Glubrava 15 mg - 850 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glubrava 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig, filmomhuld, voorzien van de opdruk '15/850' aan
één zijde en `4833M' aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Glubrava is bestemd als tweedelijnsbehandeling van volwassen patiënten met type 2 diabetes mellitus,
voornamelijk patiënten met overgewicht bij wie, ondanks behandeling met hun maximaal getolereerde
dosering metformine, de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
Na start van de behandeling met pioglitazon moet de werkzaamheid ervan (bijvoorbeeld reductie in
HbA1c) binnen 3 tot 6 maanden worden geëvalueerd. Bij patiënten die onvoldoende reageren, moet de
behandeling worden gestaakt. Vanwege de mogelijke risico's bij langdurig gebruik moet de
voorschrijver tijdens regelmatige vervolgafspraken opnieuw vaststellen of de patiënt nog baat heeft bij
de behandeling met pioglitazon (zie rubriek 4.4).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen met een normale nierfunctie (GFR 90 ml/min)
De aanbevolen dosering Glubrava is 30 mg/dag pioglitazon plus 1700 mg/dag
metforminehydrochloride (deze dosering is haalbaar met één tablet Glubrava 15 mg/850 mg tweemaal
per dag).
Titratie van de dosering pioglitazon (toegevoegd aan de optimale dosis metformine) kan overwogen
worden voordat de patiënt naar Glubrava overschakelt.
Indien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar Glubrava
worden overwogen.
Speciale patiëntenpopulaties
Ouderen
Omdat metformine uitgescheiden wordt via de nier en oudere patiënten vaak een verminderde
nierfunctie hebben, dient de nierfunctie van oudere patiënten die Glubrava gebruiken regelmatig
gecontroleerd te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
verhogen, vooral wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline (zie rubriek 4.4
Vochtretentie en hartfalen).
Verminderde nierfunctie
Voor aanvang van de behandeling met metformine-bevattende middelen dient een GFR te worden
bepaald, en ten minste jaarlijks daarna. Bij patiënten met een verhoogd risico op verdere progressie
van nierfunctiestoornissen en bij ouderen dient de nierfunctie vaker te worden bepaald, bijv. iedere
3-6 maanden.
De maximale dagdosis voor metformine dient bij voorkeur te worden verdeeld over 2 3 dagdoses.
Factoren die het risico op lactaatacidose kunnen verhogen (zie rubriek 4.4) dienen te worden
beoordeeld voordat aanvang met metformine overwogen wordt bij patiënten met GFR < 60 ml/min.
Als er geen geschikte sterkte van Glubrava beschikbaar is, dienen de individuele bestanddelen
gebruikt te worden in plaats van de vaste dosiscombinatie.
GFR ml/min Metformine
Pioglitazon
60-89
Maximale dagdosis is 3.000 mg
Dosisreductie kan worden overwogen in
relatie tot afnemende nierfunctie.
45-59
Maximale dagdosis is 2.000 mg
Geen dosisaanpassing
De startdosis is niet meer dan de helft
Maximale dagelijkse dosis bedraagt 45 mg.
van de maximale dosis.
30-44
Maximale dagdosis is 1.000 mg.
De startdosis is niet meer dan de helft
van de maximale dosis.
< 30
Metformine is gecontraïndiceerd
Verminderde leverfunctie
Glubrava dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.3
en 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Glubrava bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog
niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Tabletten moeten worden doorgeslikt met een glas water. Door Glubrava tijdens of net na de maaltijd
in te nemen, kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.

4.3 Contra-indicaties
Glubrava is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
-
overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen
-
hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
-
actieve blaaskanker of een voorgeschiedenis van blaaskanker
-
niet-onderzochte, macroscopische hematurie
-
acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals hartfalen of pulmonaal
falen, recent hartinfarct, shock
-
verminderde leverfunctie
-
acute alcoholvergiftiging, alcoholisme
-
alle vormen van acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose)
-
diabetisch precoma
-
ernstig nierfalen (GFR < 30 ml/min)
acute aandoeningen die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals:
- uitdroging
- ernstige infectie
- shock
-
intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4)
-
borstvoeding (zie rubriek 4.6)

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is geen klinische ervaring met pioglitazon in triple-combinatietherapie met andere orale
antidiabetische geneesmiddelen.
Lactaatacidose
Lactaatacidose, een zeer zeldzame, maar ernstige metabole complicatie, treedt het vaakst op bij acute
verslechtering van de nierfunctie of cardiopulmonale ziekte of sepsis. Accumulatie van metformine
treedt op bij acute verslechtering van de nierfunctie en verhoogt het risico op lactaatacidose.
In het geval van dehydratie (ernstige diarree of braken, koorts of verminderde vochtinname) dient
Glubrava tijdelijk gestaakt te worden en wordt de patiënt aanbevolen contact op te nemen met een
zorgverlener.
Geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren (zoals antihypertensiva, diuretica en
niet-steroïdale ontstekingsremmers [NSAIDs]) dienen met voorzichtigheid gestart te worden bij
patiënten die met metformine behandeld worden. Andere risicofactoren voor lactaatacidose zijn
overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten
en aandoeningen die geassocieerd worden met hypoxie, evenals gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen die tot lactaatacidose kunnen leiden (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Patiënten en/of verzorgers dienen geïnformeerd te worden over het risico op lactaatacidose.
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn, spierkrampen, astenie en
hypothermie gevolgd door coma. Bij mogelijke symptomen dient de patiënt te stoppen met het
innemen van Glubrava en direct medische hulp te zoeken. Diagnostische laboratoriumbevindingen zijn
een verlaagde bloed pH (< 7,35), een verhoogde plasmalactaatspiegel (> 5 mmol/l) en een verhoogde
`anion gap' en lactaat/pyruvaatverhouding.
Nierfunctie
De GFR dient te worden bepaald voor aanvang van de behandeling en regelmatig daarna, zie
rubriek 4.2. Metformine is gecontraïndiceerd bij patiënten met GFR < 30 ml/min en dient tijdelijk
gestaakt te worden bij omstandigheden die de nierfunctie veranderen, zie rubriek 4.3.
Een verminderde nierfunctie komt vaak voor bij ouderen en is asymptomatisch. Speciale aandacht is
geboden in situaties waarin nierfunctiestoornissen kunnen optreden, bijvoorbeeld bij de start van
antihypertensieve of diuretische therapie en bij aanvang van behandeling met een NSAID.
Vochtretentie en hartfalen
Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken, wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen. Wanneer
patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief
hartfalen (bijvoorbeeld een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden of bij ouderen), zouden
artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk moeten opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op klachten en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of
oedeem, zeker patiënten met een verminderde cardiale reserve. Er zijn post-marketing gevallen van
hartfalen gerapporteerd bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een
voorgeschiedenis van hartfalen. Aangezien insuline en pioglitazon beide zijn geassocieerd met
vochtretentie, kan gelijktijdige toediening van insuline en Glubrava het risico op oedeem vergroten.
patiënten die gelijktijdig pioglitazon en niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen gebruikten,
met inbegrip van selectieve COX-2-remmers. Glubrava dient te worden gestaakt als er verslechtering
in de cardiale status optreedt.
Een onderzoek naar de cardiovasculaire gevolgen van pioglitazon werd uitgevoerd bij patiënten jonger
dan 75 jaar, met type 2 diabetes mellitus en een reeds bestaande ernstige macrovasculaire aandoening.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie
gedurende maximaal 3,5 jaar. Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen,
hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Ouderen
Gebruik in combinatie met insuline moet bij ouderen met voorzichtigheid worden overwogen vanwege
een verhoogd risico op ernstig hartfalen.
Met het oog op leeftijd-gerelateerde risico's (in het bijzonder blaaskanker, breuken en hartfalen) moet
de balans van voordelen en risico's zorgvuldig worden overwogen, zowel vóór als tijdens de
behandeling bij ouderen.
Blaaskanker
In een meta-analyse van gecontroleerde klinische studies met pioglitazon werd blaaskanker vaker
gerapporteerd in de pioglitazongroep (19 gevallen onder 12.506 patiënten, 0,15%) dan in de
controlegroep (7 gevallen onder 10.212 patiënten, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, p = 0,029).
Na uitsluiting van alle patiënten die, ten tijde van de diagnose blaaskanker, minder dan één jaar aan de
studiemedicatie waren blootgesteld, bleven er nog 7 patiënten met blaaskanker (0,06%) in de
pioglitazongroep over en 2 patiënten (0,02%) in de controlegroep.
Epidemiologische studies wezen ook op een licht verhoogd risico op blaaskanker bij patiënten met
diabetes mellitus die behandeld werden met pioglitazon, hoewel niet uit alle studies een statistisch
significant verhoogd risico bleek.
Risicofactoren voor blaaskanker moeten worden beoordeeld voor het opstarten van een behandeling
met pioglitazon (risico's zijn leeftijd, voorgeschiedenis van roken, blootstelling aan een aantal
beroeps- of chemotherapeutische middelen zoals cyclofosfamide, of eerdere behandeling met
bestraling in het bekkengebied). Elke macroscopische hematurie moet worden onderzocht alvorens
behandeling met pioglitazon te starten.
Patiënten moeten worden geadviseerd onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als
macroscopische hematurie of andere symptomen zoals dysurie of urinaire urgentie zich tijdens de
behandeling ontwikkelen.
Controle van leverfuncties
In zeldzame gevallen zijn verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie gerapporteerd
tijdens post-marketing ervaring met pioglitazon (zie rubriek 4.8). Alhoewel er in zeer zeldzame
gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Het wordt daarom aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met Glubrava periodieke
controle van leverenzymen plaatsvindt. Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang
van behandeling met Glubrava bij alle patiënten. Behandeling met Glubrava dient niet te worden
gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALAT > 2,5 maal
bovengrens van normaalwaarde) of met andere aanwijzingen voor een leveraandoening.
Na aanvang van behandeling met Glubrava wordt aanbevolen om op basis van een klinische
beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren. Als ALAT-waarden tijdens behandeling met
Glubrava zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde, dient bepaling van de
leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden. Als ALAT-waarden boven 3 maal de bovengrens
ontwikkelen die leverdisfunctie doen vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken,
buikpijn, moeheid, anorexie en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd. De
beslissing om behandeling van de patiënt met Glubrava voort te zetten dient plaats te vinden op basis
van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen. Als geelzucht wordt
waargenomen dient de behandeling met het geneesmiddel te worden gestaakt.

Gewichtstoename
In klinische studies met pioglitazon werd dosisgerelateerde gewichtstoename aangetoond, die te wijten
kan zijn aan een opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd kan zijn met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtsvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen; daarom dient het
gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Hematologie
Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in de gemiddelde hemoglobinewaarde (4%
relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden gezien bij patiënten behandeld met metformine
(hemoglobinewaarde 3-4% en hematocriet 3,6-4,1% relatieve afname) in vergelijkende,
gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie
Patiënten die pioglitazon in een dubbele orale therapie met een sulfonylureumderivaat ontvangen,
lopen risico op een dosisgerelateerde hypoglykemie, en het kan dan noodzakelijk zijn de dosis
sulfonylureumderivaat te verlagen.

Oogaandoeningen
Post-marketing meldingen van nieuw ontstaan of verslechterend diabetisch macula-oedeem met
afname van de gezichtsscherpte zijn gerapporteerd voor thiazolinedinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem. Het is onduidelijk of er wel of niet een
directe relatie bestaat tussen pioglitazon en macula-oedeem, maar voorschrijvers dienen alert te zijn op
de mogelijkheid van macula-oedeem indien patiënten stoornissen in de gezichtsscherpte melden: een
geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.

Chirurgische ingrepen
Omdat Glubrava metforminehydrochloride bevat, moet de behandeling worden gestaakt wanneer een
chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie plaatsvindt. De behandeling mag
niet eerder dan 48 uur na chirurgie of hervatting van orale voeding hervat worden, vooropgesteld dat
de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden.
Toediening van joodhoudende contrastmiddelen
Intravasculaire toediening van joodhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrastgeïnduceerde
nefropathie, met accumulatie van metformine en een verhoogd risico op lactaatacidose als gevolg.
Glubrava dient gestaakt te worden voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend
onderzoek en niet te worden hervat tot ten minste 48 uur daarna, vooropgesteld dat de nierfunctie
opnieuw is geëvalueerd en stabiel is bevonden, zie rubrieken 4.2 en 4.5.
Polycysteus ovariumsyndroom
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij
patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt. Bij deze
patiënten bestaat de kans om zwanger te raken. Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op
gestaakt (zie rubriek 4.6).
Overigen
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen waargenomen bij vrouwen in een gepoolde analyse
van bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbelblinde klinische
studies (zie rubriek 4.8).
De incidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntjaren bij vrouwen die werden behandeld met
pioglitazon ten opzichte van 1,1 fracturen per 100 patiëntjaren in de groep met een comparator. Het
extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van
deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntjaren van gebruik.
Sommige epidemiologische studies suggereerden een vergelijkbare stijging van het risico op fracturen
bij zowel mannen als vrouwen. Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij
patiënten die langdurig behandeld worden met pioglitazon (zie rubriek 4.8).
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van cytochroom
P450 2C8-remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil) of -inductoren (bijvoorbeeld rifampicine).
Glykemische controle dient nauwlettend te worden gevolgd. Een dosisaanpassing van pioglitazon
binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassingen van de diabetesbehandeling moet worden
overwogen (zie rubriek 4.5).
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor Glubrava uitgevoerd. De volgende vermeldingen geven de
beschikbare informatie weer voor de afzonderlijke werkzame stoffen (pioglitazon en metformine).
Pioglitazon
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou
resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon. Aangezien er een kans bestaat op
een toename van dosisgerelateerde ongewenste effecten, kan verlaging van de dosis pioglitazon
noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil. Een nauwgezette opvolging van de
glykemische controle dient dan te worden overwogen. (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening van
pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een daling met
54% van de AUC van pioglitazon. Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis
pioglitazon mogelijk worden verhoogd. Een nauwgezette opvolging van de glykemische controle dient
te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Glucocorticosteroïden (toegediend via de systemische en de lokale weg), bèta-2-agonisten en diuretica
hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit. De patiënt moet geïnformeerd worden en de
bloedglucosespiegel moet vaker gecontroleerd worden, met name bij aanvang van de behandeling.
Indien nodig dient de dosis van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden
gedurende de behandeling met het andere geneesmiddel en bij beëindiging daarvan.
Angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmers kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.
Indien nodig moet de dosis van het antihyperglykemische geneesmiddel te worden aangepast tijdens
de behandeling met het andere geneesmiddel en bij beëindiging daarvan.
Onderzoek naar interacties heeft aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de
farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine. Studies
bij mensen hebben geen aanwijzigen opgeleverd voor de inductie van de belangrijkste induceerbare
het cytochroom P450 aangetoond. Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen,
bijvoorbeeld orale anticonceptiva, ciclosporine, calciumantagonisten en HMG-CoA-reductaseremmers
zijn niet te verwachten.
Metformine
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Alcohol
Alcoholintoxicatie is geassocieerd met een verhoogd risico op lactaatacidose, met name in het geval
van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie.
Joodhoudende contrastmiddelen
Glubrava moet voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend onderzoek stopgezet worden
en mag pas ten minste 48 uur erna hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is
beoordeeld en stabiel is bevonden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Combinaties die voorzorgsmaatregelen voor gebruik vereisen
Sommige geneesmiddelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, wat het risico op lactaatacidose
kan verhogen, bijv. NSAIDs, inclusief selectieve cyclo-oxygenase (COX) II remmers, ACE remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten en diuretica, met name lisdiuretica. Wanneer dergelijke middelen
gestart worden in combinatie met Glubrava, is zorgvuldige monitoring van de nierfunctie
noodzakelijk.
Kationische geneesmiddelen die worden uitgescheiden door renale tubulaire secretie (bijvoorbeeld
cimetidine) kunnen interactie met metformine vertonen door competitie via gemeenschappelijke renale
tubulaire transportsystemen.
Een onderzoek uitgevoerd bij zeven gezonde vrijwilligers toonde aan dat cimetidine, in een dosering
van 400 mg tweemaal daags, de systemische blootstelling aan metformine (AUC) deed toenemen met
50% en de Cmax met 81%. Om die reden dienen nauwgezette controle van glucoseregulatie, aanpassing
van dosering binnen het aanbevolen doseringsbereik en wijziging van behandeling van diabetes te
worden overwogen, indien kationische geneesmiddelen die via renale tubulaire secretie worden
uitgescheiden tegelijkertijd worden toegediend.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Glubrava wordt niet aanbevolen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptiva
gebruiken. Als een patiënte zwanger wil worden, dient de behandeling met Glubrava te worden
gestaakt.
Zwangerschap
Pioglitazon
Er zijn geen toereikende gegevens met betrekking tot de mens over het gebruik van pioglitazon bij
zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek met pioglitazon bij dieren toonde reproductietoxiciteit
aan (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico bij mensen is niet bekend.
Metformine
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van metformine bij zwangere vrouwen.
Experimenteel onderzoek bij dieren heeft geen teratogene effecten aangetoond of duiden niet op
directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Glubrava dient niet gebruikt te worden gedurende de zwangerschap. Als een patiënte zwanger wordt,
moet de behandeling met Glubrava worden gestaakt.

Het is niet bekend of pioglitazon en metformine in de moedermelk worden uitgescheiden. Uit
beschikbare toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat pioglitazon en metformine in de melk van
zogende ratten worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet
worden uitgesloten.
Glubrava is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid
In vruchtbaarheidsonderzoek met pioglitazon bij dieren werd geen effect op copulatie, impregnatie of
vruchtbaarheidsindex aangetoond.
De vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten werd niet beïnvloed door metformine bij
doses van 600 mg/kg/dag, hetgeen ongeveer driemaal de maximale aanbevolen dagelijkse dosis bij
mensen is, gebaseerd op vergelijkingen van het lichaamsoppervlak.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Glubrava heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen. Echter patiënten die stoornissen in het gezichtsvermogen ervaren, dienen
voorzichtig te zijn met het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Er is klinisch onderzoek verricht met Glubrava-tabletten en met gelijktijdig toegediend pioglitazon en
metformine (zie rubriek 5.1). Bij het starten van de behandeling kunnen buikpijn, diarree, verlies van
eetlust, misselijkheid en braken optreden. Deze bijwerkingen komen zeer vaak voor, maar zullen in de
meeste gevallen gewoonlijk spontaan verdwijnen. Lactaatacidose is een ernstige bijwerking die zeer
zelden kan optreden (< 1/10.000) (zie rubriek 4.4) en andere bijwerkingen zoals botfractuur,
gewichtstoename en oedeem kunnen vaak optreden ( 1/100 tot < 1/10) (zie rubriek 4.4).
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen die gemeld werden tijdens dubbelblinde studies en post-marketing ervaring zijn
hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1.000 tot
< 1/100); zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere systeem/orgaanklasse worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende incidentie en vervolgens afnemende ernst.
Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen
Pioglitazon
Metformine
Glubrava
Infecties en parasitaire

aandoeningen
bovenste luchtweginfectie
vaak
vaak
sinusitis
soms


soms

Neoplasmata, benigne,

maligne en
niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
blaaskanker
soms
soms
Frequentie van bijwerkingen
Pioglitazon
Metformine
Glubrava
Bloed- en


lymfestelselaandoeningen
anemie

vaak
Immuunsysteemaandoenin

gen
hypersensitiviteit en
niet bekend
niet bekend
allergische reacties 1
Voedings- en


stofwisselingsstoornissen
verminderde absorptie
zeer zelden
zeer zelden
vitamine B12 2
lactaatacidose
zeer zelden
zeer zelden
Zenuwstelselaandoeningen

hypoasthesie
vaak
vaak
insomnia
soms
soms
hoofdpijn

vaak
smaakstoornis
vaak
vaak
Oogaandoeningen

stoornis van het
vaak
vaak
gezichtsvermogen 3
macula-oedeem
niet bekend
niet bekend
Maagdarmstelsel-

aandoeningen 4
buikpijn
zeer vaak
zeer vaak
diarree

zeer vaak
zeer vaak
flatulentie


soms
verlies van eetlust

zeer vaak
zeer vaak
misselijkheid

zeer vaak
zeer vaak
braken

zeer vaak
zeer vaak

Lever- en galaandoeningen

hepatitis 5

niet bekend
niet bekend

Huid- en

onderhuidaandoeningen
erytheem
zeer zelden
zeer zelden
pruritis

zeer zelden
zeer zelden
urticaria

zeer zelden
zeer zelden

Skeletspierstelsel- en

bindweefselaandoeningen
botfractuur 6
vaak
vaak
artralgie

vaak
Nier- en

urinewegaandoeningen
hematurie

vaak
Voortplantingsstelsel- en

borstaandoeningen
erectiele disfunctie

vaak
Algemene aandoeningen

en toedieningsplaats-
stoornissen
oedeem 7

vaak
Frequentie van bijwerkingen
Pioglitazon
Metformine
Glubrava
Onderzoeken

gewichtstoename 8
vaak
vaak
verhoogd alanine-
niet bekend
niet bekend
aminotransferase 9
afwijkende leverfunctietests
niet bekend
niet bekend
5
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
1 Na het op de markt brengen van pioglitazon werden er meldingen van hypersensitiviteitsreacties bij
patiënten gemaakt. Deze reacties omvatten anafylaxie, angio-oedeem en urticaria.
2 Langdurig gebruik van metformine is in verband gebracht met afname van vitamine B12-absorptie,
met afname van serumspiegels. Overweging van een dergelijke etiologie is aanbevolen indien een
patiënt macrocytaire anemie vertoont.
3 Stoornissen van het gezichtsvermogen worden vooral in het begin van de behandeling gemeld en
hangen samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de
oogboldruk en brekingsindex van de lens.
4 Gastro-intestinale aandoeningen treden meestal op bij aanvang van de behandeling en verdwijnen in
de meeste gevallen spontaan.
5 Geïsoleerde meldingen: afwijkende testen van de leverfunctie of hepatitis die verbeteren na staken
van metformine-gebruik.
6 Een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen werd uitgevoerd vanuit
gerandomiseerde, comparator-gecontroleerde dubbelblinde klinische studies bij meer dan 8.100 met
pioglitazon en 7.400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingduur tot en met
3,5 jaar. Een hogere incidentie van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die werden behandeld
met pioglitazon (2,6%) versus een comparator (1,7%). Er werd geen verhoogd aantal fracturen
waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een
comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%; 1,0 fracturen per 100 patiëntjaren) van
de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%; 0,5 fracturen per
100 patiëntjaren) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator. Het extra risico op
fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen die in deze studie werden behandeld met pioglitazon, is
op basis van deze gegevens 0,5 fracturen per 100 patiëntjaren van gebruik. Er werd geen verhoogd
aantal botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken
met een comparator (2,1%). Postmarketing is er melding gemaakt van botbreuken bij zowel
mannelijke als vrouwelijke patiënten (zie rubriek 4.4).
7 Bij actieve comparator-gecontroleerde studies werd oedeem gemeld door 6,3% van de patiënten
behandeld met metformine en pioglitazon, terwijl de toevoeging van sulphonylureumderivaten aan de
behandeling met metformine leidde tot oedeem bij 2,2% van de patiënten. Er waren meldingen van
oedeem, maar het oedeem was in het algemeen licht tot matig van aard en leidde gewoonlijk niet tot
het staken van de behandeling.
8 Bij actieve comparator-gecontroleerde studies was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon,
dat als monotherapie gegeven werd, 2-3 kg in één jaar. In combinatiestudies leidde pioglitazon,
toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar.
9 De incidentie van verhoogde ALAT-waarden groter dan driemaal de bovengrens van de
normaalwaarde, was bij klinische studies met pioglitazon gelijk aan die van placebo, maar minder dan
gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij
behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een
sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatiebehandeling met insuline. In een
uitkomstonderzoek bij patiënten met een reeds bestaande ernstige macrovasculaire aandoening, was de
incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd
toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte. Echter, dit leidde niet tot een verhoogde
mortaliteit in dit onderzoek. In dit onderzoek werd, bij patiënten die pioglitazon en insuline kregen
toegediend, een groter percentage van patiënten met hartfalen geobserveerd in de groep van patiënten
van 65 jaar en ouder vergeleken met deze jonger dan 65 jaar (9,7% in vergelijking met 4,0%). Bij
patiënten die insuline gebruikten zonder pioglitazon was de incidentie van hartfalen 8,2% in de
patiëntengroep van 65 jaar en ouder vergeleken met 4,0% in de patiëntengroep jonger dan 65 jaar.
Hartfalen is gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt werd gebracht, en frequenter
wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een
voorgeschiedenis van hartfalen (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
In klinisch onderzoek hebben patiënten hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen
hoogste dosis van 45 mg per dag. De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen,
en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke
symptomen dan ook.
Een grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot
lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
De meest effectieve methode om lactaat en metformine te verwijderen, is hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, combinaties van orale
bloedglucoseverlagende middelen, ATC-code: A10BD05.
Glubrava combineert twee antihyperglykemische actieve bestanddelen met complementaire
werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met type 2 diabetes mellitus te
verbeteren: pioglitazon, een lid van de klasse van thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride,
een lid van de biguanideklasse. Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de
insulineresistentie en biguaniden voornamelijk door het verlagen van de endogene glucoseproductie
door de lever.
Combinatie van pioglitazon en metformine
In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelgroep werd bij patiënten met type 2 diabetes
mellitus met een gemiddelde HbA1c-uitgangswaarde van 9,5% het gebruik van de volgende middelen
geëvalueerd: tweemaal per dag het combinatietablet met een vaste dosering pioglitazon
dag metformine 850 mg (N = 210). Eerdere behandeling met antidiabetica werd gedurende 12 weken
voorafgaand aan de metingen op baseline gestaakt. Na 24 weken behandeling was het primaire
eindpunt voor de gemiddelde verandering in HbA1c ten opzichte van de uitgangssituatie in de
combinatiegroep -1,83% versus -0,96% in de pioglitazongroep (p < 0,0001) en -0,99% in de
metforminegroep (p < 0,0001).
Het veiligheidsprofiel dat in deze studie werd gezien, weerspiegelde de bekende bijwerkingen die ook
werden waargenomen bij de individuele producten en er waren geen aanwijzingen voor nieuwe
veiligheidsproblemen.
Pioglitazon
Het effect van pioglitazon kan worden gemediëerd door een vermindering van de insulineresistentie.
Bij dieren lijkt de werking van pioglitazon te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire
receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), wat leidt tot een hogere
insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen. Behandeling met pioglitazon heeft laten
zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij
insuline-resistentie wordt verhoogd.
Zowel nuchter als na de maaltijd werd een verbetering geconstateerd van de glykemische controle bij
patiënten met type 2 diabetes mellitus. De verbeterde glykemische controle gaat gepaard met een
vermindering van insulineconcentraties in plasma, zowel nuchter als na de maaltijd. Een klinische
studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot
falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c 8,0% na de eerste zes
maanden therapie). Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij
patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon. Na twee jaar hield de glykemische
controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon,
vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide. In een twee jaar durende studie naar
combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd
aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten
opzichte van de uitgangswaarde na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen. De mate van
verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde studie werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering
ondanks een drie maanden durende optimalisatieperiode voor insuline gerandomiseerd toegewezen
aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden. Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen,
werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die
uitsluitend insuline bleven gebruiken, en een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon
behandelde groep.
Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de bèta-celfunctie verbetert en eveneens de
insulinegevoeligheid verhoogt. Klinische studies die twee jaar duurden, hebben bewezen dat dit effect
gehandhaafd wordt.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante
vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met de uitgangswaarde.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleinschalige
studie van 18 weken bij type 2 diabetespatiënten. Pioglitazon werd in verband gebracht met
significante gewichtstoename. Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de
hoeveelheid extra-abdominaal vet. Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij
pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid. Bij de meeste
klinische studies werden in vergelijking met placebo, een verminderd totaal aantal plasma
triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterolwaarden waargenomen, met kleine maar
geen klinisch significante verhogingen van LDL-cholesterolwaarden.
triglyceriden en vrije vetzuren in het plasma, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterolwaarden,
vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterolwaarden,
vergeleken met placebo, terwijl afnames werden waargenomen met metformine en gliclazide.
Bij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel het nuchtere triglyceridengehalte als
postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever
gesynthetiseerde triglyceriden. Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de
glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek onder 5.238 patiënten met type 2
diabetes mellitus en een reeds bestaande ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie
pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en
cardiovasculaire behandeling. De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de
gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar. Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in
combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat. Om voor inclusie in aanmerking te
komen moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn:
myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut
coronair syndroom, coronaire vaatziekte of perifere arteriële obstructieve aandoening. Bijna de helft
van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed aan ten minste twee van de inclusiecriteria met
betrekking tot de cardiovasculaire voorgeschiedenis. Vrijwel alle patiënten (95%) gebruikten
cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten,
calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, acetylsalicylzuur, statinen, fibraten).
Ondanks het feit dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle
mortaliteitsoorzaken, niet-fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige
beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er
geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon. Dit
ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen verhoogd was. Er werd
geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie.
Metformine
Metformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als
postprandiale plasmaglucosewaarden. Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom
geen hypoglykemie.
Metformine kan via drie mechanismen werken:
-
door vermindering van de productie van glucose door de lever door de remming van de
gluconeogenese en glycogenolyse
-
in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere
glucoseopname en ­gebruik
-
door vertraging van de absorptie van glucose in de darm
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke types membraanglucosetransporters
(GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op het lipidenmetabolisme, onafhankelijk van de
werking op de glykemie. Dit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde
klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc en
triglyceridenspiegels.
controle van de glucosewaarden in het bloed bij type 2 diabetes mellitus aangetoond. Analyse van de
resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van enkel dieet heeft
aangetoond:
-
een significante reductie van het absolute risico van elke diabetesgerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 gevallen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met enkel dieet
(43,3 gevallen/1.000 patiëntjaren), p = 0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen
behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie
(40,1 gevallen/1.000 patiëntjaren), p = 0,0034
-
een significante reductie van het absolute risico op diabetesgerelateerde mortaliteit:
metformine 7,5 gevallen/1.000 patiëntjaren, enkel dieet 12,7 gevallen/1.000 patiëntjaren,
p = 0,017
-
een significante reductie van het absolute risico op de totale mortaliteit:
metformine 13,5 gevallen/1.000 patiëntjaren vergeleken met enkel dieet
20,6 gevallen/1.000 patiëntjaren (p = 0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen
behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie
18,9 gevallen/1.000 patiëntjaren, p = 0,021
-
een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct:
metformine 11 gevallen/1.000 patiëntjaren, enkel dieet 18 gevallen/1.000 patiëntjaren,
(p = 0,01).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Glubrava in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met type 2 diabetes mellitus (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Glubrava
Bioequivalentiestudies bij gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat Glubrava bioequivalent is aan
de toediening van pioglitazon en metformine gegeven als afzonderlijke tabletten.
Voedsel had geen effect op de AUC en Cmax van pioglitazon wanneer Glubrava werd toegediend aan
gezonde vrijwilligers. Echter, in het geval van metformine, waren de gemiddelde AUC en Cmax lager
in de gevoede toestand (13% and 28% respectievelijk). Tmax werd vertraagd door voedsel met
ongeveer 1.9 uur voor pioglitazon en 0.8 uur voor metformine.
De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve
bestanddelen van Glubrava weer.
Pioglitazon
Absorptie
Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van
onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt. Proportionele
toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2-60 mg.
Steady state wordt na 4-7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten. De absorptie
wordt niet door voedselinname beïnvloed. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie
Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.

Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%).
Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische
methyleengroepen. Dit gebeurt voornamelijk door middel van het cytochroom P450 2C8 alhoewel
andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn. Drie van de zes geïdentificeerde
metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV). Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding,
dragen pioglitazon en metaboliet M-III in gelijke mate bij aan de effectiviteit. Op basis hiervan is de
bijdrage van M-IV aan de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon,
terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.


In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype van het
cytochroom P450 remt. Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens,
cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactiestudies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek en
farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine. Gelijktijdige toediening van
pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor
van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot respectievelijk een toename en een afname van de
plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).


Eliminatie
Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon
voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden. Bij
dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden
gevonden. De gemiddelde plasma eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens
bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
Lineariteit/non-lineariteit
Studies met enkelvoudige doses tonen lineariteit van de farmacokinetiek aan in het therapeutisch
doseringsbereik.
Oudere patiënten
De steady-state farmacokinetiek voor patiënten van 65 jaar en ouder, en jonge personen is
vergelijkbaar.
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de
metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de
oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar. De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom
onveranderd.
Patiënten met een verminderde leverfunctie
De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is daarom lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden
pioglitazon.
Metformine
Absorptie
Na orale toediening van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt. De absolute biologische
beschikbaarheid van een tablet met 500 mg metformine is ongeveer 50-60% bij gezonde vrijwilligers.
Na orale toediening bedroeg de nietgeabsorbeerde fractie die werd teruggevonden in de faeces
20-30%.
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig. Aangenomen wordt dat de
farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is. Bij de gebruikelijke dosering en
doseerschema's worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt en zijn deze
piekplasmaconcentratie (Cmax) niet boven de 4 g/ml, zelfs bij maximale doseringen.
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine. Na
toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40%, een
vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie
geconstateerd. De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Distributie
De plasmaeiwitbinding is verwaarloosbaar. Metformine gaat over in de erythrocyten. De
piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erythrocyten lijken een secundair verdelingscompartiment. Het gemiddelde verdelingsvolume ligt
tussen 63 en 276 l.
Biotransformatie
Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Bij de mens is geen enkele metaboliet
geïdentificeerd.
Eliminatie
De renale klaring van metformine is groter dan 400 ml/min, en dit geeft aan dat metformine wordt
geëlimineerd via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Na orale toediening is de uiteindelijke
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur. Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager,
evenredig met de creatinineklaring hetgeen dus de eliminatiehalfwaardetijd verlengt, wat leidt tot
verhoogde metforminespiegels in het plasma.
Lineariteit/non-lineariteit
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig. Er wordt aangenomen dat
de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten van Glubrava. De volgende
gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met pioglitazon of metformine afzonderlijk zijn
uitgevoerd.
Pioglitazon
In toxiciteitsstudies werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen telkens een
verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en
reversibele excentrische harthypertrofie. Ook werden een verhoogde vetdepositie en -infiltratie
waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die kleiner of gelijk
waren aan viermaal de klinische blootstelling. Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in
dierstudies met pioglitazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale
hyperinsulinemie en de toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap,
waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een uitgebreide reeks aan in-vitro- en in-vivogenotoxiciteitstesten bleek
pioglitazon niet genotoxisch te zijn. Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met
pioglitazon werden behandeld, werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en
vrouwtjes) en tumoren (mannetjes) van het epitheel van de urineblaas geconstateerd.
De vorming en aanwezigheid van nierstenen met bijbehorende irritatie en hyperplasie werd naar voren
gebracht als het basismechanisme voor de geobserveerde tumorigene reactie in de mannelijke rat. Een
mechanistisch onderzoek gedurende 24 maanden in mannelijke ratten toonde aan dat de toediening
blaas. Verzuring door de inname van voedsel deed de incidentie van tumoren significant verminderen,
maar niet geheel verdwijnen. De aanwezigheid van microkristallen versterkte de hyperplastische
reactie, maar werd niet gezien als de primaire oorzaak van hyperplastische veranderingen. De
relevantie voor de mens ­ van deze tumorigene bevinding in de mannelijke rat ­ kan niet worden
uitgesloten.
Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beide geslachten. Bij honden of apen die
gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld met pioglitazon werd geen hyperplasie van de
urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee
andere thiazolidinedionen de multipliciteit van tumoren in het colon. De relevantie van deze
bevindingen is onbekend.
Metformine
Niet-klinische gegevens voor metformine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze
gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie,
toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Povidon (K30)
Croscarmellose natrium
Magnesiumstearaat
Filmcoating
Hypromellose
Macrogol 8000
Talk
Titaniumdioxide (E171)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 en 180 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/421/001
EU/1/07/421/002
EU/1/07/421/003
EU/1/07/421/004
EU/1/07/421/005
EU/1/07/421/006
EU/1/07/421/007
EU/1/07/421/008
EU/1/07/421/009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 december 2007
Datum van laatste verlenging: 10 november 2017
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Delpharm Novara S.r.l
Via Crosa, 86
28065 Cerano (NO)
Italië
Takeda Ireland Limited
Bray Business Park
Kilruddery
County Wicklow
Ierland
Lilly S.A.
Avda. de la Industria 30
28108 Alcobendas
Madrid
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING

DOOSJE

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glubrava 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten
pioglitazon/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
50 tabletten
56 tabletten
60 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
180 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Denemarken
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/421/001 14 tabletten
EU/1/07/421/002 28 tabletten
EU/1/07/421/003 30 tabletten
EU/1/07/421/004 50 tabletten
EU/1/07/421/005 56 tabletten
EU/1/07/421/006 60 tabletten
EU/1/07/421/007 90 tabletten
EU/1/07/421/008 98 tabletten
EU/1/07/421/009 180 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE

Glubrava 15 mg/850 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING


1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glubrava 15 mg/850 mg tabletten
pioglitazon/metforminehydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
VERPAKKINGEN MET EEN KALENDER:
ma. 1
ma. 2
di. 1
di. 2
woe. 1
woe. 2
don. 1
don. 2
vrij. 1
vrij. 2
zat. 1
zat. 2
zon. 1
zon. 2
B. BIJSLUITER

Glubrava 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten
pioglitazon/metforminehydrochloride

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Glubrava en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Glubrava en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Glubrava bevat pioglitazon en metformine. Dit zijn geneesmiddelen tegen diabetes (anti-diabeticum)
die worden gebruikt om de bloedsuikerspiegel te reguleren.
Het wordt bij volwassenen gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline-afhankelijke) diabetes
mellitus wanneer de behandeling met alleen metformine niet toereikend is. Deze type 2 diabetes
ontwikkelt zich voornamelijk bij volwassenen, met name als gevolg van overgewicht en als het
lichaam niet voldoende insuline (een hormoon dat de bloedsuikerspiegel controleert) produceert of de
geproduceerde insuline niet efficiënt kan gebruiken.
Glubrava helpt bij het controleren van het suikergehalte in uw bloed als u lijdt aan type 2 diabetes
doordat het uw lichaam helpt bij het beter gebruiken van de insuline die het aanmaakt. Wanneer 3 tot
6 maanden na het starten van Glubrava de regulatie van uw suikerspiegel nog niet verbeterd is, dient
het gebruik van dit geneesmiddel te worden stopgezet.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
Als u lijdt aan hartfalen of ooit eerder aan hartfalen heeft geleden.
-
Als u recent een hartaanval doormaakte, als u ernstige problemen heeft met de bloedsomloop
waaronder shock, of ademhalingsmoeilijkheden.
-
Als u een leverziekte heeft.
-
Als u overmatig alcohol gebruikt (ofwel elke dag ofwel bij gelegenheid).
-
Als u heeft ongereguleerde diabetes met bijvoorbeeld ernstige hyperglykemie (hoge
bloedglucose), misselijkheid, braken, diarree, snel gewichtsverlies, lactaatacidose (zie rubriek
`Risico op lactaatacidose') of ketoacidose. Ketoacidose is een toestand waarbij zogenaamde
ketonlichamen zich in het bloed opstapelen, wat een diabetisch precoma tot gevolg kan hebben.
De symptomen omvatten maagpijn, snelle en diepe ademhaling, slaperigheid of een ongewone
fruitige geur van de adem.
-
Als u blaaskanker heeft of ooit heeft gehad.
Als u bloed in de urine heeft en wanneer dit niet werd gecontroleerd door uw arts.
-
Als u een sterk verminderde nierfunctie heeft.
-
Als u een ernstige infectie heeft of uitgedroogd bent.
-
Als van u een röntgenfoto gaat worden gemaakt met behulp van een injecteerbare
contrastvloeistof, overleg dan met uw arts omdat u een bepaalde periode voorafgaand aan en na
het onderzoek zult moeten stoppen met het gebruik van Glubrava.
-
Als u borstvoeding geeft.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt (zie ook rubriek 4)
-
als u problemen heeft met uw hart. Sommige patiënten die al een tijd type 2 diabetes mellitus en
een aandoening aan het hart hebben of eerder een beroerte hebben gehad en zijn behandeld met
pioglitazon in combinatie met insuline, ontwikkelden hartfalen. Raadpleeg uw arts zodra u
symptomen ervaart van hartfalen zoals ongebruikelijke kortademigheid of een snelle
gewichtstoename of een plaatselijke zwelling (oedeem).
-
als u vocht vasthoudt (vochtretentie) of hartproblemen heeft, in het bijzonder indien u ouder
bent dan 75 jaar. Vertel het uw arts als u geneesmiddelen neemt tegen ontsteking omdat deze
ook aanleiding kunnen geven tot het vasthouden van vocht en zwelling kunnen veroorzaken.
-
als u een bijzondere diabetische oogziekte heeft die macula-oedeem wordt genoemd (zwelling
van de achterzijde van het oog). Neem contact op met uw arts als u merkt dat uw zicht
verandert.
-
als u cysten heeft op uw eierstokken (polycystisch ovarium syndroom). Er zou een toegenomen
kans kunnen zijn op zwangerschap omdat een eisprong opnieuw mogelijk is wanneer u
Glubrava gebruikt. Indien dit op u van toepassing is, dient u gebruik te maken van geschikte
voorbehoedsmiddelen om de mogelijkheid van een ongeplande zwangerschap te voorkomen.
-
als u problemen heeft met uw lever. Voordat u begint met het gebruik van Glubrava, wordt er
bij u een bloedmonster genomen om de leverfunctie te controleren. Deze controle moet met
tussenpozen worden herhaald. Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts zodra u symptomen ervaart
die wijzen op problemen met uw lever (zoals onverklaarbare misselijkheid, braken, maagpijn,
vermoeidheid, verlies van eetlust en/of donker gekleurde urine), omdat uw leverfunctie dan
gecontroleerd moet worden.
U kunt ook een vermindering in het aantal rode bloedcellen ervaren (anemie).
Uw arts kan bloedtesten uitvoeren om de aantallen bloedcellen en de leverfunctie op te volgen.

Risico op lactaatacidose
Glubrava kan de zeer zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking lactaatacidose veroorzaken, met name
als uw nieren niet goed werken. Het risico op ontwikkeling van lactaatacidose is tevens verhoogd bij
ongereguleerde diabetes, ernstige infecties, langdurig vasten of alcoholgebruik, uitdroging (zie verdere
informatie hieronder), leverproblemen en medische aandoeningen waarbij een deel van het lichaam
onvoldoende zuurstof heeft (zoals acute ernstige hartziekten).
Als één van de bovenstaande condities op u van toepassing is, dient u contact op te nemen met uw arts
voor verder advies.

Stop tijdelijk met inname van Glubrava bij een conditie die kan samenhangen met uitdroging
(aanzienlijk verlies van lichaamsvloeistoffen), zoals ernstig braken, diarree, koorts, blootstelling aan
hitte of als u minder vocht dan normaal drinkt. Neem contact op met uw arts voor verder advies.

Stop met inname van Glubrava en neem onmiddellijk contact op met uw arts of het
dichtstbijzijnde ziekenhuis als u last krijgt van één of meer symptomen van lactaatacidose,
aangezien deze toestand kan leiden tot coma.
Symptomen van lactaatacidose omvatten:
-
overgeven
-
buikpijn
-
spierkrampen
-
een algemeen gevoel van malaise met ernstige vermoeidheid
-
moeite met ademhaling
verminderde lichaamstemperatuur en hartslag
Lactaatacidose is een medische noodtoestand en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
Tijdens behandeling met Glubrava zal uw arts uw nierfunctie ten minste éénmaal per jaar controleren
of vaker als u oudere bent en/of als u een verslechterde nierfunctie heeft.
Als u een grote operatie moet ondergaan, moet u stoppen met inname van Glubrava tijdens en
gedurende een periode na de ingreep. Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw
behandeling met Glubrava moet hervatten.

Hypoglykemie
Als u Glubrava samen neemt met andere geneesmiddelen voor diabetes, kan het sneller voorkomen dat
uw bloedglucosespiegel daalt tot onder het normale niveau (hypoglykemie). Als u symptomen van
hypoglykemie ervaart (zoals zwakte, duizeligheid, meer zweten, snelle hartslag, zichtstoornissen of
concentratieproblemen), moet u mogelijk suiker nemen om uw bloedglucosespiegel te verhogen.
Vraag uw arts of apotheker om meer informatie als u niet zeker weet hoe u dit kunt herkennen. U
wordt aangeraden om enkele suikerbevattende producten bij u te dragen: suikerklontjes, snoepjes,
koekjes of vruchtensap met suiker. Het suikergehalte in uw bloed of urine dient regelmatig te worden
gecontroleerd.

Botbreuken
Een verhoogd aantal botbreuken werd waargenomen bij patiënten, voornamelijk vrouwen die
pioglitazon gebruikten. Uw arts houdt hier rekening mee, wanneer deze uw diabetes behandelt.


Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar wordt niet aanbevolen.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als het noodzakelijk is dat u een joodhoudend contrastmiddel in het bloed krijgt ingespoten,
bijvoorbeeld voor een röntgenfoto of een scan, moet u voor of op het moment van de injectie stoppen
met Glubrava. Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw behandeling met
Glubrava moet hervatten.
Gebruikt u naast Glubrava nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dan heeft U mogelijk vaker bloedglucose- en nierfunctietesten nodig, of uw arts moet
mogelijk uw Glubrava dosis aanpassen. Sommige geneesmiddelen kunnen namelijk het effect van
Glubrava op het suikergehalte in uw bloed verzwakken of versterken.
De volgende geneesmiddelen kunnen het bloedsuikerverlagende effect van Glubrava versterken. Dit
kan leiden tot een risico op hypoglykemie (laag bloedsuikergehalte):
-
gemfibrozil (voor het verlagen van een hoog cholesterolgehalte)
-
angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmers en angiotensine-II-receptor antagonisten
(voor het behandelen van hoge bloeddruk)
-
cimetidine (voor het verminderen van de productie van maagzuur)
De volgende geneesmiddelen kunnen het bloedsuikerverlagende effect van Glubrava verzwakken. Dit
kan leiden tot een risico op hyperglykemie (hoog bloedsuikergehalte)
-
rifampicine (voor het behandelen van tuberculose en andere infecties)
-
glucocorticoïden (voor het behandelen van allergieën en ontstekingen)
-
bèta-2-agonisten (voor het behandelen van astma)
-
geneesmiddelen die de urineaanmaak verhogen (diuretica, voor het behandelen van hoge
bloeddruk)
Geneesmiddelen gebruikt om pijn en ontsteking te behandelen (NSAID en COX-2 remmers, zoals
ibuprofen en celecoxib)

Waarop moet u letten met alcohol?
Vermijd overmatige inname van alcohol als u Glubrava gebruikt, aangezien dit het risico op
lactaatacidose kan verhogen (zie rubriek `Risico op lactaatacidose').

Zwangerschap en borstvoeding
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. U mag dit
geneesmiddel niet innemen als u zwanger bent. Als u zwanger wil worden, zal uw arts u
adviseren met dit geneesmiddel te stoppen.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet als u borstvoeding geeft of overweegt borstvoeding te geven (zie
rubriek `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?').

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel beïnvloedt uw vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen niet,
maar let op indien u een afwijkend zicht ervaart.

Glubrava bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet tweemaal per dag. Indien nodig kan uw arts deze dosering
wijzigen. Als u een verminderde nierfunctie heeft, kan uw arts een lagere dosis voorschrijven, die
mogelijk als afzonderlijke tabletten pioglitazon en metformine gegeven moet worden.
U dient de tablet in te slikken met een glas water. U kunt de tabletten innemen tijdens of kort na de
maaltijd, om de kans op maagproblemen te verkleinen.
Indien u een speciaal dieet voor diabetes volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Glubrava gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd; vertel het uw arts als uw gewicht is
toegenomen.
Uw arts zal u vragen of u regelmatig gedurende de behandeling met Glubrava uw bloed wilt laten
testen. Dit is om te controleren of uw lever nog normaal werkt. Zeker één keer per jaar (of meer bij
ouderen of bij nierproblemen) zal uw arts controleren of uw nieren nog normaal functioneren.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het
geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen. Uw
bloedsuikerspiegel kan dalen onder het normale niveau en kan weer worden verhoogd door de inname
van suiker. U wordt aangeraden om enkele suikerbevattende producten bij u te dragen: suikerklontjes,
snoepjes, koekjes of vruchtensap met suiker.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem Glubrava dagelijks in, zoals voorgeschreven. Indien u echter een dosis vergeet, slaat u de dosis
over en neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in. Neem geen dubbele dosis om een
vergeten dosis in te halen.
Glubrava dient iedere dag te worden ingenomen om op de juiste manier te werken. Indien u stopt met
het gebruik van Glubrava, kan uw bloedsuiker stijgen. Raadpleeg uw arts voordat u stopt met deze
behandeling.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Patiënten hebben in het bijzonder de volgende ernstige bijwerkingen ervaren:
Glubrava kan de zeer zeldzame, maar ernstige bijwerking lactaatacidose veroorzaken (kan zich
voordoen bij maximaal 1 op de 10.000 personen, zie rubriek 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn
met dit middel?'). Als dit gebeurt, moet u
direct stoppen met het gebruik van Glubrava en
onmiddellijk contact opnemen met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis, aangezien
lactaatacidose tot coma kan leiden.

Blaaskanker kwam soms voor (komt voor bij minder dan 1 op de 100 mensen) bij patiënten die
Glubrava innemen. Tekenen en symptomen zijn bloed in de urine, pijn bij het plassen of een
plotselinge behoefte om te plassen. Als u één of meer van deze bijwerkingen ervaart, raadpleeg uw
arts dan zo snel mogelijk.
Lokale zwelling (oedeem) werd ook vaak waargenomen (komt voor bij minder dan
1 op de 10 mensen) bij patiënten die Glubrava innamen samen met insuline. Als u deze bijwerking
krijgt, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Botbreuken zijn vaak gemeld (komt voor bij minder dan 1 op de 10 mensen) bij vrouwelijke patiënten
die Glubrava innemen. Ze zijn ook gemeld bij mannelijke patiënten (frequentie kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald) die Glubrava innemen. Als u deze bijwerking krijgt,
raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.

Wazig zien door zwelling (of vloeistof) aan de achterkant van het oog (macula-oedeem) werd ook
gemeld bij patiënten die Glubrava innemen (frequentie kan niet met de beschikbare gegevens worden
bepaald). Als u dit symptoom voor het eerst ervaart, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw
arts. Als u al last heeft van wazig zien en de symptomen worden erger, raadpleeg dan zo snel mogelijk
uw arts.
Allergische reacties werden gemeld bij patiënten die Glubrava innemen met onbekende frequentie
(kan niet met de beschikbare gegevens worden bepaald). Indien u een ernstige allergische reactie heeft
waaronder netelroos en het opzwellen van het gezicht, de lippen, de tong of de keel die moeilijkheden
om te ademhalen of te slikken kan veroorzaken, stop dan met het innemen van dit geneesmiddel en
raadpleeg uw arts onmiddellijk.
De volgende bijwerkingen werden door sommige patiënten die Glubrava hebben gebruikt, ervaren.
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 mensen)
-
buikpijn
-
misselijkheid
-
braken
-
diarree
-
verlies van eetlust
-
gewichtstoename
-
hoofdpijn
-
luchtweginfectie
-
afwijkingen in het gezichtsvermogen
-
pijn in de gewrichten
-
impotentie
-
bloed in de urine
-
afname in het aantal rode bloedcellen (anemie)
-
verdoofd gevoel
-
smaakstoornis
Soms
-
ontsteking van de sinusholten (sinusitis)
-
winderigheid
-
slapeloosheid (insomnia)
Zeer zelden
-
afname van de hoeveelheid vitamine B12 in het bloed
-
roodheid van de huid
-
jeukende huid
-
vermeerderde en jeukende uitslag (netelroos)
Niet bekend
-
ontsteking van de lever (hepatitis)
-
de lever werkt niet naar behoren (wijzigingen in leverenzymen)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het kartonnen
doosje en op de blisterverpakking na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn pioglitazon en metforminehydrochloride. Elke tablet
bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, povidon (K30), croscarmellose
natrium magnesiumstearaat, hypromellose, macrogol 8000, talk en titaniumdioxide (E171).

Hoe ziet Glubrava eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tabletten (tabletten) zijn wit tot gebroken wit, langwerpig, bolrond met opdruk
`15/850' aan één zijde en `4833M' aan de andere. Ze zijn verpakt in aluminium/aluminium
blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 of 180 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Takeda Pharma A/S,
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Denemarken

Fabrikanten:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland
Delpharm Novara S.r.l, Via Crosa, 86, I-28065 Cerano (NO), Italië
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje

Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium
Takeda UAB
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
takeda-belgium@takeda.com


Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium
.: + 359 2 958 27 36; + 359 2 958 15 29
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
takeda-belgium@takeda.com

Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: + 420 234 722 722
Tel: +361 2707030

Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
Takeda Italia S.p.A.
Tlf: +45 46 77 11 11
Tel: +39 06 502601

Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland bv
Tel: +49 (0) 0800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 6676 3030
info@takeda.ee
infonorge@takeda.com


Österreich
TAKEDA .
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
: +30 210 6387800
Tel: +43(0)800 20 80 50
gr.info@takeda.com

Polska
Takeda Farmacéutica España S.A.
Takeda Pharma sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
Tel.: +48 22 608 13 00
spain@takeda.com


France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda - Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tél: +33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com

Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91


Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Limited
Takeda GmbH, Podruznica Slovenija
Tel: +353 (0) 1 6420021
Tel: + 386 (0) 59 082 480


Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
vistor@vistor.is


Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: +358 20 746 5000



Sverige
Takeda Pharma A/S
Takeda Pharma AB
: +45 46 77 11 11
Tel: +46 8 731 28 00

infosweden@takeda.com

Latvija
United Kingdom
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0)1628 537 900


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).