Fampridine accord 10 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fampridine Accord 10 mg tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 10 mg fampridine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte.
Witte tot gebroken witte, ovale, biconvexe, filmomhulde tablet met schuin aflopende randen met een
afmeting van ongeveer 13,1 x 8,1 mm en de opdruk `FH6' op de ene kant en geen opdruk op de
andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Fampridine Accord is geïndiceerd voor de verbetering van het lopen bij volwassen patiënten met
multiple sclerosis met beperkt loopvermogen (EDSS 4-7).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Fampridine Accord mag uitsluitend plaatsvinden op voorschrift en onder supervisie
van artsen die ervaring hebben met de behandeling van MS.

Dosering
De aanbevolen dosis is tweemaal daags een tablet van 10 mg, met 12 uur tussenpauze (een tablet 's
ochtends en een tablet 's avonds). Fampridine Accord mag niet vaker of in een hogere dosis worden
toegediend dan wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4). De tabletten moeten zonder voedsel worden
ingenomen (zie rubriek 5.2).
Behandeling met Fampridine Accord starten en evalueren
·
Fampridine Accord dient aanvankelijk slechts voor de duur van twee tot vier weken te worden
voorgeschreven omdat klinische voordelen over het algemeen binnen twee tot vier weken na het
starten met Fampridine Accord kunnen worden vastgesteld
·
Een beoordeling van het loopvermogen, bijv. de Timed 25 Foot Walk (T25FW) of de uit 12
items bestaande Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), wordt aanbevolen om
verbetering binnen twee tot vier weken te beoordelen. Indien geen verbetering wordt
waargenomen, moet de behandeling met Fampridine Accord worden gestaakt.
·
De behandeling met Fampridine Accord moet worden gestaakt indien de patiënt geen
verbetering meldt.
Opnieuw evalueren van de behandeling met Fampridine Accord
Als een verslechtering van het loopvermogen wordt waargenomen, moet de arts overwegen de
behandeling te onderbreken zodat de voordelen van Fampridine Accord nogmaals kunnen worden
beoordeeld (zie boven). Tijdens de herbeoordeling moet de toediening van Fampridine Accord
2
behandeling met Fampridine Accord moet worden gestaakt als het lopen van de patiënt geen
verbetering meer vertoont.


Overgeslagen dosis
Het gebruikelijke doseringsregime moet altijd worden gevolgd. Als een dosis is vergeten, mag geen
dubbele dosis worden ingenomen.
Ouderen
Bij ouderen moet de nierfunctie worden gecontroleerd voordat de behandeling met Fampridine
Accord wordt gestart. Het wordt aanbevolen bij ouderen de nierfunctie te monitoren om een eventuele
nierfunctiestoornis vast te kunnen stellen (zie rubriek 4.4).
Nierfunctiestoornissen
Fampridine Accord is gecontra-indiceerd voor patiënten met een lichte, matige of ernstige
nierfunctiestoornis (creatinineklaring <50 ml/min) (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Leverfunctiestoornissen
Voor patiënten met leverfunctiestoornissen is aanpassing van de dosis niet nodig.


Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van fampridine bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening


Fampridine Accord is voor oraal gebruik.
De tablet moet in zijn geheel worden ingeslikt. De tablet mag niet worden gebroken, geplet, opgelost,
opgezogen of gekauwd.


4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen die fampridine (4-aminopyridine) bevatten.
Patiënten met een voorgeschiedenis van toevallen of met toevallen in de huidige anamnese.
Patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <50 ml/min).
Gelijktijdig gebruik van Fampridine Accord met geneesmiddelen die een remmer zijn van de Organic
Cation Transporter 2 (OCT2), bijvoorbeeld cimetidine.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Risico op toevallen

Door behandeling met fampridine neemt het risico op een toeval toe (zie rubriek 4.8).
Fampridine Accord moet met voorzichtigheid worden toegediend indien er sprake is van factoren die
zorgen voor een lagere drempel voor het optreden van toevallen.
Fampridine Accord moet worden gestaakt bij patiënten die tijdens de behandeling een toeval krijgen.
3
Fampridine wordt primair ongewijzigd uitgescheiden door de nieren. Patiënten met een
nierfunctiestoornis hebben hogere plasmaconcentraties die in verband worden gebracht met een
toename van bijwerkingen, in het bijzonder van neurologische effecten. Voor alle patiënten wordt
aanbevolen dat de nierfunctie voorafgaand aan de behandeling wordt bepaald en regelmatig tijdens de
behandeling wordt gemonitord (in het bijzonder bij ouderen van wie de nierfunctie verminderd kan
zijn). De creatinineklaring kan worden geschat met behulp van de Cockroft-Gaultformule.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Fampridine Accord wordt voorgeschreven aan patiënten met
lichte nierfunctiestoornissen of aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die substraten zijn
van OCT2, bijvoorbeeld carvedilol, propranolol en metformine.
Overgevoeligheidsreacties
In post-marketingervaring zijn ernstige overgevoeligheidsreacties (waaronder anafylactische reactie)
gemeld. De meerderheid van deze gevallen deed zich binnen de eerste week van de behandeling voor.
Aan patiënten met een medische geschiedenis van allergische reacties moet bijzondere aandacht
worden besteed. Als een anafylactische of andere ernstige allergische reactie optreedt, moet de
behandeling met Fampridine Accord worden gestaakt en niet opnieuw worden gestart.
Andere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toediening van Fampridine Accord aan patiënten met
cardiovasculaire symptomen van hartritmestoornissen en sinoatriale of atrioventriculaire
geleidingsstoornissen (deze effecten worden waargenomen bij een overdosis). Er zijn slechts beperkte
veiligheidsgegevens over deze patiënten beschikbaar.
Bij gebruik van fampridine is een toename waargenomen van de incidentie van duizeligheid en
evenwichtsstoornissen; dit kan leiden tot een verhoogd risico op vallen. Patiënten moeten daarom
loophulpmiddelen gebruiken indien nodig.
Tijdens klinische onderzoeken werden lage witte bloedceltellingen waargenomen bij 2,1% van de
patiënten met fampridine versus 1,9% van de patiënten die placebo ontvingen. Tijdens de klinische
onderzoeken (zie rubriek 4.8) werden infecties waargenomen, en een verhoogd infectiepercentage en
aantasting van de immuunrespons kunnen niet worden uitgesloten.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen die fampridine (4-aminopyridine) bevatten, is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Fampridine wordt voornamelijk via de nieren geëlimineerd waarbij de actieve niersecretie
verantwoordelijk is voor ongeveer 60% (zie rubriek 5.2). OCT2 is het transporteiwit dat
verantwoordelijk is voor de actieve secretie van fampridine. Derhalve is het gelijktijdig gebruik van
fampridine in combinatie met geneesmiddelen die OCT2 remmen, bijvoorbeeld cimetidine, gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3) en moet voorzichtigheid worden betracht met het gelijktijdige gebruik van
fampridine in combinatie met geneesmiddelen die substraten zijn van OCT2, bijvoorbeeld carvedilol,
propranolol en metformine (zie rubriek 4.4).
Interferon: fampridine werd gelijktijdig met interferon-bèta toegediend en er werd geen
farmacokinetische wisselwerking tussen de geneesmiddelen waargenomen.
4
wisselwerking tussen de geneesmiddelen waargenomen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van fampridine bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de
voorkeur het gebruik van Fampridine Accord te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of fampridine in de moedermelk of in dierlijke melk wordt uitgescheiden. Het
gebruik van Fampridine Accord door vrouwen die borstvoeding geven wordt niet aanbevolen.
Vruchtbaarheid
Bij experimenteel onderzoek op dieren zijn geen effecten op de vruchtbaarheid waargenomen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Fampridine Accord heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen omdat fampridine duizeligheid kan veroorzaken.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van fampridine is beoordeeld in gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek, in
open-label studies en in de post-marketing setting.
De gevonden bijwerkingen zijn meestal neurologisch en omvatten toevallen, slapeloosheid, angst,
evenwichtsstoornis, duizeligheid, paresthesie, tremor, hoofdpijn en asthenie. Dit is consistent met de
farmacologische activiteit van fampridine. De hoogste incidentie van bijwerkingen die zijn gevonden
in placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij multiple-sclerose patiënten met fampridine gegeven in
de aanbevolen dosis, wordt gemeld als urineweginfectie (bij ongeveer 12% van de patiënten).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen worden hieronder gepresenteerd naar systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als: Zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms (1/1.000
tot <1/100); zelden (1/10.000 tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); onbekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
5
MedDRA
Bijwerking
Frequentiecategorie
systeem/orgaanklassen
Infecties en parasitaire
Urineweginfectie1
Zeer vaak
aandoeningen
Griep1
Vaak
Nasofaryngitis1
Vaak
Virale infectie1
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Anafylaxie
Soms
Angio-oedeem
Soms
Overgevoeligheid
Soms
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Vaak
Angst
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid
Vaak
Hoofdpijn
Vaak
Evenwichtsstoornis
Vaak
Vertigo
Vaak
Paresthesie
Vaak
Tremor
Vaak
Toeval2
Soms
Trigeminus neuralgie3
Soms
Hartaandoeningen
Hartkloppingen
Vaak
Tachycardie
Soms
Bloedvataandoeningen
Hypotensie4
Soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Dyspneu
Vaak
mediastinumaandoeningen
Faryngolaryngeale pijn
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid
Vaak
Braken
Vaak
Constipatie
Vaak
Dyspepsie
Vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen Rash
Soms
Urticaria
Soms
Skeletspierstelsel- en
Rugpijn
Vaak
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Asthenie
Vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Borstongemak2
Soms
1 Zie rubriek 4.4
2 Zie rubriek 4.3 en 4.4
3 Omvat zowel de novo symptomen en exacerbatie van bestaande trigeminus neuralgie
4 Deze symptomen werden waargenomen in de context van overgevoeligheid
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Overgevoeligheid

In post-marketingervaring zijn overgevoeligheidsreacties (waaronder anafylaxie) gemeld die optraden
met één of meer van de volgende symptomen: dyspneu, borstongemak, hypotensie, angio-oedeem,
rash en urticaria. Voor verdere informatie over overgevoeligheidsreacties wordt verwezen naar
rubrieken 4.3 en 4.4.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
6
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering


Symptomen
Acute symptomen van overdosis met fampridine waren consistent met excitatie van het centrale
zenuwstelsel en omvatten verwardheid, trillerigheid, diaforese, toevallen en amnesie.
Bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel bij hoge doses 4-aminopyridine zijn onder andere
duizeligheid, verwardheid, toevallen, status epilepticus, onwillekeurige en choreoathetotische
bewegingen. Andere bijwerkingen bij hoge doses waren gevallen van hartaritmie (bijvoorbeeld
supraventriculaire tachycardie en bradycardie) en ventriculaire tachycardie als gevolg van mogelijke
QT-verlenging. Meldingen van hypertensie zijn ook ontvangen.
Behandeling
Patiënten die overdoseren moeten ondersteunende zorg krijgen. Herhaaldelijk voorkomen van
toevallen moet worden behandeld met benzodiazepine, fenytoïne of andere geschikte acute anti-
epilepsiebehandeling.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige geneesmiddelen voor het centrale zenuwstelsel, ATC-code:
N07XX07.


Farmacodynamische effecten
Fampridine is een kaliumkanaalblokker. Door het blokkeren van kaliumkanalen vermindert
fampridine de lekkage van ionenstroom door deze kanalen, waarbij het de repolarisatie verlengt en zo
de actiepotentiaalvorming in gedemyeliniseerde axonen en de neurologische functie verbetert. Het is
aannemelijk dat door het verbeteren van de actiepotentiaalvorming meer impulsen zouden kunnen
worden geleid in het centrale zenuwstelsel.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Er zijn drie fase III-, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde bevestigingsstudies,
(MS-F203 en MS-F204 en 218MS305) uitgevoerd. Het percentage responders was onafhankelijk van
gelijktijdige immunomodulatoire therapie (waaronder interferonen, glatirameeracetaat, fingolimod en
natalizumab). De dosis fampridine was 10 mg BID.
Studies MS-F203 en MS-F204
Het primaire eindpunt in de studies MS-F203 en MS-F204 was het percentage responders met
betrekking tot loopsnelheid zoals gemeten door de Timed 25-foot Walk (T25FW). Een responder
werd gedefinieerd als een patiënt die consistent een hogere loopsnelheid had gedurende tenminste drie
bezoeken van een mogelijk aantal van vier tijdens de dubbelblinde periode, vergeleken met de
maximumwaarde uit vijf bezoeken wanneer de patiënt niet werd behandeld.
7
met placebo (MS-F203: 34,8% vs. 8,3%, p<0,001; MS-F204: 42,9% vs. 9,3%, p<0,001).
Patiënten die reageerden op fampridine verhoogden hun loopsnelheid met gemiddeld 26,3% vs. 5,3%
op placebo (p<0,001) (MS-F203) en 25,3% vs. 7,8% (p< 0,001) (MS-F204). De verbetering bleek snel
(binnen weken) na de start van fampridine.
Statistisch en klinisch belangrijke verbeteringen in het lopen werden gezien, zoals gemeten door
middel van de uit 12 items bestaande Multiple Sclerosis Walking Scale.
8
STUDIE *
MS-F203
MS-F204




Placebo
Fampridine
Placebo
Fampridine
10 mg BID
10 mg BID
aantal proefpersonen
72
224
118
119





Consistente
8,3%
34,8%
9,3%
42,9%
verbetering





Verschil

26,5%

33,5%
BI95%
17,6%, 35,4%
23,2%, 43,9%
P-waarde
< 0,001
< 0,001

20% verbetering
11,1%
31,7%
15,3%
34,5%
Verschil
20,6%
19,2%
BI95%
11,1%,30,1%
8,5%,29,9%
P-waarde
<0,001
<0,001
Loopsnelheid Feet/sec
Ft per sec
Ft per sec
Ft per sec
Ft per sec
Baseline
2,04
2,02
2,21
2,12
Eindpunt
2,15
2,32
2,39
2,43
Verandering
0,11
0,30
0,18
0,31
Verschil
0,19
0,12
p-waarde
0,010
0,038
Gemiddeld %
5,24
13,88
7,74
14,36
verandering
Verschil
8,65
6,62
p-waarde
< 0,001
0,007
MSWS-12-score


(gem., sem) Baseline 69,27 (2,22)
71,06 (1,34)
67,03 (1,90)
73,81 (1,87)
Gemiddelde
-0,01 (1,46)
-2,84 (0,878)
0,87 (1,22)
-2,77 (1,20)
verandering
Verschil
2,83
3,65
p-waarde
0,084
0,021
LEMMT (gem., sem)


(Lower Extremity
Manual Muscle Test)
Baseline
3,92 (0,070)
4,01 (0,042)
4,01 (0,054)
3,95 (0,053)
Gemiddelde
0,05 (0,024)
0,13 (0,014)
0,05 (0,024)
0,10 (0,024)
verandering
Verschil
0,08
0,05
p-waarde
0,003
0,106
Ashworth Score


(een test voor
spierspasticiteit)
Baseline
0,98 (0,078)
0,95 (0,047)
0,79 (0.058)
0,87 (0,057)
Gemiddelde
-0,09 (0,037)
-0,18 (0,022)
-0,07 (0.033)
-0,17 (0,032)
verandering
Verschil
0,10
0,10
p-waarde
0,021
0,015
9

Studie 218MS305 werd uitgevoerd bij 636 patiënten met multipele sclerose en loopbeperking. De
duur van de dubbelblinde behandeling was 24 weken met een follow-up 2 weken na afloop van de
behandeling. Het primaire eindpunt was een verbetering in het loopvermogen, gemeten als het
percentage patiënten dat over een periode van 24 weken een gemiddelde verbetering van 8 punten
bereikte ten opzichte van de uitgangswaarde van de MSWS-12-score. In deze studie was er een
statistisch significant behandelingsverschil, met een groter percentage van met fampridine behandelde
patiënten die een verbetering in het loopvermogen vertoonden, ten opzichte van met placebo
behandelde patiënten (relatief risico van 1,38 (95% BI: [1,06, 1,70]). Verbeteringen deden zich over
het algemeen binnen 2 tot 4 weken na aanvang van de behandeling voor en verdwenen binnen 2
weken na het stoppen met de behandeling.
Met fampridine behandelde patiënten vertoonden ook een statistisch significante verbetering in de
Timed Up and Go (TUG) test, een maat voor statisch en dynamisch evenwicht en fysieke mobiliteit.
In dit secundaire eindpunt bereikte over een periode van 24 weken een groter percentage van met
fampridine behandelde patiënten 15% gemiddelde verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde
van de TUG-snelheid, in vergelijking met placebo. Het verschil in de Berg Balance Scale (BBS; een
maat voor statisch evenwicht) was niet statistisch significant.
Bovendien vertoonden patiënten die werden behandeld met fampridine een statistisch significante
gemiddelde verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde in vergelijking met placebo in de
Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) fysieke score (LSM-verschil -3,31, p<0,001).
Tabel 2: Studie 218MS305

Over een periode van 24
Placebo
Fampridine 10 mg
Verschil (95% BI)
weken
N = 318*
BID

p - waarde
N = 315*
Percentage patiënten met
34%
43%
Risicoverschil: 10,4%
gemiddelde verbetering van
(3% ; 17,8%)
8 punten en opzichte van
0,006
de uitgangswaarde van de
MSWS-12-score

MSWS-12-score

LSM: -4,14
Uitgangswaarde
65,4
63,6
(-6,22 ; -2,06)
Verbetering ten
-2,59
-6,73
<0,001
opzichte van de
uitgangswaarde
TUG

Percentage patiënten met
35%
43%
Risicoverschil: 9,2%
gemiddelde verbetering van
(0,9% ; 17,5%)
15% in TUG-snelheid
0,03

TUG

LSM: -1,36
Uitgangswaarde
27,1
24,9
(-2,85 ; 0,12)
Verbetering ten
-1,94
-3,3
0,07
opzichte van de
uitgangswaarde (sec)
MSIS-29 fysieke score
55,3
52,4
LSM: -3,31
Uitgangswaarde
-4,68
-8,00
(-5,13 ; -1,50)
Verbetering ten
<0,001
opzichte van de
uitgangswaarde
10

LSM: 0,41
Uitgangswaarde
40,2
40,6
(-0,13 ; 0,95)
Verbetering ten
1,34
1,75
0,141
opzichte van de
uitgangswaarde
*Intent-to-treat populatie = 633; LSM = kleinste-kwadraten-gemiddelde
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om resultaten in te
dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat fampridine bevat in alle subgroepen van
pediatrische patiënten met multiple sclerose met loopbeperking (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Oraal toegediende fampridine wordt snel en volledig geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal.
Fampridine heeft een nauwe therapeutische index. De absolute biologische beschikbaarheid van
fampridine tabletten met verlengde afgifte is niet vastgesteld, maar de relatieve biologische
beschikbaarheid (zoals vergeleken met een waterige oplossing voor oraal gebruik) is 95%. De
fampridine tablet met verlengde afgifte heeft een vertraging in de absorptie van fampridine die wordt
gemanifesteerd door een tragere stijging naar een lagere piekconcentratie, zonder enig effect op de
mate van absorptie.
Als fampridine tabletten worden ingenomen met voedsel, is de vermindering in het gebied onder de
plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC0-) van fampridine ongeveer 2-7% (10 mg dosis). De geringe
vermindering in AUC zal naar verwachting geen vermindering veroorzaken in de therapeutische
werkzaamheid. De Cmax stijgt echter met 15-23%. Omdat er een duidelijk verband bestaat tussen de
Cmax en dosisgerelateerde bijwerkingen, wordt aanbevolen om fampridine zonder voedsel in te nemen
(zie rubriek 4.2).
Distributie
Fampridine is een in vet oplosbaar geneesmiddel dat de bloed-hersenbarrière gemakkelijk passeert.
Fampridine is grotendeels ongebonden aan plasma-eiwitten (gebonden fractie varieerde tussen 3-7%
in humaan plasma). Fampridine heeft een distributievolume van ongeveer 2,6 l/kg.
Fampridine is geen substraat voor P-glycoproteïne.
Biotransformatie
Fampridine wordt bij de mens gemetaboliseerd door oxidatie aan 3-hydroxy-4-aminopyridine en
verder geconjugeerd aan het 3-hydroxy-4-aminopyridinesulfaat. Er werd geen farmacologische
activiteit gevonden voor de fampridinemetabolieten tegen geselecteerde kaliumkanalen in vitro.
De 3-hydroxylatie van fampridine naar 3-hydroxy-4-aminopyridine door humane levermicrosomen
leek te worden gekatalyseerd door cytochroom-P450-2E1 (CYP2E1).
Er was bewijs van directe remming van CYP2E1 door fampridine bij 30 M (ongeveer 12% remming)
wat ongeveer 100 maal de gemiddelde fampridineconcentratie in plasma is, gemeten voor de tablet
van 10 mg.
Behandeling van gekweekte humane hepatocyten met fampridine had weinig of geen effect op de
inductie van de enzymactiviteit van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 en CYP3A4/5.
11
De belangrijkste eliminatieroute voor fampridine is renale excretie, met ongeveer 90% van de dosis
teruggevonden in urine als parent drug binnen 24 uur. De renale klaring (CLR 370 ml/min) is
aanzienlijk groter dan de glomerulaire filtratiesnelheid als gevolg van gecombineerde glomerulaire
filtratie en actieve excretie door het renale transporteiwit OCT2. Fecale excretie is verantwoordelijk
voor minder dan 1% van de toegediende dosis.
Fampridine wordt gekenmerkt door lineaire (dosisproportionele) farmacokinetische eigenschappen
met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 6 uur. De maximumplasmaconcentratie
(Cmax) en, in mindere mate, het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) stijgen evenredig
met de dosis. Er is geen bewijs van klinisch relevante accumulatie van fampridine, genomen in de
aanbevolen dosis, bij patiënten met een volledige nierfunctie. Bij patiënten met een
nierfunctiestoornis treedt accumulatie op naar gelang de mate van stoornis.
Speciale populaties
Ouderen
Fampridine wordt primair onveranderd uitgescheiden door de nieren en omdat bekend is dat de
creatinineklaring met de leeftijd afneemt, wordt monitoring van de nierfunctie bij oudere patiënten
aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Pediatrische populatie
Er zijn geen gegevens beschikbaar
Patiënten met verminderde nierfunctie
Fampridine wordt primair geëlimineerd door de nieren en daarom moet de nierfunctie worden
gecontroleerd bij patiënten van wie de nierfunctie belemmerd zou kunnen zijn. Patiënten met lichte
nierfunctiestoornis hebben naar verwachting ongeveer 1.7 tot 1.9 maal de fampridineconcentraties
bereikt door patiënten met een normale nierfunctie. Fampridine mag niet worden toegediend aan
patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.3 en 4.4).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Fampridine werd bestudeerd in toxiciteitsstudies met herhaalde orale doses bij verscheidene
diersoorten.
Ongewenste reacties op oraal toegediend fampridine traden snel op, het vaakst binnen de eerste 2 uur
na de dosering. De klinische verschijnselen die evident waren na hoge enkelvoudige doses of
herhaalde lagere doses waren gelijk bij alle bestudeerde soorten en omvatten tremors, convulsies,
ataxie, dyspneu, verwijde pupillen, prostratie, abnormale vocalisatie, versnelde ademhaling en
speekselvloed. Abnormaal lopen en hyperexcitabiliteit werden ook waargenomen. Deze klinische
verschijnselen waren niet onverwacht en vertegenwoordigen een versterkte farmacologie van
fampridine. Bovendien werden bij ratten individuele gevallen waargenomen van fatale
urinewegobstructies. De klinische relevantie van deze bevindingen moet nog worden opgehelderd,
maar causaal verband met fampridinebehandeling kan niet worden uitgesloten.
Bij reproductietoxiciteitsstudies bij ratten en konijnen werden verminderd gewicht en
levensvatbaarheid waargenomen van foetussen en nakomelingen bij maternaal toxische doses. Er
werd echter geen verhoogd risico op misvormingen of nadelige effecten op de vruchtbaarheid
opgemerkt.
In een batterij van studies in vitro en in vivo vertoonde fampridine geen potentieel voor mutageniteit,
clastogeniteit of carcinogeniteit.
12
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern
Hypromellose (E464)
Silica, colloïdaal watervrij (E5511)
Microkristallijne cellulose (E460)
Magnesiumstearaat (E572)

Filmomhulling
Hypromellose (E464)
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol (E1521)


6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium-aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen à 28 x 1 of 56 x 1 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, 08039
Spanje
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1477/001
EU/1/20/1477/002
13
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 september 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
14












BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
15
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o.
Ul. Lutomierska 50
95-200, Pabianice
Polen
Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park
Paola PLA3000
Malta
Laboratori Fundació DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca
08040 Barcelona
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
16
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
17
BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18











A. ETIKETTERING
19
DOOS VOOR BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fampridine Accord 10 mg tabletten met verlengde afgifte
fampridine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg fampridine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Tabletten met verlengde afgifte
28 x 1 tablet met verlengde afgifte
56 x 1 tablet met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Oraal gebruik.

Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

20
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, 08039
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1477/001
EU/1/20/1477/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Fampridine Accord
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
21
WORDEN VERMELD

BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fampridine Accord 10 mg tabletten met verlengde afgifte
fampridine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Neem elke 12 uur één tablet in


22












B. BIJSLUITER
23
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Fampridine Accord 10mg tabletten met verlengde afgifte
fampridine

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.


Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Fampridine Accord en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Fampridine Accord en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Fampridine Accord is een geneesmiddel dat wordt gebruikt om het lopen te verbeteren bij
volwassenen (18 jaar en ouder) die moeilijk lopen als gevolg van multiple sclerose (MS). Bij multiple
sclerose wordt de beschermende laag rond de zenuwen door ontstekingen vernietigd, wat leidt tot
spierzwakte, spierstijfheid en problemen bij het lopen.
Fampridine Accord bevat de actieve stof fampridine die behoort tot een groep geneesmiddelen die
kaliumkanaalblokkers genoemd worden. Deze middelen werken door kalium te stoppen die de
zenuwcellen verlaat die zijn beschadigd door MS. Van dit geneesmiddel wordt gedacht dat het werkt
door signalen normaler langs de zenuw omlaag te laten gaan, waardoor u beter kunt lopen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent
allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft last van
epileptische aanvallen of toevallen of u heeft
ooit een
epileptische aanval of
toeval (ook insult of convulsie genoemd) gehad.
- Uw arts of verpleegkundige heeft u verteld dat u matige of ernstige
nierproblemen heeft.
- U gebruikt een geneesmiddel dat cimetidine heet.
- U
gebruikt een ander geneesmiddel dat fampridine bevat. Dit kan uw risico op ernstige
bijwerkingen verhogen.

Vertel het uw arts en gebruik Fampridine Accord
niet als een van deze situaties op u van toepassing
is.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
24
- als u vatbaar bent voor infecties
- indien nodig moet u een loophulpmiddel gebruiken, zoals een stok
- omdat dit geneesmiddel ervoor kan zorgen dat u duizelig wordt of onvast op uw benen staat, heeft
u mogelijk meer risico om te vallen
- als er bij u sprake is van factoren die het risico op toevallen (epileptische aanvallen) vergroten of
als u andere geneesmiddelen gebruikt die uw risico op toevallen vergroten
- als u door een arts is verteld dat u milde problemen met uw nieren heeft.

Vertel het uw arts voordat u Fampridine Accord inneemt als een van bovenstaande situaties op u
van toepassing is.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Geef Fampridine Accord niet aan kinderen of jongeren onder de 18 jaar.

Ouderen

Voordat u met de behandeling begint en tijdens de behandeling kan uw arts controleren of uw nieren
goed werken.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Fampridine Accord nog
andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan
uw arts of apotheker.

Neem Fampridine Accord niet in als u al andere geneesmiddelen gebruikt die fampridine
bevatten.

Andere geneesmiddelen die invloed hebben op de nieren

Uw arts zal vooral voorzichtig zijn als fampridine tegelijkertijd wordt gegeven met een geneesmiddel
dat van invloed kan zijn op hoe uw nieren geneesmiddelen, zoals carvedilol, propranolol of
metformine, uitscheiden.

Waarop moet u letten met eten en drinken?

Fampridine Accord moet zonder voedsel worden ingenomen, op de lege maag.

Zwangerschap en borstvoeding

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Fampridine Accord wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Uw arts zal het voordeel voor u van behandeling met Fampridine Accord afwegen tegen het risico
voor uw baby.

U mag geen borstvoeding geven in de periode waarin u dit geneesmiddel gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

25
kan duizeligheid veroorzaken. Zorg dat u geen last hiervan ondervindt voordat u een voertuig gaat
besturen of een machine gaat bedienen.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd precies in zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Fampridine Accord is alleen verkrijgbaar op
recept en onder supervisie van artsen die ervaring hebben met de behandeling van MS.
Uw arts geeft u eerst een recept voor 2 tot 4 weken. Na 2 tot 4 weken wordt de behandeling opnieuw
beoordeeld.

De gebruikelijke dosering is

's Ochtends
één tablet en 's avonds
één tablet (12 uur ertussen). Neem niet meer dan twee tabletten
per dag.
Er moet 12 uur zitten tussen elke tablet. Neem de tabletten niet vaker dan om de 12 uur.

Slik elke tablet in z'n geheel door, met een glas water. De tablet niet doorbreken, vermalen,
oplossen, weken of kauwen. Dat kan uw risico op bijwerkingen vergroten.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u te veel tabletten heeft ingenomen.
Neem het doosje met Fampridine Accord mee als u naar de arts gaat.
Bij een overdosis kunt u last krijgen van zweten, licht trillen (tremor), duizeligheid, verwardheid,
geheugenverlies (amnesie) en toevallen (epileptische aanval). U kunt ook andere effecten ervaren die
hier niet worden genoemd.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen. U moet
altijd 12 uur laten voorbijgaan
na elke tablet.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.

Als u een toeval heeft, stop dan met het innemen van Fampridine Accord en vertel het direct
aan uw arts.
Als u één of meer van de volgende symptomen van allergie (overgevoeligheid) ondervindt:
opgezwollen gezicht, mond, lippen, keel of tong, rood worden of jeuken van de huid, benauwdheid en
ademhalingsproblemen,
stop dan met het innemen van Fampridine Accord en
raadpleeg
onmiddellijk uw arts.
De bijwerkingen staan hieronder vermeld, naar frequentie:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen

26
·
Urineweginfectie

Vaak voorkomende bijwerkingen

Kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10 personen:
·
Zich onvast op de benen voelen
·
Duizeligheid
·
Draaierig gevoel (vertigo)
·
Hoofdpijn
·
Zich zwak en moe voelen
·
Slaapproblemen
·
Angst
·
Licht trillen (tremor)
·
Doof gevoel of tintelingen van de huid
·
Keelpijn
·
Verkoudheid (nasofaryngitis)
·
Griep (influenza)
·
Ademhalingsproblemen (kortademigheid)
·
Misselijkheid
·
Overgeven (braken)
·
Constipatie
·
Maagproblemen
·
Rugpijn
·
Hartkloppingen (palpitaties)

Soms optredende bijwerkingen

Kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 personen
·
Toevallen (epileptische aanvallen)
·
Allergische reactie (overgevoeligheid)
·
Nieuw ontstaan of verergering van zenuwpijn in het gezicht (trigeminus neuralgie)
·
Versnelde hartslag (tachycardie)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
achter EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die niet meer nodig zijn. Als u geneesmiddelen op de
27
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is fampridine.
-
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 10 mg fampridine.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern: hypromellose (E464), silica colloïdaal watervrij (E551), microkristallijne cellulose
(E460), magnesiumstearaat E572);
-
Filmomhulling: hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), macrogol (E1521)

Hoe ziet Fampridine Accord eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Witte tot gebroken witte, ovale, dubbelbolle, filmomhulde tabletten met schuin aflopende randen, met
een afmeting van ongeveer 13,1 x 8,1 mm en de opdruk `FH6' op de ene kant en geen opdruk op de
andere kant.
Fampridine Accord 10 mg tabletten met verlengde afgifte worden geleverd in geperforeerde
eenheidsdosisblisterverpakkingen met 28 x 1 of 56 x 1 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, 08039
Spanje

Fabrikant
Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o.
Ul. Lutomierska 50
95-200, Pabianice
Polen
Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park
Paola PLA3000
Malta
Laboratori Fundació DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca
08040 Barcelona
Spanje

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
28
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
29