Exviera 250 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exviera 250 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 45 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Beige, ovale, filmomhulde tabletten met een afmeting van 14,0 mm x 8,0 mm en aan de ene zijde
gemarkeerd met "AV2".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Exviera is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische
hepatitis C (CHC) bij volwassenen (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.1).
Voor specifieke activiteit tegen de verschillende genotypes van het hepatitis C-virus (HCV), zie
rubriek 4.4 en 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie met Exviera moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de
behandeling van patiënten met chronische hepatitis C.
Dosering
De aanbevolen dosering is 250 mg dasabuvir (één tablet) tweemaal daags ('s ochtends en 's avonds).
Dasabuvir mag niet als monotherapie worden toegediend. Dasabuvir moet worden gebruikt in
combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van HCV (zie rubriek 5.1). Raadpleeg
ook de Samenvatting van de productkenmerken van de geneesmiddelen die in combinatie met
dasabuvir worden gebruikt.
De aanbevolen gelijktijdig te gebruiken geneesmiddelen en de aanbevolen behandelduur voor de
combinatietherapie met dasabuvir worden in Tabel 1 weergegeven.
2
Tabel 1. Aanbevolen gelijktijdig te gebruiken geneesmiddelen en aanbevolen behandelduur voor
dasabuvir per patiëntenpopulatie
Patiëntenpopulatie
Behandeling*
Duur
12 weken
8 weken kan worden overwogen bij
genotype 1b patiënten met geringe
tot matige fibrose** die niet eerder
zijn behandeld (zie rubriek 5.1,
GARNET studie)
12 weken
Genotype 1b, zonder cirrose of
met gecompenseerde cirrose
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Genotype 1a,
zonder cirrose
Genotype 1a,
met gecompenseerde cirrose
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +
ribavirine*
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +
ribavirine*
24 weken (zie rubriek 5.1)
*NB: Volg de doseringsaanbevelingen voor genotype 1a bij patiënten met een onbekend genotype 1-subtype of
met een gemengde genotype 1-infectie.
** Voor vaststellen van de ernst van de leverziekte wordt, bij gebruik van non-invasieve methoden, de
nauwkeurigheid verbeterd door een combinatie van bepalingen van biomarkers in het bloed, of door een
combinatie van de bepaling van de leverstijfheid en bloedonderzoek. Deze gecombineerde bepalingen moeten
voorafgaand aan een 8-weekse behandeling uitgevoerd worden bij alle patiënten met een matige fibrose.
Gemiste doses
Als er een dosis dasabuvir is overgeslagen, kan de voorgeschreven dosis binnen 6 uur na het
gebruikelijke tijdstip alsnog worden ingenomen. Als er meer dan 6 uur zijn verstreken sinds het
gebruikelijke tijdstip waarop dasabuvir wordt ingenomen, mag de overgeslagen dosis NIET meer
worden ingenomen en moet de patiënt de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen.
Patiënten moeten erop gewezen worden geen dubbele dosis in te nemen.
Speciale populaties
Gelijktijdige infectie met HIV-1
De dosisaanbevelingen in Tabel 1 moeten worden gevolgd. Voor dosisaanbevelingen met antivirale
HIV-geneesmiddelen, zie rubriek 4.4 en 4.5. Zie rubriek 4.8 en 5.1 voor meer informatie.
Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan
Dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in combinatie met ribavirine wordt aanbevolen voor een
behandelduur van 24 weken bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan. Bij deze
patiënten kan een lagere startdosering ribavirine geschikt zijn. In een postlevertransplantatiestudie werd
de dosis ribavirine per persoon afgestemd en kregen de meeste patiënten 600 tot 800 mg per dag (zie
rubriek 5.1). Voor dosisaanbevelingen met calcineurineremmers, zie rubriek 4.5.
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten is dosisaanpassing van dasabuvir niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Er is geen dosisaanpassing van Exviera noodzakelijk voor patiënten met een lichte, matige of ernstige
nierfunctiestoornis of voor patiënten met eindstadium nierfalen die dialyse krijgen (zie rubriek 5.2).
Voor patiënten die ribavirine nodig hebben, zie de Samenvatting van Productkenmerken van ribavirine
voor informatie over het gebruik voor patiënten met een nierfunctiestoornis.
3
Leverfunctiestoornissen
Er is geen dosisaanpassing van dasabuvir noodzakelijk voor patiënten met een lichte
leverfunctiestoornis (Child-Pugh A). Dasabuvir mag niet gebruikt worden bij patiënten met een matige
tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C) (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar zijn nog
niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De filmomhulde tabletten zijn voor oraal gebruik. Patiënten moeten erop gewezen worden de tablet in
zijn geheel door te slikken (d.w.z. patiënten mogen de tablet niet kauwen, breken of oplossen). Voor
een optimale absorptie dienen de dasabuvir-tabletten met voedsel te worden ingenomen. De
hoeveelheid vet en calorieën in het voedsel doet daarbij niet ter zake (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C) (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van geneesmiddelen die ethinyloestradiol bevatten zoals de meeste orale combinatie-
anticonceptiemiddelen en voor anticonceptie gebruikte vaginale ringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Naar verwachting zal gelijktijdige toediening van dasabuvir met geneesmiddelen die sterke of matige
enzym-inductoren zijn, de plasmaconcentraties van dasabuvir verlagen waardoor de therapeutische
werking afneemt (zie rubriek 4.5). Hieronder vindt u een aantal voorbeelden van gecontra-indiceerde
inductoren.
Enzym-inductoren:
carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital
efavirenz, nevirapine, etravirine
apalutamide, enzalutamide
mitotaan
rifampicine,
sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Geneesmiddelen die sterke CYP2C8-remmers zijn, kunnen de plasmaconcentraties van dasabuvir
verhogen en moeten niet gelijktijdig met dasabuvir worden toegediend (zie rubriek 4.5). Hieronder
vindt u een aantal voorbeelden van gecontra-indiceerde CYP2C8-remmers.
CYP2C8-remmer:
gemfibrozil
Dasabuvir wordt toegediend met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Raadpleeg de Samenvatting van de
productkenmerken van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir voor contra-indicaties van
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
4
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Dasabuvir wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in
combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties (zie rubriek 4.2
en 5.1).
Risico op leverdecompensatie en leverfalen bij patiënten met cirrose
Leverdecompensatie en -falen, waaronder levertransplantatie of overlijden, zijn postmarketing gemeld
bij patiënten behandeld met dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, met of zonder ribavirine.
De meeste patiënten met deze ernstige gevolgen hadden voor start van de behandeling al tekenen van
gevorderde of gedecompenseerde cirrose. Hoewel een causaliteit moeilijk vast te stellen is wegens
gevorderde leverziekte op de achtergrond, kan een mogelijk risico niet worden uitgesloten.
Dasabuvir mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh B of C) (zie rubriek 4.2, 4.3, 4.8 en 5.2).
Voor patiënten met cirrose:
•
Controle dient te worden uitgevoerd op klinische tekenen en symptomen van
leverdecompensatie (zoals ascites, hepatische encefalopathie, varicesbloeding).
•
Hepatische laboratoriumonderzoeken, waaronder directe bilirubineniveaus, dienen te worden
uitgevoerd bij aanvang, tijdens de eerste 4 weken van behandeling en daarna wanneer klinisch
geïndiceerd.
•
Behandeling dient te worden gestaakt in patiënten die tekenen van leverdecompensatie krijgen.
Verhoogde ALAT-waarden
Tijdens klinische onderzoeken met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder
ribavirine, was er bij ongeveer 1% van de patiënten (35 van de 3.039) sprake van voorbijgaande
verhoogde ALAT-waarden van meer dan vijf keer de bovengrens van normaal. De verhoogde ALAT-
waarden waren asymptomatisch en traden meestal op in de eerste vier weken van de behandeling,
zonder gelijktijdige bilirubineverhogingen. De ALAT-waarden daalden binnen ongeveer twee weken
na aanvang, terwijl de behandeling met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder
ribavirine werd voortgezet.
Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen significant vaker voor bij de subgroep patiënten die
geneesmiddelen gebruikten die ethinyloestradiol bevatten, zoals orale combinatie-anticonceptiva of
voor anticonceptie gebruikte vaginale ringen (6 van de 25 patiënten); (zie rubriek 4.3). Bij patiënten
die andere vormen van oestrogenen gebruikten zoals de oestrogenen die worden gebruikt bij
hormoonvervangingstherapie (d.w.z. oraal en topisch oestradiol en geconjugeerde oestrogenen) waren
de ALAT-waarden daarentegen niet vaker verhoogd dan bij patiënten die geen oestrogeenbevattende
medicatie gebruikten (ongeveer 1% in elke groep).
Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinyloestradiol bevatten (d.w.z. de meeste orale
combinatie-anticonceptiva of voor anticonceptie gebruikte vaginale ringen) moeten op een alternatieve
vorm van anticonceptie overschakelen (bijv. middelen met alleen progestine of niet-hormonale
methoden) voordat er met de behandeling met dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt
gestart (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Hoewel de verhoogde ALAT-waarden die met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in
verband worden gebracht, asymptomatisch waren, dient aan patiënten duidelijk gemaakt te worden dat
zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een
gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en
verkleuring van de ontlasting, en dat zij onmiddellijk een arts moeten raadplegen als zich dergelijke
symptomen voordoen. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig bij patiënten zonder
5
cirrose (voor patiënten met cirrose, zie hierboven). Vroegtijdige stopzetting van de behandeling kan
leiden tot geneesmiddelenresistentie, maar de gevolgen voor een toekomstige behandeling zijn niet
bekend.
Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine
Zie ook rubriek 4.6.
Bij gebruik van dasabuvir in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht
om zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke
patiënten (zie rubriek 4.6). Raadpleeg ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine
voor meer informatie.
Gebruik met tacrolimus, sirolimus en everolimus
Gelijktijdige toediening van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met systemische
tacrolimus, sirolimus of everolimus verhoogt de concentraties van het immunosuppressivum als
gevolg van CYP3A remming door ritonavir (zie rubriek 4.5). Ernstige en/of levensbedreigende
bijwerkingen zijn waargenomen bij gelijktijdige toediening van dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met systemische tacrolimus, en een vergelijkbaar risico kan worden
verwacht met sirolimus en everolimus.
Vermijd het gelijktijdig gebruik van tacrolimus of sirolimus met dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, tenzij de voordelen opwegen tegen de risico’s. Als tacrolimus of
sirolimus gelijktijdig worden gebruik met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, is
voorzichtigheid geboden. Aanbevolen doseringen en controlestrategieën zijn te vinden in rubriek 4.5.
Everolimus kan niet worden gebruikt, omdat geschikte doseersterkten voor dosisaanpassingen
ontbreken.
Tacrolimus of sirolimus volbloed-concentraties moeten worden gecontroleerd bij aanvang en tijdens
gelijktijdige toediening met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en de dosis en/of
doseringsfrequentie moeten worden aangepast als dat nodig is. Patiënten moeten regelmatig worden
gecontroleerd op eventuele veranderingen in de nierfunctie of van de tacrolimus of sirolimus
geassocieerde bijwerkingen. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van tacrolimus of
sirolimus voor extra doserings- en monitoring instructies.
Depressie of psychiatrische ziekte
Bij dasabuvir met of zonder behandeling met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zijn gevallen van
depressie en meer zelden van suïcidale gedachten en zelfmoordpoging gerapporteerd meestal in
combinatie met ribavirine. Hoewel sommige gevallen een voorgeschiedenis van depressie,
psychiatrische ziekte en/of drugsmisbruik hadden, kan een oorzakelijk verband met dasabuvir met of
zonder ombitasvir/paritaprevir/ritonavir behandeling niet uitgesloten worden. Voorzichtigheid moet in
acht worden genomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte.
Patiënten en zorgverleners moeten worden geïnstrueerd om de voorschrijvend arts te informeren over
alle veranderingen in gedrag of stemming en van suïcidale gedachten.
Genotype-specifieke activiteit
Voor de aanbevolen regimes bij verschillende HCV-genotypes, zie rubriek 4.2. Voor genotype-
specifieke virologische en klinische activiteit, zie rubriek 5.1.
De werkzaamheid van dasabuvir is niet vastgesteld bij patiënten met andere HCV-genotypes dan
genotype 1. dasabuvir dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van patiënten die met andere
genotypes geïnfecteerd zijn dan type 1.
6
Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV
De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn vastgesteld als dasabuvir in combinatie met
ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir wordt gebruikt, met of zonder ribavirine. De gelijktijdige toediening
van dasabuvir met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden
aanbevolen.
Herbehandeling
De werkzaamheid van dasabuvir bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan dasabuvir of aan
geneesmiddelen waarvan wordt verwacht dat ze kruisresistent zijn, is niet aangetoond.
Gebruik met statines
Rosuvastatine
Dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zal de blootstelling aan rosuvastatine naar
verwachting met meer dan het drievoudige doen toenemen. Als er tijdens de behandelperiode een
behandeling met rosuvastatine nodig is, mag de maximale dagelijkse dosis rosuvastatine niet hoger
zijn dan 5 mg (zie rubriek 4.5, Tabel 2).
Pitavastatine en fluvastatine
De interacties met pitavastatine en fluvastatine zijn niet onderzocht. Theoretisch zal dasabuvir met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir de blootstelling aan pitavastatine en fluvastatine naar verwachting
verhogen. Aanbevolen wordt de behandeling met pitavastatine en fluvastatine tijdelijk stop te zetten
gedurende de behandeling met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Als een behandeling met statines
tijdens de behandelperiode noodzakelijk is, is het mogelijk om op een gereduceerde dosis
pravastatine/rosuvastatine over te schakelen (zie rubriek 4.5, Tabel 2).
Behandeling van patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie
Dasabuvir wordt aanbevolen in een combinatietherapie met paritaprevir/ombitasvir/ritonavir.
Ritonavir kan proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie
zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen
suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen niet met dasabuvir worden behandeld.
Bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie dient zorgvuldig te
worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties (voor meer informatie zie rubriek 4.5,
Tabel 2).
Atazanavir kan in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir worden gebruikt mits
het op hetzelfde moment wordt toegediend. Opgemerkt dient te worden dat atazanavir zonder ritonavir
dient te worden ingenomen, aangezien ritonavir 100 mg eenmaal daags reeds een bestanddeel vormt
van de vaste dosiscombinatie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. De combinatie brengt een verhoogd
risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine
onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime.
Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan
darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op
hetzelfde moment wordt toegediend als ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Opgemerkt dient te worden
dat darunavir zonder ritonavir dient te worden ingenomen, aangezien ritonavir 100 mg eenmaal daags
reeds een bestanddeel vormt van de vaste dosiscombinatie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir voor het
gebruik van andere HIV-proteaseremmers dan atazanavir en darunavir.
De blootstelling aan raltegravir is substantieel verhoogd (tweevoudig). De combinatie werd bij een
beperkte groep patiënten die gedurende 12-24 weken werden behandeld, niet in verband gebracht met
specifieke veiligheidsproblemen.
7
De blootstelling aan rilpivirine is substantieel verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt, met de mogelijkheid van een verlenging
van het QT-interval. Als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), kan de
blootstelling aan rilpivirine zelfs nog verder toenemen en dit wordt derhalve niet aanbevolen.
Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen
plaats te vinden.
Andere NNRTI’s dan rilpivirine (efavirenz, etravirine en nevirapine) zijn gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Hepatitis B-virus reactivatie
Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele fataal, zijn gemeld
gedurende of na behandeling met direct werkende antivirale middelen. Voorafgaand aan de
behandeling dienen alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een HBV-HCV-co-
infectie lopen risico op HBV-reactivatie en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd en behandeld te
worden volgens de huidige klinische richtlijnen.
Gebruik bij diabetespatiënten
Na start van een HCV-behandeling met direct werkende antivirale middelen kan bij diabetici een
verbetering van de bloedsuikerregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische
hypoglykemie. De bloedsuikerspiegels van diabetespatiënten die beginnen met een behandeling met
direct werkende antivirale middelen moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden, vooral tijdens
de eerste drie maanden, en indien nodig moet de diabetesmedicatie worden aangepast. Wanneer een
behandeling met direct werkende antivirale middelen wordt gestart, moet de arts die verantwoordelijk
is voor de diabeteszorg van de patiënt, worden geïnformeerd.
Lactose
Exviera bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, totale
lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Dasabuvir dient altijd gelijktijdig met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir te worden ingenomen. Als de
middelen gelijktijdig worden gebruikt, hebben ze wederzijdse effecten op elkaar (zie rubriek 5.2). Om
die reden dient het interactieprofiel van de bestanddelen als een combinatie te worden beschouwd.
Farmacodynamische interacties
Gelijktijdige toediening met enzym-inductoren kan leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen en
verhoogde ALAT-waarden (zie Tabel 2). Gelijktijdige toediening met ethinyloestradiol kan leiden tot
een verhoogd risico op verhoogde ALAT-waarden (zie rubriek 4.3 en 4.4). De gecontra-indiceerde
enzym-inductoren staan vermeld in rubriek 4.3.
Farmacokinetische interacties
Mogelijke effecten van dasabuvir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In-vivo-onderzoeken
naar interacties met andere geneesmiddelen hebben het netto-effect van de
gecombineerde behandeling, inclusief ritonavir, geëvalueerd. In de volgende rubriek staan de
specifieke transporters en metaboliserende enzymen die door dasabuvir worden beïnvloed als
dasabuvir in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Zie Tabel 2 voor
richtlijnen betreffende mogelijke geneesmiddeleninteracties en dosisaanbevelingen voor dasabuvir in
combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
8
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4
Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir voor meer
informatie (zie ook Tabel 2).
Geneesmiddelen die getransporteerd worden door de OATP-familie
Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir voor meer
informatie over OATP1B1-, OATP1B3- en OATP2B1-substraten (zie ook Tabel 2).
Geneesmiddelen die getransporteerd worden door BCRP
Dasabuvir is
in vivo
een BCRP-remmer. Gelijktijdig gebruik van dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir samen met geneesmiddelen die substraten van BCRP zijn, kan leiden
tot verhoogde plasmaconcentraties van deze transportersubstraten, waardoor een dosisaanpassing en/of
klinische controle mogelijk noodzakelijk kunnen zijn. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen
zijn sulfasalazine, imatinib en sommige statines (zie Tabel 2). Zie ook Tabel 2 voor specifiek advies
over rosuvastatine dat in een geneesmiddeleninteractieonderzoek is onderzocht.
Geneesmiddelen die getransporteerd worden door P-gp in de darm
Dasabuvir is
in vitro
een P-gp-remmer; er is echter geen significante verandering waargenomen in de
blootstelling van het P-gp-substraat digoxine als dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir werd
toegediend. Het kan niet worden uitgesloten dat de systemische blootstelling van dabigatranetexilaat
door dasabuvir wordt verhoogd als gevolg van P-gp-remming in de darm.
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door glucuronidering
Dasabuvir is
in vivo
een UGT1A1-remmer. Gelijktijdig gebruik van dasabuvir met geneesmiddelen
die voornamelijk door UGT1A1 worden gemetaboliseerd, kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van dergelijke geneesmiddelen; regelmatige klinische controle wordt aanbevolen
voor geneesmiddelen met een nauwe therapeutische index (bijv. levothyroxine). Zie ook Tabel 2 voor
specifiek advies over raltegravir en buprenorfine die in geneesmiddeleninteractieonderzoeken zijn
onderzocht. Het is ook gebleken dat dasabuvir UGT1A4, 1A6 en intestinaal UGT2B7 remt
in vitro
en
in vivo
relevante concentraties.
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19
Gelijktijdig gebruik van dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kan leiden tot een verlaging
van de blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP2C19 worden gemetaboliseerd (bijv.
lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoïne) waardoor een dosisaanpassing/klinische controle
noodzakelijk kunnen zijn. CYP2C19-substraten die zijn onderzocht in
geneesmiddeleninteractieonderzoeken zijn omeprazol en escitalopram (Tabel 2).
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C9
Er was geen invloed op de blootstelling van het CYP2C9-substraat warfarine als dasabuvir samen met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir werd toegediend. Bij andere CYP2C9-substraten (NSAID's (bijv.
ibuprofen), antidiabetica (bijv. glimepiride, glipizide) wordt niet verwacht dat dosisaanpassingen
nodig zijn.
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 of CYP1A2
Er was geen invloed op de blootstelling het CYP2D6/CYP1A2-substraat duloxetine als dasabuvir
samen met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir werd toegediend. Blootstelling aan cyclobenzaprine, een
CYP1A2-substraat, werd verminderd. Klinische controle en dosisaanpassing kunnen nodig zijn voor
andere CYP1A2-substraten (bijv. ciprofloxacine, cyclobenzaprine, theofylline en cafeïne). Van
CYP2D6-substraten (bijv. desipramine, metoprolol en dextromethorfan) wordt niet verwacht dat er
dosisaanpassingen nodig zijn.
Geneesmiddelen die middels transporteiwitten via de nieren worden uitgescheiden
Dasabuvir remt de organic anion transporter (OAT1)
in vivo
niet zoals aangetoond door het gebrek aan
interactie met tenofovir (OAT1-substraat).
In-vitro-studies
tonen aan dat dasabuvir de organic cation
transporters (OCT2), de organic anion transporters (OAT3) of de multidrug en toxin extrusion proteins
(MATE1 en MATE2K) niet remmen bij klinisch relevante concentraties.
9
Daarom wordt niet verwacht dat dasabuvir invloed heeft op geneesmiddelen die primair via deze
transporters via de nieren worden uitgescheiden (zie rubriek 5.2).
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van dasabuvir
Geneesmiddelen die CYP2C8 remmen
Gelijktijdig gebruik van dasabuvir met geneesmiddelen die CYP2C8 remmen (bijv. teriflunomide,
deferasirox) kunnen de plasmaconcentraties van dasabuvir verhogen. Sterke CYP2C8-remmers zijn
gecontra-indiceerd voor gebruik met dasabuvir (zie rubriek 4.3 en Tabel 2).
Enzym-inductoren
Gelijktijdig gebruik van dasabuvir met geneesmiddelen die matige of sterke enzym-inductoren zijn,
zal de plasmaconcentraties van dasabuvir naar verwachting doen dalen en het therapeutisch effect
verminderen. De gecontra-indiceerde enzym-inductoren staan vermeld in rubriek 4.3 en Tabel 2.
Dasabuvir is
in vitro
een substraat van P-gp en BCRP en de belangrijkste dasabuvirmetaboliet M1 is
een substraat van OCT1. Remming van P-gp en BCRP zal naar verwachting niet tot klinisch relevante
toenames van de plasmaconcentraties van dasabuvir leiden (Tabel 2).
De dasabuvirmetaboliet M1 is in alle geneesmiddeleninteractieonderzoeken gekwantificeerd.
Veranderingen in de blootstelling van de metaboliet waren over het algemeen consistent met de
waarnemingen voor dasabuvir, behalve voor onderzoeken met de CYP2C8-remmer gemfibrozil, waar
de metabolietblootstellingen met maximaal 95% daalden en met de CYP3A-inductor carbamazepine,
waar de metabolietblootstellingen met slechts maximaal 39% daalden.
Patiënten behandeld met vitamine K-antagonisten
Het nauwgezet controleren van de International Normalised Ratio (INR) waarden wordt aanbevolen,
omdat de leverfunctie kan veranderen door de behandeling van dasabuvir met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Studies naar geneesmiddeleninteracties
Aanbeveling voor de gelijktijdige toediening van dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir voor
een aantal geneesmiddelen worden weergegeven in Tabel 2.
Als een patiënt al een geneesmiddel/geneesmiddelen gebruikt of begint met het gebruik van medicatie
tijdens het gebruik van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en er geneesmiddeleninteracties
te verwachten zijn, dienen dosisaanpassingen van de gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen of een
passende klinische controle te worden overwogen (Tabel 2).
Als de dosis van de gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen wordt aangepast vanwege de behandeling
met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dan dienen de doses weer te worden aangepast als
de behandeling met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir is beëindigd.
In Tabel 2 staat het Least Squares Means Ratio-effect (90% betrouwbaarheidsinterval) op de
concentratie van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en gelijktijdig gebruikte
geneesmiddelen vermeld.
De richting van de pijl geeft de richting aan van de verandering in blootstelling (C
max
en AUC) aan
paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir en het gelijktijdig toegediende geneesmiddel (↑= toename
van meer
dan 20%,
↓ =
afname van meer dan 20%,
↔ =
geen verandering of een verandering van minder dan
20%).
10
Dit is geen volledige lijst. Dasabuvir wordt toegediend met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor interacties met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Tabel 2. Interacties tussen dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en andere
geneesmiddelen
Geneesmiddel/ GEGEVEN
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
AMINOSALICYLAAT
Sulfasalazine
dasabuvir +
ombitasvir/
Mechanisme:
paritaprevir/
BCRP-
ritonavir
remming door
paritaprevir,
ritonavir en
dasabuvir
ANTIARITMICA
Digoxine
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
0,5 mg
ritonavir
enkelvoudige
dosis
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ sulfasalazine
Voorzichtigheid is
geboden wanneer
sulfasalazine gelijktijdig
wordt toegediend met
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
↔
digoxine
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
1,15
(1,04-1,27)
0,99
(0,92-1,07)
1,03
(0,97-1,10)
1,16
(1,09-1,23)
0,97
(0,91-1,02)
1,00
(0,98-1,03)
0,94
(0,81-1,08)
1,01
(0,97-1,05)
0,99
(0,92-1,07)
0,99
(0,96-1,02)
0,92
(0,82-1,02)
Hoewel er geen
dosisaanpassing voor
digoxine nodig is, wordt
een passende monitoring
van de digoxinewaarden
in het serum aanbevolen.
Mechanisme:
↔
0,92
P-gp-remming
paritaprevi (0,80-1,06)
door dasabuvir,
r
paritaprevir en
ritonavir.
ANTIBIOTICA (SYSTEMISCHE TOEDIENING)
Sulfamethoxazo dasabuvir +
↑
1,21
l, trimethoprim
ombitasvir/
Sulfameth-
(1,15-1,28)
paritaprevir/
oxazol,
800/160 mg
ritonavir
↑
1,17
tweemaal daags
trimethopri
(1,12-1,22)
m
Mechanisme:
↑ dasabuvir
1,15
toename in
(1,02-1,31)
dasabuvir is
mogelijk te
↔
0,88
wijten aan
ombitasvir
(0,83-0,94)
CYP2C8-
remming door
↓
0,78
trimethoprim
paritaprevir (0,61-1,01)
1,17
(1,14-1,20)
1,22
(1,18-1,26)
1,33
(1,23-1,44)
0,85
(0,80-0,90)
0,87
(0,72-1,06)
1,15
(1,10-1,20)
1,25
(1,19-1,31)
N.v.t
N.v.t.
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
11
Geneesmiddel/ GEGEVEN
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
ANTIKANKERMIDDELEN
Apalutamide
Enzalutamide
Mitotaan
Mechanisme:
CYP3A4-
inductie door
apalutamide,
enzalutamide of
mitotaan.
Imatinib
Mechanisme:
BCRP-
remming door
paritaprevir,
ritonavir en
dasabuvir
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
Niet onderzocht. Verwachting:
↓ dasabuvir
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ imatinib
Klinische monitoring en
een lagere dosering van
imatinib wordt
aanbevolen.
ANTICOAGULANTIA
Warfarine
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
5 mg
ritonavir
enkelvoudige
dosis en andere
vitamine K-
antagonisten
↔
R-
warfarine
↔
S-
warfarine
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
↔
paritaprevi
r
1,05
(0,95-1,17)
0,96
(0,85-1,08)
0,97
(0,89-1,06)
0,94
(0,89-1,00)
0,98
(0,82-1,18)
0,88
(0,81-0,95)
0,88
(0,81-0,96)
0,98
(0,91-1,06)
0,96
(0,93-1,00)
1,07
(0,89-1,27)
0,94
(0,84-1,05)
0,95
(0,88-1,02)
1,03
(0,94-1,13)
0,98
(0,95-1,02)
0,96
(0,85-1,09)
Ondanks dat er geen
verandering wordt
verwacht in de
farmacokinetiek van
warfarine, wordt
nauwgezet controleren
van de INR aanbevolen
bij alle vitamine K-
antagonisten. Dit wordt
veroorzaakt door de
veranderingen in de
leverfunctie tijdens de
behandeling met
dasabuvir
+
ombitasvir/paritaprevir
/ritonavir.
Dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir kan de
plasmaconcentratie van
dabigatranetexilaat
verhogen. Met
voorzichtigheid
gebruiken.
Dabigatranetexi dasabuvir +
laat
ombitasvir/
Mechanisme:
paritaprevir/
Intestinale P-
ritonavir
gp-remming
door
paritaprevir en
ritonavir.
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
200 mg
tweemaal daags ritonavir
gevolgd door
200 mg
tweemaal daags
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ dabigatranetexilaat
↔
carbamaze
pine
↓
carbamaze
pine 10,
11-epoxide
↓
dasabuvir
1,10
(1,07-1,14)
0,84
(0,82-0,87)
0,45
(0,41-0,50)
12
1,17
(1,13-1,22)
0,75
(0,73-0,77)
0,30
(0,27-0,33)
1,35
(1,27-1,45)
0,57
(0,54-0,61)
N.v.t.
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Geneesmiddel/
Mogelijk
interactiemech
anisme
Mechanisme:
CYP3A4-
inductie door
carbamazepine
Fenobarbital
Mechanisme:
CYP3A4-
inductie door
fenobarbital
Fenytoïne
Mechanisme:
CYP3A4-
inductie door
fenytoïne
S-mefenytoïne
Mechanisme:
CYPC219-
inductie door s-
mefenytoïne
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
↓
ombitasvir
↓
paritaprevi
r
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
0,69
(0,61-0,78)
0,34
(0,25-0,48)
0,69
(0,64-0,74)
0,30
(0,23-0,38)
N.v.t.
N.v.t.
Niet onderzocht. Verwachting:
↓ dasabuvir
↓ paritaprevir
↓ ombitasvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↓ dasabuvir
↓ paritaprevir
↓ ombitasvir
Niet onderzocht. Verwachting:
↓ S-mefenytoïne
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Klinische monitoring en
dosisaanpassing kan
nodig zijn voor s-
mefenytoïne.
ANTIDEPRESSIVA
Escitalopram
dasabuvir +
10 mg
ombitasvir/
enkelvoudige
paritaprevir/
dosis
ritonavir
Duloxetine
60 mg
enkelvoudige
dosis
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔ es-
citalopram
↑ S-
desmethylc
italopram
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
↔
paritaprevi
r
↓
duloxetine
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
↓
paritaprevi
r
↑ keto-
conazol
↑
dasabuvir
↔
ombitasvir
↑
paritaprevir
1,00
(0,96-1,05)
1,15
(1,10-1,21)
1,10
(0,95-1,27)
1,09
(1,01-1,18)
1,12
(0,88-1,43)
0,79
(0,67-0,94)
0,94
(0,81-1,09)
0,98
(0,88-1,08)
0,79
(0,53-1,16)
0,87
(0,80-0,95)
1,36
(1,03-1,80)
1,01
(0,93-1,10)
1,02
(1,00-1,05)
0,98
(0,85-1,14)
0,75
(0,67-0,83)
0,92
(0,81-1,04)
1,00
(0,95-1,06)
0,83
(0,62-1,10)
N.v.t.
N.v.t.
0,89
(0,79-1,00)
0,97
(0,92-1,02)
0,71
(0,56-0,89)
N.v.t.
0,88
(0,76-1,01)
1,01
(0,96-1,06)
0,77
(0,65-0,91)
Geen dosisaanpassing
nodig voor escitalopram.
Geen dosisaanpassing
nodig voor duloxetine.
Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
ANTIMYCOTICA
Ketoconazol
dasabuvir +
400 mg
ombitasvir/
eenmaal daags
paritaprevir/
ritonavir
Mechanisme:
CYP3A4/P-gp-
remming door
ketoconazol en
1,15
(1,09-1,21)
1,16
(1,03-1,32)
0,98
(0,90-1,06)
1,37
(1,11-1,69)
13
2,17
(2,05-2,29)
1,42
(1,26-1,59)
1,17
(1,11-1,24)
1,98
(1,63-2,42)
N.v.t. Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd (zie
N.v.t. de Samenvatting van de
productkenmerken van
N.v.t. ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir).
N.v.t.
Geneesmiddel/
Mogelijk
interactiemech
anisme
paritaprevir/rito
navir/ombitasvi
r.
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN
Gemfibrozil
dasabuvir +
↑
600 mg
paritaprevir/
dasabuvir
tweemaal daags ritonavir
↑
paritaprevi
Mechanisme:
r
De toename van
de blootstelling
aan dasabuvir is
als gevolg van
de CYP2C8-
remming en de
toename van de
blootstelling
aan paritaprevir
is mogelijk als
gevolg van
OATP1B1-
remming door
gemfibrozil.
2,01
(1,71-2,38)
1,21
(0,94-1,57)
--
11,25
(9,05-13,99)
1,38
(1,18-1,61)
--
N.v.t.
N.v.t.
--
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
.
ANTI-MYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
ombitasvir/
↓ dasabuvir
Mechanisme:
paritaprevir/ ↓ ombitasvir
CYP3A4/CYP2 ritonavir
↓ paritaprevir
C8-inductie
door
rifampicine
BIGUANIDE ORALE BLOEDGLUCOSEVERLAGENDE MIDDELEN
Metformine
500 mg
enkelvoudige
dosis
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↓
metformin
e
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
↓
paritaprevi
r
0,77
(0,71-0,83)
0,83
(0,74-0,93)
0,92
(0,87-0,98)
0,63
(0,44-0,91)
0,90
(0,84-0,97)
0,86
(0,78-0,94)
1,01
(0,97-1,05)
0,80
(0,61-1,03)
N.v.t.
0,95
(0,84-1,07)
1,01
(0,98-1,04)
1,22
(1,13-1,31)
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Geen dosisaanpassing
nodig voor metformine
wanneer het gelijktijdig
wordt toegediend met
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
CALCIUMANTAGONISTEN
Amlodipine
dasabuvir +
↑
ombitasvir/
amlodipine
5 mg
paritaprevir/
↔
enkelvoudige
ritonavir
dasabuvir
dosis
↔
ombitasvir
Mechanisme:
↓
CYP3A4-
paritaprevi
remming door
r
ritonavir.
1,26
(1,11-1,44)
1,05
(0,97-1,14)
1,00
(0,95-1,06)
0,77
(0,64-0,94)
2,57
(2,31-2,86)
1,01
(0,96-1,06)
1,00
(0,97-1,04)
0,78
(0,68-0,88)
--
0,95
(0,89-1,01)
1,00
(0,97-1,04)
0,88
(0,80-0,95)
De dosis amlodipine met
50% verlagen en
patiënten controleren op
klinische effecten.
14
Geneesmiddel/ GEGEVEN
EFFECT
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
ANTICONCEPTIEMIDDELEN
Ethinyloestradi dasabuvir +
↔
ol/ norgestimaat ombitasvir/
ethinyloest
paritaprevir/
radiol
0,035/0,25 mg
ritonavir
eenmaal daags
↑
norgestrel
Mechanisme:
↑ nor-
mogelijk als
elgestromi
gevolg van
ne
UGT-remming
↓
door
dasabuvir
paritaprevir,
↔
ombitasvir en
ombitasvir
dasabuvir.
↓
paritaprevi
r
Nor-ethisteron
dasabuvir +
↔ nor-
(pil met alleen
ombitasvir/
ethisteron
progestagine)
paritaprevir/
↔
0,35 mg
ritonavir
dasabuvir
eenmaal daags
↔
ombitasvir
↑
paritaprevi
r
DIURETICA
Furosemide
dasabuvir +
↑
ombitasvir/
furosemide
paritaprevir/
↔
20 mg
ritonavir
dasabuvir
enkelvoudige
↔
dosis
ombitasvir
↔
Mechanisme:
paritaprevi
mogelijk als
r
gevolg van
UGT1A1-
remming door
paritaprevir,
ombitasvir en
dasabuvir.
HCV-ANTIVIRALE MIDDELEN
↑
sofosbuvir
↑ GS-
400 mg
331007
eenmaal daags
↔
dasabuvir
Mechanisme:
↔
BCRP en P-gp-
ombitasvir
remming door
↔
paritaprevir,
paritaprevi
ombitasvir en
r
dasabuvir.
KRUIDENGENEESMIDDELEN
Sofosbuvir
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
1,16
(0,90-1,50)
1,06
(0,96-1,17)
1,12
(0,94-1,33)
2,93
(2,39-3,57)
3,11
(2,51-3,85)
0,53
(0,30- 0,95)
1,00
(0,88- 1,12)
0,87
(0,67-1,14)
0,85
(0,64-1,13)
0,95
(0,80-1,13)
0,97
(0,90-1,03)
1,43
(1,13-1,80)
--
1,06
(0,98-1,14)
1,12
(1,08-1,16)
1,26
(1,16-1,38)
Norgestimaatmetabolieten:
2,26
2,54
(1,91-2,67)
(2,09-3,09)
2,01
2,60
(1,77-2,29)
(2,30-2,95)
0,51
(0,22-1,18)
1,05
(0,81-1,35)
0,70
(0,40-1,21)
0,83
(0,69-1,01)
1,01
(0,90-1,14)
1,00
(0,93-1,08)
1,24
(0,95-1,62)
1,42
(1,17-1,72)
1,12
(0,96-1,31)
1,14
(1,03-1,26)
0,93
(0,63-1,36)
0,48
(0,23-1,02)
0,97
(0,81-1,15)
0,66
(0,42-1,04)
0,91
(0,76-1,09)
0,96
(0,85-1,09)
0,99
(0,94-1,04)
1,23
(0,96-1,57)
1,08
(1,00-1,17)
1,09
(0,96-1,23)
1,07
(1,01-1,12)
0,92
(0,70-1,21)
Ethinyloestradiolbevatten
de anticonceptiemiddelen
zijn gecontra-indiceerd.
(zie rubriek 4.3).
Geen dosisaanpassing
nodig voor norethisteron
of dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
Controleer patiënten op
klinische effecten; er kan
een dosisverlaging van
furosemide tot 50% nodig
zijn.
Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
1,61
(1,38-1,88)
1,02
(0,90-1,16)
1,09
(0,98-1,22)
0,93
(0,84-1,03)
0,81
(0,65-1,01)
2,12
(1,91-2,37)
1,27
(1,14-1,42)
1,02
(0,95-1,10)
0,93
(0,87-0,99)
0,85
(0,71-1,01)
N.v.t.
N.v.t.
0,85
(0,76-0,95)
0,92
(0,88-0,96)
0,82
(0,67-1,01)
Geen dosisaanpassing
nodig voor sofosbuvir
wanneer het wordt
toegediend met dasabuvir
+
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
15
Geneesmiddel/
Mogelijk
interactiemech
anisme
Sint-janskruid
(hypericum
perforatum)
Mechanisme:
CYP3A4-
inductie door
Sint-janskruid
GEGEVEN
MET
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
Niet onderzocht. Verwachting:
↓ dasabuvir
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
Gelijktijdig gebruik is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: PROTEASEREMMERS
Zie rubriek 4.4 (Behandeling van patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie) en de Samenvatting van de
productkenmerken van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir voor een algemene opmerking over de behandeling van
patiënten die een gelijktijdige HIV-infectie hebben en een bespreking van diverse antiretrovirale regimes die gebruikt
kunnen worden.
Atazanavir
300 mg
eenmaal daags
(op hetzelfde
moment
toegediend)
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
atazanavir
0,91
(0,84-0,99)
1,01
(0,93-1,10)
0,90
(0,81-1,01)
De aanbevolen dosis
atazanavir is 300 mg,
zonder ritonavir, in
combinatie met dasabuvir
+
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir. Atazanavir moet
op hetzelfde moment
toegediend worden als
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir. De dosis ritonavir
in
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir zorgt voor
farmacokinetische
versterking van
atazanavir.
Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
De combinatie van
atazanavir en
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir + dasabuvir
verhoogt de
bilirubinewaarden, met
name als ribavirine een
bestanddeel vormt van
het hepatitis C-regime,
zie rubriek 4.4 en 4.8.
Mechanisme:
De toegenomen
paritaprevir-
blootstelling is
mogelijk als
gevolg van
remming van
OATP's door
atazanavir.
Atazanavir/
ritonavir
300/100 mg
eenmaal daags
↔
dasabuvir
↓
ombitasvir
↑
paritaprevi
r
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir
/ritonavir
↔
atazanavir
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
↑
paritaprevi
r
0,83
(0,71-0,96)
0,77
(0,70-0,85)
1,46
(1,06-1,99)
0,82
(0,71-0,94)
0,83
(0,74-0,94)
1,94
(1,34-2,81)
0,79
(0,66-0,94)
0,89
(0,78-1,02)
3,26
(2,06-5,16)
1,02
(0,92-1,13)
0,81
(0,73-0,91)
0,83
(0,72-0,96)
2,19
(1,61-2,98)
1,19
(1,11-1,28)
0,81
(0,71-0,92)
0,90
(0,78-1,02)
3,16
(2,40-4,17)
1,68
(1,44-1,95)
0,80
(0,65-0,98)
1,00
(0,89-1,13)
11,95
(8,94-15,98)
('s avonds
toegediend)
Mechanisme:
De toename van
de blootstelling
aan paritaprevir
is mogelijk als
gevolg van
remming van
OATP1B1/B3
en CYP3A door
atazanavir en
CYP3A-
16
Geneesmiddel/
Mogelijk
interactiemech
anisme
remming door
de aanvullende
dosis ritonavir.
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
Darunavir
800 mg
eenmaal daags
(op hetzelfde
moment
toegediend)
Mechanisme:
Onbekend
Darunavir/
ritonavir
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↓
darunavir
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
↑
paritaprevi
r
↔
darunavir
↓
dasabuvir
↓
ombitasvir
↓
paritaprevi
r
↑
darunavir
↓
dasabuvir
↔
ombitasvir
↓
paritaprevi
r
0,92
(0,87-0,98)
1,10
(0.88-1.37)
0,86
(0,77-0,95)
1,54
(1,14-2,09)
0,76
(0,71-0,82)
0,94
(0,78-1,14)
0,86
(0,79-0,94)
1,29
(1,04-1,61)
0,52
(0,47-0,58)
0,90
(0,76-1,06)
0,87
(0,82-0,92)
1,30
(1,09-1,54)
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
Mechanisme:
Onbekend
Darunavir/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
('s avonds
toegediend)
Mechanisme:
Onbekend
0,87
(0,79-0,96)
0,84
(0,67-1,05)
0,76
(0,65-0,88)
0,70
(0,43-1,12)
0,79
(0,70-0,90)
0,75
(0,64-0,88)
0,87
(0,82-0,93)
0,70
(0,50-0,99)
0,80
(0,74-0,86)
0,73
(0,62-0,86)
0,73
(0,66-0,80)
0,59
(0,44-0,79)
1,34
(1,25-1,43)
0,72
(0,64-0,82)
0,87
(0,81-0,93)
0,81
(0,60-1,09)
0,57
(0,48-0,67)
0,54
(0,49-0,61)
0,73
(0,64-0,83)
0,83
(0,69-1,01)
0,54
(0,48-0,62)
0,65
(0,58-0,72)
0,87
(0,80-0,95)
1,59
(1,23-2,05)
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
De aanbevolen dosis
darunavir is 800 mg
eenmaal daags, zonder
ritonavir, wanneer het op
hetzelfde moment
toegediend wordt als
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir +dasabuvir. (De
dosis ritonavir in
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir zorgt voor
farmacokinetische
versterking van
darunavir.) Dit schema
kan gebruikt worden
wanneer er geen sprake is
van uitgebreide
proteaseremmerresistenti
e (d.w.z. afwezigheid van
met darunavir-resistentie
geassocieerde RAM’s),
zie ook rubriek 4.4.
Darunavir in combinatie
met ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir +
dasabuvir wordt niet
aanbevolen met patiënten
met uitgebreide PI-
resistentie.
Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal
daags of 800/200 mg
eenmaal daags in
combinatie met dasabuvir
en
Lopinavir /
ritonavir
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
lopinavir
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
0,87
(0,76-0,99)
0,99
(0,75-1,31)
1,14
(1,01-1,28)
0,94
(0,81-1,10)
0,93
(0,75-1,15)
1,17
(1,07-1,28)
1,15
(0,93-1,42)
0,68
(0,57-0,80)
1,24
(1,14-1,34)
17
Geneesmiddel/
Mogelijk
interactiemech
anisme
400/100 mg
tweemaal
daags
1
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
↑
paritaprevi
r
2,04
(1,30-3,20)
2,17
(1,63-2,89)
2,36
(1,00-5,55)
Mechanisme:
De toename van
de blootstelling
aan paritaprevir
is mogelijk het
gevolg van de
remming van
CYP3A/effluxtr
ansporters door
lopinavir en een
hogere dosis
ritonavir.
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: NON-NUCLEOSIDE REVERSETRANSCRIPTASEREMMERS
Rilpivirine
2
dasabuvir +
↑
2,55
3,25
3,62
Gelijktijdig gebruik van
ombitasvir/
rilpivirine (2,08-3,12)
(2,80-3,77)
(3,12-4,21) dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/rit
↔
1,18
1,17
1,10
25 mg eenmaal paritaprevir/
ritonavir
dasabuvir (1,02-1,37)
(0,99-1,38)
(0,89-1,37) onavir met rilpivirine
daags
eenmaal daags dient
↔
1,11
1,09
1,05
toegediend in
ombitasvir (1,02-1,20)
(1,04-1,14)
(1,01-1,08) alleen te worden
de ochtend met
overwogen bij patiënten
↑
1,30
1,23
0,95
voedsel
paritaprevi (0,94-1,81)
(0,93-1,64)
(0,84-1,07) die geen bekende
verlenging van het QT-
r
Mechanisme:
interval hebben en die
CYP3A-
gelijktijdig geen andere
remming door
geneesmiddelen
ritonavir.
gebruiken die het QT-
interval kunnen
verlengen. Als de
combinatie wordt
gebruikt dienen er
regelmatig ECG-
controles plaats te
vinden, zie rubriek 4.4.
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir is gecontra-
indiceerd als gevolg van
een verhoogde
blootstelling aan
paritaprevir (zie de
Samenvatting van de
productkenmerken van
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir).
Efavirenz/emtri
citabine/tenofov
irdisoproxilfum
araat
600/300/200 m
g eenmaal
daags
Mechanisme:
mogelijke
enzym-inductie
door efavirenz.
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Gelijktijdig gebruik van op efavirenz (enzym-inductor)
gebaseerde regimes met paritaprevir/ritonavir +
dasabuvir leidde tot verhoogde ALAT-waarden en
derhalve tot het vervroegd staken van de studie.
Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
Gelijktijdig gebruik van
efavirenzbevattende
regimes is gecontra-
indiceerd (zie rubriek
4.3).
18
Geneesmiddel/
Mogelijk
interactiemech
anisme
Nevirapine
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
ombitasvir/
↓ dasabuvir
gecontra-indiceerd (zie
paritaprevir/ ↓ ombitasvir
rubriek 4.3).
Etravirine
ritonavir
↓ paritaprevir
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: INTEGRASEREMMERS ('INTEGRASE STRAND TRANSFER
INHIBITOR', INSTI)
Dolutegravir
dasabuvir +
↑
Geen dosisaanpassing
1,38
1,36
1,22
ombitasvir/
dolutegravi
nodig voor dolutegravir
(1,30-1,47)
(1,19-1,55)
(1,15-1,29)
paritaprevir/
r
wanneer het wordt
ritonavir
toegediend met dasabuvir
↔
1,01
0,98
0,92
dasabuvir (0,92-1,11)
(0,92-1,05)
(0,85-0,99) +
50 mg eenmaal
ombitasvir/paritaprevir/rit
↔
0,96
0,95
0,92
daags
ombitasvir (0,89-1,03)
(0,90-1,00)
(0,87-0,98) onavir.
↔
paritaprevi
r
Mechanisme:
mogelijk te
wijten aan
UGT1A1-
remming door
paritaprevir,
ombitasvir en
dasabuvir en
CYP3A4-
remming door
ritonavir
Raltegravir
400 mg
tweemaal daags
0,89
(0,69-1,14)
0,84
(0,67-1,04)
0,66
(0,59-0,75)
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
raltegravir
2,33
(1,66-3,27)
2,34
(1,70-3,24)
2,00
(1,17-3,42)
Mechanisme:
UGT1A1-
remming door
paritaprevir,
ombitasvir en
dasabuvir.
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: NUCLEOSIDEREMMERS
Abacavir/lamiv dasabuvir +
↔
0,87
0,94
udine
ombitasvir/
abacavir
(0,78-0,98)
(0,90-0,99)
paritaprevir/
↓
0,78
0,88
ritonavir
lamivudine (0,72-0,84)
(0,82-0,93)
600/300 mg
↔
0,94
0,91
eenmaal daags
dasabuvir (0,86-1,03)
(0,86-0,96)
↔
0,82
0,91
ombitasvir (0,76-0,89)
(0,87-0,95)
↔
paritaprevi
0,84
0,82
r
(0,69-1,02)
(0,70-0,97)
Emtricitabine/
dasabuvir +
↔
1,05
1,07
tenofovir
ombitasvir/
emtricitabi (1,00-1,12)
(1,00-1,14)
paritaprevir/
ne
ritonavir
↔
1,07
1,13
tenofovir
(0,93-1,24)
(1,07-1,20)
19
Tijdens gelijktijdig gebruik zijn geen klinisch relevante
wijzigingen in de blootstelling aan dasabuvir,
paritaprevir en ombitasvir (gebaseerd op vergelijking met
historische gegevens) waargenomen.
Geen dosisaanpassing
nodig voor raltegravir of
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
N.v.t.
1,29
(1,05-1,58)
0,95
(0,88-1,02)
0,92
(0,88-0,96)
0,73
(0,63-0,85)
1,09
(1,01-1,17)
1,24
(1,13-1,36)
Geen dosisaanpassing
nodig voor abacavir of
lamivudine wanneer het
wordt toegediend met
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
Geen dosisaanpassing
nodig voor
emtricitabine/tenofovir en
dasabuvir +
Geneesmiddel/
Mogelijk
interactiemech
anisme
200 mg
eenmaal
daags/300 mg
eenmaal daags
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
↔
dasabuvir
0,85
(0,74-0,98)
0,89
(0,81-0,97)
0,68
(0,42-1,11)
7,13
(5,11-9,96)
1,07
(0,92-1,24)
0,92
(0,82-1,04)
1,59
(1,13-2,23)
0,85
(0,75-0,96)
0,99
(0,93-1,05)
0,84
(0,59-1,17)
2,59
(2,09-3,21)
1,08
(0,92-1,26)
0,89
(0,83-0,95)
1,52
(1,23-1,90)
0,85
(0,73-0,98)
0,97
(0,90-1,04)
1,06
(0,83-1,35)
0,59
(0,51-0,69)
1,15
(1,05-1,25)
0,88
(0,83-0,94)
1,43
(1,22-1,68)
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
↔
ombitasvir
↓
paritaprevi
r
HMG-CoA-REDUCTASEREMMERS
Rosuvastatine
dasabuvir +
↑
ombitasvir/
rosuvastati
paritaprevir/
ne
5 mg eenmaal
ritonavir
↔
daags
dasabuvir
Mechanisme:
OATP1B-
remming door
paritaprevir en
BCRP-
remming door
dasabuvir,
paritaprevir en
ritonavir.
Pravastatine
10 mg eenmaal
daags
Mechanisme:
OATP1B1-
remming door
paritaprevir.
Fluvastatine
Mechanisme:
OATP1B-
/BCRP-
remming door
paritaprevir
Pitavastatine
↔ ombitasvir
Mechanisme:
OATP1B-
remming door
paritaprevir
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
ombitasvir
↑
paritaprevi
r
De maximale dagelijkse
dosis rosuvastatine is
5 mg (zie rubriek 4.4).
Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
pravastatine
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
1,37
(1,11-1,69)
1,00
(0,87-1,14)
0,95
(0,89-1,02)
0,96
(0,69-1,32)
1,82
(1,60-2,08)
0,96
(0,85-1,09)
0,94
(0,89-0,99)
1,13
(0,92-1,38)
N.v.t.
Verlaag de dosis
pravastatine met 50%.
1,03
(0,91-1,15) Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
0,94
ombitasvir/paritaprevir/rit
(0,89-0,99) onavir.
1,39
(1,21-1,59)
Gelijktijdig gebruik met
fluvastatine en
pitavastatine wordt niet
aanbevolen (zie rubriek
4.4).
Een tijdelijke opschorting
van fluvastatine en
pitavastatine wordt
aanbevolen voor de duur
van de behandeling. Als
een statinebehandeling
gedurende de
behandelperiode vereist
is, is het mogelijk op een
gereduceerde dosis
pravastatine of
rosuvastatine over te
schakelen.
Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
Niet onderzocht. Verwachting:
↑ fluvastatine
↑ pitavastatine
↔ dasabuvir
↔ paritaprevir
20
Geneesmiddel/ GEGEVEN
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
eenmaal daags
ritonavir
een
enkelvoudige
dosis van
30 mg
3
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
↑
ciclosporin
e
↓
dasabuvir
↔
ombitasvir
↑
paritaprevi
r
1,01
(0,85-1,20)
0,66
(0,58-0,75)
0,99
(0,92-1,07)
1,44
(1,16-1,78)
5,82
(4,73-7,14)
0,70
(0,65-0,76)
1,08
(1,05-1,11)
1,72
(1,49-1,99)
15,8
(13,8-18,09)
0,76
(0,71-0,82)
1,15
(1,08-1,23)
1,85
(1,58-2,18)
Mechanisme:
Het effect op
ciclosporine is
als gevolg van
CYP3A4-
remming door
ritonavir en de
toegenomen
paritaprevir-
blootstelling is
mogelijk als
gevolg van
OATP-/BCRP-
/P-gp-remming
door
ciclosporine.
Everolimus
0,75 mg
enkelvoudige
dosis
Mechanisme:
Het effect op
everolimus is te
wijten aan
CYP3A4-
remming door
ritonavir.
Sirolimus
0,5 mg
enkelvoudige
dosis
5
Mechanisme:
Het effect op
Geef bij aanvang van het
gelijktijdig gebruik met
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir eenmaal daags een
vijfde van de totale
dagelijkse dosis
ciclosporine met
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir. Houd de
ciclosporinespiegels goed
in de gaten en pas de
dosis en/of
doseringsfrequentie zo
nodig aan.
Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
everolimus
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
↔
paritaprevi
r
4,74
(4,29-
5,25)
1,03
(0,90-1,18)
0,99
(0,95-1,03)
1,22
(1,03-1,43)
27,1
(24,5-30,1)
1,08
(0,98-1,20)
1,02
(0,99-1,05)
1,26
(1,07-1,49)
16,1
(14,5-17,9)
4
1,14
(1,05-1,23)
1,02
(0,99-1,06)
1,06
(0,97-1,16)
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
Sirolimus
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
6,40
(5,34-7,68)
1,04
(0,89-1,22)
1,03
(0,93-1,15)
38,0
(31,5-45,8)
1,07
(0,95-1,22)
1,02
(0,96-1,09)
19,6
(16,7-22,9)
6
1,13
(1,01-1,25)
1,05
(0,98-1,12)
Gelijktijdig gebruik van
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir met everolimus
wordt niet aanbevolen,
vanwege een significante
toename in blootstelling
van everolimus waarbij
de dosering niet naar
behoren met de
beschikbare
doseringsterkten kan
worden aangepast.
Gelijktijdig gebruik van
sirolimus met dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir wordt niet
aanbevolen, tenzij de
voordelen opwegen tegen
21
Geneesmiddel/
Mogelijk
interactiemech
anisme
sirolimus is te
wijten aan
CYP3A4-
remming door
ritonavir.
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
↔
paritaprevi
r
1,18
(0,91-1,54)
1,19
(0,97-1,46)
1,16
(1,00-1,34)
de nadelen (zie rubriek
4.4).
Als sirolimus samen met
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir wordt gebruikt,
dien sirolimus 0,2 mg
twee maal per week toe
(elke 3 of 4 dagen op
wekelijks dezelfde twee
dagen). Sirolimus
bloedconcentraties
moeten elke 4 tot 7 dagen
worden gecontroleerd
totdat 3
achtereenvolgende
dalwaarden stabiele
sirolimusconcentraties
tonen. Sirolimusdosering
en of doseringsfrequentie
moet indien nodig
worden aangepast.
Vijf dagen na voltooiing
van de behandeling met
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir moet de
sirolimusdosering en
doseringsfrequentie van
vóór de behandeling met
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir worden hervat,
samen met de routine
controle van sirolimus
bloedconcentraties.
Gelijktijdig gebruik van
tacrolimus met dasabuvir
en
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir wordt niet
aanbevolen, tenzij de
voordelen opwegen tegen
de nadelen (zie rubriek
4.4).
Als tacromlius met
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/rit
Tacrolimus
2 mg
enkelvoudige
dosis
7
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
tacrolimus
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
3,99
(3,21-4,97)
0,85
(0,73-0,98)
0,93
(0,88-0,99)
57,1
(45,5-71,7)
0,90
(0,80-1,02)
0,94
(0,89-0,98)
16,6
(13,0-21,2)
1,01
(0,91-1,11)
0,94
(0,91-0,96)
Mechanisme:
Het effect op
tacrolimus is als
gevolg van
22
Geneesmiddel/
Mogelijk
interactiemech
anisme
CYP3A4-
remming door
ritonavir.
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
↓
paritaprevi
r
0,57
(0,42-0,78)
0,66
(0,54-0,81)
0,73
(0,66-0,80)
onavir gelijktijdig wordt
gebruikt, moet tacrolimus
niet toegediend worden
op de dag dat dasabuvir
en
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir worden
geïnitieerd. Op de dag na
initiatie van dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir, tacrolimus
hervatten met een lagere
dosis op basis van de
tacrolimus bloed-
concentraties. De
aanbevolen dosis
tacrolimus is 0,5 mg om
de 7 dagen.
Tacrolimus volbloed-
concentraties moeten
worden gecontroleerd bij
aanvang en tijdens
gelijktijdige toediening
met dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir en de dosis en/of
doseringsfrequentie
moeten worden aangepast
als dat nodig is. Bij
voltooiing van de
behandeling met
dasabuvir en ombitasvir /
paritaprevir / ritonavir,
moet de geschikte dosis
en doseringsfrequentie
van tacrolimus afgeleid
worden van de
beoordeling van
tacrolimus
bloedconcentraties.
IJZERCOMPLEXVORMERS
Deferasirox
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
ombitasvir/
paritaprevir/ ↑ dasabuvir
ritonavir
GENEESMIDDELEN GEBRUIKT BIJ MULTIPLE SCLEROSE
Teriflunomide
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
ombitasvir/
paritaprevir/ ↑ dasabuvir
ritonavir
OPIOÏDEN
dasabuvir +
ombitasvir/
↔ R-
methadon
1,04
(0,98-1,11)
23
Deferasirox kan de
blootstelling aan
dasabuvir verhogen en
dient met voorzichtigheid
te worden gebruikt.
Teriflunomide kan de
blootstelling aan
dasabuvir verhogen en
dient met voorzichtigheid
te worden gebruikt.
0,94
(0,87-1,01)
Geen dosisaanpassing
nodig voor methadon en
1,05
(0,98-1,11)
Geneesmiddel/
Mogelijk
interactiemech
anisme
Methadon
20-120 mg
eenmaal daags
8
Buprenorfine/
naloxon
4-24 mg/1-6 mg
eenmaal daags
8
GEGEVEN
MET
paritaprevir
/ritonavir
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Mechanisme:
CYP3A4-
remming door
ritonavir en
UGT-remming
door
paritaprevir,
ombitasvir en
dasabuvir.
SPIERVERSLAPPERS
Carisoprodol
dasabuvir +
250 mg
ombitasvir/p
enkelvoudige
aritaprevir/ri
tonavir
dosis
Mechanisme:
CYP2C19-
inductie door
ritonavir
↔ S-
0,99
0,99
0,86
methadon (0,91-1,08)
(0,89-1,09)
(0,76-0,96)
↔ ombitasvir/paritaprevir en dasabuvir (gebaseerd op de
cross-study-vergelijking)
↑
2.18
2,07
3,12
buprenorfi (1,78-2,68)
(1,78-2,40)
(2,29-4,27)
ne
↑ nor-
2,07
1,84
2,10
buprenorfi (1,42-3,01)
(1,30-2,60)
(1.49- 2.97)
ne
↑ naloxon
1,18
1,28
N.v.t.
(0,81-1,73)
(0,92-1,79)
↔ ombitasvir/paritaprevir en dasabuvir (gebaseerd op de
cross-study-vergelijking)
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
Geen dosisaanpassing
nodig voor
buprenorfine/naloxon en
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
↓
carisoprodo
l
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
0,54
(0,47-
0,63)
0,96
(0,91-
1,01)
0,98
(0,92-
1,04)
0,88
(0,75-
1,03)
0,68
(0,61-
0,75)
0,98
(0,90-
1,07)
0,98
(0,92-
1,04)
1,14
(0,99-
1,32)
1,02
(0,89-
1,18)
0,62
(0,55-0,70)
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
nodig voor carisoprodol;
verhoog de dosis als dat
klinisch geïndiceerd is.
1,02
(0,97-1,07)
0,95
(0,92-0,97)
0,96
(0,85-1,08)
0,60
(0,53-0,68)
1,00
(0,92-1,10)
0,96
(0,92-0,99)
1,14
(1,02-1,27)
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
nodig voor
cyclobenzaprine: verhoog
de dosis als dat klinisch
geïndiceerd is.
Cyclobenzaprin
e 5 mg
enkelvoudige
dosis
Mechanisme:
vermindering is
mogelijk te
wijten aan
CYP1A2-
inductie door
ritonavir
dasabuvir +
ombitasvir/p
aritaprevir/ri
tonavir
↓
cyclobenza
prine
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
1,01
(0,96-1,06)
1,00
(0,97-1,03)
1,13
(1,00-1,28)
1,13
(1,07-1,18)
1,01
(0,98-1,04)
1,13
(1,01-1,25)
NARCOTISCHE ANALGETICA
↔
Paracetamol
dasabuvir +
(gegeven als
ombitasvir/p
Paracetamo
vaste
l
1,17
(1,09-1,26)
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
nodig voor paracetamol
wanneer het toegediend
24
Geneesmiddel/
Mogelijk
interactiemech
anisme
dosiscombinatie
hydrocodon/par
acetamol)
300 mg
enkelvoudige
dosis
Hydrocodon
(gegeven als
vaste
dosiscombinatie
hydrocodon/par
acetamol)
5 mg
enkelvoudige
dosis
Mechanisme:
CYP3A4-
remming door
ritonavir
GEGEVEN
MET
aritaprevir/ri
tonavir
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
1,13
(1,01-
1,26)
1,01
(0,93-
1,10)
1,01
(0,80-
1,27)
1,27
(1,14-
1,40)
1,12
(1,05-1,19)
1,16
(1,08-1,25)
wordt met dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
0,97
(0,93-1,02)
1,03
(0,89-1,18)
1,90
(1,72-2,10)
0,93
(0,90-0,97)
1,10
(0,97-1,26)
N.v.t.
Wanneer toegediend met
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir moet een verlaging
van de hydrocodon
dosering met 50% en/of
klinische controle
overwogen worden.
dasabuvir +
ombitasvir/p
aritaprevir/ri
tonavir
↑ hydrocod
on
Aanpassingen voor dasabuvir en ombitasvir, paritaprevir
zijn gelijk aan de bovenvermelde aanpassingen voor
paracetamol.
PROTONPOMPREMMERS
Omeprazol
40 mg eenmaal
daags
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↓
omeprazol
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
↔
paritaprevi
r
0,62
(0,48-0,80)
1,13
(1,03-1,25)
1,02
(0,95-1,09)
1,19
(1,04-1,36)
0,62
(0,51-0,75)
1,08
(0,98-1,20)
1,05
(0,98-1,12)
1,18
(1,03-1,37)
N.v.t.
1,05
(0,93-1,19)
1,04
(0,98-1,11)
0,92
(0,76-1,12)
Er dient een hogere doses
omeprazol te worden
gebruikt als dat klinisch
geïndiceerd is.
Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
Mechanisme:
CYP2C19-
inductie door
ritonavir.
Esomeprazol
Lansoprazol
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Niet onderzocht. Verwachting:
↓ esomeprazol, lansoprazol
Een hogere doses
esomeprazol,/lansoprazol
kan nodig zijn als dat
klinisch geïndiceerd is.
Mechanisme:
CYP2C19-
inductie door
ritonavir
KALMERENDE MIDDELEN/SLAAPMIDDELEN
Zolpidem
dasabuvir +
↔
0,94
ombitasvir/
zolpidem
(0,76-1,16)
paritaprevir/
5 mg
ritonavir
↔
0,93
enkelvoudige
dasabuvir (0,84-1,03)
dosis
25
0,95
(0,74-1,23)
0,95
(0,84-1,08)
N.v.t.
0,92
(0,83-1,01)
Geen dosisaanpassing
nodig voor zolpidem.
Geneesmiddel/
Mogelijk
interactiemech
anisme
GEGEVEN
MET
EFFECT
C
max
AUC
C
dal
Klinische opmerkingen
↔
ombitasvir
↓
paritaprevi
r
Diazepam
2 mg
enkelvoudige
dosis
Mechanisme:
CYP2C19-
inductie door
ritonavir
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↓diazepam
↓
nordiazepa
m
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
↔
paritaprevi
r
↑
alprazolam
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
↔
paritaprevi
r
1,07
(1,00-1,15)
0,63
(0,46-0,86)
1,18
(1,07-1,30)
1,10
(1,03-1,19)
1,05
(0,98-1,13)
1,00
(0,93-1,08)
0,95
(0,77-1,18)
1,09
(1,03-1,15)
0,93
(0,83-1,04)
0,98
(0,93-1,04)
0,91
(0,64-1,31)
1,03
(1,00-1,07)
0,68
(0,55-0,85)
0,78
(0,73-0,82)
0,56
(0,45-0,70)
1,01
(0,94-1,08)
0,98
(0,93-1,03)
0,91
(0,78-1,07)
1,34
(1,15-1,55)
0,98
(0,87-1,11)
1,00
(0,96-1,04)
0,96
(0,73-1,27)
1,04
(1,00-1,08)
1,23
(1,10-1,38)
Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
Geen dosisaanpassing
nodig voor diazepam:
verhoog de dosis als dat
klinisch geïndiceerd is.
N.v.t.
N.v.t.
1,05
(0,98-1,12)
0,93
(0,88-0,98)
0,92
(0,82-1,03)
N.v.t.
1,00
(0,87-1,15)
0,98
(0,93-1,04)
1,12
(1,02-1,23)
Alprazolam
0,5 mg
enkelvoudige
dosis
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Klinische monitoring van
patiënten wordt
aanbevolen. Op basis van
de klinische respons kan
een verlaging van de
dosis alprazolam worden
overwogen.
Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
Klinische monitoring en
dosisaanpassing kan
nodig zijn voor
levothyroxine.
Mechanisme:
CYP3A4-
remming door
ritonavir.
SCHILDKLIERHORMONEN
Levothyroxine
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
ombitasvir/
paritaprevir/ ↑ Levothyroxine
Mechanisme:
ritonavir
UGT1A1-
remming door
paritaprevir,
ombitasvir en
dasabuvir.
1.
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg eenmaal daags ('s avonds toegediend) werd ook toegediend met dasabuvir in
combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Het effect op de C
max
en de AUC van DAA's en lopinavir was
vergelijkbaar met het effect dat werd waargenomen wanneer lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags werd
toegediend met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Rilpivirine is in het onderzoek ook 's avonds met voedsel toegediend en 4 uur na het avondeten met dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Het effect op de blootstelling aan rilpivirine was vergelijkbaar met het effect dat
werd waargenomen wanneer rilpivirine 's ochtends met voedsel werd toegediend met dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Ciclosporine 100 mg alleen toegediend en 30 mg toegediend met dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Dosis-genormaliseerde ciclosporineratio's worden getoond voor interactie met dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
C
12
:= concentratie bij 12 uren na een enkelvoudige dosis everolimus.
2.
3.
4.
26
5.
Sirolimus 2 mg was alleen gedoseerd, 0,5 mg werd toegediend met dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Dosis-genormaliseerde sirolimusratio’s blijken interactie te vertonen met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +
dasabuvir.
C
24
:= concentratie bij 24 uren na een enkelvoudige dosis ciclosporine, tacrolimus of sirolimus.
Tacrolimus 2 mg werd alleen toegediend en 2 mg werd toegediend met dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dosis-genormaliseerde ratio's tacrolimus worden getoond voor interactie met
dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Dosis-genormaliseerde parameters gerapporteerd voor methadon, buprenorfine en naloxon.
6.
7.
8.
NB: De voor dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gebruikte doses waren: paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg,
ombitasvir 25 mg eenmaal daags en dasabuvir 400 mg tweemaal daags of 250 mg tweemaal daags. De blootstellingen
aan dasabuvir verkregen met het 400 mg-preparaat en de 250 mg-tablet zijn vergelijkbaar. dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir werd in alle geneesmiddeleninteractieonderzoeken als meerdere doses toegediend
behalve in de geneesmiddeleninteractieonderzoeken met carbamazepine, gemfibrozil, ketoconazol en
sulfamethoxazol/trimethoprim.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Bij gebruik van
dasabuvir
in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht
om zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke
patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die
aan ribavirine werden blootgesteld; ribavirine is derhalve gecontra-indiceerd voor zwangere vrouwen
en voor mannelijke partners van vrouwen die zwanger zijn. Raadpleeg voor meer informatie de
Samenvatting van de productkenmerken voor ribavirine.
Vrouwelijke patiënten:
Vrouwen die zwanger kunnen worden mogen geen ribavirine gebruiken tenzij
zij een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met ribavirine en
gedurende 4 maanden na beëindiging van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners:
Tijdens behandeling met ribavirine en gedurende
7 maanden na behandeling moeten mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners die zwanger
kunnen worden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.
Ethinyloestradiol is gecontra-indiceerd in combinatie met dasabuvir (zie rubriek 4.3). Raadpleeg
rubriek 4.3 en 4.4 voor meer informatie over specifieke hormonale anticonceptiva.
Zwangerschap
Er zijn zeer beperkte gegevens over het gebruik van dasabuvir bij zwangere vrouwen. De resultaten
van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van dasabuvir te
vermijden tijdens de zwangerschap.
Indien ribavirine gelijktijdig met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt toegediend, zijn
de contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van ribavirine tijdens de zwangerschap van
toepassing (zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
27
Borstvoeding
Het is niet bekend of dasabuvir/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Uit
beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat dasabuvir en de metabolieten in de melk
worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Vanwege het risico op bijwerkingen van het geneesmiddel
voor zuigelingen moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met
dasabuvir moet worden gestaakt, waarbij het belang van de behandeling voor de moeder in
overweging moet worden genomen. Patiënten die ribavirine gebruiken, dienen ook de Samenvatting
van de productkenmerken van ribavirine te raadplegen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van dasabuvir op de vruchtbaarheid bij mensen. De
resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten op de vruchtbaarheid (zie rubriek
5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dasabuvir heeft geen of een verwaarloosbare invloed
op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is
gemaakt van vermoeidheid tijdens de behandeling met dasabuvir in combinatie met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bij patiënten die dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kregen met ribavirine, waren de meest
voorkomende bijwerkingen (meer dan 20% van de patiënten) vermoeidheid en misselijkheid. Het
percentage patiënten dat definitief met de behandeling stopte als gevolg van bijwerkingen bedroeg
0,2% (5/2.044) en bij 4,8% (99/2.044) van de patiënten werd de dosis ribavirine verlaagd als gevolg
van bijwerkingen.
Tabel met bijwerkingen
De samenvatting van het veiligheidsprofiel is gebaseerd op gepoolde gegevens van klinische fase 2- en
3-onderzoeken bij patiënten die dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kregen met of zonder
ribavirine. De meerderheid van de bijwerkingen in Tabel 3 betroffen bijwerkingen met ernstgraad 1 bij
regimes die dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bevatten.
De bijwerkingen worden hierna genoemd per systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties
worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100),
zelden (≥1/10.000, <1/1.000) of zeer zelden (<1/10.000).
Tabel 3. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met dasabuvir in combinatie met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Frequentie
+ ribavirine*
N = 2.044
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Anemie
Immuunsysteemaandoeningen
28
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
N = 588
Frequentie niet
Anafylactische reacties
Anafylactische reacties
bekend
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Dehydratie
Psychische stoornissen
Zeer vaak
Slapeloosheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid, Diarree
Vaak
Braken
Lever- en galaandoeningen
Frequentie niet
Leverdecompensatie en leverfalen
Leverdecompensatie en leverfalen
bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Jeuk
Vaak
Jeuk
Zelden
Angio-oedeem
Angio-oedeem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Zeer vaak
Vermoeidheid
*De gegevens omvatten alle met genotype 1 geïnfecteerde patiënten in klinische fase 2- en 3-onderzoeken
inclusief patiënten met cirrose. NB: Voor afwijkende laboratoriumwaarden zie Tabel 4.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In vergelijking met patiënten zonder cirrose, was er bij patiënten met gecompenseerde cirrose een
hoger percentage indirecte hyperbilirubinemie wanneer ribavirine onderdeel was van het regime.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Veranderingen in geselecteerde laboratoriumparameters staan beschreven in Tabel 4. Om de
presentatie eenvoudig te houden, staan de verschillende onderzoeken naast elkaar gerangschikt. Er
mogen geen directe vergelijkingen worden gemaakt tussen onderzoeken met een verschillende
onderzoeksopzet.
29
Tabel 4. Afwijkende laboratoriumwaarden tijdens de behandeling
SAPPHIRE I en II
Dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir
/ritonavir + ribavirine
12 weken
N = 770
n (%)
ALAT
>5-20 × ULN* (Graad 3)
>20 × ULN (Graad 4)
Hemoglobine
<100-80 g/l (graad 2)
<80-65 g/l (graad 3)
<65 g/l (graad 4)
Bilirubine totaal
>3-10 × ULN (graad 3)
>10 × ULN (graad 4)
*ULN: Bovengrens van normaal
6/765 (0,8%)
3/765 (0,4%)
41/765 (5,4%)
1/765 (0,1%)
0
19/765 (2,5%)
1/765 (0,1%)
PEARL II, III en IV
Dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir
/ritonavir
12 weken
TURQUOISE II
(patiënten met cirrose)
Dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir
/ritonavir + ribavirine
12 of 24 weken
Laboratoriumparamete
rs
N = 509
n (%)
1/509 (0,2%)
0
0
0
0
2/509 (0,4%)
0
N = 380
n (%)
4/380 (1,1%)
2/380 (0,5%)
30/380 (7,9%)
3/380 (0,8%)
1/380 (0,3%)
37/380 (9,7%)
0
Verhoogde ALAT-serumwaarden
In een gepoolde analyse van klinische studies met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met
en zonder ribavirine, had 1% van de patiënten ALAT-serumwaarden van meer dan 5 keer de
bovengrens van normaal (ULN) nadat met de behandeling was gestart. De incidentie van dergelijke
verhoogde waarden was 26% bij vrouwen die gelijktijdig geneesmiddelen met ethinyloestradiol
innamen. Om die reden zijn deze geneesmiddelen gecontra-indiceerd in combinatie met dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Er is geen incidentie van verhoogde ALAT-waarden waargenomen
bij andere soorten systemische oestrogenen die algemeen gebruikt worden bij
hormoonvervangingstherapie (bijv. oestradiol en geconjugeerde oestrogenen). Verhoogde ALAT-
waarden waren doorgaans asymptomatisch, deden zich over het algemeen voor gedurende de eerste 4
weken van de behandeling (gemiddeld 20 dagen, tussen 8-57 dagen) en de meeste verdwenen
naarmate de behandeling voortduurde. Twee patiënten, onder wie één patiënt die ethinyloestradiol
gebruikte, stopten met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir vanwege verhoogde ALAT-
waarden. Drie patiënten, onder wie één patiënt die ethinyloestradiol gebruikte, onderbraken de
behandeling met dsabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gedurende één tot zeven dagen. De
meeste van deze verhoogde ALAT-waarden waren van voorbijgaande aard en werden beoordeeld als
gerelateerd aan dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Verhoogde ALAT-waarden werden
over het algemeen niet in verband gebracht met verhoogde waarden van bilirubine. Cirrose was geen
risicofactor voor verhoogde ALAT-waarden (zie rubriek 4.4).
Verhoogde serum-bilirubinewaarden
Er zijn voorbijgaande stijgingen van het (voornamelijk indirecte) bilirubine in het serum waargenomen
bij patiënten die dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met ribavirine kregen, gerelateerd aan
de remming van de bilirubinetransporters OATP1B1/1B3 door paritaprevir en aan door ribavirine
geïnduceerde hemolyse. Stijgingen van het bilirubine traden op na het begin van de behandeling, met
een piek in studieweek 1, waarna deze over het algemeen verdwenen naarmate de behandeling
voortduurde. Verhoogde bilirubinewaarden gingen niet gepaard met stijgingen van
aminotransferasewaarden. De frequentie van stijgingen van indirect bilirubine was lager bij patiënten
die geen ribavirine kregen.
30
Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan
Het algehele veiligheidsprofiel bij met HCV geïnfecteerde getransplanteerde patiënten die dasabuvir
en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine kregen toegediend (naast hun immunosuppressivum)
was gelijk aan het veiligheidsprofiel bij patiënten die in klinische fase 3-onderzoeken met dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine werden behandeld, al kwamen sommige bijwerkingen
vaker voor. 10 patiënten (29,4%) hadden ten minste één postbaseline hemoglobinewaarde van minder
dan 10 g/dl. 10 van de 34 patiënten (29,4%) veranderden de dosis ribavirine als gevolg van een
hemoglobine-afname en 2,9% (1/34) heeft de behandeling met ribavirine onderbroken.
Dosiswijzigingen van ribavirine hadden geen invloed op de SVR-percentages. 5 patiënten hadden
erytropoëtine nodig, en al deze patiënten kregen ribavirine met een aanvangsdosis van 1000 tot
1200 mg per dag. Geen van de patiënten heeft een bloedtransfusie ondergaan.
Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met HIV/HCV
Het algehele veiligheidsprofiel van patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met HCV/HIV-1 was
gelijk aan het veiligheidsprofiel bij patiënten die alleen met HCV waren geïnfecteerd. Er zijn
voorbijgaande stijgingen van het totale bilirubinegehalte >3 x ULN (meestal indirect) waargenomen
bij 17 patiënten (27,0%); 15 van deze patiënten kregen atazanavir. Bij geen van de patiënten ging de
hyperbilirubinemie gepaard met gelijktijdige stijgingen van aminotransferasewaarden.
GT1-geïnfecteerde patiënten met of zonder cirrose met ernstige nierinsufficiëntie of eindstadium
nierfalen (ESRD)
Dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder ribavirine werden beoordeeld bij 68
patiënten met een genotype 1-infectie met of zonder cirrose die ernstige nierinsufficiëntie of ESRD
hebben (zie rubriek 5.1). Het totale veiligheidsprofiel bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie was
vergelijkbaar met die van patiënten zonder ernstige nierinsufficiëntie in eerdere fase 3-studies. Een
groter deel van de patiënten had echter behandeling nodig door ribavirine-geassocieerde afname in
serumhemoglobine. De gemiddelde baseline van de hemoglobinewaarde was 12,1 g/dl en de
gemiddelde daling van hemoglobine aan het einde van de behandeling voor patiënten die RBV namen
was 1,2 g/dl. Negenendertig van de 50 patiënten die ribavirine kregen, moesten de behandeling met
ribavirine onderbreken, en 11 van deze patiënten werden ook behandeld met erytropoëtine. Vier
patiënten hadden een hemoglobinewaarde <8 g/dl. Twee patiënten kregen een bloedtransfusie.
Bijwerkingen van bloedarmoede werden niet gezien bij de 18 GT1b-geïnfecteerde patiënten die geen
ribavirine kregen. Dasabuvir met of zonder ombitasvir/paritaprevir/ritonavir werd ook geëvalueerd
zonder ribavirine bij 18 GT1a- en GT4-geïnfecteerde patiënten; bij deze patiënten werden geen
bijwerkingen van bloedarmoede waargenomen.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van dasabuvir bij kinderen en jongeren tot 18 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9 Overdosering
De hoogst gedocumenteerde enkelvoudige dosis dasabuvir die werd toegediend aan gezonde
vrijwilligers was 2 g. Er werden geen geneesmiddelengerelateerde bijwerkingen in het onderzoek of
klinisch significante afwijkende laboratoriumwaarden geconstateerd. In geval van een overdosis wordt
aanbevolen de patiënt in de gaten te houden om te kijken of zich klachten of symptomen van
31
bijwerkingen of effecten voordoen en dient er onmiddellijk een passende symptomatische behandeling
in gang te worden gezet.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik; direct werkende
antivirale middelen, ATC-code: J05AP09
Werkingsmechanisme
Dasabuvir is een non-nucleoside remmer van het door het NS5B-gen gecodeerde RNA-afhankelijke
RNA-polymerase van HCV, een enzym dat essentieel is voor de replicatie van het virale genoom.
Gelijktijdig gebruik van dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir combineert drie direct
werkende antivirale geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende
resistentieprofielen om het HCV in meerdere fases in de virale levenscyclus te kunnen bestrijden.
Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir voor de
farmacologische eigenschappen.
Activiteit in celkweken en biochemische studies
De EC
50
van dasabuvir tegen genotype 1a-H77- en 1b-Con1-stammen in HCV-repliconcelkweektests
bedroeg respectievelijk 7,7 en 1,8 nM. De repliconactiviteit van dasabuvir werd 12 tot 13 maal
verzwakt in de aanwezigheid van 40% humaan plasma. De gemiddelde EC
50
van dasabuvir tegen
replicons die NS5B bevatten van een panel niet eerder behandelde genotype 1a- en 1b-isolaten
bedroeg in de HCV-repliconcelkweektest respectievelijk 0,77 nM (bereik 0,4 tot 2,1 nM; n=11) en
0,46 nM (bereik 0,2 tot 2 nM; n=10). In biochemische tests remde dasabuvir een panel genotype 1a-
en 1b-polymerasen met een gemiddelde IC
50
-waarde van 4,2 nM (bereik 2,2 tot 10,7 nM; n=7).
De dasabuvirmetaboliet M1 had EC
50
-waarden van respectievelijk 39 en 8 nM tegen genotype 1a-
H77- en 1b-Con1-stammen in HCV-repliconcelkweektests, en de activiteit van de M1-metaboliet werd
met een factor 3 tot 4 verzwakt in de aanwezigheid van 40% humaan plasma. Dasabuvir had een
verlaagde activiteit in biochemische tests tegen NS5B-polymerases van HCV-genotypes 2a, 2b, 3a en
4a (IC
50
-waarden variërend van 900 nM tot >20 μM).
Resistentie
In celkweken
Resistentie tegen dasabuvir of resistentie die is veroorzaakt door varianten in NS5B, geselecteerd in
een celkweek of geïdentificeerd in klinische fase 2b- en 3-onderzoeken, werden fenotypisch getypeerd
in cellen die het juiste genotype 1a- of 1b-replicons bevatten.
Bij genotype 1a verlaagden C316Y-, M414T-, Y448H-, A553T-, G554S-, S556G/R-substituties en
Y561H-substitutie in HCV NS5B de gevoeligheid voor dasabuvir. Bij het genotype 1a-replicon werd
de activiteit van dasabuvir verlaagd met een factor 21 tot 32 door de M414T-, S556G- of Y561H-
substituties; met een factor 152 tot 261 door de A553T-, G554S- of S556R- substituties; en met een
factor 1472 en 975 door respectievelijk de C316Y- en Y448H-substituties. G558R en D559G/N
werden waargenomen als tijdens de behandeling optredende substituties, maar de activiteit van
dasabuvir tegen deze varianten kon niet worden beoordeeld vanwege een slechte replicatiecapaciteit.
Bij genotype 1b verlaagden C316N-, C316Y-, M414T-, Y448H-substituties en S556G-substitutie in
HCV NS5B de gevoeligheid voor dasabuvir. De activiteit van dasabuvir werd met een factor 5 en 11
verlaagd door respectievelijk C316N en S556G; met een factor 46 door M414T of Y448H; en met een
factor 1569 door de C316Y-substituties in het genotype 1b-replicon. Dasabuvir behield zijn volledige
32
activiteit tegen replicons die S282T-substituties bevatten op de bindingsplaats van nucleoside, M423T
op de "lower thumb site" en P495A/S, P496S of V499A op de "upper thumb site".
Effect van HCV-substituties/polymorfismen bij aanvang van de behandeling op de behandelrespons
Er werd een gepoolde analyse uitgevoerd van patiënten met HCV-genotype 1 die in klinische fase 2b-
en 3-onderzoeken met dasabuvir, ombitasvir en paritaprevir met of zonder ribavirine waren behandeld
om te onderzoeken of er een verband bestond tussen NS3/4A-, NS5A- of NS5B-
substituties/polymorfismen bij aanvang van de behandeling en het resultaat van de behandeling bij
deze aanbevolen regimes.
In de meer dan 500 genotype 1a baseline-monsters in deze analyse, waren de frequentst waargenomen
met resistentie gepaard gaande varianten: M28V (7,4%) in NS5A en S556G (2,9%) in NS5B. Q80K,
hoewel een zeer prevalent polymorfisme in NS3 (41,2% van de monsters), veroorzaakt minimale
resistentie tegen paritaprevir. Met resistentie gepaard gaande varianten op aminozuurposities R155 en
D168 in NS3 werden bij aanvang zelden waargenomen (minder dan 1%). In de meer dan 200
genotype 1b baseline-monsters in deze analyse, waren de frequentst waargenomen met resistentie
gepaard gaande varianten: Y93H (7,5%) in NS5A, en C316N (17,0%) en S556G (15%) in NS5B.
Gezien de lage percentages virologisch falen die bij de aanbevolen behandelregimes voor met HCV-
genotype 1a en 1b geïnfecteerde patiënten werden waargenomen, lijkt de aanwezigheid van varianten
bij aanvang weinig invloed te hebben op de waarschijnlijkheid van het bereiken van een aanhoudende
virale respons (SVR).
In klinisch onderzoek
Van de 2.510 met HCV-genotype 1 geïnfecteerde patiënten in klinische fase 2b- en 3-onderzoeken die
(gedurende 8, 12 of 24 weken) werden behandeld met regimes die dasabuvir, ombitasvir en
paritaprevir met of zonder ribavirine bevatten, was er bij in totaal 74 patiënten (3%) sprake van
virologisch falen (het betrof hoofdzakelijk recidieven na de behandeling). Tijdens de behandeling
ontstane varianten en de prevalentie daarvan bij de populaties met virologisch falen worden getoond in
Tabel 5. Van de 67 met genotype 1a geïnfecteerde patiënten werden bij 50 patiënten NS3-varianten
waargenomen, bij 46 patiënten NS5A-varianten en bij 37 patiënten NS5B-varianten. Er was sprake
van tijdens de behandeling ontstane varianten in alle drie de doelwitten van het geneesmiddel bij 30
patiënten. Van de 7 met genotype 1b geïnfecteerde patiënten werden bij 4 patiënten tijdens de
behandeling ontstane varianten in NS3 waargenomen, bij 2 patiënten in NS5A en bij 1 patiënt in
zowel NS3 als NS5A. Geen van de met genotype 1b geïnfecteerde patiënten had tijdens de
behandeling ontstane varianten in alle drie de doelwitten van het geneesmiddel.
33
Tabel 5. Tijdens de behandeling ontstane aminozuursubstituties in de gepoolde analyse van
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, met en zonder RBV-regimes in klinische fase
2b- en fase 3-onderzoeken (N=2.510)
Genotype 1a
Doel
NS3
Ontstane aminozuursubstituties
c
a
N=67
b
V55I
Y56H
c
42,9 (3)
d
I132V
c
R155K
D168A
D168V
42,9 (3)
d
D168Y
V36A
c
, V36M
c
, F43L
c
, D168H, E357K
c
NS5A
M28T
M28V
e
Q30R
e
Y93H
28,6 (2)
H58D, H58P, Y93N
< 5%
NS5B
A553T
6,1 (4)
S556G
33,3 (22)
C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,
< 5%
D559G, D559N, Y561H
a. Waargenomen bij ten minste twee patiënten van hetzelfde subtype.
b. N=66 voor het NS5B-doelwit.
c. Er werden substituties waargenomen in combinatie met andere ontstane substituties op NS3-positie R155
of D168.
d. Waargenomen in combinatie bij met genotype 1b geïnfecteerde patiënten.
e. Waargenomen in combinatie bij 6% (4/67) van de patiënten.
NB: De volgende varianten waren geselecteerd in de celkweek maar traden tijdens de behandeling niet op:
NS3-varianten A156T bij genotype 1a, en R155Q en D168H bij genotype 1b; NS5A-varianten Y93C/H bij
genotype 1a, en L31F/V of Y93H in combinatie met L28M, L31F/V of P58S bij genotype 1b; en NS5B-
varianten Y448H bij genotype 1a, en M414T en Y448H bij genotype 1b.
% (n)
6 (4)
9 (6)
6 (4)
13,4 (9)
6 (4)
50,7 (34)
7,5 (5)
< 5%
20,9 (14)
9 (6)
40,3 (27)
Genotype 1b
N=7
% (n)
Persistentie van met resistentie gepaard gaande substituties
De persistentie van met resistentie voor dasabuvir, ombitasvir en paritaprevir gepaard gaande
aminozuursubstituties in respectievelijk NS5B, NS5A en NS3, is onderzocht in fase 2b-studies bij met
genotype 1a geïnfecteerde patiënten. De tijdens de behandeling met dasabuvir ontstane varianten,
zijnde M414T, G554S, S556G, G558R of D559G/N in NS5B werden waargenomen bij 34 patiënten.
De tijdens de behandeling met ombitasvir ontstane varianten, zijnde M28T, M28V of Q30R in NS5A
werden waargenomen bij 32 patiënten. De tijdens de behandeling met paritaprevir ontstane varianten,
zijnde V36A/M, R155K of D168V werden waargenomen in NS3 bij 47 patiënten.
NS3-varianten V36A/M en R155K, en NS5B-varianten M414T en S556G waren nog steeds
detecteerbaar in Week 48 na de behandeling, terwijl NS3-variant D168V en alle andere NS5B-
varianten niet werden waargenomen in Week 48 na de behandeling. Alle tijdens de behandeling
ontstane varianten in NS5A waren nog steeds detecteerbaar in Week 48 na de behandeling. Vanwege
de hoge SVR-percentages bij genotype 1b, konden er voor dit genotype geen trends worden
vastgesteld in de persistentie van de tijdens de behandeling ontstane varianten.
Het niet detecteren van virus dat een met resistentie gepaard gaande substitutie bevat, betekent niet dat
het resistente virus niet langer in klinisch significante mate aanwezig is. Onbekend is wat het klinische
langetermijneffect op toekomstige behandelingen is van het ontstaan of de persistentie van virus met
substituties met resistentie tegen dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
34
Kruisresistentie
Verwacht wordt dat er per klasse sprake is van kruisresistentie bij NS5A-remmers, NS3/4A-
proteaseremmers en NS5B-non-nucleosideremmers. Het effect van voorafgaande behandeling met
dasabuvir, ombitasvir of paritaprevir op de werkzaamheid van andere NS5A-remmers, NS3/4A-
proteaseremmers of NS5B-remmers is niet onderzocht.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van dasabuvir in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met
en zonder ribavirine werd geëvalueerd in acht klinische fase 3-onderzoeken, waaronder twee
onderzoeken die zich uitsluitend richtten op patiënten met gecompenseerde cirrose (Child-Pugh A), bij
meer dan 2.360 patiënten met een chronische hepatitis C-infectie genotype 1, zoals weergegeven in
Tabel 6.
Tabel 6.Internationale multicenter fase 3-studies uitgevoerd met dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, met of zonder ribavirine (RBV).
Onderzoek
Aantal
HCV-genotype
behandelde
Samenvatting studieopzet
(GT)
patiënten
Nog niet eerder behandeld, zonder cirrose
Arm A: dasabuvir en
SAPPHIRE I
631
GT1
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
Arm B: Placebo
Arm A: dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
PEARL III
419
GT1b
Arm B: dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Arm A: dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
PEARL IV
305
GT1a
Arm B: dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
GARNET
dasabuvir en
166
GT1b
(open-label)
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (8 weken)
5
Eerder behandeld met peginterferon+ribavirine , zonder cirrose
Arm A: dasabuvir en
SAPPHIRE II
394
GT1
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
Arm B: Placebo
Arm A: dasabuvir en
PEARL II
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
179
GT1b
(open-label)
Arm B: dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Nog niet eerder behandeld en eerder behandeld met peginterferon+ribavirine, met
gecompenseerde cirrose
Arm A: dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
TURQUOISE II
(12 weken)
380
GT1
(open-label)
Arm B: dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
(24 weken)
dasabuvir en
TURQUOISE III
60
GT1b
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (12
(open-label)
weken)
De dasabuvir -dosis bedroeg in alle acht studies 250 mg tweemaal daags en de dosis van
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir was 25/150/100 mg eenmaal daags. Voor patiënten die ribavirine
kregen, was de dosis ribavirine 1000 mg per dag voor patiënten met een gewicht onder de 75 kg en
1200 mg per dag voor patiënten met een gewicht van 75 kg of meer.
35
De aanhoudende virale respons (SVR) was het primaire eindpunt om het HCV-genezingspercentage te
meten in de fase 3-studies en werd gedefinieerd als niet-kwantificeerbaar of ondetecteerbaar HCV
RNA op 12 weken na het einde van de behandeling (SVR12). De behandelduur stond in elke studie
vast en was niet afhankelijk van de HCV RNA-niveaus van de patiënten (geen responsafhankelijk
algoritme). De HCV RNA-concentraties in het plasma werden tijdens de klinische onderzoeken
gemeten met de COBAS TaqMan HCV-test (versie 2.0), voor gebruik met het High Pure System
(behalve GARNET waarbij gebruik werd gemaakt van COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV
Test v2.0). De High Pure System test had een onderste bepalingsgrens (lower limit of quantification,
LLOQ) van 25 IU per ml en de AmpliPrep analyse had een LLOQ van 15 IU per ml.
Klinische onderzoeken bij nog niet eerder behandelde volwassenen
SAPPHIRE-I – genotype 1, nog niet eerder behandeld, zonder cirrose
Opzet:
Behandeling:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=631) hadden een mediane leeftijd van 52 jaar (spreiding: 18 tot 70);
54,5% was man; 5,4% was zwart; 15,2% had een voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis;
79,1% had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 15,4% had portale fibrose (F2)
en 8,7% had 'brugvormende' fibrose (F3); 67,7% had een HCV-infectie genotype 1a; 32,3% had een
HCV-infectie genotype 1b.
Tabel 7. SVR12 voor met genotype 1-geïnfecteerde niet eerder behandelde patiënten in
SAPPHIRE-I
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met
RBV gedurende 12 weken
n/N
456/473
308/322
148/151
1/473
7/463
9/473
%
96,4
95,7
98,0
0,2
1,5
1,9
95%-BI
94,7, 98,1
93,4, 97,9
95,8, 100,0
Behandelresultaat
SVR12 totaal
HCV-genotype 1a
HCV-genotype 1b
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment VF
a
Recidief
Overige
b
a. Bevestigd HCV ≥ 25 IU/ml na HCV
RNA < 25 IU/ml gedurende de behandeling, bevestigde stijging van de HCV RNA-concentratie vanuit
nadir met 1 log10 IU/ml of een HCV RNA van aanhoudend ≥ 25 IU/ml na ten minste 6 weken
behandeling.
b. Overige omvat vroegtijdige stopzetting van de behandeling welke niet te wijten is aan virologisch falen
en missende HCV RNA-waarden in het SVR12-window.
Geen enkele patiënt met een HCV-infectie genotype 1b ervoer on-treatment virologisch falen en één
patiënt met HCV-infectie genotype 1b kreeg een recidief.
PEARL-III – genotype 1b, nog niet eerder behandeld, zonder cirrose
Opzet:
Behandeling:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, dubbelblind, regime-gecontroleerd
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zonder ribavirine of met op gewicht
gebaseerde ribavirine gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=419) hadden een mediane leeftijd van 50 jaar (spreiding: 19 tot 70);
45,8% was man; 4,8% was zwart; 9,3% had een voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis;
36
73,3% had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 20,3% had portale fibrose (F2)
en 10,0% had 'brugvormende' fibrose (F3).
Tabel 8. SVR12 voor met genotype 1b geïnfecteerde, niet eerder behandelde patiënten in
PEARL III
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gedurende 12 weken
Behandelresultaat
n/N
SVR12 totaal
209/210
Met RBV
%
99,5
95% BI
98,6, 100,0
n/N
209/209
0/209
0/209
0/209
Zonder RBV
%
100
0
0
0
95%-BI
98,2, 100,0
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment VF
1/210
0,5
0/210
0
Recidief
0/210
0
Overige
PEARL-IV – genotype 1a, nog niet eerder behandeld, zonder cirrose
Opzet:
Behandeling:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, dubbelblind, regime-gecontroleerd
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zonder ribavirine of met op gewicht
gebaseerde ribavirine gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=305) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (spreiding: 19 tot 70);
65,2% was man; 11,8% was zwart; 20,7% had een voorgeschiedenis van depressie of bipolaire
stoornis; 86,6% had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 18,4% had portale
fibrose (F2) en 17,7% had 'brugvormende' fibrose (F3).
Tabel 9. SVR12 voor met genotype 1a geïnfecteerde, niet eerder behandelde patiënten in
PEARL IV
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gedurende 12
weken
Met RBV
Zonder RBV
n/N
%
95% BI
n/N
%
95%-BI
93,7, 100,0
185/205
6/205
10/194
4/205
90,2
2,9
5,2
2,0
86,2, 94,3
Behandelresultaat
SVR12 totaal
97/100
97,0
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment VF
1/100
1,0
1/98
1,0
Recidief
1/100
1,0
Overige
GARNET – genotype 1b, niet eerder behandeld zonder cirrose
Opzet:
Behandeling:
open-label, één arm, wereldwijd multicenter
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gedurende 8 weken
De behandelde patiënten (N=166) hadden een mediane leeftijd van 53 jaar (spreiding: 22 tot 82);
56,6% was vrouw; 3,0% was Aziatisch; 0,6% was zwart; 7,2% had baseline HCV RNA-niveaus van
ten minste 6.000.000 IU per ml; 9% had gevorderde fibrose (F3) en 98,2% had HCV genotype 1b
infectie (één patiënt was tegelijkertijd geïnfecteerd met de HCV genotypes 1a, 1d en 6).
37
Tabel 10. SVR12 voor met genotype 1b-geïnfecteerde, niet eerder behandelde patiënten zonder
cirrose
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gedurende 8 weken
n/N (%)
SVR
12
95%-BI
a
F0-F1
F2
F3
160/163 (98,2)
96,1; 100,0
138/139 (99,3)
b
9/9 (100)
13/15 (86,7)
c
a. Berekend door gebruik te maken van de normale benadering van de binomiale verdeling
b. 1 patiënt stopte als gevolg van therapieontrouw
c. Recidieven bij 2/15 patiënten (bevestigd HCV RNA ≥ 15 IU/ml na de behandeling voor of in het SVR12-
window bij patiënten die ten minste 51 dagen zijn behandeld en die bij de laatste observatie een HCV RNA < 15
IU/ml hadden.
Klinische studies met volwassenen die eerder behandeld waren met peginterferon+ribavirine
SAPPHIRE-II – genotype 1, eerder behandeld met pegIFN+RBV, zonder cirrose
Opzet:
Behandeling:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=394) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (spreiding: 19 tot 71);
49,0% had geen respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 21,8% had een partiële
respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV en 29,2% had een recidief gehad na
eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 57,6% was man; 8,1% was zwart; 20,6% had een
voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis; 87,1% had baseline HCV RNA-niveaus van ten
minste 800.000 IU/ml; 17,8% had portale fibrose (F2) en 14,5% had 'brugvormende' fibrose (F3);
58,4% had een HCV-infectie genotype 1a; 41,4% had een HCV-infectie genotype 1b.
Tabel 11. SVR12 voor met genotype 1 geïnfecteerde, eerder met peginterferon+ribavirine
behandelde patiënten in SAPPHIRE-II
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met RBV
gedurende 12 weken
Behandelresultaat
SVR12 totaal
HCV-genotype 1a
Eerdere afwezigheid van respons op
pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons op pegIFN/RBV
Eerder recidief na behandeling met
pegIFN/RBV
HCV-genotype 1b
Eerdere afwezigheid van respons op
pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons op pegIFN/RBV
Eerder recidief na behandeling met
pegIFN/RBV
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment VF
n/N
286/297
166/173
83/87
36/36
47/50
119/123
56/59
28/28
35/36
0/297
7/293
38
%
96,3
96,0
95,4
100
94,0
96,7
94,9
100
97,2
0
2,4
95%-BI
94,1, 98,4
93,0, 98,9
91,0, 99,8
100,0, 100,0
87,4, 100,0
93,6, 99,9
89,3, 100,0
100,0, 100,0
91,9, 100,0
Recidief
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met RBV
gedurende 12 weken
Behandelresultaat
Overige
n/N
4/297
%
1,3
95%-BI
Geen enkele patiënt met een HCV-infectie genotype 1b ervoer on-treatment virologisch falen en twee
patiënten met HCV-infectie genotype 1b kregen een recidief.
PEARL-II – genotype 1b, eerder behandeld met pegIFN+RBV, zonder cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, open-label, regime-gecontroleerd
Behandeling: dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zonder ribavirine of met op gewicht
gebaseerde ribavirine gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=179) hadden een mediane leeftijd van 57 jaar (spreiding: 26 tot 70);
35,2% had geen respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 28,5% had een partiële
respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV en 36,3% had een recidief gehad na
eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 54,2% was man; 3,9% was zwart; 12,8% had een
voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis; 87,7% had baseline HCV RNA-niveaus van ten
minste 800.000 IU/ml; 17,9% had portale fibrose (F2) en 14,0% had 'brugvormende' fibrose (F3).
Tabel 12. SVR12 voor met genotype 1b geïnfecteerde, eerder met peginterferon+ribavirine
behandelde patiënten in PEARL II
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gedurende
12 weken
Met RBV
Zonder RBV
n/N
%
95%-BI
n/N
%
95%-BI
86/88 97,7 94,6, 100,0
91/91 100
95,9, 100,0
96,8
96,0
100
0
0
2,3
90,6, 100,0
88,3, 100,0
89,3, 100,0
32/32
26/26
33/33
0/91
0/91
0/91
100
100
100
0
0
0
89,3, 100,0
87,1, 100,0
89,6, 100,0
Behandelresultaat
SVR12 totaal
Eerdere afwezigheid van respons
30/31
op pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons op
24/25
pegIFN/RBV
Eerder recidief na behandeling met 32/32
pegIFN/RBV
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment VF
0/88
0/88
Recidief
2/88
Overige
Klinische studie bij patiënten met gecompenseerde cirrose
TURQUOISE-II – niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten met
gecompenseerde cirrose
Opzet:
Behandeling:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, open-label
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 of 24 weken
De behandelde patiënten (N=380) hadden een mediane leeftijd van 58 jaar (spreiding: 21 tot 71);
42,1% was niet eerder behandeld, 36,1% had geen respons gehad op een eerdere behandeling met
pegIFN/RBV; 8,2% had een partiële respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV en
13,7% had een recidief gehad na eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 70,3% was man; 3,2% was
zwart; 14,7% had trombocytentellingen van minder dan 90 x 10
9
/l; 49,7% had een albuminespiegel
van minder dan 40 g/l; 86,1% had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 24,7%
had een voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis; 68,7% had een HCV-infectie genotype
1a; 31,3% had een HCV-infectie genotype 1b.
39
Tabel 13. SVR12 voor met genotype 1 geïnfecteerde patiënten met gecompenseerde cirrose die
niet eerder waren behandeld of een eerdere behandeling met pegIFN/RBV hadden gekregen
Behandelresultaat
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met
RBV
12 weken
n/N
%
BI
a
191/208
91,8
87,6, 96,1
124/140
88,6
83,3, 93,8
59/64
92,2
40/50
80,0
11/11
14/15
67/68
22/22
25/25
6/7
14/14
100
93,3
98,5
100
100
85,7
100
95,7, 100
n/N
166/172
115/121
53/56
39/42
10/10
13/13
51/51
18/18
20/20
3/3
10/10
24 weken
%
BI
a
96,5
93,4, 99,6
95,0
91,2, 98,9
94,6
92,9
100
100
100
100
100
100
100
93,0, 100
SVR12 totaal
HCV-genotype 1a
Niet eerder behandeld
Eerdere afwezigheid van
respons op pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons
op pegIFN/RBV
Eerder recidief na
pegIFN/RBV
HCV-genotype 1b
Niet eerder behandeld
Eerdere afwezigheid van
respons op pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons
op pegIFN/RBV
Eerder recidief na
pegIFN/RBV
Resultaat voor patiënten
zonder SVR12
On-treatment VF
Recidief
Overige
a.
1/208
12/203
4/208
0,5
5,9
1,9
3/172
1/164
2/172
1,7
0,6
1,21
Er worden 97,5%-betrouwbaarheidsintervallen gebruikt voor de primaire werkzaamheidseindpunten (totaal
SVR12-percentage); er worden 95%-betrouwbaarheidsintervallen gebruikt voor de secundaire
werkzaamheidseindpunten (SVR12-percentages bij met HCV-genotype 1a en 1b geïnfecteerde patiënten).
De recidiefpercentages bij patiënten met een genotype 1a-infectie met cirrose ten opzichte van de
baseline-laboratoriumwaarden staan weergegeven in Tabel 14.
40
Tabel 14. TURQUOISE-II: recidiefpercentages ten opzichte van de baseline-
laboratoriumwaarden na 12 en 24 weken behandeling bij patiënten met een genotype 1a-infectie
en gecompenseerde cirrose.
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
met RBV
Arm van 12 weken
135
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
met RBV
Arm van 24 weken
113
Aantal patiënten met
respons aan het einde
van de behandeling
AFP* < 20 ng/ml, trombocytentellingen ≥ 90 x 10
9
/l, EN albumine ≥ 35 g/l voorafgaand aan de
behandeling
JA (voor alle drie de
1/87 (1%)
0/68 (0%)
bovengenoemde
parameters)
Nee (voor een of
10/48 (21%)
1/45 (2%)
meerdere van de
bovengenoemde
parameters)
*AFP = serumalfa-foetoproteïne concentratie
Bij patiënten die op alle drie de gebieden gunstige baseline-laboratoriumwaarden hadden (AFP < 20
ng/ml, trombocytentellingen ≥ 90 x 10
9
/l, EN albumine ≥ 35 g/l) waren de recidiefpercentages
vergelijkbaar, ongeacht of de patiënten 12 of 24 weken waren behandeld.
TURQUOISE-III: niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten met
gecompenseerde cirrose
Opzet:
Behandeling:
wereldwijd multicenter, open-label
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zonder ribavirine gedurende 12 weken
60 patiënten werden gerandomiseerd en behandeld, en 60/60 (100%) bereikten SVR12. De
voornaamste kenmerken worden hieronder weergegeven.
Tabel 15. Voornaamste demografische gegevens in TURQUOISE-III
Kenmerken
Mediane leeftijd (bereik) in jaren
Mannelijk geslacht, n (%)
Voorgaande HCV-behandeling:
niet eerder behandeld, n (%)
pegIFN + RBV, n (%)
Mediane baseline albumine, g/l
< 35, n (%)
≥ 35, n (%)
Mediane aantal bloedplaatjes ( 10
9
/l)
< 90, n (%)
90, n (%)
N = 60
60,5 (26-78)
37 (61)
27 (45)
33 (55)
40,0
10 (17)
50 (83)
132,0
13 (22)
47 (78)
41
Gepoolde analyses van klinische studies
Duurzaamheid van de respons
Over het geheel genomen hadden 660 patiënten in klinische fase 2- en 3-onderzoeken HCV RNA-
resultaten voor zowel de SVR12- als de SVR24-tijdstippen. Bij deze patiënten was de positief
voorspellende waarde van SVR12 op SVR24 99,8%.
Gepoolde werkzaamheidsanalyse
In klinische fase 3-onderzoeken kregen 1075 patiënten (waaronder 181 met gecompenseerde cirrose)
het aanbevolen regime (zie rubriek 4.2). In Tabel 16 staan de SVR-percentages voor deze patiënten.
Bij patiënten die het aanbevolen regime kregen, bereikte 97% een totale SVR (waarbij 181 patiënten
met gecompenseerde cirrose 97% SVR bereikte), terwijl 0,5% te maken kreeg met een virologische
doorbraak en 1,2% een recidief na de behandeling kreeg.
Tabel 16. SVR12-percentages voor aanbevolen behandelregimes per patiëntenpopulatie
HCV-genotype 1b
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Zonder cirrose
Met
gecompenseerde
cirrose
HCV-genotype 1a
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
met RBV
Zonder cirrose
Met
gecompenseerde
cirrose
Duur van de
behandeling
Niet eerder behandeld
Eerder behandeld met
pegIFN/RBV
Eerder recidief
Eerdere partiële
respons
Eerder geen respons
12 weken
100% (210/210)
100% (91/91)
100% (33/33)
100% (26/26)
100% (32/32)
12 weken
100% (27/27)
100% (33/33)
100% (3/3)
100% (5/5)
100% (7/7)
12 weken
96% (403/420)
96% (166/173)
94% (47/50)
100% (36/36)
95% (83/87)
24 weken
95% (53/56)
95% (62/65)
100% (13/13)
100% (10/10)
93% (39/42)
Overig
0
100% (18/18)
+
0
0
pegIFN/RBV-falen
TOTAAL
100% (301/301)
100% (60/60)
96% (569/593)
95% (115/121)*
+Overige types van pegIFN/RBV-falen zijn minder goed gedocumenteerde non-respons, recidief/doorbraak of
ander pegIFN-falen.
Effect van dosisaanpassingen van ribavirine op de kans op SVR
In klinische fase 3-onderzoeken waren er voor 91,5% van de patiënten tijdens de behandeling geen
dosisaanpassingen ribavirine nodig. Bij de 8,5% van de patiënten waarbij de dosis ribavirine moest
worden aangepast, was het SVR-percentage (98,5%) vergelijkbaar met dat van de patiënten die hun
startdosis ribavirine gedurende de behandeling konden handhaven.
TURQUOISE-I: niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten met HCV
GT1- of GT4/HIV-1-co-infectie, zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose
Opzet:
Behandeling:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, open-label
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder
dasabuvir
gelijktijdig toegediend met of
zonder op gewicht gebaseerde ribavirine gedurende 12 of 24 weken
Zie rubriek 4.2 voor dosisaanbevelingen bij patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met HCV/HIV-
1. Patiënten kregen een stabiel regime van HIV-1 antiretrovirale therapie (ART) met ritonavir
versterkte atazanavir of raltegravir, doltugravir (alleen Deel 2), of darunavir (alleen Deel 1b en Deel 2
42
GT4), gelijktijdig toegediend met een backbone van tenofovir plus emtricitabine of lamivudine. Deel 1
van de studie was een fase 2-pilot-cohort bestaande uit 2 delen: Deel 1a (63 patiënten) en Deel 1b (22
patiënten). Deel 2 was een fase 3-cohort bestaande uit 233 patiënten.
Alle patiënten uit Deel 1a kregen dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met ribavirine
gedurende 12 of 24 weken. De behandelde patiënten (N=63) hadden een mediane leeftijd van 51 jaar
(spreiding: 31 tot 69); 24% was zwart; 19% had gecompenseerde cirrose; 67% had geen eerdere HCV-
behandeling gehad; bij 33% was eerdere behandeling met pegIFN/RBV mislukt; 89% had een HCV-
infectie genotype 1a.
Alle patiënten uit Deel 1b kregen dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met ribavirine
gedurende 12 weken. De behandelde patiënten (N=22) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar
(spreiding: 34 tot 68); 41% was zwart; 14% had gecompenseerde cirrose; 86% had geen eerdere HCV-
behandelingen gehad; bij 14% was eerdere behandeling met pegIFN/RBV mislukt; 68% had een
HCV-infectie genotype 1a.
Patiënten uit Deel 2 met HCV-GT1 kregen dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of
zonder ribavirine gedurende 12 of 24 weken. Patiënten met HCV-GT4 kregen
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met ribavirine gedurende 12 of 24 weken. De behandelde patiënten
(N=233) hadden een mediane leeftijd van 49 jaar (spreiding: 26 tot 69); 10% was zwart; 12% had
gecompenseerde cirrose; 66% had geen eerdere HCV-behandelingen gehad; bij 32% was eerdere
behandeling met pegIFN/RBV mislukt; bij 2% was eerdere behandeling met sofosbuvir mislukt.
In Tabel 17 is de primaire werkzaamheidsanalyse van SVR12 weergegeven, uitgevoerd bij patiënten
met gelijktijdige HCV-GT1/HIV-1-infectie en behandeld met het aanbevolen regime in Deel 2 van de
TURQUOISE-I-studie.
Tabel 17.
Primaire SVR12-beoordeling voor Deel 2, patiënten met een gelijktijdige HCV-
GT1/HIV-1-infectie in TURQUOISE-I
a.
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of
zonder ribavirine gedurende 12 of 24 weken
N = 200
a
194/200 (97,0) [93,6; 98,6]
Eindpunt
SVR12, n/N (%) [95% BI]
Resultaat voor patiënten die geen SVR12
bereikten
On-treatment virologisch falen
Recidief na de behandeling
1
1
Overige
b
4
a. Omvat alle HCV-GT1 patiënten in Deel 2 met uitzondering van patiënten uit arm G die niet de
aanbevolen regimes kregen.
b. Omvat patiënten die zijn gestopt wegens bijwerkingen, verloren tijdens follow-up of uit de studie gestapt
en patiënten met een herinfectie.
Werkzaamheidsanalyses uitgevoerd op andere delen van de studie vertoonden vergelijkbare hoge
SVR12-waarden. In Deel 1a bereikten 29/31 (93,5%) (95%-BI: 79,3% - 98,2%) patiënten in de 12
weken durende arm SVR12 en 29/32 (90,6%) (95%-BI: 75,8 - 96,8%) patiënten in de 24 weken durende
arm. Er was 1 recidief in de 12 weken durende arm en 1 on-treatment virologisch falen in de 24 weken
durende arm. In Deel 1b bereikten 22/22 (100%) (95% BI: 85,1% - 100%) patiënten SVR12. In Deel 2
werd SVR12 bereikt in 27/28 (96,4%) patiënten met gelijktijdige HCV-GT4/HIV-1-infectie (95%-BI:
82,3% – 99,4%) zonder virologisch falen.
43
De SVR12-waarden waren bij patiënten met een gelijktijdige HCV/HIV-1-infectie dus consistent met
de SVR12-waarden in klinische fase 3-onderzoeken van patiënten die alleen met HCV geïnfecteerd
waren..
CORAL-I: nog niet eerder behandelde of met peg-IFN+RBV behandelde, met GT1 of GT4
geïnfecteerde patiënten, minimaal 3 maanden na een levertransplantatie of 12 maanden na een
niertransplantatie
Opzet:
Behandeling:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, open-label
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder ribavirine (dosering
gekozen door de onderzoeker) voor GT1- en GT4-infectie, gedurende 12 of 24 weken
Patiënten met een levertransplantatie zonder cirrose en met GT1-infectie werden behandeld met
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gedurende 12 – 24 weken, met en zonder RBV.
Levertransplantatiepatiënten met cirrose werden behandeld met dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met RBV (GT1a gedurende 24 weken [n=4], GT1b gedurende 12
weken [n=2]). Niertransplantatiepatiënten zonder cirrose werden behandeld gedurende 12 weken (met
RBV bij GT1a [n=9], zonder RBV bij GT1b [n=3]). Levertransplantatiepatiënten met GT4-infectie
werden behandeld met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met RBV (niet-cirrotische patiënten
gedurende 12 weken [n=2] en cirrotische patiënten gedurende 24 weken [n=1]). De dosis ribavirine
werd naar het oordeel van de onderzoeker individueel afgesteld, waarbij de meeste patiënten tussen de
600 en 800 mg als aanvangsdosis kregen en de meeste patiënten ook aan het eind van de behandeling
600 tot 800 mg kregen.
In totaal werden 129 patiënten behandeld, 84 met GT1a-, 41 met GT1b-, 1 met een andere GT1-, en 3
met GT4-infectie.Over het geheel genomen had 61% fibrose stadium F0-F1, 26% F2, 9% F3 en 4%
F4. 61% was voor de transplantatie eerder behandeld voor HCV. Voor immunosuppressieve medicatie
namen de meeste patiënten tacrolimus (81%), terwijl de overigen ciclosporine namen.
Van alle GT1-patiënten die een levertransplantatie ondergingen, bereikten 111/114 (97,4%) SVR12,
hadden 2 een recidief na de behandeling en 1 een doorbraak op de behandeling. Van de patiënten met
GT1 die een niertransplantatie hadden ondergaan, bereikten 9/12 (75%) SVR12: er was echter geen
virologische falen. Alle 3 (100%) patiënten met een GT4-infectie die een levertransplantatie hadden
ondergaan, bereikten SVR12.
Klinische studie bij patiënten die een chronische opioïde substitutietherapie kregen
In een multicenter, open-label fase 2-studie met één arm kregen 38 niet-cirrotische patiënten met een
genotype 1-infectie die niet eerder behandeld waren of behandeld waren met pegIFN/RBV, die
stabiele doses methadon (N=19) of buprenorfine met of zonder naloxon (N=19) gebruikten, 12 weken
dasabuvir in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine. De behandelde patiënten
hadden een mediane leeftijd van 51 jaar (spreiding: 26 tot 64); 65,8% was man 5.3% was zwart. Een
meerderheid (86,8%) had bij aanvang een HCV RNA-niveau van minstens 800.000 IU/ml en een
meerderheid (84,2%) had een genotype 1a-infectie; 15,8% had portale fibrose (F2)en 5,3% had
'brugvormende' fibrose (F3); en 94,7% had nog niet eerder een HCV-behandeling gekregen.
In totaal bereikten 37 (97,4%) van de 38 patiënten SVR12. Geen van de patiënten heeft tijdens de
behandeling last gehad van virologisch falen of recidief.
RUBY-I; niet eerder behandelde of met peg-IFN + RBV behandelde patiënten met of zonder cirrose,
die ernstige nierinsufficiëntie of eindstadium nierfalen hebben (ESRD)
Opzet:
Behandeling:
multicenter, open-label
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder RBV gedurende 12 of 24
weken.
44
Ernstige nierinsufficiëntie of ESRD omvat CKD-stadium 4 gedefinieerd als eGFR <30-15 ml/min/1,73
m2 of CKD-stadium 5 gedefinieerd als <15 ml/min/1,73 m2 of zij die hemodialyse nodig hebben.
Behandelde patiënten (N = 68) hadden een mediane leeftijd van 58 jaar (spreiding: 32-77 jaar); 83,8%
was man; 58,8% was zwart; 73,5% van de patiënten was geïnfecteerd met HCV GT1a; 75,0 % had
stadium 5 CKD en 69,1% kreeg hemodialyse.
Vierenzestig van de 68 (94,1%) patiënten behaalden SVR12. Eén patiënt kreeg een recidief 4 weken
na de behandeling, 2 patiënten zijn voortijdig gestopt met de studiemedicatie en 1 patiënt had
ontbrekende SVR12-data.
Zie ook rubriek 4.8 voor de evaluatie van de veiligheidsinformatie voor RUBY-I.
In een andere open-label fase 3b studie die 12 weken dasabuvir met of zonder
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en zonder RBV evalueerde bij niet-cirrotische, niet eerder behandelde
GT1a- en GT4-patiënten met CKD stadium 4 of 5 (Ruby II), was het SVR12-percentage 94,4%
(17/18) en geen van de patiënten ondervond gedurende de behandeling virologisch falen of een
recidief.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in een
of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van chronische hepatitis C (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van de combinatie van dasabuvir met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zijn beoordeeld bij gezonde volwassen proefpersonen en bij patiënten
met chronische hepatitis C. In Tabel 18 staan de gemiddelde C
max
en AUC van dasabuvir 250 mg
tweemaal daags met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg eenmaal daags na
meerdere doses, ingenomen met voedsel, bij gezonde vrijwilligers.
Tabel 18. Geometrisch gemiddelde C
max
, AUC van meerdere doses dasabuvir 250 mg tweemaal
daags en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg eenmaal daags ingenomen met
voedsel bij gezonde vrijwilligers
C
max
(ng/ml) (%CV)
Dasabuvir
1030 (31)
AUC (ng*h/ml) (%CV)
6840 (32)
Absorptie
Dasabuvir werd na orale toediening geabsorbeerd met een gemiddelde T
max
van ongeveer 4 tot 5 uur.
De dasabuvirblootstellingen namen dosisproportioneel toe en de accumulatie was minimaal. De
farmacokinetische plateaufase (steady state) voor dasabuvir in combinatie met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt na ongeveer 12 dagen behandeling bereikt.
Effecten van voedsel
Dasabuvir moet met voedsel worden toegediend. In alle klinische onderzoeken met dasabuvir werden
de geneesmiddelen met voedsel ingenomen.
Voedsel verhoogde de blootstelling (AUC) aan dasabuvir met tot 30% in vergelijking met inname in
nuchtere toestand. De toename in blootstelling was gelijk ongeacht het soort maaltijd (bijv. vetrijk
versus matig vethoudend) of de hoeveelheid calorieën (ongeveer 600 kcal versus ongeveer 1000 kcal).
45
Voor een optimale absorptie dient dasabuvir met voedsel te worden ingenomen. De hoeveelheid vet en
calorieën in het voedsel doet daarbij niet ter zake.
Distributie
Dasabuvir bindt in hoge mate aan plasmaproteïnen. De plasmaproteïnebinding verloopt niet wezenlijk
anders bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis. De bloed-plasmaconcentratieratio's bij de
mens varieerden van 0,5 tot 0,7 wat erop wijst dat dasabuvir bij voorkeur in het plasmacompartiment
van volbloed wordt gedistribueerd. Dasabuvir wordt voor meer dan 99,5% en de belangrijkste
dasabuvirmetaboliet M1 wordt voor 94,5% gebonden aan humane plasmaproteïnen over een
concentratiebereik van 0,05 tot 5
g/ml.
In de plateaufase (steady state) is de blootstellingsratio van
M1 t.o.v. dasabuvir ongeveer 0,6. Rekening houdend met de proteïnebinding en
in-vitro-activiteit
van
M1 tegen HCV-genotype 1, wordt verwacht dat de bijdrage aan de werkzaamheid vergelijkbaar is aan
die van dasabuvir. Daarnaast is M1 een substraat van de leveropnametransporters OATP-familie en
OCT1 en dus kan de hepatocytenconcentratie en daardoor de bijdrage aan de werkzaamheid groter zijn
dan die van dasabuvir.
Biotransformatie
Dasabuvir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP2C8 en in mindere mate door CYP3A. Na
een dosis
14
C-dasabuvir van 400 mg bij mensen, was onveranderde dasabuvir de belangrijkste
component (ongeveer 60%) van de geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit in het plasma. Er werden
zeven metabolieten geïdentificeerd in het plasma. De meest voorkomende metaboliet in het plasma
was M1, die 21% van de geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit in de bloedsomloop (AUC)
vertegenwoordigde na een enkelvoudige dosis; deze metaboliet wordt gevormd door oxidatieve
metabolisering, hoofdzakelijk door CYP2C8.
Eliminatie
Na een dosering dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, bedroeg de gemiddelde
plasmahalfwaardetijd van dasabuvir ongeveer 6 uur. Na een dosis van 400 mg
14
C-dasabuvir, werd
ongeveer 94,4% van de radioactiviteit aangetroffen in de feces, met een gelimiteerde hoeveelheid
radioactiviteit (2%) in de urine. Onveranderde dasabuvir vormde 26,2% en M1 31,5% van de totale
dosis in de feces. M1 wordt hoofdzakelijk direct in de gal uitgescheiden met de inbreng van UGT-
gemedieerde glucuronidering en in mindere mate door oxidatieve metabolisering.
Dasabuvir remt de organic anion transporter (OAT1)
in vivo
niet en er wordt niet verwacht dat
dasabuvir de organic cation transporters (OCT2), de organic anion transporter (OAT3) of de multidrug
en toxin extrusion proteins (MATE1 en MATE2K) zal remmen bij klinisch relevante concentraties;
om die reden heeft dasabuvir geen invloed op het transport van geneesmiddelen door deze proteïnen.
Speciale populaties
Oudere patiënten
Op basis van farmacokinetische analyses van populatiegegevens uit klinische fase 3-onderzoeken
blijkt dat een stijging of daling in leeftijd van 10 jaar ten opzichte van de leeftijd van 54 jaar (de
gemiddelde leeftijd in de fase 3-onderzoeken) leidt tot < 10% verandering in de blootstelling aan
dasabuvir. Er is geen farmacokinetische informatie beschikbaar voor patiënten > 75 jaar.
Geslacht of lichaamsgewicht
Op basis van farmacokinetische analyses van populatiegegevens uit klinische fase 3-onderzoeken
blijkt dat de blootstelling aan dasabuvir bij vrouwelijke patiënten ongeveer 14% tot 30% hoger was
dan bij mannelijke patiënten. Een gewichtsverschil van 10 kg ten opzichte van een lichaamsgewicht
van 76 kg leidt tot < 10% verandering in de blootstelling aan dasabuvir.
Ras of etniciteit
46
Op basis van farmacokinetische analyses van populatiegegevens uit klinische fase 3-onderzoeken
blijkt dat de blootstelling aan dasabuvir bij Aziatische patiënten 29% tot 39% hoger was dan bij niet-
Aziatische patiënten.
Nierfunctiestoornissen
De farmacokinetiek van de combinatie ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg en ritonavir 100 mg,
met dasabuvir 400 mg, werd onderzocht bij patiënten met een lichte (creatinineklaring: 60 tot
89 ml/min), matige (creatinineklaring: 30 tot 59 ml/min) en ernstige (creatinineklaring: 15 tot
29 ml/min) nierfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis lagen de gemiddelde AUC-waarden
van dasabuvir respectievelijk 21%, 37% en 50% hoger. De AUC-waarden van dasabuvir M1 waren
respectievelijk 6%, 10% en 13% lager.
De veranderingen in blootstelling aan dasabuvir bij patiënten met een lichte, matige of ernstige
nierfunctiestoornis worden niet als klinisch significant beschouwd. Beperkte gegevens over patiënten
met eindstadium nierfalen duiden ook in deze patiëntengroep niet op klinisch significante verschillen
in blootstelling. Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk van dasabuvir voor patiënten met een lichte,
matige of ernstige nierfunctiestoornis of voor patiënten met eindstadium nierfalen die dialyse krijgen
(zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornissen
De farmacokinetiek van de combinatie dasabuvir 400 mg met ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg
en ritonavir 100 mg werd onderzocht bij patiënten met een lichte (Child-Pugh A), matige (Child-Pugh
B) en ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale
leverfunctie.
Bij patiënten met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis lagen de AUC-waarden van
dasabuvir respectievelijk 17% hoger, 16% lager en 325% hoger. De AUC-waarden van de
dasabuvirmetaboliet M1 lagen respectievelijk op hetzelfde niveau, 57% lager en 77% hoger. De
plasmaproteïnebinding van dasabuvir en zijn M1-metaboliet verschilde niet significant bij patiënten
met een leverfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie (zie rubriek
4.2, 4.4 en 4.8).
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bij pediatrische patiënten is
niet onderzocht (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dasabuvir was niet genotoxisch in een reeks
in vitro
of
in vivo
uitgevoerde onderzoeken, waaronder
een bacteriële mutageniciteitstest, een test op chromosomale afwijkingen in humane lymfocyten uit
perifeer bloed en
in-vivo-micronucleustests
bij ratten.
Een zes maanden durend carcinogeniciteitsonderzoek met transgene muizen duidde niet op een
carcinogeen potentieel van dasabuvir bij de hoogste geteste dosis (2 g/kg/dag). De AUC-blootstelling
aan dasabuvir was in dit onderzoek ongeveer 19 maal hoger dan de klinische blootstelling bij mensen
bij de aanbevolen klinische dosis van 500 mg (tweemaal daags 250 mg).
Ook in een twee jaar durende studie met ratten was dasabuvir tot de hoogst geteste dosis
(800 mg/kg/dag) niet carcinogeen. De blootstelling aan dasabuvir was ongeveer 19 maal hoger dan die
bij mensen bij een dosis van 500 mg.
Dasabuvir had bij knaagdieren geen effecten op de levensvatbaarheid van embryo's/foetussen of de
vruchtbaarheid, en was niet teratogeen bij de twee soorten. Er zijn geen bijwerkingen gemeld met
betrekking tot het gedrag, de reproductie of de ontwikkeling van nakomelingen. Bij de hoogst geteste
47
dosis dasabuvir was de blootstelling gelijk aan 16 tot 24 maal (rat) of 6 maal (konijn) de blootstelling
bij mensen bij de maximaal aanbevolen klinische dosis.
Dasabuvir was de overheersende component in de melk van zogende ratten, zonder dat dit effect had
op de gezoogde jongen. De eliminatiehalfwaardetijd in rattenmelk was iets korter dan in plasma, de
AUC was ongeveer twee keer zo groot als die in het plasma. Aangezien dasabuvir een BCRP-substraat
is, kan de distributie in de moedermelk veranderen als de transporter wordt geremd of geïnduceerd
door gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen. Van dasabuvir afgeleide stoffen passeerden
de placenta in zeer kleine hoeveelheden bij drachtige ratten.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose (E 460(i))
Lactosemonohydraat
Copovidon
Croscarmellose-natrium
Watervrij colloïdaal silicium (E 551)
Magnesiumstearaat (E 470b)
Filmomhulling
Poly(vinylalcohol) (E 1203)
Titaniumdioxide (E 171)
Macrogol (3350)
Talk (E553b)
IJzeroxide geel (E 172)
IJzeroxide rood (E 172)
IJzeroxide zwart (E 172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PE/PCTFE/aluminiumfolie blisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootte van 56 tabletten (multipack met 4 doosjes met elk 14 tabletten).
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
48
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/983/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 januari 2015
Datum van laatste verlenging: 26 september 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
49
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
50
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
DUITSLAND
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vereisten voor indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk management plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
51
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
52
A. ETIKETTERING
53
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking van een multipack met 56 (4 doosjes van 14) filmomhulde tabletten - inclusief
blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exviera 250 mg filmomhulde tabletten
dasabuvir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactose. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack: 56 (4 doosjes van 14) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Neem 's ochtends
één
tablet in.
Neem 's avonds
één
tablet in.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
54
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/983/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
exviera
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
55
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Binnenverpakking van een multipack met 14 filmomhulde tabletten - zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exviera 250 mg filmomhulde tabletten
dasabuvir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactose.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multipack, kan niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Neem 's ochtends
één
tablet in.
Neem 's avonds
één
tablet in.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
56
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/983/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
exviera
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
57
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exviera 250 mg tabletten
dasabuvir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AbbVie (als logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
58
B. BIJSLUITER
59
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Exviera 250 mg filmomhulde tabletten
dasabuvir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Exviera en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Exviera en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Exviera bevat de werkzame stof dasabuvir. Exviera is een antiviraal geneesmiddel dat wordt gebruikt
voor de behandeling van een chronische (langdurige) infectie met het hepatitis C-virus bij
volwassenen. Het hepatitis C-virus is een virus dat een infectie van de lever veroorzaakt.
Exviera werkt doordat het voorkomt dat het hepatitis C-virus zich verder in uw lichaam
vermenigvuldigt en nieuwe cellen infecteert, zodat het virus na verloop van tijd uit uw bloed
verdwijnt.
Exviera-tabletten werken niet als ze op zichzelf worden gebruikt. Ze worden altijd in combinatie met
een ander antiviraal geneesmiddel gebruikt dat ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bevat. Sommige
patiënten kunnen ook het antivirale geneesmiddel ribavirine gebruiken. Uw arts zal met u bespreken
welke van deze geneesmiddelen u samen met Exviera moet gebruiken.
Het is erg belangrijk dat u ook de bijsluiters leest van de andere antivirale geneesmiddelen die u samen
met Exviera gebruikt. Als u vragen heeft over uw geneesmiddelen, neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft behalve hepatitis C nog andere matige tot ernstige leveraandoeningen.
U gebruikt één van de geneesmiddelen die in de onderstaande tabel staan vermeld. Het innemen
van deze geneesmiddelen samen met Exviera en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kan ernstige of
levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken. Deze geneesmiddelen kunnen de werking van
Exviera en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir beïnvloeden en Exviera en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kunnen de werking van deze andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Geneesmiddelen die u niet mag gebruiken in combinatie met Exviera
60
Geneesmiddel of werkzame stof
carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital
efavirenz, etravirine, nevirapine
apalutamide, enzalutamide
geneesmiddelen die ethinyloestradiol bevatten
zoals de meeste anticonceptiepillen en voor
anticonceptie gebruikte vaginale ringen
gemfibrozil
mitotaan
rifampicine
Sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Doel van het geneesmiddel
behandeling van epilepsie
behandeling van HIV-infectie
behandeling van prostaatkanker
anticonceptie
om het cholesterolgehalte en andere
vetgehaltes in het bloed te verlagen
behandeling van sommige tumoren van de
bijnieren
behandeling van bacteriële infecties
een kruidengeneesmiddel voor de
behandeling van angst en lichte depressie.
Dit geneesmiddel is zonder recept
verkrijgbaar.
Als één van de bovenstaande situaties op u van toepassing is, neem Exviera dan niet in. Als u het niet
zeker weet, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u Exviera inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt, als u:
-behalve hepatitis C nog andere leveraandoeningen heeft;
-een huidige of een eerdere infectie met het hepatitis B-virus heeft (gehad), omdat uw arts u mogelijk
nauwkeuriger wil controleren;
-diabetes hebt. Na start van de behandeling met Exviera moeten uw bloedsuikerspiegels nauwkeurig
worden gecontroleerd en/of uw diabetesmedicatie worden aangepast. Sommige diabetespatiënten
hadden na start van de behandeling met geneesmiddelen zoals Exviera een verlaagd suikergehalte in
het bloed (hypoglykemie).
Als u Exviera en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gebruikt, neem dan contact op met uw arts of
apotheker als u last krijgt van een van de volgende symptomen aangezien deze symptomen een teken
kunnen zijn dat de leverproblemen verergeren:
u voelt zich misselijk, moet overgeven of heeft een gebrek aan eetlust
u merkt dat uw huid of ogen geel worden
u merkt dat uw urine donkerder is dan normaal
verwarring
u merkt op dat het gebied rondom uw maag is opgezwollen
Als één van de bovenstaande situaties op u van toepassing is (of u het niet zeker weet), neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u Exviera inneemt.
Vertel uw arts als u een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte heeft. Depressie,
inclusief suïcidale gedachten en gedrag, is gemeld bij sommige patiënten die dit geneesmiddel
gebruiken, met name bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten of
bij patiënten die ribavirine met dit geneesmiddel gebruiken. U of uw zorgverlener moet ook
onmiddellijk uw arts informeren bij veranderingen in gedrag of stemming en bij mogelijke
zelfmoordgedachten.
Bloedonderzoek
Uw arts zal uw bloed onderzoeken voor, tijdens en na uw behandeling met Exviera. Dit gebeurt omdat
uw arts dan kan:
bepalen welke andere geneesmiddelen u samen met Exviera moet gebruiken en voor hoe lang;
bevestigen dat uw behandeling heeft gewerkt en dat u hepatitis C-virusvrij bent.
61
controleren op bijwerkingen van Exviera en van andere antivirale geneesmiddelen die uw arts u
heeft voorgeschreven voor gelijktijdig gebruik met Exviera (zoals
"ombitasvir/paritaprevir/ritonavir" en "ribavirine").
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef Exviera niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar. Het gebruik van Exviera bij kinderen en
jongeren tot 18 jaar is nog niet onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Exviera nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag gebruiken
in combinatie met Exviera - zie de
voorgaande tabel "Geneesmiddelen die u niet mag gebruiken in combinatie met Exviera".
Neem contact op met uw arts of apotheker
voordat u Exviera inneemt als u een van de
geneesmiddelen in de onderstaande tabel gebruikt. De arts zal de dosering van deze geneesmiddelen
mogelijk moeten aanpassen. Vertel uw arts of apotheker voor u Exviera gaat gebruiken ook of u een
hormonaal anticonceptiemiddel gebruikt. Zie de rubriek over anticonceptie hieronder.
Geneesmiddelen die u moet melden aan uw arts voordat u Exviera gaat gebruiken
Geneesmiddel of werkzame stof
Doel van het geneesmiddel
alprazolam, diazepam
behandeling van angst,
paniekaanvallen en slaapproblemen
ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus
het onderdrukken van het
immuunsysteem
cyclobenzaprine, carisoprodol
behandeling van spierspasmen
dabigatran
deferasirox
digoxine, amlodipine
furosemide
hydrocodon
imatinib
levothyroxine
darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, rilpivirine
omeprazol,
lansoprazol, esomeprazol
rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine,
pitavastatine
s-mefenytoïne
teriflunomide
sulfasalazine
om het bloed te verdunnen
helpt de ijzerspiegels in het bloed te
verlagen
behandeling van hartproblemen of een
hoge bloeddruk
bevordering van de waterafscheiding
behandeling van pijn
behandeling van sommige
bloedkankers
behandeling van schildklierproblemen
behandeling van HIV-infectie
behandeling van maagzweren en
andere maagproblemen
verlagen van het cholesterolgehalte
behandeling van epilepsie
behandeling van multiple sclerose
behandeling en onder controle houden
van chronische darmontstekingen of de
behandeling van reumatoïde artritis
om het bloed te verdunnen
warfarine en andere soortgelijke middelen
genaamd vitamine K-antagonisten*
*Het kan nodig zijn dat uw arts de frequentie van uw bloedonderzoek verhoogt om te controleren hoe
goed uw bloed stolt.
62
Als één van de bovenstaande situaties op u van toepassing is (of u het niet zeker weet), neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u Exviera inneemt.
Zwangerschap en anticonceptie
De gevolgen van het gebruik van Exviera tijdens de zwangerschap zijn niet bekend. Exviera mag niet
gebruikt worden tijdens de zwangerschap of door vrouwen die kinderen kunnen krijgen maar geen
effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.
•
U of uw partner moet een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling.
Anticonceptiemiddelen die ethinyloestradiol bevatten, kunnen niet worden gebruikt in
combinatie met Exviera. Vraag uw arts wat voor u de beste vorm van anticonceptie is.
Extra voorzorgsmaatregelen zijn noodzakelijk als Exviera in combinatie met ribavirine wordt gebruikt.
Ribavirine kan ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaken. Ribavirine blijft lange tijd in het
lichaam nadat de behandeling is gestopt, daarom moet effectieve anticonceptie gebruikt worden
tijdens en enige tijd na de behandeling.
Er
is een risico op aangeboren afwijkingen wanneer ribavirine wordt gegeven aan een
vrouwelijke patiënt die zwanger wordt.
Er
kan ook een risico op aangeboren afwijkingen zijn als ribavirine wordt gebruikt door een
mannelijke patiënt van wie de vrouw zwanger wordt.
Lees
de rubriek "Anticonceptie" in de bijsluiter van ribavirine zeer zorgvuldig. Het is belangrijk
dat zowel mannen als vrouwen de informatie lezen.
Als
u of uw partner zwanger wordt tijdens de behandeling met Exviera en ribavirine of in de
maanden die volgen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Borstvoeding
Tijdens de behandeling met Exviera mag u geen borstvoeding geven. Het is niet bekend of de
werkzame stof in Exviera (dasabuvir) in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sommige patiënten hebben gemeld dat ze zich erg moe voelden als ze Exviera gebruikten in combinatie
met andere geneesmiddelen voor hun hepatitis C-infectie. Als u zich moe voelt, bestuur dan geen
voertuigen en gebruik geen machines.
Exviera bevat lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Exviera-tabletten werken niet als ze op zichzelf worden gebruikt. Ze worden altijd in combinatie met
een ander antiviraal geneesmiddel zoals ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gebruikt. Uw arts kan u ook
het antivirale geneesmiddel "ribavirine" voorschrijven.
63
Aanbevolen dosering
De aanbevolen dosering is tweemaal daags één tablet. Neem 's ochtends één tablet in en 's avonds één
tablet in.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem de tabletten in met voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
Slik de tabletten in hun geheel door met water.
Kauw niet op de tablet, maak de tablet niet fijn en breek de tablet niet door aangezien de tablet een
bittere smaak kan hebben.
Hoe lang moet u dit middel gebruiken?
U gebruikt Exviera gedurende 8, 12 of 24 weken. Uw arts zal u vertellen hoe lang u Exviera moet
blijven gebruiken. Stop niet met het gebruiken van Exviera, behalve wanneer uw arts u zegt dat u moet
stoppen. Het is erg belangrijk dat u de kuur volledig afmaakt, want zo kunnen de geneesmiddelen uw
infectie met het hepatitis C-virus het beste bestrijden.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk meer dan de aanbevolen dosis heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact
opnemen met uw arts of naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis gaan. Houd de verpakking van het
geneesmiddel bij de hand, zodat u makkelijk kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Het is belangrijk dat u geen dosis van dit geneesmiddel overslaat. Als u een dosis heeft overgeslagen
en:
het
meer dan 6 uur
duurt voor u uw volgende dosis moet innemen, neem dan de gemiste tablet zo
snel mogelijk met voedsel in.
het
minder dan 6 uur
duurt voor u uw volgende dosis moet innemen, neem dan de gemiste tablet
niet meer in en neem de volgende tablet op het gebruikelijk tijdstip met voedsel in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Stop met het gebruik van Exviera en neem contact op met uw arts of zoek onmiddellijk hulp als
ten minste één van de volgende situaties plaatsvindt:
Bijwerkingen bij gebruik van Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder
ribavirine:
Frequentie niet bekend:
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
o
Ernstige allergische reacties, waaronder:
Ademhalingsmoeilijkheden of slikproblemen
Duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd, wat kan zijn veroorzaakt door een lage bloeddruk
Zwelling van het gezicht, lippen, tong of keel
Uitslag en jeuk van de huid
o
Verergering van leverproblemen. Symptomen zijn onder andere:
Misselijkheid, braken of verlies van eetlust
U merkt op dat uw huid of ogen gelig zijn
Uw urine is donkerder dan normaal
Verwardheid
64
U merkt op dat het gebied rond uw buik opgezwollen is
Neem contact op met uw arts of apotheker als u last krijgt van één van de volgende
bijwerkingen:
Bijwerkingen bij gebruik van Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir:
Vaak:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
Jeuk.
Zelden:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
Zwelling van de huidlagen wat invloed kan hebben op elk deel van het lichaam, waaronder het
gezicht, de tong of keel en slikproblemen of ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken (angio-
oedeem).
Bijwerkingen bij gebruik van Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met ribavirine:
Zeer vaak:
kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen
Gevoel van ernstige vermoeidheid
Misselijkheid
Jeuk
Slaapproblemen
Gevoel van zwakte of gebrek aan energie
Diarree
Vaak:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
Bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen)
Braken
Soms:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 van de 100 mensen
Uitdroging
Zelden:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
Zwelling van de huidlagen wat invloed kan hebben op elk deel van het lichaam, waaronder het
gezicht, de tong of keel en slikproblemen of ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken (angio-
oedeem).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
65
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is dasabuvir (als natriummonohydraat).
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose (E 460(i)), lactosemonohydraat, copovidon,
croscarmellose-natrium, watervrij colloïdaal silicium (E 551), magnesiumstearaat (E 470b).
Filmomhulling: poly(vinylalcohol) (E 1203), titaniumdioxide (E 171), macrogol (3350), talk (E
553b), geel ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172) en zwart ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Exviera eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Exviera-tabletten zijn beige, ovale, filmomhulde tabletten met een afmeting van 14,0 mm x 8,0 mm,
gemerkt met “AV2”. De Exviera-tabletten zitten verpakt in doordrukstrips met 2 tabletten. Elke doos
bevat 56 tabletten (multipack met 4 doosjes met elk 14 tabletten).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
България
АбВи ЕООД
Тел.: +359 2 90 30 430
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111
Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-28
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
AbbVie OÜ
Tel: +372 623 1011
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 555
Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Magyarország
AbbVie Kft.
Tel.: +36 1 455 8600
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: +356 22983201
Nederland
AbbVie B.V.
Tel: +31 (0)88 322 2843
Norge
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie GmbH
Tel: +43 1 20589-0
66
España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tel: +34 91 384 09 10
France
AbbVie
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Hrvatska
AbbVie d.o.o.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Ireland
AbbVie Limited
Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Italia
AbbVie S.r.l.
Tel: +39 06 928921
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija
AbbVie SIA
Tel: +371 67605000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Polska
AbbVie Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 372 78 00
Portugal
AbbVie, Lda.
Tel: +351 (0)21 1908400
România
AbbVie S.R.L.
Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland
AbbVie Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Sverige
AbbVie AB
Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 (0)1628 561090
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
67
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exviera 250 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 45 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Beige, ovale, filmomhulde tabletten met een afmeting van 14,0 mm x 8,0 mm en aan de ene zijde
gemarkeerd met "AV2".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Exviera is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische
hepatitis C (CHC) bij volwassenen (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.1).
Voor specifieke activiteit tegen de verschillende genotypes van het hepatitis C-virus (HCV), zie
rubriek 4.4 en 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie met Exviera moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de
behandeling van patiënten met chronische hepatitis C.
Dosering
De aanbevolen dosering is 250 mg dasabuvir (één tablet) tweemaal daags ('s ochtends en 's avonds).
Dasabuvir mag niet als monotherapie worden toegediend. Dasabuvir moet worden gebruikt in
combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van HCV (zie rubriek 5.1). Raadpleeg
ook de Samenvatting van de productkenmerken van de geneesmiddelen die in combinatie met
dasabuvir worden gebruikt.
De aanbevolen gelijktijdig te gebruiken geneesmiddelen en de aanbevolen behandelduur voor de
combinatietherapie met dasabuvir worden in Tabel 1 weergegeven.
Patiëntenpopulatie
Behandeling*
Duur
12 weken
8 weken kan worden overwogen bij
Genotype 1b, zonder cirrose of
dasabuvir +
genotype 1b patiënten met geringe
met gecompenseerde cirrose
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
tot matige fibrose** die niet eerder
zijn behandeld (zie rubriek 5.1,
GARNET studie)
dasabuvir +
Genotype 1a,
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +
12 weken
zonder cirrose
ribavirine
*
dasabuvir +
Genotype 1a,
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +
24 weken (zie rubriek 5.1)
met gecompenseerde cirrose
ribavirine*
*NB: Volg de doseringsaanbevelingen voor genotype 1a bij patiënten met een onbekend genotype 1-subtype of
met een gemengde genotype 1-infectie.
** Voor vaststellen van de ernst van de leverziekte wordt, bij gebruik van non-invasieve methoden, de
nauwkeurigheid verbeterd door een combinatie van bepalingen van biomarkers in het bloed, of door een
combinatie van de bepaling van de leverstijfheid en bloedonderzoek. Deze gecombineerde bepalingen moeten
voorafgaand aan een 8-weekse behandeling uitgevoerd worden bij alle patiënten met een matige fibrose.
Gemiste doses
Als er een dosis dasabuvir is overgeslagen, kan de voorgeschreven dosis binnen 6 uur na het
gebruikelijke tijdstip alsnog worden ingenomen. Als er meer dan 6 uur zijn verstreken sinds het
gebruikelijke tijdstip waarop dasabuvir wordt ingenomen, mag de overgeslagen dosis NIET meer
worden ingenomen en moet de patiënt de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen.
Patiënten moeten erop gewezen worden geen dubbele dosis in te nemen.
Speciale populaties
Gelijktijdige infectie met HIV-1
De dosisaanbevelingen in Tabel 1 moeten worden gevolgd. Voor dosisaanbevelingen met antivirale
HIV-geneesmiddelen, zie rubriek 4.4 en 4.5. Zie rubriek 4.8 en 5.1 voor meer informatie.
Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan
Dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in combinatie met ribavirine wordt aanbevolen voor een
behandelduur van 24 weken bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan. Bij deze
patiënten kan een lagere startdosering ribavirine geschikt zijn. In een postlevertransplantatiestudie werd
de dosis ribavirine per persoon afgestemd en kregen de meeste patiënten 600 tot 800 mg per dag (zie
rubriek 5.1). Voor dosisaanbevelingen met calcineurineremmers, zie rubriek 4.5.
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten is dosisaanpassing van dasabuvir niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Er is geen dosisaanpassing van Exviera noodzakelijk voor patiënten met een lichte, matige of ernstige
nierfunctiestoornis of voor patiënten met eindstadium nierfalen die dialyse krijgen (zie rubriek 5.2).
Voor patiënten die ribavirine nodig hebben, zie de Samenvatting van Productkenmerken van ribavirine
voor informatie over het gebruik voor patiënten met een nierfunctiestoornis.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar zijn nog
niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De filmomhulde tabletten zijn voor oraal gebruik. Patiënten moeten erop gewezen worden de tablet in
zijn geheel door te slikken (d.w.z. patiënten mogen de tablet niet kauwen, breken of oplossen). Voor
een optimale absorptie dienen de dasabuvir-tabletten met voedsel te worden ingenomen. De
hoeveelheid vet en calorieën in het voedsel doet daarbij niet ter zake (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C) (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van geneesmiddelen die ethinyloestradiol bevatten zoals de meeste orale combinatie-
anticonceptiemiddelen en voor anticonceptie gebruikte vaginale ringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Naar verwachting zal gelijktijdige toediening van dasabuvir met geneesmiddelen die sterke of matige
enzym-inductoren zijn, de plasmaconcentraties van dasabuvir verlagen waardoor de therapeutische
werking afneemt (zie rubriek 4.5). Hieronder vindt u een aantal voorbeelden van gecontra-indiceerde
inductoren.
Enzym-inductoren:
carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital
efavirenz, nevirapine, etravirine
apalutamide, enzalutamide
mitotaan
rifampicine,
sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Geneesmiddelen die sterke CYP2C8-remmers zijn, kunnen de plasmaconcentraties van dasabuvir
verhogen en moeten niet gelijktijdig met dasabuvir worden toegediend (zie rubriek 4.5). Hieronder
vindt u een aantal voorbeelden van gecontra-indiceerde CYP2C8-remmers.
CYP2C8-remmer:
gemfibrozil
Dasabuvir wordt toegediend met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Raadpleeg de Samenvatting van de
productkenmerken van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir voor contra-indicaties van
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Algemeen
Dasabuvir wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in
combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties (zie rubriek 4.2
en 5.1).
Risico op leverdecompensatie en leverfalen bij patiënten met cirrose
Leverdecompensatie en -falen, waaronder levertransplantatie of overlijden, zijn postmarketing gemeld
bij patiënten behandeld met dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, met of zonder ribavirine.
De meeste patiënten met deze ernstige gevolgen hadden voor start van de behandeling al tekenen van
gevorderde of gedecompenseerde cirrose. Hoewel een causaliteit moeilijk vast te stellen is wegens
gevorderde leverziekte op de achtergrond, kan een mogelijk risico niet worden uitgesloten.
Dasabuvir mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh B of C) (zie rubriek 4.2, 4.3, 4.8 en 5.2).
Voor patiënten met cirrose:
·
Controle dient te worden uitgevoerd op klinische tekenen en symptomen van
leverdecompensatie (zoals ascites, hepatische encefalopathie, varicesbloeding).
- Hepatische laboratoriumonderzoeken, waaronder directe bilirubineniveaus, dienen te worden
uitgevoerd bij aanvang, tijdens de eerste 4 weken van behandeling en daarna wanneer klinisch
geïndiceerd.
- Behandeling dient te worden gestaakt in patiënten die tekenen van leverdecompensatie krijgen.
Verhoogde ALAT-waarden
Tijdens klinische onderzoeken met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder
ribavirine, was er bij ongeveer 1% van de patiënten (35 van de 3.039) sprake van voorbijgaande
verhoogde ALAT-waarden van meer dan vijf keer de bovengrens van normaal. De verhoogde ALAT-
waarden waren asymptomatisch en traden meestal op in de eerste vier weken van de behandeling,
zonder gelijktijdige bilirubineverhogingen. De ALAT-waarden daalden binnen ongeveer twee weken
na aanvang, terwijl de behandeling met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder
ribavirine werd voortgezet.
Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen significant vaker voor bij de subgroep patiënten die
geneesmiddelen gebruikten die ethinyloestradiol bevatten, zoals orale combinatie-anticonceptiva of
voor anticonceptie gebruikte vaginale ringen (6 van de 25 patiënten); (zie rubriek 4.3). Bij patiënten
die andere vormen van oestrogenen gebruikten zoals de oestrogenen die worden gebruikt bij
hormoonvervangingstherapie (d.w.z. oraal en topisch oestradiol en geconjugeerde oestrogenen) waren
de ALAT-waarden daarentegen niet vaker verhoogd dan bij patiënten die geen oestrogeenbevattende
medicatie gebruikten (ongeveer 1% in elke groep).
Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinyloestradiol bevatten (d.w.z. de meeste orale
combinatie-anticonceptiva of voor anticonceptie gebruikte vaginale ringen) moeten op een alternatieve
vorm van anticonceptie overschakelen (bijv. middelen met alleen progestine of niet-hormonale
methoden) voordat er met de behandeling met dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt
gestart (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Hoewel de verhoogde ALAT-waarden die met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in
verband worden gebracht, asymptomatisch waren, dient aan patiënten duidelijk gemaakt te worden dat
zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een
gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en
verkleuring van de ontlasting, en dat zij onmiddellijk een arts moeten raadplegen als zich dergelijke
symptomen voordoen. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig bij patiënten zonder
Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine
Zie ook rubriek 4.6.
Bij gebruik van dasabuvir in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht
om zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke
patiënten (zie rubriek 4.6). Raadpleeg ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine
voor meer informatie.
Gebruik met tacrolimus, sirolimus en everolimus
Gelijktijdige toediening van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met systemische
tacrolimus, sirolimus of everolimus verhoogt de concentraties van het immunosuppressivum als
gevolg van CYP3A remming door ritonavir (zie rubriek 4.5). Ernstige en/of levensbedreigende
bijwerkingen zijn waargenomen bij gelijktijdige toediening van dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met systemische tacrolimus, en een vergelijkbaar risico kan worden
verwacht met sirolimus en everolimus.
Vermijd het gelijktijdig gebruik van tacrolimus of sirolimus met dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's. Als tacrolimus of
sirolimus gelijktijdig worden gebruik met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, is
voorzichtigheid geboden. Aanbevolen doseringen en controlestrategieën zijn te vinden in rubriek 4.5.
Everolimus kan niet worden gebruikt, omdat geschikte doseersterkten voor dosisaanpassingen
ontbreken.
Tacrolimus of sirolimus volbloed-concentraties moeten worden gecontroleerd bij aanvang en tijdens
gelijktijdige toediening met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en de dosis en/of
doseringsfrequentie moeten worden aangepast als dat nodig is. Patiënten moeten regelmatig worden
gecontroleerd op eventuele veranderingen in de nierfunctie of van de tacrolimus of sirolimus
geassocieerde bijwerkingen. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van tacrolimus of
sirolimus voor extra doserings- en monitoring instructies.
Depressie of psychiatrische ziekte
Bij dasabuvir met of zonder behandeling met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zijn gevallen van
depressie en meer zelden van suïcidale gedachten en zelfmoordpoging gerapporteerd meestal in
combinatie met ribavirine. Hoewel sommige gevallen een voorgeschiedenis van depressie,
psychiatrische ziekte en/of drugsmisbruik hadden, kan een oorzakelijk verband met dasabuvir met of
zonder ombitasvir/paritaprevir/ritonavir behandeling niet uitgesloten worden. Voorzichtigheid moet in
acht worden genomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte.
Patiënten en zorgverleners moeten worden geïnstrueerd om de voorschrijvend arts te informeren over
alle veranderingen in gedrag of stemming en van suïcidale gedachten.
Genotype-specifieke activiteit
Voor de aanbevolen regimes bij verschillende HCV-genotypes, zie rubriek 4.2. Voor genotype-
specifieke virologische en klinische activiteit, zie rubriek 5.1.
De werkzaamheid van dasabuvir is niet vastgesteld bij patiënten met andere HCV-genotypes dan
genotype 1. dasabuvir dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van patiënten die met andere
genotypes geïnfecteerd zijn dan type 1.
De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn vastgesteld als dasabuvir in combinatie met
ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir wordt gebruikt, met of zonder ribavirine. De gelijktijdige toediening
van dasabuvir met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden
aanbevolen.
Herbehandeling
De werkzaamheid van dasabuvir bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan dasabuvir of aan
geneesmiddelen waarvan wordt verwacht dat ze kruisresistent zijn, is niet aangetoond.
Gebruik met statines
Rosuvastatine
Dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zal de blootstelling aan rosuvastatine naar
verwachting met meer dan het drievoudige doen toenemen. Als er tijdens de behandelperiode een
behandeling met rosuvastatine nodig is, mag de maximale dagelijkse dosis rosuvastatine niet hoger
zijn dan 5 mg (zie rubriek 4.5, Tabel 2).
Pitavastatine en fluvastatine
De interacties met pitavastatine en fluvastatine zijn niet onderzocht. Theoretisch zal dasabuvir met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir de blootstelling aan pitavastatine en fluvastatine naar verwachting
verhogen. Aanbevolen wordt de behandeling met pitavastatine en fluvastatine tijdelijk stop te zetten
gedurende de behandeling met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Als een behandeling met statines
tijdens de behandelperiode noodzakelijk is, is het mogelijk om op een gereduceerde dosis
pravastatine/rosuvastatine over te schakelen (zie rubriek 4.5, Tabel 2).
Behandeling van patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie
Dasabuvir wordt aanbevolen in een combinatietherapie met paritaprevir/ombitasvir/ritonavir.
Ritonavir kan proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie
zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen
suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen niet met dasabuvir worden behandeld.
Bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie dient zorgvuldig te
worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties (voor meer informatie zie rubriek 4.5,
Tabel 2).
Atazanavir kan in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir worden gebruikt mits
het op hetzelfde moment wordt toegediend. Opgemerkt dient te worden dat atazanavir zonder ritonavir
dient te worden ingenomen, aangezien ritonavir 100 mg eenmaal daags reeds een bestanddeel vormt
van de vaste dosiscombinatie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. De combinatie brengt een verhoogd
risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine
onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime.
Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan
darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op
hetzelfde moment wordt toegediend als ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Opgemerkt dient te worden
dat darunavir zonder ritonavir dient te worden ingenomen, aangezien ritonavir 100 mg eenmaal daags
reeds een bestanddeel vormt van de vaste dosiscombinatie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir voor het
gebruik van andere HIV-proteaseremmers dan atazanavir en darunavir.
De blootstelling aan raltegravir is substantieel verhoogd (tweevoudig). De combinatie werd bij een
beperkte groep patiënten die gedurende 12-24 weken werden behandeld, niet in verband gebracht met
specifieke veiligheidsproblemen.
Andere NNRTI's dan rilpivirine (efavirenz, etravirine en nevirapine) zijn gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Hepatitis B-virus reactivatie
Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele fataal, zijn gemeld
gedurende of na behandeling met direct werkende antivirale middelen. Voorafgaand aan de
behandeling dienen alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een HBV-HCV-co-
infectie lopen risico op HBV-reactivatie en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd en behandeld te
worden volgens de huidige klinische richtlijnen.
Gebruik bij diabetespatiënten
Na start van een HCV-behandeling met direct werkende antivirale middelen kan bij diabetici een
verbetering van de bloedsuikerregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische
hypoglykemie. De bloedsuikerspiegels van diabetespatiënten die beginnen met een behandeling met
direct werkende antivirale middelen moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden, vooral tijdens
de eerste drie maanden, en indien nodig moet de diabetesmedicatie worden aangepast. Wanneer een
behandeling met direct werkende antivirale middelen wordt gestart, moet de arts die verantwoordelijk
is voor de diabeteszorg van de patiënt, worden geïnformeerd.
Lactose
Exviera bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, totale
lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Dasabuvir dient altijd gelijktijdig met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir te worden ingenomen. Als de
middelen gelijktijdig worden gebruikt, hebben ze wederzijdse effecten op elkaar (zie rubriek 5.2). Om
die reden dient het interactieprofiel van de bestanddelen als een combinatie te worden beschouwd.
Farmacodynamische interacties
Gelijktijdige toediening met enzym-inductoren kan leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen en
verhoogde ALAT-waarden (zie Tabel 2). Gelijktijdige toediening met ethinyloestradiol kan leiden tot
een verhoogd risico op verhoogde ALAT-waarden (zie rubriek 4.3 en 4.4). De gecontra-indiceerde
enzym-inductoren staan vermeld in rubriek 4.3.
Farmacokinetische interacties
Mogelijke effecten van dasabuvir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In-vivo-onderzoeken naar interacties met andere geneesmiddelen hebben het netto-effect van de
gecombineerde behandeling, inclusief ritonavir, geëvalueerd. In de volgende rubriek staan de
specifieke transporters en metaboliserende enzymen die door dasabuvir worden beïnvloed als
dasabuvir in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Zie Tabel 2 voor
richtlijnen betreffende mogelijke geneesmiddeleninteracties en dosisaanbevelingen voor dasabuvir in
combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Geneesmiddelen die getransporteerd worden door de OATP-familie
Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir voor meer
informatie over OATP1B1-, OATP1B3- en OATP2B1-substraten (zie ook Tabel 2).
Geneesmiddelen die getransporteerd worden door BCRP
Dasabuvir is in vivo een BCRP-remmer. Gelijktijdig gebruik van dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir samen met geneesmiddelen die substraten van BCRP zijn, kan leiden
tot verhoogde plasmaconcentraties van deze transportersubstraten, waardoor een dosisaanpassing en/of
klinische controle mogelijk noodzakelijk kunnen zijn. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen
zijn sulfasalazine, imatinib en sommige statines (zie Tabel 2). Zie ook Tabel 2 voor specifiek advies
over rosuvastatine dat in een geneesmiddeleninteractieonderzoek is onderzocht.
Geneesmiddelen die getransporteerd worden door P-gp in de darm
Dasabuvir is in vitro een P-gp-remmer; er is echter geen significante verandering waargenomen in de
blootstelling van het P-gp-substraat digoxine als dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir werd
toegediend. Het kan niet worden uitgesloten dat de systemische blootstelling van dabigatranetexilaat
door dasabuvir wordt verhoogd als gevolg van P-gp-remming in de darm.
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door glucuronidering
Dasabuvir is in vivo een UGT1A1-remmer. Gelijktijdig gebruik van dasabuvir met geneesmiddelen
die voornamelijk door UGT1A1 worden gemetaboliseerd, kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van dergelijke geneesmiddelen; regelmatige klinische controle wordt aanbevolen
voor geneesmiddelen met een nauwe therapeutische index (bijv. levothyroxine). Zie ook Tabel 2 voor
specifiek advies over raltegravir en buprenorfine die in geneesmiddeleninteractieonderzoeken zijn
onderzocht. Het is ook gebleken dat dasabuvir UGT1A4, 1A6 en intestinaal UGT2B7 remt in vitro en
in vivo relevante concentraties.
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19
Gelijktijdig gebruik van dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kan leiden tot een verlaging
van de blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP2C19 worden gemetaboliseerd (bijv.
lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoïne) waardoor een dosisaanpassing/klinische controle
noodzakelijk kunnen zijn. CYP2C19-substraten die zijn onderzocht in
geneesmiddeleninteractieonderzoeken zijn omeprazol en escitalopram (Tabel 2).
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C9
Er was geen invloed op de blootstelling van het CYP2C9-substraat warfarine als dasabuvir samen met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir werd toegediend. Bij andere CYP2C9-substraten (NSAID's (bijv.
ibuprofen), antidiabetica (bijv. glimepiride, glipizide) wordt niet verwacht dat dosisaanpassingen
nodig zijn.
Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 of CYP1A2
Er was geen invloed op de blootstelling het CYP2D6/CYP1A2-substraat duloxetine als dasabuvir
samen met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir werd toegediend. Blootstelling aan cyclobenzaprine, een
CYP1A2-substraat, werd verminderd. Klinische controle en dosisaanpassing kunnen nodig zijn voor
andere CYP1A2-substraten (bijv. ciprofloxacine, cyclobenzaprine, theofylline en cafeïne). Van
CYP2D6-substraten (bijv. desipramine, metoprolol en dextromethorfan) wordt niet verwacht dat er
dosisaanpassingen nodig zijn.
Geneesmiddelen die middels transporteiwitten via de nieren worden uitgescheiden
Dasabuvir remt de organic anion transporter (OAT1) in vivo niet zoals aangetoond door het gebrek aan
interactie met tenofovir (OAT1-substraat). In-vitro-studies tonen aan dat dasabuvir de organic cation
transporters (OCT2), de organic anion transporters (OAT3) of de multidrug en toxin extrusion proteins
(MATE1 en MATE2K) niet remmen bij klinisch relevante concentraties.
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van dasabuvir
Geneesmiddelen die CYP2C8 remmen
Gelijktijdig gebruik van dasabuvir met geneesmiddelen die CYP2C8 remmen (bijv. teriflunomide,
deferasirox) kunnen de plasmaconcentraties van dasabuvir verhogen. Sterke CYP2C8-remmers zijn
gecontra-indiceerd voor gebruik met dasabuvir (zie rubriek 4.3 en Tabel 2).
Enzym-inductoren
Gelijktijdig gebruik van dasabuvir met geneesmiddelen die matige of sterke enzym-inductoren zijn,
zal de plasmaconcentraties van dasabuvir naar verwachting doen dalen en het therapeutisch effect
verminderen. De gecontra-indiceerde enzym-inductoren staan vermeld in rubriek 4.3 en Tabel 2.
Dasabuvir is in vitro een substraat van P-gp en BCRP en de belangrijkste dasabuvirmetaboliet M1 is
een substraat van OCT1. Remming van P-gp en BCRP zal naar verwachting niet tot klinisch relevante
toenames van de plasmaconcentraties van dasabuvir leiden (Tabel 2).
De dasabuvirmetaboliet M1 is in alle geneesmiddeleninteractieonderzoeken gekwantificeerd.
Veranderingen in de blootstelling van de metaboliet waren over het algemeen consistent met de
waarnemingen voor dasabuvir, behalve voor onderzoeken met de CYP2C8-remmer gemfibrozil, waar
de metabolietblootstellingen met maximaal 95% daalden en met de CYP3A-inductor carbamazepine,
waar de metabolietblootstellingen met slechts maximaal 39% daalden.
Patiënten behandeld met vitamine K-antagonisten
Het nauwgezet controleren van de International Normalised Ratio (INR) waarden wordt aanbevolen,
omdat de leverfunctie kan veranderen door de behandeling van dasabuvir met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Studies naar geneesmiddeleninteracties
Aanbeveling voor de gelijktijdige toediening van dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir voor
een aantal geneesmiddelen worden weergegeven in Tabel 2.
Als een patiënt al een geneesmiddel/geneesmiddelen gebruikt of begint met het gebruik van medicatie
tijdens het gebruik van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en er geneesmiddeleninteracties
te verwachten zijn, dienen dosisaanpassingen van de gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen of een
passende klinische controle te worden overwogen (Tabel 2).
Als de dosis van de gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen wordt aangepast vanwege de behandeling
met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dan dienen de doses weer te worden aangepast als
de behandeling met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir is beëindigd.
In Tabel 2 staat het Least Squares Means Ratio-effect (90% betrouwbaarheidsinterval) op de
concentratie van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en gelijktijdig gebruikte
geneesmiddelen vermeld.
De richting van de pijl geeft de richting aan van de verandering in blootstelling (Cmax en AUC) aan
paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir en het gelijktijdig toegediende geneesmiddel (= toename van meer
dan 20%, = afname van meer dan 20%, = geen verandering of een verandering van minder dan
20%).
Tabel 2. Interacties tussen dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en andere
geneesmiddelen
Geneesmiddel/
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
AMINOSALICYLAAT
Sulfasalazine
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Voorzichtigheid is
ombitasvir/
sulfasalazine
geboden wanneer
Mechanisme:
paritaprevir/
sulfasalazine gelijktijdig
BCRP-
ritonavir
wordt toegediend met
remming door
dasabuvir +
paritaprevir,
ombitasvir/paritaprevir/rit
ritonavir en
onavir.
dasabuvir
ANTIARITMICA
Digoxine
dasabuvir +
1,15
1,16
1,01
Hoewel er geen
ombitasvir/
digoxine
(1,04-1,27)
(1,09-1,23)
(0,97-1,05)
dosisaanpassing voor
0,5 mg
paritaprevir/
0,99
0,97
0,99
digoxine nodig is, wordt
enkelvoudige
ritonavir
dasabuvir
(0,92-1,07)
(0,91-1,02)
(0,92-1,07)
een passende monitoring
dosis
1,03
1,00
0,99
van de digoxinewaarden
ombitasvir
(0,97-1,10)
(0,98-1,03)
(0,96-1,02)
in het serum aanbevolen.
Mechanisme:
P-gp-remming
0,92
0,94
0,92
door dasabuvir,
paritaprevi
(0,80-1,06)
(0,81-1,08)
(0,82-1,02)
paritaprevir en
r
ritonavir.
ANTIBIOTICA (SYSTEMISCHE TOEDIENING)
Sulfamethoxazo dasabuvir +
1,21
1,17
1,15
Geen dosisaanpassing
l, trimethoprim
ombitasvir/
Sulfameth-
(1,15-1,28)
(1,14-1,20)
(1,10-1,20)
nodig voor dasabuvir +
paritaprevir/
oxazol,
ombitasvir/paritaprevir/rit
800/160 mg
ritonavir
1,17
1,22
1,25
onavir.
tweemaal daags
trimethopri
(1,12-1,22)
(1,18-1,26)
(1,19-1,31)
m
Mechanisme:
dasabuvir
1,15
1,33
N.v.t
toename in
(1,02-1,31)
(1,23-1,44)
dasabuvir is
mogelijk te
0,88
0,85
N.v.t.
wijten aan
ombitasvir
(0,83-0,94)
(0,80-0,90)
CYP2C8-
remming door
trimethoprim
0,78
0,87
N.v.t.
paritaprevir
(0,61-1,01)
(0,72-1,06)
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
ANTIKANKERMIDDELEN
Apalutamide
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
Enzalutamide
ombitasvir/
dasabuvir
gecontra-indiceerd (zie
Mitotaan
paritaprevir/
ombitasvir
rubriek 4.3).
Mechanisme:
ritonavir
paritaprevir
CYP3A4-
inductie door
apalutamide,
enzalutamide of
mitotaan.
Imatinib
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Klinische monitoring en
Mechanisme:
ombitasvir/
imatinib
een lagere dosering van
BCRP-
paritaprevir/
imatinib wordt
remming door
ritonavir
aanbevolen.
paritaprevir,
ritonavir en
dasabuvir
ANTICOAGULANTIA
Warfarine
dasabuvir +
1,05
0,88
0,94
Ondanks dat er geen
ombitasvir/
R-
(0,95-1,17)
(0,81-0,95)
(0,84-1,05)
verandering wordt
5 mg
paritaprevir/
warfarine
verwacht in de
enkelvoudige
ritonavir
0,96
0,88
0,95
farmacokinetiek van
dosis en andere
S-
(0,85-1,08)
(0,81-0,96)
(0,88-1,02)
warfarine, wordt
vitamine K-
warfarine
nauwgezet controleren
antagonisten
0,97
0,98
1,03
van de INR aanbevolen
dasabuvir
(0,89-1,06)
(0,91-1,06)
(0,94-1,13)
bij alle vitamine K-
0,94
0,96
0,98
antagonisten. Dit wordt
ombitasvir
(0,89-1,00)
(0,93-1,00)
(0,95-1,02)
0,98
1,07
0,96
veroorzaakt door de
paritaprevi
(0,82-1,18)
(0,89-1,27)
(0,85-1,09)
veranderingen in de
r
leverfunctie tijdens de
behandeling met
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir
/ritonavir.
Dabigatranetexi
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Dasabuvir +
laat
ombitasvir/
dabigatranetexilaat
ombitasvir/paritaprevir/rit
Mechanisme:
paritaprevir/
onavir kan de
Intestinale P-
ritonavir
plasmaconcentratie van
gp-remming
dabigatranetexilaat
door
verhogen. Met
paritaprevir en
voorzichtigheid
ritonavir.
gebruiken.
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine
dasabuvir +
1,10
1,17
1,35
Gelijktijdig gebruik is
ombitasvir/
carbamaze
(1,07-1,14)
(1,13-1,22)
(1,27-1,45)
gecontra-indiceerd (zie
200 mg
paritaprevir/
pine
rubriek 4.3).
tweemaal daags ritonavir
0,84
0,75
0,57
gevolgd door
carbamaze
(0,82-0,87)
(0,73-0,77)
(0,54-0,61)
200 mg
pine 10,
tweemaal daags
11-epoxide
0,45
0,30
N.v.t.
dasabuvir
(0,41-0,50)
(0,27-0,33)
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
0,69
0,69
N.v.t.
Mechanisme:
ombitasvir
(0,61-0,78)
(0,64-0,74)
CYP3A4-
0,34
0,30
N.v.t.
inductie door
paritaprevi
(0,25-0,48)
(0,23-0,38)
carbamazepine
r
Fenobarbital
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
ombitasvir/
gecontra-indiceerd (zie
Mechanisme:
paritaprevir/
dasabuvir
rubriek 4.3).
CYP3A4-
ritonavir
paritaprevir
inductie door
ombitasvir
fenobarbital
Fenytoïne
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
ombitasvir/
gecontra-indiceerd (zie
Mechanisme:
paritaprevir/
dasabuvir
rubriek 4.3).
CYP3A4-
ritonavir
paritaprevir
inductie door
ombitasvir
fenytoïne
S-mefenytoïne
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Klinische monitoring en
ombitasvir/
dosisaanpassing kan
Mechanisme:
paritaprevir/
S-mefenytoïne
nodig zijn voor s-
CYPC219-
ritonavir
mefenytoïne.
inductie door s-
mefenytoïne
ANTIDEPRESSIVA
Escitalopram
dasabuvir +
es-
1,00
0,87
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
10 mg
ombitasvir/
citalopram
(0,96-1,05)
(0,80-0,95)
nodig voor escitalopram.
enkelvoudige
paritaprevir/
S-
1,15
1,36
N.v.t.
dosis
ritonavir
desmethylc
(1,10-1,21)
(1,03-1,80)
italopram
1,10
1,01
0,89
dasabuvir
(0,95-1,27)
(0,93-1,10)
(0,79-1,00)
1,09
1,02
0,97
ombitasvir
(1,01-1,18)
(1,00-1,05)
(0,92-1,02)
1,12
0,98
0,71
paritaprevi
(0,88-1,43)
(0,85-1,14)
(0,56-0,89)
r
Duloxetine
dasabuvir +
0,79
0,75
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
60 mg
ombitasvir/
duloxetine
(0,67-0,94)
(0,67-0,83)
nodig voor duloxetine.
enkelvoudige
paritaprevir/
0,94
0,92
0,88
dosis
ritonavir
dasabuvir
(0,81-1,09)
(0,81-1,04)
(0,76-1,01)
Geen dosisaanpassing
0,98
1,00
1,01
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir
(0,88-1,08)
(0,95-1,06)
(0,96-1,06)
ombitasvir/paritaprevir/rit
0,79
0,83
0,77
onavir.
paritaprevi
(0,53-1,16)
(0,62-1,10)
(0,65-0,91)
r
ANTIMYCOTICA
Ketoconazol
dasabuvir +
keto-
1,15
2,17
N.v.t. Gelijktijdig gebruik is
400 mg
ombitasvir/
conazol
(1,09-1,21)
(2,05-2,29)
gecontra-indiceerd (zie
eenmaal daags
paritaprevir/
1,16
1,42
N.v.t. de Samenvatting van de
ritonavir
dasabuvir
(1,03-1,32)
(1,26-1,59)
productkenmerken van
Mechanisme:
0,98
1,17
N.v.t. ombitasvir/paritaprevir/rit
CYP3A4/P-gp-
ombitasvir
(0,90-1,06)
(1,11-1,24)
onavir).
remming door
1,37
1,98
N.v.t.
ketoconazol en
paritaprevir
(1,11-1,69)
(1,63-2,42)
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
paritaprevir/rito
navir/ombitasvi
r.
LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN
Gemfibrozil
dasabuvir +
2,01
11,25
N.v.t.
Gelijktijdig gebruik is
600 mg
paritaprevir/
dasabuvir
(1,71-2,38)
(9,05-13,99)
gecontra-indiceerd (zie
tweemaal daags ritonavir
1,21
1,38
N.v.t.
rubriek 4.3).
paritaprevi
(0,94-1,57)
(1,18-1,61)
Mechanisme:
.
r
De toename van
--
--
--
de blootstelling
aan dasabuvir is
als gevolg van
de CYP2C8-
remming en de
toename van de
blootstelling
aan paritaprevir
is mogelijk als
gevolg van
OATP1B1-
remming door
gemfibrozil.
ANTI-MYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
ombitasvir/
dasabuvir
gecontra-indiceerd (zie
Mechanisme:
paritaprevir/
ombitasvir
rubriek 4.3).
CYP3A4/CYP2
ritonavir
paritaprevir
C8-inductie
door
rifampicine
BIGUANIDE ORALE BLOEDGLUCOSEVERLAGENDE MIDDELEN
Metformine
dasabuvir +
0,77
0,90
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
ombitasvir/
metformin
(0,71-0,83)
(0,84-0,97)
nodig voor metformine
500 mg
paritaprevir/
e
wanneer het gelijktijdig
enkelvoudige
ritonavir
0,83
0,86
0,95
wordt toegediend met
dosis
dasabuvir
(0,74-0,93)
(0,78-0,94)
(0,84-1,07)
dasabuvir +
0,92
1,01
1,01
ombitasvir/paritaprevir/rit
ombitasvir
(0,87-0,98)
(0,97-1,05)
(0,98-1,04)
onavir.
0,63
0,80
1,22
paritaprevi
(0,44-0,91)
(0,61-1,03)
(1,13-1,31)
r
CALCIUMANTAGONISTEN
Amlodipine
dasabuvir +
1,26
2,57
--
De dosis amlodipine met
ombitasvir/
amlodipine (1,11-1,44)
(2,31-2,86)
50% verlagen en
5 mg
paritaprevir/
1,05
1,01
0,95
patiënten controleren op
enkelvoudige
ritonavir
dasabuvir
(0,97-1,14)
(0,96-1,06)
(0,89-1,01)
klinische effecten.
dosis
1,00
1,00
1,00
ombitasvir
(0,95-1,06)
(0,97-1,04)
(0,97-1,04)
Mechanisme:
0,77
0,78
0,88
CYP3A4-
paritaprevi
(0,64-0,94)
(0,68-0,88)
(0,80-0,95)
remming door
r
ritonavir.
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
ANTICONCEPTIEMIDDELEN
Ethinyloestradi
dasabuvir +
1,16
1,06
1,12
Ethinyloestradiolbevatten
ol/ norgestimaat ombitasvir/
ethinyloest
(0,90-1,50)
(0,96-1,17)
(0,94-1,33)
de anticonceptiemiddelen
paritaprevir/
radiol
zijn gecontra-indiceerd.
0,035/0,25 mg
ritonavir
Norgestimaatmetabolieten:
(zie rubriek 4.3).
eenmaal daags
2,26
2,54
2,93
norgestrel
(1,91-2,67)
(2,09-3,09)
(2,39-3,57)
Mechanisme:
nor-
2,01
2,60
3,11
mogelijk als
elgestromi
(1,77-2,29)
(2,30-2,95)
(2,51-3,85)
gevolg van
ne
UGT-remming
0,51
0,48
0,53
door
dasabuvir
(0,22-1,18)
(0,23-1,02)
(0,30- 0,95)
paritaprevir,
1,05
0,97
1,00
ombitasvir en
ombitasvir
(0,81-1,35)
(0,81-1,15)
(0,88- 1,12)
dasabuvir.
0,70
0,66
0,87
paritaprevi
(0,40-1,21)
(0,42-1,04)
(0,67-1,14)
r
Nor-ethisteron
dasabuvir +
nor-
0,83
0,91
0,85
Geen dosisaanpassing
(pil met alleen
ombitasvir/
ethisteron
(0,69-1,01)
(0,76-1,09)
(0,64-1,13)
nodig voor norethisteron
progestagine)
paritaprevir/
1,01
0,96
0,95
of dasabuvir +
0,35 mg
ritonavir
dasabuvir
(0,90-1,14)
(0,85-1,09)
(0,80-1,13)
ombitasvir/paritaprevir/rit
eenmaal daags
1,00
0,99
0,97
onavir.
ombitasvir
(0,93-1,08)
(0,94-1,04)
(0,90-1,03)
1,24
1,23
1,43
paritaprevi
(0,95-1,62)
(0,96-1,57)
(1,13-1,80)
r
DIURETICA
Furosemide
dasabuvir +
1,42
1,08
--
Controleer patiënten op
ombitasvir/
furosemide
(1,17-1,72)
(1,00-1,17)
klinische effecten; er kan
20 mg
paritaprevir/
1,12
1,09
1,06
een dosisverlaging van
enkelvoudige
ritonavir
dasabuvir
(0,96-1,31)
(0,96-1,23)
(0,98-1,14)
furosemide tot 50% nodig
dosis
1,14
1,07
1,12
zijn.
ombitasvir
(1,03-1,26)
(1,01-1,12)
(1,08-1,16)
Mechanisme:
0,93
0,92
1,26
Geen dosisaanpassing
mogelijk als
paritaprevi
(0,63-1,36)
(0,70-1,21)
(1,16-1,38)
nodig voor dasabuvir +
gevolg van
r
ombitasvir/paritaprevir/rit
UGT1A1-
onavir.
remming door
paritaprevir,
ombitasvir en
dasabuvir.
HCV-ANTIVIRALE MIDDELEN
Sofosbuvir
dasabuvir +
1,61
2,12
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
ombitasvir/
sofosbuvir
(1,38-1,88)
(1,91-2,37)
nodig voor sofosbuvir
400 mg
paritaprevir/
GS-
1,02
1,27
N.v.t.
wanneer het wordt
eenmaal daags
ritonavir
331007
(0,90-1,16)
(1,14-1,42)
toegediend met dasabuvir
1,09
1,02
0,85
+
Mechanisme:
dasabuvir
(0,98-1,22)
(0,95-1,10)
(0,76-0,95)
ombitasvir/paritaprevir/rit
BCRP en P-gp-
0,93
0,93
0,92
onavir.
remming door
ombitasvir
(0,84-1,03)
(0,87-0,99)
(0,88-0,96)
paritaprevir,
0,81
0,85
0,82
ombitasvir en
paritaprevi
(0,65-1,01)
(0,71-1,01)
(0,67-1,01)
dasabuvir.
r
KRUIDENGENEESMIDDELEN
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
Sint-janskruid
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
(hypericum
ombitasvir/
dasabuvir
gecontra-indiceerd (zie
perforatum)
paritaprevir/
ombitasvir
rubriek 4.3).
Mechanisme:
ritonavir
paritaprevir
CYP3A4-
inductie door
Sint-janskruid
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: PROTEASEREMMERS
Zie rubriek 4.4 (Behandeling van patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie) en de Samenvatting van de
productkenmerken van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir voor een algemene opmerking over de behandeling van
patiënten die een gelijktijdige HIV-infectie hebben en een bespreking van diverse antiretrovirale regimes die gebruikt
kunnen worden.
Atazanavir
dasabuvir +
0,91
1,01
0,90
De aanbevolen dosis
ombitasvir/
atazanavir
(0,84-0,99)
(0,93-1,10)
(0,81-1,01)
atazanavir is 300 mg,
300 mg
paritaprevir/
zonder ritonavir, in
eenmaal daags
ritonavir
combinatie met dasabuvir
(op hetzelfde
+
moment
ombitasvir/paritaprevir/rit
toegediend)
onavir. Atazanavir moet
op hetzelfde moment
toegediend worden als
dasabuvir +
0,83
0,82
0,79
ombitasvir/paritaprevir/rit
Mechanisme:
dasabuvir
(0,71-0,96)
(0,71-0,94)
(0,66-0,94)
onavir. De dosis ritonavir
De toegenomen
in
paritaprevir-
0,77
0,83
0,89
ombitasvir/paritaprevir/rit
blootstelling is
ombitasvir
(0,70-0,85)
(0,74-0,94)
(0,78-1,02)
onavir zorgt voor
mogelijk als
1,46
1,94
3,26
farmacokinetische
gevolg van
paritaprevi
(1,06-1,99)
(1,34-2,81)
(2,06-5,16)
versterking van
remming van
r
atazanavir.
OATP's door
atazanavir.
Geen dosisaanpassing
Atazanavir/
dasabuvir +
1,02
1,19
1,68
nodig voor dasabuvir +
ritonavir
ombitasvir/
atazanavir
(0,92-1,13)
(1,11-1,28)
(1,44-1,95)
ombitasvir/paritaprevir/rit
paritaprevir
0,81
0,81
0,80
onavir.
300/100 mg
/ritonavir
dasabuvir
(0,73-0,91)
(0,71-0,92)
(0,65-0,98)
eenmaal daags
0,83
0,90
1,00
De combinatie van
ombitasvir
(0,72-0,96)
(0,78-1,02)
(0,89-1,13)
atazanavir en
2,19
3,16
11,95
ombitasvir/paritaprevir/rit
paritaprevi
(1,61-2,98)
(2,40-4,17)
(8,94-15,98)
onavir + dasabuvir
r
('s avonds
verhoogt de
toegediend)
bilirubinewaarden, met
name als ribavirine een
bestanddeel vormt van
het hepatitis C-regime,
zie rubriek 4.4 en 4.8.
Mechanisme:
De toename van
de blootstelling
aan paritaprevir
is mogelijk als
gevolg van
remming van
OATP1B1/B3
en CYP3A door
atazanavir en
CYP3A-
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
remming door
de aanvullende
dosis ritonavir.
Darunavir
dasabuvir +
0,92
0,76
0,52
De aanbevolen dosis
ombitasvir/
darunavir
(0,87-0,98)
(0,71-0,82)
(0,47-0,58)
darunavir is 800 mg
paritaprevir/
1,10
0,94
0,90
eenmaal daags, zonder
800 mg
ritonavir
dasabuvir
(0.88-1.37)
(0,78-1,14)
(0,76-1,06)
ritonavir, wanneer het op
eenmaal daags
0,86
0,86
0,87
hetzelfde moment
(op hetzelfde
ombitasvir
(0,77-0,95)
(0,79-0,94)
(0,82-0,92)
toegediend wordt als
moment
1,54
1,29
1,30
ombitasvir/paritaprevir/rit
toegediend)
paritaprevi
(1,14-2,09)
(1,04-1,61)
(1,09-1,54)
onavir +dasabuvir. (De
r
dosis ritonavir in
Mechanisme:
ombitasvir/paritaprevir/rit
Onbekend
onavir zorgt voor
farmacokinetische
Darunavir/
dasabuvir +
0,87
0,80
0,57
versterking van
ritonavir
ombitasvir/
darunavir
(0,79-0,96)
(0,74-0,86)
(0,48-0,67)
darunavir.) Dit schema
paritaprevir/
0,84
0,73
0,54
kan gebruikt worden
ritonavir
dasabuvir
(0,67-1,05)
(0,62-0,86)
(0,49-0,61)
wanneer er geen sprake is
600/100 mg
0,76
0,73
0,73
van uitgebreide
tweemaal daags
ombitasvir
(0,65-0,88)
(0,66-0,80)
(0,64-0,83)
proteaseremmerresistenti
0,70
0,59
0,83
e (d.w.z. afwezigheid van
Mechanisme:
paritaprevi
(0,43-1,12)
(0,44-0,79)
(0,69-1,01)
met darunavir-resistentie
Onbekend
r
geassocieerde RAM's),
Darunavir/
dasabuvir +
0,79
1,34
0,54
zie ook rubriek 4.4.
ritonavir
ombitasvir/
darunavir
(0,70-0,90)
(1,25-1,43)
(0,48-0,62)
paritaprevir/
0,75
0,72
0,65
Darunavir in combinatie
800/100 mg
ritonavir
dasabuvir
(0,64-0,88)
(0,64-0,82)
(0,58-0,72)
met ombitasvir/
eenmaal daags
0,87
0,87
0,87
paritaprevir/ritonavir +
ombitasvir
(0,82-0,93)
(0,81-0,93)
(0,80-0,95)
dasabuvir wordt niet
('s avonds
0,70
0,81
1,59
aanbevolen met patiënten
toegediend)
paritaprevi
(0,50-0,99)
(0,60-1,09)
(1,23-2,05)
met uitgebreide PI-
r
resistentie.
Mechanisme:
Geen dosisaanpassing
Onbekend
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
Lopinavir /
dasabuvir +
0,87
0,94
1,15
Lopinavir/ritonavir
ritonavir
ombitasvir/
lopinavir
(0,76-0,99)
(0,81-1,10)
(0,93-1,42)
400/100 mg tweemaal
paritaprevir/
0,99
0,93
0,68
daags of 800/200 mg
ritonavir
dasabuvir
(0,75-1,31)
(0,75-1,15)
(0,57-0,80)
eenmaal daags in
1,14
1,17
1,24
combinatie met dasabuvir
ombitasvir
(1,01-1,28)
(1,07-1,28)
(1,14-1,34)
en
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
400/100 mg
2,04
2,17
2,36
ombitasvir/paritaprevir/rit
tweemaal
paritaprevi
(1,30-3,20)
(1,63-2,89)
(1,00-5,55)
onavir is gecontra-
daags1
r
indiceerd als gevolg van
een verhoogde
Mechanisme:
blootstelling aan
De toename van
paritaprevir (zie de
de blootstelling
Samenvatting van de
aan paritaprevir
productkenmerken van
is mogelijk het
ombitasvir/paritaprevir/rit
gevolg van de
onavir).
remming van
CYP3A/effluxtr
ansporters door
lopinavir en een
hogere dosis
ritonavir.
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: NON-NUCLEOSIDE REVERSETRANSCRIPTASEREMMERS
Rilpivirine2
dasabuvir +
2,55
3,25
3,62
Gelijktijdig gebruik van
ombitasvir/
rilpivirine
(2,08-3,12)
(2,80-3,77)
(3,12-4,21)
dasabuvir en
25 mg eenmaal
paritaprevir/
1,18
1,17
1,10
ombitasvir/paritaprevir/rit
daags
ritonavir
dasabuvir
(1,02-1,37)
(0,99-1,38)
(0,89-1,37)
onavir met rilpivirine
toegediend in
1,11
1,09
1,05
eenmaal daags dient
de ochtend met
ombitasvir
(1,02-1,20)
(1,04-1,14)
(1,01-1,08)
alleen te worden
voedsel
1,30
1,23
0,95
overwogen bij patiënten
paritaprevi
(0,94-1,81)
(0,93-1,64)
(0,84-1,07)
die geen bekende
Mechanisme:
r
verlenging van het QT-
CYP3A-
interval hebben en die
remming door
gelijktijdig geen andere
ritonavir.
geneesmiddelen
gebruiken die het QT-
interval kunnen
verlengen. Als de
combinatie wordt
gebruikt dienen er
regelmatig ECG-
controles plaats te
vinden, zie rubriek 4.4.
Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
Efavirenz/emtri
dasabuvir +
Gelijktijdig gebruik van op efavirenz (enzym-inductor)
Gelijktijdig gebruik van
citabine/tenofov ombitasvir/
gebaseerde regimes met paritaprevir/ritonavir +
efavirenzbevattende
irdisoproxilfum
paritaprevir/
dasabuvir leidde tot verhoogde ALAT-waarden en
regimes is gecontra-
araat
ritonavir
derhalve tot het vervroegd staken van de studie.
indiceerd (zie rubriek
600/300/200 m
4.3).
g eenmaal
daags
Mechanisme:
mogelijke
enzym-inductie
door efavirenz.
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
Nevirapine
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik is
ombitasvir/
dasabuvir
gecontra-indiceerd (zie
Etravirine
paritaprevir/
ombitasvir
rubriek 4.3).
ritonavir
paritaprevir
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: INTEGRASEREMMERS ('INTEGRASE STRAND TRANSFER
INHIBITOR', INSTI)
Dolutegravir
dasabuvir +
Geen dosisaanpassing
1,38
1,36
ombitasvir/
dolutegravi 1,22
nodig voor dolutegravir
(1,30-1,47)
(1,19-1,55)
paritaprevir/
r
(1,15-1,29)
wanneer het wordt
ritonavir
1,01
0,98
0,92
toegediend met dasabuvir
50 mg eenmaal
dasabuvir
(0,92-1,11)
(0,92-1,05)
(0,85-0,99)
+
daags
0,96
0,95
0,92
ombitasvir/paritaprevir/rit
ombitasvir
(0,89-1,03)
(0,90-1,00)
(0,87-0,98)
onavir.
paritaprevi
r
Mechanisme:
mogelijk te
wijten aan
UGT1A1-
0,89
0,84
0,66
remming door
(0,69-1,14)
(0,67-1,04)
(0,59-0,75)
paritaprevir,
ombitasvir en
dasabuvir en
CYP3A4-
remming door
ritonavir
Raltegravir
dasabuvir +
2,33
2,34
2,00
Geen dosisaanpassing
ombitasvir/
raltegravir
(1,66-3,27)
(1,70-3,24)
(1,17-3,42)
nodig voor raltegravir of
400 mg
paritaprevir/
dasabuvir +
tweemaal daags
ritonavir
Tijdens gelijktijdig gebruik zijn geen klinisch relevante
ombitasvir/paritaprevir/rit
wijzigingen in de blootstelling aan dasabuvir,
onavir.
Mechanisme:
paritaprevir en ombitasvir (gebaseerd op vergelijking met
UGT1A1-
historische gegevens) waargenomen.
remming door
paritaprevir,
ombitasvir en
dasabuvir.
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: NUCLEOSIDEREMMERS
Abacavir/lamiv
dasabuvir +
0,87
0,94
Geen dosisaanpassing
N.v.t.
udine
ombitasvir/
abacavir
(0,78-0,98)
(0,90-0,99)
nodig voor abacavir of
paritaprevir/
0,78
0,88
1,29
lamivudine wanneer het
600/300 mg
ritonavir
lamivudine (0,72-0,84)
(0,82-0,93)
(1,05-1,58)
wordt toegediend met
eenmaal daags
0,94
0,91
0,95
dasabuvir +
dasabuvir
(0,86-1,03)
(0,86-0,96)
(0,88-1,02)
ombitasvir/paritaprevir/rit
0,82
0,91
0,92
onavir.
ombitasvir
(0,76-0,89)
(0,87-0,95)
(0,88-0,96)
paritaprevi
0,84
0,82
0,73
r
(0,69-1,02)
(0,70-0,97)
(0,63-0,85)
Emtricitabine/
dasabuvir +
1,05
1,07
1,09
Geen dosisaanpassing
tenofovir
ombitasvir/
emtricitabi
(1,00-1,12)
(1,00-1,14)
(1,01-1,17)
nodig voor
paritaprevir/
ne
emtricitabine/tenofovir en
ritonavir
1,07
1,13
1,24
dasabuvir +
tenofovir
(0,93-1,24)
(1,07-1,20)
(1,13-1,36)
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
200 mg
0,85
0,85
0,85
ombitasvir/paritaprevir/rit
eenmaal
dasabuvir
(0,74-0,98)
(0,75-0,96)
(0,73-0,98)
onavir.
daags/300 mg
eenmaal daags
0,89
0,99
0,97
ombitasvir
(0,81-0,97)
(0,93-1,05)
(0,90-1,04)
0,68
0,84
1,06
paritaprevi
(0,42-1,11)
(0,59-1,17)
(0,83-1,35)
r
HMG-CoA-REDUCTASEREMMERS
Rosuvastatine
dasabuvir +
7,13
2,59
0,59
De maximale dagelijkse
ombitasvir/
rosuvastati
(5,11-9,96)
(2,09-3,21)
(0,51-0,69)
dosis rosuvastatine is
5 mg eenmaal
paritaprevir/
ne
5 mg (zie rubriek 4.4).
daags
ritonavir
1,07
1,08
1,15
dasabuvir
(0,92-1,24)
(0,92-1,26)
(1,05-1,25)
Geen dosisaanpassing
Mechanisme:
nodig voor dasabuvir +
OATP1B-
0,92
0,89
0,88
ombitasvir/paritaprevir/rit
remming door
ombitasvir
(0,82-1,04)
(0,83-0,95)
(0,83-0,94)
onavir.
paritaprevir en
1,59
1,52
1,43
BCRP-
paritaprevi
(1,13-2,23)
(1,23-1,90)
(1,22-1,68)
remming door
r
dasabuvir,
paritaprevir en
ritonavir.
Pravastatine
dasabuvir +
1,37
1,82
N.v.t.
Verlaag de dosis
ombitasvir/
pravastatine
(1,11-1,69)
(1,60-2,08)
pravastatine met 50%.
10 mg eenmaal
paritaprevir/
1,00
0,96
1,03
daags
ritonavir
dasabuvir
(0,87-1,14)
(0,85-1,09)
(0,91-1,15) Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
Mechanisme:
0,95
0,94
0,94
ombitasvir/paritaprevir/rit
OATP1B1-
ombitasvir
(0,89-1,02)
(0,89-0,99)
(0,89-0,99) onavir.
remming door
0,96
1,13
1,39
paritaprevir.
paritaprevir
(0,69-1,32)
(0,92-1,38)
(1,21-1,59)
Fluvastatine
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Gelijktijdig gebruik met
ombitasvir/
fluvastatine en
Mechanisme:
paritaprevir/
fluvastatine
pitavastatine wordt niet
OATP1B-
ritonavir
aanbevolen (zie rubriek
/BCRP-
pitavastatine
4.4).
remming door
paritaprevir
Een tijdelijke opschorting
dasabuvir
van fluvastatine en
Pitavastatine
pitavastatine wordt
ombitasvir
aanbevolen voor de duur
Mechanisme:
van de behandeling. Als
OATP1B-
paritaprevir
een statinebehandeling
remming door
gedurende de
paritaprevir
behandelperiode vereist
is, is het mogelijk op een
gereduceerde dosis
pravastatine of
rosuvastatine over te
schakelen.
Geen dosisaanpassing
nodig voor dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
dasabuvir +
1,01
5,82
15,8
Geef bij aanvang van het
ombitasvir/
ciclosporin
(0,85-1,20)
(4,73-7,14)
(13,8-18,09)
gelijktijdig gebruik met
eenmaal daags
paritaprevir/
e
dasabuvir en
een
ritonavir
0,66
0,70
0,76
ombitasvir/paritaprevir/rit
enkelvoudige
dasabuvir
(0,58-0,75)
(0,65-0,76)
(0,71-0,82)
onavir eenmaal daags een
dosis van
vijfde van de totale
30 mg 3
0,99
1,08
1,15
dagelijkse dosis
ombitasvir
(0,92-1,07)
(1,05-1,11)
(1,08-1,23)
ciclosporine met
ombitasvir/paritaprevir/rit
Mechanisme:
1,44
1,72
1,85
onavir. Houd de
Het effect op
paritaprevi
(1,16-1,78)
(1,49-1,99)
(1,58-2,18)
ciclosporinespiegels goed
ciclosporine is
r
in de gaten en pas de
als gevolg van
dosis en/of
CYP3A4-
doseringsfrequentie zo
remming door
nodig aan.
ritonavir en de
toegenomen
Geen dosisaanpassing
paritaprevir-
nodig voor dasabuvir +
blootstelling is
ombitasvir/paritaprevir/rit
mogelijk als
onavir.
gevolg van
OATP-/BCRP-
/P-gp-remming
door
ciclosporine.
Everolimus
dasabuvir +
4,74
27,1
16,1
Gelijktijdig gebruik van
0,75 mg
ombitasvir/
everolimus
(4,29-
(24,5-30,1)
(14,5-17,9)4
dasabuvir +
enkelvoudige
paritaprevir/
5,25)
ombitasvir/paritaprevir/rit
dosis
ritonavir
1,03
1,08
1,14
onavir met everolimus
dasabuvir
(0,90-1,18)
(0,98-1,20)
(1,05-1,23)
wordt niet aanbevolen,
Mechanisme:
0,99
1,02
1,02
vanwege een significante
Het effect op
ombitasvir
(0,95-1,03)
(0,99-1,05)
(0,99-1,06)
toename in blootstelling
everolimus is te
1,22
1,26
1,06
van everolimus waarbij
wijten aan
paritaprevi
(1,03-1,43)
(1,07-1,49)
(0,97-1,16)
de dosering niet naar
CYP3A4-
r
behoren met de
remming door
beschikbare
ritonavir.
doseringsterkten kan
worden aangepast.
Sirolimus
dasabuvir +
6,40
38,0
19,6
Gelijktijdig gebruik van
0,5 mg
ombitasvir/
Sirolimus
(5,34-7,68)
(31,5-45,8)
(16,7-22,9)6
sirolimus met dasabuvir +
enkelvoudige
paritaprevir/
ombitasvir/paritaprevir/rit
dosis5
ritonavir
onavir wordt niet
1,04
1,07
1,13
aanbevolen, tenzij de
Mechanisme:
dasabuvir
(0,89-1,22)
(0,95-1,22)
(1,01-1,25)
voordelen opwegen tegen
Het effect op
1,03
1,02
1,05
ombitasvir
(0,93-1,15)
(0,96-1,09)
(0,98-1,12)
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
sirolimus is te
1,18
1,19
1,16
de nadelen (zie rubriek
wijten aan
paritaprevi
(0,91-1,54)
(0,97-1,46)
(1,00-1,34)
4.4).
CYP3A4-
r
Als sirolimus samen met
remming door
dasabuvir +
ritonavir.
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir wordt gebruikt,
dien sirolimus 0,2 mg
twee maal per week toe
(elke 3 of 4 dagen op
wekelijks dezelfde twee
dagen). Sirolimus
bloedconcentraties
moeten elke 4 tot 7 dagen
worden gecontroleerd
totdat 3
achtereenvolgende
dalwaarden stabiele
sirolimusconcentraties
tonen. Sirolimusdosering
en of doseringsfrequentie
moet indien nodig
worden aangepast.
Vijf dagen na voltooiing
van de behandeling met
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir moet de
sirolimusdosering en
doseringsfrequentie van
vóór de behandeling met
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir worden hervat,
samen met de routine
controle van sirolimus
bloedconcentraties.
Tacrolimus
dasabuvir +
3,99
57,1
16,6
Gelijktijdig gebruik van
ombitasvir/
tacrolimus
(3,21-4,97)
(45,5-71,7)
(13,0-21,2)
tacrolimus met dasabuvir
2 mg
paritaprevir/
0,85
0,90
1,01
en
enkelvoudige
ritonavir
dasabuvir
(0,73-0,98)
(0,80-1,02)
(0,91-1,11)
ombitasvir/paritaprevir/rit
dosis7
onavir wordt niet
0,93
0,94
0,94
aanbevolen, tenzij de
ombitasvir
(0,88-0,99)
(0,89-0,98)
(0,91-0,96)
voordelen opwegen tegen
Mechanisme:
de nadelen (zie rubriek
Het effect op
4.4).
tacrolimus is als
Als tacromlius met
gevolg van
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/rit
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
CYP3A4-
0,57
0,66
0,73
onavir gelijktijdig wordt
remming door
paritaprevi
(0,42-0,78)
(0,54-0,81)
(0,66-0,80)
gebruikt, moet tacrolimus
ritonavir.
r
niet toegediend worden
op de dag dat dasabuvir
en
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir worden
geïnitieerd. Op de dag na
initiatie van dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir, tacrolimus
hervatten met een lagere
dosis op basis van de
tacrolimus bloed-
concentraties. De
aanbevolen dosis
tacrolimus is 0,5 mg om
de 7 dagen.
Tacrolimus volbloed-
concentraties moeten
worden gecontroleerd bij
aanvang en tijdens
gelijktijdige toediening
met dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir en de dosis en/of
doseringsfrequentie
moeten worden aangepast
als dat nodig is. Bij
voltooiing van de
behandeling met
dasabuvir en ombitasvir /
paritaprevir / ritonavir,
moet de geschikte dosis
en doseringsfrequentie
van tacrolimus afgeleid
worden van de
beoordeling van
tacrolimus
bloedconcentraties.
IJZERCOMPLEXVORMERS
Deferasirox
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Deferasirox kan de
ombitasvir/
blootstelling aan
paritaprevir/
dasabuvir
dasabuvir verhogen en
ritonavir
dient met voorzichtigheid
te worden gebruikt.
GENEESMIDDELEN GEBRUIKT BIJ MULTIPLE SCLEROSE
Teriflunomide
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Teriflunomide kan de
ombitasvir/
blootstelling aan
paritaprevir/
dasabuvir
dasabuvir verhogen en
ritonavir
dient met voorzichtigheid
te worden gebruikt.
OPIOÏDEN
dasabuvir +
R-
1,04
1,05
0,94
Geen dosisaanpassing
ombitasvir/
methadon
(0,98-1,11)
(0,98-1,11)
(0,87-1,01)
nodig voor methadon en
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
Methadon
paritaprevir
S-
0,99
0,99
0,86
dasabuvir +
/ritonavir
methadon
(0,91-1,08)
(0,89-1,09)
(0,76-0,96)
ombitasvir/paritaprevir/rit
20-120 mg
ombitasvir/paritaprevir en dasabuvir (gebaseerd op de onavir.
eenmaal daags8
cross-study-vergelijking)
Buprenorfine/
dasabuvir +
2.18
2,07
3,12
Geen dosisaanpassing
naloxon
ombitasvir/
buprenorfi
(1,78-2,68)
(1,78-2,40)
(2,29-4,27)
nodig voor
paritaprevir/
ne
buprenorfine/naloxon en
4-24 mg/1-6 mg ritonavir
nor-
2,07
1,84
2,10
dasabuvir +
eenmaal daags8
buprenorfi
(1,42-3,01)
(1,30-2,60)
(1.49- 2.97)
ombitasvir/paritaprevir/rit
ne
onavir.
naloxon
1,18
1,28
N.v.t.
Mechanisme:
(0,81-1,73)
(0,92-1,79)
CYP3A4-
ombitasvir/paritaprevir en dasabuvir (gebaseerd op de
remming door
cross-study-vergelijking)
ritonavir en
UGT-remming
door
paritaprevir,
ombitasvir en
dasabuvir.
SPIERVERSLAPPERS
Carisoprodol
dasabuvir +
0,54
0,62
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
250 mg
ombitasvir/p
carisoprodo
(0,55-0,70)
nodig voor carisoprodol;
enkelvoudige
aritaprevir/ri
l
(0,47-
verhoog de dosis als dat
dosis
tonavir
0,63)
klinisch geïndiceerd is.
0,96
1,02
1,00
Mechanisme:
dasabuvir
(0,91-
(0,97-1,07)
(0,92-1,10)
1,01)
CYP2C19-
0,98
0,95
0,96
inductie door
ombitasvir
(0,92-
(0,92-0,97)
(0,92-0,99)
ritonavir
1,04)
0,88
0,96
1,14
paritaprevir
(0,75-
(0,85-1,08)
(1,02-1,27)
1,03)
Cyclobenzaprin
dasabuvir +
0,68
0,60
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
e 5 mg
ombitasvir/p
cyclobenza
(0,61-
(0,53-0,68)
nodig voor
enkelvoudige
aritaprevir/ri
prine
0,75)
cyclobenzaprine: verhoog
dosis
tonavir
de dosis als dat klinisch
geïndiceerd is.
0,98
1,01
1,13
Mechanisme:
dasabuvir
(0,90-
(0,96-1,06)
(1,07-1,18)
vermindering is
1,07)
mogelijk te
0,98
1,00
1,01
wijten aan
ombitasvir
(0,92-
(0,97-1,03)
(0,98-1,04)
CYP1A2-
1,04)
inductie door
1,14
1,13
1,13
ritonavir
paritaprevir
(0,99-
(1,00-1,28)
(1,01-1,25)
1,32)
NARCOTISCHE ANALGETICA
Paracetamol
dasabuvir +
1,02
1,17
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
(gegeven als
ombitasvir/p
(0,89-
(1,09-1,26)
nodig voor paracetamol
vaste
Paracetamo
1,18)
wanneer het toegediend
l
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
dosiscombinatie aritaprevir/ri
1,13
1,12
1,16
wordt met dasabuvir +
hydrocodon/par
tonavir
dasabuvir
(1,01-
(1,05-1,19)
(1,08-1,25)
ombitasvir/paritaprevir/rit
acetamol)
1,26)
onavir.
1,01
300 mg
ombitasvir
(0,93-
0,97
0,93
1,10)
(0,93-1,02)
(0,90-0,97)
enkelvoudige
dosis
1,01
1,03
1,10
paritaprevir
(0,80-
(0,89-1,18)
(0,97-1,26)
1,27)
Hydrocodon
dasabuvir +
hydrocod
1,27
1,90
N.v.t.
Wanneer toegediend met
(gegeven als
ombitasvir/p
on
(1,14-
(1,72-2,10)
dasabuvir +
vaste
aritaprevir/ri
1,40)
ombitasvir/paritaprevir/rit
dosiscombinatie tonavir
onavir moet een verlaging
hydrocodon/par
van de hydrocodon
acetamol)
dosering met 50% en/of
Aanpassingen voor dasabuvir en ombitasvir, paritaprevir klinische controle
zijn gelijk aan de bovenvermelde aanpassingen voor
5 mg
overwogen worden.
paracetamol.
enkelvoudige
dosis
Mechanisme:
CYP3A4-
remming door
ritonavir
PROTONPOMPREMMERS
Omeprazol
dasabuvir +
0,62
0,62
N.v.t.
Er dient een hogere doses
ombitasvir/
omeprazol
(0,48-0,80)
(0,51-0,75)
omeprazol te worden
40 mg eenmaal
paritaprevir/
1,13
1,08
1,05
gebruikt als dat klinisch
daags
ritonavir
dasabuvir
(1,03-1,25)
(0,98-1,20)
(0,93-1,19)
geïndiceerd is.
1,02
1,05
1,04
ombitasvir
(0,95-1,09)
(0,98-1,12)
(0,98-1,11)
Geen dosisaanpassing
Mechanisme:
1,19
1,18
0,92
nodig voor dasabuvir +
CYP2C19-
paritaprevi
(1,04-1,36)
(1,03-1,37)
(0,76-1,12)
ombitasvir/paritaprevir/rit
inductie door
r
onavir.
ritonavir.
Esomeprazol
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Een hogere doses
ombitasvir/
esomeprazol,/lansoprazol
Lansoprazol
paritaprevir/
esomeprazol, lansoprazol
kan nodig zijn als dat
ritonavir
klinisch geïndiceerd is.
Mechanisme:
CYP2C19-
inductie door
ritonavir
KALMERENDE MIDDELEN/SLAAPMIDDELEN
Zolpidem
dasabuvir +
0,94
0,95
N.v.t.
Geen dosisaanpassing
ombitasvir/
zolpidem
(0,76-1,16)
(0,74-1,23)
nodig voor zolpidem.
5 mg
paritaprevir/
enkelvoudige
ritonavir
0,93
0,95
0,92
dosis
dasabuvir
(0,84-1,03)
(0,84-1,08)
(0,83-1,01)
GEGEVEN
EFFECT
Cmax
AUC
Cdal
Klinische opmerkingen
Mogelijk
MET
interactiemech
anisme
1,07
1,03
1,04
Geen dosisaanpassing
ombitasvir
(1,00-1,15)
(1,00-1,07)
(1,00-1,08)
nodig voor dasabuvir +
0,63
0,68
1,23
ombitasvir/paritaprevir/rit
paritaprevi
(0,46-0,86)
(0,55-0,85)
(1,10-1,38)
onavir.
r
Diazepam
dasabuvir +
diazepam
1,18
0,78
Geen dosisaanpassing
ombitasvir/
N.v.t.
(1,07-1,30)
(0,73-0,82)
nodig voor diazepam:
2 mg
paritaprevir/
N.v.t.
verhoog de dosis als dat
1,10
0,56
enkelvoudige
ritonavir
nordiazepa
klinisch geïndiceerd is.
(1,03-1,19)
(0,45-0,70)
dosis
m
1,05
1,01
1,05
Mechanisme:
dasabuvir
(0,98-1,13)
(0,94-1,08)
(0,98-1,12)
CYP2C19-
1,00
0,98
0,93
inductie door
ombitasvir
(0,93-1,08)
(0,93-1,03)
(0,88-0,98)
ritonavir
0,95
0,91
0,92
paritaprevi
(0,77-1,18)
(0,78-1,07)
(0,82-1,03)
r
Alprazolam
dasabuvir +
1,09
1,34
N.v.t.
Klinische monitoring van
ombitasvir/
alprazolam
(1,03-1,15)
(1,15-1,55)
patiënten wordt
0,5 mg
paritaprevir/
0,93
0,98
1,00
aanbevolen. Op basis van
enkelvoudige
ritonavir
dasabuvir
(0,83-1,04)
(0,87-1,11)
(0,87-1,15)
de klinische respons kan
dosis
een verlaging van de
0,98
1,00
0,98
dosis alprazolam worden
ombitasvir
(0,93-1,04)
(0,96-1,04)
(0,93-1,04)
overwogen.
Mechanisme:
0,91
0,96
1,12
CYP3A4-
paritaprevi
(0,64-1,31)
(0,73-1,27)
(1,02-1,23)
Geen dosisaanpassing
remming door
r
nodig voor dasabuvir +
ritonavir.
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir.
SCHILDKLIERHORMONEN
Levothyroxine
dasabuvir +
Niet onderzocht. Verwachting:
Klinische monitoring en
ombitasvir/
dosisaanpassing kan
Mechanisme:
paritaprevir/
Levothyroxine
nodig zijn voor
UGT1A1-
ritonavir
levothyroxine.
remming door
paritaprevir,
ombitasvir en
dasabuvir.
1. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg eenmaal daags ('s avonds toegediend) werd ook toegediend met dasabuvir in
combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Het effect op de Cmax en de AUC van DAA's en lopinavir was
vergelijkbaar met het effect dat werd waargenomen wanneer lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags werd
toegediend met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
2. Rilpivirine is in het onderzoek ook 's avonds met voedsel toegediend en 4 uur na het avondeten met dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Het effect op de blootstelling aan rilpivirine was vergelijkbaar met het effect dat
werd waargenomen wanneer rilpivirine 's ochtends met voedsel werd toegediend met dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
3. Ciclosporine 100 mg alleen toegediend en 30 mg toegediend met dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Dosis-genormaliseerde ciclosporineratio's worden getoond voor interactie met dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
4. C12:= concentratie bij 12 uren na een enkelvoudige dosis everolimus.
Dosis-genormaliseerde sirolimusratio's blijken interactie te vertonen met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +
dasabuvir.
6. C24:= concentratie bij 24 uren na een enkelvoudige dosis ciclosporine, tacrolimus of sirolimus.
7. Tacrolimus 2 mg werd alleen toegediend en 2 mg werd toegediend met dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dosis-genormaliseerde ratio's tacrolimus worden getoond voor interactie met
dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
8. Dosis-genormaliseerde parameters gerapporteerd voor methadon, buprenorfine en naloxon.
NB: De voor dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gebruikte doses waren: paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg,
ombitasvir 25 mg eenmaal daags en dasabuvir 400 mg tweemaal daags of 250 mg tweemaal daags. De blootstellingen
aan dasabuvir verkregen met het 400 mg-preparaat en de 250 mg-tablet zijn vergelijkbaar. dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir werd in alle geneesmiddeleninteractieonderzoeken als meerdere doses toegediend
behalve in de geneesmiddeleninteractieonderzoeken met carbamazepine, gemfibrozil, ketoconazol en
sulfamethoxazol/trimethoprim.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Bij gebruik van dasabuvir in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht
om zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke
patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die
aan ribavirine werden blootgesteld; ribavirine is derhalve gecontra-indiceerd voor zwangere vrouwen
en voor mannelijke partners van vrouwen die zwanger zijn. Raadpleeg voor meer informatie de
Samenvatting van de productkenmerken voor ribavirine.
Vrouwelijke patiënten: Vrouwen die zwanger kunnen worden mogen geen ribavirine gebruiken tenzij
zij een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met ribavirine en
gedurende 4 maanden na beëindiging van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners: Tijdens behandeling met ribavirine en gedurende
7 maanden na behandeling moeten mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners die zwanger
kunnen worden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.
Ethinyloestradiol is gecontra-indiceerd in combinatie met dasabuvir (zie rubriek 4.3). Raadpleeg
rubriek 4.3 en 4.4 voor meer informatie over specifieke hormonale anticonceptiva.
Zwangerschap
Er zijn zeer beperkte gegevens over het gebruik van dasabuvir bij zwangere vrouwen. De resultaten
van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van dasabuvir te
vermijden tijdens de zwangerschap.
Indien ribavirine gelijktijdig met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt toegediend, zijn
de contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van ribavirine tijdens de zwangerschap van
toepassing (zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Het is niet bekend of dasabuvir/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Uit
beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat dasabuvir en de metabolieten in de melk
worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Vanwege het risico op bijwerkingen van het geneesmiddel
voor zuigelingen moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met
dasabuvir moet worden gestaakt, waarbij het belang van de behandeling voor de moeder in
overweging moet worden genomen. Patiënten die ribavirine gebruiken, dienen ook de Samenvatting
van de productkenmerken van ribavirine te raadplegen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van dasabuvir op de vruchtbaarheid bij mensen. De
resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten op de vruchtbaarheid (zie rubriek
5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dasabuvir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is
gemaakt van vermoeidheid tijdens de behandeling met dasabuvir in combinatie met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bij patiënten die dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kregen met ribavirine, waren de meest
voorkomende bijwerkingen (meer dan 20% van de patiënten) vermoeidheid en misselijkheid. Het
percentage patiënten dat definitief met de behandeling stopte als gevolg van bijwerkingen bedroeg
0,2% (5/2.044) en bij 4,8% (99/2.044) van de patiënten werd de dosis ribavirine verlaagd als gevolg
van bijwerkingen.
Tabel met bijwerkingen
De samenvatting van het veiligheidsprofiel is gebaseerd op gepoolde gegevens van klinische fase 2- en
3-onderzoeken bij patiënten die dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kregen met of zonder
ribavirine. De meerderheid van de bijwerkingen in Tabel 3 betroffen bijwerkingen met ernstgraad 1 bij
regimes die dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bevatten.
De bijwerkingen worden hierna genoemd per systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties
worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100),
zelden (1/10.000, <1/1.000) of zeer zelden (<1/10.000).
Tabel 3. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met dasabuvir in combinatie met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine
dasabuvir en
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Frequentie
+ ribavirine*
N = 2.044
N = 588
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Anafylactische reacties
Anafylactische reacties
bekend
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Dehydratie
Psychische stoornissen
Zeer vaak
Slapeloosheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid, Diarree
Vaak
Braken
Lever- en galaandoeningen
Frequentie niet
Leverdecompensatie en leverfalen
Leverdecompensatie en leverfalen
bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Jeuk
Vaak
Jeuk
Zelden
Angio-oedeem
Angio-oedeem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Zeer vaak
Vermoeidheid
*De gegevens omvatten alle met genotype 1 geïnfecteerde patiënten in klinische fase 2- en 3-onderzoeken
inclusief patiënten met cirrose. NB: Voor afwijkende laboratoriumwaarden zie Tabel 4.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In vergelijking met patiënten zonder cirrose, was er bij patiënten met gecompenseerde cirrose een
hoger percentage indirecte hyperbilirubinemie wanneer ribavirine onderdeel was van het regime.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Veranderingen in geselecteerde laboratoriumparameters staan beschreven in Tabel 4. Om de
presentatie eenvoudig te houden, staan de verschillende onderzoeken naast elkaar gerangschikt. Er
mogen geen directe vergelijkingen worden gemaakt tussen onderzoeken met een verschillende
onderzoeksopzet.
SAPPHIRE I en II
PEARL II, III en IV
TURQUOISE II
(patiënten met cirrose)
Dasabuvir en
Dasabuvir en
Dasabuvir en
Laboratoriumparamete
ombitasvir/paritaprevir
ombitasvir/paritaprevir
ombitasvir/paritaprevir
rs
/ritonavir + ribavirine
/ritonavir
/ritonavir + ribavirine
12 weken
12 weken
12 of 24 weken
N = 770
N = 509
N = 380
n (%)
n (%)
n (%)
ALAT
>5-20 × ULN* (Graad 3)
6/765 (0,8%)
1/509 (0,2%)
4/380 (1,1%)
>20 × ULN (Graad 4)
3/765 (0,4%)
0
2/380 (0,5%)
Hemoglobine
<100-80 g/l (graad 2)
41/765 (5,4%)
0
30/380 (7,9%)
<80-65 g/l (graad 3)
1/765 (0,1%)
0
3/380 (0,8%)
<65 g/l (graad 4)
0
0
1/380 (0,3%)
Bilirubine totaal
>3-10 × ULN (graad 3)
19/765 (2,5%)
2/509 (0,4%)
37/380 (9,7%)
>10 × ULN (graad 4)
1/765 (0,1%)
0
0
*ULN: Bovengrens van normaal
Verhoogde ALAT-serumwaarden
In een gepoolde analyse van klinische studies met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met
en zonder ribavirine, had 1% van de patiënten ALAT-serumwaarden van meer dan 5 keer de
bovengrens van normaal (ULN) nadat met de behandeling was gestart. De incidentie van dergelijke
verhoogde waarden was 26% bij vrouwen die gelijktijdig geneesmiddelen met ethinyloestradiol
innamen. Om die reden zijn deze geneesmiddelen gecontra-indiceerd in combinatie met dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Er is geen incidentie van verhoogde ALAT-waarden waargenomen
bij andere soorten systemische oestrogenen die algemeen gebruikt worden bij
hormoonvervangingstherapie (bijv. oestradiol en geconjugeerde oestrogenen). Verhoogde ALAT-
waarden waren doorgaans asymptomatisch, deden zich over het algemeen voor gedurende de eerste 4
weken van de behandeling (gemiddeld 20 dagen, tussen 8-57 dagen) en de meeste verdwenen
naarmate de behandeling voortduurde. Twee patiënten, onder wie één patiënt die ethinyloestradiol
gebruikte, stopten met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir vanwege verhoogde ALAT-
waarden. Drie patiënten, onder wie één patiënt die ethinyloestradiol gebruikte, onderbraken de
behandeling met dsabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gedurende één tot zeven dagen. De
meeste van deze verhoogde ALAT-waarden waren van voorbijgaande aard en werden beoordeeld als
gerelateerd aan dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Verhoogde ALAT-waarden werden
over het algemeen niet in verband gebracht met verhoogde waarden van bilirubine. Cirrose was geen
risicofactor voor verhoogde ALAT-waarden (zie rubriek 4.4).
Verhoogde serum-bilirubinewaarden
Er zijn voorbijgaande stijgingen van het (voornamelijk indirecte) bilirubine in het serum waargenomen
bij patiënten die dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met ribavirine kregen, gerelateerd aan
de remming van de bilirubinetransporters OATP1B1/1B3 door paritaprevir en aan door ribavirine
geïnduceerde hemolyse. Stijgingen van het bilirubine traden op na het begin van de behandeling, met
een piek in studieweek 1, waarna deze over het algemeen verdwenen naarmate de behandeling
voortduurde. Verhoogde bilirubinewaarden gingen niet gepaard met stijgingen van
aminotransferasewaarden. De frequentie van stijgingen van indirect bilirubine was lager bij patiënten
die geen ribavirine kregen.
Het algehele veiligheidsprofiel bij met HCV geïnfecteerde getransplanteerde patiënten die dasabuvir
en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine kregen toegediend (naast hun immunosuppressivum)
was gelijk aan het veiligheidsprofiel bij patiënten die in klinische fase 3-onderzoeken met dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine werden behandeld, al kwamen sommige bijwerkingen
vaker voor. 10 patiënten (29,4%) hadden ten minste één postbaseline hemoglobinewaarde van minder
dan 10 g/dl. 10 van de 34 patiënten (29,4%) veranderden de dosis ribavirine als gevolg van een
hemoglobine-afname en 2,9% (1/34) heeft de behandeling met ribavirine onderbroken.
Dosiswijzigingen van ribavirine hadden geen invloed op de SVR-percentages. 5 patiënten hadden
erytropoëtine nodig, en al deze patiënten kregen ribavirine met een aanvangsdosis van 1000 tot
1200 mg per dag. Geen van de patiënten heeft een bloedtransfusie ondergaan.
Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met HIV/HCV
Het algehele veiligheidsprofiel van patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met HCV/HIV-1 was
gelijk aan het veiligheidsprofiel bij patiënten die alleen met HCV waren geïnfecteerd. Er zijn
voorbijgaande stijgingen van het totale bilirubinegehalte >3 x ULN (meestal indirect) waargenomen
bij 17 patiënten (27,0%); 15 van deze patiënten kregen atazanavir. Bij geen van de patiënten ging de
hyperbilirubinemie gepaard met gelijktijdige stijgingen van aminotransferasewaarden.
GT1-geïnfecteerde patiënten met of zonder cirrose met ernstige nierinsufficiëntie of eindstadium
nierfalen (ESRD)
Dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder ribavirine werden beoordeeld bij 68
patiënten met een genotype 1-infectie met of zonder cirrose die ernstige nierinsufficiëntie of ESRD
hebben (zie rubriek 5.1). Het totale veiligheidsprofiel bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie was
vergelijkbaar met die van patiënten zonder ernstige nierinsufficiëntie in eerdere fase 3-studies. Een
groter deel van de patiënten had echter behandeling nodig door ribavirine-geassocieerde afname in
serumhemoglobine. De gemiddelde baseline van de hemoglobinewaarde was 12,1 g/dl en de
gemiddelde daling van hemoglobine aan het einde van de behandeling voor patiënten die RBV namen
was 1,2 g/dl. Negenendertig van de 50 patiënten die ribavirine kregen, moesten de behandeling met
ribavirine onderbreken, en 11 van deze patiënten werden ook behandeld met erytropoëtine. Vier
patiënten hadden een hemoglobinewaarde <8 g/dl. Twee patiënten kregen een bloedtransfusie.
Bijwerkingen van bloedarmoede werden niet gezien bij de 18 GT1b-geïnfecteerde patiënten die geen
ribavirine kregen. Dasabuvir met of zonder ombitasvir/paritaprevir/ritonavir werd ook geëvalueerd
zonder ribavirine bij 18 GT1a- en GT4-geïnfecteerde patiënten; bij deze patiënten werden geen
bijwerkingen van bloedarmoede waargenomen.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van dasabuvir bij kinderen en jongeren tot 18 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
De hoogst gedocumenteerde enkelvoudige dosis dasabuvir die werd toegediend aan gezonde
vrijwilligers was 2 g. Er werden geen geneesmiddelengerelateerde bijwerkingen in het onderzoek of
klinisch significante afwijkende laboratoriumwaarden geconstateerd. In geval van een overdosis wordt
aanbevolen de patiënt in de gaten te houden om te kijken of zich klachten of symptomen van
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik; direct werkende
antivirale middelen, ATC-code: J05AP09
Werkingsmechanisme
Dasabuvir is een non-nucleoside remmer van het door het NS5B-gen gecodeerde RNA-afhankelijke
RNA-polymerase van HCV, een enzym dat essentieel is voor de replicatie van het virale genoom.
Gelijktijdig gebruik van dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir combineert drie direct
werkende antivirale geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende
resistentieprofielen om het HCV in meerdere fases in de virale levenscyclus te kunnen bestrijden.
Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir voor de
farmacologische eigenschappen.
Activiteit in celkweken en biochemische studies
De EC50 van dasabuvir tegen genotype 1a-H77- en 1b-Con1-stammen in HCV-repliconcelkweektests
bedroeg respectievelijk 7,7 en 1,8 nM. De repliconactiviteit van dasabuvir werd 12 tot 13 maal
verzwakt in de aanwezigheid van 40% humaan plasma. De gemiddelde EC50 van dasabuvir tegen
replicons die NS5B bevatten van een panel niet eerder behandelde genotype 1a- en 1b-isolaten
bedroeg in de HCV-repliconcelkweektest respectievelijk 0,77 nM (bereik 0,4 tot 2,1 nM; n=11) en
0,46 nM (bereik 0,2 tot 2 nM; n=10). In biochemische tests remde dasabuvir een panel genotype 1a-
en 1b-polymerasen met een gemiddelde IC50-waarde van 4,2 nM (bereik 2,2 tot 10,7 nM; n=7).
De dasabuvirmetaboliet M1 had EC50-waarden van respectievelijk 39 en 8 nM tegen genotype 1a-
H77- en 1b-Con1-stammen in HCV-repliconcelkweektests, en de activiteit van de M1-metaboliet werd
met een factor 3 tot 4 verzwakt in de aanwezigheid van 40% humaan plasma. Dasabuvir had een
verlaagde activiteit in biochemische tests tegen NS5B-polymerases van HCV-genotypes 2a, 2b, 3a en
4a (IC50-waarden variërend van 900 nM tot >20 M).
Resistentie
In celkweken
Resistentie tegen dasabuvir of resistentie die is veroorzaakt door varianten in NS5B, geselecteerd in
een celkweek of geïdentificeerd in klinische fase 2b- en 3-onderzoeken, werden fenotypisch getypeerd
in cellen die het juiste genotype 1a- of 1b-replicons bevatten.
Bij genotype 1a verlaagden C316Y-, M414T-, Y448H-, A553T-, G554S-, S556G/R-substituties en
Y561H-substitutie in HCV NS5B de gevoeligheid voor dasabuvir. Bij het genotype 1a-replicon werd
de activiteit van dasabuvir verlaagd met een factor 21 tot 32 door de M414T-, S556G- of Y561H-
substituties; met een factor 152 tot 261 door de A553T-, G554S- of S556R- substituties; en met een
factor 1472 en 975 door respectievelijk de C316Y- en Y448H-substituties. G558R en D559G/N
werden waargenomen als tijdens de behandeling optredende substituties, maar de activiteit van
dasabuvir tegen deze varianten kon niet worden beoordeeld vanwege een slechte replicatiecapaciteit.
Bij genotype 1b verlaagden C316N-, C316Y-, M414T-, Y448H-substituties en S556G-substitutie in
HCV NS5B de gevoeligheid voor dasabuvir. De activiteit van dasabuvir werd met een factor 5 en 11
verlaagd door respectievelijk C316N en S556G; met een factor 46 door M414T of Y448H; en met een
factor 1569 door de C316Y-substituties in het genotype 1b-replicon. Dasabuvir behield zijn volledige
Effect van HCV-substituties/polymorfismen bij aanvang van de behandeling op de behandelrespons
Er werd een gepoolde analyse uitgevoerd van patiënten met HCV-genotype 1 die in klinische fase 2b-
en 3-onderzoeken met dasabuvir, ombitasvir en paritaprevir met of zonder ribavirine waren behandeld
om te onderzoeken of er een verband bestond tussen NS3/4A-, NS5A- of NS5B-
substituties/polymorfismen bij aanvang van de behandeling en het resultaat van de behandeling bij
deze aanbevolen regimes.
In de meer dan 500 genotype 1a baseline-monsters in deze analyse, waren de frequentst waargenomen
met resistentie gepaard gaande varianten: M28V (7,4%) in NS5A en S556G (2,9%) in NS5B. Q80K,
hoewel een zeer prevalent polymorfisme in NS3 (41,2% van de monsters), veroorzaakt minimale
resistentie tegen paritaprevir. Met resistentie gepaard gaande varianten op aminozuurposities R155 en
D168 in NS3 werden bij aanvang zelden waargenomen (minder dan 1%). In de meer dan 200
genotype 1b baseline-monsters in deze analyse, waren de frequentst waargenomen met resistentie
gepaard gaande varianten: Y93H (7,5%) in NS5A, en C316N (17,0%) en S556G (15%) in NS5B.
Gezien de lage percentages virologisch falen die bij de aanbevolen behandelregimes voor met HCV-
genotype 1a en 1b geïnfecteerde patiënten werden waargenomen, lijkt de aanwezigheid van varianten
bij aanvang weinig invloed te hebben op de waarschijnlijkheid van het bereiken van een aanhoudende
virale respons (SVR).
In klinisch onderzoek
Van de 2.510 met HCV-genotype 1 geïnfecteerde patiënten in klinische fase 2b- en 3-onderzoeken die
(gedurende 8, 12 of 24 weken) werden behandeld met regimes die dasabuvir, ombitasvir en
paritaprevir met of zonder ribavirine bevatten, was er bij in totaal 74 patiënten (3%) sprake van
virologisch falen (het betrof hoofdzakelijk recidieven na de behandeling). Tijdens de behandeling
ontstane varianten en de prevalentie daarvan bij de populaties met virologisch falen worden getoond in
Tabel 5. Van de 67 met genotype 1a geïnfecteerde patiënten werden bij 50 patiënten NS3-varianten
waargenomen, bij 46 patiënten NS5A-varianten en bij 37 patiënten NS5B-varianten. Er was sprake
van tijdens de behandeling ontstane varianten in alle drie de doelwitten van het geneesmiddel bij 30
patiënten. Van de 7 met genotype 1b geïnfecteerde patiënten werden bij 4 patiënten tijdens de
behandeling ontstane varianten in NS3 waargenomen, bij 2 patiënten in NS5A en bij 1 patiënt in
zowel NS3 als NS5A. Geen van de met genotype 1b geïnfecteerde patiënten had tijdens de
behandeling ontstane varianten in alle drie de doelwitten van het geneesmiddel.
Genotype 1a
Genotype 1b
N=67b
N=7
Doel
Ontstane aminozuursubstitutiesa
% (n)
% (n)
NS3
V55Ic
6 (4)
Y56Hc
9 (6)
42,9 (3)d
I132Vc
6 (4)
R155K
13,4 (9)
D168A
6 (4)
D168V
50,7 (34)
42,9 (3)d
D168Y
7,5 (5)
V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc
< 5%
NS5A
M28T
20,9 (14)
M28Ve
9 (6)
Q30Re
40,3 (27)
Y93H
28,6 (2)
H58D, H58P, Y93N
< 5%
NS5B
A553T
6,1 (4)
S556G
33,3 (22)
C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,
< 5%
D559G, D559N, Y561H
a. Waargenomen bij ten minste twee patiënten van hetzelfde subtype.
b. N=66 voor het NS5B-doelwit.
c. Er werden substituties waargenomen in combinatie met andere ontstane substituties op NS3-positie R155
of D168.
d. Waargenomen in combinatie bij met genotype 1b geïnfecteerde patiënten.
e. Waargenomen in combinatie bij 6% (4/67) van de patiënten.
NB: De volgende varianten waren geselecteerd in de celkweek maar traden tijdens de behandeling niet op:
NS3-varianten A156T bij genotype 1a, en R155Q en D168H bij genotype 1b; NS5A-varianten Y93C/H bij
genotype 1a, en L31F/V of Y93H in combinatie met L28M, L31F/V of P58S bij genotype 1b; en NS5B-
varianten Y448H bij genotype 1a, en M414T en Y448H bij genotype 1b.
Persistentie van met resistentie gepaard gaande substituties
De persistentie van met resistentie voor dasabuvir, ombitasvir en paritaprevir gepaard gaande
aminozuursubstituties in respectievelijk NS5B, NS5A en NS3, is onderzocht in fase 2b-studies bij met
genotype 1a geïnfecteerde patiënten. De tijdens de behandeling met dasabuvir ontstane varianten,
zijnde M414T, G554S, S556G, G558R of D559G/N in NS5B werden waargenomen bij 34 patiënten.
De tijdens de behandeling met ombitasvir ontstane varianten, zijnde M28T, M28V of Q30R in NS5A
werden waargenomen bij 32 patiënten. De tijdens de behandeling met paritaprevir ontstane varianten,
zijnde V36A/M, R155K of D168V werden waargenomen in NS3 bij 47 patiënten.
NS3-varianten V36A/M en R155K, en NS5B-varianten M414T en S556G waren nog steeds
detecteerbaar in Week 48 na de behandeling, terwijl NS3-variant D168V en alle andere NS5B-
varianten niet werden waargenomen in Week 48 na de behandeling. Alle tijdens de behandeling
ontstane varianten in NS5A waren nog steeds detecteerbaar in Week 48 na de behandeling. Vanwege
de hoge SVR-percentages bij genotype 1b, konden er voor dit genotype geen trends worden
vastgesteld in de persistentie van de tijdens de behandeling ontstane varianten.
Het niet detecteren van virus dat een met resistentie gepaard gaande substitutie bevat, betekent niet dat
het resistente virus niet langer in klinisch significante mate aanwezig is. Onbekend is wat het klinische
langetermijneffect op toekomstige behandelingen is van het ontstaan of de persistentie van virus met
substituties met resistentie tegen dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Verwacht wordt dat er per klasse sprake is van kruisresistentie bij NS5A-remmers, NS3/4A-
proteaseremmers en NS5B-non-nucleosideremmers. Het effect van voorafgaande behandeling met
dasabuvir, ombitasvir of paritaprevir op de werkzaamheid van andere NS5A-remmers, NS3/4A-
proteaseremmers of NS5B-remmers is niet onderzocht.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van dasabuvir in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met
en zonder ribavirine werd geëvalueerd in acht klinische fase 3-onderzoeken, waaronder twee
onderzoeken die zich uitsluitend richtten op patiënten met gecompenseerde cirrose (Child-Pugh A), bij
meer dan 2.360 patiënten met een chronische hepatitis C-infectie genotype 1, zoals weergegeven in
Tabel 6.
Tabel 6.Internationale multicenter fase 3-studies uitgevoerd met dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, met of zonder ribavirine (RBV).
Aantal
Onderzoek
behandelde
HCV-genotype
Samenvatting studieopzet
(GT)
patiënten
Nog niet eerder behandeld, zonder cirrose
Arm A: dasabuvir en
SAPPHIRE I
631
GT1
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
Arm B: Placebo
Arm A: dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
PEARL III
419
GT1b
Arm B: dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Arm A: dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
PEARL IV
305
GT1a
Arm B: dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
GARNET
dasabuvir en
166
GT1b
(open-label)
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (8 weken)
Eerder behandeld met peginterferon+ribavirine 5, zonder cirrose
Arm A: dasabuvir en
SAPPHIRE II
394
GT1
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
Arm B: Placebo
Arm A: dasabuvir en
PEARL II
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
179
GT1b
(open-label)
Arm B: dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Nog niet eerder behandeld en eerder behandeld met peginterferon+ribavirine, met
gecompenseerde cirrose
Arm A: dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
TURQUOISE II
(12 weken)
380
GT1
(open-label)
Arm B: dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
(24 weken)
TURQUOISE III
dasabuvir en
60
GT1b
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (12
(open-label)
weken)
De dasabuvir -dosis bedroeg in alle acht studies 250 mg tweemaal daags en de dosis van
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir was 25/150/100 mg eenmaal daags. Voor patiënten die ribavirine
kregen, was de dosis ribavirine 1000 mg per dag voor patiënten met een gewicht onder de 75 kg en
1200 mg per dag voor patiënten met een gewicht van 75 kg of meer.
Klinische onderzoeken bij nog niet eerder behandelde volwassenen
SAPPHIRE-I genotype 1, nog niet eerder behandeld, zonder cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
Behandeling:
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=631) hadden een mediane leeftijd van 52 jaar (spreiding: 18 tot 70);
54,5% was man; 5,4% was zwart; 15,2% had een voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis;
79,1% had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 15,4% had portale fibrose (F2)
en 8,7% had 'brugvormende' fibrose (F3); 67,7% had een HCV-infectie genotype 1a; 32,3% had een
HCV-infectie genotype 1b.
Tabel 7. SVR12 voor met genotype 1-geïnfecteerde niet eerder behandelde patiënten in
SAPPHIRE-I
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met
Behandelresultaat
RBV gedurende 12 weken
n/N
%
95%-BI
SVR12 totaal
456/473
96,4
94,7, 98,1
HCV-genotype 1a
308/322
95,7
93,4, 97,9
HCV-genotype 1b
148/151
98,0
95,8, 100,0
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment VFa
1/473
0,2
Recidief
7/463
1,5
Overigeb
9/473
1,9
a. Bevestigd HCV 25 IU/ml na HCV
RNA < 25 IU/ml gedurende de behandeling, bevestigde stijging van de HCV RNA-concentratie vanuit
nadir met 1 log10 IU/ml of een HCV RNA van aanhoudend 25 IU/ml na ten minste 6 weken
behandeling.
b. Overige omvat vroegtijdige stopzetting van de behandeling welke niet te wijten is aan virologisch falen
en missende HCV RNA-waarden in het SVR12-window.
Geen enkele patiënt met een HCV-infectie genotype 1b ervoer on-treatment virologisch falen en één
patiënt met HCV-infectie genotype 1b kreeg een recidief.
PEARL-III genotype 1b, nog niet eerder behandeld, zonder cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, dubbelblind, regime-gecontroleerd
Behandeling:
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zonder ribavirine of met op gewicht
gebaseerde ribavirine gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=419) hadden een mediane leeftijd van 50 jaar (spreiding: 19 tot 70);
45,8% was man; 4,8% was zwart; 9,3% had een voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis;
Tabel 8. SVR12 voor met genotype 1b geïnfecteerde, niet eerder behandelde patiënten in
PEARL III
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gedurende 12 weken
Behandelresultaat
Met RBV
Zonder RBV
n/N
%
95% BI
n/N
%
95%-BI
SVR12 totaal
209/210
99,5
98,6, 100,0
209/209
100
98,2, 100,0
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment VF
1/210
0,5
0/209
0
Recidief
0/210
0
0/209
0
Overige
0/210
0
0/209
0
PEARL-IV genotype 1a, nog niet eerder behandeld, zonder cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, dubbelblind, regime-gecontroleerd
Behandeling:
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zonder ribavirine of met op gewicht
gebaseerde ribavirine gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=305) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (spreiding: 19 tot 70);
65,2% was man; 11,8% was zwart; 20,7% had een voorgeschiedenis van depressie of bipolaire
stoornis; 86,6% had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 18,4% had portale
fibrose (F2) en 17,7% had 'brugvormende' fibrose (F3).
Tabel 9. SVR12 voor met genotype 1a geïnfecteerde, niet eerder behandelde patiënten in
PEARL IV
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gedurende 12
weken
Behandelresultaat
Met RBV
Zonder RBV
n/N
%
95% BI
n/N
%
95%-BI
SVR12 totaal
97/100
97,0
93,7, 100,0
185/205
90,2
86,2, 94,3
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment VF
1/100
1,0
6/205
2,9
Recidief
1/98
1,0
10/194
5,2
Overige
1/100
1,0
4/205
2,0
GARNET genotype 1b, niet eerder behandeld zonder cirrose
Opzet:
open-label, één arm, wereldwijd multicenter
Behandeling:
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gedurende 8 weken
De behandelde patiënten (N=166) hadden een mediane leeftijd van 53 jaar (spreiding: 22 tot 82);
56,6% was vrouw; 3,0% was Aziatisch; 0,6% was zwart; 7,2% had baseline HCV RNA-niveaus van
ten minste 6.000.000 IU per ml; 9% had gevorderde fibrose (F3) en 98,2% had HCV genotype 1b
infectie (één patiënt was tegelijkertijd geïnfecteerd met de HCV genotypes 1a, 1d en 6).
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gedurende 8 weken
n/N (%)
SVR12
160/163 (98,2)
95%-BIa
96,1; 100,0
F0-F1
138/139 (99,3)b
F2
9/9 (100)
F3
13/15 (86,7)c
a. Berekend door gebruik te maken van de normale benadering van de binomiale verdeling
b. 1 patiënt stopte als gevolg van therapieontrouw
c. Recidieven bij 2/15 patiënten (bevestigd HCV RNA 15 IU/ml na de behandeling voor of in het SVR12-
window bij patiënten die ten minste 51 dagen zijn behandeld en die bij de laatste observatie een HCV RNA < 15
IU/ml hadden.
Klinische studies met volwassenen die eerder behandeld waren met peginterferon+ribavirine
SAPPHIRE-II genotype 1, eerder behandeld met pegIFN+RBV, zonder cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
Behandeling: dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=394) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (spreiding: 19 tot 71);
49,0% had geen respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 21,8% had een partiële
respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV en 29,2% had een recidief gehad na
eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 57,6% was man; 8,1% was zwart; 20,6% had een
voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis; 87,1% had baseline HCV RNA-niveaus van ten
minste 800.000 IU/ml; 17,8% had portale fibrose (F2) en 14,5% had 'brugvormende' fibrose (F3);
58,4% had een HCV-infectie genotype 1a; 41,4% had een HCV-infectie genotype 1b.
Tabel 11. SVR12 voor met genotype 1 geïnfecteerde, eerder met peginterferon+ribavirine
behandelde patiënten in SAPPHIRE-II
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met RBV
gedurende 12 weken
Behandelresultaat
n/N
%
95%-BI
SVR12 totaal
286/297
96,3
94,1, 98,4
HCV-genotype 1a
166/173
96,0
93,0, 98,9
Eerdere afwezigheid van respons op
83/87
95,4
91,0, 99,8
pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons op pegIFN/RBV
36/36
100
100,0, 100,0
Eerder recidief na behandeling met
47/50
94,0
87,4, 100,0
pegIFN/RBV
HCV-genotype 1b
119/123
96,7
93,6, 99,9
Eerdere afwezigheid van respons op
56/59
94,9
89,3, 100,0
pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons op pegIFN/RBV
28/28
100
100,0, 100,0
Eerder recidief na behandeling met
35/36
97,2
91,9, 100,0
pegIFN/RBV
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment VF
0/297
0
Recidief
7/293
2,4
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met RBV
gedurende 12 weken
Behandelresultaat
n/N
%
95%-BI
Overige
4/297
1,3
Geen enkele patiënt met een HCV-infectie genotype 1b ervoer on-treatment virologisch falen en twee
patiënten met HCV-infectie genotype 1b kregen een recidief.
PEARL-II genotype 1b, eerder behandeld met pegIFN+RBV, zonder cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, open-label, regime-gecontroleerd
Behandeling: dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zonder ribavirine of met op gewicht
gebaseerde ribavirine gedurende 12 weken
De behandelde patiënten (N=179) hadden een mediane leeftijd van 57 jaar (spreiding: 26 tot 70);
35,2% had geen respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 28,5% had een partiële
respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV en 36,3% had een recidief gehad na
eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 54,2% was man; 3,9% was zwart; 12,8% had een
voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis; 87,7% had baseline HCV RNA-niveaus van ten
minste 800.000 IU/ml; 17,9% had portale fibrose (F2) en 14,0% had 'brugvormende' fibrose (F3).
Tabel 12. SVR12 voor met genotype 1b geïnfecteerde, eerder met peginterferon+ribavirine
behandelde patiënten in PEARL II
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gedurende
12 weken
Behandelresultaat
Met RBV
Zonder RBV
n/N
%
95%-BI
n/N
%
95%-BI
SVR12 totaal
86/88
97,7
94,6, 100,0
91/91
100
95,9, 100,0
Eerdere afwezigheid van respons
30/31
96,8
90,6, 100,0
32/32
100
89,3, 100,0
op pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons op
24/25
96,0
88,3, 100,0
26/26
100
87,1, 100,0
pegIFN/RBV
Eerder recidief na behandeling met 32/32
100
89,3, 100,0
33/33
100
89,6, 100,0
pegIFN/RBV
Resultaat voor patiënten zonder SVR12
On-treatment VF
0/88
0
0/91
0
Recidief
0/88
0
0/91
0
Overige
2/88
2,3
0/91
0
Klinische studie bij patiënten met gecompenseerde cirrose
TURQUOISE-II niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten met
gecompenseerde cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, open-label
Behandeling:
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met op gewicht gebaseerde ribavirine
gedurende 12 of 24 weken
De behandelde patiënten (N=380) hadden een mediane leeftijd van 58 jaar (spreiding: 21 tot 71);
42,1% was niet eerder behandeld, 36,1% had geen respons gehad op een eerdere behandeling met
pegIFN/RBV; 8,2% had een partiële respons gehad op een eerdere behandeling met pegIFN/RBV en
13,7% had een recidief gehad na eerdere behandeling met pegIFN/RBV; 70,3% was man; 3,2% was
zwart; 14,7% had trombocytentellingen van minder dan 90 x 109/l; 49,7% had een albuminespiegel
van minder dan 40 g/l; 86,1% had baseline HCV RNA-niveaus van ten minste 800.000 IU/ml; 24,7%
had een voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis; 68,7% had een HCV-infectie genotype
1a; 31,3% had een HCV-infectie genotype 1b.
Behandelresultaat
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met
RBV
12 weken
24 weken
n/N
%
BIa
n/N
%
BIa
SVR12 totaal
191/208
91,8
87,6, 96,1
166/172
96,5
93,4, 99,6
HCV-genotype 1a
124/140
88,6
83,3, 93,8
115/121
95,0
91,2, 98,9
Niet eerder behandeld
59/64
92,2
53/56
94,6
Eerdere afwezigheid van
40/50
80,0
39/42
92,9
respons op pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons
11/11
100
10/10
100
op pegIFN/RBV
Eerder recidief na
14/15
93,3
13/13
100
pegIFN/RBV
HCV-genotype 1b
67/68
98,5
95,7, 100
51/51
100
93,0, 100
Niet eerder behandeld
22/22
100
18/18
100
Eerdere afwezigheid van
25/25
100
20/20
100
respons op pegIFN/RBV
Eerdere partiële respons
6/7
85,7
3/3
100
op pegIFN/RBV
Eerder recidief na
14/14
100
10/10
100
pegIFN/RBV
Resultaat voor patiënten
zonder SVR12
On-treatment VF
1/208
0,5
3/172
1,7
Recidief
12/203
5,9
1/164
0,6
Overige
4/208
1,9
2/172
1,21
a. Er worden 97,5%-betrouwbaarheidsintervallen gebruikt voor de primaire werkzaamheidseindpunten (totaal
SVR12-percentage); er worden 95%-betrouwbaarheidsintervallen gebruikt voor de secundaire
werkzaamheidseindpunten (SVR12-percentages bij met HCV-genotype 1a en 1b geïnfecteerde patiënten).
De recidiefpercentages bij patiënten met een genotype 1a-infectie met cirrose ten opzichte van de
baseline-laboratoriumwaarden staan weergegeven in Tabel 14.
dasabuvir en
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
met RBV
met RBV
Arm van 12 weken
Arm van 24 weken
Aantal patiënten met
135
113
respons aan het einde
van de behandeling
AFP* < 20 ng/ml, trombocytentellingen 90 x 109/l, EN albumine 35 g/l voorafgaand aan de
behandeling
JA (voor alle drie de
1/87 (1%)
0/68 (0%)
bovengenoemde
parameters)
Nee (voor een of
10/48 (21%)
1/45 (2%)
meerdere van de
bovengenoemde
parameters)
*AFP = serumalfa-foetoproteïne concentratie
Bij patiënten die op alle drie de gebieden gunstige baseline-laboratoriumwaarden hadden (AFP < 20
ng/ml, trombocytentellingen 90 x 109/l, EN albumine 35 g/l) waren de recidiefpercentages
vergelijkbaar, ongeacht of de patiënten 12 of 24 weken waren behandeld.
TURQUOISE-III: niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten met
gecompenseerde cirrose
Opzet:
wereldwijd multicenter, open-label
Behandeling:
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zonder ribavirine gedurende 12 weken
60 patiënten werden gerandomiseerd en behandeld, en 60/60 (100%) bereikten SVR12. De
voornaamste kenmerken worden hieronder weergegeven.
Tabel 15. Voornaamste demografische gegevens in TURQUOISE-III
Kenmerken
N = 60
Mediane leeftijd (bereik) in jaren
60,5 (26-78)
Mannelijk geslacht, n (%)
37 (61)
Voorgaande HCV-behandeling:
niet eerder behandeld, n (%)
27 (45)
pegIFN + RBV, n (%)
33 (55)
Mediane baseline albumine, g/l
40,0
< 35, n (%)
10 (17)
35, n (%)
50 (83)
Mediane aantal bloedplaatjes ( 109/l)
132,0
< 90, n (%)
13 (22)
90, n (%)
47 (78)
Duurzaamheid van de respons
Over het geheel genomen hadden 660 patiënten in klinische fase 2- en 3-onderzoeken HCV RNA-
resultaten voor zowel de SVR12- als de SVR24-tijdstippen. Bij deze patiënten was de positief
voorspellende waarde van SVR12 op SVR24 99,8%.
Gepoolde werkzaamheidsanalyse
In klinische fase 3-onderzoeken kregen 1075 patiënten (waaronder 181 met gecompenseerde cirrose)
het aanbevolen regime (zie rubriek 4.2). In Tabel 16 staan de SVR-percentages voor deze patiënten.
Bij patiënten die het aanbevolen regime kregen, bereikte 97% een totale SVR (waarbij 181 patiënten
met gecompenseerde cirrose 97% SVR bereikte), terwijl 0,5% te maken kreeg met een virologische
doorbraak en 1,2% een recidief na de behandeling kreeg.
Tabel 16. SVR12-percentages voor aanbevolen behandelregimes per patiëntenpopulatie
HCV-genotype 1b
HCV-genotype 1a
dasabuvir en
dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
met RBV
Zonder cirrose
Met
Zonder cirrose
Met
gecompenseerde
gecompenseerde
cirrose
cirrose
Duur van de
12 weken
12 weken
12 weken
24 weken
behandeling
Niet eerder behandeld
100% (210/210)
100% (27/27)
96% (403/420)
95% (53/56)
Eerder behandeld met
100% (91/91)
100% (33/33)
96% (166/173)
95% (62/65)
pegIFN/RBV
Eerder recidief
100% (33/33)
100% (3/3)
94% (47/50)
100% (13/13)
Eerdere partiële
100% (26/26)
100% (5/5)
100% (36/36)
100% (10/10)
respons
Eerder geen respons
100% (32/32)
100% (7/7)
95% (83/87)
93% (39/42)
Overig
0
100% (18/18)+
0
0
pegIFN/RBV-falen
TOTAAL
100% (301/301)
100% (60/60)
96% (569/593)
95% (115/121)*
+Overige types van pegIFN/RBV-falen zijn minder goed gedocumenteerde non-respons, recidief/doorbraak of
ander pegIFN-falen.
Effect van dosisaanpassingen van ribavirine op de kans op SVR
In klinische fase 3-onderzoeken waren er voor 91,5% van de patiënten tijdens de behandeling geen
dosisaanpassingen ribavirine nodig. Bij de 8,5% van de patiënten waarbij de dosis ribavirine moest
worden aangepast, was het SVR-percentage (98,5%) vergelijkbaar met dat van de patiënten die hun
startdosis ribavirine gedurende de behandeling konden handhaven.
TURQUOISE-I: niet eerder behandelde of eerder met pegIFN+RBV behandelde patiënten met HCV
GT1- of GT4/HIV-1-co-infectie, zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, open-label
Behandeling:
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir gelijktijdig toegediend met of
zonder op gewicht gebaseerde ribavirine gedurende 12 of 24 weken
Zie rubriek 4.2 voor dosisaanbevelingen bij patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met HCV/HIV-
1. Patiënten kregen een stabiel regime van HIV-1 antiretrovirale therapie (ART) met ritonavir
versterkte atazanavir of raltegravir, doltugravir (alleen Deel 2), of darunavir (alleen Deel 1b en Deel 2
Alle patiënten uit Deel 1a kregen dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met ribavirine
gedurende 12 of 24 weken. De behandelde patiënten (N=63) hadden een mediane leeftijd van 51 jaar
(spreiding: 31 tot 69); 24% was zwart; 19% had gecompenseerde cirrose; 67% had geen eerdere HCV-
behandeling gehad; bij 33% was eerdere behandeling met pegIFN/RBV mislukt; 89% had een HCV-
infectie genotype 1a.
Alle patiënten uit Deel 1b kregen dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met ribavirine
gedurende 12 weken. De behandelde patiënten (N=22) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar
(spreiding: 34 tot 68); 41% was zwart; 14% had gecompenseerde cirrose; 86% had geen eerdere HCV-
behandelingen gehad; bij 14% was eerdere behandeling met pegIFN/RBV mislukt; 68% had een
HCV-infectie genotype 1a.
Patiënten uit Deel 2 met HCV-GT1 kregen dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of
zonder ribavirine gedurende 12 of 24 weken. Patiënten met HCV-GT4 kregen
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met ribavirine gedurende 12 of 24 weken. De behandelde patiënten
(N=233) hadden een mediane leeftijd van 49 jaar (spreiding: 26 tot 69); 10% was zwart; 12% had
gecompenseerde cirrose; 66% had geen eerdere HCV-behandelingen gehad; bij 32% was eerdere
behandeling met pegIFN/RBV mislukt; bij 2% was eerdere behandeling met sofosbuvir mislukt.
In Tabel 17 is de primaire werkzaamheidsanalyse van SVR12 weergegeven, uitgevoerd bij patiënten
met gelijktijdige HCV-GT1/HIV-1-infectie en behandeld met het aanbevolen regime in Deel 2 van de
TURQUOISE-I-studie.
Tabel 17.
Primaire SVR12-beoordeling voor Deel 2, patiënten met een gelijktijdige HCV-
GT1/HIV-1-infectie in TURQUOISE-I
a.
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of
zonder ribavirine gedurende 12 of 24 weken
Eindpunt
N = 200a
SVR12, n/N (%) [95% BI]
194/200 (97,0) [93,6; 98,6]
Resultaat voor patiënten die geen SVR12
bereikten
On-treatment virologisch falen
1
Recidief na de behandeling
1
Overigeb
4
a.
Omvat alle HCV-GT1 patiënten in Deel 2 met uitzondering van patiënten uit arm G die niet de
aanbevolen regimes kregen.
b.
Omvat patiënten die zijn gestopt wegens bijwerkingen, verloren tijdens follow-up of uit de studie gestapt
en patiënten met een herinfectie.
Werkzaamheidsanalyses uitgevoerd op andere delen van de studie vertoonden vergelijkbare hoge
SVR12-waarden. In Deel 1a bereikten 29/31 (93,5%) (95%-BI: 79,3% - 98,2%) patiënten in de 12
weken durende arm SVR12 en 29/32 (90,6%) (95%-BI: 75,8 - 96,8%) patiënten in de 24 weken durende
arm. Er was 1 recidief in de 12 weken durende arm en 1 on-treatment virologisch falen in de 24 weken
durende arm. In Deel 1b bereikten 22/22 (100%) (95% BI: 85,1% - 100%) patiënten SVR12. In Deel 2
werd SVR12 bereikt in 27/28 (96,4%) patiënten met gelijktijdige HCV-GT4/HIV-1-infectie (95%-BI:
82,3% 99,4%) zonder virologisch falen.
CORAL-I: nog niet eerder behandelde of met peg-IFN+RBV behandelde, met GT1 of GT4
geïnfecteerde patiënten, minimaal 3 maanden na een levertransplantatie of 12 maanden na een
niertransplantatie
Opzet:
gerandomiseerd, wereldwijd multicenter, open-label
Behandeling:
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder ribavirine (dosering
gekozen door de onderzoeker) voor GT1- en GT4-infectie, gedurende 12 of 24 weken
Patiënten met een levertransplantatie zonder cirrose en met GT1-infectie werden behandeld met
dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gedurende 12 24 weken, met en zonder RBV.
Levertransplantatiepatiënten met cirrose werden behandeld met dasabuvir en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met RBV (GT1a gedurende 24 weken [n=4], GT1b gedurende 12
weken [n=2]). Niertransplantatiepatiënten zonder cirrose werden behandeld gedurende 12 weken (met
RBV bij GT1a [n=9], zonder RBV bij GT1b [n=3]). Levertransplantatiepatiënten met GT4-infectie
werden behandeld met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met RBV (niet-cirrotische patiënten
gedurende 12 weken [n=2] en cirrotische patiënten gedurende 24 weken [n=1]). De dosis ribavirine
werd naar het oordeel van de onderzoeker individueel afgesteld, waarbij de meeste patiënten tussen de
600 en 800 mg als aanvangsdosis kregen en de meeste patiënten ook aan het eind van de behandeling
600 tot 800 mg kregen.
In totaal werden 129 patiënten behandeld, 84 met GT1a-, 41 met GT1b-, 1 met een andere GT1-, en 3
met GT4-infectie.Over het geheel genomen had 61% fibrose stadium F0-F1, 26% F2, 9% F3 en 4%
F4. 61% was voor de transplantatie eerder behandeld voor HCV. Voor immunosuppressieve medicatie
namen de meeste patiënten tacrolimus (81%), terwijl de overigen ciclosporine namen.
Van alle GT1-patiënten die een levertransplantatie ondergingen, bereikten 111/114 (97,4%) SVR12,
hadden 2 een recidief na de behandeling en 1 een doorbraak op de behandeling. Van de patiënten met
GT1 die een niertransplantatie hadden ondergaan, bereikten 9/12 (75%) SVR12: er was echter geen
virologische falen. Alle 3 (100%) patiënten met een GT4-infectie die een levertransplantatie hadden
ondergaan, bereikten SVR12.
Klinische studie bij patiënten die een chronische opioïde substitutietherapie kregen
In een multicenter, open-label fase 2-studie met één arm kregen 38 niet-cirrotische patiënten met een
genotype 1-infectie die niet eerder behandeld waren of behandeld waren met pegIFN/RBV, die
stabiele doses methadon (N=19) of buprenorfine met of zonder naloxon (N=19) gebruikten, 12 weken
dasabuvir in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine. De behandelde patiënten
hadden een mediane leeftijd van 51 jaar (spreiding: 26 tot 64); 65,8% was man 5.3% was zwart. Een
meerderheid (86,8%) had bij aanvang een HCV RNA-niveau van minstens 800.000 IU/ml en een
meerderheid (84,2%) had een genotype 1a-infectie; 15,8% had portale fibrose (F2)en 5,3% had
'brugvormende' fibrose (F3); en 94,7% had nog niet eerder een HCV-behandeling gekregen.
In totaal bereikten 37 (97,4%) van de 38 patiënten SVR12. Geen van de patiënten heeft tijdens de
behandeling last gehad van virologisch falen of recidief.
RUBY-I; niet eerder behandelde of met peg-IFN + RBV behandelde patiënten met of zonder cirrose,
die ernstige nierinsufficiëntie of eindstadium nierfalen hebben (ESRD)
Opzet:
multicenter, open-label
Behandeling: dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder RBV gedurende 12 of 24
weken.
Vierenzestig van de 68 (94,1%) patiënten behaalden SVR12. Eén patiënt kreeg een recidief 4 weken
na de behandeling, 2 patiënten zijn voortijdig gestopt met de studiemedicatie en 1 patiënt had
ontbrekende SVR12-data.
Zie ook rubriek 4.8 voor de evaluatie van de veiligheidsinformatie voor RUBY-I.
In een andere open-label fase 3b studie die 12 weken dasabuvir met of zonder
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en zonder RBV evalueerde bij niet-cirrotische, niet eerder behandelde
GT1a- en GT4-patiënten met CKD stadium 4 of 5 (Ruby II), was het SVR12-percentage 94,4%
(17/18) en geen van de patiënten ondervond gedurende de behandeling virologisch falen of een
recidief.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in een
of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van chronische hepatitis C (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van de combinatie van dasabuvir met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zijn beoordeeld bij gezonde volwassen proefpersonen en bij patiënten
met chronische hepatitis C. In Tabel 18 staan de gemiddelde Cmax en AUC van dasabuvir 250 mg
tweemaal daags met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg eenmaal daags na
meerdere doses, ingenomen met voedsel, bij gezonde vrijwilligers.
Tabel 18. Geometrisch gemiddelde Cmax, AUC van meerdere doses dasabuvir 250 mg tweemaal
daags en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg eenmaal daags ingenomen met
voedsel bij gezonde vrijwilligers
Cmax (ng/ml) (%CV)
AUC (ng*h/ml) (%CV)
Dasabuvir
1030 (31)
6840 (32)
Absorptie
Dasabuvir werd na orale toediening geabsorbeerd met een gemiddelde Tmax van ongeveer 4 tot 5 uur.
De dasabuvirblootstellingen namen dosisproportioneel toe en de accumulatie was minimaal. De
farmacokinetische plateaufase (steady state) voor dasabuvir in combinatie met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt na ongeveer 12 dagen behandeling bereikt.
Effecten van voedsel
Dasabuvir moet met voedsel worden toegediend. In alle klinische onderzoeken met dasabuvir werden
de geneesmiddelen met voedsel ingenomen.
Voedsel verhoogde de blootstelling (AUC) aan dasabuvir met tot 30% in vergelijking met inname in
nuchtere toestand. De toename in blootstelling was gelijk ongeacht het soort maaltijd (bijv. vetrijk
versus matig vethoudend) of de hoeveelheid calorieën (ongeveer 600 kcal versus ongeveer 1000 kcal).
Distributie
Dasabuvir bindt in hoge mate aan plasmaproteïnen. De plasmaproteïnebinding verloopt niet wezenlijk
anders bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis. De bloed-plasmaconcentratieratio's bij de
mens varieerden van 0,5 tot 0,7 wat erop wijst dat dasabuvir bij voorkeur in het plasmacompartiment
van volbloed wordt gedistribueerd. Dasabuvir wordt voor meer dan 99,5% en de belangrijkste
dasabuvirmetaboliet M1 wordt voor 94,5% gebonden aan humane plasmaproteïnen over een
concentratiebereik van 0,05 tot 5 g/ml. In de plateaufase (steady state) is de blootstellingsratio van
M1 t.o.v. dasabuvir ongeveer 0,6. Rekening houdend met de proteïnebinding en in-vitro-activiteit van
M1 tegen HCV-genotype 1, wordt verwacht dat de bijdrage aan de werkzaamheid vergelijkbaar is aan
die van dasabuvir. Daarnaast is M1 een substraat van de leveropnametransporters OATP-familie en
OCT1 en dus kan de hepatocytenconcentratie en daardoor de bijdrage aan de werkzaamheid groter zijn
dan die van dasabuvir.
Biotransformatie
Dasabuvir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP2C8 en in mindere mate door CYP3A. Na
een dosis 14C-dasabuvir van 400 mg bij mensen, was onveranderde dasabuvir de belangrijkste
component (ongeveer 60%) van de geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit in het plasma. Er werden
zeven metabolieten geïdentificeerd in het plasma. De meest voorkomende metaboliet in het plasma
was M1, die 21% van de geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit in de bloedsomloop (AUC)
vertegenwoordigde na een enkelvoudige dosis; deze metaboliet wordt gevormd door oxidatieve
metabolisering, hoofdzakelijk door CYP2C8.
Eliminatie
Na een dosering dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, bedroeg de gemiddelde
plasmahalfwaardetijd van dasabuvir ongeveer 6 uur. Na een dosis van 400 mg 14C-dasabuvir, werd
ongeveer 94,4% van de radioactiviteit aangetroffen in de feces, met een gelimiteerde hoeveelheid
radioactiviteit (2%) in de urine. Onveranderde dasabuvir vormde 26,2% en M1 31,5% van de totale
dosis in de feces. M1 wordt hoofdzakelijk direct in de gal uitgescheiden met de inbreng van UGT-
gemedieerde glucuronidering en in mindere mate door oxidatieve metabolisering.
Dasabuvir remt de organic anion transporter (OAT1) in vivo niet en er wordt niet verwacht dat
dasabuvir de organic cation transporters (OCT2), de organic anion transporter (OAT3) of de multidrug
en toxin extrusion proteins (MATE1 en MATE2K) zal remmen bij klinisch relevante concentraties;
om die reden heeft dasabuvir geen invloed op het transport van geneesmiddelen door deze proteïnen.
Speciale populaties
Oudere patiënten
Op basis van farmacokinetische analyses van populatiegegevens uit klinische fase 3-onderzoeken
blijkt dat een stijging of daling in leeftijd van 10 jaar ten opzichte van de leeftijd van 54 jaar (de
gemiddelde leeftijd in de fase 3-onderzoeken) leidt tot < 10% verandering in de blootstelling aan
dasabuvir. Er is geen farmacokinetische informatie beschikbaar voor patiënten > 75 jaar.
Geslacht of lichaamsgewicht
Op basis van farmacokinetische analyses van populatiegegevens uit klinische fase 3-onderzoeken
blijkt dat de blootstelling aan dasabuvir bij vrouwelijke patiënten ongeveer 14% tot 30% hoger was
dan bij mannelijke patiënten. Een gewichtsverschil van 10 kg ten opzichte van een lichaamsgewicht
van 76 kg leidt tot < 10% verandering in de blootstelling aan dasabuvir.
Ras of etniciteit
Nierfunctiestoornissen
De farmacokinetiek van de combinatie ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg en ritonavir 100 mg,
met dasabuvir 400 mg, werd onderzocht bij patiënten met een lichte (creatinineklaring: 60 tot
89 ml/min), matige (creatinineklaring: 30 tot 59 ml/min) en ernstige (creatinineklaring: 15 tot
29 ml/min) nierfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis lagen de gemiddelde AUC-waarden
van dasabuvir respectievelijk 21%, 37% en 50% hoger. De AUC-waarden van dasabuvir M1 waren
respectievelijk 6%, 10% en 13% lager.
De veranderingen in blootstelling aan dasabuvir bij patiënten met een lichte, matige of ernstige
nierfunctiestoornis worden niet als klinisch significant beschouwd. Beperkte gegevens over patiënten
met eindstadium nierfalen duiden ook in deze patiëntengroep niet op klinisch significante verschillen
in blootstelling. Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk van dasabuvir voor patiënten met een lichte,
matige of ernstige nierfunctiestoornis of voor patiënten met eindstadium nierfalen die dialyse krijgen
(zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornissen
De farmacokinetiek van de combinatie dasabuvir 400 mg met ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg
en ritonavir 100 mg werd onderzocht bij patiënten met een lichte (Child-Pugh A), matige (Child-Pugh
B) en ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale
leverfunctie.
Bij patiënten met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis lagen de AUC-waarden van
dasabuvir respectievelijk 17% hoger, 16% lager en 325% hoger. De AUC-waarden van de
dasabuvirmetaboliet M1 lagen respectievelijk op hetzelfde niveau, 57% lager en 77% hoger. De
plasmaproteïnebinding van dasabuvir en zijn M1-metaboliet verschilde niet significant bij patiënten
met een leverfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie (zie rubriek
4.2, 4.4 en 4.8).
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bij pediatrische patiënten is
niet onderzocht (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dasabuvir was niet genotoxisch in een reeks in vitro of in vivo uitgevoerde onderzoeken, waaronder
een bacteriële mutageniciteitstest, een test op chromosomale afwijkingen in humane lymfocyten uit
perifeer bloed en in-vivo-micronucleustests bij ratten.
Een zes maanden durend carcinogeniciteitsonderzoek met transgene muizen duidde niet op een
carcinogeen potentieel van dasabuvir bij de hoogste geteste dosis (2 g/kg/dag). De AUC-blootstelling
aan dasabuvir was in dit onderzoek ongeveer 19 maal hoger dan de klinische blootstelling bij mensen
bij de aanbevolen klinische dosis van 500 mg (tweemaal daags 250 mg).
Ook in een twee jaar durende studie met ratten was dasabuvir tot de hoogst geteste dosis
(800 mg/kg/dag) niet carcinogeen. De blootstelling aan dasabuvir was ongeveer 19 maal hoger dan die
bij mensen bij een dosis van 500 mg.
Dasabuvir had bij knaagdieren geen effecten op de levensvatbaarheid van embryo's/foetussen of de
vruchtbaarheid, en was niet teratogeen bij de twee soorten. Er zijn geen bijwerkingen gemeld met
betrekking tot het gedrag, de reproductie of de ontwikkeling van nakomelingen. Bij de hoogst geteste
Dasabuvir was de overheersende component in de melk van zogende ratten, zonder dat dit effect had
op de gezoogde jongen. De eliminatiehalfwaardetijd in rattenmelk was iets korter dan in plasma, de
AUC was ongeveer twee keer zo groot als die in het plasma. Aangezien dasabuvir een BCRP-substraat
is, kan de distributie in de moedermelk veranderen als de transporter wordt geremd of geïnduceerd
door gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen. Van dasabuvir afgeleide stoffen passeerden
de placenta in zeer kleine hoeveelheden bij drachtige ratten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose (E 460(i))
Lactosemonohydraat
Copovidon
Croscarmellose-natrium
Watervrij colloïdaal silicium (E 551)
Magnesiumstearaat (E 470b)
Filmomhulling
Poly(vinylalcohol) (E 1203)
Titaniumdioxide (E 171)
Macrogol (3350)
Talk (E553b)
IJzeroxide geel (E 172)
IJzeroxide rood (E 172)
IJzeroxide zwart (E 172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PE/PCTFE/aluminiumfolie blisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootte van 56 tabletten (multipack met 4 doosjes met elk 14 tabletten).
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/983/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 januari 2015
Datum van laatste verlenging: 26 september 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
DUITSLAND
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vereisten voor indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk management plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Buitenverpakking van een multipack met 56 (4 doosjes van 14) filmomhulde tabletten - inclusief
blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exviera 250 mg filmomhulde tabletten
dasabuvir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactose. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack: 56 (4 doosjes van 14) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Neem 's ochtends
één tablet in.
Neem 's avonds
één tablet in.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/983/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
exviera
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Binnenverpakking van een multipack met 14 filmomhulde tabletten - zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exviera 250 mg filmomhulde tabletten
dasabuvir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactose.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multipack, kan niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Neem 's ochtends
één tablet in.
Neem 's avonds
één tablet in.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/983/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
exviera
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exviera 250 mg tabletten
dasabuvir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AbbVie (als logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Exviera 250 mg filmomhulde tabletten
dasabuvir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Exviera en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Exviera en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Exviera bevat de werkzame stof dasabuvir. Exviera is een antiviraal geneesmiddel dat wordt gebruikt
voor de behandeling van een chronische (langdurige) infectie met het hepatitis C-virus bij
volwassenen. Het hepatitis C-virus is een virus dat een infectie van de lever veroorzaakt.
Exviera werkt doordat het voorkomt dat het hepatitis C-virus zich verder in uw lichaam
vermenigvuldigt en nieuwe cellen infecteert, zodat het virus na verloop van tijd uit uw bloed
verdwijnt.
Exviera-tabletten werken niet als ze op zichzelf worden gebruikt. Ze worden altijd in combinatie met
een ander antiviraal geneesmiddel gebruikt dat ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bevat. Sommige
patiënten kunnen ook het antivirale geneesmiddel ribavirine gebruiken. Uw arts zal met u bespreken
welke van deze geneesmiddelen u samen met Exviera moet gebruiken.
Het is erg belangrijk dat u ook de bijsluiters leest van de andere antivirale geneesmiddelen die u samen
met Exviera gebruikt. Als u vragen heeft over uw geneesmiddelen, neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft behalve hepatitis C nog andere matige tot ernstige leveraandoeningen.
U gebruikt één van de geneesmiddelen die in de onderstaande tabel staan vermeld. Het innemen
van deze geneesmiddelen samen met Exviera en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kan ernstige of
levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken. Deze geneesmiddelen kunnen de werking van
Exviera en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir beïnvloeden en Exviera en
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kunnen de werking van deze andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Geneesmiddelen die u niet mag gebruiken in combinatie met Exviera
Doel van het geneesmiddel
carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital
behandeling van epilepsie
efavirenz, etravirine, nevirapine
behandeling van HIV-infectie
apalutamide, enzalutamide
behandeling van prostaatkanker
geneesmiddelen die ethinyloestradiol bevatten anticonceptie
zoals de meeste anticonceptiepillen en voor
anticonceptie gebruikte vaginale ringen
gemfibrozil
om het cholesterolgehalte en andere
vetgehaltes in het bloed te verlagen
mitotaan
behandeling van sommige tumoren van de
bijnieren
rifampicine
behandeling van bacteriële infecties
Sint-janskruid (Hypericum perforatum)
een kruidengeneesmiddel voor de
behandeling van angst en lichte depressie.
Dit geneesmiddel is zonder recept
verkrijgbaar.
Als één van de bovenstaande situaties op u van toepassing is, neem Exviera dan niet in. Als u het niet
zeker weet, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u Exviera inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt, als u:
-behalve hepatitis C nog andere leveraandoeningen heeft;
-een huidige of een eerdere infectie met het hepatitis B-virus heeft (gehad), omdat uw arts u mogelijk
nauwkeuriger wil controleren;
-diabetes hebt. Na start van de behandeling met Exviera moeten uw bloedsuikerspiegels nauwkeurig
worden gecontroleerd en/of uw diabetesmedicatie worden aangepast. Sommige diabetespatiënten
hadden na start van de behandeling met geneesmiddelen zoals Exviera een verlaagd suikergehalte in
het bloed (hypoglykemie).
Als u Exviera en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gebruikt, neem dan contact op met uw arts of
apotheker als u last krijgt van een van de volgende symptomen aangezien deze symptomen een teken
kunnen zijn dat de leverproblemen verergeren:
u voelt zich misselijk, moet overgeven of heeft een gebrek aan eetlust
u merkt dat uw huid of ogen geel worden
u merkt dat uw urine donkerder is dan normaal
verwarring
u merkt op dat het gebied rondom uw maag is opgezwollen
Als één van de bovenstaande situaties op u van toepassing is (of u het niet zeker weet), neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u Exviera inneemt.
Vertel uw arts als u een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte heeft. Depressie,
inclusief suïcidale gedachten en gedrag, is gemeld bij sommige patiënten die dit geneesmiddel
gebruiken, met name bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten of
bij patiënten die ribavirine met dit geneesmiddel gebruiken. U of uw zorgverlener moet ook
onmiddellijk uw arts informeren bij veranderingen in gedrag of stemming en bij mogelijke
zelfmoordgedachten.
Bloedonderzoek
Uw arts zal uw bloed onderzoeken voor, tijdens en na uw behandeling met Exviera. Dit gebeurt omdat
uw arts dan kan:
bepalen welke andere geneesmiddelen u samen met Exviera moet gebruiken en voor hoe lang;
bevestigen dat uw behandeling heeft gewerkt en dat u hepatitis C-virusvrij bent.
heeft voorgeschreven voor gelijktijdig gebruik met Exviera (zoals
"ombitasvir/paritaprevir/ritonavir" en "ribavirine").
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef Exviera niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar. Het gebruik van Exviera bij kinderen en
jongeren tot 18 jaar is nog niet onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Exviera nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag gebruiken in combinatie met Exviera - zie de
voorgaande tabel "Geneesmiddelen die u niet mag gebruiken in combinatie met Exviera".
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Exviera inneemt als u een van de
geneesmiddelen in de onderstaande tabel gebruikt. De arts zal de dosering van deze geneesmiddelen
mogelijk moeten aanpassen. Vertel uw arts of apotheker voor u Exviera gaat gebruiken ook of u een
hormonaal anticonceptiemiddel gebruikt. Zie de rubriek over anticonceptie hieronder.
Geneesmiddelen die u moet melden aan uw arts voordat u Exviera gaat gebruiken
Geneesmiddel of werkzame stof
Doel van het geneesmiddel
alprazolam, diazepam
behandeling van angst,
paniekaanvallen en slaapproblemen
ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus
het onderdrukken van het
immuunsysteem
cyclobenzaprine, carisoprodol
behandeling van spierspasmen
dabigatran
om het bloed te verdunnen
deferasirox
helpt de ijzerspiegels in het bloed te
verlagen
digoxine, amlodipine
behandeling van hartproblemen of een
hoge bloeddruk
furosemide
bevordering van de waterafscheiding
hydrocodon
behandeling van pijn
imatinib
behandeling van sommige
bloedkankers
levothyroxine
behandeling van schildklierproblemen
darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, rilpivirine
behandeling van HIV-infectie
omeprazol, lansoprazol, esomeprazol
behandeling van maagzweren en
andere maagproblemen
rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine,
verlagen van het cholesterolgehalte
pitavastatine
s-mefenytoïne
behandeling van epilepsie
teriflunomide
behandeling van multiple sclerose
sulfasalazine
behandeling en onder controle houden
van chronische darmontstekingen of de
behandeling van reumatoïde artritis
warfarine en andere soortgelijke middelen
om het bloed te verdunnen
genaamd vitamine K-antagonisten*
*Het kan nodig zijn dat uw arts de frequentie van uw bloedonderzoek verhoogt om te controleren hoe
goed uw bloed stolt.
Zwangerschap en anticonceptie
De gevolgen van het gebruik van Exviera tijdens de zwangerschap zijn niet bekend. Exviera mag niet
gebruikt worden tijdens de zwangerschap of door vrouwen die kinderen kunnen krijgen maar geen
effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.
- U of uw partner moet een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling.
Anticonceptiemiddelen die ethinyloestradiol bevatten, kunnen niet worden gebruikt in
combinatie met Exviera. Vraag uw arts wat voor u de beste vorm van anticonceptie is.
Extra voorzorgsmaatregelen zijn noodzakelijk als Exviera in combinatie met ribavirine wordt gebruikt.
Ribavirine kan ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaken. Ribavirine blijft lange tijd in het
lichaam nadat de behandeling is gestopt, daarom moet effectieve anticonceptie gebruikt worden
tijdens en enige tijd na de behandeling.
Er is een risico op aangeboren afwijkingen wanneer ribavirine wordt gegeven aan een
vrouwelijke patiënt die zwanger wordt.
Er kan ook een risico op aangeboren afwijkingen zijn als ribavirine wordt gebruikt door een
mannelijke patiënt van wie de vrouw zwanger wordt.
Lees de rubriek "Anticonceptie" in de bijsluiter van ribavirine zeer zorgvuldig. Het is belangrijk
dat zowel mannen als vrouwen de informatie lezen.
Als u of uw partner zwanger wordt tijdens de behandeling met Exviera en ribavirine of in de
maanden die volgen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Borstvoeding
Tijdens de behandeling met Exviera mag u geen borstvoeding geven. Het is niet bekend of de
werkzame stof in Exviera (dasabuvir) in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sommige patiënten hebben gemeld dat ze zich erg moe voelden als ze Exviera gebruikten in combinatie
met andere geneesmiddelen voor hun hepatitis C-infectie. Als u zich moe voelt, bestuur dan geen
voertuigen en gebruik geen machines.
Exviera bevat lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Exviera-tabletten werken niet als ze op zichzelf worden gebruikt. Ze worden altijd in combinatie met
een ander antiviraal geneesmiddel zoals ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gebruikt. Uw arts kan u ook
het antivirale geneesmiddel "ribavirine" voorschrijven.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem de tabletten in met voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
Slik de tabletten in hun geheel door met water.
Kauw niet op de tablet, maak de tablet niet fijn en breek de tablet niet door aangezien de tablet een
bittere smaak kan hebben.
Hoe lang moet u dit middel gebruiken?
U gebruikt Exviera gedurende 8, 12 of 24 weken. Uw arts zal u vertellen hoe lang u Exviera moet
blijven gebruiken. Stop niet met het gebruiken van Exviera, behalve wanneer uw arts u zegt dat u moet
stoppen. Het is erg belangrijk dat u de kuur volledig afmaakt, want zo kunnen de geneesmiddelen uw
infectie met het hepatitis C-virus het beste bestrijden.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk meer dan de aanbevolen dosis heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact
opnemen met uw arts of naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis gaan. Houd de verpakking van het
geneesmiddel bij de hand, zodat u makkelijk kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Het is belangrijk dat u geen dosis van dit geneesmiddel overslaat. Als u een dosis heeft overgeslagen
en:
het
meer dan 6 uur duurt voor u uw volgende dosis moet innemen, neem dan de gemiste tablet zo
snel mogelijk met voedsel in.
het
minder dan 6 uur duurt voor u uw volgende dosis moet innemen, neem dan de gemiste tablet
niet meer in en neem de volgende tablet op het gebruikelijk tijdstip met voedsel in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Stop met het gebruik van Exviera en neem contact op met uw arts of zoek onmiddellijk hulp als
ten minste één van de volgende situaties plaatsvindt:
Bijwerkingen bij gebruik van Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder
ribavirine:
Frequentie niet bekend: (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
o Ernstige allergische reacties, waaronder:
Ademhalingsmoeilijkheden of slikproblemen
Duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd, wat kan zijn veroorzaakt door een lage bloeddruk
Zwelling van het gezicht, lippen, tong of keel
Uitslag en jeuk van de huid
o Verergering van leverproblemen. Symptomen zijn onder andere:
Misselijkheid, braken of verlies van eetlust
U merkt op dat uw huid of ogen gelig zijn
Uw urine is donkerder dan normaal
Verwardheid
Neem contact op met uw arts of apotheker als u last krijgt van één van de volgende
bijwerkingen:
Bijwerkingen bij gebruik van Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir:
Vaak: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
Jeuk.
Zelden: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
Zwelling van de huidlagen wat invloed kan hebben op elk deel van het lichaam, waaronder het
gezicht, de tong of keel en slikproblemen of ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken (angio-
oedeem).
Bijwerkingen bij gebruik van Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met ribavirine:
Zeer vaak: kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen
Gevoel van ernstige vermoeidheid
Misselijkheid
Jeuk
Slaapproblemen
Gevoel van zwakte of gebrek aan energie
Diarree
Vaak: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
Bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen)
Braken
Soms: kunnen voorkomen bij maximaal 1 van de 100 mensen
Uitdroging
Zelden: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
Zwelling van de huidlagen wat invloed kan hebben op elk deel van het lichaam, waaronder het
gezicht, de tong of keel en slikproblemen of ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken (angio-
oedeem).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
De werkzame stof in dit middel is dasabuvir (als natriummonohydraat).
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose (E 460(i)), lactosemonohydraat, copovidon,
croscarmellose-natrium, watervrij colloïdaal silicium (E 551), magnesiumstearaat (E 470b).
Filmomhulling: poly(vinylalcohol) (E 1203), titaniumdioxide (E 171), macrogol (3350), talk (E
553b), geel ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172) en zwart ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Exviera eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Exviera-tabletten zijn beige, ovale, filmomhulde tabletten met een afmeting van 14,0 mm x 8,0 mm,
gemerkt met 'AV2'. De Exviera-tabletten zitten verpakt in doordrukstrips met 2 tabletten. Elke doos
bevat 56 tabletten (multipack met 4 doosjes met elk 14 tabletten).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AbbVie SA
AbbVie UAB
Tél/Tel: +32 10 477811
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
.: +359 2 90 30 430
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Ceská republika
Magyarország
AbbVie s.r.o.
AbbVie Kft.
Tel: +420 233 098 111
Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
Malta
AbbVie A/S
V.J.Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 72 30-20-28
Tel: +356 22983201
Deutschland
Nederland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
AbbVie B.V.
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +31 (0)88 322 2843
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
Norge
AbbVie OÜ
AbbVie AS
Tel: +372 623 1011
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie ..
AbbVie GmbH
: +30 214 4165 555
Tel: +43 1 20589-0
Polska
AbbVie Spain, S.L.U.
AbbVie Sp. z o.o.
Tel: +34 91 384 09 10
Tel.: +48 22 372 78 00
France
Portugal
AbbVie
AbbVie, Lda.
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
România
AbbVie d.o.o.
AbbVie S.R.L.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
Slovenija
AbbVie Limited
AbbVie Biofarmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0)1 4287900
Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AbbVie s.r.o.
Tel: +354 535 7000
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
Suomi/Finland
AbbVie S.r.l.
AbbVie Oy
Tel: +39 06 928921
Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Sverige
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
AbbVie AB
: +357 22 34 74 40
Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie SIA
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +371 67605000
Tel: +44 (0)1628 561090
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
