Heplisav b 20 µg pre-filled syr.

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HEPLISAV B 20 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
Hepatitis B-vaccin (recombinant-DNA, met adjuvans)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een dosis (0,5 ml) bevat:
Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)1,2 20 microgram
1Adjuvans met 3000 microgram CpG 1018-adjuvans, een 22-mer oligonucleotide met microbiële
DNA-achtige niet-gemethyleerde CpG-motieven
2 Geproduceerd in gistcellen (Hansenula polymorpha) via recombinant-DNA-technologie
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
Heldere tot licht opaalachtige, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
HEPLISAV B is geïndiceerd voor actieve immunisatie tegen een virale hepatitis B-infectie (HBV),
veroorzaakt door alle bekende subtypen van het hepatitis B-virus bij volwassenen van 18 jaar en
ouder.
Het gebruik van HEPLISAV B moet verlopen volgens de officiële aanbevelingen.
Naar verwachting zal hepatitis D ook worden voorkomen door immunisatie met HEPLISAV B,
aangezien hepatitis D (veroorzaakt door het delta-agens) in afwezigheid van een hepatitis B-infectie
niet voorkomt.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen:
Het vaccin wordt intramusculair toegediend.
Primaire vaccinatie:
Twee doses van elk 0,5 ml: een initiële dosis, gevolgd door een tweede dosis, 1 maand later.

Er werd geen noodzaak van een boosterdosis vastgesteld. Proefpersonen met immunodeficiëntie of
met chronisch nierfalen kunnen een boosterdosis nodig hebben. Zie rubriek 4.4.

Oudere patiënten
Er is geen dosisaanpassing nodig. Zie rubriek 5.1.

Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van HEPLISAV B bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening
HEPLISAV B moet intramusculair (i.m.) worden toegediend in de deltaspier. Injectie in de bilspieren
moet worden vermeden.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Ernstige allergische reactie, zoals anafylaxie, na een eerdere dosis van een willekeurig hepatitis B-
vaccin.
Overgevoeligheid voor gist.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam
en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
HEPLISAV B mag niet intraveneus, subcutaan of intradermaal worden toegediend.
Zoals alle injecteerbare vaccins moeten gepaste medische behandeling en toezicht meteen beschikbaar
zijn voor zeldzame gevallen van anafylactische reacties na toediening van het vaccin.
Zoals met andere vaccins moet de toediening van HEPLISAV B worden uitgesteld als de patiënt lijdt
aan een acute, ernstige ziekte die gepaard gaat met koorts. Indien er sprake is van een lichte infectie, is
dit echter geen contra-indicatie voor immunisatie.
Syncope (flauwvallen) kan zich voordoen na of zelfs vóór het toedienen van een vaccin als
psychogene reactie op het toedienen van de injectie. Dit kan gepaard gaan met verschillende
neurologische tekenen, zoals een voorbijgaande verstoring van het gezichtsvermogen, paresthesie en
tonisch-clonische bewegingen van de ledematen tijdens het herstel. Het is belangrijk dat er procedures
voorhanden zijn om letsels te voorkomen.
Zoals met elk vaccin kan een beschermende immuunrespons mogelijk niet bij alle gevaccineerden
worden opgewekt.
Gezien de lange incubatietijd van hepatitis B is het mogelijk dat er op het moment van de immunisatie
een niet-opgespoorde HBV-infectie aanwezig is. HEPLISAV B kan in dergelijke gevallen mogelijk
niet de HBV-infectie voorkomen.
HEPLISAV B voorkomt geen infecties die veroorzaakt worden door andere pathogenen waarvan
bekend is dat ze de lever infecteren, zoals hepatitis A-, hepatitis C- en hepatitis E-virussen.
beschermende immuunrespons hadden op een ander hepatitis B-vaccin.
Immunodeficiëntie
Immuungecompromitteerde personen kunnen een verminderde immuunrespons op HEPLISAV B
vertonen. Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar over de immuungecompromitteerde populatie.
Er moet op worden toegezien dat een beschermend antilichaamniveau gehandhaafd blijft, zoals
bepaald door nationale aanbevelingen en richtsnoeren. Zie rubriek 4.2.
Patiënten met chronische leverziekte of met hiv-infectie of dragers van hepatitis C moeten niet
uitgesloten worden van vaccinatie tegen hepatitis B. Toediening van het vaccin kan verstandig zijn
omdat bij deze patiënten een HBV-infectie ernstig kan zijn: vaccinatie met HEPLISAV B moet
daarom per geval door de arts worden bekeken.
Nierinsufficiëntie
Aangezien pre-dialyse- en dialysepatiënten in het bijzonder vatbaar zijn voor blootstelling aan HBV
en een hoger risico lopen op chronische infectie, moet er op worden toegezien dat een beschermend
antilichaamniveau gehandhaafd blijft, zoals bepaald door nationale aanbevelingen en richtsnoeren. Zie
rubriek 4.2.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, wat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen gegevens over de gelijktijdige toediening van HEPLISAV B met andere vaccins.
Gelijktijdig gebruik van HEPLISAV B met andere vaccins wordt niet aanbevolen.
Er zijn geen gegevens over gebruik van HEPLISAV B bij personen met bekende of veronderstelde
blootstelling aan HBV.
Gelijktijdige toediening van HEPLISAV B met hepatitis B-immunoglobuline (HBIG) werd niet
onderzocht. In omstandigheden waarin HEPLISAV B wordt toegediend met een standaarddosis
HBIG, moeten deze injecties op aparte plaatsen worden toegediend.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van HEPLISAV B bij zwangere vrouwen.
De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten bij mensen wat
betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van HEPLISAV B te vermijden tijdens de
zwangerschap. Vaccinatie tijdens de zwangerschap mag enkel worden uitgevoerd indien de voordelen
op individueel niveau groter zijn de mogelijke risico's voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of HEPLISAV B in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor
pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
vaccinatie met HEPLISAV B, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel
van vaccinatie voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er is geen informatie beschikbaar over het effect van HEPLISAV B op de vruchtbaarheid bij de mens.
De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
HEPLISAV B heeft mogelijk een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Sommige van de bijwerkingen vermeld onder rubriek 4.8 'Bijwerkingen' (bv.
malaise) kunnen het vermogen om een voertuig te besturen of om machines te bedienen, aantasten.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel:
Het veiligheidsprofiel afkomstig van klinische onderzoeken is gebaseerd op gegevens van
9365 proefpersonen die in 3 hoofdstudies werden gevolgd.
In 2 studies werden 3777 van de 9365 proefpersonen gedurende 7 dagen, startend op de dag van de
vaccinatie, aan de hand van dagboekkaarten gecontroleerd op plaatselijke en systemische reacties na
de injectie. De meest voorkomende bijwerkingen die werden waargenomen waren de
toedieningsreacties pijn op de injectieplaats, hoofdpijn, malaise, vermoeidheid, spierpijn en koorts.
Tabel met de lijst van bijwerkingen:
De frequentie van bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak: ( 1/10)
Vaak: ( 1/100, < 1/10);
Soms: ( 1/1000, < 1/100);
Zelden: ( 1/10.000, < 1/1000);
Zeer zelden: (< 1/10.000)
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in afnemende mate van ernst.
Frequentie
Bijwerkingen
Klinische proeven
Zeer vaak
Hoofdpijn1
Zenuwstelselaandoeningen
Zelden
Duizeligheid
Zelden
Paresthesie
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spierpijn1
Zeer vaak
Malaise1, vermoeidheid1, pijn op de
Algemene aandoeningen en
injectieplaats1
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Zwelling op de injectieplaats,
injectieplaatserytheem, koorts1
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms
Maag-darmsymptomen2
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Overgevoeligheid3
Ervaringen na het in de handel brengen
Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden
Anafylaxie
1. Plaatselijke en systemische bijwerkingen verzameld via dagboekkaarten.
2. Omvat de individuele voorkeurstermen misselijkheid, braken, diarree en buikpijn.
3. Omvat de individuele voorkeurstermen urticaria, pruritus, huiduitslag.
Extra informatie over speciale populaties
De veiligheidsgegevens voor immuungecompromitteerde volwassenen, volwassenen die eerder tegen
hepatitis B zijn gevaccineerd en volwassenen met chronisch nierfalen, met inbegrip van patiënten die
hemodialyse ondergaan, zijn beperkt.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: vaccins, virusvaccins, hepatitis-vaccin, ATC-code: J07BC01
Werkingsmechanisme
HEPLISAV B is een combinatie van recombinant hepatitis B-oppervlakteantigeen en het adjuvans
CpG 1018, dat een 22-mer immuunstimulerende sequentie-oligonucleotide is.
HEPLISAV B induceert specifieke antilichamen tegen HBsAg (anti-HBs).
CpG 1018 oefent zijn biologische werking lokaal op de injectieplaats en in de afvoerende lymfeklieren
uit. Het adjuvans CpG 1018, dat onderdeel is van HEPLISAV B, heeft de volgende effecten: (1)
receptor 9; (2) zet pDC's om in uiterst doeltreffende antigeenpresenterende cellen, die de verwerkte
HBsAg presenteren aan de CD4+ T-cellen; en (3) stimuleert de Th1 T-celdifferentiatie door de
productie van IFN-alfa en IL-12. Deze activering levert een hoge en duurzame antilichaamrespons op,
waarschijnlijk dankzij de snelle aanmaak van grote hoeveelheden anti-HBs-uitscheidende
plasmacellen en HbsAg-specifieke B- en T-geheugencellen.
Immuunresponsen op HEPLISAV B
Er werden geen werkzaamheidsonderzoeken uitgevoerd vanwege het op de immuunrespons van
toepassing zijnde immunologische correlaat van bescherming (anti-HBs-concentratie 10 mIE/ml
correleert met bescherming tegen HBV-infectie). De immunogeniciteit van HEPLISAV B werd
beoordeeld in 3 klinische gerandomiseerde, actief gecontroleerde, waarnemergeblindeerde,
multicentrische fase 3-onderzoeken (HBV-10 met randomisatie van 3:1, HBV-16 met randomisatie
van 4:1 en HBV-23 met randomisatie van 2:1) bij 9365 volwassenen van 18 tot 70 jaar die
HEPLISAV B toegediend kregen en 3867 volwassenen die het vergelijkingsvaccin tegen hepatitis B
kregen (Engerix-B 20 mcg HBsAg). HEPLISAV B werd toegediend volgens een schema van 2 doses
in maand 0 en maand 1 en Engerix-B werd toegediend volgens een schema van 3 doses in maand 0, 1
en 6.
Baselinekenmerken vertoonden een evenwicht tussen de behandelarmen naar leeftijd, geslacht, ras,
etniciteit en body mass index (BMI). In de samengevoegde analyse voor de 3 onderzoeken bedroeg de
gemiddelde leeftijd 49,3 en 49,4 in respectievelijk de HEPLISAV B- en de Engerix-B-armen en
bedroeg het percentage vrouwelijke deelnemers die HEPLISAV B en Engerix-B toegediend kregen
respectievelijk 58,8% en 51,1%.
In de onderzoeken werden de serobeschermingspercentages (SPR: percentage van de gevaccineerde
personen bij wie het aantal anti-HBs-antilichamen na vaccinatie 10 mIE/ml bedroeg) beoordeeld na
de tweede dosis van HEPLISAV B, in vergelijking met na de derde dosis van Engerix-B. Het SPR en
de geometrisch gemiddelde concentratie (`geometric mean concentration', GMC) na een schema met 2
doses HEPLISAV B waren statistisch significant hoger dan na een schema met 3 doses Engerix-B (de
ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval van het verschil in SPR tussen HEPLISAV B en
Engerix-B was hoger dan 0%; de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval van het GMC-
percentage tussen HEPLISAV B en Engerix-B was hoger dan 1,0) in alle 3 de onderzoeken (tabel 1,
tabel 2).

Tabel 1
Vergelijking van serobeschermingspercentages tussen HEPLISAV B en Engerix-B
tijdens piekweken in samengevoegde onderzoeken HBV-23, HBV-16 en HBV-10
(mITT-populatie)
HEPLISAV B
Engerix-B
Verschil

SPR (%)
SPR (%)
(HEPLISAV B ­ Engerix-B)
N
n
(95%-BI)
N
n
(95%-BI)
(95%-BI)
8701 8327
95,7
3643
2898
79,5
16,2
(95,3­96,1)
(78,2­80,8)
(14,8­17,6)
N = aantal beoordeelbare proefpersonen; n = aantal proefpersonen met serobescherming;
SPR = serobeschermingspercentage, BI = betrouwbaarheidsinterval.
Serobescherming wordt gedefinieerd als anti-HBs 10 mIE/ml.
De vergelijking van de weken met de piekconcentratie vond voor HEPLISAV B plaats in week 24 en voor Engerix-B in
week 28.
De betrouwbaarheidsintervallen voor serobeschermingspercentages zijn berekend volgens de tweezijdige Clopper-Pearson-
methode.
Het betrouwbaarheidsinterval voor het verschil tussen de behandelingsgroepen is berekend volgens de methode van
Miettinen en Nurminen zonder stratificatie.

Vergelijking van geometrisch gemiddelde concentraties van anti-HBs tijdens de
piekweken tussen HEPLISAV B en Engerix-B in de samengevoegde onderzoeken
HBV-23, HBV-16 en HBV-10 (mITT-populatie)

HEPLISAV B
Engerix-B
GMC-percentage
GMC
GMC
(HEPLISAV B/Engerix-B)
N
(95%-BI)
N
(95%-BI)
(95%-BI)
8701
329,1
3642
262,3
1,3
(317,1­341,5)
(236,4­291,1)
(1,1­1,4)
De piekweek voor HEPLISAV B is week 24. De piekweek voor Engerix-B is week 28.
SPR-resultaten werden bij elk studiebezoek verzameld in twee van de hoofdstudies, HBV-10 (week 4
tot 28) en HBV-16 (week 4 tot 52). HEPLISAV B induceerde aanzienlijk hogere SPR's dan Engerix-B
in alle studiebezoeken in beide studies (figuur 1).

Figuur 1
Serobeschermingspercentages per bezoek in de onderzoeken HBV-16 en HBV-10
(per-protocolpopulatie)

%
100
)
90
e
(
%
80
70
e
r
c
e
n
t
a
g
60
50
i
n
g
s
p
40
a
r
h
e
i
d
s
i
n
t
e
r
v
a
l
l
e
n
v
a
n
9
5
b
a
30
e
s
c
h
e
r
m
w
20
e
r
o
b
S
10
e
t
b
e
t
r
o
u
m
0
0
4
8
1216202428323640444852
Week
HBV-16 HEPLISAV B HBV-16 HEPLISAV B
HBV-16 Engerix-B HBV-16 Engerix-B
HBV10 HEPLISAV BHBV-10 HEPLISAV B
HBV-10 Engerix-BHBV-10 Engerix-B
HEPLISAV B-injectiesEngerix-B-injecties

In alle drie onderzoeken waren de door HEPLISAV B geïnduceerde SPR's statistisch significant hoger
dan de SPR's die door Engerix-B werden geïnduceerd bij oudere volwassenen, mannen, personen met
obesitas, rokers en proefpersonen met diabetes mellitus type 2 (tabel 3).

Tabel 3
Vergelijking van serobeschermingspercentages tussen HEPLISAV B en Engerix-B
tijdens piekweken naar categorie in de samengevoegde onderzoeken HBV-23,
HBV-16 en HBV-10 (mITT-populatie)





HEPLISAV B
Engerix-B
Verschil
(HEPLISAV B­Engerix-
SPR (%)
SPR (%)
B)
Categorie
N n (95%-BI) N n (95%-BI)
(95%-BI)
Alle proefpersonen
8701 8327
95,7
3643 2898
79,5
16,2
(95,3­96,1)
(78,2­80,8)
(14,8­17,6)
Leeftijdsgroep (jaren)



527 526
99,8
211 196
92,9
6,9
(98,9­100,0)
(88,5­96,0)
(4,1­11,2)
30­39
1239 1227
99,0
545 483
88,6
10,4
(98,3­99,5)
(85,7­91,2)
(7,9­13,4)
40­49
2377 2310
97,2
963 771
80,1
17,1
(96,4­97,8)
(77,4­82,5)
(14,6­19,8)
50­59
2712 2578
95,1
1120 872
77,9
17,2
(94,2­95,8)
(75,3­80,3)
(14,7­19,8)
60
1846 1686
91,3
804 576
71,6
19,7
(90,0­92,6)
(68,4­74,7)
(16,4­23,1)
Geslacht



Man
4274 4055
94,9
1765 1361
77,1
17,8
(94,2­95,5)
(75,1­79,1)
(15,7­19,9)
Vrouw
4427 4272
96,5
1878 1537
81,8
14,7
(95,9­97,0)
(80,0­83,6)
(12,9­16,5)
BMI-stratum



< 30 kg/m2
4904 4728
96,4
2069 1756
84,9
11,5
(95,9­96,9)
(83,3­86,4)
(10,0­13,2)
30 kg/m2
3789 3591
94,8
1570 1140
72,6
22,2
(94,0­95,5)
(70,3­74,8)
(19,9­24,5)
Rookgedrag



Roker
2634 2538
96,4
1130 852
75,4
21,0
(95,6­97,0)
(72,8­77,9)
(18,4­23,6)
Niet-roker
6067 5789
95,4
2513 2046
81,4
14,0
(94,9­95,9)
(79,8­82,9)
(12,4­15,7)
Diabetes type 2-status en leeftijdsgroep (jaren)


met T2D
38 37
97,4
16 12
75,0
22,4
20­39
(86,2­99,9)
(47,6­92,7)
(5,1­47,5)
40­49
163 151
92,6
67 49
73,1
19,5
(87,5­96,1)
(60,9­83,2)
(9,2­31,7)
50­59
334 303
90,7
160 108
67,5
23,2
(87,1­93,6)
(59,7­74,7)
(15,6­31,4)
60
377 320
84,9
165 97
58,8
26,1
(80,9­88,3)
(50,9­66,4)
(17,9­34,5)
BMI = body massa index; BI = betrouwbaarheidsinterval; N = aantal beoordeelbare proefpersonen; n = aantal
serobeschermde proefpersonen; SPR = serobeschermingspercentage; T2D = diabetes type 2.
Serobescherming wordt gedefinieerd als anti-HBs = 10 mIE/ml.
De vergelijking van de weken met de piekconcentratie vond voor HEPLISAV B plaats in week 24 en voor Engerix-B in
week 28.
De betrouwbaarheidsintervallen voor serobeschermingspercentages zijn berekend volgens de tweezijdige Clopper-Pearson-
methode.
Het betrouwbaarheidsinterval voor het verschil tussen de behandelingsgroepen werd berekend op basis van de methode van
Miettinen en Nurminen zonder stratificatie
Hemodialyse
In een gerandomiseerd, open-label, multicentrisch fase 3-onderzoek bij 116 volwassen proefpersonen
met dialyseafhankelijke chronische nierziekte (CKD), die geen respons vertoonden op eerdere
hepatitis B-vaccinatie, ontvingen deelnemers een boosterschema met 1 dosis HEPLISAV B of
Fendrix, of een dubbele boosterdosis van Engerix-B.
In week 4 was het SPR in de HEPLISAV B-groep (42,1%, n = 16/38) hoger dan het SPR in de
Engerix-B-groep (18,9%, n = 7/37) en de Fendrix-groep (29,3%, n = 12/41). In week 12 bedroeg het
SPR 24,3% (n = 9/37) in de HEPLISAV B-groep, 13,9% (n = 11/41) in de Engerix-B-groep en 26,8%
(n = 11/41) in de Fendrix-groep.

Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met HEPLISAV B in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten voor de preventie van hepatitis B-infectie (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).

De farmacokinetische eigenschappen van het hepatitis B-oppervlakteantigeen dat in HEPLISAV B
wordt gebruikt, werden niet beoordeeld.
Nierfunctiestoornis
Het CpG 1018-adjuvans wordt bij volwassenen met een nierfunctiestoornis bij een eenmalige dosis
van 3000 microgram binnen 24 uur uit het plasma geklaard. Dosisaanpassing is niet vereist.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij enkele en herhaalde dosering (met
inbegrip van lokale tolerantie) en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
natriumchloride
dinatriumfosfaat-dodecahydraat
natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat
polysorbaat 80
water voor injecties
Voor adjuvantia, zie rubriek 2.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C tot 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

0,5 ml oplossing in een voorgevulde spuit (type 1-glas) met puntdop (synthetisch isopreen-
bromobutylrubber) en plunjerstop (chloorbutylrubber). Spuiten worden geleverd zonder naalden in
verpakkingen van 5 spuiten. De puntdoppen en plunjerstoppen van de voorgevulde spuiten bevatten
geen natuurlijk rubberlatex.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
HEPLISAV B is een heldere tot licht opaalachtige, kleurloze tot lichtgele vloeistof en moet in wezen
vrij zijn van zichtbare deeltjes. Niet toedienen indien de vloeistof er anders uitziet.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dynavax GmbH
Eichsfelder Strasse 11
D-40595 Düsseldorf
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1503/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: {DD maand JJJJ}
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu



BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF
EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Dynavax GmbH
Eichsfelder Strasse 11
D-40595 Düsseldorf
Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Dynavax GmbH
Eichsfelder Strasse 11
D-40595 Düsseldorf
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
Officiële vrijgifte van de batch

In overeenstemming met artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EG, zal de officiële vrijgifte van de batch
worden uitgevoerd door een rijkslaboratorium of een specifiek daartoe aangewezen laboratorium.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING



Doos met 5 voorgevulde spuiten

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HEPLISAV B 20 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
Hepatitis B-vaccin (recombinant-DNA, met adjuvans)
Bedoeld voor gebruik bij volwassenen
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 dosis (0,5 ml) bevat:
20 microgram van hepatitis B-oppervlakteantigeen met 3000 microgram CpG 1018 als adjuvans.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride
Dinatriumfosfaat-dodecahydraat
Natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat
Polysorbaat 80
Water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
5 voorgevulde spuiten zonder naald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair (i.m.) gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C tot 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder in overeenstemming met de lokale vereisten.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Dynavax GmbH
Eichsfelder Strasse 11
D-40595 Düsseldorf
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1503/001
13. PARTIJNUMMER , IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES

PARTIJ
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

WORDEN VERMELD

Etiket voor voorgevulde spuiten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
HEPLISAV B
20 mcg injectie
Hepatitis B-vaccin
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Intramusculair

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
PARTIJ
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosis (0,5 ml)
6.
OVERIGE

B. BIJSLUITER

HEPLISAV B 20 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
Hepatitis B-vaccin (recombinant-DNA, met adjuvans)
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien hebt u hem later weer nodig.
-
Hebt u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Geef dit
vaccin niet door aan anderen.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, of apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is HEPLISAV B en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag dit middel niet aan u worden toegediend of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe wordt dit middel toegediend?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is HEPLISAV B en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
HEPLISAV B is een vaccin voor gebruik bij volwassenen van 18 jaar en ouder ter bescherming tegen
een infectie met het hepatitis B-virus.
HEPLISAV B kan ook beschermen tegen hepatitis D, dat alleen kan voorkomen bij mensen met een
hepatitis B-infectie.

Wat is hepatitis B?

Hepatitis B is een infectieziekte van de lever die door een virus wordt veroorzaakt. Een infectie
met het hepatitis B-virus kan ernstige leverproblemen veroorzaken, zoals cirrose (het ontstaan
van littekenweefsel in de lever) of leverkanker.
Sommige personen die met het hepatitis B-virus besmet zijn, worden dragers. Dit betekent dat
ze zich mogelijk niet ziek voelen, maar het virus wel in hun lichaam dragen en nog steeds
anderen kunnen besmetten.
De ziekte verspreidt zich doordat het hepatitis B-virus het lichaam binnendringt door contact met
lichaamsvocht van een geïnfecteerde persoon, bijvoorbeeld lichaamsvocht in de vagina, bloed, sperma
of speeksel. Een moeder die drager is van het virus, kan het virus tijdens de geboorte ook aan haar
baby overdragen.
De belangrijkste tekenen van de ziekte zijn lichte symptomen van griep (zoals hoofdpijn en
koorts), zich heel moe voelen, donkere urine, licht gekleurde stoelgang, vergeling van de huid
en de ogen (geelzucht). Sommige mensen met hepatitis B zien er niet ziek uit en voelen zich
ook niet ziek.

Wanneer een persoon het HEPLISAV B-vaccin krijgt toegediend, wordt het natuurlijke afweersysteem
van het lichaam (immuunsysteem) geholpen bij het aanmaken van speciale bescherming
(antilichamen) tegen het hepatitis B-virus.
HEPLISAV B bevat een adjuvans. Dit is een stof die de aanmaak van antilichamen door het
lichaam stimuleert en de beschermingstijd verlengt.
Er zijn twee injecties met HEPLISAV B nodig om volledige bescherming tegen hepatitis B te
bieden.
HEPLISAV B wordt niet gebruikt voor de behandeling van een persoon die al met het
hepatitis B-virus geïnfecteerd is, met inbegrip van personen die met het hepatitis B-virus besmet
zijn en dragers van de infectie zijn geworden.

2.
Wanneer mag dit middel niet aan u worden toegediend of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?


Wanneer mag dit middel niet aan u worden toegediend?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit vaccin, of voor gist. Deze stoffen kunt u vinden
in rubriek 6.
Tekenen van allergische reactie kunnen zijn: jeukende huid, huiduitslag, kortademigheid en
zwelling van het gezicht of de tong.
-
U hebt in het verleden al een plotselinge levensbedreigende allergische reactie gehad nadat u
HEPLISAV B had gekregen.
HEPLISAV B mag niet worden toegediend als een van bovenstaande punten op u van toepassing is.
Als u het niet zeker weet, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u
met HEPLISAV B wordt gevaccineerd.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u HEPLISAV B krijgt:
-
U bent allergisch voor een van de stoffen van HEPLISAV B. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U hebt in het verleden een gezondheidsprobleem gehad na het krijgen van een vaccin.
-
Het is mogelijk dat u na of zelfs vóór een injectie flauwvalt. U moet het daarom tegen de arts,
apotheker of verpleegkundige zeggen als u bij een eerdere injectie bent flauwgevallen.
-
Als u hoge koorts hebt, zal uw arts, apotheker of verpleegkundige de vaccinatie uitstellen tot u
zich beter voelt. Een lichte infectie als een verkoudheid zou geen probleem moeten zijn, maar
uw arts, apotheker of verpleegkundige zal beslissen of u al dan niet kunt worden gevaccineerd.

Indien u wegens nierproblemen dialyse ondergaat of als u een verzwakt immuunsysteem hebt, moet
uw arts mogelijk een bloedonderzoek doen om te controleren of de vaccinatie voldoende heeft gewerkt
om u tegen hepatitis B te beschermen.
HEPLISAV B beschermt u niet tegen andere leverinfecties zoals hepatitis A, C, en E.
Zoals met elk vaccin beschermt HEPLISAV B mogelijk niet alle gevaccineerde personen.
Als u twijfelt of een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, overleg dan met uw arts of
apotheker voordat u HEPLISAV B krijgt.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Aangezien HEPLISAV B niet volledig is getest bij kinderen jonger dan 18 jaar, mag het in deze
leeftijdsgroep niet gebruikt worden.

Gebruikt u naast HEPLISAV B nog andere geneesmiddelen, hebt u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Of krijgt u nog andere
vaccins toegediend, is dat kort geleden gebeurd of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere
vaccins krijgt toegediend? Vertel dat dan aan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Als HEPLISAV B op hetzelfde tijdstip als een injectie met hepatitis B-immunoglobuline wordt
toegediend, die zou worden gegeven om onmiddellijke, kortdurende bescherming tegen hepatitis B-
infectie te bieden, zal uw arts, apotheker of verpleegkundige erop toezien dat de twee in verschillende
lichaamsdelen worden toegediend.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit vaccin krijgt.
Uit voorzorg is het beter om HEPLISAV B niet toe te dienen tijdens de zwangerschap.
Het is niet bekend of HEPLISAV B in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor zuigelingen
kan niet worden uitgesloten. Bespreek met uw arts of verpleegkundige of u met de borstvoeding moet
stoppen of dat moet worden afgezien van vaccinatie met HEPLISAV B, waarbij rekening wordt
gehouden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van vaccinatie voor u.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is mogelijk dat u moe wordt of hoofdpijn krijgt nadat u HEPLISAV B hebt gekregen. Als dit
gebeurt, mag u niet rijden of gereedschap of machines gebruiken.

3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
De arts, apotheker of verpleegkundige zal HEPLISAV B toedienen via een injectie in uw spier,
gewoonlijk in uw bovenarm.

Voor volwassenen bestaat het vaccinatieschema uit 2 injecties:
-
De eerste injectie wordt toegediend op een datum die met uw arts of verpleegkundige wordt
afgesproken.
-
De tweede injectie wordt 1 maand na de eerste injectie toegediend.

Bent u de herhaalafspraak voor de tweede injectie van HEPLISAV B vergeten?
Neem contact op met uw arts en maak een nieuwe afspraak.
Zorg ervoor dat u het injectieschema helemaal afmaakt, anders bent u misschien niet volledig
beschermd. Als u de eerste injectie met HEPLISAV B hebt gekregen, moet de tweede injectie ook met
HEPLISAV B worden gegeven (en niet met een ander type hepatitis B-vaccin).

4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit vaccin bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinische onderzoeken met HEPLISAV B opgetreden:

Ernstige bijwerkingen
Zeer zelden (kan bij maximaal 1 op de 10.000 personen voorkomen)
U dient onmiddellijk medische zorg in te roepen indien u tekenen van een ernstige allergische reactie
vertoont.
Deze tekenen kunnen onder andere zijn: zwelling van het gezicht, lage bloeddruk, moeite met
ademhalen, verlies van bewustzijn, koorts, stijfheid in de gewrichten en huiduitslag. Dergelijke
reacties treden gewoonlijk zeer snel na de injectie op.

Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 personen)
Hoofdpijn
Spierpijn
Vermoeidheid
Pijn op de injectieplaats
Niet lekker zijn (malaise)

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 personen)
Zwelling of roodheid op de injectieplaats
Koorts

Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 personen)
Misselijkheid
Braken
Diarree
Buikpijn
Allergische reacties (netelroos, uitslag en jeuk)

Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 personen)
Duizeligheid
Tintelend gevoel

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?

Dit vaccin buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit vaccin niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en de doos
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C tot 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
Een dosis (0,5 ml) bevat:
Werkzame stoffen:
Hepatitis B oppervlakteantigeen (HBsAg)1,2 20 microgram
1Met 3000 microgram CpG 1018 als adjuvans, een 22-mer immuunstimulerende sequentie
oligonucleotide
2Geproduceerd in gistcellen (Hansenula polymorpha) via recombinant-DNA-technologie
Dit vaccin bevat de stof CpG 1018 als adjuvans. Adjuvantia zijn stoffen die in bepaalde vaccins zijn
verwerkt om de beschermende effecten van het vaccin te versnellen, te verbeteren en/of te verlengen.
De andere stoffen in dit middel zijn:
natriumchloride
dinatriumfosfaat-dodecahydraat
natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat
polysorbaat 80
water voor injecties
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, wat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.

Hoe ziet HEPLISAV B eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
HEPLISAV B is een heldere tot licht melkachtige, kleurloze tot lichtgele vloeistof voor injectie in een
voorgevulde spuit.
HEPLISAV B is beschikbaar in voorgevulde spuiten van 1 dosis (0,5 ml) in een verpakking van
5 spuiten.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Dynavax GmbH
Eichsfelder Strasse 11
D-40595 Düsseldorf
Duitsland
Neem voor informatie over dit geneesmiddel contact op met de plaatselijke vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien, , Ceská
Deutschland
republika, Danmark, Eesti, , España,
Bavarian Nordic A/S
France, Hrvatska, Ireland, Ísland, Italia,
Tel: +49 89 26200980
, Latvija, Lietuva,

Luxembourg/Luxemburg, Magyarország,
Malta, Nederland, Norge, Österreich, Polska,
Portugal, România, Slovenija, Slovenská
republika, Suomi/Finland, Sverige, United
Kingdom (Northern Ireland)
Dynavax GmbH
Tél/Tel/Te./Tlf//Sími/Puh:
+49 211 758450

Deze bijsluiter is voor het laatst herzien in {
mm/jjjj}
.
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
HEPLISAV B:
is een heldere tot licht opaalachtige, kleurloze tot lichtgele oplossing en moet in wezen vrij
zijn van zichtbare deeltjes. Gooi weg als de inhoud er anders uitziet;
moet intramusculair (i.m.) in de deltaspier van de bovenarm worden geïnjecteerd;
mag niet in de bilspieren worden toegediend;
mag niet intraveneus, subcutaan of intradermaal worden toegediend;
mag niet worden toegediend aan personen met overgevoeligheid voor de werkzame stof of een
van de hulpstoffen;
mag niet worden toegediend aan personen die lijden aan een ernstige acute ziekte die gepaard
gaat met koorts. De aanwezigheid van een lichte infectie als een verkoudheid is geen contra-
indicatie voor immunisatie;
mag niet in dezelfde spuit worden gemengd met andere vaccins.
Zoals met alle injecteerbare vaccins moet een passende medische behandeling meteen voorhanden zijn
in geval van een zeldzame anafylactische reactie na toediening van HEPLISAV B.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.