Je bent hier:

Bijsluiters
INOmax 800 ppm mol/mol

Inomax 800 ppm mol/mol

Lees de ervaringen met INOmax 800 ppm mol/mol

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

INOmax 400 ppm mol/mol medicinaal gas, samengeperst

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Stikstofmonoxide (NO) 400 ppm mol/mol.

Een gascilinder van 2 liter gevuld tot 155 bar (absoluut) levert 307 liter gas onder een druk van 1 bar

bij 15

Een gascilinder van 10 liter gevuld tot 155 bar (absoluut) levert 1535 liter gas onder een druk van

1 bar bij 15

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Medicinaal gas, samengeperst

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

INOmax in combinatie met beademing en andere gepaste werkzame stoffen is geïndiceerd:

■

Voor de behandeling van pasgeborenen

uit een zwangerschap van ≥ 34

weken met

ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie die in verband is gebracht met klinische of

echocardiografische symptomen van pulmonale hypertensie om de oxygenatie te verbeteren en de

noodzaak om extracorporale membraanoxygenatie toe te passen te verminderen.

■

als onderdeel van de behandeling van peri- en postoperatieve pulmonale hypertensie bij

volwassenen en pasgeborenen, baby’s, peuters, kinderen en jongeren van 0 tot 17 jaar in

samenhang met hartchirurgie, met als doel het selectief verlagen van de pulmonale arteriële druk

en verbetering van de rechterventrikelfunctie en oxygenatie te bewerkstelligen.

Dosering en wijze van toediening

4.2

Persisterende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene (PPHN)

Stikstofmonoxide dient te worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met

intensieve verpleging van pasgeborenen. Alleen neonatale afdelingen die voldoende zijn getraind in

het gebruik van een systeem voor levering van stikstofmonoxide, mogen stikstofmonoxide toedienen.

INOmax mag alleen worden geleverd op voorschrift van een neonatoloog.

INOmax moet worden gebruikt bij beademde pasgeborenen waarvan wordt verwacht dat ze langer dan

24 uur moeten worden beademd. INOmax mag alleen worden gebruikt, nadat de beademing is

geoptimaliseerd. Hiertoe behoort het optimaliseren van het ademvolume, de drukwaarden en de

longfunctie (surfactans, hogefrequentiebeademing en positieve eindexpiratoire druk).

Pulmonale hypertensie in verband met hartchirurgie

Het voorschrijven van stikstofmonoxide dient te geschieden onder supervisie van een arts met ervaring

op het gebied van cardiothoracale anesthesie en intensive care. Het voorschrijven dient te worden

beperkt tot cardiothoracale afdelingen waar men adequaat is opgeleid in het gebruik van een

toedieningssysteem voor stikstofmonoxide. INOmax mag uitsluitend worden toegediend op

voorschrift van een anesthesist of een intensivist.

Dosering

Persisterende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene (PPHN)

De aanbevolen maximumdosis INOmax is 20 ppm en deze dosis mag niet worden overschreden. Bij

de kernstudies was de aanvangsdosis 20 ppm. Zo spoedig mogelijk en binnen 4-24 uur behandeling

moet de dosis worden gereduceerd tot 5 ppm, mits de arteriële oxygenatie bij deze lagere dosis

voldoende is. Inhalatietherapie met stikstofmonoxide moet bij 5 ppm worden voortgezet, totdat er een

zodanige verbetering in de oxygenatie van de pasgeborene is opgetreden dat de FiO

(fractie van

ingeademde zuurstof) < 0,60 is.

De behandeling kan maximaal 96 uur worden gegeven of totdat aan de onderliggende afname van de

zuurstofdesaturatie een einde is gekomen en de behandeling met INOmax bij de pasgeborene

afgebouwd kan worden. De duur van de behandeling kan variëren, maar is doorgaans minder dan

vier dagen. Zie rubriek 4.4, als de pasgeborene niet op geïnhaleerde stikstofmonoxide reageert.

Afbouwen

Pogingen om INOmax- af te bouwen moeten worden ondernomen als de beademingsbehoefte sterk is

verminderd of nadat de pasgeborene 96 uur is behandeld. Wanneer het besluit valt om de

inhalatietherapie met stikstofmonoxide te beëindigen, moet de dosis gedurende 30 minuten tot 1 uur

tot 1 ppm worden verminderd. Als er geen verandering in de oxygenatie optreedt tijdens de toediening

van INOmax in een gehalte van 1 ppm, moet de FiO

worden verhoogd met 10%, de toediening van

INOmax worden onderbroken en de pasgeborene zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van

hypoxemie. Als de oxygenatie met meer dan 20% achteruitgaat, moet de toediening van INOmax op

5 ppm worden hervat en moet het staken van de toediening van INOmax pas na 12 tot 24 uur opnieuw

worden overwogen. Zuigelingen bij wie de behandeling met INOmax niet kan worden beëindigd na

4 dagen, moeten nauwkeurig worden onderzocht op andere aandoeningen.

Pulmonale hypertensie in verband met hartchirurgie

INOmax mag alleen worden gebruikt nadat conservatieve ondersteuning is geoptimaliseerd. In

klinische onderzoeken is INOmax peri-operatief gegeven in aanvulling op andere standaard

behandelregimes, met inbegrip van inotrope en vasoactieve geneesmiddelen. INOmax dient te worden

toegediend onder nauwgezette bewaking van hemodynamiek en oxygenatie.

Pasgeborenen, baby’s, peuters, kinderen en jongeren van 0 tot 17 jaar

De startdosis van geïnhaleerd stikstofmonoxide is 10 ppm (deeltjes per miljoen) geïnhaleerd gas. De

dosis kan worden opgehoogd tot 20 ppm als met de lagere dosis onvoldoende klinische effecten

worden bereikt. De laagste werkzame dosis dient te worden toegediend en de dosis dient te worden

verlaagd tot 5 ppm, mits de pulmonale arteriële druk en de systemische arteriële oxygenatie bij deze

lage dosis adequaat blijven.

Klinische gegevens die de voorgestelde dosis in de leeftijdsgroep van 12-17 jaar ondersteunen zijn

beperkt.

Volwassenen

De startdosis van geïnhaleerd stikstofmonoxide is 20 ppm (deeltjes per miljoen) geïnhaleerd gas. De

dosis kan worden opgehoogd tot 40 ppm als met de lagere dosis onvoldoende klinische effecten

worden bereikt. De laagste werkzame dosis dient te worden toegediend en de dosis dient te worden

verlaagd tot 5 ppm, mits de pulmonale arteriële druk en de systemische arteriële oxygenatie bij deze

lage dosis adequaat blijven.

Geïnhaleerd stikstofmonoxide heeft snel effect: daling van de pulmonale arteriële druk en verbetering

van de oxygenatie worden binnen 5-20 minuten gezien. Bij onvoldoende respons mag de dosis na

minimaal 10 minuten worden getitreerd.

Wanneer na 30 minuten van behandeling geen gunstige fysiologische effecten zichtbaar zijn, moet

worden overwogen de behandeling te staken.

Om de pulmonale druk te verlagen kan de behandeling op elk moment in het peri-operatieve beloop

worden gestart. In klinische onderzoeken werd de behandeling vaak gestart voordat de hart-

longmachine werd afgekoppeld. Geïnhaleerd NO is peri-operatief gedurende perioden tot 7 dagen

gegeven, maar de gebruikelijke behandelduur is 24-48 uur.

Afbouwen

Met pogingen tot afbouwen van INOmax dient te worden gestart zodra de hemodynamiek

gestabiliseerd is in samenhang met ontwenning van de beademing en inotrope ondersteuning. Het

staken van behandeling met geïnhaleerd stikstofmonoxide dient stapsgewijs te worden uitgevoerd. De

dosis dient in stappen te worden verlaagd tot 1 ppm gedurende 30 minuten met nauwgezette observatie

van de systemische en de centrale druk, waarna de toediening wordt gestaakt.

Wanneer de patiënt op een lage dosis INO stabiel is, dient ten minste elke 12 uur een poging tot

afbouwen te worden ondernomen.

Te snel afbouwen van geïnhaleerd stikstofmonoxide gaat gepaard met het risico van re-bound stijging

van de pulmonale arteriële druk met daaropvolgend circulatoire instabiliteit.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van INOmax bij prematuren na minder dan 34 weken zwangerschap

zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar

er kan geen doseringadvies worden gedaan.

Wijze van toediening

Voor endotracheopulmonaal gebruik.

Stikstofmonoxide wordt door middel van beademing aan de patiënt toegediend na verdunning met een

mengsel van zuurstof en lucht door middel van een goedgekeurd (met CE-keurmerk) systeem voor de

toediening van stikstofmonoxide. Vóór aanvang van de behandeling dient te worden geverifieerd of de

apparatuur ingesteld is op de concentratie van het gas in de cilinder.

Het toedieningssysteem moet een constante concentratie van INOmax-medicinaal gas, samengeperst

afgeven ongeacht het beademingsapparaat. Bij een ‘continuous flow’-beademingsapparaat voor

pasgeborenen kan dit worden bereikt door een kleine stroom INOmax in de inspiratietak van het

beademingscircuit te infunderen. Bij beademing van pasgeborenen met een intermitterende stroom

kunnen in de concentratie van de stikstofmonoxide pieken optreden. Het systeem voor levering van

stikstofmonoxide moet van een zodanige kwaliteit zijn dat geen pieken optreden in de concentratie van

stikstofmonoxide.

De concentratie van de ingeademde INOmax moet continu worden gemeten in de inspiratietak van het

circuit, in de buurt van de patiënt. De concentratie van stikstofdioxide (NO

) en de FiO

moeten op

dezelfde plek worden gemeten door middel van geijkte, goedgekeurde (met CE-keurmerk)

meetapparatuur. Ten behoeve van de veiligheid van de patiënt moeten geschikte alarmen worden

ingesteld voor INOmax (± 2 ppm t.o.v. de voorgeschreven dosis), NO

(1 ppm) en FiO

(± 0,05). De

druk van de gascilinder met INOmax moet worden weergegeven, zodat deze tijdig kan worden

vervangen zonder dat de behandeling ongewild wordt onderbroken. Daarnaast moeten reserve

gascilinders beschikbaar zijn om tijdige vervanging mogelijk te maken, en voor tijdelijke behandeling

met INOmax bij handmatige beademing, bijvoorbeeld bij afzuigen, vervoer van de patiënt en bij

resuscitatie.

Er dienen een reservestroombron in de vorm van accu’s en een reservesysteem voor levering van

stikstofmonoxide beschikbaar zijn voor het geval dat het systeem defect raakt of de stroom uitvalt. De

stroomvoorziening van de meetapparatuur mag niet in verband staan met het functioneren van het

toedieningsapparaat.

Volgens de arbeidswetgeving in de meeste landen is de maximale blootstellingslimiet (gemiddelde

blootstelling) voor personeel aan stikstofmonoxide gelijk aan 25 ppm gedurende 8 uur (30 mg/m

) en

is de overeenkomstige limiet voor NO

2-3 ppm (4-6 mg/m

Training in toediening

Hier volgen de belangrijkste aspecten die bij het trainen van ziekenhuispersoneel moeten worden

behandeld.

Juiste opstelling en aansluitingen

Aansluitingen op de gascilinder en het beademingscircuit

Bediening

Controleprocedure vóór gebruik (een reeks stappen die moeten worden uitgevoerd vlak voordat

met de behandeling van een patiënt wordt begonnen, om te garanderen dat het systeem goed

functioneert en NO

uit het systeem is verwijderd)

Het apparaat instellen op de juiste toe te dienen concentratie van stikstofmonoxide

Het instellen van de boven- en ondergrenzen voor alarmsignalen bij de NO-, NO

- en O

monitors

Het gebruik van een reservesysteem voor handmatige toediening

Procedures voor het correct verwisselen van gascilinders en het zuiveringssysteem

Alarmsignalen voor foutopsporing

IJking van de NO-, NO

- en O

-monitors

Procedures voor maandelijkse controle op het functioneren van het systeem

Informatie ter bewaking van de methemoglobinewaarde (MetHb)

Van pasgeborenen en baby's is bekend dat de activiteit van methemoglobinereductase bij hen lager is

dan bij volwassenen. De methemoglobinewaarde moet binnen één uur na het starten van de INOmax-

behandeling worden gemeten door middel van een analysator die op betrouwbare wijze onderscheid

kan maken tussen foetaal hemoglobine en methemoglobine. Als de methemoglobinewaarde > 2,5% is,

moet de dosis INOmax worden verminderd en moet toediening van reductiemiddelen worden

overwogen, bijvoorbeeld methyleenblauw. Hoewel het ongebruikelijk is dat de

methemoglobinewaarde significant stijgt als de concentratie aan het begin laag was, is het toch

verstandig om de methemoglobinemeting om de een of twee dagen te herhalen.

Bij volwassenen die een hartoperatie ondergaan, dient binnen één uur na aanvang van de behandeling

met INOmax het methemoglobinegehalte te worden bepaald. Als de methemoglobinefractie tot een

niveau stijgt waarbij adequate zuurstoftoediening in gevaar kan komen dan dient de dosis INOmax te

worden verlaagd en kan toediening van reductiemiddelen, bijvoorbeeld methyleenblauw, worden

overwogen.

Informatie ter bewaking van de stikstofdioxideconcentratie (NO

)

Vlak voordat met de behandeling van een patiënt wordt begonnen, moet de juiste procedure worden

gevolgd om NO

uit het systeem te verwijderen. De NO

-concentratie moet zo laag mogelijk worden

gehouden en altijd < 0,5 ppm. Als de NO

> 0,5 ppm bedraagt, moet het toedieningssysteem op

defecten worden gecontroleerd, de NO

-analysator opnieuw worden geijkt en de INOmax en/of FiO

waar mogelijk, worden verminderd. Als er een onverwachte wijziging in de INOmax-concentratie

optreedt, moet het toedieningssysteem op defecten worden gecontroleerd en de analysator opnieuw

worden geijkt.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Pasgeborenen waarvan bekend is dat ze een rechts-links-hartshunt of een aanzienlijke links-rechts-

hartshunt hebben.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Inadequate respons

Als 4-6 uur na het begin van de behandeling met INOmax de klinische respons onvoldoende wordt

geacht, dient het volgende te worden overwogen.

Voor patiënten die in een ander ziekenhuis moeten worden opgenomen, moet de beschikbaarheid van

stikstofmonoxide tijdens het vervoer worden verzekerd om te voorkomen dat hun conditie

achteruitgaat bij plotselinge stopzetting van de toediening van INOmax. Redding, zoals met

extracorporale membraanoxygenatie (ECMO) waar dit beschikbaar is, moet worden overwogen, als

verdere verslechtering optreedt of de patiënt niet vooruitgaat, aan de hand van criteria die van de

plaatselijke omstandigheden afhangen.

Bijzondere patiëntenpopulaties

Tijdens klinische onderzoeken is geen werkzaamheid van NO-medicinaal gas, samengeperst

aangetoond bij patiënten met congenitale hernia diaphragmatica.

In het geval van een links-rechts-shunt zou behandeling met inhalatie van stikstofmonoxide

hartinsufficiëntie kunnen verergeren. Dit gebeurt als gevolg van door geïnhaleerde stikstofmonoxide

opgewekte, ongewenste pulmonale vasodilatatie, wat leidt tot een verdere toename van de reeds

bestaande pulmonale hyperperfusie, wat forward of backward failure kan veroorzaken. Het verdient

daarom aanbeveling vóór de toediening van stikstofmonoxide pulmonale arteriële katheterisatie of een

echocardiografisch onderzoek naar de centrale hemodynamiek uit te voeren. Geïnhaleerd

stikstofmonoxide dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een complexe hartafwijking,

waarbij hoge druk in de arteria pulmonalis belangrijk is om de circulatie in stand te houden.

Geïnhaleerd stikstofmonoxide dient eveneens voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een

verstoorde linkerventrikelfunctie en een bij aanvang verhoogde pulmonale capillaire druk omdat deze

patiënten verhoogd risico op hartfalen (bijvoorbeeld longoedeem) lopen.

Staken van de behandeling

De INOmax-toediening mag niet plotseling worden gestopt, omdat dit kan leiden tot een verhoging

van de pulmonale arteriële druk en/of verslechtering van de bloedoxygenatie (PaO

). Verslechtering

van de oxygenatie en verhoging van de pulmonale arteriële druk kunnen ook optreden bij neonaten die

niet lijken te reageren op INOmax. Ontwenning van geïnhaleerde stikstofmonoxide dient voorzichtig

te gebeuren. Voor patiënten die naar een ander ziekenhuis worden vervoerd voor aanvullende

behandeling en bij wie NO-inhalatie dient te worden voortgezet, dienen regelingen te worden getroffen

om continue voorziening van NO-medicinaal gas, samengeperst tijdens het vervoer te garanderen. De

arts dient naast het bed toegang te hebben tot een reservesysteem voor de toediening van

stikstofmonoxide.

Vorming van methemoglobine

Een groot deel van de stikstofmonoxide voor inhalatie wordt systemisch geabsorbeerd. De

eindproducten van stikstofmonoxide die in de systemische circulatie terechtkomen, bestaan

voornamelijk uit methemoglobine en nitraat. De methemoglobineconcentratie in het bloed dient te

worden bewaakt (zie rubriek 4.2).

Vorming van NO

In gasmengsels die stikstofmonoxide en O

bevatten, wordt snel NO

gevormd. Stikstofmonoxide kan

op deze wijze ontsteking en beschadiging van de luchtwegen veroorzaken. De dosis stikstofmonoxide

moet worden verminderd als de concentratie van NO

boven 0,5 ppm uitstijgt.

Effecten op trombocyten

Uit diermodellen is gebleken dat stikstofmonoxide invloed kan hebben op de hemostase, wat leidt tot

een langere bloedingstijd. Gegevens bij volwassenen zijn tegenstrijdig en er heeft geen toename van

het aantal bloedingsproblemen plaatsgevonden bij gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken

(bijna) voldragen pasgeborenen lijdend aan ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie.

Regelmatige controle van hemostase en bepaling van de bloedingstijd wordt aanbevolen wanneer

INOmax langer dan 24 uur wordt toegediend aan patiënten die functionele of kwantitatieve

trombocytenafwijkingen hebben, die een lage stollingsfactor hebben of die anticoagulantia krijgen.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen onderzoeken naar interacties uitgevoerd.

Een klinisch significante interactie met andere geneesmiddelen die bij de behandeling van

ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie worden gebruikt, kan op grond van de beschikbare gegevens

niet worden uitgesloten. Het risico bestaat dat NO-donorstoffen, inclusief natriumnitroprusside en

nitroglycerine, samen met INOmax een additief effect hebben op het ontstaan van

methemoglobinemie. INOmax is veilig toegediend samen met tolazoline, dopamine, dobutamine,

steroïden, oppervlakteactieve stoffen en hogefrequentiebeademing.

Gecombineerd gebruik met andere vaatverwijders (bijvoorbeeld sildenafil) is niet uitgebreid

bestudeerd. Beschikbare gegevens duiden op additieve effecten op de centrale circulatie, de pulmonale

arteriële druk en de rechterventrikelfunctie. Het combineren van geïnhaleerd stikstofmonoxide en

andere vaatverwijders die middels het cGMP- of het cAMP-systeem werken, dient voorzichtig te

geschieden.

Er bestaat een verhoogd risico van de vorming van methemoglobine, als gelijktijdig met

stikstofmonoxide geneesmiddelen worden toegediend waarvan bekend is dat daardoor de

methemoglobinegehalten kunnen toenemen (bijv. alkylnitraten en sulfonamides). Stoffen waarvan

bekend is dat ze hogere methemoglobinegehalten veroorzaken, moeten daarom tijdens behandeling

met geïnhaleerde stikstofmonoxide behoedzaam worden gebruikt. Prilocaïne kan, ongeacht of dit

oraal, parenteraal of lokaal wordt toegediend, methemoglobinemie veroorzaken. De nodige

voorzichtigheid dient in acht te worden genomen wanneer tegelijk met INOmax prilocaïnehoudende

geneesmiddelen worden toegediend.

In de aanwezigheid van zuurstof wordt stikstofmonoxide snel geoxideerd tot derivaten die toxisch zijn

voor het bronchusepitheel en de alveolair-capillaire membraan. Stikstofdioxide (NO

) is de

voornaamste stof die ontstaat en kan luchtwegontsteking en -beschadiging veroorzaken. Er zijn

eveneens gegevens uit dieronderzoek die duiden op een verhoogde gevoeligheid voor

luchtweginfecties na blootstelling aan lage NO

-spiegels. Tijdens behandeling met stikstofmonoxide

dient het NO

-gehalte lager dan 0,5 ppm te zijn in het NO- doseringsbereik beneden 20 ppm. Als op

welk moment dan ook het NO

-gehalte uitstijgt boven 1 ppm, moet de NO-dosis onmiddellijk worden

verlaagd. Zie rubriek 4.2 voor informatie over het bewaken van NO

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van stikstofmonoxide bij zwangere vrouwen. Het

mogelijke risico voor mensen in onbekend.

Niet bekend is of stikstofmonoxide via de moedermelk wordt uitgescheiden.

INOmax wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding

Er is geen vruchtbaarheidsonderzoek uitgevoerd.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Niet van toepassing.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Abrupt staken van de toediening van geïnhaleerd stikstofmonoxide kan reboundreacties veroorzaken:

afname van de oxygenatie en stijging van de centrale druk en de daaropvolgend daling van de

systemische bloeddruk. Een reboundreactie is de vaakst voorkomende bijwerking van het klinisch

gebruik van INOmax. Rebound kan zowel vroeg als laat tijdens de behandeling worden gezien.

Bij één klinisch onderzoek (NINOS) kwamen de behandelingsgroepen overeen wat betreft de

incidentie en ernst van intracraniale bloedingen, graad IV bloedingen, periventriculaire leukomalacie,

herseninfarcten, convulsies waarvoor behandeling met anticonvulsiva nodig was, longbloedingen of

maag-darmbloedingen.

Tabel met bijwerkingen

De onderstaande tabel bevat de bijwerkingen die zijn gemeld bij het gebruik van INOmax tijdens het

CINRGI-onderzoek met 212 pasgeborenen of op basis van postmarketingervaring met pasgeborenen

(<1 maand oud). De weergegeven frequentiecategorieën

zijn als volgt: zeer vaak (≥

1/10), vaak

(≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥

1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000),

niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Systeem/orgaanklas

Bloed- en

lymfestelselaandoeni

ngen

Hartaandoeningen

Zeer vaak

Trombocytopeni

Vaak

Soms

Methemoglobi

nemie

Zelden Zeer

Niet bekend

zelden

Bradycardie

(na plotseling

staken van de

behandeling)

Bloedvataandoening

Ademhalingsstelsel-,

borstkas- en

mediastinumaandoe

ningen

Zenuwstelselaandoe

ningen

Hypotensie

a,b,

Atelectase

Hypoxie

b,d

Dyspneu

Onaangenaa

m gevoel op

de borst

Droge keel

Hoofdpijn

Duizeligheid

a: waargenomen tijdens het klinische onderzoek

b: waargenomen tijdens postmarketingervaring.

c: waargenomen tijdens postmarketingervaring, ervaren door medisch personeel na accidentele blootstelling.

d. Post Marketing Safety Surveillance (PMSS) gegevens, gerelateerd aan acuut staken van het geneesmiddel

en/of storingen van het toedieningssysteem. Bij plotseling afbreken van de behandeling met ingeademde

stikstofmonoxide zijn snelle rebound reacties zoals versterkte pulmonale vasoconstrictie en hypoxie beschreven,

waardoor cardiopulmonale collaps werd bespoedigd.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Behandeling met geïnhaleerd stikstofmonoxide kan een verhoogd methemoglobine veroorzaken.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Overdosering van INOmax zal zich manifesteren in de vorm van verhogingen van de gehalten van

methemoglobine en NO

. Een verhoogd NO

-gehalte kan acute longschade veroorzaken. Een

verhoogd methemoglobinemiegehalte verlaagt het zuurstofleveringsvermogen van de circulatie. Bij

klinische onderzoeken zijn NO

-gehalten > 3 ppm of methemoglobinegehalten > 7% behandeld door

de dosis INOmax te verlagen of de toediening van INOmax te staken.

Methemoglobinemie die niet verdwijnt na verlaging van het INOmax-gehalte of na stopzetting van de

toediening van INOmax, kan worden behandeld met intraveneuze vitamine C, intraveneus

methyleenblauw of bloedtransfusie, afhankelijk van de klinische situatie.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Andere producten voor beademingssystemen, ATC-code:

R07AX01.

Stikstofmonoxide is een verbinding die door veel lichaamscellen wordt geproduceerd. Het verslapt de

gladde vaatspieren door zich te verbinden met het haeme-deel van guanylaatcyclase in het cytosol,

guanylaatcyclase te activeren en de intracellulaire gehalten van cyclische guanosine-3,5-monofosfaat

te verhogen, wat resulteert in vasodilatatie. Wanneer stikstofmonoxide wordt geïnhaleerd, veroorzaakt

het selectieve pulmonale vasodilatatie.

INOmax schijnt de partiële druk van de arteriële zuurstof (PaO

) te verhogen door longvaten in de

longdelen waar meer gaswisseling plaatsvindt te dilateren, waardoor de pulmonale bloedstroom wordt

herverdeeld vanaf longdelen met een lage verhouding tussen gaswisseling en perfusie naar gebieden

met normale verhoudingen daartussen.

Persisterende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (PPHN) treedt op als primair

ontwikkelingsdefect of als aandoening die secondair is aan andere ziekten zoals meconiumaspiratie,

pneumonie, sepsis, hyaliene-membraanziekte, congenitale hernia diaphragmatica (CDH) en pulmonale

hypoplasie. In deze situaties is de longvaatweerstand hoog, wat leidt tot hypoxemie secondair aan

rechts-links-shunting van bloed via de openstaande ductus arteriosus en foramen ovale. Bij

pasgeborenen met PPHN verbetert INOmax de oxygenatie (zoals blijkt uit sterke verhoging van de

PaO

De werkzaamheid van INOmax is onderzocht bij pasgeborenen van een voldragen zwangerschap en

pasgeborenen van een bijna voldragen zwangerschap met ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie als

gevolg van allerlei oorzaken.

Tijdens het NINOS-onderzoek zijn 235 pasgeborenen met ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie

gerandomiseerd om 100% O

toegediend te krijgen met (n = 114) of zonder (n = 121)

stikstofmonoxide, de meesten met een aanvangsdosis van 20 ppm, waarbij ontwenning met lagere

doses plaatsvond voorzover mogelijk, met een mediane blootstellingsduur van 40 uur. Het doel van dit

dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek was te bepalen of geïnhaleerde

stikstofmonoxide het optreden van overlijden en/of de noodzaak om extracorporale

membraanoxygenatie toe te passen zou verminderen. Bij pasgeborenen die niet volledig reageerden op

20 ppm, werd gekeken hoe ze reageerden op 80 ppm stikstofmonoxide of controlegas. De

gecombineerde incidentie van overlijden en/of de noodzaak om extracorporale membraanoxygenatie

toe te passen (het prospectief gedefinieerde primaire eindpunt) liet een significant beter resultaat zien

bij de met stikstofmonoxide behandelde groep (46% tegenover 64%, p = 0.006). De gegevens wezen

er verder op dat de hogere dosis stikstofmonoxide geen extra baat opleverde. Bij de twee groepen

traden de beschreven bijwerkingen in soortgelijke frequenties van incidentie op. Bij

vervolgonderzoeken op een leeftijd van 18-24 maanden waren bij de twee groepen de bevindingen wat

betreft geestelijke, motorische, audiologische en neurologische aspecten soortgelijk.

Tijdens het CINRGI-onderzoek zijn 186 pasgeborenen van een voldragen zwangerschap en

pasgeborenen van een bijna voldragen zwangerschap met ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie en

zonder longhypoplasie gerandomiseerd om hetzij INOmax (n = 97) hetzij stikstofgas (placebo; n = 89)

toegediend te krijgen met een aanvangsdosis van 20 ppm, waarbij ontwenning tot 5 ppm plaatsvond in

4 tot 24 uur, met een mediane blootstellingsduur van 44 uur. Het prospectief gedefinieerde primaire

eindpunt was de toepassing van extracorporale membraanoxygenatie. In de groep die INOmax kreeg

toegediend, hoefde bij significant minder pasgeborenen extracorporale membraanoxygenatie te

worden toegepast dan in de controlegroep (31% versus 57%, p < 0.001). Bij de met INOmax

behandelde groep was de oxygenatie significant verbeterd, gemeten aan de hand van PaO

, OI en de

alveolair-arteriële gradiënt (p < 0.001 voor alle parameters). Van de 97 met INOmax behandelde

patiënten, werd bij 2 (2%) de toediening van de onderzoeksmedicatie stopgezet vanwege een

methemoglobinegehalte > 4%. Bij de twee onderzochte groepen waren de frequentie en het aantal

bijwerkingen soortgelijk.

Bij patiënten die een hartoperatie ondergaan, wordt als gevolg van pulmonale vasoconstrictie vaak een

verhoging van de pulmonale arteriële druk gezien. Aangetoond is dat geïnhaleerd stikstofmonoxide de

pulmonale vasculaire weerstand selectief reduceert en de verhoogde pulmonale arteriële druk

reduceert. Hierdoor kan de ejectiefractie van het rechterventrikel toenemen. Deze effecten leiden op

hun beurt tot verbetering van de bloedcirculatie en oxygenatie in de pulmonale circulatie.

In het INOT27-onderzoek werden 795 preterme baby’s (zwangerschapsduur < 29 weken) met

hypoxisch respiratoir falen gerandomiseerd tot een dosis INOmax van 5 ppm (n = 395) of stikstof

(placebo, n = 400), beginnend binnen de eerste 24 levensuren en gedurende minimaal 7 dagen en

maximaal 21 dagen behandeld. De primaire uitkomst van de gecombineerde

werkzaamheidseindpunten van overlijden of BPD na een zwangerschapsduur van 36 weken verschilde

niet significant tussen de groepen, zelfs niet na correctie voor zwangerschapsduur als covariabele (p =

0,40) of geboortegewicht als covariabele (p = 0,41). Het totale voorkomen van intraventriculaire

hemorragie was 114 (28,9%) in de iNO-groep vergeleken met 91 (22,9%) in de controlegroep met

neonaten. Het totale aantal overlijdens in week 36 was in de iNO-groep iets hoger (53/395, 13,4 %)

dan in de controlegroep (42/397, 10,6 %). Uit het INOT25-onderzoek, waarin de effecten van iNO bij

hypoxische preterme neonaten werd bestudeerd, bleek geen verbetering bij levenden zonder BPD. In

dit onderzoek werd echter geen verschil in de incidentie van IVH of overlijden waargenomen. In het

BALLR1-onderzoek, waarin eveneens de effecten van iNO bij preterme neonaten werd geëvalueerd

maar waarin iNO na 7 dagen met een dosis van 20 ppm werd gestart, werd een significante toename

van levende neonaten zonder BPD na zwangerschapsweek 36 gevonden (121 [45%] versus

95 [35,4%], p < 0,028). In dit onderzoek werd niets gevonden dat op toename van bijwerkingen wees.

Stikstofmonoxide reageert chemisch met zuurstof tot stikstofdioxide.

Stikstofmonoxide heeft een ongepaard elektron, wat het molecuul reactief maakt. In biologisch

weefsel kan stikstofmonoxide samen met waterstofperoxide (O

2 -

) peroxynitriet vormen, een onstabiele

verbinding waardoor weefselschade kan optreden door verdere redoxreacties. Bovendien vertoont

stikstofmonoxide affiniteit voor metalloproteïnen en het kan ook reageren met SH-groepen in

eiwitvormende nitrosylverbindingen. De klinische significantie van de chemische reactiviteit van

stikstofmonoxide in weefsel is onbekend. Tijdens onderzoeken is gebleken dat stikstofmonoxide reeds

bij een concentratie van 1 ppm in de luchtwegen pulmonaire farmacodynamische effecten vertoont.

Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met INOmax in alle subgroepen van pediatrische

patiënten met pulmonale hypertensie en andere pulmonale hartaandoeningen. (zie rubriek 4.2 voor

informatie over pediatrisch gebruik.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van stikstofmonoxide is bij volwassenen bestudeerd. Stikstofmonoxide wordt na

inhalatie systemisch geabsorbeerd. Het grootste deel ervan gaat door het bed van longcapillairen,

waarin het zich verbindt met hemoglobine dat voor 60-100% verzadigd is met zuurstof. Bij deze mate

van zuurstofverzadiging verbindt stikstofmonoxide zich voornamelijk met oxyhemoglobine tot

methemoglobine en nitraat. Bij een geringe mate van zuurstofverzadiging kan stikstofmonoxide zich

verbinden met deoxyhemoglobine, waarbij tijdelijk nitrosylhemoglobine ontstaat, dat na blootstelling

aan zuurstof wordt omgezet in stikstofoxiden en methemoglobine. Binnen het pulmonale systeem kan

stikstofmonoxide zich verbinden met zuurstof en water tot respectievelijk stikstofdioxide en nitriet, die

reageren met oxyhemoglobine waarbij methemoglobine en nitraat ontstaan. De in de systemische

circulatie terechtkomende eindproducten van stikstofmonoxide bestaan dus voornamelijk uit

methemoglobine en nitraat.

Bij pasgeborenen met ademhalingsinsufficiëntie is de aard van methemoglobine onderzocht als functie

van de tijd en het NO-gehalte waaraan het was blootgesteld. De methemoglobinegehalten namen

gedurende de eerste 8 uur van blootstelling aan stikstofmonoxide toe. De gemiddelde

methemoglobinegehalten bleven bij de placebogroep en bij de 5 ppm- en 20 ppm-INOmax-groepen

beneden 1%, maar bereikten ongeveer 5% bij de 80 ppm-INOMax-groep. Methemoglobinegehalten

> 7% werden alleen bereikt bij patiënten die 80 ppm INOMax ontvingen; deze vormden 35% van de

groep. De gemiddelde tijd waarin bij deze 13 patiënten de methemoglobinegehalten hun hoogste

niveau bereikten, was 10 ± 9 (SD) uur (mediaan, 8 uur), maar bij één patiënt kwam het

methemoglobinegehalte pas na 40 uur boven 7%.

Nitraat is geïdentificeerd als de voornaamste NO-metaboliet die in de urine wordt uitgescheiden; deze

maakt > 70% uit van de geïnhaleerde NO-dosis. Renale klaring van nitraat uit het plasma vindt plaats

met snelheden die ongeveer overeenkomen met de snelheid van de glomerulusfiltratie.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Tijdens niet-klinisch onderzoek werden effecten alleen waargenomen na blootstelling aan

hoeveelheden die geacht worden duidelijk hoger te zijn dan de maximale blootstelling aan mensen,

hetgeen aangeeft dat deze effecten weinig relevantie hebben voor klinisch gebruik.

Acute toxiciteit is gerelateerd aan anoxie door verhoogde methemoglobinespiegels.

Stikstofmonoxide is in sommige testsystemen genotoxisch. Bij ratten is bij inhalatieblootstelling tot de

aanbevolen dosis (20 ppm) gedurende 20 uur per dag gedurende maximaal 2 jaar geen bewijs voor een

carcinogeen effect gebleken. Grotere blootstelling is niet onderzocht.

Er zijn geen reproductietoxiciteitsstudies uitgevoerd.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Stikstof

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

In aanwezigheid van zuurstof vormt NO snel NO

(zie rubriek 4.5).

6.3

3 jaar

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Alle voorschriften aangaande het hanteren van drukvaten moeten in acht worden genomen.

Bewaar gascilinders binnen in goed geventileerde ruimten of buiten in geventileerde schuren waar ze

afgeschermd zijn tegen regen en direct zonlicht.

Bescherm de gascilinders tegen schokken, vallen, oxiderende en ontvlambare materialen, warmte- of

ontbrandingsbronnen en vocht.

Opslag in de ziekenhuisapotheek

De gascilinders moeten worden bewaard in een luchtige, schone en afgesloten ruimte, uitsluitend

bestemd voor de opslag van medicinale gassen. In deze opslagruimte moet een afzonderlijke ruimte

worden gereserveerd voor de opslag van gascilinders met stikstofmonoxide.

Opslag op de geneeskundige afdeling

De gascilinder moet worden bewaard op een daartoe uitgeruste plaats met voorzieningen om de

gascilinder in de verticale stand te houden.

Vervoer van gascilinders

De gascilinders moeten worden vervoerd met geschikt materieel ter bescherming tegen schokken en

vallen.

Bij vervoer van patiënten onder behandeling met INOmax tussen of binnen ziekenhuizen, moet de

gascilinder zodanig worden vastgezet dat deze verticaal blijft staan, niet kan vallen en de

gastoelevering niet onverhoopt wordt gewijzigd. Let tevens speciaal op bevestiging van de

drukregelaar, zodat ongewilde defecten kunnen worden voorkomen.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Verpakkingsgrootten:

Een aluminium gascilinder van 2 liter (herkenbaar aan de witte kleur, met aquamarijne bovenkant)

gevuld onder een druk van 155 bar, voorzien van een roestvrijstalen, positieve restdrukklep met

specifieke uitgangskoppeling en een standaard ventielhandwiel.

Een aluminium gascilinder van 2 liter (herkenbaar aan de witte kleur, met aquamarijne bovenkant)

gevuld onder een druk van 155 bar, voorzien van een roestvrijstalen, positieve restdrukklep met

specifieke uitgangskoppeling en een INOmeter met een standaard ventielhandwiel.

Een aluminium gascilinder van 10 liter (herkenbaar aan de witte kleur, met aquamarijne bovenkant)

gevuld onder een druk van 155 bar, voorzien van een roestvrijstalen, positieve restdrukklep met

specifieke uitgangskoppeling en een standaard ventielhandwiel.

Een aluminium gascilinder van 10 liter (herkenbaar aan de witte kleur, met aquamarijne bovenkant)

gevuld onder een druk van 155 bar, voorzien van een roestvrijstalen, positieve restdrukklep met

specifieke uitgangskoppeling en een INOmeter met een standaard ventielhandwiel.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Instructies voor het gebruik/hanteren van INOmax

Wanneer een INOmax-cilinder op het toedieningssysteem wordt aangesloten, moet altijd worden

vastgesteld of de concentratie in de cilinder dezelfde is als de concentratie waarvoor het systeem

geconfigureerd is.

Om alle mogelijke incidenten te voorkomen, moeten de volgende aanwijzingen in absolute zin worden

opgevolgd.

Materiaal moet voorafgaand aan gebruik op een goede staat worden gecontroleerd

de gascilinders moeten bij bewaring worden vastgezet, zodat zij niet onverhoopt kunnen vallen

de afsluiter moet volledig geopend zijn tijdens gebruik maar mag niet met kracht worden

geopend

een defecte afsluiter mag niet worden gebruikt of gerepareerd. Retourneer naar uw leverancier /

fabrikant.

een gascilinder waarvan de afsluiter niet is beschermd door een dop of huls, mag niet worden

gebruikt

gebruik een specifieke aansluiting met een schroefdraad van 30 mm en speciaal voor medisch

gebruik, die voldoet aan ISO 5145 en een drukregelaar heeft met een drukafgifte ten minste

gelijk aan 1.5 keer de werkdruk (155 bar) van de gascilinder

de drukregelaar moet voorafgaand aan elk gebruik worden gespoeld met een mengsel van

stikstof/stikstofmonoxide om te voorkomen dat NO

wordt ingeademd

de drukregelaar mag niet worden aangedraaid met een tang, omdat dit de pakking kan

verbrijzelen

Alle apparatuur, inclusief koppelingen, slangen en circuits, die wordt gebruikt voor de toediening van

stikstofmonoxide, moet zijn vervaardigd van materiaal dat compatibel is met het gas. Met het oog op

corrosie kan het toedieningssysteem in twee zones worden onderverdeeld: 1) van de

gascilinderafsluiter tot de bevochtiger (droog gas) en 2) van de bevochtiger naar de uitlaat (vochtig gas

dat NO

kan bevatten). Uit testen blijkt dat droge NO-mengsels compatibel zijn met de meeste

materialen. In aanwezigheid van stikstofdioxide en vocht ontstaat echter een agressieve atmosfeer.

Van metalen materialen kan alleen roestvrij staal worden aanbevolen. Polymeren waarvan bekend is

dat ze kunnen worden gebruikt in systemen voor toediening van stikstofmonoxide, zijn onder meer

polyethyleen (PE) en polypropyleen (PP). Butylrubber, polyamide en polyurethaan mogen niet worden

gebruikt. Polytrifluorchloorethyleen, hexafluorpropeen-vinylidencopolymeer en polytetrafluorethyleen

zijn uitgebreid gebruikt met zuivere stikstofmonoxide en andere corrosieve gassen. Ze werden als

zodanig inert beschouwd dat verder testen niet noodzakelijk was.

De installatie van een leidingsysteem voor stikstofmonoxide met een toevoerbatterij van gascilinders,

een vast netwerk en eindpunten is verboden.

In het algemeen is het niet nodig overmaat gas weg te vangen; er moet echter rekening worden

gehouden met de luchtkwaliteit op de werkplek en spoorconcentraties van NO of NO

/NOx mogen de

vastgestelde nationale limietwaarden voor beroepsmatige blootstelling niet overschrijden. Accidentele

blootstelling aan INOmax bij ziekenhuismedewerkers is in verband gebracht met ongewenste

voorvallen (zie rubriek 4.8).

Cilinders met een standaard ventielhandwiel kunnen niet worden gebruikt met het INOmax DSIR

toedieningssysteem.

Instructie voor afvoer van de gascilinder

Als de gascilinder leeg is, mag deze niet worden weggegooid. Lege gascilinders worden door de

leverancier opgehaald.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Linde Healthcare AB

Rättarvägen 3

169 68 Solna

Zweden

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 01/08/2001

Datum van laatste hernieuwing: 01/06/2006

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

MM/JJJJ

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

INOmax 800 ppm mol/mol medicinaal gas, samengeperst.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Stikstofmonoxide (NO) 800 ppm mol/mol.