Juluca 50 mg - 25 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Juluca 50 mg/25 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir en
rilpivirinehydrochloride overeenkomend met 25 mg rilpivirine.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 52 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Roze, ovale, biconvexe tabletten van ongeveer 14 x 7 mm, voorzien van de inscriptie `SV J3T' op één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Juluca is geïndiceerd voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1
(hiv-1-infectie) bij volwassenen die op een stabiel antiretroviraal behandelschema gedurende ten minste zes
maanden virologische suppressie (hiv-1-RNA <50 kopieën/ml) vertonen, geen voorgeschiedenis van
virologisch falen en geen bekende of vermoede resistentie tegen een non-nucleoside reverse
transcriptaseremmer of integraseremmer hebben (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Juluca moet voorgeschreven worden door artsen die ervaring hebben in de behandeling van hiv-infecties.


Dosering

De aanbevolen dosis Juluca is één tablet eenmaal daags. Juluca moet worden ingenomen bij een maaltijd (zie
rubriek 5.2).
Afzonderlijke preparaten met dolutegravir of rilpivirine zijn beschikbaar in gevallen waarin het stopzetten of
het aanpassen van de dosis van een van de werkzame stoffen geïndiceerd is (zie rubriek 4.5). In deze
gevallen moet de arts de samenvatting van de productkenmerken van deze geneesmiddelen raadplegen.
Vergeten doses
Als de patiënt een dosis Juluca vergeet, moet de patiënt Juluca zo snel mogelijk bij een maaltijd innemen
indien de volgende dosis niet binnen 12 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis binnen 12 uur
moet worden ingenomen, moet de patiënt de vergeten dosis niet innemen en eenvoudigweg verder gaan met
het gebruikelijke doseringsschema.
ingenomen bij een maaltijd. Als een patiënt later dan 4 uur na inname van Juluca heeft overgegeven, hoeft de
patiënt geen extra dosis Juluca in te nemen tot de volgende inname volgens het normale schema.
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Juluca bij patiënten van 65 jaar en ouder. Er is
geen bewijs dat oudere patiënten een andere dosis nodig hebben dan jongere volwassen patiënten (zie
rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis. Bij
patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierziekte mag de combinatie van Juluca met een
sterke CYP3A-remmer alleen worden gebruikt als de voordelen opwegen tegen de risico's. Er zijn geen
gegevens beschikbaar over proefpersonen die worden gedialyseerd, hoewel geen verschillen in de
farmacokinetiek worden verwacht bij deze populatie (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-graad A of B). Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van Juluca bij patiënten met een
matig ernstige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-graad C); daarom wordt Juluca niet aanbevolen bij deze patiënten (zie
rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Juluca bij kinderen en jongeren jonger dan 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gegeven.
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Juluca tijdens de zwangerschap zijn nog niet vastgesteld. Er zijn
beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van dolutegravir tijdens de zwangerschap. Tijdens de
zwangerschap zijn lagere blootstellingsniveaus aan dolutegravir en rilpivirine waargenomen. Er kunnen voor
Juluca geen aanbevelingen voor het aanpassen van de dosis worden gedaan. Daarom wordt het gebruik van
Juluca tijdens de zwangerschap niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4, 4.6, 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
Oraal gebruik
Juluca moet oraal worden ingenomen, eenmaal daags,
bij een maaltijd (zie rubriek 5.2). Het wordt
aanbevolen de filmomhulde tablet in zijn geheel met water door te slikken en niet te kauwen of fijn te
maken.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen:
- fampridine (ook wel dalfampridine genoemd)
- carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne
- rifampicine, rifapentine
- protonpompremmers, zoals omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol
- systemisch dexamethason, behalve als een eenmalige dosis
- sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld met dolutegravir en werden gekenmerkt door huiduitslag,
constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie, waaronder ernstige leverreacties. Juluca moet
onmiddellijk worden stopgezet als klachten en verschijnselen van overgevoeligheidsreacties zich
ontwikkelen (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige huiduitslag of huiduitslag die gepaard gaat met
gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijnlijke spieren of gewrichten,
blaren, mondlaesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, eosinofilie, angio-oedeem). De klinische status,
inclusief leveraminotransferasen en bilirubine, moet worden gecontroleerd. Uitstel van het staken van de
behandeling met Juluca na het begin van overgevoeligheid kunnen leiden tot een levensbedreigende
allergische reactie.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder
controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden en gewicht is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt
verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidenstoornissen moeten worden behandeld indien
dat klinisch aangewezen is.
Cardiovasculair
In supratherapeutische doses (75 en 300 mg eenmaal daags) is rilpivirine geassocieerd met verlenging van
het QTc-interval op het elektrocardiogram (ECG) (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Rilpivirine is in de aanbevolen
dosering van 25 mg eenmaal daags niet geassocieerd met een klinisch relevant effect op de QTc. Bij gebruik
van Juluca is voorzichtigheid geboden als het gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen met een
bekend risico op torsade de pointes.
Opportunistische infecties
Patiënten moeten erover geïnformeerd worden dat Juluca de hiv-infectie niet geneest en dat ze nog steeds
opportunistische infecties en andere complicaties bij een hiv-infectie kunnen ontwikkelen. Daarom moeten
patiënten onder nauwgezette klinische controle blijven van artsen met ervaring in de behandeling van deze
met hiv geassocieerde ziekten.

Osteonecrose

Hoewel de etiologie als multifactorieel (inclusief corticosteroïdgebruik, bisfosfonaten, alcoholgebruik,
ernstige immunosuppressie, hogere body mass index) wordt beschouwd, zijn gevallen van osteonecrose
gemeld bij patiënten met een gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten
moeten worden aangeraden om medisch advies in te winnen wanneer ze last hebben van pijnlijke gewrichten
en gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.


Patiënten met hepatitis B of C
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over patiënten die een co-infectie met hepatitis B hebben.
Artsen moeten worden verwezen naar de actuele behandelrichtlijnen voor het behandelen van een hiv-
infectie bij patiënten die tevens met het hepatitis B-virus zijn geïnfecteerd. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over patiënten die een co-infectie met hepatitis C hebben. Een hogere incidentie van
verhogingen in leverfunctiewaarden (graad 1) werd waargenomen bij patiënten met een co-infectie met
hepatitis C die werden behandeld met dolutegravir en rilpivirine in vergelijking met patiënten zonder een
hepatitis B en/of C hebben.
Interacties met andere geneesmiddelen
Juluca mag voor de behandeling van hiv niet worden toegediend met andere antiretrovirale geneesmiddelen
(zie rubriek 4.5).
Juluca mag niet gelijktijdig met H2-receptorantagonisten worden toegediend. Het wordt aanbevolen deze
geneesmiddelen 12 uur voor of 4 uur na Juluca toe te dienen (zie rubriek 4.5).
Juluca mag niet gelijktijdig met antacida worden toegediend. Het wordt aanbevolen deze geneesmiddelen
6 uur voor of 4 uur na Juluca toe te dienen (zie rubriek 4.5).
Calcium- of ijzersupplementen of multivitaminen moeten gelijktijdig met Juluca worden toegediend, bij een
maaltijd. Indien calcium- of ijzersupplementen of multivitaminen niet gelijktijdig met Juluca kunnen worden
ingenomen, wordt aanbevolen deze supplementen 6 uur voor of 4 uur na de inname van Juluca toe te dienen
(zie rubriek 4.5).
Metformineconcentraties werden door dolutegravir verhoogd. Om de glykemische controle te behouden,
moet een dosisaanpassing van metformine worden overwogen wanneer met gelijktijdige toediening van
Juluca met metformine wordt gestart of gestopt (zie rubriek 4.5). Metformine wordt renaal geëlimineerd; het
is daarom belangrijk de nierfunctie te controleren wanneer er gelijktijdig met Juluca wordt behandeld. Deze
combinatie kan het risico op lactaatacidose verhogen bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie
(stadium 3a creatinineklaring [CrCl] 45-59 ml/min); een voorzichtige benadering wordt aanbevolen.
Verlaging van de metforminedosis moet sterk worden overwogen.
Juluca mag niet gelijktijdig ingenomen worden met een ander geneesmiddel dat dolutegravir of rilpivirine
bevat, behalve in het geval van gelijktijdige toediening met rifabutine (zie rubriek 4.5).
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Juluca tijdens de zwangerschap zijn nog niet vastgesteld. Er zijn
beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van dolutegravir tijdens de zwangerschap. Indien eenmaal
daags ingenomen tijdens de zwangerschap, in combinatie met een achtergrondregime, werden lagere
blootstellingsniveaus aan dolutegravir of rilpivirine waargenomen. In de fase III-onderzoeken is lagere
blootstelling aan rilpivirine, vergelijkbaar met niveaus die werden waargenomen tijdens de zwangerschap,
geassocieerd met een verhoogd risico van virologisch falen. Er kunnen voor Juluca geen aanbevelingen voor
het aanpassen van de dosis worden gedaan. Daarom wordt het gebruik van Juluca tijdens de zwangerschap
niet aanbevolen (zie rubrieken 4.6, 5.1 en 5.2).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv en die een ernstige immuundeficiëntie hebben op het moment dat
de antiretrovirale combinatietherapie (combination antiretroviral therapy, CART) wordt ingesteld, kan een
ontstekingsreactie optreden op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen en ernstige
klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken. Dergelijke reacties zijn meestal
waargenomen in de eerste paar weken of maanden na het starten van CART. Relevante voorbeelden hiervan
zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis
jirovecii-pneumonie. Alle ontstekingssymptomen moeten worden beoordeeld en indien nodig dient een
behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) is ook gemeld dat ze voorkomen in een setting van immuunreconstitutie. De gemelde tijd
tot optreden is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Hulpstoffen
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Juluca is bedoeld voor gebruik als een volledig behandelschema voor de behandeling van een hiv-1-infectie
en mag voor de behandeling van hiv niet worden toegediend met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Daarom wordt geen informatie verstrekt over geneesmiddelinteracties met andere antiretrovirale
geneesmiddelen. Juluca bevat dolutegravir en rilpivirine; daarom zijn alle interacties die zijn vastgesteld met
deze werkzame stoffen relevant voor Juluca. Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van dolutegravir en rilpivirine
Dolutegravir wordt voornamelijk geëlimineerd via metabolisme door uridinedifosfaatglucuronosyltransferase
(UGT)1A1. Dolutegravir is ook een substraat van UGT1A3, UGT1A9, cytochroom-P450 (CYP)3A4,
P-glycoproteïne (P-gp) en breast cancer resistance protein (BCRP). Om die reden kunnen geneesmiddelen
die deze enzymen induceren de plasmaconcentratie van dolutegravir verlagen en het therapeutische effect
van dolutegravir verminderen (zie tabel 1). De gelijktijdige toediening van Juluca met andere
geneesmiddelen die deze enzymen remmen, kan de plasmaconcentratie van dolutegravir verhogen (zie
tabel 1).
De absorptie van dolutegravir wordt verminderd door bepaalde antacida (zie tabel 1).
Rilpivirine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Geneesmiddelen die CYP3A induceren of
remmen, kunnen dus de klaring van rilpivirine beïnvloeden (zie rubriek 5.2). Gelijktijdige toediening van
Juluca met geneesmiddelen die CYP3A induceren, kan leiden tot verlaging van de plasmaconcentraties van
rilpivirine, hetgeen het therapeutische effect van Juluca zou kunnen verlagen (zie tabel 1). Gelijktijdige
toediening van Juluca met geneesmiddelen die CYP3A remmen, kan leiden tot verhoging van de
plasmaconcentraties van rilpivirine (zie tabel 1).
Gelijktijdige toediening van Juluca met geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen, kan leiden tot
verlaagde plasmaconcentraties van rilpivirine, hetgeen mogelijk het therapeutisch effect van Juluca zou
kunnen verlagen.
Effect van dolutegravir en rilpivirine op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Op basis van in-vivo- en/of in-vitrogegevens wordt niet verwacht dat dolutegravir invloed heeft op de
farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten van ongeacht welk belangrijk enzym of transporteiwit
zijn, zoals CYP3A4, CYP2C9 en P-gp (voor meer informatie zie rubriek 5.2).
In vitro remde dolutegravir het renale organische kationtransporteiwit 2 (OCT2) en het multidrug- en toxine-
extrusietransporteiwit 1 (multidrug and toxic compound extrusion 1, MATE1). Een verlaging van de
creatinineklaring (10-14%) (secretiefractie is afhankelijk van OCT2- en MATE1-transport) werd in vivo
waargenomen bij patiënten. In vivo kan dolutegravir de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen
waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1 (bijv. fampridine [ook wel dalfampridine
genoemd], metformine) (zie tabel 1 en rubrieken 4.3 en 4.4).
In vitro remde dolutegravir de renale uptake transporteiwitten, organische aniontransporteiwitten (OAT)1 en
OAT3. Op basis van het gebrek aan effect op de farmacokinetiek van het OAT-substraat tenofovir in vivo is
remming van OAT1 in vivo onwaarschijnlijk. Remming van OAT3 is in vivo niet onderzocht. Dolutegravir
zou de plasmaconcentratie kunnen verhogen van geneesmiddelen waarbij de excretie afhankelijk is van
OAT3.
Het is niet waarschijnlijk dat rilpivirine in een dosis van 25 mg eenmaal daags een klinisch relevant effect zal
hebben op de blootstelling aan geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP-enzymen.
farmacokinetiek van digoxine niet significant. Het kan echter niet helemaal worden uitgesloten dat rilpivirine
de blootstelling aan andere geneesmiddelen die worden getransporteerd door P-gp en die gevoeliger zijn
voor intestinale P-gp-remming, zoals dabigatranetexilaat, kan verhogen.
Rilpivirine is in vitro een remmer van het transporteiwit MATE-2K met een IC50 van < 2,7 nM. De klinische
gevolgen van deze bevinding zijn momenteel onbekend.
Interactietabel
Geselecteerde vastgestelde en theoretische interacties tussen dolutegravir, rilpivirine en gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen staan vermeld in tabel 1.
(verhoging wordt aangegeven als '', verlaging als '', geen verandering als '', oppervlak onder de
concentratie-versus-tijd-curve als 'AUC', waargenomen maximale concentratie als 'Cmax', waargenomen
minimale concentratie als 'Cmin', concentratie aan het eind van het doseringsinterval als 'C'.).

Tabel 1:
Geneesmiddelinteracties
Geneesmiddelen per Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige
therapeutisch gebied geometrisch gemiddelde
toediening
verandering (%)
Antiviraal werkzame middelen
tenofovirdisoproxil/
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
dolutegravir1
AUC 1%
Cmax 3%
C 8%

tenofovir


tenofovirdisoproxil/
rilpivirine
rilpivirine1,2
AUC
Cmin
Cmax
tenofovir
AUC 23%
Cmin 24%
Cmax 19%
tenofoviralafenamide/ dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
dolutegravir
(niet onderzocht)

tenofoviralafenamide/ rilpivirine
rilpivirine1
lamivudine/
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
dolutegravir

lamivudine/rilpivirine rilpivirine
(niet onderzocht)
entecavir/dolutegravir dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(niet onderzocht)

entecavir/rilpivirine
rilpivirine
(niet onderzocht)
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
dolutegravir1
AUC 33%
Cmax 29%
C 45%

daclatasvir

daclatasvir/
rilpivirine
rilpivirine
simeprevir/
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
dolutegravir

simeprevir/
rilpivirine
rilpivirine
AUC
Cmin 25%
Cmax
simeprevir
AUC
Cmin
Cmax 10%
sofosbuvir/
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
dolutegravir1
(niet onderzocht)

sofosbuvir/
rilpivirine
rilpivirine
AUC
Cmin
Cmax
sofosbuvir
AUC
Cmax 21%
sofosbuvirmetaboliet
GS-331007
AUC
Cmax
ledipasvir/sofosbuvir/
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
dolutegravir1
(niet onderzocht)

ledipasvir/sofosbuvir/ rilpivirine
rilpivirine
AUC 5%
Cmin 7%
Cmax 3%
ledipasvir
AUC 2%
Cmin 2%
Cmax 1%
sofosbuvir
AUC 5%
Cmax 4%
sofosbuvirmetaboliet
GS-331007
AUC 8%
Cmin 10%
Cmax 8%
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
velpatasvir/
(niet onderzocht)
dolutegravir1

sofosbuvir/
rilpivirine
velpatasvir/
AUC
rilpivirine
Cmin
Cmax
sofosbuvir
AUC
Cmax
sofosbuvirmetaboliet
GS-331007
AUC
Cmin
Cmax
velpatasvir
AUC
Cmin
Cmax
ribavirine/
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
dolutegravir
(niet onderzocht)

ribavirine/
rilpivirine
rilpivirine
(niet onderzocht)
Andere werkzame middelen
Antiaritmica
digoxine/dolutegravir dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(niet onderzocht)

digoxine/rilpivirine1
rilpivirine
digoxine
AUC
Cmin n.v.t.
Cmax
Anticonvulsiva
carbamazepine/
dolutegravir
Door metabole inductoren kunnen de
dolutegravir1
AUC 49%
plasmaconcentraties van dolutegravir/rilpivirine
Cmax 33%
significant afnemen, wat leidt tot verlies van het
C 73%
therapeutisch effect. Gelijktijdige toediening van

Juluca met deze metabole inductoren is
carbamazepine/
rilpivirine
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
rilpivirine
(niet onderzocht,
significante dalingen in de
plasmaconcentraties van
rilpivirine worden verwacht)
(inductie van
CYP3A-enzymen)
oxcarbazepine
dolutegravir
Door metabole inductoren kunnen de
fenytoïne
(niet onderzocht, afname
plasmaconcentraties van dolutegravir/rilpivirine
fenobarbital/
wordt verwacht vanwege
significant afnemen, wat leidt tot verlies van het
dolutegravir
enzyminductie van
therapeutisch effect. Gelijktijdige toediening van
UGT1A1 en CYP3A, een
Juluca met deze metabole inductoren is
vergelijkbare afname van de gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
blootstelling zoals gezien bij
carbamazepine wordt
verwacht)

oxcarbazepine
rilpivirine
fenytoïne
(niet onderzocht,
fenobarbital/
significante dalingen in de
rilpivirine
plasmaconcentraties van
rilpivirine worden verwacht)
(inductie van
CYP3A-enzymen)
Azol-antimycotica
ketoconazol/
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
dolutegravir
(niet onderzocht)

ketoconazol/
rilpivirine
rilpivirine1,2
AUC 49%
Cmin 76%
Cmax 30%
(remming van
CYP3A-enzymen)
ketoconazol
AUC 24%
Cmin 66%
Cmax
(inductie van CYP3A door
hoge dosis rilpivirine in het
onderzoek)
fluconazol
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
itraconazol
(niet onderzocht)
isavuconazol
posaconazol
voriconazol/
dolutegravir

fluconazol
rilpivirine
itraconazol
(niet onderzocht, kan een
isavuconazol
verhoging van de
posaconazol
plasmaconcentraties
voriconazol/
rilpivirine veroorzaken)
rilpivirine
(remming van
CYP3A-enzymen)
Kruidenproducten
sint-janskruid/
dolutegravir
Gelijktijdige toediening kan significante dalingen
dolutegravir
(niet onderzocht, afname
in de plasmaconcentraties van rilpivirine
verwacht vanwege
veroorzaken. Dit kan leiden tot verlies van het
enzyminductie van
therapeutisch effect van Juluca. Gelijktijdige
UGT1A1 en CYP3A, een
toediening van Juluca met sint-janskruid is
vergelijkbare afname van de gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
blootstelling zoals gezien bij
carbamazepine wordt
verwacht)

sint-janskruid/
rilpivirine
(niet onderzocht,
significante dalingen in de
plasmaconcentraties van
rilpivirine worden verwacht)
(inductie van
CYP3A-enzymen)
Kaliumkanaalblokkers
fampridine (ook wel
fampridine
Gelijktijdige toediening van dolutegravir
dalfampridine
veroorzaakt mogelijk insulten vanwege de
genoemd)/dolutegravir
toegenomen plasmaconcentratie fampridine door
remming van het OCT2-transporteiwit;
gelijktijdige toediening is niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van fampridine met Juluca
is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Protonpompremmers
omeprazol
dolutegravir
Gelijktijdige toediening kan de plasmaconcentratie
lansoprazol
(niet onderzocht)
van rilpivirine significant verlagen. Dit kan leiden
rabeprazol
tot verlies van het therapeutisch effect van Juluca.
pantoprazol
Gelijktijdige toediening van Juluca met
esomeprazol/
protonpompremmers is gecontra-indiceerd (zie
dolutegravir
rubriek 4.3).

omeprazol/
rilpivirine
rilpivirine1,2
AUC 40%
Cmin 33%
Cmax 40%
(verminderde absorptie als
gevolg van een verhoging
van de pH in de maag)

omeprazol
AUC 14%
Cmin n.v.t.
Cmax 14%


lansoprazol
rilpivirine
rabeprazol
(niet onderzocht,
pantoprazol
significante dalingen in de
esomeprazol/
plasmaconcentraties van
rilpivirine
rilpivirine worden verwacht)
(verminderde absorptie als
gevolg van een verhoging
van de pH in de maag)
H2-receptorantagonisten
famotidine
dolutegravir
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het
cimetidine
(niet onderzocht)
gebruik van de combinatie van Juluca en
nizatidine
H2-receptorantagonisten. Alleen H2-receptor-
ranitidine/
antagonisten die eenmaal daags kunnen worden
dolutegravir
toegediend, mogen gebruikt worden.

famotidine/
rilpivirine
H2-receptorantagonisten moeten in tijd goed
rilpivirine1,2
AUC 9%
gescheiden van de toediening van Juluca worden
Cmin n.v.t.
ingenomen (ten minste 4 uur erna of 12 uur ervoor)
Cmax
dosis ingenomen
12 uur voor rilpivirine rilpivirine
AUC 76%
famotidine/
Cmin n.v.t.
rilpivirine1,2
Cmax 85%
40 mg eenmalige
(verminderde absorptie als
dosis ingenomen 2 uur gevolg van een verhoging
voor rilpivirine
van de pH in de maag)

rilpivirine
AUC 13%
famotidine/
Cmin n.v.t.
rilpivirine1,2
Cmax 21%
40 mg eenmalige
dosis ingenomen 4 uur
na rilpivirine
rilpivirine
(niet onderzocht, er worden
cimetidine
significante dalingen in de
nizatidine
plasmaconcentraties van
ranitidine/
rilpivirine verwacht
rilpivirine
(verminderde absorptie als
gevolg van een verhoging
van de pH in de maag)
Antacida en supplementen
antacida (bijv.
dolutegravir
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het
aluminium-/
AUC 74%
gebruik van de combinatie van Juluca en antacida.
magnesiumhydroxide Cmax 72%
Antacida moeten in tijd goed gescheiden van de
en/of
C24 74%
toediening van Juluca worden ingenomen (ten
calciumcarbonaat)/
(complexe binding aan
minste 6 uur ervoor of 4 uur erna)
dolutegravir1
polyvalente ionen)


antacida (bijv.
rilpivirine
aluminium-/
(niet onderzocht,
magnesiumhydroxide significante dalingen in de
en/of
plasmaconcentraties van
calciumcarbonaat)/
rilpivirine worden verwacht)
rilpivirine
(verminderde absorptie als
gevolg van een verhoging
van de pH in de maag)
calciumsupplementen/ dolutegravir
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het
dolutegravir1
AUC 39%
gebruik van de combinatie van Juluca en
Cmax 37%
supplementen. Calciumsupplementen,
C24 39%
ijzersupplementen of multivitaminen moeten
(complexe binding aan
gelijktijdig met Juluca bij een maaltijd ingenomen
polyvalente ionen)
worden.
ijzersupplementen/
dolutegravir
dolutegravir1
AUC 54%
Indien calciumsupplementen, ijzersupplementen of
Cmax 57%
multivitaminen niet gelijktijdig met Juluca kunnen
C24 56%
worden ingenomen, moeten deze supplementen in
(complexe binding aan
tijd goed gescheiden van de toediening van Juluca
polyvalente ionen)
(ten minste 6 uur ervoor of 4 uur erna) ingenomen
multivitamine/
dolutegravir
worden.
dolutegravir1
AUC 33%
C24 32%
(complexe binding aan
polyvalente ionen)
Corticosteroïden
prednison/
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
dolutegravir1
AUC 11%
Cmax 6%
C 17%

prednison/
rilpivirine
rilpivirine
(niet onderzocht)
dexamethason/
dolutegravir
Gelijktijdige toediening kan significante dalingen
dolutegravir
(niet onderzocht)
in de plasmaconcentraties van rilpivirine

veroorzaken. Dit kan leiden tot verlies van het
dexamethason/
rilpivirine
therapeutisch effect van Juluca. Gelijktijdige
rilpivirine
(niet onderzocht,
toediening van Juluca met systemisch
(systemisch, behalve
dosisafhankelijke
dexamethason is gecontra-indiceerd (behalve als
als eenmalige dosis)
dalingen in de
eenmalige dosis), zie rubriek 4.3. Alternatieven
plasmaconcentraties van
moeten overwogen worden, in het bijzonder voor
rilpivirine worden verwacht) langdurig gebruik.
(inductie van
CYP3A-enzymen)
Antidiabetica
metformine/
metformine
Om de glykemische controle te behouden, moet
dolutegravir1
AUC 79%
een dosisaanpassing van metformine worden
Cmin n.v.t.
overwogen wanneer gestart en gestopt wordt met
Cmax 66%
de gelijktijdige toediening van Juluca met

metformine. Bij patiënten met een matig
metformine/
metformine
verminderde nierfunctie moet een dosisaanpassing
rilpivirine1
AUC
van metformine worden overwogen indien het
Cmin n.v.t.
gelijktijdig met dolutegravir wordt toegediend,
Cmax
vanwege een verhoogd risico op lactaatacidose bij
patiënten met een matig verminderde nierfunctie
ten gevolge van een verhoogde
metformineconcentratie (rubriek 4.4).
Antimycobacteriële middelen
rifampicine/
dolutegravir
Gelijktijdige toediening kan significante dalingen
dolutegravir1
AUC 54%
in de plasmaconcentraties van rilpivirine
Cmax 43%
veroorzaken. Dit kan leiden tot verlies van het
C 72%
therapeutisch effect van Juluca. Gelijktijdige
(inductie van enzymen
toediening van Juluca met rifampicine is
UGT1A1 en CYP3A)
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).


rifampicine/
rilpivirine
rilpivirine1,2
AUC 80%
Cmin 89%
Cmax 69%
(inductie van
CYP3A-enzymen)
rifampicine
AUC
Cmin n.v.t.
25-deacetyl-rifampicine
AUC 9%
Cmin n.v.t.
Cmax
rifabutine/
dolutegravir
Gelijktijdige toediening veroorzaakt waarschijnlijk
dolutegravir1
AUC 5%
significante dalingen in de plasmaconcentraties
Cmax 16%
van rilpivirine (inductie van CYP3A-enzymen).
C 30%
Wanneer Juluca gelijktijdig met rifabutine wordt
(inductie van enzymen
toegediend, moet dagelijks een extra
UGT1A1 en CYP3A)
rilpivirinetablet van 25 mg worden ingenomen op

hetzelfde moment als Juluca, zolang rifabutine
rifabutine/
rifabutine
gelijktijdig wordt toegediend (voor deze
rilpivirine1
AUC
dosisaanpassing is een aparte formulering met
300 mg eenmaal
Cmin
rilpivirine beschikbaar, zie rubriek 4.2).
daags2
Cmax
25-O-desacetyl-rifabutine
AUC
Cmin
Cmax

300 mg eenmaal daags rilpivirine
(+ 25 mg eenmaal
AUC 42%
daags rilpivirine)
Cmin 48%
Cmax 31%

300 mg eenmaal daags rilpivirine
(+ 50 mg eenmaal
AUC 16%*
daags rilpivirine)
Cmin *
Cmax 43%*

* vergeleken met 25 mg
eenmaal daags alleen
rilpivirine
(inductie van
CYP3A-enzymen)
rifapentine/
dolutegravir
Gelijktijdige toediening kan significante dalingen
dolutegravir
(niet onderzocht)
in de plasmaconcentraties van rilpivirine

veroorzaken. Dit kan leiden tot verlies van het
rifapentine/
rilpivirine
therapeutisch effect van Juluca (inductie van
rilpivirine
(niet onderzocht,
CYP3A-enzymen). Gelijktijdige toediening van
significante dalingen in de
Juluca met rifapentine is gecontra-indiceerd (zie
plasmaconcentraties van
rubriek 4.3).
rilpivirine worden verwacht)
Antimalariamiddelen
artemether/
dolutegravir
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van de
lumefantrine/
(niet onderzocht)
combinatie van Juluca en artemether/lumefantrine.
dolutegravir

artemether/
rilpivirine
lumefantrine/
(niet onderzocht,
rilpivirine
verminderde blootstelling
aan rilpivirine wordt
verwacht)
enzymen)
atovaquon/
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
proguanil/
(niet onderzocht)
dolutegravir

atovaquon/
rilpivirine
proguanil/
(niet onderzocht)
rilpivirine
Macrolide antibiotica
claritromycine
dolutegravir
Waar mogelijk moeten alternatieven zoals
erytromycine/
(niet onderzocht)
azitromycine overwogen worden.
dolutegravir

claritromycine
rilpivirine
erytromycine/
(niet onderzocht, verhoogde
rilpivirine
blootstelling aan rilpivirine
wordt verwacht)
(remming van
CYP3A-enzymen)
Orale anticonceptiemiddelen
ethinylestradiol (EE)1 dolutegravir
Dolutegravir of rilpivirine veranderde de
en norelgestromine
EE
plasmaconcentraties van ethinylestradiol en
(NGMN)1/
AUC 3%
norelgestromine (dolutegravir) of norethisteron
dolutegravir
Cmax 1%
(rilpivirine) niet in klinisch relevante mate. Er is

geen dosisaanpassing van orale
NGMN
anticonceptiemiddelen vereist wanneer deze
AUC 2%
gelijktijdig worden toegediend met Juluca.
Cmax 11%


ethinylestradiol (EE)1 rilpivirine *
en norethisteron1/
EE
rilpivirine
AUC
Cmin
Cmax 17%
norethisteron
AUC
Cmin
Cmax
*op basis van historische
controles.
Analgetica
methadon/
dolutegravir
Er zijn geen dosisaanpassingen vereist als
dolutegravir1
methadon
methadon gelijktijdig wordt toegediend met
AUC 2%
Juluca. Klinische opvolging wordt echter
Cmax 0%
aanbevolen, aangezien het nodig kan zijn
C 1%
onderhoudstherapie met methadon bij sommige

patiënten aan te passen.
methadon/
rilpivirine
rilpivirine1
AUC *
Cmin *
Cmax *
AUC 16%
Cmin 22%
Cmax 14%
*op basis van historische
controles.
paracetamol/
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
dolutegravir
(niet onderzocht)

paracetamol/
rilpivirine
rilpivirine1,2
AUC
Cmin 26%
Cmax
paracetamol
AUC
Cmin n.v.t.
Cmax
Anticoagulantia
dabigatranetexilaat/
dolutegravir
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van de
dolutegravir
(niet onderzocht)
combinatie van Juluca en dabigatranetexilaat.

dabigatranetexilaat/
rilpivirine
rilpivirine
(niet onderzocht)
dabigatranetexilaat
(een risico op verhogingen
van de plasmaconcentraties
van dabigatran kan niet
worden uitgesloten)
(remming van intestinaal
P-gp)
HMG-CO-A-reductaseremmers
atorvastatine/
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
dolutegravir
(niet onderzocht)

atorvastatine/
rilpivirine
rilpivirine1,2
AUC
Cmin
Cmax 9%
atorvastatine
AUC
Cmin 15%
Cmax 35%
Fosfodiësterase-5-remmers (PDE-5-remmers)
sildenafil/
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
dolutegravir

sildenafil/
rilpivirine
rilpivirine1,2
AUC
Cmin
Cmax
AUC
Cmin n.v.t.
Cmax
vardenafil
dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
tadalafil/
(niet onderzocht)
dolutegravir


vardenafil
rilpivirine
tadalafil/
(niet onderzocht)
rilpivirine
1
De interactie tussen dolutegravir en/of rilpivirine en het geneesmiddel werd onderzocht in een klinisch
onderzoek. Alle andere getoonde geneesmiddelinteracties zijn voorspellingen.
2
Dit interactieonderzoek is uitgevoerd met een hogere dosis dan de aanbevolen dosis voor rilpivirine
waarmee het maximale effect op het gelijktijdig toegediende geneesmiddel werd gemeten.
n.v.t. = Niet van toepassing
QT-verlengende geneesmiddelen
Er is beperkte informatie beschikbaar over de mogelijkheid van een farmacodynamische interactie tussen
rilpivirine en geneesmiddelen die het QTc-interval van het ECG verlengen. In een onderzoek met gezonde
proefpersonen bleken supratherapeutische doses rilpivirine (75 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal daags)
het QTc-interval van het ECG te verlengen (zie rubriek 5.1). Bij gebruik van Juluca is voorzichtigheid
geboden als het gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen met een bekend risico op torsade de
pointes.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten worden geadviseerd over het potentiële risico van
sluitingsdefecten van de neurale buis door dolutegravir (een bestanddeel van Juluca, zie hieronder), inclusief
over het overwegen van effectieve anticonceptiemaatregelen.
Als een vrouw een zwangerschap plant, moeten de voordelen en de risico's van het voortzetten van de
behandeling met Juluca met de patiënt worden besproken.
Zwangerschap
Tijdens de zwangerschap zijn lagere blootstellingsniveaus van dolutegravir en rilpivirine waargenomen (zie
rubriek 4.2, 4.4, 5.1 en 5.2). Juluca wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.
De veiligheid en werkzaamheid van een duaal behandelschema tijdens de zwangerschap is niet onderzocht.

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van rilpivirine bij zwangere vrouwen.
Ervaring bij de mens in een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana, toont een kleine
toename van sluitingsdefecten van de neurale buis; 7 gevallen bij 3.591 bevallingen (0,19%; 95% BI 0,09%,
0,40%) bij moeders die een behandeling met dolutegravir kregen op het moment van conceptie, in
vergelijking met 21 gevallen bij 19.361 bevallingen (0,11%: 95% BI 0,07%, 0,17%) bij vrouwen die waren
blootgesteld aan een behandeling zonder dolutegravir op het moment van conceptie.
De incidentie van sluitingsdefecten van de neurale buis bij de algemene populatie varieert van 0,5-1 geval
per 1.000 levendgeborenen (0,05-0,1%). De meeste sluitingsdefecten van de neurale buis treden op tijdens de
menstruatie).
Gegevens geanalyseerd uit het antiretrovirale zwangerschapsregister duiden niet op een verhoogd risico op
ernstige geboorteafwijkingen bij meer dan 600 vrouwen die tijdens de zwangerschap aan dolutegravir zijn
blootgesteld, maar zijn momenteel onvoldoende om het risico op sluitingsdefecten van de neurale buis vast
te stellen.
Bij onderzoek naar de reproductietoxiciteit bij dieren werden geen ontwikkelingsstoornissen, waaronder
sluitingsdefecten van de neurale buis, vastgesteld (zie rubriek 5.3). Dolutegravir bleek bij dieren de placenta
te passeren.
Uit meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling aan dolutegravir tijdens het tweede en derde trimester van
de zwangerschap komt geen bewijs naar voren van een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit.
De resultaten van dieronderzoek met rilpivirine duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat
betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of rilpivirine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit beschikbare toxicologische
gegevens bij dieren blijkt dat rilpivirine in melk wordt uitgescheiden. Dolutegravir wordt in kleine
hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie over de effecten van
dolutegravir op pasgeborenen/zuigelingen.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te
voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van dolutegravir of rilpivirine op de menselijke
vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op klinisch relevante effecten op de
vruchtbaarheid van mannen of vrouwen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat vermoeidheid, duizeligheid en slaperigheid zijn gemeld tijdens
behandeling met de bestanddelen van Juluca. Er moet rekening worden gehouden met de klinische toestand
van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Juluca wanneer de rijvaardigheid van de patiënt of zijn/haar
vermogen om machines te bedienen wordt beoordeeld.


4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Klinische veiligheidsgegevens over Juluca zijn beperkt. De meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of
waarschijnlijk te maken hebben met de gecombineerde toediening van dolutegravir plus rilpivirine bij
513 met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen in klinische fase III-onderzoeken (zie rubriek 5.1) waren diarree
(2%) en hoofdpijn (2%).
gegevens uit klinische fase IIb- en fase III-onderzoeken) en die werd gezien bij een individuele patiënt, was
een overgevoeligheidsreactie met o.a. huiduitslag en ernstige levereffecten (zie rubriek 4.4).
Samenvattende tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen waarvan het ten minste mogelijk wordt geacht dat ze verband houden met de behandeling
met bestanddelen van Juluca uit klinische onderzoeken en postmarketingervaring staan vermeld in tabel 2
per lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (1/10);
vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 2: Samenvattende tabel van bijwerkingen op Juluca op basis van klinisch onderzoek en
postmarketingervaring met Juluca en de afzonderlijke bestanddelen ervan
Systeem/orgaanklasse (SOC) Frequentie- Bijwerkingen
categorie*
Bloed- en lymfestelsel-
vaak
wittebloedceltelling verlaagd
aandoeningen
hemoglobine verlaagd
plaatjestelling verlaagd
Immuunsysteemaandoeningen soms
overgevoeligheid (zie rubriek 4.4)
niet bekend
immuunreconstitutiesyndroom
Voedings- en
zeer vaak
totaal cholesterol verhoogd (nuchter)
stofwisselingsstoornissen
verhoogd LDL-cholesterol (nuchter)
vaak
verminderde eetlust
triglyceriden verhoogd (nuchter)
Psychische stoornissen
zeer vaak
insomnia
vaak
abnormale dromen
depressie
slaapstoornissen
zwaarmoedige stemming
angst
soms
suïcidale gedachten of suïcidepoging (in het
bijzonder bij patiënten met een reeds bestaande
voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische
ziekte), paniekaanval
zelden
gelukte zelfmoord (in het bijzonder bij patiënten
met een reeds bestaande voorgeschiedenis van
depressie of psychiatrische ziekte)
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
hoofdpijn
duizeligheid
vaak
somnolentie
zeer vaak
misselijkheid
aandoeningen
pancreasamylase verhoogd
diarree
vaak
abdominale pijn
braken
flatulentie
lipase verhoogd
abdominaal ongemak
bovenbuikpijn
droge mond
Lever- en galaandoeningen
zeer vaak
transaminasen verhoogd
(verhogingen van alanineaminotransferase
(ALAT) en/of aspartaataminotransferase (ASAT))
vaak
bilirubine verhoogd
soms
hepatitis
zelden
acuut leverfalen**
Huid- en
vaak
huiduitslag (rash)
onderhuidaandoeningen
pruritus
Skeletspierstelsel- en
soms
artralgie
bindweefselaandoeningen
myalgie
Algemene aandoeningen en
vaak
vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
vaak
verhogingen van creatinefosfokinase (CPK),
gewicht verhoogd
*
Frequenties worden toegewezen op basis van de hoogste frequenties die werden gezien in de
gepoolde SWORD-onderzoeken of onderzoeken met de afzonderlijke bestanddelen
** Deze bijwerking werd bij postmarketingsurveillance geïdentificeerd voor de combinatie van
dolutegravir met andere antiretrovirale geneesmiddelen (antiretrovirals, ARV's). De
frequentiecategorie `zelden' werd geschat op basis van postmarketingmeldingen.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Veranderingen in biochemische laboratoriumwaarden
Dolutegravir of rilpivirine zijn in verband gebracht met verhogingen van het serumcreatinine in de eerste
behandelweek wanneer ze met andere antiretrovirale geneesmiddelen werden toegediend. Verhogingen van
serumcreatinine traden op in de eerste vier weken behandeling met Juluca en bleven stabiel gedurende
148 weken. Een gemiddelde verandering vanaf baseline van 9,86 micromol/l (SD 10,4 micromol/l) werd
waargenomen na 148 weken behandeling. Deze veranderingen zijn gerelateerd aan de remming van actief
transport en worden niet als klinisch relevant beschouwd, omdat ze geen weergave zijn van een verandering
in de glomerulaire filtratiesnelheid.

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke klachten of verschijnselen vastgesteld na een acute overdosis met dolutegravir of
rilpivirine, behalve de klachten of verschijnselen die vermeld staan als bijwerkingen.
De verdere behandeling moet de klinische indicatie volgen of plaatsvinden zoals aanbevolen door het
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (Nederland)/Nationaal antigifcentrum (België), indien van
toepassing. Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering van Juluca. Als overdosering
plaatsvindt, moet de patiënt ondersteunende behandeling ondergaan, met de juiste controle, waaronder
controle van de vitale functies en ECG (QT-interval), indien nodig. Aangezien dolutegravir en rilpivirine
zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het niet waarschijnlijk dat de werkzame stoffen significant zullen
worden verwijderd door dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen voor de
behandeling van hiv-infecties, combinatiepreparaten. ATC-code: J05AR21.

Werkingsmechanisme
Dolutegravir remt hiv-integrase door zich te binden aan de integrase-actieve plaats en de overdracht van de
retrovirale DNA-streng voor integratie in het DNA (desoxyribonucleïnezuur) te blokkeren. Deze stap is
essentieel voor de hiv-replicatiecyclus.
Rilpivirine is een diarylpyrimidine-NNRTI van hiv-1. De activiteit van rilpivirine wordt teweeggebracht via
niet-competitieve remming van hiv-1-reverse transcriptase (hiv-1-RT). Rilpivirine remt de
DNA-polymerases , en in menselijke cellen niet.
Farmacodynamische effecten

Antivirale activiteit in celkweek
De IC50 voor dolutegravir in verschillende laboratoriumstammen met PBMC was 0,5 nM, en met
MT-4-cellen varieerde die van 0,7-2 nM. Vergelijkbare IC50's werden gezien voor klinische isolaten, zonder
een belangrijk verschil tussen subtypes; in een panel van 24 hiv-1-isolaten van clades A, B, C, D, E, F en G
en groep O was de gemiddelde IC50-waarde 0,2 nM (bereik 0,02-2,14). De gemiddelde IC50 voor 3
hiv-2-isolaten was 0,18 nM (bereik 0,09-0,61).
Rilpivirine vertoonde activiteit tegen laboratoriumstammen van wildtype-hiv-1 in een acuut geïnfecteerde
T-cellijn, met een mediane IC50-waarde voor hiv-1/IIIB van 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirine vertoonde in
vitro beperkte activiteit tegen hiv-2 met IC50-waarden tussen 2,510 en 10,830 nM.
hiv-1-groep M (clades A, B, C, D, F, G, H), met IC50-waarden van 0,07 tot 1,01 nM en primaire isolaten uit
de groep O met IC50-waarden van 2,88 tot 8,45 nM.
Effect van menselijk serum en serumeiwitten
In 100% menselijk serum bedroeg de gemiddelde eiwitvouwverschuiving veroorzaakt door dolutegravir
75 keer, resulterend in een voor eiwit aangepaste IC90 van 0,064 microgram/ml.

Een vermindering in de antivirale activiteit van rilpivirine werd gezien in aanwezigheid van 1 mg/ml
alfa-1-zure glycoproteïne, 45 mg/ml humaan serumalbumine en 50% humaan serum, zoals aangetoond door
mediane IC50-waarden van respectievelijk 1,8, 39,2 en 18,5.
Resistentie
In-vitro-resistentie
Seriële passage wordt gebruikt om de resistentieontwikkeling in vitro te bestuderen. Wanneer voor
dolutegravir de laboratoriumstreng hiv-1/IIIB werd gebruikt tijdens passage gedurende 112 dagen,
verschenen de geselecteerde mutaties langzaam, met substituties op posities S153Y en F; deze mutaties
werden niet geselecteerd bij patiënten die in de klinische onderzoeken behandeld werden met dolutegravir.
Met streng NL432 werden de integrasemutaties E92Q (vouwverandering [FC] 3) en G193E (FC 3)
geselecteerd. Deze mutaties zijn geselecteerd bij patiënten met een reeds bestaande resistentie tegen
raltegravir en die vervolgens werden behandeld met dolutegravir (vermeld als secundaire mutaties voor
dolutegravir).
Tijdens verdere selectie-experimenten met klinische isolaten van subtype B werd de mutatie R263K gezien
in alle vijf isolaten (na 20 weken en later). In isolaten van subtype C (n=2) en A/G (n=2) werd de
integrasesubstitutie R263K geselecteerd in één isolaat en G118R in twee isolaten. R263K werd gemeld voor
twee individuele patiënten met subtype B en subtype C in het klinische fase III-programma voor eerder met
ART en niet eerder met INI behandelde proefpersonen, maar zonder effecten in vitro op de gevoeligheid
voor dolutegravir. G118R verlaagt de gevoeligheid voor dolutegravir in mutanten die door middel van site-
directed mutagenese zijn verkregen (FC 10), maar werd niet gevonden bij patiënten die in het fase
III-programma dolutegravir kregen.
Primaire mutaties voor raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q en T66I) hebben als
enkelvoudige mutaties geen invloed op de gevoeligheid voor dolutegravir in vitro. Wanneer mutaties die
vermeld staan als secundaire mutaties die met integraseremmers verband houden (voor
raltegravir/elvitegravir) toegevoegd worden aan primaire mutaties (behalve bij Q148) in experimenten met
site-directed mutanten, blijft de gevoeligheid voor dolutegravir op of vlakbij wildtype-niveau. In het geval
van Q148-mutatievirussen wordt een toenemende FC van dolutegravir gezien bij de toename van het aantal
secundaire mutaties. Het effect van Q148-mutaties (H/R/K) kwam ook overeen met passage-experimenten in
vitro met site-directed mutanten. In seriële passage met op streng NL432 gebaseerde site-directed mutanten
op N155H of E92Q werd geen verdere selectie van resistentie gezien (FC onveranderd rond 1). Daarentegen
hoopten uiteenlopende secundaire mutaties die met raltegravir verband houden, beginnend met passage van
mutanten die Q148H-mutatie (FC 1) bevatten, zich op met een consistente verhoging van de FC tot waarden
>10.
Een klinisch relevante fenotypische afkapwaarde (FC vs. wildtypevirus) is niet vastgesteld; genotypische
resistentie was een betere voorspellende parameter voor het resultaat.
Rilpivirine-resistente stammen werden zowel geselecteerd in een celkweek vanuit wildtype-hiv-1 van
verschillende bronnen en subtypes als vanuit NNRTI-resistente hiv-1. De frequentst waargenomen
aminozuursubstituties die ontstonden, waren onder meer: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C,
H221Y, F227C en M230I. De resistentie tegen rilpivirine werd als aanwezig beschouwd wanneer een FC in
de IC50-waarde boven de biologische afkapwaarde (BCO) van de bepaling lag.
In-vivo-resistentie
rilpivirine kregen en twee proefpersonen die doorgingen met hun huidige antiretrovirale behandelschema
(CAR) sprake van bevestigd virologisch falen, wat leidde tot terugtrekkingscriteria (CVW-criteria) voor
beide gepoolde SWORD-1 (201636)- en SWORD-2 (201637)-onderzoeken. In totaal voldeden tot en met
week 148 elf proefpersonen die dolutegravir plus rilpivirine kregen aan CVW-criteria, zie tabel 3. De met
NNRTI geassocieerde substituties E138E/A en M230M/L werden op het moment van terugtrekking
aangetoond bij drie en twee proefpersonen.

Tabel 3:
O
verzicht van resistentie per geneesmiddelklasse met bevestigde virologische
terugtrekking in vroege en late overstapfases van de SWORD-onderzoeken

Behandelschema
Mutatie per geneesmiddelklasse
Hiv-1 RNA (kopieën/ml)
/ Behandeling
mutatie (FC)***
(tijdstip)
Blootstelling
INI
NNRTI
(weken)*
SVW
CVW**
BL
VW
BL
VW
DTG+RPV / 36
88
466
(Wk24)
(Wk24UNS)
G193E
G193E
(1,02)
geen
geen
DTG+RPV / 47
1.059.771
1018
(Wk36)
(Wk36UNS)
geen
geen
geen
K101K/E
(0,75)
DTG+RPV / 21
162
217
(Wk64)
(Wk76)
L74I
NR
V108I
NR
DTG+RPV / 17
833
1174
N155N/H
V151V/I
(Wk64)
(Wk64UNS) G163G/R
(NR)
geen
geen
DTG+RPV / 88
278
2571
(Wk76)
(Wk88)
geen
geen
geen
E138E/A
(1,61)
DTG+RPV / 92
147
289
(Wk88)
(Wk88UNS)
ND
geen
NR
K103N
(5,24)
DTG+RPV / 105
280
225
(Wk88)
(Wk100)
geen
geen
geen
geen
1105
K101E,
DTG+RPV / 105
651
E138A,
(Wk100) (Wk100UNS
G193E
NR
K101E,
)
E138A
M230M/L
(31)
230
E157Q
E157Q,
DTG+RPV / 120
118
(Wk112) (Wk112UNS
G193E,
G193E
geen
M230M/L
)
T97T/A
(1,47)
(2)
7247
E138A,
DTG+RPV / 101
4294
(Wk136) (Wk136UNS
NR
NR
NR
L100L/I
)
(4,14)
* De resistentietesten op het moment van virologisch falen mislukten voor één proefpersoon. Daarom
ontbreken die gegevens in deze tabel.
** Aan CVW werd voldaan wanneer er sprake was van 2 maal achtereenvolgens een viruslast na
dag 1 van 50 kopieën/ml, waarbij de tweede >200 kopieën/ml is.
*** Het assay op baseline biedt alleen genotypische gegevens, maar geen fenotypische.
CAR = huidig antiretroviraal behandelschema; DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirine
SVW = vermoede virologische terugtrekkingscriteria; CVW = bevestigde virologische
terugtrekkingscriteria; BL = resultaten van resistentietesten op baseline; VW = resultaten van
resistentietesten op het moment dat voldaan is aan CVW-criteria; Wk = week; UNS = ongepland
bezoek; `ND' houdt in dat baselinetesten niet zijn uitgevoerd, omdat er geen
PBMC-/volbloedmonsters zijn afgenomen; `geen' houdt in dat er geen resistentie is gezien; `NR'
geeft aan dat er geen gegevens zijn gemeld vanwege mislukken van het assay of niet-beschikbaarheid
van monsters.
ontwikkeling van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers of de NRTI-klasse gezien (n=876,
follow-up van 48-96 weken).
Bij patiënten bij wie eerdere behandelingen hadden gefaald, maar die niet eerder met de klasse van de
integraseremmers (SAILING-onderzoek) waren behandeld, werd substitutie bij integraseremmers
waargenomen bij 4 van de 354 patiënten (follow-up 48 weken) die behandeld werden met dolutegravir. Dit
werd gegeven in combinatie met een door de onderzoeker geselecteerde achtergrondbehandeling
(background regimen, BR). Van deze vier hadden twee proefpersonen een unieke
R263K-integrasesubstitutie, met een maximale FC van 1,93, had één proefpersoon een polymorfe
V151V/I-integrasesubstitutie, met een maximale FC van 0,92, en had één proefpersoon reeds bestaande
integrasemutaties en wordt aangenomen dat die met het gebruik van een integraseremmer bekend was of
door overdracht geïnfecteerd was met een virus, dat resistent is voor integraseremmers. De R263K-mutatie
werd ook in vitro geselecteerd (zie hierboven).
In de analyse van gepoolde resistentiegegevens van week 48 uit de fase III-onderzoeken met rilpivirine bij
niet eerder behandelde patiënten, waren er van 62 gevallen van virologisch falen (op een totaal van 72) in de
rilpivirinegroep gegevens over resistentie op baseline en het tijdstip van falen. In deze analyse waren de met
resistentie geassocieerde mutaties (RAM's) geassocieerd met NNRTI-resistentie en ontstaan deze bij
minstens twee gevallen van virologisch falen op rilpivirine: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C,
V189I, H221Y, en F227C. In de onderzoeken had aanwezigheid van de mutaties V90I en V189I op baseline
geen effect op de respons. De E138K-substitutie kwam het meest voor tijdens behandeling met rilpivirine,
gewoonlijk in combinatie met de M184I-substitutie. In de analyse van week 48 hadden 31 van de
62 gevallen van virologisch falen op rilpivirine gelijktijdig NNRTI- en NRTI-RAM's; 17 van die 31 gevallen
hadden een combinatie van E138K en M184I. De meest voorkomende mutaties waren dezelfde in de
analyses van week 48 en week 96. In de analyse van week 48 tot week 96 traden in de rilpivirine- en
efavirenzgroep respectievelijk 24 (3,5%) en 14 (2,1%) extra gevallen van virologisch falen op.
Kruisresistentie
Site-directed INI mutant virus
De activiteit van dolutegravir werd bepaald tegen een testgroep van 60 INI-resistente site-directed mutante
hiv-1-virussen (28 met enkelvoudige substituties en 32 met 2 of meer substituties). De enkelvoudige
INI-resistente substituties T66K, I151L en S153Y zorgden voor een meer dan tweevoudige afname in de
gevoeligheid voor dolutegravir (bereik: 2,3-voudig tot 3,6-voudig ten opzichte van de referentiewaarde).
Combinaties van meervoudige substituties T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R of
K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 en substituties bij E138/G140/Q148 lieten een meer dan tweevoudige
afname zien in de gevoeligheid voor dolutegravir (bereik: 2,5-voudig tot 21-voudig ten opzichte van de
referentiewaarde).


Site-directed NNRTI mutant virus
In een testgroep van 67 hiv-1-recombinante labstrengen met één aminozuursubstitutie op RT-posities
geassocieerd met NNRTI-resistentie, waaronder de meest gevonden K103N en Y181C, vertoonde rilpivirine
antivirale activiteit (FCBCO) tegen 64 (96%) van deze strengen. De enkelvoudige aminozuursubstituties
die gepaard gingen met verlies van gevoeligheid voor rilpivirine waren: K101P, Y181I en Y181V. De
K103N-substitutie leidde zelf niet tot verminderde gevoeligheid voor rilpivirine, maar de combinatie van
K103N en L100I resulteerde in een 7-voudig verminderde gevoeligheid voor rilpivirine.
Wanneer alle beschikbare in-vitro- en in-vivo-gegevens in aanmerking worden genomen, dan beïnvloeden de
volgende aminozuursubstituties, indien aanwezig op baseline, waarschijnlijk de activiteit van rilpivirine:
K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y,
F227C, M230I of M230L.
Recombinante klinische isolaten
geanalyseerd voor gevoeligheid voor dolutegravir. Dolutegravir had een FC van <10 tegen 94% van de
705 klinische isolaten.
Rilpivirine behield gevoeligheid (FCBCO) bij 62% van 4.786 hiv-1-recombinante klinische isolaten die
resistent waren tegen efavirenz en/of nevirapine.
Therapienaïeve met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten
In gepoolde analyses in week 96 van gevallen van virologisch falen met een viruslast op baseline van
100.000 kopieën/ml en resistentie tegen rilpivirine (n=5) hadden proefpersonen een kruisresistentie tegen
efavirenz (n=3), etravirine (n=4) en nevirapine (n=1).
Effecten op het elektrocardiogram
Het effect van rilpivirine in de aanbevolen dosis van 25 mg eenmaal daags op het QTcF-interval werd
geëvalueerd in een gerandomiseerd placebogecontroleerd cross-overonderzoek met actieve controle
(moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) bij 60 gezonde volwassenen, met 13 metingen gedurende 24 uur bij
steady state. Rilpivirine is in de aanbevolen dosis van 25 mg eenmaal daags niet geassocieerd met een
klinisch relevant effect op de QTc.
Bij onderzoek van supratherapeutische doses van rilpivirine van 75 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal
daags bij gezonde volwassenen waren de gemiddelde maximale verschillen in het QTcF-interval op
corresponderende tijdstippen (de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval) ten opzichte van
placebo na correctie voor de baseline-waarde respectievelijk 10,7 (15,3) en 23,3 (28,4) ms. Bij steady state
resulteerde toediening van rilpivirine 75 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal daags in een gemiddelde
Cmax die respectievelijk ongeveer het 2,6- en 6,7-voudige was van de gemiddelde Cmax bij steady state die
werd waargenomen met de aanbevolen dosis rilpivirine van 25 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Er werden met dolutegravir geen relevante effecten gezien op het QTc-interval, met doses die de klinische
dosis ongeveer driemaal overschreden.
Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van het overstappen van een antiretroviraal regime (met 2 NRTI's plus ofwel
een INI, NNRTI of een PI) naar een duaal regime van dolutegravir 50 mg en rilpivirine 25 mg waren
geëvalueerd in 2 identieke gerandomiseerde, multicenter, parallel gegroepeerde,
non-inferioriteitsonderzoeken met open label van 48 weken, SWORD-1 (201636) en SWORD-2 (201637).
Proefpersonen werden geïncludeerd als ze op hun eerste of tweede antiretrovirale regime zaten, geen
voorgeschiedenis van virologisch falen hadden, geen vermoede of bekende resistentie hadden tegen een
antiretroviraal geneesmiddel en gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening een stabiele
suppressie (hiv-1 RNA <50 kopieën/ml) vertoonden. Proefpersonen werden in een verhouding van 1:1
gerandomiseerd om hun CAR te blijven gebruiken of om over te stappen op een behandelschema met de
twee geneesmiddelen dolutegravir plus rilpivirine die eenmaal daags werden toegediend. Het primaire
werkzaamheidseindpunt van de SWORD-onderzoeken was het percentage proefpersonen met hiv-1-RNA
<50 kopieën/ml in het plasma in week 48 (Snapshot-algoritme voor de ITT-E-populatie).
In de gepoolde analyse waren de kenmerken op baseline vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen
bij een mediane leeftijd van de proefpersonen van 43 jaar (28%, 50 jaar of ouder; 3%, 65 jaar of ouder), was
22% vrouw, 20% niet blank en 77% CDC-klasse A. Mediane CD4+-celtelling was ongeveer 600 cellen per
mm3, waarbij 11% een CD4+-celtelling van minder dan 350 cellen per mm3 had. In de gepoolde analyse
kreeg respectievelijk 54%, 26% en 20% van de proefpersonen als baseline een NNRTI, PI of INI uit de
klasse van het derde behandelingsagens voorafgaand aan randomisatie.
95% van de proefpersonen in beide groepen het primaire eindpunt van <50 kopieën/ml hiv-1-RNA in het
plasma bereikten in week 48 op basis van het Snapshot-algoritme (tabel 4).
Het primaire eindpunt en andere resultaten (inclusief resultaten per belangrijke covariabelen op baseline)
voor de gepoolde SWORD-1- en SWORD-2-onderzoeken staan in tabel 4.

Tabel 4: Virologische resultaten van gerandomiseerde behandeling in week 48
(Snapshot-algoritme)

Gepoolde gegevens uit SWORD-1 en
SWORD-2***
DTG + RPV
CAR
N=513
N=511
n (%)
n (%)
Hiv-1-RNA <50 kopieën/ml
486 (95%)
485 (95%)
Behandelverschil*
-0,2 (-3,0, 2,5)
Virologische non-respons**
3 (<1%)
6 (1%)
Redenen

Gegevens in venster niet <50 kopieën/ml
0
2 (<1%)
Stopgezet wegens gebrek aan werkzaamheid
2 (<1%)
2 (<1%)
Stopgezet om andere redenen, maar niet
<50 kopieën/ml
1 (<1%)
1 (<1%)
Verandering in ART
0
1 (<1%)
Geen virologische gegevens in het venster van
48 weken
24 (5%)
20 (4%)
Redenen

Stopzetting onderzoek/onderzoeksmiddel wegens
bijwerking of overlijden
17 (3%)
3 (<1%)
Stopzetting onderzoek/onderzoeksmiddel om
andere redenen
7 (1%)
16 (3%)
Ontbrekende gegevens tijdens venster, maar in het
onderzoek
0
1 (<1%)
hiv-1-RNA <50 kopieën/ml per covariabelen op baseline

n/N (%)
n/N (%)
CD4+ op baseline (cellen/mm3)

<350
51/58 (88%)
46/52 (88%)
350
435/455 (96%)
439/459 (96%)
Klasse van derde behandelingsagens op baseline

INI
99/105 (94%)
92/97 (95%)
NNRTI
263/275 (96%)
265/278 (95%)
PI
124/133 (93%)
128/136 (94%)
Geslacht

Man
375/393 (95%)
387/403 (96%)
Vrouw
111/120 (93%)
98/108 (91%)
Ras

Blank
395/421 (94%)
380/400 (95%)
Afro-Amerikaans/Afrikaanse afkomst/anders
91/92 (99%)
105/111 (95%)
Leeftijd (jaar)

<50
350/366 (96%)
348/369 (94%)
50
136/147 (93%)
137/142 (96%)
* Aangepast voor baselinestratificatiefactoren en beoordeeld aan de hand van een
non-inferioriteitsmarge van -8%.
** Non-inferioriteit van dolutegravir plus rilpivirine ten opzichte van CAR in het percentage
proefpersonen dat werd geclassificeerd als virologische non-responders, werd aangetoond met
een non-inferioriteitsmarge van 4%. Aangepast verschil (95%-BI) -0,6 (-1,7; 0,6).
waarin de verschillen in percentages voor het behalen van het primaire eindpunt van <50
kopieën/ml plasma hiv-1-RNA op week 48 (op basis van het Snapshot-algoritme) voor
DTG+RPV versus CAR -0,6 (95%-BI: -4,3; 3,0) voor SWORD-1 en 0,2 (95%-BI: -3,9; 4,2)
voor SWORD-2 waren bij een vooraf ingestelde non-inferioriteitsmarge van -10%.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep
CAR = huidig antiretroviraal behandelschema; DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirine;
INI = integraseremmer; NNRTI = non-nucleoside reverse transcriptaseremmers;
PI = proteaseremmer
Na 148 weken had 84% van de proefpersonen in de gepoolde SWORD-1- en SWORD-2-onderzoeken die
vanaf het begin van het onderzoek dolutegravir plus rilpivirine hadden gekregen een HIV-1 RNA in plasma
van <50 kopieën/ml op basis van het Snapshot-algoritme. Bij proefpersonen die in eerste instantie hun CAR
bleven gebruiken en in week 52 overstapten op dolutegravir plus rilpivirine, had 90% na 148 weken een
HIV-1 RNA in plasma van <50 kopieën/ml op basis van het Snapshot-algoritme. Dit was vergelijkbaar met
het responspercentage (89%) dat werd gezien na 100 weken (vergelijkbare blootstellingsduur) bij
proefpersonen die sinds het begin van het onderzoek dolutegravir plus rilpivirine kregen.
Effecten op botten
In een DEXA-subonderzoek nam de gemiddelde minerale botdichtheid (bone mineral density, BMD) toe van
baseline tot week 48 bij proefpersonen die overstapten op dolutegravir plus rilpivirine (1,34% totale heup en
1,46% lumbale wervelkolom) in vergelijking met proefpersonen die doorgingen met een behandeling met
een TDF bevattend antiretroviraal behandelschema (0,05% totale heup en 0,15% lumbale wervelkolom). Een
eventueel gunstig effect op het aantal fracturen werd niet onderzocht.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens beschikbaar omtrent de werkzaamheid en veiligheid van de combinatie van
dolutegravir en rilpivirine bij zwangerschap. Rilpivirine in combinatie met een achtergrondbehandeling werd
geëvalueerd in een klinisch onderzoek met 19 vrouwen in het tweede en derde trimester van de
zwangerschap en postpartum. De gegevens over de farmacokinetiek tonen aan dat de totale blootstelling
(AUC) aan rilpivirine als onderdeel van een antiretroviraal behandelschema tijdens de zwangerschap
ongeveer 30% lager was dan postpartum (6-12 weken). Van de 12 proefpersonen die het onderzoek
voltooiden, vertoonden 10 proefpersonen virussuppressie aan het eind van het onderzoek; bij de andere
2 proefpersonen werd een verhoging in de viruslast postpartum waargenomen, bij 1 proefpersoon als gevolg
van vermoede suboptimale therapietrouw. Bij geen van de 10 baby's die werden geboren uit de moeders die
het onderzoek afmaakten en van wie de hiv-status beschikbaar was, vond transmissie plaats van moeder op
kind. Er waren geen nieuwe bevindingen op het gebied van de veiligheid in vergelijking met het bekende
veiligheidsprofiel van rilpivirine bij met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen.
In een beperkte hoeveelheid gegevens van kleine aantallen vrouwen, die eenmaal daags 50 mg dolutegravir
kregen in combinatie met een achtergrondbehandeling, was in vergelijking met postpartum (6-12 weken) de
totale blootstelling (AUC) aan dolutegravir 37% lager gedurende het tweede trimester van de zwangerschap
en 29% lager gedurende het derde trimester van de zwangerschap. Van de 29 proefpersonen die de studie
voltooiden, vertoonden 27 proefpersonen virussuppressie aan het eind van het onderzoek. Er werd geen
transmissie van moeder naar kind vastgesteld. Hoewel van 24 baby's was bevestigd dat ze niet waren
geïnfecteerd, was dit bij 5 baby's niet te bepalen omdat ze niet volledig waren getest, zie rubrieken 4.2, 4.4
en 5.2.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Juluca voor de behandeling van een hiv-infectie bij een of
meerdere subgroepen van pediatrische patiënten.


Juluca is bio-equivalent aan een tablet dolutegravir van 50 mg en een tablet rilpivirine van 25 mg die samen
met een maaltijd worden toegediend.

De farmacokinetiek van dolutegravir is bij gezonde en met hiv geïnfecteerde proefpersonen vergelijkbaar.
De PK-variabiliteit van dolutegravir is laag tot matig. In fase I-onderzoeken bij gezonde proefpersonen
varieerde de CVb% tussen proefpersonen onderling voor de AUC en de Cmax van ~20 tot 40% en voor de C
van 30 tot 65% tussen de onderzoeken. De PK-variabiliteit tussen proefpersonen onderling van dolutegravir
was hoger bij proefpersonen met een hiv-infectie dan bij gezonde proefpersonen. De variabiliteit binnen
individuele proefpersonen (CVw%) is lager dan de variabiliteit tussen proefpersonen.
De farmacokinetische eigenschappen van rilpivirine zijn onderzocht bij volwassen gezonde proefpersonen en
bij ART-naïeve volwassen patiënten met een hiv-1-infectie. De systemische blootstelling aan rilpivirine was
bij patiënten met een hiv-1-infectie over het algemeen lager dan bij gezonde proefpersonen.
Absorptie
Dolutegravir wordt snel geabsorbeerd na orale toediening, met een mediane Tmax van 2 tot 3 uur na
dosistoediening voor de tabletvorm. Na orale toediening wordt de maximale plasmaconcentratie rilpivirine
over het algemeen binnen 4-5 uur bereikt.
Juluca moet worden ingenomen met een maaltijd om optimale absorptie van rilpivirine te bewerkstellingen
(zie rubriek 4.2). Wanneer Juluca met een maaltijd werd ingenomen, was de absorptie van zowel
dolutegravir als rilpivirine verhoogd. Maaltijden met een matig en hoog vetgehalte verhoogden de AUC(0-)
van dolutegravir met ongeveer 87% en de Cmax met ongeveer 75%. De AUC(0-) van rilpivirine werd
verhoogd met 57% en 72% en de Cmax met 89% en 117% bij maaltijden met een respectievelijk matig en
hoog vetgehalte, in vergelijking met nuchtere omstandigheden. Het innemen van Juluca onder nuchtere
omstandigheden of met alleen een eiwitrijke drinkvoeding kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties
rilpivirine, hetgeen mogelijk het therapeutische effect van Juluca zou kunnen verminderen.
De absolute biologische beschikbaarheid van dolutegravir of rilpivirine is niet vastgesteld.
Distributie
Gebaseerd op in-vitro-gegevens bindt dolutegravir zich in hoge mate (>99%) aan humane plasma-eiwitten.
Het schijnbare distributievolume is 17 l tot 20 l bij met hiv geïnfecteerde patiënten, op basis van een
farmacokinetische populatieanalyse. De binding van dolutegravir aan plasma-eiwitten is onafhankelijk van
de concentratie dolutegravir. De concentratieratio's van geneesmiddelgerelateerde totale bloed- en
plasmaradioactiviteit lag gemiddeld tussen 0,441 en 0,535; dit duidt op de minimale associatie van
radioactiviteit met bloedcelbestanddelen. De ongebonden fractie dolutegravir in plasma is verhoogd bij lage
serumalbuminespiegels (<35 g/l) zoals is gezien bij proefpersonen met een matig ernstige
leverfunctiestoornis.
Dolutegravir is aanwezig in de liquor cerebrospinalis (liquor). Bij 13 niet eerder behandelde proefpersonen
met een stabiel behandelregime van dolutegravir plus abacavir/lamivudine, was de dolutegravirconcentratie
in de liquor gemiddeld 18 ng/ml (vergelijkbaar met de ongebonden plasmaconcentratie en hoger dan de
IC50).
Dolutegravir is aanwezig in de vrouwelijke en mannelijke voortplantingskanalen. De AUC in
cervicovaginaal vocht, cervicaal weefsel en vaginaal weefsel was 6-10% van die in het overeenkomende
plasma bij steady state. De AUC in het sperma was 7% en de AUC in het rectale weefsel 17% van die in het
overeenkomende plasma bij steady state.
distributie van rilpivirine in compartimenten buiten het plasma (bijv. secretie in liquor,
voortplantingskanalen) is bij de mens niet onderzocht.
Biotransformatie
Dolutegravir wordt primair gemetaboliseerd door middel van glucuronidering via UGT1A1 met een kleine
CYP3A-component. Dolutegravir is de belangrijkste circulerende stof in het plasma; de renale eliminatie van
de onveranderde werkzame stof is laag (< 1% van de dosis). Drieënvijftig procent van de totale orale dosis
wordt onveranderd uitgescheiden in de feces. Het is onbekend of dit geheel of gedeeltelijk toe te schrijven is
aan niet-geabsorbeerde werkzame stof of uitscheiding via de gal van het glucuronidaatconjugaat, dat verder
kan worden afgebroken om in het darmlumen de oorspronkelijke verbinding te vormen. Tweeëndertig
procent van de totale orale dosis wordt uitgescheiden in de urine, voornamelijk in de vorm van onder meer
glucuronide van dolutegravir (18,9% van de totale dosis), een N-dealkyleringmetaboliet (3,6% van de totale
dosis) en een metaboliet die wordt gevormd door oxidatie van het benzyl-koolstof (3,0% van de totale dosis).
In-vitro-experimenten wijzen erop dat rilpivirine hoofdzakelijk een oxidatieve metabolisering ondergaat door
het CYP3A-systeem.
Geneesmiddelinteracties
Dolutegravir toonde in vitro geen directe of een zwakke remming (IC50>50 M) aan van de enzymen
cytochroom P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,
uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT)1A1 of UGT2B7 of de transporteiwitten P-gp, BCRP, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 of MRP4. Dolutegravir induceerde in vitro geen CYP1A2,
CYP2B6 of CYP3A4. Op basis van deze gegevens wordt niet verwacht dat dolutegravir invloed heeft op de
farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten van belangrijke enzymen of transporteiwitten zijn (zie
rubriek 4.5).
Dolutegravir was in vitro geen substraat van menselijk OATP1B1, OATP1B3 of OCT1.
Eliminatie
Dolutegravir heeft een terminale halfwaardetijd van ~14 uur. De schijnbare orale klaring (CL/F) is ongeveer
1 l/uur bij met hiv geïnfecteerde patiënten op basis van een farmacokinetische populatieanalyse.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van rilpivirine is ongeveer 45 uur. Na een eenmalige orale toediening
van 14C-rilpivirine kon gemiddeld 85% van de radioactiviteit in de feces worden teruggevonden en 6,1% in
de urine. In de feces was onveranderd rilpivirine verantwoordelijk voor gemiddeld 25% van de toegediende
dosis. In de urine werden slechts sporen van onveranderd rilpivirine (< 1% van de dosis) aangetoond.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Kinderen
Noch Juluca noch de combinatie van dolutegravir en rilpivirine als afzonderlijke eenheden zijn onderzocht
bij pediatrische patiënten. Er kunnen geen doseringsadviezen voor pediatrische patiënten worden gegeven
omdat er onvoldoende gegevens zijn (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van dolutegravir bij 10 met hiv-1 geïnfecteerde jongeren (12 tot <18 jaar en met een
gewicht 40 kg), die eerder een antiretrovirale behandeling hadden gekregen, toonde aan dat een orale
dosering van dolutegravir 50 mg eenmaal daags leidde tot een dolutegravirblootstelling die vergelijkbaar is
met de blootstelling die werd waargenomen bij volwassen die oraal dolutegravir 50 mg eenmaal daags
kregen. De farmacokinetiek werd geëvalueerd bij 11 kinderen tussen 6 en 12 jaar oud; dit toonde aan dat
eenmaal daags 25 mg bij patiënten die ten minste 20 kg wegen en eenmaal daags 35 mg bij patiënten die ten
minste 30 kg wegen, resulteerde in een dolutegravirblootstelling die vergelijkbaar is met die bij volwassenen.
hiv-1-infectie die rilpivirine 25 mg eenmaal daags ontvingen was vergelijkbaar met die bij ART-naïeve
volwassenen met een hiv-1-infectie die rilpivirine 25 mg eenmaal daags ontvingen. In studie C213 was er bij
pediatrische proefpersonen (33 tot 93 kg) geen invloed van het lichaamsgewicht op de farmacokinetiek van
rilpivirine, net zoals was waargenomen bij volwassenen.
Ouderen
Farmacokinetische populatieanalyse met gegevens van met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen toonde aan dat
leeftijd geen klinisch relevant effect had op de dolutegravir- of rilpivirineblootstelling. Farmacokinetische
gegevens bij proefpersonen >65 jaar zijn zeer beperkt.
Nierfunctiestoornis
De renale klaring van de onveranderde werkzame stof is een minder belangrijke eliminatieroute voor
dolutegravir. Een onderzoek naar de farmacokinetiek van dolutegravir werd uitgevoerd bij proefpersonen
met een ernstige nierfunctiestoornis (CLcr <30 ml/min) en deze matchte met gezonde controlepersonen. De
blootstelling aan dolutegravir werd met ongeveer 40% verlaagd bij proefpersonen met een ernstige
nierfunctiestoornis. Het mechanisme voor de verlaging is niet bekend. De farmacokinetische eigenschappen
van rilpivirine zijn niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
De renale eliminatie van rilpivirine is verwaarloosbaar. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met
een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of nierfalen
is voorzichtigheid bij het gebruik van Juluca geboden, aangezien de plasmaconcentraties rilpivirine verhoogd
kunnen zijn door verandering van de absorptie, distributie en/of metabolisme van het geneesmiddel,
secundair aan de nierdisfunctie. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of nierfalen mag de
combinatie van Juluca met een sterke CYP3A-remmer alleen worden gebruikt als de voordelen opwegen
tegen de risico's. Juluca is niet onderzocht bij patiënten die gedialyseerd worden. Aangezien dolutegravir en
rilpivirine zich in hoge mate binden aan plasma-eiwitten, is het onwaarschijnlijk dat zij door hemodialyse of
peritoneale dialyse significant geëlimineerd zullen worden (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis
Dolutegravir en rilpivirine worden beide primair gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever. Een
enkelvoudige dosis van 50 mg dolutegravir werd toegediend aan 8 proefpersonen met een matig ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-graad B) en aan 8 gematchte gezonde volwassen controlepersonen. Hoewel
de totale plasmaconcentratie dolutegravir gelijk was, werd in vergelijking met gezonde controlepersonen een
1,5 tot 2 keer hogere blootstelling aan ongebonden dolutegravir waargenomen bij proefpersonen met een
matig ernstige leverfunctiestoornis.
In een onderzoek naar rilpivirine werden 8 patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-graad
A) vergeleken met 8 gematchte controlepersonen, en werden 8 patiënten met een matig ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-graad B) vergeleken met 8 gematchte controlepersonen. De blootstelling
aan rilpivirine bij herhaalde inname was bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis 47% hoger en bij
patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis 5% hoger. Het kan echter niet worden uitgesloten dat
blootstelling aan het farmacologisch actieve, ongebonden rilpivirine bij een matig ernstige
leverfunctiestoornis significant verhoogd is.
Er wordt geen dosisaanpassing nodig geacht bij patiënten met een lichte tot matig ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-graad A of B). Voorzichtigheid bij het gebruik van Juluca is geboden bij
patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis. Het effect van een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-graad C) op de farmacokinetiek van dolutegravir of rilpivirine is niet onderzocht. Daarom wordt
Juluca niet aanbevolen bij deze patiënten.
Geslacht
Uit farmacokinetische populatieanalyses van onderzoeken met de afzonderlijke bestanddelen bleek dat
geslacht geen klinisch relevant effect heeft op de farmacokinetiek van dolutegravir of rilpivirine.
Ras
vastgesteld.
Co-infectie met hepatitis B of C
Uit farmacokinetische populatieanalyse bleek dat een co-infectie met het hepatitis C-virus geen klinisch
relevant effect had op de blootstelling aan dolutegravir of rilpivirine. Proefpersonen met een co-infectie met
hepatitis B of een hepatitis C-infectie die een anti-HCV-behandeling nodig hadden, werden uitgesloten van
onderzoeken met de duale combinatie van dolutegravir en rilpivirine.
Zwangerschap en postpartum
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van de combinatie van dolutegravir en rilpivirine bij
zwangerschap. In een beperkte hoeveelheid gegevens uit het IMPAACT P1026-onderzoek bij kleine
aantallen vrouwen die dolutegravir 50 mg eenmaal daags gebruikten tijdens het 2e zwangerschapstrimester,
waren de gemiddelde intra-individuele waarden van de Cmax, AUC24uur en Cmin voor totaal-dolutegravir
respectievelijk 26%, 37% en 51% lager dan postpartum; tijdens het 3e zwangerschapstrimester waren de
waarden van de Cmax, AUC24uur en Cmin respectievelijk 25%, 29% en 34% lager dan postpartum (zie rubrieken
4.2, 4.4 en 4.6).
Bij vrouwen die rilpivirine 25 mg eenmaal daags gebruikten tijdens het 2e zwangerschapstrimester, waren de
gemiddelde intra-individuele waarden van de Cmax, AUC24uur en Cmin voor totaal-rilpivirine respectievelijk
21%, 29% en 35% lager dan postpartum; tijdens het 3e zwangerschapstrimester waren de waarden van de
Cmax, AUC24uur en Cmin respectievelijk 20%, 31% en 42% lager dan postpartum (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.6).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Carcinogenese en mutagenese
Dolutegravir was niet mutageen of clastogeen bij in-vitro-tests in bacteriën en gekweekte cellen van
zoogdieren en een in-vivo-micronucleustest bij knaagdieren. Dolutegravir was niet carcinogeen tijdens
langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten.
De resultaten van rilpivirine waren negatief in afwezigheid en aanwezigheid van een metabool
activatiesysteem in de in vitro Ames reverse mutation assay en in de in vitro clastogenicity mouse lymphoma
assay. Rilpivirine induceerde geen chromosoombeschadiging in de in-vivo-micronucleustest bij muizen.
Carcinogeniciteitsonderzoeken met rilpivirine bij muizen en ratten toonden een tumorigeen potentieel dat
specifiek was voor deze soorten, maar die als niet-relevant voor mensen worden beschouwd.
Reproductietoxicologische onderzoeken
Dolutegravir had geen invloed op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten in doses van
maximaal 1.000 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosis (33 keer de menselijke klinische blootstelling bij
gebruik van 50 mg, gebaseerd op de AUC).
De orale toediening van dolutegravir aan zwangere ratten bij doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag van dag 6
tot 17 van de zwangerschap veroorzaakte geen maternale toxiciteit, ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit
(38 keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg, gebaseerd op de AUC).
De orale toediening van dolutegravir aan zwangere konijnen bij doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag van
dag 6 tot 18 van de zwangerschap veroorzaakte geen ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit (0,56 keer de
menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg, gebaseerd op de AUC). Bij konijnen werd
maternale toxiciteit (verminderde voedselconsumptie, weinig/geen feces/urine, onderdrukte toename van het
lichaamsgewicht) waargenomen bij 1.000 mg/kg (0,56 keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik
van 50 mg, gebaseerd op de AUC).
Dieronderzoeken met rilpivirine hebben geen bewijs laten zien van relevante embryonale of foetale toxiciteit
of van een effect op de reproductieve functie. Er was geen teratogeen effect van rilpivirine bij ratten en
foetussen waren bij ratten en konijnen respectievelijk 15 en 70 keer hoger dan de blootstelling bij de mens in
de aanbevolen dosis van 25 mg eenmaal daags.

Toxiciteit bij herhaalde dosering
Het effect van langdurige dagelijkse behandeling met hoge doses dolutegravir is beoordeeld in
toxiciteitsonderzoeken met herhaalde orale doses bij ratten (maximaal 26 weken) en apen (maximaal
38 weken). Het primaire effect van dolutegravir bij ratten en apen was gastro-intestinale intolerantie of
irritatie bij doses die systemische blootstellingen veroorzaakten van respectievelijk ongeveer 30 en 1,2 keer
de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg, gebaseerd op de AUC. Omdat gastro-intestinale
intolerantie wordt beschouwd als een gevolg van plaatselijke toediening van de werkzame stof, zijn mg/kg of
mg/m2-maten geschikte determinanten om de veiligheid voor deze toxiciteit te beschrijven. Gastro-intestinale
intolerantie bij apen trad op bij 30 keer de mg/kg-equivalente dosis voor mensen (gebaseerd op een persoon
van 50 kg) en 11 keer de mg/m2-equivalente dosis voor mensen voor een klinische dosis van 50 mg.
Bij knaagdieren werd levertoxiciteit geassocieerd met leverenzyminductie waargenomen na toediening van
rilpivirine. Bij honden werden cholestase-achtige effecten gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern
Mannitol (E421)
Magnesiumstearaat
Microkristallijne cellulose
Povidon (K29/32)
Natriumzetmeelglycolaat
Natriumstearylfumaraat
Lactosemonohydraat
Natriumcroscarmellose
Povidon (K30)
Polysorbaat 20
Gesilicificeerde microkristallijne cellulose
Tabletomhulling
Polyvinylalcohol - gedeeltelijk gehydrolyseerd
Titaandioxide (E171)
Macrogol
Talk
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
droogmiddel niet verwijderen.
Voor dit geneesmiddel zijn er wat betreft de temperatuur geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Witte flessen van HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met voor kinderen moeilijk te openen
doppen van polypropyleen met een inductieverzegeling met een bekleding van polyethyleen. Elke
verpakking bestaat uit een fles die 30 filmomhulde tabletten en een droogmiddel bevat.
Multiverpakkingen bevatten 90 (3 verpakkingen met elk 30) filmomhulde tabletten. Elke verpakking van
30 filmomhulde tabletten bevat een droogmiddel.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1282/001
EU/1/18/1282/002

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 mei 2018



10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL


Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
09400 Aranda De Duero
Burgos
Spanje
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen 6 maanden
na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING


OMDOOS (ALLEEN INDIVIDUELE VERPAKKINGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Juluca 50 mg/25 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir/rilpivirine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir en
rilpivirinehydrochloride overeenkomend met 25 mg rilpivirine.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles goed gesloten houden. Het
droogmiddel niet verwijderen.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1282/001
13. PARTIJNUMMER

Lot


14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
juluca
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

OMDOOS (ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN ­ MET BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Juluca 50 mg/25 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir/rilpivirine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir en
rilpivirinehydrochloride overeenkomend met 25 mg rilpivirine.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 90 (3 verpakkingen met elk 30) tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles goed gesloten houden. Het
droogmiddel niet verwijderen.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1282/002
13. PARTIJNUMMER

Lot


14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
juluca
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


TUSSENVERPAKKING (ZONDER BLUE BOX ­ ONDERDEEL VAN MULTIVERPAKKING)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Juluca 50 mg/25 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir/rilpivirine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir en
rilpivirinehydrochloride overeenkomend met 25 mg rilpivirine.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart verkocht worden.

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles goed gesloten houden. Het
droogmiddel niet verwijderen.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1282/002
13. PARTIJNUMMER

Lot


14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
juluca
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS



ETIKET VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Juluca 50 mg/25 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir/rilpivirine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir en
rilpivirinehydrochloride overeenkomend met 25 mg rilpivirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles goed gesloten houden. Het
droogmiddel niet verwijderen.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1282/001
EU/1/18/1282/002
13. PARTIJNUMMER

Lot


14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


B. BIJSLUITER

Juluca 50 mg/25 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir/rilpivirine
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Juluca en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Juluca en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Juluca is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat en dat wordt gebruikt voor de behandeling van
een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-infectie): dolutegravir en rilpivirine. Dolutegravir
hoort bij een groep antiretrovirale geneesmiddelen die integraseremmers (INI's) wordt genoemd en
rilpivirine hoort bij een groep antiretrovirale geneesmiddelen die niet-nucleoside reverse
transcriptaseremmers (NNRTI's) wordt genoemd.
Juluca wordt gebruikt voor de behandeling van hiv bij volwassenen van 18 jaar en ouder die andere
antiretrovirale geneesmiddelen gebruiken en bij wie de hiv-1-infectie gedurende ten minste 6 maanden onder
controle is. Juluca kan mogelijk uw huidige antiretrovirale geneesmiddelen vervangen.
Juluca houdt de hoeveelheid hiv-virus in uw lichaam op een laag niveau. Dit helpt bij het op peil houden van
het aantal CD4-cellen in uw bloed. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die belangrijk zijn omdat ze
uw lichaam helpen bij het bestrijden van infecties.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?


Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor dolutegravir of rilpivirine of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel.
Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
namelijk de manier waarop Juluca werkt beïnvloeden:
-
fampridine (ook wel dalfampridine genoemd; gebruikt bij multiple sclerose)
-
carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne (geneesmiddelen voor de behandeling van
epilepsie en ter voorkoming van epileptische aanvallen)
-
rifampicine, rifapentine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde bacteriële infecties zoals
tuberculose)
-
omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (geneesmiddelen ter voorkoming en
behandeling van maagzweren, zuurbranden of zure-refluxziekte)
-
dexamethason (een corticosteroïd gebruikt voor vele aandoeningen zoals ontstekingen en allergische
reacties) ingenomen via de mond of geïnjecteerd, behalve als het om een eenmalige toediening gaat
-
producten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten (een kruidenmiddel gebruikt tegen
depressie)
Als u een van de bovenstaande geneesmiddelen gebruikt, vraag dan uw arts naar alternatieven.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties
Juluca bevat dolutegravir. Dolutegravir kan een ernstige allergische reactie veroorzaken die ook wel een
overgevoeligheidsreactie wordt genoemd. U moet de belangrijke verschijnselen en symptomen kennen waar
u op moet letten wanneer u Juluca gebruikt.
Lees de informatie `Allergische reacties' in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Leverproblemen, waaronder hepatitis B en/of hepatitis C
Laat het uw arts weten als u
leverproblemen heeft of al eerder heeft gehad waaronder hepatitis B en/of C.
Uw arts zal mogelijk nagaan hoe ernstig uw leveraandoening is voordat beslist wordt of u Juluca mag
gebruiken.
Let op belangrijke symptomen
Bij sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken voor hun hiv-infectie ontstaan andere aandoeningen, die
ernstig kunnen zijn. Deze zijn onder andere:
· symptomen van infecties en ontstekingen
· gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
Het is belangrijk dat u weet wat de belangrijke verschijnselen en symptomen zijn waar u op moet letten
wanneer u Juluca gebruikt.
Lees de informatie `Andere mogelijke bijwerkingen' in rubriek 4 van deze bijsluiter.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel is niet bestemd voor gebruik door kinderen of jongeren tot 18 jaar, omdat het niet
onderzocht is bij deze patiënten.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Juluca nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.

Juluca mag niet worden gebruikt met bepaalde andere geneesmiddelen (zie Wanneer mag u dit middel niet
gebruiken? eerder in rubriek 2).
Een aantal geneesmiddelen kan de werking van Juluca beïnvloeden of de kans dat u bijwerkingen krijgt
groter maken. Juluca kan ook de manier waarop andere geneesmiddelen werken beïnvloeden.
Vertel het uw arts als u een van de geneesmiddelen uit de onderstaande lijst gebruikt:
· metformine, voor de behandeling van
diabetes
· geneesmiddelen die mogelijk een levensbedreigende onregelmatige hartslag (torsade de pointes)
veroorzaken. Aangezien een aantal verschillende geneesmiddelen deze aandoening kan veroorzaken,
moet u contact opnemen met uw arts of apotheker als u twijfelt
spijsvertering en
zuurbranden.
Neem geen antacidum in tijdens de 6 uur voordat u Juluca
inneemt of gedurende ten minste 4 uur nadat u Juluca heeft ingenomen (zie ook rubriek 3, Hoe
gebruikt u dit middel?)
·
calciumsupplementen, ijzersupplementen en multivitaminen moeten op hetzelfde tijdstip als
Juluca bij een maaltijd worden ingenomen. Als u deze supplementen niet op hetzelfde tijdstip als
Juluca kunt innemen,
neem dan geen calciumsupplement, ijzersupplement of multivitamine in
tijdens de 6 uur voordat u Juluca inneemt of gedurende ten minste 4 uur nadat u Juluca heeft
ingenomen (zie ook rubriek 3, Hoe gebruikt u dit middel?)
· geneesmiddelen die
H2-receptorantagonisten worden genoemd (bijvoorbeeld cimetidine,
famotidine, nizatidine, ranitidine) voor de behandeling van
maagzweren of
darmzweren of om
zuurbranden door zure reflux te verlichten.
Neem deze geneesmiddelen niet in tijdens de 12 uur
voordat u Juluca inneemt of gedurende ten minste 4 uur nadat u Juluca heeft ingenomen (zie ook
rubriek 3, Hoe gebruikt u dit middel?)
· andere geneesmiddelen voor de behandeling van een
hiv-infectie
· rifabutine, voor de behandeling van tuberculose (tbc) en andere
bacteriële infecties.
Als u rifabutine
gebruikt, moet uw arts u misschien een extra dosis rilpivirine geven voor de behandeling van uw
hiv-infectie (zie rubriek 3, Hoe gebruikt u dit middel?)
· artemether/lumefantrine, gebruikt om te voorkomen dat u
malaria krijgt
· claritromycine en erytromycine, voor de behandeling van
bacteriële infecties
· methadon, gebruikt voor de behandeling van afhankelijkheid door opioïden
· dabigatranetexilaat, gebruikt om
bloedstolsels te behandelen of te voorkomen

Vertel het uw arts of apotheker als u een van deze geneesmiddelen gebruikt. Het is mogelijk dat uw
arts besluit dat u extra controles moet ondergaan.

Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?

Het gebruik van Juluca wordt niet aanbevolen. Neem contact op met uw arts voor advies.
Gebruik van Juluca op het moment dat u zwanger wordt of tijdens de eerste zes weken van de zwangerschap
kan ook leiden tot een verhoogd risico op een geboorteafwijking, zoals spina bifida (open rug of afwijking in
de neurale buis).
Als u zwanger kunt worden terwijl u Juluca gebruikt:
Neem dan contact op met uw arts en bespreek of er anticonceptie nodig is, zoals een condoom of
de pil.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger wordt of zwanger wilt worden. Uw arts zal dan
nagaan wat voor u de beste behandeling is. Stop niet met het gebruik van Juluca zonder overleg met uw arts,
aangezien dit schadelijk kan zijn voor u en uw ongeboren kind.

Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de werkzame stof dolutegravir kan ook in de moedermelk terecht komen. Het is
niet bekend of de andere werkzame stof, rilpivirine, in de moedermelk terecht kan komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit mag.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Door Juluca kunt u zich duizelig, vermoeid of suf voelen en andere bijwerkingen krijgen waardoor u minder
gaat opletten.
Rijd niet en bedien geen machines, behalve als u zeker weet dat u geen last van deze bijwerkingen
heeft.
Indien uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, bespreek dat dan met uw arts voordat u
dit middel gebruikt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
· De aanbevolen dosis Juluca is
één tablet eenmaal daags.
Juluca
moet bij een maaltijd worden
ingenomen.
Een maaltijd is belangrijk om de juiste hoeveelheid van het geneesmiddel in uw lichaam
te krijgen. Eiwitrijke drinkvoeding alleen is niet voldoende om een maaltijd te vervangen.
· Kauw niet op de tablet, maak de tablet niet fijn en breek deze niet door, om er zeker van te kunnen
zijn dat u de volledige dosis inneemt.
Rifabutine
Rifabutine, een geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde bacteriële infecties, kan ervoor zorgen dat
de hoeveelheid Juluca in uw lichaam lager wordt en het middel minder werkzaam wordt.
Als u rifabutine inneemt, moet uw arts u misschien een extra dosis rilpivirine geven. Neem de tablet
rilpivirine in op hetzelfde tijdstip als Juluca.
Neem contact op met uw arts voor meer advies over het gebruik van rifabutine met Juluca.
Maagzuurremmers (antacida)
Maagzuurremmers (antacida), voor de behandeling van een spijsverteringsstoornis en zuurbranden, kunnen
ervoor zorgen dat Juluca niet meer in uw lichaam wordt opgenomen en minder werkzaam wordt.
Neem geen antacidum in tijdens de 6 uur voordat u Juluca inneemt of gedurende ten minste 4 uur nadat u
Juluca heeft ingenomen.
Neem contact op met uw arts voor meer advies over het gebruik van zuurverlagende
geneesmiddelen met Juluca.
Calciumsupplementen, ijzersupplementen of multivitaminen
Calciumsupplementen, ijzersupplementen of multivitaminen kunnen ervoor zorgen dat Juluca niet meer in
uw lichaam wordt opgenomen en minder werkzaam wordt.
Calciumsupplementen, ijzersupplementen en multivitaminen moeten op hetzelfde tijdstip als Juluca worden
ingenomen. Juluca moet bij een maaltijd worden ingenomen. Als u deze supplementen niet op hetzelfde
tijdstip als Juluca kunt innemen, neem dan geen calciumsupplementen, ijzersupplementen of multivitaminen
in
tijdens de 6 uur voordat u Juluca inneemt of gedurende ten minste 4 uur nadat u Juluca heeft ingenomen.
Neem contact op met uw arts voor meer advies over het gebruik van calciumsupplementen,
ijzersupplementen of multivitaminen met Juluca.
H2-receptorantagonisten (bijvoorbeeld cimetidine, famotidine, nizatidine, ranitidine)
H2-receptorantagonisten kunnen ervoor zorgen dat Juluca niet meer in uw lichaam wordt opgenomen en
minder werkzaam wordt.
Neem deze geneesmiddelen niet in tijdens de 12 uur voordat u Juluca inneemt of gedurende ten minste 4 uur
nadat u Juluca heeft ingenomen.
Neem contact op met uw arts voor meer advies over het gebruik van deze geneesmiddelen met
Juluca.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel tabletten Juluca heeft gebruikt,
neem dan direct contact op met uw arts of apotheker. Laat,
indien mogelijk, de verpakking van Juluca zien.

Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit opmerkt binnen 12 uur na het tijdstip dat u gewoonlijk Juluca inneemt, moet u de tablet zo snel
mogelijk innemen. De Juluca-tablet moet bij een maaltijd worden ingenomen. Neem dan de volgende dosis
dan over en neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u binnen 4 uur na inname van Juluca heeft overgegeven, neem dan een andere tablet bij een maaltijd. Als
u later dan 4 uur na inname van Juluca heeft overgegeven, hoeft u geen andere tablet in te nemen tot het
tijdstip van uw volgende dosis.

Stop niet met het gebruik van Juluca zonder advies van uw arts
Gebruik Juluca zolang uw arts u dit aanraadt. Stop niet met het gebruik tenzij uw arts u dit vertelt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Het is daarom heel belangrijk dat u contact met uw arts opneemt als u veranderingen in uw
gezondheid heeft.

Allergische reacties
Juluca bevat dolutegravir. Dolutegravir kan een ernstige allergische reactie veroorzaken die ook wel een
overgevoeligheidsreactie wordt genoemd. Dit is een reactie die soms (kan voorkomen bij maximaal 1 op de
100 personen) optreedt bij personen die dolutegravir gebruiken.
Ga onmiddellijk naar een arts als u een
van de volgende symptomen krijgt:
· huiduitslag
· een hoge temperatuur (koorts)
· gebrek aan energie (vermoeidheid)
· zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
· pijnlijke spieren of gewrichten
Uw arts zal mogelijk besluiten tests uit te voeren op uw lever, nieren of bloed en u eventueel
vertellen dat u moet stoppen met het gebruik van Juluca.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
meer dan 1 op de 10 personen:
· hoofdpijn
· duizeligheid
· diarree
· misselijkheid (nausea)
· moeilijk in slaap vallen (insomnia)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die uit bloedtests kunnen blijken, zijn:
· verhoging van het niveau van enzymen die door de lever worden gevormd (aminotransferasen)
· verhoging van het cholesterolgehalte
· verhoging van pancreasamylase (een spijsverteringsenzym)

Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 personen:
· verminderde eetlust
· huiduitslag (rash)
· jeuk (pruritus)
· overgeven (braken)
· maagpijn (buikpijn) of ongemakkelijk gevoel in de maagstreek (abdominaal ongemak)
· gewichtstoename
· winderigheid (flatulentie)
· slaapstoornissen
· abnormale dromen
· gebrek aan energie (vermoeidheid)
· depressie (gevoelens van diepe somberheid en niets waard te zijn)
· zwaarmoedige stemming
· angst
· droge mond
Vaak voorkomende bijwerkingen die uit bloedtests kunnen blijken, zijn:
· verhoging van het niveau van enzymen die in de spieren worden geproduceerd (creatinefosfokinase)
· verlaging van het aantal bloedplaatjes, die betrokken zijn bij de bloedstolling
· lage aantallen witte bloedcellen
· verlaging van hemoglobine
· verhoging van triglyceriden (een soort vet)
· verhoging van lipase (een enzym dat betrokken is bij de afbraak van vet)
· verhoging van bilirubine (een test van de leverfunctie) in uw bloed

Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 100 personen:
· allergische reactie (overgevoeligheidsreactie) (zie Allergische reacties hierboven in deze rubriek)
· ontsteking van de lever (hepatitis)
· zelfmoordgedachten en zelfmoordneigingen (in het bijzonder bij patiënten die eerder een depressie of
problemen met de geestelijke gezondheid hebben gehad)
· paniekaanval
· gewrichtspijn
· spierpijn

Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 personen:
· leverfalen (verschijnselen zijn onder andere een gele verkleuring van de huid en het oogwit of een
ongebruikelijk donkere urine)
· zelfmoord (in het bijzonder bij patiënten die eerder een depressie of problemen met de geestelijke
gezondheid hebben gehad)

Neem onmiddel ijk contact op met uw arts als u problemen met de geestelijke gezondheid krijgt
(zie ook andere problemen met de geestelijke gezondheid hierboven).

Niet bekend
De frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald:
· verschijnselen of symptomen van ontsteking of infectie, bijvoorbeeld koorts, koude rillingen, zweten
(immuunreactiveringssyndroom)

Andere mogelijke bijwerkingen
Mensen die een combinatietherapie voor hiv gebruiken, kunnen andere bijwerkingen krijgen.

Symptomen van infecties en ontstekingen
Mensen met een gevorderde hiv-infectie (aids) hebben een zwak afweersysteem en hebben een grotere kans
om ernstige infecties te ontwikkelen (opportunistische infecties). Er kunnen zich symptomen van een infectie
ontwikkelen, die veroorzaakt worden door oude, verborgen infecties die weer opvlammen wanneer het
lichaam ze bestrijdt. Symptomen zijn, onder andere, meestal
koorts, plus sommige van de volgende
verschijnselen:
· hoofdpijn
· maagpijn
In zeldzame gevallen kan met het sterker worden van het afweersysteem ook het gezonde lichaamsweefsel
worden aangevallen (auto-immuunziekten). De symptomen van auto-immuunziekten kunnen zich
ontwikkelen vele maanden nadat u bent begonnen met het gebruik van het geneesmiddel voor de
behandeling van uw hiv-infectie. Symptomen zijn onder andere;
· hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag) of beven
· hyperactiviteit (buitensporige rusteloosheid en beweging)
· zwakte die in de handen en voeten begint en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam

Als u symptomen van een infectie krijgt of als u een van de hierboven beschreven symptomen opmerkt:
Vertel het uw arts onmiddellijk. Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder advies
van uw arts.

Gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
Sommige mensen die een combinatietherapie voor hiv gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose wordt genoemd. Bij deze aandoening sterven gedeelten van het botweefsel af vanwege een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Mensen hebben meer kans deze aandoening te krijgen:
· als ze langdurig een combinatietherapie hebben gebruikt
· als ze ook ontstekingsremmende geneesmiddelen gebruiken die corticosteroïden worden genoemd
· als ze alcohol drinken
· als hun afweersysteem heel zwak is
· als ze overgewicht hebben

Verschijnselen van osteonecrose zijn onder andere:
· stijfheid in de gewrichten
· pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie of schouder)
· moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt:
Vertel het uw arts.

Effecten op uw gewicht, vetten in uw bloed en bloedsuiker
Tijdens de hiv-behandeling kan uw gewicht toenemen en kunnen de gehaltes aan vetten (serumlipiden) en
suiker (bloedglucose) in uw bloed toenemen. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door het herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl en soms door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen
testen.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.* Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de omdoos en de
fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles goed gesloten houden. Het
droogmiddel niet verwijderen.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier
vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stoffen in dit middel zijn dolutegravir en rilpivirine. Elke tablet bevat
dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir en rilpivirinehydrochloride
overeenkomend met 25 mg rilpivirine.
-
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E421), magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose,
povidon (K29/32), natriumzetmeelglycolaat, natriumstearylfumaraat, lactosemonohydraat,
natriumcroscarmellose, povidon (K30), polysorbaat 20, gesilicificeerde microkristallijne cellulose,
polyvinylalcohol - gedeeltelijk gehydrolyseerd, titaandioxide (E171), macrogol, talk, geel ijzeroxide
(E172), rood ijzeroxide (E172).
-
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per doseringseenheid, d.w.z. het is in
wezen `natriumvrij'.

Hoe ziet Juluca eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Juluca filmomhulde tabletten zijn roze, ovale, biconvexe tabletten met op één zijde de inscriptie `SV J3T'.
De filmomhulde tabletten worden geleverd in flessen die zijn afgesloten met voor kinderen moeilijk te
openen doppen.
Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten en een droogmiddel om het vochtgehalte te verminderen. Houd,
wanneer de fles eenmaal is aangebroken, het droogmiddel in de fles; verwijder het niet.
Multiverpakkingen met 90 filmomhulde tabletten (3 verpakkingen van 30 filmomhulde tabletten) zijn ook
beschikbaar.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingsgrootten in uw land verkrijgbaar.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland

Fabrikant
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
09400 Aranda De Duero
Burgos
Spanje
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: +370 80000334


Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: +359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00


Magyarország
GlaxoSmithKline, s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: +36 80088309
cz.info@gsk.com


Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: +356 80065004
dk-info@gsk.com


Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com



Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: +372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00



Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com


España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com



France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com


Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Tel: +40 800672524


Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: +386 80688869


Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 800500589


Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com


Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: +357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com


United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu