Je bent hier:

Ibrance 75 mg

Lees de ervaringen met Ibrance 75 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

IBRANCE 75 mg harde capsules

IBRANCE 100 mg harde capsules

IBRANCE 125 mg harde capsules

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

IBRANCE 75 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 75 mg palbociclib.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke harde capsule bevat 56 mg lactose (als monohydraat).

IBRANCE 100 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 100 mg palbociclib.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke harde capsule bevat 74 mg lactose (als monohydraat).

IBRANCE 125 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 125 mg palbociclib.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke harde capsule bevat 93 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

IBRANCE 75 mg harde capsules

Ondoorzichtige, harde capsule, met een lichtoranje romp (met in wit de opdruk “PBC 75”) en een

lichtoranje kapje (met in wit de opdruk “Pfizer”). De lengte van de capsule is 18,0 ± 0,3 mm.

IBRANCE 100 mg harde capsules

Ondoorzichtige, harde capsule, met een lichtoranje romp (met in wit de opdruk “PBC 100”) en een

karamelkleurig kapje (met in wit de opdruk “Pfizer”). De lengte van de capsule is 19,4 ± 0,3 mm.

IBRANCE 125 mg harde capsules

Ondoorzichtige, harde capsule, met een karamelkleurige romp (met in wit de opdruk “PBC 125”) en

een karamelkleurig kapje (met in wit de opdruk “Pfizer”). De lengte van de capsule is 21,7 ± 0,3 mm.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

IBRANCE is geïndiceerd voor de behandeling van hormoonreceptor-positieve (HR-positieve),

humane epidermale-groeifactorreceptor 2-negatieve (HER2-negatieve) lokaal gevorderde of

gemetastaseerde borstkanker:

in combinatie met een aromataseremmer;

in combinatie met fulvestrant bij vrouwen die eerder hormoonbehandeling hebben gehad (zie

rubriek 5.1)

Bij pre- of perimenopauzale vrouwen dient de hormoonbehandeling te worden gecombineerd met een

luteïniserend hormoon-‘releasing’ hormoon-agonist (LHRH-agonist).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Behandeling met IBRANCE dient te worden gestart door en onder toezicht te staan van een arts die

ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.

Dosering

De aanbevolen dosis is eenmaal daags 125 mg palbociclib gedurende 21 opeenvolgende dagen

gevolgd door 7 dagen zonder behandeling (schema 3/1). Deze perioden vormen samen een volledige

cyclus van 28 dagen. De behandeling met IBRANCE dient te worden voortgezet zolang de patiënt

klinisch baat heeft bij de behandeling of totdat er onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Wanneer een aromataseremmer samen met palbociclib wordt toegediend, dient de aromataseremmer te

worden toegediend volgens het dosisschema dat staat vermeld in de Samenvatting van de

productkenmerken. De behandeling van pre-/perimenopauzale vrouwen met de combinatie van

palbociclib en een aromataseremmer dient altijd vergezeld te gaan van een LHRH-agonist (zie rubriek

4.4).

Wanneer fulvestrant samen met palbociclib wordt toegediend, is de aanbevolen dosis fulvestrant

500 mg, intramusculair toegediend op dag 1, 15 en 29, en daarna eenmaal per maand. Raadpleeg de

Samenvatting van de productkenmerken van fulvestrant.

Vóór de start van de behandeling met de combinatie van palbociclib en fulvestrant en tijdens de gehele

duur van de behandeling dienen pre-/perimenopauzale vrouwen te worden behandeld met

LHRH-agonisten volgens de lokale klinische praktijk.

Patiënten dienen te worden aangespoord om hun dosis elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip in te

nemen. Als de patiënt braakt of een dosis overslaat, dient die dag geen extra dosis te worden

ingenomen. De volgende dosis dient op het gebruikelijke tijdstip te worden ingenomen.

Dosisaanpassingen

Het wordt aangeraden de dosis IBRANCE aan te passen gebaseerd op de individuele veiligheid en

verdraagbaarheid.

Voor de behandeling van sommige bijwerkingen kunnen tijdelijke onderbrekingen/opschortingen van

de dosis en/of dosisverlagingen, dan wel definitieve stopzetting van de behandeling nodig zijn,

volgens de schema's voor dosisverlaging die in tabellen 1, 2 en 3 staan vermeld (zie rubriek 4.4

en 4.8).

Tabel 1.

Aanbevolen dosisaanpassingen van IBRANCE wegens bijwerkingen

Dosisniveau

Dosis

Aanbevolen dosis

125 mg/dag

Eerste dosisverlaging

100 mg/dag

Tweede dosisverlaging

75 mg/dag*

* Als verdere dosisverlaging tot lager dan 75 mg/dag nodig is, staak de behandeling.

Een volledige bloedceltelling dient te worden uitgevoerd vóór de start van de behandeling met

IBRANCE, aan het begin van elke cyclus, op dag 15 van de eerste 2 cycli en volgens klinische

indicatie.

Bij patiënten die maximaal neutropenie graad 1 of 2 krijgen in de eerste 6 cycli dienen volledige

bloedceltellingen voor volgende cycli om de 3 maanden te worden uitgevoerd, vóór het begin van een

cyclus en volgens klinische indicatie.

Een absolute neutrofielentelling (ANC) van ≥ 1.000/mm

en plaatjestellingen van ≥ 50.000/mm

worden aanbevolen voor toediening van IBRANCE.

Tabel 2.

Dosisaanpassing en behandelbeleid voor IBRANCE – Hematologische toxiciteiten

CTCAE-graad

Dosisaanpassingen

Graad 1 of 2

Er is geen dosisaanpassing nodig.

Graad 3

Dag 1 van de cyclus:

Geen IBRANCE geven tot herstel tot graad ≤ 2 en de controle met

volledige bloedceltelling binnen 1 week herhalen. Bij herstel tot

graad ≤ 2: start de volgende cyclus met

dezelfde dosis.

Dag 15 van de eerste 2 cycli:

Bij graad 3 op dag 15, IBRANCE in de

huidige dosis

blijven geven

om de cyclus te voltooien en de volledige bloedceltelling op dag 22

herhalen.

Bij graad 4 op dag 22, zie richtlijnen voor graad 4 dosisaanpassingen

hieronder.

Overweeg dosisverlaging in gevallen van vertraagd (> 1 week) herstel

van neutropenie graad 3 of wanneer neutropenie graad 3 op dag 1 van

de volgende cycli terugkeert.

Graad 3 ANC

Op elk moment:

(< 1.000 tot 500/mm ) Geen IBRANCE geven tot herstel tot graad ≤ 2.

+ koorts ≥ 38,5 °C

Hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.

en/of infectie

Graad 4

Op elk moment:

Geen IBRANCE geven tot herstel tot graad ≤ 2.

Hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.

Gradering volgens CTCAE 4.0.

ANC = absolute neutrofielentelling; CTCAE =

Common Terminology Criteria for Adverse Events;

LLN = ondergrens van normaal.

De tabel is van toepassing op alle hematologische bijwerkingen met uitzondering van lymfopenie

(tenzij deze gepaard gaat met klinische voorvallen, bijv. opportunistische infecties).

ANC: graad 1: ANC < LLN - 1.500/mm

; graad 2: ANC 1.000

< 1.500/mm

; graad 3: ANC 500

< 1.000/mm

; graad 4: ANC < 500/mm

Tabel 3.

Dosisaanpassing en behandelbeleid van IBRANCE – Niet-hematologische

toxiciteiten

CTCAE-graad

Dosisaanpassingen

Graad 1 of 2

Er is geen dosisaanpassing nodig.

Niet-hematologische toxiciteit graad ≥ 3

Geen IBRANCE geven totdat de symptomen

(indien persisterend ondanks

verminderd zijn tot:

medicamenteuze behandeling)



Graad ≤ 1;



Graad ≤ 2 (indien dit niet als

veiligheidsrisico voor de patiënt wordt

beschouwd)

Hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.

Gradering volgens CTCAE 4.0.

CTCAE =

Common Terminology Criteria for Adverse Events.

IBRANCE dient permanent te worden gestaakt bij patiënten met ernstige interstitiële longziekte (ILD,

interstitial lung disease)/pneumonitis

(zie rubriek 4.4).

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing van IBRANCE nodig bij patiënten in de leeftijd ≥ 65 jaar (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing van IBRANCE nodig bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie

(Child-Pugh-klassen A en B). Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C) is

de aanbevolen dosis IBRANCE eenmaal daags 75 mg volgens schema 3/1 (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Nierinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing van IBRANCE nodig bij patiënten met lichte, matige of ernstige

nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCl] ≥ 15 ml/min). Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar

bij hemodialysepatiënten om aanbevelingen voor dosisaanpassing te kunnen geven voor deze

patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van IBRANCE bij kinderen en adolescenten < 18 jaar zijn niet

vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

IBRANCE is voor oraal gebruik. Het dient met voedsel te worden ingenomen, bij voorkeur een

maaltijd, om een consistente blootstelling aan palbociclib te verzekeren (zie rubriek 5.2). Palbociclib

dient niet met grapefruit of grapefruitsap te worden ingenomen (zie rubriek 4.5).

IBRANCE capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt (ze dienen niet te worden gekauwd,

geplet of geopend voordat ze worden doorgeslikt). Een capsule dient niet te worden ingenomen als

deze gebroken, gescheurd of anderszins beschadigd is.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gebruik van preparaten die sint-janskruid bevatten (zie rubriek 4.5).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Pre-/perimenopauzale vrouwen

Ovariumablatie of suppressie met een LHRH-agonist is verplicht wanneer IBRANCE in combinatie

met een aromataseremmer wordt toegediend aan pre-/perimenopauzale vrouwen, vanwege het

werkingsmechanisme van aromataseremmers. Palbociclib in combinatie met fulvestrant bij

pre-/perimenopauzale vrouwen is alleen onderzocht in combinatie met een LHRH-agonist.

Ernstige viscerale ziekte

De werkzaamheid en veiligheid van palbociclib zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstige

viscerale ziekte (zie rubriek 5.1).

Hematologische stoornissen

Dosisonderbreking, dosisverlaging of het uitstellen van de start van de behandelingscyclus wordt

aanbevolen bij patiënten die neutropenie graad 3 of 4 ontwikkelen. Adequate controle dient uitgevoerd

te worden (zie rubriek 4.2 en 4.8).

Interstitiële longziekte/pneumonitis

Ernstige, levensbedreigende of fatale ILD en/of pneumonitis kunnen optreden bij patiënten die worden

behandeld met IBRANCE, wanneer dit wordt ingenomen in combinatie met hormoonbehandeling.

Tijdens verschillende klinische onderzoeken (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) had 1,4% van

de met IBRANCE behandelde patiënten ILD/pneumonitis van enige graad, had 0,1% graad 3 en

werden er geen gevallen van graad 4 of fatale gevallen gemeld. Bijkomende gevallen van

ILD/pneumonitis zijn waargenomen na het in de handel brengen, waarbij fatale gevallen zijn gemeld

(zie rubriek 4.8).

Patiënten dienen te worden gecontroleerd op pulmonale symptomen die op ILD/pneumonitis duiden

(bijv. hypoxie, hoesten, dyspneu). IBRANCE dient onmiddellijk te worden onderbroken bij patiënten

met nieuwe of verslechterende respiratoire symptomen en die vermoedelijk ILD/pneumonitis hebben

ontwikkeld en de patiënt dient te worden geëvalueerd. IBRANCE dient permanent te worden gestaakt

bij patiënten met ernstige ILD of pneumonitis (zie rubriek 4.2).

Infecties

Omdat IBRANCE myelosuppressieve eigenschappen heeft, kunnen patiënten vatbaarder zijn voor

infecties.

Infecties kwamen vaker voor bij de met IBRANCE behandelde patiënten dan bij patiënten die in de

respectievelijke vergelijkende arm werden behandeld in de gerandomiseerde klinische onderzoeken.

Infecties van graad 3 en 4 traden op bij respectievelijk 5,6% en 0,9% van de met IBRANCE

behandelde patiënten, in elke geneesmiddelencombinatie (zie rubriek 4.8).

Patiënten dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie en te worden

behandeld zoals medisch is aangewezen (zie rubriek 4.2).

Artsen dienen patiënten erop te wijzen dat zij episodes van koorts direct melden.

Leverinsufficiëntie

IBRANCE dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met matige of ernstige

leverinsufficiëntie, onder nauwlettende controle op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Nierinsufficiëntie

IBRANCE dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met matige of ernstige

nierinsufficiëntie, onder nauwlettende controle op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Gelijktijdige behandeling met remmers of inductoren van CYP3A4

Sterke remmers van CYP3A4 kunnen tot een verhoogde toxiciteit leiden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers dient vermeden te worden tijdens behandeling met

palbociclib. Gelijktijdige toediening dient alleen na zorgvuldige evaluatie van de potentiële risico's en

baten te worden overwogen. Als gelijktijdige toediening van een sterke CYP3A4-remmer niet te

vermijden is, verlaag dan de dosis IBRANCE tot eenmaal daags 75 mg. Wanneer de toediening van de

sterke remmer wordt gestaakt, dient de dosis IBRANCE te worden verhoogd (na 3-5 halfwaardetijden

van de remmer) tot de dosis die vóór het instellen van de sterke CYP3A-remmer werd gebruikt (zie

rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening van CYP3A-inductoren kan leiden tot verlaagde blootstelling aan palbociclib

en dientengevolge een risico op uitblijven van werkzaamheid. Daarom dient gelijktijdig gebruik van

palbociclib en sterke CYP3A4-inductoren te worden vermeden. Er zijn geen dosisaanpassingen nodig

voor gelijktijdige toediening van palbociclib met matige CYP3A4-inductoren (zie rubriek 4.5).

Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun partner

Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten zeer effectieve anticonceptie

gebruiken zolang zij IBRANCE innemen (zie rubriek 4.6).

Lactose

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-

intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet

te gebruiken.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in

wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Palbociclib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A en het sulfotransferase-(SULT-) enzym

SULT2A1.

In vivo

is palbociclib een zwakke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A.

Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van palbociclib

Effect van CYP3A-remmers

Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 200 mg itraconazol en een enkelvoudige dosis van

125 mg palbociclib verhoogde de totale blootstelling aan palbociclib (AUC

inf

) en de piekconcentratie

max

) met respectievelijk ongeveer 87% en 34% ten opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg

palbociclib alleen gegeven.

Het gelijktijdige gebruik van sterke CYP3A-remmers, met inbegrip van, maar niet beperkt tot

claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir,

posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromycine en voriconazol, alsmede grapefruit en grapefruitsap,

dient te worden vermeden (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor lichte en matige CYP3A-remmers.

Effect van CYP3A-inductoren

Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 600 mg rifampicine en een enkelvoudige dosis van

125 mg palbociclib verlaagde de AUC

inf

en C

max

van palbociclib met respectievelijk 85% en 70% ten

opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg palbociclib alleen gegeven.

Het gelijktijdige gebruik van sterke CYP3A-inductoren, met inbegrip van, maar niet beperkt tot

carbamazepine, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid, dient te worden vermeden (zie

rubriek 4.3 en 4.4).

Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 400 mg modafinil, een matige CYP3A-inductor, en

een enkelvoudige dosis van 125 mg IBRANCE verlaagde de AUC

inf

en C

max

van palbociclib met

respectievelijk 32% en 11% ten opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg IBRANCE alleen

gegeven. Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor matige CYP3A-inductoren (zie rubriek 4.4).

Effect van zuurremmende middelen

Onder niet-nuchtere condities (inname van een matig vetrijke maaltijd) verlaagde gelijktijdige

toediening van meerdere doses van de protonpompremmer (PPI) rabeprazol en een enkelvoudige dosis

van 125 mg IBRANCE de C

max

van palbociclib met 41%, maar had deze gelijktijdige toediening

beperkte invloed op de AUC

inf

(afname van 13%) ten opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg

IBRANCE alleen gegeven.

Onder nuchtere condities verlaagde de gelijktijdige toediening van meerdere doses van de PPI

rabeprazol en een enkelvoudige dosis van 125 mg IBRANCE de AUC

inf

en de C

max

van palbociclib

met respectievelijk 62% en 80%. Daarom dient IBRANCE met voedsel te worden ingenomen, bij

voorkeur een maaltijd (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Gezien het verminderde effect van H2-receptorantagonisten en lokale antacida op de pH van de maag

vergeleken met PPI's, wordt geen klinisch relevant effect van H2-receptorantagonisten of lokale

antacida op de blootstelling aan palbociclib verwacht wanneer palbociclib met voedsel wordt

ingenomen.

Effecten van palbociclib op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

Palbociclib is een zwakke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A bij steady-state na dagelijkse

toediening van 125 mg. Gelijktijdige toediening van meerdere doses palbociclib en midazolam

verhoogde de AUC

inf

- en C

max

-waarden van midazolam met respectievelijk 61% en 37% ten opzichte

van toediening van alleen midazolam.

De dosis van gevoelige CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index (bijv. alfentanil,

ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, everolimus, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus en

tacrolimus) dient mogelijk verlaagd te worden wanneer deze middelen gelijktijdig met IBRANCE

worden toegediend, omdat IBRANCE de blootstelling aan deze middelen kan verhogen.

Geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en letrozol

Gegevens van de evaluatie van geneesmiddeleninteracties als onderdeel van een klinisch onderzoek bij

patiënten met borstkanker hebben laten zien dat er geen geneesmiddeleninteracties waren tussen

palbociclib en letrozol wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.

Effect van tamoxifen op de blootstelling aan palbociclib

Gegevens van een onderzoek naar geneesmiddeleninteracties bij gezonde mannelijke proefpersonen

wezen erop dat de blootstellingen aan palbociclib, wanneer een enkelvoudige dosis palbociclib

gelijktijdig met meerdere doses tamoxifen werd toegediend, vergelijkbaar waren met die wanneer

palbociclib alleen werd gegeven.

Geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en fulvestrant

Gegevens van een klinisch onderzoek bij patiënten met borstkanker hebben laten zien dat er geen

klinisch relevante geneesmiddeleninteractie was tussen palbociclib en fulvestrant wanneer deze twee

geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.

Geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en orale anticonceptiva

Er is geen onderzoek naar geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en orale anticonceptiva

uitgevoerd (zie rubriek 4.6).

In-vitro-onderzoeken

met transporters

Gebaseerd op gegevens uit

in-vitro-onderzoek

is voorspeld dat palbociclib intestinaal P-glycoproteïne-

(P-gp) en

breast cancer resistance protein

(BCRP)-gemedieerd transport remt. Daarom kan toediening

van palbociclib met geneesmiddelen die substraten zijn van P-gp (bijv. digoxine, dabigatran,

colchicine) of BCRP (bijv. pravastatine, rosuvastatine, sulfasalazine) het therapeutisch effect en de

bijwerkingen van die middelen doen toenemen.

Gebaseerd op gegevens uit

in-vitro-onderzoek

kan palbociclib de opnametransporter organische-

kationentransporter OCT1 remmen en vervolgens de blootstelling aan geneesmiddelsubstraten van

deze transporter (bijv. metformine) verhogen.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden en dit geneesmiddel krijgen of hun mannelijke partner, dienen

effectieve anticonceptie te gebruiken (bijv. anticonceptie met dubbele barrière) tijdens de behandeling

en gedurende minimaal drie weken (vrouwen) of 14 weken (mannen) na het voltooien van de

behandeling (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap

Er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van palbociclib bij zwangere vrouwen. Uit

dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). IBRANCE wordt niet aanbevolen

voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen

anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij mensen of dieren om het effect van palbociclib op de

melkproductie, de aanwezigheid van palbociclib in moedermelk of de effecten van palbociclib op het

kind dat borstvoeding krijgt te beoordelen. Het is niet bekend of palbociclib in de moedermelk wordt

uitgescheiden. Patiënten die palbociclib krijgen, dienen geen borstvoeding te geven.

Vruchtbaarheid

In niet-klinische reproductieonderzoeken waren er geen effecten op de oestrogeencyclus

(vrouwtjesratten) of op het paren en de vruchtbaarheid bij ratten (mannetjes en vrouwtjes). Er zijn

echter geen klinische gegevens verkregen over de vruchtbaarheid bij mensen. Gebaseerd op

bevindingen in mannelijke geslachtsorganen (degeneratie van de zaadbuisjes in de testis, epididymale

hypospermie, lagere motiliteit en dichtheid van sperma en verlaagde prostaatsecretie) in niet-klinische

veiligheidsonderzoeken kan de mannelijke vruchtbaarheid door behandeling met palbociclib worden

aangetast (zie rubriek 5.3).

Daarom kunnen mannen overwegen om hun sperma te laten invriezen voordat zij beginnen met de

behandeling met IBRANCE.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

IBRANCE heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

IBRANCE kan echter vermoeidheid veroorzaken en patiënten dienen voorzichtig te zijn met het

besturen van voertuigen of het bedienen van machines.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het algehele veiligheidsprofiel van IBRANCE is gebaseerd op gepoolde gegevens van 872 patiënten

die palbociclib in combinatie met hormoontherapie kregen (N = 527 in combinatie met letrozol en

N = 345 in combinatie met fulvestrant) in gerandomiseerde klinische onderzoeken bij HR-positieve,

HER2-negatieve, gevorderde of gemetastaseerde borstkanker.

De vaakst voorkomende (≥ 20%) bijwerkingen van ongeacht welke graad die zijn gemeld bij patiënten

die in gerandomiseerde klinische onderzoeken palbociclib kregen, waren neutropenie, infecties,

leukopenie, vermoeidheid, misselijkheid, stomatitis, anemie, diarree, alopecia en trombocytopenie. De

vaakst voorkomende (≥ 2%) bijwerkingen van graad ≥ 3 van palbociclib waren neutropenie,

leukopenie, infecties, anemie, aspartaataminotransferase (ASAT) verhoogd, vermoeidheid en

alanineaminotransferase (ALAT) verhoogd.

Dosisverlagingen of -aanpassingen vanwege bijwerkingen kwamen voor bij 38,4% van de patiënten

die in gerandomiseerde klinische onderzoeken IBRANCE kregen, ongeacht de combinatie.

Blijvend staken van de behandeling vanwege een bijwerking kwam voor bij 5,2% van de patiënten die

in gerandomiseerde klinische onderzoeken IBRANCE kregen, ongeacht de combinatie.

Getabelleerd overzicht van bijwerkingen

In tabel 4 worden de bijwerkingen van de gepoolde dataset van drie gerandomiseerde onderzoeken

weergegeven. De mediane behandelduur met palbociclib binnen de gepoolde dataset op het moment

van de analyse van de uiteindelijke algehele overleving (OS,

overall survival)

was 14,8 maanden.

In tabel 5 worden de laboratoriumafwijkingen zoals waargenomen in de gepoolde datasets van

drie gerandomiseerde onderzoeken weergegeven.

De bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. De

frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10) en soms

(≥1/1.000, <1/100). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde

van afnemende ernst.

Tabel 4.

Bijwerkingen gebaseerd op gepoolde dataset van drie gerandomiseerde

onderzoeken (N = 872)

Alle graden

n (%)

516 (59,2)

716 (82,1)

424 (48,6)

258 (29,6)

194 (22,2)

12 (1,4)

152 (17,4)

Graad 3

n (%)

49 (5,6)

500 (57,3)

254 (29,1)

45 (5,2)

16 (1,8)

10 (1,1)

8 (0,9)

Graad 4

n (%)

8 (0,9)

97 (11,1)

7 (0,8)

2 (0,2)

4 (0,5)

2 (0,2)

0 (0,0)

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Voorkeursterm

(PT,

preferred term)

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zeer vaak

Infecties

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Zeer vaak

Neutropenie

Leukopenie

Anemie

Trombocytopenie

Vaak

Febriele neutropenie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zeer vaak

Verminderde eetlust

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

Dysgeusie

Oogaandoeningen

Vaak

Wazig zien

Toegenomen traanproductie

Droge ogen

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

mediastinumaandoeningen

Vaak

Bloedneus

ILD/pneumonitis

*,i

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak

Stomatitis

Misselijkheid

Diarree

Braken

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer vaak

Huiduitslag

Alopecia

Droge huid

Soms

Cutane lupus erythematosus

Algemene aandoeningen en

toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak

Vermoeidheid

Asthenie

Pyrexie

Onderzoeken

Zeer vaak

ALAT verhoogd

ASAT verhoogd

79 (9,1)

48 (5,5)

59 (6,8)

36 (4,1)

0 (0,0)

1 (0,1)

0 (0,0)

77 (8,8)

12 (1,4)

264 (30,3)

314 (36,0)

238 (27,3)

165 (18,9)

158 (18,1)

234 (26,8)

93 (10,7)

1 (0,1)

0 (0,0)

1 (0,1)

8 (0,9)

5 (0,6)

9 (1,0)

6 (0,7)

7 (0,8)

n.v.t.

0 (0,0)

n.v.t.

0 (0,0)

362 (41,5)

118 (13,5)

115 (13,2)

92 (10,6)

99 (11,4)

23 (2,6)

14 (1,6)

1 (0,1)

18 (2,1)

25 (2,9)

2 (0,2)

1 (0,1)

0 (0,0)

1 (0,1%)

0 (0,0%)

ALAT = alanineaminotransferase; ASAT = aspartaataminotransferase; ILD = interstitiële longziekte; N/n =

aantal patiënten; n.v.t. = niet van toepassing.

* Bijwerking vastgesteld na het in de handel brengen.

a. PT's worden vermeld volgens MedDRA 17.1.

b. Onder Infecties vallen alle PT's die deel uitmaken van de systeem/orgaanklasse Infecties en parasitaire

aandoeningen.

c. Onder Neutropenie vallen de volgende PT's: Neutropenie, Neutrofielentelling verlaagd.

d. Onder Leukopenie vallen de volgende PT's: Leukopenie, Witte-bloedceltelling verlaagd.

e. Onder Anemie vallen de volgende PT's: Anemie, Hemoglobine verlaagd, Hematocriet verlaagd.

f. Onder Trombocytopenie vallen de volgende PT's: Trombocytopenie, Plaatjestelling verlaagd.

g. Onder Stomatitis vallen de volgende PT's: Afteuze stomatitis, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie,

Zweervorming in de mond, Slijmvliesontsteking, Orale pijn, Orofaryngeaal ongemak, Orofaryngeale

pijn, Stomatitis.

h. Onder Huiduitslag vallen de volgende PT's: Huiduitslag, Maculo-papulaire huiduitslag, Pruritische

huiduitslag, Erythemateuze huiduitslag, Papulaire huiduitslag, Dermatitis, Acneïforme dermatitis,

Toxische huideruptie.

i. Onder ILD/pneumonitis vallen alle gemelde PT’s die deel uitmaken van de gestandaardiseerde

MedDRA-zoekbewerking interstitiële longziekte (nauw begrensd).

Tabel 5. Laboratoriumafwijkingen zoals waargenomen in de gepoolde datasets van

drie gerandomiseerde onderzoeken (N=872)

IBRANCE plus letrozol of

Vergelijkende armen*

fulvestrant

Laboratorium-

Alle

Graad 3

Graad 4

Alle

Graad 3

Graad 4

afwijkingen

graden

WBC verlaagd

97,4

41,8

1,0

26,2

0,2

Neutrofielen verlaagd

95,6

57,5

11,7

17,0

0,9

0,6

Anemie

80,1

5,6

n.v.t.

42,1

2,3

n.v.t.

Bloedplaatjes verlaagd

65,2

1,8

0,5

13,2

0,2

0,0

ASAT verhoogd

55,5

3,9

0,0

43,3

2,1

0,0

ALAT verhoogd

46,1

2,5

0,1

33,2

0,4

0,0

WBC=witte bloedcellen; ASAT=aspartaataminotransferase; ALAT=alanineaminotransferase; N=aantal

patiënten; n.v.t.=niet van toepassing.

Opmerking: De laboratoriumresultaten zijn geclassificeerd volgens de graad van ernst van de NCI CTCAE

versie 4.0.

* letrozol of fulvestrant

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Over het geheel genomen werd neutropenie, ongeacht de graad, gemeld bij 716 (82,1%) patiënten die

IBRANCE kregen, ongeacht de combinatie, waarbij neutropenie graad 3 gemeld werd bij 500 (57,3%)

patiënten en neutropenie graad 4 bij 97 (11,1%) patiënten (zie tabel 4).

De mediane tijd tot de eerste episode van neutropenie, ongeacht de graad, bedroeg 15 dagen

(12; 700 dagen) en de mediane duur van neutropenie graad ≥ 3 bedroeg 7 dagen binnen de

drie gerandomiseerde klinische onderzoeken.

Febriele neutropenie is gemeld bij 0,9% van de patiënten die IBRANCE in combinatie met fulvestrant

kregen en bij 1,7% van de patiënten die palbociclib in combinatie met letrozol kregen.

Febriele neutropenie is gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten die binnen het gehele klinische

programma aan IBRANCE werden blootgesteld.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

In geval van een overdosering van palbociclib kunnen gastro-intestinale (bijv. misselijkheid, braken)

en hematologische (bijv. neutropenie) toxiciteit optreden. Er dient algemene ondersteunende zorg te

worden gegeven.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code:

L01XE33.

Werkingsmechanisme

Palbociclib is een zeer selectieve, reversibele remmer van de cyclineafhankelijke kinasen (CDK) 4

en 6. Cycline D1 en CDK4/6 bevinden zich downstream in meerdere signaaltransductieroutes die tot

celproliferatie leiden.

Farmacodynamische effecten

Via remming van CDK4/6 verlaagde palbociclib celproliferatie door de voortgang van de G1-fase naar

de S-fase van de celcyclus te blokkeren. Het testen van palbociclib in een panel borstkankercellijnen

met bekend moleculair profiel bracht een hoge activiteit tegen luminale borstkankers aan het licht, met

name ER-positieve borstkankers. In de onderzochte cellijnen was het verlies van retinoblastoom (Rb)-

expressie geassocieerd met activiteitsverlies van palbociclib. In een vervolgonderzoek met verse

tumormonsters werd echter geen relatie tussen RB1-expressie en tumorrespons waargenomen.

Evenmin werd een relatie waargenomen wanneer de respons op palbociclib in

in-vivo-modellen

met

van patiënten afkomstige xenografts (PDX,

patient-derived xenografts,

modellen) werd onderzocht.

De beschikbare klinische gegevens worden beschreven in de rubriek met klinische werkzaamheid en

veiligheid (zie rubriek 5.1).

Cardiale elektrofysiologie

Het effect van palbociclib op het QT-interval, gecorrigeerd voor hartfrequentie (QTc interval), is

geëvalueerd met het op tijd gematchte elektrocardiogram (ECG) waarbij de verandering ten opzichte

van baseline en corresponderende farmacokinetische gegevens werd geëvalueerd bij 77 patiënten met

gevorderde borstkanker. Palbociclib verlengde de QTc niet in enige klinisch relevante mate bij de

aanbevolen dosis van eenmaal daags 125 mg (schema 3/1).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Gerandomiseerd fase 3-onderzoek PALOMA-2: IBRANCE in combinatie met letrozol

De werkzaamheid van palbociclib in combinatie met letrozol, versus letrozol plus placebo, is

geëvalueerd in een internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter

onderzoek met parallelle groepen, en uitgevoerd bij vrouwen met ER-positieve, HER2-negatieve,

lokaal gevorderde borstkanker die niet in aanmerking kwamen voor resectie of radiotherapie met

curatief oogmerk of met gemetastaseerde borstkanker die geen eerdere systemische behandeling voor

hun gevorderde ziekte hadden gekregen.

In totaal werden 666 postmenopauzale vrouwen in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar de

arm met palbociclib plus letrozol of de arm met placebo plus letrozol en gestratificeerd naar locatie

van de ziekte (visceraal versus niet-visceraal), ziektevrij interval vanaf het einde van de

(neo)adjuvante behandeling tot recidive van de ziekte (de

novo

gemetastaseerd versus



12 maanden

versus > 12 maanden) en naar type eerdere (neo)adjuvante behandelingen tegen kanker (eerdere

hormoonbehandeling versus geen eerdere hormoonbehandeling). Patiënten met gevorderde,

symptomatische, viscerale uitzaaiing, die op korte termijn een risico hadden op levensbedreigende

complicaties (waaronder patiënten met massieve, ongecontroleerde effusies [pleuraal, pericardiaal,

peritoneaal], pulmonale lymfangitis en meer dan 50% aantasting van de lever) waren niet geschikt

voor inclusie in het onderzoek.

Patiënten bleven de hun toegewezen behandeling krijgen tot objectieve ziekteprogressie,

symptomatische achteruitgang, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de

toestemming, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad. Cross-over tussen behandelingsarmen was niet

toegestaan.

Patiënten waren goed gematcht op demografische kenmerken bij baseline en prognostische kenmerken

tussen de arm met palbociclib plus letrozol en de arm met placebo plus letrozol. De mediane leeftijd

van patiënten die aan dit onderzoek deelnamen was 62 jaar (spreiding 28 - 89), 48,3% van de patiënten

had chemotherapie gehad en 56,3% had antihormoonbehandeling gehad in de (neo)adjuvante setting

voordat de diagnose gevorderde borstkanker werd gesteld, terwijl 37,2% van de patiënten geen eerdere

systemische behandeling had gehad in de (neo)adjuvante setting. De meeste patiënten (97,4%) hadden

bij baseline gemetastaseerde ziekte, 23,6% van de patiënten had alleen botziekte en 49,2% van de

patiënten had viscerale ziekte.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was de door de onderzoeker beoordeelde progressievrije

overleving (PFS,

progression-free survival),

geëvalueerd volgens RECIST v1.1. (Response

Evaluation

Criteria in Solid Tumours).

Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren objectieve respons

(OR), klinisch voordeel-respons (CBR,

clinical benefit response),

veiligheid en verandering in

kwaliteit van leven (QoL,

quality of life).

Op de cut-offdatum van de gegevens van 26 februari 2016 werd de primaire doelstelling van het

onderzoek, het verbeteren van de PFS, bereikt. De waargenomen hazardratio (HR) bedroeg 0,576

(95%-betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,46; 0,72) ten gunste van palbociclib plus letrozol, met een

1-zijdige p-waarde van <0,000001 in de gestratificeerde log-ranktoets. Een bijgewerkte analyse van de

primaire en secundaire eindpunten werd uitgevoerd na nog eens 15 maanden follow-up (cut-offdatum

van de gegevens: 31 mei 2017). Er werden in totaal 405 PFS-voorvallen waargenomen; respectievelijk

245 voorvallen (55,2%) in de arm met palbociclib plus letrozol en 160 (72,1%) in de vergelijkende

arm.

Tabel 6 toont de werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de primaire en de bijgewerkte analyses van

het PALOMA-2-onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker en door de onafhankelijke

beoordeling.

Tabel 6.

PALOMA-2 (‘intent to treat’-populatie) – Werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de

primaire en de bijgewerkte cut-offdata

Bijgewerkte analyse

(cut-offdatum: 31 mei 2017)

IBRANCE

Placebo

plus letrozol

(N = 444)

(N = 222)

245 (55,2)

27,6 (22,4; 30,3)

160 (72,1)

14,5 (12,3; 17,1)

Primaire analyse

(cut-offdatum: 26 februari 2016)

IBRANCE

Placebo

plus letrozol

(N = 444)

(N = 222)

Progressievrije overleving volgens beoordeling onderzoeker

Aantal voorvallen (%)

194 (43,7)

137 (61,7)

Mediane PFS [maanden

24,8 (22,1; NE)

14,5 (12,9; 17,1)

(95%-BI)]

Hazardratio [(95%-BI)

0,576 (0,463; 0,718), p<0,000001

en p-waarde]

Progressievrije overleving volgens onafhankelijke beoordeling

Aantal voorvallen (%)

152 (34,2)

96 (43,2)

Mediane PFS [maanden

30,5 (27,4; NE)

19,3 (16,4; 30,6)

(95%-BI)]

Hazardratio (95%-BI) en

0,653 (0,505; 0,844), p=0,000532

0,563 (0,461; 0,687), p<0,000001

193 (43,5)

35,7 (27,7; 38,9)

118 (53,2)

19,5 (16,6; 26,6)

0,611 (0,485; 0,769), p=0,000012

Tabel 6.

PALOMA-2 (‘intent to treat’-populatie) – Werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de

primaire en de bijgewerkte cut-offdata

Primaire analyse

(cut-offdatum: 26 februari 2016)

IBRANCE

Placebo

plus letrozol

(N = 444)

(N = 222)

Bijgewerkte analyse

(cut-offdatum: 31 mei 2017)

IBRANCE

Placebo

plus letrozol

(N = 444)

(N = 222)

1-zijdige p-waarde

OR*

[% (95%-BI)]

46,4 (41,7; 51,2)

38,3 (31,9; 45,0)

47,5 (42,8; 52,3)

38,7 (32,3; 45,5)

OR* meetbare ziekte

60,7 (55,2; 65,9)

49,1 (41,4; 56,9)

62,4 (57,0; 67,6)

49,7 (42,0; 57,4)

(95%-BI)]

CBR*

[% (95%-BI)]

85,8 (82,2; 88,9)

71,2 (64,7; 77,0)

85,6 (82,0; 88,7)

71,2 (64,7; 77,0)

N = aantal patiënten; BI = betrouwbaarheidsinterval; NE =

not estimable

(geen schatting mogelijk);

OR = objectieve respons; CBR =

clinical benefit response

(klinisch-voordeelrespons); PFS = progressievrije

overleving.

* Resultaten voor secundaire eindpunten zijn gebaseerd op bevestigde en onbevestigde responsen volgens

RECIST 1.1.

De Kaplan-Meier-curves voor PFS gebaseerd op de bijgewerkte cut-offdatum van 31 mei 2017

worden weergegeven in figuur 1 hieronder.

Figuur 1. Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving (beoordeling door de

onderzoeker, ‘intent to treat’-populatie) – PALOMA-2-onderzoek (31 mei 2017)

Progression-Free Survival Probability (%)

Waarschijnlijkheid progressievrije overleving (%)

100

palbociclib+letrozole

Palbociclib + letrozol

placebo+letrozole

Placebo + letrozol

9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

Time (Month)

Tijd (maanden)

Aantal patiënten met een verhoogd

Number of patients at risk

risico

PAL+LET

444 394 359 327 294 262 239 221 204 192 164 146 83

PCB+LET

222 170 147 129 114 97 80 73 61 55 45 37 26

PAL = palbociclib; LET = letrozol; PCB = placebo.

Er is een serie PFS-analyses op vooraf gespecificeerde subgroepen uitgevoerd, gebaseerd op

prognostische factoren en kenmerken bij baseline, om de interne consistentie van het effect van de

behandeling te onderzoeken. In de arm met palbociclib plus letrozol werd een afname van het risico op

ziekteprogressie of overlijden waargenomen in alle afzonderlijke subgroepen van patiënten

gedefinieerd aan de hand van stratificatiefactoren en baselinekenmerken in de primaire en in de

bijgewerkte analyse.

Gebaseerd op de cut-offdatum van de gegevens van 31 mei 2017 werd deze afname van het risico nog

steeds waargenomen in de volgende subgroepen: (1) patiënten met viscerale metastasen (HR 0,62

[95%-BI: 0,47; 0,81], mediane progressievrije overleving [mPFS] 19,3 maanden versus 12,3 maanden)

of zonder viscerale metastasen (HR 0,50 [95%-BI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 maanden versus

17,0 maanden) en (2) patiënten of met alleen ziekte beperkt tot het bot (HR 0,41 [95%-BI: 0,26; 0,63],

mPFS 36,2 maanden versus 11,2 maanden) of zonder alleen ziekte beperkt tot het bot (HR 0,62 [95%-

BI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 maanden versus 14,5 maanden). Vergelijkbaar werd een afname van het

risico op ziekteprogressie of overlijden in de arm met palbociclib plus letrozol waargenomen bij

512 patiënten van wie de tumor positief testte voor Rb-eiwitexpressie met immunohistochemie (IHC)

(HR 0,543 [95%-BI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 maanden versus 13,7 maanden)]. Bij de 51 patiënten

met ICH negatief voor Rb-eiwitexpressie was het verschil tussen behandelingsarmen niet statistisch

significant (HR 0,868 [95%-BI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 versus 18,5 maanden) respectievelijk voor

de arm met palbociclib plus letrozol en de arm met placebo plus letrozol.

Additionele werkzaamheidsgegevens (OR en tijd tot respons [TTR]) geëvalueerd in subgroepen van

patiënten met of zonder viscerale ziekte, gebaseerd op de bijgewerkte cut-offdatum van 31 mei 2017,

worden weergegeven in tabel 7.

Tabel 7.

Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met viscerale of niet-viscerale ziekte uit het

PALOMA–2–onderzoek (‘intent to treat’-populatie; cut-offdatum: 31 mei 2017)

Viscerale ziekte

Niet-viscerale ziekte

IBRANCE

Placebo

IBRANCE

Placebo

plus letrozol

(N=214)

(N=110)

(N=230)

(N=112)

OR [% (95%-BI)]

59,8

46,4

36,1

31,3

(52,9; 66,4)

(36,8; 56,1)

(29,9; 42,7)

(22,8; 40,7)

TTR, Mediaan [maanden

5,4

5,3

3,0

5,5

(spreiding)]

(2,0; 30,4)

(2,6; 27,9)

(2,1; 27,8)

(2,6; 22,2)

N = aantal patiënten; BI = betrouwbaarheidsinterval; OR = objectieve respons gebaseerd op bevestigde en

onbevestigde responsen volgens RECIST 1.1; TTR = tijd tot eerste tumorrespons (time

to first tumour response).

Op het moment van de bijgewerkte analyses was de mediane tijd van randomisatie tot tweede

opvolgende behandeling 38,8 maanden in de arm met palbociclib plus letrozol en 28,8 maanden in de

arm met placebo plus letrozol, HR 0,73 (95%-BI: 0,58; 0,91).

Gerandomiseerd fase 3-onderzoek PALOMA-3: IBRANCE in combinatie met fulvestrant

De werkzaamheid van palbociclib in combinatie met fulvestrant versus fulvestrant plus placebo is

geëvalueerd in een internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek met parallelle

groepen, uitgevoerd bij vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve, lokaal gevorderde borstkanker

die niet in aanmerking kwamen voor resectie of radiotherapie met curatief oogmerk of met

gemetastaseerde borstkanker, ongeacht hun menopauzale status, bij wie ziekteprogressie optrad na

eerdere hormoonbehandeling in de (neo)adjuvante of gemetastaseerde setting.

In totaal werden 521 pre-/peri- en postmenopauzale vrouwen met ziekteprogressie binnen 12 maanden

na het voltooien van de adjuvante hormoonbehandeling, of binnen 1 maand na eerdere

hormoonbehandeling voor gevorderde ziekte, gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar

palbociclib plus fulvestrant of placebo plus fulvestrant, en gestratificeerd naar gedocumenteerde

gevoeligheid voor eerdere hormoonbehandeling, menopauzale status bij opname in het onderzoek

(pre-/peri- versus postmenopauzaal) en aanwezigheid van viscerale metastasen. Pre-/perimenopauzale

vrouwen kregen de LHRH-agonist gosereline.

Patiënten met gevorderde/gemetastaseerde, symptomatische, viscerale uitzaaiing, die op korte termijn

een risico hadden op levensbedreigende complicaties (waaronder patiënten met massieve

ongecontroleerde effusies [pleuraal, pericardiaal, peritoneaal], pulmonale lymfangitis en meer dan

50% aantasting van de lever) waren niet geschikt voor inclusie in het onderzoek.

Patiënten bleven de hun toegewezen behandeling krijgen tot objectieve ziekteprogressie,

symptomatische achteruitgang, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de

toestemming, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad. Cross-over tussen behandelingsarmen was niet

toegestaan.

Patiënten waren goed gematcht op demografische kenmerken bij baseline en prognostische kenmerken

tussen de arm met palbociclib plus fulvestrant en de arm met placebo plus fulvestrant. De mediane

leeftijd van de in dit onderzoek opgenomen patiënten was 57 jaar (spreiding 29 - 88). De meeste

patiënten in beide behandelingsarmen waren blank, hadden een gedocumenteerde gevoeligheid voor

eerdere hormoonbehandeling en waren postmenopauzaal. Ongeveer 20% van de patiënten was pre-

/perimenopauzaal. Alle patiënten hadden eerder een systemische behandeling gehad en de meeste

patiënten in beide behandelingsarmen hadden eerder een chemokuur gehad voor hun primaire

diagnose. Meer dan de helft (62%) had een ECOG PS van 0, 60% had viscerale metastasen en 60%

had meer dan 1 eerdere hormoonkuur gehad voor hun primaire diagnose.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was de door de onderzoeker beoordeelde PFS, geëvalueerd

volgens RECIST 1.1. Ondersteunende PFS-analyses waren gebaseerd op een onafhankelijke, centrale

radiologische beoordeling. Secundaire eindpunten waren onder meer OR, CBR, OS, veiligheid en

verslechtering voor het eindpunt ‘pijn’ (TTD,

time to deterioration).

Het primaire eindpunt van het onderzoek, het verlengen van de door de onderzoeker beoordeelde PFS

bij de tussentijdse analyse op 82% van de geplande PFS-voorvallen, werd bereikt; de resultaten

overschreden de vooraf gespecificeerde grens voor de werkzaamheid volgens Haybittle-Peto

(α = 0,00135), hetgeen een statistisch significante verlenging van de PFS en een klinisch relevant

behandeleffect aantoonde. De verder bijgewerkte werkzaamheidsgegevens worden weergegeven in

tabel 8.

Na een mediane follow-uptijd van 45 maanden werd de uiteindelijke OS-analyse uitgevoerd die was

gebaseerd op 310 voorvallen (60% van de gerandomiseerde patiënten). Er werd een verschil in

mediane OS van 6,9 maanden waargenomen in de arm met palbociclib plus fulvestrant in vergelijking

met de arm met placebo plus fulvestrant; dit resultaat was niet statistisch significant op het vooraf

gespecificeerde significantieniveau van 0,0235 (1-zijdig). In de arm met placebo plus fulvestrant kreeg

15,5% van de gerandomiseerde patiënten palbociclib en andere CDK-remmers als verdere

behandelingen na progressie.

De resultaten van de door de onderzoeker beoordeelde PFS en uiteindelijke OS-gegevens uit het

PALOMA-3-onderzoek worden weergegeven in tabel 8. De relevante Kaplan-Meier-curves worden

weergegeven in respectievelijk figuur 2 en 3.

Tabel 8. Werkzaamheidsresultaten – PALOMA-3-onderzoek (beoordeling door de onderzoeker,

‘intent to treat’-populatie)

Bijgewerkte analyse

(cut-offdatum: 23 oktober 2015)

IBRANCE

Placebo

plus fulvestrant

(N = 347)

(N = 174)

Progressievrije overleving

(PFS)

Aantal voorvallen (%)

200 (57,6)

133 (76,4)

Mediaan [maanden (95%-

11,2 (9,5; 12,9)

4,6 (3,5; 5,6)

BI) ]

Hazardratio (95%-BI) en

0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001

p-waarde

Secundaire werkzaamheidseindpunten

OR [% (95%-BI)]

26,2 (21,7; 31,2)

13,8 (9,0; 19,8)

OR (meetbare ziekte) [%

33,7 (28,1; 39,7)

17,4 (11,5; 24,8)

(95%-BI)]

CBR [% (95%-BI)]

68,0 (62,8; 72,9)

39,7 (32,3; 47,3)

Uiteindelijke algehele overleving (OS)

(cut-offdatum: 13 april 2018)

Aantal voorvallen (%)

201 (57,9)

109 (62,6)

Mediaan [maanden (95%-

34,9 (28,8; 40,0)

28,0 (23,6; 34,6)

BI)]

Hazardratio (95%-BI) en

0,814 (0,644; 1,029)

†

p-waarde

p=0,0429

†*

CBR =

clinical benefit response

(klinisch-voordeelrespons); BI = betrouwbaarheidsinterval; N = aantal patiënten;

OR = objectieve respons;

Resultaten voor secundaire eindpunten zijn gebaseerd op bevestigde en onbevestigde responsen volgens

RECIST 1.1.

Niet statistisch significant

†

1-zijdige p-waarde uit de log-ranktoets gestratificeerd naar de aanwezigheid van viscerale uitzaaiingen en

gevoeligheid voor eerdere hormoonbehandeling per randomisatie.

Figuur 2.

Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving (beoordeling door de

onderzoeker, ‘intent to treat’-populatie) – PALOMA-3-onderzoek (cut-offdatum: 23

oktober 2015)

Waarschijnlijkheid progressievrije overleving

Progression-Free Survival Probability (%)

100

palbociclib + fulvestrant

palbociclib+fulvestrant

placebo+fulvestrant

placebo + fulvestrant

Tijd (maanden)

Time (Month)

Aantal patiënten met een verhoogd risico

Number of patients at risk

PAL+FUL

347

PCB+FUL

174

276

112

245

215

189

168

137

FUL = fulvestrant; PAL = palbociclib; PCB = placebo.

In de arm met palbociclib plus fulvestrant werd een afname van het risico op ziekteprogressie of

overlijden waargenomen in alle afzonderlijke subgroepen van patiënten gedefinieerd aan de hand van

stratificatiefactoren en baselinekenmerken. Dit was duidelijk voor pre-/perimenopauzale vrouwen

(HR 0,46 [95%-BI: 0,28; 0,75]) en postmenopauzale vrouwen (HR 0,52 [95%-BI: 0,40; 0,66]) en voor

patiënten met viscerale locatie van gemetastaseerde ziekte (HR 0,50 [95%-BI: 0,38; 0,65]) en niet-

viscerale locatie van gemetastaseerde ziekte (HR 0,48 [95%-BI: 0,33; 0,71]). Voordeel werd ook

waargenomen ongeacht eerdere behandelingslijnen in de gemetastaseerde situatie, of het aantal lijnen

nu 0 (HR 0,59 [95%-BI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95%-BI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95%-BI: 0,30;

0,76]) of ≥ 3 (HR 0,59 [95%-BI: 0,28; 1,22]) was.

Figuur 3. Kaplan-Meier-curve van algehele overleving (‘intent to treat’-populatie) –

PALOMA-3-onderzoek (cut-offdatum: 13 april 2018)

Waarschijnlijkheid algehele overleving (%)

100

Overall Survival Probability (%)

247

115

palbociclib+fulvestrant

placebo+fulvestrant

Aantal patiënten met verhoogd risico

Number of patients at risk

PAL+FUL

321

286

PAL+FUL

347

PCB+FUL

155

135

PCB+FUL

174

Time (Month)

Tijd (maanden)

209

165

148

126

FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.

Additionele werkzaamheidsgegevens (OR en TTR) geëvalueerd in subgroepen van patiënten met of

zonder viscerale ziekte worden weergegeven in tabel 9.

Tabel 9. Werkzaamheidsresultaten bij viscerale en niet-viscerale ziekte uit het PALOMA-3-

onderzoek (‘intent to treat’-populatie)

Viscerale ziekte

Niet-viscerale ziekte

IBRANCE

Placebo

IBRANCE

Placebo

plus

plus fulvestrant

plus

fulvestrant

(N=105)

fulvestrant

(N=206)

(N=141)

(N=69)

OR [% (95%-BI)]

35,0

13,3

13,5

14,5

(28,5; 41,9)

(7,5; 21,4)

(8,3; 20,2)

(7,2; 25,0)

TTR, Mediaan [maanden

3,8

5,4

3,7

3,6

(spreiding)]

(3,5; 16,7)

(1,9; 13,7)

(3,4; 3,7)

N=aantal patiënten; BI=betrouwbaarheidsinterval; OR=objectieve respons gebaseerd op bevestigde en

onbevestigde responsen volgens RECIST 1.1; TTR=tijd tot eerste tumorrespons (time

to first tumour response).

Door de patiënt gemelde symptomen werden beoordeeld met de kwaliteit van leven-vragenlijst (QLQ,

Quality of Life Questionnaire)

C30 van de EORTC (European

Organisation for Research and

Treatment of Cancer)

en de module Borstkanker van deze organisatie (EORTC QLQ-BR23). In totaal

vulden 335 patiënten in de arm met palbociclib plus fulvestrant en 166 patiënten in de arm met alleen

fulvestrant de vragenlijst in bij baseline en bij ten minste één postbaseline-bezoek.

De tijd tot achteruitgang was vooraf gespecificeerd als de tijd tussen baseline en het eerste optreden

van een stijging in de pijnsymptoomscores met ≥ 10 punten ten opzichte van baseline. Toevoeging van

palbociclib aan fulvestrant leidde tot een voordeel met betrekking tot symptomen doordat de tijd tot

verslechtering van pijnsymptomen significant werd verlengd ten opzichte van placebo plus fulvestrant

(mediane tijd 8,0 maanden versus 2,8 maanden; HR 0,64 [95%-BI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met IBRANCE in alle subgroepen van pediatrische

patiënten met borstcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van palbociclib werd bepaald bij patiënten met solide tumoren, waaronder

gevorderde borstkanker, en bij gezonde vrijwilligers.

Absorptie

De gemiddelde C

max

van palbociclib wordt over het algemeen tussen 6 en 12 uur na orale toediening

waargenomen. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van palbociclib na een orale dosis

van 125 mg bedraagt 46%. In het dosisbereik van 25 mg tot 225 mg stijgen de oppervlakte onder de

curve (AUC) en C

max

over het algemeen evenredig met de dosis. Steady-state werd binnen 8 dagen na

herhaalde eenmaaldaagse toediening bereikt. Bij herhaalde eenmaaldaagse toediening hoopt

palbociclib zich op met een mediane accumulatieratio van 2,4 (spreiding 1,5-4,2).

Effect van voedsel

De absorptie van en blootstelling aan palbociclib waren bij ongeveer 13% van de populatie onder

nuchtere condities zeer laag. Inname van voedsel verhoogde de blootstelling aan palbociclib in deze

kleine subgroep van de populatie, maar veranderde in de rest van de populatie de blootstelling niet in

klinisch relevante mate. Vergeleken met palbociclib dat onder nuchtere condities (overnacht vasten)

werd gegeven, stegen de AUC

inf

en C

max

van palbociclib met 21% en 38% bij toediening in combinatie

met vetrijk voedsel, met 12% en 27% samen met vetarm voedsel en met 13% en 24% wanneer er 1 uur

vóór en 2 uur na de toediening van palbociclib matig vetrijk voedsel werd gegeven. Daarnaast

verlaagde de inname van voedsel de variabiliteit van de blootstelling aan palbociclib bij dezelfde

proefpersoon en tussen proefpersonen significant. Op basis van deze resultaten dient palbociclib met

voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.2).

Distributie

De binding van palbociclib aan humane plasma-eiwitten was

in vitro

~85%, zonder afhankelijkheid

van de concentratie. De gemiddelde ongebonden fractie (f

) van palbociclib in humaan plasma

in vivo

nam stapsgewijs toe met een verslechterende leverfunctie. Er was geen duidelijke trend in de

gemiddelde palbociclib f

in humaan plasma

in vivo

met een verslechterende nierfunctie. De

in vitro-

opname van palbociclib in humane hepatocyten gebeurde voornamelijk via passieve diffusie.

Palbociclib is geen substraat van OATP1B1 of OATP1B3.

Biotransformatie

In-vitro-

in-vivo-onderzoeken

wijzen erop dat palbociclib bij mensen in hoge mate wordt

gemetaboliseerd in de lever. Na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 125 mg [

C]-

palbociclib aan mensen waren de belangrijkste primaire metabole routes voor palbociclib oxidering en

sulfonering, waarbij acylering en glucuronidering als minder belangrijke routes bijdroegen.

Palbociclib was de belangrijkste van het geneesmiddelafgeleide entiteit in plasma.

Het meeste materiaal werd als metabolieten uitgescheiden. In feces was het sulfaminezuurconjugaat

van palbociclib de belangrijkste geneesmiddelgerelateerde component, die 25,8% van de toegediende

dosis vertegenwoordigde.

In-vitro-onderzoeken

met humane hepatocyten, cytosol- en S9-fracties van

de lever en recombinant-sulfotransferase- (SULT-) enzymen hebben aangetoond dat vooral CYP3A en

SULT2A1 betrokken zijn bij de metabolisatie van palbociclib.

Eliminatie

De geometrisch gemiddelde schijnbare orale klaring (CL/F) van palbociclib bedroeg 63 l/uur en de

gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd bedroeg 28,8 uur bij patiënten met gevorderde

borstkanker. Bij 6 gezonde mannelijke proefpersonen die een enkelvoudige orale dosis

[

C]-palbociclib kregen, werd een mediaan percentage 92% van de totale toegediende dosis

radioactiviteit binnen 15 dagen teruggevonden; feces (74% van de dosis) was de belangrijkste

uitscheidingsroute en 17% van de dosis werd teruggevonden in de urine. De uitscheiding van

onveranderd palbociclib in feces en urine bedroeg respectievelijk 2% en 7% van de toegediende dosis.

In vitro

is palbociclib in klinisch relevante concentraties geen remmer van CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8,

2C9, 2C19 en 2D6, en geen inductor van CYP1A2, 2B6, 2C8 en 3A4.

In-vitro-evaluaties

wijzen erop dat palbociclib in klinisch relevante concentraties een laag potentieel

heeft om de activiteit van organische-anionentransporters (OAT)1, OAT3, organische-

kationentransporter (OCT)2, organische-anionentransporterende polypeptiden (OATP)1B1, OATP1B3

en galzoutexportpomp BSEP (bile

salt export pump)

te remmen.

Speciale populaties

Leeftijd, geslacht en lichaamsgewicht

Gebaseerd op een farmacokinetische populatie-analyse van 183 patiënten met kanker (50 mannelijke

en 133 vrouwelijke patiënten, leeftijd variërend van 22 tot 89 jaar en lichaamsgewicht variërend van

38 tot 123 kg), werd vastgesteld dat het geslacht geen effect had op de blootstelling aan palbociclib en

dat leeftijd en lichaamsgewicht geen klinisch belangrijk effect hadden op de blootstelling aan

palbociclib.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van palbociclib is niet geëvalueerd bij patiënten in de leeftijd < 18 jaar.

Leverinsufficiëntie

Gegevens van een farmacokinetisch onderzoek bij proefpersonen met variërende mate van leverfunctie

wijzen erop dat de ongebonden blootstelling aan palbociclib (ongebonden AUC

inf

) afnam met 17% bij

proefpersonen met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse A) en toenam met respectievelijk 34%

en 77% bij proefpersonen met matige (Child-Pugh-klasse B) en ernstige (Child-Pugh-klasse C)

leverinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale leverfunctie. De maximale ongebonden

blootstelling aan palbociclib (ongebonden C

max

) nam toe met respectievelijk 7%, 38% en 72% voor

lichte, matige en ernstige leverinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale leverfunctie.

Daarnaast, gebaseerd op een farmacokinetische populatie-analyse van 183 patiënten met gevorderde

kanker, waarbij 40 patiënten lichte leverinsufficiëntie hadden gebaseerd op de classificatie van het

National Cancer Institute (NCI) (totaal bilirubine ≤ de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) en

aspartaataminotransferase (ASAT) > ULN, of totaal bilirubine > 1,0 tot 1,5 × ULN en elke

ASAT-waarde), bleek dat lichte leverinsufficiëntie geen effect had op de farmacokinetiek van

palbociclib.

Nierinsufficiëntie

Gegevens van een farmacokinetisch onderzoek bij proefpersonen met variërende mate van nierfunctie

wijzen erop dat de totale blootstelling aan palbociclib (AUC

inf

) toenam met respectievelijk 39%, 42%

en 31% bij lichte (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), matige (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) en ernstige

(CrCl < 30 ml/min) nierinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale (CrCl ≥ 90 ml/min)

nierfunctie. De maximale blootstelling aan palbociclib (C

max

) nam toe met respectievelijk 17%, 12%

en 15% voor lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale

nierfunctie. Daarnaast, gebaseerd op een farmacokinetische populatie-analyse van 183 patiënten met

gevorderde kanker, waarbij 73 patiënten lichte nierinsufficiëntie hadden en 29 patiënten matige

nierinsufficiëntie hadden, bleek dat lichte en matige nierinsufficiëntie geen effect hadden op de

farmacokinetiek van palbociclib. De farmacokinetiek van palbociclib is niet onderzocht bij

hemodialysepatiënten.

Etniciteit

In een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers waren de AUC

inf

- en C

max

-waarden van

palbociclib bij Japanse proefpersonen respectievelijk 30% en 35% hoger dan bij niet-Aziatische

proefpersonen na een enkelvoudige orale dosis. Deze bevinding werd echter niet consistent

gereproduceerd in verdere onderzoeken bij Japanse of Aziatische patiënten met borstkanker na

meerdere toedieningen. Gebaseerd op een analyse van de cumulatieve farmacokinetische, veiligheids-

en werkzaamheidsgegevens in Aziatische en niet-Aziatische populaties wordt er geen dosisaanpassing

nodig geacht op grond van het Aziatische ras.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De bevindingen voor de primaire doelorganen met potentiële relevantie voor mensen betroffen

effecten op het hematolymfopoëtisch stelsel en de mannelijke geslachtsorganen bij ratten en honden in

maximaal 39 weken durende onderzoeken. Effecten op het glucosemetabolisme waren geassocieerd

met bevindingen in de pancreas en met secundaire effecten op de ogen, het gebit, de nieren en

vetweefsel in ≥ 15 weken durende onderzoeken bij alleen ratten, en er werden alleen bij ratten

botveranderingen waargenomen na toediening gedurende 27 weken. Deze systemische toxiciteiten

werden over het algemeen waargenomen bij klinisch relevante blootstellingen, gebaseerd op de AUC.

Bovendien werden cardiovasculaire effecten (QTc verlenging, verlaagde hartslag, verhoogd

RR-interval en verhoogde systolische bloeddruk) vastgesteld bij d.m.v. telemetrie gemeten honden bij

≥ 4 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de C

max

. De reversibiliteit van de effecten

op glucosehomeostase, pancreas, ogen, nieren en bot werd niet vastgesteld na een periode van

12 weken zonder toediening, terwijl wel gedeeltelijke tot volledige omkering van effecten op het

hematolymfopoëtische stelsel en de mannelijke geslachtsorganen, het gebit en vetweefsel werd

waargenomen.

Carcinogeen potentieel

Palbociclib werd beoordeeld op carcinogeen potentieel in een 6 maanden durend onderzoek bij

transgene muizen en in een 2 jaar durend onderzoek bij ratten. Palbociclib was negatief voor

carcinogeen potentieel bij transgene muizen bij doses tot 60 mg/kg/dag (‘no

observed effect level’

[NOEL] ongeveer 11 keer de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC). De

palbociclib-gerelateerde neoplastische bevindingen bij ratten omvatten een verhoogde incidentie van

microgliaceltumoren in het centrale zenuwstelsel bij mannetjes bij 30 mg/kg/dag; er waren geen

neoplastische bevindingen bij vrouwtjesratten bij doses tot 200 mg/kg/dag. Het NOEL voor

palbociclib-gerelateerde effecten op het carcinogeen potentieel bedroeg respectievelijk 10 mg/kg/dag

(ongeveer 2 keer de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC) en 200 mg/kg/dag

(ongeveer 4 keer de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC) bij mannetjes en

vrouwtjes. De relevantie van de neoplastische bevindingen bij mannetjesratten voor mensen is

onbekend.

Genotoxiciteit

Palbociclib was niet mutageen in een bacteriële omgekeerde-mutatie-analyse (Ames-test) en

induceerde geen structurele chromosoomafwijkingen in de

in vitro

humane lymfocyten-

chromosoomafwijkingen-test.

Palbociclib induceerde via een aneugeen mechanisme micronuclei in ovariumcellen van Chinese

hamsters

in vitro

en in het beenmerg van mannetjesratten, bij doses ≥ 100 mg/kg/dag. De blootstelling

van dieren bij het ’no observed effect level’ voor aneugeniciteit was ongeveer 7 maal de klinische

blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC.

Verminderde vruchtbaarheid

Palbociclib had geen negatieve invloed op het paren of de vruchtbaarheid bij vrouwtjesratten bij de

geteste doses tot 300 mg/kg/dag (ongeveer 3 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op

de AUC) en er werden geen bijwerkingen waargenomen in weefsels van vrouwelijke geslachtsorganen

in toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses tot 300 mg/kg/dag bij ratten en 3 mg/kg/dag bij honden

(respectievelijk ongeveer 5 en 3 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC).

Van palbociclib wordt aangenomen dat het bij mannen de voortplantingsfunctie en de vruchtbaarheid

kan aantasten, gebaseerd op niet-klinische bevindingen bij ratten en honden. Met palbociclib verband

houdende bevindingen in de testis, epididymis, prostaat en zaadblaasjes betroffen afgenomen

orgaangewicht, atrofie of degeneratie, hypospermie, intratubulair celdébris, lagere motiliteit en

dichtheid van sperma en verlaagde secretie. Deze bevindingen werden waargenomen bij ratten en/of

honden bij blootstellingen van respectievelijk



9 maal of subtherapeutisch ten opzichte van de

klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC. Gedeeltelijke reversibiliteit van effecten op

de mannelijke geslachtsorganen werd bij ratten en honden waargenomen na een periode zonder

toediening gedurende respectievelijk 4 en 12 weken. Ondanks deze bevindingen met betrekking tot de

mannelijke geslachtsorganen waren er geen effecten op het paren of de vruchtbaarheid van

mannetjesratten bij geprojecteerde blootstellingsniveaus die 13 maal zo hoog waren als de klinische

blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC.

Ontwikkelingstoxiciteit

Palbociclib is een reversibele remmer van de cyclineafhankelijke kinasen 4 en 6, welke beide

betrokken zijn bij de regulering van de celcyclus. Daarom kan er een risico op schade aan de foetus

bestaan wanneer het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt. Palbociclib was foetotoxisch bij

drachtige dieren. Er werd bij ratten een verhoogde incidentie van een skeletafwijking (verhoogde

incidentie van een aanwezige rib bij de zevende halswervel) waargenomen bij ≥ 100 mg/kg/dag.

Verlaagde foetale lichaamsgewichten werden waargenomen bij een maternaal toxische dosis van

300 mg/kg/dag bij ratten (3 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC) en een

verhoogde incidentie van skeletafwijkingen, waaronder kleine falangen in de voorpoot, werd

waargenomen bij een maternaal toxische dosis van 20 mg/kg/dag bij konijnen (4 maal de klinische

blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC). De werkelijke foetale blootstelling en de passage van

de placenta zijn niet onderzocht.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Capsule-inhoud

Microkristallijne cellulose

Lactosemonohydraat

Natriumzetmeelglycolaat type A

Colloïdaal watervrij silica

Magnesiumstearaat

Capsulewand

Gelatine

Rood ijzeroxide (E172)

Geel ijzeroxide (E172)

Titaandioxide (E171)

Drukinkt

Schellak

Titaandioxide (E171)

Ammoniumhydroxide (28% oplossing)

Propyleenglycol

Simeticon

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

4 jaar.

6.4

Houdbaarheid

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PCTFE/PVC/Al-blisterverpakking met 7 harde capsules (een capsule per vakje). Elke doos

bevat 21 harde capsules (3 blisterverpakkingen per verpakking) of 63 harde capsules (9

blisterverpakkingen per verpakking).

HDPE-flessen met een sluiting van PP, met 21 harde capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussel

België

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

IBRANCE 75 mg harde capsules

EU/1/16/1147/001

EU/1/16/1147/002

EU/1/16/1147/007

IBRANCE 100 mg harde capsules

EU/1/16/1147/003

EU/1/16/1147/004

EU/1/16/1147/008

IBRANCE 125 mg harde capsules

EU/1/16/1147/005

EU/1/16/1147/006

EU/1/16/1147/009

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 november 2016

Datum van laatste verlenging:

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten

IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten

IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg palbociclib.

IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg palbociclib.

IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 125 mg palbociclib.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten

Ronde, lichtpaarse, filmomhulde tabletten van 10,3 mm met aan de ene zijde de opdruk 'Pfizer' en aan

de andere zijde 'PBC 75'.

IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten

Ovale, groene, filmomhulde tabletten van 15,0 x 8,0 mm met aan de ene zijde de opdruk 'Pfizer' en aan

de andere zijde 'PBC 100'.

IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten

Ovale, lichtpaarse, filmomhulde tabletten van 16,2 x 8,6 mm met aan de ene zijde de opdruk 'Pfizer' en

aan de andere zijde 'PBC 125'.