Grepid 75 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Grepid 75 mg filmomhulde tabletten.

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als besilaat).
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 2,47 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, ronde, biconvexe, filmomhulde tabletten.

4
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Secundaire preventie van atherotrombotische complicaties

Clopidogrel is geïndiceerd bij:
· Volwassen patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan
35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan
6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.
· Volwassen patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder
Q-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane
coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).
- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde
patiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.
Bij patiënten met een transient ischaemic attack (TIA) met een matig tot hoog risico of een licht
ischemisch cerebrovasculair accident (ischemisch CVA)
Clopidogrel in combinatie met ASA is geïndiceerd bij:
- Volwassen patiënten met een matig- tot hoogrisico-TIA (ABCD21 score 4) of licht
ischemisch CVA (NIHSS2 3) binnen 24 uur na de TIA of het ischemische CVA-voorval.

Preventie van atherotrombotische en trombo-embolische complicaties bij atriumfibrilleren
Bij volwassen patiënten met atriumfibrilleren die minstens één risicofactor voor vasculaire voorvallen
hebben, die niet geschikt zijn voor een behandeling met vitamine K-antagonisten (VKA) en die een
laag risico op bloedingen hebben, is clopidogrel aangewezen in combinatie met ASA voor de preventie
van atherotrombotische en trombo-embolische voorvallen, met inbegrip van cerebrovasculair accident
(CVA).
Voor verdere informatie, zie rubriek 5.1.
1 Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis (leeftijd, bloeddruk, klinische
kenmerken, duur en diagnose van diabetes mellitus)
2 National Institutes of Health Stroke Scale
·
Volwassenen en ouderen
Clopidogrel dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg te worden gegeven.
Bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct
zonder Q-golf): de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige
oplaaddosis van 300 mg of 600 mg. Een oplaaddosis van 600 mg kan overwogen worden bij
patiënten <75 jaar wanneer percutane coronaire interventie de intentie is (zie rubriek 4.4).
Behandeling met clopidogrel moet voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met
acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag). Aangezien hogere doses ASA geassocieerd
zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan
100 mg. De optimale behandelingsduur is nog niet formeel vastgesteld.
Gegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik tot 12 maanden, en het maximale
voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).
- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als
eenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en
met of zonder trombolytica. Voor medisch behandelde patiënten ouder dan 75 jaar moet
clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis. Combinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te
worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden
voortgezet. Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer
dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).
Volwassen patiënten met een matig- tot hoogrisico-TIA of een licht ischemisch CVA:
Volwassen patiënten met een matig- tot hoogrisico-TIA (ABCD2-score 4) of een licht ischemisch
CVA (NIHSS 3) moeten een oplaaddosis clopidogrel 300 mg krijgen, gevolgd door clopidogrel
75 mg eenmaal daags en ASA (75 mg­100 mg eenmaal daags). De behandeling met clopidogrel en
ASA moet binnen 24 uur na het voorval worden gestart en moet gedurende 21 dagen worden
voortgezet, gevolgd door een enkelvoudige behandeling met een bloedplaatjesaggregatieremmer.
Bij patiënten met atriumfibrilleren moet clopidogrel toegediend worden als een eenmaal daagse dosis
van 75 mg. ASA (75-100 mg per dag) moet gestart en voortgezet worden in combinatie met
clopidogrel (zie rubriek 5.1).
Als een dosis vergeten wordt:
-
Binnen minder dan 12 uur na het gewone geplande tijdstip: de patiënten moeten de dosis
onmiddellijk innemen en daarna de volgende dosis op het gewone geplande tijdstip innemen.
-
Gedurende meer dan 12 uur: de patiënten moeten de volgende dosis op het gewone geplande
tijdstip innemen en mogen de dosis niet verdubbelen.
· Pediatrische patiënten
Clopidogrel mag niet worden gebruikt bij kinderen vanwege werkzaamheidsbezwaren (zie rubriek
5.1).
· Nierfunctiestoornis
De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
· Leverfunctiestoornis
De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die
bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).
Voor oraal gebruik
Mag toegediend worden met of zonder voedsel.
4.3 Contra-indicaties
· Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 2 of rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
· Ernstige leverfunctiestoornis.
· Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloedingen en hematologische aandoeningen
Gezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen
en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de
behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8). Zoals
bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten
met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische
toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/IIIa-remmers of niet-
steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) inclusief Cox-2 remmers of selectieve
serotonine-heropnameremmers (SSRI's), of sterke CYP2C19-inductoren of andere geneesmiddelen
die geassocieerd worden met risico op bloedingen, zoals pentoxifylline (zie rubriek 4.5). De patiënten
moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral
tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve cardiale procedures of chirurgie. De
gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit
de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).
Indien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een
bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met
clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken. De patiënt dient de arts en
tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele
chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.
Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die
letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).
De patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met
ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/zij alle
ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/haar arts dient te melden.
Het gebruik van een oplaaddosis van clopidogrel 600 mg wordt niet aangeraden voor patiënten met
acuut coronair syndroom zonder ST-segment stijging en >75 jaar oud vanwege een verhoogd risico op
bloeding in deze populatie.
Trombotische Trombocytopenische Purpura (TTP)
Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het
gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel. TTP wordt gekenmerkt
door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische
afwijkingen of renale dysfunctie of koorts. TTP is een potentieel fatale aandoening die een directe
behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.

Verworven hemofilie
Verworven hemofilie is gerapporteerd na gebruik van clopidogrel. Bij gevallen van bevestigde
geïsoleerde verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), met of zonder
bloeding, dient verworven hemofilie te worden overwogen. Patiënten met een bevestigde diagnose van
verworven hemofilie dienen te worden gecontroleerd en behandeld door specialisten. Clopidogrel
dient te worden gestaakt.
· Start van de behandeling
o Bij patiënten met een acuut licht ischemisch CVA of een matig- tot hoogrisico-TIA moet
een duale plaatjesremmende behandeling (clopidogrel en ASA) niet later dan 24 uur na
aanvang van het voorval worden gestart.
o Er zijn geen gegevens betreffende de risico-baten van kortdurende duale
plaatjesremmende behandeling bij patiënten met een acuut licht ischemisch CVA of met
een matig- tot hoogrisico-TIA met een voorgeschiedenis van (niet-traumatische)
intracraniale bloeding.
o Bij patiënten met een matig tot ernstig ischemisch CVA moet clopidogrel monotherapie
pas worden gestart na de eerste 7 dagen van het voorval.
· Patiënten met een matig tot ernstig ischemisch CVA (NIHSS > 4)
Gezien het gebrek aan gegevens wordt het gebruik van een duale plaatjesremmende behandeling
niet aanbevolen (zie rubriek 4.1).
· Patiënten met een recent licht ischemisch CVA of een matig- tot hoogrisico-TIA voor wie een
interventie geïndiceerd of gepland is
Er zijn geen gegevens die het gebruik van een duale plaatjesremmende behandeling ondersteunen
bij patiënten bij wie behandeling met carotis-endarteriëctomie of intravasculaire trombectomie
geïndiceerd is, of bij patiënten bij wie trombolyse of antistollingstherapie is gepland. Duale
plaatjesremmende behandeling wordt in deze situaties niet aanbevolen.

Cytochroom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetica: Bij patiënten met een verminderd CYP2C19-metabolisme vormt clopidogrel in de
aanbevolen doseringen lagere hoeveelheden van de actieve metaboliet van clopidogrel en heeft het een
kleiner effect op de plaatjesfunctie. Er bestaan tests om het CYP2C19-genotype van een patiënt te
identificeren.
Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, zou
het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot
een verlaagde plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel. De klinische relevantie van
deze interactie is onzeker. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke of matige CYP2C19
-remmers, afgeraden te worden (zie rubriek 4.5 voor een lijst met CYP2C19-remmers, zie ook rubriek
5.2).

Het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van CYP2C19-induceren, zou naar verwachting
leiden tot verhoogde plasmaspiegels van de actieve metaboliet van clopidogrel en zou het
bloedingsrisico kunnen versterken. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke CYP2C19-
inductoren afgeraden te worden (zie rubriek 4.5).

CYP2C8-substraten
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met clopidogrel en
geneesmiddelen die dienen als substraat voor het CYP2C8-enzym (zie rubriek 4.5).

Kruisreacties tussen producten met thiënopyridines
Patiënten moeten gecontroleerd worden op een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor
thiënopyridines (zoals clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) aangezien kruisreacties tussen
thiënopyridines zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Thiënopyridines kunnen lichte tot ernstige allergische
reacties veroorzaken zoals rash, angio-oedeem of hematologische kruisreacties zoals trombocytopenie
en neutropenie. Patiënten die eerder een allergische en/of hematologische reactie op een
thiënopyridine hadden ontwikkeld, hebben nu mogelijk een verhoogd risico op het ontwikkelen van
dezelfde of een andere reactie op een ander thiënopyridine. Het is aanbevolen om patiënten met een
voorgeschiedenis van allergie voor thiënopyridines te controleren op verschijnselen van
overgevoeligheid.

Nierinsufficiëntie
Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
De ervaring bij patiënten met matige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese
hebben, is beperkt. Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden
gebruikt (zie rubriek 4.2).
Hulpstoffen
Grepid bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.

4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen: Er bestaat een verhoogd risico op
bloedingen als gevolg van het mogelijke additieve effect. De gelijktijdige toediening van
geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen, dient met voorzichtigheid te
gebeuren (zie rubriek 4.4).

Orale anticoagulantia
: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia wordt niet
aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4). Alhoewel
toediening van clopidogrel 75 mg/dag geen invloed had op de farmacokinetiek van S-warfarine of op
de International Normalised Ratio (INR) van patiënten die een langetermijnbehandeling met warfarine
kregen, verhoogt gelijktijdige toediening van clopidogrel en warfarine het bloedingsrisico wegens
effecten die losstaan van de hemostase.

Glycoproteïne IIb/IIIa-remmers
: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij
patiënten die gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa- inhibitoren krijgen (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur
(ASA): ASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de
door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel de werking van
ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Gelijktijdige toediening van 500 mg ASA
tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging
van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel. Een farmacodynamische
interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom
dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). Clopidogrel en ASA
werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).
Heparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot
aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling
niet. Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde
remming van de bloedplaatjesaggregatie. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en
heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient gelijktijdig gebruik
met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Trombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine
specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct. De
incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij
gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).
NSAID's: in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige
toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies. Het is evenwel op
dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen
bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken. Derhalve dient gelijktijdige
toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie
rubriek 4.4).

Geneesmiddelen die sterke of matige CYP2C19 -inhibitoren zijn zijn onder andere bijvoorbeeld
omeprazol en esomeprazol, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol, fluconazol,
ticlopidine, carbamazepine, en favirenz.
Protonpompremmers (PPI):
De blootstelling aan de actieve metaboliet van clopidogrel was met 45% (oplaaddosis) en 40%
(onderhoudsdosis) verlaagd als omeprazol 80 mg eenmaal per dag en clopidogrel tegelijk of met een
tussentijd van 12 uur werden toegediend. De afname was geassocieerd met een vermindering van 39%
(oplaaddosis) en 21% (onderhoudsdosis) van de remming van de plaatjesaggregatie. Het is te
verwachten dat esomeprazol een vergelijkbare interactie vertoont met clopidogrel.
In observationele en klinische studies werden inconsistente gegevens over de klinische implicaties van
deze farmacokinetische (PK)/farmacodynamische (PD) interactie gerapporteerd in termen van majeure
cardiovasculaire complicaties. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van omeprazol of
esomeprazol afgeraden te worden (zie rubriek 4.4).
Minder uitgesproken reducties van de blootstelling aan de metaboliet werden waargenomen met
pantoprazol of lansoprazol.
De plasmaconcentraties van de actieve metaboliet waren met 20% (oplaaddosis) en 14%
(onderhoudsdosis) verminderd bij de gelijktijdige behandeling met pantoprazol 80 mg eenmaal per
dag. Dit was geassocieerd met een reductie van de gemiddelde remming van de plaatjesaggregatie met
15% en 11%, respectievelijk. Deze resultaten wijzen erop dat clopidogrel kan worden toegediend in
combinatie met pantoprazol.
Er is geen bewijs dat andere geneesmiddelen die maagzuur remmen, zoals H2-antihistaminica of
antacida, de werking van clopidogrel verstoren.
Gebooste antiretrovirale therapieën (ART):
Hiv-patiënten behandeld met gebooste (versterkte)- antiretrovirale therapieën (ART) lopen een hoog
risico op vasculaire voorvallen.
Een significant verminderde bloedplaatjesremming werd waargenomen in hiv-patiënten behandeld met
ritonavir- of cobicistat-gebooste ART. Hoewel de klinische relevantie van deze bevindingen onzeker
ritonavir gebooste ART die opnieuw occlusievoorvallen hebben ervaren na desobstructie of die
trombotische voorvallen hebben gehad bij een oplaadschema met clopidogrel. De gemiddelde
bloedplaatjesremming kan verminderd zijn bij gelijktijdig gebruik van clopidogrel en ritonavir.
Daarom moet gelijktijdig gebruik van clopidogrel met gebooste ART worden afgeraden.
Andere geneesmiddelen:
Er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te
onderzoeken. Er werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en
nifedipine tezamen. Voorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant
beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital of oestrogenen.
De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige
toediening van clopidogrel. Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.
Gegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide die door CYP2C19 worden
gemetaboliseerd veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.
Geneesmiddelen die dienen als substraat voor het CYP2C8-enzym: Gebruik van clopidogrel bij
gezonde vrijwilligers heeft een verhoogde blootstelling aan repaglinide aangetoond. In vitro studies
hebben aangetoond dat de verhoogde blootstelling aan repaglinide het gevolg is van de remming van
CYP2C8 door de glucuronide metaboliet van clopidogrel. Vanwege het risico op verhoogde
plasmaconcentraties is, bij gelijktijdige toediening van clopidogrel en geneesmiddelen die
voornamelijk via omzetting door CYP2C8 worden geklaard (bijvoorbeeld repaglinide en paclitaxel),
voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).
Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere
geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige
geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen. De
patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks
van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE-remmers,
calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica
(waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren
van klinisch significante nadelige interacties.
Zoals bij andere orale P2Y12-remmers kan gelijktijdige toediening van opioïde agonisten de absorptie
van clopidogrel vertragen en verminderen, waarschijnlijk als gevolg van een vertraagde maaglediging.
De klinische relevantie is niet bekend. Overweeg het gebruik van parenterale
plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met acuut coronair syndroom die gelijktijdige toediening van
morfine of andere opioïde agonisten nodig hebben.
Rosuvastatine: het is aangetoond dat clopidogrel de rosuvastatineblootstelling bij patiënten 2 maal
(AUC) en 1,3 maal (Cmax) verhoogt na toediening van een dosis van 300 mg clopidogrel en 1,4 maal
(AUC) zonder effect op de Cmax na herhaalde toediening van 75 mg clopidogrel.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel
tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen
clopidogrel te gebruiken.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de
zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie
rubriek 5.3).
In dierstudies bleek clopidogrel de fertiliteit niet te beïnvloeden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Clopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 44.000 patiënten die hebben
deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 12000 patiënten die gedurende 1 jaar
of langer behandeld werden. Globaal was clopidogrel 75 mg/dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag
in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras. De klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE,
CURE, CLARITY, COMMIT en ACTIVE-A studies zijn hieronder beschreven Naast meldingen
tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.
Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post-
marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.
In CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3 % bij patiënten die behandeld werden
met clopidogrel of ASA. De frequentie van ernstige gevallen was soortgelijk voor clopidogrel en
ASA.
In CURE
was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel plus ASA binnen de 7 dagen na een coronaire
bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden
stopgezet. Bij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was
de incidentie 9,6% voor clopidogrel plus ASA, en 6,3% voor placebo plus ASA.
In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel plus
ASA versus de groep met placebo plus ASA De incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in
beide groepen. Dit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar
basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.
In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en
vergelijkbaar in beide groepen
In ACTIVE-A was het percentage ernstige bloedingen groter in de clopidogrel + ASA groep dan in de
placebo + ASA groep (6,7% versus 4,3%). De ernstige bloedingen waren meestal van extracraniale
oorsprong in beide groepen (5,3% in de clopidogrel + ASA groep; 3,5% in de placebo +ASA groep)
maar hoofdzakelijk afkomstig van de gastro-intestinale tractus (3,5% vs.1,8%). Er waren meer
intracraniale bloedingen in de clopidogrel + ASA behandelingsgroep in vergelijking met de placebo +
ASA groep (1,4% versus 0,8%, respectievelijk). Er was geen statistisch significant verschil tussen
beide groepen in de percentages fatale bloeding (1,1% in de clopidogrel + ASA groep en 0,7% in de
placebo +ASA groep) en hemorragische CVA (0,8% en 0,6%, respectievelijk).
Tabel van bijwerkingen

gerapporteerd, worden hieronder weergegeven. De frequentie wordt als volgt omschreven: vaak
(1/100, <1/10); soms (1/1 000, <1/100); zelden (1/10 000, <1/1 000); zeer zelden (<1/10 000), niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/Orgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
zeer zelden, niet



bekend*
Bloed- en

Trombocytopenie, Neutropenie
,
Trombotische
lymfestelselaandoeningen
leukopenie,
inclusief ernstige trombocytopenische
eosinofilie
neutropenie
purpura (TTP) (zie
rubriek 4.4),
aplastische anemie,
pancytopenie,
agranulocytose,
ernstige
trombocytopenie,
verworven hemofilie
A,
granulocytopenie,
anemie
Hartaandoeningen


Kounis-syndroom
(vasospastische
allergische angina/
allergisch
hartinfarct) in het
kader van een
overgevoeligheids-
reactie te wijten aan
clopidogrel*
Immuunsysteemaandoeningen


Serumziekte,
anafylactoïde
reacties
kruisreactieve
overgevoeligheid
tussen producten
met thiënopyridines
(zoals ticlopidine,
prasugrel) (zie
rubriek 4.4)*,
insuline auto-
immuunsyndroom
dat kan resulteren in
ernstige
hypoglykemie, in
het bijzonder bij
patiënten met HLA
DRA4-subtype
(frequenter in de
Japanse bevolking)*
Psychische stoornissen


Hallucinaties,
verwardheid
Zenuwstelselaandoeningen

Intracraniale

Smaakstoornissen,
bloeding
ageusie
(sommige
gevallen met
Oogaandoeningen

oogbloeding

(conjunctivaal,
oculair, retinaal)
Evenwichtsorgaan- en


Vertigo
ooraandoeningen
Bloedvataandoeningen
Hematoom

Ernstige bloeding,
bloeding van
operatiewond,
vasculitis,
hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Epistaxis

Bloeding uit de
en mediastinumaandoeningen
respiratoire tractus
(hemoptyse,
longbloeding),
bronchospasme,
interstitiële
pneumonie,
eosinofiele
pneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen Gastro-
Maagulcus en
Retroperitoneale Gastro-intestinale en
intestinale
duodenumulcus, bloeding
retroperitoneale
bloeding,
gastritis, braken,
bloeding met fatale
diarree,
misselijkheid,
afloop, pancreatitis,
buikpijn,
constipatie,
colitis (met inbegrip
dyspepsie
flatulentie
van colitis ulcerosa
of lymfocytaire
colitis), stomatitis
Lever- en galaandoeningen

Acute
leverinsufficiëntie,
hepatitis, abnormale
leverfunctietest
Huid- en
Kneuzing
Rash, pruritus,
Bulleuze dermatitis
onderhuidaandoeningen
huidbloeding
(toxische epidermale
(purpura)
necrolyse, Stevens
Johnson syndroom,
erythema
multiforme, acuut
gegeneraliseerde
eczemateuze pustula
(AGEP)), angio-
oedeem,
geneesmiddel
geïnduceerd
overgevoeligheids
syndroom,
geneesmiddelrash
met eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS),
erythemateuze of
exfoliatieve rash,
Voortplantingsstelsel- en

Gynaecomastie
borstaandoeningen
Bot-, skeletspierstelsel- en

Musculoskeletale
bindweefselaandoeningen
bloeding
(hemartrosis),
artritis, artralgie,
myalgie
Nier- en
Hematurie
Glomerulonefritis,
urinewegaandoeningen
verhoging van het
bloedcreatinine,
Algemene aandoeningen en
Bloeding op
Koorts
toedieningsplaatsstoornissen
plaats van
injectie
Onderzoeken
Verlengde

bloedingstijd,
gedaald aantal
neutrofielen,
gedaald aantal
plaatjes
*Informatie over clopidogrel met frequentie "niet bekend".
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld inaanhangsel V.

4.9 Overdosering
Overdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot
bloedingscomplicaties leiden. Een passende therapie dient overwogen te worden indien zich
bloedingen voordoen.
Er is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel. Indien snelle
correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van
clopidogrel opheffen.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code:
B01AC04.

Werkingsmechanisme

Clopidogrel is een prodrug, een geneesmiddel waarvan één van de metabolieten een
bloedplaatjesaggregatieremmer is. Clopidogrel moet door CYP450-enzymen gemetaboliseerd worden
om de actieve metaboliet te vormen die de bloedplaatjesaggregatie remt. De actieve metaboliet van
clopidogrel remt selectief de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan de P2Y12-receptor op de
trombocyt en de daaropvolgende ADP-gemedieerde activering van het glycoproteïne GPIIb/IIIa-
complex, waardoor de bloedplaatjesaggregatie wordt geremd. Omdat de binding irreversibel is, zijn de
gebonden trombocyten de rest van hun levensduur (ongeveer 7-10 dagen) aangetast en vindt het herstel
van de normale werking van de trombocyten plaats met dezelfde snelheid als de vervanging van de
geremd door de blokkering van de amplificatie van bloedplaatjesactivatie door vrijgekomen ADP.
Omdat de actieve metaboliet gevormd wordt door CYP450-enzymen, waarvan sommige polymorf zijn
of kunnen worden geremd door andere geneesmiddelen, zullen niet alle patiënten een adequate
bloedplaatjesremming hebben.

Farmacodynamische effecten

Herhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de
ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen
dag 3 en dag 7. Tijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een
dosis van 75 mg per dag. Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de
uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 7 dubbelblinde onderzoeken onder
meer dan 100.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de
CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT en ACTIVE-A studies waarbij clopidogrel met een
placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA
en andere standaardbehandelingen.
Recent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte

De CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van
een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7
dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease,
PAD). De patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/dag of ASA 325 mg/dag en
werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd. In de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten
ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.
Het gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe
ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch
cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA. In de 'intention to treat'
analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met
ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI: 0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil
zeggen dat, voor elke 1 000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI: 0 tot 20] patiënten
extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemischeaanval. De analyse van de totale mortaliteit
als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA
(6,0%).
In een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch
cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd
bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een
voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 tot 36,2) en zwakker (niet
significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%;
CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)). Bij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de
studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant
verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)). Bovendien gaf een
subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75
jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten 75 jaar.

Omdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te
analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende
aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.



De CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST-
segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd
binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen
die wijzen op ischemie. De patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen
met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal
hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden. De patiënten werden gerandomiseerd om
clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen,
beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen. De
patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.
In de CURE-studie werden 823 (6,6 %) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/IIIa receptor
antagonist. Bij meer dan 90 % van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie
van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet
significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.
Het aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden,
myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%)
in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%;
p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17 % werd
vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een
percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29 %
en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10 %). Nieuwe
cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve
risicoreductie van 22 % (CI: 8,6 tot 33,4), 32 % (CI: 12,8 tot 46,4), 4 % (CI: - 26,9 tot 26,7), 6 % (CI:
- 33,5 tot 34,3) en 14 % (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van
1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden. Bijgevolg was het waargenomen voordeel in
de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het
risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van
een trombolytische behandeling (RRR = 43,3 % CI: 24,3 %, 57,5 %) en van GPIIb/IIIa antagonisten
(RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).
Het aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire
ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep
behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005)
voor de groep behandeld met clopidogrel. Dit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich
significante vermindering van de incidentie van MI 287 (4,6 %) in de met clopidogrel behandelde
groep en 363 (5,8 %) in de met placebo behandelde groep.
Er was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.
De resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of
myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie,
leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse. Vooral in een post
hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst
(Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante
RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA)
en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI,
CVA of refractaire ischemie). Daarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep
van patiënten geen enkel bijzonder probleem. De resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de
algemene studieresultaten.
De voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische
cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/LMWH, GPIIb/IIIa antagonisten, lipidenverlagende
geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren). De werkzaamheid van clopidogrel werd
waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).
segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was. De patiënten
kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, n=1752) of placebo (n=1739)
toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162
mg/dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine. De patiënten werden gedurende 30
dagen gevolgd. Het primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten
infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend
myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt. Bij patiënten waarbij geen
angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct
voor/op dag 8 of ziekenhuisontslag. De patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor
29,2% uit patiënten 65 jaar. In totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek:
68,7%, niet fibrinespecifiek: 31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en
63% statinen.
Vijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de
placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een
onregelmatige vermindering van 36 % weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI: 24, 47%;
p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën. Dit
voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht,
infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.
Het COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden
binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen
(zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok). De patiënten kregen clopidogrel (75 mg/dag,
n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/dag) gedurende 28
dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis. De co-primaire eindpunten waren overlijden door welke
oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden. De
patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten 60 jaar (26% 70 jaar) en 54,5%
patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.
Clopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door
welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw
infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002). Dit komt neer op een absolute vermindering van
respectievelijk 0,5% en 0,9%. Dit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen
naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.

De-escalatie van P2Y12-remmers bij Acuut Coronair Syndroom (ACS)
Het overschakelen van een krachtigere P2Y12-receptorremmer naar clopidogrel in combinatie met
aspirine na een acute fase van ACS werd geëvalueerd in twee gerandomiseerde, door onderzoekers
gesponsorde onderzoeken (ISS) - TOPIC en TROPICAL-ACS - met klinische uitkomstgegevens.
Het klinische voordeel van de krachtigere P2Y12-remmers ticagrelor en prasugrel is in hun
hoofdonderzoek gerelateerd aan een significante afname van recidiverende ischemische voorvallen
(waaronder acute en subacute stenttrombose [ST], myocardinfarct [MI] en dringende revascularisatie).
Hoewel het ischemische voordeel consistent was gedurende het eerste jaar, werd er een grotere daling
in ischemisch recidief na ACS waargenomen gedurende de eerste dagen na de start van de
behandeling. Post-hoc analyses toonden daarentegen een statistisch significante toename aan van het
bloedingsrisico met krachtigere P2Y12-remmers, die voornamelijk tijdens de onderhoudsfase
voorkomen, na de eerste maand na ACS. TOPIC en TROPICAL-ACS werden ontworpen om te
bestuderen hoe de bloedingsvoorvallen kunnen worden verlicht terwijl de werkzaamheid behouden
blijft.

Dit gerandomiseerde, open-labelonderzoek omvatte ACS-patiënten die percutane coronaire interventie
(PCI) nodig hadden. Patiënten die aspirine en een krachtigere P2Y12-remmer kregen en zonder
bijwerkingen na één maand, werden toegewezen om over te schakelen naar aspirine met vaste dosis
plus clopidogrel (de-escalatie van de dubbele antiplaatjesaggregatietherapie [DAPT]) of voortzetting
van hun medicatie (ongewijzigde DAPT).
In totaal werden 645 van de 646 patiënten met ST-elevatie-MI (STEMI) of non-ST-elevatie-MI
(NSTEMI) of onstabiele angina geanalyseerd (de-escalatie DAPT [n = 322], ongewijzigde DAPT
[n = 323]). Follow-up na één jaar werd uitgevoerd voor 316 patiënten (98,1%) in de de-escalatie
DAPT-groep en 318 patiënten (98,5%) in de ongewijzigde DAPT-groep. De mediane follow-up voor
beide groepen was 359 dagen. De kenmerken van het onderzochte cohort waren vergelijkbaar in de
twee groepen.
De primaire uitkomst, een samenstelling van cardiovasculaire sterfte, beroerte, dringende
revascularisatie en BARC (Bleeding Academic Research Consortium) bloeding 2 tot 1 jaar na het
begin van ACS, trad op bij 43 patiënten (13,4%) in de de-escalatie DAPT-groep en bij 85 patiënten
(26,3%) in de ongewijzigde DAPT-groep (p < 0,01). Dit statistisch significante verschil werd
voornamelijk veroorzaakt door minder bloedingsvoorvallen, zonder verschil gemeld in ischemische
eindpunten (p = 0,36), terwijl BARC 2 bloeding minder vaak voorkwam in de de-escalatie DAPT-
groep (4,0%) versus 14,9% in de ongewijzigde DAPT-groep (p < 0,01). Bloedingsvoorvallen
gedefinieerd als alle BARC kwamen voor bij 30 patiënten (9,3%) in de de-escalatie DAPT-groep en
bij 76 patiënten (23,5%) in de onveranderde DAPT-groep (p < 0,01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment
for Acute Coronary Syndromes)
Dit gerandomiseerd, open-labelonderzoek omvatte 2.610 biomarkerpositieve ACS-patiënten na een
succesvolle PCI. Patiënten werden gerandomiseerd om ofwel prasugrel 5 of 10 mg/dag (dag 0-14)
(n = 1306) of prasugrel 5 of 10 mg/dag (dag 0-7) te krijgen en vervolgens gede-escaleerd naar
clopidogrel 75 mg/dag (dag 8-14) (n = 1304), in combinatie met ASA (< 100 mg/dag). Op dag 14
werd een bloedplaatjesfunctieonderzoek (PFT) uitgevoerd. Bij de patiënten die enkel prasugrel kregen,
werd de behandeling met prasugrel gedurende 11,5 maanden voortgezet.
De de-escalatiepatiënten ondergingen een hogeplaatjesreactiviteit (HPR)-test. Als de HPR 46
eenheden was, werden de patiënten terug ge-escaleerd naar prasugrel 5 of 10 mg/d gedurende 11,5
maanden; als de HPR < 46 eenheden was, gingen de patiënten door met clopidogrel 75 mg/dag
gedurende 11,5 maanden. Daarom had de geleide de-escalatiegroep patiënten die ofwel prasugrel
(40%) ofwel clopidogrel (60%) kregen. Bij alle patiënten werd aspirine voortgezet en ze werden
gedurende één jaar gevolgd.
Het primaire eindpunt (de gecombineerde incidentie van CV-sterfte, MI, beroerte en BARC-
bloedinggraad 2 op 12 maanden) werd behaald met non-inferioriteit: vijfennegentig patiënten (7%)
in de geleide de-escalatiegroep en 118 patiënten (9%) in de controlegroep (p niet-
inferioriteit = 0,0004) hadden een voorval. De geleide de-escalatie resulteerde niet in een verhoogd
gecombineerd risico op ischemische voorvallen (2,5% in de de-escalatiegroep versus 3,2% in de
controlegroep; p niet-inferioriteit = 0,0115), noch in het belangrijkste secundaire eindpunt van BARC-
bloeding 2 ([5%] in de de-escalatiegroep versus 6% in de controlegroep [p = 0,23]). De cumulatieve
incidentie van alle bloedingsvoorvallen (BARC-klasse 1 tot 5) was 9% (114 voorvallen) in de geleide
de-escalatiegroep versus 11% (137 voorvallen) in de controlegroep (p = 0,14).

Duale plaatjesremmende behandeling (dual antiplatelet therapy, DAPT) bij acuut licht ischemisch
cerebrovasculair accident (ischemisch CVA) of een matig- tot hoogrisico-TIA.
DAPT met de combinatie clopidogrel en ASA als behandeling ter preventie van een beroerte na een
acuut licht ischemisch CVA of een matig- tot hoogrisico-TIA is beoordeeld in twee gerandomiseerde,
door de onderzoeker gesponsorde onderzoeken (investigator-sponsored studies, ISS) ­ CHANCE en
POINT ­ met klinische veiligheids- en werkzaamheidseindpunten.
toegewezen aan de clopidogrel-ASA-groep kregen een oplaaddosis van 300 mg clopidogrel op dag 1,
gevolgd door een dosis van 75 mg clopidogrel per dag op dag 2 tot en met 90, en ASA in een dosis van
75 mg per dag op dag 2 tot en met 21. Patiënten die willekeurig werden toegewezen aan de ASA-groep
kregen een placeboversie van clopidogrel op dag 1 tot en met 90 en ASA in een dosis van 75 mg per
dag op dag 2 tot en met 90.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was een nieuw voorval van beroerte (ischemisch en
hemorragisch) in de eerste 90 dagen na het acute lichte ischemische CVA of het hoogrisico-TIA. Dit
trad op bij 212 patiënten (8,2%) in de clopidogrel-ASA-groep vergeleken met 303 patiënten (11,7%) in
de ASA-groep (hazard ratio [HR]: 0,68; 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,57 tot 0,81; p < 0,001).
Een ischemisch CVA trad op bij 204 patiënten (7,9%) in de clopidogrel-ASA-groep vergeleken met
295 (11,4%) in de ASA-groep (HR: 0,67; 95%-BI: 0,56 tot 0,81; p < 0,001). Hemorragische beroerte
trad op bij 8 patiënten in elk van de twee onderzoeksgroepen (0,3% in elke groep). Matige of ernstige
bloeding trad op bij 7 patiënten (0,3%) in de clopidogrel-ASA-groep en bij 8 (0,3%) in de ASA-groep
(p = 0,73). Het percentage van alle bloedingsvoorvallen was 2,3% in de clopidogrel-ASA-groep
vergeleken met 1,6% in de ASA-groep (HR: 1,41; 95%-BI: 0,95 tot 2,10; p = 0,09).
POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Dit gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde klinische onderzoek
includeerde 4.881 internationale patiënten met een acute TIA (ABCD2-score 4) of lichte beroerte
(NIHSS 3). Alle patiënten in beide groepen kregen open-label ASA op dag 1 tot en met 90
(50-325 mg, naar het oordeel van de behandelende arts). Patiënten die willekeurig werden toegewezen
aan de clopidogrel-groep kregen een oplaaddosis van 600 mg clopidogrel op dag 1, gevolgd door
75 mg clopidogrel per dag op dag 2 tot en met 90. Patiënten die willekeurig werden toegewezen aan de
placebogroep kregen een clopidogrel-placebo op dag 1 tot en met 90.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was een samenstelling van ernstige ischemische voorvallen
(ischemisch CVA, MI of overlijden door een ischemisch vasculair voorval) op dag 90. Dit trad op bij
121 patiënten (5,0%) die clopidogrel plus ASA kregen, vergeleken met 160 patiënten (6,5%) die alleen
ASA kregen (HR: 0,75; 95%-BI: 0,59 tot 0,95; p = 0,02). Het secundaire eindpunt, ischemisch CVA,
trad op bij 112 patiënten (4,6%) die clopidogrel plus ASA kregen, vergeleken met 155 patiënten
(6,3%) die alleen ASA kregen (HR: 0,72; 95%-BI: 0,56 tot 0,92; p = 0,01). Het primaire
veiligheidseindpunt van ernstige bloeding trad op bij 23 van de 2.432 patiënten (0,9%) die clopidogrel
plus ASA kregen en bij 10 van de 2.449 patiënten (0,4%) die alleen ASA kregen (HR: 2,32; 95%-BI:
1,10 tot 4,87; p = 0,02). Een lichte bloeding trad op bij 40 patiënten (1,6%) die clopidogrel plus ASA
kregen en bij 13 patiënten (0,5%) die alleen ASA kregen (HR: 3,12; 95%-BI: 1,67 tot 5,83; p < 0,001).
Tijdsverloopanalyse van CHANCE en POINT
Er was geen werkzaamheidsvoordeel van voortzetting van DAPT na 21 dagen. Een
tijdsverloopverdeling van ernstige ischemische voorvallen en ernstige bloedingen per toegewezen
behandeling werd uitgevoerd om de invloed van het kortetermijntijdverloop van DAPT te analyseren.
Tabel 1- Tijdsverloopverdeling van ernstige ischemische voorvallen en ernstige
bloedingen per toegewezen behandeling in CHANCE en POINT

Aantal

voorvallen
Eindpunten in
Toegewezen
CHANCE en POINT
behandeling
Totaal
1e week
2e week
3e week
Ernstige ischemische
ASA (n = 5.035)
458
330
36
21
voorvallen
CLP + ASA (n = 5.016) 328
217
30
14
Verschil
130
113
6
7
Ernstige bloeding
ASA (n = 5.035)
18
4
2
1
CLP + ASA (n = 5.016) 30
10
4
2
Verschil
-12
-6
-2
-1

Atriumfibrilleren

De ACTIVE-W en ACTIVE-A studies, aparte studies in het ACTIVE programma, includeerden
patiënten met atriumfibrilleren (AF) die minstens één risicofactor voor vasculaire voorvallen hadden.
Op basis van de inclusiecriteria includeerden de artsen patiënten in ACTIVE-W als ze kandidaten
waren voor een behandeling met vitamine K-antagonisten (VKA) (zoals warfarine). De ACTIVE-A
studie includeerde patiënten die geen behandeling met VKA konden krijgen omdat ze niet in staat
waren of niet bereid waren om de behandeling te krijgen.
De ACTIVE-W studie toonde aan dat de behandeling met vitamine K-antagonisten effectiever was
dan de behandeling met clopidogrel en ASA.
De ACTIVE-A studie (N=7554) was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie waarin clopidogrel (75 mg /dag) + ASA (N=3772) met placebo + ASA
(N=3782) werd vergeleken De aanbevolen dosis ASA was 75 tot 100 mg/dag. De patiënten werden
behandeld gedurende een periode tot 5 jaar.
De patiënten die gerandomiseerd werden in het ACTIVE programma, waren patiënten met
gedocumenteerde AF, d.w.z. permanente AF of minstens 2 episoden van intermitterende AF tijdens de
laatste 6 maanden, en minstens één van de volgende risicofactoren: leeftijd 75 jaar of leeftijd 55 tot
74 jaar en diabetes mellitus die een medicamenteuze behandeling vereiste, of gedocumenteerd MI in
de voorgeschiedenis, of gedocumenteerd coronair lijden; behandeld voor systemische hypertensie;
CVA in de voorgeschiedenis, TIA (transient ischaemic attack), of niet-CZS systemische embolie;
linkerventrikel disfunctie met linkerventrikelejectiefractie <45%; of gedocumenteerd perifeer
vaatlijden. De gemiddelde CHADS2 score was 2,0 (spreiding 0-6).
De belangrijkste exclusiecriteria voor patiënten waren gedocumenteerd ulcus pepticum tijdens de
voorbije 6 maanden; een vroegere intracerebrale bloeding; significante trombocytopenie (aantal
plaatjes < 50 x 109/l); noodzaak voor clopidogrel of orale anticoagulantia (OAC); of intolerantie voor
één van de twee verbindingen.
Drieënzeventig procent (73%) van de patiënten die geïncludeerd waren in de ACTIVE-A studie was
niet in staat om VKA in te nemen op basis van het oordeel van de arts, kon niet voldoen aan de INR
(international normalised ratio) monitoring, had een predispositie voor vallen of een hoofdtrauma, of
een specifiek risico op bloedingen. Bij 26% van de patiënten was het oordeel van de arts gebaseerd op
de onwil van de patiënt om VKA te gebruiken.
De patiëntenpopulatie omvatte 41,8 % vrouwen. De gemiddelde leeftijd was 71 jaar, 41,6% van de
patiënten was 75 jaar. In totaal kreeg 23,0% van de patiënten anti-aritmica, 52,1% bètablokkers,
54,6% ACE-remmers en 25,4% statines.
Het aantal patiënten dat het primaire eindpunt (tijd tot het eerste optreden van een CVA, MI, niet-CZS
systemische embolie of vasculair overlijden) bereikte, was 832 (22,1%) in de groep behandeld met
clopidogrel + ASA en 924 (24,4%) in de placebo + ASA groep (relatieve risicoreductie van 11,1%;
95% CI van 2,4% tot 19,1%; p=0,013), voornamelijk te wijten aan een grote reductie van de incidentie
van CVA. CVA trad op bij 296 (7,8%) patiënten die clopidogrel + ASA kregen en bij 408 (10,8%)
patiënten die placebo + ASA kregen (relatieve risicoreductie van 28,4%; 95% CI van 16,8% tot
38,3%; p=0,00001).

Pediatrische patiënten

een risico op trombose (PICOLO), werd clopidogrel geëvalueerd bij opeenvolgende doses van 0,01,
0,1 en 0,2 mg/kg bij pasgeborenen en zuigelingen en 0,15 mg/kg enkel bij pasgeborenen. De dosis van
0,2 mg/kg bereikte de gemiddelde procentuele inhibitie van 49,3 % (5µM ADP-geïnduceerde
bloedplaatjesaggregatie) wat vergelijkbaar was met de inhibitie bij volwassenen die 75 mg Grepid per
dag innamen.
In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallele groepen (CLARINET), werden 906
pediatrische patiënten (pasgeborenen en zuigelingen) met cyanotisch congenitaal hartlijden die
behandeld werden met een palliatieve arterio-pulmonale shunt, gerandomiseerd naar clopidogrel 0,2
mg/kg (n=467) of placebo (n=439) in combinatie met de gelijktijdige standaardbehandeling tot het
tijdstip van tweede fase chirurgie. De gemiddelde tijd tussen de shunt palliatie en de eerste toediening
van het studiegeneesmiddel was 20 dagen. Ongeveer 88% van de patiënten kreeg gelijktijdig
acetylsalicylzuur (dosisinterval van 1 tot 23 mg/kg/dag). Er was geen significant verschil tussen de
groepen in het primair samengestelde eindpunt van overlijden, shunt trombose of cardiaal gerelateerde
interventie voor de leeftijd van 120 dagen na een voorval dat als trombotisch werd beschouwd (89
[19,1%] voor de clopidogrelgroep en 90 [20,5%] voor de placebogroep) (zie rubriek 4.2). Bloeding
was de meest frequent gerapporteerde bijwerking in beide groepen; er was echter geen significant
verschil in het bloedingspercentage tussen de groepen. In de langetermijn veiligheidsopvolging van
deze studie kregen 26 patiënten waarbij de shunt nog aanwezig was op de leeftijd van 1 jaar,
clopidogrel tot de leeftijd van 18 maanden. Er werden geen nieuwe veiligheidsproblemen
waargenomen tijdens deze langetermijnsopvolging.
De CLARINET en PICOLO studies werden uitgevoerd met behulp van een bereide oplossing van
clopidogrel. In een vergelijkende biologische beschikbaarheidsstudie bij volwassenen, toonde de
bereide oplossing van clopidogrel een vergelijkbare mate en een iets hogere snelheid van absorptie
van de voornaamste circulerende (inactieve) metaboliet in vergelijking met de goedgekeurde tablet.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd. De gemiddelde
piekplasmaspiegels van onveranderd clopidogrel (ongeveer 2,2-2,5 ng/ml na een eenmalige orale dosis
van 75 mg) trad op na ongeveer 45 minuten na inname. Op basis van de uitscheiding van metabolieten
van clopidogrel in de urine is de absorptie tenminste 50%.
Distributie
Clopidogrel en de voornaamste circulerende (inactieve) metaboliet gaan in vitro een reversibele
binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%). De binding is in vitro niet
verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.

Biotransformatie
Clopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever. Clopidogrel wordt in vitro en in vivo
gemetaboliseerd langs twee belangrijke metabolische routes: één route die gemedieerd wordt door
esterasen en door hydrolyse leidt tot het inactieve carboxylzuurderivaat (85% van de circulerende
metabolieten), en één route die gemedieerd wordt door meerdere P450-cytochromen. Clopidogrel
wordt eerst gemetaboliseerd tot 2-oxo-clopidogrel, een intermediaire metaboliet. De actieve
metaboliet wordt voornamelijk gevormd door CYP2C19 met bijdragen van diverse andere CYP-
enzymen, waaronder CYP1A2, CYP2B6 en CYP3A4. De actieve thiolmetaboliet die in vitro is
geïsoleerd, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren, waardoor de
bloedplaatjesaggregatie wordt geremd.
De Cmax van de actieve metaboliet is twee keer zo hoog na een enkele oplaaddosis van 300 mg
clopidogrel dan na vier dagen behandeling met een onderhoudsdosis van 75 mg clopidogrel. De Cmax
treedt op tussen ca. 30 tot 60 minuten na toediening.
Eliminatie
urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname. Na een eenmalige orale dosis van 75
mg is de halfwaardetijd van clopidogrel ongeveer 6 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van de
voornaamste circulerende(inactieve) metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde
toediening.

Farmacogenetica
CYP2C19 is betrokken bij zowel de vorming van de actieve metaboliet als de intermediaire metaboliet
2-oxo-clopidogrel. De farmacokinetiek en de remming van de bloedplaatjesaggregatie van de actieve
metaboliet van clopidogrel verschillen per CYP2C19-genotype, zoals is gebleken uit ex vivo
onderzoek naar bloedplaatjesaggregatie.
Het CYP2C19*1-allel correspondeert met een volledig functioneel metabolisme, terwijl de
CYP2C19*2- en CYP2C19*3-allelen niet-functioneel zijn. De CYP2C19*2- en CYP2C19*3-allelen
zijn verantwoordelijk voor het merendeel van de allelen met verminderde functie bij blanken (85%) en
bij Aziaten (99%) met een verminderd metabolisme. Andere allelen die in verband worden gebracht
met een afwezig of verminderd metabolisme komen minder vaak voor en omvatten CYP2C19*4, *5,
*6, *7, en *8. Een patiënt met een verminderd metabolisme bezit twee allelen met functieverlies zoals
hierboven gedefinieerd. Gepubliceerde frequenties voor de genotypes met een verminderd CYP2C19-
metabolisme bedragen ongeveer 2% voor Kaukasiërs, 4% voor het negroïde ras en 14% voor
Chinezen. Er zijn tests beschikbaar om het CYP2C19-genotype van een patiënt te bepalen.
Een cross-overstudie bij 40 gezonde personen, van wie telkens 10 in ieder van de vier CYP2C19-
metabolisergroepen (ultrasnel, snel, matig en slecht), evalueerde de farmacokinetische en de
antiplaatjesrespons bij gebruik van 300 mg gevolgd door 75 mg/dag en bij 600 mg gevolgd door
150 mg/dag, elk voor in totaal 5 dagen (steady state). Er werden geen substantiële verschillen
waargenomen in blootstelling aan de actieve metaboliet en gemiddelde inhibitie van
plaatsjesaggregatie (IPA) tussen de ultrasnelle, snelle en matige metabolisergroepen. Bij de slechte
metabolisers daalde de blootstelling aan de actieve metaboliet met 63-71% vergeleken met de snelle
metabolisers. Na de 300 mg/75 mg-dosering was de antiplaatjesrespons gedaald bij de slechte
metabolisers met gemiddelde IPA (5 M ADP) van 24% (24 uur) en 37% (Dag 5) vergeleken met IPA
van 39% (24 uur) en 58% (Dag 5) bij de snelle metabolisers en 37% (24 uur) en 60% (Dag 5) bij de
matige metabolisers. Toen slechte metabolisers de 600 mg/150 mg-dosering kregen, was de
blootstelling aan de actieve metaboliet groter dan met de 300 mg/75 mg-dosering. Bovendien was de
IPA 32% (24 uur) en 61% (Dag 5), d.i. groter dan bij de slechte metabolisers die 300 mg/75 mg
kregen, en op hetzelfde niveau als de andere CYP2C19-metabolisergroepen die 300 mg/75 mg kregen.
Klinische resultaattests hebben nog geen geschikte dosering voor deze patiëntenpopulatie opgeleverd.
Consistent met de bovenvermelde resultaten bleek, in een meta-analyse van 6 studies waarin 335
personen met clopidogrel in steady state werden behandeld, dat blootstelling aan de actieve metaboliet
gedaald was met 28% bij mensen met een gemiddeld metabolisme en 72% bij mensen met een traag
metabolisme, terwijl de bloedplaatjesaggregatieremming (5 M ADP) daalde met verschillen in IPA
van respectievelijk 5,9% en 21,4%, vergeleken met mensen met een snel metabolisme.
De invloed van het CYP2C19-genotype op klinische resultaten bij met clopidogrel behandelde
patiënten is niet geëvalueerd in prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studies. Er zijn echter
wel een aantal retrospectieve analyses uitgevoerd om dit effect te evalueren bij met clopidogrel
behandelde patiënten van wie genotyperingsresultaten beschikbaar zijn: CURE (n=2721),
CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), en ACTIVE-A
(n=601), naast een aantal gepubliceerde cohortstudies.
In TRITON-TIMI 38 en drie van de cohortstudies (Collet, Sibbing, Giusti) had de gecombineerde
groep patiënten met de status van matige of slechte metaboliser een hoger aantal cardiovasculaire
voorvallen (sterfte, myocardinfarct en CVA) of stenttrombose vergeleken met de snelle metabolisers.
In CHARISMA en één cohortstudie (Simon) werd alleen bij de slechte metabolisers een hoger aantal
voorvallen opgetekend vergeleken met de snelle metabolisers.
voorvallen opgetekend op basis van de metaboliserstatus.
Geen enkele van deze analyses was adequaat gekalibreerd om resultaatverschillen bij slechte
metabolisers te ontdekken.
Bijzondere populaties
De farmacokinetiek van de actieve metaboliet van clopidogrel is niet bekend in deze bijzondere
populaties.
Nierinsufficiëntie
Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis
(creatinineklaring van 5 tot 15 ml/min) was de remming van de ADP-afhankelijke
bloedplaatjesaggregatie lager (25%) dan die waargenomen bij gezonde proefpersonen, alhoewel de
verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar was met die waargenomen bij gezonde proefpersonen
die 75 mg clopidogrel per dag kregen. Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten
goed.
Leverinsufficiëntie
Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag gedurende 10 dagen bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie was de remming van ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie vergelijkbaar met
die van gezonde proefpersonen. De gemiddelde verlenging van de bloedingstijd was ook vergelijkbaar
in beide groepen.


Ras
De prevalentie van CYP2C19-allelen die leiden tot een gemiddeld of traag CYP2C19-metabolisme,
varieert per ras/etniciteit (zie Farmacogenetica). In de literatuur zijn slechts beperkt gegevens
beschikbaar over Aziatische populaties om de klinische implicatie van genotypering van deze CYP op
de klinische uitkomsten te kunnen beoordelen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest
frequent waargenomen. Deze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de
blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/dag kregen. Deze
veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.
Er werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die
clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.
Bij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis,
erosies van de maag en/of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.
Er waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken
aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/kg per dag
(overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van
75 mg/dag kregen).
Clopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische
activiteit werd vastgesteld.
Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en
was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn. Bij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel
een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken. Specifieke
farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de
oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden. Derhalve kan een
direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten
worden.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Cellulose, microcrystalline
Hydroxypropylcellulose (E463)
Mannitol (E421)
Crospovidone (type A)
Citroenzuur, monohydraat
Macrogol 6 000
Stearinezuur
Talk
Omhulling:
Hypromellose (E464)
IJzeroxide rood (E172)
Lactose monohydraat
Triacetine (E1518)
Titaandioxide (E171)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De PVC/PE/PVDC/Aluminium blisters: Bewaren beneden 25°C.
Volledig aluminium blisters: Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisters van witte PVC/PVDC-aluminiumfolie of PA/ALL/PVC-aluminiumfolie.
Verpakkingen van 10, 14, 28, 30, 50, 84, 90 of 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.,
6 Dervenakion
15351 Pallini Attiki
Griekenland

8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14
filmomhulde tabletten
blister (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/09/535/002
28
filmomhulde tabletten
blister (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/09/535/003
30
filmomhulde tabletten
blister (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/09/535/004
50
filmomhulde tabletten
blister (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/09/535/005
84
filmomhulde tabletten
blister (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/09/535/006
90
filmomhulde tabletten
blister (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/09/535/007
100
filmomhulde tabletten
blister (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/09/535/008
14
filmomhulde tabletten
blister (alu/alu)
EU/1/09/535/009
28
filmomhulde tabletten
blister (alu/alu)
EU/1/09/535/010
30
filmomhulde tabletten
blister (alu/alu)
EU/1/09/535/011
50
filmomhulde tabletten
blister (alu/alu)
EU/1/09/535/012
84
filmomhulde tabletten
blister (alu/alu)
EU/1/09/535/013
90
filmomhulde tabletten
blister (alu/alu)
EU/1/09/535/014
100
filmomhulde tabletten
blister (alu/alu)
EU/1/09/535/015
10
filmomhulde tabletten
blister (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/09/535/016
28
filmomhulde tabletten
blister (PVC/PE/PVDC/alu),
kalenderdagen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 juli 2009
Datum van laatste verlenging: 11april 2014

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelen bureau (http://www.ema.europa.eu).












BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion
15351 Pallini Attiki
Griekenland
Pharmathen International S.A
Industrial Park Sapes,
Rodopi Prefecture, Block No 5,
Rodopi 69300,
Griekenland
Orifarm Generics A/S
Energivej 15
5260 Odense S,
Denemarken
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)

Niet van toepassing.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Grepid 75 mg filmomhulde tabletten
clopidogrel

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als besilaat).

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o.a. ook lactose. Zie bijsluiter voor verdere informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.,
6 Dervenakion
15351 Pallini Attiki
Griekenland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/535/001-12
13. BATCHNUMMER

Partij

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16
INFORMATIE IN BRAILLE
Grepid 75 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Grepid 75 mg filmomhulde tabletten
clopidogrel

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pharmathen S.A.

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
BATCHNUMMER
Partij


5.
OVERIGE

Kalenderdagen
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo


B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

GREPID 75 mg filmomhulde tabletten
clopidogrel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts op apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Grepid en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie


1.
Wat is Grepid en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Grepid bevat clopidogrel en behoort tot een groep van geneesmiddelen die
bloedplaatjesaggregatieremmer wordt genoemd. Bloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen die
samenklonteren tijdens de bloedstolling. Door deze samenklontering te voorkomen verminderen
bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces
dat trombose wordt genoemd).
Grepid wordt ingenomen door volwassenen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte
bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden
tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).
U hebt Grepid voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om
het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat:
- U een aandoening heeft waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en
- U voorheen een hartaanval heeft gehad of een beroerte of een aandoening heeft die bekend staat
als perifere arteriële aandoening, of
- U een ernstig type pijn op de borst heeft gehad, bekend als 'instabiele angina pectoris' of
'myocard infarct' (hartaanval). Voor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien
een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te
herstellen. Uw arts kan u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen
aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te voorkomen)
voorschrijven.
- U klachten van een beroerte heeft gehad die binnen korte tijd verdwijnen (ook bekend als TIA of
transiënte ischemische aanval) of een lichte ischemische beroerte. Uw arts kan u eveneens
acetylsalicylzuur geven, waarmee u binnen de eerste 24 uur moet starten.
- U een onregelmatige hartslag heeft, een aandoening die 'atriumfibril eren' wordt genoemd, en u
geen geneesmiddelen kunt innemen die bekend staan als 'orale anticoagulantia' (vitamine K-
antagonisten); deze geneesmiddelen voorkomen dat zich nieuwe stolsels vormen in uw bloed en
dat bestaande bloedstolsels kunnen groeien. U moet geïnformeerd zijn dat 'orale anticoagulantia'
doeltreffender zijn dan acetylsalicylzuur of het gecombineerde gebruik van Grepid en
acetylsalicylzuur voor deze aandoening. Uw arts moet u Grepid plus acetylsalicylzuur hebben
bloedingen hebt.

2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
u bent allergisch voor clopidogrel of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6;
·
als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een
maagzweer of een bloeding in de hersenen
·
als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.
Als u denkt dat één van deze situaties op u van toepassing is, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw
arts te raadplegen voordat u Grepid inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt indien één van de hieronder
vermelde situaties op u van toepassing is
·
als u een risico op bloedingen hebt zoals
- een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer).
- een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of
gewrichten van uw lichaam).
- een recente ernstige verwonding.
- een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige).
- een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven
dagen.
·
als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische
aanval).
·
als u een nier- of leveraandoening heeft.
·
als u in het verleden een hersenbloeding heeft gehad die niet door een letsel werd veroorzaakt.
Terwijl u Grepid inneemt:
·
dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt.
·
dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt (ook bekend als
Trombotische Trombocytopenische Purpura of TTP) met koorts en kneuzing onder de huid die
als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme
vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie rubriek 4 'Mogelijke
bijwerkingen').
·
als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk. Dit heeft te maken
met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert. Bij kleine
snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang. Als u
echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw
arts (zie rubriek 4 'Mogelijke bijwerkingen').
·
uw arts kan bloedonderzoek aanvragen.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Gebruik dit middel niet bij kinderen of jongeren onder de 18 jaar omdat het middel dan niet werkzaam
is.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Grepid nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.

Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.

U dient in het bijzonder uw arts in te lichten als u één van de volgende geneesmiddelen inneemt:
-
geneesmiddelen die het risico op bloedingen kunnen verhogen, zoals:
o
orale anticoagulantia geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen,
o
niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de
behandeling van, pijn en/of ontstekingen van spieren of gewrichten,
o
heparine of een ander injecteerbaar geneesmiddel om de bloedstolling te remmen,
o
ticlopidine, een ander geneesmiddel om de bloedstolling te remmen,
o
een selectieve serotonine-heropnameremmer (zoals bijvoorbeeld fluoxetine of
fluvoxamine), geneesmiddelen gewoonlijk gebruikt om een depressie te behandelen,
o
rifampicine (gebruikt om ernstige infecties te behandelen)
-
omeprazol of esomeprazol geneesmiddelen die maagbezwaren behandelen,
-
fluconazol of voriconazol, geneesmiddelen die gebruikt worden om schimmelinfecties te
behandelen,
-
efavirenz of andere antiretrovirale geneesmiddelen (gebruikt om hiv-infecties te behandelen),
-
carbamazepine, een geneesmiddel gebruikt om bepaalde vormen van epilepsie te behandelen,
-
moclobemide, een geneesmiddel om een depressie te behandelen,
-
repaglinide, een geneesmiddel om diabetes te behandelen,
-
paclitaxel, een geneesmiddel om kanker te behandelen,
-
opioïden: als u met clopidogrel wordt behandeld, informeer dan uw arts voordat u opioïden
(gebruikt om ernstige pijn te behandelen) krijgt voorgeschreven,
-
rosuvastatine (gebruikt om uw cholesterolspiegel te verlagen).
Als u ernstige pijn op de borst (instabiele angina pectoris of een hartaanval), `transiënte ischemische
aanval' (TIA) of een lichte ischemische beroerte heeft ervaren, kan aan u Grepid in combinatie met
acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te
verlagen, voorgeschreven worden.
Incidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1 000 mg per 24 uur) zou over het algemeen
geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient echter met
uw arts besproken te worden.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Grepid kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Zwangerschap en borstvoeding
Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet in te nemen.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Als u zwanger wordt terwijl
u Grepid gebruikt dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat Grepid niet wordt
aanbevolen als u zwanger bent.
Bij inname van Grepid, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u borstvoeding geeft of borstvoeding wilt geven, neem dan contact op met uw arts voordat u dit
geneesmiddel gaat gebruiken.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Grepid
wordt beïnvloed.

Grepid bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of uw apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet Grepid 75 mg per dag, via de mond (oraal) in te nemen, met of
zonder voedsel, en elke dag op hetzelfde tijdstip. Dit geldt ook voor patiënten met een aandoening
genaamd `atriumfibrilleren' (een onregelmatige hartslag).
Als u ernstige pijn op de borst (instabiele angina pectoris of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u
eenmalig 300 mg of 600 mg Grepid (4 of 8 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling te
starten.
De aanbevolen dosering is één tablet Grepid 75 mg, per dag, zoals hierboven beschreven.
Als u klachten heeft gehad van een beroerte die binnen een korte tijd verdwijnen (ook bekend als TIA
of transiënte ischemische aanval) of van een lichte ischemische beroerte, kan uw arts u eenmaal in het
begin van de behandeling 300 mg Grepid (4 tabletten van 75 mg) geven. Daarna is de aanbevolen
dosering één tablet Grepid 75 mg per dag, zoals hierboven beschreven, met acetylsalicylzuur
gedurende 3 weken. De arts zal vervolgens alleen Grepid of alleen acetylsalicylzuur voorschrijven.
U dient Grepid net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Raadpleeg uw arts of de spoedgevallendienst van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde
risico op bloedingen.

Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u vergeet een tablet Grepid in te nemen, maar dit binnen 12 uur na uw gebruikelijke tijdstip van
inname merkt, neem uw tablet dan meteen in. Neem vervolgens uw volgende tablet op het
gebruikelijke tijdstip in.
Als het langer dan 12 uur geleden is, neem dan gewoon de volgende enkele dosis in op het voor u
gebruikelijke tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop de behandeling niet, tenzij uw arts u zegt dat u mag stoppen. Neem contact op met uw arts of
apotheker voordat u de behandeling beëindigd.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.

Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende klachten vertoont:
koorts, tekenen van infectie of ernstige vermoeidheid. Deze zijn mogelijk te wijten aan een
zeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen.
tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/of de ogen (geelzucht), al dan
niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten
en/of verwardheid (zie rubriek 2 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid. Dit kunnen
tekenen zijn van een allergische reacties.

De meest voorkomende bijwerkingen die met Grepid worden gemeld zijn: bloedingen. De
bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken hematomen
(ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine. In een klein
aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.

Als u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Grepid
Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk. Dit heeft te maken met de
werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert. Bij kleine snijwondjes
en verwondingen, zoals door snijden, of bij het scheren, is dit niet van belang. Als u echter enige
twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie rubriek 2
'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
Andere bijwerkingen zijn:
Bijwerkingen die vaak voorkomen (kan bij maximaal 1 op de 10 gebruikers voorkomen):
Diarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.
Bijwerkingen die soms voorkomen (kan bij maximaal 1 op de 100 gebruikers voorkomen):
Hoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de
darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, gevoel van tinteling en verdoving.
Een bijwerkingen dit zelden voorkomt (kan bij maximaal 1 op de 1 000 gebruikers voorkomen):
Draaiduizeligheid, toegenomen borstgroei bij mannen.

Bijwerkingen die zelden voorkomen (kan bij maximaal 1 op de 10 000 gebruikers voorkomen):
Geelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn, koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met
hoest, veralgemeende allergische reacties; zwelling in de mond, bladderen van de huid, huidallergie;
ontsteking van de mond; pijnlijke mond (stomatitis); bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties,
gewrichtspijn, spierpijn, veranderingen in de smaak of verlies van de smaak van voedsel.
Bijwerkingen met frequentie onbekend (frequentie kan niet bepaald worden met de beschikbare
gegevens):
Overgevoeligheidsreacties met borst- of buikpijn, aanhoudende verschijnselen van een lage
bloedsuikerspiegel.
Bovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld inaanhangsel V.Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterst houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blister. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Indien Grepid geleverd wordt in PVC/PE/PVDC/Aluminium blisters: Bewaren beneden 25°C. Indien
Grepid geleverd wordt in volledig aluminium blisters: Er zijn geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is clopidogrel. Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel
(als besilaat).
-
De overige bestanddelen zijn (zie rubriek 2 `Grepid bevat lactose'):
Tabletkern: microcrystalline, cellulose, hydroxypropylcellulose (E463), mannitol (E421),
crospovidone (type A), citroenzuurmonohydraat, macrogol 6 000, stearinezuur, talk
Tabletomhulling: hypromellose (E464), rood ijzeroxide (E172), lactosemonohydraat,
triacetine (E1518), titaandioxide (E171)

Hoe ziet Grepid eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Grepid filmomhulde tabletten zijn roze, ronde en biconvexe tabletten.
Ze worden geleverd in PVC/PVDC/Alu-blisters of in PA/ALL/PVC-Alu blisters verpakt in kartonnen
dozen met 10, 14, 28, 30, 50, 84, 90 of 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikanten
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pharmathen S.A.,
6 Dervenakion
15351 Pallini Attiki
Griekenland
Fabrikant
Pharmathen S.A.,
6 Dervenakion
15351 Pallini Attiki
Griekenland

Pharmathen International S.A
Industrial Park Sapes,
Rodopi Prefecture, Block No 5,
Rodopi 69300,
Griekenland
Orifarm Generics A/S
Energivej 15
5260 Odense S,
Denemarken
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Pharmathen S.A.
SIA ELVIM
Tél/Tel: +30 210 66 04 300
Tel: +371 67808450


Luxembourg/Luxemburg
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Te.: +30 210 66 04 300
Tel: +30 210 66 04 300


Ceská republika
Magyarország
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Puh/Tel: +30 210 66 04 300
Tel.: +30 210 66 04 300


Danmark
Malta
Orifarm Generics A/S
Pharmathen S.A.
Tlf: +45 63 95 27 00
Tel: +30 210 66 04 300
Deutschland
Nederland
Glenmark Arzneimittel GmbH
Glenmark Pharmaceuticals B.V.
Tel: +49 8142 44392 0
Tel: +31 (0)8003355533

Eesti (Estonia)
Norge
Pharmathen S.A.
Orifarm Generics AS
Tel: +30 210 66 04 300
Tlf: + 47 21 69 69 10


Österreich
INNOVIS PHARMA
Pharmathen S.A.
: +30 210 6664805-806
Tel: +30 210 66 04 300

España
Polska
Pharmathen S.A.
Symphar Sp. z o.o.
Tel: +30 210 66 04 300
Tel.: +48 22 822 93 06
France
Portugal
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Tél: +30 210 66 04 300
Tel: +30 210 66 04 300

Hrvatska
România
Pharmathen S.A.
Neola Pharma SRL
Tel: +30 210 6604 300
Tel
: +40-(0)21-233 17 81


Ireland
Slovenija
Pinewood Healthcare
Pharmathen S.A.
Tel: + 353 52 6186000
Tel: +30 210 66 04 300

Ísland
Slovenská republika
Alvogen ehf.
Valeant Slovakia s.r.o.
Sími: +354 522 2900
Tel: + 421 2 6920 3921


Italia
Suomi/Finland
Pharmathen S.A.
Ailon Pharma Oy
Tel:+30 210 66 04 300
Puh/Tel: +358 40 702 4992


Sverige
The Star Medicines Importers Co. Ltd
Orifarm Generics AB
: +357 25371056
Tel: +46 40 680 02 60
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA ELVIM
Athlone Pharmaceuticals
Tel: +371 67808450
Tel: +44 (0) 845 4375565

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).