Jardiance 10 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Jardiance 10 mg filmomhulde tabletten
Jardiance 25 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Jardiance 10 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 10 mg empagliflozine.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet bevat lactosemonohydraat equivalent aan 154,3 mg watervrije lactose.
Jardiance 25 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 25 mg empagliflozine.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet bevat lactosemonohydraat equivalent aan 107,4 mg watervrije lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Jardiance 10 mg filmomhulde tabletten
Ronde, lichtgele, biconvexe, filmomhulde tablet met afgeschuinde rand, met de inscriptie 'S10' aan de
ene kant en het logo van Boehringer Ingelheim aan de andere kant (tabletdiameter: 9,1 mm).
Jardiance 25 mg filmomhulde tabletten
Ovale, lichtgele, biconvexe, filmomhulde tablet met de inscriptie 'S25' aan de ene kant en het logo van
Boehringer Ingelheim aan de andere kant (tabletlengte: 11,1 mm, tabletbreedte: 5,6 mm).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus type 2
Jardiance is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met onvoldoende gereguleerde diabetes
mellitus type 2 als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging
- als monotherapie als metformine niet geschikt geacht wordt vanwege intolerantie
-
als aanvulling op andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes
Voor studieresultaten met betrekking tot combinaties, werkzaamheid op bloedglucoseregulatie en
cardiovasculaire gebeurtenissen, en de onderzochte populaties, zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1.
Jardiance is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met symptomatisch chronisch
hartfalen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Diabetes mellitus type 2
De aanbevolen aanvangsdosering is 10 mg empagliflozine eenmaal daags voor monotherapie en
aanvullende combinatietherapie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes. Bij
patiënten die empagliflozine 10 mg eenmaal daags verdragen en die een eGFR 60 ml/min/1,73 m2
hebben en bij wie een strakkere bloedglucoseregulatie nodig is, kan de dosis worden verhoogd naar
25 mg eenmaal daags. De maximale dagelijkse dosis is 25 mg (zie hieronder en rubriek 4.4).
Hartfalen
De aanbevolen dosering is 10 mg empagliflozine eenmaal daags.
Alle indicaties
Als empagliflozine wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat of met insuline, kan
worden overwogen om de dosering van het sulfonylureumderivaat of de insuline te verlagen om de
kans op hypoglykemie te verminderen (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Als een dosis wordt overgeslagen, moet deze worden ingenomen zodra de patiënt dit beseft. Er mag
geen dubbele dosis op dezelfde dag worden ingenomen.
Speciale patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 is de glykemische werkzaamheid van empagliflozine
afhankelijk van de nierfunctie. Ter vermindering van het cardiovasculaire risico dient als aanvulling
op de standaardzorg een dosis van 10 mg empagliflozine eenmaal daags te worden toegepast bij
patiënten met een eGFR onder 60 ml/min/1,73 m2 (zie tabel 1). Omdat de glucose-verlagende werking
van empagliflozine minder is bij patiënten met matige nierinsufficiëntie en waarschijnlijk afwezig is
bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, dient de toevoeging van andere anti-hyperglykemische
middelen te worden overwogen als verdere glykemische regulering nodig is. Voor adviezen over
dosisaanpassing met betrekking tot de eGFR of CrCl, zie tabel 1.
Indicatie
eGFR [ml/min/1,73 m²]
Totale dagelijkse dosis
of CrCl [ml/min]
Diabetes mellitus
60
Start met 10 mg empagliflozine.
type 2
Bij patiënten die 10 mg empagliflozine verdragen
en aanvullende glykemische regulering nodig
hebben, mag de dosis worden verhoogd naar
25 mg empagliflozine.
45 tot < 60
Start met 10 mg empagliflozine.b
Ga door met 10 mg empagliflozine bij patiënten
die al Jardiance gebruiken.
30 tot < 45b
Start met 10 mg empagliflozine.
Ga door met 10 mg empagliflozine bij patiënten
die al Jardiance gebruiken.
< 30
Empagliflozine wordt niet aanbevolen.
Hartfalen (met of
20
De aanbevolen dagelijkse dosis is 10 mg
zonder diabetes
empagliflozine.
mellitus type 2)
< 20
Empagliflozine wordt niet aanbevolen.
a Zie rubriek 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2
b Patiënten met diabetes mellitus type 2 en vastgestelde cardiovasculaire ziekte
Voor de behandeling van hartfalen bij patiënten met of zonder diabetes mellitus type 2 mag worden
gestart met empagliflozine 10 mg of mag ermee worden doorgegaan tot een eGFR van
20 ml/min/1,73 m2 of een CrCl van 20 ml/min.
Empagliflozine dient niet te worden gebruikt bij patiënten met terminale nierziekte (ESRD) of bij
dialysepatiënten. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van empagliflozine te
ondersteunen bij deze patiënten (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een leverinsufficiëntie. Blootstelling aan
empagliflozine is verhoogd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Therapeutische ervaring bij
patiënten met ernstige leverfunctiestoornis is beperkt en daarom wordt gebruik in deze populatie niet
aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen op basis van leeftijd. Bij patiënten van 75 jaar en ouder
moet rekening worden gehouden met een verhoogd risico op volumedepletie (zie rubrieken 4.4 en
4.8).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van empagliflozine bij kinderen en adolescenten zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen, en in hun geheel worden doorgeslikt
met water.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (een van de) in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Ketoacidose
Zeldzame, waaronder levensbedreigende en fatale gevallen van ketoacidose zijn gemeld bij patiënten
met diabetes mellitus die behandeld werden met SGLT2-remmers, inclusief empagliflozine. Bij een
aantal van deze meldingen presenteerde de aandoening zich atypisch met alleen matig verhoogde
bloedglucosewaarden, onder de 14 mmol/l (250 mg/dl). Het is niet bekend of het waarschijnlijker is
dat ketoacidose bij hogere doseringen van empagliflozine optreedt.
In het geval van niet-specifieke symptomen zoals nausea, braken, anorexie, buikpijn, overmatige
dorst, ademhalingsmoeilijkheden, verwardheid, ongewone vermoeidheid of slaperigheid moet
rekening worden gehouden met het risico op ketoacidose. Patiënten dienen onmiddellijk op
ketoacidose te worden onderzocht als deze symptomen zich voordoen, ongeacht de
bloedsuikerspiegel.
Bij patiënten bij wie ketoacidose wordt vermoed of gediagnosticeerd, dient de behandeling met
empagliflozine onmiddellijk te worden gestaakt.
De behandeling dient te worden onderbroken bij patiënten die worden opgenomen in het ziekenhuis
voor grote chirurgische ingrepen of voor ernstige acute medische aandoeningen. Monitoring van
ketonen wordt aanbevolen bij deze patiënten. Het meten van ketonenwaarden in het bloed heeft de
voorkeur boven meten in de urine. Behandeling met dit middel kan opnieuw worden gestart wanneer
de ketonenwaarden normaal zijn en de toestand van de patiënt is gestabiliseerd.
Voor aanvang van de behandeling met empagliflozine, dienen factoren in de voorgeschiedenis van de
patiënt die predisponerend kunnen zijn voor ketoacidose, in aanmerking te worden genomen.
Patiënten die een hoger risico op ketoacidose kunnen lopen, zijn o.a. patiënten met een lage
bètacelfunctiereserve (bijv. patiënten met diabetes type 2 met lage C-peptide, latente auto-immuun
diabetes bij volwassenen (LADA) of patiënten met een geschiedenis van pancreatitis), patiënten met
aandoeningen die leiden tot beperkte inname van voedsel of ernstige uitdroging, patiënten bij wie de
insulinedosering is verlaagd en patiënten met een verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een acute
medische aandoening, operatie of alcoholmisbruik. Bij deze patiënten dienen SGLT2-remmers met
voorzichtigheid te worden gebruikt.
Het wordt afgeraden om een behandeling met SGLT2-remmers te herstarten bij patiënten die
ketoacidose hebben ervaren tijdens een eerdere behandeling met SGLT2-remmers, tenzij een andere
duidelijke precipiterende factor is geïdentificeerd en verholpen.
Jardiance mag niet gebruikt worden bij patiënten met diabetes type 1. Gegevens van een klinisch
onderzoeksprogramma tonen aan dat diabetes type 1 patiënten, behandeld met empagliflozine 10 mg
en 25 mg als aanvulling op insuline, vaker voorvallen van ketoacidose hadden ten opzichte van
placebo.
Nierinsufficiëntie
Voor de indicatie van diabetes mellitus type 2 bij patiënten met een eGFR onder 60 ml/min/1,73 m2 of
een CrCl onder 60 ml/min dient de dagelijkse dosis van empagliflozine te worden beperkt tot 10 mg
(zie rubriek 4.2). Empagliflozine wordt niet aanbevolen bij een eGFR onder 30 ml/min/1,73 m2 of een
CrCl onder 30 ml/min.
Voor de indicatie van hartfalen wordt Jardiance niet aanbevolen bij patiënten met een eGFR
< 20 ml/min/1,73 m2.
Empagliflozine dient niet te worden gebruikt bij patiënten met ESRD of bij dialysepatiënten. Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van empagliflozine bij deze patiënten te
Monitoren van nierfunctie
Beoordeling van de nierfunctie wordt als volgt aanbevolen:
-
Voordat gestart wordt met empagliflozine en regelmatig tijdens de behandeling, d.w.z. ten
minste jaarlijks (zie rubrieken 4.2, 4.8, 5.1 en 5.2)
- Voordat gestart wordt met een gelijktijdig te gebruiken geneesmiddel dat een negatief effect kan
hebben op de nierfunctie.
Risico op volumedepletie
Gebaseerd op de werkingswijze van SGLT2-remmers kan osmotische diurese bij glucosurie leiden tot
een geringe afname van de bloeddruk (zie rubriek 5.1). Daarom is voorzichtigheid geboden bij
patiënten voor wie een empagliflozine-geïnduceerde daling van de bloeddruk een risico kan vormen,
zoals patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen, patiënten met antihypertensieve therapie
met een geschiedenis van hypotensie of patiënten van 75 jaar en ouder.
In geval van omstandigheden die kunnen leiden tot vochtverlies (bv. gastro-intestinale ziekte), wordt
zorgvuldige controle van de volumestatus (bv. lichamelijk onderzoek, bloeddrukmetingen,
laboratoriumtests waaronder hematocriet) en elektrolyten aanbevolen voor patiënten die
empagliflozine krijgen. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met empagliflozine moet worden
overwogen totdat het vloeistofverlies is gecorrigeerd.
Ouderen
Het effect van empagliflozine op glucose-excretie in de urine is geassocieerd met osmotische diurese,
wat de hydratatiestatus kan beïnvloeden. Patiënten van 75 jaar en ouder kunnen een verhoogd risico op
volumedepletie hebben. Een groter aantal van deze patiënten behandeld met empagliflozine kreeg
bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie in vergelijking met placebo (zie rubriek 4.8). Daarom
dient speciale aandacht gegeven te worden aan hun vochtinname in het geval van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen die tot volumedepletie kunnen leiden (bv. diuretica, ACE-remmers).
Gecompliceerde urineweginfectie
Er zijn gevallen van gecompliceerde urineweginfecties gemeld, waaronder pyelonefritis en urosepsis,
bij patiënten die werden behandeld met empagliflozine (zie rubriek 4.8). Tijdelijke onderbreking van
empagliflozine moet worden overwogen bij patiënten met gecompliceerde urineweginfecties.
Necrotiserende fasciitis van het perineum (fournier-gangreen)
Er zijn gevallen van necrotiserende fasciitis van het perineum (ook bekend als fournier-gangreen)
gemeld bij vrouwelijke en mannelijke patiënten met diabetes mellitus die SGLT2-remmers innemen.
Dit is een zeldzaam maar ernstig en potentieel levensbedreigend voorval dat met spoed een
chirurgische ingreep en antibiotische behandeling vereist.
Patiënten moet worden geadviseerd een arts te raadplegen als ze last hebben van een combinatie van
de symptomen pijn, gevoeligheid, erytheem, of zwelling in het genitale of perineale gebied, met koorts
of malaise. Wees ervan bewust dat urogenitale infectie of perineaal abces aan necrotiserende fasciitis
vooraf kan gaan. Als fournier-gangreen vermoed wordt, dient de toediening van Jardiance te worden
stopgezet en onmiddellijk een behandeling (waaronder antibiotica en chirurgisch debridement) te
worden ingesteld.
Een toename in amputaties van de onderste ledematen (voornamelijk van de tenen) is waargenomen in
klinische langetermijnstudies met een andere SGLT2-remmer. Het is niet bekend of dit een klasse-
effect betreft. Het is voor alle diabetespatiënten belangrijk om goed geadviseerd te worden over
standaard preventieve voetverzorging.
Leverschade
Er zijn gevallen van leverschade gemeld met empagliflozine in klinisch onderzoek. Een causaal
verband tussen empagliflozine en leverschade is niet vastgesteld.
Verhoogde hematocriet
Er werd een stijging van de hematocriet waargenomen bij behandeling met empagliflozine (zie
rubriek 4.8).
Chronische nierschade
Er is ervaring met empagliflozine voor de behandeling van diabetes bij patiënten met chronische
nierschade (eGFR 30 ml/min/1,73 m2), zowel bij aanwezigheid als bij afwezigheid van albuminurie.
Patiënten met albuminurie kunnen meer baat hebben bij een behandeling met empagliflozine.
Infiltratieve ziekte of takotsubocardiomyopathie
Er is geen specifiek onderzoek uitgevoerd bij patiënten met infiltratieve ziekte of met
takotsubocardiomyopathie. Daardoor is de werkzaamheid bij deze patiënten niet vastgesteld.
Laboratoriumbepalingen urine
Door zijn werkingsmechanisme zullen patiënten die Jardiance innemen, positief testen op glucose in
de urine.
Interferentie met 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)-gehaltebepaling
Bepaling van de bloedglucoseregulatie met de 1,5-AG-gehaltebepaling wordt niet aanbevolen,
aangezien metingen met 1,5-AG onbetrouwbaar zijn voor de beoordeling van de bloedglucoseregulatie
bij patiënten die SGLT2-remmers gebruiken. Om de bloedglucoseregulatie te controleren dienen er
andere methoden te worden gebruikt.
Lactose
De tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Natrium
Elke tablet bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij'
is.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Diuretica
Empagliflozine kan bijdragen aan het diuretisch effect van thiazide- en lisdiuretica en kan het risico
van uitdroging en hypotensie verhogen (zie rubriek 4.4).
Insuline en insulinesecretagogenen
Insuline en insulinesecretagogenen, zoals sulfonylureumderivaten, kunnen het risico op hypoglykemie
verhogen. Een lagere dosis insuline of insulinesecretagogeen kan daarom nodig zijn om het risico op
hypoglykemie te verminderen wanneer gebruikt in combinatie met empagliflozine (zie rubrieken 4.2
en 4.8).
Farmacokinetische interacties
Effecten van andere geneesmiddelen op empagliflozine
In-vitro-gegevens suggereren dat de primaire route van metabolisme van empagliflozine bij mensen
glucuronidering door uridine-5'-difosfoglucuronosyltransferases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 en
UGT2B7 is. Empagliflozine is een substraat van de humane opnametransporters OAT3, OATP1B1 en
OATP1B3, maar niet van OAT1 en OCT2. Empagliflozine is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp)
en borstkankerresistentieproteïne (BCRP).
Gelijktijdige toediening van empagliflozine met probenecide, een remmer van UGT-enzymen en
OAT3, resulteerde in een 26% toename van de piekplasmaconcentratie (Cmax) van empagliflozine en
een 53% toename van de oppervlakte onder de concentratie/tijd-curve (AUC). Deze veranderingen
werden niet als klinisch relevant beschouwd.
Het effect van UGT-inductie (bijvoorbeeld inductie door rifampicine of fenytoïne) op empagliflozine
is niet onderzocht. Gecombineerde behandeling met bekende induceerders van UGT-enzymen wordt
niet aanbevolen vanwege een potentieel risico op verminderde werkzaamheid. Als een induceerder
van deze UGT-enzymen gelijktijdig moet worden toegediend, is controle van de bloedglucoseregulatie
ter beoordeling van de respons op Jardiance aangewezen.
Uit een interactiestudie met gemfibrozil, een in-vitro- remmer van OAT3 en OATP1B1/1B3-
transporters, bleek dat de Cmax van empagliflozine toenam met 15% en de AUC toenam met 59% na
gelijktijdige toediening. Deze veranderingen werden niet als klinisch relevant beschouwd.
Remming van OATP1B1/1B3-transporters door gelijktijdige toediening met rifampicine resulteerde in
een 75% toename van de Cmax en een 35% toename van de AUC van empagliflozine. Deze
veranderingen werden niet als klinisch relevant beschouwd.
Blootstelling aan empagliflozine was gelijk met en zonder gelijktijdige toediening met verapamil, een
P-gp-remmer, wat erop wijst dat remming van P-gp geen klinisch relevant effect op empagliflozine
heeft.
Interactiestudies suggereren dat de farmacokinetiek van empagliflozine niet wordt beïnvloed door
gelijktijdige toediening met metformine, glimepiride, pioglitazon, sitagliptine, linagliptine, warfarine,
verapamil, ramipril, simvastatine, torasemide en hydrochloorthiazide.
Effecten van empagliflozine op andere geneesmiddelen
Empagliflozine kan de renale lithiumexcretie verhogen en de lithiumconcentraties in het bloed kunnen
dalen. De serumconcentratie van lithium moet vaker worden gecontroleerd na het starten met
empagliflozine en na dosisaanpassingen. Voor het monitoren van de serumconcentratie van lithium
moet de patiënt worden verwezen naar de arts die lithium voorschrijft.
Empagliflozine remt P-gp niet bij therapeutische doses. Op basis van in-vitro-studies wordt het
onwaarschijnlijk geacht dat empagliflozine interacties veroorzaakt met werkzame stoffen die
P-gp-substraten zijn. Gelijktijdige toediening van digoxine, een P-gp-substraat, met empagliflozine
resulteerde in een 6% toename van de AUC en een 14% toename van de Cmax van digoxine. Deze
veranderingen werden niet als klinisch relevant beschouwd.
Empagliflozine remt in-vitro bij klinisch relevante plasmaconcentraties geen humane
opnametransporters zoals OAT3, OATP1B1 en OATP1B3 en daarom worden
geneesmiddeleninteracties met substraten van deze opnametransporters onwaarschijnlijk geacht.
Interactiestudies uitgevoerd bij menselijke vrijwilligers suggereren dat empagliflozine geen klinisch
relevant effect heeft op de farmacokinetiek van metformine, glimepiride, pioglitazon, sitagliptine,
linagliptine, simvastatine, warfarine, ramipril, digoxine, diuretica en orale anticonceptiva.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van empagliflozine bij zwangere vrouwen. De resultaten van
dieronderzoek tonen aan dat empagliflozine in zeer beperkte mate de placenta passeert tijdens de late
zwangerschap, maar duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft vroege
embryonale ontwikkeling. Dierstudies hebben echter nadelige effecten op de postnatale ontwikkeling
aangetoond (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Jardiance te
vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij de mens over uitscheiding van empagliflozine in de
moedermelk. Uit beschikbare toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat empagliflozine in melk
wordt uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Jardiance
mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van Jardiance op de vruchtbaarheid bij de mens. De
resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de
vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Jardiance heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten moet worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te nemen om hypoglykemie tijdens het
rijden en tijdens het bedienen van machines te voorkomen, vooral wanneer Jardiance gelijktijdig wordt
gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat en/of insuline.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Diabetes mellitus type 2
Een totaal van 15 582 patiënten met diabetes type 2 werd geïncludeerd in klinische studies om de
veiligheid van empagliflozine te evalueren, van wie 10 004 patiënten empagliflozine ontvingen, hetzij
In 6 placebogecontroleerde studies van 18 tot 24 weken werden 3 534 patiënten geïncludeerd van wie
er 1 183 werden behandeld met placebo en 2 351 met empagliflozine. De totale incidentie van
bijwerkingen bij patiënten behandeld met empagliflozine was gelijk aan die bij placebopatiënten. De
meest frequent gemelde bijwerking was hypoglykemie wanneer er gelijktijdig een
sulfonylureumderivaat of insuline was gebruikt (zie beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).
Hartfalen
De EMPEROR-studies omvatten patiënten met hartfalen met ofwel verminderde ejectiefractie
(N=3 726) dan wel behouden ejectiefractie (N=5 985), die werden behandeld met empagliflozine
10 mg of placebo. Ongeveer de helft van de patiënten had diabetes mellitus type 2. De meest frequente
bijwerking van de EMPEROR-Reduced- en EMPEROR-Preserved-studies samen was volumedepletie
(empagliflozine 10 mg: 11,4%; placebo: 9,7%).
Over het geheel genomen was het veiligheidsprofiel van empagliflozine in het algemeen consistent
over de bestudeerde indicaties.
Bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen, geclassificeerd per systeem/orgaanklasse en volgens voorkeurstermen van MedDRA,
die gemeld zijn bij patiënten die empagliflozine kregen in placebogecontroleerde studies, worden in
onderstaande tabel weergegeven (tabel 2).
De bijwerkingen worden gerangschikt per absolute frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als
zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1 000, <1/100), zelden (1/10 000, <1/1 000) of
zeer zelden (<1/10 000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
studies en gegevens die zijn verkregen uit postmarketingervaring
Systeem/
Zelden
Zeer zelden
Zeer vaak
Vaak
Soms
orgaanklasse
Vaginale
Necrotiserende
candidiasis,
fasciitis van
vulvovaginitis,
het perineum
balanitis en
(fournier-
Infecties en
andere genitale
gangreen)*
parasitaire
infectiesa
aandoeningen
Urineweginfec
tie (waaronder
pyelonefritis
en urosepsis)a
Hypoglykemie
(wanneer
Voedings- en
gebruikt met
Diabetische
stofwisselings-
Dorst
sulfonylureum
ketoacidose*
stoornissen
derivaat of
insuline)a
Maagdarm-
stelsel-
Constipatie
aandoeningen
Pruritis
Huid- en
(gegenerali-
Urticaria
onderhuid-
seerd)
Angio-oedeem
aandoeningen
Rash
Bloedvat-
Volume-
aandoeningen
depletiea
Nier- en
Tubulo-
urineweg
Vaker plassena
Dysurie
interstitiële
aandoeningen
nefritis
Serum lipiden
Bloed-
verhoogda
creatinine
verhoogd/
glomerulaire
Onderzoeken
filtratie-
snelheid
verlaagda
Hematocriet
verhoogda
a zie paragrafen hieronder voor aanvullende informatie
* zie rubriek 4.4
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hypoglykemie
De frequentie van hypoglykemie was afhankelijk van de achtergrondtherapie in de respectieve studies
en was gelijk voor empagliflozine en placebo als monotherapie, als aanvullende therapie op
metformine, als aanvullende therapie op pioglitazon met of zonder metformine, als aanvullende
therapie op linagliptine en metformine, en als aanvulling op standaard ondersteunende behandeling en
voor de combinatie van empagliflozine met metformine bij geneesmiddelnaïeve patiënten in
vergelijking met degenen die behandeld werden met empagliflozine en metformine als individuele
bestanddelen. Een verhoogde frequentie werd waargenomen wanneer gegeven als een aanvullende
therapie op metformine en een sulfonylureumderivaat (empagliflozine 10 mg: 16,1%, empagliflozine
25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), aanvullende therapie op basale insuline met of zonder metformine en
met of zonder een sulfonylureumderivaat (empagliflozine 10 mg: 19,5%, empagliflozine 25 mg:
In de EMPEROR-studies naar hartfalen werden vergelijkbare frequenties van hypoglykemie
waargenomen bij gebruik als aanvulling op sulfonylureum of insuline (empagliflozine 10 mg: 6,5%;
placebo: 6,7%).
Ernstige hypoglykemie (gebeurtenissen die hulp vereisen)
Er werd geen toename in ernstige hypoglykemie waargenomen bij empagliflozine vergeleken met
placebo als monotherapie, als aanvullende therapie op metformine, als aanvullende therapie op
metformine en een sulfonylureumderivaat, als aanvullende therapie op pioglitazon met of zonder
metformine, aanvullende therapie op linagliptine en metformine, als aanvulling op standaard
ondersteunende behandeling en voor de combinatie van empagliflozine met metformine bij
geneesmiddelnaïeve patiënten in vergelijking met degenen die behandeld werden met empagliflozine
en metformine als individuele bestanddelen. Een verhoogde frequentie werd waargenomen wanneer
gegeven als een aanvullende therapie op basale insuline met of zonder metformine en met of zonder
een sulfonylureumderivaat (empagliflozine 10 mg: 0%, empagliflozine 25 mg: 1,3%, placebo: 0%
tijdens de eerste 18 weken behandeling wanneer insuline niet kon worden aangepast; empagliflozine
10 mg: 0%, empagliflozine 25 mg: 1,3%, placebo 0% gedurende de studie van 78 weken) en
aanvullende op MDI-insuline met of zonder metformine (empagliflozine 10 mg: 0,5%, empagliflozine
25 mg: 0,5%, placebo: 0,5% tijdens de eerste 18 weken behandeling toen insuline niet kon worden
aangepast; empagliflozine 10 mg: 1,6%, empagliflozine 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% gedurende de
studie van 52 weken).
In de EMPEROR-studies naar hartfalen werden vergelijkbare frequenties van ernstige hypoglykemie
waargenomen bij patiënten met diabetes mellitus bij behandeling met empagliflozine en placebo als
aanvulling op sulfonylureum of insuline (empagliflozine 10 mg: 2,2%; placebo: 1,9%).
Vaginale candidiasis, vulvovaginitis, balanitis en andere genitale infecties
Vaginale candidiasis, vulvovaginitis, balanitis en andere genitale infecties werden vaker gemeld bij
patiënten behandeld met empagliflozine (empagliflozine 10 mg: 4,0%, empagliflozine 25 mg: 3,9%)
vergeleken met placebopatiënten (1,0%). Deze infecties werden vaker gemeld bij vrouwen behandeld
met empagliflozine vergeleken met placebopatiënten, en het verschil in frequentie was minder
uitgesproken bij mannen. De genitale infecties waren mild of matig in intensiteit.
In de EMPEROR-studies naar hartfalen was de frequentie van deze infecties beduidend hoger bij
patiënten met diabetes mellitus (empagliflozine 10 mg: 2,3%; placebo: 0,8%) dan bij patiënten zonder
diabetes mellitus (empagliflozine10 mg: 1,7%; placebo: 0,7%) bij vergelijking tussen behandeling met
empagliflozine of met placebo.
Vaker plassen
Vaker plassen (met inbegrip van de vooraf gedefinieerde termen pollakisurie, polyurie en nycturie)
werd met hogere frequentie waargenomen bij patiënten behandeld met empagliflozine (empagliflozine
10 mg: 3,5%, empagliflozine 25 mg: 3,3%) vergeleken met placebopatiënten (1,4%). Vaker plassen
was meestal mild of matig in intensiteit. De frequentie van de gemelde nycturie was vergelijkbaar voor
placebo en empagliflozine (< 1%).
In de EMPEROR-studies naar hartfalen werden vergelijkbare frequenties van vaker plassen
waargenomen bij patiënten die werden behandeld met empagliflozine en met placebo (empagliflozine
10 mg: 0,9%; placebo: 0,5%).
Volumedepletie
De totale frequentie van volumedepletie (met inbegrip van de vooraf gedefinieerde termen verlaagde
bloeddruk (ambulant), verlaagde systolische bloeddruk, dehydratie, hypotensie, hypovolemie,
orthostatische hypotensie en syncope) was vergelijkbaar bij patiënten behandeld met empagliflozine
(empagliflozine 10 mg: 0,6%, empagliflozine 25 mg: 0,4%) en placebo (0,3%). De frequentie van
voorvallen van volumedepletie was toegenomen bij patiënten van 75 jaar en ouder behandeld met
empagliflozine 10 mg (2,3%) of empagliflozine 25 mg (4,3%) vergeleken met placebo (2,1%).
Bloedcreatinine verhoogd/glomerulaire filtratiesnelheid verlaagd
De totale frequentie van patiënten met verhoogd bloedcreatinine en verlaagde glomerulaire filtratie-
snelheid was gelijk voor empagliflozine en placebo (bloedcreatinine verhoogd: empagliflozine 10 mg
0,6%, empagliflozine 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; glomerulaire filtratiesnelheid verlaagd:
empagliflozine 10 mg 0,1%, empagliflozine 25 mg 0%, placebo 0,3%).
Aanvankelijke stijgingen van creatinine en aanvankelijke dalingen van geschatte glomerulaire filtratie-
snelheden bij patiënten behandeld met empagliflozine waren over het algemeen voorbijgaand bij
voortgezette behandeling of reversibel na staken van de behandeling met het geneesmiddel.
In overeenkomst met andere studies was er in de EMPA-REG OUTCOME studie bij patiënten
behandeld met empagliflozine sprake van een aanvankelijke daling van de eGFR (gemiddeld:
3 ml/min/1,73 m2). Daarna bleef de eGFR gehandhaafd bij het voortzetten van de behandeling. De
gemiddelde eGFR keerde terug naar baseline na staken van de behandeling, wat erop kan duiden dat
acute hemodynamische veranderingen een rol kunnen spelen bij deze veranderingen van de
nierfunctie.
Serumlipiden verhoogd
Gemiddelde verhogingen vanaf baseline bij empagliflozine 10 mg en 25 mg versus placebo waren
voor totaal cholesterol respectievelijk 4,9% en 5,7% versus 3,5%; voor HDL-cholesterol 3,3% en
3,6% versus 0,4%; voor LDL-cholesterol 9,5% en 10,0% versus 7,5% en voor triglyceriden 9,2% en
9,9% versus 10,5%.
Haematocriet verhoogd
Gemiddelde veranderingen in hematocriet vanaf baseline bij empagliflozine 10 mg en 25 mg waren
respectievelijk 3,4% en 3,6%, in vergelijking met 0,1% voor placebo. In het onderzoek EMPA-REG
Outcome keerden de hematocrietwaarden terug naar de baselinewaarden na een follow-up periode van
30 dagen na het stopzetten van de behandeling.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
In gecontroleerde klinische studies vertoonden enkelvoudige doses tot maximaal 800 mg
empagliflozine bij gezonde vrijwilligers en meervoudige dagelijkse doses tot maximaal 100 mg
empagliflozine bij patiënten met diabetes type 2 geen toxiciteit. Empagliflozine verhoogde de
Behandeling
In geval van overdosering dient met de juiste behandeling te worden begonnen op basis van de
klinische status van de patiënt. De verwijdering van empagliflozine door hemodialyse is niet
onderzocht.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Diabetesmiddelen, natrium-glucose-cotransporter-2-remmers
(SGLT2-remmers), ATC-code: A10BK03
Werkingsmechanisme
Empagliflozine is een reversibele, zeer sterke (IC50 van 1,3 nmol) en selectieve competitieve remmer
van natrium-glucose-cotransporter-2 (SGLT2). Empagliflozine remt geen andere glucosetransporters
die belangrijk zijn voor glucosetransport naar de perifere weefsels en is 5 000 maal meer selectief voor
SGLT2 dan voor SGLT1, de belangrijkste transporter verantwoordelijk voor glucoseabsorptie in de
darm. SGLT2 wordt in hoge mate tot expressie gebracht in de nieren, terwijl expressie in andere
weefsels afwezig is of zeer laag. Het is verantwoordelijk, als de belangrijkste transporter, voor de
reabsorptie van glucose uit het glomerulusfiltraat terug in de circulatie. Bij patiënten met diabetes
type 2 en hyperglykemie wordt een grotere hoeveelheid glucose gefilterd en gereabsorbeerd.
Empagliflozine verbetert bloedglucoseregulatie bij patiënten met diabetes type 2 door vermindering
van de renale glucosereabsorptie. De hoeveelheid glucose die door de nieren via dit glucuretische
mechanisme wordt verwijderd, is afhankelijk van de bloedglucoseconcentratie en GFR. Remming van
SGLT2 bij patiënten met diabetes type 2 en hyperglykemie leidt tot overmatige glucose-excretie in de
urine. Het gebruik van empagliflozine verhoogt daarnaast de excretie van natrium wat leidt tot
osmotische diurese en verminderd intravasculair volume.
Bij patiënten met diabetes type 2 nam de urinaire glucose-excretie toe direct na de eerste dosis
empagliflozine en deze houdt aan gedurende het doseringsinterval van 24 uur. Verhoogde urinaire
glucose-excretie was gehandhaafd aan het eind van de 4 weken durende behandelingsperiode met een
gemiddelde van ongeveer 78 g/dag. Verhoogde urinaire glucose-excretie resulteerde in een
onmiddellijke verlaging van plasmaglucosewaarden bij patiënten met diabetes type 2.
Empagliflozine verbetert de plasmaglucosewaarden zowel in nuchtere toestand als na de maaltijd. Het
werkingsmechanisme van empagliflozine is onafhankelijk van bètacelfunctie en de insulineroute en dit
draagt bij aan een laag risico op hypoglykemie. Er werd verbetering van surrogaatmarkers van
bètacelfunctie met inbegrip van Homeostasis Model Assessment- (HOMA-) waargenomen.
Bovendien brengt urinaire glucose-excretie calorieverlies teweeg, geassocieerd met verlies van
lichaamsvet en verlaging van lichaamsgewicht. De glucosurie die wordt waargenomen met
empagliflozine gaat gepaard met diurese die kan bijdragen aan duurzame en matige verlaging van de
bloeddruk.
Bovendien neemt door empagliflozine de terugresorptie van natrium af en de afgifte van natrium naar
de distale tubulus toe. Dit kan meerdere fysiologische functies beïnvloeden, met inbegrip van, maar
niet beperkt tot: toename van de tubuloglomerulaire feedback en afname van de intraglomerulaire
druk, verlaging van zowel de voorbelasting als de nabelasting van het hart, downregulatie van de
sympathische activiteit en vermindering van spanning op de linkerventrikelwand zoals wordt
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Diabetes mellitus type 2
Zowel de verbetering van glykemische controle en vermindering van cardiovasculaire morbiditeit en
mortaliteit zijn een integraal onderdeel van de behandeling van diabetes type 2.
De glykemische werkzaamheid en cardiovasculaire resultaten zijn onderzocht bij een totaal van
14 663 patiënten met diabetes type 2 die werden behandeld in 12 dubbelblinde, placebo- en actief-
gecontroleerde klinische studies van wie 9 295 patiënten empagliflozine kregen (empagliflozine
10 mg: 4 165 patiënten; empagliflozine 25 mg: 5 130 patiënten). Vijf studies hadden een
behandelingsduur van 24 weken; bij extensies van deze en andere studies werden patiënten
blootgesteld aan empagliflozine gedurende maximaal 102 weken.
Behandeling met empagliflozine als monotherapie en in combinatie met metformine, pioglitazon, een
sulfonylureumderivaat, DPP-4-remmers en insuline leidde tot klinisch relevante verbeteringen van
HbA1c, nuchtere plasmaglucose (FPG), lichaamsgewicht en systolische en diastolische bloeddruk.
Toediening van empagliflozine 25 mg resulteerde in een hoger aantal patiënten dat het HbA1c-target
van minder dan 7% bereikte en minder patiënten hadden glykemische noodmedicatie nodig vergeleken
met empagliflozine 10 mg en placebo. Een hogere baseline-HbA1c ging gepaard met een grotere
afname in HbA1c. Daarnaast verminderde empagliflozine als aanvulling op standaard ondersteunende
behandeling de cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten met diabetes type 2 en vastgestelde
cardiovasculaire ziekte.
Monotherapie
De werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine als monotherapie werden beoordeeld in een
dubbelblind, placebo- en actief-gecontroleerd onderzoek van 24 weken bij tot dan toe onbehandelde
patiënten. Behandeling met empagliflozine resulteerde in een statistisch significante (p> 0,0001)
afname van HbA1c vergeleken met placebo (tabel 3) en een klinisch relevante afname in FPG.
In een vooraf gespecificeerde analyse van patiënten (N=201) met een baseline HbA1c 8,5%
resulteerde behandeling in een afname van HbA1c van baseline met -1,44% voor empagliflozine
10 mg, -1,43% voor empagliflozine 25 mg, -1,04% voor sitagliptine en een toename met 0,01% voor
placebo.
In de dubbelblinde, placebogecontroleerde extensie van deze studie bleven afnames van HbA1c,
lichaamsgewicht en bloeddruk gehandhaafd tot aan week 76.
empagliflozine als monotherapiea
Jardiance
Sitagliptine
Placebo
10 mg
25 mg
100 mg
N
228
224
224
223
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
7,91
7,87
7,86
7,85
Verandering van
baseline1
0,08
-0,66
-0,78
-0,66
Verschil met placebo1
-0,74*
-0,85*
-0,73
(97,5% BI)
(-0,90, -0,57)
(-1,01, -0,69)
(-0,88, -0,59)3
N
208
204
202
200
Patiënten (%) die een
HbA1c < 7% bereikten
12,0
35,3
43,6
37,5
met een baseline-HbA1c
7%2
N
228
224
224
223
Lichaamsgewicht (kg)
Baseline (gemiddelde)
78,23
78,35
77,80
79,31
Verandering van
baseline1
-0,33
-2,26
-2,48
0,18
Verschil met placebo1
-1,93*
-2,15*
0,52
(97,5% BI)
(-2,48, -1,38)
(-2,70, -1,60)
(-0,04, 1,00)3
N
228
224
224
223
SBD (mmHg)4
Baseline (gemiddelde)
130,4
133,0
129,9
132,5
Verandering van
baseline1
-0,3
-2,9
-3,7
0,5
Verschil met placebo1
-3,4*
-2,6* (-5,2, -0,0)
0,8 (-1,4, 3,1)3
(97,5% BI)
(-6,0, -0,9)
a Volledige analyseset (FAS) gebruikmakend van last observation carried forward (LOCF)
voorafgaand aan glykemische noodmedicatie
1 Gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
2 Niet geëvalueerd op statistische significantie ten gevolge van de opeenvolgende bevestigende
testprocedure
3 95% BI
4 LOCF, waarden na antihypertensieve redding geschrapt
*p-waarde < 0,0001
Combinatietherapie
Empagliflozine als aanvulling op metformine, sulfonylureumderivaat, pioglitazon
Empagliflozine als aanvulling op metformine, metformine en een sulfonylureumderivaat, of
pioglitazon met of zonder metformine resulteerde in een statistisch significante (p< 0,0001) afname
van HbA1c en lichaamsgewicht vergeleken met placebo (tabel 4). Bovendien resulteerde het in een
klinisch relevante afname van FPG, systolische en diastolische bloeddruk vergeleken met placebo.
In de dubbelblinde, placebogecontroleerde extensie van deze studie bleven afnames van HbA1c,
lichaamsgewicht en bloeddruk gehandhaafd tot aan week 76.
Aanvulling op metforminetherapie
Jardiance
Placebo
10 mg
25 mg
N
207
217
213
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
7,90
7,94
7,86
Verandering van baseline1
-0,13
-0,70
-0,77
Verschil met placebo1
-0,57* (-0,72, -0,42)
-0,64* (-0,79, -0,48)
(97,5% BI)
N
184
199
191
Patiënten (%) die een
HbA1c < 7% bereikten met
12,5
37,7
38,7
een baseline-HbA1c 7%2
N
207
217
213
Lichaamsgewicht (kg)
Baseline (gemiddelde)
79,73
81,59
82,21
Verandering van baseline1
-0,45
-2,08
-2,46
Verschil met placebo1
-1,63* (-2,17, -1,08)
-2,01* (-2,56, -1,46)
(97,5% BI)
N
207
217
213
SBD (mmHg)2
Baseline (gemiddelde)
128,6
129,6
130,0
Verandering van baseline1
-0,4
-4,5
-5,2
Verschil met placebo1
-4,1* (-6,2, -2,1)
-4,8* (-6,9, -2,7)
(95% BI)
Aanvullende therapie op metformine- en een sulfonylureumderivaattherapie
Jardiance
Placebo
10 mg
25 mg
N
225
225
216
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,15
8,07
8,10
Verandering van baseline1
-0,17
-0,82
-0,77
Verschil met placebo1
-0,64* (-0,79, -0,49)
-0,59* (-0,74, -0,44)
(97,5% BI)
N
216
209
202
Patiënten (%) die een
HbA1c < 7% bereikten met
9,3
26,3
32,2
een baseline-HbA1c 7%2
N
225
225
216
Lichaamsgewicht (kg)
Baseline (gemiddelde)
76,23
77,08
77,50
Verandering van baseline1
-0,39
-2,16
-2,39
Verschil met placebo1
-1,76* (-2,25, -1,28)
-1,99* (-2,48, -1,50)
(97,5% BI)
N
225
225
216
SBD (mmHg)2
Baseline (gemiddelde)
128,8
128,7
129,3
Verandering van baseline1
-1,4
-4,1
-3,5
Verschil met placebo1
-2,7 (-4,6, -0,8)
-2,1 (-4,0, -0,2)
(95% BI)
Jardiance
Placebo
10 mg
25 mg
N
165
165
168
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,16
8,07
8,06
Verandering van baseline1
-0,11
-0,59
-0,72
Verschil met placebo1
-0,48* (-0,69, -0,27)
-0,61* (-0,82, -0,40)
(97,5% BI)
N
155
151
160
Patiënten (%) die een
HbA1c < 7% bereikten met
7,7
24
30
een baseline-HbA1c 7%2
N
165
165
168
Lichaamsgewicht (kg)
Baseline (gemiddelde)
78,1
77,97
78,93
Verandering van baseline1
0,34
-1,62
-1,47
Verschil met placebo1
-1,95* (-2,64, -1,27)
-1,81* (-2,49, -1,13)
(97,5% BI)
N
165
165
168
SBD (mmHg)3
Baseline (gemiddelde)
125,7
126,5
126
Verandering van baseline1
0,7
-3,1
-4,0
Verschil met placebo1
-3,9 (-6,23, -1,50)
-4,7 (-7,08, -2,37)
(95% BI)
a Volledige analyseset (FAS) gebruikmakend van last observation carried forward (LOCF)
voorafgaand aan glykemische noodmedicatie
1 Gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
2 Niet geëvalueerd op statistische significantie ten gevolge van de opeenvolgende bevestigende
testprocedure
3 LOCF, waarden na antihypertensieve redding geschrapt
* p-waarde < 0,0001
In combinatie met metformine in geneesmiddelnaïeve patiënten
Er is een studie met factoriële opzet van 24 weken uitgevoerd ter evaluatie van de werkzaamheid en
veiligheid van empagliflozine bij geneesmiddelnaïeve patiënten. Behandeling met empagliflozine in
combinatie met metformine (5 mg en 500 mg; 5 mg en 1 000 mg; 12,5 mg en 500 mg en 12,5 mg en
1 000 mg tweemaal daags) leverde statistisch significante verbeteringen in HbA1c (Tabel 5) en leidde
tot grotere dalingen van FPG (in vergelijking met de individuele bestanddelen) en lichaamsgewicht
(vergeleken met metformine).
metformine wordt vergeleken met de individuele bestanddelena
Empagliflozine 10 mgb
Empagliflozine 25 mgb
Metforminec
+ Met
+ Met
Geen + Met
+ Met
Geen 1 000
2 000
1 000 mgc 2 000 mgc
Met
1 000 mgc
2 000 mgc Met
mg
mg
N
161
167
169
165
169
163
167
162
HbA1c (%)
Baseline
8,68
8,65
8,62
8,84
8,66
8,86
8,69
8,55
(gemiddeld)
Wijziging
-1,98
-2,07
-1,35
-1,93
-2,08
-1,36
-1,18
-1,75
t.o.v.
baseline1
Vergelijking
-0,63*
-0,72*
-0,57*
-0,72*
vs. empa
(-0,86,
(-0,96,
(-0,81,
(-0,95,
(95% BI)1
-0,40)
-0,49)
-0,34)
-0,48)
Vergelijking
-0,79*
-0,33*
-0,75*
-0,33*
vs. met (95%
(-1,03,
(-0,56,
(-0,98,
(-0,56,
BI)1
-0,56)
-0,09)
-0,51)
-0,10)
Met = metformine; empa = empagliflozine
1 gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
a Analyses werden verricht op de volledige analyseset (FAS) m.b.v. geobserveerde gevallen (observed
cases (OC)) benadering
b Toegediend in twee gelijk verdeelde doses per dag wanneer samen met metformine gegeven
c Toegediend in twee gelijk verdeelde doses per dag
*p0,0062 voor HbA1c
Empagliflozine bij patiënten die onvoldoende adequaat reageren op metformine en linagliptine
Bij patiënten die onvoldoende reageren op metformine en linagliptine 5 mg resulteerde de behandeling
met zowel empagliflozine 10 mg als 25 mg in statistisch significante (p<0,0001) dalingen van HbA1c
en lichaamsgewicht in vergelijking met placebo (tabel 6). Verder leidde dit tot klinisch relevante
dalingen van FPG, systolische en diastolische bloeddruk in vergelijking met placebo.
patiënten die onvoldoende reageren op metformine en linagliptine 5 mg
Aanvullende therapie op metformine en linagliptine 5 mg
Placebo5
Empagliflozine6
10 mg
25 mg
N
106
109
110
HbA1c (%)3
Baseline (gemiddelde)
7,96
7,97
7,97
Wijziging t.o.v. baseline1
0,14
-0,65
-0,56
Verschil met placebo (95%
-0,79* (-1,02, -0,55)
-0,70* (-0,93, -0,46)
BI)
N
100
100
107
Patiënten (%) die een
HbA1c <7% bereikten met
17,0
37,0
32,7
baseline HbA1c 7%2
N
106
109
110
Lichaamsgewicht (kg)3
Baseline (gemiddelde)
82,3
88,4
84,4
Wijziging t.o.v. baseline1
-0,3
-3,1
-2,5
Verschil met placebo (95%
-2,8* (-3,5, -2,1)
-2,2* (-2,9, -1,5)
BI)
N
106
109
110
SBD (mmHg)4
Baseline (gemiddelde)
130,1
130,4
131,0
Wijziging t.o.v. baseline1
-1,7
-3,0
-4,3
Verschil met placebo (95%
-1,3 (-4,2, 1,7)
-2,6 (-5,5, 0,4)
BI)
1 Gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde.
2 Niet op statistische significantie geëvalueerd; geen onderdeel van de opeenvolgende testprocedure
voor secundaire eindpunten.
3 MMRM model voor FAS (OC) omvatte baseline HbA1c, baseline eGFR (MDRD), geografische
regio, bezoek, behandeling en behandeling per bezoek interactie. Voor gewicht was baseline-gewicht
geïncludeerd.
4 MMRM model omvatte baseline SBD en baseline HbA1c als lineaire covariaten, en baseline eGFR,
geografische regio, behandeling, bezoek en behandeling per bezoek interactie als `fixed effects'.
5 Patiënten die gerandomiseerd waren naar de placebogroep, kregen placebo plus linagliptine 5 mg
toegevoegd aan metformine.
6 Patiënten die gerandomiseerd waren naar de empagliflozine 10 mg of 25 mg-groepen kregen
empagliflozine 10 mg of 25 mg en linagliptine 5 mg toegevoegd aan metformine
* p-waarde<0,0001.
In een vooraf gedefinieerde subgroep patiënten met baseline HbA1c groter of gelijk aan 8,5% was de
afname van HbA1c ten opzichte van baseline -1,3% met empagliflozine 10 mg of 25 mg op 24 weken
(p<0,0001) in vergelijking met placebo.
Empagliflozine 24-maandgegevens, als aanvullingstherapie op metformine in vergelijking met
glimepiride
In een studie waarbij de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine 25 mg werd vergeleken met
glimepiride (tot maximaal 4 mg per dag) bij patiënten met inadequate bloedglucoseregulatie met
alleen metformine, resulteerde dagelijkse behandeling met empagliflozine in een superieure afname
van HbA1c (tabel 7) en een klinisch relevante afname van FPG vergeleken met glimepiride. Dagelijks
empagliflozine resulteerde in een statistisch significante afname in lichaamsgewicht, systolische en
diastolische bloeddruk en een statistisch significant lager percentage patiënten met hypoglykemische
voorvallen vergeleken met glimepiride (2,5% voor empagliflozine, 24,2% voor glimepiride,
p< 0,0001).
empagliflozine werd vergeleken met glimepiride als aanvulling op metforminea
Empagliflozine 25 mg
Glimepirideb
N
765
780
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
7,92
7,92
Verandering van baseline1
-0,66
-0,55
Verschil met glimepiride1 (97,5% BI)
-0,11* (-0,20, -0,01)
N
690
715
Patiënten (%) die een HbA1c < 7%
33,6
30,9
bereikten met een baseline-HbA1c 7%2
N
765
780
Lichaamsgewicht (kg)
Baseline (gemiddelde)
82,52
83,03
Verandering van baseline1
-3,12
1,34
Verschil met glimepiride1 (97,5% BI)
-4,46** (-4,87, -4,05)
N
765
780
SBD (mmHg)2
Baseline (gemiddelde)
133,4
133,5
Verandering van baseline1
-3,1
2,5
Verschil met glimepiride1 (97,5% BI)
-5,6** (-7,0, -4,2)
a Volledige analyseset (FAS) gebruikmakend van last observation carried forward (LOCF)
voorafgaand aan glykemische noodmedicatie
b Tot maximaal 4 mg glimepiride
1 Gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
2 LOCF, waarden na antihypertensieve redding geschrapt
* p-waarde < 0,0001 voor non-inferioriteit en p-waarde = 0,0153 voor superioriteit
** p-waarde < 0,0001
Aanvulling op insulinetherapie
Empagliflozine als aanvulling op meermaal daags insuline
De werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine als aanvulling op meermaal daags insuline met of
zonder gelijktijdige metforminetherapie werden geëvalueerd in een dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie van 52 weken. Tijdens de eerste 18 weken en de laatste 12 weken werd
de insulinedosis stabiel gehouden, maar deze werd aangepast tussen week 19 en 40 om preprandiale
glucosewaarden van < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] en postprandiale glucosewaarden van < 140 mg/dl
[7,8 mmol/l] te bereiken.
In week 18 leverde empagliflozine een statistisch significante verbetering van HbA1c vergeleken met
placebo (tabel 8).
In week 52 resulteerde behandeling met empagliflozine in een statistisch significante afname van
HbA1c en insulinebesparing vergeleken met placebo en een afname in FPG en lichaamsgewicht.
empagliflozine als aanvulling op meerdere dagelijkse doses insuline met of zonder
metformine
Jardiance
Placebo
10 mg
25 mg
N
188
186
189
HbA1c (%) in week 18
Baseline (gemiddelde)
8,33
8,39
8,29
Verandering van
baseline1
-0,50
-0,94
-1,02
Verschil met placebo1
-0,44* (-0,61, -0,27)
-0,52* (-0,69, -0,35)
(97,5% BI)
N
115
119
118
HbA1c (%) in week 522
Baseline (gemiddelde)
8,25
8,40
8,37
Verandering van
baseline1
-0,81
-1,18
-1,27
Verschil met placebo1
-0,38*** (-0,62, -0,13)
-0,46* (-0,70, -0,22)
(97,5% BI)
N
113
118
118
Patiënten (%) die een
HbA1c < 7% bereikten
26,5
39,8
45,8
met een baseline-HbA1c
7% in week 52
N
115
118
117
Insulinedosis (IE/dag)
in week 522
Baseline (gemiddelde)
89,94
88,57
90,38
Verandering van
baseline1
10,16
1,33
-1,06
Verschil met placebo1
-8,83# (-15,69, -1,97)
-11,22** (-18,09, -4,36)
(97,5% BI)
N
115
119
118
Lichaamsgewicht (kg)
in week 522
Baseline (gemiddelde)
96,34
96,47
95,37
Verandering van
baseline1
0,44
-1,95
-2,04
Verschil met placebo1
-2,39* (-3,54, -1,24)
-2,48* (-3,63, -1,33)
(97,5% BI)
1 Gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
2 Week 19-40: behandelregime met aanpassing van de insulinedosis om vooraf gedefinieerde
glucosedoelwaarden te bereiken (preprandiaal < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandiaal < 140 mg/dl
(7,8 mmol/l))
* p-waarde < 0,0001
** p-waarde = 0,0003
*** p-waarde = 0,0005
# p-waarde = 0,0040
Empagliflozine als aanvulling op basale insuline
De werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine als aanvulling op basale insuline met of zonder
metformine en/of een sulfonylureumderivaat werd geëvalueerd in een dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie van 78 weken. Tijdens de eerste 18 weken werd de insulinedosis stabiel
gehouden, maar deze werd aangepast om een FPG van < 110 mg/dl te bereiken in de volgende
60 weken.
In week 18 leverde empagliflozine een statistisch significante verbetering van HbA1c (tabel 9).
Tabel 9 Werkzaamheidsresultaten na 18 en 78 weken in een placebogecontroleerd onderzoek van
empagliflozine als aanvulling op basale insuline met of zonder metformine of een
sulfonylureumderivaata
Empagliflozine
Empagliflozine
Placebo
10 mg
25 mg
N
125
132
117
HbA1c (%) in week 18
Baseline (gemiddelde)
8,10
8,26
8,34
Verandering van baseline1
-0,01
-0,57
-0,71
Verschil met placebo1
-0,56* (-0,78, -0,33)
-0,70* (-0,93, -0,47)
(97,5% BI)
N
112
127
110
HbA1c (%) in week 78
Baseline (gemiddelde)
8,09
8,27
8,29
Verandering van baseline1
-0,02
-0,48
-0,64
Verschil met placebo1
-0,46* (-0,73, -0,19)
-0,62* (-0,90, -0,34)
(97,5% BI)
N
112
127
110
Basale insulinedosis (IE/dag)
in week 78
Baseline (gemiddelde)
47,84
45,13
48,43
Verandering van baseline1
5,45
-1,21
-0,47
Verschil met placebo1
-6,66** (-11,56, -1,77)
-5,92** (-11,00, -0,85)
(97,5% BI)
a Volledige analyseset (FAS) ­ voltooiers gebruikmakend van last observation carried forward (LOCF)
voorafgaand aan glykemische noodmedicatie
1 gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
* p-waarde <0,0001
** p-waarde <0,025
Patiënten met nierinsufficiëntie, 52 weken placebogecontroleerde gegevens
De werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine als aanvulling op antidiabetische therapie werden
beoordeeld bij patiënten met nierinsufficiëntie in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek
van 52 weken. Behandeling met empagliflozine leidde tot een statistisch significante afname van
HbA1c (tabel 10) en klinisch relevante verbetering van FPG in vergelijking met placebo in week 24.
De verbetering van HbA1c, lichaamsgewicht en bloeddruk bleef gehandhaafd tot aan 52 weken.
met diabetes type 2 met een nierfunctiestoornisa
Empagliflozine Empagliflozine
Empagliflozine
Placebo
Placebo
10 mg
25 mg
25 mg
eGFR 30 tot
eGFR 60 tot < 90 ml/min/1,73 m²
< 60 ml/min/1,73 m²
N
95
98
97
187
187
HbA1c (%)
Baseline
8,09
8,02
7,96
8,04
8,03
(gemiddelde)
Verandering van
baseline1
0,06
-0,46
-0,63
0,05
-0,37
Verschil met
-0,52*
-0,68*
-0,42*
placebo1 (95% BI)
(-0,72, -0,32)
(-0,88, -0,49)
(-0,56, -0,28)
N
89
94
91
178
175
Patiënten (%) die
een HbA1c < 7%
bereikten met een
6,7
17,0
24,2
7,9
12,0
baseline-HbA1c
7%2
N
95
98
97
187
187
Lichaamsgewicht (kg)2
Baseline
86,00
92,05
88,06
82,49
83,22
(gemiddelde)
Verandering van
baseline1
-0,33
-1,76
-2,33
-0,08
-0,98
Verschil met
-1,43
-2,00
-0,91
placebo1 (95% BI)
(-2,09, -0,77)
(-2,66, -1,34)
(-1,41, -0,41)
N
95
98
97
187
187
SBD (mmHg)2
Baseline
134,69
137,37
133,68
136,38
136,64
(gemiddelde)
Verandering van
baseline1
0,65
-2,92
-4,47
0,40
-3,88
Verschil met
-3,57
-5,12
-4,28
placebo1 (95% BI)
(-6,86, -0,29)
(-8,41, -1,82)
(-6,88, -1,68)
a Volledige analyseset (FAS) gebruikmakend van last observation carried forward (LOCF)
voorafgaand aan glykemische noodmedicatie
1 Gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
2 Niet geëvalueerd op statistische significantie ten gevolge van de opeenvolgende bevestigende
testprocedure
* p<0,0001
Cardiovasculaire resultaten
De dubbelblinde, placebogecontroleerde EMPA-REG OUTCOME studie vergeleek gepoolde doses
empagliflozine 10 mg en 25 mg met placebo als aanvulling op standaard behandeling bij patiënten met
diabetes type 2 en vastgestelde cardiovasculaire ziekte. In totaal werden 7 020 patiënten behandeld
(empagliflozine 10 mg: 2 345, empagliflozine 25 mg: 2 342, placebo: 2 333) en gevolgd voor een
mediaan van 3,1 jaar. De gemiddelde leeftijd was 63 jaar, de gemiddelde HbA1c was 8,1% en 71,5%
was mannelijk. Op baseline werd 74% van de patiënten behandeld met metformine, 48% met insuline
en 43% met een sulfonylureumderivaat. Ongeveer de helft van de patiënten (52,2%) had een eGFR
van 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8% van 45-60 ml/min/1,73 m2 en 7,7% van 30-40 ml/min/1,73 m2.
Op week 12 werd een aangepaste gemiddelde (SE) verbetering van HbA1c, vergeleken met baseline,
van 0,11% (0,02) in de placebogroep, 0,65% (0,02) en 0,71% (0,02) in de empagliflozine 10 en 25 mg
groepen waargenomen. Na de eerste 12 weken werd glucoseregulering geoptimaliseerd, onafhankelijk
Empagiflozine was superieur t.o.v. placebo in het voorkomen van het primaire gecombineerde
eindpunt cardiovasculaire dood, niet-fataal myocardinfact of niet-fatale beroerte. Dit effect werd
vooral bepaald door een significante afname in cardiovasculaire dood met een niet-significante
verandering in niet-fataal myocardinfact of niet-fatale beroerte. De afname in cardiovasculaire dood
was vergelijkbaar tussen empagliflozine 10 mg en 25 mg (Figuur 1) en werd bevestigd door een
verbeterde totale overleving (Tabel 11). Het effect van empagliflozine op het primaire gecombineerde
eindpunt cardiovasculaire dood, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte was grotendeels
onafhankelijk van glykemische regulering of de nierfunctie (eGFR) en in het algemeen consistent voor
alle eGFR-categorieën tot een eGFR van 30 ml/min/1,73 m2 in de EMPA-REG OUTCOME-studie.
De werkzaamheid in het voorkómen van cardiovasculaire dood kon niet goed worden vastgesteld voor
patiënten die empagliflozine gelijktijdig met DPP-4 remmers gebruikten of negroïde patiënten omdat
het aantal patiënten in deze groepen in de EMPA-REG OUTCOME studie beperkt was.
Tabel 11: Behandeleffect voor het primaire samengestelde eindpunt, zijn onderdelen en mortaliteita
Placebo
Empagliflozineb
N
2 333
4 687
Tijd tot eerste gebeurtenis voor CV dood,
niet-fataal MI of niet-fatale beroerte N
282 (12,1)
490 (10,5)
(%)
Hazard ratio vs. placebo (95,02% BI)*
0,86 (0,74, 0,99)
p-waarde voor superioriteit
0,0382
CV Dood N (%)
137 (5,9)
172 (3,7)
Hazard ratio vs. placebo (95% BI)
0,62 (0,49, 0,77)
p-waarde
<0,0001
Niet-fataal MI N (%)
121 (5,2)
213 (4,5)
Hazard ratio vs. placebo (95% BI)
0,87 (0,70, 1,09)
p-waarde
0,2189
Niet-fatale beroerte N (%)
60 (2,6)
150 (3,2)
Hazard ratio vs. placebo (95% BI)
1,24 (0,92, 1,67)
p-waarde
0,1638
Mortaliteit-alle oorzaken N (%)
194 (8,3)
269 (5,7)
Hazard ratio vs. placebo (95% BI)
0,68 (0,57, 0,82)
p-waarde
<0,0001
Niet-CV mortaliteit N (%)
57 (2,4)
97 (2,1)
Hazard ratio vs. placebo (95% BI)
0,84 (0,60, 1,16)
CV = cardiovasculair, MI = myocardinfarct
a Behandelde deel (Treated Set, TS), dwz. patiënten die ten minste één dosis van het onderzochte
geneesmiddel hebben ingenomen
b Gepoolde doses empagliflozine 10 mg en 25 mg
* Aangezien gegevens van de studie in een interimanalyse werden geïncludeerd, is een tweezijdige
95,02% betrouwbaarheidsinterval toegepast die overeenkomt met een p-waarde van minder dan
0,0498 voor significantie.
Figuur 1 Tijd tot optreden van cardiovasculaire dood in de EMPA-REG OUTCOME studie
Hospitalisatie voor hartfalen
In de EMPA-REG OUTCOME studie verminderde empagliflozine het risico op hospitalisatie voor
hartfalen in vergelijking met placebo (empagliflozine 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% BI: 0,50;
0,85).
Nefropathie
In de EMPA-REG OUTCOME studie was de HR voor de tijd tot het eerste nefropathie event 0,61
(95% BI: 0,53; 0,70) voor empagliflozine (12,7%) vs. placebo (18,8%).
Daarnaast vertoonde empagliflozine een hogere (HR 1,82; 95% BI: 1,40; 2,37) incidentie van
aanhoudende normo- of micro-albuminurie (49,7%) bij patiënten met baseline macro-albuminurie in
vergelijking met placebo (28,8%).
Nuchtere plasmaglucose
In vier placebogecontroleerde onderzoeken resulteerde behandeling met empagliflozine als
monotherapie of aanvullende therapie op metformine, pioglitazon of metformine plus een
sulfonylureumderivaat in gemiddelde veranderingen van baseline van FPG van -20,5 mg/dl
[-1,14 mmol/l] voor empagliflozine 10 mg en -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] voor empagliflozine 25 mg
in vergelijking met placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Dit effect werd na 24 weken waargenomen en
hield gedurende 76 weken aan.
Glucose 2 uur na de maaltijd
Behandeling met empagliflozine als een aanvulling op metformine of metformine en een
sulfonylureumderivaat resulteerde in een klinisch relevante afname van glucose 2 uur na de maaltijd
(maaltijdtolerantietest) na 24 weken (aanvulling op metformine: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozine
10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozine 25 mg: -44,6 mg/dl, aanvulling op metformine en een
sulfonylureumderivaat: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozine 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozine
25 mg: -36,6 mg/dl).
Lichaamsgewicht
In een vooraf gespecificeerde, gecombineerde analyse van 4 placebogecontroleerde studies resulteerde
behandeling met empagliflozine in een afname van het lichaamsgewicht (-0,24 kg voor
placebo, -2,04 kg voor empagliflozine 10 mg en -2,26 kg voor empagliflozine 25 mg) in week 24 die
werd gehandhaafd tot aan week 52 (-0,16 kg voor placebo, -1,96 kg voor empagliflozine 10 mg
en -2,25 kg voor empagliflozine 25 mg).
Bloeddruk
De werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine werden beoordeeld in een dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie van 12 weken bij patiënten met diabetes type 2 en hoge bloeddruk met
verschillende antidiabetische en maximaal 2 antihypertensieve therapieën. Behandeling met
empagliflozine eenmaal daags resulteerde in statistisch significante verbetering van HbA1c en
gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk over 24 uur zoals bepaald door ambulante
bloeddrukmeting (tabel 12). Behandeling met empagliflozine leverde afnames op in bevestigde SBD
en DBD.
Tabel 12 Werkzaamheidsresultaten na 12 weken in een placebogecontroleerde studie van
empagliflozine bij patiënten met diabetes type 2 met ongecontroleerde bloeddruka
Jardiance
Placebo
10 mg
25 mg
N
271
276
276
HbA1c (%) in week 121
Baseline (gemiddelde)
7,90
7,87
7,92
Verandering van
baseline2
0,03
-0,59
-0,62
Verschil met placebo2
-0,62* (-0,72, -0,52)
-0,65* (-0,75, -0,55)
(95% BI)
24-uurs SBD in week 123
Baseline (gemiddelde)
131,72
131,34
131,18
Verandering van
baseline4
0,48
-2,95
-3,68
Verschil met placebo4
-3,44* (-4,78, -2,09)
-4,16* (-5,50, -2,83)
(95% BI)
24-uurs DBD in week 123
Baseline (gemiddelde)
75,16
75,13
74,64
Verandering van
baseline5
0,32
-1,04
-1,40
Verschil met placebo5
-1,36** (-2,15, -0,56)
-1,72* (-2,51, -0,93)
(95% BI)
a Volledige analyseset (FAS)
1 LOCF, waarden na het innemen van antidiabetische noodmedicatie geschrapt
2 Gemiddelde gecorrigeerd voor baseline HbA1c, baseline eGFR, geografische regio en aantal
antihypertensieve geneesmiddelen
3 LOCF, waarden na het innemen van antidiabetische noodmedicatie of het veranderen van
antihypertensieve noodmedicatie geschrapt
4 Gemiddelde gecorrigeerd voor baseline SBD, baseline HbA1c, baseline eGFR, geografische regio en
aantal antihypertensieve geneesmiddelen
5 Gemiddelde gecorrigeerd voor baseline DBD, baseline HbA1c, baseline eGFR, geografische regio en
aantal antihypertensieve geneesmiddelen
In een vooraf gespecificeerde, gecombineerde analyse van 4 placebogecontroleerde studies resulteerde
behandeling met empagliflozine in een verlaging van de systolische bloeddruk (empagliflozine
10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozine 25 mg: -4,3 mmHg) in vergelijking met placebo (-0,5 mmHg) en
van de diastolische bloeddruk (empagliflozine 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozine 25 mg: -2,0 mmHg)
in vergelijking met placebo (-0,5 mmHg) in week 24 die werden gehandhaafd tot week 52.
Hartfalen
Empagliflozine bij patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (EMPEROR-Reduced) werd
uitgevoerd bij 3 730 patiënten met chronisch hartfalen (New York Heart Association [NYHA] II-IV)
met verminderde ejectiefractie (LVEF 40%) om de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine
10 mg eenmaal daags te evalueren als aanvulling op de standaardbehandeling voor hartfalen. Het
primaire eindpunt was de tijdsduur tot de vastgestelde eerste optreden van cardiovasculaire (CV) dood
of ziekenhuisopname voor hartfalen (HHF). Het optreden van vastgestelde HHF (eerste keer en
recidief) en de veranderingshelling van eGFR(CKD-EPI)cr vanaf baseline werden opgenomen in de
bevestigingsanalyse. De behandeling voor hartfalen bij baseline omvatte
ACE-remmers/angiotensinereceptorblokkers/angiotensinereceptor-neprilysineremmer (88,3%),
bètablokkers (94,7%), mineralocorticoïdreceptorantagonisten (71,3%) en diuretica (95,0%).
In totaal werden 1 863 patiënten gerandomiseerd naar empagliflozine 10 mg (placebo: 1 867) en
gevolgd voor een mediaan van 15,7 maanden. De onderzoekspopulatie bestond uit 76,1% mannen en
23,9% vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 66,8 jaar (bereik: 25-94 jaar); 26,8% was 75 jaar of
ouder. 70,5% van de onderzoekspopulatie was wit, 18,0% Aziatisch en 6,9% zwart/Afro-Amerikaans.
Bij randomisatie was 75,1% van de patiënten NYHA-klasse II, 24,4% was klasse III en 0,5% was
klasse IV. De gemiddelde LVEF was 27,5%. Bij baseline was de gemiddelde eGFR
62,0 ml/min/1,73 m2 en de mediane albumine-creatinineratio in urine (UACR) was 22 mg/g. Ongeveer
de helft van de patiënten (51,7%) had een eGFR 60 ml/min/1,73 m2, 24,1% had een eGFR 45 tot
< 60 ml/min/1,73 m2, 18,6% had een eGFR 30 tot < 45 ml/min/1,73 m2 en 5,3% had een eGFR 20 tot
< 30 ml/min/1,73 m2.
Empagliflozine was superieur voor het verminderen van het risico op het primaire samengestelde
eindpunt van cardiovasculaire dood of ziekenhuisopname voor hartfalen in vergelijking met placebo.
Bovendien verminderde empagliflozine zowel de kans op optreden van HHF (eerste keer en recidief)
alsook de snelheid van eGFR-afname significant (tabel 13; figuur 2 en 3).
belangrijkste secundaire eindpunten die deel uitmaken van de vooraf gespecificeerde
bevestigingsanalyse
Placebo
Empagliflozine 10 mg
N
1 867
1 863
Tijd tot eerste optreden van CV dood of
462 (24,7)
361 (19,4)
HHF, N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% BI)*
0,75 (0,65; 0,86)
p-waarde voor superioriteit
< 0,0001
CV dood, N (%)
202 (10,8)
187 (10,0)
Hazard ratio vs. placebo (95% BI)
0,92 (0,75; 1,12)
HHF (eerste keer), N (%)
342 (18,3)
246 (13,2)
Hazard ratio vs. placebo (95% BI)
0,69 (0,59; 0,81)
HHF (eerste keer en recidief), N van
553
388
gebeurtenissen
Hazard ratio vs. placebo (95% BI)*
0,70 (0,58; 0,85)
p-waarde
0,0003
eGFR(CKD-EPI)cr-helling**, snelheid van
-2,28
-0,55
afname (ml/min/1,73 m2/jaar)
Verschil bij behandeling vs. placebo
1,73 (1,10; 2,37)
(95% BI)
p-waarde
< 0,0001
CV = cardiovasculair, HHF = ziekenhuisopname voor hartfalen, eGFR = geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid, CKD-EPI = chronic kidney disease epidemiology collaboration equation
* CV dood en HHF werden vastgesteld door een onafhankelijke commissie voor beoordeling van
klinische gebeurtenissen en werden geanalyseerd op basis van de gerandomiseerde set.
**eGFR-helling werd geanalyseerd op basis van de behandelde set. De intercept
is -0,95 ml/min/1,73 m2 voor placebo en -3,02 ml/min/1,73 m2 voor empagliflozine. De intercept
vertegenwoordigt het acute effect op de eGFR, terwijl de helling het langetermijneffect
vertegenwoordigt.

Figuur 2 Tijd tot vastgestelde eerste optreden van CV dood of HHF
De resultaten van het primaire samengestelde eindpunt waren in het algemeen consistent met een
hazard ratio (HR) onder 1 over de vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief patiënten met
hartfalen, met of zonder diabetes mellitus type 2 en met of zonder nierinsufficiëntie (tot een eGFR van
20 ml/min/1,73 m2).
Tijdens behandeling was de eGFR-afname over de tijd langzamer in de empagliflozine-groep in
vergelijking met de placebogroep (figuur 3). Behandeling met empagliflozine 10 mg verminderde de
snelheid van eGFR-afname significant (tabel 13) en het effect was consistent over alle vooraf
gespecificeerde subgroepen. Bij patiënten die werden behandeld met empagliflozine vertoonde de
eGFR eerst een daling, om na het stoppen met de behandeling terug te keren naar de waarde bij
baseline, wat de hypothese ondersteunt dat hemodynamische veranderingen een rol spelen bij de acute
effecten van empagliflozine op de eGFR.
Figuur 3
Verandering van eGFR over de tijd*
*eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2) MMRM-resultaten over de tijd ­ gerandomiseerde set.
Empagliflozine bij patiënten met hartfalen met behouden ejectiefractie
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (EMPEROR-Preserved) werd
uitgevoerd bij 5 988 patiënten met chronisch hartfalen (NYHA II-IV) met behouden ejectiefractie
(LVEF > 40%) om de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine 10 mg eenmaal daags te
evalueren als aanvulling op de standaardbehandeling. Het primaire eindpunt was de tijdsduur tot het
vastgestelde eerste optreden van cardiovasculaire (CV) dood of ziekenhuisopname voor hartfalen
(HHF). Het optreden van vastgestelde HHF (eerste keer en recidief) en de veranderingshelling van
eGFR(CKD-EPI)cr vanaf baseline werden opgenomen in de bevestigingsanalyse. De behandeling bij
baseline omvatte ACE-remmers/angiotensinereceptorblokkers/angiotensinereceptor-
neprilysineremmer (80,7%), bètablokkers (86,3%), mineralocorticoïdreceptorantagonisten (37,5%) en
diuretica (86,2%).
In totaal werden 2 997 patiënten gerandomiseerd naar empagliflozine 10 mg (placebo: 2 991) en
gevolgd gedurende een mediaan van 26,2 maanden. De onderzoekspopulatie bestond uit 55,3%
mannen en 44,7% vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 71,9 jaar (bereik: 22-100 jaar); 43,0% was
75 jaar of ouder. 75,9% van de onderzoekspopulatie was wit, 13,8% Aziatisch en 4,3%
zwart/Afro-Amerikaans. Bij randomisatie was 81,5% van de patiënten NYHA-klasse II, 18,1% was
klasse III en 0,3% was klasse IV. De populatie van de EMPEROR-Preserved-studie omvatte patiënten
met een LVEF van < 50% (33,1%), met een LVEF van 50 tot < 60% (34,4%) en een LVEF van 60%
(32,5%). Bij baseline was de gemiddelde eGFR 60,6 ml/min/1,73 m2 en de mediane
albumine-creatinineratio in urine (UACR) was 21 mg/g. Ongeveer de helft van de patiënten (50,1%)
had een eGFR 60 ml/min/1,73 m2, 26,1% had een eGFR 45 tot < 60 ml/min/1,73 m2, 18,6% had een
eGFR 30 tot < 45 ml/min/1,73 m2 en 4,9% had een eGFR 20 tot < 30 ml/min/1,73 m2.
Empagliflozine was superieur voor het verminderen van het risico op het primaire samengestelde
eindpunt van cardiovasculaire dood of ziekenhuisopname voor hartfalen in vergelijking met placebo.
Bovendien verminderde empagliflozine zowel de kans op optreden van HHF (eerste keer en recidief)
alsook de snelheid van eGFR-afname significant (tabel 14; figuur 4 en 5).
belangrijkste secundaire eindpunten die deel uitmaken van de vooraf gespecificeerde
bevestigingsanalyse
Placebo
Empagliflozine 10 mg
N
2 991
2 997
Tijd tot eerste optreden van CV dood of
511 (17,1)
415 (13,8)
HHF, N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% BI)*
0,79 (0,69; 0,90)
p-waarde voor superioriteit
0,0003
CV dood, N (%)
244 (8,2)
219 (7,3)
Hazard ratio vs. placebo (95% BI)
0,91 (0,76; 1,09)
HHF (eerste keer), N (%)
352 (11,8)
259 (8,6)
Hazard ratio vs. placebo (95% BI)
0,71 (0,60; 0,83)
HHF (eerste keer en recidief), N van
541
407
gebeurtenissen
Hazard ratio vs. placebo (95% BI)*
0,73 (0,61; 0,88)
p-waarde
0,0009
eGFR(CKD-EPI)cr-helling**, snelheid van
-2,62
-1,25
afname (ml/min/1,73 m2/jaar)
Verschil bij behandeling vs. placebo
1,36 (1,06; 1,66)
(95% BI)
p-waarde
< 0,0001
CV = cardiovasculair, HHF = ziekenhuisopname voor hartfalen, eGFR = geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid, CKD-EPI = chronic kidney disease epidemiology collaboration equation
* CV dood en HHF werden vastgesteld door een onafhankelijke commissie voor beoordeling van
klinische gebeurtenissen en werden geanalyseerd op basis van de gerandomiseerde set.
**eGFR-helling werd geanalyseerd op basis van de behandelde set. De intercept
is -0,18 ml/min/1,73 m2 voor placebo en -3,02 ml/min/1,73 m2 voor empagliflozine. De intercept
vertegenwoordigt het acute effect op de eGFR, terwijl de helling het langetermijneffect
vertegenwoordigt.
Figuur 4 Tijd tot vastgestelde eerste optreden van CV dood of HHF
De resultaten van het primaire samengestelde eindpunt waren consistent voor elk van de vooraf
gespecificeerde subgroepen, ingedeeld naar bijvoorbeeld LVEF, diabetesstatus of nierfunctie (tot een
eGFR van 20 ml/min/1,73 m2).
Tijdens behandeling was de eGFR-afname in de loop van de tijd langzamer in de
empagliflozine-groep in vergelijking met de placebogroep (zie figuur 5). Behandeling met
empagliflozine 10 mg verminderde de snelheid van eGFR-afname significant en het effect was
consistent over alle vooraf gespecificeerde subgroepen (zie tabel 14). Bij patiënten die werden
behandeld met empagliflozine vertoonde de eGFR eerst een daling, om na het stoppen met de
behandeling terug te keren naar de waarde bij baseline, wat de hypothese ondersteunt dat
hemodynamische veranderingen een rol spelen bij de acute effecten van empagliflozine op de eGFR.
Figuur 5
Verandering van eGFR in de loop van de tijd*
*eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2) MMRM-resultaten in de loop van de tijd ­
gerandomiseerde set
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Jardiance in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met diabetes mellitus type 2 (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Jardiance in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hartfalen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De farmacokinetiek van empagliflozine is uitgebreid beschreven bij gezonde vrijwilligers en bij
patiënten met diabetes type 2. Na orale toediening werd empagliflozine snel geabsorbeerd met
piekplasmaconcentraties optredend na een mediane tmax van 1,5 uur postdosis. Daarna nam de
plasmaconcentratie op een bifasische wijze af met een snelle distributiefase en een relatief langzame
terminale fase. De gemiddelde plasma-AUC en -Cmax tijdens steady state waren 1 870 nmol.uur/l en
259 nmol/l met empagliflozine 10 mg en 4 740 nmol.uur/l en 687 nmol/l met empagliflozine 25 mg
eenmaal daags. Systemische blootstelling aan empagliflozine nam op een dosisproportionele wijze toe.
De farmacokinetische parameters van de enkelvoudige dosis en de plateaufase van empagliflozine
waren vergelijkbaar en suggereren een lineaire farmacokinetiek met betrekking tot de tijd. Er waren
Toediening van empagliflozine 25 mg na inname van een maaltijd met een hoog vet- en caloriegehalte
resulteerde in een licht verlaagde blootstelling; AUC nam af met ongeveer 16% en Cmax met ongeveer
37% vergeleken met de nuchtere toestand. Het waargenomen effect van voedsel op de farmacokinetiek
van empagliflozine werd niet als klinisch relevant beschouwd en empagliflozine kan worden
toegediend met of zonder voedsel.
Distributie
Het schijnbare distributievolume tijdens steady state werd geschat op 73,8 l gebaseerd op de
populatiefarmacokinetische analyse. Na toediening van een orale [14C]-empagliflozineoplossing aan
gezonde vrijwilligers was de verdeling naar de rode bloedcellen ongeveer 37% en de plasma-
eiwitbinding 86%.
Biotransformatie
Geen belangrijke metabolieten van empagliflozine werden aangetroffen in menselijk plasma en de
meest voorkomende metabolieten waren drie glucuronideconjugaten (2-, 3- en 6-O-glucuronide).
Systemische blootstelling van elke metaboliet was minder dan 10% van het totale
geneesmiddelgerelateerde materiaal. In-vitro-studies suggereren dat de primaire route van
metabolisme van empagliflozine bij de mens glucuronidering door de uridine-5'-
difosfoglucuronosyltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 en UGT1A9 is.
Eliminatie
Op basis van de populatiefarmacokinetische analyse werd de schijnbare terminale
eliminatiehalfwaardetijd van empagliflozine geschat op 12,4 uur en de schijnbare orale klaring was
10,6 l/uur. De variabiliteit tussen proefpersonen en de residuale variabiliteit voor klaring van oraal
ingenomen empagliflozine waren respectievelijk 39,1% en 35,8%. Met eenmaaldaagse dosering
werden plateauplasmaconcentraties van empagliflozine bij de vijfde dosis bereikt. In
overeenstemming met de halfwaardetijd werd met betrekking tot de plasma-AUC tijdens de
plateaufase tot 22% accumulatie waargenomen. Na toediening van een orale dosis
[14C]-empagliflozineoplossing aan gezonde vrijwilligers werd ongeveer 96% van de
geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit geëlimineerd in de feces (41%) of de urine (54%). De
meerderheid van de geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit teruggevonden in de feces was
onveranderd oorspronkelijk geneesmiddel en ongeveer de helft van de geneesmiddelgerelateerde
radioactiviteit uitgescheiden in de urine was onveranderd oorspronkelijk geneesmiddel.
Speciale patiëntengroepen
Nierinsufficëntie
Bij patiënten met milde, matige of ernstige nierinsufficiëntie (eGFR < 30 - < 90 ml/min/1,73 m2) en
patiënten met nierfalen / terminale nierziekte steeg de AUC van empagliflozine met respectievelijk
ongeveer 18%, 20%, 66% en 48% in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
Piekplasmaspiegels van empagliflozine waren vergelijkbaar bij patiënten met matige nierinsufficiëntie
en nierfalen / terminale nierziekte in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Piekplasmaspiegels van empagliflozine waren ruwweg 20% hoger bij patiënten met milde en ernstige
nierinsufficiëntie in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. De
populatiefarmacokinetische analyse toonde aan dat de schijnbare klaring van oraal ingenomen
empagliflozine daalde met een daling van de eGFR leidend tot een toename van de blootstelling aan
het geneesmiddel.
Leverinsufficiëntie
Bij proefpersonen met milde, matige en ernstige leverinsufficiëntie volgens de Child-Pugh-
classificatie steeg de AUC van empagliflozine ongeveer met respectievelijk 23%, 47% en 75% en de
Body mass index (BMI)
Gebaseerd op de populatiefarmacokinetische analyse had body mass index geen klinisch relevant
effect op de farmacokinetiek van empagliflozine. In deze analyse werd de AUC geschat ongeveer
5,82%, 10,4% en 17,3% lager te zijn bij personen met een BMI van respectievelijk 30, 35 en 45 kg/m2
in vergelijking met patiënten met een BMI van 25 kg/m2.
Geslacht
Gebaseerd op de populatiefarmacokinetische analyse had geslacht geen klinisch relevant effect op de
farmacokinetiek van empagliflozine.
Etniciteit
In de populatiefarmacokinetische analyse werd de AUC geschat ongeveer 13,5% hoger te zijn bij
Aziaten met een body mass index van 25 kg/m2 in vergelijking met niet-Aziaten met een body mass
index van 25 kg/m2.
Ouderen
Gebaseerd op de populatiefarmacokinetische analyse had leeftijd geen klinisch betekenisvol effect op
de farmacokinetiek van empagliflozine.
Pediatrische patiënten
In een pediatrische fase I-studie werden de farmacokinetiek en farmacodynamiek van empagliflozine
(5 mg, 10 mg en 25 mg) onderzocht bij kinderen en adolescenten van 10 tot 18 jaar met diabetes
mellitus type 2. De waargenomen farmacokinetische en farmacodynamische responsen kwamen
overeen met die bij volwassen patiënten werden waargenomen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit,
vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling.
In langetermijntoxiciteitsstudies bij knaagdieren en honden werden symptomen van toxiciteit
waargenomen bij blootstellingen groter of gelijk aan 10 maal de klinische dosis van empagliflozine.
De meeste toxiciteit was consistent met secundaire farmacologie gerelateerd aan glucoseverlies via de
urine en onbalans van elektrolyten, waaronder verminderd lichaamsgewicht en lichaamsvet,
verhoogde voedselconsumptie, diarree, uitdroging, verlaagde serumglucose en verhogingen van
andere serumparameters verbonden aan verhoogd eiwitmetabolisme en gluconeogenese,
urineveranderingen zoals polyurie en glucosurie, en microscopische veranderingen waaronder
mineralisatie in de nieren en sommige zachte en vasculaire weefsels. Microscopisch bewijs van de
effecten van overmatige farmacologie op de nieren waargenomen bij sommige soorten omvatte
dilatatie in de tubuli en mineralisatie van de tubuli en in het bekken bij ongeveer 4 maal de klinische
AUC-blootstelling van empagliflozine geassocieerd met de dosis van 25 mg.
Empagliflozine is niet genotoxisch.
In een 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie gaf empagliflozine geen verhoging van de incidentie van
tumoren bij vrouwelijke ratten tot de hoogste dosis van 700 mg/kg/dag, wat overeenkomt met
ongeveer 72 maal de maximale klinische AUC-blootstelling aan empagliflozine. Bij mannelijke ratten
werden behandelingsgerelateerde goedaardige proliferatieve vasculaire laesies (hemangiomen) van de
mesenteriale lymfeknoop waargenomen bij de hoogste doses, maar niet bij 300 mg/kg/dag, wat
overeenkomt met ongeveer 26 maal de maximale klinische blootstelling aan empagliflozine. Er
werden bij ratten interstitiëleceltumoren in de testes waargenomen met een hogere incidentie bij
300 mg/kg/dag en hoger, maar niet bij 100 mg/kg/dag, wat overeenkomt met ongeveer 18 maal de
Empagliflozine verhoogde de incidentie van tumoren in vrouwelijke muizen niet bij doses tot
1 000 mg/kg/dag, wat overeenkomt met ongeveer 62 maal de maximale klinische blootstelling aan
empagliflozine. Empagliflozine induceerde niertumoren bij mannelijke muizen bij 1 000 mg/kg/dag,
maar niet bij 300 mg/kg/dag, wat overeenkomt met ongeveer 11 maal de maximale klinische
blootstelling aan empagliflozine. Het werkingsmechanisme voor deze tumoren is afhankelijk van de
natuurlijke aanleg van de mannelijke muizen voor renale pathologie en een metabolische route die niet
voorkomt bij mensen. De niertumoren bij de mannelijke muizen worden als niet relevant voor de mens
beschouwd.
Bij blootstellingen die voldoende in overmaat boven de blootstelling bij de mens liggen na
therapeutische doses, had empagliflozine geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid of de vroege
embryonale ontwikkeling. Empagliflozine toegediend tijdens de periode van organogenese was niet
teratogeen. Alleen bij toxische doses voor de moeder veroorzaakte empagliflozine ook gebogen botten
in de ledematen bij ratten en toegenomen embryofoetaal verlies bij konijnen.
In pre- en postnatale toxiciteitsstudies bij ratten werd verminderde gewichtstoename van de
nakomelingen waargenomen bij blootstellingen van de moeder aan ongeveer 4 maal de maximale
klinische blootstelling aan empagliflozine. Een dergelijk effect werd niet gezien bij een systemische
blootstelling die gelijk is aan de maximale klinische blootstelling aan empagliflozine. De relevantie
van deze bevinding voor de mens is onduidelijk.
In een juveniele toxiciteitsstudie bij ratten, waarbij empagliflozine toegediend werd vanaf postnatale
dag 21 tot postnatale dag 90, werd onschadelijke, minimale tot lichte renale tubulus- en
bekkendilatatie pas gezien bij 100 mg/kg/dag, wat ongeveer 11 maal de maximale klinische dosis van
25 mg is. Deze bevindingen waren afwezig na een 13 weken durende, geneesmiddelvrije periode.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Hydroxypropylcellulose
Croscarmellose natrium
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Talk
Macrogol (400)
IJzeroxide geel (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Geperforeerde PVC/aluminium eenheidsdosisblisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootten van 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 en
100 x 1 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Jardiance 10 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/930/010
EU/1/14/930/011
EU/1/14/930/012
EU/1/14/930/013
EU/1/14/930/014
EU/1/14/930/015
EU/1/14/930/016
EU/1/14/930/017
EU/1/14/930/018
Jardiance 25 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/930/001
EU/1/14/930/002
EU/1/14/930/003
EU/1/14/930/004
EU/1/14/930/005
EU/1/14/930/006
EU/1/14/930/007
EU/1/14/930/008
EU/1/14/930/009
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 mei 2014
Datum van laatste verlenging: 14 februari 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania ­ Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Griekenland
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Strasse 51 ­ 61
59320 Ennigerloh
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Jardiance 10 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg empagliflozine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 x 1 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tabletten
14 x 1 filmomhulde tabletten
28 x 1 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
70 x 1 filmomhulde tabletten
90 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/930/010 7 x 1 tabletten
EU/1/14/930/011 10 x 1 tabletten
EU/1/14/930/012 14 x 1 tabletten
EU/1/14/930/013 28 x 1 tabletten
EU/1/14/930/014 30 x 1 tabletten
EU/1/14/930/015 60 x 1 tabletten
EU/1/14/930/016 70 x 1 tabletten
EU/1/14/930/017 90 x 1 tabletten
EU/1/14/930/018 100 x 1 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Jardiance 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKINGEN (GEPERFOREERD)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Jardiance 10 mg tabletten
empagliflozine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Jardiance 25 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 25 mg empagliflozine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 x 1 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tabletten
14 x 1 filmomhulde tabletten
28 x 1 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
70 x 1 filmomhulde tabletten
90 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/930/001 7 x 1 tabletten
EU/1/14/930/002 10 x 1 tabletten
EU/1/14/930/003 14 x 1 tabletten
EU/1/14/930/004 28 x 1 tabletten
EU/1/14/930/005 30 x 1 tabletten
EU/1/14/930/006 60 x 1 tabletten
EU/1/14/930/007 70 x 1 tabletten
EU/1/14/930/008 90 x 1 tabletten
EU/1/14/930/009 100 x 1 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Jardiance 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKINGEN (GEPERFOREERD)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Jardiance 25 mg tabletten
empagliflozine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Jardiance 10 mg filmomhulde tabletten
Jardiance 25 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Jardiance en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Jardiance en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Jardiance?
Jardiance bevat de werkzame stof empagliflozine.
Jardiance maakt onderdeel uit van een groep geneesmiddelen die natrium-glucose-cotransporter-2
(SGLT2)-remmers worden genoemd.
Waarvoor wordt Jardiance ingenomen?
Diabetes mellitus type 2
Jardiance wordt gebruikt om diabetes type 2 bij volwassen patiënten (18 jaar en ouder) te
behandelen die niet kan worden gecontroleerd door een voedingsplan en lichaamsbeweging
alleen.
Jardiance kan zonder andere medicijnen worden gebruikt bij patiënten die geen metformine (een
ander antidiabetisch geneesmiddel) kunnen innemen.
Jardiance kan ook met andere medicijnen voor de behandeling van diabetes worden gebruikt.
Dit kunnen medicijnen zijn die via de mond worden ingenomen of door middel van een injectie
worden toegediend, zoals insuline.
Jardiance werkt door het SGLT2-eiwit in de nieren te blokkeren. Hierdoor wordt bloedsuiker (glucose)
via uw urine verwijderd. Daardoor zorgt Jardiance ervoor dat de hoeveelheid suiker in uw bloed wordt
verlaagd.
Dit medicijn kan ook helpen bij het voorkomen van hartziekte bij patiënten met diabetes mellitus
type 2.
Ga door met uw voedingsplan en blijf bewegen. Het is belangrijk dat u hiermee doorgaat zoals
besproken met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Jardiance wordt gebruikt om hartfalen te behandelen bij volwassen patiënten die klachten
ervaren door een verminderde hartfunctie.
Wat is diabetes type 2?
Diabetes type 2 is een ziekte die ontstaat door zowel uw erfelijke aanleg (genen) als uw manier van
leven. Als u diabetes type 2 heeft, maakt uw alvleesklier niet genoeg insuline om het niveau van
glucose in uw bloed te controleren en is uw lichaam niet in staat om zijn eigen insuline effectief te
gebruiken. Dit resulteert in een hoge glucoseconcentratie in uw bloed die kan leiden tot medische
problemen zoals hartziekte, nierziekte, blindheid en slechte bloedcirculatie in uw armen en benen.
Wat is hartfalen?
Hartfalen treedt op wanneer het hart te zwak of stijf is en niet goed kan werken. Dit kan leiden tot
ernstige medische problemen en tot behandeling in het ziekenhuis. De meest voorkomende kenmerken
van hartfalen zijn kortademigheid, zich altijd moe of zeer moe voelen en zwelling van de enkels.
Jardiance helpt uw hart beschermen tegen zwakker worden en vermindert uw symptomen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem direct contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis:
Ketoacidose (verzuring van bloed)
als u symptomen krijgt zoals snel gewichtsverlies, misselijkheid of overgeven, buikpijn, erge
dorst hebben, snelle en diepe ademhaling, verwardheid, ongebruikelijke slaperigheid of
vermoeidheid, een zoete geur van uw adem, een zoete of metaalachtige smaak in uw mond of
een andere geur van uw urine of zweet, neem dan onmiddellijk contact op met een arts of het
dichtstbijzijnde ziekenhuis. Deze klachten kunnen een aanwijzing zijn voor `ketoacidose' ­ een
zelden voorkomende, maar ernstige, soms levensbedreigende ontregeling van uw diabetes
waarbij er in laboratoriumtesten een verhoogde concentratie van `ketonlichamen' in uw bloed of
urine wordt gevonden. Bij langere tijd niet of nauwelijks eten of drinken, veel alcoholgebruik,
uitdroging, een plotselinge verlaging van de insulinedosering of een grotere insulinebehoefte
vanwege grote chirurgische ingrepen of ernstige ziekte kan het risico op het ontstaan van
ketoacidose verhoogd zijn.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt en
tijdens de behandeling:
als u `diabetes type 1' heeft. Dit type begint meestal als u jong bent en uw lichaam geen insuline
aanmaakt. U mag geen Jardiance gebruiken als u diabetes type 1 heeft.
als u ernstige nierproblemen heeft. Het kan zijn dat uw arts u vertelt om 1 tablet van 10 mg
1 keer per dag in te nemen. Ook kan uw arts aan u vragen een ander geneesmiddel te nemen (zie
ook rubriek 3, `Hoe neemt u dit middel in?').
als u ernstige leverproblemen heeft ­ uw arts kan u vragen een ander geneesmiddel te nemen.
als u het risico loopt op uitdroging, bijvoorbeeld:
als u moet overgeven, diarree of koorts heeft of als u niet kunt eten of drinken
als u geneesmiddelen gebruikt die de urineproductie verhogen (diuretica) of de
bloeddruk verlagen
als u 75 jaar of ouder bent.
Mogelijke symptomen staan vermeld in rubriek 4 onder `Uitdroging'. Uw arts kan u vragen te
stoppen met het innemen van Jardiance totdat u hersteld bent om verlies van te veel
lichaamsvocht te voorkomen. Vraag naar de manieren waarop u uitdroging kunt voorkomen.
als u een ernstige infectie van de nier of van de urinewegen met koorts heeft. Uw arts kan u
vragen te stoppen met het innemen van Jardiance totdat u hersteld bent.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van een combinatie van de symptomen pijn,
gevoeligheid, roodheid, of zwelling van de geslachtsorganen of het gebied tussen de geslachtsdelen en
de anus, met koorts of een algeheel gevoel van onwelzijn. Deze symptomen kunnen wijzen op een
zeldzame maar ernstige of zelfs levensbedreigende infectie, genaamd necrotiserende fasciitis van het
perineum of fournier-gangreen, dat het weefsel onder de huid beschadigt. Fournier-gangreen dient
onmiddellijk te worden behandeld.
Voetverzorging
Net als voor alle diabetespatiënten is het belangrijk voor u om uw voeten regelmatig te controleren en
om ieder advies over voetverzorging van uw zorgverlener op te volgen.
Nierfunctie
Uw nieren moeten worden gecontroleerd voordat de behandeling start en tijdens het gebruik van dit
medicijn.
Urineglucose (suiker in uw urine)
Vanwege de manier waarop dit geneesmiddel werkt, zal uw urine positief voor suiker testen terwijl u
dit medicijn gebruikt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Jardiance wordt niet aanbevolen voor gebruik door kinderen en jongeren tot 18 jaar, omdat het niet is
onderzocht bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Jardiance nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Het is belangrijk om uw arts te vertellen:
als u medicijnen gebruikt die de urineproductie verhogen (diuretica). Uw arts kan u vragen te
stoppen met het innemen van Jardiance. Mogelijke symptomen van het verliezen van te veel
vocht uit uw lichaam staan vermeld in rubriek 4.
als u andere medicijnen gebruikt die de hoeveelheid suiker in uw bloed verlagen, zoals insuline
of een `sulfonylureumderivaat'. Uw arts wil mogelijk de dosering van deze andere
geneesmiddelen verlagen, om te voorkomen dat u een te laag bloedglucosegehalte
(hypoglykemie) krijgt.
als u lithium gebruikt. Jardiance kan de hoeveelheid lithium in uw bloed verlagen.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Gebruik Jardiance niet als u
zwanger bent. Het is niet bekend of Jardiance schadelijk is voor het ongeboren kind. Gebruik
Jardiance niet als u borstvoeding geeft. Het is niet bekend of Jardiance overgaat in de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Jardiance heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het innemen van dit medicijn in combinatie met middelen die `sulfonylureumderivaten' worden
genoemd of met insuline kan een te laag bloedglucosegehalte (hypoglykemie) veroorzaken. Dit kan
leiden tot symptomen zoals trillen, zweten en verandering in het gezichtsvermogen, en het kan uw
rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden. Rijd niet en gebruik geen
gereedschap of machines als u zich duizelig voelt terwijl u Jardiance gebruikt.
Jardiance bevat natrium
Dit medicijn bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
Het wordt aangeraden dat u start met het innemen van Jardiance 1 keer per dag 1 tablet van
10 mg. Als u diabetes mellitus type 2 heeft, zal uw arts beslissen of de dosis verhoogd wordt
naar 1 tablet van 25 mg 1 keer per dag, als dat nodig is om uw bloedsuiker onder controle te
houden.
Uw arts kan de dosis beperken tot 1 tablet van 10 mg 1 keer per dag, als u nierproblemen heeft.
Uw arts zal de sterkte voorschrijven die goed is voor u. Verander de dosis niet tenzij uw arts u
dat verteld heeft.
Hoe neemt u dit geneesmiddel in?
Slik de tablet in zijn geheel in met water.
U kunt de tablet met of zonder voedsel innemen.
U kunt de tablet op elk moment van de dag innemen. Probeer hem echter elke dag op dezelfde
tijd in te nemen. Dit zal u helpen te onthouden dat u hem in moet nemen.
Als u diabetes mellitus type 2 heeft, kan uw arts Jardiance samen met een ander antidiabetisch
medicijn voorschrijven. Vergeet niet om alle medicijnen volgens de aanwijzingen van uw arts in te
nemen om het beste resultaat te bereiken voor uw gezondheid.
Een geschikt voedingsplan en lichaamsbeweging helpen uw lichaam om de bloedsuiker beter te
gebruiken. Het is belangrijk om door te gaan met het voedingsplan en de lichaamsbeweging
aanbevolen door uw arts terwijl u Jardiance gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel Jardiance heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ga direct
naar een ziekenhuis. Neem het doosje geneesmiddelen mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wat u moet doen als u vergeet een tablet in te nemen, is afhankelijk van hoe lang het nog duurt tot uw
volgende dosis.
Als het nog 12 uur of langer is tot uw volgende dosis, neem dan Jardiance in zodra u het zich
herinnert. Neem dan de volgende dosis op de gebruikelijke tijd.
Als het minder dan 12 uur is tot de volgende dosis, dan moet u de overgeslagen dosis niet meer
innemen. Neem dan de volgende dosis op de gebruikelijke tijd.
Neem geen dubbele dosis Jardiance om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Jardiance zonder eerst met uw arts te overleggen. Als u diabetes
mellitus type 2 heeft en stopt met het innemen van Jardiance, kan uw bloedsuikergehalte omhoog gaan.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Neem direct contact op met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis als u een van de volgende
bijwerkingen heeft:
Ernstige allergische reactie, komt soms voor (kan zich voordoen bij maximaal 1 op de
100 personen)
Mogelijke kenmerken van een ernstige allergische reactie kunnen onder andere zijn:
­
zwelling van het gezicht, de lippen, de mond, de tong of de keel, waardoor het moeilijk kan
worden om adem te halen of te slikken.
Diabetische ketoacidose (verzuring bloed), komt soms voor (kan zich voordoen bij maximaal 1
op de 100 personen)
Dit zijn de kenmerken van diabetische ketoacidose (zie ook rubriek 2 `Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?'):
­
een verhoogde concentratie van `ketonlichamen' in uw bloed of urine
­
snel gewichtsverlies
­
misselijkheid of overgeven
­
buikpijn
­
erge dorst hebben
­
snelle en diepe ademhaling
­
verwardheid
­
ongebruikelijke slaperigheid of vermoeidheid
­
een zoete geur van uw adem, een zoete of metaalachtige smaak in uw mond of een andere geur
van uw urine of zweet.
Deze klachten kunnen optreden ongeacht de bloedsuikerspiegel. Uw arts kan beslissen om tijdelijk of
voorgoed te stoppen met uw behandeling met Jardiance.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u de volgende bijwerkingen ervaart:
Laag bloedsuikergehalte (hypoglykemie), zeer vaak waargenomen (kan zich voordoen bij meer
dan 1 op de 10 personen)
Als u Jardiance inneemt met een ander medicijn dat een laag bloedsuikergehalte kan veroorzaken,
zoals een sulfonylureumderivaat of insuline, dan is de kans op het krijgen van een laag
bloedsuikergehalte hoger. De klachten bij een laag bloedsuikergehalte kunnen zijn:
trillen, zweten, zich zeer angstig of verward voelen, snelle hartslag
overmatige honger, hoofdpijn.
Uw arts zal u vertellen hoe u het lage bloedsuikergehalte moet behandelen en wat u moet doen als u
een van bovengenoemde klachten krijgt. Als u klachten heeft van een laag bloedsuikergehalte, eet dan
glucosetabletten, een snack met veel suiker of drink vruchtensap. Meet zo mogelijk uw bloedsuiker en
rust.
Urineweginfectie, vaak waargenomen (kan zich voordoen bij maximaal 1 op de 10 personen)
De klachten van een urineweginfectie zijn:
brandend gevoel tijdens het plassen
urine ziet er troebel uit
pijn in het bekken of pijn in de middenrug (wanneer nieren geïnfecteerd zijn).
Een drang om te plassen of meer frequent te plassen kan te wijten zijn aan het werkingsmechanisme
van Jardiance, maar kunnen ook klachten zijn van een urineweginfectie. Als u een toename van
dergelijke klachten opmerkt, moet u ook contact opnemen met uw arts.
ongebruikelijke dorst
licht gevoel in het hoofd of duizeligheid bij het opstaan
flauwvallen of bewustzijnsverlies.
Andere bijwerkingen tijdens het innemen van Jardiance:
Vaak
genitale schimmelinfectie (spruw)
meer plassen dan gebruikelijk of vaker moeten plassen
jeuk
huiduitslag of rode huid ­ deze kan jeuken en gepaard gaan met bulten, vochtafscheiding of
blaren
dorst
bloedonderzoek kan een stijging in de spiegels van vetten in het bloed (cholesterol) tonen
verstopping.
Soms
netelroos
moeite of pijn bij het legen van de blaas
bloedonderzoek kan een daling in verband met de nierfunctie tonen (creatinine of ureum)
bloedonderzoek kan toename in de hoeveelheid rode bloedcellen in uw bloed (hematocriet)
tonen.
Zelden
-
necrotiserende fasciitis van het perineum of fournier-gangreen, een ernstige infectie van weke
delen van de geslachtsorganen of het gebied tussen de geslachtsdelen en de anus.
Zeer zelden
-
ontsteking van de nieren (tubulo-interstitiële nefritis).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en op de doos na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van geknoei
vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is empagliflozine.
Elke tablet bevat 10 mg of 25 mg empagliflozine.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
tabletkern: lactosemonohydraat (zie aan het eind van rubriek 2 onder `Jardiance bevat
lactose'), microkristallijne cellulose, hydroxypropylcellulose, croscarmellose natrium (zie
onderaan in rubriek 2 onder `Jardiance bevat natrium'), colloïdaal watervrij
siliciumdioxide, magnesiumstearaat
filmomhulling: hypromellose, titaandioxide (E171), talk, macrogol (400), geel ijzeroxide
(E172).
Hoe ziet Jardiance eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Jardiance 10 mg filmomhulde tabletten zijn rond, lichtgeel, biconvex en hebben een afgeschuinde
rand. Ze hebben de inscriptie `S10' aan de ene zijde en het logo van Boehringer Ingelheim op de
andere zijde. De tabletten zijn 9,1 mm in diameter.
Jardiance 25 mg filmomhulde tabletten zijn ovaal, lichtgeel en biconvex. Ze hebben de inscriptie `S25'
aan de ene zijde en het logo van Boehringer Ingelheim op de andere zijde. De tablet is 11,1 mm lang
en heeft een breedte van 5,6 mm.
Jardiance tabletten zijn beschikbaar in geperforeerde PVC/aluminium
eenheidsdosisblisterverpakkingen. De verpakkingsgrootten zijn 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1,
60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 en 100 x 1 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in uw land in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania ­ Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Griekenland
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Strasse 51 ­ 61
59320 Ennigerloh
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
- SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 89 00
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Lilly Deutschland GmbH
Tel. +49 (0) 6172 273 2222
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel.: +48 22 699 0 699
Lilly S.A.
Tel: +34 91 663 50 00
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Lilly France SAS
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: +33 1 55 49 34 34
Tel: +351 21 412 66 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucureti
Tel: +40 21 302 28 00
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: +353 1 661 4377
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: +39 055 42571

Sverige
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: +353 1 661 4377
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.