Je bent hier:

Bijsluiters
Isentress 400 mg

Isentress 400 mg

Lees de ervaringen met Isentress 400 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg raltegravir (als kalium).

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke tablet bevat 26,06 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Roze, ovale tabl

et,

aan één kant gecodeerd met ‘

227

’

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

ISENTRESS is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de

behandeling van humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1)-infectie (zie rubrieken 4.2, 4.4, 5.1 en 5.2).

4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-

infecties.

Dosering

ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere actieve antiretrovirale therapieën

(ART

’

s) (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Volwassenen

De aanbevolen dosering is 400 mg (één tablet) tweemaal per dag.

Pediatrische patiënten

De aanbevolen dosering voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg is

400 mg (één tablet) tweemaal per dag. Indien de tablet niet kan worden doorgeslikt, dient een

kauwtablet te worden overwogen.

Andere beschikbare toedieningsvormen en sterktes:

ISENTRESS is ook beschikbaar als kauwtablet en als granulaat voor orale suspensie. Raadpleeg de

volledige productinformaties (SmPC

’s

) van de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie voor

aanvullende doseringsinformatie.

De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir bij prematuren (< 37 weken draagtijd) en

pasgeborenen met een laag geboortegewicht (< 2000 g) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens

beschikbaar bij deze populatie en er kunnen geen aanbevelingen voor dosering worden gemaakt.

De maximale dosering van de kauwtablet is 300 mg tweemaal per dag. Omdat de toedieningsvormen

verschillende farmacokinetische profielen hebben, mogen noch de kauwtabletten noch het granulaat

voor orale suspensie worden vervangen door de tablet van 400 of van 600 mg (zie rubriek 5.2). De

kauwtabletten en het granulaat voor orale suspensie zijn niet onderzocht bij met hiv geïnfecteerde

adolescenten (12 tot 18 jaar) of volwassenen.

ISENTRESS is ook beschikbaar voor volwassenen en pediatrische patiënten (die ten minste 40 kg

wegen) als een 600 mg tablet, toe te dienen als eenmaal daagse dosis van 1200 mg (twee tabletten van

600 mg) voor de behandeling van niet eerder behandelde patiënten of patiënten die na de

aanvangsbehandeling met 400 mg ISENTRESS tweemaal daags virologisch onderdrukt zijn. De

400 mg tablet mag niet gebruikt worden voor toediening van de 1200 mg-dosis eenmaal daags.

Raadpleeg de productinformatie (SmPC) van de 600 mg tablet voor aanvullende doseringsinformatie.

Ouderen

Er is beperkte informatie over het gebruik van raltegravir bij ouderen (zie rubriek 5.2). Daarom moet

ISENTRESS in deze populatie met voorzichtigheid worden toegepast.

Verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie

rubriek 5.2).

Verminderde leverfunctie

Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. De

veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige

onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige

leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

ISENTRESS 400 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

De tabletten mogen niet worden gekauwd, fijngemaakt of gedeeld vanwege te verwachten

veranderingen in het farmacokinetisch profiel.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Patiënten moeten erop worden gewezen dat de huidige antiretrovirale behandeling hiv niet geneest en

dat het niet bewezen is dat het de overdracht van hiv aan anderen via bloedcontact voorkomt. Hoewel

bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico op seksuele

overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.

Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming

met nationale richtlijnen.

Raltegravir heeft een relatief lage genetische barrière voor resistentie. Daarom moet raltegravir waar

mogelijk gecombineerd worden met twee andere actieve ART

’

s om de kans op virologisch falen en

het optreden van resistentie te beperken (zie rubriek 5.1).

Bij niet eerder behandelde patiënten zijn de klinische gegevens over gebruik van raltegravir beperkt tot

gebruik in combinatie met twee nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI

’

s) (emtricitabine en

tenofovir disoproxilfumaraat).

Depressie

Depressie, waaronder suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag, is gemeld, in het bijzonder bij patiënten

met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen. Voorzichtigheid moet worden

betracht bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen.

Verminderde leverfunctie

De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige

onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet raltegravir bij patiënten met een ernstige

leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Patiënten met een al eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben

tijdens antiretrovirale combinatietherapie een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen en

moeten volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd. Als er bij zulke patiënten aanwijzingen

zijn voor verergering van de leveraandoening moet onderbreking of stopzetting van de behandeling

worden overwogen.

Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale

combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.

Osteonecrose

Hoewel de etiologie multifactorieel wordt geacht (waaronder gebruik van corticosteroïden of alcohol,

ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) zijn gevallen van osteonecrose met name

gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale

combinatietherapie. Patiënten moet geadviseerd worden om een arts te raadplegen als ze last van pijn

of stijfheid in de gewrichten krijgen of moeilijker gaan bewegen.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie op het moment dat met een

antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, kan een ontstekingsreactie op

asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan die ernstige klinische

aandoeningen of verergering van de symptomen kan veroorzaken. Dergelijke reacties worden

gewoonlijk waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART. Relevante

voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en

longontsteking veroorzaakt door

Pneumocystis jiroveci

(voorheen

Pneumocystis carinii

genoemd).

Eventuele ontstekingsverschijnselen dienen te worden beoordeeld en zo nodig behandeld.

Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd

dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van

de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de

behandeling optreden.

Antacida

Gelijktijdige toediening van raltegravir met aluminium- en magnesiumantacida resulteerde in

verlaagde plasmaconcentraties van raltegravir. Gelijktijdige toediening van raltegravir met aluminium-

en/of magnesiumantacida wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Rifampicine

Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van raltegravir met sterke

inductoren van uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine

verlaagt de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van

raltegravir is niet bekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan bij

volwassenen verdubbeling van de dosis raltegravir worden overwogen. Er zijn geen gegevens die

kunnen dienen als richtlijn voor gelijktijdige toediening van raltegravir met rifampicine bij patiënten

jonger dan 18 jaar (zie rubriek 4.5).

Myopathie en rabdomyolyse

Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten die in het

verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of anderszins gepredisponeerd zijn; denk daarbij

ook aan gebruik van andere geneesmiddelen die met deze aandoeningen in verband zijn gebracht (zie

rubriek 4.8).

Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties

Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende, en fatale huidreacties gemeld bij patiënten die raltegravir

gebruikten, in de meeste gevallen samen met andere geneesmiddelen die met deze reacties in verband

worden gebracht. Dit betreft onder meer gevallen van Stevens-Johnson-syndroom en toxische

epidermale necrolyse. Er zijn ook overgevoeligheidsreacties gemeld; deze werden gekenmerkt door

huiduitslag, constitutionele bevindingen, en soms orgaandisfunctie, waaronder leverfalen. Stop

onmiddellijk met raltegravir en met andere verdachte middelen bij de eerste klachten of symptomen

van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige

huiduitslag of huiduitslag met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren of gewrichten,

blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie, angio-oedeem). De

klinische status, waaronder leveraminotransferases, moet worden gecontroleerd en passende therapie

moet worden ingesteld. Te laat stoppen met de behandeling met raltegravir of andere verdachte

middelen na het begin van ernstige huiduitslag kan tot een levensbedreigende reactie leiden.

Huiduitslag

Huiduitslag kwam bij eerder behandelde patiënten die een behandeling met raltegravir en darunavir

kregen, vaker voor dan bij patiënten die raltegravir zonder darunavir of darunavir zonder raltegravir

kregen (zie rubriek 4.8).

Lactose

Dit middel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,

algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen

‘natriumvrij’ is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Uit

in-vitro-onderzoek

blijkt dat raltegravir geen substraat van cytochroom P450 (CYP)-enzymen is,

CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A niet remt, geen remmer van

de UDP-glucuronosyltransferases (UGT's) 1A1 en 2B7 is, geen inductie van CYP3A4 geeft en het

door P-glycoproteïne gereguleerde transport niet remt. Op basis van deze gegevens wordt niet

verwacht dat raltegravir de farmacokinetiek beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten zijn van

deze enzymen of P-glycoproteïne.

Op basis van

in-vitro-

in-vivo-onderzoeken

wordt raltegravir voornamelijk uitgescheiden door

metabolisering via een UGT1A1-gemedieerde glucuronidatieroute.

In de farmacokinetiek van raltegravir werd aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit

waargenomen.

Effect van raltegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

In interactieonderzoeken had raltegravir geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van

etravirine, maraviroc, tenofovirdisoproxilfumaraat, hormonale anticonceptiva, methadon, midazolam

of boceprevir.

In enkele studies resulteerde gelijktijdige toediening van raltegravir met darunavir in een matige

verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir; het mechanisme voor dit effect is niet bekend.

Echter, het effect van raltegravir op de plasmaconcentraties van darunavir blijkt niet klinisch relevant.

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van raltegravir

Aangezien raltegravir voornamelijk via UGT1A1 wordt gemetaboliseerd, moet raltegravir voorzichtig

worden toegediend met krachtige inductoren van UGT1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine verlaagt

de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van raltegravir is niet

bekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan bij volwassenen

verdubbeling van de dosis van raltegravir worden overwogen. Er zijn geen gegevens die kunnen

dienen als richtlijn voor gelijktijdige toediening van raltegravir met rifampicine bij patiënten jonger

dan 18 jaar (zie rubriek 4.4). De impact van andere sterke inductoren van

geneesmiddelmetaboliserende enzymen, zoals fenytoïne en fenobarbital, op UGT1A1 is niet bekend.

Minder krachtige inductoren (bijv. efavirenz, nevirapine, etravirine, rifabutine, glucocorticoïden, sint-

janskruid, pioglitazon) kunnen worden gebruikt met de aanbevolen dosis raltegravir.

De gelijktijdige toediening van raltegravir met geneesmiddelen waarvan bekend is dat het krachtige

UGT1A1-remmers zijn (bijv. atazanavir), kan de plasmaniveaus van raltegravir verhogen. Minder

krachtige UGT1A1-remmers (zoals indinavir, saquinavir) kunnen de plasmaconcentraties van

raltegravir ook verhogen, maar in mindere mate dan atazanavir. Daarnaast kan

tenofovirdisoproxilfumaraat de plasmaconcentraties raltegravir verhogen, maar het mechanisme voor

dit effect is niet bekend (zie tabel 1). In het klinisch onderzoek gebruikte een groot deel van de

patiënten bij de geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) atazanavir en/of

tenofovirdisoproxilfumaraat, beide middelen die een verhoging van de plasmaconcentratie raltegravir

geven. Het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij patiënten die atazanavir en/of

tenofovirdisoproxilfumaraat gebruikten, was over het algemeen vergelijkbaar met het

veiligheidsprofiel van patiënten die deze middelen niet gebruikten. Daarom is een dosisaanpassing niet

nodig.

Gelijktijdige toediening van raltegravir met antacida die divalente metaalkationen bevatten, kan de

mate van absorptie van raltegravir verminderen door chelatie, waardoor de plasmaconcentraties van

raltegravir verlaagd worden. Gebruik van een aluminium- en magnesiumantacidum binnen 6 uur na

toediening van raltegravir leidde tot een significante verlaging van de plasmaconcentraties van

raltegravir. Daarom wordt gelijktijdige toediening van raltegravir met antacida die aluminium en/of

magnesium bevatten niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening van raltegravir met een

calciumcarbonaatantacidum gaf een verlaging van de plasmaconcentraties van raltegravir; deze

interactie wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd. Daarom is geen dosisaanpassing vereist

bij gelijktijdig gebruik van raltegravir met antacida die calciumcarbonaat bevatten.

De gelijktijdige toediening van raltegravir met andere middelen die de maag-pH verhogen (bijv.

omeprazol en famotidine) kan de mate van absorptie van raltegravir verhogen en een verhoging van de

plasmaconcentraties van raltegravir geven (zie tabel 1). De veiligheidsprofielen in de subgroep

patiënten in fase III-studies die protonpompremmers of H

-antagonisten gebruikten, waren

vergelijkbaar met die van de patiënten die deze antaciden niet gebruikten. Daarom is geen

dosisaanpassing vereist bij gelijktijdig gebruik met protonpompremmers of H

-antagonisten.

Alle interactieonderzoeken zijn uitgevoerd bij volwassenen.

Tabel 1

Gegevens over farmacokinetische interacties bij volwassenen

Geneesmiddelen per

therapeutisch gebied

Interactie

Aanbeveling voor

(mechanisme, indien bekend)

gelijktijdige toediening

ANTIRETROVIRAAL MIDDEL

Proteaseremmers (PI)

atazanavir/ritonavir

(raltegravir 400 mg tweemaal

daags)

raltegravir AUC



41 %

raltegravir C

12u



77 %

raltegravir C

max



24 %

Voor raltegravir is geen

dosisaanpassing vereist.

(UGT1A1-remming)

tipranavir/ritonavir

(raltegravir 400 mg tweemaal

daags)



24 %

raltegravir C

12u



55 %

raltegravir C

max



18 %

raltegravir AUC

(UGT1A1-inductie)

Voor raltegravir is geen

dosisaanpassing vereist.

Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI

’

efavirenz

(raltegravir 400 mg

eenmaal daags)

raltegravir AUC



36 %

raltegravir C

12u



21 %

raltegravir C

max



36 %

raltegravir AUC

Voor raltegravir is geen

dosisaanpassing vereist.

(UGT1A1-inductie)

etravirine

(raltegravir 400 mg

tweemaal daags)



10 %

raltegravir C

12u



34 %

raltegravir C

max



11 %

Voor raltegravir of etravirine is geen

dosisaanpassing vereist.

(UGT1A1-inductie)

etravirine AUC



10 %

etravirine C

12u



17 %

etravirine C

max



4 %

Voor raltegravir of tenofovir

disoproxilfumaraat is geen

dosisaanpassing vereist.

Nucleoside/tide reverse-transcriptaseremmers

tenofovirdisoproxilfumaraat

raltegravir AUC



49 %

(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C

12u



3 %

daags)

raltegravir C

max

↑ 64

(interactiemechanisme niet

bekend)

tenofovir AUC



10 %

tenofovir C

24u



13 %

tenofovir C

max

↓ 23

raltegravir AUC

CCR5-remmers

maraviroc

(raltegravir 400 mg tweemaal

daags)



37 %

raltegravir C

12u



28 %

raltegravir C

max



33 %

Voor raltegravir of maraviroc is geen

dosisaanpassing vereist.

(interactiemechanisme niet

bekend)



14 %

maraviroc C

12u



10 %

maraviroc C

max

↓ 21

maraviroc AUC

Geneesmiddelen per

therapeutisch gebied

Anti-HCV-middelen

NS3/4A-proteaseremmers (PI)

boceprevir

(raltegravir 400 mg eenmaal

daags)

Interactie

Aanbeveling voor

(mechanisme, indien bekend)

gelijktijdige toediening

raltegravir AUC



raltegravir C

12u



25 %

raltegravir C

max



11 %

Voor raltegravir of boceprevir is geen

dosisaanpassing vereist.

(interactiemechanisme niet

bekend)

ANTIMICROBIËLE MIDDELEN

Antimycobacterieel

rifampicine

(raltegravir 400 mg

eenmaal daags)

raltegravir AUC



40 %

raltegravir C

12u



61 %

raltegravir C

max



38 %

(UGT1A1-inductie)

Rifampicine verlaagt de

plasmaconcentraties van raltegravir.

Als gelijktijdige toediening met

rifampicine onontkoombaar is, kan

verdubbeling van de dosis raltegravir

worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Voor raltegravir of midazolam is geen

dosisaanpassing vereist.

Deze resultaten wijzen uit dat

raltegravir geen inductor of remmer

van CYP3A4 is; raltegravir zal

daarom naar verwachting geen

invloed hebben op de

farmacokinetiek van geneesmiddelen

die CYP3A4-substraten zijn.

SEDATIVA

midazolam

(raltegravir 400 mg tweemaal

daags)

midazolam AUC



8 %

midazolam C

max

↑ 3

ANTACIDA MET METAALKATIONEN

aluminium- en

raltegravir AUC



49 %

magnesiumhydroxide-

raltegravir C

12u



63 %

bevattende antacida

raltegravir C

max



44 %

(raltegravir 400 mg tweemaal

daags)

2 uur voor raltegravir

raltegravir AUC



51 %

raltegravir C

12u



56 %

raltegravir C

max



51 %



30 %

raltegravir C

12u



57 %

raltegravir C

max



24 %



13 %

raltegravir C

12u



50%

raltegravir C

max



10 %



11 %

raltegravir C

12u



49 %

raltegravir C

max



10 %

Aluminium- en

magnesiumbevattende antacida

verlagen de plasmaconcentraties van

raltegravir. Gelijktijdige toediening

van raltegravir met aluminium- en/of

magnesiumbevattende antacida wordt

niet aanbevolen.

2 uur na raltegravir

raltegravir AUC

6 uur voor raltegravir

raltegravir AUC

6 uur na raltegravir

raltegravir AUC

(chelatie van

metaalkationen)

Geneesmiddelen per

therapeutisch gebied

calciumcarbonaatantacida

(raltegravir 400 mg tweemaal

daags)

Interactie

Aanbeveling voor

(mechanisme, indien bekend)

gelijktijdige toediening

raltegravir AUC



55 %

raltegravir C

12u



32 %

raltegravir C

max



52 %

Voor raltegravir is geen

dosisaanpassing vereist.

(chelatie van

metaalkationen)

Andere METAALKATIONEN

Verwachting:

ijzerzouten

raltegravir AUC

(chelatie van

metaalkationen)



Bij gelijktijdige toediening wordt

verwacht dat ijzerzouten de

plasmaconcentraties van raltegravir

verlagen; inname van ijzerzouten

minstens twee uur voor of na

toediening van raltegravir zou dit

effect kunnen verminderen.

-RECEPTORANTAGONISTEN EN PROTONPOMPREMMERS

raltegravir AUC ↑ 37

Voor raltegravir is geen

omeprazol

(raltegravir 400 mg

raltegravir C

12u

↑ 24

dosisaanpassing vereist.

tweemaal daags)

raltegravir C

max

↑ 51

(verhoogde oplosbaarheid)

raltegravir AUC ↑ 44

famotidine

(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C

12u

↑ 6

daags)

raltegravir C

max

↑ 60

(verhoogde oplosbaarheid)

Voor raltegravir is geen

dosisaanpassing vereist.

HORMONALE ANTICONCEPTIVA

ethinylestradiol

ethinylestradiol AUC



2 %

norelgestromine

ethinylestradiol C

max

↑ 6

(raltegravir 400 mg

norelgestromine AUC ↑

tweemaal daags)

14 %

norelgestromine C

max

↑

Voor raltegravir of hormonale

anticonceptiva (op basis van

oestrogeen en/of progesteron) is geen

dosisaanpassing vereist.

Voor raltegravir of methadon is geen

dosisaanpassing vereist.

OPIOÏDEN

methadon

(raltegravir 400 mg

tweemaal daags)

methadon AUC ↔

methadon C

max

↔

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg

gebruikten tijdens het eerste trimester (meer dan 1000 prospectieve zwangerschapsuitkomsten) duidt

niet op misvormende toxiciteit. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg

gebruikten tijdens het tweede en/of derde trimester (tussen 300 tot 1000 prospectieve

zwangerschapsuitkomsten) duidt niet op een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit.

Raltegravir 400 mg tweemaal daags kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch

nodig is.

Antiretroviral Pregnancy Registry (register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale

middelen)

Om de gevolgen voor moeder en foetus te controleren bij patiënten aan wie tijdens de zwangerschap

onbedoeld raltegravir is toegediend, is een

Antiretroviral Pregnancy Register

opgezet. Artsen worden

aangemoedigd om hun patiënten in dit register in te schrijven.

In het algemeen geldt dat bij het besluit om antiretrovirale middelen te gebruiken om hiv-infectie bij

zwangere vrouwen te behandelen en dus om het risico van verticale overdracht van hiv op de

pasgeborene te verlagen, zowel de gegevens uit dieronderzoek als de klinische ervaring bij zwangere

vrouwen meegewogen moet worden om de veiligheid voor de foetus te kunnen inschatten.

Borstvoeding

Raltegravir/metabolieten worden zodanig uitgescheiden in de moedermelk dat het waarschijnlijk is dat

dit effecten heeft op pasgeborenen/kinderen die borstvoeding krijgen. Uit beschikbare

farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat raltegravir/metabolieten in de melk

worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Raltegravir mag niet worden gebruikt tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. In het

algemeen geldt dat met hiv geïnfecteerde moeders wordt aangeraden hun baby geen borstvoeding te

geven om te voorkomen dat hiv wordt overgedragen.

Vruchtbaarheid

Bij mannetjes- en wijfjesratten is geen effect waargenomen op de vruchtbaarheid tot doses van

maximaal 600 mg/kg/dag, die leidden tot een blootstelling die drie keer hoger was dan die bereikt met

de aanbevolen dosis voor de mens.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Bij sommige patiënten is tijdens behandeling waar raltegravir deel van uitmaakte duizeligheid gemeld.

Duizeligheid kan bij sommige patiënten van invloed zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om

machines te bedienen (zie rubriek 4.8).

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In gerandomiseerd klinisch onderzoek werd raltegravir 400 mg tweemaal daags toegediend in

combinatie met vaste of geoptimaliseerde achtergrondtherapie aan niet eerder behandelde (n=547) en

eerder behandelde (n=462) volwassenen voor een periode tot 96 weken. Nog eens 531 niet eerder

behandelde volwassenen kregen raltegravir 1200 mg eenmaal daags met emtricitabine en

tenofovirdisoproxilfumaraat voor een periode tot 96 weken. Zie rubriek 5.1.

De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling waren hoofdpijn, misselijkheid en

buikpijn. De meest frequent gemelde ernstige bijwerkingen waren immuunreconstitutiesyndroom en

huiduitslag. Het percentage stopzetting van raltegravir ten gevolge van bijwerkingen in klinische

studies was 5 % of minder.

Rabdomyolyse was een soms voorkomende ernstige bijwerking gemeld bij gebruik na het op de markt

komen van raltegravir 400 mg tweemaal daags.

Tabel met samenvatting van bijwerkingen

Zowel bijwerkingen waarbij er volgens de onderzoekers een causaal verband was met raltegravir

(alleen of in combinatie met andere ART) als bijwerkingen die na het op de markt komen zijn gemeld,

worden hieronder per systeem/orgaanklasse opgesomd. Frequenties worden gedefinieerd als vaak

(≥

1/100, <

1/10), soms (≥

1/1000, < 1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet

worden bepaald).

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Infecties en parasitaire

aandoeningen

Soms

Neoplasmata, benigne, maligne en

niet-gespecificeerd (inclusief cysten

en poliepen)

Bloed- en

lymfestelselaandoeningen

Soms

Bijwerkingen

Raltegravir (alleen of in combinatie

met andere ART)

genitale herpes, folliculitis, gastro-

enteritis, herpes simplex, infectie met

herpesvirus, herpes zoster, influenza,

lymfeklierabces, molluscum

contagiosum, nasofaryngitis,

bovensteluchtweginfectie

Huidpapilloom

Soms

anemie, ijzerdeficiëntie-anemie,

lymfeknooppijn, lymfadenopathie,

neutropenie, trombocytopenie

immuunreconstitutiesyndroom,

geneesmiddelenovergevoeligheid,

overgevoeligheid

verminderde eetlust

cachexie, diabetes mellitus,

dyslipidemie, hypercholesterolemie,

hyperglykemie, hyperlipidemie,

hyperfagie, meer eetlust, polydipsie,

lichaamsvetstoornis

abnormaal dromen, slapeloosheid,

nachtmerrie, abnormaal gedrag,

depressie

psychische stoornis,

zelfmoordpoging, angst, verwardheid,

neerslachtige stemming, ernstige

depressie, doorslaapstoornis,

wisselende stemming, paniekaanval,

slaapstoornis, suïcidale gedachten,

suïcidaal gedrag (vooral bij patiënten

met een voorgeschiedenis van

psychische aandoeningen)

duizeligheid, hoofdpijn,

psychomotorische hyperactiviteit

amnesie, carpaaltunnelsyndroom,

cognitieve stoornis,

aandachtsstoornis, duizeligheid bij

houdingsverandering, dysgeusie,

hypersomnie, hypo-esthesie,

lethargie, geheugenstoornis,

migraine, perifere neuropathie,

paresthesie, slaperigheid,

spanningshoofdpijn, tremoren, slaap

van slechte kwaliteit

Visusverslechtering

vertigo

tinnitus

palpitaties, sinusbradycardie,

ventriculaire extrasystoles

Immuunsysteemaandoeningen

Soms

Voedings- en

stofwisselingsstoornissen

Vaak

Soms

Psychische stoornissen

Vaak

Soms

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

Soms

Oogaandoeningen

Evenwichtsorgaan- en

ooraandoeningen

Hartaandoeningen

Soms

Vaak

Soms

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bloedvataandoeningen

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

mediastinumaandoeningen

Maag-darmstelselaandoeningen

Soms

Vaak

Bijwerkingen

Raltegravir (alleen of in combinatie

met andere ART)

opvliegers, hypertensie

dysfonie, epistaxis, neusverstopping

opgezwollen buik, buikpijn, diarree,

winderigheid, misselijkheid, braken,

dyspepsie

gastritis, last van de buik, pijn in de

bovenbuik, gevoeligheid van de buik,

pijn in de anus of het rectum,

obstipatie, droge mond, epigastrisch

ongemak, erosieve duodenitis,

oprispingen, gastro-oesofageale

reflux, gingivitis, glossitis,

odynofagie, acute pancreatitis,

maagzweer, rectale bloeding

hepatitis, hepatische steatose,

alcoholische hepatitis, leverfalen

huiduitslag

acne, alopecia, dermatitis acneïforme,

droge huid, erytheem, ingevallen

gezicht, hyperhidrose, lipoatrofie,

verkregen lipodystrofie,

lipohypertrofie, nachtelijk zweten,

prurigo, pruritus, gegeneraliseerde

pruritus, maculaire uitslag,

maculopapulaire uitslag, uitslag bij

pruritus, huidlaesie, urticaria,

xeroderma, Stevens-Johnson-

syndroom, geneesmiddelgerelateerde

uitslag met eosinofilie en systemische

symptomen (DRESS)

artralgie, artritis, rugpijn, pijn in de

flank, musculoskeletale pijn, myalgie,

nekpijn, osteopenie, pijn in de

extremiteiten, tendinitis,

rabdomyolyse

nierfalen, nefritis, nefrolithiase,

nycturie, niercyste,

nierfunctiestoornis, tubulo-

interstitiële nefritis

erectiestoornis, gynaecomastie,

menopauzale verschijnselen

asthenie, vermoeidheid, pyrexie

pijn op de borst, rillingen, oedeem in

het gezicht, meer vetweefsel, zich

schrikachtig voelen, malaise,

onderkaakgezwel, perifeer oedeem,

pijn

Soms

Lever- en galaandoeningen

Soms

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak

Soms

Skeletspierstelsel- en

bindweefselaandoeningen

Soms

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms

Voortplantingsstelsel- en

borstaandoeningen

Algemene aandoeningen en

toedieningsplaatsstoornissen

Soms

Vaak

Soms

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Onderzoeken

Vaak

Bijwerkingen

Raltegravir (alleen of in combinatie

met andere ART)

verhoogd alanineaminotransferase,

atypische lymfocyten, verhoogd

aspartaatamino-transferase,

verhoogde triglyceriden in het bloed,

verhoogde lipase, verhoogde

pancreas-amylase in het bloed

verlaagde absolute

neutrofielentelling, verhoogde

alkalische fosfatase, verlaagd

bloedalbumine, verhoogde

bloedamylase, verhoogd

bloedbilirubine, verhoogd

bloedcholesterol, verhoogd

bloedcreatinine, verhoogd

bloedglucose, verhoogd BUN,

verhoogde creatinefosfokinase,

nuchter bloedglucose verhoogd,

glucose aanwezig in urine, verhoogd

HDL, internationale genormaliseerde

ratio (INR) verhoogd, verhoogd LDL,

minder trombocyten, positief op rode

bloedcellen in urine, grotere

tailleomtrek, gewichtstoename,

minder witte bloedcellen

onbedoelde overdosis

Soms

Letsels, intoxicaties en

verrichtingscomplicaties

Soms

Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Kankers zijn gemeld bij eerder en niet eerder behandelde patiënten die begonnen met raltegravir

samen met andere antiretrovirale middelen. De types en frequenties van specifieke kankervormen

waren de te verwachten vormen en frequenties bij een populatie met ernstige immunodeficiëntie. Het

risico op het ontwikkelen van kanker in deze studies was in de groepen die raltegravir en die de

comparators kregen ongeveer gelijk.

Bij patiënten die met raltegravir werden behandeld werden voor het creatine kinase

laboratoriumafwijkingen graad 2-4 waargenomen. Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Bij

patiënten die in het verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of een verhoogd risico hebben

op myopathie of rabdomyolyse, zoals patiënten die gelijktijdig middelen krijgen waarvan bekend is

dat ze deze aandoeningen veroorzaken, moet raltegravir met voorzichtigheid worden toegepast (zie

rubriek 4.4).

Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,

gevorderde hiv-ziekte of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (CART). De

frequentie daarvan is niet bekend (zie rubriek 4.4).

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie bij de start van de antiretrovirale

combinatietherapie (CART), kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige

opportunistische infecties ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-

immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter

variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie

rubriek 4.4).

Er was minstens één ernstig voorval van elk van de volgende klinische bijwerkingen: genitale herpes,

anemie, immuunreconstitutiesyndroom, depressie, psychische aandoening, zelfmoordpoging, gastritis,

hepatitis, nierfalen, onbedoelde overdosis.

In klinisch onderzoek met eerder behandelde patiënten werd huiduitslag ongeacht causaliteit bij

behandelingen met raltegravir en darunavir vaker gezien dan bij die met raltegravir zonder darunavir

of darunavir zonder raltegravir. Huiduitslag, volgens de onderzoeker gerelateerd aan het

geneesmiddel, kwam ongeveer even vaak voor. De voor blootstelling aangepaste frequenties van

huiduitslag (alle oorzaken) waren resp. 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren (PYR) en voor

geneesmiddelgerelateerde huiduitslag resp. 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 PYR. De huiduitslag gezien in

klinische onderzoeken was licht tot matig-ernstig en leidde niet tot stopzetting van de behandeling (zie

rubriek 4.4).

Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus

In klinische onderzoeken waren er 79 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B, 84 patiënten

gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis C en 8 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B en C,

die behandeld werden met raltegravir in combinatie met andere middelen voor hiv-1. In het algemeen

was het veiligheidsprofiel van raltegravir bij patiënten met een gelijktijdige infectie met het

hepatitis B- en/of hepatitis C-virus gelijk aan dat van patiënten zonder infectie met het hepatitis B-

en/of hepatitis C-virus, hoewel in beide behandelingsgroepen de frequentie van ASAT- en ALAT-

afwijkingen in de subgroep met gelijktijdige infectie met hepatitis B en/of hepatitis C iets hoger was.

Bij 96 weken traden bij eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2 of hoger op die

een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of totaalbilirubine

bij respectievelijk 29 %, 34 % en 13 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig geïnfecteerde

patiënten tegen respectievelijk 11 %, 10 % en 9 % van alle andere met raltegravir behandelde

patiënten. Bij 240 weken traden bij niet eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2

of hoger op die een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of

totaalbilirubine bij respectievelijk 22 %, 44 % en 17 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig

geïnfecteerde patiënten in vergelijking met respectievelijk 13 %, 13 % en 5 % van alle andere met

raltegravir behandelde patiënten.

Pediatrische patiënten

Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar

Raltegravir is onderzocht bij 126 eerder met antiretrovirale therapie behandelde, met hiv-1

geïnfecteerde kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale

middelen in IMPAACT P1066 (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Van de 126 patiënten kregen 96 de

aanbevolen dosis van raltegravir toegediend.

Bij deze 96 kinderen en adolescenten kwamen frequentie, type en ernst van geneesmiddelgerelateerde

bijwerkingen tot en met week 48 overeen met die waargenomen bij volwassenen.

Bij één patiënt deden zich geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen voor van

psychomotorische hyperactiviteit graad 3, abnormaal gedrag en slapeloosheid; bij één patiënt was

sprake van ernstige, geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag graad 2.

Bij één patiënt was sprake van geneesmiddelgerelateerde laboratoriumafwijkingen, ASAT graad 4 en

ALAT graad 3, die als ernstig werden aangemerkt.

Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar

Raltegravir is ook onderzocht bij 26 met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot

2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen in IMPAACT P1066 (zie rubrieken 5.1 en

5.2).

Bij deze 26 zuigelingen en peuters waren de frequentie, het type, en de ernst van

geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen tot en met week 48 vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij

volwassenen werden waargenomen.

Eén patiënt had een ernstige geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag van graad 3 die leidde

tot stopzetting van de behandeling.

Aan hiv-1 blootgestelde pasgeborenen

De in IMPAACT P1110 (zie rubriek 5.2) toegelaten kinderen waren geboren na ten minste 37 weken

zwangerschap en hadden een gewicht van ten minste 2 kg. Zestien (16) pasgeborenen kregen 2 doses

Isentress toegediend in de eerste 2 weken van hun leven en 26 pasgeborenen kregen gedurende

6 weken een dagelijkse dosis; allen werden gedurende 24 weken gevolgd. Er waren geen

geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen en drie geneesmiddelgerelateerde afwijkende

laboratoriumwaarden (een tijdelijke graad 4 neutropenie bij een proefpersoon die zidovudine

toegediend kreeg om overdracht van moeder op kind (PMTCT) te voorkomen en twee verhoogde

bilirubinewaarden (een graad 1 en een graad 2) die beoordeeld werden als niet-ernstig en waarvoor

geen speciale behandeling nodig was).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met raltegravir.

In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen,

zoals het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maag-darmkanaal, gebruik van klinische

controle (waaronder het maken van een elektrocardiogram) en het instellen van een ondersteunende

therapie, indien nodig. Er moet rekening mee worden gehouden dat raltegravir voor klinische

toepassingen toegediend wordt als kaliumzout. De mate waarin raltegravir dialyseerbaar is, is niet

bekend.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, integraseremmers, ATC-

code: J05AJ01.

Werkingsmechanisme

Raltegravir is een integrase remmer

(‘integrase strand transfer inhibitor’

- INSTI) die actief is tegen

het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1). Raltegravir remt de katalytische activiteit van integrase,

een hiv-gecodeerd enzym dat nodig is bij virale replicatie. Remming van de integrase voorkomt de

covalente insertie, of integratie, van het hiv-genoom in het gastheercelgenoom. Hiv-genomen die niet

integreren kunnen de productie van nieuwe infectieuze virale deeltjes niet sturen en zo voorkomt het

remmen van integratie de verbreiding van de virale infectie.

Antivirale activiteit

in vitro

Bij concentraties van 31



20 nM leidde raltegravir tot een remming van 95 % (IC

) van de hiv-1-

replicatie (in verhouding tot een onbehandelde kweek geïnfecteerd met een virus) in menselijke

T-lymfoïde celkweken geïnfecteerd met de op de cellijn aangepaste variant van hiv-1, H9IIIB.

Bovendien remde raltegravir de virusreplicatie in kweken van mitogeengeactiveerde menselijke

mononucleaire cellen uit perifeer bloed geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van

hiv-1, waaronder isolaten van 5 niet-B-subtypes en isolaten die resistent waren voor

transcriptaseremmers en proteaseremmers. In een

single-cycle infection assay

remde raltegravir de

infectie van 23 hiv-isolaten die 5 niet-B-subtypes en 5 circulerende recombinante vormen

vertegenwoordigen met IC

-waarden tussen 5 en 12 nM.

Resistentie

De meeste virussen die werden geïsoleerd uit patiënten bij wie raltegravir faalde, hadden een hoge

mate van resistentie tegen raltegravir als gevolg van het optreden van twee of meer mutaties in

integrase. De meeste hadden een kenmerkende mutatie op aminozuur 155 (N155 veranderd in H),

aminozuur 148 (Q148 veranderd in H, K of R) of aminozuur 143 (Y143 veranderd in H, C of R),

samen met een of meerdere andere integrasemutaties (zoals L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S,

V151I, G163R, S230R). De kenmerkende mutaties verminderen de virale gevoeligheid voor

raltegravir, en het optreden van andere bijkomende mutaties leidt tot een verdere afname van de

gevoeligheid voor raltegravir. Factoren die de kans op de ontwikkeling van resistentie verminderden,

waren lagere viral load bij baseline en gebruik van andere actieve antiretrovirale middelen. Mutaties

die resistentie tegen raltegravir geven, geven over het algemeen ook resistentie tegen de integrase

strand transfer

remmer elvitegravir. Mutaties op het aminozuur 143 geven grotere resistentie tegen

raltegravir dan tegen elvitegravir en de mutatie E92Q geeft grotere resistentie tegen elvitegravir dan

tegen raltegravir. Virussen die een mutatie bevatten op het aminozuur 148, samen met een of meer

andere resistentiemutaties tegen raltegravir, kunnen ook een klinisch significante resistentie tegen

dolutegravir hebben.

Klinische ervaring

Het bewijs voor de werkzaamheid van raltegravir was gebaseerd op analyses van de 96-weeksdata uit

twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (BENCHMRK 1 en

BENCHMRK 2, Protocollen 018 en 019) bij eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met

hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten, en op de analyse van de 240-weeksdata uit een

gerandomiseerde, dubbelblinde, met werkzame stof gecontroleerde studie (STARTMRK,

Protocol 021) bij niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde

volwassen patiënten.

Werkzaamheid

Eerder behandelde volwassen patiënten

In BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2 (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde

multicenteronderzoeken) werden de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg

tweemaal daags beoordeeld versus placebo in een combinatie met geoptimaliseerde

achtergrondtherapie (OBT) bij met hiv geïnfecteerde patiënten van 16 jaar of ouder met een

vastgestelde resistentie tegen ten minste één geneesmiddel in elk van de drie klassen (NRTI's,

NNRTI's, PI's) van antiretrovirale behandelingen. Vóór de randomisatie werd de OBT door de

onderzoeker geselecteerd op basis van de eerdere behandelgeschiedenis van de patiënt en de

genotypische en fenotypische virale resistentieonderzoeken bij baseline.

De demografische gegevens van patiënten (geslacht, leeftijd en ras) en kenmerken bij baseline voor de

groep met raltegravir 400 mg tweemaal daags en de placebogroep waren vergelijkbaar. Patiënten

hadden eerder een mediaan van 12 antiretrovirale middelen gedurende een mediaan van 10 jaar

gekregen. In de OBT werd een mediaan van 4 ART

’

s gebruikt.

Resultaten analyses na 48 en 96 weken

Blijvende resultaten (week 48 en week 96) voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg

tweemaal daags uit de gepoolde BENCHMRK 1- en BENCHMRK 2-onderzoeken worden getoond in

tabel 2.

Tabel 2

Werkzaamheidsresultaten op week 48 en 96

BENCHMRK 1 en 2 gepoold

Parameter

48 weken

Raltegravir

400 mg

tweemaal

daags + OBT

(N = 462)

Percentage hiv-RNA < 400 kopieën/ml (95 %-BI)

Alle patiënten

†

Kenmerken bij baseline

‡

Hiv-RNA

> 100.000 kopieën/ml

≤

100.000 kopieën/ml

CD4-

≤

50 cellen/mm

celaantal

50 en ≤

200 cellen/mm

> 200 cellen/mm

Sensitiviteitsscore (GSS)

2 en hoger

96 weken

Raltegravir

400 mg

tweemaal

daags + OBT

(N = 462)

Placebo +

OBT

(N = 237)

Placebo +

OBT

(N = 237)

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

62 (53, 69)

82 (77, 86)

61 (53, 69)

80 (73, 85)

83 (76, 89)

52 (42, 61)

81 (75, 87)

84 (77, 89)

17 (9, 27)

49 (41, 58)

21 (13, 32)

44 (33, 55)

51 (39, 63)

8 (3, 17)

40 (30, 51)

65 (52, 76)

53 (45, 61)

74 (69, 79)

51 (42, 60)

70 (62, 77)

78 (70, 85)

46 (36, 56)

76 (69, 83)

71 (63, 78)

15 (8, 25)

39 (31, 47)

14 (7, 24)

36 (25, 48)

42 (30, 55)

5 (1, 13)

31 (22, 42)

56 (43, 69)

Percentage hiv-RNA < 50 kopieën/ml (95 %-BI)

Alle patiënten

†

Kenmerken bij baseline

‡

Hiv-RNA

> 100.000 kopieën/ml

≤

100.000 kopieën/ml

≤

50 cellen/mm

CD4-

celaantal

50 en ≤

200 cellen/mm

> 200 cellen/mm

Sensitiviteitsscore (GSS)

2 en hoger

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

48 (40, 56)

73 (68, 78)

50 (41, 58)

67 (59, 74)

76 (68, 83)

45 (35, 54)

67 (59, 74)

75 (68, 82)

16 (8, 26)

43 (35, 52)

20 (12, 31)

39 (28, 50)

44 (32, 56)

3 (0, 11)

37 (27, 48)

59 (46, 71)

47 (39, 55)

70 (64, 75)

50 (41, 58)

65 (57, 72)

71 (62, 78)

41 (32, 51)

72 (64, 79)

65 (56, 72)

13 (7, 23)

36 (28, 45)

13 (6, 22)

32 (22, 44)

41 (29, 53)

5 (1, 13)

28 (19, 39)

53 (40, 66)

Gemiddelde verandering

CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm

Alle patiënten

‡

Kenmerken bij baseline

‡

Hiv-RNA

> 100.000 kopieën/ml

≤

100.000 kopieën/ml

≤

50 cellen/mm

CD4-

celaantal

50 en ≤

200 cellen/mm

> 200 cellen/mm

Sensitiviteitsscore (GSS)

2 en hoger

†

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 137)

49 (35, 63)

126 (107, 144)

100 (86, 115)

121 (100, 142)

104 (88, 119)

104 (80, 129)

81 (55, 106)

113 (96, 130)

125 (105, 144)

36 (17, 55)

49 (33, 65)

33 (18, 48)

47 (28, 66)

54 (24, 84)

11 (4, 26)

44 (24, 63)

76 (48, 103)

140 (115, 165)

114 (98, 131)

130 (104, 156)

123 (103, 144)

117 (90, 143)

97 (70, 124)

132 (111, 154)

134 (108, 159)

40 (16, 65)

53 (36, 70)

42 (17, 67)

56 (34, 79)

48 (23, 73)

15 (-0, 31)

45 (24, 66)

90 (57, 123)

Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%)

patiënten met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.

Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 400 en 50 kopieën/ml. Voor

gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.

De Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS) werd gedefinieerd als het totale aan

tal orale ART’s in OBT waarvoor het virale isolaat

van een patiënt genotypische sensitiviteit vertoonde op basis van genotypische resistentiebepalingen. Gebruik van enfuvirtide in

OBT bij en fuvirtide-naïeve patiënten werd geteld als één actief geneesmiddel in OBT. Het gebruik van darunavir in OBT bij

darunavir-naïeve patiënten werd eveneens geteld als één actief geneesmiddel in de OBT.

‡

Raltegravir bereikte bij 61,7 % van de patiënten op week 16, bij 62,1 % op week 48 en bij 57,0 % op

week 96, een virologische respons (uitgaande van Non-completer=Failure) van hiv-RNA

< 50 kopieën/ml. Sommige patiënten kregen tussen week 16 en week 96 een virale rebound. Factoren

in samenhang met falende behandelingen zijn hoge virale belasting bij baseline en OBT met niet

minstens één krachtig werkzaam middel.

Switch naar raltegravir

De SWITCHMRK 1 & 2-studies (Protocollen 032 & 033) beoordeelden met hiv geïnfecteerde

patiënten die suppressieve (hiv-RNA bij screening < 50 kopieën/ml; stabiele behandeling

> 3 maanden) therapie kregen met lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletten tweemaal per dag

plus minstens 2 nucleoside-reverse-transcriptaseremmers en randomiseerde deze 1:1 naar voortzetting

van lopinavir (+) ritonavir 2 tabletten tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 178) of omzetting van

lopinavir (+) ritonavir naar raltegravir 400 mg tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 176). Patiënten met

een voorgeschiedenis van virologisch falen werden niet uitgesloten en er was geen beperking wat

betreft het aantal eerdere antiretrovirale behandelingen.

Deze studies werden na de primaire werkzaamheidsanalyse op week 24 gestopt omdat ze geen non-

inferioriteit van raltegravir vs. lopinavir (+) ritonavir konden aantonen. In beide studies bleef op

week 24 de onderdrukking van hiv-RNA tot < 50 kopieën/ml behouden bij 84,4 % in de

raltegravirgroep versus 90,6 % in de lopinavir (+) ritonavirgroep, (Non-completers = Failure). Zie

rubriek 4.4 met betrekking tot de noodzaak om raltegravir met twee andere actieve geneesmiddelen

toe te dienen.

Niet eerder behandelde volwassen patiënten

STARTMRK (gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzame stof gecontroleerd multicenteronderzoek)

beoordeelde de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg tweemaal per dag vs.

efavirenz 600 mg voor het slapengaan, in een combinatie met emtricitabine (+)

tenofovirdisoproxilfumaraat, bij niet eerder behandelde, met hiv geïnfecteerde patiënten met hiv

RNA > 5000 kopieën/ml. De randomisatie werd gestratificeerd op hiv-RNA bij screening

(≤

50.000 kopieën/ml; en > 50.000 kopieën/ml) en op hepatitis B- of -C-status (positief of negatief).

De demografische (geslacht, leeftijd en etnische afkomst) en baselinekenmerken van de patiënten

waren voor de groep die raltegravir 400 mg tweemaal per dag kreeg vergelijkbaar met de groep die

efavirenz 600 mg voor het slapengaan kreeg.

Resultaten van analyses na 48 en 240 weken

Ten aanzien van het primaire werkzaamheidseindpunt was het deel van de patiënten die hiv-RNA

< 50 kopieën/ml op week 48 bereikten in de groep die raltegravir kreeg 241/280 (86,1 %) en 230/281

(81,9 %) in de groep die efavirenz kreeg. Het behandelingsverschil (raltegravir

–

efavirenz) was 4,2 %

met een 95 %-BI van (-1,9, 10,3), waarmee werd aangetoond dat raltegravir niet inferieur is aan

efavirenz (p-waarde voor non-inferioriteit < 0,001). Op week 240 was het behandelingsverschil

(raltegravir

–

efavirenz) 9,5 % met een 95 %-BI van (1,7, 17,3). De resultaten van week 48 en

week 240 voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg tweemaal per dag in STARTMRK

staan in tabel 3.

Tabel 3

Werkzaamheidsresultaten op week 48 en 240

STARTMRK Studie

Parameter

48 weken

Raltegravir

400 mg tweemaal

daags

(N = 281)

Percentage hiv-RNA

< 50 kopieën/ml (95 %-BI)

Alle patiënten

†

Kenmerken bij baseline

‡

Hiv-RNA

> 100.000 kopieën/m

≤

100.000 kopieën/m

CD4-

≤

50 cellen/mm

celtelaantal

> 50 en

≤

200 cellen/mm

> 200 cellen/mm

Viraal

subtype

Clade B

Non-Clade B

240 weken

Efavirenz

600 mg

Raltegravir

400 mg

tweemaal daags

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

voor het

slapengaan

(N = 282)

voor het

slapengaan

(N = 282)

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

91 (85, 95)

93 (86, 97)

84 (64, 95)

89 (81, 95)

94 (89, 98)

90 (85, 94)

96 (87, 100)

89 (83, 94)

89 (82, 94)

86 (67, 96)

86 (77, 92)

92 (87, 96)

89 (83, 93)

91 (78, 97)

70 (62, 77)

72 (64, 80)

58 (37, 77)

67 (57, 76)

76 (68, 82)

71 (65, 77)

68 (54, 79)

65 (56, 72)

58 (49, 66)

77 (58, 90)

60 (50, 69)

60 (51, 68)

59 (52, 65)

70 (54, 82)

Gemiddelde verandering CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm

Alle patiënten

‡

189 (174, 204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284,

339)

Kenmerken bij baseline

‡

Hiv-RNA

> 100.000 kopieën/m

196 (174, 219)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329 (293,

364)

294 (251,

337)

314 (242,

386)

306 (264,

348)

316 (272,

359)

303 (272,

333)

329 (260,

398)

≤

100.000 kopieën/m

CD4-

celtelaantal

180 (160, 200)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

≤

50 cellen/mm

> 50 en

≤

200 cellen/mm

> 200 cellen/mm

170 (122, 218)

193 (169, 217)

190 (168, 212)

152 (123, 180)

175 (151, 198)

157 (134, 181)

304 (209, 399)

413 (360, 465)

358 (321, 395)

Viraal

subtype

Clade B

187 (170, 204)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

Non-Clade B

189 (153, 225)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

†

Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten

met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.

Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 50 en 400 kopieën/ml. Voor

gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.

‡

NB: Analyse gebaseerd op alle beschikbare gegevens.

Raltegravir en efavirenz werden toegediend met toegediend met emtricitabine (+) tenofovirdisoproxilfumaraat.

Pediatrische patiënten

Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar

IMPAACT P1066 is een open-label, multicenter fase I/II-onderzoek voor beoordeling van het

farmacokinetische profiel, de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van raltegravir bij hiv-

geïnfecteerde kinderen. In dit onderzoek werden 126 eerder behandelde kinderen en adolescenten van

2 tot 18 jaar opgenomen. De patiënten werden gestratificeerd naar leeftijd, waarbij eerst adolescenten

in het onderzoek werden opgenomen gevolgd door successief jongere kinderen. De patiënten kregen

de 400 mg tablet (6 tot 18 jaar) of de kauwtablet (2 tot onder 12 jaar) toegediend. Raltegravir werd

toegediend met een geoptimaliseerde achtergrondbehandeling.

De initiële

‘

dose-

finding’

-fase omvatte een uitgebreide farmacokinetische evaluatie. Er werd een dosis

geselecteerd waarmee een plasmablootstelling aan raltegravir en dalconcentraties werden bereikt die

overeenkwamen met die waargenomen bij volwassenen, en waarbij sprake was van een aanvaardbare

veiligheid op korte termijn. Na dosisselectie werden er extra patiënten in het onderzoek opgenomen

voor beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid op lange termijn. Van de

126 patiënten kregen 96 de aanbevolen dosis van raltegravir toegediend (zie rubriek 4.2).

Tabel 4

Kenmerken bij baseline en werkzaamheidsresultaten op week 24 en 48 afkomstig van

IMPAACT P1066 (2 tot 18 jaar)

Populatie met definitieve dosis

N = 96

13 [2

–

18]

49 %

34 %

59 %

Parameter

Demografische gegevens

Leeftijd

(jaar), mediaan [spreiding]

Mannelijk geslacht

Ras

Blank

Zwart

Kenmerken bij baseline

Plasma hiv-1-RNA

(log

kopieën/ml), gemiddelde

[spreiding]

CD4-celaantal

(cellen/mm

), mediaan [spreiding]

CD4-percentage,

mediaan [spreiding]

Hiv-1-RNA > 100.000 kopieën/ml

CDC hiv-categorie B of C

Eerder gebruikte ART per klasse

NNRTI

Respons

Bereikte

≥

1 log

hiv-RNA-daling t.o.v. baseline of

< 400 kopieën/ml

Bereikte hiv-RNA < 50 kopieën/ml

Gemiddelde toename CD4-celaantal (%) t.o.v. baseline

4,3 [2,7 - 6]

481 [0

–

2361]

23,3 % [0

–

44]

59 %

78 %

83 %

week 24

72 %

54 %

119 cellen/mm

(3,8 %)

week 48

79 %

57 %

156 cellen/mm

(4,6 %)

Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar

In IMPAACT P1066 werden ook met hiv geïnfecteerde zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot

2 jaar opgenomen die eerder antiretrovirale behandeling hadden gekregen, hetzij als profylaxe ter

preventie van overdracht van moeder op kind (prevention

of mother to child transmission,

PMTCT)

en/of als een gecombineerde antiretrovirale behandeling voor hiv-infectie. Raltegravir werd

toegediend als granulaat voor orale suspensie met of zonder voedsel in combinatie met een

geoptimaliseerd achtergrondregime dat bij tweederde van de patiënten lopinavir plus ritonavir

omvatte.

Tabel 5

Kenmerken bij baseline en werkzaamheidsresultaten op week 24 en 48 afkomstig van

IMPAACT P1066(4 weken tot onder 2 jaar)

Parameter

Demografische gegevens

Leeftijd

(weken), mediaan [spreiding]

Mannelijk geslacht

Ras

Blank

Zwart

Kenmerken bij baseline

Plasma hiv-1 RNA

(log

kopieën/ml), gemiddelde

[spreiding]

CD4-celaantal

(cellen/mm

), mediaan [spreiding]

CD4 percentage,

mediaan [spreiding]

Hiv-1 RNA > 100.000 kopieën/ml

CDC hiv-categorie B of C

Eerder gebruikte ART per klasse

NNRTI

NRTI

Respons

Bereikte

≥

1 log

hiv-RNA-daling t.o.v. baseline of

< 400 kopieën/ml

Bereikte hiv-RNA < 50 kopieën/ml

Gemiddelde toename CD4-celaantallen (%) t.o.v.

baseline

N = 26

28 [4 - 100]

65 %

85 %

5,7 [3,1 - 7]

1400 [131 - 3648]

18,6 % [3,3 - 39,3]

69 %

23 %

73 %

46 %

19 %

week 24

91 %

43 %

500 cellen/mm

(7,5 %)

week 48

85 %

53 %

492 cellen/mm

(7,8 %)

Virologisch falen

Non-responder

Rebounder

Aantal met beschikbaar genotype

week 24

week 48

Eén patiënt had een mutatie op positie 155.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Zoals aangetoond bij gezonde vrijwilligers die op de nuchtere maag eenmalige orale doses raltegravir

toegediend kregen wordt raltegravir snel geabsorbeerd met een t

max

van ongeveer 3 uur na toediening.

De AUC en C

max

van raltegravir nemen dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot

1600 mg. De C

12u

van raltegravir neemt dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot

800 mg en neemt iets minder dan dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot

1600 mg. Bij patiënten is geen dosisproportionaliteit vastgesteld.

Met een tweemaal daagse toediening wordt de farmacokinetische steady-state snel bereikt, binnen

ongeveer de eerste 2 dagen na toediening. Er is weinig tot geen cumulatie in de AUC en C

max

; er zijn

aanwijzingen voor enige cumulatie in de C

12u

. De absolute biologische beschikbaarheid van raltegravir

is niet vastgesteld.

Raltegravir kan met of zonder voedsel worden toegediend. In de belangrijkste onderzoeken naar

veiligheid en werkzaamheid bij hiv-positieve patiënten werd raltegravir met of zonder voedsel

toegediend. Toediening van meermalige doses raltegravir na een maaltijd met matige hoeveelheid vet

beïnvloedde de AUC van raltegravir niet in klinisch relevante mate, met een toename van 13 % ten

opzichte van toediening op de nuchtere maag. De C

12u

van raltegravir was na een maaltijd met matige

hoeveelheid vet in vergelijking met nuchter 66 % hoger en de C

max

was 5 % hoger. Toediening van

raltegravir na een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC en C

max

met ongeveer een factor 2 en

verhoogde de C

12u

met een factor 4,1. Toediening van raltegravir na een vetarme maaltijd verlaagde de

AUC en C

max

met respectievelijk 46 % en 52 %; de C

12u

bleef in essentie ongewijzigd. Voedsel lijkt de

farmacokinetische variabiliteit te verhogen t.o.v. toediening op de nuchtere maag.

In het algemeen werd er in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke variabiliteit waargenomen.

Voor de waargenomen C

12u

in BENCHMRK 1 en 2 was de variatiecoëfficiënt (VC) voor de

variabiliteit tussen proefpersonen 212 % en de VC voor variabiliteit binnen proefpersonen 122 %.

Oorzaken van variabiliteit kunnen terug te vinden zijn in verschillen in gelijktijdige toediening met

voedsel of gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.

Distributie

Raltegravir wordt voor ongeveer 83 % gebonden aan het menselijke plasma-eiwit in het

concentratiebereik van 2 tot 10

μM.

Raltegravir passeerde gemakkelijk de placenta bij ratten, maar drong nauwelijks door in de hersenen.

In twee onderzoeken bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die tweemaal daags 400 mg raltegravir kregen,

kon raltegravir snel worden gemeten in het hersenvocht. In de eerste studie (n = 18) was de mediane

concentratie in hersenvocht 5,8 % (bereik 1 - 53,5 %) van de overeenkomstige plasmaconcentratie. In

de tweede studie (n = 16) was de mediane concentratie in hersenvocht 3 % (bereik 1 - 61 %) van de

overeenkomstige plasmaconcentratie. Deze mediane proporties zijn ongeveer 3 tot 6 maal lager dan de

vrije fractie raltegravir in plasma.

Biotransformatie en uitscheiding

De schijnbare terminale halfwaardetijd van raltegravir is ongeveer 9 uur, met een kortere

-fase-

halfwaardetijd (~1 uur), wat een groot deel van de AUC vertegenwoordigt. Na toediening van een

orale dosis radioactief gemerkt raltegravir werd respectievelijk ongeveer 51 en 32 % van de dosis

uitgescheiden in de feces en de urine. In feces was alleen raltegravir aanwezig, het meeste hiervan is

waarschijnlijk gevormd door hydrolyse van met de gal uitgescheiden raltegravirglucuronide, zoals

waargenomen in preklinisch dieronderzoek. In de urine werden twee componenten, namelijk

raltegravir en raltegravirglucuronide, aangetroffen en deze vertegenwoordigden respectievelijk

ongeveer 9 en 23 % van de dosis. De belangrijkste circulerende entiteit was raltegravir en

vertegenwoordigde ongeveer 70 % van de totale radioactiviteit; de overige radioactiviteit in het

plasma was raltegravirglucuronide. Onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van iso-

enzymselectieve chemische remmers en UDP-glucurono

syltransferases (UGT’s) met expressie van

cDNA tonen aan dat UGT1A1 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de vorming van

raltegravirglucuronide. De gegevens duiden er dus op dat het belangrijkste klaringsmechanisme van

raltegravir bij de mens door UGT1A1-gemedieerde glucuronidatie is.

UGT1A1-polymorfisme

In een vergelijking tussen 30 proefpersonen met *28/*28-genotype en 27 proefpersonen met het wild-

type genotype was de geometrisch gemiddelde ratio (90 %-BI) van de AUC 1,41 (0,96; 2,09) en de

geometrisch gemiddelde ratio van de C

12u

was 1,91 (1,43; 2,55). Dosisaanpassing wordt niet nodig

geacht bij personen met door genetisch polymorfisme verminderde UGT1A1-activiteit.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Uit een vergelijkend onderzoek tussen de toedieningsvormen bij gezonde volwassen vrijwilligers is

gebleken dat de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie een hogere orale biologische

beschikbaarheid hebben dan de 400 mg tablet. In dit onderzoek resulteerde de toediening van de

kauwtablet met een vetrijke maaltijd in een gemiddelde afname in de AUC van 6 %, in een afname in

de C

max

van 62 % en in een toename van 188 % in de C

12u

in vergelijking met de toediening bij vasten.

Toediening van de kauwtablet met een vetrijke maaltijd heeft geen klinisch relevante invloed op de

farmacokinetiek van raltegravir en de kauwtablet kan met of zonder voedsel worden toegediend. Het

effect van voedsel op de toedieningsvorm met het granulaat voor orale suspensie, werd niet

onderzocht.

Tabel 6 geeft de farmacokinetische parameters weer van de 400 mg tablet, de kauwtablet, en het

granulaat voor orale suspensie, op basis van lichaamsgewicht.

Tabel 6: Farmacokinetische parameters van raltegravir in IMPAACT P1066 na toediening van

de in rubriek 4.2 genoemde doses (pasgeborenen uitgezonderd)

Geometrisch

gemiddelde

(%CV

†

)

AUC

0-12u

(

μM●

uur)

14,1

(121 %)

Lichaamsgewicht Toedieningsvorm

Dosis

Geometrisch

gemiddelde

(%CV

†

)

12u

(nM)

233 (157

≥

25 kg

Filmomhulde

tablet

400 mg tweemaal daags 18

Op gewicht gebaseerde

dosering, zie

doseringstabellen voor

de kauwtablet

Op gewicht gebaseerde

dosering, zie

doseringstabellen voor

de kauwtablet

≥

25 kg

11 tot minder dan

25 kg

Kauwtablet

22,1 (36

113 (80

Kauwtablet

18,6 (68

82 (123

3 tot minder dan

20 kg

†

Orale suspensie

Op gewicht gebaseerde

dosering, zie

doseringstabellen voor

het granulaat voor orale

suspensie

24,5 (43

113 (69

*Aantal patiënten met sterke farmacokinetische (PK) resultaten bij de definitieve aanbevolen dosis.

Geometrische variatiecoëfficiënt.

Ouderen

Er was in het onderzochte leeftijdsbereik (19 tot 84 jaar, met maar enkele personen ouder dan 65 jaar)

geen klinisch relevant effect van leeftijd op de farmacokinetiek van raltegravir bij gezonde

proefpersonen en patiënten met hiv-1-infectie.

Geslacht, ras en BMI

Bij volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen door

geslacht, ras of Body Mass Index (BMI).

Verminderde nierfunctie

Renale klaring van onveranderd geneesmiddel is een minder belangrijke eliminatieroute. Bij

volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten

met ernstige nierinsufficiëntie en gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2). Omdat de mate waarin

raltegravir kan worden gedialyseerd niet bekend is, moet toediening voor een dialysesessie worden

vermeden.

Verminderde leverfunctie

Raltegravir wordt in de lever primair uitgescheiden door glucuronidering. Bij volwassenen was geen

sprake van klinisch significante farmacokinetische verschillen tussen patiënten met matige

leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de

farmacokinetiek van raltegravir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische toxicologische onderzoeken, waaronder conventioneel onderzoek op het gebied van

veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, toxische effecten op de

ontwikkeling en juveniele toxiciteit zijn verricht met raltegravir bij muizen, ratten, honden en

konijnen. Effecten bij blootstelling die voldoende hoger is dan die bij klinische toepassingen wijzen

niet op bijzondere gevaren voor de mens.

Mutageniteit

Er werden geen aanwijzingen gezien van mutageniteit of genotoxiciteit bij

in-vitro

microbiële

mutagenesetests (Ames-test),

in-vitro

alkalische-elutietests voor DNA-afbraak en

in-vitro

in-vivo

chromosoom-aberratiestudies.

Carcinogeniteit

Raltegravir had in een carcinogeniteitstudie bij muizen geen carcinogeen potentieel. Bij de hoogste

doseringen, 400 mg/kg/dag bij wijfjes en 250 mg/kg/dag bij mannetjes, was de systemische

blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Bij ratten

werden bij 300 en 600 mg/kg/dag bij de wijfjes en bij 300 mg/kg/dag bij de mannetjes tumoren

(plaveiselcelcarcinoom) van de neus/nasofarynx vastgesteld. Deze neoplasmata kunnen het gevolg zijn

van plaatselijke afzetting en/of aspiratie van geneesmiddel op de mucosa van de neus/nasofarynx

tijdens toediening via maagsonde en daaropvolgende chronische irritatie en ontsteking; waarschijnlijk

is de betekenis voor het voorgenomen klinische gebruik beperkt. Bij de NOAEL was de systemische

blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Standaard

genotoxiciteitonderzoeken naar mutageniteit en clastogeniteit waren negatief.

Ontwikkelingstoxiciteit

In onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling van ratten en konijnen was raltegravir niet

teratogeen. Een lichte toename van de frequentie van een hoger dan normaal aantal ribben, een variant

van het normale ontwikkelingsproces, werd waargenomen bij foetussen van drachtige ratten die zijn

blootgesteld aan raltegravir van ongeveer 4,4 keer de menselijke blootstelling bij de aanbevolen dosis

voor de mens op basis van de AUC

0-24u

. Er werden geen effecten op de ontwikkeling waargenomen bij

3,4 keer de menselijke blootstelling bij de aanbevolen dosis voor de mens. Soortgelijke bevindingen

waren er niet bij konijnen.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

- Microkristallijne cellulose

- Lactosemonohydraat

- Watervrij dibasisch calciumfosfaat

- Hypromellose 2208

- Poloxameer 407

- Natriumstearylfumaraat

- Magnesiumstearaat

Filmlaag

- Polyvinylalcohol

- Titaandioxide

- Polyethyleenglycol 3350

- Talk

- Rood ijzeroxide

- Zwart ijzeroxide

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

Houdbaarheid

30 maanden.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Houd de fles zorgvuldig gesloten met

het droogmiddel om te beschermen tegen vocht.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een moeilijk door kinderen te openen sluiting van

polypropyleen, inductie-verzegeling en silicagel als droogmiddel.

Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar: 1 fles van 60 tabletten en een grootverpakking met

180 (3 flessen van 60) tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Nederland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/436/001

EU/1/07/436/002

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 december 2007

Datum van laatste verlenging: 14 mei 2014

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ISENTRESS 600 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg raltegravir (als kalium).

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke 600 mg tablet bevat 5,72 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Gele, ovale tablet, afmetingen 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm, met het MSD-

logo

en glad aan de andere kant.

en ‘242’ aan een kant

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

ISENTRESS 600 mg filmomhulde tablet is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale

geneesmiddelen voor de behandeling van humaanimmunodeficiëntievirus (hiv-1)-infectie bij

volwassenen en pediatrische patiënten die tenminste 40 kg wegen (zie rubriek 4.2, 4.4, 5.1 en 5.2).

4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-

infecties.

Dosering

ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere actieve antiretrovirale therapieën

(ART’s) (zie rubriek

4.4 en 5.1).

Volwassenen en pediatrische patiënten

Voor volwassenen en pediatrische patiënten (die ten minste 40 kg wegen) is de aanbevolen dosering

1200 mg (twee 600 mg-tabletten) eenmaal per dag voor de behandeling bij niet eerder behandelde

patiënten of patiënten bij wie na de aanvangsbehandeling met 400 mg ISENTRESS tweemaal daags

virologisch onderdrukt zijn.

Andere beschikbare toedieningsvormen en sterktes:

ISENTRESS is ook beschikbaar als een 400 mg tablet voor tweemaal daagse toediening bij

volwassenen of kinderen en adolescenten die ten minste 25 kg wegen. De 400 mg tablet mag niet

gebruikt worden voor toediening van de 1200 mg dosis eenmaal daags. Raadpleeg de Samenvatting

van productkenmerken (SmPC) van de 400 mg sterkte.

ISENTRESS is ook beschikbaar als kauwtablet en als granulaat voor een orale suspensie. Raadpleeg

de productinformatie (SmPC’s) van de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie voor

aanvullende doseringsinformatie.

De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir bij prematuren (< 37 weken draagtijd) en

pasgeborenen met een laag geboortegewicht (< 2000 g) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens

beschikbaar bij deze populatie en er kunnen geen aanbevelingen voor dosering worden gemaakt.

De maximale dosering van de kauwtablet is 300 mg tweemaal per dag. Omdat de toedieningsvormen

verschillende farmacokinetische profielen hebben, mogen noch de kauwtabletten noch het granulaat

voor orale suspensie worden vervangen door de tablet van 400 mg of van 600 mg (zie rubriek 5.2). De

kauwtabletten en het granulaat voor orale suspensie zijn niet onderzocht bij met hiv geïnfecteerde

adolescenten (12 tot 18 jaar) of volwassenen.

Ouderen

Er is beperkte informatie over het gebruik van raltegravir bij ouderen (zie rubriek 5.2). Daarom moet

ISENTRESS in deze populatie met voorzichtigheid worden toegepast.

Verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie

rubriek 5.2).

Verminderde leverfunctie

Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. De

veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige

onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige

leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

ISENTRESS 600 mg filmomhulde tabletten mogen niet gebruikt worden bij kinderen die minder dan

40 kg wegen.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

ISENTRESS 600 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen als een eenmaal

daagse dosis van 1200 mg.

De tabletten mogen niet worden gekauwd, fijngemaakt of gedeeld vanwege verwachte veranderingen

in het farmacokinetisch profiel.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Patiënten moeten erop worden gewezen dat de huidige antiretrovirale behandeling hiv niet geneest en

dat het niet bewezen is dat het de overdracht van hiv aan anderen via bloedcontact voorkomt. Hoewel

bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico op seksuele

overdracht substantieel vermindert, kan een overgebleven risico niet worden uitgesloten.

Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming

met nationale richtlijnen.

Raltegravir heeft een relatief lage genetische barrière voor resistentie. Daarom moet raltegravir waar

mogelijk gecombineerd worden met twee andere actieve ART’s om de kans op virologisch falen en

het optreden van resistentie te beperken (zie rubriek 5.1).

Bij niet eerder behandelde patiënten zijn de klinische gegevens over gebruik van raltegravir beperkt tot

gebruik in combinatie met twee nucleoside-reverse-

transcriptaseremmers (NRTI’s) (emtricitabine en

tenofovirdisoproxilfumaraat).

Depressie

Depressie, waaronder suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag, is gemeld, in het bijzonder bij patiënten

met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen. Voorzichtigheid moet worden

betracht bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen.

Verminderde leverfunctie

De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige

onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet raltegravir bij patiënten met een ernstige

leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Patiënten met een al eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben

tijdens antiretrovirale combinatietherapie een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen en

moeten volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd. Als er bij zulke patiënten aanwijzingen

zijn voor verergering van de leveraandoening moet onderbreking of stopzetting van de behandeling

worden overwogen.

Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale

combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.

Osteonecrose

Hoewel de etiologie multifactorieel wordt geacht (waaronder gebruik van corticosteroïden of alcohol,

ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) zijn gevallen van osteonecrose met name

gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale

combinatietherapie. Patiënten moet geadviseerd worden om een arts te raadplegen als ze last van pijn

of stijfheid in de gewrichten krijgen of moeilijker gaan bewegen.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie op het moment dat met een

antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, kan een ontstekingsreactie op

asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan die ernstige klinische

aandoeningen of verergering van de symptomen kan veroorzaken. Dergelijke reacties worden

gewoonlijk waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART. Relevante

voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en

longontsteking veroorzaakt door

Pneumocystis jiroveci

(voorheen

Pneumocystis carinii

genoemd).

Eventuele ontstekingsverschijnselen dienen te worden beoordeeld en zo nodig behandeld.

Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd

dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van

de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de

behandeling optreden.

Atazanavir

Gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg eenmaal daags met atazanavir resulteerde in

verhoogde plasmaconcentraties van raltegravir. Gelijktijdige toediening wordt daarom niet aanbevolen

(zie rubriek 4.5).

Tipranavir/ritonavir

Gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg eenmaal daags met tipranavir/ritonavir kan resulteren

in verlaagde dalplasmaconcentraties van raltegravir. Gelijktijdige toediening wordt daarom niet

aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Antacida

Gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg eenmaal daags met calciumcarbonaat- en aluminium-

en magnesiumbevattende antacida resulteerde in verlaagde plasmaconcentraties van raltegravir.

Gelijktijdige toediening wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Krachtige inductoren van geneesmiddelmetaboliserende enzymen

Krachtige inductoren van geneesmiddelmetaboliserende enzymen (bijv. rifampicine) zijn niet

bestudeerd met raltegravir 1200 mg eenmaal daags, maar zouden kunnen resulteren in verlaagde

dalplasmaconcentraties van raltegravir. Daarom wordt gelijktijdige toediening met raltegravir

1200 mg eenmaal daags niet aanbevolen.