Imbruvica 560 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 140 mg ibrutinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
Witte, opake, harde capsule van 22 mm lang, met daarop in zwarte inkt ‘ibr 140 mg’.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
IMBRUVICA is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom (MCL).
IMBRUVICA is als monotherapie of in combinatie met rituximab of obinutuzumab of venetoclax
geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL)
die niet eerder zijn behandeld (zie rubriek 5.1).
IMBRUVICA is als monotherapie of in combinatie met bendamustine en rituximab (BR) geïndiceerd
voor de behandeling van volwassen patiënten met CLL die ten minste één eerdere behandeling hebben
gehad.
IMBRUVICA is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
Waldenströms macroglobulinemie (WM) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als
eerstelijnsbehandeling bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is. IMBRUVICA is
in combinatie met rituximab geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met WM.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Een behandeling met dit geneesmiddel dient te worden ingesteld door en uitgevoerd onder supervisie
van een arts die ervaren is in het gebruik van oncolytische geneesmiddelen.
Dosering
MCL
De aanbevolen dosis voor de behandeling van MCL is 560 mg (vier capsules) eenmaal daags.
CLL en WM
De aanbevolen dosis voor de behandeling van CLL en WM, zowel als monotherapie als in
combinatietherapie, is 420 mg (drie capsules) eenmaal daags (voor details over de
combinatietherapieën, zie rubriek 5.1).
De behandeling met IMBRUVICA dient te worden voortgezet tot de ziekte progressief wordt of tot de
behandeling niet langer door de patiënt wordt verdragen. In combinatie met venetoclax voor de
behandeling van CLL dient IMBRUVICA te worden toegediend als monotherapie gedurende 3 cycli
(1 cyclus is 28 dagen), gevolgd door 12 cycli IMBRUVICA plus venetoclax. Zie de Samenvatting van
2
de Productkenmerken (SmPC) van venetoclax voor de volledige informatie over de dosering van
venetoclax.
Als IMBRUVICA wordt toegediend in combinatie met een anti-CD20-behandeling, wordt het
aanbevolen om IMBRUVICA vóór de anti-CD20-behandeling toe te dienen als beide op dezelfde dag
worden gegeven.
Dosisaanpassingen
Matige en sterke CYP3A4-remmers veroorzaken verhoogde blootstelling aan ibrutinib (zie
rubrieken 4.4 en 4.5).
De dosis van ibrutinib dient te worden verlaagd tot 280 mg eenmaal daags (twee capsules) bij
gelijktijdig gebruik met matige CYP3A4-remmers.
De dosis van ibrutinib dient te worden verlaagd tot 140 mg eenmaal daags (één capsule) of gedurende
maximaal 7 dagen te worden onderbroken bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-remmers.
De behandeling met IMBRUVICA dient te worden onderbroken bij iedere nieuwe of verergerende
niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger, neutropenie van graad 3 of hoger met infectie of
koorts, of graad 4 hematologische toxiciteit. Nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot
graad 1 of tot aan het beginniveau (herstel), kan de behandeling met IMBRUVICA worden hervat met
de begindosis. Als de toxiciteit opnieuw optreedt, dient de eenmaaldaagse dosis te worden verminderd
met één capsule (140 mg). Een tweede dosisverlaging met 140 mg kan zo nodig worden overwogen.
Als deze toxiciteit na twee dosisverlagingen aanwezig blijft of terugkeert, stop dan met dit
geneesmiddel.
De aanbevolen dosisaanpassingen staan hieronder beschreven:
Aantal keer
optreden van
toxiciteit
Eerste
Tweede
Derde
Vierde
Aanpassing van de dosis bij MCL na
herstel
begin opnieuw met 560 mg per dag
begin opnieuw met 420 mg per dag
begin opnieuw met 280 mg per dag
stop met IMBRUVICA
Aanpassing van de dosis bij
CLL/WM na herstel
begin opnieuw met 420 mg per dag
begin opnieuw met 280 mg per dag
begin opnieuw met 140 mg per dag
stop met IMBRUVICA
Gemiste dosis
Als een dosis niet op de geplande tijd is ingenomen, kan deze zo snel mogelijk op dezelfde dag
worden ingenomen. De volgende dag gaat men dan weer naar het normale schema. De patiënt mag
geen extra capsules nemen om de gemiste dosis in te halen.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Er is geen specifieke dosisaanpassing vereist voor oudere patiënten (leeftijd ≥ 65 jaar).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen specifieke klinische studies uitgevoerd bij patiënten met nierinsufficiëntie. In de klinische
studies met IMBRUVICA zijn patiënten met lichte of matig ernstige nierinsufficiëntie behandeld. Er is
geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met lichte of matig ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring hoger dan 30 ml/min). De hydratatie dient op peil te worden gehouden en de
serumcreatininewaarden dienen regelmatig te worden gecontroleerd. Dien IMBRUVICA alleen toe
aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) als de voordelen opwegen
tegen de risico’s en controleer de patiënten nauwlettend op toxiciteitsverschijnselen. Er zijn geen
gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of dialysepatiënten (zie rubriek 5.2).
3
Leverinsufficiëntie
Ibrutinib wordt gemetaboliseerd door de lever. In een leverinsufficiëntiestudie lieten gegevens een
verhoogde blootstelling aan ibrutinib zien (zie rubriek 5.2). Voor patiënten met een lichte
leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A), is de aanbevolen dosis 280 mg per dag (twee capsules).
Voor patiënten met een matig ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), is de aanbevolen
dosis 140 mg per dag (één capsule). Controleer patiënten op toxiciteitsverschijnselen door
IMBRUVICA en volg zo nodig de richtlijnen voor dosisaanpassing. Toediening van IMBRUVICA
aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) wordt niet aangeraden.
Ernstige hartziekte
Patiënten met ernstige cardiovasculaire ziekten werden uitgesloten van de klinische studies met
IMBRUVICA.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van
0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
IMBRUVICA moet eenmaal daags, steeds op ongeveer hetzelfde tijdstip, oraal worden ingenomen
met een glas water. De capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met water en mogen niet
worden geopend of gebroken en er mag niet op worden gekauwd. IMBRUVICA mag niet worden
ingenomen met grapefruit-/pompelmoessap of zure sinaasappels (pomerans) (zie rubriek 4.5).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Het gebruik van middelen die sint-janskruid bevatten is gecontra-indiceerd bij patiënten die behandeld
worden met IMBRUVICA.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloedingsgerelateerde voorvallen
Bij patiënten die met IMBRUVICA waren behandeld, zijn meldingen geweest van bloedingen, zowel
met als zonder trombocytopenie. Hierbij waren kleine voorvallen van bloedingen zoals kneuzing,
epistaxis en petechiae; en grote voorvallen van bloedingen, enkele fataal, waaronder gastro-intestinale
bloeding, intracraniële hemorragie en hematurie.
Warfarine of andere vitamine K-antagonisten dienen niet gelijktijdig met IMBRUVICA te worden
toegediend.
Het gelijktijdig gebruik van ofwel anticoagulantia of plaatjesremmende geneesmiddelen
(plaatjesaggregatieremmers) met IMBRUVICA verhoogt het risico op ernstige bloedingen. Met
anticoagulantia werd een hoger risico op ernstige bloedingen vastgesteld dan met
plaatjesaggregatieremmers. Overweeg de risico’s en de voordelen van behandeling met
anticoagulantia of met plaatjesaggregatieremmers wanneer deze gelijktijdig met IMBRUVICA
worden toegediend. Controleer op klachten en symptomen van bloeding.
Supplementen zoals visolie en vitamine E-preparaten dienen vermeden te worden.
IMBRUVICA dient ten minste 3 tot 7 dagen voor en na een operatie te worden onderbroken,
afhankelijk van het type operatie en het bloedingsrisico.
Het mechanisme van aan bloeding gerelateerde voorvallen is niet helemaal duidelijk. Er is geen
onderzoek gedaan bij patiënten met congenitale hemorragische diathese.
4
Leukostase
Er zijn gevallen van leukostase gemeld bij patiënten behandeld met IMBRUVICA. Een groot aantal
circulerende lymfocyten (> 400.000/microliter) kan een verhoogd risico betekenen. Overweeg om
IMBRUVICA tijdelijk te stoppen. Patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden. Geef
ondersteunende zorg, inclusief hydratatie en/of cytoreductie (debulking), indien geïndiceerd.
Miltruptuur
Er zijn gevallen van miltruptuur gemeld na het stoppen met de behandeling met IMBRUVICA. De
ziektestatus en de grootte van de milt dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd (bijvoorbeeld met
klinisch onderzoek, echografie) wanneer de behandeling met IMBRUVICA wordt onderbroken of
gestopt. Patiënten die pijn ontwikkelen in de linker bovenbuik of aan de schouderpunt dienen te
worden geëvalueerd en een diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen.
Infecties
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA zijn infecties waargenomen (inclusief sepsis, neutropene
sepsis, en bacteriële, virale of schimmelinfecties). Enkele van deze infecties gingen gepaard met
ziekenhuisopname en overlijden. De meeste patiënten met fatale infecties hadden ook neutropenie.
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op koorts, afwijkende leverfunctietesten, neutropenie en
infecties en indien geïndiceerd dient een passende anti-infectieve therapie te worden ingesteld.
Overweeg profylaxe, in overeenstemming met de standaardzorg, bij patiënten met een verhoogd risico
op opportunistische infecties.
Er zijn gevallen gemeld van invasieve schimmelinfecties na het gebruik van ibrutinib, waaronder
gevallen van aspergillose, cryptokokkose en infecties met
Pneumocystis jiroveci.
Gemelde gevallen
van invasieve schimmelinfecties waren geassocieerd met dodelijke afloop.
Na gebruik van ibrutinib binnen de context van een eerdere of gelijktijdig toegepaste
immunosuppressieve therapie zijn er gevallen gemeld van progressieve multifocale
leuko-encefalopathie (PML), waaronder gevallen met een fatale afloop. Bij patiënten met nieuw
optredende of verslechterende neurologische, cognitieve of gedragsmatige klachten of symptomen
moeten artsen in de differentiële diagnose rekening houden met PML. Als PML wordt vermoed,
moeten de juiste diagnostische beoordelingen worden uitgevoerd en de behandeling opgeschort tot
PML is uitgesloten. In geval van enige twijfel dienen zowel verwijzing naar een neuroloog als
passende diagnostische bepalingen voor PML, inclusief een MRI-scan bij voorkeur met contrast,
testen van de cerebrospinale vloeistof (CSF) op JC viraal DNA en herhaalde neurologische
onderzoeken te worden overwogen.
Voorvallen met betrekking tot de lever
Gevallen van hepatotoxiciteit, reactivatie van hepatitis B en gevallen van hepatitis E, mogelijk
chronisch, traden op bij patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld. Leverfalen, waaronder
fatale gevallen, is opgetreden bij patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld. De leverfunctie
en de virale hepatitis-status dienen beoordeeld te worden voordat de behandeling met IMBRUVICA
wordt ingesteld. Patiënten dienen tijdens de behandeling periodiek te worden gemonitord op
veranderingen in leverfunctieparameters. Wanneer klinisch geïndiceerd dienen
viral load-
en
serologische testen voor infectieuze hepatitis te worden uitgevoerd volgens de lokale medische
richtlijnen. Overweeg een consultatie met een hepatoloog voor de behandeling van patiënten bij wie
voorvallen met betrekking tot de lever zijn vastgesteld.
Cytopenieën
Optredend tijdens de behandeling zijn graad 3- of 4-cytopenieën (neutropenie, trombocytopenie en
anemie) gemeld bij patiënten behandeld met IMBRUVICA. Voer elke maand een complete
bloedtelling uit.
Interstitiële longziekte (ILD)
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA zijn gevallen van ILD gemeld. Monitor patiënten op
longklachten die kunnen duiden op ILD. Stop met IMBRUVICA en behandel ILD op de juiste wijze
5
als er zich symptomen ontwikkelen. Overweeg de risico’s en voordelen van behandeling met
IMBRUVICA en volg de richtlijnen voor dosisaanpassing als de symptomen aanhouden.
Hartaritmieën en hartfalen
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA hebben zich fatale en ernstige hartaritmieën en hartfalen
voorgedaan. Patiënten met een gevorderde leeftijd, met een
Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)-performancestatus ≥ 2 of met cardiale comorbiditeiten kunnen een groter risico hebben op
voorvallen, waaronder plotselinge fatale cardiale voorvallen. Atriumfibrilleren, atriumflutter,
ventriculaire tachyaritmie en hartfalen zijn gemeld, in het bijzonder bij patiënten met acute infecties of
cardiale risicofactoren, waaronder hypertensie, diabetes mellitus en een voorgeschiedenis van
hartaritmie.
Voordat met IMBRUVICA wordt begonnen, dient een passende klinische beoordeling van de cardiale
voorgeschiedenis en de hartfunctie te worden uitgevoerd. Patiënten dienen tijdens de behandeling
nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van klinische achteruitgang van de hartfunctie en
klinisch te worden behandeld. Overweeg voor patiënten bij wie er zorgen zijn over het cardiovasculair
functioneren verder onderzoek (bijv. ECG, echocardiogram), indien aangewezen.
Beoordeel bij patiënten met relevante risicofactoren voor cardiale voorvallen de verhouding tussen
voordelen en risico’s zorgvuldig voordat de behandeling met IMBRUVICA wordt ingesteld;
alternatieve behandeling kan worden overwogen.
Bij patiënten die klachten en/of symptomen ontwikkelen van ventriculaire tachyaritmie dient
IMBRUVICA tijdelijk gestaakt te worden en dient een grondige evaluatie van de verhouding tussen
klinische voordelen en risico’s plaats te vinden alvorens de behandeling eventueel te hervatten.
Bij patiënten met reeds bestaand atriumfibrilleren die behandeling met anticoagulantia nodig hebben,
moeten alternatieve behandelopties voor IMBRUVICA worden overwogen. Bij patiënten die
atriumfibrilleren ontwikkelen tijdens de behandeling met IMBRUVICA, moet het risico op
trombo-embolische ziekten grondig worden beoordeeld. Bij patiënten met een hoog risico en bij wie
alternatieven voor IMBRUVICA niet geschikt zijn, moet een streng gecontroleerde behandeling met
anticoagulantia worden overwogen.
Patiënten dienen tijdens behandeling met IMBRUVICA te worden gecontroleerd op klachten en
symptomen van hartfalen. In enkele van deze gevallen verdween of verbeterde het hartfalen na
stopzetten of dosisvermindering van IMBRUVICA.
Cerebrovasculaire accidenten
Gevallen van cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval en ischemische beroerte
inclusief dodelijke afloop zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met IMBRUVICA, met en
zonder gelijktijdige atriumfibrillatie en/of hypertensie. Onder de gevallen waarbij een latentie werd
gemeld tussen het begin van de behandeling met IMBRUVICA en het begin van ischemische
aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, bedroeg deze in de meeste gevallen enkele maanden
(meer dan 1 maand in 78% en meer dan 6 maanden in 44% van de gevallen), hetgeen de noodzaak van
regelmatige monitoring van patiënten benadrukt (zie rubriek 4.4 Hartaritmie en hypertensie en rubriek
4.8).
Tumorlysissyndroom
Bij behandeling met IMBRUVICA is melding gemaakt van het tumorlysissyndroom (TLS). Patiënten
met een hoge tumorlast voorafgaand aan de behandeling hebben een verhoogd risico op het
tumorlysissyndroom. Volg patiënten nauwgezet op en neem geschikte voorzorgsmaatregelen.
Niet-melanome huidkanker
In
gepoolde
vergelijkende, gerandomiseerde fase III-studies werden gevallen van niet-melanome
huidkanker vaker gemeld bij patiënten die werden behandeld met IMBRUVICA dan bij patiënten die
werden behandeld met vergelijkende middelen. Monitor patiënten op het optreden van niet-melanome
huidkanker.
6
Hypertensie
Hypertensie is voorgekomen bij patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die met IMBRUVICA worden behandeld, dient de bloeddruk regelmatig gecontroleerd te
worden en antihypertensieve therapie te worden ingesteld of aangepast gedurende de behandeling met
IMBRUVICA zoals aangewezen.
Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)
Er zijn gevallen van HLH gemeld (waaronder fatale gevallen) bij patiënten die waren behandeld met
IMBRUVICA. HLH is een levensbedreigend syndroom van pathologische immuunactivering,
gekenmerkt door klinische klachten en symptomen van extreme systemische ontsteking. HLH wordt
gekenmerkt door koorts, hepatosplenomegalie, hypertriglyceridemie, hoog serumferritine en
cytopenieën. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de symptomen van HLH. Patiënten die
vroege manifestaties van pathologische immuunactivering ontwikkelen, dienen onmiddellijk te
worden geëvalueerd, en een diagnose van HLH dient te worden overwogen.
Interacties met geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van sterke of matige CYP3A4-remmers met IMBRUVICA kan leiden tot
verhoogde blootstelling aan ibrutinib en bijgevolg tot een hoger risico op toxiciteit. Daarentegen kan
gelijktijdige toediening met CYP3A4-inducerende middelen leiden tot verminderde blootstelling aan
IMBRUVICA en bijgevolg tot een risico op gebrek aan werkzaamheid. Daarom dient gelijktijdige
toediening van IMBRUVICA met sterke CYP3A4-remmende en sterke of matige
CYP3A4-inducerende middelen waar mogelijk te worden vermeden en dient gelijktijdige toediening
alleen te worden overwogen wanneer de mogelijke voordelen duidelijk opwegen tegen de mogelijke
risico’s. Indien een CYP3A4-remmer moet worden gebruikt, dienen patiënten nauwlettend te worden
gecontroleerd op toxiciteitsverschijnselen door IMBRUVICA (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Als een
CYP3A4-inducerend middel moet worden gebruikt, controleer de patiënten dan nauwlettend op
verschijnselen van gebrek aan werkzaamheid van IMBRUVICA.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken
zolang ze IMBRUVICA innemen (zie rubriek 4.6).
Hulpstoffen met bekend effect
Elke capsule bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’
is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ibrutinib wordt hoofdzakelijk omgezet door het cytochroom P450-enzym 3A4 (CYP3A4).
Middelen die de plasmaconcentraties van ibrutinib kunnen verhogen
Gelijktijdig gebruik van IMBRUVICA en geneesmiddelen die CYP3A4 sterk of matig remmen,
kunnen de blootstelling aan ibrutinib verhogen en sterke CYP3A4-remmers dienen te worden
vermeden.
Sterke CYP3A4-remmers
Gelijktijdige toediening van ketoconazol, een zeer sterke CYP3A4-remmer, aan 18 nuchtere gezonde
personen, verhoogde de blootstelling (C
max
en AUC) aan ibrutinib respectievelijk 29- en 24-voudig.
Simulaties onder nuchtere condities suggereerden dat de sterke CYP3A4-remmer claritromycine de
AUC van ibrutinib met een factor 14 kan verhogen. Bij patiënten met B-cel-maligniteiten die
IMBRUVICA met voedsel innamen, verhoogde gelijktijdige toediening van de sterke CYP3A4-
remmer voriconazol de C
max
met een factor 6,7 en de AUC met een factor 5,7. Sterke
CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
claritromycine, telitromycine, itraconazol, nefazodon, cobicistat, voriconazol en posaconazol) dienen
te worden vermeden. Als het voordeel opweegt tegen het risico en het nodig is een sterke CYP3A4-
remmer te gebruiken, verlaag dan de IMBRUVICA-dosis tot 140 mg (één capsule) voor de duur van
7
het gebruik van de remmer of schort IMBRUVICA tijdelijk op (gedurende 7 dagen of minder).
Controleer de patiënt nauwlettend op toxiciteit en volg zo nodig de richtlijnen voor dosisaanpassing
(zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Matige CYP3A4-remmers
Bij patiënten met B-cel-maligniteiten die IMBRUVICA met voedsel innamen, verhoogde gelijktijdige
toediening van de CYP3A4-remmer erytromycine de C
max
met een factor 3,4 en de AUC met een
factor 3,0. Als een matige CYP3A4-remmer (bijvoorbeeld fluconazol, erytromycine, amprenavir,
aprepitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil,
amiodaron en dronedaron) geïndiceerd is, verlaag de IMBRUVICA-dosis dan tot 280 mg (twee
capsules) voor de duur van het gebruik van de remmer. Controleer de patiënt nauwlettend op toxiciteit
en volg zo nodig de richtlijnen voor dosisaanpassing (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Lichte CYP3A4-remmers
Simulaties onder nuchtere condities suggereerden dat de lichte CYP3A4-remmers azitromycine en
fluvoxamine de AUC van ibrutinib < 2-voudig kunnen verhogen. Bij combinatie met lichte remmers is
geen dosisaanpassing vereist. Controleer de patiënt nauwlettend op toxiciteit en volg zo nodig de
richtlijnen voor dosisaanpassing.
Gelijktijdige toediening van grapefruit-/pompelmoessap, dat CYP3A4-remmers bevat, bij
acht gezonde personen, verhoogde de blootstelling (C
max
en AUC) van ibrutinib met respectievelijk
ongeveer een factor 4 en 2. Grapefruit/pompelmoes en zure sinaasappels (pomerans) dienen tijdens
behandeling met IMBRUVICA te worden vermeden, aangezien deze vruchten matige
CYP3A4-remmers bevatten (zie rubriek 4.2).
Middelen die de plasmaconcentraties van ibrutinib kunnen verlagen
Toediening van IMBRUVICA met middelen die CYP3A4 induceren, kan de plasmaconcentraties van
ibrutinib verlagen.
Gelijktijdige toediening van rifampicine, een sterk CYP3A4-inducerend middel, aan 18 nuchtere
gezonde personen, verminderde de blootstelling (C
max
en AUC) aan ibrutinib respectievelijk met 92 en
90%. Vermijd gelijktijdige toediening van sterk of matig CYP3A4-inducerende middelen
(bijvoorbeeld carbamazepine, rifampicine, fenytoïne). Middelen die sint-janskruid bevatten, zijn
gecontra-indiceerd tijdens behandeling met IMBRUVICA, aangezien deze de werkzaamheid kunnen
verminderen. Overweeg andere middelen met minder inducerende activiteit op CYP3A4. Als het
voordeel opweegt tegen het risico en een sterk of matig CYP3A4-inducerend middel gebruikt moet
worden, controleer de patiënt dan nauwlettend op gebrek aan werkzaamheid (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Mild inducerende middelen kunnen gelijktijdig met IMBRUVICA worden gebruikt maar patiënten
dienen te worden gecontroleerd op mogelijk verlies van werkzaamheid.
Ibrutinib heeft een pH-afhankelijke oplosbaarheid, met een lagere oplosbaarheid bij een hogere pH.
Een lagere C
max
is waargenomen bij gezonde proefpersonen die in nuchtere toestand een enkelvoudige
dosis van 560 mg ibrutinib kregen toegediend nadat ze gedurende 5 dagen eenmaal daags 40 mg
omeprazol hadden ingenomen (zie rubriek 5.2). Het is niet aangetoond dat de lagere C
max
van klinisch
belang zou zijn, en geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen (bijv. protonpompremmers), zijn
zonder beperkingen gebruikt in de klinische registratiestudies.
Middelen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen door ibrutinib
Ibrutinib is
in vitro
een remmer van P-gp en van
breast cancer resistance protein
(BCRP). Aangezien
er over deze interactie geen klinische gegevens beschikbaar zijn, kan het niet worden uitgesloten dat
ibrutinib na een therapeutische dosis intestinaal P-gp en BCRP zou kunnen remmen. Om een
eventuele interactie in het maagdarmkanaal tot een minimum te beperken, dienen oraal toegediende
substraten van P-gp of BCRP met een smalle therapeutische marge, zoals digoxine of methotrexaat,
ten minste 6 uur voor of na IMBRUVICA te worden ingenomen. Ibrutinib kan ook BCRP in de lever
remmen en de blootstelling aan geneesmiddelen die BCRP-gemedieerde hepatische efflux ondergaan,
zoals rosuvastatine, verhogen.
8
In studies met ibrutinib (420 mg) in combinatie met venetoclax (400 mg) bij patiënten met CLL werd
een verhoging waargenomen in de blootstelling aan venetoclax (ongeveer 1,8-voudig op basis van de
AUC) in vergelijking met gegevens over venetoclax monotherapie.
In een geneesmiddelinteractiestudie bij patiënten met B-cel-maligniteiten had een eenmalige dosis van
560 mg ibrutinib geen betekenisvol klinisch effect op de blootstelling aan het CYP3A4-substraat
midazolam. In dezelfde studie had een behandeling gedurende 2 weken met ibrutinib 560 mg per dag
geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van orale anticonceptiemiddelen (ethinylestradiol
en levonorgestrel), het CYP3A4-substraat midazolam of het CYP2B6-substraat bupropion.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij vrouwen
Op basis van bevindingen bij dieren kan IMBRUVICA schade veroorzaken aan de foetus als het aan
zwangere vrouwen wordt toegediend. Vrouwen dienen te voorkomen dat ze zwanger worden zolang
ze IMBRUVICA gebruiken en tot 3 maanden na het eind van de behandeling. Daarom moeten
vrouwen die zwanger kunnen worden zeer effectieve anticonceptie gebruiken zolang ze IMBRUVICA
gebruiken en gedurende drie maanden na het stoppen met de behandeling.
Zwangerschap
IMBRUVICA mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Er zijn geen gegevens over het
gebruik van IMBRUVICA bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken
(zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of ibrutinib/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Risico
voor kinderen die borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden
gestaakt tijdens behandeling met IMBRUVICA.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of de reproductieve capaciteiten bij
mannelijke of vrouwelijke ratten tot en met de maximale geteste dosis, 100 mg/kg/dag (Humane
Equivalente Dosis [HED] 16 mg/kg/dag) (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het
effect van ibrutinib op de vruchtbaarheid bij de mens.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
IMBRUVICA heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen.
Bij enkele patiënten die IMBRUVICA gebruikten, zijn vermoeidheid, duizeligheid en asthenie
gemeld. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij de beoordeling van de rijvaardigheid van een
patiënt en zijn/haar vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen (≥ 20%) waren diarree, neutropenie, skeletspierstelselpijn,
hemorragie (bijv. blauwe plek), rash, nausea, trombocytopenie, artralgie en bovensteluchtweginfectie.
De vaakst voorkomende graad 3/4 bijwerkingen (≥ 5%) waren neutropenie, lymfocytose,
trombocytopenie, hypertensie en pneumonie.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op de gepoolde gegevens van 1.981 patiënten behandeld met
IMBRUVICA in vier klinische fase II-studies en acht gerandomiseerde fase III-studies en uit
postmarketingervaring. Patiënten die werden behandeld voor MCL in klinische studies kregen
IMBRUVICA in een dosis van 560 mg eenmaal daags en patiënten die werden behandeld voor CLL of
9
WM in klinische studies kregen IMBRUVICA in een dosis van 420 mg eenmaal daags. Alle patiënten
in klinische studies kregen IMBRUVICA tot er ziekteprogressie optrad of tot ze het middel niet langer
verdroegen, behalve in studies met IMBRUVICA in combinatie met venetoclax waarin patiënten een
behandeling met een vaste duur kregen (studie CLL3011 en PCYC-1142-CA). De mediane duur van
de behandeling met IMBRUVICA in de gepoolde dataset was 14,7 maanden. De mediane duur van de
behandeling voor CLL/SLL was 14,7 maanden (tot 52 maanden), voor MCL 11,7 maanden (tot
28 maanden) en voor WM was dit 21,6 maanden (tot 37 maanden).
Bijwerkingen bij patiënten behandeld met ibrutinib voor B-celmaligniteiten en
postmarketingbijwerkingen zijn hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en
frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak
(≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen
weergegeven in afnemende mate van ernst.
Tabel 1:
Bijwerkingen gemeld in klinische studies of bij postmarketingopvolging bij
patiënten met B-celmaligniteiten
†
Frequentie
(Alle graden)
Zeer vaak
Bijwerking
Pneumonie
*, #
Bovensteluchtweginfectie
Huidinfectie
*
Sepsis
*, #
Urineweginfectie
Sinusitis
*
Cryptokokken-infecties
*
Pneumocystis-infecties
*, #
Aspergillus-infecties
*
Hepatitis B-reactivatie
@, #
Niet-melanome huidkanker
*
Basaalcelcarcinoom
Plaveiselcelcarcinoom
Neutropenie*
Trombocytopenie*
Lymfocytose*
Febriele neutropenie
Leukocytose
Leukostasesyndroom
Interstitiële longziekte
*, #
Hyperurikemie
Tumorlysissyndroom
Duizeligheid
Hoofdpijn
Perifere neuropathie
*
Cerebrovasculair accident
#
Voorbijgaande ischemische
aanval
Ischemische beroerte
#
Gezichtsvermogen wazig
Ooghemorragie
‡
Hartfalen
*, #
Atriumfibrilleren
Ventriculaire tachyaritmie
*, #
Hartstilstand
#
Hemorragie
*, #
Blauwe plek
*
Hypertensie
*
10
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Vaak
Soms
Neoplasmata, benigne en
maligne (inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Zelden
Vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Soms
Alle graden ≥ Graad 3
(%)
(%)
12
7
21
1
15
2
3
3
9
1
9
1
<1
0
<1
<1
<1
<1
<1
<1
5
1
3
<1
1
<1
39
31
29
8
15
11
4
4
4
4
<1
<1
2
<1
9
1
1
1
12
<1
19
1
7
<1
<1
<1
<1
<1
<1
6
<1
2
8
1
<1
35
27
18
<1
0
0
1
4
<1
<1
1
<1
8
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Soms
Zeer vaak
Vaak
Soms
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
†
*
‡
#
@
Zelden
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Epistaxis
Petechiae
Subduraal hematoom
#
Diarree
Braken
Stomatitis
*
Nausea
Constipatie
Dyspepsie
Leverfalen
*, #
Rash
*
Urticaria
Erytheem
Onychoclasis
Angio-oedeem
Panniculitis
*
Neutrofiele dermatosen
*
Stevens-Johnson-syndroom
Artralgie
Spierspasmen
Skeletspierstelselpijn*
Pyrexie
Perifeer oedeem
Bloed creatinine verhoogd
9
7
1
47
15
17
31
16
11
<1
34
1
3
4
<1
<1
<1
<1
24
15
36
19
16
10
<1
0
<1
4
1
1
1
<1
<1
<1
3
<1
<1
0
<1
<1
<1
<1
2
<1
3
1
1
<1
Frequenties zijn afgerond naar het dichtstbijzijnde hele getal.
Omvat meerdere bijwerkingtermen.
In sommige gevallen geassocieerd met verlies van gezichtsvermogen.
Met inbegrip van gevallen met fatale afloop.
Lower level term
(LLT) gebruikt voor de selectie.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Stoppen en dosisverlaging vanwege bijwerkingen
Van de 1.981 patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld voor B-celmaligniteiten stopte 6%
met de behandeling, voornamelijk omwille van bijwerkingen. Deze bijwerkingen waren onder andere
pneumonie, atriumfibrilleren, neutropenie, rash, trombocytopenie en hemorragie. Bijwerkingen die tot
dosisverlaging leidden, kwamen voor bij ongeveer 8% van de patiënten.
Ouderen
Van de1.981 patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld, was 50% 65 jaar of ouder.
Pneumonie van graad 3 of hoger (11% van de patiënten van 65 jaar of ouder, tegenover 4% van de
patiënten jonger dan 65 jaar) en trombocytopenie (11% van de patiënten van 65 jaar of ouder,
tegenover 5% van de patiënten jonger dan 65 jaar) kwam vaker voor bij oudere patiënten behandeld
met IMBRUVICA.
Veiligheid op lange termijn
De gegevens over de veiligheid van langdurige behandeling met IMBRUVICA over 5 jaar, afkomstig
van 1.284 patiënten (therapienaïeve patiënten met CLL/SLL n=162, gerecidiveerd/refractair CLL/SLL
n=646, gerecidiveerd/refractair MCL n=370 en WM n=106) werden geanalyseerd. De mediane duur
van behandeling voor CLL/SLL was 51 maanden (bereik: 0,2 tot 98 maanden), waarbij respectievelijk
70% en 52% van de patiënten gedurende meer dan 2 en 4 jaar behandeld werden. De mediane duur
van de behandeling voor MCL was 11 maanden (bereik: 0 tot 87 maanden) waarbij respectievelijk
31% en 17% van de patiënten gedurende meer dan 2 en 4 jaar behandeld werden. De mediane duur
van behandeling voor WM was 47 maanden (bereik: 0,3 tot 61 maanden) waarbij respectievelijk 78%
en 46% van de patiënten gedurende meer dan 2 en 4 jaar behandeld werden. Het algehele bekende
veiligheidsprofiel van patiënten die waren blootgesteld aan IMBRUVICA bleef consistent, afgezien
van een stijgende prevalentie van hypertensie, en er werden geen nieuwe veiligheidsproblemen
geïdentificeerd. De prevalentie van hypertensie van graad 3 of hoger was 4% (jaar 0-1), 7% (jaar 1-2),
9% (jaar 2-3), 9% (jaar 3-4) en 9% (jaar 4-5). De algehele incidentie over de periode van 5 jaar was
11%.
11
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn beperkte gegevens over de effecten van overdosering met IMBRUVICA. In de fase I-studie,
waarin patiënten maximaal 12,5 mg/kg/dag (1.400 mg/dag) kregen, werd geen maximale verdraagbare
dosis bereikt. In een andere studie trad bij één gezond persoon die behandeld werd met 1.680 mg een
reversibele graad 4 verhoging van leverenzymen [aspartaataminotransferase (ASAT) en
alanineaminotransferase (ALAT)] op. Er is geen specifiek antidotum tegen IMBRUVICA. Patiënten
die meer hebben ingenomen dan de aanbevolen dosis, dienen nauwlettend gecontroleerd te worden en
de juiste ondersteunende behandeling te krijgen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code:
L01EL01.
Werkingsmechanisme
Ibrutinib is een klein molecuul en krachtige remmer van Bruton’s tyrosinekinase (BTK). Ibrutinib
vormt een covalente binding met een cysteïneresidu (Cys-481) op de actieve plaats van BTK, hetgeen
leidt tot aanhoudende remming van de enzymactiviteit van BTK. BTK behoort tot de
Tec-kinase-familie en is een belangrijk signaalmolecuul in de routes van de B-cel-antigeenreceptor
(BCR) en de cytokinereceptor. De BCR-route speelt een rol bij de pathogenese van diverse soorten
B-cel-maligniteiten, waaronder MCL, diffuus grootcellig B-cel-lymfoom (DLBCL), folliculair
lymfoom en CLL. De cruciale rol van BTK bij signalering via de oppervlaktereceptoren op de
B-cellen leidt tot activatie van routes die noodzakelijk zijn voor de circulatie, chemotaxis en adhesie
van de B-cellen. Pre-klinische studies hebben aangetoond dat ibrutinib zowel
in vivo
de proliferatie en
overleving van maligne B-cellen als
in vitro
de celmigratie en adhesie van substraten effectief remt.
In preklinische tumormodellen resulteerde de combinatie van ibrutinib en venetoclax in verhoogde
cel-apoptose en antitumoractiviteit in vergelijking met elk van deze middelen alleen. BTK-remming
door ibrutinib verhoogt de afhankelijkheid van CLL-cellen van BCL-2, een route voor cel-overleving,
terwijl venetoclax BCL-2 remt, wat tot apoptose leidt.
Lymfocytose
Na het begin van de behandeling met IMBRUVICA is bij ongeveer drie kwart van de patiënten met
CLL een reversibele toename waargenomen in het aantal lymfocyten (namelijk een toename van
≥ 50% vanaf baseline en een absoluut aantal van > 5.000/microliter), vaak gepaard gaande met afname
van lymfadenopathie. Dit effect werd ook waargenomen bij ongeveer één derde van de patiënten met
gerecidiveerd of refractair MCL die met IMBRUVICA werden behandeld. Deze waargenomen
lymfocytose is een farmacodynamisch effect en dient – zonder andere klinische bevindingen – niet te
worden beschouwd als progressieve ziekte. Bij beide soorten ziekten is typerend dat lymfocytose
tijdens de eerste maand van de behandeling met IMBRUVICA optreedt en – eveneens typerend –
verdwijnt binnen een mediane tijd van 8,0 weken bij patiënten met MCL en 14 weken bij patiënten
met CLL. Bij enkele patiënten is een grote toename in het aantal circulerende lymfocyten
(bijvoorbeeld > 400.000/microliter) waargenomen.
Lymfocytose werd niet waargenomen bij patiënten met WM die werden behandeld met IMBRUVICA.
12
In-vitro-plaatjesaggregatie
In een
in vitro-onderzoek
vertoonde ibrutinib remming van collageen-geïnduceerde plaatjesaggregatie.
Ibrutinib vertoonde geen betekenisvolle remming van plaatjesaggregatie bij gebruik van andere
plaatjesaggregatieagonisten.
Effect op QT/QTc-interval en cardiale elektrofysiologie
Het effect van ibrutinib op het QTc-interval werd geëvalueerd bij 20 gezonde mannelijke en
vrouwelijk personen in een diepgaande gerandomiseerde, dubbelblinde QT-studie met placebo en
positieve controlemiddelen. Bij een supratherapeutische dosis van 1.680 mg verlengde ibrutinib het
QTc-interval niet in enige klinisch relevante mate. De hoogste bovengrens van het 2-zijdige 90%-BI
voor de bij baseline gecorrigeerde gemiddelde verschillen tussen ibrutinib en placebo lag onder de
10 ms. In hetzelfde onderzoek werd een concentratieafhankelijke verkorting van het QTc-interval
waargenomen (-5,3 ms [90%-BI: -9,4, -1,1] bij een C
max.
van 719 ng/ml na de supratherapeutische
dosis van 1.680 mg).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
MCL
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met gerecidiveerd of refractair MCL
werden beoordeeld in één enkele open-label, multicentrische fase II-studie (PCYC-1104-CA) met
111 patiënten. De mediane leeftijd was 68 jaar (bereik: 40 tot 84 jaar), 77% was man en 92% was
blank. Patiënten met een ECOG-performancestatus van 3 of hoger werden uitgesloten van de studie.
De mediane tijd sinds de diagnose was 42 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was
3 (bereik: 1 tot 5 behandelingen). Hiervan werd 35% eerder behandeld met een hogedosis-
chemotherapie, 43% met bortezomib, 24% met lenalidomide, en 11% met autologe of allogene
stamceltransplantie. Op baseline had 39% van de patiënten
bulky disease
(≥ 5 cm), 49% had een
hoogrisicoscore volgens de
Simplified MCL International Prognostic Index
(MIPI) en 72% had bij
screening gevorderde ziekte (extranodulair en/of met betrokkenheid van beenmerg).
IMBRUVICA werd oraal toegediend in een dosis van 560 mg eenmaal daags tot ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit. De tumorrespons werd beoordeeld volgens de herziene criteria van de
International Working Group (IWG) for non-Hodgkin’s lymphoma (NHL).
Het primaire eindpunt in
deze studie was het door de onderzoeker beoordeelde algehele responspercentage (overall
response
rate;
ORR). De respons op IMBRUVICA is weergegeven in tabel 2.
ORR en DOR bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire MCL (Studie
PCYC-1104-CA)
Totaal
N=111
ORR (%)
67,6
95%-BI (%)
(58,0; 76,1)
CR (%)
20,7
PR (%)
46,8
Mediane DOR (CR+PR) (maanden)
17,5 (15,8; NB)
Mediane tijd tot initiële respons, maanden (bereik)
1,9 (1,4-13,7)
Mediane tijd tot CR, maanden (bereik)
5,5 (1,7-11,5)
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; DOR = responsduur (duration
of response);
ORR = algeheel
responspercentage (overall
response rate);
PR = partiële respons; NB = niet bereikt
Tabel 2:
De gegevens over de werkzaamheid werden verder beoordeeld door een onafhankelijke
beoordelingscommissie (Independent
Review Committee,
IRC). Deze beoordeling toonde een ORR
van 69%, met 21% complete respons (CR) en 48% partiële respons (PR). De mediane responsduur
zoals berekend door de IRC was 19,6 maanden.
De algehele respons op IMBRUVICA was onafhankelijk van de eerdere behandeling – met onder
andere bortezomib en lenalidomide – of van onderliggende risico-/prognostische factoren,
bulky
disease,
geslacht of leeftijd.
13
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met MCL werden beoordeeld in een
gerandomiseerde, open-label, multicentrische fase III-studie met 280 patiënten die ten minste één
eerdere behandeling kregen (studie MCL3001). Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar ofwel een
eenmaaldaagse orale dosis van 560 mg IMBRUVICA gedurende 21 dagen, ofwel naar 175 mg
temsirolimus intraveneus toegediend op de dagen 1, 8, 15 van de eerste cyclus gevolgd door 75 mg op
de dagen 1, 8, 15 van iedere volgende cyclus van 21 dagen. In beide armen werd de behandeling
voortgezet tot ziekteprogressie of tot onacceptabele toxiciteit. De mediane leeftijd was 68 jaar (bereik:
34 tot 88 jaar), 74% was man en 87% was blank. De mediane tijd vanaf diagnose was 43 maanden en
het mediane aantal eerdere behandelingen was 2 (bereik: 1 tot 9 behandelingen), waaronder 51% met
eerdere hoge-dosis chemotherapie, 18% eerder behandeld met bortezomib, 5% eerder behandeld met
lenalidomide en 24% met een eerdere stamceltransplantatie. Op baseline had 53% van de patiënten
bulky disease
(≥ 5 cm), 21% had een hoogrisicoscore volgens de
Simplified MCL International
Prognostic Index
(MIPI), 60% had bij screening extranodale ziekte en bij 54% kwam
beenmerginfiltratie voor.
Progressievrije overleving (PFS) werd beoordeeld door een IRC volgens de herziene criteria van de
International Working Group (IWG) for non-Hodgkin’s lymphoma (NHL).
Werkzaamheidsresultaten
voor studie MCL3001 zijn weergegeven in tabel 3 en de Kaplan-Meier-curve voor PFS is
weergegeven in figuur 1.
Tabel 3:
Eindpunt
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire MCL
(studie MCL3001)
IMBRUVICA
temsirolimus
N=139
N = 141
14,6 (10,4, NE)
6,2 (4,2; 7,9)
HR = 0,43 [95%-BI: 0,32, 0,58]
71,9
40,4
p < 0,0001
PFS
a
Mediane PFS (95%-BI),
(maanden)
ORR (%)
p-waarde
NE = niet te schatten (not
estimable);
HR =
hazard ratio;
BI = betrouwbaarheidsinterval; ORR = algeheel
responspercentage (overall
response rate);
PFS = progressievrije overleving (progression
free survival)
a
beoordeeld door de IRC.
Een kleiner deel van de met ibrutinib behandelde patiënten ervaarde een klinisch relevante verergering
van symptomen van lymfoom (27% versus 52%) en de verergering van de symptomen verliep trager
bij ibrutinib dan bij temsirolimus (HR 0,27, p < 0,0001).
14
Figuur 1:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie MCL3001
CLL
Patiënten die niet eerder zijn behandeld voor CLL
Monotherapie
Een gerandomiseerde, multicentrische, open-label fase III-studie (PCYC-1115-CA) van IMBRUVICA
versus chloorambucil werd uitgevoerd bij therapienaïeve patiënten met CLL die 65 jaar of ouder
waren. Patiënten tussen 65 en 70 jaar moesten minstens één co-morbiditeit hebben die het gebruik van
eerstelijns-chemo-immunotherapie met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab uitsloot. Patiënten
(n=269) werden 1:1 gerandomiseerd naar het krijgen van ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag tot
ziekteprogressie of tot onaanvaardbare toxiciteit, ofwel chloorambucil met een startdosis van
0,5 mg/kg op de dagen 1 en 15 van elke cyclus van 28 dagen, met een maximum van 12 cycli, waarbij
de dosis bij eenzelfde patiënt mocht worden verhoogd tot maximaal 0,8 mg/kg, afhankelijk van de
verdraagbaarheid. Na bevestigde ziekteprogressie konden patiënten op chloorambucil overstappen op
ibrutinib.
De mediane leeftijd was 73 jaar (bereik 65 tot 90 jaar), 63% was man en 91% was blank. Van de
patiënten had 91% op
baseline
een ECOG-performancestatus van 0 of 1 en 9% had een
ECOG-performancestatus van 2. In de studie werden 269 patiënten met CLL opgenomen. Bij
baseline
had 45% een gevorderd klinisch stadium (Rai Stadium III of IV), had 35% van de patiënten minstens
één tumor ≥ 5 cm, had 39% anemie, 23% trombocytopenie, 65% verhoogde β2 microglobuline van
> 3.500 mcg/l, 47% een CrCL < 60 ml/min, vertoonde 20% van de patiënten del11q, vertoonde 6%
van de patiënten de del17p/tumor-proteïne 53 (TP53)-mutatie en vertoonde 44% van de patiënten
ongemuteerde
immunoglobulin heavy chain variable region
(IGHV).
Progressievrije overleving (PFS) zoals beoordeeld door een IRC overeenkomstig de criteria van de
International Workshop on CLL
(IWCLL) wees op een statistisch significante reductie van 84% in het
15
risico op overlijden of progressie in de IMBRUVICA-arm. De werkzaamheidsresultaten voor studie
PCYC-1115-CA zijn weergegeven in tabel 4 en de Kaplan-Meier-curves van de PFS en de OS zijn
weergegeven in respectievelijk Figuur 2 en 3.
Er was een statistisch significante, aanhoudende verbetering in bloedplaatjes of hemoglobine in de
ITT-populatie ten gunste van ibrutinib versus chloorambucil. Bij patiënten met een cytopenie op
baseline
was de aanhoudende hematologische verbetering: bloedplaatjes 77,1% versus 42,9%;
hemoglobine 84,3% versus 45,5% voor respectievelijk ibrutinib en chloorambucil.
Tabel 4:
Eindpunt
Werkzaamheidsresultaten van studie PCYC-1115-CA
IMBRUVICA
chloorambucil
N=136
N=133
15 (11,0)
Niet bereikt
0,161 (0,091; 0,283)
82,4%
< 0,0001
3 (2,2)
0,163 (0,048; 0,558)
64 (48,1)
18,9 (14,1; 22,0)
35,3%
17 (12,8)
PFS
a
Aantal voorvallen (%)
Mediaan (95%-BI), maanden
HR (95%-BI)
ORR
a
(CR+PR)
p-waarde
OS
b
Aantal overlijdensgevallen (%)
HR (95%-BI)
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR =
hazard ratio;
CR = complete respons; ORR = algeheel responspercentage (overall
response rate);
OS = algehele overleving (overall
survival);
PFS = progressievrije overleving (progression
free survival);
PR = partiële respons
a
Beoordeeld door de IRC, mediane follow-up 18,4 maanden.
b
Mediane OS in beide armen niet bereikt. p < 0,005 voor OS.
Figuur 2:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1115-CA
16
Figuur 3:
Kaplan-Meier-curve van de OS (ITT-populatie) in studie PCYC-1115-CA
Follow-up na 48 maanden
Met een mediane
on study
follow-upduur van 48 maanden in studie PCYC-1115-CA en de
extensiestudie daarvan, werd voor patiënten in de IMBRUVICA-arm een afname van het risico op
overlijden of progressie gezien van 86% op basis van beoordeling door de onderzoeker. De mediane
door de onderzoeker beoordeelde PFS werd in de IMBRUVICA-arm niet bereikt en was in de
chloorambucil-arm 15 maanden [95%-BI (10,22; 19,35)]; (HR = 0,14 [95% BI (0,09; 0,21)]). De
schatting van de 4-jaars PFS was 73,9% in de IMBRUVICA-arm en 15,5% in de chloorambucil-arm.
De bijbehorende Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 4. De ORR - op basis van
het oordeel van de onderzoeker - was 91,2% in de IMBRUVICA-arm tegenover 36,8% in de
chloorambucil-arm. Het percentage CR op basis van de IWCLL-criteria was 16,2% in de
IMBRUVICA-arm tegenover 3,0% in de chloorambucil-arm. Gedurende de langdurige follow-up
ontvingen in totaal 73 proefpersonen (54,9%) die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar de
chloorambucil-arm, vervolgens ibrutinib als
cross-over-behandeling.
Het Kaplan-Meier
landmark-
estimate
voor OS bij 48 maanden was 85,5% in de IMBRUVICA-arm.
Het behandeleffect van ibrutinib in studie PCYC-1115-CA was consistent bij hoogrisicopatiënten met
een del17p/TP53-mutatie, del11q en/of ongemuteerd IGHV.
17
Figuur 4:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1115-CA met
48 maanden follow-up
Combinatietherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij niet eerder behandelde patiënten met CLL/SLL
werden verder onderzocht in een gerandomiseerde, multicentrische, open-label fase III-studie
(PCYC-1130-CA) van IMBRUVICA in combinatie met obinutuzumab versus chloorambucil in
combinatie met obinutuzumab. In de studie werden patiënten opgenomen van 65 jaar of ouder of
< 65 jaar met co-morbiditeit, verminderde nierfunctie zoals vastgesteld aan de hand van een
creatinineklaring van < 70 ml/min, of aanwezigheid van een del17p/TP53-mutatie. Patiënten (n=229)
werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag te ontvangen tot ziekteprogressie
of onacceptabele toxiciteit, ofwel chloorambucil in een dosis van 0,5 mg/kg op de dagen 1 en 15 van
elke cyclus van 28 dagen gedurende 6 cycli. In beide armen ontvingen patiënten 1.000 mg
obinutuzumab op de dagen 1, 8 en 15 van de eerste cyclus, en vervolgens behandeling op de eerste dag
van de 5 volgende cycli (totaal 6 cycli, elk 28 dagen). De eerste dosis obinutuzumab werd verdeeld
over dag 1 (100 mg) en dag 2 (900 mg).
De mediane leeftijd was 71 jaar (bereik 40 tot 87 jaar), 64% was man en 96% was blank. Alle
patiënten hadden bij
baseline
een ECOG-performancestatus van 0 (48%) of 1-2 (52%). Bij
baseline
had 52% een gevorderd klinisch stadium (Rai stadium III of IV), 32% van de patiënten had
bulky
disease
(≥ 5 cm), 44% had anemie, 22% trombocytopenie, 28% had een CrCL < 60 ml/min, en de
mediane
Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics
(CIRS-G) was 4 (bereik 0 tot 12). Bij
baseline
vertoonde 65% van de patiënten met CLL/SLL hoogrisicofactoren (del17p/TP53-mutatie [18%],
del11q [15%], of ongemuteerd IGHV [54%]).
De progressievrije overleving (PFS), beoordeeld door een IRC op basis van de IWCLL-criteria, gaf
een statistisch significante afname aan van 77% van het risico op overlijden of progressie in de
IMBRUVICA-arm. Met een mediane follow-upduur van 31 maanden werd de mediane PFS niet
bereikt in de arm met IMBRUVICA+obinutuzumab en deze was 19 maanden in de arm met
chloorambucil+obinutuzumab. De resultaten van de werkzaamheid van studie PCYC-1130-CA staan
in tabel 5 en de Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 5.
18
Werkzaamheidsresultaten in studie PCYC-1130-CA
IMBRUVICA+obinutuzumab
chloorambucil+obinutuzumab
Eindpunt
N=113
N=116
a
Progressievrije overleving
Aantal (%) voorvallen
24 (21,2)
74 (63,8)
Mediaan (95%-BI),
Niet bereikt
19,0 (15,1; 22,1)
maanden
HR (95%-BI)
0,23 (0,15; 0,37)
Algeheel
88,5
73,3
a
responspercentage (%)
CR
b
19,5
7,8
c
PR
69,0
65,5
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR =
hazard ratio;
CR = complete respons; PR = partiële respons.
a
beoordeeld door IRC.
b
Waarbij 1 patiënt in de IMBRUVICA+obinutuzumab-arm met een complete respons met incompleet herstel van het
merg (CRi).
c
PR=PR+nPR.
Tabel 5:
Figuur 5:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1130-CA
Het behandeleffect van ibrutinib was consistent binnen de hoogrisico-CLL/SLL-populatie
(del17p/TP53-mutatie, del11q, of ongemuteerd IGHV), met een PFS-HR van 0,15 [95%-BI (0,09;
0,27)], zoals te zien is in tabel 6. De schattingen van de 2-jaars-PFS voor de hoogrisico-CLL/SLL-
populatie waren 78,8% [95%-BI (67,3; 86,7)] in de IMBRUVICA+obinutuzumab-arm en 15,5%
[95%-BI (8,1; 25,2)] in de chloorambucil+obinutuzumab-arm.
Tabel 6:
Subgroep-analyse van de PFS (Studie PCYC-1130-CA)
N
Hazard ratio
Alle proefpersonen
229
0,231
Hoogrisico (del17p/TP53/del11q/ongemuteerd IGHV)
Ja
148
0,154
Nee
81
0,521
Del17p/TP53
Ja
41
0,109
Nee
188
0,275
FISH
Del17p
32
0,141
19
95%-BI
0,145; 0,367
0,087; 0,270
0,221; 1,231
0,031; 0,380
0,166; 0,455
0,039; 0,506
Del11q
Overig
Ongemuteerd IGHV
Ja
Nee
Leeftijd
< 65
≥ 65
Bulky disease
< 5 cm
≥ 5 cm
Rai stadium
0/I/II
III/IV
ECOG volgens CRF
0
1-2
Hazard ratio
op basis van niet-gestratificeerde analyse
35
162
123
91
46
183
154
74
110
119
110
119
0,131
0,302
0,150
0,300
0,293
0,215
0,289
0,184
0,221
0,246
0,226
0,239
0,030; 0,573
0,176; 0,520
0,084; 0,269
0,120; 0,749
0,122; 0,705
0,125; 0,372
0,161; 0,521
0,085; 0,398
0,115; 0,424
0,127; 0,477
0,110; 0,464
0,130; 0,438
Infusiegerelateerde reacties (alle graden) werden waargenomen bij 25% van de patiënten behandeld
met IMBRUVICA+obinutuzumab en bij 58% van de patiënten behandeld met
chloorambucil+obinutuzumab. Infusiegerelateerde reacties van graad 3 of hoger of ernstige
infusiegerelateerde reacties werden waargenomen bij 3% van de patiënten behandeld met
IMBRUVICA+obinutuzumab en bij 9% van de patiënten behandeld met
chloorambucil+obinutuzumab.
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met niet eerder behandelde CLL of
SLL werden verder onderzocht in een gerandomiseerde, multicentrische, open-label, fase III-studie
(E1912) van IMBRUVICA in combinatie met rituximab (IR) versus standaard chemotherapie met
fludarabine, cyclofosfamide en rituximab (FCR). In de studie werden patiënten met CLL of SLL
geïncludeerd die niet eerder behandeld waren en die 70 jaar of jonger waren. Patiënten met del17p
werden van de studie uitgesloten. De patiënten (n=529) werden 2:1 gerandomiseerd om ofwel IR
ofwel FCR te krijgen. IMBRUVICA werd toegediend in een dosis van 420 mg per dag tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Fludarabine werd toegediend in een dosis van 25 mg/m
2
,
en cyclofosfamide werd toegediend in een dosis van 250 mg/m
2
, beide op de dagen 1, 2 en 3 van de
cycli 1-6. Rituximab werd gestart in cyclus 2 bij de IR-arm en in cyclus 1 bij de FCR-arm en werd
toegediend in een dosis van 50 mg/m
2
op dag 1 van de eerste cyclus, 325 mg/m
2
op dag 2 van de
eerste cyclus en 500 mg/m
2
op dag 1 van de 5 volgende cycli, met een totaal van 6 cycli. Elke cyclus
duurde 28 dagen.
De mediane leeftijd was 58 jaar (bereik 28 tot 70 jaar), 67% was man en 90% was blank. Alle
patiënten hadden op
baseline
een ECOG-performancestatus van 0 of 1 (98%) of 2 (2%). Op
baseline
had 43% van de patiënten Rai Stadium III of IV en 59% van de patiënten had CLL/SLL met
hoogrisicofactoren (TP53-mutatie [6%], del11q [22%] of ongemuteerd IGHV [53%]).
Tabel 7 toont de werkzaamheidsresultaten van E1912 met een mediane
on study
follow-upduur van
37 maanden. De Kaplan-Meier-curve voor de PFS, beoordeeld op basis van de IWCLL-criteria, en
voor de OS staan respectievelijk in de figuren 6 en 7.
20
Tabel 7:
Werkzaamheidsresultaten in studie E1912
ibrutinib+rituximab
(IR)
Eindpunt
N=354
fludarabine,
cyclofosfamide en
rituximab (FCR)
N=175
Progressievrije overleving
Aantal (%) voorvallen
Ziekteprogressie
Overlijden
Mediaan (95%-BI), maanden
HR (95%-BI)
p-waarde
a
Algehele overleving (OS)
Aantal (%) overlijdensgevallen
HR (95%-BI)
p-waarde
a
Algeheel responspercentage (ORR)
b
(%)
a
41 (12)
44 (25)
39
38
2
6
NE (49,4, NE)
NE (47,1, NE)
0,34 (0,22; 0,52)
<0,0001
4 (1)
0,17 (0,05; 0,54)
0,0007
96,9
85,7
10 (6)
p-waarde uit ongestratificeerde log-rank test.
beoordeeld door de onderzoeker.
HR =
hazard ratio;
NE = niet te schatten (not
estimable)
b
Figuur 6:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie E1912
Het behandeleffect van ibrutinib was consistent binnen de hoogrisico-CLL/SLL-populatie
(TP53-mutatie, del11q, of ongemuteerd IGHV), met een PFS-HR van 0,23 [95%-BI (0,13; 0,40)],
p <0,0001, zoals te zien is in tabel 8. De schattingen van de 3-jaars-PFS voor de
hoogrisico-CLL/SLL-populatie waren 90,4% [95%-BI (85,4; 93,7)] in de IR-arm en 60,3% [95%-BI
(46,2; 71,8)] in de FCR-arm.
21
Tabel 8:
Subgroep-analyse van de PFS (studie E1912)
N
Alle proefpersonen
529
Hoogrisico (TP53/del11q/ongemuteerd IGHV)
Ja
313
Nee
216
del11q
Ja
117
Nee
410
Ongemuteerd IGHV
Ja
281
Nee
112
Bulky disease
<5 cm
316
≥5 cm
194
Rai stadium
0/I/II
301
III/IV
228
ECOG
0
335
1-2
194
Hazard ratio
op basis van niet-gestratificeerde analyse
Hazard ratio
0,340
0,231
0,568
0,199
0,433
0,233
0,741
0,393
0,257
0,398
0,281
0,242
0,551
95%-BI
0,222; 0,522
0,132; 0,404
0,292; 1,105
0,088; 0,453
0,260; 0,722
0,129; 0,421
0,276; 1,993
0,217; 0,711
0,134; 0,494
0,224; 0,708
0,148; 0,534
0,138; 0,422
0,271; 1,118
Figuur 7:
Kaplan-Meier-curve van de OS (ITT-populatie) in studie E1912
Combinatietherapie met vaste duur
De veiligheid en werkzaamheid van een therapie met vaste duur met IMBRUVICA in combinatie met
venetoclax versus chloorambucil in combinatie met obinutuzumab bij patiënten met niet eerder
behandelde CLL werden onderzocht in een gerandomiseerde open-label fase III-studie (CLL3011). In
de studie werden patiënten met niet eerder behandelde CLL opgenomen van 65 jaar of ouder en
volwassen patiënten < 65 jaar met een CIRS-score > 6 of CrCL ≥ 30 tot < 70 ml/min. Patiënten met
een del17p- of een bekende TP53-mutatie werden uitgesloten. Patiënten (n=211) werden 1:1
gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA in combinatie met venetoclax ofwel chloorambucil in
combinatie met obinutuzumab te krijgen. Patiënten in de arm met IMBRUVICA plus venetoclax
22
kregen 3 cycli IMBRUVICA als monotherapie, gevolgd door 12 cycli IMBRUVICA in combinatie
met venetoclax (waarin inbegrepen een dosistitratieschema van 5 weken). Elke cyclus duurde
28 dagen. IMBRUVICA werd toegediend in een dosis van 420 mg per dag. Venetoclax werd dagelijks
toegediend, beginnend met 20 mg gedurende 1 week, gevolgd door 1 week op elk dosisniveau van
50 mg, 100 mg en 200 mg, en vervolgens de aanbevolen dagelijkse dosis van 400 mg. Patiënten die bij
randomisatie in de arm met chloorambucil plus obinutuzumab waren gekomen, kregen behandeling
gedurende 6 cycli. Obinutuzumab werd toegediend in een dosis van 1.000 mg op dag 1, 8 en 15 in
cyclus 1. In cyclus 2 t/m 6 werd 1.000 mg obinutuzumab gegeven op dag 1. Chloorambucil werd
toegediend in een dosis van 0,5 mg/kg lichaamsgewicht op dag 1 en 15 van cyclus 1 t/m 6. Patiënten
met bevestigde progressie op basis van de IWCLL-criteria na voltooiing van eender welk schema met
vaste duur konden worden behandeld met IMBRUVICA als monotherapie.
De mediane leeftijd was 71 jaar (bereik 47 tot 93 jaar), 58% was man en 96% was blank. Alle
patiënten hadden bij
baseline
een ECOG-performancestatus van 0 (35%), 1 (53%) of 2 (12%). Bij
baseline
vertoonde 18% van de patiënten met CLL del11q en 52% vertoonde ongemuteerd IGHV.
Bij de beoordeling op risico voor tumorlysissyndroom op
baseline
had 25% van de patiënten een hoge
tumorlast. Na 3 cycli IMBRUVICA monotherapie als inleidende therapie had 2% van de patiënten een
hoge tumorlast. Hoge tumorlast was gedefinieerd als een of meer lymfeklieren van ≥ 10 cm, of een of
meer lymfeklieren van ≥ 5 cm en een absoluut aantal lymfocyten van ≥ 25×10
9
/l.
Met een mediane
on study
follow-upduur van 28 maanden worden de werkzaamheidsresultaten voor
studie CLL3011, beoordeeld door een IRC op basis van de IWCLL-criteria, weergegeven in tabel 9;
de Kaplan-Meier-curve voor de PFS wordt weergegeven in figuur 8 en de percentages
MRD-negativiteit (minimal
residual disease)
worden weergegeven in tabel 10.
Tabel 9:
Werkzaamheidsresultaten in studie CLL3011
Eindpunt
a
IMBRUVICA + venetoclax
N=106
22 (20,8)
NE (31,2; NE)
chloorambucil +
obinutuzumab
N=105
Progressievrije overleving
Aantal (%) voorvallen
Mediaan (95%-BI), maanden
HR (95%-BI)
p-waarde
b
Percentage complete respons
(%)
c
95%-BI
p-waarde
d
Algeheel responspercentage
(ORR) (%)
e
95%-BI
a
b
67 (63,8)
21,0 (16,6; 24,7)
0,22 (0,13; 0,36)
< 0,0001
11,4
(5,3; 17,5)
< 0,0001
84,8
(77,9; 91,6)
38,7
(29,4; 48.0)
86,8
(80,3; 93,2)
op basis van beoordeling door IRC
p-waarde uit gestratificeerde log-rank test
c
omvat 3 patiënten in de IMBRUVICA + venetoclax-arm met een complete respons met incompleet herstel van het
merg (Cri)
d
p-waarde uit de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest
e
algehele respons = CR + Cri + nPR + PR
CR = complete respons; Cri = complete respons met incompleet herstel van het merg; HR =
hazard ratio;
NE = niet
evalueerbaar; nPR = nodulaire partiële respons; PR = partiële respons
23
Figuur 8:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) bij patiënten met CLL in
studie CLL3011
Het behandeleffect van IMBRUVICA plus venetoclax was consistent binnen de
hoogrisico-CLL-populatie (TP53-mutatie, del11q, of ongemuteerd IGHV), met een PFS-HR van 0,23
[95%-BI (0,13; 0,41)].
De uiteindelijke gegevens over de algehele overleving waren nog niet beschikbaar. Met een mediane
follow-up van 28 maanden was er geen significant verschil tussen de behandelarmen, met een totaal
van 23 overlijdensgevallen: 11 (10,4%) in de arm met IMBRUVICA plus venetoclax en 12 (11,4%) in
de arm met chloorambucil plus obinutuzumab, met een OS-HR van 1,048 [95%-BI (0,454; 2,419)]. Na
6 maanden extra follow-up werden er respectievelijk 11 (10,4%) en 16 (15,2%) overlijdensgevallen
gemeld in de arm met IMBRUVICA plus venetoclax en de arm met chloorambucil plus
obinutuzumab, met een OS-HR geschat op 0,760 [95%-BI (0,352; 1,642]).
24
MRD-negativiteit in studie CLL3011
NGS-bepaling
a
Flowcytometrie
b
IMBRUVICA + chloorambucil IMBRUVICA + chloorambucil +
venetoclax
+
venetoclax
obinutuzumab
N=106
obinutuzumab
N=106
N=105
N=105
MRD-negativiteit
Beenmerg, n (%)
59 (55,7)
22 (21,0)
72 (67,9)
24 (22,9)
95%-BI
(46,2; 65,1)
(13,2; 28,7)
(59,0; 76,8)
(14,8; 30,9)
p-waarde
<0,0001
Perifeer bloed, n (%)
63 (59,4)
42 (40,0)
85 (80,2)
49 (46,7)
95%-BI
(50,1; 68,8)
(30,6; 49,4)
(72,6; 87,8)
(37,1; 56,2)
MRD-negativiteit drie maanden na voltooiing van de behandeling
Beenmerg, n (%)
55 (51,9)
18 (17,1)
60 (56,6)
17 (16,2)
95%-BI
(42,4; 61,4)
(9,9; 24,4)
(47,2; 66,0)
(9,1; 23,2)
Perifeer bloed, n (%)
58 (54,7)
41 (39,0)
65 (61,3)
43 (41,0)
95%-BI
(45,2; 64,2)
(29,7; 48,4)
(52,0; 70,6)
(31,5; 50,4)
p-waarden uit de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest. p-waarde voor het percentage MRD-negativiteit in
beenmerg met behulp van NGS was de primaire MRD-analyse.
a
op basis van drempel van 10
-4
met behulp van een
next-generation sequencing-bepaling
(bepaling voor
sequencing
van een nieuwe generatie) (clonoSEQ)
b
MRD werd beoordeeld met flowcytometrie van perifeer bloed of beenmerg, afhankelijk van het centraal laboratorium.
De definitie van negatieve status was < 1 CLL-cel per 10.000 leukocyten (< 1 × 10
4
).
BI = betrouwbaarheidsinterval; NGS =
next-generation sequencing
Tabel 10:
Twaalf maanden na de voltooiing van de behandeling waren de percentages MRD-negativiteit bij
patiënten behandeld met IMBRUVICA plus venetoclax in perifeer bloed 49,1% (52/106) gemeten met
de NGS-bepaling en 54,7% (58/106) gemeten met flowcytometrie en op het overeenkomende tijdstip
bij patiënten behandeld met chloorambucil plus obinutuzumab 12,4% (13/105) gemeten met de
NGS-bepaling en 16,2% (17/105) gemeten met flowcytometrie.
TLS werd gemeld bij 6 patiënten behandeld met chloorambucil plus obinutuzumab en er werd geen
TLS gemeld bij IMBRUVICA in combinatie met venetoclax.
De veiligheid en werkzaamheid van de therapie met vaste duur met IMBRUVICA in combinatie met
venetoclax bij patiënten met niet eerder behandelde CLL werden verder geëvalueerd in een cohort van
de multicentrische fase II-studie met 2 cohorten (PCYC-1142-CA). In de studie werden niet eerder
behandelde patiënten met CLL opgenomen die 70 jaar of jonger waren. Er werden 323 patiënten in de
studie opgenomen; van hen werden 159 patiënten opgenomen in de therapie met vaste duur bestaande
uit 3 cycli IMBRUVICA monotherapie, gevolgd door IMBRUVICA in combinatie met venetoclax
gedurende 12 cycli (waarin inbegrepen een dosistitratieschema van 5 weken). Elke cyclus duurde
28 dagen. IMBRUVICA werd toegediend in een dosis van 420 mg per dag. Venetoclax werd dagelijks
toegediend, beginnend met 20 mg gedurende 1 week, gevolgd door 1 week met elk dosisniveau van
50 mg, 100 mg en 200 mg, en vervolgens de aanbevolen dagelijkse dosis van 400 mg. Patiënten met
bevestigde progressie op basis van de IWCLL-criteria na voltooiing van het schema met vaste duur
konden worden herbehandeld met IMBRUVICA als monotherapie.
De mediane leeftijd was 60 jaar (bereik 33 tot 71 jaar), 67% was man en 92% was blank. Alle
patiënten hadden bij
baseline
een ECOG-performancestatus van 0 (69%) of 1 (31%). Bij
baseline
vertoonde 13% van de patiënten del17p, 18% met del11q, 17% met een del17p/TP53-mutatie, 56%
met ongemuteerd IGHV en 19% met een complex karyotype. Bij de beoordeling op risico voor
tumorlysissyndroom op
baseline
had 21% van de patiënten een hoge tumorlast.
Na 3 cycli IMBRUVICA monotherapie als inleidende therapie had 1% van de patiënten een hoge
tumorlast. Hoge tumorlast was gedefinieerd als een of meer lymfeklieren van ≥ 10 cm, of een of meer
lymfeklieren van ≥ 5 cm en een absoluut aantal lymfocyten van ≥ 25×10
9
/l.
25
Met een mediane
on study
follow-upduur van 28 maanden worden de werkzaamheidsresultaten voor
studie PCYC-1142-CA, beoordeeld door een IRC op basis van de IWCLL-criteria, weergegeven in
tabel 11 en de percentages van MRD-negativiteit (minimal
residual disease)
worden weergegeven in
tabel 12.
Tabel 11:
Werkzaamheidsresultaten in studie PCYC 1142-CA (cohort met vaste duur)
Eindpunt
a
IMBRUVICA + venetoclax
Zonder del17p
Alle
(N=136)
(N=159)
b
Algeheel responspercentage (ORR), n (%)
130 (95,6)
153 (96,2)
95%-BI (%)
(92,1; 99,0)
(93,3; 99,2)
Percentage complete respons (%), n (%)
c
83 (61,0)
95 (59,7)
95%-BI (%)
(52,8; 69,2)
(52,1; 67,4)
Mediane duur van CR, maanden (bereik)
d
NE (0,03+; 24,9+)
NE (0,03+; 24,9+)
a
op basis van beoordeling door IRC
algehele respons = CR + CRi + nPR + PR
c
omvat 3 patiënten met een complete respons met incompleet herstel van het merg (CRi)
d
een +-teken geeft een
gecensorde
waarneming aan
CR = complete response; CRi = complete respons met incompleet herstel van het merg; nPR = nodulaire partiële respons;
PR = partiële respons; NE = niet evalueerbaar
b
MRD-negativiteit in studie PCYC 1142-CA (cohort met vaste duur)
Eindpunt
IMBRUVICA + venetoclax
Zonder Del17p
Alle
(N=136)
(N=159)
MRD-negativiteit
Beenmerg, n (%)
84 (61,8)
95 (59,7)
95%-BI
(53,6; 69,9)
(52,1; 67,4)
Perifeer bloed, n (%)
104 (76,5)
122 (76,7)
95%-BI
(69,3; 83,6)
(70,2; 83,3)
MRD-negativiteit drie maanden na voltooiing van de behandeling
Beenmerg, n (%)
74 (54,4)
83 (52,2)
95%-BI
(46,0; 62,8)
(44,4; 60,0)
Perifeer bloed, n (%)
78 (57,4)
90 (56,6)
95%-BI
(49,0; 65,7)
(48,9; 64,3)
MRD werd beoordeeld met flowcytometrie van het perifere bloed of beenmerg, afhankelijk van het centrale laboratorium.
De definitie van negatieve status was < 1 CLL-cel per 10.000 leukocyten (< 1 × 10
4
).
BI = betrouwbaarheidsinterval
Tabel 12:
In studie PCYC-1142-CA was het algehele responspercentage op basis van beoordeling door een IRC
bij patiënten met een del17p/TP53-mutatie (n=27) 96,3%; het percentage complete respons was 55,6%
en de mediane duur van de complete respons werd niet bereikt (bereik 4,3 tot 22,6 maanden). Het
percentage MRD-negativiteit bij patiënten met een del17p/TP53-mutatie was 3 maanden na voltooiing
van de behandeling in beenmerg en perifeer bloed respectievelijk 40,7% en 59,3%.
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA in combinatie met venetoclax werd geen TLS gemeld.
Patiënten met CLL die minstens één eerdere behandeling kregen
Monotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met CLL werden aangetoond in één
niet-gecontroleerde studie en één gerandomiseerde, gecontroleerde studie. In de multicentrische
open-labelstudie (PCYC-1102-CA) werden 51 patiënten met gerecidiveerd of refractair CLL
opgenomen, die eenmaal daags 420 mg kregen. IMBRUVICA werd toegediend tot ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit. De mediane leeftijd was 68 jaar (bereik: 37 tot 82 jaar), de mediane tijd
sinds de diagnose was 80 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was 4 (bereik: 1 tot
12 behandelingen). Hiervan werd 92,2% eerder behandeld met een nucleoside-analoog, 98,0% met
rituximab, 86,3% met een alkylerend middel, 39,2% met bendamustine en 19,6% met ofatumumab.
26
Op baseline had 39,2% van de patiënten Rai stadium IV, 45,1% had
bulky disease
(≥ 5 cm), 35,3%
had een 17p-deletie en 31,4% had een 11q-deletie.
ORR werd door de onderzoekers en door de IRC beoordeeld volgens de criteria van de IWCLL uit
2008. Na een mediane follow-upduur van 16,4 maanden, was de ORR volgens de IRC voor de
51 gerecidiveerde of refractaire patiënten 64,7% (95%-BI: 50,1%; 77,6%), allemaal PR. De ORR met
inbegrip van PR met lymfocytose was 70,6%. De mediane tijd tot respons was 1,9 maanden. De
responsduur varieerde van 3,9 tot 24,2 maanden en meer. De mediane responsduur werd niet bereikt.
Een gerandomiseerd, multicentrisch, open-label fase III-onderzoek met IMBRUVICA versus
ofatumumab (PCYC-1112-CA) werd uitgevoerd bij patiënten met gerecidiveerd of refractair CLL.
Patiënten (n=391) werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag te krijgen tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, ofwel ofatumumab tot maximaal 12 doses
(300/2.000 mg). Bij 57 patiënten die gerandomiseerd waren naar ofatumumab volgde na progressie
cross-over naar IMBRUVICA. De mediane leeftijd was 67 jaar (bereik: 30 tot 88 jaar), 68% was man
en 90% was blank. Alle patiënten hadden op baseline een ECOG-performancestatus van 0 of 1. De
mediane tijd sinds de diagnose was 91 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was 2
(bereik: 1 tot 13 behandelingen). Op baseline had 58% van de patiënten minstens één tumor van
≥ 5 cm. Bij 32% van de patiënten was een 17p-deletie aanwezig (waarbij 50% van de patiënten de
deletie 17p/TP53-mutatie had), bij 24% een 11q-deletie en 47% van de patiënten had ongemuteerde
IGHV.
De progressievrije overleving (progression
free survival,
PFS), zoals beoordeeld door de IRC op basis
van de IWCLL-criteria, gaf voor patiënten in de IMBRUVICA-arm een statistisch significante afname
aan van 78% in het risico op overlijden of op progressie. Analyse van de OS toonde een statistisch
significante afname van 57% in het risico op overlijden voor patiënten in de IMBRUVICA-arm. De
werkzaamheidsresultaten van studie PCYC-1112-CA zijn weergegeven in tabel 13.
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met CLL (Studie PCYC-1112-CA)
IMBRUVICA
ofatumumab
N = 195
N = 196
Mediane PFS
Niet bereikt
8,1 maanden
HR = 0,215 [95%-BI: 0,146; 0,317]
a
OS
HR = 0,434 [95%-BI: 0,238; 0,789]
b
HR = 0,387 [95%-BI: 0,216; 0,695]
c
ORR
d, e
(%)
42,6
4,1
ORR met inbegrip van PR met lymfocytose
d
(%)
62,6
4,1
HR =
hazard ratio;
BI = betrouwbaarheidsinterval; ORR = algeheel responspercentage (overall
response rate);
OS = algehele overleving
(overall survival);
PFS = progressievrije overleving (progression
free survival);
PR = partiële
respons
a
Mediane OS in beide armen niet bereikt. p < 0,005 voor OS.
b
Patiënten gerandomiseerd naar ofatumumab werden
gecensord
als ze begonnen met IMBRUVICA – indien van
toepassing.
c
Sensitiviteitsanalyse waarin crossover-patiënten van de ofatumumab-arm op de eerste datum van de eerste dosis
IMBRUVICA niet
gecensord
werden.
d
Volgens de IRC. Herhaling van CT-scans vereist om de respons te bevestigen.
e
Alle PR’s bereikt; p < 0,0001 voor ORR.
Mediane
on-study
follow-upduur = 9 maanden
Tabel 13:
Eindpunt
De werkzaamheid was in alle onderzochte subgroepen gelijk, ook bij patiënten met en zonder
17p-deletie, een vooraf vastgestelde stratificatiefactor (tabel 14).
27
Tabel 14:
Subgroepanalyse van PFS (studie PCYC-1112-CA)
N
Hazard ratio
Alle personen
391
0,210
Del17P
Ja
127
0,247
Nee
264
0,194
Refractaire ziekte aan
purine-analoog
Ja
175
0,178
Nee
216
0,242
Leeftijd
< 65
152
0,166
≥ 65
239
0,243
Aantal eerdere
behandelingen
<3
198
0,189
≥3
193
0,212
Bulky disease
< 5 cm
163
0,237
≥ 5 cm
225
0,191
Hazard ratio
gebaseerd op niet-gestratificeerde analyse
95%-BI
(0,143; 0,308)
(0,136; 0,450)
(0,117; 0,323)
(0,100; 0,320)
(0,145; 0,404)
(0,088; 0,315)
(0,149; 0,395)
(0,100; 0,358)
(0,130; 0,344)
(0,127; 0,442)
(0,117; 0,311)
Figuur 9 toont de Kaplan-Meier-curve voor PFS.
Figuur 9:
Kaplan-Meier-curve voor PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1112-CA
Eindanalyse bij 65 maanden follow-up
Met een mediane
on study
follow-upduur van 65 maanden in studie PCYC-1112-CA werd voor
patiënten in de IMBRUVICA-arm een afname van het risico op overlijden of progressie gezien van
85% op basis van beoordeling door de onderzoeker. De mediane PFS, door de onderzoeker beoordeeld
op basis van de IWCLL-criteria, was 44,1 maanden [95%-BI (38,47; 56,18)] in de IMBRUVICA-arm
en 8,1 maanden [95%-BI (7,79; 8,25)] in de ofatumumab-arm; HR = 0,15 [95%-BI (0,11; 0,20)]. De
bijbehorende Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 10. De ORR - op basis van
het oordeel van de onderzoeker - was 87,7% in de IMBRUVICA-arm, tegenover 22,4% in de
ofatumumab-arm. Op het moment van de eindanalyse ontvingen in totaal 133 proefpersonen (67,9%)
28
van de 196 die oorspronkelijk door randomisatie een behandeling met ofatumumab kregen, een
cross-
over-behandeling
met ibrutinib. De mediane PFS2 (tijd van randomisatie tot PFS-event na de
eerstvolgende anti-neoplastische behandeling), door de onderzoeker beoordeeld op basis van de
IWCLL-criteria, was 65,4 maanden [95%-BI (51,61; niet schatbaar)] in de IMBRUVICA-arm en
38,5 maanden [95%-BI (19,98; 47,24)] in de ofatumumab-arm; HR = 0,54 [95%-BI (0,41; 0,71)]. De
mediane OS was 67,7 maanden (95%-BI (61,0; niet schatbaar)] in de IMBRUVICA-arm.
Het behandeleffect van ibrutinib in studie PCYC-1112-CA was consistent bij hoogrisicopatiënten met
een deletie 17p/TP53-mutatie, deletie 11q en/of ongemuteerd IGHV.
Figuur 10: Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1112-CA bij
eindanalyse met 65 maanden follow-up
Combinatietherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten die eerder behandeld waren voor CLL
werden verder beoordeeld in een gerandomiseerde, multicentrische, dubbelblinde fase III-studie met
IMBRUVICA in combinatie met BR versus placebo + BR (studie CLL3001). Patiënten (n = 578)
werden 1:1 gerandomiseerd naar ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag, of naar placebo in combinatie
met BR tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Alle patiënten kregen BR gedurende
maximaal zes 28-daagse cycli. De dosis bendamustine was 70 mg/m
2
als intraveneus infuus gedurende
30 minuten op de dagen 2 en 3 van cyclus 1, en op de dagen 1 en 2 van cyclus 2 tot 6, gedurende
maximaal 6 cycli. De dosis rituximab die werd gegeven was 375 mg/m
2
op dag 1 van de eerste cyclus,
en 500 mg/m
2
op dag 1 van cyclus 2 tot 6. Bij negentig patiënten gerandomiseerd naar placebo + BR
volgde cross-over naar IMBRUVICA na ziekteprogressie bevestigd door de IRC. De mediane leeftijd
was 64 jaar (bereik: 31 tot 86 jaar), 66% was man en 91% was blank. Op baseline hadden alle
patiënten een ECOG-performance status van 0 of 1. De mediane tijd vanaf diagnose was 6 jaar en het
mediane aantal eerdere behandelingen was 2 (bereik: 1 tot 11 behandelingen). Op baseline had 56%
van de patiënten ten minste één tumor van ≥ 5 cm, 26% had del11q.
Progressievrije overleving (PFS) werd beoordeeld door de IRC volgens de IWCLL-criteria.
Werkzaamheidsresultaten voor studie CLL3001 zijn weergegeven in tabel 15.
29
Tabel 15:
PFS
a
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met CLL (studie CLL3001)
IMBRUVICA + BR
placebo + BR
Eindpunt
N = 289
N = 289
Niet bereikt
13,3 (11,3; 13,9)
HR = 0,203 [95%-BI: 0,150, 0,276]
82,7
67,8
HR = 0,628 [95%-BI: 0,385, 1,024]
Mediaan (95%-BI), maanden
ORR
b
%
OS
c
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR =
hazard ratio;
ORR = algeheel responspercentage (overall
response rate);
OS = algehele overleving
(overall survival);
PFS = progressievrije overleving (progression
free survival)
a
Beoordeeld door de IRC.
b
Beoordeeld door de IRC, ORR (complete respons, complete respons met onvolledig beenmergherstel, nodulaire
partiële respons, partiële respons).
c
Mediane OS in beide armen niet bereikt.
WM
Monotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij WM (lymfoplasmacytair lymfoom met excretie
van IgM) werden geëvalueerd in een multicentrische, eenarmige open-labelstudie met 63 eerder
behandelde patiënten. De mediane leeftijd was 63 jaar (bereik: 44 tot 86 jaar), 76% was man en 95%
was blank. Alle patiënten hadden op baseline een ECOG-performancestatus van 0 of 1. De mediane
tijd sinds de diagnose was 74 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was 2 (bereik: 1
tot 11 behandelingen). Op baseline was de mediane IgM-waarde in serum 3,5 g/dl en 60% van de
patiënten had anemie (hemoglobine ≤ 11 g/dl of 6,8 mmol/l).
IMBRUVICA werd oraal toegediend in een dosis van 420 mg eenmaal per dag, tot ziekteprogressie of
tot onaanvaardbare toxiciteit. Het primaire eindpunt van deze studie was ORR, beoordeeld door de
onderzoeker. De ORR en DOR werden beoordeeld met gebruikmaking van criteria die zijn
overgenomen van de
Third International Workshop of WM.
De respons op IMBRUVICA is
weergegeven in tabel 16.
Tabel 16:
ORR en DOR bij patiënten met WM
Totaal (N = 63)
87,3
(76,5; 94,4)
14,3
55,6
17,5
NB (0,03+; 18,8+)
ORR (%)
95%-BI (%)
VGPR (%)
PR (%)
MR (%)
Mediane DOR in maanden (bereik)
BI = betrouwbaarheidsinterval; DOR = responsduur (duration
of response);
NB = niet bereikt; MR =
minor response;
PR = partiële respons; VGPR =
very good partial response;
ORR = MR+PR+VGPR
Mediane
on-study
follow-upduur = 14,8 maanden
De mediane tijd tot respons was 1,0 maand (bereik: 0,7-13,4 maanden).
De resultaten betreffende de werkzaamheid werden ook beoordeeld door een IRC; deze beoordeling
liet een ORR zien van 83%, met een VGPR-percentage van 11% en een PR-percentage van 51%.
Combinatietherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij WM werden verder onderzocht bij patiënten
met therapienaïeve of eerder behandelde WM in een gerandomiseerde, multicentrische, dubbelblinde
fase III-studie van IMBRUVICA in combinatie met rituximab versus placebo in combinatie met
rituximab (PCYC-1127-CA). Patiënten (n = 150) werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA
420 mg per dag ofwel placebo in combinatie met rituximab te ontvangen tot ziekteprogressie of
onacceptabele toxiciteit. Rituximab werd wekelijks toegediend in een dosis van 375 mg/m
2
gedurende
4 opeenvolgende weken (week 1-4), gevolgd door een tweede kuur van wekelijks rituximab gedurende
4 opeenvolgende weken (week 17-20).
30
De mediane leeftijd was 69 jaar (bereik 36 tot 89 jaar), 66% was man en 79% was blank. Bij
baseline
had 93% van de patiënten een ECOG-performancestatus van 0 of 1, en 7% van de patiënten had bij
baseline
een ECOG-performancestatus van 2. Vijfenveertig procent van de patiënten was
therapienaïef en 55% van de patiënten was eerder behandeld. De mediane tijd sinds de diagnose was
52,6 maanden (therapienaïeve patiënten = 6,5 maanden en eerder behandelde
patiënten = 94,3 maanden). Onder de eerder behandelde patiënten was het mediane aantal eerdere
behandelingen 2 (bereik 1 tot 6 behandelingen). Bij
baseline
was de mediane waarde voor serum-IgM
3,2 g/dl (bereik 0,6 tot 8,3 g/dl), 63% van de patiënten was anemisch (hemoglobine ≤ 11 g/dl of
6,8 mmol/l) en MYD88 L265P-mutaties waren aanwezig bij 77% van de patiënten, afwezig bij 13%
van de patiënten, en bij 9% van de patiënten kon de mutatiestatus niet bepaald worden.
Bij de primaire analyse, met een mediane follow-up van 26,5 maanden, was de door een IRC
beoordeelde PFS-hazard
ratio
0,20 [95%-BI (0,11; 0,38)]. De PFS-hazard
ratio’s
voor therapienaïeve
patiënten, eerder behandelde patiënten en patiënten met of zonder MYD88 L265P-mutaties waren
consistent met de PFS-hazard
ratio
voor de ITT-populatie.
Infusiegerelateerde reacties van graad 3 of 4 werden waargenomen bij 1% van de patiënten behandeld
met IMBRUVICA+rituximab en bij 16% van de patiënten behandeld met placebo+rituximab.
Opleving van de tumor in de vorm van toename van IgM trad op bij 8,0% van de proefpersonen in de
IMBRUVICA+rituximab-arm en bij 46,7% van de proefpersonen in de placebo+rituximab-arm.
Eindanalyse bij 63 maanden follow-up
De werkzaamheidsresultaten zoals beoordeeld door een IRC op het moment van de eindanalyse van
studie PCYC-1127-CA, met een algehele follow-up van 63 maanden, zijn weergegeven in tabel 17. De
Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 11. De PFS-hazard
ratio’s
voor
therapienaïeve patiënten (0,31 [95%-BI (0,14; 0,69)]) en eerder behandelde patiënten
(0,22 [95%-BI (0,11; 0,43)]) waren consistent met de PFS-hazard
ratio
voor de ITT-populatie.
Tabel 17:
Werkzaamheidsresultaten in studie PCYC-1127-CA (eindanalyse*)
IMBRUVICA + R
Placebo + R
Eindpunt
N=75
N=75
a,b
Progressievrije overleving
Aantal (%) voorvallen
22 (29)
50 (67)
Mediaan (95%-BI), maanden
Niet bereikt
20,3 (13,0; 27,6)
HR (95%-BI)
0,25 (0,15; 0,42)
P-waarde
<0,0001
Tijd tot volgende behandeling
Mediaan (95%-BI), maanden
Niet bereikt
18,1 (11,1; 33,1)
HR (95%-BI)
0,1 (0,05; 0,21)
Beste algehele respons (%)
CR
1,3
1,3
VGPR
29,3
4,0
PR
45,3
25,3
MR
16,0
13,3
Algeheel responspercentage (CR,
VGPR, PR, MR)
c
(%)
69 (92,0)
33 (44,0)
Mediane duur van de algehele
Niet bereikt (2,7; 58,9+)
27,6 (1,9; 55,9+)
respons, maanden (bereik)
Responspercentage (CR, VGPR,
PR)
c,d
(%)
57 (76,0)
23 (30,7)
Mediane duur van de respons,
Niet bereikt (1,9+; 58,9+)
Niet bereikt (4,6; 49,7+)
maanden (bereik)
Percentage aanhoudende
77,3
42,7
c,e
verbetering in hemoglobine (%)
31
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; HR =
hazard ratio;
MR =
minor response;
PR = partiële respons;
R = Rituximab; VGPR =
very good partial response
*
Mediane
on-study
follow-upduur = 49,7 maanden.
a
Beoordeeld door IRC.
b
Schattingen van de 4-jaars PFS waren 70,6% [95%-BI (58,1; 80,0)] in de IMBRUVICA + R-arm versus 25,3% [95%-
BI (15,3; 36,6)] in de placebo + R-arm.
c
p-waarde geassocieerd met responspercentage was < 0,0001.
d
Het responspercentage was bij therapienaïeve patiënten 76% in de IMBRUVICA + R-arm en 41% in de placebo + R-
arm. Bij eerder behandelde patiënten was dit respectievelijk 76% en 22%.
e
Gedefinieerd als een toename van ≥ 2 g/dl t.o.v.
baseline,
ongeacht de waarde op
baseline,
of een toename tot
> 11 g/dl met een verbetering van ≥ 0,5 g/dl als de
baseline-waarde
≤ 11 g/dl was.
Figuur 11: Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1127-CA
(eindanalyse)
Studie PCYC-1127-CA had een afzonderlijke monotherapie-arm met 31 patiënten met eerder
behandelde WM, bij wie eerdere rituximabbevattende therapie had gefaald en die IMBRUVICA-
monotherapie ontvingen. De mediane leeftijd was 67 jaar (bereik 47 tot 90 jaar). Eenentachtig procent
van de patiënten had bij
baseline
een ECOG-performancestatus van 0 of 1 en 19% had een
baseline-ECOG-performancestatus
van 2. Het mediane aantal eerdere behandelingen was 4
(bereik 1 tot 7 behandelingen). Met een algehele follow-up van 61 maanden, was het
responspercentage, door de IRC beoordeeld, in de monotherapie-arm van studie PCYC-1127-CA 77%
(0% CR, 29% VGPR, 48% PR). De mediane duur van de respons was 33 maanden (bereik 2,4 tot
60,2+ maanden). Het algehele responspercentage door de IRC waargenomen in de monotherapie-arm
was 87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR). De mediane duur van algehele respons was
39 maanden (bereik 2,07 tot 60,2+ maanden).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met IMBRUVICA in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met MCL, CLL en lymfoplasmacytair lymfoom (LPL) (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
32
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Ibrutinib wordt na orale toediening snel geabsorbeerd, met een mediane T
max
van 1 tot 2 uur. De
absolute biologische beschikbaarheid in nuchtere toestand (n=8) was 2,9% (90%-BI = 2,1 - 3,9) en
verdubbelde bij combinatie met een maaltijd. De farmacokinetiek van ibrutinib verschilt niet
significant tussen patiënten met verschillende typen B-celmaligniteiten. De blootstelling aan ibrutinib
wordt hoger bij doses tot 840 mg. De
steady state
AUC die bij patiënten met 560 mg werd
waargenomen is (gemiddelde ± standaarddeviatie) 953 ± 705 ng.uur/ml. Toediening van ibrutinib in
nuchtere toestand resulteerde in ongeveer 60% van de blootstelling (AUC
last
) ten opzichte van ofwel
30 minuten voor ofwel 30 minuten na (gevoede toestand) of 2 uur na een vetrijk ontbijt.
Ibrutinib heeft een pH-afhankelijke oplosbaarheid, met een lagere oplosbaarheid bij een hogere pH.
Bij gezonde proefpersonen die in nuchtere toestand een enkelvoudige dosis van 560 mg ibrutinib
kregen toegediend nadat ze gedurende 5 dagen eenmaal daags 40 mg omeprazol hadden ingenomen,
waren de ratio’s van de geometrische gemiddelden (90% BI) ten opzichte van ibrutinib alleen 83%
(68-102%), 92% (78-110%) en 38% (26-53%) voor respectievelijk de AUC
0-24
, AUC
last
en C
max
.
Distributie
In vitro
bedroeg de reversibele binding van ibrutinib aan menselijk plasma-eiwit 97,3%, onafhankelijk
van de concentratie in het bereik van 50 tot 1.000 ng/ml. Het schijnbare verdelingsvolume in de
steady
state
(V
d, ss
/F) was ongeveer 10.000 liter.
Metabolisme
Ibrutinib wordt hoofzakelijk omgezet door CYP3A4, waarbij een dihydrodiolmetaboliet wordt
geproduceerd met een remmende activiteit op BTK die ongeveer 15 maal zo laag is als die van
ibrutinib zelf. De betrokkenheid van CYP2D6 bij het metabolisme van ibrutinib blijkt minimaal te
zijn.
Daarom zijn er geen voorzorgsmaatregelen noodzakelijk bij patiënten met verschillende
CYP2D6-genotypes.
Eliminatie
De schijnbare klaring (CL/F) is ongeveer 1.000 liter per uur. De halfwaardetijd van ibrutinib is 4 tot
13 uur.
Na een eenmalige orale toediening van radioactief gelabeld [
14
C]-ibrutinib aan gezonde personen werd
ongeveer 90% van de radioactiviteit binnen 168 uur uitgescheiden, waarbij het grootste deel (80%)
werd uitgescheiden met de feces en < 10% in de urine. Onveranderd ibrutinib was verantwoordelijk
voor ongeveer 1% van het radioactief gelabelde uitscheidingsproduct in de feces en werd niet
teruggevonden in de urine.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Populatiefarmacokinetiek gaf aan dat leeftijd de klaring van ibrutinib uit de circulatie niet significant
beïnvloedt.
Pediatrische patiënten
Er werden geen farmacokinetische studies met IMBRUVICA verricht bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Geslacht
Populatiefarmacokinetische gegevens gaven aan dat geslacht de klaring van ibrutinib uit de circulatie
niet significant beïnvloedt.
33
Ras
Er zijn onvoldoende gegevens om het eventuele effect van ras op de farmacokinetiek van ibrutinib te
beoordelen.
Lichaamsgewicht
Populatiefarmacokinetische gegevens gaven aan dat het lichaamsgewicht (bereik: 41-146 kg;
gemiddelde [SD]: 83 [19 kg]) een verwaarloosbaar effect had op de klaring van ibrutinib uit de
circulatie.
Nierinsufficiëntie
Ibrutinib wordt slechts minimaal via de nieren geklaard; de uitscheiding van metabolieten met de urine
is < 10% van de dosis. Er zijn tot op heden geen specifieke studies verricht bij personen met
nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of
dialysepatiënten (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Ibrutinib wordt omgezet in de lever. Een leverinsufficiëntiestudie werd uitgevoerd bij patiënten zonder
kanker, die in nuchtere toestand een eenmalige dosis van 140 mg van het geneesmiddel kregen
toegediend. Het effect van de verminderde leverfunctie varieerde aanzienlijk tussen individuen maar
gemiddeld werd een 2,7-, 8,2- en 9,8-voudige toename van de blootstelling aan ibrutinib (AUC
last
)
waargenomen bij personen met respectievelijk lichte (n = 6, Child-Pugh klasse A), matig ernstige
(n=10, Child-Pugh klasse B) en ernstige leverinsufficiëntie (n = 8, Child-Pugh klasse C). De vrije
ibrutinibfractie nam ook toe met de mate van insufficiëntie, met respectievelijk 3,0; 3,8 en 4,8% bij
personen met lichte, matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie, tegenover 3,3% in het plasma van
gepaarde gezonde controles in deze studie. De overeenkomstige toename in blootstelling aan
ongebonden ibrutinib (AUC
unbound, last
) wordt geschat 4,1-, 9,8- en 13-voudig te zijn bij personen met
respectievelijk lichte, matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Gelijktijdige toediening met transportsubstraten/-remmers
In vitro-studies
gaven aanwijzingen dat ibrutinib geen substraat is van P-gp, noch van andere
belangrijke transporters, met uitzondering van OCT2. De dihydrodiolmetaboliet en andere
metabolieten zijn P-gp-substraten. Ibrutinib is
in vitro
een remmer van P-gp en van BCRP (zie
rubriek 4.5).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De volgende ongewenste effecten werden gezien in studies van 13 weken bij ratten en honden. Er
werd aangetoond dat ibrutinib gastro-intestinale effecten induceerde (zachte feces/diarree en/of
ontsteking) en lymfoïde depletie bij ratten en honden met in beide diersoorten een
No Observed
Adverse Effect Level
(NOAEL) van 30 mg/kg/dag. Gebaseerd op gemiddelde blootstelling (AUC) bij
de klinische dosis van 560 mg/dag, waren de AUC-ratio’s bij de NOAEL respectievelijk 2,6 en 21 bij
mannelijke en vrouwelijke ratten; en 0,4 en 1,8 bij mannelijke en vrouwelijke honden. De
Lowest
Observed Effect Level
(LOEL) (60 mg/kg/dag) marges waren bij de mannetjeshonden 3,6 maal en bij
vrouwtjeshonden 2,3 maal verhoogd. Bij ratten werd een matig ernstige atrofie van de kliercellen in de
pancreas (beschouwd als ongewenst) waargenomen bij doses van ≥ 100 mg/kg bij mannelijke ratten
(2,6-voudige verhoging van de AUC-blootstellingsmarge) en deze werd niet waargenomen bij
vrouwelijke ratten bij doses tot maximaal 300 mg/kg/dag (21,3-voudige verhoging van de
AUC-blootstellingsmarge). Bij vrouwtjesratten die > 100 mg/kg/dag kregen (20,3-voudige verhoging
van de AUC-blootstellingsmarge) werd een lichte afname gezien van trabeculair en corticaal bot. Alle
bevindingen op het maag-darmkanaal, lymfoïd weefsel en bot herstelden na een herstelperiode van
6 tot 13 weken. De bevindingen in de pancreas herstelden gedeeltelijk tijdens vergelijkbare
herstelperiodes.
Er zijn geen toxiciteitsstudies uitgevoerd bij juveniele dieren.
34
Carcinogeniteit/genotoxiciteit
Ibrutinib was niet carcinogeen in een 6 maanden durende studie bij transgene (Tg.rasH2) muizen bij
orale doses tot 2.000 mg/kg/dag met een blootstellingsmarge van ongeveer 23 (mannetjes) tot
37 (vrouwtjes) keer de AUC van ibrutinib bij mensen bij een dagelijkse dosis van 560 mg.
Ibrutinib heeft geen genotoxische eigenschappen in testen met bacteriën, zoogdiercellen of muizen.
Reproductietoxiciteit
Bij zwangere ratten werd ibrutinib in een dosis van 80 mg/kg/dag geassocieerd met een verhoogd
post-implantatieverlies en een verhoogd aantal malformaties van de viscera (hart en grootste
bloedvaten) en skeletvariaties bij een blootstellingsmarge die 14 maal hoger was dan de AUC bij
patiënten bij een dagelijkse dosis van 560 mg. In een dosis van ≥ 40 mg/kg/dag werd ibrutinib
geassocieerd met verlaagde foetale gewichten (AUC-ratio van ≥ 5,6 ten opzichte van de dagelijkse
dosis van 560 mg bij patiënten). Bijgevolg was de foetale NOAEL 10 mg/kg/dag (ongeveer 1,3 maal
de AUC van ibrutinib bij een dosis van 560 mg per dag) (zie rubriek 4.6).
Bij zwangere konijnen werd ibrutinib in een dosis van 15 mg/kg/dag of hoger geassocieerd met
skeletafwijkingen (gefuseerde sternebrae) en ibrutinib in een dosis van 45 mg/kg/dag werd
geassocieerd met verhoogd post-implantatieverlies. Ibrutinib veroorzaakte malformaties bij konijnen
in een dosis van 15 mg/kg/dag (ongeveer 2,0 maal de blootstelling (AUC) bij patiënten met MCL aan
wie ibrutinib 560 mg per dag werd toegediend en 2,8 maal de blootstelling bij patiënten met CLL of
WM die ibrutinib ontvingen in een dosis van 420 mg per dag). Bijgevolg was de foetale NOAEL
5 mg/kg/dag (ongeveer 0,7 maal de AUC van ibrutinib in een dosis van 560 mg per dag) (zie
rubriek 4.6).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of de reproductieve capaciteiten bij
mannelijke of vrouwelijke ratten tot en met de maximale geteste dosis, 100 mg/kg/dag (HED
16 mg/kg/dag).
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud
Croscarmellosenatrium
Magnesiumstearaat
Microkristallijne cellulose
Natriumlaurylsulfaat (E487)
Capsule-omhulsel
Gelatine
Titaniumdioxide (E171)
Printinkt
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol (E1520)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
Houdbaarheid
35
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flessen met een kindveilige polypropyleen sluiting.
Elke doos bevat één fles met 90 of 120 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/001 (90 harde capsules)
EU/1/14/945/002 (120 harde capsules)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 oktober 2014
Datum van laatste verlenging: 25 juni 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
36
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg ibrutinib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke filmomhulde tablet van 140 mg bevat 28 mg lactosemonohydraat.
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 280 mg ibrutinib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke filmomhulde tablet van 280 mg bevat 56 mg lactosemonohydraat.
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 420 mg ibrutinib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke filmomhulde tablet van 420 mg bevat 84 mg lactosemonohydraat.
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 560 mg ibrutinib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke filmomhulde tablet van 560 mg bevat 112 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
Geelgroene tot groene ronde tabletten (9 mm), waarop aan de ene kant ‘ibr’ en aan de andere kant
‘140’ is aangegeven.
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
Paarse langwerpige tabletten (15 mm lang en 7 mm breed), waarop aan de ene kant ‘ibr’ en aan de
andere kant ‘280’ is aangegeven.
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
Geelgroene tot groene langwerpige tabletten (17,5 mm lang en 7,4 mm breed), waarop aan de ene kant
‘ibr’ en aan de andere kant ‘420’ is aangegeven.
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
Gele tot oranje langwerpige tabletten (19 mm lang en 8,1 mm breed), waarop aan de ene kant ‘ibr’ en
aan de andere kant ‘560’ is aangegeven.
37
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
IMBRUVICA is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom (MCL).
IMBRUVICA is als monotherapie of in combinatie met rituximab of obinutuzumab of venetoclax
geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL)
die niet eerder zijn behandeld (zie rubriek 5.1).
IMBRUVICA is als monotherapie of in combinatie met bendamustine en rituximab (BR) geïndiceerd
voor de behandeling van volwassen patiënten met CLL die ten minste één eerdere behandeling hebben
gehad.
IMBRUVICA is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
Waldenströms macroglobulinemie (WM) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als
eerstelijnsbehandeling bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is. IMBRUVICA is
in combinatie met rituximab geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met WM.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Een behandeling met dit geneesmiddel dient te worden ingesteld door en uitgevoerd onder supervisie
van een arts die ervaren is in het gebruik van oncolytische geneesmiddelen.
Dosering
MCL
De aanbevolen dosis voor de behandeling van MCL is 560 mg eenmaal daags.
CLL en WM
De aanbevolen dosis voor de behandeling van CLL en WM, zowel als monotherapie als in
combinatietherapie, is 420 mg eenmaal daags (voor details over de combinatietherapieën zie
rubriek 5.1).
De behandeling met IMBRUVICA dient te worden voortgezet tot de ziekte progressief wordt of tot de
behandeling niet langer door de patiënt wordt verdragen. In combinatie met venetoclax voor de
behandeling van CLL dient IMBRUVICA te worden toegediend als monotherapie gedurende 3 cycli
(1 cyclus is 28 dagen), gevolgd door 12 cycli IMBRUVICA plus venetoclax. Zie de Samenvatting van
de Productkenmerken (SmPC) van venetoclax voor de volledige informatie over de dosering van
venetoclax.
Als IMBRUVICA wordt toegediend in combinatie met een anti-CD20-behandeling, wordt het
aanbevolen om IMBRUVICA vóór de anti-CD20-behandeling toe te dienen als beide op dezelfde dag
worden gegeven.
Dosisaanpassingen
Matige en sterke CYP3A4-remmers veroorzaken verhoogde blootstelling aan ibrutinib (zie
rubrieken 4.4 en 4.5).
De dosis van ibrutinib dient te worden verlaagd tot 280 mg eenmaal daags bij gelijktijdig gebruik met
matige CYP3A4-remmers.
De dosis van ibrutinib dient te worden verlaagd tot 140 mg eenmaal daags of gedurende maximaal
7 dagen te worden onderbroken bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-remmers.
38
De behandeling met IMBRUVICA dient te worden onderbroken bij iedere nieuwe of verergerende
niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger, neutropenie van graad 3 of hoger met infectie of
koorts, of graad 4 hematologische toxiciteit. Nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot
graad 1 of tot aan het beginniveau (herstel), kan de behandeling met IMBRUVICA worden hervat met
de begindosis. Als de toxiciteit opnieuw optreedt, dient de eenmaaldaagse dosis te worden verminderd
met 140 mg. Een tweede dosisverlaging met 140 mg kan zo nodig worden overwogen. Als deze
toxiciteit na twee dosisverlagingen aanwezig blijft of terugkeert, stop dan met dit geneesmiddel.
De aanbevolen dosisaanpassingen staan hieronder beschreven:
Aantal keer
optreden van
toxiciteit
Eerste
Tweede
Derde
Vierde
Aanpassing van de dosis bij MCL na
herstel
begin opnieuw met 560 mg per dag
begin opnieuw met 420 mg per dag
begin opnieuw met 280 mg per dag
stop met IMBRUVICA
Aanpassing van de dosis bij
CLL/WM na herstel
begin opnieuw met 420 mg per dag
begin opnieuw met 280 mg per dag
begin opnieuw met 140 mg per dag
stop met IMBRUVICA
Gemiste dosis
Als een dosis niet op de geplande tijd is ingenomen, kan deze zo snel mogelijk op dezelfde dag
worden ingenomen. De volgende dag gaat men dan weer naar het normale schema. De patiënt mag
geen extra tabletten nemen om de gemiste dosis in te halen.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Er is geen specifieke dosisaanpassing vereist voor oudere patiënten (leeftijd ≥ 65 jaar).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen specifieke klinische studies uitgevoerd bij patiënten met nierinsufficiëntie. In de klinische
studies met IMBRUVICA zijn patiënten met lichte of matig ernstige nierinsufficiëntie behandeld. Er is
geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met lichte of matig ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring hoger dan 30 ml/min). De hydratatie dient op peil te worden gehouden en de
serumcreatininewaarden dienen regelmatig te worden gecontroleerd. Dien IMBRUVICA alleen toe
aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) als de voordelen opwegen
tegen de risico’s en controleer de patiënten nauwlettend op toxiciteitsverschijnselen. Er zijn geen
gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of dialysepatiënten (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Ibrutinib wordt gemetaboliseerd door de lever. In een leverinsufficiëntiestudie lieten gegevens een
verhoogde blootstelling aan ibrutinib zien (zie rubriek 5.2). Voor patiënten met een lichte
leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A), is de aanbevolen dosis 280 mg per dag. Voor patiënten met
een matig ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), is de aanbevolen dosis 140 mg per dag.
Controleer patiënten op toxiciteitsverschijnselen door IMBRUVICA en volg zo nodig de richtlijnen
voor dosisaanpassing. Toediening van IMBRUVICA aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie
(Child-Pugh klasse C) wordt niet aangeraden.
Ernstige hartziekte
Patiënten met ernstige cardiovasculaire ziekten werden uitgesloten van de klinische studies met
IMBRUVICA.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van
0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
IMBRUVICA moet eenmaal daags, steeds op ongeveer hetzelfde tijdstip, oraal worden ingenomen
met een glas water. De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met water en mogen niet
39
worden gebroken en er mag niet op worden gekauwd. IMBRUVICA mag niet worden ingenomen met
grapefruit-/pompelmoessap of zure sinaasappels (pomerans) (zie rubriek 4.5).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Het gebruik van middelen die sint-janskruid bevatten is gecontra-indiceerd bij patiënten die behandeld
worden met IMBRUVICA.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloedingsgerelateerde voorvallen
Bij patiënten die met IMBRUVICA waren behandeld, zijn meldingen geweest van bloedingen, zowel
met als zonder trombocytopenie. Hierbij waren kleine voorvallen van bloedingen zoals kneuzing,
epistaxis en petechiae; en grote voorvallen van bloedingen, enkele fataal, waaronder gastro-intestinale
bloeding, intracraniële hemorragie en hematurie.
Warfarine of andere vitamine K-antagonisten dienen niet gelijktijdig met IMBRUVICA te worden
toegediend.
Het gelijktijdig gebruik van ofwel anticoagulantia of plaatjesremmende geneesmiddelen
(plaatjesaggregatieremmers) met IMBRUVICA verhoogt het risico op ernstige bloedingen. Met
anticoagulantia werd een hoger risico op ernstige bloedingen vastgesteld dan met
plaatjesaggregatieremmers. Overweeg de risico’s en de voordelen van behandeling met
anticoagulantia of met plaatjesaggregatieremmers wanneer deze gelijktijdig met IMBRUVICA
worden toegediend. Controleer op klachten en symptomen van bloeding.
Supplementen zoals visolie en vitamine E-preparaten dienen vermeden te worden.
IMBRUVICA dient ten minste 3 tot 7 dagen voor en na een operatie te worden onderbroken,
afhankelijk van het type operatie en het bloedingsrisico.
Het mechanisme van aan bloeding gerelateerde voorvallen is niet helemaal duidelijk. Er is geen
onderzoek gedaan bij patiënten met congenitale hemorragische diathese.
Leukostase
Er zijn gevallen van leukostase gemeld bij patiënten behandeld met IMBRUVICA. Een groot aantal
circulerende lymfocyten (> 400.000/microliter) kan een verhoogd risico betekenen. Overweeg om
IMBRUVICA tijdelijk te stoppen. Patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden. Geef
ondersteunende zorg, inclusief hydratatie en/of cytoreductie (debulking), indien geïndiceerd.
Miltruptuur
Er zijn gevallen van miltruptuur gemeld na het stoppen met de behandeling met IMBRUVICA. De
ziektestatus en de grootte van de milt dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd (bijvoorbeeld met
klinisch onderzoek, echografie) wanneer de behandeling met IMBRUVICA wordt onderbroken of
gestopt. Patiënten die pijn ontwikkelen in de linker bovenbuik of aan de schouderpunt dienen te
worden geëvalueerd en een diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen.
Infecties
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA zijn infecties waargenomen (inclusief sepsis, neutropene
sepsis, en bacteriële, virale of schimmelinfecties). Enkele van deze infecties gingen gepaard met
ziekenhuisopname en overlijden. De meeste patiënten met fatale infecties hadden ook neutropenie.
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op koorts, afwijkende leverfunctietesten, neutropenie en
infecties en indien geïndiceerd dient een passende anti-infectieve therapie te worden ingesteld.
40
Overweeg profylaxe, in overeenstemming met de standaardzorg, bij patiënten met een verhoogd risico
op opportunistische infecties.
Er zijn gevallen gemeld van invasieve schimmelinfecties na het gebruik van ibrutinib, waaronder
gevallen van aspergillose, cryptokokkose en infecties met
Pneumocystis jiroveci.
Gemelde gevallen
van invasieve schimmelinfecties waren geassocieerd met dodelijke afloop.
Na gebruik van ibrutinib binnen de context van een eerdere of gelijktijdig toegepaste
immunosuppressieve therapie zijn er gevallen gemeld van progressieve multifocale
leuko-encefalopathie (PML), waaronder gevallen met een fatale afloop. Bij patiënten met nieuw
optredende of verslechterende neurologische, cognitieve of gedragsmatige klachten of symptomen
moeten artsen in de differentiële diagnose rekening houden met PML. Als PML wordt vermoed,
moeten de juiste diagnostische beoordelingen worden uitgevoerd en de behandeling opgeschort tot
PML is uitgesloten. In geval van enige twijfel dienen zowel verwijzing naar een neuroloog als
passende diagnostische bepalingen voor PML, inclusief een MRI-scan bij voorkeur met contrast,
testen van de cerebrospinale vloeistof (CSF) op JC viraal DNA en herhaalde neurologische
onderzoeken te worden overwogen.
Voorvallen met betrekking tot de lever
Gevallen van hepatotoxiciteit, reactivatie van hepatitis B en gevallen van hepatitis E, mogelijk
chronisch, traden op bij patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld. Leverfalen, waaronder
fatale gevallen, is opgetreden bij patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld. De leverfunctie
en de virale hepatitis-status dienen beoordeeld te worden voordat de behandeling met IMBRUVICA
wordt ingesteld. Patiënten dienen tijdens de behandeling periodiek te worden gemonitord op
veranderingen in leverfunctieparameters. Wanneer klinisch geïndiceerd dienen
viral load-
en
serologische testen voor infectieuze hepatitis te worden uitgevoerd volgens de lokale medische
richtlijnen. Overweeg een consultatie met een hepatoloog voor de behandeling van patiënten bij wie
voorvallen met betrekking tot de lever zijn vastgesteld.
Cytopenieën
Optredend tijdens de behandeling zijn graad 3- of 4-cytopenieën (neutropenie, trombocytopenie en
anemie) gemeld bij patiënten behandeld met IMBRUVICA. Voer elke maand een complete
bloedtelling uit.
Interstitiële longziekte (ILD)
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA zijn gevallen van ILD gemeld. Monitor patiënten op
longklachten die kunnen duiden op ILD. Stop met IMBRUVICA en behandel ILD op de juiste wijze
als er zich symptomen ontwikkelen. Overweeg de risico’s en voordelen van behandeling met
IMBRUVICA en volg de richtlijnen voor dosisaanpassing als de symptomen aanhouden.
Hartaritmieën en hartfalen
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA hebben zich fatale en ernstige hartaritmieën en hartfalen
voorgedaan. Patiënten met een gevorderde leeftijd, met een
Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)-performancestatus ≥ 2 of met cardiale comorbiditeiten kunnen een groter risico hebben op
voorvallen, waaronder plotselinge fatale cardiale voorvallen. Atriumfibrilleren, atriumflutter,
ventriculaire tachyaritmie en hartfalen zijn gemeld, in het bijzonder bij patiënten met acute infecties of
cardiale risicofactoren, waaronder hypertensie, diabetes mellitus en een voorgeschiedenis van
hartaritmie.
Voordat met IMBRUVICA wordt begonnen, dient een passende klinische beoordeling van de cardiale
voorgeschiedenis en de hartfunctie te worden uitgevoerd. Patiënten dienen tijdens de behandeling
nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van klinische achteruitgang van de hartfunctie en
klinisch te worden behandeld. Overweeg voor patiënten bij wie er zorgen zijn over het cardiovasculair
functioneren verder onderzoek (bijv. ECG, echocardiogram), indien aangewezen.
41
Beoordeel bij patiënten met relevante risicofactoren voor cardiale voorvallen de verhouding tussen
voordelen en risico’s zorgvuldig voordat de behandeling met IMBRUVICA wordt ingesteld;
alternatieve behandeling kan worden overwogen.
Bij patiënten die klachten en/of symptomen ontwikkelen van ventriculaire tachyaritmie dient
IMBRUVICA tijdelijk gestaakt te worden en dient een grondige evaluatie van de verhouding tussen
klinische voordelen en risico’s plaats te vinden alvorens de behandeling eventueel te hervatten.
Bij patiënten met reeds bestaand atriumfibrilleren die behandeling met anticoagulantia nodig hebben,
moeten alternatieve behandelopties voor IMBRUVICA worden overwogen. Bij patiënten die
atriumfibrilleren ontwikkelen tijdens de behandeling met IMBRUVICA, moet het risico op
trombo-embolische ziekten grondig worden beoordeeld. Bij patiënten met een hoog risico en bij wie
alternatieven voor IMBRUVICA niet geschikt zijn, moet een streng gecontroleerde behandeling met
anticoagulantia worden overwogen.
Patiënten dienen tijdens behandeling met IMBRUVICA te worden gecontroleerd op klachten en
symptomen van hartfalen. In enkele van deze gevallen verdween of verbeterde het hartfalen na
stopzetten of dosisvermindering van IMBRUVICA.
Cerebrovasculaire accidenten
Gevallen van cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval en ischemische beroerte
inclusief dodelijke afloop zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met IMBRUVICA, met en
zonder gelijktijdige atriumfibrillatie en/of hypertensie. Onder de gevallen waarbij een latentie werd
gemeld tussen het begin van de behandeling met IMBRUVICA en het begin van ischemische
aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, bedroeg deze in de meeste gevallen enkele maanden
(meer dan 1 maand in 78% en meer dan 6 maanden in 44% van de gevallen), hetgeen de noodzaak van
regelmatige monitoring van patiënten benadrukt (zie rubriek 4.4 Hartaritmie en hypertensie en rubriek
4.8).
Tumorlysissyndroom
Bij behandeling met IMBRUVICA is melding gemaakt van het tumorlysissyndroom (TLS). Patiënten
met een hoge tumorlast voorafgaand aan de behandeling hebben een verhoogd risico op het
tumorlysissyndroom. Volg patiënten nauwgezet op en neem geschikte voorzorgsmaatregelen.
Niet-melanome huidkanker
In
gepoolde
vergelijkende, gerandomiseerde fase III-studies werden gevallen van niet-melanome
huidkanker vaker gemeld bij patiënten die werden behandeld met IMBRUVICA dan bij patiënten die
werden behandeld met vergelijkende middelen. Monitor patiënten op het optreden van niet-melanome
huidkanker.
Hypertensie
Hypertensie is voorgekomen bij patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die met IMBRUVICA worden behandeld, dient de bloeddruk regelmatig gecontroleerd te
worden en antihypertensieve therapie te worden ingesteld of aangepast gedurende de behandeling met
IMBRUVICA zoals aangewezen.
Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)
Er zijn gevallen van HLH gemeld (waaronder fatale gevallen) bij patiënten die waren behandeld met
IMBRUVICA. HLH is een levensbedreigend syndroom van pathologische immuunactivering,
gekenmerkt door klinische klachten en symptomen van extreme systemische ontsteking. HLH wordt
gekenmerkt door koorts, hepatosplenomegalie, hypertriglyceridemie, hoog serumferritine en
cytopenieën. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de symptomen van HLH. Patiënten die
vroege manifestaties van pathologische immuunactivering ontwikkelen, dienen onmiddellijk te
worden geëvalueerd, en een diagnose van HLH dient te worden overwogen.
42
Interacties met geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van sterke of matige CYP3A4-remmers met IMBRUVICA kan leiden tot
verhoogde blootstelling aan ibrutinib en bijgevolg tot een hoger risico op toxiciteit. Daarentegen kan
gelijktijdige toediening met CYP3A4-inducerende middelen leiden tot verminderde blootstelling aan
IMBRUVICA en bijgevolg tot een risico op gebrek aan werkzaamheid. Daarom dient gelijktijdige
toediening van IMBRUVICA met sterke CYP3A4-remmende en sterke of matige
CYP3A4-inducerende middelen waar mogelijk te worden vermeden en dient gelijktijdige toediening
alleen te worden overwogen wanneer de mogelijke voordelen duidelijk opwegen tegen de mogelijke
risico’s. Indien een CYP3A4-remmer moet worden gebruikt, dienen patiënten nauwlettend te worden
gecontroleerd op toxiciteitsverschijnselen door IMBRUVICA (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Als een
CYP3A4-inducerend middel moet worden gebruikt, controleer de patiënten dan nauwlettend op
verschijnselen van gebrek aan werkzaamheid van IMBRUVICA.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken
zolang ze IMBRUVICA innemen (zie rubriek 4.6).
Hulpstoffen met bekend effect
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of
glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Elke filmomhulde tablet bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ibrutinib wordt hoofdzakelijk omgezet door het cytochroom P450-enzym 3A4 (CYP3A4).
Middelen die de plasmaconcentraties van ibrutinib kunnen verhogen
Gelijktijdig gebruik van IMBRUVICA en geneesmiddelen die CYP3A4 sterk of matig remmen,
kunnen de blootstelling aan ibrutinib verhogen en sterke CYP3A4-remmers dienen te worden
vermeden.
Sterke CYP3A4-remmers
Gelijktijdige toediening van ketoconazol, een zeer sterke CYP3A4-remmer, aan 18 nuchtere gezonde
personen, verhoogde de blootstelling (C
max
en AUC) aan ibrutinib respectievelijk 29- en 24-voudig.
Simulaties onder nuchtere condities suggereerden dat de sterke CYP3A4-remmer claritromycine de
AUC van ibrutinib met een factor 14 kan verhogen. Bij patiënten met B-cel-maligniteiten die
IMBRUVICA met voedsel innamen, verhoogde gelijktijdige toediening van de sterke CYP3A4-
remmer voriconazol de C
max
met een factor 6,7 en de AUC met een factor 5,7. Sterke
CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
claritromycine, telitromycine, itraconazol, nefazodon, cobicistat, voriconazol en posaconazol) dienen
te worden vermeden. Als het voordeel opweegt tegen het risico en het nodig is een sterke CYP3A4-
remmer te gebruiken, verlaag dan de IMBRUVICA-dosis tot 140 mg voor de duur van het gebruik van
de remmer of schort IMBRUVICA tijdelijk op (gedurende 7 dagen of minder). Controleer de patiënt
nauwlettend op toxiciteit en volg zo nodig de richtlijnen voor dosisaanpassing (zie rubrieken 4.2 en
4.4).
Matige CYP3A4-remmers
Bij patiënten met B-cel-maligniteiten die IMBRUVICA met voedsel innamen, verhoogde gelijktijdige
toediening van de CYP3A4-remmer erytromycine de C
max
met een factor 3,4 en de AUC met een
factor 3,0. Als een matige CYP3A4-remmer (bijvoorbeeld fluconazol, erytromycine, amprenavir,
aprepitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil,
amiodaron en dronedaron) geïndiceerd is, verlaag de IMBRUVICA-dosis dan tot 280 mg voor de duur
van het gebruik van de remmer. Controleer de patiënt nauwlettend op toxiciteit en volg zo nodig de
richtlijnen voor dosisaanpassing (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
43
Lichte CYP3A4-remmers
Simulaties onder nuchtere condities suggereerden dat de lichte CYP3A4-remmers azitromycine en
fluvoxamine de AUC van ibrutinib < 2-voudig kunnen verhogen. Bij combinatie met lichte remmers is
geen dosisaanpassing vereist. Controleer de patiënt nauwlettend op toxiciteit en volg zo nodig de
richtlijnen voor dosisaanpassing.
Gelijktijdige toediening van grapefruit-/pompelmoessap, dat CYP3A4-remmers bevat, bij
acht gezonde personen, verhoogde de blootstelling (C
max
en AUC) van ibrutinib met respectievelijk
ongeveer een factor 4 en 2. Grapefruit/pompelmoes en zure sinaasappels (pomerans) dienen tijdens
behandeling met IMBRUVICA te worden vermeden, aangezien deze vruchten matige
CYP3A4-remmers bevatten (zie rubriek 4.2).
Middelen die de plasmaconcentraties van ibrutinib kunnen verlagen
Toediening van IMBRUVICA met middelen die CYP3A4 induceren, kan de plasmaconcentraties van
ibrutinib verlagen.
Gelijktijdige toediening van rifampicine, een sterk CYP3A4-inducerend middel, aan 18 nuchtere
gezonde personen, verminderde de blootstelling (C
max
en AUC) aan ibrutinib respectievelijk met 92 en
90%. Vermijd gelijktijdige toediening van sterk of matig CYP3A4-inducerende middelen
(bijvoorbeeld carbamazepine, rifampicine, fenytoïne). Middelen die sint-janskruid bevatten, zijn
gecontra-indiceerd tijdens behandeling met IMBRUVICA, aangezien deze de werkzaamheid kunnen
verminderen. Overweeg andere middelen met minder inducerende activiteit op CYP3A4. Als het
voordeel opweegt tegen het risico en een sterk of matig CYP3A4-inducerend middel gebruikt moet
worden, controleer de patiënt dan nauwlettend op gebrek aan werkzaamheid (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Mild inducerende middelen kunnen gelijktijdig met IMBRUVICA worden gebruikt maar patiënten
dienen te worden gecontroleerd op mogelijk verlies van werkzaamheid.
Ibrutinib heeft een pH-afhankelijke oplosbaarheid, met een lagere oplosbaarheid bij een hogere pH.
Een lagere C
max
is waargenomen bij gezonde proefpersonen die in nuchtere toestand een enkelvoudige
dosis van 560 mg ibrutinib kregen toegediend nadat ze gedurende 5 dagen eenmaal daags 40 mg
omeprazol hadden ingenomen (zie rubriek 5.2). Het is niet aangetoond dat de lagere C
max
van klinisch
belang zou zijn, en geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen (bijv. protonpompremmers), zijn
zonder beperkingen gebruikt in de klinische registratiestudies.
Middelen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen door ibrutinib
Ibrutinib is
in vitro
een remmer van P-gp en van
breast cancer resistance protein
(BCRP). Aangezien
er over deze interactie geen klinische gegevens beschikbaar zijn, kan het niet worden uitgesloten dat
ibrutinib na een therapeutische dosis intestinaal P-gp en BCRP zou kunnen remmen. Om een
eventuele interactie in het maagdarmkanaal tot een minimum te beperken, dienen oraal toegediende
substraten van P-gp of BCRP met een smalle therapeutische marge, zoals digoxine of methotrexaat,
ten minste 6 uur voor of na IMBRUVICA te worden ingenomen. Ibrutinib kan ook BCRP in de lever
remmen en de blootstelling aan geneesmiddelen die BCRP-gemedieerde hepatische efflux ondergaan,
zoals rosuvastatine, verhogen.
In studies met ibrutinib (420 mg) in combinatie met venetoclax (400 mg) bij patiënten met CLL werd
een verhoging waargenomen in de blootstelling aan venetoclax (ongeveer 1,8-voudig op basis van de
AUC) in vergelijking met gegevens over venetoclax monotherapie.
In een geneesmiddelinteractiestudie bij patiënten met B-cel-maligniteiten had een eenmalige dosis van
560 mg ibrutinib geen betekenisvol klinisch effect op de blootstelling aan het CYP3A4-substraat
midazolam. In dezelfde studie had een behandeling gedurende 2 weken met ibrutinib 560 mg per dag
geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van orale anticonceptiemiddelen (ethinylestradiol
en levonorgestrel), het CYP3A4-substraat midazolam of het CYP2B6-substraat bupropion.
44
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij vrouwen
Op basis van bevindingen bij dieren kan IMBRUVICA schade veroorzaken aan de foetus als het aan
zwangere vrouwen wordt toegediend. Vrouwen dienen te voorkomen dat ze zwanger worden zolang
ze IMBRUVICA gebruiken en tot 3 maanden na het eind van de behandeling. Daarom moeten
vrouwen die zwanger kunnen worden zeer effectieve anticonceptie gebruiken zolang ze IMBRUVICA
gebruiken en gedurende drie maanden na het stoppen met de behandeling.
Zwangerschap
IMBRUVICA mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Er zijn geen gegevens over het
gebruik van IMBRUVICA bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken
(zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of ibrutinib/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Risico
voor kinderen die borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden
gestaakt tijdens behandeling met IMBRUVICA.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of de reproductieve capaciteiten bij
mannelijke of vrouwelijke ratten tot en met de maximale geteste dosis, 100 mg/kg/dag (Humane
Equivalente Dosis [HED] 16 mg/kg/dag) (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het
effect van ibrutinib op de vruchtbaarheid bij de mens.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
IMBRUVICA heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen.
Bij enkele patiënten die IMBRUVICA gebruikten, zijn vermoeidheid, duizeligheid en asthenie
gemeld. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij de beoordeling van de rijvaardigheid van een
patiënt en zijn/haar vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen (≥ 20%) waren diarree, neutropenie, skeletspierstelselpijn,
hemorragie (bijv. blauwe plek), rash, nausea, trombocytopenie, artralgie en bovensteluchtweginfectie.
De vaakst voorkomende graad 3/4 bijwerkingen (≥ 5%) waren neutropenie, lymfocytose,
trombocytopenie, hypertensie en pneumonie.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op de gepoolde gegevens van 1.981 patiënten behandeld met
IMBRUVICA in vier klinische fase II-studies en acht gerandomiseerde fase III-studies en uit
postmarketingervaring. Patiënten die werden behandeld voor MCL in klinische studies kregen
IMBRUVICA in een dosis van 560 mg eenmaal daags en patiënten die werden behandeld voor CLL of
WM in klinische studies kregen IMBRUVICA in een dosis van 420 mg eenmaal daags. Alle patiënten
in klinische studies kregen IMBRUVICA tot er ziekteprogressie optrad of tot ze het middel niet langer
verdroegen, behalve in studies met IMBRUVICA in combinatie met venetoclax, waarin patiënten een
behandeling met een vaste duur kregen (studie CLL3011 en PCYC-1142-CA). De mediane duur van
de behandeling met IMBRUVICA in de gepoolde dataset was 14,7 maanden. De mediane duur van de
behandeling voor CLL/SLL was 14,7 maanden (tot 52 maanden), voor MCL 11,7 maanden (tot
28 maanden) en voor WM was dit 21,6 maanden (tot 37 maanden).
Bijwerkingen bij patiënten behandeld met ibrutinib voor B-celmaligniteiten en
postmarketingbijwerkingen zijn hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en
45
frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak
(≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen
weergegeven in afnemende mate van ernst.
Tabel 1:
Bijwerkingen gemeld in klinische studies of bij postmarketingopvolging bij
patiënten met B-celmaligniteiten
†
Frequentie
(Alle graden)
Zeer vaak
Bijwerking
Pneumonie
*, #
Bovensteluchtweginfectie
Huidinfectie
*
Sepsis
*, #
Urineweginfectie
Sinusitis
*
Cryptokokken-infecties
*
Pneumocystis-infecties
*, #
Aspergillus-infecties
*
Hepatitis B-reactivatie
@, #
Niet-melanome huidkanker
*
Basaalcelcarcinoom
Plaveiselcelcarcinoom
Neutropenie*
Trombocytopenie*
Lymfocytose*
Febriele neutropenie
Leukocytose
Leukostasesyndroom
Interstitiële longziekte
*, #
Hyperurikemie
Tumorlysissyndroom
Duizeligheid
Hoofdpijn
Perifere neuropathie
*
Cerebrovasculair accident
#
Voorbijgaande ischemische
aanval
Ischemische beroerte
#
Gezichtsvermogen wazig
Ooghemorragie
‡
Hartfalen
*, #
Atriumfibrilleren
Ventriculaire tachyaritmie
*, #
Hartstilstand
#
Hemorragie
*, #
Blauwe plek
*
Hypertensie
*
Epistaxis
Petechiae
Subduraal hematoom
#
Diarree
Braken
Stomatitis
*
Nausea
Constipatie
Dyspepsie
Leverfalen
*, #
Alle graden ≥ Graad 3
(%)
(%)
12
7
21
1
15
2
3
3
9
1
9
1
<1
0
<1
<1
<1
<1
<1
<1
5
1
3
<1
1
<1
39
31
29
8
15
11
4
4
4
4
<1
<1
2
<1
9
1
1
1
12
<1
19
1
7
<1
<1
<1
<1
<1
<1
6
<1
2
8
1
<1
35
27
18
9
7
1
47
15
17
31
16
11
<1
<1
0
0
1
4
<1
<1
1
<1
8
<1
0
<1
4
1
1
1
<1
<1
<1
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Vaak
Soms
Neoplasmata, benigne en
maligne (inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Zelden
Vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Soms
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Soms
46
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
†
*
‡
#
@
Zelden
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Rash
*
Urticaria
Erytheem
Onychoclasis
Angio-oedeem
Panniculitis
*
Neutrofiele dermatosen
*
Stevens-Johnson-syndroom
Artralgie
Spierspasmen
Skeletspierstelselpijn*
Pyrexie
Perifeer oedeem
Bloed creatinine verhoogd
34
1
3
4
<1
<1
<1
<1
24
15
36
19
16
10
3
<1
<1
0
<1
<1
<1
<1
2
<1
3
1
1
<1
Frequenties zijn afgerond naar het dichtstbijzijnde hele getal.
Omvat meerdere bijwerkingtermen.
In sommige gevallen geassocieerd met verlies van gezichtsvermogen.
Met inbegrip van gevallen met fatale afloop.
Lower level term
(LLT) gebruikt voor de selectie.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Stoppen en dosisverlaging vanwege bijwerkingen
Van de 1.981 patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld voor B-celmaligniteiten stopte 6%
met de behandeling, voornamelijk omwille van bijwerkingen. Deze bijwerkingen waren onder andere
pneumonie, atriumfibrilleren, neutropenie, rash, trombocytopenie en hemorragie. Bijwerkingen die tot
dosisverlaging leidden, kwamen voor bij ongeveer 8% van de patiënten.
Ouderen
Van de1.981 patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld, was 50% 65 jaar of ouder.
Pneumonie van graad 3 of hoger (11% van de patiënten van 65 jaar of ouder, tegenover 4% van de
patiënten jonger dan 65 jaar) en trombocytopenie (11% van de patiënten van 65 jaar of ouder,
tegenover 5% van de patiënten jonger dan 65 jaar) kwam vaker voor bij oudere patiënten behandeld
met IMBRUVICA.
Veiligheid op lange termijn
De gegevens over de veiligheid van langdurige behandeling met IMBRUVICA over 5 jaar, afkomstig
van 1.284 patiënten (therapienaïeve patiënten met CLL/SLL n=162, gerecidiveerd/refractair CLL/SLL
n=646, gerecidiveerd/refractair MCL n=370 en WM n=106) werden geanalyseerd. De mediane duur
van behandeling voor CLL/SLL was 51 maanden (bereik: 0,2 tot 98 maanden), waarbij respectievelijk
70% en 52% van de patiënten gedurende meer dan 2 en 4 jaar behandeld werden. De mediane duur
van de behandeling voor MCL was 11 maanden (bereik: 0 tot 87 maanden) waarbij respectievelijk
31% en 17% van de patiënten gedurende meer dan 2 en 4 jaar behandeld werden. De mediane duur
van behandeling voor WM was 47 maanden (bereik: 0,3 tot 61 maanden) waarbij respectievelijk 78%
en 46% van de patiënten gedurende meer dan 2 en 4 jaar behandeld werden. Het algehele bekende
veiligheidsprofiel van patiënten die waren blootgesteld aan IMBRUVICA bleef consistent, afgezien
van een stijgende prevalentie van hypertensie, en er werden geen nieuwe veiligheidsproblemen
geïdentificeerd. De prevalentie van hypertensie van graad 3 of hoger was 4% (jaar 0-1), 7% (jaar 1-2),
9% (jaar 2-3), 9% (jaar 3-4) en 9% (jaar 4-5). De algehele incidentie over de periode van 5 jaar was
11%.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
47
4.9
Overdosering
Er zijn beperkte gegevens over de effecten van overdosering met IMBRUVICA. In de fase I-studie,
waarin patiënten maximaal 12,5 mg/kg/dag (1.400 mg/dag) kregen, werd geen maximale verdraagbare
dosis bereikt. In een andere studie trad bij één gezond persoon die behandeld werd met 1.680 mg een
reversibele graad 4 verhoging van leverenzymen [aspartaataminotransferase (ASAT) en
alanineaminotransferase (ALAT)] op. Er is geen specifiek antidotum tegen IMBRUVICA. Patiënten
die meer hebben ingenomen dan de aanbevolen dosis, dienen nauwlettend gecontroleerd te worden en
de juiste ondersteunende behandeling te krijgen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code:
L01EL01.
Werkingsmechanisme
Ibrutinib is een klein molecuul en krachtige remmer van Bruton’s tyrosinekinase (BTK). Ibrutinib
vormt een covalente binding met een cysteïneresidu (Cys-481) op de actieve plaats van BTK, hetgeen
leidt tot aanhoudende remming van de enzymactiviteit van BTK. BTK behoort tot de
Tec-kinase-familie en is een belangrijk signaalmolecuul in de routes van de B-cel-antigeenreceptor
(BCR) en de cytokinereceptor. De BCR-route speelt een rol bij de pathogenese van diverse soorten
B-cel-maligniteiten, waaronder MCL, diffuus grootcellig B-cel-lymfoom (DLBCL), folliculair
lymfoom en CLL. De cruciale rol van BTK bij signalering via de oppervlaktereceptoren op de
B-cellen leidt tot activatie van routes die noodzakelijk zijn voor de circulatie, chemotaxis en adhesie
van de B-cellen. Preklinische studies hebben aangetoond dat ibrutinib zowel
in vivo
de proliferatie en
overleving van maligne B-cellen als
in vitro
de celmigratie en adhesie van substraten effectief remt.
In preklinische tumormodellen resulteerde de combinatie van ibrutinib en venetoclax in verhoogde
cel-apoptose en antitumoractiviteit in vergelijking met elk van deze middelen alleen. BTK-remming
door ibrutinib verhoogt de afhankelijkheid van CLL-cellen van BCL-2, een route voor celoverleving,
terwijl venetoclax BCL-2 remt, wat tot apoptose leidt.
Lymfocytose
Na het begin van de behandeling met IMBRUVICA is bij ongeveer drie kwart van de patiënten met
CLL een reversibele toename waargenomen in het aantal lymfocyten (namelijk een toename van
≥ 50% vanaf baseline en een absoluut aantal van > 5.000/microliter), vaak gepaard gaande met afname
van lymfadenopathie. Dit effect werd ook waargenomen bij ongeveer één derde van de patiënten met
gerecidiveerd of refractair MCL die met IMBRUVICA werden behandeld. Deze waargenomen
lymfocytose is een farmacodynamisch effect en dient – zonder andere klinische bevindingen – niet te
worden beschouwd als progressieve ziekte. Bij beide soorten ziekten is typerend dat lymfocytose
tijdens de eerste maand van de behandeling met IMBRUVICA optreedt en – eveneens typerend –
verdwijnt binnen een mediane tijd van 8,0 weken bij patiënten met MCL en 14 weken bij patiënten
met CLL. Bij enkele patiënten is een grote toename in het aantal circulerende lymfocyten
(bijvoorbeeld > 400.000/microliter) waargenomen.
Lymfocytose werd niet waargenomen bij patiënten met WM die werden behandeld met IMBRUVICA.
In-vitro-plaatjesaggregatie
In een
in vitro-onderzoek
vertoonde ibrutinib remming van collageen-geïnduceerde plaatjesaggregatie.
Ibrutinib vertoonde geen betekenisvolle remming van plaatjesaggregatie bij gebruik van andere
plaatjesaggregatieagonisten.
48
Effect op QT/QTc-interval en cardiale elektrofysiologie
Het effect van ibrutinib op het QTc-interval werd geëvalueerd bij 20 gezonde mannelijke en
vrouwelijk personen in een diepgaande gerandomiseerde, dubbelblinde QT-studie met placebo en
positieve controlemiddelen. Bij een supratherapeutische dosis van 1.680 mg verlengde ibrutinib het
QTc-interval niet in enige klinisch relevante mate. De hoogste bovengrens van het 2-zijdige 90%-BI
voor de bij baseline gecorrigeerde gemiddelde verschillen tussen ibrutinib en placebo lag onder de
10 ms. In hetzelfde onderzoek werd een concentratieafhankelijke verkorting van het QTc-interval
waargenomen (-5,3 ms [90%-BI: -9,4, -1,1] bij een C
max.
van 719 ng/ml na de supratherapeutische
dosis van 1.680 mg).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
MCL
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met gerecidiveerd of refractair MCL
werden beoordeeld in één enkele open-label, multicentrische fase II-studie (PCYC-1104-CA) met
111 patiënten. De mediane leeftijd was 68 jaar (bereik: 40 tot 84 jaar), 77% was man en 92% was
blank. Patiënten met een ECOG-performancestatus van 3 of hoger werden uitgesloten van de studie.
De mediane tijd sinds de diagnose was 42 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was
3 (bereik: 1 tot 5 behandelingen). Hiervan werd 35% eerder behandeld met een hogedosis-
chemotherapie, 43% met bortezomib, 24% met lenalidomide, en 11% met autologe of allogene
stamceltransplantie. Op baseline had 39% van de patiënten
bulky disease
(≥ 5 cm), 49% had een
hoogrisicoscore volgens de
Simplified MCL International Prognostic Index
(MIPI) en 72% had bij
screening gevorderde ziekte (extranodulair en/of met betrokkenheid van beenmerg).
IMBRUVICA werd oraal toegediend in een dosis van 560 mg eenmaal daags tot ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit. De tumorrespons werd beoordeeld volgens de herziene criteria van de
International Working Group (IWG) for non-Hodgkin’s lymphoma (NHL).
Het primaire eindpunt in
deze studie was het door de onderzoeker beoordeelde algehele responspercentage (overall
response
rate;
ORR). De respons op IMBRUVICA is weergegeven in tabel 2.
Tabel 2:
ORR en DOR bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire MCL (Studie
PCYC-1104-CA)
Totaal
N=111
ORR (%)
67,6
95%-BI (%)
(58,0; 76,1)
CR (%)
20,7
PR (%)
46,8
Mediane DOR (CR+PR) (maanden)
17,5 (15,8; NB)
Mediane tijd tot initiële respons, maanden (bereik)
1,9 (1,4-13,7)
Mediane tijd tot CR, maanden (bereik)
5,5 (1,7-11,5)
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; DOR = responsduur (duration
of response);
ORR = algeheel
responspercentage (overall
response rate);
PR = partiële respons; NB = niet bereikt
De gegevens over de werkzaamheid werden verder beoordeeld door een onafhankelijke
beoordelingscommissie (Independent
Review Committee,
IRC). Deze beoordeling toonde een ORR
van 69%, met 21% complete respons (CR) en 48% partiële respons (PR). De mediane responsduur
zoals berekend door de IRC was 19,6 maanden.
De algehele respons op IMBRUVICA was onafhankelijk van de eerdere behandeling – met onder
andere bortezomib en lenalidomide – of van onderliggende risico-/prognostische factoren,
bulky
disease,
geslacht of leeftijd.
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met MCL werden beoordeeld in een
gerandomiseerde, open-label, multicentrische fase III-studie met 280 patiënten die ten minste één
eerdere behandeling kregen (studie MCL3001). Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar ofwel een
eenmaaldaagse orale dosis van 560 mg IMBRUVICA gedurende 21 dagen, ofwel naar 175 mg
temsirolimus intraveneus toegediend op de dagen 1, 8, 15 van de eerste cyclus gevolgd door 75 mg op
49
de dagen 1, 8, 15 van iedere volgende cyclus van 21 dagen. In beide armen werd de behandeling
voortgezet tot ziekteprogressie of tot onacceptabele toxiciteit. De mediane leeftijd was 68 jaar (bereik:
34 tot 88 jaar), 74% was man en 87% was blank. De mediane tijd vanaf diagnose was 43 maanden en
het mediane aantal eerdere behandelingen was 2 (bereik: 1 tot 9 behandelingen), waaronder 51% met
eerdere hoge-dosis chemotherapie, 18% eerder behandeld met bortezomib, 5% eerder behandeld met
lenalidomide en 24% met een eerdere stamceltransplantatie. Op baseline had 53% van de patiënten
bulky disease
(≥ 5 cm), 21% had een hoogrisicoscore volgens de
Simplified MCL International
Prognostic Index
(MIPI), 60% had bij screening extranodale ziekte en bij 54% kwam
beenmerginfiltratie voor.
Progressievrije overleving (PFS) werd beoordeeld door een IRC volgens de herziene criteria van de
International Working Group (IWG) for non-Hodgkin’s lymphoma (NHL).
Werkzaamheidsresultaten
voor studie MCL3001 zijn weergegeven in tabel 3 en de Kaplan-Meier-curve voor PFS is
weergegeven in figuur 1.
Tabel 3:
Eindpunt
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire MCL
(studie MCL3001)
IMBRUVICA
temsirolimus
N=139
N=141
14,6 (10,4, NE)
6,2 (4,2; 7,9)
HR=0,43 [95%-BI: 0,32, 0,58]
71,9
40,4
p < 0,0001
PFS
a
Mediane PFS (95%-BI),
(maanden)
ORR (%)
p-waarde
NE = niet te schatten (not
estimable);
HR =
hazard ratio;
BI = betrouwbaarheidsinterval; ORR = algeheel
responspercentage (overall
response rate);
PFS = progressievrije overleving (progression
free survival)
a
beoordeeld door de IRC.
Een kleiner deel van de met ibrutinib behandelde patiënten ervaarde een klinisch relevante verergering
van symptomen van lymfoom (27% versus 52%) en de verergering van de symptomen verliep trager
bij ibrutinib dan bij temsirolimus (HR 0,27, p < 0,0001).
50
Figuur 1:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie MCL3001
CLL
Patiënten die niet eerder zijn behandeld voor CLL
Monotherapie
Een gerandomiseerde, multicentrische, open-label fase III-studie (PCYC-1115-CA) van IMBRUVICA
versus chloorambucil werd uitgevoerd bij therapienaïeve patiënten met CLL die 65 jaar of ouder
waren. Patiënten tussen 65 en 70 jaar moesten minstens één co-morbiditeit hebben die het gebruik van
eerstelijns-chemo-immunotherapie met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab uitsloot. Patiënten
(n=269) werden 1:1 gerandomiseerd naar het krijgen van ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag tot
ziekteprogressie of tot onaanvaardbare toxiciteit, ofwel chloorambucil met een startdosis van
0,5 mg/kg op de dagen 1 en 15 van elke cyclus van 28 dagen, met een maximum van 12 cycli, waarbij
de dosis bij eenzelfde patiënt mocht worden verhoogd tot maximaal 0,8 mg/kg, afhankelijk van de
verdraagbaarheid. Na bevestigde ziekteprogressie konden patiënten op chloorambucil overstappen op
ibrutinib.
De mediane leeftijd was 73 jaar (bereik 65 tot 90 jaar), 63% was man en 91% was blank. Van de
patiënten had 91% op
baseline
een ECOG-performancestatus van 0 of 1 en 9% had een
ECOG-performancestatus van 2. In de studie werden 269 patiënten met CLL opgenomen. Bij
baseline
had 45% een gevorderd klinisch stadium (Rai Stadium III of IV), had 35% van de patiënten minstens
één tumor ≥ 5 cm, had 39% anemie, 23% trombocytopenie, 65% verhoogde β2 microglobuline van
> 3.500 mcg/l, 47% een CrCL < 60 ml/min, vertoonde 20% van de patiënten del11q, vertoonde 6%
van de patiënten de del17p/tumor-proteïne 53 (TP53)-mutatie en vertoonde 44% van de patiënten
ongemuteerde
immunoglobulin heavy chain variable region
(IGHV).
Progressievrije overleving (PFS) zoals beoordeeld door een IRC overeenkomstig de criteria van de
International Workshop on CLL
(IWCLL) wees op een statistisch significante reductie van 84% in het
51
risico op overlijden of progressie in de IMBRUVICA-arm. De werkzaamheidsresultaten voor studie
PCYC-1115-CA zijn weergegeven in tabel 4 en de Kaplan-Meier-curves van de PFS en de OS zijn
weergegeven in respectievelijk Figuur 2 en 3.
Er was een statistisch significante, aanhoudende verbetering in bloedplaatjes of hemoglobine in de
ITT-populatie ten gunste van ibrutinib versus chloorambucil. Bij patiënten met een cytopenie op
baseline
was de aanhoudende hematologische verbetering: bloedplaatjes 77,1% versus 42,9%;
hemoglobine 84,3% versus 45,5% voor respectievelijk ibrutinib en chloorambucil.
Tabel 4:
Eindpunt
Werkzaamheidsresultaten van studie PCYC-1115-CA
IMBRUVICA
Chloorambucil
N=136
N=133
15 (11,0)
Niet bereikt
0,161 (0,091; 0,283)
82,4%
< 0,0001
3 (2,2)
0,163 (0,048; 0,558)
64 (48,1)
18,9 (14,1; 22,0)
35,3%
17 (12,8)
PFS
a
Aantal voorvallen (%)
Mediaan (95%-BI), maanden
HR (95%-BI)
ORR
a
(CR+PR)
p-waarde
OS
b
Aantal overlijdensgevallen (%)
HR (95%-BI)
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR =
hazard ratio;
CR = complete respons; ORR = algeheel responspercentage (overall
response rate);
OS = algehele overleving (overall
survival);
PFS = progressievrije overleving (progression
free
survival);
PR = partiële respons
a
Beoordeeld door de IRC, mediane
follow-up
18,4 maanden.
b
Mediane OS in beide armen niet bereikt. p < 0,005 voor OS.
Figuur 2:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1115-CA
52
Figuur 3:
Kaplan-Meier-curve van de OS (ITT-populatie) in studie PCYC-1115-CA
Follow-up na 48 maanden
Met een mediane
on study
follow-upduur van 48 maanden in studie PCYC-1115-CA en de
extensiestudie daarvan, werd voor patiënten in de IMBRUVICA-arm een afname van het risico op
overlijden of progressie gezien van 86% op basis van beoordeling door de onderzoeker. De mediane
door de onderzoeker beoordeelde PFS werd in de IMBRUVICA-arm niet bereikt en was in de
chloorambucil-arm 15 maanden [95%-BI (10,22; 19,35)]; (HR=0,14 [95% BI (0,09; 0,21)]). De
schatting van de 4-jaars PFS was 73,9% in de IMBRUVICA-arm en 15,5% in de chloorambucil-arm.
De bijbehorende Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 4. De ORR - op basis van
het oordeel van de onderzoeker - was 91,2% in de IMBRUVICA-arm tegenover 36,8% in de
chloorambucil-arm. Het percentage CR op basis van de IWCLL-criteria was 16,2% in de
IMBRUVICA-arm tegenover 3,0% in de chloorambucil-arm. Gedurende de langdurige follow-up
ontvingen in totaal 73 proefpersonen (54,9%) die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar de
chloorambucil-arm, vervolgens ibrutinib als
cross-over-behandeling.
Het Kaplan-Meier
landmark-
estimate
voor OS bij 48 maanden was 85,5% in de IMBRUVICA-arm.
Het behandeleffect van ibrutinib in studie PCYC-1115-CA was consistent bij hoogrisicopatiënten met
een del17p/TP53-mutatie, del11q en/of ongemuteerd IGHV.
53
Figuur 4:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1115-CA met
48 maanden
follow-up
Combinatietherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij niet eerder behandelde patiënten met CLL/SLL
werden verder onderzocht in een gerandomiseerde, multicentrische, open-label fase III-studie
(PCYC-1130-CA) van IMBRUVICA in combinatie met obinutuzumab versus chloorambucil in
combinatie met obinutuzumab. In de studie werden patiënten opgenomen van 65 jaar of ouder of
< 65 jaar met co-morbiditeit, verminderde nierfunctie zoals vastgesteld aan de hand van een
creatinineklaring van < 70 ml/min, of aanwezigheid van een del17p/TP53-mutatie. Patiënten (n = 229)
werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag te ontvangen tot ziekteprogressie
of onacceptabele toxiciteit, ofwel chloorambucil in een dosis van 0,5 mg/kg op de dagen 1 en 15 van
elke cyclus van 28 dagen gedurende 6 cycli. In beide armen ontvingen patiënten 1.000 mg
obinutuzumab op de dagen 1, 8 en 15 van de eerste cyclus, en vervolgens behandeling op de eerste dag
van de 5 volgende cycli (totaal 6 cycli, elk 28 dagen). De eerste dosis obinutuzumab werd verdeeld
over dag 1 (100 mg) en dag 2 (900 mg).
De mediane leeftijd was 71 jaar (bereik 40 tot 87 jaar), 64% was man en 96% was blank. Alle
patiënten hadden bij
baseline
een ECOG-performancestatus van 0 (48%) of 1-2 (52%). Bij
baseline
had 52% een gevorderd klinisch stadium (Rai stadium III of IV), 32% van de patiënten had
bulky
disease
(≥ 5 cm), 44% had anemie, 22% trombocytopenie, 28% had een CrCL < 60 ml/min, en de
mediane
Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics
(CIRS-G) was 4 (bereik 0 tot 12). Bij
baseline
vertoonde 65% van de patiënten met CLL/SLL hoogrisicofactoren (del17p/TP53-mutatie [18%],
del11q [15%], of ongemuteerd IGHV [54%]).
De progressievrije overleving (PFS), beoordeeld door een IRC op basis van de IWCLL-criteria, gaf
een statistisch significante afname aan van 77% van het risico op overlijden of progressie in de
IMBRUVICA-arm. Met een mediane follow-upduur van 31 maanden werd de mediane PFS niet
bereikt in de arm met IMBRUVICA+obinutuzumab en deze was 19 maanden in de arm met
chloorambucil+obinutuzumab. De resultaten van de werkzaamheid van studie PCYC-1130-CA staan
in tabel 5 en de Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 5.
54
Werkzaamheidsresultaten in studie PCYC-1130-CA
IMBRUVICA+obinutuzumab chloorambucil+obinutuzumab
Eindpunt
N=113
N=116
a
Progressievrije overleving (PFS)
Aantal (%)voorvallen
24 (21,2)
74 (63,8)
Mediaan (95%-BI), maanden
Niet bereikt
19,0 (15,1; 22,1)
HR (95%-BI)
0,23 (0,15; 0,37)
Algeheel responspercentage
88,5
73,3
a
(ORR) (%)
CR
b
19,5
7,8
PR
c
69,0
65,5
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR =
hazard ratio;
CR = complete respons; PR = partiële respons.
a
beoordeeld door IRC.
b
Waarbij 1 patiënt in de IMBRUVICA+obinutuzumab-arm met een complete respons met incompleet herstel van het
merg (CRi).
c
PR=PR+nPR.
Tabel 5:
Figuur 5:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1130-CA
Het behandeleffect van ibrutinib was consistent binnen de hoogrisico-CLL/SLL-populatie
(del17p/TP53-mutatie, del11q, of ongemuteerd IGHV), met een PFS-HR van 0,15 [95%-BI (0,09;
0,27)], zoals te zien is in tabel 6. De schattingen van de 2-jaars-PFS voor de hoogrisico-CLL/SLL-
populatie waren 78,8% [95%-BI (67,3; 86,7)] in de IMBRUVICA+obinutuzumab-arm en 15,5%
[95%-BI (8,1; 25,2)] in de chloorambucil+obinutuzumab-arm.
55
Tabel 6:
Subgroep-analyse van de PFS (Studie PCYC-1130-CA)
N
Hazard ratio
Alle proefpersonen
229
0,231
Hoogrisico (del17p/TP53/del11q/ongemuteerd IGHV)
Ja
148
0,154
Nee
81
0,521
Del17p/TP53
Ja
41
0,109
Nee
188
0,275
FISH
Del17p
32
0,141
Del11q
35
0,131
Overig
162
0,302
Ongemuteerd IGHV
Ja
123
0,150
Nee
91
0,300
Leeftijd
<65
46
0,293
≥65
183
0,215
Bulky disease
<5 cm
154
0,289
≥5 cm
74
0,184
Rai stadium
0/I/II
110
0,221
III/IV
119
0,246
ECOG volgens CRF
0
110
0,226
1-2
119
0,239
Hazard ratio
op basis van niet-gestratificeerde analyse
95%-BI
0,145; 0,367
0,087; 0,270
0,221; 1,231
0,031; 0,380
0,166; 0,455
0,039; 0,506
0,030; 0,573
0,176; 0,520
0,084; 0,269
0,120; 0,749
0,122; 0,705
0,125; 0,372
0,161; 0,521
0,085; 0,398
0,115; 0,424
0,127; 0,477
0,110; 0,464
0,130; 0,438
Infusiegerelateerde reacties (alle graden) werden waargenomen bij 25% van de patiënten behandeld
met IMBRUVICA+obinutuzumab en bij 58% van de patiënten behandeld met
chloorambucil+obinutuzumab. Infusiegerelateerde reacties van graad 3 of hoger of ernstige
infusiegerelateerde reacties werden waargenomen bij 3% van de patiënten behandeld met
IMBRUVICA+obinutuzumab en bij 9% van de patiënten behandeld met
chloorambucil+obinutuzumab.
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met niet eerder behandelde CLL of
SLL werden verder onderzocht in een gerandomiseerde, multicentrische, open-label, fase III-studie
(E1912) van IMBRUVICA in combinatie met rituximab (IR) versus standaard chemotherapie met
fludarabine, cyclofosfamide en rituximab (FCR). In de studie werden patiënten met CLL of SLL
geïncludeerd die niet eerder behandeld waren en die 70 jaar of jonger waren. Patiënten met del17p
werden van de studie uitgesloten. De patiënten (n=529) werden 2:1 gerandomiseerd om ofwel IR
ofwel FCR te krijgen. IMBRUVICA werd toegediend in een dosis van 420 mg per dag tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Fludarabine werd toegediend in een dosis van 25 mg/m
2
,
en cyclofosfamide werd toegediend in een dosis van 250 mg/m
2
, beide op de dagen 1, 2 en 3 van de
cycli 1-6. Rituximab werd gestart in cyclus 2 bij de IR-arm en in cyclus 1 bij de FCR-arm en werd
toegediend in een dosis van 50 mg/m
2
op dag 1 van de eerste cyclus, 325 mg/m
2
op dag 2 van de
eerste cyclus en 500 mg/m
2
op dag 1 van de 5 volgende cycli, met een totaal van 6 cycli. Elke cyclus
duurde 28 dagen.
De mediane leeftijd was 58 jaar (bereik 28 tot 70 jaar), 67% was man en 90% was blank. Alle
patiënten hadden op
baseline
een ECOG-performancestatus van 0 of 1 (98%) of 2 (2%). Op
baseline
had 43% van de patiënten Rai Stadium III of IV en 59% van de patiënten had CLL/SLL met
hoogrisicofactoren (TP53-mutatie [6%], del11q [22%] of ongemuteerd IGHV [53%]).
56
Tabel 7 toont de werkzaamheidsresultaten van E1912 met een mediane
on study
follow-upduur van
37 maanden. De Kaplan-Meier-curve voor de PFS, beoordeeld op basis van de IWCLL-criteria, en
voor de OS staan respectievelijk in de figuren 6 en 7.
Tabel 7:
Werkzaamheidsresultaten in studie E1912
ibrutinib+rituximab
(IR)
Eindpunt
N=354
fludarabine,
cyclofosfamide en
rituximab (FCR)
N=175
Progressievrije overleving
Aantal (%) voorvallen
Ziekteprogressie
Overlijden
Mediaan (95%-BI), maanden
HR (95%-BI)
p-waarde
a
Algehele overleving (OS)
Aantal (%) overlijdensgevallen
HR (95%-BI)
p-waarde
a
Algeheel responspercentage (ORR)
b
(%)
a
41 (12)
44 (25)
39
38
2
6
NE (49,4, NE)
NE (47,1, NE)
0,34 (0,22; 0,52)
<0,0001
4 (1)
0,17 (0,05; 0,54)
0,0007
96,9
85,7
10 (6)
p-waarde uit ongestratificeerde log-rank test.
beoordeeld door de onderzoeker.
HR =
hazard ratio;
NE = niet te schatten (not
estimable)
b
Figuur 6:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie E1912
Het behandeleffect van ibrutinib was consistent binnen de hoogrisico-CLL/SLL-populatie
(TP53-mutatie, del11q, of ongemuteerd IGHV), met een PFS-HR van 0,23 [95%-BI (0,13; 0,40)],
p <0,0001, zoals te zien is in tabel 8. De schattingen van de 3-jaars-PFS voor de
hoogrisico-CLL/SLL-populatie waren 90,4% [95%-BI (85,4; 93,7)] in de IR-arm en 60,3% [95%-BI
(46,2; 71,8)] in de FCR-arm.
57
Tabel 8:
Subgroep-analyse van de PFS (studie E1912)
N
Alle proefpersonen
529
Hoogrisico (TP53/del11q/ongemuteerd IGHV)
Ja
313
Nee
216
del11q
Ja
117
Nee
410
Ongemuteerd IGHV
Ja
281
Nee
112
Bulky disease
<5 cm
316
≥5 cm
194
Rai stadium
0/I/II
301
III/IV
228
ECOG
0
335
1-2
194
Hazard ratio
op basis van niet-gestratificeerde analyse
Hazard ratio
0,340
0,231
0,568
0,199
0,433
0,233
0,741
0,393
0,257
0,398
0,281
0,242
0,551
95%-BI
0,222; 0,522
0,132; 0,404
0,292; 1,105
0,088; 0,453
0,260; 0,722
0,129; 0,421
0,276; 1,993
0,217; 0,711
0,134; 0,494
0,224; 0,708
0,148; 0,534
0,138; 0,422
0,271; 1,118
Figuur 7:
Kaplan-Meier-curve van de OS (ITT-populatie) in studie E1912
Combinatietherapie met vaste duur
De veiligheid en werkzaamheid van een therapie met vaste duur met IMBRUVICA in combinatie met
venetoclax versus chloorambucil in combinatie met obinutuzumab bij patiënten met niet eerder
behandelde CLL werden onderzocht in een gerandomiseerde open-label fase III-studie (CLL3011). In
de studie werden patiënten met niet eerder behandelde CLL opgenomen van 65 jaar of ouder en
volwassen patiënten < 65 jaar met een CIRS-score > 6 of CrCL ≥ 30 tot <70 ml/min. Patiënten met
een del17p- of een bekende TP53-mutatie werden uitgesloten. Patiënten (n=211) werden 1:1
gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA in combinatie met venetoclax ofwel chloorambucil in
combinatie met obinutuzumab te krijgen. Patiënten in de arm met IMBRUVICA plus venetoclax
58
kregen 3 cycli IMBRUVICA als monotherapie, gevolgd door 12 cycli IMBRUVICA in combinatie
met venetoclax (waarin inbegrepen een dosistitratieschema van 5 weken). Elke cyclus duurde
28 dagen. IMBRUVICA werd toegediend in een dosis van 420 mg per dag. Venetoclax werd dagelijks
toegediend, beginnend met 20 mg gedurende 1 week, gevolgd door 1 week met elk dosisniveau van
50 mg, 100 mg en 200 mg, en vervolgens de aanbevolen dagelijkse dosis van 400 mg. Patiënten die bij
randomisatie in de arm met chloorambucil plus obinutuzumab waren gekomen, kregen behandeling
gedurende 6 cycli. Obinutuzumab werd toegediend in een dosis van 1.000 mg op dag 1, 8 en 15 in
cyclus 1. In cyclus 2 t/m 6 werd 1.000 mg obinutuzumab gegeven op dag 1. Chloorambucil werd
toegediend in een dosis van 0,5 mg/kg lichaamsgewicht op dag 1 en 15 van cyclus 1 t/m 6. Patiënten
met bevestigde progressie op basis van de IWCLL-criteria na voltooiing van eender welk schema met
vaste duur konden worden behandeld met IMBRUVICA als monotherapie.
De mediane leeftijd was 71 jaar (bereik 47 tot 93 jaar), 58% was man en 96% was blank. Alle
patiënten hadden bij
baseline
een ECOG-performancestatus van 0 (35%), 1 (53%) of 2 (12%). Bij
baseline
vertoonde 18% van de patiënten met CLL del11q en 52% vertoonde ongemuteerd IGHV.
Bij de beoordeling op risico voor tumorlysissyndroom op
baseline
had 25% van de patiënten een hoge
tumorlast. Na 3 cycli IMBRUVICA monotherapie als inleidende therapie had 2% van de patiënten een
hoge tumorlast. Hoge tumorlast was gedefinieerd als een of meer lymfeklieren van ≥ 10 cm, of een of
meer lymfeklieren van ≥ 5 cm en een absoluut aantal lymfocyten van ≥ 25×10
9
/l.
Met een mediane
on study
follow-upduur van 28 maanden worden de werkzaamheidsresultaten voor
studie CLL3011, beoordeeld door een IRC op basis van de IWCLL-criteria, weergegeven in tabel 9,
de Kaplan-Meier-curve voor de PFS wordt weergegeven in figuur 8 en de percentages
MRD-negativiteit (minimal
residual disease)
worden weergegeven in tabel 10.
Tabel 9:
Werkzaamheidsresultaten in studie CLL3011
Eindpunt
a
IMBRUVICA + venetoclax
N=106
22 (20,8)
NE (31,2; NE)
chloorambucil +
obinutuzumab
N=105
Progressievrije overleving
Aantal (%) voorvallen
Mediaan (95%-BI), maanden
HR (95%-BI)
p-waarde
b
Percentage complete respons
(%)
c
95%-BI
p-waarde
d
Algeheel responspercentage
(ORR) (%)
e
95%-BI
a
b
67 (63,8)
21,0 (16,6; 24,7)
0,22 (0,13; 0,36)
< 0,0001
11,4
(5,3; 17,5)
< 0,0001
84,8
(77,9; 91,6)
38,7
(29,4; 48.0)
86,8
(80,3; 93,2)
op basis van beoordeling door IRC
p-waarde uit gestratificeerde log-rank test
c
omvat 3 patiënten in de IMBRUVICA + venetoclax-arm met een complete respons met incompleet herstel van het
merg (Cri)
d
p-waarde uit de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest
e
algehele respons = CR + Cri + nPR + PR
CR = complete respons; Cri = complete respons met incompleet herstel van het merg; HR =
hazard ratio;
NE = niet
evalueerbaar; nPR = nodulaire partiële respons; PR = partiële respons
59
Figuur 8:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) bij patiënten met CLL in
studie CLL3011
Het behandeleffect van IMBRUVICA plus venetoclax was consistent binnen de
hoogrisico-CLL-populatie (TP53-mutatie, del11q, of ongemuteerd IGHV), met een PFS-HR van 0,23
[95%-BI (0,13; 0,41)].
De uiteindelijke gegevens over de algehele overleving waren nog niet beschikbaar. Met een mediane
follow-up van 28 maanden was er geen significant verschil tussen de behandelarmen, met een totaal
van 23 overlijdensgevallen: 11 (10,4%) in de arm met IMBRUVICA plus venetoclax en 12 (11,4%) in
de arm met chloorambucil plus obinutuzumab, met een OS-HR van 1,048 [95%-BI (0,454; 2,419)]. Na
6 maanden extra follow-up werden er respectievelijk 11 (10,4%) en 16 (15,2%) overlijdensgevallen
gemeld in de arm met IMBRUVICA plus venetoclax en de arm met chloorambucil plus
obinutuzumab, met een OS-HR geschat op 0,760 [95%-BI (0,352; 1,642]).
60
MRD-negativiteit in studie CLL3011
NGS-bepaling
a
Flow-cytometrie
b
IMBRUVICA + chloorambucil IMBRUVICA + chloorambucil +
venetoclax
+
venetoclax
obinutuzumab
N=106
obinutuzumab
N=106
N=105
N=105
MRD-negativiteit
Beenmerg, n (%)
59 (55,7)
22 (21,0)
72 (67,9)
24 (22,9)
95%-BI
(46,2; 65,1)
(13,2; 28,7)
(59,0; 76,8)
(14,8; 30,9)
p-waarde
<0,0001
Perifeer bloed, n (%)
63 (59,4)
42 (40,0)
85 (80,2)
49 (46,7)
95%-BI
(50,1; 68,8)
(30,6; 49,4)
(72,6; 87,8)
(37,1; 56,2)
MRD-negativiteit drie maanden na voltooiing van de behandeling
Beenmerg, n (%)
55 (51,9)
18 (17,1)
60 (56,6)
17 (16,2)
95%-BI
(42,4; 61,4)
(9,9; 24,4)
(47,2; 66,0)
(9,1; 23,2)
Perifeer bloed, n (%)
58 (54,7)
41 (39,0)
65 (61,3)
43 (41,0)
95%-BI
(45,2; 64,2)
(29,7; 48,4)
(52,0; 70,6)
(31,5; 50,4)
p-waarden uit de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest. p-waarde voor het percentage MRD-negativiteit in
beenmerg met behulp van NGS was de primaire MRD-analyse.
a
op basis van drempel van 10
-4
met behulp van een
next-generation sequencing-bepaling
(bepaling voor
sequencing
van een nieuwe generatie) (clonoSEQ)
b
MRD werd beoordeeld met flow-cytometrie van perifeer bloed of beenmerg, afhankelijk van het centraal
laboratorium. De definitie van negatieve status was < 1 CLL-cel per 10.000 leukocyten (< 1 × 10
4
).
BI = betrouwbaarheidsinterval; NGS =
next-generation sequencing
Tabel 10:
Twaalf maanden na de voltooiing van de behandeling waren de percentages MRD-negativiteit bij
patiënten behandeld met IMBRUVICA plus venetoclax in perifeer bloed 49,1% (52/106) gemeten met
de NGS-bepaling en 54,7% (58/106) gemeten met flowcytometrie en op het overeenkomende tijdstip
bij patiënten behandeld met chloorambucil plus obinutuzumab 12,4% (13/105) gemeten met de
NGS-bepaling en 16,2% (17/105) gemeten met flowcytometrie.
TLS werd gemeld bij 6 patiënten behandeld met chloorambucil plus obinutuzumab en er werd geen
TLS gemeld bij IMBRUVICA in combinatie met venetoclax.
De veiligheid en werkzaamheid van de therapie met vaste duur met IMBRUVICA in combinatie met
venetoclax bij patiënten met niet eerder behandelde CLL werden verder geëvalueerd in een cohort van
de multicentrische fase II-studie met 2 cohorten (PCYC-1142-CA). In de studie werden niet eerder
behandelde patiënten met CLL opgenomen die 70 jaar of jonger waren. Er werden 323 patiënten in de
studie opgenomen, van hen werden 159 patiënten opgenomen in de combinatietherapie met vaste duur
bestaande uit 3 cycli IMBRUVICA monotherapie, gevolgd door IMBRUVICA in combinatie met
venetoclax gedurende 12 cycli (waarin inbegrepen een dosistitratieschema van 5 weken). Elke cyclus
duurde 28 dagen. IMBRUVICA werd toegediend in een dosis van 420 mg per dag. Venetoclax werd
dagelijks toegediend, beginnend met 20 mg gedurende 1 week, gevolgd door 1 week met elk
dosisniveau van 50 mg, 100 mg en 200 mg, en vervolgens de aanbevolen dagelijkse dosis van 400 mg.
Patiënten met bevestigde progressie op basis van de IWCLL-criteria na voltooiing van het schema met
vaste duur konden worden herbehandeld met IMBRUVICA als monotherapie.
De mediane leeftijd was 60 jaar (bereik 33 tot 71 jaar), 67% was man en 92% was blank. Alle
patiënten hadden bij
baseline
een ECOG-performancestatus van 0 (69%) of 1 (31%). Bij
baseline
vertoonde 13% van de patiënten del17p, 18% met del11q, 17% met een del17p/TP53-mutatie, 56%
met ongemuteerd IGHV en 19% met een complex karyotype. Bij de beoordeling op risico voor
tumorlysissyndroom op
baseline
had 21% van de patiënten een hoge tumorlast.
Na 3 cycli IMBRUVICA monotherapie als inleidende therapie had 1% van de patiënten een hoge
tumorlast. Hoge tumorlast was gedefinieerd als een of meer lymfeklieren van ≥ 10 cm, of een of meer
lymfeklieren van ≥ 5 cm en een absoluut aantal lymfocyten van ≥ 25×10
9
/l.
61
Met een mediane
on study
follow-upduur van 28 maanden worden de werkzaamheidsresultaten voor
studie PCYC-1142-CA, beoordeeld door een IRC op basis van de IWCLL-criteria, weergegeven in
tabel 11 en de percentages van MRD-negativiteit (minimal
residual disease)
worden weergegeven in
tabel 12.
Table 11:
Werkzaamheidsresultaten in studie PCYC 1142-CA (cohort met vaste duur)
Eindpunt
a
IMBRUVICA + venetoclax
Zonder del17p
Alle
(N=136)
(N=159)
b
Algeheel responspercentage (ORR), n (%)
130 (95,6)
153 (96,2)
95%-BI (%)
(92,1; 99,0)
(93,3; 99,2)
Percentage complete respons (%), n (%)
c
83 (61,0)
95 (59,7)
95%-BI (%)
(52,8; 69,2)
(52,1; 67,4)
Mediane duur van CR, maanden (bereik)
d
NE (0,03+; 24,9+)
NE (0,03+; 24,9+)
a
op basis van beoordeling door IRC
algehele respons = CR + CRi + nPR + PR
c
omvat 3 patiënten met een complete respons met incompleet herstel van het merg (CRi)
d
een ‘+’-teken geeft een
gecensorde
waarneming aan
CR = complete response; CRi = complete respons met incompleet herstel van het merg; nPR = nodulaire partiële respons;
PR = partiële respons; NE = niet evalueerbaar
b
MRD-negativiteit in studie PCYC 1142-CA (cohort met vaste duur)
Eindpunt
IMBRUVICA + venetoclax
Zonder del17p
Alle
(N=136)
(N=159)
MRD-negativiteit
Beenmerg, n (%)
84 (61,8)
95 (59,7)
95%-BI
(53,6; 69,9)
(52,1; 67,4)
Perifeer bloed, n (%)
104 (76,5)
122 (76,7)
95%-BI
(69,3; 83,6)
(70,2; 83,3)
MRD-negativiteit drie maanden na voltooiing van de behandeling
Beenmerg, n (%)
74 (54,4)
83 (52,2)
95%-BI
(46,0; 62,8)
(44,4; 60,0)
Perifeer bloed, n (%)
78 (57,4)
90 (56,6)
95%-BI
(49,0; 65,7)
(48,9; 64,3)
MRD werd beoordeeld met flow-cytometrie van het perifere bloed of beenmerg, afhankelijk van het centrale laboratorium.
De definitie van negatieve status was < 1 CLL-cel per 10.000 leukocyten (< 1 × 10
4
).
BI = betrouwbaarheidsinterval
Tabel 12:
In studie PCYC-1142-CA was het algehele responspercentage op basis van beoordeling door een IRC
bij patiënten met een del17p/TP53-mutatie (n=27) 96,3%; het percentage complete respons was 55,6%
en de mediane duur van de complete respons werd niet bereikt (bereik 4,3 tot 22,6 maanden). Het
percentage MRD-negativiteit bij patiënten met een del17p/TP53-mutatie was 3 maanden na voltooiing
van de behandeling in beenmerg en perifeer bloed respectievelijk 40,7% en 59,3%.
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA in combinatie met venetoclax werd geen TLS gemeld.
Patiënten met CLL die minstens één eerdere behandeling kregen
Monotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met CLL werden aangetoond in één
niet-gecontroleerde studie en één gerandomiseerde, gecontroleerde studie. In de multicentrische
open-labelstudie (PCYC-1102-CA) werden 51 patiënten met gerecidiveerd of refractair CLL
opgenomen, die eenmaal daags 420 mg kregen. IMBRUVICA werd toegediend tot ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit. De mediane leeftijd was 68 jaar (bereik: 37 tot 82 jaar), de mediane tijd
sinds de diagnose was 80 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was 4 (bereik: 1 tot
12 behandelingen). Hiervan werd 92,2% eerder behandeld met een nucleoside-analoog, 98,0% met
rituximab, 86,3% met een alkylerend middel, 39,2% met bendamustine en 19,6% met ofatumumab.
62
Op baseline had 39,2% van de patiënten Rai stadium IV, 45,1% had
bulky disease
(≥ 5 cm), 35,3%
had een 17p-deletie en 31,4% had een 11q-deletie.
ORR werd door de onderzoekers en door de IRC beoordeeld volgens de criteria van de IWCLL uit
2008. Na een mediane follow-upduur van 16,4 maanden, was de ORR volgens de IRC voor de 51
gerecidiveerde of refractaire patiënten 64,7% (95%-BI: 50,1%; 77,6%), allemaal PR. De ORR met
inbegrip van PR met lymfocytose was 70,6%. De mediane tijd tot respons was 1,9 maanden. De
responsduur varieerde van 3,9 tot 24,2 maanden en meer. De mediane responsduur werd niet bereikt.
Een gerandomiseerd, multicentrisch, open-label fase III-onderzoek met IMBRUVICA versus
ofatumumab (PCYC-1112-CA) werd uitgevoerd bij patiënten met gerecidiveerd of refractair CLL.
Patiënten (n = 391) werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag te krijgen tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, ofwel ofatumumab tot maximaal 12 doses
(300/2.000 mg). Bij 57 patiënten die gerandomiseerd waren naar ofatumumab volgde na progressie
cross-over naar IMBRUVICA. De mediane leeftijd was 67 jaar (bereik: 30 tot 88 jaar), 68% was man
en 90% was blank. Alle patiënten hadden op baseline een ECOG-performancestatus van 0 of 1. De
mediane tijd sinds de diagnose was 91 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was 2
(bereik: 1 tot 13 behandelingen). Op baseline had 58% van de patiënten minstens één tumor van
≥ 5 cm. Bij 32% van de patiënten was een 17p-deletie aanwezig (waarbij 50% van de patiënten de
deletie 17p/TP53-mutatie had), bij 24% een 11q-deletie en 47% van de patiënten had ongemuteerde
IGHV.
De progressievrije overleving (progression
free survival,
PFS), zoals beoordeeld door de IRC op basis
van de IWCLL-criteria, gaf voor patiënten in de IMBRUVICA-arm een statistisch significante afname
aan van 78% in het risico op overlijden of op progressie. Analyse van de OS toonde een statistisch
significante afname van 57% in het risico op overlijden voor patiënten in de IMBRUVICA-arm. De
werkzaamheidsresultaten van studie PCYC-1112-CA zijn weergegeven in tabel 13.
Tabel 13:
Eindpunt
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met CLL (Studie PCYC-1112-CA)
IMBRUVICA
ofatumumab
N = 195
N = 196
Mediane PFS
Niet bereikt
8,1 maanden
HR = 0,215 [95%-BI: 0,146; 0,317]
a
OS
HR = 0,434 [95%-BI: 0,238; 0,789]
b
HR = 0,387 [95%-BI: 0,216; 0,695]
c
ORR
d, e
(%)
42,6
4,1
ORR met inbegrip van PR met lymfocytose
d
(%)
62,6
4,1
HR =
hazard ratio;
BI = betrouwbaarheidsinterval; ORR = algeheel responspercentage (overall
response rate);
OS = algehele overleving
(overall survival);
PFS = progressievrije overleving (progression
free survival);
PR = partiële
respons
a
Mediane OS in beide armen niet bereikt. p < 0,005 voor OS.
b
Patiënten gerandomiseerd naar ofatumumab werden
gecensord
als ze begonnen met IMBRUVICA – indien van
toepassing.
c
Sensitiviteitsanalyse waarin crossover-patiënten van de ofatumumab-arm op de eerste datum van de eerste dosis
IMBRUVICA niet
gecensord
werden.
d
Volgens de IRC. Herhaling van CT-scans vereist om de respons te bevestigen.
e
Alle PR’s bereikt; p < 0,0001 voor ORR.
Mediane
on-study
follow-upduur = 9 maanden
De werkzaamheid was in alle onderzochte subgroepen gelijk, ook bij patiënten met en zonder
17p-deletie, een vooraf vastgestelde stratificatiefactor (tabel 14).
Tabel 14:
Subgroepanalyse van PFS (studie PCYC-1112-CA)
N
Hazard ratio
Alle personen
391
0,210
Del17P
Ja
127
0,247
Nee
264
0,194
63
95%-BI
(0,143; 0,308)
(0,136; 0,450)
(0,117; 0,323)
Refractaire ziekte aan
purine-analoog
Ja
Nee
Leeftijd
< 65
≥ 65
Aantal eerdere
behandelingen
<3
≥3
Bulky disease
< 5 cm
≥ 5 cm
175
216
152
239
198
193
163
225
0,178
0,242
0,166
0,243
0,189
0,212
0,237
0,191
(0,100; 0,320)
(0,145; 0,404)
(0,088; 0,315)
(0,149; 0,395)
(0,100; 0,358)
(0,130; 0,344)
(0,127; 0,442)
(0,117; 0,311)
Hazard ratio
gebaseerd op niet-gestratificeerde analyse
Figuur 9 toont de Kaplan-Meier-curve voor PFS.
Figuur 9:
Kaplan-Meier-curve voor PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1112-CA
Eindanalyse bij 65 maanden follow-up
Met een mediane
on study
follow-upduur van 65 maanden in studie PCYC-1112-CA werd voor
patiënten in de IMBRUVICA-arm een afname van het risico op overlijden of progressie gezien van
85% op basis van beoordeling door de onderzoeker. De mediane PFS, door de onderzoeker beoordeeld
op basis van de IWCLL-criteria, was 44,1 maanden [95%-BI (38,47; 56,18)] in de IMBRUVICA-arm
en 8,1 maanden [95%-BI (7,79; 8,25)] in de ofatumumab-arm; HR = 0,15 [95%-BI (0,11; 0,20)]. De
bijbehorende Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 10. De ORR - op basis van
het oordeel van de onderzoeker - was 87,7% in de IMBRUVICA-arm, tegenover 22,4% in de
ofatumumab-arm. Op het moment van de eindanalyse ontvingen in totaal 133 proefpersonen (67,9%)
van de 196 die oorspronkelijk door randomisatie een behandeling met ofatumumab kregen, een
cross-
over-behandeling
met ibrutinib. De mediane PFS2 (tijd van randomisatie tot PFS-event na de
eerstvolgende anti-neoplastische behandeling), door de onderzoeker beoordeeld op basis van de
IWCLL-criteria, was 65,4 maanden [95%-BI (51,61; niet schatbaar)] in de IMBRUVICA-arm en
38,5 maanden [95%-BI (19,98; 47,24)] in de ofatumumab-arm; HR = 0,54 [95%-BI (0,41; 0,71)]. De
mediane OS was 67,7 maanden (95%-BI (61,0; niet schatbaar)] in de IMBRUVICA-arm.
64
Het behandeleffect van ibrutinib in studie PCYC-1112-CA was consistent bij hoogrisicopatiënten met
een deletie 17p/TP53-mutatie, deletie 11q en/of ongemuteerd IGHV.
Figuur 10: Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1112-CA bij
eindanalyse met 65 maanden follow-up
Combinatietherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten die eerder behandeld waren voor CLL
werden verder beoordeeld in een gerandomiseerde, multicentrische, dubbelblinde fase III-studie met
IMBRUVICA in combinatie met BR versus placebo + BR (studie CLL3001). Patiënten (n = 578)
werden 1:1 gerandomiseerd naar ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag, of naar placebo in combinatie
met BR tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Alle patiënten kregen BR gedurende
maximaal zes 28-daagse cycli. De dosis bendamustine was 70 mg/m
2
als intraveneus infuus gedurende
30 minuten op de dagen 2 en 3 van cyclus 1, en op de dagen 1 en 2 van cyclus 2 tot 6, gedurende
maximaal 6 cycli. De dosis rituximab die werd gegeven was 375 mg/m
2
op dag 1 van de eerste cyclus,
en 500 mg/m
2
op dag 1 van cyclus 2 tot 6. Bij negentig patiënten gerandomiseerd naar placebo + BR
volgde cross-over naar IMBRUVICA na ziekteprogressie bevestigd door de IRC. De mediane leeftijd
was 64 jaar (bereik: 31 tot 86 jaar), 66% was man en 91% was blank. Op baseline hadden alle
patiënten een ECOG-performance status van 0 of 1. De mediane tijd vanaf diagnose was 6 jaar en het
mediane aantal eerdere behandelingen was 2 (bereik: 1 tot 11 behandelingen). Op baseline had 56%
van de patiënten ten minste één tumor van ≥ 5 cm, 26% had del11q.
Progressievrije overleving (PFS) werd beoordeeld door de IRC volgens de IWCLL-criteria.
Werkzaamheidsresultaten voor studie CLL3001 zijn weergegeven in tabel 15.
65
Tabel 15:
PFS
a
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met CLL (studie CLL3001)
IMBRUVICA + BR
placebo + BR
Eindpunt
N=289
N=289
Niet bereikt
13,3 (11,3; 13,9)
HR=0,203 [95%-BI: 0,150, 0,276]
82,7
67,8
HR=0,628 [95%-BI: 0,385, 1,024]
Mediaan (95%-BI), maanden
ORR
b
%
OS
c
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR =
hazard ratio;
ORR = algeheel responspercentage (overall
response rate);
OS = algehele overleving
(overall survival);
PFS = progressievrije overleving (progression
free survival)
a
Beoordeeld door de IRC.
b
Beoordeeld door de IRC, ORR (complete respons, complete respons met onvolledig beenmergherstel, nodulaire
partiële respons, partiële respons).
c
Mediane OS in beide armen niet bereikt.
WM
Monotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij WM (lymfoplasmacytair lymfoom met excretie
van IgM) werden geëvalueerd in een multicentrische, eenarmige open-labelstudie met 63 eerder
behandelde patiënten. De mediane leeftijd was 63 jaar (bereik: 44 tot 86 jaar), 76% was man en 95%
was blank. Alle patiënten hadden op baseline een ECOG-performancestatus van 0 of 1. De mediane
tijd sinds de diagnose was 74 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was 2 (bereik: 1
tot 11 behandelingen). Op baseline was de mediane IgM-waarde in serum 3,5 g/dl en 60% van de
patiënten had anemie (hemoglobine ≤ 11 g/dl of 6,8 mmol/l).
IMBRUVICA werd oraal toegediend in een dosis van 420 mg eenmaal per dag, tot ziekteprogressie of
tot onaanvaardbare toxiciteit. Het primaire eindpunt van deze studie was ORR, beoordeeld door de
onderzoeker. De ORR en DOR werden beoordeeld met gebruikmaking van criteria die zijn
overgenomen van de
Third International Workshop of WM.
De respons op IMBRUVICA is
weergegeven in tabel 16.
Tabel 16:
ORR en DOR bij patiënten met WM
Totaal (N=63)
87,3
(76,5; 94,4)
14,3
55,6
17,5
NB (0,03+; 18,8+)
ORR (%)
95%-BI (%)
VGPR (%)
PR (%)
MR (%)
Mediane DOR in maanden (bereik)
BI = betrouwbaarheidsinterval; DOR = responsduur (duration
of response);
NB = niet bereikt; MR =
minor response;
PR = partiële respons; VGPR =
very good partial response;
ORR = MR+PR+VGPR
Mediane
on-study
follow-upduur =14,8 maanden
De mediane tijd tot respons was 1,0 maand (bereik: 0,7-13,4 maanden).
De resultaten betreffende de werkzaamheid werden ook beoordeeld door een IRC; deze beoordeling
liet een ORR zien van 83%, met een VGPR-percentage van 11% en een PR-percentage van 51%.
Combinatietherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij WM werden verder onderzocht bij patiënten
met therapienaïeve of eerder behandelde WM in een gerandomiseerde, multicentrische, dubbelblinde
fase III-studie van IMBRUVICA in combinatie met rituximab versus placebo in combinatie met
rituximab (PCYC-1127-CA). Patiënten (n=150) werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA
420 mg per dag ofwel placebo in combinatie met rituximab te ontvangen tot ziekteprogressie of
onacceptabele toxiciteit. Rituximab werd wekelijks toegediend in een dosis van 375 mg/m
2
gedurende
4 opeenvolgende weken (week 1-4), gevolgd door een tweede kuur van wekelijks rituximab gedurende
4 opeenvolgende weken (week 17-20).
66
De mediane leeftijd was 69 jaar (bereik 36 tot 89 jaar), 66% was man en 79% was blank. Bij
baseline
had 93% van de patiënten een ECOG-performancestatus van 0 of 1, en 7% van de patiënten had bij
baseline
een ECOG-performancestatus van 2. Vijfenveertig procent van de patiënten was
therapienaïef en 55% van de patiënten was eerder behandeld. De mediane tijd sinds de diagnose was
52,6 maanden (therapienaïeve patiënten = 6,5 maanden en eerder behandelde
patiënten = 94,3 maanden). Onder de eerder behandelde patiënten was het mediane aantal eerdere
behandelingen 2 (bereik 1 tot 6 behandelingen). Bij
baseline
was de mediane waarde voor serum-IgM
3,2 g/dl (bereik 0,6 tot 8,3 g/dl), 63% van de patiënten was anemisch (hemoglobine ≤ 11 g/dl of
6,8 mmol/l) en MYD88 L265P-mutaties waren aanwezig bij 77% van de patiënten, afwezig bij 13%
van de patiënten, en bij 9% van de patiënten kon de mutatiestatus niet bepaald worden.
Bij de primaire analyse, met een mediane follow-up van 26,5 maanden, was de door een IRC
beoordeelde PFS-hazard
ratio
0,20 [95%-BI (0,11; 0,38)]. De PFS-hazard
ratio’s
voor therapienaïeve
patiënten, eerder behandelde patiënten en patiënten met of zonder MYD88 L265P-mutaties waren
consistent met de PFS-hazard
ratio
voor de ITT-populatie.
Infusiegerelateerde reacties van graad 3 of 4 werden waargenomen bij 1% van de patiënten behandeld
met IMBRUVICA+rituximab en bij 16% van de patiënten behandeld met placebo+rituximab.
Opleving van de tumor in de vorm van toename van IgM trad op bij 8,0% van de proefpersonen in de
IMBRUVICA+rituximab-arm en bij 46,7% van de proefpersonen in de placebo+rituximab-arm.
Eindanalyse bij 63 maanden follow-up
De werkzaamheidsresultaten zoals beoordeeld door een IRC op het moment van de eindanalyse van
studie PCYC-1127-CA, met een algehele follow-up van 63 maanden, zijn weergegeven in tabel 17. De
Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 11. De PFS-hazard
ratio’s
voor
therapienaïeve patiënten (0,31 [95%-BI (0,14; 0,69)]) en eerder behandelde patiënten
(0,22 [95%-BI (0,11; 0,43)]) waren consistent met de PFS-hazard
ratio
voor de ITT-populatie.
Tabel 17:
Werkzaamheidsresultaten in studie PCYC-1127-CA (eindanalyse*)
IMBRUVICA+R
Placebo+R
Eindpunt
N=75
N=75
a,b
Progressievrije overleving
Aantal (%) voorvallen
22 (29)
50 (67)
Mediaan (95%-BI), maanden
Niet bereikt
20,3 (13,0; 27,6)
HR (95%-BI)
0,25 (0,15; 0,42)
P-waarde
<0,0001
Tijd tot volgende behandeling
Mediaan (95%-BI), maanden
Niet bereikt
18,1 (11,1; 33,1)
HR (95%-BI)
0,1 (0,05; 0,21)
Beste algehele respons (%)
CR
1,3
1,3
VGPR
29,3
4,0
PR
45,3
25,3
MR
16,0
13,3
Algeheel responspercentage (CR,
VGPR, PR, MR)
c
(%)
69 (92,0)
33 (44,0)
Mediane duur van de algehele
Niet bereikt (2,7; 58,9+)
27,6 (1,9; 55,9+)
respons, maanden (bereik)
Responspercentage (CR, VGPR,
PR)
c,d
(%)
57 (76,0)
23 (30,7)
Mediane duur van de respons,
Niet bereikt (1,9+; 58,9+)
Niet bereikt (4,6; 49,7+)
maanden (bereik)
Percentage aanhoudende
77,3
42,7
c,e
verbetering in hemoglobine (%)
67
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; HR =
hazard ratio;
MR =
minor response;
PR = partiële respons;
R = Rituximab; VGPR =
very good partial response
*
Mediane
on-study
follow-upduur = 49,7 maanden.
a
Beoordeeld door IRC.
b
Schattingen van de 4-jaars PFS waren 70,6% [95%-BI (58,1; 80,0)] in de IMBRUVICA + R-arm versus 25,3%
[95%-BI (15,3; 36,6)] in de placebo + R-arm.
c
p-waarde geassocieerd met responspercentage was < 0,0001.
d
Het responspercentage was bij therapienaïeve patiënten 76% in de IMBRUVICA + R-arm en 41% in de placebo + R-
arm. Bij eerder behandelde patiënten was dit respectievelijk 76% en 22%.
e
Gedefinieerd als een toename van ≥ 2 g/dl t.o.v.
baseline,
ongeacht de waarde op
baseline,
of een toename tot >11 g/dl
met een verbetering van ≥0,5 g/dl als de
baseline-waarde
≤11 g/dl was.
Figuur 11: Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1127-CA
(eindanalyse)
Studie PCYC-1127-CA had een afzonderlijke monotherapie-arm met 31 patiënten met eerder
behandelde WM, bij wie eerdere rituximab-bevattende therapie had gefaald en die IMBRUVICA-
monotherapie ontvingen. De mediane leeftijd was 67 jaar (bereik 47 tot 90 jaar). Eenentachtig procent
van de patiënten had bij
baseline
een ECOG-performancestatus van 0 of 1 en 19% had een
baseline-ECOG-performancestatus
van 2. Het mediane aantal eerdere behandelingen was 4 (bereik tot
7 behandelingen). Met een algehele follow-up van 61 maanden, was het responspercentage, door de
IRC beoordeeld, in de monotherapie-arm van studie PCYC-1127-CA 77% (0% CR, 29% VGPR, 48%
PR). De mediane duur van de respons was 33 maanden (bereik 2,4 tot 60,2+ maanden). Het algehele
responspercentage door de IRC waargenomen in de monotherapie-arm was 87% (0% CR, 29% VGPR,
48% PR, 10% MR). De mediane duur van algehele respons was 39 maanden (bereik 2,07 tot
60,2+ maanden).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met IMBRUVICA in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met MCL, CLL en lymfoplasmacytair lymfoom (LPL) (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
68
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Ibrutinib wordt na orale toediening snel geabsorbeerd, met een mediane T
max
van 1 tot 2 uur. De
absolute biologische beschikbaarheid in nuchtere toestand (n = 8) was 2,9% (90%-BI = 2,1 - 3,9) en
verdubbelde bij combinatie met een maaltijd. De farmacokinetiek van ibrutinib verschilt niet
significant tussen patiënten met verschillende typen B-celmaligniteiten. De blootstelling aan ibrutinib
wordt hoger bij doses tot 840 mg. De
steady state
AUC die bij patiënten met 560 mg werd
waargenomen is (gemiddelde ± standaarddeviatie) 953 ± 705 ng.uur/ml. Toediening van ibrutinib in
nuchtere toestand resulteerde in ongeveer 60% van de blootstelling (AUC
last
) ten opzichte van ofwel
30 minuten voor ofwel 30 minuten na (gevoede toestand) of 2 uur na een vetrijk ontbijt.
Ibrutinib heeft een pH-afhankelijke oplosbaarheid, met een lagere oplosbaarheid bij een hogere pH.
Bij gezonde proefpersonen die in nuchtere toestand een enkelvoudige dosis van 560 mg ibrutinib
kregen toegediend nadat ze gedurende 5 dagen eenmaal daags 40 mg omeprazol hadden ingenomen,
waren de ratio’s van de geometrische gemiddelden (90% BI) ten opzichte van ibrutinib alleen 83%
(68-102%), 92% (78-110%) en 38% (26-53%) voor respectievelijk de AUC
0-24
, AUC
last
en C
max
.
Distributie
In vitro
bedroeg de reversibele binding van ibrutinib aan menselijk plasma-eiwit 97,3%, onafhankelijk
van de concentratie in het bereik van 50 tot 1.000 ng/ml. Het schijnbare verdelingsvolume in de
steady
state
(V
d, ss
/F) was ongeveer 10.000 liter.
Metabolisme
Ibrutinib wordt hoofzakelijk omgezet door CYP3A4, waarbij een dihydrodiolmetaboliet wordt
geproduceerd met een remmende activiteit op BTK die ongeveer 15 maal zo laag is als die van
ibrutinib zelf. De betrokkenheid van CYP2D6 bij het metabolisme van ibrutinib blijkt minimaal te
zijn.
Daarom zijn er geen voorzorgsmaatregelen noodzakelijk bij patiënten met verschillende
CYP2D6-genotypes.
Eliminatie
De schijnbare klaring (CL/F) is ongeveer 1.000 liter per uur. De halfwaardetijd van ibrutinib is 4 tot
13 uur.
Na een eenmalige orale toediening van radioactief gelabeld [
14
C]-ibrutinib aan gezonde personen werd
ongeveer 90% van de radioactiviteit binnen 168 uur uitgescheiden, waarbij het grootste deel (80%)
werd uitgescheiden met de feces en < 10% in de urine. Onveranderd ibrutinib was verantwoordelijk
voor ongeveer 1% van het radioactief gelabelde uitscheidingsproduct in de feces en werd niet
teruggevonden in de urine.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Populatiefarmacokinetiek gaf aan dat leeftijd de klaring van ibrutinib uit de circulatie niet significant
beïnvloedt.
Pediatrische patiënten
Er werden geen farmacokinetische studies met IMBRUVICA verricht bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Geslacht
Populatiefarmacokinetische gegevens gaven aan dat geslacht de klaring van ibrutinib uit de circulatie
niet significant beïnvloedt.
69
Ras
Er zijn onvoldoende gegevens om het eventuele effect van ras op de farmacokinetiek van ibrutinib te
beoordelen.
Lichaamsgewicht
Populatiefarmacokinetische gegevens gaven aan dat het lichaamsgewicht (bereik: 41-146 kg;
gemiddelde [SD]: 83 [19 kg]) een verwaarloosbaar effect had op de klaring van ibrutinib uit de
circulatie.
Nierinsufficiëntie
Ibrutinib wordt slechts minimaal via de nieren geklaard; de uitscheiding van metabolieten met de urine
is < 10% van de dosis. Er zijn tot op heden geen specifieke studies verricht bij personen met
nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of
dialysepatiënten (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Ibrutinib wordt omgezet in de lever. Een leverinsufficiëntiestudie werd uitgevoerd bij patiënten zonder
kanker, die in nuchtere toestand een eenmalige dosis van 140 mg van het geneesmiddel kregen
toegediend. Het effect van de verminderde leverfunctie varieerde aanzienlijk tussen individuen maar
gemiddeld werd een 2,7-, 8,2- en 9,8-voudige toename van de blootstelling aan ibrutinib (AUC
last
)
waargenomen bij personen met respectievelijk lichte (n = 6, Child-Pugh klasse A), matig ernstige
(n = 10, Child-Pugh klasse B) en ernstige leverinsufficiëntie (n = 8, Child-Pugh klasse C). De vrije
ibrutinibfractie nam ook toe met de mate van insufficiëntie, met respectievelijk 3,0; 3,8 en 4,8% bij
personen met lichte, matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie, tegenover 3,3% in het plasma van
gepaarde gezonde controles in deze studie. De overeenkomstige toename in blootstelling aan
ongebonden ibrutinib (AUC
unbound, last
) wordt geschat 4,1-, 9,8- en 13-voudig te zijn bij personen met
respectievelijk lichte, matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Gelijktijdige toediening met transportsubstraten/-remmers
In vitro-studies
gaven aanwijzingen dat ibrutinib geen substraat is van P-gp, noch van andere
belangrijke transporters, met uitzondering van OCT2. De dihydrodiolmetaboliet en andere
metabolieten zijn P-gp-substraten. Ibrutinib is
in vitro
een remmer van P-gp en van BCRP (zie
rubriek 4.5).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De volgende ongewenste effecten werden gezien in studies van 13 weken bij ratten en honden. Er
werd aangetoond dat ibrutinib gastro-intestinale effecten induceerde (zachte feces/diarree en/of
ontsteking) en lymfoïde depletie bij ratten en honden met in beide diersoorten een
No Observed
Adverse Effect Level
(NOAEL) van 30 mg/kg/dag. Gebaseerd op gemiddelde blootstelling (AUC) bij
de klinische dosis van 560 mg/dag, waren de AUC-ratio’s bij de NOAEL respectievelijk 2,6 en 21 bij
mannelijke en vrouwelijke ratten; en 0,4 en 1,8 bij mannelijke en vrouwelijke honden. De
Lowest
Observed Effect Level
(LOEL) (60 mg/kg/dag) marges waren bij de mannetjeshonden 3,6 maal en bij
vrouwtjeshonden 2,3 maal verhoogd. Bij ratten werd een matig ernstige atrofie van de kliercellen in de
pancreas (beschouwd als ongewenst) waargenomen bij doses van ≥ 100 mg/kg bij mannelijke ratten
(2,6-voudige verhoging van de AUC-blootstellingsmarge) en deze werd niet waargenomen bij
vrouwelijke ratten bij doses tot maximaal 300 mg/kg/dag (21,3-voudige verhoging van de
AUC-blootstellingsmarge). Bij vrouwtjesratten die > 100 mg/kg/dag kregen (20,3-voudige verhoging
van de AUC-blootstellingsmarge) werd een lichte afname gezien van trabeculair en corticaal bot. Alle
bevindingen op het maag-darmkanaal, lymfoïd weefsel en bot herstelden na een herstelperiode van
6 tot 13 weken. De bevindingen in de pancreas herstelden gedeeltelijk tijdens vergelijkbare
herstelperiodes.
Er zijn geen toxiciteitsstudies uitgevoerd bij juveniele dieren.
70
Carcinogeniteit/genotoxiciteit
Ibrutinib was niet carcinogeen in een 6 maanden durende studie bij transgene (Tg.rasH2) muizen bij
orale doses tot 2.000 mg/kg/dag met een blootstellingsmarge van ongeveer 23 (mannetjes) tot
37 (vrouwtjes) keer de AUC van ibrutinib bij mensen bij een dagelijkse dosis van 560 mg.
Ibrutinib heeft geen genotoxische eigenschappen in testen met bacteriën, zoogdiercellen of muizen.
Reproductietoxiciteit
Bij zwangere ratten werd ibrutinib in een dosis van 80 mg/kg/dag geassocieerd met een verhoogd
post-implantatieverlies en een verhoogd aantal malformaties van de viscera (hart en grootste
bloedvaten) en skeletvariaties bij een blootstellingsmarge die 14 maal hoger was dan de AUC bij
patiënten bij een dagelijkse dosis van 560 mg. In een dosis van ≥ 40 mg/kg/dag werd ibrutinib
geassocieerd met verlaagde foetale gewichten (AUC-ratio van ≥ 5,6 ten opzichte van de dagelijkse
dosis van 560 mg bij patiënten). Bijgevolg was de foetale NOAEL 10 mg/kg/dag (ongeveer 1,3 maal
de AUC van ibrutinib bij een dosis van 560 mg per dag) (zie rubriek 4.6).
Bij zwangere konijnen werd ibrutinib in een dosis van 15 mg/kg/dag of hoger geassocieerd met
skeletafwijkingen (gefuseerde sternebrae) en ibrutinib in een dosis van 45 mg/kg/dag werd
geassocieerd met verhoogd post-implantatieverlies. Ibrutinib veroorzaakte malformaties bij konijnen
in een dosis van 15 mg/kg/dag (ongeveer 2,0 maal de blootstelling (AUC) bij patiënten met MCL aan
wie ibrutinib 560 mg per dag werd toegediend en 2,8 maal de blootstelling bij patiënten met CLL of
WM die ibrutinib ontvingen in een dosis van 420 mg per dag). Bijgevolg was de foetale NOAEL
5 mg/kg/dag (ongeveer 0,7 maal de AUC van ibrutinib in een dosis van 560 mg per dag) (zie
rubriek 4.6).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of de reproductieve capaciteiten bij
mannelijke of vrouwelijke ratten tot en met de maximale geteste dosis, 100 mg/kg/dag (HED
16 mg/kg/dag).
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Microkristallijne cellulose
Povidon
Natriumlaurylsulfaat (E487)
Filmomhulling
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten en IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
Macrogol
Polyvinylalcohol
Talk
Titaniumdioxide (E171)
Zwart ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
Macrogol
Polyvinylalcohol
Talk
Titaniumdioxide (E171)
71
Zwart ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
Macrogol
Polyvinylalcohol
Talk
Titaniumdioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Twee blisterverpakkingen van polyvinylchloride (PVC) gelamineerd met polychloortrifluorethyleen
(PCTFE)/aluminium met elk 7 filmomhulde tabletten in 1 kartonnen wallet. Elk doosje bevat 2 wallets
(28 filmomhulde tabletten).
Twee blisterverpakkingen van polyvinylchloride (PVC) gelamineerd met polychloortrifluorethyleen
(PCTFE)/aluminium met elk 5 filmomhulde tabletten in 1 kartonnen wallet. Elk doosje bevat 3 wallets
(30 filmomhulde tabletten).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/945/007 – 28 tabletten (2 wallets van 14)
EU/1/14/945/008 – 30 tabletten (3 wallets van 10)
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/945/009 – 28 tabletten (2 wallets van 14)
72
EU/1/14/945/010 – 30 tabletten (3 wallets van 10)
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/945/011 – 28 tabletten (2 wallets van 14)
EU/1/14/945/005 – 30 tabletten (3 wallets van 10)
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/945/012 – 28 tabletten (2 wallets van 14)
EU/1/14/945/006 – 30 tabletten (3 wallets van 10)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 oktober 2014
Datum van laatste verlenging: 25 juni 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
73
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
74
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
IMBRUVICA harde capsules
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
IMBRUVICA filmomhulde tabletten
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen,
Loc. Borgo S. Michele,
04100 Latina,
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
75
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
76
A. ETIKETTERING
77
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOS 140 MG CAPSULE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg harde capsules
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 140 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 harde capsules
120 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
78
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/001 (90 harde capsules)
EU/1/14/945/002 (120 harde capsules)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
79
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP FLES 140 MG CAPSULE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg capsules
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 140 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 capsules
120 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
80
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/001 (90 harde capsules)
EU/1/14/945/002 (120 harde capsules)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
81
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOS 140 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
82
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder ongebruikt geneesmiddel overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/007 (28 tabletten)
EU/1/14/945/008 (30 tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
83
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
WALLET 140 MG TABLET (28 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Maandag
Dinsdag
Woensdag
Donderdag
Vrijdag
Zaterdag
Zondag
Oraal gebruik
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
84
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/007
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
85
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
86
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
WALLET 140 MG TABLET (30 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Als u een tablet inneemt, vermeld dan de dag van de week of de datum in de daarvoor vrijgelaten
ruimte.
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
87
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/008
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
88
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING 140 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg tabletten
ibrutinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
3.
EXP
4.
Lot
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
OVERIG
89
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOS 280 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 280 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
90
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder ongebruikt geneesmiddel overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/009 (28 tabletten)
EU/1/14/945/010 (30 tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 280 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
91
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
WALLET 280 MG TABLET (28 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 280 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Maandag
Dinsdag
Woensdag
Donderdag
Vrijdag
Zaterdag
Zondag
Oraal gebruik
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
92
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/009
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 280 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
93
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
94
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
WALLET 280 MG TABLET (30 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 280 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Als u een tablet inneemt, vermeld dan de dag van de week of de datum in de daarvoor vrijgelaten
ruimte.
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
95
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/010
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 280 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
96
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING 280 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 280 mg tabletten
ibrutinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
3.
EXP
4.
Lot
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
OVERIG
97
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOS 420 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 420 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
98
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder ongebruikt geneesmiddel overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/011 (28 tabletten)
EU/1/14/945/005 (30 tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 420 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
99
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
WALLET 420 MG TABLET (28 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 420 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Maandag
Dinsdag
Woensdag
Donderdag
Vrijdag
Zaterdag
Zondag
Oraal gebruik
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
100
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/011
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 420 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
101
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
102
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
WALLET 420 MG TABLET (30 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 420 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Als u een tablet inneemt, vermeld dan de dag van de week of de datum in de daarvoor vrijgelaten
ruimte.
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
103
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/005
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 420 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
104
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING 420 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 420 mg tabletten
ibrutinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
3.
EXP
4.
Lot
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
OVERIG
105
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOS 560 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 560 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
106
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder ongebruikt geneesmiddel overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/012 (28 tabletten)
EU/1/14/945/006 (30 tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 560 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
107
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
WALLET 560 MG TABLET (28 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 560 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Maandag
Dinsdag
Woensdag
Donderdag
Vrijdag
Zaterdag
Zondag
Oraal gebruik
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
108
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/012
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 560 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
109
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
110
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
WALLET 560 MG TABLET (30 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 560 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Als u een tablet inneemt, vermeld dan de dag van de week of de datum in de daarvoor vrijgelaten
ruimte.
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
111
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/006
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 560 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
112
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING 560 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 560 mg tabletten
ibrutinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
3.
EXP
4.
Lot
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
OVERIG
113
B. BIJSLUITER
114
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
IMBRUVICA 140 mg harde capsules
ibrutinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is IMBRUVICA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IMBRUVICA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is IMBRUVICA?
IMBRUVICA is een geneesmiddel tegen kanker met de werkzame stof ibrutinib. Het behoort tot een
klasse van geneesmiddelen met de naam proteïnekinaseremmers.
Waarvoor wordt IMBRUVICA gebruikt?
Dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende soorten bloedkanker bij volwassenen:
mantelcellymfoom (MCL), een type kanker van de lymfeklieren, als de ziekte is teruggekomen
of niet heeft gereageerd op behandeling.
chronische lymfatische leukemie (CLL), een type kanker van bepaalde witte bloedcellen – de
lymfocyten – waarbij ook de lymfeklieren betrokken zijn. IMBRUVICA wordt gebruikt bij
patiënten die nog niet eerder zijn behandeld voor CLL, of als de ziekte is teruggekomen of niet
heeft gereageerd op behandeling.
ziekte van Waldenström (macroglobulinemie) (WM), een type kanker van bepaalde witte
bloedcellen – de lymfocyten. Het wordt gebruikt bij patiënten die nog niet eerder zijn behandeld
voor WM of als de ziekte is teruggekomen of niet heeft gereageerd op behandeling, of bij
patiënten voor wie chemotherapie die samen met een afweerstof gegeven wordt, geen geschikte
therapie is.
Hoe werkt IMBRUVICA?
Bij MCL, CLL en WM werkt IMBRUVICA door in het lichaam Bruton's tyrosinekinase te blokkeren.
Dit is een eiwit (proteïne) in het lichaam dat de kankercellen helpt te groeien en overleven. Door dit
eiwit te blokkeren helpt IMBRUVICA kankercellen te doden en zo hun aantal te verminderen. Het
vertraagt ook de verergering van de kanker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
115
U gebruikt een kruidenmiddel genaamd sint-janskruid, gebruikt tegen depressie. Als u dit niet
zeker weet, raadpleeg dan uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel
gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt:
als u ooit een ongewone blauwe plek of bloeding heeft gehad of als u medicijnen of
voedingssupplementen gebruikt waardoor u een hoger risico op een bloeding heeft (zie de
rubriek ‘Gebruikt
u nog andere geneesmiddelen?’)
als u een onregelmatige hartslag heeft of in het verleden een onregelmatige hartslag of ernstig
hartfalen heeft gehad, of als u een van de volgende verschijnselen heeft: kortademigheid,
zwakte, duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen of bijna flauwvallen, pijn op de
borst of gezwollen benen
als u leverproblemen heeft. Dit geldt ook als u een hepatitis B-infectie (een infectie van de
lever) heeft. Of als u deze ooit heeft gehad.
als u een hoge bloeddruk heeft
als u onlangs een operatie heeft ondergaan, in het bijzonder als hierdoor de opname van voeding
of geneesmiddelen uit uw maag of darm kan worden aangetast
als er bij u een operatie gepland wordt – uw arts kan u dan vragen om voor een korte tijd (3 tot
7 dagen) voor en na uw operatie met IMBRUVICA te stoppen.
als u nierproblemen heeft.
Is een van deze situaties bij u van toepassing (of weet u dat niet zeker ?), raadpleeg dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige voor of tijdens het gebruik van dit geneesmiddel (zie de rubriek
‘Mogelijke bijwerkingen’).
Vertel het uw arts onmiddellijk als u of iemand anders bij u tijdens het gebruik van IMBRUVICA het
volgende opmerkt: geheugenverlies, moeite met nadenken, problemen met lopen of afname van het
gezichtsvermogen ‒ deze verschijnselen kunnen het gevolg zijn van een zeer zeldzame maar ernstige
herseninfectie die fataal kan aflopen (progressieve multifocale leuko-encefalopathie of PML).
Vertel het uw arts direct als u last krijgt of iemand ziet dat u last krijgt van: minder gevoel of minder
kracht in uw arm of been (vooral aan één kant van het lichaam), plotselinge verwarring, onduidelijk of
verward praten, minder goed kunnen zien, moeite met lopen, problemen met uw evenwicht of
coördinatie, hele erge hoofdpijn. Dit kunnen kenmerken van een beroerte zijn.
Zeg het onmiddellijk tegen uw arts als u pijn krijgt in uw linker bovenbuik, links onder de borstkas, of
aan uw linkerschouderpunt (dit kan erop wijzen dat uw milt is gescheurd) nadat u bent gestopt met het
innemen van IMBRUVICA.
Effecten op uw hart
Behandeling met IMBRUVICA kan slecht zijn voor uw hart. Dat gebeurt vooral als u al een hartziekte
heeft, zoals problemen met uw hartslag, hartfalen of een hoge bloeddruk. Of als u diabetes
(suikerziekte) heeft of als u al wat ouder bent. De effecten kunnen ernstig zijn en kunnen tot de dood
leiden. Soms tot plotselinge dood. Uw arts zal uw hart controleren voor en tijdens de behandeling met
IMBRUVICA. Zeg het onmiddellijk tegen uw arts als u tijdens uw behandeling met IMBRUVICA
voelt dat u ademtekort heeft, als u moeite heeft met ademhalen als u ligt, als uw voeten, enkels of
benen opzwellen en als u last heeft van zwakte of vermoeidheid – dit kunnen tekenen zijn van
hartfalen.
Tijdens de behandeling met IMBRUVICA kunt u last krijgen van virale, bacteriële of
schimmelinfecties. Neem contact op met uw arts als u last heeft van koorts, koude rillingen, zwakte,
verwardheid, pijn in het lichaam, verkoudheids- of griepsymptomen, vermoeidheid of kortademigheid,
gele verkleuring van de huid of de ogen (geelzucht). Dit kunnen tekenen zijn van een infectie.
116
Hemofagocytaire lymfohistiocytose
Er zijn gevallen gemeld van overmatige activatie van witte bloedcellen, waarbij een ontsteking
optreedt (dit heet hemofagocytaire lymfohistiocytose). Het kan dodelijk zijn als het niet in een vroeg
stadium wordt herkend en behandeld. Als u last krijgt van meerdere klachten zoals koorts,
opgezwollen lymfeklieren, blauwe plekken of huiduitslag, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts.
Testen en controles voor en tijdens de behandeling
Tumorlysissyndroom (TLS): ongebruikelijke hoeveelheden chemische stoffen – veroorzaakt door de
snelle afbraak van kankercellen – zijn voorgekomen in het bloed tijdens de behandeling van kanker en
soms zelfs zonder behandeling. Dit kan leiden tot veranderingen in de werking van de nieren, een
abnormale hartslag of epileptische toevallen. Uw arts of een andere zorgverlener kan een
bloedonderzoek laten doen om op TLS te testen.
Lymfocytose: laboratoriumonderzoek kan een verhoging van het aantal witte bloedcellen
(zogenaamde lymfocyten) in uw bloed aantonen tijdens de eerste behandelweken. Dit is volgens
verwachting en kan een paar maanden duren. Het betekent niet noodzakelijkerwijs dat uw bloedkanker
erger aan het worden is. Uw arts zal de aantallen bloedcellen voor en tijdens de behandeling
controleren en in zeldzame gevallen kan het nodig zijn dat u een ander medicijn krijgt. Bespreek met
uw arts wat de onderzoeksuitslagen betekenen.
Leverproblemen: uw arts doet enkele bloedtesten. Hiermee controleert de arts of uw lever goed werkt
en u geen leverinfectie heeft. Deze infectie heet virale hepatitis. Met de bloedtesten kijkt de arts ook of
hepatitis B weer actief is geworden. Dit kan dodelijk zijn.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
IMBRUVICA mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Dit omdat het in deze
leeftijdsgroepen niet is onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast IMBRUVICA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt kopen, kruidenmiddelen
en voedingssupplementen. Dit omdat IMBRUVICA de werking van sommige andere middelen kan
beïnvloeden. Ook kunnen andere middelen invloed hebben op de werking van IMBRUVICA.
IMBRUVICA kan ervoor zorgen dat u makkelijker bloedingen krijgt.
Dit betekent dat u het aan
uw arts moet vertellen als u andere (genees)middelen gebruikt die uw risico op bloedingen verhogen.
Dit zijn onder andere:
acetylsalicylzuur (aspirine) en andere ontstekingsremmers, de zogenaamde NSAID’s (niet-
steroïde anti-inflammatoire middelen) zoals ibuprofen of naproxen
‘bloedverdunners’ zoals warfarine, heparine of andere geneesmiddelen tegen bloedpropjes
voedingssupplementen die het risico op een bloeding verhogen zoals visolie, vitamine E of
lijnzaad.
Als u een van bovenstaande middelen gebruikt (of als u dat niet zeker weet), raadpleeg dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige voordat u IMBRUVICA gaat gebruiken.
Zeg het ook tegen uw arts als u een of meer van de volgende geneesmiddelen gebruikt
– De
effecten van IMBRUVICA of andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u IMBRUVICA
gelijktijdig met een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
geneesmiddelen genaamd antibiotica, voor de behandeling van infecties met bacteriën –
claritromycine, telitromycine, ciprofloxacine, erytromycine of rifampicine
middelen tegen schimmelinfecties – posaconazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol of
voriconazol
middelen bij hiv-infectie – ritonavir, cobicistat, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir,
atazanavir of fosamprenavir
117
geneesmiddelen ter voorkoming van misselijkheid en braken door chemotherapie – aprepitant
geneesmiddelen tegen depressie – nefazodon
geneesmiddelen genaamd kinaseremmers, voor de behandeling van andere soorten kanker –
crizotinib of imatinib
geneesmiddelen genaamd calciumkanaalblokkers, tegen hoge bloeddruk of pijn op de borst –
diltiazem of verapamil
geneesmiddelen genaamd statines, voor de behandeling van hoog cholesterol – rosuvastatine
geneesmiddelen voor het hart/tegen hartritmestoornis – amiodaron of dronedaron
geneesmiddelen ter voorkoming van epileptische aanvallen, voor de behandeling van epilepsie
of voor de behandeling van een pijnlijke gezichtsaandoening met de naam trigeminusneuralgie –
carbamazepine of fenytoïne.
Als u een van bovenstaande middelen gebruikt (of als u dat niet zeker weet), raadpleeg dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige voordat u IMBRUVICA gaat gebruiken.
Als u digoxine gebruikt, een geneesmiddel voor hartproblemen, of methotrexaat, een geneesmiddel
gebruikt voor de behandeling van andere vormen van kanker en om de activiteit van het
afweersysteem te verlagen (bijvoorbeeld voor reumatoïde artritis of psoriasis), moet u dat ten minste
6 uur vóór of na IMBRUVICA innemen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem IMBRUVICA niet in met grapefruit/pompelmoes of met zure sinaasappels (pomerans)
–
dit betekent dat u deze niet mag eten, het sap ervan niet mag drinken en geen supplementen mag
gebruiken waar dit mogelijk in zit. Dit omdat het de hoeveelheid IMBRUVICA in uw bloed kan
verhogen.
Zwangerschap en borstvoeding
Zorg dat u niet in verwachting raakt zolang u dit geneesmiddel gebruikt. IMBRUVICA mag niet
worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Er is geen informatie over de veiligheid van IMBRUVICA
bij zwangere vrouwen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken
zolang ze IMBRUVICA krijgen en tot drie maanden daarna, om te voorkomen dat ze zwanger worden
terwijl ze met IMBRUVICA worden behandeld.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent.
Geef uw kind geen borstvoeding zolang u dit middel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich vermoeid of duizelig voelen nadat u IMBRUVICA heeft ingenomen. Dat kan invloed
hebben op uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te bedienen.
IMBRUVICA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Hoeveel moet u innemen?
Mantelcellymfoom (MCL)
De aanbevolen dosering IMBRUVICA is vier capsules (560 mg) eenmaal per dag.
118
Chronische lymfatische leukemie (CLL)/ziekte van Waldenström
(macroglobulinemie - WM)
De aanbevolen dosering IMBRUVICA is drie capsules (420 mg) eenmaal per dag.
Uw arts kan uw dosis aanpassen.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem de capsules in door de mond (oraal) met een glas water.
Neem de capsules elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in.
Slik de capsules in hun geheel door. Maak ze niet open, breek ze niet en kauw er niet op.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer IMBRUVICA heeft ingenomen dan u had moeten innemen, raadpleeg dan een arts of ga
direct naar een ziekenhuis. Neem de capsules en deze bijsluiter mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis heeft overgeslagen, dan kunt u deze op dezelfde dag zo spoedig mogelijk alsnog
innemen, waarbij u de volgende dag weer terugkeert naar het normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u niet zeker weet wat u moet doen, spreek dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige
over wanneer u de volgende dosis in moet nemen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met dit middel, tenzij uw arts u zegt dit te doen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De volgende bijwerkingen kunnen met dit middel optreden.
Stop met IMBRUVICA en informeer direct een arts als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
huiduitslag met jeuk en bultjes; moeilijk ademhalen; gezwollen gezicht, lippen, tong of keel – het kan
zijn dat u een allergische reactie op dit middel heeft.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
Zeer vaak
(kan bij meer dan 1 op de 10 mensen voorkomen)
koorts, rillingen, pijn in het lichaam, vermoeidheid, verschijnselen van verkoudheid of griep,
kortademigheid – dit kunnen verschijnselen zijn van een infectie (met een virus, een bacterie of
een schimmel). Dit kunnen infecties van de neus, de bijholtes of de keel zijn (infectie van de
bovenste luchtwegen), of van de longen of de huid
blauwe plekken of makkelijker ontstaan van blauwe plekken
zweertjes in de mond
zich duizelig voelen
hoofdpijn
verstopping (constipatie)
misselijkheid of braken
verstoorde spijsvertering (indigestie)
diarree; het kan nodig zijn dat uw arts u vocht en zout toedient of een ander geneesmiddel geeft
huiduitslag
pijnlijke armen of benen
119
rugpijn of gewrichtspijn
spierkramp, spierpijn of samentrekking van de spieren (spasmes)
een laag aantal cellen die helpen om uw bloed te laten stollen (bloedplaatjes), een zeer laag
aantal witte bloedcellen – aangetoond in bloedonderzoek
een verhoging van het aantal of het aandeel witte bloedcellen in bloedonderzoek
gezwollen handen, enkels of voeten
hoge bloeddruk
meer ‘creatinine’ in het bloed.
Vaak
(kan bij maximaal 1 op de 10 mensen voorkomen)
ernstige infecties in het hele lichaam (bloedvergiftiging)
urineweginfecties
neusbloedingen, kleine rode of paarse plekjes die worden veroorzaakt door bloeding onder de
huid
bloed in de maag, darm, ontlasting of urine, zwaardere menstruaties, of bloeding die u niet kunt
stelpen uit een wond
hartfalen
overslaande hartslag, zwakke of onregelmatige hartslag (polsslag), een licht gevoel in het hoofd,
kortademigheid, ongemakkelijk gevoel op de borst (dit zijn verschijnselen van
hartritmeproblemen)
een laag aantal witte bloedcellen met koorts (febriele neutropenie)
huidkanker, die geen melanoom is - meestal gaat het dan om plaveiselcelkanker of
basaalcelkanker
wazig zien
roodheid van de huid
ontsteking in de longen die blijvende schade tot gevolg kan hebben
veel ‘urinezuur’ in het bloed (aangetoond in bloedonderzoek); dit kan jicht veroorzaken
afbreken van de nagels
zwakte, doof gevoel, tinteling of pijn in uw handen of voeten of andere delen van het lichaam
(perifere neuropathie).
Soms
(kan bij maximaal 1 op de 100 mensen voorkomen)
leverfalen, waaronder gevallen met fatale afloop
ernstige schimmelinfecties
verwardheid, hoofdpijn met onduidelijke spraak of waarbij u zich licht in het hoofd voelt – dit
kunnen verschijnselen zijn van een ernstige inwendige bloeding in uw hersenen
ongebruikelijke hoeveelheden chemische stoffen – veroorzaakt door de snelle afbraak van
kankercellen – zijn voorgekomen in het bloed tijdens de behandeling van kanker en soms zelfs
zonder behandeling (tumorlysissyndroom)
allergische reactie, soms ernstig, mogelijk met een gezwollen gezicht, lip, mond, tong of keel,
moeite met slikken of ademhalen, jeukende huiduitslag (galbulten)
ontsteking van het onderhuidse vetweefsel
tijdelijke uitval van de hersenen of zenuwen (een lichte beroerte of TIA). Dit komt doordat de
bloedstroom in de hersenen is geblokkeerd door een bloedpropje
bloeding in het oog (in sommige gevallen ook verlies van het zicht)
hartstilstand (het hart stopt met kloppen)
abnormaal snelle hartslag
pijnlijke huidzweren (pyoderma gangrenosum) of rode, pijnlijke, verheven vlekken op de huid,
koorts en een toename van witte bloedcellen (dit kunnen tekenen zijn van acute febriele
neutrofiele dermatose of het syndroom van Sweet).
Zelden
(kan bij maximaal 1 op de 1.000 mensen voorkomen)
een sterk verhoogd aantal witte bloedcellen waardoor cellen kunnen samenklonteren
ernstige huiduitslag met blaarvorming en loslaten van de huid, met name rond de mond, neus,
ogen en geslachtsorganen (stevens-johnsonsyndroom).
120
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het flesetiket na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is ibrutinib. Elke harde capsule bevat 140 mg ibrutinib.
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
inhoud van de capsule: croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, microkristallijne
cellulose en natriumlaurylsulfaat (E487);
-
omhulsel van de capsule: gelatine en titaniumdioxide (E171);
-
printinkt: schellak, zwart ijzeroxide (E172) en propyleenglycol (E1520).
Hoe ziet IMBRUVICA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
IMBRUVICA zijn witte, ondoorzichtige, harde capsules met op één zijde in zwarte inkt ‘ibr 140 mg’.
De capsules zitten in een plastic fles met een kindveilige sluiting van polypropyleen. In elke fles zitten
90 of 120 capsules. Elke doos bevat één fles.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
121
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 45 94 82 82
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD.
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.:+48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel.: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
122
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800 688 777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in < {MM/JJJJ}> < {maand JJJJ}>.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
123
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is IMBRUVICA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IMBRUVICA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is IMBRUVICA?
IMBRUVICA is een geneesmiddel tegen kanker met de werkzame stof ibrutinib. Het behoort tot een
klasse van geneesmiddelen met de naam proteïnekinaseremmers.
Waarvoor wordt IMBRUVICA gebruikt?
Dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende soorten bloedkanker bij volwassenen:
mantelcellymfoom (MCL), een type kanker van de lymfeklieren, als de ziekte is teruggekomen
of niet heeft gereageerd op behandeling.
chronische lymfatische leukemie (CLL), een type kanker van bepaalde witte bloedcellen – de
lymfocyten – waarbij ook de lymfeklieren betrokken zijn. IMBRUVICA wordt gebruikt bij
patiënten die nog niet eerder zijn behandeld voor CLL, of als de ziekte is teruggekomen of niet
heeft gereageerd op behandeling.
ziekte van Waldenström (macroglobulinemie) (WM), een type kanker van bepaalde witte
bloedcellen – de lymfocyten. Het wordt gebruikt bij patiënten die nog niet eerder zijn behandeld
voor WM of als de ziekte is teruggekomen of niet heeft gereageerd op behandeling, of bij
patiënten voor wie chemotherapie die samen met een afweerstof gegeven wordt, geen geschikte
therapie is.
Hoe werkt IMBRUVICA?
Bij MCL, CLL en WM werkt IMBRUVICA door in het lichaam Bruton's tyrosinekinase te blokkeren.
Dit is een eiwit (proteïne) in het lichaam dat de kankercellen helpt te groeien en overleven. Door dit
eiwit te blokkeren helpt IMBRUVICA kankercellen te doden en zo hun aantal te verminderen. Het
vertraagt ook de verergering van de kanker.
124
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U gebruikt een kruidenmiddel genaamd sint-janskruid, gebruikt tegen depressie. Als u dit niet
zeker weet, raadpleeg dan uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel
gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt:
als u ooit een ongewone blauwe plek of bloeding heeft gehad of als u medicijnen of
voedingssupplementen gebruikt waardoor u een hoger risico op een bloeding heeft (zie de
rubriek ‘Gebruikt
u nog andere geneesmiddelen?’)
als u een onregelmatige hartslag heeft of in het verleden een onregelmatige hartslag of ernstig
hartfalen heeft gehad, of als u een van de volgende verschijnselen heeft: kortademigheid,
zwakte, duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen of bijna flauwvallen, pijn op de
borst of gezwollen benen
als u leverproblemen heeft. Dit geldt ook als u een hepatitis B-infectie (een infectie van de
lever) heeft. Of als u deze ooit heeft gehad.
als u een hoge bloeddruk heeft
als u onlangs een operatie heeft ondergaan, in het bijzonder als hierdoor de opname van voeding
of geneesmiddelen uit uw maag of darm kan worden aangetast
als er bij u een operatie gepland wordt – uw arts kan u dan vragen om voor een korte tijd (3 tot
7 dagen) voor en na uw operatie met IMBRUVICA te stoppen.
als u nierproblemen heeft.
Is een van deze situaties bij u van toepassing (of weet u dat niet zeker ?), raadpleeg dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige voor of tijdens het gebruik van dit geneesmiddel (zie de rubriek
‘Mogelijke bijwerkingen’).
Vertel het uw arts onmiddellijk als u of iemand anders bij u tijdens het gebruik van IMBRUVICA het
volgende opmerkt: geheugenverlies, moeite met nadenken, problemen met lopen of afname van het
gezichtsvermogen ‒ deze verschijnselen kunnen het gevolg zijn van een zeer zeldzame maar ernstige
herseninfectie die fataal kan aflopen (progressieve multifocale leuko-encefalopathie of PML).
Vertel het uw arts direct als u last krijgt of iemand ziet dat u last krijgt van: minder gevoel of minder
kracht in uw arm of been (vooral aan één kant van het lichaam), plotselinge verwarring, onduidelijk of
verward praten, minder goed kunnen zien, moeite met lopen, problemen met uw evenwicht of
coördinatie, hele erge hoofdpijn. Dit kunnen kenmerken van een beroerte zijn.
Zeg het onmiddellijk tegen uw arts als u pijn krijgt in uw linker bovenbuik, links onder de borstkas, of
aan uw linkerschouderpunt (dit kan erop wijzen dat uw milt is gescheurd) nadat u bent gestopt met het
innemen van IMBRUVICA.
Effecten op uw hart
Behandeling met IMBRUVICA kan slecht zijn voor uw hart. Dat gebeurt vooral als u al een hartziekte
heeft, zoals problemen met uw hartslag, hartfalen of een hoge bloeddruk. Of als u diabetes
(suikerziekte) heeft of als u al wat ouder bent. De effecten kunnen ernstig zijn en kunnen tot de dood
leiden. Soms tot plotselinge dood. Uw arts zal uw hart controleren voor en tijdens de behandeling met
IMBRUVICA. Zeg het onmiddellijk tegen uw arts als u tijdens uw behandeling met IMBRUVICA
voelt dat u ademtekort heeft, als u moeite heeft met ademhalen als u ligt, als uw voeten, enkels of
benen opzwellen en als u last heeft van zwakte of vermoeidheid – dit kunnen tekenen zijn van
hartfalen.
Tijdens de behandeling met IMBRUVICA kunt u last krijgen van virale, bacteriële of
schimmelinfecties. Neem contact op met uw arts als u last heeft van koorts, koude rillingen, zwakte,
125
verwardheid, pijn in het lichaam, verkoudheids- of griepsymptomen, vermoeidheid of kortademigheid,
gele verkleuring van de huid of de ogen (geelzucht). Dit kunnen tekenen zijn van een infectie.
Hemofagocytaire lymfohistiocytose
Er zijn gevallen gemeld van overmatige activatie van witte bloedcellen, waarbij een ontsteking
optreedt (dit heet hemofagocytaire lymfohistiocytose). Het kan dodelijk zijn als het niet in een vroeg
stadium wordt herkend en behandeld. Als u last krijgt van meerdere klachten zoals koorts,
opgezwollen lymfeklieren, blauwe plekken of huiduitslag, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts.
Testen en controles voor en tijdens de behandeling
Tumorlysissyndroom (TLS): ongebruikelijke hoeveelheden chemische stoffen – veroorzaakt door de
snelle afbraak van kankercellen – zijn voorgekomen in het bloed tijdens de behandeling van kanker en
soms zelfs zonder behandeling. Dit kan leiden tot veranderingen in de werking van de nieren, een
abnormale hartslag of epileptische toevallen. Uw arts of een andere zorgverlener kan een
bloedonderzoek laten doen om op TLS te testen.
Lymfocytose: laboratoriumonderzoek kan een verhoging van het aantal witte bloedcellen
(zogenaamde lymfocyten) in uw bloed aantonen tijdens de eerste behandelweken. Dit is volgens
verwachting en kan een paar maanden duren. Het betekent niet noodzakelijkerwijs dat uw bloedkanker
erger aan het worden is. Uw arts zal de aantallen bloedcellen voor en tijdens de behandeling
controleren en in zeldzame gevallen kan het nodig zijn dat u een ander medicijn krijgt. Bespreek met
uw arts wat de onderzoeksuitslagen betekenen.
Leverproblemen: uw arts doet enkele bloedtesten. Hiermee controleert de arts of uw lever goed werkt
en u geen leverinfectie heeft. Deze infectie heet virale hepatitis. Met de bloedtesten kijkt de arts ook of
hepatitis B weer actief is geworden. Dit kan dodelijk zijn.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
IMBRUVICA mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Dit omdat het in deze
leeftijdsgroepen niet is onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast IMBRUVICA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt kopen, kruidenmiddelen
en voedingssupplementen. Dit omdat IMBRUVICA de werking van sommige andere middelen kan
beïnvloeden. Ook kunnen andere middelen invloed hebben op de werking van IMBRUVICA.
IMBRUVICA kan ervoor zorgen dat u makkelijker bloedingen krijgt.
Dit betekent dat u het aan
uw arts moet vertellen als u andere (genees)middelen gebruikt die uw risico op bloedingen verhogen.
Dit zijn onder andere:
acetylsalicylzuur (aspirine) en andere ontstekingsremmers, de zogenaamde NSAID’s (niet-
steroïde anti-inflammatoire middelen) zoals ibuprofen of naproxen
‘bloedverdunners’ zoals warfarine, heparine of andere geneesmiddelen tegen bloedpropjes
voedingssupplementen die het risico op een bloeding verhogen zoals visolie, vitamine E of
lijnzaad.
Als u een van bovenstaande middelen gebruikt (of als u dat niet zeker weet), raadpleeg dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige voordat u IMBRUVICA gaat gebruiken.
Zeg het ook tegen uw arts als u een of meer van de volgende geneesmiddelen gebruikt
– De
effecten van IMBRUVICA of andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u IMBRUVICA
gelijktijdig met een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
geneesmiddelen genaamd antibiotica, voor de behandeling van infecties met bacteriën –
claritromycine, telitromycine, ciprofloxacine, erytromycine of rifampicine
126
middelen tegen schimmelinfecties – posaconazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol of
voriconazol
middelen bij hiv-infectie – ritonavir, cobicistat, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir,
atazanavir of fosamprenavir
geneesmiddelen ter voorkoming van misselijkheid en braken door chemotherapie – aprepitant
geneesmiddelen tegen depressie – nefazodon
geneesmiddelen genaamd kinaseremmers, voor de behandeling van andere soorten kanker –
crizotinib of imatinib
geneesmiddelen genaamd calciumkanaalblokkers, tegen hoge bloeddruk of pijn op de borst –
diltiazem of verapamil
geneesmiddelen genaamd statines, voor de behandeling van hoog cholesterol – rosuvastatine
geneesmiddelen voor het hart/tegen hartritmestoornis – amiodaron of dronedaron
geneesmiddelen ter voorkoming van epileptische aanvallen, voor de behandeling van epilepsie
of voor de behandeling van een pijnlijke gezichtsaandoening met de naam trigeminusneuralgie –
carbamazepine of fenytoïne.
Als u een van bovenstaande middelen gebruikt (of als u dat niet zeker weet), raadpleeg dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige voordat u IMBRUVICA gaat gebruiken.
Als u digoxine gebruikt, een geneesmiddel voor hartproblemen, of methotrexaat, een geneesmiddel
gebruikt voor de behandeling van andere vormen van kanker en om de activiteit van het
afweersysteem te verlagen (bijvoorbeeld voor reumatoïde artritis of psoriasis), moet u dat ten minste
6 uur vóór of na IMBRUVICA innemen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem IMBRUVICA niet in met grapefruit/pompelmoes of met zure sinaasappels (pomerans)
–
dit betekent dat u deze niet mag eten, het sap ervan niet mag drinken en geen supplementen mag
gebruiken waar dit mogelijk in zit. Dit omdat het de hoeveelheid IMBRUVICA in uw bloed kan
verhogen.
Zwangerschap en borstvoeding
Zorg dat u niet in verwachting raakt zolang u dit geneesmiddel gebruikt. IMBRUVICA mag niet
worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Er is geen informatie over de veiligheid van IMBRUVICA
bij zwangere vrouwen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken
zolang ze IMBRUVICA krijgen en tot drie maanden daarna, om te voorkomen dat ze zwanger worden
terwijl ze met IMBRUVICA worden behandeld.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent.
Geef uw kind geen borstvoeding zolang u dit middel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich vermoeid of duizelig voelen nadat u IMBRUVICA heeft ingenomen. Dat kan invloed
hebben op uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te bedienen.
IMBRUVICA bevat lactose
Dit middel bevat lactose (een soort suiker). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers
niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
IMBRUVICA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
127
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Hoeveel moet u innemen?
Mantelcellymfoom (MCL)
De aanbevolen dosering IMBRUVICA is 560 mg eenmaal per dag.
Chronische lymfatische leukemie (CLL)/ziekte van Waldenström
(macroglobulinemie - WM)
De aanbevolen dosering IMBRUVICA is 420 mg eenmaal per dag.
Uw arts kan uw dosis aanpassen.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem de tabletten in door de mond (oraal) met een glas water.
Neem de tabletten elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in.
Slik de tabletten in hun geheel door. Breek ze niet en kauw er niet op.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer IMBRUVICA heeft ingenomen dan u had moeten innemen, raadpleeg dan een arts of ga
direct naar een ziekenhuis. Neem de tabletten en deze bijsluiter mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis heeft overgeslagen, dan kunt u deze op dezelfde dag zo spoedig mogelijk alsnog
innemen, waarbij u de volgende dag weer terugkeert naar het normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u niet zeker weet wat u moet doen, spreek dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige
over wanneer u de volgende dosis in moet nemen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met dit middel, tenzij uw arts u zegt dit te doen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De volgende bijwerkingen kunnen met dit middel optreden.
Stop met IMBRUVICA en informeer direct een arts als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
huiduitslag met jeuk en bultjes; moeilijk ademhalen; gezwollen gezicht, lippen, tong of keel – het kan
zijn dat u een allergische reactie op dit middel heeft.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
Zeer vaak
(kan bij meer dan 1 op de 10 mensen voorkomen)
koorts, rillingen, pijn in het lichaam, vermoeidheid, verschijnselen van verkoudheid of griep,
kortademigheid – dit kunnen verschijnselen zijn van een infectie (met een virus, een bacterie of
een schimmel). Dit kunnen infecties van de neus, de bijholtes of de keel zijn (infectie van de
bovenste luchtwegen), of van de longen of de huid
blauwe plekken of makkelijker ontstaan van blauwe plekken
128
zweertjes in de mond
zich duizelig voelen
hoofdpijn
verstopping (constipatie)
misselijkheid of braken
verstoorde spijsvertering (indigestie)
diarree; het kan nodig zijn dat uw arts u vocht en zout toedient of een ander geneesmiddel geeft
huiduitslag
pijnlijke armen of benen
rugpijn of gewrichtspijn
spierkramp, spierpijn of samentrekking van de spieren (spasmes)
een laag aantal cellen die helpen om uw bloed te laten stollen (bloedplaatjes), een zeer laag
aantal witte bloedcellen – aangetoond in bloedonderzoek
een verhoging van het aantal of het aandeel witte bloedcellen in bloedonderzoek
gezwollen handen, enkels of voeten
hoge bloeddruk
meer ‘creatinine’ in het bloed.
Vaak
(kan bij maximaal 1 op de 10 mensen voorkomen)
ernstige infecties in het hele lichaam (bloedvergiftiging)
urineweginfecties
neusbloedingen, kleine rode of paarse plekjes die worden veroorzaakt door bloeding onder de
huid
bloed in de maag, darm, ontlasting of urine, zwaardere menstruaties, of bloeding die u niet kunt
stelpen uit een wond
hartfalen
overslaande hartslag, zwakke of onregelmatige hartslag (polsslag), een licht gevoel in het hoofd,
kortademigheid, ongemakkelijk gevoel op de borst (dit zijn verschijnselen van
hartritmeproblemen)
een laag aantal witte bloedcellen met koorts (febriele neutropenie)
huidkanker, die geen melanoom is - meestal gaat het dan om plaveiselcelkanker of
basaalcelkanker
wazig zien
roodheid van de huid
ontsteking in de longen die blijvende schade tot gevolg kan hebben
veel ‘urinezuur’ in het bloed (aangetoond in bloedonderzoek); dit kan jicht veroorzaken
afbreken van de nagels
zwakte, doof gevoel, tinteling of pijn in uw handen of voeten of andere delen van het lichaam
(perifere neuropathie).
Soms
(kan bij maximaal 1 op de 100 mensen voorkomen)
leverfalen, waaronder gevallen met fatale afloop
ernstige schimmelinfecties
verwardheid, hoofdpijn met onduidelijke spraak of waarbij u zich licht in het hoofd voelt – dit
kunnen verschijnselen zijn van een ernstige inwendige bloeding in uw hersenen
ongebruikelijke hoeveelheden chemische stoffen – veroorzaakt door de snelle afbraak van
kankercellen – zijn voorgekomen in het bloed tijdens de behandeling van kanker en soms zelfs
zonder behandeling (tumorlysissyndroom)
allergische reactie, soms ernstig, mogelijk met een gezwollen gezicht, lip, mond, tong of keel,
moeite met slikken of ademhalen, jeukende huiduitslag (galbulten)
ontsteking van het onderhuidse vetweefsel
tijdelijke uitval van de hersenen of zenuwen (een lichte beroerte of TIA). Dit komt doordat de
bloedstroom in de hersenen is geblokkeerd door een bloedpropje
bloeding in het oog (in sommige gevallen ook verlies van het zicht)
hartstilstand (het hart stopt met kloppen)
129
abnormaal snelle hartslag
pijnlijke huidzweren (pyoderma gangrenosum) of rode, pijnlijke, verheven vlekken op de huid,
koorts en een toename van witte bloedcellen (dit kunnen tekenen zijn van acute febriele
neutrofiele dermatose of het syndroom van Sweet).
Zelden
(kan bij maximaal 1 op de 1.000 mensen voorkomen)
een sterk verhoogd aantal witte bloedcellen waardoor cellen kunnen samenklonteren
ernstige huiduitslag met blaarvorming en loslaten van de huid, met name rond de mond, neus,
ogen en geslachtsorganen (stevens-johnsonsyndroom).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is ibrutinib.
-
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten: elke tablet bevat 140 mg ibrutinib.
-
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten: elke tablet bevat 280 mg ibrutinib.
-
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten: elke tablet bevat 420 mg ibrutinib.
-
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten: elke tablet bevat 560 mg ibrutinib.
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern: colloïdaal watervrij siliciumdioxide, croscarmellosenatrium,
lactosemonohydraat (zie rubriek 2 'IMBRUVICA
bevat lactose'),
magnesiumstearaat,
microkristallijne cellulose, povidon, natriumlaurylsulfaat (E487).
-
Tabletomhulling: polyvinylalcohol, macrogol, talk, titaniumdioxide (E171);
IMBRUVICA 140 mg en IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten bevatten ook
zwart ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172);
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten bevatten ook zwart ijzeroxide (E172) en
rood ijzeroxide (E172);
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten bevatten ook rood ijzeroxide (E172) en geel
ijzeroxide (E172).
Hoe ziet IMBRUVICA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
Geelgroene tot groene ronde tabletten (9 mm), met op de ene kant ‘ibr’ en op de andere kant ‘140’.
Elk doosje voor 28 dagen bevat 28 filmomhulde tabletten in 2 kartonnen wallets van elk
130
14 filmomhulde tabletten. Elk doosje voor 30 dagen bevat 30 filmomhulde tabletten in 3 kartonnen
wallets van elk 10 filmomhulde tabletten.
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
Paarse langwerpige tabletten (15 mm lang en 7 mm breed), met op de ene kant ‘ibr’ en op de andere
kant ‘280’. Elk doosje voor 28 dagen bevat 28 filmomhulde tabletten in 2 kartonnen wallets van elk
14 filmomhulde tabletten. Elk doosje voor 30 dagen bevat 30 filmomhulde tabletten in 3 kartonnen
wallets van elk 10 filmomhulde tabletten.
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
Geelgroene tot groene langwerpige tabletten (17,5 mm lang en 7,4 mm breed), met op de ene kant
‘ibr’ en op de andere kant ‘420’. Elk doosje voor 28 dagen bevat 28 filmomhulde tabletten in
2 kartonnen wallets van elk 14 filmomhulde tabletten. Elk doosje voor 30 dagen bevat 30 filmomhulde
tabletten in 3 kartonnen wallets van elk 10 filmomhulde tabletten.
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
Gele tot oranje langwerpige tabletten (19 mm lang en 8,1 mm breed), met op de ene kant ‘ibr’ en op de
andere kant ‘560’. Elk doosje voor 28 dagen bevat 28 filmomhulde tabletten in 2 kartonnen wallets
van elk 14 filmomhulde tabletten. Elk doosje voor 30 dagen bevat 30 filmomhulde tabletten in
3 kartonnen wallets van elk 10 filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen,
Loc. Borgo S. Michele,
04100 Latina,
Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 45 94 82 82
jacdk@its.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD.
Tel: +356 2397 6000
131
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800 688 777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.:+48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel.: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in < {MM/JJJJ}> < {maand JJJJ}>.
132
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
133
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 140 mg ibrutinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
Witte, opake, harde capsule van 22 mm lang, met daarop in zwarte inkt `ibr 140 mg'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
IMBRUVICA is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom (MCL).
IMBRUVICA is als monotherapie of in combinatie met rituximab of obinutuzumab of venetoclax
geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL)
die niet eerder zijn behandeld (zie rubriek 5.1).
IMBRUVICA is als monotherapie of in combinatie met bendamustine en rituximab (BR) geïndiceerd
voor de behandeling van volwassen patiënten met CLL die ten minste één eerdere behandeling hebben
gehad.
IMBRUVICA is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
Waldenströms macroglobulinemie (WM) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als
eerstelijnsbehandeling bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is. IMBRUVICA is
in combinatie met rituximab geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met WM.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Een behandeling met dit geneesmiddel dient te worden ingesteld door en uitgevoerd onder supervisie
van een arts die ervaren is in het gebruik van oncolytische geneesmiddelen.
Dosering
MCL
De aanbevolen dosis voor de behandeling van MCL is 560 mg (vier capsules) eenmaal daags.
CLL en WM
De aanbevolen dosis voor de behandeling van CLL en WM, zowel als monotherapie als in
combinatietherapie, is 420 mg (drie capsules) eenmaal daags (voor details over de
combinatietherapieën, zie rubriek 5.1).
De behandeling met IMBRUVICA dient te worden voortgezet tot de ziekte progressief wordt of tot de
behandeling niet langer door de patiënt wordt verdragen. In combinatie met venetoclax voor de
behandeling van CLL dient IMBRUVICA te worden toegediend als monotherapie gedurende 3 cycli
(1 cyclus is 28 dagen), gevolgd door 12 cycli IMBRUVICA plus venetoclax. Zie de Samenvatting van
Als IMBRUVICA wordt toegediend in combinatie met een anti-CD20-behandeling, wordt het
aanbevolen om IMBRUVICA vóór de anti-CD20-behandeling toe te dienen als beide op dezelfde dag
worden gegeven.
Dosisaanpassingen
Matige en sterke CYP3A4-remmers veroorzaken verhoogde blootstelling aan ibrutinib (zie
rubrieken 4.4 en 4.5).
De dosis van ibrutinib dient te worden verlaagd tot 280 mg eenmaal daags (twee capsules) bij
gelijktijdig gebruik met matige CYP3A4-remmers.
De dosis van ibrutinib dient te worden verlaagd tot 140 mg eenmaal daags (één capsule) of gedurende
maximaal 7 dagen te worden onderbroken bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-remmers.
De behandeling met IMBRUVICA dient te worden onderbroken bij iedere nieuwe of verergerende
niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger, neutropenie van graad 3 of hoger met infectie of
koorts, of graad 4 hematologische toxiciteit. Nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot
graad 1 of tot aan het beginniveau (herstel), kan de behandeling met IMBRUVICA worden hervat met
de begindosis. Als de toxiciteit opnieuw optreedt, dient de eenmaaldaagse dosis te worden verminderd
met één capsule (140 mg). Een tweede dosisverlaging met 140 mg kan zo nodig worden overwogen.
Als deze toxiciteit na twee dosisverlagingen aanwezig blijft of terugkeert, stop dan met dit
geneesmiddel.
De aanbevolen dosisaanpassingen staan hieronder beschreven:
Aantal keer
Aanpassing van de dosis bij MCL na
Aanpassing van de dosis bij
optreden van
herstel
CLL/WM na herstel
toxiciteit
Eerste
begin opnieuw met 560 mg per dag
begin opnieuw met 420 mg per dag
Tweede
begin opnieuw met 420 mg per dag
begin opnieuw met 280 mg per dag
Derde
begin opnieuw met 280 mg per dag
begin opnieuw met 140 mg per dag
Vierde
stop met IMBRUVICA
stop met IMBRUVICA
Gemiste dosis
Als een dosis niet op de geplande tijd is ingenomen, kan deze zo snel mogelijk op dezelfde dag
worden ingenomen. De volgende dag gaat men dan weer naar het normale schema. De patiënt mag
geen extra capsules nemen om de gemiste dosis in te halen.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Er is geen specifieke dosisaanpassing vereist voor oudere patiënten (leeftijd 65 jaar).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen specifieke klinische studies uitgevoerd bij patiënten met nierinsufficiëntie. In de klinische
studies met IMBRUVICA zijn patiënten met lichte of matig ernstige nierinsufficiëntie behandeld. Er is
geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met lichte of matig ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring hoger dan 30 ml/min). De hydratatie dient op peil te worden gehouden en de
serumcreatininewaarden dienen regelmatig te worden gecontroleerd. Dien IMBRUVICA alleen toe
aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) als de voordelen opwegen
tegen de risico's en controleer de patiënten nauwlettend op toxiciteitsverschijnselen. Er zijn geen
gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of dialysepatiënten (zie rubriek 5.2).
Ernstige hartziekte
Patiënten met ernstige cardiovasculaire ziekten werden uitgesloten van de klinische studies met
IMBRUVICA.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van
0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
IMBRUVICA moet eenmaal daags, steeds op ongeveer hetzelfde tijdstip, oraal worden ingenomen
met een glas water. De capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met water en mogen niet
worden geopend of gebroken en er mag niet op worden gekauwd. IMBRUVICA mag niet worden
ingenomen met grapefruit-/pompelmoessap of zure sinaasappels (pomerans) (zie rubriek 4.5).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Het gebruik van middelen die sint-janskruid bevatten is gecontra-indiceerd bij patiënten die behandeld
worden met IMBRUVICA.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloedingsgerelateerde voorvallen
Bij patiënten die met IMBRUVICA waren behandeld, zijn meldingen geweest van bloedingen, zowel
met als zonder trombocytopenie. Hierbij waren kleine voorvallen van bloedingen zoals kneuzing,
epistaxis en petechiae; en grote voorvallen van bloedingen, enkele fataal, waaronder gastro-intestinale
bloeding, intracraniële hemorragie en hematurie.
Warfarine of andere vitamine K-antagonisten dienen niet gelijktijdig met IMBRUVICA te worden
toegediend.
Het gelijktijdig gebruik van ofwel anticoagulantia of plaatjesremmende geneesmiddelen
(plaatjesaggregatieremmers) met IMBRUVICA verhoogt het risico op ernstige bloedingen. Met
anticoagulantia werd een hoger risico op ernstige bloedingen vastgesteld dan met
plaatjesaggregatieremmers. Overweeg de risico's en de voordelen van behandeling met
anticoagulantia of met plaatjesaggregatieremmers wanneer deze gelijktijdig met IMBRUVICA
worden toegediend. Controleer op klachten en symptomen van bloeding.
Supplementen zoals visolie en vitamine E-preparaten dienen vermeden te worden.
IMBRUVICA dient ten minste 3 tot 7 dagen voor en na een operatie te worden onderbroken,
afhankelijk van het type operatie en het bloedingsrisico.
Het mechanisme van aan bloeding gerelateerde voorvallen is niet helemaal duidelijk. Er is geen
onderzoek gedaan bij patiënten met congenitale hemorragische diathese.
Miltruptuur
Er zijn gevallen van miltruptuur gemeld na het stoppen met de behandeling met IMBRUVICA. De
ziektestatus en de grootte van de milt dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd (bijvoorbeeld met
klinisch onderzoek, echografie) wanneer de behandeling met IMBRUVICA wordt onderbroken of
gestopt. Patiënten die pijn ontwikkelen in de linker bovenbuik of aan de schouderpunt dienen te
worden geëvalueerd en een diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen.
Infecties
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA zijn infecties waargenomen (inclusief sepsis, neutropene
sepsis, en bacteriële, virale of schimmelinfecties). Enkele van deze infecties gingen gepaard met
ziekenhuisopname en overlijden. De meeste patiënten met fatale infecties hadden ook neutropenie.
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op koorts, afwijkende leverfunctietesten, neutropenie en
infecties en indien geïndiceerd dient een passende anti-infectieve therapie te worden ingesteld.
Overweeg profylaxe, in overeenstemming met de standaardzorg, bij patiënten met een verhoogd risico
op opportunistische infecties.
Er zijn gevallen gemeld van invasieve schimmelinfecties na het gebruik van ibrutinib, waaronder
gevallen van aspergillose, cryptokokkose en infecties met Pneumocystis jiroveci. Gemelde gevallen
van invasieve schimmelinfecties waren geassocieerd met dodelijke afloop.
Na gebruik van ibrutinib binnen de context van een eerdere of gelijktijdig toegepaste
immunosuppressieve therapie zijn er gevallen gemeld van progressieve multifocale
leuko-encefalopathie (PML), waaronder gevallen met een fatale afloop. Bij patiënten met nieuw
optredende of verslechterende neurologische, cognitieve of gedragsmatige klachten of symptomen
moeten artsen in de differentiële diagnose rekening houden met PML. Als PML wordt vermoed,
moeten de juiste diagnostische beoordelingen worden uitgevoerd en de behandeling opgeschort tot
PML is uitgesloten. In geval van enige twijfel dienen zowel verwijzing naar een neuroloog als
passende diagnostische bepalingen voor PML, inclusief een MRI-scan bij voorkeur met contrast,
testen van de cerebrospinale vloeistof (CSF) op JC viraal DNA en herhaalde neurologische
onderzoeken te worden overwogen.
Voorvallen met betrekking tot de lever
Gevallen van hepatotoxiciteit, reactivatie van hepatitis B en gevallen van hepatitis E, mogelijk
chronisch, traden op bij patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld. Leverfalen, waaronder
fatale gevallen, is opgetreden bij patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld. De leverfunctie
en de virale hepatitis-status dienen beoordeeld te worden voordat de behandeling met IMBRUVICA
wordt ingesteld. Patiënten dienen tijdens de behandeling periodiek te worden gemonitord op
veranderingen in leverfunctieparameters. Wanneer klinisch geïndiceerd dienen viral load- en
serologische testen voor infectieuze hepatitis te worden uitgevoerd volgens de lokale medische
richtlijnen. Overweeg een consultatie met een hepatoloog voor de behandeling van patiënten bij wie
voorvallen met betrekking tot de lever zijn vastgesteld.
Cytopenieën
Optredend tijdens de behandeling zijn graad 3- of 4-cytopenieën (neutropenie, trombocytopenie en
anemie) gemeld bij patiënten behandeld met IMBRUVICA. Voer elke maand een complete
bloedtelling uit.
Interstitiële longziekte (ILD)
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA zijn gevallen van ILD gemeld. Monitor patiënten op
longklachten die kunnen duiden op ILD. Stop met IMBRUVICA en behandel ILD op de juiste wijze
Hartaritmieën en hartfalen
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA hebben zich fatale en ernstige hartaritmieën en hartfalen
voorgedaan. Patiënten met een gevorderde leeftijd, met een Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)-performancestatus 2 of met cardiale comorbiditeiten kunnen een groter risico hebben op
voorvallen, waaronder plotselinge fatale cardiale voorvallen. Atriumfibrilleren, atriumflutter,
ventriculaire tachyaritmie en hartfalen zijn gemeld, in het bijzonder bij patiënten met acute infecties of
cardiale risicofactoren, waaronder hypertensie, diabetes mellitus en een voorgeschiedenis van
hartaritmie.
Voordat met IMBRUVICA wordt begonnen, dient een passende klinische beoordeling van de cardiale
voorgeschiedenis en de hartfunctie te worden uitgevoerd. Patiënten dienen tijdens de behandeling
nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van klinische achteruitgang van de hartfunctie en
klinisch te worden behandeld. Overweeg voor patiënten bij wie er zorgen zijn over het cardiovasculair
functioneren verder onderzoek (bijv. ECG, echocardiogram), indien aangewezen.
Beoordeel bij patiënten met relevante risicofactoren voor cardiale voorvallen de verhouding tussen
voordelen en risico's zorgvuldig voordat de behandeling met IMBRUVICA wordt ingesteld;
alternatieve behandeling kan worden overwogen.
Bij patiënten die klachten en/of symptomen ontwikkelen van ventriculaire tachyaritmie dient
IMBRUVICA tijdelijk gestaakt te worden en dient een grondige evaluatie van de verhouding tussen
klinische voordelen en risico's plaats te vinden alvorens de behandeling eventueel te hervatten.
Bij patiënten met reeds bestaand atriumfibrilleren die behandeling met anticoagulantia nodig hebben,
moeten alternatieve behandelopties voor IMBRUVICA worden overwogen. Bij patiënten die
atriumfibrilleren ontwikkelen tijdens de behandeling met IMBRUVICA, moet het risico op
trombo-embolische ziekten grondig worden beoordeeld. Bij patiënten met een hoog risico en bij wie
alternatieven voor IMBRUVICA niet geschikt zijn, moet een streng gecontroleerde behandeling met
anticoagulantia worden overwogen.
Patiënten dienen tijdens behandeling met IMBRUVICA te worden gecontroleerd op klachten en
symptomen van hartfalen. In enkele van deze gevallen verdween of verbeterde het hartfalen na
stopzetten of dosisvermindering van IMBRUVICA.
Cerebrovasculaire accidenten
Gevallen van cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval en ischemische beroerte
inclusief dodelijke afloop zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met IMBRUVICA, met en
zonder gelijktijdige atriumfibrillatie en/of hypertensie. Onder de gevallen waarbij een latentie werd
gemeld tussen het begin van de behandeling met IMBRUVICA en het begin van ischemische
aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, bedroeg deze in de meeste gevallen enkele maanden
(meer dan 1 maand in 78% en meer dan 6 maanden in 44% van de gevallen), hetgeen de noodzaak van
regelmatige monitoring van patiënten benadrukt (zie rubriek 4.4 Hartaritmie en hypertensie en rubriek
4.8).
Tumorlysissyndroom
Bij behandeling met IMBRUVICA is melding gemaakt van het tumorlysissyndroom (TLS). Patiënten
met een hoge tumorlast voorafgaand aan de behandeling hebben een verhoogd risico op het
tumorlysissyndroom. Volg patiënten nauwgezet op en neem geschikte voorzorgsmaatregelen.
Niet-melanome huidkanker
In gepoolde vergelijkende, gerandomiseerde fase III-studies werden gevallen van niet-melanome
huidkanker vaker gemeld bij patiënten die werden behandeld met IMBRUVICA dan bij patiënten die
werden behandeld met vergelijkende middelen. Monitor patiënten op het optreden van niet-melanome
huidkanker.
Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)
Er zijn gevallen van HLH gemeld (waaronder fatale gevallen) bij patiënten die waren behandeld met
IMBRUVICA. HLH is een levensbedreigend syndroom van pathologische immuunactivering,
gekenmerkt door klinische klachten en symptomen van extreme systemische ontsteking. HLH wordt
gekenmerkt door koorts, hepatosplenomegalie, hypertriglyceridemie, hoog serumferritine en
cytopenieën. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de symptomen van HLH. Patiënten die
vroege manifestaties van pathologische immuunactivering ontwikkelen, dienen onmiddellijk te
worden geëvalueerd, en een diagnose van HLH dient te worden overwogen.
Interacties met geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van sterke of matige CYP3A4-remmers met IMBRUVICA kan leiden tot
verhoogde blootstelling aan ibrutinib en bijgevolg tot een hoger risico op toxiciteit. Daarentegen kan
gelijktijdige toediening met CYP3A4-inducerende middelen leiden tot verminderde blootstelling aan
IMBRUVICA en bijgevolg tot een risico op gebrek aan werkzaamheid. Daarom dient gelijktijdige
toediening van IMBRUVICA met sterke CYP3A4-remmende en sterke of matige
CYP3A4-inducerende middelen waar mogelijk te worden vermeden en dient gelijktijdige toediening
alleen te worden overwogen wanneer de mogelijke voordelen duidelijk opwegen tegen de mogelijke
risico's. Indien een CYP3A4-remmer moet worden gebruikt, dienen patiënten nauwlettend te worden
gecontroleerd op toxiciteitsverschijnselen door IMBRUVICA (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Als een
CYP3A4-inducerend middel moet worden gebruikt, controleer de patiënten dan nauwlettend op
verschijnselen van gebrek aan werkzaamheid van IMBRUVICA.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken
zolang ze IMBRUVICA innemen (zie rubriek 4.6).
Hulpstoffen met bekend effect
Elke capsule bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij'
is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ibrutinib wordt hoofdzakelijk omgezet door het cytochroom P450-enzym 3A4 (CYP3A4).
Middelen die de plasmaconcentraties van ibrutinib kunnen verhogen
Gelijktijdig gebruik van IMBRUVICA en geneesmiddelen die CYP3A4 sterk of matig remmen,
kunnen de blootstelling aan ibrutinib verhogen en sterke CYP3A4-remmers dienen te worden
vermeden.
Sterke CYP3A4-remmers
Gelijktijdige toediening van ketoconazol, een zeer sterke CYP3A4-remmer, aan 18 nuchtere gezonde
personen, verhoogde de blootstelling (Cmax en AUC) aan ibrutinib respectievelijk 29- en 24-voudig.
Simulaties onder nuchtere condities suggereerden dat de sterke CYP3A4-remmer claritromycine de
AUC van ibrutinib met een factor 14 kan verhogen. Bij patiënten met B-cel-maligniteiten die
IMBRUVICA met voedsel innamen, verhoogde gelijktijdige toediening van de sterke CYP3A4-
remmer voriconazol de Cmax met een factor 6,7 en de AUC met een factor 5,7. Sterke
CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
claritromycine, telitromycine, itraconazol, nefazodon, cobicistat, voriconazol en posaconazol) dienen
te worden vermeden. Als het voordeel opweegt tegen het risico en het nodig is een sterke CYP3A4-
remmer te gebruiken, verlaag dan de IMBRUVICA-dosis tot 140 mg (één capsule) voor de duur van
Matige CYP3A4-remmers
Bij patiënten met B-cel-maligniteiten die IMBRUVICA met voedsel innamen, verhoogde gelijktijdige
toediening van de CYP3A4-remmer erytromycine de Cmax met een factor 3,4 en de AUC met een
factor 3,0. Als een matige CYP3A4-remmer (bijvoorbeeld fluconazol, erytromycine, amprenavir,
aprepitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil,
amiodaron en dronedaron) geïndiceerd is, verlaag de IMBRUVICA-dosis dan tot 280 mg (twee
capsules) voor de duur van het gebruik van de remmer. Controleer de patiënt nauwlettend op toxiciteit
en volg zo nodig de richtlijnen voor dosisaanpassing (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Lichte CYP3A4-remmers
Simulaties onder nuchtere condities suggereerden dat de lichte CYP3A4-remmers azitromycine en
fluvoxamine de AUC van ibrutinib < 2-voudig kunnen verhogen. Bij combinatie met lichte remmers is
geen dosisaanpassing vereist. Controleer de patiënt nauwlettend op toxiciteit en volg zo nodig de
richtlijnen voor dosisaanpassing.
Gelijktijdige toediening van grapefruit-/pompelmoessap, dat CYP3A4-remmers bevat, bij
acht gezonde personen, verhoogde de blootstelling (Cmax en AUC) van ibrutinib met respectievelijk
ongeveer een factor 4 en 2. Grapefruit/pompelmoes en zure sinaasappels (pomerans) dienen tijdens
behandeling met IMBRUVICA te worden vermeden, aangezien deze vruchten matige
CYP3A4-remmers bevatten (zie rubriek 4.2).
Middelen die de plasmaconcentraties van ibrutinib kunnen verlagen
Toediening van IMBRUVICA met middelen die CYP3A4 induceren, kan de plasmaconcentraties van
ibrutinib verlagen.
Gelijktijdige toediening van rifampicine, een sterk CYP3A4-inducerend middel, aan 18 nuchtere
gezonde personen, verminderde de blootstelling (Cmax en AUC) aan ibrutinib respectievelijk met 92 en
90%. Vermijd gelijktijdige toediening van sterk of matig CYP3A4-inducerende middelen
(bijvoorbeeld carbamazepine, rifampicine, fenytoïne). Middelen die sint-janskruid bevatten, zijn
gecontra-indiceerd tijdens behandeling met IMBRUVICA, aangezien deze de werkzaamheid kunnen
verminderen. Overweeg andere middelen met minder inducerende activiteit op CYP3A4. Als het
voordeel opweegt tegen het risico en een sterk of matig CYP3A4-inducerend middel gebruikt moet
worden, controleer de patiënt dan nauwlettend op gebrek aan werkzaamheid (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Mild inducerende middelen kunnen gelijktijdig met IMBRUVICA worden gebruikt maar patiënten
dienen te worden gecontroleerd op mogelijk verlies van werkzaamheid.
Ibrutinib heeft een pH-afhankelijke oplosbaarheid, met een lagere oplosbaarheid bij een hogere pH.
Een lagere Cmax is waargenomen bij gezonde proefpersonen die in nuchtere toestand een enkelvoudige
dosis van 560 mg ibrutinib kregen toegediend nadat ze gedurende 5 dagen eenmaal daags 40 mg
omeprazol hadden ingenomen (zie rubriek 5.2). Het is niet aangetoond dat de lagere Cmax van klinisch
belang zou zijn, en geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen (bijv. protonpompremmers), zijn
zonder beperkingen gebruikt in de klinische registratiestudies.
Middelen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen door ibrutinib
Ibrutinib is in vitro een remmer van P-gp en van breast cancer resistance protein (BCRP). Aangezien
er over deze interactie geen klinische gegevens beschikbaar zijn, kan het niet worden uitgesloten dat
ibrutinib na een therapeutische dosis intestinaal P-gp en BCRP zou kunnen remmen. Om een
eventuele interactie in het maagdarmkanaal tot een minimum te beperken, dienen oraal toegediende
substraten van P-gp of BCRP met een smalle therapeutische marge, zoals digoxine of methotrexaat,
ten minste 6 uur voor of na IMBRUVICA te worden ingenomen. Ibrutinib kan ook BCRP in de lever
remmen en de blootstelling aan geneesmiddelen die BCRP-gemedieerde hepatische efflux ondergaan,
zoals rosuvastatine, verhogen.
In een geneesmiddelinteractiestudie bij patiënten met B-cel-maligniteiten had een eenmalige dosis van
560 mg ibrutinib geen betekenisvol klinisch effect op de blootstelling aan het CYP3A4-substraat
midazolam. In dezelfde studie had een behandeling gedurende 2 weken met ibrutinib 560 mg per dag
geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van orale anticonceptiemiddelen (ethinylestradiol
en levonorgestrel), het CYP3A4-substraat midazolam of het CYP2B6-substraat bupropion.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij vrouwen
Op basis van bevindingen bij dieren kan IMBRUVICA schade veroorzaken aan de foetus als het aan
zwangere vrouwen wordt toegediend. Vrouwen dienen te voorkomen dat ze zwanger worden zolang
ze IMBRUVICA gebruiken en tot 3 maanden na het eind van de behandeling. Daarom moeten
vrouwen die zwanger kunnen worden zeer effectieve anticonceptie gebruiken zolang ze IMBRUVICA
gebruiken en gedurende drie maanden na het stoppen met de behandeling.
Zwangerschap
IMBRUVICA mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Er zijn geen gegevens over het
gebruik van IMBRUVICA bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken
(zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of ibrutinib/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Risico
voor kinderen die borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden
gestaakt tijdens behandeling met IMBRUVICA.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of de reproductieve capaciteiten bij
mannelijke of vrouwelijke ratten tot en met de maximale geteste dosis, 100 mg/kg/dag (Humane
Equivalente Dosis [HED] 16 mg/kg/dag) (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het
effect van ibrutinib op de vruchtbaarheid bij de mens.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
IMBRUVICA heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen.
Bij enkele patiënten die IMBRUVICA gebruikten, zijn vermoeidheid, duizeligheid en asthenie
gemeld. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij de beoordeling van de rijvaardigheid van een
patiënt en zijn/haar vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen ( 20%) waren diarree, neutropenie, skeletspierstelselpijn,
hemorragie (bijv. blauwe plek), rash, nausea, trombocytopenie, artralgie en bovensteluchtweginfectie.
De vaakst voorkomende graad 3/4 bijwerkingen ( 5%) waren neutropenie, lymfocytose,
trombocytopenie, hypertensie en pneumonie.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op de gepoolde gegevens van 1.981 patiënten behandeld met
IMBRUVICA in vier klinische fase II-studies en acht gerandomiseerde fase III-studies en uit
postmarketingervaring. Patiënten die werden behandeld voor MCL in klinische studies kregen
IMBRUVICA in een dosis van 560 mg eenmaal daags en patiënten die werden behandeld voor CLL of
Bijwerkingen bij patiënten behandeld met ibrutinib voor B-celmaligniteiten en
postmarketingbijwerkingen zijn hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en
frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak
( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen
weergegeven in afnemende mate van ernst.
Tabel 1:
Bijwerkingen gemeld in klinische studies of bij postmarketingopvolging bij
patiënten met B-celmaligniteiten
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Alle graden Graad 3
(Alle graden)
(%)
(%)
Infecties en parasitaire
Zeer vaak
Pneumonie*, #
12
7
aandoeningen
Bovensteluchtweginfectie
21
1
Huidinfectie*
15
2
Vaak
Sepsis*, #
3
3
Urineweginfectie
9
1
Sinusitis*
9
1
Soms
Cryptokokken-infecties*
< 1
0
Pneumocystis-infecties*, #
< 1
< 1
Aspergillus-infecties*
< 1
< 1
Hepatitis B-reactivatie@, #
< 1
< 1
Neoplasmata, benigne en
Vaak
Niet-melanome huidkanker*
5
1
maligne (inclusief cysten en
Basaalcelcarcinoom
3
< 1
poliepen)
Plaveiselcelcarcinoom
1
< 1
Bloed- en
Zeer vaak
Neutropenie*
39
31
lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie*
29
8
Lymfocytose*
15
11
Vaak
Febriele neutropenie
4
4
Leukocytose
4
4
Zelden
Leukostasesyndroom
< 1
< 1
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Interstitiële longziekte*, #
2
< 1
Voedings- en
Vaak
Hyperurikemie
9
1
stofwisselingsstoornissen
Soms
Tumorlysissyndroom
1
1
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Duizeligheid
12
< 1
Hoofdpijn
19
1
Vaak
Perifere neuropathie*
7
< 1
Soms
Cerebrovasculair accident#
< 1
< 1
Voorbijgaande ischemische
< 1
< 1
aanval
Ischemische beroerte#
< 1
< 1
Oogaandoeningen
Vaak
Gezichtsvermogen wazig
6
0
Soms
Ooghemorragie
< 1
0
Hartaandoeningen
Vaak
Hartfalen *, #
2
1
Atriumfibrilleren
8
4
Soms
Ventriculaire tachyaritmie*, #
1
< 1
Hartstilstand#
< 1
< 1
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hemorragie*, #
35
1
Blauwe plek*
27
< 1
Hypertensie*
18
8
Epistaxis
9
< 1
Petechiae
7
0
Soms
Subduraal hematoom#
1
< 1
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Diarree
47
4
Braken
15
1
Stomatitis*
17
1
Nausea
31
1
Constipatie
16
< 1
Dyspepsie
11
< 1
Lever- en galaandoeningen
Soms
Leverfalen*, #
< 1
< 1
Huid- en
Zeer vaak
Rash*
34
3
onderhuidaandoeningen
Vaak
Urticaria
1
< 1
Erytheem
3
< 1
Onychoclasis
4
0
Soms
Angio-oedeem
< 1
< 1
Panniculitis*
< 1
< 1
Neutrofiele dermatosen*
< 1
< 1
Zelden
Stevens-Johnson-syndroom
< 1
< 1
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Artralgie
24
2
bindweefselaandoeningen
Spierspasmen
15
< 1
Skeletspierstelselpijn*
36
3
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Pyrexie
19
1
toedieningsplaatsstoornissen
Perifeer oedeem
16
1
Onderzoeken
Zeer vaak
Bloed creatinine verhoogd
10
< 1
Frequenties zijn afgerond naar het dichtstbijzijnde hele getal.
* Omvat meerdere bijwerkingtermen.
In sommige gevallen geassocieerd met verlies van gezichtsvermogen.
#
Met inbegrip van gevallen met fatale afloop.
@
Lower level term (LLT) gebruikt voor de selectie.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Stoppen en dosisverlaging vanwege bijwerkingen
Van de 1.981 patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld voor B-celmaligniteiten stopte 6%
met de behandeling, voornamelijk omwille van bijwerkingen. Deze bijwerkingen waren onder andere
pneumonie, atriumfibrilleren, neutropenie, rash, trombocytopenie en hemorragie. Bijwerkingen die tot
dosisverlaging leidden, kwamen voor bij ongeveer 8% van de patiënten.
Ouderen
Van de1.981 patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld, was 50% 65 jaar of ouder.
Pneumonie van graad 3 of hoger (11% van de patiënten van 65 jaar of ouder, tegenover 4% van de
patiënten jonger dan 65 jaar) en trombocytopenie (11% van de patiënten van 65 jaar of ouder,
tegenover 5% van de patiënten jonger dan 65 jaar) kwam vaker voor bij oudere patiënten behandeld
met IMBRUVICA.
Veiligheid op lange termijn
De gegevens over de veiligheid van langdurige behandeling met IMBRUVICA over 5 jaar, afkomstig
van 1.284 patiënten (therapienaïeve patiënten met CLL/SLL n=162, gerecidiveerd/refractair CLL/SLL
n=646, gerecidiveerd/refractair MCL n=370 en WM n=106) werden geanalyseerd. De mediane duur
van behandeling voor CLL/SLL was 51 maanden (bereik: 0,2 tot 98 maanden), waarbij respectievelijk
70% en 52% van de patiënten gedurende meer dan 2 en 4 jaar behandeld werden. De mediane duur
van de behandeling voor MCL was 11 maanden (bereik: 0 tot 87 maanden) waarbij respectievelijk
31% en 17% van de patiënten gedurende meer dan 2 en 4 jaar behandeld werden. De mediane duur
van behandeling voor WM was 47 maanden (bereik: 0,3 tot 61 maanden) waarbij respectievelijk 78%
en 46% van de patiënten gedurende meer dan 2 en 4 jaar behandeld werden. Het algehele bekende
veiligheidsprofiel van patiënten die waren blootgesteld aan IMBRUVICA bleef consistent, afgezien
van een stijgende prevalentie van hypertensie, en er werden geen nieuwe veiligheidsproblemen
geïdentificeerd. De prevalentie van hypertensie van graad 3 of hoger was 4% (jaar 0-1), 7% (jaar 1-2),
9% (jaar 2-3), 9% (jaar 3-4) en 9% (jaar 4-5). De algehele incidentie over de periode van 5 jaar was
11%.
4.9
Overdosering
Er zijn beperkte gegevens over de effecten van overdosering met IMBRUVICA. In de fase I-studie,
waarin patiënten maximaal 12,5 mg/kg/dag (1.400 mg/dag) kregen, werd geen maximale verdraagbare
dosis bereikt. In een andere studie trad bij één gezond persoon die behandeld werd met 1.680 mg een
reversibele graad 4 verhoging van leverenzymen [aspartaataminotransferase (ASAT) en
alanineaminotransferase (ALAT)] op. Er is geen specifiek antidotum tegen IMBRUVICA. Patiënten
die meer hebben ingenomen dan de aanbevolen dosis, dienen nauwlettend gecontroleerd te worden en
de juiste ondersteunende behandeling te krijgen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code:
L01EL01.
Werkingsmechanisme
Ibrutinib is een klein molecuul en krachtige remmer van Bruton's tyrosinekinase (BTK). Ibrutinib
vormt een covalente binding met een cysteïneresidu (Cys-481) op de actieve plaats van BTK, hetgeen
leidt tot aanhoudende remming van de enzymactiviteit van BTK. BTK behoort tot de
Tec-kinase-familie en is een belangrijk signaalmolecuul in de routes van de B-cel-antigeenreceptor
(BCR) en de cytokinereceptor. De BCR-route speelt een rol bij de pathogenese van diverse soorten
B-cel-maligniteiten, waaronder MCL, diffuus grootcellig B-cel-lymfoom (DLBCL), folliculair
lymfoom en CLL. De cruciale rol van BTK bij signalering via de oppervlaktereceptoren op de
B-cellen leidt tot activatie van routes die noodzakelijk zijn voor de circulatie, chemotaxis en adhesie
van de B-cellen. Pre-klinische studies hebben aangetoond dat ibrutinib zowel in vivo de proliferatie en
overleving van maligne B-cellen als in vitro de celmigratie en adhesie van substraten effectief remt.
In preklinische tumormodellen resulteerde de combinatie van ibrutinib en venetoclax in verhoogde
cel-apoptose en antitumoractiviteit in vergelijking met elk van deze middelen alleen. BTK-remming
door ibrutinib verhoogt de afhankelijkheid van CLL-cellen van BCL-2, een route voor cel-overleving,
terwijl venetoclax BCL-2 remt, wat tot apoptose leidt.
Lymfocytose
Na het begin van de behandeling met IMBRUVICA is bij ongeveer drie kwart van de patiënten met
CLL een reversibele toename waargenomen in het aantal lymfocyten (namelijk een toename van
50% vanaf baseline en een absoluut aantal van > 5.000/microliter), vaak gepaard gaande met afname
van lymfadenopathie. Dit effect werd ook waargenomen bij ongeveer één derde van de patiënten met
gerecidiveerd of refractair MCL die met IMBRUVICA werden behandeld. Deze waargenomen
lymfocytose is een farmacodynamisch effect en dient zonder andere klinische bevindingen niet te
worden beschouwd als progressieve ziekte. Bij beide soorten ziekten is typerend dat lymfocytose
tijdens de eerste maand van de behandeling met IMBRUVICA optreedt en eveneens typerend
verdwijnt binnen een mediane tijd van 8,0 weken bij patiënten met MCL en 14 weken bij patiënten
met CLL. Bij enkele patiënten is een grote toename in het aantal circulerende lymfocyten
(bijvoorbeeld > 400.000/microliter) waargenomen.
Lymfocytose werd niet waargenomen bij patiënten met WM die werden behandeld met IMBRUVICA.
Effect op QT/QTc-interval en cardiale elektrofysiologie
Het effect van ibrutinib op het QTc-interval werd geëvalueerd bij 20 gezonde mannelijke en
vrouwelijk personen in een diepgaande gerandomiseerde, dubbelblinde QT-studie met placebo en
positieve controlemiddelen. Bij een supratherapeutische dosis van 1.680 mg verlengde ibrutinib het
QTc-interval niet in enige klinisch relevante mate. De hoogste bovengrens van het 2-zijdige 90%-BI
voor de bij baseline gecorrigeerde gemiddelde verschillen tussen ibrutinib en placebo lag onder de
10 ms. In hetzelfde onderzoek werd een concentratieafhankelijke verkorting van het QTc-interval
waargenomen (-5,3 ms [90%-BI: -9,4, -1,1] bij een Cmax. van 719 ng/ml na de supratherapeutische
dosis van 1.680 mg).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
MCL
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met gerecidiveerd of refractair MCL
werden beoordeeld in één enkele open-label, multicentrische fase II-studie (PCYC-1104-CA) met
111 patiënten. De mediane leeftijd was 68 jaar (bereik: 40 tot 84 jaar), 77% was man en 92% was
blank. Patiënten met een ECOG-performancestatus van 3 of hoger werden uitgesloten van de studie.
De mediane tijd sinds de diagnose was 42 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was
3 (bereik: 1 tot 5 behandelingen). Hiervan werd 35% eerder behandeld met een hogedosis-
chemotherapie, 43% met bortezomib, 24% met lenalidomide, en 11% met autologe of allogene
stamceltransplantie. Op baseline had 39% van de patiënten bulky disease ( 5 cm), 49% had een
hoogrisicoscore volgens de Simplified MCL International Prognostic Index (MIPI) en 72% had bij
screening gevorderde ziekte (extranodulair en/of met betrokkenheid van beenmerg).
IMBRUVICA werd oraal toegediend in een dosis van 560 mg eenmaal daags tot ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit. De tumorrespons werd beoordeeld volgens de herziene criteria van de
International Working Group (IWG) for non-Hodgkin's lymphoma (NHL). Het primaire eindpunt in
deze studie was het door de onderzoeker beoordeelde algehele responspercentage (overall response
rate; ORR). De respons op IMBRUVICA is weergegeven in tabel 2.
Tabel 2:
ORR en DOR bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire MCL (Studie
PCYC-1104-CA)
Totaal
N=111
ORR (%)
67,6
95%-BI (%)
(58,0; 76,1)
CR (%)
20,7
PR (%)
46,8
Mediane DOR (CR+PR) (maanden)
17,5 (15,8; NB)
Mediane tijd tot initiële respons, maanden (bereik)
1,9 (1,4-13,7)
Mediane tijd tot CR, maanden (bereik)
5,5 (1,7-11,5)
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; DOR = responsduur (duration of response); ORR = algeheel
responspercentage (overall response rate); PR = partiële respons; NB = niet bereikt
De gegevens over de werkzaamheid werden verder beoordeeld door een onafhankelijke
beoordelingscommissie (Independent Review Committee, IRC). Deze beoordeling toonde een ORR
van 69%, met 21% complete respons (CR) en 48% partiële respons (PR). De mediane responsduur
zoals berekend door de IRC was 19,6 maanden.
De algehele respons op IMBRUVICA was onafhankelijk van de eerdere behandeling met onder
andere bortezomib en lenalidomide of van onderliggende risico-/prognostische factoren, bulky
disease, geslacht of leeftijd.
Progressievrije overleving (PFS) werd beoordeeld door een IRC volgens de herziene criteria van de
International Working Group (IWG) for non-Hodgkin's lymphoma (NHL). Werkzaamheidsresultaten
voor studie MCL3001 zijn weergegeven in tabel 3 en de Kaplan-Meier-curve voor PFS is
weergegeven in figuur 1.
Tabel 3:
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire MCL
(studie MCL3001)
Eindpunt
IMBRUVICA
temsirolimus
N=139
N = 141
PFSa
Mediane PFS (95%-BI),
14,6 (10,4, NE)
6,2 (4,2; 7,9)
(maanden)
HR = 0,43 [95%-BI: 0,32, 0,58]
ORR (%)
71,9
40,4
p-waarde
p < 0,0001
NE = niet te schatten (not estimable); HR = hazard ratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; ORR = algeheel
responspercentage (overall response rate); PFS = progressievrije overleving (progression free survival)
a
beoordeeld door de IRC.
Een kleiner deel van de met ibrutinib behandelde patiënten ervaarde een klinisch relevante verergering
van symptomen van lymfoom (27% versus 52%) en de verergering van de symptomen verliep trager
bij ibrutinib dan bij temsirolimus (HR 0,27, p < 0,0001).
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie MCL3001
CLL
Patiënten die niet eerder zijn behandeld voor CLL
Monotherapie
Een gerandomiseerde, multicentrische, open-label fase III-studie (PCYC-1115-CA) van IMBRUVICA
versus chloorambucil werd uitgevoerd bij therapienaïeve patiënten met CLL die 65 jaar of ouder
waren. Patiënten tussen 65 en 70 jaar moesten minstens één co-morbiditeit hebben die het gebruik van
eerstelijns-chemo-immunotherapie met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab uitsloot. Patiënten
(n=269) werden 1:1 gerandomiseerd naar het krijgen van ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag tot
ziekteprogressie of tot onaanvaardbare toxiciteit, ofwel chloorambucil met een startdosis van
0,5 mg/kg op de dagen 1 en 15 van elke cyclus van 28 dagen, met een maximum van 12 cycli, waarbij
de dosis bij eenzelfde patiënt mocht worden verhoogd tot maximaal 0,8 mg/kg, afhankelijk van de
verdraagbaarheid. Na bevestigde ziekteprogressie konden patiënten op chloorambucil overstappen op
ibrutinib.
De mediane leeftijd was 73 jaar (bereik 65 tot 90 jaar), 63% was man en 91% was blank. Van de
patiënten had 91% op baseline een ECOG-performancestatus van 0 of 1 en 9% had een
ECOG-performancestatus van 2. In de studie werden 269 patiënten met CLL opgenomen. Bij baseline
had 45% een gevorderd klinisch stadium (Rai Stadium III of IV), had 35% van de patiënten minstens
één tumor 5 cm, had 39% anemie, 23% trombocytopenie, 65% verhoogde 2 microglobuline van
> 3.500 mcg/l, 47% een CrCL < 60 ml/min, vertoonde 20% van de patiënten del11q, vertoonde 6%
van de patiënten de del17p/tumor-proteïne 53 (TP53)-mutatie en vertoonde 44% van de patiënten
ongemuteerde immunoglobulin heavy chain variable region (IGHV).
Progressievrije overleving (PFS) zoals beoordeeld door een IRC overeenkomstig de criteria van de
International Workshop on CLL (IWCLL) wees op een statistisch significante reductie van 84% in het
risico op overlijden of progressie in de IMBRUVICA-arm. De werkzaamheidsresultaten voor studie
PCYC-1115-CA zijn weergegeven in tabel 4 en de Kaplan-Meier-curves van de PFS en de OS zijn
weergegeven in respectievelijk Figuur 2 en 3.
Er was een statistisch significante, aanhoudende verbetering in bloedplaatjes of hemoglobine in de
ITT-populatie ten gunste van ibrutinib versus chloorambucil. Bij patiënten met een cytopenie op
baseline was de aanhoudende hematologische verbetering: bloedplaatjes 77,1% versus 42,9%;
hemoglobine 84,3% versus 45,5% voor respectievelijk ibrutinib en chloorambucil.
Tabel 4:
Werkzaamheidsresultaten van studie PCYC-1115-CA
Eindpunt
IMBRUVICA
chloorambucil
N=136
N=133
PFSa
Aantal voorvallen (%)
15 (11,0)
64 (48,1)
Mediaan (95%-BI), maanden
Niet bereikt
18,9 (14,1; 22,0)
HR (95%-BI)
0,161 (0,091; 0,283)
ORRa (CR+PR)
82,4%
35,3%
p-waarde
< 0,0001
OSb
Aantal overlijdensgevallen (%)
3 (2,2)
17 (12,8)
HR (95%-BI)
0,163 (0,048; 0,558)
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; CR = complete respons; ORR = algeheel responspercentage (overall
response rate); OS = algehele overleving (overall survival); PFS = progressievrije overleving (progression free survival);
PR = partiële respons
a
Beoordeeld door de IRC, mediane follow-up 18,4 maanden.
b
Mediane OS in beide armen niet bereikt. p < 0,005 voor OS.
Figuur 2:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1115-CA
Figuur 3:
Kaplan-Meier-curve van de OS (ITT-populatie) in studie PCYC-1115-CA
Follow-up na 48 maanden
Met een mediane on study follow-upduur van 48 maanden in studie PCYC-1115-CA en de
extensiestudie daarvan, werd voor patiënten in de IMBRUVICA-arm een afname van het risico op
overlijden of progressie gezien van 86% op basis van beoordeling door de onderzoeker. De mediane
door de onderzoeker beoordeelde PFS werd in de IMBRUVICA-arm niet bereikt en was in de
chloorambucil-arm 15 maanden [95%-BI (10,22; 19,35)]; (HR = 0,14 [95% BI (0,09; 0,21)]). De
schatting van de 4-jaars PFS was 73,9% in de IMBRUVICA-arm en 15,5% in de chloorambucil-arm.
De bijbehorende Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 4. De ORR - op basis van
het oordeel van de onderzoeker - was 91,2% in de IMBRUVICA-arm tegenover 36,8% in de
chloorambucil-arm. Het percentage CR op basis van de IWCLL-criteria was 16,2% in de
IMBRUVICA-arm tegenover 3,0% in de chloorambucil-arm. Gedurende de langdurige follow-up
ontvingen in totaal 73 proefpersonen (54,9%) die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar de
chloorambucil-arm, vervolgens ibrutinib als cross-over-behandeling. Het Kaplan-Meier landmark-
estimate voor OS bij 48 maanden was 85,5% in de IMBRUVICA-arm.
Het behandeleffect van ibrutinib in studie PCYC-1115-CA was consistent bij hoogrisicopatiënten met
een del17p/TP53-mutatie, del11q en/of ongemuteerd IGHV.
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1115-CA met
48 maanden follow-up
Combinatietherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij niet eerder behandelde patiënten met CLL/SLL
werden verder onderzocht in een gerandomiseerde, multicentrische, open-label fase III-studie
(PCYC-1130-CA) van IMBRUVICA in combinatie met obinutuzumab versus chloorambucil in
combinatie met obinutuzumab. In de studie werden patiënten opgenomen van 65 jaar of ouder of
< 65 jaar met co-morbiditeit, verminderde nierfunctie zoals vastgesteld aan de hand van een
creatinineklaring van < 70 ml/min, of aanwezigheid van een del17p/TP53-mutatie. Patiënten (n=229)
werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag te ontvangen tot ziekteprogressie
of onacceptabele toxiciteit, ofwel chloorambucil in een dosis van 0,5 mg/kg op de dagen 1 en 15 van
elke cyclus van 28 dagen gedurende 6 cycli. In beide armen ontvingen patiënten 1.000 mg
obinutuzumab op de dagen 1, 8 en 15 van de eerste cyclus, en vervolgens behandeling op de eerste dag
van de 5 volgende cycli (totaal 6 cycli, elk 28 dagen). De eerste dosis obinutuzumab werd verdeeld
over dag 1 (100 mg) en dag 2 (900 mg).
De mediane leeftijd was 71 jaar (bereik 40 tot 87 jaar), 64% was man en 96% was blank. Alle
patiënten hadden bij baseline een ECOG-performancestatus van 0 (48%) of 1-2 (52%). Bij baseline
had 52% een gevorderd klinisch stadium (Rai stadium III of IV), 32% van de patiënten had bulky
disease ( 5 cm), 44% had anemie, 22% trombocytopenie, 28% had een CrCL < 60 ml/min, en de
mediane Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics (CIRS-G) was 4 (bereik 0 tot 12). Bij baseline
vertoonde 65% van de patiënten met CLL/SLL hoogrisicofactoren (del17p/TP53-mutatie [18%],
del11q [15%], of ongemuteerd IGHV [54%]).
De progressievrije overleving (PFS), beoordeeld door een IRC op basis van de IWCLL-criteria, gaf
een statistisch significante afname aan van 77% van het risico op overlijden of progressie in de
IMBRUVICA-arm. Met een mediane follow-upduur van 31 maanden werd de mediane PFS niet
bereikt in de arm met IMBRUVICA+obinutuzumab en deze was 19 maanden in de arm met
chloorambucil+obinutuzumab. De resultaten van de werkzaamheid van studie PCYC-1130-CA staan
in tabel 5 en de Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 5.
Werkzaamheidsresultaten in studie PCYC-1130-CA
IMBRUVICA+obinutuzumab
chloorambucil+obinutuzumab
Eindpunt
N=113
N=116
Progressievrije overlevinga
Aantal (%) voorvallen
24 (21,2)
74 (63,8)
Mediaan (95%-BI),
Niet bereikt
19,0 (15,1; 22,1)
maanden
HR (95%-BI)
0,23 (0,15; 0,37)
Algeheel
88,5
73,3
responspercentagea (%)
CRb
19,5
7,8
PRc
69,0
65,5
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; CR = complete respons; PR = partiële respons.
a
beoordeeld door IRC.
b
Waarbij 1 patiënt in de IMBRUVICA+obinutuzumab-arm met een complete respons met incompleet herstel van het
merg (CRi).
c
PR=PR+nPR.
Figuur 5:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1130-CA
Het behandeleffect van ibrutinib was consistent binnen de hoogrisico-CLL/SLL-populatie
(del17p/TP53-mutatie, del11q, of ongemuteerd IGHV), met een PFS-HR van 0,15 [95%-BI (0,09;
0,27)], zoals te zien is in tabel 6. De schattingen van de 2-jaars-PFS voor de hoogrisico-CLL/SLL-
populatie waren 78,8% [95%-BI (67,3; 86,7)] in de IMBRUVICA+obinutuzumab-arm en 15,5%
[95%-BI (8,1; 25,2)] in de chloorambucil+obinutuzumab-arm.
Tabel 6:
Subgroep-analyse van de PFS (Studie PCYC-1130-CA)
N
Hazard ratio
95%-BI
Alle proefpersonen
229
0,231
0,145; 0,367
Hoogrisico (del17p/TP53/del11q/ongemuteerd IGHV)
Ja
148
0,154
0,087; 0,270
Nee
81
0,521
0,221; 1,231
Del17p/TP53
Ja
41
0,109
0,031; 0,380
Nee
188
0,275
0,166; 0,455
FISH
Del17p
32
0,141
0,039; 0,506
35
0,131
0,030; 0,573
Overig
162
0,302
0,176; 0,520
Ongemuteerd IGHV
Ja
123
0,150
0,084; 0,269
Nee
91
0,300
0,120; 0,749
Leeftijd
< 65
46
0,293
0,122; 0,705
65
183
0,215
0,125; 0,372
Bulky disease
< 5 cm
154
0,289
0,161; 0,521
5 cm
74
0,184
0,085; 0,398
Rai stadium
0/I/II
110
0,221
0,115; 0,424
III/IV
119
0,246
0,127; 0,477
ECOG volgens CRF
0
110
0,226
0,110; 0,464
1-2
119
0,239
0,130; 0,438
Hazard ratio op basis van niet-gestratificeerde analyse
Infusiegerelateerde reacties (alle graden) werden waargenomen bij 25% van de patiënten behandeld
met IMBRUVICA+obinutuzumab en bij 58% van de patiënten behandeld met
chloorambucil+obinutuzumab. Infusiegerelateerde reacties van graad 3 of hoger of ernstige
infusiegerelateerde reacties werden waargenomen bij 3% van de patiënten behandeld met
IMBRUVICA+obinutuzumab en bij 9% van de patiënten behandeld met
chloorambucil+obinutuzumab.
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met niet eerder behandelde CLL of
SLL werden verder onderzocht in een gerandomiseerde, multicentrische, open-label, fase III-studie
(E1912) van IMBRUVICA in combinatie met rituximab (IR) versus standaard chemotherapie met
fludarabine, cyclofosfamide en rituximab (FCR). In de studie werden patiënten met CLL of SLL
geïncludeerd die niet eerder behandeld waren en die 70 jaar of jonger waren. Patiënten met del17p
werden van de studie uitgesloten. De patiënten (n=529) werden 2:1 gerandomiseerd om ofwel IR
ofwel FCR te krijgen. IMBRUVICA werd toegediend in een dosis van 420 mg per dag tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Fludarabine werd toegediend in een dosis van 25 mg/m2,
en cyclofosfamide werd toegediend in een dosis van 250 mg/m2, beide op de dagen 1, 2 en 3 van de
cycli 1-6. Rituximab werd gestart in cyclus 2 bij de IR-arm en in cyclus 1 bij de FCR-arm en werd
toegediend in een dosis van 50 mg/m2 op dag 1 van de eerste cyclus, 325 mg/m2 op dag 2 van de
eerste cyclus en 500 mg/m2 op dag 1 van de 5 volgende cycli, met een totaal van 6 cycli. Elke cyclus
duurde 28 dagen.
De mediane leeftijd was 58 jaar (bereik 28 tot 70 jaar), 67% was man en 90% was blank. Alle
patiënten hadden op baseline een ECOG-performancestatus van 0 of 1 (98%) of 2 (2%). Op baseline
had 43% van de patiënten Rai Stadium III of IV en 59% van de patiënten had CLL/SLL met
hoogrisicofactoren (TP53-mutatie [6%], del11q [22%] of ongemuteerd IGHV [53%]).
Tabel 7 toont de werkzaamheidsresultaten van E1912 met een mediane on study follow-upduur van
37 maanden. De Kaplan-Meier-curve voor de PFS, beoordeeld op basis van de IWCLL-criteria, en
voor de OS staan respectievelijk in de figuren 6 en 7.
Werkzaamheidsresultaten in studie E1912
ibrutinib+rituximab
fludarabine,
(IR)
cyclofosfamide en
Eindpunt
N=354
rituximab (FCR)
N=175
Progressievrije overleving
Aantal (%) voorvallen
41 (12)
44 (25)
Ziekteprogressie
39
38
Overlijden
2
6
Mediaan (95%-BI), maanden
NE (49,4, NE)
NE (47,1, NE)
HR (95%-BI)
0,34 (0,22; 0,52)
p-waardea
<0,0001
Algehele overleving (OS)
Aantal (%) overlijdensgevallen
4 (1)
10 (6)
HR (95%-BI)
0,17 (0,05; 0,54)
p-waardea
0,0007
Algeheel responspercentage (ORR)b (%)
96,9
85,7
a
p-waarde uit ongestratificeerde log-rank test.
b
beoordeeld door de onderzoeker.
HR = hazard ratio; NE = niet te schatten (not estimable)
Figuur 6:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie E1912
Het behandeleffect van ibrutinib was consistent binnen de hoogrisico-CLL/SLL-populatie
(TP53-mutatie, del11q, of ongemuteerd IGHV), met een PFS-HR van 0,23 [95%-BI (0,13; 0,40)],
p <0,0001, zoals te zien is in tabel 8. De schattingen van de 3-jaars-PFS voor de
hoogrisico-CLL/SLL-populatie waren 90,4% [95%-BI (85,4; 93,7)] in de IR-arm en 60,3% [95%-BI
(46,2; 71,8)] in de FCR-arm.
Subgroep-analyse van de PFS (studie E1912)
N
Hazard ratio
95%-BI
Alle proefpersonen
529
0,340
0,222; 0,522
Hoogrisico (TP53/del11q/ongemuteerd IGHV)
Ja
313
0,231
0,132; 0,404
Nee
216
0,568
0,292; 1,105
del11q
Ja
117
0,199
0,088; 0,453
Nee
410
0,433
0,260; 0,722
Ongemuteerd IGHV
Ja
281
0,233
0,129; 0,421
Nee
112
0,741
0,276; 1,993
Bulky disease
<5 cm
316
0,393
0,217; 0,711
5 cm
194
0,257
0,134; 0,494
Rai stadium
0/I/II
301
0,398
0,224; 0,708
III/IV
228
0,281
0,148; 0,534
ECOG
0
335
0,242
0,138; 0,422
1-2
194
0,551
0,271; 1,118
Hazard ratio op basis van niet-gestratificeerde analyse
Figuur 7:
Kaplan-Meier-curve van de OS (ITT-populatie) in studie E1912
Combinatietherapie met vaste duur
De veiligheid en werkzaamheid van een therapie met vaste duur met IMBRUVICA in combinatie met
venetoclax versus chloorambucil in combinatie met obinutuzumab bij patiënten met niet eerder
behandelde CLL werden onderzocht in een gerandomiseerde open-label fase III-studie (CLL3011). In
de studie werden patiënten met niet eerder behandelde CLL opgenomen van 65 jaar of ouder en
volwassen patiënten < 65 jaar met een CIRS-score > 6 of CrCL 30 tot < 70 ml/min. Patiënten met
een del17p- of een bekende TP53-mutatie werden uitgesloten. Patiënten (n=211) werden 1:1
gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA in combinatie met venetoclax ofwel chloorambucil in
combinatie met obinutuzumab te krijgen. Patiënten in de arm met IMBRUVICA plus venetoclax
De mediane leeftijd was 71 jaar (bereik 47 tot 93 jaar), 58% was man en 96% was blank. Alle
patiënten hadden bij baseline een ECOG-performancestatus van 0 (35%), 1 (53%) of 2 (12%). Bij
baseline vertoonde 18% van de patiënten met CLL del11q en 52% vertoonde ongemuteerd IGHV.
Bij de beoordeling op risico voor tumorlysissyndroom op baseline had 25% van de patiënten een hoge
tumorlast. Na 3 cycli IMBRUVICA monotherapie als inleidende therapie had 2% van de patiënten een
hoge tumorlast. Hoge tumorlast was gedefinieerd als een of meer lymfeklieren van 10 cm, of een of
meer lymfeklieren van 5 cm en een absoluut aantal lymfocyten van 25×109/l.
Met een mediane on study follow-upduur van 28 maanden worden de werkzaamheidsresultaten voor
studie CLL3011, beoordeeld door een IRC op basis van de IWCLL-criteria, weergegeven in tabel 9;
de Kaplan-Meier-curve voor de PFS wordt weergegeven in figuur 8 en de percentages
MRD-negativiteit (minimal residual disease) worden weergegeven in tabel 10.
Tabel 9:
Werkzaamheidsresultaten in studie CLL3011
Eindpunta
IMBRUVICA + venetoclax
chloorambucil +
N=106
obinutuzumab
N=105
Progressievrije overleving
Aantal (%) voorvallen
22 (20,8)
67 (63,8)
Mediaan (95%-BI), maanden
NE (31,2; NE)
21,0 (16,6; 24,7)
HR (95%-BI)
0,22 (0,13; 0,36)
p-waardeb
< 0,0001
Percentage complete respons
(%)c
38,7
11,4
95%-BI
(29,4; 48.0)
(5,3; 17,5)
p-waarded
< 0,0001
Algeheel responspercentage
(ORR) (%)e
86,8
84,8
95%-BI
(80,3; 93,2)
(77,9; 91,6)
a
op basis van beoordeling door IRC
b
p-waarde uit gestratificeerde log-rank test
c
omvat 3 patiënten in de IMBRUVICA + venetoclax-arm met een complete respons met incompleet herstel van het
merg (Cri)
d
p-waarde uit de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest
e
algehele respons = CR + Cri + nPR + PR
CR = complete respons; Cri = complete respons met incompleet herstel van het merg; HR = hazard ratio; NE = niet
evalueerbaar; nPR = nodulaire partiële respons; PR = partiële respons
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) bij patiënten met CLL in
studie CLL3011
Het behandeleffect van IMBRUVICA plus venetoclax was consistent binnen de
hoogrisico-CLL-populatie (TP53-mutatie, del11q, of ongemuteerd IGHV), met een PFS-HR van 0,23
[95%-BI (0,13; 0,41)].
De uiteindelijke gegevens over de algehele overleving waren nog niet beschikbaar. Met een mediane
follow-up van 28 maanden was er geen significant verschil tussen de behandelarmen, met een totaal
van 23 overlijdensgevallen: 11 (10,4%) in de arm met IMBRUVICA plus venetoclax en 12 (11,4%) in
de arm met chloorambucil plus obinutuzumab, met een OS-HR van 1,048 [95%-BI (0,454; 2,419)]. Na
6 maanden extra follow-up werden er respectievelijk 11 (10,4%) en 16 (15,2%) overlijdensgevallen
gemeld in de arm met IMBRUVICA plus venetoclax en de arm met chloorambucil plus
obinutuzumab, met een OS-HR geschat op 0,760 [95%-BI (0,352; 1,642]).
MRD-negativiteit in studie CLL3011
NGS-bepalinga
Flowcytometrieb
IMBRUVICA +
chloorambucil
IMBRUVICA + chloorambucil +
venetoclax
+
venetoclax
obinutuzumab
N=106
obinutuzumab
N=106
N=105
N=105
MRD-negativiteit
Beenmerg, n (%)
59 (55,7)
22 (21,0)
72 (67,9)
24 (22,9)
95%-BI
(46,2; 65,1)
(13,2; 28,7)
(59,0; 76,8)
(14,8; 30,9)
p-waarde
<0,0001
Perifeer bloed, n (%)
63 (59,4)
42 (40,0)
85 (80,2)
49 (46,7)
95%-BI
(50,1; 68,8)
(30,6; 49,4)
(72,6; 87,8)
(37,1; 56,2)
MRD-negativiteit drie maanden na voltooiing van de behandeling
Beenmerg, n (%)
55 (51,9)
18 (17,1)
60 (56,6)
17 (16,2)
95%-BI
(42,4; 61,4)
(9,9; 24,4)
(47,2; 66,0)
(9,1; 23,2)
Perifeer bloed, n (%)
58 (54,7)
41 (39,0)
65 (61,3)
43 (41,0)
95%-BI
(45,2; 64,2)
(29,7; 48,4)
(52,0; 70,6)
(31,5; 50,4)
p-waarden uit de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest. p-waarde voor het percentage MRD-negativiteit in
beenmerg met behulp van NGS was de primaire MRD-analyse.
a
op basis van drempel van 10-4 met behulp van een next-generation sequencing-bepaling (bepaling voor sequencing
van een nieuwe generatie) (clonoSEQ)
b
MRD werd beoordeeld met flowcytometrie van perifeer bloed of beenmerg, afhankelijk van het centraal laboratorium.
De definitie van negatieve status was < 1 CLL-cel per 10.000 leukocyten (< 1 × 104).
BI = betrouwbaarheidsinterval; NGS = next-generation sequencing
Twaalf maanden na de voltooiing van de behandeling waren de percentages MRD-negativiteit bij
patiënten behandeld met IMBRUVICA plus venetoclax in perifeer bloed 49,1% (52/106) gemeten met
de NGS-bepaling en 54,7% (58/106) gemeten met flowcytometrie en op het overeenkomende tijdstip
bij patiënten behandeld met chloorambucil plus obinutuzumab 12,4% (13/105) gemeten met de
NGS-bepaling en 16,2% (17/105) gemeten met flowcytometrie.
TLS werd gemeld bij 6 patiënten behandeld met chloorambucil plus obinutuzumab en er werd geen
TLS gemeld bij IMBRUVICA in combinatie met venetoclax.
De veiligheid en werkzaamheid van de therapie met vaste duur met IMBRUVICA in combinatie met
venetoclax bij patiënten met niet eerder behandelde CLL werden verder geëvalueerd in een cohort van
de multicentrische fase II-studie met 2 cohorten (PCYC-1142-CA). In de studie werden niet eerder
behandelde patiënten met CLL opgenomen die 70 jaar of jonger waren. Er werden 323 patiënten in de
studie opgenomen; van hen werden 159 patiënten opgenomen in de therapie met vaste duur bestaande
uit 3 cycli IMBRUVICA monotherapie, gevolgd door IMBRUVICA in combinatie met venetoclax
gedurende 12 cycli (waarin inbegrepen een dosistitratieschema van 5 weken). Elke cyclus duurde
28 dagen. IMBRUVICA werd toegediend in een dosis van 420 mg per dag. Venetoclax werd dagelijks
toegediend, beginnend met 20 mg gedurende 1 week, gevolgd door 1 week met elk dosisniveau van
50 mg, 100 mg en 200 mg, en vervolgens de aanbevolen dagelijkse dosis van 400 mg. Patiënten met
bevestigde progressie op basis van de IWCLL-criteria na voltooiing van het schema met vaste duur
konden worden herbehandeld met IMBRUVICA als monotherapie.
De mediane leeftijd was 60 jaar (bereik 33 tot 71 jaar), 67% was man en 92% was blank. Alle
patiënten hadden bij baseline een ECOG-performancestatus van 0 (69%) of 1 (31%). Bij baseline
vertoonde 13% van de patiënten del17p, 18% met del11q, 17% met een del17p/TP53-mutatie, 56%
met ongemuteerd IGHV en 19% met een complex karyotype. Bij de beoordeling op risico voor
tumorlysissyndroom op baseline had 21% van de patiënten een hoge tumorlast.
Na 3 cycli IMBRUVICA monotherapie als inleidende therapie had 1% van de patiënten een hoge
tumorlast. Hoge tumorlast was gedefinieerd als een of meer lymfeklieren van 10 cm, of een of meer
lymfeklieren van 5 cm en een absoluut aantal lymfocyten van 25×109/l.
Tabel 11:
Werkzaamheidsresultaten in studie PCYC 1142-CA (cohort met vaste duur)
Eindpunta
IMBRUVICA + venetoclax
Zonder del17p
Alle
(N=136)
(N=159)
Algeheel responspercentage (ORR), n (%)b
130 (95,6)
153 (96,2)
95%-BI (%)
(92,1; 99,0)
(93,3; 99,2)
Percentage complete respons (%), n (%)c
83 (61,0)
95 (59,7)
95%-BI (%)
(52,8; 69,2)
(52,1; 67,4)
Mediane duur van CR, maanden (bereik)d
NE (0,03+; 24,9+)
NE (0,03+; 24,9+)
a
op basis van beoordeling door IRC
b
algehele respons = CR + CRi + nPR + PR
c
omvat 3 patiënten met een complete respons met incompleet herstel van het merg (CRi)
d
een +-teken geeft een gecensorde waarneming aan
CR = complete response; CRi = complete respons met incompleet herstel van het merg; nPR = nodulaire partiële respons;
PR = partiële respons; NE = niet evalueerbaar
Tabel 12:
MRD-negativiteit in studie PCYC 1142-CA (cohort met vaste duur)
Eindpunt
IMBRUVICA + venetoclax
Zonder Del17p
Alle
(N=136)
(N=159)
MRD-negativiteit
Beenmerg, n (%)
84 (61,8)
95 (59,7)
95%-BI
(53,6; 69,9)
(52,1; 67,4)
Perifeer bloed, n (%)
104 (76,5)
122 (76,7)
95%-BI
(69,3; 83,6)
(70,2; 83,3)
MRD-negativiteit drie maanden na voltooiing van de behandeling
Beenmerg, n (%)
74 (54,4)
83 (52,2)
95%-BI
(46,0; 62,8)
(44,4; 60,0)
Perifeer bloed, n (%)
78 (57,4)
90 (56,6)
95%-BI
(49,0; 65,7)
(48,9; 64,3)
MRD werd beoordeeld met flowcytometrie van het perifere bloed of beenmerg, afhankelijk van het centrale laboratorium.
De definitie van negatieve status was < 1 CLL-cel per 10.000 leukocyten (< 1 × 104).
BI = betrouwbaarheidsinterval
In studie PCYC-1142-CA was het algehele responspercentage op basis van beoordeling door een IRC
bij patiënten met een del17p/TP53-mutatie (n=27) 96,3%; het percentage complete respons was 55,6%
en de mediane duur van de complete respons werd niet bereikt (bereik 4,3 tot 22,6 maanden). Het
percentage MRD-negativiteit bij patiënten met een del17p/TP53-mutatie was 3 maanden na voltooiing
van de behandeling in beenmerg en perifeer bloed respectievelijk 40,7% en 59,3%.
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA in combinatie met venetoclax werd geen TLS gemeld.
Patiënten met CLL die minstens één eerdere behandeling kregen
Monotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met CLL werden aangetoond in één
niet-gecontroleerde studie en één gerandomiseerde, gecontroleerde studie. In de multicentrische
open-labelstudie (PCYC-1102-CA) werden 51 patiënten met gerecidiveerd of refractair CLL
opgenomen, die eenmaal daags 420 mg kregen. IMBRUVICA werd toegediend tot ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit. De mediane leeftijd was 68 jaar (bereik: 37 tot 82 jaar), de mediane tijd
sinds de diagnose was 80 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was 4 (bereik: 1 tot
12 behandelingen). Hiervan werd 92,2% eerder behandeld met een nucleoside-analoog, 98,0% met
rituximab, 86,3% met een alkylerend middel, 39,2% met bendamustine en 19,6% met ofatumumab.
ORR werd door de onderzoekers en door de IRC beoordeeld volgens de criteria van de IWCLL uit
2008. Na een mediane follow-upduur van 16,4 maanden, was de ORR volgens de IRC voor de
51 gerecidiveerde of refractaire patiënten 64,7% (95%-BI: 50,1%; 77,6%), allemaal PR. De ORR met
inbegrip van PR met lymfocytose was 70,6%. De mediane tijd tot respons was 1,9 maanden. De
responsduur varieerde van 3,9 tot 24,2 maanden en meer. De mediane responsduur werd niet bereikt.
Een gerandomiseerd, multicentrisch, open-label fase III-onderzoek met IMBRUVICA versus
ofatumumab (PCYC-1112-CA) werd uitgevoerd bij patiënten met gerecidiveerd of refractair CLL.
Patiënten (n=391) werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag te krijgen tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, ofwel ofatumumab tot maximaal 12 doses
(300/2.000 mg). Bij 57 patiënten die gerandomiseerd waren naar ofatumumab volgde na progressie
cross-over naar IMBRUVICA. De mediane leeftijd was 67 jaar (bereik: 30 tot 88 jaar), 68% was man
en 90% was blank. Alle patiënten hadden op baseline een ECOG-performancestatus van 0 of 1. De
mediane tijd sinds de diagnose was 91 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was 2
(bereik: 1 tot 13 behandelingen). Op baseline had 58% van de patiënten minstens één tumor van
5 cm. Bij 32% van de patiënten was een 17p-deletie aanwezig (waarbij 50% van de patiënten de
deletie 17p/TP53-mutatie had), bij 24% een 11q-deletie en 47% van de patiënten had ongemuteerde
IGHV.
De progressievrije overleving (progression free survival, PFS), zoals beoordeeld door de IRC op basis
van de IWCLL-criteria, gaf voor patiënten in de IMBRUVICA-arm een statistisch significante afname
aan van 78% in het risico op overlijden of op progressie. Analyse van de OS toonde een statistisch
significante afname van 57% in het risico op overlijden voor patiënten in de IMBRUVICA-arm. De
werkzaamheidsresultaten van studie PCYC-1112-CA zijn weergegeven in tabel 13.
Tabel 13:
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met CLL (Studie PCYC-1112-CA)
Eindpunt
IMBRUVICA
ofatumumab
N = 195
N = 196
Mediane PFS
Niet bereikt
8,1 maanden
HR = 0,215 [95%-BI: 0,146; 0,317]
OSa
HR = 0,434 [95%-BI: 0,238; 0,789]b
HR = 0,387 [95%-BI: 0,216; 0,695]c
ORRd, e (%)
42,6
4,1
ORR met inbegrip van PR met lymfocytosed (%)
62,6
4,1
HR = hazard ratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; ORR = algeheel responspercentage (overall response rate);
OS = algehele overleving (overall survival); PFS = progressievrije overleving (progression free survival); PR = partiële
respons
a
Mediane OS in beide armen niet bereikt. p < 0,005 voor OS.
b
Patiënten gerandomiseerd naar ofatumumab werden gecensord als ze begonnen met IMBRUVICA indien van
toepassing.
c
Sensitiviteitsanalyse waarin crossover-patiënten van de ofatumumab-arm op de eerste datum van de eerste dosis
IMBRUVICA niet gecensord werden.
d
Volgens de IRC. Herhaling van CT-scans vereist om de respons te bevestigen.
e
Alle PR's bereikt; p < 0,0001 voor ORR.
Mediane on-study follow-upduur = 9 maanden
De werkzaamheid was in alle onderzochte subgroepen gelijk, ook bij patiënten met en zonder
17p-deletie, een vooraf vastgestelde stratificatiefactor (tabel 14).
Subgroepanalyse van PFS (studie PCYC-1112-CA)
N
Hazard ratio
95%-BI
Alle personen
391
0,210
(0,143; 0,308)
Del17P
Ja
127
0,247
(0,136; 0,450)
Nee
264
0,194
(0,117; 0,323)
Refractaire ziekte aan
purine-analoog
Ja
175
0,178
(0,100; 0,320)
Nee
216
0,242
(0,145; 0,404)
Leeftijd
< 65
152
0,166
(0,088; 0,315)
65
239
0,243
(0,149; 0,395)
Aantal eerdere
behandelingen
< 3
198
0,189
(0,100; 0,358)
3
193
0,212
(0,130; 0,344)
Bulky disease
< 5 cm
163
0,237
(0,127; 0,442)
5 cm
225
0,191
(0,117; 0,311)
Hazard ratio gebaseerd op niet-gestratificeerde analyse
Figuur 9 toont de Kaplan-Meier-curve voor PFS.
Figuur 9:
Kaplan-Meier-curve voor PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1112-CA
Eindanalyse bij 65 maanden follow-up
Met een mediane on study follow-upduur van 65 maanden in studie PCYC-1112-CA werd voor
patiënten in de IMBRUVICA-arm een afname van het risico op overlijden of progressie gezien van
85% op basis van beoordeling door de onderzoeker. De mediane PFS, door de onderzoeker beoordeeld
op basis van de IWCLL-criteria, was 44,1 maanden [95%-BI (38,47; 56,18)] in de IMBRUVICA-arm
en 8,1 maanden [95%-BI (7,79; 8,25)] in de ofatumumab-arm; HR = 0,15 [95%-BI (0,11; 0,20)]. De
bijbehorende Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 10. De ORR - op basis van
het oordeel van de onderzoeker - was 87,7% in de IMBRUVICA-arm, tegenover 22,4% in de
ofatumumab-arm. Op het moment van de eindanalyse ontvingen in totaal 133 proefpersonen (67,9%)
Het behandeleffect van ibrutinib in studie PCYC-1112-CA was consistent bij hoogrisicopatiënten met
een deletie 17p/TP53-mutatie, deletie 11q en/of ongemuteerd IGHV.
Figuur 10: Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1112-CA bij
eindanalyse met 65 maanden follow-up
Combinatietherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten die eerder behandeld waren voor CLL
werden verder beoordeeld in een gerandomiseerde, multicentrische, dubbelblinde fase III-studie met
IMBRUVICA in combinatie met BR versus placebo + BR (studie CLL3001). Patiënten (n = 578)
werden 1:1 gerandomiseerd naar ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag, of naar placebo in combinatie
met BR tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Alle patiënten kregen BR gedurende
maximaal zes 28-daagse cycli. De dosis bendamustine was 70 mg/m2 als intraveneus infuus gedurende
30 minuten op de dagen 2 en 3 van cyclus 1, en op de dagen 1 en 2 van cyclus 2 tot 6, gedurende
maximaal 6 cycli. De dosis rituximab die werd gegeven was 375 mg/m2 op dag 1 van de eerste cyclus,
en 500 mg/m2 op dag 1 van cyclus 2 tot 6. Bij negentig patiënten gerandomiseerd naar placebo + BR
volgde cross-over naar IMBRUVICA na ziekteprogressie bevestigd door de IRC. De mediane leeftijd
was 64 jaar (bereik: 31 tot 86 jaar), 66% was man en 91% was blank. Op baseline hadden alle
patiënten een ECOG-performance status van 0 of 1. De mediane tijd vanaf diagnose was 6 jaar en het
mediane aantal eerdere behandelingen was 2 (bereik: 1 tot 11 behandelingen). Op baseline had 56%
van de patiënten ten minste één tumor van 5 cm, 26% had del11q.
Progressievrije overleving (PFS) werd beoordeeld door de IRC volgens de IWCLL-criteria.
Werkzaamheidsresultaten voor studie CLL3001 zijn weergegeven in tabel 15.
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met CLL (studie CLL3001)
IMBRUVICA + BR
placebo + BR
Eindpunt
N = 289
N = 289
PFSa
Niet bereikt
13,3 (11,3; 13,9)
Mediaan (95%-BI), maanden
HR = 0,203 [95%-BI: 0,150, 0,276]
ORRb %
82,7
67,8
OSc
HR = 0,628 [95%-BI: 0,385, 1,024]
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ORR = algeheel responspercentage (overall response rate);
OS = algehele overleving (overall survival); PFS = progressievrije overleving (progression free survival)
a
Beoordeeld door de IRC.
b
Beoordeeld door de IRC, ORR (complete respons, complete respons met onvolledig beenmergherstel, nodulaire
partiële respons, partiële respons).
c
Mediane OS in beide armen niet bereikt.
WM
Monotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij WM (lymfoplasmacytair lymfoom met excretie
van IgM) werden geëvalueerd in een multicentrische, eenarmige open-labelstudie met 63 eerder
behandelde patiënten. De mediane leeftijd was 63 jaar (bereik: 44 tot 86 jaar), 76% was man en 95%
was blank. Alle patiënten hadden op baseline een ECOG-performancestatus van 0 of 1. De mediane
tijd sinds de diagnose was 74 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was 2 (bereik: 1
tot 11 behandelingen). Op baseline was de mediane IgM-waarde in serum 3,5 g/dl en 60% van de
patiënten had anemie (hemoglobine 11 g/dl of 6,8 mmol/l).
IMBRUVICA werd oraal toegediend in een dosis van 420 mg eenmaal per dag, tot ziekteprogressie of
tot onaanvaardbare toxiciteit. Het primaire eindpunt van deze studie was ORR, beoordeeld door de
onderzoeker. De ORR en DOR werden beoordeeld met gebruikmaking van criteria die zijn
overgenomen van de Third International Workshop of WM. De respons op IMBRUVICA is
weergegeven in tabel 16.
Tabel 16:
ORR en DOR bij patiënten met WM
Totaal (N = 63)
ORR (%)
87,3
95%-BI (%)
(76,5; 94,4)
VGPR (%)
14,3
PR (%)
55,6
MR (%)
17,5
Mediane DOR in maanden (bereik)
NB (0,03+; 18,8+)
BI = betrouwbaarheidsinterval; DOR = responsduur (duration of response); NB = niet bereikt; MR = minor response;
PR = partiële respons; VGPR = very good partial response; ORR = MR+PR+VGPR
Mediane on-study follow-upduur = 14,8 maanden
De mediane tijd tot respons was 1,0 maand (bereik: 0,7-13,4 maanden).
De resultaten betreffende de werkzaamheid werden ook beoordeeld door een IRC; deze beoordeling
liet een ORR zien van 83%, met een VGPR-percentage van 11% en een PR-percentage van 51%.
Combinatietherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij WM werden verder onderzocht bij patiënten
met therapienaïeve of eerder behandelde WM in een gerandomiseerde, multicentrische, dubbelblinde
fase III-studie van IMBRUVICA in combinatie met rituximab versus placebo in combinatie met
rituximab (PCYC-1127-CA). Patiënten (n = 150) werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA
420 mg per dag ofwel placebo in combinatie met rituximab te ontvangen tot ziekteprogressie of
onacceptabele toxiciteit. Rituximab werd wekelijks toegediend in een dosis van 375 mg/m2 gedurende
4 opeenvolgende weken (week 1-4), gevolgd door een tweede kuur van wekelijks rituximab gedurende
4 opeenvolgende weken (week 17-20).
Bij de primaire analyse, met een mediane follow-up van 26,5 maanden, was de door een IRC
beoordeelde PFS-hazard ratio 0,20 [95%-BI (0,11; 0,38)]. De PFS-hazard ratio's voor therapienaïeve
patiënten, eerder behandelde patiënten en patiënten met of zonder MYD88 L265P-mutaties waren
consistent met de PFS-hazard ratio voor de ITT-populatie.
Infusiegerelateerde reacties van graad 3 of 4 werden waargenomen bij 1% van de patiënten behandeld
met IMBRUVICA+rituximab en bij 16% van de patiënten behandeld met placebo+rituximab.
Opleving van de tumor in de vorm van toename van IgM trad op bij 8,0% van de proefpersonen in de
IMBRUVICA+rituximab-arm en bij 46,7% van de proefpersonen in de placebo+rituximab-arm.
Eindanalyse bij 63 maanden follow-up
De werkzaamheidsresultaten zoals beoordeeld door een IRC op het moment van de eindanalyse van
studie PCYC-1127-CA, met een algehele follow-up van 63 maanden, zijn weergegeven in tabel 17. De
Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 11. De PFS-hazard ratio's voor
therapienaïeve patiënten (0,31 [95%-BI (0,14; 0,69)]) en eerder behandelde patiënten
(0,22 [95%-BI (0,11; 0,43)]) waren consistent met de PFS-hazard ratio voor de ITT-populatie.
Tabel 17:
Werkzaamheidsresultaten in studie PCYC-1127-CA (eindanalyse*)
IMBRUVICA + R
Placebo + R
Eindpunt
N=75
N=75
Progressievrije overlevinga,b
Aantal (%) voorvallen
22 (29)
50 (67)
Mediaan (95%-BI), maanden
Niet bereikt
20,3 (13,0; 27,6)
HR (95%-BI)
0,25 (0,15; 0,42)
P-waarde
<0,0001
Tijd tot volgende behandeling
Mediaan (95%-BI), maanden
Niet bereikt
18,1 (11,1; 33,1)
HR (95%-BI)
0,1 (0,05; 0,21)
Beste algehele respons (%)
CR
1,3
1,3
VGPR
29,3
4,0
PR
45,3
25,3
MR
16,0
13,3
Algeheel responspercentage (CR,
VGPR, PR, MR)c (%)
69 (92,0)
33 (44,0)
Mediane duur van de algehele
Niet bereikt (2,7; 58,9+)
27,6 (1,9; 55,9+)
respons, maanden (bereik)
Responspercentage (CR, VGPR,
PR)c,d (%)
57 (76,0)
23 (30,7)
Mediane duur van de respons,
Niet bereikt (1,9+; 58,9+)
Niet bereikt (4,6; 49,7+)
maanden (bereik)
Percentage aanhoudende
77,3
42,7
verbetering in hemoglobinec,e (%)
Mediane on-study follow-upduur = 49,7 maanden.
a
Beoordeeld door IRC.
b
Schattingen van de 4-jaars PFS waren 70,6% [95%-BI (58,1; 80,0)] in de IMBRUVICA + R-arm versus 25,3% [95%-
BI (15,3; 36,6)] in de placebo + R-arm.
c
p-waarde geassocieerd met responspercentage was < 0,0001.
d
Het responspercentage was bij therapienaïeve patiënten 76% in de IMBRUVICA + R-arm en 41% in de placebo + R-
arm. Bij eerder behandelde patiënten was dit respectievelijk 76% en 22%.
e
Gedefinieerd als een toename van 2 g/dl t.o.v. baseline, ongeacht de waarde op baseline, of een toename tot
> 11 g/dl met een verbetering van 0,5 g/dl als de baseline-waarde 11 g/dl was.
Figuur 11: Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1127-CA
(eindanalyse)
Studie PCYC-1127-CA had een afzonderlijke monotherapie-arm met 31 patiënten met eerder
behandelde WM, bij wie eerdere rituximabbevattende therapie had gefaald en die IMBRUVICA-
monotherapie ontvingen. De mediane leeftijd was 67 jaar (bereik 47 tot 90 jaar). Eenentachtig procent
van de patiënten had bij baseline een ECOG-performancestatus van 0 of 1 en 19% had een
baseline-ECOG-performancestatus van 2. Het mediane aantal eerdere behandelingen was 4
(bereik 1 tot 7 behandelingen). Met een algehele follow-up van 61 maanden, was het
responspercentage, door de IRC beoordeeld, in de monotherapie-arm van studie PCYC-1127-CA 77%
(0% CR, 29% VGPR, 48% PR). De mediane duur van de respons was 33 maanden (bereik 2,4 tot
60,2+ maanden). Het algehele responspercentage door de IRC waargenomen in de monotherapie-arm
was 87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR). De mediane duur van algehele respons was
39 maanden (bereik 2,07 tot 60,2+ maanden).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met IMBRUVICA in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met MCL, CLL en lymfoplasmacytair lymfoom (LPL) (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Ibrutinib wordt na orale toediening snel geabsorbeerd, met een mediane Tmax van 1 tot 2 uur. De
absolute biologische beschikbaarheid in nuchtere toestand (n=8) was 2,9% (90%-BI = 2,1 - 3,9) en
verdubbelde bij combinatie met een maaltijd. De farmacokinetiek van ibrutinib verschilt niet
significant tussen patiënten met verschillende typen B-celmaligniteiten. De blootstelling aan ibrutinib
wordt hoger bij doses tot 840 mg. De steady state AUC die bij patiënten met 560 mg werd
waargenomen is (gemiddelde ± standaarddeviatie) 953 ± 705 ng.uur/ml. Toediening van ibrutinib in
nuchtere toestand resulteerde in ongeveer 60% van de blootstelling (AUClast) ten opzichte van ofwel
30 minuten voor ofwel 30 minuten na (gevoede toestand) of 2 uur na een vetrijk ontbijt.
Ibrutinib heeft een pH-afhankelijke oplosbaarheid, met een lagere oplosbaarheid bij een hogere pH.
Bij gezonde proefpersonen die in nuchtere toestand een enkelvoudige dosis van 560 mg ibrutinib
kregen toegediend nadat ze gedurende 5 dagen eenmaal daags 40 mg omeprazol hadden ingenomen,
waren de ratio's van de geometrische gemiddelden (90% BI) ten opzichte van ibrutinib alleen 83%
(68-102%), 92% (78-110%) en 38% (26-53%) voor respectievelijk de AUC0-24, AUClast en Cmax.
Distributie
In vitro bedroeg de reversibele binding van ibrutinib aan menselijk plasma-eiwit 97,3%, onafhankelijk
van de concentratie in het bereik van 50 tot 1.000 ng/ml. Het schijnbare verdelingsvolume in de steady
state (Vd, ss/F) was ongeveer 10.000 liter.
Metabolisme
Ibrutinib wordt hoofzakelijk omgezet door CYP3A4, waarbij een dihydrodiolmetaboliet wordt
geproduceerd met een remmende activiteit op BTK die ongeveer 15 maal zo laag is als die van
ibrutinib zelf. De betrokkenheid van CYP2D6 bij het metabolisme van ibrutinib blijkt minimaal te
zijn.
Daarom zijn er geen voorzorgsmaatregelen noodzakelijk bij patiënten met verschillende
CYP2D6-genotypes.
Eliminatie
De schijnbare klaring (CL/F) is ongeveer 1.000 liter per uur. De halfwaardetijd van ibrutinib is 4 tot
13 uur.
Na een eenmalige orale toediening van radioactief gelabeld [14C]-ibrutinib aan gezonde personen werd
ongeveer 90% van de radioactiviteit binnen 168 uur uitgescheiden, waarbij het grootste deel (80%)
werd uitgescheiden met de feces en < 10% in de urine. Onveranderd ibrutinib was verantwoordelijk
voor ongeveer 1% van het radioactief gelabelde uitscheidingsproduct in de feces en werd niet
teruggevonden in de urine.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Populatiefarmacokinetiek gaf aan dat leeftijd de klaring van ibrutinib uit de circulatie niet significant
beïnvloedt.
Pediatrische patiënten
Er werden geen farmacokinetische studies met IMBRUVICA verricht bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Geslacht
Populatiefarmacokinetische gegevens gaven aan dat geslacht de klaring van ibrutinib uit de circulatie
niet significant beïnvloedt.
Lichaamsgewicht
Populatiefarmacokinetische gegevens gaven aan dat het lichaamsgewicht (bereik: 41-146 kg;
gemiddelde [SD]: 83 [19 kg]) een verwaarloosbaar effect had op de klaring van ibrutinib uit de
circulatie.
Nierinsufficiëntie
Ibrutinib wordt slechts minimaal via de nieren geklaard; de uitscheiding van metabolieten met de urine
is < 10% van de dosis. Er zijn tot op heden geen specifieke studies verricht bij personen met
nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of
dialysepatiënten (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Ibrutinib wordt omgezet in de lever. Een leverinsufficiëntiestudie werd uitgevoerd bij patiënten zonder
kanker, die in nuchtere toestand een eenmalige dosis van 140 mg van het geneesmiddel kregen
toegediend. Het effect van de verminderde leverfunctie varieerde aanzienlijk tussen individuen maar
gemiddeld werd een 2,7-, 8,2- en 9,8-voudige toename van de blootstelling aan ibrutinib (AUClast)
waargenomen bij personen met respectievelijk lichte (n = 6, Child-Pugh klasse A), matig ernstige
(n=10, Child-Pugh klasse B) en ernstige leverinsufficiëntie (n = 8, Child-Pugh klasse C). De vrije
ibrutinibfractie nam ook toe met de mate van insufficiëntie, met respectievelijk 3,0; 3,8 en 4,8% bij
personen met lichte, matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie, tegenover 3,3% in het plasma van
gepaarde gezonde controles in deze studie. De overeenkomstige toename in blootstelling aan
ongebonden ibrutinib (AUCunbound, last) wordt geschat 4,1-, 9,8- en 13-voudig te zijn bij personen met
respectievelijk lichte, matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Gelijktijdige toediening met transportsubstraten/-remmers
In vitro-studies gaven aanwijzingen dat ibrutinib geen substraat is van P-gp, noch van andere
belangrijke transporters, met uitzondering van OCT2. De dihydrodiolmetaboliet en andere
metabolieten zijn P-gp-substraten. Ibrutinib is in vitro een remmer van P-gp en van BCRP (zie
rubriek 4.5).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De volgende ongewenste effecten werden gezien in studies van 13 weken bij ratten en honden. Er
werd aangetoond dat ibrutinib gastro-intestinale effecten induceerde (zachte feces/diarree en/of
ontsteking) en lymfoïde depletie bij ratten en honden met in beide diersoorten een No Observed
Adverse Effect Level (NOAEL) van 30 mg/kg/dag. Gebaseerd op gemiddelde blootstelling (AUC) bij
de klinische dosis van 560 mg/dag, waren de AUC-ratio's bij de NOAEL respectievelijk 2,6 en 21 bij
mannelijke en vrouwelijke ratten; en 0,4 en 1,8 bij mannelijke en vrouwelijke honden. De Lowest
Observed Effect Level (LOEL) (60 mg/kg/dag) marges waren bij de mannetjeshonden 3,6 maal en bij
vrouwtjeshonden 2,3 maal verhoogd. Bij ratten werd een matig ernstige atrofie van de kliercellen in de
pancreas (beschouwd als ongewenst) waargenomen bij doses van 100 mg/kg bij mannelijke ratten
(2,6-voudige verhoging van de AUC-blootstellingsmarge) en deze werd niet waargenomen bij
vrouwelijke ratten bij doses tot maximaal 300 mg/kg/dag (21,3-voudige verhoging van de
AUC-blootstellingsmarge). Bij vrouwtjesratten die > 100 mg/kg/dag kregen (20,3-voudige verhoging
van de AUC-blootstellingsmarge) werd een lichte afname gezien van trabeculair en corticaal bot. Alle
bevindingen op het maag-darmkanaal, lymfoïd weefsel en bot herstelden na een herstelperiode van
6 tot 13 weken. De bevindingen in de pancreas herstelden gedeeltelijk tijdens vergelijkbare
herstelperiodes.
Er zijn geen toxiciteitsstudies uitgevoerd bij juveniele dieren.
Reproductietoxiciteit
Bij zwangere ratten werd ibrutinib in een dosis van 80 mg/kg/dag geassocieerd met een verhoogd
post-implantatieverlies en een verhoogd aantal malformaties van de viscera (hart en grootste
bloedvaten) en skeletvariaties bij een blootstellingsmarge die 14 maal hoger was dan de AUC bij
patiënten bij een dagelijkse dosis van 560 mg. In een dosis van 40 mg/kg/dag werd ibrutinib
geassocieerd met verlaagde foetale gewichten (AUC-ratio van 5,6 ten opzichte van de dagelijkse
dosis van 560 mg bij patiënten). Bijgevolg was de foetale NOAEL 10 mg/kg/dag (ongeveer 1,3 maal
de AUC van ibrutinib bij een dosis van 560 mg per dag) (zie rubriek 4.6).
Bij zwangere konijnen werd ibrutinib in een dosis van 15 mg/kg/dag of hoger geassocieerd met
skeletafwijkingen (gefuseerde sternebrae) en ibrutinib in een dosis van 45 mg/kg/dag werd
geassocieerd met verhoogd post-implantatieverlies. Ibrutinib veroorzaakte malformaties bij konijnen
in een dosis van 15 mg/kg/dag (ongeveer 2,0 maal de blootstelling (AUC) bij patiënten met MCL aan
wie ibrutinib 560 mg per dag werd toegediend en 2,8 maal de blootstelling bij patiënten met CLL of
WM die ibrutinib ontvingen in een dosis van 420 mg per dag). Bijgevolg was de foetale NOAEL
5 mg/kg/dag (ongeveer 0,7 maal de AUC van ibrutinib in een dosis van 560 mg per dag) (zie
rubriek 4.6).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of de reproductieve capaciteiten bij
mannelijke of vrouwelijke ratten tot en met de maximale geteste dosis, 100 mg/kg/dag (HED
16 mg/kg/dag).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud
Croscarmellosenatrium
Magnesiumstearaat
Microkristallijne cellulose
Natriumlaurylsulfaat (E487)
Capsule-omhulsel
Gelatine
Titaniumdioxide (E171)
Printinkt
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol (E1520)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flessen met een kindveilige polypropyleen sluiting.
Elke doos bevat één fles met 90 of 120 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/001 (90 harde capsules)
EU/1/14/945/002 (120 harde capsules)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 oktober 2014
Datum van laatste verlenging: 25 juni 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg ibrutinib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke filmomhulde tablet van 140 mg bevat 28 mg lactosemonohydraat.
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 280 mg ibrutinib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke filmomhulde tablet van 280 mg bevat 56 mg lactosemonohydraat.
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 420 mg ibrutinib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke filmomhulde tablet van 420 mg bevat 84 mg lactosemonohydraat.
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 560 mg ibrutinib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke filmomhulde tablet van 560 mg bevat 112 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
Geelgroene tot groene ronde tabletten (9 mm), waarop aan de ene kant `ibr' en aan de andere kant
`140' is aangegeven.
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
Paarse langwerpige tabletten (15 mm lang en 7 mm breed), waarop aan de ene kant `ibr' en aan de
andere kant `280' is aangegeven.
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
Geelgroene tot groene langwerpige tabletten (17,5 mm lang en 7,4 mm breed), waarop aan de ene kant
`ibr' en aan de andere kant `420' is aangegeven.
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
Gele tot oranje langwerpige tabletten (19 mm lang en 8,1 mm breed), waarop aan de ene kant `ibr' en
aan de andere kant `560' is aangegeven.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
IMBRUVICA is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom (MCL).
IMBRUVICA is als monotherapie of in combinatie met rituximab of obinutuzumab of venetoclax
geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL)
die niet eerder zijn behandeld (zie rubriek 5.1).
IMBRUVICA is als monotherapie of in combinatie met bendamustine en rituximab (BR) geïndiceerd
voor de behandeling van volwassen patiënten met CLL die ten minste één eerdere behandeling hebben
gehad.
IMBRUVICA is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
Waldenströms macroglobulinemie (WM) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als
eerstelijnsbehandeling bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is. IMBRUVICA is
in combinatie met rituximab geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met WM.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Een behandeling met dit geneesmiddel dient te worden ingesteld door en uitgevoerd onder supervisie
van een arts die ervaren is in het gebruik van oncolytische geneesmiddelen.
Dosering
MCL
De aanbevolen dosis voor de behandeling van MCL is 560 mg eenmaal daags.
CLL en WM
De aanbevolen dosis voor de behandeling van CLL en WM, zowel als monotherapie als in
combinatietherapie, is 420 mg eenmaal daags (voor details over de combinatietherapieën zie
rubriek 5.1).
De behandeling met IMBRUVICA dient te worden voortgezet tot de ziekte progressief wordt of tot de
behandeling niet langer door de patiënt wordt verdragen. In combinatie met venetoclax voor de
behandeling van CLL dient IMBRUVICA te worden toegediend als monotherapie gedurende 3 cycli
(1 cyclus is 28 dagen), gevolgd door 12 cycli IMBRUVICA plus venetoclax. Zie de Samenvatting van
de Productkenmerken (SmPC) van venetoclax voor de volledige informatie over de dosering van
venetoclax.
Als IMBRUVICA wordt toegediend in combinatie met een anti-CD20-behandeling, wordt het
aanbevolen om IMBRUVICA vóór de anti-CD20-behandeling toe te dienen als beide op dezelfde dag
worden gegeven.
Dosisaanpassingen
Matige en sterke CYP3A4-remmers veroorzaken verhoogde blootstelling aan ibrutinib (zie
rubrieken 4.4 en 4.5).
De dosis van ibrutinib dient te worden verlaagd tot 280 mg eenmaal daags bij gelijktijdig gebruik met
matige CYP3A4-remmers.
De dosis van ibrutinib dient te worden verlaagd tot 140 mg eenmaal daags of gedurende maximaal
7 dagen te worden onderbroken bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-remmers.
De aanbevolen dosisaanpassingen staan hieronder beschreven:
Aantal keer
Aanpassing van de dosis bij MCL na
Aanpassing van de dosis bij
optreden van
herstel
CLL/WM na herstel
toxiciteit
Eerste
begin opnieuw met 560 mg per dag
begin opnieuw met 420 mg per dag
Tweede
begin opnieuw met 420 mg per dag
begin opnieuw met 280 mg per dag
Derde
begin opnieuw met 280 mg per dag
begin opnieuw met 140 mg per dag
Vierde
stop met IMBRUVICA
stop met IMBRUVICA
Gemiste dosis
Als een dosis niet op de geplande tijd is ingenomen, kan deze zo snel mogelijk op dezelfde dag
worden ingenomen. De volgende dag gaat men dan weer naar het normale schema. De patiënt mag
geen extra tabletten nemen om de gemiste dosis in te halen.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Er is geen specifieke dosisaanpassing vereist voor oudere patiënten (leeftijd 65 jaar).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen specifieke klinische studies uitgevoerd bij patiënten met nierinsufficiëntie. In de klinische
studies met IMBRUVICA zijn patiënten met lichte of matig ernstige nierinsufficiëntie behandeld. Er is
geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met lichte of matig ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring hoger dan 30 ml/min). De hydratatie dient op peil te worden gehouden en de
serumcreatininewaarden dienen regelmatig te worden gecontroleerd. Dien IMBRUVICA alleen toe
aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) als de voordelen opwegen
tegen de risico's en controleer de patiënten nauwlettend op toxiciteitsverschijnselen. Er zijn geen
gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of dialysepatiënten (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Ibrutinib wordt gemetaboliseerd door de lever. In een leverinsufficiëntiestudie lieten gegevens een
verhoogde blootstelling aan ibrutinib zien (zie rubriek 5.2). Voor patiënten met een lichte
leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A), is de aanbevolen dosis 280 mg per dag. Voor patiënten met
een matig ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), is de aanbevolen dosis 140 mg per dag.
Controleer patiënten op toxiciteitsverschijnselen door IMBRUVICA en volg zo nodig de richtlijnen
voor dosisaanpassing. Toediening van IMBRUVICA aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie
(Child-Pugh klasse C) wordt niet aangeraden.
Ernstige hartziekte
Patiënten met ernstige cardiovasculaire ziekten werden uitgesloten van de klinische studies met
IMBRUVICA.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van
0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
IMBRUVICA moet eenmaal daags, steeds op ongeveer hetzelfde tijdstip, oraal worden ingenomen
met een glas water. De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met water en mogen niet
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Het gebruik van middelen die sint-janskruid bevatten is gecontra-indiceerd bij patiënten die behandeld
worden met IMBRUVICA.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloedingsgerelateerde voorvallen
Bij patiënten die met IMBRUVICA waren behandeld, zijn meldingen geweest van bloedingen, zowel
met als zonder trombocytopenie. Hierbij waren kleine voorvallen van bloedingen zoals kneuzing,
epistaxis en petechiae; en grote voorvallen van bloedingen, enkele fataal, waaronder gastro-intestinale
bloeding, intracraniële hemorragie en hematurie.
Warfarine of andere vitamine K-antagonisten dienen niet gelijktijdig met IMBRUVICA te worden
toegediend.
Het gelijktijdig gebruik van ofwel anticoagulantia of plaatjesremmende geneesmiddelen
(plaatjesaggregatieremmers) met IMBRUVICA verhoogt het risico op ernstige bloedingen. Met
anticoagulantia werd een hoger risico op ernstige bloedingen vastgesteld dan met
plaatjesaggregatieremmers. Overweeg de risico's en de voordelen van behandeling met
anticoagulantia of met plaatjesaggregatieremmers wanneer deze gelijktijdig met IMBRUVICA
worden toegediend. Controleer op klachten en symptomen van bloeding.
Supplementen zoals visolie en vitamine E-preparaten dienen vermeden te worden.
IMBRUVICA dient ten minste 3 tot 7 dagen voor en na een operatie te worden onderbroken,
afhankelijk van het type operatie en het bloedingsrisico.
Het mechanisme van aan bloeding gerelateerde voorvallen is niet helemaal duidelijk. Er is geen
onderzoek gedaan bij patiënten met congenitale hemorragische diathese.
Leukostase
Er zijn gevallen van leukostase gemeld bij patiënten behandeld met IMBRUVICA. Een groot aantal
circulerende lymfocyten (> 400.000/microliter) kan een verhoogd risico betekenen. Overweeg om
IMBRUVICA tijdelijk te stoppen. Patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden. Geef
ondersteunende zorg, inclusief hydratatie en/of cytoreductie (debulking), indien geïndiceerd.
Miltruptuur
Er zijn gevallen van miltruptuur gemeld na het stoppen met de behandeling met IMBRUVICA. De
ziektestatus en de grootte van de milt dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd (bijvoorbeeld met
klinisch onderzoek, echografie) wanneer de behandeling met IMBRUVICA wordt onderbroken of
gestopt. Patiënten die pijn ontwikkelen in de linker bovenbuik of aan de schouderpunt dienen te
worden geëvalueerd en een diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen.
Infecties
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA zijn infecties waargenomen (inclusief sepsis, neutropene
sepsis, en bacteriële, virale of schimmelinfecties). Enkele van deze infecties gingen gepaard met
ziekenhuisopname en overlijden. De meeste patiënten met fatale infecties hadden ook neutropenie.
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op koorts, afwijkende leverfunctietesten, neutropenie en
infecties en indien geïndiceerd dient een passende anti-infectieve therapie te worden ingesteld.
Er zijn gevallen gemeld van invasieve schimmelinfecties na het gebruik van ibrutinib, waaronder
gevallen van aspergillose, cryptokokkose en infecties met Pneumocystis jiroveci. Gemelde gevallen
van invasieve schimmelinfecties waren geassocieerd met dodelijke afloop.
Na gebruik van ibrutinib binnen de context van een eerdere of gelijktijdig toegepaste
immunosuppressieve therapie zijn er gevallen gemeld van progressieve multifocale
leuko-encefalopathie (PML), waaronder gevallen met een fatale afloop. Bij patiënten met nieuw
optredende of verslechterende neurologische, cognitieve of gedragsmatige klachten of symptomen
moeten artsen in de differentiële diagnose rekening houden met PML. Als PML wordt vermoed,
moeten de juiste diagnostische beoordelingen worden uitgevoerd en de behandeling opgeschort tot
PML is uitgesloten. In geval van enige twijfel dienen zowel verwijzing naar een neuroloog als
passende diagnostische bepalingen voor PML, inclusief een MRI-scan bij voorkeur met contrast,
testen van de cerebrospinale vloeistof (CSF) op JC viraal DNA en herhaalde neurologische
onderzoeken te worden overwogen.
Voorvallen met betrekking tot de lever
Gevallen van hepatotoxiciteit, reactivatie van hepatitis B en gevallen van hepatitis E, mogelijk
chronisch, traden op bij patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld. Leverfalen, waaronder
fatale gevallen, is opgetreden bij patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld. De leverfunctie
en de virale hepatitis-status dienen beoordeeld te worden voordat de behandeling met IMBRUVICA
wordt ingesteld. Patiënten dienen tijdens de behandeling periodiek te worden gemonitord op
veranderingen in leverfunctieparameters. Wanneer klinisch geïndiceerd dienen viral load- en
serologische testen voor infectieuze hepatitis te worden uitgevoerd volgens de lokale medische
richtlijnen. Overweeg een consultatie met een hepatoloog voor de behandeling van patiënten bij wie
voorvallen met betrekking tot de lever zijn vastgesteld.
Cytopenieën
Optredend tijdens de behandeling zijn graad 3- of 4-cytopenieën (neutropenie, trombocytopenie en
anemie) gemeld bij patiënten behandeld met IMBRUVICA. Voer elke maand een complete
bloedtelling uit.
Interstitiële longziekte (ILD)
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA zijn gevallen van ILD gemeld. Monitor patiënten op
longklachten die kunnen duiden op ILD. Stop met IMBRUVICA en behandel ILD op de juiste wijze
als er zich symptomen ontwikkelen. Overweeg de risico's en voordelen van behandeling met
IMBRUVICA en volg de richtlijnen voor dosisaanpassing als de symptomen aanhouden.
Hartaritmieën en hartfalen
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA hebben zich fatale en ernstige hartaritmieën en hartfalen
voorgedaan. Patiënten met een gevorderde leeftijd, met een Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)-performancestatus 2 of met cardiale comorbiditeiten kunnen een groter risico hebben op
voorvallen, waaronder plotselinge fatale cardiale voorvallen. Atriumfibrilleren, atriumflutter,
ventriculaire tachyaritmie en hartfalen zijn gemeld, in het bijzonder bij patiënten met acute infecties of
cardiale risicofactoren, waaronder hypertensie, diabetes mellitus en een voorgeschiedenis van
hartaritmie.
Voordat met IMBRUVICA wordt begonnen, dient een passende klinische beoordeling van de cardiale
voorgeschiedenis en de hartfunctie te worden uitgevoerd. Patiënten dienen tijdens de behandeling
nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van klinische achteruitgang van de hartfunctie en
klinisch te worden behandeld. Overweeg voor patiënten bij wie er zorgen zijn over het cardiovasculair
functioneren verder onderzoek (bijv. ECG, echocardiogram), indien aangewezen.
Bij patiënten die klachten en/of symptomen ontwikkelen van ventriculaire tachyaritmie dient
IMBRUVICA tijdelijk gestaakt te worden en dient een grondige evaluatie van de verhouding tussen
klinische voordelen en risico's plaats te vinden alvorens de behandeling eventueel te hervatten.
Bij patiënten met reeds bestaand atriumfibrilleren die behandeling met anticoagulantia nodig hebben,
moeten alternatieve behandelopties voor IMBRUVICA worden overwogen. Bij patiënten die
atriumfibrilleren ontwikkelen tijdens de behandeling met IMBRUVICA, moet het risico op
trombo-embolische ziekten grondig worden beoordeeld. Bij patiënten met een hoog risico en bij wie
alternatieven voor IMBRUVICA niet geschikt zijn, moet een streng gecontroleerde behandeling met
anticoagulantia worden overwogen.
Patiënten dienen tijdens behandeling met IMBRUVICA te worden gecontroleerd op klachten en
symptomen van hartfalen. In enkele van deze gevallen verdween of verbeterde het hartfalen na
stopzetten of dosisvermindering van IMBRUVICA.
Cerebrovasculaire accidenten
Gevallen van cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval en ischemische beroerte
inclusief dodelijke afloop zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met IMBRUVICA, met en
zonder gelijktijdige atriumfibrillatie en/of hypertensie. Onder de gevallen waarbij een latentie werd
gemeld tussen het begin van de behandeling met IMBRUVICA en het begin van ischemische
aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, bedroeg deze in de meeste gevallen enkele maanden
(meer dan 1 maand in 78% en meer dan 6 maanden in 44% van de gevallen), hetgeen de noodzaak van
regelmatige monitoring van patiënten benadrukt (zie rubriek 4.4 Hartaritmie en hypertensie en rubriek
4.8).
Tumorlysissyndroom
Bij behandeling met IMBRUVICA is melding gemaakt van het tumorlysissyndroom (TLS). Patiënten
met een hoge tumorlast voorafgaand aan de behandeling hebben een verhoogd risico op het
tumorlysissyndroom. Volg patiënten nauwgezet op en neem geschikte voorzorgsmaatregelen.
Niet-melanome huidkanker
In gepoolde vergelijkende, gerandomiseerde fase III-studies werden gevallen van niet-melanome
huidkanker vaker gemeld bij patiënten die werden behandeld met IMBRUVICA dan bij patiënten die
werden behandeld met vergelijkende middelen. Monitor patiënten op het optreden van niet-melanome
huidkanker.
Hypertensie
Hypertensie is voorgekomen bij patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die met IMBRUVICA worden behandeld, dient de bloeddruk regelmatig gecontroleerd te
worden en antihypertensieve therapie te worden ingesteld of aangepast gedurende de behandeling met
IMBRUVICA zoals aangewezen.
Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)
Er zijn gevallen van HLH gemeld (waaronder fatale gevallen) bij patiënten die waren behandeld met
IMBRUVICA. HLH is een levensbedreigend syndroom van pathologische immuunactivering,
gekenmerkt door klinische klachten en symptomen van extreme systemische ontsteking. HLH wordt
gekenmerkt door koorts, hepatosplenomegalie, hypertriglyceridemie, hoog serumferritine en
cytopenieën. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de symptomen van HLH. Patiënten die
vroege manifestaties van pathologische immuunactivering ontwikkelen, dienen onmiddellijk te
worden geëvalueerd, en een diagnose van HLH dient te worden overwogen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken
zolang ze IMBRUVICA innemen (zie rubriek 4.6).
Hulpstoffen met bekend effect
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of
glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Elke filmomhulde tablet bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ibrutinib wordt hoofdzakelijk omgezet door het cytochroom P450-enzym 3A4 (CYP3A4).
Middelen die de plasmaconcentraties van ibrutinib kunnen verhogen
Gelijktijdig gebruik van IMBRUVICA en geneesmiddelen die CYP3A4 sterk of matig remmen,
kunnen de blootstelling aan ibrutinib verhogen en sterke CYP3A4-remmers dienen te worden
vermeden.
Sterke CYP3A4-remmers
Gelijktijdige toediening van ketoconazol, een zeer sterke CYP3A4-remmer, aan 18 nuchtere gezonde
personen, verhoogde de blootstelling (Cmax en AUC) aan ibrutinib respectievelijk 29- en 24-voudig.
Simulaties onder nuchtere condities suggereerden dat de sterke CYP3A4-remmer claritromycine de
AUC van ibrutinib met een factor 14 kan verhogen. Bij patiënten met B-cel-maligniteiten die
IMBRUVICA met voedsel innamen, verhoogde gelijktijdige toediening van de sterke CYP3A4-
remmer voriconazol de Cmax met een factor 6,7 en de AUC met een factor 5,7. Sterke
CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
claritromycine, telitromycine, itraconazol, nefazodon, cobicistat, voriconazol en posaconazol) dienen
te worden vermeden. Als het voordeel opweegt tegen het risico en het nodig is een sterke CYP3A4-
remmer te gebruiken, verlaag dan de IMBRUVICA-dosis tot 140 mg voor de duur van het gebruik van
de remmer of schort IMBRUVICA tijdelijk op (gedurende 7 dagen of minder). Controleer de patiënt
nauwlettend op toxiciteit en volg zo nodig de richtlijnen voor dosisaanpassing (zie rubrieken 4.2 en
4.4).
Matige CYP3A4-remmers
Bij patiënten met B-cel-maligniteiten die IMBRUVICA met voedsel innamen, verhoogde gelijktijdige
toediening van de CYP3A4-remmer erytromycine de Cmax met een factor 3,4 en de AUC met een
factor 3,0. Als een matige CYP3A4-remmer (bijvoorbeeld fluconazol, erytromycine, amprenavir,
aprepitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil,
amiodaron en dronedaron) geïndiceerd is, verlaag de IMBRUVICA-dosis dan tot 280 mg voor de duur
van het gebruik van de remmer. Controleer de patiënt nauwlettend op toxiciteit en volg zo nodig de
richtlijnen voor dosisaanpassing (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Gelijktijdige toediening van grapefruit-/pompelmoessap, dat CYP3A4-remmers bevat, bij
acht gezonde personen, verhoogde de blootstelling (Cmax en AUC) van ibrutinib met respectievelijk
ongeveer een factor 4 en 2. Grapefruit/pompelmoes en zure sinaasappels (pomerans) dienen tijdens
behandeling met IMBRUVICA te worden vermeden, aangezien deze vruchten matige
CYP3A4-remmers bevatten (zie rubriek 4.2).
Middelen die de plasmaconcentraties van ibrutinib kunnen verlagen
Toediening van IMBRUVICA met middelen die CYP3A4 induceren, kan de plasmaconcentraties van
ibrutinib verlagen.
Gelijktijdige toediening van rifampicine, een sterk CYP3A4-inducerend middel, aan 18 nuchtere
gezonde personen, verminderde de blootstelling (Cmax en AUC) aan ibrutinib respectievelijk met 92 en
90%. Vermijd gelijktijdige toediening van sterk of matig CYP3A4-inducerende middelen
(bijvoorbeeld carbamazepine, rifampicine, fenytoïne). Middelen die sint-janskruid bevatten, zijn
gecontra-indiceerd tijdens behandeling met IMBRUVICA, aangezien deze de werkzaamheid kunnen
verminderen. Overweeg andere middelen met minder inducerende activiteit op CYP3A4. Als het
voordeel opweegt tegen het risico en een sterk of matig CYP3A4-inducerend middel gebruikt moet
worden, controleer de patiënt dan nauwlettend op gebrek aan werkzaamheid (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Mild inducerende middelen kunnen gelijktijdig met IMBRUVICA worden gebruikt maar patiënten
dienen te worden gecontroleerd op mogelijk verlies van werkzaamheid.
Ibrutinib heeft een pH-afhankelijke oplosbaarheid, met een lagere oplosbaarheid bij een hogere pH.
Een lagere Cmax is waargenomen bij gezonde proefpersonen die in nuchtere toestand een enkelvoudige
dosis van 560 mg ibrutinib kregen toegediend nadat ze gedurende 5 dagen eenmaal daags 40 mg
omeprazol hadden ingenomen (zie rubriek 5.2). Het is niet aangetoond dat de lagere Cmax van klinisch
belang zou zijn, en geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen (bijv. protonpompremmers), zijn
zonder beperkingen gebruikt in de klinische registratiestudies.
Middelen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen door ibrutinib
Ibrutinib is in vitro een remmer van P-gp en van breast cancer resistance protein (BCRP). Aangezien
er over deze interactie geen klinische gegevens beschikbaar zijn, kan het niet worden uitgesloten dat
ibrutinib na een therapeutische dosis intestinaal P-gp en BCRP zou kunnen remmen. Om een
eventuele interactie in het maagdarmkanaal tot een minimum te beperken, dienen oraal toegediende
substraten van P-gp of BCRP met een smalle therapeutische marge, zoals digoxine of methotrexaat,
ten minste 6 uur voor of na IMBRUVICA te worden ingenomen. Ibrutinib kan ook BCRP in de lever
remmen en de blootstelling aan geneesmiddelen die BCRP-gemedieerde hepatische efflux ondergaan,
zoals rosuvastatine, verhogen.
In studies met ibrutinib (420 mg) in combinatie met venetoclax (400 mg) bij patiënten met CLL werd
een verhoging waargenomen in de blootstelling aan venetoclax (ongeveer 1,8-voudig op basis van de
AUC) in vergelijking met gegevens over venetoclax monotherapie.
In een geneesmiddelinteractiestudie bij patiënten met B-cel-maligniteiten had een eenmalige dosis van
560 mg ibrutinib geen betekenisvol klinisch effect op de blootstelling aan het CYP3A4-substraat
midazolam. In dezelfde studie had een behandeling gedurende 2 weken met ibrutinib 560 mg per dag
geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van orale anticonceptiemiddelen (ethinylestradiol
en levonorgestrel), het CYP3A4-substraat midazolam of het CYP2B6-substraat bupropion.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij vrouwen
Op basis van bevindingen bij dieren kan IMBRUVICA schade veroorzaken aan de foetus als het aan
zwangere vrouwen wordt toegediend. Vrouwen dienen te voorkomen dat ze zwanger worden zolang
ze IMBRUVICA gebruiken en tot 3 maanden na het eind van de behandeling. Daarom moeten
vrouwen die zwanger kunnen worden zeer effectieve anticonceptie gebruiken zolang ze IMBRUVICA
gebruiken en gedurende drie maanden na het stoppen met de behandeling.
Zwangerschap
IMBRUVICA mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Er zijn geen gegevens over het
gebruik van IMBRUVICA bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken
(zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of ibrutinib/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Risico
voor kinderen die borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden
gestaakt tijdens behandeling met IMBRUVICA.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of de reproductieve capaciteiten bij
mannelijke of vrouwelijke ratten tot en met de maximale geteste dosis, 100 mg/kg/dag (Humane
Equivalente Dosis [HED] 16 mg/kg/dag) (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het
effect van ibrutinib op de vruchtbaarheid bij de mens.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
IMBRUVICA heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen.
Bij enkele patiënten die IMBRUVICA gebruikten, zijn vermoeidheid, duizeligheid en asthenie
gemeld. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij de beoordeling van de rijvaardigheid van een
patiënt en zijn/haar vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen ( 20%) waren diarree, neutropenie, skeletspierstelselpijn,
hemorragie (bijv. blauwe plek), rash, nausea, trombocytopenie, artralgie en bovensteluchtweginfectie.
De vaakst voorkomende graad 3/4 bijwerkingen ( 5%) waren neutropenie, lymfocytose,
trombocytopenie, hypertensie en pneumonie.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op de gepoolde gegevens van 1.981 patiënten behandeld met
IMBRUVICA in vier klinische fase II-studies en acht gerandomiseerde fase III-studies en uit
postmarketingervaring. Patiënten die werden behandeld voor MCL in klinische studies kregen
IMBRUVICA in een dosis van 560 mg eenmaal daags en patiënten die werden behandeld voor CLL of
WM in klinische studies kregen IMBRUVICA in een dosis van 420 mg eenmaal daags. Alle patiënten
in klinische studies kregen IMBRUVICA tot er ziekteprogressie optrad of tot ze het middel niet langer
verdroegen, behalve in studies met IMBRUVICA in combinatie met venetoclax, waarin patiënten een
behandeling met een vaste duur kregen (studie CLL3011 en PCYC-1142-CA). De mediane duur van
de behandeling met IMBRUVICA in de gepoolde dataset was 14,7 maanden. De mediane duur van de
behandeling voor CLL/SLL was 14,7 maanden (tot 52 maanden), voor MCL 11,7 maanden (tot
28 maanden) en voor WM was dit 21,6 maanden (tot 37 maanden).
Bijwerkingen bij patiënten behandeld met ibrutinib voor B-celmaligniteiten en
postmarketingbijwerkingen zijn hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en
Tabel 1:
Bijwerkingen gemeld in klinische studies of bij postmarketingopvolging bij
patiënten met B-celmaligniteiten
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Alle graden Graad 3
(Alle graden)
(%)
(%)
Infecties en parasitaire
Zeer vaak
Pneumonie*, #
12
7
aandoeningen
Bovensteluchtweginfectie
21
1
Huidinfectie*
15
2
Vaak
Sepsis*, #
3
3
Urineweginfectie
9
1
Sinusitis*
9
1
Soms
Cryptokokken-infecties*
< 1
0
Pneumocystis-infecties*, #
< 1
< 1
Aspergillus-infecties*
< 1
< 1
Hepatitis B-reactivatie@, #
< 1
< 1
Neoplasmata, benigne en
Vaak
Niet-melanome huidkanker*
5
1
maligne (inclusief cysten en
Basaalcelcarcinoom
3
< 1
poliepen)
Plaveiselcelcarcinoom
1
< 1
Bloed- en
Zeer vaak
Neutropenie*
39
31
lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie*
29
8
Lymfocytose*
15
11
Vaak
Febriele neutropenie
4
4
Leukocytose
4
4
Zelden
Leukostasesyndroom
< 1
< 1
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Interstitiële longziekte*, #
2
< 1
Voedings- en
Vaak
Hyperurikemie
9
1
stofwisselingsstoornissen
Soms
Tumorlysissyndroom
1
1
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Duizeligheid
12
< 1
Hoofdpijn
19
1
Vaak
Perifere neuropathie*
7
< 1
Soms
Cerebrovasculair accident#
< 1
< 1
Voorbijgaande ischemische
< 1
< 1
aanval
Ischemische beroerte#
< 1
< 1
Oogaandoeningen
Vaak
Gezichtsvermogen wazig
6
0
Soms
Ooghemorragie
< 1
0
Hartaandoeningen
Vaak
Hartfalen *, #
2
1
Atriumfibrilleren
8
4
Soms
Ventriculaire tachyaritmie*, #
1
< 1
Hartstilstand#
< 1
< 1
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hemorragie*, #
35
1
Blauwe plek*
27
< 1
Hypertensie*
18
8
Vaak
Epistaxis
9
< 1
Petechiae
7
0
Soms
Subduraal hematoom#
1
< 1
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Diarree
47
4
Braken
15
1
Stomatitis*
17
1
Nausea
31
1
Constipatie
16
< 1
Dyspepsie
11
< 1
Lever- en galaandoeningen
Soms
Leverfalen*, #
< 1
< 1
Zeer vaak
Rash*
34
3
onderhuidaandoeningen
Vaak
Urticaria
1
< 1
Erytheem
3
< 1
Onychoclasis
4
0
Soms
Angio-oedeem
< 1
< 1
Panniculitis*
< 1
< 1
Neutrofiele dermatosen*
< 1
< 1
Zelden
Stevens-Johnson-syndroom
< 1
< 1
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Artralgie
24
2
bindweefselaandoeningen
Spierspasmen
15
< 1
Skeletspierstelselpijn*
36
3
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Pyrexie
19
1
toedieningsplaatsstoornissen
Perifeer oedeem
16
1
Onderzoeken
Zeer vaak
Bloed creatinine verhoogd
10
< 1
Frequenties zijn afgerond naar het dichtstbijzijnde hele getal.
* Omvat meerdere bijwerkingtermen.
In sommige gevallen geassocieerd met verlies van gezichtsvermogen.
#
Met inbegrip van gevallen met fatale afloop.
@
Lower level term (LLT) gebruikt voor de selectie.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Stoppen en dosisverlaging vanwege bijwerkingen
Van de 1.981 patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld voor B-celmaligniteiten stopte 6%
met de behandeling, voornamelijk omwille van bijwerkingen. Deze bijwerkingen waren onder andere
pneumonie, atriumfibrilleren, neutropenie, rash, trombocytopenie en hemorragie. Bijwerkingen die tot
dosisverlaging leidden, kwamen voor bij ongeveer 8% van de patiënten.
Ouderen
Van de1.981 patiënten die met IMBRUVICA werden behandeld, was 50% 65 jaar of ouder.
Pneumonie van graad 3 of hoger (11% van de patiënten van 65 jaar of ouder, tegenover 4% van de
patiënten jonger dan 65 jaar) en trombocytopenie (11% van de patiënten van 65 jaar of ouder,
tegenover 5% van de patiënten jonger dan 65 jaar) kwam vaker voor bij oudere patiënten behandeld
met IMBRUVICA.
Veiligheid op lange termijn
De gegevens over de veiligheid van langdurige behandeling met IMBRUVICA over 5 jaar, afkomstig
van 1.284 patiënten (therapienaïeve patiënten met CLL/SLL n=162, gerecidiveerd/refractair CLL/SLL
n=646, gerecidiveerd/refractair MCL n=370 en WM n=106) werden geanalyseerd. De mediane duur
van behandeling voor CLL/SLL was 51 maanden (bereik: 0,2 tot 98 maanden), waarbij respectievelijk
70% en 52% van de patiënten gedurende meer dan 2 en 4 jaar behandeld werden. De mediane duur
van de behandeling voor MCL was 11 maanden (bereik: 0 tot 87 maanden) waarbij respectievelijk
31% en 17% van de patiënten gedurende meer dan 2 en 4 jaar behandeld werden. De mediane duur
van behandeling voor WM was 47 maanden (bereik: 0,3 tot 61 maanden) waarbij respectievelijk 78%
en 46% van de patiënten gedurende meer dan 2 en 4 jaar behandeld werden. Het algehele bekende
veiligheidsprofiel van patiënten die waren blootgesteld aan IMBRUVICA bleef consistent, afgezien
van een stijgende prevalentie van hypertensie, en er werden geen nieuwe veiligheidsproblemen
geïdentificeerd. De prevalentie van hypertensie van graad 3 of hoger was 4% (jaar 0-1), 7% (jaar 1-2),
9% (jaar 2-3), 9% (jaar 3-4) en 9% (jaar 4-5). De algehele incidentie over de periode van 5 jaar was
11%.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Overdosering
Er zijn beperkte gegevens over de effecten van overdosering met IMBRUVICA. In de fase I-studie,
waarin patiënten maximaal 12,5 mg/kg/dag (1.400 mg/dag) kregen, werd geen maximale verdraagbare
dosis bereikt. In een andere studie trad bij één gezond persoon die behandeld werd met 1.680 mg een
reversibele graad 4 verhoging van leverenzymen [aspartaataminotransferase (ASAT) en
alanineaminotransferase (ALAT)] op. Er is geen specifiek antidotum tegen IMBRUVICA. Patiënten
die meer hebben ingenomen dan de aanbevolen dosis, dienen nauwlettend gecontroleerd te worden en
de juiste ondersteunende behandeling te krijgen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code:
L01EL01.
Werkingsmechanisme
Ibrutinib is een klein molecuul en krachtige remmer van Bruton's tyrosinekinase (BTK). Ibrutinib
vormt een covalente binding met een cysteïneresidu (Cys-481) op de actieve plaats van BTK, hetgeen
leidt tot aanhoudende remming van de enzymactiviteit van BTK. BTK behoort tot de
Tec-kinase-familie en is een belangrijk signaalmolecuul in de routes van de B-cel-antigeenreceptor
(BCR) en de cytokinereceptor. De BCR-route speelt een rol bij de pathogenese van diverse soorten
B-cel-maligniteiten, waaronder MCL, diffuus grootcellig B-cel-lymfoom (DLBCL), folliculair
lymfoom en CLL. De cruciale rol van BTK bij signalering via de oppervlaktereceptoren op de
B-cellen leidt tot activatie van routes die noodzakelijk zijn voor de circulatie, chemotaxis en adhesie
van de B-cellen. Preklinische studies hebben aangetoond dat ibrutinib zowel in vivo de proliferatie en
overleving van maligne B-cellen als in vitro de celmigratie en adhesie van substraten effectief remt.
In preklinische tumormodellen resulteerde de combinatie van ibrutinib en venetoclax in verhoogde
cel-apoptose en antitumoractiviteit in vergelijking met elk van deze middelen alleen. BTK-remming
door ibrutinib verhoogt de afhankelijkheid van CLL-cellen van BCL-2, een route voor celoverleving,
terwijl venetoclax BCL-2 remt, wat tot apoptose leidt.
Lymfocytose
Na het begin van de behandeling met IMBRUVICA is bij ongeveer drie kwart van de patiënten met
CLL een reversibele toename waargenomen in het aantal lymfocyten (namelijk een toename van
50% vanaf baseline en een absoluut aantal van > 5.000/microliter), vaak gepaard gaande met afname
van lymfadenopathie. Dit effect werd ook waargenomen bij ongeveer één derde van de patiënten met
gerecidiveerd of refractair MCL die met IMBRUVICA werden behandeld. Deze waargenomen
lymfocytose is een farmacodynamisch effect en dient zonder andere klinische bevindingen niet te
worden beschouwd als progressieve ziekte. Bij beide soorten ziekten is typerend dat lymfocytose
tijdens de eerste maand van de behandeling met IMBRUVICA optreedt en eveneens typerend
verdwijnt binnen een mediane tijd van 8,0 weken bij patiënten met MCL en 14 weken bij patiënten
met CLL. Bij enkele patiënten is een grote toename in het aantal circulerende lymfocyten
(bijvoorbeeld > 400.000/microliter) waargenomen.
Lymfocytose werd niet waargenomen bij patiënten met WM die werden behandeld met IMBRUVICA.
In-vitro-plaatjesaggregatie
In een in vitro-onderzoek vertoonde ibrutinib remming van collageen-geïnduceerde plaatjesaggregatie.
Ibrutinib vertoonde geen betekenisvolle remming van plaatjesaggregatie bij gebruik van andere
plaatjesaggregatieagonisten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
MCL
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met gerecidiveerd of refractair MCL
werden beoordeeld in één enkele open-label, multicentrische fase II-studie (PCYC-1104-CA) met
111 patiënten. De mediane leeftijd was 68 jaar (bereik: 40 tot 84 jaar), 77% was man en 92% was
blank. Patiënten met een ECOG-performancestatus van 3 of hoger werden uitgesloten van de studie.
De mediane tijd sinds de diagnose was 42 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was
3 (bereik: 1 tot 5 behandelingen). Hiervan werd 35% eerder behandeld met een hogedosis-
chemotherapie, 43% met bortezomib, 24% met lenalidomide, en 11% met autologe of allogene
stamceltransplantie. Op baseline had 39% van de patiënten bulky disease ( 5 cm), 49% had een
hoogrisicoscore volgens de Simplified MCL International Prognostic Index (MIPI) en 72% had bij
screening gevorderde ziekte (extranodulair en/of met betrokkenheid van beenmerg).
IMBRUVICA werd oraal toegediend in een dosis van 560 mg eenmaal daags tot ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit. De tumorrespons werd beoordeeld volgens de herziene criteria van de
International Working Group (IWG) for non-Hodgkin's lymphoma (NHL). Het primaire eindpunt in
deze studie was het door de onderzoeker beoordeelde algehele responspercentage (overall response
rate; ORR). De respons op IMBRUVICA is weergegeven in tabel 2.
Tabel 2:
ORR en DOR bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire MCL (Studie
PCYC-1104-CA)
Totaal
N=111
ORR (%)
67,6
95%-BI (%)
(58,0; 76,1)
CR (%)
20,7
PR (%)
46,8
Mediane DOR (CR+PR) (maanden)
17,5 (15,8; NB)
Mediane tijd tot initiële respons, maanden (bereik)
1,9 (1,4-13,7)
Mediane tijd tot CR, maanden (bereik)
5,5 (1,7-11,5)
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; DOR = responsduur (duration of response); ORR = algeheel
responspercentage (overall response rate); PR = partiële respons; NB = niet bereikt
De gegevens over de werkzaamheid werden verder beoordeeld door een onafhankelijke
beoordelingscommissie (Independent Review Committee, IRC). Deze beoordeling toonde een ORR
van 69%, met 21% complete respons (CR) en 48% partiële respons (PR). De mediane responsduur
zoals berekend door de IRC was 19,6 maanden.
De algehele respons op IMBRUVICA was onafhankelijk van de eerdere behandeling met onder
andere bortezomib en lenalidomide of van onderliggende risico-/prognostische factoren, bulky
disease, geslacht of leeftijd.
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met MCL werden beoordeeld in een
gerandomiseerde, open-label, multicentrische fase III-studie met 280 patiënten die ten minste één
eerdere behandeling kregen (studie MCL3001). Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar ofwel een
eenmaaldaagse orale dosis van 560 mg IMBRUVICA gedurende 21 dagen, ofwel naar 175 mg
temsirolimus intraveneus toegediend op de dagen 1, 8, 15 van de eerste cyclus gevolgd door 75 mg op
Progressievrije overleving (PFS) werd beoordeeld door een IRC volgens de herziene criteria van de
International Working Group (IWG) for non-Hodgkin's lymphoma (NHL). Werkzaamheidsresultaten
voor studie MCL3001 zijn weergegeven in tabel 3 en de Kaplan-Meier-curve voor PFS is
weergegeven in figuur 1.
Tabel 3:
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire MCL
(studie MCL3001)
Eindpunt
IMBRUVICA
temsirolimus
N=139
N=141
PFSa
Mediane PFS (95%-BI),
14,6 (10,4, NE)
6,2 (4,2; 7,9)
(maanden)
HR=0,43 [95%-BI: 0,32, 0,58]
ORR (%)
71,9
40,4
p-waarde
p < 0,0001
NE = niet te schatten (not estimable); HR = hazard ratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; ORR = algeheel
responspercentage (overall response rate); PFS = progressievrije overleving (progression free survival)
a
beoordeeld door de IRC.
Een kleiner deel van de met ibrutinib behandelde patiënten ervaarde een klinisch relevante verergering
van symptomen van lymfoom (27% versus 52%) en de verergering van de symptomen verliep trager
bij ibrutinib dan bij temsirolimus (HR 0,27, p < 0,0001).
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie MCL3001
CLL
Patiënten die niet eerder zijn behandeld voor CLL
Monotherapie
Een gerandomiseerde, multicentrische, open-label fase III-studie (PCYC-1115-CA) van IMBRUVICA
versus chloorambucil werd uitgevoerd bij therapienaïeve patiënten met CLL die 65 jaar of ouder
waren. Patiënten tussen 65 en 70 jaar moesten minstens één co-morbiditeit hebben die het gebruik van
eerstelijns-chemo-immunotherapie met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab uitsloot. Patiënten
(n=269) werden 1:1 gerandomiseerd naar het krijgen van ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag tot
ziekteprogressie of tot onaanvaardbare toxiciteit, ofwel chloorambucil met een startdosis van
0,5 mg/kg op de dagen 1 en 15 van elke cyclus van 28 dagen, met een maximum van 12 cycli, waarbij
de dosis bij eenzelfde patiënt mocht worden verhoogd tot maximaal 0,8 mg/kg, afhankelijk van de
verdraagbaarheid. Na bevestigde ziekteprogressie konden patiënten op chloorambucil overstappen op
ibrutinib.
De mediane leeftijd was 73 jaar (bereik 65 tot 90 jaar), 63% was man en 91% was blank. Van de
patiënten had 91% op baseline een ECOG-performancestatus van 0 of 1 en 9% had een
ECOG-performancestatus van 2. In de studie werden 269 patiënten met CLL opgenomen. Bij baseline
had 45% een gevorderd klinisch stadium (Rai Stadium III of IV), had 35% van de patiënten minstens
één tumor 5 cm, had 39% anemie, 23% trombocytopenie, 65% verhoogde 2 microglobuline van
> 3.500 mcg/l, 47% een CrCL < 60 ml/min, vertoonde 20% van de patiënten del11q, vertoonde 6%
van de patiënten de del17p/tumor-proteïne 53 (TP53)-mutatie en vertoonde 44% van de patiënten
ongemuteerde immunoglobulin heavy chain variable region (IGHV).
Progressievrije overleving (PFS) zoals beoordeeld door een IRC overeenkomstig de criteria van de
International Workshop on CLL (IWCLL) wees op een statistisch significante reductie van 84% in het
risico op overlijden of progressie in de IMBRUVICA-arm. De werkzaamheidsresultaten voor studie
PCYC-1115-CA zijn weergegeven in tabel 4 en de Kaplan-Meier-curves van de PFS en de OS zijn
weergegeven in respectievelijk Figuur 2 en 3.
Er was een statistisch significante, aanhoudende verbetering in bloedplaatjes of hemoglobine in de
ITT-populatie ten gunste van ibrutinib versus chloorambucil. Bij patiënten met een cytopenie op
baseline was de aanhoudende hematologische verbetering: bloedplaatjes 77,1% versus 42,9%;
hemoglobine 84,3% versus 45,5% voor respectievelijk ibrutinib en chloorambucil.
Tabel 4:
Werkzaamheidsresultaten van studie PCYC-1115-CA
Eindpunt
IMBRUVICA
Chloorambucil
N=136
N=133
PFSa
Aantal voorvallen (%)
15 (11,0)
64 (48,1)
Mediaan (95%-BI), maanden
Niet bereikt
18,9 (14,1; 22,0)
HR (95%-BI)
0,161 (0,091; 0,283)
ORRa (CR+PR)
82,4%
35,3%
p-waarde
< 0,0001
OSb
Aantal overlijdensgevallen (%)
3 (2,2)
17 (12,8)
HR (95%-BI)
0,163 (0,048; 0,558)
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; CR = complete respons; ORR = algeheel responspercentage (overall
response rate); OS = algehele overleving (overall survival); PFS = progressievrije overleving (progression free
survival); PR = partiële respons
a
Beoordeeld door de IRC, mediane follow-up 18,4 maanden.
b
Mediane OS in beide armen niet bereikt. p < 0,005 voor OS.
Figuur 2:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1115-CA
Figuur 3:
Kaplan-Meier-curve van de OS (ITT-populatie) in studie PCYC-1115-CA
Follow-up na 48 maanden
Met een mediane on study follow-upduur van 48 maanden in studie PCYC-1115-CA en de
extensiestudie daarvan, werd voor patiënten in de IMBRUVICA-arm een afname van het risico op
overlijden of progressie gezien van 86% op basis van beoordeling door de onderzoeker. De mediane
door de onderzoeker beoordeelde PFS werd in de IMBRUVICA-arm niet bereikt en was in de
chloorambucil-arm 15 maanden [95%-BI (10,22; 19,35)]; (HR=0,14 [95% BI (0,09; 0,21)]). De
schatting van de 4-jaars PFS was 73,9% in de IMBRUVICA-arm en 15,5% in de chloorambucil-arm.
De bijbehorende Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 4. De ORR - op basis van
het oordeel van de onderzoeker - was 91,2% in de IMBRUVICA-arm tegenover 36,8% in de
chloorambucil-arm. Het percentage CR op basis van de IWCLL-criteria was 16,2% in de
IMBRUVICA-arm tegenover 3,0% in de chloorambucil-arm. Gedurende de langdurige follow-up
ontvingen in totaal 73 proefpersonen (54,9%) die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar de
chloorambucil-arm, vervolgens ibrutinib als cross-over-behandeling. Het Kaplan-Meier landmark-
estimate voor OS bij 48 maanden was 85,5% in de IMBRUVICA-arm.
Het behandeleffect van ibrutinib in studie PCYC-1115-CA was consistent bij hoogrisicopatiënten met
een del17p/TP53-mutatie, del11q en/of ongemuteerd IGHV.
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1115-CA met
48 maanden follow-up
Combinatietherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij niet eerder behandelde patiënten met CLL/SLL
werden verder onderzocht in een gerandomiseerde, multicentrische, open-label fase III-studie
(PCYC-1130-CA) van IMBRUVICA in combinatie met obinutuzumab versus chloorambucil in
combinatie met obinutuzumab. In de studie werden patiënten opgenomen van 65 jaar of ouder of
< 65 jaar met co-morbiditeit, verminderde nierfunctie zoals vastgesteld aan de hand van een
creatinineklaring van < 70 ml/min, of aanwezigheid van een del17p/TP53-mutatie. Patiënten (n = 229)
werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag te ontvangen tot ziekteprogressie
of onacceptabele toxiciteit, ofwel chloorambucil in een dosis van 0,5 mg/kg op de dagen 1 en 15 van
elke cyclus van 28 dagen gedurende 6 cycli. In beide armen ontvingen patiënten 1.000 mg
obinutuzumab op de dagen 1, 8 en 15 van de eerste cyclus, en vervolgens behandeling op de eerste dag
van de 5 volgende cycli (totaal 6 cycli, elk 28 dagen). De eerste dosis obinutuzumab werd verdeeld
over dag 1 (100 mg) en dag 2 (900 mg).
De mediane leeftijd was 71 jaar (bereik 40 tot 87 jaar), 64% was man en 96% was blank. Alle
patiënten hadden bij baseline een ECOG-performancestatus van 0 (48%) of 1-2 (52%). Bij baseline
had 52% een gevorderd klinisch stadium (Rai stadium III of IV), 32% van de patiënten had bulky
disease ( 5 cm), 44% had anemie, 22% trombocytopenie, 28% had een CrCL < 60 ml/min, en de
mediane Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics (CIRS-G) was 4 (bereik 0 tot 12). Bij baseline
vertoonde 65% van de patiënten met CLL/SLL hoogrisicofactoren (del17p/TP53-mutatie [18%],
del11q [15%], of ongemuteerd IGHV [54%]).
De progressievrije overleving (PFS), beoordeeld door een IRC op basis van de IWCLL-criteria, gaf
een statistisch significante afname aan van 77% van het risico op overlijden of progressie in de
IMBRUVICA-arm. Met een mediane follow-upduur van 31 maanden werd de mediane PFS niet
bereikt in de arm met IMBRUVICA+obinutuzumab en deze was 19 maanden in de arm met
chloorambucil+obinutuzumab. De resultaten van de werkzaamheid van studie PCYC-1130-CA staan
in tabel 5 en de Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 5.
Werkzaamheidsresultaten in studie PCYC-1130-CA
IMBRUVICA+obinutuzumab
chloorambucil+obinutuzumab
Eindpunt
N=113
N=116
Progressievrije overleving (PFS)a
Aantal (%)voorvallen
24 (21,2)
74 (63,8)
Mediaan (95%-BI), maanden
Niet bereikt
19,0 (15,1; 22,1)
HR (95%-BI)
0,23 (0,15; 0,37)
Algeheel responspercentage
88,5
73,3
(ORR)a (%)
CRb
19,5
7,8
PRc
69,0
65,5
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; CR = complete respons; PR = partiële respons.
a
beoordeeld door IRC.
b
Waarbij 1 patiënt in de IMBRUVICA+obinutuzumab-arm met een complete respons met incompleet herstel van het
merg (CRi).
c
PR=PR+nPR.
Figuur 5:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1130-CA
Het behandeleffect van ibrutinib was consistent binnen de hoogrisico-CLL/SLL-populatie
(del17p/TP53-mutatie, del11q, of ongemuteerd IGHV), met een PFS-HR van 0,15 [95%-BI (0,09;
0,27)], zoals te zien is in tabel 6. De schattingen van de 2-jaars-PFS voor de hoogrisico-CLL/SLL-
populatie waren 78,8% [95%-BI (67,3; 86,7)] in de IMBRUVICA+obinutuzumab-arm en 15,5%
[95%-BI (8,1; 25,2)] in de chloorambucil+obinutuzumab-arm.
Subgroep-analyse van de PFS (Studie PCYC-1130-CA)
N
Hazard ratio
95%-BI
Alle proefpersonen
229
0,231
0,145; 0,367
Hoogrisico (del17p/TP53/del11q/ongemuteerd IGHV)
Ja
148
0,154
0,087; 0,270
Nee
81
0,521
0,221; 1,231
Del17p/TP53
Ja
41
0,109
0,031; 0,380
Nee
188
0,275
0,166; 0,455
FISH
Del17p
32
0,141
0,039; 0,506
Del11q
35
0,131
0,030; 0,573
Overig
162
0,302
0,176; 0,520
Ongemuteerd IGHV
Ja
123
0,150
0,084; 0,269
Nee
91
0,300
0,120; 0,749
Leeftijd
<65
46
0,293
0,122; 0,705
65
183
0,215
0,125; 0,372
Bulky disease
<5 cm
154
0,289
0,161; 0,521
5 cm
74
0,184
0,085; 0,398
Rai stadium
0/I/II
110
0,221
0,115; 0,424
III/IV
119
0,246
0,127; 0,477
ECOG volgens CRF
0
110
0,226
0,110; 0,464
1-2
119
0,239
0,130; 0,438
Hazard ratio op basis van niet-gestratificeerde analyse
Infusiegerelateerde reacties (alle graden) werden waargenomen bij 25% van de patiënten behandeld
met IMBRUVICA+obinutuzumab en bij 58% van de patiënten behandeld met
chloorambucil+obinutuzumab. Infusiegerelateerde reacties van graad 3 of hoger of ernstige
infusiegerelateerde reacties werden waargenomen bij 3% van de patiënten behandeld met
IMBRUVICA+obinutuzumab en bij 9% van de patiënten behandeld met
chloorambucil+obinutuzumab.
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met niet eerder behandelde CLL of
SLL werden verder onderzocht in een gerandomiseerde, multicentrische, open-label, fase III-studie
(E1912) van IMBRUVICA in combinatie met rituximab (IR) versus standaard chemotherapie met
fludarabine, cyclofosfamide en rituximab (FCR). In de studie werden patiënten met CLL of SLL
geïncludeerd die niet eerder behandeld waren en die 70 jaar of jonger waren. Patiënten met del17p
werden van de studie uitgesloten. De patiënten (n=529) werden 2:1 gerandomiseerd om ofwel IR
ofwel FCR te krijgen. IMBRUVICA werd toegediend in een dosis van 420 mg per dag tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Fludarabine werd toegediend in een dosis van 25 mg/m2,
en cyclofosfamide werd toegediend in een dosis van 250 mg/m2, beide op de dagen 1, 2 en 3 van de
cycli 1-6. Rituximab werd gestart in cyclus 2 bij de IR-arm en in cyclus 1 bij de FCR-arm en werd
toegediend in een dosis van 50 mg/m2 op dag 1 van de eerste cyclus, 325 mg/m2 op dag 2 van de
eerste cyclus en 500 mg/m2 op dag 1 van de 5 volgende cycli, met een totaal van 6 cycli. Elke cyclus
duurde 28 dagen.
De mediane leeftijd was 58 jaar (bereik 28 tot 70 jaar), 67% was man en 90% was blank. Alle
patiënten hadden op baseline een ECOG-performancestatus van 0 of 1 (98%) of 2 (2%). Op baseline
had 43% van de patiënten Rai Stadium III of IV en 59% van de patiënten had CLL/SLL met
hoogrisicofactoren (TP53-mutatie [6%], del11q [22%] of ongemuteerd IGHV [53%]).
Tabel 7:
Werkzaamheidsresultaten in studie E1912
ibrutinib+rituximab
fludarabine,
(IR)
cyclofosfamide en
Eindpunt
N=354
rituximab (FCR)
N=175
Progressievrije overleving
Aantal (%) voorvallen
41 (12)
44 (25)
Ziekteprogressie
39
38
Overlijden
2
6
Mediaan (95%-BI), maanden
NE (49,4, NE)
NE (47,1, NE)
HR (95%-BI)
0,34 (0,22; 0,52)
p-waardea
<0,0001
Algehele overleving (OS)
Aantal (%) overlijdensgevallen
4 (1)
10 (6)
HR (95%-BI)
0,17 (0,05; 0,54)
p-waardea
0,0007
Algeheel responspercentage (ORR)b (%)
96,9
85,7
a
p-waarde uit ongestratificeerde log-rank test.
b
beoordeeld door de onderzoeker.
HR = hazard ratio; NE = niet te schatten (not estimable)
Figuur 6:
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie E1912
Het behandeleffect van ibrutinib was consistent binnen de hoogrisico-CLL/SLL-populatie
(TP53-mutatie, del11q, of ongemuteerd IGHV), met een PFS-HR van 0,23 [95%-BI (0,13; 0,40)],
p <0,0001, zoals te zien is in tabel 8. De schattingen van de 3-jaars-PFS voor de
hoogrisico-CLL/SLL-populatie waren 90,4% [95%-BI (85,4; 93,7)] in de IR-arm en 60,3% [95%-BI
(46,2; 71,8)] in de FCR-arm.
Subgroep-analyse van de PFS (studie E1912)
N
Hazard ratio
95%-BI
Alle proefpersonen
529
0,340
0,222; 0,522
Hoogrisico (TP53/del11q/ongemuteerd IGHV)
Ja
313
0,231
0,132; 0,404
Nee
216
0,568
0,292; 1,105
del11q
Ja
117
0,199
0,088; 0,453
Nee
410
0,433
0,260; 0,722
Ongemuteerd IGHV
Ja
281
0,233
0,129; 0,421
Nee
112
0,741
0,276; 1,993
Bulky disease
<5 cm
316
0,393
0,217; 0,711
5 cm
194
0,257
0,134; 0,494
Rai stadium
0/I/II
301
0,398
0,224; 0,708
III/IV
228
0,281
0,148; 0,534
ECOG
0
335
0,242
0,138; 0,422
1-2
194
0,551
0,271; 1,118
Hazard ratio op basis van niet-gestratificeerde analyse
Figuur 7:
Kaplan-Meier-curve van de OS (ITT-populatie) in studie E1912
Combinatietherapie met vaste duur
De veiligheid en werkzaamheid van een therapie met vaste duur met IMBRUVICA in combinatie met
venetoclax versus chloorambucil in combinatie met obinutuzumab bij patiënten met niet eerder
behandelde CLL werden onderzocht in een gerandomiseerde open-label fase III-studie (CLL3011). In
de studie werden patiënten met niet eerder behandelde CLL opgenomen van 65 jaar of ouder en
volwassen patiënten < 65 jaar met een CIRS-score > 6 of CrCL 30 tot <70 ml/min. Patiënten met
een del17p- of een bekende TP53-mutatie werden uitgesloten. Patiënten (n=211) werden 1:1
gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA in combinatie met venetoclax ofwel chloorambucil in
combinatie met obinutuzumab te krijgen. Patiënten in de arm met IMBRUVICA plus venetoclax
De mediane leeftijd was 71 jaar (bereik 47 tot 93 jaar), 58% was man en 96% was blank. Alle
patiënten hadden bij baseline een ECOG-performancestatus van 0 (35%), 1 (53%) of 2 (12%). Bij
baseline vertoonde 18% van de patiënten met CLL del11q en 52% vertoonde ongemuteerd IGHV.
Bij de beoordeling op risico voor tumorlysissyndroom op baseline had 25% van de patiënten een hoge
tumorlast. Na 3 cycli IMBRUVICA monotherapie als inleidende therapie had 2% van de patiënten een
hoge tumorlast. Hoge tumorlast was gedefinieerd als een of meer lymfeklieren van 10 cm, of een of
meer lymfeklieren van 5 cm en een absoluut aantal lymfocyten van 25×109/l.
Met een mediane on study follow-upduur van 28 maanden worden de werkzaamheidsresultaten voor
studie CLL3011, beoordeeld door een IRC op basis van de IWCLL-criteria, weergegeven in tabel 9,
de Kaplan-Meier-curve voor de PFS wordt weergegeven in figuur 8 en de percentages
MRD-negativiteit (minimal residual disease) worden weergegeven in tabel 10.
Tabel 9:
Werkzaamheidsresultaten in studie CLL3011
Eindpunta
IMBRUVICA + venetoclax
chloorambucil +
N=106
obinutuzumab
N=105
Progressievrije overleving
Aantal (%) voorvallen
22 (20,8)
67 (63,8)
Mediaan (95%-BI), maanden
NE (31,2; NE)
21,0 (16,6; 24,7)
HR (95%-BI)
0,22 (0,13; 0,36)
p-waardeb
< 0,0001
Percentage complete respons
(%)c
38,7
11,4
95%-BI
(29,4; 48.0)
(5,3; 17,5)
p-waarded
< 0,0001
Algeheel responspercentage
(ORR) (%)e
86,8
84,8
95%-BI
(80,3; 93,2)
(77,9; 91,6)
a
op basis van beoordeling door IRC
b
p-waarde uit gestratificeerde log-rank test
c
omvat 3 patiënten in de IMBRUVICA + venetoclax-arm met een complete respons met incompleet herstel van het
merg (Cri)
d
p-waarde uit de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest
e
algehele respons = CR + Cri + nPR + PR
CR = complete respons; Cri = complete respons met incompleet herstel van het merg; HR = hazard ratio; NE = niet
evalueerbaar; nPR = nodulaire partiële respons; PR = partiële respons
Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) bij patiënten met CLL in
studie CLL3011
Het behandeleffect van IMBRUVICA plus venetoclax was consistent binnen de
hoogrisico-CLL-populatie (TP53-mutatie, del11q, of ongemuteerd IGHV), met een PFS-HR van 0,23
[95%-BI (0,13; 0,41)].
De uiteindelijke gegevens over de algehele overleving waren nog niet beschikbaar. Met een mediane
follow-up van 28 maanden was er geen significant verschil tussen de behandelarmen, met een totaal
van 23 overlijdensgevallen: 11 (10,4%) in de arm met IMBRUVICA plus venetoclax en 12 (11,4%) in
de arm met chloorambucil plus obinutuzumab, met een OS-HR van 1,048 [95%-BI (0,454; 2,419)]. Na
6 maanden extra follow-up werden er respectievelijk 11 (10,4%) en 16 (15,2%) overlijdensgevallen
gemeld in de arm met IMBRUVICA plus venetoclax en de arm met chloorambucil plus
obinutuzumab, met een OS-HR geschat op 0,760 [95%-BI (0,352; 1,642]).
MRD-negativiteit in studie CLL3011
NGS-bepalinga
Flow-cytometrieb
IMBRUVICA +
chloorambucil
IMBRUVICA + chloorambucil +
venetoclax
+
venetoclax
obinutuzumab
N=106
obinutuzumab
N=106
N=105
N=105
MRD-negativiteit
Beenmerg, n (%)
59 (55,7)
22 (21,0)
72 (67,9)
24 (22,9)
95%-BI
(46,2; 65,1)
(13,2; 28,7)
(59,0; 76,8)
(14,8; 30,9)
p-waarde
<0,0001
Perifeer bloed, n (%)
63 (59,4)
42 (40,0)
85 (80,2)
49 (46,7)
95%-BI
(50,1; 68,8)
(30,6; 49,4)
(72,6; 87,8)
(37,1; 56,2)
MRD-negativiteit drie maanden na voltooiing van de behandeling
Beenmerg, n (%)
55 (51,9)
18 (17,1)
60 (56,6)
17 (16,2)
95%-BI
(42,4; 61,4)
(9,9; 24,4)
(47,2; 66,0)
(9,1; 23,2)
Perifeer bloed, n (%)
58 (54,7)
41 (39,0)
65 (61,3)
43 (41,0)
95%-BI
(45,2; 64,2)
(29,7; 48,4)
(52,0; 70,6)
(31,5; 50,4)
p-waarden uit de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest. p-waarde voor het percentage MRD-negativiteit in
beenmerg met behulp van NGS was de primaire MRD-analyse.
a
op basis van drempel van 10-4 met behulp van een next-generation sequencing-bepaling (bepaling voor sequencing
van een nieuwe generatie) (clonoSEQ)
b
MRD werd beoordeeld met flow-cytometrie van perifeer bloed of beenmerg, afhankelijk van het centraal
laboratorium. De definitie van negatieve status was < 1 CLL-cel per 10.000 leukocyten (< 1 × 104).
BI = betrouwbaarheidsinterval; NGS = next-generation sequencing
Twaalf maanden na de voltooiing van de behandeling waren de percentages MRD-negativiteit bij
patiënten behandeld met IMBRUVICA plus venetoclax in perifeer bloed 49,1% (52/106) gemeten met
de NGS-bepaling en 54,7% (58/106) gemeten met flowcytometrie en op het overeenkomende tijdstip
bij patiënten behandeld met chloorambucil plus obinutuzumab 12,4% (13/105) gemeten met de
NGS-bepaling en 16,2% (17/105) gemeten met flowcytometrie.
TLS werd gemeld bij 6 patiënten behandeld met chloorambucil plus obinutuzumab en er werd geen
TLS gemeld bij IMBRUVICA in combinatie met venetoclax.
De veiligheid en werkzaamheid van de therapie met vaste duur met IMBRUVICA in combinatie met
venetoclax bij patiënten met niet eerder behandelde CLL werden verder geëvalueerd in een cohort van
de multicentrische fase II-studie met 2 cohorten (PCYC-1142-CA). In de studie werden niet eerder
behandelde patiënten met CLL opgenomen die 70 jaar of jonger waren. Er werden 323 patiënten in de
studie opgenomen, van hen werden 159 patiënten opgenomen in de combinatietherapie met vaste duur
bestaande uit 3 cycli IMBRUVICA monotherapie, gevolgd door IMBRUVICA in combinatie met
venetoclax gedurende 12 cycli (waarin inbegrepen een dosistitratieschema van 5 weken). Elke cyclus
duurde 28 dagen. IMBRUVICA werd toegediend in een dosis van 420 mg per dag. Venetoclax werd
dagelijks toegediend, beginnend met 20 mg gedurende 1 week, gevolgd door 1 week met elk
dosisniveau van 50 mg, 100 mg en 200 mg, en vervolgens de aanbevolen dagelijkse dosis van 400 mg.
Patiënten met bevestigde progressie op basis van de IWCLL-criteria na voltooiing van het schema met
vaste duur konden worden herbehandeld met IMBRUVICA als monotherapie.
De mediane leeftijd was 60 jaar (bereik 33 tot 71 jaar), 67% was man en 92% was blank. Alle
patiënten hadden bij baseline een ECOG-performancestatus van 0 (69%) of 1 (31%). Bij baseline
vertoonde 13% van de patiënten del17p, 18% met del11q, 17% met een del17p/TP53-mutatie, 56%
met ongemuteerd IGHV en 19% met een complex karyotype. Bij de beoordeling op risico voor
tumorlysissyndroom op baseline had 21% van de patiënten een hoge tumorlast.
Na 3 cycli IMBRUVICA monotherapie als inleidende therapie had 1% van de patiënten een hoge
tumorlast. Hoge tumorlast was gedefinieerd als een of meer lymfeklieren van 10 cm, of een of meer
lymfeklieren van 5 cm en een absoluut aantal lymfocyten van 25×109/l.
Table 11:
Werkzaamheidsresultaten in studie PCYC 1142-CA (cohort met vaste duur)
Eindpunta
IMBRUVICA + venetoclax
Zonder del17p
Alle
(N=136)
(N=159)
Algeheel responspercentage (ORR), n (%)b
130 (95,6)
153 (96,2)
95%-BI (%)
(92,1; 99,0)
(93,3; 99,2)
Percentage complete respons (%), n (%)c
83 (61,0)
95 (59,7)
95%-BI (%)
(52,8; 69,2)
(52,1; 67,4)
Mediane duur van CR, maanden (bereik)d
NE (0,03+; 24,9+)
NE (0,03+; 24,9+)
a
op basis van beoordeling door IRC
b
algehele respons = CR + CRi + nPR + PR
c
omvat 3 patiënten met een complete respons met incompleet herstel van het merg (CRi)
d
een `+'-teken geeft een gecensorde waarneming aan
CR = complete response; CRi = complete respons met incompleet herstel van het merg; nPR = nodulaire partiële respons;
PR = partiële respons; NE = niet evalueerbaar
Tabel 12:
MRD-negativiteit in studie PCYC 1142-CA (cohort met vaste duur)
Eindpunt
IMBRUVICA + venetoclax
Zonder del17p
Alle
(N=136)
(N=159)
MRD-negativiteit
Beenmerg, n (%)
84 (61,8)
95 (59,7)
95%-BI
(53,6; 69,9)
(52,1; 67,4)
Perifeer bloed, n (%)
104 (76,5)
122 (76,7)
95%-BI
(69,3; 83,6)
(70,2; 83,3)
MRD-negativiteit drie maanden na voltooiing van de behandeling
Beenmerg, n (%)
74 (54,4)
83 (52,2)
95%-BI
(46,0; 62,8)
(44,4; 60,0)
Perifeer bloed, n (%)
78 (57,4)
90 (56,6)
95%-BI
(49,0; 65,7)
(48,9; 64,3)
MRD werd beoordeeld met flow-cytometrie van het perifere bloed of beenmerg, afhankelijk van het centrale laboratorium.
De definitie van negatieve status was < 1 CLL-cel per 10.000 leukocyten (< 1 × 104).
BI = betrouwbaarheidsinterval
In studie PCYC-1142-CA was het algehele responspercentage op basis van beoordeling door een IRC
bij patiënten met een del17p/TP53-mutatie (n=27) 96,3%; het percentage complete respons was 55,6%
en de mediane duur van de complete respons werd niet bereikt (bereik 4,3 tot 22,6 maanden). Het
percentage MRD-negativiteit bij patiënten met een del17p/TP53-mutatie was 3 maanden na voltooiing
van de behandeling in beenmerg en perifeer bloed respectievelijk 40,7% en 59,3%.
Bij patiënten behandeld met IMBRUVICA in combinatie met venetoclax werd geen TLS gemeld.
Patiënten met CLL die minstens één eerdere behandeling kregen
Monotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met CLL werden aangetoond in één
niet-gecontroleerde studie en één gerandomiseerde, gecontroleerde studie. In de multicentrische
open-labelstudie (PCYC-1102-CA) werden 51 patiënten met gerecidiveerd of refractair CLL
opgenomen, die eenmaal daags 420 mg kregen. IMBRUVICA werd toegediend tot ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit. De mediane leeftijd was 68 jaar (bereik: 37 tot 82 jaar), de mediane tijd
sinds de diagnose was 80 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was 4 (bereik: 1 tot
12 behandelingen). Hiervan werd 92,2% eerder behandeld met een nucleoside-analoog, 98,0% met
rituximab, 86,3% met een alkylerend middel, 39,2% met bendamustine en 19,6% met ofatumumab.
ORR werd door de onderzoekers en door de IRC beoordeeld volgens de criteria van de IWCLL uit
2008. Na een mediane follow-upduur van 16,4 maanden, was de ORR volgens de IRC voor de 51
gerecidiveerde of refractaire patiënten 64,7% (95%-BI: 50,1%; 77,6%), allemaal PR. De ORR met
inbegrip van PR met lymfocytose was 70,6%. De mediane tijd tot respons was 1,9 maanden. De
responsduur varieerde van 3,9 tot 24,2 maanden en meer. De mediane responsduur werd niet bereikt.
Een gerandomiseerd, multicentrisch, open-label fase III-onderzoek met IMBRUVICA versus
ofatumumab (PCYC-1112-CA) werd uitgevoerd bij patiënten met gerecidiveerd of refractair CLL.
Patiënten (n = 391) werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag te krijgen tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, ofwel ofatumumab tot maximaal 12 doses
(300/2.000 mg). Bij 57 patiënten die gerandomiseerd waren naar ofatumumab volgde na progressie
cross-over naar IMBRUVICA. De mediane leeftijd was 67 jaar (bereik: 30 tot 88 jaar), 68% was man
en 90% was blank. Alle patiënten hadden op baseline een ECOG-performancestatus van 0 of 1. De
mediane tijd sinds de diagnose was 91 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was 2
(bereik: 1 tot 13 behandelingen). Op baseline had 58% van de patiënten minstens één tumor van
5 cm. Bij 32% van de patiënten was een 17p-deletie aanwezig (waarbij 50% van de patiënten de
deletie 17p/TP53-mutatie had), bij 24% een 11q-deletie en 47% van de patiënten had ongemuteerde
IGHV.
De progressievrije overleving (progression free survival, PFS), zoals beoordeeld door de IRC op basis
van de IWCLL-criteria, gaf voor patiënten in de IMBRUVICA-arm een statistisch significante afname
aan van 78% in het risico op overlijden of op progressie. Analyse van de OS toonde een statistisch
significante afname van 57% in het risico op overlijden voor patiënten in de IMBRUVICA-arm. De
werkzaamheidsresultaten van studie PCYC-1112-CA zijn weergegeven in tabel 13.
Tabel 13:
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met CLL (Studie PCYC-1112-CA)
Eindpunt
IMBRUVICA
ofatumumab
N = 195
N = 196
Mediane PFS
Niet bereikt
8,1 maanden
HR = 0,215 [95%-BI: 0,146; 0,317]
OSa
HR = 0,434 [95%-BI: 0,238; 0,789]b
HR = 0,387 [95%-BI: 0,216; 0,695]c
ORRd, e (%)
42,6
4,1
ORR met inbegrip van PR met lymfocytosed (%)
62,6
4,1
HR = hazard ratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; ORR = algeheel responspercentage (overall response rate);
OS = algehele overleving (overall survival); PFS = progressievrije overleving (progression free survival); PR = partiële
respons
a
Mediane OS in beide armen niet bereikt. p < 0,005 voor OS.
b
Patiënten gerandomiseerd naar ofatumumab werden gecensord als ze begonnen met IMBRUVICA indien van
toepassing.
c
Sensitiviteitsanalyse waarin crossover-patiënten van de ofatumumab-arm op de eerste datum van de eerste dosis
IMBRUVICA niet gecensord werden.
d
Volgens de IRC. Herhaling van CT-scans vereist om de respons te bevestigen.
e
Alle PR's bereikt; p < 0,0001 voor ORR.
Mediane on-study follow-upduur = 9 maanden
De werkzaamheid was in alle onderzochte subgroepen gelijk, ook bij patiënten met en zonder
17p-deletie, een vooraf vastgestelde stratificatiefactor (tabel 14).
Tabel 14:
Subgroepanalyse van PFS (studie PCYC-1112-CA)
N
Hazard ratio
95%-BI
Alle personen
391
0,210
(0,143; 0,308)
Del17P
Ja
127
0,247
(0,136; 0,450)
Nee
264
0,194
(0,117; 0,323)
Ja
175
0,178
(0,100; 0,320)
Nee
216
0,242
(0,145; 0,404)
Leeftijd
< 65
152
0,166
(0,088; 0,315)
65
239
0,243
(0,149; 0,395)
Aantal eerdere
behandelingen
< 3
198
0,189
(0,100; 0,358)
3
193
0,212
(0,130; 0,344)
Bulky disease
< 5 cm
163
0,237
(0,127; 0,442)
5 cm
225
0,191
(0,117; 0,311)
Hazard ratio gebaseerd op niet-gestratificeerde analyse
Figuur 9 toont de Kaplan-Meier-curve voor PFS.
Figuur 9:
Kaplan-Meier-curve voor PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1112-CA
Eindanalyse bij 65 maanden follow-up
Met een mediane on study follow-upduur van 65 maanden in studie PCYC-1112-CA werd voor
patiënten in de IMBRUVICA-arm een afname van het risico op overlijden of progressie gezien van
85% op basis van beoordeling door de onderzoeker. De mediane PFS, door de onderzoeker beoordeeld
op basis van de IWCLL-criteria, was 44,1 maanden [95%-BI (38,47; 56,18)] in de IMBRUVICA-arm
en 8,1 maanden [95%-BI (7,79; 8,25)] in de ofatumumab-arm; HR = 0,15 [95%-BI (0,11; 0,20)]. De
bijbehorende Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 10. De ORR - op basis van
het oordeel van de onderzoeker - was 87,7% in de IMBRUVICA-arm, tegenover 22,4% in de
ofatumumab-arm. Op het moment van de eindanalyse ontvingen in totaal 133 proefpersonen (67,9%)
van de 196 die oorspronkelijk door randomisatie een behandeling met ofatumumab kregen, een cross-
over-behandeling met ibrutinib. De mediane PFS2 (tijd van randomisatie tot PFS-event na de
eerstvolgende anti-neoplastische behandeling), door de onderzoeker beoordeeld op basis van de
IWCLL-criteria, was 65,4 maanden [95%-BI (51,61; niet schatbaar)] in de IMBRUVICA-arm en
38,5 maanden [95%-BI (19,98; 47,24)] in de ofatumumab-arm; HR = 0,54 [95%-BI (0,41; 0,71)]. De
mediane OS was 67,7 maanden (95%-BI (61,0; niet schatbaar)] in de IMBRUVICA-arm.
Figuur 10: Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1112-CA bij
eindanalyse met 65 maanden follow-up
Combinatietherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten die eerder behandeld waren voor CLL
werden verder beoordeeld in een gerandomiseerde, multicentrische, dubbelblinde fase III-studie met
IMBRUVICA in combinatie met BR versus placebo + BR (studie CLL3001). Patiënten (n = 578)
werden 1:1 gerandomiseerd naar ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag, of naar placebo in combinatie
met BR tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Alle patiënten kregen BR gedurende
maximaal zes 28-daagse cycli. De dosis bendamustine was 70 mg/m2 als intraveneus infuus gedurende
30 minuten op de dagen 2 en 3 van cyclus 1, en op de dagen 1 en 2 van cyclus 2 tot 6, gedurende
maximaal 6 cycli. De dosis rituximab die werd gegeven was 375 mg/m2 op dag 1 van de eerste cyclus,
en 500 mg/m2 op dag 1 van cyclus 2 tot 6. Bij negentig patiënten gerandomiseerd naar placebo + BR
volgde cross-over naar IMBRUVICA na ziekteprogressie bevestigd door de IRC. De mediane leeftijd
was 64 jaar (bereik: 31 tot 86 jaar), 66% was man en 91% was blank. Op baseline hadden alle
patiënten een ECOG-performance status van 0 of 1. De mediane tijd vanaf diagnose was 6 jaar en het
mediane aantal eerdere behandelingen was 2 (bereik: 1 tot 11 behandelingen). Op baseline had 56%
van de patiënten ten minste één tumor van 5 cm, 26% had del11q.
Progressievrije overleving (PFS) werd beoordeeld door de IRC volgens de IWCLL-criteria.
Werkzaamheidsresultaten voor studie CLL3001 zijn weergegeven in tabel 15.
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met CLL (studie CLL3001)
IMBRUVICA + BR
placebo + BR
Eindpunt
N=289
N=289
PFSa
Niet bereikt
13,3 (11,3; 13,9)
Mediaan (95%-BI), maanden
HR=0,203 [95%-BI: 0,150, 0,276]
ORRb %
82,7
67,8
OSc
HR=0,628 [95%-BI: 0,385, 1,024]
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ORR = algeheel responspercentage (overall response rate);
OS = algehele overleving (overall survival); PFS = progressievrije overleving (progression free survival)
a
Beoordeeld door de IRC.
b
Beoordeeld door de IRC, ORR (complete respons, complete respons met onvolledig beenmergherstel, nodulaire
partiële respons, partiële respons).
c
Mediane OS in beide armen niet bereikt.
WM
Monotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij WM (lymfoplasmacytair lymfoom met excretie
van IgM) werden geëvalueerd in een multicentrische, eenarmige open-labelstudie met 63 eerder
behandelde patiënten. De mediane leeftijd was 63 jaar (bereik: 44 tot 86 jaar), 76% was man en 95%
was blank. Alle patiënten hadden op baseline een ECOG-performancestatus van 0 of 1. De mediane
tijd sinds de diagnose was 74 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was 2 (bereik: 1
tot 11 behandelingen). Op baseline was de mediane IgM-waarde in serum 3,5 g/dl en 60% van de
patiënten had anemie (hemoglobine 11 g/dl of 6,8 mmol/l).
IMBRUVICA werd oraal toegediend in een dosis van 420 mg eenmaal per dag, tot ziekteprogressie of
tot onaanvaardbare toxiciteit. Het primaire eindpunt van deze studie was ORR, beoordeeld door de
onderzoeker. De ORR en DOR werden beoordeeld met gebruikmaking van criteria die zijn
overgenomen van de Third International Workshop of WM. De respons op IMBRUVICA is
weergegeven in tabel 16.
Tabel 16:
ORR en DOR bij patiënten met WM
Totaal (N=63)
ORR (%)
87,3
95%-BI (%)
(76,5; 94,4)
VGPR (%)
14,3
PR (%)
55,6
MR (%)
17,5
Mediane DOR in maanden (bereik)
NB (0,03+; 18,8+)
BI = betrouwbaarheidsinterval; DOR = responsduur (duration of response); NB = niet bereikt; MR = minor response;
PR = partiële respons; VGPR = very good partial response; ORR = MR+PR+VGPR
Mediane on-study follow-upduur =14,8 maanden
De mediane tijd tot respons was 1,0 maand (bereik: 0,7-13,4 maanden).
De resultaten betreffende de werkzaamheid werden ook beoordeeld door een IRC; deze beoordeling
liet een ORR zien van 83%, met een VGPR-percentage van 11% en een PR-percentage van 51%.
Combinatietherapie
De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij WM werden verder onderzocht bij patiënten
met therapienaïeve of eerder behandelde WM in een gerandomiseerde, multicentrische, dubbelblinde
fase III-studie van IMBRUVICA in combinatie met rituximab versus placebo in combinatie met
rituximab (PCYC-1127-CA). Patiënten (n=150) werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA
420 mg per dag ofwel placebo in combinatie met rituximab te ontvangen tot ziekteprogressie of
onacceptabele toxiciteit. Rituximab werd wekelijks toegediend in een dosis van 375 mg/m2 gedurende
4 opeenvolgende weken (week 1-4), gevolgd door een tweede kuur van wekelijks rituximab gedurende
4 opeenvolgende weken (week 17-20).
Bij de primaire analyse, met een mediane follow-up van 26,5 maanden, was de door een IRC
beoordeelde PFS-hazard ratio 0,20 [95%-BI (0,11; 0,38)]. De PFS-hazard ratio's voor therapienaïeve
patiënten, eerder behandelde patiënten en patiënten met of zonder MYD88 L265P-mutaties waren
consistent met de PFS-hazard ratio voor de ITT-populatie.
Infusiegerelateerde reacties van graad 3 of 4 werden waargenomen bij 1% van de patiënten behandeld
met IMBRUVICA+rituximab en bij 16% van de patiënten behandeld met placebo+rituximab.
Opleving van de tumor in de vorm van toename van IgM trad op bij 8,0% van de proefpersonen in de
IMBRUVICA+rituximab-arm en bij 46,7% van de proefpersonen in de placebo+rituximab-arm.
Eindanalyse bij 63 maanden follow-up
De werkzaamheidsresultaten zoals beoordeeld door een IRC op het moment van de eindanalyse van
studie PCYC-1127-CA, met een algehele follow-up van 63 maanden, zijn weergegeven in tabel 17. De
Kaplan-Meier-curve voor de PFS is weergegeven in figuur 11. De PFS-hazard ratio's voor
therapienaïeve patiënten (0,31 [95%-BI (0,14; 0,69)]) en eerder behandelde patiënten
(0,22 [95%-BI (0,11; 0,43)]) waren consistent met de PFS-hazard ratio voor de ITT-populatie.
Tabel 17:
Werkzaamheidsresultaten in studie PCYC-1127-CA (eindanalyse*)
IMBRUVICA+R
Placebo+R
Eindpunt
N=75
N=75
Progressievrije overlevinga,b
Aantal (%) voorvallen
22 (29)
50 (67)
Mediaan (95%-BI), maanden
Niet bereikt
20,3 (13,0; 27,6)
HR (95%-BI)
0,25 (0,15; 0,42)
P-waarde
<0,0001
Tijd tot volgende behandeling
Mediaan (95%-BI), maanden
Niet bereikt
18,1 (11,1; 33,1)
HR (95%-BI)
0,1 (0,05; 0,21)
Beste algehele respons (%)
CR
1,3
1,3
VGPR
29,3
4,0
PR
45,3
25,3
MR
16,0
13,3
Algeheel responspercentage (CR,
VGPR, PR, MR)c (%)
69 (92,0)
33 (44,0)
Mediane duur van de algehele
Niet bereikt (2,7; 58,9+)
27,6 (1,9; 55,9+)
respons, maanden (bereik)
Responspercentage (CR, VGPR,
PR)c,d (%)
57 (76,0)
23 (30,7)
Mediane duur van de respons,
Niet bereikt (1,9+; 58,9+)
Niet bereikt (4,6; 49,7+)
maanden (bereik)
Percentage aanhoudende
77,3
42,7
verbetering in hemoglobinec,e (%)
Mediane on-study follow-upduur = 49,7 maanden.
a
Beoordeeld door IRC.
b
Schattingen van de 4-jaars PFS waren 70,6% [95%-BI (58,1; 80,0)] in de IMBRUVICA + R-arm versus 25,3%
[95%-BI (15,3; 36,6)] in de placebo + R-arm.
c
p-waarde geassocieerd met responspercentage was < 0,0001.
d
Het responspercentage was bij therapienaïeve patiënten 76% in de IMBRUVICA + R-arm en 41% in de placebo + R-
arm. Bij eerder behandelde patiënten was dit respectievelijk 76% en 22%.
e
Gedefinieerd als een toename van 2 g/dl t.o.v. baseline, ongeacht de waarde op baseline, of een toename tot >11 g/dl
met een verbetering van 0,5 g/dl als de baseline-waarde 11 g/dl was.
Figuur 11: Kaplan-Meier-curve van de PFS (ITT-populatie) in studie PCYC-1127-CA
(eindanalyse)
Studie PCYC-1127-CA had een afzonderlijke monotherapie-arm met 31 patiënten met eerder
behandelde WM, bij wie eerdere rituximab-bevattende therapie had gefaald en die IMBRUVICA-
monotherapie ontvingen. De mediane leeftijd was 67 jaar (bereik 47 tot 90 jaar). Eenentachtig procent
van de patiënten had bij baseline een ECOG-performancestatus van 0 of 1 en 19% had een
baseline-ECOG-performancestatus van 2. Het mediane aantal eerdere behandelingen was 4 (bereik tot
7 behandelingen). Met een algehele follow-up van 61 maanden, was het responspercentage, door de
IRC beoordeeld, in de monotherapie-arm van studie PCYC-1127-CA 77% (0% CR, 29% VGPR, 48%
PR). De mediane duur van de respons was 33 maanden (bereik 2,4 tot 60,2+ maanden). Het algehele
responspercentage door de IRC waargenomen in de monotherapie-arm was 87% (0% CR, 29% VGPR,
48% PR, 10% MR). De mediane duur van algehele respons was 39 maanden (bereik 2,07 tot
60,2+ maanden).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met IMBRUVICA in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met MCL, CLL en lymfoplasmacytair lymfoom (LPL) (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Ibrutinib wordt na orale toediening snel geabsorbeerd, met een mediane Tmax van 1 tot 2 uur. De
absolute biologische beschikbaarheid in nuchtere toestand (n = 8) was 2,9% (90%-BI = 2,1 - 3,9) en
verdubbelde bij combinatie met een maaltijd. De farmacokinetiek van ibrutinib verschilt niet
significant tussen patiënten met verschillende typen B-celmaligniteiten. De blootstelling aan ibrutinib
wordt hoger bij doses tot 840 mg. De steady state AUC die bij patiënten met 560 mg werd
waargenomen is (gemiddelde ± standaarddeviatie) 953 ± 705 ng.uur/ml. Toediening van ibrutinib in
nuchtere toestand resulteerde in ongeveer 60% van de blootstelling (AUClast) ten opzichte van ofwel
30 minuten voor ofwel 30 minuten na (gevoede toestand) of 2 uur na een vetrijk ontbijt.
Ibrutinib heeft een pH-afhankelijke oplosbaarheid, met een lagere oplosbaarheid bij een hogere pH.
Bij gezonde proefpersonen die in nuchtere toestand een enkelvoudige dosis van 560 mg ibrutinib
kregen toegediend nadat ze gedurende 5 dagen eenmaal daags 40 mg omeprazol hadden ingenomen,
waren de ratio's van de geometrische gemiddelden (90% BI) ten opzichte van ibrutinib alleen 83%
(68-102%), 92% (78-110%) en 38% (26-53%) voor respectievelijk de AUC0-24, AUClast en Cmax.
Distributie
In vitro bedroeg de reversibele binding van ibrutinib aan menselijk plasma-eiwit 97,3%, onafhankelijk
van de concentratie in het bereik van 50 tot 1.000 ng/ml. Het schijnbare verdelingsvolume in de steady
state (Vd, ss/F) was ongeveer 10.000 liter.
Metabolisme
Ibrutinib wordt hoofzakelijk omgezet door CYP3A4, waarbij een dihydrodiolmetaboliet wordt
geproduceerd met een remmende activiteit op BTK die ongeveer 15 maal zo laag is als die van
ibrutinib zelf. De betrokkenheid van CYP2D6 bij het metabolisme van ibrutinib blijkt minimaal te
zijn.
Daarom zijn er geen voorzorgsmaatregelen noodzakelijk bij patiënten met verschillende
CYP2D6-genotypes.
Eliminatie
De schijnbare klaring (CL/F) is ongeveer 1.000 liter per uur. De halfwaardetijd van ibrutinib is 4 tot
13 uur.
Na een eenmalige orale toediening van radioactief gelabeld [14C]-ibrutinib aan gezonde personen werd
ongeveer 90% van de radioactiviteit binnen 168 uur uitgescheiden, waarbij het grootste deel (80%)
werd uitgescheiden met de feces en < 10% in de urine. Onveranderd ibrutinib was verantwoordelijk
voor ongeveer 1% van het radioactief gelabelde uitscheidingsproduct in de feces en werd niet
teruggevonden in de urine.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Populatiefarmacokinetiek gaf aan dat leeftijd de klaring van ibrutinib uit de circulatie niet significant
beïnvloedt.
Pediatrische patiënten
Er werden geen farmacokinetische studies met IMBRUVICA verricht bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Geslacht
Populatiefarmacokinetische gegevens gaven aan dat geslacht de klaring van ibrutinib uit de circulatie
niet significant beïnvloedt.
Lichaamsgewicht
Populatiefarmacokinetische gegevens gaven aan dat het lichaamsgewicht (bereik: 41-146 kg;
gemiddelde [SD]: 83 [19 kg]) een verwaarloosbaar effect had op de klaring van ibrutinib uit de
circulatie.
Nierinsufficiëntie
Ibrutinib wordt slechts minimaal via de nieren geklaard; de uitscheiding van metabolieten met de urine
is < 10% van de dosis. Er zijn tot op heden geen specifieke studies verricht bij personen met
nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of
dialysepatiënten (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Ibrutinib wordt omgezet in de lever. Een leverinsufficiëntiestudie werd uitgevoerd bij patiënten zonder
kanker, die in nuchtere toestand een eenmalige dosis van 140 mg van het geneesmiddel kregen
toegediend. Het effect van de verminderde leverfunctie varieerde aanzienlijk tussen individuen maar
gemiddeld werd een 2,7-, 8,2- en 9,8-voudige toename van de blootstelling aan ibrutinib (AUClast)
waargenomen bij personen met respectievelijk lichte (n = 6, Child-Pugh klasse A), matig ernstige
(n = 10, Child-Pugh klasse B) en ernstige leverinsufficiëntie (n = 8, Child-Pugh klasse C). De vrije
ibrutinibfractie nam ook toe met de mate van insufficiëntie, met respectievelijk 3,0; 3,8 en 4,8% bij
personen met lichte, matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie, tegenover 3,3% in het plasma van
gepaarde gezonde controles in deze studie. De overeenkomstige toename in blootstelling aan
ongebonden ibrutinib (AUCunbound, last) wordt geschat 4,1-, 9,8- en 13-voudig te zijn bij personen met
respectievelijk lichte, matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Gelijktijdige toediening met transportsubstraten/-remmers
In vitro-studies gaven aanwijzingen dat ibrutinib geen substraat is van P-gp, noch van andere
belangrijke transporters, met uitzondering van OCT2. De dihydrodiolmetaboliet en andere
metabolieten zijn P-gp-substraten. Ibrutinib is in vitro een remmer van P-gp en van BCRP (zie
rubriek 4.5).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De volgende ongewenste effecten werden gezien in studies van 13 weken bij ratten en honden. Er
werd aangetoond dat ibrutinib gastro-intestinale effecten induceerde (zachte feces/diarree en/of
ontsteking) en lymfoïde depletie bij ratten en honden met in beide diersoorten een No Observed
Adverse Effect Level (NOAEL) van 30 mg/kg/dag. Gebaseerd op gemiddelde blootstelling (AUC) bij
de klinische dosis van 560 mg/dag, waren de AUC-ratio's bij de NOAEL respectievelijk 2,6 en 21 bij
mannelijke en vrouwelijke ratten; en 0,4 en 1,8 bij mannelijke en vrouwelijke honden. De Lowest
Observed Effect Level (LOEL) (60 mg/kg/dag) marges waren bij de mannetjeshonden 3,6 maal en bij
vrouwtjeshonden 2,3 maal verhoogd. Bij ratten werd een matig ernstige atrofie van de kliercellen in de
pancreas (beschouwd als ongewenst) waargenomen bij doses van 100 mg/kg bij mannelijke ratten
(2,6-voudige verhoging van de AUC-blootstellingsmarge) en deze werd niet waargenomen bij
vrouwelijke ratten bij doses tot maximaal 300 mg/kg/dag (21,3-voudige verhoging van de
AUC-blootstellingsmarge). Bij vrouwtjesratten die > 100 mg/kg/dag kregen (20,3-voudige verhoging
van de AUC-blootstellingsmarge) werd een lichte afname gezien van trabeculair en corticaal bot. Alle
bevindingen op het maag-darmkanaal, lymfoïd weefsel en bot herstelden na een herstelperiode van
6 tot 13 weken. De bevindingen in de pancreas herstelden gedeeltelijk tijdens vergelijkbare
herstelperiodes.
Er zijn geen toxiciteitsstudies uitgevoerd bij juveniele dieren.
Reproductietoxiciteit
Bij zwangere ratten werd ibrutinib in een dosis van 80 mg/kg/dag geassocieerd met een verhoogd
post-implantatieverlies en een verhoogd aantal malformaties van de viscera (hart en grootste
bloedvaten) en skeletvariaties bij een blootstellingsmarge die 14 maal hoger was dan de AUC bij
patiënten bij een dagelijkse dosis van 560 mg. In een dosis van 40 mg/kg/dag werd ibrutinib
geassocieerd met verlaagde foetale gewichten (AUC-ratio van 5,6 ten opzichte van de dagelijkse
dosis van 560 mg bij patiënten). Bijgevolg was de foetale NOAEL 10 mg/kg/dag (ongeveer 1,3 maal
de AUC van ibrutinib bij een dosis van 560 mg per dag) (zie rubriek 4.6).
Bij zwangere konijnen werd ibrutinib in een dosis van 15 mg/kg/dag of hoger geassocieerd met
skeletafwijkingen (gefuseerde sternebrae) en ibrutinib in een dosis van 45 mg/kg/dag werd
geassocieerd met verhoogd post-implantatieverlies. Ibrutinib veroorzaakte malformaties bij konijnen
in een dosis van 15 mg/kg/dag (ongeveer 2,0 maal de blootstelling (AUC) bij patiënten met MCL aan
wie ibrutinib 560 mg per dag werd toegediend en 2,8 maal de blootstelling bij patiënten met CLL of
WM die ibrutinib ontvingen in een dosis van 420 mg per dag). Bijgevolg was de foetale NOAEL
5 mg/kg/dag (ongeveer 0,7 maal de AUC van ibrutinib in een dosis van 560 mg per dag) (zie
rubriek 4.6).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of de reproductieve capaciteiten bij
mannelijke of vrouwelijke ratten tot en met de maximale geteste dosis, 100 mg/kg/dag (HED
16 mg/kg/dag).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Microkristallijne cellulose
Povidon
Natriumlaurylsulfaat (E487)
Filmomhulling
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten en IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
Macrogol
Polyvinylalcohol
Talk
Titaniumdioxide (E171)
Zwart ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
Macrogol
Polyvinylalcohol
Talk
Titaniumdioxide (E171)
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
Macrogol
Polyvinylalcohol
Talk
Titaniumdioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Twee blisterverpakkingen van polyvinylchloride (PVC) gelamineerd met polychloortrifluorethyleen
(PCTFE)/aluminium met elk 7 filmomhulde tabletten in 1 kartonnen wallet. Elk doosje bevat 2 wallets
(28 filmomhulde tabletten).
Twee blisterverpakkingen van polyvinylchloride (PVC) gelamineerd met polychloortrifluorethyleen
(PCTFE)/aluminium met elk 5 filmomhulde tabletten in 1 kartonnen wallet. Elk doosje bevat 3 wallets
(30 filmomhulde tabletten).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/945/007 28 tabletten (2 wallets van 14)
EU/1/14/945/008 30 tabletten (3 wallets van 10)
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/945/009 28 tabletten (2 wallets van 14)
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/945/011 28 tabletten (2 wallets van 14)
EU/1/14/945/005 30 tabletten (3 wallets van 10)
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/945/012 28 tabletten (2 wallets van 14)
EU/1/14/945/006 30 tabletten (3 wallets van 10)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 oktober 2014
Datum van laatste verlenging: 25 juni 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
IMBRUVICA harde capsules
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
IMBRUVICA filmomhulde tabletten
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen,
Loc. Borgo S. Michele,
04100 Latina,
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
KARTONNEN OMDOOS 140 MG CAPSULE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg harde capsules
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 140 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 harde capsules
120 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/001 (90 harde capsules)
EU/1/14/945/002 (120 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET OP FLES 140 MG CAPSULE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg capsules
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 140 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 capsules
120 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/001 (90 harde capsules)
EU/1/14/945/002 (120 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
KARTONNEN OMDOOS 140 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder ongebruikt geneesmiddel overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/007 (28 tabletten)
EU/1/14/945/008 (30 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WALLET 140 MG TABLET (28 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Maandag
Dinsdag
Woensdag
Donderdag
Vrijdag
Zaterdag
Zondag
Oraal gebruik
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/007
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
WALLET 140 MG TABLET (30 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Als u een tablet inneemt, vermeld dan de dag van de week of de datum in de daarvoor vrijgelaten
ruimte.
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
BLISTERVERPAKKING 140 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 140 mg tabletten
ibrutinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIG
KARTONNEN OMDOOS 280 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 280 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder ongebruikt geneesmiddel overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/009 (28 tabletten)
EU/1/14/945/010 (30 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 280 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WALLET 280 MG TABLET (28 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 280 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Maandag
Dinsdag
Woensdag
Donderdag
Vrijdag
Zaterdag
Zondag
Oraal gebruik
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/009
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 280 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
WALLET 280 MG TABLET (30 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 280 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Als u een tablet inneemt, vermeld dan de dag van de week of de datum in de daarvoor vrijgelaten
ruimte.
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 280 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
BLISTERVERPAKKING 280 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 280 mg tabletten
ibrutinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIG
KARTONNEN OMDOOS 420 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 420 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder ongebruikt geneesmiddel overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/011 (28 tabletten)
EU/1/14/945/005 (30 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 420 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WALLET 420 MG TABLET (28 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 420 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Maandag
Dinsdag
Woensdag
Donderdag
Vrijdag
Zaterdag
Zondag
Oraal gebruik
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/011
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 420 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
WALLET 420 MG TABLET (30 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 420 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Als u een tablet inneemt, vermeld dan de dag van de week of de datum in de daarvoor vrijgelaten
ruimte.
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 420 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
BLISTERVERPAKKING 420 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 420 mg tabletten
ibrutinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIG
KARTONNEN OMDOOS 560 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 560 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder ongebruikt geneesmiddel overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/012 (28 tabletten)
EU/1/14/945/006 (30 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 560 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WALLET 560 MG TABLET (28 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 560 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Maandag
Dinsdag
Woensdag
Donderdag
Vrijdag
Zaterdag
Zondag
Oraal gebruik
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 560 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
WALLET 560 MG TABLET (30 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 560 mg ibrutinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Als u een tablet inneemt, vermeld dan de dag van de week of de datum in de daarvoor vrijgelaten
ruimte.
Klap de verpakking open. Druk de tablet door vanaf de andere kant.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/945/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imbruvica 560 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
BLISTERVERPAKKING 560 MG TABLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IMBRUVICA 560 mg tabletten
ibrutinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIG
IMBRUVICA 140 mg harde capsules
ibrutinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is IMBRUVICA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IMBRUVICA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is IMBRUVICA?
IMBRUVICA is een geneesmiddel tegen kanker met de werkzame stof ibrutinib. Het behoort tot een
klasse van geneesmiddelen met de naam proteïnekinaseremmers.
Waarvoor wordt IMBRUVICA gebruikt?
Dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende soorten bloedkanker bij volwassenen:
mantelcellymfoom (MCL), een type kanker van de lymfeklieren, als de ziekte is teruggekomen
of niet heeft gereageerd op behandeling.
chronische lymfatische leukemie (CLL), een type kanker van bepaalde witte bloedcellen de
lymfocyten waarbij ook de lymfeklieren betrokken zijn. IMBRUVICA wordt gebruikt bij
patiënten die nog niet eerder zijn behandeld voor CLL, of als de ziekte is teruggekomen of niet
heeft gereageerd op behandeling.
ziekte van Waldenström (macroglobulinemie) (WM), een type kanker van bepaalde witte
bloedcellen de lymfocyten. Het wordt gebruikt bij patiënten die nog niet eerder zijn behandeld
voor WM of als de ziekte is teruggekomen of niet heeft gereageerd op behandeling, of bij
patiënten voor wie chemotherapie die samen met een afweerstof gegeven wordt, geen geschikte
therapie is.
Hoe werkt IMBRUVICA?
Bij MCL, CLL en WM werkt IMBRUVICA door in het lichaam Bruton's tyrosinekinase te blokkeren.
Dit is een eiwit (proteïne) in het lichaam dat de kankercellen helpt te groeien en overleven. Door dit
eiwit te blokkeren helpt IMBRUVICA kankercellen te doden en zo hun aantal te verminderen. Het
vertraagt ook de verergering van de kanker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U gebruikt een kruidenmiddel genaamd sint-janskruid, gebruikt tegen depressie. Als u dit niet
zeker weet, raadpleeg dan uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel
gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt:
als u ooit een ongewone blauwe plek of bloeding heeft gehad of als u medicijnen of
voedingssupplementen gebruikt waardoor u een hoger risico op een bloeding heeft (zie de
rubriek `
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?')
als u een onregelmatige hartslag heeft of in het verleden een onregelmatige hartslag of ernstig
hartfalen heeft gehad, of als u een van de volgende verschijnselen heeft: kortademigheid,
zwakte, duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen of bijna flauwvallen, pijn op de
borst of gezwollen benen
als u leverproblemen heeft. Dit geldt ook als u een hepatitis B-infectie (een infectie van de
lever) heeft. Of als u deze ooit heeft gehad.
als u een hoge bloeddruk heeft
als u onlangs een operatie heeft ondergaan, in het bijzonder als hierdoor de opname van voeding
of geneesmiddelen uit uw maag of darm kan worden aangetast
als er bij u een operatie gepland wordt uw arts kan u dan vragen om voor een korte tijd (3 tot
7 dagen) voor en na uw operatie met IMBRUVICA te stoppen.
als u nierproblemen heeft.
Is een van deze situaties bij u van toepassing (of weet u dat niet zeker ?), raadpleeg dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige voor of tijdens het gebruik van dit geneesmiddel (zie de rubriek
`Mogelijke bijwerkingen').
Vertel het uw arts onmiddellijk als u of iemand anders bij u tijdens het gebruik van IMBRUVICA het
volgende opmerkt: geheugenverlies, moeite met nadenken, problemen met lopen of afname van het
gezichtsvermogen deze verschijnselen kunnen het gevolg zijn van een zeer zeldzame maar ernstige
herseninfectie die fataal kan aflopen (progressieve multifocale leuko-encefalopathie of PML).
Vertel het uw arts direct als u last krijgt of iemand ziet dat u last krijgt van: minder gevoel of minder
kracht in uw arm of been (vooral aan één kant van het lichaam), plotselinge verwarring, onduidelijk of
verward praten, minder goed kunnen zien, moeite met lopen, problemen met uw evenwicht of
coördinatie, hele erge hoofdpijn. Dit kunnen kenmerken van een beroerte zijn.
Zeg het onmiddellijk tegen uw arts als u pijn krijgt in uw linker bovenbuik, links onder de borstkas, of
aan uw linkerschouderpunt (dit kan erop wijzen dat uw milt is gescheurd) nadat u bent gestopt met het
innemen van IMBRUVICA.
Effecten op uw hart
Behandeling met IMBRUVICA kan slecht zijn voor uw hart. Dat gebeurt vooral als u al een hartziekte
heeft, zoals problemen met uw hartslag, hartfalen of een hoge bloeddruk. Of als u diabetes
(suikerziekte) heeft of als u al wat ouder bent. De effecten kunnen ernstig zijn en kunnen tot de dood
leiden. Soms tot plotselinge dood. Uw arts zal uw hart controleren voor en tijdens de behandeling met
IMBRUVICA. Zeg het onmiddellijk tegen uw arts als u tijdens uw behandeling met IMBRUVICA
voelt dat u ademtekort heeft, als u moeite heeft met ademhalen als u ligt, als uw voeten, enkels of
benen opzwellen en als u last heeft van zwakte of vermoeidheid dit kunnen tekenen zijn van
hartfalen.
Tijdens de behandeling met IMBRUVICA kunt u last krijgen van virale, bacteriële of
schimmelinfecties. Neem contact op met uw arts als u last heeft van koorts, koude rillingen, zwakte,
verwardheid, pijn in het lichaam, verkoudheids- of griepsymptomen, vermoeidheid of kortademigheid,
gele verkleuring van de huid of de ogen (geelzucht). Dit kunnen tekenen zijn van een infectie.
Testen en controles voor en tijdens de behandeling
Tumorlysissyndroom (TLS): ongebruikelijke hoeveelheden chemische stoffen veroorzaakt door de
snelle afbraak van kankercellen zijn voorgekomen in het bloed tijdens de behandeling van kanker en
soms zelfs zonder behandeling. Dit kan leiden tot veranderingen in de werking van de nieren, een
abnormale hartslag of epileptische toevallen. Uw arts of een andere zorgverlener kan een
bloedonderzoek laten doen om op TLS te testen.
Lymfocytose: laboratoriumonderzoek kan een verhoging van het aantal witte bloedcellen
(zogenaamde lymfocyten) in uw bloed aantonen tijdens de eerste behandelweken. Dit is volgens
verwachting en kan een paar maanden duren. Het betekent niet noodzakelijkerwijs dat uw bloedkanker
erger aan het worden is. Uw arts zal de aantallen bloedcellen voor en tijdens de behandeling
controleren en in zeldzame gevallen kan het nodig zijn dat u een ander medicijn krijgt. Bespreek met
uw arts wat de onderzoeksuitslagen betekenen.
Leverproblemen: uw arts doet enkele bloedtesten. Hiermee controleert de arts of uw lever goed werkt
en u geen leverinfectie heeft. Deze infectie heet virale hepatitis. Met de bloedtesten kijkt de arts ook of
hepatitis B weer actief is geworden. Dit kan dodelijk zijn.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
IMBRUVICA mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Dit omdat het in deze
leeftijdsgroepen niet is onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast IMBRUVICA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt kopen, kruidenmiddelen
en voedingssupplementen. Dit omdat IMBRUVICA de werking van sommige andere middelen kan
beïnvloeden. Ook kunnen andere middelen invloed hebben op de werking van IMBRUVICA.
IMBRUVICA kan ervoor zorgen dat u makkelijker bloedingen krijgt. Dit betekent dat u het aan
uw arts moet vertellen als u andere (genees)middelen gebruikt die uw risico op bloedingen verhogen.
Dit zijn onder andere:
acetylsalicylzuur (aspirine) en andere ontstekingsremmers, de zogenaamde NSAID's (niet-
steroïde anti-inflammatoire middelen) zoals ibuprofen of naproxen
`bloedverdunners' zoals warfarine, heparine of andere geneesmiddelen tegen bloedpropjes
voedingssupplementen die het risico op een bloeding verhogen zoals visolie, vitamine E of
lijnzaad.
Als u een van bovenstaande middelen gebruikt (of als u dat niet zeker weet), raadpleeg dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige voordat u IMBRUVICA gaat gebruiken.
Zeg het ook tegen uw arts als u een of meer van de volgende geneesmiddelen gebruikt De
effecten van IMBRUVICA of andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u IMBRUVICA
gelijktijdig met een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
geneesmiddelen genaamd antibiotica, voor de behandeling van infecties met bacteriën
claritromycine, telitromycine, ciprofloxacine, erytromycine of rifampicine
middelen tegen schimmelinfecties posaconazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol of
voriconazol
middelen bij hiv-infectie ritonavir, cobicistat, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir,
atazanavir of fosamprenavir
geneesmiddelen ter voorkoming van misselijkheid en braken door chemotherapie aprepitant
geneesmiddelen tegen depressie nefazodon
geneesmiddelen genaamd kinaseremmers, voor de behandeling van andere soorten kanker
crizotinib of imatinib
geneesmiddelen genaamd calciumkanaalblokkers, tegen hoge bloeddruk of pijn op de borst
diltiazem of verapamil
geneesmiddelen genaamd statines, voor de behandeling van hoog cholesterol rosuvastatine
geneesmiddelen voor het hart/tegen hartritmestoornis amiodaron of dronedaron
geneesmiddelen ter voorkoming van epileptische aanvallen, voor de behandeling van epilepsie
of voor de behandeling van een pijnlijke gezichtsaandoening met de naam trigeminusneuralgie
carbamazepine of fenytoïne.
Als u een van bovenstaande middelen gebruikt (of als u dat niet zeker weet), raadpleeg dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige voordat u IMBRUVICA gaat gebruiken.
Als u digoxine gebruikt, een geneesmiddel voor hartproblemen, of methotrexaat, een geneesmiddel
gebruikt voor de behandeling van andere vormen van kanker en om de activiteit van het
afweersysteem te verlagen (bijvoorbeeld voor reumatoïde artritis of psoriasis), moet u dat ten minste
6 uur vóór of na IMBRUVICA innemen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem IMBRUVICA niet in met grapefruit/pompelmoes of met zure sinaasappels (pomerans)
dit betekent dat u deze niet mag eten, het sap ervan niet mag drinken en geen supplementen mag
gebruiken waar dit mogelijk in zit. Dit omdat het de hoeveelheid IMBRUVICA in uw bloed kan
verhogen.
Zwangerschap en borstvoeding
Zorg dat u niet in verwachting raakt zolang u dit geneesmiddel gebruikt. IMBRUVICA mag niet
worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Er is geen informatie over de veiligheid van IMBRUVICA
bij zwangere vrouwen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken
zolang ze IMBRUVICA krijgen en tot drie maanden daarna, om te voorkomen dat ze zwanger worden
terwijl ze met IMBRUVICA worden behandeld.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent.
Geef uw kind geen borstvoeding zolang u dit middel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich vermoeid of duizelig voelen nadat u IMBRUVICA heeft ingenomen. Dat kan invloed
hebben op uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te bedienen.
IMBRUVICA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Hoeveel moet u innemen?
Mantelcellymfoom (MCL)
De aanbevolen dosering IMBRUVICA is vier capsules (560 mg) eenmaal per dag.
Uw arts kan uw dosis aanpassen.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem de capsules in door de mond (oraal) met een glas water.
Neem de capsules elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in.
Slik de capsules in hun geheel door. Maak ze niet open, breek ze niet en kauw er niet op.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer IMBRUVICA heeft ingenomen dan u had moeten innemen, raadpleeg dan een arts of ga
direct naar een ziekenhuis. Neem de capsules en deze bijsluiter mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis heeft overgeslagen, dan kunt u deze op dezelfde dag zo spoedig mogelijk alsnog
innemen, waarbij u de volgende dag weer terugkeert naar het normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u niet zeker weet wat u moet doen, spreek dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige
over wanneer u de volgende dosis in moet nemen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met dit middel, tenzij uw arts u zegt dit te doen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De volgende bijwerkingen kunnen met dit middel optreden.
Stop met IMBRUVICA en informeer direct een arts als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
huiduitslag met jeuk en bultjes; moeilijk ademhalen; gezwollen gezicht, lippen, tong of keel het kan
zijn dat u een allergische reactie op dit middel heeft.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 mensen voorkomen)
koorts, rillingen, pijn in het lichaam, vermoeidheid, verschijnselen van verkoudheid of griep,
kortademigheid dit kunnen verschijnselen zijn van een infectie (met een virus, een bacterie of
een schimmel). Dit kunnen infecties van de neus, de bijholtes of de keel zijn (infectie van de
bovenste luchtwegen), of van de longen of de huid
blauwe plekken of makkelijker ontstaan van blauwe plekken
zweertjes in de mond
zich duizelig voelen
hoofdpijn
verstopping (constipatie)
misselijkheid of braken
verstoorde spijsvertering (indigestie)
diarree; het kan nodig zijn dat uw arts u vocht en zout toedient of een ander geneesmiddel geeft
huiduitslag
pijnlijke armen of benen
rugpijn of gewrichtspijn
spierkramp, spierpijn of samentrekking van de spieren (spasmes)
een laag aantal cellen die helpen om uw bloed te laten stollen (bloedplaatjes), een zeer laag
aantal witte bloedcellen aangetoond in bloedonderzoek
een verhoging van het aantal of het aandeel witte bloedcellen in bloedonderzoek
gezwollen handen, enkels of voeten
hoge bloeddruk
meer `creatinine' in het bloed.
Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 mensen voorkomen)
ernstige infecties in het hele lichaam (bloedvergiftiging)
urineweginfecties
neusbloedingen, kleine rode of paarse plekjes die worden veroorzaakt door bloeding onder de
huid
bloed in de maag, darm, ontlasting of urine, zwaardere menstruaties, of bloeding die u niet kunt
stelpen uit een wond
hartfalen
overslaande hartslag, zwakke of onregelmatige hartslag (polsslag), een licht gevoel in het hoofd,
kortademigheid, ongemakkelijk gevoel op de borst (dit zijn verschijnselen van
hartritmeproblemen)
een laag aantal witte bloedcellen met koorts (febriele neutropenie)
huidkanker, die geen melanoom is - meestal gaat het dan om plaveiselcelkanker of
basaalcelkanker
wazig zien
roodheid van de huid
ontsteking in de longen die blijvende schade tot gevolg kan hebben
veel `urinezuur' in het bloed (aangetoond in bloedonderzoek); dit kan jicht veroorzaken
afbreken van de nagels
zwakte, doof gevoel, tinteling of pijn in uw handen of voeten of andere delen van het lichaam
(perifere neuropathie).
Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 mensen voorkomen)
leverfalen, waaronder gevallen met fatale afloop
ernstige schimmelinfecties
verwardheid, hoofdpijn met onduidelijke spraak of waarbij u zich licht in het hoofd voelt dit
kunnen verschijnselen zijn van een ernstige inwendige bloeding in uw hersenen
ongebruikelijke hoeveelheden chemische stoffen veroorzaakt door de snelle afbraak van
kankercellen zijn voorgekomen in het bloed tijdens de behandeling van kanker en soms zelfs
zonder behandeling (tumorlysissyndroom)
allergische reactie, soms ernstig, mogelijk met een gezwollen gezicht, lip, mond, tong of keel,
moeite met slikken of ademhalen, jeukende huiduitslag (galbulten)
ontsteking van het onderhuidse vetweefsel
tijdelijke uitval van de hersenen of zenuwen (een lichte beroerte of TIA). Dit komt doordat de
bloedstroom in de hersenen is geblokkeerd door een bloedpropje
bloeding in het oog (in sommige gevallen ook verlies van het zicht)
hartstilstand (het hart stopt met kloppen)
abnormaal snelle hartslag
pijnlijke huidzweren (pyoderma gangrenosum) of rode, pijnlijke, verheven vlekken op de huid,
koorts en een toename van witte bloedcellen (dit kunnen tekenen zijn van acute febriele
neutrofiele dermatose of het syndroom van Sweet).
Zelden (kan bij maximaal 1 op de 1.000 mensen voorkomen)
een sterk verhoogd aantal witte bloedcellen waardoor cellen kunnen samenklonteren
ernstige huiduitslag met blaarvorming en loslaten van de huid, met name rond de mond, neus,
ogen en geslachtsorganen (stevens-johnsonsyndroom).
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het flesetiket na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is ibrutinib. Elke harde capsule bevat 140 mg ibrutinib.
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
inhoud van de capsule: croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, microkristallijne
cellulose en natriumlaurylsulfaat (E487);
- omhulsel van de capsule: gelatine en titaniumdioxide (E171);
- printinkt: schellak, zwart ijzeroxide (E172) en propyleenglycol (E1520).
Hoe ziet IMBRUVICA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
IMBRUVICA zijn witte, ondoorzichtige, harde capsules met op één zijde in zwarte inkt `ibr 140 mg'.
De capsules zitten in een plastic fles met een kindveilige sluiting van polypropyleen. In elke fles zitten
90 of 120 capsules. Elke doos bevat één fles.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 45 94 82 82
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.:+48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel.: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800 688 777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in < {MM/JJJJ}> < {maand JJJJ}>.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
ibrutinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is IMBRUVICA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IMBRUVICA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is IMBRUVICA?
IMBRUVICA is een geneesmiddel tegen kanker met de werkzame stof ibrutinib. Het behoort tot een
klasse van geneesmiddelen met de naam proteïnekinaseremmers.
Waarvoor wordt IMBRUVICA gebruikt?
Dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende soorten bloedkanker bij volwassenen:
mantelcellymfoom (MCL), een type kanker van de lymfeklieren, als de ziekte is teruggekomen
of niet heeft gereageerd op behandeling.
chronische lymfatische leukemie (CLL), een type kanker van bepaalde witte bloedcellen de
lymfocyten waarbij ook de lymfeklieren betrokken zijn. IMBRUVICA wordt gebruikt bij
patiënten die nog niet eerder zijn behandeld voor CLL, of als de ziekte is teruggekomen of niet
heeft gereageerd op behandeling.
ziekte van Waldenström (macroglobulinemie) (WM), een type kanker van bepaalde witte
bloedcellen de lymfocyten. Het wordt gebruikt bij patiënten die nog niet eerder zijn behandeld
voor WM of als de ziekte is teruggekomen of niet heeft gereageerd op behandeling, of bij
patiënten voor wie chemotherapie die samen met een afweerstof gegeven wordt, geen geschikte
therapie is.
Hoe werkt IMBRUVICA?
Bij MCL, CLL en WM werkt IMBRUVICA door in het lichaam Bruton's tyrosinekinase te blokkeren.
Dit is een eiwit (proteïne) in het lichaam dat de kankercellen helpt te groeien en overleven. Door dit
eiwit te blokkeren helpt IMBRUVICA kankercellen te doden en zo hun aantal te verminderen. Het
vertraagt ook de verergering van de kanker.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U gebruikt een kruidenmiddel genaamd sint-janskruid, gebruikt tegen depressie. Als u dit niet
zeker weet, raadpleeg dan uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel
gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt:
als u ooit een ongewone blauwe plek of bloeding heeft gehad of als u medicijnen of
voedingssupplementen gebruikt waardoor u een hoger risico op een bloeding heeft (zie de
rubriek `
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?')
als u een onregelmatige hartslag heeft of in het verleden een onregelmatige hartslag of ernstig
hartfalen heeft gehad, of als u een van de volgende verschijnselen heeft: kortademigheid,
zwakte, duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen of bijna flauwvallen, pijn op de
borst of gezwollen benen
als u leverproblemen heeft. Dit geldt ook als u een hepatitis B-infectie (een infectie van de
lever) heeft. Of als u deze ooit heeft gehad.
als u een hoge bloeddruk heeft
als u onlangs een operatie heeft ondergaan, in het bijzonder als hierdoor de opname van voeding
of geneesmiddelen uit uw maag of darm kan worden aangetast
als er bij u een operatie gepland wordt uw arts kan u dan vragen om voor een korte tijd (3 tot
7 dagen) voor en na uw operatie met IMBRUVICA te stoppen.
als u nierproblemen heeft.
Is een van deze situaties bij u van toepassing (of weet u dat niet zeker ?), raadpleeg dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige voor of tijdens het gebruik van dit geneesmiddel (zie de rubriek
`Mogelijke bijwerkingen').
Vertel het uw arts onmiddellijk als u of iemand anders bij u tijdens het gebruik van IMBRUVICA het
volgende opmerkt: geheugenverlies, moeite met nadenken, problemen met lopen of afname van het
gezichtsvermogen deze verschijnselen kunnen het gevolg zijn van een zeer zeldzame maar ernstige
herseninfectie die fataal kan aflopen (progressieve multifocale leuko-encefalopathie of PML).
Vertel het uw arts direct als u last krijgt of iemand ziet dat u last krijgt van: minder gevoel of minder
kracht in uw arm of been (vooral aan één kant van het lichaam), plotselinge verwarring, onduidelijk of
verward praten, minder goed kunnen zien, moeite met lopen, problemen met uw evenwicht of
coördinatie, hele erge hoofdpijn. Dit kunnen kenmerken van een beroerte zijn.
Zeg het onmiddellijk tegen uw arts als u pijn krijgt in uw linker bovenbuik, links onder de borstkas, of
aan uw linkerschouderpunt (dit kan erop wijzen dat uw milt is gescheurd) nadat u bent gestopt met het
innemen van IMBRUVICA.
Effecten op uw hart
Behandeling met IMBRUVICA kan slecht zijn voor uw hart. Dat gebeurt vooral als u al een hartziekte
heeft, zoals problemen met uw hartslag, hartfalen of een hoge bloeddruk. Of als u diabetes
(suikerziekte) heeft of als u al wat ouder bent. De effecten kunnen ernstig zijn en kunnen tot de dood
leiden. Soms tot plotselinge dood. Uw arts zal uw hart controleren voor en tijdens de behandeling met
IMBRUVICA. Zeg het onmiddellijk tegen uw arts als u tijdens uw behandeling met IMBRUVICA
voelt dat u ademtekort heeft, als u moeite heeft met ademhalen als u ligt, als uw voeten, enkels of
benen opzwellen en als u last heeft van zwakte of vermoeidheid dit kunnen tekenen zijn van
hartfalen.
Tijdens de behandeling met IMBRUVICA kunt u last krijgen van virale, bacteriële of
schimmelinfecties. Neem contact op met uw arts als u last heeft van koorts, koude rillingen, zwakte,
Hemofagocytaire lymfohistiocytose
Er zijn gevallen gemeld van overmatige activatie van witte bloedcellen, waarbij een ontsteking
optreedt (dit heet hemofagocytaire lymfohistiocytose). Het kan dodelijk zijn als het niet in een vroeg
stadium wordt herkend en behandeld. Als u last krijgt van meerdere klachten zoals koorts,
opgezwollen lymfeklieren, blauwe plekken of huiduitslag, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts.
Testen en controles voor en tijdens de behandeling
Tumorlysissyndroom (TLS): ongebruikelijke hoeveelheden chemische stoffen veroorzaakt door de
snelle afbraak van kankercellen zijn voorgekomen in het bloed tijdens de behandeling van kanker en
soms zelfs zonder behandeling. Dit kan leiden tot veranderingen in de werking van de nieren, een
abnormale hartslag of epileptische toevallen. Uw arts of een andere zorgverlener kan een
bloedonderzoek laten doen om op TLS te testen.
Lymfocytose: laboratoriumonderzoek kan een verhoging van het aantal witte bloedcellen
(zogenaamde lymfocyten) in uw bloed aantonen tijdens de eerste behandelweken. Dit is volgens
verwachting en kan een paar maanden duren. Het betekent niet noodzakelijkerwijs dat uw bloedkanker
erger aan het worden is. Uw arts zal de aantallen bloedcellen voor en tijdens de behandeling
controleren en in zeldzame gevallen kan het nodig zijn dat u een ander medicijn krijgt. Bespreek met
uw arts wat de onderzoeksuitslagen betekenen.
Leverproblemen: uw arts doet enkele bloedtesten. Hiermee controleert de arts of uw lever goed werkt
en u geen leverinfectie heeft. Deze infectie heet virale hepatitis. Met de bloedtesten kijkt de arts ook of
hepatitis B weer actief is geworden. Dit kan dodelijk zijn.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
IMBRUVICA mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Dit omdat het in deze
leeftijdsgroepen niet is onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast IMBRUVICA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt kopen, kruidenmiddelen
en voedingssupplementen. Dit omdat IMBRUVICA de werking van sommige andere middelen kan
beïnvloeden. Ook kunnen andere middelen invloed hebben op de werking van IMBRUVICA.
IMBRUVICA kan ervoor zorgen dat u makkelijker bloedingen krijgt. Dit betekent dat u het aan
uw arts moet vertellen als u andere (genees)middelen gebruikt die uw risico op bloedingen verhogen.
Dit zijn onder andere:
acetylsalicylzuur (aspirine) en andere ontstekingsremmers, de zogenaamde NSAID's (niet-
steroïde anti-inflammatoire middelen) zoals ibuprofen of naproxen
`bloedverdunners' zoals warfarine, heparine of andere geneesmiddelen tegen bloedpropjes
voedingssupplementen die het risico op een bloeding verhogen zoals visolie, vitamine E of
lijnzaad.
Als u een van bovenstaande middelen gebruikt (of als u dat niet zeker weet), raadpleeg dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige voordat u IMBRUVICA gaat gebruiken.
Zeg het ook tegen uw arts als u een of meer van de volgende geneesmiddelen gebruikt De
effecten van IMBRUVICA of andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u IMBRUVICA
gelijktijdig met een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
geneesmiddelen genaamd antibiotica, voor de behandeling van infecties met bacteriën
claritromycine, telitromycine, ciprofloxacine, erytromycine of rifampicine
middelen tegen schimmelinfecties posaconazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol of
voriconazol
middelen bij hiv-infectie ritonavir, cobicistat, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir,
atazanavir of fosamprenavir
geneesmiddelen ter voorkoming van misselijkheid en braken door chemotherapie aprepitant
geneesmiddelen tegen depressie nefazodon
geneesmiddelen genaamd kinaseremmers, voor de behandeling van andere soorten kanker
crizotinib of imatinib
geneesmiddelen genaamd calciumkanaalblokkers, tegen hoge bloeddruk of pijn op de borst
diltiazem of verapamil
geneesmiddelen genaamd statines, voor de behandeling van hoog cholesterol rosuvastatine
geneesmiddelen voor het hart/tegen hartritmestoornis amiodaron of dronedaron
geneesmiddelen ter voorkoming van epileptische aanvallen, voor de behandeling van epilepsie
of voor de behandeling van een pijnlijke gezichtsaandoening met de naam trigeminusneuralgie
carbamazepine of fenytoïne.
Als u een van bovenstaande middelen gebruikt (of als u dat niet zeker weet), raadpleeg dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige voordat u IMBRUVICA gaat gebruiken.
Als u digoxine gebruikt, een geneesmiddel voor hartproblemen, of methotrexaat, een geneesmiddel
gebruikt voor de behandeling van andere vormen van kanker en om de activiteit van het
afweersysteem te verlagen (bijvoorbeeld voor reumatoïde artritis of psoriasis), moet u dat ten minste
6 uur vóór of na IMBRUVICA innemen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem IMBRUVICA niet in met grapefruit/pompelmoes of met zure sinaasappels (pomerans)
dit betekent dat u deze niet mag eten, het sap ervan niet mag drinken en geen supplementen mag
gebruiken waar dit mogelijk in zit. Dit omdat het de hoeveelheid IMBRUVICA in uw bloed kan
verhogen.
Zwangerschap en borstvoeding
Zorg dat u niet in verwachting raakt zolang u dit geneesmiddel gebruikt. IMBRUVICA mag niet
worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Er is geen informatie over de veiligheid van IMBRUVICA
bij zwangere vrouwen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken
zolang ze IMBRUVICA krijgen en tot drie maanden daarna, om te voorkomen dat ze zwanger worden
terwijl ze met IMBRUVICA worden behandeld.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent.
Geef uw kind geen borstvoeding zolang u dit middel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich vermoeid of duizelig voelen nadat u IMBRUVICA heeft ingenomen. Dat kan invloed
hebben op uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te bedienen.
IMBRUVICA bevat lactose
Dit middel bevat lactose (een soort suiker). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers
niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
IMBRUVICA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Hoeveel moet u innemen?
Mantelcellymfoom (MCL)
De aanbevolen dosering IMBRUVICA is 560 mg eenmaal per dag.
Chronische lymfatische leukemie (CLL)/ziekte van Waldenström
(macroglobulinemie - WM)
De aanbevolen dosering IMBRUVICA is 420 mg eenmaal per dag.
Uw arts kan uw dosis aanpassen.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem de tabletten in door de mond (oraal) met een glas water.
Neem de tabletten elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in.
Slik de tabletten in hun geheel door. Breek ze niet en kauw er niet op.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer IMBRUVICA heeft ingenomen dan u had moeten innemen, raadpleeg dan een arts of ga
direct naar een ziekenhuis. Neem de tabletten en deze bijsluiter mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis heeft overgeslagen, dan kunt u deze op dezelfde dag zo spoedig mogelijk alsnog
innemen, waarbij u de volgende dag weer terugkeert naar het normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u niet zeker weet wat u moet doen, spreek dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige
over wanneer u de volgende dosis in moet nemen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met dit middel, tenzij uw arts u zegt dit te doen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De volgende bijwerkingen kunnen met dit middel optreden.
Stop met IMBRUVICA en informeer direct een arts als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
huiduitslag met jeuk en bultjes; moeilijk ademhalen; gezwollen gezicht, lippen, tong of keel het kan
zijn dat u een allergische reactie op dit middel heeft.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 mensen voorkomen)
koorts, rillingen, pijn in het lichaam, vermoeidheid, verschijnselen van verkoudheid of griep,
kortademigheid dit kunnen verschijnselen zijn van een infectie (met een virus, een bacterie of
een schimmel). Dit kunnen infecties van de neus, de bijholtes of de keel zijn (infectie van de
bovenste luchtwegen), of van de longen of de huid
blauwe plekken of makkelijker ontstaan van blauwe plekken
zweertjes in de mond
zich duizelig voelen
hoofdpijn
verstopping (constipatie)
misselijkheid of braken
verstoorde spijsvertering (indigestie)
diarree; het kan nodig zijn dat uw arts u vocht en zout toedient of een ander geneesmiddel geeft
huiduitslag
pijnlijke armen of benen
rugpijn of gewrichtspijn
spierkramp, spierpijn of samentrekking van de spieren (spasmes)
een laag aantal cellen die helpen om uw bloed te laten stollen (bloedplaatjes), een zeer laag
aantal witte bloedcellen aangetoond in bloedonderzoek
een verhoging van het aantal of het aandeel witte bloedcellen in bloedonderzoek
gezwollen handen, enkels of voeten
hoge bloeddruk
meer `creatinine' in het bloed.
Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 mensen voorkomen)
ernstige infecties in het hele lichaam (bloedvergiftiging)
urineweginfecties
neusbloedingen, kleine rode of paarse plekjes die worden veroorzaakt door bloeding onder de
huid
bloed in de maag, darm, ontlasting of urine, zwaardere menstruaties, of bloeding die u niet kunt
stelpen uit een wond
hartfalen
overslaande hartslag, zwakke of onregelmatige hartslag (polsslag), een licht gevoel in het hoofd,
kortademigheid, ongemakkelijk gevoel op de borst (dit zijn verschijnselen van
hartritmeproblemen)
een laag aantal witte bloedcellen met koorts (febriele neutropenie)
huidkanker, die geen melanoom is - meestal gaat het dan om plaveiselcelkanker of
basaalcelkanker
wazig zien
roodheid van de huid
ontsteking in de longen die blijvende schade tot gevolg kan hebben
veel `urinezuur' in het bloed (aangetoond in bloedonderzoek); dit kan jicht veroorzaken
afbreken van de nagels
zwakte, doof gevoel, tinteling of pijn in uw handen of voeten of andere delen van het lichaam
(perifere neuropathie).
Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 mensen voorkomen)
leverfalen, waaronder gevallen met fatale afloop
ernstige schimmelinfecties
verwardheid, hoofdpijn met onduidelijke spraak of waarbij u zich licht in het hoofd voelt dit
kunnen verschijnselen zijn van een ernstige inwendige bloeding in uw hersenen
ongebruikelijke hoeveelheden chemische stoffen veroorzaakt door de snelle afbraak van
kankercellen zijn voorgekomen in het bloed tijdens de behandeling van kanker en soms zelfs
zonder behandeling (tumorlysissyndroom)
allergische reactie, soms ernstig, mogelijk met een gezwollen gezicht, lip, mond, tong of keel,
moeite met slikken of ademhalen, jeukende huiduitslag (galbulten)
ontsteking van het onderhuidse vetweefsel
tijdelijke uitval van de hersenen of zenuwen (een lichte beroerte of TIA). Dit komt doordat de
bloedstroom in de hersenen is geblokkeerd door een bloedpropje
bloeding in het oog (in sommige gevallen ook verlies van het zicht)
hartstilstand (het hart stopt met kloppen)
abnormaal snelle hartslag
pijnlijke huidzweren (pyoderma gangrenosum) of rode, pijnlijke, verheven vlekken op de huid,
koorts en een toename van witte bloedcellen (dit kunnen tekenen zijn van acute febriele
neutrofiele dermatose of het syndroom van Sweet).
Zelden (kan bij maximaal 1 op de 1.000 mensen voorkomen)
een sterk verhoogd aantal witte bloedcellen waardoor cellen kunnen samenklonteren
ernstige huiduitslag met blaarvorming en loslaten van de huid, met name rond de mond, neus,
ogen en geslachtsorganen (stevens-johnsonsyndroom).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is ibrutinib.
-
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten: elke tablet bevat 140 mg ibrutinib.
- IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten: elke tablet bevat 280 mg ibrutinib.
- IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten: elke tablet bevat 420 mg ibrutinib.
- IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten: elke tablet bevat 560 mg ibrutinib.
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern: colloïdaal watervrij siliciumdioxide, croscarmellosenatrium,
lactosemonohydraat (zie rubriek 2 '
IMBRUVICA bevat lactose'), magnesiumstearaat,
microkristallijne cellulose, povidon, natriumlaurylsulfaat (E487).
- Tabletomhulling: polyvinylalcohol, macrogol, talk, titaniumdioxide (E171);
IMBRUVICA 140 mg en IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten bevatten ook
zwart ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172);
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten bevatten ook zwart ijzeroxide (E172) en
rood ijzeroxide (E172);
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten bevatten ook rood ijzeroxide (E172) en geel
ijzeroxide (E172).
Hoe ziet IMBRUVICA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
IMBRUVICA 140 mg filmomhulde tabletten
Geelgroene tot groene ronde tabletten (9 mm), met op de ene kant `ibr' en op de andere kant `140'.
Elk doosje voor 28 dagen bevat 28 filmomhulde tabletten in 2 kartonnen wallets van elk
IMBRUVICA 280 mg filmomhulde tabletten
Paarse langwerpige tabletten (15 mm lang en 7 mm breed), met op de ene kant `ibr' en op de andere
kant `280'. Elk doosje voor 28 dagen bevat 28 filmomhulde tabletten in 2 kartonnen wallets van elk
14 filmomhulde tabletten. Elk doosje voor 30 dagen bevat 30 filmomhulde tabletten in 3 kartonnen
wallets van elk 10 filmomhulde tabletten.
IMBRUVICA 420 mg filmomhulde tabletten
Geelgroene tot groene langwerpige tabletten (17,5 mm lang en 7,4 mm breed), met op de ene kant
`ibr' en op de andere kant `420'. Elk doosje voor 28 dagen bevat 28 filmomhulde tabletten in
2 kartonnen wallets van elk 14 filmomhulde tabletten. Elk doosje voor 30 dagen bevat 30 filmomhulde
tabletten in 3 kartonnen wallets van elk 10 filmomhulde tabletten.
IMBRUVICA 560 mg filmomhulde tabletten
Gele tot oranje langwerpige tabletten (19 mm lang en 8,1 mm breed), met op de ene kant `ibr' en op de
andere kant `560'. Elk doosje voor 28 dagen bevat 28 filmomhulde tabletten in 2 kartonnen wallets
van elk 14 filmomhulde tabletten. Elk doosje voor 30 dagen bevat 30 filmomhulde tabletten in
3 kartonnen wallets van elk 10 filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen,
Loc. Borgo S. Michele,
04100 Latina,
Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 45 94 82 82
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.:+48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel.: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800 688 777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in < {MM/JJJJ}> < {maand JJJJ}>.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
