Fulvestrant mylan 250 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Fulvestrant Mylan 250 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit bevat 250 mg fulvestrant in 5 ml oplossing.
Hulpstof(fen) met bekend effect (per 5 ml):
Watervrij alcohol (500 mg)
Benzylalcohol (500 mg)
Benzyl benzoaat (750 mg).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere, kleurloze tot gele, viskeuze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
· Fulvestrant wordt gebruikt als monotherapie voor de behandeling van oestrogeenreceptor positieve,
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij postmenopauzale vrouwen:
-
die niet eerder zijn behandeld met endocriene therapie, of
- met recidief tijdens of na adjuvante anti-oestrogeenbehandeling, of progressie van de ziekte
tijdens een anti-oestrogeenbehandeling.
· in combinatie met palbociclib voor de behandeling van hormoonreceptor (HR)-positieve, human
epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negatieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde
borstkanker bij vrouwen die eerder zijn behandeld met endocriene therapie (zie rubriek 5.1).
Bij pre- of perimenopauzale vrouwen moet de combinatiebehandeling met palbociclib worden gecombineerd
met een luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH)-agonist.

4.2 Dosering en wijze van toediening


Dosering
Volwassen vrouwen (inclusief ouderen)
De aanbevolen dosis bedraagt 500 mg met intervallen van één maand, met een aanvullende 500 mg dosis,
twee weken na de initiële dosis.
Wanneer fulvestrant wordt gebruikt in combinatie met palbociclib, dient ook de Samenvatting van de
productkenmerken van palbociclib te worden geraadpleegd.
Voorafgaand aan de behandeling met de combinatie van fulvestrant plus palbociclib, en tijdens de gehele
duur van de behandeling, moetendienen pre-/perimenopauzale vrouwen te worden behandeld met LHRH-
agonisten volgens de plaatselijke klinische gebruikenstandaard van zorg.
Speciale patiënten
Nierinsufficiëntie
Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring 30 ml/min). Veiligheid en werkzaamheid werden niet onderzocht bij patiënten met
deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie
Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie.
Fulvestrant dient echter met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten, aangezien de blootstelling
aan fulvestrant toegenomen kan zijn. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie
rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van fulvestrant bij kinderen in de leeftijd van de geboorte tot 18 jaar zijn niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 5.1 en 5.2, maar er kan
geen doseringsadvies worden gedaan.
Wijze van toediening
Fulvestrant Mylan dient te worden toegediend door twee opeenvolgende 5 ml injecties langzaam
intramusculair te injecteren (1-2 minuten/injectie), één in elke bilspier (gluteaal gebied).
Voorzichtigheid is geboden bij injectie van Fulvestrant Mylan op de dorsogluteale plaats wegens de
nabijheid van de onderliggende sciatische zenuw.
Voor gedetailleerde toedieningsinstructies, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Fulvestrant dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met milde tot matige
leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Fulvestrant dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring minder dan 30 ml/min).
Fulvestrant dient, vanwege de intramusculaire toedieningsroute, met voorzichtigheid te worden gebruikt bij
patiënten met een bloedende diathese, trombocytopenie of bij patiënten die anticoagulantia gebruiken.
Trombo-embolische voorvallen worden vaak waargenomen bij vrouwen met gevorderde borstkanker en
werden waargenomen in klinische studies met fulvestrant (zie rubriek 4.8). Hiermee moet rekening worden
gehouden bij het voorschrijven van fulvestrant aan risicopatiënten.
Er zijn bij fulvestrant injectie meldingen geweest van injectieplaatsgerelateerde reacties inclusief sciatica,
neuralgie, neuropathische pijn en perifere neuropathie. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van
fulvestrant op de dorsogluteale injectieplaats wegens de nabijheid van de onderliggende sciatische zenuw
(zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Er zijn geen langetermijngegevens over het effect van fulvestrant op het bot. Als gevolg van het
werkingsmechanisme van fulvestrant is er een mogelijk risico op osteoporose.
De werkzaamheid en veiligheid van fulvestrant (zij het als monotherapie of dan wel in combinatie met
palbociclib) zijn niet onderzocht bij patiënten met kritische viscerale ziekte.
Wanneer fulvestrant wordt gebruikt in combinatie met palbociclib, dient ook de Samenvatting van de
productkenmerken van palbociclib te worden geraadpleegd.
Wegens de structurele gelijkenis tussen fulvestrant en estradiol kan fulvestrant op antilichaam gebaseerde
estradioltesten verstoren wat kan leiden tot valse hogere estradiolwaarden.
Pediatrische patiënten
Fulvestrant wordt niet aangeraden voor gebruik bij kinderen en adolescenten aangezien de veiligheid en
werkzaamheid niet zijn vastgesteld binnen deze patiëntengroep (zie rubriek 5.1).
Fulvestrant Mylan bevat 10% w/v ethanol (alcohol)
Dit middel bevat 10 vol% ethanol (alcohol), d.w.z. 500 mg per 5 ml. De hoeveelheid in een behandeling
(d.w.z. twee spuiten) komt overeen met 25 ml bier of 10 ml wijn. De kleine hoeveelheid in dit middel zal
geen merkbaar effect hebben.
Fulvestrant Mylan bevat benzylalcohol
Dit geneesmiddel bevat 500 mg benzylalcohol per 5 ml welke equivalent is aan 100 mg/ml (10% w/v).
Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een klinische interactiestudie met midazolam (substraat van CYP3A4) toonde aan dat fulvestrant CYP3A4
niet inhibeert. Klinische interactiestudies met rifampicine (CYP3A4-induceerder) en ketoconazol (CYP3A4-
remmer) toonden geen klinisch relevante verandering aan in de klaring van fulvestrant. Dosisaanpassingen
zijn daarom niet noodzakelijk bij patiënten die tegelijkertijd fulvestrant en CYP3A4-remmers of -
induceerders krijgen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen
Vruchtbare vrouwen dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Fulvestrant
Mylan en gedurende twee jaar na de laatste dosis.
Zwangerschap
Fulvestrant is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Het is aangetoond dat fulvestrant
de placenta passeert na een enkele intramusculaire dosis in ratten en konijnen. Studies bij dieren hebben
voortplantingstoxiciteit aangetoond inclusief een verhoogde incidentie van foetale afwijkingen en sterfte (zie
rubriek 5.3). Indien zwangerschap optreedt tijdens gebruik van fulvestrant, dient de patiënt geïnformeerd te
worden over de mogelijke schadelijkheid voor de foetus en het mogelijke risico op een
zwangerschapsafbreking.
Borstvoeding
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met fulvestrant. Fulvestrant wordt uitgescheiden in
de moedermelk bij zogende ratten. Het is niet bekend of fulvestrant wordt uitgescheiden in de moedermelk
bij mensen. Gezien de mogelijkheid op ernstige bijwerkingen bij zuigelingen ten gevolge van fulvestrant, is
het gebruik tijdens borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Het effect van fulvestrant op vruchtbaarheid bij mensen is niet onderzocht.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Fulvestrant heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen. Echter, aangezien asthenie zeer vaak is gemeld met fulvestrant, dient voorzichtigheid te worden
betracht door patiënten die deze bijwerking ervaren.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Monotherapie
Deze rubriek bevat informatie die gebaseerd is op alle bijwerkingen uit klinische studies, post-
marketingstudies of op spontane meldingen. In de samengevoegde dataset van fulvestrant monotherapie,
betroffen de meest gemelde bijwerkingen reacties op de plaats van injectie, asthenie, misselijkheid en
verhoogde leverenzymen (ALT, AST, ALP).
In tabel 1 zijn de volgende frequentiecategorieën voor bijwerkingen berekend op basis van de 500 mg
fulvestrant behandelgroep in samengevoegde veiligheidsanalyses van studies waarin 500 mg fulvestrant
werd vergeleken met 250 mg fulvestrant [CONFIRM (Studie D6997C00002), FINDER 1 (Studie
D6997C00004), FINDER 2 (Studie D6997C00006) en NEWEST (Studie D6997C00003)], of van FALCON
(Studie D699BC00001) alleen, waarin 500 mg fulvestrant werd vergeleken met 1 mg anastrozol. Wanneer de
frequenties in de samengevoegde veiligheidsanalyse afwijken van die in FALCON, is de hoogste frequentie
vermeld. De frequenties in tabel 1 zijn gebaseerd op alle gerapporteerde voorvallen, ongeacht de beoordeling
van causaliteit door de onderzoeker. De mediane duur van behandeling met fulvestrant 500 mg binnen de
samengevoegde gegevensset (inclusief de hierboven vermelde studies plus FALCON) was 6,5 maanden.
Bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen die hieronder staan vermeld, zijn ingedeeld op frequentie en systeem/orgaanklassen (SOC). De
frequentie-indelingen worden gedefinieerd volgens de volgende conventie: Zeer vaak (1/10), Vaak (1/100
tot <1/10), Soms (1/1.000 tot <1/100). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt
naar afnemende ernst.

Bijwerkingen
gerapporteerd bij patiënten behandeld met fulvestrant als monotherapie

Bijwerkingen per systeem/orgaanklassen en frequentie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
Urineweginfecties
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Verlaagde plaatjestellinge
Immuunsysteemaandoeningen
Zeer vaak
Overgevoeligheidsreactiese
Soms
Anafylactische reacties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Anorexiea
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Warmteopwellingen (opvliegers)e
Vaak
Veneuze trombo-emboliea
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid
Vaak
Braken, diarree
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Verhoogde leverenzymen (ALT,
AST, ALP)a
Vaak
Verhoogd bilirubinea
Soms
Leverfalenc, f, hepatitisf, verhoogd
gamma-GTf
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Huiduitslage
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Gewrichts- en
bindweefselaandoeningen
skeletspierstelselpijnd
Vaak
Rugpijna
Voortplantingsstelsel- en
Vaak
Vaginale bloedingene
borstaandoeningen
Soms
Vaginale moniliasisf, leukorroef
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Astheniea, reactie op de plaats van
toedieningsplaatsstoornissen
injectieb
Vaak
Perifere neuropathiee, sciaticae
Soms
Bloeding op de plaats van
injectief, hematoom op de plaats
van injectief, neuralgiec,f
a
Inbegrepen zijn bijwerkingen waarvan als gevolg van de onderliggende ziekte de exacte bijdrage van
fulvestrant niet kan worden beoordeeld.
b
De term reacties op de plaats van injectie bevat niet de termen bloeding op de plaats van injectie, hematoom op
de plaats van injectie, sciatica, neuralgie en perifere neuropathie.
c
De bijwerking werd niet waargenomen tijdens belangrijke klinische studies (CONFIRM, FINDER 1,
FINDER 2, NEWEST). De frequentie is berekend door gebruik te maken van de bovengrens van het
95% betrouwbaarheidsinterval van de schatting. Dit is berekend als 3/560 (hier is 560 het aantal patiënten in de
belangrijke klinische studies), dit komt overeen met de frequentiecategorie `soms'.
d
Omvat: artralgie, en minder vaak skeletspierstelselpijn, myalgie en pijn in ledematen.
e
Frequentiecategorie in samengevoegde veiligheidsgegevens wijkt af van die van FALCON.
f
Bijwerking niet geconstateerd in FALCON.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
De hieronder opgenomen omschrijvingen zijn gebaseerd op de veiligheidsanalyseset van 228 patiënten die
respectievelijk ten minste één (1) dosis fulvestrant toegediend hebben gekregen en 232 patiënten die ten
minste één (1) dosis anastrozol hebben gekregen, in de FALCON fase III-studie.
Gewrichts- en skeletspierstelselpijn
In de FALCON-studie waren er respectievelijk 65 patiënten (31,2%) en 48 patiënten (24,1%) die een
bijwerking als gewrichtspijn en skeletspierstelselpijn meldden voor de fulvestrant- en anastrozol-armen. Van
de 65 patiënten in de fulvestrant-arm rapporteerde 40% (26/65) van de patiënten gewrichts- en
skeletspierstelselpijn tijdens de eerste maand van de behandeling en 66,2% (43/65) van de patiënten tijdens
de eerste drie maanden van de behandeling. Er waren geen patiënten die bijwerkingen rapporteerden die
CTCAE-graad 3 waren of waarvoor een reductie van de dosis, een onderbreking van de dosis of staken van
de behandeling noodzakelijk was als gevolg van deze bijwerkingen.
Het totale veiligheidsprofiel van fulvestrant gebruikt in combinatie met palbociclib is gebaseerd op de
gegevens van 517 patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve gevorderde of gemetastaseerde borstkanker
in de gerandomiseerde PALOMA3 studie (zie rubriek 5.1). De meest frequente bijwerkingen (20%)
onafhankelijk van welke graad gerapporteerd bij patiënten behandeld met fulvestrant in combinatie met
palbociclib waren neutropenie, leukopenie, infecties, vermoeidheid, misselijkheid, anemie, stomatitis,
diarree, trombocytopenie en overgeven. De meest frequente bijwerkingen van graad 3 (2%) waren
neutropenie, leukopenie, infecties, anemie verhoogd AST, trombocytopenie en vermoeidheid.
Tabel 2 geeft de bijwerkingen afkomstig uitPALOMA3 weer.
De mediane duur van blootstelling aan fulvestrant was 11,2 maanden in de fulvestrant + palbociclib-arm en
4,8 maanden in de fulvestrant + placebo-arm. De mediane duur van blootstelling aan palbociclib in de
fulvestrant + palbociclib-arm was 10,8 maanden.

Tabel 2
Bijwerkingen op basis van de PALOMA3 studie (N=517)

Fulvestrant + palbociclib
Fulvestrant + placebo
Systeem/orgaanklassen
(N=345)
(N=172)
Frequentie
Voorkeursterma
Alle graden
Graad 3 Alle graden
Graad 3
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak


Infectiesb
188 (54.5)
19 (5.5)
60 (34.9)
6 (3.5)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak


Neutropeniec
290 (84.1)
240 (69.6)
6 (3.5)
0
Leukopenied
207 (60.0)
132 (38.3)
9 (5,2)
1 (0.6)
Anemiee
109 (31.6)
15 (4.3)
24 (14.0)
4 (2.3)
Trombocytopenief
88 (25.5)
10 (2.9)
0
0
Soms


Febriele neutropenie
3 (0,9)
3 (0,9)
0
0
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak


Verminderde eetlust
60 (17.4)
4 (1.2)
18 (10.5)
1 (0,6)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak


Dysgeusie
27 (7.8)
0
6 (3.5)
0
Oogaandoeningen
Vaak


Traanproductie verhoogd
25 (7.2)
0
2 (1,2)
0
Wazig zien
24 (7.0)
0
3 (1,7)
0
Droog oog
15 (4.3)
0
3 (1,7)
0
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak


Epistaxis
25 (7.2)
0
4 (2.3)
0
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak


Misselijkheid
124 (35.9)
2 (0.6)
53 (30.8)
1 (0,6)
Stomatitisg
104 (30.1)
3 (0.9)
24 (14.0)
0
94 (27.2)
0
35 (20.3)
2 (1,2)
Braken
75 (21.7)
2 (0,6)
28 (16.3)
1 (0,6)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak


Alopecia
67 (19.4)
NVT
11 (6,4)
NVT
Rashh
63 (18.3)
3 (0.9)
10 (5.8)
0
Vaak


Droge huid
28 (8.1)
0
3 (1.7)
0
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak


Vermoeidheid
152 (44.1)
9 (2.6)
54 (31.4)
2 (1,2)
Pyrexie
47 (13.6)44
(12.8)
1 (0,3)
10 (5.8)9
(5.2)
0
Vaak


Asthenie
27 (7.8)
1 (0.3)
13 (7.6)
2 (1.2)
Onderzoeken
Zeer vaak


AST verhoogd
40 (11.6)
11 (3.2)
13 (7.6)
4 (2.3)
Vaak


ALT verhoogd
30 (8.7)
7 (2.0)
10 (5.8)
1 (0.6)
ALT = alanineaminotransferase; AST = aspartaataminotransferase; N/n = aantal patiënten; NVT = niet van
toepassing
a De voorkeurstermen (PT's) zijn vermeld volgens MedDRA 17.1.
b Infecties omvat alle PT's van de systeem/orgaanklasse Infecties en parasitaire aandoeningen.
c Neutropenie omvat de volgende PT's: neutropenie, neutrofielentelling verlaagd.
d Leukopenie omvat de volgende PT's: leukopenie, witte bloedceltelling verlaagd.
e Anemie omvat de volgende PT's: anemie, hemoglobine verlaagd, hematocriet verlaagd.
f Trombocytopenie omvat de volgende PT's: trombocytopenie, plaatjestelling verlaagd.
g Stomatitis omvat de volgende PT's: afteuze stomatitis, cheilitis, glossitis, glossodynie, mondulceratie,
slijmvliesontsteking, orale pijn, orofaryngeaal ongemak, orofaryngeale pijn, stomatitis.
h Rash omvat de volgende PT's: rash, maculo-papulaire rash, jeukende rash, erythemateuze rash, papulaire
rash, dermatitis, acneïforme dermatitis, toxische huideruptie.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Neutropenie
Bij patiënten die in de PALOMA3 studie fulvestrant kregen in combinatie met palbociclib, werd neutropenie
(alle graden) gerapporteerd bij 290 (84.1%) patiënten. Bij 200 (58.0%) patiënten betrof het neutropenie graad
3 en bij 40 (11.6%) patiënten neutropenie graad 4.
In de fulvestrant + placebo-arm (n = 172) werd neutropenie (alle graden) gerapporteerd bij 6 patiënten
(3.5%). Er werden geen gevallen van neutropenie van graad 3 en 4 gerapporteerd in de fulvestrant + placebo-
arm.
Bij patiënten die fulvestrant in combinatie met palbociclib kregen, bedroeg de mediane tijd tot de eerste
episode van neutropenie onafhankelijk van welke graad 15 dagen (spreiding: 13-512 dagen). De mediane
duur voor neutropenie van graad 3 bedroeg 16 dagen. Febriele neutropenie werd gerapporteerd bij 3 (0,9%)
van de patiënten die fulvestrant in combinatie met palbociclib kregen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.*

Er zijn op zichzelf staande gevallen gerapporteerd van overdosering van fulvestrant bij mensen. Als een
overdosering optreedt, wordt symptomatische ondersteunende behandeling aanbevolen. Dierstudies
suggereren dat er met hogere doses fulvestrant geen andere effecten zichtbaar waren dan welke direct of
indirect gerelateerd zijn aan de anti-oestrogene activiteit (zie rubriek 5.3).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Endocriene therapie, Anti-oestrogenen, ATC-code: L02BA03
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Fulvestrant is een competitieve oestrogeenreceptor (ER) antagonist, met een affiniteit vergelijkbaar met
oestradiol. Fulvestrant blokkeert de trofische werking van oestrogenen, zonder enige partieel agonerende
(oestrogeenachtige) werking. Het werkingsmechanisme wordt in verband gebracht met de downregulatie van
oestrogeenreceptor-eiwitspiegels. Klinische studies bij postmenopauzale vrouwen met primaire borstkanker
hebben aangetoond dat fulvestrant significant de ER-expressie downreguleert in ER positieve tumoren in
vergelijking met placebo. Er was ook een significante afname van de expressie van progesteronreceptoren
wat overeenkomt met een gebrek aan intrinsieke oestrogeenagonerende effecten. Ook is aangetoond dat bij
fulvestrant 500 mg de downregulatie van ER en de proliferatiemarker Ki67 groter is dan bij fulvestrant 250
mg bij postmenopauzale vrouwen met borstkanker in de neoadjuvante setting.
Klinische werkzaamheid en veiligheid bij gevorderde borstkanker
Monotherapie
Een klinische fase III-studie is uitgevoerd bij 736 postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker bij
wie een recidief optrad tijdens of na adjuvante endocriene behandeling of met progressie na endocriene
behandeling van gevorderde ziekte. De studie includeerde 423 patiënten bij wie een recidief of progressie
optrad tijdens anti-oestrogeenbehandeling (AE subgroep) en 313 patiënten bij wie een recidief of progressie
optrad tijdens behandeling met een aromataseremmer (AI subgroep). Deze studie vergeleek de
werkzaamheid en veiligheid van 500 mg fulvestrant (n=362) met 250 mg fulvestrant (n=374). Progressievrije
overleving (PFS) was het primaire eindpunt. De belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunten
omvatten de objectieve respons rate (ORR), de mate van klinisch voordeel (clinical benefit rate, CBR) en de
totale overleving (overall survival, OS). De resultaten van de CONFIRM studie betreffende de
werkzaamheid zijn samengevat in Tabel 2.

Samenvatting van de resultaten van het primaire werkzaamheidseindpunt (PFS) en
de belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunten in de CONFIRM studie

Variabele
Schattingstype; fulvestrant fulvestrant
Vergelijking tussen de groepen
vergelijking
500 mg
250 mg
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)
van de
(N=362)
(N=374)
behandelingen
Hazard ratio
95% CI
p-waarde
PFS
K-M mediaan




in maanden;
hazard ratio
Alle patiënten
6,5
5,5
0,80
0,68, 0,94
0,006
-AE subgroep (n=423)
8,6
5,8
0,76
0,62, 0,94
0,013
-AI subgroep (n=313) a
5,4
4,1
0,85
0,67, 1,08
0,195
OSb
K-M mediaan



in maanden;
hazard ratio
Alle patiënten
26,4
22,3
0,81
0,69, 0,96
0,016 c
-AE subgroep (n=423)
30,6
23,9
0,79
0,63, 0,99
0,038 c
-AI subgroep (n=313)a
24,1
20,8
0,86
0,67, 1,11
0,241 c
Variabele Schattingstype; fulvestrant fulvestrant
Vergelijking tussen de groepen
vergelijking
500 mg
250 mg
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)
van de
(N=362)
(N=374)
behandelingen




Absolute
95% CI
verschil in %
ORRd
% patiënten met


OR; absolute
verschil in %
Alle patiënten
13,8
14,6
-0,8
-5,8, 6,3
-AE subgroep (n=296)
18,1
19,1
-1,0
-8,2, 9,3
-AI subgroep (n=205)a
7,3
8,3
-1,0
-5,5, 9,8
CBRe
% patiënten



met CB;
absolute
verschil in %
Alle patiënten
45,6
39,6
6,0
-1,1, 13,3
-AE subgroep (n=423)
52,4
45,1
7,3
-2,2, 16,6
-AI subgroep (n=313)a
36,2
32,3
3,9
-6,1, 15,2
a
Fulvestrant is geïndiceerd bij recidief of progressie van de ziekte tijdens een anti-oestrogeenbehandeling. De
resultaten in de AI-subgroep waren niet overtuigend).
b
OS geeft de uiteindelijke overlevings-analyse weer bij een maturiteit van 75%
c
De nominale p-waarde waarin geen aanpassingen zijn gemaakt voor multipliciteit tussen de initiële
overlevingsanalyse bij een maturiteit van 50% en de geactualiseerde overlevingsanalyse bij een maturiteit van
75 %
d
De objectieve respons rate (ORR) is beoordeeld bij patiënten bij wie de uitgangswaarde evalueerbaar was voor
respons (d.w.z. patiënten met meetbare ziekte aan het begin van de studie: 240 patiënten in de fulvestrant 500
mg groep en 261 patiënten in de fulvestrant 250 mg groep).
e
Patiënten met een complete respons als beste objectieve respons, gedeeltelijk respons of stabiele ziekte 24
weken.
PFS: Progressievrije overleving; ORR: Objectieve respons rate; OR: Objectieve respons; CBR: Mate van klinisch
voordeel; CB: Klinisch voordeel; OS: Totale overleving; K-M: Kaplan-Meier; CI: Betrouwbaarheidsinterval; AI:
aromataseremmer; AE: anti-oestrogeen.
Er is een gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy, multicentrum fase III-studie uitgevoerd met
500 mg fulvestrant versus 1 mg anastrozol bij postmenopauzale vrouwen met ER-positieve en/of PgR-
positieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die niet eerder waren behandeld met enige vorm
van hormoontherapie. In totaal werden 462 patiënten opvolgend gerandomiseerd 1:1 voor behandeling met
(lokaal gevorderd of gemetastaseerd), eerdere chemotherapie voor gevorderde ziekte en meetbare ziekte.
Het primaire werkzaamheidseindpunt van de studie was door de onderzoeker beoordeelde progressievrije
overleving (PFS, progression-free survival), geëvalueerd volgens RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria
in Solid Tumours). De belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunten omvatten de totale overleving
(OS, overall survival) en de objectieve respons rate (ORR).
De mediane leeftijd van de patiënten die deelnamen aan deze studie was 63 jaar (leeftijdsgroep 36-90). Het
merendeel van de patiënten (87,0%) had gemetastaseerde ziekte bij baseline. Vijfenvijftig procent (55,0%)
van de patiënten had viscerale metastasen bij baseline. In totaal had 17,1% van de patiënten eerder een
chemokuur gekregen voor gevorderde ziekte; 84,2% van de patiënten had meetbare ziekte.
In het merendeel van de vooraf gespecificeerde subgroepen van patiënten werden consistente resultaten
waargenomen. Voor de subgroep van patiënten bij wie de ziekte beperkt was gebleven tot niet-viscerale
metastasen (n=208) was de HR 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) voor de Fulvestrant-arm vergeleken met de
anastrozol-arm. Voor de subgroep van patiënten met viscerale metastasen (n=254) was de HR 0,993 (95%
CI: 0,740; 1,331) voor de fulvestrant-arm vergeleken met de anastrozol-arm. De werkzaamheidsresultaten
van de FALCON-studie zijn weergegeven in Tabel 3 en Figuur 1.

Tabel 4
Samenvatting van de resultaten van het primaire werkzaamheidseindpunt (PFS) en de
belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunten (beoordeling door onderzoeker,
intention-to-treatpopulatie) FALCON-studie


Fulvestrant
Anastrozol
500 mg
1 mg
(N=230)
(N=232)
Progressievrije overleving
PFS incidenten (%)
143 (62,2%)
166 (71,6%)
Hazard ratio PFS (95% CI) en p-
HR 0,797 (0,637 ­ 0,999)
waarde
p = 0,0486
PFS-mediaan [maanden (95%
16,6 (13,8, 21,0)
13,8 (12,0, 16,6)
CI)]
OS incidenten (%)*
67 (29,1%)
75 (32,3%)
Hazard ratio OS (95% CI) en p-
HR 0,875 (0,629 ­ 1,217)
waarde
p = 0,4277
ORR**
89 (46,1%)
88 (44,9%)
Odds ratio ORR (95% CI) en p-
OR 1,074 (0,716 ­ 1,614)
waarde
p = 0,7290
Mediane DoR (maanden)
20,0
13,2
CBR
180 (78,3%)
172 (74,1%)
Odds ratio CBR (95% CI) en p-
OR 1,253 (0,815 ­ 1,932)
waarde
p = 0,3045
*(Maturiteit van 31%) - niet-voltooide OS-analyse
**voor patiënten met meetbare ziekte

Figuur 1
Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving (beoordeling door onderzoeker,
intention-to-treatpopulatie) FALCON-studie


Twee klinische fase III-studies werden uitgevoerd bij in totaal 851 postmenopauzale vrouwen met
gevorderde borstkanker bij wie de ziekte opnieuw was opgetreden tijdens of na adjuvante endocriene
behandeling of progressie volgend op endocriene behandeling van gevorderde ziekte. Zevenenzeventig
procent (77%) van de studiepopulatie had oestrogeenreceptor positieve borstkanker. Deze studies vergeleken
de veiligheid en werkzaamheid van maandelijkse toediening van 250 mg fulvestrant versus de dagelijkse
toediening van 1 mg anastrozol (aromataseremmer). In het algemeen was fulvestrant bij een maandelijkse
dosis van 250 mg minstens even effectief als anastrozol wat betreft progressievrije overleving, objectieve
respons en tijd tot overlijden. Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de twee
behandelgroepen voor al deze eindpunten. Progressievrije overleving was het primaire eindpunt.
Gecombineerde analyse van beide studies toonde aan dat bij 83% van de patiënten die fulvestrant kregen
progressie optrad, vergeleken met 85% van de patiënten die anastrozol kregen. Gecombineerde analyse van
beide studies toonde aan dat de hazard ratio van de progressievrije overleving voor 250 mg fulvestrant ten
opzichte van anastrozol was 0,95 (95% CI 0,82 tot 1,10). De objectieve respons rate was 19,2% voor 250 mg
fulvestrant vergeleken met 16,5% voor anastrozol. De mediane tijd tot overlijden was 27,4 maanden voor
patiënten behandeld met fulvestrant en 27,6 maanden voor patiënten behandeld met anastrozol. De hazard
ratio van tijd tot overlijden voor 250 mg fulvestrant ten opzichte van anastrozol was 1,01 (95% CI 0,86 tot
1,19).
Combinatietherapie met palbociclib
Een internationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter fase III studie met twee parallelle armen van
500 mg fulvestrant plus 125 mg palbociclib versus 500 mg fulvestrant plus placebo werd uitgevoerd bij
vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve lokaal gevorderde borstkanker die niet in aanmerking kwamen
voor in opzet curatieve resectie of radiotherapie, dan wel vrouwen met gemetastaseerde borstkanker,
ongeacht hun menopauzale status, bij wie de ziekte zich verder had ontwikkeld na eerdere endocriene
therapie in (neo-) adjuvante of gemetastaseerde setting.
In totaal werden 521 pre-/peri- en postmenopauzale vrouwen met progressieve ziekte tijdens of binnen 12
maanden na voltooiing van de adjuvante endocriene therapie, of vrouwen met gevorderde ziekte binnen 1
maand sinds het starten van eerdere endocriene therapie gerandomiseerd. Dit gebeurde in de verhouding 2:1
naar fulvestrant plus palbociclib of naar fulvestrant plus placebo, waarna er gestratificeerd werd op basis van
gedocumenteerde gevoeligheid voor eerdere hormonale therapie, menopauzale status bij het begin van de
studie (pre-/peri- versus postmenopauzaal), alsmede aanwezigheid van viscerale metastasen. Pre-
symptomatische, viscerale uitzaaiingen die risico liepen op levensbedreigende complicaties op korte termijn
(inclusief patiënten met ernstige ongecontroleerde effusies [pleuraal, pericardiaal, peritoneaal], pulmonale
lymfangitis, en een voor meer dan 50% aangetaste lever), mochten niet deelnemen aan de studie.
De patiënten bleven de toegewezen behandeling krijgen tot objectieve progressie van de ziekte,
symptomatische verslechtering, onacceptabele toxiciteit, overlijden, of intrekken van toestemming, wat als
eerste plaatsvond. Cross-over tussen behandelarmen was niet toegestaan.
De patiënten waren evenredig verdeeld naar baseline demografische en prognostische kenmerken tussen de
fulvestrant plus palbociclib-arm en de fulvestrant plus placebo-arm. De mediane leeftijd van de patiënten die
aan deze studie deelnamen was 57 jaar (spreiding 29-88). In beide behandelarmen was het merendeel van de
patiënten blank, hadden zij gedocumenteerde gevoeligheid voor eerdere hormoontherapie en waren zij
postmenopauzaal. Ongeveer 20% van de patiënten was pre-/perimenopauzaal. Alle patiënten hadden eerder
systemische therapie gekregen en de meeste patiënten in beide behandelarmen hadden eerder een chemokuur
gekregen voor hun primaire diagnose. Meer dan de helft (62%) had een ECOG PS van 0, 60% had viscerale
metastasen en 60% had meer dan 1 eerdere hormoonkuur gekregen voor hun primaire diagnose.
Het primaire eindpunt van de studie was door de onderzoeker beoordeelde PFS (progressievrije overleving),
geëvalueerd volgens RECIST 1.1. Ondersteunende PFS-analyses waren gebaseerd op een onafhankelijke
centrale radiologische beoordeling. Secundaire eindpunten omvatten OR, CBR, OS, veiligheid, en TTD (tijd-
tot-verslechtering) van het pijneindpunt.
Het primaire eindpunt van verlenging van de door de onderzoeker beoordeelde PFS werd bereikt bij de
tussenanalyse die op 82% van de geplande PFS-gevallen werd uitgevoerd; de resultaten overschreden de
vooraf gespecificeerde Haybittle-Peto-werkzaamheidsgrens (=0,00135). Dit toont een statistisch
significante verlenging van PFS en een behandeleffect van klinische betekenis aan. Een meer volledige,
bijgewerkte versie van de gegevens over de werkzaamheid wordt weergegeven in Tabel 5.
Na een mediane follow-up periode van 45 maanden is de uiteindelijke OS-analyse, gebaseerd op 310
gevallen (60% van de gerandomiseerde patiënten), uitgevoerd. Een verschil van 6,9 maanden in mediane OS
is waargenomen in de palbociclib plus fulvestrant-arm ten opzichte van de placebo plus fulvestrant-arm. Dit
resultaat was niet statistisch significant op het vooraf gespecificeerde significantieniveau van 0,0235
(eenzijdig). In de placebo plus fulvestrant-arm ontving 15,5% van de gerandomiseerde patiënten palbociclib
en andere CDK-remmers als vervolgbehandelingen na progressie.
De resultaten van de door de onderzoeker beoordeelde PFS en de uiteindelijke OS-resultaten uit de
PALOMA3-studie worden weergegeven in Tabel 5. De relevante Kaplan-Meier-curves worden weergegeven
in respectievelijk figuur 2 en 3.

Tabel 5
Werkzaamheidsresultaten ­ PALOMA3-studie (beoordeling door de onderzoeker,
intent-to-treat populatie)


Bijgewerkte analyse
(laatste datum: 23 oktober 2015)

Fulvestrant plus palbociclib
Fulvestrant plus placebo
(N=347)
(N=174)
Progressievrije overleving

Mediaan [maanden (95% CI)]
11,2 (9,5, 12,9)
4,6 (3,5, 5,6)
Hazard ratio (95% CI) en p-
0,497 (0,398, 0,620), p <0,000001
waarde
Secundaire eindpunten*
OR [% (95% CI)]
26,2 (21,7, 31,2)
13,8 (9,0, 19,8)
OR (meetbare ziekte) [% (95%
33,7 (28,1, 39,7)
17,4 (11,5, 24,8)
CI)]
CBR [% (95% CI)]
68,0 (62,8, 72,9)
39,7 (32,3, 47,3)
Uiteindelijke algehele overleving (OS)
Aantal incidenten (%)
201 (57,9)
109 (62,6)
Mediaan [maanden (95% CI)]
34,9 (28,8, 40,0)
28,0 (23,6, 34,6)
Hazard ratio (95% CI) en p-
0,814 (0,644, 1,029)
waarde
p=0,0429*
CBR: `mate van klinisch voordeel' (clinical benefit rate); CI: betrouwbaarheidsinterval; CI=
Betrouwbaarheidsinterval; N= Aantal patiënten; OR= Objectieve respons; Resultaten voor de secundaire eindpunten op
basis van bevestigde en niet-bevestigde responsen volgens RECIST 1.1.
* Niet statistisch significant.
Eenzijdige p-waarde van de log-rank test gestratificeerd naar aanwezigheid van viscerale metastasen en gevoeligheid
voor eerdere endocriene therapie per randomisatie.
Figuur 2.
Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving (beoordeeld door de onderzoeker, intent-
to-treat populatie) ­ PALOMA3-studie

FUL= Fulvestrant; PAL= Palbociclib; PCB= Placebo.
Een verminderd risico op progressie van de ziekte of overlijden in de fulvestrant plus palbociclib-arm werd
waargenomen in alle aparte patiëntsubgroepen gedefinieerd door stratificatiefactoren en baselinekenmerken.
Dit was evident voor pre-/perimenopauzale vrouwen (HR van 0,46 [95% CI: 0,28, 0,75]) en
postmenopauzale vrouwen (HR van 0,52 [95% CI: 0,40, 0,66]) en patiënten met viscerale locatie van
gemetastaseerde ziekte (HR van 0,50 [95% CI: 0,38, 0,65]) en niet-viscerale locatie van gemetastaseerde
ziekte (HR van 0,48 [95% CI: 0,33, 0,71]). Er werd ook een voordeel waargenomen ongeacht de lijnen van
eerdere therapie in de gemetastaseerde gevallen, of het nu 0 (HR van 0,59 [95% CI: 0,37, 0,93]), 1 (HR van
0,46 [95% CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR van 0,48 [95% CI: 0,30, 0,76]), of 3 lijnen waren (HR van 0,59 [95% CI:
0,28, 1,22]).
(laatste datum: 23 oktober 2015)
100
palbociclib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
90
80
(%)
70
ving
60
rle
50

ove
40
30
Algehele
20


10

0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
PAL+FUL 347
321
286
247
209
165
148
126
17
PCB+FUL 174
155
135
115
86
68
57
43
7
FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.
Verdere werkzaamheidsmetingen (OR en TTR) beoordeeld in de subgroepen van patiënten met of zonder
viscerale ziekte worden weergegeven in Tabel 6.
Tabel 6
Werkzaamheidsresultaten in viscerale en niet-viscerale ziekte van de PALOMA3-
studie (intent-to-treat populatie)


Viscerale ziekte
Niet-viscerale ziekte

Fulvestrant plus
Fulvestrant plus
Fulvestrant plus
Fulvestrant plus
palbociclib
placebo
palbociclib
placebo
(N=206)
(N=105)
(N=141)
(N=69)
OR [% (95% CI)]
35,0
13,3
13,5
14,5
(28,5, 41,9)
(7,5, 21,4)
(8,3, 20,2)
(7,2, 25,0)
TTR*, mediaan
3,8
5,4
3,7
3,6
[maanden (bereik)]
(3,5, 16,7)
(3,5, 16,7)
(1,9, 13,7)
(3,4, 3,7)
*Responsresultaten op basis van bevestigde en niet-bevestigde responsen.
N= Aantal patiënten; CI= Betrouwbaarheidsinterval; OR= Objectieve respons; TTR= Tijd tot eerste tumorrespons.
De door de patiënten gerapporteerde symptomen werden beoordeeld door middel van de vragenlijst over
kwaliteit van leven (QLQ)-C30 van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer
(EORTC) en de Borstkankermodule daarvan (EORTC QLQ-BR23). In totaal vulden 335 patiënten in de
fulvestrant plus palbociclib-arm en 166 patiënten in de fulvestrant plus placebo-arm de vragenlijst in op
baseline en tijdens ten minste 1 bezoek na baseline.
Tijd tot verslechtering was vooraf gespecificeerd als de tijd tussen baseline en het eerste optreden van 10
punten verhoging vanaf de baseline in pijnsymptoomscores. Toevoeging van palbociclib aan fulvestrant
resulteerde in een symptoomvoordeel door de tijd tot verslechtering van pijnsymptomen significant te
vertragen in vergelijking met fulvestrant plus placebo (mediaan 8,0 maanden versus 2,8 maanden; HR van
0,64 [95% CI: 0,49, 0,85]; p<0,001).
Effecten op het endometrium bij postmenopauzale vrouwen
Preklinische gegevens suggereren niet dat fulvestrant een stimulerend effect op het postmenopauzale
endometrium heeft (zie rubriek 5.3). Een studie gedurende 2 weken bij gezonde postmenopauzale
vrijwilligers die werden behandeld met 20 µg ethinylestradiol per dag toonde aan dat, in vergelijking tot
voorbehandeling met placebo, voorbehandeling met 250 mg fulvestrant resulteerde in een significant
van het endometrium.
Neoadjuvante behandeling van 16 weken bij borstkankerpatiënten met zowel fulvestrant 500 mg als
fulvestrant 250 mg resulteerde niet in klinisch significante veranderingen in de dikte van het endometrium.
Dit duidt op het ontbreken van agonistisch effect. Er is geen bewijs voor negatieve effecten op het
endometrium bij de onderzochte borstkankerpatiënten. Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende
endometriummorfologie.
In twee kortdurende studies (1 en 12 weken) bij premenopauzale patiënten met een goedaardige
gynaecologische aandoening werden er geen significante verschillen in de dikte van het endometrium
waargenomen (door ultrasone meting) tussen fulvestrant- en placebogroepen.
Effecten op het bot
Er zijn geen langetermijngegevens over het effect van fulvestrant op het bot. Neoadjuvante behandeling van
16 weken bij borstkankerpatiënten met zowel fulvestrant 500 mg als fulvestrant 250 mg resulteerde niet in
klinisch significante veranderingen in serum bot-turnover markers.
Pediatrische patiënten
Fulvestrant is niet geïndiceerd voor gebruik bij kinderen. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft
besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met
fulvestrant in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij borstkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Een open-label fase II-studie heeft de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van fulvestrant
onderzocht bij 30 meisjes van 1 tot 8 jaar oud met progressieve vroegtijdige puberteit samengaand met
McCune Albright syndroom (MAS). De pediatrische patiënten ontvingen maandelijks een intramusculaire
dosis fulvestrant van 4 mg/kg. Deze 12 maanden durende studie heeft een reeks MAS eindpunten onderzocht
en liet een vermindering zien in het aantal vaginale bloedingen en een afname van de snelheid waarmee de
botleeftijd vordert. De steady-state dalconcentraties van fulvestrant bij kinderen in deze studie kwamen
overeen met die van volwassenen (zie rubriek 5.2). Uit deze kleine studie kwamen geen nieuwe
aandachtspunten met betrekking tot de veiligheid naar voren, maar 5-jaars gegevens zijn nog niet
beschikbaar.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Na toediening van fulvestrant langwerkende intramusculaire injectie, wordt fulvestrant langzaam
geabsorbeerd en de maximale plasmaconcentraties (Cmax) worden bereikt na ongeveer 5 dagen.
Toepassing van het fulvestrant 500 mg regiem geeft blootstellingwaardes van, of nabij, steady state binnen
de eerste maand van dosering (gemiddeld [CV] respectievelijk: AUC 475 [33,4%] ng.dagen/ml, Cmax 25,1
[35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). Fulvestrant plasmaconcentraties worden behouden binnen een
relatief nauwe marge met een bij benadering tot 3-voudig verschil tussen de maximum- en
minimumconcentraties. De blootstelling na intramusculaire toediening is bij benadering dosisevenredig in
het dosisinterval van 50 tot 500 mg.
Distributie
Fulvestrant ondergaat een uitgebreide en snelle distributie. Het grote schijnbare verdelingsvolume bij steady-
state (Vdss) van ongeveer 3 tot 5 l/kg suggereert dat het verdelingsvolume grotendeels extravasculair is.
Fulvestrant is in hoge mate (99%) gebonden aan plasmaproteïnen. De very low density lipoproteïne (VLDL),
low density lipoproteïne (LDL) en high density lipoproteïne (HDL) fracties zijn de belangrijkste bindende
componenten. Er werden geen interactiestudies uitgevoerd naar de competitieve eiwitbinding. De rol van het
geslachtshormoonbindende globuline (SHBG) is niet vastgesteld.
Biotransformatie
Het metabolisme van fulvestrant werd niet volledig onderzocht maar is betrokken bij een combinatie van een
aantal mogelijke biotransformatieroutes, analoog aan die van endogene steroïden. De geïdentificeerde
actief of oefenen een vergelijkbare activiteit uit als fulvestrant in anti-oestrogeenmodellen. Studies die
gebruik maken van humane leverpreparaten en recombinant humane enzymen tonen aan dat CYP3A4 het
enige P450-isoënzym is dat betrokken is bij de oxidatie van fulvestrant, niet-P450 routes blijken echter meer
te overheersen in vivo. In vitro gegevens suggereren dat fulvestrant CYP450-isoënzymen niet inhibeert.
Eliminatie
Fulvestrant wordt voornamelijk als metaboliet geëlimineerd. De voornaamste excretie gebeurt via de faeces
en minder dan 1% wordt uitgescheiden in de urine. Fulvestrant heeft een hoge klaring, 11+1,7 ml/min/kg,
wat duidt op een hoge hepatische extractie ratio. De eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) na intramusculaire
toediening wordt bepaald door de absorptiesnelheid en werd ingeschat op 50 dagen.
Bijzondere patiëntengroepen
In een populatie farmacokinetische analyse van fase III-studies, werd geen verschil waargenomen in het
farmacokinetische profiel van fulvestrant met betrekking tot leeftijd (33 tot 89 jaar), gewicht (40-127 kg) of
ras.
Nierinsufficiëntie
Een milde tot matige vermindering van de nierfunctie had geen klinisch relevante invloed op de
farmacokinetiek van fulvestrant.
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek van fulvestrant werd onderzocht in een klinische studie met een enkelvoudige dosis bij
vrouwen met lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A en B). Hierbij werd een hoge dosis
van een korter werkende intramusculaire injectie gebruikt. Er was een ongeveer tot 2,5-voudige toename in
AUC bij vrouwen met leverinsufficiëntie in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Bij patiënten die
fulvestrant toegediend krijgen wordt verwacht dat een toename in blootstelling van deze orde goed verdragen
wordt. Vrouwen met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) werden niet geëvalueerd.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van fulvestrant is geëvalueerd in een klinische studie, die is uitgevoerd bij 30 meisjes
met progressieve vroegtijdige puberteit samengaand met McCune Albright syndroom (zie rubriek 5.1). De
pediatrische patiënten waren 1 tot 8 jaar oud en ontvingen maandelijks een intramusculaire dosis fulvestrant
van 4 mg/kg. De rekenkundig gemiddelde (standaarddeviatie) steady-state dalconcentratie (Cmin, ss) en AUCss
waren respectievelijk 4,2 (0,9) ng/ml en 3680 (1020) ng*uur/ml. Hoewel de verzamelde gegevens beperkt
waren, lijken de steady-state dalconcentraties van fulvestrant bij kinderen overeen te komen met die van
volwassenen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit van fulvestrant is laag.
Fulvestrant oplossing voor injectie en andere formuleringen van fulvestrant werden goed verdragen in alle
diersoorten in studies met meerdere doses. Lokale reacties, inclusief myositis en granulomatoma op de plaats
van injectie werden toegeschreven aan het medium, maar de ernst van myositis bij konijnen was verhoogd
met fulvestrant vergeleken met de fysiologische zout controlegroep. Bij toxiciteitstudies met meervoudige
intramusculaire doses bij ratten en honden was de anti-oestrogeenactiviteit van fulvestrant verantwoordelijk
voor de meeste effecten die werden waargenomen, vooral in het vrouwelijk voortplantingssysteem, maar ook
in de andere hormoongevoelige organen bij beide geslachten. Na chronische (12 maanden) toediening, werd
in enkele honden artritis gezien in verschillende weefsels.
In studies bij honden werden na orale en intraveneuze toediening effecten op het cardiovasculaire stelsel
(lichte stijgingen van het S-T-segment op het ECG [oraal], en sinusstilstand bij één hond [intraveneus])
waargenomen. Deze effecten kwamen voor bij hogere blootstellingsniveaus dan bij patiënten (Cmax >15 keer)
en worden geacht van beperkte betekenis te zijn voor de veiligheid bij de mens bij de klinische dosis.
Fulvestrant vertoonde geen genotoxisch potentieel.
met de anti-oestrogene activiteit, bij doses vergelijkbaar met de klinische dosis. Bij ratten werd een
omkeerbare reductie van de vrouwelijke vruchtbaarheid en embryonale overleving, dystokie en toegenomen
incidentie van foetale afwijkingen, inclusief een kromming van de voetwortel waargenomen. Konijnen die
fulvestrant kregen slaagden er niet in om zwanger te blijven. Er werd een toename in het gewicht van de
placenta en verlies van de foetussen na implantatie gezien. Er was een verhoogde incidentie van foetale
afwijkingen bij konijnen (achterwaartse verplaatsing van de bekkengordel en de 27 presacrale vertebrae).
Een twee jaar durende oncogeniciteitsstudie bij ratten (intramusculaire toediening van fulvestrant) toonde
een toegenomen incidentie van ovariële goedaardige granulosa-cel tumoren bij vrouwelijke ratten bij de hoge
dosis, 10 mg/rat/15 dagen, en een verhoogde incidentie van testiculaire Leydigceltumoren bij mannelijke
ratten. Tijdens een twee jaar durende oncogeniciteitstudie bij muizen (dagelijkse orale toediening) was er een
toegenomen incidentie van ovariële 'sex cord'-stromatumoren (zowel goedaardige als kwaadaardige) bij
doses van 150 en 500 mg/kg/dag. Bij het niveau waarbij voor deze bevindingen geen effect werd gezien,
waren de systemische blootstellingsniveaus (AUC) bij vrouwtjesratten gelijk aan ongeveer 1,5 maal de
verwachte humane blootstellingsniveaus en 0,8 maal bij mannetjesratten, en ongeveer 0,8 maal de verwachte
humane blootstellingsniveaus bij zowel mannetjes- als vrouwtjesmuizen.
Inductie van dergelijke tumoren komt overeen met de farmacologiegerelateerde endocriene
feedbackveranderingen in gonadotropinespiegels veroorzaakt door anti-oestrogenen in dieren met een cyclus.
Daarom worden deze bevindingen als niet relevant beschouwd voor het gebruik van fulvestrant bij
postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker.

Environmental Risk Assessment (ERA)
Studies naar milieurisicobeoordeling hebben aangetoond dat fulvestrant de potentie zou kunnen hebben om
nadelige effecten voor het aquatische milieu te veroorzaken (zie rubriek 6.6).

6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Benzylbenzoaat
Benzylalcohol
Alcohol, watervrij
Ricinusolie, geraffineerd

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen
gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid
2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Koel bewaren en vervoeren (2°C ­ 8°C).
Temperatuurschommelingen buiten 2°C - 8°C dienen gelimiteerd te zijn en niet langer te duren dan een 28-
daagse periode met een gemiddelde bewaartemperatuur van het product beneden 25ºC (maar boven de 2ºC -
8ºC). Na temperatuurschommelingen dient het product onmiddellijk tot de aanbevolen bewaarcondities te
worden teruggebracht (bewaren en vervoeren in een koelkast 2°C ­ 8°C).
Temperatuurschommelingen hebben een cumulatief effect op de kwaliteit van het product en de periode van
28 dagen mag niet overschreden worden tijdens de houdbaarheidstermijn van Fulvestrant Mylan (zie rubriek

6.3). Blootstelling aan temperaturen beneden 2ºC zal het product niet nadelig beïnvloeden zolang het niet
beneden ­20ºC is bewaard.
De voorgevulde injectiespuit bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

De voorgevulde spuit bestaat uit:
5 ml Fulvestrant Mylan oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit van doorzichtig Type I glas met een
polypropyleen plunjer, met een tamperevident (tegen manipulatie verzegelde) sluiting.
Een beschermde naald (BD SafetyGlide) voor bevestiging op de cilinder is tevens bijgeleverd.
Of
2 voorgevulde spuiten van doorzichtig Type I glas met een polypropyleen plunjer, met een tamperevident
(tegen manipulatie verzegelde) sluiting, die elk 5 ml Fulvestrant Mylan oplossing voor injectie bevatten.
Beschermde naalden (BD SafetyGlide) voor bevestiging op iedere cilinder zijn tevens bijgeleverd.
Of
4 voorgevulde spuiten van doorzichtig Type I glas met een polypropyleen plunjer, met een tamperevident
(tegen manipulatie verzegelde) sluiting, die elk 5 ml Fulvestrant Mylan oplossing voor injectie bevatten.
Beschermde naalden (BD SafetyGlide) voor bevestiging op iedere cilinder zijn tevens bijgeleverd.
Of
6 voorgevulde spuiten van doorzichtig Type I glas met een polypropyleen plunjer, met een tamperevident
(tegen manipulatie verzegelde) sluiting, die elk 5 ml Fulvestrant Mylan oplossing voor injectie bevatten.
Beschermde naalden (BD SafetyGlide) voor bevestiging op iedere cilinder zijn tevens bijgeleverd.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor toediening
Toediening van de injectie dient plaats te vinden volgens de lokale richtlijnen voor uitvoering van
intramusculaire injecties van grote volumes.
LET OP: Wegens de nabijheid van de onderliggende sciatische zenuw is voorzichtigheid geboden bij
toediening van Fulvestrant Mylan op de dorsogluteale injectieplaats (zie rubriek 4.4).
Waarschuwing ­ Autoclaveer de beschermde naald (BD SafetyGlide beschermde hypodermische naald) niet
vóór gebruik. De handen moeten altijd achter de naald blijven tijdens het gebruik en bij het wegwerpen.
Voor elk van de twee spuiten:
Figuur 1
Verwijder de glazen cilinder uit de houder en ga na of deze niet
beschadigd is.
· Open de buitenverpakking van de beschermde naald (SafetyGlide).
· Parenterale oplossingen dienen voorafgaand aan de toediening
visueel gecontroleerd te worden op deeltjes en kleurverandering.
· Houd de injectiespuit rechtop bij het geribbelde deel (C). Pak met
de andere hand de dop (A) en kantel deze voorzichtig heen en weer
tot de dop loslaat en eraf genomen kan worden, niet draaien (zie
figuur 1).
Figuur 2
· Verwijder de dop (A) recht omhoog. Om steriliteit te bewaren het
uiteinde van de spuit (B) niet aanraken (zie figuur 2).




Figuur 3
· Bevestig de beschermde naald aan de Luer-Lok en draai tot deze
stevig vastzit (zie figuur 3).
· Controleer dat de naald goed bevestigd is aan het Luer
verbindingsstuk voordat in een andere richting wordt bewogen.
· Trek de beschermhuls rond de naald recht achteruit om
beschadiging van de top van de naald te vermijden.
· Breng de gevulde spuit naar de plaats van toediening.
· Verwijder de beschermhuls rond de naald.
· Verdrijf overtollige lucht uit de spuit.
Figuur 4
· Dien langzaam intramusculair toe (1-2 minuten/injectie) in de
bilspier (gluteaal gebied). Voor het gebruiksgemak is de schuine
kant van de naald naar dezelfde kant gericht als de hendel (zie
figuur 4).






Figuur 5
· Duw onmiddellijk na toediening met één vinger op de hendel om
het beschermingsmechanisme te activeren (zie figuur 5).
NB. Activeer weg van uzelf en anderen. Let erop dat u de klik
hoort en ga visueel na dat de punt van de naald volledig is bedekt.

Verwijdering
Voorgevulde spuiten zijn
slechts voor eenmalig gebruik.
Dit geneesmiddel kan een risico voor het aquatische milieu inhouden. Al het ongebruikte geneesmiddel of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften (zie rubriek 5.3).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MYLAN S.A.S.
117 Allée des Parcs
69800 SAINT-PRIEST
Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1253/001
EU/1/17/1253/003
EU/1/17/1253/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 08 januari 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Mylan Teoranta
Coill Rua
Inverin
Co. Galway
IERLAND
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

WORDEN VERMELD

KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fulvestrant Mylan 250 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
fulvestrant

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit bevat 250 mg fulvestrant in 5 ml oplossing
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Benzylbenzoaat
Benzylalcohol
Alcohol, watervrij
Ricinusolie, geraffineerd
Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 voorgevulde spuit (5 ml)
1 beschermde naald
2 voorgevulde spuiten (elk 5 ml)
2 beschermde naalden
4 voorgevulde spuiten (elk 5 ml)
4 beschermde naalden
6 voorgevulde spuiten (elk 5 ml)
6 beschermde naalden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intramusculair gebruik.
Slechts voor éénmalig gebruik.
Lees de bijgesloten instructies voor toediening voor volledige instructies omtrent de toediening van
Fulvestrant Mylan en het gebruik van de beschermde naald.
De aanbevolen maandelijkse dosering van 500 mg dient toegediend te worden via 2 spuiten.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Koel bewaren en vervoeren (2°C ­ 8°C).
Bewaar de voorgevulde spuit in de originele verpakking ter bescherming tegen licht. Lees de bijsluiter voor
informatie over temperatuurschommelingen.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
MYLAN S.A.S.
117 Allée des Parcs
69800 Saint-Priest
Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1253/001
EU/1/17/1253/002
EU/1/17/1253/003
EU/1/17/1253/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD

ETIKET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Fulvestrant Mylan 250 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
fulvestrant
IM gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE

B. BIJSLUITER

Fulvestrant Mylan 250 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
fulvestrant

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Fulvestrant Mylan en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Fulvestrant Mylan en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Fulvestrant Mylan bevat het werkzame bestanddeel fulvestrant dat tot de groep van oestrogeenblokkeerders
behoort. Oestrogenen zijn een van de vrouwelijke geslachtshormonen, die in een aantal gevallen betrokken
kunnen zijn bij de groei van borstkanker.
Fulvestrant Mylan wordt gebruikt ofwel:
·
alleen, voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met een type borstkanker dat
oestrogeenreceptor positieve borstkanker genoemd wordt, die lokaal gevorderd is of die uitgezaaid is
naar andere delen van het lichaam (gemetastaseerd), dan wel;
·
in combinatie met palbociclib voor de behandeling van vrouwen met een type borstkanker dat
hormoonreceptor-positieve, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negatieve borstkanker
genoemd wordt, die lokaal gevorderd is of uitgezaaid is naar andere delen van het lichaam
(gemetastaseerd). Vrouwen die nog niet in de menopauze zijn, zullen ook worden behandeld met een
geneesmiddel dat luteïniserende hormoon releasing hormoon (LHRH) agonist genoemd wordt
.
Wanneer fulvestrant wordt gegeven in combinatie met palbociclib, is het belangrijk dat u ook de bijsluiter
van palbociclib leest. Als u vragen heeft over palbociclib, neem dan contact op met uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?


Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· u bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6
· u bent zwanger of geeft borstvoeding
· u heeft ernstige leverproblemen

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als een van de onderstaande zaken op u van
toepassing is:
· nier- of leverproblemen
· lage hoeveelheid bloedplaatjes (deze helpen bij de bloedstolling) of een bloedingsstoornis
· problemen met bloedstolsels in het verleden
· alcoholisme

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Fulvestrant Mylan wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Fulvestrant Mylan nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te informeren als u antistollingsmiddelen gebruikt (geneesmiddelen die de
bloedstolling tegengaan).

Zwangerschap en borstvoeding
U mag Fulvestrant Mylan niet gebruiken als u zwanger bent. Als u nog zwanger kunt worden, dient u
effectieve anticonceptie te gebruiken terwijl u met Fulvestrant Mylan wordt behandeld en gedurende twee
jaar na uw laatste dosis.
U mag geen borstvoeding geven zolang u met Fulvestrant Mylan wordt behandeld.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat Fulvestrant Mylan invloed zal hebben op de rijvaardigheid of het gebruik van
machines. Als u zich echter moe voelt na de behandeling bestuur dan geen voertuig en bedien geen
machines.

Fulvestrant Mylan bevat 10% w/v ethanol (alcohol), d.w.z. tot 500 mg in elke 5 ml, gelijk aan 25 ml bier
of 10 ml wijn per behandelingsdosis (d.w.z. twee spuiten). De kleine hoeveelheid alcohol in dit middel zal
geen merkbare effecten hebben.

Fulvestrant Mylan bevat benzylalcohol
Dit middel bevat 500 mg
benzylalcohol per 5 ml, overeenkomend met 100 mg/ml (10% w/v). Benzylalcohol
kan allergische reacties veroorzaken.

Fulvestrant Mylan bevat benzylbenzoaat
Dit middel bevat 750 mg benzylbenzoaat in elke 5 ml, overeenkomend met 150 mg/ml (15% w/v).

3.
Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is 500 mg fulvestrant (twee 250 mg injecties van 5 ml) eenmaal per maand
toegediend, met een aanvullende 500 mg dosis twee weken nadat de startdosis is toegediend.
Uw arts of een verpleegkundige zal u Fulvestrant Mylan toedienen door middel van een langzame injectie,
één in elke bil.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.

onderstaande bijwerkingen krijgt:

· Allergische (overgevoeligheids-) reacties, inclusief zwelling van het gezicht, lippen, tong en/of keel die
tekenen van anafylactische reacties kunnen zijn
· Trombo-embolie (toegenomen risico op bloedstolsels)*
· Leverontsteking (hepatitis)
· Leverfalen

Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u last krijgt van een of meerdere van de volgende
bijwerkingen:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen voorkomen)
· Reacties op de plaats van injectie, zoals pijn en/of ontsteking
· Afwijkingen in gehaltes aan leverenzymen (in bloedonderzoek)*
· Misselijkheid
· Gevoel van zwakte, vermoeidheid*
· Gewrichts- en skeletspierstelselpijn
· Warmteopwellingen (opvliegers)
· Huiduitslag
· Allergische reacties (overgevoeligheid), waaronder zwelling van het gezicht, de lippen, tong en/of keel

Alle andere bijwerkingen:

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij hoogstens 1 op de 10 mensen voorkomen)
· Hoofdpijn
· Braken, diarree, of verlies van eetlust*
· Infectie van de urinewegen
· Rugpijn*
· Verhoging van bilirubine (galpigment gemaakt door de lever)
· Trombo-embolie (toegenomen risico op bloedstolsels)*
· Afname van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie)
· Vaginale bloeding
· Pijn in de onderrug, eenzijdig uitstralend naar het been (sciatica)
· Plotselinge zwakte, gevoelloosheid, tintelingen of verlies van beweging in het been, in het bijzonder aan
slechts één kant van uw lichaam, plotselinge problemen met lopen of evenwicht (perifere neuropathie)

Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen bij hoogstens 1 op de 100 mensen voorkomen)
· Dikke, wittige vaginale afscheiding en candidiasis (infectie)
· Bloeduitstorting en bloeding op de plaats van injectie
· Verhoging van gamma-GT, een leverenzym (aangetoond door middel van bloedonderzoek)
· Leverontsteking (hepatitis)
· Leverfalen
· Gevoelloosheid, tinteling en pijn
· Anafylactische reacties
* Bevat bijwerkingen waarvan de exacte rol van Fulvestrant Mylan niet beoordeeld kan worden als gevolg
van de onderliggende ziekte.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt
ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.* Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos of op het
etiket op de spuit na de afkorting EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Koel bewaren en vervoeren (2°C ­ 8°C).
Temperatuurschommelingen buiten 2°C - 8°C dienen gelimiteerd te zijn en niet langer te duren dan een 28-
daagse periode met een gemiddelde bewaartemperatuur van het product beneden 25ºC (maar boven de 2ºC -
8ºC). Na temperatuurschommelingen dient het product onmiddellijk tot de aanbevolen bewaarcondities te
worden teruggebracht (bewaren en vervoeren in een koelkast 2°C ­ 8°C). Temperatuurschommelingen
hebben een cumulatief effect op de kwaliteit van het product en de periode van 28 dagen mag niet
overschreden worden tijdens de houdbaarheidstermijn van Fulvestrant Mylan. Blootstelling aan temperaturen
beneden 2ºC zal het product niet nadelig beïnvloeden zolang het niet beneden ­20ºC is bewaard.
Bewaar de voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Het medisch personeel is verantwoordelijk voor het correct bewaren, gebruik en wegwerpen van Fulvestrant
Mylan.
Dit geneesmiddel kan een risico voor in het water levende organismen inhouden. Spoel geneesmiddelen niet
door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen
moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in
het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is fulvestrant. Elke voorgevulde spuit (5 ml) bevat 250 mg fulvestrant.
-
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn benzylbenzoaat (zie rubriek 2 `Fulvestrant Mylan
bevat benzylbenzoaat), benzylalcohol (zie rubriek 2 `Fulvestrant Mylan bevat benzylalcohol),
watervrij alcohol (zie rubriek 2 `Fulvestrant Mylan bevat 10% w/v ethanol (alcohol) en geraffineerd
ricinusolie.

Hoe ziet Fulvestrant Mylan eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Fulvestrant Mylan is een heldere, kleurloze tot gele, viskeuze oplossing in een voorgevulde spuit met een
tamper evident (tegen manipulatie verzegelde) sluiting, die 5 ml oplossing voor injectie bevat.
Fulvestrant Mylan heeft 4 verpakkingsvormen, namelijk een verpakking met 1 voorgevulde spuit van glas en
een verpakking met 2 voorgevulde spuiten van glas of een verpakking met 4 voorgevulde spuiten van glas of
een verpakking met 6 voorgevulde spuiten van glas. Beschermde naalden (BD SafetyGlide) voor bevestiging
op iedere spuit zijn tevens bijgeleverd.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
MYLAN S.A.S.
117 Allée des Parcs
69800 SAINT-PRIEST
Frankrijk
MYLAN TEORANTA
Inverin
Co. Galway
Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mylan bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tel: +370 5 205 1288


Luxembourg/Luxemburg
Mylan bvba/sprl
: +359 2 44 55 400
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: +420 222 004 400
Tel: + 36 1 465 2100

Danmark
Malta
Mylan Denmark ApS
V.J.Salomone Pharma Ltd
Tlf: + 45 28 11 69 32
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan BV
Tel: + 49800 0700 800
Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti
Mylan Healthcare Norge AS Tel: + 47 66 75
filiaal
33 00
Tel: + 372 6363 052
Österreich
Generics Pharma Hellas
Arcana Arzneimittel GmbH
: +30 210 993 6410
Tel: +43 1 416 2418

España
Polska
Mylan Pharmaceuticals, S.L
Mylan Healthcare Sp. z.o.o.
Tel: + 34 900 102 712
Tel: + 48 22 546 64 00

France
Portugal
Mylan S.A.S
Mylan, Lda.
Tel: +33 4 37 25 75 00
Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BPG Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: + 40 372 579 000

Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: +
353 (0) 87 1694982
Tel: + 386 1 236 31 85

Ísland
Slovenská republika
Icepharma hfTel: + 354 540 80004
Mylan s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Suomi/Finland
Mylan S.p.A
Mylan Finland OY
Tel: + 39 02 612 46921
Puh/Tel: + 358 20 720 9555


Sverige
Varnavas HadjipanayisLtd.
Mylan AB
: + 357 2220 7700
Tel: + 46 855 522 750

Latvija
United Kingdom
Mylan Healthcare SIA
Generics [UK] Ltd
Tel: +371 676 055 80
Tel: +44 1707 853000

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}.

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Fulvestrant Mylan 500 mg (2 x 250 mg/5 ml oplossing voor injectie) dient te worden toegediend door middel
van twee voorgevulde spuiten, zie rubriek 3.
Instructies voor toediening
Waarschuwing ­ Autoclaveer de beschermde naald (BD SafetyGlide beschermde hypodermische naald) niet
vóór gebruik. De handen moeten altijd achter de naald blijven tijdens het gebruik en bij het wegwerpen.
Voor elk van de twee spuiten:




Figuur 1
Verwijder de glazen cilinder uit de houder en ga na of deze niet beschadigd is.
· Open de buitenverpakking van de beschermde naald
(SafetyGlide).
· Parenterale oplossingen dienen voorafgaand aan de toediening
visueel gecontroleerd te worden op deeltjes en kleurverandering.
· Houd de injectiespuit rechtop bij het geribbelde deel (C). Pak met
de andere hand de dop (A) en kantel deze voorzichtig heen en
weer tot de dop loslaat en eraf genomen kan worden, niet draaien
(zie figuur 1).
Figuur 2
· Verwijder de dop (A) recht omhoog. Om steriliteit te bewaren het
uiteinde van de spuit (B) niet aanraken (zie figuur 2).




Figuur 3
· Bevestig de beschermde naald aan de Luer-Lok en draai tot deze
stevig vastzit (zie figuur 3).
· Controleer dat de naald goed bevestigd is aan het Luer
verbindingsstuk voordat in een andere richting wordt bewogen.
· Trek de beschermhuls rond de naald recht achteruit om
beschadiging van de top van de naald te vermijden.
· Breng de gevulde spuit naar de plaats van toediening.
· Verwijder de beschermhuls rond de naald.
· Verdrijf overtollige lucht uit de spuit.
Figuur 4
· Dien langzaam intramusculair toe (1-2 minuten/injectie) in de
bilspier (gluteaal gebied). Voor het gebruiksgemak is de schuine
kant van de naald naar dezelfde kant gericht als de hendel (zie
figuur 4).


Figuur 5
· Duw onmiddellijk na toediening met één vinger op de hendel om
het beschermingsmechanisme te activeren (zie figuur 5).
NB. Activeer weg van uzelf en anderen. Let erop dat u de klik
hoort en ga visueel na dat de punt van de naald volledig is bedekt.

Verwijdering
Voorgevulde spuiten zijn
slechts voor eenmalig gebruik.
Dit geneesmiddel kan een risico voor het aquatische milieu inhouden. Al het ongebruikte geneesmiddel of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.