Invokana 300 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Invokana 100 mg filmomhulde tabletten
Invokana 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Invokana 100 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 100 mg canagliflozine.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 39,2 mg lactose.
Invokana 300 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 300 mg canagliflozine.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 117,78 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Invokana 100 mg filmomhulde tabletten
De tablet is geel, capsulevormig, ongeveer 11 mm lang, met onmiddellijke afgifte en filmomhuld, met
aan de ene zijde `CFZ' en aan de andere zijde `100'.
Invokana 300 mg filmomhulde tabletten
De tablet is wit, capsulevormig, ongeveer 17 mm lang, met onmiddellijke afgifte en filmomhuld, met
aan de ene zijde `CFZ' en aan de andere zijde `300'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Invokana is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met onvoldoende gereguleerde type 2-
diabetes mellitus als aanvullend middel bij een dieet en lichaamsbeweging:
- als monotherapie wanneer metformine ongeschikt wordt geacht wegens intolerantie of
contra-indicaties
- naast andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes
Voor onderzoeksresultaten met betrekking tot combinatie van behandelingen, effecten op
bloedglucoseregulatie, cardiovasculaire en renale voorvallenen voor de onderzochte populaties, zie
rubriek 4.4, 4.5 en 5.1.
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen startdosering van canagliflozine is 100 mg eenmaal daags. Bij patiënten die
canagliflozine 100 mg eenmaal daags verdragen en die een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
(eGFR) hebben van 60 ml/min/1,73 m2 of een CrCl van 60 ml/min en die een striktere
bloedglucoseregulatie nodig hebben, kan de dosis worden verhoogd tot 300 mg eenmaal daags(zie
rubriek 4.4).Raadpleeg tabel 1 voor aanbevelingen over dosisaanpassing overeenkomstig de eGFR.
Men dient voorzichtig te zijn als de dosis wordt verhoogd bij patiënten met een leeftijd van 75 jaar,
patiënten met een bekende cardiovasculaire aandoening of andere patiënten voor wie de aanvankelijke
diurese die door canagliflozine wordt geïnduceerd, een risico betekent (zie rubriek 4.4). Bij patiënten
met aantoonbare volumedepletie wordt aangeraden deze toestand te corrigeren voordat met
canagliflozine wordt begonnen (zie rubriek 4.4).
Als canagliflozine wordt gebruikt als add-on-therapie bij insuline of een insulinesecretagoog
(bijvoorbeeld een sulfonylureumderivaat), kan een lagere dosis van insuline of het insulinesecretagoog
worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verlagen (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Bijzondere populaties
Ouderen ( 65 jaar oud)
Men dient rekening te houden met de nierfunctie en het risico op volumedepletie (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
Voor de behandeling van diabetische nierschade als aanvulling op de standaardbehandeling (bijv.
ACE-remmers of ARB's) moet eenmaal daags een dosis van 100 mg canagliflozine worden gebruikt
(zie tabel 1). Overweeg de toevoeging van andere antihyperglykemische middelen, indien verdere
bloedglucoseregulatie nodig is, omdat de werkzaamheid van canagliflozine voor verlaging van de
bloedglucose minder is bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie en mogelijk afwezig is
bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Raadpleeg tabel 1 voor aanbevelingen over
dosisaanpassing overeenkomstig de eGFR.
Tabel 1:
Aanbevelingen voor dosisaanpassinga
eGFR (ml/min/1,73 m2)
Totale dagelijkse dosis canagliflozine
of CrCl (ml/min)
Start met 100 mg.
60
Bij patiënten die 100 mg goed verdragen en aanvullende
bloedglucoseregulatie nodig hebben, kan de dosis tot
300 mg worden verhoogd.
30 tot< 60b
Gebruik 100 mg.
Ga verder met 100 mg voor patiënten die al Invokana
gebruikend.
< 30b, c
Er mag niet met Invokana worden gestart.
a
Zie rubriek 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2.
b
Als verdere bloedglucoseregulatie nodig is, moet de toevoeging van andere antihyperglykemische middelen worden
overwogen
c
Met albumine/creatinine-ratio in urine 300 mg/g
d
Ga verder met gebruiken tot aan dialyse of niertransplantatie.
Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte of matige leverinsufficiëntie.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van canagliflozine bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik
Invokana dient eenmaal per dag oraal te worden ingenomen, bij voorkeur voor de eerste maaltijd van
de dag. Tabletten dienen in hun geheel te worden ingeslikt.
Als er een dosis is gemist, dient deze te worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt; men mag
echter niet op een en dezelfde dag een dubbele dosis nemen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierinsufficiëntie
De werkzaamheid van canagliflozine voor bloedglucoseregulatie is afhankelijk van de nierfunctie en
de werkzaamheid is verminderd bij patiënten die matige nierinsufficiëntie hebben en waarschijnlijk
afwezig bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met een eGFR van < 60 ml/min/1,73 m2 of een CrCl van < 60 ml/min werd een hogere
incidentie gemeld van bijwerkingen geassocieerd met volumedepletie (bijvoorbeeld
houdingsafhankelijke duizeligheid, orthostatische hypotensie, hypotensie), in het bijzonder bij de
300 mg dosis. Daarnaast werden bij dergelijke patiënten meer gevallen gerapporteerd van verhoogd
kalium en sterkere verhogingen van serumcreatinine en bloed-ureum-stikstof (blood urea nitrogen,
BUN) (zie rubriek 4.8).
Derhalve dient de canagliflozine dosis beperkt te worden tot 100 mg eenmaal daags bij patiënten met
een eGFR van < 60 ml/min/1,73 m2 of een CrCl < 60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Ongeacht de eGFR vóór de behandeling hadden patiënten die canagliflozine gebruikten een initiële
daling van de eGFR die daarna gaandeweg weer verminderde (zie rubriek 4.8 en 5.1).
Opvolging van de nierfunctie wordt aangeraden als volgt:
-
Voordat wordt begonnenmet canagliflozine en nadien ten minste jaarlijks (zie rubriek 4.2, 4.8,
5.1 en 5.2)
- Voordat wordt begonnen met gelijktijdige geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen
verminderen en regelmatig daarna.
Er zijn ervaringen met canagliflozine voor het behandelen van diabetische nierschade (eGFR 30
ml/min/1,73 m²), zowel met als zonder albuminurie. Beide groepen patiënten hadden hier baat bij,
maar voor patiënten met albuminurie levert behandeling met canagliflozine mogelijk meer voordeel
op.
Gebruik bij patiënten met een risico op bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie
Als gevolg van het werkingsmechanisme induceert canagliflozine een osmotische diurese door
verhoging van de glucose-excretie in de urine (urinary glucose excretion, UGE). Dit kan het
Men dient voorzichtig te zijn bij patiënten voor wie een door canagliflozine geïnduceerde
bloeddrukdaling een risico kan vormen, zoals patiënten met een bekende cardiovasculaire aandoening,
patiënten met een eGFR van < 60 ml/min/1,73 m2, patiënten die antihypertensiva gebruiken met
hypotensie in de medische voorgeschiedenis, patiënten op diuretica, of oudere patiënten (leeftijd
65 jaar) (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Als gevolg van volumedepletie werden doorgaans geringe gemiddelde afnames van de eGFR gezien
binnen de eerste 6 weken na het opstarten van de behandeling met canagliflozine. Bij patiënten die
gevoeliger zijn voor grotere afnames van het intravasculair volume, zoals hierboven beschreven,
werden soms grotere afnames van de eGFR gezien (> 30%), waarna de eGFR weer verbeterde. Zelden
moest de behandeling met canagliflozine hiervoor worden onderbroken (zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen het advies te krijgen om symptomen van volumedepletie te melden. Canaglifozine
wordt niet aanbevolen bij patiënten die lisdiuretica krijgen (zie rubriek 4.5) of met volumedepletie,
bijvoorbeeld als gevolg van acute ziekte (zoals een maag-darmaandoening).
Voor patiënten die canagliflozine krijgen wordt, in het geval van bijkomende aandoeningen die tot
volumedepletie kunnen leiden (zoals een maag-darmaandoening), zorgvuldige monitoring aangeraden
van hun volumestatus (bijvoorbeeld met lichamelijk onderzoek, bloeddrukmetingen,
laboratoriumonderzoek waaronder nierfunctieonderzoek) en de serumelektrolyten. Bij patiënten die
tijdens behandeling met canagliflozine volumedepletie ontwikkelen kan een tijdelijke onderbreking
van de behandeling met canagliflozine worden overwogen tot de toestand is gecorrigeerd. In geval van
onderbreking dient aandacht te worden besteed aan een frequentere controle van de glucosespiegel.
Diabetische ketoacidose
Zeldzame gevallen van diabetische ketoacidose (DKA), waaronder levensbedreigendeen fatale
gevallen, zijn gemeldbij patiënten die werden behandeld met SGLT2-remmers, waaronder
canagliflozine. Ineen aantal gevallenpresenteerdede aandoeningzich atypischmet alleen matig
verhoogde bloedglucosewaarden, onder 14 mmol/l (250 mg/dl). Het is niet bekend of er een grotere
kans is op het optreden van DKA bij hogere doses van canagliflozine.Het risico op DKA lijkt hoger bij
patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie die insuline nodig hebben.
In het geval van niet-specifieke symptomen zoals nausea, braken, anorexie, buikpijn, overmatige
dorst, ademhalingsmoeilijkheden, verwardheid, ongewone vermoeidheid of slaperigheid moet
rekening worden gehouden met het risico op diabetische ketoacidose. Indien deze symptomen
optreden, dienen patiënten onmiddellijk te worden gecontroleerd op ketoacidose, ongeacht de
bloedglucosewaarde.
Bij patiënten bij wie DKA wordt vermoed of gediagnosticeerd, dient behandeling met canagliflozine
onmiddellijk te worden gestaakt.
Bij patiënten die gehospitaliseerd zijnvoor grote chirurgische ingrepen of ernstige acute medische
aandoeningen dient de behandeling te worden onderbroken. Monitoring van ketonen wordt aanbevolen
bij deze patiënten. Het meten van ketonenwaarden in het bloedheeft de voorkeur boven meten in de
urine.Behandeling met canagliflozine kan opnieuw worden gestart wanneer de ketonenwaarden
normaal zijn en de toestand van de patiënt is gestabiliseerd.
Voor aanvang van de behandeling met canagliflozine dienen patiëntgebonden factoren die
predisponerend zijn voor ketoacidose in aanmerking te worden genomen.
Het wordt afgeraden om een behandeling met SGLT2-remmers te herstarten bij patiënten die DKA
hebben ervaren tijdens een eerdere behandeling met SGLT2-remmers, tenzij een andere duidelijke
predisponerende factor is geïdentificeerd en verholpen.
De veiligheid en werkzaamheid van canagliflozine bij patiënten met type 1-diabetes zijn niet
vastgesteld en canagliflozine mag niet worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met type 1-
diabetes. Beperkte gegevens uit klinische studies suggereren dat DKA vaak voorkomt als patiënten
met type 1-diabetes worden behandeld met SGLT2-remmers.
Amputaties van de onderste ledematen
Bij klinische langetermijnstudies van canagliflozine bij patiënten met type 2-diabetes die aan een
vastgestelde cardiovasculaire ziekte (CVZ) lijden of die ten minste 2 risicofactoren voor een CVZ
hebben, werd Invokana in verband gebracht met een verhoogd risico op amputatie van de onderste
ledematen versus placebo (respectievelijk 0,63 versus 0,34 voorvallen per 100 patiëntjaren). Deze
verhoging trad hoofdzakelijk op in de teen en middenvoet (zie rubriek 4.8). Bij een klinische
langetermijnstudie bij patiënten met type 2-diabetes en diabetische nierschade werd er geen verschil in
risico op amputatie van de onderste ledematen waargenomen bij patiënten die werden behandeld met
100 mg canagliflozine ten opzichte van placebo. Gedurende deze studie werden de hieronderstaande
voorzorgsmaatregelen genomen. Aangezien er geen onderliggend mechanisme is vastgesteld, zijn de
risicofactoren voor amputatie, met uitzondering van de algemene risicofactoren, onbekend.
Voor aanvang van de behandeling met Invokana dienen factoren uit de voorgeschiedenis van de
patiënt die het amputatierisico mogelijk verhogen, in aanmerking te worden genomen. Uit voorzorg
moet overwogen worden om patiënten met een hoger risico op amputaties nauwgezet in de gaten te
houden en patiënten op de hoogte te stellen van het belang van routinematige preventieve
voetverzorging en van het zorgen voor voldoende hydratatie. Ook kan overwogen worden om de
behandeling met Invokana stop te zetten bij patiënten die symptomen ontwikkelen die vooraf kunnen
gaan aan een amputatie zoals een huidzweer op de onderste ledematen, infectie, osteomyelitis of
gangreen.
Necrotiserende fasciitis van het perineum (fournier-gangreen)
Na het in de handel brengen zijn er gevallen van necrotiserende fasciitis van het perineum (ook bekend
als fournier-gangreen) gemeld bij vrouwelijke en mannelijke patiënten die SGLT2-remmers innemen.
Dit is een zeldzaam maar ernstig en potentieel levensbedreigend voorval dat met spoed een
chirurgische ingreep en antibiotische behandeling vereist.
Patiënten moet worden geadviseerd een arts te raadplegen als ze last hebben van een combinatie van
de symptomen pijn, gevoeligheid, erytheem, of zwelling in het genitale of perineale gebied, met koorts
of malaise. Wees ervan bewust dat urogenitale infectie of perineaal abces aan necrotiserende fasciitis
vooraf kan gaan. Als fournier-gangreen vermoed wordt, dient de toediening van Invokana te worden
stopgezet en onmiddellijk een behandeling (waaronder antibiotica en chirurgisch debridement) te
worden ingesteld.
Een stijging in hematocriet werd waargenomen tijdens behandeling met canagliflozine (zie
rubriek 4.8); derhalve dienen patiënten met een reeds verhoogd hematocrietnauwlettend te worden
gemonitord.
Ouderen ( 65 jaar oud)
Oudere patiënten kunnen een groter risico hebben op volumedepletie en hebben een grotere kans te
worden behandeld met diuretica en een verminderde nierfunctie te hebben. Bij patiënten van 75 jaar
werd een hogere incidentie gemeld van bijwerkingen die geassocieerd zijn met volumedepletie
(bijvoorbeeld houdingsafhankelijke duizeligheid, orthostatische hypotensie, hypotensie). Daarnaast
werden bij dergelijke patiënten grotere afnames van de eGFR gemeld (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Genitale schimmelinfecties
In overeenstemming met het mechanisme van remming van de natriumglucose-co-transporter 2
(SGLT2) met verhoogde glucose-excretie via de urine, werden in klinische studies met canagliflozine
vulvovaginale candidiasis gemeld bij vrouwen en balanitis of balanoposthitis bij mannen (zie
rubriek 4.8). Mannelijke en vrouwelijke patiënten die in het verleden genitale schimmelinfecties
hadden gehad, hadden een grotere kans op een infectie. Balanitis of balanoposthitis kwamen vooral
voor bij onbesneden mannelijke patiënten, wat in sommige gevallen resulteerde in phimosis en/of een
circumcisie. De meerderheid van de genitale schimmelinfecties werd behandeld met topische
antimycotische behandelingen, ofwel voorgeschreven door een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg ofwel via zelfbehandeling, terwijl de behandeling met Invokana werd voortgezet.
Urineweginfecties
Na het in de handel brengen zijn gevallen gemeld van gecompliceerde urineweginfecties, waaronder
pyelonefritis en urosepsis, bij patiënten die werden behandeld met canagliflozine.Dit leidde vaak tot
het onderbreken van de behandeling. Een tijdelijke onderbreking van de behandeling met
canagliflozine moet overwogen worden bij patiënten met gecompliceerde urineweginfecties.
Hartfalen
De ervaring bij New York Heart Association (NYHA)-klasse III is beperkt, en er is geen ervaring in
klinische studies met canagliflozine bij NYHA-klasse IV.
Laboratoriumuitslagen urine
Als gevolg van het werkingsmechanisme zullen patiënten die canagliflozine gebruiken positief testen
op glucose in hun urine.
Lactose-intolerantie
De tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Diuretica
Canagliflozine kan het effect van diuretica versterken en kan het risico op dehydratie en hypotensie
verhogen (zie rubriek 4.4).
Insuline en insulinesecretagogen
Insuline en insulinesecretagogen, zoals sulfonylureumderivaten, kunnen hypoglykemie veroorzaken.
Daarom kan een lagere dosis insuline of insulinesecretagoog nodig zijn om het risico op hypoglykemie
te verkleinen wanneer deze middelen worden gebruikt in combinatie met canagliflozine (zie
rubriek 4.2 en 4.8).
Farmacokinetische interacties
Effecten van andere geneesmiddelen op canagliflozine
Canagliflozine wordt voornamelijk gemetaboliseerd via glucuronideconjugatie, gemedieerd door
UDP-glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) en 2B4 (UGT2B4). Canagliflozine wordt
getransporteerd door P-glycoproteïne (P-gp) en het borstkankerresistentie-eiwit (Breast Cancer
Resistance Protein, BCRP).
Middelen die enzymen induceren (zoals sint-janskruid [Hypericum perforatum], rifampicine,
barbituraten, fenytoïne, carbamazepine, ritonavir, efavirenz) kunnen de blootstelling aan
canagliflozine verminderen. Na gelijktijdige toediening van canagliflozine met rifampicine (dat
diverse actieve transporteiwitten en geneesmiddelmetaboliserende enzymen induceert), werden
afnames van de systemische blootstelling (AUC) aan en de piekconcentratie (Cmax) van canagliflozine
waargenomen van respectievelijk 51% en 28%. Deze afnames in blootstelling aan canagliflozine
kunnen de werkzaamheid verminderen.
Indien een middel dat deze UGT-enzymen en transporteiwitten induceert gelijktijdig moet worden
toegediend met canagliflozine, is het gewenst de bloedglucoseregulatie te monitoren om vast te stellen
of de respons op canagliflozine adequaat is. Indien een middel dat deze UGT-enzymen induceert
gelijktijdig moet worden toegediend met canagliflozine, kan overwogen worden de dosis te verhogen
tot 300 mg eenmaal daags als de patiënten op dat moment canagliflozine 100 mg eenmaal daags
verdragen, een eGFR hebben van 60 ml/min/1,73 m2 of een CrCl van 60 ml/min, en aanvullende
bloedglucoseregulatie nodig hebben. Bij patiënten met een eGFR van 45 ml/min/1,73 m2 tot
< 60 ml/min/1,73 m2 of een CrCl van 45 ml/min tot < 60 ml/min die canagliflozine 100 mg gebruiken,
die gelijktijdige behandeling krijgen met een UGT-enzyminductor en die aanvullende
bloedglucoseregulatie nodig hebben, dienen andere bloedglucoseverlagende behandelingen te worden
overwogen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Colestyramine kan mogelijk de blootstelling aan canagliflozine verminderen. De toediening van
canagliflozine dient minstens 1 uur voor of 4-6 uur na toediening van een galzuurbindend middel
plaats te vinden, om mogelijke verstoring van de absorptie van deze middelen tot een minimum te
beperken.
Interactiestudies suggereren dat de farmacokinetiek van canagliflozine niet verandert door
metformine, hydrochloorthiazide, orale anticonceptiva (ethinylestradiol en levonorgestrol),
ciclosporine en/of probenecide.
Digoxine
De combinatie van canagliflozine 300 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen met een eenmalige dosis
digoxine van 0,5 mg, gevolgd door 0,25 mg per dag gedurende 6 dagen, resulteerde in een toename
van de AUC van digoxine van 20% en een toename van de Cmax van digoxine van 36%, waarschijnlijk
door remming van P-gp. Waargenomen is dat canagliflozine P-gp in vitro remt. Patiënten die digoxine
of andere hartglycosiden gebruiken (bijvoorbeeld digitoxine) dienen op de juiste wijze te worden
gemonitord.
Dabigatran
Het effect van gelijktijdige toediening van canagliflozine (een zwakke P-gp-remmer) op
dabigatranetexilaat (een P-gp-substraat) is niet onderzocht. Aangezien de concentraties van dabigatran
in aanwezigheid van canagliflozine verhoogd kunnen zijn, dient monitoring plaats te vinden
(controleren op symptomen van bloeding of anemie) als dabigatran wordt gecombineerd met
canagliflozine.
Simvastatine
De combinatie van canagliflozine 300 mg eenmaal daags gedurende 6 dagen met een eenmalige dosis
simvastatine (CYP3A4-substraat) van 40 mg resulteerde in een toename van de AUC van simvastatine
van 12% en een toename van de Cmax van simvastatine van 9%. De AUC van simvastatinezuur nam
toe met 18% en de Cmax met 26%. De verhoogde blootstellingen aan simvastatine en simvastatinezuur
worden niet als klinisch relevant beschouwd.
Remming van BCRP door canagliflozine in de darm kan niet worden uitgesloten en derhalve kan
verhoogde blootstelling voorkomen aan geneesmiddelen die worden getransporteerd door BCRP,
bijvoorbeeld bepaalde statines - zoals rosuvastatine - en bepaalde geneesmiddelen tegen kanker.
In interactiestudies had canagliflozine op steady-state geen klinisch relevant effect op de
farmacokinetiek van metformine, orale anticonceptiva (ethinylestradiol en levonorgestrel),
glibenclamide, paracetamol, hydrochloorthiazide of warfarine.
Geneesmiddel/laboratoriumtestverstoring
1,5-AG assay
Stijgingen in glucose-excretie in de urine met Invokana kunnen foutief de 1,5-anhydroglucitol
(1,5-AG)-waarden verlagen en metingen van 1,5-AG onbetrouwbaar maken bij het bepalen van de
bloedglucoseregulatie. Daarom dienen 1,5-AG assays niet te worden gebruikt voor het bepalen van de
bloedglucoseregulatie in patiënten die canagliflozine gebruiken. Voor meer details wordt geadviseerd
om contact op te nemen met de specifieke fabrikant van het 1,5-AG assay.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van canagliflozine bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Canagliflozine mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Wanneer zwangerschap wordt
vastgesteld, dient behandeling met canagliflozine te worden stopgezet.
Borstvoeding
Het is niet bekend of canagliflozine en/of de metabolieten ervan in de moedermelk worden
uitgescheiden. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat
canagliflozine/metabolieten in melk wordt/worden uitgescheiden en dat er farmacologische effecten
Vruchtbaarheid
Het effect van canagliflozine op de vruchtbaarheid bij mensen is niet onderzocht. In dieronderzoeken
zijn geen effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Canagliflozine heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Patiënten moeten echter worden gewaarschuwd voor het risico op
hypoglykemie wanneercanagliflozine wordt gebruikt als add-on-therapie met insuline of een
insulinesecretagoog, en voor het verhoogde risico op bijwerkingen die gerelateerd zijn aan
volumedepletie, zoals houdingsafhankelijke duizeligheid (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van canagliflozine werd beoordeeld bij 22.645 patiënten met type 2-diabetes, waaronder
13.278 patiënten behandeld met canagliflozine en 9.367 patiënten met de comparatorin
15 dubbelblinde, gecontroleerde klinische fase III- en fase IV-studies. In totaal werden
10.134 patiënten behandeld in twee specifieke cardiovasculaire studies gedurende een
blootstellingsduur van gemiddeld 149 weken (223 weken in CANVAS en 94 weken in CANVAS-R)
en werden 8.114 patiënten behandeld in 12 dubbelblinde, gecontroleerde klinische fase III- en fase IV-
studies gedurende een blootstellingsduur van gemiddeld 49 weken. In een specifieke studie naar
nieruitkomsten hadden in totaal 4.397 patiënten met type 2-diabetes en diabetische nierschade een
blootstellingsduur van gemiddeld 115 weken.
De primaire beoordeling van de veiligheid en tolerantie werd uitgevoerd in een gepoolde analyse
(N = 2.313) van vier 26 weken durende placebogecontroleerde klinische studies (monotherapie en
add-on-therapie met metformine, metformine en een sulfonylureumderivaat, en metformine en
pioglitazon). De bijwerkingen die tijdens de behandeling het vaakst werden gemeld, waren
hypoglykemie bij combinatie met insuline of een sulfonylureumderivaat, vulvovaginale candidiasis,
urineweginfectie en polyurie of pollakisurie (d.w.z. frequent urineren). Bijwerkingen die leidden tot
stopzetting bij 0,5% van alle met canagliflozine behandelde patiënten in deze studies waren
vulvovaginale candidiasis (0,7% van de vrouwelijke patiënten) en balanitis of balanoposthitis (0,5%
van de mannelijke patiënten). Aanvullende veiligheidsanalyses (met inbegrip van
langetermijngegevens) van gegevens uit het hele canagliflozineprogramma (placebo- en actief
gecontroleerde studies) werden uitgevoerd om gemelde bijwerkingen te beoordelen teneinde
bijwerkingen vast te stellen (tabel 2) (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen in tabel 2 zijn gebaseerd op de gepoolde analyse van de hierboven beschreven
placebogecontroleerde en actiefgecontroleerde studies. Bijwerkingen gerapporteerd tijdens wereldwijd
postmarketinggebruik van canagliflozine zijn ook in deze tabel opgenomen. De onderstaande
bijwerkingen zijn geclassificeerd naar frequentie en systeem/orgaanklasse. De frequentiecategorieën
zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100),
zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen in tabelvorm (MedDRA) uit placebogecontroleerdee en
actiefgecontroleerde studiese en uit postmarketingervaring
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Infecties en parasitaire aandoeningen
zeer vaak
Vulvovaginale candidiasisb,j
vaak
Balanitis of balanoposthitisb,k,urineweginfectiec
(pyelonefritis en urosepsis zijn postmarketing
gemeld)
niet bekend
Necrotiserende fasciitis van het perineum
(fournier-gangreen)d

Immuunsysteemaandoeningen
zelden
Anafylactische reactie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zeer vaak
Hypoglykemie in combinatie met insuline of
sulfonylureumderivaatc
soms
Dehydratiea
zelden
Diabetische ketoacidoseb

Zenuwstelselaandoeningen
soms
Duizeligheid houdings-afhankelijka, syncopea

Bloedvataandoeningen
soms
Hypotensiea, orthostatische hypotensiea

Maagdarmstelselaandoeningen
vaak
Constipatie, dorstf, nausea

Huid- en onderhuidaandoeningen
soms
Fotosensitiviteit, rashg, urticaria
zelden
Angio-oedeem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
Botbreukh

Nier- en urinewegaandoeningen
vaak
Polyurie of pollakisuriei
soms
Nierfalen (voornamelijk in de context van
volumedepletie)

Onderzoeken
vaak
Dyslipidemiel, hematocriet verhoogdb,m
soms
Bloed creatinine verhoogdb,n, bloed ureum
verhoogdb,o, bloed kalium verhoogdb,p, bloed
fosfaat verhoogdq

Chirurgische en medische verrichtingen
soms
Amputaties van onderste ledematen
(hoofdzakelijk van de teen en middenvoet),
vooral bij patiënten met een hoog risico op
hartziekteb
a
Gerelateerd aan volumedepletie; zie rubriek 4.4 en beschrijving van bijwerking hieronder.
b
Zie rubriek 4.4 en beschrijving van bijwerking hieronder.
c
Zie beschrijving van bijwerking hieronder.
d
Zie rubriek 4.4
e
Veiligheidsdataprofielen uit individuele pivotal studies (waaronder studies in patiënten met matige nierinsufficiëntie;
ouderen [leeftijd 55 jaar tot 80 jaar]; patiënten met een verhoogd cardiovasculair en renaal risico) waren over het
algemeen consistent met de bijwerkingen die in deze tabel geïdentificeerd worden.
f
Dorst omvat de termen dorst, droge mond en polydipsie.
g
Rash omvat de termen rash erythemateus, rash gegeneraliseerd, rash vlekkerig, rash maculopapulair, rash papulair,
rash pruritus, pustuleuze rash, en rash vesiculair.
h
Gerelateerd aan botbreuk; zie beschrijving van bijwerking hieronder.
i
Polyurie of pollakisurie omvat de termen polyurie, pollakisurie, dringende urinelozing, nachtelijke mictie, en urine-
output verhoogd.
Vulvovaginale candidiase omvat de termen vulvovaginale candidiasis, vulvovaginale mycotische infectie,
vulvovaginitis, vaginale infectie, vulvitis, en genitale schimmelinfectie.
k
Balanitis of balanoposthitis omvat de termen balanitis, balanoposthitis, balanitiscandida, en genitale schimmelinfectie.
l
Gemiddelde percentages voor de verhogingen ten opzichte van baseline voor respectievelijk canagliflozine 100 mg en
300 mg versus placebo waren: totaalcholesterol 3,4% en 5,2% versus 0,9%; HDL-cholesterol 9,4% en 10,3% versus
4,0%; LDL-cholesterol 5,7% en 9,3% versus 1,3%; non-HDL-cholesterol 2,2% en 4,4% versus 0,7%; triglyceriden
2,4% en 0,0% versus 7,6%.
m
Gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline in hematocriet waren 2,4% en 2,5% voor respectievelijk
canagliflozine 100 mg en 300 mg, tegenover 0,0% voor placebo.
n
Gemiddelde percentages veranderingen ten opzichte van baseline in creatinine waren 2,8% en 4,0% voor
respectievelijk canagliflozine 100 mg en 300 mg, tegenover 1,5% voor placebo.
o
Gemiddelde percentages veranderingen ten opzichte van baseline in BUN waren 17,1% en 18,0% voor respectievelijk
canagliflozine 100 mg en 300 mg, tegenover 2,7% voor placebo.
p
Gemiddelde percentages veranderingen ten opzichte van baseline in kalium in het bloed waren 0,5% and 1,0% voor
respectievelijk canagliflozine 100 mg en 300 mg, tegenover 0,6% voor placebo.
q
Gemiddelde percentages veranderingen ten opzichte van baseline in serumfosfaat waren 3,6% en 5,1% voor
respectievelijk canagliflozine 100 mg en 300 mg, tegenover 1,5% voor placebo.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Diabetische ketoacidose
In een langetermijnstudie naar nieruitkomsten bij patiënten met type 2-diabetes en diabetische
nierschade, waren de incidentiepercentages van vastgestelde voorvallen van diabetische ketoacidose
(DKA) respectievelijk 0,21 (0,5%, 12/2.200) en 0,03 (0,1%, 2/2.197) per 100 patiëntjaren van follow-
up voor 100 mg canagliflozine en placebo;van de 14 patiënten met DKA hadden 8 (7 met 100 mg
canagliflozine en 1 met placebo) vóór behandeling een eGFR van 30 tot 45 ml/min/1,73 m2 (zie
rubriek 4.4).
Amputatie van de onderste ledematen
Bij patiënten met type 2-diabetes die aan een vastgestelde cardiovasculaire aandoening leden of die ten
minste 2 risicofactoren voor een cardiovasculaire aandoening hadden, werd canagliflozine in verband
gebracht met een verhoogd risico op amputatie van de onderste ledematen.Dit werd waargenomen in
het geïntegreerde CANVAS-programma bestaande uit CANVAS en CANVAS-R, twee grote,
gerandomiseerde, placebogecontroleerde langetermijnstudies waarin 10.134 patiënten werden
beoordeeld. De onbalans trad al binnen de eerste 26 weken van de behandeling op. Patiënten in
CANVAS en CANVAS-R werden gedurende een gemiddelde periode van respectievelijk 5,7 en
2,1 jaar gevolgd. Ongeacht behandeling met canagliflozine of placebo was het amputatierisico het
hoogst bij patiënten die op baseline een voorgeschiedenis hadden van een eerdere amputatie, perifere
vasculaire ziekte en neuropathie. Het risico op amputatie van de onderste ledematen was niet
dosisafhankelijk. De amputatieresultaten van het geïntegreerde CANVAS-programma zijn
weergegeven in tabel 3.
Er was geen verschil in risico op amputatie van de onderste ledematen gerelateerd aan het gebruik van
100 mg canagliflozine ten opzichte van placebo (respectievelijk 1,2 versus 1,1 voorvallen per
100 patiëntjaren [HR: 1,11; 95%-BI 0,79; 1,56]) in CREDENCE, een langetermijnstudie naar
nieruitkomsten bij 4.397 patiënten met type 2-diabetes en diabetische nierschade (zie rubriek 4.4). In
andere studies met canagliflozine bij type 2-diabetes, waarin een algemene diabetische populatie van
8.114 patiënten werd geïncludeerd, werd geen verschil in risico op amputatie van de onderste
ledematen waargenomen ten opzichte van controlepatiënten.
Tabel 3:
Geïntegreerde analyse van amputaties in CANVAS EN CANVAS-R
Placebo
canagliflozine
N = 4.344
N = 5.790
Totaalaantal proefpersonen met
47 (1,1)
140 (2,4)
amputaties, n (%)
Incidentiepercentage (per
0,34
0,63
100 patiëntjaren)
1,97 (1,41; 2,75)
Kleine amputatie, n (%)*
34/47 (72,3)
99/140 (70,7)
Grote amputatie, n (%)
13/47 (27,7)
41/140 (29,3)
Opmerking: de incidentie is gebaseerd op het aantal patiënten met ten minste één amputatie, niet op het totale aantal
amputaties. De follow-up van een patiënt wordt berekend op basis van dag 1 tot de datum van de eerste amputatie.
Sommige patiënten hadden meer dan één amputatie. Het percentage van kleine en grote amputaties is gebaseerd op het
hoogste amputatieniveau bij elke patiënt.
* Teen en middenvoet
Enkel, onder de knie en boven de knie
Van de proefpersonen in het CANVAS-programma die een amputatie hadden ondergaan, waren de
teen en middenvoet de meest voorkomende plaatsen (71%) in beide behandelgroepen (tabel 3).
Meerdere amputaties (van beide onderste ledematen in sommige gevallen) werden niet vaak en in
vergelijkbare percentages waargenomen in beide behandelgroepen.
Infecties in de onderste ledematen, diabetische voetzweren, perifere arteriële ziekte en gangreen waren
de meestvoorkomende medische voorvallen die in verband werden gebracht met de noodzaak van een
amputatie in beide behandelgroepen (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie
In de gepoolde analyse van de vier 26 weken durende placebogecontroleerde studies was de incidentie
van alle bijwerkingen gerelateerd aanvolumedepletie (bijvoorbeeld houdingsafhankelijke duizeligheid,
orthostatische hypotensie, hypotensie, dehydratie, en syncope) 1,2% voor canagliflozine 100 mg, 1,3%
voor canagliflozine 300 mg, en 1,1% voor placebo. In de twee actief gecontroleerde studies was de
incidentie met Invokana-behandeling vergelijkbaar met de controlegroepen.
In een van de specifieke cardiovasculaire langetermijnstudies (CANVAS), waarin patiënten in het
algemeen ouder waren en een hoger percentage aan diabetescomplicaties hadden, waren de
incidentiepercentages van bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie 2,3 met canagliflozine
100 mg, 2,9 met canagliflozine 300 mg en 1,9met placebo, voorvallen per 100 patiëntjaren.
Om de risicofactoren voor deze bijwerkingen na te gaan werd een uitgebreidere gepoolde analyse
uitgevoerd van patiënten (N = 12.441) uit 13 gecontroleerde fase III- en fase IV-studies met beide
doses van canagliflozine. In deze gepoolde analyse hadden patiënten op lisdiuretica, patiënten met een
baseline-eGFR van 30 ml/min/1,73 m2 tot < 60 ml/min/1,73 m2 en patiënten van 75 jaar in het
algemeen hogere incidenties van deze bijwerkingen. Voor patiënten op lisdiuretica waren de
incidentiepercentages5,0 met canagliflozine 100 mg en 5,7 met canagliflozine 300 mg, tegenover
4,1 voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling in de controlegroep. Voor patiënten met een
baseline-eGFR van 30 ml/min/1,73 m2 tot < 60 ml/min/1,73 m2 waren de incidentiepercentages5,2 met
canagliflozine 100 mg en 5,4 met canagliflozine 300 mg, tegenover 3,1 voorvallen per
100 patiëntjaren van blootstelling in de controlegroep. Bij patiënten van 75 jaar waren de
incidentiepercentages5,3 met canagliflozine 100 mg en 6,1 met canagliflozine 300 mg, tegenover
2,4 voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling in de controlegroep (zie rubriek 4.2 en 4.4).
In een langetermijnstudie naar nieruitkomstenbij patiënten met type 2-diabetes en diabetische
nierschade was het incidentiepercentage van voorvallen gerelateerd aan volumedepletie 2,84 en 2,35
voorvallen per 100 patiëntjaren voor respectievelijk 100 mg canagliflozine en placebo. Een toename
van het incidentiepercentage werd waargenomen bij een dalende eGFR. Bij proefpersonen met een
eGFR van 30 tot < 45 ml/min/1,73 m2 was het incidentiepercentage voor volumedepletie hoger in de
canagliflozinegroep (4,91 voorvallen per 100 patiëntjaren) vergeleken met de placebogroep
(2,60 voorvallen per 100 patiëntjaren);in de subgroepen met eGFR 45 tot < 60 en
eGFR 60 tot< 90 ml/min/1,73 m2 was het incidentiepercentage tussen de groepenechter vergelijkbaar.
In de specifieke cardiovasculaire studie en de uitgebreidere gepoolde analyse, alsmede in een
specifieke studie naar nieruitkomsten, was het aantal stopzettingen als gevolg van bijwerkingen
gerelateerd aan volumedepletie en ernstige bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie met
canagliflozine niet verhoogd.
De frequentie van hypoglykemie was laag (ongeveer 4%) in alle behandelgroepen, inclusief placebo,
bij gebruik als monotherapie of als add-on-therapie bij metformine. Als canagliflozine werd
toegevoegd aan behandeling met insuline, werd hypoglykemie waargenomen bij respectievelijk
49,3%, 48,2% en 36,8% van de patiënten behandeld met canagliflozine 100 mg, canagliflozine
300 mg en placebo, en kwam ernstige hypoglykemie voor bij 1,8%, 2,7% en 2,5% van de patiënten
behandeld met respectievelijk canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg en placebo. Als
canagliflozine werd toegevoegd aan behandeling met een sulfonylureumderivaat, werd hypoglykemie
waargenomen bij respectievelijk 4,1%, 12,5% en 5,8% van de patiënten behandeld met canagliflozine
100 mg, canagliflozine 300 mg en placebo (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Genitale schimmelinfecties
Vulvovaginale candidiasis (waaronder vulvovaginitis en vulvovaginale mycotische infectie) werd
gemeld bij respectievelijk 10,4% en 11,4% van de vrouwelijke patiënten die werden behandeld met
canagliflozine 100 mg en canagliflozine 300 mg, tegenover 3,2% bij vrouwelijke patiënten behandeld
met placebo. De meeste meldingen van vulvovaginale candidiasis gebeurden tijdens de eerste vier
maanden van de behandeling met canagliflozine. Onder vrouwelijke patiënten die canagliflozine
gebruikten, kreeg 2,3% meer dan één infectie. In totaal stopte 0,7% van alle vrouwelijke patiënten met
canagliflozine vanwege vulvovaginale candidiasis (zie rubriek 4.4).In het CANVAS-programma was
de mediane infectieduur bij de canagliflozinegroep langer dan bij de placebogroep.
Candida-balanitis of -balanoposthitis trad bij mannelijke patiënten op meteen percentage van 2,98 en
0,79 voorvallen per 100 patiëntjaren voor respectievelijk canagliflozine en placebo. Onder mannelijke
patiënten die canagliflozine gebruikten, had 2,4% meer dan één infectie. Stoppen met canagliflozine
door mannelijke patiënten vanwege candida-balanitis of -balanoposthitis vond plaats meteen
percentage van 0,37 voorvallen per 100 patiëntjaren. Phimosis werd gemeld meteen percentage van
0,39 en 0,07 voorvallen per 100 patiëntjaren voor respectievelijk canagliflozine en placebo. Een
circumcisie werd uitgevoerd meteen percentage van 0,31 en 0,09 voorvallen per 100 patiëntjaren voor
respectievelijk canagliflozine en placebo (zie rubriek 4.4).
Urineweginfecties
In klinische studies werden urineweginfecties vaker gemeld met canagliflozine 100 mg en 300 mg
(respectievelijk 5,9% en 4,3%), tegenover 4,0% met placebo. De meeste infecties waren licht tot matig
van aard en het aantal ernstige bijwerkingen nam niet toe. In deze studies reageerden proefpersonen op
de standaardbehandelingen terwijl de behandeling met canagliflozine werd voortgezet.
Na het in de handel brengen zijn echter gevallen gemeld van gecompliceerde urineweginfecties,
waaronder pyelonefritis en urosepsis, bij patiënten die werden behandeld met canagliflozine. Dit
leidde vaak tot het onderbreken van de behandeling.
Botbreuk
In een cardiovasculaire studie (CANVAS) bij 4.327 behandelde proefpersonen met een vastgestelde
cardiovasculaire aandoeningof ten minste twee risicofactoren voor een cardiovasculaire aandoening
waren de incidentiepercentages van alle toegekendebotbreuken 1,6, 1,8 en 1,1 per 100 patiëntjaren van
follow-up voor respectievelijk 100 mg canagliflozine, 300 mg canagliflozine en placebo, waarbij de
onbalans in breuken aanvankelijk optrad binnen de eerste 26 weken van de behandeling.
In twee andere langetermijnstudies en in studies die bij de algemene diabetespopulatie werden
uitgevoerd, werd geen verschil in het risico op breuken waargenomen met canagliflozine vergeleken
met controle. In een tweede cardiovasculaire studie (CANVAS-R) onder 5.807 behandelde
proefpersonen met een vastgestelde cardiovasculaire aandoening of ten minste twee risicofactoren
In een langetermijnstudie naar nieruitkomsten bij 4.397 behandelde proefpersonen met type 2-diabetes
en diabetische nierschade, waren de incidentiepercentages van alle vastgestelde botbreuken
1,2 voorvallen per 100 patiëntjaren van follow-up voor zowel 100 mg canagliflozine als placebo. In
andere studies met canagliflozine bij type 2-diabetes, waarin een algemene diabetes-populatie van
7.729 patiënten werd geïncludeerden waarin botbreuken waren vastgesteld, waren de
incidentiepercentages van alle vastgestelde botbreuken 1,2 en 1,1 per 100 patiëntjaren van follow-up
voor respectievelijk canagliflozine en controle. Na 104 weken behandeling had canagliflozine geen
ongunstig effect op de botmineraaldichtheid.
Bijzondere populaties
Ouderen ( 65 jaar oud)
In een gepoolde analyse van 13 placebo-gecontroleerde en actief-gecontroleerde studies was het
veiligheidsprofiel van canagliflozine bij oudere patiënten in het algemeen consistent met dat bij
jongere patiënten. Patiënten van 75 jaar hadden een hogere incidentie van bijwerkingen gerelateerd
aan volumedepletie (zoals houdingsafhankelijke duizeligheid, orthostatische hypotensie, hypotensie),
met incidentiepercentages van 5,3, 6,1 en 2,4 voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling aan
respectievelijk canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg en in de controlegroep. Afnames van de
eGFR (-3,4 en -4,7 ml/min/1,73 m2) werden gemeld met respectievelijk canagliflozine 100 mg en
canagliflozine 300 mg, tegenover -4,2 ml/min/1,73 m2 in de controlegroep. De gemiddelde baseline-
eGFR bedroeg 62,5, 64,7 en 63,5 ml/min/1,73 m2 voor respectievelijk canagliflozine 100 mg,
canagliflozine 300 mg en de controlegroep (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Nierinsufficiëntie bij patiënten met onvoldoende gereguleerde type 2-diabetes mellitus
Patiënten met op baseline een eGFR van < 60 ml/min/1,73 m2 hadden een hogere incidentie van
bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie (bijvoorbeeld houdingsafhankelijke duizeligheid,
orthostatische hypotensie, hypotensie), met incidentiepercentages van respectievelijk 5,3, 5,1 en
3,1 voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling aancanagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg
en placebo (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Het algehele incidentiepercentage van verhoogde serumkaliumconcentratie was hoger bij patiënten
met matige nierinsufficiëntie, met incidentiepercentages van respectievelijk 4,9, 6,1 en 5,4 voorvallen
per 100 patiëntjaren van blootstelling aan canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg en placebo. In
het algemeen waren de verhogingen van voorbijgaande aard en was er geen specifieke behandeling
nodig.
Met beide doses van canagliflozine werden bij patiënten met matige nierinsufficiëntie verhogingen
van het serumcreatinine van 9,2 µmol/l en van BUN van ongeveer 1,0 mmol/lwaargenomen.
De incidentiepercentages van grotere afnames van de eGFR (> 30%) op enig moment tijdens de
behandeling waren 7,3, 8,1 en 6,5 voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstellingaan respectievelijk
canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg en placebo. Bij de laatste post-baseline waarde waren
de incidentiepercentages van dergelijke afnames 3,3 voor patiënten behandeld met canagliflozine
100 mg, 2,7 met canagliflozine 300 mg en 3,7 voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling met
placebo (zie rubriek 4.4).
Patiënten behandeld met canagliflozine maakten, ongeacht de baseline-eGFR, een initiële afname van
de gemiddelde eGFR door. Daarna handhaafde de eGFR zich of steeg de waarde geleidelijk tijdens het
voortzetten van de behandeling. Na stopzetting van de behandeling keerde de gemiddelde eGFR terug
naar de waarde bijbaseline, wat erop duidt dat hemodynamische veranderingen mogelijk een rol
spelen bij deze veranderingen in nierfunctie.
In de langetermijnstudie naar nieruitkomsten werd geen verschil in serumkalium, geen toename van
bijwerkingen van hyperkaliëmie en geen absolute (> 6,5 mEq/l) of relatieve (> bovengrens van
standaard en > 15% toename ten opzichte van baseline) stijging van serumkalium waargenomen bij
100 mg canagliflozine ten opzichte van placebo.
In het algemeen werder geen onbalans tussen behandelgroepen waargenomen voor afwijkingen in
fosfaat, zowel over het geheel gezien als in elke eGFR-categorie (45 tot< 60 of
30 tot< 45 ml/min/1,73 m2 [CrCl 45 tot < 60 of 30 tot < 45 ml/min]).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In het algemeen werden bij gezonde personen eenmalige doses van canagliflozine tot 1600 mg, en bij
patiënten met type 2-diabetes canagliflozine 300 mg tweemaal daags gedurende 12 weken goed
getolereerd.
Behandeling
In het geval van een overdosis is het verstandig de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te
nemen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd restant uit het maag-darmkanaal verwijderen, klinische
monitoring toepassen en klinische maatregelen nemen indien nodig. Canagliflozine werd in
verwaarloosbare mate verwijderd tijdens een 4 uur durende hemodialyse. Canagliflozine is naar
verwachting niet dialyseerbaar door peritoneaaldialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, bloedglucoseverlagende
geneesmiddelen, exclusief insulines. ATC-code: A10BK02
Werkingsmechanisme
Het SGLT2-transporteiwit, dat tot expressie komt in de proximale niertubuli, is verantwoordelijk voor
het merendeel van de reabsorptie van gefilterd glucose vanuit het lumen van de tubuli. Aangetoond is
dat patiënten met diabetes verhoogde renale glucosereabsorptie vertonen, hetgeen kan bijdragen tot
blijvend verhoogde bloedglucoseconcentraties. Canagliflozine is een remmer van SGLT2, actief na
orale inname. Door SGLT2 te remmen, vermindert canagliflozine de reabsorptie van gefilterd glucose
en verlaagt het de renale glucosedrempel (renal threshold for glucose: RTG). Dit leidt tot verhoogde
glucose-excretie via de urine (UGE), zodat verhoogde plasmaglucoseconcentraties bij patiënten met
Het directe effect van canagliflozine op de toename van UGE, waardoor het plasmaglucose
rechtstreeks wordt verlaagd, is onafhankelijk van insuline. In klinische studies met canagliflozine is
verbetering waargenomen in de functie van bètacellen, gemeten met `homeostasis model assessment'
(HOMA bètacel) en een verbeterde insulinesecretie door bètacellen in respons op een gemengde
maaltijd.
In fase III-studies leverde toediening van 300 mg canagliflozine voor een maaltijd een grotere afname
op van de postprandiale glucose-excursie dan gezien werd met de dosis van 100 mg. Dit effect bij de
dosis van 300 mg canagliflozine is mogelijk deels een gevolg van lokale remming van SGLT1 in de
darm (een belangrijk glucosetransporteiwit in de darm) gerelateerd aan tijdelijke hoge concentraties
van canagliflozine in het darmlumen voordat het geneesmiddel wordt geabsorbeerd (canagliflozine is
een laagpotente remmer van het SGLT1-transporteiwit). In studies is met canagliflozine geen
glucosemalabsorptie aangetoond.
Canagliflozineverhoogt de afgifte van natrium aan de distale tubulus door reabsorptie van SGLT2-
afhankelijke glucose en natrium te blokkeren zodat de tubuloglomerulaire terugkoppeling toeneemt,
wat gepaard gaat met een afname van de intraglomerulaire druk en een verminderde hyperfiltratie in
preklinische modellen voor diabetes en klinische studies.
Farmacodynamische effecten
Na eenmalige en meerdere orale doses van canagliflozine aan patiënten met type 2-diabetes werden
dosisafhankelijke afnames van de RTG en toenames van de UGE waargenomen. Bij patiënten met
type 2-diabetes werd in fase I-studies met de dagelijkse dosis van 300 mg - bij een uitgangswaarde van
de RTG van ongeveer 13 mmol/l - een maximale onderdrukking van de gemiddelde 24-uurs-RTG
gezien tot ongeveer 4 mmol/l tot 5 mmol/l. Dit wijst op een laag risico op behandeling-geïnduceerde
hypoglykemie. De afnames in RTG leidden tot verhoogde UGE bij personen met type 2-diabetes die
met of 100 mg of 300 mg canagliflozine werden behandeld, variërend van 77 g/dag tot 119 g/dag over
alle fase I-studies; de waargenomen UGE vertaalt zich in een verlies van 308 kcal/dag tot
476 kcal/dag. De afnames in RTG en de toenames in UGE bleven bij patiënten met type 2-diabetes
aanwezig over een doseringsperiode van 26 weken. Matige toename van de dagelijkse hoeveelheid
urine (over het algemeen < 400 ml -500 ml) werd gezien die na enkele dagen doseringen weer afnam.
De excretie van urinezuur via de urine nam door canagliflozine tijdelijk toe (verhoogd met 19% ten
opzichte van baseline op dag 1, daarna afnemend tot 6% op dag 2 en 1% op dag 13). Dit ging gepaard
met een blijvende verlaging van de concentratie urinezuur in serum van ongeveer 20%.
In een studie met eenmalige toediening bij patiënten met type 2-diabetes vertraagde de behandeling
met 300 mg vóór een gemengde maaltijd de glucoseabsorptie in de darm en verlaagde de
postprandiale glucosewaarde via zowel een renaal als een niet-renaal mechanisme.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De verbetering van de bloedglucoseregulatie en de vermindering van de cardiovasculaire en renale
morbiditeit en mortaliteit zijn integraleonderdelen van de behandeling van type 2-diabetes.
Glykemische werkzaamheid en veiligheid
In totaal namen 10.501 patiënten met type 2-dia­betes deel aan tien dubbelblinde gecontroleerde
klinische studies naar de werkzaamheid en de veiligheid, uitgevoerd om de effecten van Invokana op
de bloedglucoseregulatie te onderzoeken. De etnische verdeling was 72% blank, 16% Aziatisch, 5%
zwart en 8% overig. 17% van de patiënten was van Latijns-Amerikaanse afkomst. 58% van de
patiënten was man. Over het geheel genomen was de gemiddelde leeftijd 59,5 jaar (range 21 jaar tot
Placebogecontroleerde studies
Canagliflozine werd onderzocht als monotherapie, in duotherapie met metformine, in duotherapie met
een sulfonylureumderivaat, in tripletherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat, in
tripletherapie met metformine en pioglitazon en als add-on-therapie met insuline (tabel 4). In het
algemeen veroorzaakte canagliflozine klinisch en statistisch significante (p < 0,001) resultaten ten
opzichte van placebo wat betreft de bloedglucoseregulatie, waaronder HbA1c, het percentage patiënten
dat een HbA1c < 7% bereikte, verandering in nuchter plasmaglucosewaarde (FPG) vanaf baseline en
2-uur postprandiaal glucose (PPG). Daarnaast werden afnames van het lichaamsgewicht en van de
systolische bloeddruk waargenomen ten opzichte van placebo.
Verder werd canagliflozine onderzocht als tripletherapie met metformine en sitagliptine en gedoseerd
volgens een titratieschema, met een startdosis van 100 mg en al in week 6 getitreerd tot 300 mg bij
patiënten bij wie aanvullende bloedglucoseregulatie noodzakelijk was, en die een toereikende eGFR
hadden en canagliflozine 100 mg verdroegen (tabel 4). Canagliflozine gedoseerd volgens een
titratieschema leverde ten opzichte van placebo klinisch en statistisch significante (p < 0,001)
resultaten op wat betreft de bloedglucoseregulatie, waaronder HbA1c en verandering in nuchter
plasmaglucosewaarde (FPG) ten opzichte vanbaseline, en een statistisch significante (p < 0,01)
verbetering van het percentage patiënten dat een HbA1c< 7% bereikte. Daarnaast werden afnames van
het lichaamsgewicht en van de systolische bloeddruk waargenomen ten opzichte van placebo.
Tabel 4:
Resultaten betreffende de werkzaamheid uit placebogecontroleerde klinische
studiesa
Monotherapie (26 weken)
Canagliflozine
Placebo
100 mg
300 mg
(N = 192)
(N = 195)
(N = 197)
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,06
8,01
7,97
Verandering ten opzichte van baseline
-0,77
-1,03
0,14
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil ten opzichte van placebo
-0,91b
-1,16b
N.v.t.c
(gecorrigeerd gemiddelde) (95%-BI)
(-1,09; -0,73)
(-1,34; -0,98)
% patiënten dat HbA1c < 7% bereikt
44,5b
62,4b
20,6
Lichaamsgewicht
Baseline (gemiddelde) in kg
85,9
86,9
87,5
% verandering t.o.v. baseline
-2,8
-3,9
-0,6
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-2,2b
-3,3b
N.v.t.c
gemiddelde) (95%-BI)
(-2,9; -1,6)
(-4,0; -2,6)
Duotherapie met metformine (26 weken)
Canagliflozine + metformine
Placebo +
100 mg
300 mg
metformine
(N = 368)
(N = 367)
(N = 183)
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
7,94
7,95
7,96
Verandering t.o.v. baseline
-0,79
-0,94
-0,17
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-0,62b
-0,77b
N.v.t.
gemiddelde) (95%-BI)
(-0,76; -0,48)
(-0,91; -0,64)
% patiënten dat HbA1c < 7% bereikt
45,5b
57,8b
29,8
Baseline (gemiddelde) in kg
88,7
85,4
86,7
% verandering t.o.v. baseline
-3,7
-4,2
-1,2
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-2,5b
-2,9b
N.v.t.c
gemiddelde) (95%-BI)
(-3,1; -1,9)
(-3,5; -2,3)
Tripletherapie met metformine en sulfonylureumderivaat (26 weken)
Canagliflozine + metformine
Placebo +
en sulfonylureumderivaat
metformine en
sulfonylureum-
100 mg
300 mg
derivaat
(N = 157)
(N = 156)
(N = 156)
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,13
8,13
8,12
Verandering t.o.v. baseline
-0,85
-1,06
-0,13
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-0,71b
-0,92b
N.v.t.c
gemiddelde) (95%-BI)
(-0,90; -0,52)
(-1,11; -0,73)
% patiënten dat HbA1c < 7% bereikt
43,2b
56,6b
18,0
Lichaamsgewicht
Baseline (gemiddelde) in kg
93,5
93,5
90,8
% verandering t.o.v. baseline
-2,1
-2,6
-0,7
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-1,4b
-2,0b
N.v.t.c
gemiddelde) (95%-BI)
(-2,1; -0,7)
(-2,7; -1,3)

Add-on-therapie bij insulined (18 weken)
Canagliflozine + insuline
Placebo +
100 mg
300 mg
insuline
(N = 566)
(N = 587)
(N = 565)
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,33
8,27
8,20
Verandering t.o.v. baseline
-0,63
-0,72
0,01
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-0,65b
-0,73b
N.v.t.c
gemiddelde) (95%-BI)
(-0,73; -0,56)
(-0,82; -0,65)
% patiënten dat HbA1c < 7% bereikt
19,8b
24,7b
7,7
Lichaamsgewicht
Baseline (gemiddelde) in kg
96,9
96,7
97,7
% verandering t.o.v. baseline
-1,8
-2,3
0,1
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-1,9b
-2,4b
N.v.t.c
gemiddelde) (97,5%-BI)
(-2,2; -1,5)
(-2,8; -2,0)
Tripletherapie met metformine en sitagliptinee (26 weken)
Canagliflozine +
Placebo +
metformine en sitagliptineg
metformine en sitagliptine
(N = 107)
(N = 106)
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,53
8,38
Verandering t.o.v. baseline
-0,91
-0,01
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-0,89b
gemiddelde) (95%-BI)
(-1,19; -0,59)
% patiënten dat HbA1c< 7% bereikte
32f
12
Nuchtere plasmaglucose (mg/dl)
Baseline (gemiddelde)
186
180
-30
-3
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-27b
gemiddelde) (95%-BI)
(-40; -14)
Lichaamsgewicht
Baseline (gemiddelde) in kg
93,8
89,9
% verandering t.o.v. baseline
-3,4
-1,6
(gecorrigeerd gemiddelde)
Verschil t.o.v. placebo (gecorrigeerd
-1,8b
gemiddelde) (95%-BI)
(-2,7; -0,9)
a
Intent-to-treat populatie met gebruik van de laatste waarneming in de studie voorafgaande aan rescue therapy voor
bloedglucoseregulatie.
b
p < 0,001 t.o.v. placebo.
c
N.v.t.: Niet van toepassing
d
Canagliflozine als add-on-therapie bij insuline (met of zonder andere bloedglucoseverlagende medicatie).
e
Canagliflozine 100 mg opgetitreerd tot 300 mg
f
p < 0,01 ten opzichte van placebo
g
90,7% van de proefpersonen in de canagliflozine-groep opgetitreerd tot 300 mg
In aanvulling op de hierboven weergegeven studies waren de resultaten betreffende de werkzaamheid
op de bloedglucoseconcentraties, waargenomen in een substudie met duotherapie met een
sulfonylureumderivaat van 18 weken en in een studie met tripletherapie met metformine en
pioglitazon van 26 weken in het algemeen vergelijkbaar met die waargenomen in andere studies.
Actief-gecontroleerde studies
Canagliflozine werd vergeleken met glimepiride als duotherapie met metformine en vergeleken met
sitagliptine als tripletherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat (tabel 5). In vergelijking
met glimepiride veroorzaakte canagliflozine 100 mg als duotherapie met metformine vergelijkbare
afnames van HbA1c ten opzichte van baseline en 300 mg veroorzaakte superieure (p < 0,05) afnames
van de HbA1c, hetgeen een bewijs is van non-inferioriteit. Een lager percentage van patiënten
behandeld met canagliflozine 100 mg (5,6%) en canagliflozine 300 mg (4,9%) had minstens één
episode of voorval van hypoglykemie over een periode van 52 behandelweken in vergelijking met de
groep behandeld met glimepiride (34,2%). In een studie waarin canagliflozine 300 mg werd
vergeleken met sitagliptine 100 mg in tripletherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat,
toonde canagliflozine een non-inferieure (p < 0,05) en een superieure (p < 0,05) afname in HbA1c in
vergelijking met sitagliptine. De incidentie van hypoglykemie-episodes of -voorvallen met
canagliflozine 300 mg en sitagliptine 100 mg was respectievelijk 40,7% en 43,2%. In vergelijking met
zowel glimepiride als sitagliptine werden significante verbeteringen van het lichaamsgewicht en
afnames van de systolische bloeddruk gezien.
Tabel 5:
Resultaten betreffende de werkzaamheid uit actief-gecontroleerde klinische
studiesa
Vergelijking met glimepiride als duotherapie met metformine (52 weken)
Canagliflozine + metformine
Glimepiride
(getitreerd) +
100 mg
300 mg
metformine
(N = 483)
(N = 485)
(N = 482)
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
7,78
7,79
7,83
Verandering t.o.v. baseline (gecorrigeerd
-0,82
-0,93
-0,81
gemiddelde)
Verschil t.o.v. glimepiride (gecorrigeerd
-0,01b
-0,12b
N.v.t.c
gemiddelde) (95%-BI)
(-0,11; 0,09)
(-0,22; -0,02)
% patiënten dat HbA1c < 7% bereikt
53,6
60,1
55,8
Lichaamsgewicht
Baseline (gemiddelde) in kg
86,8
86,6
86,6
-4,2
-4,7
1,0
Verschil t.o.v. glimepiride (gecorrigeerd
-5,2b
-5,7b
N.v.t.c
gemiddelde) (95%-BI)
(-5,7; -4,7)
(-6,2; -5,1)
Vergelijking met sitagliptine als tripletherapie met metformine en sulfonylureumderivaat
(52 weken)
Sitagliptine
100 mg +
Canagliflozine 300 mg +
metformine en
metformine en
sulfonylureum-
sulfonylureumderivaat
derivaat
(N = 377)
(N = 378)
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,12
8,13
Verandering t.o.v. baseline (gecorrigeerd
-1,03
-0,66
gemiddelde)
Verschil t.o.v. sitagliptine (gecorrigeerd
-0,37b
N.v.t.c
gemiddelde) (95%-BI)
(-0,50; -0,25)
% patiënten dat HbA1c < 7% bereikt
47,6
35,3
Lichaamsgewicht
Baseline (gemiddelde) in kg
87,6
89,6
% verandering t.o.v. baseline
(gecorrigeerd gemiddelde)
-2,5
0.3
Verschil t.o.v. sitagliptine (gecorrigeerd
-2,8d
N.v.t.c
gemiddelde) (95%-BI)
(-3,3; -2,2)
a
Intent-to-treat populatie met gebruik van de laatste waarneming in de studie voorafgaande aan rescue behandelingvoor
bloedglucoseregulatie.
b
p < 0,05.
c
N.v.t.: Niet van toepassing.
d
p < 0,001.
Canagliflozine als initiële combinatietherapie met metformine
Canagliflozine werd in combinatie met metformine als initiële combinatietherapie geëvalueerd bij
patiënten met type 2-diabetes bij wie dieet en lichaamsbeweging hadden gefaald. Canagliflozine
100 mg en canagliflozine 300 mg in combinatie met metformine XR resulteerden in een statistisch
significant grotere verbetering in HbA1c in vergelijking met canagliflozine alleen (in een dosis van
respectievelijk 100 mg en 300 mg) of metformine XR alleen (tabel 6).
Tabel 6:
Resultaten van 26 weken durende, actief-gecontroleerde klinische studie van
canagliflozine als initiële combinatietherapie met metformine*
Canagliflo-
Canagliflo-
zine 100 mg
zine 300 mg
+
+
Metformine
Canagliflo-
Canagliflo-
metformine
metformine
Werkzaamheids-
XR
zine 100 mg
zine 300 mg
XR
XR
parameter
(N = 237)
(N = 237)
(N = 238)
(N = 237)
(N = 237)
HbA1c (%)
Baseline
(gemiddelde)
8,81
8,78
8,77
8,83
8,90
Verandering t.o.v.
baseline
(gecorrigeerd
gemiddelde)
-1,30
-1,37
-1,42
-1,77
-1,78
-0,40
(95%-BI)
(-0,59, -0,21)
Verschil t.o.v.
canagliflozine
300 mg
(gecorrigeerd
gemiddelde)
-0,36
(95%-BI)
(-0,56, -0,17)
Verschil t.o.v.
metformine XR
(gecorrigeerd
gemiddelde)
-0,06
-0,11
-0,46
-0,48
(95%-BI)
(-0,26, 0,13)
(-0,31, 0,08)
(-0,66, -0,27) (-0,67, -0,28)
% patiënten dat
HbA1c< 7%
bereikt
43
39
43
50§§
57§§
Lichaamsgewicht
Baseline
(gemiddelde) in
kg
92,1
90,3
93,0
88,3
91,5
% verandering
t.o.v. baseline
(gecorrigeerd
gemiddelde)
-2,1
-3,0
-3,9
-3,5
-4,2
Verschil t.o.v.
metformine XR
(gecorrigeerd
gemiddelde)
-0,9§§
-1,8§
-1,4
-2,1
(95%-BI)
(-1,6, -0,2)
(-2,6, -1,1)
(-2,1, -0,6)
(-2,9, -1,4)
* Intent-to-treat populatie
Kleinste-kwadraten-gemiddelde gecorrigeerd voor covariaten, waaronder baselinewaarde en stratificatiefactor
Gecorrigeerde p = 0,001
§
Gecorrigeerde p < 0,01
§§ Gecorrigeerde p < 0,05
Bijzondere populaties
In drie studies uitgevoerd bij bijzondere populaties (oudere patiënten, patiënten met een eGFR van
30 ml/min/1,73 m2 tot < 50 ml/min/1,73 m2 en patiënten met (hoog risico op) een cardiovasculaire
aandoening), werd canagliflozine toegevoegd aan de huidige stabiele diabetesbehandelingen van de
patiënt (dieet, monotherapie of combinatietherapie).
Ouderen
In totaal namen 714 patiënten met een leeftijd van 55 jaar tot 80 jaar (227 patiënten in de leeftijd
65 jaar tot < 75 jaar en 46 patiënten in de leeftijd 75 jaar tot 80 jaar) met inadequate
bloedglucoseregulatie op hun huidige diabetesbehandeling (bloedglucoseverlagende geneesmiddelen
en/of dieet en lichaamsbeweging) deel aan een dubbelblinde placebogecontroleerde studie die
26 weken duurde. Er werden in vergelijking met placebo statistisch significante
(p < 0,001) veranderingen waargenomen ten opzichte van de baseline HbA1c van -0,57% en -0,70%
voor respectievelijk 100 mg en 300 mg(zie rubriek 4.2 en 4.8).
In een gepoolde analyse van patiënten (N = 348) met op baseline een eGFR van < 45 ml/min/1,73 m2,
bood canagliflozine een bescheiden afname van de HbA1c in vergelijking met placebo, met -0,23%
voor canagliflozine 100 mg en -0,39% voor canagliflozine 300 mg.
Het merendeel van de patiënten met een baseline-eGFR van < 60 ml/min/1,73 m2 stond op insuline
en/of een sulfonylureumderivaat. In overeenstemming met de verwachte toename van hypoglykemie
als een geneesmiddel dat niet is geassocieerd met hypoglykemie wordt toegevoegd aan insuline en/of
een sulfonylureumderivaat, werd een toename van het aantal episodes/voorvallen van hypoglykemie
gezien als canagliflozine werd toegevoegd aan insuline en/of een sulfonylureumderivaat (zie
rubriek 4.8).
Nuchter plasmaglucose
In vier placebo-gecontroleerde studies resulteerde behandeling met canagliflozine als monotherapie of
als add-on-therapie bij één of twee orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen in vergelijking met
placebo in gemiddelde veranderingen vanaf baseline in nuchter plasmaglucose (fasting plasma
glucose: FPG) van -1,2 mmol/l tot -1,9 mmol/l voor canagliflozine 100 mg en -1,9 mmol/l
tot -2,4 mmol/l voor canagliflozine 300 mg. Deze afnames bleven aanwezig gedurende de
behandelperiode en waren bijna maximaal na de eerste behandeldag.
Postprandiale glucose
Met een gemengde maaltijd als prikkel verlaagde canagliflozine als monotherapie of als
add-on-therapie bij één of twee orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen de postprandiale
glucosespiegel (PPG) ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo van -1,5 mmol/l
tot -2,7 mmol/l voor canagliflozine 100 mg en van -2,1 mmol/l tot -3,5 mmol/l voor 300 mg, als
gevolg van verlaging van de glucoseconcentratie voor de maaltijd en verminderde postprandiale
glucose-excursies.
Lichaamsgewicht
Canagliflozine 100 mg en 300 mg als monotherapie en als tweevoudige of drievoudige
add-on-therapie resulteerden in statistisch significante afnames in het percentage lichaamsgewicht op
26 weken ten opzichte van placebo. In twee 52 weken actief-gecontroleerde studies, waarin
canagliflozine werd vergeleken met glimepiride en sitagliptine, waren aanhoudende en statistisch
significante gemiddelde afnames in het percentage van het lichaamsgewicht voor canagliflozine als
add-on-behandeling bij metformine respectievelijk -4,2% en -4,7% voor canagliflozine 100 mg en
300 mg in vergelijking met de combinatie glimepiride en metformine (1,0%) en -2,5% voor
canagliflozine 300 mg in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat in vergelijking
met sitagliptine in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat (0,3%).
Een subset van patiënten (N = 208) uit de actief-gecontroleerde duotherapiestudie met metformine die
`dual-energy X-ray'-absorptiometrie (DEXA) en abdominale CT-scans ondergingen om de
lichaamssamenstelling te evalueren toonde aan dat ongeveer twee derde van het gewichtsverlies
geassocieerd met canagliflozine een gevolg was van verlies van vetmassa, waarbij vergelijkbare
hoeveelheden visceraal en abdominaal subcutaan vet werden verloren. Uit de klinische studie bij
oudere patiënten namen 211 patiënten deel aan een substudie naar de lichaamssamenstelling met
behulp van DEXA-lichaamssamenstellingsanalyse. Dit toonde aan dat in vergelijking met placebo
ongeveer twee derde van het gewichtsverlies met canagliflozine een gevolg was van verlies van
Bloeddruk
In placebogecontroleerde studies resulteerde behandeling met canagliflozine 100 mg en 300 mg in
gemiddelde verlagingen van de systolische bloeddruk van respectievelijk -3,9 mmHg en -5,3 mmHg
tegenover placebo (-0,1 mmHg) en in een geringer effect op de diastolische bloeddruk, met
gemiddelde veranderingen voor canagliflozine 100 mg en 300 mg van respectievelijk -2,1 mmHg
en -2,5 mmHg tegenover placebo (-0,3 mmHg). Er was geen noemenswaardige verandering in de
hartfrequentie.
Patiënten met baseline-HbA1c> 10% tot 12%
Een substudie bij patiënten met een baseline-HbA1c van > 10% tot 12% met canagliflozine als
monotherapie resulteerde in verlagingen in HbA1c ten opzichte van baseline (niet gecorrigeerd voor
placebo) van -2,13% en -2,56% voor respectievelijk canagliflozine 100 mg en 300 mg.
Cardiovasculaire uitkomsten in het CANVAS-programma
Het effect van canagliflozine op cardiovasculaire voorvallen bij volwassenen met type 2-diabetes die
aan een vastgestelde cardiovasculaire (CV) ziekte leden of risico op CVZ liepen (twee of meer CV-
risicofactoren) werd beoordeeld in het CANVAS-programma (geïntegreerde analyse van de studies
CANVAS en CANVAS-R). Deze studies waren multinationaal, gerandomiseerd en dubbelblind,
werden in meerdere centra en met parallelle groepen uitgevoerd en hadden vergelijkbare inclusie- en
exclusiecriteria en patiëntenpopulaties. In het CANVAS-programma werd het risico op het doormaken
van een belangrijk ongewenst cardiovasculair voorval (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE),
gedefinieerd als het samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, niet-dodelijk
myocardinfarct en niet-dodelijke beroerte, vergeleken tussen canagliflozine en placebo tegen een
achtergrond van standaardbehandelingen voor diabetes en atherosclerotische cardiovasculaire ziekte.
In CANVAS werden de proefpersonen willekeurig toegewezen, in een verhouding van 1:1:1, aan
canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg of overeenstemmende placebo. In CANVAS-R werden
de proefpersonen willekeurig toegewezen, in een verhouding van 1:1, aan canagliflozine 100 mg of
overeenstemmende placebo en was titratie tot 300 mg toegestaan (op basis van verdraagbaarheid en
benodigde bloedglucoseregulatie) na week 13. Gelijktijdige behandelingen met antidiabetische en
anti-atherosclerotische middelen konden worden aangepast volgens de standaardzorg voor deze
ziekten.
In totaal werden 10.134 patiënten behandeld (4.327 in CANVAS en 5.807 in CANVAS-R; in totaal
4.344 naar placebo en 5.790 naar canagliflozine gerandomiseerd) gedurende een blootstellingsduur
van gemiddeld 149 weken (223 weken in CANVAS en 94 weken in CANVAS-R). De vitale status
werd verkregen voor 99,6% van de proefpersonen in beide studies. De gemiddelde leeftijd bedroeg
63 jaar en 64% was man. Zesenzestig procent van de proefpersonen had een voorgeschiedenis van
vastgestelde cardiovasculaire ziekte, van wie 56% met een voorgeschiedenis van coronaire ziekte,
19% met cerebrovasculaire ziekte en 21% met perifere vasculaire ziekte; 14% had een
voorgeschiedenis van hartfalen.
De gemiddelde HbA1c op baseline was 8,2% en de gemiddelde duur van de diabetes was 13,5 jaar.
Patiënten moesten een eGFR van > 30 ml/min/1,73 m2 hebben bij het begin van het onderzoek. De
nierfunctie op baseline was normaal of licht verzwakt bij 80% van de patiënten en matig verzwakt bij
20% van de patiënten (gemiddelde eGFR 77 ml/min/1,73 m2). Op baseline werden patiënten
behandeld met één of meer antidiabetica, waaronder metformine (77%), insuline (50%) en
sulfonylureumderivaat (43%).
Patiënten in de gepoolde canagliflozinegroepen (gepoolde analyse van canagliflozine 100 mg,
canagliflozine 300 mg en canagliflozine opgetitreerd van 100 mg tot 300 mg) hadden een lager
MACE-percentage in vergelijking met placebo: 2,69 ten opzichte van 3,15 patiënten per
100 patiëntjaren (HR van de gepoolde analyse: 0,86; 95%-BI (0,75; 0,97)).
Op basis van de Kaplan-Meier-curve voor het eerste optreden van MACE, hieronder weergegeven,
werd de afname in MACE bij de canagliflozinegroep al in week 26 waargenomen en hield deze
afname stand gedurende de rest van de studie (zie figuur 1).
Figuur 1:
Tijd tot eerste optreden van MACE
Er waren 2.011 patiënten met een eGFR van 30 tot < 60 ml/min/1,73 m2. De MACE-bevindingen in de
subgroepen met 30 tot < 60 ml/min/1,73 m2, 30 tot < 45 ml/min/1,73 m2 en 45 tot < 60 ml/min/1,73 m2
kwamen overeen met de algehele bevindingen.
Elke MACE-component droeg positief bij aan het totale samengestelde eindpunt, zoals figuur 2 laat
zien. De resultaten voor de100 mg en 300 mg canagliflozinedoses kwamen overeen met de resultaten
voor de gecombineerde dosisgroepen.
Figuur 2:
Behandeleffect voor het primaire samengestelde eindpunt en de componenten ervan
1
P-waarde voor superioriteit (2-zijdig) = 0,0158.
In de gecombineerde canagliflozinegroep bedroeg de HR voor algehele mortaliteit ten opzichte van
placebo 0,87; 95%-BI (0,74; 1,01).
Hartfalen waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk was in het CANVAS-programma
Canagliflozine verminderde het risico van hartfalen waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk was in
vergelijking met placebo (HR: 0,67; 95%-BI (0,52; 0,87)).
Renale eindpunten in het CANVAS-programma
De HR voor tijd tot het eerste vastgestelde voorval van nefropathie (verdubbeling van serumcreatinine,
behoefte aan renale substitutietherapie en overlijden door renale oorzaak) bedroeg 0,53 (95%-BI: 0,33;
0,84) voor canagliflozine (0,15 voorvallen per 100 patiëntjaren) versus placebo (0,28 voorvallen per
100 patiëntjaren). Daarnaast verminderde canagliflozine de progressie van albuminurie met 25,8%
versus placebo met 29,2% (HR: 0,73; 95%-BI: 0,67; 0,79) bij patiënten met normo- of micro-
albuminurie op baseline.
Renale uitkomsten in de CREDENCE-studie
Het effect van100 mg canagliflozine op renale voorvallen bij volwassenen met type 2-diabetes en
diabetische nierschade met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van
30 tot< 90 ml/min/1,73 m2en albuminurie ( 300 tot 5000 mg/g creatinine) werd geëvalueerd in het
onderzoek Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical
Evaluation (CREDENCE). Dit was een multicenter, multinationale, gerandomiseerde, dubbelblinde,
voorvalgestuurde, placebogecontroleerde studie in parallelle groepen. De CREDENCE-studie
vergeleek het risico op het krijgen van diabetische nierschade, gedefinieerd als het samengestelde
eindpunt van terminale nierziekte, verdubbeling van serumcreatinine en nier- of cardiovasculair
gerelateerd overlijden, tussen 100 mg canagliflozine en placebo als aanvulling op
standaardbehandeling voor diabetische nierschade, waaronder angiotensine-converterend-
enzymremmer (ACEi) of angiotensinereceptorblokker (ARB). In deze studie werd 300 mg
canagliflozine niet onderzocht.
In CREDENCE werden de proefpersonen willekeurig op basis van 1:1 toegewezen aan 100 mg
canagliflozine of placebo, gestratificeerd op basis van screening in een eGFR van 30 tot< 45, van
45 tot<60 en van 60 tot< 90 ml/min/1,73 m2. De behandeling met 100 mg canagliflozine werd bij
patiënten voortgezet totdat met dialyse werd gestart of in geval van niertransplantatie.
In totaal werden er 4.397 proefpersonen behandeld en gedurende gemiddeld 115 weken blootgesteld.
De gemiddelde leeftijd was 63 jaar en 66% was man.
De gemiddelde HbA1c op baseline was 8,3% en de mediane albumine/creatinine in de urine op
baseline was 927 mg/g. De meest frequent gebruikte antihyperglykemische middelen (AHM) die op
baseline werden gebruikt, waren insuline (65,5%), biguaniden (57,8%) en sulfonylureumderivaten
(28,8%). Bijna alle proefpersonen (99,9%) gebruikten ACEi of ARB bij randomisatie. Ongeveer 92%
van de proefpersonen volgde cardiovasculaire behandelingen (ACEi/ARB's niet meegenomen) op
baseline, waarvan ongeveer 60% antitrombotica (met inbegrip van acetylsalicylzuur) en 69% statines
gebruikten.
De gemiddelde eGFR op baseline was 56,2 ml/min/1,73 m2en ongeveer 60% van de populatie had een
eGFR van < 60 ml/min/1,73 m2 op baseline. Het aandeel proefpersonen met een eerdere CV-
aandoening was 50,4%; 14,8% had een voorgeschiedenis van hartfalen.
Het primaire samengestelde eindpunt in de CREDENCE-studie was de tijd tot het eerste optreden van
ESKD (gedefinieerd als een eGFR van < 15 ml/min/1,73 m2, start van chronische dialyse of een
niertransplantatie), verdubbeling van serumcreatinine en nier- of CV-gerelateerd overlijden.
Op basis van de Kaplan-Meier-curve voor de tijd tot het eerste optreden van het primaire
samengestelde eindpunt dat hieronder is weergegeven, werd het behandeleffect vanaf begin week 52
duidelijk voor 100 mg canagliflozine en bleef dit behouden tot het einde van de studie (zie figuur 3).
100 mg canagliflozine verlaagde het risico op cardiovasculaire secundaire eindpunten significant,
zoals weergegeven in figuur 4.
Figuur 3:
CREDENCE: Tijd tot eerste optreden van het primaire samengestelde eindpunt
(Studie 28431754-DNE3001: Intent-to-treatanalyseset)
HR (95%-BI)*
Cana vs. Placebo
0,70 (0,57; 0,84)
o
r
v
a
l
l
e
n
e
t
v
o
n
m
n
e
r
s
o
f
p
e
r
o
e
P
%
Placebo
Cana
Tijd (weken)
Proefpersonen met risico
Placebo
Cana
*
95%-HBI (herhaald betrouwbaarheidsinterval) voor het primaire eindpunt met type I family-wise error-rate,
gecontroleerd bij een tweezijdig significantieniveau van 0,05.
Behandeleffect voor het primaire samengestelde eindpunt en zijn componenten en
secundaire eindpunten
Placebo
Canagliflozine
Percentage
Percentage
voorvallen per
voorvallen per

P-
Eindpunt
n/N (%)
100 patiëntjaren
n/N (%)
100 patiëntjaren
Hazardratio (95%-BI)

waarde
Primair samengesteld eindpunt
340/2199 (15,5)
6,12
245/2202 (11,1)
4,32
0,70 (0,57; 0,84)*
<0,0001
ESKD
165/2199 (7,5)
2,94
116/2202 (5,3)
2,04
0,68 (0,54; 0,86)
0,0015
Verdubbeling van serumcreatinine
188/2199 (8,5)
3,38
118/2202 (5,4)
2,07
0,60 (0,48; 0,76)
<0,0001
Niergerelateerd overlijden
5/2199 (0,2)
0,09
2/2202 (0,1)
0,03
­
­
CV-gerelateerd overlijden
140/2199 (6,4)
2,44
11/2202 (5,0)
1,90
0,78 (0,61, 1;00)
NS
Samenstelling van CV-
gerelateerdoverlijden/ZHF
253/2199 (11,5)
4,54
179/2202 (8,1)
3,15
0,69 (0,57; 0,83)
0,0001
CV-gerelateerdoverlijden, niet-fataal
MI en niet-fatale beroerte
269/2199 (12,2)
4,87
217/2202 (9,9)
3,87
0,80 (0,67; 0,95)
0,0121
ZHF
141/2199 (6,4)
2,53
89/2202 (4,0)
1,57
0,61 (0,47; 0,80)
0,0003
Samenstelling van verdubbeling van
serumcreatinine, ESKD en
224/2199 (10,2)
4,04
153/2202 (6,9)
2,70
0,66 (0,53; 0,81)
<0,0001
niergerelateerd overlijden
CV-gerelateerd overlijden
140/2199 (6,4)
2,44
110/2202 (5,0)
1,90
0,78 (0,61; 1,00)
NS
Algehele mortaliteit
201/2199 (9,1)
3,50
168/2202 (7,6)
2,90
0,83 (0,68; 1,02)
NS
Samenstelling van CV-gerelateerd
overlijden, niet-fataal MI, niet-fatale
beroerte, ZHF en ziekenhuisopname
361/2199 (16,4)
6,69
273/2202 (12,4)
4,94
0,74 (0,63; 0,86)
NS
voor onstabiele angina pectoris
0,25 0,50 1,00 2,00 4,00
Ten gunste van Ten gunste
canagliflozine van placebo
BI, betrouwbaarheidsinterval; ESKD, terminale nierziekte; CV, cardiovasculair; NS, niet significant; ZHF, ziekenhuisopname voor hartfalen; MI, myocardinfarct.
*95%-HBI (herhaaldbetrouwbaarheidsinterval) voor het primaire eindpunt met type I family-wise error-rate, gecontroleerd bij een tweezijdig significantieniveau van 0,05.
De primaire en secundaire eindpunten voor werkzaamheid werden getest met behulp van een tweezijdig alfaniveau van respectievelijk 0,022 en 0,38.
CV-gerelateerd overlijden word weergegeven als zowel een component van het primaire samengestelde eindpunt en als secundair eindpunt dat eerder een formele hypothesetoets onderging.
Zoals getoond in figuur 5, liet de eGFR bij placebogecontroleerde patiënten een progressieve lineaire
daling in de tijd zien; de canagliflozinegroep liet daarentegen een acute afname in week 3 zien,
gevolgd door een afgezwakte daling in de tijd; na week 52 was de daling in LS mean voor eGFR
kleiner in de canagliflozinegroep dan in de placebogroep en bleef het behandeleffect behouden tot het
einde van de behandeling.
Figuur 5:
Verandering in LS mean ten opzichte van baseline in eGFR in de tijd (analyseset tijdens
behandeling)
E
S
/
-
+
e
a
n

M
e
r
i
n
g
i
n
L
S
)
:
v
e
r
a
n
d
2
3
m
i
n
/
1
,
7
l
/
m
(
m
R
F
e
G
Tijd (weken)
Aantal proefpersonen
Placebo
Cana
PlaceboCana
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met canagliflozine in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met type 2-diabetes (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van canagliflozine is in essentie gelijk voor gezonde personen en patiënten met
type 2-diabetes. Na een eenmalige orale toediening van 100 mg en 300 mg aan gezonde personen
werd canagliflozine snel geabsorbeerd, met piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) optredend 1 uur
tot 2 uur na toediening. Plasma-Cmax en AUC van canagliflozine namen toe, proportioneel aan de dosis
van 50 mg tot 300 mg. De schijnbare terminale halfwaardetijd (t1/2) (uitgedrukt als gemiddelde ±
standaarddeviatie) was 10,6 ± 2,13 uur en 13,1 ± 3,28 uur voor de doses van respectievelijk 100 mg en
300 mg. De steady-state werd bereikt na 4 dagen tot 5 dagen na eenmaal daagse toediening van
canagliflozine 100 mg tot 300 mg. Canagliflozine vertoont geen tijdsafhankelijke farmacokinetiek en
accumuleerde in plasma tot 36% na meerdere doses van 100 mg en 300 mg.
Absorptie
De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van canagliflozine is ongeveer 65%.
Gelijktijdige inname van canagliflozine met een maaltijd met veel vet had geen effect op de
farmacokinetiek van canagliflozine; derhalve mag Invokana met of zonder voedsel worden
ingenomen. Echter, op basis van het potentieel om de postprandiale plasmaglucose-excursies te
verminderen als gevolg van vertraagde glucose-absorptie in de darm wordt aanbevolen dat Invokana
wordt ingenomen voor de eerste maaltijd van de dag (zie rubriek 4.2 en 5.1).
Distributie
Het gemiddelde steady-state distributievolume van canagliflozine na een eenmalige intraveneuze
infusie bij gezonde personen was 83,5 liter. Dit geeft aan dat er een uitgebreide weefseldistributie is.
Canagliflozine wordt in hoge mate gebonden aan plasmaeiwitten (99%), voornamelijk aan albumine.
De eiwitbinding is onafhankelijk van de plasmaconcentraties van canagliflozine. De plasma-
eiwitbinding wordt niet in relevante mate veranderd bij patiënten met nierinsufficiëntie of
leverinsufficiëntie.
Biotransformatie
O-glucuronidering is de belangrijkste metabole eliminatieroute voor canagliflozine. Canagliflozine
wordt vooral geglucuronideerd door UGT1A9 en UGT2B4 tot twee inactieve
O-glucuronidemetabolieten. CYP3A4-gemedieerd (oxidatief) metabolisme van canagliflozine is bij
mensen minimaal (ongeveer 7%).
In in-vitro-studies veroorzaakte canagliflozine in hogere dan therapeutische concentraties noch
remming van cytochroom P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, of CYP2E1, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, noch inductie van CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. In vivo werd geen
klinisch relevant effect geconstateerd van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
Na toediening van een eenmalige orale dosis [14C]canagliflozine aan gezonde personen, werd
respectievelijk 41,5%, 7,0% en 3,2% van de toegediende radioactieve dosis in de feces teruggevonden
Ongeveer 33% van de toegediende radioactieve dosis werd uitgescheiden in de urine, voornamelijk als
O-glucuronidemetabolieten (30,5%). Minder dan 1% van de dosis werd in de urine uitgescheiden als
onveranderd canagliflozine. De renale klaring van canagliflozine 100 mg en 300 mg varieerde van
1,30 ml/min tot 1,55 ml/min.
Canagliflozine is een stof met geringe klaring, met een gemiddelde systemische klaring van ongeveer
192 ml/min bij gezonde personen na intraveneuze toediening.
Bijzondere populaties
Nierinsufficiëntie
Een open-labelstudie met eenmalige toediening onderzocht de farmacokinetiek van canagliflozine
200 mg bij personen met diverse gradaties van nierinsufficiëntie (geklassificeerd naar CrCl op basis
van de Cockroft-Gault-vergelijking) in vergelijking met gezonde personen. In de studie werden
8 personen met een normale nierfunctie opgenomen (CrCl 80 ml/min), 8 personen met een lichte
nierinsufficiëntie (CrCl 50 ml/min tot < 80 ml/min), 8 personen met matige nierinsufficiëntie
(CrCl 30 ml/min tot < 50 ml/min) en 8 personen met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl < 30 ml/min),
evenals 8 personen met terminaal nierfalen op hemodialyse.
De Cmax van canagliflozine was met 13%, 29% en 29% matig verhoogd bij personen met
respectievelijk licht, matig en ernstig renaal falen, maar bij personen op hemodialyse niet. In
vergelijking met gezonde personen, was de plasma-AUC van canagliflozine met ongeveer 17%, 63%
en 50% verhoogd bij personen met respectievelijk lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie, maar
was voor personen met terminaal nierfalen en gezonde personen gelijk.
Canagliflozine werd in verwaarloosbare mate verwijderd door hemodialyse.
Leverinsufficiëntie
In vergelijking met personen met een normale leverfunctie waren de geometrische gemiddelde ratio's
voor Cmax en AUC van canagliflozine na toediening van een eenmalige dosis van 300 mg
canagliflozine respectievelijk 107% en 110% bij personen met Child-Pugh klasse A (lichte
leverinsufficiëntie) en 96% en 111% bij personen met Child-Pugh klasse B (matige
leverinsufficiëntie).
Deze verschillen worden niet als klinisch relevant beschouwd. Er is geen klinische ervaring bij
patiënten met Child-Pugh klasse C (ernstige) leverinsufficiëntie.
Ouderen ( 65 jaar oud)
Op basis van een populatie-farmacokinetische analyse heeft leeftijd geen klinisch relevant effect op de
farmacokinetiek van canagliflozine (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.8).
Pediatrische patiënten
In een pediatrische fase I-studie werden de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen
van canagliflozine bij kinderen en adolescenten 10 tot <18 jaar met type 2-diabetes mellitus
onderzocht. De waargenomen farmacokinetische en farmacodynamische responsen kwamen overeen
met die gevonden bij volwassen patiënten.
Andere bijzondere populaties
Farmacogenetica
Zowel UGT1A9 als UGT2B4 kunnen genetische polymorfismen vertonen. In een gepoolde analyse
van klinische gegevens werden toenames van de AUC van canagliflozine waargenomen van 26% bij
UGT1A9*1/*3-dragers en 18% bij UGT2B4*2/*2-dragers. Deze toenames van de blootstelling aan
Geslacht, ras/etniciteit of body mass index hadden op basis van een populatie-farmacokinetische
analyse geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van canagliflozine.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Canagliflozine vertoonde bij de rat geen effecten op de vruchtbaarheid en de vroege embryonale
ontwikkeling bij blootstellingen tot 19 maal de blootstelling bij de mens bij de maximale aanbevolen
dosis voor de mens (Maximum Recommended Human Dose: MRHD).
In een onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling bij ratten werden vertragingen gezien in de
ossificatie van de metatarsalia bij systemische blootstellingsniveaus die 73 maal en 19 maal hoger
waren dan de klinische blootststelling bij de doses van 100 mg en 300 mg. Het is onbekend of
vertragingen van de ossificatie kunnen worden toegeschreven aan de bij volwassen ratten
waargenomen effecten van canagliflozine op de calciumhomeostase. Vertraging in de ossificatie werd
ook geconstateerd bij de combinatie van canagliflozine en metformine. Deze vertragingen waren bij
blootstellingen aan canagliflozine van 43 maal en 12 maal hoger dan de klinische blootstellingen bij
doses van 100 mg en 300 mg meer uitgesproken dan bij metformine alleen.
In een onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling veroorzaakte canagliflozine toegediend aan
vrouwelijke ratten vanaf dag 6 van de dracht tot dag 20 van de lactatie verlaagde lichaamsgewichten
bij de mannelijke en vrouwelijke nakomelingen in doseringen van > 30 mg/kg/dag die toxisch waren
voor de moeder (blootstellingen 5,9 maal de blootstelling aan canagliflozine bij de mens bij de
maximale aanbevolen doseringen bij de mens [MRHD]). De toxiciteit bij de moeder was beperkt tot
verminderde toename van het lichaamsgewicht.
Een onderzoek met juveniele ratten die post-nataal van dag 1 t/m dag 90 canagliflozinetoegediend
kregen, vertoonde geen verhoogde gevoeligheid in vergelijking met de effecten waargenomen bij
volwassen ratten. Er werd echter dilatatie van het nierbekken waargenomen, met een `No Observed
Effect Level' (NOEL) bij blootstellingen van 2,4 maal en 0,6 maal de klinische blootstellingen aan
respectievelijk doses van 100 mg en 300 mg. Dit effect was niet volledig reversibel binnen de
herstelperiode van ongeveer een maand. Hoogstwaarschijnlijk kunnen de persisterende bevindingen in
de nieren van juveniele ratten worden toegeschreven aan een verminderd vermogen van de zich
ontwikkelende rattennier om de door canagliflozine verhoogde volumes urine te verwerken, aangezien
functionele ontwikkeling van de rattennier nog doorgaat tot de leeftijd van 6 weken.
In een onderzoek van twee jaar met doses van 10, 30 en 100 mg/kg veroorzaakte canagliflozine geen
verhoging van de incidentie van tumoren bij mannelijke en vrouwelijke muizen. De hoogste dosis van
100 mg/kg leverde een dosis van 14 maal de klinische dosis van 300 mg, op basis van de
AUC-blootstelling. Canagliflozine verhoogde de incidentie van Leydig-celtumoren in de testes bij
mannelijke ratten in alle geteste doses (10, 30 en 100 mg/kg); de laagste dosis van 10 mg/kg is
ongeveer 1,5 maal de klinische dosis van 300 mg, op basis van de AUC-blootstelling. De hogere doses
van canagliflozine (100 mg/kg) veroorzaakten bij mannelijke en vrouwelijke ratten een verhoogde
incidentie van feochromocytomen en tumoren van de niertubuli. Op basis van de AUC-blootstelling is
de NOEL van 30 mg/kg/dag voor feochromocytomen en tumoren van de niertubuli ongeveer 4,5 maal
de blootstelling bij de dagelijkse klinische dosis van 300 mg. Op basis van preklinische en klinische
mechanistische studies worden Leydig-celtumoren, tumoren van de niertubuli en feochromocytomen
beschouwd als specifiek voor de rat. Door canagliflozine geïnduceerde tumoren van de niertubuli en
feochromocytomen bij ratten blijken te worden veroorzaakt door malabsorptie van koolhydraten als
gevolg van remmende activiteit van canagliflozine op SGLT1 in de darm bij ratten; mechanistisch
klinisch onderzoek heeft bij mensen geen koolhydraatmalabsorptie aangetoond bij doses van
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactose
Microkristallijne cellulose
Hydroxypropylcellulose
Croscarmellosenatrium
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Invokana 100 mg filmomhulde tabletten
Poly(vinylalcohol)
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 3350
Talk
IJzeroxide geel (E172)
Invokana 300 mg filmomhulde tabletten
Poly(vinylalcohol)
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 3350
Talk
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Geperforeerde blister van polyvinylchloride/aluminium (PVC/Alu), geschikt voor eenheidsaflevering.
Verpakkingen van 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 en 100 x 1 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Invokana 100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/13/884/001 (10 filmomhulde tabletten)
EU/1/13/884/002 (30 filmomhulde tabletten)
EU/1/13/884/003 (90 filmomhulde tabletten)
EU/1/13/884/004 (100 filmomhulde tabletten)
Invokana 300 mg filmomhulde tabletten
EU/1/13/884/005 (10 filmomhulde tabletten)
EU/1/13/884/006 (30 filmomhulde tabletten)
EU/1/13/884/007 (90 filmomhulde abletten)
EU/1/13/884/008 (100 filmomhulde tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 november 2013
Datum van laatste verlenging: 26 juli 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen-Cilag S.p.A.
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een
minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Invokana 100 mg filmomhulde tabletten
Invokana 300 mg filmomhulde tabletten
canagliflozine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 100 mg canagliflozine.
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 300 mg canagliflozine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet.
10 x 1 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tabletten
90 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/884/001 (100 mg ­ 10x1 filmomhulde tabletten)
EU/1/13/884/002 (100 mg ­ 30x1 filmomhulde tabletten)
EU/1/13/884/003 (100 mg ­ 90x1 filmomhulde tabletten)
EU/1/13/884/004 (100 mg ­ 100x1 filmomhulde tabletten)
EU/1/13/884/005 (300 mg ­ 10x1 filmomhulde tabletten)
EU/1/13/884/006 (300 mg ­ 30x1 filmomhulde tabletten)
EU/1/13/884/007 (300 mg ­ 90x1 filmomhulde tabletten)
EU/1/13/884/008 (300 mg ­ 100x1 filmomhulde tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
invokana 100 mg
invokana 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Invokana 100 mg tabletten
Invokana 300 mg tabletten
canagliflozine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Invokana 100 mg, filmomhulde tabletten
Invokana 300 mg, filmomhulde tabletten
canagliflozine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staat? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Invokana en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Invokana en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Invokana bevat de werkzame stof canagliflozine, deze behoort tot een groep geneesmiddelen die
`bloedglucoseverlagende middelen' worden genoemd.
Invokana wordt gebruikt:
om volwassenen met type 2-diabetes te behandelen.
Dit geneesmiddel werkt door te zorgen dat er meer suiker uit uw lichaam wordt verwijderd met de
urine. Dit verlaagt de hoeveelheid suiker in uw bloed en kan hartziektes helpen voorkomen bij
patiënten met type 2-diabetes mellitus (T2DM). Het helpt ook de verslechtering van de nierfunctie te
vertragen bij patiënten met T2DM door een mechanisme dat verder gaat dan bloedglucoseverlaging.
Invokana kan op zichzelf worden gebruikt of samen met andere geneesmiddelen die u mischien al
gebruikt om uw type 2-diabetes te behandelen (zoals metformine, insuline, een DPP-4-remmer [zoals
sitagliptine, saxagliptine of linagliptine], een sulfonylureumderivaat [zoals glimepiride of glipizide], of
pioglitazon). Die middelen verlagen de hoeveelheid suiker in uw bloed. Het kan zijn dat u al één of
meer van deze middelen gebruikt voor de behandeling van uw type 2-diabetes.
Het is ook belangrijk om adviezen over uw voeding en lichaamsbeweging die uw arts of
verpleegkundige u hebben gegeven, te blijven opvolgen.
Wat is type 2-
diabetes?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam niet genoeg insuline aanmaakt en waarbij de
insuline die uw lichaam aanmaakt, niet zo goed werkt als het zou moeten. Uw lichaam kan ook te veel
suiker aanmaken. Als dit gebeurt, hoopt suiker (glucose) zich op in het bloed. Dit kan leiden tot
ernstige medische aandoeningen zoals een hartziekte, een nierziekte, blindheid en amputatie.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uwarts, apotheker of verpleegkundigevoordat u dit middel gebruikt en tijdens de
behandeling:
om te bespreken wat u kunt doen om uitdroging te voorkomen (zie rubriek 4 voor tekenen van
uitdroging).
als u type 1-diabetes heeft,omdat Invokana niet mag worden gebruikt om deze aandoening te
behandelen.
als u snel gewicht verliest, zich misselijk voelt of moet overgeven, maagpijn heeft, extreme
dorst heeft, snel en diep gaat ademhalen, verward bent, ongewoon slaperig of moe bent, als uw
adem zoetig ruikt, als u een zoete smaak of een metaalsmaak in uw mond heeft of als uw urine
of zweet anders gaat ruiken, neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ga naar het
dichtstbijzijnde ziekenhuis. Deze symptomen zouden een teken kunnen zijn van `diabetische
ketoacidose' ­ een zeldzaam, maar ernstig, soms levensbedreigend probleem dat iemand met
diabetes kan krijgen omdat er verhoogde hoeveelheden `ketonlichamen' in de urine of in het
bloed zitten, wat kan worden gezien in laboratoriumtesten. Het risico op het krijgen van
diabetische ketoacidose kan verhoogd zijn bij langdurig vasten, overmatig gebruik van alcohol,
uitdroging, plotselinge dalingen in uw dosis insuline, of als u door een grote operatie of een
ernstige ziekte meer insuline nodig heeft.
als u diabetische ketoacidose heeft (een complicatie van diabetes, met hoog bloedsuikergehalte,
snel gewichtsverlies, misselijkheid of overgeven). Invokana mag niet worden gebruikt om deze
aandoening te behandelen.
als u ernstige nierproblemen heeft of als u moet dialyseren.
als u ernstige leverproblemen heeft.
als u een ernstige hartaandoening heeft gehad of als u een beroerte heeft gehad.
als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen (antihypertensiva) of als een lage
bloeddruk heeft gehad (hypotensie). Meer informatie vindt u hieronder bij `Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?'.
als u een amputatie van de onderste ledematen heeft gehad.
Het is belangrijk om regelmatig uw voeten te controleren en u te houden aan elk ander advies
over voetverzorging en voldoende hydratatie dat u van uw zorgverlener hebt gekregen. U moet
uw arts meteen inlichten als u wonden of een verkleuring opmerkt, of als uw voeten gevoelig of
pijnlijk worden. Sommige studies wijzen erop dat de inname van canagliflozine mogelijk
bijgedragen kan hebben tot het risico op de amputatie van onderste ledematen (hoofdzakelijk
teen- en middenvoetamputaties).
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van een combinatie van de
symptomen pijn, gevoeligheid, roodheid, of zwelling van de geslachtsorganen of het gebied
tussen de geslachtsdelen en de anus, met koorts of een algeheel gevoel van onwelzijn. Deze
symptomen kunnen wijzen op een zeldzame maar ernstige of zelfs levensbedreigende infectie,
genaamd necrotiserende fasciitis van het perineum of fournier-gangreen, dat het weefsel onder
de huid beschadigt. Fournier-gangreen dient onmiddellijk te worden behandeld.
als u tekenen vertoont van een schimmelinfectie aan de geslachtsdelen zoals irritatie, jeuk,
ongewone afscheiding of geur.
als u een ernstige nier- of urineweginfectie heeft die gepaard gaat met koorts. Uw arts kan u
vragen om Invokana niet meer in te nemen tot u bent hersteld.
Als een van de bovenstaande situaties bij u van toepassing is (of als u het niet zeker weet), neem dan
contact op met uwarts, apotheker of verpleegkundigevoordat u dit middel gebruikt.
Glucose in de urine
Door de manier waarop dit middel werkt, zal uw urine positief testen op suiker (glucose) zo lang u dit
middel gebruikt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Invokana wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Invokana nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit middel kan namelijk invloed hebben op de werking van bepaalde andere
geneesmiddelen. Andersom kunnen bepaalde andere geneesmiddelen ook invloed hebben op de
werking van dit middel.
Vertel het in het bijzonder aan uw arts als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
andere geneesmiddelen om diabetes te behandelen - insuline of een sulfonylureumderivaat
(zoals glimepiride of glipizide) ­ misschien wil uw arts de dosis verlagen om te voorkomen dat
uw bloedsuikerwaarde te laag wordt (hypoglykemie)
geneesmiddelen om uw bloeddruk te verlagen (antihypertensiva), waaronder vochtafdrijvende
middelen (gebruikt om overmaat aan water uit uw lichaam te verwijderen, ook wel
`plastabletten' genoemd), aangezien dit middel uw bloeddruk eveneens kan verlagen doordat het
overmaat aan water in het lichaam verwijdert. Mogelijke symptomen die erop wijzen dat u te
veel vocht uit het lichaam verliest, staan vermeld in rubriek 4.
sint-janskruid (een kruidenmiddel om depressie te behandelen)
carbamazepine, fenytoïne of fenobarbital (geneesmiddelen gebruikt voor de controle van
epileptische aanvallen)
efavirenz of ritonavir (een geneesmiddel gebruikt voor behandeling van een hiv-infectie)
rifampicine (een antibioticum gebruikt voor behandeling van tuberculose)
colestyramine (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de hoeveelheid cholesterol in uw bloed
te verlagen). Zie rubriek 3, `Hoe gebruikt u dit middel?'.
digoxine of digitoxine (geneesmiddelen gebruikt voor bepaalde hartproblemen). Het kan nodig
zijn om de hoeveelheid digoxine of digitoxine in uw bloed te controleren als het tegelijk wordt
ingenomen met Invokana.
dabigatran (een bloedverdunner, die het risico op de vorming van bloedklonters verkleint).
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt of het gebruik ervan voortzet.
Invokana mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap. Bespreek met uw arts hoe u het best
kunt stoppen met Invokana en hoe u uw bloedsuiker onder controle kunt houden zodra u weet dat u
zwanger bent.
U mag dit middel niet gebruiken als u borstvoeding geeft. Bespreek met uw arts of u moet stoppen met
het gebruik van dit middel of moet stoppen met het geven van borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Invokana heeft geen of verwaarloosbare invloed op het vermogen te rijden, te fietsen en gereedschap
of machines te gebruiken. Er zijn echter meldingen geweest van duizeligheid en een licht gevoel in het
hoofd, wat een invloed kan hebben op het vermogen te rijden, te fietsen en gereedschap of machines te
gebruiken.
Gebruik van Invokana met andere geneesmiddelen voor diabetes, de zogenaamde
sulfonylureumderivaten (zoals glimepiride of glipizide) of insuline, kan het risico op een laag
Invokana bevatlactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Invokana bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De begindosering van Invokana is één tablet van 100 mg per dag. Uw arts zal beslissen of uw
dosis wordt verhoogd tot 300 mg.
Uw arts kan uw dosis tot 100 mg beperken als u een probleem met uw nieren heeft.
Uw arts zal de sterkte voorschrijven die voor u het beste is.
Hoe moet u dit middel innemen?
Slik de tablet in zijn geheel door met water.
U kunt uw tablet met of zonder voedsel innemen. Het beste is om uw tablet in te nemen voor de
eerste maaltijd van die dag.
Probeer de tabletten elke dag op dezelfde tijd in te nemen. Dat maakt het makkelijker eraan te
denken ze in te nemen.
Als uw arts canagliflozine heeft voorgeschreven samen met een galzuurbindend middel zoals
colestyramine (geneesmiddelen om het cholesterol te verlagen), moet u canagliflozine innemen
minstens 1 uur vóór of 4 tot 6 uur na het galzuurbindend middel.
Uw arts schrijft Invokana misschien voor samen met een ander glucoseverlagend geneesmiddel. Denk
eraan alle geneesmiddelen te gebruiken zoals uw arts heeft gezegd. Dat is beter voor uw gezondheid.
Dieet en lichaamsbeweging
Om uw diabetes onder controle te houden, moet u de adviezen van uw arts, apotheker of
verpleegkundige over dieet en lichaamsbeweging blijven opvolgen. Vooral als u een dieet volgt voor
gewichtsafname bij diabetes, blijf daar dan mee doorgaan terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer van dit geneesmiddel heeft ingenomen dan u zou moeten, neemdan onmiddellijk contact
op met een arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?

Als u bent vergeten een tablet in te nemen, neem die dan in zodra u eraan denkt. Maar als het al
tijd is voor de volgende tablet, sla dan de gemiste tablet over.
Neem geen dubbele dosis (twee tabletten op een en dezelfde dag) om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Als u met dit geneesmiddel stopt, kan uw bloedsuikergehalte stijgen. Stop niet met gebruik van dit
middel zonder eerst met uw arts te overleggen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Stop met het innemen van Invokana en spreek onmiddellijk met een arts of ga naar het
dichtstbijzijnde ziekenhuis als u een van de volgende ernstige bijwerkingen heeft:
Ernstige allergische reactie (zelden, kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers)
Mogelijke tekenen van een ernstige allergische reactie kunnen onder andere zijn:
zwelling van het gezicht, de lippen, mond, tong of keel, die kan leiden tot problemen met
ademhalen of slikken.
Diabetische ketoacidose (zelden, kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers)
Dit zijn de tekenen van diabetische ketoacidose (zie ook rubriek 2):
verhoogde hoeveelheden `ketonlichamen' in uw urine of uw bloed
snel gewichtsverlies
misselijkheid of overgeven
maagpijn
extreme dorst
snelle en diepe ademhaling
verwardheid
ongewone slaperigheid of vermoeidheid
zoetig geurende adem, een zoete smaak of een metaalsmaak in uw mond of een veranderde geur
van uw urine of zweet.
Dit kan optreden ongeacht de hoeveelheid glucose in uw bloed. Diabetische ketoacidose kan vaker
voorkomen naarmate de nierfunctie verslechtert. De arts kan besluiten om tijdelijk of permanent te
stoppen met de behandeling met Invokana.
Uitdroging (soms, kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
te veel vochtverlies uit uw lichaam (uitdroging). Dit komt vaker voor bij oudere mensen (75 jaar
of ouder), mensen met nierproblemen en mensen die plastabletten gebruiken (vochtafdrijvende
middelen).
Mogelijke symptomen van uitdroging zijn:
-
zich licht in het hoofd of duizelig voelen
- flauwvallen, duizeligheid of flauwvallen bij het opstaan
- een zeer droge of plakkerige mond, erge dorst hebben
- zich zeer zwak of vermoeid voelen
- weinig of niet plassen
- snelle hartslag.
Vertel het zo snel mogelijk aan uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
Hypoglykemie (zeer vaak, kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

lage bloedsuikerwaarden (hypoglykemie) - als u dit middel gebruikt in combinatie met insuline
of een sulfonylureumderivaat (zoals glimepiride of glipizide). Mogelijke symptomen van een
laag bloedsuikergehalte zijn:
-
wazig zicht
- tintelende lippen
- trillen, zweten, bleek zien
- een stemmingsverandering of een angstig of verward gevoel.
Urineweginfecties (vaak, kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)

Dit zijn tekenen van een ernstige infectie van de urineweg, bijv.:
-
koorts en/of koude rillingen
- branderig gevoel tijdens het plassen
- pijn in de rug of zij.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als u bloed in uw urine ziet. Dit komt echter niet vaak voor.
Andere bijwerkingen:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

vaginale schimmelinfectie.
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)

uitslag of roodheid van de penis of de voorhuid (schimmelinfectie)
veranderingen in het plassen (zoals vaker moeten plassen of met grotere hoeveelheden, dringend
moeten plassen, 's nachts moeten plassen)
obstipatie
dorst
misselijkheid
bloedtesten kunnen veranderingen in de hoeveelheid vet (cholesterol) en toename van het aantal
rode bloedcellen in uw bloed (hematocriet) aantonen.
Soms(kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
huiduitslag of een rode huid - deze kan jeuken en er kunnen bultjes, vocht en blaren bij optreden
galbulten
bloedtesten kunnen veranderingen aantonen die gerelateerd zijn aan de nierfunctie (verhoogd
creatinine of ureum) of verhoogd kalium
bloedtesten kunnen verhogingen van het fosfaatgehalte in uw bloed aantonen
botbreuk
nierfalen (voornamelijk als gevolg van te veel vochtverlies uit uw lichaam)
amputaties van onderste ledematen (hoofdzakelijk van de teen), vooral als u een hoog risico op
een hartziekte hebt
moeite met het terugschuiven van de voorhuid over de eikel van de penis (phimosis)
huidreacties na blootstelling aan zonlicht.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Necrotiserende fasciitis van het perineum of fournier-gangreen, een ernstige infectie van weke
delen van de geslachtsorganen of het gebied tussen de geslachtsdelen en de anus.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt
ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik Invokana niet als de verpakking is beschadigd of eruit ziet alsof iemand ermee heeft
geknoeid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is canagliflozine.
-
Elke tablet bevat canagliflozinehemihydraat, overeenkomend met 100 of 300 mg
canagliflozine.
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
tabletkern: lactose (zie rubriek 2 `Invokana bevat lactose'), microkristallijne cellulose,
hydroxypropylcellulose, croscarmellosenatrium en magnesiumstearaat.
- filmomhulsel:poly(vinylalcohol), titaniumdioxide (E171), macrogol 3350 en talk. De
100 mg tablet bevat ook geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Invokana eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Invokana 100 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn geel, capsulevormig, 11 mm lang, met
aan de ene zijde `CFZ' en aan de andere zijde `100'.
Invokana 300 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn wit, capsulevormig, 17 mm lang, met
aan de ene zijde `CFZ' en aan de andere zijde `300'.
Invokana is beschikbaar in geperforeerde PVC/aluminium-doordrukstrips geschikt voor
eenheidsaflevering. De verpakkingsgroottes zijn doosjes met 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1, of
100 x 1 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italië
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mundipharma BV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tél/Tel: +32 15 45 11 80
Tel: +370 5 278 68 88
info@mundipharma.be
lt@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg
...
Mundipharma BV
.: +359 2 962 13 56
Tél/Tel: +32 15 45 11 80
mundipharma@mundipharma.bg
info@mundipharma.be
Ceská republika
Magyarország
Mundipharma Gesellschaft m.b.H., organizacní
Janssen-Cilag Kft.
slozka
Tel.: +36 1 884 2858
Tel: +420 222 318 221
janssenhu@its.jnj.com
office@mundipharma.cz
Danmark
Malta
Mundipharma A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 45 17 48 00
Tel: +356 2397 6000
nordics@mundipharma.dk
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Mundipharma Pharmaceuticals B.V.
Tel: +49 2137 955-955
Tel: +31 33 450 82 70
jancil@its.jnj.com
info@mundipharma.nl
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Mundipharma AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 67 51 89 00
ee@its.jnj.com
nordics@mundipharma.dk

Österreich
Janssen-Cilag ....
Mundipharma Gesellschaft m.b.H.
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 523 25 05 -0
office@mundipharma.at
España
Polska
Mundipharma Pharmaceuticals, S.L.
Mundipharma Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 3821870
Tel.: +48 22 866 87 12
infomed@mundipharma.es
biuro@mundipharma.pl
France
Portugal
Janssen-Cilag
Mundipharma Farmacêutica Lda
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 21 90 13 162
medisource@its.jnj.com
Portugal.regulatory@mundipharma.pt
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Mundipharma Ges.m.b.H.-o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 6381 1611
janssen@vistor.is
mundipharma@mundipharma.sk
Italia
Suomi/Finland
Mundipharma Pharmaceuticals Srl
Mundipharma Oy
Tel: +39 02 3182881
Puh/Tel: +358 9 8520 2065
infomedica@mundipharma.it
nordics@mundipharma.dk

Sverige
Mundipharma Pharmaceuticals Ltd
Mundipharma AB
: +357 22 815656
Tel: +46 31 773 75 30
Drug.Safety@mundipharma.com.cy
nordics@mundipharma.dk
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Mundipharma Pharmaceuticals Limited
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 353 1 2063800
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:http://www.ema.europa.eu.