Ivabradine zentiva 7,5 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ivabradine Zentiva 5 mg filmomhulde tabletten
Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmomhulde tabletten

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Ivabradine Zentiva 5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg ivabradine (als hydrochloride).
Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 7,5 mg ivabradine (als hydrochloride).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Ivabradine Zentiva 5 mg filmomhulde tabletten
Langwerpige, witte tabletten met een breukstreep aan één kant en beide randen met een afmeting van
4.8 mm x 8.8 mm. De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.
Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, ronde tabletten met een afmeting van 7.1 mm.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris
Ivabradine is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris
bij volwassenen met coronaire hartziekte die een normaal sinusritme hebben en een hartfrequentie
70 slagen per minuut (spm). Ivabradine is geïndiceerd voor gebruik:
-
bij volwassenen die intolerant zijn of een contra-indicatie hebben voor bètablokkers
of
-
in combinatie met bètablokkers bij patiënten die met een optimale bètablokkerdosis
onvoldoende onder controle zijn.
Behandeling van chronisch hartfalen
Ivabradine is geïndiceerd bij chronisch hartfalen NYHA-klasse II tot IV met systolische disfunctie, bij
volwassen patiënten in sinusritme en bij wie de hartfrequentie 75 spm is, in combinatie met
standaardbehandeling, inclusief behandeling met bètablokkers, of wanneer behandeling met
bètablokkers is gecontra-indiceerd of niet wordt getolereerd (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris
Het wordt aanbevolen om de beslissing om de behandeling te starten, dan wel de dosis te titreren, te
nemen in aanwezigheid van voorzieningen voor het serieel meten van de hartfrequentie, voor het
opnemen van het ECG of voor ambulante 24-uurs monitoring.
De startdosis ivabradine mag niet hoger zijn dan 5 mg tweemaal daags in patiënten jonger dan 75 jaar.
Na drie tot vier weken behandeling, als de patiënt nog steeds symptomen vertoont, als de startdosis
goed wordt verdragen en als de hartfrequentie in rust boven 60 spm blijft, kan de dosering worden
verhoogd naar de volgend hogere dosering bij patiënten die tweemaal daags 2,5 mg of tweemaal daags
5 mg gebruiken. De onderhoudsdosering mag niet hoger zijn dan 7,5 mg tweemaal daags.
Als er geen verbetering optreedt in de symptomen van angina binnen 3 maanden na de start van de
therapie, moet de behandeling met ivabradine worden gestaakt.
Voorts moet staken van de behandeling worden overwogen als er slechts een beperkte symptomatische
respons optreedt en wanneer er geen klinisch relevante afname van de hartfrequentie in rust optreedt
binnen 3 maanden.
Als tijdens de behandeling de hartfrequentie daalt tot onder 50 spm in rust of de patiënt symptomen
ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de
dosering naar beneden worden getitreerd inclusief de laagste dosis van 2,5 mg tweemaal daags (een
halve 5 mg tablet tweemaal daags). Na de vermindering van de dosis dient de hartfrequentie te worden
gemonitord (zie rubriek 4.4). De behandeling dient te worden gestopt als de hartfrequentie onder
50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren ondanks de vermindering van de dosis.
Behandeling van chronisch hartfalen
De behandeling dient alleen te worden geïnitieerd bij een patiënt met stabiel hartfalen. Het is
raadzaam dat de behandelend arts ervaring heeft met de behandeling van chronisch hartfalen.
De gewoonlijk aanbevolen aanvangsdosis ivabradine is tweemaal daags 5 mg. Na een
behandelingsduur van twee weken kan de dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 7,5 mg wanneer
de hartfrequentie in rust voortdurend boven de 60 spm is of worden verlaagd tot tweemaal daags
2,5 mg (tweemaal daags een halve tablet van 5 mg) wanneer de hartfrequentie in rust voortdurend
onder de 50 spm is of bij symptomen in verband met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of
hypotensie. Wanneer de hartfrequentie tussen de 50 en 60 spm is, dient de dosis van tweemaal daags
5 mg te worden gehandhaafd.
Wanneer tijdens de behandeling de hartfrequentie voortdurend daalt tot onder de 50 spm in rust, of de
patiënt symptomen in verband met bradycardie ondervindt, moet de dosis tot de volgende lagere dosis
worden getitreerd bij patiënten die tweemaal daags 7,5 mg of tweemaal daags 5 mg krijgen. Wanneer
de hartfrequentie voortdurend stijgt tot boven de 60 spm in rust, kan de dosis tot de volgende hogere
dosis worden getitreerd bij patiënten die tweemaal daags 2,5 mg of tweemaal daags 5 mg krijgen.
Wanneer de hartfrequentie lager blijft dan 50 spm of symptomen van bradycardie aanhouden, moet de
behandeling worden gestaakt (zie rubriek 4.4).
Speciale populaties
Ouderen
Bij patiënten van 75 jaar of ouder dient, indien noodzakelijk, voordat men titreert naar hogere
doseringen een lagere startdosis te worden overwogen (2,5 mg tweemaal daags, d.w.z. een halve 5 mg
tablet tweemaal daags).
Nierfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie en creatinineklaring
boven 15 ml/min (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met creatinineklaring onder 15 ml/min. Ivabradine
dient daarom voorzichtig gebruikt te worden bij deze populatie.
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Voorzichtigheid is
geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Ivabradine is
gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie, omdat dit niet is
onderzocht in deze populatie en een grote toename van totale blootstelling wordt verwacht (zie rubriek
4.3 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van ivabradine bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Momenteel beschikbare gegevens voor de behandeling van chronisch hartfalen worden in rubriek 5.1
en 5.2 beschreven, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Er zijn geen gegevens voor symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris
beschikbaar.
Wijze van toediening
Tabletten dienen tweemaal daags oraal te worden ingenomen, d.w.z. één keer 's morgens en één keer 's
avonds tijdens de maaltijd (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
-
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen
-
Hartfrequentie in rust lager dan 70 spm vóór behandeling
-
Cardiogene shock
-
Acuut myocard infarct
-
Ernstige hypotensie (< 90/50 mmHg)
-
Ernstige leverinsufficiëntie
-
Sick sinus syndroom
-
Sino-atriaal blok
-
Instabiel of acuut hartfalen
-
Pacemakerafhankelijkheid (hartfrequentie uitsluitend bepaald door de pacemaker)
-
Instabiele angina pectoris
-
3e graads AV-blok
-
Combinatie met sterke cytochroom P450 3A4-remmers zoals azol-antischimmelmiddelen
(ketoconazol, itraconazol), macrolide antibiotica (claritromycine, erytromycine oraal,
josamycine, telitromycine), HIV-proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon (zie
rubriek 4.5 en 5.2)
-
Combinatie met verapamil of diltiazem welke matige CYP3A4-remmers zijn die de
hartfrequentie kunnen doen afnemen (zie rubriek 4.5)
-
Zwangerschap, borstvoeding en vrouwen die zwanger kunnen worden en niet de juiste
anticonceptiemaatregelen gebruiken (zie rubriek 4.6)

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Ontbreken van gunstig effect op de klinische resultaten in patiënten met symptomatische stabiele
angina pectoris
Ivabradine is uitsluitend geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele
angina pectoris omdat ivabradine geen gunstig effect heeft op cardiovasculaire resultaten, bijv.
hartinfarct of cardiovasculair overlijden (zie rubriek 5.1).
Meting van de hartfrequentie
Gegeven het feit dat de hartfrequentie aanzienlijk kan fluctueren in de tijd, moet seriële meting van
deze frequentie, opname van het ECG of ambulante 24-uurs monitoring worden overwogen teneinde
de hartfrequentie in rust vast te stellen voorafgaand aan het starten van de behandeling met ivabradine
alsmede in patiënten die reeds behandeld worden met ivabradine maar bij wie dosis-titratie wordt
overwogen. Dit is eveneens van toepassing op patiënten met een lage hartfrequentie, in het bijzonder
wanneer de hartfrequentie daalt tot beneden 50 spm, of na een vermindering van de dosis (zie rubriek
4.2).
Cardiale aritmieën
Ivabradine is niet werkzaam bij het behandelen of voorkomen van cardiale aritmieën en raakt zijn
werkzaamheid waarschijnlijk kwijt als zich een tachyaritmie voordoet (bijv. ventriculaire of
supraventriculaire tachycardie). Ivabradine wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten met
atriumfibrilleren of andere cardiale aritmieën die de functie van de sinusknoop verstoren.
In patiënten die worden behandeld met ivabradine is sprake van een toegenomen risico op
atriumfibrilleren (zie rubriek 4.8). Atriumfibrilleren treedt vaker op in patiënten die tegelijkertijd
amiodaron of sterke klasse-I anti-aritmica gebruiken. Geadviseerd wordt om patiënten die met
ivabradine worden behandeld regelmatig klinisch te controleren op het voorkomen van
atriumfibrilleren (langdurig of paroxismaal). Indien klinisch geïndiceerd hoort hier ook ECG-
registratie bij (bijv. bij aggravatie van angina pectoris, palpitaties, onregelmatige polsslag).
Patiënten dienen te worden geïnformeerd over klachten en symptomen van atriumfibrilleren en
moeten worden geadviseerd om contact op te nemen met hun arts als deze zich voordoen. Wanneer
atriumfibrilleren zich voordoet gedurende de behandeling, moet de verhouding tussen de voordelen en
de risico's van het voortzetten van de ivabradine behandeling zorgvuldig worden heroverwogen.
Patiënten met chronisch hartfalen met intraventriculaire geleidingsstoornissen (linkerbundeltakblok,
rechterbundeltakblok) en ventriculaire dissynchronie dienen nauwlettend te worden gemonitord.
Gebruik bij patiënten met een 2e graads AV-blok
Ivabradine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een 2e graads AV-blok.
Gebruik bij patiënten met een lage hartfrequentie
Ivabradine dient niet geïnitieerd te worden bij patiënten met een rusthartfrequentie die voor
behandeling lager is dan 70 spm (zie rubriek 4.3).
Als tijdens de behandeling de rusthartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 spm of de patiënt
symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of
hypotensie, dient de dosering naar beneden te worden getitreerd of de behandeling te worden gestopt
als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek
4.2).
Combinatie met calciumkanaalblokkers
Gelijktijdig gebruik van ivabradine met calciumkanaalblokkers die de hartfrequentie verlagen zoals
verapamil of diltiazem is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3 en 4.5). Er zijn geen
veiligheidsproblemen gemeld met betrekking tot de combinatie van ivabradine met nitraten en
dihydropyridine calciumkanaalblokkers zoals amlodipine. Extra werkzaamheid van ivabradine in
combinatie met dihydropyridine calciumkanaalblokkers is niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).

Chronisch hartfalen
Hartfalen moet stabiel zijn alvorens behandeling met ivabradine te overwegen. In verband met de
beperkte hoeveelheid informatie in deze populatie dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van
ivabradine bij patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie IV.
Beroerte
Het gebruik van ivabradine wordt niet aanbevolen onmiddellijk na een beroerte omdat er geen
gegevens beschikbaar zijn over deze situaties.
Gezichtsfunctie
Ivabradine beïnvloedt de functie van de retina. Er is geen bewijs dat een langlopende behandeling met
ivabradine een toxisch effect heeft op de retina (zie rubriek 5.1). Het staken van de behandeling moet
worden overwogen als er een onverwachte verslechtering in de gezichtsfunctie optreedt. Men dient
voorzichtig te zijn bij patiënten met retinitis pigmentosa.
Patiënten met hypotensie
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van patiënten met lichte tot matige hypotensie en ivabradine
dient daarom bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt. Ivabradine is gecontra-
indiceerd bij patiënten met ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/50 mmHg) (zie rubriek 4.3).
Atriumfibrilleren - Cardiale aritmieën
Er zijn geen aanwijzingen van een risico op (excessieve) bradycardie bij terugkeer naar sinusritme als
wordt gestart met farmacologische cardioversie bij met ivabradine behandelde patiënten. Echter door
het ontbreken van uitgebreide gegevens dient niet urgente DC-cardioversie te worden overwogen 24
uur na de laatste dosis ivabradine.
Gebruik bij patiënten met aangeboren QT-syndroom of die behandeld worden met QT-verlengende
geneesmiddelen
Het gebruik van ivabradine bij patiënten met aangeboren QT-syndroom of behandeld met QT-
verlengende geneesmiddelen dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5). Als de combinatie
noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist.
Hartfrequentiereductie, zoals veroorzaakt door ivabradine, kan QT-verlenging verergeren, wat ernstige
aritmieën kan veroorzaken, in het bijzonder Torsade de pointes.
Patiënten met hypertensie die aanpassingen van bloeddrukbehandeling nodig hebben
Wanneer behandelingsaanpassingen worden aangebracht bij patiënten met chronisch hartfalen die
worden behandeld met ivabradine dient de bloeddruk met een geschikte tussenpoos te worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen

QT-verlengende geneesmiddelen
-
Cardiovasculaire QT-verlengende geneesmiddelen (bijv. kinidine, disopyramide, bepridil,
sotalol, ibutilide, amiodaron).
-
Niet cardiovasculaire QT-verlengende geneesmiddelen (bijv. pimozide, ziprasidone, sertindol,
mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, intraveneuze erytromycine).
Het gelijktijdig gebruik van cardiovasculaire en niet cardiovasculaire QT-verlengende geneesmiddelen
met ivabradine dient te worden vermeden omdat QT-verlenging kan worden verergerd door de
verlaging van de hartfrequentie. Als de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale
bewaking vereist (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen

Kaliumverlagende diuretica (thiazidediuretica en lisdiuretica)
Hypokaliëmie kan het risico van aritmie vergroten. Omdat ivabradine bradycardie kan veroorzaken, is
de resulterende combinatie van hypokaliëmie en bradycardie een predisponerende factor voor het
optreden van ernstige aritmieën, vooral bij patiënten met het lange-QT-syndroom, ongeacht of dit is
aangeboren of stofgeïnduceerd.
Farmacokinetische interacties
Ivabradine wordt uitsluitend gemetaboliseerd door CYP3A4 en het is een zeer zwakke remmer van dit
cytochroom. Het is gebleken dat ivabradine niet van invloed was op het metabolisme en
plasmaconcentraties van andere CYP3A4-substraten (lichte, matige en sterke remmers). CYP3A4-
remmers en -inductoren neigen tot interactie met ivabradine en beïnvloeden diens metabolisme en
farmacokinetiek in een klinisch significante mate. Onderzoeken naar de interacties hebben aangetoond
dat CYP3A4-remmers ivabradineplasmaconcentraties verhogen, terwijl inductoren deze verlagen.
Verhoogde plasmaconcentraties van ivabradine kunnen geassocieerd worden met het risico op
excessieve bradycardie (zie rubriek 4.4).
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik

Krachtige CYP3A4-remmers
Het gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers zoals azol-antischimmelmiddelen
(ketoconazol, itraconazol), macrolide antibiotica (claritromycine, erytromycine oraal, josamycine,
telitromycine), HIV-proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). De krachtige CYP3A4-remmers ketoconazol (200 mg eenmaal daags) en josamycine (1 g
tweemaal daags) verhoogden de gemiddelde plasmablootstelling van ivabradine 7 tot 8-voudig.
Matige CYP3A4-remmers
Specifieke interactie onderzoeken bij gezonde proefpersonen en patiënten hebben aangetoond dat de
combinatie van ivabradine met de hartfrequentie verlagende middelen diltiazem of verapamil
resulteerde in een toename van blootstelling aan ivabradine (2 tot 3-voudige toename in AUC) en een
extra verlaging van de hartfrequentie van 5 spm. Gelijktijdig gebruik van ivabradine met deze
geneesmiddelen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Ivabradineblootstelling werd 2-voudig verhoogd na het gelijktijdige gebruik van grapefruitsap.
Daarom moet het nuttigen van grapefruitsap worden vermeden.
Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen

Matige CYP3A4-remmers
Het gelijktijdig gebruik van ivabradine met andere matige CYP3A4-remmers (zoals fluconazol) kan
worden overwogen bij een startdosis van 2,5 mg tweemaal daags als de hartfrequentie in rust hoger is
dan 70 spm en met monitoring van de hartfrequentie.
CYP3A4-inductoren
CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, barbituraten, fenytoïne, Hypericum perforatum [sint-
janskruid]) kunnen de blootstelling aan en werking van ivabradine verminderen. Gelijktijdig gebruik
van CYP3A4 opwekkende geneesmiddelen kan een aanpassing vereisen van de dosis ivabradine. De
combinatie van ivabradine 10 mg tweemaal daags met sint-janskruid bleek de AUC van ivabradine
met de helft te verminderen. De inname van sint-janskruid tijdens de behandeling met ivabradine
dient beperkt te worden.
Ander gelijktijdig gebruik
Specifieke onderzoeken naar de interacties hebben geen klinisch significant effect te zien gegeven van
de volgende geneesmiddelen op de farmacokinetica en farmacodynamica van ivabradine:
protonpompremmers (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, HMG CoA-reductaseremmers
(simvastatine), dihydropyridine calciumkanaalblokkers (amlodipine, lacidipine), digoxine en
warfarine. Bovendien was er geen klinisch significant effect van ivabradine op de farmacokinetica van
simvastatine, amlodipine, lacidipine, op de farmacokinetica en farmacodynamica van digoxine,
warfarine en op de farmacodynamica van aspirine.
In centrale fase III klinische onderzoeken werden de volgende geneesmiddelen routinematig
gecombineerd met ivabradine zonder dat dit problemen opleverde voor de veiligheid: angiotensine-
converterend-enzymremmers, angiotensine-II-antagonisten, bètablokkers, diuretica, anti-
aldosteronmiddelen, kort- en langwerkende nitraten, HMG CoA-reductaseremmers, fibraten,
protonpompremmers, orale antidiabetica, aspirine en andere anti-bloedplaatjes geneesmiddelen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten de juiste anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling
(zie rubriek 4.3).
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van ivabradine bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. Uit deze studies kwam een
embryotoxische en teratogene werking naar voren (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens
is niet bekend. Daarom is ivabradine gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Borstvoeding
Dierstudies laten zien dat ivabradine wordt uitgescheiden in melk. Daarom is ivabradine
gecontra- indiceerd tijdens de borstvoeding (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die behandeling met ivabradine nodig hebben, dienen te stoppen met het geven van
borstvoeding en hun kind op een andere manier te voeden.
Vruchtbaarheid
Onderzoek bij ratten heeft geen invloed getoond op de vruchtbaarheid van mannetjes- en
vrouwtjesratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ivabradine heeft geen of een verwaarloosbare invloed op het vermogen om machines te bedienen.
Een specifiek onderzoek om de mogelijke invloed van ivabradine te beoordelen op rijvaardigheid is
uitgevoerd met gezonde proefpersonen waarbij geen verandering in de rijvaardigheid werd
waargenomen. In postmarketingervaring zijn echter gevallen van verminderde rijvaardigheid ten
gevolge van visuele symptomen gerapporteerd. Ivabradine kan waarnemen van lichtverschijnselen
veroorzaken van voorbijgaande aard, die hoofdzakelijk bestaan uit fosfenen (zie rubriek 4.8). Indien
men gaat rijden of machines bedient in situaties waarbij onverwachte variaties in lichtintensiteit
kunnen voorkomen, dient men rekening te houden met deze lichtverschijnselen, met name als 's
nachts gereden wordt.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De bijwerkingen die het vaakst voorkomen bij ivabradine zijn lichtverschijnselen (fosfenen) (14,5%)
en bradycardie (3,3%). Deze zijn dosisafhankelijk en houden verband met het farmacologisch effect
van het geneesmiddel.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken en zijn volgens de volgende
frequentie gerangschikt: zeer vaak (1/10); vaak (1/100 tot <1/10); soms (1/1000 tot <1/100);
zelden (1/10.000 tot <1/1000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Systeem/orgaanklassen
Frequentie
Voorkeurterm
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
Eosinofilie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Hyperurikemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn, in het algemeen tijdens de
eerste maand van de behandeling
Duizeligheid, mogelijk verband
houdend met bradycardie
Soms*
Syncope, mogelijk verband houdend
met bradycardie
Oogaandoeningen
Zeer vaak
Lichtverschijnselen (fosfenen)
Vaak
Wazig zien
Soms*
Diplopia
Verstoord gezichtsvermogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms
Vertigo
Hartaandoeningen
Vaak
Bradycardie
1e graads AV-blok (ECG verlengd PQ-
interval)
Ventriculaire extrasystolen
Atriumfibrilleren
Soms
Palpitaties
Supraventriculaire extrasystolen
ECG verlengd QT-interval
Zeer zelden
2e graads AV-blok, 3e graads AV-blok
Sicksinussyndroom
Bloedvataandoeningen
Vaak
Ongecontroleerde bloeddruk
Soms*
Hypotensie, mogelijk verband houdend
met bradycardie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Soms
Dyspneu
mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms
Misselijkheid
Obstipatie
Diarree
Abdominale pijn*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms*
Angio-oedeem
Rash
Zelden*
Erytheem
Pruritus
Urticaria
Skeletspierstelsel- en
Soms
Spierspasmen
bindweefselaandoeningen
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Verhoogde creatinine in het bloed
Algemene aandoeningen en
Soms*
Asthenie, mogelijk verband houdend
toedieningsplaatsstoornissen
met bradycardie
Vermoeidheid, mogelijk verband
houdend met bradycardie
Systeem/orgaanklassen
Frequentie
Voorkeurterm
Zelden*
Malaise, mogelijk verband houdend
met bradycardie
*Frequentie berekend uit klinisch onderzoek naar geconstateerde bijwerkingen van spontane
rapportage
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Waarnemen van lichtverschijnselen (fosfenen)
Waarnemen van lichtverschijnselen (fosfenen) werden gemeld door 14,5% van de patiënten,
beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld.
Ze worden gewoonlijk veroorzaakt door plotselinge variaties in lichtintensiteit. Fosfenen kunnen ook
worden beschreven als een halo, beelddecompositie (stroboscopische of caleidoscopische effecten),
gekleurde felle lichten of meerdere beelden (retinale nawerking). Fosfenen beginnen in het algemeen
in de eerste twee maanden van behandeling waarna zij herhaalde malen kunnen voorkomen. Fosfenen
werden in het algemeen gemeld als zijnde van een lichte tot matige intensiteit. Alle fosfenen
verdwenen tijdens of na de behandeling, de meerderheid (77,5%) ervan verdween tijdens de
behandeling. Minder dan 1% van de patiënten paste zijn dagelijks leefpatroon aan of stopte met de
behandeling in verband met fosfenen.
Bradycardie
Bradycardie werd gemeld door 3,3% van de patiënten vooral in de eerste 2 tot 3 maanden van het
begin van de behandeling. 0,5% van de patiënten had last van een ernstige bradycardie onder of gelijk
aan 40 spm.
Atriumfibrilleren
In de SIGNIFY-studie werd atriumfibrilleren waargenomen in 5,3% van de patiënten die werden
behandeld met ivabradine vergeleken met 3,8% in de placebogroep. In een gecombineerde analyse van
alle fase II/III dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken met een duur van ten
minste 3 maanden en waarin meer dan 40.000 patiënten waren geïncludeerd, was de incidentie van
atriumfibrilleren 4,86% in de met ivabradine behandelde patiënten vergeleken met 4,08% in de
controlegroep, hetgeen overeenkomt met een hazard ratio van 1,26, 95% CI [1,15 ­ 1,39].
Verhoogde bloeddruk
In het SHIFT-onderzoek hebben meer patiënten episodes met verhoogde bloeddruk ondervonden
tijdens de behandeling met ivabradine (7,1%) in vergelijking met patiënten die werden behandeld met
placebo (6,1%). Deze episodes deden zich het vaakst voor kort nadat de bloeddrukbehandeling werd
aangepast, waren van voorbijgaande aard en waren niet van invloed op het behandelingseffect van
ivabradine.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Overdosering kan leiden tot ernstige en langdurige bradycardie (zie rubriek 4.8).
Behandeling
Ernstige bradycardie dient symptomatisch te worden behandeld in een gespecialiseerde omgeving. In
het geval van bradycardie met slechte hemodynamische tolerantie, kan symptomatische behandeling
inclusief intraveneuze bètastimulerende geneesmiddelen zoals isoprenaline worden overwogen.
Tijdelijke cardiale elektrische pacing kan indien nodig worden ingesteld.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Cardiale therapie, overige cardiale preparaten, ATC-code: C01EB17
Werkingsmechanisme
Ivabradine is een puur hartfrequentie verlagend middel, dat werkt via selectieve en specifieke
remming van de cardiale pacemaker If -stroom, welke de spontane diastolische depolarisatie in de
sinusknoop en de hartfrequentie bepaalt. De cardiale effecten zijn specifiek voor de sinusknoop zonder
effecten op intra-atriale, atrioventriculaire of intraventriculaire geleidingstijden, evenmin als op
myocardiale contractiliteit of ventriculaire repolarisatie.
Ivabradine kan ook interactie aangaan met de retinale stroom Ih die veel lijkt op cardiale If. Het neemt
deel aan de tijdelijke resolutie van het visuele systeem, door vermindering van de retinale respons op
felle lichtprikkels. Onder omstandigheden die daartoe aanleiding geven (bijvoorbeeld snelle
wisselingen in lichtsterkte), kan een gedeeltelijke inhibitie van Ih door ivabradine de oorzaak zijn van
het af en toe waarnemen van lichtverschijnselen. Waarnemen van lichtverschijnselen (fosfenen) wordt
beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld
(zie rubriek 4.8).
Farmacodynamische effecten
De belangrijkste farmacodynamische eigenschap van ivabradine bij mensen is een specifiek
dosisafhankelijke verlaging van de hartfrequentie. Analyse van de verlaging van de hartfrequentie met
doseringen tot 20 mg tweemaal daags geven een trend aan naar een plateau-effect dat consistent is met
een verminderd risico van ernstige bradycardie onder 40 spm (zie rubriek 4.8).
Bij normaal aanbevolen doses, is de hartfrequentieverlaging ongeveer 10 spm in rust en tijdens
inspanning. Dit leidt tot een vermindering van de cardiale belasting en het myocardiaal
zuurstofverbruik.
Ivabradine heeft geen invloed op intracardiale geleiding, contractiliteit (geen negatief inotroop effect)
of ventriculaire repolarisatie:
-
in klinische elektrofysiologie onderzoeken had ivabradine geen effect op
atrioventriculaire of intraventriculaire geleidingstijden of gecorrigeerde QT-
intervallen;
-
bij patiënten met linkerventrikel disfunctie (linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) tussen 30
en 45%), had ivabradine geen nadelige invloed op de LVEF.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine werd onderzocht in vijf
dubbelblinde gerandomiseerde onderzoeken (drie vergeleken met placebo, en één vergeleken met
atenolol en één met amlodipine). Aan deze onderzoeken namen in totaal 4 111 patiënten deel met
chronisch stabiele angina pectoris, waarvan er 2 617 ivabradine kregen.
Ivabradine 5 mg tweemaal daags was effectief op inspanningstestparameters binnen 3 tot 4 weken
behandeling. De effectiviteit werd bevestigd met 7,5 mg tweemaal daags. In het bijzonder werd het
extra voordeel boven 5 mg tweemaal daags vastgesteld in een gecontroleerd referentieonderzoek
vergeleken met atenolol: met 5 mg tweemaal daags werd na een maand behandeling de totale
inspanningsduur op het dalpunt met ongeveer 1 minuut verhoogd en na een geforceerde titratie tot
7,5 mg tweemaal daags werd na een extra periode van 3 maanden een verdere verbetering met bijna
25 seconden behaald. In dit onderzoek werden de anti-angineuze en anti-ischemische voordelen van
ivabradine bevestigd bij patiënten van 65 jaar of ouder. De effectiviteit van 5 en 7,5 mg tweemaal
daags was consistent in alle onderzoeken op inspanningstestparameters (totale duur van de inspanning,
tijd tot limiterende angina pectoris, tijd tot aanvang van angina pectoris en tijd tot 1 mm ST
segmentdepressie) en werd geassocieerd met een vermindering van circa 70% in het aantal angina
pectoris aanvallen. De tweemaal daagse dosering van ivabradine was onveranderd effectief gedurende
24 uur.
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek bij 889 patiënten liet ivabradine in aanvulling
op atenolol 50 mg eenmaal daags extra werkzaamheid zien op alle inspanningstestparameters op het
dalpunt van de werkzaamheid (12 uur na orale inname).
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek onder 725 patiënten, gaf ivabradine geen extra
werkzaamheid te zien bovenop amlodipine (eenmaal daags 10 mg) op het dalpunt van de
werkzaamheid (12 uur na orale inname) terwijl er tijdens de piek sprake was van extra werkzaamheid
(3-4 uur na orale inname).
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek onder 1 277 patiënten gaf ivabradine een
statistisch significante toename van de werkzaamheid in reactie op de behandeling te zien
(gedefinieerd als een afname van ten minste 3 angina-aanvallen per week en/of een toename in de tijd
tot een 1-mm-ST-segmentdepressie van ten minste 60 sec. tijdens een loopbandtest [ETT]) bovenop
amlodipine (eenmaal daags 5 mg) of nifedipine GITS (eenmaal daags 30 mg) op het dalpunt van de
werkzaamheid (12 uur na orale inname van ivabradine) gedurende een behandelingsperiode van
6 weken (OR=1,3; 95% CI [1,0-1,7]; p=0,012). Ivabradine gaf geen toename van de werkzaamheid te
zien voor de secundaire eindpunten van ETT-parameters op het dalpunt van de werkzaamheid, terwijl
er tijdens de piek (3-4 uur na orale inname van ivabradine) sprake was van toename van de
werkzaamheid.
De effectiviteit van ivabradine werd volledig gehandhaafd in de 3 of 4 maanden durende
behandelingsperioden in de effectiviteitsonderzoeken. Er was geen sprake van farmacologische
tolerantie (verlies van effectiviteit) tijdens de behandeling noch van reboundverschijnselen na abrupt
staken van de behandeling. De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine werd
geassocieerd met dosisafhankelijke verlagingen van de hartfrequentie en met een aanzienlijke
verlaging van het rate pressure product (hartfrequentie x systolische bloeddruk) in rust en tijdens
inspanning. De invloed op de bloeddruk en perifere vaatweerstand was gering en klinisch niet
significant.
Er werd een blijvende verlaging van de hartfrequentie aangetroffen bij patiënten die minstens 1 jaar (n
= 713) met ivabradine waren behandeld. Er werd geen invloed waargenomen op glucose- of
lipidenmetabolisme.
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine bleef behouden bij diabetische
patiënten (n = 457) met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als in de algemene populatie.
Een groot uitkomstonderzoek, BEAUTIFUL, werd uitgevoerd onder 10 917 patiënten met coronaire
hartziekte en linkerventrikeldisfunctie (LVEF<40%) bovenop optimale achtergrondtherapie waarbij
86,9% van de patiënten bètablokkers kregen. Het belangrijkste werkzaamheidscriterium bestond uit de
samenstelling van cardiovasculair overlijden, ziekenhuisopname voor acuut MI of ziekenhuisopname
bij hernieuwd optreden van of verslechtering van hartfalen. Het onderzoek gaf geen verschil te zien in
de cijfers van het primaire samengestelde eindpunt in de ivabradinegroep vergeleken met de
placebogroep (relatieve risico ivabradine: placebo: 1,00, p=0,945).
In een post-hoc subgroep van patiënten met symptomatische angina pectoris op het moment van
randomisatie (n=1 507) werd geen veiligheidssignaal vastgesteld met betrekking tot cardiovasculair
overlijden, ziekenhuisopname voor acuut MI of hartfalen (ivabradine 12,0% versus placebo 15,5%,
p=0,05).
Een groot uitkomstonderzoek, SIGNIFY, werd uitgevoerd onder 19 102 patiënten met coronaire
hartziekte en zonder klinisch hartfalen (LVEF > 40%) bovenop optimale achtergrondtherapie. Een
behandelschema dat de goedgekeurde dosering overschreed werd toegepast (startdosis 7,5 mg
tweemaal daags (5 mg tweemaal daags bij een leeftijd 75 jaar) gevolgd door titratie tot 10 mg
tweemaal daags). Het belangrijkste werkzaamheidscriterium bestond uit de samenstelling van
cardiovasculair overlijden of een niet-fataal MI. Het onderzoek toonde geen verschil in het percentage
van het primair samengestelde eindpunt (PSE) in de ivabradinegroep vergeleken met de placebogroep
(relatieve risico ivabradine:placebo 1,08, p=0,197). Bradycardie werd gerapporteerd in 17,9% van de
patiënten in de ivabradinegroep (2,1% in de placebogroep). Verapamil, diltiazem of sterke CYP 3A4-
remmers werden gebruikt door 7,1% van de patiënten tijdens het onderzoek.
Een kleine statistisch significante toename van de PSE werd waargenomen in een, tevoren
gedefinieerde, deelgroep van patiënten met angina pectoris in CCS klasse II of hoger bij de start van
het onderzoek (n=12 049) (jaarlijks percentage 3,4% versus 2,9%, relatieve risico ivabradine: placebo
1,18, p=0,018), maar niet in de deelgroep van de totale anginapopulatie in CCS klasse I (n=14 286)
(relatieve risico ivabradine: placebo 1,11, p=0,110).
Deze resultaten konden niet geheel worden verklaard door de hoger dan toegestane dosis in dit
onderzoek.
Het SHIFT-onderzoek was een groot multicentrisch, internationaal, gerandomiseerd dubbelblind
placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 6 505 volwassen patiënten met stabiel chronisch CHF
(gedurende 4 weken), NYHA-klasse II tot IV, met een verminderde linkerventrikelejectiefractie
(LVEF 35%) en een hartfrequentie in rust van 70 spm.
Patiënten hebben standaardzorg ontvangen inclusief bètablokkers (89%), ACE-remmers en/of
angiotensine-II-antagonisten (91%), diuretica (83%) en anti-aldosteronmiddelen (60%). In de groep
met ivabradine werd 67% van de patiënten behandeld met tweemaal daags 7,5 mg. De mediane duur
van de follow-up was 22,9 maanden. Behandeling met ivabradine werd in verband gebracht met een
gemiddelde daling van de hartfrequentie van 15 spm vanaf een basislijnwaarde van 80 spm. Het
verschil in hartfrequentie tussen ivabradine- en placebogroepen was 10,8 spm op 28 dagen, 9,1 spm op
12 maanden en 8,3 spm op 24 maanden.
Het onderzoek heeft een klinisch en statistisch significante relatieve risicovermindering van 18%
aangetoond van het primaire samengestelde eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit en
ziekenhuisopname voor verergerend hartfalen (hazard-ratio: 0,82, 95% BI [0,75;0,90] ­ p<0,0001)
duidelijk binnen 3 maanden na aanvang van de behandeling. De absolute risicoverlaging was 4,2%.
De resultaten op het primaire eindpunt worden voornamelijk veroorzaakt door de hartfaleneindpunten,
ziekenhuisopname voor verergerend hartfalen (absoluut risico verlaagd met 4,7%) en overlijden als
gevolg van hartfalen (absoluut risico verlaagd met 1,1%).
Behandelingseffect op het primaire samengestelde eindpunt, de componenten ervan en secundaire
eindpunten

Ivabradine
Placebo
Hazard-ratio
p-waarde
(N=3 241)
(N=3 264)
[95% BI]
n (%)
n (%)
Primair samengesteld eindpunt
793 (24,47)
937 (28,71)
0,82 [0,75; 0,90] <0,0001
Componenten van de samenstelling:


- CV overlijden
449 (13,85)
491 (15,04)
0,91 [0,80; 1,03] 0,128
- Ziekenhuisopname voor
514 (15,86)
672 (20,59)
0,74 [0,66; 0,83] <0,0001
verergerend
HF
A ndere secundaire eindpunten:


- Overlijden door ongeacht
503 (15,52)
552 (16,91)
0,90 [0,80; 1,02] 0,092
welke oorzaak


- Overlijden als gevolg van HF
113 (3,49)
151 (4,63)
0,74 [0,58; 0,94] 0,014
- Ziekenhuisopname om ongeacht
1 231 (37,98) 1 356 (41,54) 0,89 [0,82; 0,96] 0,003
welke oorzaak


- Ziekenhuisopname om CV reden
977 (30,15)
1 122 (34,38) 0,85 [0,78; 0,92] 0,0002
De vermindering in het primaire eindpunt werd constant opgemerkt, ongeacht geslacht, NYHA-klasse,
etiologie van ischemisch of niet-ischemisch hartfalen en van antecedenten van diabetes of hypertensie.
In de subgroep van patiënten met hartfrequentie 75 spm (n=4 150) werd een sterkere verlaging
opgemerkt in het primaire samengestelde eindpunt van 24% (hazard-ratio: 0,76, 95% BI [0,68;0,85] ­
p<0,0001) en voor andere secundaire eindpunten inclusief overlijden door ongeacht welke oorzaak
(hazard-ratio: 0,83, 95% BI [0,72;0,96] ­ p=0,0109) en CV overlijden (hazard-ratio: 0,83, 95% BI
[0,71;0,97] ­ p=0,0166). In deze patiëntensubgroep is het veiligheidsprofiel van ivabradine in lijn met
dat voor de algemene populatie.
Er werd een significant effect opgemerkt op het primaire samengestelde eindpunt in de algemene
patiëntengroep die bètablokkertherapie kreeg (hazard-ratio: 0,85, 95% BI [0,76;0,94]). In de subgroep
van patiënten met hartfrequentie 75 spm en op de aanbevolen targetdosis bètablokkers, werd geen
statistisch significante baat op het primaire samengestelde eindpunt (hazard-ratio: 0,97, 95% BI
[0,74;1,28]) en andere secundaire eindpunten, inclusief ziekenhuisopname voor verergerend hartfalen
(hazard-ratio: 0,79, 95% BI [0,56;1,10]) of overlijden als gevolg van hartfalen (hazard-ratio: 0,69,
95% BI [0,31;1,53]) opgemerkt.
Er was een significante verbetering in NYHA-klasse bij de laatst gerapporteerde waarde, 887 (28%)
patiënten die ivabradine hebben gekregen verbeterden versus 776 (24%) patiënten die placebo hebben
gekregen (p=0,001).
In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met 97 deelnemers bleek geen enkele retinale
toxiciteit uit de gegevens die werden verzameld tijdens specifieke ofthalmologe onderzoeken, gericht
op het documenteren van de functie van het visuele systeem van staafjes, kegeltjes en afferente
zenuwbanen (bijv. elektroretinografie, statisch en kinetisch gezichtsveldonderzoek,
kleurwaarnemingstest en gezichtsscherpteonderzoek) en uitgevoerd bij patiënten die gedurende 3 jaar
met ivabradine werden behandeld voor chronische stabiele angina pectoris.
Pediatrische patiënten
Er werd een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd onder 116
pediatrische patiënten (17 in de leeftijd van [6-12] maanden, 36 in de leeftijd van [1-3] jaar en 63 in de
leeftijd van [3-18] jaar) met CHF en gedilateerde cardiomyopathie (DCM) bovenop de optimale
basisbehandeling. 74 van hen kregen ivabradine (verhouding 2:1). De aanvangsdosis was 0,02 mg/kg
tweemaal daags voor de deelgroep van [6-12] maanden, 0,05 mg/kg tweemaal daags voor [1-3] jaar en
[3-18] jaar voor <40 kg, en 2,5 mg tweemaal daags voor [3-18] jaar en 40 kg. De dosis werd
aangepast afhankelijk van de therapeutische respons met maximale doses van respectievelijk 0,2
mg/kg tweemaal daags, 0,3 mg/kg tweemaal daags en 15 mg tweemaal daags. In dit onderzoek werd
ivabradine tweemaal daags toegediend als drank of tablet. In een open-label, gerandomiseerd
onderzoek in twee perioden met cross-over onder 24 volwassen, gezonde vrijwilligers werd geen
farmacokinetisch verschil aangetoond tussen de twee formuleringen.
Een verlaging van 20% in de hartfrequentie, zonder brachycardie, werd bereikt bij 69,9% van de
patiënten in de ivabradine-groep, vergeleken met 12,2% in de placebogroep tijdens de titratieperiode
van 2 tot 8 weken (odds ratio: E = 17,24, 95% BI [5,91; 50,30]).
De gemiddelde doses ivabradine waarmee een verlaging van 20% in de hartfrequentie kon worden
bereikt, waren respectievelijk 0,13 ± 0,04 mg/ kg tweemaal daags, 0,10 ± 0,04 mg/kg tweemaal daags
en 4,1 ± 2,2 mg tweemaal daags voor de leeftijdsgroepen [1-3] jaar, [3-18] jaar en <40 kg, en [3-18]
jaar en 40 kg.
De gemiddelde LVEF steeg van 31,8% tot 45,3% bij M012 in de ivabradine-groep, vergeleken met
35,4% tot 42,3% in de placebogroep. Er was een verbetering in de NYHA-klasse bij 37,7% van de
ivabradine-patiënten vergeleken met 25,0% in de placebogroep. Deze verbeteringen waren niet
statistisch significant. Het veiligheidsprofiel over één jaar was vergelijkbaar met hetgeen werd
beschreven bij volwassen CHF-patiënten.
De langetermijneffecten van ivabradine op de groei, puberteit en algemene ontwikkeling, alsmede de
werkzaamheid over de lange termijn van therapie met ivabradine in de jeugd voor de verlaging van de
cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zijn niet onderzocht.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Ivabradine Zentiva in alle subgroepen van
pediatrische patiënten met angina pectoris.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting resultaten in te
dienen van onderzoek met het ivabradine bevattende referentiegeneesmiddel in alle subgroepen van de
pediatrische populatie voor de behandeling van angina pectoris (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting resultaten in te
dienen van onderzoek met ivabradine bij kinderen in de leeftijd van 0 tot minder dan 6 maanden voor
de behandeling van chronisch hartfalen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Onder fysiologische omstandigheden wordt ivabradine snel afgegeven uit tabletten en is sterk
oplosbaar in water (>10 mg/ml). Ivabradine is het S-enantiomeer waarbij geen bioconversie is
aangetoond in vivo. Het N-gedemethyleerde derivaat van ivabradine is geïdentificeerd als de
belangrijkste actieve metaboliet bij de mens.
Absorptie en biobeschikbaarheid
Ivabradine wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening waarbij het piek
plasmaniveau, indien nuchter, wordt bereikt na ongeveer 1 uur. De absolute biobeschikbaarheid van
de filmomhulde tabletten ligt rond 40%, vanwege het first-pass-effect in de darmen en lever.
Voedsel vertraagde de absorptie met ongeveer 1 uur en verhoogde plasmablootstelling met 20 tot
30%. De inname van de tablet tijdens de maaltijd wordt aanbevolen om de variabiliteit tussen
individuen aan blootstelling te verminderen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Ivabradine wordt ongeveer 70% aan plasma-eiwit gebonden en de omvang van de distributie in steady
state ligt dicht bij 100 l bij patiënten. De maximum plasmaconcentratie na chronische toediening van
de aanbevolen dosis van 5 mg tweemaal daags is 22 ng/ml (CV = 29%). De gemiddelde
plasmaconcentratie is 10 ng/ml (CV = 38%) in steady state.
Biotransformatie
Ivabradine wordt alleen uitgebreid gemetaboliseerd door de lever en de darmen via oxidatie door
cytochroom P450 3A4 (CYP3A4). De belangrijkste actieve metaboliet is het N-gedemethyleerd
derivaat (S 18982), met een blootstelling ten opzichte van de moederverbinding van circa 40%. Het
CYP3A4 wordt ook betrokken bij het metabolisme van deze actieve metaboliet. Ivabradine heeft een
lage affiniteit voor CYP3A4, en vertoont geen klinisch relevante CYP3A4-inductie of -remming en
het is daarom niet waarschijnlijk dat ivabradine het CYP3A4-substraatmetabolisme of
plasmaconcentraties wijzigt.
Omgekeerd kunnen krachtige remmers en inductoren een aanzienlijke invloed hebben op de
plasmaconcentraties van ivabradine (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
Ivabradine wordt hoofdzakelijk uitgescheiden met een plasmahalfwaardetijd van 2 uur (70-75% van
de AUC) en heeft een effectieve halfwaardetijd van 11 uur. De totale klaring is circa 400 ml/min en de
renale klaring is circa 70 ml/min. Excretie van metabolieten vindt in een soortgelijke mate plaats via
feces en urine. Ongeveer 4% van een orale dosis wordt onveranderd in urine uitgescheiden.
Lineariteit/non-lineariteit
De kinetica van ivabradine is lineair in een oraal dosisbereik van 0,5 ­ 24 mg.
Speciale populaties
Ouderen
Er zijn geen farmacokinetische verschillen (AUC en Cmax) waargenomen tussen bejaarde
( 65 jaar) of hoogbejaarde patiënten ( 75 jaar) en de algemene populatie (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De invloed van een nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 15 tot 60 ml/min) op de farmacokinetica
van ivabradine is minimaal, vanwege de lage bijdrage van de nierklaring (circa 20%) ten opzichte van
de totale eliminatie van zowel ivabradine als zijn belangrijkste metaboliet S 18982 (zie rubriek 4.2).
Leverstoornis
Bij patiënten met een lichte leverstoornis (Child Pugh score tot 7) waren de ongebonden AUC van
ivabradine en de belangrijkste actieve metaboliet ongeveer 20% hoger dan bij patiënten met een
normale nierfunctie. Er zijn onvoldoende gegevens om conclusies te trekken bij patiënten met een
matige leveraandoening. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverstoornis
(zie rubriek 4.2 en 4.3).
Pediatrische patiënten
Het farmacokinetische profiel van ivabradine bij pediatrische patiënten met chronisch hartfalen in de
leeftijd van 6 maanden tot minder dan 18 jaar is vergelijkbaar met de farmacokinetiek die beschreven
is voor volwassenen, wanneer een titratieschema op basis van leeftijd en gewicht wordt toegepast.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
Analyse van het PK/PD verband heeft laten zien dat de hartfrequentie bijna lineair afneemt met de
verhoging van ivabradine- en S 18982-plasmaconcentraties voor doses tot 15-20 mg tweemaal daags.
Bij hogere doses is de vermindering van de hartfrequentie niet langer proportioneel voor
ivabradineplasmaconcentraties en neigt ertoe een plateau te bereiken. Hoge blootstelling aan
ivabradine, wat kan voorkomen als ivabradine wordt gegeven in combinatie met sterke CYP3A4-
remmers, kan resulteren in een overmatige verlaging van de hartfrequentie ofschoon dit risico wordt
verminderd met gematigde CYP3A4-remmers (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5). Het PK/PD verband van
ivabradine bij pediatrische patiënten met chronisch hartfalen in de leeftijd van 6 maanden tot minder
dan 18 jaar is vergelijkbaar met het PK/PD verband dat beschreven is voor volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Toxiciteitsonderzoeken met betrekking tot de
voortplanting hebben geen effect aangetoond van ivabradine op de vruchtbaarheid bij mannetjes en
vrouwtjesratten. Als drachtige dieren tijdens organogenese werden behandeld met blootstellingen die
dicht tegen therapeutische doseringen aanzaten, was er een hogere incidentie van foetussen met
hartafwijkingen bij ratten en een klein aantal foetussen met ectrodactylie bij konijnen.
Bij honden die één jaar lang ivabradine hadden gekregen (doses van 2, 7 of 24 mg/kg/dag), werden
reversibele veranderingen in retinale functie waargenomen, maar niet in verband gebracht met
eventuele schade aan oogstructuren. Deze gegevens zijn consistent met het farmacologische effect van
ivabradine gerelateerd aan de interactie ervan met hyperpolarisatie-geactiveerde Ih stromen in de
retina, die uitgebreide homologie delen met de If -stroom van de cardiale pacemaker.
Andere herhalingsdoses op de lange termijn en carcinogeniciteitsonderzoeken brachten geen klinisch
relevante veranderingen aan het licht.
Environmental Risk Assessment (ERA)
De milieurisicobeoordeling van ivabradine is uitgevoerd volgens Europese richtlijnen voor ERA. De
resultaten van deze evaluaties onderschrijven het ontbreken van milieurisico van ivabradine en
ivabradine vormt geen bedreiging voor het milieu.

6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Mannitol
Crospovidone (type A)
Magnesiumstearaat
Filmomhulsel:
Hypromellose (6 Pa·s, type 2910)
Titaandioxide (E172)
Macrogol 400
Glycerol (E422)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
OPA/Alu/PVC-Alu blisterverpakkingen
Ivabradine Zentiva 5 mg filmomhulde tabletten
Verpakkingsgrootten: 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 filmomhulde tabletten.
Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmomhulde tabletten
Verpakkingsgrootten: 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.


7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ivabradine Zentiva 5 mg filmomhulde tabletten
EU/1/16/1144/001
EU/1/16/1144/002
EU/1/16/1144/003
EU/1/16/1144/004
EU/1/16/1144/005
EU/1/16/1144/006
EU/1/16/1144/007
Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmomhulde tabletten
EU/1/16/1144/008
EU/1/16/1144/009
EU/1/16/1144/010
EU/1/16/1144/011
EU/1/16/1144/012
EU/1/16/1144/013
EU/1/16/1144/014

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 november 2016
Datum van laatste verlenging: 29 september 2021

10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.












BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor pallady Blvd,
District 3,
032266 Boekarest
Roemenië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch te zijn opgenomen.

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg
van het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke
wijziging van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een
belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's
tot een minimum) is bereikt.













BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER













A. ETIKETTERING
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ivabradine Zentiva 5 mg filmomhulde tabletten
ivabradine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg ivabradine (als hydrochloride)

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië

12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1144/001
EU/1/16/1144/002
EU/1/16/1144/003
EU/1/16/1144/004
EU/1/16/1144/005
EU/1/16/1144/006
EU/1/16/1144/007

13.
PARTIJNUMMER
Lot

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ivabradine Zentiva 5 mg

17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ivabradine Zentiva 5 mg filmomhulde tabletten
ivabradine

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Zentiva logo

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
OVERIGE
ma [zon]
ma [maan]
di [zon]
di [maan]
woe [zon]
woe [maan]
don [zon]
don [maan]
vrij [zon]
vrij [maan]
zat [zon]
zat [maan]
zon [zon]
zon [maan]
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmomhulde tabletten
ivabradine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke filmomhulde tablet bevat 7,5 mg ivabradine (als hydrochloride)

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië

12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1144/008
EU/1/16/1144/009
EU/1/16/1144/010
EU/1/16/1144/011
EU/1/16/1144/012
EU/1/16/1144/013
EU/1/16/1144/014

13.
PARTIJNUMMER
Lot

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ivabravadine Zentiva 7,5 mg

17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmomhulde tabletten
ivabradine

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Zentiva logo

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
OVERIGE
ma [zon]
ma [maan]
di [zon]
di [maan]
woe [zon]
woe [maan]
don [zon]
don [maan]
vrij [zon]
vrij [maan]
zat [zon]
zat [maan]
zon [zon]
zon [maan]













B. BIJSLUITER
Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Ivabradine Zentiva 5 mg filmomhulde tabletten
Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmomhulde tabletten
ivabradine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Ivabradine Zentiva en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Ivabradine Zentiva en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Ivabradine Zentiva (ivabradine) is een geneesmiddel voor het hart dat wordt gebruikt voor de
behandeling van:
-
Symptomatische stabiele angina pectoris (die pijn op de borst veroorzaakt) bij volwassen
patiënten met een hartslag gelijk aan of hoger dan 70 slagen per minuut. Het wordt gebruikt
bij volwassen patiënten die hartmedicijnen genaamd bètablokkers niet verdragen of niet
kunnen innemen. Het wordt ook gebruikt in combinatie met bètablokkers bij volwassen
patiënten bij wie de toestand niet geheel onder controle is met een bètablokker.
-
Chronisch hartfalen bij volwassen patiënten bij wie de hartslag boven of gelijk aan 75 slagen
per minuut is. Het wordt gebruikt in combinatie met standaardbehandeling, inclusief
behandeling met bètablokkers, of wanneer bètablokkers zijn gecontra-indiceerd of niet worden
getolereerd.
Over stabiele angina pectoris:
Stabiele angina pectoris is een hartaandoening die zich voordoet als het hart onvoldoende zuurstof
krijgt toegevoerd. De meest voorkomende indicatie van angina pectoris is pijn op de borst of een
gevoel van benauwdheid.
Over chronisch hartfalen:
Chronisch hartfalen is een hartziekte die optreedt wanneer uw hart niet voldoende bloed naar de rest
van uw lichaam kan pompen. De vaakst optredende symptomen van hartfalen zijn ademloosheid,
vermoeidheid en gezwollen enkels.
Hoe werkt Ivabradine Zentiva?
Het specifieke hartslagvertragende effect van ivrabradine helpt:
-
om het aantal aanvallen van angina pectoris te verlagen door de zuurstofbehoefte van het hart
te verlagen,
-
om de werking van het hart en de vitale prognose bij patiënten met chronisch hartfalen te
verbeteren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
u bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
uw hartfrequentie in rust vóór behandeling is te laag (minder dan 70 slagen per minuut);
-
u lijdt aan cardiogene shock (een hartaandoening die in het ziekenhuis wordt behandeld);
-
u hebt last van een hartritmestoornis (zoals het sick-sinus-syndroom waarbij uw hartslag te snel
of te langzaam is, sinoatriaal blok, 3e graads AV-blok (hartritmestoornis met een langzame
hartslag));
-
u hebt een hartaanval;
-
u lijdt aan zeer lage bloeddruk;
-
u lijdt aan onstabiele angina pectoris (een ernstige vorm waarbij pijn op de borst zeer vaak
optreedt bij en zonder inspanning);
-
u lijdt aan hartfalen dat kort geleden is verergerd;
-
uw hartslag wordt uitsluitend afgedwongen door uw pacemaker;
-
u lijdt aan ernstige leverproblemen;
-
u gebruikt reeds geneesmiddelen voor de behandeling van schimmelinfecties (zoals
ketoconazol, itraconazol), macrolide antibiotica (zoals josamycine, claritromycine,
telitromycine, of erytromycine oraal toegediend) of geneesmiddelen om HIV-infecties te
behandelen (zoals nelfinavir, ritonavir) of nefazodon (geneesmiddel tegen depressie) of
diltiazem, verapamil (gebruikt bij hoge bloeddruk of angina pectoris).
-
u bent een vrouw die kinderen kan krijgen en u gebruikt geen betrouwbare anticonceptie;
-
u bent zwanger of probeert zwanger te worden;
-
u geeft borstvoeding.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt
-
als u lijdt aan een hartritmestoornissen (zoals onregelmatige hartslag, hartkloppingen,
toenemende pijn in de borst) of aanhoudend atriumfibrilleren (een soort onregelmatige
hartslag), of een afwijking in het elektrocardiogram (ECG) het zogenaamde `lange-QT-
syndroom',
-
als u klachten hebt zoals vermoeidheid, duizeligheid of kortademigheid (dit zou kunnen
betekenen dat uw hart te veel vertraagt);
-
als u lijdt aan symptomen van atriumfibrilleren (ongebruikelijk hoge polsslag bij rust (hoger dan
110 slagen per minuut) of een onregelmatige polsslag, zonder duidelijke reden, waardoor het
moeilijk is deze te meten)
-
als u onlangs een beroerte heeft gehad (cerebraal accident);
-
als u last hebt van lichte tot matige lage bloeddruk;
-
als u lijdt aan ongecontroleerde bloeddruk, met name na een verandering in uw behandeling voor
hogebloeddruk;
-
als u lijdt aan ernstig hartfalen of hartfalen met afwijkend ECG, een zogenaamd `bundeltakblok';
-
als u lijdt aan een chronische retinale aandoening van het oog;
-
als u lijdt aan matige leverproblemen;
-
als u lijdt aan ernstige nierproblemen.
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, moet u dit meteen bespreken met uw arts
vóór of tijdens het innemen van Ivabradine Zentiva.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren jonger dan 18. Er zijn nog onvoldoende gegevens
beschikbaar in deze leeftijdsgroep.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Ivabradine Zentiva nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Zorg dat uw arts op de hoogte wordt gesteld als u één van de volgende geneesmiddelen gebruikt
omdat dan de dosis Ivabradine Zentiva moet worden aangepast of controle nodig kan zijn:
-
fluconazol (een anti-schimmel geneesmiddel);
-
rifampicine (een antibioticum);
-
barbituraten (voor slaapproblemen of epilepsie);
-
fenytoïne (voor epilepsie);
-
Hypericum perforatum of sint-janskruid (kruidenbehandeling tegen depressie).
-
QT-verlengende geneesmiddelen voor de behandeling van hartritmestoornissen of andere
aandoeningen:
·
kinidine, disopyramide, ibutilide, sotalol, amiodaron (voor de behandeling van
hartritmestoornissen);
·
bepridil (voor de behandeling van angina pectoris);
·
bepaalde soorten geneesmiddelen voor de behandeling van angst, schizofrenie of
anderepsychoses (zoals pimozide, ziprasidone, sertindol);
·
anti-malariageneesmiddelen (zoals mefloquine of halofantrine);
·
intraveneuze erytromycine (een antibioticum);
·
pentamidine (een antiparasitair middel);
·
cisapride (tegen de reflux van maaginhoud in de slokdarm);
-
bepaalde soorten diuretica die een verlaging van de kaliumspiegel in bloed kunnen
veroorzaken, zoals furosemide, hydrochloorthiazide, indapamide (gebruikt voor de
behandeling van oedeem, hoge bloeddruk).

Waarop moet u letten met eten en drinken?
Vermijd grapefruitsap/pompelmoessap tijdens de behandeling met Ivabradine Zentiva.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Neem Ivabradine Zentiva niet in als u zwanger bent of zwanger wilt worden (zie 'Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?').
Als u zwanger bent en Ivabradine Zentiva hebt ingenomen, moet u dit met uw arts bespreken.
Neem Ivabradine Zentiva niet in als u zwanger kunt worden tenzij u betrouwbare
anticonceptiemaatregelen gebruikt (zie "Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?").
U mag Ivabradine Zentiva niet innemen als u borstvoeding geeft (zie 'Wanneer mag u dit middel niet
gebruiken?'). Praat met uw arts als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven omdat
borstvoeding gestopt moet worden als u Ivabradine Zentiva inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Ivabradine Zentiva kan tijdelijk lichtverschijnselen veroorzaken (een voorbijgaande helderheid in het
gezichtsveld, zie 'Mogelijke bijwerkingen'). Als u hier last van heeft, moet u voorzichtig zijn tijdens
het rijden of bij het bedienen van machines op tijdstippen dat er een plotse verandering in de
lichtintensiteit kan optreden, vooral als u 's nachts rijdt.

3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wanneer u wordt behandeld voor stabiele angina pectoris
De startdosis mag niet hoger zijn dan één tablet Ivabradine Zentiva 5 mg tweemaal daags. Als u nog
steeds symptomen van angina pectoris heeft en wanneer u de dosering van 5 mg tweemaal daags goed
heeft verdragen, kan de dosis worden verhoogd. De onderhoudsdosering mag niet hoger zijn dan
tweemaal daags 7,5 mg. Uw arts zal de voor u juiste dosis voorschrijven. De gebruikelijke dosering is
één tablet 's morgens en één tablet 's avonds. In sommige gevallen (bijvoorbeeld als u 75 jaar of ouder
bent) kan uw arts u de halve dosis voorschrijven, d.w.z. een halve tablet Ivabradine Zentiva 5 mg (dit
komt overeen met 2,5 mg ivabradine) 's morgens en een halve 5 mg tablet 's avonds.
Wanneer u wordt behandeld voor chronisch hartfalen
De normaal aanbevolen aanvangsdosis is één tablet Ivabradine Zentiva 5 mg tweemaal daags wat
indien nodig kan worden opgevoerd tot één tablet Ivabradine Zentiva 7,5 mg tweemaal daags. Uw arts
bepaalt de juiste dosering voor u. De gebruikelijke dosering is één tablet 's morgens en één tablet 's
avonds. In sommige gevallen (bijvoorbeeld als u 75 jaar of ouder bent), kan uw arts u de halve dosis
voorschrijven d.w.z. een halve tablet Ivabradine Zentiva 5 mg (dit komt overeen met 2,5 mg
ivabradine) 's morgens en een halve 5 mg tablet 's avonds.
Wijze van toediening
Tabletten dienen tweemaal daags via de mond te worden ingenomen, d.w.z. één keer 's morgens en
één keer 's avonds tijdens de maaltijd.
Ivabradine Zentiva 5 mg filmomhulde tabletten mogen in gelijke doses worden verdeeld.


Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Door een grote dosis Ivabradine Zentiva kunt u zich buiten adem of moe voelen omdat uw hart te veel
vertraagt. Als dit gebeurt, onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeten bent een dosis Ivabradine Zentiva in te nemen, moet u de volgende dosis op het
normale tijdstip innemen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Aangezien de behandeling van angina pectoris of chronisch hartfalen meestal levenslang is, dient u uw
arts te raadplegen voordat u stopt met dit geneesmiddel.
Als u vindt dat de werking van Ivabradine Zentiva te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker
in.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De meest voorkomende bijwerkingen van dit geneesmiddel zijn dosisafhankelijk en gerelateerd aan de
werkingswijze:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
Lichtverschijnselen (korte ogenblikken van verhoogde lichtsterkte, zeer vaak veroorzaakt door
plotse veranderingen in de lichtintensiteit). Deze kunnen ook worden beschreven als een halo,
gekleurde flitsen, beelddecompositie of meerdere beelden. Zij treden in het algemeen op binnen
de eerste twee maanden van de behandeling waarna ze zich herhaalde malen kunnen voordoen
en verdwijnen tijdens of na de behandeling.

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
Verandering in de hartfunctie (de symptomen zijn een vertraging van de hartslag). Zij komen
voornamelijk voor in de eerste 2 tot 3 maanden na aanvang van de behandeling.
Er is ook melding gemaakt van
andere bijwerkingen:
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
Onregelmatige snelle samentrekking van het hart (atriumfibrilleren), abnormale gewaarwording
van de hartslag (trage hartslag, extra hartslagen die ontstaan vanuit de ventrikels (ventriculaire
extrasystolen), 1e graads AV-blok (verlengd PQ-interval op een hartfilmpje [ECG])),
ongecontroleerde bloeddruk, hoofdpijn, duizeligheid en wazig zien (troebel zien).

Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
-
Hartkloppingen en extra hartslagen, misselijkheid, obstipatie, diarree, buikpijn, gevoel van
draaierigheid (vertigo), problemen met ademhalen (dyspnoe), spierspasmen, hoge bloedspiegels
urinezuur, te hoog aantal eosinofielen (een soort witte bloedlichaampjes) en een verhoging van
de creatinine in het bloed (een afbraakproduct van de spier), huiduitslag, angio-oedeem (zoals
opgezwollen gezicht, tong of keel, moeilijkheden met ademhalen of slikken), te lage bloeddruk,
flauwvallen, vermoeid gevoel, gevoel van zwakte, abnormaal ECG hartfilmpje, dubbel zien,
verminderd gezichtsvermogen.

Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
-
Urticaria, jeuk, rood worden van de huid, zich onwel voelen.

Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
-
Onregelmatige hartslagen (2e en 3e graads AV-blok, sick-sinus-syndroom).

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is ivabradine (als hydrochloride). Elke filmomhulde tablet bevat
5 mg ivabradine (als hydrochloride of 7,5 mg ivabradine (als hydrochloride).
-
De andere stoffen in het tabletomhulsel zijn:
tabletkern: mannitol, crospovidone (type A), magnesiumstearaat
filmomhulling: hypromellose (6 mPa·s, type 2910), titaandioxide (E172), macrogol 400,
glycerol (E422).

Hoe ziet Ivabradine Zentiva eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ivabradine Zentiva 5 mg filmomhulde tabletten zijn langwerpige, witte tabletten met een breukstreep
aan één kant en beide randen met een afmeting van 4.8 mm x 8.8 mm. De tablet kan worden verdeeld
in gelijke doses.
Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde tabletten met een
afmeting van 7.1 mm.
Ivabradine Zentiva zijn verpakt in OPA/Alu/PVC-Alu blisterverpakkingen en in kartonnen doosjes.
De tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
Fabrikant
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
of

S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd,
District 3,
032266 Boekarest
Roemenië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 420
Tel: +370 52152025
PV-Belgium@zentiva.com
PV-Lithuania@zentiva.com



Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: + 35924417136
Tél/Tel: +352 208 82330
PV-Bulgaria@zentiva.com
PV-Luxembourg@zentiva.com


Ceská republika
Magyarország
Zentiva, k.s.
Zentiva Pharma Kft.
Tel: +420 267 241 111
Tel.: +36 1 299 1058
PV-Czech-Republic@zentiva.com
PV-Hungary@zentiva.com


Danmark
Malta
Zentiva Denmark ApS
Zentiva, k.s.
Tlf: +45 787 68 400
Tel: +356 2778 0890
PV-Denmark@zentiva.com
PV-Malta@zentiva.com


Deutschland
Nederland
Zentiva Pharma GmbH
Zentiva, k.s.
Tel: +49 (0) 800 53 53 010
Tel: +31 202 253 638
PV-Germany@zentiva.com
PV-Netherlands@zentiva.com








Eesti
Norge
Zentiva, k.s.
Zentiva Denmark ApS
Tel: +372 52 70308
Tlf: +47 219 66 203
PV-Estonia@zentiva.com
PV-Norway@zentiva.com



Österreich
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: +30 211 198 7510
Tel: +43 720 778 877
PV-Greece@zentiva.com
PV-Austria@zentiva.com


España
Polska
Zentiva, k.s.
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 931 815 250
Tel: + 48 22 375 92 00
PV-Spain@zentiva.com
PV-Poland@zentiva.com


France
Portugal
Zentiva France
Zentiva Portugal, Lda
Tél: +33 (0) 800 089 219
Tel: +351210601360
PV-France@zentiva.com
PV-Portugal@zentiva.com


Hrvatska
România
Zentiva d.o.o.
ZENTIVA S.A.
Tel: +385 1 6641 830
Tel: +4 021.304.7597
PV-Croatia@zentiva.com
PV-Romania@zentiva.com


Ireland
Slovenija
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +353 766 803 944
Tel: +386 360 00 408
PV-Ireland@zentiva.com
PV-Slovenia@zentiva.com


Ísland
Slovenská republika
Zentiva Denmark ApS
Zentiva, a.s.
Sími: +354 539 0650
Tel: +421 2 3918 3010
PV-Iceland@zentiva.com
PV-Slovakia@zentiva.com


Italia
Suomi/Finland
Zentiva Italia S.r.l.
Zentiva Denmark ApS
Tel: +39-02-38598801
Puh/Tel: +358 942 598 648
PV-Italy@zentiva.com
PV-Finland@zentiva.com


Sverige
Zentiva, k.s.
Zentiva Denmark ApS
: +357 240 30 144
Tel: +46 840 838 822
PV-Cyprus@zentiva.com
PV-Sweden@zentiva.com


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +371 67893939
Tel: +44 (0) 800 090 2408
PV-Latvia@zentiva.com
PV-United-Kingdom@zentiva.com



Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.