Imatinib actavis 400 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
1
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 50 mg imatinib (als mesilaat).
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Harde capsule (capsule)
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Imatinib Actavis is geïndiceerd voor de behandeling van
-
pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-abl)
positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet als
eerstelijns behandeling wordt aangemerkt.
-
pediatrische patiënten met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa therapie,
of in de acceleratie fase of in de blastaire crisis.
-
volwassen patiënten met Ph+ CML in de blastaire crisis.
-
volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom
positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie.
-
volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie
-
volwassen patiënten met myelodysplastische / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD)
geassocieerd met bloedplaatjes afkomstige groeifactor receptor (PDGFR) gen herschikkingen.
-
volwassen patiënten met gevorderde hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische
eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFRα
omlegging.
Het effect van imatinib op het resultaat van beenmergtransplantatie werd niet vastgesteld.
2
G
en
e
es
Therapeutische indicaties
m
id
de
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules
Harde capsule maat 00 met een ondoorzichtige oranje cap en body bedrukt met "400 mg" in zwarte
inkt.
ln
ie
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules
Harde capsule maat 1 met een lichtoranje cap en een lichtoranje body bedrukt met "100 mg" in zwarte
inkt.
tl
an
g
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
Harde capsule maat 3 met een lichtgele cap en een lichtgele body bedrukt met "50 mg" in zwarte inkt.
er
g
er
3.
FARMACEUTISCHE VORM
eg
is
t
re
er
d
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Imatinig Actavis is geïndiceerd
voor
-
De behandeling van volwassen patiënten met inoperabele dermatofibrosarcoma protuberans
(DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en / of gemetastaseerde DFSP die niet in
aanmerking komen voor een operatie.
Bij volwassen en pediatrische patiënten, wordt de effectiviteit van imatinib gebaseerd op algemene
hematologische en cytogenetische respons en progressievrije overleving bij CML, op hematologische
en cytogenetiche responscijfers in Ph+ ALL, MDS / MPD, op hematologisch responscijfers in
HES
/ CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met inoperabele en / of gemetastaseerde
DFSP. De ervaring met imatinib bij patiënten met MDS / MPD geassocieerd met PDGFR gen
herschikkingen is zeer beperkt (zie rubriek 5.1). Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een
klinisch voordeel of een verlengde overleving voor deze ziekten laten zien.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Behandelingsduur: In klinische onderzoeken werd de behandeling met imatinib voortgezet tot
progressie van de ziekte. Het effect van het stopzetten van de behandeling na het bereiken van een
complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.
Dosisverhoging van 600 mg naar een maximum van 800 mg (400 mg tweemaal daags toegediend) bij
patiënten met blastaire crisis kan worden overwogen bij afwezigheid van ernstige bijwerkingen en
ernstige niet-leukemie gerelateerde neutropenie of trombocytopenie in de volgende gevallen: bij
progressie van de ziekte (op elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische
respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een
cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder
bereikte hematologische en/of cytogenetische respons.Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd
na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij
hogere doseringen.
Dosering voor CML bij pediatrische patiënten
De dosering voor kinderen moet worden gebaseerd op het lichaamsoppervlak (mg/m
2
). Een dosis van
340 mg/m
2
per dag wordt aanbevolen voor kinderen met chronische fase van CML en de gevorderde
CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). De behandeling kan gegeven
worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over
twee toedieningen - een 's morgens en een' s avonds. De aanbevolen dosis is momenteel gebaseerd op
een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Er is geen ervaring met de
behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar.
G
Dosisverhoging van 340 mg/m
2
per dag naar 570 mg/m
2
per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet
worden overschreden) kan worden overwogen bij kinderen indien er geen ernstige bijwerkingen of
ernstige niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of trombocytopenie zijn opgetreden, onder de
volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip), indien men er niet in slaagt
een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden;
indien men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12
maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/of cytogenetische respons.
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
3
er
g
Dosering voor CML bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis van imatinib is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de blastaire crisis.
Blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten ≥
30% in bloed of beenmerg of extra-medullaire ziekte
anders dan hepatosplenomegalie.
er
eg
is
t
De therapie moet worden geïnitieerd door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met
hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
re
er
d
Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een
toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doseringen.
Dosering voor Ph+ ALL bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosering van imatinib is 600 mg / dag voor volwassen patiënten met Ph+ ALL.
Hematologische experts van de behandeling van deze ziekte moet de therapie begeleiden in alle fasen
van de zorg.
Behandelingsschema: Op basis van de bestaande gegevens, is aangetoond dat imatinib effectief en
veilig is bij toediening van 600 mg / dag in combinatie met chemotherapie in de inductie-,
consolidatie- en onderhoudsfase van chemotherapie (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met
nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL. De duur van de behandeling met imatinib kan variëren met het
gekozen behandelingsprogramma, maar in het algemeen geeft langere blootstelling aan imatinib betere
resultaten.
Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL is 600 mg / dag imatinib
monotherapie veilig, effectief en kan het worden gegeven totdat progressie van de ziekte optreedt.
Dosering voor MDS / MPD
De aanboven dosering van imatinib is 400 mg / dag voor volwassen patiënten met MDS / MPD.
Behandelingsduur: In het enige klinische onderzoek tot nu toe, werd de behandeling met imatinib
voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1). Op het moment van de analyse had de
behandelinsduur een mediaan van 47 maanden (24 dagen – 60 maanden).
De behandeling moet worden voorgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.
Dosering voor DFSP
De aanbevolen dosering van imatinib is 800 mg / dag voor volwassen patiënten met DFSP.
Aanpassing in geval van bijwerkingen
Niet-hematologische bijwerkingen
Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door gebruik van imatinib, moet de
behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Daarna kan de behandeling
worden hervat zoals voorgeschreven, afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van het voorval.
G
Als verhogingen van bilirubine > 3 x institutionele bovengrens van normaal (IULN) of van
levertransaminasen > 5 x IULN optreden, moet imatinib worden gestopt totdat de bilirubine niveaus
zijn teruggekeerd naar < 1,5 x IULN en de transaminasespiegels tot < 2,5 x IULN. De behandeling
met imatinib mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis. Bij volwassenen
dient de dosis verlaagd te worden van 400 naar 300 mg of van 600 naar 400 mg, of van 800 mg naar
600 mg, en bij kinderen van 340 naar 260 mg/m
2
/dag.
Hematologische bijwerkingen
Dosisverlaging of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en trombocytopenie
worden aanbevolen, zoals aangegeven in de onderstaande tabel.
4
en
e
es
m
id
de
Een dosisverhoging van 100 mg tot 400 mg kan worden overwogen in afwezigheid van bijwerkingen,
als evaluaties wijzen op een onvoldoende respons op de therapie.
ln
ie
Dosering voor HES / CEL
De aanbevolen dosis imatinib is 100 mg / dag voor volwassen patiënten met HES / CEL.
tl
an
g
er
g
er
Dosering voor Ph+ ALL bij kinderen
De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m
2
). De dosis van
340 mg/m
2
per dag wordt aanbevolen voor kinderen met Ph+ ALL (totale dosis niet hoger dan
600 mg).
eg
is
t
re
er
d
Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie:
HES / CEL (start dosis 100 mg)
ANC < 1.0 x 10
9
/L en / of
bloedplaatjes < 50 x 10
9
/L
1.
Stop met imatinib totdat
ANC
≥ 1.5 x 10
9
/L en
bloedplaatjes
≥ 75 x 10
9
/L.
Hervat behandeling met
imatinib zoals de vorige
dosis (d.w.z. voor de
ernstige bijwerking).
Stop met imatinib totdat
ANC
≥ 1.5 x 10
9
/L en
bloedplaatjes ≥ 75 x 10
9
/L.
Hervat behandeling met
imatinib zoals de vorige
dosis (d.w.z. voor de
ernstige bijwerking).
In geval van heroptreden
van ANC < 1.0 x 10
9
/L
en / of bloedplaatjes
< 50 x 10
9
/L, herhaal stap 1
en hervat imatinib bij
verminderde dosis van
300 mg
Stop imatinib tot ANC
≥
1.5 x 10
9
/L en
trombocyten ≥
75 x 10
9
/L.
Hervat de behandeling met
imatinib met de voorgaande
dosis (d.w.z. voor het
optreden van de ernstige
bijwerking).
In hetgeval van heroptreden
van ANC < 1.0 x 10
9
/L
en/of trombocyten
< 50 x 10
9
/L, herhaal stap 1
en hervat imatinib met een
verminderde dosis van
260 mg/m
2
.
Controleer of de cytopenie
verband houdt met de
leukemie
(beenmergaspiratie of
biopsie).
Indien er geen verband is
tussen de cytopenie en de
leukemie, verlaag dan de
dosis imatinib tot 400 mg.
Indien de cytopenie
gedurende 2 weken
aanhoudt, verlaag dan de
dosis verder tot 300 mg.
Indien de cytopenie
gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds
geen verband is met de
leukemie, stop imatinib
2.
2.
3.
an
g
ln
ie
tl
a
Pediatrische chronische fase
CML (bij een dosis van
340 mg/m
2
)
ANC < 1.0 x 10
9
/L en/of
trombocyten < 50 x 10
9
/L
en
e
es
CML in blastaire crisis en Ph+
ALL (startdosis 600 mg)
m
id
de
ANC < 0.5 x 10
9
/L en/of
trombocyten < 10 x 10
9
/L
G
5
er
g
1.
2.
3.
1.
2.
3.
4.
er
eg
is
t
re
er
d
MDS / MPD (start dosis
400
mg)
HES / CEL (dosis 400 mg)
ANC < 1.0 x 10
9
/L en / of
bloedplaatjes < 50 x 10
9
/L
1.
Pediatrische acceleratie fase
CML en blastaire crisis
(startdosis 340 mg/m
2
)
a
ANC < 0.5 x 10
9
/L en/of
trombocyten < 10 x 10
9
/L
1.
2.
3.
4.
DFSP (startdosis 800 mg)
ANC < 1.0 x 10
9
/L en / of
bloedplaatjes < 50 x 10
9
/L
1.
ln
ie
2.
3.
Speciale patiëntgroepen
Gebruik bij kinderen:
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML en bij kinderen
jonger dan 1 jaar met Ph+ALL (zie rubriek 5.1). De ervaring bij kinderen met MDS / MPD, DFSP, en
HES / CEL is zeer beperkt.
G
De veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij kinderen jonger dan 18 jaar met MDS / MPD, DFSP
en HES / CEL zijn niet vastgesteld in klinische studies. Momenteel beschikbare gepubliceerde
gegevens worden in rubriek 5.1 samengevat, maar een doseringsadvies kan niet worden gemaakt.
Leverinsufficiëntie:
Imatinib wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd. De minimale
aanbevolen dosis van 400 mg per dag moet worden gegeven aan patiënten met milde, matige of
ernstige leverfunctiestoornissen. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie
rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
en
e
es
ANC = absoluut aantal neutrofiele granulocyten
a
optredend na een behandelingsduur van tenminste 1 maand
m
id
de
totdat ANC
≥
1 x 10
9
/L en
trombocyten
≥
20 x 10
9
/L,
hervat daarna de
behandeling met 300 mg.
Controleer of de cytopenie
verband houdt met de
leukemie
(beenmergaspiraat of
biopsie).
Indien er geen verband is
tussen de cytopenie en de
leukemie, verlaag de dosis
imatinib tot 260 mg/m
2
.
Indien de cytopenie
gedurende 2 weken
aanhoudt, verlaag dan de
dosis verder tot 200 mg/m
2
.
Indien de cytopenie
gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds
geen verband is met de
leukemie, stop imatinib tot
ANC ≥
1 x 10
9
/L en
trombocyten
≥
20 x 10
9
/L,
hervat daarna de
behandeling met
200 mg/m
2
.
Stop met imatinib totdat
ANC
≥ 1.5 x 10
9
/L en
bloedplaatjes
≥ 75 x 10
9
/L.
Hervat behandeling met
imatinib 600 mg
In geval van heroptreden
van ANC < 1.0 x 10
9
/L
en / of bloedplaatjes
< 50 x 10
9
/L, herhaal stap 1
en hervat imatinib bij
verminderde dosis van
400 mg
tl
an
g
6
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Classificatie van leverfunctiestoornissen:
Leverfunctiestoornissen
Mild
Lever functie testen
Totaal bilirubine: = 1.5 ULN
AST: > ULN (kan normaal zijn of < ULN indien totaal
bilirubine is > ULN)
Totaal bilirubine: > 1.5-3.0 ULN
AST: elke waarde
Totaal bilirubine: > 3-10 ULN
AST: elke waarde
Matig
Ernstig
4.4
G
Wanneer imatinib gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt toegediend, bestaat er een risico op
geneesmiddeleninteracties. Voorzichtigheid is geboden wanneer imatinib wordt ingenomen met
proteaseremmers, azoolantimycotica, bepaalde macroliden (zie rubriek 4.5), CYP3A4 substraten met
een beperkt therapeutische bereik (e.g. cyclosporine, pimozide,tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di-
ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetacel, quinidine of warfarine en andere
coumarinederivaten) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van imatinib en andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (b.v.
dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of
Hypericum perforatum,
ook
bekend als St. Janskruid), kan de blootstelling aan imatinib significant reduceren, en mogelijk het
risico op falen van de therapie verhogen. Daarom dient gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4
inductoren met imatinib te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
7
en
e
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
es
4.3
Contra-indicaties
m
id
de
Voor patiënten (kinderen) die geen capsules kunnen inslikken, mag de inhoud opgelost worden in een
glas niet-bruisend water of appelsap. Omdat bij dierstudies reproductietoxiciteit is gebleken en
potentiëele risico voor de menselijke foetus onbekend is, wordt geadviseerd voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd voorzichtig te handelen met het openen van de capsules en moet contact met de
huid-oog of inademing voorkomen worden. Handen moeten meteen gewassen worden na het openen
van de capsules.
ln
ie
De voorgeschreven dosering moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water
om het risico op gastro-intestinale irritaties te minimaliseren. Doseringen van 400 mg of 600 mg
dienen eenmaal daags te worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosering van 800 mg als 400 mg
tweemaal per dag dient te worden toegediend, 's morgens en' s avonds.
tl
an
g
Wijze van toediening
er
g
Ouderen patienten:
De farmacokinetiek van imatinib is niet specifiek onderzocht bij ouderen. Er
werden geen significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen
patiënten in klinische onderzoeken, welke meer dan 20% patiënten omvatten van 65 jaar en ouder. Er
is geen specifieke dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.
er
eg
is
t
Nierinsufficiëntie:
De minimale aanbevolen dosis van 400 mg dagelijks dient als startdosis te worden
gegeven aan patiënten met nierfunctiestoornissen of patiënten die gedialyseerd worden. Echter, bij
deze patiënten is voorzichtigheid geboden. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt
verdragen. Wanneer deze wel wordt verdragen kan de dosis bij gebrek aan werkzaamheid worden
verhoogd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
re
er
d
ULN = gebruikelijke “upper limit of normal”
AST = aspartaat aminotransferase
Hypothyroïdie
Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben
ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregentijdens de behandeling met
imatinib (zie rubriek 4.5). De spiegels van thyroïd stimulerend hormoon (TSH-spiegels) moeten bij
deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Hepatotoxiciteit
Het metabolisme van imatinib is voornamelijk hepatisch, en slechts 13% van de excretie vind plaats
via de nieren. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere
bloedwaarden en leverenzymen zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2).
Notie moet worden genomen van het feit dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben die tot
een hepatische stoornis kunnen leiden.
Gevallen van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met chemotherapie in hoge doseringen, werd een toename in
ernstige leverreacties waargenomen. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in
gevallen waar imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat dit
geassocieerd is met leverdisfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten met PDGFR gen herschikkingen zijn mogelijk
geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties. Onderzoek door een cardioloog, het maken van een
echocardiogram en de bepaling van serum troponine dient daarom te worden overwogen bij patiënten
met HES/CEL, en bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties,
voordat imatinib wordt toegediend. Als één van beide af wijkt, dient een vervolgbezoek aan de
cardioloog en het profylactisch gebruik van systemische steroïden (1-2 mg / kg) gedurende één tot
twee weken gelijktijdig met imatinib te worden overwogen bij de start van de therapie.
Gastro-intestinale hemorragie
In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werden zowel gastro-
intestinale als intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Gebaseerd op de
beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (bv. tumorgrootte, tumorlocatie,
coagulatiestoornissen) geïdentificeerd waardoor patiënten met GIST een hoger risico voor een van
beide typen hemorragie zouden hebben. Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden
8
G
en
e
Bij patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) met occulte infiltratie van HES-cellen binnen het
myocard, geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/linker ventriculaire disfunctie geassocieerd met
HES-celdegranulatie bij de initiatie van een behandeling met imatinib. De aandoening bleek reversibel
te zijn door toediening van systemische steroïden, circulatoire ondersteunende maatregelen en tijdelijk
staken van imatinib. Aangezien cardiale bijwerkingen soms zijn gemeld met imatinib, dient een
zorgvuldige beoordeling van de baten/risico van de imatinib behandeling te worden overwogen in de
HES/CEL populatie vóór de start van de behandeling.
es
m
id
de
ln
Patiënten met hartaandoeningen
Patiënten met hartaandoeningen, risicofactoren voor hartfalen of een voorgeschiedenis van nierfalen
dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd, en elke patiënt met tekenen of symptomen die
overeenkomen met hart- of nierfalen dient te worden geëvalueerd en behandeld.
ie
tl
an
g
Vocht retentie
Gevallen van ernstige vochtretentie (pleurale effusie, oedeem, longoedeem, ascites, oppervlakkig
oedeem) zijn gemeld bij ongeveer 2,5% van de nieuw gediagnosticeerde CML patiënten die imatinib
gebruiken. Daarom is het sterk aanbevolen patiënten regelmatig te wegen. Een onverwacht snelle
gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te worden en indien nodig dienen passende
ondersteunende zorg en therapeutische maatregelen te worden genomen. In klinische studies was er
een verhoogde incidentie van deze bijwerkingen bij oudere patiënten en patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met
cardiale disfunctie.
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
deel uitmaken van de aard en het klinisch verloop van GIST, dienen de standaardgebruiken
en -procedures voor de monitoring en de behandeling van hemorragieën bij alle patiënten te worden
gevolgd.
Bovendien is “gastric antral vascular ectasia” (GAVE of watermeloenmaag), een zeldzame oorzaak
van gastro-intestinale hemorragie, gemeld bij postmarketingervaring bij patiënten met CML, ALL en
andere aandoeningen (zie rubriek 4.8). Indien nodig kan stoppen met de behandeling met imatinib
overwogen worden.
Tumorlysissyndroom
Als gevolg van het mogelijk optreden van tumorlysissyndroom (TLS), zijn correctie van klinisch
significante dehydratatie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van
imatinib (zie rubriek 4.8).
Hepatitis B-reactivering
Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen
nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen
resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale
afloop.
Voorafgaand aan een behandeling met Imatinib Actavis, dienen patiënten te worden getest op een
HBV-infectie.. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B
dienen te worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een
positieve hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die
positief testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een
behandeling met Imatinib Actavis noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen
en symptomen van een actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na
beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Fototoxiciteit
Blootstelling aan direct zonlicht moet vermeden of tot een minimum beperkt worden, vanwege het
risico op fototoxiciteit geassocieerd met een behandeling met imatinib. Patiënten moeten worden
geïnstrueerd om maatregelen te nemen zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF).
Trombotische microangiopathie
Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers (TKI’s) zijn geassocieerd met trombotische microangiopathie (TMA),
waaronder individuele meldingen van gevallen voor Imatinib Actavis (zie rubriek 4.8). In geval van
laboratoriumuitslagen of klinische bevindingen die geassocieerd worden met TMA bij een patiënt die
behandeld wordt met Imatinib Actavis, dient de behandeling met Imatinib Actavis te worden gestaakt
en moet er een grondige beoordeling op TMA worden uitgevoerd, waaronder een bepaling van
ADAMTS13-activiteit en anti-ADAMTS13-antilichamen. Als anti-ADAMTS13-antilichamen zijn
gestegen in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, dient de behandeling met Imatinib
Actavis niet opnieuw te worden gestart.
Laboratorium testen
Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met imatinib.
Behandeling van CML patiënten met imatinib is in verband gebracht met neutropenie of
trombocytopenie. Echter, het optreden van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase
van de ziekte die behandeld wordt en ze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratie fase van
CML of in de blastaire crisis dan bij patiënten met chronische fase van CML. De behandeling met
imatinib kan onderbroken worden of de dosis kan verlaagd worden, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
G
De leverfunctie (transaminasen, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig te worden
gecontroleerd bij patiënten die imatinib gebruiken.
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie, blijkt de imatinib plasma blootstelling hoger dan die bij
patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur
glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten. Aan patiënten met
9
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven. Patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. De dosis kan worden verlaagd
indien deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Langetermijnbehandeling met imatinib kan gepaard gaan met een klinisch significante afname van de
nierfunctie. De nierfunctie moet daarom worden gecontroleerd voor de start met imatinibtherapie en
moet nauwgezet worden opgevolgd gedurende de behandeling, vooral bij patiënten met risicofactoren
voor nierinsufficiëntie. Als nierinsufficiëntie wordt waargenomen, moet een geschikt behandelplan
worden ingesteld in overeenstemming met de standaard behandelingsrichtlijnen.
Pediatrische populatie
Er zijn gevallen van groeivertraging gemeld bij kinderen en jonge adolescenten die imatinib
gebruiken. In een observationele studie in de pediatrische CML-populatie, werd een statistisch
significante daling (maar van onbepaalde klinische relevantie) van de mediane score voor de
standaarddeviatie van de lengte gemeld na 12 en 24 maanden behandeling in twee kleine subgroepen,
onafhankelijk van puberteitsstatus of geslacht. Een nauwlettende opvolging van de groei van kinderen
die met imatinib worden behandeld, is aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Hulpstof(fen)
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Werkzame stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen
verlagen:
Stoffen die de CYP3A4 activiteit induceren, b.v. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine,
rifampicine, fenobarbital, fosfenytoïne, primidone of
Hypericum perforatum,
ook bekend als
St. Janskruid) kunnen de blootstelling aan imatinib significant reduceren en hiermee het risico op falen
van de behandeling verhogen. Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine 600 mg gevolgd
door een enkele dosis van 400 mg imatinib resulteerde in een afname van de C
max
en AUC
(0-∞)
van ten
minste 54% en 74% van de respectievelijke waarden zonder behandeling met rifampicine. Soortgelijke
resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen die werden behandeld met
imatinib terwijl zij enzym-inducerende anti-epileptica (EIAEDs) gebruikten, zoals carbamazepine,
oxcarbazepine en fenytoïne. De plasma-AUC van imatinib verminderde met 73% in vergelijking met
patiënten die geen EIAEDs gebruikten. Gelijktijdig gebruik van rifampicine of andere krachtige
CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden vermeden.
Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door imatinib:
Imatinib verhoogt de gemiddelde C
max
en AUC van simvastatine (CYP3A4-substraat) respectievelijk
2- en 3,5-voudig, hetgeen wijst op een remming van CYP3A4 door imatinib. Daarom is
voorzichtigheid aanbevolen bij het toedienen van imatinib en CYP3A4 substraten met een smalle
therapeutische breedte (bv. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di-ergotamine,
fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel en quinidine). Imatinib kan de
plasmaconcentratie verhogen van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen (b.v.
10
G
en
e
es
m
id
de
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen
verhogen:
Stoffen die de cytochroom P450 iso-enzym CYP3A4 activiteit kunnen remmen (bijvoorbeeld
proteaseremmers zoals indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir,
boceprevir; azoolantimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, bepaalde
macroliden zoals erytromycine, claritromycine en telitromycine) kunnen het metabolisme verlagen en
de imatinib concentraties verhogen. Er was een significante verhoging in blootstelling aan imatinib te
zien bij gezonde proefpersonen (de gemiddelde C
max
en AUC van imatinib stegen met respectievelijk
26% en 40%), wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enkele dosis ketoconazol (een
CYP3A4 remmer). Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van imatinib met remmers van de
CYP3A4 familie.
ln
ie
tl
an
g
er
g
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
er
eg
is
t
re
er
d
triazol-benzodiazepines, dihydropyridine calciumantagonisten, bepaalde HMG-CoA-reductase
remmers, i.e. statines, enz.).
Door bekende verhoogde risico’s op bloeding in combinatie met het gebruik van imatinib (b.v.
bloedingen), zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben laag moleculair gewicht of standaard
heparine moeten gebruiken in plaats van cumarine derivaten zoals warfanine.
In vitro
remt imatinib de cytochroom P450 iso-enzym CYP2D6-activiteit in concentraties
vergelijkbaar met deze die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden. Imatinib, tweemaal daags 400 mg, had
een remmend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, C
max
en AUC van
metoprolol waren verhoogd met ongeveer 23% (90% CI [1.16-1.30]). Dosisaanpassingen blijken niet
nodig te zijn wanneer imatinib gelijktijdig wordt toegediend met CYP2D6 substraten. Voorzichtigheid
is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals metoprolol.
Bij patiënten die worden behandeld met metoprolol dient klinische controle te worden overwogen.
In vitro
remt imatinib de paracetamol O-glucuronidering met een Ki waarde van 58,5 micromol/L.
Deze remming werd
in vivo
na toediening van imatinib 400 mg en paracetamol 1000 mg niet
waargenomen. Hogere doses van imatinib en paracetamol zijn niet onderzocht.
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer imatinib en hoge doses paracetamol gelijktijdig worden
gebruikt.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Er zijn
post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen bij kinderen van
vrouwen die imatinib genomen hadden. Uit dieronderzoek is echter reproductietoxiciteit gebleken (zie
rubriek 5.3).Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend. Imatinib mag niet worden gebruikt
tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Als het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap,
moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
G
Borstvoeding
Er is beperkte informatie over de imatinib verdeling in de moedermelk. Onderzoeken bij twee
vrouwen die borstvoeding gaven lieten zien dat zowel imatinib als de actieve metaboliet kan worden
gedistribueerd in de moedermelk. De melk-plasma ratio is onderzocht bij een enkele patiënt en werd
bepaald op 0,5 voor imatinib en 0,9 voor de metaboliet, dit suggereert grotere distributie van de
metaboliet in de melk. Gezien de gecombineerde concentratie van imatinib en zijn metaboliet en de
maximale dagelijkse melkinname door zuigelingen, wordt verwacht dat de totale blootstelling laag is
(~ 10% van een therapeutische dosis). Echter, aangezien de effecten van een lage dosis blootstelling
11
en
e
es
Vruchtbare vrouwen
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet worden aangeraden om effectieve contraceptie te gebruiken
tijdens de behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling met
Imatinib Actavis.
m
id
de
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
ln
Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen imatinib met
chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddelinteracties tussen imatinib en chemotherapie zijn
niet goed gekarakteriseerd. Bijwerkingen van imatinib, d.w.z. hepatotoxiciteit, myelosuppressie of
andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met L-asparaginase geassocieerd kan
worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8). Daarom zijn bijzondere voorzorgen vereist
bij het gebruik van imatinib in combinatie.
ie
tl
an
g
er
g
Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma
blootstelling aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer imatinib gelijktijdig wordt toegediend (zie
rubriek 4.4). Voorzichtigheid wordt daarom aanbevolen. Echter, het mechanisme van de waargenomen
interactie is momenteel niet bekend.
er
eg
is
t
re
er
d
van de zuigeling aan imatinib onbekend zijn, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de
behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling met Imatinib
Actavis.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies, werd de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet beïnvloed,
hoewel er effecten op voortplantingsparameters werden waargenomen (zie rubriek 5.3). Studies over
het effect op de vruchtbaarheid en gametogenese bij patiënten die imatinib gebruiken zijn niet
uitgevoerd. Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid bij imatinib behandeling moeten dit
met hun arts bespreken.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib
bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid, troebel zien en slaperigheid. Daarom zou
voorzichtigheid moeten worden aangeraden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van
machines.
4.8
Bijwerkingen
G
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen. Er werd meer
myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST patiënten, wat waarschijnlijk te wijten is aan
de onderliggende ziekte. In het onderzoek bij patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde GIST,
traden CTC graad 3/4 gastro-intestinale bloedingen op bij 7 (5%) patiënten, intra-tumorale bloedingen
(bij 3 patiënten) of beide (bij 1 patiënt). GI tumoren kunnen de bron zijn geweest van de gastro-
intestinale bloedingen (zie rubriek 4.4). GI en tumorale bloedingen kunnen ernstig zijn en soms fataal.
De meest gerapporteerde (≥
10%)
geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen in beide gevallen waren
lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen en uitslag.
Oppervlakkige oedemen werden vaak waargenomen bij alle studies en werden hoofdzakelijk
beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de onderste ledematen.. Deze oedemen waren
echter zelden ernstig en kunnen behandeld worden met diuretica of andere ondersteunende
maatregelen of door het verlagen van de dosis van imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd
voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van verhoging van transaminase en hyperbilirubinemie
waargenomen. Rekening houdend met de beperkte veiligheidsdatabank, zijn de bijwerkingen tot nu
toe gemeld bij kinderen in overeenstemming met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen
patiënten met Ph+ ALL. De veiligheidsdatabank voor kinderen met Ph+ ALL is erg beperkt. Toch zijn
er geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Verschillende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle
gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamenlijk worden beschreven als
"vochtretentie". Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door imatinib tijdelijk stop
te zetten en door diuretica en andere gepaste ondersteunende maatregelen. Echter, sommige van deze
12
en
e
es
m
id
de
ln
ie
In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het geneesmiddel vanwege geneesmiddel-
gerelateerde bijwerkingen waargenomen bij 2,4% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten, 4% van
de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon therapie, 4% van de patiënten in de
acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5% van de patiënten in de blastaire crisis na falen
van interferon therapie. Bij GIST werd bij 4 % van de patiënten het onderzoeksgeneesmiddel
stopgezet vanwege geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen.
tl
an
g
er
g
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Patiënten met gevorderde stadia van kanker kunnen talrijke complicerende medische aandoeningen
hebben die het moeilijk maken de oorzaak van de bijwerking te bepalen. Dit komt door de variëteitvan
symptomen die gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte, de progressie, en de gelijktijdige
toediening van talrijke geneesmiddelen.
er
eg
is
t
re
er
d
bijwerkingen kunnen ernstig of levensbedreigend zijn en een aantal patiënten met blastaire crisis met
een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale effusie, congestief hartfalen en nierfalen
overleden. In klinische onderzoeken bij kinderen waren geen speciale veiligheidsbevindingen.
Bijwerkingen
Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd
volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie. De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd
volgens de volgende afspraak:
zeer vaak (≥
1/10),
vaak (≥
1/100 tot <1/10),
soms (≥
1/1,000 tot
<1/100), zelden (≥
1/10,000
tot <1/1,000), zeer zelden (<1/10,000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, de meest frequente
eerst.
Bijwerkingen en hun frequenties zijn gemeld in Tabel 1.
Tabel 1
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie
1
, sinusitis,
cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie,
gastro-enteritis, sepsis
Zelden
Schimmel infectie
Niet bekend
Hepatitis B-reactivering*
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden
Tumorlysissyndroom
Niet bekend
Tumorbloeding/tumornecrose*
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend
Anafylactische shock*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Vaak
Pancytopenie, febriele neutropenie
Soms
Trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie,
lymfadenopathie
Zelden
Hemolytische anemie, trombotische microangiopathie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Anorexia
Soms
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust,
dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie,
hyponatriëmie
Zelden
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie
Psychische stoornissen
Vaak
Slapeloosheid
Soms
Depressie, verminderd libido, angst
Zelden
Verwardheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
2
Vaak
Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie
Soms
Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornis,
ischias, rusteloze benen syndroom, tremor, hersenbloeding
Zelden
Verhoogde intracraniale druk, convulsies, optische neuritis
Niet bekend
Cerebraal oedeem*
Oogaandoeningen
Vaak
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding,
conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding,
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
13
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
blefaritis, maculair oedeem
Zelden
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Niet bekend
Vitreale bloeding*
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies
Hartaandoeningen
Soms
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen
3
, longoedeem
Zelden
Aritmie, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris,
pericardiale effusie
Niet bekend
Pericarditis*, harttamponade*
Bloedvataandoeningen
4
Vaak
Blozen, bloeding
Soms
Hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel ,
hypotensie, fenomeen van Raynaud
Niet bekend
Trombose/embolie*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu, epistaxis, hoesten
Soms
Pleurale effusie
5
, faryngolaryngeale pijn, faryngitis
Zelden
Pleurapijn, longfibrose, pulmonale hypertensie, longbloeding
Niet bekend
Acuut respiratoir falen
11
*, interstitiële longaandoening*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn
6
Vaak
Flatulentie, opgezette buik, gastro-oesofageale reflux, obstipatie, droge mond,
gastritis
Soms
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloedingen
7
, oprispingen,
melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie,
pancreatitis
Zelden
Colitis, ileus, inflammatoire darmziekte
Niet bekend
Ileus/darmobstructie*, gastro-intestinale perforatie*, diverticulitis*, “gastric
antral vascular ectasia” (GAVE)*
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Verhoogde leverenzymen
Soms
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht
Zelden
Leverfalen
8
, levernecrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/uitslag
Vaak
Pruritus, oedeem in het gezicht, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk
zweten, fotosensitiviteitsreactie
Soms
Pustulaire huiduitslag, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, ecchymose,
verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, huid hypopigmentatie,
exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechiën, psoriasis,
purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties
Zelden
Acute febriele neutrofiele dermatose (syndroom van Sweet), nagel
verkleuring, angioneurotisch oedeem, vesiculaire uitslag, erythema
multiforme, leucocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom, acute
gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP)
Niet bekend
Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom*, lichenoïde keratose*, lichen
planus*, toxische epidermale necrolyse*, medicamenteuze rash met
eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)*, pseudoporfyrie*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spierspasmen en krampen, musculoskeletale pijn waaronder myalgie
9
,
artralgie, botpijn
10
Vaak
Gewrichtszwelling
Soms
Gewrichts- en spierstijfheid
Zelden
Spierzwakte, artritis, rhabdomyolyse/myopathie
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
14
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
*
5
6+7
8
9
10
11
G
Afwijkende laboratoriumwaarden
Hematologie
Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en trombocytopenie, consequent gezien in alle
onderzoeken, met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses
≥
750 mg (fase I onderzoek).
Echter, het optreden van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de
frequentie van graad 3 of 4 neutropenie (ANC < 1.0 x 10
9
/L) en trombocytopenie
(bloedplaatjes < 50 x 10
9
/L) was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase
(respectievelijk 59-64% en 44-63% voor neutropenie en trombocytopenie) in vergelijking met nieuw
gediagnosticeerde patiënten in de chronische fase van CML (16,7% neutropenie en 8,9%
trombocytopenie). In nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie
(ANC < 0.5 x 10
9
/L) en trombocytopenie (bloedplaatjes < 10 x 10
9
/L) waargenomen bij respectievelijk
15
en
e
es
m
id
de
ln
4
ie
tl
2
3
an
g
1
Deze reactietypes zijn met name meldingen uit postmarketingervaring met imatinib. Deze
omvatten zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de
“expanded access” programma’s, klinische farmacologiestudies en explorerende studies voor
niet-geregistreerde indicaties. Omdat deze bijwerkingen zijn gemeld in een populatie met
onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun
frequentie of om een causaal verband met imatinibblootstelling vast te stellen.
Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met getransformeerde CML en bij patiënten
met GIST.
Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
Op een patiënt-jaarbasis werden meer cardiale gebeurtenissen met inbegrip van congestief
hartfalen vaker waargenomen bij patiënten met getransformeerde CML dan bij patiënten met
chronische CML.
Blozen werd het vaakst gemeld bij GIST patiënten en bloeden (hematoom, hemorragie) werd
het vaakst gemeld bij patiënten met GIST en met getransformeerde CML (CML-AP en CML-
BC).
Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met
getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten.
Enkele fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
Pijn van de skeltespieren gedurende de behandeling met imatinib of na het stoppen van de
behandeling werd postmarketing waargenomen.
Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten
met CML dan bij GIST-patiënten.
Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige
neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
er
g
er
eg
is
t
Niet bekend
Avasculaire necrose/heupnecrose*, groeivertraging bij kinderen*
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie
Niet bekend
Chronisch nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
Gynaecomastie, erectiestoornissen, menorragie, onregelmatige menstruatie,
seksuele disfunctie, tepelpijn, borstvergroting, scrotumoedeem
Zelden
Hemorragische corpus luteum-hemorragische ovariumcyste
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Vochtretentie en oedeem, vermoeidheid
Vaak
Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, rigor
Soms
Pijn op de borst, malaise
Onderzoeken
Zeer vaak
gewichtstoename
Vaak
Gewichtsafname
Soms
Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd
bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed
Zelden
Verhoogd bloedamylase
re
er
d
3,6% en <1% van de patiënten. De mediane duur van de neutropenische en trombocytopenische
episodes varieerde meestal van respectievelijk 2 tot 3 weken en 3 tot 4 weken. Deze verschijnselen
kunnen meestal verholpen worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de
behandeling met imatinib. Ze kunnen echter in zeldzame gevallen leiden tot een permanent stoppen
van de behandeling. De meest frequent gerapporteerde toxiciteiten bij kinderen met CML waren
graad 3 of 4 cytopenieën waaronder neutropenie, trombocytopenie en anemie. Deze treden over het
algemeen binnen de eerste paar maanden van de behandeling op.
In het onderzoek bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werd graad 3 en 4
anemie gerapporteerd in respectievelijk 5,4% en 0,7% van de patiënten, en bij ten minste enkele van
deze patiènten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro-intestinale of intra-tumorale bloedingen.
Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen in respectievelijk 7,5% en 2,7% van de patiënten en
graad 3 trombocytopenie in 0,7% van de patiënten. Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4
trombocytopenie. De afnames in aantal witte bloedcellen (WBC) en neutrofielen traden voornamelijk
op tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met waarden die daarna betrekkelijk stabiel bleven.
Biochemie
Ernstige stijging van transaminasen (< 5%) of bilirubine (<1%) werd waargenomen bij CML patiënten
en werd meestal verholpen door dosisreductie of /onderbreking (de mediane duur voor deze episodes
was ongeveer een week). Bij minder dan 1% van de CML patiënten werd de behandeling permanent
gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden.. Bij GIST-patiënten (onderzoek B2222), werden
6,8% graad 3 of 4 ALT (alanine aminotransferase) verhogingen en 4,8% graad 3 of 4 AST (aspartaat
aminotransferase) verhogingen waargenomen. Bilirubine stijging was lager dan 3%.
Er zijn gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen; bij sommige gevallen was
dit fataal, waaronder één patiënt op een hoge dosis paracetamol.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hepatitis B-reactivering
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl-
tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante
hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Er is beperkte ervaring met doses hoger dan de aanbevolen therapeutische dosis. Geïsoleerde gevallen
van imatinib overdosering zijn spontaan gemeld en in de literatuur gerapporteerd. In geval van
overdosering moet de patiënt worden geobserveerd en dient geschikte symptomatische behandeling te
worden gegeven. De gerapporteerde resultaten waren in deze gevallen in het algemeen "verbeterd" of
"hersteld". Bijwerkingen die zijn gemeld op verschillende doseringen zijn als volgt:
G
Volwassen populatie
1200 tot 1600 mg (duur varieert van 1 tot 10 dagen): Misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag,
erytheem, oedeem, zwelling, vermoeidheid, spierkrampen, trombocytopenie, pancytopenie, buikpijn,
hoofdpijn, verminderde eetlust.
1800 tot 3200 mg (oplopend tot 3200 mg per dag gedurende 6 dagen): Zwakte, myalgie, verhoogde
creatinefosfokinase, verhoogd bilirubine, gastro-intestinale pijn.
6400 mg (enkelvoudige dosis): Er is een geval gemeld in de literatuur van een patiënt waarbij
misselijkheid, braken, buikpijn, koorts, zwelling van het gezicht, verminderd aantal neutrofielen, en
verhoogde transaminasen optraden.
8 tot 10 g (enkelvoudige dosis): Braken en gastro-intestinale pijn zijn gemeld.
16
en
e
es
4.9
Overdosering
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Pediatrische patiënten
Bij een 3 jaar oude jongen blootgesteld aan een enkele dosis van 400 mg traden als bijwerkingen op:
braken, diarree en anorexia en een andere 3 jaar oude jongen blootgesteld aan een enkele dosis van
980 mg had een verminderd aantal witte bloedcellen en diarree.
In geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient een geschikte
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers, ATC-
code: L01EA01
Werkingsmechanisme
Imatinib is een klein molecuul proteïne-tyrosine kinase remmer die de activiteit van het Bcr-Abl
tyrosine kinase (TK) sterk remt, alsook diverse receptor TKs: Kit, de receptor voor stamcelfactor
(SCF), gecodeerd door het c-Kit proto-oncogen, de discoìdine-domeinreceptoren (DDR1 en DDR2),
de kolonie stimulerende factor receptor (CSF-1R) en de bloedplaatjes afgeleide groeifactor receptoren
alfa en bèta (PDGFR alfa en bèta PDGFR). Imatinib kan ook cellulaire processen remmen gemedieerd
door activering van deze receptor kinases.
Farmacodynamische effecten
Imatinib is een proteïne-tyrosine kinase remmer die Bcr/Abl tyrosine kinase krachtig remt zowel op
in
vitro,
als op cellulair en
in vivo
niveau. De verbinding remt op selectieve wijze de proliferatie en
induceert apoptose zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als “verse” leukemische cellen van
Philadelphia chromosoom positieve CML en acute lymfatische leukemie (ALL) patiënten.
Klinische onderzoeken bij chronische myeloïde leukemie
De effectiviteit van imatinib is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische
responscijfers en progressievrije overleving. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch
voordeel aantonen, zoals een verbetering van ziekte-gerelateerde symptomen of een verlengde
overleving.
G
Een uitgebreid, internationale, open-label, niet-gecontroleerde fase II-onderzoek werd uitgevoerd bij
patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de blastaire crisis fase van de ziekte.
Bovendien werden kinderen behandeld in twee fase I studies (bij patiënten met CML of Ph + acute
leukemie) en een fase II studie.
In het klinisch onderzoek waren 38% van de patiënten ouder dan 60 jaar en 12% van de patiënten
ouder dan 70 jaar.
Myeloïde blastaire crisis:
260 patiënten met myeloïde blastaire crisis werden geïncludeerd in het
onderzoek. 95 patiënten (37%) hadden eerder chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel
17
en
e
es
Imatinib is een inhibitor van de receptor tyroside kinase platelet-dericed growth factor (PDGF),
PDGF-R, en remt PDGF-gemedieerde cellulaire processen. Constitutieve activatie van de PDGF
receptor of de Abl proteïne tyrosine kinases als een gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of
constitutieve productie van PDGF zijn betrokken bij de pathogenese van MDS / MPD, HES / CEL en
DFSP. Imatinib remt de signalering en proliferatie van cellen voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en
Abl kinase activiteit.
m
id
de
ln
In vivo
vertoont de verbinding als monotherapie anti-tumor activiteit bij diermodellen die Bcr Abl
positieve tumorcellen gebruiken.
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Farmacodynamische eigenschappen
de acceleratiefase of de blastaire crisis ("voorbehandelde patiënten"), terwijl 165 patiënten (63%) geen
chemotherapie hadden gekregen ("onbehandelde patiënten"). De eerste 37 patiënten startten met 400
mg, het protocol werd vervolgens gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven
223 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt hetzij als
een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie, (dit is klaring van blasten van het
merg en het bloed, maar zonder een volledig perifeer bloedherstel zoals bij een complete respons), of
terugkeer naar de chronische fase van CML. In deze studie bereikte 31% van de patiënten een
hematologische respons (36% in onbehandelde patiënten en 22% bij voorbehandelde patiënten) (Tabel
2). De respons was ook hoger in de patiënten behandeld met 600 mg (33%) in vergelijking met de
patiënten behandeld met 400 mg (16%, p = 0,0220). De huidige schatting van de mediane overleving
van onbehandelde en voorbehandelde patiënten was respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.
Lymfoïde blasten crisis:
een beperkt aantal patiënten werd geïncludeerd in fase I studies (n = 10). De
mate van hematologische respons was 70% bij een behandelingsduur van 2-3 maanden.
an
g
18
Hematologische respons
1
Complete hematologische respons (CHR)
Geen bewijs van leukemie (NEL)
Terugkeer naar de chronische fase (RTC)
2
er
g
er
G
en
e
es
m
id
de
ln
Major cytogenetische respons
Compleet
(bevestigd
3
) [95% CI]
Gedeeltelijk
15% (11.2–20.4)
7%
(2%) [0.6–4.4]
8%
1
Hematologische respons criteria (elke respons te bevestigen na
≥4
weken):
CHR: In onderzoek 0102 [ANC
≥
1,5 x 10
9
/L, bloedplaatjes
≥
100 x 10
9
/L, geen bloed blasten, BM
blasten <5% en geen extramedullaire ziekte]
NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC
≥1
x 10
9
/L en bloedplaatjes
≥
20 x 10
9
/L
RTC <15% blasten BM en PB, <30% blasten+promyelocyten in BM en PB, <20% basofielen in PB,
geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever.
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed
2
Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0% Ph+
metafases), partiële (1–35%)
3
Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie.
Ten minste een maand na de initiële beenmergonderzoek.
Pediatrische patiënten:
Een totaal van 26 pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel
chronische fase CML (n = 11) of CML in blastaire crisis of Ph+ acute leukemie (n = 15) werd
geïncludeerd in een dosis-oplopende fase I trial. Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde
patiënten, aangezien 46% eerder BMT had ondergaan en 73% een voorafgaande multi-agens
chemotherapie. Patiënten werden behandeld met doseringen van imatinib van 260 mg/ m
2
/dag (n = 5),
340 mg/ m
2
/dag (n = 9), 440 mg/ m
2
/dag (n = 7) en 570 mg/ m
2
/dag (n = 5). Van de 9 patiënten met
chronische fase CML voor wie cytogenetische gegevens beschikbaar waren, bereikten respectievelijk
4 (44%) en 3 (33%) een complete en een partiële cytogenetische respons, met een MCyR van 77%.
ie
tl
eg
is
t
5%
18%
Tabel 2 Respons bij volwassen CML studie
Studie 0102
38-maanden gegevens
Myeloïde blastaire
crisis
(n=260)
% of patients (CI95%)
31% (25.2–36.8)
8%
re
er
d
In totaal 51 pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde CML in de
chronische fase werden geïncludeerd in een open-label, multicenter, eenarmige fase II onderzoek.
Patiënten werden behandeld met imatinib 340 mg/ m
2
/dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van
dosis beperkende toxiciteit. Imatinib behandeling induceert een snelle respons bij nieuw
gediagnosticeerde kinderen met CML met een CHR van 78% na 8 weken therapie. De hoge CHR gaat
gepaard met de ontwikkeling van een complete cytogenetische respons (CCyR) van 65%,
vergelijkbaar met de resultaten bij volwassenen. Bovendien werd een partiële cytogenetische respons
(PCyR) gezien bij 16% voor een MCyR van 81%. De meerderheid van de patiënten die een CCyR
bereikten ontwikkelde de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een mediane tijd tot respons op basis van
de Kaplan-Meier schatting van 5,6 maanden.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft afgezien van de verplichting om de resultaten in te dienen
met imatinib in alle subgroepen van pediatrische patiënten met Philadelphia chromosoom (bcr abl
translocatie)-positieve chronische myeloïde leukemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
Klinische onderzoeken bij Ph+ ALL
Nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL:
In een gecontroleerde onderzoek (ADE10) van imatinib versus
chemotherapie inductie bij 55 nieuw gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder, als imatinib als
enig middel werd gebruikt leidde dit tot een significant hoger percentage van de complete
hematologische respons dan chemotherapie (96.3% vs 50%, p=0.0001). Wanneer curatieve therapie
met imatinib werd toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op chemotherapie, bereikten 9
patiënten (81.8%) van de 11 patiënten een complete hematologische respons. Dit klinisch effect werd
geassocieerd met een hogere reductie van bcr-abl transcripten in de met imatinib behandelde patiënten
dan in de chemotherapie groep na 2 weken behandeling (p=0.02). Alle patiënten kregen imatinib en
consolidatie chemotherapie (zie tabel 3) na inductie en de niveaus van bcr-abl transcripten waren
gelijk in de twee armen na 8 weken. Zoals verwacht op basis van het onderzoeksopzet werd geen
verschil waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele overleving, hoewel patiënten
met een complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte, hadden een beter resultaat in
termen van zowel remissieduur (p=0.0.1) als in ziektevrije overleving (p=0.02).
De waargenomen resultaten in een groep van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL patiënten in vier
ongecontroleerde klinische onderzoeken (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn consistent met de
hierboven beschreven resultaten. Imatinib in combinatie met chemotherapie-inductie (zie tabel 3)
resulteerde in een complete hematologische respons van 93% (147 van 158 evalueerbare patiënten) en
in een belangrijk cytogenetische respons van 90% (19 van de 21 evalueerbare patiënten). De complete
moleculaire respons was 48% (49 van de 102 evalueerbare patiënten). Ziektevrije overleving (DFS) en
algehele overleving (OS) was steeds langer dan 1 jaar en ze waren superieur ten opzichte van de
historische controlegroep (DFS p <0.001; OS p <0.0001) in twee studies (AJP01 en AUS01).
Tabel 3 Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib
Studie ADE10
en
e
G
Voorfase
Remissie
Inductie
Consolidatie therapie
I, III, V
Consolidatie therapie
II, IV
es
m
id
de
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 1-5; CP 200 mg/m
2
i.v., dag 3, 4, 5;
MTX 12 mg intrathecale, dag 1
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dag 7, 14;
IDA 8 mg/m
2
i.v. (0.5 u), dag 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m
2
i.v.(1 u) dag 1;
Ara- C 60 mg/m
2
i.v., dag 22-25, 29-32
MTX 500 mg/m
2
i.v. (24 u), dag 1, 15; 6-MP 25 mg/m
2
oraal, dag 1-20
Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 u), dag 1-5; VM26 60 mg/m
2
i.v. (1 u), dag 1-5
ln
ie
tl
an
g
19
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Studie AAU02
Inductie therapie
(de
novo
Ph+ ALL)
Daunorubicin 30 mg/m
2
i.v., dag 1-3, 15-16; VCR 2 mg totale dose i.v.,
dag 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m
2
i.v., dag 1, 8; prednisone
60 mg/m
2
oraal, dag 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m
2
oraal, dag 1-28;
MTX 15 mg intrathecale, dag 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intrathecale, dag 1, 8, 15, 22; methylprednisolone 40 mg
Ara-C 1,000 mg/m
2
/12 u i.v.(3 u), dag 1-4; mitoxantrone 10 mg/m
2
i.v.
dag 3-5; MTX 15 mg intrathecale, dag 1; methylprednisolone 40 mg
intrathecale, dag 1
Consolidatie
(de
novo
P+ ALL)
Studie ADE04
Inductie therapie I
Inductie therapie II
Consolidatie therapie
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 1-5; VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20; daunorubicin
45 mg/m
2
i.v., dag 6-7, 13-14
CP 1 g/m
2
i.v. (1 u), dag 26, 46; Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 u), dag 28-31,
35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m
2
oraal, dag 26-46
Studie AJP01
Inductie therapie
Inductie- consolidatie
therapie
Onderhoud
Alle behandelingen bevatten toediening van steroïden voor CNS profylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexamethasone; MTX: methotrexate;
6-MP: 6-mercaptopurine; VM26: Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.:
intraveneus
G
Pediatrische patiënten:
In studie I2301 werden in totaal 93 pediatrische, adolescente en jongvolwassen
patiënten (van 1 tot 22 jaar oud) met Ph+ ALL geïncludeerd in een open-label, multicentrum,
sequentiële cohort-, niet-gerandomiseerde fase III-studie en behandeld met imatinib (340 mg/m
2
/dag)
in combinatie met intensieve chemotherapie na inductietherapie. Imatinib werd met tussenpozen
toegediend in cohorten 1-5, met toenemende duur en vroegere start van imatinib van cohort tot cohort;
cohort 1 kreeg de laagste intensiteit en cohort 5 kreeg de hoogste intensiteit van imatinib (langste duur
in dagen met continue dagelijkse dosering van imatinib gedurende de eerste chemotherapiekuren).
Continue dagelijkse blootstelling aan imatinib in het begin van de behandelingskuur in combinatie met
chemotherapie bij cohort 5-patiënten (n=50) verbeterde de 4-jaars voorvalvrije overleving (event-free
20
en
e
es
m
id
de
Studie AUS01
Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m
2
i.v. (3 u, q 12 u), dag 1-3;
vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11; doxorubicine 50 mg/m
2
i.v. (24 u), dag 4;
DEX 40 mg/dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/m
2
i.v.
(24 u), dag 1, Ara-C 1 g/m
2
i.v. (2 u, q 12 u), dag 2-3 (totaal van 8)
j
)
VCR 2 mg i.v. maandelijks voor 13 maanden; prednisolone 200 mg oraal,
5 dagen per maand voor 13 maanden
ln
Onderhoud
VCR 1.3 g/m
2
i.v., dag 1; prednisolone 60 mg/m
2
oraal, dag 1-5
ie
tl
Consolidatie therapie
Alternatieve chemotherapie traject: hoge dosis chemotherapie met:
MTX 1 g/m
2
i.v. (24 u), dag 1, and Ara-C 2 g/m
2
i.v. (q 12 u), dag 2-3,
voor 4 rondes
an
g
CP 1.2 g/m
2
i.v. (3 u), dag 1; daunorubicin 60 mg/m
2
i.v. (1 u), dag 1-3;
vincristine 1.3 mg/m
2
i.v., dag 1, 8, 15, 21; prednisolone 60 mg/m
2
/dag
oraal
er
g
er
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 1-5; vindesine 3 mg/m
2
i.v., dag 1;
MTX 1.5 g/m
2
i.v. (24 u), dag 1; etoposide 250 mg/m
2
i.v. (1 u) dag 4-5;
Ara- C 2x 2 g/m
2
i.v. (3 u, q 12 u), dag 5
eg
is
t
re
er
d
Voorfase
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 1-5; CP 200 mg/m
2
i.v., dag 3-5; MTX 15 mg
intrathecale, dag 1
survival (EFS)) in vergelijking met historische controles (n=120), die standaard chemotherapie kregen
zonder imatinib (respectievelijk 69,6% vs. 31,6%). De geschatte 4-jaars OS bij cohort 5-patiënten was
83,6% in vergelijking met 44,8% bij historische controles. 20 van de 50 (40%) patiënten in cohort 5
kregen een hematopoëtische stamceltransplantatie.
Tabel 4
Chemotherapieregimes gebruikt in combinatie met imatinib in studie I2301
VP-16 (100 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1-5
Ifosfamide (1,8 g/m
2
/dag, i.v.): dagen 1-5
MESNA (360 mg/m
2
/dosis q3h, x 8 doses/dag, i.v.): dagen 1-5
G-CSF (5
μg/kg, SC): dagen
6-15 of tot ANC >1500 post nadir
IT Methotrexaat (aangepast voor de leeftijd): ENKEL op dag 1
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 8, 15
Methotrexaat (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
Leucovorine (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 1
ARA-C (3 g/m
2
/dosis q12h x 4, i.v.): dagen 2 en 3
G-CSF (5
μg/kg, SC): dagen
4-13 of tot ANC >1500 post nadir
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
DAUN (45 mg/m
2
/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m
2
/dosis q12h x 4 doses, i.v.): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m
2
, IM): dag 4
G-CSF (5
μg/kg, SC): dagen
5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Methotrexaat (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
Leucovorine (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5
μg/kg, SC): dagen
27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m
2
, IM): dag 44
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
DAUN (45 mg/m
2
/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m
2
/dosis q12h x 4 doses, iv): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m
2
, IM): dag 4
G-CSF (5
μg/kg, SC): dagen
5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Methotrexaat (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
Leucovorine (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5
μg/kg, SC):
dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m
2
, IM): dag 44
Consolidatie blok 1
(3 weken)
Consolidatie blok 2
(3 weken)
Reïnductie blok 1
(3 weken)
Intensivering blok 1
(9 weken)
Reïnductie blok 2
(3 weken)
G
Intensivering blok 2
(9 weken)
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
21
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
G
Recidiverende / refractaire Ph+ ALL:
Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten
met recidiverende / refractaire Ph+ ALL, resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten, die evalueerbaar
voor respons waren, een hematologische respons van 30% (9% voltooid) en een belangrijke
cytogenetische respons van 23%. (Belangrijk, van de 411 patiënten, werden 353 behandeld in een
expanded access programma zonder het verzamalen van de primaire response gegevens.) De mediane
tijd tot progessie in de algehele populatie van 411 patiënten met recidiverende / refractaire Ph+ ALL
varieerde 2.6-3.1 maanden, en de mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten
varieerde 4.9-9 maanden. De gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd
waarin alleen patiënten van 55 jaar of ouder zijn.
Klinische onderzoeken bij MDS / MPD
Ervaring met imatinib bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en
cytogenetische responscijfers. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of
een verlengde overleving laten zien. Een open label, multicenter, fase II klinisch onderzoek
(onderzoek B2225) werd uitgevoerd, waarbij imatinib werd getest in diverse populaties van patiënten
die lijden aan levensbedreigende ziektes, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine
kinases. Deze studie omvatte 7 patiënten met MDS / MPD, die werden behandeld met 400 mg
imatinib. Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patiënt had een
patiële hematologische respons (PHR). Ten tijde van de oorspronkelijke analyse, hadden drie van de
vier patiënten met een gedetecteerde PDGFR gen herschikkingen een hematologische respons (2 CHR
en 1 PHR). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20-72 jaar.
22
en
e
es
m
id
de
Studie AIT07 was een multicentrum, open-label, gerandomiseerde, fase II/III-studie waarin
128 patiënten (1 tot <18 jaar) werden geïncludeerd en behandeld met imatinib in combinatie met
chemotherapie. Veiligheidsgegevens van deze studie lijken in lijn te zijn met het veiligheidsprofiel van
imatinib bij Ph+ ALL-patiënten.
ln
ie
tl
MTX (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
Leucovorine (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x 6
doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1, 29
VCR (1,5 mg/m
2
, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/dag PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/dag, PO): dagen 8-28
Methotrexaat (20 mg/m
2
/week, PO): dagen 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m
2
, i.v.): dagen 29-33
CPM (300 mg/m
2
, i.v.): dagen 29-33
MESNA i.v.: dagen 29-33
G-CSF (5
μg/kg, SC): dagen
34-43
Onderhoud
Craniale bestraling (alleen Blok 5)
(8-wekencycli)
12 Gy in 8 fracties voor alle patiënten die bij diagnose CNS1 en CNS2 zijn
Cyclus 5
18 Gy in 10 fracties voor patiënten die bij diagnose CNS3 zijn
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/dag, PO): dagen 11-56 (geen 6-MP toedienen gedurende
de 6-10 dagen van craniale bestraling, te beginnen op dag 1 van Cyclus 5.
Start 6-MP de 1e dag na het afronden van de craniale bestraling.)
Methotrexaat (20 mg/m
2
/week, PO): dagen 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Onderhoud
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 29
(8-wekencycli)
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
Cycli 6-12
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 1-56
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = granulocytenkoloniestimulerende factor, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexaat, i.v. =
intraveneus, SC = subcutaan, IT = intrathecaal, PO = oraal, IM = intramusculair, ARA-C = cytarabine,
CPM = cyclofosfamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicine, 6-MP =
6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-
mercapto-ethaansulfonaatnatrium, iii= of tot MTX-niveau <0,1 µM is, q6h = elke 6 uur, Gy= Gray
Onderhoud
(8-wekencycli)
Cycli 1–4
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Klinische onderzoeken bij HES / CEL
Een open-label, multicenter, fase II klinisch onderzoek (B2225) werd uitgevoerd waarin imatinib werd
getest in diverse populaties van patiënten die lijden aan levensbedreigende ziektes, geassocieerd met
Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases. In deze studie werden 14 patiënten met HES / CEL
behandeld met 100 mg tot 1000 mg per dag imatinib. Verdere 162 patiënten met HES / CEL, vermeld
in 35 gepubliceerde case reports en case serie, kregen imatinib bij doses van 75 mg tot 800 mg per
dag. Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale populatie van 176 patiënten.
Bij 61 van deze 117 patiënten werd FIP1L1-PDGFRα
fusie kinase geïdentificeerd. Nog eens vier HES
patiënten bleken FIP1L1-PDGFRα-positief te zijn in andere 3 gepubliceerde rapporten. Alle 65
FIP1L1-PDGFRα
fusie kinase positieve patiënten bereikten een CHR die maanden aanhield (bereik
van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage). Zoals vermeld in een recente
publicatie bereikten 21 van de 65 patiënten ook complete moleculaire remissie met een mediane
follow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden). De leeftijd van de patiënten varieerde van 25-72
jaar. Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en andere orgaandysfunctie afwijkingen
gerapporteerd door de onderzoekers in de case reports. Verbeteringen werden gemeld in hart,
zenuwstelsel, huid / onderhuid, ademhalings / borstkas / mediastinum, spier / bindweefsel / vasculair,
gastro-intestinale en orgaansystemen.
Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met HES / CEL. Drie (3) patiënten met
HES en CEL geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 3 publicaties. De
leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 16 jaar en imatinib werd toegediend in dosis van
23
G
en
e
es
m
id
de
Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met MDS / MPD. Vijf (5) patiënten met
MDS / MPD geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 4 publicaties. De
leeftijd van de patiënten varieerde van 3 maanden tot 4 jaar en imatinib werd toegediend in doses van
50 mg per dag of doses variërend dagelijks van 92.5-340 mg/m
2
. Alle patiënten vertoonden een
complete hematologische respons, cytogenetische respons en / of moleculair respons.
ln
ie
tl
an
g
Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS / MPD vermeld in 13 publicaties. 21 patiënten
werden behandeld met imatinib 400 mg per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen. In
elf patiënten werd PDGFR gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een PHR.
De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar. In een recente publicatie wees de
bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische remissie
bleven (bereik 32-38 maanden). In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up gegevens van
12 MDS / MPD patiënten met PDGFR gen herschikkingen (5 patiënten van onderzoek B2225)
gerapporteerd. Deze patiënten kregen imatinib voor een mediaan van 47 maanden (bereik 24 dagen –
60 maanden). Bij 6 van deze patiënten is de follow up langer dan 4 jaar. Elf patiënten bereikten snel
CHR; tien hadden volledige verdwijning van cytogenetische afwijkingen en een verlaging of
verdwijning van fusietranscripten zoals gemeten met RT-PCR. Hematologische en cytogenetische
responsen bleven respectievelijk gehandhaafd gedurende een mediaan van 49 maanden (range 19-60)
en 47 maanden (range 16-59). De totale overleving is 65 maanden sinds de diagnose (bereik 25-234).
Imatinib toediening aan patiënten zonder de genetische translocatie resulteert doorgaans in geen
verbetering.
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Een observationele registratie (studie L2401) werd uitgevoerd om veiligheids- en
werkzaamheidsgegevens op lange termijn te verzamelen bij patiënten met myeloproliferatieve
neoplasmen met PDGFR-β-herschikking die behandeld werden met imatinib. De 23 patiënten die
opgenomen werden in dit register kregen een mediane dagelijkse dosis imatinib van 264 mg (bereik:
100 tot 400 mg) gedurende een mediane duur van 7,2 jaar (bereik 0,1 tot 12,7 jaar). Omwille van het
observationele karakter van dit register, waren hematologische, cytogenetische en moleculaire
evaluatiegegevens beschikbaar voor respectievelijk 22, 9 en 17 van de 23 opgenomen patiënten.
Indien conservatief wordt aangenomen dat patiënten voor wie gegevens ontbreken non-responders
waren, werd CHR waargenomen bij 20/23 (87%) patiënten, CCyR bij 9/23 (39,1%) patiënten en MR
bij 11/23 (47,8%) patiënten. Wanneer het responspercentage werd berekend op basis van patiënten
met ten minste één geldige evaluatie, was het responspercentage voor CHR, CCyR en MR
respectievelijk 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) en 11/17 (64,7%).
300mg/m
2
per dag of doses van 200 tot 400 mg per dag. Alle patiënten bereikte complete
hematologische respons, complete cytogenetische respons en / of complete moleculaire respons.
Klinische onderzoeken bij DFSP
Een fase II, open label, multicenter klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd met 12
patiënten met DFSP die werden behandeld met imatinib 800 mg per dag. De leeftijd van de DFSP
patiënten varieerde van 23-75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële
resectieve chirurgie en niet voor verdere resectieve chirurgie overwogen op het moment van de studie.
Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers. Van de 12
ingeschreven patiënten reageerde er 9, één compleet en acht gedeeltelijk. Drie van de partiële
responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie. De mediane behandelingsduur in
onderzoek B2225 was 6.2 maanden, met een maximale duur van 24.3 maanden. Nog eens 6 DFSP
patiënten behandeld met imatinib werden gerapporteerd in 5 gepubliceerde case reports, hun leeftijd
variërend van 18 maanden tot 49 jaar. De volwassen patiënten gemeld in de gepubliceerde literatuur
waren dagelijks behandeld met imatinib 400 mg (4 gevallen) of 800 mg (1 geval) 5 patiënten
vertoonden een respons, 3 compleet en 2 gedeeltelijk. De mediane duur van de behandeling in de
gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en meer dan 20 maanden. De translocatie t (17:22)
[q22:q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig in bijna alle responders van de imatinib
behandeling.
Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met DFSP. Vijf (5) patiënten met DFSP
en PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 3 publicaties. De leeftijd van deze patiënten
varieerde van pasgeboren tot 14 jaar en imatinib werd toegediend in doses van 50 mg per dag of doses
variërend van 400-520 mg/m
2
. Alle patiënten vertoonden een partiële en / of volledige respons.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
G
Biotransformatie
De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine
derivaat, dat
in vitro
een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding. De plasma AUC
van deze metaboliet was slechts 16% van de AUC van imatinib. De plasma eiwitbinding van de N-
gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.
Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de
circulerende radioactiviteit (AUC
(0-48h)
). De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een
aantal minder belangrijke metabolieten.
De
in vitro
resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de
biotransformatie van imatinib katalyseert. Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol,
24
en
e
Distributie
Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95%, op
basis van
in vitro
experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zuur-glycoproteïne, met slechts
weinig binding aan lipoproteïne.
es
m
id
de
Absorptie
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor imatinib is 98%. Er was een hoge
variabiliteit tussen patiënten in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis. Wanneer het middel
werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11%
verlaging van de C
max
en een verlenging van de t
max
met 1,5 uur), met een kleine afname van de AUC
(7,4%) in vergelijking met nuchtere omstandigheden. Het effect van voorafgaande gastro-intestinale
chirurgie op de geneesmiddelabsorptie is niet onderzocht.
ln
ie
Farmacokinetiek van imatinib
De farmacokinetiek van imatinib is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg.
Plasma farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28, wanneer de
plasmaconcentraties een steady state bereikt hadden.
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erythromycine, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacine,
penicilline V) toonden alleen erythromycine (IC
50
50 µM) en fluconazol (IC
50
118 µM) een remming
van het metabolisme van imatinib, dat klinische relevantie kan hebben.
Imatinib toonde
in vitro
aan een competitieve remmer te zijn van markersubstraten voor CYP2C9,
CYP2D6 en CYP3A4/5. K
i
waarden in menselijke levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en
7,9
μmol/L.
Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 2-4
μmol/L,
bijgevolg is een
inhibitie van het CYP2D6 en/of CYP3A4/5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen mogelijk. Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil, maar
het remde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van CYP2C8
(K
i
- 34,7 µM). Deze K
i
waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van imatinib bij
patiënten, er is dan ook geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van ofwel 5-
fluorouracil of paclitaxel en imatinib.
Eliminatie
Op basis van de recovery van de verbinding(en) na een orale dosis van met
14
C-gelabelde imatinib,
werd ongeveer 81% van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68% van de dosis) en de
urine (13% van de dosis). Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25% van de dosis (5%
urine, 20% faeces), de rest zijn metabolieten.
Plasma farmacokinetiek
Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers, was de t
½
ongeveer 18 uur, wat erop wijst dat eenmaal
daagse dosering geschikt is. De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de dosis was
lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 25-1.000 mg imatinib na orale
toediening. Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de
accumulatie bedroeg 1,5 tot 2,5-maal bij steady state bij een eenmaal daagse dosering.
Populatie farmacokinetiek
Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect van
de leeftijd op het distributievolume (12% verhoging bij patiënten ouder dan 65 jaar). Dit verschil
wordt niet als klinisch significant gezien. Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van
imatinib is zodanig dat voor een patiënt die 50 kg weegt de gemiddelde klaring naar verwachting 8,5
L/h is, terwijl voor een patiënt die 100 kg weegt de klaring zal stijgen tot 11,8 L/h. Deze verschillen
worden niet als voldoende beschouwd om een dosisaanpassing op basis van kg lichaamsgewicht te
rechtvaardigen. Er is geen effect van het geslacht op de kinetiek van imatinib.
Farmacokinetiek bij pediatrische patiënten
Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische
patiënten in fase I en fase II studies. Met een dosering bij kinderen van 260 en 340 mg/m
2
/dag werd
een gelijkwaardige blootstelling bereikt als met respectievelijk doseringen van 400 mg en 600 mg bij
volwassen patiënten. De vergelijking van de AUC
(0-24)
op dag 8 en dag 1 bij de 340 mg/m
2
/dag
dosering bleek een 1,7-voudige accumulatie na herhaalde eenmaal daagse toediening.
Op basis van gepoolde populatiefarmacokinetische analyse bij pediatrische patiënten met
hematologische aandoeningen (CML, Ph+ ALL of andere hematologische aandoeningen behandeld
met imatinib) neemt de klaring van imatinib toe met toenemend lichaamsoppervlak (Body Surface
Area (BSA)). Na correctie voor het BSA-effect hadden andere demografische parameters zoals
leeftijd, lichaamsgewicht en Body Mass Index geen klinisch significante effecten op de blootstelling
aan imatinib. De analyse bevestigde dat blootstelling aan imatinib bij pediatrische patiënten die
260 mg/m² eenmaal per dag kregen (niet meer dan 400 mg eenmaal daags) of 340 mg/m² eenmaal per
dag (niet meer dan 600 mg eenmaal daags) vergelijkbaar was met de blootstelling bij volwassen
patiënten die imatinib 400 mg of 600 mg eenmaal per dag kregen.
G
Orgaan functie stoornissen
Imatinib en zijn metabolieten worden niet in significante mate via de nieren uitgescheiden. Patiënten
met milde en matige nierfunctiestoornissen blijken een hogere plasmablootstelling te hebben dan
patiënten met een normale nierfunctie. De toename is ongeveer 1,5 tot 2-voudig, overeenkomend met
25
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
een 1,5-voudige verhoging van plasma AGP, waaraan imatinib sterk bindt. De vrije geneesmiddel
klaring van imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar tussen patiënten met een nierfunctiestoornis en
patiënten met een normale nierfunctie, aangezien de renale uitscheiding slechts een geringe
eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke inter-
individuele variatie is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met een
verschillende mate van leverfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie
(zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsstudies met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische veranderingen aan
bij ratten, honden en apen, gepaard gaan met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.
De lever was een doelorgaan bij ratten en honden. Milde tot matige verhoging van transaminasen en
lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en albumine niveaus werden bij beide
diersoorten waargenomen. Er werden geen histopathologische veranderingen waargenomen in
rattenlever. Ernstige levertoxiciteit werd waargenomen bij honden die gedurende 2 weken behandeld
werden, met verhoogde leverenzymen, hepatocellulaire necrose, galweg necrose, en galweg
hyperplasie.
Renale toxiciteit werd waargenomen bij apen die gedurende 2 weken behandeld werden, met focale
mineralisatie en dilatatie van de renale tubuli en tubulaire nefroseBij verschillende van deze dieren
werden verhoogde “blood urea nitrogen” (BUN) en creatinine waargenomen.. Bij ratten werd
hyperplasie van het transitionele epithelium in de renale papillen en in de urineblaas waargenomen bij
doseringen van
≥
6 mg/kg in het 13 weken durende onderzoek, zonder veranderingen in serum- of
urineparameters. Een verhoogd aantal opportunistische infecties werd waargenomen bij chronische
imatinib behandeling.
In een 39-weken durende studie bij apen, werd geen NOAEL (“no observed adverse effect level”)
vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/kg, ongeveer een-derde van de humane maximumdosis van
800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak. De behandeling resulteerde in een verslechtering van
normaal onderdrukte malaria infecties bij deze dieren.
Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een
in vitro
bacteriële
celtest(Ames-test), een
in vitro
bepaling in zoogdiercellen (muis lymfoom) en een
in vivo
rat
micronucleus test. Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een
in vitro
zoogdiercel assay (Chinese hamster eierstok) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de
aanwezigheid van metabole activatie. Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook
aanwezig zijn in het eindproduct zijn positief voor mutagenese in de Ames test. Een van deze
intermediaire producten was ook positief in de muislymfoomtest.
G
In een fertiliteitsonderzoek, waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd
werden, was het gewicht van testiculs en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd
bij 60 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Dit werd niet waargenomen bij doseringen
≤ 20
mg/kg. Een lichte tot matige
reductie in de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses
≥ 30
mg/kg.
Wanneer vrouwelijke ratten werden gedoseerd vanaf 14 dagen voor de paring en verder tot dag 6 van
de zwangerschap, was er geen effect op de paring of op het aantal zwangere wijfjes. Bij een dosis van
60 mg/kg, vertoonden vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een
gereduceerd aantal levende foetussen. Dit werd niet waargenomen bij doseringen
≤ 20
mg/kg.
In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in
de 45 mg/kg/dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht. Bij dezelfde dosis, was het aantal
26
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.
doodgeboren pups en dat stierf tussen dag 0 en 4 postpartum verhoogd. In de F
1
nakomelingen
warenbij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd vanaf de geboorte tot
ze werden gedood en het aantal jongen dat het criterium bereikte voor de preputiale scheiding was
licht gedaald. F
1
fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl een toename van het aantal resorpties en een
verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij 45 mg/kg/dag. De “No Observed
Effect Level” (NOEL) voor zowel de moederdieren als de F
1
generatie was 15 mg/kg/dag (een vierde
van de maximum humane dosis van 800 mg).
Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doseringen
≥
100
mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezige/gereduceerde
frontale en afwezige pariëtale botten. Deze effecten werden niet waargenomen bij doseringen
≤
30
mg/kg.
Er werden geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd in de ontwikkelingstoxicologiestudie bij jonge
ratten (dag 10 tot 70 postpartum) ten opzichte van de bekende doelorganen bij volwassen ratten. In de
toxicologiestudie bij jonge ratten werden effecten op groei, vertraging in vaginale opening en
preputiale scheiding waargenomen bij ongeveer 0,3 tot 2 maal de gemiddelde pediatrische
blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m
2
. Verder werd mortaliteit waargenomen
bij jonge ratten (omstreeks de periode van spenen) bij ongeveer 2 maal de gemiddelde pediatrische
blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m
2
.
In de 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie bij ratten resulteerde toediening van imatinib van 15, 30 en
60 mg/kg/dag in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60
mg/kg/dag en vrouwtjes bij
≥ 30
mg/kg/dag. Histopathologisch onderzoek van dode dieren lieten
cardiomyopathie (beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes) en preputiale
klierpapillomen zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren.
Doelorganen voor neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en
clitorale klier, dunne darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.
Papillomen/carcinomen van de preputiale/clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/kg/dag,
wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstelling bedraagt (gebaseerd op AUC) bij
respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen
(gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m
2
/dag. De “No Observed Effect Level” (NOEL) was 15 mg/kg/dag.
De nieradenomen/carcinomen, de urineblaas en urethra papillomen, de dunne darm adenocarcinomen,
de bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire tumoren van de bijnieren en de niet-
glandulaire maag papillomen/carcinomen werden waargenomen bij 60 mg/kg/dag, wat ongeveer 1,7 of
1 keer de humane dagelijkse blootstelling bedraagt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400
mg/dag of 800 mg/dag, en 1,2 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen (gebaseerd op AUC) bij
340 mg/m
2
/dag. De No Observed Effect Level (NOEL) was 30 mg/kg/dag.
Niet-neoplastische lesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische onderzoeken, waren het
cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden. De belangrijkste veranderingen
waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie bij sommige dieren.
G
De werkzame stof imatinib vertoont een milieurisio voor sediment organismen.
en
e
Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniteitsstudie bij ratten zijn nog
niet opgehelderd voor de mens.
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
27
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
Inhoud van de capsule:
Microkristallijn cellulose
Copovidon
Crospovidon
Natriumstearylfumaraat
Hydrofoob colloïdaal siliciumdioxide
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Huls van de capsule:
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide geel (E172)
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleen glycol
Ammonia oplossing
Kalium hydroxide
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules
Inhoud van de capsule:
Microkristallijn cellulose
Copovidon
Crospovidon
Natriumstearylfumaraat
Hydrofoob colloïdaal siliciumdioxide
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Huls van de capsule:
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide geel (E172)
IJzeroxide rood (E172)
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleen glycol
Ammonia oplossing
Kalium hydroxide
G
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules
Inhoud van de capsule:
Microkristallijn cellulose
Copovidon
Crospovidon
Natriumstearylfumaraat
Hydrofoob colloïdaal siliciumdioxide
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
28
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Huls van de capsule:
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide geel (E172)
IJzeroxide rood (E172)
IJzeroxide zwart (E172)
Drukinkt:
Schellakglazuur 45%
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleen glycol
Ammoniahydroxide 28%
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaar beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking in order ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules
Al/PVC-PVDC blister. Een blister bevat 10 capsules.
Verpakkingen van 10, 30, 60 en 90 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Hanteren van geopende capsules door vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Aangezien uit dierproeven reproductietoxiciteit is gebleken, en het potentiële risico voor de menselijke
foetus niet bekend is, dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd die capsules openen te worden
geadviseerd om de inhoud met de nodige voorzichtigheid te behandelen en contact met de huid en
ogen of inademing te voorkomen (zie rubriek 4.6 ). De handen moeten onmiddellijk na hanteren van
geopende capsules worden gewassen.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
G
en
e
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
es
m
id
de
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules
Al/PVC/Aclar blister. Een blister bevat 8 of 10 capsules.
Verpakkingen van 24, 48, 60, 96, 120 en 180 capsules.
ln
ie
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
Al/PVC/Aclar blister. Een blister bevat 10 capsules.
Verpakkingen van 30 en 90 capsules.
tl
an
g
29
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
IJsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
G
en
e
es
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European
Medicines Agency http://www.ema.europa.eu
m
id
de
ln
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 april 2013
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
ie
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
tl
an
g
30
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules
EU/1/13/825/020
EU/1/13/825/021
EU/1/13/825/022
EU/1/13/825/023
er
g
er
eg
is
t
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules
EU/1/13/825/003
EU/1/13/825/004
EU/1/13/825/005
EU/1/13/825/006
EU/1/13/825/007
EU/1/13/825/019
re
er
d
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
EU/1/13/825/001
EU/1/13/825/002
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 0,19 mg lecithine (soja) (E322)
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 0,75 mg lecithine (soja) (E322)
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Imatinib Actavis is geïndiceerd voor de behandeling van
-
pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-abl)
positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet als
eerstelijns behandeling wordt aangemerkt.
-
pediatrische patiënten met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa therapie,
of in de acceleratie fase of in de blastaire crisis.
-
volwassen patiënten met Ph+ CML in de blastaire crisis.
-
volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom
positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie.
-
volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie
-
volwassen patiënten met myelodysplastische / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD)
geassocieerd met bloedplaatjes afkomstige groeifactor receptor (PDGFR) gen herschikkingen.
-
volwassen patiënten met gevorderde hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische
eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFRα
omlegging.
G
en
e
es
m
id
de
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
Ovale, biconvexe donkergele tot bruine filmomhulde tablet, 18,6 x 6,6 mm, met het bedrijfslogo aan
één zijde en “37” en een breukstreep aan de andere zijde.
De breukstreep dient niet om de tablet te breken.
ln
ie
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
Ronde, biconvexe donkergele tot bruine filmomhulde tablet, diameter 9.2 mm, met het bedrijfslogo
aan één zijde en “36” en een breukstreep aan de andere zijde.
De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.
tl
an
g
31
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Het effect van imatinib op het resultaat van beenmergtransplantatie werd niet vastgesteld.
Imatinig Actavis is geïndiceerd
voor
-
De behandeling van volwassen patiënten met inoperabele dermatofibrosarcoma protuberans
(DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en / of gemetastaseerde DFSP die niet in
aanmerking komen voor een operatie.
Bij volwassen en pediatrische patiënten, wordt de effectiviteit van imatinib gebaseerd op algemene
hematologische en cytogenetische respons en progressievrije overleving bij CML, op hematologische
en cytogenetiche responscijfers in
Ph + ALL, MDS / MPD, op hematologisch responscijfers in HES / CEL en op objectieve
responscijfers bij volwassen patiënten met inoperabele en / of gemetastaseerde DFSP. De ervaring met
imatinib bij patiënten met MDS / MPD geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen is zeer beperkt
(zie rubriek 5.1). Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of een verlengde
overleving voor deze ziekten laten zien.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden geïnitieerd door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met
hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
Dosering
Dosering voor CML bij pediatrische patiënten
De dosering voor kinderen moet worden gebaseerd op het lichaamsoppervlak (mg/m
2
). Een dosis van
340 mg/m
2
per dag wordt aanbevolen voor kinderen met chronische fase van CML en de gevorderde
CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). De behandeling kan gegeven
worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over
twee toedieningen - een 's morgens en een' s avonds. De aanbevolen dosis is momenteel gebaseerd op
een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Er is geen ervaring met de
behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar.
G
Dosisverhoging van 340 mg/m
2
per dag naar 570 mg/m
2
per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet
worden overschreden) kan worden overwogen bij kinderen indien er geen ernstige bijwerkingen of
ernstige niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of trombocytopenie zijn opgetreden, onder de
volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip), indien men er niet in slaagt
een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden;
indien men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12
32
en
e
es
Dosisverhoging van 600 mg naar een maximum van 800 mg (400 mg tweemaal daags toegediend) bij
patiënten met blastaire crisis kan worden overwogen bij afwezigheid van ernstige bijwerkingen en
ernstige niet-leukemie gerelateerde neutropenie of trombocytopenie in de volgende gevallen: bij
progressie van de ziekte (op elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische
respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een
cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder
bereikte hematologische en/of cytogenetische respons.Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd
na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij
hogere doseringen.
m
id
de
ln
ie
Behandelingsduur: In klinische onderzoeken werd de behandeling met imatinib voortgezet tot
progressie van de ziekte. Het effect van het stopzetten van de behandeling na het bereiken van een
complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.
tl
an
g
Dosering voor CML bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis van imatinib is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de blastaire crisis.
Blastaire
crisis wordt gedefinieerd als blasten ≥
30% in bloed of beenmerg of extra-medullaire ziekte
anders dan hepatosplenomegalie.
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/of cytogenetische respons.
Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een
toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doseringen.
Dosering voor Ph + ALL bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosering van imatinib is 600 mg / dag voor volwassen patiënten met Ph + ALL.
Hematologische experts van de behandeling van deze ziekte moet de therapie begeleiden in alle fasen
van de zorg.
Behandelingsschema: Op basis van de bestaande gegevens, is aangetoond dat imatinib effectief en
veilig is bij toediening van 600 mg / dag in combinatie met chemotherapie in de inductie-,
consolidatie- en onderhoudsfase van chemotherapie (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met
nieuw gediagnosticeerde Ph + ALL. De duur van de behandeling met imatinib kan variëren met het
gekozen behandelingsprogramma, maar in het algemeen geeft langere blootstelling aan imatinib betere
resultaten.
Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph + ALL is 600 mg / dag imatinib
monotherapie veilig, effectief en kan het worden gegeven totdat progressie van de ziekte optreedt.
Dosering voor MDS / MPD
De aanboven dosering van imatinib is 400 mg / dag voor volwassen patiënten met MDS / MPD.
Behandelingsduur: In het enige klinische onderzoek tot nu toe, werd de behandeling met imatinib
voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1). Op het moment van de analyse had de
behandelinsduur een mediaan van 47 maanden (24 dagen – 60 maanden).
Dosering voor HES / CEL
De aanbevolen dosis imatinib is 100 mg / dag voor volwassen patiënten met HES / CEL.
De behandeling moet worden voorgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.
Aanpassing in geval van bijwerkingen
Niet-hematologische bijwerkingen
Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door gebruik van imatinib, moet de
behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Daarna kan de behandeling
worden hervat zoals voorgeschreven, afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van het voorval.
G
Als verhogingen van bilirubine > 3 x institutionele bovengrens van normaal (IULN) of van
levertransaminasen > 5 x IULN optreden, moet imatinib worden gestopt totdat de bilirubine niveaus
zijn teruggekeerd naar < 1,5 x IULN en de transaminasespiegels tot < 2,5 x IULN. De behandeling
met imatinib mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis. Bij volwassenen
dient de dosis verlaagd te worden van 400 naar 300 mg of van 600 naar 400 mg, of van 800 mg naar
600 mg, en bij kinderen van 340 naar 260 mg/m
2
/dag.
Hematologische bijwerkingen
en
e
es
Dosering voor DFSP
De aanbevolen dosering van imatinib is 800 mg / dag voor volwassen patiënten met DFSP.
m
id
de
Een dosisverhoging van 100 mg tot 400 mg kan worden overwogen in afwezigheid van bijwerkingen,
als evaluaties wijzen op een onvoldoende respons op de therapie.
ln
ie
tl
an
g
33
er
g
Dosering voor Ph+ ALL bij kinderen
De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m
2
). De dosis van
340 mg/m
2
per dag wordt aanbevolen voor kinderen met Ph+ ALL (totale dosis niet hoger dan
600 mg).
er
eg
is
t
re
er
d
Dosisverlaging of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en trombocytopenie
worden aanbevolen, zoals aangegeven in de onderstaande tabel.
Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie:
HES / CEL (start dosis 100 mg)
ANC < 1.0 x 10
9
/L en / of
bloedplaatjes < 50 x 10
9
/L
1. Stop met imatinib totdat ANC
≥ 1.5 x 10
9
/L en bloedplaatjes
≥ 75 x 10
9
/L.
2.
Hervat behandeling met
imatinib zoals de vorige
dosis (d.w.z. voor de
ernstige bijwerking).
1. Stop met imatinib totdat ANC
≥ 1.5 x 10
9
/L en bloedplaatjes
≥ 75 x 10
9
/L.
2.
Hervat behandeling met
imatinib zoals de vorige
dosis (d.w.z. voor de
ernstige bijwerking).
3.
In geval van heroptreden
van ANC < 1.0 x 10
9
/L
en / of bloedplaatjes
< 50 x 10
9
/L, herhaal stap 1
en hervat imatinib bij
verminderde dosis van
300 mg
1.
Stop imatinib tot ANC
≥
1.5 x 10
9
/L en
trombocyten ≥
75 x 10
9
/L.
2.
Hervat de behandeling met
imatinib met de voorgaande
dosis (d.w.z. voor het
optreden van de ernstige
bijwerking).
3.
In hetgeval van heroptreden
van ANC < 1.0 x 10
9
/L
en/of trombocyten
< 50 x 10
9
/L, herhaal stap 1
en hervat imatinib met een
verminderde dosis van
260 mg/m
2
.
1.
Controleer of de cytopenie
verband houdt met de
leukemie
(beenmergaspiratie of –
biopsie).
2.
Indien er geen verband is
tussen de cytopenie en de
leukemie, verlaag dan de
dosis imatinib tot 400 mg.
3.
Indien de cytopenie
gedurende 2 weken
aanhoudt, verlaag dan de
dosis verder tot 300 mg.
4.
Indien de cytopenie
gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds
Pediatrische chronische fase
CML (bij een dosis van
340 mg/m
2
)
ANC < 1.0 x 10
9
/L en/of
trombocyten < 50 x 10
9
/L
es
G
en
e
CML in blastaire crisis en
ALL (startdosis 600 mg)
m
id
de
Ph+
ln
ANC < 0.5 x 10
9
/L en/of
trombocyten < 10 x 10
9
/L
a
ie
tl
an
g
34
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
MDS / MPD (start dosis
400 mg)
HES / CEL (dosis 400 mg)
ANC < 1.0 x 10
9
/L en / of
bloedplaatjes < 50 x 10
9
/L
Pediatrische acceleratie fase
CML en blastaire crisis
(startdosis 340 mg/m
2
)
a
ANC < 0.5 x 10
9
/L en/of
trombocyten < 10 x 10
9
/L
1.
2.
3.
4.
ln
ie
tl
DFSP (startdosis 800 mg)
ANC < 1.0 x 10
9
/L en / of
bloedplaatjes < 50 x 10
9
/L
1.
2.
3.
G
Speciale patiëntgroepen
Gebruik bij kinderen:
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML en bij kinderen
jonger dan 1 jaar met Ph+ ALL (zie rubriek 5.1). De ervaring bij kinderen met MDS / MPD, DFSP, en
HES / CEL is zeer beperkt.
De veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij kinderen jonger dan 18 jaar met MDS / MPD, DFSP
en HES / CEL zijn niet vastgesteld in klinische studies. Momenteel beschikbare gepubliceerde
gegevens worden in rubriek 5.1 samengevat, maar een doseringsadvies kan niet worden gemaakt.
Leverinsufficiëntie:
Imatinib wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd. De minimale
aanbevolen dosis van 400 mg per dag moet worden gegeven aan patiënten met milde, matige of
en
e
ANC = absoluut aantal neutrofiele granulocyten
a
optredend na een behandelingsduur van tenminste 1 maand
es
geen verband is met de
leukemie, stop imatinib
totdat ANC
≥
1 x 10
9
/L en
trombocyten
≥
20 x 10
9
/L,
hervat daarna de
behandeling met 300 mg.
Controleer of de cytopenie
verband houdt met de
leukemie
(beenmergaspiraat of –
biopsie).
Indien er geen verband is
tussen de cytopenie en de
leukemie, verlaag de dosis
imatinib tot 260 mg/m
2
.
Indien de cytopenie
gedurende 2 weken
aanhoudt, verlaag dan de
dosis verder tot 200 mg/m
2
.
Indien de cytopenie
gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds
geen verband is met de
leukemie, stop imatinib tot
ANC ≥
1 x 10
9
/L en
trombocyten
≥
20 x 10
9
/L,
hervat daarna de
behandeling met
200 mg/m
2
.
Stop met imatinib totdat ANC
≥ 1.5 x 10
9
/L en bloedplaatjes
≥ 75 x 10
9
/L.
Hervat behandeling met
imatinib 600 mg
In geval van heroptreden
van ANC < 1.0 x 10
9
/L
en / of bloedplaatjes
< 50 x 10
9
/L, herhaal stap 1
en hervat imatinib bij
verminderde dosis van
400 mg
m
id
de
an
g
35
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
ernstige leverfunctiestoornissen. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie
rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Classificatie van leverfunctiestoornissen:
Leverfunctiestoornissen
Mild
Lever functie testen
Totaal bilirubine: = 1.5 ULN
AST: > ULN (kan normaal zijn of < ULN indien totaal
bilirubine is > ULN)
Totaal bilirubine: > 1.5-3.0 ULN
AST: elke waarde
Totaal bilirubine: > 3-10 ULN
AST: elke waarde
Matig
Ernstig
ULN = gebruikelijke “upper limit of normal”
AST = aspartaat aminotransferase
Wijze van toediening
De voorgeschreven dosering moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water
om het risico op gastro-intestinale irritaties te minimaliseren. Doseringen van 400 mg of 600 mg
dienen eenmaal daags te worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosering van 800 mg als 400 mg
tweemaal per dag dient te worden toegediend, 's morgens en' s avonds.
Voor patiënten die geen filmomhulde tabletten kunnen inslikken, mogen de tabletten worden
gedispergeerd in een glas niet-bruisend water of appelsap. Het benodigde aantal tabletten moet in de
juiste hoeveelheid drank (ongeveer 50 ml voor een 100 mg tablet en 200 ml voor een 400 mg tablet)
worden geplaatst en geroerd met een lepel. De suspensie moet onmiddellijk worden toegediend na
volledig uiteenvallen van de tablet(ten).
G
4.3
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor soja of pinda.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Wanneer imatinib gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt toegediend, bestaat er een risico op
geneesmiddeleninteracties. Voorzichtigheid is geboden wanneer imatinib wordt ingenomen met
proteaseremmers, azoolantimycotica, bepaalde macroliden (zie rubriek 4.5), CYP3A4 substraten met
36
en
e
Contra-indicaties
es
m
id
de
ln
Voor doseringen van 400 mg en hoger (zie dosisaanbevelingen hierboven) is een 400 mg tablet (niet
deelbaar) beschikbaar.
Voor andere doseringen dan 400 mg en 800 mg (zie dosisaanbevelingen hierboven) is een deelbaar
100 mg tablet beschikbaar.
ie
tl
an
g
Ouderen patienten:
De farmacokinetiek van imatinib is niet specifiek onderzocht bij ouderen. Er
werden geen significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen
patiënten in klinische onderzoeken, welke meer dan 20% patiënten omvatten van 65 jaar en ouder. Er
is geen specifieke dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.
er
g
er
Nierinsufficiëntie:
De minimale aanbevolen dosis van 400 mg dagelijks dient als startdosis te worden
gegeven aan patiënten met nierfunctiestoornissen of patiënten die gedialyseerd worden. Echter, bij
deze patiënten is voorzichtigheid geboden. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt
verdragen. Wanneer deze wel wordt verdragen kan de dosis bij gebrek aan werkzaamheid worden
verhoogd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
eg
is
t
re
er
d
een beperkt therapeutische bereik (e.g. cyclosporine, pimozide,tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di-
ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetacel, quinidine of warfarine en andere
coumarinederivaten) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van imatinib en andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (b.v.
dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of
Hypericum perforatum,
ook
bekend als St. Janskruid), kan de blootstelling aan imatinib significant reduceren, en mogelijk het
risico op falen van de therapie verhogen. Daarom dient gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4
inductoren met imatinib te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Hypothyroïdie
Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben
ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregentijdens de behandeling met
imatinib (zie rubriek 4.5). De spiegels van thyroïd stimulerend hormoon (TSH-spiegels) moeten bij
deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Bij patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) met occulte infiltratie van HES-cellen binnen het
myocard, geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/linker ventriculaire disfunctie geassocieerd met
HES-celdegranulatie bij de initiatie van een behandeling met imatinib. De aandoening bleek reversibel
te zijn door toediening van systemische steroïden, circulatoire ondersteunende maatregelen en tijdelijk
staken van imatinib. Aangezien cardiale bijwerkingen soms zijn gemeld met imatinib, dient een
zorgvuldige beoordeling van de baten/risico van de imatinib behandeling te worden overwogen in de
HES/CEL populatie vóór de start van de behandeling.
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten met PDGFR gen herschikkingen zijn mogelijk
geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties. Onderzoek door een cardioloog, het maken van een
echocardiogram en de bepaling van serum troponine dient daarom te worden overwogen bij patiënten
met HES/CEL, en bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties,
voordat imatinib wordt toegediend. Als één van beide af wijkt, dient een vervolgbezoek aan de
37
G
en
e
Patiënten met hartaandoeningen
Patiënten met hartaandoeningen, risicofactoren voor hartfalen of een voorgeschiedenis van nierfalen
dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd, en elke patiënt met tekenen of symptomen die
overeenkomen met hart- of nierfalen dient te worden geëvalueerd en behandeld.
es
m
id
de
Vocht retentie
Gevallen van ernstige vochtretentie (pleurale effusie, oedeem, longoedeem, ascites, oppervlakkig
oedeem) zijn gemeld bij ongeveer 2,5% van de nieuw gediagnosticeerde CML patiënten die imatinib
gebruiken. Daarom is het sterk aanbevolen patiënten regelmatig te wegen. Een onverwacht snelle
gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te worden en indien nodig dienen passende
ondersteunende zorg en therapeutische maatregelen te worden genomen. In klinische studies was er
een verhoogde incidentie van deze bijwerkingen bij oudere patiënten en patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met
cardiale disfunctie.
ln
ie
tl
an
g
Gevallen van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met chemotherapie in hoge doseringen, werd een toename in
ernstige leverreacties waargenomen. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in
gevallen waar imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat dit
geassocieerd is met leverdisfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
er
g
er
Hepatotoxiciteit
Het metabolisme van imatinib is voornamelijk hepatisch, en slechts 13% van de excretie vind plaats
via de nieren. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere
bloedwaarden en leverenzymen zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2).
Notie moet worden genomen van het feit dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben die tot
een hepatische stoornis kunnen leiden.
eg
is
t
re
er
d
cardioloog en het profylactisch gebruik van systemische steroïden (1-2 mg / kg) gedurende één tot
twee weken gelijktijdig met imatinib te worden overwogen bij de start van de therapie.
Gastro-intestinale hemorragie
In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werden zowel gastro-
intestinale als intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Gebaseerd op de
beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (bv. tumorgrootte, tumorlocatie,
coagulatiestoornissen) geïdentificeerd waardoor patiënten met GIST een hoger risico voor een van
beide typen hemorragie zouden hebben. Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden
deel uitmaken van de aard en het klinisch verloop van GIST, dienen de standaardgebruiken
en -procedures voor de monitoring en de behandeling van hemorragieën bij alle patiënten te worden
gevolgd.
Bovendien is “gastric antral vascular ectasia” (GAVE of watermeloenmaag), een zeldzame oorzaak
van gastro-intestinale hemorragie, gemeld bij postmarketingervaring bij patiënten met CML, ALL en
andere aandoeningen (zie rubriek 4.8). Indien nodig kan stoppen met de behandeling met imatinib
overwogen worden.
Trombotische microangiopathie
Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers (TKI’s) zijn geassocieerd met trombotische microangiopathie (TMA),
waaronder individuele meldingen van gevallen voor Imatinib Actavis (zie rubriek 4.8). In geval van
laboratoriumuitslagen of klinische bevindingen die geassocieerd worden met TMA bij een patiënt die
behandeld wordt met Imatinib Actavis, dient de behandeling met Imatinib Actavis te worden gestaakt
en moet er een grondige beoordeling op TMA worden uitgevoerd, waaronder een bepaling van
ADAMTS13-activiteit en anti-ADAMTS13-antilichamen. Als anti-ADAMTS13-antilichamen zijn
gestegen in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, dient de behandeling met Imatinib
Actavis niet opnieuw te worden gestart.
Laboratorium testen
Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met imatinib.
Behandeling van CML patiënten met imatinib is in verband gebracht met neutropenie of
trombocytopenie. Echter, het optreden van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase
van de ziekte die behandeld wordt en ze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratie fase van
38
G
en
e
es
Fototoxiciteit
Blootstelling aan direct zonlicht moet vermeden of tot een minimum beperkt worden, vanwege het
risico op fototoxiciteit geassocieerd met een behandeling met imatinib. Patiënten moeten worden
geïnstrueerd om maatregelen te nemen zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF).
m
id
de
Hepatitis B-reactivering
Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen
nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen
resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale
afloop.
Voorafgaand aan een behandeling met Imatinib Actavis, dienen patiënten te worden getest op een
HBV-infectie.. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B
dienen te worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een
positieve hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die
positief testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een
behandeling met Imatinib Actavis noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen
en symptomen van een actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na
beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.8).
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
Tumorlysissyndroom
Als gevolg van het mogelijk optreden van tumorlysissyndroom (TLS), zijn correctie van klinisch
significante dehydratatie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van
imatinib (zie rubriek 4.8).
re
er
d
CML of in de blastaire crisis dan bij patiënten met chronische fase van CML. De behandeling met
imatinib kan onderbroken worden of de dosis kan verlaagd worden, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
De leverfunctie (transaminasen, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig te worden
gecontroleerd bij patiënten die imatinib gebruiken.
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie, blijkt de imatinib plasma blootstelling hoger dan die bij
patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur
glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten. Aan patiënten met
nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven. Patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. De dosis kan worden verlaagd
indien deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Langetermijnbehandeling met imatinib kan gepaard gaan met een klinisch significante afname van de
nierfunctie. De nierfunctie moet daarom worden gecontroleerd voor de start met imatinibtherapie en
moet nauwgezet worden opgevolgd gedurende de behandeling, vooral bij patiënten met risicofactoren
voor nierinsufficiëntie. Als nierinsufficiëntie wordt waargenomen, moet een geschikt behandelplan
worden ingesteld in overeenstemming met de standaard behandelingsrichtlijnen.
Pediatrische populatie
Er zijn gevallen van groeivertraging gemeld bij kinderen en jonge adolescenten die imatinib
gebruiken. In een observationele studie in de pediatrische CML-populatie, werd een statistisch
significante daling (maar van onbepaalde klinische relevantie) van de mediane score voor de
standaarddeviatie van de lengte gemeld na 12 en 24 maanden behandeling in twee kleine subgroepen,
onafhankelijk van puberteitsstatus of geslacht. Een nauwlettende opvolging van de groei van kinderen
die met imatinib worden behandeld, is aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen
verhogen:
Stoffen die de cytochroom P450 iso-enzym CYP3A4 activiteit kunnen remmen (bijvoorbeeld
proteaseremmers zoals indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir,
boceprevir; azoolantimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, bepaalde
macroliden zoals erytromycine, claritromycine en telitromycine) kunnen het metabolisme verlagen en
de imatinib concentraties verhogen. Er was een significante verhoging in blootstelling aan imatinib te
zien bij gezonde proefpersonen (de gemiddelde C
max
en AUC van imatinib stegen met respectievelijk
26% en 40%), wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enkele dosis ketoconazol (een
CYP3A4 remmer). Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van imatinib met remmers van de
CYP3A4 familie.
Werkzame stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen
verlagen:
Stoffen die de CYP3A4 activiteit induceren, b.v. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine,
rifampicine, fenobarbital, fosfenytoïne, primidone of
Hypericum perforatum,
ook bekend als
St. Janskruid) kunnen de blootstelling aan imatinib significant reduceren en hiermee het risico op falen
van de behandeling verhogen. Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine 600 mg gevolgd
door een enkele dosis van 400 mg imatinib resulteerde in een afname van de C
max
en AUC
(0-∞)
van ten
minste 54% en 74% van de respectievelijke waarden zonder behandeling met rifampicine. Soortgelijke
39
G
en
e
es
m
id
de
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen ‘natriumvrij’ is.
ln
ie
Lecithine (soja)
Dit geneesmiddel bevat lecithine (soja). Patiënten die allergisch zijn voor pinda of soja, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen die werden behandeld met
imatinib terwijl zij enzym-inducerende anti-epileptica (EIAEDs) gebruikten, zoals carbamazepine,
oxcarbazepine en fenytoïne. De plasma-AUC van imatinib verminderde met 73% in vergelijking met
patiënten die geen EIAEDs gebruikten. Gelijktijdig gebruik van rifampicine of andere krachtige
CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden vermeden.
Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door imatinib:
Imatinib verhoogt de gemiddelde C
max
en AUC van simvastatine (CYP3A4-substraat) respectievelijk
2- en 3,5-voudig, hetgeen wijst op een remming van CYP3A4 door imatinib. Daarom is
voorzichtigheid aanbevolen bij het toedienen van imatinib en CYP3A4 substraten met een smalle
therapeutische breedte (bv. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di-ergotamine,
fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel en quinidine). Imatinib kan de
plasmaconcentratie verhogen van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen (b.v.
triazol-benzodiazepines, dihydropyridine calciumantagonisten, bepaalde HMG-CoA-reductase
remmers, i.e. statines, enz.).
Door bekende verhoogde risico’s op bloeding in combinatie met het gebruik van imatinib (b.v.
bloedingen), zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben laag moleculair gewicht of standaard
heparine moeten gebruiken in plaats van cumarine derivaten zoals warfanine.
In vitro
remt imatinib de cytochroom P450 iso-enzym CYP2D6-activiteit in concentraties
vergelijkbaar met deze die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden. Imatinib, tweemaal daags 400 mg, had
een remmend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, C
max
en AUC van
metoprolol waren verhoogd met ongeveer 23% (90% CI [1.16-1.30]). Dosisaanpassingen blijken niet
nodig te zijn wanneer imatinib gelijktijdig wordt toegediend met CYP2D6 substraten. Voorzichtigheid
is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals metoprolol.
Bij patiënten die worden behandeld met metoprolol dient klinische controle te worden overwogen.
In vitro
remt imatinib de paracetamol O-glucuronidering met een Ki waarde van 58,5 micromol/L.
Deze remming werd
in vivo
na toediening van imatinib 400 mg en paracetamol 1000 mg niet
waargenomen. Hogere doses van imatinib en paracetamol zijn niet onderzocht.
Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma
blootstelling aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer imatinib gelijktijdig wordt toegediend (zie
rubriek 4.4). Voorzichtigheid wordt daarom aanbevolen. Echter, het mechanisme van de waargenomen
interactie is momenteel niet bekend.
Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen imatinib met
chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddelinteracties tussen imatinib en chemotherapie zijn
niet goed gekarakteriseerd. Bijwerkingen van imatinib, d.w.z. hepatotoxiciteit, myelosuppressie of
andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met L-asparaginase geassocieerd kan
worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8). Daarom zijn bijzondere voorzorgen vereist
bij het gebruik van imatinib in combinatie.
4.6
G
Vruchtbare vrouwen
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet worden aangeraden om effectieve contraceptie te gebruiken
tijdens de behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling met
Imatinib Actavis.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Er zijn
post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen bij kinderen van
40
en
e
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
es
m
id
de
ln
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer imatinib en hoge doses paracetamol gelijktijdig worden
gebruikt.
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
vrouwen die imatinib genomen hadden. Uit dieronderzoek is echter reproductietoxiciteit gebleken (zie
rubriek 5.3).Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend. Imatinib mag niet worden gebruikt
tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Als het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap,
moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Er is beperkte informatie over de imatinib verdeling in de moedermelk. Onderzoeken bij twee
vrouwen die borstvoeding gaven lieten zien dat zowel imatinib als de actieve metaboliet kan worden
gedistribueerd in de moedermelk. De melk-plasma ratio is onderzocht bij een enkele patiënt en werd
bepaald op 0,5 voor imatinib en 0,9 voor de metaboliet, dit suggereert grotere distributie van de
metaboliet in de melk. Gezien de gecombineerde concentratie van imatinib en zijn metaboliet en de
maximale dagelijkse melkinname door zuigelingen, wordt verwacht dat de totale blootstelling laag is
(~ 10% van een therapeutische dosis). Echter, aangezien de effecten van een lage dosis blootstelling
van de zuigeling aan imatinib onbekend zijn, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de
behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling met Imatinib
Actavis.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies, werd de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet beïnvloed,
hoewel er effecten op voortplantingsparameters werden waargenomen (zie rubriek 5.3). Studies over
het effect op de vruchtbaarheid en gametogenese bij patiënten die imatinib gebruiken zijn niet
uitgevoerd. Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid bij imatinib behandeling moeten dit
met hun arts bespreken.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
4.8
Bijwerkingen
G
In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het geneesmiddel vanwege geneesmiddel-
gerelateerde bijwerkingen waargenomen bij 2,4% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten, 4% van
de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon therapie, 4% van de patiënten in de
acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5% van de patiënten in de blastaire crisis na falen
van interferon therapie. Bij GIST werd bij 4 % van de patiënten het onderzoeksgeneesmiddel
stopgezet vanwege geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen.
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen. Er werd meer
myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST patiënten, wat waarschijnlijk te wijten is aan
de onderliggende ziekte. In het onderzoek bij patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde GIST,
traden CTC graad 3/4 gastro-intestinale bloedingen op bij 7 (5%) patiënten, intra-tumorale bloedingen
(bij 3 patiënten) of beide (bij 1 patiënt). GI tumoren kunnen de bron zijn geweest van de gastro-
intestinale bloedingen (zie rubriek 4.4). GI en tumorale bloedingen kunnen ernstig zijn en soms fataal.
De meest gerapporteerde (≥ 10%) geneesmiddel-gerelateerde
bijwerkingen in beide gevallen waren
lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen en uitslag.
Oppervlakkige oedemen werden vaak waargenomen bij alle studies en werden hoofdzakelijk
beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de onderste ledematen.. Deze oedemen waren
en
e
es
m
id
de
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Patiënten met gevorderde stadia van kanker kunnen talrijke complicerende medische aandoeningen
hebben die het moeilijk maken de oorzaak van de bijwerking te bepalen. Dit komt door de variëteitvan
symptomen die gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte, de progressie, en de gelijktijdige
toediening van talrijke geneesmiddelen.
ln
ie
tl
Patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib
bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid, troebel zien en slaperigheid. Daarom zou
voorzichtigheid moeten worden aangeraden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van
machines.
an
g
41
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
echter zelden ernstig en kunnen behandeld worden met diuretica of andere ondersteunende
maatregelen of door het verlagen van de dosis van imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd
voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van verhoging van transaminase en hyperbilirubinemie
waargenomen. Rekening houdend met de beperkte veiligheidsdatabank, zijn de bijwerkingen tot nu
toe gemeld bij kinderen in overeenstemming met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen
patiënten met Ph+ ALL. De veiligheidsdatabank voor kinderen met Ph+ ALL is erg beperkt. Toch zijn
er geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Verschillende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle
gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamenlijk worden beschreven als
"vochtretentie". Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door imatinib tijdelijk stop
te zetten en door diuretica en andere gepaste ondersteunende maatregelen. Echter, sommige van deze
bijwerkingen kunnen ernstig of levensbedreigend zijn en een aantal patiënten met blastaire crisis met
een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale effusie, congestief hartfalen en nierfalen
overleden. In klinische onderzoeken bij kinderen waren geen speciale veiligheidsbevindingen.
Bijwerkingen
Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd
volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie. De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd
volgens de volgende afspraak: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot <1/10), soms (≥ 1/1,000 tot
<1/100), zelden (≥ 1/10,000 tot <1/1,000), zeer zelden
(<1/10,000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, de meest frequente
eerst.
Bijwerkingen en hun frequenties zijn gemeld in Tabel 1.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie
1
, sinusitis,
cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie,
gastro-enteritis, sepsis
Zelde:
Schimmel infectie
Niet bekend
Hepatitis B-reactivering*
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden
Tumorlysissyndroom
Niet bekend
Tumorbloeding/tumornecrose*
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend
Anafylactische shock*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Vaak
Pancytopenie, febriele neutropenie
Soms
Trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie,
lymfadenopathie
Zelden
Hemolytische anemie, trombotische microangiopathie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Anorexia
Soms
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust,
dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie,
hyponatriëmie
Zelden
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie
Psychische stoornissen
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
Tabel 1
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
tl
an
g
42
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Vaak
Slapeloosheid
Soms
Depressie, verminderd libido, angst
Zelden
Verwardheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
2
Vaak
Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie
Soms
Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornis,
ischias, rusteloze benen syndroom, tremor, hersenbloeding
Zelden
Verhoogde intracraniale druk, convulsies, optische neuritis
Niet bekend
Cerebraal oedeem*
Oogaandoeningen
Vaak
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding,
conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding,
blefaritis, maculair oedeem
Zelden
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Niet bekend
Vitreale bloeding*
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies
Hartaandoeningen
Soms
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen
3
, longoedeem
Zelden
Aritmie, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris,
pericardiale effusie
Niet bekend
Pericarditis*, harttamponade*
Bloedvataandoeningen
4
Vaak
Blozen, bloeding
Soms
Hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel ,
hypotensie, fenomeen van Raynaud
Niet bekend
Trombose/embolie*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu, epistaxis, hoesten
Soms
Pleurale effusie
5
, faryngolaryngeale pijn, faryngitis
Zelden
Pleurapijn, longfibrose, pulmonale hypertensie, longbloeding
Niet bekend
Acuut respiratoir falen
11
*, interstitiële longaandoening*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn
6
Vaak
Flatulentie, opgezette buik, gastro-oesofageale reflux, obstipatie, droge mond,
gastritis
Soms
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloedingen
7
, oprispingen,
melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie,
pancreatitis
Zelden
Colitis, ileus, inflammatoire darmziekte
Niet bekend
Ileus/darmobstructie*, gastro-intestinale perforatie*, diverticulitis*, “gastric
antral vascular ectasia” (GAVE)*
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Verhoogde leverenzymen
Soms
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht
Zelden
Leverfalen
8
, levernecrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/uitslag
Vaak
Pruritus, oedeem in het gezicht, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk
zweten, fotosensitiviteitsreactie
Soms
Pustulaire huiduitslag, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, ecchymose,
verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, huid hypopigmentatie,
exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechiën, psoriasis,
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
43
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
1
2
3
G
4
5
6+7
8
9
10
en
e
es
m
id
de
*
Deze reactietypes zijn met name meldingen uit postmarketingervaring met imatinib. Deze
omvatten zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de
“expanded access” programma’s, klinische farmacologiestudies en explorerende studies voor
niet-geregistreerde indicaties. Omdat deze bijwerkingen zijn gemeld in een populatie met
onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun
frequentie of om een causaal verband met imatinibblootstelling vast te stellen.
Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met getransformeerde CML en bij patiënten
met GIST.
Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
Op een patiënt-jaarbasis werden meer cardiale gebeurtenissen met inbegrip van congestief
hartfalen vaker waargenomen bij patiënten met getransformeerde CML dan bij patiënten met
chronische CML.
Blozen werd het vaakst gemeld bij GIST patiënten en bloeden (hematoom, hemorragie) werd
het vaakst gemeld bij patiënten met GIST en met getransformeerde CML (CML-AP en CML-
BC).
Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met
getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten.
Enkele fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
Pijn van de skeletspieren gedurende de behandeling met imatinib of na het stoppen van de
behandeling werd postmarketing waargenomen.
Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten
met CML dan bij GIST-patiënten.
44
ln
purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties
Zelden
Acute febriele neutrofiele dermatose (syndroom van Sweet), nagel
verkleuring, angioneurotisch oedeem, vesiculaire uitslag, erythema
multiforme, leucocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom, acute
gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP)
Niet bekend
Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom*, lichenoïde keratose*, lichen
planus*, toxische epidermale necrolyse*, medicamenteuze rash met
eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)*, pseudoporfyrie*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spierspasmen en krampen, musculoskeletale pijn waaronder myalgie
9
,
artralgie, botpijn
10
Vaak
Gewrichtszwelling
Soms
Gewrichts- en spierstijfheid
Zelden
Spierzwakte, artritis, rhabdomyolyse/myopathie
Niet bekend
Avasculaire necrose/heupnecrose*, groeivertraging bij kinderen*
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie
Niet bekend
Chronisch nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
Gynaecomastie, erectiestoornissen, menorragie, onregelmatige menstruatie,
seksuele disfunctie, tepelpijn, borstvergroting, scrotumoedeem
Zelden
Hemorragische corpus luteum-hemorragische ovariumcyste
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Vochtretentie en oedeem, vermoeidheid
Vaak
Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, rigor
Soms
Pijn op de borst, malaise
Onderzoeken
Zeer vaak
gewichtstoename
Vaak
gewichtsafname
Soms
Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd
bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed
Zelden
Verhoogd bloedamylase
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
11
Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige
neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hepatitis B-reactivering
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl-
tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante
hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
G
Er is beperkte ervaring met doses hoger dan de aanbevolen therapeutische dosis. Geïsoleerde gevallen
van imatinib overdosering zijn spontaan gemeld en in de literatuur gerapporteerd. In geval van
45
en
e
es
Er zijn gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen; bij sommige gevallen was
dit fataal, waaronder één patiënt op een hoge dosis paracetamol.
m
id
de
Biochemie
Ernstige stijging van transaminasen (< 5%) of bilirubine (<1%) werd waargenomen bij CML patiënten
en werd meestal verholpen door dosisreductie of /onderbreking (de mediane duur voor deze episodes
was ongeveer een week). Bij minder dan 1% van de CML patiënten werd de behandeling permanent
gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden.. Bij GIST-patiënten (onderzoek B2222), werden
6,8% graad 3 of 4 ALT (alanine aminotransferase) verhogingen en 4,8% graad 3 of 4 AST (aspartaat
aminotransferase) verhogingen waargenomen. Bilirubine stijging was lager dan 3%.
ln
ie
tl
an
g
In het onderzoek bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werd graad 3 en 4
anemie gerapporteerd in respectievelijk 5,4% en 0,7% van de patiënten, en bij ten minste enkele van
deze patiènten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro-intestinale of intra-tumorale bloedingen.
Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen in respectievelijk 7,5% en 2,7% van de patiënten en
graad 3 trombocytopenie in 0,7% van de patiënten. Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4
trombocytopenie. De afnames in aantal witte bloedcellen (WBC) en neutrofielen traden voornamelijk
op tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met waarden die daarna betrekkelijk stabiel bleven.
er
g
er
eg
is
t
Afwijkende laboratoriumwaarden
Hematologie
Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en trombocytopenie, consequent gezien in alle
onderzoeken, met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses ≥ 750 mg (fase I onderzoek).
Echter, het optreden van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de
frequentie van graad 3 of 4 neutropenie (ANC < 1.0 x 10
9
/L) en trombocytopenie
(bloedplaatjes < 50 x 10
9
/L) was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase
(respectievelijk 59-64% en 44-63% voor neutropenie en trombocytopenie) in vergelijking met nieuw
gediagnosticeerde patiënten in de chronische fase van CML (16,7% neutropenie en 8,9%
trombocytopenie). In nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie
(ANC < 0.5 x 10
9
/L) en trombocytopenie (bloedplaatjes < 10 x 10
9
/L) waargenomen bij respectievelijk
3,6% en <1% van de patiënten. De mediane duur van de neutropenische en trombocytopenische
episodes varieerde meestal van respectievelijk 2 tot 3 weken en 3 tot 4 weken. Deze verschijnselen
kunnen meestal verholpen worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de
behandeling met imatinib. Ze kunnen echter in zeldzame gevallen leiden tot een permanent stoppen
van de behandeling. De meest frequent gerapporteerde toxiciteiten bij kinderen met CML waren
graad 3 of 4 cytopenieën waaronder neutropenie, trombocytopenie en anemie. Deze treden over het
algemeen binnen de eerste paar maanden van de behandeling op.
re
er
d
overdosering moet de patiënt worden geobserveerd en dient geschikte symptomatische behandeling te
worden gegeven. De gerapporteerde resultaten waren in deze gevallen in het algemeen "verbeterd" of
"hersteld". Bijwerkingen die zijn gemeld op verschillende doseringen zijn als volgt:
Volwassen populatie
1200 tot 1600 mg (duur varieert van 1 tot 10 dagen): Misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag,
erytheem, oedeem, zwelling, vermoeidheid, spierkrampen, trombocytopenie, pancytopenie, buikpijn,
hoofdpijn, verminderde eetlust.
1800 tot 3200 mg (oplopend tot 3200 mg per dag gedurende 6 dagen): Zwakte, myalgie, verhoogde
creatinefosfokinase, verhoogd bilirubine, gastro-intestinale pijn.
6400 mg (enkelvoudige dosis): Er is een geval gemeld in de literatuur van een patiënt waarbij
misselijkheid, braken, buikpijn, koorts, zwelling van het gezicht, verminderd aantal neutrofielen, en
verhoogde transaminasen optraden.
8 tot 10 g (enkelvoudige dosis): Braken en gastro-intestinale pijn zijn gemeld.
Pediatrische patiënten
Bij een 3 jaar oude jongen blootgesteld aan een enkele dosis van 400 mg traden als bijwerkingen op:
braken, diarree en anorexia en een andere 3 jaar oude jongen blootgesteld aan een enkele dosis van
980 mg had een verminderd aantal witte bloedcellen en diarree.
In geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient een geschikte
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
G
In vivo
vertoont de verbinding als monotherapie anti-tumor activiteit bij diermodellen die Bcr Abl
positieve tumorcellen gebruiken.
Imatinib is een inhibitor van de receptor tyroside kinase platelet-dericed growth factor (PDGF),
PDGF-R, en remt PDGF-gemedieerde cellulaire processen. Constitutieve activatie van de PDGF
receptor of de Abl proteïne tyrosine kinases als een gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of
constitutieve productie van PDGF zijn betrokken bij de pathogenese van MDS / MPD, HES / CEL en
DFSP. Imatinib remt de signalering en proliferatie van cellen voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en
Abl kinase activiteit.
en
e
Farmacodynamische effecten
Imatinib is een proteïne-tyrosine kinase remmer die Bcr/Abl tyrosine kinase krachtig remt zowel op
in
vitro,
als op cellulair en
in vivo
niveau. De verbinding remt op selectieve wijze de proliferatie en
induceert apoptose zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als “verse” leukemische cellen van
Philadelphia chromosoom positieve CML en acute lymfatische leukemie (ALL)patiënten.
es
m
id
de
Werkingsmechanisme
Imatinib is een klein molecuul proteïne-tyrosine kinase remmer die de activiteit van het Bcr-Abl
tyrosine kinase (TK) sterk remt, alsook diverse receptor TKs: Kit, de receptor voor stamcelfactor
(SCF), gecodeerd door het c-Kit proto-oncogen, de discoìdine-domeinreceptoren (DDR1 en DDR2),
de kolonie stimulerende factor receptor (CSF-1R) en de bloedplaatjes afgeleide groeifactor receptoren
alfa en bèta (PDGFR alfa en bèta PDGFR). Imatinib kan ook cellulaire processen remmen gemedieerd
door activering van deze receptor kinases.
ln
ie
tl
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers, ATC-
code: L01EA01
an
g
46
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Klinische onderzoeken bij chronische myeloïde leukemie
De effectiviteit van imatinib is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische
responscijfers en progressievrije overleving. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch
voordeel aantonen, zoals een verbetering van ziekte-gerelateerde symptomen of een verlengde
overleving.
Een uitgebreid, internationale, open-label, niet-gecontroleerde fase II-onderzoek werd uitgevoerd bij
patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de blastaire crisis fase van de ziekte.
Bovendien werden kinderen behandeld in twee fase I studies (bij patiënten met CML of Ph + acute
leukemie) en een fase II studie.
In het klinisch onderzoek waren 38% van de patiënten ouder dan 60 jaar en 12% van de patiënten
ouder dan 70 jaar.
Tabel 2 Respons bij volwassen CML studie
Studie 0102
38-maanden gegevens
Myeloïde blastaire
crisis
(n=260)
% of patients (CI95%)
31% (25.2–36.8)
8%
5%
18%
15% (11.2–20.4)
7%
(2%) [0.6–4.4]
8%
Hematologische respons
1
Complete hematologische respons (CHR)
Geen bewijs van leukemie (NEL)
Terugkeer naar de chronische fase (RTC)
Major cytogenetische respons
2
Compleet
(bevestigd3) [95% CI]
Gedeeltelijk
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
Lymfoïde blasten crisis:
een beperkt aantal patiënten werd geïncludeerd in fase I studies (n = 10). De
mate van hematologische respons was 70% bij een behandelingsduur van 2-3 maanden.
tl
an
g
47
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt hetzij als
een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie, (dit is klaring van blasten van het
merg en het bloed, maar zonder een volledig perifeer bloedherstel zoals bij een complete respons), of
terugkeer naar de chronische fase van CML. In deze studie bereikte 31% van de patiënten een
hematologische respons (36% in onbehandelde patiënten en 22% bij voorbehandelde patiënten) (Tabel
2). De respons was ook hoger in de patiënten behandeld met 600 mg (33%) in vergelijking met de
patiënten behandeld met 400 mg (16%, p = 0,0220). De huidige schatting van de mediane overleving
van onbehandelde en voorbehandelde patiënten was respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.
er
g
er
eg
is
t
Myeloïde blastaire crisis:
260 patiënten met myeloïde blastaire crisis werden geïncludeerd in het
onderzoek. 95 patiënten (37%) hadden eerder chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel
de acceleratiefase of de blastaire crisis ("voorbehandelde patiënten"), terwijl 165 patiënten (63%) geen
chemotherapie hadden gekregen ("onbehandelde patiënten"). De eerste 37 patiënten startten met 400
mg, het protocol werd vervolgens gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven
223 patiënten startten met 600 mg.
re
er
d
respons criteria (elke respons te bevestigen na
≥
4 weken):
CHR: In onderzoek 0102 [ANC
≥
1,5 x 10
9
/L, bloedplaatjes
≥
100 x 10
9
/L, geen bloed blasten, BM
blasten <5% en geen extramedullaire ziekte]
NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC
≥1
x 10
9
/L en bloedplaatjes
≥
20 x 10
9
/L
RTC <15% blasten BM en PB, <30% blasten+promyelocyten in BM en PB, <20% basofielen in PB,
geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever.
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed
1
Hematologische
2 Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0% Ph+
metafases), partiële (1–35%)
3
Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie.
Ten minste een maand na de initiële beenmergonderzoek.
Pediatrische patiënten:
Een totaal van 26 pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel
chronische fase CML (n = 11) of CML in blastaire crisis of Ph+ acute leukemie (n = 15) werd
geïncludeerd in een dosis-oplopende fase I trial. Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde
patiënten, aangezien 46% eerder BMT had ondergaan en 73% een voorafgaande multi-agens
chemotherapie. Patiënten werden behandeld met doseringen van imatinib van 260 mg/ m
2
/dag (n = 5),
340 mg/ m
2
/dag (n = 9), 440 mg/ m
2
/dag (n = 7) en 570 mg/ m
2
/dag (n = 5). Van de 9 patiënten met
chronische fase CML voor wie cytogenetische gegevens beschikbaar waren, bereikten respectievelijk
4 (44%) en 3 (33%) een complete en een partiële cytogenetische respons, met een MCyR van 77%.
In totaal 51 pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde CML in de
chronische fase werden geïncludeerd in een open-label, multicenter, eenarmige fase II onderzoek.
Patiënten werden behandeld met imatinib 340 mg/ m
2
/dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van
dosis beperkende toxiciteit. Imatinib behandeling induceert een snelle respons bij nieuw
gediagnosticeerde kinderen met CML met een CHR van 78% na 8 weken therapie. De hoge CHR gaat
gepaard met de ontwikkeling van een complete cytogenetische respons (CCyR) van 65%,
vergelijkbaar met de resultaten bij volwassenen. Bovendien werd een partiële cytogenetische respons
(PCyR) gezien bij 16% voor een MCyR van 81%. De meerderheid van de patiënten die een CCyR
bereikten ontwikkelde de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een mediane tijd tot respons op basis van
de Kaplan-Meier schatting van 5,6 maanden.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft afgezien van de verplichting om de resultaten in te dienen
met imatinib in alle subgroepen van pediatrische patiënten met Philadelphia chromosoom (bcr abl
translocatie)-positieve chronische myeloïde leukemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
Klinische onderzoeken bij Ph+ ALL
Nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL:
In een gecontroleerde onderzoek (ADE10) van imatinib versus
chemotherapie inductie bij 55 nieuw gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder, als imatinib als
enig middel werd gebruikt leidde dit tot een significant hoger percentage van de complete
hematologische respons dan chemotherapie (96.3% vs 50%, p=0.0001). Wanneer curatieve therapie
met imatinib werd toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op chemotherapie, bereikten 9
patiënten (81.8%) van de 11 patiënten een complete hematologische respons. Dit klinisch effect werd
geassocieerd met een hogere reductie van bcr-abl transcripten in de met imatinib behandelde patiënten
dan in de chemotherapie groep na 2 weken behandeling (p=0.02). Alle patiënten kregen imatinib en
consolidatie chemotherapie (zie tabel 3) na inductie en de niveaus van bcr-abl transcripten waren
gelijk in de twee armen na 8 weken. Zoals verwacht op basis van het onderzoeksopzet werd geen
verschil waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele overleving, hoewel patiënten
met een complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte, hadden een beter resultaat in
termen van zowel remissieduur (p=0.0.1) als in ziektevrije overleving (p=0.02).
G
De waargenomen resultaten in een groep van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL patiënten in vier
ongecontroleerde klinische onderzoeken (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn consistent met de
hierboven beschreven resultaten. Imatinib in combinatie met chemotherapie-inductie (zie tabel 3)
resulteerde in een complete hematologische respons van 93% (147 van 158 evalueerbare patiënten) en
48
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
in een belangrijk cytogenetische respons van 90% (19 van de 21 evalueerbare patiënten). De complete
moleculaire respons was 48% (49 van de 102 evalueerbare patiënten). Ziektevrije overleving (DFS) en
algehele overleving (OS) was steeds langer dan 1 jaar en ze waren superieur ten opzichte van de
historische controlegroep (DFS p <0.001; OS p <0.0001) in twee studies (AJP01 en AUS01).
Tabel 3 Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib
Studie ADE10
Voorfase
Remissie
Inductie
Consolidatie therapie
I, III, V
Consolidatie therapie
II, IV
Studie AAU02
Inductie therapie
(de
novo
Ph+ ALL)
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 1-5; CP 200 mg/m
2
i.v., dag 3, 4, 5;
MTX 12 mg intrathecale, dag 1
MTX 500 mg/m
2
i.v. (24 u), dag 1, 15; 6-MP 25 mg/m
2
oraal, dag 1-20
Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 u), dag 1-5; VM26 60 mg/m
2
i.v. (1 u), dag 1-5
Consolidatie
(de
novo
P+ ALL)
Studie ADE04
Voorfase
Inductie therapie I
Inductie therapie II
Consolidatie therapie
Studie AJP01
G
en
e
Inductie therapie
Consolidatie therapie
Onderhoud
es
m
id
de
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 1-5; VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20; daunorubicin
45 mg/m
2
i.v., dag 6-7, 13-14
CP 1 g/m
2
i.v. (1 u), dag 26, 46; Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 u), dag 28-31,
35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m
2
oraal, dag 26-46
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 1-5; vindesine 3 mg/m
2
i.v., dag 1;
MTX 1.5 g/m
2
i.v. (24 u), dag 1; etoposide 250 mg/m
2
i.v. (1 u) dag 4-5;
Ara- C 2x 2 g/m
2
i.v. (3 u, q 12 u), dag 5
CP 1.2 g/m
2
i.v. (3 u), dag 1; daunorubicin 60 mg/m
2
i.v. (1 u), dag 1-3;
vincristine 1.3 mg/m
2
i.v., dag 1, 8, 15, 21; prednisolone 60 mg/m
2
/dag
oraal
Alternatieve chemotherapie traject: hoge dosis chemotherapie met:
MTX 1 g/m
2
i.v. (24 u), dag 1, and Ara-C 2 g/m
2
i.v. (q 12 u), dag 2-3,
voor 4 rondes
VCR 1.3 g/m
2
i.v., dag 1; prednisolone 60 mg/m
2
oraal, dag 1-5
ln
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 1-5; CP 200 mg/m
2
i.v., dag 3-5; MTX 15 mg
intrathecale, dag 1
ie
tl
Ara-C 1,000 mg/m
2
/12 u i.v.(3 u), dag 1-4; mitoxantrone 10 mg/m
2
i.v.
dag 3-5; MTX 15 mg intrathecale, dag 1; methylprednisolone 40 mg
intrathecale, dag 1
an
g
49
Daunorubicin 30 mg/m
2
i.v., dag 1-3, 15-16; VCR 2 mg totale dose i.v.,
dag 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m
2
i.v., dag 1, 8; prednisone
60 mg/m
2
oraal, dag 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m
2
oraal, dag 1-28;
MTX 15 mg intrathecale, dag 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intrathecale, dag 1, 8, 15, 22; methylprednisolone 40 mg
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
DEX 10 mg/m
2
oraal, dag 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dag 7, 14;
IDA 8 mg/m
2
i.v. (0.5 u), dag 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m
2
i.v.(1 u) dag 1;
Ara- C 60 mg/m
2
i.v., dag 22-25, 29-32
Studie AUS01
Inductie- consolidatie
therapie
Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m
2
i.v. (3 u, q 12 u), dag 1-3;
vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11; doxorubicine 50 mg/m
2
i.v. (24 u), dag 4;
DEX 40 mg/dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/m
2
i.v.
(24 u), dag 1, Ara-C 1 g/m
2
i.v. (2 u, q 12 u), dag 2-3 (totaal van 8)
j
)
VCR 2 mg i.v. maandelijks voor 13 maanden; prednisolone 200 mg oraal,
5 dagen per maand voor 13 maanden
Onderhoud
Alle behandelingen bevatten toediening van steroïden voor CNS profylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexamethasone; MTX: methotrexate;
6-MP: 6-mercaptopurine; VM26: Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.:
intraveneus
Tabel 4
Chemotherapieregimes gebruikt in combinatie met imatinib in studie I2301
VP-16 (100 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1-5
Ifosfamide (1,8 g/m
2
/dag, i.v.): dagen 1-5
MESNA (360 mg/m
2
/dosis q3h, x 8 doses/dag, i.v.): dagen 1-5
G-CSF (5
μg/kg, SC): dagen
6-15 of tot ANC >1500 post nadir
IT Methotrexaat (aangepast voor de leeftijd): ENKEL op dag 1
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 8, 15
Methotrexaat (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
Leucovorine (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 1
ARA-C (3 g/m
2
/dosis q12h x 4, i.v.): dagen 2 en 3
G-CSF (5
μg/kg, SC): dagen
4-13 of tot ANC >1500 post nadir
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
DAUN (45 mg/m
2
/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m
2
/dosis q12h x 4 doses, i.v.): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m
2
, IM): dag 4
G-CSF (5
μg/kg, SC): dagen
5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Consolidatie blok 2
(3 weken)
G
Reïnductie blok 1
(3 weken)
en
e
es
m
id
de
ln
Consolidatie blok 1
(3 weken)
ie
tl
an
g
50
Pediatrische patiënten:
In studie I2301 werden in totaal 93 pediatrische, adolescente en jongvolwassen
patiënten (van 1 tot 22 jaar oud) met Ph+ ALL geïncludeerd in een open-label, multicentrum,
sequentiële cohort-, niet-gerandomiseerde fase III-studie en behandeld met imatinib (340 mg/m
2
/dag)
in combinatie met intensieve chemotherapie na inductietherapie. Imatinib werd met tussenpozen
toegediend in cohorten 1-5, met toenemende duur en vroegere start van imatinib van cohort tot cohort;
cohort 1 kreeg de laagste intensiteit en cohort 5 kreeg de hoogste intensiteit van imatinib (langste duur
in dagen met continue dagelijkse dosering van imatinib gedurende de eerste chemotherapiekuren).
Continue dagelijkse blootstelling aan imatinib in het begin van de behandelingskuur in combinatie met
chemotherapie bij cohort 5-patiënten (n=50) verbeterde de 4-jaars voorvalvrije overleving (event-free
survival (EFS)) in vergelijking met historische controles (n=120), die standaard chemotherapie kregen
zonder imatinib (respectievelijk 69,6% vs. 31,6%). De geschatte 4-jaars OS bij cohort 5-patiënten was
83,6% in vergelijking met 44,8% bij historische controles. 20 van de 50 (40%) patiënten in cohort 5
kregen een hematopoëtische stamceltransplantatie.
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Methotrexaat (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
Leucovorine (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5
μg/kg, SC): dagen
27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m
2
, IM): dag 44
Reïnductie blok 2
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
(3 weken)
DAUN (45 mg/m
2
/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m
2
/dosis q12h x 4 doses, iv): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m
2
, IM): dag 4
G-CSF (5
μg/kg, SC): dagen
5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Intensivering blok 2
Methotrexaat (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
(9 weken)
Leucovorine (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5
μg/kg, SC): dagen
27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m
2
, IM): dag 44
Onderhoud
MTX (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(8-wekencycli)
Leucovorine (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x 6
Cycli 1–4
doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1, 29
VCR (1,5 mg/m
2
, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/dag PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/dag, PO): dagen 8-28
Methotrexaat (20 mg/m
2
/week, PO): dagen 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m
2
, i.v.): dagen 29-33
CPM (300 mg/m
2
, i.v.): dagen 29-33
MESNA i.v.: dagen 29-33
G-CSF (5
μg/kg, SC): dagen
34-43
Onderhoud
Craniale bestraling (alleen Blok 5)
(8-wekencycli)
12 Gy in 8 fracties voor alle patiënten die bij diagnose CNS1 en CNS2 zijn
Cyclus 5
18 Gy in 10 fracties voor patiënten die bij diagnose CNS3 zijn
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/dag, PO): dagen 11-56 (geen 6-MP toedienen gedurende
de 6-10 dagen van craniale bestraling, te beginnen op dag 1 van Cyclus 5.
Start 6-MP de 1e dag na het afronden van de craniale bestraling.)
Methotrexaat (20 mg/m
2
/week, PO): dagen 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Onderhoud
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 29
(8-wekencycli)
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
Cycli 6-12
6-MP (75 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-56
Methotrexaat (20 mg/m
2
/week, PO): dagen 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = granulocytenkoloniestimulerende factor, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexaat, i.v. =
intraveneus, SC = subcutaan, IT = intrathecaal, PO = oraal, IM = intramusculair, ARA-C = cytarabine,
CPM = cyclofosfamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicine, 6-MP =
6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-
mercapto-ethaansulfonaatnatrium, iii= of tot MTX-niveau <0,1 µM is, q6h = elke 6 uur, Gy= Gray
Intensivering blok 1
(9 weken)
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
51
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Studie AIT07 was een multicentrum, open-label, gerandomiseerde, fase II/III-studie waarin
128 patiënten (1 tot <18 jaar) werden geïncludeerd en behandeld met imatinib in combinatie met
chemotherapie. Veiligheidsgegevens van deze studie lijken in lijn te zijn met het veiligheidsprofiel van
imatinib bij Ph+ ALL-patiënten.
Recidiverende / refractaire Ph+ ALL:
Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten
met recidiverende / refractaire Ph+ ALL, resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten, die evalueerbaar
voor respons waren, een hematologische respons van 30% (9% voltooid) en een belangrijke
cytogenetische respons van 23%. (Belangrijk, van de 411 patiënten, werden 353 behandeld in een
expanded access programma zonder het verzamalen van de primaire response gegevens.) De mediane
tijd tot progessie in de algehele populatie van 411 patiënten met recidiverende / refractaire Ph+ ALL
varieerde 2.6-3.1 maanden, en de mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten
varieerde 4.9-9 maanden. De gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd
waarin alleen patiënten van 55 jaar of ouder zijn.
Klinische onderzoeken bij MDS / MPD
Ervaring met imatinib bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en
cytogenetische responscijfers. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of
een verlengde overleving laten zien. Een open label, multicenter, fase II klinisch onderzoek
(onderzoek B2225) werd uitgevoerd, waarbij imatinib werd getest in diverse populaties van patiënten
die lijden aan levensbedreigende ziektes, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine
kinases. Deze studie omvatte 7 patiënten met MDS / MPD, die werden behandeld met 400 mg
imatinib. Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patiënt had een
patiële hematologische respons (PHR). Ten tijde van de oorspronkelijke analyse, hadden drie van de
vier patiënten met een gedetecteerde PDGFR gen herschikkingen een hematologische respons (2 CHR
en 1 PHR). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20-72 jaar.
Een observationele registratie (studie L2401) werd uitgevoerd om veiligheids- en
werkzaamheidsgegevens op lange termijn te verzamelen bij patiënten met myeloproliferatieve
neoplasmen met PDGFR-β-herschikking die behandeld werden met imatinib. De 23 patiënten die
opgenomen werden in dit register kregen een mediane dagelijkse dosis imatinib van 264 mg (bereik:
100 tot 400 mg) gedurende een mediane duur van 7,2 jaar (bereik 0,1 tot 12,7 jaar). Omwille van het
observationele karakter van dit register, waren hematologische, cytogenetische en moleculaire
evaluatiegegevens beschikbaar voor respectievelijk 22, 9 en 17 van de 23 opgenomen patiënten.
Indien conservatief wordt aangenomen dat patiënten voor wie gegevens ontbreken non-responders
waren, werd CHR waargenomen bij 20/23 (87%) patiënten, CCyR bij 9/23 (39,1%) patiënten en MR
bij 11/23 (47,8%) patiënten. Wanneer het responspercentage werd berekend op basis van patiënten
met ten minste één geldige evaluatie, was het responspercentage voor CHR, CCyR en MR
respectievelijk 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) en 11/17 (64,7%).
Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS / MPD vermeld in 13 publicaties. 21 patiënten
werden behandeld met imatinib 400 mg per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen. In
elf patiënten werd PDGFR gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een PHR.
De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar. In een recente publicatie wees de
bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische remissie
bleven (bereik 32-38 maanden). In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up gegevens van
12 MDS / MPD patiënten met PDGFR gen herschikkingen (5 patiënten van onderzoek B2225)
gerapporteerd. Deze patiënten kregen imatinib voor een mediaan van 47 maanden (bereik 24 dagen –
60 maanden). Bij 6 van deze patiënten is de follow up langer dan 4 jaar. Elf patiënten bereikten snel
CHR; tien hadden volledige verdwijning van cytogenetische afwijkingen en een verlaging of
verdwijning van fusietranscripten zoals gemeten met RT-PCR. Hematologische en cytogenetische
responsen bleven respectievelijk gehandhaafd gedurende een mediaan van 49 maanden (range 19-60)
en 47 maanden (range 16-59). De totale overleving is 65 maanden sinds de diagnose (bereik 25-234).
Imatinib toediening aan patiënten zonder de genetische translocatie resulteert doorgaans in geen
verbetering.
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
52
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met MDS / MPD. Vijf (5) patiënten met
MDS / MPD geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 4 publicaties. De
leeftijd van de patiënten varieerde van 3 maanden tot 4 jaar en imatinib werd toegediend in doses van
50 mg per dag of doses variërend dagelijks van 92.5-340 mg/m
2
. Alle patiënten vertoonden een
complete hematologische respons, cytogenetische respons en / of moleculair respons.
Klinische onderzoeken bij HES / CEL
Een open-label, multicenter, fase II klinisch onderzoek (B2225) werd uitgevoerd waarin imatinib werd
getest in diverse populaties van patiënten die lijden aan levensbedreigende ziektes, geassocieerd met
Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases. In deze studie werden 14 patiënten met HES / CEL
behandeld met 100 mg tot 1000 mg per dag imatinib. Verdere 162 patiënten met HES / CEL, vermeld
in 35 gepubliceerde case reports en case serie, kregen imatinib bij doses van 75 mg tot 800 mg per
dag. Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale populatie van 176 patiënten.
Bij 61 van deze 117 patiënten werd FIP1L1-PDGFRα
fusie kinase geïdentificeerd. Nog eens vier HES
patiënten bleken FIP1L1-PDGFRα-positief te zijn in andere 3 gepubliceerde rapporten. Alle 65
FIP1L1-PDGFRα
fusie kinase positieve patiënten bereikten een CHR die maanden aanhield (bereik
van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage). Zoals vermeld in een recente
publicatie bereikten 21 van de 65 patiënten ook complete moleculaire remissie met een mediane
follow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden). De leeftijd van de patiënten varieerde van 25-72
jaar. Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en andere orgaandysfunctie afwijkingen
gerapporteerd door de onderzoekers in de case reports. Verbeteringen werden gemeld in hart,
zenuwstelsel, huid / onderhuid, ademhalings / borstkas / mediastinum, spier / bindweefsel / vasculair,
gastro-intestinale en orgaansystemen.
Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met HES / CEL. Drie (3) patiënten met
HES en CEL geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 3 publicaties. De
leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 16 jaar en imatinib werd toegediend in dosis van
300mg/m
2
per dag of doses van 200 tot 400 mg per dag. Alle patiënten bereikte complete
hematologische respons, complete cytogenetische respons en / of complete moleculaire respons.
Klinische onderzoeken bij DFSP
Een fase II, open label, multicenter klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd met 12
patiënten met DFSP die werden behandeld met imatinib 800 mg per dag. De leeftijd van de DFSP
patiënten varieerde van 23-75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële
resectieve chirurgie en niet voor verdere resectieve chirurgie overwogen op het moment van de studie.
Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers. Van de 12
ingeschreven patiënten reageerde er 9, één compleet en acht gedeeltelijk. Drie van de partiële
responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie. De mediane behandelingsduur in
onderzoek B2225 was 6.2 maanden, met een maximale duur van 24.3 maanden. Nog eens 6 DFSP
patiënten behandeld met imatinib werden gerapporteerd in 5 gepubliceerde case reports, hun leeftijd
variërend van 18 maanden tot 49 jaar. De volwassen patiënten gemeld in de gepubliceerde literatuur
waren dagelijks behandeld met imatinib 400 mg (4 gevallen) of 800 mg (1 geval) 5 patiënten
vertoonden een respons, 3 compleet en 2 gedeeltelijk. De mediane duur van de behandeling in de
gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en meer dan 20 maanden. De translocatie t (17:22)
[q22:q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig in bijna alle responders van de imatinib
behandeling.
Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met DFSP. Vijf (5) patiënten met DFSP
en PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 3 publicaties. De leeftijd van deze patiënten
varieerde van pasgeboren tot 14 jaar en imatinib werd toegediend in doses van 50 mg per dag of doses
variërend van 400-520 mg/m
2
. Alle patiënten vertoonden een partiële en / of volledige respons.
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
53
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van imatinib
De farmacokinetiek van imatinib is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg.
Plasma farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28, wanneer de
plasmaconcentraties een steady state bereikt hadden.
Absorptie
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor imatinib is 98%. Er was een hoge
variabiliteit tussen patiënten in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis. Wanneer het middel
werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11%
verlaging van de C
max
en een verlenging van de t
max
met 1,5 uur), met een kleine afname van de AUC
(7,4%) in vergelijking met nuchtere omstandigheden. Het effect van voorafgaande gastro-intestinale
chirurgie op de geneesmiddelabsorptie is niet onderzocht.
Distributie
Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95%, op
basis van
in vitro
experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zuur-glycoproteïne, met slechts
weinig binding aan lipoproteïne.
Biotransformatie
De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine
derivaat, dat
in vitro
een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding. De plasma AUC
van deze metaboliet was slechts 16% van de AUC van imatinib. De plasma eiwitbinding van de N-
gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.
Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de
circulerende radioactiviteit (AUC
(0-48h)
). De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een
aantal minder belangrijke metabolieten.
De
in vitro
resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de
biotransformatie van imatinib katalyseert. Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol,
aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erythromycine, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacine,
penicilline V) toonden alleen erythromycine (IC
50
50 µM) en fluconazol (IC
50
118 µM) een remming
van het metabolisme van imatinib, dat klinische relevantie kan hebben.
Imatinib toonde
in vitro
aan een competitieve remmer te zijn van markersubstraten voor CYP2C9,
CYP2D6 en CYP3A4/5. K
i
waarden in menselijke levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en
7,9 μmol/L.
Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 2-4
μmol/L,
bijgevolg is een
inhibitie van het CYP2D6 en/of CYP3A4/5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen mogelijk. Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil, maar
het remde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van CYP2C8
(K
i
- 34,7 µM). Deze K
i
waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van imatinib bij
patiënten, er is dan ook geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van ofwel 5-
fluorouracil of paclitaxel en imatinib.
Eliminatie
Op basis van de recovery van de verbinding(en) na een orale dosis van met
14
C-gelabelde imatinib,
werd ongeveer 81% van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68% van de dosis) en de
urine (13% van de dosis). Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25% van de dosis (5%
urine, 20% faeces), de rest zijn metabolieten.
Plasma farmacokinetiek
Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers, was de t
½
ongeveer 18 uur, wat erop wijst dat eenmaal
daagse dosering geschikt is. De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de dosis was
lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 25-1.000 mg imatinib na orale
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
54
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
toediening. Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de
accumulatie bedroeg 1,5 tot 2,5-maal bij steady state bij een eenmaal daagse dosering.
Populatie farmacokinetiek
Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect van
de leeftijd op het distributievolume (12% verhoging bij patiënten ouder dan 65 jaar). Dit verschil
wordt niet als klinisch significant gezien. Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van
imatinib is zodanig dat voor een patiënt die 50 kg weegt de gemiddelde klaring naar verwachting 8,5
L/h is, terwijl voor een patiënt die 100 kg weegt de klaring zal stijgen tot 11,8 L/h. Deze verschillen
worden niet als voldoende beschouwd om een dosisaanpassing op basis van kg lichaamsgewicht te
rechtvaardigen. Er is geen effect van het geslacht op de kinetiek van imatinib.
Farmacokinetiek bij pediatrische patiënten
Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische
patiënten in fase I en fase II studies. Met een dosering bij kinderen van 260 en 340 mg/m
2
/dag werd
een gelijkwaardige blootstelling bereikt als met respectievelijk doseringen van 400 mg en 600 mg bij
volwassen patiënten. De vergelijking van de AUC
(0-24)
op dag 8 en dag 1 bij de 340 mg/m
2
/dag
dosering bleek een 1,7-voudige accumulatie na herhaalde eenmaal daagse toediening.
Op basis van gepoolde populatiefarmacokinetische analyse bij pediatrische patiënten met
hematologische aandoeningen (CML, Ph+ ALL of andere hematologische aandoeningen behandeld
met imatinib) neemt de klaring van imatinib toe met toenemend lichaamsoppervlak (Body Surface
Area (BSA)). Na correctie voor het BSA-effect hadden andere demografische parameters zoals
leeftijd, lichaamsgewicht en Body Mass Index geen klinisch significante effecten op de blootstelling
aan imatinib. De analyse bevestigde dat blootstelling aan imatinib bij pediatrische patiënten die
260 mg/m² eenmaal per dag kregen (niet meer dan 400 mg eenmaal daags) of 340 mg/m² eenmaal per
dag (niet meer dan 600 mg eenmaal daags) vergelijkbaar was met de blootstelling bij volwassen
patiënten die imatinib 400 mg of 600 mg eenmaal per dag kregen.
Orgaan functie stoornissen
Imatinib en zijn metabolieten worden niet in significante mate via de nieren uitgescheiden. Patiënten
met milde en matige nierfunctiestoornissen blijken een hogere plasmablootstelling te hebben dan
patiënten met een normale nierfunctie. De toename is ongeveer 1,5 tot 2-voudig, overeenkomend met
een 1,5-voudige verhoging van plasma AGP, waaraan imatinib sterk bindt. De vrije geneesmiddel
klaring van imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar tussen patiënten met een nierfunctiestoornis en
patiënten met een normale nierfunctie, aangezien de renale uitscheiding slechts een geringe
eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke inter-
individuele variatie is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met een
verschillende mate van leverfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie
(zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
5.3
G
Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.
Toxiciteitsstudies met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische veranderingen aan
bij ratten, honden en apen, gepaard gaan met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.
De lever was een doelorgaan bij ratten en honden. Milde tot matige verhoging van transaminasen en
lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en albumine niveaus werden bij beide
diersoorten waargenomen. Er werden geen histopathologische veranderingen waargenomen in
rattenlever. Ernstige levertoxiciteit werd waargenomen bij honden die gedurende 2 weken behandeld
werden, met verhoogde leverenzymen, hepatocellulaire necrose, galweg necrose, en galweg
hyperplasie.
en
e
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
55
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Renale toxiciteit werd waargenomen bij apen die gedurende 2 weken behandeld werden, met focale
mineralisatie en dilatatie van de renale tubuli en tubulaire nefroseBij verschillende van deze dieren
werden verhoogde “blood urea nitrogen” (BUN) en creatinine waargenomen.. Bij ratten werd
hyperplasie van het transitionele epithelium in de renale papillen en in de urineblaas waargenomen bij
doseringen van ≥ 6 mg/kg in het 13 weken durende onderzoek, zonder veranderingen in serum-
of
urineparameters. Een verhoogd aantal opportunistische infecties werd waargenomen bij chronische
imatinib behandeling.
In een 39-weken durende studie bij apen, werd geen NOAEL (“no observed adverse effect level”)
vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/kg, ongeveer een-derde van de humane maximumdosis van
800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak. De behandeling resulteerde in een verslechtering van
normaal onderdrukte malaria infecties bij deze dieren.
Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een
in vitro
bacteriële
celtest(Ames-test), een
in vitro
bepaling in zoogdiercellen (muis lymfoom) en een
in vivo
rat
micronucleus test. Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een
in vitro
zoogdiercel assay (Chinese hamster eierstok) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de
aanwezigheid van metabole activatie. Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook
aanwezig zijn in het eindproduct zijn positief voor mutagenese in de Ames test. Een van deze
intermediaire producten was ook positief in de muislymfoomtest.
In een fertiliteitsonderzoek, waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd
werden, was het gewicht van testiculs en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd
bij 60 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Dit werd niet waargenomen bij doseringen ≤ 20 mg/kg. Een lichte tot matige
reductie in de spermatogenese
werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses ≥ 30 mg/kg.
Wanneer vrouwelijke ratten werden gedoseerd vanaf 14 dagen voor de paring en verder tot dag 6 van
de zwangerschap, was er geen effect op de paring of op het aantal zwangere wijfjes. Bij een dosis van
60 mg/kg, vertoonden vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een
gereduceerd aantal levende foetussen. Dit werd niet waargenomen bij doseringen ≤ 20 mg/kg.
In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in
de 45 mg/kg/dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht. Bij dezelfde dosis, was het aantal
doodgeboren pups en dat stierf tussen dag 0 en 4 postpartum verhoogd. In de F
1
nakomelingen
warenbij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd vanaf de geboorte tot
ze werden gedood en het aantal jongen dat het criterium bereikte voor de preputiale scheiding was
licht gedaald. F
1
fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl een toename van het aantal resorpties en een
verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij 45 mg/kg/dag. De “No Observed
Effect Level” (NOEL) voor zowel de moederdieren als de F
1
generatie was 15 mg/kg/dag (een vierde
van de maximum humane dosis van 800 mg).
Imatinib was
teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doseringen ≥ 100
mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezige/gereduceerde
frontale en afwezige pariëtale botten. Deze effecten werden niet waargenomen bij doseringen ≤ 30
mg/kg.
Er werden geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd in de ontwikkelingstoxicologiestudie bij jonge
ratten (dag 10 tot 70 postpartum) ten opzichte van de bekende doelorganen bij volwassen ratten. In de
toxicologiestudie bij jonge ratten werden effecten op groei, vertraging in vaginale opening en
preputiale scheiding waargenomen bij ongeveer 0,3 tot 2 maal de gemiddelde pediatrische
blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m
2
. Verder werd mortaliteit waargenomen
bij jonge ratten (omstreeks de periode van spenen) bij ongeveer 2 maal de gemiddelde pediatrische
blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m
2
.
In de 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie bij ratten resulteerde toediening van imatinib van 15, 30 en
60 mg/kg/dag in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60
56
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
mg/kg/dag en vrouwtjes bij ≥ 30 mg/kg/dag. Histopathologisch onderzoek
van dode dieren lieten
cardiomyopathie (beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes) en preputiale
klierpapillomen zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren.
Doelorganen voor neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en
clitorale klier, dunne darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.
Papillomen/carcinomen van de preputiale/clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/kg/dag,
wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstelling bedraagt (gebaseerd op AUC) bij
respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen
(gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m
2
/dag. De “No Observed Effect Level” (NOEL) was 15 mg/kg/dag.
De nieradenomen/carcinomen, de urineblaas en urethra papillomen, de dunne darm adenocarcinomen,
de bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire tumoren van de bijnieren en de niet-
glandulaire maag papillomen/carcinomen werden waargenomen bij 60 mg/kg/dag, wat ongeveer 1,7 of
1 keer de humane dagelijkse blootstelling bedraagt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400
mg/dag of 800 mg/dag, en 1,2 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen (gebaseerd op AUC) bij
340 mg/m
2
/dag. De No Observed Effect Level (NOEL) was 30 mg/kg/dag.
De werkzame stof imatinib vertoont een milieurisio voor sediment organismen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tablet omhulling
Polyvinyl alcohol part. gehydrolyseerd
Talk
IJzeroxide geel (E172)
Titanium dioxide (E171)
IJzeroxide rood (E172)
Lecithine (soja) (E322)
Xanthan gum (E415)
6.2
G
Niet van toepassing.
en
e
Gevallen van onverenigbaarheid
es
m
id
de
Tablet kern
Microkristallijn cellulose
Copovidon
Crospovidon
Natriumstearylfumaraat
Hydrofoob colloïdaal siliciumdioxide
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
ln
ie
tl
an
g
57
er
g
Niet-neoplastische lesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische onderzoeken, waren het
cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden. De belangrijkste veranderingen
waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie bij sommige dieren.
er
eg
is
t
Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniteitsstudie bij ratten zijn nog
niet opgehelderd voor de mens.
re
er
d
6.3
Houdbaarheid
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
2 jaar
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
21 maanden
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking in order ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Al/PVC/Aclar blister. Een blister bevat 10 tabletten.
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
Verpakkingen van 10, 20, 30, 60, 90, 120 en 180 filmomhulde tabletten
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
Verpakkingen van 10, 30, 60 en 90 filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/13/825/008
EU/1/13/825/009
EU/1/13/825/010
EU/1/13/825/011
EU/1/13/825/012
EU/1/13/825/013
EU/1/13/825/014
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
EU/1/13/825/015
EU/1/13/825/016
EU/1/13/825/017
EU/1/13/825/018
G
en
e
es
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
m
id
de
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
IJsland
ln
ie
tl
an
g
58
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 april 2013
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European
Medicines Agency http://www.ema.europa.eu
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
59
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
A.
B.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
G
en
e
es
m
id
de
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
ln
ie
C.
tl
an
g
60
er
g
BIJLAGE II
er
eg
is
t
re
er
d
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11
th
Ion Mihalache Ave, The 1
st
district,
RO-011171 Bucharest
Roemenië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR’s)
•
Risk management plan (RMP- risicobeheerplan)
Niet van toepassing
G
en
e
es
m
id
de
ln
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
ie
tl
Op het moment van toekenning van de handelsvergunning is indiening van een periodiek
veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel niet verplicht. Echter zal de vergunninghouder voor dit
geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen indienen als het middel voorkomt op de lijst van uniale
referentiedata en indieningsfrequenties voor periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin
voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd
op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
an
g
61
er
g
er
•
eg
is
t
re
er
d
BIJLAGE III
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
62
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
G
es
m
id
de
ln
ie
er
g
er
A. ETIKETTERING
en
e
63
tl
an
g
eg
is
t
re
er
d
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Tekst voor doosje
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 50 mg imatinib (als mesilaat).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
6.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
G
8.
EXP
9.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
en
e
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
es
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
m
id
de
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
ln
ie
tl
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
an
g
64
er
g
30 harde capusles
90 harde capsules
er
eg
is
t
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
re
er
d
10.
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
IJsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
U.R.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Imatinib Actavis 50 mg
G
18.
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
en
e
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
es
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
m
id
de
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ln
ie
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
tl
an
g
65
er
g
er
eg
is
t
EU/1/13/825/001 30 capsules
EU/1/13/825/002 90 capsules
re
er
d
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blister
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 50 mg capsules
imatinib
[Actavis logo]
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
66
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Tekst voor doosje
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
G
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
EXP
en
e
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKDATUM
es
m
id
de
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
ln
ie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG (EN)
tl
an
g
67
24 harde capsules
48 harde capsules
60 harde capsules
96 harde capsules
120 harde capusles
180 harde capusules
er
g
er
eg
is
t
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
re
er
d
9.
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lot
14.
U.R.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
G
16.
Imatinib Actavis 100 mg
17.
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
en
e
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
es
m
id
de
ln
ie
13.
PARTIJNUMMER
tl
an
g
68
EU/1/13/825/003 24 capsules
EU/1/13/825/004 48 capsules
EU/1/13/825/019 60 capsules
EU/1/13/825/005 96 capsules
EU/1/13/825/006 120 capsules
EU/1/13/825/007 180 capsules
er
g
er
eg
is
t
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
IJsland
re
er
d
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
69
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blister
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 100 mg capsules
imatinib
[Actavis logo]
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
70
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Tekst voor doosje
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAM(E) STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG (EN)
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
G
8.
EXP
9.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
en
e
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKDATUM
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
es
m
id
de
ln
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
ie
tl
an
g
71
er
g
10 harde capsules
30 harde capusles
60 harde capsules
90 harde capsules
er
eg
is
t
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
re
er
d
10.
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220Hafnarfjörður
IJsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
U.R.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
G
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
en
e
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
es
Imatinib Actavis 400 mg
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
72
er
g
er
eg
is
t
EU/1/13/825/020
EU/1/13/825/021
EU/1/13/825/022
EU/1/13/825/023
re
er
d
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blister
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 400 mg capsules
imatinib
[Actavis logo]
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
73
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Tekst voor doosje
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAM(E) STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Bevat lecithine (soja) (E322).
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG (EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
G
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
EXP
en
e
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKDATUM
es
m
id
de
ln
ie
10 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
tl
an
g
74
er
g
er
eg
is
t
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
re
er
d
9.
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
U.R.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
G
16.
Imatinib Actavis 100 mg
17.
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
en
e
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
75
EU/1/13/825/008 10 tabletten
EU/1/13/825/009 20 tabletten
EU/1/13/825/010 30 tabletten
EU/1/13/825/011 60 tabletten
EU/1/13/825/012 90 tabletten
EU/1/13/825/013 120 tabletten
EU/1/13/825/014 180 tabletten
er
g
er
eg
is
t
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
IJsland
re
er
d
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
76
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blister
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 100 mg tabletten
imatinib
[Actavis logo]
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
77
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Tekst voor doosje
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAM(E) STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
Bevat lecithine (soja) (E322).
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
6.
G
7.
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
EXP
en
e
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKDATUM
es
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
m
id
de
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
ln
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG (EN)
ie
tl
an
g
78
10 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
er
g
er
eg
is
t
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
re
er
d
9.
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
Lot
PARTIJNUMMER
U.R.
16.
G
Imatinib Actavis 400 mg
17.
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18.
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
79
en
e
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
es
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
m
id
de
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
ln
ie
tl
an
g
er
g
EU/1/13/825/015 10
EU/1/13/825/016 30
EU/1/13/825/017 60
EU/1/13/825/018 90
tabletten
tabletten
tabletten
tabletten
er
eg
is
t
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
IJsland
re
er
d
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blister
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 400 mg tabletten
imatinib
[Actavis logo]
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
80
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
G
es
m
id
de
ln
ie
tl
B. BIJSLUITER
en
e
81
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
imatinib
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
-
G
Imatinib Actavis is ook een behandeling voor volwassenen met:
-
Myelodysplastic / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD).
Dit zijn een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib Actavis remt
de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische eosinofiele leukemie (CEL).
Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
82
-
en
e
Bij volwassen patiënten is Imatinib Actavis bedoeld voor gebruik in de meest geavanceerde fase van
de ziekte (blastaire crisis). Bij kinderen en jongeren tot 18 jaar, kan Imatinib Actavis worden gebruikt
in verschillende fasen van de ziekte (chronische, acceleratiefase en blastaire crisis).
Philadelphia chromosoom positieve actue lymfatische leukemia (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van de witte bloodcellen. Deze witte cellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfatische leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib Actavis remt de groei van deze cellen.
es
m
id
de
-
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd myeloïde cellen) ongecontroleerd gaan
groeien.
ln
Imatinib Actavis is een behandeling voor:
ie
tl
Imatinib Actavis is een geneesmiddel dat de werkzame stof imatinib bevat. Dit geneesmiddel werkt
door het remmen van de groei van abnormale cellen bij onderstaande ziektes. Deze bevatten sommige
vormen van kanker.
an
g
1.
Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
er
g
Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
er
eg
is
t
re
er
d
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
groeien. Imatinib Actavis remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze
ziekten.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd beginnen te groeien. Imatinib Actavis remt de
groei van deze cellen.
In de rest van de bijsluiter gebruiken we deze afkortingen als we over deze ziekten spreken.
Als u vragen heeft over de manier waarop Imatinib Actavis werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is
voorgeschreven, vraag dit dan aan uw arts.
Imatinib Actavis wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met
geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Als dit op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts zonder Imatinib Actavis in te nemen.
Als u denkt dat u allergisch zou kunnen zijn, maar u het niet zeker weet, vraag dan uw arts om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een probleem met uw lever-, nier- of hart heeft of ooit heeft gehad.
-
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
Imatinib Actavis ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
gevallen fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
Imatinib Actavis inneemt, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van een
bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA)
wordt genoemd.
Als één van deze situaties op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts voordat u Imatinib Actavis
gaat gebruiken.
U kunt gevoeliger worden voor zonlicht wanneer u Imatinib Actavis gebruikt. Het is belangrijk om
huid die blootgesteld wordt aan de zon te bedekken en om zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF) te gebruiken. Deze voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing voor
kinderen.
G
Informeer uw arts onmiddellijk als u tijdens de behandeling met imatinib Actavis
heel snel
aankomt in gewicht. Door Imatinib Actavis kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden (ernstige
vochtophoping).
Terwijl u Imatinib Actavis inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt. U
zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
83
er
g
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
er
eg
is
t
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen ze van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
re
er
d
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Imatinib Actavis is eveneens een behandeling voor kinderen met CML. Er is geen ervaring met CML
bij kinderen jonger dan 2 jaar. Er is beperkte ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL en zeer
beperkte ervaring bij kinderen met MDS / MPD, DFSP en HES / CEL.
Sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die imatinib Actavis gebruiken kunnen trager groeien dan
normaal. De arts zal tijdens regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Imatinib Actavis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft (zoals
paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (zoals sint-janskruid). Sommige geneesmiddelen kunnen
het effect van Imatinib Actavis verstoren bij gelijktijdig gebruik. Zij kunnen het effect van Imatinib
Actavis verminderen of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het minder
werkzaam maken van Imatinib Actavis. Imatinib Actavis kan hetzelfde effect hebben op sommige
andere geneesmiddelen.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.
Zwangerschap en borstvoeding en vruchtbaarheid
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
-
Omdat het uw baby kan schaden, mag Imatinib Actavis niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal de mogelijke risico's van het innemen van
Imatinib Actavis tijdens de zwangerschap met u bespreken.
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling.
-
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Imatinib Actavis en gedurende 15 dagen na
het stoppen van de behandeling, omdat het uw baby kan schaden.
-
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl zij Imatinib Actavis gebruiken,
worden aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd niet
en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, totdat u zich weer goed voelt.
Imatinib Actavis bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts heeft Imatinib Actavis aan u voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt.
Imatinib Actavis kan u bij de strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is belangrijk
dat u dit doet zo lang als uw arts of apotheker u dit adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Stop niet met het innemen van Imatinib Actavis tenzij uw arts dat gezegd heeft. Neem direct contact
op met uw arts indien u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is voorgeschreven
door uw arts of indien u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Hoeveel Imatinib Actavis moet u innemen
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel capsules van Imatinib Actavis u moet innemen.
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
84
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
-
Als u wordt behandeld voor CML:
De gebruikelijke startdosering is
600 mg,
in te nemen als 12 capsules
eenmaal
daags.
Uw arts kan u een hogere of lagere dosis voorschrijven, dit is afhankelijk van hoe u reageert op de
behandeling. Als uw dagelijkse dosis 800 mg (16 capsules) is, moet u ‘s morgens 8 capsules en ’s
avonds 8 capsules innemen.
-
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosering is 600 mg, in te nemen als 12 capsules
eenmaal
daags.
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosering is 400 mg, in te nemen als 8 capsules
eenmaal
daags.
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosering is 100 mg, in te nemen als
eenmaal
daags 2 capsules. Uw arts kan besluiten
om de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als 8 capsules
eenmaal
daags, afhankelijk van
hoe u reageert op de behandeling.
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De startdosering is 800 mg per dag (16 capsules), in te nemen als 8 capsules in de ochtend en 8
capsules in de avond.
-
-
-
Hoe lang moet u Imatinib Actavis gebruiken?
Neem Imatinib Actavis elke dag in zolang als uw arts dit verteld.
G
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk teveel capsules heeft ingenomen, raadpleeg dan
onmiddellijk
uw arts. Het kan zijn
dat u medische zorg nodig heeft. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
-
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis..
-
Ga vervolgens verder met uw normale schema.
-
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
85
en
e
es
Wanneer en hoe u Imatinib Actavis moet innemen
-
Neem Imatinib Actavis in tijdens een maaltijd.
Dit zal helpen om maagproblemen te
voorkomen wanneer u Imatinib Actavis inneemt.
-
Slik de capsules in hun geheel door met een groot glas water.
Open of plet de capsules niet,
behalve wanneer u problemen heeft bij het inslikken (bv. bij kinderen).
-
Als u niet in staat bent om de capsules door te slikken, kunt u ze openen en het poeder in een glas
niet-bruisend water of appelsap gieten.
-
Indien u zwanger bent of zwanger kunt worden en indien u probeert de capsules te openen, dan
moet u voorzichtig omgaan met de inhoud om contact met de huid/het oog of inademing te
vermijden. Na het openen van de capsules moet u onmiddellijk uw handen wassen.
m
id
de
ln
ie
tl
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertellen hoeveel capsules van Imatinib Actavis u aan uw kind moet geven. De
hoeveelheid Imatinib Actavis die u moet geven hangt af van de conditie, het lichaamsgewicht en de
lengte van uw kind.
De totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg bij CML en 600 mg bij
Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind worden gegeven als een eenmaal daagse dosis, als
alternatief mag de dagelijkse dosis worden opgesplitst in twee toedieningen (de helft ‘s morgens en de
andere helft 's avonds).
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De bijwerkingen zijn gewoonlijk mild tot matig.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u één of meer
van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
of vaak
(kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op 10 patiënten):
-
Snelle gewichtstoename. Imatinib Actavis kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt
(ernstige vochtretentie).
-
Tekenen van infectie zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de mond.
Imatinib Actavis kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u makkelijker infecties
kunt krijgen.
-
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten)
of zelden
(komen voor bij minder dan 1 op
1.000 patiënten):
-
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (tekenen van hartproblemen).
-
Hoest, moeilijk ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
-
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
-
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of ogen
(verschijnselen van problemen met de lever).
-
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verdikte rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
-
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, ontlasting of urine, zwarte ontlasting (verschijnselen
van gastro-intestinale stoornissen).
-
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
-
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
-
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeilijkheden met
spreken, plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel,
zoals bloedingen of zwellingen in de schedel/hersenen).
-
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
-
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloedingen in de ogen.
-
Pijn in uw heupen of moeilijk lopen.
-
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van syndroom van Raynaud).
-
Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
-
moeilijk horen.
-
Spierzwakte en spasmen met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering in de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
-
Blauwe plekken.
-
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
-
Spierkrampen met koorts, rood-bruine urine, pijn of zwakte in uw spieren (verschijnselen van
spierproblemen).
-
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door een verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met
uw eierstokken of baarmoeder).
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
86
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
-
-
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten in verband met afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. hoge kalium,
urinezuur en calciumgehalte en lage fosfor niveaus in het bloed).
Bloedstolsels in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie).
Als u last krijgt van één van de bovengenoemde symptomen,
neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
G
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op 10 patiënten):
-
Anorexia, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
-
Duizelig of zwak voelen.
-
Probleem met slapen (slapeloosheid).
-
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of wazig
zicht hebben.
-
Neusbloedingen.
-
Pijn of zwelling in uw buik, winderigheid, brandend maagzuur of constipatie.
-
Jeuk.
-
abnormaal haarverlies of dun worden van het haar.
-
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
-
Zweren in de mond.
-
Gewrichtspijn met zwelling.
-
Droge mond, droge huid of droge ogen.
-
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
-
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
Niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
Rood worden en/of zwelling van de palmen van de handen en de voetzolen wat gepaard kan
gaan met tintelend gevoel en brandende pijn.
-
Pijnlijke en/of blaarvormige huidletsels.
-
Vertraging groei bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook
87
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op 10 patiënten):
-
Hoofdpijn of vermoeidheid.
-
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
-
Huiduitslag.
-
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot, tijdens de behandeling met imatinib of nadat u
gestopt bent met het innemen van imatinib.
-
Zwelling bijv. rond uw enkels of gezwollen ogen.
-
Gewichtstoename.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
er
g
er
eg
is
t
Andere bijwerkingen kunnen zijn:
re
er
d
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
Combinatie van een wijdverspreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog niveau van
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met
kortademigheid, pijn op de borst / ongemak, ernstig verminderde urineproductie en dorst enz.
(tekenen van een aan de behandeling gerelateerde allergische reactie).
-
Chronisch nierfalen.
-
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
IJsland
Fabrikant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roemenië
Neem contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder voor verdere informatie
met betrekking tot dit geneesmiddel.
België/Belgique/Belgien
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Tél/Tel: +32 38207373
Lietuva
UAB Teva Baltics
Tel: +370 52660203
G
en
e
es
m
id
de
Verpakkingsgroottes:
De capsules worden geleverd in aluminium blisterverpakkingen met 30 of 90 capsules.
ln
ie
Hoe ziet Imatinib Actavis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Harde capsule met een lichtgele cap en met een lichtgele body met 50 mg in zwarte inkt.
De capsule bevat lichtgeel poeder.
tl
an
g
88
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is imatinib (als mesilaat). Elke capsule bevat 50 mg imatinib
(als mesilaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: Capsule inhoud: microkristallijn cellulose, copovidon,
crospovidon, natriumstearylfumaraat, siliciumdioxide (colloïdaal hydrofoob en colloïdaal
watervrij). Capsule wand: hypromellose, titanium dioxide (E171), ijzer oxide geel (E172).
Printinkt: shellac, zwart ijzer oxide (E172), propyleen glycol, ammonia oplossing, kalium
hydroxide.
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisters na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik geen verpakking die beschadigd is of tekenen van verval vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
България
Тева Фарма ЕАД
Teл: +359 24899585
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251007111
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45 44985511
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 38207373
Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +36 12886400
Malta
Teva Pharmaceuticals Ireland
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117
Nederland
Teva Nederland B.V.
Tel: +31 8000228400
Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47 66775590
Deutschland
ratiopharm GmbH
Tel: +49 73140202
Eesti
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 6610801
Ελλάδα
Specifar A.B.E.E.
Τηλ:
+30 2118805000
España
Teva Pharma, S.L.U.
Tel: +34 913873280
France
Teva Santé
Tél: +33 155917800
Hrvatska
Pliva Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 13720000
ln
ie
G
Ísland
Teva Pharma Iceland ehf.
Sími: +354 5503300
Italia
Teva Italia S.r.l.
Tel: +39 028917981
Κύπρος
Specifar A.B.E.E.
Ελλάδα
Τηλ: +30
2118805000
en
e
es
Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +44 2075407117
m
id
de
tl
an
g
89
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 223459300
Portugal
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 214767550
România
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +40 212306524
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 15890390
Slovenská republika
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 257267911
Suomi/Finland
Teva Finland Oy
Puh/Tel: +358 201805900
Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
er
g
Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 1970070
er
eg
is
t
re
er
d
Latvija
UAB Teva Baltics filiāle Latvijā
Tel: +371 67323666
United Kingdom (Northern Ireland)
Accord Healthcare Ireland Ltd.
Ireland
Tel: +353 214619040
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European
Medicines Agency:
http://www.ema.europa.eu
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
90
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules
imatinib
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
-
G
Imatinib Actavis is ook een behandeling voor volwassenen met:
-
Myelodysplastic / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD).
Dit zijn een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib Actavis remt
de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische eosinofiele leukemie (CEL).
Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
91
-
en
e
Bij volwassen patiënten is Imatinib Actavis bedoeld voor gebruik in de meest geavanceerde fase van
de ziekte (blastaire crisis). Bij kinderen en jongeren tot 18 jaar, kan Imatinib Actavis worden gebruikt
in verschillende fasen van de ziekte (chronische, acceleratiefase en blastaire crisis).
Philadelphia chromosoom positieve actue lymfatische leukemia (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van de witte bloodcellen. Deze witte cellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfatische leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib Actavis remt de groei van deze cellen.
es
m
id
de
-
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd myeloïde cellen) ongecontroleerd gaan
groeien.
ln
Imatinib Actavis is een behandeling voor:
ie
tl
Imatinib Actavis is een geneesmiddel dat de werkzame stof imatinib bevat. Dit geneesmiddel werkt
door het remmen van de groei van abnormale cellen bijonderstaande ziektes. Deze bevatten sommige
vormen van kanker.
an
g
1.
Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
er
g
Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
er
eg
is
t
re
er
d
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
groeien. Imatinib Actavis remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze
ziekten.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd beginnen te groeien. Imatinib Actavis remt de
groei van deze cellen.
In de rest van de bijsluiter gebruiken we deze afkortingen als we over deze ziekten spreken.
Als u vragen heeft over de manier waarop Imatinib Actavis werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is
voorgeschreven, vraag dit dan aan uw arts.
Imatinib Actavis wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met
geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Als dit op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts zonder Imatinib Actavis in te nemen.
Als u denkt dat u allergisch zou kunnen zijn, maar u het niet zeker weet, vraag dan uw arts om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een probleem met uw lever-, nier- of hart heeft of ooit heeft gehad.
-
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
Imatinib Actavis ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
gevallen fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
Imatinib Actavis inneemt, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van een
bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA)
wordt genoemd.
Als één van deze situaties op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts voordat u Imatinib Actavis
gaat gebruiken.
U kunt gevoeliger worden voor zonlicht wanneer u Imatinib Actavis gebruikt. Het is belangrijk om
huid die blootgesteld wordt aan de zon te bedekken en om zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF) te gebruiken. Deze voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing voor
kinderen.
G
Informeer uw arts onmiddellijk als u tijdens de behandeling met imatinib Actavis
heel snel
aankomt in gewicht. Door Imatinib Actavis kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden (ernstige
vochtophoping).
Terwijl u Imatinib Actavis inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt. U
zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
92
er
g
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
er
eg
is
t
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen ze van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
re
er
d
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Imatinib Actavis is eveneens een behandeling voor kinderen met CML. Er is geen ervaring met CML
bij kinderen jonger dan 2 jaar. Er is beperkte ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL en zeer
beperkte ervaring bij kinderen met MDS / MPD, DFSP en HES / CEL.
Sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die imatinib Actavis gebruiken kunnen trager groeien dan
normaal. De arts zal tijdens regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Imatinib Actavis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft (zoals
paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (zoals sint-janskruid). Sommige geneesmiddelen kunnen
het effect van Imatinib Actavis verstoren bij gelijktijdig gebruik. Zij kunnen het effect van Imatinib
Actavis verminderen of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het minder
werkzaam maken van Imatinib Actavis. Imatinib Actavis kan hetzelfde effect hebben op sommige
andere geneesmiddelen.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.
Zwangerschap en borstvoeding en vruchtbaarheid
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
-
Omdat het uw baby kan schaden, mag Imatinib Actavis niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal de mogelijke risico's van het innemen van
Imatinib Actavis tijdens de zwangerschap met u bespreken.
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling.
-
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Imatinib Actavis en gedurende 15 dagen na
het stoppen van de behandeling, omdat het uw baby kan schaden.
-
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl zij Imatinib Actavis gebruiken,
worden aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd niet
en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, totdat u zich weer goed voelt.
Imatinib Actavis bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts heeft Imatinib Actavis aan u voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt.
Imatinib Actavis kan u bij de strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is belangrijk
dat u dit doet zo lang als uw arts of apotheker u dit adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Stop niet met het innemen van Imatinib Actavis tenzij uw arts dat gezegd heeft. Neem direct contact
op met uw arts indien u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is voorgeschreven
door uw arts of indien u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Hoeveel Imatinib Actavis moet u innemen
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel capsules van Imatinib Actavis u moet innemen.
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
93
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
-
Als u wordt behandeld voor CML:
De gebruikelijke startdosering is
600 mg
in te nemen als 6 capsules
eenmaal
daags.
Uw arts kan u een hogere of lagere dosis voorschrijven, dit is afhankelijk van hoe u reageert op de
behandeling.
Als uw dagelijkse dosis 800 mg (8 capsules) is, moet u ‘s morgens 4 capsules en ‘s avonds 4 capsules
innemen.
-
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosering is 600 mg, in te nemen als 6 capsules
eenmaal
daags.
-
-
Hoe lang moet u Imatinib Actavis gebruiken?
Neem Imatinib Actavis elke dag in zolang als uw arts dit verteld.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk teveel capsules heeft ingenomen, raadpleeg dan
onmiddellijk
uw arts. Het kan zijn
dat u medische zorg nodig heeft. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
-
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis..
-
Ga vervolgens verder met uw normale schema.
-
Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
G
en
e
Wanneer en hoe u Imatinib Actavis moet innemen
-
Neem Imatinib Actavis in tijdens een maaltijd.
Dit zal helpen om maagproblemen te
voorkomen wanneer u Imatinib Actavis inneemt.
-
Slik de capsules in hun geheel door met een groot glas water.
Open of plet de capsules niet,
behalve wanneer u problemen heeft bij het inslikken (bv. bij kinderen).
-
Als u niet in staat bent om de capsules door te slikken, kunt u ze openen en het poeder in een glas
niet-bruisend water of appelsap gieten.
-
Indien u zwanger bent of zwanger kunt worden en indien u probeert de capsules te openen, dan
moet u voorzichtig omgaan met de inhoud om contact met de huid/het oog of inademing te
vermijden. Na het openen van de capsules moet u onmiddellijk uw handen wassen.
es
m
id
de
ln
ie
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertellen hoeveel capsules van Imatinib Actavis u aan uw kind moet geven. De
hoeveelheid Imatinib Actavis die u moet geven hangt af van de conditie, het lichaamsgewicht en de
lengte van uw kind.
De totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg bij CLM en 600 mg bij
Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind worden gegeven als een eenmaal daagse dosis, als
alternatief mag de dagelijkse dosis worden opgesplitst in twee toedieningen (de helft ‘s morgens en de
andere helft 's avonds).
tl
an
g
94
er
g
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De startdosering is 800 mg per dag (8 capsules), in te nemen als 4 capsules in de ochtend en 4
capsules in de avond.
er
eg
is
t
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosering is 100 mg, in te nemen als
eenmaal
daags één capsule. Uw arts kan besluiten
om de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als 4 capsules
eenmaal
daags, afhankelijk van
hoe u reageert op de behandeling.
re
er
d
-
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosering is 400 mg, in te nemen als 4 capsules
eenmaal
daags.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De bijwerkingen zijn gewoonlijk mild tot matig.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u één of meer
van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
of vaak
(kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op 10 patiënten):
-
Snelle gewichtstoename. Imatinib Actavis kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt
(ernstige vochtretentie).
-
Tekenen van infectie zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de mond.
Imatinib Actavis kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u makkelijker infecties
kunt krijgen.
-
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten)
of zelden
(komen voor bij minder dan 1 op
1.000 patiënten):
-
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (tekenen van hartproblemen).
-
Hoest, moeilijk ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
-
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
-
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of ogen
(verschijnselen van problemen met de lever).
-
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verdikte rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
-
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, ontlasting of urine, zwarte ontlasting (verschijnselen
van gastro-intestinale stoornissen).
-
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
-
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
-
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeilijkheden met
spreken, plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel,
zoals bloedingen of zwellingen in de schedel/hersenen).
-
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
-
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloedingen in de ogen.
-
Pijn in uw heupen of moeilijk lopen.
-
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van syndroom van Raynaud).
-
Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
-
moeilijk horen.
-
Spierzwakte en spasmen met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering in de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
-
Blauwe plekken.
-
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
-
Spierkrampen met koorts, rood-bruine urine, pijn of zwakte in uw spieren (verschijnselen van
spierproblemen).
-
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door een verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met
uw eierstokken of baarmoeder).
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
95
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
-
-
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten in verband met afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. hoge kalium,
urinezuur en calciumgehalte en lage fosfor niveaus in het bloed).
Bloedstolsels in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie).
Als u last krijgt van één van de bovengenoemde symptomen,
neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
G
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op 10 patiënten):
-
Anorexia, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
-
Duizelig of zwak voelen.
-
Probleem met slapen (slapeloosheid).
-
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of wazig
zicht hebben.
-
Neusbloedingen.
-
Pijn of zwelling in uw buik, winderigheid, brandend maagzuur of constipatie.
-
Jeuk.
-
abnormaal haarverlies of dun worden van het haar.
-
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
-
Zweren in de mond.
-
Gewrichtspijn met zwelling.
-
Droge mond, droge huid of droge ogen.
-
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
-
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
Niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
Rood worden en/of zwelling van de palmen van de handen en de voetzolen wat gepaard kan
gaan met tintelend gevoel en brandende pijn.
-
Pijnlijke en/of blaarvormige huidletsels.
-
Vertraging groei bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook
96
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op 10 patiënten):
-
Hoofdpijn of vermoeidheid.
-
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
-
Huiduitslag.
-
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot, tijdens de behandeling met imatinib of nadat u
gestopt bent met het innemen van imatinib.
-
Zwelling bijv. rond uw enkels of gezwollen ogen.
-
Gewichtstoename.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
er
g
er
eg
is
t
Andere bijwerkingen kunnen zijn:
re
er
d
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
Combinatie van een wijdverspreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog niveau van
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met
kortademigheid, pijn op de borst / ongemak, ernstig verminderde urineproductie en dorst enz.
(tekenen van een aan de behandeling gerelateerde allergische reactie).
-
Chronisch nierfalen.
-
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisters na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik geen verpakking die beschadigd is of tekenen van verval vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Verpakkingsgroottes:
De capsules worden geleverd in aluminium blisterverpakkingen met 24, 48, 60, 96, 120 of 180
capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
IJsland
Fabrikant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roemenië
Neem contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder voor verdere informatie
met betrekking tot dit geneesmiddel.
G
en
e
es
m
id
de
ln
Hoe ziet Imatinib Actavis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Harde capsule met een licht oranje cap en een licht oranje body met 100 mg in zwarte inkt..
De capsule bevat lichtgeel poeder.
ie
tl
an
g
97
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is imatinib (als mesilaat). Elke capsule bevat 100 mg imatinib
(als mesilaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: Capsule inhoud: microkristallijn cellulose, copovidon,
crospovidon, natriumstearylfumaraat, siliciumdioxide (colloïdaal hydrofoob en colloïdaal
watervrij). Capsule wand: hypromellose, titanium dioxide (E171), ijzer oxide geel (E172), ijzer
oxide rood (E172). Printinkt: shellac, zwart ijzer oxide (E172), propyleen glycol, ammonia
oplossing, kalium hydroxide.
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
België/Belgique/Belgien
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Tél/Tel: +32 38207373
България
Тева Фарма ЕАД
Teл: +359 24899585
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251007111
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45 44985511
Lietuva
UAB Teva Baltics
Tel: +370 52660203
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 38207373
Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +36 12886400
Malta
Teva Pharmaceuticals Ireland
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117
Nederland
Teva Nederland B.V.
Tel: +31 8000228400
Deutschland
ratiopharm GmbH
Tel: +49 73140202
Eesti
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 6610801
Ελλάδα
Specifar A.B.E.E.
Τηλ: +30 2118805000
España
Teva Pharma, S.L.U.
Tel: +34 913873280
France
Teva Santé
Tél: +33 155917800
ln
ie
G
Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +44 2075407117
Ísland
Teva Pharma Iceland ehf.
Sími: +354 5503300
Italia
Teva Italia S.r.l.
Tel: +39 028917981
en
e
es
Hrvatska
Pliva Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 13720000
m
id
de
tl
an
g
98
Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 1970070
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 223459300
Portugal
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 214767550
România
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +40 212306524
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 15890390
Slovenská republika
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 257267911
Suomi/Finland
Teva Finland Oy
Puh/Tel: +358 201805900
er
g
Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47 66775590
er
eg
is
t
re
er
d
Κύπρος
Specifar A.B.E.E.
Ελλάδα
Τηλ: +30
2118805000
Latvija
UAB Teva Baltics filiāle Latvijā
Tel: +371 67323666
Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
United Kingdom (Northern Ireland)
Accord Healthcare Ireland Ltd.
Ireland
Tel: +353 214619040
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European
Medicines Agency:
http://www.ema.europa.eu
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
99
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules
imatinib
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
-
G
Imatinib Actavis is ook een behandeling voor volwassenen met:
-
Myelodysplastic / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD).
Dit is een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib Actavis remt
de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische eosinofiele leukemie (CEL).
Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
100
-
en
e
Bij volwassen patiënten is Imatinib Actavis bedoeld voor gebruik in de meest geavanceerde fase van
de ziekte (blastaire crisis). Bij kinderen en jongeren tot 18 jaar, kan Imatinib Actavis worden gebruikt
in verschillende fasen van de ziekte (chronische, acceleratiefase en blastaire crisis).
Philadelphia chromosoom positieve actue lymfatische leukemia (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van de witte bloodcellen. Deze witte cellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfatische leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib Actavis remt de groei van deze cellen.
es
m
id
de
-
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd myeloïde cellen) ongecontroleerd gaan
groeien.
ln
Imatinib Actavis is een behandeling voor:
ie
tl
Imatinib Actavis is een geneesmiddel dat de werkzame stof imatinib bevat. Dit geneesmiddel werkt
door het remmen van de groei van abnormale cellen bij onderstaande ziektes. Deze omvatten enkele
soorten kanker.
an
g
1.
Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
er
g
Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
er
eg
is
t
re
er
d
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
groeien. Imatinib Actavis remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze
ziekten.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd beginnen te groeien. Imatinib Actavis remt de
groei van deze cellen.
In de rest van de bijsluiter gebruiken we de afkortingen als we over deze ziekten spreken.
Als u vragen heeft over de manier waarop Imatinib Actavis werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is
voorgeschreven, vraag dit dan aan uw arts.
Imatinib Actavis wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met
geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Als dit op u van toepassing is,
vertel het dan uw arts zonder Imatinib Actavis in te nemen.
Als u denkt dat u allergisch zou kunnen zijn, maar u het niet zeker weet, vraag dan uw arts om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een probleem met uw lever-, nier- of hart heeft of ooit heeft gehad.
-
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
Imatinib Actavis ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
gevallen fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
Imatinib Actavis inneemt, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van een
bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA)
wordt genoemd.
Als één van deze situaties op u van toepassing is,
vertel het dan uw arts voordat u Imatinib Actavis
gaat gebruiken.
U kunt gevoeliger worden voor zonlicht wanneer u Imatinib Actavis gebruikt. Het is belangrijk om
huid die blootgesteld wordt aan de zon te bedekken en om zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF) te gebruiken. Deze voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing voor
kinderen.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u tijdens de behandeling met imatinib Actavis
heel snel
aankomt in gewicht. Door Imatinib Actavis kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden (ernstige
vochtophoping).
Terwijl u Imatinib Actavis inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt. U
zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
101
er
g
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
er
eg
is
t
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen ze van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
re
er
d
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Imatinib Actavis is eveneens een behandeling voor kinderen met CML. Er is geen ervaring met CML
bij kinderen jonger dan 2 jaar. Er is beperkte ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL en zeer
beperkte ervaring bij kinderen met MDS / MPD, DFSP en HES / CEL.
Sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die imatinib Actavis gebruiken kunnen trager groeien dan
normaal. De arts zal tijdens regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Imatinib Actavis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft (zoals
paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (zoals Sint-Janskruid). Sommige geneesmiddelen
kunnen het effect van Imatinib Actavis verstoren bij gelijktijdig gebruik. Zij kunnen het effect van
Imatinib Actavis verminderen of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het
minder werkzaam maken van Imatinib Actavis. Imatinib Actavis kan hetzelfde effect hebben op
sommige andere geneesmiddelen.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.
Zwangerschap en borstvoeding en vruchtbaarheid
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
-
Omdat het uw baby kan schaden, mag Imatinib Actavis niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal de mogelijke risico's van het innemen van
Imatinib Actavis tijdens de zwangerschap met u bespreken.
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling.
-
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Imatinib Actavis en gedurende 15 dagen na
het stoppen van de behandeling, omdat het uw baby kan schaden.
-
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl zij Imatinib Actavis gebruiken,
worden aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd niet
en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, totdat u zich weer goed voelt.
Imatinib Actavis bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts heeft Imatinib Actavis aan u voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt.
Imatinib Actavis kan u bij de strijd tegen deze aandoening helpen.
G
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is belangrijk
dat u dit doet zo lang als uw arts of apotheker u dit adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Stop niet met het innemen van Imatinib Actavis tenzij uw arts dat gezegd heeft. Neem direct contact
op met uw arts indien u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is voorgeschreven
door uw arts of indien u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Hoeveel Imatinib Actavis moet u innemen
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel capsules van Imatinib Actavis u moet innemen.
102
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
-
Als u wordt behandeld voor CML:
De gebruikelijke startdosering is
600 mg,
in te nemen één capsule van 400 mg plus 2 capsules
van 100 mg
eenmaal
per dag.
Uw arts kan u een hogere of lagere dosis voorschrijven, dit is afhankelijk van hoe u reageert op de
behandeling. Als uw dagelijkse dosis 800 mg (2 capsules) is, moet u ‘s morgens één capsules en ’s
avonds één capsules innemen.
-
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosering is 600 mg, in te nemen als één capsule van 400 mg plus 2 capsules van 100 mg
eenmaal
per dag.
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosering is 400 mg, in te nemen als één capsules
eenmaal
per dag.
-
-
G
Wanneer en hoe u Imatinib Actavis moet innemen
-
Neem Imatinib Actavis in tijdens een maaltijd.
Dit zal helpen om maagproblemen te
voorkomen wanneer u Imatinib Actavis inneemt.
-
Slik de capsules in hun geheel door met een groot glas water.
Open of plet de capsules niet,
behalve wanneer u problemen heeft bij het inslikken (bv. bij kinderen).
-
Als u niet in staat bent om de capsules door te slikken, kunt u ze openen en het poeder in een glas
niet-bruisend water of appelsap gieten.
-
Indien u zwanger bent of zwanger kunt worden en indien u probeert de capsules te openen, dan
moet u voorzichtig omgaan met de inhoud om contact met de huid/het oog of inademing te
vermijden. Na het openen van de capsules moet u onmiddellijk uw handen wassen.
Hoe lang moet u Imatinib Actavis gebruiken?
Neem Imatinib Actavis elke dag in zolang als uw arts u dat vertelt.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk teveel capsules heeft ingenomen, raadpleeg dan
onmiddellijk
uw arts. Het kan zijn
dat u medische zorg nodig heeft. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
-
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis..
-
Ga vervolgens verder met uw normale schema.
103
en
e
es
m
id
de
ln
De totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg bij CML en 600 mg bij
Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind worden gegeven als een eenmaal daagse dosis, als
alternatief mag de dagelijkse dosis worden opgesplitst in twee toedieningen (de helft ‘s morgens en de
andere helft 's avonds).
ie
tl
an
g
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertellen hoeveel capsules van Imatinib Actavis u aan uw kind moet geven. De
hoeveelheid Imatinib Actavis die u moet geven hangt af van de conditie, het lichaamsgewicht en de
lengte van uw kind.
er
g
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De startdosering is 800 mg per dag (2 capsules), in te nemen als één capsule in de ochtend en
één capsule in de avond.
er
-
eg
is
t
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosering is 100 mg, in te nemen als
eenmaal
per dag één capsule van 100 mg. Uw arts
kan besluiten om de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als één capsule van 400 mg
eenmaal
per dag, afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling.
re
er
d
-
Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De bijwerkingen zijn gewoonlijk mild tot matig.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u één of meer
van de volgende bijwerkingen ervaart:
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten)
of zelden
(komen voor bij minder dan 1 op
1.000 patiënten):
-
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (tekenen van hartproblemen).
-
Hoest, moeilijk ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
-
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
-
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of ogen
(verschijnselen van problemen met de lever).
-
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verdikte rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
-
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, ontlasting of urine, zwarte ontlasting (verschijnselen
van gastro-intestinale stoornissen).
-
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
-
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
-
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeilijkheden met
spreken, plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel,
zoals bloedingen of zwellingen in de schedel/hersenen).
-
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
-
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloedingen in de ogen.
-
Pijn in uw heupen of moeilijk lopen.
-
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van syndroom van Raynaud).
-
Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
-
Moeilijk horen.
-
Spierzwakte en spasmen met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering in de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
-
Blauwe plekken.
-
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
-
Spierkrampen met koorts, rood-bruine urine, pijn of zwakte in uw spieren (verschijnselen van
spierproblemen).
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
104
er
g
er
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
of vaak
(kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op 10 patiënten):
-
Snelle gewichtstoename. Imatinib Actavis kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt
(ernstige vochtophoping).
-
Tekenen van infectie zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de mond.
Imatinib Actavis kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u makkelijker infecties
kunt krijgen.
-
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
eg
is
t
re
er
d
-
-
-
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door een verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met
uw eierstokken of baarmoeder).
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten in verband met afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. hoge kalium-,
urinezuur- en calciumwaarden en lage fosfor niveaus in het bloed).
Bloedstolsels in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie).
Andere bijwerkingen kunnen zijn:
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op 10 patiënten):
-
Anorexie, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
-
Duizelig of zwak voelen.
-
Probleem met slapen (slapeloosheid).
-
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of wazig
zicht hebben.
-
Neusbloedingen.
-
Pijn of zwelling in uw buik, winderigheid, brandend maagzuur of constipatie.
-
Jeuk.
-
Abnormaal haarverlies of dun worden van het haar.
-
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
-
Zweren in de mond.
-
Gewrichtspijn met zwelling.
-
Droge mond, droge huid of droge ogen.
-
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
-
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
vertel het dan aan uw arts.
Niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
Rood worden en/of zwelling van de palmen van de handen en de voetzolen wat gepaard kan
gaan met tintelend gevoel en brandende pijn.
-
Pijnlijke en/of blaarvormige huidletsels.
-
Vertraging groei bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
vertel het dan aan uw arts.
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op 10 patiënten):
-
Hoofdpijn of vermoeidheid.
-
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
-
Huiduitslag.
-
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot, tijdens de behandeling met imatinib of nadat u
gestopt bent met het innemen van imatinib.
-
Zwelling bijv. rond uw enkels of gezwollen ogen.
-
Gewichtstoename.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
vertel het dan aan uw arts.
tl
an
g
105
er
g
er
eg
is
t
Als u last krijgt van één van de bovengenoemde symptomen,
vertel het dan onmiddellijk aan uw
arts.
re
er
d
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
Combinatie van een wijdverspreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog niveau van
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met
kortademigheid, pijn op de borst / ongemak, ernstig verminderde urineproductie en dorst enz.
(tekenen van een aan de behandeling gerelateerde allergische reactie).
-
Chronisch nierfalen.
-
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
Hoe ziet Imatinib Actavis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Harde capsule met een oranje ondoorzichtige dop en romp, bedrukt met ‘400 mg’ in zwarte inkt.
De capsule bevat lichtgeel poeder.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
IJsland
Fabrikant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roemenië
G
en
e
es
Verpakkingsgroottes:
De capsules worden geleverd in aluminium blisterverpakkingen met 10, 30, 60 of 90 capsules.
m
id
de
ln
De werkzame stof in dit middel is imatinib (als mesilaat). Elke capsule bevat 400 mg imatinib
(als mesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn: Capsule inhoud: microkristallijne cellulose, copovidon,
crospovidon, natriumstearylfumaraat, siliciumdioxide (colloïdaal hydrofoob en colloïdaal
watervrij). Capsulewand: hypromellose, titaan dioxide (E171), ijzer oxide geel (E172), ijzer
oxide rood (E172), ijzer oxide zwart (E172).
Printinkt: schellak glaze-45%, zwart ijzer oxide (E172), propyleen glycol, ammonia hydroxide
28%.
ie
tl
an
g
106
er
g
er
eg
is
t
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisters na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik geen verpakking die beschadigd is of tekenen van verval vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
re
er
d
Neem contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder voor verdere informatie
met betrekking tot dit geneesmiddel.
België/Belgique/Belgien
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Tél/Tel: +32 38207373
България
Тева Фарма ЕАД
Teл: +359 24899585
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251007111
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45 44985511
Lietuva
UAB Teva Baltics
Tel: +370 52660203
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 38207373
G
Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +44 2075407117
Ísland
Teva Pharma Iceland ehf.
Sími: +354 5503300
Italia
Teva Italia S.r.l.
Tel: +39 028917981
en
e
Hrvatska
Pliva Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 13720000
es
France
Teva Santé
Tél: +33 155917800
m
id
de
España
Teva Pharma, S.L.U.
Tel: +34 913873280
ln
ie
Ελλάδα
Specifar A.B.E.E.
Τηλ:
+30 2118805000
tl
an
g
107
Eesti
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 6610801
Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47 66775590
Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 1970070
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 223459300
Portugal
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 214767550
România
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +40 212306524
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 15890390
Slovenská republika
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 257267911
Suomi/Finland
Teva Finland Oy
Puh/Tel: +358 201805900
er
g
Deutschland
ratiopharm GmbH
Tel: +49 73140202
Nederland
Teva Nederland B.V.
Tel: +31 8000228400
er
eg
is
t
Malta
Teva Pharmaceuticals Ireland
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117
re
er
d
Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +36 12886400
Κύπρος
Specifar A.B.E.E.
Ελλάδα
Τηλ: +30
2118805000
Latvija
UAB Teva Baltics filiāle Latvijā
Tel: +371 67323666
Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
United Kingdom (Northern Ireland)
Accord Healthcare Ireland Ltd.
Ireland
Tel: +353 214619040
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European
Medicines Agency:
https://www.ema.europa.eu
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
108
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
imatinib
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
-
G
Imatinib Actavis is ook een behandeling voor volwassenen met:
-
Myelodysplastic / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD).
Dit zijn een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib Actavis remt
de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische eosinofiele leukemie (CEL).
Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
109
-
en
e
Bij volwassen patiënten is Imatinib Actavis bedoeld voor gebruik in de meest geavanceerde fase van
de ziekte (blastaire crisis). Bij kinderen en jongeren tot 18 jaar, kan Imatinib Actavis worden gebruikt
in verschillende fasen van de ziekte (chronische, acceleratiefase en blastaire crisis).
Philadelphia chromosoom positieve actue lymfatische leukemia (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van de witte bloodcellen. Deze witte cellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfatische leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib Actavis remt de groei van deze cellen.
es
m
id
de
-
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd myeloïde cellen) ongecontroleerd gaan
groeien.
ln
Imatinib Actavis is een behandeling voor:
ie
tl
Imatinib Actavis is een geneesmiddel dat de werkzame stof imatinib bevat. Dit geneesmiddel werkt
door het remmen van de groei van abnormale cellen bij onderstaande ziektes. Deze bevatten sommige
vormen van kanker.
an
g
1.
Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
er
g
Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
er
eg
is
t
re
er
d
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
groeien. Imatinib Actavis remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze
ziekten.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd beginnen te groeien. Imatinib Actavis remt de
groei van deze cellen.
In de rest van de bijsluiter gebruiken we deze afkortingen als we over deze ziekten spreken.
Als u vragen heeft over de manier waarop Imatinib Actavis werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is
voorgeschreven, vraag dit dan aan uw arts.
Imatinib Actavis wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met
geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Als dit op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts zonder Imatinib Actavis in te nemen.
Als u denkt dat u allergisch zou kunnen zijn, maar u het niet zeker weet, vraag dan uw arts om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een probleem met uw lever-, nier- of hart heeft of ooit heeft gehad.
-
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
Imatinib Actavis ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
gevallen fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
Imatinib Actavis inneemt, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van een
bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA)
wordt genoemd.
Als één van deze situaties op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts voordat u Imatinib Actavis
gaat gebruiken.
U kunt gevoeliger worden voor zonlicht wanneer u Imatinib Actavis gebruikt. Het is belangrijk om
huid die blootgesteld wordt aan de zon te bedekken en om zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF) te gebruiken. Deze voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing voor
kinderen.
G
Informeer uw arts onmiddellijk als u tijdens de behandeling met imatinib Actavis
heel snel
aankomt in gewicht. Door Imatinib Actavis kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden (ernstige
vochtophoping).
Terwijl u Imatinib Actavis inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt. U
zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
110
er
g
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
er
eg
is
t
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen ze van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
re
er
d
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Imatinib Actavis is eveneens een behandeling voor kinderen met CML. Er is geen ervaring met CML
bij kinderen jonger dan 2 jaar. Er is beperkte ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL en zeer
beperkte ervaring bij kinderen met MDS / MPD, DFSP en HES / CEL.
Sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die imatinib Actavis gebruiken kunnen trager groeien dan
normaal. De arts zal tijdens regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Imatinib Actavis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft (zoals
paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (zoals sint-janskruid). Sommige geneesmiddelen kunnen
het effect van Imatinib Actavis verstoren bij gelijktijdig gebruik. Zij kunnen het effect van Imatinib
Actavis verminderen of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het minder
werkzaam maken van Imatinib Actavis. Imatinib Actavis kan hetzelfde effect hebben op sommige
andere geneesmiddelen.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.
Zwangerschap en borstvoeding en vruchtbaarheid
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
-
Omdat het uw baby kan schaden, mag Imatinib Actavis niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal de mogelijke risico's van het innemen van
Imatinib Actavis tijdens de zwangerschap met u bespreken.
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling.
-
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Imatinib Actavis en gedurende 15 dagen na
het stoppen van de behandeling, omdat het uw baby kan schaden.
-
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl zij Imatinib Actavis gebruiken,
worden aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd niet
en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, totdat u zich weer goed voelt.
Imatinib Actavis bevat lecithine (soja)
Als u allergisch bent voor pinda's of soja, mag u dit geneesmiddel niet gebruiken.
Imatinib Actavis bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen ‘natriumvrij’ is.
G
3.
Uw arts heeft Imatinib Actavis aan u voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt.
Imatinib Actavis kan u bij de strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is belangrijk
dat u dit doet zo lang als uw arts of apotheker u dit adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Stop niet met het innemen van Imatinib Actavis tenzij uw arts dat gezegd heeft. Neem direct contact
op met uw arts indien u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is voorgeschreven
door uw arts of indien u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
en
e
Hoe gebruikt u dit middel?
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
111
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Hoeveel Imatinib Actavis moet u innemen
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel tabletten van Imatinib Actavis u moet innemen.
-
Als u wordt behandeld voor CML:
De aanbevolen startdosering is
600 mg,
in te nemen als 6 tabletten
eenmaal
daags.
Uw arts kan u een hogere of lagere dosis voorschrijven, dit is afhankelijk van hoe u reageert op de
behandeling.
Als uw dagelijkse dosis 800 mg (8 tabletten) is, moet u ‘s morgens 4 tabletten en ’s avonds 4 tabletten
innemen.
-
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosering is 600 mg, in te nemen als 6 tabletten
eenmaal
daags.
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosering is 400 mg, in te nemen als 4 tabletten
eenmaal
daags.
-
-
-
G
Als u niet in staat bent om de tabletten door te slikken, kunt u ze oplossen in een glas niet bruisend- of
mineraalwater of appelsap:
-
Gebruik ongeveer 50 ml voor elke 100 mg tablet.
-
Roer met een lepel totdat de tabletten volledig zijn opgelost.
-
Drink de volledige inhoud van het glas gelijk op zodra de tablet is opgelost. Sporen van de
opgeloste tabletten kunnen achterblijven in het glas.
Hoe lang moet u Imatinib Actavis gebruiken?
Neem Imatinib Actavis elke dag in zolang als uw arts dit verteld.
en
e
Wanneer en hoe u Imatinib Actavis moet innemen
-
Neem Imatinib Actavis in tijdens een maaltijd.
Dit zal helpen om maagproblemen te
voorkomen wanneer u Imatinib Actavis inneemt.
Slik de tabletten in hun geheel door met een groot glas water.
De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.
es
m
id
de
De totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg bij CML en 600 mg bij
Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind worden gegeven als een eenmaal daagse dosis, als
alternatief mag de dagelijkse dosis worden opgesplitst in twee toedieningen (de helft ‘s morgens en de
andere helft 's avonds).
ln
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertellen hoeveel tabletten van Imatinib Actavis u aan uw kind moet geven. De
hoeveelheid Imatinib Actavis die u moet geven hangt af van de conditie, het lichaamsgewicht en de
lengte van uw kind.
ie
tl
an
g
112
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De startdosering is 800 mg per dag (8 tabletten), in te nemen als 4 capsules in de ochtend en 4
tabletten in de avond.
er
g
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosering is 100 mg, in te nemen als
eenmaal
daags één tablet. Uw arts kan besluiten om
de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als 4 tabletten
eenmaal
daags, afhankelijk van
hoe u reageert op de behandeling.
er
eg
is
t
-
re
er
d
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan
onmiddellijk
uw arts. Het kan zijn
dat u medische zorg nodig heeft. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
-
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis..
-
Ga vervolgens verder met uw normale schema.
-
Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u één of meer
van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
of vaak
(kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op 10 patiënten):
-
Snelle gewichtstoename. Imatinib Actavis kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt
(ernstige vochtretentie).
-
Tekenen van infectie zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de mond.
Imatinib Actavis kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u makkelijker infecties
kunt krijgen.
-
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten)
of zelden
(komen voor bij minder dan 1 op
1.000 patiënten):
-
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (tekenen van hartproblemen).
-
Hoest, moeilijk ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
-
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
-
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of ogen
(verschijnselen van problemen met de lever).
-
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verdikte rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
-
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, ontlasting of urine, zwarte ontlasting (verschijnselen
van gastro-intestinale stoornissen).
-
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
-
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
-
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeilijkheden met
spreken, plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel,
zoals bloedingen of zwellingen in de schedel/hersenen).
-
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
-
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloedingen in de ogen.
-
Pijn in uw heupen of moeilijk lopen.
-
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van syndroom van Raynaud).
-
Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
113
er
g
er
eg
is
t
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De bijwerkingen zijn gewoonlijk mild tot matig.
re
er
d
-
-
-
-
-
-
-
-
Als u last krijgt van één van de bovengenoemde symptomen,
neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
Andere bijwerkingen kunnen zijn:
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op 10 patiënten):
-
Anorexia, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
-
Duizelig of zwak voelen.
-
Probleem met slapen (slapeloosheid).
-
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of wazig
zicht hebben.
-
Neusbloedingen.
-
Pijn of zwelling in uw buik, winderigheid, brandend maagzuur of constipatie.
-
Jeuk.
-
abnormaal haarverlies of dun worden van het haar.
-
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
-
Zweren in de mond.
-
Gewrichtspijn met zwelling.
-
Droge mond, droge huid of droge ogen.
-
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
-
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
G
en
e
es
m
id
de
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op 10 patiënten):
-
Hoofdpijn of vermoeidheid.
-
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
-
Huiduitslag.
-
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot, tijdens de behandeling met imatinib of nadat u
gestopt bent met het innemen van imatinib.
-
Zwelling bijv. rond uw enkels of gezwollen ogen.
-
Gewichtstoename.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
ln
ie
tl
an
g
114
er
g
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
Combinatie van een wijdverspreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog niveau van
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met
kortademigheid, pijn op de borst / ongemak, ernstig verminderde urineproductie en dorst enz.
(tekenen van een aan de behandeling gerelateerde allergische reactie).
-
Chronisch nierfalen.
-
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
er
eg
is
t
re
er
d
moeilijk horen.
Spierzwakte en spasmen met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering in de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
Blauwe plekken.
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
Spierkrampen met koorts, rood-bruine urine, pijn of zwakte in uw spieren (verschijnselen van
spierproblemen).
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door een verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met
uw eierstokken of baarmoeder).
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten in verband met afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. hoge kalium,
urinezuur en calciumgehalte en lage fosfor niveaus in het bloed).
Bloedstolsels in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie).
Niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
Rood worden en/of zwelling van de palmen van de handen en de voetzolen wat gepaard kan
gaan met tintelend gevoel en brandende pijn.
-
Pijnlijke en/of blaarvormige huidletsels.
-
Vertraging groei bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
Hoe ziet Imatinib Actavis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ronde, biconvexe donkergele tot bruine filmomhulde tablet, met het bedrijfslogo aan één zijde en
“36” en een breukstreep aan de andere zijde.
G
Verpakkingsgroottes:
De tabletten worden geleverd in aluminium blisterverpakking met 10, 20, 30, 60, 90, 120 of
180 filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
IJsland
115
en
e
es
De werkzame stof in dit middel is imatinib (als mesilaat). Elke tablet bevat 100 mg imatinib (als
mesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijn cellulose, copovidon, crospovidon,
natriumstearylfumaraat, siliciumdioxide (colloïdaal hydrofoob en colloïdaal watervrij),
gedeeltelijk gehydrolyseerd polyvinyl alcohol, talk, ijzer oxide geel (E172), titanium dioxide
(E171), ijzer oxide rood (E172), lecithine (soja) (E322), xanthan gum (E415).
m
id
de
ln
ie
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
tl
an
g
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
er
g
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisters na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking in order ter bescherming tegen
vocht.
Gebruik geen verpakking die beschadigd is of tekenen van verval vertoont.
er
eg
is
t
re
er
d
Fabrikant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roemenië
Neem contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder voor verdere informatie
met betrekking tot dit geneesmiddel.
België/Belgique/Belgien
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Tél/Tel: +32 38207373
България
Тева Фарма ЕАД
Teл: +359 24899585
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251007111
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45 44985511
Lietuva
UAB Teva Baltics
Tel: +370 52660203
Ελλάδα
Specifar A.B.E.E.
Τηλ: +30 2118805000
España
Teva Pharma, S.L.U.
Tel: +34 913873280
France
Teva Santé
Tél: +33 155917800
Hrvatska
Pliva Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 13720000
m
id
de
Eesti
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 6610801
ie
Deutschland
ratiopharm GmbH
Tel: +49 73140202
ln
es
en
e
G
Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +44 2075407117
tl
an
g
116
Malta
Teva Pharmaceuticals Ireland
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117
Nederland
Teva Nederland B.V.
Tel: +31 8000228400
Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47 66775590
Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 1970070
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 223459300
Portugal
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 214767550
România
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +40 212306524
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 15890390
er
g
er
Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +36 12886400
eg
is
t
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 38207373
re
er
d
Ísland
Teva Pharma Iceland ehf.
Sími: +354 5503300
Italia
Teva Italia S.r.l.
Tel: +39 028917981
Κύπρος
Specifar A.B.E.E.
Ελλάδα
Τηλ: +30 2118805000
Latvija
UAB Teva Baltics filiāle Latvijā
Tel: +371 67323666
Slovenská republika
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 257267911
Suomi/Finland
Teva Finland Oy
Puh/Tel: +358 201805900
Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
United Kingdom (Northern Ireland)
Accord Healthcare Ireland Ltd.
Ireland
Tel: +353 214619040
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European
Medicines Agency:
http://www.ema.europa.eu
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
117
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
imatinib
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
-
G
Imatinib Actavis is ook een behandeling voor volwassenen met:
-
Myelodysplastic / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD).
Dit zijn een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib Actavis remt
de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische eosinofiele leukemie (CEL).
Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
118
-
en
e
Bij volwassen patiënten is Imatinib Actavis bedoeld voor gebruik in de meest geavanceerde fase van
de ziekte (blastaire crisis). Bij kinderen en jongeren tot 18 jaar, kan Imatinib Actavis worden gebruikt
in verschillende fasen van de ziekte (chronische, acceleratiefase en blastaire crisis).
Philadelphia chromosoom positieve actue lymfatische leukemia (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van de witte bloodcellen. Deze witte cellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfatische leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib Actavis remt de groei van deze cellen.
es
m
id
de
-
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd myeloïde cellen) ongecontroleerd gaan
groeien.
ln
Imatinib Actavis is een behandeling voor:
ie
tl
Imatinib Actavis is een geneesmiddel dat de werkzame stof imatinib bevat. Dit geneesmiddel werkt
door het remmen van de groei van abnormale cellen bij onderstaande ziektes. Deze bevatten sommige
vormen van kanker.
an
g
1.
Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
er
g
Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
er
eg
is
t
re
er
d
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
groeien. Imatinib Actavis remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze
ziekten.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd beginnen te groeien. Imatinib Actavis remt de
groei van deze cellen.
In de rest van de bijsluiter gebruiken we deze afkortingen als we over deze ziekten spreken.
Als u vragen heeft over de manier waarop Imatinib Actavis werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is
voorgeschreven, vraag dit dan aan uw arts.
Imatinib Actavis wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met
geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Als dit op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts zonder Imatinib Actavis in te nemen.
Als u denkt dat u allergisch zou kunnen zijn, maar u het niet zeker weet, vraag dan uw arts om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een probleem met uw lever-, nier- of hart heeft of ooit heeft gehad.
-
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
Imatinib Actavis ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
gevallen fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
Imatinib Actavis inneemt, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van een
bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA)
wordt genoemd.
Als één van deze situaties op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts voordat u Imatinib Actavis
gaat gebruiken.
U kunt gevoeliger worden voor zonlicht wanneer u Imatinib Actavis gebruikt. Het is belangrijk om
huid die blootgesteld wordt aan de zon te bedekken en om zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF) te gebruiken. Deze voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing voor
kinderen.
G
Informeer uw arts onmiddellijk als u tijdens de behandeling met imatinib Actavis
heel snel
aankomt in gewicht. Door Imatinib Actavis kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden (ernstige
vochtophoping).
Terwijl u Imatinib Actavis inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt. U
zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
119
er
g
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
er
eg
is
t
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen ze van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
re
er
d
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Imatinib Actavis is eveneens een behandeling voor kinderen met CML. Er is geen ervaring met CML
bij kinderen jonger dan 2 jaar. Er is beperkte ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL en zeer
beperkte ervaring bij kinderen met MDS / MPD, DFSP en HES / CEL.
Sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die Imatinib Actavis gebruiken kunnen trager groeien dan
normaal. De arts zal tijdens regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Imatinib Actavis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft (zoals
paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (zoals sint-janskruid). Sommige geneesmiddelen kunnen
het effect van Imatinib Actavis verstoren bij gelijktijdig gebruik. Zij kunnen het effect van Imatinib
Actavis verminderen of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het minder
werkzaam maken van Imatinib Actavis. Imatinib Actavis kan hetzelfde effect hebben op sommige
andere geneesmiddelen.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.
Zwangerschap en borstvoeding en vruchtbaarheid
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
-
Omdat het uw baby kan schaden, mag Imatinib Actavis niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal de mogelijke risico's van het innemen van
Imatinib Actavis tijdens de zwangerschap met u bespreken.
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling.
-
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Imatinib Actavis en gedurende 15 dagen na
het stoppen van de behandeling, omdat het uw baby kan schaden.
-
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl zij Imatinib Actavis gebruiken,
worden aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd niet
en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, totdat u zich weer goed voelt.
Imatinib Actavis bevat lecithine (soja)
Als u allergisch bent voor pinda's of soja, mag u dit geneesmiddel niet gebruiken.
Imatinib Actavis bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen ‘natriumvrij’ is.
G
3.
Uw arts heeft Imatinib Actavis aan u voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt.
Imatinib Actavis kan u bij de strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is belangrijk
dat u dit doet zo lang als uw arts of apotheker u dit adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Stop niet met het innemen van Imatinib Actavis tenzij uw arts dat gezegd heeft. Neem direct contact
op met uw arts indien u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is voorgeschreven
door uw arts of indien u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
en
e
Hoe gebruikt u dit middel?
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
120
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Hoeveel Imatinib Actavis u moet innemen
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel tabletten van Imatinib Actavis u moet innemen.
-
Als u wordt behandeld voor CML:
De aanbevolen startdosering is
600 mg
in te nemen als één tablet van 400 mg plus 2 tabletten
van 100 mg
eenmaal
daags.
Uw arts kan u een hogere of lagere dosis voorschrijven, dit is afhankelijk van hoe u reageert op de
behandeling.
-
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosering is 400 mg, in te nemen als één tablet
eenmaal
daags.
-
G
-
Als u niet in staat bent om de tabletten door te slikken, kunt u ze oplossen in een glas niet bruisend- of
mineraalwater of appelsap:
-
Gebruik ongeveer 200 ml voor elke 400 mg tablet.
-
Roer met een lepel totdat de tabletten volledig zijn opgelost.
-
Drink de volledige inhoud van het glas gelijk op zodra de tablet is opgelost. Sporen van de
opgeloste tabletten kunnen achterblijven in het glas.
Hoe lang moet u Imatinib Actavis gebruiken?
Neem Imatinib Actavis elke dag in zolang als uw arts dit verteld.
en
e
Wanneer en hoe u Imatinib Actavis moet innemen
-
Neem Imatinib Actavis in tijdens een maaltijd.
Dit zal helpen om maagproblemen te
voorkomen wanneer u Imatinib Actavis inneemt.
Slik de tabletten in zijn geheel door met een groot glas water.
De breukstreep dient niet om de tablet te breken.
es
m
id
de
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertellen hoeveel tabletten van Imatinib Actavis u aan uw kind moet geven. De
hoeveelheid Imatinib Actavis die u moet geven hangt af van de conditie, het lichaamsgewicht en de
lengte van uw kind.
De totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg bij CML en 600 mg bij
Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind worden gegeven als een eenmaal daagse dosis, als
alternatief mag de dagelijkse dosis worden opgesplitst in twee toedieningen (de helft ‘s morgens en de
andere helft 's avonds).
ln
ie
tl
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De dosis is 800 mg per dag (2 tabletten), in te nemen als één tablet ’s morgens en een tweede
tablet ’s avonds.
an
g
121
er
g
-
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosis is 100 mg, in te nemen als 1 tablet van 100 mg
eenmaal
per dag. Uw arts kan
besluiten om de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als 1 tablet van 400 mg
eenmaal
per
dag, afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert.
er
eg
is
t
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosering is 600 mg, in te nemen als als één tablet van 400 mg plus 2 tabletten van 100
mg
eenmaal
daags.
re
er
d
Als uw dagelijkse dosis 800 mg (2 tabletten) is, moet u ‘s morgens 1 tablet en ‘s avonds 1 tablet
innemen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan
onmiddellijk
uw arts. Het kan zijn
dat u medische zorg nodig heeft. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
-
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis..
-
Ga vervolgens verder met uw normale schema.
-
Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u één of meer
van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
of vaak
(kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op 10 patiënten):
-
Snelle gewichtstoename. Imatinib Actavis kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt
(ernstige vochtretentie).
-
Tekenen van infectie zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de mond.
Imatinib Actavis kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u makkelijker infecties
kunt krijgen.
-
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten)
of zelden
(komen voor bij minder dan 1 op
1.000 patiënten):
-
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (tekenen van hartproblemen).
-
Hoest, moeilijk ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
-
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
-
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of ogen
(verschijnselen van problemen met de lever).
-
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verdikte rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
-
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, ontlasting of urine, zwarte ontlasting (verschijnselen
van gastro-intestinale stoornissen).
-
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
-
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
-
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeilijkheden met
spreken, plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel,
zoals bloedingen of zwellingen in de schedel/hersenen).
-
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
-
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloedingen in de ogen.
-
Pijn in uw heupen of moeilijk lopen.
-
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van syndroom van Raynaud).
-
Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
122
er
g
er
eg
is
t
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De bijwerkingen zijn gewoonlijk mild tot matig.
re
er
d
-
-
-
-
-
-
-
-
Als u last krijgt van één van de bovengenoemde symptomen,
neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
Andere bijwerkingen kunnen zijn:
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op 10 patiënten):
-
Anorexia, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
-
Duizelig of zwak voelen.
-
Probleem met slapen (slapeloosheid).
-
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of wazig
zicht hebben.
-
Neusbloedingen.
-
Pijn of zwelling in uw buik, winderigheid, brandend maagzuur of constipatie.
-
Jeuk.
-
abnormaal haarverlies of dun worden van het haar.
-
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
-
Zweren in de mond.
-
Gewrichtspijn met zwelling.
-
Droge mond, droge huid of droge ogen.
-
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
-
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
G
en
e
es
m
id
de
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op 10 patiënten):
-
Hoofdpijn of vermoeidheid.
-
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
-
Huiduitslag.
-
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot, tijdens de behandeling met imatinib of nadat u
gestopt bent met het innemen van imatinib.
-
Zwelling bijv. rond uw enkels of gezwollen ogen.
-
Gewichtstoename.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
ln
ie
tl
an
g
123
er
g
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
Combinatie van een wijdverspreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog niveau van
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met
kortademigheid, pijn op de borst / ongemak, ernstig verminderde urineproductie en dorst enz.
(tekenen van een aan de behandeling gerelateerde allergische reactie).
-
Chronisch nierfalen.
-
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
er
eg
is
t
re
er
d
moeilijk horen.
Spierzwakte en spasmen met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering in de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
Blauwe plekken.
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
Spierkrampen met koorts, rood-bruine urine, pijn of zwakte in uw spieren (verschijnselen van
spierproblemen).
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door een verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met
uw eierstokken of baarmoeder).
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten in verband met afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. hoge kalium,
urinezuur en calciumgehalte en lage fosfor niveaus in het bloed).
Bloedstolsels in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie).
Niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
Rood worden en/of zwelling van de palmen van de handen en de voetzolen wat gepaard kan
gaan met tintelend gevoel en brandende pijn.
-
Pijnlijke en/of blaarvormige huidletsels.
-
Vertraging groei bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Hoe ziet Imatinib Actavis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ovaal-vormige, biconvexe donkergele tot bruine filmomhulde tablet, met het bedrijfslogo aan één
zijde en “37” en een breukstreep aan de andere zijde
G
Verpakkingsgroottes:
De tabletten worden geleverd in aluminium blisterverpakking met 10, 30, 60 of 90 filmomhulde
tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
IJsland
en
e
es
m
id
de
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is imatinib (als mesilaat). Elke tablet bevat 400 mg imatinib (als
mesilaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijn cellulose, copovidon, crospovidon,
natriumstearylfumaraat, siliciumdioxide (colloïdaal hydrofoob en colloïdaal watervrij),
gedeeltelijk gehydrolyseerd polyvinyl alcohol, talk, ijzer oxide geel (E172), titanium dioxide
(E171), ijzer oxide rood (E172), lecithine (soja) (E322), xanthan gum (E415).
ln
ie
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
tl
an
g
124
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
er
g
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisters na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking in order ter bescherming tegen
vocht.
Gebruik geen verpakking die beschadigd is of tekenen van verval vertoont.
er
eg
is
t
re
er
d
Fabrikant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roemenië
Neem contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder voor verdere informatie
met betrekking tot dit geneesmiddel.
België/Belgique/Belgien
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Tél/Tel: +32 38207373
България
Тева Фарма ЕАД
Teл: +359 24899585
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251007111
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45 44985511
Lietuva
UAB Teva Baltics
Tel: +370 52660203
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 38207373
Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +36 12886400
Ελλάδα
Specifar A.B.E.E.
Τηλ:
+30 2118805000
España
Teva Pharma, S.L.U.
Tel: +34 913873280
France
Teva Santé
Tél: +33 155917800
Hrvatska
Pliva Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 13720000
m
id
de
ln
Eesti
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 6610801
ie
en
e
es
G
Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +44 2075407117
tl
Deutschland
ratiopharm GmbH
Tel: +49 73140202
an
g
125
Nederland
Teva Nederland B.V.
Tel: +31 8000228400
Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47 66775590
Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 1970070
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 223459300
Portugal
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 214767550
România
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +40 212306524
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 15890390
er
g
Malta
Teva Pharmaceuticals Ireland
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117
er
eg
is
t
re
er
d
Ísland
Teva Pharma Iceland ehf.
Sími: +354 5503300
Italia
Teva Italia S.r.l.
Tel: +39 028917981
Κύπρος
Specifar A.B.E.E.
Ελλάδα
Τηλ: +30
2118805000
Latvija
UAB Teva Baltics filiāle Latvijā
Tel: +371 67323666
Slovenská republika
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 257267911
Suomi/Finland
Teva Finland Oy
Puh/Tel: +358 201805900
Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
United Kingdom (Northern Ireland)
Accord Healthcare Ireland Ltd.
Ireland
Tel: +353 214619040
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European
Medicines Agency:
http://www.ema.europa.eu
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
126
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
BIJLAGE I
geregistreerd
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
langer
niet
Geneesmiddel
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 50 mg imatinib (als mesilaat).
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule)
geregistreerd
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
Harde capsule maat 3 met een lichtgele cap en een lichtgele body bedrukt met "50 mg" in zwarte inkt.
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules
langer
Harde capsule maat 1 met een lichtoranje cap en een lichtoranje body bedrukt met "100 mg" in zwarte
inkt.
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules niet
Harde capsule maat 00 met een ondoorzichtige oranje cap en body bedrukt met "400 mg" in zwarte
inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Imatinib Actavis is geïndiceerd voor de behandeling van
-
pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-abl)
positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet als
eerstelijns behandeling wordt aangemerkt.
-
pediatrische patiënten met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa therapie,
Geneesmiddel
of in de acceleratie fase of in de blastaire crisis.
-
volwassen patiënten met Ph+ CML in de blastaire crisis.
-
volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom
positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie.
-
volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie
-
volwassen patiënten met myelodysplastische / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD)
geassocieerd met bloedplaatjes afkomstige groeifactor receptor (PDGFR) gen herschikkingen.
-
volwassen patiënten met gevorderde hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische
eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFR omlegging.
Het effect van imatinib op het resultaat van beenmergtransplantatie werd niet vastgesteld.
-
De behandeling van volwassen patiënten met inoperabele dermatofibrosarcoma protuberans
(DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en / of gemetastaseerde DFSP die niet in
aanmerking komen voor een operatie.
Bij volwassen en pediatrische patiënten, wordt de effectiviteit van imatinib gebaseerd op algemene
hematologische en cytogenetische respons en progressievrije overleving bij CML, op hematologische
en cytogenetiche responscijfers in Ph+ ALL, MDS / MPD, op hematologisch responscijfers in HES
/ CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met inoperabele en / of gemetastaseerde
DFSP. De ervaring met imatinib bij patiënten met MDS / MPD geassocieerd met PDGFR gen
herschikkingen is zeer beperkt (zie rubriek 5.1). Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een
klinisch voordeel of een verlengde overleving voor deze ziekten laten zien.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden geïnitieerd door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met
hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
Dosering
Dosering voor CML bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis van imatinib is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de blastaire crisis.
geregistreerd
Blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten 30% in bloed of beenmerg of extra-medullaire ziekte
anders dan hepatosplenomegalie.
Behandelingsduur: In klinische onderzoeken werd de behandeling met imatinib voortgezet tot
progressie van de ziekte. Het effect van het stopzetten van de behandeling na het bereiken van een
complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.
langer
Dosisverhoging van 600 mg naar een maximum van 800 mg (400 mg tweemaal daags toegediend) bij
patiënten met blastaire crisis kan worden overwogen bij afwezigheid van ernstige bijwerkingen en
ernstige niet-leukemie gerelateerde neutropenie of trombocytopenie in de volgende gevallen: bij
niet
progressie van de ziekte (op elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische
respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een
cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder
bereikte hematologische en/of cytogenetische respons.Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd
na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij
hogere doseringen.
Dosering voor CML bij pediatrische patiënten
De dosering voor kinderen moet worden gebaseerd op het lichaamsoppervlak (mg/m2). Een dosis van
340 mg/m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen met chronische fase van CML en de gevorderde
CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). De behandeling kan gegeven
worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over
twee toedieningen - een 's morgens en een'
Geneesmiddel s avonds. De aanbevolen dosis is momenteel gebaseerd op
een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Er is geen ervaring met de
behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar.
Dosisverhoging van 340 mg/m2 per dag naar 570 mg/m2 per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet
worden overschreden) kan worden overwogen bij kinderen indien er geen ernstige bijwerkingen of
ernstige niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of trombocytopenie zijn opgetreden, onder de
volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip), indien men er niet in slaagt
een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden;
indien men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12
maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/of cytogenetische respons.
toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doseringen.
Dosering voor Ph+ ALL bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosering van imatinib is 600 mg / dag voor volwassen patiënten met Ph+ ALL.
Hematologische experts van de behandeling van deze ziekte moet de therapie begeleiden in alle fasen
van de zorg.
Behandelingsschema: Op basis van de bestaande gegevens, is aangetoond dat imatinib effectief en
veilig is bij toediening van 600 mg / dag in combinatie met chemotherapie in de inductie-,
consolidatie- en onderhoudsfase van chemotherapie (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met
nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL. De duur van de behandeling met imatinib kan variëren met het
gekozen behandelingsprogramma, maar in het algemeen geeft langere blootstelling aan imatinib betere
resultaten.
Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL is 600 mg / dag imatinib
monotherapie veilig, effectief en kan het worden gegeven totdat progressie van de ziekte optreedt.
Dosering voor Ph+ ALL bij kinderen
De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m2). De dosis van
340 mg/m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen met Ph+ ALL (totale dosis niet hoger dan
600 mg).
Dosering voor MDS / MPD
geregistreerd
De aanboven dosering van imatinib is 400 mg / dag voor volwassen patiënten met MDS / MPD.
Behandelingsduur: In het enige klinische onderzoek tot nu toe, werd de behandeling met imatinib
voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1). Op het moment van de analyse had de
behandelinsduur een mediaan van 47 maanden (24 dagen 60 maanden).
langer
Dosering voor HES / CEL
De aanbevolen dosis imatinib is 100 mg / dag voor volwassen patiënten met HES / CEL.
niet
Een dosisverhoging van 100 mg tot 400 mg kan worden overwogen in afwezigheid van bijwerkingen,
als evaluaties wijzen op een onvoldoende respons op de therapie.
De behandeling moet worden voorgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.
Dosering voor DFSP
De aanbevolen dosering van imatinib is 800 mg / dag voor volwassen patiënten met DFSP.
Aanpassing in geval van bijwerkingen
Niet-hematologische bijwerkingen
Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door gebruik van imatinib, moet de
behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Daarna kan de behandeling
worden hervat zoals voorgeschreven, afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van het voorval.
Geneesmiddel
Als verhogingen van bilirubine > 3 x institutionele bovengrens van normaal (IULN) of van
levertransaminasen > 5 x IULN optreden, moet imatinib worden gestopt totdat de bilirubine niveaus
zijn teruggekeerd naar < 1,5 x IULN en de transaminasespiegels tot < 2,5 x IULN. De behandeling
met imatinib mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis. Bij volwassenen
dient de dosis verlaagd te worden van 400 naar 300 mg of van 600 naar 400 mg, of van 800 mg naar
600 mg, en bij kinderen van 340 naar 260 mg/m2/dag.
Hematologische bijwerkingen
Dosisverlaging of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en trombocytopenie
worden aanbevolen, zoals aangegeven in de onderstaande tabel.
HES / CEL (start dosis 100 mg) ANC < 1.0 x 109/L en / of
1.
Stop met imatinib totdat
bloedplaatjes < 50 x 109/L
ANC 1.5 x 109/L en
bloedplaatjes 75 x 109/L.
2.
Hervat behandeling met
imatinib zoals de vorige
dosis (d.w.z. voor de
ernstige bijwerking).
MDS / MPD (start dosis 400 ANC < 1.0 x 109/L en / of
1.
Stop met imatinib totdat
mg)
bloedplaatjes < 50 x 109/L
ANC 1.5 x 109/L en
HES / CEL (dosis 400 mg)
bloedplaatjes 75 x 109/L.
2.
Hervat behandeling met
imatinib zoals de vorige
dosis (d.w.z. voor de
ernstige bijwerking).
3.
In geval van heroptreden
van ANC < 1.0 x 109/L
en / of bloedplaatjes
< 50 x 109/L, herhaal stap 1
en hervat imatinib bij
verminderde dosis van
300 mg
geregistreerd
Pediatrische chronische fase
ANC < 1.0 x 109/L en/of
1.
Stop imatinib tot ANC
CML (bij een dosis van
trombocyten < 50 x 109/L
1.5 x 109/L en
340 mg/m2)
trombocyten 75 x 109/L.
2.
Hervat de behandeling met
imatinib met de voorgaande
langer dosis (d.w.z. voor het
optreden van de ernstige
bijwerking).
3.
In hetgeval van heroptreden
niet
van ANC < 1.0 x 109/L
en/of trombocyten
< 50 x 109/L, herhaal stap 1
en hervat imatinib met een
verminderde dosis van
260 mg/m2.
CML in blastaire crisis en Ph+
aANC < 0.5 x 109/L en/of
1.
Controleer of de cytopenie
ALL (startdosis 600 mg)
trombocyten < 10 x 109/L
verband houdt met de
leukemie
(beenmergaspiratie of
biopsie).
2.
Indien er geen verband is
Geneesmiddel
tussen de cytopenie en de
leukemie, verlaag dan de
dosis imatinib tot 400 mg.
3.
Indien de cytopenie
gedurende 2 weken
aanhoudt, verlaag dan de
dosis verder tot 300 mg.
4.
Indien de cytopenie
gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds
geen verband is met de
leukemie, stop imatinib
trombocyten 20 x 109/L,
hervat daarna de
behandeling met 300 mg.
Pediatrische acceleratie fase
aANC < 0.5 x 109/L en/of
1.
Controleer of de cytopenie
CML en blastaire crisis
trombocyten < 10 x 109/L
verband houdt met de
(startdosis 340 mg/m2)
leukemie
(beenmergaspiraat of
biopsie).
2.
Indien er geen verband is
tussen de cytopenie en de
leukemie, verlaag de dosis
imatinib tot 260 mg/m2.
3.
Indien de cytopenie
gedurende 2 weken
aanhoudt, verlaag dan de
dosis verder tot 200 mg/m2.
4.
Indien de cytopenie
gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds
geen verband is met de
leukemie, stop imatinib tot
ANC 1 x 109/L en
trombocyten 20 x 109/L,
geregistreerd
hervat daarna de
behandeling met
200 mg/m2.
DFSP (startdosis 800 mg)
ANC < 1.0 x 109/L en / of
1.
Stop met imatinib totdat
bloedplaatjes < 50 x 109/L
ANC 1.5 x 109/L en
langer bloedplaatjes 75 x 109/L.
2.
Hervat behandeling met
imatinib 600 mg
3.
In geval van heroptreden
niet
van ANC < 1.0 x 109/L
en / of bloedplaatjes
< 50 x 109/L, herhaal stap 1
en hervat imatinib bij
verminderde dosis van
400 mg
ANC = absoluut aantal neutrofiele granulocyten
a optredend na een behandelingsduur van tenminste 1 maand
Speciale patiëntgroepen
Gebruik bij kinderen: Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML en bij kinderen
Geneesmiddel
jonger dan 1 jaar met Ph+ALL (zie rubriek 5.1). De ervaring bij kinderen met MDS / MPD, DFSP, en
HES / CEL is zeer beperkt.
De veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij kinderen jonger dan 18 jaar met MDS / MPD, DFSP
en HES / CEL zijn niet vastgesteld in klinische studies. Momenteel beschikbare gepubliceerde
gegevens worden in rubriek 5.1 samengevat, maar een doseringsadvies kan niet worden gemaakt.
Leverinsufficiëntie: Imatinib wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd. De minimale
aanbevolen dosis van 400 mg per dag moet worden gegeven aan patiënten met milde, matige of
ernstige leverfunctiestoornissen. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie
rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Leverfunctiestoornissen
Lever functie testen
Mild
Totaal bilirubine: = 1.5 ULN
AST: > ULN (kan normaal zijn of < ULN indien totaal
bilirubine is > ULN)
Matig
Totaal bilirubine: > 1.5-3.0 ULN
AST: elke waarde
Ernstig
Totaal bilirubine: > 3-10 ULN
AST: elke waarde
ULN = gebruikelijke 'upper limit of normal'
AST = aspartaat aminotransferase
Nierinsufficiëntie: De minimale aanbevolen dosis van 400 mg dagelijks dient als startdosis te worden
gegeven aan patiënten met nierfunctiestoornissen of patiënten die gedialyseerd worden. Echter, bij
deze patiënten is voorzichtigheid geboden. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt
verdragen. Wanneer deze wel wordt verdragen kan de dosis bij gebrek aan werkzaamheid worden
verhoogd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ouderen patienten: De farmacokinetiek van imatinib is niet specifiek onderzocht bij ouderen. Er
werden geen significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen
patiënten in klinische onderzoeken, welke meer dan 20% patiënten omvatten van 65 jaar en ouder. Er
geregistreerd
is geen specifieke dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.
Wijze van toediening
De voorgeschreven dosering moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water
om het risico op gastro-intestinale irritaties te minimaliseren. Doseringen van 400 mg of 600 mg
langer
dienen eenmaal daags te worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosering van 800 mg als 400 mg
tweemaal per dag dient te worden toegediend, 's morgens en' s avonds.
Voor patiënten (kinderen) die geen capsules kunnen inslikken, mag de inhoud opgelost worden in een
niet
glas niet-bruisend water of appelsap. Omdat bij dierstudies reproductietoxiciteit is gebleken en
potentiëele risico voor de menselijke foetus onbekend is, wordt geadviseerd voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd voorzichtig te handelen met het openen van de capsules en moet contact met de
huid-oog of inademing voorkomen worden. Handen moeten meteen gewassen worden na het openen
van de capsules.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Geneesmiddel
Wanneer imatinib gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt toegediend, bestaat er een risico op
geneesmiddeleninteracties. Voorzichtigheid is geboden wanneer imatinib wordt ingenomen met
proteaseremmers, azoolantimycotica, bepaalde macroliden (zie rubriek 4.5), CYP3A4 substraten met
een beperkt therapeutische bereik (e.g. cyclosporine, pimozide,tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di-
ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetacel, quinidine of warfarine en andere
coumarinederivaten) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van imatinib en andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (b.v.
dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook
bekend als St. Janskruid), kan de blootstelling aan imatinib significant reduceren, en mogelijk het
risico op falen van de therapie verhogen. Daarom dient gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4
inductoren met imatinib te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben
ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregentijdens de behandeling met
imatinib (zie rubriek 4.5). De spiegels van thyroïd stimulerend hormoon (TSH-spiegels) moeten bij
deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Hepatotoxiciteit
Het metabolisme van imatinib is voornamelijk hepatisch, en slechts 13% van de excretie vind plaats
via de nieren. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere
bloedwaarden en leverenzymen zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2).
Notie moet worden genomen van het feit dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben die tot
een hepatische stoornis kunnen leiden.
Gevallen van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met chemotherapie in hoge doseringen, werd een toename in
ernstige leverreacties waargenomen. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in
gevallen waar imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat dit
geassocieerd is met leverdisfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Vocht retentie
Gevallen van ernstige vochtretentie (pleurale effusie, oedeem, longoedeem, ascites, oppervlakkig
oedeem) zijn gemeld bij ongeveer 2,5% van de nieuw gediagnosticeerde CML patiënten die imatinib
gebruiken. Daarom is het sterk aanbevolen patiënten regelmatig te wegen. Een onverwacht snelle
geregistreerd
gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te worden en indien nodig dienen passende
ondersteunende zorg en therapeutische maatregelen te worden genomen. In klinische studies was er
een verhoogde incidentie van deze bijwerkingen bij oudere patiënten en patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met
cardiale disfunctie.
langer
Patiënten met hartaandoeningen
Patiënten met hartaandoeningen, risicofactoren voor hartfalen of een voorgeschiedenis van nierfalen
dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd, en elke patiënt met tekenen of symptomen die
niet
overeenkomen met hart- of nierfalen dient te worden geëvalueerd en behandeld.
Bij patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) met occulte infiltratie van HES-cellen binnen het
myocard, geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/linker ventriculaire disfunctie geassocieerd met
HES-celdegranulatie bij de initiatie van een behandeling met imatinib. De aandoening bleek reversibel
te zijn door toediening van systemische steroïden, circulatoire ondersteunende maatregelen en tijdelijk
staken van imatinib. Aangezien cardiale bijwerkingen soms zijn gemeld met imatinib, dient een
zorgvuldige beoordeling van de baten/risico van de imatinib behandeling te worden overwogen in de
HES/CEL populatie vóór de start van de behandeling.
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten met PDGFR gen herschikkingen zijn mogelijk
geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties. Onderzoek door een cardioloog, het maken van een
echocardiogram en de bepaling van serum troponine dient daarom te worden overwogen bij patiënten
Geneesmiddel
met HES/CEL, en bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties,
voordat imatinib wordt toegediend. Als één van beide af wijkt, dient een vervolgbezoek aan de
cardioloog en het profylactisch gebruik van systemische steroïden (1-2 mg / kg) gedurende één tot
twee weken gelijktijdig met imatinib te worden overwogen bij de start van de therapie.
Gastro-intestinale hemorragie
In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werden zowel gastro-
intestinale als intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Gebaseerd op de
beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (bv. tumorgrootte, tumorlocatie,
coagulatiestoornissen) geïdentificeerd waardoor patiënten met GIST een hoger risico voor een van
beide typen hemorragie zouden hebben. Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden
en -procedures voor de monitoring en de behandeling van hemorragieën bij alle patiënten te worden
gevolgd.
Bovendien is 'gastric antral vascular ectasia' (GAVE of watermeloenmaag), een zeldzame oorzaak
van gastro-intestinale hemorragie, gemeld bij postmarketingervaring bij patiënten met CML, ALL en
andere aandoeningen (zie rubriek 4.8). Indien nodig kan stoppen met de behandeling met imatinib
overwogen worden.
Tumorlysissyndroom
Als gevolg van het mogelijk optreden van tumorlysissyndroom (TLS), zijn correctie van klinisch
significante dehydratatie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van
imatinib (zie rubriek 4.8).
Hepatitis B-reactivering
Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen
nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen
resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale
afloop.
Voorafgaand aan een behandeling met Imatinib Actavis, dienen patiënten te worden getest op een
HBV-infectie. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B
dienen te worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een
positieve hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die
positief testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een
behandeling met Imatinib Actavis noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen
geregistreerd
en symptomen van een actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na
beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Fototoxiciteit
Blootstelling aan direct zonlicht moet vermeden of tot een minimum beperkt worden, vanwege het
langer
risico op fototoxiciteit geassocieerd met een behandeling met imatinib. Patiënten moeten worden
geïnstrueerd om maatregelen te nemen zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF).
niet
Trombotische microangiopathie
Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers (TKI's) zijn geassocieerd met trombotische microangiopathie (TMA),
waaronder individuele meldingen van gevallen voor Imatinib Actavis (zie rubriek 4.8). In geval van
laboratoriumuitslagen of klinische bevindingen die geassocieerd worden met TMA bij een patiënt die
behandeld wordt met Imatinib Actavis, dient de behandeling met Imatinib Actavis te worden gestaakt
en moet er een grondige beoordeling op TMA worden uitgevoerd, waaronder een bepaling van
ADAMTS13-activiteit en anti-ADAMTS13-antilichamen. Als anti-ADAMTS13-antilichamen zijn
gestegen in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, dient de behandeling met Imatinib
Actavis niet opnieuw te worden gestart.
Laboratorium testen
Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met imatinib.
Behandeling van CML patiënten met imatinib is in verband gebracht met neutropenie of
Geneesmiddel
trombocytopenie. Echter, het optreden van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase
van de ziekte die behandeld wordt en ze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratie fase van
CML of in de blastaire crisis dan bij patiënten met chronische fase van CML. De behandeling met
imatinib kan onderbroken worden of de dosis kan verlaagd worden, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
De leverfunctie (transaminasen, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig te worden
gecontroleerd bij patiënten die imatinib gebruiken.
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie, blijkt de imatinib plasma blootstelling hoger dan die bij
patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur
glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten. Aan patiënten met
nierfunctiestoornis dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. De dosis kan worden verlaagd
indien deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Langetermijnbehandeling met imatinib kan gepaard gaan met een klinisch significante afname van de
nierfunctie. De nierfunctie moet daarom worden gecontroleerd voor de start met imatinibtherapie en
moet nauwgezet worden opgevolgd gedurende de behandeling, vooral bij patiënten met risicofactoren
voor nierinsufficiëntie. Als nierinsufficiëntie wordt waargenomen, moet een geschikt behandelplan
worden ingesteld in overeenstemming met de standaard behandelingsrichtlijnen.
Pediatrische populatie
Er zijn gevallen van groeivertraging gemeld bij kinderen en jonge adolescenten die imatinib
gebruiken. In een observationele studie in de pediatrische CML-populatie, werd een statistisch
significante daling (maar van onbepaalde klinische relevantie) van de mediane score voor de
standaarddeviatie van de lengte gemeld na 12 en 24 maanden behandeling in twee kleine subgroepen,
onafhankelijk van puberteitsstatus of geslacht. Een nauwlettende opvolging van de groei van kinderen
die met imatinib worden behandeld, is aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Hulpstof(fen)
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
geregistreerd
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen
verhogen:
Stoffen die de cytochroom P450 iso-enzym CYP3A4 activiteit kunnen remmen (bijvoorbeeld
proteaseremmers zoals indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir,
langer
boceprevir; azoolantimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, bepaalde
macroliden zoals erytromycine, claritromycine en telitromycine) kunnen het metabolisme verlagen en
de imatinib concentraties verhogen. Er was een significante verhoging in blootstelling aan imatinib te
zien bij gezonde proefpersonen (de gemiddelde Cmax en AUC van imatinib stegen met respectievelijk
niet
26% en 40%), wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enkele dosis ketoconazol (een
CYP3A4 remmer). Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van imatinib met remmers van de
CYP3A4 familie.
Werkzame stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen
verlagen:
Stoffen die de CYP3A4 activiteit induceren, b.v. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine,
rifampicine, fenobarbital, fosfenytoïne, primidone of Hypericum perforatum, ook bekend als
St. Janskruid) kunnen de blootstelling aan imatinib significant reduceren en hiermee het risico op falen
van de behandeling verhogen. Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine 600 mg gevolgd
door een enkele dosis van 400 mg imatinib resulteerde in een afname van de Cmax en AUC(0-) van ten
minste 54% en 74% van de respectievelijke waarden zonder behandeling met rifampicine. Soortgelijke
resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen die werden behandeld met
imatinib terwijl zij enzym-inducerende anti-epileptica (EIAEDs) gebruikten, zoals carbamazepine,
Geneesmiddel
oxcarbazepine en fenytoïne. De plasma-AUC van imatinib verminderde met 73% in vergelijking met
patiënten die geen EIAEDs gebruikten. Gelijktijdig gebruik van rifampicine of andere krachtige
CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden vermeden.
Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door imatinib:
Imatinib verhoogt de gemiddelde Cmax en AUC van simvastatine (CYP3A4-substraat) respectievelijk
2- en 3,5-voudig, hetgeen wijst op een remming van CYP3A4 door imatinib. Daarom is
voorzichtigheid aanbevolen bij het toedienen van imatinib en CYP3A4 substraten met een smalle
therapeutische breedte (bv. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di-ergotamine,
fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel en quinidine). Imatinib kan de
plasmaconcentratie verhogen van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen (b.v.
remmers, i.e. statines, enz.).
Door bekende verhoogde risico's op bloeding in combinatie met het gebruik van imatinib (b.v.
bloedingen), zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben laag moleculair gewicht of standaard
heparine moeten gebruiken in plaats van cumarine derivaten zoals warfanine.
In vitro remt imatinib de cytochroom P450 iso-enzym CYP2D6-activiteit in concentraties
vergelijkbaar met deze die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden. Imatinib, tweemaal daags 400 mg, had
een remmend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, Cmax en AUC van
metoprolol waren verhoogd met ongeveer 23% (90% CI [1.16-1.30]). Dosisaanpassingen blijken niet
nodig te zijn wanneer imatinib gelijktijdig wordt toegediend met CYP2D6 substraten. Voorzichtigheid
is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals metoprolol.
Bij patiënten die worden behandeld met metoprolol dient klinische controle te worden overwogen.
In vitro remt imatinib de paracetamol O-glucuronidering met een Ki waarde van 58,5 micromol/L.
Deze remming werd in vivo na toediening van imatinib 400 mg en paracetamol 1000 mg niet
waargenomen. Hogere doses van imatinib en paracetamol zijn niet onderzocht.
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer imatinib en hoge doses paracetamol gelijktijdig worden
gebruikt.
Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma
blootstelling aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer imatinib gelijktijdig wordt toegediend (zie
geregistreerd
rubriek 4.4). Voorzichtigheid wordt daarom aanbevolen. Echter, het mechanisme van de waargenomen
interactie is momenteel niet bekend.
Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen imatinib met
chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddelinteracties tussen imatinib en chemotherapie zijn
langer
niet goed gekarakteriseerd. Bijwerkingen van imatinib, d.w.z. hepatotoxiciteit, myelosuppressie of
andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met L-asparaginase geassocieerd kan
worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8). Daarom zijn bijzondere voorzorgen vereist
bij het gebruik van imatinib in combinatie. niet
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet worden aangeraden om effectieve contraceptie te gebruiken
tijdens de behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling met
Imatinib Actavis.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Er zijn
post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen bij kinderen van
vrouwen die imatinib genomen hadden. Uit dieronderzoek is echter reproductietoxiciteit gebleken (zie
rubriek 5.3).Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend. Imatinib mag niet worden gebruikt
Geneesmiddel
tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Als het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap,
moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Er is beperkte informatie over de imatinib verdeling in de moedermelk. Onderzoeken bij twee
vrouwen die borstvoeding gaven lieten zien dat zowel imatinib als de actieve metaboliet kan worden
gedistribueerd in de moedermelk. De melk-plasma ratio is onderzocht bij een enkele patiënt en werd
bepaald op 0,5 voor imatinib en 0,9 voor de metaboliet, dit suggereert grotere distributie van de
metaboliet in de melk. Gezien de gecombineerde concentratie van imatinib en zijn metaboliet en de
maximale dagelijkse melkinname door zuigelingen, wordt verwacht dat de totale blootstelling laag is
(~ 10% van een therapeutische dosis). Echter, aangezien de effecten van een lage dosis blootstelling
behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling met Imatinib
Actavis.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies, werd de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet beïnvloed,
hoewel er effecten op voortplantingsparameters werden waargenomen (zie rubriek 5.3). Studies over
het effect op de vruchtbaarheid en gametogenese bij patiënten die imatinib gebruiken zijn niet
uitgevoerd. Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid bij imatinib behandeling moeten dit
met hun arts bespreken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib
bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid, troebel zien en slaperigheid. Daarom zou
voorzichtigheid moeten worden aangeraden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van
machines.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Patiënten met gevorderde stadia van kanker kunnen talrijke complicerende medische aandoeningen
hebben die het moeilijk maken de oorzaak van de bijwerking te bepalen. Dit komt door de variëteitvan
symptomen die gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte, de progressie, en de gelijktijdige
geregistreerd
toediening van talrijke geneesmiddelen.
In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het geneesmiddel vanwege geneesmiddel-
gerelateerde bijwerkingen waargenomen bij 2,4% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten, 4% van
de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon therapie, 4% van de patiënten in de
langer
acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5% van de patiënten in de blastaire crisis na falen
van interferon therapie. Bij GIST werd bij 4 % van de patiënten het onderzoeksgeneesmiddel
stopgezet vanwege geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen.
niet
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen. Er werd meer
myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST patiënten, wat waarschijnlijk te wijten is aan
de onderliggende ziekte. In het onderzoek bij patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde GIST,
traden CTC graad 3/4 gastro-intestinale bloedingen op bij 7 (5%) patiënten, intra-tumorale bloedingen
(bij 3 patiënten) of beide (bij 1 patiënt). GI tumoren kunnen de bron zijn geweest van de gastro-
intestinale bloedingen (zie rubriek 4.4). GI en tumorale bloedingen kunnen ernstig zijn en soms fataal.
De meest gerapporteerde ( 10%) geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen in beide gevallen waren
lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen en uitslag.
Oppervlakkige oedemen werden vaak waargenomen bij alle studies en werden hoofdzakelijk
beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de onderste ledematen.. Deze oedemen waren
echter zelden ernstig en kunnen behandeld worden met diuretica of andere ondersteunende
maatregelen of door het verlagen van de dosis van imatinib.
Geneesmiddel
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd
voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van verhoging van transaminase en hyperbilirubinemie
waargenomen. Rekening houdend met de beperkte veiligheidsdatabank, zijn de bijwerkingen tot nu
toe gemeld bij kinderen in overeenstemming met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen
patiënten met Ph+ ALL. De veiligheidsdatabank voor kinderen met Ph+ ALL is erg beperkt. Toch zijn
er geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Verschillende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle
gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamenlijk worden beschreven als
"vochtretentie". Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door imatinib tijdelijk stop
te zetten en door diuretica en andere gepaste ondersteunende maatregelen. Echter, sommige van deze
een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale effusie, congestief hartfalen en nierfalen
overleden. In klinische onderzoeken bij kinderen waren geen speciale veiligheidsbevindingen.
Bijwerkingen
Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd
volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie. De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd
volgens de volgende afspraak: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot <1/10), soms ( 1/1,000 tot
<1/100), zelden ( 1/10,000 tot <1/1,000), zeer zelden (<1/10,000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, de meest frequente
eerst.
Bijwerkingen en hun frequenties zijn gemeld in Tabel 1.
Tabel 1
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie1, sinusitis,
cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie,
gastro-enteritis, sepsis
Zelden
Schimmel infectie
geregistreerd
Niet bekend
Hepatitis B-reactivering*
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden
Tumorlysissyndroom
Niet bekend
Tumorbloeding/tumornecrose*
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend
Anafylactische shock*
langer
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Vaak
Pancytopenie, febriele neutropenie
niet
Soms
Trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie,
lymfadenopathie
Zelden
Hemolytische anemie, trombotische microangiopathie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Anorexia
Soms
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust,
dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie,
hyponatriëmie
Zelden
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie
Psychische stoornissen
Vaak
Slapeloosheid
Soms
Depressie, verminderd libido, angst
Zelden
Verwardheid
Geneesmiddel
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn2
Vaak
Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie
Soms
Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornis,
ischias, rusteloze benen syndroom, tremor, hersenbloeding
Zelden
Verhoogde intracraniale druk, convulsies, optische neuritis
Niet bekend
Cerebraal oedeem*
Oogaandoeningen
Vaak
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding,
conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding,
Zelden
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Niet bekend
Vitreale bloeding*
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies
Hartaandoeningen
Soms
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen3, longoedeem
Zelden
Aritmie, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris,
pericardiale effusie
Niet bekend
Pericarditis*, harttamponade*
Bloedvataandoeningen 4
Vaak
Blozen, bloeding
Soms
Hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel ,
hypotensie, fenomeen van Raynaud
Niet bekend
Trombose/embolie*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu, epistaxis, hoesten
Soms
Pleurale effusie5, faryngolaryngeale pijn, faryngitis
Zelden
Pleurapijn, longfibrose, pulmonale hypertensie, longbloeding
Niet bekend
Acuut respiratoir falen11*, interstitiële longaandoening*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn6
Vaak
Flatulentie, opgezette buik, gastro-oesofageale reflux, obstipatie, droge mond,
geregistreerd
gastritis
Soms
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloedingen7, oprispingen,
melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie,
pancreatitis
Zelden
Colitis, ileus, inflammatoire darmziekte
langer
Niet bekend
Ileus/darmobstructie*, gastro-intestinale perforatie*, diverticulitis*, 'gastric
antral vascular ectasia' (GAVE)*
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Verhoogde leverenzymen
niet
Soms
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht
Zelden
Leverfalen8, levernecrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/uitslag
Vaak
Pruritus, oedeem in het gezicht, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk
zweten, fotosensitiviteitsreactie
Soms
Pustulaire huiduitslag, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, ecchymose,
verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, huid hypopigmentatie,
exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechiën, psoriasis,
purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties
Zelden
Acute febriele neutrofiele dermatose (syndroom van Sweet), nagel
verkleuring, angioneurotisch oedeem, vesiculaire uitslag, erythema
Geneesmiddel
multiforme, leucocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom, acute
gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP)
Niet bekend
Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom*, lichenoïde keratose*, lichen
planus*, toxische epidermale necrolyse*, medicamenteuze rash met
eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)*, pseudoporfyrie*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spierspasmen en krampen, musculoskeletale pijn waaronder myalgie9,
artralgie, botpijn10
Vaak
Gewrichtszwelling
Soms
Gewrichts- en spierstijfheid
Zelden
Spierzwakte, artritis, rhabdomyolyse/myopathie
Avasculaire necrose/heupnecrose*, groeivertraging bij kinderen*
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie
Niet bekend
Chronisch nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
Gynaecomastie, erectiestoornissen, menorragie, onregelmatige menstruatie,
seksuele disfunctie, tepelpijn, borstvergroting, scrotumoedeem
Zelden
Hemorragische corpus luteum-hemorragische ovariumcyste
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Vochtretentie en oedeem, vermoeidheid
Vaak
Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, rigor
Soms
Pijn op de borst, malaise
Onderzoeken
Zeer vaak
gewichtstoename
Vaak
Gewichtsafname
Soms
Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd
bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed
Zelden
Verhoogd bloedamylase
*
Deze reactietypes zijn met name meldingen uit postmarketingervaring met imatinib. Deze
omvatten zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de
'expanded access' programma's, klinische farmacologiestudies en explorerende studies voor
niet-geregistreerde indicaties. Omdat deze bijwerkingen zijn gemeld in een populatie met
geregistreerd
onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun
frequentie of om een causaal verband met imatinibblootstelling vast te stellen.
1
Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met getransformeerde CML en bij patiënten
met GIST.
2
Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
3
Op een patiënt-jaarbasis werden meer cardiale gebeurtenissen met inbegrip van congestief
langer
hartfalen vaker waargenomen bij patiënten met getransformeerde CML dan bij patiënten met
chronische CML.
4
Blozen werd het vaakst gemeld bij GIST patiënten en bloeden (hematoom, hemorragie) werd
niet
het vaakst gemeld bij patiënten met GIST en met getransformeerde CML (CML-AP en CML-
BC).
5
Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met
getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
6+7 Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten.
8
Enkele fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
9
Pijn van de skeltespieren gedurende de behandeling met imatinib of na het stoppen van de
behandeling werd postmarketing waargenomen.
10 Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten
met CML dan bij GIST-patiënten.
11 Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige
neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
Geneesmiddel
Afwijkende laboratoriumwaarden
Hematologie
Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en trombocytopenie, consequent gezien in alle
onderzoeken, met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses 750 mg (fase I onderzoek).
Echter, het optreden van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de
frequentie van graad 3 of 4 neutropenie (ANC < 1.0 x 109/L) en trombocytopenie
(bloedplaatjes < 50 x 109/L) was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase
(respectievelijk 59-64% en 44-63% voor neutropenie en trombocytopenie) in vergelijking met nieuw
gediagnosticeerde patiënten in de chronische fase van CML (16,7% neutropenie en 8,9%
trombocytopenie). In nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie
(ANC < 0.5 x 109/L) en trombocytopenie (bloedplaatjes < 10 x 109/L) waargenomen bij respectievelijk
episodes varieerde meestal van respectievelijk 2 tot 3 weken en 3 tot 4 weken. Deze verschijnselen
kunnen meestal verholpen worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de
behandeling met imatinib. Ze kunnen echter in zeldzame gevallen leiden tot een permanent stoppen
van de behandeling. De meest frequent gerapporteerde toxiciteiten bij kinderen met CML waren
graad 3 of 4 cytopenieën waaronder neutropenie, trombocytopenie en anemie. Deze treden over het
algemeen binnen de eerste paar maanden van de behandeling op.
In het onderzoek bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werd graad 3 en 4
anemie gerapporteerd in respectievelijk 5,4% en 0,7% van de patiënten, en bij ten minste enkele van
deze patiènten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro-intestinale of intra-tumorale bloedingen.
Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen in respectievelijk 7,5% en 2,7% van de patiënten en
graad 3 trombocytopenie in 0,7% van de patiënten. Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4
trombocytopenie. De afnames in aantal witte bloedcellen (WBC) en neutrofielen traden voornamelijk
op tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met waarden die daarna betrekkelijk stabiel bleven.
Biochemie
Ernstige stijging van transaminasen (< 5%) of bilirubine (<1%) werd waargenomen bij CML patiënten
en werd meestal verholpen door dosisreductie of /onderbreking (de mediane duur voor deze episodes
was ongeveer een week). Bij minder dan 1% van de CML patiënten werd de behandeling permanent
gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden. Bij GIST-patiënten (onderzoek B2222), werden
6,8% graad 3 of 4 ALT (alanine aminotransferase) verhogingen en 4,8% graad 3 of 4 AST (aspartaat
aminotransferase) verhogingen waargenomen. Bilirubine stijging was lager dan 3%.
geregistreerd
Er zijn gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen; bij sommige gevallen was
dit fataal, waaronder één patiënt op een hoge dosis paracetamol.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hepatitis B-reactivering
langer
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl-
tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante
hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
niet
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring met doses hoger dan de aanbevolen therapeutische dosis. Geïsoleerde gevallen
van imatinib overdosering zijn spontaan gemeld en in de literatuur gerapporteerd. In geval van
overdosering moet de patiënt worden geobserveerd en dient geschikte symptomatische behandeling te
worden gegeven. De gerapporteerde resultaten waren in deze gevallen in het algemeen "verbeterd" of
Geneesmiddel
"hersteld". Bijwerkingen die zijn gemeld op verschillende doseringen zijn als volgt:
Volwassen populatie
1200 tot 1600 mg (duur varieert van 1 tot 10 dagen): Misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag,
erytheem, oedeem, zwelling, vermoeidheid, spierkrampen, trombocytopenie, pancytopenie, buikpijn,
hoofdpijn, verminderde eetlust.
1800 tot 3200 mg (oplopend tot 3200 mg per dag gedurende 6 dagen): Zwakte, myalgie, verhoogde
creatinefosfokinase, verhoogd bilirubine, gastro-intestinale pijn.
6400 mg (enkelvoudige dosis): Er is een geval gemeld in de literatuur van een patiënt waarbij
misselijkheid, braken, buikpijn, koorts, zwelling van het gezicht, verminderd aantal neutrofielen, en
verhoogde transaminasen optraden.
8 tot 10 g (enkelvoudige dosis): Braken en gastro-intestinale pijn zijn gemeld.
Bij een 3 jaar oude jongen blootgesteld aan een enkele dosis van 400 mg traden als bijwerkingen op:
braken, diarree en anorexia en een andere 3 jaar oude jongen blootgesteld aan een enkele dosis van
980 mg had een verminderd aantal witte bloedcellen en diarree.
In geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient een geschikte
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers, ATC-
code: L01EA01
Werkingsmechanisme
Imatinib is een klein molecuul proteïne-tyrosine kinase remmer die de activiteit van het Bcr-Abl
tyrosine kinase (TK) sterk remt, alsook diverse receptor TKs: Kit, de receptor voor stamcelfactor
(SCF), gecodeerd door het c-Kit proto-oncogen, de discoìdine-domeinreceptoren (DDR1 en DDR2),
de kolonie stimulerende factor receptor (CSF-1R) en de bloedplaatjes afgeleide groeifactor receptoren
alfa en bèta (PDGFR alfa en bèta PDGFR). Imatinib kan ook cellulaire processen remmen gemedieerd
door activering van deze receptor kinases.
geregistreerd
Farmacodynamische effecten
Imatinib is een proteïne-tyrosine kinase remmer die Bcr/Abl tyrosine kinase krachtig remt zowel op in
vitro, als op cellulair en in vivo niveau. De verbinding remt op selectieve wijze de proliferatie en
induceert apoptose zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als 'verse' leukemische cellen van
langer
Philadelphia chromosoom positieve CML en acute lymfatische leukemie (ALL) patiënten.
In vivo vertoont de verbinding als monotherapie anti-tumor activiteit bij diermodellen die Bcr Abl
positieve tumorcellen gebruiken.
niet
Imatinib is een inhibitor van de receptor tyroside kinase platelet-dericed growth factor (PDGF),
PDGF-R, en remt PDGF-gemedieerde cellulaire processen. Constitutieve activatie van de PDGF
receptor of de Abl proteïne tyrosine kinases als een gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of
constitutieve productie van PDGF zijn betrokken bij de pathogenese van MDS / MPD, HES / CEL en
DFSP. Imatinib remt de signalering en proliferatie van cellen voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en
Abl kinase activiteit.
Klinische onderzoeken bij chronische myeloïde leukemie
De effectiviteit van imatinib is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische
responscijfers en progressievrije overleving. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch
voordeel aantonen, zoals een verbetering van ziekte-gerelateerde symptomen of een verlengde
overleving.
Geneesmiddel
Een uitgebreid, internationale, open-label, niet-gecontroleerde fase II-onderzoek werd uitgevoerd bij
patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de blastaire crisis fase van de ziekte.
Bovendien werden kinderen behandeld in twee fase I studies (bij patiënten met CML of Ph + acute
leukemie) en een fase II studie.
In het klinisch onderzoek waren 38% van de patiënten ouder dan 60 jaar en 12% van de patiënten
ouder dan 70 jaar.
Myeloïde blastaire crisis: 260 patiënten met myeloïde blastaire crisis werden geïncludeerd in het
onderzoek. 95 patiënten (37%) hadden eerder chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel
chemotherapie hadden gekregen ("onbehandelde patiënten"). De eerste 37 patiënten startten met 400
mg, het protocol werd vervolgens gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven
223 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt hetzij als
een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie, (dit is klaring van blasten van het
merg en het bloed, maar zonder een volledig perifeer bloedherstel zoals bij een complete respons), of
terugkeer naar de chronische fase van CML. In deze studie bereikte 31% van de patiënten een
hematologische respons (36% in onbehandelde patiënten en 22% bij voorbehandelde patiënten) (Tabel
2). De respons was ook hoger in de patiënten behandeld met 600 mg (33%) in vergelijking met de
patiënten behandeld met 400 mg (16%, p = 0,0220). De huidige schatting van de mediane overleving
van onbehandelde en voorbehandelde patiënten was respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.
Lymfoïde blasten crisis: een beperkt aantal patiënten werd geïncludeerd in fase I studies (n = 10). De
mate van hematologische respons was 70% bij een behandelingsduur van 2-3 maanden.
Tabel 2 Respons bij volwassen CML studie
Studie 0102
38-maanden gegevens
Myeloïde blastaire
crisis
(n=260)
% of patients (CI95%)
geregistreerd
Hematologische respons1
31% (25.236.8)
Complete hematologische respons (CHR)
8%
Geen bewijs van leukemie (NEL)
Terugkeer naar de chronische fase (RTC)
5%
langer
18%
Major cytogenetische respons2
Compleet
15% (11.220.4)
(bevestigd3) [95% CI]
7%
niet
Gedeeltelijk
(2%) [0.64.4]
8%
1 Hematologische respons criteria (elke respons te bevestigen na
4 weken):
CHR: In onderzoek 0102 [ANC 1,5 x 109/L, bloedplaatjes 100 x 109/L, geen bloed blasten, BM
blasten <5% en geen extramedullaire ziekte]
NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC 1 x 109/L en bloedplaatjes 20 x 109/L
RTC <15% blasten BM en PB, <30% blasten+promyelocyten in BM en PB, <20% basofielen in PB,
geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever.
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed
2 Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0% Ph+
metafases), partiële (135%)
3
Geneesmiddel
Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie.
Ten minste een maand na de initiële beenmergonderzoek.
Pediatrische patiënten: Een totaal van 26 pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel
chronische fase CML (n = 11) of CML in blastaire crisis of Ph+ acute leukemie (n = 15) werd
geïncludeerd in een dosis-oplopende fase I trial. Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde
patiënten, aangezien 46% eerder BMT had ondergaan en 73% een voorafgaande multi-agens
chemotherapie. Patiënten werden behandeld met doseringen van imatinib van 260 mg/ m2/dag (n = 5),
340 mg/ m2/dag (n = 9), 440 mg/ m2/dag (n = 7) en 570 mg/ m2/dag (n = 5). Van de 9 patiënten met
chronische fase CML voor wie cytogenetische gegevens beschikbaar waren, bereikten respectievelijk
4 (44%) en 3 (33%) een complete en een partiële cytogenetische respons, met een MCyR van 77%.
chronische fase werden geïncludeerd in een open-label, multicenter, eenarmige fase II onderzoek.
Patiënten werden behandeld met imatinib 340 mg/ m2/dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van
dosis beperkende toxiciteit. Imatinib behandeling induceert een snelle respons bij nieuw
gediagnosticeerde kinderen met CML met een CHR van 78% na 8 weken therapie. De hoge CHR gaat
gepaard met de ontwikkeling van een complete cytogenetische respons (CCyR) van 65%,
vergelijkbaar met de resultaten bij volwassenen. Bovendien werd een partiële cytogenetische respons
(PCyR) gezien bij 16% voor een MCyR van 81%. De meerderheid van de patiënten die een CCyR
bereikten ontwikkelde de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een mediane tijd tot respons op basis van
de Kaplan-Meier schatting van 5,6 maanden.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft afgezien van de verplichting om de resultaten in te dienen
met imatinib in alle subgroepen van pediatrische patiënten met Philadelphia chromosoom (bcr abl
translocatie)-positieve chronische myeloïde leukemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
Klinische onderzoeken bij Ph+ ALL
Nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL: In een gecontroleerde onderzoek (ADE10) van imatinib versus
chemotherapie inductie bij 55 nieuw gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder, als imatinib als
enig middel werd gebruikt leidde dit tot een significant hoger percentage van de complete
hematologische respons dan chemotherapie (96.3% vs 50%, p=0.0001). Wanneer curatieve therapie
met imatinib werd toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op chemotherapie, bereikten 9
patiënten (81.8%) van de 11 patiënten een complete hematologische respons. Dit klinisch effect werd
geassocieerd met een hogere reductie van bcr-abl transcripten in de met imatinib behandelde patiënten
geregistreerd
dan in de chemotherapie groep na 2 weken behandeling (p=0.02). Alle patiënten kregen imatinib en
consolidatie chemotherapie (zie tabel 3) na inductie en de niveaus van bcr-abl transcripten waren
gelijk in de twee armen na 8 weken. Zoals verwacht op basis van het onderzoeksopzet werd geen
verschil waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele overleving, hoewel patiënten
met een complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte, hadden een beter resultaat in
langer
termen van zowel remissieduur (p=0.0.1) als in ziektevrije overleving (p=0.02).
De waargenomen resultaten in een groep van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL patiënten in vier
ongecontroleerde klinische onderzoeken (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn consistent met de
niet
hierboven beschreven resultaten. Imatinib in combinatie met chemotherapie-inductie (zie tabel 3)
resulteerde in een complete hematologische respons van 93% (147 van 158 evalueerbare patiënten) en
in een belangrijk cytogenetische respons van 90% (19 van de 21 evalueerbare patiënten). De complete
moleculaire respons was 48% (49 van de 102 evalueerbare patiënten). Ziektevrije overleving (DFS) en
algehele overleving (OS) was steeds langer dan 1 jaar en ze waren superieur ten opzichte van de
historische controlegroep (DFS p <0.001; OS p <0.0001) in twee studies (AJP01 en AUS01).
Tabel 3 Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib
Studie ADE10
Voorfase
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dag 3, 4, 5;
MTX 12 mg intrathecale, dag 1
Geneesmiddel
Remissie
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dag 7, 14;
Inductie
IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 u), dag 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 u) dag 1;
Ara- C 60 mg/m2 i.v., dag 22-25, 29-32
Consolidatie therapie MTX 500 mg/m2 i.v. (24 u), dag 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oraal, dag 1-20
I, III, V
Consolidatie therapie Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 u), dag 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 u), dag 1-5
II, IV
(de novo Ph+ ALL)
dag 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dag 1, 8; prednisone
60 mg/m2 oraal, dag 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oraal, dag 1-28;
MTX 15 mg intrathecale, dag 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intrathecale, dag 1, 8, 15, 22; methylprednisolone 40 mg
Consolidatie
Ara-C 1,000 mg/m2 /12 u i.v.(3 u), dag 1-4; mitoxantrone 10 mg/m2 i.v.
(de novo P+ ALL)
dag 3-5; MTX 15 mg intrathecale, dag 1; methylprednisolone 40 mg
intrathecale, dag 1
Studie ADE04
Voorfase
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dag 3-5; MTX 15 mg
intrathecale, dag 1
Inductie therapie I
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20; daunorubicin
45 mg/m2 i.v., dag 6-7, 13-14
Inductie therapie II
CP 1 g/m2 i.v. (1 u), dag 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 u), dag 28-31,
35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oraal, dag 26-46
Consolidatie therapie DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; vindesine 3 mg/m2 i.v., dag 1;
MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 u), dag 1; etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 u) dag 4-5;
Ara- C 2x 2 g/m2 i.v. (3 u, q 12 u), dag 5
geregistreerd
Studie AJP01
Inductie therapie
CP 1.2 g/m2 i.v. (3 u), dag 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 u), dag 1-3;
vincristine 1.3 mg/m2 i.v., dag 1, 8, 15, 21; prednisolone 60 mg/m2/dag
oraal
Consolidatie therapie Alternatieve chemotherapie traject: hoge dosis chemotherapie met:
langer
MTX 1 g/m2 i.v. (24 u), dag 1, and Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 u), dag 2-3,
voor 4 rondes
Onderhoud
VCR 1.3 g/m2 i.v., dag 1; prednisolone 60 mg/m2 oraal, dag 1-5
niet
Studie AUS01
Inductie- consolidatie Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m2 i.v. (3 u, q 12 u), dag 1-3;
therapie
vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11; doxorubicine 50 mg/m2 i.v. (24 u), dag 4;
DEX 40 mg/dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/m2 i.v.
(24 u), dag 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 u, q 12 u), dag 2-3 (totaal van 8)
j
)
Onderhoud
VCR 2 mg i.v. maandelijks voor 13 maanden; prednisolone 200 mg oraal,
5 dagen per maand voor 13 maanden
Alle behandelingen bevatten toediening van steroïden voor CNS profylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexamethasone; MTX: methotrexate;
6-MP: 6-mercaptopurine; VM26: Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.:
Geneesmiddel
intraveneus
Pediatrische patiënten: In studie I2301 werden in totaal 93 pediatrische, adolescente en jongvolwassen
patiënten (van 1 tot 22 jaar oud) met Ph+ ALL geïncludeerd in een open-label, multicentrum,
sequentiële cohort-, niet-gerandomiseerde fase III-studie en behandeld met imatinib (340 mg/m2/dag)
in combinatie met intensieve chemotherapie na inductietherapie. Imatinib werd met tussenpozen
toegediend in cohorten 1-5, met toenemende duur en vroegere start van imatinib van cohort tot cohort;
cohort 1 kreeg de laagste intensiteit en cohort 5 kreeg de hoogste intensiteit van imatinib (langste duur
in dagen met continue dagelijkse dosering van imatinib gedurende de eerste chemotherapiekuren).
Continue dagelijkse blootstelling aan imatinib in het begin van de behandelingskuur in combinatie met
chemotherapie bij cohort 5-patiënten (n=50) verbeterde de 4-jaars voorvalvrije overleving (event-free
zonder imatinib (respectievelijk 69,6% vs. 31,6%). De geschatte 4-jaars OS bij cohort 5-patiënten was
83,6% in vergelijking met 44,8% bij historische controles. 20 van de 50 (40%) patiënten in cohort 5
kregen een hematopoëtische stamceltransplantatie.
Tabel 4
Chemotherapieregimes gebruikt in combinatie met imatinib in studie I2301
Consolidatie blok 1
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1-5
(3 weken)
Ifosfamide (1,8 g/m2/dag, i.v.): dagen 1-5
MESNA (360 mg/m2/dosis q3h, x 8 doses/dag, i.v.): dagen 1-5
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 6-15 of tot ANC >1500 post nadir
IT Methotrexaat (aangepast voor de leeftijd): ENKEL op dag 1
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 8, 15
Consolidatie blok 2
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(3 weken)
Leucovorine (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 1
ARA-C (3 g/m2/dosis q12h x 4, i.v.): dagen 2 en 3
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 4-13 of tot ANC >1500 post nadir
Reïnductie blok 1
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
(3 weken)
DAUN (45 mg/m2/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m2/dosis q12h x 4 doses, i.v.): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dag 4
geregistreerd
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Intensivering blok 1
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
(9 weken)
Leucovorine (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
langer
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
niet
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m2, IM): dag 44
Reïnductie blok 2
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
(3 weken)
DAUN (45 mg/m2/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m2/dosis q12h x 4 doses, iv): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dag 4
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Intensivering blok 2
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
(9 weken)
Leucovorine (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
Geneesmiddel
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m2, IM): dag 44
MTX (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(8-wekencycli)
Leucovorine (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x 6
Cycli 14
doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1, 29
VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m2/dag PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 8-28
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dagen 29-33
CPM (300 mg/m2, i.v.): dagen 29-33
MESNA i.v.: dagen 29-33
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 34-43
Onderhoud
Craniale bestraling (alleen Blok 5)
(8-wekencycli)
12 Gy in 8 fracties voor alle patiënten die bij diagnose CNS1 en CNS2 zijn
Cyclus 5
18 Gy in 10 fracties voor patiënten die bij diagnose CNS3 zijn
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 11-56 (geen 6-MP toedienen gedurende
de 6-10 dagen van craniale bestraling, te beginnen op dag 1 van Cyclus 5.
Start 6-MP de 1e dag na het afronden van de craniale bestraling.)
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Onderhoud
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 29
(8-wekencycli)
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
geregistreerd
Cycli 6-12
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 1-56
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = granulocytenkoloniestimulerende factor, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexaat, i.v. =
intraveneus, SC = subcutaan, IT = intrathecaal, PO = oraal, IM = intramusculair, ARA-C = cytarabine,
CPM = cyclofosfamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicine, 6-MP =
6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-
langer
mercapto-ethaansulfonaatnatrium, iii= of tot MTX-niveau <0,1 µM is, q6h = elke 6 uur, Gy= Gray
Studie AIT07 was een multicentrum, open-label, gerandomiseerde, fase II/III-studie waarin
128 patiënten (1 tot <18 jaar) werden geïncludeerd en behandeld met imatinib in combinatie met
niet
chemotherapie. Veiligheidsgegevens van deze studie lijken in lijn te zijn met het veiligheidsprofiel van
imatinib bij Ph+ ALL-patiënten.
Recidiverende / refractaire Ph+ ALL: Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten
met recidiverende / refractaire Ph+ ALL, resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten, die evalueerbaar
voor respons waren, een hematologische respons van 30% (9% voltooid) en een belangrijke
cytogenetische respons van 23%. (Belangrijk, van de 411 patiënten, werden 353 behandeld in een
expanded access programma zonder het verzamalen van de primaire response gegevens.) De mediane
tijd tot progessie in de algehele populatie van 411 patiënten met recidiverende / refractaire Ph+ ALL
varieerde 2.6-3.1 maanden, en de mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten
varieerde 4.9-9 maanden. De gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd
waarin alleen patiënten van 55 jaar of ouder zijn.
Geneesmiddel
Klinische onderzoeken bij MDS / MPD
Ervaring met imatinib bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en
cytogenetische responscijfers. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of
een verlengde overleving laten zien. Een open label, multicenter, fase II klinisch onderzoek
(onderzoek B2225) werd uitgevoerd, waarbij imatinib werd getest in diverse populaties van patiënten
die lijden aan levensbedreigende ziektes, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine
kinases. Deze studie omvatte 7 patiënten met MDS / MPD, die werden behandeld met 400 mg
imatinib. Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patiënt had een
patiële hematologische respons (PHR). Ten tijde van de oorspronkelijke analyse, hadden drie van de
vier patiënten met een gedetecteerde PDGFR gen herschikkingen een hematologische respons (2 CHR
en 1 PHR). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20-72 jaar.
werkzaamheidsgegevens op lange termijn te verzamelen bij patiënten met myeloproliferatieve
neoplasmen met PDGFR--herschikking die behandeld werden met imatinib. De 23 patiënten die
opgenomen werden in dit register kregen een mediane dagelijkse dosis imatinib van 264 mg (bereik:
100 tot 400 mg) gedurende een mediane duur van 7,2 jaar (bereik 0,1 tot 12,7 jaar). Omwille van het
observationele karakter van dit register, waren hematologische, cytogenetische en moleculaire
evaluatiegegevens beschikbaar voor respectievelijk 22, 9 en 17 van de 23 opgenomen patiënten.
Indien conservatief wordt aangenomen dat patiënten voor wie gegevens ontbreken non-responders
waren, werd CHR waargenomen bij 20/23 (87%) patiënten, CCyR bij 9/23 (39,1%) patiënten en MR
bij 11/23 (47,8%) patiënten. Wanneer het responspercentage werd berekend op basis van patiënten
met ten minste één geldige evaluatie, was het responspercentage voor CHR, CCyR en MR
respectievelijk 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) en 11/17 (64,7%).
Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS / MPD vermeld in 13 publicaties. 21 patiënten
werden behandeld met imatinib 400 mg per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen. In
elf patiënten werd PDGFR gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een PHR.
De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar. In een recente publicatie wees de
bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische remissie
bleven (bereik 32-38 maanden). In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up gegevens van
12 MDS / MPD patiënten met PDGFR gen herschikkingen (5 patiënten van onderzoek B2225)
gerapporteerd. Deze patiënten kregen imatinib voor een mediaan van 47 maanden (bereik 24 dagen
60 maanden). Bij 6 van deze patiënten is de follow up langer dan 4 jaar. Elf patiënten bereikten snel
CHR; tien hadden volledige verdwijning van cytogenetische afwijkingen en een verlaging of
geregistreerd
verdwijning van fusietranscripten zoals gemeten met RT-PCR. Hematologische en cytogenetische
responsen bleven respectievelijk gehandhaafd gedurende een mediaan van 49 maanden (range 19-60)
en 47 maanden (range 16-59). De totale overleving is 65 maanden sinds de diagnose (bereik 25-234).
Imatinib toediening aan patiënten zonder de genetische translocatie resulteert doorgaans in geen
verbetering.
langer
Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met MDS / MPD. Vijf (5) patiënten met
MDS / MPD geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 4 publicaties. De
leeftijd van de patiënten varieerde van 3 maanden tot 4 jaar en imatinib werd toegediend in doses van
niet
50 mg per dag of doses variërend dagelijks van 92.5-340 mg/m2. Alle patiënten vertoonden een
complete hematologische respons, cytogenetische respons en / of moleculair respons.
Klinische onderzoeken bij HES / CEL
Een open-label, multicenter, fase II klinisch onderzoek (B2225) werd uitgevoerd waarin imatinib werd
getest in diverse populaties van patiënten die lijden aan levensbedreigende ziektes, geassocieerd met
Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases. In deze studie werden 14 patiënten met HES / CEL
behandeld met 100 mg tot 1000 mg per dag imatinib. Verdere 162 patiënten met HES / CEL, vermeld
in 35 gepubliceerde case reports en case serie, kregen imatinib bij doses van 75 mg tot 800 mg per
dag. Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale populatie van 176 patiënten.
Bij 61 van deze 117 patiënten werd FIP1L1-PDGFR fusie kinase geïdentificeerd. Nog eens vier HES
patiënten bleken FIP1L1-PDGFR-positief te zijn in andere 3 gepubliceerde rapporten. Alle 65
FIP1L1-PDGFR fusie kinase positieve patiënten bereikten een CHR die maanden aanhield (bereik
Geneesmiddel
van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage). Zoals vermeld in een recente
publicatie bereikten 21 van de 65 patiënten ook complete moleculaire remissie met een mediane
follow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden). De leeftijd van de patiënten varieerde van 25-72
jaar. Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en andere orgaandysfunctie afwijkingen
gerapporteerd door de onderzoekers in de case reports. Verbeteringen werden gemeld in hart,
zenuwstelsel, huid / onderhuid, ademhalings / borstkas / mediastinum, spier / bindweefsel / vasculair,
gastro-intestinale en orgaansystemen.
Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met HES / CEL. Drie (3) patiënten met
HES en CEL geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 3 publicaties. De
leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 16 jaar en imatinib werd toegediend in dosis van
hematologische respons, complete cytogenetische respons en / of complete moleculaire respons.
Klinische onderzoeken bij DFSP
Een fase II, open label, multicenter klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd met 12
patiënten met DFSP die werden behandeld met imatinib 800 mg per dag. De leeftijd van de DFSP
patiënten varieerde van 23-75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële
resectieve chirurgie en niet voor verdere resectieve chirurgie overwogen op het moment van de studie.
Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers. Van de 12
ingeschreven patiënten reageerde er 9, één compleet en acht gedeeltelijk. Drie van de partiële
responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie. De mediane behandelingsduur in
onderzoek B2225 was 6.2 maanden, met een maximale duur van 24.3 maanden. Nog eens 6 DFSP
patiënten behandeld met imatinib werden gerapporteerd in 5 gepubliceerde case reports, hun leeftijd
variërend van 18 maanden tot 49 jaar. De volwassen patiënten gemeld in de gepubliceerde literatuur
waren dagelijks behandeld met imatinib 400 mg (4 gevallen) of 800 mg (1 geval) 5 patiënten
vertoonden een respons, 3 compleet en 2 gedeeltelijk. De mediane duur van de behandeling in de
gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en meer dan 20 maanden. De translocatie t (17:22)
[q22:q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig in bijna alle responders van de imatinib
behandeling.
Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met DFSP. Vijf (5) patiënten met DFSP
en PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 3 publicaties. De leeftijd van deze patiënten
varieerde van pasgeboren tot 14 jaar en imatinib werd toegediend in doses van 50 mg per dag of doses
variërend van 400-520 mg/m2. Alle patiënten vertoonden een partiële en / of volledige respons.
geregistreerd
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van imatinib
De farmacokinetiek van imatinib is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg.
langer
Plasma farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28, wanneer de
plasmaconcentraties een steady state bereikt hadden.
Absorptie
niet
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor imatinib is 98%. Er was een hoge
variabiliteit tussen patiënten in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis. Wanneer het middel
werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11%
verlaging van de Cmax en een verlenging van de tmax met 1,5 uur), met een kleine afname van de AUC
(7,4%) in vergelijking met nuchtere omstandigheden. Het effect van voorafgaande gastro-intestinale
chirurgie op de geneesmiddelabsorptie is niet onderzocht.
Distributie
Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95%, op
basis van in vitro experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zuur-glycoproteïne, met slechts
weinig binding aan lipoproteïne.
Biotransformatie
Geneesmiddel
De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine
derivaat, dat in vitro een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding. De plasma AUC
van deze metaboliet was slechts 16% van de AUC van imatinib. De plasma eiwitbinding van de N-
gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.
Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de
circulerende radioactiviteit (AUC(0-48h)). De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een
aantal minder belangrijke metabolieten.
De in vitro resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de
biotransformatie van imatinib katalyseert. Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol,
penicilline V) toonden alleen erythromycine (IC50 50 µM) en fluconazol (IC50 118 µM) een remming
van het metabolisme van imatinib, dat klinische relevantie kan hebben.
Imatinib toonde in vitro aan een competitieve remmer te zijn van markersubstraten voor CYP2C9,
CYP2D6 en CYP3A4/5. Ki waarden in menselijke levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en
7,9 mol/L. Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 2-4 mol/L, bijgevolg is een
inhibitie van het CYP2D6 en/of CYP3A4/5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen mogelijk. Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil, maar
het remde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van CYP2C8
(Ki - 34,7 µM). Deze Ki waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van imatinib bij
patiënten, er is dan ook geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van ofwel 5-
fluorouracil of paclitaxel en imatinib.
Eliminatie
Op basis van de recovery van de verbinding(en) na een orale dosis van met 14C-gelabelde imatinib,
werd ongeveer 81% van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68% van de dosis) en de
urine (13% van de dosis). Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25% van de dosis (5%
urine, 20% faeces), de rest zijn metabolieten.
Plasma farmacokinetiek
Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers, was de t½ ongeveer 18 uur, wat erop wijst dat eenmaal
daagse dosering geschikt is. De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de dosis was
lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 25-1.000 mg imatinib na orale
geregistreerd
toediening. Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de
accumulatie bedroeg 1,5 tot 2,5-maal bij steady state bij een eenmaal daagse dosering.
Populatie farmacokinetiek
Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect van
langer
de leeftijd op het distributievolume (12% verhoging bij patiënten ouder dan 65 jaar). Dit verschil
wordt niet als klinisch significant gezien. Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van
imatinib is zodanig dat voor een patiënt die 50 kg weegt de gemiddelde klaring naar verwachting 8,5
L/h is, terwijl voor een patiënt die 100 kg weegt de klaring zal stijgen tot 11,8 L/h. Deze verschillen
niet
worden niet als voldoende beschouwd om een dosisaanpassing op basis van kg lichaamsgewicht te
rechtvaardigen. Er is geen effect van het geslacht op de kinetiek van imatinib.
Farmacokinetiek bij pediatrische patiënten
Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische
patiënten in fase I en fase II studies. Met een dosering bij kinderen van 260 en 340 mg/m2/dag werd
een gelijkwaardige blootstelling bereikt als met respectievelijk doseringen van 400 mg en 600 mg bij
volwassen patiënten. De vergelijking van de AUC(0-24) op dag 8 en dag 1 bij de 340 mg/m2/dag
dosering bleek een 1,7-voudige accumulatie na herhaalde eenmaal daagse toediening.
Op basis van gepoolde populatiefarmacokinetische analyse bij pediatrische patiënten met
hematologische aandoeningen (CML, Ph+ ALL of andere hematologische aandoeningen behandeld
met imatinib) neemt de klaring van imatinib toe met toenemend lichaamsoppervlak (Body Surface
Geneesmiddel
Area (BSA)). Na correctie voor het BSA-effect hadden andere demografische parameters zoals
leeftijd, lichaamsgewicht en Body Mass Index geen klinisch significante effecten op de blootstelling
aan imatinib. De analyse bevestigde dat blootstelling aan imatinib bij pediatrische patiënten die
260 mg/m² eenmaal per dag kregen (niet meer dan 400 mg eenmaal daags) of 340 mg/m² eenmaal per
dag (niet meer dan 600 mg eenmaal daags) vergelijkbaar was met de blootstelling bij volwassen
patiënten die imatinib 400 mg of 600 mg eenmaal per dag kregen.
Orgaan functie stoornissen
Imatinib en zijn metabolieten worden niet in significante mate via de nieren uitgescheiden. Patiënten
met milde en matige nierfunctiestoornissen blijken een hogere plasmablootstelling te hebben dan
patiënten met een normale nierfunctie. De toename is ongeveer 1,5 tot 2-voudig, overeenkomend met
klaring van imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar tussen patiënten met een nierfunctiestoornis en
patiënten met een normale nierfunctie, aangezien de renale uitscheiding slechts een geringe
eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke inter-
individuele variatie is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met een
verschillende mate van leverfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie
(zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.
Toxiciteitsstudies met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische veranderingen aan
bij ratten, honden en apen, gepaard gaan met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.
De lever was een doelorgaan bij ratten en honden. Milde tot matige verhoging van transaminasen en
lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en albumine niveaus werden bij beide
diersoorten waargenomen. Er werden geen histopathologische veranderingen waargenomen in
rattenlever. Ernstige levertoxiciteit werd waargenomen bij honden die gedurende 2 weken behandeld
werden, met verhoogde leverenzymen, hepatocellulaire necrose, galweg necrose, en galweg
hyperplasie.
geregistreerd
Renale toxiciteit werd waargenomen bij apen die gedurende 2 weken behandeld werden, met focale
mineralisatie en dilatatie van de renale tubuli en tubulaire nefroseBij verschillende van deze dieren
werden verhoogde 'blood urea nitrogen' (BUN) en creatinine waargenomen.. Bij ratten werd
hyperplasie van het transitionele epithelium in de renale papillen en in de urineblaas waargenomen bij
doseringen van 6 mg/kg in het 13 weken durende onderzoek, zonder veranderingen in serum- of
langer
urineparameters. Een verhoogd aantal opportunistische infecties werd waargenomen bij chronische
imatinib behandeling.
In een 39-weken durende studie bij apen, werd geen NOAEL ('no observed adverse effect level')
niet
vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/kg, ongeveer een-derde van de humane maximumdosis van
800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak. De behandeling resulteerde in een verslechtering van
normaal onderdrukte malaria infecties bij deze dieren.
Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een in vitro bacteriële
celtest(Ames-test), een in vitro bepaling in zoogdiercellen (muis lymfoom) en een in vivo rat
micronucleus test. Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een in vitro
zoogdiercel assay (Chinese hamster eierstok) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de
aanwezigheid van metabole activatie. Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook
aanwezig zijn in het eindproduct zijn positief voor mutagenese in de Ames test. Een van deze
intermediaire producten was ook positief in de muislymfoomtest.
In een fertiliteitsonderzoek, waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd
Geneesmiddel
werden, was het gewicht van testiculs en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd
bij 60 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Dit werd niet waargenomen bij doseringen 20 mg/kg. Een lichte tot matige
reductie in de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses 30 mg/kg.
Wanneer vrouwelijke ratten werden gedoseerd vanaf 14 dagen voor de paring en verder tot dag 6 van
de zwangerschap, was er geen effect op de paring of op het aantal zwangere wijfjes. Bij een dosis van
60 mg/kg, vertoonden vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een
gereduceerd aantal levende foetussen. Dit werd niet waargenomen bij doseringen 20 mg/kg.
In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in
de 45 mg/kg/dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht. Bij dezelfde dosis, was het aantal
warenbij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd vanaf de geboorte tot
ze werden gedood en het aantal jongen dat het criterium bereikte voor de preputiale scheiding was
licht gedaald. F1 fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl een toename van het aantal resorpties en een
verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij 45 mg/kg/dag. De 'No Observed
Effect Level' (NOEL) voor zowel de moederdieren als de F1 generatie was 15 mg/kg/dag (een vierde
van de maximum humane dosis van 800 mg).
Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doseringen 100
mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezige/gereduceerde
frontale en afwezige pariëtale botten. Deze effecten werden niet waargenomen bij doseringen 30
mg/kg.
Er werden geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd in de ontwikkelingstoxicologiestudie bij jonge
ratten (dag 10 tot 70 postpartum) ten opzichte van de bekende doelorganen bij volwassen ratten. In de
toxicologiestudie bij jonge ratten werden effecten op groei, vertraging in vaginale opening en
preputiale scheiding waargenomen bij ongeveer 0,3 tot 2 maal de gemiddelde pediatrische
blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m2. Verder werd mortaliteit waargenomen
bij jonge ratten (omstreeks de periode van spenen) bij ongeveer 2 maal de gemiddelde pediatrische
blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m2.
In de 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie bij ratten resulteerde toediening van imatinib van 15, 30 en
60 mg/kg/dag in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60
geregistreerd
mg/kg/dag en vrouwtjes bij 30 mg/kg/dag. Histopathologisch onderzoek van dode dieren lieten
cardiomyopathie (beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes) en preputiale
klierpapillomen zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren.
Doelorganen voor neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en
clitorale klier, dunne darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.
langer
Papillomen/carcinomen van de preputiale/clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/kg/dag,
wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstelling bedraagt (gebaseerd op AUC) bij
respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen
niet
(gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m2/dag. De 'No Observed Effect Level' (NOEL) was 15 mg/kg/dag.
De nieradenomen/carcinomen, de urineblaas en urethra papillomen, de dunne darm adenocarcinomen,
de bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire tumoren van de bijnieren en de niet-
glandulaire maag papillomen/carcinomen werden waargenomen bij 60 mg/kg/dag, wat ongeveer 1,7 of
1 keer de humane dagelijkse blootstelling bedraagt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400
mg/dag of 800 mg/dag, en 1,2 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen (gebaseerd op AUC) bij
340 mg/m2/dag. De No Observed Effect Level (NOEL) was 30 mg/kg/dag.
Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniteitsstudie bij ratten zijn nog
niet opgehelderd voor de mens.
Niet-neoplastische lesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische onderzoeken, waren het
cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden. De belangrijkste veranderingen
Geneesmiddel
waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie bij sommige dieren.
De werkzame stof imatinib vertoont een milieurisio voor sediment organismen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
Inhoud van de capsule:
Microkristallijn cellulose
Copovidon
Crospovidon
Natriumstearylfumaraat
Hydrofoob colloïdaal siliciumdioxide
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Huls van de capsule:
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide geel (E172)
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleen glycol
Ammonia oplossing
Kalium hydroxide
geregistreerd
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules
Inhoud van de capsule:
Microkristallijn cellulose
Copovidon
langer
Crospovidon
Natriumstearylfumaraat
Hydrofoob colloïdaal siliciumdioxide
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
niet
Huls van de capsule:
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide geel (E172)
IJzeroxide rood (E172)
Drukinkt:
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleen glycol
Ammonia oplossing
Kalium hydroxide
Geneesmiddel
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules
Inhoud van de capsule:
Microkristallijn cellulose
Copovidon
Crospovidon
Natriumstearylfumaraat
Hydrofoob colloïdaal siliciumdioxide
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide geel (E172)
IJzeroxide rood (E172)
IJzeroxide zwart (E172)
Drukinkt:
Schellakglazuur 45%
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleen glycol
Ammoniahydroxide 28%
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar beneden 25°C.
geregistreerd
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking in order ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
langer
Al/PVC/Aclar blister. Een blister bevat 10 capsules.
Verpakkingen van 30 en 90 capsules.
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules niet
Al/PVC/Aclar blister. Een blister bevat 8 of 10 capsules.
Verpakkingen van 24, 48, 60, 96, 120 en 180 capsules.
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules
Al/PVC-PVDC blister. Een blister bevat 10 capsules.
Verpakkingen van 10, 30, 60 en 90 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Hanteren van geopende capsules door vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Aangezien uit dierproeven reproductietoxiciteit is gebleken, en het potentiële risico voor de menselijke
Geneesmiddel
foetus niet bekend is, dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd die capsules openen te worden
geadviseerd om de inhoud met de nodige voorzichtigheid te behandelen en contact met de huid en
ogen of inademing te voorkomen (zie rubriek 4.6 ). De handen moeten onmiddellijk na hanteren van
geopende capsules worden gewassen.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
IJsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
EU/1/13/825/001
EU/1/13/825/002
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules
EU/1/13/825/003
EU/1/13/825/004
EU/1/13/825/005
EU/1/13/825/006
EU/1/13/825/007
EU/1/13/825/019
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules
EU/1/13/825/020
geregistreerd
EU/1/13/825/021
EU/1/13/825/022
EU/1/13/825/023
langer
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 april 2013
niet
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European
Medicines Agency http://www.ema.europa.eu
Geneesmiddel
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 0,19 mg lecithine (soja) (E322)
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 0,75 mg lecithine (soja) (E322)
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
geregistreerd
Filmomhulde tablet (tablet).
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
Ronde, biconvexe donkergele tot bruine filmomhulde tablet, diameter 9.2 mm, met het bedrijfslogo
langer
aan één zijde en '36' en een breukstreep aan de andere zijde.
De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
niet
Ovale, biconvexe donkergele tot bruine filmomhulde tablet, 18,6 x 6,6 mm, met het bedrijfslogo aan
één zijde en '37' en een breukstreep aan de andere zijde.
De breukstreep dient niet om de tablet te breken.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Imatinib Actavis is geïndiceerd voor de behandeling van
-
pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-abl)
positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet als
eerstelijns behandeling wordt aangemerkt.
Geneesmiddel
-
pediatrische patiënten met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa therapie,
of in de acceleratie fase of in de blastaire crisis.
-
volwassen patiënten met Ph+ CML in de blastaire crisis.
-
volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom
positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie.
-
volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie
-
volwassen patiënten met myelodysplastische / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD)
geassocieerd met bloedplaatjes afkomstige groeifactor receptor (PDGFR) gen herschikkingen.
-
volwassen patiënten met gevorderde hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische
eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFR omlegging.
Imatinig Actavis is geïndiceerd voor
-
De behandeling van volwassen patiënten met inoperabele dermatofibrosarcoma protuberans
(DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en / of gemetastaseerde DFSP die niet in
aanmerking komen voor een operatie.
Bij volwassen en pediatrische patiënten, wordt de effectiviteit van imatinib gebaseerd op algemene
hematologische en cytogenetische respons en progressievrije overleving bij CML, op hematologische
en cytogenetiche responscijfers in
Ph + ALL, MDS / MPD, op hematologisch responscijfers in HES / CEL en op objectieve
responscijfers bij volwassen patiënten met inoperabele en / of gemetastaseerde DFSP. De ervaring met
imatinib bij patiënten met MDS / MPD geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen is zeer beperkt
(zie rubriek 5.1). Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of een verlengde
overleving voor deze ziekten laten zien.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden geïnitieerd door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met
hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
Dosering
geregistreerd
Dosering voor CML bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis van imatinib is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de blastaire crisis.
Blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten 30% in bloed of beenmerg of extra-medullaire ziekte
anders dan hepatosplenomegalie.
Behandelingsduur: In klinische onderzoeken werd de behandeling met imatinib voortgezet tot
langer
progressie van de ziekte. Het effect van het stopzetten van de behandeling na het bereiken van een
complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.
Dosisverhoging van 600 mg naar een maximum van 800 mg (400 mg tweemaal daags toegediend) bij
niet
patiënten met blastaire crisis kan worden overwogen bij afwezigheid van ernstige bijwerkingen en
ernstige niet-leukemie gerelateerde neutropenie of trombocytopenie in de volgende gevallen: bij
progressie van de ziekte (op elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische
respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een
cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder
bereikte hematologische en/of cytogenetische respons.Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd
na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij
hogere doseringen.
Dosering voor CML bij pediatrische patiënten
De dosering voor kinderen moet worden gebaseerd op het lichaamsoppervlak (mg/m2). Een dosis van
340 mg/m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen met chronische fase van CML en de gevorderde
CML fasen (de totale dosis van 800 mg ma
Geneesmiddel g niet worden overschreden). De behandeling kan gegeven
worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over
twee toedieningen - een 's morgens en een' s avonds. De aanbevolen dosis is momenteel gebaseerd op
een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Er is geen ervaring met de
behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar.
Dosisverhoging van 340 mg/m2 per dag naar 570 mg/m2 per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet
worden overschreden) kan worden overwogen bij kinderen indien er geen ernstige bijwerkingen of
ernstige niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of trombocytopenie zijn opgetreden, onder de
volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip), indien men er niet in slaagt
een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden;
indien men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12
Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een
toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doseringen.
Dosering voor Ph + ALL bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosering van imatinib is 600 mg / dag voor volwassen patiënten met Ph + ALL.
Hematologische experts van de behandeling van deze ziekte moet de therapie begeleiden in alle fasen
van de zorg.
Behandelingsschema: Op basis van de bestaande gegevens, is aangetoond dat imatinib effectief en
veilig is bij toediening van 600 mg / dag in combinatie met chemotherapie in de inductie-,
consolidatie- en onderhoudsfase van chemotherapie (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met
nieuw gediagnosticeerde Ph + ALL. De duur van de behandeling met imatinib kan variëren met het
gekozen behandelingsprogramma, maar in het algemeen geeft langere blootstelling aan imatinib betere
resultaten.
Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph + ALL is 600 mg / dag imatinib
monotherapie veilig, effectief en kan het worden gegeven totdat progressie van de ziekte optreedt.
Dosering voor Ph+ ALL bij kinderen
De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m2). De dosis van
340 mg/m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen met Ph+ ALL (totale dosis niet hoger dan
600 mg).
geregistreerd
Dosering voor MDS / MPD
De aanboven dosering van imatinib is 400 mg / dag voor volwassen patiënten met MDS / MPD.
Behandelingsduur: In het enige klinische onderzoek tot nu toe, werd de behandeling met imatinib
voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1). Op het moment van de analyse had de
langer
behandelinsduur een mediaan van 47 maanden (24 dagen 60 maanden).
Dosering voor HES / CEL
De aanbevolen dosis imatinib is 100 mg / dag voor volwassen patiënten met HES / CEL.
niet
Een dosisverhoging van 100 mg tot 400 mg kan worden overwogen in afwezigheid van bijwerkingen,
als evaluaties wijzen op een onvoldoende respons op de therapie.
De behandeling moet worden voorgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.
Dosering voor DFSP
De aanbevolen dosering van imatinib is 800 mg / dag voor volwassen patiënten met DFSP.
Aanpassing in geval van bijwerkingen
Niet-hematologische bijwerkingen
Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door gebruik van imatinib, moet de
behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Daarna kan de behandeling
Geneesmiddel
worden hervat zoals voorgeschreven, afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van het voorval.
Als verhogingen van bilirubine > 3 x institutionele bovengrens van normaal (IULN) of van
levertransaminasen > 5 x IULN optreden, moet imatinib worden gestopt totdat de bilirubine niveaus
zijn teruggekeerd naar < 1,5 x IULN en de transaminasespiegels tot < 2,5 x IULN. De behandeling
met imatinib mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis. Bij volwassenen
dient de dosis verlaagd te worden van 400 naar 300 mg of van 600 naar 400 mg, of van 800 mg naar
600 mg, en bij kinderen van 340 naar 260 mg/m2/dag.
Hematologische bijwerkingen
worden aanbevolen, zoals aangegeven in de onderstaande tabel.
Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie:
HES / CEL (start dosis 100 mg) ANC < 1.0 x 109/L en / of
1. Stop met imatinib totdat ANC
bloedplaatjes < 50 x 109/L
1.5 x 109/L en bloedplaatjes
75 x 109/L.
2.
Hervat behandeling met
imatinib zoals de vorige
dosis (d.w.z. voor de
ernstige bijwerking).
MDS / MPD (start dosis
ANC < 1.0 x 109/L en / of
1. Stop met imatinib totdat ANC
400 mg)
bloedplaatjes < 50 x 109/L
1.5 x 109/L en bloedplaatjes
HES / CEL (dosis 400 mg)
75 x 109/L.
2.
Hervat behandeling met
imatinib zoals de vorige
dosis (d.w.z. voor de
ernstige bijwerking).
3.
In geval van heroptreden
van ANC < 1.0 x 109/L
en / of bloedplaatjes
< 50 x 109/L, herhaal stap 1
en hervat imatinib bij
geregistreerd
verminderde dosis van
300 mg
Pediatrische chronische fase
ANC < 1.0 x 109/L en/of
1.
Stop imatinib tot ANC
CML (bij een dosis van
trombocyten < 50 x 109/L
1.5 x 109/L en
340 mg/m2)
trombocyten 75 x 109/L.
langer 2. Hervat de behandeling met
imatinib met de voorgaande
dosis (d.w.z. voor het
optreden van de ernstige
niet
bijwerking).
3.
In hetgeval van heroptreden
van ANC < 1.0 x 109/L
en/of trombocyten
< 50 x 109/L, herhaal stap 1
en hervat imatinib met een
verminderde dosis van
260 mg/m2.
CML in blastaire crisis en Ph+ aANC < 0.5 x 109/L en/of
1.
Controleer of de cytopenie
ALL (startdosis 600 mg)
trombocyten < 10 x 109/L
verband houdt met de
leukemie
(beenmergaspiratie of
Geneesmiddel
biopsie).
2.
Indien er geen verband is
tussen de cytopenie en de
leukemie, verlaag dan de
dosis imatinib tot 400 mg.
3.
Indien de cytopenie
gedurende 2 weken
aanhoudt, verlaag dan de
dosis verder tot 300 mg.
4.
Indien de cytopenie
gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds
leukemie, stop imatinib
totdat ANC 1 x 109/L en
trombocyten 20 x 109/L,
hervat daarna de
behandeling met 300 mg.
Pediatrische acceleratie fase
aANC < 0.5 x 109/L en/of
1.
Controleer of de cytopenie
CML en blastaire crisis
trombocyten < 10 x 109/L
verband houdt met de
(startdosis 340 mg/m2)
leukemie
(beenmergaspiraat of
biopsie).
2.
Indien er geen verband is
tussen de cytopenie en de
leukemie, verlaag de dosis
imatinib tot 260 mg/m2.
3.
Indien de cytopenie
gedurende 2 weken
aanhoudt, verlaag dan de
dosis verder tot 200 mg/m2.
4.
Indien de cytopenie
gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds
geen verband is met de
leukemie, stop imatinib tot
geregistreerd
ANC 1 x 109/L en
trombocyten 20 x 109/L,
hervat daarna de
behandeling met
200 mg/m2.
langer
DFSP (startdosis 800 mg)
ANC < 1.0 x 109/L en / of
1. Stop met imatinib totdat ANC
bloedplaatjes < 50 x 109/L
1.5 x 109/L en bloedplaatjes
75 x 109/L.
2.
Hervat behandeling met
niet
imatinib 600 mg
3.
In geval van heroptreden
van ANC < 1.0 x 109/L
en / of bloedplaatjes
< 50 x 109/L, herhaal stap 1
en hervat imatinib bij
verminderde dosis van
400 mg
ANC = absoluut aantal neutrofiele granulocyten
a optredend na een behandelingsduur van tenminste 1 maand
Speciale patiëntgroepen
Geneesmiddel
Gebruik bij kinderen: Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML en bij kinderen
jonger dan 1 jaar met Ph+ ALL (zie rubriek 5.1). De ervaring bij kinderen met MDS / MPD, DFSP, en
HES / CEL is zeer beperkt.
De veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij kinderen jonger dan 18 jaar met MDS / MPD, DFSP
en HES / CEL zijn niet vastgesteld in klinische studies. Momenteel beschikbare gepubliceerde
gegevens worden in rubriek 5.1 samengevat, maar een doseringsadvies kan niet worden gemaakt.
Leverinsufficiëntie: Imatinib wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd. De minimale
aanbevolen dosis van 400 mg per dag moet worden gegeven aan patiënten met milde, matige of
rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Classificatie van leverfunctiestoornissen:
Leverfunctiestoornissen
Lever functie testen
Mild
Totaal bilirubine: = 1.5 ULN
AST: > ULN (kan normaal zijn of < ULN indien totaal
bilirubine is > ULN)
Matig
Totaal bilirubine: > 1.5-3.0 ULN
AST: elke waarde
Ernstig
Totaal bilirubine: > 3-10 ULN
AST: elke waarde
ULN = gebruikelijke 'upper limit of normal'
AST = aspartaat aminotransferase
Nierinsufficiëntie: De minimale aanbevolen dosis van 400 mg dagelijks dient als startdosis te worden
gegeven aan patiënten met nierfunctiestoornissen of patiënten die gedialyseerd worden. Echter, bij
deze patiënten is voorzichtigheid geboden. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt
verdragen. Wanneer deze wel wordt verdragen kan de dosis bij gebrek aan werkzaamheid worden
verhoogd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
geregistreerd
Ouderen patienten: De farmacokinetiek van imatinib is niet specifiek onderzocht bij ouderen. Er
werden geen significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen
patiënten in klinische onderzoeken, welke meer dan 20% patiënten omvatten van 65 jaar en ouder. Er
is geen specifieke dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.
Wijze van toediening
langer
Voor doseringen van 400 mg en hoger (zie dosisaanbevelingen hierboven) is een 400 mg tablet (niet
deelbaar) beschikbaar.
Voor andere doseringen dan 400 mg en 800 mg (zie dosisaanbevelingen hierboven) is een deelbaar
niet
100 mg tablet beschikbaar.
De voorgeschreven dosering moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water
om het risico op gastro-intestinale irritaties te minimaliseren. Doseringen van 400 mg of 600 mg
dienen eenmaal daags te worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosering van 800 mg als 400 mg
tweemaal per dag dient te worden toegediend, 's morgens en' s avonds.
Voor patiënten die geen filmomhulde tabletten kunnen inslikken, mogen de tabletten worden
gedispergeerd in een glas niet-bruisend water of appelsap. Het benodigde aantal tabletten moet in de
juiste hoeveelheid drank (ongeveer 50 ml voor een 100 mg tablet en 200 ml voor een 400 mg tablet)
worden geplaatst en geroerd met een lepel. De suspensie moet onmiddellijk worden toegediend na
volledig uiteenvallen van de tablet(ten).
Geneesmiddel
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor soja of pinda.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Wanneer imatinib gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt toegediend, bestaat er een risico op
geneesmiddeleninteracties. Voorzichtigheid is geboden wanneer imatinib wordt ingenomen met
proteaseremmers, azoolantimycotica, bepaalde macroliden (zie rubriek 4.5), CYP3A4 substraten met
ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetacel, quinidine of warfarine en andere
coumarinederivaten) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van imatinib en andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (b.v.
dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook
bekend als St. Janskruid), kan de blootstelling aan imatinib significant reduceren, en mogelijk het
risico op falen van de therapie verhogen. Daarom dient gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4
inductoren met imatinib te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Hypothyroïdie
Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben
ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregentijdens de behandeling met
imatinib (zie rubriek 4.5). De spiegels van thyroïd stimulerend hormoon (TSH-spiegels) moeten bij
deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Hepatotoxiciteit
Het metabolisme van imatinib is voornamelijk hepatisch, en slechts 13% van de excretie vind plaats
via de nieren. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere
bloedwaarden en leverenzymen zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2).
Notie moet worden genomen van het feit dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben die tot
een hepatische stoornis kunnen leiden.
Gevallen van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib.
geregistreerd
Wanneer imatinib werd gecombineerd met chemotherapie in hoge doseringen, werd een toename in
ernstige leverreacties waargenomen. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in
gevallen waar imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat dit
geassocieerd is met leverdisfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
langer
Vocht retentie
Gevallen van ernstige vochtretentie (pleurale effusie, oedeem, longoedeem, ascites, oppervlakkig
oedeem) zijn gemeld bij ongeveer 2,5% van de nieuw gediagnosticeerde CML patiënten die imatinib
gebruiken. Daarom is het sterk aanbevolen patiënten regelmatig te wegen. Een onverwacht snelle
niet
gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te worden en indien nodig dienen passende
ondersteunende zorg en therapeutische maatregelen te worden genomen. In klinische studies was er
een verhoogde incidentie van deze bijwerkingen bij oudere patiënten en patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met
cardiale disfunctie.
Patiënten met hartaandoeningen
Patiënten met hartaandoeningen, risicofactoren voor hartfalen of een voorgeschiedenis van nierfalen
dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd, en elke patiënt met tekenen of symptomen die
overeenkomen met hart- of nierfalen dient te worden geëvalueerd en behandeld.
Bij patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) met occulte infiltratie van HES-cellen binnen het
myocard, geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/linker ventriculaire disfunctie geassocieerd met
Geneesmiddel
HES-celdegranulatie bij de initiatie van een behandeling met imatinib. De aandoening bleek reversibel
te zijn door toediening van systemische steroïden, circulatoire ondersteunende maatregelen en tijdelijk
staken van imatinib. Aangezien cardiale bijwerkingen soms zijn gemeld met imatinib, dient een
zorgvuldige beoordeling van de baten/risico van de imatinib behandeling te worden overwogen in de
HES/CEL populatie vóór de start van de behandeling.
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten met PDGFR gen herschikkingen zijn mogelijk
geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties. Onderzoek door een cardioloog, het maken van een
echocardiogram en de bepaling van serum troponine dient daarom te worden overwogen bij patiënten
met HES/CEL, en bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties,
voordat imatinib wordt toegediend. Als één van beide af wijkt, dient een vervolgbezoek aan de
twee weken gelijktijdig met imatinib te worden overwogen bij de start van de therapie.
Gastro-intestinale hemorragie
In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werden zowel gastro-
intestinale als intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Gebaseerd op de
beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (bv. tumorgrootte, tumorlocatie,
coagulatiestoornissen) geïdentificeerd waardoor patiënten met GIST een hoger risico voor een van
beide typen hemorragie zouden hebben. Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden
deel uitmaken van de aard en het klinisch verloop van GIST, dienen de standaardgebruiken
en -procedures voor de monitoring en de behandeling van hemorragieën bij alle patiënten te worden
gevolgd.
Bovendien is 'gastric antral vascular ectasia' (GAVE of watermeloenmaag), een zeldzame oorzaak
van gastro-intestinale hemorragie, gemeld bij postmarketingervaring bij patiënten met CML, ALL en
andere aandoeningen (zie rubriek 4.8). Indien nodig kan stoppen met de behandeling met imatinib
overwogen worden.
Tumorlysissyndroom
Als gevolg van het mogelijk optreden van tumorlysissyndroom (TLS), zijn correctie van klinisch
significante dehydratatie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van
imatinib (zie rubriek 4.8).
Hepatitis B-reactivering
Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen
geregistreerd
nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen
resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale
afloop.
Voorafgaand aan een behandeling met Imatinib Actavis, dienen patiënten te worden getest op een
HBV-infectie. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B
langer
dienen te worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een
positieve hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die
positief testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een
behandeling met Imatinib Actavis noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen
niet
en symptomen van een actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na
beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Fototoxiciteit
Blootstelling aan direct zonlicht moet vermeden of tot een minimum beperkt worden, vanwege het
risico op fototoxiciteit geassocieerd met een behandeling met imatinib. Patiënten moeten worden
geïnstrueerd om maatregelen te nemen zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF).
Trombotische microangiopathie
Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers (TKI's) zijn geassocieerd met trombotische microangiopathie (TMA),
waaronder individuele meldingen van gevallen voor Imatinib Actavis (zie rubriek 4.8). In geval van
laboratoriumuitslagen of klinische bevindingen die geassocieerd worden met TMA bij een patiënt die
Geneesmiddel
behandeld wordt met Imatinib Actavis, dient de behandeling met Imatinib Actavis te worden gestaakt
en moet er een grondige beoordeling op TMA worden uitgevoerd, waaronder een bepaling van
ADAMTS13-activiteit en anti-ADAMTS13-antilichamen. Als anti-ADAMTS13-antilichamen zijn
gestegen in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, dient de behandeling met Imatinib
Actavis niet opnieuw te worden gestart.
Laboratorium testen
Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met imatinib.
Behandeling van CML patiënten met imatinib is in verband gebracht met neutropenie of
trombocytopenie. Echter, het optreden van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase
van de ziekte die behandeld wordt en ze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratie fase van
imatinib kan onderbroken worden of de dosis kan verlaagd worden, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
De leverfunctie (transaminasen, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig te worden
gecontroleerd bij patiënten die imatinib gebruiken.
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie, blijkt de imatinib plasma blootstelling hoger dan die bij
patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur
glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten. Aan patiënten met
nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven. Patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. De dosis kan worden verlaagd
indien deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Langetermijnbehandeling met imatinib kan gepaard gaan met een klinisch significante afname van de
nierfunctie. De nierfunctie moet daarom worden gecontroleerd voor de start met imatinibtherapie en
moet nauwgezet worden opgevolgd gedurende de behandeling, vooral bij patiënten met risicofactoren
voor nierinsufficiëntie. Als nierinsufficiëntie wordt waargenomen, moet een geschikt behandelplan
worden ingesteld in overeenstemming met de standaard behandelingsrichtlijnen.
Pediatrische populatie
Er zijn gevallen van groeivertraging gemeld bij kinderen en jonge adolescenten die imatinib
gebruiken. In een observationele studie in de pediatrische CML-populatie, werd een statistisch
significante daling (maar van onbepaalde klinische relevantie) van de mediane score voor de
standaarddeviatie van de lengte gemeld na 12 en 24 maanden behandeling in twee kleine subgroepen,
geregistreerd
onafhankelijk van puberteitsstatus of geslacht. Een nauwlettende opvolging van de groei van kinderen
die met imatinib worden behandeld, is aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen
langer
Lecithine (soja)
Dit geneesmiddel bevat lecithine (soja). Patiënten die allergisch zijn voor pinda of soja, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
niet
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen
verhogen:
Stoffen die de cytochroom P450 iso-enzym CYP3A4 activiteit kunnen remmen (bijvoorbeeld
proteaseremmers zoals indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir,
boceprevir; azoolantimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, bepaalde
macroliden zoals erytromycine, claritromycine en telitromycine) kunnen het metabolisme verlagen en
de imatinib concentraties verhogen. Er was een significante verhoging in blootstelling aan imatinib te
zien bij gezonde proefpersonen (de gemiddelde C
Geneesmiddel max en AUC van imatinib stegen met respectievelijk
26% en 40%), wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enkele dosis ketoconazol (een
CYP3A4 remmer). Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van imatinib met remmers van de
CYP3A4 familie.
Werkzame stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen
verlagen:
Stoffen die de CYP3A4 activiteit induceren, b.v. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine,
rifampicine, fenobarbital, fosfenytoïne, primidone of Hypericum perforatum, ook bekend als
St. Janskruid) kunnen de blootstelling aan imatinib significant reduceren en hiermee het risico op falen
van de behandeling verhogen. Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine 600 mg gevolgd
door een enkele dosis van 400 mg imatinib resulteerde in een afname van de Cmax en AUC(0-) van ten
minste 54% en 74% van de respectievelijke waarden zonder behandeling met rifampicine. Soortgelijke
imatinib terwijl zij enzym-inducerende anti-epileptica (EIAEDs) gebruikten, zoals carbamazepine,
oxcarbazepine en fenytoïne. De plasma-AUC van imatinib verminderde met 73% in vergelijking met
patiënten die geen EIAEDs gebruikten. Gelijktijdig gebruik van rifampicine of andere krachtige
CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden vermeden.
Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door imatinib:
Imatinib verhoogt de gemiddelde Cmax en AUC van simvastatine (CYP3A4-substraat) respectievelijk
2- en 3,5-voudig, hetgeen wijst op een remming van CYP3A4 door imatinib. Daarom is
voorzichtigheid aanbevolen bij het toedienen van imatinib en CYP3A4 substraten met een smalle
therapeutische breedte (bv. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di-ergotamine,
fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel en quinidine). Imatinib kan de
plasmaconcentratie verhogen van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen (b.v.
triazol-benzodiazepines, dihydropyridine calciumantagonisten, bepaalde HMG-CoA-reductase
remmers, i.e. statines, enz.).
Door bekende verhoogde risico's op bloeding in combinatie met het gebruik van imatinib (b.v.
bloedingen), zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben laag moleculair gewicht of standaard
heparine moeten gebruiken in plaats van cumarine derivaten zoals warfanine.
In vitro remt imatinib de cytochroom P450 iso-enzym CYP2D6-activiteit in concentraties
vergelijkbaar met deze die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden. Imatinib, tweemaal daags 400 mg, had
een remmend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, Cmax en AUC van
metoprolol waren verhoogd met ongeveer 23% (90% CI [1.16-1.30]). Dosisaanpassingen blijken niet
geregistreerd
nodig te zijn wanneer imatinib gelijktijdig wordt toegediend met CYP2D6 substraten. Voorzichtigheid
is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals metoprolol.
Bij patiënten die worden behandeld met metoprolol dient klinische controle te worden overwogen.
In vitro remt imatinib de paracetamol O-glucuronidering met een Ki waarde van 58,5 micromol/L.
langer
Deze remming werd in vivo na toediening van imatinib 400 mg en paracetamol 1000 mg niet
waargenomen. Hogere doses van imatinib en paracetamol zijn niet onderzocht.
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer imatinib en hoge doses paracetamol gelijktijdig worden
niet
gebruikt.
Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma
blootstelling aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer imatinib gelijktijdig wordt toegediend (zie
rubriek 4.4). Voorzichtigheid wordt daarom aanbevolen. Echter, het mechanisme van de waargenomen
interactie is momenteel niet bekend.
Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen imatinib met
chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddelinteracties tussen imatinib en chemotherapie zijn
niet goed gekarakteriseerd. Bijwerkingen van imatinib, d.w.z. hepatotoxiciteit, myelosuppressie of
andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met L-asparaginase geassocieerd kan
worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8). Daarom zijn bijzondere voorzorgen vereist
bij het gebruik van imatinib in combinatie.
Geneesmiddel
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet worden aangeraden om effectieve contraceptie te gebruiken
tijdens de behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling met
Imatinib Actavis.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Er zijn
post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen bij kinderen van
rubriek 5.3).Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend. Imatinib mag niet worden gebruikt
tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Als het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap,
moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Er is beperkte informatie over de imatinib verdeling in de moedermelk. Onderzoeken bij twee
vrouwen die borstvoeding gaven lieten zien dat zowel imatinib als de actieve metaboliet kan worden
gedistribueerd in de moedermelk. De melk-plasma ratio is onderzocht bij een enkele patiënt en werd
bepaald op 0,5 voor imatinib en 0,9 voor de metaboliet, dit suggereert grotere distributie van de
metaboliet in de melk. Gezien de gecombineerde concentratie van imatinib en zijn metaboliet en de
maximale dagelijkse melkinname door zuigelingen, wordt verwacht dat de totale blootstelling laag is
(~ 10% van een therapeutische dosis). Echter, aangezien de effecten van een lage dosis blootstelling
van de zuigeling aan imatinib onbekend zijn, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de
behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling met Imatinib
Actavis.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies, werd de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet beïnvloed,
hoewel er effecten op voortplantingsparameters werden waargenomen (zie rubriek 5.3). Studies over
het effect op de vruchtbaarheid en gametogenese bij patiënten die imatinib gebruiken zijn niet
uitgevoerd. Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid bij imatinib behandeling moeten dit
met hun arts bespreken.
geregistreerd
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib
bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid, troebel zien en slaperigheid. Daarom zou
voorzichtigheid moeten worden aangeraden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van
langer
machines.
4.8 Bijwerkingen
niet
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Patiënten met gevorderde stadia van kanker kunnen talrijke complicerende medische aandoeningen
hebben die het moeilijk maken de oorzaak van de bijwerking te bepalen. Dit komt door de variëteitvan
symptomen die gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte, de progressie, en de gelijktijdige
toediening van talrijke geneesmiddelen.
In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het geneesmiddel vanwege geneesmiddel-
gerelateerde bijwerkingen waargenomen bij 2,4% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten, 4% van
de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon therapie, 4% van de patiënten in de
acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5% van de patiënten in de blastaire crisis na falen
van interferon therapie. Bij GIST werd bij 4 % van de patiënten het onderzoeksgeneesmiddel
stopgezet vanwege geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen.
Geneesmiddel
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen. Er werd meer
myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST patiënten, wat waarschijnlijk te wijten is aan
de onderliggende ziekte. In het onderzoek bij patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde GIST,
traden CTC graad 3/4 gastro-intestinale bloedingen op bij 7 (5%) patiënten, intra-tumorale bloedingen
(bij 3 patiënten) of beide (bij 1 patiënt). GI tumoren kunnen de bron zijn geweest van de gastro-
intestinale bloedingen (zie rubriek 4.4). GI en tumorale bloedingen kunnen ernstig zijn en soms fataal.
De meest gerapporteerde ( 10%) geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen in beide gevallen waren
lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen en uitslag.
Oppervlakkige oedemen werden vaak waargenomen bij alle studies en werden hoofdzakelijk
beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de onderste ledematen. Deze oedemen waren
maatregelen of door het verlagen van de dosis van imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd
voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van verhoging van transaminase en hyperbilirubinemie
waargenomen. Rekening houdend met de beperkte veiligheidsdatabank, zijn de bijwerkingen tot nu
toe gemeld bij kinderen in overeenstemming met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen
patiënten met Ph+ ALL. De veiligheidsdatabank voor kinderen met Ph+ ALL is erg beperkt. Toch zijn
er geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Verschillende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle
gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamenlijk worden beschreven als
"vochtretentie". Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door imatinib tijdelijk stop
te zetten en door diuretica en andere gepaste ondersteunende maatregelen. Echter, sommige van deze
bijwerkingen kunnen ernstig of levensbedreigend zijn en een aantal patiënten met blastaire crisis met
een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale effusie, congestief hartfalen en nierfalen
overleden. In klinische onderzoeken bij kinderen waren geen speciale veiligheidsbevindingen.
Bijwerkingen
Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd
volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie. De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd
volgens de volgende afspraak: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot <1/10), soms ( 1/1,000 tot
<1/100), zelden ( 1/10,000 tot <1/1,000), zeer zelden (<1/10,000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
geregistreerd
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, de meest frequente
eerst.
Bijwerkingen en hun frequenties zijn gemeld in Tabel 1.
langer
Tabel 1
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Infecties en parasitaire aandoeningen niet
Soms
Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie1, sinusitis,
cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie,
gastro-enteritis, sepsis
Zelde:
Schimmel infectie
Niet bekend
Hepatitis B-reactivering*
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden
Tumorlysissyndroom
Niet bekend
Tumorbloeding/tumornecrose*
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend
Anafylactische shock*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Geneesmiddel
Vaak
Pancytopenie, febriele neutropenie
Soms
Trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie,
lymfadenopathie
Zelden
Hemolytische anemie, trombotische microangiopathie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Anorexia
Soms
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust,
dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie,
hyponatriëmie
Zelden
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Soms
Depressie, verminderd libido, angst
Zelden
Verwardheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn2
Vaak
Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie
Soms
Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornis,
ischias, rusteloze benen syndroom, tremor, hersenbloeding
Zelden
Verhoogde intracraniale druk, convulsies, optische neuritis
Niet bekend
Cerebraal oedeem*
Oogaandoeningen
Vaak
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding,
conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding,
blefaritis, maculair oedeem
Zelden
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Niet bekend
Vitreale bloeding*
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies
Hartaandoeningen
Soms
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen3, longoedeem
Zelden
Aritmie, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris,
pericardiale effusie
geregistreerd
Niet bekend
Pericarditis*, harttamponade*
Bloedvataandoeningen 4
Vaak
Blozen, bloeding
Soms
Hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel ,
hypotensie, fenomeen van Raynaud
langer
Niet bekend
Trombose/embolie*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu, epistaxis, hoesten
Soms
Pleurale effusie5, faryngolaryngeale pijn, faryngitis
niet
Zelden
Pleurapijn, longfibrose, pulmonale hypertensie, longbloeding
Niet bekend
Acuut respiratoir falen11*, interstitiële longaandoening*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn6
Vaak
Flatulentie, opgezette buik, gastro-oesofageale reflux, obstipatie, droge mond,
gastritis
Soms
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloedingen7, oprispingen,
melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie,
pancreatitis
Zelden
Colitis, ileus, inflammatoire darmziekte
Niet bekend
Ileus/darmobstructie*, gastro-intestinale perforatie*, diverticulitis*, 'gastric
antral vascular ectasia' (GAVE)*
Geneesmiddel
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Verhoogde leverenzymen
Soms
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht
Zelden
Leverfalen8, levernecrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/uitslag
Vaak
Pruritus, oedeem in het gezicht, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk
zweten, fotosensitiviteitsreactie
Soms
Pustulaire huiduitslag, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, ecchymose,
verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, huid hypopigmentatie,
exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechiën, psoriasis,
Zelden
Acute febriele neutrofiele dermatose (syndroom van Sweet), nagel
verkleuring, angioneurotisch oedeem, vesiculaire uitslag, erythema
multiforme, leucocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom, acute
gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP)
Niet bekend
Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom*, lichenoïde keratose*, lichen
planus*, toxische epidermale necrolyse*, medicamenteuze rash met
eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)*, pseudoporfyrie*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spierspasmen en krampen, musculoskeletale pijn waaronder myalgie9,
artralgie, botpijn10
Vaak
Gewrichtszwelling
Soms
Gewrichts- en spierstijfheid
Zelden
Spierzwakte, artritis, rhabdomyolyse/myopathie
Niet bekend
Avasculaire necrose/heupnecrose*, groeivertraging bij kinderen*
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie
Niet bekend
Chronisch nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
Gynaecomastie, erectiestoornissen, menorragie, onregelmatige menstruatie,
seksuele disfunctie, tepelpijn, borstvergroting, scrotumoedeem
Zelden
Hemorragische corpus luteum-hemorragische ovariumcyste
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
geregistreerd
Zeer vaak
Vochtretentie en oedeem, vermoeidheid
Vaak
Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, rigor
Soms
Pijn op de borst, malaise
Onderzoeken
Zeer vaak
gewichtstoename
Vaak
gewichtsafname
langer
Soms
Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd
bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed
Zelden
Verhoogd bloedamylase
niet
*
Deze reactietypes zijn met name meldingen uit postmarketingervaring met imatinib. Deze
omvatten zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de
'expanded access' programma's, klinische farmacologiestudies en explorerende studies voor
niet-geregistreerde indicaties. Omdat deze bijwerkingen zijn gemeld in een populatie met
onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun
frequentie of om een causaal verband met imatinibblootstelling vast te stellen.
1
Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met getransformeerde CML en bij patiënten
met GIST.
2
Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
3
Op een patiënt-jaarbasis werden meer cardiale gebeurtenissen met inbegrip van congestief
hartfalen vaker waargenomen bij patiënten met getransformeerde CML dan bij patiënten met
chronische CML.
Geneesmiddel
4
Blozen werd het vaakst gemeld bij GIST patiënten en bloeden (hematoom, hemorragie) werd
het vaakst gemeld bij patiënten met GIST en met getransformeerde CML (CML-AP en CML-
BC).
5
Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met
getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
6+7 Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten.
8
Enkele fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
9
Pijn van de skeletspieren gedurende de behandeling met imatinib of na het stoppen van de
behandeling werd postmarketing waargenomen.
10 Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten
met CML dan bij GIST-patiënten.
neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Hematologie
Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en trombocytopenie, consequent gezien in alle
onderzoeken, met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses 750 mg (fase I onderzoek).
Echter, het optreden van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de
frequentie van graad 3 of 4 neutropenie (ANC < 1.0 x 109/L) en trombocytopenie
(bloedplaatjes < 50 x 109/L) was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase
(respectievelijk 59-64% en 44-63% voor neutropenie en trombocytopenie) in vergelijking met nieuw
gediagnosticeerde patiënten in de chronische fase van CML (16,7% neutropenie en 8,9%
trombocytopenie). In nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie
(ANC < 0.5 x 109/L) en trombocytopenie (bloedplaatjes < 10 x 109/L) waargenomen bij respectievelijk
3,6% en <1% van de patiënten. De mediane duur van de neutropenische en trombocytopenische
episodes varieerde meestal van respectievelijk 2 tot 3 weken en 3 tot 4 weken. Deze verschijnselen
kunnen meestal verholpen worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de
behandeling met imatinib. Ze kunnen echter in zeldzame gevallen leiden tot een permanent stoppen
van de behandeling. De meest frequent gerapporteerde toxiciteiten bij kinderen met CML waren
graad 3 of 4 cytopenieën waaronder neutropenie, trombocytopenie en anemie. Deze treden over het
algemeen binnen de eerste paar maanden van de behandeling op.
In het onderzoek bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werd graad 3 en 4
anemie gerapporteerd in respectievelijk 5,4% en 0,7% van de patiënten, en bij ten minste enkele van
geregistreerd
deze patiènten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro-intestinale of intra-tumorale bloedingen.
Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen in respectievelijk 7,5% en 2,7% van de patiënten en
graad 3 trombocytopenie in 0,7% van de patiënten. Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4
trombocytopenie. De afnames in aantal witte bloedcellen (WBC) en neutrofielen traden voornamelijk
op tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met waarden die daarna betrekkelijk stabiel bleven.
langer
Biochemie
Ernstige stijging van transaminasen (< 5%) of bilirubine (<1%) werd waargenomen bij CML patiënten
en werd meestal verholpen door dosisreductie of /onderbreking (de mediane duur voor deze episodes
niet
was ongeveer een week). Bij minder dan 1% van de CML patiënten werd de behandeling permanent
gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden. Bij GIST-patiënten (onderzoek B2222), werden
6,8% graad 3 of 4 ALT (alanine aminotransferase) verhogingen en 4,8% graad 3 of 4 AST (aspartaat
aminotransferase) verhogingen waargenomen. Bilirubine stijging was lager dan 3%.
Er zijn gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen; bij sommige gevallen was
dit fataal, waaronder één patiënt op een hoge dosis paracetamol.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hepatitis B-reactivering
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl-
tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante
hepatitis die leidde tot levertransplantatie o
Geneesmiddel f een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring met doses hoger dan de aanbevolen therapeutische dosis. Geïsoleerde gevallen
van imatinib overdosering zijn spontaan gemeld en in de literatuur gerapporteerd. In geval van
worden gegeven. De gerapporteerde resultaten waren in deze gevallen in het algemeen "verbeterd" of
"hersteld". Bijwerkingen die zijn gemeld op verschillende doseringen zijn als volgt:
Volwassen populatie
1200 tot 1600 mg (duur varieert van 1 tot 10 dagen): Misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag,
erytheem, oedeem, zwelling, vermoeidheid, spierkrampen, trombocytopenie, pancytopenie, buikpijn,
hoofdpijn, verminderde eetlust.
1800 tot 3200 mg (oplopend tot 3200 mg per dag gedurende 6 dagen): Zwakte, myalgie, verhoogde
creatinefosfokinase, verhoogd bilirubine, gastro-intestinale pijn.
6400 mg (enkelvoudige dosis): Er is een geval gemeld in de literatuur van een patiënt waarbij
misselijkheid, braken, buikpijn, koorts, zwelling van het gezicht, verminderd aantal neutrofielen, en
verhoogde transaminasen optraden.
8 tot 10 g (enkelvoudige dosis): Braken en gastro-intestinale pijn zijn gemeld.
Pediatrische patiënten
Bij een 3 jaar oude jongen blootgesteld aan een enkele dosis van 400 mg traden als bijwerkingen op:
braken, diarree en anorexia en een andere 3 jaar oude jongen blootgesteld aan een enkele dosis van
980 mg had een verminderd aantal witte bloedcellen en diarree.
In geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient een geschikte
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
geregistreerd
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers, ATC-
langer
code: L01EA01
Werkingsmechanisme
Imatinib is een klein molecuul proteïne-tyrosine kinase remmer die de activiteit van het Bcr-Abl
niet
tyrosine kinase (TK) sterk remt, alsook diverse receptor TKs: Kit, de receptor voor stamcelfactor
(SCF), gecodeerd door het c-Kit proto-oncogen, de discoìdine-domeinreceptoren (DDR1 en DDR2),
de kolonie stimulerende factor receptor (CSF-1R) en de bloedplaatjes afgeleide groeifactor receptoren
alfa en bèta (PDGFR alfa en bèta PDGFR). Imatinib kan ook cellulaire processen remmen gemedieerd
door activering van deze receptor kinases.
Farmacodynamische effecten
Imatinib is een proteïne-tyrosine kinase remmer die Bcr/Abl tyrosine kinase krachtig remt zowel op in
vitro, als op cellulair en in vivo niveau. De verbinding remt op selectieve wijze de proliferatie en
induceert apoptose zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als 'verse' leukemische cellen van
Philadelphia chromosoom positieve CML en acute lymfatische leukemie (ALL)patiënten.
In vivo vertoont de verbinding als monothe
Geneesmiddel rapie anti-tumor activiteit bij diermodellen die Bcr Abl
positieve tumorcellen gebruiken.
Imatinib is een inhibitor van de receptor tyroside kinase platelet-dericed growth factor (PDGF),
PDGF-R, en remt PDGF-gemedieerde cellulaire processen. Constitutieve activatie van de PDGF
receptor of de Abl proteïne tyrosine kinases als een gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of
constitutieve productie van PDGF zijn betrokken bij de pathogenese van MDS / MPD, HES / CEL en
DFSP. Imatinib remt de signalering en proliferatie van cellen voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en
Abl kinase activiteit.
De effectiviteit van imatinib is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische
responscijfers en progressievrije overleving. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch
voordeel aantonen, zoals een verbetering van ziekte-gerelateerde symptomen of een verlengde
overleving.
Een uitgebreid, internationale, open-label, niet-gecontroleerde fase II-onderzoek werd uitgevoerd bij
patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de blastaire crisis fase van de ziekte.
Bovendien werden kinderen behandeld in twee fase I studies (bij patiënten met CML of Ph + acute
leukemie) en een fase II studie.
In het klinisch onderzoek waren 38% van de patiënten ouder dan 60 jaar en 12% van de patiënten
ouder dan 70 jaar.
Myeloïde blastaire crisis: 260 patiënten met myeloïde blastaire crisis werden geïncludeerd in het
onderzoek. 95 patiënten (37%) hadden eerder chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel
de acceleratiefase of de blastaire crisis ("voorbehandelde patiënten"), terwijl 165 patiënten (63%) geen
chemotherapie hadden gekregen ("onbehandelde patiënten"). De eerste 37 patiënten startten met 400
mg, het protocol werd vervolgens gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven
223 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt hetzij als
een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie, (dit is klaring van blasten van het
merg en het bloed, maar zonder een volledig perifeer bloedherstel zoals bij een complete respons), of
geregistreerd
terugkeer naar de chronische fase van CML. In deze studie bereikte 31% van de patiënten een
hematologische respons (36% in onbehandelde patiënten en 22% bij voorbehandelde patiënten) (Tabel
2). De respons was ook hoger in de patiënten behandeld met 600 mg (33%) in vergelijking met de
patiënten behandeld met 400 mg (16%, p = 0,0220). De huidige schatting van de mediane overleving
van onbehandelde en voorbehandelde patiënten was respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.
langer
Lymfoïde blasten crisis: een beperkt aantal patiënten werd geïncludeerd in fase I studies (n = 10). De
mate van hematologische respons was 70% bij een behandelingsduur van 2-3 maanden.
niet
Tabel 2 Respons bij volwassen CML studie
Studie 0102
38-maanden gegevens
Myeloïde blastaire
crisis
(n=260)
% of patients (CI95%)
Hematologische respons1
31% (25.236.8)
Complete hematologische respons (CHR)
8%
Geen bewijs van leukemie (NEL)
5%
Terugkeer naar de chronische fase (RTC)
18%
Major cytogenetische respons2
15% (11.220.4)
Compleet
Geneesmiddel
7%
(bevestigd3) [95% CI]
(2%) [0.64.4]
Gedeeltelijk
8%
CHR: In onderzoek 0102 [ANC 1,5 x 109/L, bloedplaatjes 100 x 109/L, geen bloed blasten, BM
blasten <5% en geen extramedullaire ziekte]
NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC 1 x 109/L en bloedplaatjes 20 x 109/L
RTC <15% blasten BM en PB, <30% blasten+promyelocyten in BM en PB, <20% basofielen in PB,
geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever.
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed
2 Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0% Ph+
metafases), partiële (135%)
3 Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie.
Ten minste een maand na de initiële beenmergonderzoek.
Pediatrische patiënten: Een totaal van 26 pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel
chronische fase CML (n = 11) of CML in blastaire crisis of Ph+ acute leukemie (n = 15) werd
geïncludeerd in een dosis-oplopende fase I trial. Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde
patiënten, aangezien 46% eerder BMT had ondergaan en 73% een voorafgaande multi-agens
chemotherapie. Patiënten werden behandeld met doseringen van imatinib van 260 mg/ m2/dag (n = 5),
340 mg/ m2/dag (n = 9), 440 mg/ m2/dag (n = 7) en 570 mg/ m2/dag (n = 5). Van de 9 patiënten met
chronische fase CML voor wie cytogenetische gegevens beschikbaar waren, bereikten respectievelijk
4 (44%) en 3 (33%) een complete en een partiële cytogenetische respons, met een MCyR van 77%.
In totaal 51 pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde CML in de
chronische fase werden geïncludeerd in een open-label, multicenter, eenarmige fase II onderzoek.
geregistreerd
Patiënten werden behandeld met imatinib 340 mg/ m2/dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van
dosis beperkende toxiciteit. Imatinib behandeling induceert een snelle respons bij nieuw
gediagnosticeerde kinderen met CML met een CHR van 78% na 8 weken therapie. De hoge CHR gaat
gepaard met de ontwikkeling van een complete cytogenetische respons (CCyR) van 65%,
vergelijkbaar met de resultaten bij volwassenen. Bovendien werd een partiële cytogenetische respons
(PCyR) gezien bij 16% voor een MCyR van 81%. De meerderheid van de patiënten die een CCyR
langer
bereikten ontwikkelde de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een mediane tijd tot respons op basis van
de Kaplan-Meier schatting van 5,6 maanden.
niet
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft afgezien van de verplichting om de resultaten in te dienen
met imatinib in alle subgroepen van pediatrische patiënten met Philadelphia chromosoom (bcr abl
translocatie)-positieve chronische myeloïde leukemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
Klinische onderzoeken bij Ph+ ALL
Nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL: In een gecontroleerde onderzoek (ADE10) van imatinib versus
chemotherapie inductie bij 55 nieuw gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder, als imatinib als
enig middel werd gebruikt leidde dit tot een significant hoger percentage van de complete
hematologische respons dan chemotherapie (96.3% vs 50%, p=0.0001). Wanneer curatieve therapie
met imatinib werd toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op chemotherapie, bereikten 9
patiënten (81.8%) van de 11 patiënten een complete hematologische respons. Dit klinisch effect werd
geassocieerd met een hogere reductie van bcr-abl transcripten in de met imatinib behandelde patiënten
Geneesmiddel
dan in de chemotherapie groep na 2 weken behandeling (p=0.02). Alle patiënten kregen imatinib en
consolidatie chemotherapie (zie tabel 3) na inductie en de niveaus van bcr-abl transcripten waren
gelijk in de twee armen na 8 weken. Zoals verwacht op basis van het onderzoeksopzet werd geen
verschil waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele overleving, hoewel patiënten
met een complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte, hadden een beter resultaat in
termen van zowel remissieduur (p=0.0.1) als in ziektevrije overleving (p=0.02).
De waargenomen resultaten in een groep van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL patiënten in vier
ongecontroleerde klinische onderzoeken (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn consistent met de
hierboven beschreven resultaten. Imatinib in combinatie met chemotherapie-inductie (zie tabel 3)
resulteerde in een complete hematologische respons van 93% (147 van 158 evalueerbare patiënten) en
moleculaire respons was 48% (49 van de 102 evalueerbare patiënten). Ziektevrije overleving (DFS) en
algehele overleving (OS) was steeds langer dan 1 jaar en ze waren superieur ten opzichte van de
historische controlegroep (DFS p <0.001; OS p <0.0001) in twee studies (AJP01 en AUS01).
Tabel 3 Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib
Studie ADE10
Voorfase
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dag 3, 4, 5;
MTX 12 mg intrathecale, dag 1
Remissie
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dag 7, 14;
Inductie
IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 u), dag 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 u) dag 1;
Ara- C 60 mg/m2 i.v., dag 22-25, 29-32
Consolidatie therapie MTX 500 mg/m2 i.v. (24 u), dag 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oraal, dag 1-20
I, III, V
Consolidatie therapie Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 u), dag 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 u), dag 1-5
II, IV
Studie AAU02
Inductie therapie Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dag 1-3, 15-16; VCR 2 mg totale dose i.v.,
(de novo Ph+ ALL)
dag 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dag 1, 8; prednisone
geregistreerd
60 mg/m2 oraal, dag 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oraal, dag 1-28;
MTX 15 mg intrathecale, dag 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intrathecale, dag 1, 8, 15, 22; methylprednisolone 40 mg
Consolidatie
Ara-C 1,000 mg/m2 /12 u i.v.(3 u), dag 1-4; mitoxantrone 10 mg/m2 i.v.
(de novo P+ ALL)
dag 3-5; MTX 15 mg intrathecale, dag 1; methylprednisolone 40 mg
intrathecale, dag 1
langer
Studie ADE04
Voorfase
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dag 3-5; MTX 15 mg
niet
intrathecale, dag 1
Inductie therapie I
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20; daunorubicin
45 mg/m2 i.v., dag 6-7, 13-14
Inductie therapie II
CP 1 g/m2 i.v. (1 u), dag 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 u), dag 28-31,
35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oraal, dag 26-46
Consolidatie therapie DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; vindesine 3 mg/m2 i.v., dag 1;
MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 u), dag 1; etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 u) dag 4-5;
Ara- C 2x 2 g/m2 i.v. (3 u, q 12 u), dag 5
Studie AJP01
Inductie therapie
CP 1.2 g/m2 i.v. (3 u), dag 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 u), dag 1-3;
Geneesmiddel
vincristine 1.3 mg/m2 i.v., dag 1, 8, 15, 21; prednisolone 60 mg/m2/dag
oraal
Consolidatie therapie Alternatieve chemotherapie traject: hoge dosis chemotherapie met:
MTX 1 g/m2 i.v. (24 u), dag 1, and Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 u), dag 2-3,
voor 4 rondes
Onderhoud
VCR 1.3 g/m2 i.v., dag 1; prednisolone 60 mg/m2 oraal, dag 1-5
therapie
vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11; doxorubicine 50 mg/m2 i.v. (24 u), dag 4;
DEX 40 mg/dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/m2 i.v.
(24 u), dag 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 u, q 12 u), dag 2-3 (totaal van 8)
j
)
Onderhoud
VCR 2 mg i.v. maandelijks voor 13 maanden; prednisolone 200 mg oraal,
5 dagen per maand voor 13 maanden
Alle behandelingen bevatten toediening van steroïden voor CNS profylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexamethasone; MTX: methotrexate;
6-MP: 6-mercaptopurine; VM26: Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.:
intraveneus
Pediatrische patiënten: In studie I2301 werden in totaal 93 pediatrische, adolescente en jongvolwassen
patiënten (van 1 tot 22 jaar oud) met Ph+ ALL geïncludeerd in een open-label, multicentrum,
sequentiële cohort-, niet-gerandomiseerde fase III-studie en behandeld met imatinib (340 mg/m2/dag)
in combinatie met intensieve chemotherapie na inductietherapie. Imatinib werd met tussenpozen
toegediend in cohorten 1-5, met toenemende duur en vroegere start van imatinib van cohort tot cohort;
cohort 1 kreeg de laagste intensiteit en cohort 5 kreeg de hoogste intensiteit van imatinib (langste duur
in dagen met continue dagelijkse dosering van imatinib gedurende de eerste chemotherapiekuren).
Continue dagelijkse blootstelling aan imatinib in het begin van de behandelingskuur in combinatie met
geregistreerd
chemotherapie bij cohort 5-patiënten (n=50) verbeterde de 4-jaars voorvalvrije overleving (event-free
survival (EFS)) in vergelijking met historische controles (n=120), die standaard chemotherapie kregen
zonder imatinib (respectievelijk 69,6% vs. 31,6%). De geschatte 4-jaars OS bij cohort 5-patiënten was
83,6% in vergelijking met 44,8% bij historische controles. 20 van de 50 (40%) patiënten in cohort 5
kregen een hematopoëtische stamceltransplantatie.
langer
Tabel 4
Chemotherapieregimes gebruikt in combinatie met imatinib in studie I2301
Consolidatie blok 1
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1-5
(3 weken)
Ifosfamide (1,8 g/m2/dag, i.v.): dagen 1-5
niet
MESNA (360 mg/m2/dosis q3h, x 8 doses/dag, i.v.): dagen 1-5
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 6-15 of tot ANC >1500 post nadir
IT Methotrexaat (aangepast voor de leeftijd): ENKEL op dag 1
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 8, 15
Consolidatie blok 2
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(3 weken)
Leucovorine (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 1
ARA-C (3 g/m2/dosis q12h x 4, i.v.): dagen 2 en 3
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 4-13 of tot ANC >1500 post nadir
Reïnductie blok 1
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
(3 weken)
DAUN (45 mg/m2/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
Geneesmiddel
CPM (250 mg/m2/dosis q12h x 4 doses, i.v.): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dag 4
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
(9 weken)
Leucovorine (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m2, IM): dag 44
Reïnductie blok 2
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
(3 weken)
DAUN (45 mg/m2/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m2/dosis q12h x 4 doses, iv): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dag 4
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Intensivering blok 2
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
(9 weken)
Leucovorine (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26 geregistreerd
MESNA (150 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m2, IM): dag 44
Onderhoud
MTX (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(8-wekencycli)
Leucovorine (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x 6
langer
Cycli 14
doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1, 29
VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m2/dag PO): dagen 1-5; 29-33
niet
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 8-28
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dagen 29-33
CPM (300 mg/m2, i.v.): dagen 29-33
MESNA i.v.: dagen 29-33
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 34-43
Onderhoud
Craniale bestraling (alleen Blok 5)
(8-wekencycli)
12 Gy in 8 fracties voor alle patiënten die bij diagnose CNS1 en CNS2 zijn
Cyclus 5
18 Gy in 10 fracties voor patiënten die bij diagnose CNS3 zijn
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 11-56 (geen 6-MP toedienen gedurende
Geneesmiddel
de 6-10 dagen van craniale bestraling, te beginnen op dag 1 van Cyclus 5.
Start 6-MP de 1e dag na het afronden van de craniale bestraling.)
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Onderhoud
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 29
(8-wekencycli)
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
Cycli 6-12
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 1-56
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = granulocytenkoloniestimulerende factor, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexaat, i.v. =
intraveneus, SC = subcutaan, IT = intrathecaal, PO = oraal, IM = intramusculair, ARA-C = cytarabine,
CPM = cyclofosfamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicine, 6-MP =
6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-
mercapto-ethaansulfonaatnatrium, iii= of tot MTX-niveau <0,1 µM is, q6h = elke 6 uur, Gy= Gray
128 patiënten (1 tot <18 jaar) werden geïncludeerd en behandeld met imatinib in combinatie met
chemotherapie. Veiligheidsgegevens van deze studie lijken in lijn te zijn met het veiligheidsprofiel van
imatinib bij Ph+ ALL-patiënten.
Recidiverende / refractaire Ph+ ALL: Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten
met recidiverende / refractaire Ph+ ALL, resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten, die evalueerbaar
voor respons waren, een hematologische respons van 30% (9% voltooid) en een belangrijke
cytogenetische respons van 23%. (Belangrijk, van de 411 patiënten, werden 353 behandeld in een
expanded access programma zonder het verzamalen van de primaire response gegevens.) De mediane
tijd tot progessie in de algehele populatie van 411 patiënten met recidiverende / refractaire Ph+ ALL
varieerde 2.6-3.1 maanden, en de mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten
varieerde 4.9-9 maanden. De gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd
waarin alleen patiënten van 55 jaar of ouder zijn.
Klinische onderzoeken bij MDS / MPD
Ervaring met imatinib bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en
cytogenetische responscijfers. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of
een verlengde overleving laten zien. Een open label, multicenter, fase II klinisch onderzoek
(onderzoek B2225) werd uitgevoerd, waarbij imatinib werd getest in diverse populaties van patiënten
die lijden aan levensbedreigende ziektes, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine
kinases. Deze studie omvatte 7 patiënten met MDS / MPD, die werden behandeld met 400 mg
imatinib. Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patiënt had een
geregistreerd
patiële hematologische respons (PHR). Ten tijde van de oorspronkelijke analyse, hadden drie van de
vier patiënten met een gedetecteerde PDGFR gen herschikkingen een hematologische respons (2 CHR
en 1 PHR). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20-72 jaar.
Een observationele registratie (studie L2401) werd uitgevoerd om veiligheids- en
langer
werkzaamheidsgegevens op lange termijn te verzamelen bij patiënten met myeloproliferatieve
neoplasmen met PDGFR--herschikking die behandeld werden met imatinib. De 23 patiënten die
opgenomen werden in dit register kregen een mediane dagelijkse dosis imatinib van 264 mg (bereik:
100 tot 400 mg) gedurende een mediane duur van 7,2 jaar (bereik 0,1 tot 12,7 jaar). Omwille van het
niet
observationele karakter van dit register, waren hematologische, cytogenetische en moleculaire
evaluatiegegevens beschikbaar voor respectievelijk 22, 9 en 17 van de 23 opgenomen patiënten.
Indien conservatief wordt aangenomen dat patiënten voor wie gegevens ontbreken non-responders
waren, werd CHR waargenomen bij 20/23 (87%) patiënten, CCyR bij 9/23 (39,1%) patiënten en MR
bij 11/23 (47,8%) patiënten. Wanneer het responspercentage werd berekend op basis van patiënten
met ten minste één geldige evaluatie, was het responspercentage voor CHR, CCyR en MR
respectievelijk 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) en 11/17 (64,7%).
Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS / MPD vermeld in 13 publicaties. 21 patiënten
werden behandeld met imatinib 400 mg per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen. In
elf patiënten werd PDGFR gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een PHR.
De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar. In een recente publicatie wees de
bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische remissie
Geneesmiddel
bleven (bereik 32-38 maanden). In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up gegevens van
12 MDS / MPD patiënten met PDGFR gen herschikkingen (5 patiënten van onderzoek B2225)
gerapporteerd. Deze patiënten kregen imatinib voor een mediaan van 47 maanden (bereik 24 dagen
60 maanden). Bij 6 van deze patiënten is de follow up langer dan 4 jaar. Elf patiënten bereikten snel
CHR; tien hadden volledige verdwijning van cytogenetische afwijkingen en een verlaging of
verdwijning van fusietranscripten zoals gemeten met RT-PCR. Hematologische en cytogenetische
responsen bleven respectievelijk gehandhaafd gedurende een mediaan van 49 maanden (range 19-60)
en 47 maanden (range 16-59). De totale overleving is 65 maanden sinds de diagnose (bereik 25-234).
Imatinib toediening aan patiënten zonder de genetische translocatie resulteert doorgaans in geen
verbetering.
MDS / MPD geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 4 publicaties. De
leeftijd van de patiënten varieerde van 3 maanden tot 4 jaar en imatinib werd toegediend in doses van
50 mg per dag of doses variërend dagelijks van 92.5-340 mg/m2. Alle patiënten vertoonden een
complete hematologische respons, cytogenetische respons en / of moleculair respons.
Klinische onderzoeken bij HES / CEL
Een open-label, multicenter, fase II klinisch onderzoek (B2225) werd uitgevoerd waarin imatinib werd
getest in diverse populaties van patiënten die lijden aan levensbedreigende ziektes, geassocieerd met
Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases. In deze studie werden 14 patiënten met HES / CEL
behandeld met 100 mg tot 1000 mg per dag imatinib. Verdere 162 patiënten met HES / CEL, vermeld
in 35 gepubliceerde case reports en case serie, kregen imatinib bij doses van 75 mg tot 800 mg per
dag. Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale populatie van 176 patiënten.
Bij 61 van deze 117 patiënten werd FIP1L1-PDGFR fusie kinase geïdentificeerd. Nog eens vier HES
patiënten bleken FIP1L1-PDGFR-positief te zijn in andere 3 gepubliceerde rapporten. Alle 65
FIP1L1-PDGFR fusie kinase positieve patiënten bereikten een CHR die maanden aanhield (bereik
van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage). Zoals vermeld in een recente
publicatie bereikten 21 van de 65 patiënten ook complete moleculaire remissie met een mediane
follow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden). De leeftijd van de patiënten varieerde van 25-72
jaar. Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en andere orgaandysfunctie afwijkingen
gerapporteerd door de onderzoekers in de case reports. Verbeteringen werden gemeld in hart,
zenuwstelsel, huid / onderhuid, ademhalings / borstkas / mediastinum, spier / bindweefsel / vasculair,
gastro-intestinale en orgaansystemen.
geregistreerd
Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met HES / CEL. Drie (3) patiënten met
HES en CEL geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 3 publicaties. De
leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 16 jaar en imatinib werd toegediend in dosis van
300mg/m2 per dag of doses van 200 tot 400 mg per dag. Alle patiënten bereikte complete
hematologische respons, complete cytogenetische respons en / of complete moleculaire respons.
langer
Klinische onderzoeken bij DFSP
Een fase II, open label, multicenter klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd met 12
patiënten met DFSP die werden behandeld met imatinib 800 mg per dag. De leeftijd van de DFSP
niet
patiënten varieerde van 23-75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële
resectieve chirurgie en niet voor verdere resectieve chirurgie overwogen op het moment van de studie.
Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers. Van de 12
ingeschreven patiënten reageerde er 9, één compleet en acht gedeeltelijk. Drie van de partiële
responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie. De mediane behandelingsduur in
onderzoek B2225 was 6.2 maanden, met een maximale duur van 24.3 maanden. Nog eens 6 DFSP
patiënten behandeld met imatinib werden gerapporteerd in 5 gepubliceerde case reports, hun leeftijd
variërend van 18 maanden tot 49 jaar. De volwassen patiënten gemeld in de gepubliceerde literatuur
waren dagelijks behandeld met imatinib 400 mg (4 gevallen) of 800 mg (1 geval) 5 patiënten
vertoonden een respons, 3 compleet en 2 gedeeltelijk. De mediane duur van de behandeling in de
gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en meer dan 20 maanden. De translocatie t (17:22)
[q22:q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig in bijna alle responders van de imatinib
behandeling.
Geneesmiddel
Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met DFSP. Vijf (5) patiënten met DFSP
en PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 3 publicaties. De leeftijd van deze patiënten
varieerde van pasgeboren tot 14 jaar en imatinib werd toegediend in doses van 50 mg per dag of doses
variërend van 400-520 mg/m2. Alle patiënten vertoonden een partiële en / of volledige respons.
Farmacokinetiek van imatinib
De farmacokinetiek van imatinib is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg.
Plasma farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28, wanneer de
plasmaconcentraties een steady state bereikt hadden.
Absorptie
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor imatinib is 98%. Er was een hoge
variabiliteit tussen patiënten in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis. Wanneer het middel
werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11%
verlaging van de Cmax en een verlenging van de tmax met 1,5 uur), met een kleine afname van de AUC
(7,4%) in vergelijking met nuchtere omstandigheden. Het effect van voorafgaande gastro-intestinale
chirurgie op de geneesmiddelabsorptie is niet onderzocht.
Distributie
Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95%, op
basis van in vitro experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zuur-glycoproteïne, met slechts
weinig binding aan lipoproteïne.
Biotransformatie
De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine
derivaat, dat in vitro een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding. De plasma AUC
van deze metaboliet was slechts 16% van de AUC van imatinib. De plasma eiwitbinding van de N-
geregistreerd
gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.
Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de
circulerende radioactiviteit (AUC(0-48h)). De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een
aantal minder belangrijke metabolieten.
langer
De in vitro resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de
biotransformatie van imatinib katalyseert. Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol,
aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erythromycine, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacine,
niet
penicilline V) toonden alleen erythromycine (IC50 50 µM) en fluconazol (IC50 118 µM) een remming
van het metabolisme van imatinib, dat klinische relevantie kan hebben.
Imatinib toonde in vitro aan een competitieve remmer te zijn van markersubstraten voor CYP2C9,
CYP2D6 en CYP3A4/5. Ki waarden in menselijke levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en
7,9 mol/L. Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 2-4 mol/L, bijgevolg is een
inhibitie van het CYP2D6 en/of CYP3A4/5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen mogelijk. Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil, maar
het remde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van CYP2C8
(Ki - 34,7 µM). Deze Ki waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van imatinib bij
patiënten, er is dan ook geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van ofwel 5-
fluorouracil of paclitaxel en imatinib.
Geneesmiddel
Eliminatie
Op basis van de recovery van de verbinding(en) na een orale dosis van met 14C-gelabelde imatinib,
werd ongeveer 81% van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68% van de dosis) en de
urine (13% van de dosis). Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25% van de dosis (5%
urine, 20% faeces), de rest zijn metabolieten.
Plasma farmacokinetiek
Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers, was de t½ ongeveer 18 uur, wat erop wijst dat eenmaal
daagse dosering geschikt is. De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de dosis was
lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 25-1.000 mg imatinib na orale
accumulatie bedroeg 1,5 tot 2,5-maal bij steady state bij een eenmaal daagse dosering.
Populatie farmacokinetiek
Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect van
de leeftijd op het distributievolume (12% verhoging bij patiënten ouder dan 65 jaar). Dit verschil
wordt niet als klinisch significant gezien. Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van
imatinib is zodanig dat voor een patiënt die 50 kg weegt de gemiddelde klaring naar verwachting 8,5
L/h is, terwijl voor een patiënt die 100 kg weegt de klaring zal stijgen tot 11,8 L/h. Deze verschillen
worden niet als voldoende beschouwd om een dosisaanpassing op basis van kg lichaamsgewicht te
rechtvaardigen. Er is geen effect van het geslacht op de kinetiek van imatinib.
Farmacokinetiek bij pediatrische patiënten
Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische
patiënten in fase I en fase II studies. Met een dosering bij kinderen van 260 en 340 mg/m2/dag werd
een gelijkwaardige blootstelling bereikt als met respectievelijk doseringen van 400 mg en 600 mg bij
volwassen patiënten. De vergelijking van de AUC(0-24) op dag 8 en dag 1 bij de 340 mg/m2/dag
dosering bleek een 1,7-voudige accumulatie na herhaalde eenmaal daagse toediening.
Op basis van gepoolde populatiefarmacokinetische analyse bij pediatrische patiënten met
hematologische aandoeningen (CML, Ph+ ALL of andere hematologische aandoeningen behandeld
met imatinib) neemt de klaring van imatinib toe met toenemend lichaamsoppervlak (Body Surface
Area (BSA)). Na correctie voor het BSA-effect hadden andere demografische parameters zoals
leeftijd, lichaamsgewicht en Body Mass Index geen klinisch significante effecten op de blootstelling
geregistreerd
aan imatinib. De analyse bevestigde dat blootstelling aan imatinib bij pediatrische patiënten die
260 mg/m² eenmaal per dag kregen (niet meer dan 400 mg eenmaal daags) of 340 mg/m² eenmaal per
dag (niet meer dan 600 mg eenmaal daags) vergelijkbaar was met de blootstelling bij volwassen
patiënten die imatinib 400 mg of 600 mg eenmaal per dag kregen.
langer
Orgaan functie stoornissen
Imatinib en zijn metabolieten worden niet in significante mate via de nieren uitgescheiden. Patiënten
met milde en matige nierfunctiestoornissen blijken een hogere plasmablootstelling te hebben dan
patiënten met een normale nierfunctie. De toename is ongeveer 1,5 tot 2-voudig, overeenkomend met
niet
een 1,5-voudige verhoging van plasma AGP, waaraan imatinib sterk bindt. De vrije geneesmiddel
klaring van imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar tussen patiënten met een nierfunctiestoornis en
patiënten met een normale nierfunctie, aangezien de renale uitscheiding slechts een geringe
eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke inter-
individuele variatie is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met een
verschillende mate van leverfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie
(zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.
Geneesmiddel
Toxiciteitsstudies met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische veranderingen aan
bij ratten, honden en apen, gepaard gaan met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.
De lever was een doelorgaan bij ratten en honden. Milde tot matige verhoging van transaminasen en
lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en albumine niveaus werden bij beide
diersoorten waargenomen. Er werden geen histopathologische veranderingen waargenomen in
rattenlever. Ernstige levertoxiciteit werd waargenomen bij honden die gedurende 2 weken behandeld
werden, met verhoogde leverenzymen, hepatocellulaire necrose, galweg necrose, en galweg
hyperplasie.
mineralisatie en dilatatie van de renale tubuli en tubulaire nefroseBij verschillende van deze dieren
werden verhoogde 'blood urea nitrogen' (BUN) en creatinine waargenomen. Bij ratten werd
hyperplasie van het transitionele epithelium in de renale papillen en in de urineblaas waargenomen bij
doseringen van 6 mg/kg in het 13 weken durende onderzoek, zonder veranderingen in serum- of
urineparameters. Een verhoogd aantal opportunistische infecties werd waargenomen bij chronische
imatinib behandeling.
In een 39-weken durende studie bij apen, werd geen NOAEL ('no observed adverse effect level')
vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/kg, ongeveer een-derde van de humane maximumdosis van
800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak. De behandeling resulteerde in een verslechtering van
normaal onderdrukte malaria infecties bij deze dieren.
Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een in vitro bacteriële
celtest(Ames-test), een in vitro bepaling in zoogdiercellen (muis lymfoom) en een in vivo rat
micronucleus test. Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een in vitro
zoogdiercel assay (Chinese hamster eierstok) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de
aanwezigheid van metabole activatie. Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook
aanwezig zijn in het eindproduct zijn positief voor mutagenese in de Ames test. Een van deze
intermediaire producten was ook positief in de muislymfoomtest.
In een fertiliteitsonderzoek, waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd
werden, was het gewicht van testiculs en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd
bij 60 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
geregistreerd
lichaamsoppervlak. Dit werd niet waargenomen bij doseringen 20 mg/kg. Een lichte tot matige
reductie in de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses 30 mg/kg.
Wanneer vrouwelijke ratten werden gedoseerd vanaf 14 dagen voor de paring en verder tot dag 6 van
de zwangerschap, was er geen effect op de paring of op het aantal zwangere wijfjes. Bij een dosis van
60 mg/kg, vertoonden vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een
langer
gereduceerd aantal levende foetussen. Dit werd niet waargenomen bij doseringen 20 mg/kg.
In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in
de 45 mg/kg/dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht. Bij dezelfde dosis, was het aantal
niet
doodgeboren pups en dat stierf tussen dag 0 en 4 postpartum verhoogd. In de F1 nakomelingen
warenbij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd vanaf de geboorte tot
ze werden gedood en het aantal jongen dat het criterium bereikte voor de preputiale scheiding was
licht gedaald. F1 fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl een toename van het aantal resorpties en een
verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij 45 mg/kg/dag. De 'No Observed
Effect Level' (NOEL) voor zowel de moederdieren als de F1 generatie was 15 mg/kg/dag (een vierde
van de maximum humane dosis van 800 mg).
Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doseringen 100
mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezige/gereduceerde
frontale en afwezige pariëtale botten. Deze effecten werden niet waargenomen bij doseringen 30
mg/kg.
Geneesmiddel
Er werden geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd in de ontwikkelingstoxicologiestudie bij jonge
ratten (dag 10 tot 70 postpartum) ten opzichte van de bekende doelorganen bij volwassen ratten. In de
toxicologiestudie bij jonge ratten werden effecten op groei, vertraging in vaginale opening en
preputiale scheiding waargenomen bij ongeveer 0,3 tot 2 maal de gemiddelde pediatrische
blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m2. Verder werd mortaliteit waargenomen
bij jonge ratten (omstreeks de periode van spenen) bij ongeveer 2 maal de gemiddelde pediatrische
blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m2.
In de 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie bij ratten resulteerde toediening van imatinib van 15, 30 en
60 mg/kg/dag in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60
cardiomyopathie (beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes) en preputiale
klierpapillomen zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren.
Doelorganen voor neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en
clitorale klier, dunne darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.
Papillomen/carcinomen van de preputiale/clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/kg/dag,
wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstelling bedraagt (gebaseerd op AUC) bij
respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen
(gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m2/dag. De 'No Observed Effect Level' (NOEL) was 15 mg/kg/dag.
De nieradenomen/carcinomen, de urineblaas en urethra papillomen, de dunne darm adenocarcinomen,
de bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire tumoren van de bijnieren en de niet-
glandulaire maag papillomen/carcinomen werden waargenomen bij 60 mg/kg/dag, wat ongeveer 1,7 of
1 keer de humane dagelijkse blootstelling bedraagt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400
mg/dag of 800 mg/dag, en 1,2 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen (gebaseerd op AUC) bij
340 mg/m2/dag. De No Observed Effect Level (NOEL) was 30 mg/kg/dag.
Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniteitsstudie bij ratten zijn nog
niet opgehelderd voor de mens.
Niet-neoplastische lesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische onderzoeken, waren het
cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden. De belangrijkste veranderingen
waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie bij sommige dieren.
geregistreerd
De werkzame stof imatinib vertoont een milieurisio voor sediment organismen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
langer
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tablet kern
Microkristallijn cellulose
niet
Copovidon
Crospovidon
Natriumstearylfumaraat
Hydrofoob colloïdaal siliciumdioxide
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Tablet omhulling
Polyvinyl alcohol part. gehydrolyseerd
Talk
IJzeroxide geel (E172)
Titanium dioxide (E171)
IJzeroxide rood (E172)
Lecithine (soja) (E322)
Geneesmiddel
Xanthan gum (E415)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
2 jaar
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
21 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking in order ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Al/PVC/Aclar blister. Een blister bevat 10 tabletten.
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
Verpakkingen van 10, 20, 30, 60, 90, 120 en 180 filmomhulde tabletten
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
Verpakkingen van 10, 30, 60 en 90 filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
geregistreerd
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
langer
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
niet
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
IJsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/13/825/008
EU/1/13/825/009
EU/1/13/825/010
EU/1/13/825/011
Geneesmiddel
EU/1/13/825/012
EU/1/13/825/013
EU/1/13/825/014
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
EU/1/13/825/015
EU/1/13/825/016
EU/1/13/825/017
EU/1/13/825/018
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 april 2013
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European
Medicines Agency http://www.ema.europa.eu
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
BIJLAGE II
geregistreerd
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
langer
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
niet
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Geneesmiddel
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11th Ion Mihalache Ave, The 1st district,
RO-011171 Bucharest
Roemenië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
geregistreerd
Op het moment van toekenning van de handelsvergunning is indiening van een periodiek
veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel niet verplicht. Echter zal de vergunninghouder voor dit
geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen indienen als het middel voorkomt op de lijst van uniale
referentiedata en indieningsfrequenties voor periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin
voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd
op het Europese webportaal voor geneesmiddelen. langer
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
niet
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk management plan (RMP- risicobeheerplan)
Niet van toepassing
Geneesmiddel
geregistreerd
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
geregistreerd
A. ETIKETTERING
langer
niet
Geneesmiddel
Tekst voor doosje
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 50 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capusles
geregistreerd
90 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
langer
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
niet
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
Geneesmiddel
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
IJsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/825/001 30 capsules
EU/1/13/825/002 90 capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
geregistreerd
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
U.R.
langer
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
niet
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Imatinib Actavis 50 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Geneesmiddel
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
WORDEN VERMELD
Blister
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 50 mg capsules
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
[Actavis logo]
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Lot
langer
5.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
Tekst voor doosje
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
24 harde capsules
geregistreerd
48 harde capsules
60 harde capsules
96 harde capsules
120 harde capusles
180 harde capusules
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG (EN)
Oraal gebruik.
niet
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
IJsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/825/003 24 capsules
EU/1/13/825/004 48 capsules
geregistreerd
EU/1/13/825/019 60 capsules
EU/1/13/825/005 96 capsules
EU/1/13/825/006 120 capsules
EU/1/13/825/007 180 capsules
langer
13. PARTIJNUMMER
Lot
niet
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
U.R.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Geneesmiddel
Imatinib Actavis 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
WORDEN VERMELD
Blister
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 100 mg capsules
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
[Actavis logo]
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Lot
langer
5.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
Tekst voor doosje
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAM(E) STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 harde capsules
geregistreerd
30 harde capusles
60 harde capsules
90 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG (EN)
langer
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
niet
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220Hafnarfjörður
IJsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/825/020
EU/1/13/825/021
EU/1/13/825/022
EU/1/13/825/023
13. PARTIJNUMMER
geregistreerd
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
langer
U.R.
niet
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Imatinib Actavis 400 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
Geneesmiddel
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
WORDEN VERMELD
Blister
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 400 mg capsules
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
[Actavis logo]
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Lot
langer
5.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
Tekst voor doosje
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAM(E) STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lecithine (soja) (E322).
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
geregistreerd
10 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
langer
90 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
niet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG (EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Geneesmiddel
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
IJsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/825/008 10 tabletten
EU/1/13/825/009 20 tabletten
geregistreerd
EU/1/13/825/010 30 tabletten
EU/1/13/825/011 60 tabletten
EU/1/13/825/012 90 tabletten
EU/1/13/825/013 120 tabletten
EU/1/13/825/014 180 tabletten
langer
13. PARTIJNUMMER
niet
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
U.R.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Geneesmiddel
Imatinib Actavis 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
WORDEN VERMELD
Blister
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 100 mg tabletten
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
[Actavis logo]
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Lot
langer
5.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
Tekst voor doosje
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAM(E) STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lecithine (soja) (E322).
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
geregistreerd
10 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG (EN)
niet
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
IJsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/825/015 10 tabletten
EU/1/13/825/016 30 tabletten
geregistreerd
EU/1/13/825/017 60 tabletten
EU/1/13/825/018 90 tabletten
13. PARTIJNUMMER
langer
Lot
niet
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
U.R.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Imatinib Actavis 400 mg
Geneesmiddel
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
WORDEN VERMELD
Blister
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Actavis 400 mg tabletten
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
[Actavis logo]
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Lot
langer
5.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
B. BIJSLUITER
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
Imatinib Actavis 50 mg harde capsules
imatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
geregistreerd
1. Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Imatinib Actavis is een geneesmiddel dat de werkzame stof imatinib bevat. Dit geneesmiddel werkt
door het remmen van de groei van abnormale cellen bij onderstaande ziektes. Deze bevatten sommige
langer
vormen van kanker.
Imatinib Actavis is een behandeling voor:
niet
-
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd myeloïde cellen) ongecontroleerd gaan
groeien.
Bij volwassen patiënten is Imatinib Actavis bedoeld voor gebruik in de meest geavanceerde fase van
de ziekte (blastaire crisis). Bij kinderen en jongeren tot 18 jaar, kan Imatinib Actavis worden gebruikt
in verschillende fasen van de ziekte (chronische, acceleratiefase en blastaire crisis).
-
Philadelphia chromosoom positieve actue lymfatische leukemia (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van de witte bloodcellen. Deze witte cellen helpen het lichaam
Geneesmiddel
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfatische leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib Actavis remt de groei van deze cellen.
Imatinib Actavis is ook een behandeling voor volwassenen met:
-
Myelodysplastic / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD). Dit zijn een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib Actavis remt
de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
-
Hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische eosinofiele leukemie (CEL). Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
ziekten.
-
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd beginnen te groeien. Imatinib Actavis remt de
groei van deze cellen.
In de rest van de bijsluiter gebruiken we deze afkortingen als we over deze ziekten spreken.
Als u vragen heeft over de manier waarop Imatinib Actavis werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is
voorgeschreven, vraag dit dan aan uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Imatinib Actavis wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met
geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen ze van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
geregistreerd
Als dit op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts zonder Imatinib Actavis in te nemen.
Als u denkt dat u allergisch zou kunnen zijn, maar u het niet zeker weet, vraag dan uw arts om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
langer
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een probleem met uw lever-, nier- of hart heeft of ooit heeft gehad.
-
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
niet
Imatinib Actavis ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
gevallen fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
Imatinib Actavis inneemt, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van een
bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA)
wordt genoemd.
Als één van deze situaties op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts voordat u Imatinib Actavis
gaat gebruiken.
U kunt gevoeliger worden voor zonlicht wanneer u Imatinib Actavis gebruikt. Het is belangrijk om
huid die blootgesteld wordt aan de zon te bedekken en om zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF) te gebruiken. Deze
Geneesmiddel voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing voor
kinderen.
Informeer uw arts onmiddellijk als u tijdens de behandeling met imatinib Actavis heel snel
aankomt in gewicht. Door Imatinib Actavis kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden (ernstige
vochtophoping).
Terwijl u Imatinib Actavis inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt. U
zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
bij kinderen jonger dan 2 jaar. Er is beperkte ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL en zeer
beperkte ervaring bij kinderen met MDS / MPD, DFSP en HES / CEL.
Sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die imatinib Actavis gebruiken kunnen trager groeien dan
normaal. De arts zal tijdens regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Imatinib Actavis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft (zoals
paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (zoals sint-janskruid). Sommige geneesmiddelen kunnen
het effect van Imatinib Actavis verstoren bij gelijktijdig gebruik. Zij kunnen het effect van Imatinib
Actavis verminderen of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het minder
werkzaam maken van Imatinib Actavis. Imatinib Actavis kan hetzelfde effect hebben op sommige
andere geneesmiddelen.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.
Zwangerschap en borstvoeding en vruchtbaarheid
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
-
Omdat het uw baby kan schaden, mag Imatinib Actavis niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal de mogelijke risico's van het innemen van
Imatinib Actavis tijdens de zwangerschap met u bespreken. geregistreerd
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling.
-
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Imatinib Actavis en gedurende 15 dagen na
het stoppen van de behandeling, omdat het uw baby kan schaden.
-
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl zij Imatinib Actavis gebruiken,
langer
worden aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd niet
niet
en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, totdat u zich weer goed voelt.
Imatinib Actavis bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts heeft Imatinib Actavis aan u voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt.
Imatinib Actavis kan u bij de strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is belangrijk
dat u dit doet zo lang als uw arts of apothe
Geneesmiddel ker u dit adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Stop niet met het innemen van Imatinib Actavis tenzij uw arts dat gezegd heeft. Neem direct contact
op met uw arts indien u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is voorgeschreven
door uw arts of indien u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Hoeveel Imatinib Actavis moet u innemen
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel capsules van Imatinib Actavis u moet innemen.
Als u wordt behandeld voor CML:
De gebruikelijke startdosering is
600 mg, in te nemen als 12 capsules
eenmaal daags.
Uw arts kan u een hogere of lagere dosis voorschrijven, dit is afhankelijk van hoe u reageert op de
behandeling. Als uw dagelijkse dosis 800 mg (16 capsules) is, moet u `s morgens 8 capsules en 's
avonds 8 capsules innemen.
-
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosering is 600 mg, in te nemen als 12 capsules
eenmaal daags.
-
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosering is 400 mg, in te nemen als 8 capsules
eenmaal daags.
-
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosering is 100 mg, in te nemen als
eenmaal daags 2 capsules. Uw arts kan besluiten
om de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als 8 capsules
eenmaal daags, afhankelijk van
hoe u reageert op de behandeling.
-
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De startdosering is 800 mg per dag (16 capsules), in te nemen als 8 capsules in de ochtend en 8
capsules in de avond.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertellen hoeveel capsules van Imatinib Actavis u aan uw kind moet geven. De
geregistreerd
hoeveelheid Imatinib Actavis die u moet geven hangt af van de conditie, het lichaamsgewicht en de
lengte van uw kind.
De totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg bij CML en 600 mg bij
Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind worden gegeven als een eenmaal daagse dosis, als
alternatief mag de dagelijkse dosis worden opgesplitst in twee toedieningen (de helft `s morgens en de
langer
andere helft 's avonds).
Wanneer en hoe u Imatinib Actavis moet innemen
-
Neem Imatinib Actavis in tijdens een maaltijd. Dit zal helpen om maagproblemen te
niet
voorkomen wanneer u Imatinib Actavis inneemt.
-
Slik de capsules in hun geheel door met een groot glas water. Open of plet de capsules niet,
behalve wanneer u problemen heeft bij het inslikken (bv. bij kinderen).
-
Als u niet in staat bent om de capsules door te slikken, kunt u ze openen en het poeder in een glas
niet-bruisend water of appelsap gieten.
-
Indien u zwanger bent of zwanger kunt worden en indien u probeert de capsules te openen, dan
moet u voorzichtig omgaan met de inhoud om contact met de huid/het oog of inademing te
vermijden. Na het openen van de capsules moet u onmiddellijk uw handen wassen.
Hoe lang moet u Imatinib Actavis gebruiken?
Neem Imatinib Actavis elke dag in zolang als uw arts dit verteld.
Geneesmiddel
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk teveel capsules heeft ingenomen, raadpleeg dan
onmiddellijk uw arts. Het kan zijn
dat u medische zorg nodig heeft. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
-
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
-
Ga vervolgens verder met uw normale schema.
-
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De bijwerkingen zijn gewoonlijk mild tot matig.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u één of meer
van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
of vaak (kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op 10 patiënten)
:
-
Snelle gewichtstoename. Imatinib Actavis kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt
(ernstige vochtretentie).
-
Tekenen van infectie zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de mond.
Imatinib Actavis kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u makkelijker infecties
kunt krijgen.
-
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten)
of zelden (komen voor bij minder dan 1 op
1.000 patiënten)
:
-
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (tekenen van hartproblemen).
-
Hoest, moeilijk ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
geregistreerd
-
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
-
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of ogen
(verschijnselen van problemen met de lever).
-
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verdikte rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
langer
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
-
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, ontlasting of urine, zwarte ontlasting (verschijnselen
van gastro-intestinale stoornissen).
-
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
niet
-
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
-
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeilijkheden met
spreken, plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel,
zoals bloedingen of zwellingen in de schedel/hersenen).
-
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
-
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloedingen in de ogen.
-
Pijn in uw heupen of moeilijk lopen.
-
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van syndroom van Raynaud).
-
Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
-
moeilijk horen.
Geneesmiddel
-
Spierzwakte en spasmen met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering in de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
-
Blauwe plekken.
-
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
-
Spierkrampen met koorts, rood-bruine urine, pijn of zwakte in uw spieren (verschijnselen van
spierproblemen).
-
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door een verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met
uw eierstokken of baarmoeder).
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten in verband met afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. hoge kalium,
urinezuur en calciumgehalte en lage fosfor niveaus in het bloed).
-
Bloedstolsels in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
- Combinatie van een wijdverspreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog niveau van
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met
kortademigheid, pijn op de borst / ongemak, ernstig verminderde urineproductie en dorst enz.
(tekenen van een aan de behandeling gerelateerde allergische reactie).
-
Chronisch nierfalen.
-
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
Als u last krijgt van één van de bovengenoemde symptomen,
neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
Andere bijwerkingen kunnen zijn:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op 10 patiënten)
:
-
Hoofdpijn of vermoeidheid.
-
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
-
Huiduitslag.
-
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot, tijdens de behandeling met imatinib of nadat u
geregistreerd
gestopt bent met het innemen van imatinib.
-
Zwelling bijv. rond uw enkels of gezwollen ogen.
-
Gewichtstoename.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
langer
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op 10 patiënten)
:
-
Anorexia, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
-
Duizelig of zwak voelen.
-
Probleem met slapen (slapeloosheid).
niet
-
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of wazig
zicht hebben.
-
Neusbloedingen.
-
Pijn of zwelling in uw buik, winderigheid, brandend maagzuur of constipatie.
-
Jeuk.
-
abnormaal haarverlies of dun worden van het haar.
-
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
-
Zweren in de mond.
-
Gewrichtspijn met zwelling.
-
Droge mond, droge huid of droge ogen.
-
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
-
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
Geneesmiddel
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
:
-
Rood worden en/of zwelling van de palmen van de handen en de voetzolen wat gepaard kan
gaan met tintelend gevoel en brandende pijn.
-
Pijnlijke en/of blaarvormige huidletsels.
-
Vertraging groei bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisters na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik geen verpakking die beschadigd is of tekenen van verval vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is imatinib (als mesilaat). Elke capsule bevat 50 mg imatinib
(als mesilaat).
geregistreerd
-
De andere stoffen in dit middel zijn: Capsule inhoud: microkristallijn cellulose, copovidon,
crospovidon, natriumstearylfumaraat, siliciumdioxide (colloïdaal hydrofoob en colloïdaal
watervrij). Capsule wand: hypromellose, titanium dioxide (E171), ijzer oxide geel (E172).
Printinkt: shellac, zwart ijzer oxide (E172), propyleen glycol, ammonia oplossing, kalium
hydroxide.
langer
Hoe ziet Imatinib Actavis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Harde capsule met een lichtgele cap en met een lichtgele body met 50 mg in zwarte inkt.
De capsule bevat lichtgeel poeder.
niet
Verpakkingsgroottes:
De capsules worden geleverd in aluminium blisterverpakkingen met 30 of 90 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
IJsland
Fabrikant
Geneesmiddel
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roemenië
Neem contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder voor verdere informatie
met betrekking tot dit geneesmiddel.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Te: +359 24899585
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 38207373
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400
Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117
Deutschland
Nederland
ratiopharm GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140202
Tel: +31 8000228400
Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
geregistreerd
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070
España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 913873280
Tel: +48 223459300
langer
France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 155917800
Tel: +351 214767550
niet
Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524
Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390
Ísland
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911
Geneesmiddel
Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900
Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Accord Healthcare Ireland Ltd.
Tel: +371 67323666
Ireland
Tel: +353 214619040
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European
Medicines Agency: http://www.ema.europa.eu
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
Imatinib Actavis 100 mg harde capsules
imatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
geregistreerd
1. Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Imatinib Actavis is een geneesmiddel dat de werkzame stof imatinib bevat. Dit geneesmiddel werkt
door het remmen van de groei van abnormale cellen bijonderstaande ziektes. Deze bevatten sommige
langer
vormen van kanker.
Imatinib Actavis is een behandeling voor:
niet
-
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd myeloïde cellen) ongecontroleerd gaan
groeien.
Bij volwassen patiënten is Imatinib Actavis bedoeld voor gebruik in de meest geavanceerde fase van
de ziekte (blastaire crisis). Bij kinderen en jongeren tot 18 jaar, kan Imatinib Actavis worden gebruikt
in verschillende fasen van de ziekte (chronische, acceleratiefase en blastaire crisis).
-
Philadelphia chromosoom positieve actue lymfatische leukemia (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van de witte bloodcellen. Deze witte cellen helpen het lichaam
Geneesmiddel
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfatische leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib Actavis remt de groei van deze cellen.
Imatinib Actavis is ook een behandeling voor volwassenen met:
-
Myelodysplastic / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD). Dit zijn een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib Actavis remt
de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
-
Hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische eosinofiele leukemie (CEL). Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
ziekten.
-
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd beginnen te groeien. Imatinib Actavis remt de
groei van deze cellen.
In de rest van de bijsluiter gebruiken we deze afkortingen als we over deze ziekten spreken.
Als u vragen heeft over de manier waarop Imatinib Actavis werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is
voorgeschreven, vraag dit dan aan uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Imatinib Actavis wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met
geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen ze van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
geregistreerd
Als dit op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts zonder Imatinib Actavis in te nemen.
Als u denkt dat u allergisch zou kunnen zijn, maar u het niet zeker weet, vraag dan uw arts om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
langer
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een probleem met uw lever-, nier- of hart heeft of ooit heeft gehad.
-
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
niet
Imatinib Actavis ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
gevallen fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
Imatinib Actavis inneemt, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van een
bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA)
wordt genoemd.
Als één van deze situaties op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts voordat u Imatinib Actavis
gaat gebruiken.
U kunt gevoeliger worden voor zonlicht wanneer u Imatinib Actavis gebruikt. Het is belangrijk om
huid die blootgesteld wordt aan de zon te bedekken en om zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF) te gebruiken. Deze v
Geneesmiddel oorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing voor
kinderen.
Informeer uw arts onmiddellijk als u tijdens de behandeling met imatinib Actavis heel snel
aankomt in gewicht. Door Imatinib Actavis kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden (ernstige
vochtophoping).
Terwijl u Imatinib Actavis inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt. U
zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
bij kinderen jonger dan 2 jaar. Er is beperkte ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL en zeer
beperkte ervaring bij kinderen met MDS / MPD, DFSP en HES / CEL.
Sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die imatinib Actavis gebruiken kunnen trager groeien dan
normaal. De arts zal tijdens regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Imatinib Actavis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft (zoals
paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (zoals sint-janskruid). Sommige geneesmiddelen kunnen
het effect van Imatinib Actavis verstoren bij gelijktijdig gebruik. Zij kunnen het effect van Imatinib
Actavis verminderen of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het minder
werkzaam maken van Imatinib Actavis. Imatinib Actavis kan hetzelfde effect hebben op sommige
andere geneesmiddelen.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.
Zwangerschap en borstvoeding en vruchtbaarheid
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
-
Omdat het uw baby kan schaden, mag Imatinib Actavis niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal de mogelijke risico's van het innemen van
Imatinib Actavis tijdens de zwangerschap met u bespreken. geregistreerd
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling.
-
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Imatinib Actavis en gedurende 15 dagen na
het stoppen van de behandeling, omdat het uw baby kan schaden.
-
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl zij Imatinib Actavis gebruiken,
langer
worden aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd niet
niet
en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, totdat u zich weer goed voelt.
Imatinib Actavis bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts heeft Imatinib Actavis aan u voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt.
Imatinib Actavis kan u bij de strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is belangrijk
dat u dit doet zo lang als uw arts of apothek
Geneesmiddel er u dit adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Stop niet met het innemen van Imatinib Actavis tenzij uw arts dat gezegd heeft. Neem direct contact
op met uw arts indien u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is voorgeschreven
door uw arts of indien u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Hoeveel Imatinib Actavis moet u innemen
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel capsules van Imatinib Actavis u moet innemen.
Als u wordt behandeld voor CML:
De gebruikelijke startdosering is
600 mg in te nemen als 6 capsules
eenmaal daags.
Uw arts kan u een hogere of lagere dosis voorschrijven, dit is afhankelijk van hoe u reageert op de
behandeling.
Als uw dagelijkse dosis 800 mg (8 capsules) is, moet u `s morgens 4 capsules en `s avonds 4 capsules
innemen.
-
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosering is 600 mg, in te nemen als 6 capsules
eenmaal daags.
-
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosering is 400 mg, in te nemen als 4 capsules
eenmaal daags.
-
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosering is 100 mg, in te nemen als
eenmaal daags één capsule. Uw arts kan besluiten
om de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als 4 capsules
eenmaal daags, afhankelijk van
hoe u reageert op de behandeling.
-
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De startdosering is 800 mg per dag (8 capsules), in te nemen als 4 capsules in de ochtend en 4
capsules in de avond.
geregistreerd
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertellen hoeveel capsules van Imatinib Actavis u aan uw kind moet geven. De
hoeveelheid Imatinib Actavis die u moet geven hangt af van de conditie, het lichaamsgewicht en de
lengte van uw kind.
De totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg bij CLM en 600 mg bij
langer
Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind worden gegeven als een eenmaal daagse dosis, als
alternatief mag de dagelijkse dosis worden opgesplitst in twee toedieningen (de helft `s morgens en de
andere helft 's avonds).
niet
Wanneer en hoe u Imatinib Actavis moet innemen
-
Neem Imatinib Actavis in tijdens een maaltijd. Dit zal helpen om maagproblemen te
voorkomen wanneer u Imatinib Actavis inneemt.
-
Slik de capsules in hun geheel door met een groot glas water. Open of plet de capsules niet,
behalve wanneer u problemen heeft bij het inslikken (bv. bij kinderen).
-
Als u niet in staat bent om de capsules door te slikken, kunt u ze openen en het poeder in een glas
niet-bruisend water of appelsap gieten.
-
Indien u zwanger bent of zwanger kunt worden en indien u probeert de capsules te openen, dan
moet u voorzichtig omgaan met de inhoud om contact met de huid/het oog of inademing te
vermijden. Na het openen van de capsules moet u onmiddellijk uw handen wassen.
Hoe lang moet u Imatinib Actavis gebruiken?
Geneesmiddel
Neem Imatinib Actavis elke dag in zolang als uw arts dit verteld.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk teveel capsules heeft ingenomen, raadpleeg dan
onmiddellijk uw arts. Het kan zijn
dat u medische zorg nodig heeft. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
-
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
-
Ga vervolgens verder met uw normale schema.
-
Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De bijwerkingen zijn gewoonlijk mild tot matig.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u één of meer
van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
of vaak (kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op 10 patiënten)
:
-
Snelle gewichtstoename. Imatinib Actavis kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt
(ernstige vochtretentie).
-
Tekenen van infectie zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de mond.
Imatinib Actavis kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u makkelijker infecties
kunt krijgen.
-
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten)
of zelden (komen voor bij minder dan 1 op
1.000 patiënten)
:
geregistreerd
-
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (tekenen van hartproblemen).
-
Hoest, moeilijk ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
-
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
-
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of ogen
(verschijnselen van problemen met de lever). langer
-
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verdikte rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
-
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, ontlasting of urine, zwarte ontlasting (verschijnselen
niet
van gastro-intestinale stoornissen).
-
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
-
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
-
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeilijkheden met
spreken, plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel,
zoals bloedingen of zwellingen in de schedel/hersenen).
-
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
-
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloedingen in de ogen.
-
Pijn in uw heupen of moeilijk lopen.
-
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van syndroom van Raynaud).
-
Plotselinge zwelling en roodheid va
Geneesmiddel n de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
-
moeilijk horen.
-
Spierzwakte en spasmen met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering in de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
-
Blauwe plekken.
-
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
-
Spierkrampen met koorts, rood-bruine urine, pijn of zwakte in uw spieren (verschijnselen van
spierproblemen).
-
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door een verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met
uw eierstokken of baarmoeder).
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten in verband met afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. hoge kalium,
urinezuur en calciumgehalte en lage fosfor niveaus in het bloed).
-
Bloedstolsels in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
- Combinatie van een wijdverspreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog niveau van
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met
kortademigheid, pijn op de borst / ongemak, ernstig verminderde urineproductie en dorst enz.
(tekenen van een aan de behandeling gerelateerde allergische reactie).
-
Chronisch nierfalen.
-
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
Als u last krijgt van één van de bovengenoemde symptomen,
neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
Andere bijwerkingen kunnen zijn:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op 10 patiënten)
:
-
Hoofdpijn of vermoeidheid.
-
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
-
Huiduitslag.
-
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot, tijdens de behandeling met imatinib of nadat u
geregistreerd
gestopt bent met het innemen van imatinib.
-
Zwelling bijv. rond uw enkels of gezwollen ogen.
-
Gewichtstoename.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
langer
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op 10 patiënten)
:
-
Anorexia, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
-
Duizelig of zwak voelen.
-
Probleem met slapen (slapeloosheid).
niet
-
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of wazig
zicht hebben.
-
Neusbloedingen.
-
Pijn of zwelling in uw buik, winderigheid, brandend maagzuur of constipatie.
-
Jeuk.
-
abnormaal haarverlies of dun worden van het haar.
-
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
-
Zweren in de mond.
-
Gewrichtspijn met zwelling.
-
Droge mond, droge huid of droge ogen.
-
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
-
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
Geneesmiddel
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
:
-
Rood worden en/of zwelling van de palmen van de handen en de voetzolen wat gepaard kan
gaan met tintelend gevoel en brandende pijn.
-
Pijnlijke en/of blaarvormige huidletsels.
-
Vertraging groei bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisters na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik geen verpakking die beschadigd is of tekenen van verval vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is imatinib (als mesilaat). Elke capsule bevat 100 mg imatinib
geregistreerd
(als mesilaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: Capsule inhoud: microkristallijn cellulose, copovidon,
crospovidon, natriumstearylfumaraat, siliciumdioxide (colloïdaal hydrofoob en colloïdaal
watervrij). Capsule wand: hypromellose, titanium dioxide (E171), ijzer oxide geel (E172), ijzer
oxide rood (E172). Printinkt: shellac, zwart ijzer oxide (E172), propyleen glycol, ammonia
oplossing, kalium hydroxide.
langer
Hoe ziet Imatinib Actavis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Harde capsule met een licht oranje cap en een licht oranje body met 100 mg in zwarte inkt..
De capsule bevat lichtgeel poeder.
niet
Verpakkingsgroottes:
De capsules worden geleverd in aluminium blisterverpakkingen met 24, 48, 60, 96, 120 of 180
capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
IJsland
Geneesmiddel
Fabrikant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roemenië
Neem contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder voor verdere informatie
met betrekking tot dit geneesmiddel.
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Te: +359 24899585
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 38207373
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400
Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117
Deutschland
Nederland
ratiopharm GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140202
Tel: +31 8000228400
Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
geregistreerd
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070
langer
España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 913873280
Tel: +48 223459300
niet
France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 155917800
Tel: +351 214767550
Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524
Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390
Geneesmiddel
Ísland
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911
Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900
Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Accord Healthcare Ireland Ltd.
Tel: +371 67323666
Ireland
Tel: +353 214619040
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European
Medicines Agency: http://www.ema.europa.eu
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
Imatinib Actavis 400 mg harde capsules
imatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
geregistreerd
1. Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Imatinib Actavis is een geneesmiddel dat de werkzame stof imatinib bevat. Dit geneesmiddel werkt
door het remmen van de groei van abnormale cellen bij onderstaande ziektes. Deze omvatten enkele
langer
soorten kanker.
Imatinib Actavis is een behandeling voor:
niet
-
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd myeloïde cellen) ongecontroleerd gaan
groeien.
Bij volwassen patiënten is Imatinib Actavis bedoeld voor gebruik in de meest geavanceerde fase van
de ziekte (blastaire crisis). Bij kinderen en jongeren tot 18 jaar, kan Imatinib Actavis worden gebruikt
in verschillende fasen van de ziekte (chronische, acceleratiefase en blastaire crisis).
-
Philadelphia chromosoom positieve actue lymfatische leukemia (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van de witte bloodcellen. Deze witte cellen helpen het lichaam
Geneesmiddel
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfatische leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib Actavis remt de groei van deze cellen.
Imatinib Actavis is ook een behandeling voor volwassenen met:
-
Myelodysplastic / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD). Dit is een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib Actavis remt
de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
-
Hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische eosinofiele leukemie (CEL). Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
ziekten.
-
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd beginnen te groeien. Imatinib Actavis remt de
groei van deze cellen.
In de rest van de bijsluiter gebruiken we de afkortingen als we over deze ziekten spreken.
Als u vragen heeft over de manier waarop Imatinib Actavis werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is
voorgeschreven, vraag dit dan aan uw arts.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Imatinib Actavis wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met
geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen ze van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
geregistreerd
Als dit op u van toepassing is,
vertel het dan uw arts zonder Imatinib Actavis in te nemen.
Als u denkt dat u allergisch zou kunnen zijn, maar u het niet zeker weet, vraag dan uw arts om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
langer
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een probleem met uw lever-, nier- of hart heeft of ooit heeft gehad.
-
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
niet
Imatinib Actavis ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
gevallen fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
Imatinib Actavis inneemt, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van een
bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA)
wordt genoemd.
Als één van deze situaties op u van toepassing is,
vertel het dan uw arts voordat u Imatinib Actavis
gaat gebruiken.
U kunt gevoeliger worden voor zonlicht wanneer u Imatinib Actavis gebruikt. Het is belangrijk om
huid die blootgesteld wordt aan de zon te bedekken en om zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF) te gebruiken. De
Geneesmiddel ze voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing voor
kinderen.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u tijdens de behandeling met imatinib Actavis heel snel
aankomt in gewicht. Door Imatinib Actavis kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden (ernstige
vochtophoping).
Terwijl u Imatinib Actavis inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt. U
zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
bij kinderen jonger dan 2 jaar. Er is beperkte ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL en zeer
beperkte ervaring bij kinderen met MDS / MPD, DFSP en HES / CEL.
Sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die imatinib Actavis gebruiken kunnen trager groeien dan
normaal. De arts zal tijdens regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Imatinib Actavis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft (zoals
paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (zoals Sint-Janskruid). Sommige geneesmiddelen
kunnen het effect van Imatinib Actavis verstoren bij gelijktijdig gebruik. Zij kunnen het effect van
Imatinib Actavis verminderen of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het
minder werkzaam maken van Imatinib Actavis. Imatinib Actavis kan hetzelfde effect hebben op
sommige andere geneesmiddelen.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.
Zwangerschap en borstvoeding en vruchtbaarheid
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
-
Omdat het uw baby kan schaden, mag Imatinib Actavis niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal de mogelijke risico's van het innemen van
Imatinib Actavis tijdens de zwangerschap met u bespreken. geregistreerd
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling.
-
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Imatinib Actavis en gedurende 15 dagen na
het stoppen van de behandeling, omdat het uw baby kan schaden.
-
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl zij Imatinib Actavis gebruiken,
langer
worden aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd niet
niet
en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, totdat u zich weer goed voelt.
Imatinib Actavis bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts heeft Imatinib Actavis aan u voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt.
Imatinib Actavis kan u bij de strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zo
Geneesmiddel als uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is belangrijk
dat u dit doet zo lang als uw arts of apotheker u dit adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Stop niet met het innemen van Imatinib Actavis tenzij uw arts dat gezegd heeft. Neem direct contact
op met uw arts indien u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is voorgeschreven
door uw arts of indien u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Hoeveel Imatinib Actavis moet u innemen
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel capsules van Imatinib Actavis u moet innemen.
Als u wordt behandeld voor CML:
De gebruikelijke startdosering is
600 mg, in te nemen één capsule van 400 mg plus 2 capsules
van 100 mg
eenmaal per dag.
Uw arts kan u een hogere of lagere dosis voorschrijven, dit is afhankelijk van hoe u reageert op de
behandeling. Als uw dagelijkse dosis 800 mg (2 capsules) is, moet u `s morgens één capsules en 's
avonds één capsules innemen.
-
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosering is 600 mg, in te nemen als één capsule van 400 mg plus 2 capsules van 100 mg
eenmaal per dag.
-
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosering is 400 mg, in te nemen als één capsules
eenmaal per dag.
-
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosering is 100 mg, in te nemen als
eenmaal per
dag één capsule van 100 mg. Uw arts
kan besluiten om de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als één capsule van 400 mg
eenmaal per dag, afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling.
-
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De startdosering is 800 mg per dag (2 capsules), in te nemen als één capsule in de ochtend en
één capsule in de avond.
geregistreerd
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertellen hoeveel capsules van Imatinib Actavis u aan uw kind moet geven. De
hoeveelheid Imatinib Actavis die u moet geven hangt af van de conditie, het lichaamsgewicht en de
lengte van uw kind.
langer
De totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg bij CML en 600 mg bij
Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind worden gegeven als een eenmaal daagse dosis, als
alternatief mag de dagelijkse dosis worden opgesplitst in twee toedieningen (de helft `s morgens en de
niet
andere helft 's avonds).
Wanneer en hoe u Imatinib Actavis moet innemen
-
Neem Imatinib Actavis in tijdens een maaltijd. Dit zal helpen om maagproblemen te
voorkomen wanneer u Imatinib Actavis inneemt.
-
Slik de capsules in hun geheel door met een groot glas water. Open of plet de capsules niet,
behalve wanneer u problemen heeft bij het inslikken (bv. bij kinderen).
-
Als u niet in staat bent om de capsules door te slikken, kunt u ze openen en het poeder in een glas
niet-bruisend water of appelsap gieten.
-
Indien u zwanger bent of zwanger kunt worden en indien u probeert de capsules te openen, dan
moet u voorzichtig omgaan met de inhoud om contact met de huid/het oog of inademing te
vermijden. Na het openen van de capsules moet u onmiddellijk uw handen wassen.
Geneesmiddel
Hoe lang moet u Imatinib Actavis gebruiken?
Neem Imatinib Actavis elke dag in zolang als uw arts u dat vertelt.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk teveel capsules heeft ingenomen, raadpleeg dan
onmiddellijk uw arts. Het kan zijn
dat u medische zorg nodig heeft. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
-
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
-
Ga vervolgens verder met uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4. Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De bijwerkingen zijn gewoonlijk mild tot matig.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u één of meer
van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
of vaak (kunnen voorkomen bij
minder dan 1 op 10 patiënten)
:
-
Snelle gewichtstoename. Imatinib Actavis kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt
(ernstige vochtophoping).
-
Tekenen van infectie zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de mond.
Imatinib Actavis kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u makkelijker infecties
kunt krijgen.
-
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
geregistreerd
Soms (komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten)
of zelden (komen voor bij minder dan 1 op
1.000 patiënten)
:
-
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (tekenen van hartproblemen).
-
Hoest, moeilijk ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
-
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
langer
-
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of ogen
(verschijnselen van problemen met de lever).
-
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verdikte rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
niet
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
-
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, ontlasting of urine, zwarte ontlasting (verschijnselen
van gastro-intestinale stoornissen).
-
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
-
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
-
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeilijkheden met
spreken, plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel,
zoals bloedingen of zwellingen in de schedel/hersenen).
-
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
-
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloedingen in de ogen.
-
Pijn in uw heupen of moeilijk lopen
Geneesmiddel .
-
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van syndroom van Raynaud).
-
Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
-
Moeilijk horen.
-
Spierzwakte en spasmen met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering in de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
-
Blauwe plekken.
-
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
-
Spierkrampen met koorts, rood-bruine urine, pijn of zwakte in uw spieren (verschijnselen van
spierproblemen).
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door een verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met
uw eierstokken of baarmoeder).
-
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten in verband met afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. hoge kalium-,
urinezuur- en calciumwaarden en lage fosfor niveaus in het bloed).
-
Bloedstolsels in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
- Combinatie van een wijdverspreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog niveau van
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met
kortademigheid, pijn op de borst / ongemak, ernstig verminderde urineproductie en dorst enz.
(tekenen van een aan de behandeling gerelateerde allergische reactie).
-
Chronisch nierfalen.
-
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
Als u last krijgt van één van de bovengenoemde symptomen,
vertel het dan onmiddellijk aan uw
arts.
Andere bijwerkingen kunnen zijn:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op 10 patiënten)
:
-
Hoofdpijn of vermoeidheid.
geregistreerd
-
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
-
Huiduitslag.
-
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot, tijdens de behandeling met imatinib of nadat u
gestopt bent met het innemen van imatinib.
-
Zwelling bijv. rond uw enkels of gezwollen ogen.
langer
-
Gewichtstoename.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
vertel het dan aan uw arts.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op 10 patiënten)
:
niet
-
Anorexie, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
-
Duizelig of zwak voelen.
-
Probleem met slapen (slapeloosheid).
-
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of wazig
zicht hebben.
-
Neusbloedingen.
-
Pijn of zwelling in uw buik, winderigheid, brandend maagzuur of constipatie.
-
Jeuk.
-
Abnormaal haarverlies of dun worden van het haar.
-
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
-
Zweren in de mond.
-
Gewrichtspijn met zwelling.
-
Droge mond, droge huid of droge ogen.
Geneesmiddel
-
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
-
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
vertel het dan aan uw arts.
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
:
-
Rood worden en/of zwelling van de palmen van de handen en de voetzolen wat gepaard kan
gaan met tintelend gevoel en brandende pijn.
-
Pijnlijke en/of blaarvormige huidletsels.
-
Vertraging groei bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
vertel het dan aan uw arts.
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisters na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik geen verpakking die beschadigd is of tekenen van verval vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
geregistreerd
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is imatinib (als mesilaat). Elke capsule bevat 400 mg imatinib
(als mesilaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: Capsule inhoud: microkristallijne cellulose, copovidon,
crospovidon, natriumstearylfumaraat, siliciumdioxide (colloïdaal hydrofoob en colloïdaal
langer
watervrij). Capsulewand: hypromellose, titaan dioxide (E171), ijzer oxide geel (E172), ijzer
oxide rood (E172), ijzer oxide zwart (E172).
Printinkt: schellak glaze-45%, zwart ijzer oxide (E172), propyleen glycol, ammonia hydroxide
28%.
niet
Hoe ziet Imatinib Actavis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Harde capsule met een oranje ondoorzichtige dop en romp, bedrukt met `400 mg' in zwarte inkt.
De capsule bevat lichtgeel poeder.
Verpakkingsgroottes:
De capsules worden geleverd in aluminium blisterverpakkingen met 10, 30, 60 of 90 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Actavis Group PTC ehf.
Geneesmiddel
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
IJsland
Fabrikant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roemenië
met betrekking tot dit geneesmiddel.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Te: +359 24899585
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 38207373
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400
Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117
Deutschland
Nederland
ratiopharm GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140202
Tel: +31 8000228400
geregistreerd
Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590
langer
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070
niet
España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 913873280
Tel: +48 223459300
France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 155917800
Tel: +351 214767550
Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524
Ireland
Slovenija
Geneesmiddel
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390
Ísland
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911
Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900
Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Accord Healthcare Ireland Ltd.
Tel: +371 67323666
Ireland
Tel: +353 214619040
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European
Medicines Agency: https://www.ema.europa.eu
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten
imatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
geregistreerd
1. Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Imatinib Actavis is een geneesmiddel dat de werkzame stof imatinib bevat. Dit geneesmiddel werkt
door het remmen van de groei van abnormale cellen bij onderstaande ziektes. Deze bevatten sommige
langer
vormen van kanker.
Imatinib Actavis is een behandeling voor:
niet
-
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd myeloïde cellen) ongecontroleerd gaan
groeien.
Bij volwassen patiënten is Imatinib Actavis bedoeld voor gebruik in de meest geavanceerde fase van
de ziekte (blastaire crisis). Bij kinderen en jongeren tot 18 jaar, kan Imatinib Actavis worden gebruikt
in verschillende fasen van de ziekte (chronische, acceleratiefase en blastaire crisis).
-
Philadelphia chromosoom positieve actue lymfatische leukemia (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van de witte bloodcellen. Deze witte cellen helpen het lichaam
Geneesmiddel
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfatische leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib Actavis remt de groei van deze cellen.
Imatinib Actavis is ook een behandeling voor volwassenen met:
-
Myelodysplastic / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD). Dit zijn een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib Actavis remt
de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
-
Hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische eosinofiele leukemie (CEL). Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
ziekten.
-
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd beginnen te groeien. Imatinib Actavis remt de
groei van deze cellen.
In de rest van de bijsluiter gebruiken we deze afkortingen als we over deze ziekten spreken.
Als u vragen heeft over de manier waarop Imatinib Actavis werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is
voorgeschreven, vraag dit dan aan uw arts.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Imatinib Actavis wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met
geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen ze van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
geregistreerd
Als dit op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts zonder Imatinib Actavis in te nemen.
Als u denkt dat u allergisch zou kunnen zijn, maar u het niet zeker weet, vraag dan uw arts om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
langer
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een probleem met uw lever-, nier- of hart heeft of ooit heeft gehad.
-
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
niet
Imatinib Actavis ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
gevallen fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
Imatinib Actavis inneemt, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van een
bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA)
wordt genoemd.
Als één van deze situaties op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts voordat u Imatinib Actavis
gaat gebruiken.
U kunt gevoeliger worden voor zonlicht wanneer u Imatinib Actavis gebruikt. Het is belangrijk om
huid die blootgesteld wordt aan de zon te bedekken en om zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF) te gebruiken. De
Geneesmiddel ze voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing voor
kinderen.
Informeer uw arts onmiddellijk als u tijdens de behandeling met imatinib Actavis heel snel
aankomt in gewicht. Door Imatinib Actavis kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden (ernstige
vochtophoping).
Terwijl u Imatinib Actavis inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt. U
zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
Imatinib Actavis is eveneens een behandeling voor kinderen met CML. Er is geen ervaring met CML
bij kinderen jonger dan 2 jaar. Er is beperkte ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL en zeer
beperkte ervaring bij kinderen met MDS / MPD, DFSP en HES / CEL.
Sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die imatinib Actavis gebruiken kunnen trager groeien dan
normaal. De arts zal tijdens regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Imatinib Actavis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft (zoals
paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (zoals sint-janskruid). Sommige geneesmiddelen kunnen
het effect van Imatinib Actavis verstoren bij gelijktijdig gebruik. Zij kunnen het effect van Imatinib
Actavis verminderen of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het minder
werkzaam maken van Imatinib Actavis. Imatinib Actavis kan hetzelfde effect hebben op sommige
andere geneesmiddelen.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.
Zwangerschap en borstvoeding en vruchtbaarheid
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
-
Omdat het uw baby kan schaden, mag Imatinib Actavis niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal de mogelijke risico's van het innemen van
geregistreerd
Imatinib Actavis tijdens de zwangerschap met u bespreken.
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling.
-
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Imatinib Actavis en gedurende 15 dagen na
het stoppen van de behandeling, omdat het uw baby kan schaden.
langer
-
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl zij Imatinib Actavis gebruiken,
worden aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
niet
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd niet
en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, totdat u zich weer goed voelt.
Imatinib Actavis bevat lecithine (soja)
Als u allergisch bent voor pinda's of soja, mag u dit geneesmiddel niet gebruiken.
Imatinib Actavis bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen `natriumvrij' is.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Geneesmiddel
Uw arts heeft Imatinib Actavis aan u voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt.
Imatinib Actavis kan u bij de strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is belangrijk
dat u dit doet zo lang als uw arts of apotheker u dit adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Stop niet met het innemen van Imatinib Actavis tenzij uw arts dat gezegd heeft. Neem direct contact
op met uw arts indien u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is voorgeschreven
door uw arts of indien u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel tabletten van Imatinib Actavis u moet innemen.
-
Als u wordt behandeld voor CML:
De aanbevolen startdosering is
600 mg, in te nemen als 6 tabletten
eenmaal daags.
Uw arts kan u een hogere of lagere dosis voorschrijven, dit is afhankelijk van hoe u reageert op de
behandeling.
Als uw dagelijkse dosis 800 mg (8 tabletten) is, moet u `s morgens 4 tabletten en 's avonds 4 tabletten
innemen.
-
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosering is 600 mg, in te nemen als 6 tabletten
eenmaal daags.
-
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosering is 400 mg, in te nemen als 4 tabletten
eenmaal daags.
-
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosering is 100 mg, in te nemen als
eenmaal daags één tablet. Uw arts kan besluiten om
de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als 4 tabletten
eenmaal daags, afhankelijk van
hoe u reageert op de behandeling.
geregistreerd
-
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De startdosering is 800 mg per dag (8 tabletten), in te nemen als 4 capsules in de ochtend en 4
tabletten in de avond.
langer
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertellen hoeveel tabletten van Imatinib Actavis u aan uw kind moet geven. De
hoeveelheid Imatinib Actavis die u moet geven hangt af van de conditie, het lichaamsgewicht en de
lengte van uw kind.
niet
De totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg bij CML en 600 mg bij
Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind worden gegeven als een eenmaal daagse dosis, als
alternatief mag de dagelijkse dosis worden opgesplitst in twee toedieningen (de helft `s morgens en de
andere helft 's avonds).
Wanneer en hoe u Imatinib Actavis moet innemen
-
Neem Imatinib Actavis in tijdens een maaltijd. Dit zal helpen om maagproblemen te
voorkomen wanneer u Imatinib Actavis inneemt.
-
Slik de tabletten in hun geheel door met een groot glas water.
De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.
Geneesmiddel
Als u niet in staat bent om de tabletten door te slikken, kunt u ze oplossen in een glas niet bruisend- of
mineraalwater of appelsap:
-
Gebruik ongeveer 50 ml voor elke 100 mg tablet.
-
Roer met een lepel totdat de tabletten volledig zijn opgelost.
-
Drink de volledige inhoud van het glas gelijk op zodra de tablet is opgelost. Sporen van de
opgeloste tabletten kunnen achterblijven in het glas.
Hoe lang moet u Imatinib Actavis gebruiken?
Neem Imatinib Actavis elke dag in zolang als uw arts dit verteld.
Als u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan
onmiddellijk uw arts. Het kan zijn
dat u medische zorg nodig heeft. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
-
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
-
Ga vervolgens verder met uw normale schema.
-
Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4. Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De bijwerkingen zijn gewoonlijk mild tot matig.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u één of meer
van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
of vaak (kunnen voorkomen bij
geregistreerd
minder dan 1 op 10 patiënten)
:
-
Snelle gewichtstoename. Imatinib Actavis kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt
(ernstige vochtretentie).
-
Tekenen van infectie zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de mond.
Imatinib Actavis kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u makkelijker infecties
kunt krijgen.
langer
-
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten)
of zelden (komen voor bij minder dan 1 op
1.000 patiënten)
:
niet
-
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (tekenen van hartproblemen).
-
Hoest, moeilijk ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
-
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
-
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of ogen
(verschijnselen van problemen met de lever).
-
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verdikte rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
-
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, ontlasting of urine, zwarte ontlasting (verschijnselen
van gastro-intestinale stoornissen).
-
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
-
Onwel voelen (misselijkheid) met di
Geneesmiddel arree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
-
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeilijkheden met
spreken, plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel,
zoals bloedingen of zwellingen in de schedel/hersenen).
-
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
-
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloedingen in de ogen.
-
Pijn in uw heupen of moeilijk lopen.
-
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van syndroom van Raynaud).
-
Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
moeilijk horen.
-
Spierzwakte en spasmen met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering in de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
-
Blauwe plekken.
-
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
-
Spierkrampen met koorts, rood-bruine urine, pijn of zwakte in uw spieren (verschijnselen van
spierproblemen).
-
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door een verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met
uw eierstokken of baarmoeder).
-
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten in verband met afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. hoge kalium,
urinezuur en calciumgehalte en lage fosfor niveaus in het bloed).
-
Bloedstolsels in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
- Combinatie van een wijdverspreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog niveau van
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met
kortademigheid, pijn op de borst / ongemak, ernstig verminderde urineproductie en dorst enz.
(tekenen van een aan de behandeling gerelateerde allergische reactie).
-
Chronisch nierfalen.
-
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
geregistreerd
Als u last krijgt van één van de bovengenoemde symptomen,
neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
Andere bijwerkingen kunnen zijn:
langer
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op 10 patiënten)
:
-
Hoofdpijn of vermoeidheid.
-
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
-
Huiduitslag.
niet
-
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot, tijdens de behandeling met imatinib of nadat u
gestopt bent met het innemen van imatinib.
-
Zwelling bijv. rond uw enkels of gezwollen ogen.
-
Gewichtstoename.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op 10 patiënten)
:
-
Anorexia, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
-
Duizelig of zwak voelen.
-
Probleem met slapen (slapeloosheid).
-
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of wazig
zicht hebben.
-
Neusbloedingen.
Geneesmiddel
-
Pijn of zwelling in uw buik, winderigheid, brandend maagzuur of constipatie.
-
Jeuk.
-
abnormaal haarverlies of dun worden van het haar.
-
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
-
Zweren in de mond.
-
Gewrichtspijn met zwelling.
-
Droge mond, droge huid of droge ogen.
-
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
-
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
-
Rood worden en/of zwelling van de palmen van de handen en de voetzolen wat gepaard kan
gaan met tintelend gevoel en brandende pijn.
-
Pijnlijke en/of blaarvormige huidletsels.
-
Vertraging groei bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisters na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking in order ter bescherming tegen
vocht.
Gebruik geen verpakking die beschadigd is of tekenen van verval vertoont.
geregistreerd
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
langer
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel? niet
-
De werkzame stof in dit middel is imatinib (als mesilaat). Elke tablet bevat 100 mg imatinib (als
mesilaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijn cellulose, copovidon, crospovidon,
natriumstearylfumaraat, siliciumdioxide (colloïdaal hydrofoob en colloïdaal watervrij),
gedeeltelijk gehydrolyseerd polyvinyl alcohol, talk, ijzer oxide geel (E172), titanium dioxide
(E171), ijzer oxide rood (E172), lecithine (soja) (E322), xanthan gum (E415).
Hoe ziet Imatinib Actavis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ronde, biconvexe donkergele tot bruine filmomhulde tablet, met het bedrijfslogo aan één zijde en
'36' en een breukstreep aan de andere zijde.
Geneesmiddel
Verpakkingsgroottes:
De tabletten worden geleverd in aluminium blisterverpakking met 10, 20, 30, 60, 90, 120 of
180 filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
IJsland
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roemenië
Neem contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder voor verdere informatie
met betrekking tot dit geneesmiddel.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Te: +359 24899585
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 38207373
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400
Danmark
Malta
geregistreerd
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117
Deutschland
Nederland
langer
ratiopharm GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140202
Tel: +31 8000228400
Eesti
Norge
niet
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070
España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 913873280
Tel: +48 223459300
France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Geneesmiddel
Tél: +33 155917800
Tel: +351 214767550
Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524
Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911
Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900
Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Accord Healthcare Ireland Ltd.
Tel: +371 67323666
Ireland
Tel: +353 214619040
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European
geregistreerd
Medicines Agency: http://www.ema.europa.eu
langer
niet
Geneesmiddel
Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten
imatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
geregistreerd
1. Wat is Imatinib Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Imatinib Actavis is een geneesmiddel dat de werkzame stof imatinib bevat. Dit geneesmiddel werkt
door het remmen van de groei van abnormale cellen bij onderstaande ziektes. Deze bevatten sommige
langer
vormen van kanker.
Imatinib Actavis is een behandeling voor:
niet
-
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd myeloïde cellen) ongecontroleerd gaan
groeien.
Bij volwassen patiënten is Imatinib Actavis bedoeld voor gebruik in de meest geavanceerde fase van
de ziekte (blastaire crisis). Bij kinderen en jongeren tot 18 jaar, kan Imatinib Actavis worden gebruikt
in verschillende fasen van de ziekte (chronische, acceleratiefase en blastaire crisis).
-
Philadelphia chromosoom positieve actue lymfatische leukemia (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van de witte bloodcellen. Deze witte cellen helpen het lichaam
Geneesmiddel
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfatische leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib Actavis remt de groei van deze cellen.
Imatinib Actavis is ook een behandeling voor volwassenen met:
-
Myelodysplastic / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD). Dit zijn een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib Actavis remt
de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
-
Hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische eosinofiele leukemie (CEL). Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
ziekten.
-
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd beginnen te groeien. Imatinib Actavis remt de
groei van deze cellen.
In de rest van de bijsluiter gebruiken we deze afkortingen als we over deze ziekten spreken.
Als u vragen heeft over de manier waarop Imatinib Actavis werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is
voorgeschreven, vraag dit dan aan uw arts.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Imatinib Actavis wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met
geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen ze van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
geregistreerd
Als dit op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts zonder Imatinib Actavis in te nemen.
Als u denkt dat u allergisch zou kunnen zijn, maar u het niet zeker weet, vraag dan uw arts om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
langer
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een probleem met uw lever-, nier- of hart heeft of ooit heeft gehad.
-
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
niet
Imatinib Actavis ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
gevallen fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
Imatinib Actavis inneemt, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van een
bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA)
wordt genoemd.
Als één van deze situaties op u van toepassing is,
raadpleeg dan uw arts voordat u Imatinib Actavis
gaat gebruiken.
U kunt gevoeliger worden voor zonlicht wanneer u Imatinib Actavis gebruikt. Het is belangrijk om
huid die blootgesteld wordt aan de zon te bedekken en om zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF) te gebruiken. De
Geneesmiddel ze voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing voor
kinderen.
Informeer uw arts onmiddellijk als u tijdens de behandeling met imatinib Actavis heel snel
aankomt in gewicht. Door Imatinib Actavis kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden (ernstige
vochtophoping).
Terwijl u Imatinib Actavis inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt. U
zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
Imatinib Actavis is eveneens een behandeling voor kinderen met CML. Er is geen ervaring met CML
bij kinderen jonger dan 2 jaar. Er is beperkte ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL en zeer
beperkte ervaring bij kinderen met MDS / MPD, DFSP en HES / CEL.
Sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die Imatinib Actavis gebruiken kunnen trager groeien dan
normaal. De arts zal tijdens regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Imatinib Actavis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft (zoals
paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (zoals sint-janskruid). Sommige geneesmiddelen kunnen
het effect van Imatinib Actavis verstoren bij gelijktijdig gebruik. Zij kunnen het effect van Imatinib
Actavis verminderen of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het minder
werkzaam maken van Imatinib Actavis. Imatinib Actavis kan hetzelfde effect hebben op sommige
andere geneesmiddelen.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.
Zwangerschap en borstvoeding en vruchtbaarheid
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
-
Omdat het uw baby kan schaden, mag Imatinib Actavis niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal de mogelijke risico's van het innemen van
geregistreerd
Imatinib Actavis tijdens de zwangerschap met u bespreken.
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling.
-
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Imatinib Actavis en gedurende 15 dagen na
het stoppen van de behandeling, omdat het uw baby kan schaden.
langer
-
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl zij Imatinib Actavis gebruiken,
worden aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
niet
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd niet
en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, totdat u zich weer goed voelt.
Imatinib Actavis bevat lecithine (soja)
Als u allergisch bent voor pinda's of soja, mag u dit geneesmiddel niet gebruiken.
Imatinib Actavis bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen `natriumvrij' is.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Geneesmiddel
Uw arts heeft Imatinib Actavis aan u voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt.
Imatinib Actavis kan u bij de strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is belangrijk
dat u dit doet zo lang als uw arts of apotheker u dit adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Stop niet met het innemen van Imatinib Actavis tenzij uw arts dat gezegd heeft. Neem direct contact
op met uw arts indien u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is voorgeschreven
door uw arts of indien u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel tabletten van Imatinib Actavis u moet innemen.
-
Als u wordt behandeld voor CML:
De aanbevolen startdosering is
600 mg in te nemen als één tablet van 400 mg plus 2 tabletten
van 100 mg
eenmaal daags.
Uw arts kan u een hogere of lagere dosis voorschrijven, dit is afhankelijk van hoe u reageert op de
behandeling.
Als uw dagelijkse dosis 800 mg (2 tabletten) is, moet u `s morgens 1 tablet en `s avonds 1 tablet
innemen.
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosering is 600 mg, in te nemen als als één tablet van 400 mg plus 2 tabletten van 100
mg
eenmaal daags.
-
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosering is 400 mg, in te nemen als één tablet
eenmaal daags.
-
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosis is 100 mg, in te nemen als 1 tablet van 100 mg
eenmaal per dag. Uw arts kan
geregistreerd
besluiten om de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als 1 tablet van 400 mg
eenmaal per
dag, afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert.
-
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De dosis is 800 mg per dag (2 tabletten), in te nemen als één tablet 's morgens en een tweede
langer
tablet 's avonds.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertellen hoeveel tabletten van Imatinib Actavis u aan uw kind moet geven. De
niet
hoeveelheid Imatinib Actavis die u moet geven hangt af van de conditie, het lichaamsgewicht en de
lengte van uw kind.
De totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg bij CML en 600 mg bij
Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind worden gegeven als een eenmaal daagse dosis, als
alternatief mag de dagelijkse dosis worden opgesplitst in twee toedieningen (de helft `s morgens en de
andere helft 's avonds).
Wanneer en hoe u Imatinib Actavis moet innemen
-
Neem Imatinib Actavis in tijdens een maaltijd. Dit zal helpen om maagproblemen te
voorkomen wanneer u Imatinib Actavis inneemt.
-
Slik de tabletten in zijn geheel door met een groot glas water.
De breukstreep dient niet om de tablet te breken.
Geneesmiddel
Als u niet in staat bent om de tabletten door te slikken, kunt u ze oplossen in een glas niet bruisend- of
mineraalwater of appelsap:
-
Gebruik ongeveer 200 ml voor elke 400 mg tablet.
-
Roer met een lepel totdat de tabletten volledig zijn opgelost.
-
Drink de volledige inhoud van het glas gelijk op zodra de tablet is opgelost. Sporen van de
opgeloste tabletten kunnen achterblijven in het glas.
Hoe lang moet u Imatinib Actavis gebruiken?
Neem Imatinib Actavis elke dag in zolang als uw arts dit verteld.
Als u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan
onmiddellijk uw arts. Het kan zijn
dat u medische zorg nodig heeft. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
-
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
-
Ga vervolgens verder met uw normale schema.
-
Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4. Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De bijwerkingen zijn gewoonlijk mild tot matig.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u één of meer
van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
of vaak (kunnen voorkomen bij
geregistreerd
minder dan 1 op 10 patiënten)
:
-
Snelle gewichtstoename. Imatinib Actavis kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt
(ernstige vochtretentie).
-
Tekenen van infectie zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de mond.
Imatinib Actavis kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u makkelijker infecties
kunt krijgen.
langer
-
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten)
of zelden (komen voor bij minder dan 1 op
1.000 patiënten)
:
niet
-
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (tekenen van hartproblemen).
-
Hoest, moeilijk ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
-
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
-
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of ogen
(verschijnselen van problemen met de lever).
-
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verdikte rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
-
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, ontlasting of urine, zwarte ontlasting (verschijnselen
van gastro-intestinale stoornissen).
-
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
-
Onwel voelen (misselijkheid) met d
Geneesmiddel iarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
-
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeilijkheden met
spreken, plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel,
zoals bloedingen of zwellingen in de schedel/hersenen).
-
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
-
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloedingen in de ogen.
-
Pijn in uw heupen of moeilijk lopen.
-
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van syndroom van Raynaud).
-
Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
moeilijk horen.
-
Spierzwakte en spasmen met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering in de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
-
Blauwe plekken.
-
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
-
Spierkrampen met koorts, rood-bruine urine, pijn of zwakte in uw spieren (verschijnselen van
spierproblemen).
-
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door een verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met
uw eierstokken of baarmoeder).
-
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten in verband met afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. hoge kalium,
urinezuur en calciumgehalte en lage fosfor niveaus in het bloed).
-
Bloedstolsels in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
- Combinatie van een wijdverspreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog niveau van
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met
kortademigheid, pijn op de borst / ongemak, ernstig verminderde urineproductie en dorst enz.
(tekenen van een aan de behandeling gerelateerde allergische reactie).
-
Chronisch nierfalen.
-
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
geregistreerd
Als u last krijgt van één van de bovengenoemde symptomen,
neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
Andere bijwerkingen kunnen zijn:
langer
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op 10 patiënten)
:
-
Hoofdpijn of vermoeidheid.
-
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
-
Huiduitslag.
niet
-
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot, tijdens de behandeling met imatinib of nadat u
gestopt bent met het innemen van imatinib.
-
Zwelling bijv. rond uw enkels of gezwollen ogen.
-
Gewichtstoename.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op 10 patiënten)
:
-
Anorexia, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
-
Duizelig of zwak voelen.
-
Probleem met slapen (slapeloosheid).
-
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of wazig
zicht hebben.
-
Neusbloedingen.
Geneesmiddel
-
Pijn of zwelling in uw buik, winderigheid, brandend maagzuur of constipatie.
-
Jeuk.
-
abnormaal haarverlies of dun worden van het haar.
-
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
-
Zweren in de mond.
-
Gewrichtspijn met zwelling.
-
Droge mond, droge huid of droge ogen.
-
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
-
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
-
Rood worden en/of zwelling van de palmen van de handen en de voetzolen wat gepaard kan
gaan met tintelend gevoel en brandende pijn.
-
Pijnlijke en/of blaarvormige huidletsels.
-
Vertraging groei bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Als één van de bovengenoemde symptomen ernstig is,
neem dan contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisters na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking in order ter bescherming tegen
vocht.
Gebruik geen verpakking die beschadigd is of tekenen van verval vertoont.
geregistreerd
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
langer
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel? niet
-
De werkzame stof in dit middel is imatinib (als mesilaat). Elke tablet bevat 400 mg imatinib (als
mesilaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijn cellulose, copovidon, crospovidon,
natriumstearylfumaraat, siliciumdioxide (colloïdaal hydrofoob en colloïdaal watervrij),
gedeeltelijk gehydrolyseerd polyvinyl alcohol, talk, ijzer oxide geel (E172), titanium dioxide
(E171), ijzer oxide rood (E172), lecithine (soja) (E322), xanthan gum (E415).
Hoe ziet Imatinib Actavis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ovaal-vormige, biconvexe donkergele tot bruine filmomhulde tablet, met het bedrijfslogo aan één
zijde en '37' en een breukstreep aan de andere zijde
Geneesmiddel
Verpakkingsgroottes:
De tabletten worden geleverd in aluminium blisterverpakking met 10, 30, 60 of 90 filmomhulde
tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
IJsland
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roemenië
Neem contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder voor verdere informatie
met betrekking tot dit geneesmiddel.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Te: +359 24899585
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 38207373
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400
Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
geregistreerd
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117
Deutschland
Nederland
ratiopharm GmbH
Teva Nederland B.V.
langer
Tel: +49 73140202
Tel: +31 8000228400
Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
niet
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070
España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 913873280
Tel: +48 223459300
France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 155917800
Tel: +351 214767550
Geneesmiddel
Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524
Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911
Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900
Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Accord Healthcare Ireland Ltd.
Tel: +371 67323666
Ireland
Tel: +353 214619040
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European
geregistreerd
Medicines Agency: http://www.ema.europa.eu
langer
niet
Geneesmiddel
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
