Je bent hier:

Bijsluiters
Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg - 25 mg

Irbesartan hydrochlorothiazide zentiva 300 mg - 25 mg

Lees de ervaringen met Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg - 25 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.

Hulpstof met bekend effect:

Elke tablet bevat 26,65 mg lactose (als lactosemonohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Tabletten.

Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het

nummer 2775.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Behandeling van essentiële hypertensie.

Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat

behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.

Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden

aanbevolen.

Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden

overwogen:

▪

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij

wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan

150 mg alleen;

▪

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die

niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva 150/12,5 mg.

▪

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die

niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide

Zentiva 300 mg/12,5 mg.

Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden

niet aanbevolen.

Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva met een ander antihypertensivum

gecombineerd worden (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).

Speciale populaties

Verminderde nierfunctie

Vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva niet

aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze

patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen

dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring

≥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Verminderde leverfunctie

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde

leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een

verminderde leverfunctie. Bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de

dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).

Oudere patiënten

Bij oudere patiënten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva niet te worden

aangepast.

Pediatrische patiënten

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen

gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

4.3

▪

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor één van de in rubriek 6.1vermelde hulpstoffen

of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat).

Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).

Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).

Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.

Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.

Het gelijktijdig gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva met aliskiren-bevattende

geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie

(GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (zie rubriek 4.5 en 5.1).

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

4.4

Hypotensie – Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren

voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva zelden in verband gebracht met

symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten

die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica,

diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat

met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva begonnen wordt.

Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een

stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en

nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2-

receptorantagonisten. Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva niet beschreven is,

dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.

Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva wordt

gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de

serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de

toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva bij patiënten die recent een niertransplantatie

hebben ondergaan. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva dient niet te worden gebruikt door

patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).

Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies. Er is

geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring

≥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie

(creatinineklaring ≥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te

worden gebruikt.

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):

er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of

aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut

nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-

remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek

4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder

supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk

regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet

gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met

een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de

vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva bij patiënten met een verminderde leverfunctie.

Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere

vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of

aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.

Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet

reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve

wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva niet aanbevolen.

Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Een latent

aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.

Irbesartan kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten behandeld met

insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen worden; een dosis-

aanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (see rubriek 4.5).

Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling

met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.

Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan

jicht acuut worden.

Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een

periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.

Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de

elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.

Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte,

lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie,

tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid of braken.

Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige

behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen. De kans op

hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij

patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met

corticosteroïden of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva, hyperkaliëmie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig

nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiënten wordt adequate controle

van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-

bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva (zie rubriek 4.5).

Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen

of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.

Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe

verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het

calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente

hyperparathyreoïdie. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het

gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.

Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen

kan resulteren in hypomagnesiëmie.

Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva wordt niet aanbevolen

(zie rubriek 4.5).

Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat

geven in een anti-doping- test.

Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit

van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende

nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-

receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,

oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere

antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire

aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.

Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder

voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een

dergelijke voorgeschiedenis.

Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van

thiazidediuretica.

Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien

fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te

stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te

raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.

Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens

zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve

anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,

tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.

Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten

onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie

(zie rubriek 4.3 en 4.6).

Choroïdale effusie, acute myopie en secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom:

sulfonamidegeneesmiddelen of sulfonamidederivaatgeneesmiddelen kunnen een anidiosyncratische

reactie veroorzaken, wat leidt tot choroïdale effusie met gezichtsvelddefect, voorbijgaande myopie en

acuut geslotenkamerhoekglaucoom. Hoewel hydrochloorthiazide een sulfonamide is, zijn er tot dusver

alleen geïsoleerde gevallen van acuut geslotenkamerhoekglaucoom gemeld met hydrochloorthiazide.

Symptomen, waaronder acuut optreden van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn treden meestal

op binnen uren of weken na starten met het geneesmiddel. Onbehandeld acuut

geslotenkamerhoekglaucoom kan leiden tot permanent verlies van het gezichtsvermogen. De primaire

behandeling is het zo snel mogelijk stoppen met innemen van het geneesmiddel. Overweging van

directe medicamenteuze of operatieve behandelingen kan nodig zijn als de intraoculaire druk niet

onder controle te brengen is. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut

geslotenkamerhoekglaucoom kunnen een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicillineallergie

zijn (zie rubriek 4.8).

Niet-melanome huidkanker

Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en

plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis

hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het

Deense Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als

een mogelijk mechanisme voor NMSC.

Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moet worden

geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies

onmiddellijk te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen zoals beperkte blootstelling aan

zonlicht en uv-stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming aan de patiënten te

worden aanbevolen om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies

moeten onmiddellijk worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van

biopsieën. Het gebruik van HCTZ bij patiënten die eerder NMSC hebben gehad moet mogelijk ook

worden heroverwogen (zie ook rubriek 4.8).

Acute respiratoire toxiciteit

Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder ‘acute respiratory

distress’-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt zich

doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de

symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS

wordt vermoed, dient de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva te worden gestaakt

en een passende behandeling te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend

aan patiënten bij wie eerder ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.

Hulpstoffen

Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of

glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen

‘natriumvrij’ is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva

kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en

hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig

gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers. Een

voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van

hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder

thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie

rubriek 4.4).

Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat

dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde

gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt

gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een

verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel

geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).

Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens

gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden

beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door

thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva

zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva wordt

daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen

de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.

Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide

wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op

het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in

verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia,

amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring

met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het

gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende

zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen

(b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiënten wordt

adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van

het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva toegediend wordt in

combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden

beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).

Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten

gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2-

remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect

verzwakken.

Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's

leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,

en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De

combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen

adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na

aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.

Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan

de C

max

en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal

verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen

relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden

toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig

zijn (zie rubriek 4.4).

Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de

farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt

voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen

significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan

gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door

CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van

irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door

gelijktijdige toediening van irbesartan.

Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen

de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:

Alcohol:

potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;

Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines):

het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te

passen (zie rubriek 4.4);

Colestyramine- en colestipolharsen:

de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid

van anionenuitwisselende harsen. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva dient tenminste een uur voor

of vier uur na gebruik van deze geneesmiddelen te worden ingenomen.

Corticosteroïden, ACTH:

elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;

Digitalisglycosiden:

de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie

kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);

Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen:

de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire

middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van

thiazidediuretica verminderen;

Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine):

het effect van bloeddrukverhogende aminen kan

afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;

Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine):

hydrochloorthiazide kan het effect van

niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;

Anti-jicht middelen:

omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het

nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of

sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van

overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;

Calciumzouten:

thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde

excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten

worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de

calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;

Carbamazepine:

gelijktijdig gebruik van carbamazepine en hydrochloorthiazide is geassocieerd met

het risico op symptomatische hyponatriëmie. Elektrolyten moeten worden gemonitord tijdens het

gelijktijdig gebruik van deze middelen. Indien mogelijk, moet een diureticum van een andere klasse

worden gebruikt.

Andere interacties:

het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden

door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische

beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de

ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door

amantadine verhogen. Thiazidediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische

geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking

versterken.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA’s)

Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de

zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor

antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie

rubriek 4.3 en 4.4).

Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek

naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste

trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.

Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-

receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten

die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met

een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de

angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt

vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te

worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.

Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan

foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en

neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).

Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een

echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.

Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen

nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Hydrochloorthiazide

Er is beperkte ervaring met hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, met name tijdens het eerste

trimester. Dierstudies bieden niet voldoende informatie. Hydrochloorthiazide passeert de placenta.

Gebaseerd op het het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide, kan het gebruik

ervan tijdens het tweede en derde trimester de foetoplacentrale perfusie in gevaar brengen en kan het

foetale en neonatale effecten tot gevolg hebben, zoals icterus, verstoring van de

elektrolytenhuishouding en trombocytopenie.

Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor gestationeel oedeem, gestationele hypertensie of

pre-eclampsie vanwege het risico op verminderd plasmavolume en placentale hypoperfusie, zonder

gunstig effect op het verloop van de aandoening.

Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen,

behalve in uitzonderlijke situaties waar geen andere behandeling kan worden gebruikt.

Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd

in het eerste trimester van de zwangerschap. Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld

te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.

Borstvoeding

Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA’s)

Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva tijdens het geven van borstvoeding wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide

Zentiva afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve behandelingen met een beter

vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het geven van borstvoeding aan

pasgeborenen en prematuren.

Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.

Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat

irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).

Hydrochloorthiazide

Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Hooggedoseerde

thiaziden die intense diurese veroorzaken, kunnen de melkproductie remmen. Het gebruik van

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Als

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva toch gebruikt wordt tijdens de borstvoeding, moet de dosering

zo laag mogelijk worden gehouden.

Vruchtbaarheid

Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de

dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva een invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te

bedienen. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te

houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van

hypertensie.

4.8

Bijwerkingen

Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie

Van de 898 hypertensiepatiënten die verschillende doseringen van irbesartan/hydrochloorthiazide

(variërend van: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg) ontvingen tijdens placebogecontroleerde

onderzoeken, ondervond 29,5% van de patiënten bijwerkingen. De vaakst gemelde bijwerkingen

waren duizeligheid (5,6%), vermoeidheid (4,9%), misselijkheid/braken (1,8%), en abnormaal plassen

(1,4%). Daarnaast werden verhogingen van serumureum (2,3%), creatinekinase (1,7%) en creatinine

(1,1%) ook vaak waargenomen tijdens de onderzoeken.

Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van

placebogecontroleerde onderzoeken.

Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende

conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden

(≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens

niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar

afnemende ernst.

Tabel 1:

Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen

Onderzoeken:

Vaak:

verhogingen van serumureum, creatinine en

creatinekinase

Tabel 1:

Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen

Soms:

verlagingen van serumkalium en -natrium

Hartaandoeningen:

Soms:

syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem

Zenuwstelselaandoeningen:

Vaak:

duizeligheid

Soms:

orthostatische duizeligheid

Niet bekend:

hoofdpijn

Evenwichtsorgaan- en

Niet bekend:

tinnitus

ooraandoeningen:

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Niet bekend:

hoesten

en mediastinumaandoeningen:

Maagdarmstelselaandoeningen:

Vaak:

misselijkheid/braken

Soms:

diarree

Niet bekend:

dyspepsie, dysgeusia

Nier- en

Vaak:

abnormaal plassen

urinewegaandoeningen:

Niet bekend:

verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen

van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)

Bot-, skeletspierstelsel- en

Soms:

gezwollen ledematen

bindweefselaandoeningen:

Niet bekend:

artralgie, myalgie

Voedings- en

Niet bekend:

hyperkaliëmie

stofwisselingsstoornissen

Bloedvataandoeningen:

Soms:

blozen

Algemene aandoeningen en

Vaak:

vermoeidheid

toedieningsplaatsstoornissen:

Immuunsysteemaandoeningen:

Niet bekend:

zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals

angio-oedeem, rash, urticaria

Lever- en galaandoeningen:

Soms:

geelzucht

Niet bekend:

hepatitis, abnormale leverfunctie

Voortplantingsstelsel- en

Soms:

seksuele dysfunctie, libidoveranderingen

borstaandoeningen:

Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde

bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een

van individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde

bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tabel 2:

Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van

irbesartan

alleen

Bloed- en lymfestelsel-

Niet bekend:

anemie, trombocytopenie

aandoeningen

Algemene aandoeningen en

Soms:

pijn op de borst

toedieningsplaatsstoornissen:

Immuunsysteemaandoeningen:

Niet bekend:

anafylactische reactie inclusief anafylactische

shock

Voedings- en

Niet bekend:

hypoglykemie

stofwisselingsstoornissen:

Tabel 3:

Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van

hydrochloorthiazide

alleen.

Onderzoeken:

Niet bekend:

elektrolytverstoringen (waaronder

hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie

rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie,

hyperglykemie, toenames in cholesterol en

triglyceriden

Hartaandoeningen:

Niet bekend:

hartritmestoornissen

Bloed- en

Niet bekend:

aplastische anemie, beenmergremming,

lymfestelselaandoeningen:

neutropenie/agranulocytose, hemolytische

anemie, leukopenie, trombocytopenie

Tabel 3:

Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van

hydrochloorthiazide

alleen.

Zenuwstelselaandoeningen:

Niet bekend:

vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd,

rusteloosheid

Oogaandoeningen:

Niet bekend:

tijdelijk wazig zien, xanthopsia, acute myopie

en secundair acuut

geslotenkamerhoekglaucoom, choroïdale

effusie

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Zeer zelden:

‘acute respiratory distress’-syndroom (ARDS)

en mediastinumaandoeningen:

(zie rubriek 4.4)

Niet bekend:

respiratoire problemen (waaronder pneumonie

en pulmonaal oedeem)

Maagdarmstelselaandoeningen:

Niet bekend:

pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie,

maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust

Nier- en

Niet bekend:

interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen

urinewegaandoeningen:

Huid- en

Niet bekend:

anafylactische reacties, toxische epidermale

onderhuidaandoeningen:

necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis,

cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige

huidverschijnselen, heractivering van cutane

lupus erythematodes,

lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria

Bot-, skeletspierstelsel- en

Niet bekend:

zwakheid, spierspasmen

bindweefselaandoeningen:

Bloedvataandoeningen:

Niet bekend:

orthostatische hypotensie

Algemene aandoeningen en

Niet bekend:

koorts

toedieningsplaatsstoornissen:

Lever- en galaandoeningen:

Niet bekend:

geelzucht (intrahepatische cholestatische

geelzucht)

Psychische stoornissen:

Niet bekend:

depressie, slaapstoornissen

Neoplasmata, benigne, maligne

Niet bekend:

niet-melanome huidkanker

en niet-gespecifieerd (inclusief

(basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom)

cysten en poliepen):

Niet-melanome huidkanker: op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken

werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubriek

4.4 en 5.1).

De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen)

kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva. De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling

dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd

die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het

opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van

overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als

hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht

te worden toegediend.

De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting

hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.

Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie

(hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De

meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie

kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig

gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.

Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt

verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-receptorblokkers (ARB’s), combinaties, ATC-code,

C09DA04

Werkingsmechanisme

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist,

irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen

heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke

component afzonderlijk.

Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT

-subtype)-

antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de

-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme

van de angiotensine-2 (AT

)-receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de

angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen

doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie

rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het

ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot

onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.

Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van

thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire

mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van

natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van

hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de

aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en

een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine-

aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door

deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer

4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.

Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een

dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg

hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld

konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde,

verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg. De

combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor

placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg.

Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld

worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar

300 mg/25 mg. Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de

systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg).

Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg

irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde,

systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van

12,9/6,9 mm Hg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf

éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide

een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo-

gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg. Tijdens ambulatoire

bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg

100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor

irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg 68% en voor

irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24 uurseffecten werden gezien zonder

excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve

bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.

Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen,

resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging

van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg.

Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de

eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.

Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar

werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, werd

‘re-bound’-hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.

Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet

onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met

hydrochloorthiazide het risico op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.

De werkzaamheid van irbesartan/hydrochloorthiazide wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.

Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem

hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.

Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per

dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De effectiviteit en veiligheid van irbesartan/hydrochloorthiazide als initiële therapie voor ernstige

hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ≥ 110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter,

gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiënten

werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met

irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering

opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk

irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.

Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan

13% ≥ 65 jaar oud waren en slechts 2% ≥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiënten had

diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep

was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).

Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde

SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van

de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op

irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in

beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en

21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).

Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren

vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie. Gedurende

de 8 weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope

gemeld. 0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking

duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and

in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een

angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.

ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of

cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.

VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.

In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten

en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of

hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige

farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en

angiotensine II-receptorantagonisten.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden

ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de

standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken

bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De

studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.

Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan

in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,

hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de

placebogroep.

Niet-melanome huidkanker

Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief

dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Eén onderzoek omvatte een

populatie die bestond uit 71 533 gevallen van BCC en 8629 gevallen van SCC die werden gekoppeld

aan respectievelijk 1 430 833 en 172 462 populatiecontroles. Een hoog gebruik van HCTZ (≥50 000

mg cumulatief) werd in verband gebracht met een aangepaste AR van 1,29 (95% BI: 1,23-1,35) voor

BCC en 3,98 (95% BI: 3,68-4,31) voor SCC. Er werd voor zowel BCC als SCC een duidelijk

cumulatief dosisafhankelijk verband waargenomen. Een ander onderzoek wees op een mogelijk

verband tussen lipkanker (SCC) en blootstelling aan HCTZ: 633 gevallen van lipkanker werden

gekoppeld aan 63 067 populatiecontroles met behulp van een risicogestuurde bemonsteringsstrategie.

Er werd een cumulatief dosisafhankelijk verband aangetoond met een aangepaste AR van 2,1 (95%

BI: 1,7-2,6) stijgend tot AR 3,9 (3,0-4,9) voor hoog gebruik (~25 000 mg) en AR 7,7 (5,7-10,5) voor

de hoogste cumulatieve dosis (~100 000 mg) (zie ook rubriek 4.4).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek

van de afzonderlijke middelen.

Absorptie

Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om

werkzaam te worden. Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva is de absolute

orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.

Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide

Zentiva. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op

en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.

Distributie

De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire

bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van

hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.

Lineariteit/non-lineariteit

Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot

600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van

doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de

klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale

eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘Steady state’-plasmaconcentraties worden

bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte

cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.

In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties

gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven

geen dosisaanpassing. De AUC- en C

max

-waarden van irbesartan waren in oudere personen (≥ 65 jaar)

iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk

gewijzigd. Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd

van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.

Biotransformatie

Na orale en intraveneuze toediening van

C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende

radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet

door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is

irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken

in vitro

tonen aan dat irbesartan voornamelijk

geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een

verwaarloosbaar effect.

Eliminatie

Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na

orale als na intraveneuze toediening van

C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit

teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine

uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt

snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd

uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en

wordt uitgescheiden in de moedermelk.

Verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische

parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse

verwijderd. Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de

eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.

Verminderde leverfunctie

Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet

belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige

leverfunctiestoornissen.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Irbesartan/hydrochloorthiazide

In onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie

irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen

toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.

De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie

irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook

gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de

bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen):

▪

veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en

serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct

gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem;

▪

geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet);

▪

maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten

in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide

90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet

gezien bij makaken;

▪

verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden

voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.

De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking

van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting,

met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze

bevindingen blijken niet relevant te zijn voor het gebruik van therapeutische doseringen

irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.

Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en

hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van

irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen

bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel

irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2-

antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze

bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen

werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.

Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van

mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en

hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.

Irbesartan

Er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante

doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan

(≥ 250 mg/kg/dag in ratten en ≥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode

bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (≥ 500 mg/kg/dag)

veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals

interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en

creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve

effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde

irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag,

in makaken bij doses ≥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden

veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen

lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.

Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.

In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve

prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren

veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen

significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.

Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.

Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en

konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.

Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte,

hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij

konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke

toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en

konijnen.

Hydrochloorthiazide

Hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of

carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit

enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Microkristallijne cellulose

Carboxymethylcellulose-natrium

Lactosemonohydraat

Magnesiumstearaat

Colloïdaal siliciumdioxide

Voorverstijfseld maïszetmeel

Rood en geel ijzeroxide (E172)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Niet bewaren boven 30°C.

Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Doosjes met 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.

Doosjes met 28 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.

Doosjes met 56 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.

Doosjes met 98 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.

Doosjes met 56 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis

blisterverpakkingen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Zentiva k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prague 10

Tsjechië

NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/377/001-005

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 januari 2007

Datum van laatste hernieuwing: 27 februari 2012

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.

Hulpstof met bekend effect:

Elke tablet bevat 65,8 mg lactose (als lactosemonohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Tabletten.

Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het

nummer 2776.