Glivec 100 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Wit tot geel poeder in een oranje tot grijsachtig-oranje ondoorzichtige capsule, gemerkt “NVR SI”.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Glivec is geïndiceerd voor de behandeling van
•
volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-
abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie
niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd.
•
volwassen patiënten en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-
alfa therapie, of in de acceleratiefase of in de blastaire crisis.
•
volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom
positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie.
•
volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie.
•
volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD)
geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen.
•
volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/of
chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFR herschikking.
Het effect van Glivec op het resultaat van beenmergtransplantatie werd niet bepaald.
Glivec is geïndiceerd voor
•
de behandeling van volwassen patiënten met Kit (CD 117) positieve niet-reseceerbare en/of
gemetastaseerde maligne gastrointestinale stromale tumoren (GIST).
•
de adjuvante behandeling van volwassen patiënten die een significant risico hebben op recidief
na resectie van Kit (CD117)-positieve GIST. Patiënten met een laag of zeer laag risico op
recidief dienen geen adjuvante behandeling te krijgen.
•
de behandeling van volwassen patiënten met niet-reseceerbare dermatofibrosarcoma
protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en/of gemetastaseerde DFSP die
niet in aanmerking komen voor chirurgie.
2
Bij volwassen patiënten en kinderen is de doeltreffendheid van Glivec gebaseerd op algemene
hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving in CML, op
hematologische en cytogenetische responscijfers in Ph+ ALL, MDS/MPD, op hematologische
responscijfers in HES/CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met niet-
reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST en DFSP en op recidief-vrije overleving bij adjuvante GIST.
De ervaring met Glivec bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met PDGFR-gen herschikkingen is
zeer beperkt (zie rubriek 5.1). Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of
een verlengde overleving aantonen voor deze ziekten, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de
chronische fase.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie dient zoals gebruikelijk te worden geïnitieerd door een arts die ervaring heeft in de
behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
De voorgeschreven dosis moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water om
het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren. Doses van 400 mg of 600 mg moeten
eenmaal daags worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosis van 800 mg moet worden toegediend
als 400 mg tweemaal daags, ’s morgens en ’s avonds. Voor patiënten (kinderen) die geen capsules
kunnen inslikken, mag de inhoud opgelost worden in een glas niet-bruisend water of appelsap.
Aangezien dierproeven reproductieve toxiciteit hebben aangetoond, en het potentiële risico voor de
humane foetus onbekend is, moeten vruchtbare vrouwen die capsules openen geadviseerd worden
voorzichtig met de inhoud om te gaan en contact met huid/oog of inademen ervan te vermijden (zie
rubriek 4.6). De handen moeten worden gewassen na openen van de capsules.
Dosering voor CML bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor volwassen patiënten in de chronische fase van
CML. De chronische fase van CML wordt gedefinieerd als voldaan is aan alle volgende criteria:
blasten <15% in bloed en beenmerg, perifere bloedbasofielen <20%, bloedplaatjes >100 x 10
9
/l.
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de acceleratiefase. De
acceleratiefase wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van één van de volgende criteria: blasten
15%
maar <30% in bloed of beenmerg, blasten en promyelocyten samen
30%
in bloed of beenmerg
(mits <30% blasten), perifere bloedbasofielen
20%,
bloedplaatjes <100 x 10
9
/l, onafhankelijk van de
behandeling.
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de blastaire crisis. De
blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten
30%
in bloed of beenmerg of een extramedullaire
ziekte verschillend van hepatosplenomegalie.
Behandelingsduur: In klinische onderzoeken werd de behandeling met Glivec voortgezet tot
progressie van de ziekte. Het effect van het stopzetten van de behandeling na bereiken van een
complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.
Er mag overwogen worden om de doses te verhogen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg bij patiënten
met de ziekte in chronische fase of van 600 mg tot een maximum van 800 mg (tweemaal daags een
dosis van 400 mg) bij patiënten in de acceleratiefase of in de blastaire crisis. Deze dosisverhoging mag
enkel gebeuren indien er geen ernstige bijwerkingen, niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of
trombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op
elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een
behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een cytogenetische respons te
bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische
en/of cytogenetische respons. Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging,
gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
3
Dosering voor CML bij kinderen
De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m
2
). De dosis van
340 mg/m
2
per dag wordt aanbevolen voor kinderen in de chronische fase van CML en de gevorderde
CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). De behandeling kan gegeven
worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over
twee toedieningen – één 's morgens en één 's avonds. De dosisaanbeveling is momenteel gebaseerd op
een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Er is geen ervaring in de behandeling
van kinderen jonger dan 2 jaar.
Dosisverhoging van 340 mg/m
2
per dag tot 570 mg/m
2
per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet
worden overschreden) kan worden overwogen bij kinderen indien er geen ernstige bijwerkingen of
ernstige niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of trombocytopenie zijn opgetreden, onder de
volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); indien men er niet in slaagt
een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden;
indien men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van
12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/of cytogenetische respons.
Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een
toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
Dosering voor Ph+ ALL bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/dag voor volwassen patiënten met Ph+ ALL. Hematologen
die gespecialiseerd zijn in de behandeling van deze ziekte dienen toezicht te houden op alle
behandelingsfasen van de therapie.
Behandelingsschema: bestaande gegevens hebben de doeltreffendheid en veiligheid van Glivec
aangetoond, wanneer een dosis van 600 mg/dag werd toegediend in combinatie met chemotherapie in
de inductie-, consolidatie- en onderhoudsfase (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met nieuw
gediagnosticeerd Ph+ ALL. De duur van de Glivecbehandeling kan variëren met het gekozen
behandelingsprogramma, maar in het algemeen geven langere blootstellingen aan Glivec betere
resultaten.
Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL is Glivec monotherapie in een
dosering van 600 mg/dag veilig en doeltreffend en kan het worden gegeven totdat progressie van de
ziekte optreedt.
Dosering voor Ph+ ALL bij kinderen
De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m
2
). De dosis van
340 mg/m
2
per dag wordt aanbevolen voor kinderen met Ph+ ALL (totale dosis niet hoger dan
600 mg).
Dosering voor MDS/MPD
De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor volwassen patiënten met MDS/MPD.
Behandelingsduur: In het enige klinische onderzoek dat tot nu toe is uitgevoerd, werd de behandeling
met Glivec voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1). Ten tijde van de analyse bedroeg de
behandelingsduur mediaan 47 maanden (24 dagen - 60 maanden).
4
Dosering voor HES/CEL
De aanbevolen dosis van Glivec is 100 mg/dag voor volwassen patiënten met HES/CEL.
Een dosisverhoging van 100 mg naar 400 mg mag voor deze patiënten worden overwogen in
afwezigheid van bijwerkingen als evaluaties een onvoldoende respons op de behandeling aantonen.
De behandeling dient te worden voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.
Dosering voor GIST
De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor volwassen patiënten met niet-reseceerbare en/of
gemetastaseerde maligne GIST.
Er bestaan beperkte gegevens over het effect van dosisverhogingen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg
bij patiënten die progressie van de ziekte vertonen bij de lagere dosis (zie rubriek 5.1).
Behandelingsduur: In klinische onderzoeken bij GIST-patiënten, werd de behandeling met Glivec
voortgezet tot progressie van de ziekte. Op het moment van de analyse, was de mediane
behandelingsduur 7 maanden (7 dagen tot 13 maanden). Het effect van stopzetten van de behandeling
na het bereiken van een respons is niet onderzocht.
De aanbevolen Glivec-dosis is 400 mg/dag voor de adjuvante behandeling van volwassen patiënten
volgend op resectie van GIST. De optimale behandelingsduur is nog niet bepaald. De duur van de
behandeling in het klinisch onderzoek voor de onderbouwing van deze indicatie was 36 maanden (zie
rubriek 5.1).
Dosering voor DFSP
De aanbevolen dosis van Glivec is 800 mg/dag voor volwassen patiënten met DFSP.
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen
Niet-hematologische bijwerkingen
Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door het gebruik van Glivec, moet de
behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Hierna kan de behandeling
hervat worden, zoals voorgeschreven afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van de bijwerking.
Indien verhogingen van bilirubine >3 x de “institutional upper limit of normal (IULN)” of van
levertransaminasen >5 x IULN optreden, moet Glivec gestopt worden tot de bilirubinewaarden tot een
niveau <1,5 x IULN zijn teruggekeerd en de transaminasewaarden tot <2,5 x IULN. De behandeling
met Glivec mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis. Bij volwassenen dient
de dosis gereduceerd te worden van 400 tot 300 mg of van 600 tot 400 mg, of van 800 tot 600 mg, en
bij kinderen van 340 tot 260 mg/m
2
/dag.
Hematologische bijwerkingen
Dosisvermindering of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en
trombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangeduid in onderstaande tabel.
5
Dosisaanpassingen in geval van neutropenie en trombocytopenie:
HES/CEL (startdosis
100 mg)
ANC <1,0 x 10
9
/l
en/of
bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l
ANC <1,0 x 10
9
/l
en/of
bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l
1.
2.
Stop Glivec tot ANC
1,5
x 10
9
/l en
bloedplaatjes
75
x 10
9
/l.
Hervat de behandeling met Glivec met
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
optreden van de ernstige bijwerking).
Stop Glivec tot ANC
1,5
x 10
9
/l en
bloedplaatjes
75
x 10
9
/l.
Hervat de behandeling met Glivec met
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
optreden van de ernstige bijwerking).
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 10
9
/l en/of bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l, herhaal stap 1 en hervat
Glivec met een verminderde dosis van
300 mg.
Stop Glivec tot ANC
1,5
x 10
9
/l en
bloedplaatjes
75
x 10
9
/l.
Hervat de behandeling met Glivec met
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
optreden van de ernstige bijwerking).
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 10
9
/l en/of bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l, herhaal stap 1 en hervat
Glivec met een verminderde dosis van
260 mg/m
2
.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
met de leukemie (via mergaspiratie of
biopsie).
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder dan
de dosis van Glivec tot 400 mg.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
aanhoudt, verminder verder tot 300 mg.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop Glivec totdat
ANC
1
x 10
9
/l en bloedplaatjes
20
x 10
9
/l, hervat daarna de
behandeling met 300 mg.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
met de leukemie (via merg-aspiratie of
biopsie).
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder dan
de dosis van Glivec tot 260 mg/m
2
.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
aanhoudt, verminder verder tot
200 mg/m
2
.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop Glivec totdat
ANC
1
x 10
9
/l en bloedplaatjes
20
x 10
9
/l, hervat daarna de
behandeling met 200 mg/m
2
.
Chronische fase CML,
MDS/MPD en GIST
(startdosis 400 mg)
HES/CEL
(bij dosis 400 mg)
1.
2.
3.
Chronische fase CML
bij kinderen
(bij dosis van
340 mg/m
2
)
ANC <1,0 x 10
9
/l
en/of
bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l
1.
2.
3.
Acceleratiefase CML en
blastaire crisis en Ph+
ALL (startdosis
600 mg)
a
ANC <0,5 x 10
9
/l
en/of
bloedplaatjes
<10 x 10
9
/l
1.
2.
3.
4.
Acceleratiefase CML en
blastaire crisis bij
kinderen (startdosis
340 mg/m
2
)
ANC <0,5 x 10
9
/l
en/of bloedplaatjes
<10 x 10
9
/l
a
1.
2.
3.
4.
6
DFSP
(met een dosis van
800 mg)
ANC <1,0 x 10
9
/l
en/of
bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l
1.
2.
3.
Stop Glivec totdat ANC
1,5
x 10
9
/l en
bloedplaatjes
75
x 10
9
/l.
Hervat de Glivecbehandeling met
600 mg.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 10
9
/l en/of bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l, herhaal stap 1 en hervat
Glivec met een verlaagde dosis van
400 mg.
ANC = absolute neutrophil count
a
optredend na tenminste 1 maand behandeling
Speciale patiëntgroepen
Pediatrische patiënten
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML en bij kinderen jonger dan 1 jaar met Ph+
ALL (zie rubriek 5.1). De ervaring bij kinderen met MDS/MPD, DFSP, GIST en HES/CEL is zeer
beperkt.
De veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij kinderen jonger dan 18 jaar met MDS/MPD, DFSP,
GIST en HES/CEL zijn niet vastgesteld in klinische studies. De momenteel beschikbare,
gepubliceerde gegevens worden samengevat in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden
gegeven.
Leverinsufficiëntie
Imatinib wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd. De minimum aanbevolen dosis van 400 mg
per dag moet worden gegeven aan patiënten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornissen. De
dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Classificatie van leverfunctiestoornissen:
Leverfunctie testen
Totaal bilirubine: = 1,5 ULN
AST: >ULN (kan normaal zijn of <ULN als totaal bilirubine
>ULN is)
Matig
Totaal bilirubine: >1,5–3,0 ULN
AST: elke waarde
Ernstig
Totaal bilirubine: >3–10 ULN
AST: elke waarde
ULN = gebruikelijke “upper limit of normal”
AST = aspartaat aminotransferase
Nierinsufficiëntie
De minimale aanbevolen dosis van 400 mg per dag dient als startdosis te worden gegeven aan
patiënten met nierfunctiestoornissen of aan patiënten die gedialyseerd worden. Nochtans is bij deze
patiënten voorzichtigheid geboden. De dosis kan worden verlaagd indien de behandeling niet wordt
verdragen. Indien de behandeling wordt verdragen, kan de dosis bij gebrek aan werkzaamheid worden
verhoogd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ouderen
De farmacokinetiek van imatinib werd niet in het bijzonder bestudeerd bij ouderen. Er werden geen
significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten in
klinische onderzoeken, welke meer dan 20% patiënten omvatten van 65 jaar en ouder. Er is geen
specifieke dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.
Leverfunctiestoornis
Mild
7
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er bestaat een kans op geneesmiddeleninteracties wanneer Glivec wordt toegediend samen met andere
geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Voorzichtigheid is geboden wanneer Glivec wordt ingenomen
samen met proteaseremmers, azoolantimycotica, bepaalde macroliden (zie rubriek 4.5), CYP3A4-
substraten met een beperkt therapeutisch bereik (bv. cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus,
ergotamine, di-ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel, kinidine) of
warfarine en andere coumarine-derivaten (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van imatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bv. dexamethason,
fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of
Hypericum perforatum,
ook bekend als sint-
janskruid), kan de blootstelling aan Glivec significant reduceren, met een mogelijke verhoging van het
risico op falen van de therapie. Daarom moet gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 inductoren
en imatinib worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Hypothyreoïdie
Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben
ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregen tijdens de behandeling met
Glivec (zie rubriek 4.5). De spiegels van thyroïd stimulerend hormoon (TSH-spiegels) moeten bij deze
patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Hepatotoxiciteit
Het metabolisme van Glivec is voornamelijk hepatisch, en slechts 13% van de excretie gebeurt via de
nieren. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere
bloedtelling en de leverenzymen nauwkeurig te worden gevolgd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2). Notie
moet worden genomen van het feit dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben die tot een
hepatische stoornis kunnen leiden.
Gevallen van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie werd een toename in ernstige
leverreacties waargenomen. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in situaties waar
imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat zij geassocieerd is met
leverdisfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Vochtophoping
Het vóórkomen van ernstige vochtophoping (pleura-effusie, oedeem, longoedeem, ascites,
oppervlakkig oedeem) is gerapporteerd bij ongeveer 2,5% van de nieuw gediagnosticeerde CML
patiënten die Glivec innamen. Daarom wordt het ten sterkste aanbevolen om de patiënten regelmatig
te wegen. Een onverwacht snelle gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te worden en indien
nodig moet men aangepaste ondersteunende zorg verlenen en therapeutische maatregelen nemen. In
klinische onderzoeken was er een verhoogde incidentie van deze gevallen bij oudere personen en bij
patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom is voorzichtigheid geboden bij
patiënten met een hartdisfunctie.
Patiënten met een hartaandoening
Patiënten met een hartaandoening, met risicofactoren voor hartfalen of met een voorgeschiedenis van
nierfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en elke patiënt met tekenen of symptomen die
overeenkomen met hart- of nierfalen dient geëvalueerd en behandeld te worden.
8
Bij patiënten met het hypereosinofiel syndroom (HES) met occulte infiltratie van HES-cellen binnen
het myocard, werden geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/linker ventriculaire disfunctie
geassocieerd met HES-celdegranulatie bij de initiatie van behandeling met imatinib. Men nam waar
dat de aandoening omkeerbaar was met de toediening van systemische corticosteroïden, circulatoire
ondersteunende maatregelen en tijdelijk staken van imatinib. Aangezien cardiale bijwerkingen soms
zijn gemeld met imatinib, dient een zorgvuldige beoordeling van de baten/risico van de imatinib
behandeling te worden overwogen in de HES/CEL populatie vóór de start van de behandeling.
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten met PDGFR-gen herschikkingen kunnen worden
geassocieerd met hoge eosinofielconcentraties. Onderzoek door een cardioloog, het maken van een
echocardiogram en de bepaling van serum troponine moeten daarom worden overwogen bij patiënten
met HES/CEL, en bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties,
voordat imatinib wordt ingenomen. Als één van beide afwijkt, dienen een vervolgbezoek aan de
cardioloog en het profylactisch gebruik van systemische steroïden (1-2 mg/kg) gedurende één tot twee
weken gelijktijdig met imatinib te worden overwogen bij de start van de behandeling.
Gastro-intestinale hemorragie
In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werden zowel gastro-
intestinale als intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Gebaseerd op de
beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (bv. tumorgrootte, tumorlokatie,
coagulatiestoornissen) geïdentificeerd waardoor patiënten met GIST een hoger risico voor een van
beide typen hemorragie zouden hebben. Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden
deel uitmaken van de aard en het klinisch verloop van GIST, dienen de standaardgebruiken en –
procedures voor de monitoring en de behandeling van hemorragieën bij alle patiënten te worden
gevolgd.
Bovendien is “gastric antral vascular ectasia” (GAVE of watermeloenmaag), een zeldzame oorzaak
van gastro-intestinale hemorragie, gemeld bij postmarketingervaring bij patiënten met CML, ALL en
andere aandoeningen (zie rubriek 4.8). Indien nodig kan stoppen met de behandeling met Glivec
overwogen worden.
Tumorlysissyndroom
Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch
significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van
Glivec (zie rubriek 4.8).
Hepatitis B-reactivering
Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen
nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen
resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale
afloop.
Voorafgaand aan een behandeling met Glivec, dienen patiënten te worden getest op een HBV-infectie.
Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B dienen te worden
geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een positieve
hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die positief
testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een behandeling met
Glivec noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen en symptomen van een
actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na beëindiging van de
behandeling (zie rubriek 4.8).
9
Fototoxiciteit
Blootstelling aan direct zonlicht moet vermeden of tot een minimum beperkt worden, vanwege het
risico op fototoxiciteit geassocieerd met een behandeling met imatinib. Patiënten moeten worden
geïnstrueerd om maatregelen te nemen zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF).
Trombotische microangiopathie
Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers (TKI’s) zijn geassocieerd met trombotische microangiopathie (TMA),
waaronder individuele meldingen van gevallen voor Glivec (zie rubriek 4.8). In geval van
laboratoriumuitslagen of klinische bevindingen die geassocieerd worden met TMA bij een patiënt die
behandeld wordt met Glivec, dient de behandeling met Glivec te worden gestaakt en moet er een
grondige beoordeling op TLA worden uitgevoerd, waaronder een bepaling van ADAMTS13-activiteit
en anti-ADAMTS13-antilichamen. Als anti-ADAMTS13-antilichamen zijn gestegen in combinatie
met een lage ADAMTS13-activiteit, dient de behandeling met Glivec niet opnieuw te worden gestart.
Laboratoriumtesten
Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met Glivec.
Behandeling van CML patiënten met Glivec is in verband gebracht met neutropenie of
trombocytopenie. Het vóórkomen van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase van
de ziekte die behandeld wordt, en deze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratiefase van
CML of in de blastaire crisis dan bij patiënten in de chronische fase van CML. De behandeling met
Glivec kan onderbroken worden of de dosis kan verminderd worden, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
De leverfunctie (transaminases, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig gecontroleerd te
worden bij patiënten die Glivec krijgen.
De imatinib plasma blootstelling blijkt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie hoger te zijn dan bij
patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur
glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten. Aan patiënten met
nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven. Patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. De dosis kan worden verlaagd
wanneer deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Langetermijnbehandeling met imatinib kan gepaard gaan met een klinisch significante afname van de
nierfunctie. De nierfunctie moet daarom worden gecontroleerd voor de start met imatinibtherapie en
moet nauwgezet worden opgevolgd gedurende de behandeling, vooral bij patiënten met risicofactoren
voor nierinsufficiëntie. Als nierinsufficiëntie wordt waargenomen, moet een geschikt behandelplan
worden ingesteld in overeenstemming met de standaard behandelingsrichtlijnen.
Pediatrische patiënten
Er zijn gevallen van groeivertraging gemeld bij kinderen en jonge adolescenten die imatinib kregen. In
een observationele studie in de pediatrische CML-populatie, werd een statistisch significante daling
(maar van onbepaalde klinische relevantie) van de mediane score voor de standaarddeviatie van de
lengte gemeld na 12 en 24 maanden behandeling in twee kleine subgroepen, onafhankelijk van
puberteitsstatus of geslacht. Een nauwlettende opvolging van de groei van kinderen die met imatinib
worden behandeld, is aanbevolen (zie rubriek 4.8).
10
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Werkzame stoffen die de plasma-concentraties van imatinib kunnen
verhogen
Stoffen die de cytochroom P450 isoenzym CYP3A4 activiteit inhiberen (bv. proteaseremmers zoals
indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;
azoolantimycotica met inbegrip van ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; bepaalde
macroliden zoals erytromycine, claritromycine en telitromycine), zouden het metabolisme kunnen
verlagen en de imatinib concentraties verhogen. Er was een significante verhoging in de blootstelling
aan imatinib te zien bij gezonde proefpersonen (de gemiddelde C
max
en AUC van imatinib stegen met
respectievelijk 26% en 40%), wanneer het geneesmiddel gelijktijdig werd toegediend met één enkele
dosis ketoconazol (een CYP3A4 inhibitor). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van
Glivec en inhibitoren van de CYP3A4-familie.
Werkzame stoffen die de plasma-concentratie van imatinib kunnen
verlagen
Stoffen die CYP3A4-activiteit induceren (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine,
fenobarbital, fosfenytoïne, primidon of
Hypericum perforatum,
ook bekend als sint-janskruid) kunnen
de blootstelling aan Glivec significant verminderen, met een mogelijke verhoging van het risico op
falen van de therapie. Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine, 600 mg per dag, gevolgd
door een eenmalige dosis van 400 mg Glivec, gaf aanleiding tot een vermindering in C
max
en AUC
(0-∞)
van tenminste 54% en 74% van de respectievelijke waarden zonder rifampicine behandeling.
Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen, die werden
behandeld met Glivec, terwijl ze enzyminducerende anti-epileptica, zoals carbamazepine,
oxcarbazepine en fenytoïne kregen. De plasma AUC van imatinib verminderde met 73% vergeleken
met patiënten die geen enzyminducerende anti-epileptica kregen. Gelijktijdig gebruik van rifampicine
of andere krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden vermeden.
Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door Glivec
Imatinib verhoogt de gemiddelde C
max
en AUC van simvastatine (CYP3A4 substraat) respectievelijk
2- en 3,5-maal, hetgeen wijst op een inhibitie van het CYP3A4 door imatinib. Daarom wordt
voorzichtigheid aangeraden bij gelijktijdige toediening van Glivec en CYP3A4 substraten met een
nauw therapeutisch venster (bv. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di-
ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel en kinidine). Glivec kan de
plasmaconcentratie verhogen van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen (bv.
triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calciumkanaal blokkers, bepaalde HMG-CoA reductase
inhibitoren, nl. statines, enz.).
Omwille van bekende verhoogde risico’s op bloeding samen met het gebruik van imatinib (bv.
hemorragie) zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben, heparinederivaten met laag moleculair
gewicht moeten krijgen of standaard heparine in plaats van coumarine-derivaten zoals warfarine.
In vitro
inhibeert Glivec het cytochroom P450 isoenzym CYP2D6-activiteit in concentraties
vergelijkbaar met degene die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden. Imatinib, tweemaal daags 400 mg,
had een inhiberend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, waarbij C
max
en AUC
van metoprolol waren toegenomen met ongeveer 23% (90% BI [1,16-1,30]). Dosisaanpassingen
blijken niet nodig te zijn wanneer imatinib tegelijkertijd wordt toegediend met CYP2D6 substraten.
Voorzichtigheid is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een nauw therapeutisch venster, zoals
metoprolol. Bij patiënten die met metoprolol worden behandeld dient klinische controle te worden
overwogen.
In vitro
inhibeert Glivec paracetamol O-glucuronidering met een Ki waarde van 58,5 micromol/l.
In
vivo
is deze remming niet waargenomen na toediening van 400 mg Glivec en 1000 mg paracetamol.
Hogere doses Glivec en paracetamol zijn niet onderzocht.
11
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Glivec en hoge doses paracetamol gelijktijdig worden
gebruikt.
Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma
blootstelling aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer Glivec tegelijk wordt gegeven (zie rubriek 4.4).
Derhalve is voorzichtigheid geboden. Echter, het mechanisme van de waargenomen interactie is
voorlopig onbekend.
Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen van Glivec en
chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddel-geneesmiddel interacties tussen imatinib en
chemotherapie zijn niet goed getypeerd. Bijwerkingen van imatinib, d.w.z. hepatotoxiciteit,
myelosuppressie of andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met
L-asparaginase geassocieerd kan worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8). Daarom
zijn bijzondere voorzorgen vereist bij het gebruik van Glivec in combinatie.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet aangeraden worden om effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling
met Glivec.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Er zijn
post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen bij kinderen van
vrouwen die Glivec genomen hadden. Uit dieronderzoek is echter reproductietoxiciteit gebleken (zie
rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend. Glivec mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Indien het tijdens de zwangerschap gebruikt
zou worden, moet de patiënt ingelicht worden over het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over de distributie van imatinib in moedermelk. Studies bij
twee vrouwen die borstvoeding gaven, lieten zien dat zowel imatinib als de actieve metaboliet kan
worden gedistribueerd in moedermelk. De melk-plasma ratio is onderzocht bij een enkele patiënt en
werd bepaald op 0,5 voor imatinib en 0,9 voor de metaboliet, hetgeen een grotere distributie van de
metaboliet in melk suggereert. Gezien de gecombineerde concentratie van imatinib en zijn metaboliet
en de maximale dagelijkse melkinname door zuigelingen, is de verwachting dat de totale blootstelling
laag is (~10% van een therapeutische dosis). Echter, aangezien de effecten van een blootstelling aan
een lage dosis imatinib van een zuigeling onbekend zijn, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven
tijdens de behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling met
Glivec.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies werd de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet beïnvloed,
hoewel er effecten op voortplantingsparameters werden waargenomen (zie rubriek 5.3). Studies bij
patiënten die Glivec krijgen en het effect ervan op vruchtbaarheid en gametogenese zijn niet
uitgevoerd. Patiënten die zich zorgen maken over hun vruchtbaarheid tijdens een behandeling met
Glivec moeten hun arts raadplegen.
12
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib
bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid, troebel zien of slaperigheid. Daarom zou
voorzichtigheid moeten worden aangeraden wanneer een voertuig wordt bestuurd of een machine
wordt bediend.
4.8
Bijwerkingen
Patiënten in gevorderde stadia van kanker kunnen talrijke complicerende medische aandoeningen
hebben die het moeilijk maken de oorzaak van de bijwerking te bepalen. Dit komt door de variëteit
van symptomen die gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte, de progressie van de ziekte en de
gelijktijdige toediening van talrijke geneesmiddelen.
In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het geneesmiddel door bijwerkingen die
gerelateerd waren aan het geneesmiddel gezien bij 2,4% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten,
4% van de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon therapie, 4% van de patiënten in
de acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5% van de patiënten in de blastaire crisis na falen
van interferon therapie. Bij GIST werd bij 4% van de patiënten het studiegeneesmiddel stopgezet ten
gevolge van bijwerkingen die gerelateerd waren aan het geneesmiddel.
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen. Er werd meer
myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST, wat waarschijnlijk te wijten is aan de
onderliggende ziekte. In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST
vertoonden 7 (5%) patiënten CTC graad 3/4 gastro-intestinale bloedingen (3 patiënten), intra-tumorale
bloedingen (3 patiënten) of beide (1 patiënt). Gastro-intestinale situering van de tumor kan de bron
zijn geweest van de gastro-intestinale bloedingen (zie rubriek 4.4). Gastro-intestinale en tumorale
bloedingen kunnen ernstig zijn en soms fataal. De meest vaak gerapporteerde (≥10%) geneesmiddel-
gerelateerde bijwerkingen in beide gevallen waren lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn,
vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen en rash. Oppervlakkige oedemen werden in alle studies vaak
waargenomen en werden hoofdzakelijk beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de
onderste ledematen. Deze oedema waren echter zelden ernstig en kunnen behandeld worden met
diuretica of andere ondersteunende maatregelen of door de dosis van Glivec te verlagen.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd
voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van transaminaseverhoging en hyperbilirubinemie
waargenomen. Rekening houdend met de beperkte veiligheidsdatabank, zijn de bijwerkingen tot nu
toe gemeld bij kinderen in overeenstemming met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen
patiënten met Ph+ ALL. De veiligheidsdatabank voor kinderen met Ph+ ALL is erg beperkt. Toch zijn
er geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Verschillende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle
gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamenlijk worden beschreven als
“vochtretentie”. Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door een tijdelijke
onderbreking van Glivec en door diuretica en andere gepaste ondersteunende verzorgingsmaatregelen.
Echter, sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig of levensbedreigend zijn. Enkele patiënten,
met een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale effusie, congestief hart- en nierfalen,
stierven tijdens een blastaire crisis. Er waren geen speciale veiligheidsbevindingen in de klinische
onderzoeken bij kinderen.
Bijwerkingen
Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd
volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie. Frequentiegroepen zijn gedefinieerd volgens
de volgende afspraak: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden
(1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
13
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, beginnend bij de
meest voorkomende.
Bijwerkingen en hun frequenties zijn gemeld in Tabel 1.
Tabel 1
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms:
Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie
1
, sinusitis,
cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie,
gastro-enteritis, sepsis
Zelden:
Schimmelinfectie
Niet bekend:
Hepatitis B-reactivering*
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden:
Tumorlysissyndroom
Niet bekend:
Tumorbloeding/tumornecrose*
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Anafylactische shock*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Vaak:
Pancytopenie, febriele neutropenie
Soms:
Trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie,
lymfadenopathie
Zelden:
Hemolytische anemie, trombotische microangiopathie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Anorexie
Soms:
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust,
dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie,
hyponatriëmie
Zelden:
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie
Psychische stoornissen
Vaak:
Slapeloosheid
Soms:
Depressie, verminderd libido, angstgevoel
Zelden:
Toestand van verwarring
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
2
Vaak:
Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie
Soms:
Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie,
geheugenstoornissen, ischias, restless legs-syndroom, tremor, hersenbloeding
Zelden:
Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis
Niet bekend:
Cerebraal oedeem*
Oogaandoeningen
Vaak:
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding,
conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms:
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding,
blefaritis, maculair oedeem
Zelden:
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Niet bekend:
Vitreale bloeding*
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies
Hartaandoeningen
Soms:
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen
3
, longoedeem
Zelden:
Aritmieën, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris,
pericardiale effusie
Niet bekend:
Pericarditis*, harttamponade*
14
Bloedvataandoeningen
4
Vaak:
Blozen, bloedingen
Soms:
Hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel,
hypotensie, Raynaud-fenomeen
Niet bekend:
Trombose/embolie*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspnoe, neusbloeding, hoest
Soms:
Pleurale effusie
5
, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking
Zelden:
Pleuritische pijn, longfibrose, pulmonaire hypertensie, longbloeding
Niet bekend:
Acuut respiratoir falen
11
*, interstitiële longaandoening*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn
6
Vaak:
Flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux, constipatie, droge
mond, gastritis
Soms:
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding
7
, oprisping,
melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie,
pancreatitis
Zelden:
Colitis, ileus, chronische darmontstekingen
Niet bekend:
Ileus/darmobstructie*, gastro-intestinale perforatie*, diverticulitis*, “gastric
antral vascular ectasia” (GAVE)*
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Verhoogde leverenzymen
Soms:
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht
Zelden:
Leverfalen
8
, levernecrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/rash
Vaak:
Pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk zweten,
lichtovergevoeligheidsreactie
Soms:
Pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe plekken,
verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, hypopigmentatie van de
huid, exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechieën, psoriasis,
purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties, panniculitis
12
Zelden:
Acute febriele neutrofiele dermatosis (Sweet’s syndroom), verkleuring van de
nagels, angioneurotisch oedeem, vesiculaire rash, erythema multiforme,
leukocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom, acute
gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), pemphigus*
Niet bekend:
Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom*, lichenoïde keratose*, lichen
planus*, toxische epidermale necrolyse*, medicamenteuze rash met
eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)*, pseudoporfyrie*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip van
myalgie
9
, artralgie, botpijn
10
Vaak:
Zwelling van de gewrichten
Soms:
Stijfheid van gewrichten en spieren, osteonecrose*
Zelden:
Spierzwakte, artritis, rabdomyolyse/myopathie
Niet bekend:
Groeivertraging bij kinderen*
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie
Niet bekend:
Chronisch nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Gynaecomastie, erectiele disfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie,
seksuele disfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst, scrotumoedeem
Zelden:
Hemorragische corpus luteum/hemorragische ovariumcyste
15
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vochtretentie en oedeem, moeheid
Vaak:
Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, koortsrillingen
Soms:
Pijn op de borst, malaise
Onderzoeken
Zeer vaak:
Gewichtstoename
Vaak:
Gewichtsafname
Soms:
Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd
bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed
Zelden:
Verhoogd bloedamylase
*
Deze reactietypes zijn met name meldingen uit postmarketingervaring met Glivec. Deze
omvatten zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de
“expanded access” programma’s, klinische farmacologiestudies en explorerende studies voor
niet-geregistreerde indicaties. Omdat deze bijwerkingen zijn gemeld in een populatie met
onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun
frequentie of om een causaal verband met imatinibblootstelling vast te stellen.
1
Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met getransformeerde CML en bij patiënten
met GIST.
2
Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
3
Op patiënt-jaarbasis werden meer cardiale voorvallen met inbegrip van congestief hartfalen
waargenomen bij patiënten met getransformeerde CML dan bij patiënten met chronische CML.
4
Blozen werd het meest gemeld bij GIST-patiënten en bloedingen (hematoom, hemorragie)
werden het meest gemeld bij patiënten met GIST en met getransformeerde CML (CML-AP en
CML-BC).
5
Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met
getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
6+7 Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten.
8
Een aantal fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
9
Pijn van de skeletspieren gedurende de behandeling met imatinib of na het stoppen van de
behandeling werd postmarketing waargenomen.
10
Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten
met CML dan bij GIST-patiënten.
11
Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige
neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
12
Met inbegrip van erythema nodosum.
Abnormale laboratoriumtesten
Hematologie
Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en trombocytopenie, consequent gezien in alle
studies met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses ≥750 mg (fase I-studie). Echter, het
vóórkomen van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de frequentie
van graad 3 of 4 neutropenie (ANC <1,0 x 10
9
/l) en trombocytopenie (bloedplaatjes aantal <50 x 10
9
/l)
was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase (59–64% en 44–63% voor
respectievelijk neutropenie en trombocytopenie) in vergelijking met nieuw gediagnosticeerde
chronische fase van CML (16,7% neutropenie en 8,9% trombocytopenie). In nieuw gediagnosticeerde
chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie (ANC <0,5 x 10
9
/l) en trombocytopenie
(bloedplaatjes aantal <10 x 10
9
/l) gezien bij respectievelijk 3,6% en <1% van de patiënten. De
mediane duur van de neutropenische en trombocytopenische episodes varieerde meestal
respectievelijk van 2 tot 3 weken en van 3 tot 4 weken. Deze verschijnselen kunnen meestal verholpen
worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de behandeling met Glivec. Ze
kunnen echter in zeldzame gevallen leiden tot een permanent stoppen van de behandeling. De meest
frequent gerapporteerde toxiciteiten bij kinderen met CML waren graad 3 of 4 cytopenieën waaronder
neutropenie, trombocytopenie en anemie. Deze treden in het algemeen op binnen de eerste paar
maanden van de therapie.
16
In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werd graad 3 en 4 anemie
gerapporteerd in respectievelijk 5,4% en 0,7% van de patiënten, en bij tenminste enkele van deze
patiënten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro-intestinale of intra-tumorale hemorragieën.
Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen in respectievelijk 7,5% en 2,7% van de patiënten en
graad 3 trombocytopenie in 0,7% van de patiënten. Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4
trombocytopenie. De afnames in witte bloedcel (WBC)- en neutrofieltellingen traden voornamelijk op
tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met nadien waarden die betrekkelijk stabiel bleven.
Biochemie
Ernstige stijging van transaminasen (<5%) of bilirubine (<1%) was waargenomen bij CML patiënten
en werd meestal verholpen door dosis-reductie of -onderbreking (de mediane duur voor deze episodes
was ongeveer een week). Bij minder dan 1% van de CML patiënten werd de behandeling permanent
gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden. Bij GIST-patiënten (studie B2222) werden 6,8%
graad 3 of 4 ALT (alanine aminotransferase) stijgingen en 4,8% graad 3 of 4 AST (aspartaat
aminotranserase) stijgingen waargenomen. De bilirubine stijging was lager dan 3%.
Er zijn gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen; in sommige van deze
gevallen was dit fataal, waaronder één patiënt op hoge dosis paracetamol.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hepatitis B-reactivering
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl-
tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante
hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is beperkte ervaring met doses hoger dan de aanbevolen therapeutische dosis. Geïsoleerde gevallen
van Glivec overdosering zijn gemeld, zowel spontaan als in de literatuur. In het geval van
overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte symptomatische behandeling
te worden gegeven. In het algemeen was de gemelde uitkomst van deze gevallen “verbeterd” of
“hersteld”. Gebeurtenissen die gemeld zijn bij een afwijkend dosisbereik zijn als volgt:
Volwassen patiënten
1200 tot 1600 mg (duur varieert van 1 tot 10 dagen): Misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag,
erytheem, oedeem, zwelling, moeheid, spierkrampen, trombocytopenie, pancytopenie, buikpijn,
hoofdpijn, verminderde eetlust.
1800 tot 3200 mg (maximaal 3200 mg per dag gedurende 6 dagen): Zwakte, myalgie, verhoogde
creatinefosfokinase, verhoogde bilirubine, gastro-intestinale pijn.
6400 mg (eenmalige dosis): Eén geval dat gemeld is in de literatuur van één patiënt die misselijkheid,
braken, buikpijn, koorts, zwelling in het gezicht, verlaagde neutrofielenaantallen en toegenomen
transaminasen had.
8 tot 10 g (eenmalige dosis): Braken en gastro-intestinale pijn zijn gemeld.
17
Pediatrische patiënten
Eén drie jaar oude jongen die was blootgesteld aan een eenmalige dosis van 400 mg ervoer
symptomen als braken, diarree en anorexie, en een andere drie jaar oude jongen die was blootgesteld
aan een eenmalige dosis van 980 mg had een verlaagd aantal witte bloedcellen en diarree.
In het geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, BCR-ABL-tyrosine kinase inhibitoren,
ATC-code: L01EA01
Werkingsmechanisme
Imatinib is een laagmoleculaire proteïne-tyrosinekinaseremmer die de activiteit van het Bcr-Abl
tyrosinekinase (TK) sterk remt, alsook verschillende receptor-TK’s: Kit, de receptor voor
stamcelfactor (SCF) gecodeerd door het C-Kit proto-oncogen, de discoïdine-domeinreceptoren (DDR1
en DDR2), de kolonie-stimulerende–factor receptor (CSF-1R) en de bloedplaatjes-afgeleide
groeifactor receptoren alfa en beta (PDGFR-alfa en PDGFR-beta). Imatinib kan ook cellulaire
processen remmen die gemedieerd worden door de activatie van deze receptorkinasen.
Farmacodynamische effecten
Imatinib is een proteïne-tyrosine kinase inhibitor die op krachtige wijze het Bcr-Abl tyrosine kinase
inhibeert zowel op
in vitro,
als op cellulair en
in vivo
niveau. De verbinding inhibeert op selectieve
wijze de proliferatie en induceert apoptose zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als bij “verse”
leukemische cellen van Philadelphia chromosoom positieve CML en acute lymfoblastische leukemie
(ALL) patiënten.
In vivo
vertoont de verbinding als enkelvoudige stof anti-tumor activiteit in dierenmodellen, die Bcr-
Abl positieve tumorcellen gebruiken.
Imatinib is ook een krachtige inhibitor van receptor tyrosine kinases gericht op de platelet-derived
growth factor (PDGF), PDGF-R, en stamcelfactor (SCF), c-Kit, en het inhibeert PDGF- en SCF-
gemedieerde cellulaire processen.
In vitro
inhibeert imatinib de proliferatie en induceert het apoptose
in gastro-intestinale stromale tumor (GIST) cellen, die een activerende
kit
mutatie tot uitdrukking
brengen. Constitutieve activatie van de PDGF receptor of de Abl proteïne-tyrosine kinases als een
gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of constitutieve productie van PDGF zijn betrokken bij
de pathogenese van MDS/MPD, HES/CEL en DFSP. Imatinib remt de signalering en proliferatie van
cellen voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en Abl kinase activiteit.
18
Klinische studies bij chronische myeloïde leukemie
De doeltreffendheid van Glivec is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische
responscijfers en progressievrije overleving. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch
voordeel aantonen, zoals een verbetering van de symptomen verbonden met de ziekte of een verlengde
overleving, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
Drie uitgebreide, internationale, open-label, niet-gecontroleerde fase II-studies werden uitgevoerd bij
patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de gevorderde, blastaire of
acceleratiefase van de ziekte, andere Ph+ leukemieën of met CML in de chronische fase maar waarbij
voorafgaande interferon-alpha (IFN) therapie faalde. Eén uitgebreide, open-label, multicenter,
internationaal gerandomiseerd fase III-studie werd uitgevoerd bij patiënten met nieuw
gediagnosticeerde Ph+ CML. Bovendien werden kinderen behandeld in twee fase I-studies en één
fase II-studie.
Bij alle klinische studies waren 38–40% van de patiënten
60
jaar oud en 10–12% van de patiënten
waren
70
jaar oud.
Chronische fase, nieuw gediagnosticeerd
Deze fase III-studie bij volwassen patiënten vergeleek de behandeling met het mono-agens Glivec met
een combinatie van interferon-alfa (IFN) en cytarabine (Ara-C). Patiënten die gebrek aan respons
vertoonden (gebrek aan complete hematologische respons (CHR) bij 6 maanden, toegenomen WBC,
geen belangrijke cytogenetische respons (MCyR) bij 24 maanden), verlies van respons (verlies van
CHR of MCyR) of ernstige intolerantie voor de behandeling, mochten de alternatieve
behandelingsarm volgen. In de Glivec-arm werden de patiënten behandeld met 400 mg/dag. In de
IFN-arm werden de patiënten behandeld met een doeldosis van 5 MIU/m
2
/dag IFN subcutaan in
combinatie met subcutaan Ara-C 20 mg/m
2
/dag gedurende 10 dagen/maand.
Een totaal van 1.106 patiënten werd gerandomiseerd, 553 in elke arm. De basislijn karakteristieken
waren in evenwicht tussen beide armen. De mediane leeftijd was 51 jaar (interval 18–70 jaar), met
21,9% van de patiënten ≥60 jaar. Er waren 59% mannen en 41% vrouwen; 89,9% caucasische en 4,7%
zwarte patiënten. Zeven jaar nadat de laatste patiënt was geïncludeerd, bedroeg de mediane duur van
de eerstelijnsbehandeling 82 en 8 maanden in respectievelijk de Glivec en IFN-armen. De mediane
duur van de tweedelijnsbehandeling met Glivec was 64 maanden. In het algemeen was de gemiddelde
geleverde dagdosering bij patiënten die eerstelijn Glivec kregen 406 ± 76 mg. Het primaire
werkzaamheidseindpunt van de studie is progressievrije overleving. Progressie werd gedefinieerd als
één van de volgende gevallen: progressie tot acceleratiefase of blastaire crisis, overlijden, verlies van
CHR of MCyR, of bij patiënten die geen CHR verkregen een toename in WBC ondanks gepaste
therapeutische behandeling. Belangrijke cytogenetische respons, hematologische respons, moleculaire
respons (evaluatie van minimale residuele ziekte), tijd tot acceleratiefase of blastaire crisis en
overleving zijn de belangrijkste secundaire eindpunten. De responsgegevens zijn weergegeven in
Tabel 2.
19
Tabel 2
Respons bij nieuw gediagnosticeerde CML Studie (84-maands gegevens)
Glivec
n=553
534 (96,6%)*
[94,7%, 97,9%]
IFN+Ara-C
n=553
313 (56,6%)*
[52,4%, 60,8%]
(Beste respons waarden)
Hematologische respons
CHR rate n (%)
[95% BI]
Cytogenetische respons
Belangrijke respons n (%)
[95% BI]
Complete CyR n (%)
Partiële CyR n (%)
490 (88,6%)*
[85,7%, 91,1%]
456 (82,5%)*
34 (6,1%)
129 (23,3%)*
[19,9%, 27,1%]
64 (11,6%)*
65 (11,8%)
Moleculaire respons**
Belangrijke respons bij 12 maanden (%)
153/305=50,2%
8/83=9,6%
Belangrijke respons bij 24 maanden (%)
73/104=70,2%
3/12=25%
Belangrijke respons bij 84 maanden (%)
102/116=87,9%
3/4=75%
* p<0,001, Fischer’s exact test
** moleculaire responspercentages zijn gebaseerd op de beschikbare monsters
Hematologische respons criteria (elke responses te bevestigen na
4
weken):
WBC <10 x 10
9
/l, bloedplaatjes <450 x 10
9
/l, myelocyt+metamyelocyt <5% in bloed, geen blasten en
promyelocyten in bloed, basofielen <20%, geen extramedullaire verwikkelingen
Cytogenetische respons criteria:
compleet (0% Ph+ metafasen), partieel (1–35%), gering (36–65%)
of minimaal (66–95%). Een belangrijke respons (0–35%) combineert zowel de complete als de
partiële respons.
Belangrijke moleculaire respons criteria:
in het perifeer bloed reductie van ≥3 logaritmen in de
hoeveelheid van Bcr-Abl transcripten (gemeten door “real-time quantitative reverse transcriptase
PCR assay”) versus een gestandaardiseerde uitgangswaarde.
Complete hematologische respons, belangrijke cytogenetische respons en complete cytogenetische
respons op eerstelijnsbehandeling werden geschat met behulp van de Kaplan-Meier benadering,
waarbij non-responses waren geschrapt ten tijde van het laatste onderzoek. Met gebruikmaking van
deze benadering, verbeterden de geschatte cumulatieve responscijfers voor de eerstelijnsbehandeling
met Glivec van 12 maanden behandeling tot 84 maanden behandeling als volgt: CHR van 96,4% tot
98,4% en CCyR van 69,5% tot 87,2%.
Na 7 jaar follow-up waren er 93 (16,8%) gevallen van progressie in de Glivec arm: 37 (6,7%)
betroffen progressie tot de acceleratiefase/blastaire crisis, 31 (5,6%) verlies van MCyR, 15 (2,7%)
verlies van CHR of toename in WBC en 10 (1,8%) gevallen van overlijden die niet aan CML waren
gerelateerd. Daarentegen waren er 165 (29,8%) voorvallen in de IFN+Ara-C arm, waarvan
130 optraden tijdens eerstelijnsbehandeling met IFN+Ara-C.
Het geschatte aantal patiënten dat vrij is van progressie tot de acceleratiefase of de blastaire crisis bij
84 maanden is significant hoger in de Glivec-arm in vergelijking met de IFN-arm (92,5% versus
85,1%, p<0,001). Het jaarlijkse aantal progressies tot de acceleratiefase of blastaire crisis verminderde
met de tijdsduur dat men in behandeling was en was minder dan 1% in het vierde en het vijfde jaar. De
geschatte progressievrije overleving bij 84 maanden was 81,2% in de Glivec-arm en 60,6% in de
controle-arm (p<0,001). De jaarlijkse progressie van welk type ook voor Glivec nam eveneens af in de
loop van de tijd.
20
Een totaal van 71 (12,8%) respectievelijk 85 (15,4%) patiënten overleden in de Glivec en IFN+Ara-C
groepen. Bij 84 maanden is de geschatte overleving 86,4% (83, 90) vs. 83,3% (80, 87) in de
gerandomiseerde Glivec respectievelijk de IFN+Ara-C groepen (p=0,073, log-rank test). Dit ‘tijd tot
gebeurtenis’ eindpunt is sterk beïnvloed door de hoge crossover van IFN+Ara-C naar Glivec. Het
effect van de Glivec behandeling op de overleving in de chronische fase van nieuw gediagnosticeerde
CML is verder onderzocht in een retrospectieve analyse van de bovenvermelde Glivec gegevens met
de primaire gegevens van een andere fase III-studie met IFN+Ara-C (n=325) in een identiek
behandelschema. In deze retrospectieve analyse was de superioriteit van Glivec over IFN+Ara-C in de
algehele overleving aangetoond (p<0,001); binnen 42 maanden waren 47 (8,5%) Glivec patiënten en
63 (19,4%) IFN+Ara-C patiënten overleden.
De gradatie van cytogenetische respons en moleculaire respons had een duidelijk effect op de
langetermijn uitkomsten bij patiënten op Glivec. Terwijl een geschatte hoeveelheid van 96% (93%)
van de patiënten met CCyR (PCyR) na 12 maanden vrij was van progressie tot de
acceleratiefase/blastaire crisis bij 84 maanden, was slechts 81% van de patiënten zonder MCyR na
12 maanden vrij van progressie naar CML in een gevorderd stadium bij 84 maanden (p<0,001
algeheel, p=0,25 tussen CCyR en PCyR). Voor patiënten met reductie in Bcr-Abl transcripten van
tenminste 3 logarithmen op 12 maanden, was de kans op het vrij blijven van progressie tot
acceleratiefase/blastaire crisis 99% bij 84 maanden. Soortgelijke bevindingen werden gevonden op
basis van een 18 maands landmark analyse.
In deze studie waren dosisverhogingen toegestaan van 400 mg per dag naar 600 mg per dag, en
vervolgens van 600 mg per dag naar 800 mg per dag. Na 42 maanden follow-up ondervonden
11 patiënten een bevestigd verlies (binnen 4 weken) van hun cytogenetische respons. Van deze
11 patiënten kregen 4 patiënten een dosisverhoging tot 800 mg per dag, 2 van hen herwonnen een
cytogenetisch respons (1 partiële en 1 complete, de laatste bereikte ook een moleculaire respons),
terwijl van de 7 patiënten die geen dosisverhoging kregen, slechts één een complete cytogenetische
respons herwon. Het percentage van sommige bijwerkingen was hoger bij de 40 patiënten bij wie de
dosis was verhoogd tot 800 mg per dag in vergelijking met de patiëntenpopulatie vóór de verhoging
van de dosis (n=551). De vaker voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinale hemorragieën,
conjunctivitis en verhoging van transaminasen of bilirubine. Andere bijwerkingen werden gemeld met
lagere of gelijke frequentie.
Chronische fase, Interferon-falen
532 volwassen patiënten werden behandeld met een startdosis van 400 mg. De patiënten werden
onderverdeeld in drie hoofdcategorieën: hematologisch falen (29%), cytogenetisch falen (35%), of
intolerantie t.o.v. interferon (36%). De patiënten hadden gedurende een voorafgaande mediane periode
van 14 maanden IFN therapie gekregen met doses
25
x 10
6
IU per week en waren allen in de late
chronische fase beland, met een mediane tijd vanaf de diagnose van 32 maanden. De primaire
werkzaamheidsvariabele van de studie was de mate van een belangrijke cytogenetische respons
(complete plus partiële respons, 0 tot 35% Ph+ metafases in het beenmerg).
In deze studie bereikte 65% van de patiënten een belangrijke cytogenetische respons die compleet was
bij 53% (43% bevestigd) van de patiënten (Tabel 3). Een complete hematologische respons werd
bereikt bij 95% van de patiënten.
21
Acceleratiefase
235 volwassen patiënten met de ziekte in de acceleratiefase werden in de studie opgenomen. De eerste
77 patiënten startten met 400 mg, het protocol werd vervolgens gewijzigd om hogere doseringen toe te
staan en de overgebleven 158 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt hetzij als
een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie (dit is klaring van blasten van het
merg en het bloed, maar zonder volledig perifeer bloedherstel zoals bij complete respons), of als een
terugkeer naar de chronische fase van CML. Een bevestigde hematologische respons werd bereikt bij
71,5% van de patiënten (Tabel 3). Belangrijk te melden was dat ook 27,7% van de patiënten een
belangrijke cytogenetische respons bereikte, die compleet was bij 20,4% (16% bevestigd) van de
patiënten. Voor patiënten behandeld met 600 mg is de huidige schatting van de mediane progressie-
vrije-overleving en algemene overleving respectievelijk 22,9 en 42,5 maanden.
Myeloïde blastaire crisis
260 patiënten met myeloïde blast crisis werden in de studie opgenomen. 95 (37%) van hen had eerder
chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel de acceleratiefase of de blastaire crisis
(“voorbehandelde patiënten”) terwijl 165 (63%) van hen deze therapie niet had gekregen
(“onbehandelde patiënten”). De eerste 37 patiënten startten met 400 mg, het protocol werd daarna
gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven 223 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt als een
complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie, of als een terugkeer naar de
chronische fase van CML met gebruik van dezelfde criteria als voor de studie in de acceleratiefase. Bij
deze studie bereikte 31% van de patiënten een hematologische respons (36% van de onbehandelde
patiënten en 22% van de voorbehandelde patiënten). De mate van respons was eveneens groter bij de
patiënten behandeld met 600 mg (33%) dan bij de patiënten behandeld met 400 mg (16%, p=0,0220).
De huidige schatting van de mediane overleving van eerder onbehandelde en behandelde patiënten is
respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.
22
Lymfoïde blastaire crisis
Een beperkt aantal patiënten werd in fase I-studies ingesloten (n=10). Het aantal met een
hematologische respons met een tijdsduur van 2–3 maanden was 70%.
Tabel 3
Respons bij CML studies bij volwassenen
Studie 0110
37-maands
gegevens
Chronische fase,
IFN falen
(n=532)
1
Studie 0109
40,5-maands
gegevens
Acceleratiefase
(n=235)
Studie 0102
38-maands
gegevens
Myeloïde blastaire
crisis
(n=260)
Hematologische respons
Complete hematologische
respons (CHR)
Geen bewijzen van leukemie Niet van toepassing
12%
5%
(NEL)
Terugkeer naar chronische
Niet van toepassing
17%
18%
fase (RTC)
Belangrijke cytogenetische
65% (61,2–69,5)
28% (22,0–33,9)
15% (11,2–20,4)
2
respons
Complete
53%
20%
7%
3
(Bevestigd ) [95%BI]
(43%) [38,6–47,2]
(16%) [11,3–21,0]
(2%) [0,6–4,4]
Partiële
12%
7%
8%
1
Hematologische respons criteria (elke respons te bevestigen na
4
weken):
CHR Studie 0110 [WBC <10 x 10
9
/l, bloedplaatjes <450 x 10
9
/l, myelocyten+metamyelocyten
<5% in bloed, geen blasten en promyelocyten in bloed, basofielen <20%, geen
extramedullaire verwikkelingen] en in studies 0102 en 0109 [ANC
1,5
x 10
9
/l, bloedplaatjes
100
x 10
9
/l, geen bloed blasten, BM blasten <5% en geen extramedullaire ziekte]
NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC
1
x 10
9
/l en bloedplaatjes
20
x 10
9
/l (enkel 0102
en 0109)
RTC <15% blasten BM en PB, <30% blasten+promyelocyten in BM en PB, <20% basofielen in
PB, geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever (enkel voor 0102 en 0109).
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed
2
Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0% Ph+
metafases), partiële (1–35%)
3
Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie
uitgevoerd tenminste 1 maand na het initiële beenmergonderzoek.
% van de patiënten (BI
95%
)
95% (92,3–96,3)
71% (65,3–77,2)
31% (25,2–36,8)
95%
42%
8%
23
Pediatrische patiënten
Een totaal van 26 patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel chronische fase CML (n=11) of CML in
blastaire crisis of Ph+ acute leukemieën (n=15) werd ingesloten in een dosis-oplopende fase I-
onderzoek. Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde patiënten, aangezien 46% voorafgaande
BMT had ondergaan en 73% een voorafgaande multi-agens chemotherapie. De patiënten werden
behandeld met Glivec doses van 260 mg/m
2
/dag (n=5), 340 mg/m
2
/dag (n=9), 440 mg/m
2
/dag (n=7) en
570 mg/m
2
/dag (n=5). Van de 9 patiënten met chronische fase CML voor wie cytogenetische gegevens
beschikbaar waren, verkregen er respectievelijk 4 (44%) en 3 (33%) een complete en partiële
cytogenetische respons, met een MCyR van 77%.
In totaal 51 kinderen met nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde CML in de chronische fase
werden geïncludeerd in een open-label, multicentra, eenarmig fase II-onderzoek. Patiënten werden
behandeld met Glivec 340 mg/m
2
/dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van dosisbeperkende
toxiciteit. Glivecbehandeling induceert een snelle respons bij nieuw gediagnosticeerde kinderen met
CML met een CHR van 78% na 8 weken therapie. De hoge CHR ging gepaard met de ontwikkeling
van een complete cytogenetische respons (CCyR) van 65%, wat vergelijkbaar is met de resultaten
zoals gezien bij volwassenen. Bovendien werd een partiële cytogenetische respons (PCyR) gezien bij
16% voor een MCyR van 81%. De meerderheid van de patiënten die een CCyR bereikten ontwikkelde
de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een mediane tijd tot respons van 5,6 maanden, gebaseerd op de
Kaplan-Meier schatting.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met Glivec in alle subgroepen van pediatrische patiënten met Philadelphia
chromosoom (bcr-abl translocatie)-positieve chronische myeloïde leukemie (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische studies bij Ph+ ALL
Nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL
Imatinib, gebruikt als enig middel, induceerde een significant hogere complete hematologische
respons dan chemotherapie (96,3% vs. 50%; p=0,0001) in een gecontroleerde studie (ADE10) naar
imatinib versus chemotherapie inductie bij 55 nieuw gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder.
Wanneer salvagetherapie met imatinib werd toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op
chemotherapie, bereikten 9 (81,8%) van de 11 patiënten een complete hematologische respons. Dit
klinisch effect werd geassocieerd met een hogere reductie in bcr-abl transcripten bij de met imatinib
behandelde patiënten in vergelijking met de chemotherapie-arm na 2 weken therapie (p=0,02). Alle
patiënten kregen imatinib en consolidatiechemotherapie (zie Tabel 4) na inductie en de niveaus van
bcr-abl transcripten waren gelijk in de twee armen na 8 weken. Zoals verwacht op basis van de
studieopzet werd geen verschil waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele
overleving, hoewel patiënten met een complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte
hadden, een betere uitkomst hadden in termen van remissieduur (p=0,01) en ziektevrije overleving
(p=0,02).
De resultaten die zijn waargenomen in een groep van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL patiënten
in vier ongecontroleerde klinische studies (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn consistent met de
hierboven beschreven resultaten. Imatinib in combinatie met chemotherapie-inductie (zie Tabel 4)
resulteerde in een complete hematologische respons van 93% (147 van 158 evalueerbare patiënten) en
in een belangrijke cytogenetische respons van 90% (19 van 21 evalueerbare patiënten). De complete
moleculaire respons was 48% (49 van 102 evalueerbare patiënten). In twee studies (AJP01 en AUS01)
waren ziektevrije overleving (DFS) en algehele overleving (OS) steeds langer dan 1 jaar en ze waren
superieur ten opzichte van historische controles (DFS p<0,001; OS p<0,0001).
24
Tabel 4
Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib
Studie ADE10
Voorfase
Remissie-inductie
Consolidatietherapie
I, III, V
Consolidatietherapie
II, IV
Studie AAU02
Inductietherapie (de
novo
Ph+ ALL)
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 1-5;
CP 200 mg/m
2
i.v., dag 3, 4, 5;
MTX 12 mg intrathecaal, dag 1
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., daf 7, 14;
IDA 8 mg/m
2
i.v. (0,5 uur), dag 7, 8, 14, 15;
CP 500 mg/m
2
i.v.(1 uur) dag 1;
Ara-C 60 mg/m
2
i.v., dag 22-25, 29-32
MTX 500 mg/m
2
i.v. (24 uur), dag 1, 15;
6-MP 25 mg/m
2
oraal, dag 1-20
Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 uur), dag 1-5;
VM26 60 mg/m
2
i.v. (1 uur), dag 1-5
Daunorubicine 30 mg/m
2
i.v., dag 1-3, 15-16;
VCR 2 mg totale dosis i.v., dag 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m
2
i.v., dag 1, 8;
Prednison 60 mg/m
2
oraal, dag 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m
2
oraal, dag 1-28;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22;
Methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22
Consolidatie (de
novo
Ara-C 1.000 mg/m
2
/12 h i.v.(3 uur), daf 1-4;
Ph+ ALL)
Mitoxantron 10 mg/m
2
i.v. dag 3-5;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1;
Methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1
Studie ADE04
Voorfase
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 1-5;
CP 200 mg/m
2
i.v., dag 3-5;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1
Inductietherapie I
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 1-5;
VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20;
Daunorubicine 45 mg/m
2
i.v., dag 6-7, 13-14
Inductietherapie II
CP 1 g/m
2
i.v. (1 uur), dag 26, 46;
Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 uur), dag 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m
2
oral, dag 26-46
Consolidatietherapie DEX 10 mg/m
2
oral, days 1-5;
Vindesine 3 mg/m
2
i.v., day 1;
MTX 1.5 g/m
2
i.v. (24 h), day 1;
Etoposide 250 mg/m
2
i.v. (1 h) days 4-5;
Ara-C 2x 2 g/m
2
i.v. (3 h, q 12 h), day 5
Studie AJP01
Inductietherapie
CP 1,2 g/m
2
i.v. (3 uur), dag 1;
Daunorubicine 60 mg/m
2
i.v. (1 uur), dag 1-3;
Vincristine 1,3 mg/m
2
i.v., dag 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m
2
/dag oraal
Consolidatietherapie Alternerende chemotherapie cyclus: hoge dosis chemotherapie met MTX
1 g/m
2
i.v. (24 uur), dag 1, en Ara-C 2 g/m
2
i.v. (elke 12 uur), dag 2-3,
gedurende 4 cycli
Onderhoud
VCR 1,3 g/m
2
i.v., dag 1;
Prednisolon 60 mg/m
2
oraal, dag 1-5
25
Studie AUS01
Inductie-consolidatie
therapie
Hyper-CVAD regime: CP 300 mg/m
2
i.v. (3 uur, elke 12 uur), dag 1-3;
Vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11;
Doxorubicine 50 mg/m
2
i.v. (24 uur), dag 4;
DEX 40 mg/dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/m
2
i.v.
(24 uur), dag 1, Ara-C 1 g/m
2
i.v. (2 uur, elke 12 uur), dag 2-3 (totaal van
8 cycli)
Onderhoud
VCR 2 mg i.v. maandelijks gedurende 13 maanden;
Prednisolon 200 mg oraal, 5 dagen per maand gedurende 13 maanden
Alle behandelingen omvatten toediening van steroïden voor CNS prophylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclofosfamide; DEX: dexamethason; MTX: methotrexaat; 6-
MP: 6-mercaptopurine; VM26: teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.: intraveneus
Pediatrische patiënten
In studie I2301 werden in totaal 93 pediatrische, adolescente en jongvolwassen patiënten (van 1 tot
22 jaar oud) met Ph+ ALL geïncludeerd in een open-label, multicentrum, sequentiële cohort-, niet-
gerandomiseerde fase III-studie en behandeld met Glivec (340 mg/m
2
/dag) in combinatie met
intensieve chemotherapie na inductietherapie. Glivec werd met tussenpozen toegediend in cohorten
1-5, met toenemende duur en vroegere start van Glivec van cohort tot cohort; cohort 1 kreeg de laagste
intensiteit en cohort 5 kreeg de hoogste intensiteit van Glivec (langste duur in dagen met continue
dagelijkse dosering van Glivec gedurende de eerste chemotherapiekuren). Continue dagelijkse
blootstelling aan Glivec in het begin van de behandelingskuur in combinatie met chemotherapie bij
cohort 5-patiënten (n=50) verbeterde de 4-jaars voorvalvrije overleving (event-free survival (EFS)) in
vergelijking met historische controles (n=120), die standaard chemotherapie kregen zonder Glivec
(respectievelijk 69,6% vs. 31,6%). De geschatte 4-jaars OS bij cohort 5-patiënten was 83,6% in
vergelijking met 44,8% bij historische controles. 20 van de 50 (40%) patiënten in cohort 5 kregen een
hematopoietische stamceltransplantatie.
Tabel 5
Chemotherapieregimes gebruikt in combinatie met imatinib in studie I2301
VP-16 (100 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1-5
Ifosfamide (1,8 g/m
2
/dag, i.v.): dagen 1-5
MESNA (360 mg/m
2
/dosis q3h, x 8 doses/dag, i.v.): dagen 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 6-15 of tot ANC >1500 post nadir
IT Methotrexaat (aangepast voor de leeftijd): ENKEL op dag 1
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 8, 15
Methotrexaat (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
Leucovorin (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 1
ARA-C (3 g/m
2
/dosis q12h x 4, i.v.): dagen 2 en 3
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 4-13 of tot ANC >1500 post nadir
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
DAUN (45 mg/m
2
/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m
2
/dosis q12h x 4 doses, i.v.): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m
2
, IM): dag 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Consolidatie blok 1
(3 weken)
Consolidatie blok 2
(3 weken)
Reïnductie blok 1
(3 weken)
26
Intensivering blok 1
(9 weken)
Reïnductie blok 2
(3 weken)
Intensivering blok 2
(9 weken)
Onderhoud
(8-wekencycli)
Cycli 1–4
Onderhoud
(8-wekencycli)
Cyclus 5
Methotrexaat (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
Leucovorin (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m
2
, IM): dag 44
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
DAUN (45 mg/m
2
/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m
2
/dosis q12h x 4 doses, iv): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m
2
, IM): dag 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Methotrexaat (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
Leucovorin (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m
2
, IM): dag 44
MTX (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
Leucovorin (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x 6
doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1, 29
VCR (1,5 mg/m
2
, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/dag PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/dag, PO): dagen 8-28
Methotrexaat (20 mg/m
2
/week, PO): dagen 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m
2
, i.v.): dagen 29-33
CPM (300 mg/m
2
, i.v.): dagen 29-33
MESNA i.v.: dagen 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 34-43
Craniale bestraling (alleen Blok 5)
12 Gy in 8 fracties voor alle patiënten die bij diagnose CNS1 en CNS2
zijn
18 Gy in 10 fracties voor patiënten die bij diagnose CNS3 zijn
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/dag, PO): dagen 11-56 (geen 6-MP toedienen gedurende
de 6-10 dagen van craniale bestraling, te beginnen op dag 1 van Cyclus 5.
Start 6-MP de 1e dag na het afronden van de craniale bestraling.)
Methotrexaat (20 mg/m
2
/week, PO): dagen 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
27
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-56
Methotrexaat (20 mg/m
2
/week, PO): dagen 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = granulocytenkoloniestimulerende factor, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexaat, i.v. =
intraveneus, SC = subcutaan, IT = intrathecaal, PO = oraal, IM = intramusculair, ARA-C = cytarabine,
CPM = cyclofosfamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicine, 6-MP =
6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-
mercapto-ethaansulfonaatnatrium, iii= of tot MTX-niveau <0,1 µM is, q6h = elke 6 uur, Gy= Gray
Onderhoud
(8-wekencycli)
Cycli 6-12
Studie AIT07 was een multicentrum, open-label, gerandomiseerde, fase II/III-studie waarin
128 patiënten (1 tot <18 jaar) werden geïncludeerd en behandeld met imatinib in combinatie met
chemotherapie. Veiligheidsgegevens van deze studie lijken in lijn te zijn met het veiligheidsprofiel van
imatinib bij Ph+ ALL-patiënten.
Recidiverende/refractaire Ph+ ALL
Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten met recidiverende/refractaire Ph+ ALL,
resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten die evalueerbaar waren voor respons, in een hematologische
respons van 30% (9% complete respons) en een belangrijke cytogenetische respons van 23%.
(Opgemerkt dient te worden dat 353 van de 411 patiënten waren behandeld in een “expanded access”
programma zonder dat primaire responsgegevens waren verzameld). De mediane tijd tot progressie in
de algehele populatie van 411 patiënten met recidiverende /refractaire Ph+ ALL varieerde van 2,6 tot
3,1 maanden, en de mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten varieerde van 4,9 tot
9 maanden. De gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd waarin alleen
patiënten van 55 jaar of ouder werden opgenomen.
Klinische studies bij MDS/MPD
Ervaring met Glivec bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en
cytogenetische responscijfers. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of
toegenomen overleving aantonen. Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (studie
B2225) werd uitgevoerd, waarin Glivec werd onderzocht bij verschillende patiëntenpopulaties die
leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
Deze studie omvatte 7 patiënten met MDS/MPD, die werden behandeld met 400 mg Glivec per dag.
Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patiënt had een partiële
hematologische respons (PHR). Ten tijde van de oorspronkelijke analyse ontwikkelden drie van de
vier patiënten met gedetecteerde PDGFR-gen herschikkingen een hematologische respons (2 CHR en
1 PHR). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20 tot 72 jaar.
Een observationele registratie (studie L2401) werd uitgevoerd om veiligheids- en
werkzaamheidsgegevens op lange termijn te verzamelen bij patiënten met myeloproliferatieve
neoplasmen met PDGFR-β-herschikking die behandeld werden met Glivec. De 23 patiënten die
opgenomen werden in dit register kregen een mediane dagelijkse dosis Glivec van 264 mg (bereik:
100 tot 400 mg) gedurende een mediane duur van 7,2 jaar (bereik 0,1 tot 12,7 jaar). Omwille van het
observationele karakter van dit register, waren hematologische, cytogenetische en moleculaire
evaluatiegegevens beschikbaar voor respectievelijk 22, 9 en 17 van de 23 opgenomen patiënten.
Indien conservatief wordt aangenomen dat patiënten voor wie gegevens ontbreken non-responders
waren, werd CHR waargenomen bij 20/23 (87%) patiënten, CCyR bij 9/23 (39,1%) patiënten en MR
bij 11/23 (47,8%) patiënten. Wanneer het responspercentage werd berekend op basis van patiënten
met ten minste één geldige evaluatie, was het responspercentage voor CHR, CCyR en MR
respectievelijk 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) en 11/17 (64,7%).
28
Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS/MPD vermeld in 13 publicaties. 21 patiënten
werden behandeld met 400 mg Glivec per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen. Bij
elf patiënten werd PDGFR-gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een
PHR. De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar. In een recente publicatie wees de
bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische remissie
bleven (bereik 32-38 maanden). In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up gegevens van
12 MDS/MPD patiënten met PDGFR-gen herschikkingen gemeld (5 patiënten van studie B2225).
Deze patiënten kregen Glivec gedurende een mediaan van 47 maanden (bereik 24 dagen –
60 maanden). Bij 6 van deze patiënten is de follow-up nu langer dan 4 jaar. Elf patiënten bereikten
snel CHR; bij tien was sprake van complete verdwijning van cytogenetische afwijkingen en een
verlaging of verdwijning van fusietranscripten zoals gemeten met RT-PCR. De hematologische en
cytogenetische responsen bleven gehandhaafd gedurende een mediaan van 49 maanden (bereik 16-60)
respectievelijk 47 maanden (bereik 16-59). De algehele overleving is 65 maanden sinds de diagnose
(bereik 25-234). Glivectoediening aan patiënten zonder de genetische translocatie resulteerde in het
algemeen niet in een verbetering.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met MDS/MPD. In
4 publicaties werden 5 gevallen gerapporteerd van MDS/MPD in samenhang met herschikkingen van
het PDGFR-gen. De patiënten waren 3 maanden tot 4 jaar oud en imatinib werd gegeven in een
dosering van 50 mg dagelijks of in een dosering van 92,5 tot 340 mg/m² dagelijks. Bij alle patiënten
werden een volledige hematologische respons, een cytogenetische respons en/of een klinische respons
verkregen.
Klinische studies bij HES/CEL
Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (studie B2225) werd uitgevoerd waarin Glivec
werd getest bij verschillende patiëntenpopulaties die leden aan levensbedreigende ziekten,
geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases. In deze studie werden 14 patiënten
met HES/CEL behandeld met 100 mg tot 1.000 mg Glivec per dag. Nog eens 162 patiënten met
HES/CEL, vermeld in 35 gepubliceerde case reports en case series, kregen Glivec met een dosis van
75 mg tot 800 mg per dag. Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale
populatie van 176 patiënten. Bij 61 van deze 117 patiënten werd FIP1L1-PDGFRα fusie kinase
vastgesteld. Al deze patiënten met FIP1L1-PDGFRα fusie kinase bereikten een complete
hematologische respons. Het FIP1L1-PDGFRα fusie kinase was of negatief of onbekend bij
115 patiënten, van wie 62 (54%) een complete (n=46) of een partiële (n=16) hematologische respons
bereikten.Noge eens vier HES patiënten in andere 3 gepubliceerde rapporten bleken FIP1L1-
PDGFRα-positief te zijn. Alle 65 FIP1L1-PDGFRα fusie kinase positieve patiënten bereikten een
CHR die maanden aanhield (bereik van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage).
Zoals vermeld in een recente publicatie bereikten 21 van deze 65 patiënten ook complete moleculaire
remissie met een mediane follow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden). De leeftijd van deze
patiënten varieerde van 25 tot 72 jaar. Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en andere
orgaandisfunctie afwijkingen gemeld in de case reports door de onderzoekers. Verbeteringen werden
gemeld in de volgende orgaanstelsels: hart, zenuwstelsel, huid/onderhuid, ademhalingsstel-
sel/borstkas/mediastinum, skeletspier/bindweefsel/bloedvat, en maagdarmstelsel.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met HES/CEL. In
3 publicaties werden 3 gevallen van HES en CEL in samenhang met herschikkingen van het PDGFR-
gen gerapporteerd. De patiënten waren 2 tot 16 jaar oud en imatinib werd gegeven in een dosering van
300 mg/m² dagelijks of in een dosering van 200 tot 400 mg dagelijks. Bij alle patiënten werden een
volledige hematologische respons, een volledige cytogenetische respons en/of een volledige
moleculaire respons behaald.
29
Klinische studies bij niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST
Eén fase II open-label, gerandomiseerde, ongecontroleerde multinationale studie werd uitgevoerd bij
patiënten met niet-reseceerbare of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren
(GIST). In deze studie werden 147 patiënten opgenomen en gerandomiseerd op ofwel 400 mg ofwel
600 mg oraal eenmaal per dag, tot 36 maanden. Deze patiënten varieerden in leeftijd van 18 tot 83 jaar
en hadden een pathologische diagnose van Kit-positieve maligne GIST die niet-reseceerbaar en/of
gemetastaseerd was. Er werd routinematig immunohistochemie uitgevoerd met Kit antilichaam (A-
4502, konijn polyclonaal antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) volgens analyse met
een avidine-biotine-peroxidase complex methode na antigen herstel.
Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers. Tumoren moesten
meetbaar zijn op tenminste in één plaats van de ziekte, en respons werd gedefinieerd op basis van de
criteria van de Southwestern Oncology Group (SWOG). De resultaten zijn weergegeven in Tabel 6.
Tabel 6
Beste tumorrespons in studie STIB2222 (GIST)
Alle doses (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
1 (0,7)
98 (66,7)
23 (15,6)
18 (12,2)
5 (3,4)
2 (1,4)
Beste respons
Complete respons
Partiële respons
Stabiele ziekte
Progressieve ziekte
Niet evalueerbaar
Onbekend
Er waren geen verschillen in responscijfers tussen de twee doseringsgroepen. Een significant aantal
patiënten bij wie de ziekte stabiel was op het moment van de interim analyse, bereikte een partiële
respons met langere behandeling (mediane follow-up 31 maanden). Mediane tijd tot respons was
13 weken (95% BI 12–23). Mediane tijd tot therapiefalen in responders was 122 weken (95% BI 106–
147), terwijl dit in de gehele studiepopulatie 84 weken (95% BI 71–109) bedroeg. De mediane
algemene overleving is niet bereikt. De Kaplan-Meier schatting voor overleving na 36 maanden
follow-up is 68%.
In twee klinische studies (studie B2222 en een intergroepstudie S0033) werd de dagelijkse dosis
Glivec verhoogd tot 800 mg bij patiënten die progressie vertoonden op een lagere dagelijkse dosis van
400 mg of 600 mg. De dagelijkse dosis werd verhoogd tot 800 mg bij in totaal 103 patiënten;
6 patiënten bereikten een partiële respons en 21 stabilisatie van hun ziekte na dosisverhoging voor een
algemeen klinisch voordeel van 26%. Uit de beschikbare veiligheidsgegevens blijkt het verhogen van
de dosis tot 800 mg per dag bij patiënten die progressie vertonen op de lagere doses van 400 mg of
600 mg het veiligheidsprofiel van Glivec niet te beïnvloeden.
Klinische studies bij adjuvante GIST
In de adjuvante setting werd Glivec onderzocht in een multicenter, dubbelblinde, langetermijn,
placebogecontroleerde fase III-studie (Z9001) met 773 patiënten. De leeftijd van deze patiënten
varieerde van 18 tot 91 jaar. Patiënten met een histologische diagnose van primaire GIST met
expressie van Kit-eiwit door middel van immunochemie en een tumorgrootte ≥3 cm maximale
dimensie, met complete resectie van primaire GIST binnen 14-70 dagen vóór registratie, werden
geïncludeerd. Na resectie van de primaire GIST werden de patiënten gerandomiseerd naar een van de
twee armen: Glivec 400 mg/dag of overeenkomend placebo gedurende één jaar.
Het primaire eindpunt van de studie was recidief-vrije overleving (RFS), gedefinieerd als de tijd vanaf
de dag van randomisatie tot de dag van recidief of overlijden door welke oorzaak dan ook.
30
Glivec verlengde RFS significant, met 75% van de patiënten recidief-vrij op 38 maanden in de Glivec
groep ten opzichte van 20 maanden in de placebogroep (95% BIs, respectievelijk [30 - niet te schatten]
en [14 - niet te schatten]); (hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Op één jaar was de algehele
RFS significant beter voor Glivec (97,7%) ten opzichte van placebo (82,3%), (p<0,0001). Het risico
op recidief was dus verminderd met ongeveer 89% in vergelijking met placebo (hazard ratio = 0,113
[0,049-0,264]).
Het risico op een recidief bij patiënten na chirurgische ingreep van hun primaire GIST werd
retrospectief beoordeeld op basis van de volgende prognostische factoren: tumorgrootte, mitotische
index, tumorlocatie. Gegevens van de mitotische index waren beschikbaar voor 556 van de
713 “intention-to-treat” (ITT) populatie. De resultaten van subgroepanalyses volgens de “United
States National Institute of Health” (NIH) en de “Armed Forces Institute of Pathology” (AFIP)
risicoclassificatie worden getoond in Tabel 7. Er werd geen voordeel waargenomen in de groepen met
een laag en zeer laag risico. Er werd geen voordeel in algehele overleving waargenomen.
Tabel 7
Samenvatting van studie Z9001 RFS analyses volgens NIH en AFIP
risicoclassificatie
Niveau van
risico
%
patiënten
Aantal
gebeurtenissen /
aantal patiënten
Glivec vs placebo
Algemene
hazard ratio
(95% BI)*
RFS (%)
12 maanden 24 maanden
Glivec vs
placebo
100 vs. 98,7
100 vs. 94,8
94,8 vs. 64,0
100 vs. 98,1
100 vs. 100
97,9 vs. 90,8
98,7 vs. 56,1
Glivec vs
placebo
100 vs. 95,5
97,8 vs. 89,5
80,7 vs. 46,6
100 vs. 93,0
97,8 vs. 100
97,9 vs. 73,3
79,9 vs. 41,5
Risico
criteria
Laag
29,5
0/86 vs. 2/90
Matig
25,7
4/75 vs. 6/78
Hoog
44,8
21/140 vs. 51/127
AFIP
Zeer laag
20,7
0/52 vs. 2/63
Laag
25,0
2/70 vs. 0/69
Matig
24,6
2/70 vs. 11/67
Hoog
29,7
16/84 vs. 39/81
* Volledige follow-up periode; N.S. – Niet schatbaar
NIH
N.S.
0,59 (0,17; 2,10)
0,29 (0,18; 0,49)
N.S.
N.S.
0,16 (0,03; 0,70)
0,27 (0,15; 0,48)
Een tweede multicenter, open-label fase III-studie (SSG XVIII/AIO) vergeleek 12 maanden
behandeling met Glivec 400 mg/dag vs. 36 maanden behandeling. Patiënten voldeden na een
chirurgische resectie van GIST aan één van de volgendevoorwaarden: tumordiameter >5 cm en
mitotische telling >5/50 ‘high power fields’ (HPF); of tumordiameter >10 cm en elke mitotische
telling; of tumor van elke grootte met mitotische telling >10/50 HPF; of tumoren gescheurd in de
peritoneale holte. Een totaal van 397 patiënten gaf toestemming voor deelname aan de studie en werd
gerandomiseerd voor de studie (199 patiënten in de 12-maanden-arm en 198 patiënten in de 36-
maanden arm). De mediane leeftijd was 61 jaar (bereik 22 tot 84 jaar). De mediane duur van follow-up
was 54 maanden (vanaf de datum van randomisatie tot data cut-off), met een totaal van 83 maanden
tussen de randomisatie van de eerste patiënt en de cut-off datum.
Het primaire eindpunt van de studie was recidief-vrije overleving (RFS), gedefinieerd als de tijd vanaf
de dag van randomisatie tot de dag van recidief of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Zesendertig (36) maanden behandeling met Glivec verlengde de RFS significant in vergelijking met
12 maanden Glivec-behandeling (met totale hazard ratio (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tabel 8,
Figuur 1).
Bovendien verlengde zesendertig (36) maanden behandeling met Glivec de algehele overleving (OS)
significant in vergelijking met 12 maanden Glivec-behandeling (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187)
(Tabel 8, Figuur 2).
31
Een langere duur van de behandeling (>36 maanden) kan de start van verdere recidieven uitstellen. De
invloed van deze waarneming op de algehele overleving blijft echter onbekend.
Het totaal aantal overledenen was 25 voor de 12-maanden behandelingsarm en 12 voor de 36-maanden
behandelingsarm.
Een behandeling met imatinib gedurende 36 maanden was superieur ten opzichte van een behandeling
gedurende 12 maanden in de ITT analyse, d.w.z. met inbegrip van de volledige studiepopulatie. In een
geplande subgroepanalyse per mutatietype, was de HR 0,35 [95% BI: 0,22, 0,56] voor RFS voor een
behandeling van 36 maanden bij patiënten met mutaties van exon 11. Er kunnen geen conclusies
getrokken worden voor andere minder vaak voorkomende mutatiesubgroepen omwille van het laag
aantal geobserveerde voorvallen.
Tabel 8
12-maanden en 36-maanden Glivec-behandeling (SSGXVIII/AIO Studie)
12-maanden behandelingsarm
%(BI)
93,7 (89,2--96,4)
75,4 (68,6-81,0)
60,1 (52,5-66,9)
52,3 (44,0-59,8)
47,9 (39,0-56,3)
94,0 (89,5-96,7)
87,9 (81,1-92,3)
81,7 (73,0-87,8)
36-maanden behandelingsarm
%(BI)
95,9 (91,9-97,9)
90,7 (85,6-94,0)
86,6 (80,8-90,8)
78,3 (70,8-84,1)
65,6 (56,1-73,4)
96,3 (92,4-98,2)
95,6 (91,2-97,8)
92,0 (85,3-95,7)
RFS
12 maanden
24 maanden
36 maanden
48 maanden
60 maanden
Overleving
36 maanden
48 maanden
60 maanden
Figuur 1
Waarschijnlijkheid van recidief-vrije overleving
Kaplan-Meier schattingen voor primair eindpunt recidief-vrije overleving (ITT
populatie)
P < 0,0001
Hazard ratio 0,46
(95% Bl, 0,32-0,65)
——
-----
│││
(1) Imatinib 12 MA:
(2) Imatinib 36 MA:
Gecensureerde waarnemingen
N
199
198
Vvl
84
50
Cen
115
148
Overlevingstijd in maanden
Met risico op : Voorvallen
(1)
(2)
199:0
198:0
182:8
189:5
177:12
184:8
163:25
181:11
137:46
173:18
105:65
152:22
88:72
133:25
61:77
102:29
49:81
82:35
36:83
54:46
27:84
39:47
14:84
21:49
10:84
8:50
2:84
0:50
0:84
32
Figuur 2
Waarschijnlijkheid van algehele overleving
Kaplan-Meier schattingen voor algehele overleving (ITT populatie)
P = 0,019
Hazard ratio 0,45
(95% Bl, 0,22-0,89)
——
-----
│││
(1) Imatinib 12 MA:
(2) Imatinib 36 MA:
Gecensureerde waarnemingen
N
199
198
Vvl
25
12
Cen
174
186
Overlevingstijd in maanden
Met risico op : Voorvallen
(1) 199:0 190:2 188:2
(2) 198:0 196:0 192:0
183:6
187:4
176:8
184:5
156:10
164:7
140:11
152:7
105:14
119:8
87:18 64:22 46:23 27:25
100:8 76:10 56:11 31:11
20:25
13:12
2:25
0:12
0:25
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met een c-Kit-positieve
GIST. In 7 publicaties werden 17 gevallen van GIST (met of zonder mutaties van Kit en PDGFR)
gerapporteerd. De patiënten waren 8 tot 18 jaar oud en imatinib werd gegeven in zowel een adjuvante
als gemetastaseerde setting in een dosering van 300 tot 800 mg per dag. Bij de meeste pediatrische
patiënten die werden behandeld wegens GIST, ontbraken gegevens over c-kit- of PDGFR-mutaties,
wat kan hebben geleid tot wisselende klinische resultaten.
Klinische studies bij DFSP
Eén fase II, open label, multicenter, klinisch onderzoek (studie B2225) werd uitgevoerd met
12 patiënten met DFSP die werden behandeld met 800 mg Glivec per dag. De leeftijd van de DFSP
patiënten varieerde van 23 tot 75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële
resectieve chirurgie en ongeschikt geacht voor verdere resectieve ingreep op het moment van
deelname aan de studie. Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve
responscijfers. 9 van de 12 geïncludeerde patiënten toonden een respons, 1 een complete en 8 een
partiële. 3 van de partiële responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie. De
mediane behandelingsduur in studie B2225 was 6,2 maanden, met een maximale duur van
24,3 maanden. Nog eens 6 DFSP patiënten die werden behandeld met Glivec werden in
5 gepubliceerde case reports gemeld, hun leeftijd varieerde van 18 maanden tot 49 jaar. De volwassen
patiënten die werden gemeld in de gepubliceerde literatuur waren behandeld met 400 mg (4 gevallen)
of 800 mg (1 geval) Glivec per dag. Vijf (5) patiënten vertoonden een respons, 3 compleet en
2 partieel. De mediane behandelingsduur in de gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en
meer dan 20 maanden. De translocatie t(17:22)[(q22:q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig in
bijna alle responders op Glivecbehandeling.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met DFSP. In 3 publicaties
werden 5 patiënten met DFSP en herschikkingen van het PDGFR-gen gerapporteerd. Het ging om
pasgeborenen en patiënten tot 14 jaar oud en imatinib werd gegeven in een dosering van 50 mg
dagelijks of in een dosering van 400 tot 520 mg/m
2
dagelijks. Bij alle patiënten werden een partiële
en/of volledige respons behaald.
33
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van Glivec
De farmacokinetiek van Glivec is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg. Plasma
farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28; op dat moment
hadden de plasma concentraties de steady state bereikt.
Absorptie
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor de capsule-formulering is 98%. Er was een
hoge interpatiënt variabiliteit in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis. Wanneer het
middel werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd
(11% verlaging van de C
max
en een verlenging van de t
max
met 1,5 uur), met een kleine reductie van de
AUC (7,4%) vergeleken met omstandigheden van vasten. Het effect van voorafgaande gastro-
intestinale chirurgie op de geneesmiddelabsorptie is niet bestudeerd.
Distributie
Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95%, op
basis van
in vitro
experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zure-glycoproteïne, met slechts
weinig binding aan lipoproteïne.
Biotransformatie
De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine
derivaat, dat
in vitro
een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding. De plasma AUC
van deze metaboliet was slechts 16% van de AUC van imatinib. De plasma eiwitbinding van de N-
gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.
Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de
circulerende radioactiviteit (AUC
(0-48h)
). De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een
aantal minder belangrijke metabolieten.
De
in vitro
resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de
biotransformatie van imatinib katalyseert. Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol,
aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erytromycine, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacine,
penicilline V) toonden alleen erytromycine (IC
50
50 µM) en fluconazol (IC
50
118 µM) een inhibitie op
het metabolisme van imatinib, die een klinische betekenis kan hebben.
Imatinib toonde
in vitro
aan een competitieve inhibitor te zijn voor markersubstraten voor CYP2C9,
CYP2D6 en CYP3A4/5. K
i
waarden in humane levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en
7,9 µmol/l. Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 2–4 µmol/l, bijgevolg is een
inhibitie mogelijk van het CYP2D6- en/of CYP3A4/5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen. Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil,
maar het inhibeerde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van
CYP2C8 (K
i
= 34,7 µM). Deze K
i
waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van imatinib
bij patiënten, bijgevolg is er geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van ofwel 5-
fluorouracil of paclitaxel en imatinib.
Eliminatie
Gebaseerd op de recuperatie van de verbinding(en) na een orale dosis van
14
C-gemerkt imatinib, werd
ongeveer 81% van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68% van de dosis) en de urine
(13% van de dosis). Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25% van de dosis (5% urine,
20% faeces), de rest zijnde metabolieten.
34
Plasma farmacokinetiek
Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers was de t
½
ongeveer 18 uur, wat er op wijst dat eenmaal
daagse dosering geschikt is. De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de dosis was
lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 25–1.000 mg imatinib na orale
toediening. Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de
accumulatie bedroeg 1,5- tot 2,5-maal bij steady state bij een dosering van eenmaal daags.
Farmacokinetiek bij GIST-patiënten
Bij GIST-patiënten was de steady state blootstelling 1,5-maal hoger dan deze waargenomen voor
CML patiënten bij dezelfde dosis (400 mg dagelijks). Gebaseerd op een preliminaire populatie-
farmacokinetische analyse bij GIST-patiënten, waren er drie variabelen (albumine, WBC en
bilirubine) waarvoor een statistisch significant verband werd gevonden met de imatinib
farmacokinetiek. Verlaagde albumine waarden veroorzaakten een verminderde klaring (CL/f); en
hogere WBC waarden leidden tot een vermindering van CL/f. Nochtans, deze verbanden zijn niet
voldoende uitgesproken om een dosisaanpassing te rechtvaardigen. In deze patiëntenpopulatie, zou de
aanwezigheid van levermetastasen mogelijk kunnen leiden tot leverinsufficiëntie en gereduceerd
metabolisme.
Populatie farmacokinetiek
Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect van
de leeftijd op het distributievolume (12% verhoging bij patiënten >65 jaar). Dit verschil wordt niet als
klinisch significant gezien. Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van imatinib is zodanig
dat voor een patiënt, die 50 kg weegt, verwacht wordt dat de gemiddelde klaring 8,5 liter per uur
bedraagt, terwijl voor een patiënt, die 100 kg weegt, de klaring zal stijgen tot 11,8 liter per uur. Deze
verschillen worden niet als voldoende beschouwd om een dosis aanpassing op basis van kg
lichaamsgewicht te rechtvaardigen. Er is geen invloed van het geslacht op de kinetiek van imatinib.
Farmacokinetiek bij kinderen
Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische
patiënten in fase I- en fase II-studies. Met een dosering bij kinderen van 260 en 340 mg/m
2
/dag werd
een gelijkwaardige blootstelling bereikt als met respectievelijk 400 en 600 mg bij volwassen patiënten.
Uit de vergelijking van de AUC
(0-24)
op dag 8 en dag 1 bij het doseringsniveau van 340 mg/m
2
/dag
bleek een 1,7-voudige geneesmiddelenaccumulatie na herhaalde eenmaal daagse toedieningen.
Op basis van gepoolde populatiefarmacokinetische analyse bij pediatrische patiënten met
hematologische aandoeningen (CML, Ph+ ALL of andere hematologische aandoeningen behandeld
met imatinib), neemt de klaring van imatinib toe met toenemend lichaamsoppervlak (Body Surface
Area (BSA)). Na correctie voor het BSA-effect hadden andere demografische parameters zoals
leeftijd, lichaamsgewicht en Body Mass Index geen klinisch significante effecten op de blootstelling
aan imatinib. De analyse bevestigde dat blootstelling aan imatinib bij pediatrische patiënten die
260 mg/m² eenmaal per dag kregen (niet meer dan 400 mg eenmaal daags) of 340 mg/m² eenmaal per
dag (niet meer dan 600 mg eenmaal daags) vergelijkbaar was met de blootstelling bij volwassen
patiënten die imatinib 400 mg of 600 mg eenmaal per dag kregen.
Aantasting van orgaanfuncties
Imatinib en zijn metabolieten worden niet in significante mate via de nier uitgescheiden. Patiënten met
milde en matige nierfunctiestoornissen blijken een hogere plasmablootstelling te hebben dan patiënten
met een normale nierfunctie. De toename is ongeveer 1,5- tot 2-voudig, overeenkomend met een 1,5-
voudige verhoging van plasma AGP, waaraan imatinib sterk bindt. De klaring van het vrije
geneesmiddel imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar bij patiënten met nierfunctiestoornissen en
patiënten met een normale nierfunctie, aangezien de renale uitscheiding slechts een geringe
eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
35
Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke
interindividuele variatie is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met
verschillende gradaties van leverfunctiestoornissen vergeleken met patiënten met normale leverfunctie
(zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.
Toxiciteitsstudies met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische wijzigingen bij
ratten, honden en apen, gepaard gaand met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.
De lever was een doelorgaan bij ratten en honden. Bij beide species werden milde tot matige
stijgingen van de transaminasen en lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en
albuminespiegels waargenomen. Er werden geen histopathologische wijzigingen gezien in de lever
van de rat. Er werd een ernstige levertoxiciteit waargenomen bij honden, die gedurende 2 weken
behandeld werden, met verhoogde leverenzymen, hepatocellulaire necrose, necrose van de galgangen
en galganghyperplasie.
Renale toxiciteit werd waargenomen bij apen die behandeld werden gedurende 2 weken, met focale
mineralisatie en dilatatie van de renale tubulus en tubulaire nefrose. Bij verschillende van deze dieren
werden verhoogde “blood urea nitrogen” (BUN) en creatinine waargenomen. Bij ratten werd
hyperplasie van het transitionaal epitheel in de renale papillen en in de urineblaas waargenomen bij
doses van meer dan 6 mg/kg in de 13-weken durende studie, zonder wijzigingen in serum- of
urineparameters. Een verhoogd aantal van opportunistische infecties werd waargenomen bij
chronische imatinib behandeling.
In een 39-weken durende apenstudie, werd er geen “NOAEL” (“no observed adverse effect level”)
vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/kg, ongeveer één-derde van de humane maximumdosis van
800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Behandeling van deze dieren resulteerde in een
verslechtering van normaal onderdrukte malaria infecties.
Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een
in vitro
bacteriële
celtest (Ames test), een
in vitro
zoogdierenceltest (muislymfoma) en in een
in vivo
rat micronucleus
test. Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een
in vitro
zoogdierceltest
(Chinees hamsterovarium) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de aanwezigheid van
metabole activatie. Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook aanwezig zijn in
het eindproduct zijn positief voor mutagenese in de Ames test. Eén van deze intermediaire producten
was ook positief in de muislymfoma test.
In een fertiliteitsstudie, waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd werden,
was het gewicht van testikels en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd bij
60 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Dit werd niet waargenomen bij doses ≤20 mg/kg. Een lichte tot matige reductie in
de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses >30 mg/kg. Wanneer
vrouwelijke ratten werden gedoseerd 14 dagen voor paring en verder tot dag 6 van de dracht, was er
geen effect op de paring, noch op het aantal zwangere wijfjes. Bij een dosis van 60 mg/kg, vertoonden
vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een gereduceerd aantal levende
foetussen. Dit werd niet waargenomen bij doses ≤20 mg/kg.
36
In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in
de 45 mg/kg/dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht. Bij dezelfde dosis was zowel het
aantal doodgeboren jongen als het aantal dat stierf tussen postpartum dagen 0 en 4 verhoogd. In de F
1
nakomelingen, waren bij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd vanaf
de geboorte tot het moment dat ze gedood werden en het aantal jongen dat het criterium voor
preputiale scheiding haalde was licht verlaagd. F
1
fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl er een verhoogd
aantal resorpties en een verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij 45 mg/kg/dag.
De “no observed effect level” (“NOEL”) voor zowel de moederdieren als de F
1
generatie was
15 mg/kg/dag (één vierde van de maximum humane dosis van 800 mg).
Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doses ≥100 mg/kg,
ongeveer gelijk aan de maximum klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezige/gereduceerde
frontale en afwezige pariëtale botten. Deze effecten werden niet waargenomen bij doses ≤30 mg/kg.
Er werden geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd in de ontwikkelingstoxicologiestudie bij jonge
ratten (dag 10 tot 70 postpartum) ten opzichte van de bekende doelorganen bij volwassen ratten. In de
toxicologiestudie bij jonge ratten werden effecten op groei, vertraging in vaginale opening en
preputiale scheiding waargenomen bij ongeveer 0,3 tot 2 maal de gemiddelde pediatrische
blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m
2
. Verder werd mortaliteit waargenomen
bij jonge ratten (omstreeks de periode van spenen) bij ongeveer 2 maal de gemiddelde pediatrische
blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m
2
.
In de 2-jaars carcinogeniteitsstudie bij ratten resulteerde de toediening van 15, 30 en 60 mg/kg/dag
imatinib in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60 mg/kg/dag en
vrouwtjes bij ≥30 mg/kg/dag. Histopathologisch onderzoek van dode dieren lieten cardiomyopathie
(beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes), en preputiale klierpapillomen
zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren. Doelorganen voor
neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en clitorale klier, dunne
darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.
Papillomen/carcinomen van de preputiale/clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/kg/dag,
wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op
AUC) bij respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstelling bij
kinderen (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m
2
/dag. De “no observed effects level” (“NOEL”) was
15 mg/kg/dag. Nieradenomen/carcinomen, urineblaas en urethra papillomen, adenocarcinomen van de
dunne darm, bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire tumoren van de bijnieren en
papillomen/carcinomen van de non-glandulaire maag werden waargenomen bij 60 mg/kg/dag, wat
ongeveer 1,7 of 1 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij
respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag en 1,2 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen bij
340 mg/m
2
/dag. De “no observed effects level” (“NOEL”) was 30 mg/kg/dag.
Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniciteitsstudie bij de rat zijn
nog niet opgehelderd voor de mens.
Niet-neoplastische lesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische studies, waren het
cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden. De belangrijkste veranderingen
waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie tot gevolg bij sommige
dieren.
Het werkzame bestanddeel imatinib vertoont een milieurisico voor sedimentorganismen.
37
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Gelatine
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Schellak
Inhoud van de capsule:
Huls van de capsule:
Drukinkt:
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/aluminium blisterverpakkingen
Verpakkingen van 24, 48, 96, 120 en 180 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
38
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/198/002-006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 november 2001
Datum van laatste verlenging: 07 november 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu
39
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
Zeer donkergeel tot bruin-oranje filmomhulde tabletten, rond met “NVR” aan de ene zijde en “SA” en
een breukgleuf aan de andere zijde.
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
Zeer donkergeel tot bruin-oranje, ovale, biconvexe, filmomhulde tablet met schuine randen, met de
inscriptie “glivec” aan een zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Glivec is geïndiceerd voor de behandeling van
•
volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-
abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie
niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd.
•
volwassen patiënten en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-
alfa therapie, of in de acceleratiefase of in de blastaire crisis.
•
volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom
positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie.
•
volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie.
•
volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD)
geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen.
•
volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/of
chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFR herschikking.
40
Het effect van Glivec op het resultaat van beenmergtransplantatie werd niet bepaald.
Glivec is geïndiceerd voor
•
de behandeling van volwassen patiënten met Kit (CD 117) positieve niet-reseceerbare en/of
gemetastaseerde maligne gastrointestinale stromale tumoren (GIST).
•
de adjuvante behandeling van volwassen patiënten die een significant risico hebben op recidief
na resectie van Kit (CD117)-positieve GIST. Patiënten met een laag of zeer laag risico op
recidief dienen geen adjuvante behandeling te krijgen.
•
de behandeling van volwassen patiënten met niet-reseceerbare dermatofibrosarcoma
protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en/of gemetastaseerde DFSP die
niet in aanmerking komen voor chirurgie.
Bij volwassen patiënten en kinderen is de doeltreffendheid van Glivec gebaseerd op algemene
hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving in CML, op
hematologische en cytogenetische responscijfers in Ph+ ALL, MDS/MPD, op hematologische
responscijfers in HES/CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met niet-
reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST en DFSP en op recidief-vrije overleving bij adjuvante GIST.
De ervaring met Glivec bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met PDGFR-gen herschikkingen is
zeer beperkt (zie rubriek 5.1). Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of
een verlengde overleving aantonen voor deze ziekten, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de
chronische fase.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie dient zoals gebruikelijk te worden geïnitieerd door een arts die ervaring heeft in de
behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
Voor andere doseringen dan 400 mg en 800 mg (zie doseringsaanbevelingen hieronder) is een 100 mg
deelbare tablet beschikbaar.
Voor doseringen van 400 mg en hoger (zie doseringsaanbevelingen hieronder) is een 400 mg tablet
(niet deelbaar) beschikbaar.
De voorgeschreven dosis moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water om
het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren. Doses van 400 mg of 600 mg moeten
eenmaal daags worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosis van 800 mg moet worden toegediend
als 400 mg tweemaal daags, ’s morgens en ’s avonds.
Voor patiënten die geen filmomhulde tabletten kunnen slikken, mogen de tabletten gedispergeerd
worden in een glas niet bruisend water of appelsap. Het benodigde aantal tabletten moet in het
geschikte volume drank (ongeveer 50 ml voor een 100 mg tablet, en 200 ml voor een 400 mg tablet)
gedaan worden en omgeroerd worden met een lepel. De suspensie moet onmiddellijk worden
toegediend na volledig uiteenvallen van de tablet(ten).
Dosering voor CML bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor volwassen patiënten in de chronische fase van
CML. De chronische fase van CML wordt gedefinieerd als voldaan is aan alle volgende criteria:
blasten <15% in bloed en beenmerg, perifere bloedbasofielen <20%, bloedplaatjes >100 x 10
9
/l.
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de acceleratiefase. De
acceleratiefase wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van één van de volgende criteria: blasten
15%
maar <30% in bloed of beenmerg, blasten en promyelocyten samen
30%
in bloed of beenmerg
(mits <30% blasten), perifere bloedbasofielen
20%,
bloedplaatjes <100 x 10
9
/l, onafhankelijk van de
behandeling.
41
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de blastaire crisis. De
blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten
30%
in bloed of beenmerg of een extramedullaire
ziekte verschillend van hepatosplenomegalie.
Behandelingsduur: In klinische onderzoeken werd de behandeling met Glivec voortgezet tot
progressie van de ziekte. Het effect van het stopzetten van de behandeling na bereiken van een
complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.
Er mag overwogen worden om de doses te verhogen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg bij patiënten
met de ziekte in chronische fase of van 600 mg tot een maximum van 800 mg (tweemaal daags een
dosis van 400 mg) bij patiënten in de acceleratiefase of in de blastaire crisis. Deze dosisverhoging mag
enkel gebeuren indien er geen ernstige bijwerkingen, niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of
trombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op
elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een
behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een cytogenetische respons te
bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische
en/of cytogenetische respons. Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging,
gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
Dosering voor CML bij kinderen
De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m
2
). De dosis van
340 mg/m
2
per dag wordt aanbevolen voor kinderen in de chronische fase van CML en de gevorderde
CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). De behandeling kan gegeven
worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over
twee toedieningen – één 's morgens en één 's avonds. De dosisaanbeveling is momenteel gebaseerd op
een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Er is geen ervaring in de behandeling
van kinderen jonger dan 2 jaar.
Dosisverhoging van 340 mg/m
2
per dag tot 570 mg/m
2
per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet
worden overschreden) kan worden overwogen bij kinderen indien er geen ernstige bijwerkingen of
ernstige niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of trombocytopenie zijn opgetreden, onder de
volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); indien men er niet in slaagt
een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden;
indien men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van
12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/of cytogenetische respons.
Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een
toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
Dosering voor Ph+ ALL bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/dag voor volwassen patiënten met Ph+ ALL. Hematologen
die gespecialiseerd zijn in de behandeling van deze ziekte dienen toezicht te houden op alle
behandelingsfasen van de therapie.
Behandelingsschema: bestaande gegevens hebben de doeltreffendheid en veiligheid van Glivec
aangetoond, wanneer een dosis van 600 mg/dag werd toegediend in combinatie met chemotherapie in
de inductie-, consolidatie- en onderhoudsfase (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met nieuw
gediagnosticeerd Ph+ ALL. De duur van de Glivecbehandeling kan variëren met het gekozen
behandelingsprogramma, maar in het algemeen geven langere blootstellingen aan Glivec betere
resultaten.
Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL is Glivec monotherapie in een
dosering van 600 mg/dag veilig en doeltreffend en kan het worden gegeven totdat progressie van de
ziekte optreedt.
42
Dosering voor Ph+ ALL bij kinderen
De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m
2
). De dosis van
340 mg/m
2
per dag wordt aanbevolen voor kinderen met Ph+ ALL (totale dosis niet hoger dan
600 mg).
Dosering voor MDS/MPD
De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor volwassen patiënten met MDS/MPD.
Behandelingsduur: In het enige klinische onderzoek dat tot nu toe is uitgevoerd, werd de behandeling
met Glivec voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1). Ten tijde van de analyse bedroeg de
behandelingsduur mediaan 47 maanden (24 dagen - 60 maanden).
Dosering voor HES/CEL
De aanbevolen dosis van Glivec is 100 mg/dag voor
volwassen
patiënten met HES/CEL.
Een dosisverhoging van 100 mg naar 400 mg mag voor deze patiënten worden overwogen in
afwezigheid van bijwerkingen als evaluaties een onvoldoende respons op de behandeling aantonen.
De behandeling dient te worden voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.
Dosering voor GIST
De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor volwassen patiënten met niet-reseceerbare en/of
gemetastaseerde maligne GIST.
Er bestaan beperkte gegevens over het effect van dosisverhogingen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg
bij patiënten die progressie van de ziekte vertonen bij de lagere dosis (zie rubriek 5.1).
Behandelingsduur: In klinische onderzoeken bij GIST-patiënten, werd de behandeling met Glivec
voortgezet tot progressie van de ziekte. Op het moment van de analyse, was de mediane
behandelingsduur 7 maanden (7 dagen tot 13 maanden). Het effect van stopzetten van de behandeling
na het bereiken van een respons is niet onderzocht.
De aanbevolen Glivec-dosis is 400 mg/dag voor de adjuvante behandeling van volwassen patiënten
volgend op resectie van GIST. De optimale behandelingsduur is nog niet bepaald. De duur van de
behandeling in het klinisch onderzoek voor de onderbouwing van deze indicatie was 36 maanden (zie
rubriek 5.1).
Dosering voor DFSP
De aanbevolen dosis van Glivec is 800 mg/dag voor volwassen patiënten met DFSP.
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen
Niet-hematologische bijwerkingen
Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door het gebruik van Glivec, moet de
behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Hierna kan de behandeling
hervat worden, zoals voorgeschreven afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van de bijwerking.
43
Indien verhogingen van bilirubine >3 x de “institutional upper limit of normal (IULN)” of van
levertransaminasen >5 x IULN optreden, moet Glivec gestopt worden tot de bilirubinewaarden tot een
niveau <1,5 x IULN zijn teruggekeerd en de transaminasewaarden tot <2,5 x IULN. De behandeling
met Glivec mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis. Bij volwassenen dient
de dosis gereduceerd te worden van 400 tot 300 mg of van 600 tot 400 mg, of van 800 tot 600 mg, en
bij kinderen van 340 tot 260 mg/m
2
/dag.
Hematologische bijwerkingen
Dosisvermindering of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en
trombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangeduid in onderstaande tabel.
Dosisaanpassingen in geval van neutropenie en trombocytopenie:
HES/CEL (startdosis
100 mg)
ANC <1,0 x 10
9
/l
en/of
bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l
ANC <1,0 x 10
9
/l
en/of
bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l
1.
2.
Stop Glivec tot ANC
1,5
x 10
9
/l en
bloedplaatjes
75
x 10
9
/l.
Hervat de behandeling met Glivec met
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
optreden van de ernstige bijwerking).
Stop Glivec tot ANC
1,5
x 10
9
/l en
bloedplaatjes
75
x 10
9
/l.
Hervat de behandeling met Glivec met
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
optreden van de ernstige bijwerking).
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 10
9
/l en/of bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l, herhaal stap 1 en hervat
Glivec met een verminderde dosis van
300 mg.
Stop Glivec tot ANC
1,5
x 10
9
/l en
bloedplaatjes
75
x 10
9
/l.
Hervat de behandeling met Glivec met
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
optreden van de ernstige bijwerking).
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 10
9
/l en/of bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l, herhaal stap 1 en hervat
Glivec met een verminderde dosis van
260 mg/m
2
.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
met de leukemie (via mergaspiratie of
biopsie).
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder dan
de dosis van Glivec tot 400 mg.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
aanhoudt, verminder verder tot 300 mg.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop Glivec totdat
ANC
1
x 10
9
/l en bloedplaatjes
20
x 10
9
/l, hervat daarna de
behandeling met 300 mg.
Chronische fase CML,
MDS/MPD en GIST
(startdosis 400 mg)
HES/CEL
(bij dosis 400 mg)
1.
2.
3.
Chronische fase CML
bij kinderen
(bij dosis van
340 mg/m
2
)
ANC <1,0 x 10
9
/l
en/of
bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l
1.
2.
3.
Acceleratiefase CML en
blastaire crisis en Ph+
ALL (startdosis
600 mg)
a
ANC <0,5 x 10
9
/l
en/of
bloedplaatjes
<10 x 10
9
/l
1.
2.
3.
4.
44
Acceleratiefase CML en
blastaire crisis bij
kinderen (startdosis
340 mg/m
2
)
ANC <0,5 x 10
9
/l
en/of bloedplaatjes
<10 x 10
9
/l
a
1.
2.
3.
4.
DFSP
(met een dosis van
800 mg)
ANC <1,0 x 10
9
/l
en/of
bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l
1.
2.
3.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
met de leukemie (via merg-aspiratie of
biopsie).
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder dan
de dosis van Glivec tot 260 mg/m
2
.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
aanhoudt, verminder verder tot
200 mg/m
2
.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop Glivec totdat
ANC
1
x 10
9
/l en bloedplaatjes
20
x 10
9
/l, hervat daarna de
behandeling met 200 mg/m
2
.
Stop Glivec totdat ANC
1,5
x 10
9
/l en
bloedplaatjes
75
x 10
9
/l.
Hervat de Glivecbehandeling met
600 mg.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 10
9
/l en/of bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l, herhaal stap 1 en hervat
Glivec met een verlaagde dosis van
400 mg.
ANC = absolute neutrophil count
a
optredend na tenminste 1 maand behandeling
Speciale patiëntgroepen
Pediatrische patiënten
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML en bij kinderen jonger dan 1 jaar met Ph+
ALL (zie rubriek 5.1). De ervaring bij kinderen met MDS/MPD, DFSP, GIST en HES/CEL is zeer
beperkt.
De veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij kinderen jonger dan 18 jaar met MDS/MPD, DFSP,
GIST en HES/CEL zijn niet vastgesteld in klinische studies. De momenteel beschikbare,
gepubliceerde gegevens worden samengevat in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden
gedaan.
Leverinsufficiëntie
Imatinib wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd. De minimum aanbevolen dosis van 400 mg
per dag moet worden gegeven aan patiënten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornissen. De
dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Classificatie van leverfunctiestoornissen:
Leverfunctie testen
Totaal bilirubine: = 1,5 ULN
AST: >ULN (kan normaal zijn of <ULN als totaal bilirubine
>ULN is)
Matig
Totaal bilirubine: >1,5–3,0 ULN
AST: elke waarde
Ernstig
Totaal bilirubine: >3–10 ULN
AST: elke waarde
ULN = gebruikelijke “upper limit of normal”
AST = aspartaat aminotransferase
45
Leverfunctiestoornis
Mild
Nierinsufficiëntie
De minimale aanbevolen dosis van 400 mg per dag dient als startdosis te worden gegeven aan
patiënten met nierfunctiestoornissen of aan patiënten die gedialyseerd worden. Nochtans is bij deze
patiënten voorzichtigheid geboden. De dosis kan worden verlaagd indien de behandeling niet wordt
verdragen. Indien de behandeling wordt verdragen, kan de dosis bij gebrek aan werkzaamheid worden
verhoogd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ouderen
De farmacokinetiek van imatinib werd niet in het bijzonder bestudeerd bij ouderen. Er werden geen
significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten in
klinische onderzoeken, welke meer dan 20% patiënten omvatten van 65 jaar en ouder. Er is geen
specifieke dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er bestaat een kans op geneesmiddeleninteracties wanneer Glivec wordt toegediend samen met andere
geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Voorzichtigheid is geboden wanneer Glivec wordt ingenomen
samen met proteaseremmers, azoolantimycotica, bepaalde macroliden (zie rubriek 4.5), CYP3A4-
substraten met een beperkt therapeutisch bereik (bv. cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus,
ergotamine, di-ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel, kinidine) of
warfarine en andere coumarine-derivaten (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van imatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bv. dexamethason,
fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of
Hypericum perforatum,
ook bekend als sint-
janskruid), kan de blootstelling aan Glivec significant reduceren, met een mogelijke verhoging van het
risico op falen van de therapie. Daarom moet gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 inductoren
en imatinib worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Hypothyreoïdie
Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben
ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregen tijdens de behandeling met
Glivec (zie rubriek 4.5). De spiegels van thyroïd stimulerend hormoon (TSH-spiegels) moeten bij deze
patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Hepatotoxiciteit
Het metabolisme van Glivec is voornamelijk hepatisch, en slechts 13% van de excretie gebeurt via de
nieren. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere
bloedtelling en de leverenzymen nauwkeurig te worden gevolgd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2). Notie
moet worden genomen van het feit dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben die tot een
hepatische stoornis kunnen leiden.
Gevallen van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie werd een toename in ernstige
leverreacties waargenomen. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in situaties waar
imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat zij geassocieerd is met
leverdisfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
46
Vochtophoping
Het vóórkomen van ernstige vochtophoping (pleura-effusie, oedeem, longoedeem, ascites,
oppervlakkig oedeem) is gerapporteerd bij ongeveer 2,5% van de nieuw gediagnosticeerde CML
patiënten die Glivec innamen. Daarom wordt het ten sterkste aanbevolen om de patiënten regelmatig
te wegen. Een onverwacht snelle gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te worden en indien
nodig moet men aangepaste ondersteunende zorg verlenen en therapeutische maatregelen nemen. In
klinische onderzoeken was er een verhoogde incidentie van deze gevallen bij oudere personen en bij
patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom is voorzichtigheid geboden bij
patiënten met een hartdisfunctie.
Patiënten met een hartaandoening
Patiënten met een hartaandoening, met risicofactoren voor hartfalen of met een voorgeschiedenis van
nierfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en elke patiënt met tekenen of symptomen die
overeenkomen met hart- of nierfalen dient geëvalueerd en behandeld te worden.
Bij patiënten met het hypereosinofiel syndroom (HES) met occulte infiltratie van HES-cellen binnen
het myocard, werden geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/linker ventriculaire disfunctie
geassocieerd met HES-celdegranulatie bij de initiatie van behandeling met imatinib. Men nam waar
dat de aandoening omkeerbaar was met de toediening van systemische corticosteroïden, circulatoire
ondersteunende maatregelen en tijdelijk staken van imatinib. Aangezien cardiale bijwerkingen soms
zijn gemeld met imatinib, dient een zorgvuldige beoordeling van de baten/risico van de imatinib
behandeling te worden overwogen in de HES/CEL populatie vóór de start van de behandeling.
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten met PDGFR-gen herschikkingen kunnen worden
geassocieerd met hoge eosinofielconcentraties. Onderzoek door een cardioloog, het maken van een
echocardiogram en de bepaling van serum troponine moeten daarom worden overwogen bij patiënten
met HES/CEL, en bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties,
voordat imatinib wordt ingenomen. Als één van beide afwijkt, dienen een vervolgbezoek aan de
cardioloog en het profylactisch gebruik van systemische steroïden (1-2 mg/kg) gedurende één tot twee
weken gelijktijdig met imatinib te worden overwogen bij de start van de behandeling.
Gastro-intestinale hemorragie
In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werden zowel gastro-
intestinale als intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Gebaseerd op de
beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (bv. tumorgrootte, tumorlokatie,
coagulatiestoornissen) geïdentificeerd waardoor patiënten met GIST een hoger risico voor een van
beide typen hemorragie zouden hebben. Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden
deel uitmaken van de aard en het klinisch verloop van GIST, dienen de standaardgebruiken en –
procedures voor de monitoring en de behandeling van hemorragieën bij alle patiënten te worden
gevolgd.
Bovendien is “gastric antral vascular ectasia” (GAVE of watermeloenmaag), een zeldzame oorzaak
van gastro-intestinale hemorragie, gemeld bij postmarketingervaring bij patiënten met CML, ALL en
andere aandoeningen (zie rubriek 4.8). Indien nodig kan stoppen met de behandeling met Glivec
overwogen worden.
Tumorlysissyndroom
Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch
significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van
Glivec (zie rubriek 4.8).
47
Hepatitis B-reactivering
Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen
nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen
resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale
afloop.
Voorafgaand aan een behandeling met Glivec, dienen patiënten te worden getest op een HBV-infectie.
Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B dienen te worden
geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een positieve
hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die positief
testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een behandeling met
Glivec noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen en symptomen van een
actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na beëindiging van de
behandeling (zie rubriek 4.8).
Fototoxiciteit
Blootstelling aan direct zonlicht moet vermeden of tot een minimum beperkt worden, vanwege het
risico op fototoxiciteit geassocieerd met een behandeling met imatinib. Patiënten moeten worden
geïnstrueerd om maatregelen te nemen zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF).
Trombotische microangiopathie
Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers (TKI’s) zijn geassocieerd met trombotische microangiopathie (TMA),
waaronder individuele meldingen van gevallen voor Glivec (zie rubriek 4.8). In geval van
laboratoriumuitslagen of klinische bevindingen die geassocieerd worden met TMA bij een patiënt die
behandeld wordt met Glivec, dient de behandeling met Glivec te worden gestaakt en moet er een
grondige beoordeling op TLA worden uitgevoerd, waaronder een bepaling van ADAMTS13-activiteit
en anti-ADAMTS13-antilichamen. Als anti-ADAMTS13-antilichamen zijn gestegen in combinatie
met een lage ADAMTS13-activiteit, dient de behandeling met Glivec niet opnieuw te worden gestart.
Laboratoriumtesten
Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met Glivec.
Behandeling van CML patiënten met Glivec is in verband gebracht met neutropenie of
trombocytopenie. Het vóórkomen van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase van
de ziekte die behandeld wordt, en deze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratiefase van
CML of in de blastaire crisis dan bij patiënten in de chronische fase van CML. De behandeling met
Glivec kan onderbroken worden of de dosis kan verminderd worden, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
De leverfunctie (transaminases, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig gecontroleerd te
worden bij patiënten die Glivec krijgen.
De imatinib plasma blootstelling blijkt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie hoger te zijn dan bij
patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur
glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten. Aan patiënten met
nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven. Patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. De dosis kan worden verlaagd
wanneer deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Langetermijnbehandeling met imatinib kan gepaard gaan met een klinisch significante afname van de
nierfunctie. De nierfunctie moet daarom worden gecontroleerd voor de start met imatinibtherapie en
moet nauwgezet worden opgevolgd gedurende de behandeling, vooral bij patiënten met risicofactoren
voor nierinsufficiëntie. Als nierinsufficiëntie wordt waargenomen, moet een geschikt behandelplan
worden ingesteld in overeenstemming met de standaard behandelingsrichtlijnen.
48
Pediatrische patiënten
Er zijn gevallen van groeivertraging gemeld bij kinderen en jonge adolescenten die imatinib kregen. In
een observationele studie in de pediatrische CML-populatie, werd een statistisch significante daling
(maar van onbepaalde klinische relevantie) van de mediane score voor de standaarddeviatie van de
lengte gemeld na 12 en 24 maanden behandeling in twee kleine subgroepen, onafhankelijk van
puberteitsstatus of geslacht. Een nauwlettende opvolging van de groei van kinderen die met imatinib
worden behandeld, is aanbevolen (zie rubriek 4.8).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Werkzame stoffen die de plasma-concentraties van imatinib kunnen
verhogen
Stoffen die de cytochroom P450 isoenzym CYP3A4 activiteit inhiberen (bv. proteaseremmers zoals
indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;
azoolantimycotica met inbegrip van ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; bepaalde
macroliden zoals erytromycine, claritromycine en telitromycine), zouden het metabolisme kunnen
verlagen en de imatinib concentraties verhogen. Er was een significante verhoging in de blootstelling
aan imatinib te zien bij gezonde proefpersonen (de gemiddelde C
max
en AUC van imatinib stegen met
respectievelijk 26% en 40%), wanneer het geneesmiddel gelijktijdig werd toegediend met één enkele
dosis ketoconazol (een CYP3A4 inhibitor). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van
Glivec en inhibitoren van de CYP3A4-familie.
Werkzame stoffen die de plasma-concentratie van imatinib kunnen
verlagen
Stoffen die CYP3A4-activiteit induceren (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine,
fenobarbital, fosfenytoïne, primidon of
Hypericum perforatum,
ook bekend als sint-janskruid) kunnen
de blootstelling aan Glivec significant verminderen, met een mogelijke verhoging van het risico op
falen van de therapie. Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine, 600 mg per dag, gevolgd
door een eenmalige dosis van 400 mg Glivec, gaf aanleiding tot een vermindering in C
max
en AUC
(0-∞)
van tenminste 54% en 74% van de respectievelijke waarden zonder rifampicine behandeling.
Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen, die werden
behandeld met Glivec, terwijl ze enzyminducerende anti-epileptica, zoals carbamazepine,
oxcarbazepine en fenytoïne kregen. De plasma AUC van imatinib verminderde met 73% vergeleken
met patiënten die geen enzyminducerende anti-epileptica kregen. Gelijktijdig gebruik van rifampicine
of andere krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden vermeden.
Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door Glivec
Imatinib verhoogt de gemiddelde C
max
en AUC van simvastatine (CYP3A4 substraat) respectievelijk
2- en 3,5-maal, hetgeen wijst op een inhibitie van het CYP3A4 door imatinib. Daarom wordt
voorzichtigheid aangeraden bij gelijktijdige toediening van Glivec en CYP3A4 substraten met een
nauw therapeutisch venster (bv. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di-
ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel en kinidine). Glivec kan de
plasmaconcentratie verhogen van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen (bv.
triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calciumkanaal blokkers, bepaalde HMG-CoA reductase
inhibitoren, nl. statines, enz.).
Omwille van bekende verhoogde risico’s op bloeding samen met het gebruik van imatinib (bv.
hemorragie) zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben, heparinederivaten met laag moleculair
gewicht moeten krijgen of standaard heparine in plaats van coumarine-derivaten zoals warfarine.
49
In vitro
inhibeert Glivec het cytochroom P450 isoenzym CYP2D6-activiteit in concentraties
vergelijkbaar met degene die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden. Imatinib, tweemaal daags 400 mg,
had een inhiberend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, waarbij C
max
en AUC
van metoprolol waren toegenomen met ongeveer 23% (90% BI [1,16-1,30]). Dosisaanpassingen
blijken niet nodig te zijn wanneer imatinib tegelijkertijd wordt toegediend met CYP2D6 substraten.
Voorzichtigheid is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een nauw therapeutisch venster, zoals
metoprolol. Bij patiënten die met metoprolol worden behandeld dient klinische controle te worden
overwogen.
In vitro
inhibeert Glivec paracetamol O-glucuronidering met een Ki waarde van 58,5 micromol/l.
In
vivo
is deze remming niet waargenomen na toediening van 400 mg Glivec en 1000 mg paracetamol.
Hogere doses Glivec en paracetamol zijn niet onderzocht.
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Glivec en hoge doses paracetamol gelijktijdig worden
gebruikt.
Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma
blootstelling aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer Glivec tegelijk wordt gegeven (zie rubriek 4.4).
Derhalve is voorzichtigheid geboden. Echter, het mechanisme van de waargenomen interactie is
voorlopig onbekend.
Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen van Glivec en
chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddel-geneesmiddel interacties tussen imatinib en
chemotherapie zijn niet goed getypeerd. Bijwerkingen van imatinib, d.w.z. hepatotoxiciteit,
myelosuppressie of andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met
L-asparaginase geassocieerd kan worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8). Daarom
zijn bijzondere voorzorgen vereist bij het gebruik van Glivec in combinatie.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet aangeraden worden om effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling
met Glivec.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Er zijn
post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen bij kinderen van
vrouwen die Glivec genomen hadden. Uit dieronderzoek is echter reproductietoxiciteit gebleken (zie
rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend. Glivec mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Indien het tijdens de zwangerschap gebruikt
zou worden, moet de patiënt ingelicht worden over het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over de distributie van imatinib in moedermelk. Studies bij
twee vrouwen die borstvoeding gaven, lieten zien dat zowel imatinib als de actieve metaboliet kan
worden gedistribueerd in moedermelk. De melk-plasma ratio is onderzocht bij een enkele patiënt en
werd bepaald op 0,5 voor imatinib en 0,9 voor de metaboliet, hetgeen een grotere distributie van de
metaboliet in melk suggereert. Gezien de gecombineerde concentratie van imatinib en zijn metaboliet
en de maximale dagelijkse melkinname door zuigelingen, is de verwachting dat de totale blootstelling
laag is (~10% van een therapeutische dosis). Echter, aangezien de effecten van een blootstelling aan
een lage dosis imatinib van een zuigeling onbekend zijn, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven
tijdens de behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling met
Glivec.
50
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies werd de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet beïnvloed,
hoewel er effecten op voortplantingsparameters werden waargenomen (zie rubriek 5.3). Studies bij
patiënten die Glivec krijgen en het effect ervan op vruchtbaarheid en gametogenese zijn niet
uitgevoerd. Patiënten die zich zorgen maken over hun vruchtbaarheid tijdens een behandeling met
Glivec moeten hun arts raadplegen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib
bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid, troebel zien of slaperigheid. Daarom zou
voorzichtigheid moeten worden aangeraden wanneer een voertuig wordt bestuurd of een machine
wordt bediend.
4.8
Bijwerkingen
Patiënten in gevorderde stadia van kanker kunnen talrijke complicerende medische aandoeningen
hebben die het moeilijk maken de oorzaak van de bijwerking te bepalen. Dit komt door de variëteit
van symptomen die gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte, de progressie van de ziekte en de
gelijktijdige toediening van talrijke geneesmiddelen.
In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het geneesmiddel door bijwerkingen die
gerelateerd waren aan het geneesmiddel gezien bij 2,4% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten,
4% van de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon therapie, 4% van de patiënten in
de acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5% van de patiënten in de blastaire crisis na falen
van interferon therapie. Bij GIST werd bij 4% van de patiënten het studiegeneesmiddel stopgezet ten
gevolge van bijwerkingen die gerelateerd waren aan het geneesmiddel.
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen. Er werd meer
myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST, wat waarschijnlijk te wijten is aan de
onderliggende ziekte. In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST
vertoonden 7 (5%) patiënten CTC graad 3/4 gastro-intestinale bloedingen (3 patiënten), intra-tumorale
bloedingen (3 patiënten) of beide (1 patiënt). Gastro-intestinale situering van de tumor kan de bron
zijn geweest van de gastro-intestinale bloedingen (zie rubriek 4.4). Gastro-intestinale en tumorale
bloedingen kunnen ernstig zijn en soms fataal. De meest vaak gerapporteerde (≥10%) geneesmiddel-
gerelateerde bijwerkingen in beide gevallen waren lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn,
vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen en rash. Oppervlakkige oedemen werden in alle studies vaak
waargenomen en werden hoofdzakelijk beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de
onderste ledematen. Deze oedema waren echter zelden ernstig en kunnen behandeld worden met
diuretica of andere ondersteunende maatregelen of door de dosis van Glivec te verlagen.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd
voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van transaminaseverhoging en hyperbilirubinemie
waargenomen. Rekening houdend met de beperkte veiligheidsdatabank, zijn de bijwerkingen tot nu
toe gemeld bij kinderen in overeenstemming met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen
patiënten met Ph+ ALL. De veiligheidsdatabank voor kinderen met Ph+ ALL is erg beperkt. Toch zijn
er geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Verschillende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle
gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamenlijk worden beschreven als
“vochtretentie”. Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door een tijdelijke
onderbreking van Glivec en door diuretica en andere gepaste ondersteunende verzorgingsmaatregelen.
Echter, sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig of levensbedreigend zijn. Enkele patiënten,
met een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale effusie, congestief hart- en nierfalen,
stierven tijdens een blastaire crisis. Er waren geen speciale veiligheidsbevindingen in de klinische
onderzoeken bij kinderen.
51
Bijwerkingen
Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd
volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie. Frequentiegroepen zijn gedefinieerd volgens
de volgende afspraak: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden
(1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, beginnend bij de
meest voorkomende.
Bijwerkingen en hun frequenties zijn gemeld in Tabel 1.
Tabel 1
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms:
Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie
1
,
sinusitis, cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza,
urineweginfectie, gastro-enteritis, sepsis
Zelden:
Schimmelinfectie
Niet bekend:
Hepatitis B-reactivering*
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden:
Tumorlysissyndroom
Niet bekend:
Tumorbloeding/tumornecrose*
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Anafylactische shock*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Vaak:
Pancytopenie, febriele neutropenie
Soms:
Trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie,
lymfadenopathie
Zelden:
Hemolytische anemie, trombothische microangiopathie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Anorexie
Soms:
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde
eetlust, dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie,
hyperglykemie, hyponatriëmie
Zelden:
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie
Psychische stoornissen
Vaak:
Slapeloosheid
Soms:
Depressie, verminderd libido, angstgevoel
Zelden:
Toestand van verwarring
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
2
Vaak:
Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie
Soms:
Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie,
geheugenstoornissen, ischias, restless legs-syndroom, tremor,
hersenbloeding
Zelden:
Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis
Niet bekend:
Cerebraal oedeem*
52
Oogaandoeningen
Vaak:
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding,
conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms:
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale
bloeding, blefaritis, maculair oedeem
Zelden:
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Niet bekend:
Vitreale bloeding*
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies
Hartaandoeningen
Soms:
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen
3
, longoedeem
Zelden:
Aritmieën, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina
pectoris, pericardiale effusie
Niet bekend:
Pericarditis*, harttamponade*
4
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Blozen, bloedingen
Soms:
Hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer
koudegevoel, hypotensie, Raynaud-fenomeen
Niet bekend:
Trombose/embolie*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspnoe, neusbloeding, hoest
Soms:
Pleurale effusie
5
, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking
Zelden:
Pleuritische pijn, longfibrose, pulmonaire hypertensie, longbloeding
Niet bekend:
Acuut respiratoir falen
11
*, interstitiële longaandoening*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn
6
Vaak:
Flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux,
constipatie, droge mond, gastritis
Soms:
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding
7
,
oprisping, melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis,
cheilitis, dysfagie, pancreatitis
Zelden:
Colitis, ileus, chronische darmontstekingen
Niet bekend:
Ileus/darmobstructie*, gastro-intestinale perforatie*, diverticulitis*,
“gastric antral vascular ectasia” (GAVE)*
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Verhoogde leverenzymen
Soms:
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht
Zelden:
Leverfalen
8
, levernecrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/rash
Vaak:
Pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk
zweten, lichtovergevoeligheidsreactie
Soms:
Pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe
plekken, verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis,
hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve dermatitis, onychoclasis,
folliculitis, petechieën, psoriasis, purpura, hyperpigmentatie van de
huid, bulleuze erupties, panniculitis
12
Zelden:
Acute febriele neutrofiele dermatosis (Sweet’s syndroom),
verkleuring van de nagels, angioneurotisch oedeem, vesiculaire
rash, erythema multiforme, leukocytoclastische vasculitis, Stevens-
Johnson syndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze
pustulose (AGEP), pemphigus*
Niet bekend:
Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom*, lichenoïde keratose*,
lichen planus*, toxische epidermale necrolyse*, medicamenteuze
rash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)*,
pseudoporfyrie*
53
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip
van myalgie
9
, artralgie, botpijn
10
Vaak:
Zwelling van de gewrichten
Soms:
Stijfheid van gewrichten en spieren, osteonecrose*
Zelden:
Spierzwakte, artritis, rabdomyolyse/myopathie
Niet bekend:
Groeivertraging bij kinderen*
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie
Niet bekend:
Chronisch nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Gynaecomastie, erectiele disfunctie, menorragie, onregelmatige
menstruatie, seksuele disfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst,
scrotumoedeem
Zelden:
Hemorragische corpus luteum/hemorragische ovariumcyste
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vochtretentie en oedeem, moeheid
Vaak:
Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, koortsrillingen
Soms:
Pijn op de borst, malaise
Onderzoeken
Zeer vaak:
Gewichtstoename
Vaak:
Gewichtsafname
Soms:
Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase,
verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische
fosfatase in bloed
Zelden:
Verhoogd bloedamylase
*
Deze reactietypes zijn met name meldingen uit postmarketingervaring met Glivec. Deze
omvatten zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de
“expanded access” programma’s, klinische farmacologiestudies en explorerende studies voor
niet-geregistreerde indicaties. Omdat deze bijwerkingen zijn gemeld in een populatie met
onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun
frequentie of om een causaal verband met imatinibblootstelling vast te stellen.
1
Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met getransformeerde CML en bij patiënten
met GIST.
2
Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
3
Op patiënt-jaarbasis werden meer cardiale voorvallen met inbegrip van congestief hartfalen
waargenomen bij patiënten met getransformeerde CML dan bij patiënten met chronische CML.
4
Blozen werd het meest gemeld bij GIST-patiënten en bloedingen (hematoom, hemorragie)
werden het meest gemeld bij patiënten met GIST en met getransformeerde CML (CML-AP en
CML-BC).
5
Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met
getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
6+7 Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten.
8
Een aantal fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
9
Pijn van de skeletspieren gedurende de behandeling met imatinib of na het stoppen van de
behandeling werd postmarketing waargenomen.
10
Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten
met CML dan bij GIST-patiënten.
11
Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige
neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
12
Met inbegrip van erythema nodosum.
54
Abnormale laboratoriumtesten
Hematologie
Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en trombocytopenie, consequent gezien in alle
studies met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses ≥750 mg (fase I-studie). Echter, het
vóórkomen van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de frequentie
van graad 3 of 4 neutropenie (ANC <1,0 x 10
9
/l) en trombocytopenie (bloedplaatjes aantal <50 x 10
9
/l)
was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase (59–64% en 44–63% voor
respectievelijk neutropenie en trombocytopenie) in vergelijking met nieuw gediagnosticeerde
chronische fase van CML (16,7% neutropenie en 8,9% trombocytopenie). In nieuw gediagnosticeerde
chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie (ANC <0,5 x 10
9
/l) en trombocytopenie
(bloedplaatjes aantal <10 x 10
9
/l) gezien bij respectievelijk 3,6% en <1% van de patiënten. De
mediane duur van de neutropenische en trombocytopenische episodes varieerde meestal
respectievelijk van 2 tot 3 weken en van 3 tot 4 weken. Deze verschijnselen kunnen meestal verholpen
worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de behandeling met Glivec. Ze
kunnen echter in zeldzame gevallen leiden tot een permanent stoppen van de behandeling. De meest
frequent gerapporteerde toxiciteiten bij kinderen met CML waren graad 3 of 4 cytopenieën waaronder
neutropenie, trombocytopenie en anemie. Deze treden in het algemeen op binnen de eerste paar
maanden van de therapie.
In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werd graad 3 en 4 anemie
gerapporteerd in respectievelijk 5,4% en 0,7% van de patiënten, en bij tenminste enkele van deze
patiënten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro-intestinale of intra-tumorale hemorragieën.
Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen in respectievelijk 7,5% en 2,7% van de patiënten en
graad 3 trombocytopenie in 0,7% van de patiënten. Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4
trombocytopenie. De afnames in witte bloedcel (WBC)- en neutrofieltellingen traden voornamelijk op
tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met nadien waarden die betrekkelijk stabiel bleven.
Biochemie
Ernstige stijging van transaminasen (<5%) of bilirubine (<1%) was waargenomen bij CML patiënten
en werd meestal verholpen door dosis-reductie of -onderbreking (de mediane duur voor deze episodes
was ongeveer een week). Bij minder dan 1% van de CML patiënten werd de behandeling permanent
gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden. Bij GIST-patiënten (studie B2222) werden 6,8%
graad 3 of 4 ALT (alanine aminotransferase) stijgingen en 4,8% graad 3 of 4 AST (aspartaat
aminotranserase) stijgingen waargenomen. De bilirubine stijging was lager dan 3%.
Er zijn gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen; in sommige van deze
gevallen was dit fataal, waaronder één patiënt op hoge dosis paracetamol.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hepatitis B-reactivering
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl-
tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante
hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
55
4.9
Overdosering
Er is beperkte ervaring met doses hoger dan de aanbevolen therapeutische dosis. Geïsoleerde gevallen
van Glivec overdosering zijn gemeld, zowel spontaan als in de literatuur. In het geval van
overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte symptomatische behandeling
te worden gegeven. In het algemeen was de gemelde uitkomst van deze gevallen “verbeterd” of
“hersteld”. Gebeurtenissen die gemeld zijn bij een afwijkend dosisbereik zijn als volgt:
Volwassen patiënten
1200 tot 1600 mg (duur varieert van 1 tot 10 dagen): Misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag,
erytheem, oedeem, zwelling, moeheid, spierkrampen, trombocytopenie, pancytopenie, buikpijn,
hoofdpijn, verminderde eetlust.
1800 tot 3200 mg (maximaal 3200 mg per dag gedurende 6 dagen): Zwakte, myalgie, verhoogde
creatinefosfokinase, verhoogde bilirubine, gastro-intestinale pijn.
6400 mg (eenmalige dosis): Eén geval dat gemeld is in de literatuur van één patiënt die misselijkheid,
braken, buikpijn, koorts, zwelling in het gezicht, verlaagde neutrofielenaantallen en toegenomen
transaminasen had.
8 tot 10 g (eenmalige dosis): Braken en gastro-intestinale pijn zijn gemeld.
Pediatrische patiënten
Eén drie jaar oude jongen die was blootgesteld aan een eenmalige dosis van 400 mg ervoer
symptomen als braken, diarree en anorexie, en een andere drie jaar oude jongen die was blootgesteld
aan een eenmalige dosis van 980 mg had een verlaagd aantal witte bloedcellen en diarree.
In het geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, BCR-ABL-tyrosine kinase inhibitoren,
ATC-code: L01EA01
Werkingsmechanisme
Imatinib is een laagmoleculaire proteïne-tyrosinekinaseremmer die de activiteit van het Bcr-Abl
tyrosinekinase (TK) sterk remt, alsook verschillende receptor-TK’s: Kit, de receptor voor
stamcelfactor (SCF) gecodeerd door het C-Kit proto-oncogen, de discoïdine-domeinreceptoren (DDR1
en DDR2), de kolonie-stimulerende–factor receptor (CSF-1R) en de bloedplaatjes-afgeleide
groeifactor receptoren alfa en beta (PDGFR-alfa en PDGFR-beta). Imatinib kan ook cellulaire
processen remmen die gemedieerd worden door de activatie van deze receptorkinasen.
Farmacodynamische effecten
Imatinib is een proteïne-tyrosine kinase inhibitor die op krachtige wijze het Bcr-Abl tyrosine kinase
inhibeert zowel op
in vitro,
als op cellulair en
in vivo
niveau. De verbinding inhibeert op selectieve
wijze de proliferatie en induceert apoptose zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als bij “verse”
leukemische cellen van Philadelphia chromosoom positieve CML en acute lymfoblastische leukemie
(ALL) patiënten.
In vivo
vertoont de verbinding als enkelvoudige stof anti-tumor activiteit in dierenmodellen, die Bcr-
Abl positieve tumorcellen gebruiken.
56
Imatinib is ook een krachtige inhibitor van receptor tyrosine kinases gericht op de platelet-derived
growth factor (PDGF), PDGF-R, en stamcelfactor (SCF), c-Kit, en het inhibeert PDGF- en SCF-
gemedieerde cellulaire processen.
In vitro
inhibeert imatinib de proliferatie en induceert het apoptose
in gastro-intestinale stromale tumor (GIST) cellen, die een activerende
kit
mutatie tot uitdrukking
brengen. Constitutieve activatie van de PDGF receptor of de Abl proteïne-tyrosine kinases als een
gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of constitutieve productie van PDGF zijn betrokken bij
de pathogenese van MDS/MPD, HES/CEL en DFSP. Imatinib remt de signalering en proliferatie van
cellen voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en Abl kinase activiteit.
Klinische studies bij chronische myeloïde leukemie
De doeltreffendheid van Glivec is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische
responscijfers en progressievrije overleving. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch
voordeel aantonen, zoals een verbetering van de symptomen verbonden met de ziekte of een verlengde
overleving, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
Drie uitgebreide, internationale, open-label, niet-gecontroleerde fase II-studies werden uitgevoerd bij
patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de gevorderde, blastaire of
acceleratiefase van de ziekte, andere Ph+ leukemieën of met CML in de chronische fase maar waarbij
voorafgaande interferon-alpha (IFN) therapie faalde. Eén uitgebreide, open-label, multicenter,
internationaal gerandomiseerd fase III-studie werd uitgevoerd bij patiënten met nieuw
gediagnosticeerde Ph+ CML. Bovendien werden kinderen behandeld in twee fase I-studies en één
fase II-studie.
Bij alle klinische studies waren 38–40% van de patiënten
60
jaar oud en 10–12% van de patiënten
waren
70
jaar oud.
Chronische fase, nieuw gediagnosticeerd:
deze fase III-studie bij volwassen patiënten vergeleek de
behandeling met het mono-agens Glivec met een combinatie van interferon-alfa (IFN) en cytarabine
(Ara-C). Patiënten die gebrek aan respons vertoonden (gebrek aan complete hematologische respons
(CHR) bij 6 maanden, toegenomen WBC, geen belangrijke cytogenetische respons (MCyR) bij
24 maanden), verlies van respons (verlies van CHR of MCyR) of ernstige intolerantie voor de
behandeling, mochten de alternatieve behandelingsarm volgen. In de Glivec-arm werden de patiënten
behandeld met 400 mg/dag. In de IFN-arm werden de patiënten behandeld met een doeldosis van
5 MIU/m
2
/dag IFN subcutaan in combinatie met subcutaan Ara-C 20 mg/m
2
/dag gedurende
10 dagen/maand.
Een totaal van 1.106 patiënten werd gerandomiseerd, 553 in elke arm. De basislijn karakteristieken
waren in evenwicht tussen beide armen. De mediane leeftijd was 51 jaar (interval 18–70 jaar), met
21,9% van de patiënten ≥60 jaar. Er waren 59% mannen en 41% vrouwen; 89,9% caucasische en 4,7%
zwarte patiënten. Zeven jaar nadat de laatste patiënt was geïncludeerd, bedroeg de mediane duur van
de eerstelijnsbehandeling 82 en 8 maanden in respectievelijk de Glivec en IFN-armen. De mediane
duur van de tweedelijnsbehandeling met Glivec was 64 maanden. In het algemeen was de gemiddelde
geleverde dagdosering bij patiënten die eerstelijn Glivec kregen 406 ± 76 mg. Het primaire
werkzaamheidseindpunt van de studie is progressievrije overleving. Progressie werd gedefinieerd als
één van de volgende gevallen: progressie tot acceleratiefase of blastaire crisis, overlijden, verlies van
CHR of MCyR, of bij patiënten die geen CHR verkregen een toename in WBC ondanks gepaste
therapeutische behandeling. Belangrijke cytogenetische respons, hematologische respons, moleculaire
respons (evaluatie van minimale residuele ziekte), tijd tot acceleratiefase of blastaire crisis en
overleving zijn de belangrijkste secundaire eindpunten. De responsgegevens zijn weergegeven in
Tabel 2.
57
Tabel 2
Respons bij nieuw gediagnosticeerde CML Studie (84-maands gegevens)
Glivec
n=553
534 (96,6%)*
[94,7%, 97,9%]
IFN+Ara-C
n=553
313 (56,6%)*
[52,4%, 60,8%]
(Beste respons waarden)
Hematologische respons
CHR rate n (%)
[95% BI]
Cytogenetische respons
Belangrijke respons n (%)
[95% BI]
Complete CyR n (%)
Partiële CyR n (%)
490 (88,6%)*
[85,7%, 91,1%]
456 (82,5%)*
34 (6,1%)
129 (23,3%)*
[19,9%, 27,1%]
64 (11,6%)*
65 (11,8%)
Moleculaire respons**
Belangrijke respons bij 12 maanden (%)
153/305=50,2%
8/83=9,6%
Belangrijke respons bij 24 maanden (%)
73/104=70,2%
3/12=25%
Belangrijke respons bij 84 maanden (%)
102/116=87,9%
3/4=75%
* p<0,001, Fischer’s exact test
** moleculaire responspercentages zijn gebaseerd op de beschikbare monsters
Hematologische respons criteria (elke responses te bevestigen na
4
weken):
WBC <10 x 10
9
/l, bloedplaatjes <450 x 10
9
/l, myelocyt+metamyelocyt <5% in bloed, geen blasten en
promyelocyten in bloed, basofielen <20%, geen extramedullaire verwikkelingen
Cytogenetische respons criteria:
compleet (0% Ph+ metafasen), partieel (1–35%), gering (36–65%)
of minimaal (66–95%). Een belangrijke respons (0–35%) combineert zowel de complete als de
partiële respons.
Belangrijke moleculaire respons criteria:
in het perifeer bloed reductie van ≥3 logaritmen in de
hoeveelheid van Bcr-Abl transcripten (gemeten door “real-time quantitative reverse transcriptase
PCR assay”) versus een gestandaardiseerde uitgangswaarde.
Complete hematologische respons, belangrijke cytogenetische respons en complete cytogenetische
respons op eerstelijnsbehandeling werden geschat met behulp van de Kaplan-Meier benadering,
waarbij non-responses waren geschrapt ten tijde van het laatste onderzoek. Met gebruikmaking van
deze benadering, verbeterden de geschatte cumulatieve responscijfers voor de eerstelijnsbehandeling
met Glivec van 12 maanden behandeling tot 84 maanden behandeling als volgt: CHR van 96,4% tot
98,4% en CCyR van 69,5% tot 87,2%.
Na 7 jaar follow-up waren er 93 (16,8%) gevallen van progressie in de Glivec arm: 37 (6,7%)
betroffen progressie tot de acceleratiefase/blastaire crisis, 31 (5,6%) verlies van MCyR, 15 (2,7%)
verlies van CHR of toename in WBC en 10 (1,8%) gevallen van overlijden die niet aan CML waren
gerelateerd. Daarentegen waren er 165 (29,8%) voorvallen in de IFN+Ara-C arm, waarvan
130 optraden tijdens eerstelijnsbehandeling met IFN+Ara-C.
Het geschatte aantal patiënten dat vrij is van progressie tot de acceleratiefase of de blastaire crisis bij
84 maanden is significant hoger in de Glivec-arm in vergelijking met de IFN-arm (92,5% versus
85,1%, p<0,001). Het jaarlijkse aantal progressies tot de acceleratiefase of blastaire crisis verminderde
met de tijdsduur dat men in behandeling was en was minder dan 1% in het vierde en het vijfde jaar. De
geschatte progressievrije overleving bij 84 maanden was 81,2% in de Glivec-arm en 60,6% in de
controle-arm (p<0,001). De jaarlijkse progressie van welk type ook voor Glivec nam eveneens af in de
loop van de tijd.
58
Een totaal van 71 (12,8%) respectievelijk 85 (15,4%) patiënten overleden in de Glivec en IFN+Ara-C
groepen. Bij 84 maanden is de geschatte overleving 86,4% (83, 90) vs. 83,3% (80, 87) in de
gerandomiseerde Glivec respectievelijk de IFN+Ara-C groepen (p=0,073, log-rank test). Dit ‘tijd tot
gebeurtenis’ eindpunt is sterk beïnvloed door de hoge crossover van IFN+Ara-C naar Glivec. Het
effect van de Glivec behandeling op de overleving in de chronische fase van nieuw gediagnosticeerde
CML is verder onderzocht in een retrospectieve analyse van de bovenvermelde Glivec gegevens met
de primaire gegevens van een andere fase III-studie met IFN+Ara-C (n=325) in een identiek
behandelschema. In deze retrospectieve analyse was de superioriteit van Glivec over IFN+Ara-C in de
algehele overleving aangetoond (p<0,001); binnen 42 maanden waren 47 (8,5%) Glivec patiënten en
63 (19,4%) IFN+Ara-C patiënten overleden.
De gradatie van cytogenetische respons en moleculaire respons had een duidelijk effect op de
langetermijn uitkomsten bij patiënten op Glivec. Terwijl een geschatte hoeveelheid van 96% (93%)
van de patiënten met CCyR (PCyR) na 12 maanden vrij was van progressie tot de
acceleratiefase/blastaire crisis bij 84 maanden, was slechts 81% van de patiënten zonder MCyR na
12 maanden vrij van progressie naar CML in een gevorderd stadium bij 84 maanden (p<0,001
algeheel, p=0,25 tussen CCyR en PCyR). Voor patiënten met reductie in Bcr-Abl transcripten van
tenminste 3 logarithmen op 12 maanden, was de kans op het vrij blijven van progressie tot
acceleratiefase/blastaire crisis 99% bij 84 maanden. Soortgelijke bevindingen werden gevonden op
basis van een 18 maands landmark analyse.
In deze studie waren dosisverhogingen toegestaan van 400 mg per dag naar 600 mg per dag, en
vervolgens van 600 mg per dag naar 800 mg per dag. Na 42 maanden follow-up ondervonden
11 patiënten een bevestigd verlies (binnen 4 weken) van hun cytogenetische respons. Van deze
11 patiënten kregen 4 patiënten een dosisverhoging tot 800 mg per dag, 2 van hen herwonnen een
cytogenetisch respons (1 partiële en 1 complete, de laatste bereikte ook een moleculaire respons),
terwijl van de 7 patiënten die geen dosisverhoging kregen, slechts één een complete cytogenetische
respons herwon. Het percentage van sommige bijwerkingen was hoger bij de 40 patiënten bij wie de
dosis was verhoogd tot 800 mg per dag in vergelijking met de patiëntenpopulatie vóór de verhoging
van de dosis (n=551). De vaker voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinale hemorragieën,
conjunctivitis en verhoging van transaminasen of bilirubine. Andere bijwerkingen werden gemeld met
lagere of gelijke frequentie.
Chronische fase, Interferon-falen
532 volwassen patiënten werden behandeld met een startdosis van 400 mg. De patiënten werden
onderverdeeld in drie hoofdcategorieën: hematologisch falen (29%), cytogenetisch falen (35%), of
intolerantie t.o.v. interferon (36%). De patiënten hadden gedurende een voorafgaande mediane periode
van 14 maanden IFN therapie gekregen met doses
25
x 10
6
IU per week en waren allen in de late
chronische fase beland, met een mediane tijd vanaf de diagnose van 32 maanden. De primaire
werkzaamheidsvariabele van de studie was de mate van een belangrijke cytogenetische respons
(complete plus partiële respons, 0 tot 35% Ph+ metafases in het beenmerg).
In deze studie bereikte 65% van de patiënten een belangrijke cytogenetische respons die compleet was
bij 53% (43% bevestigd) van de patiënten (Tabel 3). Een complete hematologische respons werd
bereikt bij 95% van de patiënten.
59
Acceleratiefase
235 volwassen patiënten met de ziekte in de acceleratiefase werden in de studie opgenomen. De eerste
77 patiënten startten met 400 mg, het protocol werd vervolgens gewijzigd om hogere doseringen toe te
staan en de overgebleven 158 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt hetzij als
een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie (dit is klaring van blasten van het
merg en het bloed, maar zonder volledig perifeer bloedherstel zoals bij complete respons), of als een
terugkeer naar de chronische fase van CML. Een bevestigde hematologische respons werd bereikt bij
71,5% van de patiënten (Tabel 3). Belangrijk te melden was dat ook 27,7% van de patiënten een
belangrijke cytogenetische respons bereikte, die compleet was bij 20,4% (16% bevestigd) van de
patiënten. Voor patiënten behandeld met 600 mg is de huidige schatting van de mediane progressie-
vrije-overleving en algemene overleving respectievelijk 22,9 en 42,5 maanden.
Myeloïde blastaire crisis
260 patiënten met myeloïde blast crisis werden in de studie opgenomen. 95 (37%) van hen had eerder
chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel de acceleratiefase of de blastaire crisis
(“voorbehandelde patiënten”) terwijl 165 (63%) van hen deze therapie niet had gekregen
(“onbehandelde patiënten”). De eerste 37 patiënten startten met 400 mg, het protocol werd daarna
gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven 223 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt als een
complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie, of als een terugkeer naar de
chronische fase van CML met gebruik van dezelfde criteria als voor de studie in de acceleratiefase. Bij
deze studie bereikte 31% van de patiënten een hematologische respons (36% van de onbehandelde
patiënten en 22% van de voorbehandelde patiënten). De mate van respons was eveneens groter bij de
patiënten behandeld met 600 mg (33%) dan bij de patiënten behandeld met 400 mg (16%, p=0,0220).
De huidige schatting van de mediane overleving van eerder onbehandelde en behandelde patiënten is
respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.
60
Lymfoïde blastaire crisis
Een beperkt aantal patiënten werd in fase I-studies ingesloten (n=10). Het aantal met een
hematologische respons met een tijdsduur van 2–3 maanden was 70%.
Tabel 3
Respons bij CML studies bij volwassenen
Studie 0110
37-maands
gegevens
Chronische fase,
IFN falen
(n=532)
1
Studie 0109
40,5-maands
gegevens
Acceleratiefase
(n=235)
Studie 0102
38-maands
gegevens
Myeloïde blastaire
crisis
(n=260)
Hematologische respons
Complete hematologische
respons (CHR)
Geen bewijzen van leukemie Niet van toepassing
12%
5%
(NEL)
Terugkeer naar chronische
Niet van toepassing
17%
18%
fase (RTC)
Belangrijke cytogenetische
65% (61,2–69,5)
28% (22,0–33,9)
15% (11,2–20,4)
2
respons
Complete
53%
20%
7%
3
(Bevestigd ) [95%BI]
(43%) [38,6–47,2]
(16%) [11,3–21,0]
(2%) [0,6–4,4]
Partiële
12%
7%
8%
1
Hematologische respons criteria (elke respons te bevestigen na
4
weken):
CHR Studie 0110 [WBC <10 x 10
9
/l, bloedplaatjes <450 x 10
9
/l, myelocyten+metamyelocyten
<5% in bloed, geen blasten en promyelocyten in bloed, basofielen <20%, geen
extramedullaire verwikkelingen] en in studies 0102 en 0109 [ANC
1,5
x 10
9
/l, bloedplaatjes
100
x 10
9
/l, geen bloed blasten, BM blasten <5% en geen extramedullaire ziekte]
NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC
1
x 10
9
/l en bloedplaatjes
20
x 10
9
/l (enkel 0102
en 0109)
RTC <15% blasten BM en PB, <30% blasten+promyelocyten in BM en PB, <20% basofielen in
PB, geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever (enkel voor 0102 en 0109).
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed
2
Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0% Ph+
metafases), partiële (1–35%)
3
Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie
uitgevoerd tenminste 1 maand na het initiële beenmergonderzoek.
% van de patiënten (BI
95%
)
95% (92,3–96,3)
71% (65,3–77,2)
31% (25,2–36,8)
95%
42%
8%
61
Pediatrische patiënten
Een totaal van 26 patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel chronische fase CML (n=11) of CML in
blastaire crisis of Ph+ acute leukemieën (n=15) werd ingesloten in een dosis-oplopende fase I-
onderzoek. Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde patiënten, aangezien 46% voorafgaande
BMT had ondergaan en 73% een voorafgaande multi-agens chemotherapie. De patiënten werden
behandeld met Glivec doses van 260 mg/m
2
/dag (n=5), 340 mg/m
2
/dag (n=9), 440 mg/m
2
/dag (n=7) en
570 mg/m
2
/dag (n=5). Van de 9 patiënten met chronische fase CML voor wie cytogenetische gegevens
beschikbaar waren, verkregen er respectievelijk 4 (44%) en 3 (33%) een complete en partiële
cytogenetische respons, met een MCyR van 77%.
In totaal 51 kinderen met nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde CML in de chronische fase
werden geïncludeerd in een open-label, multicentra, eenarmig fase II-onderzoek. Patiënten werden
behandeld met Glivec 340 mg/m
2
/dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van dosisbeperkende
toxiciteit. Glivecbehandeling induceert een snelle respons bij nieuw gediagnosticeerde kinderen met
CML met een CHR van 78% na 8 weken therapie. De hoge CHR ging gepaard met de ontwikkeling
van een complete cytogenetische respons (CCyR) van 65%, wat vergelijkbaar is met de resultaten
zoals gezien bij volwassenen. Bovendien werd een partiële cytogenetische respons (PCyR) gezien bij
16% voor een MCyR van 81%. De meerderheid van de patiënten die een CCyR bereikten ontwikkelde
de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een mediane tijd tot respons van 5,6 maanden, gebaseerd op de
Kaplan-Meier schatting.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met Glivec in alle subgroepen van pediatrische patiënten met Philadelphia
chromosoom (bcr-abl translocatie)-positieve chronische myeloïde leukemie (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische studies bij Ph+ ALL
Nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL
Imatinib, gebruikt als enig middel, induceerde een significant hogere complete hematologische
respons dan chemotherapie (96,3% vs. 50%; p=0,0001) in een gecontroleerde studie (ADE10) naar
imatinib versus chemotherapie inductie bij 55 nieuw gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder.
Wanneer salvagetherapie met imatinib werd toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op
chemotherapie, bereikten 9 (81,8%) van de 11 patiënten een complete hematologische respons. Dit
klinisch effect werd geassocieerd met een hogere reductie in bcr-abl transcripten bij de met imatinib
behandelde patiënten in vergelijking met de chemotherapie-arm na 2 weken therapie (p=0,02). Alle
patiënten kregen imatinib en consolidatiechemotherapie (zie Tabel 4) na inductie en de niveaus van
bcr-abl transcripten waren gelijk in de twee armen na 8 weken. Zoals verwacht op basis van de
studieopzet werd geen verschil waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele
overleving, hoewel patiënten met een complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte
hadden, een betere uitkomst hadden in termen van remissieduur (p=0,01) en ziektevrije overleving
(p=0,02).
De resultaten die zijn waargenomen in een groep van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL patiënten
in vier ongecontroleerde klinische studies (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn consistent met de
hierboven beschreven resultaten. Imatinib in combinatie met chemotherapie-inductie (zie Tabel 4)
resulteerde in een complete hematologische respons van 93% (147 van 158 evalueerbare patiënten) en
in een belangrijke cytogenetische respons van 90% (19 van 21 evalueerbare patiënten). De complete
moleculaire respons was 48% (49 van 102 evalueerbare patiënten). In twee studies (AJP01 en AUS01)
waren ziektevrije overleving (DFS) en algehele overleving (OS) steeds langer dan 1 jaar en ze waren
superieur ten opzichte van historische controles (DFS p<0,001; OS p<0,0001).
62
Tabel 4
Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib
Studie ADE10
Voorfase
Remissie-inductie
Consolidatietherapie
I, III, V
Consolidatietherapie
II, IV
Studie AAU02
Inductietherapie (de
novo
Ph+ ALL)
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 1-5;
CP 200 mg/m
2
i.v., dag 3, 4, 5;
MTX 12 mg intrathecaal, dag 1
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., daf 7, 14;
IDA 8 mg/m
2
i.v. (0,5 uur), dag 7, 8, 14, 15;
CP 500 mg/m
2
i.v.(1 uur) dag 1;
Ara-C 60 mg/m
2
i.v., dag 22-25, 29-32
MTX 500 mg/m
2
i.v. (24 uur), dag 1, 15;
6-MP 25 mg/m
2
oraal, dag 1-20
Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 uur), dag 1-5;
VM26 60 mg/m
2
i.v. (1 uur), dag 1-5
Daunorubicine 30 mg/m
2
i.v., dag 1-3, 15-16;
VCR 2 mg totale dosis i.v., dag 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m
2
i.v., dag 1, 8;
Prednison 60 mg/m
2
oraal, dag 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m
2
oraal, dag 1-28;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22;
Methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22
Consolidatie (de
novo
Ara-C 1.000 mg/m
2
/12 h i.v.(3 uur), daf 1-4;
Ph+ ALL)
Mitoxantron 10 mg/m
2
i.v. dag 3-5;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1;
Methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1
Studie ADE04
Voorfase
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 1-5;
CP 200 mg/m
2
i.v., dag 3-5;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1
Inductietherapie I
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 1-5;
VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20;
Daunorubicine 45 mg/m
2
i.v., dag 6-7, 13-14
Inductietherapie II
CP 1 g/m
2
i.v. (1 uur), dag 26, 46;
Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 uur), dag 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m
2
oral, dag 26-46
Consolidatietherapie DEX 10 mg/m
2
oral, days 1-5;
Vindesine 3 mg/m
2
i.v., day 1;
MTX 1.5 g/m
2
i.v. (24 h), day 1;
Etoposide 250 mg/m
2
i.v. (1 h) days 4-5;
Ara-C 2x 2 g/m
2
i.v. (3 h, q 12 h), day 5
Studie AJP01
Inductietherapie
CP 1,2 g/m
2
i.v. (3 uur), dag 1;
Daunorubicine 60 mg/m
2
i.v. (1 uur), dag 1-3;
Vincristine 1,3 mg/m
2
i.v., dag 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m
2
/dag oraal
Consolidatietherapie Alternerende chemotherapie cyclus: hoge dosis chemotherapie met MTX
1 g/m
2
i.v. (24 uur), dag 1, en Ara-C 2 g/m
2
i.v. (elke 12 uur), dag 2-3,
gedurende 4 cycli
Onderhoud
VCR 1,3 g/m
2
i.v., dag 1;
Prednisolon 60 mg/m
2
oraal, dag 1-5
63
Studie AUS01
Inductie-consolidatie
therapie
Hyper-CVAD regime: CP 300 mg/m
2
i.v. (3 uur, elke 12 uur), dag 1-3;
Vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11;
Doxorubicine 50 mg/m
2
i.v. (24 uur), dag 4;
DEX 40 mg/dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/m
2
i.v.
(24 uur), dag 1, Ara-C 1 g/m
2
i.v. (2 uur, elke 12 uur), dag 2-3 (totaal van
8 cycli)
Onderhoud
VCR 2 mg i.v. maandelijks gedurende 13 maanden;
Prednisolon 200 mg oraal, 5 dagen per maand gedurende 13 maanden
Alle behandelingen omvatten toediening van steroïden voor CNS prophylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclofosfamide; DEX: dexamethason; MTX: methotrexaat; 6-
MP: 6-mercaptopurine; VM26: teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.: intraveneus
Pediatrische patiënten
In studie I2301 werden in totaal 93 pediatrische, adolescente en jongvolwassen patiënten (van 1 tot
22 jaar oud) met Ph+ ALL geïncludeerd in een open-label, multicentrum, sequentiële cohort-, niet-
gerandomiseerde fase III-studie en behandeld met Glivec (340 mg/m
2
/dag) in combinatie met
intensieve chemotherapie na inductietherapie. Glivec werd met tussenpozen toegediend in cohorten
1-5, met toenemende duur en vroegere start van Glivec van cohort tot cohort; cohort 1 kreeg de laagste
intensiteit en cohort 5 kreeg de hoogste intensiteit van Glivec (langste duur in dagen met continue
dagelijkse dosering van Glivec gedurende de eerste chemotherapiekuren). Continue dagelijkse
blootstelling aan Glivec in het begin van de behandelingskuur in combinatie met chemotherapie bij
cohort 5-patiënten (n=50) verbeterde de 4-jaars voorvalvrije overleving (event-free survival (EFS)) in
vergelijking met historische controles (n=120), die standaard chemotherapie kregen zonder Glivec
(respectievelijk 69,6% vs. 31,6%). De geschatte 4-jaars OS bij cohort 5-patiënten was 83,6% in
vergelijking met 44,8% bij historische controles. 20 van de 50 (40%) patiënten in cohort 5 kregen een
hematopoietische stamceltransplantatie.
Tabel 5
Chemotherapieregimes gebruikt in combinatie met imatinib in studie I2301
VP-16 (100 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1-5
Ifosfamide (1,8 g/m
2
/dag, i.v.): dagen 1-5
MESNA (360 mg/m
2
/dosis q3h, x 8 doses/dag, i.v.): dagen 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 6-15 of tot ANC >1500 post nadir
IT Methotrexaat (aangepast voor de leeftijd): ENKEL op dag 1
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 8, 15
Methotrexaat (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
Leucovorin (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 1
ARA-C (3 g/m
2
/dosis q12h x 4, i.v.): dagen 2 en 3
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 4-13 of tot ANC >1500 post nadir
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
DAUN (45 mg/m
2
/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m
2
/dosis q12h x 4 doses, i.v.): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m
2
, IM): dag 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Consolidatie blok 1
(3 weken)
Consolidatie blok 2
(3 weken)
Reïnductie blok 1
(3 weken)
64
Intensivering blok 1
(9 weken)
Reïnductie blok 2
(3 weken)
Intensivering blok 2
(9 weken)
Onderhoud
(8-wekencycli)
Cycli 1–4
Onderhoud
(8-wekencycli)
Cyclus 5
Methotrexaat (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
Leucovorin (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m
2
, IM): dag 44
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
DAUN (45 mg/m
2
/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m
2
/dosis q12h x 4 doses, iv): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m
2
, IM): dag 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Methotrexaat (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
Leucovorin (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m
2
, IM): dag 44
MTX (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
Leucovorin (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x 6
doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1, 29
VCR (1,5 mg/m
2
, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/dag PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/dag, PO): dagen 8-28
Methotrexaat (20 mg/m
2
/week, PO): dagen 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m
2
, i.v.): dagen 29-33
CPM (300 mg/m
2
, i.v.): dagen 29-33
MESNA i.v.: dagen 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 34-43
Craniale bestraling (alleen Blok 5)
12 Gy in 8 fracties voor alle patiënten die bij diagnose CNS1 en CNS2
zijn
18 Gy in 10 fracties voor patiënten die bij diagnose CNS3 zijn
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/dag, PO): dagen 11-56 (geen 6-MP toedienen gedurende
de 6-10 dagen van craniale bestraling, te beginnen op dag 1 van Cyclus 5.
Start 6-MP de 1e dag na het afronden van de craniale bestraling.)
Methotrexaat (20 mg/m
2
/week, PO): dagen 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
65
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-56
Methotrexaat (20 mg/m
2
/week, PO): dagen 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = granulocytenkoloniestimulerende factor, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexaat, i.v. =
intraveneus, SC = subcutaan, IT = intrathecaal, PO = oraal, IM = intramusculair, ARA-C = cytarabine,
CPM = cyclofosfamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicine, 6-MP =
6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-
mercapto-ethaansulfonaatnatrium, iii= of tot MTX-niveau <0,1 µM is, q6h = elke 6 uur, Gy= Gray
Onderhoud
(8-wekencycli)
Cycli 6-12
Studie AIT07 was een multicentrum, open-label, gerandomiseerde, fase II/III-studie waarin
128 patiënten (1 tot <18 jaar) werden geïncludeerd en behandeld met imatinib in combinatie met
chemotherapie. Veiligheidsgegevens van deze studie lijken in lijn te zijn met het veiligheidsprofiel van
imatinib bij Ph+ ALL-patiënten.
Recidiverende/refractaire Ph+ ALL
Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten met recidiverende/refractaire Ph+ ALL,
resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten die evalueerbaar waren voor respons, in een hematologische
respons van 30% (9% complete respons) en een belangrijke cytogenetische respons van 23%.
(Opgemerkt dient te worden dat 353 van de 411 patiënten waren behandeld in een “expanded access”
programma zonder dat primaire responsgegevens waren verzameld). De mediane tijd tot progressie in
de algehele populatie van 411 patiënten met recidiverende /refractaire Ph+ ALL varieerde van 2,6 tot
3,1 maanden, en de mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten varieerde van 4,9 tot
9 maanden. De gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd waarin alleen
patiënten van 55 jaar of ouder werden opgenomen.
Klinische studies bij MDS/MPD
Ervaring met Glivec bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en
cytogenetische responscijfers. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of
toegenomen overleving aantonen. Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (studie
B2225) werd uitgevoerd, waarin Glivec werd onderzocht bij verschillende patiëntenpopulaties die
leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
Deze studie omvatte 7 patiënten met MDS/MPD, die werden behandeld met 400 mg Glivec per dag.
Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patiënt had een partiële
hematologische respons (PHR). Ten tijde van de oorspronkelijke analyse ontwikkelden drie van de
vier patiënten met gedetecteerde PDGFR-gen herschikkingen een hematologische respons (2 CHR en
1 PHR). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20 tot 72 jaar.
Een observationele registratie (studie L2401) werd uitgevoerd om veiligheids- en
werkzaamheidsgegevens op lange termijn te verzamelen bij patiënten met myeloproliferatieve
neoplasmen met PDGFR-β-herschikking die behandeld werden met Glivec. De 23 patiënten die
opgenomen werden in dit register kregen een mediane dagelijkse dosis Glivec van 264 mg (bereik:
100 tot 400 mg) gedurende een mediane duur van 7,2 jaar (bereik 0,1 tot 12,7 jaar). Omwille van het
observationele karakter van dit register, waren hematologische, cytogenetische en moleculaire
evaluatiegegevens beschikbaar voor respectievelijk 22, 9 en 17 van de 23 opgenomen patiënten.
Indien conservatief wordt aangenomen dat patiënten voor wie gegevens ontbreken non-responders
waren, werd CHR waargenomen bij 20/23 (87%) patiënten, CCyR bij 9/23 (39,1%) patiënten en MR
bij 11/23 (47,8%) patiënten. Wanneer het responspercentage werd berekend op basis van patiënten
met ten minste één geldige evaluatie, was het responspercentage voor CHR, CCyR en MR
respectievelijk 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) en 11/17 (64,7%).
66
Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS/MPD vermeld in 13 publicaties. 21 patiënten
werden behandeld met 400 mg Glivec per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen. Bij
elf patiënten werd PDGFR-gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een
PHR. De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar. In een recente publicatie wees de
bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische remissie
bleven (bereik 32-38 maanden). In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up gegevens van
12 MDS/MPD patiënten met PDGFR-gen herschikkingen gemeld (5 patiënten van studie B2225).
Deze patiënten kregen Glivec gedurende een mediaan van 47 maanden (bereik 24 dagen –
60 maanden). Bij 6 van deze patiënten is de follow-up nu langer dan 4 jaar. Elf patiënten bereikten
snel CHR; bij tien was sprake van complete verdwijning van cytogenetische afwijkingen en een
verlaging of verdwijning van fusietranscripten zoals gemeten met RT-PCR. De hematologische en
cytogenetische responsen bleven gehandhaafd gedurende een mediaan van 49 maanden (bereik 16-60)
respectievelijk 47 maanden (bereik 16-59). De algehele overleving is 65 maanden sinds de diagnose
(bereik 25-234). Glivectoediening aan patiënten zonder de genetische translocatie resulteerde in het
algemeen niet in een verbetering.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met MDS/MPD. In
4 publicaties werden 5 gevallen gerapporteerd van MDS/MPD in samenhang met herschikkingen van
het PDGFR-gen. De patiënten waren 3 maanden tot 4 jaar oud en imatinib werd gegeven in een
dosering van 50 mg dagelijks of in een dosering van 92,5 tot 340 mg/m² dagelijks. Bij alle patiënten
werden een volledige hematologische respons, een cytogenetische respons en/of een klinische respons
verkregen.
Klinische studies bij HES/CEL
Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (studie B2225) werd uitgevoerd waarin Glivec
werd getest bij verschillende patiëntenpopulaties die leden aan levensbedreigende ziekten,
geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases. In deze studie werden 14 patiënten
met HES/CEL behandeld met 100 mg tot 1.000 mg Glivec per dag. Nog eens 162 patiënten met
HES/CEL, vermeld in 35 gepubliceerde case reports en case series, kregen Glivec met een dosis van
75 mg tot 800 mg per dag. Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale
populatie van 176 patiënten. Bij 61 van deze 117 patiënten werd FIP1L1-PDGFRα fusie kinase
vastgesteld. Al deze patiënten met FIP1L1-PDGFRα fusie kinase bereikten een complete
hematologische respons. Het FIP1L1-PDGFRα fusie kinase was of negatief of onbekend bij
115 patiënten, van wie 62 (54%) een complete (n=46) of een partiële (n=16) hematologische respons
bereikten.Noge eens vier HES patiënten in andere 3 gepubliceerde rapporten bleken FIP1L1-
PDGFRα-positief te zijn. Alle 65 FIP1L1-PDGFRα fusie kinase positieve patiënten bereikten een
CHR die maanden aanhield (bereik van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage).
Zoals vermeld in een recente publicatie bereikten 21 van deze 65 patiënten ook complete moleculaire
remissie met een mediane follow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden). De leeftijd van deze
patiënten varieerde van 25 tot 72 jaar. Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en andere
orgaandisfunctie afwijkingen gemeld in de case reports door de onderzoekers. Verbeteringen werden
gemeld in de volgende orgaanstelsels: hart, zenuwstelsel, huid/onderhuid, ademhalingsstel-
sel/borstkas/mediastinum, skeletspier/bindweefsel/bloedvat, en maagdarmstelsel.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met HES/CEL. In
3 publicaties werden 3 gevallen van HES en CEL in samenhang met herschikkingen van het PDGFR-
gen gerapporteerd. De patiënten waren 2 tot 16 jaar oud en imatinib werd gegeven in een dosering van
300 mg/m² dagelijks of in een dosering van 200 tot 400 mg dagelijks. Bij alle patiënten werden een
volledige hematologische respons, een volledige cytogenetische respons en/of een volledige
moleculaire respons behaald.
67
Klinische studies bij niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST
Eén fase II open-label, gerandomiseerde, ongecontroleerde multinationale studie werd uitgevoerd bij
patiënten met niet-reseceerbare of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren
(GIST). In deze studie werden 147 patiënten opgenomen en gerandomiseerd op ofwel 400 mg ofwel
600 mg oraal eenmaal per dag, tot 36 maanden. Deze patiënten varieerden in leeftijd van 18 tot 83 jaar
en hadden een pathologische diagnose van Kit-positieve maligne GIST die niet-reseceerbaar en/of
gemetastaseerd was. Er werd routinematig immunohistochemie uitgevoerd met Kit antilichaam (A-
4502, konijn polyclonaal antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) volgens analyse met
een avidine-biotine-peroxidase complex methode na antigen herstel.
Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers. Tumoren moesten
meetbaar zijn op tenminste in één plaats van de ziekte, en respons werd gedefinieerd op basis van de
criteria van de Southwestern Oncology Group (SWOG). De resultaten zijn weergegeven in Tabel 6.
Tabel 6
Beste tumorrespons in studie STIB2222 (GIST)
Alle doses (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
1 (0,7)
98 (66,7)
23 (15,6)
18 (12,2)
5 (3,4)
2 (1,4)
Beste respons
Complete respons
Partiële respons
Stabiele ziekte
Progressieve ziekte
Niet evalueerbaar
Onbekend
Er waren geen verschillen in responscijfers tussen de twee doseringsgroepen. Een significant aantal
patiënten bij wie de ziekte stabiel was op het moment van de interim analyse, bereikte een partiële
respons met langere behandeling (mediane follow-up 31 maanden). Mediane tijd tot respons was
13 weken (95% BI 12–23). Mediane tijd tot therapiefalen in responders was 122 weken (95% BI 106–
147), terwijl dit in de gehele studiepopulatie 84 weken (95% BI 71–109) bedroeg. De mediane
algemene overleving is niet bereikt. De Kaplan-Meier schatting voor overleving na 36 maanden
follow-up is 68%.
In twee klinische studies (studie B2222 en een intergroepstudie S0033) werd de dagelijkse dosis
Glivec verhoogd tot 800 mg bij patiënten die progressie vertoonden op een lagere dagelijkse dosis van
400 mg of 600 mg. De dagelijkse dosis werd verhoogd tot 800 mg bij in totaal 103 patiënten;
6 patiënten bereikten een partiële respons en 21 stabilisatie van hun ziekte na dosisverhoging voor een
algemeen klinisch voordeel van 26%. Uit de beschikbare veiligheidsgegevens blijkt het verhogen van
de dosis tot 800 mg per dag bij patiënten die progressie vertonen op de lagere doses van 400 mg of
600 mg het veiligheidsprofiel van Glivec niet te beïnvloeden.
Klinische studies bij adjuvante GIST
In de adjuvante setting werd Glivec onderzocht in een multicenter, dubbelblinde, langetermijn,
placebogecontroleerde fase III-studie (Z9001) met 773 patiënten. De leeftijd van deze patiënten
varieerde van 18 tot 91 jaar. Patiënten met een histologische diagnose van primaire GIST met
expressie van Kit-eiwit door middel van immunochemie en een tumorgrootte ≥3 cm maximale
dimensie, met complete resectie van primaire GIST binnen 14-70 dagen vóór registratie, werden
geïncludeerd. Na resectie van de primaire GIST werden de patiënten gerandomiseerd naar een van de
twee armen: Glivec 400 mg/dag of overeenkomend placebo gedurende één jaar.
Het primaire eindpunt van de studie was recidief-vrije overleving (RFS), gedefinieerd als de tijd vanaf
de dag van randomisatie tot de dag van recidief of overlijden door welke oorzaak dan ook.
68
Glivec verlengde RFS significant, met 75% van de patiënten recidief-vrij op 38 maanden in de Glivec
groep ten opzichte van 20 maanden in de placebogroep (95% BIs, respectievelijk [30 - niet te schatten]
en [14 - niet te schatten]); (hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Op één jaar was de algehele
RFS significant beter voor Glivec (97,7%) ten opzichte van placebo (82,3%), (p<0,0001). Het risico
op recidief was dus verminderd met ongeveer 89% in vergelijking met placebo (hazard ratio = 0,113
[0,049-0,264]).
Het risico op een recidief bij patiënten na chirurgische ingreep van hun primaire GIST werd
retrospectief beoordeeld op basis van de volgende prognostische factoren: tumorgrootte, mitotische
index, tumorlocatie. Gegevens van de mitotische index waren beschikbaar voor 556 van de
713 “intention-to-treat” (ITT) populatie. De resultaten van subgroepanalyses volgens de “United
States National Institute of Health” (NIH) en de “Armed Forces Institute of Pathology” (AFIP)
risicoclassificatie worden getoond in Tabel 7. Er werd geen voordeel waargenomen in de groepen met
een laag en zeer laag risico. Er werd geen voordeel in algehele overleving waargenomen.
Tabel 7
Samenvatting van studie Z9001 RFS analyses volgens NIH en AFIP
risicoclassificatie
Niveau van
risico
%
patiënten
Aantal
gebeurtenissen /
aantal patiënten
Glivec vs placebo
Algemene
hazard ratio
(95% BI)*
RFS (%)
12 maanden 24 maanden
Glivec vs
placebo
100 vs. 98,7
100 vs. 94,8
94,8 vs. 64,0
100 vs. 98,1
100 vs. 100
97,9 vs. 90,8
98,7 vs. 56,1
Glivec vs
placebo
100 vs. 95,5
97,8 vs. 89,5
80,7 vs. 46,6
100 vs. 93,0
97,8 vs. 100
97,9 vs. 73,3
79,9 vs. 41,5
Risico
criteria
Laag
29,5
0/86 vs. 2/90
Matig
25,7
4/75 vs. 6/78
Hoog
44,8
21/140 vs. 51/127
AFIP
Zeer laag
20,7
0/52 vs. 2/63
Laag
25,0
2/70 vs. 0/69
Matig
24,6
2/70 vs. 11/67
Hoog
29,7
16/84 vs. 39/81
* Volledige follow-up periode; N.S. – Niet schatbaar
NIH
N.S.
0,59 (0,17; 2,10)
0,29 (0,18; 0,49)
N.S.
N.S.
0,16 (0,03; 0,70)
0,27 (0,15; 0,48)
Een tweede multicenter, open-label fase III-studie (SSG XVIII/AIO) vergeleek 12 maanden
behandeling met Glivec 400 mg/dag vs. 36 maanden behandeling. Patiënten voldeden na een
chirurgische resectie van GIST aan één van de volgendevoorwaarden: tumordiameter >5 cm en
mitotische telling >5/50 ‘high power fields’ (HPF); of tumordiameter >10 cm en elke mitotische
telling; of tumor van elke grootte met mitotische telling >10/50 HPF; of tumoren gescheurd in de
peritoneale holte. Een totaal van 397 patiënten gaf toestemming voor deelname aan de studie en werd
gerandomiseerd voor de studie (199 patiënten in de 12-maanden-arm en 198 patiënten in de 36-
maanden arm). De mediane leeftijd was 61 jaar (bereik 22 tot 84 jaar). De mediane duur van follow-up
was 54 maanden (vanaf de datum van randomisatie tot data cut-off), met een totaal van 83 maanden
tussen de randomisatie van de eerste patiënt en de cut-off datum.
Het primaire eindpunt van de studie was recidief-vrije overleving (RFS), gedefinieerd als de tijd vanaf
de dag van randomisatie tot de dag van recidief of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Zesendertig (36) maanden behandeling met Glivec verlengde de RFS significant in vergelijking met
12 maanden Glivec-behandeling (met totale hazard ratio (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tabel 8,
Figuur 1).
Bovendien verlengde zesendertig (36) maanden behandeling met Glivec de algehele overleving (OS)
significant in vergelijking met 12 maanden Glivec-behandeling (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187)
(Tabel 8, Figuur 2).
Een langere duur van de behandeling (>36 maanden) kan de start van verdere recidieven uitstellen. De
invloed van deze waarneming op de algehele overleving blijft echter onbekend.
69
Het totaal aantal overledenen was 25 voor de 12-maanden behandelingsarm en 12 voor de 36-maanden
behandelingsarm.
Een behandeling met imatinib gedurende 36 maanden was superieur ten opzichte van een behandeling
gedurende 12 maanden in de ITT analyse, d.w.z. met inbegrip van de volledige studiepopulatie. In een
geplande subgroepanalyse per mutatietype, was de HR 0,35 [95% BI: 0,22, 0,56] voor RFS voor een
behandeling van 36 maanden bij patiënten met mutaties van exon 11. Er kunnen geen conclusies
getrokken worden voor andere minder vaak voorkomende mutatiesubgroepen omwille van het laag
aantal geobserveerde voorvallen.
Tabel 8
12-maanden en 36-maanden Glivec-behandeling (SSGXVIII/AIO Studie)
12-maanden behandelingsarm
%(BI)
93,7 (89,2--96,4)
75,4 (68,6-81,0)
60,1 (52,5-66,9)
52,3 (44,0-59,8)
47,9 (39,0-56,3)
94,0 (89,5-96,7)
87,9 (81,1-92,3)
81,7 (73,0-87,8)
36-maanden behandelingsarm
%(BI)
95,9 (91,9-97,9)
90,7 (85,6-94,0)
86,6 (80,8-90,8)
78,3 (70,8-84,1)
65,6 (56,1-73,4)
96,3 (92,4-98,2)
95,6 (91,2-97,8)
92,0 (85,3-95,7)
RFS
12 maanden
24 maanden
36 maanden
48 maanden
60 maanden
Overleving
36 maanden
48 maanden
60 maanden
Figuur 1
Waarschijnlijkheid van recidief-vrije overleving
Kaplan-Meier schattingen voor primair eindpunt recidief-vrije overleving (ITT
populatie)
P < 0,0001
Hazard ratio 0,46
(95% Bl, 0,32-0,65)
——
-----
│││
(1) Imatinib 12 MA:
(2) Imatinib 36 MA:
Gecensureerde waarnemingen
N
199
198
Vvl
84
50
Cen
115
148
Overlevingstijd in maanden
Met risico op : Voorvallen
(1)
(2)
199:0
198:0
182:8
189:5
177:12
184:8
163:25
181:11
137:46
173:18
105:65
152:22
88:72
133:25
61:77
102:29
49:81
82:35
36:83
54:46
27:84
39:47
14:84
21:49
10:84
8:50
2:84
0:50
0:84
70
Figuur 2
Waarschijnlijkheid van algehele overleving
Kaplan-Meier schattingen voor algehele overleving (ITT populatie)
P = 0,019
Hazard ratio 0,45
(95% Bl, 0,22-0,89)
——
-----
│││
(1) Imatinib 12 MA:
(2) Imatinib 36 MA:
Gecensureerde waarnemingen
N
199
198
Vvl
25
12
Cen
174
186
Overlevingstijd in maanden
Met risico op : Voorvallen
(1) 199:0 190:2 188:2
(2) 198:0 196:0 192:0
183:6
187:4
176:8
184:5
156:10
164:7
140:11
152:7
105:14
119:8
87:18 64:22 46:23 27:25
100:8 76:10 56:11 31:11
20:25
13:12
2:25
0:12
0:25
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met een c-Kit-positieve
GIST. In 7 publicaties werden 17 gevallen van GIST (met of zonder mutaties van Kit en PDGFR)
gerapporteerd. De patiënten waren 8 tot 18 jaar oud en imatinib werd gegeven in zowel een adjuvante
als gemetastaseerde setting in een dosering van 300 tot 800 mg per dag. Bij de meeste pediatrische
patiënten die werden behandeld wegens GIST, ontbraken gegevens over c-kit- of PDGFR-mutaties,
wat kan hebben geleid tot wisselende klinische resultaten.
Klinische studies bij DFSP
Eén fase II, open label, multicenter, klinisch onderzoek (studie B2225) werd uitgevoerd met
12 patiënten met DFSP die werden behandeld met 800 mg Glivec per dag. De leeftijd van de DFSP
patiënten varieerde van 23 tot 75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële
resectieve chirurgie en ongeschikt geacht voor verdere resectieve ingreep op het moment van
deelname aan de studie. Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve
responscijfers. 9 van de 12 geïncludeerde patiënten toonden een respons, 1 een complete en 8 een
partiële. 3 van de partiële responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie. De
mediane behandelingsduur in studie B2225 was 6,2 maanden, met een maximale duur van
24,3 maanden. Nog eens 6 DFSP patiënten die werden behandeld met Glivec werden in
5 gepubliceerde case reports gemeld, hun leeftijd varieerde van 18 maanden tot 49 jaar. De volwassen
patiënten die werden gemeld in de gepubliceerde literatuur waren behandeld met 400 mg (4 gevallen)
of 800 mg (1 geval) Glivec per dag. Vijf (5) patiënten vertoonden een respons, 3 compleet en
2 partieel. De mediane behandelingsduur in de gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en
meer dan 20 maanden. De translocatie t(17:22)[(q22:q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig in
bijna alle responders op Glivecbehandeling.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met DFSP. In 3 publicaties
werden 5 patiënten met DFSP en herschikkingen van het PDGFR-gen gerapporteerd. Het ging om
pasgeborenen en patiënten tot 14 jaar oud en imatinib werd gegeven in een dosering van 50 mg
dagelijks of in een dosering van 400 tot 520 mg/m
2
dagelijks. Bij alle patiënten werden een partiële
en/of volledige respons behaald.
71
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van Glivec
De farmacokinetiek van Glivec is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg. Plasma
farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28; op dat moment
hadden de plasma concentraties de steady state bereikt.
Absorptie
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor imatinib is 98%. Er was een hoge
interpatiënt variabiliteit in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis. Wanneer het middel
werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11%
verlaging van de C
max
en een verlenging van de t
max
met 1,5 uur), met een kleine reductie van de AUC
(7,4%) vergeleken met omstandigheden van vasten. Het effect van voorafgaande gastrointestinale
chirurgie op de geneesmiddelabsorptie is niet bestudeerd.
Distributie
Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95%, op
basis van
in vitro
experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zure-glycoproteïne, met slechts
weinig binding aan lipoproteïne.
Biotransformatie
De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine
derivaat, dat
in vitro
een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding. De plasma AUC
van deze metaboliet was slechts 16% van de AUC van imatinib. De plasma eiwitbinding van de N-
gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.
Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de
circulerende radioactiviteit (AUC
(0-48h)
). De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een
aantal minder belangrijke metabolieten.
De
in vitro
resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de
biotransformatie van imatinib katalyseert. Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol,
aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erytromycine, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacine,
penicilline V) toonden alleen erytromycine (IC
50
50 µM) en fluconazol (IC
50
118 µM) een inhibitie op
het metabolisme van imatinib, die een klinische betekenis kan hebben.
Imatinib toonde
in vitro
aan een competitieve inhibitor te zijn voor markersubstraten voor CYP2C9,
CYP2D6 en CYP3A4/5. K
i
waarden in humane levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en
7,9 µmol/l. Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 2–4 µmol/l, bijgevolg is een
inhibitie mogelijk van het CYP2D6- en/of CYP3A4/5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen. Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil,
maar het inhibeerde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van
CYP2C8 (K
i
= 34,7 µM). Deze K
i
waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van imatinib
bij patiënten, bijgevolg is er geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van ofwel 5-
fluorouracil of paclitaxel en imatinib.
Eliminatie
Gebaseerd op de recuperatie van de verbinding(en) na een orale dosis van
14
C-gemerkt imatinib, werd
ongeveer 81% van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68% van de dosis) en de urine
(13% van de dosis). Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25% van de dosis (5% urine,
20% faeces), de rest zijnde metabolieten.
72
Plasma farmacokinetiek
Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers was de t
½
ongeveer 18 uur, wat er op wijst dat eenmaal
daagse dosering geschikt is. De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de dosis was
lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 25–1.000 mg imatinib na orale
toediening. Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de
accumulatie bedroeg 1,5- tot 2,5-maal bij steady state bij een dosering van eenmaal daags.
Farmacokinetiek bij GIST-patiënten
Bij GIST-patiënten was de steady state blootstelling 1,5-maal hoger dan deze waargenomen voor
CML patiënten bij dezelfde dosis (400 mg dagelijks). Gebaseerd op een preliminaire populatie-
farmacokinetische analyse bij GIST-patiënten, waren er drie variabelen (albumine, WBC en
bilirubine) waarvoor een statistisch significant verband werd gevonden met de imatinib
farmacokinetiek. Verlaagde albumine waarden veroorzaakten een verminderde klaring (CL/f); en
hogere WBC waarden leidden tot een vermindering van CL/f. Nochtans, deze verbanden zijn niet
voldoende uitgesproken om een dosisaanpassing te rechtvaardigen. In deze patiëntenpopulatie, zou de
aanwezigheid van levermetastasen mogelijk kunnen leiden tot leverinsufficiëntie en gereduceerd
metabolisme.
Populatie farmacokinetiek
Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect van
de leeftijd op het distributievolume (12% verhoging bij patiënten >65 jaar). Dit verschil wordt niet als
klinisch significant gezien. Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van imatinib is zodanig
dat voor een patiënt, die 50 kg weegt, verwacht wordt dat de gemiddelde klaring 8,5 liter per uur
bedraagt, terwijl voor een patiënt, die 100 kg weegt, de klaring zal stijgen tot 11,8 liter per uur. Deze
verschillen worden niet als voldoende beschouwd om een dosis aanpassing op basis van kg
lichaamsgewicht te rechtvaardigen. Er is geen invloed van het geslacht op de kinetiek van imatinib.
Farmacokinetiek bij kinderen
Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische
patiënten in fase I- en fase II-studies. Met een dosering bij kinderen van 260 en 340 mg/m
2
/dag werd
een gelijkwaardige blootstelling bereikt als met respectievelijk 400 en 600 mg bij volwassen patiënten.
Uit de vergelijking van de AUC
(0-24)
op dag 8 en dag 1 bij het doseringsniveau van 340 mg/m
2
/dag
bleek een 1,7-voudige geneesmiddelenaccumulatie na herhaalde eenmaal daagse toedieningen.
Op basis van gepoolde populatiefarmacokinetische analyse bij pediatrische patiënten met
hematologische aandoeningen (CML, Ph+ ALL of andere hematologische aandoeningen behandeld
met imatinib), neemt de klaring van imatinib toe met toenemend lichaamsoppervlak (Body Surface
Area (BSA)). Na correctie voor het BSA-effect hadden andere demografische parameters zoals
leeftijd, lichaamsgewicht en Body Mass Index geen klinisch significante effecten op de blootstelling
aan imatinib. De analyse bevestigde dat blootstelling aan imatinib bij pediatrische patiënten die
260 mg/m² eenmaal per dag kregen (niet meer dan 400 mg eenmaal daags) of 340 mg/m² eenmaal per
dag (niet meer dan 600 mg eenmaal daags) vergelijkbaar was met de blootstelling bij volwassen
patiënten die imatinib 400 mg of 600 mg eenmaal per dag kregen.
Aantasting van orgaanfuncties
Imatinib en zijn metabolieten worden niet in significante mate via de nier uitgescheiden. Patiënten met
milde en matige nierfunctiestoornissen blijken een hogere plasmablootstelling te hebben dan patiënten
met een normale nierfunctie. De toename is ongeveer 1,5- tot 2-voudig, overeenkomend met een 1,5-
voudige verhoging van plasma AGP, waaraan imatinib sterk bindt. De klaring van het vrije
geneesmiddel imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar bij patiënten met nierfunctiestoornissen en
patiënten met een normale nierfunctie, aangezien de renale uitscheiding slechts een geringe
eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
73
Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke
interindividuele variatie is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met
verschillende gradaties van leverfunctiestoornissen vergeleken met patiënten met normale leverfunctie
(zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.
Toxiciteitsstudies met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische wijzigingen bij
ratten, honden en apen, gepaard gaand met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.
De lever was een doelorgaan bij ratten en honden. Bij beide species werden milde tot matige
stijgingen van de transaminasen en lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en
albuminespiegels waargenomen. Er werden geen histopathologische wijzigingen gezien in de lever
van de rat. Er werd een ernstige levertoxiciteit waargenomen bij honden, die gedurende 2 weken
behandeld werden, met verhoogde leverenzymen, hepatocellulaire necrose, necrose van de galgangen
en galganghyperplasie.
Renale toxiciteit werd waargenomen bij apen die behandeld werden gedurende 2 weken, met focale
mineralisatie en dilatatie van de renale tubulus en tubulaire nefrose. Bij verschillende van deze dieren
werden verhoogde “blood urea nitrogen” (BUN) en creatinine waargenomen. Bij ratten werd
hyperplasie van het transitionaal epitheel in de renale papillen en in de urineblaas waargenomen bij
doses van meer dan 6 mg/kg in de 13-weken durende studie, zonder wijzigingen in serum- of
urineparameters. Een verhoogd aantal van opportunistische infecties werd waargenomen bij
chronische imatinib behandeling.
In een 39-weken durende apenstudie, werd er geen “NOAEL” (“no observed adverse effect level”)
vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/kg, ongeveer één-derde van de humane maximumdosis van
800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Behandeling van deze dieren resulteerde in een
verslechtering van normaal onderdrukte malaria infecties.
Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een
in vitro
bacteriële
celtest (Ames test), een
in vitro
zoogdierenceltest (muislymfoma) en in een
in vivo
rat micronucleus
test. Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een
in vitro
zoogdierceltest
(Chinees hamsterovarium) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de aanwezigheid van
metabole activatie. Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook aanwezig zijn in
het eindproduct zijn positief voor mutagenese in de Ames test. Eén van deze intermediaire producten
was ook positief in de muislymfoma test.
In een fertiliteitsstudie, waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd werden,
was het gewicht van testikels en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd bij
60 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Dit werd niet waargenomen bij doses ≤20 mg/kg. Een lichte tot matige reductie in
de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses >30 mg/kg. Wanneer
vrouwelijke ratten werden gedoseerd 14 dagen voor paring en verder tot dag 6 van de dracht, was er
geen effect op de paring, noch op het aantal zwangere wijfjes. Bij een dosis van 60 mg/kg, vertoonden
vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een gereduceerd aantal levende
foetussen. Dit werd niet waargenomen bij doses ≤20 mg/kg.
74
In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in
de 45 mg/kg/dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht. Bij dezelfde dosis was zowel het
aantal doodgeboren jongen als het aantal dat stierf tussen postpartum dagen 0 en 4 verhoogd. In de F
1
nakomelingen, waren bij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd vanaf
de geboorte tot het moment dat ze gedood werden en het aantal jongen dat het criterium voor
preputiale scheiding haalde was licht verlaagd. F
1
fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl er een verhoogd
aantal resorpties en een verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij 45 mg/kg/dag.
De “no observed effect level” (“NOEL”) voor zowel de moederdieren als de F
1
generatie was
15 mg/kg/dag (één vierde van de maximum humane dosis van 800 mg).
Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doses ≥100 mg/kg,
ongeveer gelijk aan de maximum klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezige/gereduceerde
frontale en afwezige pariëtale botten. Deze effecten werden niet waargenomen bij doses ≤30 mg/kg.
Er werden geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd in de ontwikkelingstoxicologiestudie bij jonge
ratten (dag 10 tot 70 postpartum) ten opzichte van de bekende doelorganen bij volwassen ratten. In de
toxicologiestudie bij jonge ratten werden effecten op groei, vertraging in vaginale opening en
preputiale scheiding waargenomen bij ongeveer 0,3 tot 2 maal de gemiddelde pediatrische
blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m
2
. Verder werd mortaliteit waargenomen
bij jonge ratten (omstreeks de periode van spenen) bij ongeveer 2 maal de gemiddelde pediatrische
blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m
2
.
In de 2-jaars carcinogeniteitsstudie bij ratten resulteerde de toediening van 15, 30 en 60 mg/kg/dag
imatinib in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60 mg/kg/dag en
vrouwtjes bij ≥30 mg/kg/dag. Histopathologisch onderzoek van dode dieren lieten cardiomyopathie
(beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes), en preputiale klierpapillomen
zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren. Doelorganen voor
neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en clitorale klier, dunne
darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.
Papillomen/carcinomen van de preputiale/clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/kg/dag,
wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op
AUC) bij respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstelling bij
kinderen (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m
2
/dag. De “no observed effects level” (“NOEL”) was
15 mg/kg/dag. Nieradenomen/carcinomen, urineblaas en urethra papillomen, adenocarcinomen van de
dunne darm, bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire tumoren van de bijnieren en
papillomen/carcinomen van de non-glandulaire maag werden waargenomen bij 60 mg/kg/dag, wat
ongeveer 1,7 of 1 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij
respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag en 1,2 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen bij
340 mg/m
2
/dag. De “no observed effects level” (“NOEL”) was 30 mg/kg/dag.
Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniciteitsstudie bij de rat zijn
nog niet opgehelderd voor de mens.
Niet-neoplastische lesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische studies, waren het
cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden. De belangrijkste veranderingen
waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie tot gevolg bij sommige
dieren.
Het werkzame bestanddeel imatinib vertoont een milieurisico voor sedimentorganismen.
75
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tablet kern:
Microkristallijne cellulose
Crospovidon
Hypromellose
Magnesiumstearaat
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Tablet omhulling:
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Macrogol
Talk
Hypromellose
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
Bewaren beneden 30°C.
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
PVC/alu blisterverpakkingen
Verpakkingen bevattende 20, 60, 120 of 180 filmomhulde tabletten.
PVDC/alu blisterverpakkingen
Verpakkingen van 60, 120 of 180 filmomhulde tabletten.
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
PVDC/alu blisterverpakkingen
Verpakkingen van 10, 30 of 90 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
76
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/01/198/007
EU/1/01/198/008
EU/1/01/198/011
EU/1/01/198/012
EU/1/01/198/014
EU/1/01/198/015
EU/1/01/198/016
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
EU/1/01/198/009
EU/1/01/198/010
EU/1/01/198/013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 november 2001
Datum van laatste verlenging: 07 november 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu
77
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
78
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, 9220
Slovenië
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472, Targu Mures
Roemenië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2)
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
79
•
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Het bijhouden van een observationeel register om gegevens te verzamelen over
de werkzaamheid en veiligheid bij nieuw gediagnosticeerde pediatrische
patiënten met Ph+ Acute Lymfoblastische Leukemie (ALL), behandeld met
chemotherapie + imatinib ± HSCT. Indiening van het finale studierapport.
Uiterste
datum
23/06/2023
80
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
81
A. ETIKETTERING
82
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg harde capsules
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
24 harde capsules
48 harde capsules
96 harde capsules
120 harde capsules
180 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
83
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
24 capsules
48 capsules
96 capsules
120 capsules
180 capsules
EU/1/01/198/002
EU/1/01/198/003
EU/1/01/198/004
EU/1/01/198/005
EU/1/01/198/006
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Glivec 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
84
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg capsules
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
85
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
86
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20 tabletten (PVC/alu blisterverpakkingen)
60 tabletten (PVC/alu blisterverpakkingen)
120 tabletten (PVC/alu blisterverpakkingen)
180 tabletten (PVC/alu blisterverpakkingen)
60 tabletten (PVDC/alu blisterverpakkingen)
120 tabletten (PVDC/alu blisterverpakkingen)
180 tabletten (PVDC/alu blisterverpakkingen)
EU/1/01/198/007
EU/1/01/198/008
EU/1/01/198/011
EU/1/01/198/012
EU/1/01/198/014
EU/1/01/198/015
EU/1/01/198/016
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Glivec 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
87
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg tabletten
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
88
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
89
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 tabletten
30 tabletten
90 tabletten
EU/1/01/198/009
EU/1/01/198/010
EU/1/01/198/013
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Glivec 400 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
90
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 400 mg tabletten
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
91
B. BIJSLUITER
92
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Glivec 100 mg harde capsules
imatinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Glivec en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit midel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Glivec en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Glivec is een geneesmiddel dat de werkzame stof imatinib bevat. Dit geneesmiddel werkt door het
remmen van de groei van abnormale cellen in de hieronder opgesomde ziekten. Deze omvatten enkele
soorten kanker.
Glivec is een behandeling voor volwassenen en kinderen met:
-
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen.
Deze witte bloedcellen helpen het lichaam gewoonlijk om infecties te bestrijden. Chronische
myeloïde leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen
(genaamd myeloïde cellen), ongecontroleerd gaan groeien.
Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfoblastaire leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Glivec remt de groei van deze cellen.
-
93
Glivec is ook een behandeling voor volwassenen met:
-
-
-
-
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD).
Dit is een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Glivec remt de groei
van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Hypereosinofiel syndroom (HES) en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL).
Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
groeien. Glivec remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Gastrointestinale stromale tumoren (GIST).
GIST is een kanker van de maag en darmen. Het
ontstaat door ongecontroleerde celgroei van de ondersteunende weefsels van deze organen.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd gaan groeien. Glivec remt de groei van deze
cellen.
Verder in de bijsluiter zullen we de afkortingen gebruiken wanneer het over deze ziekten gaat.
Als u vragen heeft over hoe Glivec werkt of waarom dit geneesmiddel aan u werd voorgeschreven,
raadpleeg dan uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Glivec wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met geneesmiddelen ter
behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen zij van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Als dit op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan zonder Glivec in te nemen.
Als u denkt allergisch te zijn, maar het niet zeker weet, vraag uw arts dan om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een probleem met uw lever, nieren of hart heeft of ooit heeft gehad.
-
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad of die nu mogelijk heeft. Dit is omdat Glivec
ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen fataal kan
zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door hun arts zorgvuldig
gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
Glivec inneemt, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van een bepaald soort
schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA) wordt genoemd.
Als een of meerdere van bovenstaande gevallen op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan
voordat u Glivec gaat gebruiken.
U kunt gevoeliger worden voor zonlicht wanneer u Glivec gebruikt. Het is belangrijk om huid die
blootgesteld wordt aan de zon te bedekken en om zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor
(SPF) te gebruiken. Deze voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing voor kinderen.
94
Vertel het uw arts onmiddellijk
als u
tijdens de behandeling met Glivec
heel snel aankomt in
gewicht. Door Glivec kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden (ernstige vochtophoping).
Terwijl u Glivec inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt. U zal ook
regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Glivec is ook een behandeling voor kinderen met CML. Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan
2 jaar met CML. De ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL is beperkt en de ervaring is zeer
beperkt bij kinderen met MDS/MPD, DFSP, GIST en HES/CEL.
Sommige kinderen en tieners die Glivec gebruiken, kunnen trager groeien dan normaal. De arts zal
tijdens de regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Glivec nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft (zoals
paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (zoals sint-janskruid). Sommige geneesmiddelen kunnen
het effect van Glivec verstoren bij gelijktijdig gebruik. Zij kunnen het effect van Glivec verminderen
of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het minder werkzaam maken van
Glivec. Glivec kan hetzelfde effect hebben op sommige andere geneesmiddelen.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
-
Omdat het uw baby kan schaden, mag Glivec niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap,
tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal met u de mogelijke risico’s van het innemen van Glivec
tijdens de zwangerschap bespreken.
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling.
-
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Glivec en gedurende 15 dagen na het
stoppen van de behandeling, omdat het uw baby kan schaden.
-
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl ze Glivec gebruiken, worden
aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel gaan zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd
niet en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, tot u zich weer goed voelt.
95
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Uw arts heeft Glivec voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt. Glivec kan u bij de
strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is belangrijk
dat u dit doet zolang als uw arts of apotheker u dit adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Stop niet met het innemen van Glivec tenzij uw arts u dat gezegd heeft. Neem direct contact op met
uw arts als u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is voorgeschreven door uw arts of
als u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Hoeveel Glivec moet u innemen
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel capsules van Glivec u moet innemen.
-
Als u wordt behandeld voor CML:
Afhankelijk van uw conditie is de gebruikelijke startdosis 400 mg of 600 mg:
-
400 mg
in te nemen als 4 capsules
eenmaal
per dag,
-
600 mg
in te nemen als 6 capsules
eenmaal
per dag.
Als u wordt behandeld voor GIST:
De startdosis is 400 mg, in te nemen als 4 capsules
eenmaal
per dag.
-
Voor CML en GIST kan uw arts een hogere of lagere dosis voorschrijven, afhankelijk van hoe u
reageert op de behandeling. Als uw dagelijkse dosis 800 mg is (8 capsules), moet u ’s morgens
4 capsules en ’s avonds 4 capsules innemen.
-
-
-
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosis is 600 mg, in te nemen als 6 capsules
eenmaal
per dag.
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosis is 400 mg, in te nemen als 4 capsules
eenmaal
per dag.
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosis is 100 mg, in te nemen als 1 capsule
eenmaal
per dag. Uw arts kan besluiten om
de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als 4 capsules
eenmaal
per dag, afhankelijk van
hoe u op de behandeling reageert.
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De dosis 800 mg per dag (8 capsules), in te nemen als 4 capsules ’s morgens en 4 capsules
’s avonds.
-
96
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertellen hoeveel capsules van Glivec u moet geven aan uw kind. De hoeveelheid Glivec
die u moet geven zal afhangen van de conditie, het lichaamsgewicht en de lengte van uw kind. De
totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg bij CML en 600 mg bij
Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind gegeven worden als een eenmaaldaagse dosis of,
als alternatief mag de dagelijkse dosis opgesplitst worden in twee toedieningen (de helft ’s morgens en
de helft ’s avonds).
Wanneer en hoe moet Glivec ingenomen worden
-
Neem Glivec in bij een maaltijd.
Dit zal helpen om maagproblemen te voorkomen wanneer u
Glivec inneemt.
-
Slik de capsules in hun geheel door met een groot glas water.
Open of plet de capsules niet,
behalve wanneer u problemen heeft bij het inslikken (bv. bij kinderen).
-
Als u niet in staat bent de capsules door te slikken, kunt u ze openen en het poeder in een glas
niet-bruisend water of appelsap gieten.
-
Als u zwanger bent of zwanger kunt worden en als u probeert de capsules te openen, dan moet u
voorzichtig omgaan met de inhoud om contact met de huid/het oog of inademing te vermijden.
Na het openen van de capsules moet u onmiddellijk uw handen wassen.
Hoelang dient Glivec ingenomen te worden
Neem Glivec elke dag in zolang als uw arts u dat vertelt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel capsules heeft ingenomen, neem dan
onmiddellijk
contact op met uw arts.
Het kan zijn dat u medische verzorging nodig heeft. Neem de geneesmiddelverpakking met u mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Als u een dosis vergeten bent, neem deze in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
-
Ga daarna verder met uw normale schema.
-
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Deze zijn meestal mild tot matig.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een of meer
van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
of vaak
(kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 mensen):
•
Snelle gewichtstoename. Glivec kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt (ernstige
vochtophoping).
•
Verschijnselen van infectie, zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de
mond. Glivec kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u gemakkelijker infecties
kunt krijgen.
•
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
97
Soms
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
of zelden
(kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 mensen):
•
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (verschijnselen van problemen met het hart).
•
Hoest, moeilijke ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
•
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
•
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of ogen
(verschijnselen van problemen met de lever).
•
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verdikte rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
•
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, stoelgang of urine, zwarte stoelgang (verschijnselen
van maag-darmaandoeningen).
•
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
•
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
•
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeite met spreken,
plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel zoals
bloeding of zwelling in de schedel/hersenen).
•
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
•
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloedingen in de ogen.
•
Pijn in botten of gewrichten (verschijnselen van osteonecrose).
•
Blaren op huid of slijmvliezen (verschijnselen van pemphigus).
•
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van Raynaud-fenomeen).
•
Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
•
Moeilijk horen.
•
Spierzwakte en spasmen, met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering van de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
•
Blauwe plekken.
•
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
•
Spierkrampen met koorts, rood-bruingekleurde urine, pijn of zwakte in uw spieren
(verschijnselen van problemen met de spieren).
•
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met uw
eierstokken of baarmoeder).
•
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten met afwijkende resultaten van laboratoriumtesten (bv. hoge kalium-,
urinezuur- en calciumwaarden en lage fosfaatwaarden in het bloed).
•
Bloedstolsels in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie).
98
Niet bekend
(met de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak deze voorkomen):
•
Combinatie van een uitgebreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog gehalte aan
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met ademnood,
pijn/ongemakkelijk gevoel op de borst, sterk verminderde hoeveelheid urine en dorstig gevoel
enz. (verschijnselen van een allergische reactie samenhangend met de behandeling).
•
Chronisch nierfalen.
•
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
Vertel het uw arts onmiddellijk
als u een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen ervaart.
Andere bijwerkingen kunnen het volgende omvatten:
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
•
Hoofdpijn of moe voelen.
•
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
•
Huiduitslag.
•
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot tijdens de behandeling met Glivec of nadat u
gestopt bent met het innemen van Glivec.
•
Zwelling zoals rond uw enkels of gezwollen ogen.
•
Gewichtstoename.
Als een of meerdere van bovenstaande effecten u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
Vaak
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
•
Anorexie, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
•
Duizelig of zwak voelen.
•
Probleem met slapen (slapeloosheid).
•
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of wazig
zicht hebben.
•
Neusbloedingen.
•
Pijn of zwelling van uw buik, winderigheid, maagzuur of verstopping.
•
Jeuk.
•
Abnormale haaruitval of dun worden van het haar.
•
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
•
Zweertjes in de mond.
•
Gewrichtspijn met zwelling.
•
Droge mond, droge huid of droge ogen.
•
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
•
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
99
Soms
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
•
Pijnlijke rode bulten op de huid, pijnlijke huid, roodheid van de huid (ontsteking van vetweefsel
onder de huid).
•
Hoesten, loopneus of verstopte neus, zwaar gevoel of pijn bij het drukken op het gebied boven
de ogen of op de zijkanten van de neus, neusverstopping, niezen, keelpijn, met of zonder
hoofdpijn (verschijnselen van infectie van de bovenste luchtwegen).
•
Ernstige hoofdpijn die wordt gevoeld als een kloppende pijn of een pulserend gevoel, meestal
aan één kant van het hoofd en vaak gepaard met misselijkheid, braken en gevoeligheid voor
licht of geluid (verschijnselen van migraine).
•
Griepachtige klachten (influenza).
•
Pijn of branderig gevoel bij het plassen, verhoogde lichaamstemperatuur, pijn in lies of
bekkengebied, rood- of bruingekleurde of troebele urine (verschijnselen van urineweginfectie).
•
Pijn en zwelling van uw gewrichten (verschijnselen van artralgie).
•
Een constant gevoel van somberheid en verlies van interesse, waardoor u uw normale
activiteiten niet meer kunt uitvoeren (verschijnselen van depressie).
•
Een gevoel van angst en bezorgdheid samen met fysieke klachten zoals hartkloppingen, zweten,
trillen, droge mond (verschijnselen van angst).
•
Slaperigheid/sufheid/overmatige slaap.
•
Trillende of schokkerige bewegingen (tremor).
•
Geheugenstoornis.
•
Overweldigende drang om de benen te bewegen (rustelozebenensyndroom).
•
Geluiden horen (bijv. rinkelen, zoemen) in de oren die geen externe bron hebben (tinnitus).
•
Hoge bloeddruk (hypertensie).
•
Boeren/oprispingen.
•
Ontsteking van de lippen.
•
Moeite met slikken.
•
Meer zweten.
•
Huidverkleuring.
•
Broze nagels.
•
Rode bultjes of witte puistjes rond de haarwortels, mogelijk met pijn, jeuk of een branderig
gevoel (verschijnselen van ontsteking van de haarzakjes, ook wel folliculitis genoemd).
•
Huiduitslag met schilfering of vervelling (exfoliatieve dermatitis).
•
Borstvergroting (kan voorkomen bij mannen of vrouwen).
•
Doffe pijn en/of zwaar gevoel in de testikels of onderbuik, pijn bij het plassen,
geslachtsgemeenschap of ejaculatie, bloed in de urine (verschijnselen van oedeem van de
testikels).
•
Onvermogen om een erectie te krijgen of te behouden (erectiestoornis).
•
Zware of onregelmatige menstruatie.
•
Moeite met het bereiken/behouden van seksuele opwinding.
•
Verminderd seksueel verlangen.
•
Tepelpijn.
•
Algemeen onwel voelen (malaise).
•
Virale infectie zoals koortslip.
•
Lage rugpijn als gevolg van een nieraandoening.
•
Vaker moeten plassen.
•
Toename van eetlust.
•
Pijn of branderig gevoel in de bovenbuik en/of borst (brandend maagzuur), misselijkheid,
braken, zure oprispingen, vol gevoel en een opgeblazen gevoel, zwartgekleurde ontlasting
(verschijnselen van maagzweer).
•
Gewrichts- en spierstijfheid.
•
Abnormale laboratoriumtestresultaten.
Als een van deze bijwerkingen ernstige klachten bij u veroorzaakt,
vertel dit dan aan uw arts.
100
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 mensen):
•
Verwardheid.
•
Nagelverkleuring.
Niet bekend
(met de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak deze voorkomen):
•
Rood worden en/of zwelling van de handpalmen en voetzolen wat gepaard kan gaan met een
tintelend gevoel en brandende pijn.
•
Pijnlijke en/of blaarvormige huidletsels.
•
Vertraging van groei bij kinderen en tieners.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
•
•
•
•
•
•
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
na EXP.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik geen enkele verpakking die beschadigd is of tekenen van misbruik vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is imatinibmesilaat. Elke Glivec capsule bevat 100 mg imatinib
(als mesilaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, crospovidon, magnesiumstearaat
en watervrij colloïdaal siliciumdioxide. De huls van de capsule is samengesteld uit gelatine,
rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171). De drukinkt is
samengesteld uit rood ijzeroxide (E172) en schellak.
Hoe ziet Glivec eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Glivec 100 mg capsules zijn oranje tot grijsachtig-oranje en gemerkt “NVR SI”. Zij bevatten een wit
tot geel poeder.
Ze worden geleverd in verpakkingen met 24, 48, 96, 120 of 180 capsules, maar deze zijn mogelijk niet
allemaal beschikbaar in uw land.
101
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472, Targu Mures
Roemenië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
102
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
România
Novartis Pharma Services
Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
103
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
imatinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Glivec en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Glivec en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Glivec is een geneesmiddel dat de werkzame stof imatinib bevat. Dit geneesmiddel werkt door het
remmen van de groei van abnormale cellen in de hieronder opgesomde ziekten. Deze omvatten enkele
soorten kanker.
Glivec is een behandeling voor volwassenen en kinderen met:
-
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen.
Deze witte bloedcellen helpen het lichaam gewoonlijk om infecties te bestrijden. Chronische
myeloïde leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen
(genaamd myeloïde cellen), ongecontroleerd gaan groeien.
Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfoblastaire leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Glivec remt de groei van deze cellen.
-
104
Glivec is ook een behandeling voor volwassenen met:
-
-
-
-
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD).
Dit is een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Glivec remt de groei
van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Hypereosinofiel syndroom (HES) en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL).
Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
groeien. Glivec remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Gastrointestinale stromale tumoren (GIST).
GIST is een kanker van de maag en darmen. Het
ontstaat door ongecontroleerde celgroei van de ondersteunende weefsels van deze organen.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd gaan groeien. Glivec remt de groei van deze
cellen.
Verder in de bijsluiter zullen we de afkortingen gebruiken wanneer het over deze ziekten gaat.
Als u vragen heeft over hoe Glivec werkt of waarom dit geneesmiddel aan u werd voorgeschreven,
raadpleeg dan uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Glivec wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met geneesmiddelen ter
behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen zij van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Als dit op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan zonder Glivec in te nemen.
Als u denkt allergisch te zijn, maar het niet zeker weet, vraag uw arts dan om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een probleem met uw lever, nieren of hart heeft of ooit heeft gehad.
-
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad of die nu mogelijk heeft. Dit is omdat Glivec
ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen fataal kan
zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door hun arts zorgvuldig
gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
Glivec inneemt, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van een bepaald soort
schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA) wordt genoemd.
Als een of meerdere van bovenstaande gevallen op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan
voordat u Glivec gaat gebruiken.
U kunt gevoeliger worden voor zonlicht wanneer u Glivec gebruikt. Het is belangrijk om huid die
blootgesteld wordt aan de zon te bedekken en om zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor
(SPF) te gebruiken. Deze voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing voor kinderen.
105
Vertel het uw arts onmiddellijk
als u
tijdens de behandeling met Glivec
heel snel aankomt in
gewicht. Door Glivec kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden (ernstige vochtophoping).
Terwijl u Glivec inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt. U zal ook
regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Glivec is ook een behandeling voor kinderen met CML. Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan
2 jaar met CML. De ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL is beperkt en de ervaring is zeer
beperkt bij kinderen met MDS/MPD, DFSP, GIST en HES/CEL.
Sommige kinderen en tieners die Glivec gebruiken, kunnen trager groeien dan normaal. De arts zal
tijdens de regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Glivec nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft (zoals
paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (zoals sint-janskruid). Sommige geneesmiddelen kunnen
het effect van Glivec verstoren bij gelijktijdig gebruik. Zij kunnen het effect van Glivec verminderen
of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het minder werkzaam maken van
Glivec. Glivec kan hetzelfde effect hebben op sommige andere geneesmiddelen.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
-
Omdat het uw baby kan schaden, mag Glivec niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap,
tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal met u de mogelijke risico’s van het innemen van Glivec
tijdens de zwangerschap bespreken.
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling.
-
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Glivec en gedurende 15 dagen na het
stoppen van de behandeling, omdat het uw baby kan schaden.
-
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl ze Glivec gebruiken, worden
aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel gaan zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd
niet en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, tot u zich weer goed voelt.
106
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Uw arts heeft Glivec voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt. Glivec kan u bij de
strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is belangrijk
dat u dit doet zolang als uw arts of apotheker u dit adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Stop niet met het innemen van Glivec tenzij uw arts u dat gezegd heeft. Neem direct contact op met
uw arts als u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is voorgeschreven door uw arts of
als u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Hoeveel Glivec moet u innemen
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel tabletten van Glivec u moet innemen.
-
-
Als u wordt behandeld voor CML:
Afhankelijk van uw conditie is de gebruikelijke startdosis
400 mg
of
600 mg, eenmaal
per dag.
Als u wordt behandeld voor GIST:
De startdosis is 400 mg,
eenmaal
per dag.
Voor CML en GIST kan uw arts een hogere of lagere dosis voorschrijven, afhankelijk van hoe u
reageert op de behandeling. Als uw dagelijkse dosis 800 mg is, moet u ’s morgens 400 mg en
’s avonds 400 mg innemen.
-
-
-
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosis is 600 mg,
eenmaal
per dag.
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosis is 400 mg,
eenmaal
per dag.
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosis is 100 mg,
eenmaal
per dag. Uw arts kan besluiten om de dosis te verhogen tot
400 mg,
eenmaal
per dag, afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert.
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De dosis is 800 mg per dag, in te nemen als 400 mg ’s morgens en 400 mg ’s avonds.
-
Een dosis van 400 mg kan ofwel als 1 tablet van 400 mg ofwel als 4 tabletten van 100 mg genomen
worden.
Een dosis van 600 mg moet genomen worden als 1 tablet van 400 mg plus 2 tabletten van 100 mg.
107
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertellen hoeveel tabletten van Glivec u moet geven aan uw kind. De hoeveelheid Glivec
die u moet geven zal afhangen van de conditie, het lichaamsgewicht en de lengte van uw kind. De
totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg bij CML en 600 mg bij
Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind gegeven worden als een eenmaaldaagse dosis of,
als alternatief mag de dagelijkse dosis opgesplitst worden in twee toedieningen (de helft ’s morgens en
de helft ’s avonds).
Wanneer en hoe moet Glivec ingenomen worden
-
Neem Glivec in bij een maaltijd.
Dit zal helpen om maagproblemen te voorkomen wanneer u
Glivec inneemt.
-
Slik de tabletten in hun geheel door met een groot glas water.
Als u de tabletten niet kunt inslikken, kunt u ze in een glas niet-bruisend water of appelsap oplossen:
•
Gebruik ongeveer 50 ml voor elke 100 mg tablet of 200 ml voor elke 400 mg tablet.
•
Roer met een lepel tot de tabletten volledig opgelost zijn.
•
Drink onmiddellijk de gehele inhoud van het glas leeg zodra de tabletten zijn opgelost. Sporen
van de opgeloste tabletten kunnen achterblijven in het glas.
Hoelang dient Glivec ingenomen te worden
Neem Glivec elke dag in zolang als uw arts u dat vertelt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, neem dan
onmiddellijk
contact op met uw arts.
Het kan zijn dat u medische verzorging nodig heeft. Neem de geneesmiddelverpakking met u mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Als u een dosis vergeten bent, neem deze in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
-
Ga daarna verder met uw normale schema.
-
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Deze zijn meestal mild tot matig.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een of meer
van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
of vaak
(kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 mensen):
•
Snelle gewichtstoename. Glivec kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt (ernstige
vochtophoping).
•
Verschijnselen van infectie, zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de
mond. Glivec kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u gemakkelijker infecties
kunt krijgen.
•
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
108
Soms
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
of zelden
(kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 mensen):
•
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (verschijnselen van problemen met het hart).
•
Hoest, moeilijke ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
•
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
•
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of ogen
(verschijnselen van problemen met de lever).
•
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verdikte rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
•
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, stoelgang of urine, zwarte stoelgang (verschijnselen
van maag-darmaandoeningen).
•
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
•
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
•
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeite met spreken,
plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel zoals
bloeding of zwelling in de schedel/hersenen).
•
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
•
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloedingen in de ogen.
•
Pijn in uw botten of gewrichten (verschijnselen van osteonecrose).
•
Blaren op huid of slijmvliezen (verschijnselen van pemphigus).
•
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van Raynaud-fenomeen).
•
Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
•
Moeilijk horen.
•
Spierzwakte en spasmen, met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering van de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
•
Blauwe plekken.
•
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
•
Spierkrampen met koorts, rood-bruingekleurde urine, pijn of zwakte in uw spieren
(verschijnselen van problemen met de spieren).
•
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met uw
eierstokken of baarmoeder).
•
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten met afwijkende resultaten van laboratoriumtesten (bv. hoge kalium-,
urinezuur- en calciumwaarden en lage fosfaatwaarden in het bloed).
•
Bloedstolsels in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie).
109
Niet bekend
(met de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak deze voorkomen):
•
Combinatie van een uitgebreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog gehalte aan
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met ademnood,
pijn/ongemakkelijk gevoel op de borst, sterk verminderde hoeveelheid urine en dorstig gevoel
enz. (verschijnselen van een allergische reactie samenhangend met de behandeling).
•
Chronisch nierfalen.
•
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
Vertel het uw arts onmiddellijk
als u een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen ervaart.
Andere bijwerkingen kunnen het volgende omvatten:
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
•
Hoofdpijn of moe voelen.
•
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
•
Huiduitslag.
•
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot tijdens de behandeling met Glivec of nadat u
gestopt bent met het innemen van Glivec.
•
Zwelling zoals rond uw enkels of gezwollen ogen.
•
Gewichtstoename.
Als een of meerdere van bovenstaande effecten u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
Vaak
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
•
Anorexie, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
•
Duizelig of zwak voelen.
•
Probleem met slapen (slapeloosheid).
•
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of wazig
zicht hebben.
•
Neusbloedingen.
•
Pijn of zwelling van uw buik, winderigheid, maagzuur of verstopping.
•
Jeuk.
•
Abnormale haaruitval of dun worden van het haar.
•
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
•
Zweertjes in de mond.
•
Gewrichtspijn met zwelling.
•
Droge mond, droge huid of droge ogen.
•
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
•
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
110
Soms
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
•
Pijnlijke rode bulten op de huid, pijnlijke huid, roodheid van de huid (ontsteking van vetweefsel
onder de huid).
•
Hoesten, loopneus of verstopte neus, zwaar gevoel of pijn bij het drukken op het gebied boven
de ogen of op de zijkanten van de neus, neusverstopping, niezen, keelpijn, met of zonder
hoofdpijn (verschijnselen van infectie van de bovenste luchtwegen).
•
Ernstige hoofdpijn die wordt gevoeld als een kloppende pijn of een pulserend gevoel, meestal
aan één kant van het hoofd en vaak gepaard met misselijkheid, braken en gevoeligheid voor
licht of geluid (verschijnselen van migraine).
•
Griepachtige klachten (influenza).
•
Pijn of branderig gevoel bij het plassen, verhoogde lichaamstemperatuur, pijn in lies of
bekkengebied, rood- of bruingekleurde of troebele urine (verschijnselen van urineweginfectie).
•
Pijn en zwelling van uw gewrichten (verschijnselen van artralgie).
•
Een constant gevoel van somberheid en verlies van interesse, waardoor u uw normale
activiteiten niet meer kunt uitvoeren (verschijnselen van depressie).
•
Een gevoel van angst en bezorgdheid samen met fysieke klachten zoals hartkloppingen, zweten,
trillen, droge mond (verschijnselen van angst).
•
Slaperigheid/sufheid/overmatige slaap.
•
Trillende of schokkerige bewegingen (tremor).
•
Geheugenstoornis.
•
Overweldigende drang om de benen te bewegen (rustelozebenensyndroom).
•
Geluiden horen (bijv. rinkelen, zoemen) in de oren die geen externe bron hebben (tinnitus).
•
Hoge bloeddruk (hypertensie).
•
Boeren/oprispingen.
•
Ontsteking van de lippen.
•
Moeite met slikken.
•
Meer zweten.
•
Huidverkleuring.
•
Broze nagels.
•
Rode bultjes of witte puistjes rond de haarwortels, mogelijk met pijn, jeuk of een branderig
gevoel (verschijnselen van ontsteking van de haarzakjes, ook wel folliculitis genoemd).
•
Huiduitslag met schilfering of vervelling (exfoliatieve dermatitis).
•
Borstvergroting (kan voorkomen bij mannen of vrouwen).
•
Doffe pijn en/of zwaar gevoel in de testikels of onderbuik, pijn bij het plassen,
geslachtsgemeenschap of ejaculatie, bloed in de urine (verschijnselen van oedeem van de
testikels).
•
Onvermogen om een erectie te krijgen of te behouden (erectiestoornis).
•
Zware of onregelmatige menstruatie.
•
Moeite met het bereiken/behouden van seksuele opwinding.
•
Verminderd seksueel verlangen.
•
Tepelpijn.
•
Algemeen onwel voelen (malaise).
•
Virale infectie zoals koortslip.
•
Lage rugpijn als gevolg van een nieraandoening.
•
Vaker moeten plassen.
•
Toename van eetlust.
•
Pijn of branderig gevoel in de bovenbuik en/of borst (brandend maagzuur), misselijkheid,
braken, zure oprispingen, vol gevoel en een opgeblazen gevoel, zwartgekleurde ontlasting
(verschijnselen van maagzweer).
•
Gewrichts- en spierstijfheid.
•
Abnormale laboratoriumtestresultaten.
Als een van deze bijwerkingen ernstige klachten bij u veroorzaakt,
vertel dit dan aan uw arts.
111
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 mensen):
•
Verwardheid.
•
Nagelverkleuring.
Niet bekend
(met de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak deze voorkomen):
•
Rood worden en/of zwelling van de handpalmen en voetzolen wat gepaard kan gaan met een
tintelend gevoel en brandende pijn.
•
Pijnlijke en/of blaarvormige huidletsels.
•
Vertraging van groei bij kinderen en tieners.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
•
•
•
•
•
•
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
na EXP.
Bewaartemperatuur
•
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten: Bewaren beneden 30°C.
•
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten: Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik geen enkele verpakking die beschadigd is of tekenen van misbruik vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is imatinibmesilaat.
-
Elke 100 mg Glivec tablet bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
-
Elke 400 mg Glivec tablet bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, crospovidon, hypromellose,
magnesiumstearaat en watervrij colloïdaal siliciumdioxide.
-
De tabletomhulling is samengesteld uit rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172),
macrogol, talk en hypromellose.
Hoe ziet Glivec eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten zijn zeer donkergele tot bruin-oranje, ronde tabletten. Ze hebben
“NVR” aan de ene zijde en “SA” en een breukgleuf aan de andere zijde.
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten zijn zeer donkergele tot bruin-oranje, ovale tabletten. Er staat
“glivec” op één zijde.
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 20, 60, 120 of
180 tabletten.
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 10, 30 of 90 tabletten.
Deze zijn mogelijk niet allemaal beschikbaar in uw land.
112
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, 9220
Slovenië
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
113
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
România
Novartis Pharma Services
Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
114
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
115
Wetenschappelijke conclusies
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR(‘S)) voor
imatinib, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de volgende
wetenschappelijke conclusies getrokken:
Gezien de beschikbare gegevens over panniculitis en op basis van een mogelijk klasse-effect, is het
PRAC van oordeel dat een causaal verband tussen imatinib en panniculitis (inclusief erythema
nodosum) is vastgesteld. Het PRAC heeft geconcludeerd dat de productinformatie van producten die
imatinib bevatten dienovereenkomstig moet worden gewijzigd.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in
de handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor imatinib is het CHMP van mening dat de baten-
risicoverhouding van het (de) geneesmiddel(e)n dat (die) imatinib bevat(ten) ongewijzigd blijft op
voorwaarde dat de voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.
116
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Wit tot geel poeder in een oranje tot grijsachtig-oranje ondoorzichtige capsule, gemerkt 'NVR SI'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Glivec is geïndiceerd voor de behandeling van
·
volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-
abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie
niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd.
·
volwassen patiënten en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-
alfa therapie, of in de acceleratiefase of in de blastaire crisis.
·
volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom
positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie.
·
volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie.
·
volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD)
geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen.
·
volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/of
chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFR herschikking.
Het effect van Glivec op het resultaat van beenmergtransplantatie werd niet bepaald.
Glivec is geïndiceerd voor
·
de behandeling van volwassen patiënten met Kit (CD 117) positieve niet-reseceerbare en/of
gemetastaseerde maligne gastrointestinale stromale tumoren (GIST).
·
de adjuvante behandeling van volwassen patiënten die een significant risico hebben op recidief
na resectie van Kit (CD117)-positieve GIST. Patiënten met een laag of zeer laag risico op
recidief dienen geen adjuvante behandeling te krijgen.
·
de behandeling van volwassen patiënten met niet-reseceerbare dermatofibrosarcoma
protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en/of gemetastaseerde DFSP die
niet in aanmerking komen voor chirurgie.
15% maar <30% in bloed of beenmerg, blasten en promyelocyten samen 30% in bloed of beenmerg
(mits <30% blasten), perifere bloedbasofielen 20%, bloedplaatjes <100 x 109/l, onafhankelijk van de
behandeling.
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de blastaire crisis. De
blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten 30% in bloed of beenmerg of een extramedullaire
ziekte verschillend van hepatosplenomegalie.
Behandelingsduur: In klinische onderzoeken werd de behandeling met Glivec voortgezet tot
progressie van de ziekte. Het effect van het stopzetten van de behandeling na bereiken van een
complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.
Er mag overwogen worden om de doses te verhogen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg bij patiënten
met de ziekte in chronische fase of van 600 mg tot een maximum van 800 mg (tweemaal daags een
dosis van 400 mg) bij patiënten in de acceleratiefase of in de blastaire crisis. Deze dosisverhoging mag
enkel gebeuren indien er geen ernstige bijwerkingen, niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of
trombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op
elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een
behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een cytogenetische respons te
bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische
en/of cytogenetische respons. Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging,
gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
HES/CEL (startdosis
ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop Glivec tot ANC 1,5 x 109/l en
100 mg)
en/of
bloedplaatjes 75 x 109/l.
bloedplaatjes
2.
Hervat de behandeling met Glivec met
<50 x 109/l
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
optreden van de ernstige bijwerking).
Chronische fase CML,
ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop Glivec tot ANC 1,5 x 109/l en
MDS/MPD en GIST
en/of
bloedplaatjes 75 x 109/l.
(startdosis 400 mg)
bloedplaatjes
2.
Hervat de behandeling met Glivec met
HES/CEL
<50 x 109/l
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
(bij dosis 400 mg)
optreden van de ernstige bijwerking).
3.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes
<50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat
Glivec met een verminderde dosis van
300 mg.
Chronische fase CML
ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop Glivec tot ANC 1,5 x 109/l en
bij kinderen
en/of
bloedplaatjes 75 x 109/l.
(bij dosis van
bloedplaatjes
2.
Hervat de behandeling met Glivec met
340 mg/m2)
<50 x 109/l
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
optreden van de ernstige bijwerking).
3.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes
<50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat
Glivec met een verminderde dosis van
260 mg/m2.
Acceleratiefase CML en aANC <0,5 x 109/l
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
blastaire crisis en Ph+
en/of
met de leukemie (via mergaspiratie of
ALL (startdosis
bloedplaatjes
biopsie).
600 mg)
<10 x 109/l
2.
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder dan
de dosis van Glivec tot 400 mg.
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
aanhoudt, verminder verder tot 300 mg.
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop Glivec totdat
ANC 1 x 109/l en bloedplaatjes
20 x 109/l, hervat daarna de
behandeling met 300 mg.
Acceleratiefase CML en aANC <0,5 x 109/l
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
blastaire crisis bij
en/of bloedplaatjes
met de leukemie (via merg-aspiratie of
kinderen (startdosis
<10 x 109/l
biopsie).
340 mg/m2)
2.
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder dan
de dosis van Glivec tot 260 mg/m2.
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
aanhoudt, verminder verder tot
200 mg/m2.
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop Glivec totdat
ANC 1 x 109/l en bloedplaatjes
20 x 109/l, hervat daarna de
behandeling met 200 mg/m2.
ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop Glivec totdat ANC 1,5 x 109/l en
(met een dosis van
en/of
bloedplaatjes 75 x 109/l.
800 mg)
bloedplaatjes
2.
Hervat de Glivecbehandeling met
<50 x 109/l
600 mg.
3.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes
<50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat
Glivec met een verlaagde dosis van
400 mg.
ANC = absolute neutrophil count
a optredend na tenminste 1 maand behandeling
Speciale patiëntgroepen
Pediatrische patiënten
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML en bij kinderen jonger dan 1 jaar met Ph+
ALL (zie rubriek 5.1). De ervaring bij kinderen met MDS/MPD, DFSP, GIST en HES/CEL is zeer
beperkt.
De veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij kinderen jonger dan 18 jaar met MDS/MPD, DFSP,
GIST en HES/CEL zijn niet vastgesteld in klinische studies. De momenteel beschikbare,
gepubliceerde gegevens worden samengevat in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden
gegeven.
Leverinsufficiëntie
Imatinib wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd. De minimum aanbevolen dosis van 400 mg
per dag moet worden gegeven aan patiënten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornissen. De
dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Classificatie van leverfunctiestoornissen:
Leverfunctiestoornis
Leverfunctie testen
Mild
Totaal bilirubine: = 1,5 ULN
AST: >ULN (kan normaal zijn of <ULN als totaal bilirubine
>ULN is)
Matig
Totaal bilirubine: >1,53,0 ULN
AST: elke waarde
Ernstig
Totaal bilirubine: >310 ULN
AST: elke waarde
ULN = gebruikelijke 'upper limit of normal'
AST = aspartaat aminotransferase
Nierinsufficiëntie
De minimale aanbevolen dosis van 400 mg per dag dient als startdosis te worden gegeven aan
patiënten met nierfunctiestoornissen of aan patiënten die gedialyseerd worden. Nochtans is bij deze
patiënten voorzichtigheid geboden. De dosis kan worden verlaagd indien de behandeling niet wordt
verdragen. Indien de behandeling wordt verdragen, kan de dosis bij gebrek aan werkzaamheid worden
verhoogd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ouderen
De farmacokinetiek van imatinib werd niet in het bijzonder bestudeerd bij ouderen. Er werden geen
significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten in
klinische onderzoeken, welke meer dan 20% patiënten omvatten van 65 jaar en ouder. Er is geen
specifieke dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms:
Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie1, sinusitis,
cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie,
gastro-enteritis, sepsis
Zelden:
Schimmelinfectie
Niet bekend:
Hepatitis B-reactivering*
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden:
Tumorlysissyndroom
Niet bekend:
Tumorbloeding/tumornecrose*
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Anafylactische shock*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Vaak:
Pancytopenie, febriele neutropenie
Soms:
Trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie,
lymfadenopathie
Zelden:
Hemolytische anemie, trombotische microangiopathie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Anorexie
Soms:
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust,
dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie,
hyponatriëmie
Zelden:
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie
Psychische stoornissen
Vaak:
Slapeloosheid
Soms:
Depressie, verminderd libido, angstgevoel
Zelden:
Toestand van verwarring
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn2
Vaak:
Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie
Soms:
Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie,
geheugenstoornissen, ischias, restless legs-syndroom, tremor, hersenbloeding
Zelden:
Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis
Niet bekend:
Cerebraal oedeem*
Oogaandoeningen
Vaak:
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding,
conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms:
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding,
blefaritis, maculair oedeem
Zelden:
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Niet bekend:
Vitreale bloeding*
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies
Hartaandoeningen
Soms:
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen3, longoedeem
Zelden:
Aritmieën, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris,
pericardiale effusie
Niet bekend:
Pericarditis*, harttamponade*
Blozen, bloedingen
Soms:
Hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel,
hypotensie, Raynaud-fenomeen
Niet bekend:
Trombose/embolie*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspnoe, neusbloeding, hoest
Soms:
Pleurale effusie5, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking
Zelden:
Pleuritische pijn, longfibrose, pulmonaire hypertensie, longbloeding
Niet bekend:
Acuut respiratoir falen11*, interstitiële longaandoening*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn6
Vaak:
Flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux, constipatie, droge
mond, gastritis
Soms:
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding7, oprisping,
melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie,
pancreatitis
Zelden:
Colitis, ileus, chronische darmontstekingen
Niet bekend:
Ileus/darmobstructie*, gastro-intestinale perforatie*, diverticulitis*, 'gastric
antral vascular ectasia' (GAVE)*
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Verhoogde leverenzymen
Soms:
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht
Zelden:
Leverfalen8, levernecrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/rash
Vaak:
Pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk zweten,
lichtovergevoeligheidsreactie
Soms:
Pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe plekken,
verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, hypopigmentatie van de
huid, exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechieën, psoriasis,
purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties, panniculitis12
Zelden:
Acute febriele neutrofiele dermatosis (Sweet's syndroom), verkleuring van de
nagels, angioneurotisch oedeem, vesiculaire rash, erythema multiforme,
leukocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom, acute
gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), pemphigus*
Niet bekend:
Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom*, lichenoïde keratose*, lichen
planus*, toxische epidermale necrolyse*, medicamenteuze rash met
eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)*, pseudoporfyrie*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip van
myalgie9, artralgie, botpijn10
Vaak:
Zwelling van de gewrichten
Soms:
Stijfheid van gewrichten en spieren, osteonecrose*
Zelden:
Spierzwakte, artritis, rabdomyolyse/myopathie
Niet bekend:
Groeivertraging bij kinderen*
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie
Niet bekend:
Chronisch nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Gynaecomastie, erectiele disfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie,
seksuele disfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst, scrotumoedeem
Zelden:
Hemorragische corpus luteum/hemorragische ovariumcyste
Vochtretentie en oedeem, moeheid
Vaak:
Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, koortsrillingen
Soms:
Pijn op de borst, malaise
Onderzoeken
Zeer vaak:
Gewichtstoename
Vaak:
Gewichtsafname
Soms:
Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd
bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed
Zelden:
Verhoogd bloedamylase
*
Deze reactietypes zijn met name meldingen uit postmarketingervaring met Glivec. Deze
omvatten zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de
'expanded access' programma's, klinische farmacologiestudies en explorerende studies voor
niet-geregistreerde indicaties. Omdat deze bijwerkingen zijn gemeld in een populatie met
onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun
frequentie of om een causaal verband met imatinibblootstelling vast te stellen.
1
Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met getransformeerde CML en bij patiënten
met GIST.
2
Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
3
Op patiënt-jaarbasis werden meer cardiale voorvallen met inbegrip van congestief hartfalen
waargenomen bij patiënten met getransformeerde CML dan bij patiënten met chronische CML.
4
Blozen werd het meest gemeld bij GIST-patiënten en bloedingen (hematoom, hemorragie)
werden het meest gemeld bij patiënten met GIST en met getransformeerde CML (CML-AP en
CML-BC).
5
Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met
getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
6+7 Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten.
8
Een aantal fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
9
Pijn van de skeletspieren gedurende de behandeling met imatinib of na het stoppen van de
behandeling werd postmarketing waargenomen.
10
Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten
met CML dan bij GIST-patiënten.
11
Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige
neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
12
Met inbegrip van erythema nodosum.
Abnormale laboratoriumtesten
Hematologie
Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en trombocytopenie, consequent gezien in alle
studies met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses 750 mg (fase I-studie). Echter, het
vóórkomen van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de frequentie
van graad 3 of 4 neutropenie (ANC <1,0 x 109/l) en trombocytopenie (bloedplaatjes aantal <50 x 109/l)
was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase (5964% en 4463% voor
respectievelijk neutropenie en trombocytopenie) in vergelijking met nieuw gediagnosticeerde
chronische fase van CML (16,7% neutropenie en 8,9% trombocytopenie). In nieuw gediagnosticeerde
chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie (ANC <0,5 x 109/l) en trombocytopenie
(bloedplaatjes aantal <10 x 109/l) gezien bij respectievelijk 3,6% en <1% van de patiënten. De
mediane duur van de neutropenische en trombocytopenische episodes varieerde meestal
respectievelijk van 2 tot 3 weken en van 3 tot 4 weken. Deze verschijnselen kunnen meestal verholpen
worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de behandeling met Glivec. Ze
kunnen echter in zeldzame gevallen leiden tot een permanent stoppen van de behandeling. De meest
frequent gerapporteerde toxiciteiten bij kinderen met CML waren graad 3 of 4 cytopenieën waaronder
neutropenie, trombocytopenie en anemie. Deze treden in het algemeen op binnen de eerste paar
maanden van de therapie.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, BCR-ABL-tyrosine kinase inhibitoren,
ATC-code: L01EA01
Werkingsmechanisme
Imatinib is een laagmoleculaire proteïne-tyrosinekinaseremmer die de activiteit van het Bcr-Abl
tyrosinekinase (TK) sterk remt, alsook verschillende receptor-TK's: Kit, de receptor voor
stamcelfactor (SCF) gecodeerd door het C-Kit proto-oncogen, de discoïdine-domeinreceptoren (DDR1
en DDR2), de kolonie-stimulerendefactor receptor (CSF-1R) en de bloedplaatjes-afgeleide
groeifactor receptoren alfa en beta (PDGFR-alfa en PDGFR-beta). Imatinib kan ook cellulaire
processen remmen die gemedieerd worden door de activatie van deze receptorkinasen.
Farmacodynamische effecten
Imatinib is een proteïne-tyrosine kinase inhibitor die op krachtige wijze het Bcr-Abl tyrosine kinase
inhibeert zowel op in vitro, als op cellulair en in vivo niveau. De verbinding inhibeert op selectieve
wijze de proliferatie en induceert apoptose zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als bij 'verse'
leukemische cellen van Philadelphia chromosoom positieve CML en acute lymfoblastische leukemie
(ALL) patiënten.
In vivo vertoont de verbinding als enkelvoudige stof anti-tumor activiteit in dierenmodellen, die Bcr-
Abl positieve tumorcellen gebruiken.
Imatinib is ook een krachtige inhibitor van receptor tyrosine kinases gericht op de platelet-derived
growth factor (PDGF), PDGF-R, en stamcelfactor (SCF), c-Kit, en het inhibeert PDGF- en SCF-
gemedieerde cellulaire processen. In vitro inhibeert imatinib de proliferatie en induceert het apoptose
in gastro-intestinale stromale tumor (GIST) cellen, die een activerende kit mutatie tot uitdrukking
brengen. Constitutieve activatie van de PDGF receptor of de Abl proteïne-tyrosine kinases als een
gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of constitutieve productie van PDGF zijn betrokken bij
de pathogenese van MDS/MPD, HES/CEL en DFSP. Imatinib remt de signalering en proliferatie van
cellen voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en Abl kinase activiteit.
Respons bij nieuw gediagnosticeerde CML Studie (84-maands gegevens)
Glivec
IFN+Ara-C
(Beste respons waarden)
n=553
n=553
Hematologische respons
CHR rate n (%)
534 (96,6%)*
313 (56,6%)*
[95% BI]
[94,7%, 97,9%]
[52,4%, 60,8%]
Cytogenetische respons
Belangrijke respons n (%)
490 (88,6%)*
129 (23,3%)*
[95% BI]
[85,7%, 91,1%]
[19,9%, 27,1%]
Complete CyR n (%)
456 (82,5%)*
64 (11,6%)*
Partiële CyR n (%)
34 (6,1%)
65 (11,8%)
Moleculaire respons**
Belangrijke respons bij 12 maanden (%)
153/305=50,2%
8/83=9,6%
Belangrijke respons bij 24 maanden (%)
73/104=70,2%
3/12=25%
Belangrijke respons bij 84 maanden (%)
102/116=87,9%
3/4=75%
* p<0,001, Fischer's exact test
** moleculaire responspercentages zijn gebaseerd op de beschikbare monsters
Hematologische respons criteria (elke responses te bevestigen na
4 weken):
WBC <10 x 109/l, bloedplaatjes <450 x 109/l, myelocyt+metamyelocyt <5% in bloed, geen blasten en
promyelocyten in bloed, basofielen <20%, geen extramedullaire verwikkelingen
Cytogenetische respons criteria: compleet (0% Ph+ metafasen), partieel (135%), gering (3665%)
of minimaal (6695%). Een belangrijke respons (035%) combineert zowel de complete als de
partiële respons.
Belangrijke moleculaire respons criteria: in het perifeer bloed reductie van 3 logaritmen in de
hoeveelheid van Bcr-Abl transcripten (gemeten door 'real-time quantitative reverse transcriptase
PCR assay') versus een gestandaardiseerde uitgangswaarde.
Complete hematologische respons, belangrijke cytogenetische respons en complete cytogenetische
respons op eerstelijnsbehandeling werden geschat met behulp van de Kaplan-Meier benadering,
waarbij non-responses waren geschrapt ten tijde van het laatste onderzoek. Met gebruikmaking van
deze benadering, verbeterden de geschatte cumulatieve responscijfers voor de eerstelijnsbehandeling
met Glivec van 12 maanden behandeling tot 84 maanden behandeling als volgt: CHR van 96,4% tot
98,4% en CCyR van 69,5% tot 87,2%.
Na 7 jaar follow-up waren er 93 (16,8%) gevallen van progressie in de Glivec arm: 37 (6,7%)
betroffen progressie tot de acceleratiefase/blastaire crisis, 31 (5,6%) verlies van MCyR, 15 (2,7%)
verlies van CHR of toename in WBC en 10 (1,8%) gevallen van overlijden die niet aan CML waren
gerelateerd. Daarentegen waren er 165 (29,8%) voorvallen in de IFN+Ara-C arm, waarvan
130 optraden tijdens eerstelijnsbehandeling met IFN+Ara-C.
Het geschatte aantal patiënten dat vrij is van progressie tot de acceleratiefase of de blastaire crisis bij
84 maanden is significant hoger in de Glivec-arm in vergelijking met de IFN-arm (92,5% versus
85,1%, p<0,001). Het jaarlijkse aantal progressies tot de acceleratiefase of blastaire crisis verminderde
met de tijdsduur dat men in behandeling was en was minder dan 1% in het vierde en het vijfde jaar. De
geschatte progressievrije overleving bij 84 maanden was 81,2% in de Glivec-arm en 60,6% in de
controle-arm (p<0,001). De jaarlijkse progressie van welk type ook voor Glivec nam eveneens af in de
loop van de tijd.
Respons bij CML studies bij volwassenen
Studie 0110
Studie 0109
Studie 0102
37-maands
40,5-maands
38-maands
gegevens
gegevens
gegevens
Chronische fase,
Acceleratiefase
Myeloïde blastaire
IFN falen
(n=235)
crisis
(n=532)
(n=260)
% van de patiënten (BI95%)
Hematologische respons1
95% (92,396,3)
71% (65,377,2)
31% (25,236,8)
Complete hematologische
95%
42%
8%
respons (CHR)
Geen bewijzen van leukemie
Niet van toepassing
12%
5%
(NEL)
Terugkeer naar chronische
Niet van toepassing
17%
18%
fase (RTC)
Belangrijke cytogenetische
65% (61,269,5)
28% (22,033,9)
15% (11,220,4)
respons2
Complete
53%
20%
7%
(Bevestigd3) [95%BI]
(43%) [38,647,2]
(16%) [11,321,0]
(2%) [0,64,4]
Partiële
12%
7%
8%
1 Hematologische respons criteria (elke respons te bevestigen na
4 weken):
CHR Studie 0110 [WBC <10 x 109/l, bloedplaatjes <450 x 109/l, myelocyten+metamyelocyten
<5% in bloed, geen blasten en promyelocyten in bloed, basofielen <20%, geen
extramedullaire verwikkelingen] en in studies 0102 en 0109 [ANC 1,5 x 109/l, bloedplaatjes
100 x 109/l, geen bloed blasten, BM blasten <5% en geen extramedullaire ziekte]
NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC 1 x 109/l en bloedplaatjes 20 x 109/l (enkel 0102
en 0109)
RTC <15% blasten BM en PB, <30% blasten+promyelocyten in BM en PB, <20% basofielen in
PB, geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever (enkel voor 0102 en 0109).
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed
2 Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0% Ph+
metafases), partiële (135%)
3 Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie
uitgevoerd tenminste 1 maand na het initiële beenmergonderzoek.
Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib
Studie ADE10
Voorfase
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., dag 3, 4, 5;
MTX 12 mg intrathecaal, dag 1
Remissie-inductie
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., daf 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 uur), dag 7, 8, 14, 15;
CP 500 mg/m2 i.v.(1 uur) dag 1;
Ara-C 60 mg/m2 i.v., dag 22-25, 29-32
Consolidatietherapie
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 uur), dag 1, 15;
I, III, V
6-MP 25 mg/m2 oraal, dag 1-20
Consolidatietherapie
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 uur), dag 1-5;
II, IV
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 uur), dag 1-5
Studie AAU02
Inductietherapie (de
Daunorubicine 30 mg/m2 i.v., dag 1-3, 15-16;
novo Ph+ ALL)
VCR 2 mg totale dosis i.v., dag 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m2 i.v., dag 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oraal, dag 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oraal, dag 1-28;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22;
Methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22
Consolidatie (de novo Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v.(3 uur), daf 1-4;
Ph+ ALL)
Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. dag 3-5;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1;
Methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1
Studie ADE04
Voorfase
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., dag 3-5;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1
Inductietherapie I
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5;
VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20;
Daunorubicine 45 mg/m2 i.v., dag 6-7, 13-14
Inductietherapie II
CP 1 g/m2 i.v. (1 uur), dag 26, 46;
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 uur), dag 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, dag 26-46
Consolidatietherapie DEX 10 mg/m2 oral, days 1-5;
Vindesine 3 mg/m2 i.v., day 1;
MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 h), day 1;
Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) days 4-5;
Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), day 5
Studie AJP01
Inductietherapie
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 uur), dag 1;
Daunorubicine 60 mg/m2 i.v. (1 uur), dag 1-3;
Vincristine 1,3 mg/m2 i.v., dag 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2/dag oraal
Consolidatietherapie
Alternerende chemotherapie cyclus: hoge dosis chemotherapie met MTX
1 g/m2 i.v. (24 uur), dag 1, en Ara-C 2 g/m2 i.v. (elke 12 uur), dag 2-3,
gedurende 4 cycli
Onderhoud
VCR 1,3 g/m2 i.v., dag 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oraal, dag 1-5
Inductie-consolidatie Hyper-CVAD regime: CP 300 mg/m2 i.v. (3 uur, elke 12 uur), dag 1-3;
therapie
Vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11;
Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. (24 uur), dag 4;
DEX 40 mg/dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/m2 i.v.
(24 uur), dag 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 uur, elke 12 uur), dag 2-3 (totaal van
8 cycli)
Onderhoud
VCR 2 mg i.v. maandelijks gedurende 13 maanden;
Prednisolon 200 mg oraal, 5 dagen per maand gedurende 13 maanden
Alle behandelingen omvatten toediening van steroïden voor CNS prophylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclofosfamide; DEX: dexamethason; MTX: methotrexaat; 6-
MP: 6-mercaptopurine; VM26: teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.: intraveneus
Pediatrische patiënten
In studie I2301 werden in totaal 93 pediatrische, adolescente en jongvolwassen patiënten (van 1 tot
22 jaar oud) met Ph+ ALL geïncludeerd in een open-label, multicentrum, sequentiële cohort-, niet-
gerandomiseerde fase III-studie en behandeld met Glivec (340 mg/m2/dag) in combinatie met
intensieve chemotherapie na inductietherapie. Glivec werd met tussenpozen toegediend in cohorten
1-5, met toenemende duur en vroegere start van Glivec van cohort tot cohort; cohort 1 kreeg de laagste
intensiteit en cohort 5 kreeg de hoogste intensiteit van Glivec (langste duur in dagen met continue
dagelijkse dosering van Glivec gedurende de eerste chemotherapiekuren). Continue dagelijkse
blootstelling aan Glivec in het begin van de behandelingskuur in combinatie met chemotherapie bij
cohort 5-patiënten (n=50) verbeterde de 4-jaars voorvalvrije overleving (event-free survival (EFS)) in
vergelijking met historische controles (n=120), die standaard chemotherapie kregen zonder Glivec
(respectievelijk 69,6% vs. 31,6%). De geschatte 4-jaars OS bij cohort 5-patiënten was 83,6% in
vergelijking met 44,8% bij historische controles. 20 van de 50 (40%) patiënten in cohort 5 kregen een
hematopoietische stamceltransplantatie.
Tabel 5
Chemotherapieregimes gebruikt in combinatie met imatinib in studie I2301
Consolidatie blok 1
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1-5
(3 weken)
Ifosfamide (1,8 g/m2/dag, i.v.): dagen 1-5
MESNA (360 mg/m2/dosis q3h, x 8 doses/dag, i.v.): dagen 1-5
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 6-15 of tot ANC >1500 post nadir
IT Methotrexaat (aangepast voor de leeftijd): ENKEL op dag 1
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 8, 15
Consolidatie blok 2
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(3 weken)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 1
ARA-C (3 g/m2/dosis q12h x 4, i.v.): dagen 2 en 3
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 4-13 of tot ANC >1500 post nadir
Reïnductie blok 1
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
(3 weken)
DAUN (45 mg/m2/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m2/dosis q12h x 4 doses, i.v.): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dag 4
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
(9 weken)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m2, IM): dag 44
Reïnductie blok 2
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
(3 weken)
DAUN (45 mg/m2/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m2/dosis q12h x 4 doses, iv): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dag 4
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Intensivering blok 2
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
(9 weken)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m2, IM): dag 44
Onderhoud
MTX (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(8-wekencycli)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x 6
Cycli 14
doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1, 29
VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m2/dag PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 8-28
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dagen 29-33
CPM (300 mg/m2, i.v.): dagen 29-33
MESNA i.v.: dagen 29-33
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 34-43
Onderhoud
Craniale bestraling (alleen Blok 5)
(8-wekencycli)
12 Gy in 8 fracties voor alle patiënten die bij diagnose CNS1 en CNS2
Cyclus 5
zijn
18 Gy in 10 fracties voor patiënten die bij diagnose CNS3 zijn
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 11-56 (geen 6-MP toedienen gedurende
de 6-10 dagen van craniale bestraling, te beginnen op dag 1 van Cyclus 5.
Start 6-MP de 1e dag na het afronden van de craniale bestraling.)
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 29
(8-wekencycli)
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
Cycli 6-12
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 1-56
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = granulocytenkoloniestimulerende factor, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexaat, i.v. =
intraveneus, SC = subcutaan, IT = intrathecaal, PO = oraal, IM = intramusculair, ARA-C = cytarabine,
CPM = cyclofosfamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicine, 6-MP =
6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-
mercapto-ethaansulfonaatnatrium, iii= of tot MTX-niveau <0,1 µM is, q6h = elke 6 uur, Gy= Gray
Studie AIT07 was een multicentrum, open-label, gerandomiseerde, fase II/III-studie waarin
128 patiënten (1 tot <18 jaar) werden geïncludeerd en behandeld met imatinib in combinatie met
chemotherapie. Veiligheidsgegevens van deze studie lijken in lijn te zijn met het veiligheidsprofiel van
imatinib bij Ph+ ALL-patiënten.
Recidiverende/refractaire Ph+ ALL
Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten met recidiverende/refractaire Ph+ ALL,
resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten die evalueerbaar waren voor respons, in een hematologische
respons van 30% (9% complete respons) en een belangrijke cytogenetische respons van 23%.
(Opgemerkt dient te worden dat 353 van de 411 patiënten waren behandeld in een 'expanded access'
programma zonder dat primaire responsgegevens waren verzameld). De mediane tijd tot progressie in
de algehele populatie van 411 patiënten met recidiverende /refractaire Ph+ ALL varieerde van 2,6 tot
3,1 maanden, en de mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten varieerde van 4,9 tot
9 maanden. De gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd waarin alleen
patiënten van 55 jaar of ouder werden opgenomen.
Klinische studies bij MDS/MPD
Ervaring met Glivec bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en
cytogenetische responscijfers. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of
toegenomen overleving aantonen. Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (studie
B2225) werd uitgevoerd, waarin Glivec werd onderzocht bij verschillende patiëntenpopulaties die
leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
Deze studie omvatte 7 patiënten met MDS/MPD, die werden behandeld met 400 mg Glivec per dag.
Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patiënt had een partiële
hematologische respons (PHR). Ten tijde van de oorspronkelijke analyse ontwikkelden drie van de
vier patiënten met gedetecteerde PDGFR-gen herschikkingen een hematologische respons (2 CHR en
1 PHR). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20 tot 72 jaar.
Een observationele registratie (studie L2401) werd uitgevoerd om veiligheids- en
werkzaamheidsgegevens op lange termijn te verzamelen bij patiënten met myeloproliferatieve
neoplasmen met PDGFR--herschikking die behandeld werden met Glivec. De 23 patiënten die
opgenomen werden in dit register kregen een mediane dagelijkse dosis Glivec van 264 mg (bereik:
100 tot 400 mg) gedurende een mediane duur van 7,2 jaar (bereik 0,1 tot 12,7 jaar). Omwille van het
observationele karakter van dit register, waren hematologische, cytogenetische en moleculaire
evaluatiegegevens beschikbaar voor respectievelijk 22, 9 en 17 van de 23 opgenomen patiënten.
Indien conservatief wordt aangenomen dat patiënten voor wie gegevens ontbreken non-responders
waren, werd CHR waargenomen bij 20/23 (87%) patiënten, CCyR bij 9/23 (39,1%) patiënten en MR
bij 11/23 (47,8%) patiënten. Wanneer het responspercentage werd berekend op basis van patiënten
met ten minste één geldige evaluatie, was het responspercentage voor CHR, CCyR en MR
respectievelijk 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) en 11/17 (64,7%).
Beste tumorrespons in studie STIB2222 (GIST)
Alle doses (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
Beste respons
n (%)
Complete respons
1 (0,7)
Partiële respons
98 (66,7)
Stabiele ziekte
23 (15,6)
Progressieve ziekte
18 (12,2)
Niet evalueerbaar
5 (3,4)
Onbekend
2 (1,4)
Er waren geen verschillen in responscijfers tussen de twee doseringsgroepen. Een significant aantal
patiënten bij wie de ziekte stabiel was op het moment van de interim analyse, bereikte een partiële
respons met langere behandeling (mediane follow-up 31 maanden). Mediane tijd tot respons was
13 weken (95% BI 1223). Mediane tijd tot therapiefalen in responders was 122 weken (95% BI 106
147), terwijl dit in de gehele studiepopulatie 84 weken (95% BI 71109) bedroeg. De mediane
algemene overleving is niet bereikt. De Kaplan-Meier schatting voor overleving na 36 maanden
follow-up is 68%.
In twee klinische studies (studie B2222 en een intergroepstudie S0033) werd de dagelijkse dosis
Glivec verhoogd tot 800 mg bij patiënten die progressie vertoonden op een lagere dagelijkse dosis van
400 mg of 600 mg. De dagelijkse dosis werd verhoogd tot 800 mg bij in totaal 103 patiënten;
6 patiënten bereikten een partiële respons en 21 stabilisatie van hun ziekte na dosisverhoging voor een
algemeen klinisch voordeel van 26%. Uit de beschikbare veiligheidsgegevens blijkt het verhogen van
de dosis tot 800 mg per dag bij patiënten die progressie vertonen op de lagere doses van 400 mg of
600 mg het veiligheidsprofiel van Glivec niet te beïnvloeden.
Klinische studies bij adjuvante GIST
In de adjuvante setting werd Glivec onderzocht in een multicenter, dubbelblinde, langetermijn,
placebogecontroleerde fase III-studie (Z9001) met 773 patiënten. De leeftijd van deze patiënten
varieerde van 18 tot 91 jaar. Patiënten met een histologische diagnose van primaire GIST met
expressie van Kit-eiwit door middel van immunochemie en een tumorgrootte 3 cm maximale
dimensie, met complete resectie van primaire GIST binnen 14-70 dagen vóór registratie, werden
geïncludeerd. Na resectie van de primaire GIST werden de patiënten gerandomiseerd naar een van de
twee armen: Glivec 400 mg/dag of overeenkomend placebo gedurende één jaar.
Het primaire eindpunt van de studie was recidief-vrije overleving (RFS), gedefinieerd als de tijd vanaf
de dag van randomisatie tot de dag van recidief of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Samenvatting van studie Z9001 RFS analyses volgens NIH en AFIP
risicoclassificatie
Risico Niveau van
%
Aantal
Algemene
RFS (%)
criteria risico
patiënten
gebeurtenissen /
hazard ratio
12 maanden 24 maanden
aantal patiënten
(95% BI)*
Glivec vs placebo
Glivec vs
Glivec vs
placebo
placebo
NIH
Laag
29,5
0/86 vs. 2/90
N.S.
100 vs. 98,7
100 vs. 95,5
Matig
25,7
4/75 vs. 6/78
0,59 (0,17; 2,10)
100 vs. 94,8
97,8 vs. 89,5
Hoog
44,8
21/140 vs. 51/127
0,29 (0,18; 0,49)
94,8 vs. 64,0
80,7 vs. 46,6
AFIP
Zeer laag
20,7
0/52 vs. 2/63
N.S.
100 vs. 98,1
100 vs. 93,0
Laag
25,0
2/70 vs. 0/69
N.S.
100 vs. 100
97,8 vs. 100
Matig
24,6
2/70 vs. 11/67
0,16 (0,03; 0,70)
97,9 vs. 90,8
97,9 vs. 73,3
Hoog
29,7
16/84 vs. 39/81
0,27 (0,15; 0,48)
98,7 vs. 56,1
79,9 vs. 41,5
* Volledige follow-up periode; N.S. Niet schatbaar
Een tweede multicenter, open-label fase III-studie (SSG XVIII/AIO) vergeleek 12 maanden
behandeling met Glivec 400 mg/dag vs. 36 maanden behandeling. Patiënten voldeden na een
chirurgische resectie van GIST aan één van de volgendevoorwaarden: tumordiameter >5 cm en
mitotische telling >5/50 `high power fields' (HPF); of tumordiameter >10 cm en elke mitotische
telling; of tumor van elke grootte met mitotische telling >10/50 HPF; of tumoren gescheurd in de
peritoneale holte. Een totaal van 397 patiënten gaf toestemming voor deelname aan de studie en werd
gerandomiseerd voor de studie (199 patiënten in de 12-maanden-arm en 198 patiënten in de 36-
maanden arm). De mediane leeftijd was 61 jaar (bereik 22 tot 84 jaar). De mediane duur van follow-up
was 54 maanden (vanaf de datum van randomisatie tot data cut-off), met een totaal van 83 maanden
tussen de randomisatie van de eerste patiënt en de cut-off datum.
Het primaire eindpunt van de studie was recidief-vrije overleving (RFS), gedefinieerd als de tijd vanaf
de dag van randomisatie tot de dag van recidief of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Zesendertig (36) maanden behandeling met Glivec verlengde de RFS significant in vergelijking met
12 maanden Glivec-behandeling (met totale hazard ratio (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tabel 8,
Figuur 1).
Bovendien verlengde zesendertig (36) maanden behandeling met Glivec de algehele overleving (OS)
significant in vergelijking met 12 maanden Glivec-behandeling (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187)
(Tabel 8, Figuur 2).
12-maanden en 36-maanden Glivec-behandeling (SSGXVIII/AIO Studie)
12-maanden behandelingsarm 36-maanden behandelingsarm
RFS
%(BI)
%(BI)
12 maanden
93,7 (89,2--96,4)
95,9 (91,9-97,9)
24 maanden
75,4 (68,6-81,0)
90,7 (85,6-94,0)
36 maanden
60,1 (52,5-66,9)
86,6 (80,8-90,8)
48 maanden
52,3 (44,0-59,8)
78,3 (70,8-84,1)
60 maanden
47,9 (39,0-56,3)
65,6 (56,1-73,4)
Overleving
36 maanden
94,0 (89,5-96,7)
96,3 (92,4-98,2)
48 maanden
87,9 (81,1-92,3)
95,6 (91,2-97,8)
60 maanden
81,7 (73,0-87,8)
92,0 (85,3-95,7)
Figuur 1
Kaplan-Meier schattingen voor primair eindpunt recidief-vrije overleving (ITT
populatie)
ng
i
ev
l
er
v
e o
j
i
r
v
-
ef
di
i
ec
r
an
P < 0,0001
d v
i
Hazard ratio 0,46
he
(95% Bl, 0,32-0,65)
k
j
i
l
n
N
Vvl
Cen
j
hi
----
(1) Imatinib 12 MA:
199
84
115
c
s
r
-----
(2) Imatinib 36 MA:
198
50
148
aa
Gecensureerde waarnemingen
W
Overlevingstijd in maanden
Met risico op : Voorvallen
(1) 199:0 182:8 177:12
163:25
137:46
105:65
88:72
61:77
49:81 36:83 27:84 14:84
10:84 2:84
0:84
(2) 198:0 189:5 184:8
181:11
173:18
152:22
133:25
102:29
82:35 54:46 39:47 21:49
8:50
0:50
Kaplan-Meier schattingen voor algehele overleving (ITT populatie)
g
n
i
ev
erl
v
e o
l
he
ge
l
a
an
P = 0,019
d v
i
Hazard ratio 0,45
he
(95% Bl, 0,22-0,89)
k
j
i
l
N
Vvl
Cen
n
j
hi
----
(1) Imatinib 12 MA:
199
25
174
c
s
r
-----
(2) Imatinib 36 MA:
198
12
186
aa
Gecensureerde waarnemingen
W
Overlevingstijd in maanden
Met risico op : Voorvallen
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7
152:7
119:8
100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met een c-Kit-positieve
GIST. In 7 publicaties werden 17 gevallen van GIST (met of zonder mutaties van Kit en PDGFR)
gerapporteerd. De patiënten waren 8 tot 18 jaar oud en imatinib werd gegeven in zowel een adjuvante
als gemetastaseerde setting in een dosering van 300 tot 800 mg per dag. Bij de meeste pediatrische
patiënten die werden behandeld wegens GIST, ontbraken gegevens over c-kit- of PDGFR-mutaties,
wat kan hebben geleid tot wisselende klinische resultaten.
Klinische studies bij DFSP
Eén fase II, open label, multicenter, klinisch onderzoek (studie B2225) werd uitgevoerd met
12 patiënten met DFSP die werden behandeld met 800 mg Glivec per dag. De leeftijd van de DFSP
patiënten varieerde van 23 tot 75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële
resectieve chirurgie en ongeschikt geacht voor verdere resectieve ingreep op het moment van
deelname aan de studie. Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve
responscijfers. 9 van de 12 geïncludeerde patiënten toonden een respons, 1 een complete en 8 een
partiële. 3 van de partiële responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie. De
mediane behandelingsduur in studie B2225 was 6,2 maanden, met een maximale duur van
24,3 maanden. Nog eens 6 DFSP patiënten die werden behandeld met Glivec werden in
5 gepubliceerde case reports gemeld, hun leeftijd varieerde van 18 maanden tot 49 jaar. De volwassen
patiënten die werden gemeld in de gepubliceerde literatuur waren behandeld met 400 mg (4 gevallen)
of 800 mg (1 geval) Glivec per dag. Vijf (5) patiënten vertoonden een respons, 3 compleet en
2 partieel. De mediane behandelingsduur in de gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en
meer dan 20 maanden. De translocatie t(17:22)[(q22:q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig in
bijna alle responders op Glivecbehandeling.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met DFSP. In 3 publicaties
werden 5 patiënten met DFSP en herschikkingen van het PDGFR-gen gerapporteerd. Het ging om
pasgeborenen en patiënten tot 14 jaar oud en imatinib werd gegeven in een dosering van 50 mg
dagelijks of in een dosering van 400 tot 520 mg/m2 dagelijks. Bij alle patiënten werden een partiële
en/of volledige respons behaald.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule: Microkristallijne cellulose
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Huls van de capsule:
Gelatine
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Titaandioxide (E171)
Drukinkt:
Rood ijzeroxide (E172)
Schellak
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/aluminium blisterverpakkingen
Verpakkingen van 24, 48, 96, 120 en 180 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/198/002-006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 november 2001
Datum van laatste verlenging: 07 november 2006
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
Zeer donkergeel tot bruin-oranje filmomhulde tabletten, rond met 'NVR' aan de ene zijde en 'SA' en
een breukgleuf aan de andere zijde.
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
Zeer donkergeel tot bruin-oranje, ovale, biconvexe, filmomhulde tablet met schuine randen, met de
inscriptie 'glivec' aan een zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Glivec is geïndiceerd voor de behandeling van
·
volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-
abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie
niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd.
·
volwassen patiënten en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-
alfa therapie, of in de acceleratiefase of in de blastaire crisis.
·
volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom
positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie.
·
volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie.
·
volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD)
geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen.
·
volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/of
chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFR herschikking.
·
de behandeling van volwassen patiënten met Kit (CD 117) positieve niet-reseceerbare en/of
gemetastaseerde maligne gastrointestinale stromale tumoren (GIST).
·
de adjuvante behandeling van volwassen patiënten die een significant risico hebben op recidief
na resectie van Kit (CD117)-positieve GIST. Patiënten met een laag of zeer laag risico op
recidief dienen geen adjuvante behandeling te krijgen.
·
de behandeling van volwassen patiënten met niet-reseceerbare dermatofibrosarcoma
protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en/of gemetastaseerde DFSP die
niet in aanmerking komen voor chirurgie.
Bij volwassen patiënten en kinderen is de doeltreffendheid van Glivec gebaseerd op algemene
hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving in CML, op
hematologische en cytogenetische responscijfers in Ph+ ALL, MDS/MPD, op hematologische
responscijfers in HES/CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met niet-
reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST en DFSP en op recidief-vrije overleving bij adjuvante GIST.
De ervaring met Glivec bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met PDGFR-gen herschikkingen is
zeer beperkt (zie rubriek 5.1). Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of
een verlengde overleving aantonen voor deze ziekten, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de
chronische fase.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie dient zoals gebruikelijk te worden geïnitieerd door een arts die ervaring heeft in de
behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
Voor andere doseringen dan 400 mg en 800 mg (zie doseringsaanbevelingen hieronder) is een 100 mg
deelbare tablet beschikbaar.
Voor doseringen van 400 mg en hoger (zie doseringsaanbevelingen hieronder) is een 400 mg tablet
(niet deelbaar) beschikbaar.
De voorgeschreven dosis moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water om
het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren. Doses van 400 mg of 600 mg moeten
eenmaal daags worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosis van 800 mg moet worden toegediend
als 400 mg tweemaal daags, 's morgens en 's avonds.
Voor patiënten die geen filmomhulde tabletten kunnen slikken, mogen de tabletten gedispergeerd
worden in een glas niet bruisend water of appelsap. Het benodigde aantal tabletten moet in het
geschikte volume drank (ongeveer 50 ml voor een 100 mg tablet, en 200 ml voor een 400 mg tablet)
gedaan worden en omgeroerd worden met een lepel. De suspensie moet onmiddellijk worden
toegediend na volledig uiteenvallen van de tablet(ten).
Dosering voor CML bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor volwassen patiënten in de chronische fase van
CML. De chronische fase van CML wordt gedefinieerd als voldaan is aan alle volgende criteria:
blasten <15% in bloed en beenmerg, perifere bloedbasofielen <20%, bloedplaatjes >100 x 109/l.
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de acceleratiefase. De
acceleratiefase wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van één van de volgende criteria: blasten
15% maar <30% in bloed of beenmerg, blasten en promyelocyten samen 30% in bloed of beenmerg
(mits <30% blasten), perifere bloedbasofielen 20%, bloedplaatjes <100 x 109/l, onafhankelijk van de
behandeling.
HES/CEL (startdosis
ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop Glivec tot ANC 1,5 x 109/l en
100 mg)
en/of
bloedplaatjes 75 x 109/l.
bloedplaatjes
2.
Hervat de behandeling met Glivec met
<50 x 109/l
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
optreden van de ernstige bijwerking).
Chronische fase CML,
ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop Glivec tot ANC 1,5 x 109/l en
MDS/MPD en GIST
en/of
bloedplaatjes 75 x 109/l.
(startdosis 400 mg)
bloedplaatjes
2.
Hervat de behandeling met Glivec met
HES/CEL
<50 x 109/l
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
(bij dosis 400 mg)
optreden van de ernstige bijwerking).
3.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes
<50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat
Glivec met een verminderde dosis van
300 mg.
Chronische fase CML
ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop Glivec tot ANC 1,5 x 109/l en
bij kinderen
en/of
bloedplaatjes 75 x 109/l.
(bij dosis van
bloedplaatjes
2.
Hervat de behandeling met Glivec met
340 mg/m2)
<50 x 109/l
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
optreden van de ernstige bijwerking).
3.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes
<50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat
Glivec met een verminderde dosis van
260 mg/m2.
Acceleratiefase CML en aANC <0,5 x 109/l
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
blastaire crisis en Ph+
en/of
met de leukemie (via mergaspiratie of
ALL (startdosis
bloedplaatjes
biopsie).
600 mg)
<10 x 109/l
2.
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder dan
de dosis van Glivec tot 400 mg.
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
aanhoudt, verminder verder tot 300 mg.
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop Glivec totdat
ANC 1 x 109/l en bloedplaatjes
20 x 109/l, hervat daarna de
behandeling met 300 mg.
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
blastaire crisis bij
en/of bloedplaatjes
met de leukemie (via merg-aspiratie of
kinderen (startdosis
<10 x 109/l
biopsie).
340 mg/m2)
2.
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder dan
de dosis van Glivec tot 260 mg/m2.
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
aanhoudt, verminder verder tot
200 mg/m2.
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop Glivec totdat
ANC 1 x 109/l en bloedplaatjes
20 x 109/l, hervat daarna de
behandeling met 200 mg/m2.
DFSP
ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop Glivec totdat ANC 1,5 x 109/l en
(met een dosis van
en/of
bloedplaatjes 75 x 109/l.
800 mg)
bloedplaatjes
2.
Hervat de Glivecbehandeling met
<50 x 109/l
600 mg.
3.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes
<50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat
Glivec met een verlaagde dosis van
400 mg.
ANC = absolute neutrophil count
a optredend na tenminste 1 maand behandeling
Speciale patiëntgroepen
Pediatrische patiënten
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML en bij kinderen jonger dan 1 jaar met Ph+
ALL (zie rubriek 5.1). De ervaring bij kinderen met MDS/MPD, DFSP, GIST en HES/CEL is zeer
beperkt.
De veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij kinderen jonger dan 18 jaar met MDS/MPD, DFSP,
GIST en HES/CEL zijn niet vastgesteld in klinische studies. De momenteel beschikbare,
gepubliceerde gegevens worden samengevat in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden
gedaan.
Leverinsufficiëntie
Imatinib wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd. De minimum aanbevolen dosis van 400 mg
per dag moet worden gegeven aan patiënten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornissen. De
dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Classificatie van leverfunctiestoornissen:
Leverfunctiestoornis
Leverfunctie testen
Mild
Totaal bilirubine: = 1,5 ULN
AST: >ULN (kan normaal zijn of <ULN als totaal bilirubine
>ULN is)
Matig
Totaal bilirubine: >1,53,0 ULN
AST: elke waarde
Ernstig
Totaal bilirubine: >310 ULN
AST: elke waarde
ULN = gebruikelijke 'upper limit of normal'
AST = aspartaat aminotransferase
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms:
Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie1,
sinusitis, cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza,
urineweginfectie, gastro-enteritis, sepsis
Zelden:
Schimmelinfectie
Niet bekend:
Hepatitis B-reactivering*
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden:
Tumorlysissyndroom
Niet bekend:
Tumorbloeding/tumornecrose*
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Anafylactische shock*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Vaak:
Pancytopenie, febriele neutropenie
Soms:
Trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie,
lymfadenopathie
Zelden:
Hemolytische anemie, trombothische microangiopathie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Anorexie
Soms:
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde
eetlust, dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie,
hyperglykemie, hyponatriëmie
Zelden:
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie
Psychische stoornissen
Vaak:
Slapeloosheid
Soms:
Depressie, verminderd libido, angstgevoel
Zelden:
Toestand van verwarring
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn2
Vaak:
Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie
Soms:
Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie,
geheugenstoornissen, ischias, restless legs-syndroom, tremor,
hersenbloeding
Zelden:
Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis
Niet bekend:
Cerebraal oedeem*
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding,
conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms:
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale
bloeding, blefaritis, maculair oedeem
Zelden:
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Niet bekend:
Vitreale bloeding*
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies
Hartaandoeningen
Soms:
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen3, longoedeem
Zelden:
Aritmieën, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina
pectoris, pericardiale effusie
Niet bekend:
Pericarditis*, harttamponade*
Bloedvataandoeningen4
Vaak:
Blozen, bloedingen
Soms:
Hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer
koudegevoel, hypotensie, Raynaud-fenomeen
Niet bekend:
Trombose/embolie*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspnoe, neusbloeding, hoest
Soms:
Pleurale effusie5, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking
Zelden:
Pleuritische pijn, longfibrose, pulmonaire hypertensie, longbloeding
Niet bekend:
Acuut respiratoir falen11*, interstitiële longaandoening*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn6
Vaak:
Flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux,
constipatie, droge mond, gastritis
Soms:
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding7,
oprisping, melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis,
cheilitis, dysfagie, pancreatitis
Zelden:
Colitis, ileus, chronische darmontstekingen
Niet bekend:
Ileus/darmobstructie*, gastro-intestinale perforatie*, diverticulitis*,
'gastric antral vascular ectasia' (GAVE)*
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Verhoogde leverenzymen
Soms:
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht
Zelden:
Leverfalen8, levernecrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/rash
Vaak:
Pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk
zweten, lichtovergevoeligheidsreactie
Soms:
Pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe
plekken, verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis,
hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve dermatitis, onychoclasis,
folliculitis, petechieën, psoriasis, purpura, hyperpigmentatie van de
huid, bulleuze erupties, panniculitis12
Zelden:
Acute febriele neutrofiele dermatosis (Sweet's syndroom),
verkleuring van de nagels, angioneurotisch oedeem, vesiculaire
rash, erythema multiforme, leukocytoclastische vasculitis, Stevens-
Johnson syndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze
pustulose (AGEP), pemphigus*
Niet bekend:
Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom*, lichenoïde keratose*,
lichen planus*, toxische epidermale necrolyse*, medicamenteuze
rash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)*,
pseudoporfyrie*
Spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip
van myalgie9, artralgie, botpijn10
Vaak:
Zwelling van de gewrichten
Soms:
Stijfheid van gewrichten en spieren, osteonecrose*
Zelden:
Spierzwakte, artritis, rabdomyolyse/myopathie
Niet bekend:
Groeivertraging bij kinderen*
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie
Niet bekend:
Chronisch nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Gynaecomastie, erectiele disfunctie, menorragie, onregelmatige
menstruatie, seksuele disfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst,
scrotumoedeem
Zelden:
Hemorragische corpus luteum/hemorragische ovariumcyste
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vochtretentie en oedeem, moeheid
Vaak:
Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, koortsrillingen
Soms:
Pijn op de borst, malaise
Onderzoeken
Zeer vaak:
Gewichtstoename
Vaak:
Gewichtsafname
Soms:
Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase,
verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische
fosfatase in bloed
Zelden:
Verhoogd bloedamylase
*
Deze reactietypes zijn met name meldingen uit postmarketingervaring met Glivec. Deze
omvatten zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de
'expanded access' programma's, klinische farmacologiestudies en explorerende studies voor
niet-geregistreerde indicaties. Omdat deze bijwerkingen zijn gemeld in een populatie met
onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun
frequentie of om een causaal verband met imatinibblootstelling vast te stellen.
1
Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met getransformeerde CML en bij patiënten
met GIST.
2
Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
3
Op patiënt-jaarbasis werden meer cardiale voorvallen met inbegrip van congestief hartfalen
waargenomen bij patiënten met getransformeerde CML dan bij patiënten met chronische CML.
4
Blozen werd het meest gemeld bij GIST-patiënten en bloedingen (hematoom, hemorragie)
werden het meest gemeld bij patiënten met GIST en met getransformeerde CML (CML-AP en
CML-BC).
5
Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met
getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
6+7 Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten.
8
Een aantal fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
9
Pijn van de skeletspieren gedurende de behandeling met imatinib of na het stoppen van de
behandeling werd postmarketing waargenomen.
10
Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten
met CML dan bij GIST-patiënten.
11
Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige
neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
12
Met inbegrip van erythema nodosum.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, BCR-ABL-tyrosine kinase inhibitoren,
ATC-code: L01EA01
Werkingsmechanisme
Imatinib is een laagmoleculaire proteïne-tyrosinekinaseremmer die de activiteit van het Bcr-Abl
tyrosinekinase (TK) sterk remt, alsook verschillende receptor-TK's: Kit, de receptor voor
stamcelfactor (SCF) gecodeerd door het C-Kit proto-oncogen, de discoïdine-domeinreceptoren (DDR1
en DDR2), de kolonie-stimulerendefactor receptor (CSF-1R) en de bloedplaatjes-afgeleide
groeifactor receptoren alfa en beta (PDGFR-alfa en PDGFR-beta). Imatinib kan ook cellulaire
processen remmen die gemedieerd worden door de activatie van deze receptorkinasen.
Farmacodynamische effecten
Imatinib is een proteïne-tyrosine kinase inhibitor die op krachtige wijze het Bcr-Abl tyrosine kinase
inhibeert zowel op in vitro, als op cellulair en in vivo niveau. De verbinding inhibeert op selectieve
wijze de proliferatie en induceert apoptose zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als bij 'verse'
leukemische cellen van Philadelphia chromosoom positieve CML en acute lymfoblastische leukemie
(ALL) patiënten.
In vivo vertoont de verbinding als enkelvoudige stof anti-tumor activiteit in dierenmodellen, die Bcr-
Abl positieve tumorcellen gebruiken.
Respons bij nieuw gediagnosticeerde CML Studie (84-maands gegevens)
Glivec
IFN+Ara-C
(Beste respons waarden)
n=553
n=553
Hematologische respons
CHR rate n (%)
534 (96,6%)*
313 (56,6%)*
[95% BI]
[94,7%, 97,9%]
[52,4%, 60,8%]
Cytogenetische respons
Belangrijke respons n (%)
490 (88,6%)*
129 (23,3%)*
[95% BI]
[85,7%, 91,1%]
[19,9%, 27,1%]
Complete CyR n (%)
456 (82,5%)*
64 (11,6%)*
Partiële CyR n (%)
34 (6,1%)
65 (11,8%)
Moleculaire respons**
Belangrijke respons bij 12 maanden (%)
153/305=50,2%
8/83=9,6%
Belangrijke respons bij 24 maanden (%)
73/104=70,2%
3/12=25%
Belangrijke respons bij 84 maanden (%)
102/116=87,9%
3/4=75%
* p<0,001, Fischer's exact test
** moleculaire responspercentages zijn gebaseerd op de beschikbare monsters
Hematologische respons criteria (elke responses te bevestigen na
4 weken):
WBC <10 x 109/l, bloedplaatjes <450 x 109/l, myelocyt+metamyelocyt <5% in bloed, geen blasten en
promyelocyten in bloed, basofielen <20%, geen extramedullaire verwikkelingen
Cytogenetische respons criteria: compleet (0% Ph+ metafasen), partieel (135%), gering (3665%)
of minimaal (6695%). Een belangrijke respons (035%) combineert zowel de complete als de
partiële respons.
Belangrijke moleculaire respons criteria: in het perifeer bloed reductie van 3 logaritmen in de
hoeveelheid van Bcr-Abl transcripten (gemeten door 'real-time quantitative reverse transcriptase
PCR assay') versus een gestandaardiseerde uitgangswaarde.
Complete hematologische respons, belangrijke cytogenetische respons en complete cytogenetische
respons op eerstelijnsbehandeling werden geschat met behulp van de Kaplan-Meier benadering,
waarbij non-responses waren geschrapt ten tijde van het laatste onderzoek. Met gebruikmaking van
deze benadering, verbeterden de geschatte cumulatieve responscijfers voor de eerstelijnsbehandeling
met Glivec van 12 maanden behandeling tot 84 maanden behandeling als volgt: CHR van 96,4% tot
98,4% en CCyR van 69,5% tot 87,2%.
Na 7 jaar follow-up waren er 93 (16,8%) gevallen van progressie in de Glivec arm: 37 (6,7%)
betroffen progressie tot de acceleratiefase/blastaire crisis, 31 (5,6%) verlies van MCyR, 15 (2,7%)
verlies van CHR of toename in WBC en 10 (1,8%) gevallen van overlijden die niet aan CML waren
gerelateerd. Daarentegen waren er 165 (29,8%) voorvallen in de IFN+Ara-C arm, waarvan
130 optraden tijdens eerstelijnsbehandeling met IFN+Ara-C.
Het geschatte aantal patiënten dat vrij is van progressie tot de acceleratiefase of de blastaire crisis bij
84 maanden is significant hoger in de Glivec-arm in vergelijking met de IFN-arm (92,5% versus
85,1%, p<0,001). Het jaarlijkse aantal progressies tot de acceleratiefase of blastaire crisis verminderde
met de tijdsduur dat men in behandeling was en was minder dan 1% in het vierde en het vijfde jaar. De
geschatte progressievrije overleving bij 84 maanden was 81,2% in de Glivec-arm en 60,6% in de
controle-arm (p<0,001). De jaarlijkse progressie van welk type ook voor Glivec nam eveneens af in de
loop van de tijd.
Respons bij CML studies bij volwassenen
Studie 0110
Studie 0109
Studie 0102
37-maands
40,5-maands
38-maands
gegevens
gegevens
gegevens
Chronische fase,
Acceleratiefase
Myeloïde blastaire
IFN falen
(n=235)
crisis
(n=532)
(n=260)
% van de patiënten (BI95%)
Hematologische respons1
95% (92,396,3)
71% (65,377,2)
31% (25,236,8)
Complete hematologische
95%
42%
8%
respons (CHR)
Geen bewijzen van leukemie
Niet van toepassing
12%
5%
(NEL)
Terugkeer naar chronische
Niet van toepassing
17%
18%
fase (RTC)
Belangrijke cytogenetische
65% (61,269,5)
28% (22,033,9)
15% (11,220,4)
respons2
Complete
53%
20%
7%
(Bevestigd3) [95%BI]
(43%) [38,647,2]
(16%) [11,321,0]
(2%) [0,64,4]
Partiële
12%
7%
8%
1 Hematologische respons criteria (elke respons te bevestigen na
4 weken):
CHR Studie 0110 [WBC <10 x 109/l, bloedplaatjes <450 x 109/l, myelocyten+metamyelocyten
<5% in bloed, geen blasten en promyelocyten in bloed, basofielen <20%, geen
extramedullaire verwikkelingen] en in studies 0102 en 0109 [ANC 1,5 x 109/l, bloedplaatjes
100 x 109/l, geen bloed blasten, BM blasten <5% en geen extramedullaire ziekte]
NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC 1 x 109/l en bloedplaatjes 20 x 109/l (enkel 0102
en 0109)
RTC <15% blasten BM en PB, <30% blasten+promyelocyten in BM en PB, <20% basofielen in
PB, geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever (enkel voor 0102 en 0109).
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed
2 Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0% Ph+
metafases), partiële (135%)
3 Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie
uitgevoerd tenminste 1 maand na het initiële beenmergonderzoek.
Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib
Studie ADE10
Voorfase
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., dag 3, 4, 5;
MTX 12 mg intrathecaal, dag 1
Remissie-inductie
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., daf 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 uur), dag 7, 8, 14, 15;
CP 500 mg/m2 i.v.(1 uur) dag 1;
Ara-C 60 mg/m2 i.v., dag 22-25, 29-32
Consolidatietherapie
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 uur), dag 1, 15;
I, III, V
6-MP 25 mg/m2 oraal, dag 1-20
Consolidatietherapie
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 uur), dag 1-5;
II, IV
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 uur), dag 1-5
Studie AAU02
Inductietherapie (de
Daunorubicine 30 mg/m2 i.v., dag 1-3, 15-16;
novo Ph+ ALL)
VCR 2 mg totale dosis i.v., dag 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m2 i.v., dag 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oraal, dag 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oraal, dag 1-28;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22;
Methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22
Consolidatie (de novo Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v.(3 uur), daf 1-4;
Ph+ ALL)
Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. dag 3-5;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1;
Methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1
Studie ADE04
Voorfase
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., dag 3-5;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1
Inductietherapie I
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5;
VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20;
Daunorubicine 45 mg/m2 i.v., dag 6-7, 13-14
Inductietherapie II
CP 1 g/m2 i.v. (1 uur), dag 26, 46;
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 uur), dag 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, dag 26-46
Consolidatietherapie DEX 10 mg/m2 oral, days 1-5;
Vindesine 3 mg/m2 i.v., day 1;
MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 h), day 1;
Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) days 4-5;
Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), day 5
Studie AJP01
Inductietherapie
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 uur), dag 1;
Daunorubicine 60 mg/m2 i.v. (1 uur), dag 1-3;
Vincristine 1,3 mg/m2 i.v., dag 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2/dag oraal
Consolidatietherapie
Alternerende chemotherapie cyclus: hoge dosis chemotherapie met MTX
1 g/m2 i.v. (24 uur), dag 1, en Ara-C 2 g/m2 i.v. (elke 12 uur), dag 2-3,
gedurende 4 cycli
Onderhoud
VCR 1,3 g/m2 i.v., dag 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oraal, dag 1-5
Inductie-consolidatie Hyper-CVAD regime: CP 300 mg/m2 i.v. (3 uur, elke 12 uur), dag 1-3;
therapie
Vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11;
Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. (24 uur), dag 4;
DEX 40 mg/dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/m2 i.v.
(24 uur), dag 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 uur, elke 12 uur), dag 2-3 (totaal van
8 cycli)
Onderhoud
VCR 2 mg i.v. maandelijks gedurende 13 maanden;
Prednisolon 200 mg oraal, 5 dagen per maand gedurende 13 maanden
Alle behandelingen omvatten toediening van steroïden voor CNS prophylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclofosfamide; DEX: dexamethason; MTX: methotrexaat; 6-
MP: 6-mercaptopurine; VM26: teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.: intraveneus
Pediatrische patiënten
In studie I2301 werden in totaal 93 pediatrische, adolescente en jongvolwassen patiënten (van 1 tot
22 jaar oud) met Ph+ ALL geïncludeerd in een open-label, multicentrum, sequentiële cohort-, niet-
gerandomiseerde fase III-studie en behandeld met Glivec (340 mg/m2/dag) in combinatie met
intensieve chemotherapie na inductietherapie. Glivec werd met tussenpozen toegediend in cohorten
1-5, met toenemende duur en vroegere start van Glivec van cohort tot cohort; cohort 1 kreeg de laagste
intensiteit en cohort 5 kreeg de hoogste intensiteit van Glivec (langste duur in dagen met continue
dagelijkse dosering van Glivec gedurende de eerste chemotherapiekuren). Continue dagelijkse
blootstelling aan Glivec in het begin van de behandelingskuur in combinatie met chemotherapie bij
cohort 5-patiënten (n=50) verbeterde de 4-jaars voorvalvrije overleving (event-free survival (EFS)) in
vergelijking met historische controles (n=120), die standaard chemotherapie kregen zonder Glivec
(respectievelijk 69,6% vs. 31,6%). De geschatte 4-jaars OS bij cohort 5-patiënten was 83,6% in
vergelijking met 44,8% bij historische controles. 20 van de 50 (40%) patiënten in cohort 5 kregen een
hematopoietische stamceltransplantatie.
Tabel 5
Chemotherapieregimes gebruikt in combinatie met imatinib in studie I2301
Consolidatie blok 1
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1-5
(3 weken)
Ifosfamide (1,8 g/m2/dag, i.v.): dagen 1-5
MESNA (360 mg/m2/dosis q3h, x 8 doses/dag, i.v.): dagen 1-5
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 6-15 of tot ANC >1500 post nadir
IT Methotrexaat (aangepast voor de leeftijd): ENKEL op dag 1
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 8, 15
Consolidatie blok 2
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(3 weken)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 1
ARA-C (3 g/m2/dosis q12h x 4, i.v.): dagen 2 en 3
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 4-13 of tot ANC >1500 post nadir
Reïnductie blok 1
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
(3 weken)
DAUN (45 mg/m2/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m2/dosis q12h x 4 doses, i.v.): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dag 4
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
(9 weken)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m2, IM): dag 44
Reïnductie blok 2
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
(3 weken)
DAUN (45 mg/m2/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m2/dosis q12h x 4 doses, iv): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dag 4
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Intensivering blok 2
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
(9 weken)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m2, IM): dag 44
Onderhoud
MTX (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(8-wekencycli)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x 6
Cycli 14
doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1, 29
VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m2/dag PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 8-28
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dagen 29-33
CPM (300 mg/m2, i.v.): dagen 29-33
MESNA i.v.: dagen 29-33
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 34-43
Onderhoud
Craniale bestraling (alleen Blok 5)
(8-wekencycli)
12 Gy in 8 fracties voor alle patiënten die bij diagnose CNS1 en CNS2
Cyclus 5
zijn
18 Gy in 10 fracties voor patiënten die bij diagnose CNS3 zijn
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 11-56 (geen 6-MP toedienen gedurende
de 6-10 dagen van craniale bestraling, te beginnen op dag 1 van Cyclus 5.
Start 6-MP de 1e dag na het afronden van de craniale bestraling.)
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 29
(8-wekencycli)
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
Cycli 6-12
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 1-56
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = granulocytenkoloniestimulerende factor, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexaat, i.v. =
intraveneus, SC = subcutaan, IT = intrathecaal, PO = oraal, IM = intramusculair, ARA-C = cytarabine,
CPM = cyclofosfamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicine, 6-MP =
6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-
mercapto-ethaansulfonaatnatrium, iii= of tot MTX-niveau <0,1 µM is, q6h = elke 6 uur, Gy= Gray
Studie AIT07 was een multicentrum, open-label, gerandomiseerde, fase II/III-studie waarin
128 patiënten (1 tot <18 jaar) werden geïncludeerd en behandeld met imatinib in combinatie met
chemotherapie. Veiligheidsgegevens van deze studie lijken in lijn te zijn met het veiligheidsprofiel van
imatinib bij Ph+ ALL-patiënten.
Recidiverende/refractaire Ph+ ALL
Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten met recidiverende/refractaire Ph+ ALL,
resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten die evalueerbaar waren voor respons, in een hematologische
respons van 30% (9% complete respons) en een belangrijke cytogenetische respons van 23%.
(Opgemerkt dient te worden dat 353 van de 411 patiënten waren behandeld in een 'expanded access'
programma zonder dat primaire responsgegevens waren verzameld). De mediane tijd tot progressie in
de algehele populatie van 411 patiënten met recidiverende /refractaire Ph+ ALL varieerde van 2,6 tot
3,1 maanden, en de mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten varieerde van 4,9 tot
9 maanden. De gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd waarin alleen
patiënten van 55 jaar of ouder werden opgenomen.
Klinische studies bij MDS/MPD
Ervaring met Glivec bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en
cytogenetische responscijfers. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of
toegenomen overleving aantonen. Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (studie
B2225) werd uitgevoerd, waarin Glivec werd onderzocht bij verschillende patiëntenpopulaties die
leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
Deze studie omvatte 7 patiënten met MDS/MPD, die werden behandeld met 400 mg Glivec per dag.
Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patiënt had een partiële
hematologische respons (PHR). Ten tijde van de oorspronkelijke analyse ontwikkelden drie van de
vier patiënten met gedetecteerde PDGFR-gen herschikkingen een hematologische respons (2 CHR en
1 PHR). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20 tot 72 jaar.
Een observationele registratie (studie L2401) werd uitgevoerd om veiligheids- en
werkzaamheidsgegevens op lange termijn te verzamelen bij patiënten met myeloproliferatieve
neoplasmen met PDGFR--herschikking die behandeld werden met Glivec. De 23 patiënten die
opgenomen werden in dit register kregen een mediane dagelijkse dosis Glivec van 264 mg (bereik:
100 tot 400 mg) gedurende een mediane duur van 7,2 jaar (bereik 0,1 tot 12,7 jaar). Omwille van het
observationele karakter van dit register, waren hematologische, cytogenetische en moleculaire
evaluatiegegevens beschikbaar voor respectievelijk 22, 9 en 17 van de 23 opgenomen patiënten.
Indien conservatief wordt aangenomen dat patiënten voor wie gegevens ontbreken non-responders
waren, werd CHR waargenomen bij 20/23 (87%) patiënten, CCyR bij 9/23 (39,1%) patiënten en MR
bij 11/23 (47,8%) patiënten. Wanneer het responspercentage werd berekend op basis van patiënten
met ten minste één geldige evaluatie, was het responspercentage voor CHR, CCyR en MR
respectievelijk 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) en 11/17 (64,7%).
Beste tumorrespons in studie STIB2222 (GIST)
Alle doses (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
Beste respons
n (%)
Complete respons
1 (0,7)
Partiële respons
98 (66,7)
Stabiele ziekte
23 (15,6)
Progressieve ziekte
18 (12,2)
Niet evalueerbaar
5 (3,4)
Onbekend
2 (1,4)
Er waren geen verschillen in responscijfers tussen de twee doseringsgroepen. Een significant aantal
patiënten bij wie de ziekte stabiel was op het moment van de interim analyse, bereikte een partiële
respons met langere behandeling (mediane follow-up 31 maanden). Mediane tijd tot respons was
13 weken (95% BI 1223). Mediane tijd tot therapiefalen in responders was 122 weken (95% BI 106
147), terwijl dit in de gehele studiepopulatie 84 weken (95% BI 71109) bedroeg. De mediane
algemene overleving is niet bereikt. De Kaplan-Meier schatting voor overleving na 36 maanden
follow-up is 68%.
In twee klinische studies (studie B2222 en een intergroepstudie S0033) werd de dagelijkse dosis
Glivec verhoogd tot 800 mg bij patiënten die progressie vertoonden op een lagere dagelijkse dosis van
400 mg of 600 mg. De dagelijkse dosis werd verhoogd tot 800 mg bij in totaal 103 patiënten;
6 patiënten bereikten een partiële respons en 21 stabilisatie van hun ziekte na dosisverhoging voor een
algemeen klinisch voordeel van 26%. Uit de beschikbare veiligheidsgegevens blijkt het verhogen van
de dosis tot 800 mg per dag bij patiënten die progressie vertonen op de lagere doses van 400 mg of
600 mg het veiligheidsprofiel van Glivec niet te beïnvloeden.
Klinische studies bij adjuvante GIST
In de adjuvante setting werd Glivec onderzocht in een multicenter, dubbelblinde, langetermijn,
placebogecontroleerde fase III-studie (Z9001) met 773 patiënten. De leeftijd van deze patiënten
varieerde van 18 tot 91 jaar. Patiënten met een histologische diagnose van primaire GIST met
expressie van Kit-eiwit door middel van immunochemie en een tumorgrootte 3 cm maximale
dimensie, met complete resectie van primaire GIST binnen 14-70 dagen vóór registratie, werden
geïncludeerd. Na resectie van de primaire GIST werden de patiënten gerandomiseerd naar een van de
twee armen: Glivec 400 mg/dag of overeenkomend placebo gedurende één jaar.
Het primaire eindpunt van de studie was recidief-vrije overleving (RFS), gedefinieerd als de tijd vanaf
de dag van randomisatie tot de dag van recidief of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Samenvatting van studie Z9001 RFS analyses volgens NIH en AFIP
risicoclassificatie
Risico Niveau van
%
Aantal
Algemene
RFS (%)
criteria risico
patiënten
gebeurtenissen /
hazard ratio
12 maanden 24 maanden
aantal patiënten
(95% BI)*
Glivec vs placebo
Glivec vs
Glivec vs
placebo
placebo
NIH
Laag
29,5
0/86 vs. 2/90
N.S.
100 vs. 98,7
100 vs. 95,5
Matig
25,7
4/75 vs. 6/78
0,59 (0,17; 2,10)
100 vs. 94,8
97,8 vs. 89,5
Hoog
44,8
21/140 vs. 51/127
0,29 (0,18; 0,49)
94,8 vs. 64,0
80,7 vs. 46,6
AFIP
Zeer laag
20,7
0/52 vs. 2/63
N.S.
100 vs. 98,1
100 vs. 93,0
Laag
25,0
2/70 vs. 0/69
N.S.
100 vs. 100
97,8 vs. 100
Matig
24,6
2/70 vs. 11/67
0,16 (0,03; 0,70)
97,9 vs. 90,8
97,9 vs. 73,3
Hoog
29,7
16/84 vs. 39/81
0,27 (0,15; 0,48)
98,7 vs. 56,1
79,9 vs. 41,5
* Volledige follow-up periode; N.S. Niet schatbaar
Een tweede multicenter, open-label fase III-studie (SSG XVIII/AIO) vergeleek 12 maanden
behandeling met Glivec 400 mg/dag vs. 36 maanden behandeling. Patiënten voldeden na een
chirurgische resectie van GIST aan één van de volgendevoorwaarden: tumordiameter >5 cm en
mitotische telling >5/50 `high power fields' (HPF); of tumordiameter >10 cm en elke mitotische
telling; of tumor van elke grootte met mitotische telling >10/50 HPF; of tumoren gescheurd in de
peritoneale holte. Een totaal van 397 patiënten gaf toestemming voor deelname aan de studie en werd
gerandomiseerd voor de studie (199 patiënten in de 12-maanden-arm en 198 patiënten in de 36-
maanden arm). De mediane leeftijd was 61 jaar (bereik 22 tot 84 jaar). De mediane duur van follow-up
was 54 maanden (vanaf de datum van randomisatie tot data cut-off), met een totaal van 83 maanden
tussen de randomisatie van de eerste patiënt en de cut-off datum.
Het primaire eindpunt van de studie was recidief-vrije overleving (RFS), gedefinieerd als de tijd vanaf
de dag van randomisatie tot de dag van recidief of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Zesendertig (36) maanden behandeling met Glivec verlengde de RFS significant in vergelijking met
12 maanden Glivec-behandeling (met totale hazard ratio (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tabel 8,
Figuur 1).
Bovendien verlengde zesendertig (36) maanden behandeling met Glivec de algehele overleving (OS)
significant in vergelijking met 12 maanden Glivec-behandeling (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187)
(Tabel 8, Figuur 2).
Een langere duur van de behandeling (>36 maanden) kan de start van verdere recidieven uitstellen. De
invloed van deze waarneming op de algehele overleving blijft echter onbekend.
12-maanden en 36-maanden Glivec-behandeling (SSGXVIII/AIO Studie)
12-maanden behandelingsarm 36-maanden behandelingsarm
RFS
%(BI)
%(BI)
12 maanden
93,7 (89,2--96,4)
95,9 (91,9-97,9)
24 maanden
75,4 (68,6-81,0)
90,7 (85,6-94,0)
36 maanden
60,1 (52,5-66,9)
86,6 (80,8-90,8)
48 maanden
52,3 (44,0-59,8)
78,3 (70,8-84,1)
60 maanden
47,9 (39,0-56,3)
65,6 (56,1-73,4)
Overleving
36 maanden
94,0 (89,5-96,7)
96,3 (92,4-98,2)
48 maanden
87,9 (81,1-92,3)
95,6 (91,2-97,8)
60 maanden
81,7 (73,0-87,8)
92,0 (85,3-95,7)
Figuur 1
Kaplan-Meier schattingen voor primair eindpunt recidief-vrije overleving (ITT
populatie)
ng
i
ev
l
er
v
e o
j
i
r
v
-
ef
di
i
ec
r
an
P < 0,0001
d v
i
Hazard ratio 0,46
he
(95% Bl, 0,32-0,65)
k
j
i
l
n
N
Vvl
Cen
j
hi
----
(1) Imatinib 12 MA:
199
84
115
c
s
r
-----
(2) Imatinib 36 MA:
198
50
148
aa
Gecensureerde waarnemingen
W
Overlevingstijd in maanden
Met risico op : Voorvallen
(1) 199:0 182:8 177:12
163:25
137:46
105:65
88:72
61:77
49:81 36:83 27:84 14:84
10:84 2:84
0:84
(2) 198:0 189:5 184:8
181:11
173:18
152:22
133:25
102:29
82:35 54:46 39:47 21:49
8:50
0:50
Kaplan-Meier schattingen voor algehele overleving (ITT populatie)
g
n
i
ev
erl
v
e o
l
he
ge
l
a
an
P = 0,019
d v
i
Hazard ratio 0,45
he
(95% Bl, 0,22-0,89)
k
j
i
l
N
Vvl
Cen
n
j
hi
----
(1) Imatinib 12 MA:
199
25
174
c
s
r
-----
(2) Imatinib 36 MA:
198
12
186
aa
Gecensureerde waarnemingen
W
Overlevingstijd in maanden
Met risico op : Voorvallen
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7
152:7
119:8
100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met een c-Kit-positieve
GIST. In 7 publicaties werden 17 gevallen van GIST (met of zonder mutaties van Kit en PDGFR)
gerapporteerd. De patiënten waren 8 tot 18 jaar oud en imatinib werd gegeven in zowel een adjuvante
als gemetastaseerde setting in een dosering van 300 tot 800 mg per dag. Bij de meeste pediatrische
patiënten die werden behandeld wegens GIST, ontbraken gegevens over c-kit- of PDGFR-mutaties,
wat kan hebben geleid tot wisselende klinische resultaten.
Klinische studies bij DFSP
Eén fase II, open label, multicenter, klinisch onderzoek (studie B2225) werd uitgevoerd met
12 patiënten met DFSP die werden behandeld met 800 mg Glivec per dag. De leeftijd van de DFSP
patiënten varieerde van 23 tot 75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële
resectieve chirurgie en ongeschikt geacht voor verdere resectieve ingreep op het moment van
deelname aan de studie. Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve
responscijfers. 9 van de 12 geïncludeerde patiënten toonden een respons, 1 een complete en 8 een
partiële. 3 van de partiële responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie. De
mediane behandelingsduur in studie B2225 was 6,2 maanden, met een maximale duur van
24,3 maanden. Nog eens 6 DFSP patiënten die werden behandeld met Glivec werden in
5 gepubliceerde case reports gemeld, hun leeftijd varieerde van 18 maanden tot 49 jaar. De volwassen
patiënten die werden gemeld in de gepubliceerde literatuur waren behandeld met 400 mg (4 gevallen)
of 800 mg (1 geval) Glivec per dag. Vijf (5) patiënten vertoonden een respons, 3 compleet en
2 partieel. De mediane behandelingsduur in de gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en
meer dan 20 maanden. De translocatie t(17:22)[(q22:q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig in
bijna alle responders op Glivecbehandeling.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met DFSP. In 3 publicaties
werden 5 patiënten met DFSP en herschikkingen van het PDGFR-gen gerapporteerd. Het ging om
pasgeborenen en patiënten tot 14 jaar oud en imatinib werd gegeven in een dosering van 50 mg
dagelijks of in een dosering van 400 tot 520 mg/m2 dagelijks. Bij alle patiënten werden een partiële
en/of volledige respons behaald.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tablet kern:
Microkristallijne cellulose
Crospovidon
Hypromellose
Magnesiumstearaat
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Tablet omhulling:
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Macrogol
Talk
Hypromellose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
Bewaren beneden 30°C.
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
PVC/alu blisterverpakkingen
Verpakkingen bevattende 20, 60, 120 of 180 filmomhulde tabletten.
PVDC/alu blisterverpakkingen
Verpakkingen van 60, 120 of 180 filmomhulde tabletten.
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
PVDC/alu blisterverpakkingen
Verpakkingen van 10, 30 of 90 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/01/198/007
EU/1/01/198/008
EU/1/01/198/011
EU/1/01/198/012
EU/1/01/198/014
EU/1/01/198/015
EU/1/01/198/016
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
EU/1/01/198/009
EU/1/01/198/010
EU/1/01/198/013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 november 2001
Datum van laatste verlenging: 07 november 2006
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, 9220
Slovenië
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472, Targu Mures
Roemenië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2)
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste
datum
Het bijhouden van een observationeel register om gegevens te verzamelen over
23/06/2023
de werkzaamheid en veiligheid bij nieuw gediagnosticeerde pediatrische
patiënten met Ph+ Acute Lymfoblastische Leukemie (ALL), behandeld met
chemotherapie + imatinib ± HSCT. Indiening van het finale studierapport.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg harde capsules
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
24 harde capsules
48 harde capsules
96 harde capsules
120 harde capsules
180 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/198/002
24 capsules
EU/1/01/198/003
48 capsules
EU/1/01/198/004
96 capsules
EU/1/01/198/005
120 capsules
EU/1/01/198/006
180 capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Glivec 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg capsules
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/198/007
20 tabletten (PVC/alu blisterverpakkingen)
EU/1/01/198/008
60 tabletten (PVC/alu blisterverpakkingen)
EU/1/01/198/011
120 tabletten (PVC/alu blisterverpakkingen)
EU/1/01/198/012
180 tabletten (PVC/alu blisterverpakkingen)
EU/1/01/198/014
60 tabletten (PVDC/alu blisterverpakkingen)
EU/1/01/198/015
120 tabletten (PVDC/alu blisterverpakkingen)
EU/1/01/198/016
180 tabletten (PVDC/alu blisterverpakkingen)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Glivec 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg tabletten
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/198/009
10 tabletten
EU/1/01/198/010
30 tabletten
EU/1/01/198/013
90 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Glivec 400 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 400 mg tabletten
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
Glivec 100 mg harde capsules
imatinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Glivec en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit midel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Glivec en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Glivec is een geneesmiddel dat de werkzame stof imatinib bevat. Dit geneesmiddel werkt door het
remmen van de groei van abnormale cellen in de hieronder opgesomde ziekten. Deze omvatten enkele
soorten kanker.
Glivec is een behandeling voor volwassenen en kinderen met:
-
Chronische myeloïde leukemie (CML). Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen.
Deze witte bloedcellen helpen het lichaam gewoonlijk om infecties te bestrijden. Chronische
myeloïde leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen
(genaamd myeloïde cellen), ongecontroleerd gaan groeien.
-
Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfoblastaire leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Glivec remt de groei van deze cellen.
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD). Dit is een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Glivec remt de groei
van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
-
Hypereosinofiel syndroom (HES) en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL). Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
groeien. Glivec remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
-
Gastrointestinale stromale tumoren (GIST). GIST is een kanker van de maag en darmen. Het
ontstaat door ongecontroleerde celgroei van de ondersteunende weefsels van deze organen.
-
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd gaan groeien. Glivec remt de groei van deze
cellen.
Verder in de bijsluiter zullen we de afkortingen gebruiken wanneer het over deze ziekten gaat.
Als u vragen heeft over hoe Glivec werkt of waarom dit geneesmiddel aan u werd voorgeschreven,
raadpleeg dan uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Glivec wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met geneesmiddelen ter
behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen zij van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Als dit op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan zonder Glivec in te nemen.
Als u denkt allergisch te zijn, maar het niet zeker weet, vraag uw arts dan om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een probleem met uw lever, nieren of hart heeft of ooit heeft gehad.
-
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad of die nu mogelijk heeft. Dit is omdat Glivec
ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen fataal kan
zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door hun arts zorgvuldig
gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
Glivec inneemt, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van een bepaald soort
schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA) wordt genoemd.
Als een of meerdere van bovenstaande gevallen op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan
voordat u Glivec gaat gebruiken.
U kunt gevoeliger worden voor zonlicht wanneer u Glivec gebruikt. Het is belangrijk om huid die
blootgesteld wordt aan de zon te bedekken en om zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor
(SPF) te gebruiken. Deze voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing voor kinderen.
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
-
Omdat het uw baby kan schaden, mag Glivec niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap,
tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal met u de mogelijke risico's van het innemen van Glivec
tijdens de zwangerschap bespreken.
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling.
-
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Glivec en gedurende 15 dagen na het
stoppen van de behandeling, omdat het uw baby kan schaden.
-
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl ze Glivec gebruiken, worden
aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel gaan zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd
niet en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, tot u zich weer goed voelt.
Hoe neemt u dit middel in?
Uw arts heeft Glivec voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt. Glivec kan u bij de
strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is belangrijk
dat u dit doet zolang als uw arts of apotheker u dit adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Stop niet met het innemen van Glivec tenzij uw arts u dat gezegd heeft. Neem direct contact op met
uw arts als u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is voorgeschreven door uw arts of
als u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Hoeveel Glivec moet u innemen
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel capsules van Glivec u moet innemen.
-
Als u wordt behandeld voor CML:
Afhankelijk van uw conditie is de gebruikelijke startdosis 400 mg of 600 mg:
-
400 mg in te nemen als 4 capsules
eenmaal per dag,
-
600 mg in te nemen als 6 capsules
eenmaal per dag.
-
Als u wordt behandeld voor GIST:
De startdosis is 400 mg, in te nemen als 4 capsules
eenmaal per dag.
Voor CML en GIST kan uw arts een hogere of lagere dosis voorschrijven, afhankelijk van hoe u
reageert op de behandeling. Als uw dagelijkse dosis 800 mg is (8 capsules), moet u 's morgens
4 capsules en 's avonds 4 capsules innemen.
-
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosis is 600 mg, in te nemen als 6 capsules
eenmaal per dag.
-
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosis is 400 mg, in te nemen als 4 capsules
eenmaal per dag.
-
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosis is 100 mg, in te nemen als 1 capsule
eenmaal per dag. Uw arts kan besluiten om
de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als 4 capsules
eenmaal per dag, afhankelijk van
hoe u op de behandeling reageert.
-
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De dosis 800 mg per dag (8 capsules), in te nemen als 4 capsules 's morgens en 4 capsules
's avonds.
-
Neem Glivec in bij een maaltijd. Dit zal helpen om maagproblemen te voorkomen wanneer u
Glivec inneemt.
-
Slik de capsules in hun geheel door met een groot glas water. Open of plet de capsules niet,
behalve wanneer u problemen heeft bij het inslikken (bv. bij kinderen).
-
Als u niet in staat bent de capsules door te slikken, kunt u ze
openen en
het poeder in een glas
niet-bruisend water of appelsap gieten.
-
Als u zwanger bent of zwanger kunt worden en als u probeert de capsules te openen, dan moet u
voorzichtig omgaan met de inhoud om contact met de huid/het oog of inademing te vermijden.
Na het openen van de capsules moet u onmiddellijk uw handen wassen.
Hoelang dient Glivec ingenomen te worden
Neem Glivec elke dag in zolang als uw arts u dat vertelt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel capsules heeft ingenomen, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts.
Het kan zijn dat u medische verzorging nodig heeft. Neem de geneesmiddelverpakking met u mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Als u een dosis vergeten bent, neem deze in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
-
Ga daarna verder met uw normale schema.
-
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Deze zijn meestal mild tot matig.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een of meer
van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
of vaak (kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 mensen):
·
Snelle gewichtstoename. Glivec kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt (ernstige
vochtophoping).
·
Verschijnselen van infectie, zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de
mond. Glivec kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u gemakkelijker infecties
kunt krijgen.
·
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
·
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (verschijnselen van problemen met het hart).
·
Hoest, moeilijke ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
·
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
·
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of ogen
(verschijnselen van problemen met de lever).
·
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verdikte rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
·
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, stoelgang of urine, zwarte stoelgang (verschijnselen
van maag-darmaandoeningen).
·
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
·
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
·
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeite met spreken,
plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel zoals
bloeding of zwelling in de schedel/hersenen).
·
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
·
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloedingen in de ogen.
·
Pijn in botten of gewrichten (verschijnselen van osteonecrose).
·
Blaren op huid of slijmvliezen (verschijnselen van pemphigus).
·
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van Raynaud-fenomeen).
·
Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
·
Moeilijk horen.
·
Spierzwakte en spasmen, met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering van de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
·
Blauwe plekken.
·
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
·
Spierkrampen met koorts, rood-bruingekleurde urine, pijn of zwakte in uw spieren
(verschijnselen van problemen met de spieren).
·
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met uw
eierstokken of baarmoeder).
·
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten met afwijkende resultaten van laboratoriumtesten (bv. hoge kalium-,
urinezuur- en calciumwaarden en lage fosfaatwaarden in het bloed).
·
Bloedstolsels in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie).
Combinatie van een uitgebreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog gehalte aan
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met ademnood,
pijn/ongemakkelijk gevoel op de borst, sterk verminderde hoeveelheid urine en dorstig gevoel
enz. (verschijnselen van een allergische reactie samenhangend met de behandeling).
·
Chronisch nierfalen.
·
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen ervaart.
Andere bijwerkingen kunnen het volgende omvatten:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
·
Hoofdpijn of moe voelen.
·
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
·
Huiduitslag.
·
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot tijdens de behandeling met Glivec of nadat u
gestopt bent met het innemen van Glivec.
·
Zwelling zoals rond uw enkels of gezwollen ogen.
·
Gewichtstoename.
Als een of meerdere van bovenstaande effecten u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
·
Anorexie, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
·
Duizelig of zwak voelen.
·
Probleem met slapen (slapeloosheid).
·
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of wazig
zicht hebben.
·
Neusbloedingen.
·
Pijn of zwelling van uw buik, winderigheid, maagzuur of verstopping.
·
Jeuk.
·
Abnormale haaruitval of dun worden van het haar.
·
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
·
Zweertjes in de mond.
·
Gewrichtspijn met zwelling.
·
Droge mond, droge huid of droge ogen.
·
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
·
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
Pijnlijke rode bulten op de huid, pijnlijke huid, roodheid van de huid (ontsteking van vetweefsel
onder de huid).
·
Hoesten, loopneus of verstopte neus, zwaar gevoel of pijn bij het drukken op het gebied boven
de ogen of op de zijkanten van de neus, neusverstopping, niezen, keelpijn, met of zonder
hoofdpijn (verschijnselen van infectie van de bovenste luchtwegen).
·
Ernstige hoofdpijn die wordt gevoeld als een kloppende pijn of een pulserend gevoel, meestal
aan één kant van het hoofd en vaak gepaard met misselijkheid, braken en gevoeligheid voor
licht of geluid (verschijnselen van migraine).
·
Griepachtige klachten (influenza).
·
Pijn of branderig gevoel bij het plassen, verhoogde lichaamstemperatuur, pijn in lies of
bekkengebied, rood- of bruingekleurde of troebele urine (verschijnselen van urineweginfectie).
·
Pijn en zwelling van uw gewrichten (verschijnselen van artralgie).
·
Een constant gevoel van somberheid en verlies van interesse, waardoor u uw normale
activiteiten niet meer kunt uitvoeren (verschijnselen van depressie).
·
Een gevoel van angst en bezorgdheid samen met fysieke klachten zoals hartkloppingen, zweten,
trillen, droge mond (verschijnselen van angst).
·
Slaperigheid/sufheid/overmatige slaap.
·
Trillende of schokkerige bewegingen (tremor).
·
Geheugenstoornis.
·
Overweldigende drang om de benen te bewegen (rustelozebenensyndroom).
·
Geluiden horen (bijv. rinkelen, zoemen) in de oren die geen externe bron hebben (tinnitus).
·
Hoge bloeddruk (hypertensie).
·
Boeren/oprispingen.
·
Ontsteking van de lippen.
·
Moeite met slikken.
·
Meer zweten.
·
Huidverkleuring.
·
Broze nagels.
·
Rode bultjes of witte puistjes rond de haarwortels, mogelijk met pijn, jeuk of een branderig
gevoel (verschijnselen van ontsteking van de haarzakjes, ook wel folliculitis genoemd).
·
Huiduitslag met schilfering of vervelling (exfoliatieve dermatitis).
·
Borstvergroting (kan voorkomen bij mannen of vrouwen).
·
Doffe pijn en/of zwaar gevoel in de testikels of onderbuik, pijn bij het plassen,
geslachtsgemeenschap of ejaculatie, bloed in de urine (verschijnselen van oedeem van de
testikels).
·
Onvermogen om een erectie te krijgen of te behouden (erectiestoornis).
·
Zware of onregelmatige menstruatie.
·
Moeite met het bereiken/behouden van seksuele opwinding.
·
Verminderd seksueel verlangen.
·
Tepelpijn.
·
Algemeen onwel voelen (malaise).
·
Virale infectie zoals koortslip.
·
Lage rugpijn als gevolg van een nieraandoening.
·
Vaker moeten plassen.
·
Toename van eetlust.
·
Pijn of branderig gevoel in de bovenbuik en/of borst (brandend maagzuur), misselijkheid,
braken, zure oprispingen, vol gevoel en een opgeblazen gevoel, zwartgekleurde ontlasting
(verschijnselen van maagzweer).
·
Gewrichts- en spierstijfheid.
·
Abnormale laboratoriumtestresultaten.
Als een van deze bijwerkingen ernstige klachten bij u veroorzaakt,
vertel dit dan aan uw arts.
Verwardheid.
·
Nagelverkleuring.
Niet bekend (met de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak deze voorkomen):
·
Rood worden en/of zwelling van de handpalmen en voetzolen wat gepaard kan gaan met een
tintelend gevoel en brandende pijn.
·
Pijnlijke en/of blaarvormige huidletsels.
·
Vertraging van groei bij kinderen en tieners.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
·
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
·
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
na EXP.
·
Bewaren beneden 30°C.
·
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
·
Gebruik geen enkele verpakking die beschadigd is of tekenen van misbruik vertoont.
·
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is imatinibmesilaat. Elke Glivec capsule bevat 100 mg imatinib
(als mesilaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, crospovidon, magnesiumstearaat
en watervrij colloïdaal siliciumdioxide. De huls van de capsule is samengesteld uit gelatine,
rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171). De drukinkt is
samengesteld uit rood ijzeroxide (E172) en schellak.
Hoe ziet Glivec eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Glivec 100 mg capsules zijn oranje tot grijsachtig-oranje en gemerkt 'NVR SI'. Zij bevatten een wit
tot geel poeder.
Ze worden geleverd in verpakkingen met 24, 48, 96, 120 of 180 capsules, maar deze zijn mogelijk niet
allemaal beschikbaar in uw land.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
.: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
imatinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Glivec en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Glivec en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Glivec is een geneesmiddel dat de werkzame stof imatinib bevat. Dit geneesmiddel werkt door het
remmen van de groei van abnormale cellen in de hieronder opgesomde ziekten. Deze omvatten enkele
soorten kanker.
Glivec is een behandeling voor volwassenen en kinderen met:
-
Chronische myeloïde leukemie (CML). Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen.
Deze witte bloedcellen helpen het lichaam gewoonlijk om infecties te bestrijden. Chronische
myeloïde leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen
(genaamd myeloïde cellen), ongecontroleerd gaan groeien.
-
Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfoblastaire leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Glivec remt de groei van deze cellen.
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD). Dit is een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Glivec remt de groei
van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
-
Hypereosinofiel syndroom (HES) en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL). Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
groeien. Glivec remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
-
Gastrointestinale stromale tumoren (GIST). GIST is een kanker van de maag en darmen. Het
ontstaat door ongecontroleerde celgroei van de ondersteunende weefsels van deze organen.
-
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd gaan groeien. Glivec remt de groei van deze
cellen.
Verder in de bijsluiter zullen we de afkortingen gebruiken wanneer het over deze ziekten gaat.
Als u vragen heeft over hoe Glivec werkt of waarom dit geneesmiddel aan u werd voorgeschreven,
raadpleeg dan uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Glivec wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met geneesmiddelen ter
behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen zij van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Als dit op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan zonder Glivec in te nemen.
Als u denkt allergisch te zijn, maar het niet zeker weet, vraag uw arts dan om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een probleem met uw lever, nieren of hart heeft of ooit heeft gehad.
-
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad of die nu mogelijk heeft. Dit is omdat Glivec
ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen fataal kan
zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door hun arts zorgvuldig
gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
Glivec inneemt, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van een bepaald soort
schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA) wordt genoemd.
Als een of meerdere van bovenstaande gevallen op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan
voordat u Glivec gaat gebruiken.
U kunt gevoeliger worden voor zonlicht wanneer u Glivec gebruikt. Het is belangrijk om huid die
blootgesteld wordt aan de zon te bedekken en om zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor
(SPF) te gebruiken. Deze voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing voor kinderen.
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
-
Omdat het uw baby kan schaden, mag Glivec niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap,
tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal met u de mogelijke risico's van het innemen van Glivec
tijdens de zwangerschap bespreken.
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling.
-
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Glivec en gedurende 15 dagen na het
stoppen van de behandeling, omdat het uw baby kan schaden.
-
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl ze Glivec gebruiken, worden
aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel gaan zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd
niet en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, tot u zich weer goed voelt.
Hoe neemt u dit middel in?
Uw arts heeft Glivec voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt. Glivec kan u bij de
strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is belangrijk
dat u dit doet zolang als uw arts of apotheker u dit adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Stop niet met het innemen van Glivec tenzij uw arts u dat gezegd heeft. Neem direct contact op met
uw arts als u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is voorgeschreven door uw arts of
als u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Hoeveel Glivec moet u innemen
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel tabletten van Glivec u moet innemen.
-
Als u wordt behandeld voor CML:
Afhankelijk van uw conditie is de gebruikelijke startdosis
400 mg of
600 mg, eenmaal per dag.
-
Als u wordt behandeld voor GIST:
De startdosis is 400 mg,
eenmaal per dag.
Voor CML en GIST kan uw arts een hogere of lagere dosis voorschrijven, afhankelijk van hoe u
reageert op de behandeling. Als uw dagelijkse dosis 800 mg is, moet u 's morgens 400 mg en
's avonds 400 mg innemen.
-
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosis is 600 mg,
eenmaal per dag.
-
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosis is 400 mg,
eenmaal per dag.
-
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosis is 100 mg,
eenmaal per dag. Uw arts kan besluiten om de dosis te verhogen tot
400 mg,
eenmaal per dag, afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert.
-
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De dosis is 800 mg per dag, in te nemen als 400 mg 's morgens en 400 mg 's avonds.
Een dosis van 400 mg kan ofwel als 1 tablet van 400 mg ofwel als 4 tabletten van 100 mg genomen
worden.
Een dosis van 600 mg moet genomen worden als 1 tablet van 400 mg plus 2 tabletten van 100 mg.
-
Neem Glivec in bij een maaltijd. Dit zal helpen om maagproblemen te voorkomen wanneer u
Glivec inneemt.
-
Slik de tabletten in hun geheel door met een groot glas water.
Als u de tabletten niet kunt inslikken, kunt u ze in een glas niet-bruisend water of appelsap oplossen:
·
Gebruik ongeveer 50 ml voor elke 100 mg tablet of 200 ml voor elke 400 mg tablet.
·
Roer met een lepel tot de tabletten volledig opgelost zijn.
·
Drink onmiddellijk de gehele inhoud van het glas leeg zodra de tabletten zijn opgelost. Sporen
van de opgeloste tabletten kunnen achterblijven in het glas.
Hoelang dient Glivec ingenomen te worden
Neem Glivec elke dag in zolang als uw arts u dat vertelt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts.
Het kan zijn dat u medische verzorging nodig heeft. Neem de geneesmiddelverpakking met u mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Als u een dosis vergeten bent, neem deze in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
-
Ga daarna verder met uw normale schema.
-
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Deze zijn meestal mild tot matig.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een of meer
van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
of vaak (kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 mensen):
·
Snelle gewichtstoename. Glivec kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt (ernstige
vochtophoping).
·
Verschijnselen van infectie, zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de
mond. Glivec kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u gemakkelijker infecties
kunt krijgen.
·
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
·
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (verschijnselen van problemen met het hart).
·
Hoest, moeilijke ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
·
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
·
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of ogen
(verschijnselen van problemen met de lever).
·
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verdikte rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
·
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, stoelgang of urine, zwarte stoelgang (verschijnselen
van maag-darmaandoeningen).
·
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
·
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
·
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeite met spreken,
plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel zoals
bloeding of zwelling in de schedel/hersenen).
·
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
·
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloedingen in de ogen.
·
Pijn in uw botten of gewrichten (verschijnselen van osteonecrose).
·
Blaren op huid of slijmvliezen (verschijnselen van pemphigus).
·
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van Raynaud-fenomeen).
·
Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
·
Moeilijk horen.
·
Spierzwakte en spasmen, met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering van de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
·
Blauwe plekken.
·
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
·
Spierkrampen met koorts, rood-bruingekleurde urine, pijn of zwakte in uw spieren
(verschijnselen van problemen met de spieren).
·
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met uw
eierstokken of baarmoeder).
·
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten met afwijkende resultaten van laboratoriumtesten (bv. hoge kalium-,
urinezuur- en calciumwaarden en lage fosfaatwaarden in het bloed).
·
Bloedstolsels in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie).
Combinatie van een uitgebreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog gehalte aan
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met ademnood,
pijn/ongemakkelijk gevoel op de borst, sterk verminderde hoeveelheid urine en dorstig gevoel
enz. (verschijnselen van een allergische reactie samenhangend met de behandeling).
·
Chronisch nierfalen.
·
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen ervaart.
Andere bijwerkingen kunnen het volgende omvatten:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
·
Hoofdpijn of moe voelen.
·
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
·
Huiduitslag.
·
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot tijdens de behandeling met Glivec of nadat u
gestopt bent met het innemen van Glivec.
·
Zwelling zoals rond uw enkels of gezwollen ogen.
·
Gewichtstoename.
Als een of meerdere van bovenstaande effecten u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
·
Anorexie, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
·
Duizelig of zwak voelen.
·
Probleem met slapen (slapeloosheid).
·
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of wazig
zicht hebben.
·
Neusbloedingen.
·
Pijn of zwelling van uw buik, winderigheid, maagzuur of verstopping.
·
Jeuk.
·
Abnormale haaruitval of dun worden van het haar.
·
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
·
Zweertjes in de mond.
·
Gewrichtspijn met zwelling.
·
Droge mond, droge huid of droge ogen.
·
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
·
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
Pijnlijke rode bulten op de huid, pijnlijke huid, roodheid van de huid (ontsteking van vetweefsel
onder de huid).
·
Hoesten, loopneus of verstopte neus, zwaar gevoel of pijn bij het drukken op het gebied boven
de ogen of op de zijkanten van de neus, neusverstopping, niezen, keelpijn, met of zonder
hoofdpijn (verschijnselen van infectie van de bovenste luchtwegen).
·
Ernstige hoofdpijn die wordt gevoeld als een kloppende pijn of een pulserend gevoel, meestal
aan één kant van het hoofd en vaak gepaard met misselijkheid, braken en gevoeligheid voor
licht of geluid (verschijnselen van migraine).
·
Griepachtige klachten (influenza).
·
Pijn of branderig gevoel bij het plassen, verhoogde lichaamstemperatuur, pijn in lies of
bekkengebied, rood- of bruingekleurde of troebele urine (verschijnselen van urineweginfectie).
·
Pijn en zwelling van uw gewrichten (verschijnselen van artralgie).
·
Een constant gevoel van somberheid en verlies van interesse, waardoor u uw normale
activiteiten niet meer kunt uitvoeren (verschijnselen van depressie).
·
Een gevoel van angst en bezorgdheid samen met fysieke klachten zoals hartkloppingen, zweten,
trillen, droge mond (verschijnselen van angst).
·
Slaperigheid/sufheid/overmatige slaap.
·
Trillende of schokkerige bewegingen (tremor).
·
Geheugenstoornis.
·
Overweldigende drang om de benen te bewegen (rustelozebenensyndroom).
·
Geluiden horen (bijv. rinkelen, zoemen) in de oren die geen externe bron hebben (tinnitus).
·
Hoge bloeddruk (hypertensie).
·
Boeren/oprispingen.
·
Ontsteking van de lippen.
·
Moeite met slikken.
·
Meer zweten.
·
Huidverkleuring.
·
Broze nagels.
·
Rode bultjes of witte puistjes rond de haarwortels, mogelijk met pijn, jeuk of een branderig
gevoel (verschijnselen van ontsteking van de haarzakjes, ook wel folliculitis genoemd).
·
Huiduitslag met schilfering of vervelling (exfoliatieve dermatitis).
·
Borstvergroting (kan voorkomen bij mannen of vrouwen).
·
Doffe pijn en/of zwaar gevoel in de testikels of onderbuik, pijn bij het plassen,
geslachtsgemeenschap of ejaculatie, bloed in de urine (verschijnselen van oedeem van de
testikels).
·
Onvermogen om een erectie te krijgen of te behouden (erectiestoornis).
·
Zware of onregelmatige menstruatie.
·
Moeite met het bereiken/behouden van seksuele opwinding.
·
Verminderd seksueel verlangen.
·
Tepelpijn.
·
Algemeen onwel voelen (malaise).
·
Virale infectie zoals koortslip.
·
Lage rugpijn als gevolg van een nieraandoening.
·
Vaker moeten plassen.
·
Toename van eetlust.
·
Pijn of branderig gevoel in de bovenbuik en/of borst (brandend maagzuur), misselijkheid,
braken, zure oprispingen, vol gevoel en een opgeblazen gevoel, zwartgekleurde ontlasting
(verschijnselen van maagzweer).
·
Gewrichts- en spierstijfheid.
·
Abnormale laboratoriumtestresultaten.
Als een van deze bijwerkingen ernstige klachten bij u veroorzaakt,
vertel dit dan aan uw arts.
Verwardheid.
·
Nagelverkleuring.
Niet bekend (met de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak deze voorkomen):
·
Rood worden en/of zwelling van de handpalmen en voetzolen wat gepaard kan gaan met een
tintelend gevoel en brandende pijn.
·
Pijnlijke en/of blaarvormige huidletsels.
·
Vertraging van groei bij kinderen en tieners.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
·
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
·
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
na EXP.
·
Bewaartemperatuur
·
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten: Bewaren beneden 30°C.
·
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten: Bewaren beneden 25°C.
·
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
·
Gebruik geen enkele verpakking die beschadigd is of tekenen van misbruik vertoont.
·
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is imatinibmesilaat.
-
Elke 100 mg Glivec tablet bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
-
Elke 400 mg Glivec tablet bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, crospovidon, hypromellose,
magnesiumstearaat en watervrij colloïdaal siliciumdioxide.
-
De tabletomhulling is samengesteld uit rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172),
macrogol, talk en hypromellose.
Hoe ziet Glivec eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten zijn zeer donkergele tot bruin-oranje, ronde tabletten. Ze hebben
'NVR' aan de ene zijde en 'SA' en een breukgleuf aan de andere zijde.
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten zijn zeer donkergele tot bruin-oranje, ovale tabletten. Er staat
'glivec' op één zijde.
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 20, 60, 120 of
180 tabletten.
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 10, 30 of 90 tabletten.
Deze zijn mogelijk niet allemaal beschikbaar in uw land.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
.: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
