Hycamtin 4 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
HYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
HYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon bevat 1 mg topotecan (als hydrochloride).
De totale hoeveelheid werkzame stof in de injectieflacon resulteert in een oplossing van 1 mg
werkzame stof per ml, na reconstitutie zoals aanbevolen.
HYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon bevat 4 mg topotecan (als hydrochloride).
De totale hoeveelheid werkzame stof in de injectieflacon resulteert in een oplossing van 1 mg
werkzame stof per ml, na reconstitutie zoals aanbevolen.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Lichtgeel tot groenachtig poeder.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Topotecan monotherapie wordt toegepast bij de behandeling van:
patiënten met een gemetastaseerd ovariumcarcinoom in geval eerstelijnstherapie of
daaropvolgende behandelingen niet aanslaan
patiënten met recidiverende kleincellige longkanker (SCLC) voor wie opnieuw behandelen met
een eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht (zie rubriek 5.1)
Topotecan in combinatie met cisplatine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met
cervixcarcinoom recidiverend na radiotherapie en voor patiënten met stadium IVB van de ziekte. Voor
patiënten die eerder behandeld zijn met cisplatine is een ononderbroken behandelingsvrije periode
vereist om de behandeling met de combinatie te rechtvaardigen (zie rubriek 5.1).
2
4.2
Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van topotecan moet worden beperkt tot afdelingen die gespecialiseerd zijn in de
toediening van cytotoxische chemotherapie. Topotecan mag alleen worden toegediend onder toezicht
van een arts die ervaren is in het gebruik van chemotherapie (zie rubriek 6.6).
Dosering
Bij gebruik van topotecan in combinatie met cisplatine dient de volledige voorschrijfinformatie voor
cisplatine te worden geraadpleegd.
Alvorens de eerste kuur met topotecan te starten, moeten patiënten bij baseline een neutrofielentelling
hebben van ≥ 1,5 x 10
9
/l, een trombocytentelling van ≥ 100 x 10
9
/l en een hemoglobinegehalte van
≥ 9 g/dl (eventueel na transfusie).
Ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom
Begindosering
De aanbevolen dosering topotecan is vijf dagen achtereen 1,5 mg/m
2
lichaamsoppervlak per dag
toegediend via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten per dag, met een interval van drie weken
vanaf het begin van elke kuur. Indien goed verdragen kan de behandeling worden voortgezet tot
progressie van de ziekte (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Vervolgdoseringen
Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend, tenzij de concentratie neutrofielen > 1 x 10
9
/l, de
concentratie trombocyten > 100 x 10
9
/l en het hemoglobinegehalte > 9 g/dl (eventueel na transfusie)
bedragen.
De standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van
topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv. G-CSF) of het verlagen van de dosering om
de concentratie neutrofielen in stand te houden.
Als wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten met ernstige neutropenie
(concentratie neutrofielen < 0,5 x 10
9
/l) gedurende zeven dagen of langer, of met ernstige neutropenie
die gepaard gaat met koorts of infectie, of bij patiënten bij wie de behandeling is uitgesteld vanwege
neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 0,25 mg/m
2
/dag tot 1,25 mg/m
2
/dag (indien
nodig kan verder worden verlaagd tot 1,0 mg/m
2
/dag).
De dosering moet op soortgelijke wijze worden verminderd, indien de trombocytentelling lager wordt
dan 25 x 10
9
/l. In klinische onderzoeken werd de behandeling met topotecan stopgezet als de dosering
was teruggebracht tot 1,0 mg/m
2
/dag en verdere verlaging noodzakelijk was om de bijwerkingen onder
controle te houden.
3
Cervixcarcinoom
Begindosering
De aanbevolen dosering topotecan is 0,75 mg/m
2
/dag, toegediend als intraveneuze infusie gedurende
30 minuten op de dagen 1, 2 en 3. Cisplatine wordt toegediend als een intraveneuze infusie op dag 1 in
een dosering van 50 mg/m
2
/dag en na de dosering topotecan. Deze behandeling wordt elke 21 dagen
gedurende zes kuren voortgezet of tot progressie van de ziekte.
Vervolgdoseringen
Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend, tenzij de neutrofielentelling
1,5 x 10
9
/l, de
trombocytentelling
100 x 10
9
/l en de hemoglobinespiegel
9 g/dl is (na transfusie, indien nodig).
De standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van
topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv. G-CSF) of het verlagen van de dosering om
de concentratie neutrofielen in stand te houden.
Als er wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten die ernstige neutropenie ervaren
(neutrofielentelling < 0,5 x 10
9
/l) gedurende zeven dagen of langer, of die ernstige neutropenie met
koorts of infectie ervaren of bij patiënten bij wie de behandeling is uitgesteld in verband met
neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 20% tot 0,60 mg/m
2
/dag voor daaropvolgende
kuren (indien nodig kan verder worden verlaagd tot 0,45 mg/m
2
/dag).
De dosering moet op soortgelijke wijze worden verminderd indien de trombocytentelling lager wordt
dan 25 x 10
9
/l.
Speciale patiëntengroepen
Patiënten met verminderde nierfunctie
Monotherapie (ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom):
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan bij patiënten met ernstig verminderde
nierfunctie (creatinineklaring < 20 ml/min). Gebruik van topotecan bij deze patiëntengroep wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Beperkte gegevens duiden erop, dat de dosering verlaagd moet worden bij patiënten met een matig
verminderde nierfunctie. Bij patiënten met ovarium- of kleincellig longcarcinoom en een
creatinineklaring van 20 – 39 ml/min is de aanbevolen monotherapiedosering topotecan
0,75 mg/m
2
/dag gedurende vijf opeenvolgende dagen.
Combinatietherapie (cervixcarcinoom)
Bij klinisch onderzoek met topotecan in combinatie met cisplatine voor de behandeling van
cervixkanker werd uitsluitend een behandeling geïnitieerd bij patiënten met een serumcreatinine lager
dan of gelijk aan 1,5 mg/dl. Indien tijdens combinatietherapie met topotecan/cisplatine de
serumcreatininespiegel hoger is dan 1,5 mg/dl, wordt aanbevolen de volledige voorschrijfinformatie te
raadplegen voorafgaand aan een advies over dosisvermindering/-voortzetting van cisplatine. Er zijn
onvoldoende gegevens over voortzetting van monotherapie met topotecan bij patiënten met
cervixkanker indien met het gebruik van cisplatine wordt gestopt.
Patiënten met verminderde leverfunctie
Er is een klein aantal patiënten met verminderde leverfunctie (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/dl)
om de drie weken behandeld met intraveneus topotecan 1,5 mg/m
2
/dag gedurende vijf dagen. Er is
daarbij een verminderde klaring van topotecan vastgesteld. Er zijn echter onvoldoende gegevens
beschikbaar om voor deze patiëntengroep een doseringsadvies te geven (zie rubriek 4.4).
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan bij patiënten met ernstig verminderde
leverfunctie (serumbilirubine
10 mg/dl) als gevolg van cirrose. Het wordt afgeraden om topotecan
bij deze patiëntengroep te gebruiken (zie rubriek 4.4).
4
Pediatrische patiënten
De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 5.1 en 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Topotecan moet voorafgaand aan gebruik worden gereconstitueerd en verder verdund (zie
rubriek 6.6).
4.3
-
-
-
Contra-indicaties
Ernstige overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Ernstige beenmergdepressie voordat er met de eerste kuur wordt begonnen, zoals blijkt uit de
baseline neutrofielentelling < 1,5 x 10
9
/l en/of een trombocytentelling < 100 x 10
9
/l
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
De hematologische toxiciteit is dosisafhankelijk en het volledige bloedbeeld, inclusief trombocyten,
dient regelmatig bepaald te worden (zie rubriek 4.2).
Evenals bij andere cytotoxische geneesmiddelen kan topotecan ernstige myelosuppressie veroorzaken.
Myelosuppressie leidend tot sepsis en overlijden door sepsis is gemeld bij patiënten die werden
behandeld met topotecan (zie rubriek 4.8).
Door topotecan geïnduceerde neutropenie kan neutropene colitis veroorzaken. Overlijden door
neutropene colitis is gemeld in klinische studies met topotecan. Bij patiënten met koorts, neutropenie
en een gerelateerd patroon van buikpijn moet de mogelijkheid van neutropene colitis worden
overwogen.
Topotecan is in verband gebracht met gevallen van interstitiële longziekte (ILD), waarvan sommige
met dodelijke afloop (zie rubriek 4.8). Onderliggende risicofactoren omvatten eerdere gevallen van
ILD, pulmonaire fibrose, longkanker, blootstelling van de thorax aan straling en het gebruik van
pneumotoxische stoffen en/of koloniestimulerende factoren. Patiënten moeten worden gecontroleerd
op pulmonaire symptomen die kenmerkend zijn voor ILD (zoals hoesten, koorts, dyspneu en/of
hypoxie), en gebruik van topotecan moet worden beëindigd als een nieuwe diagnose van ILD is
bevestigd.
Topotecan als monotherapie en topotecan in combinatie met cisplatine worden gewoonlijk
geassocieerd met klinisch relevante trombocytopenie. Dit moet in overweging worden genomen bij het
voorschrijven van Hycamtin, bijvoorbeeld indien de behandeling wordt overwogen bij patiënten met
een verhoogd risico op bloedingen van de tumor.
Zoals te verwachten is, vertonen patiënten met een slechte functionele status (FS > 1) een lager
responspercentage en een verhoogde incidentie van complicaties zoals koorts, infectie en sepsis (zie
rubriek 4.8). Een accurate evaluatie van de functionele status op het moment dat de therapie wordt
gegeven, is belangrijk om er zeker van te zijn dat patiënten niet zijn verslechterd tot FS 3.
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan bij patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 20 ml/min) of ernstige leverfunctiestoornissen
(serumbilirubine > 10 mg/dl) als gevolg van cirrose. Het gebruik van topotecan bij deze
patiëntengroepen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
5
Er is een klein aantal patiënten met verminderde leverfunctie (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/dl)
om de drie weken behandeld met intraveneus topotecan 1,5 mg/m
2
/dag gedurende vijf dagen Er is
daarbij een verminderde klaring van topotecan vastgesteld. Er zijn echter onvoldoende gegevens
beschikbaar om voor deze patiëntengroep een doseringsadvies te geven (zie rubriek 4.2).
Hycamtin bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
“natriumvrij” is. Indien echter een gewone zoutoplossing (0,9% w/v natriumchloride-oplossing) wordt
gebruikt voor de verdunning van Hycamtin voorafgaand aan de toediening, zal de ontvangen dosis
natrium hoger zijn.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is
in vivo
geen humaan farmacokinetisch onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Topotecan remt humane P450-enzymen niet
(zie
rubriek 5.2). In een populatieonderzoek met de
intraveneuze toedieningsweg bleek gelijktijdige toediening van granisetron, ondansetron, morfine of
corticosteroïden geen significant effect te hebben op de farmacokinetische eigenschappen van het
totaal aan topotecan (actieve en inactieve vorm).
Bij combinatie van topotecan met andere chemotherapeutica kan verlaging van de dosering van elk
geneesmiddel nodig zijn om de verdraagbaarheid te verbeteren. Echter, bij combinatie met
platinamiddelen, is er een duidelijke, van de volgorde afhankelijke interactie, afhankelijk van of het
platinamiddel wordt gegeven op dag 1 of op dag 5 van de topotecandosering. Indien ofwel cisplatine
ofwel carboplatine wordt gegeven op dag 1 van de topotecandosering, moet om de tolerantie te
verbeteren, een lagere dosis van het platinamiddel worden gegeven dan kan worden gegeven als het
middel op dag 5 van de topotecandosering wordt gegeven.
Toen topotecan (0,75 mg/m
2
/dag gedurende vijf opeenvolgende dagen) en cisplatine (60 mg/m
2
/dag op
dag 1) werden toegediend bij 13 patiënten met ovariumkanker, werd een lichte stijging van de AUC
(12%, n = 9) en de C
max
(23%, n = 11) opgemerkt op dag 5. Het wordt onwaarschijnlijk geacht dat
deze stijging klinisch relevant is.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
In preklinisch onderzoek is aangetoond dat topotecan toxisch is voor het embryo en de foetus, en
afwijkingen veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Zoals met andere cytotoxische medicijnen, kan topotecan
schade veroorzaken aan de foetus en daarom dient vrouwen geadviseerd te worden niet zwanger te
raken tijdens de behandeling met topotecan.
Zoals bij alle cytotoxische chemotherapie, moet patiënten die worden behandeld met topotecan
worden geadviseerd dat zij of hun partner een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
Zwangerschap
Als topotecan is gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt gedurende de
therapie, dient de patiënt gewaarschuwd te worden over het potentiële gevaar voor de foetus.
6
Borstvoeding
Topotecan is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoedingsperiode (zie rubriek 4.3). Hoewel niet bekend
is of topotecan wordt uitgescheiden in de moedermelk, moet de borstvoeding aan het begin van de
therapie worden stopgezet.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in
reproductietoxiciteitsstudies bij ratten (zie rubriek 5.3). Echter, evenals andere cytotoxische
geneesmiddelen, is topotecan genotoxisch en kunnen effecten op de vruchtbaarheid, inclusief de
vruchtbaarheid bij de man, niet worden uitgesloten.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Echter, bij aanhoudende vermoeidheid en asthenie is voorzichtigheid
geboden bij het rijden of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
In studies ter bepaling van de dosering bij 523 patiënten met een recidiverende ovariumkanker en
631 patiënten met een recidiverende kleincellige longkanker, bleek de dosisbeperkende toxiciteit van
topotecan als monotherapie hematologisch te zijn. De toxiciteit was voorspelbaar en reversibel. Er
waren geen tekenen van cumulatieve hematologische of niet-hematologische toxiciteit.
Het veiligheidsprofiel van topotecan indien gegeven in combinatie met cisplatine bij klinische studies
op het gebied van cervixkanker is consistent met het profiel dat gezien wordt bij monotherapie met
topotecan. De totale hematologische toxiciteit is lager bij patiënten behandeld met topotecan in
combinatie met cisplatine vergeleken met topotecanmonotherapie maar hoger dan met alleen
cisplatine.
Additionele bijwerkingen werden gezien wanneer topotecan werd gegeven in combinatie met
cisplatine, maar deze bijwerkingen werden gezien met cisplatine als monotherapie en waren niet het
gevolg van het gebruik van topotecan. De voorschrijfinformatie voor cisplatine moet geraadpleegd
worden voor een volledige lijst van bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van cisplatine.
De volledige veiligheidsgegevens voor topotecan als monotherapie staan hieronder weergegeven.
Bijwerkingen worden hieronder weergegeven naar systeem/orgaanklassen en absolute frequentie (alle
gerapporteerde gebeurtenissen). Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak
(≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000)
en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
7
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in afnemende mate van ernst.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Infectie
Vaak
Sepsis
1
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Febriele neutropenie, neutropenie (zie “Maagdarmstelselaandoeningen”),
trombocytopenie, anemie, leukopenie
Vaak
Pancytopenie
Niet bekend
Ernstige bloeding (geassocieerd met trombocytopenie)
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheidsreactie, inclusief rash
Zelden
Anafylactische reactie, angio-oedeem, urticaria
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Anorexie (die ernstig kan zijn)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden
Interstitiële longziekte (in sommige gevallen fataal)
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Nausea, braken en diarree (die alle ernstig kunnen zijn), obstipatie, buikpijn
2
,
mucositis
Niet bekend
Gastro-intestinale perforatie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Alopecia
Vaak
Pruritus
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Pyrexie, asthenie, vermoeidheid
Vaak
Malaise
Zeer zelden
Extravasatie
3
Niet bekend
Slijmvliesontsteking
1
Er zijn bij patiënten die met topotecan zijn behandeld, fatale gevallen van sepsis gemeld (zie
rubriek 4.4).
2
Er is melding gemaakt van neutropene colitis, inclusief fatale neutropene colitis, als complicatie
van door topotecan veroorzaakte neutropenie (zie rubriek 4.4).
3
Lichte reacties waarvoor in het algemeen geen specifieke therapie nodig was.
De hierboven genoemde bijwerkingen kunnen met een hogere frequentie optreden bij patiënten met
een slechte functionele status (zie rubriek 4.4).
De frequenties waarin de hematologische en niet-hematologische bijwerkingen zoals hieronder
vermeld optreden, geven de gerapporteerde bijwerkingen weer die gerelateerd of mogelijk gerelateerd
zijn aan de topotecantherapie.
8
Hematologisch
Neutropenie
Ernstige neutropenie (neutrofielentelling < 0,5 x 10
9
/l) tijdens kuur 1 bij 55% van de patiënten, met
een duur van
zeven dagen bij 20% en in totaal bij 77% van de patiënten (39% van de kuren).
Gelijktijdig met ernstige neutropenie traden koorts of infectie op bij 16% van de patiënten gedurende
kuur 1 en in totaal bij 23% van de patiënten (6% van de kuren). De mediane tijdsperiode, waarna
ernstige neutropenie begon, bedroeg negen dagen en de mediane duur bedroeg zeven dagen. In 11%
van de kuren duurde ernstige neutropenie langer dan zeven dagen. Van alle patiënten die in klinisch
onderzoek werden behandeld (zowel degenen met ernstige neutropenie als degenen die geen ernstige
neutropenie ontwikkelden) kreeg 11% (4% van de kuren) koorts en 26% (9% van de kuren) een
infectie. Bovendien ontwikkelde 5% van alle behandelde patiënten sepsis (1% van de kuren) (zie
rubriek 4.4).
Trombocytopenie
Ernstige trombocytopenie (aantal trombocyten < 25 x 10
9
/l) trad op bij 25% van de patiënten (8% van
de kuren); matig (aantal bloedplaatjes tussen 25,0 en 50,0 x 10
9
/l) bij 25% van de patiënten (15% van
de kuren). De mediane tijdsperiode, waarna ernstige trombocytopenie begon, bedroeg 15 dagen terwijl
de mediane duur hiervan vijf dagen bedroeg. In 4% van de kuren werd een trombocytentransfusie
gegeven. Meldingen van ernstige gevolgen gerelateerd aan trombocytopenie, waaronder sterfgevallen
als gevolg van bloeding van de tumor, kwamen niet vaak voor.
Anemie
Matige tot ernstige anemie trad op (Hb
8,0 g/dl) bij 37% van de patiënten (14% van de kuren), 52%
van de patiënten (21% van de kuren) kreeg een transfusie met rode bloedcellen.
Niet-hematologisch
Frequent gemelde niet-hematologische bijwerkingen waren gastro-intestinaal van aard, zoals nausea
(52%), braken (32%), diarree (18%), obstipatie (9%) en mucositis (14%). De incidentie van ernstige
(graad 3 en 4) nausea, braken, diarree en mucositis was respectievelijk 4, 3, 2 en 1%.
Lichte buikpijn werd bij 4% van de patiënten gemeld.
Bij de patiënten die met topotecan werden behandeld, werd bij ongeveer 25% vermoeidheid en bij
16% asthenie waargenomen. De incidentie van ernstige (graad 3 en 4) vermoeidheid en asthenie was
in beide gevallen 3%.
Bij 30% van de patiënten werd volledige of ernstige alopecia waargenomen, terwijl bij 15%
gedeeltelijke alopecia werd waargenomen.
Andere ernstige bijwerkingen die werden geregistreerd als gerelateerd of mogelijk gerelateerd aan de
behandeling met topotecan, waren anorexia (12%), malaise (3%) en hyperbilirubinemie (1%).
Overgevoeligheidsreacties waaronder rash, urticaria, angio-oedeem en anafylactische reacties zijn
zelden gemeld. In klinische studies werd rash gerapporteerd bij 4% van de patiënten en pruritis bij
1,5% van de patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
9
4.9
Overdosering
Er zijn overdoseringen tot het tienvoudige van de aanbevolen dosering gemeld bij patiënten die met
intraveneus topotecan zijn behandeld; bij patiënten die met topotecancapsules zijn behandeld zijn
overdoseringen tot het vijfvoudige van de aanbevolen dosering gemeld. De klachten en symptomen
die zijn waargenomen na overdosering zijn consistent met de bekende bijwerkingen die geassocieerd
zijn met topotecan (zie rubriek 4.8). De primaire complicaties van overdosering zijn
beenmergsuppressie en mucositis. Bovendien zijn verhoogde leverenzymen gemeld bij een
intraveneuze topotecanoverdosering.
Er is geen antidotum voor overdosering met topotecan bekend. Verdere behandeling moet
plaatsvinden op klinische geleide of volgens de aanbevelingen van het nationale Vergiftigingen
Informatie Centrum, indien aanwezig.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastica, plantaardige alkaloïden en andere natuurlijke
producten, ATC-code: L01CE01.
Werkingsmechanisme
De antitumorwerking van topotecan betreft de remming van topoisomerase-I, een enzym dat zeer
nauw betrokken is bij DNA-replicatie, omdat het de draaibelasting juist voor de bewegende
replicatievork verlicht. Topotecan remt topoisomerase-I door het covalente complex van enzym en
gespleten DNA, dat een tussenproduct is in het katalytisch mechanisme, te stabiliseren. Het gevolg op
cellulair niveau betreft de inductie van breuken in de eiwitcoderende enkelvoudige strengen van het
DNA.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Recidiverende ovariumkanker
Tijdens een vergelijkend onderzoek tussen topotecan en paclitaxel (n = 112 resp. 114) bij patiënten met
ovariumcarcinoom, die eerder met platinabevattende chemotherapie werden behandeld, was het
responspercentage (95%-betrouwbaarheidsinterval) 20,5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) en de
mediane tijdsduur tot progressie 19 weken versus 15 weken (hazardratio 0,7 [0,6; 1,0]), voor topotecan
resp. paclitaxel. De mediane totale overleving bedroeg 62 weken voor topotecan versus 53 weken voor
paclitaxel (hazardratio 0,9 [0,6; 1,3]).
Het responspercentage in het gehele ovariumcarcinoomprogramma (n = 392, allen eerder behandeld
met cisplatine of cisplatine en paclitaxel) bedroeg 16%. In klinische onderzoeken was de mediane
responstijd 7,6–11,6 weken. Bij refractaire patiënten of patiënten die binnen 3 maanden na therapie
met cisplatine een relaps kregen (n = 186), was het responspercentage 10%.
Deze gegevens zouden moeten worden geëvalueerd in de context van het totale veiligheidsprofiel van
het geneesmiddel, met name in relatie tot de significante hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.8).
Een supplementaire, retrospectieve analyse werd uitgevoerd op gegevens van 523 patiënten met
recidiverend ovariumcarcinoom. In totaal werden er 87 complete en partiële responsen waargenomen,
waarvan er 13 optraden tijdens kuren 5 en 6 en waarvan er 3 optraden na de zesde kuur. Van de
patiënten die meer dan 6 behandelingskuren kregen, voltooide 91% de studie zoals gepland of werd
behandeld tot progressie van de ziekte. Slechts 3% van de patiënten trok zich uit de studie terug in
verband met bijwerkingen.
10
Recidiverende kleincellige longkanker
In een fase III-onderzoek (studie 478) werd oraal topotecan plus optimale ondersteunende zorg (OOZ)
(n = 71) vergeleken met OOZ alleen (n = 70) bij patiënten met recidief na een eerstelijnstherapie
(mediane tijd tot progressie [TTP] vanaf eerstelijnstherapie: 84 dagen voor oraal topotecan plus OOZ
en 90 dagen voor OOZ alleen) en voor wie opnieuw behandelen met intraveneuze chemotherapie niet
geschikt werd geacht. In de groep met oraal topotecan plus OOZ was er een statistisch significante
verbetering in totale overleving vergeleken met de groep met OOZ alleen (logrank p = 0,0104). De
niet-gecorrigeerde hazardratio voor de groep met oraal topotecan plus OOZ vergeleken met de groep
met alleen OOZ was 0,64 (95% BI:0,45, 0,90). De mediane overleving bij patiënten behandeld met
oraal topotecan plus OOZ was 25,9 weken (95%-BI: 18,3; 31,6) vergeleken met 13,9 weken (95%-
BI: 11,1; 18,6) voor patiënten die alleen OOZ kregen (p = 0,0104).
De door patiënten zelf gemelde symptomen met gebruik van een niet-geblindeerde beoordeling, lieten
een consistente trend zien in het voordeel van symptomen van oraal topotecan plus OOZ.
Eén fase II-onderzoek (studie 065) en één fase III-onderzoek (studie 396) werden uitgevoerd om de
werkzaamheid van oraal topotecan versus intraveneus topotecan te evalueren bij patiënten met recidief
≥ 90 dagen na voltooiing van één voorafgaande behandeling met chemotherapie (zie tabel 1). In elk
van deze studies werd in zelfrapportages van patiënten met behulp van niet-geblindeerde
symptoombeoordeling identieke symptoomverlichting bij patiënten met recidiverend gevoelig SCLC
in verband gebracht met oraal en intraveneus topotecan.
Tabel 1.
Samenvatting van overleving, responspercentage en tijd tot progressie bij SCLC-
patiënten behandeld met oraal of intraveneus topotecan
Studie 065
Oraal
topotecan
(n = 52)
32,3
Intraveneus
topotecan
(n = 54)
25,1
Studie 396
Oraal
topotecan
(n = 153)
33,0
Intraveneus
topotecan
(n = 151)
35,0
Mediane overleving
(weken)
(95%-BI)
(26,3; 40,9)
(21,1; 33,0)
Hazardratio (95%-BI)
0,88 (0,59; 1,31)
23,1
14,8
Responspercentage (%)
(95%-BI)
(11,6; 34,5)
(5,3; 24,3)
8,3 (-6,6; 23,1)
Verschil in
responspercentage (95%-
BI)
14,9
13,1
Mediane tijd tot
progressie (weken)
(95%-BI)
(8,3; 21,3)
(11,6; 18,3)
Hazardratio (95%-BI)
0,90 (0,60; 1,35)
n = totaal aantal behandelde patiënten
BI = betrouwbaarheidsinterval
(29,1; 42,4)
(31,0; 37,1)
0,88 (0,7; 1,11)
18,3
21,9
(12,2; 24,4)
(15,3; 28,5)
-3,6 (-12,6; 5,5)
11,9
14,6
(9,7; 14,1)
(13,3; 18,9)
1,21 (0,96; 1,53)
In een ander fase III gerandomiseerd onderzoek, dat intraveneus (i.v.) topotecan vergeleek met
cyclofosfamide, doxorubicine en vincristine (CAV) bij patiënten met recidiverende snel reagerende
SCLC, was het totale responspercentage 24,3% voor de topotecangroep en 18,3% voor de CAV-groep.
De mediane tijd tot progressie was in de twee groepen vergelijkbaar (respectievelijk 13,3 weken en
12,3 weken). De mediane overleving in de twee groepen was respectievelijk 25,0 en 24,7 weken. De
hazardratio voor overleving met i.v. topotecan relatief tot CAV was 1,04 (95%-BI: 0,78; 1,40).
11
Het responspercentage bij topotecan in het gecombineerde kleincellige longkankerprogramma
(n = 480) bij patiënten met een recidief van de ziekte, die snel reageerden op de eerstelijnstherapie was
20,2%. De mediane overleving bedroeg 30,3 weken (95%-BI: 27,6; 33,4).
In een patiëntenpopulatie met refractaire SCLC (patiënten die niet reageerden op eerstelijnstherapie),
was de respons 4,0% voor topotecan.
Cervixcarcinoom
In een gerandomiseerd, vergelijkend fase III-onderzoek uitgevoerd door de Gynecologic Oncology
Group (GOG 0179) werd topotecan plus cisplatine (n = 147) vergeleken met alleen cisplatine
(n = 146) voor de behandeling van bevestigd, persisterend, recidiverend of stadium IVB
cervixcarcinoom waarvoor curatieve behandeling met chirurgie en/of bestraling niet geschikt werd
geacht. Topotecan plus cisplatine had een statistisch significant voordeel wat betreft het totale
overlevingscijfer vergeleken met cisplatine als monotherapie, na aanpassing voor interimanalyses
(Log-rank p = 0,033).
Tabel 2
Onderzoeksresultaten onderzoek GOG-0179
ITT populatie
Cisplatine
50 mg/m
2
op dag
1, elke 21 dagen.
Overleving (maanden)
Mediaan (95%-BI)
Hazard ratio (95%-BI)
Log rank p-waarde
Cisplatine
50 mg/m
2
op dag 1 +
Topotecan
0,75 mg/m
2
op
dag 1-3, elke 21 dagen
(n = 146)
(n = 147)
6,5 (5,8; 8,8)
9,4 (7,9; 11,9)
0,76 (0,59-0,98)
0,033
Patiënten zonder voorafgaande chemoradiotherapie met cisplatine
Cisplatine
Topotecan/Cisplatine
Overleving (maanden)
(n = 46)
(n = 44)
Mediaan (95%-BI)
8,8 (6,4; 11,5)
15,7 (11,9; 17,7)
Hazard ratio (95%-BI)
0,51 (0,31; 0,82)
Patiënten met voorafgaande chemoradiotherapie met cisplatine
Cisplatine
Topotecan/Cisplatine
Overleving (maanden)
(n = 72)
(n = 69)
Mediaan (95%-BI)
5,9 (4,7; 8,8)
7,9 (5,5; 10,9)
Hazard ratio (95%-BI)
0,85 (0,59; 1,21)
Bij patiënten (n = 39) met een recidief binnen 180 dagen na chemoradiotherapie met cisplatine was de
mediane overleving in de topotecan plus cisplatine-arm 4,6 maanden (95%-BI: 2,6; 6,1) versus 4,5
maanden (95%-BI: 2,9; 9,6) voor de cisplatine-arm met een hazardratio van 1,15 (0,59; 2,23). Bij de
patiënten (n = 102) met een recidief na 180 dagen was de mediane overleving in de topotecan plus
cisplatine-arm 9,9 maanden (95%-BI: 7; 12,6) versus 6,3 maanden (95%-BI: 4,9; 9,5) voor de
cisplatine-arm met een hazardratio van 0,75 (0,49; 1,16).
12
Pediatrische patiënten
Topotecan werd ook geëvalueerd bij kinderen, maar er zijn alleen beperkte gegevens met betrekking
tot de werkzaamheid en veiligheid beschikbaar.
In een open-label onderzoek bij kinderen (n = 108, leeftijdscategorie: kinderen tot 16 jaar) met
recidiverende of progressieve solide tumoren, werd topotecan als begindosering van 2,0 mg/m
2
gegeven als een 30 minuten durende infusie dagelijks gedurende vijf dagen, herhaald elke drie weken
gedurende maximaal een jaar, afhankelijk van de reactie op de behandeling. Tumortypen waren
Ewing’s sarcoom/primitieve neuro-ectodermale tumor, neuroblastoom, osteoblastoom en
rabdomyosarcoom. Antitumoractiviteit werd primair aangetoond bij patiënten met neuroblastoom. Bij
kinderen met herhaalde en refractaire solide tumoren was de toxiciteit van topotecan gelijk aan die
welke werd gezien bij volwassenen. In dit onderzoek kregen 46 (43,0%) patiënten G-CSF verdeeld
over 192 (42,1%) kuren; 65 (60,0%) kregen transfusies met erytrocytenconcentraat en 50 (46%)
kregen transfusies met trombocyten verdeeld over 139 respectievelijk 159 kuren (30,5% en 34,9%).
Gebaseerd op dosisbeperkende toxiciteit van myelosuppressie was de maximale verdraagbare dosis
(MTD) vastgesteld op 2,0 mg/m
2
/dag met G-CSF en 1,4 mg/m
2
/dag zonder G-CSF in een
farmacokinetiekonderzoek bij kinderen met refractaire solide tumoren (zie rubriek 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Distributie
Na intraveneuze toediening van topotecan, in doses van 0,5 tot 1,5 mg/m
2
via infusie gedurende
30 minuten per dag over een periode van vijf opeenvolgende dagen, is er sprake van een hoge
plasmaklaring van 62 l/uur (SD 22) van topotecan, overeenkomend met ongeveer 2/3 van de
bloedtoevoer naar de lever. Topotecan had eveneens een groot distributievolume, ongeveer 132 l,
(SD 57), en een relatief korte halfwaardetijd van 2-3 uur. Bij vergelijking van farmacokinetische
parameters werd voor de periode van vijf dagen geen verandering hierin gevonden. De toename van de
AUC was ongeveer evenredig aan de verhoging van de dosis. Er is weinig tot geen accumulatie van
topotecan bij herhaald dagelijks doseren en er is geen bewijs voor een verandering in de
farmacokinetiek na meerdere doseringen. Preklinische onderzoeken geven aan dat de plasma-
eiwitbinding laag is (35%) en dat de verdeling tussen bloedcellen en plasma tamelijk homogeen is.
Biotransformatie
De eliminatie van topotecan bij de mens is slechts gedeeltelijk onderzocht. Een belangrijke route van
klaring van topotecan is hydrolyse van de lactonring, met als gevolg de vorming van het carboxylaat
met open ring.
De eliminatie van topotecan verloopt voor minder dan 10% via metabolisering. Een N-
desmethylmetaboliet die een vergelijkbare of lagere activiteit heeft dan het moedermolecuul in een
celgebaseerde analyse, werd aangetroffen in de urine, plasma en feces. De gemiddelde
metaboliet/moeder-AUC-ratio bedroeg < 10% voor zowel totale topotecan als topotecan lacton. Een
O-glucuronidatiemetaboliet van topotecan en N-desmethyl-topotecan zijn in de urine teruggevonden.
13
Eliminatie
Van al het topotecangerelateerde materiaal werd na vijf dagelijkse doseringen topotecan 71 tot 76%
van de toegediende i.v. dosering teruggevonden. Ongeveer 51% werd uitgescheiden als totaal
topotecan en 3% werd uitgescheiden als N-desmethyl-topotecan in de urine. Fecale eliminatie van
totaal topotecan bedroeg 18% terwijl fecale eliminatie van N-desmethyl-topotecan 1,7% bedroeg. In
totaal bedroeg de N-desmethylmetabolietbijdrage gemiddeld minder dan 7% (variërend van 4-9%) van
het totale topotecangerelateerde materiaal dat in urine en feces werd uitgescheiden. De topotecan-O-
glucuronide en N-desmethyl-topotecan-O-glucuronide in de urine bedroegen minder dan 2,0%.
In vitro-gegevens
met menselijke levermicrosomen wijzen op vorming van kleine hoeveelheden N-
gedemethyleerd topotecan. Topotecan remde
in vitro
niet de humane P450-enzymen CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A of CYP4A, noch remde het de enzymen
dihydropyrimidine of xantine-oxidase, enzymen die in het cytosol van menselijke cellen voorkomen.
Indien gegeven in combinatie met cisplatine (cisplatine dag 1, topotecan dagen 1 tot en met 5) was de
klaring van topotecan verminderd op dag 5 vergeleken met dag 1 (19,1 l/h/m
2
vergeleken met
21,3 l/h/m
2
[n = 9]) (zie rubriek 4.5).
Speciale patiëntengroepen
Verminderde leverfunctie
De plasmaklaring bij patiënten met een verminderde leverfunctie (serumbilirubine tussen 1,5 en
10 mg/dl) daalde tot ongeveer 67% ten opzichte van de controlegroep patiënten. De halfwaardetijd van
topotecan werd verlengd met ongeveer 30%, maar een duidelijk verschil in distributievolume werd
niet waargenomen. De plasmaklaring van het totaal aan topotecan (zowel actieve- als inactieve vorm)
bij patiënten met een verminderde leverfunctie daalde met slechts 10% ten opzichte van de
controlegroep patiënten.
Verminderde nierfunctie
De plasmaklaring bij patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring 41-60 ml/min)
daalde tot ongeveer 67% vergeleken met de controlegroep patiënten. Het distributievolume was
enigszins verlaagd en daardoor steeg de halfwaardetijd met slechts 14%. Bij patiënten met een matige
verminderde nierfunctie daalde de plasmaklaring van topotecan tot 34% van de waarde bij
controlepatiënten. De gemiddelde halfwaardetijd steeg van 1,9 tot 4,9 uur.
Leeftijd/gewicht
In een populatiestudie had een aantal factoren waaronder leeftijd, gewicht en ascites geen significant
effect op de klaring van totaal topotecan (actieve en inactieve vorm).
Pediatrische patiënten
In twee onderzoeken werd de farmacokinetiek geëvalueerd van topotecan als een 30 minuten durende
infusie gedurende vijf dagen gegeven. Het ene onderzoek omvatte een doseringsbereik van 1,4 tot
2,4 mg/m
2
bij kinderen (leeftijd van 2 tot 12 jaar, n = 18), adolescenten (leeftijd 12 tot 16 jaar, n = 9)
en jongvolwassenen (leeftijd 16 tot 21 jaar, n = 9) met refractaire solide tumoren. Het tweede
onderzoek omvatte een doseringsbereik van 2,0 tot 5,2 mg/m
2
bij kinderen (n = 8), adolescenten
(n = 3) en jongvolwassenen (n = 3) met leukemie. In deze onderzoeken waren er geen duidelijke
verschillen in de farmacokinetiek van topotecan tussen kinderen, adolescenten en jongvolwassenen
met solide tumoren of leukemie, maar de gegevens zijn te beperkt om definitieve conclusies te
trekken.
14
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Als gevolg van het werkingsmechanisme is topotecan
in vitro
genotoxisch voor zoogdiercellen
(lymfoomcellen van de muis en menselijke lymfocyten) en
in vivo
voor beenmergcellen van de muis.
Tevens werd aangetoond dat topotecan embryofoetale letaliteit veroorzaakte bij toediening aan ratten
en konijnen.
In reproductietoxiciteitsstudies met topotecan bij ratten werd geen effect op mannelijke of vrouwelijke
vruchtbaarheid gezien; echter, bij vrouwtjes werden superovulatie en lichtelijk verhoogd pre-
implantatieverlies waargenomen.
Het carcinogene potentieel van topotecan is niet onderzocht.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Wijnsteenzuur (E334)
Mannitol (E421)
Zoutzuur (E507)
Natriumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet bekend
6.3
Houdbaarheid
Injectieflacons
3 jaar.
Bereide en verdunde oplossingen
Het product moet onmiddellijk na reconstitutie worden gebruikt aangezien het product geen
antibacteriële conserveermiddelen bevat. Indien reconstitutie/bijmenging onder strikt aseptische
condities plaatsvindt (bijv. een LAF-kast) moet het product gebruikt zijn (d.w.z. de infusie moet
volledig zijn) binnen 12 uur bij kamertemperatuur of 24 uur tijdens opslag bij 2-8°C na de eerste keer
aanprikken van de injectieflacon.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.
15
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
HYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Hycamtin 1 mg wordt geleverd in een type-I flintglazen injectieflacon met grijze stop van butylrubber
en een aluminium verzegeling met plastic “flip-off” dop. De injectieflacon bevat 1 mg topotecan
HYCAMTIN 1 mg is beschikbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon en met 5 injectieflacons.
HYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Hycamtin 4 mg wordt geleverd in een type-I flintglazen injectieflacon met grijze stop van butylrubber
en een aluminium verzegeling met plastic “flip-off” dop. De injectieflacon bevat 1 mg topotecan
HYCAMTIN 4 mg is beschikbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon en met 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
HYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
De inhoud van Hycamtin 1 mg injectieflacons moet worden gereconstitueerd met 1,1 ml water voor
injecties. Dit levert een heldere lichtgele tot geelgroene oplossing van 1 mg topotecan per ml, omdat
de injectieflacon een overmaat van 10% bevat. Verdere verdunning van de gereconstitueerde vloeistof
tot het gewenste volume met ofwel 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride of 5% w/v glucose is vereist om
een uiteindelijke topotecanconcentratie tussen 25 en 50 microgram/ml te verkrijgen.
HYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
De inhoud van Hycamtin 4 mg injectieflacons moet worden gereconstitueerd met 4 ml water voor
injecties. Dit levert een heldere lichtgele tot geelgroene oplossing van 1 mg topotecan per ml. Verdere
verdunning van de gereconstitueerde vloeistof tot het gewenste volume met ofwel 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride of 5% w/v glucose is vereist om een uiteindelijke topotecanconcentratie tussen 25 en
50 microgram/ml te verkrijgen.
De normale procedures voor juiste verwerking en afvoer van anti-kankergeneesmiddelen moeten in
acht worden genomen, namelijk:
-
het personeel moet zijn opgeleid om het geneesmiddel te reconstitueren;
-
zwanger personeel dient van het werken met dit geneesmiddel te worden uitgesloten;
-
personeel dat met dit geneesmiddel werkt tijdens reconstitutie, dient beschermende kleding te
dragen inclusief masker, bril en handschoenen;
-
onvoorziene aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water
te worden behandeld;
-
alle materialen die nodig zijn voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in
een hoog risico wegwerp afvalzak worden gedaan voor verbranding bij hoge temperaturen.
16
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
EU/1/96/027/004
EU/1/96/027/005
HYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
EU/1/96/027/001
EU/1/96/027/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 november 1996
Datum van laatste verlenging: 20 november 2006
DATUM VAN
HERZIENING VAN DE TEKST
10.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
17
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules
HYCAMTIN 1 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules
Elke capsule bevat 0,25 mg topotecan (als hydrochloride).
HYCAMTIN 1 mg harde capsules
Elke capsule bevat 1 mg topotecan (als hydrochloride).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules
De capsules zijn ondoorzichtig wit tot geelachtig wit en bedrukt met “HYCAMTIN” en “0,25 mg”.
HYCAMTIN 1 mg harde capsules
De capsules zijn ondoorzichtig, roze en bedrukt met “HYCAMTIN” en “1 mg”.
18
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
HYCAMTIN capsules zijn als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen
patiënten met recidiverende kleincellige longkanker (SCLC) voor wie opnieuw behandelen met een
eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht (zie rubriek 5.1)
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met HYCAMTIN-capsules dient uitsluitend te worden voorgeschreven door en plaats te
vinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van chemotherapeutica.
Dosering
Alvorens de eerste kuur met topotecan te starten, moeten patiënten bij baseline een neutrofielentelling
hebben van ≥ 1,5 x 10
9
/l, een trombocytentelling van ≥ 100 x 10
9
/l en een hemoglobinegehalte van
≥ 9 g/dl (eventueel na transfusie).
Begindosering
De aanbevolen dosering HYCAMTIN capsules is 2,3 mg/m
2
lichaamsoppervlak per dag gedurende
vijf opeenvolgende dagen, met een interval van drie weken vanaf het begin van elke kuur. Indien goed
verdragen kan de behandeling worden voortgezet tot progressie van de ziekte (zie rubrieken 4.8 en
5.1).
De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt zonder erop te kauwen, te verpulveren of in
stukken te delen.
De Hycamtin-capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Vervolgdoseringen
Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend, tenzij de concentratie neutrofielen
1 x 10
9
/l, de
concentratie trombocyten
100 x 10
9
/l en het hemoglobinegehalte
9 g/dl (eventueel na transfusie)
bedragen.
De standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van
topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv. G-CSF) of het verlagen van de dosering om
de concentratie neutrofielen in stand te houden.
Als wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten met ernstige neutropenie
(concentratie neutrofielen < 0,5 x 10
9
/l) gedurende zeven dagen of langer, of met ernstige neutropenie
die gepaard gaat met koorts of infectie, of bij patiënten bij wie de behandeling is uitgesteld vanwege
neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 0,4 mg/m
2
/dag tot 1,9 mg/m
2
/dag (of indien
nodig vervolgens verder verlaagd tot 1,5 mg/m
2
/dag).
De dosering moet op soortgelijke wijze worden verminderd, indien de trombocytentelling lager wordt
dan 25 x 10
9
/l. In klinische onderzoeken werd de behandeling met topotecan stopgezet, als de dosering
moest worden gereduceerd tot beneden 1,5 mg/m
2
/dag.
Bij patiënten met graad 3 of 4 diarree dient de dosering bij volgende kuren te worden verlaagd met
0,4 mg/m
2
/dag (zie rubriek 4.4). Voor patiënten met graad 2 diarree kan het nodig zijn dezelfde
richtlijnen voor het aanpassen van de dosering te volgen.
Proactieve behandeling van diarree met antidiarreemiddelen is belangrijk. Ernstige gevallen van
diarree kunnen leiden tot de noodzaak om orale of intraveneuze elektrolyten en vloeistoffen toe te
dienen, en de topotecanbehandeling tijdelijk te staken (zie rubriek 4.4 en 4.8).
19
Speciale patiëntengroepen
Patiënten met verminderde nierfunctie
De aanbevolen monotherapeutische dosering oraal topotecan voor patiënten met een kleincellig
longcarcinoom en een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min, is 1,9 mg/m
2
/dag gedurende vijf
opeenvolgende dagen. Bij een goede tolerantie mag de dosering worden verhoogd tot 2,3 mg/m
2
/dag
in de erop volgende cycli (zie rubriek 5.2)
Beperkte gegevens over Koreaanse patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min
suggereren dat een verdere verlaging van de dosering nodig kan zijn (zie rubriek 5.2).
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een aanbeveling te doen voor patiënten met een
creatinineklaring < 30 ml/min.
Patiënten met verminderde leverfunctie
De farmacokinetiek van Hycamtin capsules is niet specifiek bestudeerd bij patiënten met een
verminderde leverfunctie. Er zijn onvoldoende gegevens met Hycamtin-capsules beschikbaar, om een
doseringsadvies te geven voor deze patiëntengroep (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 5.1 en 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gegeven.
Ouderen
In het algemeen zijn geen verschillen in werkzaamheid waargenomen tussen patiënten ouder dan
65 jaar en jongere volwassen patiënten. Echter, in twee onderzoeken waarin zowel oraal als
intraveneus topotecan werd toegediend, ondervonden patiënten ouder dan 65 jaar die oraal topotecan
kregen, een verhoogde geneesmiddelgerelateerde diarree in vergelijking met patiënten jonger dan 65
jaar (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.3
Contra-indicaties
Ernstige overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Ernstige beenmergdepressie voordat er met de eerste kuur wordt begonnen, zoals blijkt uit de
baseline neutrofielentelling < 1,5 x 10
9
/l en/of een trombocytentelling < 100 x 10
9
/l
20
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De hematologische toxiciteit is dosisafhankelijk en het volledige bloedbeeld, inclusief trombocyten,
dient regelmatig bepaald te worden (zie rubriek 4.2).
Evenals bij andere cytotoxische geneesmiddelen kan topotecan ernstige myelosuppressie veroorzaken.
Myelosuppressie leidend tot sepsis en overlijden door sepsis is gemeld bij patiënten die werden
behandeld met topotecan (zie rubriek 4.8).
Door topotecan geïnduceerde neutropenie kan neutropene colitis veroorzaken. Overlijden door
neutropene colitis is gemeld in klinische studies met topotecan. Bij patiënten met koorts, neutropenie
en een gerelateerd patroon van buikpijn moet de mogelijkheid van neutropene colitis worden
overwogen.
Topotecan is in verband gebracht met gevallen van interstitiële longziekte (ILD), waarvan sommigen
met dodelijke afloop (zie rubriek 4.8). Onderliggende risicofactoren omvatten eerdere gevallen van
ILD, pulmonaire fibrose, longkanker, blootstelling van de thorax aan straling en het gebruik van
pneumotoxische stoffen en/of koloniestimulerende factoren. Patiënten moeten worden gecontroleerd
op pulmonaire symptomen die kenmerkend zijn voor ILD (zoals hoesten, koorts, dyspneu en/of
hypoxie), en gebruik van topotecan moet worden beëindigd als een nieuwe diagnose van ILD is
bevestigd.
Topotecan als monotherapie en topotecan in combinatie met cisplatine worden gewoonlijk
geassocieerd met klinisch relevante trombocytopenie. Dit moet in overweging worden genomen bij het
voorschrijven van Hycamtin, bijvoorbeeld indien de behandeling wordt overwogen bij patiënten met
een verhoogd risico op bloedingen van de tumor.
Zoals te verwachten is, vertonen patiënten met een slechte functionele status (FS > 1) een lager
responspercentage en een verhoogde incidentie van complicaties zoals koorts, infectie en sepsis (zie
rubriek 4.8). Een accurate evaluatie van de functionele status, op het moment dat de therapie wordt
gegeven, is belangrijk om er zeker van te zijn dat patiënten niet zijn verslechterd tot FS 3.
Topotecan wordt gedeeltelijk geëlimineerd via renale klaring en nierfunctiestoornissen kunnen leiden
tot een verhoogde blootstelling aan topotecan. Er zijn geen doseringsaanbevelingen vastgesteld voor
patiënten die oraal topotecan krijgen en een creatinineklaring van minder dan 30 ml/min hebben. Het
gebruik van topotecan bij deze patiëntengroep wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Er is een klein aantal patiënten met verminderde leverfunctie (serumbilirubine tussen de 1,5 en
10 mg/dl) om de drie weken behandeld met intraveneus topotecan 1,5 mg/m
2
/dag gedurende vijf
dagen. Er is daarbij een verminderde klaring van topotecan vastgesteld Er zijn echter onvoldoende
gegevens beschikbaar om voor deze patiëntengroep een doseringsadvies te geven. Er is onvoldoende
ervaring met het gebruik van topotecan oraal of intraveneus bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen (serumbilirubine > 10 mg/dl). Het gebruik van topotecan bij deze
patiëntengroep wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
21
Diarree, waaronder ernstige diarree waarvoor ziekenhuisopname nodig is, is gemeld gedurende
behandeling met oraal topotecan. Diarree gerelateerd aan oraal topotecan kan op hetzelfde moment
voorkomen als geneesmiddelgerelateerde neutropenie en de complicaties ervan. Communicatie met
patiënten over deze bijwerkingen voordat de medicatie wordt toegediend, is belangrijk, net als
proactief management van vroegtijdige en alle klachten en symptomen van diarree. Diarree
geïnduceerd door de behandeling van kanker (CTID) is geassocieerd met significante morbiditeit en
kan levensbedreigend zijn. Als diarree optreedt gedurende de behandeling met oraal topotecan, wordt
aan artsen geadviseerd om de diarree agressief te behandelen. Klinische richtlijnen die de agressieve
behandeling van CTID beschrijven, omvatten specifieke aanbevelingen betreffende communicatie en
bewustwording, herkenning van vroegtijdige waarschuwingssignalen, gebruik van diarreeremmers en
antibiotica, veranderingen in vochtinname en dieet en de noodzaak van ziekenhuisopname (zie
rubrieken 4.2 en 4.8).
Intraveneuze topotecan moet worden overwogen in de volgende klinische situaties: oncontroleerbare
emese, slikproblemen, oncontroleerbare diarree, klinische condities en geneesmiddelen die de gastro-
intestinale beweging en geneesmiddelabsorptie kunnen beïnvloeden.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is
in vivo
geen humaan farmacokinetisch onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Topotecan remt humane P450-enzymen niet
(zie
rubriek 5.2). In een populatieonderzoek met de
intraveneuze toedieningsweg bleek gelijktijdige toediening van granisetron, ondansetron, morfine of
corticosteroïden geen significant effect te hebben op de farmacokinetische eigenschappen van het
totaal aan topotecan (actieve en inactieve vorm).
Topotecan is een substraat voor zowel ABCB1 (P-glycoproteïne) als ABCG2 (BCRP). Onderzoek met
remmers van ABCB1 en ABCG2 toegediend met oraal topotecan heeft aangetoond dat de blootstelling
aan topotecan toenam.
Cyclosporine A (een remmer van ABCB1, ABCC1[MRP-1] en CYP3A4) toegediend met oraal
topotecan verhoogde de AUC van topotecan tot ongeveer een 2- tot 2,5-voud van de controle.
Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd ten aanzien van bijwerkingen wanneer oraal
topotecan wordt toegediend samen met een stof waarvan bekend is dat het ABCB1 of ABCG2 remt
(zie rubriek 5.2).
Bij combinatie van topotecan met andere chemotherapeutica kan verlaging van de dosering van elk
geneesmiddel nodig zijn om de verdraagbaarheid te verbeteren. Echter, bij combinatie met
platinamiddelen, is er een duidelijke, van de volgorde afhankelijke interactie, afhankelijk van of het
platinamiddel wordt gegeven op dag 1 of op dag 5 van de topotecandosering. Indien ofwel cisplatine
ofwel carboplatine wordt gegeven op dag 1 van de topotecandosering, moet om de tolerantie te
verbeteren een lagere dosis van het platinamiddel worden gegeven dan kan worden gegeven als het
middel op dag 5 van de topotecandosering wordt gegeven. Momenteel is er slechts beperkte ervaring
met combinaties van oraal topotecan met andere chemotherapeutica.
In het algemeen was de farmacokinetiek van topotecan ongewijzigd wanneer het tegelijkertijd werd
toegediend met ranitidine.
22
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
In preklinisch onderzoek is aangetoond dat topotecan toxisch is voor het embryo en de foetus, en
afwijkingen veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Zoals met andere cytotoxische medicijnen, kan topotecan
schade veroorzaken aan de foetus en daarom dient vrouwen geadviseerd te worden niet zwanger te
raken tijdens de behandeling met topotecan.
Zoals bij alle cytotoxische chemotherapie, moet patiënten die worden behandeld met topotecan
worden geadviseerd dat zij of hun partner een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
Zwangerschap
Als topotecan is gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt gedurende de
therapie, dient de patiënt gewaarschuwd te worden over het potentiële gevaar voor de foetus.
Borstvoeding
Topotecan is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoedingsperiode (zie rubriek 4.3). Hoewel niet bekend
is of topotecan wordt uitgescheiden in de moedermelk, moet de borstvoeding aan het begin van de
therapie worden stopgezet.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in
reproductietoxiciteitsstudies bij ratten (zie rubriek 5.3). Echter, evenals andere cytotoxische
geneesmiddelen, is topotecan genotoxisch en kunnen effecten op de vruchtbaarheid, inclusief de
vruchtbaarheid bij de man, niet worden uitgesloten.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Echter, bij aanhoudende vermoeidheid en asthenie is voorzichtigheid
geboden bij het rijden of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
In klinische onderzoeken met patiënten met een recidiverende kleincellige longkanker, bleek de
dosisbeperkende toxiciteit van topotecan als monotherapie hematologisch te zijn. De toxiciteit was
voorspelbaar en reversibel. Er waren geen tekenen van cumulatieve hematologische of niet-
hematologische toxiciteit.
De frequenties geassocieerd met de hematologische en niet-hematologische bijwerkingen, zoals
weergegeven, worden geacht gerelateerd/mogelijk gerelateerd te zijn aan orale topotecantherapie.
Bijwerkingen worden hieronder weergegeven naar systeem/orgaanklassen en absolute frequentie (alle
gerapporteerde gebeurtenissen). Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak
(≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000)
en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in afnemende mate van ernst.
23
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Infectie
Vaak
Sepsis
1
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Febriele neutropenie, neutropenie (zie “Maagdarmstelselaandoeningen”),
trombocytopenie, anemie, leukopenie
Vaak
Pancytopenie
Niet bekend
Ernstige bloeding (geassocieerd met trombocytopenie)
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheidsreactie, inclusief rash
Zelden
Anafylactische reactie, angio-oedeem, urticaria
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Anorexie (die ernstig kan zijn)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden
Interstitiële longziekte (in sommige gevallen fataal)
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Nausea, braken en diarree (die allen ernstig kunnen zijn), die dehydratatie tot
gevolg kunnen hebben (zie rubrieken 4.2 en 4.4)
Vaak
Buikpijn
2
, obstipatie, mucositis, dyspepsie
Niet bekend
Gastro-intestinale perforatie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Alopecia
Vaak
Pruritus
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Vermoeidheid
Vaak
Asthenie, pyrexie, malaise
Niet bekend
Slijmvliesontsteking
1
Er zijn bij patiënten die met topotecan zijn behandeld fatale gevallen van sepsis gemeld (zie
rubriek 4.4).
2
Er is melding gemaakt van neutropene colitis, inclusief fatale neutropene colitis, als complicatie
van door topotecan veroorzaakte neutropenie (zie rubriek 4.4).
De hierboven genoemde bijwerkingen kunnen met een hogere frequentie optreden bij patiënten met
een slechte functionele status (zie rubriek 4.4).
Veiligheidsgegevens worden gepresenteerd op basis van een integrale data set van 682 patiënten met
recidiverend longkanker, die behandeld werden met 2356 kuren oraal topotecan als monotherapie
(275 patiënten met recidiverend SCLC en 407 patiënten met recidiverend NSCLC).
24
Hematologisch
Neutropenie
Ernstige neutropenie (graad 4-neutrofielentelling < 0,5 x 10
9
/l) werd bij 32% van de patiënten in 13%
van de kuren gezien. De mediane tijdsperiode waarna ernstige neutropenie begon, bedroeg 12 dagen
en de mediane duur bedroeg 7 dagen. In 34% van de kuren met ernstige neutropenie was de duur
langer dan 7 dagen. Tijdens kuur 1 was de incidentie 20%, tijdens kuur 4 was de incidentie 8%.
Infectie, sepsis en febriele neutropenie werden gezien bij respectievelijk 17%, 2% en 4% van de
patiënten. Overlijden door sepsis trad op bij 1% van de patiënten. Pancytopenie is gemeld.
Groeifactoren werden toegediend bij 19% van de patiënten in 8% van de kuren.
Trombocytopenie
Ernstige trombocytopenie (graad 4, aantal bloedplaatjes < 10 x 10
9
/l) trad op bij 6% van de patiënten
in 2% van de kuren. De mediane tijdsperiode waarna ernstige trombocytopenie begon, bedroeg
15 dagen terwijl de mediane duur hiervan 2,5 dag bedroeg. In 18% van de kuren met ernstige
trombocytopenie was de duur langer dan 7 dagen. Matige trombocytopenie (graad 3- aantal
bloedplaatjes tussen 10 en 50 x 10
9
/l) trad op bij 29% van de patiënten in 14% van de kuren.
Trombocytentransfusie werd aan 10% van de patiënten in 4% van de kuren gegeven. Meldingen van
significante complicaties geassocieerd met trombocytopenie, waaronder overlijden door
tumorbloedingen waren zeldzaam.
Anemie
Matige tot ernstige anemie (graad 3 en graad 4, Hb
8,0 g/dl) trad op bij 25% van de patiënten (12%
van de kuren). De mediane tijdsperiode waarna ernstige anemie begon, bedroeg 12 dagen, terwijl de
mediane duur 7 dagen bedroeg. In 46% van de kuren met matige tot ernstige anemie was de duur
langer dan 7 dagen. Transfusie met rode bloedcellen werd gegeven aan 30% van de patiënten (13%
van de kuren). Erytropoëtine werd toegediend aan 10% van de patiënten in 8% van de kuren.
Niet-hematologisch
Niet-hematologische bijwerkingen die het meest werden gemeld (in alle gevallen, ongeacht
oorzakelijk verband), waren nausea (37%), diarree (29%), vermoeidheid (26%), braken (24%),
alopecia (21%) en anorexia (18%). Bij ernstige gevallen (CTC-graad 3/4) gerelateerd/mogelijk
gerelateerd aan de toediening van topotecan was de incidentie: diarree 5% (zie rubriek 4.4),
vermoeidheid 4%, braken 3%, misselijkheid 3% en anorexia 2%.
De totale incidentie van geneesmiddelgerelateerde diarree was 22%, waaronder 4% met graad 3 en
0,4% met graad 4. Geneesmiddelgerelateerde diarree kwam vaker voor bij patiënten van 65 jaar en
ouder (28%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (19%).
Volledige alopecia gerelateerd /mogelijk gerelateerd aan toediening van topotecan werd waargenomen
bij 9% van de patiënten en gedeeltelijke alopecia gerelateerd/mogelijk gerelateerd aan de toediening
van topotecan werd waargenomen bij 11% van de patiënten.
Therapeutische interventies geassocieerd met niet-hematologische effecten betroffen anti-emetische
middelen, die aan 47% van de patiënten in 38% van de kuren werd gegeven, en diarreeremmers, die
aan 15% van de patiënten in 6% van de kuren werd gegeven. Een 5-HT3-antagonist werd toegediend
aan 30% van de patiënten in 24% van de kuren. Loperamide werd toegediend aan 13% van de
patiënten in 5% van de kuren. De mediane tijdsperiode waarna diarree graad 2 of ernstiger begon, was
9 dagen.
25
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn overdoseringen tot het vijfvoudige van de aanbevolen dosering gemeld bij patiënten die met
topotecancapsules zijn behandeld; bij patiënten die met topotecan intraveneuze injectie zijn behandeld
zijn overdoseringen tot het tienvoudige van de aanbevolen dosering gemeld. De klachten en
symptomen die zijn waargenomen na overdosering zijn consistent met de bekende bijwerkingen die
geassocieerd zijn met topotecan (zie rubriek 4.8). De primaire complicaties van overdosering zijn
beenmergsuppressie en mucositis. Bovendien zijn verhoogde leverenzymen gemeld bij een
intraveneuze topotecanoverdosering.
Er is geen antidotum voor overdosering met topotecan bekend. Verdere behandeling moet
plaatsvinden op klinische geleide of volgens de aanbevelingen van het nationale Vergiftigingen
Informatie Centrum, indien aanwezig.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastica, plantaardige alkaloïden en andere natuurlijke
producten, ATC-code: L01CE01.
Werkingsmechanisme
De antitumorwerking van topotecan betreft de remming van topoisomerase-I, een enzym dat zeer
nauw betrokken is bij DNA-replicatie, omdat het de draaibelasting juist voor de bewegende
replicatievork verlicht. Topotecan remt topoisomerase-I door het covalente complex van enzym en
gespleten DNA, dat een tussenproduct is in het katalytisch mechanisme, te stabiliseren. Het gevolg op
cellulair niveau betreft de inductie van breuken in de eiwitcoderende enkelvoudige strengen van het
DNA.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Recidiverende kleincellige longkanker
In een fase III-onderzoek (studie 478) werd oraal topotecan plus optimale ondersteunende zorg (OOZ)
(n = 71) vergeleken met OOZ alleen (n = 70) bij patiënten met een recidief na een eerstelijns therapie
(mediane tijd tot progressie [TTP] vanaf eerstelijnstherapie 84 dagen voor oraal topotecan plus OOZ,
90 dagen voor OOZ alleen) en voor wie opnieuw behandelen met intraveneuze chemotherapie niet
geschikt werd geacht. In de groep met oraal topotecan plus OOZ was er een statistisch significante
verbetering in de totale overleving vergeleken met de groep met OOZ alleen (logrank p = 0,0104). De
niet-gecorrigeerde hazardratio voor de groep met oraal topotecan plus OOZ vergeleken met de groep
met alleen OOZ was 0,64 (95% BI: 0,45, 0,90). De mediane overleving bij patiënten behandeld met
oraal topotecan plus OOZ was 25,9 weken (95%-BI: 18,3; 31,6) vergeleken met 13,9 weken (95%-
BI: 11,1; 18,6) voor patiënten die alleen OOZ kregen (p = 0.0104).
26
De door patiënten zelf gemelde symptomen met gebruik van een niet-geblindeerde beoordeling, lieten
een consistente trend zien in het voordeel van symptomen van oraal topotecan plus OOZ.
Eén fase II-onderzoek (studie 065) en één fase III-onderzoek (studie 396) werden uitgevoerd om de
werkzaamheid van oraal topotecan versus intraveneus topotecan te evalueren bij patiënten met recidief
≥ 90 dagen na voltooiing van één voorafgaande behandeling met chemotherapie (zie tabel 1). In elk
van deze studies werd in zelfrapportages van patiënten met behulp van niet-geblindeerde
symptoombeoordeling identieke symptoomverlichting bij patiënten met recidiverend gevoelig SCLC
in verband gebracht met oraal en intraveneus topotecan.
Tabel 1.
Samenvatting van overleving, responspercentage en tijd tot progressie bij SCLC-
patiënten behandeld met oraal of intraveneus topotecan
Studie 065
Oraal
Intraveneus
topotecan
topotecan
(n = 52)
(n = 54)
Mediane overleving
(weken)
(95%-BI)
Hazardratio (95%-BI)
Responspercentage (%)
(95%-BI)
Verschil in
responspercentage (95%-
BI)
Mediane tijd tot progressie
(weken)
32,3
25,1
Studie 396
Oraal
Intraveneus
topotecan
topotecan
(n = 153)
(n = 151)
33,0
35,0
(26,3; 40,9)
(21,1; 33,0)
0,88 (0,59; 1,31)
23,1
(11,6; 34,5)
14,8
(5,3; 24,3)
(29,1; 42,4)
(31,0; 37,1)
0,88 (0,7; 1,11)
18,3
(12,2; 24,4)
21,9
(15,3; 28,5)
8,3 (-6,6; 23,1)
- 3,6 (-12,6; 5,5)
14,9
13,1
11,9
14,6
(95%-BI)
(8,3; 21,3)
(11,6; 18,3)
Hazardratio (95%-BI)
0,90 (0,60; 1,35)
n = totaal aantal behandelde patiënten
BI = Betrouwbaarheidsinterval
(9,7; 14,1)
(13,3; 18,9)
1,21 (0,96; 1,53)
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van oraal topotecan bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld.
27
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Distributie
De farmacokinetiek van topotecan is onderzocht na orale toediening van doses van 1,2 tot
3,1 mg/m
2
/dag en 4 mg/m
2
/dag over een periode van vijf dagen. De biobeschikbaarheid van oraal
topotecan (totaal en lacton) bij mensen is ongeveer 40%. De plasmaconcentratie van totaal topotecan
(bijv. lacton en carboxylaatvorm) en topotecanlacton (actieve stof) hebben een piek na respectievelijk
2 en 1,5 uur en nemen bi-exponentieel af, met een gemiddelde halfwaardetijd van ongeveer 3 tot 6 uur.
De totale blootstelling (AUC) neemt ongeveer proportioneel toe met de dosis. Er is weinig tot geen
accumulatie van topotecan bij herhaalde dagelijkse dosering en er is geen bewijs voor een verandering
in de farmacokinetiek na meerdere doseringen. Preklinische onderzoeken geven aan dat de plasma-
eiwitbinding laag is (35%) en dat de verdeling tussen bloedcellen en plasma tamelijk homogeen is.
Biotransformatie
Een belangrijke route van klaring van topotecan is door hydrolyse van de lactonring om een
carboxylaat met geopende ring te vormen. Behalve hydrolyse wordt topotecan voornamelijk renaal
geklaard, met een kleine component die gemetaboliseerd wordt tot de N-desmethylmetaboliet (SB-
209780) die geïdentificeerd is in plasma, urine en feces.
Eliminatie
Van de toegediende orale dosis kon na vijf dagelijkse doseringen topotecan in totaal 49%–72%
(gemiddeld 57%) topotecangerelateerd materiaal worden teruggevonden. In de urine werd ongeveer
20% uitgescheiden als totaal onveranderd topotecan en 2% als N-desmethyltopotecan. Eliminatie via
de feces van totaal onveranderd topotecan bedroeg 33%, terwijl de fecale eliminatie van
N-desmethyltopotecan 1,5% bedroeg. In totaal was de bijdrage van de N-desmethylmetaboliet
gemiddeld minder dan 6% (tussen 4–8%) van het totaal aan topotecan gerelateerd materiaal in urine en
feces. O-glucuronides van zowel topotecan als N-desmethyltopotecan zijn geïdentificeerd in de urine.
De gemiddelde plasma-AUC-verhouding van metaboliet en oorspronkelijke stof was < 10% voor
zowel totaal topotecan als topotecanlacton.
Topotecan remde
in vitro
niet de humane P450-enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E, CYP3A of CYP4A, noch remde het de enzymen dihydropyrimidine of xantine-
oxidase, enzymen die in het cytosol van menselijke cellen voorkomen.
Na gelijktijdige toediening van de ABCB1(P-glycoproteïne) en ABCG2 (BCRP) -remmer elacridar
(GF120918) in een dosis van 100 tot 1000 mg met oraal topotecan, nam de AUC
0-∞
van
topotecanlacton en totaal topotecan met ongeveer een factor 2,5 toe (zie rubriek 4.5).
Toediening van oraal cyclosporine A (15 mg/kg), een remmer van de transporteiwitten ABCB1(P-pg)
en ABCC1(MRP-1) en het metaboliserende enzym CYP3A4 binnen 4 uur na oraal topotecan,
verhoogde de dosis genormaliseerde AUC
0-24h
van topotecanlacton en totaal topotecan ongeveer met
respectievelijk een factor 2,0 en 2,5 (zie rubriek 4.5).
De grootte van de blootstelling was gelijk na een vetrijke maaltijd en in nuchtere toestand, terwijl de
t
max
vertraagd was van 1,5 naar 3 uur (topotecan lacton) en van 3 naar 4 uur (totaal topotecan).
Speciale patiëntengroepen
28
Verminderde leverfunctie
De farmacokinetiek van oraal topotecan is niet bestudeerd bij patiënten met een gestoorde leverfunctie
(zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Verminderde nierfunctie
Resultaten van een analyse van alle onderzoeken suggereren dat de blootstelling aan topotecanlacton,
het werkzame deel na toediening van topotecan, toeneemt bij een afnemende nierfunctie. De
geometrisch gemiddelden voor de topotecanlactondosis genormaliseerde AUC
(0-)
-waarden waren 9,4,
11,1 en 12,0 ng*uur/ml bij patiënten met respectievelijk creatinineklaringen van meer dan 80 ml/min,
50 tot 80 ml/min en 30 tot 49 ml/min. In deze analyse werd de creatinineklaring berekend met
gebruikmaking van de Cockcroft-Gault methode. Vergelijkbare resultaten werden gevonden als de
glomerulusfiltratiesnelheid (ml/min) werd geschat door gebruikmaking van de MDRD-formule,
gecorrigeerd voor lichaamsgewicht. In werkzaamheids-/veiligheidsstudies van topotecan zijn patiënten
met een creatinineklaring van > 60 ml/min geïncludeerd. Het gebruik van een normale startdosering
bij patiënten met een lichte afname van de nierfunctie wordt hiermee beschouwd als zijnde vastgesteld
(zie rubriek 4.2).
Koreaanse patiënten met een verminderde nierfunctie hadden in het algemeen een hogere blootstelling
dan niet-Aziatische patiënten met dezelfde mate van verminderde nierfunctie. De klinische
significantie van deze bevinding is niet duidelijk. De geometrisch gemiddelden voor de
topotecanlactondosis genormaliseerde AUC
(0-)
-waarden voor Koreaanse patiënten waren 7,9, 12,9 en
19,7 ng*uur/ml bij patiënten met respectievelijk creatinineklaringen van meer dan 80 ml/min, 50 tot
80 ml/min en 30 tot 49 ml/min (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Er zijn geen gegevens van andere Aziatische
patiënten met een verminderde nierfunctie dan Koreaanse patiënten.
Geslacht
Een cross-onderzoeksanalyse bij 217 patiënten met solide tumoren in gevorderd stadium liet zien dat
leeftijd en geslacht de farmacokinetiek van Hycamtin-capsules niet klinisch significant beïnvloeden.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Als gevolg van het werkingsmechanisme is topotecan
in vitro
genotoxisch voor zoogdiercellen
(lymfoomcellen van de muis en menselijke lymfocyten) en
in vivo
voor beenmergcellen van de muis.
Tevens werd aangetoond dat topotecan embryofoetale letaliteit veroorzaakte bij toediening aan ratten
en konijnen.
In reproductietoxiciteitsstudies met topotecan bij ratten werd geen effect op de mannelijke of
vrouwelijke vruchtbaarheid gezien; echter, bij vrouwtjes werden superovulatie en licht verhoogd
implantatieverlies waargenomen.
Het carcinogene potentieel van topotecan is niet onderzocht.
29
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules
Capsule-inhoud
Gehydrogeneerde plantaardige olie
Glycerinemonostearaat
Capsule-omhulling
Gelatine
Titaniumdioxide (E171)
Afsluitband
Gelatine
Zwarte inkt
Zwart ijzeroxide (E172)
Schellak
Watervrij ethanol – zie bijsluiter voor verdere informatie
Propyleenglycol
Isopropylalcohol
Butanol
Geconcentreerde ammoniakoplossing
Kaliumhydroxide
HYCAMTIN 1 mg harde capsules
Capsule-inhoud
Gehydrogeneerde plantaardige olie
Glycerinemonostearaat
Capsule-omhulling
Gelatine
Titaniumdioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Afsluitband
Gelatine
Zwarte inkt
Zwart ijzeroxide (E172)
Schellak
Watervrij ethanol – zie bijsluiter voor verdere informatie
Propyleenglycol
Isopropylalcohol
Butanol
Geconcentreerde ammoniakoplossing
Kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet bekend.
30
6.3
3 jaar.
6.4
Houdbaarheid
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2-8°C)
Niet in de vriezer bewaren
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Witte blisterverpakking van polyvinylchloride/polychloortrifluoro-ethyleen, afgesloten met een folie
van aluminium/polyethyleentereftalaat (PET)/papier. De blisterverpakkingen zijn verzegeld met een
kindveilig afpel-/doordruksysteem.
Elke blisterverpakking bevat 10 capsules.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
HYCAMTIN harde capsules mogen niet worden geopend of verpulverd.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
31
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules
EU/1/96/027/006
HYCAMTIN 1 mg harde capsules
EU/1/96/027/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 november 1996
Datum van laatste verlenging: 20 november 2006
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
10.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
32
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
33
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Italië
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Duitsland
Harde capsules
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
34
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
35
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
36
A. ETIKETTERING
37
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
topotecan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Na reconstitutie volgens de instructies in de bijsluiter bevat de gereconstitueerde oplossing 1 mg
topotecan per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: wijnsteenzuur (E334), mannitol (E421), zoutzuur (E507), natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 x 1 mg
5 x 1 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik reconstitueren.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
38
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
WAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie bijsluiter).
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
1 x 1 mg injectieflacon
5 x 1 mg injectieflacon
EU/1/96/027/005
EU/1/96/027/004
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
39
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
40
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
HYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
topotecan
i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 mg injectieflacon
6.
OVERIGE
41
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
topotecan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Na reconstitutie volgens de instructies in de bijsluiter bevat de gereconstitueerde oplossing 1 mg
topotecan per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: wijnsteenzuur (E334), mannitol (E421), zoutzuur (E507), natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 x 4 mg
5 x 4 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik reconstitueren.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
42
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
WAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie bijsluiter).
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
1 x 4 mg injectieflacon
5 x 4 mg injectieflacon
EU/1/96/027/003
EU/1/96/027/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
43
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
44
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
HYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
topotecan
i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
4 mg injectieflacon
6.
OVERIGE
45
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules
topotecan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat topotecanhydrochloride overeenkomend met 0,25 mg topotecan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsules
10 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
HYCAMTIN capsules niet (open)breken of verpulveren
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
46
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
WAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie bijsluiter).
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/027/006
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
47
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
hycamtin 0,25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
48
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules
topotecan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
49
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 1 mg harde capsules
topotecan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat topotecanhydrochloride overeenkomend met 1 mg topotecan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsules
10 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
HYCAMTIN capsules niet (open)breken of verpulveren.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
50
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
WAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie bijsluiter).
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/027/007
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
51
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
hycamtin 1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
52
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 1 mg harde capsules
topotecan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
53
B. BIJSLUITER
54
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Hycamtin 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Hycamtin 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
topotecan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Hycamtin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Hycamtin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Hycamtin helpt met het vernietigen van tumoren. Het wordt in het ziekenhuis door een arts of
verpleegkundige toegediend als infuus in een ader.
Hycamtin wordt gebruikt voor de behandeling van:
eierstokkanker of kleincellige longkanker,
die is teruggekomen na chemotherapie
baarmoederhalskanker in een gevorderd stadium
als een operatie of
radiotherapiebehandeling niet mogelijk is. Bij de behandeling van baarmoederhalskanker wordt
Hycamtin gecombineerd met een ander middel, genaamd cisplatine.
Uw arts zal samen met u bepalen of een Hycamtin-therapie beter is dan verdergaan met uw in eerste
instantie voorgeschreven chemotherapie.
55
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
u bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6
u geeft borstvoeding
uw bloedcelwaarden zijn te laag. Uw arts zal u vertellen of dit het geval is, gebaseerd op de
resultaten van uw laatste bloedonderzoek
Vertel uw arts
als een van deze situaties op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Uw arts moet het volgende weten voordat u dit middel krijgt toegediend:
of u nier- of leverproblemen heeft. Uw dosis Hycamtin moet mogelijk worden aangepast.
of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Zie de rubriek ‘Zwangerschap en
borstvoeding’ hieronder.
of u van plan bent een kind te verwekken. Zie de rubriek ‘Zwangerschap en borstvoeding’
hieronder.
Vertel uw arts
als een van deze situaties op u van toepassing is.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Hycamtin nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts. Dit
geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of geneesmiddelen die u zonder recept heeft gekocht.
Laat het uw arts weten als u een ander geneesmiddel gaat gebruiken terwijl u met Hycamtin wordt
behandeld.
Zwangerschap en borstvoeding
Hycamtin mag niet aan zwangere vrouwen gegeven worden. Hycamtin kan een baby die verwekt is
voor, gedurende of vlak na behandeling schaden. U dient een geschikte anticonceptiemethode te
gebruiken. Vraag uw arts om advies. Probeer niet zwanger te worden totdat uw arts u heeft verteld dat
u dit veilig kunt doen.
Mannelijke patiënten die een kind willen verwekken, wordt aangeraden hun arts advies te vragen over
gezinsplanning of behandeling. Als uw partner zwanger wordt tijdens de behandeling, vertel dit dan
direct uw arts.
Geef geen borstvoeding als u met Hycamtin behandeld wordt. Start pas opnieuw met borstvoeding als
de arts u zegt dat het veilig is dit te doen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hycamtin kan u een vermoeid gevoel geven. Als u zich moe of zwak voelt, rijd dan niet en gebruik
geen machines.
Hycamtin bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
“natriumvrij” is. Als uw arts een gewone zoutoplossing gebruikt om Hycamtin te verdunnen, zal de
ontvangen dosis natrium groter zijn.
56
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
De dosis Hycamtin die u krijgt toegediend, is door uw arts berekend op basis van:
de grootte van uw lichaam (oppervlakte gemeten in vierkante meters)
de resultaten van bloedonderzoeken die worden uitgevoerd vóór de behandeling
de ziekte die wordt behandeld.
De gebruikelijke dosering
Eierstokkanker en kleincellige longkanker:
1,5 mg/vierkante meter lichaamsoppervlakte per
dag. U wordt 5 dagen één keer per dag behandeld. Dit behandelschema wordt normaliter om de
3 weken herhaald.
Baarmoederhalskanker:
0,75 mg/vierkante meter lichaamsoppervlakte per dag. U wordt
3 dagen één keer per dag behandeld. Dit behandelschema wordt normaliter om de 3 weken
herhaald.
Bij de behandeling van baarmoederhalskanker
wordt Hycamtin gecombineerd met een ander
geneesmiddel, genaamd cisplatine. Uw arts zal de juiste dosering van cisplatine bepalen.
De behandeling kan variëren op basis van de resultaten van uw regelmatige bloedonderzoeken.
Hoe wordt Hycamtin toegediend?
Een arts of verpleegkundige dient u Hycamtin toe via een infusie in uw arm die ongeveer 30 minuten
duurt.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Ernstige bijwerkingen: vertel het uw arts
De volgende
zeer vaak voorkomende
bijwerkingen kunnen optreden bij
meer dan 1 op de
10 personen
die behandeld worden met Hycamtin:
Tekenen van infectie:
Hycamtin vermindert mogelijk het aantal witte bloedcellen en verlaagt
mogelijk uw weerstand tegen infecties. Dit kan zelfs levensbedreigend zijn. Tekenen zijn onder
meer:
koorts
ernstige verslechtering van uw algehele conditie
lokale symptomen zoals een zere keel of urinewegproblemen (bijvoorbeeld een branderig
gevoel bij het plassen, wat een urineweginfectie kan zijn).
Incidentele ernstige maagpijn, koorts en mogelijk diarree (zelden met bloed) kunnen tekenen
zijn van darmontsteking (colitis).
De volgende
zeldzame
bijwerking kan optreden bij
minder dan 1 op de 1000 personen
die met
Hycamtin behandeld worden:
Longontsteking
(interstitiële
longziekte):
U loopt het meeste risico als u een longziekte heeft,
als uw longen zijn bestraald of als u eerder geneesmiddelen heeft gebruikt die de longen hebben
beschadigd. Tekenen zijn onder andere:
moeite met ademhalen
hoesten
koorts.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts
als u deze symptomen heeft, aangezien opname in een
ziekenhuis nodig kan zijn.
57
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kunnen optreden bij
meer dan 1 op de 10 personen
die met Hycamtin
behandeld worden:
algeheel gevoel van zwakte en vermoeidheid (tijdelijke
bloedarmoede).
In sommige gevallen
kunt u een bloedtransfusie nodig hebben
verhoogde mate van blauwe plekken of bloedingen, veroorzaakt door een afname in het aantal
stollende cellen in het bloed. Dit kan leiden tot ernstige bloedingen na relatief klein letsel zoals
een klein sneetje. In zeldzame gevallen kan dit zelfs leiden tot ernstiger bloedingen
(hemorragie). Praat met uw arts voor advies over hoe u het risico op bloedingen kunt
minimaliseren
gewichtsvermindering en verminderde eetlust (anorexia), vermoeidheid, zwakte
misselijkheid, overgeven (braken), diarree, maagpijn, obstipatie (verstopping)
ontstekingen en zweren in de mond, op de tong of het tandvlees
hoge lichaamstemperatuur (koorts)
haarverlies.
Vaak voorkomende bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op de 10 personen
die met
Hycamtin behandeld worden:
allergische of
overgevoeligheidsreacties
(waaronder uitslag)
gele huid
zich niet lekker voelen
jeuk.
Bijwerkingen die zelden voorkomen
De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op de 1000 personen
die met
Hycamtin behandeld worden:
ernstige allergische of
anafylactische
reacties
zwelling veroorzaakt door ophoping van vloeistof (angio-oedeem)
lichte pijn en ontsteking op de plaats van de injectie
jeukende uitslag (galbulten).
Bijwerkingen waarvan niet bekend is hoe vaak ze voorkomen
Van sommige bijwerkingen is niet bekend hoe vaak ze voorkomen (bijwerkingen die spontaan zijn
gemeld, en op basis van de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak ze voorkomen):
ernstige maagpijn, misselijkheid, braken van bloed, zwarte of bloederige ontlasting (mogelijke
symptomen van een gaatje in het maagdarmkanaal)
zweertjes in de mond, moeite met slikken, buikpijn, misselijkheid, overgeven, diarree,
bloederige ontlasting (mogelijke klachten en symptomen van ontsteking van het slijmvlies van
de mond, maag en/of darm).
Als u wordt behandeld voor baarmoederhalskanker
kunt u extra bijwerkingen krijgen van
cisplatine, het geneesmiddel dat u krijgt naast Hycamtin. Die bijwerkingen worden beschreven in de
bijsluiter van cisplatine.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
58
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit geneesmiddel is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Na opening dient het product
onmiddellijk te worden gebruikt. Als het product na opening niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de
bewaartijden en bewaarcondities voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de
gebruiker. Indien reconstitutie en verdunning onder strikt aseptische condities plaatsvindt (bijv. in een
LAF-kast) dient het product binnen 24 uur te worden gebruikt (d.w.z. de infusie moet binnen die tijd
voltooid zijn) indien het na de eerste keer aanprikken van de injectieflacon bij 2 ºC - 8 ºC wordt
bewaard.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is
topotecan. Elke injectieflacon bevat 1 mg of 4 mg topotecan
(als hydrochloride).
De andere stoffen in dit middel zijn:
wijnsteenzuur (E334), mannitol (E421), zoutzuur (E507),
natriumhydroxide.
Hoe ziet Hycamtin eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Hycamtin is een poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Het is verkrijgbaar in verpakkingen van 1 of 5 glazen injectieflacons; elke injectieflacon bevat 1 mg of
4 mg topotecan.
Het poeder dient eerst te worden opgelost en dan te worden verdund voor toediening.
Na oplossen volgens de gebruiksaanwijzing in deze bijsluiter bevat de oplossing 1 mg topotecan per
ml.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland
59
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Italië
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Sandoz A/S
Tlf: +45 63 95 10 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
BEXAL FARMACÉUTICA, S.A.
Tel: +34 900 456 856
France
Sandoz
Tél: +33 800 45 57 99
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Sandoz A/S
Tlf: +45 63 95 10 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Sandoz S.R.L.
Tel: +40 21 40751 60
60
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Sandoz A/S
Tel: +45 63 95 10 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
61
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies over reconstitutie, bewaren en verwijdering van Hycamtin
Reconstitutie
Hycamtin 1 mg poeder
voor concentraat voor oplossing voor infusie moet worden gereconstitueerd
met 1,1 ml water voor injecties om 1 mg topotecan per ml te verkrijgen.
Hycamtin 4 mg poeder
voor concentraat voor oplossing voor infusie moet worden gereconstitueerd
met 4 ml water voor injecties om 1 mg topotecan per ml te verkrijgen.
Verdere verdunning is vereist.
Het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing moet
worden verdund met
ofwel
0,9% g/v natriumchlorideoplossing voor infusie
ofwel
5% g/v
glucoseoplossing voor infusie tot een uiteindelijke concentratie van tussen 25 en 50 microgram/ml.
Bewaren van de bereide oplossing
Het product dient onmiddellijk te worden gebruikt nadat het is bereid voor infusie. Indien reconstitutie
onder strikt aseptische condities wordt uitgevoerd, dient de infusie van Hycamtin voltooid te worden
binnen 12 uur indien bij kamertemperatuur bewaard (of binnen 24 uur indien bij 2-8 °C bewaard).
Verwerking en verwijdering
De normale procedures voor juiste verwerking en afvoer van antitumorgeneesmiddelen moeten in acht
worden genomen:
het personeel moet zijn opgeleid om het geneesmiddel te reconstitueren
zwanger personeel dient van het werken met dit geneesmiddel te worden uitgesloten
personeel dat met dit geneesmiddel werkt tijdens reconstitutie, dient beschermende kleding te
dragen, inclusief masker, bril en handschoenen
alle materialen die nodig zijn voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in
een wegwerpzak voor hoogrisicoafval worden gedaan voor verbranding bij hoge temperaturen
onvoorziene aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water
te worden behandeld
62
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Hycamtin 0,25 mg harde capsules
Hycamtin 1 mg harde capsules
topotecan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Hycamtin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Hycamtin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Hycamtin helpt met het vernietigen van tumoren.
Hycamtin-capsules worden gebruikt voor de behandeling van kleincellige longkanker,
die is
teruggekomen na chemotherapie.
Uw arts zal samen met u bepalen of een Hycamtin-therapie beter is dan verdergaan met uw in eerste
instantie voorgeschreven chemotherapie.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
u bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6
u geeft borstvoeding
uw bloedcelwaarden zijn te laag. Uw arts zal u vertellen of dit het geval is, gebaseerd op de
resultaten van uw laatste bloedonderzoek
Vertel uw arts
als een van deze situaties op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Uw arts moet het volgende weten voordat u dit middel gebruikt:
of u nier- of leverproblemen heeft.
Uw dosis Hycamtin moet mogelijk worden aangepast.
of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Zie de rubriek ‘Zwangerschap en
borstvoeding’ hieronder.
of u van plan bent
een kind te verwekken. Zie de rubriek ‘Zwangerschap en borstvoeding’
hieronder.
Vertel uw arts
als een van deze situaties op u van toepassing is.
63
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Hycamtin nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts. Dit
geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of geneesmiddelen die u zonder recept heeft gekocht.
Er is een grotere kans dat u bijwerkingen krijgt als u ook behandeld wordt met cyclosporine A. U zult
vaker worden gecontroleerd als u deze beide geneesmiddelen neemt.
Laat het uw arts weten als u een ander geneesmiddel gaat gebruiken terwijl u met Hycamtin wordt
behandeld.
Zwangerschap en borstvoeding
Hycamtin mag niet aan zwangere vrouwen gegeven worden. Hycamtin kan een baby, die verwekt is
voor, gedurende of vlak na behandeling, schaden. U dient een geschikte anticonceptiemethode te
gebruiken. Vraag uw arts om advies. Probeer niet zwanger te worden totdat uw arts u heeft verteld dat
u dit veilig kunt doen.
Mannelijke patiënten, die een kind willen verwekken, wordt aangeraden hun arts advies te vragen over
gezinsplanning of behandeling. Als uw partner zwanger wordt tijdens de behandeling, vertel dit dan
direct uw arts.
Geef geen borstvoeding als u met Hycamtin behandeld wordt. Start pas opnieuw met borstvoeding als
de arts u zegt dat het veilig is dit te doen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hycamtin kan u een vermoeid gevoel geven. Als u zich moe of zwak voelt, rijd dan niet en gebruik
geen machines.
Hycamtin bevat ethanol
Dit geneesmiddel bevat een kleine hoeveelheid ethanol (alcohol).
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De capsule(s) moet(en) heel worden doorgeslikt en mogen niet worden stukgekauwd, verpulverd of
gesplitst.
De dosering (en het aantal capsules) Hycamtin die u krijgt voorgeschreven, is door uw arts berekend
op basis van:
de grootte van uw lichaam (oppervlakte gemeten in vierkante meters)
de resultaten van bloedonderzoeken die worden uitgevoerd vóór de behandeling
Het voorgeschreven aantal capsules moet in zijn geheel worden doorgeslikt, eenmaal per dag,
gedurende vijf dagen.
Hycamtin-capsules mogen niet worden geopend of verpulverd.
Als er een gaatje in de capsules zit
of als ze lekken, moet u onmiddellijk grondig uw handen wassen met water en zeep. Als u de inhoud
van de capsule in uw ogen krijgt, was ze dan onmiddellijk met zachtjes stromend water gedurende ten
minste 15 minuten. Raadpleeg uw arts als u het in uw ogen heeft gekregen of als uw huid ermee in
aanraking is gekomen.
64
Uitnemen van een capsule
Deze capsules worden geleverd in een speciale verpakking zodat kinderen ze er niet uit kunnen
pakken.
1.
Scheur een capsuleverpakking af:
scheur langs de geperforeerde lijn om één capsuleverpakking
van de strip los te maken.
2.
Trek de achterlaag eraf:
begin bij de gekleurde hoek, til deze op en trek de achterlaag van de
verpakking af.
3.
Duw de capsule eruit:
duw voorzichtig een punt van de capsule door de folielaag.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Vertel het onmiddellijk uw arts of apotheker en vraag om advies als u te veel capsules heeft
ingenomen of als een kind per ongeluk het medicijn heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem de volgende dosis in op de
geplande tijd.
65
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Ernstige bijwerkingen: vertel het uw arts
De volgende zeer vaak voorkomende bijwerkingen kunnen optreden bij meer dan
1 op de
10 personen
die behandeld worden met Hycamtin:
Tekenen van infectie:
Hycamtin vermindert mogelijk het aantal witte bloedcellen en verlaagt
mogelijk uw weerstand tegen infecties. Dit kan zelfs levensbedreigend zijn. Tekenen zijn onder
meer:
koorts
ernstige verslechtering van uw algehele conditie
lokale symptomen zoals een zere keel of urinewegproblemen (bijvoorbeeld een branderig
gevoel bij het plassen, wat een urineweg infectie kan zijn)
Diarree.
Dit kan ernstig zijn. Als u meer dan drie maal per dag diarree heeft, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts.
Incidentele ernstige maagpijn, koorts en mogelijk diarree (zelden met bloed) kunnen tekenen
zijn van darmontsteking (colitis).
De volgende
zeldzame
bijwerking kan optreden bij
minder dan 1 op de 1000 personen
die met
Hycamtin behandeld worden:
Longontsteking
(interstitiële
longziekte):
u loopt het meeste risico als u een longziekte heeft,
als uw longen zijn bestraald of als u eerder geneesmiddelen heeft gebruikt die de longen hebben
beschadigd. Tekenen zijn onder meer:
-
moeite met ademhalen
-
hoesten
-
koorts.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts
als u deze symptomen heeft, aangezien opname in een
ziekenhuis nodig kan zijn.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kunnen optreden bij
meer dan 1 op de 10 personen
die met Hycamtin
behandeld worden:
algeheel gevoel van zwakte en vermoeidheid (tijdelijke
bloedarmoede).
In sommige gevallen
kunt u een bloedtransfusie nodig hebben
verhoogde mate van blauwe plekken of bloedingen, veroorzaakt door een afname in het aantal
stollende cellen in het bloed. Dit kan leiden tot ernstige bloedingen na relatief klein letsel zoals
een klein sneetje. In zeldzame gevallen kan dit zelfs leiden tot ernstiger bloedingen
(hemorragie). Praat met uw arts voor advies over hoe u het risico op bloedingen kunt
minimaliseren
gewichtsvermindering en verminderde eetlust (anorexia), vermoeidheid, zwakte.
misselijkheid, overgeven (braken)
haarverlies.
66
Vaak voorkomende bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op de 10 personen
die met
Hycamtin behandeld worden:
allergische of
overgevoeligheidsreacties
(waaronder uitslag)
ontstekingen en zweren in de mond, op de tong of het tandvlees
hoge lichaamstemperatuur (koorts)
maagpijn, obstipatie (verstopping), indigestie
zich niet lekker voelen
jeuk.
Soms voorkomende bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op de 100 personen
die met
Hycamtin behandeld worden.
gele huid.
Bijwerkingen die zelden voorkomen
De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op de 1000 personen
die met
Hycamtin behandeld worden:
ernstige allergische of
anafylactische
reacties
zwelling veroorzaakt door ophoping van vloeistof (angio-oedeem)
jeukende uitslag (of galbulten).
Bijwerkingen waarvan niet bekend is hoe vaak ze voorkomen
Van sommige bijwerkingen is niet bekend hoe vaak ze voorkomen (bijwerkingen die spontaan zijn
gemeld, en op basis van de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak ze voorkomen):
ernstige maagpijn, misselijkheid, braken van bloed, zwarte of bloederige ontlasting (mogelijke
symptomen van een gaatje in het maagdarmkanaal)
zweertjes in de mond, moeite met slikken, buikpijn, misselijkheid, overgeven, diarree,
bloederige ontlasting (mogelijke klachten en symptomen van ontsteking van het slijmvlies van
de mond, maag en/of darm).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos.
Bewaren in de koelkast (2 °C-8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
67
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is
topotecan. Elke capsule bevat 0,25 mg of 1 mg topotecan
(als hydrochloride).
De andere stoffen zijn:
gehydrogeneerde plantaardige olie, glycerinemonostearaat, gelatine,
titaniumdioxide (E171) en alleen voor de 1 mg capsules: rood ijzeroxide (E172). De capsules
zijn bedrukt met zwarte inkt, met zwart ijzeroxide (E172), schellak, watervrij ethanol,
propyleenglycol, isopropylalcohol, butanol, geconcentreerde ammoniakoplossing en
kaliumhydroxide.
Hoe ziet Hycamtin eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Hycamtin 0,25 mg capsules zijn wit tot geelachtig wit en bedrukt met ‘HYCAMTIN’ en ‘0,25 mg’
Hycamtin 1 mg capsules zijn roze en bedrukt met ‘HYCAMTIN’ en ‘1 mg’
Hycamtin capsules van 0,25 mg en 1 mg zijn verkrijgbaar in verpakkingen met 10 capsules.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Italië
68
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Sandoz A/S
Tlf: +45 63 95 10 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
BEXAL FARMACÉUTICA, S.A.
Tel: +34 900 456 856
France
Sandoz
Tél: +33 800 45 57 99
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Sandoz A/S
Tlf: +45 63 95 10 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Sandoz S.R.L.
Tel: +40 21 40751 60
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
69
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Sandoz A/S
Tel: +45 63 95 10 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
70
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
HYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
HYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon bevat 1 mg topotecan (als hydrochloride).
De totale hoeveelheid werkzame stof in de injectieflacon resulteert in een oplossing van 1 mg
werkzame stof per ml, na reconstitutie zoals aanbevolen.
HYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon bevat 4 mg topotecan (als hydrochloride).
De totale hoeveelheid werkzame stof in de injectieflacon resulteert in een oplossing van 1 mg
werkzame stof per ml, na reconstitutie zoals aanbevolen.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Lichtgeel tot groenachtig poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Topotecan monotherapie wordt toegepast bij de behandeling van:
patiënten met een gemetastaseerd ovariumcarcinoom in geval eerstelijnstherapie of
daaropvolgende behandelingen niet aanslaan
patiënten met recidiverende kleincellige longkanker (SCLC) voor wie opnieuw behandelen met
een eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht (zie rubriek 5.1)
Topotecan in combinatie met cisplatine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met
cervixcarcinoom recidiverend na radiotherapie en voor patiënten met stadium IVB van de ziekte. Voor
patiënten die eerder behandeld zijn met cisplatine is een ononderbroken behandelingsvrije periode
vereist om de behandeling met de combinatie te rechtvaardigen (zie rubriek 5.1).
Ernstige overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
-
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
-
Ernstige beenmergdepressie voordat er met de eerste kuur wordt begonnen, zoals blijkt uit de
baseline neutrofielentelling < 1,5 x 109/l en/of een trombocytentelling < 100 x 109/l
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De hematologische toxiciteit is dosisafhankelijk en het volledige bloedbeeld, inclusief trombocyten,
dient regelmatig bepaald te worden (zie rubriek 4.2).
Evenals bij andere cytotoxische geneesmiddelen kan topotecan ernstige myelosuppressie veroorzaken.
Myelosuppressie leidend tot sepsis en overlijden door sepsis is gemeld bij patiënten die werden
behandeld met topotecan (zie rubriek 4.8).
Door topotecan geïnduceerde neutropenie kan neutropene colitis veroorzaken. Overlijden door
neutropene colitis is gemeld in klinische studies met topotecan. Bij patiënten met koorts, neutropenie
en een gerelateerd patroon van buikpijn moet de mogelijkheid van neutropene colitis worden
overwogen.
Topotecan is in verband gebracht met gevallen van interstitiële longziekte (ILD), waarvan sommige
met dodelijke afloop (zie rubriek 4.8). Onderliggende risicofactoren omvatten eerdere gevallen van
ILD, pulmonaire fibrose, longkanker, blootstelling van de thorax aan straling en het gebruik van
pneumotoxische stoffen en/of koloniestimulerende factoren. Patiënten moeten worden gecontroleerd
op pulmonaire symptomen die kenmerkend zijn voor ILD (zoals hoesten, koorts, dyspneu en/of
hypoxie), en gebruik van topotecan moet worden beëindigd als een nieuwe diagnose van ILD is
bevestigd.
Topotecan als monotherapie en topotecan in combinatie met cisplatine worden gewoonlijk
geassocieerd met klinisch relevante trombocytopenie. Dit moet in overweging worden genomen bij het
voorschrijven van Hycamtin, bijvoorbeeld indien de behandeling wordt overwogen bij patiënten met
een verhoogd risico op bloedingen van de tumor.
Zoals te verwachten is, vertonen patiënten met een slechte functionele status (FS > 1) een lager
responspercentage en een verhoogde incidentie van complicaties zoals koorts, infectie en sepsis (zie
rubriek 4.8). Een accurate evaluatie van de functionele status op het moment dat de therapie wordt
gegeven, is belangrijk om er zeker van te zijn dat patiënten niet zijn verslechterd tot FS 3.
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan bij patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 20 ml/min) of ernstige leverfunctiestoornissen
(serumbilirubine > 10 mg/dl) als gevolg van cirrose. Het gebruik van topotecan bij deze
patiëntengroepen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Infectie
Vaak
Sepsis1
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Febriele neutropenie, neutropenie (zie 'Maagdarmstelselaandoeningen'),
trombocytopenie, anemie, leukopenie
Vaak
Pancytopenie
Niet bekend
Ernstige bloeding (geassocieerd met trombocytopenie)
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheidsreactie, inclusief rash
Zelden
Anafylactische reactie, angio-oedeem, urticaria
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Anorexie (die ernstig kan zijn)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden
Interstitiële longziekte (in sommige gevallen fataal)
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Nausea, braken en diarree (die alle ernstig kunnen zijn), obstipatie, buikpijn2,
mucositis
Niet bekend
Gastro-intestinale perforatie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Alopecia
Vaak
Pruritus
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Pyrexie, asthenie, vermoeidheid
Vaak
Malaise
Zeer zelden
Extravasatie3
Niet bekend
Slijmvliesontsteking
1 Er zijn bij patiënten die met topotecan zijn behandeld, fatale gevallen van sepsis gemeld (zie
rubriek 4.4).
2 Er is melding gemaakt van neutropene colitis, inclusief fatale neutropene colitis, als complicatie
van door topotecan veroorzaakte neutropenie (zie rubriek 4.4).
3 Lichte reacties waarvoor in het algemeen geen specifieke therapie nodig was.
De hierboven genoemde bijwerkingen kunnen met een hogere frequentie optreden bij patiënten met
een slechte functionele status (zie rubriek 4.4).
De frequenties waarin de hematologische en niet-hematologische bijwerkingen zoals hieronder
vermeld optreden, geven de gerapporteerde bijwerkingen weer die gerelateerd of mogelijk gerelateerd
zijn aan de topotecantherapie.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastica, plantaardige alkaloïden en andere natuurlijke
producten, ATC-code: L01CE01.
Werkingsmechanisme
De antitumorwerking van topotecan betreft de remming van topoisomerase-I, een enzym dat zeer
nauw betrokken is bij DNA-replicatie, omdat het de draaibelasting juist voor de bewegende
replicatievork verlicht. Topotecan remt topoisomerase-I door het covalente complex van enzym en
gespleten DNA, dat een tussenproduct is in het katalytisch mechanisme, te stabiliseren. Het gevolg op
cellulair niveau betreft de inductie van breuken in de eiwitcoderende enkelvoudige strengen van het
DNA.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Recidiverende ovariumkanker
Tijdens een vergelijkend onderzoek tussen topotecan en paclitaxel (n = 112 resp. 114) bij patiënten met
ovariumcarcinoom, die eerder met platinabevattende chemotherapie werden behandeld, was het
responspercentage (95%-betrouwbaarheidsinterval) 20,5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) en de
mediane tijdsduur tot progressie 19 weken versus 15 weken (hazardratio 0,7 [0,6; 1,0]), voor topotecan
resp. paclitaxel. De mediane totale overleving bedroeg 62 weken voor topotecan versus 53 weken voor
paclitaxel (hazardratio 0,9 [0,6; 1,3]).
Het responspercentage in het gehele ovariumcarcinoomprogramma (n = 392, allen eerder behandeld
met cisplatine of cisplatine en paclitaxel) bedroeg 16%. In klinische onderzoeken was de mediane
responstijd 7,611,6 weken. Bij refractaire patiënten of patiënten die binnen 3 maanden na therapie
met cisplatine een relaps kregen (n = 186), was het responspercentage 10%.
Deze gegevens zouden moeten worden geëvalueerd in de context van het totale veiligheidsprofiel van
het geneesmiddel, met name in relatie tot de significante hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.8).
Een supplementaire, retrospectieve analyse werd uitgevoerd op gegevens van 523 patiënten met
recidiverend ovariumcarcinoom. In totaal werden er 87 complete en partiële responsen waargenomen,
waarvan er 13 optraden tijdens kuren 5 en 6 en waarvan er 3 optraden na de zesde kuur. Van de
patiënten die meer dan 6 behandelingskuren kregen, voltooide 91% de studie zoals gepland of werd
behandeld tot progressie van de ziekte. Slechts 3% van de patiënten trok zich uit de studie terug in
verband met bijwerkingen.
Samenvatting van overleving, responspercentage en tijd tot progressie bij SCLC-
patiënten behandeld met oraal of intraveneus topotecan
Studie 065
Studie 396
Oraal
Intraveneus
Oraal
Intraveneus
topotecan
topotecan
topotecan
topotecan
(n = 52)
(n = 54)
(n = 153)
(n = 151)
Mediane overleving
32,3
25,1
33,0
35,0
(weken)
(95%-BI)
(26,3; 40,9)
(21,1; 33,0)
(29,1; 42,4)
(31,0; 37,1)
Hazardratio (95%-BI)
0,88 (0,59; 1,31)
0,88 (0,7; 1,11)
Responspercentage (%)
23,1
14,8
18,3
21,9
(95%-BI)
(11,6; 34,5)
(5,3; 24,3)
(12,2; 24,4)
(15,3; 28,5)
Verschil in
8,3 (-6,6; 23,1)
-3,6 (-12,6; 5,5)
responspercentage (95%-
BI)
Mediane tijd tot
14,9
13,1
11,9
14,6
progressie (weken)
(95%-BI)
(8,3; 21,3)
(11,6; 18,3)
(9,7; 14,1)
(13,3; 18,9)
Hazardratio (95%-BI)
0,90 (0,60; 1,35)
1,21 (0,96; 1,53)
n = totaal aantal behandelde patiënten
BI = betrouwbaarheidsinterval
In een ander fase III gerandomiseerd onderzoek, dat intraveneus (i.v.) topotecan vergeleek met
cyclofosfamide, doxorubicine en vincristine (CAV) bij patiënten met recidiverende snel reagerende
SCLC, was het totale responspercentage 24,3% voor de topotecangroep en 18,3% voor de CAV-groep.
De mediane tijd tot progressie was in de twee groepen vergelijkbaar (respectievelijk 13,3 weken en
12,3 weken). De mediane overleving in de twee groepen was respectievelijk 25,0 en 24,7 weken. De
hazardratio voor overleving met i.v. topotecan relatief tot CAV was 1,04 (95%-BI: 0,78; 1,40).
Onderzoeksresultaten onderzoek GOG-0179
ITT populatie
Cisplatine
Cisplatine
50 mg/m2 op dag
50 mg/m2 op dag 1 +
1, elke 21 dagen.
Topotecan
0,75 mg/m2 op
dag 1-3, elke 21 dagen
Overleving (maanden)
(n = 146)
(n = 147)
Mediaan (95%-BI)
6,5 (5,8; 8,8)
9,4 (7,9; 11,9)
Hazard ratio (95%-BI)
0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-waarde
0,033
Patiënten zonder voorafgaande chemoradiotherapie met cisplatine
Cisplatine
Topotecan/Cisplatine
Overleving (maanden)
(n = 46)
(n = 44)
Mediaan (95%-BI)
8,8 (6,4; 11,5)
15,7 (11,9; 17,7)
Hazard ratio (95%-BI)
0,51 (0,31; 0,82)
Patiënten met voorafgaande chemoradiotherapie met cisplatine
Cisplatine
Topotecan/Cisplatine
Overleving (maanden)
(n = 72)
(n = 69)
Mediaan (95%-BI)
5,9 (4,7; 8,8)
7,9 (5,5; 10,9)
Hazard ratio (95%-BI)
0,85 (0,59; 1,21)
Bij patiënten (n = 39) met een recidief binnen 180 dagen na chemoradiotherapie met cisplatine was de
mediane overleving in de topotecan plus cisplatine-arm 4,6 maanden (95%-BI: 2,6; 6,1) versus 4,5
maanden (95%-BI: 2,9; 9,6) voor de cisplatine-arm met een hazardratio van 1,15 (0,59; 2,23). Bij de
patiënten (n = 102) met een recidief na 180 dagen was de mediane overleving in de topotecan plus
cisplatine-arm 9,9 maanden (95%-BI: 7; 12,6) versus 6,3 maanden (95%-BI: 4,9; 9,5) voor de
cisplatine-arm met een hazardratio van 0,75 (0,49; 1,16).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Wijnsteenzuur (E334)
Mannitol (E421)
Zoutzuur (E507)
Natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet bekend
6.3 Houdbaarheid
Injectieflacons
3 jaar.
Bereide en verdunde oplossingen
Het product moet onmiddellijk na reconstitutie worden gebruikt aangezien het product geen
antibacteriële conserveermiddelen bevat. Indien reconstitutie/bijmenging onder strikt aseptische
condities plaatsvindt (bijv. een LAF-kast) moet het product gebruikt zijn (d.w.z. de infusie moet
volledig zijn) binnen 12 uur bij kamertemperatuur of 24 uur tijdens opslag bij 2-8°C na de eerste keer
aanprikken van de injectieflacon.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.
het personeel moet zijn opgeleid om het geneesmiddel te reconstitueren;
-
zwanger personeel dient van het werken met dit geneesmiddel te worden uitgesloten;
-
personeel dat met dit geneesmiddel werkt tijdens reconstitutie, dient beschermende kleding te
dragen inclusief masker, bril en handschoenen;
-
onvoorziene aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water
te worden behandeld;
-
alle materialen die nodig zijn voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in
een hoog risico wegwerp afvalzak worden gedaan voor verbranding bij hoge temperaturen.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
EU/1/96/027/004
EU/1/96/027/005
HYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
EU/1/96/027/001
EU/1/96/027/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 november 1996
Datum van laatste verlenging: 20 november 2006
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules
HYCAMTIN 1 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules
Elke capsule bevat 0,25 mg topotecan (als hydrochloride).
HYCAMTIN 1 mg harde capsules
Elke capsule bevat 1 mg topotecan (als hydrochloride).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules
De capsules zijn ondoorzichtig wit tot geelachtig wit en bedrukt met 'HYCAMTIN' en '0,25 mg'.
HYCAMTIN 1 mg harde capsules
De capsules zijn ondoorzichtig, roze en bedrukt met 'HYCAMTIN' en '1 mg'.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
HYCAMTIN capsules zijn als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen
patiënten met recidiverende kleincellige longkanker (SCLC) voor wie opnieuw behandelen met een
eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht (zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met HYCAMTIN-capsules dient uitsluitend te worden voorgeschreven door en plaats te
vinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van chemotherapeutica.
Dosering
Alvorens de eerste kuur met topotecan te starten, moeten patiënten bij baseline een neutrofielentelling
hebben van 1,5 x 109/l, een trombocytentelling van 100 x 109/l en een hemoglobinegehalte van
9 g/dl (eventueel na transfusie).
Begindosering
De aanbevolen dosering HYCAMTIN capsules is 2,3 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag gedurende
vijf opeenvolgende dagen, met een interval van drie weken vanaf het begin van elke kuur. Indien goed
verdragen kan de behandeling worden voortgezet tot progressie van de ziekte (zie rubrieken 4.8 en
5.1).
De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt zonder erop te kauwen, te verpulveren of in
stukken te delen.
De Hycamtin-capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Vervolgdoseringen
Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend, tenzij de concentratie neutrofielen 1 x 109/l, de
concentratie trombocyten 100 x 109/l en het hemoglobinegehalte 9 g/dl (eventueel na transfusie)
bedragen.
De standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van
topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv. G-CSF) of het verlagen van de dosering om
de concentratie neutrofielen in stand te houden.
Als wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten met ernstige neutropenie
(concentratie neutrofielen < 0,5 x 109/l) gedurende zeven dagen of langer, of met ernstige neutropenie
die gepaard gaat met koorts of infectie, of bij patiënten bij wie de behandeling is uitgesteld vanwege
neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 0,4 mg/m2/dag tot 1,9 mg/m2/dag (of indien
nodig vervolgens verder verlaagd tot 1,5 mg/m2/dag).
De dosering moet op soortgelijke wijze worden verminderd, indien de trombocytentelling lager wordt
dan 25 x 109/l. In klinische onderzoeken werd de behandeling met topotecan stopgezet, als de dosering
moest worden gereduceerd tot beneden 1,5 mg/m2/dag.
Bij patiënten met graad 3 of 4 diarree dient de dosering bij volgende kuren te worden verlaagd met
0,4 mg/m2/dag (zie rubriek 4.4). Voor patiënten met graad 2 diarree kan het nodig zijn dezelfde
richtlijnen voor het aanpassen van de dosering te volgen.
Proactieve behandeling van diarree met antidiarreemiddelen is belangrijk. Ernstige gevallen van
diarree kunnen leiden tot de noodzaak om orale of intraveneuze elektrolyten en vloeistoffen toe te
dienen, en de topotecanbehandeling tijdelijk te staken (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Ernstige overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Ernstige beenmergdepressie voordat er met de eerste kuur wordt begonnen, zoals blijkt uit de
baseline neutrofielentelling < 1,5 x 109/l en/of een trombocytentelling < 100 x 109/l
Infectie
Vaak
Sepsis1
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Febriele neutropenie, neutropenie (zie 'Maagdarmstelselaandoeningen'),
trombocytopenie, anemie, leukopenie
Vaak
Pancytopenie
Niet bekend
Ernstige bloeding (geassocieerd met trombocytopenie)
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheidsreactie, inclusief rash
Zelden
Anafylactische reactie, angio-oedeem, urticaria
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Anorexie (die ernstig kan zijn)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden
Interstitiële longziekte (in sommige gevallen fataal)
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Nausea, braken en diarree (die allen ernstig kunnen zijn), die dehydratatie tot
gevolg kunnen hebben (zie rubrieken 4.2 en 4.4)
Vaak
Buikpijn2, obstipatie, mucositis, dyspepsie
Niet bekend
Gastro-intestinale perforatie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Alopecia
Vaak
Pruritus
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Vermoeidheid
Vaak
Asthenie, pyrexie, malaise
Niet bekend
Slijmvliesontsteking
1 Er zijn bij patiënten die met topotecan zijn behandeld fatale gevallen van sepsis gemeld (zie
rubriek 4.4).
2 Er is melding gemaakt van neutropene colitis, inclusief fatale neutropene colitis, als complicatie
van door topotecan veroorzaakte neutropenie (zie rubriek 4.4).
De hierboven genoemde bijwerkingen kunnen met een hogere frequentie optreden bij patiënten met
een slechte functionele status (zie rubriek 4.4).
Veiligheidsgegevens worden gepresenteerd op basis van een integrale data set van 682 patiënten met
recidiverend longkanker, die behandeld werden met 2356 kuren oraal topotecan als monotherapie
(275 patiënten met recidiverend SCLC en 407 patiënten met recidiverend NSCLC).
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastica, plantaardige alkaloïden en andere natuurlijke
producten, ATC-code: L01CE01.
Werkingsmechanisme
De antitumorwerking van topotecan betreft de remming van topoisomerase-I, een enzym dat zeer
nauw betrokken is bij DNA-replicatie, omdat het de draaibelasting juist voor de bewegende
replicatievork verlicht. Topotecan remt topoisomerase-I door het covalente complex van enzym en
gespleten DNA, dat een tussenproduct is in het katalytisch mechanisme, te stabiliseren. Het gevolg op
cellulair niveau betreft de inductie van breuken in de eiwitcoderende enkelvoudige strengen van het
DNA.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Recidiverende kleincellige longkanker
In een fase III-onderzoek (studie 478) werd oraal topotecan plus optimale ondersteunende zorg (OOZ)
(n = 71) vergeleken met OOZ alleen (n = 70) bij patiënten met een recidief na een eerstelijns therapie
(mediane tijd tot progressie [TTP] vanaf eerstelijnstherapie 84 dagen voor oraal topotecan plus OOZ,
90 dagen voor OOZ alleen) en voor wie opnieuw behandelen met intraveneuze chemotherapie niet
geschikt werd geacht. In de groep met oraal topotecan plus OOZ was er een statistisch significante
verbetering in de totale overleving vergeleken met de groep met OOZ alleen (logrank p = 0,0104). De
niet-gecorrigeerde hazardratio voor de groep met oraal topotecan plus OOZ vergeleken met de groep
met alleen OOZ was 0,64 (95% BI: 0,45, 0,90). De mediane overleving bij patiënten behandeld met
oraal topotecan plus OOZ was 25,9 weken (95%-BI: 18,3; 31,6) vergeleken met 13,9 weken (95%-
BI: 11,1; 18,6) voor patiënten die alleen OOZ kregen (p = 0.0104).
Samenvatting van overleving, responspercentage en tijd tot progressie bij SCLC-
patiënten behandeld met oraal of intraveneus topotecan
Studie 065
Studie 396
Oraal
Intraveneus
Oraal
Intraveneus
topotecan
topotecan
topotecan
topotecan
(n = 52)
(n = 54)
(n = 153)
(n = 151)
Mediane overleving
32,3
25,1
33,0
35,0
(weken)
(95%-BI)
(26,3; 40,9)
(21,1; 33,0)
(29,1; 42,4)
(31,0; 37,1)
Hazardratio (95%-BI)
0,88 (0,59; 1,31)
0,88 (0,7; 1,11)
Responspercentage (%)
23,1
14,8
18,3
21,9
(95%-BI)
(11,6; 34,5)
(5,3; 24,3)
(12,2; 24,4)
(15,3; 28,5)
Verschil in
8,3 (-6,6; 23,1)
- 3,6 (-12,6; 5,5)
responspercentage (95%-
BI)
Mediane tijd tot progressie
14,9
13,1
11,9
14,6
(weken)
(95%-BI)
(8,3; 21,3)
(11,6; 18,3)
(9,7; 14,1)
(13,3; 18,9)
Hazardratio (95%-BI)
0,90 (0,60; 1,35)
1,21 (0,96; 1,53)
n = totaal aantal behandelde patiënten
BI = Betrouwbaarheidsinterval
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van oraal topotecan bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Als gevolg van het werkingsmechanisme is topotecan in vitro genotoxisch voor zoogdiercellen
(lymfoomcellen van de muis en menselijke lymfocyten) en in vivo voor beenmergcellen van de muis.
Tevens werd aangetoond dat topotecan embryofoetale letaliteit veroorzaakte bij toediening aan ratten
en konijnen.
In reproductietoxiciteitsstudies met topotecan bij ratten werd geen effect op de mannelijke of
vrouwelijke vruchtbaarheid gezien; echter, bij vrouwtjes werden superovulatie en licht verhoogd
implantatieverlies waargenomen.
Het carcinogene potentieel van topotecan is niet onderzocht.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules
Capsule-inhoud
Gehydrogeneerde plantaardige olie
Glycerinemonostearaat
Capsule-omhulling
Gelatine
Titaniumdioxide (E171)
Afsluitband
Gelatine
Zwarte inkt
Zwart ijzeroxide (E172)
Schellak
Watervrij ethanol zie bijsluiter voor verdere informatie
Propyleenglycol
Isopropylalcohol
Butanol
Geconcentreerde ammoniakoplossing
Kaliumhydroxide
HYCAMTIN 1 mg harde capsules
Capsule-inhoud
Gehydrogeneerde plantaardige olie
Glycerinemonostearaat
Capsule-omhulling
Gelatine
Titaniumdioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Afsluitband
Gelatine
Zwarte inkt
Zwart ijzeroxide (E172)
Schellak
Watervrij ethanol zie bijsluiter voor verdere informatie
Propyleenglycol
Isopropylalcohol
Butanol
Geconcentreerde ammoniakoplossing
Kaliumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet bekend.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules
EU/1/96/027/006
HYCAMTIN 1 mg harde capsules
EU/1/96/027/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 november 1996
Datum van laatste verlenging: 20 november 2006
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Italië
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Duitsland
Harde capsules
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
topotecan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Na reconstitutie volgens de instructies in de bijsluiter bevat de gereconstitueerde oplossing 1 mg
topotecan per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: wijnsteenzuur (E334), mannitol (E421), zoutzuur (E507), natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 x 1 mg
5 x 1 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik reconstitueren.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
WAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie bijsluiter).
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/027/005
1 x 1 mg injectieflacon
EU/1/96/027/004
5 x 1 mg injectieflacon
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
HYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
topotecan
i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 mg injectieflacon
6.
OVERIGE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
topotecan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Na reconstitutie volgens de instructies in de bijsluiter bevat de gereconstitueerde oplossing 1 mg
topotecan per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: wijnsteenzuur (E334), mannitol (E421), zoutzuur (E507), natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 x 4 mg
5 x 4 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik reconstitueren.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
WAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie bijsluiter).
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/027/003
1 x 4 mg injectieflacon
EU/1/96/027/001
5 x 4 mg injectieflacon
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
HYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
topotecan
i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
4 mg injectieflacon
6.
OVERIGE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules
topotecan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat topotecanhydrochloride overeenkomend met 0,25 mg topotecan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsules
10 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
HYCAMTIN capsules niet (open)breken of verpulveren
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
WAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie bijsluiter).
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/027/006
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules
topotecan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 1 mg harde capsules
topotecan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat topotecanhydrochloride overeenkomend met 1 mg topotecan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsules
10 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
HYCAMTIN capsules niet (open)breken of verpulveren.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
WAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie bijsluiter).
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/027/007
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 1 mg harde capsules
topotecan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
Hycamtin 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Hycamtin 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
topotecan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Hycamtin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Hycamtin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Hycamtin helpt met het vernietigen van tumoren. Het wordt in het ziekenhuis door een arts of
verpleegkundige toegediend als infuus in een ader.
Hycamtin wordt gebruikt voor de behandeling van:
eierstokkanker of kleincellige longkanker, die is teruggekomen na chemotherapie
baarmoederhalskanker in een gevorderd stadium als een operatie of
radiotherapiebehandeling niet mogelijk is. Bij de behandeling van baarmoederhalskanker wordt
Hycamtin gecombineerd met een ander middel, genaamd cisplatine.
Uw arts zal samen met u bepalen of een Hycamtin-therapie beter is dan verdergaan met uw in eerste
instantie voorgeschreven chemotherapie.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
u bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6
u geeft borstvoeding
uw bloedcelwaarden zijn te laag. Uw arts zal u vertellen of dit het geval is, gebaseerd op de
resultaten van uw laatste
bloedonderzoek
Vertel uw arts als een van deze situaties op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Uw arts moet het volgende weten voordat u dit middel krijgt toegediend:
of u nier- of leverproblemen heeft. Uw dosis Hycamtin moet mogelijk worden aangepast.
of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Zie de rubriek `Zwangerschap en
borstvoeding' hieronder.
of u van plan bent een kind te verwekken. Zie de rubriek `Zwangerschap en borstvoeding'
hieronder.
Vertel uw arts als een van deze situaties op u van toepassing is.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Hycamtin nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts. Dit
geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of geneesmiddelen die u zonder recept heeft gekocht.
Laat het uw arts weten als u een ander geneesmiddel gaat gebruiken terwijl u met Hycamtin wordt
behandeld.
Zwangerschap en borstvoeding
Hycamtin mag niet aan zwangere vrouwen gegeven worden. Hycamtin kan een baby die verwekt is
voor, gedurende of vlak na behandeling schaden. U dient een geschikte anticonceptiemethode te
gebruiken. Vraag uw arts om advies. Probeer niet zwanger te worden totdat uw arts u heeft verteld dat
u dit veilig kunt doen.
Mannelijke patiënten die een kind willen verwekken, wordt aangeraden hun arts advies te vragen over
gezinsplanning of behandeling. Als uw partner zwanger wordt tijdens de behandeling, vertel dit dan
direct uw arts.
Geef geen borstvoeding als u met Hycamtin behandeld wordt. Start pas opnieuw met borstvoeding als
de arts u zegt dat het veilig is dit te doen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hycamtin kan u een vermoeid gevoel geven. Als u zich moe of zwak voelt, rijd dan niet en gebruik
geen machines.
Hycamtin bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
'natriumvrij' is. Als uw arts een gewone zoutoplossing gebruikt om Hycamtin te verdunnen, zal de
ontvangen dosis natrium groter zijn.
Hoe gebruikt u dit middel?
De dosis Hycamtin die u krijgt toegediend, is door uw arts berekend op basis van:
de grootte van uw lichaam (oppervlakte gemeten in vierkante meters)
de resultaten van bloedonderzoeken die worden uitgevoerd vóór de behandeling
de ziekte die wordt behandeld.
De gebruikelijke dosering
Eierstokkanker en kleincellige longkanker: 1,5 mg/vierkante meter lichaamsoppervlakte per
dag. U wordt 5 dagen één keer per dag behandeld. Dit behandelschema wordt normaliter om de
3 weken herhaald.
Baarmoederhalskanker: 0,75 mg/vierkante meter lichaamsoppervlakte per dag. U wordt
3 dagen één keer per dag behandeld. Dit behandelschema wordt normaliter om de 3 weken
herhaald.
Bij de behandeling van baarmoederhalskanker wordt Hycamtin gecombineerd met een ander
geneesmiddel, genaamd cisplatine. Uw arts zal de juiste dosering van cisplatine bepalen.
De behandeling kan variëren op basis van de resultaten van uw regelmatige bloedonderzoeken.
Hoe wordt Hycamtin toegediend?
Een arts of verpleegkundige dient u Hycamtin toe via een infusie in uw arm die ongeveer 30 minuten
duurt.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Ernstige bijwerkingen: vertel het uw arts
De volgende
zeer vaak voorkomende bijwerkingen kunnen optreden bij
meer dan 1 op de
10 personen die behandeld worden met Hycamtin:
Tekenen van infectie: Hycamtin vermindert mogelijk het aantal witte bloedcellen en verlaagt
mogelijk uw weerstand tegen infecties. Dit kan zelfs levensbedreigend zijn. Tekenen zijn onder
meer:
koorts
ernstige verslechtering van uw algehele conditie
lokale symptomen zoals een zere keel of urinewegproblemen (bijvoorbeeld een branderig
gevoel bij het plassen, wat een urineweginfectie kan zijn).
Incidentele ernstige maagpijn, koorts en mogelijk diarree (zelden met bloed) kunnen tekenen
zijn van darmontsteking (colitis).
De volgende
zeldzame bijwerking kan optreden bij
minder dan 1 op de 1000 personen die met
Hycamtin behandeld worden:
Longontsteking (interstitiële longziekte): U loopt het meeste risico als u een longziekte heeft,
als uw longen zijn bestraald of als u eerder geneesmiddelen heeft gebruikt die de longen hebben
beschadigd. Tekenen zijn onder andere:
moeite met ademhalen
hoesten
koorts.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u deze symptomen heeft, aangezien opname in een
ziekenhuis nodig kan zijn.
algeheel gevoel van zwakte en vermoeidheid (tijdelijke bloedarmoede). In sommige gevallen
kunt u een bloedtransfusie nodig hebben
verhoogde mate van blauwe plekken of bloedingen, veroorzaakt door een afname in het aantal
stollende cellen in het bloed. Dit kan leiden tot ernstige bloedingen na relatief klein letsel zoals
een klein sneetje. In zeldzame gevallen kan dit zelfs leiden tot ernstiger bloedingen
(hemorragie). Praat met uw arts voor advies over hoe u het risico op bloedingen kunt
minimaliseren
gewichtsvermindering en verminderde eetlust (anorexia), vermoeidheid, zwakte
misselijkheid, overgeven (braken), diarree, maagpijn, obstipatie (verstopping)
ontstekingen en zweren in de mond, op de tong of het tandvlees
hoge lichaamstemperatuur (koorts)
haarverlies.
Vaak voorkomende bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op de 10 personen die met
Hycamtin behandeld worden:
allergische of overgevoeligheidsreacties (waaronder uitslag)
gele huid
zich niet lekker voelen
jeuk.
Bijwerkingen die zelden voorkomen
De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op de 1000 personen die met
Hycamtin behandeld worden:
ernstige allergische of anafylactische reacties
zwelling veroorzaakt door ophoping van vloeistof (angio-oedeem)
lichte pijn en ontsteking op de plaats van de injectie
jeukende uitslag (galbulten).
Bijwerkingen waarvan niet bekend is hoe vaak ze voorkomen
Van sommige bijwerkingen is niet bekend hoe vaak ze voorkomen (bijwerkingen die spontaan zijn
gemeld, en op basis van de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak ze voorkomen):
ernstige maagpijn, misselijkheid, braken van bloed, zwarte of bloederige ontlasting (mogelijke
symptomen van een gaatje in het maagdarmkanaal)
zweertjes in de mond, moeite met slikken, buikpijn, misselijkheid, overgeven, diarree,
bloederige ontlasting (mogelijke klachten en symptomen van ontsteking van het slijmvlies van
de mond, maag en/of darm).
Als u wordt behandeld voor baarmoederhalskanker kunt u extra bijwerkingen krijgen van
cisplatine, het geneesmiddel dat u krijgt naast Hycamtin. Die bijwerkingen worden beschreven in de
bijsluiter van cisplatine.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit geneesmiddel is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Na opening dient het product
onmiddellijk te worden gebruikt. Als het product na opening niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de
bewaartijden en bewaarcondities voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de
gebruiker. Indien reconstitutie en verdunning onder strikt aseptische condities plaatsvindt (bijv. in een
LAF-kast) dient het product binnen 24 uur te worden gebruikt (d.w.z. de infusie moet binnen die tijd
voltooid zijn) indien het na de eerste keer aanprikken van de injectieflacon bij 2 ºC - 8 ºC wordt
bewaard.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is topotecan. Elke injectieflacon bevat 1 mg of 4 mg topotecan
(als hydrochloride).
De andere stoffen in dit middel zijn: wijnsteenzuur (E334), mannitol (E421), zoutzuur (E507),
natriumhydroxide.
Hoe ziet Hycamtin eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Hycamtin is een poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Het is verkrijgbaar in verpakkingen van 1 of 5 glazen injectieflacons; elke injectieflacon bevat 1 mg of
4 mg topotecan.
Het poeder dient eerst te worden opgelost en dan te worden verdund voor toediening.
Na oplossen volgens de gebruiksaanwijzing in deze bijsluiter bevat de oplossing 1 mg topotecan per
ml.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Sandoz A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 63 95 10 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Sandoz A/S
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +45 63 95 10 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
BEXAL FARMACÉUTICA, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 900 456 856
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Sandoz
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 800 45 57 99
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Sandoz S.R.L.
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 40751 60
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Sandoz A/S
: +357 22 690 690
Tel: +45 63 95 10 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
het personeel moet zijn opgeleid om het geneesmiddel te reconstitueren
zwanger personeel dient van het werken met dit geneesmiddel te worden uitgesloten
personeel dat met dit geneesmiddel werkt tijdens reconstitutie, dient beschermende kleding te
dragen, inclusief masker, bril en handschoenen
alle materialen die nodig zijn voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in
een wegwerpzak voor hoogrisicoafval worden gedaan voor verbranding bij hoge temperaturen
onvoorziene aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water
te worden behandeld
Hycamtin 0,25 mg harde capsules
Hycamtin 1 mg harde capsules
topotecan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Hycamtin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Hycamtin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Hycamtin helpt met het vernietigen van tumoren.
Hycamtin-capsules worden gebruikt voor de behandeling van kleincellige longkanker, die is
teruggekomen na chemotherapie.
Uw arts zal samen met u bepalen of een Hycamtin-therapie beter is dan verdergaan met uw in eerste
instantie voorgeschreven chemotherapie.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
u bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6
u geeft borstvoeding
uw bloedcelwaarden zijn te laag. Uw arts zal u vertellen of dit het geval is, gebaseerd op de
resultaten van uw laatste bloedonderzoek
Vertel uw arts als een van deze situaties op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Uw arts moet het volgende weten voordat u dit middel gebruikt:
of u nier- of leverproblemen heeft. Uw dosis Hycamtin moet mogelijk worden aangepast.
of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Zie de rubriek `Zwangerschap en
borstvoeding' hieronder.
of u van plan bent een kind te verwekken. Zie de rubriek `Zwangerschap en borstvoeding'
hieronder.
Vertel uw arts als een van deze situaties op u van toepassing is.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De capsule(s) moet(en) heel worden doorgeslikt en mogen niet worden stukgekauwd, verpulverd of
gesplitst.
De dosering (en het aantal capsules) Hycamtin die u krijgt voorgeschreven, is door uw arts berekend
op basis van:
de grootte van uw lichaam (oppervlakte gemeten in vierkante meters)
de resultaten van bloedonderzoeken die worden uitgevoerd vóór de behandeling
Het voorgeschreven aantal capsules moet in zijn geheel worden doorgeslikt, eenmaal per dag,
gedurende vijf dagen.
Hycamtin-capsules mogen niet worden geopend of verpulverd. Als er een gaatje in de capsules zit
of als ze lekken, moet u onmiddellijk grondig uw handen wassen met water en zeep. Als u de inhoud
van de capsule in uw ogen krijgt, was ze dan onmiddellijk met zachtjes stromend water gedurende ten
minste 15 minuten. Raadpleeg uw arts als u het in uw ogen heeft gekregen of als uw huid ermee in
aanraking is gekomen.
Uitnemen van een capsule
Deze capsules worden geleverd in een speciale verpakking zodat kinderen ze er niet uit kunnen
pakken.
1.
Scheur een capsuleverpakking af: scheur langs de geperforeerde lijn om één capsuleverpakking
van de strip los te maken.
2.
Trek de achterlaag eraf: begin bij de gekleurde hoek, til deze op en trek de achterlaag van de
verpakking af.
3.
Duw de capsule eruit: duw voorzichtig een punt van de capsule door de folielaag.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Vertel het onmiddellijk uw arts of apotheker en vraag om advies als u te veel capsules heeft
ingenomen of als een kind per ongeluk het medicijn heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem de volgende dosis in op de
geplande tijd.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Ernstige bijwerkingen: vertel het uw arts
De volgende zeer vaak voorkomende bijwerkingen kunnen optreden bij meer dan
1 op de
10 personen die behandeld worden met Hycamtin:
Tekenen van infectie: Hycamtin vermindert mogelijk het aantal witte bloedcellen en verlaagt
mogelijk uw weerstand tegen infecties. Dit kan zelfs levensbedreigend zijn. Tekenen zijn onder
meer:
koorts
ernstige verslechtering van uw algehele conditie
lokale symptomen zoals een zere keel of urinewegproblemen (bijvoorbeeld een branderig
gevoel bij het plassen, wat een urineweg infectie kan zijn)
Diarree. Dit kan ernstig zijn. Als u meer dan drie maal per dag diarree heeft, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts.
Incidentele ernstige maagpijn, koorts en mogelijk diarree (zelden met bloed) kunnen tekenen
zijn van darmontsteking (colitis).
De volgende
zeldzame bijwerking kan optreden bij
minder dan 1 op de 1000 personen die met
Hycamtin behandeld worden:
Longontsteking (interstitiële longziekte): u loopt het meeste risico als u een longziekte heeft,
als uw longen zijn bestraald of als u eerder geneesmiddelen heeft gebruikt die de longen hebben
beschadigd. Tekenen zijn onder meer:
-
moeite met ademhalen
-
hoesten
-
koorts.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u deze symptomen heeft, aangezien opname in een
ziekenhuis nodig kan zijn.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kunnen optreden bij
meer dan 1 op de 10 personen die met Hycamtin
behandeld worden:
algeheel gevoel van zwakte en vermoeidheid (tijdelijke bloedarmoede). In sommige gevallen
kunt u een bloedtransfusie nodig hebben
verhoogde mate van blauwe plekken of bloedingen, veroorzaakt door een afname in het aantal
stollende cellen in het bloed. Dit kan leiden tot ernstige bloedingen na relatief klein letsel zoals
een klein sneetje. In zeldzame gevallen kan dit zelfs leiden tot ernstiger bloedingen
(hemorragie). Praat met uw arts voor advies over hoe u het risico op bloedingen kunt
minimaliseren
gewichtsvermindering en verminderde eetlust (anorexia), vermoeidheid, zwakte.
misselijkheid, overgeven (braken)
haarverlies.
allergische of overgevoeligheidsreacties (waaronder uitslag)
ontstekingen en zweren in de mond, op de tong of het tandvlees
hoge lichaamstemperatuur (koorts)
maagpijn, obstipatie (verstopping), indigestie
zich niet lekker voelen
jeuk.
Soms voorkomende bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op de 100 personen die met
Hycamtin behandeld worden.
gele huid.
Bijwerkingen die zelden voorkomen
De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op de 1000 personen die met
Hycamtin behandeld worden:
ernstige allergische of anafylactische reacties
zwelling veroorzaakt door ophoping van vloeistof (angio-oedeem)
jeukende uitslag (of galbulten).
Bijwerkingen waarvan niet bekend is hoe vaak ze voorkomen
Van sommige bijwerkingen is niet bekend hoe vaak ze voorkomen (bijwerkingen die spontaan zijn
gemeld, en op basis van de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak ze voorkomen):
ernstige maagpijn, misselijkheid, braken van bloed, zwarte of bloederige ontlasting (mogelijke
symptomen van een gaatje in het maagdarmkanaal)
zweertjes in de mond, moeite met slikken, buikpijn, misselijkheid, overgeven, diarree,
bloederige ontlasting (mogelijke klachten en symptomen van ontsteking van het slijmvlies van
de mond, maag en/of darm).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos.
Bewaren in de koelkast (2 °C-8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is topotecan. Elke capsule bevat 0,25 mg of 1 mg topotecan
(als hydrochloride).
De andere stoffen zijn: gehydrogeneerde plantaardige olie, glycerinemonostearaat, gelatine,
titaniumdioxide (E171) en alleen voor de 1 mg capsules: rood ijzeroxide (E172). De capsules
zijn bedrukt met zwarte inkt, met zwart ijzeroxide (E172), schellak, watervrij ethanol,
propyleenglycol, isopropylalcohol, butanol, geconcentreerde ammoniakoplossing en
kaliumhydroxide.
Hoe ziet Hycamtin eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Hycamtin 0,25 mg capsules zijn wit tot geelachtig wit en bedrukt met `HYCAMTIN' en `0,25 mg'
Hycamtin 1 mg capsules zijn roze en bedrukt met `HYCAMTIN' en `1 mg'
Hycamtin capsules van 0,25 mg en 1 mg zijn verkrijgbaar in verpakkingen met 10 capsules.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Italië
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Sandoz A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 63 95 10 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Sandoz A/S
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +45 63 95 10 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
BEXAL FARMACÉUTICA, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 900 456 856
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Sandoz
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 800 45 57 99
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Sandoz S.R.L.
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 40751 60
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Sandoz A/S
: +357 22 690 690
Tel: +45 63 95 10 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
