Iressa 250 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IRESSA 250 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 250 mg gefitinib.
Hulpstof(fen) met bekend effect: elke tablet bevat 163,5 mg lactose (als monohydraat).
Elke tablet bevat 3,86 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten (tablet).
Bruine, ronde, biconvexe tabletten met 'IRESSA 250' opdruk aan de ene zijde en effen aan de andere
zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
IRESSA is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met activerende
EGFR-TK-mutaties (zie rubriek 4.4).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met IRESSA moet geïnitieerd en opgevolgd worden door een arts die ervaring heeft met
het gebruik van anti-tumortherapie.
Dosering
De aanbevolen dosering van IRESSA is eenmaal daags één tablet van 250 mg. Als een dosis wordt
gemist, moet deze zo snel als de patiënt het zich herinnert, worden ingenomen. Wanneer het minder
dan 12 uur duurt tot de volgende dosis, moet de patiënt de gemiste dosis niet innemen. Patiënten
moeten geen dubbele dosis (2 doses op hetzelfde tijdstip) innemen om een vergeten dosis in te halen.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van IRESSA bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van gefitinib bij pediatrische patiënten voor de indicatie
NSCLC.
Leverinsufficiëntie
Patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B of C) als gevolg van levercirrose
hebben verhoogde plasmaconcentraties van gefitinib. Deze patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd
te worden op bijwerkingen. Plasmaconcentraties waren niet verhoogd bij patiënten met een verhoogd
AST (aspartate transaminase), alkalische fosfatase of bilirubine als gevolg van levermetastasen (zie
rubriek 5.2).
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van de leeftijd van de patiënt (zie rubriek 5.2).
Trage CYP2D6 metaboliseerders
Er wordt geen specifieke dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een bekend genotype van trage
CYP2D6-metabolisatie, maar deze patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op
bijwerkingen (zie rubriek 5.2).
Dosisaanpassing vanwege toxiciteit
Bij patiënten voor wie de bijwerkingen diarree en/of huidaandoeningen ondraaglijk zijn, kan de
behandeling kort worden onderbroken (maximaal 14 dagen) waarna de behandeling weer gestart kan
worden met de dosis van 250 mg (zie rubriek 4.8). Bij patiënten die de behandeling na een
onderbreking niet kunnen verdragen, moet gefitinib worden gestopt en dient een alternatieve
behandeling te worden overwogen.
Wijze van toediening
De tablet kan oraal met of zonder voedsel ingenomen worden, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
De tablet kan in zijn geheel ingenomen worden met wat water of wanneer inname van een hele tablet
niet mogelijk is, kunnen tabletten ook toegediend worden als een dispersie in water (zonder koolzuur).
Gebruik hiervoor geen andere vloeistof. Laat de tablet, zonder deze fijn te malen, in een half glas
drinkwater vallen. Het glas dient af en toe geroerd te worden totdat de tablet is gedispergeerd (dit kan
20 minuten duren). Drink de dispersie onmiddellijk op nadat het dispergeren is voltooid (dat wil
zeggen binnen 60 minuten). Het glas dient gespoeld te worden met een half glas water en dit dient ook
opgedronken te worden. De dispersie kan ook toegediend worden via een neus-maagsonde of
maagsonde.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij het overwegen van gebruik van IRESSA als behandeling voor lokaal gevorderde of
gemetastaseerde NSCLC, is het belangrijk om de EGFR-mutatiestatus van het tumorweefsel te
proberen te beoordelen bij elke patiënt. Als een tumormonster niet beoordeelbaar is, kan circulerend
tumor-DNA (ctDNA) uit een bloed(plasma)monster gebruikt worden.
Er mogen alleen robuuste, betrouwbare en gevoelige tests met bewezen nut voor de bepaling van
EGFR-mutatiestatus van tumoren of ctDNA worden gebruikt, om vals-negatieve of vals-positieve
bepalingen te vermijden (zie rubriek 5.1).
Interstitiële longziekte (ILD)
Bij 1,3 % van de patiënten die gefitinib toegediend kregen werd interstitiële longziekte (ILD)
waargenomen, die in het begin acuut kan optreden en die in sommige gevallen fataal was (zie
rubriek 4.8). Wanneer patiënten een verslechtering van respiratoire symptomen, zoals dyspneu, hoest
en koorts ervaren, dient de behandeling met IRESSA te worden onderbroken en dient de patiënt
In een Japanse farmaco-epidemiologische patiëntgecontroleerde studie bij 3159 patiënten met NSCLC
die behandeld werden met gefitinib of chemotherapie en 12 weken werden gevolgd, zijn de volgende
risicofactoren voor de ontwikkeling van ILD (ongeacht of de patiënt IRESSA of chemotherapie
ontving) vastgesteld: roken, slechte prestatiestatus (PS2), CT-scan met bewijs van afname van
normaal longweefsel ( 50 %), recente diagnose van NSCLC (< 6 maanden), reeds bestaande ILD,
oudere leeftijd ( 55 jaar oud) en een gelijktijdig optredende hartziekte. Er was een verhoogde kans op
ILD met gefitinib in vergelijking tot chemotherapie voornamelijk gedurende de eerste
4 behandelingsweken (aangepaste OR 3,8; 95 % CI 1,9 tot 7,7); daarna werd het relatieve risico lager
(aangepaste OR 2,5; 95 % CI 1,1 tot 5,8). Bij IRESSA of chemotherapie was bij patiënten die ILD
ontwikkelden het risico op overlijden hoger bij patiënten met de volgende risicofactoren: roken,
CT-scan met bewijs van afname van normaal longweefsel ( 50 %), reeds bestaande ILD, oudere
leeftijd ( 65 jaar oud) en verkleving aan de pleura van een uitgebreid gebied ( 50 %).
Levertoxiciteit en leverinsufficiëntie
Afwijkende leverfunctietestwaarden (inclusief verhoging van alanineaminotransferase,
aspartaataminotransferase, bilirubine) zijn waargenomen, soms in de vorm van hepatitis (zie
rubriek 4.8). Er zijn geïsoleerde gevallen van leverfalen gerapporteerd, waarvan een aantal met fatale
afloop. Om die reden wordt het periodiek testen van de leverfunctie aanbevolen. Gefitinib dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt bij de aanwezigheid van milde tot matige verandering van de
leverfunctie. Onderbreking van de behandeling moet worden overwogen indien de veranderingen
ernstig zijn.
Het is aangetoond dat een verslechterde leverfunctie als gevolg van levercirrose leidt tot verhoogde
plasmaconcentraties van gefitinib (zie rubriek 5.2).
Interacties met andere geneesmiddelen
CYP3A4 induceerders kunnen het metabolisme van gefitinib verhogen en de
gefitinib-plasmaconcentraties verlagen. Om die reden kan gelijktijdige toediening van CYP3A4
induceerders (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, barbituraten of kruidenpreparaten
die St. Janskruid/Hypericum perforatum bevatten) de werkzaamheid van de behandeling verminderen
en dient dit vermeden te worden (zie rubriek 4.5).
Bij individuele patiënten met het trage CYP2D6-metaboliseringsgenotype, kan behandeling met een
krachtige CYP3A4-remmer resulteren in verhoogde plasmaspiegels van gefitinib. Bij het begin van de
behandeling met een CYP3A4-remmer, dienen patiënten nauwgezet gecontroleerd te worden op
bijwerkingen van gefitinib (zie rubriek 4.5).
Verhogingen van de internationale genormaliseerde ratio (INR) en/of bloedingen zijn gerapporteerd
bij een aantal patiënten die warfarine samen met gefitinib gebruiken (zie rubriek 4.5). Bij patiënten die
warfarine en gefitinib gelijktijdig gebruiken dienen de veranderingen in protrombinetijd (PT) of INR
regelmatig te worden gecontroleerd.
Geneesmiddelen die een significante aanhoudende verhoging van de gastrische pH veroorzaken, zoals
protonpompremmers en H2-antagonisten, kunnen de biologische beschikbaarheid en de
plasmaconcentraties van gefitinib verlagen en daardoor de werkzaamheid verminderen. Antacida
kunnen hetzelfde effect hebben wanneer deze regelmatig vrijwel gelijktijdig met gefitinib worden
ingenomen (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Gegevens uit fase II klinische studies, waarin gefitinib en vinorelbine gelijktijdig werden gebruikt,
wijzen uit dat gefitinib het neutropeeneffect van vinorelbine kan verergeren.
Lactose
Natrium
IRESSA bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Verdere voorzorgen bij gebruik
Aan patiënten dient te worden geadviseerd onmiddellijk medische hulp te zoeken als ze ernstige of
persisterende diarree, misselijkheid, braken of anorexie ondervinden, aangezien deze indirect kunnen
leiden tot dehydratie. Deze symptomen dienen te worden behandeld zoals klinisch geïndiceerd (zie
rubriek 4.8).
Patiënten die op keratitis wijzende verschijnselen en symptomen vertonen zoals acute of erger
wordende oogontsteking, traanproductie, gevoeligheid voor licht, wazig zien, oogpijn en/of rood oog
dienen onmiddellijk te worden verwezen naar een oogspecialist.
Als de diagnose ulceratieve keratitis inderdaad wordt gesteld, dient de behandeling met gefitinib te
worden onderbroken, en als de symptomen niet verdwijnen of als de symptomen weer optreden na
herintroductie van gefitinib, dient te worden overwogen om de behandeling met IRESSA permanent te
staken.
In een fase I/II studie die het gebruik van gefitinib en bestraling onderzocht bij pediatrische patiënten
met recentelijk gediagnosticeerd hersenstamglioom of een operatief onvolledig weggenomen
supratentoriaal maligne glioom, zijn 4 gevallen (1 fataal) van Centraal Zenuwstelsel (CZS) bloedingen
gerapporteerd van de 45 ingesloten patiënten. Een ander geval van CZS-bloeding is beschreven bij een
kind met een ependymoom in een studie met alleen gefitinib. Een verhoogd risico op cerebrale
hemorragie bij volwassen patiënten met NSCLC die gefitinib kregen toegediend, is niet vastgesteld.
Perforatie van het maag-darmkanaal is gerapporteerd bij patiënten die gefitinib gebruiken. In de
meeste gevallen wordt dit in verband gebracht met andere bekende risicofactoren, waaronder
gelijktijdige medicatie zoals steroïden of NSAIDs, onderliggende geschiedenis van ulceraties van
maag/darm, leeftijd, roken of darm-metastasen op de plek van perforatie.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het metabolisme van gefitinib verloopt via het cytochroom P450 iso-enzym CYP3A4 (voornamelijk)
en via CYP2D6.
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van gefitinib kunnen verhogen
In vitro studies hebben aangetoond dat gefitinib een substraat van p-glycoproteïne is (Pgp).
Beschikbare gegevens suggereren geen klinische consequenties voor deze in vitro bevinding.
Stoffen die CYP3A4 remmen, kunnen de klaring van gefitinib verminderen. Gelijktijdige toediening
met krachtige remmers van de CYP3A4 activiteit (zoals ketoconazol, posaconazol, voriconazol,
protease-remmers, clarithromycine, telithromycine) kunnen de plasmaconcentraties van gefitinib
verhogen. Deze toename kan klinisch relevant zijn, omdat bijwerkingen gerelateerd zijn aan dosis en
blootstelling. De verhoging kan hoger zijn bij individuele patiënten van het trage CYP2D6
metabolisatie genotype. Voorbehandeling met itraconazol (een krachtige CYP3A4 remmer)
resulteerde bij gezonde vrijwilligers in een toename van de gemiddelde AUC van gefitinib met 80 %.
In situaties van gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4 remmers dient de patiënt nauwgezet
gecontroleerd te worden op bijwerkingen van gefitinib.
Er zijn geen gegevens over gelijktijdige behandeling met remmers van CYP2D6, maar krachtige
remmers van dit enzym kunnen bij snelle CYP2D6 metaboliseerders leiden tot een ongeveer
tweevoudig verhoogde plasmaconcentratie van gefitinib (zie rubriek 5.2). Als gelijktijdige
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van gefitinib kunnen verminderen
Stoffen die induceerders zijn van de CYP3A4-activiteit kunnen het metabolisme verhogen en de
plasmaconcentraties van gefitinib verlagen en daarbij de werkzaamheid van gefitinib verminderen.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals fenytoïne, carbamazepine,
rifampicine, barbituraten of St. Janskruid/Hypericum perforatum)), dient vermeden te worden.
Voorbehandeling met rifampicine (een krachtige CYP3A4 induceerder) verminderde bij gezonde
vrijwilligers de gemiddelde AUC van gefitinib met 83 % (zie rubriek 4.4).
Stoffen die significante blijvende verhogingen van de gastrische pH veroorzaken, kunnen de
plasmaconcentraties van gefitinib verminderen en daarbij de werkzaamheid van gefitinib. Hoge
doseringen van kortwerkende antacida kunnen hetzelfde effect hebben wanneer deze regelmatig
vrijwel gelijktijdig met gefitinib worden ingenomen. Gelijktijdige toediening van gefitinib met
ranitidine, in een dosis die leidde tot blijvende verhogingen van de gastrische pH 5, verlaagde de
gemiddelde AUC van gefitinib met 47 % bij gezonde vrijwilligers (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Actieve stoffen waarvan plasmaconcentraties door gefitinib kunnen veranderen
In vitro studies hebben aangetoond dat gefitinib een beperkte kans geeft heeft om CYP2D6 te remmen.
In een klinische studie bij patiënten werd gefitinib gelijktijdig toegediend met metoprolol (een
CYP2D6 substraat). Dit resulteerde in een kleine verhoging (35 %) van blootstelling aan metoprolol.
Zo'n toename kan mogelijk relevant zijn voor CYP2D6 substraten met een nauwe therapeutische
index. Wanneer het gebruik van CYP2D6 substraten in combinatie met gefitinib overwogen wordt,
dient een dosisaanpassing van het CYP2D6 substraat te worden overwogen, met name bij producten
met een nauw therapeutisch bereik.
In vitro remt gefitinib het transporteiwit BCRP, maar de klinische relevantie van deze bevinding is
onbekend.
Andere mogelijke interacties
INR verhogingen en/of bloedingen zijn gerapporteerd bij enkele patiënten die gelijktijdig warfarine
gebruiken (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moet worden geadviseerd niet zwanger te worden tijdens de
behandeling.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van gefitinib bij zwangere vrouwen. Dierstudies hebben
reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is niet bekend.
IRESSA dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of gefitinib wordt uitgescheiden in moedermelk. Gefitinib en metabolieten van
gefitinib stapelden zich op in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). Gefitinib is
gecontra-indiceerd tijdens de periode van borstvoeding en daarom moet borstvoeding worden gestopt
tijdens de behandeling met gefitinib (zie rubriek 4.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
4.8
Bijwerkingen
Algemene samenvatting van bijwerkingen
Bijwerkingen van de gepoolde dataset van de fase III klinische studies ISEL, INTEREST en IPASS
(2462 met IRESSA behandelde patiënten) laten zien dat de meest frequent gerapporteerde
bijwerkingen, voorkomend bij meer dan 20 % van de patiënten, diarree en huidaandoeningen zijn
(waaronder huiduitslag, acne, droge huid en pruritus). Bijwerkingen treden gewoonlijk op in de eerste
maand van de behandeling en zijn over het algemeen reversibel. Ongeveer 8 % van de patiënten kreeg
een ernstige bijwerking (common toxicity criteria (CTC), graad 3 of 4). Ongeveer 3 % van de
patiënten stopte met de behandeling als gevolg van een bijwerking.
Interstitiële longziekte, vaak ernstig (CTC graad 3-4), kwam voor bij 1,3 % van de patiënten. Gevallen
met fatale afloop zijn gerapporteerd.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Het veiligheidsprofiel als weergegeven in Tabel 1 is gebaseerd op het klinisch
ontwikkelingsprogramma met gefitinib en postmarketing ervaring. Bijwerkingen zijn toegewezen aan
de frequentiecategorieën in Tabel 1, en zijn waar mogelijk gebaseerd op de incidentie van
vergelijkbare bijwerkingen in een samengevoegde dataset van de fase III klinische studies ISEL,
INTEREST en IPASS (2462 met IRESSA behandelde patiënten).
De frequenties van voorkomen van bijwerkingen zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak
( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1000 tot < 1/100); zelden ( 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden
(< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen
Bijwerkingen per orgaansysteem en frequentie
Voedings- en
Zeer vaak
Anorexie, mild of matig (CTC
stofwisselingsstoornissen
graad 1 of 2)
Oogaandoeningen
Vaak
Conjunctivitis, blefaritis, en droog
oog*, voornamelijk mild (CTC
graad 1)
Soms
Hoornvlieserosie, reversibel en
soms gepaard gaand met
afwijkende wimpergroei
Keratitis (0,12%)
Bloedvataandoeningen
Vaak
Bloedingen, zoals epistaxis en
hematurie
Ademhalingsstelsel-,
Vaak
Interstitiële longziekte (1,3 %),
borstkas- en
vaak ernstig (CTC graad 3-4).
mediastinumaandoeningen
Gevallen met fatale afloop zijn
gerapporteerd
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Diarree, voornamelijk mild of
matig (CTC graad 1 of 2)
Braken, voornamelijk mild of
matig (CTC graad 1 of 2)
Vaak
Dehydratatie, ten gevolge van
diarree, misselijkheid, braken of
anorexie
Droge mond*, overwegend mild
(CTC graad 1)
Soms
Pancreatitis
Gastro-intestinale perforatie
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Alanineaminotransferase verhoogd,
voornamelijk mild of matig
Vaak
Aspartaataminotransferase
verhoogd, overwegend mild of
matig
Totaal bilirubine verhoogd,
overwegend mild tot matig
Soms
Hepatitis**
Huid- en
Zeer vaak
Huidreacties, voornamelijk mild of
onderhuidaandoeningen
matig (CTC graad 1 of 2)
pustuleuze huiduitslag, soms
jeukend met droge huid, inclusief
huidfissura, op een erythemateuze
basis
Vaak
Nagelaandoening
Alopecia
Allergische reacties (1,1%),
inclusief angio-oedeem en urticaria
Soms
Palmoplantair
erytrodysesthesiesyndroom
Zelden
Aandoening met blaarvorming
waaronder toxische epidermale
necrolyse, Stevens Johnson
syndroom en erythema multiforme
Huidvasculitis
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak
Asymptomatische laboratorium
verhogingen in bloedcreatinine
Proteïnurie
Cystitis
Zelden
Hemorragische cystitis
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Asthenie, overwegend mild (CTC
toedieningsplaatsstoornissen
graad 1)
Vaak
Pyrexie
De frequentie van bijwerkingen gerelateerd aan abnormale laboratorium waardes is gebaseerd op patiënten met
een verandering van 2 of meer CTC graden ten opzichte van de uitgangswaarde in de relevante
laboratoriumparameters.
* Deze bijwerking kan samen met andere droge aandoeningen (voornamelijk huidaandoeningen) voorkomen, die
gezien worden bij gefitinib.
** Dit is inclusief geïsoleerde gerapporteerde gevallen van leverfalen, waarvan een aantal met fatale afloop.
In de ISEL-studie was de incidentie van ILD-achtige gevallen in de totale populatie ongeveer 1 % in
beide behandelarmen. De meerderheid van ILD-achtige gevallen die gerapporteerd werden, kwamen
van patiënten van Aziatische afkomst. De ILD-incidentie onder patiënten van Aziatische afkomst die
gefitinib en placebo ontvingen was respectievelijk ongeveer 3 % en 4 %. Eén ILD-achtig geval was
fataal en dit deed zich voor bij een patiënt die placebo ontving.
In een post-marketing observatiestudie in Japan (3350 patiënten) was het aantal gerapporteerde
ILD-achtige gevallen bij patiënten die gefitinib ontvingen 5,8 %. Het aantal ILD-achtige gevallen met
een fatale afloop was 38,6 %.
In een fase III open-label klinisch onderzoek (IPASS) bij 1217 patiënten waarbij IRESSA werd
vergeleken met dubbele chemotherapie carboplatine/paclitaxel als eerstelijnsbehandeling bij
geselecteerde patiënten met gevorderd NSCLC in Azië, was de incidentie van ILD-achtige gevallen
2,6 % in de IRESSA-behandelarm versus 1,4 % in de carboplatine/paclitaxel-behandelarm.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifieke behandeling in het geval van overdosering met gefitinib. In fase I klinische
studies werd echter een beperkt aantal patiënten behandeld met doses oplopend tot 1000 mg per dag.
Er werd een toename van de frequentie en de ernst van sommige bijwerkingen gezien, hoofdzakelijk
diarree en huiduitslag. Bijwerkingen die geassocieerd worden met overdosering dienen symptomatisch
te worden behandeld; met name ernstige diarree dient te worden behandeld wanneer daar een klinische
indicatie voor is. In een studie werd een beperkt aantal patiënten behandeld met doses van 1500 mg tot
3500 mg per week. In deze studie nam de blootstelling aan IRESSA niet toe met een verhoging van de
dosis, bijwerkingen waren overwegend mild tot matig in ernst en waren consistent met het bekende
veiligheidsprofiel van IRESSA.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers; ATC-code:
L01EB01
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
De epidermale groeifactor (EGF) en zijn receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) zijn geïdentificeerd als
stuwende kracht in het proces van celgroei en celproliferatie voor normale en kankercellen. Verhoogde
EGFR gemedieerde signalering binnen een kankercel is een belangrijke factor in de bevordering van
groei van de tumorcel, blokkering van apoptose, verhoging van de productie van angiogene factoren
en bevordering van het proces van metastase.
Voor de algemene EGFR-activerende mutaties (Exon-19-deleties; L858R) zijn er robuuste responsdata
die gevoeligheid voor gefitinib ondersteunen; bv. een progressievrije overleving Hazard Ratio (HR)
(95% CI) van 0,489 (0,336; 0,710) voor gefitinib vs. combinatiechemotherapie [WJTOG3405]. Er zijn
minder responsdata voor gefitinib bij patiënten van wie de tumoren de minder voorkomende mutaties
hebben; de beschikbare data geven aan dat G719X, L861Q en S7681 sensitiserende mutaties zijn en
T790M alleen of exon-20-inserties alleen resistentiemechanismes zijn.
Resistentie
De meeste NSCL-tumoren, met activerende mutaties in het EGFR tyrosine-kinasedomein,
ontwikkelen uiteindelijk resistentie voor behandeling met IRESSA, met een mediane tijd tot
ziekteprogressie van 1 jaar. In ongeveer 60% van de gevallen is deze resistentie het gevolg van een
secundaire T790M-mutatie, waarbij EGFR TKIs aangrijpend op de T790M-mutatie overwogen
kunnen worden als behandeloptie in de volgende lijn van behandeling. Andere potentiële
resistentiemechanismen die gerapporteerd zijn na behandeling met geneesmiddelen die het EGFR-
signaal blokkeren, zijn: HER2- en MET-genamplificatie en PIK3CA-mutaties. Ook is bij 5-10% van
de gevallen een fenotypische verandering naar kleincellige longkanker gerapporteerd.
Circulerend Tumor-DNA (ctDNA)
In de IFUM-studie werd de mutatiestatus beoordeeld van tumor- en ctDNA-monsters uit plasma,
waarbij de Therascreen EGFR RGQ PCR-kit werd gebruikt (Qiagen). Zowel ctDNA- als
tumormonsters van 652 patiënten op de 1060 gescreende patiënten waren beoordeelbaar. Het
objectieve respons bij die patiënten die tumor- en ctDNA-mutatiepositief waren, was 77% (95% CI:
66% tot 86%) en bij degenen die alleen tumor-mutatiepositief waren 60% (95% CI 44% tot 74%).
Tabel 2: Samenvatting van baseline mutatiestatus van tumor- en ctDNA-monsters bij alle
gescreende patiënten die beoordeelbaar waren op beide monsters
Maat
Definitie
IFUM Rate
IFUM
% (CI)
N
Gevoeligheid
Gedeelte tumor M+ die
65,7 (55,8; 74,7)
105
M+ zijn bij ctDNA
Specificiteit
Gedeelte tumor M- die M-
99,8 (99,0; 100,0)
547
zijn bij ctDNA
Deze gegevens zijn consistent met de vooraf geplande verkennende Japanse subgroepanalyse in
IPASS (Goto 2012). In die studie werd uit serum (niet uit plasma) verkregen ctDNA gebruikt voor
EGFR-mutatie-analyse met de EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N=86). In die studie was de
gevoeligheid 43,1% en de specificiteit 100%.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Eerstelijnsbehandeling
De gerandomiseerde fase III eerstelijns-IPASS studie werd uitgevoerd bij patiënten in Azië1 met
gevorderd NSCLC (graad IIIB of IV), adenocarcinoomhistologie, die voormalige lichte rokers waren
( 15 jaar geleden gestopt met roken en 10 pakjaren gerookt) of die nooit gerookt hadden (zie
Tabel 3).
1China, Hong Kong, Indonesië, Japan, Maleisië, Filippijnen, Singapore, Taiwan en Thailand.
Tabel 3 Werkzaamheid van gefitinib versus carboplatine/paclitaxel in de IPASS-studie

N
Objectieve respons Primair eindpunt
Totale
percentages en
Progressievrije
overlevinga,b
95 % CI voor het
overleving
verschil tussen
(PFS)a,b
behandelingena
Totale populatie
1217
43,0 % vs 32,2 %
HR 0,74
HR 0,90
[5,3 %, 16,1 %]
[0,65, 0,85]
[0,79, 1,02]
5,7 m vs 5,8 m
18,8 m vs 17,4 m
p<0,0001
p=0,1087
EGFR-mutatie positief
261
71,2 % vs 47,3 %
HR 0,48
HR 1,00
[12,0 %, 34,9 %]
[0,36, 0,64]
[0,76, 1,33]
9,5 m vs 6,3 m
21,6 m vs 21,9 m
p<0,0001
EGFR-mutatie negatief
176
1,1 % vs 23,5 %
HR 2,85
HR 1,18
[-32,5 %, -13,3 %]
[2,05, 3,98]
[0,86, 1,63]
1,5 m vs 5,5 m
11,2 m vs 12,7 m
p<0,0001
EGFR-mutatie
780
43,3 % vs 29,2 %
HR 0,68
HR 0,82
onbekend
[7,3 %, 20,6 %]
[0,58 tot 0,81]
[0,70 tot 0,96]
6,6 m vs 5,8 m
18,9 m vs 17,2 m
p<0,0001
a
de weergegeven waarden gelden voor IRESSA versus carboplatine/paclitaxel.
b
'm'staat voor medianen in maanden. Aantallen tussen rechte aanhalingstekens zijn
95 %-betrouwbaarheidsintervallen voor HR
N
Aantal gerandomiseerde patiënten.
HR
Hazardratio (hazardratio's <1 zijn in het voordeel van IRESSA)
Uitkomsten van de kwaliteit van leven verschilden afhankelijk van de EGFR-mutatiestatus. Bij
EGFR-mutatie-positieve patiënten, hadden significant meer met IRESSA-behandelde patiënten een
verbetering van de kwaliteit van leven en longkankersymptomen versus carboplatine/paclitaxel (zie
Tabel 4).
Tabel 4 Kwaliteit van leven voor gefitinib versus carboplatine/paclitaxel in de IPASS-studie
Populatie
N
FACT-L
LCS symptoomverbetering a
QoL-verbetering a
%
%
Totale populatie
1151
(48,0 % vs 40,8 %)
(51,5 % vs 48,5 %)
p=0,0148
p=0,3037
EGFR-mutatie positief
259
(70,2 % vs 44,5 %)
(75,6 % vs 53,9 %)
p<0,0001
p=0,0003
EGFR-mutatie negatief
169
(14,6 % vs 36,3 %)
(20,2 % vs 47,5 %)
p=0,0021
p=0,0002
Resultaten van de Trial outcome index waren ondersteunend voor FACT-L- en LCS-resultaten
a
De weergegeven waarden gelden voor IRESSA versus carboplatine/paclitaxel.
N
Aantal evalueerbare patiënten voor kwaliteit van leven analyses
QoL
Kwaliteit van leven
FACT-L
Functional Assessment of cancer therapy-lung
LCS
Lung cancer subscale
Uit de IPASS-studie bleek IRESSA vergeleken met carboplatine/paclitaxel beter op het gebied van
PFS, ORR, QoL en symptoomvermindering zonder significant verschil in totale overleving in eerder
onbehandelde patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC waarbij de tumoren
positief waren voor activerende mutaties van de EGFR tyrosinekinase.
Voorbehandelde patiënten
De gerandomiseerde fase III INTEREST-studie werd uitgevoerd bij patiënten met lokaal gevorderd of
gemetastaseerd NSCLC, die voorafgaand platinum-bevattende chemotherapie hadden gekregen. In de
Tabel 5 Werkzaamheid van gefitinib versus docetaxel uit de INTEREST studie
Populatie
N
Objectieve respons
Progressievrije
Primair eindpunt
en 95 % CI voor het
overlevingab
totale overlevingab
verschil tussen
behandelingena
Totale populatie
1466
9,1 % vs 7,6 %
HR 1,04
HR 1,020
[-1,5 %; 4,5 %]
[0,93; 1,18]
[0,905; 1,150]c
2,2 m vs 2,7 m
7,6 m vs 8,0 m
p=0,4658
p=0,7332
EGFR-mutatie positief
44
42,1 % vs 21,1 %
HR 0,16
HR 0,83
[-8,2 %; 46,0 %]
[0,05; 0,49]
[0,41; 1,67]
7,0 m vs 4,1 m
14,2 m vs 16,6 m
p=0,0012
p=0,6043
EGFR-mutatie negatief
253
6,6 % vs 9,8 %
HR 1,24
HR 1,02
[-10,5 %; 4,4 %]
[0,94; 1,64]
[0,78; 1,33]
1,7 m vs 2,6 m
6,4 m vs 6,0 m
p=0,1353
p=0,9131
Aziatenc
323
19,7 % vs 8,7 %
HR 0,83
HR 1,04
[3,1 %; 19,2 %]
[0,64; 1,08]
[0,80; 1,35]
2,9 m vs 2,8 m
10,4 m vs 12,2 m
p=0,1746
p=0,7711
Niet-Aziaten
1143
6,2 % vs 7,3 %
HR 1,12
HR 1,01
[-4,3 %; 2,0 %]
[0,98; 1,28]
[0,89; 1,14]
2,0 m vs 2,7 m
6,9 m vs 6,9 m
p=0,1041
p=0,9259
a
De weergegeven waarden gelden voor IRESSA versus docetaxel.
b
'm' staat voor medianen in maanden. Aantallen tussen rechte haakjes zijn 96 %
betrouwbaarheidsintervallen voor totale overleving HR in de totale populatie, of anders 95 %
betrouwbaarheidsintervallen voor HR.
c
Betrouwbaarheidsinterval geheel beneden de grens van niet-inferioriteit van 1,154
N
Aantal gerandomiseerde patiënten.
HR
Hazardratio (hazardratio's <1 zijn in het voordeel van IRESSA)
Overall Survival
N patients
1143
Overall
27
EGFR Mutation+
222
EGFR Mutation-
133
Never-smoker
1010
Ever-smoker
Adenocarcinoma
600
543
Non-adenocarcinoma
369
Female
774
Male
0.5
1.0
1.5
2.0
Hazard Ratio (Gefitinib versus Docetaxel) and 95% CI
Unadjusted analysis PP population for clinical factors ITT population for biomarker factors
Progression-free Survival
ORR (%)
N patients
Gefitinib v. Docetaxel
1143
6.2 v. 7.3
Overall
42.9 v. 20.0
27
EGFR Mutation+
222
5.5 v. 9.1
EGFR Mutation
23.7 v. 13.3
Never-smoker
133
1010
3.9 v. 6.5
Ever-smoker
9.4 v. 9.4
Adenocarcinoma
600
543
2.8 v. 5.0
Non-adenocarcinoma
369
9.8 v. 13.1
Female
4.4 v. 4.6
774
Male
0
0.5
1.0
1.5
2.0
Hazard Ratio (Gefitinib versus Docetaxel) and 95% CI
Unadjusted analysis EFR population
De gerandomiseerde fase III ISEL-studie werd uitgevoerd bij patiënten met gevorderd NSCLC die 1
of 2 voorafgaande chemotherapiebehandelingen hadden gehad en die ongevoelig waren voor de meest
recente behandeling die zij hadden gehad of daar overgevoelig voor waren. Gefitinib met de best
mogelijke zorg werd vergeleken met placebo met best mogelijke zorg. In de totale populatie verlengde
IRESSA de overleving in de totale populatie niet. Overlevingsuitkomsten verschilden door mate van
roken en ras (zie Tabel 6).
Populatie
N
Objectieve respons
Tijd tot falen van
Primair eindpunt
en 95 % CI voor het
de behandeling ab
totale overleving abc
verschil tussen
behandelingena
Totale populatie
1692
8,0 % vs 1,3 %
HR 0,82
HR 0,89
[4,7 %; 8,8 %]
[0,73; 0,92]
[0,77; 1,02]
3,0 m vs 2,6 m
5,6 m vs 5,1 m
p=0,0006
p=0,0871
EGFR-mutatie positief
26
37,5 % vs 0 %
HR 0,79
HR NC
[-15,1 %; 61,4 %]
[0,20; 3,12]
10,8 m vs 3,8 m
NR vs 4,3 m
p=0,7382
EGFR-mutatie negatief
189
2,6 % vs 0 %
HR 1,10
HR 1,16
[-5,6 %; 7,3 %]
[0,78; 1,56]
[0,79; 1,72]
2,0 m vs 2,6 m
3,7 m vs 5,9 m
p=0,5771
p=0,4449
Nooit gerookt
375
18,1 % vs 0 %
HR 0,55
HR 0,67
[12,3 %; 24,0 %]
[0,42; 0,72]
[0,49; 0,92]
5,6 m vs 2,8 m
8,9 m vs 6,1 m
p<0,0001
p=0,0124
Roker
1317
5,3 % vs 1,6 %
HR 0,89
HR 0,92
[1,4 %; 5,7 %]
[0,78; 1,01]
[0,79; 1,06]
2,7 m vs 2,6 m
5,0 m vs 4,9 m
p=0,0707
p=0,2420
Aziatend
342
12,4 % vs 2,1 %
HR 0,69
HR 0,66
[4,0 %; 15,8 %]
[0,52; 0,91]
[0,48; 0,91]
4,4 m vs 2,2 m
9,5 m vs 5,5 m
p=0,0084
p=0,0100
Niet-Aziaten
1350
6,8 % vs 1,0 %
HR 0,86
HR 0,92
[3,5 %; 7,9 %]
[0,76; 0,98]
[0,80; 1,07]
2,9 m vs 2,7 m
5,2 m vs 5,1 m
p=0,0197
p=0,2942
a
De getoonde waarden gelden voor IRESSA versus placebo.
b
'm' staat voor medianen in maanden. Aantallen tussen rechte aanhalingstekens zijn 95 %
betrouwbaarheidsintervallen voor HR
c
Gestratificeerde log-ranktest voor het totaal; anders cox-proportioneel hazardmodel
d
Aziatisch ras exclusief patiënten van Indiase afkomst en refereert naar de raciale herkomst van een
patiëntengroep en niet noodzakelijkerwijs naar hun geboorteplaats
N
Aantal gerandomiseerde patiënten
NC
Niet berekend voor totale overleving HR als het aantal gebeurtenissen te laag is
NR
Niet bereikt
HR
Hazardratio (hazardratio's <1 zijn in het voordeel van IRESSA)
De IFUM-studie was een eenarmige, multicenter studie uitgevoerd bij blanke patiënten (n=106) met
actieve, gevoelige EGFR-mutatie-positieve NSCLC om te bevestigen dat de activiteit van gefitinib bij
de blanke en Aziatische populaties gelijk is. De ORR was volgens het rapport van de onderzoeker
70% en de mediane PFS was 9,7 maanden. Deze gegevens zijn gelijk aan die welke gerapporteerd zijn
in de IPASS-studie.
EGFR-mutatiestatus en klinische kenmerken
Het is aangetoond dat klinische kenmerken als nooit gerookt, adenocarcinoomhistologie en vrouwelijk
geslacht onafhankelijke voorspellingsfactoren zijn van positieve EGFR-mutatiestatus in een
multivariate analyse van 786 blanke patiënten uit gefitinib-studies* (zie Tabel 7). Aziatische patiënten
hebben ook een hogere incidentie van EGFR-mutatie-positieve tumoren.
die onafhankelijke voorspelling doen voor de aanwezigheid van EGFR-mutaties bij 786 blanke
patiënten*
Factoren die de
p-waarde
Kans op
Positief voorspellende waarde
aanwezigheid van
EGFR-mutatie
(9,5 % van de totale populatie is
EGFR-mutatie
EGFR-mutatie-positief (M+))
voorspellen
Rookstatus
<0,0001
6,5 keer hoger bij 28/70 (40 %) van de mensen die nooit
mensen die nooit
gerookt hebben zijn M+
hebben gerookt dan 47/716 (7 %) van de rokers zijn M+
bij rokers
Histologie
<0,0001
4,4 keer hoger bij
63/396 (16 %) van de patiënten met
adenocarcinoom
adenocarcinoom in de anamnese zijn
dan zonder
M+
adenocarcinoom
12/390 (3 %) van de patiënten zonder
adenocarcinoom in de anamnese zijn
M+
Geslacht
0,0397
1,7 keer hoger bij
40/235 (17 %) van de vrouwen zijn
vrouwen dan bij
M+
mannen
35/551 (6 %) van de mannen zijn M+
* uit de volgende studies: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening is de absorptie van gefitinib gematigd langzaam en worden
piekplasmaconcentraties gewoonlijk 3 tot 7 uur na toediening vastgesteld. De gemiddelde absolute
biologische beschikbaarheid bij kankerpatiënten bedraagt 59 %. Blootstelling aan gefitinib wordt niet
significant veranderd door voedsel. In een studie met gezonde vrijwilligers bij wie de gastrische pH
boven pH 5 werd gehouden, was de blootstelling aan gefitinib verminderd met 47 % waarschijnlijk als
gevolg van verslechterde oplosbaarheid van gefitinib in de maag (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Distributie
Gefitinib heeft een gemiddeld steady-state distributievolume van 1400 l, dit duidt op een uitgebreide
distributie naar de weefsels. Binding aan plasma-eiwit is ongeveer 90 %. Gefitinib bindt aan
serumalbumine en het alfa-1-zuur glycoproteïne.
In vitro gegevens tonen aan dat gefitinib een substraat is voor het membraan transport eiwit Pg-p.
Biotransformatie
In vitro gegevens tonen aan dat CYP3A4 en CYP2D6 de belangrijkste P450 iso-enzymen zijn die
betrokken zijn bij het oxidatieve metabolisme van gefitinib.
In vitro studies hebben aangetoond dat gefitinib een beperkt vermogen heeft om CYP2D6 te remmen
In dierstudies vertoont gefitinib geen enzym-inducerende effecten en geen significante remming (in
vitro) van enig ander cytochroom P450 enzym.
Gefitinib wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens. Er zijn vijf metabolieten volledig
geïdentificeerd in excreten en acht metabolieten in plasma. De belangrijkste geïdentificeerde
metaboliet was O-desmethyl gefitinib, deze remt de EGFR gestimuleerde celgroei 14-maal minder
Het is in vitro aangetoond dat de vorming van O-desmethyl gefitinib via CYP2D6 plaatsvindt. De rol
van CYP2D6 in de klaring van metabolieten van gefitinib werd geëvalueerd in een klinische studie bij
gezonde vrijwilligers, die voor CYP2D6 gegenotypeerd werden. Bij trage metaboliseerders werden er
geen meetbare gehaltes van O-desmethyl gefitinib geproduceerd. De mate van blootstelling aan
gefitinib die bereikt wordt in de groepen van zowel de extensieve als de trage metaboliseerders is
groot en overlapt elkaar, maar de gemiddelde blootstelling aan gefitinib was twee keer zo hoog in de
groep van de trage metaboliseerders. De hogere gemiddelde blootstelling die bereikt kan worden bij
individuen zonder actieve CYP2D6 kan klinisch relevant zijn, omdat bijwerkingen gerelateerd zijn aan
dosis en blootstelling.
Eliminatie
Gefitinib wordt voornamelijk in de vorm van metabolieten uitgescheiden via de feces. De renale
uitscheiding van gefitinib en zijn metabolieten bedraagt minder dan 4 % van de toegediende dosis.
De totale plasmaklaring van gefitinib is ongeveer 500 ml/min en de gemiddelde
terminalehalfwaardetijd is 41 uur bij kankerpatiënten. Eenmaal daagse toediening van gefitinib
resulteert in een twee- tot achtvoudige accumulatie waarbij steady-state blootstelling werd bereikt na 7
tot 10 doses. Op steady-state worden circulerende plasma concentraties normaliter gehandhaafd
binnen een twee- tot drievoudig bereik gedurende een 24-uurs doseringsinterval.
Speciale populaties
Uit analyses van farmacokinetische populatiegegevens van kankerpatiënten werden geen verbanden
gevonden tussen de voorspelde steady-state dalconcentraties en leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, ras
of creatinineklaring van de patiënt (boven 20 ml/min).
Leverinsufficiëntie
In een fase I open label studie met een enkelvoudige dosering van 250 mg gefitinib bij patiënten met
een milde, matige of ernstige leverinsufficiëntie als gevolg van cirrose (volgens de Child-Pugh
classificatie), was er een verhoging in blootstelling bij alle groepen in vergelijking met de gezonde
controlegroep. Een gemiddelde 3,1-voudige toename in blootsteling aan gefitinib bij patiënten met
matige en ernstige leverinsufficiëntie is aangetoond. Geen van de patiënten had kanker, ze hadden
allemaal cirrose en sommigen hadden hepatitis. Deze toename in bloostelling kan klinisch relevant
zijn, omdat nadelige ervaringen gerelateerd zijn aan dosis en blootstelling aan gefitinib.
Gefitinib werd onderzocht in een klinische studie uitgevoerd bij 41 patiënten met solide tumoren en
normale leverfunctie, of matige of ernstige leverinsufficiëntie (geclassificeerd volgens Baseline
Common Toxicity Criteria (CTC) graden voor AST, alkalische fosfatase en bilirubine) als gevolg van
levermetastasen. Er werd aangetoond dat, na een dagelijkse toediening van 250 mg gefitinib, de tijd tot
steady-state, de totale plasmaklaring (CmaxSS) en de steady state blootstelling (AUC24SS) gelijk waren
voor de groepen met een normale en matig gestoorde leverfunctie. Data van 4 patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie als gevolg van levermetastasen suggereerden dat de steady state blootstelling bij
deze patiënten ook gelijkwaardig is aan die van patiënten met een normale leverfunctie.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die niet werden gezien in klinische studies, maar wel bij dieren, met waardes van
blootstelling gelijk aan klinische waardes van blootstelling en met mogelijke relevantie tot klinisch
gebruik waren de volgende:
Epitheelatrofie van het hoornvlies en hoornvliesdoorschijnendheid
Renale papillaire necrose
Hepatocellulaire necrose en eosinofiele sinusoïdale macrofaag-infiltratie
Er werd een vermindering in vrouwelijke fertiliteit gezien bij de rat bij een dosis van 20 mg/kg/dag.
Gepubliceerde studies lieten zien dat genetisch gemodificeerde muizen, die expressie van EGFR
misten, defecten in de ontwikkeling toonden, gerelateerd aan onvolgroeidheid van het epitheel in een
range van organen waaronder de huid, het maagdarmkanaal en de longen. Wanneer gefitinib werd
toegediend aan ratten tijdens de organogenese, waren er geen effecten op de embryofoetale
ontwikkeling bij de hoogste dosis (30 mg/kg/dag), maar bij konijnen werd een verminderd gewicht
van de foetus gezien bij 20 mg/kg/dag en daarboven. In beide species waren er geen afwijkingen die
door het middel waren geïnduceerd. Bij toediening aan de rat tijdens de gehele dracht en baring was er
een vermindering in overleving van de nakomelingen bij een dosis van 20 mg/kg/dag.
Na orale toediening van C-14 gelabeld gefitinib aan zogende ratten waren 14 dagen na de baring de
concentraties van radioactiviteit in de melk 11-19 maal hoger dan in het bloed.
Gefitinib vertoonde geen genotoxisch vermogen.
Een carcinogeniciteitsstudie van 2 jaar bij ratten resulteerde in een kleine maar statistisch significante
verhoging van de incidentie van hepatocellulaire adenomen bij zowel mannelijke als vrouwelijke
ratten en mesenterische lymfeknoop hemangiosarcomen bij vrouwelijke ratten enkel bij de hoogste
dosis (10 mg/kg/dag). De hepatocellulaire adenomen werden ook gezien in een
carcinogeniciteitsstudie van 2 jaar bij muizen, die een kleine verhoging van de incidentie van deze
bevinding liet zien bij mannelijke muizen bij de middelste dosis, en bij zowel mannelijke als
vrouwelijke muizen bij de hoogste dosis. De effecten bereikten een statistische significantie bij de
vrouwelijke muizen, maar niet bij de mannelijke. Bij de geen-effect waardes in zowel muizen als
ratten was er geen grens aan klinische blootstelling. De klinische relevantie van deze bevindingen is
niet bekend.
De resultaten van een in vitro fototoxiciteitstudie toonden aan dat gefitinib fototoxiciteit zou kunnen
geven.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumcroscarmellose
Povidon (K29-32)(E1201)
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling:
Hypromellose (E464)
Macrogol 300
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
6.3
Houdbaarheid
4 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/Aluminiumfolie geperforeerde blister met 10 tabletten of PVC/Aluminiumfolie
niet-geperforeerde blister met 10 tabletten.
Drie blisters worden gecombineerd met een omslag van aluminiumfolielaminaat in een doosje.
Verpakkingsgrootte: 30 filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de
handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/526/001 geperforeerde blister
EU/1/09/526/002 niet-geperforeerde blister
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 juni 2009
Datum van laatste verlenging: 23 april 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Zweden
AstraZeneca UK Limited
Macclesfield
Cheshire SK10 2NA
United Kingdom
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IRESSA 250 mg filmomhulde tabletten
gefitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 250 mg gefitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium, lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/526/001 geperforeerde blister
EU/1/09/526/002 niet-geperforeerde blister
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
iressa
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING/ALUMINIUMFOLIELAMINAAT OMSLAG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IRESSA 250 mg tabletten
gefitinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
IRESSA 250 mg filmomhulde tabletten
gefitinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is IRESSA en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IRESSA en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
IRESSA bevat het werkzame bestanddeel gefitinib dat een eiwit, dat epidermale groeifactor receptor
(EGFR) wordt genoemd, blokkeert. Dit eiwit speelt een rol bij de groei en verspreiding van
kankercellen.
IRESSA wordt gebruikt voor de behandeling van `niet-kleincellige longkanker' bij volwassenen. Bij
deze vorm van kanker worden kwaadaardige (kanker) cellen in het longweefsel gevormd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U geeft borstvoeding.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
Als u ooit andere longproblemen heeft gehad. Sommige longproblemen kunnen erger worden
tijdens de behandeling met IRESSA.
Als u ooit problemen met uw lever heeft gehad.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
IRESSA is niet geïndiceerd voor kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast IRESSA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Fenytoïne of carbamazepine (tegen epilepsie).
Rifampicine (tegen tuberculose).
Itraconazol (tegen schimmelinfecties).
Barbituraten (een geneesmiddel o.a. gebruikt bij slaapproblemen).
Kruidengeneesmiddelen die Sint-Janskruid bevatten (Hypericum perforatum, tegen depressie en
angst).
Protonpompremmers, H2-antagonisten en antacida (tegen maag- en darmzweren,
spijsverteringsmoeilijkheden, maagzuur en het verminderen van zuren in de maag)
Deze geneesmiddelen kunnen van invloed zijn op de werking van IRESSA.
Warfarine (een zogenoemd oraal anticoagulans, om bloedstolsels te voorkomen). Als u een
geneesmiddel inneemt met dit werkzame bestanddeel, kan uw arts het nodig vinden uw bloed
vaker te laten controleren.
Als u één of meerdere van bovenbestaande geneesmiddelen gebruikt of als u hierover twijfelt, neem
dan contact op met uw arts of apotheker voordat u IRESSA gebruikt.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Voorkom tijdens de behandeling met IRESSA dat u zwanger wordt, omdat IRESSA uw baby in
gevaar kan brengen.
Neem IRESSA niet in als u borstvoeding geeft omwille van de veiligheid van uw baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich zwak voelen tijdens het gebruik van dit middel. Als dit gebeurt, bestuur dan geen voertuig
en gebruik geen gereedschap of machines.
IRESSA bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
IRESSA bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is een keer per dag een tablet van 250 mg.
Neem de tablet iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
U kunt de tablet met of zonder voedsel innemen.
Neem geen antacida (om het zuurgehalte van uw maag te verminderen) 2 uur vóór of 1 uur na
de inname van IRESSA.
Heeft u problemen met het doorslikken van de tablet, dan kunt u deze oplossen in een half glas (niet
bruisend) water. Gebruik geen andere vloeistof. Maal de tablet niet fijn. Roer het water totdat de tablet
opgelost is. Dit kan tot 20 minuten duren. Drink de vloeistof direct op. Spoel, om zeker te zijn dat u
het gehele geneesmiddel heeft opgedronken, het glas heel goed na met een half glas water en drink dit
op.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer van dit middel heeft gebruikt dan u is voorgeschreven, waarschuw dan direct uw arts of
apotheker.
Als het 12 uur of meer duurt tot uw volgende dosis: neem de gemiste tablet in zodra u het zich
herinnert. Neem daarna de volgende tablet zoals gebruikelijk.
Als het minder dan 12 uur duurt tot uw volgende dosis: sla de gemiste tablet over. Neem de
volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis (twee tabletten op hetzelfde tijdstip) om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Neem direct contact op met uw arts als één van de volgende bijwerkingen bij u optreedt. U heeft
mogelijk dringend medische behandeling nodig:
Allergische reactie (vaak), vooral bij symptomen zoals een gezwollen gezicht, lippen, tong of
keel, problemen met slikken, galbulten, netelroos en moeilijk ademhalen.
Ernstige benauwdheid, of plotseling verergering van benauwdheid, mogelijk met hoesten of
koorts. Dit kan betekenen dat u een ontsteking van de longen heeft, die `interstitiële longziekte'
genoemd wordt. Dit kan voorkomen bij ongeveer 1 op de 100 patiënten die IRESSA innemen
en kan levensbedreigend zijn.
Ernstige huidreacties (zelden) die grote delen van de huid aantasten. De symptomen kunnen
bestaan uit roodheid, pijn, zweren, blaren en loslaten van de huid. De lippen, neus, ogen en
geslachtsdelen kunnen ook aangetast worden.
Uitdroging (vaak) als gevolg van langdurende of ernstige diarree, overgeven, misselijkheid of
verlies van eetlust.
Oogproblemen (soms) zoals pijn, roodheid, waterige ogen, gevoeligheid voor licht,
veranderingen van het gezichtsvermogen of ingegroeide oogwimpers. Dit kan betekenen dat u
een zweer op het oogoppervlak (hoornvlies) heeft.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als één van de volgende bijwerkingen bij u
optreedt:
Zeer vaak: kan bij meer dan 1 op de 10 mensen voorkomen
Diarree
Overgeven
Misselijkheid
Huidaandoeningen zoals een acne-achtige uitslag, deze gaat soms gepaard met jeuk en een
droge en/of gebarsten huid
Verlies van eetlust
Zwakte
Rode of pijnlijke mond
Verhoging van leverenzymen die bekend zijn als alanineaminotransferase in een bloedtest; als
deze waarde te hoog is, dan kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen met het innemen van
IRESSA
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 mensen voorkomen
Droge mond
Droge, rode of jeukende ogen
Rode en pijnlijke oogleden
Nagelproblemen
Haaruitval
Koorts
Bloedingen (zoals neusbloeding of bloed in uw urine)
Eiwitten in uw urine (aangetoond in een urinetest)
Verhoging van bilirubine en andere leverenzymen die bekend zijn als aspartaataminotransferase
in een bloedtest; als deze waarden te hoog zijn, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen met
het innemen van IRESSA.
Verhogingen van creatinine-gehaltes die blijken uit een bloedtest (samenhangend met de
nierfunctie).
Blaasontsteking (een branderig gevoel tijdens het plassen, veelvuldig plassen en dringende
behoefte om te plassen).
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 mensen voorkomen
Ontsteking van de alvleesklier. De symptomen bestaan uit zeer hevige pijn in het bovenste deel
van de maagstreek en ernstige misselijkheid en overgeven.
Ontsteking van de lever. De tekenen hiervan kunnen een algemeen gevoel van onwel zijn,
mogelijk met of zonder geelzucht (geelverkleuring van de huid en ogen). Deze bijwerking komt
soms voor en een aantal patiënten is hieraan overleden.
Perforatie van het maag-darmkanaal
Huidreactie op de handpalmen en voetzolen, zoals tintelingen, gevoelloosheid, pijn, zwelling of
roodheid (dit is bekend als palmoplantair
erytrodysesthesiesyndroom of hand- voetsyndroom).
Zelden: kan bij maximaal 1 op de 1.000 mensen voorkomen
Ontsteking van de bloedvaten in de huid. Dit lijkt op een bloeduitstorting of vlekken van
huiduitslag die niet weg te drukken zijn.
Blaasontsteking met bloed (een branderig gevoel tijdens het plassen, veelvuldig plassen en
dringende behoefte om te plassen, met bloed in de urine).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos,
blister en folie-omslag na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is gefitinib. Elke tablet bevat 250 mg gefitinib.
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn lactosemonohydraat, microkristallijne
cellulose (E460), natriumcroscaramellose, povidon (K29-32) (E1201), natriumlaurylsulfaat,
magnesiumstearaat, hypromellose (E464), macrogol 300, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide
(E172) en rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet IRESSA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
IRESSA is een ronde bruine tablet gemerkt met 'IRESSA 250' aan de ene kant en effen aan de andere
kant.
IRESSA is beschikbaar in blisterverpakkingen met 30 tabletten. De blisterfolie kan wel of niet
geperforeerd zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
Fabrikant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Zweden
AstraZeneca UK Limited
Macclesfield
Cheshire SK10 2NA
Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AstraZeneca S.A./N.V.
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +32 2 370 48 11
Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
.: +359 (2) 44 55 000
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
Malta
AstraZeneca A/S
Associated Drug Co. Ltd
Tlf: +45 43 66 64 62
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
Nederland
AstraZeneca GmbH
AstraZeneca BV
Tel: +49 40 809034100
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
Norge
AstraZeneca
AstraZeneca AS
Tel: +372 6549 600
Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
: +30 2 106871500
Tel: +43 1 711 31 0
España
Polska
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 301 91 00
Tel.: +48 22 245 73 00
France
Portugal
AstraZeneca
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 1 41 29 40 00
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
România
AstraZeneca d.o.o.
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +385 1 4628 000
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
Slovenija
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
AstraZeneca UK Limited
Tel: +353 1609 7100
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AstraZeneca AB, o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
Suomi/Finland
AstraZeneca S.p.A.
AstraZeneca Oy
Tel: +39 02 00704500
Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige
µ
AstraZeneca AB
: +357 22490305
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA AstraZeneca Latvija
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +371 67377100
Tel: +44 1582 836 836
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu