Febuxostat krka 120 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Febuxostat Krka 80 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg febuxostat.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
-
lactose: 73 mg
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Gebroken roze, ovale, biconvexe, filmomhulde tabletten met een breukstreep aan één zijde. Afmeting
tablet: circa 16 mm × 8 mm. De breukstreep is er om de tablet te kunnen breken als u het moeilijk
vindt om de hele tablet door te slikken.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Febuxostat Krka is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hyperurikemie bij aandoeningen
waarbij uraatafzetting al is opgetreden (inclusief een ziektegeschiedenis met, of aanwezigheid van,
jichtknobbels en/of jicht).
Febuxostat Krka is geïndiceerd bij volwassenen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen orale dosis Febuxostat Krka is eenmaal daags 80 mg, welke met of zonder voedsel kan
worden ingenomen. Als de urinezuurwaarde in serum na 2 tot 4 weken >6 mg/dl (357 µmol/l) is, kan
toediening van eenmaal daags Febuxostat Krka 120 mg worden overwogen.
Febuxostat Krka werkt snel genoeg om na twee weken opnieuw testen van de urinezuurwaarde in
serum mogelijk te maken. Het therapeutische doel is de urinezuurwaarde in serum te verlagen naar en
te handhaven op minder dan 6 mg/dl (357 µmol/l).
Het verdient aanbeveling gedurende minimaal zes maanden een profylactische behandeling tegen
jichtaanvallen te geven (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) zijn de
werkzaamheid en veiligheid niet volledig geëvalueerd (zie rubriek 5.2).
Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige
nierfunctiestoornis.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Febuxostat Krka bij kinderen onder de 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik
Febuxostat Krka dient via de mond te worden ingenomen en kan met of zonder voedsel worden
ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie
ook rubriek 4.8).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hart- en vaataandoeningen
Bij patiënten met reeds bestaande ernstige cardiovasculaire aandoeningen (bv. myocardinfarct,
beroerte of instabiele angina pectoris) werd tijdens de ontwikkeling van het product en in één
postregistratiestudie (CARES) een hoger aantal fatale cardiovasculaire voorvallen waargenomen met
febuxostat in vergelijking met allopurinol.
In een latere postregistratiestudie (FAST) was febuxostat echter niet inferieur aan allopurinol wat
betreft de incidentie van zowel fatale als niet-fatale cardiovasculaire voorvallen.
De behandeling van deze patiëntengroep moet met voorzichtigheid worden uitgevoerd en zij moeten
regelmatig worden opgevolgd.
Zie rubriek 4.8 en rubriek 5.1 voor meer informatie over de cardiovasculaire veiligheid van febuxostat.
Allergie/overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Postmarketing zijn zeldzame meldingen van ernstige allergische/overgevoeligheidsreacties, inclusief
levensbedreigend stevens-johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse en acute anafylactische
reactie/shock, verzameld. In de meeste gevallen traden deze reacties op tijdens de eerste maand van de
behandeling met febuxostat. Sommige, maar niet al deze patiënten rapporteerden
nierfunctiestoornissen en/of eerdere overgevoeligheid voor allopurinol. Ernstige
overgevoeligheidsreacties, waaronder geneesmiddelgerelateerde eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS= Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) werden in sommige
gevallen geassocieerd met koorts, hematologische afwijkingen, nier- of leveraantasting.
Patiënten dienen verwittigd te worden van de klachten en symptomen en dienen nauwlettend
gecontroleerd te worden op symptomen van allergische/overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).
De behandeling met febuxostat moet onmiddellijk stopgezet worden indien ernstige
allergische/overgevoeligheidsreacties, inclusief stevens-johnson-syndroom, optreden omdat een
vroegtijdige stopzetting geassocieerd is met een betere prognose. Als de patiënt
allergische/overgevoeligheidsreacties inclusief stevens-johnson-syndroom en acute anafylactische
reactie/shock heeft ontwikkeld, mag de behandeling met febuxostat bij deze patiënt nooit meer
opnieuw gestart worden.
Acute jichtaanvallen
Indien tijdens de behandeling met febuxostat een jichtaanval optreedt, dient de behandeling niet te
worden gestaakt. De jichtaanval moet gelijktijdig worden behandeld op een voor de individuele patiënt
geschikte wijze. Een voortdurende behandeling met febuxostat vermindert de frequentie en intensiteit
van jichtaanvallen.
Xanthinedepositie
Bij patiënten bij wie de snelheid van de urinezuurvorming in sterke mate is verhoogd (bijvoorbeeld bij
een maligne ziekte en de behandeling ervan, syndroom van Lesch-Nyhan) kan in zeldzame gevallen
de absolute concentratie xanthine in de urine zo veel stijgen dat neerslag in de urinewegen mogelijk is.
Aangezien geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat wordt dit voor deze populaties
niet aanbevolen.
Mercaptopurine/azathioprine
Het gebruik van febuxostat wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig met
mercaptopurine/azathioprine worden behandeld omdat remming van xanthine-oxidase door febuxostat
verhoogde plasmaconcentraties van mercaptopurine/azathioprine kan veroorzaken die kunnen leiden
tot ernstige toxiciteit. Wanneer de combinatie niet kan worden vermeden, wordt een verlaging van de
dosis mercaptopurine/azathioprine tot 20% of minder van de tevoren voorgeschreven dosis aanbevolen
om mogelijke hematologische effecten te vermijden (zie rubriek 4.5 en 5.3).
De patiënten dienen nauwlettend opgevolgd te worden en de dosis mercaptopurine/azathioprine dient
vervolgens aangepast te worden op basis van de evaluatie van het therapeutisch antwoord en het begin
van eventuele toxische effecten.
Ontvangers van een orgaantransplantatie
Aangezien er geen ervaring is opgedaan bij ontvangers van een orgaantransplantatie, wordt het
gebruik van febuxostat niet aanbevolen bij deze patiënten (zie rubriek 5.1).
Theofylline
Gelijktijdige toediening van febuxostat 80 mg en een enkele dosis theofylline 400 mg bij gezonde
personen toonde geen enkele farmacokinetische interactie aan (zie rubriek 4.5). Febuxostat 80 mg kan
worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met theofylline zonder risico op
verhoging van de theofyllineplasmawaarden. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor febuxostat
120 mg.
Leverfunctiestoornissen
Tijdens de gecombineerde fase 3 klinische onderzoeken werden lichte afwijkingen in de
leverfunctietest waargenomen bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (5,0%). Een
leverfunctietest wordt aanbevolen voorafgaand aan het begin van de therapie met febuxostat en daarna
periodiek aan de hand van het klinisch oordeel (zie rubriek 5.1).
Schildklieraandoeningen
In de lange termijn open-label extensie-onderzoeken werden verhoogde TSH-waarden (>5,5 µIE/ml)
Hulpstoffen
Febuxostat Krka bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mercaptopurine/azathioprine
Op basis van het werkingsmechanisme van febuxostat op de XO-remming wordt gelijktijdig gebruik
niet aanbevolen. XO-remming door febuxostat kan gestegen plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen veroorzaken die aanleiding geven tot myelotoxiciteit. In geval van gelijktijdige
toediening met febuxostat, dient de dosis mercaptopurine/azathioprine verlaagd dient te worden tot
20% of minder van de tevoren voorgeschreven dosis (zie rubriek 4.4 en 5.3).
De geschiktheid van de voorgestelde dosisaanpassing, die gebaseerd was op een modellerings- en
simulatieanalyse op basis van preklinische gegevens bij ratten, werd bevestigd door de resultaten van
een klinisch onderzoek naar de interactie tussen geneesmiddelen bij gezonde vrijwilligers, die
azathioprine 100 mg alleen en een verlaagde dosis azathioprine (25 mg) in combinatie met febuxostat
(40 of 120 mg) kregen.
Er is geen geneesmiddelinteractie-onderzoek uitgevoerd met febuxostat en andere cytotoxische
chemotherapie. Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de veiligheid van febuxostat tijdens een
andere cytotoxische therapie.
Rosiglitazon/CYP2C8-substraten
Van febuxostat is aangetoond dat het in vitro een zwakke remmer van CYP2C8 is. In een studie bij
gezonde personen had de gelijktijdige toediening van febuxostat 120 mg eenmaal daags met een
enkele orale dosis van 4 mg rosiglitazon geen effect op de farmacokinetiek van rosiglitazon en zijn
metaboliet N-desmethylrosiglitazon, wat aantoont dat febuxostat in vivo geen CYP2C8-enzymremmer
is. Daarom wordt niet verwacht dat een dosisaanpassing nodig is bij gelijktijdige toediening van
febuxostat met rosiglitazon of andere CYP2C8-substraten.
Theofylline
Een interactie-onderzoek met febuxostat werd verricht bij gezonde personen om na te gaan of de
remming van XO een stijging van de circulerende theofyllinespiegels kan veroorzaken zoals gemeld
bij andere XO-remmers. De resultaten van de studie toonden dat de gelijktijdige toediening van
febuxostat 80 mg eenmaal daags met een enkele dosis theofylline 400 mg geen effect had op de
farmacokinetiek of veiligheid van theofylline. Daarom wordt geen speciale voorzichtigheid
geadviseerd bij de gelijktijdige toediening van febuxostat 80 mg en theofylline. Er zijn geen gegevens
beschikbaar voor febuxostat 120 mg.
Naproxen en andere remmers van glucuronidering
Het metabolisme van febuxostat is afhankelijk van de Uridine Glucuronosyltransferase (UGT)-
enzymen. Geneesmiddelen die de glucuronidering remmen, zoals NSAID's en probenecid, kunnen in
theorie de eliminatie van febuxostat beïnvloeden. Bij gezonde proefpersonen werd gelijktijdig gebruik
van febuxostat en tweemaal daags naproxen 250 mg in verband gebracht met een stijging van de
blootstelling aan febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% en t1/2 26%). In het klinisch onderzoek is het
gebruik van naproxen of andere NSAID's/Cox-2-remmers niet gerelateerd aan enige klinisch
Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met naproxen zonder dat hiervoor een dosisaanpassing
van febuxostat of van naproxen noodzakelijk is.
Inductoren van glucuronidering
Krachtige inductoren van UGT-enzymen kunnen leiden tot een stijging van het metabolisme en een
afname van de werkzaamheid van febuxostat. Daarom verdient het aanbeveling de urinezuurspiegel in
serum te monitoren gedurende 1-2 weken na aanvang van de behandeling met een krachtige inductor
van de glucuronidering. Daarentegen kan het stoppen met de behandeling met een inductor mogelijk
leiden tot een verhoging van de plasmaspiegel van febuxostat.
Colchicine/indometacine/hydrochloorthiazide/warfarine
Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met colchicine of indometacine zonder dat hiervoor een
dosisaanpassing van febuxostat of van het gelijktijdig toegediende werkzame bestanddeel
noodzakelijk is.
Bij gelijktijdige toediening met hydrochloorthiazide is geen dosisaanpassing van febuxostat
noodzakelijk.
Bij gelijktijdige toediening met febuxostat is geen dosisaanpassing voor warfarine noodzakelijk.
Toedienen van febuxostat (80 mg of 120 mg eenmaal daags) samen met warfarine had geen invloed op
de farmacokinetiek van warfarine bij gezonde personen. INR en activiteit van Factor VII werden niet
beïnvloed door het gelijktijdig toedienen van febuxostat.
Desipramine/CYP2D6-substraten
Van febuxostat is aangetoond dat het in vitro een zwakke remmer van CYP2D6 is. In een onderzoek
bij gezonde proefpersonen resulteerde eenmaal daags 120 mg febuxostat in een gemiddelde stijging
van 22% van de AUC van desipramine, een CYP2D6-substraat, hetgeen wijst op een potentieel zwak
remmend effect van febuxostat op het CYP2D6-enzym in vivo. Op grond hiervan wordt niet verwacht
dat gelijktijdige toediening van febuxostat met andere CYP2D6-substraten een dosisaanpassing van
deze stoffen noodzakelijk maakt.
Antacida
Van gelijktijdige inname van een antacidum dat magnesiumhydroxide en aluminiumhydroxide bevat,
is aangetoond dat het de absorptie van febuxostat vertraagt (met ongeveer een uur) en dat het een
daling van de Cmax van 32% veroorzaakt, maar er werd geen significante verandering in de AUC
waargenomen. Daarom mag febuxostat zonder rekening te houden met het gebruik van antacida
worden ingenomen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Volgens gegevens over een zeer klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft
febuxostat geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het
pasgeboren kind. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke
effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus of de bevalling (zie rubriek
5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Febuxostat dient niet tijdens de zwangerschap
te worden gebruikt.
Borstvoeding
Vruchtbaarheid
Bij dieren heeft reproductieonderzoek tot 48 mg/kg/dag geen dosisafhankelijke nadelige effecten op de
vruchtbaarheid aangetoond (zie rubriek 5.3). Het effect van febuxostat op de menselijke
vruchtbaarheid is onbekend.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie en wazig zicht werden gemeld bij gebruik van febuxostat.
Patiënten moeten voorzichtigheid betrachten bij het besturen van voertuigen, het gebruik van
machines of het deelnemen aan gevaarlijke activiteiten totdat zij er redelijkerwijs zeker van zijn dat
Febuxostat Krka geen negatieve invloed heeft op hun prestaties.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen in klinisch onderzoek (4.072 personen, behandeld met ten minste een
dosis van 10 mg tot 300 mg), postregistratie-veiligheidsstudies (FAST-studie: 3001 proefpersonen die
werden behandeld met ten minste een dosis van 80 mg tot 120 mg) en postmarketingervaring zijn
jichtaanvallen, leverfunctiestoornissen, diarree, nausea, hoofdpijn, duizeligheid, dyspneu, rash,
pruritus, artralgie, myalgie, pijn in de extremiteiten, oedemen en vermoeidheid. Deze bijwerkingen
waren meestal licht tot matig ernstig. Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op febuxostat,
waarvan sommige geassocieerd werden met systemische symptomen, en zeldzame voorvallen van
plotselinge hartdood, kwamen voor in de postmarketingervaring.
Tabel met bijwerkingen
Hieronder worden de vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100) en zelden (1/10.000, < 1/1.000)
voorkomende bijwerkingen vermeld die optraden bij patiënten die werden behandeld met febuxostat.
Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1: Bijwerkingen in gecombineerde fase 3-, langetermijnextensiestudies, postregistratie
veiligheidsstudies en postmarketingervaring
Bloed- en
Zelden
lymfestelselaandoeningen
Pancytopenie, trombocytopenie, agranulocytose*, anemie#
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
Anafylactische reactie*, overgevoeligheid voor het geneesmiddel*
Endocriene aandoeningen
Soms
Verhoging van het thyroïdstimulerend hormoon in het bloed,
hypothyreoïdie#
Oogaandoeningen
Soms
Wazig zicht
Zelden
Occlusie van netvliesslagader#
Voedings- en
Vaak***
stofwisselingsstoornissen
Jichtaanvallen
Soms
Diabetes mellitus, hyperlipidemie, verminderde eetlust,
gewichtstoename
Psychische stoornissen
Soms
Verminderd libido, slapeloosheid
Zelden
Nervositeit, depressieve gemoedstoestand#, slaapstoornis#
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn, duizeligheid
Soms
Paresthesie, hemiparese, slaperigheid, lethargie#, veranderde
smaakgewaarwordingen, hypo-esthesie, hyposmie
Zelden
Ageusie#, brandend gevoel#
Evenwichtsorgaan- en
Soms
ooraandoeningen
Tinnitus
Zelden
Vertigo#
Hartaandoeningen
Soms
Boezemfibrilleren, palpitaties, afwijkend ecg, aritmie#
Zelden
Plotselinge hartdood*
Bloedvataandoeningen
Soms
Hypertensie, roodheid in het gezicht, opvliegers
Zelden
Circulatoire collaps#
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Vaak
mediastinumaandoeningen
Dyspneu
Soms
Bronchitis, infecties van de bovenste luchtwegen, infecties van de
lagere luchtwegen#, hoesten, rhinorroe#
Zelden
Pneumonie#
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Diarree**, misselijkheid
Soms
Buikpijn, pijn in de bovenbuik#, abdominale distensie, gastro-
oesofageale refluxziekte, braken, droge mond, dyspepsie,
obstipatie, frequente stoelgang, flatulentie, maagdarmklachten,
mondzweren, lipzwelling#, pancreatitis
Zelden
Gastrointestinale perforatie#, stomatitis#
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Leverfunctieafwijkingen**
Soms
Cholelithiase
Zelden
Hepatitis, geelzucht*, leverschade*, cholecystitis#
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag (waaronder verscheidene types van huiduitslag die
minder frequent voorkomen, zie onder) , pruritus
Soms
Dermatitis, urticaria, huidverkleuring, huidlaesie, petechie,
maculaire huiduitslag, maculopapulaire huiduitslag, papulaire
huiduitslag, hyperhidrose, alopecia, eczeem#, erytheem, nachtelijk
zweten#, psoriasis#, jeukende huiduitslag#
Zelden
Toxische epidermale necrolyse*, stevens-johnson-syndroom*,
Skeletspierstelsel- en
Vaak
bindweefselaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn in de extremiteiten#
Soms
Artritis, skeletspierstelselpijn, spierzwakte, spierkrampen,
spierspanning, bursitis, gezwollen gewrichten#, rugpijn#,
skeletspierstramheid#, stramme gewrichten
Zelden
Rhabdomyolyse*, `rotator cuff'-syndroom#, reumatische
polymyalgie#
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Nierfalen, nefrolithiase, hematurie, pollakisurie, proteïnurie,
mictiedrang, urineweginfectie#
Zelden
Tubulo-interstitiële nefritis*
Voortplantingsstelsel- en
Soms
borstaandoeningen
Erectiele disfunctie
Algemene aandoeningen en
Vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Oedeem, vermoeidheid
Soms
Pijn op de borst, ongemak op de borst, pijn#, malaise#
Zelden
Dorst, warm gevoel#
Onderzoeken
Soms
Stijging van de amylasewaarde in bloed, daling van de
trombocytentelling, daling van het aantal witte bloedcellen, daling
van het aantal lymfocyten, stijging van de creatinewaarde in het
bloed, stijging van de creatininewaarde in bloed, daling van de
hemoglobinewaarde, stijging van de ureumwaarde in bloed,
stijging van de triglyceridenwaarde in het bloed, stijging van het
bloedcholesterol, daling van de hematocrietwaarde, stijging van
de lactaatdehydrogenasewaarde in het bloed, stijging van de
kaliumwaarde in bloed, verhoogde INR#
Zelden
Stijging van de bloedglucosewaarde, verlenging van de
geactiveerde partiële tromboplastinetijd, daling van de
rodebloedceltelling, stijging van de alkalinefosfatasewaarde in het
bloed, stijging van creatinekinasewaarde in het bloed*
Letsel, intoxicaties en
Soms
verrichtingscomplicaties
Kneuzing#
* Bijwerkingen komende uit postmarketingervaring
** Behandelingsgerelateerde niet-infectieuze diarree en afwijkende leverfunctietests in de
gecombineerde fase 3-onderzoeken kwamen frequenter voor bij patiënten die gelijktijdig werden
behandeld met colchicine.
*** Zie rubriek 5.1 voor de incidentie van jichtaanvallen in de individuele fase 3 gerandomiseerde,
gecontroleerde onderzoeken.
# Bijwerkingen komende uit postregistratie-veiligheidsstudies
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op febuxostat, inclusief stevens-johnson-syndroom,
toxische epidermale necrolyse en anafylactische reactie/shock, traden op in de postmarketingervaring.
Stevens-johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse worden gekenmerkt door progressieve
Jichtaanvallen werden vaak waargenomen kort na het begin van de behandeling en tijdens de eerste
maanden. Daarna neemt de frequentie van jichtaanvallen op tijdsafhankelijke wijze af. Profylaxe van
jichtaanvallen wordt aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Patiënten met een overdosis moeten worden behandeld met symptomatische en ondersteunende
verzorging.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antijicht preparaten, preparaten die de urinezuurproductie remmen,
ATC-code: M04AA03.
Werkingsmechanisme
Urinezuur is het eindproduct van het purinemetabolisme bij de mens en wordt gegenereerd in de
cascade hypoxanthine xanthine urinezuur. In de bovenstaande transformaties worden beide
stappen gekatalyseerd door xanthineoxidase (XO). Febuxostat is een 2-arylthiazoolderivaat dat het
therapeutische effect bereikt van het verminderen van het urinezuur in serum door het selectief
remmen van XO. Febuxostat is een krachtige, niet-purine, selectieve remmer van XO (NP-SIXO) met
een in vitro inhibitie Ki-waarde van minder dan één nanomolair. Van febuxostat is aangetoond dat het
zowel de geoxideerde als de gereduceerde vormen van XO krachtig remt. Bij therapeutische
concentraties remt febuxostat geen andere enzymen die betrokken zijn bij het purine- of
pyrimidinemetabolisme, te weten guanine-deaminase, hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase,
orotaatfosforibosyltransferase, orotidinemonofosfaat-decarboxylase of purinenucleosidefosforylase.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van febuxostat werd aangetoond in drie fase 3 pivotale onderzoeken (de twee
pivotale APEX- en FACT-onderzoeken en het bijkomende CONFIRMS-onderzoek die hieronder
worden beschreven) die werden verricht bij 4.101 patiënten met hyperurikemie en jicht. In elk fase 3
pivotaal onderzoek toonde febuxostat een superieur vermogen tot het verlagen en handhaven van
urinezuurwaarden in serum in vergelijking met allopurinol. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid
was in de APEX- en FACT-onderzoeken de proportie patiënten waarvan de laatste 3 maandelijkse
urinezuurwaarden in serum lager waren dan 6,0 mg/dl (357 µmol/l). In het bijkomende fase 3
CONFIRMS-onderzoek, waarvan de resultaten beschikbaar werden nadat de vergunning voor het in
de handel brengen van febuxostat was afgegeven, was het primaire eindpunt voor werkzaamheid de
proportie patiënten waarvan de serumuraatwaarde < 6,0 mg/dl was bij het laatste bezoek. Aan deze
onderzoeken hebben geen patiënten deelgenomen die een orgaantransplantatie hadden ondergaan (zie
rubriek 4.2).
Uit het APEX-onderzoek bleek een statistisch significante superioriteit van zowel de behandelgroepen
met eenmaal daags febuxostat 80 mg als met eenmaal daags febuxostat 120 mg versus de
behandelgroep met de conventioneel gebruikte doses allopurinol van 300 mg (n = 258) /100 mg (n =
10) bij het verlagen van de urinezuurwaarde in serum tot beneden de 6 mg/dl (357 µmol/l) (zie tabel 2
en afbeelding 1).
FACT-onderzoek: het FACT-onderzoek (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) was een fase 3,
gerandomiseerd, dubbelblind, 52 weken durend onderzoek in meerdere centra. Zevenhonderdzestig
(760) patiënten werden gerandomiseerd: eenmaal daags febuxostat 80 mg (n = 256), eenmaal daags
febuxostat 120 mg (n=251), of eenmaal daags allopurinol 300 mg (n = 253).
Uit het FACT-onderzoek bleek een statistisch significante superioriteit van zowel de behandelgroepen
met eenmaal daags febuxostat 80 mg als met eenmaal daags febuxostat 120 mg versus de
behandelgroep met de conventioneel gebruikte dosis allopurinol van 300 mg bij het verlagen van de
urinezuurwaarde in serum tot beneden de 6 mg/dl (357 µmol/l) en deze daar handhaven.
In tabel 2 worden de resultaten op de primaire eindpunten voor werkzaamheid samengevat:
Tabel 2
Proportie patiënten met een urinezuurwaarde in serum van < 6,0 mg/dl (357 µmol/l)
Laatste drie maandelijkse bezoeken
Febuxostat
Febuxostat
Allopurinol
Onderzoek
eenmaal daags
eenmaal daags
eenmaal daags
80 mg
120 mg
300/100 mg1
APEX
48% *
65% *, # (n = 269)
22%
(28 weken)
(n = 262)
(n = 268)
FACT
53%*
62%*
21%
(52 weken)
(n = 255)
(n = 250)
(n = 251)
Gecombineerde
51%*
63%*, #
22%
uitslagen
(n = 517)
(n = 519)
(n = 519)
1 de resultaten van proefpersonen die eenmaal daags 100 mg (n = 10: patiënten met een
creatininewaarde in serum van >1,5 en 2,0 mg/dl) of eenmaal daags 300 mg (n = 509)
ontvingen, werden voor analyses gecombineerd.
* p < 0,001 vs. allopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg
Febuxostat was in staat om urinezuurspiegels in serum meteen en blijvend te verlagen. Daling van de
urinezuurwaarde in serum tot <6,0 mg/dl (357 µmol/l) werd opgemerkt bij het bezoek in week 2 en
werd gedurende de gehele behandeling gehandhaafd. De op elk tijdstip gemiddelde urinezuurwaarden
in serum per behandelgroep uit de twee pivotale fase 3-onderzoeken worden in afbeelding 1 getoond.
Afbeelding 1 Gemiddelde urinezuurwaarden in serum in gecombineerde pivotale fase 3-
onderzoeken
g
/
d
l
)
10
(
m
Placebo
9
8
a
a
r
d
e
i
n
s
e
r
u
m
7
Allopurinol
6
)
u
r
i
n
e
z
u
u
r
w
Fexuxostat 80 mg
M
E
5
S
4
Febuxostat 120 mg
i
d
d
e
l
d
e
(
±
3
e
m
G
Febuxostat 240 mg
2
BL
2
4
6
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
Week
BL=Uitgangswaarde SEM=standaardfout van het gemiddelde
Let op: 509 patiënten ontvingen eenmaal daags allopurinol 300 mg; 10 patiënten met een
creatininewaarde in serum van >1,5 en 2,0 mg/dl ontvingen een dosis van eenmaal daags
100 mg (10 van de 268 patiënten in het APEX-onderzoek).
Voor het beoordelen van de veiligheid van febuxostat bij tweemaal de aanbevolen hoogste
dosis werd 240 mg febuxostat gebruikt.
CONFIRMS-onderzoek: Het CONFIRMS-onderzoek was een fase 3, gerandomiseerd, gecontroleerd
onderzoek van 26 weken dat de veiligheid en werkzaamheid van febuxostat 40 mg en 80 mg vergeleek
met die van allopurinol 300 mg of 200 mg bij patiënten met jicht en hyperurikemie. Tweeduizend
tweehonderdnegenenzestig (2.269) patiënten werden gerandomiseerd naar: febuxostat 40 mg q.d.
(n=757), febuxostat 80 mg q.d. (n=756), of allopurinol 300/200 mg q.d. (n=756). Minstens 65% van
de patiënten had een lichte tot matige nierfunctiestoornis (met een creatinineklaring van 30-89
ml/min). Tijdens de periode van 26 weken was profylaxe tegen jichtaanvallen verplicht.
De proportie patiënten met serumuraatwaarden <6,0 mg/dl (357 µmol/L) bij het laatste bezoek,
bedroeg respectievelijk 45% voor febuxostat 40 mg, 67% voor febuxostat 80 mg en 42% voor
allopurinol 300/200 mg.
Het primaire eindpunt van de subgroep patiënten met een nierfunctiestoornis
In het APEX-onderzoek werd de werkzaamheid beoordeeld bij 40 patiënten met een
nierfunctiestoornis (dat wil zeggen met een uitgangscreatininewaarde in serum van >1,5 mg/dl en
2,0 mg/dl). Bij patiënten met een nierfunctiestoornis die werden gerandomiseerd voor allopurinol,
werd de dosis gelimiteerd tot eenmaal daags 100 mg. Met febuxostat werd het primaire eindpunt voor
werkzaamheid bij 44% (eenmaal daags 80 mg), 45% (eenmaal daags 120 mg) en 60% (eenmaal daags
240 mg) van de patiënten bereikt in vergelijking met bij 0% in de groepen met eenmaal daags
allopurinol 100 mg en placebo.
Er waren geen klinisch significante verschillen in de daling van het percentage van de
urinezuurconcentratie in serum bij gezonde proefpersonen ongeacht hun nierfunctie (58% bij de groep
met een normale nierfunctie en 55% bij de groep met een ernstige nierfunctiestoornis).
Een analyse bij patiënten met jicht en een nierfunctiestoornis was prospectief gedefinieerd in het
CONFIRMS-onderzoek en toonde aan dat febuxostat de serumuraatwaarden significant beter
verlaagde tot <6 mg/dl dan allopurinol 300 mg/ 200 mg bij patiënten met jicht en een lichte tot matige
nierfunctiestoornis (65% van de bestudeerde patiënten).
Primaire eindpunt van de subgroep patiënten met urinezuurwaarde in serum van 10 mg/dl
In het CONFIRMS-onderzoek was de proportie patiënten die het primaire eindpunt voor
werkzaamheid (sUA <6,0 mg/dl bij het laatste bezoek) bereikte voor patiënten met een
uitgangswaarde voor uraat in het serum 10 mg/dl behandeld met febuxostat 40 mg q.d., febuxostat
80 mg q.d., en allopurinol 300 mg/200 mg q.d., respectievelijk 27% (66/249), 49% (125/254) en 31%
(72/230).
Klinische resultaten: proportie patiënten die behandeling nodig heeft voor een jichtaanval
APEX-onderzoek: Tijdens de profylaxeperiode van 8 weken had in de behandelingsgroep met
febuxostat 120 mg een grotere proportie proefpersonen (36%) een behandeling nodig voor een
jichtaanval vergeleken met febuxostat 80 mg (28%), allopurinol 300 mg (23%) en placebo (20%). De
aanvallen namen toe na de profylaxeperiode en verminderden geleidelijk na verloop van tijd. Van
week 8 tot week 28 kreeg tussen 46% en 55% van de proefpersonen een behandeling voor
jichtaanvallen. Tijdens de 4 laatste weken (week 24-28) werden jichtaanvallen waargenomen bij 15%
(febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinol 300 mg) en 20% (placebo) van de proefpersonen.
FACT-onderzoek: Tijdens de profylaxeperiode van 8 weken had in de behandelingsgroep met
febuxostat 120 mg een grotere proportie proefpersonen (36%) een behandeling nodig voor een
jichtaanval vergeleken met de behandelingsgroepen met febuxostat 80 mg (22%) en allopurinol
300 mg (21%). De incidentie van aanvallen nam toe na de profylaxeperiode van 8 weken en
verminderde geleidelijk na verloop van tijd (64% en 70% van de proefpersonen kreeg van week 8-52
een behandeling voor jichtaanvallen). Bij 6-8% (febuxostat 80 mg,120 mg) en 11% (allopurinol
300 mg) van de proefpersonen werden tijdens de laatste 4 weken van het onderzoek (week 49-52)
jichtaanvallen waargenomen.
De proportie proefpersonen die behandeling nodig heeft voor een jichtaanval (APEX- en FACT-
onderzoek) was numeriek lager in de groepen die na de uitgangswaarde een gemiddelde
urinezuurspiegel bereikten van <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl of <4,0 mg/dl in vergelijking met de groep die
na de uitgangswaarde een gemiddelde urinezuurspiegel bereikten van 6,0 mg/dl gedurende de laatste
32 weken van de behandelingsperiode (de week 20-24 tot week 49-52-intervallen).
Tijdens het CONFIRMS-onderzoek had 31% van de patiënten uit de behandelingsgroep met
febuxostat 80 mg en 25% uit de behandelingsgroep met allopurinol een behandeling nodig voor
jichtaanvallen (dag 1 tot en met maand 6). Tussen de 80 mg/40 mg febuxostat-behandelingsgroepen
werd geen verschil waargenomen in de proportie patiënten die een behandeling voor jichtaanvallen
nodig had.
Open-label, langetermijnextensieonderzoeken
EXCEL-onderzoek (C02-021): Het Excel-onderzoek was een fase 3, open-label, multicentrisch,
gerandomiseerd, allopurinolgecontroleerd veiligheidsextensieonderzoek van drie jaar voor patiënten
die de pivotale fase 3-onderzoeken (APEX of FACT) hadden voltooid. In totaal namen 1.086 patiënten
deel aan het onderzoek: febuxostat 80 mg q.d. (n=649), febuxostat 120 mg q.d. (n=292) en allopurinol
300/100 mg q.d. (n=145). Ongeveer 69% van de patiënten had geen behandelingsverandering nodig
om een uiteindelijk stabiele behandeling te bereiken. Patiënten met 3 opeenvolgende sUA-waarden
>6,0 mg/dl werden uit het onderzoek teruggetrokken.
De serumuraatwaarden bleven gehandhaafd (d.w.z. bij 91% en 93% van de patiënten die initieel
werden behandeld met respectievelijk febuxostat 80 mg en 120 mg was de sUA <6 mg/dl na 36
maanden).
Uit drie jaar gegevens bleek een daling in de incidentie van jichtaanvallen waarbij minder dan 4% van
de patiënten behandeling voor een jichtaanval nodig had (dat wil zeggen dat meer dan 96% geen
behandeling voor de jichtaanval nodig had) in maand 16-24 en maand 30-36.
Het FOCUS-onderzoek (TMX-01-005) was een fase 2, open-label, multicentrisch,
veiligheidsextensieonderzoek van 5 jaar voor patiënten die de 4 weken met febuxostat van
dubbelblindedosering in onderzoek TMX-00-004 hadden voltooid.
116 patiënten werden in het onderzoek opgenomen en kregen initieel febuxostat 80 mg q.d.. Bij 62%
van de patiënten hoefde de dosis niet te worden aangepast om een sUA <6 mg/dl te handhaven en bij
38% van de patiënten moest de dosis worden aangepast om een uiteindelijk stabiele dosis te bereiken.
De proportie patiënten met serumuraatwaarden <6,0 mg/dl (357 µmol/l) bij het laatste bezoek was
hoger dan 80% (81-100%) bij elke dosis febuxostat.
Tijdens de fase 3 klinische onderzoeken werden lichte afwijkingen in de leverfunctietest waargenomen
bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (5,0%). Dit percentage was nagenoeg gelijk aan het
percentage dat bij gebruik van allopurinol werd gemeld (4,2%) (zie rubriek 4.4). In de lange termijn
open-label extensie-onderzoeken werden verhoogde TSH-waarden (>5,5 µIE/ml) waargenomen bij
patiënten die langdurig werden behandeld met febuxostat (5,5%) en bij patiënten die werden
behandeld met allopurinol (5,8%) (zie rubriek 4.4).
Studies na het in de handel brengen op lange termijn
De CARES-studie was een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, non-inferioriteitsonderzoek
waarbij cardiovasculaire uitkomsten vergeleken werden bij het gebruik van febuxostat vs. allopurinol
bij patiënten met jicht en antecedenten van een majeure cardiovasculaire aandoening, waaronder
myocardinfarct, hospitalisatie voor instabiele angina pectoris, coronaire of cerebrale
revascularisatieprocedure, hersenberoerte, een transient ischemic attack (TIA) met hospitalisatie, een
perifere vasculaire aandoening, of diabetes mellitus met aanwezigheid van microvasculaire of
macrovasculaire aandoening. Om een urinezuurwaarde in het serum te bereiken van minder dan
6 mg/dl werd de dosis van febuxostat getitreerd van 40 mg tot 80 mg (ongeacht de nierfunctie) en
werd de dosis van allopurinol getitreerd in stappen van 100 mg, van 300 tot 600 mg bij patiënten met
een normale nierfunctie en een lichte nierfunctiestoornis en van 200 tot 400 mg bij patiënten met een
matig ernstige nierfunctiestoornis.
Het primair eindpunt in CARES was de tijd tot het eerste voorval van MACE, een samenstelling van
niet-fatale MI, niet-fatale beroerte, cardiovasculaire dood en instabiele angina pectoris met een
coronaire spoedrevascularisatie.
De eindpunten (primair en secundair) werden geanalyseerd volgens de intention-to-treat (ITT)
populatie, waarbij rekening gehouden werd met alle patiënten die gerandomiseerd waren en die
minstens één dosis dubbelblinde studiemedicatie gekregen hadden.
In totaal heeft 56,6% van de patiënten de proefbehandeling prematuur onderbroken en heeft 45% van
de patiënten niet alle studiebezoeken volbracht.
In totaal werden 6.190 patiënten opgevolgd gedurende een mediaan van 32 maanden en was de
mediane duur van blootstelling 728 dagen voor de patiënten in de febuxostatgroep (n = 3.098) en
719 dagen voor de patiënten in de allopurinolgroep (n = 3.092).
Het primaire MACE-eindpunt is in gelijke mate opgetreden bij de febuxostat- en de
allopurinolbehandelingsgroep (10,8 % vs. 10,4% van de patiënten, respectievelijk; Hazard ratio [HR]
1,03; tweezijdig herhaald 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,89 ­ 1,21).
In de analyse van de afzonderlijke componenten van MACE was het percentage cardiovasculaire
doden hoger met febuxostat dan met allopurinol (4,3 % vs. 3,2% van de patiënten; HR 1,34%; 95%-BI
1,03-1,73). De percentages van de andere MACE-voorvallen waren gelijkaardig met febuxostat en
allopurnol, d.w.z. niet-fatale MI (3,6% vs. 3,8% van de patiënten; HR 0,93; 95%-BI 0,72-1,21), niet-
fatale hersenberoerte (2,3% vs. 2,3% van de patiënten; HR 1,01; 95%-BI 0,73-1,41) en
spoedrevascularisatie ten gevolge van een instabiele angina pectoris (1,6% vs. 1,8% van de patiënten;
HR 0,86; 95%-BI 0,59-1,26). Het sterftecijfer door alle oorzaken was ook hoger met febuxostat dan
De FAST-studie was een prospectieve, gerandomiseerde, open-label, geblindeerde-eindpuntstudie
waarbij het CV-veiligheidsprofiel van febuxostat versus allopurinol werden vergeleken bij patiënten
met chronische hyperurikemie (in omstandigheden waarbij uraatafzetting al was opgetreden) en CV-
risicofactoren (d.w.z. patiënten van 60 jaar of ouder en met ten minste één andere CV-risicofactor).
Patiënten die in aanmerking kwamen, kregen vóór de randomisatie een behandeling met allopurinol,
en indien nodig werd de dosis aangepast, volgens klinisch oordeel, aanbevelingen van EULAR en de
goedgekeurde dosering. Aan het eind van de inloopfase van allopurinol werden patiënten met een
sUA-spiegel van <0,36 mmol/l (<6 mg/dl) of die de maximaal getolereerde dosis of de maximaal
goedgekeurde dosis allopurinol kregen, gerandomiseerd in een 1:1-ratio om ofwel febuxostat ofwel
allopurinol te krijgen. Het primaire eindpunt van de FAST-studie was de tijd tot het eerste optreden
van een voorval dat deel uitmaakte van het samengestelde eindpunt van de Antiplatelet Trialists'
Collaborative (APTC), waaronder: i) ziekenhuisopname voor niet-fataal MI/biomarker-positief acuut
coronair syndroom (ACS); ii) niet-fatale beroerte; iii) overlijden als gevolg van een CV-event. De
primaire analyse was gebaseerd op de on-treatment (OT) methode.
In totaal werden 6.128 patiënten gerandomiseerd, 3063 naar febuxostat en 3065 naar allopurinol.
In de primaire OT-analyse was febuxostat niet-inferieur aan allopurinol wat betreft de incidentie van
het primaire eindpunt, dat optrad bij 172 patiënten (1,72/100 patiëntjaren) met febuxostat vergeleken
met 241 patiënten (2,05/100 patiëntjaren) met allopurinol, met een aangepaste HR 0,85 (95% BI: 0,70,
1,03), p<0,001. De OT-analyse voor het primaire eindpunt in de subgroep van patiënten met een
voorgeschiedenis van MI, beroerte of ACS liet geen significant verschil tussen de
behandelingsgroepen zien: er waren 65 (9,5%) patiënten met voorvallen in de febuxostat-groep en 83
(11,8%) patiënten met voorvallen in de allopurinol-groep; aangepaste HR 1,02 (95% BI: 0,74-1,42);
p=0,202.
Behandeling met febuxostat was niet geassocieerd met een toename van CV mortaliteit of mortaliteit
door alle oorzaken, in het algemeen of in de subgroep van patiënten met een geschiedenis bij baseline
van MI, beroerte of ACS. In totaal waren er minder sterfgevallen in de febuxostat-groep (62 CV
sterfgevallen en 108 sterfgevallen door alle oorzaken), dan in de allopurinol-groep (82 CV
sterfgevallen en 174 sterfgevallen door alle oorzaken).
Er was een grotere daling van de urinezuurspiegels bij de behandeling met febuxostat in vergelijking
met de behandeling met allopurinol.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde proefpersonen stegen de maximale plasmaconcentraties (Cmax) en de AUC (area under the
plasma concentration time curve) van febuxostat op dosisproportionele wijze na enkelvoudige en
meervoudige doses van 10 mg tot 120 mg. Voor doses tussen 120 mg en 300 mg werd voor febuxostat
een meer dan dosisproportionele stijging van de AUC waargenomen. Er vindt geen accumulatie van
betekenis plaats wanneer elke 24 uur doses van 10 mg tot 240 mg worden toegediend. Febuxostat
heeft een klaarblijkelijke gemiddelde terminale halfwaardetijd (t1/2) van ongeveer 5 tot 8 uur.
Farmacokinetische/farmacodynamische populatie-analyses werden verricht bij 211 patiënten met
hyperurikemie en jicht, die werden behandeld met eenmaal daags 40-240 mg febuxostat. Over het
algemeen zijn de farmacokinetische parameters van febuxostat die via deze analyses zijn berekend,
consistent met de farmacokinetische parameters die zijn verkregen bij gezonde proefpersonen, wat
erop duidt dat gezonde proefpersonen representatief zijn voor een
farmacokinetische/farmacodynamische beoordeling van de patiëntenpopulatie met jicht.
Absorptie
Febuxostat wordt snel (tmax van 1,0-1,5 uur) en goed geabsorbeerd (minimaal 84%). Na enkelvoudige
of meervoudige orale toediening eenmaal daags van 80 en 120 mg is de Cmax respectievelijk ongeveer
Na toediening van meerdere 80 mg doses eenmaal daags of een enkele dosis van 120 mg bij een
vetrijke maaltijd werd een daling van respectievelijk 49% en 38% gezien in de Cmax en een daling van
18% en 16% van de AUC. Er is echter daar waar dit werd getest geen klinisch significante verandering
waargenomen in het percentage daling van de urinezuurspiegel in serum (80 mg meervoudige dosis).
Op grond hiervan kan febuxostat onafhankelijk van voedsel worden ingenomen.
Distributie
Het klaarblijkelijke steady-state distributievolume van febuxostat (Vss/F) varieert van 29 tot 75 l na
orale doses van 10-300 mg. De plasma-eiwitbinding van febuxostat is ongeveer 99,2%, (voornamelijk
aan albumine), en is constant over het concentratiebereik dat werd bereikt bij doses van 80 en 120 mg.
De plasma-eiwitbinding van de actieve metabolieten varieert van ongeveer 82% tot 91%.
Biotransformatie
Febuxostat wordt uitgebreid gemetaboliseerd door conjugatie via het uridine-difosfaat-
glucuronosyltransferase-enzymsysteem (UDPGT) en door oxidatie via het cytochroom P450 (CYP)
systeem. Er zijn vier farmacologisch actieve hydroxylmetabolieten geïdentificeerd, waarvan er drie bij
de mens in plasma voorkomen. In vitro onderzoek met behulp van humane levermicrosomen wijst
erop dat oxidatieve metabolieten primair werden gevormd door CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 of
CYP2C9 en dat febuxostat-glucuronide voornamelijk werd gevormd door UGT 1A1, 1A8 en 1A9.
Eliminatie
Febuxostat wordt zowel via de lever als via de nieren geëlimineerd. Na een orale dosis van 80 mg 14C-
gelabeled febuxostat werd ongeveer 49% van de dosis teruggevonden in de urine als ongewijzigd
febuxostat (3%), de acylglucuronide van het werkzame bestanddeel (30%), de bekende oxidatieve
metabolieten van het werkzame bestanddeel en hun conjugaten (13%), en andere onbekende
metabolieten (3%). In aanvulling op de uitscheiding via de urinewegen werd ongeveer 45% van de
dosis teruggevonden in de feces als ongewijzigd febuxostat (12%), de acylglucuronide van het
werkzame bestanddeel (1%), de bekende oxidatieve metabolieten van het werkzame bestanddeel en
hun conjugaten (25%), en andere onbekende metabolieten (7%).
Nierfunctiestoornis
Na meerdere doses van 80 mg febuxostat bij patiënten met een lichte, matige of ernstige
nierfunctiestoornis trad geen verandering op in de Cmax van febuxostat, ten opzichte van die van
proefpersonen met een normale nierfunctie. De gemiddelde totale AUC van febuxostat steeg met
ongeveer een factor 1,8 van 7,5 g.uur/ml in de groep met een normale nierfunctie tot 13,2 g.uur/ml
in de groep met een ernstige nierfunctiestoornis. De Cmax en AUC van de actieve metabolieten stegen
met respectievelijk een factor 2 en 4. Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis
is een aanpassing van de dosis echter niet nodig.
Leverfunctiestoornis
Na meerdere doses van 80 mg febuxostat bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of een
matig-ernstige (Child-Pugh-klasse B) nierfunctiestoornis trad geen significante verandering op in de
Cmax en AUC van febuxostat en de metabolieten hiervan, ten opzichte van die van proefpersonen met
een normale nierfunctie. Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).
Leeftijd
Er werden na toediening aan ouderen van meerdere orale doses febuxostat geen significante
Geslacht
Na toediening van meerdere orale doses febuxostat waren de Cmax en AUC respectievelijk 24% en
12% hoger bij vrouwen dan bij mannen. Na correctie voor gewicht waren de Cmax en AUC bij mannen
en vrouwen echter overeenkomstig. Op basis van geslacht is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In niet-klinische studies werden in het algemeen effecten waargenomen bij blootstelling hoger dan het
maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld.
Farmacokinetische modelling en simulatie van gegevens bij ratten suggereert dat, bij gelijktijdige
toediening van febuxostat, de klinische dosis mercaptopurine/azathioprine verlaagd dient te worden tot
20% of minder van de tevoren voorgeschreven dosis om mogelijke hematologische effecten te
vermijden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Carcinogenese, mutagenese, fertiliteitsstoornissen
Bij mannetjesratten werd alleen in de groep die een hoge dosis ontving, bij ongeveer 11 maal de
blootstelling bij de mens, een statistisch significante stijging van het aantal urineblaastumoren
(overgangsepitheelpapilloma en -carcinoma) gevonden in combinatie met xanthinestenen. Er deed
zich geen significante stijging van een andere tumortype voor bij mannetjes- of vrouwtjesmuizen of -
ratten. Deze bevindingen worden gezien als een consequentie van soortspecifiek purinemetabolisme
en urinesamenstelling en hebben geen relevantie voor het klinisch gebruik.
Een standaardreeks genotoxiciteitstests liet geen biologisch relevant genotoxisch effect van febuxostat
zien.
Van febuxostat bij orale doses tot aan maximaal 48 mg/kg/dag werd gezien dat dit geen effect had op
de fertiliteit en de reproductieve werking van mannetjes- en vrouwtjesratten.
Er waren geen aanwijzingen voor een fertiliteitsstoornis, voor teratogene effecten of voor schade aan
de foetus als gevolg van het gebruik van febuxostat. Bij hoge doses werd bij ongeveer 4,3 maal de
menselijke blootstelling maternale toxiciteit gezien, die gepaard ging met een daling van de zoogindex
en met een achtergebleven ontwikkeling van het nageslacht bij ratten. Teratologisch onderzoek,
verricht bij drachtige ratten, met ongeveer 4,3 maal de blootstelling bij de mens en bij drachtige
konijnen met ongeveer 13 maal de blootstelling bij de mens liet geen teratogene effecten zien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Hydroxypropylcellulose
Croscarmellosenatrium
Colloïdaal gehydrateerd silica
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakking (PVC/PVDC/PVC//Al): 14, 28, 56 of 84 filmomhulde tabletten, in een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/001
28 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/002
56 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/003
84 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 maart 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Febuxostat Krka 120 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 120 mg febuxostat.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
-
lactose: 109 mg
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Bruinachtig gele, licht biconvexe, capsulevormige filmomhulde tabletten met een breukstreep aan
beide kanten. Afmeting tablet: circa 19 mm × 8 mm. De breukstreep is er om de tablet te kunnen
breken als u het moeilijk vindt om de hele tablet door te slikken.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Febuxostat Krka is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hyperurikemie bij aandoeningen
waarbij uraatafzetting al is opgetreden (inclusief een ziektegeschiedenis met, of aanwezigheid van,
jichtknobbels en/of jicht).
Febuxostat Krka is geïndiceerd voor preventie en behandeling van hyperurikemie bij volwassen
patiënten die chemotherapie ondergaan voor hematologische maligne aandoeningen met een
middelmatig tot hoog risico op tumorlysissyndroom (TLS).
Febuxostat Krka is geïndiceerd bij volwassenen.
4.3
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Jicht: De aanbevolen orale dosis Febuxostat Krka is eenmaal daags 80 mg, welke met of zonder
voedsel kan worden ingenomen. Als de urinezuurwaarde in serum na 2 tot 4 weken >6 mg/dl
(357 µmol/l) is, kan toediening van eenmaal daags Febuxostat Krka 120 mg worden overwogen.
Febuxostat Krka werkt snel genoeg om na twee weken opnieuw testen van de urinezuurwaarde in
serum mogelijk te maken. Het therapeutische doel is de urinezuurwaarde in serum te verlagen naar en
te handhaven op minder dan 6 mg/dl (357 µmol/l).
Het verdient aanbeveling gedurende minimaal zes maanden een profylactische behandeling tegen
jichtaanvallen te geven (zie rubriek 4.4).
Tumorlysissyndroom:
De aanbevolen orale dosis Febuxostat Krka is eenmaal daags 120 mg, met of zonder voedsel.
Febuxostat Krka moet twee dagen voor het begin van de cytotoxische behandeling gestart worden en
voortgezet worden gedurende minimaal 7 dagen; de behandeling mag echter verlengd worden tot 9
Ouderen
Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) zijn de
werkzaamheid en veiligheid niet volledig geëvalueerd (zie rubriek 5.2).
Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige
nierfunctiestoornis.
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) zijn de werkzaamheid en
veiligheid van febuxostat niet onderzocht.
Jicht: De aanbevolen dosering bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is 80 mg. Over gebruik
bij patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis is slechts beperkt informatie beschikbaar.
Tumorlysissyndroom: in het pivotale fase III-onderzoek (FLORENCE) werden enkel proefpersonen
met een ernstige leverfunctiestoornis uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Er was geen
aanpassing van de dosering nodig bij deelnemende patiënten op basis van de leverfunctie.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Febuxostat Krka bij kinderen onder de 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik
Febuxostat Krka dient via de mond te worden ingenomen en kan met of zonder voedsel worden
ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie
ook rubriek 4.8).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hart- en vaataandoeningen
Behandeling van chronische hyperurikemie
Bij patiënten met reeds bestaande ernstige cardiovasculaire aandoeningen (bv. myocardinfarct,
beroerte of instabiele angina pectoris) werd tijdens de ontwikkeling van het product en in één
postregistratiestudie (CARES) een hoger aantal fatale cardiovasculaire voorvallen waargenomen met
febuxostat in vergelijking met allopurinol.
In een latere postregistratiestudie (FAST) was febuxostat echter niet inferieur aan allopurinol wat
betreft de incidentie van zowel fatale als niet-fatale cardiovasculaire voorvallen.
De behandeling van deze patiëntengroep moet met voorzichtigheid worden uitgevoerd en zij moeten
regelmatig worden opgevolgd.
Zie rubriek 4.8 en rubriek 5.1 voor meer informatie over de cardiovasculaire veiligheid van febuxostat.
Preventie en behandeling van hyperurikemie bij patiënten met risico op tumorlysis-syndroom
Patiënten die chemotherapie ondergaan voor hematologische maligne aandoeningen met een
middelmatig tot hoog risico op tumorlysissyndroom en die worden behandeld met febuxostat moeten
hartmonitoring krijgen, zoals klinisch aangewezen.
Allergie/overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Postmarketing zijn zeldzame meldingen van ernstige allergische/overgevoeligheidsreacties, inclusief
Patiënten dienen verwittigd te worden van de klachten en symptomen en dienen nauwlettend
gecontroleerd te worden op symptomen van allergische/overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).
De behandeling met febuxostat moet onmiddellijk stopgezet worden indien ernstige
allergische/overgevoeligheidsreacties, inclusief stevens-johnson-syndroom, optreden omdat een
vroegtijdige stopzetting geassocieerd is met een betere prognose. Als de patiënt
allergische/overgevoeligheidsreacties inclusief stevens-johnson-syndroom en acute anafylactische
reactie/shock heeft ontwikkeld, mag de behandeling met febuxostat bij deze patiënt nooit meer
opnieuw gestart worden.
Acute jichtaanvallen
De behandeling met febuxostat mag pas worden begonnen als een acute jichtaanval volledig voorbij
is. Jichtaanvallen kunnen tijdens initiatie van de behandeling optreden als gevolg van de verandering
van de urinezuurwaarde in serum, die kan resulteren in mobilisatie van uraat vanuit weefselafzettingen
(zie rubriek 4.8 en 5.1). Bij aanvang van de behandeling met febuxostat wordt gedurende minimaal zes
maanden profylactische behandeling met een NSAID of colchicine tegen jichtaanvallen aanbevolen
(zie rubriek 4.2).
Indien tijdens de behandeling met febuxostat een jichtaanval optreedt, dient de behandeling niet te
worden gestaakt. De jichtaanval moet gelijktijdig worden behandeld op een voor de individuele patiënt
geschikte wijze. Een voortdurende behandeling met febuxostat vermindert de frequentie en intensiteit
van jichtaanvallen.
Xanthinedepositie
Bij patiënten bij wie de snelheid van de urinezuurvorming in sterke mate is verhoogd (bijvoorbeeld bij
een maligne ziekte en de behandeling ervan, syndroom van Lesch-Nyhan) kan in zeldzame gevallen
de absolute concentratie xanthine in de urine zo veel stijgen dat neerslag in de urinewegen mogelijk is.
Dit is niet waargenomen in de pivotale klinische studie met febuxostat bij het tumorlysis-syndroom.
Aangezien geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat wordt dit voor patiënten met het
syndroom van Lesch-Nyhan niet aanbevolen.
Mercaptopurine/azathioprine
Het gebruik van febuxostat wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig met
mercaptopurine/azathioprine worden behandeld omdat remming van xanthine-oxidase door febuxostat
verhoogde plasmaconcentraties van mercaptopurine/azathioprine kan veroorzaken die kunnen leiden
tot ernstige toxiciteit.
Wanneer de combinatie niet kan worden vermeden, wordt een verlaging van de dosis
mercaptopurine/azathioprine tot 20% of minder van de tevoren voorgeschreven dosis aanbevolen om
mogelijke hematologische effecten te vermijden (zie rubriek 4.5 en 5.3).
De patiënten dienen nauwlettend opgevolgd te worden en de dosis mercaptopurine/azathioprine dient
vervolgens aangepast te worden op basis van de evaluatie van het therapeutisch antwoord en het begin
van eventuele toxische effecten.
Ontvangers van een orgaantransplantatie
Aangezien er geen ervaring is opgedaan bij ontvangers van een orgaantransplantatie, wordt het
Theofylline
Gelijktijdige toediening van febuxostat 80 mg en een enkele dosis theofylline 400 mg bij gezonde
personen toonde geen enkele farmacokinetische interactie aan (zie rubriek 4.5). Febuxostat 80 mg kan
worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met theofylline zonder risico op
verhoging van de theofyllineplasmawaarden. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor febuxostat
120 mg.
Leverfunctiestoornissen
Tijdens de gecombineerde fase 3 klinische onderzoeken werden lichte afwijkingen in de
leverfunctietest waargenomen bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (5,0%). Een
leverfunctietest wordt aanbevolen voorafgaand aan het begin van de therapie met febuxostat en daarna
periodiek aan de hand van het klinisch oordeel (zie rubriek 5.1).
Schildklieraandoeningen
In de lange termijn open-label extensie-onderzoeken werden verhoogde TSH-waarden (>5,5 µIE/ml)
waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met febuxostat (5,5%). Voorzichtigheid is
geboden wanneer febuxostat wordt gebruikt bij patiënten met een veranderde schildklierfunctie (zie
rubriek 5.1).
Hulpstoffen
Febuxostat krka bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mercaptopurine/azathioprine
Op basis van het werkingsmechanisme van febuxostat op de XO-remming wordt gelijktijdig gebruik
niet aanbevolen. XO-remming door febuxostat kan gestegen plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen veroorzaken die aanleiding geven tot myelotoxiciteit. In geval van gelijktijdige
toediening met febuxostat, dient de dosis mercaptopurine/azathioprine verlaagd te worden tot 20% of
minder van de tevoren voorgeschreven dosis (zie rubriek 4.4 en 5.3).
De geschiktheid van de voorgestelde dosisaanpassing, die gebaseerd was op een modellerings- en
simulatieanalyse op basis van preklinische gegevens bij ratten, werd bevestigd door de resultaten van
een klinisch onderzoek naar de interactie tussen geneesmiddelen bij gezonde vrijwilligers, die
azathioprine 100 mg alleen en een verlaagde dosis azathioprine (25 mg) in combinatie met febuxostat
(40 of 120 mg) kregen.
Er zijn geen geneesmiddelinteractie-onderzoeken uitgevoerd met febuxostat in het kader van een
andere cytotoxische chemotherapie. In de pivotale klinische studie met het tumorlysissyndroom werd
120 mg febuxostat per dag toegediend aan patiënten die verschillende chemotherapieën ondergingen,
waaronder monoclonale antilichamen. Interacties tussen geneesmiddelen onderling en tussen
geneesmiddel en ziekte werden echter niet onderzocht tijdens deze studie. Daarom kunnen mogelijke
interacties met een tegelijkertijd toegediend cytotoxisch geneesmiddel niet uitgesloten worden.
Rosiglitazon/CYP2C8-substraten
Van febuxostat is aangetoond dat het in vitro een zwakke remmer van CYP2C8 is. In een studie bij
gezonde personen had de gelijktijdige toediening van febuxostat 120 mg eenmaal daags met een
Theofylline
Een interactie-onderzoek met febuxostat werd verricht bij gezonde personen om na te gaan of de
remming van XO een stijging van de circulerende theofyllinespiegels kan veroorzaken zoals gemeld
bij andere XO-remmers. De resultaten van de studie toonden dat de gelijktijdige toediening van
febuxostat 80 mg eenmaal daags met een enkele dosis theofylline 400 mg geen effect had op de
farmacokinetiek of veiligheid van theofylline. Daarom wordt geen speciale voorzichtigheid
geadviseerd bij de gelijktijdige toediening van febuxostat 80 mg en theofylline. Er zijn geen gegevens
beschikbaar voor febuxostat 120 mg.
Naproxen en andere remmers van glucuronidering
Het metabolisme van febuxostat is afhankelijk van de Uridine Glucuronosyltransferase (UGT)-
enzymen. Geneesmiddelen die de glucuronidering remmen, zoals NSAID's en probenecid, kunnen in
theorie de eliminatie van febuxostat beïnvloeden. Bij gezonde proefpersonen werd gelijktijdig gebruik
van febuxostat en tweemaal daags naproxen 250 mg in verband gebracht met een stijging van de
blootstelling aan febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% en t1/2 26%). In het klinisch onderzoek is het
gebruik van naproxen of andere NSAID's/Cox-2-remmers niet gerelateerd aan enige klinisch
significante toename van de bijwerkingen.
Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met naproxen zonder dat hiervoor een dosisaanpassing
van febuxostat of van naproxen noodzakelijk is.
Inductoren van glucuronidering
Krachtige inductoren van UGT-enzymen kunnen leiden tot een stijging van het metabolisme en een
afname van de werkzaamheid van febuxostat. Daarom verdient het aanbeveling de urinezuurspiegel in
serum te monitoren gedurende 1-2 weken na aanvang van de behandeling met een krachtige inductor
van de glucuronidering. Daarentegen kan het stoppen met de behandeling met een inductor mogelijk
leiden tot een verhoging van de plasmaspiegel van febuxostat.
Colchicine/indometacine/hydrochloorthiazide/warfarine
Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met colchicine of indometacine zonder dat hiervoor een
dosisaanpassing van febuxostat of van het gelijktijdig toegediende werkzame bestanddeel
noodzakelijk is.
Bij gelijktijdige toediening met hydrochloorthiazide is geen dosisaanpassing van febuxostat
noodzakelijk.
Bij gelijktijdige toediening met febuxostat is geen dosisaanpassing voor warfarine noodzakelijk.
Toedienen van febuxostat (80 mg of 120 mg eenmaal daags) samen met warfarine had geen invloed op
de farmacokinetiek van warfarine bij gezonde personen. INR en activiteit van Factor VII werden niet
beïnvloed door het gelijktijdig toedienen van febuxostat.
Desipramine/CYP2D6-substraten
Van febuxostat is aangetoond dat het in vitro een zwakke remmer van CYP2D6 is. In een onderzoek
bij gezonde proefpersonen resulteerde eenmaal daags 120 mg febuxostat in een gemiddelde stijging
van 22% van de AUC van desipramine, een CYP2D6-substraat, hetgeen wijst op een potentieel zwak
remmend effect van febuxostat op het CYP2D6-enzym in vivo. Op grond hiervan wordt niet verwacht
dat gelijktijdige toediening van febuxostat met andere CYP2D6-substraten een dosisaanpassing van
Antacida
Van gelijktijdige inname van een antacidum dat magnesiumhydroxide en aluminiumhydroxide bevat,
is aangetoond dat het de absorptie van febuxostat vertraagt (met ongeveer een uur) en dat het een
daling van de Cmax van 32% veroorzaakt, maar er werd geen significante verandering in de AUC
waargenomen. Daarom mag febuxostat zonder rekening te houden met het gebruik van antacida
worden ingenomen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Volgens gegevens over een zeer klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft
febuxostat geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het
pasgeboren kind. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke
effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus of de bevalling (zie rubriek
5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Febuxostat dient niet tijdens de zwangerschap
te worden gebruikt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of febuxostat wordt uitgescheiden in moedermelk. Experimenteel onderzoek bij
dieren heeft aangetoond dat het werkzame bestanddeel in de moedermelk wordt uitgescheiden en de
ontwikkeling van zogende pups wordt verstoord. Het kan niet worden uitgesloten dat dit voor een
zogende baby een risico inhoudt. Febuxostat dient niet te worden gebruikt tijdens het geven van
borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Bij dieren heeft reproductieonderzoek tot 48 mg/kg/dag geen dosisafhankelijke nadelige effecten op de
vruchtbaarheid aangetoond (zie rubriek 5.3). Het effect van febuxostat op de menselijke
vruchtbaarheid is onbekend.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie en wazig zicht werden gemeld bij gebruik van febuxostat.
Patiënten moeten voorzichtigheid betrachten bij het besturen van voertuigen, het gebruik van
machines of het deelnemen aan gevaarlijke activiteiten totdat zij er redelijkerwijs zeker van zijn dat
Febuxostat Krka geen negatieve invloed heeft op hun prestaties.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen in klinisch onderzoek (4.072 personen, behandeld met ten minste een
dosis van 10 mg tot 300 mg) , postregistratie-veiligheidsstudies (FAST-studie: 3001 proefpersonen die
werden behandeld met ten minste een dosis van 80 mg tot 120 mg) en postmarketingervaring met
patiënten met jicht zijn jichtaanvallen, leverfunctiestoornissen, diarree, nausea, hoofdpijn,
duizeligheid, dyspneu, rash, pruritus, artralgie, myalgie, pijn in de extremiteiten, oedemen en
vermoeidheid. Deze bijwerkingen waren meestal licht tot matig ernstig. Zeldzame ernstige
overgevoeligheidsreacties op febuxostat, waarvan sommige geassocieerd werden met systemische
symptomen, en zeldzame voorvallen van plotselinge hartdood, kwamen voor in de
postmarketingervaring.
Tabel met bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1: Bijwerkingen in gecombineerde fase 3-, langetermijnextensiestudies, postregistratie
veiligheidsstudies en postmarketingervaring met patiënten met jicht
Bloed- en
Zelden
lymfestelselaandoeningen
Pancytopenie, trombocytopenie, agranulocytose*, anemie#
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
Anafylactische reactie*, overgevoeligheid voor het geneesmiddel*
Endocriene aandoeningen
Soms
Verhoging van het thyroïdstimulerend hormoon in het bloed,
hypothyreoïdie#
Oogaandoeningen
SomsWazig zicht
Zelden
Occlusie van netvliesslagader#
Voedings- en
Vaak***
stofwisselingsstoornissen
Jichtaanvallen
Soms
Diabetes mellitus, hyperlipidemie, verminderde eetlust,
gewichtstoename
Zelden
Gewichtsafname, toegenomen eetlust, anorexie
Psychische stoornissen
Soms
Verminderd libido, slapeloosheid
Zelden
Nervositeit, depressieve gemoedstoestand#, slaapstoornis#
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn, duizeligheid
Soms
Paresthesie, hemiparese, slaperigheid, lethargie#, veranderde
smaakgewaarwordingen, hypo-esthesie, hyposmie
Zelden
Ageusie#, brandend gevoel#
Evenwichtsorgaan- en
Soms
ooraandoeningen
Tinnitus
Zelden
Vertigo#
Hartaandoeningen
Soms
Boezemfibrilleren, palpitaties, afwijkend ecg, linkerbundeltakblok
(zie rubriek Tumorlysissyndroom), sinustachycardie (zie rubriek
Tumorlysissyndroom), aritmie#
Zelden
Plotselinge hartdood*
Bloedvataandoeningen
Soms
Hypertensie, roodheid in het gezicht, opvliegers, bloeding
Zelden
Circulatoire collaps#
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Vaak
mediastinumaandoeningen
Dyspneu
Soms
Bronchitis, infecties van de bovenste luchtwegen, infecties van de
lagere luchtwegen#, hoesten, rhinorroe#
Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Diarree**, misselijkheid
Soms
Buikpijn, pijn in de bovenbuik#, abdominale distensie, gastro-
oesofageale refluxziekte, braken, droge mond, dyspepsie,
obstipatie, frequente stoelgang, flatulentie, maagdarmklachten,
mondzweren, lipzwelling#, pancreatitis
Zelden
Gastrointestinale perforatie#, stomatitis#
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Leverfunctieafwijkingen**
Soms
Cholelithiase
Zelden
Hepatitis, geelzucht*, leverschade*, cholecystitis#
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag (waaronder verscheidene types van huiduitslag die
minder frequent voorkomen, zie onder) , pruritus
Soms
Dermatitis, urticaria, huidverkleuring, huidlaesie, petechie,
maculaire huiduitslag, maculopapulaire huiduitslag, papulaire
huiduitslag, hyperhidrose, alopecia, eczeem#, erytheem, nachtelijk
zweten#, psoriasis#, jeukende huiduitslag#
Zelden
Toxische epidermale necrolyse*, stevens-johnson-syndroom*,
angio-oedeem*, geneesmiddelgerelateerde eosinofilie en
systemische symptomen*, veralgemeende huiduitslag (ernstig)*,
exfoliatieve huiduitslag, folliculaire huiduitslag, vesiculaire
huiduitslag, pustulaire huiduitslag, erythemateuze huiduitslag,
morbiliforme huiduitslag
Skeletspierstelsel- en
Vaak
bindweefselaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn in de extremiteiten#
Soms
Artritis, skeletspierstelselpijn, spierzwakte, spierkrampen,
spierspanning, bursitis, gezwollen gewrichten#, rugpijn#,
skeletspierstramheid#, stramme gewrichten
Zelden
Rhabdomyolyse, `rotator cuff'-syndroom#, reumatische
polymyalgie#
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Nierfalen, nefrolithiase, hematurie, pollakisurie, proteïnurie,
mictiedrang, urineweginfectie#
Zelden
Tubulo-interstitiële nefritis*
Voortplantingsstelsel- en
Soms
borstaandoeningen
Erectiele disfunctie
Algemene aandoeningen en
Vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Oedeem, vermoeidheid
Soms
Pijn op de borst, ongemak op de borst, pijn#, malaise#
Zelden
Dorst, warm gevoel#
Onderzoeken
Soms
Stijging van de amylasewaarde in bloed, daling van de
trombocytentelling, daling van het aantal witte bloedcellen, daling
van het aantal lymfocyten, stijging van de creatinewaarde in het
Letsel, intoxicaties en
Soms
verrichtingscomplicaties
Kneuzing#
* Bijwerkingen komende uit postmarketingervaring
** Behandelingsgerelateerde niet-infectieuze diarree en afwijkende leverfunctietests in de
gecombineerde fase 3-onderzoeken kwamen frequenter voor bij patiënten die gelijktijdig werden
behandeld met colchicine.
*** Zie rubriek 5.1 voor de incidentie van jichtaanvallen in de individuele fase 3 gerandomiseerde,
gecontroleerde onderzoeken.
# Bijwerkingen komende uit postregistratie veiligheidsstudies
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op febuxostat, inclusief stevens-johnson-syndroom,
toxische epidermale necrolyse en anafylactische reactie/shock, traden op in de postmarketingervaring.
Stevens-johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse worden gekenmerkt door progressieve
huiduitslag geassocieerd met blaren of slijmvliesletsels en oogirritatie. Overgevoeligheidsreacties op
febuxostat kunnen geassocieerd zijn met de volgende symptomen: huidreacties gekenmerkt door een
geïnfiltreerde maculopapulaire eruptie, gegeneraliseerde of exfoliatieve huiduitslag, maar ook
huidlaesies, oedeem van het gezicht, koorts, hematologische afwijkingen zoals trombocytopenie en
eosinofilie, en aantasting van één of meerdere organen (lever en nieren inclusief tubulo-interstitiële
nefritis) (zie rubriek 4.4).
Jichtaanvallen werden vaak waargenomen kort na het begin van de behandeling en tijdens de eerste
maanden. Daarna neemt de frequentie van jichtaanvallen op tijdsafhankelijke wijze af. Profylaxe van
jichtaanvallen wordt aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Tumorlysissyndroom
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In de gerandomiseerde, dubbelblinde, fase 3 pivotale FLORENCE studie (FLO-01) waarin febuxostat
met allopurinol vergeleken werd (346 patiënten ondergingen chemotherapie voor hematologische
maligne aandoeningen en hadden een middelmatig tot hoog risico voor TLS), ondervonden slechts 22
(6,4%) van alle patiënten bijwerkingen, namelijk 11 (6,4%) patiënten in elke behandelingsgroep. De
meerderheid van de bijwerkingen waren ofwel licht of matig ernstig.
De FLORENCE studie bracht geen specifieke problemen omtrent de veiligheid naar voren naast de
eerdere ervaring met febuxostat bij jicht, met uitzondering van de volgende drie bijwerkingen
(vermeld hierboven in tabel 1).
Hartaandoeningen:
Soms: linkerbundeltakblok, sinustachycardie
Bloedvataandoeningen:
Soms: bloeding
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
4.9
Overdosering
Patiënten met een overdosis moeten worden behandeld met symptomatische en ondersteunende
verzorging.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antijicht preparaten, preparaten die de urinezuurproductie remmen,
ATC-code: M04AA03.
Werkingsmechanisme
Urinezuur is het eindproduct van het purinemetabolisme bij de mens en wordt gegenereerd in de
cascade hypoxanthine xanthine urinezuur. In de bovenstaande transformaties worden beide
stappen gekatalyseerd door xanthineoxidase (XO). Febuxostat is een 2-arylthiazoolderivaat dat het
therapeutische effect bereikt van het verminderen van het urinezuur in serum door het selectief
remmen van XO. Febuxostat is een krachtige, niet-purine, selectieve remmer van XO (NP-SIXO) met
een in vitro inhibitie Ki-waarde van minder dan één nanomolair. Van febuxostat is aangetoond dat het
zowel de geoxideerde als de gereduceerde vormen van XO krachtig remt. Bij therapeutische
concentraties remt febuxostat geen andere enzymen die betrokken zijn bij het purine- of
pyrimidinemetabolisme, te weten guanine-deaminase, hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase,
orotaatfosforibosyltransferase, orotidinemonofosfaat-decarboxylase of purinenucleosidefosforylase.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Jicht
De werkzaamheid van febuxostat werd aangetoond in drie fase 3 pivotale onderzoeken (de twee
pivotale APEX- en FACT-onderzoeken en het bijkomende CONFIRMS-onderzoek die hieronder
worden beschreven) die werden verricht bij 4.101 patiënten met hyperurikemie en jicht. In elk fase 3
pivotaal onderzoek toonde febuxostat een superieur vermogen tot het verlagen en handhaven van
urinezuurwaarden in serum in vergelijking met allopurinol. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid
was in de APEX- en FACT-onderzoeken de proportie patiënten waarvan de laatste 3 maandelijkse
urinezuurwaarden in serum lager waren dan 6,0 mg/dl (357 µmol/l). In het bijkomende fase 3
CONFIRMS-onderzoek, waarvan de resultaten beschikbaar werden nadat de vergunning voor het in
de handel brengen van febuxostat was afgegeven, was het primaire eindpunt voor werkzaamheid de
proportie patiënten waarvan de serumuraatwaarde < 6,0 mg/dl was bij het laatste bezoek. Aan deze
onderzoeken hebben geen patiënten deelgenomen die een orgaantransplantatie hadden ondergaan (zie
rubriek 4.2).
APEX-onderzoek: Het APEX-onderzoek (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of
Febuxostat) was een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, 28 weken durend onderzoek in meerdere
centra. Duizendtweeënzeventig (1.072) patiënten werden gerandomiseerd: placebo (n = 134), eenmaal
daags febuxostat 80 mg (n = 267), eenmaal daags febuxostat 120 mg (n = 269), eenmaal daags
febuxostat 240 mg (n = 134) of allopurinol (eenmaal daags 300 mg [n = 258] bij patiënten met een
uitgangswaarde voor creatinine in serum van 1,5 mg/dl of eenmaal daags 100 mg [n = 10] bij
patiënten met een uitgangswaarde voor creatinine in serum van >1,5 mg/dl en 2,0 mg/dl).
Tweehonderdveertig mg febuxostat (tweemaal de aanbevolen hoogste dosis) werd gebruikt als een
veiligheidsevaluatiedosis.
FACT-onderzoek: het FACT-onderzoek (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) was een fase 3,
gerandomiseerd, dubbelblind, 52 weken durend onderzoek in meerdere centra. Zevenhonderdzestig
(760) patiënten werden gerandomiseerd: eenmaal daags febuxostat 80 mg (n = 256), eenmaal daags
febuxostat 120 mg (n=251), of eenmaal daags allopurinol 300 mg (n = 253).
Uit het FACT-onderzoek bleek een statistisch significante superioriteit van zowel de behandelgroepen
met eenmaal daags febuxostat 80 mg als met eenmaal daags febuxostat 120 mg versus de
behandelgroep met de conventioneel gebruikte dosis allopurinol van 300 mg bij het verlagen van de
urinezuurwaarde in serum tot beneden de 6 mg/dl (357 µmol/l) en deze daar handhaven.
In tabel 2 worden de resultaten op de primaire eindpunten voor werkzaamheid samengevat:
Tabel 2
Proportie patiënten met een urinezuurwaarde in serum van < 6,0 mg/dl (357 µmol/l)
Laatste drie maandelijkse bezoeken
Febuxostat
Febuxostat
Allopurinol
Onderzoek
eenmaal daags
eenmaal daags
eenmaal daags
80 mg
120 mg
300/100 mg1
APEX
48% *
65% *, #
22%
(28 weken)
(n = 262)
(n = 269)
(n = 268)
FACT
53%*
62%*
21%
(52 weken)
(n = 255)
(n = 250)
(n = 251)
Gecombineerde
51%*
63%*, #
22%
uitslagen
(n = 517)
(n = 519)
(n = 519)
1 de resultaten van proefpersonen die eenmaal daags 100 mg (n = 10: patiënten met
een creatininewaarde in serum van >1,5 en 2,0 mg/dl) of eenmaal daags 300 mg
(n = 509) ontvingen, werden voor analyses gecombineerd.
* p < 0,001 vs. allopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg
Febuxostat was in staat om urinezuurspiegels in serum meteen en blijvend te verlagen. Daling van de
urinezuurwaarde in serum tot <6,0 mg/dl (357 µmol/l) werd opgemerkt bij het bezoek in week 2 en
werd gedurende de gehele behandeling gehandhaafd. De op elk tijdstip gemiddelde urinezuurwaarden
in serum per behandelgroep uit de twee pivotale fase 3-onderzoeken worden in afbeelding 1 getoond.
Afbeelding 1 Gemiddelde urinezuurwaarden in serum in gecombineerde pivotale fase 3-
onderzoeken
g
/
d
l
)
10
(
m
Placebo
9
8
a
a
r
d
e
i
n
s
e
r
u
m
7
Allopurinol
6
)
u
r
i
n
e
z
u
u
r
w
Fexuxostat 80 mg
M
5
S
E
4
Febuxostat 120 mg
i
d
d
e
l
d
e
(
±
3
e
m
G
Febuxostat 240 mg
2
BL
2
4
6
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
Week
BL=Uitgangswaarde SEM=standaardfout van het gemiddelde
Let op: 509 patiënten ontvingen eenmaal daags allopurinol 300 mg; 10 patiënten met een
creatininewaarde in serum van >1,5 en 2,0 mg/dl ontvingen een dosis van eenmaal daags
100 mg (10 van de 268 patiënten in het APEX-onderzoek).
Voor het beoordelen van de veiligheid van febuxostat bij tweemaal de aanbevolen hoogste
dosis werd 240 mg febuxostat gebruikt.
CONFIRMS-onderzoek: Het CONFIRMS-onderzoek was een fase 3, gerandomiseerd, gecontroleerd
onderzoek van 26 weken dat de veiligheid en werkzaamheid van febuxostat 40 mg en 80 mg vergeleek
met die van allopurinol 300 mg of 200 mg bij patiënten met jicht en hyperurikemie. Tweeduizend
tweehonderdnegenenzestig (2.269) patiënten werden gerandomiseerd naar: febuxostat 40 mg q.d.
(n=757), febuxostat 80 mg q.d. (n=756), of allopurinol 300/200 mg q.d. (n=756). Minstens 65% van
de patiënten had een lichte tot matige nierfunctiestoornis (met een creatinineklaring van 30-89
ml/min). Tijdens de periode van 26 weken was profylaxe tegen jichtaanvallen verplicht.
De proportie patiënten met serumuraatwaarden <6,0 mg/dl (357 µmol/L) bij het laatste bezoek,
bedroeg respectievelijk 45% voor febuxostat 40 mg, 67% voor febuxostat 80 mg en 42% voor
allopurinol 300/200 mg.
Het primaire eindpunt van de subgroep patiënten met een nierfunctiestoornis
In het APEX-onderzoek werd de werkzaamheid beoordeeld bij 40 patiënten met een
nierfunctiestoornis (dat wil zeggen met een uitgangscreatininewaarde in serum van >1,5 mg/dl en
2,0 mg/dl). Bij patiënten met een nierfunctiestoornis die werden gerandomiseerd voor allopurinol,
werd de dosis gelimiteerd tot eenmaal daags 100 mg. Met febuxostat werd het primaire eindpunt voor
werkzaamheid bij 44% (eenmaal daags 80 mg), 45% (eenmaal daags 120 mg) en 60% (eenmaal daags
240 mg) van de patiënten bereikt in vergelijking met bij 0% in de groepen met eenmaal daags
allopurinol 100 mg en placebo.
Er waren geen klinisch significante verschillen in de daling van het percentage van de
urinezuurconcentratie in serum bij gezonde proefpersonen ongeacht hun nierfunctie (58% bij de groep
met een normale nierfunctie en 55% bij de groep met een ernstige nierfunctiestoornis).
Een analyse bij patiënten met jicht en een nierfunctiestoornis was prospectief gedefinieerd in het
CONFIRMS-onderzoek en toonde aan dat febuxostat de serumuraatwaarden significant beter
verlaagde tot <6 mg/dl dan allopurinol 300 mg/ 200 mg bij patiënten met jicht en een lichte tot matige
nierfunctiestoornis (65% van de bestudeerde patiënten).
Primaire eindpunt van de subgroep patiënten met urinezuurwaarde in serum van 10 mg/dl
In het CONFIRMS-onderzoek was de proportie patiënten die het primaire eindpunt voor
werkzaamheid (sUA <6,0 mg/dl bij het laatste bezoek) bereikte voor patiënten met een
uitgangswaarde voor uraat in het serum 10 mg/dl behandeld met febuxostat 40 mg q.d., febuxostat
80 mg q.d., en allopurinol 300 mg/200 mg q.d., respectievelijk 27% (66/249), 49% (125/254) en 31%
(72/230).
Klinische resultaten: proportie patiënten die behandeling nodig heeft voor een jichtaanval
APEX-onderzoek: Tijdens de profylaxeperiode van 8 weken had in de behandelingsgroep met
febuxostat 120 mg een grotere proportie proefpersonen (36%) een behandeling nodig voor een
jichtaanval vergeleken met febuxostat 80 mg (28%), allopurinol 300 mg (23%) en placebo (20%). De
aanvallen namen toe na de profylaxeperiode en verminderden geleidelijk na verloop van tijd. Van
week 8 tot week 28 kreeg tussen 46% en 55% van de proefpersonen een behandeling voor
jichtaanvallen. Tijdens de 4 laatste weken (week 24-28) werden jichtaanvallen waargenomen bij 15%
(febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinol 300 mg) en 20% (placebo) van de proefpersonen.
FACT-onderzoek: Tijdens de profylaxeperiode van 8 weken had in de behandelingsgroep met
febuxostat 120 mg een grotere proportie proefpersonen (36%) een behandeling nodig voor een
jichtaanval vergeleken met de behandelingsgroepen met febuxostat 80 mg (22%) en allopurinol
300 mg (21%). De incidentie van aanvallen nam toe na de profylaxeperiode van 8 weken en
verminderde geleidelijk na verloop van tijd (64% en 70% van de proefpersonen kreeg van week 8-52
een behandeling voor jichtaanvallen). Bij 6-8% (febuxostat 80 mg,120 mg) en 11% (allopurinol
300 mg) van de proefpersonen werden tijdens de laatste 4 weken van het onderzoek (week 49-52)
jichtaanvallen waargenomen.
De proportie proefpersonen die behandeling nodig heeft voor een jichtaanval (APEX- en FACT-
onderzoek) was numeriek lager in de groepen die na de uitgangswaarde een gemiddelde
urinezuurspiegel bereikten van <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl of <4,0 mg/dl in vergelijking met de groep die
na de uitgangswaarde een gemiddelde urinezuurspiegel bereikten van 6,0 mg/dl gedurende de laatste
32 weken van de behandelingsperiode (de week 20-24 tot week 49-52-intervallen).
Tijdens het CONFIRMS-onderzoek had 31% van de patiënten uit de behandelingsgroep met
febuxostat 80 mg en 25% uit de behandelingsgroep met allopurinol een behandeling nodig voor
jichtaanvallen (dag 1 tot en met maand 6). Tussen de 80 mg/40 mg febuxostat-behandelingsgroepen
werd geen verschil waargenomen in de proportie patiënten die een behandeling voor jichtaanvallen
nodig had.
Open-label, langetermijnextensieonderzoeken
EXCEL-onderzoek (C02-021): Het Excel-onderzoek was een fase 3, open-label, multicentrisch,
gerandomiseerd, allopurinolgecontroleerd veiligheidsextensieonderzoek van drie jaar voor patiënten
die de pivotale fase 3-onderzoeken (APEX of FACT) hadden voltooid. In totaal namen 1.086 patiënten
deel aan het onderzoek: febuxostat 80 mg q.d. (n=649), febuxostat 120 mg q.d. (n=292) en allopurinol
300/100 mg q.d. (n=145). Ongeveer 69% van de patiënten had geen behandelingsverandering nodig
om een uiteindelijk stabiele behandeling te bereiken. Patiënten met 3 opeenvolgende sUA-waarden
>6,0 mg/dl werden uit het onderzoek teruggetrokken.
De serumuraatwaarden bleven gehandhaafd (d.w.z. bij 91% en 93% van de patiënten die initieel
werden behandeld met respectievelijk febuxostat 80 mg en 120 mg was de sUA <6 mg/dl na 36
maanden).
Uit drie jaar gegevens bleek een daling in de incidentie van jichtaanvallen waarbij minder dan 4% van
de patiënten behandeling voor een jichtaanval nodig had (dat wil zeggen dat meer dan 96% geen
behandeling voor de jichtaanval nodig had) in maand 16-24 en maand 30-36.
Bij 46% en 38% van de patiënten onder een uiteindelijk stabiele behandeling met febuxostat 80 of
120 mg q.d. verdween de primaire palpabele jichtknobbel volledig tussen baseline en het laatste
Het FOCUS-onderzoek (TMX-01-005) was een fase 2, open-label, multicentrisch,
veiligheidsextensieonderzoek van 5 jaar voor patiënten die de 4 weken met febuxostat van
dubbelblindedosering in onderzoek TMX-00-004 hadden voltooid.
116 patiënten werden in het onderzoek opgenomen en kregen initieel febuxostat 80 mg q.d.. Bij 62%
van de patiënten hoefde de dosis niet te worden aangepast om een sUA <6 mg/dl te handhaven en bij
38% van de patiënten moest de dosis worden aangepast om een uiteindelijk stabiele dosis te bereiken.
De proportie patiënten met serumuraatwaarden <6,0 mg/dl (357 µmol/l) bij het laatste bezoek was
hoger dan 80% (81-100%) bij elke dosis febuxostat.
Tijdens de fase 3 klinische onderzoeken werden lichte afwijkingen in de leverfunctietest waargenomen
bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (5,0%). Dit percentage was nagenoeg gelijk aan het
percentage dat bij gebruik van allopurinol werd gemeld (4,2%) (zie rubriek 4.4). In de lange termijn
open-label extensie-onderzoeken werden verhoogde TSH-waarden (>5,5 µIE/ml) waargenomen bij
patiënten die langdurig werden behandeld met febuxostat (5,5%) en bij patiënten die werden
behandeld met allopurinol (5,8%) (zie rubriek 4.4).
Studies na het in de handel brengen op lange termijn
De CARES-studie was een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, non-inferioriteitsonderzoek
waarbij cardiovasculaire uitkomsten vergeleken werden bij het gebruik van febuxostat vs. allopurinol
bij patiënten met jicht en antecedenten van een majeure cardiovasculaire aandoening waaronder
myocardinfarct, hospitalisatie voor instabiele angina pectoris, coronaire of cerebrale
revascularisatieprocedure, hersenberoerte, een transient ischemic attack (TIA) met hospitalisatie, een
perifere vasculaire aandoening, of diabetes mellitus met aanwezigheid van microvasculaire of
macrovasculaire aandoening. Om een urinezuurwaarde in het serum te bereiken van minder dan 6
mg/dl werd de dosis van febuxostat getitreerd van 40 mg tot 80 mg (ongeacht de nierfunctie) en werd
de dosis van allopurinol getitreerd in stappen van 100 mg, van 300 tot 600 mg bij patiënten met een
normale nierfunctie en een lichte nierfunctiestoornis en van 200 tot 400 mg bij patiënten met een
matig ernstige nierfunctiestoornis.
Het primair eindpunt in CARES was de tijd tot het eerste voorval van MACE, een samenstelling van
niet-fatale MI, niet-fatale beroerte, cardiovasculaire dood en instabiele angina pectoris met een
coronaire spoedrevascularisatie.
De eindpunten (primair en secundair) werden geanalyseerd volgens de intention-to-treat (ITT)
populatie, waarbij rekening gehouden werd met alle patiënten die gerandomiseerd waren en die
minstens één dosis dubbelblinde studiemedicatie gekregen hadden.
In totaal heeft 56,6% van de patiënten de proefbehandeling prematuur onderbroken en heeft 45% van
de patiënten niet alle studiebezoeken volbracht.
In totaal werden 6.190 patiënten opgevolgd gedurende een mediaan van 32 maanden en was de
mediane duur van blootstelling 728 dagen voor de patiënten in de febuxostatgroep (n = 3.098) en 719
dagen voor de patiënten in de allopurinolgroep (n = 3.092).
Het primaire MACE-eindpunt is in gelijke mate opgetreden bij de febuxostat- en de
allopurinolbehandelingsgroep (10,8 % vs. 10,4% van de patiënten, respectievelijk; Hazard ratio [HR]
1,03; tweezijdig herhaald 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,89 ­ 1,21).
In de analyse van de afzonderlijke componenten van MACE was het percentage cardiovasculaire
doden hoger met febuxostat dan met allopurinol (4,3 % vs. 3,2% van de patiënten; HR 1,34%; 95% BI
1,03-1,73). De percentages van de andere MACE-voorvallen waren gelijkaardig met febuxostat en
allopurinol, d.w.z. niet fatale MI (3,6% vs. 3,8 % van de patiënten; HR 0,93; 95% BI 0,72-1,21), niet-
fatale hersenberoerte (2,3% vs. 2,3% van de patiënten; HR 1,01; 95% BI 0,73-1,41) en
spoedrevascularisatie ten gevolge van een instabiele angina pectoris (1,6% vs. 1,8% van de patiënten;
HR 0,86; 95% BI 0,59-1,26). Het sterftecijfer door alle oorzaken was ook hoger met febuxostat dan
met allopurinol (7,8 % vs. 6,4 % van de patiënten; HR 1,22; 95% BI 1,01-1,47), vooral verkregen door
het hoge aantal cardiovasculaire doden in die groep (zie rubriek 4.4).
De FAST-studie was een prospectieve, gerandomiseerde, open-label, geblindeerde-eindpuntstudie
waarbij het CV-veiligheidsprofiel van febuxostat versus allopurinol werden vergeleken bij patiënten
met chronische hyperurikemie (in omstandigheden waarbij uraatafzetting al was opgetreden) en CV-
risicofactoren (d.w.z. patiënten van 60 jaar of ouder en met ten minste één andere CV-risicofactor).
Patiënten die in aanmerking kwamen, kregen vóór de randomisatie een behandeling met allopurinol,
en indien nodig werd de dosis aangepast, volgens klinisch oordeel, aanbevelingen van EULAR en de
goedgekeurde dosering. Aan het eind van de inloopfase van allopurinol werden patiënten met een
sUA-spiegel van <0,36 mmol/l (<6 mg/dl) of die de maximaal getolereerde dosis of de maximaal
goedgekeurde dosis allopurinol kregen, gerandomiseerd in een 1:1-ratio om ofwel febuxostat ofwel
allopurinol te krijgen. Het primaire eindpunt van de FAST-studie was de tijd tot het eerste optreden
van een voorval dat deel uitmaakte van het samengestelde eindpunt van de Antiplatelet Trialists'
Collaborative (APTC), waaronder: i) ziekenhuisopname voor niet-fataal MI/biomarker-positief acuut
coronair syndroom (ACS); ii) niet-fatale beroerte; iii) overlijden als gevolg van een CV-event. De
primaire analyse was gebaseerd op de on-treatment (OT) methode.
In totaal werden 6.128 patiënten gerandomiseerd, 3063 naar febuxostat en 3065 naar allopurinol.
De mediane tijd op behandeling was korter in de groep met febuxostat dan in die met allopurinol
(1227 dagen versus 1393 dagen)
In de primaire OT-analyse was febuxostat niet-inferieur aan allopurinol wat betreft de incidentie van
het primaire eindpunt, dat optrad bij 172 patiënten (1,72/100 patiëntjaren) met febuxostat vergeleken
met 241 patiënten (2,05/100 patiëntjaren) met allopurinol, met een aangepaste HR 0,85 (95% BI: 0,70,
1,03), p<0,001. De OT-analyse voor het primaire eindpunt in de subgroep van patiënten met een
voorgeschiedenis van MI, beroerte of ACS liet geen significant verschil tussen de
behandelingsgroepen zien: er waren 65 (9,5%) patiënten met voorvallen in de febuxostat-groep en 83
(11,8%) patiënten met voorvallen in de allopurinol-groep; aangepaste HR 1,02 (95% BI: 0,74-1,42);
p=0,202.
Behandeling met febuxostat was niet geassocieerd met een toename van CV mortaliteit of mortaliteit
door alle oorzaken, in het algemeen of in de subgroep van patiënten met een geschiedenis bij baseline
van MI, beroerte of ACS. In totaal waren er minder sterfgevallen in de febuxostat-groep (62 CV
sterfgevallen en 108 sterfgevallen door alle oorzaken), dan in de allopurinol-groep (82 CV
sterfgevallen en 174 sterfgevallen door alle oorzaken).
Er was een grotere daling van de urinezuurspiegels bij de behandeling met febuxostat in vergelijking
met de behandeling met allopurinol.
Tumorlysissyndroom
De werkzaamheid en veiligheid van febuxostat in de preventie en behandeling van tumorlysis-
syndroom werd geëvalueerd in de FLORENCE (FLO-01) studie. Febuxostat toonde een superieure en
snellere uraatverlagende activiteit in vergelijking met allopurinol.
FLORENCE was een gerandomiseerde (1:1), dubbelblinde, fase III, pivotale studie waarin febuxostat
120 mg eenmaal daags vergeleken werd met allopurinol 200 tot 600 mg dagelijks (gemiddelde
dagdosis allopurinol [± standaarddeviatie]: 349,7 ± 112,90 mg) voor wat betreft de controle van de
urinezuurspiegel in serum. Geschikte patiënten moesten kandidaat zijn voor een behandeling met
allopurinol of mochten niet in aanmerking komen voor een behandeling met rasburicase. Primaire
eindpunten waren de oppervlakte onder de curve voor urinezuur in serum (AUC sUA1-8) en wijziging
in serumcreatinine (sC), van baseline tot Dag 8.
In totaal namen 346 patiënten met hematologische maligne aandoeningen die chemotherapie
ondergingen en met een middelmatig / hoog risico op tumorlysissyndroom deel. De gemiddelde AUC
sUA1-8 (mgxh/dl) was significant lager met febuxostat (514,0 ± 225,71 vs. 708,0 ± 234,42; verschil
tussen gemiddelden van kleinste kwadraten: -196,794 [95% betrouwbaarheidsinterval: -238,600; -
154,988]; p <,0001). Verder was de gemiddelde urinezuurspiegel in serum significant lager met
febuxostat vanaf de eerste 24 uur van behandeling en op ieder volgend tijdspunt. Er was geen
significant verschil in gemiddelde verandering (%) in serumcreatinine tussen febuxostat en allopurinol
(-0,83 ± 26,98 vs. -4,92 ± 16,70 respectievelijk; verschil tussen gemiddelden van de kleinste
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde proefpersonen stegen de maximale plasmaconcentraties (Cmax) en de AUC (area under the
plasma concentration time curve) van febuxostat op dosisproportionele wijze na enkelvoudige en
meervoudige doses van 10 mg tot 120 mg. Voor doses tussen 120 mg en 300 mg werd voor febuxostat
een meer dan dosisproportionele stijging van de AUC waargenomen. Er vindt geen accumulatie van
betekenis plaats wanneer elke 24 uur doses van 10 mg tot 240 mg worden toegediend. Febuxostat
heeft een klaarblijkelijke gemiddelde terminale halfwaardetijd (t1/2) van ongeveer 5 tot 8 uur.
Farmacokinetische/farmacodynamische populatie-analyses werden verricht bij 211 patiënten met
hyperurikemie en jicht, die werden behandeld met eenmaal daags 40-240 mg febuxostat. Over het
algemeen zijn de farmacokinetische parameters van febuxostat die via deze analyses zijn berekend,
consistent met de farmacokinetische parameters die zijn verkregen bij gezonde proefpersonen, wat
erop duidt dat gezonde proefpersonen representatief zijn voor een
farmacokinetische/farmacodynamische beoordeling van de patiëntenpopulatie met jicht.
Absorptie
Febuxostat wordt snel (tmax van 1,0-1,5 uur) en goed geabsorbeerd (minimaal 84%). Na enkelvoudige
of meervoudige orale toediening eenmaal daags van 80 en 120 mg is de Cmax respectievelijk ongeveer
2,8-3,2 µg/ml en 5,0-5,3 µ/ml. De absolute biologische beschikbaarheid van de febuxostat
tabletformulering is niet onderzocht.
Na toediening van meerdere 80 mg doses eenmaal daags of een enkele dosis van 120 mg bij een
vetrijke maaltijd werd een daling van respectievelijk 49% en 38% gezien in de Cmax en een daling van
18% en 16% van de AUC. Er is echter daar waar dit werd getest geen klinisch significante verandering
waargenomen in het percentage daling van de urinezuurspiegel in serum (80 mg meervoudige dosis).
Op grond hiervan kan febuxostat onafhankelijk van voedsel worden ingenomen.
Distributie
Het klaarblijkelijke steady-state distributievolume van febuxostat (Vss/F) varieert van 29 tot 75 l na
orale doses van 10-300 mg. De plasma-eiwitbinding van febuxostat is ongeveer 99,2%, (voornamelijk
aan albumine), en is constant over het concentratiebereik dat werd bereikt bij doses van 80 en 120 mg.
De plasma-eiwitbinding van de actieve metabolieten varieert van ongeveer 82% tot 91%.
Biotransformatie
Febuxostat wordt uitgebreid gemetaboliseerd door conjugatie via het uridine-difosfaat-
glucuronosyltransferase-enzymsysteem (UDPGT) en door oxidatie via het cytochroom P450 (CYP)
systeem. Er zijn vier farmacologisch actieve hydroxylmetabolieten geïdentificeerd, waarvan er drie bij
de mens in plasma voorkomen. In vitro onderzoek met behulp van humane levermicrosomen wijst
erop dat oxidatieve metabolieten primair werden gevormd door CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 of
Eliminatie
Febuxostat wordt zowel via de lever als via de nieren geëlimineerd. Na een orale dosis van 80 mg 14C-
gelabeled febuxostat werd ongeveer 49% van de dosis teruggevonden in de urine als ongewijzigd
febuxostat (3%), de acylglucuronide van het werkzame bestanddeel (30%), de bekende oxidatieve
metabolieten van het werkzame bestanddeel en hun conjugaten (13%), en andere onbekende
metabolieten (3%). In aanvulling op de uitscheiding via de urinewegen werd ongeveer 45% van de
dosis teruggevonden in de feces als ongewijzigd febuxostat (12%), de acylglucuronide van het
werkzame bestanddeel (1%), de bekende oxidatieve metabolieten van het werkzame bestanddeel en
hun conjugaten (25%), en andere onbekende metabolieten (7%).
Nierfunctiestoornis
Na meerdere doses van 80 mg febuxostat bij patiënten met een lichte, matige of ernstige
nierfunctiestoornis trad geen verandering op in de Cmax van febuxostat, ten opzichte van die van
proefpersonen met een normale nierfunctie. De gemiddelde totale AUC van febuxostat steeg met
ongeveer een factor 1,8 van 7,5 g.uur/ml in de groep met een normale nierfunctie tot 13,2 g.uur/ml
in de groep met een ernstige nierfunctiestoornis. De Cmax en AUC van de actieve metabolieten stegen
met respectievelijk een factor 2 en 4. Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis
is een aanpassing van de dosis echter niet nodig.
Leverfunctiestoornis
Na meerdere doses van 80 mg febuxostat bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of een
matig-ernstige (Child-Pugh-klasse B) nierfunctiestoornis trad geen significante verandering op in de
Cmax en AUC van febuxostat en de metabolieten hiervan, ten opzichte van die van proefpersonen met
een normale nierfunctie. Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).
Leeftijd
Er werden na toediening aan ouderen van meerdere orale doses febuxostat geen significante
veranderingen waargenomen in de AUC van febuxostat of de metabolieten daarvan in vergelijking
met die bij jongere gezonde proefpersonen.
Geslacht
Na toediening van meerdere orale doses febuxostat waren de Cmax en AUC respectievelijk 24% en
12% hoger bij vrouwen dan bij mannen. Na correctie voor gewicht waren de Cmax en AUC bij mannen
en vrouwen echter overeenkomstig. Op basis van geslacht is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In niet-klinische studies werden in het algemeen effecten waargenomen bij blootstelling hoger dan het
maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld.
Farmacokinetische modelling en simulatie van gegevens bij ratten suggereert dat, bij gelijktijdige
toediening van febuxostat, de klinische dosis mercaptopurine/azathioprine verlaagd dient te worden tot
20% of minder van de tevoren voorgeschreven dosis om mogelijke hematologische effecten te
vermijden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Carcinogenese, mutagenese, fertiliteitsstoornissen
Bij mannetjesratten werd alleen in de groep die een hoge dosis ontving, bij ongeveer 11 maal de
blootstelling bij de mens, een statistisch significante stijging van het aantal urineblaastumoren
Een standaardreeks genotoxiciteitstests liet geen biologisch relevant genotoxisch effect van febuxostat
zien.
Van febuxostat bij orale doses tot aan maximaal 48 mg/kg/dag werd gezien dat dit geen effect had op
de fertiliteit en de reproductieve werking van mannetjes- en vrouwtjesratten.
Er waren geen aanwijzingen voor een fertiliteitsstoornis, voor teratogene effecten of voor schade aan
de foetus als gevolg van het gebruik van febuxostat. Bij hoge doses werd bij ongeveer 4,3 maal de
menselijke blootstelling maternale toxiciteit gezien, die gepaard ging met een daling van de zoogindex
en met een achtergebleven ontwikkeling van het nageslacht bij ratten. Teratologisch onderzoek,
verricht bij drachtige ratten, met ongeveer 4,3 maal de blootstelling bij de mens en bij drachtige
konijnen met ongeveer 13 maal de blootstelling bij de mens liet geen teratogene effecten zien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Hydroxypropylcellulose
Croscarmellosenatrium
Colloïdaal gehydrateerd silica
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Polyvinylalcohol
Macrogol 3350
Titaandioxide (E171)
Talk
Geel ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakking (PVC/PVDC/PVC//Al): 14, 28, 56 of 84 filmomhulde tabletten, in een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/005
28 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/006
56 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/007
84 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 maart 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenië
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Febuxostat Krka 80 mg filmomhulde tabletten
febuxostat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg febuxostat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/001
28 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/002
56 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/003
84 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Febuxostat Krka 80 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Febuxostat Krka 120 mg filmomhulde tabletten
febuxostat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 120 mg febuxostat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/005
28 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/006
56 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/007
84 filmomhulde tabletten: EU/1/18/1347/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Febuxostat Krka 120 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING (PVC/PVDC/PVC//Al)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Febuxostat Krka 80 mg tabletten
febuxostat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
BLISTERVERPAKKING (PVC/PVDC/PVC//Al)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Febuxostat Krka 120 mg tabletten
febuxostat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Febuxostat Krka 80 mg filmomhulde tabletten
Febuxostat Krka 120 mg filmomhulde tabletten
febuxostat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Febuxostat Krka en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Febuxostat Krka en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Febuxostat Krka tabletten bevatten de werkzame stof febuxostat en worden gebruikt voor de
behandeling van jicht, een ziekte die in verband wordt gebracht met een teveel aan een chemische stof
in het lichaam die urinezuur (uraat) wordt genoemd. Bij sommige mensen hoopt de hoeveelheid
urinezuur zich in het bloed op en kan deze zelfs zo hoog worden dat het urinezuur niet langer
oplosbaar is. Wanneer dit gebeurt, kunnen zich uraatkristallen vormen in en rondom de gewrichten en
de nieren. Deze kristallen kunnen een plotselinge, ernstige pijn, roodheid, warmte en zwelling in een
gewricht veroorzaken (wat ook wel een jichtaanval wordt genoemd). Als het niet wordt behandeld,
kunnen zich grote afzettingen, die jichtknobbels worden genoemd, in en rondom de gewrichten
vormen. Deze jichtknobbels kunnen een beschadiging van gewrichten en bot veroorzaken.
Febuxostat Krka verlaagt de urinezuurspiegel. Het laag houden van de urinezuurspiegel door elke dag
eenmaal daags Febuxostat Krka in te nemen stopt de opbouw van kristallen, en doet de
ziekteverschijnselen op den duur afnemen. Als de urinezuurspiegel gedurende langere tijd voldoende
laag wordt gehouden, kunnen hierdoor ook de jichtknobbels krimpen.
Febuxostat Krka 120 mg tabletten worden ook gebruikt voor de behandeling en preventie van hoge
hoeveelheden urinezuur in het bloed, wat kan voorkomen wanneer u start met een chemotherapie voor
een bloedkanker.
Bij chemotherapie worden kankercellen vernietigd en de urinezuurwaarden in het bloed zullen
daardoor verhogen, tenzij de vorming van urinezuur wordt verhinderd.
Febuxostat Krka is voor volwassenen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
als u hartfalen, hartproblemen of een beroerte heeft of heeft gehad,
- als u een nieraandoening heeft of heeft gehad en/of een ernstige allergische reactie op
allopurinol (een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van jicht),
- als u een leveraandoening heeft of heeft gehad of afwijkingen in leverfunctietesten,
- als u wordt behandeld voor een hoge urinezuurspiegel als gevolg van het syndroom van Lesch-
Nyhan (een zeldzame aandoening waarbij er te veel urinezuur in uw bloed zit),
- als u schildklierproblemen heeft.
Indien u allergische reacties op Febuxostat Krka vertoont, moet u stoppen met de inname van dit
geneesmiddel (zie ook rubriek 4). Mogelijke symptomen van allergische reacties kunnen zijn:
-
huiduitslag inclusief ernstige vormen (bv. blaren, knobbeltjes, jeukende, afschilferende
huiduitslag), jeuk
- zwelling van ledematen of gezicht
- ademhalingsmoeilijkheden
- koorts met vergrote lymfeklieren
- maar ook ernstige levensbedreigende allergische aandoeningen met hartstilstand en
circulatiestilstand.
Uw arts kan beslissen om de behandeling met Febuxostat Krka permanent te stoppen.
Potentieel levensbedreigende huiduitslag (stevens-johnson-syndroom) is in zeldzame gevallen
gerapporteerd bij het gebruik van febuxostat. Aanvankelijk ziet dit eruit als rode, schietschijfvormige
vlekken of ronde plekken, vaak met centrale blaarvorming op de romp. Het kan ook gaan om zweren
in de mond, de keel, de neus, de genitaliën en conjunctivitis (rode en gezwollen ogen). De huiduitslag
kan evolueren naar uitgebreide blaarvorming of afschilfering van de huid.
Als u het stevens-johnson-syndroom heeft ontwikkeld bij het gebruik van febuxostat, mag u de
behandeling met Febuxostat Krka nooit meer herstarten. Als u huiduitslag of deze huidsymptomen
ontwikkelt, vraag onmiddellijk medisch advies van een arts en vertel hem/haar dat u dit geneesmiddel
gebruikt.
Als u momenteel een jichtaanval doormaakt (een plotseling begin van ernstige pijn, gevoeligheid,
roodheid, warmte en zwelling in een gewricht), wacht dan totdat de jichtaanval afneemt voordat u voor
het eerst start met de behandeling van Febuxostat Krka.
Bij sommige mensen kunnen jichtaanvallen verergeren wanneer wordt begonnen met bepaalde
geneesmiddelen die de urinezuurspiegel reguleren. Niet iedereen krijgt jichtaanvallen, maar u kunt een
jichtaanval krijgen, zelfs terwijl u Febuxostat Krka gebruikt, en met name in de eerste weken of
maanden van de behandeling. Het is belangrijk dat u Febuxostat Krka blijft innemen, zelfs wanneer u
een jichtaanval heeft, omdat Febuxostat Krka ook dan de urinezuurspiegel blijft verlagen. Als u
Febuxostat Krka elke dag blijft innemen, dan zullen de jichtaanvallen op den duur minder vaak
voorkomen en minder pijnlijk zijn.
Uw arts zal u in veel gevallen andere geneesmiddelen voorschrijven, indien dit nodig is, om de
verschijnselen van de jichtaanval (zoals pijn en zwelling in een gewricht) te voorkomen of te
behandelen.
Bij patiënten met zeer hoge urinezuurwaarden (bv. diegenen die chemotherapie voor kanker
ondergaan) kan een behandeling met urinezuurverlagende geneesmiddelen leiden tot een opstapeling
van xanthine in de urinewegen, met mogelijk ontwikkeling van stenen, hoewel dit niet gezien werd bij
patiënten die behandeld werden met febuxostat voor tumorlysissyndroom.
Het kan zijn dat uw arts u vraagt om uw bloed te laten onderzoeken om te controleren of uw lever
normaal werkt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen onder de 18 jaar aangezien de veiligheid en werkzaamheid
niet zijn vastgesteld.
Mercaptopurine (wordt gebruikt voor de behandeling van kanker)
- Azathioprine (wordt gebruikt voor het verminderen van de afweerreactie van het lichaam)
- Theofylline (wordt gebruikt voor de behandeling van astma)
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of Febuxostat Krka bij een ongeboren baby schade veroorzaakt. Febuxostat Krka
mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Het is niet bekend of Febuxostat Krka in de
moedermelk terechtkomt. U mag Febuxostat Krka niet gebruiken als u borstvoeding geeft of van plan
bent borstvoeding te gaan geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wees u ervan bewust dat u tijdens de behandeling met dit geneesmiddel last zou kunnen krijgen van
duizeligheid, slaperigheid, wazig zien en een dof of tintelend gevoel en dat u geen voertuigen mag
besturen of machines mag bedienen als u hier last van heeft.
Febuxostat Krka bevat lactose en natrium
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- De aanbevolen dosering is dagelijks één tablet. De breukstreep is er om de tablet te kunnen
breken als u het moeilijk vindt om de hele tablet door te slikken.
- De tabletten moeten via de mond worden ingenomen en kunnen met of zonder voedsel
worden ingenomen.
Jicht
Febuxostat Krka is verkrijgbaar als tablet van 80 mg of 120 mg. Uw arts schrijft u de sterkte voor die
voor u het meest geschikt is.
Blijf doorgaan met het elke dag innemen van Febuxostat Krka, zelfs wanneer u geen jichtaanval
ervaart.
Preventie en behandeling van hoge urinezuurwaarden bij patiënten die een chemotherapie tegen
kanker ondergaan
Febuxostat Krka is verkrijgbaar als tablet van 120 mg.
Begin met de inname van Febuxostat Krka twee dagen voor de chemotherapie en ga verder met de
behandeling volgens het advies van uw arts. Gewoonlijk is de behandeling van korte duur.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Vraag bij een niet bedoelde overdosering onmiddellijk aan uw arts wat u moet doen, of neem contact
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeet om een dosis Febuxostat Krka in te nemen, neem deze dan in zodra u zich dit herinnert,
tenzij het bijna tijd is voor de volgende dosis. Als dat het geval is, sla de vergeten dosis dan gewoon
over en neem op het gebruikelijke tijdstip de volgende dosis weer in. Neem geen dubbele dosis om een
vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Febuxostat Krka zonder dit met uw arts te overleggen, zelfs niet als u
zich beter voelt. Als u stopt met het innemen van Febuxostat Krka stijgt uw urinezuurspiegel mogelijk
weer en kunnen uw ziekteverschijnselen verergeren als gevolg van de vorming van nieuwe
uraatkristallen in en rondom uw gewrichten en nieren.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Stop met het nemen van dit geneesmiddel en neem onmiddellijk contact op met uw arts of ga naar een
nabijgelegen spoedgevallendienst wanneer de volgende zelden voorkomende (kunnen optreden bij tot
1 op de 1.000 mensen) bijwerkingen voorkomen, want een ernstige allergische reactie zou kunnen
volgen:
-
anafylactische reacties, overgevoeligheid voor het geneesmiddel (zie ook rubriek 2 'Wanneer
moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?')
- potentieel levensbedreigende huiduitslag gekenmerkt door de vorming van blaren en
afschilfering van de huid en de binnenste oppervlakken van lichaamsholten, bijv. mond en
genitaliën, pijnlijke zweren in de mond en/of genitale regio's, geassocieerd met koorts, keelpijn
en vermoeidheid (stevens-johnson-syndroom/toxische epidermale necrolyse), of met vergrote
lymfeklieren, vergrote lever, ontsteking van de lever (tot leverfalen), toename van het aantal
witte bloedcellen (geneesmiddel gerelateerde eosinofilie en systemische symptomen, het
DRESS-syndroom) (zie rubriek 2)
- veralgemeende huiduitslag.
De vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij tot 1 op de 10 mensen) zijn:
-
afwijkende leverfunctietestuitslagen
- diarree
- hoofdpijn
- huiduitslag (waaronder diverse types van huiduitslag, zie lager onder 'soms voorkomende
bijwerkingen' en 'zelden voorkomende bijwerkingen')
- misselijkheid
- verergering van jichtsymptomen
- plaatselijke zwelling als gevolg van het vasthouden van vocht in de weefsels (oedeem)
- duizeligheid
- kortademigheid
- jeuk
- pijn in de ledematen, pijn in spieren/gewrichten
- vermoeidheid
Andere bijwerkingen die niet hierboven zijn vermeld, worden hieronder vermeld.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij tot 1 op de 100 mensen) zijn:
-
verminderde eetlust, veranderingen in de bloedsuikerspiegel (diabetes) waarvan overmatige
dorst een verschijnsel kan zijn, hogere bloedvetwaarden, gewichtstoename
libidoverlies
- slaapproblemen, slaperigheid
- een dof, tintelend, verminderd of veranderd gevoel (hypo-esthesie, hemiparese of paresthesie),
veranderde smaakwaarneming, verminderde reukwaarneming (hyposmie)
- abnormale registratie van uw hartactiviteit op een ECG, onregelmatige of snelle hartslag, uw
hartslag voelen (palpitatie)
- opvliegers of blozen (bv. roodheid in het gezicht of de nek), verhoogde bloeddruk, bloeding
(hemorragie, alleen gezien bij patiënten die chemotherapie krijgen voor bloedstoornissen)
- hoesten, pijn of ongemak op de borst, ontsteking van de neusgangen en/of keel (ontsteking van de
bovenste luchtwegen), bronchitis, infectie van de onderste luchtwegen
- droge mond, buikpijn/ongemak of winderigheid, pijn in de bovenbuik, brandend
maagzuur/spijsverteringsproblemen, obstipatie, vaker ontlasting, braken, last van de maag
- jeukende huiduitslag, galbulten, huidontsteking, huidverkleuring, kleine rode of purperen vlekken
op de huid, kleine, vlakke, rode vlekken op de huid, een vlakke, rode zone op de huid die bedekt is
met kleine samenvloeiende knobbels, huiduitslag, zones van roodheid en vlekken op de huid, meer
zweten, nachtelijk zweten, kaalheid (alopecia), roodheid van de huid (erytheem), psoriasis,
eczeem, andere types huidaandoeningen
- spierkramp, spierzwakte, bursitis of artritis (ontsteking van de gewrichten die gewoonlijk
vergezeld gaat van pijn, zwelling en/of stijfheid), rugpijn, spierkrampen, stijfheid van spieren-
en/of gewrichten
- bloed in de urine, abnormaal vaak plassen, abnormale urinetestuitslagen (verhoogde waarden van
eiwitten in de urine), een verslechtering van de nierfunctie, urineweginfectie
- pijn of ongemak op de borst
- stenen in de galblaas of galwegen (cholelithiase)
- stijging van het thyroïdstimulerend hormoon (TSH) in het bloed
- veranderingen in de samenstelling van het bloed of in het aantal bloedcellen of de bloedplaatjes
(abnormale uitslagen van bloedonderzoek)
- nierstenen
- erectiestoornissen
- verminderde werking van de schildklier
- wazig zien, verandering van het gezichtsvermogen
- oorsuizen
- loopneus
- mondzweren
- ontsteking van de alvleesklier: vaak voorkomende symptomen zijn buikpijn, misselijkheid en
braken
- dringende behoefte om te plassen
- pijn
- u voelt zich ziek of u voelt zich niet lekker (malaise)
- gestegen INR
- kneuzing
- gezwollen lip
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij tot 1 op de 1.000 mensen) zijn:
-
spierschade, een aandoening die in zeldzame gevallen ernstig kan zijn. Het kan spierproblemen
veroorzaken en in het bijzonder, indien u zich terzelfdertijd onwel voelt of een hoge temperatuur
heeft, kan dit veroorzaakt zijn door een abnormale spierafbraak. Neem onmiddellijk contact op
met uw arts wanneer u spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte ervaart
- ernstige zwelling van de diepere huidlagen, vooral rond de ogen, genitaliën, handen, voeten of
tong, met mogelijk plotselinge moeilijkheden met ademhalen
- hoge koorts met een mazelenachtige huiduitslag, vergrote lymfeklieren, vergroting van de lever,
ontsteking van de lever (tot leverfalen), toename van het aantal witte bloedcellen (leukocytose,
met of zonder eosinofilie)
- verschillende vormen van huiduitslag (bijv. met witte vlekken, met blaren, met blaren die etter
bevatten, met afschilfering van de huid, mazelenachtige huiduitslag), uitgebreid erytheem,
necrose en blaarvorming met loskomen van de opperhuid en de slijmvliezen, leidend tot
afschilfering en mogelijke bloedvergiftiging (stevens-johnson- syndroom/toxische epidermale
- zenuwachtigheid
- dorst hebben
- gewichtsafname, verhoogde eetlust, ongecontroleerd eetlustverlies (anorexie)
- abnormaal lage aantallen bloedcellen (witte of rode bloedcellen of bloedplaatjes)
- wijziging of afname van de hoeveelheid urine door ontsteking in de nieren (tubulo-interstitiële
nefritis)
- ontsteking van de lever (hepatitis)
- geelkleuring van de huid (geelzucht)
- blaasinfectie
- leverschade
- verhoogd gehalte van creatinekinase in het bloed (een aanwijzing voor spierbeschadiging)
- plotselinge hartdood
- laag aantal rode bloedcellen (anemie)
- depressie
- slaapstoornis
- verlies van smaakzin
- brandend gevoel
- draaiduizeligheid (vertigo)
- falen van de bloedsomloop
- longinfectie (pneumonie)
- mondzweertjes; ontsteking van de mond
- gastrointestinale perforatie (perforatie in het maagdarmstelsel)
- `rotator-cuff'-syndroom
- reuma van de spieren (polymyalgia rheumatica)
- warm gevoel
- plotseling verlies van het gezichtsvermogen door verstopping van een slagader in het oog
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is febuxostat.
Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg febuxostat.
Elke filmomhulde tablet bevat 120 mg febuxostat.
- De andere stoffen in dit middel zijn: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose,
Hoe ziet Febuxostat Krka eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Febuxostat Krka 80 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn gebroken roze, ovale, biconvexe,
filmomhulde tabletten met een breukstreep aan één zijde. Afmeting tablet: circa 16 mm × 8 mm. De
breukstreep is er om de tablet te kunnen breken als u het moeilijk vindt om de hele tablet door te
slikken.
Febuxostat Krka 120 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn bruingele, licht biconvexe,
capsulevormige filmomhulde tabletten met een breukstreep aan beide zijden. Afmeting tablet: circa
19 mm × 8 mm. De breukstreep is er om de tablet te kunnen breken als u het moeilijk vindt om de hele
tablet door te slikken.
Febuxostat Krka is verkrijgbaar in doosjes met 14, 28, 56 of 84 filmomhulde tabletten in
blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Fabrikant
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich
KRKA
KRKA Pharma GmbH, Wien
: + 30 2100101613
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: + 353 1 413 3710
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.