Herzuma 420 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van
bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Herzuma 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Herzuma 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Herzuma 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab, een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam
geproduceerd door een zoogdier (Chinese hamsterovarium) cellijn in suspensiekweek en gezuiverd
door middel van affiniteits- en ionenuitwisselingschromatografie, waaronder specifieke virale
inactivatie en verwijderingsprocedures.
Herzuma 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon bevat 420 mg trastuzumab, een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam
geproduceerd door een zoogdier (Chinese hamsterovarium) cellijn in suspensiekweek en gezuiverd
door middel van affiniteits- en ionenuitwisselingschromatografie, waaronder specifieke virale
inactivatie en verwijderingsprocedures.
De gereconstitueerde Herzuma-oplossing bevat 21 mg/ml trastuzumab.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Wit tot lichtgeel gelyofiliseerd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Borstkanker
Gemetastaseerde borstkanker
Herzuma is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met HER2-positieve
gemetastaseerde borstkanker (MBC):
-
als monotherapie voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde ziekte
zijn behandeld met ten minste twee chemotherapieschema's. Voorgaande chemotherapie moet
ten minste een antracyclinederivaat en een taxaan hebben omvat, tenzij patiënten niet geschikt
zijn voor deze behandelingen. Ook moeten hormoonreceptorpositieve patiënten niet (meer)
reageren op hormoontherapie tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze behandeling;
in combinatie met paclitaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun
gemetastaseerde ziekte niet zijn behandeld met chemotherapie en voor wie een
antracyclinederivaat niet geschikt is;
-
in combinatie met docetaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun
gemetastaseerde ziekte niet zijn behandeld met chemotherapie;
-
in combinatie met een aromataseremmer voor de behandeling van postmenopauzale patiënten
met hormoonreceptorpositieve gemetastaseerde borstkanker, die niet eerder behandeld zijn met
trastuzumab.
Vroege borstkanker
Herzuma is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met HER2-positieve vroege
borstkanker (EBC):
-
aansluitend op operatie, chemotherapie (neoadjuvant of adjuvant) en radiotherapie (mits van
toepassing) (zie rubriek 5.1);
-
volgend op adjuvante chemotherapie met doxorubicine en cyclofosfamide, in combinatie met
paclitaxel of docetaxel;
-
in combinatie met adjuvante chemotherapie bestaande uit docetaxel en carboplatine;
-
in combinatie met neoadjuvante chemotherapie gevolgd door adjuvante behandeling met
Herzuma, voor lokaal gevorderde (inclusief inflammatoire) ziekte of tumoren > 2 cm in
diameter (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Herzuma mag uitsluitend worden gebruikt bij patiënten met gemetastaseerde of vroege borstkanker bij
wie de tumoren ofwel een overexpressie van HER2 vertonen of een HER2-genamplificatie hebben
zoals aangetoond met een accurate en gevalideerde assay (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Gemetastaseerde maagkanker
Herzuma in combinatie met capecitabine of 5-fluorouracil en cisplatine is geïndiceerd voor de
behandeling van volwassen patiënten met HER2-positief gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag
of de gastro-oesofageale overgang die nog geen eerdere oncologische behandeling hebben ondergaan
voor hun gemetastaseerde ziekte.
Herzuma mag alleen gebruikt worden bij patiënten met gemetastaseerde maagkanker (MGC) bij wie
de tumor een overexpressie van HER2 vertoont, gedefinieerd als IHC2+ en bevestigend middels SISH
of FISH analyse, of als IHC3+ resultaat. Accurate en gevalideerde assay methoden dienen te worden
gebruikt (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Het testen op HER2 is verplicht voorafgaand aan de start van de behandeling (zie rubriek 4.4 en 5.1).
De Herzuma-behandeling mag uitsluitend worden geïnitieerd door een arts die ervaren is in het
toedienen van cytotoxische chemotherapie (zie rubriek 4.4) en mag alleen toegediend worden door
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
Om medicatiefouten te voorkomen is het belangrijk om de injectieflaconetiketten te controleren, om er
zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat bereid en toegediend wordt Herzuma (trastuzumab) is en
niet een ander trastuzumab-bevattend product (bijv. trastuzumab-emtansine of trastuzumab-
deruxtecan).

Gemetastaseerde borstkanker
Driewekelijks schema
De aanbevolen initiële oplaaddosis is 8 mg/kg lichaamsgewicht. De aanbevolen onderhoudsdosis bij
3-wekelijkse intervallen is 6 mg/kg lichaamsgewicht, te beginnen drie weken na de oplaaddosis.
Wekelijks schema
De aanbevolen initiële oplaaddosis van Herzuma is 4 mg/kg lichaamsgewicht. De aanbevolen
wekelijkse onderhoudsdosis van Herzuma is 2 mg/kg lichaamsgewicht, te beginnen een week na de
oplaaddosis.
Toediening in combinatie met paclitaxel of docetaxel
In de registratieonderzoeken (H0648g, M77001), werd paclitaxel of docetaxel op de dag volgend op de
eerste dosis trastuzumab toegediend (voor de dosis, zie de Samenvatting van de Productkenmerken
(SPC) van paclitaxel of docetaxel) en onmiddellijk na de vervolgdoses trastuzumab als de
voorafgaande dosis trastuzumab goed werd verdragen.
Toediening in combinatie met een aromataseremmer
In het registratieonderzoek (BO16216) zijn trastuzumab en anastrozol toegediend vanaf dag 1. Er
waren geen beperkingen voor het relatieve tijdstip van toediening van trastuzumab en anastrozol (zie
voor de dosis de SPC van anastrozol of andere aromataseremmers).
Vroege borstkanker
Driewekelijks en wekelijks schema
Als driewekelijks schema is de aanbevolen initiële oplaaddosis van Herzuma 8 mg/kg
lichaamsgewicht. De aanbevolen onderhoudsdosis van Herzuma bij driewekelijkse intervallen is
6 mg/kg lichaamsgewicht, te beginnen drie weken na de oplaaddosis.
Als wekelijks schema (initiële oplaaddosis van 4 mg/kg gevolgd door 2 mg/kg iedere week)
gelijktijdig met paclitaxel volgend op chemotherapie met doxorubicine en cyclofosfamide.
Zie rubriek 5.1 voor de dosering in combinatie met chemotherapie.
Gemetastaseerde maagkanker
Driewekelijks schema
De aanbevolen initiële oplaaddosis is 8 mg/kg lichaamsgewicht. De aanbevolen onderhoudsdosis in
driewekelijkse intervallen is 6 mg/kg lichaamsgewicht, te beginnen drie weken na de oplaaddosis.
Borstkanker en maagkanker
Duur van de behandeling
Patiënten met gemetastaseerde borstkanker of gemetastaseerde maagkanker dienen tot progressie van
de ziekte met Herzuma te worden behandeld.
Patiënten met vroege borstkanker dienen 1 jaar met Herzuma te worden behandeld of tot terugkeer van
de ziekte, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet; het langer dan één jaar voortzetten van de
behandeling bij vroege borstkanker wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.1).
Tijdens klinische onderzoeken zijn geen dosisverlagingen van Herzuma toegepast. De patiënten
kunnen gedurende perioden van reversibele, door chemotherapie geïnduceerde myelosuppressie de
behandeling voortzetten, maar dienen gedurende deze tijd nauwkeurig gecontroleerd te worden op
complicaties van neutropenie. Zie de SPC van paclitaxel, docetaxel of aromataseremmer voor
informatie over het verlagen van de dosis of uitstel van toediening.
Als het linkerventrikelejectiefractiepercentage (LVEF-percentage) met 10 punten of meer daalt vanaf
de uitgangswaarde EN tot beneden de 50%, dan moet de behandeling onderbroken worden en moet
binnen ongeveer 3 weken opnieuw een LVEF-onderzoek uitgevoerd worden. Wanneer de LVEF niet
verbeterd is, verder is gedaald, of als symptomatisch congestief hartfalen (CHF) optreedt, moet serieus
overwogen worden om te stoppen met Herzuma, tenzij men van oordeel is dat de voordelen voor de
individuele patiënt zwaarder wegen dan de risico's. Al deze patiënten dienen te worden doorverwezen
voor onderzoek door een cardioloog en te worden gevolgd.
Gemiste doses
Als de patiënt een dosis Herzuma met een week of minder heeft gemist, moet zo spoedig mogelijk de
gebruikelijke onderhoudsdosis (wekelijks schema: 2 mg/kg; driewekelijks schema: 6 mg/kg)
toegediend worden. De patiënt die de dosis heeft gemist, mag niet wachten tot de volgende geplande
cyclus. Hieropvolgende onderhoudsdoses moeten 7 dagen of 21 dagen later toegediend worden,
volgens respectievelijk het wekelijkse of het driewekelijkse schema.
Als de patiënt een dosis Herzuma met meer dan een week heeft gemist, moet zo spoedig mogelijk
opnieuw een oplaaddosis Herzuma worden toegediend gedurende ongeveer 90 minuten (wekelijks
schema: 4 mg/kg; driewekelijks schema: 8 mg/kg). Hieropvolgende Herzuma onderhoudsdoses
(wekelijks schema: 2 mg/kg; driewekelijks schema: 6 mg/kg) moeten dan 7 dagen of 21 dagen later
toegediend worden, volgens respectievelijk het wekelijkse schema of driewekelijkse schema.
Speciale populaties
Specifieke farmacokinetische onderzoeken bij ouderen en mensen met een verstoorde nier- of
leverfunctie zijn niet uitgevoerd. In een populatiefarmacokinetische analyse werd niet aangetoond dat
leeftijd en een verstoorde nierfunctie de beschikbaarheid van trastuzumab beïnvloeden.
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van Herzuma bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
De oplaaddosis Herzuma moet worden toegediend als een 90 minuten durende intraveneuze infusie.
Het mag niet worden toegediend als intraveneuze (bolus)injectie. Herzuma intraveneuze infusie moet
worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die voorbereid is om anafylaxie
te behandelen en er moet een anafylaxieset beschikbaar zijn. Patiënten dienen tot minstens 6 uur na de
start van de eerste infusie en tot twee uur na de start van de volgende infusies te worden gecontroleerd
op symptomen als koorts en rillingen of andere infusiegerelateerde symptomen (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Onderbreken van de infusie of vertragen van de infusiesnelheid kan helpen om zulke symptomen
onder controle te krijgen. De infusie kan worden hervat indien de symptomen afnemen.
Indien de initiële oplaaddosis goed werd verdragen, kunnen de volgende doses worden gegeven als een
30 minuten durende infusie.
Voor instructies over reconstitutie van de intraveneuze formulering van Herzuma voorafgaand aan
toediening, zie rubriek 6.6.

· Overgevoeligheid voor de werkzame stof, muriene eiwitten of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
· Ernstige dyspnoe in rust die te wijten is aan complicaties van een voortgeschreden
maligniteit of waarbij aanvullende zuurstoftoediening vereist is.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Traceerbaarheid
Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren moeten de handelsnaam en het
chargenummer van het toegediende product duidelijk worden geregistreerd.
Het testen op HER2 moet worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate
validatie van de testprocedures kan garanderen (zie rubriek 5.1).
Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over herbehandeling van
patiënten die eerder zijn blootgesteld aan Herzuma in de adjuvante setting.
Cardiale disfunctie
Algemene overwegingen
Patiënten die behandeld zijn met Herzuma hebben een verhoogd risico om congestief hartfalen (CHF)
(New York Heart Association [NYHA] graad II - IV) of symptoomvrije cardiale disfunctie te
ontwikkelen. Deze voorvallen werden waargenomen bij patiënten die een behandeling met
trastuzumab alleen of in combinatie met paclitaxel of docetaxel kregen, vooral wanneer deze werd
voorafgegaan door antracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende chemotherapie. Deze
voorvallen kunnen matig ernstig tot ernstig zijn en zijn in verband gebracht met gevallen van
overlijden (zie rubriek 4.8). Daarnaast is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten
met een verhoogd risico op cardiale disfunctie (bijvoorbeeld hypertensie, een voorgeschiedenis van
problemen met de kransslagader(en), congestief hartfalen, LVEF van < 55%, hogere leeftijd).
Alle patiënten die in aanmerking komen voor een behandeling met Herzuma, maar vooral diegenen die
eerder blootgesteld zijn aan antracycline en cyclofosfamide (AC), dienen voorafgaand aan de
behandeling een cardiologisch onderzoek te ondergaan met inbegrip van anamnese en lichamelijk
onderzoek, elektrocardiogram (ECG), echocardiogram en/of een `multigated acquisition'
(MUGA)-scan of `magnetic resonance imaging' (MRI). Controle kan helpen om patiënten te
identificeren die cardiale disfunctie ontwikkelen. Cardiologisch onderzoek, zoals uitgevoerd
voorafgaand aan de behandeling, moet tijdens de behandeling iedere 3 maanden herhaald worden en
iedere 6 maanden na het staken van de behandeling tot 24 maanden na de laatste toediening van
Herzuma. Een zorgvuldige baten/risico-beoordeling moet worden uitgevoerd alvorens te besluiten tot
een behandeling met Herzuma.
Gebaseerd op een populatiefarmacokinetische analyse van alle beschikbare data (zie rubriek 5.2) kan
trastuzumab aanwezig blijven in de circulatie tot 7 maanden na het stoppen van de behandeling met
Herzuma. Patiënten die antracyclines ontvangen na het stoppen met Herzuma, kunnen een verhoogd
risico hebben op cardiale disfunctie. Indien mogelijk, dienen artsen op antracycline gebaseerde
behandelingen te vermijden tot 7 maanden na het stoppen met Herzuma. Als antracyclines worden
gebruikt, moet de hartfunctie van de patiënt nauwkeurig worden gecontroleerd.
Een formeel cardiologisch onderzoek moet overwogen worden bij patiënten bij wie er na het
onderzoek voorafgaand aan de behandeling cardiovasculaire problemen zijn. Bij alle patiënten moet de
cardiale functie tijdens de behandeling gecontroleerd worden (bijv. iedere 12 weken). Controle kan
helpen om patiënten te identificeren die cardiale disfunctie ontwikkelen. Patiënten bij wie zich
asymptomatische cardiale disfunctie ontwikkelt, kunnen profijt hebben van een frequentere controle
ventrikelfunctie optreedt die asymptomatisch blijft, moet de arts het staken van behandeling
overwegen als er geen klinisch voordeel van de Herzuma-behandeling is waargenomen.
De veiligheid ten aanzien van het voortzetten of hervatten van Herzuma bij patiënten bij wie cardiale
disfunctie optreedt, is niet prospectief onderzocht. Als het LVEF-percentage met 10 punten of meer
daalt vanaf de uitgangswaarde EN tot beneden de 50%, dan moet de behandeling onderbroken worden
en moet binnen ongeveer 3 weken opnieuw een onderzoek naar LVEF uitgevoerd worden. Wanneer de
LVEF niet verbeterd is, verder is gedaald, of symptomatisch congestief hartfalen optreedt, moet
serieus overwogen worden om te stoppen met Herzuma, tenzij men van oordeel is dat de voordelen
voor de individuele patiënt zwaarder wegen dan de risico's. Al deze patiënten dienen te worden
doorverwezen voor onderzoek door een cardioloog en te worden gecontroleerd.
Als zich tijdens de behandeling met Herzuma symptomatisch hartfalen ontwikkelt, moet dit met
standaardmedicatie voor congestief hartfalen behandeld worden. De meeste patiënten bij wie
congestief hartfalen of een symptoomvrije cardiale disfunctie optrad in de registratieonderzoeken
verbeterden na een standaard behandeling voor congestief hartfalen, bestaande uit een
angiotensineconverterend-enzym-(ACE)-remmer of een angiotensinereceptorblokker (ARB) en een
bètablokker. De meerderheid van de patiënten met cardiale symptomen en een bewezen klinisch
voordeel van behandeling met trastuzumab, zette de behandeling met trastuzumab voort zonder extra
klinische cardiale voorvallen.
Gemetastaseerde borstkanker
Herzuma en antracyclines dienen niet gelijktijdig gegeven te worden bij de behandeling van
gemetastaseerde borstkanker.
Patiënten met gemetastaseerde borstkanker die eerder behandeld zijn met antracyclines hebben bij
behandeling met Herzuma eveneens een risico op cardiale disfunctie, hoewel dit risico lager is dan bij
gelijktijdig gebruik van Herzuma en antracyclines.
Vroege borstkanker
Bij patiënten met vroege borstkanker moet cardiologisch onderzoek, zoals uitgevoerd voorafgaand aan
de behandeling, tijdens de behandeling iedere 3 maanden herhaald worden en iedere 6 maanden na het
staken van de behandeling tot 24 maanden na de laatste toediening van Herzuma. Bij patiënten die
antracycline-bevattende chemotherapie krijgen, wordt verdere controle aanbevolen. Dit moet jaarlijks
plaats vinden tot 5 jaar na de laatste toediening van Herzuma, of langer indien een aanhoudende
afname van de LVEF wordt waargenomen.
Patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct, angina pectoris waarvoor geneeskundige
behandeling nodig is, een voorgeschiedenis van of aanwezigheid van congestief hartfalen (NYHA
graad II - IV), LVEF van < 55%, andere hartspierziekten, aritmie waarvoor geneeskundige
behandeling nodig is, een klinisch significante aandoening van de hartkleppen, slecht gecontroleerde
hypertensie (hypertensie die onder controle was met standaardbehandeling kwam wel in aanmerking
voor deelname aan het onderzoek) en pericardiale effusie met effect op de bloedstroom, werden
uitgesloten van deelname aan de registratieonderzoeken bij vroege borstkanker met trastuzumab als
adjuvante en neoadjuvante behandeling, waardoor deze behandeling niet aanbevolen kan worden bij
dergelijke patiënten.

Herzuma en antracyclines dienen niet gelijktijdig gegeven te worden tijdens de adjuvante behandeling.
Bij patiënten met vroege borstkanker werd een toename in de incidentie van symptomatische en
asymptomatische cardiale voorvallen waargenomen wanneer trastuzumab werd toegediend na
antracycline-bevattende chemotherapie vergeleken met toediening van een
niet-antracycline-bevattende chemotherapie van docetaxel en carboplatine. Dit kwam duidelijker naar
voren als trastuzumab gelijktijdig met taxanen werd toegediend dan volgend op taxanen.
Onafhankelijk van het gebruikte regime traden de meeste symptomatische cardiale voorvallen op
binnen de eerste 18 maanden. In een van de drie registratieonderzoeken waarvan een mediane
follow-up van 5,5 jaar beschikbaar was (BCIRG 006) werd bij tot 2,37% van de patiënten die
trastuzumab samen met een taxaan toegediend kregen volgend op antracycline-bevattende therapie een
aanhoudende toename van het cumulatieve aantal symptomatische cardiale of LVEF-bijwerkingen
waargenomen, vergeleken met ongeveer 1% in de twee vergelijkingsarmen (antracycline plus
cyclofosfamide gevolgd door taxaan en taxaan, carboplatine en trastuzumab).
In vier grote adjuvante onderzoeken werden onder andere de volgende risicofactoren voor een
hartaandoening gevonden: hogere leeftijd (> 50 jaar), lage LVEF (< 55%) bij aanvang, voorafgaand of
na de start van paclitaxelbehandeling, afname van LVEF met 10 - 15 punten, en voorafgaand of
gelijktijdig gebruik van antihypertensiva. Bij patiënten die trastuzumab kregen na het afronden van
adjuvante chemotherapie was het risico op cardiale disfunctie geassocieerd met een hogere
cumulatieve dosis antracycline die gegeven werd voorafgaand aan de trastuzumab-behandeling en een
BMI (body mass index) > 25 kg/m2.
Neoadjuvante-adjuvante behandeling
Bij patiënten met vroege borstkanker die in aanmerking komen voor een neoadjuvante-adjuvante
behandeling, mag Herzuma alleen gelijktijdig met antracyclines worden gebruikt bij
chemotherapie-naïeve patiënten en alleen met laag gedoseerde antracyclineregimes d.w.z. met
maximale cumulatieve doses van doxorubicine 180 mg/m2 of epirubicine 360 mg/m2.
Wanneer patiënten in de neoadjuvante setting gelijktijdig met Herzuma en een volledige kuur van
laaggedoseerde antracyclines zijn behandeld, mag er na de operatie geen aanvullende cytotoxische
chemotherapie worden gegeven. In andere situaties, is de beslissing of aanvullende cytotoxische
chemotherapie noodzakelijk is, afhankelijk van individuele factoren.
Op dit moment is de ervaring met gelijktijdige toediening van trastuzumab en laaggedoseerde
antracyclinebehandelingen beperkt tot twee klinische studies (MO16432 en BO22227).
In het registratieonderzoek, MO16432, werd trastuzumab gelijktijdig toegediend met neoadjuvante
chemotherapie bestaande uit 3 cycli doxorubicine (cumulatieve dosis 180 mg/m2).
De incidentie van symptomatische cardiale disfunctie was 1,7% in de trastuzumab-arm.
In het registratie-onderzoek BO22227, werd trastuzumab gelijktijdig toegediend met neoadjuvante
chemotherapie bestaande uit 4 cycli epirubicine (cumulatieve dosis 300 mg/m2); bij een mediane
follow-up van meer dan 70 maanden was de incidentie van hartfalen/congestief hartfalen 0,3% in de
intraveneuze trastuzumab-behandelarm.
De klinische ervaring is beperkt bij patiënten boven de 65 jaar.
Infusiegerelateerde reacties en overgevoeligheid
Ernstige infusiegerelateerde reacties als gevolg van Herzuma-infusie, waaronder dyspnoe, hypotensie,
piepende ademhaling, hypertensie, bronchospasmen, supraventriculaire tachyaritmie, verminderde
zuurstofverzadiging, anafylaxie, ademnood, urticaria en angio-oedeem, zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
verminderen. De meerderheid van deze bijwerkingen treedt op tijdens of binnen 2,5 uur na de start van
de eerste infusie. Mocht een infusiereactie optreden, dan moet de infusie met Herzuma worden
gestaakt of de infusiesnelheid worden verlaagd en de patiënt moet worden gecontroleerd tot alle
waargenomen symptomen zijn verdwenen (zie rubriek 4.2). Deze symptomen kunnen behandeld
worden met pijnbestrijding/koortsbestrijding zoals meperidine of paracetamol, of een
antihistaminicum zoals difenhydramine. Bij de meerderheid van de patiënten verdwenen de
symptomen en daarna werden de patiënten verder behandeld met trastuzumab-infusies. Ernstige
reacties zijn met succes behandeld met ondersteunende therapie zoals zuurstof, bèta-agonisten en
corticosteroïden. In zeldzame gevallen wordt bij deze reacties een klinisch beloop gezien met fatale
uitkomst. Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties als gevolg van een
voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op
een fatale infusiereactie. Daarom dienen deze patiënten niet te worden behandeld met Herzuma
(zie rubriek 4.3).
Initiële verbetering gevolgd door klinische achteruitgang en vertraagde reacties met snelle klinische
achteruitgang zijn ook gemeld. Fatale gevallen zijn opgetreden binnen uren en tot een week na infusie.
In zeer zeldzame gevallen, hebben patiënten infusiegerelateerde symptomen en pulmonale symptomen
ervaren meer dan zes uur na de start van de trastuzumab-infusie. Patiënten dienen te worden
gewaarschuwd voor de mogelijkheid van een vertraging in het optreden van symptomen en dienen
geïnstrueerd te worden om contact op te nemen met hun arts als deze symptomen zich voordoen.
Pulmonale voorvallen
Ernstige pulmonale voorvallen zijn gemeld bij het gebruik van trastuzumab na het in de handel
brengen (zie rubriek 4.8). Deze voorvallen zijn in enkele gevallen fataal geweest. Bovendien zijn
gevallen van interstitiële longziekte, waaronder longinfiltraten, acuut ademhalingssyndroom,
pneumonie, pneumonitis, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonaal oedeem en
ademhalingsinsufficiëntie gemeld. Risicofactoren die zijn gerelateerd aan interstitiële longziekte
bestaan uit voorafgaande of gelijktijdige behandeling met andere antineoplastische behandelingen
waarvan bekend is dat ze ermee zijn gerelateerd zoals taxanen, gemcitabine, vinorelbine en
radiotherapie. Deze gebeurtenissen kunnen zich voordoen als onderdeel van een infusiegerelateerde
reactie of met een vertraagde aanvang van de reactie. Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te
wijten aan complicaties als gevolg van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen,
hebben mogelijk een verhoogde kans op pulmonale voorvallen. Daarom dienen deze patiënten niet te
worden behandeld met Herzuma (zie rubriek 4.3). Voorzichtigheid is geboden bij pneumonitis, vooral
bij patiënten die gelijktijdig met taxanen worden behandeld.
Natriumgehalte
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natrium-vrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen formeel onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd. Er zijn geen klinisch
significante interacties waargenomen tussen Herzuma en de geneesmiddelen die gelijktijdig werden
gebruikt in klinische onderzoeken.
Effect van trastuzumab op de farmacokinetiek van andere antineoplastische middelen
Farmacokinetische data uit de onderzoeken BO15935 en MO77004 bij vrouwen met HER2-positieve
MBC suggereerden dat de blootstelling aan paclitaxel en doxorubicine (en de voornaamste
metabolieten 6- hydroxyl-paclitaxel, POH, en doxorubicinol, DOL) niet werd beïnvloed door
aanwezigheid van trastuzumab (respectievelijk 8 mg/kg of 4 mg/kg intraveneuze oplaaddosis gevolgd
door 6 mg/kg q3w of 2 mg/kg q1w intraveneus). Trastuzumab kan echter de totale blootstelling aan
één doxorubicinemetaboliet (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D) verhogen. De bioactiviteit
Data uit een éénarmig onderzoek JP16003 met trastuzumab (4 mg/kg intraveneuze oplaaddosis en
2 mg/kg intraveneus wekelijks) en docetaxel (60 mg/m2 intraveneus) bij Japanse vrouwen met
HER2-positieve MBC, suggereerden dat gelijktijdige toediening van trastuzumab geen effect had op
de farmacokinetiek van een enkele dosis docetaxel. Onderzoek JP19959 was een subonderzoek van
BO18255 (ToGA), uitgevoerd bij mannelijke en vrouwelijke Japanse patiënten met gevorderde
maagkanker, om de farmacokinetiek te bestuderen van capecitabine en cisplatine wanneer dit werd
gebruikt met of zonder trastuzumab. De resultaten van dit subonderzoek suggereerden dat de
blootstelling aan de bioactieve metabolieten van capecitabine (bijv. 5-FU) niet werd beïnvloed door
het gelijktijdig gebruik van cisplatine of door het gelijktijdig gebruik van cisplatine plus trastuzumab.
Capecitabine zelf vertoonde echter hogere concentraties en een langere halfwaardetijd wanneer het
werd gecombineerd met trastuzumab. De data suggereerden ook dat de farmacokinetiek van cisplatine
niet werd beïnvloed door het gelijktijdig gebruik van capecitabine of door het gelijktijdig gebruik van
capecitabine plus trastuzumab.
Farmacokinetische data van onderzoek H4613g/GO01305 bij patiënten met gemetastaseerde of lokaal
gevorderde inoperabele HER2-positieve kanker suggereerden dat trastuzumab geen impact had op de
farmacokinetiek van carboplatine.
Effect van antineoplastische middelen op de farmacokinetiek van trastuzumab
Uit de vergelijking van gesimuleerde serumconcentraties van trastuzumab na trastuzumab-
monotherapie (4 mg/kg oplaaddosis /2 mg/kg q1w intraveneus) en de waargenomen
serumconcentraties bij Japanse vrouwen met HER2-positieve MBC (onderzoek JP16003) werd er geen
bewijs gevonden voor een PK-effect van de gelijktijdige toediening van docetaxel op de
farmacokinetiek van trastuzumab.
Vergelijking van de PK-resultaten uit twee fase II-onderzoeken (BO15935 en M77004) en één
fase III-onderzoek (H0648g) waarin patiënten gelijktijdig werden behandeld met trastuzumab en
paclitaxel en twee fase II-onderzoeken waarin trastuzumab als monotherapie werd toegediend
(WO16229 en MO16982) bij vrouwen met HER2-positieve MBC wijst erop dat de individuele en
gemiddelde dalconcentraties van trastuzumab varieerden binnen en tussen de onderzoeken, maar dat er
geen duidelijk effect was te zien van de gelijktijdige toediening van paclitaxel op de farmacokinetiek
van trastuzumab. Farmacokinetische data van trastuzumab van onderzoek M77004 waarbij vrouwen
met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker gelijktijdig werden behandeld met trastuzumab,
paclitaxel en doxorubicine vergeleken met farmacokinetische data van trastuzumab van onderzoekens
waar trastuzumab toegediend werd als monotherapie (H0649g) of in combinatie met antracycline plus
cyclofosfamide of paclitaxel (onderzoek H0648g) suggereerden geen effect van doxorubicine en
paclitaxel op de farmacokinetiek van trastuzumab.
Farmacokinetische data van onderzoek H4613g/GO01305 suggereerden dat carboplatine geen impact
had op de farmacokinetiek van trastuzumab.
De gelijktijdige toediening van anastrozol leek geen invloed te hebben op de farmacokinetiek van
trastuzumab.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet geadviseerd worden om effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling met Herzuma en tot 7 maanden nadat de behandeling beëindigd is
(zie rubriek 5.2).
Zwangerschap
humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg van de intraveneuze formulering van trastuzumab en daarbij
openbaarden zich geen aanwijzingen voor een verminderde vruchtbaarheid of schadelijkheid voor de
foetus. Er werd placentapassage van trastuzumab waargenomen gedurende de vroege (dag 20 - 50 van
de dracht) en de late (dag 120 - 150 van de dracht) foetale ontwikkelingsperiode. Het is niet bekend of
trastuzumab het reproductievermogen kan beïnvloeden. Omdat reproductieonderzoeken bij dieren niet
altijd voorspellend zijn voor de humane respons, moet het toedienen van trastuzumab vermeden
worden tijdens de zwangerschap tenzij het potentiële voordeel voor de moeder opweegt tegen het
potentiële risico voor de foetus.
Na het op de markt brengen zijn voorvallen van verminderde groei en/of functie van de nieren van de
foetus, samen met oligohydramnion gemeld bij zwangere vrouwen die behandeld werden met
trastuzumab, waarvan sommige waren geassocieerd met fatale pulmonale hypoplasie van de foetus.
Vrouwen die zwanger worden, dienen te worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
Als een zwangere vrouw wordt behandeld met Herzuma, of als een patiënte zwanger wordt tijdens
behandeling met Herzuma, of binnen 7 maanden na de laatste dosis Herzuma, is het wenselijk om haar
goed te laten controleren door een multidisciplinair team.
Borstvoeding
Een onderzoek, uitgevoerd bij cynomolgusapen met doses van 25 maal de wekelijkse humane
onderhoudsdosis van 2 mg/kg van de intraveneuze formulering van trastuzumab vanaf dag 120 tot 150
van de zwangerschap, toonde aan dat trastuzumab wordt uitgescheiden in de moedermelk postpartum.
De blootstelling aan trastuzumab in de baarmoeder en de aanwezigheid van trastuzumab in het serum
van jonge aapjes werd vanaf de geboorte tot een leeftijd van 1 maand niet geassocieerd met enig
nadelig effect op hun groei of ontwikkeling. Het is niet bekend of trastuzumab bij mensen wordt
uitgescheiden in de moedermelk. Omdat humaan IgG1 wordt uitgescheiden in de moedermelk en
omdat de mogelijke schadelijkheid voor de zuigeling onbekend is, dienen vrouwen geen borstvoeding
te geven tijdens de behandeling met Herzuma en gedurende 7 maanden na de laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Herzuma heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen
(zie rubriek 4.8). Duizeligheid en slaperigheid kunnen optreden tijdens de behandeling met Herzuma
(zie rubriek 4.8). Patiënten met infusiegerelateerde symptomen (zie rubriek 4.4) moet worden
geadviseerd om geen motorvoertuigen te besturen en geen machines te bedienen totdat de symptomen
zijn verdwenen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Onder de meest ernstige en/of meest voorkomende bijwerkingen die tot nu toe bij gebruik van
trastuzumab zijn gemeld, vallen cardiale disfunctie, infusiegerelateerde reacties, hematotoxiciteit (in
het bijzonder neutropenie), infecties en pulmonale bijwerkingen.
Tabel met bijwerkingen
In deze rubriek zijn de volgende frequentiecategorieën gebruikt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100,
< 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie staan
de bijwerkingen vermeld op volgorde van afnemende ernst.
alleen of in combinatie met chemotherapie in klinische registratieonderzoeken en na het in de handel
brengen.
Alle termen die worden genoemd, zijn gebaseerd op het hoogste percentage zoals gezien in belangrijke
klinische registratieonderzoeken. Daarnaast zijn termen die gemeld zijn na het op de markt brengen
opgenomen in tabel 1.
Tabel 1. Bijwerkingen gemeld voor intraveneus trastuzumab monotherapie of in combinatie met
chemotherapie, in belangrijke klinische registratieonderzoeken (N = 8386) en na het op de markt
brengen

Systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Infecties en parasitaire
Infectie
Zeer vaak
aandoeningen
Nasofaryngitis
Zeer vaak
Neutropene sepsis
Vaak
Cystitis
Vaak
Influenza
Vaak
Sinusitis
Vaak
Huidinfectie
Vaak
Rhinitis
Vaak
Infectie van de bovenste luchtwegen
Vaak
Urineweginfectie
Vaak
Faryngitis
Vaak
Neoplasmata, benigne,
Maligne progressie van neoplasma
Niet bekend
maligne en niet-gespecificeerd Progressie van neoplasma
Niet bekend
(inclusief cysten en poliepen)
Bloed- en
Febriele neutropenie
Zeer vaak
lymfestelselaandoeningen
Anemie
Zeer vaak
Neutropenie
Zeer vaak
Verminderd aantal witte
Zeer vaak
bloedcellen/leukopenie
Trombocytopenie
Zeer vaak
Hypoprotrombinemie
Niet bekend
Immuuntrombocytopenie
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid
Vaak
+Anafylactische reactie
Zelden
+Anafylactische shock
Zelden
Voedings- en
Gewichtsafname/gewichtsverlies
Zeer vaak
stofwisselingsstoornissen
Anorexia
Zeer vaak
Tumorlysissyndroom
Niet bekend
Hyperkaliëmie
Niet bekend
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Zeer vaak
Angst
Vaak
Depressie
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
1Tremor
Zeer vaak
Duizeligheid
Zeer vaak
Hoofdpijn
Zeer vaak
Paresthesie
Zeer vaak
Dysgeusie
Zeer vaak
Perifere neuropathie
Vaak
Hypertonie
Vaak
Slaperigheid
Vaak
Bijwerking
Frequentie
Oogaandoeningen
Conjunctivitis
Zeer vaak
Toegenomen tranenvloed
Zeer vaak
Droge ogen
Vaak
Papiloedeem
Niet bekend
Bloeding van het netvlies
Niet bekend
Evenwichtsorgaan- en
Doofheid
Soms
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
1Verlaagde bloeddruk
Zeer vaak
1Verhoogde bloeddruk
Zeer vaak
1Onregelmatige hartslag
Zeer vaak
1Cardiaal fibrilleren
Zeer vaak
Verminderde ejectiefractie*
Zeer vaak
+Hartfalen (congestief)
Vaak
+1Supraventriculaire tachyaritmie
Vaak
Cardiomyopathie
Vaak
1Palpitaties
Vaak
Pericardiale effusie
Soms
Cardiogene shock
Niet bekend
Galopritme aanwezig
Niet bekend
Bloedvataandoeningen
Opvliegers
Zeer vaak
+1 Hypotensie
Vaak
Vasodilatatie
Vaak
Ademhalingsstelsel-,
+Dyspnoe
Zeer vaak
borstkas- en
Hoest
Zeer vaak
mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Zeer vaak
Rinorroe
Zeer vaak
+Pneumonie
Vaak
Astma
Vaak
Longaandoening
Vaak
+Pleurale effusie
Vaak
+1Piepende ademhaling
Soms
Pneumonitis
Soms
+Pulmonale fibrose
Niet bekend
+Ademnood
Niet bekend
+Ademhalingsfalen
Niet bekend
+Longinfiltraat
Niet bekend
+Acuut pulmonair oedeem
Niet bekend
+Acuut ademhalingsnoodsyndroom
Niet bekend
+Bronchospasme
Niet bekend
+Hypoxie
Niet bekend
+Verminderde zuurstofverzadiging
Niet bekend
Laryngeaal oedeem
Niet bekend
Orthopnoe
Niet bekend
Pulmonair oedeem
Niet bekend
Interstitiële longziekte
Niet bekend
Bijwerking
Frequentie
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree
Zeer vaak
Braken
Zeer vaak
Misselijkheid
Zeer vaak
1Gezwollen lippen
Zeer vaak
Buikpijn
Zeer vaak
Dyspepsie
Zeer vaak
Obstipatie
Zeer vaak
Stomatitis
Zeer vaak
Aambeien
Vaak
Droge mond
Vaak
Lever- en galaandoeningen
Hepatocellulair letsel
Vaak
Hepatitis
Vaak
Gevoeligheid van de lever
Vaak
Geelzucht
Zelden
Huid- en
Erytheem
Zeer vaak
onderhuidaandoeningen
Uitslag
Zeer vaak
1Zwelling van het gezicht
Zeer vaak
Alopecia
Zeer vaak
Nagelaandoening
Zeer vaak
Palmoplantaire erythrodysesthesie
Zeer vaak
Acne
Vaak
Droge huid
Vaak
Ecchymose
Vaak
Hyperhidrose
Vaak
Maculopapulaire uitslag
Vaak
Pruritus
Vaak
Onychoclasis
Vaak
Dermatitis
Vaak
Urticaria
Soms
Angio-oedeem
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en
Artralgie
Zeer vaak
bindweefselaandoeningen
1Verkrampte spieren
Zeer vaak
Myalgie
Zeer vaak
Artritis
Vaak
Rugpijn
Vaak
Botpijn
Vaak
Spierspasmen
Vaak
Nekpijn
Vaak
Pijn in extremiteit
Vaak
Nier- en
Nierstoornissen
Vaak
urinewegaandoeningen
Membraneuze glomerulonefritis
Niet bekend
Glomerulonefropathie
Niet bekend
Nierfalen
Niet bekend
Zwangerschap, perinatale
Oligohydramnion
Niet bekend
periode en puerperium
Renale hypoplasie
Niet bekend
Pulmonaire hypoplasie
Niet bekend
Voortplantingsstelsel- en
Borstontsteking/mastitis
Vaak
borstaandoeningen
Bijwerking
Frequentie
Algemene aandoeningen en
Asthenie
Zeer vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Pijn op de borst
Zeer vaak
Rillingen
Zeer vaak
Vermoeidheid
Zeer vaak
Griepachtige symptomen
Zeer vaak
Infusiegerelateerde reactie
Zeer vaak
Pijn
Zeer vaak
Pyrexie
Zeer vaak
Mucosale ontsteking
Zeer vaak
Perifeer oedeem
Zeer vaak
Malaise
Vaak
Oedeem
Vaak
Letsels, intoxicaties en
Kneuzing
Vaak
verrichtingscomplicaties
+ Verwijst naar bijwerkingen die zijn gemeld in associatie met fatale afloop.
1 Geeft bijwerkingen weer die tegelijk zijn gemeld met infusiegerelateerde reacties. Specifieke percentages
hiervoor zijn niet beschikbaar.
* Waargenomen bij combinatietherapie na antracyclines en gecombineerd met taxanen.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Cardiale disfunctie
Congestief hartfalen (NYHA graad II - IV) is een vaak voorkomende bijwerking die wordt
geassocieerd met het gebruik van Herzuma en die in verband is gebracht met fatale afloop
(zie rubriek 4.4). Verschijnselen van cardiale disfunctie zoals dyspnoe, orthopnoe, toegenomen hoest,
pulmonair oedeem, S3-galop of een verminderde ventriculaire ejectiefractie zijn waargenomen bij
patiënten behandeld met trastuzumab (zie rubriek 4.4).
In 3 klinische registratieonderzoeken waarbij adjuvant trastuzumab in combinatie met chemotherapie
werd gegeven, was de incidentie van graad 3/4 cardiale disfunctie (in het bijzonder symptomatisch
congestief hartfalen) vergelijkbaar bij patiënten die enkel chemotherapie kregen toegediend (d.w.z. die
geen trastuzumab kregen) en bij patiënten aan wie trastuzumab volgend op een taxaan werd gegeven
(0,3 - 0,4%). De incidentie was het hoogst bij patiënten aan wie trastuzumab samen met een taxaan
werd toegediend (2,0%). In de neoadjuvante setting is de ervaring met gelijktijdige toediening van
trastuzumab en laaggedoseerde antracyclines beperkt (zie rubriek 4.4).
Wanneer trastuzumab werd toegediend na het afronden van adjuvante chemotherapie werd NYHA
graad III - IV hartfalen waargenomen bij 0,6% van de patiënten in de één-jaar-arm na een mediane
follow-up van 12 maanden. In onderzoek BO16348 was, na een mediane follow-up van 8 jaar, de
incidentie van ernstig congestief hartfalen (NYHA graad III & IV) in de
trastuzumab-1 jaar-behandelarm 0,8% en het percentage mild symptomatische en asymptomatische
linkerventrikeldisfunctie was 4,6%.
Omkeerbaarheid van ernstig congestief hartfalen (gedefinieerd als ten minste twee opeenvolgende
LVEF-waarden 50% na het voorval) werd waargenomen bij 71,4% van de patiënten behandeld met
trastuzumab. Omkeerbaarheid van licht symptomatische en asymptomatische linkerventrikeldisfunctie
werd aangetoond bij 79,5% van de patiënten. Ongeveer 17% van de aan cardiale disfunctie
gerelateerde gebeurtenissen vond plaats na de afronding van de trastuzumab-behandeling.
trastuzumab varieerde de incidentie van cardiale disfunctie tussen 9% en 12% als het werd
gecombineerd met paclitaxel, vergeleken met 1% tot 4% voor paclitaxel alleen. Voor monotherapie
was de incidentie 6% tot 9%. De hoogste incidentie van cardiale disfunctie werd gezien bij patiënten
die behandeld werden met trastuzumab, gelijktijdig met antracycline/cyclofosfamide (27%) en was
significant hoger dan voor antracycline/cyclofosfamide alleen (7% tot 10%). In een volgende studie
met prospectieve controle van de hartfunctie, was de incidentie van symptomatisch congestief
hartfalen 2,2% bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen, vergeleken met 0% bij patiënten die
alleen met docetaxel behandeld werden. De meeste patiënten (79%) die cardiale disfunctie
ontwikkelden in deze studies, ervoeren een verbetering na een standaardbehandeling voor congestief
hartfalen.
Infusiereacties, allergieachtige reacties en overgevoeligheid
Geschat wordt dat ongeveer 40% van de patiënten die worden behandeld met trastuzumab een vorm
van infusiegerelateerde bijwerkingen zal ervaren. De meerderheid van de infusiegerelateerde reacties
is echter mild tot matig van intensiteit (NCI-CTC beoordelingssysteem) en lijken vroeg in de
behandeling plaats te vinden, tijdens infusies één, twee en drie, en neemt af in frequentie bij de
volgende infusies. Deze reacties omvatten rillingen, koorts, dyspnoe, hypotensie, piepende ademhaling,
bronchospasme, tachycardie, verminderde zuurstofsaturatie, ademnood, uitslag, misselijkheid, braken
en hoofdpijn (zie rubriek 4.4). Het optreden van infusiegerelateerde reacties in alle gradaties varieerde
tussen onderzoeken en was afhankelijk van de indicatie, de methode van dataverzameling en of
trastuzumab samen gegeven werd met chemotherapie of als monotherapie.
Ernstige anafylactische reacties die onmiddellijke additionele interventie vereisen, kunnen optreden,
gewoonlijk tijdens de eerste of de tweede trastuzumab infusie (zie rubriek 4.4), en zijn in verband
gebracht met een fatale afloop.
Er zijn geïsoleerde gevallen van anafylactoïde reacties gemeld.
Hematotoxiciteit
Febriele neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie en neutropenie kwamen zeer vaak voor.
De frequentie van voorkomen van hypoprotrombinemie is niet bekend. Het risico op neutropenie kan
licht verhoogd zijn wanneer trastuzumab samen met docetaxel wordt toegediend na
antracyclinebehandeling.
Pulmonale bijwerkingen
Ernstige pulmonale bijwerkingen komen voor in relatie met het gebruik van trastuzumab en zijn in
verband gebracht met een fatale afloop. Deze omvatten onder meer pulmonale infiltraten, acuut
ademhalingsnoodsyndroom, pneumonie, pneumonitis, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonair
oedeem en ademhalingsproblemen (zie rubriek 4.4).
De details van de risicobeperkende maatregelen die overeenkomen met het EU Risk Management Plan
zijn weergegeven in rubriek 4.4, Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik.
Immunogeniciteit
Tijdens het neoadjuvante-adjuvante EBC-onderzoek (BO22227) ontwikkelde 10,1% (30/296) van de
patiënten in de intraveneuze trastuzumab-arm, antilichamen tegen trastuzumab bij een mediane follow-
up van meer dan 70 maanden. Neutraliserende antitrastuzumabantilichamen werden waargenomen in
monsters, genomen na de start van de behandeling, bij 2 van de 30 patiënten die behandeld werden met
de intraveneuze formulering van trastuzumab.
De klinische relevantie van deze antilichamen is niet bekend. De aanwezigheid van anti-trastuzumab-
antilichamen had geen invloed op de farmacokinetiek, werkzaamheid (bepaald door
hand van optreden van toedieningsgerelateerde reacties van de intraveneuze formulering van
trastuzumab.
Er zijn geen immunogeniciteitsgegevens beschikbaar van trastuzumab bij maagkanker.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er is geen ervaring opgedaan met overdosering in humane klinische studies. Enkelvoudige doses, met
alleen Herzuma hoger dan 10 mg/kg zijn niet toegediend in klinische studies; een onderhoudsdosis van
10 mg/kg q3w na een oplaaddosis van 8 mg/kg is onderzocht in een klinische studie met patiënten met
gemetastaseerde maagkanker. Doses tot dit niveau werden goed verdragen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code:
L01FD01
Herzuma is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Trastuzumab is een recombinant gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam tegen de humane
epidermale groeifactor receptor-2 (HER2). HER2-overexpressie wordt waargenomen bij 20% - 30%
van de gevallen met primaire borstkanker. Onderzoek naar de mate van positiviteit voor HER2 bij
maagkanker door middel van Immunohistochemie (IHC) en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of
chromogene in situ hybridisatie (CISH) heeft grote verschillen aangetoond in positiviteit voor HER2,
van 6,8% tot 34,0% voor IHC en 7,1% tot 42,6% voor FISH. Onderzoeken wijzen erop dat bij
borstkankerpatiënten met tumoren met een HER2-overexpressie de ziektevrije overleving (DFS) korter
is dan bij patiënten met tumoren zonder een HER2-overexpressie. Het extracellulaire domein van de
receptor (ECD, p105) kan worden afgestoten in de bloedbaan en gemeten worden in serummonsters.
Werkingsmechanisme
Trastuzumab bindt zich met een hoge affiniteit en specificiteit aan subdomein IV, een juxta-membraan
regio van het HER2 extracellulaire domein van HER2. Binding van trastuzumab aan HER2 onderdrukt
ligand-onafhankelijk signaleren van HER2 en voorkomt de proteolytische splitsing van het
extracellulaire domein, een activatiemechanisme van HER2. Als gevolg hiervan is gebleken dat
trastuzumab, zowel bij in vitro-proeven als bij dieren, de proliferatie van humane tumorcellen met een
overexpressie van HER2 remt. Bovendien is trastuzumab een krachtige mediator van
antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). Het is in vitro aangetoond dat door
trastuzumab gemedieerde ADCC bij voorkeur werkt op kankercellen met een overexpressie van HER2,
vergeleken met kankercellen zonder overexpressie van HER2.
Aantonen van HER2-overexpressie of HER2-genamplificatie
Aantonen van HER2-overexpressie of HER2-genamplificatie bij borstkanker
HER2 of HER2-genamplificatie vertonen, aangetoond door middel van een accurate en gevalideerde
assay. HER2-overexpressie moet worden vastgesteld met behulp van een op een immunohistochemie
(IHC) gebaseerde beoordeling van gefixeerde tumorpreparaten (zie rubriek 4.4).
HER2-genamplificatie moet worden vastgesteld met behulp van fluorescentie in situ-hybridisatie
(FISH) of chromogene in situ-hybridisatie (CISH) van gefixeerde tumorpreparaten. Patiënten komen
in aanmerking voor een behandeling met Herzuma als zij een sterke HER2-overexpressie vertonen
zoals wordt beschreven bij IHC3+ score of een positief FISH- of CISH-resultaat vertonen.
Om zeker te zijn van accurate en reproduceerbare resultaten moet het testen worden uitgevoerd in een
gespecialiseerd laboratorium dat een adequate validatie van de testprocedures kan garanderen.
Het aanbevolen scoringssysteem om de IHC-kleurpatronen te beoordelen is te vinden in tabel 2:
Tabel 2. Aanbevolen scoringssysteem om IHC-kleurpatronen te beoordelen bij borstkanker

Score
Kleurpatroon
HER2-overexpressie
beoordeling
0
Kleuring wordt niet waargenomen of
Negatief
membraankleuring wordt waargenomen bij < 10% van
de tumorcellen.
1+
Een zwakke/nauwelijks waarneembare
Negatief
membraankleuring is vast te stellen bij > 10% van de
tumorcellen. De cellen zijn slechts gekleurd in een
deel van hun membranen.
2+
Een zwakke tot matige volledige membraankleuring is
Twijfelachtig
vast te stellen bij > 10% van de tumorcellen.
3+
Sterke volledige membraankleuring is vast te stellen
Positief
bij > 10% van de tumorcellen.
In het algemeen wordt FISH als positief beschouwd wanneer de verhouding tussen het aantal
HER2-genkopieën per tumorcel en het aantal chromosoom 17 kopieën, groter of gelijk is aan 2 of
wanneer er meer dan 4 kopieën van het HER2-gen aanwezig zijn indien geen chromosoom 17 controle
wordt gebruikt.
In het algemeen wordt CISH als positief beschouwd wanneer er meer dan 5 kopieën van het
HER2-gen per nucleus aanwezig zijn in meer dan 50% van de tumorcellen.
Voor de volledige aanwijzingen over de uitvoering van de assay en over de interpretatie van de
resultaten dienen de bijsluiters van de gevalideerde FISH en CISH assays geraadpleegd te worden.
Officiële adviezen over het testen van HER2 kunnen ook van toepassing zijn.
De analyses van alle andere methodes die gebruikt kunnen worden voor de beoordeling van
HER2-eiwit of genexpressie dienen alleen uitgevoerd te worden door laboratoria die een adequate
state-of-the-art uitslag van de resultaten van gevalideerde methoden leveren. Dergelijke methodes
moeten uiteraard nauwkeurig en accuraat genoeg zijn om overexpressie van HER2 aan te tonen en
moeten in staat zijn om een onderscheid te maken tussen matige (overeenkomstig met 2+) en sterke
(overeenkomstig met 3+) overexpressie van HER2.
Aantonen van HER2-overexpressie of HER2-genamplificatie bij maagkanker
Alleen een accurate en gevalideerde methode moet worden gebruikt om HER2-overexpressie of
HER2-genamplificatie te detecteren. IHC wordt aanbevolen als de eerste testmodaliteit en in gevallen
waarbij HER2-genamplificatie status ook vereist is, moet ofwel een met zilver versterkte in situ-
hybridisatie (SISH) of een FISH-methode worden gebruikt. SISH-techniek wordt echter aanbevolen
om de histologie en de morfologie van de tumor tegelijk te kunnen beoordelen. Om zeker te zijn van
validatie van testprocedures en het genereren van accurate en reproduceerbare resultaten, dienen
instructies voor het uitvoeren van de bepalingen en de interpretatie van de resultaten kunnen worden
gevonden in de productinformatie die wordt geleverd bij de gebruikte HER2-assay.
In de ToGA-studie (BO18255), werden patiënten van wie de tumoren IHC3+ of FISH positief waren,
gedefinieerd als HER2-positief en daarom geïncludeerd in de studie. Gebaseerd op de resultaten van
de klinische studies waren de gunstige effecten beperkt tot de patiënten met de hoogste waarde van
HER2-eiwitoverexpressie, die wordt gedefinieerd met een 3+ score met IHC, of een 2+ score met IHC
en een positief FISH-resultaat.
In een onderzoek dat methodes vergelijkt (onderzoek D0008548), werd een hoge mate van
overeenkomst (> 95%) gezien tussen SISH- en FISH-technieken voor de detectie van
HER2-genamplificatie bij maagkankerpatiënten.
HER2-overexpressie moet worden aangetoond door gebruik te maken van een op immunohistochemie
(IHC) gebaseerde bepaling van het gefixeerd tumormateriaal. HER2-genamplificatie moet worden
gedetecteerd door gebruik te maken van in situ-hybridisatie waarbij gebruik gemaakt werd van SISH
of FISH van gefixeerd tumormateriaal.
Het aanbevolen scoresysteem om de IHC-kleuringspatronen te evalueren is te vinden in tabel 3:
Tabel 3. Aanbevolen scoringssysteem om IHC-kleurpatronen te beoordelen bij maagkanker

Score
Chirurgisch specimen
Bioptspecimen
HER2-overexpressie
­ kleuringspatroon
­ kleuringspatroon
beoordeling
0
Geen reactiviteit of
Geen reactiviteit of
Negatief
membraanreactiviteit in
membraanreactiviteit in
< 10% van de tumorcellen
enige tumorcel
1+
Zwakke / nauwelijks
Tumorcelcluster met een
Negatief
waarneembare
zwakke/nauwelijks
membraanreactiviteit in
waarneembare
10% van de tumorcellen;
membraanreactiviteit
de cellen zijn alleen in een
ongeacht het percentage
gedeelte van hun membraan gekleurde tumorcellen
reactief
2+
Zwak tot matig complete,
Tumorcelcluster met een
Twijfelachtig
basolaterale of laterale
zwakke tot matige complete,
membraanreactiviteit in
basolaterale of laterale
10% van de tumorcellen
membraanreactiviteit
ongeacht het percentage
gekleurde tumorcellen
3+
Sterke complete basolaterale Tumorcelcluster met een
Positief
of laterale
sterk complete, basolaterale
membraanreactiviteit in
of laterale
10% van de tumorcellen
membraanreactiviteit
ongeacht het percentage
gekleurde tumorcellen
In het algemeen wordt SISH of FISH als positief beschouwd als de ratio van het HER2-gen
kopienummer per tumorcel ten opzichte van het chromosoom 17 kopienummer groter of gelijk is aan 2.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Gemetastaseerde borstkanker
Trastuzumab is in klinische studies gebruikt als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerde
borstkanker met tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die onvoldoende of niet reageerden
In klinische studies is trastuzumab ook toegepast in combinatie met paclitaxel of docetaxel voor de
behandeling van patiënten die niet met chemotherapie waren behandeld voor hun gemetastaseerde
aandoening. Patiënten die eerder een antracyclinederivaat-bevattende adjuvante chemotherapie kregen,
werden behandeld met paclitaxel (175 mg/m2 als infusie gedurende 3 uur) in combinatie met of zonder
trastuzumab. In het registratieonderzoek van docetaxel (100 mg/m2 geïnfundeerd als infusie
gedurende 1 uur) in combinatie met of zonder trastuzumab, had 60% van de patiënten voorafgaande
adjuvante chemotherapie gebaseerd op antracycline ontvangen. De patiënten werden met trastuzumab
behandeld tot progressie van de ziekte.
De werkzaamheid van trastuzumab in combinatie met paclitaxel bij patiënten die geen voorafgaande
adjuvante behandeling met een antracyclines kregen, is niet onderzocht. Trastuzumab plus docetaxel
was echter werkzaam bij patiënten ongeacht voorafgaande adjuvante behandeling met antracyclines.
Bij de testmethode voor HER2-overexpressie gebruikt om te bepalen of patiënten geschikt waren voor
het klinische registratieonderzoek met trastuzumab in monotherapie en trastuzumab plus paclitaxel,
werd gebruikgemaakt van muriene monoklonale antilichamen CB11 en 4D5 voor
immunohistochemische kleuring van HER2 op gefixeerd materiaal, afkomstig van borsttumoren. Het
tumorweefsel werd gefixeerd in formaline of Bouin's fixeermiddel. Bij dit klinische onderzoek,
uitgevoerd in een centraal laboratorium, werd een schaal gebruikt van 0 tot 3+. Patiënten met
kleurclassificatie 2+ of 3+ werden in de studies opgenomen terwijl die met 0 of 1+ werden uitgesloten.
Meer dan 70% van de in de studies opgenomen patiënten vertoonden een overexpressie van 3+. De
gegevens suggereren dat de effecten gunstiger waren bij de patiënten met hogere niveaus van
HER2-overexpressie (3+).
De voornaamste testmethode die is gebruikt om HER2-positiviteit te bepalen in het
registratieonderzoek van docetaxel, met of zonder trastuzumab was immunohistochemie. Een
minderheid van de patiënten werd getest door middel van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH).
87% van de in de studie opgenomen patiënten was IHC3+ en 95% was IHC 3+ en/of FISH-positief.
Wekelijkse dosering bij gemetastaseerde borstkanker
De werkzaamheidsresultaten van de mono- en combinatietherapieonderzoeken zijn samengevat in
tabel 4:
Tabel 4. Werkzaamheidsresultaten van de monotherapie- en combinatietherapieonderzoeken

Parameter
Monotherapie
Combinatietherapie

Trastuzumab1 Trastuzumab Paclitaxel2 Trastuzumab
Docetaxel3

plus

plus


paclitaxel2

docetaxel3

N = 172
N = 68
N = 77
N = 92
N = 94
Responsfractie
18%
49%
17%
61%
34%
(95% BI)
(13 - 25)
(36 - 61)
(9 - 27)
(50 - 71)
(25 - 45)
Mediane
responsduur
9,1
8,3
4,6
11,7
5,7
(maanden)
(5,6 - 10,3)
(7,3 - 8,8)
(3,7 - 7,4)
(9,3 - 15,0)
(4,6 - 7,6)
(95% BI)
Mediane TTP
(maanden)
3,2
7,1
3,0
11,7
6,1
(95% BI)
(2,6 - 3,5)
(6,2 - 12,0)
(2,0 - 4,4)
(9,2 - 13,5)
(5,4 - 7,2)
Mediane
16,4
24,8
17,9
31,2
22,74
overlevingstijd
(12,3 - NB)
(18,6 - 33,7) (11,2 - 23,8) (27,3 - 40,8)
(19,1 - 30,8)
(maanden)
(95% BI)
TTP = time to progression (tijd tot progressie); "NB" betekent dat deze niet bepaald kon worden of dat deze
1. Onderzoek H0649g: IHC3+ patiënten subgroep
2. Onderzoek H0648g: IHC3+ patiënten subgroep
3. Onderzoek M77001: Volledige analyse set (intent-to-treat), 24 maanden resultaten
Combinatiebehandeling met trastuzumab en anastrozol
Trastuzumab is onderzocht in combinatie met anastrozol voor eerstelijnsbehandeling van
gemetastaseerde borstkanker bij HER2-overexpressieve, hormoonreceptor (bijv. estrogeenreceptor
[ER] en/of progesteronreceptor [PR]) positieve postmenopauzale patiënten. De progressievrije
overleving was verdubbeld in de trastuzumab plus anastrozol-arm in vergelijking met de
anastrozol-arm (4,8 maanden versus 2,4 maanden). De verbeteringen voor de andere parameters bij de
combinatiebehandeling waren als volgt: totale respons (16,5% versus 6,7%); mate van klinisch
voordeel (42,7% versus 27,9%); tijd tot progressie (4,8 maanden versus 2,4 maanden). Voor de tijd tot
respons en duur van de respons kon er geen verschil aangetoond worden tussen beide armen. De
mediane totale overleving was verlengd met 4,6 maanden voor patiënten in de combinatiearm. Het
verschil was niet statistisch significant, echter meer dan de helft van de patiënten in de anastrozol-arm
is overgestapt naar een trastuzumab-bevattend regime na progressie van de ziekte.
Driewekelijkse dosering bij gemetastaseerde borstkanker
De werkzaamheidsresultaten van zowel de niet-vergelijkende monotherapie- als de
combinatietherapieonderzoeken zijn samengevat in tabel 5:
Tabel 5. Werkzaamheidsresultaten van de niet-vergelijkende monotherapie- en de
combinatietherapieonderzoeken

Parameter
Monotherapie
Combinatietherapie

Trastuzumab1 Trastuzumab2
Trastuzumab
Trastuzumab


plus paclitaxel3
plus docetaxel4
N = 105
N = 72
N = 32
N = 110
Responsfractie
24%
27%
59%
73%
(95% BI)
(15 - 35)
(14 - 43)
(41 - 76)
(63 - 81)
Mediane responsduur


(maanden)
10,1
7,9
10,5
13,4
(spreiding)
(2,8 - 35,6)
(2,1 - 18,8)
(1,8 - 21)
(2,1 - 55,1)
Mediane TTP (maanden)
3,4
7,7
12,2
13,6
(95% BI)
(2,8 - 4,1)
(4,2 - 8,3)
(6,2 - NB)
(11 - 16)
Mediane overlevingstijd


(maanden)
NB
NB
NB
47,3
(95% BI)
(32 - NB)
TTP = time to progression (tijd tot progressie); "NB" betekent dat deze niet bepaald kon worden of dat deze
nog niet was bereikt.
1. Onderzoek WO16229: oplaaddosis 8 mg/kg, gevolgd door 6 mg/kg volgens het driewekelijkse schema
2. Onderzoek MO16982: oplaaddosis wekelijks 6 mg/kg x 3, gevolgd door 6 mg/kg volgens het driewekelijkse
schema
3. Onderzoek BO15935
4. Onderzoek MO16419
Locaties van progressie
De frequentie van progressie in de lever was significant verminderd bij patiënten behandeld met de
combinatie van trastuzumab en paclitaxel, vergeleken met alleen paclitaxel (21,8% versus 45,7%;
p = 0,004). Patiënten die werden behandeld met trastuzumab en paclitaxel waren vaker progressief in
het centrale zenuwstelsel vergeleken met patiënten die werden behandeld met paclitaxel alleen (12,6%
versus 6,5%; p = 0,377).
Vroege borstkanker (adjuvante setting)
Trastuzumab is als adjuvante behandeling in 4 grote multicenter, gerandomiseerde onderzoeken
onderzocht:
-
Onderzoek BO16348 was ontworpen om een en twee jaar trastuzumab-behandeling
(driewekelijkse toediening) te vergelijken met observatie bij patiënten met HER2-positieve
vroege borstkanker volgend op operatie, standaard chemotherapie en radiotherapie (indien van
toepassing). Daarnaast werd een vergelijking uitgevoerd tussen twee jaar behandeling met
trastuzumab en één jaar behandeling met trastuzumab. Patiënten die trastuzumab toegewezen
hadden gekregen, ontvingen een initiële oplaaddosis van 8 mg/kg, gevolgd door 6 mg/kg elke
drie weken gedurende een of twee jaar.
-
Onderzoeken NSABP B-31 en NCCTG N9831die de gecombineerde analyse vormen, zijn
ontworpen om het klinische nut te onderzoeken van de combinatie van behandeling met
trastuzumab en paclitaxel aansluitend op AC chemotherapie. Het NCCTG N9831-onderzoek
onderzocht ook het toevoegen van trastuzumab volgend op ACP chemotherapie bij patiënten
met HER2-positieve vroege borstkanker aansluitend op een operatie.
-
Onderzoek BCIRG 006 was ontworpen om de combinatie van behandeling met trastuzumab en
docetaxel na AC chemotherapie of in combinatie met docetaxel en carboplatine te onderzoeken
bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker aansluitend op een operatie.
Vroege borstkanker in het HERA-onderzoek was beperkt tot operabel, primair, invasief
adenocarcinoom van de borst, met positieve okselklieren of negatieve okselklieren indien de tumoren
een diameter hadden van minstens 1 cm.
In de gecombineerde analyse van de NSABP B-31- en NCCTG N9831-onderzoeken was vroege
borstkanker beperkt tot vrouwen met operabele borstkanker met een hoog risico, gedefinieerd als
HER2-positief en oksellymfeklierpositief of HER2-positief en lymfekliernegatief met hoge
risicokenmerken (tumorgrootte > 1 cm en ER-negatief of tumorgrootte > 2 cm, onafhankelijk van
hormoonstatus).
In het BCIRG 006-onderzoek was HER2-positieve, vroege borstkanker gedefinieerd als ofwel
lymfeklierpositieve, of hoog risico kliernegatieve patiënten, met geen (pN0) lymfeklier betrokkenheid,
en ten minste één van de volgende factoren: tumorgrootte groter dan 2 cm, oestrogeenreceptor en
progesteronreceptor negatief, histologische en/of nucleaire graad 2 - 3, of leeftijd < 35 jaar.
De werkzaamheidsresultaten uit onderzoek BO16348 na 12 maanden* en 8 jaar** mediane follow-up
zijn samengevat in tabel 6:

Mediane follow-up
Mediane follow-up
12 maanden*
8 jaar**
Trastuzumab
Trastuzumab
Parameter
Observatie
Observatie
N = 1693
1 jaar
1 jaar
N = 1693
N = 1697***
N = 1702***
Ziektevrije overleving

- Aantal patiënten met voorval
219 (12,9%)
127 (7,5%)
570 (33,6%)
471 (27,7%)
- Aantal patiënten zonder voorval 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)
P-waarde versus observatie
< 0,0001
< 0,0001
Hazard ratio versus observatie
0,54
0,76
Overleving zonder terugkeer

ziekte
- Aantal patiënten met voorval
208 (12,3%)
113 (6,7%)
506 (29,8%)
399 (23,4%)
- Aantal patiënten zonder voorval 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)
P-waarde versus observatie
< 0,0001
< 0,0001
Hazard ratio versus observatie
0,51
0,73
Terugkeer ziekte op afstand

- Aantal patiënten met voorval
184 (10,9%)
99 (5,8%)
488 (28,8%)
399 (23,4%)
- Aantal patiënten zonder voorval 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)
P-waarde versus observatie
< 0,0001
< 0,0001
Hazard ratio versus observatie
0,50
0,76
Totale overleving (overlijden)

- Aantal patiënten met voorval
40 (2,4%)
31 (1,8%)
350 (20,6%)
278 (16,3%)
- Aantal patiënten zonder voorval 1653 (97,6%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)
P-waarde versus observatie
0,24
0,0005
Hazard ratio versus observatie
0,75
0,76
*Coprimair eindpunt van ziektevrije overleving na 1 jaar t.o.v. observatie voldeed aan de vooropgestelde
statistische grenswaarde.
**Finale analyse (inclusief cross-over van 52% van de patiënten van de observatiearm naar trastuzumab)
***Er is een discrepantie in de totale grootte van de onderzoeksgroepen omdat een klein aantal patiënten
gerandomiseerd is na de cut-off datum voor de analyse van mediane 12 maanden follow-up.
De werkzaamheidsresultaten van de interim werkzaamheidsanalyse overschreden de in het protocol
vooropgestelde statistische grenswaarde voor de vergelijking van 1 jaar trastuzumab t.o.v. observatie.
Na een mediane follow-up van 12 maanden was de hazard ratio voor ziektevrije overleving 0,54
(95% BI: 0,44 - 0,67) wat zich laat vertalen naar een absoluut voordeel voor de trastuzumab-arm,
namelijk een 2 jaar lange ziektevrije overlevingskans van 7,6 procentpunt (85,5% versus 78,2%).
Een finale analyse is uitgevoerd na een mediane follow-up van 8 jaar. Deze toonde aan dat een
behandeling met trastuzumab gedurende 1 jaar is geassocieerd met een risicoreductie van 24%
vergeleken met alleen observatie (HR = 0,76, 95% BI 0,67 ­ 0,86). Dit laat zich vertalen in een
absoluut voordeel voor 1 jaar trastuzumab-behandeling, namelijk een 8 jaar lange ziektevrije
overlevingskans van 6,4 procentpunt.
In deze finale analyse, liet trastuzumab-behandeling die werd voortgezet voor een duur van twee jaar,
geen toegevoegde waarde zien ten opzichte van behandeling gedurende 1 jaar (hazard ratio van
ziektevrije overleving in de `intent-to-treat' (ITT) populatie van 2 jaar t.o.v. 1 jaar = 0,99 (95% BI:
0,87 ­ 1,13), p-waarde = 0,90 en hazard ratio van totale overleving = 0,98 (0,83-1,15),
p-waarde = 0,78). Het percentage van asymptomatische cardiale disfunctie was verhoogd in de arm
met 2 jaar behandeling (8,1% versus 4,6% in de arm met 1 jaar behandeling). Meer patiënten kregen
ten minste één bijwerking van graad 3 of 4 in de arm met 2 jaar behandeling (20,4%) vergeleken met
de arm met 1 jaar behandeling (16,3%).
In de NSABP B-31- en NCCTG N9831-onderzoeken werd trastuzumab toegediend in combinatie met
paclitaxel, volgend op AC-chemotherapie.
Doxorubicine en cyclofosfamide werden samen als volgt toegediend:
- intraveneuze bolusinjectie doxorubicine, van 60 mg/m2, iedere 3 weken gegeven
gedurende 4 cycli.
- intraveneus cyclofosfamide, van 600 mg/m2 gedurende 30 minuten, iedere 3 weken gegeven
gedurende 4 cycli.
Paclitaxel, in combinatie met trastuzumab, werd als volgt toegediend:
- intraveneus paclitaxel ­ 80 mg/m2 als een continue intraveneuze infusie, wekelijks gegeven
gedurende 12 weken.
of
- intraveneus paclitaxel ­ 175 mg/m2 als continue intraveneuze infusie, driewekelijks gegeven
gedurende 4 cycli (dag 1 van iedere cyclus).
De werkzaamheidsresultaten van de gecombineerde analyse van de NSABP B-31- en
NCCTG N9831-studies op het moment van de definitieve analyse van DFS* zijn samengevat in
tabel 7. De mediane duur van follow-up was 1,8 jaar voor de patiënten in de ACP arm en 2,0 jaar
voor patiënten in de ACPH arm.
Tabel 7. Samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van de gecombineerde analyse van de
NSABP B-31- en NCCTG N9831-studies op het moment van de definitieve analyse van DFS*
Hazard ratio vs
Parameter
ACP
ACPH
ACP
(n = 1679)
(n = 1672)
(95% BI)
p-waarde
Ziektevrije overleving

Aantal patiënten met voorval (%)
261 (15,5)
133 (8,0)
0,48 (0,39 - 0,59)
p < 0,0001
Metastasen op afstand

Aantal patiënten met voorval
193 (11,5)
96 (5,7)
0,47 (0,37 - 0,60)
p < 0,0001
Overlijden (OS voorval):

Aantal patiënten met voorval (%)
92 (5,5)
62 (3,7)
0,67 (0,48 - 0,92)
p = 0,014**
A: doxorubicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab
*Ten tijde van een mediane duur van de follow-up van 1,8 jaar voor de patiënten in de AC P-arm en 2,0 jaar
voor de patiënten in de AC PH-arm.
**p-waarde voor OS bereikte niet de vooraf vastgestelde statistische grens voor vergelijking van ACPH t.o.v.
ACP
Voor het primaire eindpunt, ziektevrije overleving, resulteerde het toevoegen van trastuzumab aan
paclitaxel chemotherapie in een 52% afname van het risico op terugkeer van de ziekte. De hazard ratio
vertaalt zich in een absoluut voordeel, in termen van schatting van 3-jaars ziektevrije overleving, van
11,8 procentpunten (87,2% versus 75,4%) in het voordeel van de AC PH (trastuzumab)-arm.
Op het moment van een veiligheidsupdate na een mediane follow-up van 3,5 - 3,8 jaar, bevestigt een
analyse van ziektevrije overleving opnieuw de grootte van het voordeel zoals gezien in de definitieve
analyse van ziektevrije overleving. Ondanks de cross-over naar trastuzumab in de controlearm,
resulteerde het toevoegen van trastuzumab aan chemotherapie met paclitaxel in een 52% afname van
het risico op terugkeer van de ziekte. Het toevoegen van trastuzumab aan chemotherapie met paclitaxel
resulteerde ook in een 37% afname van het risico op overlijden.
NSABP B-31 en NCCTG N9831 is uitgevoerd toen er 707 gevallen van overlijden waren (mediane
follow-up 8,3 jaar in de AC PH-groep). Behandeling met AC PH resulteerde in een statistisch
significante verbetering van de OS vergeleken met AC P (gestratificeerde HR = 0,64; 95% BI
[0,55 ­ 0,74]; log-rank p-waarde < 0,0001). Na 8 jaar werd het overlevingspercentage geschat op
86,9% in de AC PH-arm en op 79,4% in de AC P-arm, een absoluut voordeel van 7,4% (95% BI
4,9% - 10,0%).
De finale OS-resultaten van de gecombineerde analyse van studies NSABP B-31 en
NCCTG N9831 zijn samengevat in tabel 8 hieronder.
Tabel 8. Finale overall-survival-analyse van de gecombineerde analyse van
onderzoeken NSABP B-31 en NCCTG N9831
Hazardratio
Parameter
ACP
ACPH
p-waarde vs.
vs.
(N = 2032)
(N = 2031)
ACP
ACP
(95% BI)
Overlijden (OS-voorval):


Aantal patiënten met voorval (%) 418 (20,6%)
289 (14,2%)
< 0,0001
0,64
(0,55 ­ 0,74)
A: doxorubicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab
De analyse van de ziektevrije overleving is ook uitgevoerd bij de finale analyse van de totale
overleving van de gecombineerde analyse van onderzoeken NSABP B-31 en NCCTG N9831. De
resultaten van de bijgewerkte analyse van de ziektevrije overleving (gestratificeerde HR = 0,61;
95% BI [0,54 - 0,69]) lieten een vergelijkbaar voordeel in ziektevrije overleving zien vergeleken met
de definitieve primaire analyse van de ziektevrije overleving, ondanks het feit dat 24,8% van de
patiënten in de AC P-arm overgestapt zijn op trastuzumab. Na 8 jaar is het percentage ziektevrije
overleving geschat op 77,2% (95% BI: 75,4 - 79,1) in de AC PH-arm, een absoluut voordeel van
11,8% vergeleken met de AC P-arm.
In het BCIRG 006-onderzoek werd trastuzumab toegediend ofwel in combinatie met docetaxel,
aansluitend op AC chemotherapie (ACDH) of in combinatie met docetaxel en carboplatine
(DCarbH).
Docetaxel werd als volgt toegediend:
- intraveneus docetaxel - 100 mg/m2 als een één uur durende intraveneuze infusie,
iedere 3 weken gegeven gedurende 4 cycli (dag 2 van de eerste docetaxelcyclus, vervolgens
dag 1 van iedere volgende cyclus)
of
- intraveneus docetaxel - 75 mg/m2 als een één uur durende intraveneuze infusie, iedere
3 weken gegeven gedurende 6 cycli (dag 2 van cyclus 1, vervolgens dag 1 van iedere
volgende cyclus)
wat werd gevolgd door:
- carboplatine ­ op target AUC = 6 mg/ml/min toegediend als intraveneuze infusie
gedurende 30 - 60 minuten iedere 3 weken herhaald gedurende in totaal zes cycli.
Trastuzumab werd wekelijks toegediend met chemotherapie en daarna driewekelijks gedurende een
totale duur van 52 weken.
De werkzaamheidsresultaten van de BCIRG 006 zijn weergegeven in tabel 9 en 10. De mediane duur
van follow-up was 2,9 jaar in de ACD arm en 3,0 jaar in ieder van de ACDH- en DCarbH-armen.

Hazard ratio vs
Parameter
ACD
ACDH
ACD
(N = 1073)
(N = 1074)
(95% BI)
p-waarde
Ziektevrije overleving

Aantal patiënten met voorval
195
134
0,61 (0,49 - 0,77)
p < 0,0001
Metastasen op afstand

Aantal patiënten met voorval
144
95
0,59 (0,46 - 0,77)
p < 0,0001
Overlijden (OS voorval)

Aantal patiënten met voorval
80
49
0,58 (0,40 - 0,83)
p = 0,0024
ACD = doxorubicine plus cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel; ACDH = doxorubicine plus
cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel plus trastuzumab; BI = betrouwbaarheidsinterval
Tabel 10. Overzicht van werkzaamheidsanalyses BCIRG 006 ACD versus DCarbH
Hazard ratio vs
Parameter
ACD
DCarbH
(N = 1073)
(N = 1074)
ACD (95% BI)a
p-waarde
Ziektevrije overleving

Aantal patiënten met voorval
195
145
0,67 (0,54 - 0,83)
p = 0,0003
Metastasen op afstand

Aantal patiënten met voorval
144
103
0,65 (0,50 - 0,84)
p = 0,0008
Overlijden (OS voorval)

Aantal patiënten met voorval
80
56
0,66 (0,47 - 0,93)
p = 0,0182
ACD = doxorubicine plus cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatine en
trastuzumab; BI = betrouwbaarheidsinterval
In het BCIRG 006-onderzoek voor het primaire eindpunt, ziektevrije overleving, vertaalt de hazard
ratio zich in een absoluut voordeel in termen van schatting van 3-jaars ziektevrije overleving van
5,8 procentpunten (86,7% versus 80,9%) in het voordeel van de ACDH (trastuzumab) arm en
4,6 procentpunten (85,5% versus 80,9%) in het voordeel van de DCarbH (trastuzumab) arm
vergeleken met ACD.
In het BCIRG 006-onderzoek hadden 213/1075 patiënten in de DCarbH (THC) arm,
221/1074 patiënten in de ACDH (ACTH) arm, en 217/1073 in de ACD (ACT) arm een
Karnofsky performance status van 90 (80 of 90). Er werd geen voordeel in ziektevrije overleving
gezien in deze subgroep van patiënten (hazard ratio = 1,16, 95% BI [0,73, 1,83] voor DCarbH (THC)
versus ACD (ACT); hazard ratio = 0,97, 95% BI [0,60, 1,55] voor AC DH (ACTH) versus
ACD).
Aanvullend werd een post-hoc exploratieve analyse uitgevoerd van de datasets van de gecombineerde
analyse van onderzoeken NSABP B31/NCCTG N9831* en BCIRG 006 waarbij voorvallen m.b.t.
ziektevrije overleving en symptomatische cardiale voorvallen gecombineerd werden, zoals samengevat
in tabel 11:
onderzoeken NSABP B31/NCCTG N9831* en BCIRG 006 waarbij voorvallen m.b.t. ziektevrije
overleving (DFS) en symptomatische cardiale voorvallen gecombineerd zijn weergegeven.
ACPH
ACDH
DCarbH
Parameter
(vs. ACP)
(NSABP B-31 en
(vs. ACD)
(vs. ACD)
NCCTG N9831)*
(BCIRG 006)
(BCIRG 006)
Primaire werkzaamheidsanalyse

DFS hazard ratio's
0,48
0,61
0,67
(95% BI)
(0,39 - 0,59)
(0,49 - 0,77)
(0,54 - 0,83)
p-waarde
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0003
Langetermijnfollow-up

werkzaamheidsanalyse**

DFS hazard ratio's
0,61
0,72
0,77
(95% BI)
(0,54 - 0,69)
(0,61 - 0,85)
(0,65 - 0,90)
p-waarde
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0011
Post-hoc exploratieve analyse

met voorvallen m.b.t. DFS en

symptomatische cardiale

voorvallen

Langetermijnfollow-up**

hazard ratio's
0,67
0,77
0,77
(95% BI)
(0,60 - 0,75)
(0,66 - 0,90)
(0,66 - 0,90)
A: doxorubicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatine; H: trastuzumab
BI = betrouwbaarheidsinterval
* Ten tijde van de definitieve analyse van DFS. Mediane duur van de follow-up was 1,8 jaar voor de patiënten
in de AC P-arm en 2,0 jaar voor de patiënten in de AC PH-arm.
** Mediane duur van de langetermijnfollow-up voor de gecombineerde-analyse-onderzoeken was 8,3 jaar
(van 0,1 tot 12,1) voor de AC PH-arm en 7,9 jaar (van 0,0 tot 12,2) voor de AC P-arm. Mediane duur
van de langetermijnfollow-up voor het BCIRG 006-onderzoek was 10,3 jaar in zowel de AC D-arm
(van 0,0 tot 12,6 jaar) als de DCarbH-arm (van 0,0 tot 13,1 jaar), en 10,4 jaar in de AC DH-arm
(van 0,0 tot 12,7 jaar).
Vroege borstkanker (neoadjuvante-adjuvante setting)
Er zijn tot op heden geen resultaten beschikbaar die de werkzaamheid van trastuzumab, toegediend
met chemotherapie als adjuvante behandeling, vergelijken met de werkzaamheid in de neoadjuvante-
adjuvante setting.
In de neoadjuvante-adjuvante behandelsetting is onderzoek MO16432, een multicenter
gerandomiseerde studie, opgezet om de klinische werkzaamheid te onderzoeken van gelijktijdige
toediening van trastuzumab met neoadjuvante chemotherapie, bestaande uit zowel een antracycline en
een taxaan, gevolgd door adjuvante trastuzumab, met een totale behandelduur van 1 jaar. In dit
onderzoek werden patiënten geïncludeerd met nieuw gediagnosticeerde lokaal gevorderde borstkanker
(stadium III) of inflammatoire vroege borstkanker. Patiënten met HER2+ tumoren werden
gerandomiseerd naar neoadjuvante chemotherapie gelijktijdig met neoadjuvante-adjuvante
trastuzumab, of naar alleen neoadjuvante chemotherapie.
In het MO16432-onderzoek werd trastuzumab (8 mg/kg oplaaddosis, gevolgd door 6 mg/kg
onderhoudsdosis iedere 3 weken) gelijktijdig toegediend met 10 cycli neoadjuvante chemotherapie,
dit als volgt:
· doxorubicine 60 mg/m2 en paclitaxel 150 mg/m2, om de 3 weken toegediend
gedurende 3 cycli

· paclitaxel 175 mg/m2 om de 3 weken toegediend gedurende 4 cycli
hetgeen werd gevolgd door
· CMF op dag 1 en 8, om de 4 weken gedurende 3 cycli
hetgeen na de operatie werd gevolgd door
· additionele cycli van adjuvante trastuzumab (tot een totale behandeling van 1 jaar).
De resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van onderzoek MO16432 zijn samengevat in
tabel 12. De mediane duur van follow-up in de trastuzumab-arm was 3,8 jaar.
Tabel 12. Werkzaamheidsresultaten van MO16432
Chemo +
Parameter
trastuzumab
Alleen chemo
(n = 115)
(n = 116)
Voorvalvrije overleving

Hazard ratio

(95% BI)
Aantal patiënten met voorval
46
59
0,65 (0,44 - 0,96)
p = 0,0275
Totale pathologische complete
40%
20,7%
respons* (95% BI)
(31,0, 49,6)
(13,7, 29,2)
p = 0,0014
Totale overleving

Hazard ratio

(95% BI)
Aantal patiënten met voorval
22
33
0,59 (0,35 - 1,02)
p = 0,0555
*gedefinieerd als de afwezigheid van elke invasieve kanker in zowel de borst als okselklieren
Een absoluut voordeel van 13 procentpunten in het voordeel van de trastuzumab-arm werd geschat
uitgedrukt als een 3 jaar voorvalvrije overleving (65% versus 52%).
Gemetastaseerde maagkanker
Trastuzumab is onderzocht in een gerandomiseerd, open-label fase III onderzoek (ToGA; BO18255) in
combinatie met chemotherapie versus chemotherapie alleen.
Chemotherapie werd als volgt toegediend:
- capecitabine ­ 1000 mg/m2 oraal tweemaal daags gedurende 14 dagen iedere 3 weken
gedurende 6 cycli (avond van dag 1 tot ochtend van dag 15 van iedere cyclus).
of
- intraveneus 5-fluorouracil ­ 800 mg/m2/dag als een continue i.v. infusie gedurende
5 dagen, iedere 3 weken gegeven gedurende 6 cycli (dag 1 tot 5 van iedere cyclus).
Ieder van deze werd toegediend met:
- cisplatine ­ 80 mg/m2 iedere 3 weken gedurende 6 cycli op dag 1 van iedere cyclus.
De werkzaamheidsresultaten uit studie BO18225 zijn weergegeven in tabel 13:

Parameter
FP
FP + H
N = 290
N = 294
HR (95% BI)
p-waarde
Totale overleving, mediaan
11,1
13,8
0,74 (0,60 - 0,91)
0,0046
aantal maanden
Progressievrije overleving,
5,5
6,7
0,71 (0,59 - 0,85)
0,0002
mediaan aantal maanden
Tijd tot ziekteprogressie,
5,6
7,1
0,70 (0,58 - 0,85)
0,0003
mediaan aantal maanden
Totaal responspercentage, %
34,5%
47,3%
1,70a (1,22 - 2,38)
0,0017
Duur van de respons, mediaan
4,8
6,9
0,54 (0,40 - 0,73)
< 0,0001
aantal maanden
FP+H: Fluoropyrimidine/cisplatine + trastuzumab
FP: Fluoropyrimidine/cisplatine
a: Oddsratio
Patiënten werden gerekruteerd in de studie die niet eerder behandeld waren voor HER-positief
inoperabel lokaal gevorderd of terugkerend en/of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of
gastro-oesofageale overgang die niet te behandelen is met curatieve therapie. Het primaire eindpunt
was totale overleving, die gedefinieerd werd als de tijd vanaf de datum van randomiseren tot de datum
van overlijden als gevolg van alle mogelijke oorzaken. Op het moment van analyse waren in totaal
349 van de gerandomiseerde patiënten overleden; 182 patiënten (62,8%) in de controlearm en
167 patiënten (56,8%) in de behandelarm. De meerderheid van de sterfgevallen was het gevolg van
voorvallen gerelateerd aan de onderliggende kanker.
Post-hoc subgroepanalyse wijst uit dat positieve behandelingsresultaten uitsluitend behaald worden
indien de behandeling was gericht op tumoren met hogere niveaus van het HER2-eiwit
(IHC 2+/FISH+ of IHC3+). De mediane totale overleving voor de hoge HER2 expressie groep was
11,8 maanden versus 16 maanden, HR 0,65 (95% BI 0,51 ­ 0,83) en de mediane progressievrije
overleving was 5,5 maanden versus 7,6 maanden, HR 0,64 (95% BI 0,51 - 0,79) voor respectievelijk
FP versus FP+H. Voor totale overleving was de HR 0,75 (95% BI 0,51 ­ 1,11) in de IHC2+/FISH+
groep en de HR was 0,58 (95% BI 0,41 ­ 0,81) in de IHC3+/FISH+ groep.
In een informatieve subgroepanalyse in de ToGA-studie (BO18255) werd geen duidelijk voordeel in
overall survival gezien met de toevoeging van trastuzumab bij patiënten met ECOG PS 2 bij aanvang
[HR 0,96 (95% BI 0,51 - 1,79)], niet meetbare [HR 1,78 (95% BI 0,87 - 3,66)] en lokaal gevorderde
ziekte [HR 1,20 (95% BI 0,29 - 4,97)].
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met trastuzumab in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met borst- en maagkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van trastuzumab werd onderzocht in een populatiefarmacokinetisch modelanalyse
waar gebruik werd gemaakt van samengevoegde data van 1582 proefpersonen die intraveneus
trastuzumab kregen, waaronder patiënten met HER2-positieve MBC, EBC, gevorderde maagkanker
(AGC) of andere tumortypen, en gezonde vrijwilligers, in 18 fase I, II en III klinische studies. Een
tweecompartimentenmodel met parallel lineaire en non-lineaire eliminatie van het centrale
compartiment beschreef het trastuzumab concentratie-tijdsprofiel. Wegens non-lineaire eliminatie nam
de totale klaring toe met afnemende concentratie. Om deze reden kan geen constante waarde voor de
halfwaardetijd van trastuzumab bepaald worden. Binnen een dosisinterval neemt t1/2 af met afnemende
concentratie (zie tabel 16). Patiënten met MBC en EBC hadden vergelijkbare farmacokinetische
parameters (bijvoorbeeld klaring [CL], het volume van het centrale compartiment [Vc]), en
klaring was 0,136 l/dag voor MBC, 0,112 l/dag voor EBC en 0,176 l/dag voor AGC. De non-lineaire
eliminatieparameters waren 8,81 mg/dag voor de maximale eliminatiesnelheid (Vmax) en 8,92 µg/ml
voor de Michaelis-Menten-constante (Km) voor de MBC-, EBC- en AGC-patiënten. Het volume van
het centrale compartiment was 2,62 l voor patiënten met MBC en EBC, en 3,63 l voor patiënten met
AGC. In het uiteindelijke populatiefarmacokinetische model, werden naast primair tumortype, ook
lichaamsgewicht, aspartaataminotransferase en albumine in het serum, geïdentificeerd als statistisch
significante covariaten die de blootstelling aan trastuzumab beïnvloeden. Echter, de omvang van het
effect van deze covariaten op de blootstelling aan trastuzumab suggereert dat het onwaarschijnlijk is
dat deze covariaten een klinisch relevant effect hebben op trastuzumabconcentraties.
De populatievoorspelde farmacokinetische blootstellingswaarden (mediaan met 5e ­ 95e percentiel) en
de waarden van de farmacokinetische parameters bij klinisch relevante concentraties (Cmax en Cmin)
voor patiënten met MBC, EBC en AGC, die behandeld waren met de goedgekeurde q1w en q3w
doseringsregimes staan hieronder in tabel 14 (cyclus 1), tabel 15 (steady state) en tabel 16
(farmacokinetische parameters).
Tabel 14. Cyclus 1 - Populatievoorspelde farmacokinetische blootstellingswaarden (mediaan met
5e - 95e percentiel) voor intraveneuze trastuzumab-doseringsregimes bij patiënten met MBC, EBC en
AGC
Regime
Primair
Cmax
AUC0 - 21 dagen
tumortype
N
Cmin
(µg/ml)
(µg/ml)
(µg.dag/ml)
MBC
805
28,7
182
1376
(2,9 - 46,3)
(134 - 280)
(728 - 1998)
8 mg/kg +
176
1390
6 mg/kg q3w
EBC
390
30,9
(18,7 - 45,5)
(127 - 227)
(1039 - 1895)
AGC
274
23,1
132
1109
(6,1 - 50,3)
(84,2 - 225)
(588 - 1938)
76,5
1073
4 mg/kg +
MBC
805
37,4
(8,7 - 58,9)
(49,4 - 114)
(597 - 1584)
2 mg/kg qw
EBC
390
38,9
76,0
1074
(25,3 - 58,8)
(54,7 - 104)
(783 - 1502)
Tabel 15. Steady state - Populatievoorspelde farmacokinetische blootstellingswaarden (mediaan met
5e ­ 95e percentiel) voor intraveneuze trastuzumab-doseringsregimes bij patiënten met MBC, EBC en
AGC
Tijd tot
Regime
Primair
Cmax,ss**
ASC ss, 0 - 21 dagen
tumortype
N
Cmin,ss*
(µg/ml)
(µg/ml)
(µg.dag/ml)
steady state
*** (weken)
MBC
805
44,2
179
1736
(1,8 - 85,4)
(123 - 266)
(618 - 2756)
12
8 mg/kg +
184
1927
6 mg/kg q3w
EBC
390
53,8
(28,7 - 85,8) (134 - 247)
(1332 - 2771)
15
AGC
274
32,9
131
1338
(6,1 - 88,9)
(72,5 - 251)
(557 - 2875)
9
107
1710
4 mg/kg +
MBC
805
63,1
(11,7 - 107) (54,2 - 164)
(581 - 2715)
12
2 mg/kg qw
EBC
390
72,6
115
1893
(46 - 109)
(82,6 - 160) (1309 - 2734)
14
*Cmin,ss = Cmin tijdens steady state
**Cmax,ss = Cmax tijdens steady state
*** tijd tot 90% van steady state
intraveneuze trastuzumab-doseringsregimes bij patiënten met MBC, EBC en AGC.
Totale CL-spreiding
t1/2 spreiding van
Regime
Primair
tumortype
N
Cmax,ss tot Cmin,ss
Cmax,ss tot Cmin,ss
(L/dag)
(dag)
8 mg/kg +
MBC
805
0,183 - 0,302
15,1 - 23,3
6 mg/kg q3w
EBC
390
0,158 - 0,253
17,5 - 26,6
AGC
274
0,189 - 0,337
12,6 - 20,6
4 mg/kg +
MBC
805
0,213 - 0,259
17,2 - 20,4
2 mg/kg qw
EBC
390
0,184 - 0,221
19,7 - 23,2
Trastuzumab 'wash-out'
De wash-outperiode van trastuzumab is onderzocht na q1w of q3w intraveneuze toediening,
gebruikmakend van het populatiefarmacokinetische model. De resultaten van deze simulaties geven
aan dat ten minste 95% van de patiënten na 7 maanden concentraties zullen bereiken die lager zijn dan
1 µg/ml (ongeveer 3% van de populatie-voorspelde Cmin,ss of ongeveer 97% wash-out).
Circulerend vrij HER2-extracellulair domein (ECD)
De onderzoeksanalyses van covariaten waarbij slechts informatie van een subset van de patiënten werd
gebruikt, suggereerden dat patiënten met hogere concentraties van vrij HER2-ECD een snellere
non-lineaire klaring hadden (lagere Km) (p < 0,001). Er was een correlatie tussen vrij antigeen en
SGOT/ASAT-niveaus (aspartaataminotransferase); een deel van het effect van vrij antigeen op de
klaring zou verklaard kunnen worden door SGOT/ASAT-niveaus.
De uitgangswaarden van vrij HER2-ECD die geobserveerd waren in patiënten met gemetastaseerde
maagkanker waren vergelijkbaar met de waarden die gezien werden in patiënten met gemetastaseerd
borstkanker en patiënten met vroege borstkanker en er werd geen duidelijk effect gezien op de klaring
van trastuzumab.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In onderzoeken tot 6 maanden bleek geen aanwijzing voor acute of meervoudige dosisgerelateerde
toxiciteit, of reproductietoxiciteit in onderzoeken met betrekking tot teratologie, vrouwelijke
vruchtbaarheid of toxiciteit in de late zwangerschap/placentapassage. Herzuma is niet genotoxisch.
Een onderzoek met trehalose, een belangrijke hulpstof in de formulering, toonde geen enkele toxiciteit
aan.
Er is geen langetermijndieronderzoek uitgevoerd om het carcinogeen potentieel van Herzuma vast te
stellen of om de effecten op de mannelijke vruchtbaarheid te bepalen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
L-histidinehydrochloride
L-histidine
,-trehalose-dihydraat
polysorbaat 20

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd of verdund worden met andere geneesmiddelen dan die welke
vermeld zijn in rubriek 6.6.
eiwit veroorzaken.

6.3 Houdbaarheid
150 mg Ongeopende injectieflacon
6 jaar
420 mg Ongeopende injectieflacon
6 jaar
Aseptische reconstitutie en verdunning
Na aseptische reconstitutie met steriel water voor injectie is chemische en fysische stabiliteit van de
gereconstitueerde oplossing aangetoond gedurende 7 dagen bij 2 °C - 8 °C.
Na aseptische verdunning in polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen infusiezakken met
9 mg/ml natriumchloride (0,9%) oplossing voor injectie is de chemische en fysische stabiliteit van
Herzuma aangetoond gedurende 30 dagen bij 2°C - 8°C en gedurende 24 uur bij maximaal 30ºC.
Vanuit microbiologisch oogpunt dienen de gereconstitueerde oplossing en de Herzuma-
infusieoplossing onmiddellijk gebruikt te worden. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt zijn de
bewaartijden en omstandigheden voor gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker, en zijn
gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2°C - 8°C, tenzij reconstitutie en verdunning hebben
plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
De gereconstitueerde oplossing niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3 en 6.6.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Herzuma 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Een 20 ml helder glazen type I injectieflacon met een butylrubber stop met een coating van fluroTec
bevat 150 mg trastuzumab.
Elke verpakking bevat één injectieflacon.
Herzuma 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Een 50 ml helder glazen type I injectieflacon met een butylrubber stop bevat 420 mg trastuzumab.
Elke verpakking bevat één injectieflacon.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Er moet een geschikte aseptische techniek gebruikt worden voor reconstitutie en verdunning. De
nodige zorg is vereist om de steriliteit van de bereide oplossingen te garanderen. Aangezien het
geneesmiddel geen enkel antimicrobieel conserveringsmiddel of bacteriostatische middelen bevat moet
Aseptische bereiding, hantering en opslag
Aseptisch handelen moet gewaarborgd worden tijdens het bereiden van de infusie. Bereiding moet:
·
uitgevoerd worden onder aseptische condities door getraind personeel in lijn met
bereidingsrichtlijnen, voornamelijk met betrekking tot de aseptische bereiding van parenterale
producten.
·
gedaan worden in een laminaire flowkast of biologische veiligheidskast, gebruikmakend van de
standaard voorzorgen voor veilig werken met intraveneuze middelen.
·
gevolgd worden door een geschikte opslag van de bereide oplossing voor intraveneuze infusie
om handhaving van aseptische condities te garanderen.
Herzuma 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon met Herzuma wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injectie (niet
meegeleverd). Het gebruik van andere reconstitutieoplosmiddelen moet vermeden worden.
Dit resulteert in een oplossing van 7,4 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml
trastuzumab met een pH van ongeveer 6,0. Een volumeovermaat van 4% waarborgt dat de aangegeven
dosis van 150 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken.
Herzuma 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon met Herzuma wordt gereconstitueerd met 20 ml steriel water voor injectie (niet
meegeleverd). Het gebruik van andere reconstitutieoplosmiddelen moet vermeden worden.
Dit resulteert in een oplossing van 21 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml
trastuzumab met een pH van ongeveer 6,0. Een volumeovermaat van 4% waarborgt dat de aangegeven
dosis van 420 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken.
Gedurende de reconstitutie moet Herzuma zorgvuldig behandeld worden. Het veroorzaken van
overmatige schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van de gereconstitueerde oplossing
kan problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Herzuma uit de injectieflacon.
De gereconstitueerde oplossing mag niet worden ingevroren
Instructies voor aseptische reconstitutie:
1)
Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam de benodigde hoeveelheid (zie
hierboven) steriel water voor injectie in de injectieflacon met gelyofiliseerd Herzuma, waarbij
de straal rechtstreeks op het gelyofiliseerde poeder wordt gericht.
2)
Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen. NIET SCHUDDEN!
Lichte schuimvorming bij het reconstitueren is niet ongewoon. Laat de injectieflacon gedurende
ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan. Het gereconstitueerde Herzuma resulteert in een kleurloze tot
lichtgele heldere oplossing en moet volstrekt vrij zijn van zichtbare partikels.
Instructies voor aseptische verdunning van de oplossing na reconstitutie
Bepaal het benodigde volume van de oplossing:
· gebaseerd op een oplaaddosis van 4 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse
vervolgdosis van 2 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:

Volume (ml) =
Lichaamsgewicht (kg) x
dosis (
4 mg/kg voor oplaaddosis of
2 mg/kg voor onderhoudsdosis)
21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
· gebaseerd op een oplaaddosis van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een
3-wekelijkse vervolgdosis van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:
21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
De vereiste hoeveelheid oplossing moet opgetrokken worden uit de injectieflacon met een steriele
naald en spuit en toegevoegd aan een infusiezak met 250 ml 0,9% natriumchlorideoplossing. Gebruik
geen glucose bevattende oplosmiddelen (zie rubriek 6.2). Om schuimvorming te vermijden moet ter
vermenging van de oplossing de infusiezak zachtjes omgekeerd worden.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening te worden gecontroleerd op zichtbare deeltjes en
verkleuring.
Herzuma is alleen voor eenmalig gebruik, omdat het product geen conserveermiddelen bevat. Al het
ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Herzuma en polyvinylchloride, polyethyleen of
polypropyleen zakken.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1257/001
EU/1/17/1257/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 februari 2018
Datum van laatste verlenging:
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF
EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
CELLTRION INC.
20 Academy­ro 51 beon-gil
Yeonsu-gu
22014 Incheon
REPUBLIEK KOREA
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
IERLAND
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Herzuma 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
De injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab. Na reconstitutie bevat 1 ml concentraat 21 mg
trastuzumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: L-histidinehydrochloride, L-histidine, polysorbaat 20, ,-trehalose-dihydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Alleen voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 ºC - 8 ºC).
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1257/001
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Herzuma 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

WORDEN VERMELD

ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Herzuma 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab
Alleen voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE

DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Herzuma 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
De injectieflacon bevat 420 mg trastuzumab. Na reconstitutie bevat 1 ml concentraat 21 mg
trastuzumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: L-histidinehydrochloride, L-histidine, polysorbaat 20, ,-trehalose-dihydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Alleen voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 ºC - 8 ºC).
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1257/002
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Herzuma 420 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

WORDEN VERMELD

ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Herzuma 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab
Alleen voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE

B. BIJSLUITER

Herzuma 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Herzuma en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgenof moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Herzuma en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Herzuma bevat de werkzame stof trastuzumab, een monoklonaal antilichaam. Monoklonale
antilichamen binden aan specifieke eiwitten of antigenen. Trastuzumab is ontwikkeld om selectief te
binden aan een antigeen dat humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) wordt genoemd. HER2
bevindt zich in grote aantallen op het oppervlak van sommige kankercellen waar het hun groei
bevordert. Wanneer Herzuma zich bindt aan HER2, stopt het de groei van deze cellen, waardoor zij
afsterven.
Uw arts kan Herzuma voorschrijven voor de behandeling van borst- en maagkanker als:
·
u vroege borstkanker heeft, met hoge niveaus van een eiwit dat HER2 wordt genoemd.
·
u uitgezaaide borstkanker heeft (borstkanker die zich heeft verspreid voorbij de oorspronkelijke
tumor) met hoge niveaus van HER2. Herzuma kan worden voorgeschreven in combinatie met
de chemotherapiegeneesmiddelen paclitaxel of docetaxel als de eerste behandeling van
uitgezaaide borstkanker of het kan afzonderlijk worden voorgeschreven als andere
behandelingen niet effectief blijken te zijn. Het wordt ook gebruikt in combinatie met
geneesmiddelen die aromataseremmers genoemd worden, bij patiënten met hoge niveaus van
HER2- en hormoonreceptorpositieve uitgezaaide borstkanker (kanker die gevoelig is voor de
aanwezigheid van vrouwelijke geslachtshormonen).
·
u gemetastaseerde maagkanker heeft met hoge niveaus van HER2, wanneer het in combinatie
gebruikt wordt met de andere geneesmiddelen voor de behandeling van kanker, capecitabine of
5-fluorouracil en cisplatine.
2. Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft in rusttoestand ernstige ademhalingsproblemen als gevolg van uw kanker of u heeft
zuurstoftoediening nodig.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Uw arts zal uw behandeling nauwgezet controleren.

Hartonderzoeken
Behandeling met Herzuma alleen of samen met een taxaan kan het hart beïnvloeden, met name als u
eerder een antracycline heeft gebruikt (taxanen en antracyclines zijn twee andere geneesmiddelen die
gebruikt worden om kanker te behandelen). Het effect kan matig ernstig tot ernstig zijn en kan de dood
tot gevolg hebben. Om deze reden wordt uw hartfunctie gecontroleerd voor, tijdens (elke 3 maanden)
en (tot 2 tot 5 jaar) na de behandeling met Herzuma. Als u verschijnselen ontwikkelt van hartfalen
(onvoldoende rondpompen van bloed door het hart) kan uw hartfunctie vaker gecontroleerd worden
(elke 6 tot 8 weken). U kunt behandeld worden voor hartfalen of uw Herzuma-behandeling kan gestopt
worden.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt toegediend
wanneer:
·
u hartfalen, een ziekte van de kransslagaders, een aandoening aan de hartklep (hartgeruis) of
hoge bloeddruk heeft gehad, of geneesmiddelen heeft gebruikt of nog steeds gebruikt voor de
behandeling van hoge bloeddruk;
·
u een geneesmiddel dat doxorubicine of epirubicine heet (geneesmiddelen die gebruikt worden
om kanker te behandelen) gebruikt of heeft gebruikt. Deze geneesmiddelen (of andere
antracyclines) kunnen schade aan de hartspier veroorzaken en verhogen het risico op
hartproblemen met trastuzumab;
·
u last heeft van kortademigheid, met name als u momenteel een taxaan gebruikt. Trastuzumab
kan ademhalingsproblemen veroorzaken, vooral wanneer u het voor de eerste keer toegediend
krijgt. Dit kan ernstiger zijn wanneer u al last heeft van benauwdheid. Patiënten met ernstige
ademhalingsproblemen voor aanvang van de behandeling zijn in zeer zelden voorgekomen
gevallen overleden toen zij trastuzumab toegediend kregen;
·
u in het verleden eerder behandeld bent voor kanker.
Wanneer u Herzuma toegediend krijgt samen met een ander geneesmiddel om kanker te behandelen
zoals paclitaxel, docetaxel, een aromataseremmer, capecitabine, 5-fluorouracil of cisplatine, moet u
ook de bijsluiters van deze producten lezen.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Herzuma wordt niet aanbevolen voor iedereen onder de 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Herzuma nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts, apotheker of verpleegkundige.
Het kan tot 7 maanden duren voordat Herzuma uit het lichaam verwijderd is. Daarom moet u uw arts,
apotheker of verpleegkundige vertellen dat u Herzuma heeft gekregen als u begint met nieuwe
geneesmiddelen binnen 7 maanden nadat u gestopt bent met de Herzuma-behandeling.

·
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
·
U moet effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Herzuma en tot ten
minste 7 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
·
Uw arts zal u adviseren over de risico's en de voordelen van het gebruik van Herzuma tijdens de
zwangerschap. In zeldzame gevallen is bij zwangere vrouwen die Herzuma gebruiken een
afname waargenomen van de hoeveelheid vruchtwater waarin de baby zich in de baarmoeder
bevindt. Dit kan schadelijk zijn voor uw baby in de baarmoeder en wordt in verband gebracht
met het niet volledig ontwikkelen van de longen, met als gevolg het overlijden van de baby.

Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Herzuma en gedurende 7 maanden na de
laatste dosis Herzuma aangezien u Herzuma via de moedermelk aan uw baby door kunt geven.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Herzuma kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of op uw vermogen machines te gebruiken.
Indien bij u tijdens de behandeling verschijnselen optreden zoals duizeligheid, slaperigheid, rillingen
of koorts, mag u geen motorvoertuigen besturen of machines bedienen totdat deze verschijnselen zijn
verdwenen.

Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natrium-vrij' is.
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
Voordat u start met de behandeling zal uw arts de hoeveelheid HER2 in uw tumor bepalen. Alleen
patiënten met een grote hoeveelheid HER2 zullen behandeld worden met Herzuma. Herzuma mag
alleen worden toegediend door een arts of een verpleegkundige. Uw arts zal een voor
u geschikte dosis
en een voor
u geschikt behandelingsschema voorschrijven. De dosis van Herzuma hangt af van uw
lichaamsgewicht.
Herzuma wordt gegeven als een intraveneuze infusie (een zogenaamde "drip", toegediend in uw ader).
De eerste dosis van uw behandeling wordt gedurende 90 minuten toegediend en u wordt ondertussen
geobserveerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg voor het geval u bijwerkingen krijgt.
Als de aanvangsdosis goed wordt verdragen, kunnen de daarop volgende doses gedurende 30 minuten
worden toegediend (zie rubriek 2 onder "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?"). Het
aantal infusies dat u zult krijgen hangt af van hoe goed u reageert op de behandeling. Uw arts zal dit
met u bespreken.
Om medicatiefouten te voorkomen is het belangrijk om de injectieflaconetiketten te controleren, om er
zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat bereid en toegediend wordt Herzuma (trastuzumab) is en
niet een ander trastuzumab-bevattend product (bijvoorbeeld trastuzumab-emtansine of trastuzumab-
deruxtecan).
Voor vroege borstkanker, gemetastaseerde borstkanker en gemetastaseerde maagkanker, wordt
Herzuma elke 3 weken toegediend. Herzuma kan ook eenmaal per week worden gegeven voor
gemetastaseerde borstkanker.

Stop niet met het gebruik van dit middel zonder eerst te overleggen met uw arts. Alle doses moeten
elke week of elke drie weken op het juiste tijdstip worden toegediend (afhankelijk van het
doseerschema). Dit zorgt ervoor dat uw geneesmiddel zo goed mogelijk werkt.
Het kan tot 7 maanden duren voordat Herzuma uit uw lichaam is verwijderd. Daarom kan uw arts
beslissen om uw hartfunctie te blijven controleren, zelfs als uw behandeling al is beëindigd.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en tot ziekenhuisopname leiden.
Tijdens een Herzuma-infusie kunnen rillingen, koorts en andere griepachtige verschijnselen optreden.
Deze komen zeer vaak voor (komen voor bij meer dan 1 van de 10 gebruikers). Andere symptomen
die met de infusie samenhangen zijn: gevoel van misselijkheid, braken, pijn, toegenomen
spierspanning en beven, hoofdpijn, duizeligheid, ademhalingsproblemen, hoge of lage bloeddruk,
hartritmestoornissen (palpitaties, hartfibrilleren of onregelmatige hartslag), zwelling van het gezicht en
lippen, huiduitslag en gevoel van vermoeidheid. Enkele van deze symptomen kunnen ernstig zijn en
sommige patiënten zijn overleden (zie rubriek 2 onder "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit
middel?").
Deze effecten treden voornamelijk op bij de eerste intraveneuze infusie (een zogenaamde "drip",
toegediend in uw ader) en tijdens de eerste paar uren na het begin van de infusie. Ze zijn gewoonlijk
tijdelijk van aard. Een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg zal toezicht op u houden tijdens de
infusie en gedurende ten minste zes uur na het begin van de eerste infusie, en twee uur na het begin
van de daaropvolgende infusies. Als bij u een reactie ontstaat, zal de infusie vertraagd of gestopt
worden en is het mogelijk dat u behandeld wordt om de bijwerkingen tegen te gaan. De infusie kan
weer worden hervat als de symptomen verbeteren.
Soms treden de symptomen meer dan 6 uur na het begin van de infusie op. Als dit bij u gebeurt, neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts. Soms kunnen de symptomen verbeteren om daarna weer te
verergeren.

Ernstige bijwerkingen
Op ieder moment tijdens de behandeling met Herzuma kunnen er andere bijwerkingen optreden, die
niet enkel gerelateerd zijn aan een infusie.
Neem onmiddellijk contact op met een arts of
verpleegkundige als u een van de onderstaande bijwerkingen krijgt:

· Er kunnen tijdens de behandeling en soms nadat de behandeling is gestopt problemen met het hart
optreden en deze kunnen ernstig zijn. Deze omvatten verzwakking van de hartspier, wat mogelijk
leidt tot hartfalen, ontsteking van het hartzakje en hartritmestoornissen. Dit kan leiden tot
verschijnselen als kortademigheid (waaronder ook ernstige benauwdheid tijdens de nacht), hoest,
vasthouden van vocht (zwelling) in de benen of armen, hartkloppingen (palpitaties: hartfibrilleren
of onregelmatige hartslag) (zie rubriek 2 onder 'Hartonderzoeken').
Uw arts zal uw hart regelmatig controleren tijdens en na de behandeling, maar u moet het uw arts
onmiddellijk vertellen als u een van bovenstaande symptomen ervaart.
· Tumorlysissyndroom (een aantal complicaties van de stofwisseling die kunnen optreden na de
behandeling van kanker. Dit wordt gekenmerkt door hoge waarden in het bloed van kalium en
fosfaat en lage waarden in het bloed van calcium). De verschijnselen kunnen nierproblemen
onregelmatige hartslag die versneld of vertraagd is), aanvallen, overgeven of diarree en tintelingen
in de mond, handen of voeten omvatten.
Als u een van bovenstaande symptomen ervaart als uw behandeling met Herzuma is beëindigd, moet u
uw arts raadplegen en vertellen dat u eerder bent behandeld met Herzuma.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
·
infecties
·
diarree
·
verstopping (obstipatie)
·
vol gevoel of pijn in de maagstreek, boeren, misselijkheid, braken en/of zuurbranden
(dyspepsie)
·
vermoeidheid
·
huiduitslag
·
pijn op de borst
·
buikpijn
·
gewrichtspijn
·
lage aantallen rode bloedcellen en witte bloedcellen (die helpen bij het bestrijden van infecties),
soms gepaard gaand met koorts
·
spierpijn
·
bindvliesontsteking van het oog
·
waterige ogen
·
neusbloedingen
·
loopneus
·
haaruitval
·
bevingen
·
opvliegers
·
duizeligheid
·
nagelaandoeningen
·
gewichtsverlies
·
gebrek aan eetlust
·
slapeloosheid (insomnia)
·
smaakverandering
·
verminderd aantal bloedplaatjes
·
blauwe plekken
·
gevoelloosheid of tintelend gevoel in de vingers en tenen, dat zich soms kan uitbreiden naar
overige delen van de armen en benen
·
roodheid, zwelling en zweren in uw mond en/of keel
·
pijn, zwelling, roodheid en tintelingen in uw handen en/of voeten
·
kortademigheid
·
hoofdpijn
·
hoest
·
braken
·
misselijkheid

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
·
allergische reacties
·
droge ogen
·
keelontsteking
·
zweten
·
blaas- en huidinfecties
·
gevoel van zwakte en onwel zijn
·
ontsteking van de borst
·
angstgevoelens
·
ontsteking van de lever
·
depressie
·
nieraandoeningen
·
astma
·
verhoogde spierspanning (hypertonie)
·
infectie van de longen
·
pijn in de armen en/of benen
·
longaandoeningen
jeukende huiduitslag
·
rugpijn
·
slaperigheid (somnolentie)
·
pijn in de hals
·
aambeien
·
botpijn
·
jeuk
·
acne
·
droge mond en huid
·
krampen in de benen

Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
·
doofheid
·
bobbelige huiduitslag
·
piepende ademhaling
·
ontsteking of littekenvorming in de longen

Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers):
·
geelzucht
·
een heftige reactie van uw lichaam door een erge allergie (anafylactische reacties)

Andere bijwerkingen die gemeld zijn met het gebruik van Herzuma (frequentie kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald):
·
abnormale of verstoorde bloedstolling
·
hoge kaliumwaarden
·
zwelling of bloeding achter de ogen
·
shock
·
abnormaal hartritme
·
ademnood
·
ademhalingsfalen
·
acute ophoping van vocht in de longen
·
acute vernauwing van de luchtwegen
·
abnormaal lage zuurstofniveaus in het bloed
·
problemen met ademhalen bij platliggen
·
leverschade
·
zwelling van het gezicht, de lippen en keel
·
nierfalen
·
abnormaal lage vloeistofniveaus rond de baby in de baarmoeder
·
onderontwikkeling van de longen van de baby in de baarmoeder
·
abnormale ontwikkeling van de nieren van de baby in de baarmoeder
Sommige bijwerkingen die bij u optreden, kunnen een gevolg zijn van de onderliggende kanker.
Wanneer u Herzuma in combinatie met chemotherapie ontvangt, kunnen enkele bijwerkingen ook een
gevolg zijn van de chemotherapie.
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
het etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Oplossingen voor infusie moeten onmiddellijk na verdunning worden gebruikt. Gebruik dit
geneesmiddel niet als u vóór toediening merkt dat het zichtbare deeltjes bevat of verkleurd is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is trastuzumab. Elke injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab,
dat opgelost moet worden in 7,2 ml water voor injectie. De ontstane oplossing bevat ongeveer
21 mg/ml trastuzumab.
·
De andere stoffen in dit middel zijn L-histidinehydrochloride, L-histidine, ,-trehalose-
dihydraat, polysorbaat 20.

Hoe ziet Herzuma eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Herzuma is een poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie, dat wordt geleverd
in een glazen injectieflacon met een rubberen stop die 150 mg trastuzumab bevat. Het poeder is een
witte tot lichtgele pellet. Elke verpakking bevat 1 injectieflacon met poeder.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije

Fabrikant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien
Lietuva
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tél/Tel: + 32 1528 7418
Tel.: +36 1 231 0493
BEinfo@celltrionhc.com

Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Te.: +36 1 231 0493
Tél/Tel: + 32 1528 7418
BEinfo@celltrionhc.com

Ceská republika
Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 0493
T
el.: +36 1 231 0493
Danmark
Malta
Orion Pharma A/S
Mint Health Ltd.
Tlf: + 45 86 14 00 00
Tel: +356 2093 9800

Deutschland
Nederland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
Tel: +36 1 231 0493
Tel: + 31 20 888 7300
HUinfo@celltrionhc.com
NLinfo@celltrionhc.com

Eesti
Norge
Orion Pharma Eesti OÜ
Orion Pharma AS
Tel: + 372 6 644 550
Tlf: + 47 40 00 42 10

España
Österreich
Kern Pharma, S.L.
Astro-Pharma GmbH
Tel: +34 93 700 2525
Tel: +43 1 97 99 860


Polska
..
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
: +30 210 8009111 - 120
Tel.: +36 1 231 0493


France
Portugal
CELLTRION HEALTHCARE FRANCE SAS
PharmaKERN Portugal - Produtos Farmacêuticos,
Tél.: +33 (0)1 71 25 27 00
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200 290

Hrvatska
România
Oktal Pharma d.o.o.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +385 1 6595 777
Tel: +36 1 231 0493


Ireland
Slovenija
Celltrion Healthcare Ireland Limited
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +353 1 223 4026
Tel.: +386 1 519 29 22
enquiry_ie@celltrionhc.com


Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Sími: +354 535 7000
Tel: +36 1 231 0493


Italia
Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Italy S.R.L.
Orion Pharma
Tel: +39 0247 927040
Puh/Tel: + 358 10 4261
celltrionhealthcare_italy@legalmail.it


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Orion Pharma AB
: +357 22741741
Tel: + 46 8 623 64 40



Latvija
United Kingdom(Northern Ireland)
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tlr.: +36 1 231 0493
Tel: +353 1 223 4026
enquiry_ie@celltrionhc.com


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}>

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.

Om medicatiefouten te voorkomen is het belangrijk om de injectieflaconetiketten te controleren, om er
zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat bereid en toegediend wordt Herzuma (trastuzumab) is en
niet een ander trastuzumab-bevattend product (bijv. trastuzumab-emtansine of trastuzumab-
deruxtecan).
Bewaar het geneesmiddel altijd in de gesloten originele verpakking bij een temperatuur van
2 °C - 8 °C in de koelkast.
Er moet een geschikte aseptische techniek gebruikt worden voor de reconstitutie en verdunning. De
nodige zorg is vereist om de steriliteit van de bereide oplossingen te garanderen. Aangezien het
geneesmiddel geen enkel antimicrobieel conserveringsmiddel of bacteriostatische middelen bevat moet
een aseptische techniek gebruikt worden.
Een injectieflacon Herzuma aseptisch gereconstitueerd met steriel water voor injecties (niet
meegeleverd) is na oplossing gedurende 7 dagen chemisch en fysisch stabiel bij 2 °C - 8 °C en mag
niet worden ingevroren.
Na aseptische verdunning in polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen infusiezakken met 9
mg/ml natriumchloride (0,9%) oplossing voor injectie is de chemische en fysische stabiliteit van
Herzuma aangetoond gedurende 30 dagen bij 2°C - 8°C en gedurende 24 uur bij maximaal 30 C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moeten de gereconstitueerde oplossing en de Herzuma-infusie-
oplossing onmiddellijk gebruikt worden. Als deze niet onmiddellijk worden gebruikt zijn de
bewaartijden en omstandigheden voor gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn
gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2°C - 8°C, tenzij reconstitutie en verdunning hebben
plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Aseptische bereiding, hantering en opslag
Aseptisch handelen moet gewaarborgd worden tijdens het bereiden van de infusie. Bereiding moet:
·
uitgevoerd worden onder aseptische condities door getraind personeel in lijn met
bereidingsrichtlijnen, voornamelijk met betrekking tot de aseptische bereiding van parenterale
producten.
·
gedaan worden in een laminaire flowkast of biologische veiligheidskast, gebruikmakend van de
standaard voorzorgen voor veilig werken met intraveneuze middelen.
·
gevolgd worden door een geschikte opslag van de bereide oplossing voor intraveneuze infusie
om handhaving van aseptische condities te garanderen.
Elke injectieflacon met Herzuma wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injecties (niet
meegeleverd). Het gebruik van andere reconstitutieoplosmiddelen moet vermeden worden. Dit
resulteert in een oplossing van 7,4 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml
trastuzumab. Een volumeovermaat van 4% waarborgt dat de aangegeven dosis van 150 mg uit elke
injectieflacon kan worden opgetrokken.
Gedurende de reconstitutie moet Herzuma zorgvuldig behandeld worden. Het veroorzaken van
overmatige schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van het gereconstitueerde Herzuma
kan problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Herzuma uit de injectieflacon.
Instructies voor aseptische reconstitutie:
1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam 7,2 ml steriel water voor injecties in de
injectieflacon met gelyofiliseerd Herzuma, waarbij de straal rechtstreeks op het gelyofiliseerd poeder
wordt gericht.
2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen. NIET SCHUDDEN!
ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan. Het gereconstitueerde Herzuma resulteert in een kleurloze tot
lichtgele heldere oplossing en moet volstrekt vrij zijn van zichtbare partikels.
Instructies voor aseptische verdunning van de oplossing na reconstitutie
Bepaal het benodigde volume van de oplossing:
· gebaseerd op een oplaaddosis van 4 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse
vervolgdosis van 2 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:

Volume (ml) =
Lichaamsgewicht (kg) x
dosis (
4 mg/kg voor oplaaddosis of
2 mg/kg voor onderhoudsdosis)
21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
· gebaseerd op een oplaaddosis van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een
3-wekelijkse vervolgdosis van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:

Volume (ml) =
Lichaamsgewicht (kg) x
dosis (
8 mg/kg voor oplaaddosis of
6 mg/kg voor onderhoudsdosis)
21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
De vereiste hoeveelheid oplossing moet opgetrokken worden uit de injectieflacon met een steriele
naald en spuit en toegevoegd aan een polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen infusiezak met
250 ml 0,9% natriumchlorideoplossing. Gebruik geen oplosmiddelen die glucose bevatten. Om
schuimvorming te vermijden moet ter vermenging van de oplossing de infusiezak zachtjes omgekeerd
worden. Voorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op
partikels en verkleuring.

Herzuma 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Herzuma en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgenof moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Herzuma en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Herzuma bevat de werkzame stof trastuzumab, een monoklonaal antilichaam. Monoklonale
antilichamen binden aan specifieke eiwitten of antigenen. Trastuzumab is ontwikkeld om selectief te
binden aan een antigeen dat humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) wordt genoemd. HER2
bevindt zich in grote aantallen op het oppervlak van sommige kankercellen waar het hun groei
bevordert. Wanneer Herzuma zich bindt aan HER2, stopt het de groei van deze cellen, waardoor zij
afsterven.
Uw arts kan Herzuma voorschrijven voor de behandeling van borst- en maagkanker als:
·
u vroege borstkanker heeft, met hoge niveaus van een eiwit dat HER2 wordt genoemd.
·
u uitgezaaide borstkanker heeft (borstkanker die zich heeft verspreid voorbij de oorspronkelijke
tumor) met hoge niveaus van HER2. Herzuma kan worden voorgeschreven in combinatie met
de chemotherapiegeneesmiddelen paclitaxel of docetaxel als de eerste behandeling van
uitgezaaide borstkanker of het kan afzonderlijk worden voorgeschreven als andere
behandelingen niet effectief blijken te zijn. Het wordt ook gebruikt in combinatie met
geneesmiddelen die aromataseremmers genoemd worden, bij patiënten met hoge niveaus van
HER2- en hormoonreceptorpositieve uitgezaaide borstkanker (kanker die gevoelig is voor de
aanwezigheid van vrouwelijke geslachtshormonen).
·
u gemetastaseerde maagkanker heeft met hoge niveaus van HER2, wanneer het in combinatie
gebruikt wordt met de andere geneesmiddelen voor de behandeling van kanker, capecitabine of
5-fluorouracil en cisplatine.
2. Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft in rusttoestand ernstige ademhalingsproblemen als gevolg van uw kanker of u heeft
zuurstoftoediening nodig.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Uw arts zal uw behandeling nauwgezet controleren.

Hartonderzoeken
Behandeling met Herzuma alleen of samen met een taxaan kan het hart beïnvloeden, met name als u
eerder een antracycline heeft gebruikt (taxanen en antracyclines zijn twee andere geneesmiddelen die
gebruikt worden om kanker te behandelen). Het effect kan matig ernstig tot ernstig zijn en kan de dood
tot gevolg hebben. Om deze reden wordt uw hartfunctie gecontroleerd voor, tijdens (elke 3 maanden)
en (tot 2 tot 5 jaar) na de behandeling met Herzuma. Als u verschijnselen ontwikkelt van hartfalen
(onvoldoende rondpompen van bloed door het hart) kan uw hartfunctie vaker gecontroleerd worden
(elke 6 tot 8 weken). U kunt behandeld worden voor hartfalen of uw Herzuma-behandeling kan gestopt
worden.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt toegediend
wanneer:
·
u hartfalen, een ziekte van de kransslagaders, een aandoening aan de hartklep (hartgeruis) of
hoge bloeddruk heeft gehad, of geneesmiddelen heeft gebruikt of nog steeds gebruikt voor de
behandeling van hoge bloeddruk;
·
u een geneesmiddel dat doxorubicine of epirubicine heet (geneesmiddelen die gebruikt worden
om kanker te behandelen) gebruikt of heeft gebruikt. Deze geneesmiddelen (of andere
antracyclines) kunnen schade aan de hartspier veroorzaken en verhogen het risico op
hartproblemen met trastuzumab;
·
u last heeft van kortademigheid, met name als u momenteel een taxaan gebruikt. Trastuzumab
kan ademhalingsproblemen veroorzaken, vooral wanneer u het voor de eerste keer toegediend
krijgt. Dit kan ernstiger zijn wanneer u al last heeft van benauwdheid. Patiënten met ernstige
ademhalingsproblemen voor aanvang van de behandeling zijn in zeer zelden voorgekomen
gevallen overleden toen zij trastuzumab toegediend kregen;
·
u in het verleden eerder behandeld bent voor kanker.
Wanneer u Herzuma toegediend krijgt samen met een ander geneesmiddel om kanker te behandelen
zoals paclitaxel, docetaxel, een aromataseremmer, capecitabine, 5-fluorouracil of cisplatine, moet u
ook de bijsluiters van deze producten lezen.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Herzuma wordt niet aanbevolen voor iedereen onder de 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Herzuma nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts, apotheker of verpleegkundige.
Het kan tot 7 maanden duren voordat Herzuma uit het lichaam verwijderd is. Daarom moet u uw arts,
apotheker of verpleegkundige vertellen dat u Herzuma heeft gekregen als u begint met nieuwe
geneesmiddelen binnen 7 maanden nadat u gestopt bent met de Herzuma-behandeling.

·
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
·
U moet effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Herzuma en tot ten
minste 7 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
·
Uw arts zal u adviseren over de risico's en de voordelen van het gebruik van Herzuma tijdens de
zwangerschap. In zeldzame gevallen is bij zwangere vrouwen die Herzuma gebruiken een
afname waargenomen van de hoeveelheid vruchtwater waarin de baby zich in de baarmoeder
bevindt. Dit kan schadelijk zijn voor uw baby in de baarmoeder en wordt in verband gebracht
met het niet volledig ontwikkelen van de longen, met als gevolg het overlijden van de baby.

Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Herzuma en gedurende 7 maanden na de
laatste dosis Herzuma aangezien u Herzuma via de moedermelk aan uw baby door kunt geven.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Herzuma kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of op uw vermogen machines te gebruiken.
Indien bij u tijdens de behandeling verschijnselen optreden zoals duizeligheid, slaperigheid, rillingen
of koorts, mag u geen motorvoertuigen besturen of machines bedienen totdat deze verschijnselen zijn
verdwenen.

Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natrium-vrij' is.
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
Voordat u start met de behandeling zal uw arts de hoeveelheid HER2 in uw tumor bepalen. Alleen
patiënten met een grote hoeveelheid HER2 zullen behandeld worden met Herzuma. Herzuma mag
alleen worden toegediend door een arts of een verpleegkundige. Uw arts zal een voor
u geschikte dosis
en een voor
u geschikt behandelingsschema voorschrijven. De dosis van Herzuma hangt af van uw
lichaamsgewicht.
Herzuma wordt gegeven als een intraveneuze infusie (een zogenaamde "drip", toegediend in uw ader).
De eerste dosis van uw behandeling wordt gedurende 90 minuten toegediend en u wordt ondertussen
geobserveerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg voor het geval u bijwerkingen krijgt.
Als de aanvangsdosis goed wordt verdragen, kunnen de daarop volgende doses gedurende 30 minuten
worden toegediend (zie rubriek 2 onder "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?"). Het
aantal infusies dat u zult krijgen hangt af van hoe goed u reageert op de behandeling. Uw arts zal dit
met u bespreken.
Om medicatiefouten te voorkomen is het belangrijk om de injectieflaconetiketten te controleren, om er
zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat bereid en toegediend wordt Herzuma (trastuzumab) is en
niet een ander trastuzumab-bevattend product (bijvoorbeeld trastuzumab-emtansine of trastuzumab-
deruxtecan).
Voor vroege borstkanker, gemetastaseerde borstkanker en gemetastaseerde maagkanker, wordt
Herzuma elke 3 weken toegediend. Herzuma kan ook eenmaal per week worden gegeven voor
gemetastaseerde borstkanker.

Stop niet met het gebruik van dit middel zonder eerst te overleggen met uw arts. Alle doses moeten
elke week of elke drie weken op het juiste tijdstip worden toegediend (afhankelijk van het
doseerschema). Dit zorgt ervoor dat uw geneesmiddel zo goed mogelijk werkt.
Het kan tot 7 maanden duren voordat Herzuma uit uw lichaam is verwijderd. Daarom kan uw arts
beslissen om uw hartfunctie te blijven controleren, zelfs als uw behandeling al is beëindigd.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en tot ziekenhuisopname leiden.
Tijdens een Herzuma-infusie kunnen rillingen, koorts en andere griepachtige verschijnselen optreden.
Deze komen zeer vaak voor (komen voor bij meer dan 1 van de 10 gebruikers). Andere symptomen
die met de infusie samenhangen zijn: gevoel van misselijkheid, braken, pijn, toegenomen
spierspanning en beven, hoofdpijn, duizeligheid, ademhalingsproblemen, hoge of lage bloeddruk,
hartritmestoornissen (palpitaties, hartfibrilleren of onregelmatige hartslag), zwelling van het gezicht en
lippen, huiduitslag en gevoel van vermoeidheid. Enkele van deze symptomen kunnen ernstig zijn en
sommige patiënten zijn overleden (zie rubriek 2 onder "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit
middel?").
Deze effecten treden voornamelijk op bij de eerste intraveneuze infusie (een zogenaamde "drip",
toegediend in uw ader) en tijdens de eerste paar uren na het begin van de infusie. Ze zijn gewoonlijk
tijdelijk van aard. Een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg zal toezicht op u houden tijdens de
infusie en gedurende ten minste zes uur na het begin van de eerste infusie, en twee uur na het begin
van de daaropvolgende infusies. Als bij u een reactie ontstaat, zal de infusie vertraagd of gestopt
worden en is het mogelijk dat u behandeld wordt om de bijwerkingen tegen te gaan. De infusie kan
weer worden hervat als de symptomen verbeteren.
Soms treden de symptomen meer dan 6 uur na het begin van de infusie op. Als dit bij u gebeurt, neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts. Soms kunnen de symptomen verbeteren om daarna weer te
verergeren.

Ernstige bijwerkingen
Op ieder moment tijdens de behandeling met Herzuma kunnen er andere bijwerkingen optreden, die
niet enkel gerelateerd zijn aan een infusie.
Neem onmiddellijk contact op met een arts of
verpleegkundige als u een van de onderstaande bijwerkingen krijgt:

· Er kunnen tijdens de behandeling en soms nadat de behandeling is gestopt problemen met het hart
optreden en deze kunnen ernstig zijn. Deze omvatten verzwakking van de hartspier, wat mogelijk
leidt tot hartfalen, ontsteking van het hartzakje en hartritmestoornissen. Dit kan leiden tot
verschijnselen als kortademigheid (waaronder ook ernstige benauwdheid tijdens de nacht), hoest,
vasthouden van vocht (zwelling) in de benen of armen, hartkloppingen (palpitaties: hartfibrilleren
of onregelmatige hartslag) (zie rubriek 2 onder 'Hartonderzoeken').
Uw arts zal uw hart regelmatig controleren tijdens en na de behandeling, maar u moet het uw arts
onmiddellijk vertellen als u een van bovenstaande symptomen ervaart.
· Tumorlysissyndroom (een aantal complicaties van de stofwisseling die kunnen optreden na de
behandeling van kanker. Dit wordt gekenmerkt door hoge waarden in het bloed van kalium en
fosfaat en lage waarden in het bloed van calcium). De verschijnselen kunnen nierproblemen
onregelmatige hartslag die versneld of vertraagd is), aanvallen, overgeven of diarree en tintelingen
in de mond, handen of voeten omvatten.
Als u een van bovenstaande symptomen ervaart als uw behandeling met Herzuma is beëindigd, moet u
uw arts raadplegen en vertellen dat u eerder bent behandeld met Herzuma.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
·
infecties
·
diarree
·
verstopping (obstipatie)
·
vol gevoel of pijn in de maagstreek, boeren, misselijkheid, braken en/of zuurbranden
(dyspepsie)
·
vermoeidheid
·
huiduitslag
·
pijn op de borst
·
buikpijn
·
gewrichtspijn
·
lage aantallen rode bloedcellen en witte bloedcellen (die helpen bij het bestrijden van infecties),
soms gepaard gaand met koorts
·
spierpijn
·
bindvliesontsteking van het oog
·
waterige ogen
·
neusbloedingen
·
loopneus
·
haaruitval
·
bevingen
·
opvliegers
·
duizeligheid
·
nagelaandoeningen
·
gewichtsverlies
·
gebrek aan eetlust
·
slapeloosheid (insomnia)
·
smaakverandering
·
verminderd aantal bloedplaatjes
·
blauwe plekken
·
gevoelloosheid of tintelend gevoel in de vingers en tenen, dat zich soms kan uitbreiden naar
overige delen van de armen en benen
·
roodheid, zwelling en zweren in uw mond en/of keel
·
pijn, zwelling, roodheid en tintelingen in uw handen en/of voeten
·
kortademigheid
·
hoofdpijn
·
hoest
·
braken
·
misselijkheid

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
·
allergische reacties
·
droge ogen
·
keelontsteking
·
zweten
·
blaas- en huidinfecties
·
gevoel van zwakte en onwel zijn
·
ontsteking van de borst
·
angstgevoelens
·
ontsteking van de lever
·
depressie
·
nieraandoeningen
·
astma
·
verhoogde spierspanning (hypertonie)
·
infectie van de longen
·
pijn in de armen en/of benen
·
longaandoeningen
jeukende huiduitslag
·
rugpijn
·
slaperigheid (somnolentie)
·
pijn in de hals
·
aambeien
·
botpijn
·
jeuk
·
acne
·
droge mond en huid
·
krampen in de benen

Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
·
doofheid
·
bobbelige huiduitslag
·
piepende ademhaling
·
ontsteking of littekenvorming in de longen

Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers):
·
geelzucht
·
een heftige reactie van uw lichaam door een erge allergie (anafylactische reacties)

Andere bijwerkingen die gemeld zijn met het gebruik van Herzuma (frequentie kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald):
·
abnormale of verstoorde bloedstolling
·
hoge kaliumwaarden
·
zwelling of bloeding achter de ogen
·
shock
·
abnormaal hartritme
·
ademnood
·
ademhalingsfalen
·
acute ophoping van vocht in de longen
·
acute vernauwing van de luchtwegen
·
abnormaal lage zuurstofniveaus in het bloed
·
problemen met ademhalen bij platliggen
·
leverschade
·
zwelling van het gezicht, de lippen en keel
·
nierfalen
·
abnormaal lage vloeistofniveaus rond de baby in de baarmoeder
·
onderontwikkeling van de longen van de baby in de baarmoeder
·
abnormale ontwikkeling van de nieren van de baby in de baarmoeder
Sommige bijwerkingen die bij u optreden, kunnen een gevolg zijn van de onderliggende kanker.
Wanneer u Herzuma in combinatie met chemotherapie ontvangt, kunnen enkele bijwerkingen ook een
gevolg zijn van de chemotherapie.
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
het etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Oplossingen voor infusie moeten onmiddellijk na verdunning worden gebruikt. Gebruik dit
geneesmiddel niet als u vóór toediening merkt dat het zichtbare deeltjes bevat of verkleurd is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is trastuzumab. Elke injectieflacon bevat 420 mg trastuzumab,
dat opgelost moet worden in 20 ml water voor injectie. De ontstane oplossing bevat ongeveer
21 mg/ml trastuzumab.
·
De andere stoffen in dit middel zijn L-histidinehydrochloride, L-histidine, , -trehalose-
dihydraat, polysorbaat 20.

Hoe ziet Herzuma eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Herzuma is een poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie, dat wordt geleverd
in een glazen injectieflacon met een rubberen stop die 420 mg trastuzumab bevat. Het poeder is een
witte tot lichtgele pellet. Elke verpakking bevat 1 injectieflacon met poeder.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije

Fabrikant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien
Lietuva
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tél/Tel: + 32 1528 7418
Tel.: +36 1 231 0493
BEinfo@celltrionhc.com

Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Te.: +36 1 231 0493
Tél/Tel: + 32 1528 7418
BEinfo@celltrionhc.com

Ceská republika
Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 0493
T
el.: +36 1 231 0493
Danmark
Malta
Orion Pharma A/S
Mint Health Ltd.
Tlf: + 45 86 14 00 00
Tel: +356 2093 9800

Deutschland
Nederland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
Tel: +36 1 231 0493
Tel: + 31 20 888 7300
HUinfo@celltrionhc.com
NLinfo@celltrionhc.com

Eesti
Norge
Orion Pharma Eesti OÜ
Orion Pharma AS
Tel: + 372 6 644 550
Tlf: + 47 40 00 42 10

España
Österreich
Kern Pharma, S.L.
Astro-Pharma GmbH
Tel: +34 93 700 2525
Tel: +43 1 97 99 860


Polska
..
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
: +30 210 8009111 - 120
Tel.: +36 1 231 0493


France
Portugal
CELLTRION HEALTHCARE FRANCE SAS
PharmaKERN Portugal - Produtos Farmacêuticos,
Tél.: +33 (0)1 71 25 27 00
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200 290

Hrvatska
România
Oktal Pharma d.o.o.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +385 1 6595 777
Tel: +36 1 231 0493


Ireland
Slovenija
Celltrion Healthcare Ireland Limited
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +353 1 223 4026
Tel.: +386 1 519 29 22
enquiry_ie@celltrionhc.com


Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Sími: +354 535 7000
Tel: +36 1 231 0493


Italia
Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Italy S.R.L.
Orion Pharma
Tel: +39 0247 927040
Puh/Tel: + 358 10 4261
celltrionhealthcare_italy@legalmail.it


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Orion Pharma AB
: +357 22741741
Tel: + 46 8 623 64 40



Latvija
United Kingdom(Northern Ireland)
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tlr.: +36 1 231 0493
Tel: +353 1 223 4026
enquiry_ie@celltrionhc.com


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}>

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.

Om medicatiefouten te voorkomen is het belangrijk om de injectieflaconetiketten te controleren, om er
zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat bereid en toegediend wordt Herzuma (trastuzumab) is en
niet een ander trastuzumab-bevattend product (bijv. trastuzumab-emtansine of trastuzumab-
deruxtecan).
Bewaar het geneesmiddel altijd in de gesloten originele verpakking bij een temperatuur van
2 °C - 8 °C in de koelkast.
Er moet een geschikte aseptische techniek gebruikt worden voor de reconstitutie en verdunning. De
nodige zorg is vereist om de steriliteit van de bereide oplossingen te garanderen. Aangezien het
geneesmiddel geen enkel antimicrobieel conserveringsmiddel of bacteriostatische middelen bevat moet
een aseptische techniek gebruikt worden.
Een injectieflacon Herzuma aseptisch gereconstitueerd met steriel water voor injecties (niet
meegeleverd) is na oplossing gedurende 7 dagen chemisch en fysisch stabiel bij 2 °C - 8 °C en mag
niet worden ingevroren.
Na aseptische verdunning in polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen infusiezakken met 9
mg/ml natriumchloride (0,9%) oplossing voor injectie is de chemische en fysische stabiliteit van
Herzuma aangetoond gedurende 30 dagen bij 2°C - 8°C en gedurende 24 uur bij maximaal 30 C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moeten de gereconstitueerde oplossing en de Herzuma-infusie-
oplossing onmiddellijk gebruikt worden. Als deze niet onmiddellijk worden gebruikt zijn de
bewaartijden en omstandigheden voor gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn
gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2°C - 8°C, tenzij reconstitutie en verdunning hebben
plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Aseptische bereiding, hantering en opslag
Aseptisch handelen moet gewaarborgd worden tijdens het bereiden van de infusie. Bereiding moet:
·
uitgevoerd worden onder aseptische condities door getraind personeel in lijn met
bereidingsrichtlijnen, voornamelijk met betrekking tot de aseptische bereiding van parenterale
producten.
·
gedaan worden in een laminaire flowkast of biologische veiligheidskast, gebruikmakend van de
standaard voorzorgen voor veilig werken met intraveneuze middelen.
·
gevolgd worden door een geschikte opslag van de bereide oplossing voor intraveneuze infusie
om handhaving van aseptische condities te garanderen.
Elke injectieflacon met Herzuma wordt gereconstitueerd met 20 ml steriel water voor injecties (niet
meegeleverd). Het gebruik van andere reconstitutieoplosmiddelen moet vermeden worden. Dit
resulteert in een oplossing van 21 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml
trastuzumab. Een volumeovermaat van 4% waarborgt dat de aangegeven dosis van 420 mg uit elke
injectieflacon kan worden opgetrokken.
Gedurende de reconstitutie moet Herzuma zorgvuldig behandeld worden. Het veroorzaken van
overmatige schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van het gereconstitueerde Herzuma
kan problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Herzuma uit de injectieflacon.
Instructies voor aseptische reconstitutie:
1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam 20 ml steriel water voor injecties in de
injectieflacon met gelyofiliseerd Herzuma, waarbij de straal rechtstreeks op het gelyofiliseerd poeder
wordt gericht.
2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen. NIET SCHUDDEN!
ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan. Het gereconstitueerde Herzuma resulteert in een kleurloze tot
lichtgele heldere oplossing en moet volstrekt vrij zijn van zichtbare partikels.
Instructies voor aseptische verdunning van de oplossing na reconstitutie
Bepaal het benodigde volume van de oplossing:
· gebaseerd op een oplaaddosis van 4 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse
vervolgdosis van 2 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:

Volume (ml) =
Lichaamsgewicht (kg) x
dosis (
4 mg/kg voor oplaaddosis of
2 mg/kg voor onderhoudsdosis)
21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
· gebaseerd op een oplaaddosis van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een
3-wekelijkse vervolgdosis van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:

Volume (ml) =
Lichaamsgewicht (kg) x
dosis (
8 mg/kg voor oplaaddosis of
6 mg/kg voor onderhoudsdosis)
21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
De vereiste hoeveelheid oplossing moet opgetrokken worden uit de injectieflacon met een steriele
naald en spuit en toegevoegd aan een polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen infusiezak met
250 ml 0,9% natriumchlorideoplossing. Gebruik geen oplosmiddelen die glucose bevatten. Om
schuimvorming te vermijden moet ter vermenging van de oplossing de infusiezak zachtjes omgekeerd
worden. Voorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op
partikels en verkleuring.