Kaletra 200 mg - 50 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra (80 mg + 20 mg) /ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke 1 ml Kaletra drank bevat 80 mg lopinavir gecoformuleerd met 20 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
Hulpstoffen met bekend effect:
Iedere 1 ml bevat 356,3 mg alcohol (42,4% v/v), 168,6 mg stroop met hoog fructosegehalte, 152,7 mg
propyleenglycol (15,3 % w/v) (zie rubriek 4.3), 10,2 mg polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie en
4,1 mg kalium acesulfaam (zie rubriek 4.4).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
Drank
De oplossing is lichtgeel tot oranje van kleur
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
FARMACEUTISCHE VORM
Kaletra is in combinatie met andere antiretrovirale middelen bestemd voor de behandeling van met het
humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen in de
leeftijd van 14 dagen en ouder.
De keuze om met hiv-1 geïnfecteerde patiënten, die reeds ervaring hebben met proteaseremmers, met
Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentie-testen en de
behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie rubriek 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Kaletra dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv-
infectie.
Dosering
Volwassenen en adolescenten
De aanbevolen dosering Kaletra is 5 ml drank (400/100 mg) tweemaal daags in te nemen met voedsel.
Pediatrische patiënten in de leeftijd van 14 dagen en ouder
Omdat de meest accurate dosering, gebaseerd op het lichaamsoppervlak of lichaamsgewicht, berekend
kan worden voor de drankformulering, wordt deze aanbevolen voor gebruik bij kinderen. Mocht het
echter voor kinderen die minder dan 40 kg wegen of die een LO tussen 0,5 en 1,4 m
2
hebben en die
tabletten kunnen slikken, nodig geacht worden over te stappen op een vaste orale dosering dan kunnen
Kaletra 100 mg/25 mg tabletten gebruikt worden. De volwassen dosis van Kaletra tabletten
2
(400 mg/100 mg tweemaal daags) kan gebruikt worden bij kinderen van 40 kg of meer of met een LO
groter dan 1,4 m
2
. Kaletra tabletten worden oraal toegediend en moeten in hun geheel worden doorgeslikt
en niet worden gekauwd, gebroken of verpulverd. Gelieve hierbij de Samenvatting van de
Productkenmerken van Kaletra 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten te raadplegen.
Er moet rekening worden gehouden met de totale hoeveelheden alcohol en propyleenglycol van alle
geneesmiddelen, Kaletra drank inbegrepen, die aan zuigelingen worden toegediend om toxiciteit van deze
hulpstoffen te vermijden (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen dosering voor pediatrische patiënten in de leeftijd van 14 dagen tot 6 maanden
Pediatrische doseerrichtlijnen
2 weken tot 6 maanden
Gebaseerd op gewicht
Gebaseerd op LO
Frequentie
2
(mg/kg)
(mg/ m )
16/4 mg/kg(komt
300/75 mg/ m
2
twee maal daags met
overeen met 0,2 mg/kg) (komt overeen met 3,75 voedsel
ml/m
2
)
*Het lichaamsoppervlak kan worden berekend met de volgende vergelijking
LO (m
2
) =
(lengte (cm) X gewicht (kg) / 3600)
Het wordt aanbevolen om Kaletra niet in combinatie met efavirenz of nevirapine bij patiënten jonger dan
6 maanden toe te dienen.
Aanbevolen dosering voor pediatrische patiënten ouder dan 6 maanden tot 18 jaar
Zonder gelijktijdig gebruik van efavirenz of nevirapine
De volgende tabellen bevatten doseerrichtlijnen voor Kaletra drank die gebaseerd zijn op
lichaamsgewicht en lichaamsoppervlak.
Pediatrische doseerrichtlijnen gebaseerd op lichaamsgewicht*
> 6 maanden tot 18 jaar
Lichaamsgewicht (kg)
Tweemaal daagse drank dosis
(dosering in mg/kg)
Volume drank tweemaal
daags in te nemen met
voedsel
(80 mg lopinavir/20 mg
ritonavir per ml)**
7 tot < 15 kg
12/3 mg/kg
7 tot 10 kg
1,25 ml
> 10 tot < 15 kg
1,75 ml
15 tot 40 kg
10/2,5 mg/kg
15 tot 20 kg
2,25 ml
> 20 tot 25 kg
2,75 ml
> 25 tot 30 kg
3,50 ml
> 30 tot 35 kg
4,00 ml
> 35 tot 40 kg
4,75 ml
≥ 40 kg
Zie aanbevolen dosering volwassenen
*aanbevolen doseringen op basis van gewicht zijn gebaseerd op beperkte hoeveelheid data
** het volume (ml) van de drank vertegenwoordigt de gemiddelde dosis voor het gewichtsbereik
3
Pediatrische doseerrichtlijnen voor gebruik bij kinderen voor de dosis 230/57,5 mg/m
2
> 6 maanden tot < 18 jaar
Tweemaal daagse drank dosis
Lichaamsoppervlak*
(230/57,5 mg/m
2
)
2
(m )
0,25
0,7 ml (57,5/14,4 mg)
0,40
1,2 ml (96/24 mg)
0,50
1,4 ml (115/28,8 mg)
0,75
2,2 ml (172,5/43,1 mg)
0,80
2,3 ml (184/46 mg)
1,00
2,9 ml (230/57,5 mg)
1,25
3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,3
3,7 ml (299/74,8 mg)
1,4
4,0 ml (322/80,5 mg)
1,5
4,3 ml (345/86,3 mg)
1,7
5 ml (402,5/100,6 mg)
* Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking
LO (m
2
) =
(lengte (cm) X gewicht (kg) / 3600)
Gelijktijdige behandeling: efavirenz of nevirapine
De dosering 230/57,5 mg/m
2
kan bij sommige kinderen onvoldoende zijn bij gelijktijdige toediening met
nevirapine of efavirenz. Bij deze patiënten is een hogere dosis Kaletra nodig tot 300/75 mg/m
2
. De
aanbevolen dosis van 533/133 mg of 6,5 ml tweemaal daags mag niet worden overschreden.
Kinderen jonger dan 14 dagen oud en premature pasgeborenen
Kaletra drank mag niet aan pasgeborenen worden gegeven voordat een postmenstruele leeftijd (eerste dag
van de laatste menstruatie van de moeder tot de geboorte plus de verstreken tijd na de geboorte) van 42
weken en een postnatale leeftijd van minstens 14 dagen is bereikt (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie is een verhoging van
ongeveer 30 % van de lopinavir blootstelling geobserveerd. Deze verhoging is waarschijnlijk niet klinisch
relevant (zie rubriek 5.2). Er zijn geen data beschikbaar over het gebruik van Kaletra in patiënten met een
ernstig verminderde leverfunctie. Kaletra mag niet worden voorgeschreven aan deze patiënten (zie
rubriek 4.3).
Verminderde nierfunctie
Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen
plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en
ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden
verwijderd door middel van hemodialyse of peritoneaaldialyse.
Wijze van toediening
Kaletra moet oraal en altijd samen met voedsel worden toegediend (zie rubriek 5.2). De dosis dient te
worden toegediend met een gekalibreerde doseerspuit voor orale toediening van 2 ml of 5 ml die het beste
overeenstemt met het voorgeschreven volume.
4
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Ernstige leverinsufficiëntie
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A. Kaletra dient
niet gelijktijdig te worden toegediend met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de
klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende
aandoeningen. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:
Geneesmiddelenklasse
Geneesmiddelen binnen de
klasse
Rationale
Verhoogde spiegels van gelijktijdig toegediend geneesmiddel
Alpha
1
-adrenoceptor
antagonist
Alfuzosine
Verhoogde plasmaconcentraties van
alfuzosine, wat kan leiden tot ernstige
hypotensie. Gelijktijdige toediening van
alfuzosine is gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
ranolazine wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
amiodaron en dronedarone. Daardoor
verhoogt het risico op aritmieën of andere
ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
fusidinezuur. Gelijktijdige toediening met
fusidinezuur is bij dermatologische
infecties gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
neratinib wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
venetoclax. Verhoogd risico op
tumorlysissyndroom bij het starten van de
behandeling en tijdens de dosisopbouwfase
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
colchicine. Kans op ernstige en/of
levensbedreigende reacties bij patiënten
met een nier- en/of leverfunctiestoornis (zie
rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
astemizol en terfenadine. Daardoor
verhoogt het risico op aritmieën door deze
middelen (zie rubriek 4.5).
Anti-angineus
Ranolazine
Anti-aritmica
Amiodaron, dronedarone
Antibiotica
Fusidinezuur
Oncolytica
Neratinib
Venetoclax
Anti-jicht
Colchicine
Antihistaminica
Astemizol, terfenadine
5
Antipsychotica/
Neuroleptica
Lurasidon
Pimozide
Verhoogde plasmaconcentraties van
lurasidon wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
pimozide. Daardoor verhoogt het risico op
ernstige hematologische afwijkingen of
andere ernstige bijwerkingen van dit middel
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
quetiapine, welke kunnen leiden tot coma.
Gelijktijdige toediening met quetiapine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Ergot-alkaloïden
Dihydroergotamine, ergonovine, Verhoogde plasmaconcentraties van ergot-
ergotamine, methylergonovine
derivaten die leiden tot een acute ergot-
intoxicatie, inclusief vaatspasme en
ischemie (zie rubriek 4.5).
Motiliteitsbevorderende Cisapride
Verhoogde plasmaconcentraties van
middelen
cisapride. Daardoor verhoogt het risico op
ernstige aritmieën door dit middel (zie
rubriek 4.5).
Hepatitis C-virus direct Elbasvir/grazoprevir
Verhoogde kans op alanineamino
werkende antivirale
transaminase (ALAT)-verhoging (zie
middelen
rubriek 4.5).
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Verhoogde plasmaconcentraties van
met of zonder dasabuvir
paritaprevir; waarbij verhoogde kans op
alanineamino transaminase (ALAT)-
verhoging (zie rubriek 4.5).
Lipide-modificerende middelen
HMG Co-A
Reductaseremmers
Microsomale
transferproteïne
(MTP)-remmer
Fosfodiesterase (PDE5)
remmers
Lovastatine, simvastatine
Verhoogde plasmaconcentraties van
lovastatine en simvastatine; daardoor
verhoogt het risico op myopathie inclusief
rabdomyolyse (zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
lomitapide (zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
avanafil (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Alleen gecontra-indiceerd indien gebruikt
voor pulmonale arteriële hypertensie
(PAH). Verhoogde plasmaconcentraties van
sildenafil. Daardoor verhoogde
mogelijkheid van met sildenafil
geassocieerde bijwerkingen (waaronder
hypotensie en syncope). Zie rubrieken 4.4
en 4.5 voor gelijktijdige toediening aan
patiënten met erectiele disfunctie.
Verhoogde plasmaconcentraties van
vardenafil (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Quetiapine
Lomitapide
Avanafil
Sildenafil
Vardenafil
6
Sedativa/hypnotica
Oraal midazolam, triazolam
Verhoogde plasmaconcentraties van oraal
midazolam en triazolam. Daardoor
verhoogt het risico op extreme sedatie en
ademhalingsdepressie door deze middelen.
Zie rubriek 4.5 voor voorzorgen bij
parenterale toediening van midazolam.
Kruidenpreparaten die Sint-Janskruid
(Hypericum
perforatum)
bevatten, vanwege
een risico op verlaagde plasmaconcentraties
en verminderd klinisch effect van lopinavir
en ritonavir (zie rubriek 4.5).
Verlaagde spiegels van lopinavir/ritonavir
Kruidengeneesmiddelen Sint-Janskruid
De drank van Kaletra wordt gecontra-indiceerd bij kinderen jonger dan 14 dagen, zwangere vrouwen,
patiënten met lever of nierdisfunctie, patiënten die behandeld worden met disulfiram of metronidazol
door mogelijke toxiciteitsrisico’s van de hulpstof propyleenglycol (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met reeds bestaande afwijkingen
Verminderde leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende
leveraandoeningen. Kaletra is gecontra-indiceerd in patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (zie
rubriek 4.3). Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale
therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Bij
gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze
geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben een
verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten
volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger
blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Verhoogde transaminasen met of zonder verhoogde bilirubinegehaltes zijn gerapporteerd bij met hiv-1
mono-geïnfecteerde patiënten en bij individuen behandeld voor post-exposure profylaxe reeds vanaf 7
dagen na de start van lopinavir/ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen. In sommige
gevallen was de leverfunctiestoornis ernstig.
Gepaste laboratoriumtests dienen te worden uitgevoerd alvorens de therapie met lopinavir/ritonavir te
starten en tijdens de behandeling dient nauwkeurige controle plaats te vinden.
Verminderde nierfunctie
Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen
plasmaconcentraties niet verwacht in patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en ritonavir
in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via
hemodialyse of peritoneale dialyse.
Hemofilie
Er zijn meldingen geweest van verergerde bloeding, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij
patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Sommige patiënten
kregen daarnaast factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling
met proteaseremmers gecontinueerd of geherintroduceerd wanneer de behandeling was gestopt. Een
causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. Patiënten
7
met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gesteld van de mogelijkheid op verergerde
bloeding.
Pancreatitis
Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die
hypertriglyceridemie ontwikkelden. In de meeste gevallen hebben deze patiënten een voorgeschiedenis
gehad van pancreatitis en/of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met
pancreatitis. Opvallende triglyceride-verhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis.
Patiënten met vergevorderde hiv lopen het risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis.
Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven,
abdominale pijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase of amylase
waarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden. Patiënten die deze tekenen of
symptomen vertonen dienen te worden geëvalueerd en behandeling met Kaletra dient te worden
onderbroken indien een diagnose van pancreatitis is gesteld (zie rubriek 4.8).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij met hiv-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART)
wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis,
gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
Pneumocystis jiroveci pneumonie.
Alle
symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden
ingesteld.
Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn gerapporteerd bij het
ontstaan van een immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten
kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van
osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling
aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te
raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
PR-interval verlenging
Van lopinavir/ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe
asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt. Bij patiënten die lopinavir/ritonavir kregen
zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met
onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij
patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals
verapamil of atazanavir). Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten
(zie rubriek 5.1).
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een
specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt
verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar
dat klinisch aangewezen is.
8
Interacties met geneesmiddelen
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A. Het is
waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die voornamelijk worden
gemetaboliseerd door CYP3A. Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie
rubriek 4.3 en 4.5).
Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen
waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden dient
de combinatie van bedaquiline met lopinavir/ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter
opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met lopinavir/ritonavir met
voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-monitoring en controle van de transaminasewaarden
worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
bedaquiline).
Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (zoals lopinavir/ritonavir) kan de
blootstelling aan de delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als
co-administratie van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer
regelmatige ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie
rubriek 4.5 en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van delamanid).
Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld waren
met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir.
Gelijktijdige toediening met colchicine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een nier- en/of
leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
De combinatie van Kaletra met:
-
tadalafil, geïndiceerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5);
-
riociguat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
-
vorapaxar wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
-
fusidinezuur bij osteoarticulaire infecties wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
-
salmeterol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
-
rivaroxaban wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
De combinatie van Kaletra met atorvastatine wordt niet aanbevolen. Als het gebruik van atorvastatine
strikt noodzakelijk wordt geacht, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend onder
nauwkeurige veiligheidsbewaking. Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te
worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine. Indien behandeling met
een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie
rubriek 4.5).
PDE5 remmers
Extra voorzichtigheid dient te worden betracht bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil voor de
behandeling van erectiestoornissen aan patiënten die Kaletra gebruiken. Van gelijktijdige toediening van
Kaletra met deze geneesmiddelen wordt verwacht dat het hun concentraties aanzienlijk verhoogt en kan
resulteren in geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige
erectie (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van avanafil of vardenafil en lopinavir/ritonavir is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van sildenafil wat wordt voorgeschreven voor de
behandeling van pulmonale arteriële hypertensie en Kaletra is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
9
Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven
waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT-interval induceren zoals: chloorfeniramine, kinidine,
erytromycine, claritromycine.
Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen doen verhogen en dit
kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen. Cardiale bijwerkingen zijn gerapporteerd
bij Kaletra in preklinische studies; daarom kunnen de potentiële cardiale effecten van Kaletra op dit
moment niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8 en 5.3).
Gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt in
combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische
effect van lopinavir significant kunnen verlagen. Voldoende blootstelling aan lopinavir/ritonavir kan
bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en gastro-
intestinale toxiciteit groter. Daarom moet deze gelijktijdige toediening vermeden worden, tenzij dit strikt
noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden, zoals budesonide en triamcinolon, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële
voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten,
waaronder Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Overige
Patiënten die de drank gebruiken, met name degene die een nierinsufficiëntie hebben of een verlaagde
capaciteit hebben propyleenglycol te metaboliseren (b.v. Aziatische afkomst), dienen gecontroleerd te
worden op bijwerkingen die mogelijk gerelateerd zijn aan propyleenglycol-toxiciteit (b.v. convulsies,
stupor, tachycardie, hyperosmolariteit, melkzuuracidose, niertoxiciteit, hemolyse). (Zie rubriek 4.3).
Kaletra geneest hiv infectie of aids niet. Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met
antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog
aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te
worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen. Mensen die Kaletra gebruiken kunnen
nog steeds infecties ontwikkelen of andere met hiv of aids samenhangende ziekten.
Naast propyleenglycol (zoals hierboven beschreven) bevat de drank van Kaletra ook alcohol (42 % v/v).
Dit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiënten die leverziekte, alcoholisme, epilepsie,
hersenbeschadiging/-aandoening hebben en voor zwangere vrouwen en kinderen. Het zou de effecten van
andere medicijnen kunnen veranderen of versterken. De drank bevat tot 0,8 g fructose per dosis, wanneer
ingenomen wordt volgens de aanbevolen dosering. Dit zou niet geschikt kunnen zijn bij aangeboren
fructose-intolerantie. De oplossing bevat tot 0,3 g glycerol per dosis. Alleen bij per ongeluk ingenomen
hoge doses kan dit hoofdpijn en maagdarmklachten opleveren. Verder kunnen polyoxol 40
gehydrogeneerde ricinusolie en het in de Kaletra drank aanwezige kalium bij per ongeluk ingenomen
hoge doses maagdarmklachten veroorzaken. Patiënten op een laag kalium dieet dienen hiervoor te worden
gewaarschuwd.
Bijzonder risico op toxiciteit in verband met de hoeveelheid alcohol en propyleenglycol die in Kaletra
drank zit
Zorgverleners dienen zich er bewust van te zijn dat Kaletra drank sterk geconcentreerd is en 42,4 %
alcohol (v/v) en 15,3% propyleenglycol (w/v) bevat. Elke 1 ml Kaletra drank bevat 356,3 mg alcohol en
152,7 mg propyleenglycol.
Er dient speciale aandacht geschonken te worden aan de accurate berekening van de dosis Kaletra, de
transcriptie van de medicatieopdracht, de afleveringsinformatie en de doseringsinstructie om het risico op
10
medicatiefouten en overdosering te minimaliseren. Dit is in het bijzonder belangrijk voor peuters en jonge
kinderen.
Er dient rekening gehouden te worden met de totale hoeveelheid alcohol en propyleenglycol van alle
medicatie die aan peuters wordt gegeven teneinde vergiftiging door deze bestanddelen te voorkomen.
Peuters dienen nauwkeurig gemonitord te worden op toxiciteit gerelateerd aan Kaletra drank, waaronder:
hyperosmolalitiet, met of zonder lactaatacidose, niervergiftiging, depressie van het centraal zenuwstelsel
(CNS) (waaronder stupor, coma en apneu), toevallen, hypotonie, hartaritmieën en veranderingen van het
ECG en hemolyse. Postmarketing zijn, met name bij prematuren die Kaletra drank kregen,
levensbedreigende gevallen gemeld van cardiale toxiciteit (inclusief volledig atrioventriculair (AV) blok,
bradycardie en cardiomyopathie), lactaatacidose, acuut nierfalen, depressie van het centraal zenuwstelsel
en ademhalingscomplicaties leidend tot overlijden (zie rubrieken 4.3 en 4.9).
Gebaseerd op de uitkomsten van een pediatrische studie (waargenomen blootstellingen waren ongeveer
35% AUC
12
en 75% lagere C
min
dan bij volwassenen), zouden jonge kinderen van 14 dagen tot 3 maanden
oud suboptimale blootstelling kunnen hebben met een mogelijk risico op onvoldoende virologische
onderdrukking en optreden van resistentie (zie rubriek 5.2).
Omdat Kaletra drank alcohol bevat, wordt deze niet aangeraden bij gebruik met voedingssondes van
polyurethaan vanwege mogelijke incompatibiliteit.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A
in vitro.
Gelijktijdige toediening van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door
CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn
therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Kaletra remt CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3).
In vivo
is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal
geneesmiddelen, gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen (inclusief CYP2C9 en CYP2C19) en
glucuronidering, verhoogt. Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering
van werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de
interactie en de mogelijkheid voor ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3.
Bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale middelen en niet-antiretrovirale
geneesmiddelen zijn weergegeven in de tabel hieronder. Deze lijst is niet bedoeld als allesomvattend of
volledig. Raadpleeg de specifieke SPC.
Interactietabel
Interacties tussen Kaletra en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn weergegeven in onderstaande
tabel (toename wordt weergegeven als “↑”, afname als “↓”, geen verandering als “↔”, eenmaal daags als
“QD”, tweemaal daags “BID” en driemaal daags als “TID”).
Tenzij anders aangegeven, zijn de studies hieronder beschreven uitgevoerd met de aanbevolen dosering
van lopinavir/ritonavir (d.w.z. 400/100 mg tweemaal daags).
11
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Effecten op geneesmiddel-
concentratie
Meetkundig gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
,
C
min
Mechanisme van interactie
Klinische aanbeveling
aangaande gelijktijdige
toediening met Kaletra
Antiretrovirale middelen
Nucleoside/Nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTI’s)
Stavudine, lamivudine
Lopinavir: ↔
Geen dosisaanpassing nodig.
Abacavir, zidovudine
Abacavir, zidovudine:
Concentraties kunnen afnemen
vanwege toegenomen
glucuronidering door
lopinavir/ritonavir.
Tenofovir:
AUC: ↑ 32 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51 %
Lopinavir: ↔
De klinische significantie van
afgenomen abacavir- en
zidovudineconcentraties is
onbekend.
Geen dosisaanpassing nodig.
Hogere tenofovirconcentraties
zouden bijwerkingen die
geassocieerd worden met
tenofovir, waaronder
nieraandoeningen, kunnen
verergeren.
De dosering van de
Kaletratabletten dient te worden
verhoogd naar 500/125 mg
tweemaal daags wanneer deze
gelijktijdig worden toegediend
met efavirenz.
De dosering van de
Kaletratabletten dient te worden
verhoogd naar 500/125 mg
tweemaal daags wanneer deze
gelijktijdig worden toegediend
met nevirapine.
Geen dosisaanpassing nodig.
Tenofovirdisoproxilfum
araat (TDF), 300 mg
QD
(gelijkwaardig aan 245
mg tenofovirdisoproxil)
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI’s)
Efavirenz, 600 mg QD
Lopinavir:
AUC: ↓ 20 %
C
max
: ↓ 13 %
C
min
: ↓ 42 %
Efavirenz, 600 mg QD
Lopinavir: ↔
(In vergelijking met 400/100 mg
(lopinavir/ritonavir
BID alleen toegediend)
500/125 mg BID)
Nevirapine, 200 mg
Lopinavir:
BID
AUC: ↓ 27 %
C
max
: ↓ 19 %
C
min
: ↓ 51 %
Etravirine
(Lopinavir/ritonavir
tablet 400/100 mg BID)
Etravirine:
AUC: ↓ 35 %
C
max
: ↓ 45 %
C
min
: ↓ 30 %
Lopinavir:
AUC: ↔
C
max
: ↓ 20 %
C
min
: ↔
12
Rilpivirine
(Lopinavir/ritonavir
capsule 400/100 mg
BID)
Rilpivirine:
AUC: ↑ 52%
C
min
: ↑ 74%
C
max
: ↑ 29%
Lopinavir:
AUC: ↔
C
min
: ↓ 11%
C
max
: ↔
(remming van CYP3A enzymen)
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
met rilpivirine veroorzaakt een
toename in de
plasmaconcentraties van
rilpivirine, maar het is niet nodig
de dosis aan te passen.
HIV CCR5-antagonist
Maraviroc
Maraviroc:
AUC: ↑ 295 %
C
max
: ↑ 97 %
Vanwege remming van CYP3A
door lopinavir/ritonavir.
Raltegravir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
12
: ↓ 30 %
Lopinavir: ↔
De dosering van maraviroc dient
te worden verlaagd naar 150 mg
tweemaal daags wanneer deze
gelijktijdig wordt toegediend met
Kaletra 400/100 mg tweemaal
daags.
Geen dosisaanpassing nodig.
Integraseremmer
Raltegravir
Gelijktijdige toediening met andere hiv-proteaseremmers (PI’s)
Volgens de huidige behandelingsrichtlijnen wordt combinatietherapie met proteaseremmers over
het algemeen niet aanbevolen.
Fosamprenavir/
Fosamprenavir:
Gelijktijdige toediening van een
ritonavir (700/100 mg
Amprenavirconcentraties nemen
verhoogde dosis fosamprenavir
BID)
significant af.
(1400 mg BID) met Kaletra
(533/133 mg BID) aan patiënten
(lopinavir/ritonavir
die voorbehandeld zijn met
400/100 mg BID)
proteaseremmers, resulteerde in
een hogere incidentie
of
gastrointestinale bijwerkingen en
verhogingen van de triglyceriden
Fosamprenavir
met het combinatieregime zonder
(1400 mg BID)
verhoging van virologische
effectiviteit, vergeleken met de
(lopinavir/ritonavir
standaarddosering
533/133 mg BID)
fosamprenavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van deze
geneesmiddelen wordt niet
aanbevolen.
Indinavir, 600 mg BID
Indinavir:
Geschikte doseringen voor deze
AUC: ↔
combinatie, met betrekking tot
C
min
: ↑ 3,5-voudig
effectiviteit en veiligheid, zijn
C
max
: ↓
nog niet vastgesteld.
(in vergelijking met indinavir
800 mg TID alleen)
Lopinavir: ↔
(in vergelijking met historische
vergelijking)
13
Saquinavir
1000 mg BID
Tipranavir/ritonavir
(500/100 mg BID)
Saquinavir: ↔
Geen dosisaanpassing nodig.
Gelijktijdige toediening van deze
geneesmiddelen wordt niet
aanbevolen.
Geen dosisaanpassing nodig.
Geen dosisaanpassing nodig.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en alfuzosine is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3) omdat
de alfuzosine-gerelateerde
toxiciteit, waaronder hypotensie,
kan toenemen.
Nauwlettende controle op
bijwerkingen (met name
ademhalingsdepressie maar ook
sedatie) wordt aanbevolen
wanneer fentanyl gelijktijdig
wordt toegediend met Kaletra.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en ranolazine is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra met amiodaron of
dronedarone is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3) omdat het risico
op aritmieën of andere ernstige
bijwerkingen verhoogd kan zijn.
Voorzichtigheid is geboden en
controle van de therapeutische
digoxineconcentraties, indien
beschikbaar, wordt aanbevolen in
geval van gelijktijdige toediening
van Kaletra en digoxine. Extra
voorzichtigheid dient te worden
toegepast bij het voorschrijven
van Kaletra bij patiënten die
digoxine gebruiken, omdat het
acute remmende effect van
ritonavir op P-gp naar
verwachting de digoxinespiegels
significant doet toenemen. Starten
Lopinavir:
AUC: ↓ 55 %
C
min
: ↓ 70 %
C
max
: ↓ 47 %
Maagzuurremmende middelen
Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔
Ranitidine (150 mg
enkele dosis)
Alpha
1
-adrenoceptor antagonist:
Alfuzosine
Alfuzosine:
Naar verwachting zullen
concentraties van alfuzosine
toenemen vanwege remming van
CYP3A door lopinavir/ritonavir.
Analgetica
Fentanyl
Lopinavir: ↔
Ranitidine: ↔
Fentanyl:
Verhoogd risico op bijwerkingen
(ademhalingsdepressie, sedatie)
door verhoogde
plasmaconcentraties, vanwege
CYP3A4-remming door
lopinavir/ritonavir.
Wegens remming van CYP3A
door lopinavir/ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van
ranolazine toeneemt.
Amiodaron, dronedarone:
Concentraties kunnen worden
verhoogd vanwege remming van
CYP3A4 door lopinavir/ritonavir.
Digoxine:
Plasmaconcentraties kunnen
toenemen vanwege P-
glycoproteïneremming
doorlopinavir/ritonavir. De
toegenomen digoxinespiegel kan
na verloop van tijd dalen, doordat
P-gp-inductie zich ontwikkelt.
Anti-angineus
Ranolazine
Anti-aritmica
Amiodaron,
dronedarone
Digoxine
14
Bepridil, systemisch
lidocaïne en kinidine
Bepridil, systemisch lidocaïne,
kinidine:
Concentraties kunnen toenemen
bij gelijktijdige toediening met
lopinavir/ritonavir.
Claritromycine:
Matige toenames in de AUC van
claritromycine worden verwacht
vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
van digoxine bij patiënten die
reeds Kaletra gebruiken leidt naar
verwachting tot een beperktere
toename van
digoxineconcentraties.
Voorzichtigheid is geboden en
controle van de therapeutische
geneesmiddelconcentratie wordt
aanbevolen, indien beschikbaar.
Bij patiënten met verminderde
nierfunctie (CrCL <30 ml/min)
dient doseringsverlaging van
claritromycine te worden
overwogen (zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid moet worden
betracht bij gelijktijdige
toediening van claritromycine met
Kaletra aan patiënten met
verminderde lever- of nierfunctie.
Gelijktijdige toediening van
abemaciclib en Kaletra moet
vermeden worden. Als deze
gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld,
raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van
abemaciclib voor aanbevolen
dosisaanpassing.
Controleer nauwlettend op
abemaciclib-gerelateerde
bijwerkingen.
Een afname van de blootstelling
aan Kaletra kan resulteren in een
mogelijk verlies van virologische
respons.
Bovendien kan gelijktijdige
toediening van apalutamide en
Kaletra leiden tot ernstige
bijwerkingen, zoals insulten
vanwege hogere
apalutamidespiegels. Gelijktijdig
gebruik van Kaletra en
apalutamide wordt niet
aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden bij
het gelijktijdig toedienen van
afatinib met Kaletra. Raadpleeg
voor dosisaanpassingen de SmPC
van afatinib. Controleer
nauwlettend op afatinib-
gerelateerde bijwerkingen.
Antibiotica
Claritromycine
Cytostatica en kinaseremmers
Abemaciclib
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door ritonavir.
Apalutamide
Apalutamide is een matige tot
sterke CYP3A4-inductor en dit
kan leiden tot een verminderde
blootstelling aan
lopinavir/ritonavir.
Serumconcentraties van
apalutamide kunnen verhoogd
zijn vanwege CYP3A-remming
door lopinavir/ritonavir.
Afatinib
(ritonavir 200 mg
tweemaal daags)
Afatinib:
AUC: ↑
C
max
: ↑
De mate van de toename is
afhankelijk van het
innamemoment van ritonavir.
15
Ceritinib
Vanwege BCRP (breast cancer
resistance protein/ABCG2) en
acute P-gp remming door
lopinavir/ritonavir.
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A en P-
gp remming door
lopinavir/ritonavir.
De meeste
tyrosinekinaseremmers
zoals dasatinib en
nilotinib, vincristine,
vinblastine
Encorafenib
De meeste tyrosinekinaseremmers
zoals dasatinib en nilotinib maar
ook vincristine en vinblastine:
Verhoogd risico op bijwerkingen
door verhoogde
serumconcentraties, vanwege
CYP3A4-remming door
lopinavir/ritonavir.
Serumconcentraties kunnen
verhoogd zijn vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Voorzichtigheid is geboden bij
het gelijktijdig toedienen van
ceritinib met Kaletra. Raadpleeg
voor dosisaanpassingen de SmPC
van ceritinib. Controleer
nauwlettend op ceritinib-
gerelateerde bijwerkingen.
Nauwlettende controle op de
verdraagbaarheid van deze
cytostatica.
Fostamatinib
Verhoogde blootstelling aan
fostamatinib metaboliet R406.
Ibrutinib
Serumconcentraties kunnen
verhoogd zijn vanwege CYP3A
remming door lopinavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
encorafenib en Kaletra kan de
blootstelling aan encorafenib
verhogen, wat het risico op
toxiciteit kan verhogen inclusief
het risico op ernstige
bijwerkingen, zoals verlenging
van het QT-interval. Gelijktijdige
toediening van encorafenib en
Kaletra dient vermeden te
worden. Als het voordeel
opweegt tegen het risico en
Kaletra moet worden gebruikt,
dient de patiënt voor de veiligheid
nauwlettend te worden
gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van
fostamatinib en Kaletra kan de
blootstelling aan de fostamatinib
metaboliet R406 verhogen, wat
leidt tot dosisgerelateerde
bijwerkingen zoals
hepatotoxiciteit, neutropenie,
hypertensie of diarree. Raadpleeg
de samenvatting van de
productkenmerken van
fostamatinib voor aanbevelingen
voor dosisverlaging als dergelijke
voorvallen optreden.
Gelijktijdige toediening van
ibrutinib en Kaletra kan de
blootstelling aan ibrutinib
verhogen waardoor het risico op
toxiciteit kan toenemen, inclusief
16
Neratinib
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door ritonavir.
Venetoclax
Vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
het risico op tumorlysissyndroom.
Gelijktijdige toediening van
ibrutinib en Kaletra dient
vermeden te worden. Als het
voordeel opweegt tegen het risico
en Kaletra moet gebruikt worden,
dient de dosis ibrutinib te worden
verlaagd tot 140 mg en de patiënt
nauwlettend te worden
gecontroleerd op toxiciteit.
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
met neratinib is gecontra-
indiceerd vanwege mogelijke
ernstige en/of levensbedreigende
reacties waaronder
hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.3).
Serumconcentraties kunnen
verhoogd zijn vanwege CYP3A
remming door lopinavir/ritonavir.
Dit resulteert in een verhoogd
risico op tumorlysissyndroom bij
het starten van de behandeling en
de dosisopbouwfase (zie rubriek
4.3 en de SmPC van venetoclax).
Voor patiënten die de
dosisopbouwfase hebben
afgerond en een stabiele
dagelijkse venetoclax dosering
krijgen, dient de venetoclax
dosering met minimaal 75% te
worden verlaagd wanneer ook
sterke CYP3A-remmers worden
gebruikt (zie doseringsinstructies
in de SmPC van venetoclax).
Patiënten moeten nauwlettend
worden gecontroleerd op
symptomen gerelateerd aan
venetoclax-toxiciteit.
Anticoagulantia
Warfarine
Rivaroxaban
(Ritonavir 600 mg
tweemaal daags)
Warfarine:
Concentraties kunnen worden
beïnvloed bij gelijktijdige
toediening met lopinavir/ritonavir
door CYP2C9-inductie.
Rivaroxaban:
AUC: ↑ 153 %
C
max
: ↑ 55 %
Vanwege remming van CYP3A
en P-gp door lopinavir/ritonavir.
Het wordt aanbevolen de INR
(international normalised ratio) te
controleren.
Gelijktijdige toediening van
rivaroxaban en Kaletra kan de
blootstelling aan rivaroxaban
verhogen wat het risico op
bloeding kan verhogen. Het
gebruik van rivaroxaban wordt
niet aanbevolen bij patiënten die
gelijktijdig worden behandeld
met Kaletra (zie rubriek 4.4).
17
Vorapaxar
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A
remming door lopinavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
vorapaxar met Kaletra wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de SmPC van
vorapaxar).
Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij het gelijktijdig
toedienen van fenytoïne met
Kaletra.
Fenytoïnespiegels moeten
gecontroleerd worden bij
gelijktijdig gebruik met Kaletra.
Bij gelijktijdige toediening met
fenytoïne, kan een verhoging van
de Kaletradosering worden
overwogen. Dosisaanpassing is
niet geëvalueerd in de klinische
praktijk.
Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij gelijktijdige
toediening van carbamazepine of
fenobarbital met Kaletra.
Carbamazepine- en
fenobarbitalspiegels moeten
gecontroleerd worden bij
gelijktijdig gebruik met Kaletra.
Bij gelijktijdige toediening met
carbamazepine of fenobarbital,
kan een verhoging van de
Kaletradosering worden
overwogen. Dosisaanpassing is
niet geëvalueerd in de klinische
praktijk.
Anticonvulsiva
Fenytoïne
Fenytoïne:
De steady-stateconcentraties
namen matig af vanwege
CYP2C9- en CYP2C19-inductie
door lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraties nemen af vanwege
CYP3A-inductie door fenytoïne.
Carbamazepine en
fenobarbital
Carbamazepine:
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraties kunnen afnemen
vanwege CYP3A-inductie door
carbamazepine en fenobarbital.
Lamotrigine en
valproaat
Lamotrigine:
AUC: ↓ 50 %
C
max
: ↓ 46 %
C
min
: ↓ 56 %
Door inductie van
lamotrigineglucuronidatie
Valproaat: ↓
Wanneer Kaletra en
valproïnezuur of valproaat
gelijktijdig worden gegeven, moet
de patiënt nauwlettend
gecontroleerd worden op een
verminderd VPA-effect.
Bij patiënten die op het moment
dat ze starten of stoppen met
Kaletra de onderhoudsdosering
van lamotrigine nemen:
het kan nodig zijn de dosis
lamotrigine te verhogen wanneer
Kaletra wordt toegevoegd, of te
verlagen wanneer met Kaletra
18
wordt gestopt; daarom moet het
plasmalamotrigine gecontroleerd
worden, voornamelijk voor en
gedurende 2 weken na het starten
of stoppen met Kaletra om te zien
of een dosisaanpassing van
lamotrigine nodig is.
Bij patiënten die momenteel
Kaletra nemen en starten met
lamotrigine:
aanpassing van de aanbevolen
dosisverhoging van lamotrigine
zou niet nodig moeten zijn.
Antidepressiva en Anxiolytica
Trazodon enkele dosis
Trazodon:
AUC: ↑ 2,4-voudig
(ritonavir, 200 mg BID)
De bijwerkingen misselijkheid,
duizeligheid, hypotensie en
syncope werden waargenomen na
gelijktijdige toediening van
trazodon en ritonavir.
Antischimmelmiddelen
Ketoconazol en
itraconazol
Voriconazol
Ketoconazol, itraconazol:
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Voriconazol:
Concentraties kunnen afnemen.
Het is onbekend of de combinatie
van Kaletra een vergelijkbare
toename van de blootstelling aan
trazodon veroorzaakt. De
combinatie dient met
voorzichtigheid te worden
toegepast en een lagere dosering
van trazodon dient te worden
overwogen.
Hoge doses van ketoconazol en
itraconazol (> 200 mg/dag)
worden niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van
voriconazol en ritonavir in lage
dosering (100 mg BID) zoals
Kaletra bevat dient te worden
vermeden, tenzij een afweging
van de voordelen tegen de risico’s
voor de patiënt het gebruik van
voriconazol rechtvaardigt.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en colchicine is gecontra-
indiceerd bij patiënten met een
nier- en/of leverfunctiestoornis
vanwege een mogelijke verhoging
van colchicine-gerelateerde
ernstige en/of levensbedreigende
reacties zoals neuromusculaire
toxiciteit (waaronder
rabdomyolyse) (zie rubrieken 4.3
en 4.4). Bij patiënten met een
normale nier- of leverfunctie
wordt aanbevolen om de dosering
van colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken wanneer de
behandeling met Kaletra
Anti-jichtmiddelen
Colchicine
enkelvoudige dosis
(Ritonavir 200 mg
tweemaal daags)
Colchicine:
AUC: ↑ 3-voudig
C
max
: ↑ 1,8-voudig
vanwege remming van P-gp en/of
CYP3A4 door ritonavir.
19
noodzakelijk wordt geacht. Zie de
voorschrijfinformatie van
colchicine.
Antahistaminica
Astemizol
Terfenadine
Serumconcentraties kunnen
worden verhoogd vanwege
remming van CYP3A door
lopinavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en astemazol en
terfenadine is gecontra-indiceerd,
omdat het risico op ernstige
aritmieën door deze middelen kan
worden verhoogd (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra met fusidinezuur is
gecontra-indiceerd bij
dermatologische indicaties
vanwege een verhoogd risico op
bijwerkingen gerelateerd aan
fusidinezuur, in het bijzonder
rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Indien gebruikt voor
osteoarticulaire infecties waarbij
gelijktijdige toediening
onvermijdelijk is, wordt sterk
aanbevolen nauwkeurig klinisch
te monitoren op spier-
bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Vanwege het risico op
bedaquilinegerelateerde
bijwerkingen, dient de combinatie
van bedaquiline met Kaletra
vermeden te worden. Als het
voordeel opweegt tegen het risico,
dient de gelijktijdige toediening
van bedaquiline met Kaletra met
voorzichtigheid te gebeuren.
Frequentere ECG-monitoring en
controle van de
transaminasewaarden worden
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van
bedaquiline).
Als co-administratie van
delamanid met Kaletra
noodzakelijk wordt geacht, dan
wordt vanwege het risico op QTc-
verlenging welke door DM-6705
kan optreden, zeer regelmatige
ECG-monitoring gedurende de
volledige behandelperiode met
delamanid aanbevolen (zie
rubriek 4.4 en zie de
Anti-infectiva
Fusidinezuur
Fusidinezuur:
Concentraties kunnen worden
verhoogd vanwege remming van
CYP3A door lopinavir/ritonavir.
Antimycobacteriële middelen
Bedaquiline
Bedaquiline:
(enkelvoudige dosis)
AUC: ↑ 22%
C
max
: ↔
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID,
Een duidelijker effect op de
meervoudige doses)
bedaquiline plasmawaarden kan
worden waargenomen bij lange
gelijktijdig toediening met
lopinavir/ritonavir.
CYP3A4 remming is
waarschijnlijk te wijten aan
lopinavir/ritonavir.
Delamanid (100 mg
BID)
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID)
Delamanid:
AUC: ↑ 22%
DM-6705 (delamanid actieve
metaboliet):
AUC: ↑ 30%
Een meer uitgesproken effect op
DM-6705 blootstelling kan
worden waargenomen tijdens
20
langdurige co-administratie met
lopinavir/ritonavir.
Rifabutine, 150 mg QD
Rifabutine (moederstof en actieve
metaboliet 25-O-desacetyl):
AUC: ↑ 5,7-voudig
C
max
: ↑ 3,5-voudig
Rifampicine
Lopinavir:
Grote afnames in lopinavir-
concentraties kunnen worden
waargenomen vanwege CYP3A-
inductie door rifampicine.
Samenvatting van de
Productkenmerken van
delamanid).
Bij gelijktijdige toediening met
Kaletra is de aanbevolen dosis
rifabutine 150 mg drie keer per
week op vaste dagen
(bijvoorbeeld maandag-
woensdag-vrijdag). Extra controle
op bijwerkingen geassocieerd met
rifabutine, waaronder neutropenie
en uveïtis, wordt aanbevolen
vanwege een verwachte
verhoogde blootstelling aan
rifabutine. Verdere dosisverlaging
van rifabutine naar 150 mg twee
keer per week op vaste dagen
wordt aanbevolen voor patiënten
die de dosis van 150 mg drie keer
per week niet verdragen. Men
moet in het achterhoofd houden
dat de dosis van 150 mg twee
keer per week mogelijk niet de
optimale blootstelling aan
rifabutine zou kunnen leveren,
wat kan leiden tot het risico van
rifamycine-resistentie en een
falende behandeling. Er is geen
dosisaanpassing van Kaletra
nodig.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra met rifampicine wordt
niet aanbevolen, omdat de afname
in de lopinavirconcentratie op zijn
beurt het therapeutisch effect van
lopinavir significant kan
verminderen. Een
dosisaanpassing van Kaletra naar
400 mg/400 mg (d.w.z. Kaletra
400/100 mg + ritonavir 300 mg)
tweemaal daags zorgt voor
compensatie van het CYP3A4-
inducerende effect van
rifampicine. Een dergelijke
dosisaanpassing kan echter
zorgen voor ALAT/ASAT-
verhogingen en toename van
gastrointestinale aandoeningen.
Daarom dient deze gelijktijdige
toediening vermeden te worden,
tenzij dit strikt noodzakelijk
geacht wordt. Als deze
gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld,
21
moet de verhoogde dosering van
Kaletra van 400 mg/400 mg
tweemaal daags met rifampicine
toegediend worden onder scherpe
controle van veiligheid en
therapeutische concentratie van
de geneesmiddelen. De dosering
Kaletra dient pas opgetitreerd te
worden nadat rifampicine
geïnitieerd is (zie rubriek 4.4).
Antipsychotica
Lurasidon
Wegens remming van CYP3A
door lopinavir/ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van
lurasidon toeneemt.
Wegens remming van CYP3A
door lopinavir/ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van
pimozide toeneemt.
Gelijktijdige toediening met
lurasidon is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en pimozide is gecontra-
indiceerd, omdat het risico op
ernstige hematologische
afwijkingen of andere ernstige
bijwerkingen door deze middelen
kan worden verhoogd (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en quetiapine is gecontra-
indiceerd omdat het quetiapine-
gerelateerde toxiciteit kan
verhogen.
Kaletra dient niet gelijktijdig met
midazolam oraal te worden
toegediend (zie rubriek 4.3),
terwijl voorzichtigheid moet
worden betracht bij gelijktijdige
toediening van Kaletra met
parenteraal midazolam. Als
Kaletra gelijktijdig wordt
toegediend met parenteraal
midazolam, dient dit op een
Intensive Care afdeling (IC) te
gebeuren of in een vergelijkbare
opstelling met de verzekering van
nauwgezette klinische controle en
geschikte medische behandeling
in het geval van
ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie. Met name als
meer dan een enkelvoudige dosis
midazolam wordt toegediend,
dient dosisaanpassing van
midazolam in overweging te
worden genomen.
De combinatie kan resulteren in
22
Pimozide
Quetiapine
Wegens remming van CYP3A
door lopinavir/ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van
quetiapine toeneemt.
Oraal midazolam:
AUC: ↑ 13-voudig
Parenteraal midazolam:
AUC: ↑ 4-voudig
Vanwege CYP3A-remming
doorlopinavir/ritonavir.
Benzodiazepines
Midazolam
Beta
2
-adrenoceptor agonist (langwerkend)
Salmeterol
Salmeterol:
Verwacht wordt dat concentraties
toenemen vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir
een verhoogd risico op
cardiovasculaire bijwerkingen
geassocieerd met salmeterol,
waaronder QT-verlenging,
hartkloppingen en sinus-
tachycardie. Daarom wordt
gelijktijdige toediening van
Kaletra met salmeterol niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Klinische controle van
therapeutische effecten en
bijwerkingen wordt aanbevolen
wanneer deze geneesmiddelen
gelijktijdig worden toegediend
met Kaletra.
Klinische controle van antivirale
werkzaamheid wordt aanbevolen
wanneer deze geneesmiddelen
gelijktijdig met Kaletra worden
toegediend.
Wanneer fluticasonpropionaat
geïnhaleerd wordt, kunnen
versterkte effecten verwacht
worden. Bij patiënten die
ritonavir gebruikten en
geïnhaleerd of intranasaal
fluticasonpropionaat toegediend
kregen, zijn systemische
corticosteroïdeffecten waaronder
Cushing-syndroom en suppressie
van de bijnier gemeld; dit kan ook
optreden na gebruik van andere
corticosteroïden die
gemetaboliseerd worden via P450
3A, zoals bijv. budesonide en
triamcinolon. Daarom wordt
gelijktijdig gebruik van Kaletra
met deze glucocorticoïden niet
aanbevolen, tenzij het potentiële
voordeel van de behandeling
zwaarder weegt dan het risico op
systemische corticosteroïd-
effecten (zie rubriek 4.4). Een
reductie van de dosis van het
glucocorticoïd met nauwgezette
controle van lokale en
systemische effecten, of de
overstap naar een glucocorticoïd
welke niet gemetaboliseerd wordt
door CYP3A4 (bijv.
beclomethason) dient in
overweging genomen te worden.
Calciumkanaalblokkers
Felodipine, nifedipine
en nicardipine
Felodipine, nifedipine,
nicardipine:
Concentraties kunnen toenemen
vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraties kunnen afnemen
vanwege CYP3A-inductie door
dexamethason.
Fluticasonpropionaat, 50 µg
intranasaal 4 keer per dag:
Plasmaconcentraties ↑
Cortisolniveaus ↓ 86 %
Corticosteroïden
Dexamethason
Geïnhaleerde,
injecteerbare of
intranasale
fluticasonpropionaat,
budesonide,
triamcinolon
23
Daarnaast kan het noodzakelijk
zijn om de dosering over een
langere periode geleidelijk af te
bouwen wanneer de behandeling
met glucocorticoïden gestaakt
wordt.
Fosfodiësterase(PDE5)-remmers
Avanafil
Avanafil:
(ritonavir 600 mg BID)
AUC: ↑ 13-voudig
Wegens CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Tadalafil
Tadalafil:
AUC: ↑ 2-voudig
Vanwege CYP3A4-remming door
lopinavir/ritonavir
Sildenafil: AUC: ↑ 11-voudig
Vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir
Het gebruik van avanafil met
Kaletra is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie:
Gelijktijdige toediening van
Kaletra met sildenafil is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra met tadalafil wordt niet
aanbevolen.
Voor erectiele disfunctie:
Extra voorzichtigheid dient te
worden betracht bij het
voorschrijven van sildenafil of
tadalafil aan patiënten die Kaletra
gebruiken en er dient in
toegenomen mate op
bijwerkingen te worden gelet
waaronder hypotensie, syncope,
visusveranderingen en langdurige
erectie (zie rubriek 4.4).
Bij gelijktijdige toediening met
Kaletra mogen de sildenafildoses
niet hoger zijn dan 25 mg per 48
uur en mogen de tadalafildoses
niet hoger zijn dan 10 mg per
72 uur.
Vardenafil
Vardenafil:
AUC: ↑ 49-voudig
Vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Het gebruik van vardenafil met
Kaletra is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Sildenafil
Ergot-alkaloïden
Dihydroergotamine,
ergonovine, ergotamine,
methylergonovine
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en ergot-alkaloïden is
gecontra-indiceerd, omdat het kan
leiden tot acute ergot-toxiciteit,
inclusief vaatspasme en ischemie
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en cisapride is gecontra-
Motiliteitsbevorderende middelen
Cisapride
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
24
remming door lopinavir/ritonavir.
indiceerd omdat het risico op
ernstige aritmieën door deze
middelen kan worden verhoogd
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en elbasvir/grazoprevir is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
HCV direct werkende antivirale middelen
Elbasvir/grazoprevir
Elbasvir:
(50/200 mg QD)
AUC: ↑ 2,71-voudig
C
max
: ↑ 1,87-voudig
C
24
: ↑ 3,58-voudig
Grazoprevir:
AUC: ↑ 11,86-voudig
C
max
: ↑ 6,31-voudig
C
24
: ↑ 20,70-voudig
(combinaties van
werkingsmechanismen waaronder
CYP3A-remmers)
Glecaprevir/pibrentasvir
Lopinavir: ↔
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege P-gp-, BCRP-
en OATP1B-remming door
lopinavir/ritonavir.
Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir + dasabuvir
(25/150/100 mg QD +
400 mg BID)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID
Ombitasvir: ↔
Paritaprevir:
AUC: ↑ 2,17-voudig
C
max
: ↑ 2,04-voudig
C
trough
: ↑ 2,36-voudig
(remming CYP3A /efflux
transporteurs)
Dasabuvir: ↔
Gelijktijdige toediening van
glecaprevir/pibrentasvir en
Kaletra wordt niet aanbevolen
vanwege een verhoogd risico op
ALAT-verhogingen geassocieerd
met verhoogde blootstelling aan
glecaprevir.
Gelijktijdige toediening is
gecontra-indiceerd.
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg
QD was toegediend met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
met en zonder dasabuvir. Het
effect op direct werkende
antivirale middelen (DAA’s) en
lopinavir was vergelijkbaar met
de waarneming toen
lopinavir/ritonavir 400/100 mg
BID werd toegediend (zie rubriek
4.3).
Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir
(25/150/100 mg QD)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID
Lopinavir: ↔
Ombitasvir: ↔
Paritaprevir:
AUC: ↑ 6,10-voudig
C
max
: ↑ 4,76-voudig
C
trough
: ↑ 12,33-voudig
(remming CYP3A/efflux
transporteurs)
Lopinavir: ↔
25
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir
Serumconcentraties van
sofosbuvir, velpatasvir en
voxilaprevir kunnen toenemen
vanwege P-gp-, BCRP- en
OATP1B1/3-remming door
lopinavir/ritonavir. Alleen de
toename in blootstelling aan
voxilaprevir wordt echter klinisch
relevant geacht.
Simeprevir:
AUC: ↑ 7,2-voudig
C
max
: ↑ 4,7-voudig
C
min
: ↑ 14,4-voudig
Lopinavir:
Concentraties kunnen afnemen
vanwege CYP3A-inductie door
het kruidenpreparaat sint-
Janskruid.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en sofosbuvir, velpatasvir
en voxilaprevir wordt niet
aanbevolen.
HCV-proteaseremmers
Simeprevir 200 mg
eenmaal daags (ritonavir
100 mg BID)
Kruidenpreparaten
Sint Janskruid
(Hypericum
perforatum)
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en simeprevir wordt niet
aanbevolen.
Kruidenpreparaten met sint-
Janskruid dienen niet met
lopinavir en ritonavir te worden
gecombineerd. Als een patiënt al
sint-Janskruid gebruikt, staak het
gebruik van sint-Janskruid en
controleer zo mogelijk de
virusconcentratie. Bij beëindiging
van de behandeling met sint-
Janskruid kunnen de lopinavir- en
ritonavirspiegels stijgen.
Mogelijk moet de dosis Kaletra
worden aangepast. Het
inducerende effect van sint-
Janskruid kan tot ten minste 2
weken na beëindiging van de
behandeling aanhouden (zie
rubriek 4.3). Daarom kan 2 weken
na beëindiging van de
behandeling met sint-Janskruid
veilig worden gestart met Kaletra.
Het wordt aanbevolen de
therapeutische concentratie vaker
te controleren, totdat de
plasmaconcentraties van deze
producten zijn gestabiliseerd.
Aangezien toegenomen
concentraties van HMG-CoA
reductaseremmers myopathie,
inclusief rabdomyolyse, kunnen
veroorzaken, is de combinatie van
deze geneesmiddelen met Kaletra
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
Immunosuppressiva
Ciclosporine, sirolimus
(rapamycine) en
tacrolimus
Ciclosporine, sirolimus
(rapamycine), tacrolimus:
Concentraties kunnen toenemen
vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Lipidenverlagende middelen
Lovastatine en
Lovastatine, simvastatine:
simvastatine
Aanzienlijk verhoogde
plasmaconcentraties vanwege
CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Lipide-modificerende middelen
Lomitapide
CYP3A4-remmers verhogen de
26
Atorvastatine
blootstelling aan lomitapide,
waarbij sterke remmers de
blootstelling ongeveer 27 maal
verhogen. Vanwege CYP3A4-
remming door lopinavir/ritonavir
wordt verwacht dat de
concentraties van lomitapide
toenemen.
Atorvastatine:
AUC: ↑ 5,9-voudig
C
max
: ↑ 4,7-voudig
Vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
met lomitapide is gecontra-
indiceerd (zie Samenvatting van
de Productkenmerken van
lomitapide) (zie rubriek 4.3)
Rosuvastatine, 20 mg
QD
Fluvastatine of
pravastatine
Rosuvastatine:
AUC: ↑ 2-voudig
C
max
: ↑ 5-voudig
Hoewel rosuvastatine matig
gemetaboliseerd wordt door
CYP3A4, is er een toename van
de plasmaconcentraties
waargenomen. Het mechanisme
van deze interactie kan
voortkomen uit een remming van
de transporteiwitten.
Fluvastatine, pravastatine:
Geen klinisch relevante interactie
verwacht.
Pravastatine wordt niet
gemetaboliseerd door CYP450.
Fluvastatine wordt gedeeltelijk
gemetaboliseerd door CYP2C9.
De combinatie van Kaletra met
atorvastatine wordt niet
aanbevolen. Als het gebruik van
atorvastatine strikt noodzakelijk
wordt geacht, dient de laagst
mogelijke dosis atorvastatine te
worden toegediend onder
nauwkeurige veiligheidsbewaking
(zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid moet worden
betracht en verminderde
doseringen moeten worden
overwogen wanneer Kaletra
gelijktijdig wordt gebruikt met
rosuvastatine (zie rubriek 4.4).
Indien behandeling met een
HMG-CoA reductaseremmer is
geïndiceerd, wordt pravastatine of
fluvastatine aanbevolen.
Opioïden
Buprenorfine, 16 mg
QD
Methadon
Buprenorfine: ↔
Methadon: ↓
Geen dosisaanpassing nodig.
Het wordt aanbevolen de
plasmaconcentraties van
methadon te controleren.
In geval van gelijktijdige
toediening van lopinavir/ritonavir
met anticonceptiva die
ethinyloestradiol bevatten (in
welke anticonceptieve
formulering dan ook, bijv. oraal
of pleister), dienen alternatieve
methoden van anticonceptie te
worden toegepast.
Orale anticonceptiemiddelen
Ethinyloestradiol
Ethinyloestradiol: ↓
27
Hulpmiddelen om te stoppen met roken
Bupropion
Bupropion en zijn actieve
metaboliet, hydroxybupropion:
AUC en C
max
↓ ~50 %
Wanneer de toediening van
lopinavir/ritonavir met bupropion
onvermijdelijk wordt geacht,
dient deze toediening onder
Dit effect kan worden veroorzaakt nauwkeurige klinische
door inductie van het
regelmatige controle van de
bupropionmetabolisme.
bupropioneffectiviteit plaats te
vinden, zonder de aanbevolen
dosis te overschrijden, ondanks
de waargenomen inductie.
Schildklierhormoon vervangende behandeling
Levothyroxine
Postmarketing zijn er gevallen
Schildklierstimulerend hormoon
gemeld die wijzen op een
(TSH) moet bij patiënten die
mogelijke interactie tussen
behandeld worden met
ritonavir-bevattende producten en levothyroxine in ieder geval de
levothyroxine.
eerste maand na het starten en/of
stoppen van de lopinavir/ritonavir
behandeling worden
gecontroleerd.
Vasodilatatoren
Bosentan
Lopinavir-ritonavir:
Voorzichtigheid moet worden
Lopinavir/ritonavir
betracht bij gelijktijdige
plasmaconcentraties kunnen
toediening van Kaletra en
verlaagd worden vanwege
bosentan.
CYP3A4-inductie door bosentan. Als Kaletra gelijktijdig met
bosentan wordt toegediend, dient
Bosentan:
de effectiviteit van de hiv-
AUC: ↑ 5-voudig
behandeling gemonitord te
C
max
: ↑ 6-voudig
worden en patiënten moeten goed
In het begin, bosentan C
min
: ↑
geobserveerd worden op
ongeveer 48-voudig vanwege
bosentan-toxiciteit, in het
CYP3A4-remming door
bijzonder gedurende de eerste
lopinavir/ritonavir.
week van de gelijktijdige
toediening.
Riociguat
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege CYP3A en P- riociguat met Kaletra wordt niet
gp remming door
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
lopinavir/ritonavir.
raadpleeg de SmPC van
riociguat).
Overige geneesmiddelen
Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties
verwacht tussen Kaletra en dapson, trimethoprim/sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Wanneer wordt besloten om antiretrovirale middelen voor de behandeling van een hiv-infectie bij
zwangere vrouwen te gebruiken en daardoor tevens het risico van verticale transmissie van hiv naar het
kind te verminderen, moeten in de regel dierstudies maar ook klinische ervaring bij zwangere vrouwen in
acht genomen worden om de veiligheid voor de foetus te karakteriseren.
28
Lopinavir/ritonavir is geëvalueerd bij meer dan 3000 zwangere vrouwen, van wie er meer dan 1000 in het
eerste trimester van de zwangerschap waren.
Postmarketingsurveillance middels de Antiretroviral Pregnancy Registry, ingesteld sinds januari 1989,
toont geen verhoogd risico op geboorteafwijkingen met Kaletra bij meer dan 1000 vrouwen die
blootgesteld zijn tijdens het eerste trimester. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan
lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met de prevalentie van geboorteafwijkingen
waargenomen in de algemene populatie. Er werd geen patroon van geboorteafwijkingen met een
gemeenschappelijke etiologie gezien. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit
gebleken (zie rubriek 5.3). Op basis van deze data is het risico op misvormingen voor mensen
onwaarschijnlijk. Lopinavir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Studies met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk. Het is onbekend of dit
geneesmiddel wordt uitgescheiden in moedermelk. Het wordt hiv-geïnfecteerde moeders in het algemeen
aanbevolen om onder geen beding hun kinderen borstvoeding te geven om de transmissie van hiv te
vermijden.
Vruchtbaarheid
Dierstudies toonden geen effecten aan op de vruchtbaarheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het
effect van lopinavir/ritonavir op de vruchtbaarheid bij mensen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat misselijkheid is gemeld tijdens
behandeling met Kaletra (zie rubriek 4.8).
De drank van Kaletra bevat ongeveer 42 % v/v alcohol.
4.8
Bijwerkingen
a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van Kaletra is onderzocht in meer dan 2600 patiënten in fase II-IV klinische studies,
waarvan er meer dan 700 een dosis kregen van 800/200 mg (6 capsules of 4 tabletten) eenmaal daags. In
sommige studies werd Kaletra, behalve met nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s), ook
gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine.
De meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met Kaletra tijdens klinische studies
waren diarree, misselijkheid, braken, hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie. Diarree,
misselijkheid en braken kunnen voorkomen aan het begin van de behandeling terwijl
hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie later voor kunnen komen. Bij 7 % van de proefpersonen in
fase II-IV studies leidden bijwerkingen tijdens de behandeling tot het vroegtijdig beëindigen van de
studie.
Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gerapporteerd zijn bij patiënten die Kaletra
kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. Verder zijn er tijdens behandeling met
Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
29
b. Getabelleerde lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen uit klinische studies en postmarketingervaring bij volwassen en pediatrische patiënten:
De volgende meldingen zijn geïdentificeerd als bijwerkingen. De frequentiecategorie omvat alle
gerapporteerde meldingen van matige tot ernstige intensiteit, onafhankelijk van de individuele
causaliteitsbeoordeling. De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld. Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10),
soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen bij volwassen patiënten in klinische studies en postmarketing
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Frequentie
zeer vaak
vaak
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
vaak
vaak
soms
Endocriene aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
soms
vaak
Bijwerking
Bovenste luchtweginfectie
Onderste luchtweginfectie, huidinfecties
waaronder cellulitis, folliculitis en furunkel
Anemie, leukopenie, neutropenie,
lymfadenopathie
Overgevoeligheid waaronder urticaria en
angio-oedeem
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Hypogonadisme
Bloedglucose-aandoeningen waaronder
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, gewichtsverlies,
afgenomen eetlust
Gewichtstoename, toegenomen eetlust
Angst
Abnormale dromen, verminderd libido
Hoofdpijn (waaronder migraine),
neuropathie (waaronder perifere
neuropathie), duizeligheid, slapeloosheid
Cerebrovasculair accident, convulsie,
verlies of verandering van smaak, tremor
Verslechtering van het gezichtsvermogen
Tinnitus, vertigo
Atherosclerose zoals myocardinfarct,
atrioventriculair blok,
tricuspidalisklepinsufficiëntie
Hypertensie
Diepe veneuze trombose
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
soms
vaak
soms
vaak
soms
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
soms
soms
soms
Bloedvataandoeningen
vaak
soms
30
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
vaak
Diarree, misselijkheid
Pancreatitis
1
, braken, gastro-oesofageale
refluxziekte, gastro-enteritis en colitis,
buikpijn (boven en onder), opgezette buik,
dyspepsie, aambeien, flatulentie
Gastro-intestinale bloedingen waaronder
gastro-intestinale ulcer, duodenitis, gastritis
en rectale bloeding, stomatitis en orale
ulcers, fecale incontinentie, obstipatie,
droge mond
Hepatitis waaronder ASAT-, ALAT- en
GGT-toename
Geelzucht, hepatische steatose,
hepatomegalie, cholangitis,
hyperbilirubinemie
Uitslag waaronder maculo-papulaire
uitslag, dermatitis/uitslag waaronder
eczeem en seborroïsche dermatitis,
nachtzweten, pruritus
Alopecia, capillaritis, vasculitis
soms
Lever- en galaandoeningen
vaak
soms
Huid- en
onderhuidaandoeningen
vaak
soms
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
zelden
vaak
Stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme
Myalgie, pijn aan het skeletspierstelsel
waaronder artralgie en rugpijn,
spieraandoeningen zoals zwakte en
spasmen
Rabdomyolyse, osteonecrose
Verminderde creatinineklaring, nefritis,
hematurie
Nefrolithiase
Erectiestoornis, menstruatiestoornissen -
amenorroe, menorragie
Vermoeidheid waaronder asthenie
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
soms
niet bekend
vaak
vaak
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
1
Zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen
c. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Cushingsyndroom is gerapporteerd bij patiënten die ritonavir en geïnhaleerd of intranasaal toegediende
fluticasonpropionaat kregen; dit zou ook voor kunnen komen bij andere corticosteroïden die
gemetaboliseerd worden via de P450 3A route, bijvoorbeeld budesonide (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Toegenomen creatine fosfokinase (CPK), myalgie, myositis en zelden rabdomyolyse zijn gerapporteerd
bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptaseremmers.
31
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART)
wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde latentietijd is
echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen
(zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
d. Pediatrische patiënten
Bij kinderen van 14 dagen en ouder is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van volwassenen (zie
tabel in rubriek b).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens.
Er zijn overdoseringen met Kaletra drank gerapporteerd (inclusief met fatale afloop). De volgende
gebeurtenissen zijn gerapporteerd in verband met onbedoelde overdoseringen bij prematuren: volledig
atrioventriculair blok, cardiomyopathie, lactaatacidose en acuut nierfalen.
De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/abnormale
ontlasting. De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde
activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremor.
Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra. Behandeling van overdosering met Kaletra
moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen
en observatie van de klinische status van de patiënt. Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame
bestanddelen wordt bereikt, wanneer geïndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling. Toediening
van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij verwijdering van ongeabsorbeerde
werkzame bestanddelen. Aangezien Kaletra in hoge mate is gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk
dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen.
In geval van overdosering met Kaletra drank kan dialyse echter zowel alcohol als propyleenglycol
verwijderen.
32
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel voor systemisch gebruik, antiviraal middel voor
behandeling van hiv-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR10
Werkingsmechanisme
Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra. Lopinavir is een remmer van de hiv-1- en hiv-2-
proteases. Remming van hiv-protease voorkomt de afsplitsing van het
gag-pol
polyproteïne resulterend in
de productie van een immatuur, niet-infectieus virus.
Effecten op het elektrocardiogram
Het QTcF
-
interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg
eenmaal daags) gecontroleerd cross-overonderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12
uur op dag 3. De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95 % betrouwbaarheidsinterval)
verschillen in QTcF t.o.v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/100 mg
tweemaal daags en supratherapeutisch 800/200 mg tweemaal daags lopinavir/ritonavir. De geïnduceerde
QRS-intervalverlenging van 6 ms tot 9,5 ms met hoge doses lopinavir/ritonavir (800/200 mg tweemaal
daags) draagt bij aan de QT-verlenging. De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke
ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of
tweemaaldaagse lopinavir/ritonavir doses in de steady state. Geen van de proefpersonen ondervond een
verhoging in QTcF van
60 ms vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF-interval dat de
drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 ms overschreed.
Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ritonavir
kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken
met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 ms tot 24,4 ms in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR-
interval was 286 ms en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Antivirale activiteit
in vitro
De antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische hiv-stammen werd
geëvalueerd in respectievelijk acuut geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten.
In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC
50
van lopinavir tegen vijf verschillende hiv-1
laboratoriumstammen
19 nM
. In de afwezigheid en aanwezigheid van 50 % humaan serum was de
gemiddelde IC
50
van lopinavir tegen hiv-1
III
B in MT4-cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM. In de
afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC
50
van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende hiv-1
klinische isolaten.
Resistentie
In vitro selectie van resistentie
In vitro zijn hiv-1 isolaten geselecteerd met gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir. Hiv-1 is
in vitro
gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratio’s die de range van
plasmaconcentratieratio’s representeren, waargenomen gedurende Kaletra-therapie. Genotypische en
fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van
ritonavir bij deze concentratieratio’s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar
beïnvloedt.
Over het algemeen geeft de
in vitro
karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en
andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met
verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met
verminderde gevoeligheid met amprenavir, saquinavir en nelfinavir.
33
Analyse van resistentie in ARV-naïeve patiënten
In klinische onderzoeken met een beperkt aantal geanalyseerde isolaten is er bij naïeve patiënten zonder
significante proteaseremmerresistentie in de uitgangssituatie geen selectie van resistentie tegen lopinavir
waargenomen. Raadpleeg de gedetailleerde beschrijving van het klinisch onderzoek voor meer
informatie.
Analyse van resistentie bij PI-ervaren patiënten
De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiënten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers
gefaald heeft werd gekarakteriseerd door de analyse van de longitudinale isolaten van 19
proteaseremmer-ervaren patiënten in twee fase II studies en één fase III studie bij wie ofwel de
virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound-virussen ontstonden na de initiële reactie
op Kaletra en die oplopende
in vitro
resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en rebound-waarden
(gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid
voor lopinavir). Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiënten van wie de isolaten in de
uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer-geassocieerde mutaties hadden, maar <40-voudig
verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Mutaties V82A, I54V en M46I
verschenen het vaakst. Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/A werden ook
waargenomen. De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC
50
in vergelijking met de isolaten in
de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus).
Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen
geselecteerd door andere proteaseremmers. De antivirale activiteit van lopinavir werd in vitro bepaald
tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers
faalde. Binnen deze groep waren de volgende mutaties in hiv-protease geassocieerd met een gereduceerde
in vitro gevoeligheid voor lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P,
A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V en L90M. De gemiddelde EC
50
van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5,
6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8, 2,7, 13,5 en 44,0 maal
hoger dan de EC
50
tegen wild-type hiv. De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de
gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/of 84. Bovendien bevatten ze
een gemiddelde van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90. Behalve de mutaties die
hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met
verminderde gevoeligheid voor lopinavir van proteaseremmer-ervaren patiënten die behandeld werden
met Kaletra en mutaties I47A en L76V zijn waargenomen in rebound-isolaten met verminderde
gevoeligheid voor lopinavir van patiënten die behandeld werden met Kaletra.
Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan
veranderingen op basis van aanvullende gegevens. Het wordt daarom aanbevolen om altijd de laatste
interpretatiesystemen voor de analyse van resistentietestresultaten te raadplegen.
Antivirale activiteit van Kaletra in patiënten bij wie proteaseremmer-therapie faalde
De klinische relevantie van gereduceerde
in vitro
gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de
bepaling van de virologische respons op Kaletra-therapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in
de uitgangssituatie, bij 56 patiënten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde. De
EC
50
van lopinavir tegen de 56 virale isolaten in de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger
dan de EC
50
tegen wild-type hiv. Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside
reverse transcriptase inhibitors, werd plasma hiv RNA < 400 kopieën/ml geobserveerd bij 93 % (25/27),
73 % (11/15) en 25 % (2/8) van de patiënten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40-
voudige gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Bovendien werd een
virologische respons waargenomen bij 91 % (21/23), 71 % (15/21) en 33 % (2/6) van de patiënten met 0-
5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in hiv-protease die geassocieerd zijn met
gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir. Aangezien deze patiënten niet eerder waren
blootgesteld aan Kaletra of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de
antivirale activiteit van efavirenz, met name bij patiënten die een virus droegen dat zeer resistent was voor
lopinavir. De studie bevatte geen controlegroep van patiënten die geen Kaletra ontvingen.
34
Kruisresistentie
Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir
ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij proteaseremmer-ervaren patiënten: De aanwezigheid van
kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound-isolaten waarvan
ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en één fase III studies van
Kaletra bij proteaseremmer-ervaren patiënten. De mediane fold IC
50
van lopinavir voor deze 18 isolaten
in de uitgangssituatie en na rebound waren respectievelijk 6,9 en 63 in vergelijking met het wild type
virus. In het algemeen behielden (indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound-
isolaten kruisresistentie tegen indinavir, saquinavir en atazanavir. Geringe afnames in amprenavir-
activiteit werden bemerkt met een mediane toename in IC
50
van 3,7- tot 8-voud in respectievelijk de
uitgangssituatie- en rebound-isolaten. Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane
toename in IC
50
in uitgangswaarde- en rebound-isolaten van respectievelijk 1,9- en 1,8-voud, in
vergelijking met wild type virus. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van Aptivis voor meer
informatie over het gebruik van tipranavir, waaronder genotypische voorspellers van de respons, bij de
behandeling van lopinavir-resistente hiv-1 infectie.
Klinische resultaten
De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers
(plasma hiv RNA-spiegels en CD4+ T-celaantallen) zijn onderzocht in gecontroleerde studies met Kaletra
met een duur van 48 tot 360 weken.
Gebruik bij volwassenen
Patiënten zonder eerdere antiretrovirale therapie
Studie M98-863 was een gerandomiseerde dubbelblinde studie met 653 patiënten die nog geen
antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/100 mg tweemaal daags) werd
vergeleken met nelfinavir (750 mg driemaal daags) plus stavudine en lamivudine. Het gemiddelde aantal
CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/mm
3
(range: 2 tot 949 cellen mm
3
) en het
gemiddelde plasma hiv-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,9 log
10
kopieën/ml (range: 2,6 tot 6,8 log
10
kopieën/ml).
Tabel 1
Resultaten in week 48: studie M98-863
Kaletra (n=326)
Nelfinavir (n=327)
hiv RNA < 400 kopieën/ml*
75 %
63 %
hiv RNA < 50 kopieën/ml*†
67 %
52 %
Gemiddelde toename in CD4+
207
195
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm
3
)
* intent-to-treat-analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als patiënten
met virologisch falen
† p<0,001
Honderddertien met nelfinavir behandelde patiënten en 74 met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten
hadden een hiv RNA boven 400 kopieën/ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld
werden. Hiervan konden isolaten van 96 met nelfinavir behandelde patiënten en van 51 met
lopinavir/ritonavir behandelde patiënten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest.
Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease,
werd waargenomen bij 41/96 (43 %) patiënten. Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de
aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen
35
bij 0/51 (0 %) van de patiënten. Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door
fenotypische analyse.
Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/nucleotide reverse
transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een kleine Fase II studie (M97-720) tijdens 360 weken
behandeling. Honderd patiënten werden aanvankelijk behandeld met Kaletra in het onderzoek (waaronder
51 patiënten die 400/100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiënten op ofwel 200/100 mg tweemaal
daags ofwel 400/200 mg tweemaal daags). Alle patiënten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op
open-label Kaletra in de dosering 400/100 mg tweemaal daags. Negenendertig patiënten (39 %) stopten
voortijdig met de studie, waarvan 16 (16 %) door bijwerkingen, waarvan er één geassocieerd was met
overlijden. Eénenzestig patiënten maakten het onderzoek af (35 patiënten kregen de aanbevolen
400/100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek).
Tabel 2
Resultaten in week 360: studie M97-720
hiv RNA < 400 kopieën/ml
hiv RNA < 50 kopieën/ml
Gemiddelde toename in CD4+ T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm
3
)
Kaletra (n=100)
61 %
59 %
501
Tijdens de 360 weken van de behandeling werd de analyse van het genotype van de virusisolaten met
succes uitgevoerd bij 19 van de 28 patiënten die een hiv RNA van meer dan 400 kopieën/ml hadden. Er
zijn hierbij geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47,
48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond.
Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie
M97-765 is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie, waarbij Kaletra onderzocht wordt bij twee
doseringsniveaus (400/100 mg en 400/200 mg beide tweemaal daags) plus nevirapine (200 mg tweemaal
daags) en twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 70 patiënten die ervaring hebben met één
proteaseremmer, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Het gemiddelde
aantal CD4+-cellen in de uitgangssituatie was 349 cellen/mm
3
(range 72 tot 807 cellen/mm
3
) en het
gemiddelde plasma hiv-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,0 log
10
kopieën/ml (range 2,9 tot 5,8 log
10
kopieën/ml).
Tabel 3
Resultaten in week 24: studie M97-765
hiv RNA < 400 kopieën/ml (ITT)*
hiv RNA < 50 kopieën/ml (ITT)*
Gemiddelde toename in CD4+ T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm
3
)
* intent-to-treat-analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als
met virologisch falen
Kaletra 400/100 mg
(n=36)
75 %
58 %
174
patiënten
M98-957 is een gerandomiseerde, “open-label” studie waarbij de behandeling met Kaletra onderzocht
wordt bij twee doseringsniveaus (400/100 mg en 533/133 mg, beide tweemaal daags) plus efavirenz
(600 mg eenmaal daags) en nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 57 patiënten, die ervaring
hebben met verscheidene proteaseremmers, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase
inhibitor. Tussen 24 en 48 weken werden patiënten die gerandomiseerd waren tot een dosis van
36
400/100 mg, op een dosis van 533/133 mg gezet. Het gemiddelde aantal CD4+-cellen in de
uitgangssituatie was 220 cellen/mm
3
(range 13 to 1030 cells/mm
3
).
Tabel 4
Resultaten in week 48: studie M98-957
hiv RNA < 400 kopieën/ml*
Gemiddelde toename in CD4+ T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm
3
)
* intent-to-treat-analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als patiënten
met virologisch falen
Gebruik bij kinderen
M98-940 was een “open-label” studie met de vloeibare vorm van Kaletra in 100 patiënten die nog geen
(44 %) en wel ervaring (56 %) hebben met antiretrovirale therapie. Alle patiënten hadden nog geen
ervaring met non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. De patiënten werden gerandomiseerd naar
oftewel 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m
2
of 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m
2
. De naïeve
patiënten kregen ook nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De ervaren patiënten kregen nevirapine
plus tot twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Veiligheids-, werkzaamheids- en
farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken van
therapie. Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/75 mg per m
2
dosis. De patiënten
hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar
en 6 patiënten onder de 1 jaar. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 838
cellen/mm
3
en het gemiddelde plasma hiv-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log
10
kopieën/ml.
Tabel 5
Resultaten in week 48: studie M98-940*
Antiretroviraal naïef
Antiretroviraal
(n=44)
ervaren (n=56)
hiv RNA < 400 kopieën/ml
84 %
75 %
Gemiddelde toename in CD4+
404
284
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm
3
)
* intent-to-treat-analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden beschouwd als
patiënten met virologisch falen
Studie P1030 was een “open-label”, dosisbepalende studie, waarbij het farmacokinetische profiel, de
verdraagbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van Kaletra drank werden beoordeeld bij een dosis van
300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m
2
tweemaal daags plus 2 NRTI's bij met hiv-1 geïnfecteerde
zuigelingen ≥ 14 dagen en < 6 maanden oud. Bij opname was mediaan (bereik) hiv-1 RNA 6,0 (4,7-7,2)
log
10
kopieën/ml en mediaan (bereik) CD4+ T-celpercentage was 41 (16-59).
Kaletra 400/100 mg
(n=57)
65 %
94
37
Tabel 6
Resultaten in week 24: studie P1030
Leeftijd: ≥ 14 dagen
en < 6 weken
(n=10)
70%
- 1% (95% BI: -10-18)
(n=6)
Leeftijd: ≥ 6 weken
en < 6 maanden
(n=21)
48%
+ 4% (95% BI: -1-9)
(n=19)
hiv RNA < 400 kopieën/ml*
Gemiddelde verandering in
CD4+ T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm
3
)
* Percentage van proefpersonen die hiv-1 < 400 kopieën/ml hadden en onder studiebehandeling
bleven
Studie P1060 was een gerandomiseerde, gecontroleerde studie van nevirapine versus lopinavir/ritonavir-
gebaseerde therapie bij proefpersonen van 2 tot 36 maanden oud geïnfecteerd met hiv-1 die wel (Cohort
I) en niet (Cohort II) tijdens de zwangerschap waren blootgesteld aan nevirapine ter preventie van
transmissie van moeder naar kind. Lopinavir/ritonavir werd tweemaal daags toegediend met 16/4 mg/kg
bij proefpersonen van 2 maanden tot < 6 maanden, 12/3 mg/kg voor proefpersonen ≥ 6 maanden en
< 15 kg, 10/2,5 mg/kg bij proefpersonen ≥ 6 maanden en ≥ 15 kg tot < 40 kg, of 400/100 mg voor
proefpersonen ≥ 40 kg. Het op nevirapine gebaseerde regime was eenmaal daags 160-200 mg/m
2
gedurende 14 dagen, vervolgens 160-200 mg/m
2
om de 12 uur. Beide behandelingsarmen omvatten elke
12 uur zidovudine 180 mg/m
2
en elke 12 uur lamivudine 4 mg/kg. De gemiddelde follow-up was
48 weken in Cohort I en 72 weken in Cohort II. Bij de start was de gemiddelde leeftijd 0,7 jaar, het
mediane percentage CD4+ T-cellen was 1147 cellen/mm
3
, het mediane CD4+ T-cellen was 19% en het
gemiddelde hiv-1 RNA was > 750.000 kopieën/ml. Bij 13 proefpersonen met viraal falen in de groep met
lopinavir/ritonavir bij wie resistentiegegevens beschikbaar waren, werd geen resistentie tegen
lopinavir/ritonavir waargenomen.
Tabel 7
Resultaten in week 24: studie P1060
Cohort I
lopinavir/ritonavir
nevirapine
(n=82)
(n=82)
21,7%
39,6%
Cohort II
lopinavir/ritonavir
nevirapine
(n=140)
(n=147)
19,3%
40,8%
Virologisch
falen*
*Gedefinieerd als bevestigd plasma hiv-1 RNA niveau > 400 kopieën/ml bij 24 weken of virale
rebound > 4000 kopieën/ml na week 24. Totaal percentage falen waarbij de
behandelingsverschillen over leeftijdsgroepen zijn gecombineerd, gewogen door de
nauwkeurigheid van de schatting in elke leeftijdsgroep
p=0,015 (Cohort I); p< 0,001 (Cohort II)
De CHER studie was een gerandomiseerde, “open-label” studie waarin 3 behandelingsstrategieën werden
vergeleken (uitgestelde behandeling, vroege behandeling gedurende 40 weken of vroege behandeling
gedurende 96 weken) bij kinderen met perinataal verworven hiv-1-infectie. Het regime was zidovudine
met lamivudine en met 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m
2
tweemaal daags tot 6 maanden, dan
tweemaal daags 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m
2
. Er waren geen gerapporteerde gebeurtenissen
gemeld van falen die toegeschreven konden worden aan therapiebeperkende toxiciteit.
38
Tabel 8
Hazardratio voor overlijden of falen van de eerstelijnstherapie ten opzichte van de
ART uitgestelde behandeling: CHER Studie
40 weken arm (n=13)
96 weken arm (n=13)
Hazardratio voor
overlijden of falen
0,319
0,332
van de therapie*
* Falen is gedefinieerd als klinische, immunologische ziekteprogressie, virologisch falen of regime
beperkende ART-toxiciteit
p=0,0005 (40 weken arm); p< 0,0008 (96 weken arm)
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn
geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij met hiv-geïnfecteerde patiënten. Er werden geen
substantiële verschillen gezien tussen de twee groepen. Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd
door CYP3A. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties
van lopinavir. De studies als geheel lieten zien dat toediening van Kaletra 400/100 mg tweemaal daags
gemiddelde “steady-state” plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van
ritonavir bij met hiv-geïnfecteerde patiënten. De plasmaspiegels van ritonavir zijn lager dan 7 % van die
verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags. De in vitro antivirale EC
50
van lopinavir is
ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir. De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom
veroorzaakt door lopinavir.
Absorptie
Meerdere doseringen met 400/100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 2 weken en zonder
maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (C
max
) van 12,3 ± 5,4
g/ml,
optredend ongeveer 4 uur na toediening. De gemiddelde “steady-state”-dalconcentratie
voorafgaand aan de ochtenddosis was 8,1 ± 5,7
g/ml.
De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur
durend doseerinterval gemiddeld 113,2 ± 60,5
g
u/ml. De absolute biobeschikbaarheid van lopinavir
samen met ritonavir is niet vastgesteld in mensen.
Effecten van voedsel op orale absorptie
Het is aangetoond dat Kaletra zachte capsules en oplossing bioequivalent zijn onder niet-vastende
omstandigheden (matig vette maaltijd). Toediening van een enkele 400/100 mg dosis van Kaletra zachte
capsules met een matig vette maaltijd (500-682 kcal, waarvan 22,7 - 25,1 % vet) leidde tot een
gemiddelde stijging van 48 % en 23 % ten opzichte van vasten in respectievelijk de AUC en C
max
van
lopinavir. Voor Kaletra-drank zijn de overeenkomstige stijgingen van de AUC en C
max
van lopinavir
respectievelijk 80 % en 54 %. Toediening van Kaletra met een maaltijd met hoog vetgehalte (872 kcal,
waarvan 55,8 % vet) verhoogde AUC en C
max
van lopinavir met respectievelijk 96 en 43 % voor zachte
capsules en respectievelijk 130 en 56 % voor drank. Om de biobeschikbaarheid te verhogen en de
variabiliteit te minimaliseren dient Kaletra ingenomen te worden met voedsel.
Distributie
In “steady-state” is lopinavir voor ongeveer 98-99 % gebonden aan serumeiwitten. Lopinavir bindt zowel
aan het alpha-1-acid glycoprotein (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft
voor AAG. In “steady-state” blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de
waargenomen concentraties na 400/100 mg Kaletra tweemaal daags en is overeenkomstig bij gezonde en
hiv-positieve patiënten.
39
Biotransformatie
In vitro
experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief
metabolisme ondergaat. Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem
van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het
metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt. Een 14C-
lopinavir-studie bij mensen liet zien dat 89- % van de radioactiviteit in het plasma na een enkele
400/100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel. Ten minste 13
oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd voor de mens. Het 4-oxo- en 4-
hydroxymetaboliet epimere paar zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts
een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma. Gebleken is dat ritonavir metabole
enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en zeer waarschijnlijk de
inductie van het lopinavirmetabolisme. Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd
gedurende veelvoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken.
Eliminatie
Na een 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir dosis kan ongeveer
10,4 ± 2,3 % en 82,6 ± 2,5 % van de toegediende dosis 14C-lopinavir in respectievelijk urine en feces
werden teruggevonden. In urine en feces bestond respectievelijk ongeveer 2,2 % en 19,8 % van de
toegediende dosis uit onveranderd lopinavir. Na veelvoudige dosering wordt minder dan 3 % van de
lopinavirdosis onveranderd uitgescheiden in de urine. De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van
lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring
(CL/F) van lopinavir is 6 tot 7 l/u.
Speciale populaties
Kinderen
Gegevens van klinische studies met kinderen jonger dan 2 jaar bevatten de farmacokinetische gegevens
van Kaletra 300/75 mg/m
2
tweemaal daags, bestudeerd in totaal bij 31 kinderen, variërend in de leeftijd
van 14 dagen tot 6 maanden. De farmacokinetiek van Kaletra 300/75 mg/m
2
tweemaal daags met
nevirapine en alleen 230/57,5 mg/m
2
twee maal daags is bij 53 kinderen variërend in de leeftijd van 6
maanden tot 12 jaar bestudeerd. De gemiddelden (SD) voor de studies worden vermeld in de
onderstaande tabel. De therapie met 230/57,5 mg/m
2
tweemaal daagse zonder nevirapine en de therapie
met 300/75 mg/m
2
tweemaal daags met nevirapine gaf plasmaconcentraties van lopinavir die gelijk zijn
aan die verkregen bij volwassen patiënten die het 400/100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine
kregen.
C
min
(g/ml)
AUC
12
(gu/ml)
Leeftijd
≥ 14 dagen tot < 6 weken cohort (n = 9):
5,17 (1,84)
1,40 (0,48)
43,39 (14,80)
Leeftijd
≥ 6 weken tot < 6 maanden cohort (n = 18):
9,39 (4,91)
1,95 (1,80)
74,50 (37,87)
Leeftijd
≥ 6 maanden tot < 12 jaar cohort (n = 53):
a
8,2 (2,9)
3,4 (2,1)
a
72,6 (31,1)
a
10,0 (3,3)
b
3,6 (3,5)
b
85,8 (36,9)
b
Volwassen
c
12,3 (5,4)
8,1 (5,7)
113,2 (60,5)
2
a. Kaletra drank 230/57,5 mg/m twee maal daags regime zonder nevirapine
b. Kaletra drank 300/75 mg/m
2
twee daags regime met nevirapine
c. Kaletra filmomhulde tabletten 400/100 mg tweemaal daags bij steady state
Geslacht, ras en leeftijd
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen. Er zijn geen leeftijds- of
geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten.
Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd.
40
C
max
(g/ml)
Renale insufficiëntie
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiënten met renale insufficiëntie; maar aangezien
de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet
verwacht bij patiënten met renale insufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
De "steady-state" farmacokinetische parameters van lopinavir in hiv-geïnfecteerde patiënten met mild tot
matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van hiv-geïnfecteerde patiënten met normale
leverfunctie in een meervoudige dosis studie met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags. Een
beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30 % is waargenomen, welke niet
verwacht wordt klinisch relevant te zijn (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitstudies met herhaalde doses in knaagdieren en honden identificeerden de belangrijkste
doelorganen zoals lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen. Veranderingen in de
lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie. Hoewel de blootstelling die deze
veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de
doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis. Milde renale tubulaire degeneratie
bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan ten minste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij
de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast. Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een
verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten.
Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig
bij muizen en honden. Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten,
maar niet bij muizen of honden. Vergrootte milten met histiocytose werden gezien bij ratten maar niet bij
andere diersoorten. Serumcholesterol was verhoogd in knaagdieren maar niet in honden, terwijl
triglycerides alleen waren verhoogd in muizen.
Tijdens
in vitro
experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met
30% geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ritonavir, welke overeenkomt met een 7-
voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen
behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis. Vergelijkbare concentraties
lopinavir/ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van canine cardiale
Purkinje vezels. Lagere concentraties lopinavir/ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium
(HERG) doorstroming. Studies naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereren geen significante
cardiale retentie van het actieve bestanddeel, na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50% van de
gemeten plasma AUC. Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant
hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties.
Bij honden werden in het oog springende U curves op het elektrocardiogram waargenomen
samenhangend met een verlengde PR-interval en bradycardie. Het wordt aangenomen dat deze effecten
worden veroorzaakt door elektrolyten verstoring.
De klinische relevantie van deze preklinische data is niet bekend, echter de potentiële cardiale
bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie ook rubriek 4.4 en
4.8)
Bij ratten werden embryofoetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale
levensvatbaarheid, verminderd foetale lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skelet variaties) en
postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die
toxisch waren voor het moederdier. De systemische blootstelling aan lopinavir/ritonavir bij de doseringen
die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling waren lager dan de bedoelde
therapeutische blootstelling bij mensen.
41
De lange-termijn carcinogeniteitsstudies van lopinavir/ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische,
mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor
het menselijk risico. Carcinogeniteitsstudies bij ratten lieten geen tumorgene bevindingen zien.
Lopinavir/ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van
in vitro
en
in vivo
testen
waaronder de “Ames bacterial reverse mutation assay”, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test
bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Kaletra drank bevat:
alcohol (42,4 % v/v),
stroop met hoog fructosegehalte,
propyleenglycol (15,3 % w/v),
gezuiverd water,
glycerol,
povidon,
magnasweet-110 smaakstof (mengsel van monoammoniumglycyrrhizinaat en glycerol),
vanille-smaakstof (bevattende p-hydroxybenzoëzuur, p-hydroxybenzaldehyde, vanillinezuur, vanilline,
heliotropine, ethylvanilline),
polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie,
suikerspin-smaakstof (bevattende ethylmaltol, ethylvanilline, acetoïne, dihydrocoumarine,
propyleenglycol),
kalium-acesulfaam,
natriumsaccharine,
natriumchloride,
pepermuntolie,
natriumcitraat,
citroenzuur,
levomenthol.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3
2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2C-8C).
Opslag tijdens gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle ongebruikte
inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven
wanneer het middel uit de koelkast wordt gehaald.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Kaletra drank wordt geleverd in amberkleurige polyethyleenterephtalaat (PET) flessen van 60 ml.
Twee verpakkingsgroottes zijn beschikbaar voor Kaletra drank:
42
-
-
6.6
120 ml (2 flessen x 60 ml) met 2 x 2 ml doseerspuiten met 0,1 ml schaalverdelingen
Voor volumes tot 2 ml. Voor grotere volumes is een alternatieve verpakking beschikbaar.
300 ml (5 flessen x 60 ml) met 5 x 5 ml doseerspuiten met 0,1 ml schaalverdelingen
Voor volumes groter dan 2 ml. Voor kleinere volumes is een alternatieve verpakking beschikbaar.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER van de vergunning voor het in de handel brengen
EU/1/01/172/003
EU/1/01/172/009
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 maart 2001
Datum van laatste verlenging: 20 maart 2011
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het
Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
43
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
Rood met een reliëf van [Abbott logo] en “AL”.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Kaletra is in combinatie met andere antiretrovirale middelen bestemd voor de behandeling van met het
humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen boven de
leeftijd van 2 jaar.
De keuze om met hiv-1 geïnfecteerde patiënten, die reeds ervaring hebben met proteaseremmers, met
Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentie-testen en de
behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv-
infectie.
Kaletra tabletten moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen, te breken of fijn te malen.
Dosering
Volwassenen en adolescenten
De standaard aanbevolen dosering Kaletra tabletten is 400/100 mg (twee 200/50 mg tabletten) tweemaal
daags in te nemen met of zonder voedsel. Bij volwassen patiënten kan Kaletra, in gevallen waar eenmaal
daagse dosering noodzakelijk wordt geacht voor de behandeling van de patiënt, worden toegediend als
800/200 mg (vier 200/50 mg tabletten) eenmaal daags met of zonder voedsel. Dit eenmaal daagse regime
mag echter alleen worden toegepast bij volwassen patiënten met zeer weinig proteaseremmer (PI)
geassocieerde mutaties (d.w.z. minder dan 3 PI-mutaties, in overeenstemming met klinische
onderzoeksresultaten, zie rubriek 5.1 voor de volledige beschrijving van de populatie) en men moet
hierbij rekening houden met het risico van een verminderde duurzaamheid van de virologische suppressie
(zie rubriek 5.1) en een hoger risico op diarree (zie rubriek 4.8) in vergelijking met de aanbevolen
standaard tweemaal daagse dosering. Er is een drank beschikbaar voor patiënten die moeite hebben met
slikken. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank voor
doseringsinstructies.
44
Pediatrische patiënten (2 jaar en ouder)
Bij kinderen van 40 kg of zwaarder of bij kinderen met een lichaamsoppervlak (LO)* groter dan 1,4 m
2
kunnen de volwassendoseringen van Kaletra tabletten (400/100 mg tweemaal daags) gebruikt worden.
Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen of die een LO tussen de 0,5 en 1,4 m
2
hebben en tabletten
kunnen slikken, raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra 100 mg/25 mg
tabletten. Voor kinderen die niet in staat zijn om tabletten te slikken, raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van Kaletra drank. Op basis van de gegevens die momenteel beschikbaar zijn, dient
Kaletra niet eenmaal daags te worden toegediend aan pediatrische patiënten (zie rubriek 5.1).
* Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking:
LO (m
2
) =
(Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600)
Kinderen jonger dan 2 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra in kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld. De
huidige beschikbare data wordt beschreven in rubriek 5.2 maar een aanbeveling over de dosering kan niet
worden gedaan.
Gelijktijdige therapie: efavirenz of nevirapine
De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor Kaletra tabletten, gebaseerd op het lichaamsoppervlak,
wanneer deze gebruikt worden in combinatie met efavirenzornevirapine bij kinderen.
Richtlijnen voor dosering bij kinderen,
bij gelijktijdig gebruik met efavirenz of nevirapine
Lichaamsoppervlak (m
2
)
Aanbevolen lopinavir/ritonavir
dosering (mg) tweemaal daags.
Adequate dosering kan worden bereikt
met de twee beschikbare sterktes van
Kaletra tabletten: 100/25 mg en
200/50 mg*
200/50 mg
0,5 tot < 0,8
300/75 mg
0,8 tot < 1,2
400/100 mg
1,2 tot < 1,4
500/125 mg
1,4
* Kaletra tabletten dienen niet te worden gekauwd, gebroken of fijngemalen.
Verminderde leverfunctie
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie is een verhoging van
ongeveer 30 % van de lopinavir blootstelling geobserveerd. Deze verhoging is waarschijnlijk niet klinisch
relevant (zie rubriek 5.2). Er zijn geen data beschikbaar over het gebruik van Kaletra in patiënten met een
ernstig verminderde leverfunctie. Kaletra mag niet worden voorgeschreven aan deze patiënten (zie
rubriek 4.3).
Verminderde nierfunctie
Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen
plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en
ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden
verwijderd door middel van hemodialyse of peritoneaaldialyse.
45
Zwangerschap en postpartum
Er is geen dosisaanpassing nodig voor het gebruik van lopinavir/ritonavir tijdens de zwangerschap en
na de bevalling.
Eenmaal daags lopinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen bij zwangere vrouwen door het ontbreken
van farmacokinetische en klinische data.
Wijze van toediening
Kaletra tabletten moeten oraal worden toegediend en moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen,
te breken of fijn te malen. Kaletra tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Ernstige leverinsufficiëntie.
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A. Kaletra mag
niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de
klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende
aandoeningen. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:
Geneesmiddelenklasse
Geneesmiddelen binnen de
klasse
Rationale
Verhoogde spiegels van gelijktijdig toegediend geneesmiddel
Alpha
1
-adrenoceptor
antagonist
Alfuzosine
Verhoogde plasmaconcentraties van
alfuzosine, wat kan leiden tot ernstige
hypotensie. Gelijktijdige toediening van
alfuzosine is gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
ranolazine wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
amiodaron en dronedarone. Daardoor
verhoogt het risico op aritmieën of andere
ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
fusidinezuur. Gelijktijdige toediening met
fusidinezuur is bij dermatologische
infecties gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
neratinib wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Anti-angineus
Ranolazine
Anti-aritmica
Amiodaron, dronedarone
Antibiotica
Fusidinezuur
Oncolytica
Neratinib
46
Verhoogde plasmaconcentraties van
venetoclax. Verhoogd risico op
tumorlysissyndroom bij het starten van de
behandeling en tijdens de dosisopbouwfase
(zie rubriek 4.5).
Anti-jicht
Colchicine
Verhoogde plasmaconcentraties van
colchicine. Kans op ernstige en/of
levensbedreigende reacties bij patiënten
met een nier- en/of leverstoornis (zie
rubrieken 4.4 en 4.5).
Antihistaminica
Astemizol, terfenadine
Verhoogde plasmaconcentraties van
astemizol en terfenadine. Daardoor
verhoogt het risico op aritmieën door deze
middelen (zie rubriek 4.5).
Antipsychotica/
Lurasidon
Verhoogde plasmaconcentraties van
Neuroleptica
lurasidon wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Pimozide
Verhoogde plasmaconcentraties van
pimozide. Daardoor verhoogt het risico op
ernstige hematologische afwijkingen of
andere ernstige bijwerkingen van dit middel
(zie rubriek 4.5).
Quetiapine
Verhoogde plasmaconcentraties van
quetiapine, welke kunnen leiden tot coma.
Gelijktijdige toediening met quetiapine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Ergot-alkaloïden
Dihydroergotamine, ergonovine, Verhoogde plasmaconcentraties van ergot-
ergotamine, methylergonovine
derivaten die leiden tot een acute ergot-
intoxicatie, inclusief vaatspasme en
ischemie (zie rubriek 4.5).
Motiliteitsbevorderende Cisapride
Verhoogde plasmaconcentraties van
middelen
cisapride. Daardoor verhoogt het risico op
ernstige aritmieën door dit middel (zie
rubriek 4.5).
Hepatitis C-virus direct Elbasvir/grazoprvir
Verhoogde kans op alanineamino
werkende antivirale
transaminase (ALAT)-verhoging (zie
middelen
rubriek 4.5).
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Verhoogde plasmaconcentraties van
met of zonder dasabuvir
paritaprevir; waarbij verhoogde kans op
alanineamino transaminase (ALAT)-
verhoging (zie rubriek 4.5).
Lipide-modificerende middelen
HMG Co-A
Reductaseremmers
Lovastatine, simvastatine
Verhoogde plasmaconcentraties van
lovastatine en simvastatine; daardoor
verhoogt het risico op myopathie inclusief
rabdomyolyse (zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
lomitapide (zie rubriek 4.5).
Venetoclax
Microsomale
transferproteïne (MTP)-
remmer
Lomitapide
47
Fosfodiesterase (PDE5)
remmers
Avanafil
Sildenafil
Vardenafil
Sedativa/hypnotica
Oraal midazolam, triazolam
Verhoogde plasmaconcentraties van
avanafil (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Alleen gecontra-indiceerd indien gebruikt
voor pulmonale arteriële hypertensie
(PAH). Verhoogde plasmaconcentraties van
sildenafil. Daardoor verhoogde
mogelijkheid van met sildenafil
geassocieerde bijwerkingen (waaronder
hypotensie en syncope). Zie rubrieken 4.4
en 4.5 voor gelijktijdige toediening aan
patiënten met erectiele disfunctie.
Verhoogde plasmaconcentraties van
vardenafil (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van oraal
midazolam en triazolam. Daardoor
verhoogt het risico op extreme sedatie en
ademhalings-depressie door deze middelen.
Zie rubriek 4.5 voor voorzorgen bij
parenterale toediening van midazolam.
Kruidenpreparaten die Sint-Janskruid
(Hypericum perforatum)
bevatten, vanwege
een risico op verlaagde plasmaconcentraties
en verminderd klinisch effect van lopinavir
en ritonavir (zie rubriek 4.5).
Verlaagde spiegels van lopinavir/ritonavir
Kruidengeneesmiddelen Sint-Janskruid
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met reeds bestaande afwijkingen
Verminderde leverfunctie:
De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende
leveraandoeningen. Kaletra is gecontra-indiceerd in patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (zie
rubriek 4.3). Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale
therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Bij
gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze
geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis, hebben een
verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten
volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger
blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Verhoogde transaminasen met of zonder verhoogde bilirubinegehaltes zijn gerapporteerd bij met hiv-1
mono-geïnfecteerde patiënten en bij individuen behandeld voor post-exposure profylaxe reeds vanaf 7
dagen na de start van lopinavir/ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen. In sommige
gevallen was de leverfunctiestoornis ernstig.
Gepaste laboratoriumtests dienen te worden uitgevoerd alvorens de therapie met lopinavir/ritonavir te
starten en tijdens de behandeling dient nauwkeurige controle plaats te vinden.
48
Verminderde nierfunctie
Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen
plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en
ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden
verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse.
Hemofilie
Er zijn meldingen geweest van verergerde bloeding, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij
patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Sommige patiënten
kregen daarnaast factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling
met proteaseremmers gecontinueerd of geherintroduceerd wanneer de behandeling was gestopt. Een
causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. Patiënten
met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gesteld van de mogelijkheid op verergerde
bloeding.
Pancreatitis
Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die
hypertriglyceridemie ontwikkelden. In de meeste gevallen hebben deze patiënten een voorgeschiedenis
gehad van pancreatitis en/of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met
pancreatitis. Opvallende triglyceridenverhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis.
Patiënten met vergevorderde hiv lopen het risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis.
Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven,
abdominale pijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase of
amylasewaarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden. Patiënten die deze tekenen of
symptomen vertonen dienen te worden geëvalueerd en behandeling met Kaletra dient te worden
onderbroken indien een diagnose van pancreatitis is gesteld (zie rubriek 4.8).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART)
wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis,
gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
Pneumocystis jiroveci pneumonie.
Alle
symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden
ingesteld.
Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn gerapporteerd bij het
ontstaan van een immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten
kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van
osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling
aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te
raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
PR-interval verlenging
Van lopinavir/ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe
asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt. Bij patiënten die lopinavir/ritonavir kregen
zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met
onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij
49
patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals
verapamil of atazanavir). Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten
(zie rubriek 5.1).
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een
specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt
verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar
dat klinisch aangewezen is.
Interacties met geneesmiddelen
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A. Het is
waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die voornamelijk worden
gemetaboliseerd door CYP3A. Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie
rubrieken 4.3 en 4.5).
Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen
waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden dient
de combinatie van bedaquiline met lopinavir/ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter
opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met lopinavir/ritonavir met
voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-monitoring en controle van de transaminasewaarden
worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
bedaquiline).
Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (zoals lopinavir/ritonavir) kan de
blootstelling aan de delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als
co-administratie van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer
regelmatige ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie
rubriek 4.5 en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van delamanid).
Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld waren
met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir.
Gelijktijdige toediening met colchicine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een nier- en/of
leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
De combinatie van Kaletra met:
- tadalafil, geïndiceerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- riociguat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- vorapaxar wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- fusidinezuur bij osteoarticulaire infecties wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- salmeterol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- rivaroxaban wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
De combinatie van Kaletra met atorvastatine wordt niet aanbevolen. Als het gebruik van atorvastatine
strikt noodzakelijk wordt geacht, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend onder
nauwkeurige veiligheidsbewaking. Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te
worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine. Indien behandeling met
een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie
rubriek 4.5).
50
PDE5 remmers
Extra voorzichtigheid dient te worden betracht bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil voor de
behandeling van erectiestoornissen aan patiënten die Kaletra gebruiken. Van gelijktijdige toediening van
Kaletra met deze geneesmiddelen wordt verwacht dat het hun concentraties aanzienlijk verhoogt en kan
resulteren in geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige
erectie (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van avanafil of vardenafil en lopinavir/ritonavir is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van sildenafil wat wordt voorgeschreven voor de
behandeling van pulmonale arteriële hypertensie en Kaletra is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven
waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT-interval induceren zoals: chloorfeniramine, kinidine,
erytromycine, claritromycine.
Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen doen verhogen en dit
kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen. Cardiale bijwerkingen zijn gerapporteerd
bij Kaletra in preklinische studies; daarom kunnen de potentiële cardiale effecten van Kaletra op dit
moment niet worden uitgesloten (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt in
combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische
effect van lopinavir significant kunnen verlagen. Voldoende blootstelling aan lopinavir/ritonavir kan
bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en
gastrointestinale toxiciteit groter. Daarom moet deze gelijktijdige toediening vermeden worden, tenzij dit
strikt noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden, zoals budesonide en triamcinolon, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële
voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten,
waaronder Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Overige
Kaletra geneest hiv-infectie of aids niet. Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met
antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog
aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te
worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen. Mensen die Kaletra gebruiken kunnen
nog steeds infecties ontwikkelen of andere met hiv of aids samenhangende ziekten.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide in vitro remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A.
Gelijktijdige toediening van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door
CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn
therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Kaletra remt CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3).
In vivo
is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal
geneesmiddelen, gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen (inclusief CYP2C9 en CYP2C19) en
glucuronidering, verhoogt. Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering
van werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de
interactie en de mogelijkheid voor ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3.
51
Tenzij het anders wordt vermeld, zijn alle interactiestudies uitgevoerd met Kaletra capsules, die een
lagere beschikbaarheid van ongeveer 20% van lopinavir geven dan de 200/50 mg tabletten.
Bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale middelen en niet-antiretrovirale
geneesmiddelen zijn weergegeven in de tabel hieronder. Deze lijst is niet bedoeld als allesomvattend of
volledig. Raadpleeg de specifieke SPC.
Interactietabel
Interacties tussen Kaletra en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn weergegeven in onderstaande
tabel (toename wordt weergegeven als “↑”, afname als “↓”, geen verandering als “↔”, eenmaal daags als
“QD”, tweemaal daags “BID” en driemaal daags als “TID”).
Tenzij anders aangegeven, zijn de studies hieronder beschreven uitgevoerd met de aanbevolen dosering
van lopinavir/ritonavir (d.w.z. 400/100 mg tweemaal daags).
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Effecten op geneesmiddel-
concentratie
Meetkundig gemiddelde
verandering ( %) in AUC, C
max
,
C
min
Mechanisme van interactie
Antiretrovirale middelen
Nucleoside/Nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTI’s)
Stavudine, lamivudine
Lopinavir: ↔
Geen dosisaanpassing nodig.
Abacavir, zidovudine
Abacavir, zidovudine:
Concentraties kunnen afnemen
vanwege toegenomen
glucuronidering door
lopinavir/ritonavir.
Tenofovir:
AUC: ↑ 32 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51 %
Lopinavir: ↔
De klinische significantie van
afgenomen abacavir- en
zidovudineconcentraties is
onbekend.
Geen dosisaanpassing nodig.
Hogere tenofovirconcentraties
zouden bijwerkingen die
geassocieerd worden met
tenofovir, waaronder
nieraandoeningen, kunnen
verergeren.
De dosering van de
Kaletratabletten dient te worden
verhoogd naar 500/125 mg
tweemaal daags wanneer deze
gelijktijdig worden toegediend
met efavirenz.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met efavirenz.
Klinische aanbeveling
aangaande gelijktijdige
toediening met Kaletra
Tenofovirdisoproxilfum
araat (TDF), 300 mg
QD
(gelijkwaardig aan 245
mg tenofovir disoproxil)
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI’s)
Efavirenz, 600 mg QD
Lopinavir:
AUC: ↓ 20 %
C
max
: ↓ 13 %
C
min
: ↓ 42 %
Efavirenz, 600 mg QD
Lopinavir: ↔
(In vergelijking met 400/100 mg
(lopinavir/ritonavir
BID alleen toegediend)
500/125 mg BID)
52
Nevirapine, 200 mg
BID
Lopinavir:
AUC: ↓ 27 %
C
max
: ↓ 19 %
C
min
: ↓ 51 %
Etravirine
(Lopinavir/ritonavir
tablet 400/100 mg BID)
Etravirine:
AUC: ↓ 35 %
C
max
: ↓ 45 %
C
min
: ↓ 30 %
Lopinavir:
AUC: ↔
C
max
: ↓ 20 %
C
min
: ↔
Rilpivirine:
AUC: ↑ 52%
C
min
: ↑ 74%
C
max
: ↑ 29%
Lopinavir:
AUC: ↔
C
min
: ↓ 11%
C
max
: ↔
(remming van CYP3A enzymen)
De dosering van de
Kaletratabletten dient te worden
verhoogd naar 500/125 mg
tweemaal daags wanneer deze
gelijktijdig worden toegediend
met nevirapine.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met nevirapine.
Geen dosisaanpassing nodig.
Rilpivirine
(Lopinavir/ritonavir
capsule 400/100 mg
BID)
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
met rilpivirine veroorzaakt een
toename in de plasmaconcentraties
van rilpivirine, maar het is niet
nodig de dosis aan te passen.
HIV CCR5-antagonist
Maraviroc
Maraviroc:
AUC: ↑ 295%
C
max
: ↑ 97%
Vanwege remming van CYP3A
door lopinavir/ritonavir.
De dosering van maraviroc dient
te worden verlaagd naar 150 mg
tweemaal daags wanneer deze
gelijktijdig wordt toegediend met
Kaletra 400/100 mg tweemaal
daags.
Geen dosisaanpassing nodig.
Integraseremmer
Raltegravir
Raltegravir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
12
: ↓ 30 %
Lopinavir: ↔
53
Gelijktijdige toediening met andere hiv-proteaseremmers (PI’s)
Volgens de huidige behandelingsrichtlijnen wordt combinatietherapie met proteaseremmers over
het algemeen niet aanbevolen.
Fosamprenavir/
Fosamprenavir:
Gelijktijdige toediening van een
ritonavir (700/100 mg
Amprenavirconcentraties nemen
verhoogde dosis fosamprenavir
BID)
significant af.
(1400 mg BID) met Kaletra
(533/133 mg BID) aan patiënten
(lopinavir/ritonavir
die voorbehandeld zijn met
400/100 mg BID)
proteaseremmers, resulteerde in
een hogere incidentie
of
gastrointestinale bijwerkingen en
verhogingen van de triglyceriden
Fosamprenavir
met het combinatieregime zonder
(1400 mg BID)
verhoging van virologische
effectiviteit, vergeleken met de
(lopinavir/ritonavir
standaarddosering
533/133 mg BID)
fosamprenavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van deze
geneesmiddelen wordt niet
aanbevolen.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met amprenavir.
Indinavir, 600 mg BID
Indinavir:
Geschikte doseringen voor deze
AUC: ↔
combinatie, met betrekking tot
C
min
: ↑ 3,5-voudig
effectiviteit en veiligheid, zijn nog
C
max
: ↓
niet vastgesteld.
(in vergelijking met indinavir
800 mg TID alleen)
Lopinavir: ↔
(in vergelijking met historische
vergelijking)
Saquinavir
Saquinavir: ↔
Geen dosisaanpassing nodig.
1000 mg BID
Tipranavir/ritonavir
Lopinavir:
Gelijktijdige toediening van deze
(500/100 mg BID)
AUC: ↓ 55 %
geneesmiddelen wordt niet
C
min
: ↓ 70 %
aanbevolen.
C
max
: ↓ 47 %
Maagzuurremmende middelen
Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔
Geen dosisaanpassing nodig.
Ranitidine (150 mg
enkele dosis)
Alpha
1
-adrenoceptor antagonist:
Alfuzosine
Alfuzosine:
Naar verwachting zullen
concentraties van alfuzosine
toenemen vanwege remming van
CYP3A door lopinavir/ritonavir.
Lopinavir: ↔
Ranitidine: ↔
Geen dosisaanpassing nodig.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en alfuzosine is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3) omdat
de alfuzosine-gerelateerde
toxiciteit, waaronder hypotensie,
kan toenemen.
54
Analgetica
Fentanyl
Fentanyl:
Verhoogd risico op bijwerkingen
(ademhalingsdepressie, sedatie)
door verhoogde
plasmaconcentraties, vanwege
CYP3A4-remming door
lopinavir/ritonavir.
Wegens remming van CYP3A
door lopinavir/ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van
ranolazine toeneemt.
Amiodaron, dronedarone:
Concentraties kunnen worden
verhoogd vanwege remming van
CYP3A4 door lopinavir/ritonavir.
Nauwlettende controle op
bijwerkingen (met name
ademhalingsdepressie maar ook
sedatie) wordt aanbevolen
wanneer fentanyl gelijktijdig
wordt toegediend met Kaletra.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en ranolazine is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra met amiodaron of
dronedarone is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3) omdat het risico
op aritmieën of andere ernstige
bijwerkingen verhoogd kan zijn.
Voorzichtigheid is geboden en
controle van de therapeutische
digoxineconcentraties, indien
beschikbaar, wordt aanbevolen in
geval van gelijktijdige toediening
van Kaletra en digoxine. Extra
voorzichtigheid dient te worden
toegepast bij het voorschrijven
van Kaletra bij patiënten die
digoxine gebruiken, omdat het
acute remmende effect van
ritonavir op P-gp naar
verwachting de digoxinespiegels
significant doet toenemen. Starten
van digoxine bij patiënten die
reeds Kaletra gebruiken leidt naar
verwachting tot een beperktere
toename van
digoxineconcentraties.
Voorzichtigheid is geboden en
controle van de therapeutische
geneesmiddelconcentratie wordt
aanbevolen, indien beschikbaar.
Anti-angineus
Ranolazine
Anti-aritmica
Amiodaron,
dronedarone
Digoxine
Digoxine:
Plasmaconcentraties kunnen
toenemen vanwege P-
glycoproteïneremming door
lopinavir/ritonavir. De
toegenomen digoxinespiegel kan
na verloop van tijd dalen, doordat
P-gp-inductie zich ontwikkelt.
Bepridil, systemisch
lidocaïne en kinidine
Bepridil, systemisch lidocaïne,
kinidine:
Concentraties kunnen toenemen
bij gelijktijdige toediening met
lopinavir/ritonavir.
55
Antibiotica
Claritromycine
Claritromycine:
Matige toenames in de AUC van
claritromycine worden verwacht
vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Bij patiënten met verminderde
nierfunctie (CrCL <30 ml/min)
dient doseringsverlaging van
claritromycine te worden
overwogen (zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid moet worden
betracht bij gelijktijdige
toediening van claritromycine met
Kaletra aan patiënten met
verminderde lever- of nierfunctie.
Gelijktijdige toediening van
abemaciclib en Kaletra moet
vermeden worden. Als deze
gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld,
raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van
abemaciclib voor aanbevolen
dosisaanpassing.
Controleer nauwlettend op
abemaciclib-gerelateerde
bijwerkingen.
Een afname van de blootstelling
aan Kaletra kan resulteren in een
mogelijk verlies van virologische
respons.
Bovendien kan gelijktijdige
toediening van apalutamide en
Kaletra leiden tot ernstige
bijwerkingen, zoals insulten
vanwege hogere
apalutamidespiegels. Gelijktijdig
gebruik van Kaletra en
apalutamide wordt niet
aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden bij het
gelijktijdig toedienen van afatinib
met Kaletra. Raadpleeg voor
dosisaanpassingen de SmPC van
afatinib. Controleer nauwlettend
op afatinib-gerelateerde
bijwerkingen.
Cytostatica en kinaseremmers
Abemaciclib
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door ritonavir.
Apalutamide
Apalutamide is een matige tot
sterke CYP3A4-inductor en dit
kan leiden tot een verminderde
blootstelling aan
lopinavir/ritonavir.
Serumconcentraties van
apalutamide kunnen verhoogd
zijn vanwege de CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Afatinib
(ritonavir 200 mg
tweemaal daags)
Afatinib:
AUC: ↑
C
max
: ↑
De mate van de toename is
afhankelijk van het
innamemoment van ritonavir.
Vanwege BCRP (breast cancer
resistance protein/ABCG2) en
acute P-gp remming door
lopinavir/ritonavir.
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A en P-
gp remming door
lopinavir/ritonavir.
Ceritinib
Voorzichtigheid is geboden bij het
gelijktijdig toedienen van ceritinib
met Kaletra. Raadpleeg voor
dosisaanpassingen de SmPC van
ceritinib. Controleer nauwlettend
56
De meeste
tyrosinekinaseremmers
zoals dasatinib en
nilotinib,vincristine,
vinblastine
De meeste tyrosinekinaseremmers
zoals dasatinib en nilotinib maar
ook vincristine en vinblastine:
Verhoogd risico op bijwerkingen
door verhoogde
serumconcentraties, vanwege
CYP3A4-remming door
lopinavir/ritonavir.
op ceritinib-gerelateerde
bijwerkingen.
Nauwlettende controle op de
verdraagbaarheid van deze
cytostatica.
57
Encorafenib
Serumconcentraties kunnen
verhoogd zijn vanwege de
CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Fostamatinib
Verhoogde blootstelling aan
fostamatinib metaboliet R406.
Ibrutinib
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Neratinib
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door ritonavir.
Venetoclax
Vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
encorafenib en Kaletra kan de
blootstelling aan encorafenib
verhogen, wat het risico op
toxiciteit kan verhogen inclusief
het risico op ernstige
bijwerkingen, zoals verlenging
van het QT-interval. Gelijktijdige
toediening van encorafenib en
Kaletra dient vermeden te worden.
Als het voordeel opweegt tegen
het risico en Kaletra moet worden
gebruikt, dient de patiënt voor de
veiligheid nauwlettend te worden
gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van
fostamatinib en Kaletra kan de
blootstelling aan de fostamatinib
metaboliet R406 verhogen, wat
leidt tot dosisgerelateerde
bijwerkingen zoals
hepatotoxiciteit, neutropenie,
hypertensie of diarree. Raadpleeg
de samenvatting van de
productkenmerken van
fostamatinib voor aanbevelingen
voor dosisverlaging als dergelijke
voorvallen optreden.
Gelijktijdige toediening van
ibrutinib en Kaletra kan de
blootstelling aan ibrutinib
verhogen waardoor het risico op
toxiciteit kan toenemen, inclusief
het risico op tumorlysissyndroom.
Gelijktijdige toediening van
ibrutinib en Kaletra dient
vermeden te worden. Als het
voordeel opweegt tegen het risico
en Kaletra moet gebruikt worden,
dient de dosis ibrutinib te worden
verlaagd tot 140 mg en de patiënt
nauwlettend te worden
gecontroleerd op toxiciteit.
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
met neratinib is gecontra-indiceerd
vanwege mogelijke ernstige en/of
levensbedreigende reacties
waaronder hepatotoxiciteit (zie
rubriek 4.3).
Serumconcentraties kunnen
verhoogd zijn vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Dit resulteert in een verhoogd
risico op tumorlysissyndroom bij
58
het starten van de behandeling en
de dosisopbouwfase (zie rubriek
4.3 en de SmPC van venetoclax).
Voor patiënten die de
dosisopbouwfase hebben afgerond
en een stabiele dagelijkse
venetoclax dosering krijgen, dient
de venetoclax dosering met
minimaal 75% te worden verlaagd
wanneer ook sterke CYP3A-
remmers worden gebruikt (zie
doseringsinstructies in de SmPC
van venetoclax). Patiënten moeten
nauwlettend worden gecontroleerd
op symptomen gerelateerd aan
venetoclax-toxiciteit.
Anticoagulantia
Warfarine
Warfarine:
Concentraties kunnen worden
beïnvloed bij gelijktijdige
toediening met lopinavir/ritonavir
door CYP2C9-inductie.
Rivaroxaban:
AUC: ↑ 153 %
C
max
: ↑ 55 %
Vanwege remming van CYP3A
en P-gp door lopinavir/ritonavir.
Het wordt aanbevolen de INR
(international normalised ratio) te
controleren.
Rivaroxaban
(Ritonavir 600 mg
tweemaal daags)
Vorapaxar
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A
remming door lopinavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
rivaroxaban en Kaletra kan de
blootstelling aan rivaroxaban
verhogen wat het risico op
bloeding kan verhogen. Het
gebruik van rivaroxaban wordt
niet aanbevolen bij patiënten die
gelijktijdig worden behandeld met
Kaletra (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van
vorapaxar met Kaletra wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de SmPC van
vorapaxar).
59
Anticonvulsiva
Fenytoïne
Fenytoïne:
De steady-stateconcentraties
namen matig af vanwege
CYP2C9- en CYP2C19-inductie
door lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraties nemen af vanwege
CYP3A-inductie door fenytoïne.
Carbamazepine en
fenobarbital
Carbamazepine:
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraties kunnen afnemen
vanwege CYP3A-inductie door
carbamazepine en fenobarbital.
Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij het gelijktijdig
toedienen van fenytoïne met
Kaletra. Fenytoïnespiegels moeten
gecontroleerd worden bij
gelijktijdig gebruik met Kaletra.
Bij gelijktijdige toediening met
fenytoïne, kan een verhoging van
de Kaletradosering worden
overwogen. Dosisaanpassing is
niet geëvalueerd in de klinische
praktijk.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met fenytoïne.
Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij gelijktijdige
toediening van carbamazepine of
fenobarbital met Kaletra.
Carbamazepine- en
fenobarbitalspiegels moeten
gecontroleerd worden bij
gelijktijdig gebruik met Kaletra.
Bij gelijktijdige toediening met
carbamazepine of fenobarbital,
kan een verhoging van de
Kaletradosering worden
overwogen. Dosisaanpassing is
niet geëvalueerd in de klinische
praktijk.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met carbamazepine en
fenobarbital.
60
Lamotrigine en
valproaat
Lamotrigine:
AUC: ↓ 50 %
C
max
: ↓ 46 %
C
min
: ↓ 56 %
Door inductie van
lamotrigineglucuronidatie
Valproaat: ↓
Wanneer Kaletra en valproïnezuur
of valproaat gelijktijdig worden
gegeven, moet de patiënt
nauwlettend gecontroleerd worden
op een verminderd VPA-effect.
Bij patiënten die op het moment
dat ze starten of stoppen met
Kaletra de onderhoudsdosering
van lamotrigine nemen:
het kan nodig zijn de dosis
lamotrigine te verhogen wanneer
Kaletra wordt toegevoegd, of te
verlagen wanneer met Kaletra
wordt gestopt; daarom moet het
plasmalamotrigine gecontroleerd
worden, voornamelijk voor en
gedurende 2 weken na het starten
of stoppen met Kaletra om te zien
of een dosisaanpassing van
lamotrigine nodig is.
Bij patiënten die momenteel
Kaletra nemen en starten met
lamotrigine:
aanpassing van de aanbevolen
dosisverhoging van lamotrigine
zou niet nodig moeten zijn.
Het is onbekend of de combinatie
van Kaletra een vergelijkbare
toename van de blootstelling aan
trazodon veroorzaakt. De
combinatie dient met
voorzichtigheid te worden
toegepast en een lagere dosering
van trazodon dient te worden
overwogen.
Hoge doses van ketoconazol en
itraconazol (> 200 mg/dag)
worden niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van
voriconazol en ritonavir in lage
dosering (100 mg BID) zoals
Kaletra bevat dient te worden
vermeden, tenzij een afweging van
de voordelen tegen de risico’s
voor de patiënt het gebruik van
voriconazol rechtvaardigt.
Antidepressiva en Anxiolytica
Trazodon enkele dosis
Trazodon:
AUC: ↑ 2,4-voudig
(ritonavir, 200 mg BID)
De bijwerkingen misselijkheid,
duizeligheid, hypotensie en
syncope werden waargenomen na
gelijktijdige toediening van
trazodon en ritonavir.
Antischimmelmiddelen
Ketoconazol en
itraconazol
Voriconazol
Ketoconazol, itraconazol:
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Voriconazol:
Concentraties kunnen afnemen.
61
Anti-jichtmiddelen
Colchicine
enkelvoudige dosis
(Ritonavir 200 mg
tweemaal daags)
Colchicine:
AUC: ↑ 3-voudig
C
max
: ↑ 1,8-voudig
vanwege remming van P-gp en/of
CYP3A4 door ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en colchicine is gecontra-
indiceerd bij patiënten met een
nier- en/of leverfunctiestoornis
vanwege een mogelijke verhoging
van colchicine-gerelateerde
ernstige en/of levensbedreigende
reacties zoals neuromusculaire
toxiciteit (waaronder
rabdomyolyse) (zie rubrieken 4.3
en 4.4). Bij patiënten met een
normale nier- of leverfunctie
wordt aanbevolen om de dosering
van colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken wanneer de
behandeling met Kaletra
noodzakelijk wordt geacht. Zie de
voorschrijfinformatie van
colchicine.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en astemazol en
terfenadine is gecontra-indiceerd,
omdat het risico op ernstige
aritmieën door deze middelen kan
worden verhoogd (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra met fusidinezuur is
gecontra-indiceerd bij
dermatologische indicaties
vanwege een verhoogd risico op
bijwerkingen gerelateerd aan
fusidinezuur, in het bijzonder
rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Indien gebruikt voor
osteoarticulaire infecties waarbij
gelijktijdige toediening
onvermijdelijk is, wordt sterk
aanbevolen nauwkeurig klinisch te
monitoren op spier-bijwerkingen
(zie rubriek 4.4).
Antahistaminica
Astemizol
Terfenadine
Serumconcentraties kunnen
worden verhoogd vanwege
remming van CYP3A door
lopinavir/ritonavir.
Anti-infectiva
Fusidinezuur
Fusidinezuur:
Concentraties kunnen worden
verhoogd vanwege remming van
CYP3A door lopinavir/ritonavir.
62
Antimycobacteriële middelen
Bedaquiline
Bedaquiline:
(enkelvoudige dosis)
AUC: ↑ 22%
C
max
: ↔
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID,
Een duidelijker effect op de
meervoudige doses)
bedaquiline plasmawaarden kan
worden waargenomen bij lange
gelijktijdig toediening met
lopinavir/ritonavir.
CYP3A4 remming is
waarschijnlijk te wijten aan
lopinavir/ritonavir.
Delamanid (100 mg
BID)
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID)
Delamanid:
AUC: ↑ 22%
DM-6705 (delamanid actieve
metaboliet):
AUC: ↑ 30%
Een meer uitgesproken effect op
DM-6705 blootstelling kan
worden waargenomen tijdens
langdurige co-administratie met
lopinavir/ritonavir.
Rifabutine (moederstof en actieve
metaboliet 25-O-desacetyl):
AUC: ↑ 5,7-voudig
C
max
: ↑ 3,5-voudig
Vanwege het risico op
bedaquilinegerelateerde
bijwerkingen, dient de combinatie
van bedaquiline met Kaletra
vermeden te worden. Als het
voordeel opweegt tegen het risico,
dient de gelijktijdige toediening
van bedaquiline met Kaletra met
voorzichtigheid te gebeuren.
Frequentere ECG-monitoring en
controle van de
transaminasewaarden worden
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van
bedaquiline).
Als co-administratie van
delamanid met Kaletra
noodzakelijk wordt geacht, dan
wordt vanwege het risico op QTc-
verlenging welke door DM-6705
kan optreden, zeer regelmatige
ECG monitoring gedurende de
volledige behandelperiode
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en zie
de delamanid Samenvatting van
de Productkenmerken).
Bij gelijktijdige toediening met
Kaletra is de aanbevolen dosis
rifabutine 150 mg drie keer per
week op vaste dagen (bijvoorbeeld
maandag-woensdag-vrijdag).
Extra controle op bijwerkingen
geassocieerd met rifabutine,
waaronder neutropenie en uveïtis,
wordt aanbevolen vanwege een
verwachte verhoogde blootstelling
aan rifabutine. Verdere
dosisverlaging van rifabutine naar
150 mg twee keer per week op
vaste dagen wordt aanbevolen
voor patiënten die de dosis van
150 mg drie keer per week niet
verdragen. Men moet in het
achterhoofd houden dat de dosis
van 150 mg twee keer per week
mogelijk niet de optimale
blootstelling aan rifabutine zou
kunnen leveren, wat kan leiden tot
het risico van rifamycine-
resistentie en een falende
behandeling. Er is geen
Rifabutine, 150 mg QD
63
Rifampicine
Lopinavir:
Grote afnames in lopinavir-
concentraties kunnen worden
waargenomen vanwege CYP3A-
inductie door rifampicine.
dosisaanpassing van Kaletra
nodig.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra met rifampicine wordt niet
aanbevolen, omdat de afname in
de lopinavirconcentratie op zijn
beurt het therapeutisch effect van
lopinavir significant kan
verminderen. Een dosisaanpassing
van Kaletra naar 400 mg/400 mg
(d.w.z. Kaletra 400/100 mg +
ritonavir 300 mg) tweemaal daags
zorgt voor compensatie van het
CYP3A4-inducerende effect van
rifampicine. Een dergelijke
dosisaanpassing kan echter zorgen
voor ALAT/ASAT-verhogingen
en toename van gastrointestinale
aandoeningen. Daarom dient deze
gelijktijdige toediening vermeden
te worden, tenzij dit strikt
noodzakelijk geacht wordt. Als
deze gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld,
moet de verhoogde dosering van
Kaletra van 400 mg/400 mg
tweemaal daags met rifampicine
toegediend worden onder scherpe
controle van veiligheid en
therapeutische concentratie van de
geneesmiddelen. De dosering
Kaletra dient pas opgetitreerd te
worden nadat rifampicine
geïnitieerd is (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met
lurasidon is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en pimozide is gecontra-
indiceerd, omdat het risico van
ernstige hematologische
afwijkingen of andere ernstige
bijwerkingen door deze middelen
kan worden verhoogd (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en quetiapine is gecontra-
indiceerd omdat het quetiapine-
gerelateerde toxiciteit kan
verhogen.
Kaletra dient niet gelijktijdig met
Antipsychotica
Lurasidon
Pimozide
Wegens remming van CYP3A
door lopinavir/ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van
lurasidon toeneemt.
Wegens remming van CYP3A
door lopinavir/ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van
pimozide toeneemt.
Quetiapine
Wegens remming van CYP3A
door lopinavir/ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van
quetiapine toeneemt.
Oraal midazolam:
64
Benzodiazepines
Midazolam
AUC: ↑ 13-voudig
Parenteraal midazolam:
AUC: ↑ 4-voudig
Vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
midazolam oraal te worden
toegediend (zie rubriek 4.3),
terwijl voorzichtigheid moet
worden betracht bij gelijktijdige
toediening van Kaletra met
parenteraal midazolam. Als
Kaletra gelijktijdig wordt
toegediend met parenteraal
midazolam, dient dit op een
Intensive Care afdeling (IC) te
gebeuren of in een vergelijkbare
opstelling met de verzekering van
nauwgezette klinische controle en
geschikte medische behandeling in
het geval van
ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie. Met name als
meer dan een enkelvoudige dosis
midazolam wordt toegediend,
dient dosisaanpassing van
midazolam in overweging te
worden genomen.
De combinatie kan resulteren in
een verhoogd risico op
cardiovasculaire bijwerkingen
geassocieerd met salmeterol,
waaronder QT-verlenging,
hartkloppingen en sinus-
tachycardie. Daarom wordt
gelijktijdige toediening van
Kaletra met salmeterol niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Klinische controle van
therapeutische effecten en
bijwerkingen wordt aanbevolen
wanneer deze geneesmiddelen
gelijktijdig worden toegediend
met Kaletra.
Klinische controle van antivirale
werkzaamheid wordt aanbevolen
wanneer deze geneesmiddelen
gelijktijdig met Kaletra worden
toegediend.
Wanneer fluticasonpropionaat
geïnhaleerd wordt, kunnen
versterkte effecten verwacht
worden. Bij patiënten die ritonavir
gebruikten en geïnhaleerd of
intranasaal fluticasonpropionaat
toegediend kregen, zijn
systemische corticosteroïdeffecten
Beta
2
-adrenoceptor agonist (langwerkend)
Salmeterol
Salmeterol:
Verwacht wordt dat concentraties
toenemen vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir
Calciumkanaalblokkers
Felodipine, nifedipine
en nicardipine
Felodipine, nifedipine,
nicardipine:
Concentraties kunnen toenemen
vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraties kunnen afnemen
vanwege CYP3A-inductie door
dexamethason.
Fluticasonpropionaat, 50 µg
intranasaal 4 keer per dag:
Plasmaconcentraties ↑
Cortisolniveaus ↓ 86 %
Corticosteroïden
Dexamethason
Geïnhaleerde,
injecteerbare of
intranasale
fluticasonpropionaat,
budesonide,
triamcinolon
65
waaronder Cushing-syndroom en
suppressie van de bijnier gemeld;
dit kan ook optreden na gebruik
van andere corticosteroïden die
gemetaboliseerd worden via P450
3A, zoals bijv. budesonide en
triamcinolon. Daarom wordt
gelijktijdig gebruik van Kaletra
met deze glucocorticoïden niet
aanbevolen, tenzij het potentiële
voordeel van de behandeling
zwaarder weegt dan het risico op
systemische corticosteroïd-
effecten (zie rubriek 4.4). Een
reductie van de dosis van het
glucocorticoïd met nauwgezette
controle van lokale en systemische
effecten, of de overstap naar een
glucocorticoïd welke niet
gemetaboliseerd wordt door
CYP3A4 (bijv. beclomethason)
dient in overweging genomen te
worden. Daarnaast kan het
noodzakelijk zijn om de dosering
over een langere periode
geleidelijk af te bouwen wanneer
de behandeling met
glucocorticoïden gestaakt wordt.
Fosfodiësterase(PDE5)-remmers
Avanafil
Avanafil:
(ritonavir 600 mg BID)
AUC: ↑ 13-voudig
Wegens CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Tadalafil
Tadalafil:
AUC: ↑ 2-voudig
Vanwege CYP3A4-remming door
lopinavir/ritonavir.
Het gebruik van avanafil met
Kaletra is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie:
Gelijktijdige toediening van
Kaletra met sildenafil is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
66
Sildenafil
Sildenafil:
AUC: ↑ 11-voudig
Vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra met tadalafil wordt niet
aanbevolen.
Voor erectiele disfunctie:
extra voorzichtigheid dient te
worden betracht bij het
voorschrijven van sildenafil of
tadalafil aan patiënten die Kaletra
gebruiken en er dient in
toegenomen mate op bijwerkingen
te worden gelet waaronder
hypotensie, syncope,
visusveranderingen en langdurige
erectie (zie rubriek 4.4).
Bij gelijktijdige toediening met
Kaletra mogen de sildenafildoses
niet hoger zijn dan 25 mg per 48
uur en mogen de tadalafildoses
niet hoger zijn dan 10 mg per 72
uur.
Vardenafil
Vardenafil:
AUC: ↑ 49-voudig
Vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Het gebruik van vardenafil met
Kaletra is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Ergot-alkaloïden
Dihydroergotamine,
ergonovine, ergotamine,
methylergonovine
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en ergot-alkaloïden is
gecontra-indiceerd, omdat het kan
leiden tot acute ergot-toxiciteit,
inclusief vaatspasme en ischemie
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en cisapride is gecontra-
indiceerd, omdat het risico op
ernstige aritmieën door deze
middelen kan worden verhoogd
(zie rubriek 4.3).
Motiliteitsbevorderende middelen
Cisapride
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
67
HCV direct werkende antivirale middelen
Elbasvir/grazoprevir
Elbasvir:
(50/200 mg QD)
AUC: ↑ 2,71-voudig
C
max
: ↑ 1,87-voudig
C
24
: ↑ 3,58-voudig
Grazoprevir:
AUC: ↑ 11,86-voudig
C
max
: ↑ 6,31-voudig
C
24
: ↑ 20,70-voudig
(combinaties van
werkingsmechanismen waaronder
CYP3A-remmers)
Glecaprevir/pibrentasvir
Lopinavir: ↔
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege P-gp-,BCRP-
en OATP1B-remming door
lopinavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en elbasvir/grazoprevir is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir + dasabuvir
(25/150/100 mg QD +
400 mg BID)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID
Ombitasvir: ↔
Paritaprevir:
AUC: ↑ 2,17-voudig
C
max
: ↑ 2,04-voudig
C
trough
: ↑ 2,36-voudig
(remming CYP3A /efflux
transporteurs)
Dasabuvir: ↔
Gelijktijdige toediening van
glecaprevir/pibrentasvir en
Kaletra wordt niet aanbevolen
vanwege een verhoogd risico op
ALAT-verhogingen geassocieerd
met verhoogde blootstelling aan
glecaprevir.
Gelijktijdige toediening is
gecontra-indiceerd.
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg
QD was toegediend met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
met en zonder dasabuvir. Het
effect op direct werkende
antivirale middelen (DAA’s) en
lopinavir was vergelijkbaar met
de waarneming toen
lopinavir/ritonavir 400/100 mg
BID werd toegediend (zie rubriek
4.3).
Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir
(25/150/100 mg QD)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID
Lopinavir: ↔
Ombitasvir: ↔
Paritaprevir:
AUC: ↑ 6,10-voudig
C
max
: ↑ 4,76-voudig
C
trough
: ↑ 12,33-voudig
(remming CYP3A/efflux
transporteurs)
Lopinavir: ↔
68
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir
Serumconcentraties van
sofosbuvir, velpatasvir en
voxilaprevir kunnen toenemen
vanwege P-gp-, BCRP- en
OATP1B1/3-remming door
lopinavir/ritonavir. Alleen de
toename in blootstelling aan
voxilaprevir wordt echter klinisch
relevant geacht.
Simeprevir:
AUC: ↑ 7,2-voudig
C
max
: ↑ 4,7-voudig
C
min
: ↑ 14,4-voudig
Lopinavir:
Concentraties kunnen afnemen
vanwege CYP3A-inductie door
het kruidenpreparaat sint-
Janskruid.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en sofosbuvir, velpatasvir
en voxilaprevir wordt niet
aanbevolen.
HCV-proteaseremmers
Simeprevir 200 mg
eenmaal daags (ritonavir
100 mg BID)
Kruidenpreparaten
Sint Janskruid
(Hypericum perforatum)
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en simeprevir wordt niet
aanbevolen.
Kruidenpreparaten met sint-
Janskruid dienen niet met
lopinavir en ritonavir te worden
gecombineerd. Als een patiënt al
sint-Janskruid gebruikt, staak het
gebruik van sint-Janskruid en
controleer zo mogelijk de
virusconcentratie. Bij beëindiging
van de behandeling met sint-
Janskruid kunnen de lopinavir- en
ritonavirspiegels stijgen. Mogelijk
moet de dosis Kaletra worden
aangepast. Het inducerende effect
van sint-Janskruid kan tot ten
minste 2 weken na beëindiging
van de behandeling aanhouden
(zie rubriek 4.3). Daarom kan 2
weken na beëindiging van de
behandeling met sint-Janskruid
veilig worden gestart met Kaletra.
Het wordt aanbevolen de
therapeutische concentratie vaker
te controleren, totdat de
plasmaconcentraties van deze
producten zijn gestabiliseerd.
Immunosuppressiva
Ciclosporine, sirolimus
(rapamycine) en
tacrolimus
Ciclosporine, sirolimus
(rapamycine), tacrolimus:
Concentraties kunnen toenemen
vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
69
Lipidenverlagende middelen
Lovastatine en
Lovastatine, simvastatine:
simvastatine
Aanzienlijk verhoogde
plasmaconcentraties vanwege
CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Aangezien toegenomen
concentraties van HMG-CoA
reductaseremmers myopathie,
inclusief rabdomyolyse, kunnen
veroorzaken, is de combinatie van
deze geneesmiddelen met Kaletra
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
met lomitapide is gecontra-
indiceerd (zie Samenvatting van
de Productkenmerken van
lomitapide) (zie rubriek 4.3)
Lipide-modificerende middelen
Lomitapide
CYP3A4-remmers verhogen de
blootstelling aan lomitapide,
waarbij sterke remmers de
blootstelling ongeveer 27 maal
verhogen. Vanwege CYP3A4-
remming door lopinavir/ritonavir
wordt verwacht dat de
concentraties van lomitapide
toenemen.
Atorvastatine
Atorvastatine:
AUC: ↑ 5,9-voudig
C
max
: ↑ 4,7-voudig
Vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Rosuvastatine, 20 mg
QD
Fluvastatine of
pravastatine
Rosuvastatine:
AUC: ↑ 2-voudig
C
max
: ↑ 5-voudig
Hoewel rosuvastatine matig
gemetaboliseerd wordt door
CYP3A4, is er een toename van
de plasmaconcentraties
waargenomen. Het mechanisme
van deze interactie kan
voortkomen uit een remming van
de transporteiwitten.
Fluvastatine, pravastatine:
Geen klinisch relevante interactie
verwacht.
Pravastatine wordt niet
gemetaboliseerd door CYP450.
Fluvastatine wordt gedeeltelijk
gemetaboliseerd door CYP2C9.
De combinatie van Kaletra met
atorvastatine wordt niet
aanbevolen. Als het gebruik van
atorvastatine strikt noodzakelijk
wordt geacht, dient de laagst
mogelijke dosis atorvastatine te
worden toegediend onder
nauwkeurige veiligheidsbewaking
(zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid moet worden
betracht en verminderde
doseringen moeten worden
overwogen wanneer Kaletra
gelijktijdig wordt gebruikt met
rosuvastatine (zie rubriek 4.4).
Indien behandeling met een
HMG-CoA reductaseremmer is
geïndiceerd, wordt pravastatine of
fluvastatine aanbevolen.
Opioïden
Buprenorfine, 16 mg
QD
Methadon
Buprenorfine: ↔
Methadon: ↓
Geen dosisaanpassing nodig.
Het wordt aanbevolen de
plasmaconcentraties van
methadon te controleren.
70
Orale anticonceptiemiddelen
Ethinyloestradiol
Ethinyloestradiol: ↓
In geval van gelijktijdige
toediening van Kaletra met
anticonceptiva die
ethinyloestradiol bevatten (in
welke anticonceptieve formulering
dan ook, bijv. oraal of pleister),
dienen alternatieve methoden van
anticonceptie te worden toegepast.
Hulpmiddelen om te stoppen met roken
Bupropion
Bupropion en zijn actieve
metaboliet, hydroxybupropion:
AUC en C
max
↓ ~50 %
Wanneer de toediening van
Kaletra met bupropion
onvermijdelijk wordt geacht, dient
deze toediening onder
Dit effect kan worden veroorzaakt nauwkeurige klinische
door inductie van het
regelmatige controle van de
bupropionmetabolisme.
bupropioneffectiviteit plaats te
vinden, zonder de aanbevolen
dosis te overschrijden, ondanks de
waargenomen inductie.
Schildklierhormoon vervangende behandeling
Levothyroxine
Postmarketing zijn er gevallen
Schildklierstimulerend hormoon
gemeld die wijzen op een
(TSH) moet bij patiënten die
mogelijke interactie tussen
behandeld worden met
ritonavir-bevattende producten en levothyroxine in ieder geval de
levothyroxine.
eerste maand na het starten en/of
stoppen van de lopinavir/ritonavir
behandeling worden
gecontroleerd.
Vasodilatatoren
Bosentan
Lopinavir-ritonavir:
Voorzichtigheid moet worden
Lopinavir/ritonavir
betracht bij gelijktijdige
plasmaconcentraties kunnen
toediening van Kaletra en
verlaagd worden vanwege
bosentan.
CYP3A4-inductie door bosentan. Als Kaletra gelijktijdig met
bosentan wordt toegediend, dient
Bosentan:
de effectiviteit van de hiv-
AUC: ↑ 5-voudig
behandeling gemonitord te worden
C
max
: ↑ 6-voudig
en patiënten moeten goed
In het begin, bosentan C
min
: ↑
geobserveerd worden op bosentan-
ongeveer 48-voudig vanwege
toxiciteit, in het bijzonder
CYP3A4-remming door
gedurende de eerste week van de
lopinavir/ritonavir.
gelijktijdige toediening.
Riociguat
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A en P-
gp remming door
lopinavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
riociguat met Kaletra wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de SmPC van riociguat).
Overige geneesmiddelen
Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties
verwacht tussen Kaletra en dapson, trimethoprim/sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol.
71
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Wanneer wordt besloten om antiretrovirale middelen voor de behandeling van een hiv-infectie bij
zwangere vrouwen te gebruiken en daardoor tevens het risico van verticale transmissie van hiv naar het
kind te verminderen, moeten in de regel dierstudies maar ook klinische ervaring bij zwangere vrouwen in
acht genomen worden om de veiligheid voor de foetus te karakteriseren.
Lopinavir/ritonavir is geëvalueerd bij meer dan 3000 zwangere vrouwen, van wie er meer dan 1000 in het
eerste trimester van de zwangerschap waren.
Postmarketingsurveillance middels de Antiretroviral Pregnancy Registry, ingesteld sinds januari 1989,
toont geen verhoogd risico op geboorteafwijkingen met Kaletra bij meer dan 1000 vrouwen die
blootgesteld zijn tijdens het eerste trimester. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan
lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met de prevalentie van geboorteafwijkingen
waargenomen in de algemene populatie. Er werd geen patroon van geboorteafwijkingen met een
gemeenschappelijke etiologie gezien. In proefdierstudies werd reproductietoxiciteit waargenomen (zie
rubriek 5.3). Op basis van deze data is het risico op misvormingen voor mensen onwaarschijnlijk.
Lopinavir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Studies met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk. Het is onbekend of dit
geneesmiddel wordt uitgescheiden in moedermelk. Het wordt hiv-geïnfecteerde moeders in het algemeen
aanbevolen om onder geen beding hun kinderen borstvoeding te geven om de transmissie van hiv te
vermijden.
Vruchtbaarheid
Dierstudies toonden geen effecten aan op de vruchtbaarheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het
effect van lopinavir/ritonavir op de vruchtbaarheid bij mensen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat misselijkheid is gemeld tijdens behandeling met
Kaletra (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van Kaletra is onderzocht in meer dan 2600 patiënten in fase II-IV klinische studies
waarvan er meer dan 700 een dosis kregen van 800/200 mg (6 capsules of 4 tabletten) eenmaal daags. In
sommige studies werd Kaletra, behalve met nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s), ook
gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine.
De meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met Kaletra tijdens klinische studies
waren diarree, misselijkheid, braken, hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie. Het risico op diarree
kan groter zijn met eenmaal daagse dosering van Kaletra. Diarree, misselijkheid en braken kunnen
voorkomen aan het begin van de behandeling terwijl hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie later
72
voor kunnen komen. Bij 7 % van de proefpersonen in fase II-IV studies leidden bijwerkingen tijdens de
behandeling tot het vroegtijdig beëindigen van de studie.
Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gerapporteerd zijn bij patiënten die Kaletra
kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. Verder zijn er tijdens behandeling met
Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
b. Getabelleerde lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen uit klinische studies en postmarketingervaring bij volwassen en pediatrische patiënten:
De volgende meldingen zijn geïdentificeerd als bijwerkingen. De frequentiecategorie omvat alle
gerapporteerde meldingen van matige tot ernstige intensiteit, onafhankelijk van de individuele
causaliteitsbeoordeling. De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld. Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10),
soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen bij volwassen patiënten in klinische studies en postmarketing
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Frequentie
zeer vaak
vaak
vaak
vaak
soms
soms
vaak
Bijwerking
Bovenste luchtweginfectie
Onderste luchtweginfectie, huidinfecties
waaronder cellulitis, folliculitis en furunkel
Anemie, leukopenie, neutropenie,
lymfadenopathie
Overgevoeligheid waaronder urticaria en
angio-oedeem
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Hypogonadisme
Bloedglucose-aandoeningen waaronder
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, gewichtsverlies,
afgenomen eetlust
Gewichtstoename, toegenomen eetlust
Angst,
Abnormale dromen, verminderd libido
Hoofdpijn (waaronder migraine), neuropathie
(waaronder perifere neuropathie),
duizeligheid, slapeloosheid
Cerebrovasculair accident, convulsie, verlies
of verandering van smaak, tremor
Verslechtering van het gezichtsvermogen
Tinnitus, vertigo
Endocriene aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
soms
vaak
soms
vaak
soms
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
soms
soms
73
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
soms
vaak
soms
zeer vaak
vaak
Atherosclerose zoals myocardinfarct,
atrioventriculair blok,
tricuspidalisklepinsufficiëntie
Hypertensie
Diepe veneuze trombose
Diarree, misselijkheid
Pancreatitis
1
, braken, gastro-oesofageale
refluxziekte, gastro-enteritis en colitis,
buikpijn (boven en onder), opgezette buik,
dyspepsie, aambeien, flatulentie
Gastro-intestinale bloedingen waaronder
gastro-intestinale ulcer, duodenitis, gastritis
en rectale bloeding, stomatitis en orale ulcers,
fecale incontinentie, obstipatie, droge mond
Hepatitis waaronder ASAT-, ALAT- en
GGT-toename
Geelzucht, hepatische steatose,
hepatomegalie, cholangitis,
hyperbilirubinemie
Uitslag waaronder maculo-papulaire uitslag,
dermatitis/uitslag waaronder eczeem en
seborroïsche dermatitis, nachtzweten, pruritus
Alopecia, capillaritis, vasculitis
Stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme
Myalgie, pijn aan het skeletspierstelsel
waaronder artralgie en rugpijn,
spieraandoeningen zoals zwakte en spasmen
Rabdomyolyse, osteonecrose
Verminderde creatinineklaring, nefritis,
hematurie
Nefrolithiase
Erectiestoornis, menstruatiestoornissen -
amenorroe, menorragie
Vermoeidheid waaronder asthenie
soms
Lever- en galaandoeningen
vaak
soms
Huid- en
onderhuidaandoeningen
vaak
soms
zelden
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
soms
niet bekend
vaak
vaak
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
1
Zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen
c. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Cushingsyndroom is gerapporteerd bij patiënten die ritonavir en geïnhaleerd of intranasaal toegediende
fluticasonpropionaat kregen; dit zou ook voor kunnen komen bij andere corticosteroïden die
gemetaboliseerd worden via de P450 3A route, bijvoorbeeld budesonide (zie rubriek 4.4 en 4.5).
74
Toegenomen creatine fosfokinase (CPK), myalgie, myositis en zelden rabdomyolyse zijn gerapporteerd
bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptaseremmers.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART)
wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde latentietijd is
echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen
(zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
d. Pediatrische patiënten
Bij kinderen van 2 jaar en ouder is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van volwassenen (zie tabel
in rubriek b).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens.
De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/abnormale
ontlasting. De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde
activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremor.
Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra. Behandeling van overdosering met Kaletra
moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen
en observatie van de klinische status van de patiënt. Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame
bestanddelen wordt bereikt, wanneer geïndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling. Toediening
van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij de verwijdering van ongeabsorbeerde
werkzame bestanddelen. Aangezien Kaletra in hoge mate is gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk
dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antiviraal middel voor systemisch gebruik, antiviraal middel voor
behandeling van hiv-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR10
75
Werkingsmechanisme
Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra. Lopinavir is een remmer van de hiv-1- en hiv-2-
proteases. Remming van hiv-protease voorkomt de afsplitsing van het gag-pol polyproteïne resulterend in
de productie van een immatuur, niet-infectieus virus.
Effecten op het elektrocardiogram
Het QTcF-interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg
eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12
uur op dag 3. De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95 % betrouwbaarheidsinterval)
verschillen in QTcF t.o.v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/100 mg
tweemaal daags en supratherapeutisch 800/200 mg tweemaal daags lopinavir/ritonavir. De geïnduceerde
QRS-interval verlenging van 6 ms tot 9,5 ms met hoge doses lopinavir/ritonavir (800/200 mg tweemaal
daags) draagt bij aan de QT-verlenging. De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke
ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of
tweemaaldaagse lopinavir/ritonavir doses in de steady state. Geen van de proefpersonen ondervond een
verhoging in QTcF van
60 ms vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF-interval dat de
drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 ms overschreed.
Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ritonavir
kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken
met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 ms tot 24,4 ms in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR-
interval was 286 ms en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Antivirale activiteit
in vitro
De antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische hiv-stammen werd
geëvalueerd in respectievelijk acuut geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten.
In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC
50
van lopinavir tegen vijf verschillende hiv-1
laboratoriumstammen 19 nM. In de afwezigheid en aanwezigheid van 50 % humaan serum was de
gemiddelde IC
50
van lopinavir tegen hiv-1
III
B in MT4-cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM. In de
afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC
50
van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende hiv-1
klinische isolaten.
Resistentie
In vitro selectie van resistentie
In vitro
zijn hiv-1 isolaten geselecteerd met gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir. Hiv-1 is
in vitro
gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratio’s die de range van
plasmaconcentratieratio’s representeren, waargenomen gedurende Kaletra-therapie. Genotypische en
fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van
ritonavir bij deze concentratieratio’s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar
beïnvloedt.
Over het algemeen geeft de
in vitro
karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en
andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met
verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met
verminderde gevoeligheid met amprenavir, saquinavir en nelfinavir.
Analyse van resistentie in ARV-naïeve patiënten
In klinische onderzoeken met een beperkt aantal geanalyseerde isolaten is er bij naïeve patiënten zonder
significante proteaseremmerresistentie in de uitgangssituatie geen selectie van resistentie tegen lopinavir
waargenomen. Raadpleeg de gedetailleerde beschrijving van het klinisch onderzoek voor meer
informatie.
76
Analyse van resistentie bij PI-ervaren patiënten
De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiënten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers
gefaald heeft werd gekarakteriseerd door de analyse van de longitudinale isolaten van 19
proteaseremmer-ervaren patiënten in twee fase II studies en één fase III studie bij wie ofwel de
virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound-virussen ontstonden na de initiële reactie
op Kaletra en die oplopende in vitro resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en rebound-waarden
(gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid
voor lopinavir). Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiënten van wie de isolaten in de
uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer-geassocieerde mutaties hadden, maar <40-voudig
verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Mutaties V82A, I54V en M46I
verschenen het vaakst. Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/A werden ook
waargenomen. De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC
50
in vergelijking met de isolaten in
de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus).
Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen
geselecteerd door andere proteaseremmers. De antivirale activiteit van lopinavir werd
in vitro
bepaald
tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers
faalde. Binnen deze groep waren de volgende mutaties in hiv-protease geassocieerd met een gereduceerde
in vitro gevoeligheid voor lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P,
A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V en L90M. De gemiddelde EC
50
van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5,
6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8, 2,7, 13,5 en 44,0 maal
hoger dan de EC
50
tegen wild-type hiv. De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de
gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/of 84. Bovendien bevatten ze
een gemiddelde van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90. Behalve de mutaties die
hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met
verminderde gevoeligheid voor lopinavir van proteaseremmer-ervaren patiënten die behandeld werden
met Kaletra en mutaties I47A en L76V zijn waargenomen in rebound-isolaten met verminderde
gevoeligheid voor lopinavir van patiënten die behandeld werden met Kaletra.
Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan
veranderingen op basis van aanvullende gegevens. Het wordt daarom aanbevolen om altijd de laatste
interpretatiesystemen voor de analyse van resistentietestresultaten te raadplegen.
Antivirale activiteit van Kaletra in patiënten bij wie proteaseremmer-therapie faalde
De klinische relevantie van gereduceerde
in vitro
gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de
bepaling van de virologische respons op Kaletra-therapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in
de uitgangssituatie, bij 56 patiënten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde. De
EC
50
van lopinavir tegen de 56 virale isolaten in de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger
dan de EC
50
tegen wild-type hiv. Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside
reverse transcriptase inhibitors, werd plasma hiv RNA < 400 kopieën/ml geobserveerd bij 93 % (25/27),
73 % (11/15) en 25 % (2/8) van de patiënten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40-
voudige gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Bovendien werd een
virologische respons waargenomen bij 91 % (21/23), 71 % (15/21) en 33 % (2/6) van de patiënten met 0-
5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in hiv-protease die geassocieerd zijn met
gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir. Aangezien deze patiënten niet eerder waren
blootgesteld aan Kaletra of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de
antivirale activiteit van efavirenz, met name bij patiënten die een virus droegen dat zeer resistent was voor
lopinavir. De studie bevatte geen controlegroep van patiënten die geen Kaletra ontvingen.
Kruisresistentie
Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir
ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij proteaseremmer-ervaren patiënten: De aanwezigheid van
kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound-isolaten waarvan
ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en één fase III studies van
77
Kaletra bij proteaseremmer-ervaren patiënten. De mediane fold IC
50
van lopinavir voor deze 18 isolaten
in de uitgangssituatie en na rebound waren respectievelijk 6,9 en 63 in vergelijking met het wild type
virus. In het algemeen behielden (indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound-
isolaten kruisresistentie tegen indinavir, saquinavir en atazanavir. Geringe afnames in amprenavir-
activiteit werden bemerkt met een mediane toename in IC
50
van 3,7- tot 8-voud in respectievelijk de
uitgangssituatie- en rebound-isolaten. Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane
toename in IC
50
in uitgangswaarde- en rebound-isolaten van respectievelijk 1,9- en 1,8-voud, in
vergelijking met wild type virus. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van Aptivis voor meer
informatie over het gebruik van tipranavir, waaronder genotypische voorspellers van de respons, bij de
behandeling van lopinavir-resistente hiv-1 infectie.
Klinische resultaten
De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers
(plasma hiv RNA-spiegels en CD4+ T-celaantallen) zijn onderzocht in gecontroleerde studies met Kaletra
met een duur van 48 tot 360 weken.
Gebruik bij volwassenen
Patiënten zonder eerdere antiretrovirale therapie
Studie M98-863 was een gerandomiseerde dubbelblinde studie met 653 patiënten die nog geen
antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/100 mg tweemaal daags) werd
vergeleken met nelfinavir (75 mg driemaal daags) plus stavudine en lamivudine. Het gemiddelde aantal
CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/mm
3
(range: 2 tot 949 cellen/mm
3
) en het
gemiddelde plasma hiv-1 RNA was 4,9 log
10
kopieën/ml (range: 2,6 tot 6,8 log
10
kopieën/ml).
Tabel 1
Resultaten in week 48: studie M98-863
Kaletra (n=326)
Nelfinavir (n=327)
hiv RNA < 400 kopieën/ml*
75 %
63 %
hiv RNA < 50 kopieën/ml*†
67 %
52 %
Gemiddelde toename in CD4+
207
195
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm
3
)
* intent-to-treat-analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als patiënten
met virologisch falen
† p<0,001
Honderddertien met nelfinavir behandelde patiënten en 74 met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten
hadden een hiv RNA boven 400 kopieën/ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld
werden. Hiervan konden isolaten van 96 met nelfinavir behandelde patiënten en van 51 met
lopinavir/ritonavir behandelde patiënten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest.
Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease,
werd waargenomen bij 41/96 (43 %) patiënten. Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de
aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen
bij 0/51 (0 %) van de patiënten. Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door
fenotypische analyse.
Studie M05-730 was een gerandomiseerde, open-label, multicenter studie waarin een behandeling met
eenmaal daags 800/200 mg Kaletra in combinatie met tenofovir DF en emtricitabine vergeleken werd met
een behandeling met tweemaal daags 400/100 mg Kaletra in combinatie met tenofovir DF en
emtricitabine bij 664 patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Gezien de
farmacokinetische interactie tussen Kaletra en tenofovir (zie rubriek 4.5), zijn de resultaten van deze
78
studie wellicht niet strict te extrapoleren indien er andere “backbone” regimes worden gebruikt samen
met Kaletra. Patiënten werden gerandomiseerd in een 1:1 ratio om hetzij eenmaal daags 800/200 mg
Kaletra te ontvangen (n=333) hetzij tweemaal daags 400/100 mg Kaletra te ontvangen (n=331). Verdere
stratificatie binnen iedere groep was 1:1 (tablet versus zachte capsule). De patiënten kregen of de tablet of
de zachte capsuleformulering toegediend gedurende 8 weken, waarna alle patiënten de tabletformulering
eenmaal daags of tweemaal daags kregen toegediend gedurende de rest van de studie. De patiënten
kregen eenmaal daags 200 mg emtricitabine en eenmaal daags 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat
(TDF) (gelijkwaardig aan 245 mg tenofovir disoproxil) toegediend. In het protocol gedefinieerde non-
inferioriteit van eenmaal daagse dosering in vergelijking met tweemaal daagse dosering werd aangetoond
als in de ondergrens van het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in het gedeelte van
patiënten dat reageerde (eenmaal daags min tweemaal daags) de -12 % van week 48 werd uitgesloten. De
gemiddelde leeftijd van de patiënten die meededen was 39 jaar (range: 19 tot 71); 75 % was Kaukasisch
en 78 % was man. De gemiddelde uitgangssituatie van het aantal CD4+ T-cellen was 216 cellen/mm
3
(range: 20 tot 775 cellen mm
3
) en de gemiddelde uitgangssituatie voor plasma hiv-1 RNA was 5,0 log
10
kopieën/ml (range: 1,7 tot 7,0 log
10
kopieën/ml).
Tabel 2
Virologische respons van patiënten in de studie in week 48 en week 96
Week 48
Week 96
Eenmaal Tweemaal
Verschil
Eenmaal Tweemaal
Verschil
daags
daags
[95 % BI]
daags
daags
[95 % BI]
NC= falen
257/333
251/331
1,3 %
216/333
229/331
-4,3 %
(77,2 %)
Geobserveerde
waarden
Gemiddelde
toename in
CD4+ T-cellen
t.o.v. de
uitgangssituatie
(cellen/mm
3
)
257/295
(87,1 %)
186
(75,8 %)
250/280
(89,3 %)
198
[-5,1; 7,8]
-2,2 %
[-7,4 ; 3,1]
(64,9 %)
216/247
(87,4 %)
238
(69,2 %)
229/248
(92,3 %)
254
[-11,5; 2,8]
-4,9 %
[-10,2; 0,4]
Tot en met week 96 waren genotypische resistentietestresultaten beschikbaar van 25 patiënten in de
eenmaal daags groep en van 26 patiënten in de tweemaal daags groep die een incomplete virologische
respons hadden. In de eenmaal daags groep toonde geen van de patiënten resistentie tegen lopinavir en in
de tweemaal daags groep toonde 1 patiënt met een significante proteaseremmerresistentie in de
uitgangssituatie additionele resistentie tegen lopinavir tijdens de studie.
Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/nucleotide reverse
transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een kleine Fase II studie (M97-720) tijdens 360 weken
behandeling. Honderd patiënten werden aanvankelijk behandeld met Kaletra in het onderzoek (waaronder
51 patiënten die 400/100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiënten op ofwel 200/100 mg tweemaal
daags ofwel 400/200 mg tweemaal daags). Alle patiënten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op
open-label Kaletra in de dosering 400/100 mg tweemaal daags. Negenendertig patiënten (39%) stopten
voortijdig met de studie, waarvan 16 (16%) door bijwerkingen, waarvan er één geassocieerd was met
overlijden. Eénenzestig patiënten maakten het onderzoek af (35 patiënten kregen de aanbevolen
400/100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek).
79
Tabel 3
Resultaten in week 360: studie M97-720
hiv RNA < 400 kopieën/ml
hiv RNA < 50 kopieën/ml
Gemiddelde toename in CD4+ T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm
3
)
Kaletra (n=100)
61 %
59 %
501
Tijdens de 360 weken van de behandeling werd de analyse van het genotype van de virusisolaten met
succes uitgevoerd bij 19 van de 28 patiënten die een hiv RNA van meer dan 400 kopieën/ml hadden. Er
zijn hierbij geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47,
48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond.
Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie
M06-802 was een gerandomiseerd, “open-label”onderzoek, waarin (bij 599 patiënten met aantoonbare
virale load tijdens hun huidige antivirale therapie) de veiligheid, verdraagbaarheid en antivirale activiteit
werden vergeleken van eenmaal daagse en tweemaal daagse dosering lopinavir/ritonavir tabletten.
Patiënten waren voorheen nog niet behandeld met lopinavir/ritonavir. Ze werden gerandomiseerd in een
1:1 ratio alvorens aan hen ofwel lopinavir/ritonavir 800/200 mg eenmaal daags (n=300) of
lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags (n=299) werd toegediend. Patiënten kregen minimaal
twee nucleoside/nucleotide reverse transcriptase remmers, geselecteerd door de onderzoeker, toegediend.
De geïncludeerde populatie was matig PI-ervaren en meer dan de helft van de patiënten had nooit een PI-
behandeling gekregen en ongeveer 80 % van de patiënten had een virusstam met minder dan 3 PI-
mutaties. De gemiddelde leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 41 jaar (variërend van 21 tot 73);
51 % was Kaukasisch en 66 % was mannelijk. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de
uitgangssituatie was 254 cellen/mm
3
(variërend van 4 tot 952 cellen/mm
3
) en het gemiddelde plasma hiv-
1 RNA in de uitgangssituatie was 4,3 log
10
kopieën/ml (variërend van 1,7 tot 6,6 log
10
kopieën/ml).
Ongeveer 85 % van de patiënten had een viral load van <100.000 kopieën/ml.
Tabel 4
Virologische Respons van Proefpersonen in Week 48 Onderzoek 802
Eenmaal Tweemaal
Verschil
daags
daags
[95 % BI]
NC= falen
171/300
161/299
3,2 %
(57 %)
(53,8 %)
[-4,8 %, 11,1 %]
Geobserveerde
waarden
Gemiddelde
toename in CD4+
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie
(cellen/mm
3
)
171/225
(76,0 %)
135
161/223
(72,2 %)
122
3,8 %
[-4,3%, 11,9%]
Tot en met week 48 waren genotypische resistentietestresultaten beschikbaar van 75 patiënten in de
eenmaal daags groep en van 75 patiënten in de tweemaal daags groep die een incomplete virologische
respons hadden. In de eenmaal daags groep toonde 6/75 (8 %) van de patiënten en in de tweemaal daags
groep toonde 12/77 (16 %) van de patiënten nieuwe primaire proteaseremmermutaties (codons 30, 32, 48,
50, 82, 84, 90).
80
Gebruik bij kinderen
M98-940 was een "open-label" studie met de vloeibare vorm van Kaletra in 100 patiënten die nog geen
(44 %) en wel ervaring (56 %) hebben met antiretrovirale therapie. Alle patiënten hadden nog geen
ervaring met non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De patiënten werden gerandomiseerd naar
oftewel 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m
2
of 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m
2
. De naïeve
patiënten kregen ook nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De ervaren patiënten kregen nevirapine
plus tot twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Veiligheids-, werkzaamheids- en
farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken van
therapie. Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/75 mg per m
2
dosis. De patiënten
hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar
en 6 patiënten onder de 1 jaar. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 838
cellen/mm
3
en het gemiddelde plasma hiv-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log
10
kopieën/ml.
Tabel 5
Resultaten in week 48: study M98-940
Antiretroviraal naïef
(n=44)
hiv RNA < 400 kopieën/ml
84 %
Gemiddelde toename in CD4+
404
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm
3
)
Antiretroviraal
ervaren (n=56)
75 %
284
KONCERT/PENTA 18 is een prospectieve gerandomiseerde, open-label, multicenter studie. In deze
studie is het farmacokinetisch profiel, de werkzaamheid en de veiligheid geëvalueerd van de
tweemaaldaagse dosering versus de eenmaaldaagse dosering van lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg
tabletten gedoseerd op basis van gewicht als onderdeel van de antiretrovirale combinatietherapie (cART)
van virologisch onderdrukte hiv-1-geïnfecteerde kinderen (n=173). Kinderen kwamen in aanmerking voor
deelname als ze <18 jaar waren, ≥15 kg wogen, cART ontvingen met lopinavir/ritonavir, minimaal 24
weken lang <50 kopieën/ml hiv-1 ribonucleïnezuur (RNA) hadden en tabletten konden doorslikken. Op
week 48 was de werkzaamheid en veiligheid van de tweemaaldaagse dosering (n=87) van
lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletten in de pediatrische populatie consistent met de bevindingen
over de werkzaamheid en veiligheid uit eerdere studies bij volwassenen en kinderen die tweemaal daags
lopinavir/ritonavir gebruikten. Het percentage patiënten met een bevestigde ‘viral rebound’ van >50
kopieën/ml gedurende 48 weken follow-up was hoger bij de pediatrische patiënten die eenmaal daags
lopinavir/ritonavir ontvingen (12%) dan in de patiëntengroep die de tweemaaldaagse dosering ontving
(8%, p=0,19). Dit kwam met name door een lagere therapietrouw in de eenmaaldaagse groep patiënten.
De werkzaamheidsgegevens zijn in het voordeel van het tweemaaldaagse regime. Dit wordt versterkt
door een significant verschil in de farmacokinetische parameters die gunstiger is voor het tweemaaldaagse
regime (zie rubriek 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn
geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij met hiv-geïnfecteerde patiënten. Er werden geen
substantiële verschillen gezien tussen de twee groepen. Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd
door CYP3A. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties
van lopinavir. De studies als geheel lieten zien dat toediening van Kaletra 400/100 mg tweemaal daags
gemiddelde "steady-state"-plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van
ritonavir bij met hiv-geïnfecteerde patiënten. De plasmaspiegels van ritonavir zijn lager dan 7 % van die
verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags. De
in vitro
antivirale EC
50
van lopinavir is
81
ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir. De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom
veroorzaakt door lopinavir.
Absorptie
Meerdere doseringen met 400/100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 2 weken en zonder
maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (C
max
) van 12,3 ± 5,4
g/ml,
optredend ongeveer 4 uur na toediening. De gemiddelde "steady-state"-dalconcentratie
voorafgaand aan de ochtenddosis was 8,1 ±5,7
g/ml.
De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur
durend doseerinterval gemiddeld 113,2 ±60,5
g·u/ml.
De absolute biologische beschikbaarheid van
lopinavir samen met ritonavir is niet vastgesteld in mensen.
Effecten van voedsel op orale absorptie
Toediening van een enkelvoudige 400/100 mg dosis van Kaletra tabletten met een maaltijd (hoog
vetgehalte, 872 kcal, waarvan 56 % vet) in vergelijking tot toediening op een lege maag werd gaf geen
significante wijzigingen in de C
max
en de AUC
inf
. Daarom kan Kaletra zowel met als zonder voedsel
ingenomen worden. In vergelijking tot Kaletra zachte capsules is van Kaletra tabletten minder
farmacokinetische variabiliteit aangetoond onder alle voedingscondities.
Distributie
In "steady-state" is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten. Lopinavir bindt zowel
aan het alpha-1-acid glycoprotein (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft
voor AAG. In "steady-state" blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de
waargenomen concentraties na 400/100 mg Kaletra tweemaal daags en is overeenkomstig bij gezonde en
hiv-positieve patiënten.
Biotransformatie
In vitro
experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief
metabolisme ondergaat. Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem
van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het
metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt. Een
14
C-
lopinavir-studie bij mensen liet zien dat 89% van de radioactiviteit in het plasma na een enkele
400/100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel. Ten minste 13
oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd voor de mens. Het 4-oxo- en 4-
hydroxymetaboliet epimere paar zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts
een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma. Gebleken is dat ritonavir metabole
enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en zeer waarschijnlijk de
inductie van het lopinavir metabolisme. Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd
gedurende veelvoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken.
Eliminatie
Na een 400/100 mg
14
C-lopinavir/ritonavir dosis kan ongeveer
10,4 ± 2,3 % en 82,6 ± 2,5 % van de toegediende dosis
14
C-lopinavir in respectievelijk urine en feces
worden teruggevonden. In urine en feces bestond respectievelijk ongeveer 2,2 % en 19,8 % van de
toegediende dosis uit onveranderd lopinavir. Na veelvoudige dosering wordt minder dan 3 % van de dosis
lopinavir onveranderd uitgescheiden in de urine. De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir
over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/F) van
lopinavir is 6 tot 7 l/u.
Eenmaal daagse dosering: de farmacokinetiek van eenmaal daags Kaletra is geëvalueerd bij hiv-
geïnfecteerde patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Kaletra 800/200 mg werd
toegediend in combinatie met 200 mg emtricitabine en 300 mg tenofovir DF als onderdeel van een
eenmaal daags regime. Meerdere doseringen van 800/200 mg Kaletra eenmaal daags gedurende 2 weken
zonder maaltijdrestricties (n=16) produceerde een gemiddelde ± SD piekplasmaconcentratie (C
max
) voor
lopinavir van 14,8 ± 3,5
g/ml,
welke ongeveer 6 uur na toediening optrad. De gemiddelde steady-state
82
diepte concentratie voor de ochtenddosering was 5,5 ± 5,4
g/ml.
De AUC van lopinavir gedurende een
24 uurs doseringsinterval was gemiddeld 206,5 ± 89,7
g·h/ml.
In vergelijking met het tweemaal daagse regime, wordt het eenmaal daagse regime geassocieerd met een
reductie in de C
min
/C
diepte
waardes van ongeveer 50 %.
Speciale populaties
Kinderen
Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar. De farmacokinetiek van
Kaletra drank 300/75 mg/m
2
tweemaal daags en 230/57,5 mg/m
2
tweemaal daags is bestudeerd bij in
totaal 53 kinderen, variërend in leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar. De lopinavir gemiddelde AUC, C
max
en
C
min
in "steady-state" waren respectievelijk 72,6
31,1
gu/ml,
8,2
2,9
g/ml
en 3,4
2,1
g/ml
na
Kaletra drank 230/57,5 mg/m
2
tweemaal daags zonder nevirapine (n=12) en waren respectievelijk 85,8
36,9 gu/ml,
10,0
3,3
en 3,6
3,5
g/ml
na 300/75 mg/m
2
tweemaal daags met nevirapine (n=12). De
therapie met 230/57,5 mg/m
2
tweemaal daags zonder nevirapine en de therapie met 300/75 mg/m
2
tweemaal daag met nevirapine gaf plasmaconcentraties van lopinavir die gelijk zijn aan die verkregen bij
volwassen patiënten die het 400/100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen.
Geslacht, ras en leeftijd
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen. Er zijn geen leeftijds- of
geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten.
Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd.
Zwangerschap en postpartum:
In een open-label farmacokinetische studie hebben 12 hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen die minder
dan 20 weken zwanger waren en met antiretrovirale combinatietherapie behandeld werden, initieel
tweemaal daags lopinavir/ritonavir 400/100 mg (twee tabletten van 200/50 mg) gekregen tot een
zwangerschapsduur van maximaal 30 weken was bereikt. Bij 30 weken zwangerschap werd de dosering
verhoogd tot tweemaal daags 500/125 mg (twee tabletten van 200/50 mg plus één tablet van 100/25 mg)
totdat de patiënten 2 weken postpartum waren. Plasmaconcentraties van ritonavir werden gemeten in vier
perioden van 12 uur gedurende het tweede trimester (week 20-24 van de zwangerschap), het derde
trimester voor de dosisverhoging (week 30 van de zwangerschap), het derde trimester na de
dosisverhoging (week 32 van de zwangerschap) en op 8 weken postpartum. De dosisverhoging
resulteerde niet in een significante verhoging van de plasmaconcentratie van ritonavir.
In een andere open-label farmacokinetische studie kregen 19 hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen
tweemaal daags lopinavir/ritonavir 400/100 mg tijdens hun zwangerschap als onderdeel van de
antiretrovirale combinatietherapie gestart voor de conceptie. Voor een farmacokinetische analyse van de
plasmaconcentraties van totaal en ongebonden lopinavir werd een reeks bloedmonsters verzameld
predosis en op intervallen in de loop van 12 uur in trimester 2 en trimester 3, bij de geboorte en 4-6
weken postpartum (bij vrouwen die de behandeling na de bevalling hadden voortgezet).
De farmacokinetische gegevens van hiv-1-geïnfecteerde zwangere vrouwen die tweemaal daags
lopinavir/ritonavir 400/100 mg tabletten kregen, zijn weergegeven in Tabel 6 (zie rubriek 4.2).
83
Tabel 6
Gemiddelde (CV%) steady-state farmacokinetische parameters van lopinavir in hiv-geïnfecteerde
zwangere vrouwen
de
Farmacokinetische
2 Trimester
3
de
Trimester
Postpartum
parameter
n = 17*
n = 23
n = 17**
68,7 (20,6)
61,3 (22,7)
94,3 (30,3)
AUC
0-12
μg
uur/ml
C
max
7,9 (21,1)
7,5 (18,7)
9,8 (24,3)
C
predosis
μg /ml
4,7 (25,2)
4,3 (39,0)
6,5 (40,4)
* n = 18 voor C
max
** n = 16 voor C
predosis
Renale insufficiëntie
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiënten met renale insufficiëntie; maar aangezien
de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet
verwacht bij patiënten met renale insufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
De "steady-state" farmacokinetische parameters van lopinavir in hiv-geïnfecteerde patiënten met mild tot
matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van hiv-geïnfecteerde patiënten met normale
leverfunctie in een meervoudige dosis studie met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags. Een
beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30 % is waargenomen, welke niet
verwacht wordt klinisch relevant te zijn (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitstudies met herhaalde doses in knaagdieren en honden identificeerden de belangrijkste
doelorganen zoals lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen. Veranderingen in de
lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie. Hoewel de blootstelling die deze
veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de
doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis. Milde renale tubulaire degeneratie
bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan ten minste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij
de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast. Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een
verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten.
Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig
bij muizen en honden. Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten,
maar niet bij muizen of honden. Vergrootte milten met histiocytose werden gezien bij ratten maar niet bij
andere diersoorten. Serumcholesterol was verhoogd in knaagdieren maar niet in honden, terwijl
triglycerides alleen waren verhoogd in muizen.
Tijdens
in vitro
experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met
30 % geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ritonavir, welke overeenkomt met een 7-
voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen
behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis. Vergelijkbare concentraties
lopinavir/ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van canine cardiale
Purkinje vezels. Lagere concentraties lopinavir/ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium
(HERG) doorstroming. Studies naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereren geen significante
cardiale retentie van het actieve bestanddeel, na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50 % van de
gemeten plasma AUC. Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant
hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties.
84
Bij honden werden in het oog springende U-curves op het elektrocardiogram waargenomen
samenhangend met een verlengd PR-interval en bradycardie. Het wordt aangenomen dat deze effecten
worden veroorzaakt door elektrolyten verstoring.
De klinische relevantie van deze preklinische data is niet bekend, echter de potentiële cardiale
bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie ook rubriek 4.4 en
4.8)
Bij ratten werden embryo-foetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale
levensvatbaarheid, verminderd foetale lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skeletvariaties) en
postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die
toxisch waren voor het moederdier. De systemische blootstelling aan lopinavir/ritonavir bij de doseringen
die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling waren lager dan de bedoelde
therapeutische blootstelling bij mensen.
De lange-termijn carcinogeniteitsstudies lopinavir/ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische,
mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor
het menselijk risico. Carcinogeniteitsstudies bij ratten lieten geen tumorgene bevindingen zien.
Lopinavir/ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in vitro en in vivo testen
waaronder de “Ames bacterial reverse mutation assay”, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test
bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tablet-inhoud:
Copovidon
Sorbitanlauraat
Colloïdaal silica (anhydraat)
Natriumstearylfumaraat
Filmomhulling:
Hypromellose,
titaandioxide (E171),
Macrogol type 400 (Polyethyleenglycol 400)
Hydroxypropylcellulose
Talk
Colloïdaal silica (anhydraat)
Macrogol type 3350 (Polyethyleenglycol 3350)
Rood ijzeroxide E172
Polysorbaat 80
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Flessen: 4 jaar.
Blisterverpakkingen: 3 jaar.
85
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
High density polyethyleen (HDPE) flessen afgesloten met doppen van propyleen. Elke fles bevat
120 tabletten.
Er zijn twee verpakkingsgrootten verkrijgbaar:
1 fles met 120 tabletten
multipack met 360 (3 flessen met 120) filmomhulde tabletten
Doordrukstripverpakkingen- polyvinylchloride (PVC) blisters met een achterkant van
fluoropolymeerfolie.
Er zijn twee verpakkingsgrootten verkrijgbaar:
doos met 120 filmomhulde tabletten.
multipack met 120 (3 doosjes van 40) filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen speciale vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/004
EU/1/01/172/005
EU/1/01/172/007
EU/1/01/172/008
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 maart 2001
Datum van laatste verlenging: 20 maart 2011
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
86
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lopinavir gecoformuleerd met 25 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Lichtroze met een reliëf van [Abbott logo] en “AC”.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Kaletra is in combinatie met andere antiretrovirale middelen geïndiceerd voor de behandeling van met het
humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) geïnfecteerde kinderen ouder dan 2 jaar, adolescenten en
volwassenen.
De keuze om hiv-1 geïnfecteerde patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers met Kaletra te
behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentietesten en de
behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van
hiv-infectie.
Kaletra tabletten moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen, breken of fijn te malen.
Dosering
Gebruik bij volwassenen en adolescenten
De standaard aanbevolen dosering Kaletra tabletten is 400/100 mg (twee 200/50 mg tabletten) tweemaal
daags in te nemen met of zonder voedsel. Bij volwassen patiënten kan Kaletra, in gevallen waar eenmaal
daagse toediening noodzakelijk wordt geacht voor de behandeling van de patiënt, worden toegediend als
eenmaal daags 800/200 mg (vier 200/50 mg tabletten) eenmaal daags met of zonder voedsel. Dit eenmaal
daagse regime mag echter alleen worden toegepast bij volwassen patiënten met zeer weinig
proteaseremmer (PI) geassocieerde mutaties (d.w.z. minder dan 3 PI-mutaties, in overeenstemming met
klinische onderzoeksresultaten, zie rubriek 5.1 voor de volledige beschrijving van de populatie) en men
moet hierbij rekening houden met het risico van een verminderde duurzaamheid van de virologische
suppressie (zie rubriek 5.1) en een hoger risico op diarree (zie rubriek 4.8) in vergelijking met de
aanbevolen standaard tweemaal daagse dosering. Er is een drank beschikbaar voor patiënten die moeite
hebben met slikken. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank voor
doseringsinstructies.
87
Pediatrische patiënten (2 jaar en ouder)
Bij kinderen van 40 kg of zwaarder of bij kinderen met een lichaamsoppervlak (LO)* groter dan 1,4 m
2
kunnen de doseringen (toegepast bij volwassenen) van Kaletra tabletten (400/100 mg tweemaal daags)
gebruikt worden. Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen of kinderen met een LO tussen de 0,5 en
1,4 m
2
die tabletten kunnen slikken, raadpleeg de tabellen met doseringsrichtlijnen hieronder. Voor
kinderen die niet in staat zijn om tabletten te slikken, raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van Kaletra drank. Op basis van de gegevens die momenteel beschikbaar zijn, dient
Kaletra niet eenmaal daags te worden toegediend aan pediatrische patiënten (zie rubriek 5.1).
Voordat Kaletra 100/25 mg tabletten worden voorgeschreven, dient bij jonge kinderen te worden
nagegaan of zij in staat zijn om tabletten in hun geheel door te slikken. Als een kind niet in staat is om een
Kaletra tablet door te slikken, dient Kaletra drank te worden voorgeschreven.
De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor Kaletra 100/25 mg tabletten, gebaseerd op het
lichaamsgewicht en lichaamsoppervlak.
Richtlijnen voor dosering bij kinderen zonder gelijktijdig gebruik van efavirenz of
nevirapine*
Gewicht (kg)
Lichaamsoppervlak (m
2
)
Aanbevolen aantal 100/25 mg
tabletten tweemaal daags
15 tot 25
≥ 0,5 tot < 0,9
2 tabletten (200/50 mg)
> 25 tot 35
≥ 0,9 tot < 1,4
3 tabletten (300/75 mg)
> 35
≥ 1,4
4 tabletten (400/100 mg)
*aanbevolen doseringen op basis van gewicht zijn gebaseerd op beperkte hoeveelheid data
Waneer het gemakkelijker is voor patiënten, kunnen de Kaletra 200/50 mg tabletten ook alleen of in
combinatie met de 100/25 mg tabletten worden gebruikt om de aanbevolen dosering te bereiken.
* Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking:
LO (m
2
) =
(Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600)
Kinderen jonger dan 2 jaar oud
De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra in kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld. De
huidige beschikbare data wordt beschreven in rubriek 5.2 maar een aanbeveling over de dosering kan niet
worden gedaan.
Gelijktijdige therapie: efavirenz of nevirapine
De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor de Kaletra 100/25 mg tabletten, gebaseerd op
lichaamsoppervlak, wanneer deze gebruikt worden in combinatie met efavirenz of nevirapine bij
kinderen.
Richtlijnen voor dosering bij kinderen, bij gelijktijdig gebruik
met efavirenz of nevirapine
Lichaamsoppervlak (m
2
)
Aanbevolen aantal 100/25 mg
tabletten tweemaal daags
≥ 0,5 tot <0,8
2 tabletten (200/50 mg)
≥ 0,8 tot < 1,2
3 tabletten (300/75 mg)
≥ 1,2 tot < 1,4
4 tabletten (400/100 mg)
≥ 1,4
5 tabletten (500/125 mg)
88
Waneer het gemakkelijker is voor patiënten, kunnen de Kaletra 200/50 mg tabletten ook alleen of in
combinatie met de 100/25 mg tabletten worden gebruikt om de aanbevolen dosering te bereiken.
Verminderde leverfunctie
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met licht tot matig-ernstig verminderde leverfunctie is een verhoging van
ongeveer 30 % van de lopinavir blootstelling waargenomen, welke waarschijnlijk niet klinisch relevant is
(zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Kaletra bij patiënten met een
ernstig verminderde leverfunctie. Kaletra mag niet worden voorgeschreven aan deze patiënten (zie
rubriek 4.3).
Verminderde nierfunctie
Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen
plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en
ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden
verwijderd door middel van hemodialyse of peritoneaaldialyse.
Zwangerschap en postpartum
Er is geen dosisaanpassing nodig voor het gebruik van lopinavir/ritonavir tijdens de zwangerschap en
na de bevalling.
Eenmaal daags lopinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen bij zwangere vrouwen door het ontbreken
van farmacokinetische en klinische data.
Wijze van toediening
Kaletra tabletten moeten oraal worden toegediend en moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen,
te breken of fijn te malen. Kaletra tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Ernstige leverinsufficiëntie.
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A. Kaletra mag
niet gelijktijdig worden ingenomen met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de
klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende
voorvallen. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:
Geneesmiddelenklasse
Geneesmiddelen binnen de
klasse
Rationale
Verhoogde spiegels van gelijktijdig toegediend geneesmiddel
Alpha
1
-adrenoceptor
antagonist
Alfuzosine
Verhoogde plasmaconcentraties van
alfuzosine, wat kan leiden tot ernstige
hypotensie. Gelijktijdige toediening van
alfuzosine is gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
ranolazine wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Anti-angineus
Ranolazine
89
Anti-aritmica
Amiodaron, dronedarone
Antibiotica
Fusidinezuur
Oncolytica
Neratinib
Venetoclax
Anti-jicht
Colchicine
Antihistaminica
Astemizol, terfenadine
Antipsychotica/
Neuroleptica
Lurasidon
Pimozide
Quetiapine
Ergot-alkaloïden
Dihydroergotamine, ergonovine,
ergotamine, methylergonovine
Cisapride
Motiliteitsbevorderende
middelen
Hepatitis C-virus direct
werkende antivirale
middelen
Elbasvir/grazoprevir
Verhoogde plasmaconcentraties van
amiodaron en dronedarone. Daardoor
verhoogt het risico op aritmieën of andere
ernstige bijwerkingen
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
fusidinezuur. Gelijktijdige toediening met
fusidinezuur is bij dermatologische
infecties gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
neratinib wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
venetoclax. Verhoogd risico op
tumorlysissyndroom bij het starten van de
behandeling en tijdens de dosisopbouwfase
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
colchicine. Kans op ernstige en/of
levensbedreigende reacties bij patiënten
met een nier- en/of leverstoornis (zie
rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
astemizol en terfenadine. Daardoor
verhoogt het risico op aritmieën door deze
middelen
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
lurasidon wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
pimozide. Daardoor verhoogt het risico op
ernstige hematologische afwijkingen of
andere ernstige bijwerkingen van dit middel
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
quetiapine, welke kunnen leiden tot coma.
Gelijktijdige toediening met quetiapine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van ergot-
derivaten die leiden tot een acute ergot-
intoxicatie, inclusief vaatspasme en
ischemie
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
cisapride. Daardoor verhoogt het risico op
ernstige aritmieën door dit middel
(zie
rubriek 4.5).
Verhoogde kans op alanineamino
transaminase (ALAT)-verhoging (zie
rubriek 4.5).
90
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Verhoogde plasmaconcentraties van
met of zonder dasabuvir
paritaprevir; waarbij verhoogde kans op
alanineamino transaminase (ALAT)-
verhoging (zie rubriek 4.5)
Lipide-modificerende middelen
HMG Co-A
Reductaseremmers
Lovastatine, simvastatine
Verhoogde plasmaconcentraties van
lovastatine en simvastatine; daardoor
verhoogt het risico op myopathie inclusief
rabdomyolyse (zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
lomitapide (zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
avanafil (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Alleen gecontra-indiceerd indien gebruikt
voor pulmonale arteriële hypertensie
(PAH). Verhoogde plasmaconcentraties van
sildenafil. Daardoor verhoogde
mogelijkheid van met sildenafil
geassocieerde bijwerkingen (waaronder
hypotensie en syncope). Zie rubrieken 4.4
en 4.5 voor gelijktijdige toediening aan
patiënten met erectiele disfunctie.
Verhoogde plasmaconcentraties van
vardenafil (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van oraal
midazolam en triazolam. Daardoor
verhoogt het risico op extreme sedatie en
ademhalings-depressie door deze middelen.
Zie rubriek 4.5 voor voorzorgen bij
parenterale toediening van midazolam.
Kruidenpreparaten die Sint-Janskruid
(Hypericum
perforatum)
bevatten, vanwege
een risico op verlaagde plasmaconcentraties
en verminderd klinisch effect van lopinavir
en ritonavir (zie rubriek 4.5).
Microsomale
transferproteïne (MTP)-
remmer
Fosfodiesterase (PDE5)
remmers
Lomitapide
Avanafil
Sildenafil
Vardenafil
Sedativa/hypnotica
Oraal midazolam, triazolam
Verlaagde spiegels van lopinavir/ritonavir
Kruidengeneesmiddelen Sint-Janskruid
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met comorbiditeiten
Verminderde leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende
leveraandoeningen. Kaletra is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (zie
rubriek 4.3). Patiënten met chronische hepatitis B of C die kan worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de relevante productinformatie
voor deze geneesmiddelen.
91
Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische hepatitis, hebben een
verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten
volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger
blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Verhoogde transaminasen met of zonder verhoogde bilirubinegehaltes zijn gerapporteerd bij met hiv-1
mono-geïnfecteerde patiënten en bij individuen behandeld voor post-exposure profylaxe reeds vanaf 7
dagen na de start van lopinavir/ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen. In sommige
gevallen was de leverfunctiestoornis ernstig.
Gepaste laboratoriumtests dienen te worden uitgevoerd alvorens de therapie met lopinavir/ritonavir te
starten en tijdens de behandeling dient nauwkeurige controle plaats te vinden.
Verminderde nierfunctie
Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen
plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en
ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden
verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse.
Hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, inclusief spontane huidhematomen en hemartrosen
bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Sommige patiënten
kregen daarnaast factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling
met proteaseremmers voortgezet of opnieuw gestart wanneer de behandeling was gestopt. Een causaal
verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. Patiënten met
hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gebracht van de mogelijkheid van toegenomen
bloeding.
Pancreatitis
Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiënten die Kaletra kregen, waaronder diegenen die
hypertriglyceridemie ontwikkelden. In de meeste gevallen hadden deze patiënten een voorgeschiedenis
van pancreatitis en/of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met pancreatitis.
Opvallende triglyceridenverhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis. Patiënten
met vergevorderde hiv lopen mogelijk risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis.
Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven, buikpijn)
of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase- of amylasewaarden) worden
waargenomen die pancreatitis doen vermoeden. Patiënten die deze tekenen of symptomen vertonen
dienen te worden geëvalueerd en behandeling met Kaletra dient te worden onderbroken indien de
diagnose pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART)
wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis,
gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
Pneumocystis jiroveci pneumonie.
Alle
symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden
ingesteld.
Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn gerapporteerd bij het
ontstaan van een immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten
kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen.
92
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van
osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling
aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te
raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
PR-interval verlenging
Van lopinavir/ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe
asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt. Bij patiënten die lopinavir/ritonavir kregen
zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met
onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij
patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals
verapamil of atazanavir). Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten
(zie rubriek 5.1).
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een
specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt
verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar
dat klinisch aangewezen is.
Interacties met geneesmiddelen
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A. Het is
waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die voornamelijk worden
gemetaboliseerd door CYP3A verhoogt. Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig gebruikte
geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie
rubrieken 4.3 en 4.5).
Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen
waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden dient
de combinatie van bedaquiline met lopinavir/ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter
opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met lopinavir/ritonavir met
voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-monitoring en controle van de transaminasewaarden
worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
bedaquiline).
Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (zoals lopinavir/ritonavir) kan de
blootstelling aan de delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als
co-administratie van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer
regelmatige ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie
rubriek 4.5 en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van delamanid).
Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld waren
met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir.
Gelijktijdige toediening met colchicine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een nier- en/of
leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
93
De combinatie van Kaletra met:
-
tadalafil, geïndiceerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5);
-
riociguat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
-
vorapaxar wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
-
fusidinezuur bij osteoarticulaire infecties wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
-
salmeterol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
-
rivaroxaban wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
De combinatie van Kaletra met atorvastatine wordt niet aanbevolen. Als het gebruik van atorvastatine
strikt noodzakelijk wordt geacht, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend onder
nauwkeurige veiligheidsbewaking. Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te
worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine. Indien behandeling met
een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie
rubriek 4.5).
PDE5 remmers
Extra voorzichtigheid dient te worden betracht bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil voor de
behandeling van erectiestoornissen aan patiënten die Kaletra gebruiken. Van gelijktijdige toediening van
Kaletra met deze geneesmiddelen wordt verwacht dat het hun concentraties aanzienlijk verhoogt en kan
resulteren in geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige
erectie (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van avanafil of vardenafil en lopinavir/ritonavir is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van sildenafil wat wordt voorgeschreven voor de
behandeling van pulmonale arteriële hypertensie en Kaletra is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven
waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT-interval teweegbrengen zoals: chloorfeniramine,
kinidine, erytromycine, claritromycine. Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig gebruikte
geneesmiddelen doen toenemen, wat kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen. In
preklinisch onderzoek zijn cardiale bijwerkingen gerapporteerd bij Kaletra; daarom kunnen de potentiële
cardiale effecten van Kaletra op dit moment niet worden uitgesloten (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Gelijktijdig gebruik van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt in
combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische
effect van lopinavir significant kunnen verlagen. Voldoende blootstelling aan lopinavir/ritonavir kan
bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en
gastrointestinale toxiciteit groter. Daarom moet gelijktijdig gebruik vermeden worden, tenzij dit strikt
noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden, zoals budesonide en triamcinolon, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële
voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten,
waaronder Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Overige
Kaletra geneest hiv-infectie of aids niet. Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met
antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog
aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te
worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen. Mensen die Kaletra gebruiken kunnen
nog steeds infecties ontwikkelen of andere met hiv of aids samenhangende ziekten.
94
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide
in vitro
remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A.
Gelijktijdig gebruik van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door
CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn
therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Kaletra remt CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3).
In vivo
is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal
geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom P450-enzymen (inclusief CYP2C9 en
CYP2C19) en glucuronidering verhoogt. Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk
vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de
interactie en de kans op ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3.
Tenzij anders vermeld, zijn alle interactieonderzoeken uitgevoerd met Kaletra capsules, die een ongeveer
20% lagere blootstelling van lopinavir geven dan de 200/50 mg tabletten.
Bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale middelen en niet-antiretrovirale
geneesmiddelen zijn weergegeven in de tabel hieronder. Deze lijst is niet bedoeld als allesomvattend of
volledig. Raadpleeg de specifieke SPC.
Interactietabel
Interacties tussen Kaletra en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn weergegeven in onderstaande
tabel (toename wordt weergegeven als “↑”, afname als “↓”, geen verandering als “↔”, eenmaal daags als
“QD”, tweemaal daags “BID” en driemaal daags als “TID”).
Tenzij anders aangegeven, zijn de studies hieronder beschreven uitgevoerd met de aanbevolen dosering
van lopinavir/ritonavir (d.w.z. 400/100 mg tweemaal daags).
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Effecten op geneesmiddel-
concentratie
Meetkundig gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
,
C
min
Mechanisme van interactie
Antiretrovirale middelen
Nucleoside/Nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTI’s)
Stavudine, lamivudine
Lopinavir: ↔
Geen dosisaanpassing nodig.
Abacavir, zidovudine
Abacavir, zidovudine:
Concentraties kunnen afnemen
vanwege toegenomen
glucuronidering door
lopinavir/ritonavir.
De klinische significantie van
afgenomen abacavir- en
zidovudineconcentraties is
onbekend.
Klinische aanbeveling
aangaande gelijktijdige
toediening met Kaletra
95
Tenofovirdisoproxilfum
araat (TDF), 300 mg
QD
(gelijkwaardig aan 245
mg tenofovir disoproxil)
Tenofovir:
AUC: ↑ 32 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51 %
Lopinavir: ↔
Geen dosisaanpassing nodig.
Hogere tenofovirconcentraties
zouden bijwerkingen die
geassocieerd worden met
tenofovir, waaronder
nieraandoeningen, kunnen
verergeren.
De dosering van de
Kaletratabletten dient te worden
verhoogd naar 500/125 mg
tweemaal daags wanneer deze
gelijktijdig worden toegediend
met efavirenz.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met efavirenz.
De dosering van de
Kaletratabletten dient te worden
verhoogd naar 500/125 mg
tweemaal daags wanneer deze
gelijktijdig worden toegediend
met nevirapine.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met nevirapine.
Geen dosisaanpassing nodig.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI’s)
Efavirenz, 600 mg QD
Lopinavir:
AUC: ↓ 20 %
C
max
: ↓ 13 %
C
min
: ↓ 42 %
Efavirenz, 600 mg QD
Lopinavir: ↔
(In vergelijking met 400/100 mg
(lopinavir/ritonavir
BID alleen toegediend)
500/125 mg BID)
Nevirapine, 200 mg
BID
Lopinavir:
AUC: ↓ 27 %
C
max
: ↓ 19 %
C
min
: ↓ 51 %
Etravirine
(Lopinavir/ritonavir
tablet 400/100 mg BID)
Etravirine:
AUC: ↓ 35 %
C
max
: ↓ 45 %
C
min
: ↓ 30 %
Lopinavir:
AUC: ↔
C
max
: ↓ 20 %
C
min
: ↔
Rilpivirine:
AUC: ↑ 52%
C
min
: ↑ 74%
C
max
: ↑ 29%
Lopinavir:
AUC: ↔
C
min
: ↓ 11%
C
max
: ↔
(remming van CYP3A enzymen)
Rilpivirine
(Lopinavir/ritonavir
capsule 400/100 mg
BID)
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
met rilpivirine veroorzaakt een
toename in de
plasmaconcentraties van
rilpivirine, maar het is niet nodig
de dosis aan te passen.
HIV CCR5-antagonist
Maraviroc
Maraviroc:
AUC: ↑ 295 %
C
max
: ↑ 97 %
Vanwege remming van CYP3A
door lopinavir/ritonavir.
De dosering van maraviroc dient
te worden verlaagd naar 150 mg
tweemaal daags wanneer deze
gelijktijdig wordt toegediend met
Kaletra 400/100 mg tweemaal
daags.
96
Integraseremmer
Raltegravir
Raltegravir:
Geen dosisaanpassing nodig.
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
12
: ↓ 30 %
Lopinavir: ↔
Gelijktijdige toediening met andere hiv-proteaseremmers (PI’s)
Volgens de huidige behandelingsrichtlijnen wordt combinatietherapie met proteaseremmers over
het algemeen niet aanbevolen.
Fosamprenavir/
Fosamprenavir:
Gelijktijdige toediening van een
ritonavir (700/100 mg
Amprenavirconcentraties nemen
verhoogde dosis fosamprenavir
BID)
significant af.
(1400 mg BID) met Kaletra
(533/133 mg BID) aan patiënten
(lopinavir/ritonavir
die voorbehandeld zijn met
400/100 mg BID)
proteaseremmers, resulteerde in
een hogere incidentie
of
gastrointestinale bijwerkingen en
verhogingen van de triglyceriden
Fosamprenavir
met het combinatieregime zonder
(1400 mg BID)
verhoging van virologische
effectiviteit, vergeleken met de
(lopinavir/ritonavir
standaarddosering
533/133 mg BID)
fosamprenavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van deze
geneesmiddelen wordt niet
aanbevolen.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met amprenavir.
Indinavir, 600 mg BID
Indinavir:
Geschikte doseringen voor deze
AUC: ↔
combinatie, met betrekking tot
C
min
: ↑ 3,5-voudig
effectiviteit en veiligheid, zijn
C
max
: ↓
nog niet vastgesteld.
(in vergelijking met indinavir
800 mg TID alleen)
Lopinavir: ↔
(in vergelijking met historische
vergelijking)
Saquinavir
Saquinavir: ↔
Geen dosisaanpassing nodig.
1000 mg BID
Tipranavir/ritonavir
Lopinavir:
Gelijktijdige toediening van deze
(500/100 mg BID)
AUC: ↓ 55 %
geneesmiddelen wordt niet
C
min
: ↓ 70 %
aanbevolen.
C
max
: ↓ 47 %
Maagzuurremmende middelen
Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔
Geen dosisaanpassing nodig.
Ranitidine (150 mg
enkele dosis)
Lopinavir: ↔
Ranitidine: ↔
Geen dosisaanpassing nodig.
97
Alpha
1
-adrenoceptor antagonist:
Alfuzosine
Alfuzosine:
Naar verwachting zullen
concentraties van alfuzosine
toenemen vanwege remming van
CYP3A door lopinavir/ritonavir.
Analgetica
Fentanyl
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en alfuzosine is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3) omdat
de alfuzosine-gerelateerde
toxiciteit, waaronder hypotensie,
kan toenemen.
Nauwlettende controle op
bijwerkingen (met name
ademhalingsdepressie maar ook
sedatie) wordt aanbevolen
wanneer fentanyl gelijktijdig
wordt toegediend met Kaletra.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en ranolazine is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra met amiodaron of
dronedarone is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3) omdat het risico
op aritmieën of andere ernstige
bijwerkingen verhoogd kan zijn.
Voorzichtigheid is geboden en
controle van de therapeutische
digoxineconcentraties, indien
beschikbaar, wordt aanbevolen in
geval van gelijktijdige toediening
van Kaletra en digoxine. Extra
voorzichtigheid dient te worden
toegepast bij het voorschrijven
van Kaletra bij patiënten die
digoxine gebruiken, omdat het
acute remmende effect van
ritonavir op P-gp naar
verwachting de digoxinespiegels
significant doet toenemen. Starten
van digoxine bij patiënten die
reeds Kaletra gebruiken leidt naar
verwachting tot een beperktere
toename van
digoxineconcentraties.
Voorzichtigheid is geboden en
controle van de therapeutische
geneesmiddelconcentratie wordt
aanbevolen, indien beschikbaar.
Fentanyl:
Verhoogd risico op bijwerkingen
(ademhalingsdepressie, sedatie)
door verhoogde
plasmaconcentraties, vanwege
CYP3A4-remming door
lopinavir/ritonavir.
Wegens remming van CYP3A
door lopinavir/ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van
ranolazine toeneemt.
Amiodaron, dronedarone:
Concentraties kunnen worden
verhoogd vanwege remming van
CYP3A4 door lopinavir/ritonavir.
Anti-angineus
Ranolazine
Anti-aritmica
Amiodaron,
dronedarone
Digoxine
Digoxine:
Plasmaconcentraties kunnen
toenemen vanwege P-
glycoproteïneremming door
lopinavir/ritonavir. De
toegenomen digoxinespiegel kan
na verloop van tijd dalen, doordat
P-gp-inductie zich ontwikkelt.
Bepridil, systemisch
lidocaïne en kinidine
Bepridil, systemisch lidocaïne,
kinidine:
Concentraties kunnen toenemen
bij gelijktijdige toediening met
lopinavir/ritonavir.
98
Antibiotica
Claritromycine
Claritromycine:
Matige toenames in de AUC van
claritromycine worden verwacht
vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Bij patiënten met verminderde
nierfunctie (CrCL <30 ml/min)
dient doseringsverlaging van
claritromycine te worden
overwogen (zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid moet worden
betracht bij gelijktijdige
toediening van claritromycine met
Kaletra aan patiënten met
verminderde lever- of nierfunctie.
Gelijktijdige toediening van
abemaciclib en Kaletra moet
vermeden worden. Als deze
gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld,
raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van
abemaciclib voor aanbevolen
dosisaanpassing.
Controleer nauwlettend op
abemaciclib-gerelateerde
bijwerkingen.
Een afname van de blootstelling
aan Kaletra kan resulteren in een
mogelijk verlies van virologische
respons.
Bovendien kan gelijktijdige
toediening van apalutamide en
Kaletra leiden tot ernstige
bijwerkingen, zoals insulten
vanwege hogere
apalutamidespiegels. Gelijktijdig
gebruik van Kaletra en
apalutamide wordt niet
aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden bij
het gelijktijdig toedienen van
afatinib met Kaletra. Raadpleeg
voor dosisaanpassingen de SmPC
van afatinib. Controleer
nauwlettend op afatinib-
gerelateerde bijwerkingen.
Cytostatica en kinaseremmers
Abemaciclib
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door ritonavir.
Apalutamide
Apalutamide is een matige tot
sterke CYP3A4-inductor en dit
kan leiden tot een verminderde
blootstelling aan
lopinavir/ritonavir.
Serumconcentraties van
apalutamide kunnen verhoogd
zijn vanwege de CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Afatinib
(ritonavir 200 mg
tweemaal daags)
Afatinib:
AUC: ↑
C
max
: ↑
De mate van de toename is
afhankelijk van het
innamemoment van ritonavir.
Vanwege BCRP (breast cancer
resistance protein/ABCG2) en
acute P-gp remming door
lopinavir/ritonavir.
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A en P-
gp remming door
lopinavir/ritonavir.
Ceritinib
Voorzichtigheid is geboden bij
het gelijktijdig toedienen van
ceritinib met Kaletra. Raadpleeg
voor dosisaanpassingen de SmPC
van ceritinib. Controleer
99
De meeste
tyrosinekinaseremmers
zoals dasatinib en
nilotinib,vincristine,
vinblastine
De meeste tyrosinekinaseremmers
zoals dasatinib en nilotinib maar
ook vincristine en vinblastine:
Verhoogd risico op bijwerkingen
door verhoogde
serumconcentraties, vanwege
CYP3A4-remming door
lopinavir/ritonavir.
nauwlettend op ceritinib-
gerelateerde bijwerkingen.
Nauwlettende controle op de
verdraagbaarheid van deze
cytostatica.
100
Encorafenib
Serumconcentraties kunnen
verhoogd zijn vanwege de
CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Fostamatinib
Verhoogde blootstelling aan
fostamatinib metaboliet R406.
Ibrutinib
Serumconcentraties kunnen
verhoogd zijn vanwege CYP3A
remming door lopinavir/ritonavir.
Neratinib
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door ritonavir.
Venetoclax
Vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
encorafenib en Kaletra kan de
blootstelling aan encorafenib
verhogen, wat het risico op
toxiciteit kan verhogen inclusief
het risico op ernstige
bijwerkingen, zoals verlenging
van het QT-interval. Gelijktijdige
toediening van encorafenib en
Kaletra dient vermeden te
worden. Als het voordeel
opweegt tegen het risico en
Kaletra moet worden gebruikt,
dient de patiënt voor de veiligheid
nauwlettend te worden
gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van
fostamatinib en Kaletra kan de
blootstelling aan de fostamatinib
metaboliet R406 verhogen, wat
leidt tot dosisgerelateerde
bijwerkingen zoals
hepatotoxiciteit, neutropenie,
hypertensie of diarree. Raadpleeg
de samenvatting van de
productkenmerken van
fostamatinib voor aanbevelingen
voor dosisverlaging als dergelijke
voorvallen optreden.
Gelijktijdige toediening van
ibrutinib en Kaletra kan de
blootstelling aan ibrutinib
verhogen waardoor het risico op
toxiciteit kan toenemen, inclusief
het risico op tumorlysissyndroom.
Gelijktijdige toediening van
ibrutinib en Kaletra dient
vermeden te worden. Als het
voordeel opweegt tegen het risico
en Kaletra moet gebruikt worden,
dient de dosis ibrutinib te worden
verlaagd tot 140 mg en de patiënt
nauwlettend te worden
gecontroleerd op toxiciteit.
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
met neratinib is gecontra-
indiceerd vanwege mogelijke
ernstige en/of levensbedreigende
reacties waaronder
hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.3).
Serumconcentraties kunnen
verhoogd zijn vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Dit resulteert in een verhoogd
101
risico op tumorlysissyndroom bij
het starten van de behandeling en
de dosisopbouwfase (zie rubriek
4.3 en de SmPC van venetoclax).
Voor patiënten die de
dosisopbouwfase hebben
afgerond en een stabiele
dagelijkse venetoclax dosering
krijgen, dient de venetoclax
dosering met minimaal 75% te
worden verlaagd wanneer ook
sterke CYP3A-remmers worden
gebruikt (zie doseringsinstructies
in de SmPC van venetoclax).
Patiënten moeten nauwlettend
worden gecontroleerd op
symptomen gerelateerd aan
venetoclax-toxiciteit.
Anticoagulantia
Warfarine
Warfarine:
Concentraties kunnen worden
beïnvloed bij gelijktijdige
toediening met lopinavir/ritonavir
door CYP2C9-inductie.
Rivaroxaban:
AUC: ↑ 153 %
C
max
: ↑ 55 %
Vanwege remming van CYP3A
en P-gp door lopinavir/ritonavir.
Het wordt aanbevolen de INR
(international normalised ratio) te
controleren.
Gelijktijdige toediening van
rivaroxaban en Kaletra kan de
blootstelling aan rivaroxaban
verhogen wat het risico op
bloeding kan verhogen. Het
gebruik van rivaroxaban wordt
niet aanbevolen bij patiënten die
gelijktijdig worden behandeld
met Kaletra (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van
vorapaxar met Kaletra wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de SmPC van
vorapaxar).
Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij het gelijktijdig
toedienen van fenytoïne met
Kaletra.
Fenytoïnespiegels moeten
gecontroleerd worden bij
gelijktijdig gebruik met Kaletra.
Bij gelijktijdige toediening met
fenytoïne, kan een verhoging van
de Kaletradosering worden
overwogen. Dosisaanpassing is
niet geëvalueerd in de klinische
praktijk.
Kaletra mag niet eenmaal daags
Rivaroxaban
(Ritonavir 600 mg
tweemaal daags)
Vorapaxar
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A
remming door lopinavir/ritonavir.
Anticonvulsiva
Fenytoïne
Fenytoïne:
De steady-stateconcentraties
namen matig af vanwege
CYP2C9- en CYP2C19-inductie
door lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraties nemen af vanwege
CYP3A-inductie door fenytoïne.
102
Carbamazepine en
fenobarbital
Carbamazepine:
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraties kunnen afnemen
vanwege CYP3A-inductie door
carbamazepine en fenobarbital.
toegediend worden in combinatie
met fenytoïne.
Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij gelijktijdige
toediening van carbamazepine of
fenobarbital met Kaletra.
Carbamazepine- en
fenobarbitalspiegels moeten
gecontroleerd worden bij
gelijktijdig gebruik met Kaletra.
Bij gelijktijdige toediening met
carbamazepine of fenobarbital,
kan een verhoging van de
Kaletradosering worden
overwogen. Dosisaanpassing is
niet geëvalueerd in de klinische
praktijk.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met carbamazepine en
fenobarbital.
103
Lamotrigine en
valproaat
Lamotrigine:
AUC: ↓ 50 %
C
max
: ↓ 46 %
C
min
: ↓ 56 %
Door inductie van
lamotrigineglucuronidatie
Valproaat: ↓
Wanneer Kaletra en
valproïnezuur of valproaat
gelijktijdig worden gegeven, moet
de patiënt nauwlettend
gecontroleerd worden op een
verminderd VPA-effect.
Bij patiënten die op het moment
dat ze starten of stoppen met
Kaletra de onderhoudsdosering
van lamotrigine nemen:
het kan nodig zijn de dosis
lamotrigine te verhogen wanneer
Kaletra wordt toegevoegd, of te
verlagen wanneer met Kaletra
wordt gestopt; daarom moet het
plasmalamotrigine gecontroleerd
worden, voornamelijk voor en
gedurende 2 weken na het starten
of stoppen met Kaletra om te zien
of een dosisaanpassing van
lamotrigine nodig is.
Bij patiënten die momenteel
Kaletra nemen en starten met
lamotrigine:
aanpassing van de aanbevolen
dosisverhoging van lamotrigine
zou niet nodig moeten zijn.
Het is onbekend of de combinatie
van Kaletra een vergelijkbare
toename van de blootstelling aan
trazodon veroorzaakt. De
combinatie dient met
voorzichtigheid te worden
toegepast en een lagere dosering
van trazodon dient te worden
overwogen.
Hoge doses van ketoconazol en
itraconazol (> 200 mg/dag)
worden niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van
voriconazol en ritonavir in lage
dosering (100 mg BID) zoals
Kaletra bevat dient te worden
vermeden, tenzij een afweging
van de voordelen tegen de risico’s
voor de patiënt het gebruik van
voriconazol rechtvaardigt.
Antidepressiva en Anxiolytica
Trazodon enkele dosis
Trazodon:
AUC: ↑ 2,4-voudig
(ritonavir, 200 mg BID)
De bijwerkingen misselijkheid,
duizeligheid, hypotensie en
syncope werden waargenomen na
gelijktijdige toediening van
trazodon en ritonavir.
Antischimmelmiddelen
Ketoconazol en
itraconazol
Voriconazol
Ketoconazol, itraconazol:
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Voriconazol:
Concentraties kunnen afnemen.
104
Anti-jichtmiddelen
Colchicine
enkelvoudige dosis
(Ritonavir 200 mg
tweemaal daags)
Colchicine:
AUC: ↑ 3-voudig
C
max
: ↑ 1,8-voudig
vanwege remming van P-gp en/of
CYP3A4 door ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en colchicine is gecontra-
indiceerd bij patiënten met een
nier- en/of leverfunctiestoornis
vanwege een mogelijke verhoging
van colchicine-gerelateerde
ernstige en/of levensbedreigende
reacties zoals neuromusculaire
toxiciteit (waaronder
rabdomyolyse) (zie rubrieken 4.3
en 4.4). Bij patiënten met een
normale nier- of leverfunctie
wordt aanbevolen om de dosering
van colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken wanneer de
behandeling met Kaletra
noodzakelijk wordt geacht. Zie de
voorschrijfinformatie van
colchicine.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en astemazol en
terfenadine is gecontra-indiceerd,
omdat het risico op ernstige
aritmieën door deze middelen kan
worden verhoogd (zie rubriek 4.3)
Gelijktijdige toediening van
Kaletra met fusidinezuur is
gecontra-indiceerd bij
dermatologische indicaties
vanwege een verhoogd risico op
bijwerkingen gerelateerd aan
fusidinezuur, in het bijzonder
rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Indien gebruikt voor
osteoarticulaire infecties waarbij
gelijktijdige toediening
onvermijdelijk is, wordt sterk
aanbevolen nauwkeurig klinisch
te monitoren op spier-
bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Antahistaminica
Astemizol
Terfenadine
Serumconcentraties kunnen
worden verhoogd vanwege
remming van CYP3A door
lopinavir/ritonavir.
Anti-infectiva
Fusidinezuur
Fusidinezuur:
Concentraties kunnen worden
verhoogd vanwege remming van
CYP3A door lopinavir/ritonavir.
105
Antimycobacteriële middelen
Bedaquiline
Bedaquiline:
(enkelvoudige dosis)
AUC: ↑ 22%
C
max
: ↔
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID,
Een duidelijker effect op de
meervoudige doses)
bedaquiline plasmawaarden kan
worden waargenomen bij lange
gelijktijdig toediening met
lopinavir/ritonavir.
CYP3A4 remming is
waarschijnlijk te wijten aan
lopinavir/ritonavir.
Delamanid (100 mg
BID)
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID)
Delamanid:
AUC: ↑ 22%
DM-6705 (delamanid actieve
metaboliet):
AUC: ↑ 30%
Een meer uitgesproken effect op
DM-6705 blootstelling kan
worden waargenomen tijdens
langdurige co-administratie met
lopinavir/ritonavir.
Vanwege het risico op
bedaquilinegerelateerde
bijwerkingen, dient de combinatie
van bedaquiline met Kaletra
vermeden te worden. Als het
voordeel opweegt tegen het risico,
dient de gelijktijdige toediening
van bedaquiline met Kaletra met
voorzichtigheid te gebeuren.
Frequentere ECG-monitoring en
controle van de
transaminasewaarden worden
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van
bedaquiline).
Als co-administratie van
delamanid met Kaletra
noodzakelijk wordt geacht, dan
wordt vanwege het risico op QTc-
verlenging welke door DM-6705
kan optreden, zeer regelmatige
ECG monitoring gedurende de
volledige behandelperiode
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en zie
de delamanid Samenvatting van
de Productkenmerken).
106
Rifabutine, 150 mg QD
Rifabutine (moederstof en actieve
metaboliet 25-O-desacetyl):
AUC: ↑ 5,7-voudig
C
max
: ↑ 3,5-voudig
Rifampicine
Lopinavir:
Grote afnames in lopinavir-
concentraties kunnen worden
waargenomen vanwege CYP3A-
inductie door rifampicine.
Bij gelijktijdige toediening met
Kaletra is de aanbevolen dosis
rifabutine 150 mg drie keer per
week op vaste dagen
(bijvoorbeeld maandag-
woensdag-vrijdag). Extra controle
op bijwerkingen geassocieerd met
rifabutine, waaronder neutropenie
en uveïtis, wordt aanbevolen
vanwege een verwachte
verhoogde blootstelling aan
rifabutine. Verdere dosisverlaging
van rifabutine naar 150 mg twee
keer per week op vaste dagen
wordt aanbevolen voor patiënten
die de dosis van 150 mg drie keer
per week niet verdragen. Men
moet in het achterhoofd houden
dat de dosis van 150 mg twee
keer per week mogelijk niet de
optimale blootstelling aan
rifabutine zou kunnen leveren,
wat kan leiden tot het risico van
rifamycine-resistentie en een
falende behandeling. Er is geen
dosisaanpassing van Kaletra
nodig.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra met rifampicine wordt
niet aanbevolen, omdat de afname
in de lopinavirconcentratie op zijn
beurt het therapeutisch effect van
lopinavir significant kan
verminderen. Een
dosisaanpassing van Kaletra naar
400 mg/400 mg (d.w.z. Kaletra
400/100 mg + ritonavir 300 mg)
tweemaal daags zorgt voor
compensatie van het CYP3A4-
inducerende effect van
rifampicine. Een dergelijke
dosisaanpassing kan echter
zorgen voor ALAT/ASAT-
verhogingen en toename van
gastrointestinale aandoeningen.
Daarom dient deze gelijktijdige
toediening vermeden te worden,
tenzij dit strikt noodzakelijk
geacht wordt. Als deze
gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld,
moet de verhoogde dosering van
Kaletra van 400 mg/400 mg
tweemaal daags met rifampicine
107
toegediend worden onder scherpe
controle van veiligheid en
therapeutische concentratie van
de geneesmiddelen. De dosering
Kaletra dient pas opgetitreerd te
worden nadat rifampicine
geïnitieerd is (zie rubriek 4.4).
Antipsychotica
Lurasidon
Wegens remming van CYP3A
door lopinavir/ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van
lurasidon toeneemt.
Wegens remming van CYP3A
door lopinavir/ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van
pimozide toeneemt.
Gelijktijdige toediening met
lurasidon is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en pimozide is gecontra-
indiceerd, omdat het risico van
ernstige hematologische
afwijkingen of andere ernstige
bijwerkingen door deze middelen
kan worden verhoogd (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en quetiapine is gecontra-
indiceerd omdat het quetiapine-
gerelateerde toxiciteit kan
verhogen.
Kaletra dient niet gelijktijdig met
midazolam oraal te worden
toegediend (zie rubriek 4.3),
terwijl voorzichtigheid moet
worden betracht bij gelijktijdige
toediening van Kaletra met
parenteraal midazolam. Als
Kaletra gelijktijdig wordt
toegediend met parenteraal
midazolam, dient dit op een
Intensive Care afdeling (IC) te
gebeuren of in een vergelijkbare
opstelling met de verzekering van
nauwgezette klinische controle en
geschikte medische behandeling
in het geval van
ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie. Met name als
meer dan een enkelvoudige dosis
midazolam wordt toegediend,
dient dosisaanpassing van
midazolam in overweging te
worden genomen.
De combinatie kan resulteren in
een verhoogd risico op
cardiovasculaire bijwerkingen
geassocieerd met salmeterol,
Pimozide
Quetiapine
Wegens remming van CYP3A
door lopinavir/ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van
quetiapine toeneemt.
Oraal midazolam:
AUC: ↑ 13-voudig
Parenteraal midazolam:
AUC: ↑ 4-voudig
Vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Benzodiazepines
Midazolam
Beta
2
-adrenoceptor agonist (langwerkend)
Salmeterol
Salmeterol:
Verwacht wordt dat concentraties
toenemen vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir
108
waaronder QT-verlenging,
hartkloppingen en sinus-
tachycardie. Daarom wordt
gelijktijdige toediening van
Kaletra met salmeterol niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Calciumkanaalblokkers
Felodipine, nifedipine
en nicardipine
Felodipine, nifedipine,
nicardipine:
Concentraties kunnen toenemen
vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraties kunnen afnemen
vanwege CYP3A-inductie door
dexamethason.
Fluticasonpropionaat, 50 µg
intranasaal 4 keer per dag:
Plasmaconcentraties ↑
Cortisolniveaus ↓ 86 %
Klinische controle van
therapeutische effecten en
bijwerkingen wordt aanbevolen
wanneer deze geneesmiddelen
gelijktijdig worden toegediend
met Kaletra.
Klinische controle van antivirale
werkzaamheid wordt aanbevolen
wanneer deze geneesmiddelen
gelijktijdig met Kaletra worden
toegediend.
Wanneer fluticasonpropionaat
geïnhaleerd wordt, kunnen
versterkte effecten verwacht
worden. Bij patiënten die
ritonavir gebruikten en
geïnhaleerd of intranasaal
fluticasonpropionaat toegediend
kregen, zijn systemische
corticosteroïdeffecten waaronder
Cushing-syndroom en suppressie
van de bijnier gemeld; dit kan ook
optreden na gebruik van andere
corticosteroïden die
gemetaboliseerd worden via P450
3A, zoals bijv. budesonide en
triamcinolon. Daarom wordt
gelijktijdig gebruik van Kaletra
met deze glucocorticoïden niet
aanbevolen, tenzij het potentiële
voordeel van de behandeling
zwaarder weegt dan het risico op
systemische corticosteroïd-
effecten (zie rubriek 4.4). Een
reductie van de dosis van het
glucocorticoïd met nauwgezette
controle van lokale en
systemische effecten, of de
overstap naar een glucocorticoïd
welke niet gemetaboliseerd wordt
door CYP3A4 (bijv.
beclomethason) dient in
overweging genomen te worden.
Daarnaast kan het noodzakelijk
zijn om de dosering over een
langere periode geleidelijk af te
Corticosteroïden
Dexamethason
Geïnhaleerde,
injecteerbare of
intranasale
fluticasonpropionaat,
budesonide,
triamcinolon
109
bouwen wanneer de behandeling
met glucocorticoïden gestaakt
wordt.
Fosfodiësterase(PDE5)-remmers
Avanafil
Avanafil:
(ritonavir 600 mg BID)
AUC: ↑ 13-voudig
Wegens CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Tadalafil
Tadalafil:
AUC: ↑ 2-voudig
Vanwege CYP3A4-remming door
lopinavir/ritonavir.
Sildenafil:
AUC: ↑ 11-voudig
Vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Het gebruik van avanafil met
Kaletra is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie:
Gelijktijdige toediening van
Kaletra met sildenafil is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra met tadalafil wordt niet
aanbevolen.
Voor erectiele disfunctie:
Extra voorzichtigheid dient te
worden betracht bij het
voorschrijven van sildenafil of
tadalafil aan patiënten die Kaletra
gebruiken en er dient in
toegenomen mate op
bijwerkingen te worden gelet
waaronder hypotensie, syncope,
visusveranderingen en langdurige
erectie (zie rubriek 4.4).
Bij gelijktijdige toediening met
Kaletra mogen de sildenafildoses
niet hoger zijn dan 25 mg per 48
uur en mogen de tadalafildoses
niet hoger zijn dan 10 mg per 72
uur.
Het gebruik van vardenafil met
Kaletra is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Sildenafil
Vardenafil
Vardenafil:
AUC: ↑ 49-voudig
Vanwege CYP3A-remming door
lopinavir/ritonavir.
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Ergot-alkaloïden
Dihydroergotamine,
ergonovine, ergotamine,
methylergonovine
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en ergot-alkaloïden is
gecontra-indiceerd, omdat het kan
leiden tot acute ergot-toxiciteit,
inclusief vaatspasme en ischemie
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en cisapride is gecontra-
indiceerd, omdat het risico op
ernstige aritmieën door deze
middelen kan worden verhoogd
(zie rubriek 4.3).
Motiliteitsbevorderende middelen
Cisapride
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
110
HCV direct werkende antivirale middelen
Elbasvir/grazoprevir
Elbasvir:
(50/200 mg QD)
AUC: ↑ 2,71-voudig
C
max
: ↑ 1,87-voudig
C
24
: ↑ 3,58-voudig
Grazoprevir:
AUC: ↑ 11,86-voudig
C
max
: ↑ 6,31-voudig
C
24
: ↑ 20,70-voudig
(combinaties van
werkingsmechanismen waaronder
CYP3A-remmers)
Glecaprevir/pibrentasvir
Lopinavir: ↔
Serumconcentraties kunnen
toenemen vanwege P-gp-,BCRP-
en OATP1B-remming door
lopinavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en elbasvir/grazoprevir is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir + dasabuvir
(25/150/100 mg QD +
400 mg BID)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID
Ombitasvir: ↔
Paritaprevir:
AUC: ↑ 2,17-voudig
C
max
: ↑ 2,04-voudig
C
trough
: ↑ 2,36-voudig
(remming CYP3A /efflux
transporteurs)
Dasabuvir: ↔
Gelijktijdige toediening van
glecaprevir/pibrentasvir en
Kaletra wordt niet aanbevolen
vanwege een verhoogd risico op
ALAT-verhogingen geassocieerd
met verhoogde blootstelling aan
glecaprevir.
Gelijktijdige toediening is
gecontra-indiceerd.
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg
QD was toegediend met
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
met en zonder dasabuvir. Het
effect op direct werkende
antivirale middelen (DAA’s) en
lopinavir was vergelijkbaar met
de waarneming toen
lopinavir/ritonavir 400/100 mg
BID werd toegediend (zie rubriek
4.3).
Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir
(25/150/100 mg QD)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID
Lopinavir: ↔
Ombitasvir: ↔
Paritaprevir:
AUC: ↑ 6,10-voudig
C
max
: ↑ 4,76-voudig
C
trough
: ↑ 12,33-voudig
(remming CYP3A/efflux
transporteurs)
Lopinavir: ↔
111
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir
Serumconcentraties van
sofosbuvir, velpatasvir en
voxilaprevir kunnen toenemen
vanwege P-gp-, BCRP- en
OATP1B1/3-remming door
lopinavir/ritonavir. Alleen de
toename in blootstelling aan
voxilaprevir wordt echter klinisch
relevant geacht.
Simeprevir:
AUC: ↑ 7,2-voudig
C
max
: ↑ 4,7-voudig
C
min
: ↑ 14,4-voudig
Lopinavir:
Concentraties kunnen afnemen
vanwege CYP3A-inductie door
het kruidenpreparaat sint-
Janskruid.
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en sofosbuvir, velpatasvir
en voxilaprevir wordt niet
aanbevolen.
HCV-proteaseremmers
Simeprevir 200 mg
eenmaal daags (ritonavir
100 mg BID)
Kruidenpreparaten
Sint Janskruid
(Hypericum
perforatum)
Gelijktijdige toediening van
Kaletra en simeprevir wordt niet
aanbevolen.
Kruidenpreparaten met sint-
Janskruid dienen niet met
lopinavir en ritonavir te worden
gecombineerd. Als een patiënt al
sint-Janskruid gebruikt, staak het
gebruik van sint-Janskruid en
controleer zo mogelijk de
virusconcentratie. Bij beëindiging
van de behandeling met sint-
Janskruid kunnen de lopinavir- en
ritonavirspiegels stijgen.
Mogelijk moet de dosis Kaletra
worden aangepast. Het
inducerende effect van sint-
Janskruid kan tot ten minste 2
weken na beëindiging van de
behandeling aanhouden (zie
rubriek 4.3). Daarom kan 2 weken
na beëindiging van de
behandeling met sint-Janskruid
veilig worden gestart met Kaletra.
Het wordt aanbevolen de
therapeutische concentratie vaker
te controleren, totdat de
plasmaconcentraties van deze
producten zijn gestabiliseerd.
Aangezien toegenomen
concentraties van HMG-CoA
reductaseremmers myopathie,
inclusief rabdomyolyse, kunnen
veroorzaken, is de combinatie van
deze geneesmiddelen met Kaletra
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Immunosuppressiva
Ciclosporine, sirolimus
(rapamycine) en
tacrolimus
Ciclosporine, sirolimus
(rapamycine), tacrolimus:
Concentraties kunnen toenemen
vanwege CYP3A-remming door
lopinavir en ritonavir.
Lipidenverlagende middelen
Lovastatine en
Lovastatine, simvastatine:
simvastatine
Aanzienlijk verhoogde
plasmaconcentraties vanwege
CYP3A-remming door lopinavir
en ritonavir.
112
Lipide-modificerende middelen
Lomitapide
CYP3A4-remmers verhogen de
blootstelling aan lomitapide,
waarbij sterke remmers de
blootstelling ongeveer 27 maal
verhogen. Vanwege CYP3A4-
remming door lopinavir/ritonavir
wordt verwacht dat de
concentraties van lomitapide
toenemen.
Atorvastatine
Atorvastatine:
AUC: ↑ 5,9-voudig
C
max
: ↑ 4,7-voudig
Vanwege CYP3A-remming door
lopinavir en ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
met lomitapide is gecontra-
indiceerd (zie Samenvatting van
de Productkenmerken van
lomitapide) (zie rubriek 4.3)
Rosuvastatine, 20 mg
QD
Fluvastatine of
pravastatine
Rosuvastatine:
AUC: ↑ 2-voudig
C
max
: ↑ 5-voudig
Hoewel rosuvastatine matig
gemetaboliseerd wordt door
CYP3A4, is er een toename van
de plasmaconcentraties
waargenomen. Het mechanisme
van deze interactie kan
voortkomen uit een remming van
de transporteiwitten.
Fluvastatine, pravastatine:
Geen klinisch relevante interactie
verwacht.
Pravastatine wordt niet
gemetaboliseerd door CYP450.
Fluvastatine wordt gedeeltelijk
gemetaboliseerd door CYP2C9.
De combinatie van Kaletra met
atorvastatine wordt niet
aanbevolen. Als het gebruik van
atorvastatine strikt noodzakelijk
wordt geacht, dient de laagst
mogelijke dosis atorvastatine te
worden toegediend onder
nauwkeurige veiligheidsbewaking
(zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid moet worden
betracht en verminderde
doseringen moeten worden
overwogen wanneer Kaletra
gelijktijdig wordt gebruikt met
rosuvastatine (zie rubriek 4.4).
Indien behandeling met een
HMG-CoA reductaseremmer is
geïndiceerd, wordt pravastatine of
fluvastatine aanbevolen.
Opioïden
Buprenorfine, 16 mg
QD
Methadon
Buprenorfine: ↔
Methadon: ↓
Geen dosisaanpassing nodig.
Het wordt aanbevolen de
plasmaconcentraties van
methadon te controleren.
113
Orale anticonceptiemiddelen
Ethinyloestradiol
Ethinyloestradiol: ↓
In geval van gelijktijdige
toediening van Kaletra met
anticonceptiva die
ethinyloestradiol bevatten (in
welke anticonceptieve
formulering dan ook, bijv. oraal
of pleister), dienen alternatieve
methoden van anticonceptie te
worden toegepast.
Hulpmiddelen om te stoppen met roken
Bupropion
Bupropion en zijn actieve
metaboliet, hydroxybupropion:
AUC en C
max
↓ ~50 %
Wanneer de toediening van
Kaletra met bupropion
onvermijdelijk wordt geacht,
dient deze toediening onder
Dit effect kan worden veroorzaakt nauwkeurige klinische
door inductie van het
regelmatige controle van de
bupropionmetabolisme.
bupropioneffectiviteit plaats te
vinden, zonder de aanbevolen
dosis te overschrijden, ondanks
de waargenomen inductie.
Schildklierhormoon vervangende behandeling
Levothyroxine
Postmarketing zijn er gevallen
Schildklierstimulerend hormoon
gemeld die wijzen op een
(TSH) moet bij patiënten die
mogelijke interactie tussen
behandeld worden met
ritonavir-bevattende producten en levothyroxine in ieder geval de
levothyroxine.
eerste maand na het starten en/of
stoppen van de lopinavir/ritonavir
behandeling worden
gecontroleerd.
Vasodilatatoren
Bosentan
Lopinavir-ritonavir:
Voorzichtigheid moet worden
Lopinavir/ritonavir
betracht bij gelijktijdige
plasmaconcentraties kunnen
toediening van Kaletra en
verlaagd worden vanwege
bosentan.
CYP3A4-inductie door bosentan. Als Kaletra gelijktijdig met
bosentan wordt toegediend, dient
Bosentan:
de effectiviteit van de hiv-
AUC: ↑ 5-voudig
behandeling gemonitord te
C
max
: ↑ 6-voudig
worden en patiënten moeten goed
In het begin, bosentan C
min
↑
geobserveerd worden op
ongeveer 48-voudig vanwege
bosentan-toxiciteit, in het
CYP3A4-remming door
bijzonder gedurende de eerste
lopinavir/ritonavir.
week van de gelijktijdige
toediening.
Riociguat
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege CYP3A en P- riociguat met Kaletra wordt niet
gp remming door lopinavir en
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
ritonavir.
raadpleeg de SmPC van
riociguat).
Overige geneesmiddelen
Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties
verwacht tussen Kaletra en dapson, trimethoprim/sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol.
114
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Wanneer wordt besloten om antiretrovirale middelen voor de behandeling van een hiv-infectie bij
zwangere vrouwen te gebruiken en daardoor tevens het risico van verticale transmissie van hiv naar het
kind te verminderen, moeten in de regel dierstudies maar ook klinische ervaring bij zwangere vrouwen in
acht genomen worden om de veiligheid voor de foetus te karakteriseren.
Lopinavir/ritonavir is geëvalueerd bij meer dan 3000 zwangere vrouwen, van wie er meer dan 1000 in het
eerste trimester van de zwangerschap waren.
Postmarketingsurveillance middels de Antiretroviral Pregnancy Registry, ingesteld sinds januari 1989,
toont geen verhoogd risico op geboorteafwijkingen met Kaletra bij meer dan 1000 vrouwen die
blootgesteld zijn tijdens het eerste trimester. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan
lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met de prevalentie van geboorteafwijkingen
waargenomen in de algemene populatie. Er werd geen patroon van geboorteafwijkingen met een
gemeenschappelijke etiologie gezien. In proefdieronderzoeken werd reproductietoxiciteit waargenomen
(zie rubriek 5.3). Op basis van deze data is het risico op misvormingen voor mensen onwaarschijnlijk.
Lopinavir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Onderzoeken met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk. Het is onbekend of dit
geneesmiddel bij mensen wordt uitgescheiden in moedermelk. Het wordt hiv-geïnfecteerde moeders in
het algemeen aanbevolen om onder geen beding hun kinderen borstvoeding te geven om de transmissie
van hiv te vermijden.
Vruchtbaarheid
Dierstudies toonden geen effecten aan op de vruchtbaarheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het
effect van lopinavir/ritonavir op de vruchtbaarheid bij mensen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat misselijkheid voorkomt tijdens de behandeling met
Kaletra (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van Kaletra is onderzocht in meer dan 2600 patiënten in fase II-IV klinische onderzoeken
waarvan er meer dan 700 een dosering kregen van 800/200 mg (6 capsules of 4 tabletten) eenmaal daags.
In sommige onderzoeken werd Kaletra, behalve met nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s),
ook gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine.
De meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met Kaletra tijdens klinische
onderzoeken waren diarree, misselijkheid, braken, hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie. Het
risico op diarree kan groter zijn met eenmaal daagse dosering van Kaletra. Diarree, misselijkheid en
braken kunnen voorkomen aan het begin van de behandeling terwijl hypertriglyceridemie en
hypercholesterolemie later voor kunnen komen. Bij 7 % van de proefpersonen in fase II-IV onderzoeken
leidden bijwerkingen tijdens de behandeling tot het vroegtijdig beëindigen van de studie.
115
Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gemeld zijn bij patiënten die Kaletra kregen,
waaronder diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. Verder zijn er tijdens behandeling met
Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gemeld (zie rubriek 4.4).
b. Getabelleerde lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en postmarketingervaring bij volwassen en pediatrische
patiënten:
De volgende meldingen zijn geïdentificeerd als bijwerkingen. De frequentiecategorie omvat alle
gerapporteerde meldingen van matige tot ernstige intensiteit, onafhankelijk van de individuele
causaliteitsbeoordeling. De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld. Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10),
soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen bij volwassen patiënten in klinische studies en postmarketing
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Frequentie
zeer vaak
vaak
vaak
vaak
soms
Endocriene aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
soms
vaak
Bijwerking
Bovenste luchtweginfectie
Onderste luchtweginfectie, huidinfecties
waaronder cellulitis, folliculitis en furunkel
Anemie, leukopenie, neutropenie,
lymfadenopathie
Overgevoeligheid waaronder urticaria en
angio-oedeem
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Hypogonadisme
Bloedglucose-aandoeningen waaronder
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, gewichtsverlies,
afgenomen eetlust
Gewichtstoename, toegenomen eetlust
Angst
Abnormale dromen, verminderd libido
Hoofdpijn (waaronder migraine), neuropathie
(waaronder perifere neuropathie),
duizeligheid, slapeloosheid
Cerebrovasculair accident, convulsie, verlies
of verandering van smaak, tremor
Verslechtering van het gezichtsvermogen
Tinnitus, vertigo
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
soms
vaak
soms
vaak
soms
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
soms
soms
116
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
soms
vaak
soms
zeer vaak
vaak
Atherosclerose zoals myocardinfarct,
atrioventriculair blok,
tricuspidalisklepinsufficiëntie
Hypertensie
Diepe veneuze trombose
Diarree, misselijkheid
Pancreatitis
1
, braken, gastro-oesofageale
refluxziekte, gastro-enteritis en colitis,
buikpijn (boven en onder), opgezette buik,
dyspepsie, aambeien, flatulentie
Gastro-intestinale bloedingen waaronder
gastro-intestinale ulcer, duodenitis, gastritis
en rectale bloeding, stomatitis en orale ulcers,
fecale incontinentie, obstipatie, droge mond
Hepatitis waaronder ASAT-, ALAT- en
GGT-toename
Geelzucht, hepatische steatose,
hepatomegalie, cholangitis,
hyperbilirubinemie
Uitslag waaronder maculo-papulaire uitslag,
dermatitis/uitslag waaronder eczeem en
seborroïsche dermatitis, nachtzweten, pruritus
Alopecia, capillaritis, vasculitis
Stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme
Myalgie, pijn aan het skeletspierstelsel
waaronder artralgie en rugpijn,
spieraandoeningen zoals zwakte en spasmen
Rabdomyolyse, osteonecrose
Verminderde creatinineklaring, nefritis,
hematurie
Nefrolithiase
Erectiestoornis, menstruatiestoornissen -
amenorroe, menorragie
Vermoeidheid waaronder asthenie
soms
Lever- en galaandoeningen
vaak
soms
Huid- en
onderhuidaandoeningen
vaak
soms
zelden
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
soms
niet bekend
vaak
vaak
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
1
Zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen
c. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Cushingsyndroom is gerapporteerd bij patiënten die ritonavir en geïnhaleerd of intranasaal toegediende
fluticasonpropionaat kregen; dit zou ook voor kunnen komen bij andere corticosteroïden die
gemetaboliseerd worden via de P450 3A route, bijvoorbeeld budesonide (zie rubriek 4.4 en 4.5).
117
Toegenomen creatine fosfokinase (CPK), myalgie, myositis en zelden rabdomyolyse zijn gerapporteerd
bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptaseremmers.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART)
wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde latentietijd is
echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen
(zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
d. Pediatrische patiënten
Bij kinderen van 2 jaar en ouder is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van volwassenen (zie tabel
in rubriek b).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens.
De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/abnormale
ontlasting. De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde
activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremoren.
Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra. Behandeling van overdosering met Kaletra
moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen
en observatie van de klinische status van de patiënt. Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame
bestanddelen dient te worden bereikt, wanneer geïndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling.
Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij de verwijdering van
ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen. Aangezien Kaletra in hoge mate wordt gebonden aan eiwit is
het niet aannemelijk dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame
bestanddelen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel voor systemisch gebruik, antiviraal middel voor
behandeling van hiv-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR10
118
Werkingsmechanisme
Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra. Lopinavir is een remmer van de hiv-1- en hiv-2-
proteases. Remming van hiv-protease voorkomt de splitsing van het
gag-pol
polyproteïne resulterend in
de productie van een immatuur, niet-infectieus virus.
Effecten op het elektrocardiogram
Het QTcF-interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg
eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12
uur op dag 3. De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95 % betrouwbaarheidsinterval)
verschillen in QTcF t.o.v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/100 mg
tweemaal daags en supratherapeutisch 800/200 mg tweemaal daags lopinavir/ritonavir. De geïnduceerde
QRS-interval verlenging van 6 ms tot 9,5 ms met hoge doses lopinavir/ritonavir (800/200 mg tweemaal
daags) draagt bij aan de QT-verlenging. De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke
ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of
tweemaaldaagse lopinavir/ritonavir doses in de steady state. Geen van de proefpersonen ondervond een
verhoging in QTcF van
60 ms vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF-interval dat de
drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 ms overschreed.
Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ritonavir
kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken
met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 ms tot 24,4 ms in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR-
interval was 286 ms en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Antivirale activiteit
in vitro
De antivirale activiteit
in vitro
van lopinavir tegen laboratorium- en klinische hiv-stammen werd
geëvalueerd in respectievelijk acuut geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten.
In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC
50
van lopinavir tegen vijf verschillende hiv-1
laboratoriumstammen 19 nM. In de afwezigheid en aanwezigheid van 50 % humaan serum was de
gemiddelde IC
50
van lopinavir tegen hiv-1
III
B in MT4-cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM. In de
afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC
50
van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende
klinische isolaten van hiv-1.
Resistentie
In vitro selectie van resistentie
In vitro
zijn hiv-1 isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir geselecteerd. Hiv-1 is
in vitro
gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratio’s die representatief zijn
voor de plasmaconcentratieratio’s, waargenomen gedurende Kaletra-therapie. Genotypische en
fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van
ritonavir bij deze concentratieratio’s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar
beïnvloedt.
Over het algemeen geeft de
in vitro
karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en
andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met
verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met
verminderde gevoeligheid voor amprenavir, saquinavir en nelfinavir.
Analyse van resistentie bij ARV-naïeve patiënten
In klinische onderzoeken met een beperkt aantal geanalyseerde isolaten is er bij naïeve patiënten zonder
significante proteaseremmerresistentie in de uitgangssituatie geen selectie van resistentie tegen lopinavir
waargenomen. Raadpleeg de gedetailleerde beschrijving van het klinisch onderzoek voor meer
informatie.
119
Analyse van resistentie bij PI-voorbehandelde patiënten
De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiënten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers
gefaald heeft werd in twee fase II onderzoeken en één fase III onderzoek gekarakteriseerd door de analyse
van de longitudinale isolaten van 19 patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers bij wie ofwel
de virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound-virussen ontstonden na de initiële
reactie op Kaletra en die oplopende
in vitro
resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en reboundwaarden
(gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid
voor lopinavir). Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiënten van wie de isolaten in de
uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer-geassocieerde mutaties hadden, maar < 40-voudig
verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Mutaties V82A, I54V en M46I
verschenen het vaakst. Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/A werden ook
waargenomen. De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC
50
in vergelijking met de isolaten in
de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus).
Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen
geselecteerd door andere proteaseremmers. De antivirale activiteit van lopinavir
in vitro
werd bepaald
tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers
faalde. Binnen deze groep waren de volgende mutaties in hiv-protease geassocieerd met een verminderde
in vitro gevoeligheid voor lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P,
A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V en L90M. De mediane EC
50
van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5, 6-7
en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8; 2,7; 13,5 en 44,0 maal
hoger dan de EC
50
tegen wild-type hiv. De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de
gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/of 84. Bovendien bevatten ze
een mediaan van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90. Behalve de mutaties die
hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met
verminderde gevoeligheid voor lopinavir van patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers en
vervolgens behandeld werden met Kaletra en mutaties I47A en L76V zijn waargenomen in rebound-
isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van patiënten die behandeld werden met Kaletra.
Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan
veranderingen op basis van aanvullende gegevens. Het wordt daarom aanbevolen om altijd de laatste
interpretatiesystemen voor de analyse van resistentietestresultaten te raadplegen.
Antivirale activiteit van Kaletra bij patiënten bij wie proteaseremmertherapie faalde
De klinische relevantie van verminderde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de
bepaling van de virologische respons op Kaletratherapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in
de uitgangssituatie, bij 56 patiënten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde. De
EC
50
van lopinavir tegen de 56 virale isolaten uit de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger
dan de EC
50
tegen wild-type hiv. Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside
reverse transcriptaseremmers, werd plasma hiv RNA ≤ 400 kopieën/ml geobserveerd bij 93 % (25/27),
73 % (11/15) en 25 % (2/8) van de patiënten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40-
voudige verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Daarnaast werd een virologische
respons waargenomen bij 91 % (21/23), 71 % (15/21) en 33 % (2/6) van de patiënten met 0-5, 6-7 en 8-10
mutaties van de bovenstaande mutaties in hiv-protease die geassocieerd zijn met verminderde in vitro
gevoeligheid voor lopinavir. Aangezien deze patiënten niet eerder waren blootgesteld aan Kaletra of
efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de antivirale activiteit van efavirenz,
met name bij patiënten die een virus droegen dat zeer resistent was voor lopinavir. Het onderzoek bevatte
geen controlegroep van patiënten die geen Kaletra kregen.
Kruisresistentie
Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir
ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers: De
aanwezigheid van kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound-
isolaten waarvan ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en één
120
fase III onderzoeken van Kaletra bij patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers. De mediane
toenames in IC
50
van lopinavir voor deze 18 isolaten in de uitgangssituatie en na rebound waren
respectievelijk 6,9- en 63-voudig in vergelijking met het wild type virus. In het algemeen behielden
(indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound-isolaten significante kruisresistentie
tegen indinavir, saquinavir en atazanavir. Geringe afnames in amprenaviractiviteit werden bemerkt met
een mediane toename in IC
50
van 3,7- tot 8-voud in respectievelijk de uitgangssituatie- en rebound-
isolaten. Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane toename in IC
50
in
uitgangswaarde- en rebound-isolaten van respectievelijk 1,9- en 1,8-voud, in vergelijking met wild type
virus. Zie de Samenvatting van de productkenmerken van Aptivus voor meer informatie over het gebruik
van tipranavir, waaronder genotypische voorspellers van de respons, bij de behandeling van lopinavir-
resistente hiv-1 infectie.
Klinische resultaten
De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers
(plasma hiv RNA-spiegels en CD4+ T-celaantallen) zijn onderzocht in gecontroleerde onderzoeken met
Kaletra met een duur van 48 tot 360 weken.
Gebruik bij volwassenen
Patiënten zonder eerdere antiretrovirale therapie
Onderzoek M98-863 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met 653 patiënten die nog geen
antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/100 mg tweemaal daags) werd
vergeleken met nelfinavir (750 mg driemaal daags) plus stavudine en lamivudine. Het gemiddelde aantal
CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/mm
3
(range: 2 tot 949 cellen/mm
3
) en het
gemiddelde plasma hiv-1 RNA was 4,9 log
10
kopieën/ml (range: 2,6 tot 6,8 log
10
kopieën/ml).
Tabel 1
Resultaten in week 48: studie M98-863
Kaletra (n=326)
Nelfinavir (n=327)
hiv RNA < 400 kopieën/ml*
75 %
63 %
hiv RNA < 50 kopieën/ml*†
67 %
52 %
Gemiddelde toename in CD4+
207
195
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm
3
)
* intent-to-treat-analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als patiënten
met virologisch falen
† p<0,001
Honderddertien met nelfinavir behandelde patiënten en 74 met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten
hadden een hiv RNA boven 400 kopieën/ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld
werden. Hiervan konden isolaten van 96 met nelfinavir behandelde patiënten en van 51 met
lopinavir/ritonavir-behandelde patiënten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest.
Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease,
werd waargenomen bij 41/96 (43 %) patiënten. Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de
aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen
bij 0/51 (0 %) van de patiënten. Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door
fenotypische analyse.
Onderzoek M05-730 was een gerandomiseerd, open-label, multicenter onderzoek waarin een behandeling
met eenmaal daags 800/200 mg Kaletra in combinatie met tenofovir DF en emtricitabine vergeleken werd
met een behandeling met tweemaal daags 400/100 mg Kaletra combinatie met tenofovir DF en
emtricitabine bij 664 patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Gezien de
121
farmacokinetische interactie tussen Kaletra en tenofovir (zie rubriek 4.5), zijn de resultaten van deze
studie wellicht niet strict te extrapoleren indien er andere “backbone” regimes worden gebruikt samen
met Kaletra. Patiënten werden gerandomiseerd in een 1:1 ratio om hetzij eenmaal daags 800/200 mg
Kaletra te ontvangen (n=333) hetzij tweemaal daags 400/100 mg Kaletra te ontvangen (n=331). Verdere
stratificatie binnen iedere groep was 1:1 (tablet versus zachte capsule). De patiënten kregen of de tablet-
of de zachte capsuleformulering toegediend gedurende 8 weken, waarna alle patiënten de
tabletformulering eenmaal daags of tweemaal daags kregen toegediend gedurende de rest van de studie.
De patiënten kregen eenmaal daags 200 mg emtricitabine en eenmaal daags 300 mg
tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) (gelijkwaardig aan 245 mg tenofovir disoproxil) toegediend. In het
protocol gedefinieerde non-inferioriteit van eenmaal daagse dosering in vergelijking met tweemaal daagse
dosering werd aangetoond als in de ondergrens van het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor het verschil
in het gedeelte van patiënten dat reageerde (eenmaal daags min tweemaal daags) de -12 % van week 48
werd uitgesloten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten die meededen was 39 jaar (range: 19 tot 71);
75 % was Kaukasisch en 78 % was man. De gemiddelde uitgangssituatie van het aantal CD4+ T-cellen
was 216 cellen/mm
3
(range: 20 tot 775 cellen/mm
3
) en de gemiddelde uitgangssituatie voor plasma hiv-1
RNA was 5,0 log
10
kopieën/ml (range: 1,7 tot 7,0 log
10
kopieën/ml).
Tabel 2
Virologische respons van patiënten in de studie in week 48 en week 96
Week 48
Week 96
Eenmaal Tweemaal
Verschil
Eenmaal Tweemaal
Verschil
daags
daags
[95 % BI]
daags
daags
[95 % BI]
NC= falen
257/333
251/331
1,3 %
216/333
229/331
-4,3 %
(77,2 %)
Geobserveerde
waarden
Gemiddelde
toename in
CD4+ T-cellen
t.o.v. de
uitgangssituatie
(cellen/mm
3
)
257/295
(87,1 %)
186
(75,8 %)
250/280
(89,3 %)
198
[-5,1; 7,8]
-2,2%
[-7,4 ; 3,1]
(64,9 %)
216/247
(87,4 %)
238
(69,2 %)
229/248
(92,3 %)
254
[-11,5; 2,8]
-4,9 %
[-10,2; 0,4]
Tot en met week 96 waren genotypische resistentietestresultaten beschikbaar van 25 patiënten in de
eenmaal daags groep en van 26 patiënten in de tweemaal daags groep die een incomplete virologische
respons hadden. In de eenmaal daags groep toonde geen van de patiënten resistentie tegen lopinavir en in
de tweemaal daags groep toonde 1 patiënt met een significante proteaseremmerresistentie in de
uitgangssituatie additionele resistentie tegen lopinavir tijdens de studie.
122
Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/nucleotide reverse
transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een klein Fase II onderzoek (M97-720) tijdens 360 weken
behandeling. In het onderzoek werden aanvankelijk honderd patiënten behandeld met Kaletra (waaronder
51 patiënten die 400/100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiënten op ofwel 200/100 mg tweemaal
daags ofwel 400/200 mg tweemaal daags). Alle patiënten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op
open-label Kaletra in de dosering 400/100 mg tweemaal daags. Negenendertig patiënten (39 %) stopten
voortijdig met de studie, waarvan 16 (16 %) door bijwerkingen, waarvan er één geassocieerd was met
overlijden. Eénenzestig patiënten maakten het onderzoek af (35 patiënten kregen de aanbevolen
400/100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek).
Tabel 3
Resultaten in week 360: studie M97-720
hiv RNA < 400 kopieën/ml
hiv RNA < 50 kopieën/ml
Gemiddelde toename in CD4+ T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm
3
)
Kaletra (n=100)
61 %
59 %
501
Tijdens de 360 weken van de behandeling werd de analyse van het genotype van de virusisolaten met
succes uitgevoerd bij 19 van de 28 patiënten die een hiv RNA van meer dan 400 kopieën/ml hadden. Er
zijn hierbij geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47,
48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond.
Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie
M06-802 was een gerandomiseerd, “open-label”onderzoek, waarin (bij 599 patiënten met aantoonbare
virale load tijdens hun huidige antivirale therapie) de veiligheid, verdraagbaarheid en antivirale activiteit
werden vergeleken van eenmaal daagse en tweemaal daagse dosering lopinavir/ritonavir tabletten.
Patiënten waren voorheen nog niet behandeld met lopinavir/ritonavir. Ze werden gerandomiseerd in een
1:1 ratio alvorens aan hen ofwel lopinavir/ritonavir 800/200 mg eenmaal daags (n=300) of
lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags (n=299) werd toegediend. Patiënten kregen minimaal
twee nucleoside/nucleotide reverse transcriptase remmers, geselecteerd door de onderzoeker, toegediend.
De geïncludeerde populatie was matig PI-ervaren en meer dan de helft van de patiënten had nooit een PI-
behandeling gekregen en ongeveer 80 % van de patiënten had een virusstam met minder dan 3 PI-
mutaties. De gemiddelde leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 41 jaar (variërend van 21 tot 73);
51 % was Kaukasisch en 66 % was mannelijk. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de
uitgangssituatie was 254 cellen/mm
3
(variërend van 4 tot 952 cellen/mm
3
) en het gemiddelde plasma hiv-
1 RNA in de uitgangssituatie was 4,3 log
10
kopieën/ml (variërend van 1,7 tot 6,6 log
10
kopieën/ml).
Ongeveer 85% van de patiënten had een viral load van <100.000 kopieën/ml.
123
Tabel 4
Virologische Respons van Proefpersonen in Week 48 Onderzoek 802
Eenmaal Tweemaal
Verschil
daags
daags
[95 % BI]
NC= falen
171/300
161/299
3,2 %
(57 %)
(53,8 %)
[-4,8 %, 11,1 %]
Geobserveerde
waarden
Gemiddelde
toename in CD4+
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie
(cellen/mm
3
)
171/225
(76,0 %)
135
161/223
(72,2 %)
122
3,8%
[-4,3 %, 11,9 %]
Tot en met week 48 waren genotypische resistentietestresultaten beschikbaar van 75 patiënten in de
eenmaal daags groep en van 75 patiënten in de tweemaal daags groep die een incomplete virologische
respons hadden. In de eenmaal daags groep toonde 6/75 (8 %) van de patiënten en in de tweemaal daags
groep toonde 12/77 (16 %) van de patiënten nieuwe primaire proteaseremmermutaties (codons 30, 32, 48,
50, 82, 84, 90).
Gebruik bij kinderen
M98-940 was een "open-label" onderzoek met de vloeibare vorm van Kaletra bij 100 patiëntjes die nog
niet (44%) en wel (56%) voorbehandeld zijn met antiretrovirale therapie. Geen van de patiënten was
voorbehandeld met non-nucleoside reverse transcriptaseremmers. De patiënten werden gerandomiseerd
naar ofwel 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m
2
of 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m
2
. De
naïeve patiënten kregen ook nucleoside reverse transcriptaseremmers. De voorbehandelde patiënten
kregen nevirapine plus tot twee nucleoside reverse transcriptaseremmers. Veiligheids-, werkzaamheids-
en farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken
therapie. Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/75 mg per m
2
dosis. De patiënten
hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar
en 6 patiënten van 1 jaar en jonger. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 838
cellen/mm
3
en het gemiddelde plasma hiv-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log
10
kopieën/ml.
Tabel 5
Resultaten in week 48: studie M98-940
Antiretroviraal naïef
(n=44)
hiv RNA < 400 kopieën/ml
84 %
Gemiddelde toename in CD4+
404
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm
3
)
Antiretroviraal
ervaren (n=56)
75 %
284
KONCERT/PENTA 18 is een prospectieve gerandomiseerde, open-label, multicenter studie. In deze
studie is het farmacokinetisch profiel, de werkzaamheid en de veiligheid geëvalueerd van de
tweemaaldaagse dosering versus de eenmaaldaagse dosering van lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg
tabletten gedoseerd op basis van gewicht als onderdeel van de antiretrovirale combinatietherapie (cART)
van virologisch onderdrukte hiv-1-geïnfecteerde kinderen (n=173). Kinderen kwamen in aanmerking voor
deelname als ze <18 jaar waren, ≥15 kg wogen, cART ontvingen met lopinavir/ritonavir, minimaal 24
124
weken lang <50 kopieën/ml hiv-1 ribonucleïnezuur (RNA) hadden en tabletten konden doorslikken. Op
week 24 was de werkzaamheid en veiligheid van de tweemaaldaagse dosering (n=87) van
lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletten in de pediatrische populatie consistent met de bevindingen
over de werkzaamheid en veiligheid uit eerdere studies bij volwassenen en kinderen die tweemaal daags
lopinavir/ritonavir gebruikten. Het percentage patiënten met een bevestigde ‘viral rebound’ van >50
kopieën/ml gedurende 48 weken follow-up was hoger bij de pediatrische patiënten die eenmaal daags
lopinavir/ritonavir ontvingen (12%) dan in de patiëntengroep die de tweemaaldaagse dosering ontving
(8%, p=0,19). Dit kwam met name door een lagere therapietrouw in de eenmaaldaagse groep patiënten.
De werkzaamheidsgegevens zijn in het voordeel van het tweemaaldaagse regime. Dit wordt versterkt
door een significant verschil in de farmacokinetische parameters die gunstiger is voor het tweemaaldaagse
regime (zie rubriek 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn
geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-geïnfecteerde patiënten. Er werden geen
substantiële verschillen gezien tussen de twee groepen. Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd
door CYP3A. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties
van lopinavir. Alle onderzoeken samen lieten zien dat toediening van Kaletra 400/100 mg tweemaal
daags gemiddelde "steady-state"-plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan
die van ritonavir bij hiv-geïnfecteerde patiënten. De plasmaspiegels van ritonavir zijn minder dan 7% van
die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags. De
in vitro
antivirale EC
50
van lopinavir
is ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir. De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom
veroorzaakt door lopinavir.
Absorptie
Meerdere doseringen met 400/100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 2 weken en zonder
maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (C
max
) van
12,3 ± 5,4
g/ml,
die ongeveer 4 uur na toediening optrad. De gemiddelde "steady-state"-dalconcentratie
voorafgaand aan de ochtenddosis was 8,1 ± 5,7
g/ml.
De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur
durend doseerinterval gemiddeld 113,2 ± 60,5
g·u/ml.
De absolute biologische beschikbaarheid van
lopinavir gecoformuleerd met ritonavir is niet vastgesteld bij mensen.
Effecten van voedsel op orale absorptie
Toediening van een enkelvoudige 400/100 mg dosis van Kaletra tabletten na gebruik van een maaltijd
(hoog vetgehalte, 872 kcal, waarvan 56 % vet) in vergelijking met toediening op een nuchtere maag gaf
geen significante wijzigingen in de C
max
en de AUC
inf
. Daarom kunnen Kaletra tabletten zowel met als
zonder voedsel ingenomen worden. In vergelijking met Kaletra zachte capsules is van Kaletra tabletten
minder farmacokinetische variabiliteit aangetoond onder alle voedingscondities.
Distributie
In "steady-state" is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten. Lopinavir bindt zowel
aan het alpha-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft
voor AAG. In "steady-state" blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de
waargenomen concentraties na 400/100 mg Kaletra tweemaal daags en is vergelijkbaar bij gezonde en
hiv-positieve patiënten.
Biotransformatie
In vitro
experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief
metabolisme ondergaat. Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem
van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het
metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt. Een 14C-
lopinavir-onderzoek bij mensen liet zien dat 89 % van de radioactiviteit in het plasma na een enkele
400/100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel. Ten minste 13
125
oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd bij de mens. Het epimere paar van de 4-oxo- en
4-hydroxymetaboliet zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts een
minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma. Gebleken is dat ritonavir metabolische
enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en waarschijnlijk de inductie
van het lopinavir metabolisme. Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd gedurende
meervoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken.
Eliminatie
Na een 400/100 mg
14
C-lopinavir/ritonavir dosis kan ongeveer 10,4 ± 2,3 % en 82,6 ± 2,5 % van de
toegediende dosis
14
C-lopinavir in respectievelijk urine en feces worden teruggevonden. In urine en feces
bestond respectievelijk ongeveer 2,2 % en 19,8 % van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir. Na
meervoudige dosering wordt minder dan 3 % van de dosis lopinavir onveranderd uitgescheiden in de
urine. De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is
gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/F) van lopinavir is 6 tot 7 l/u.
Eenmaal daagse dosering: de farmacokinetiek van eenmaal daags Kaletra is geëvalueerd bij hiv-
geïnfecteerde patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Kaletra 800/200 mg werd
toegediend in combinatie met 200 mg emtricitabine en 300 mg tenofovir DF als onderdeel van een
eenmaal daags regime. Meerdere doseringen van 800/200 mg Kaletra eenmaal daags gedurende 2 weken
zonder maaltijdrestricties (n=16) produceerde een gemiddelde ± SD piek plasma concentratie (C
max
) voor
lopinavir van 14,8 ± 3,5
g/ml,
welke ongeveer 6 uur na toediening optrad. De gemiddelde steady-state
diepte concentratie voor de ochtenddosering was 5,5 ± 5,4
g/ml.
De AUC van lopinavir gedurende een
24 uurs doseringsinterval was gemiddeld 206,5 ± 89,7
g·h/ml.
In vergelijking met het tweemaal daagse regime, wordt het eenmaal daagse regime geassocieerd met een
reductie in de C
min
/C
diepte
waardes van ongeveer 50 %.
Speciale populaties
Kinderen
Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar. De farmacokinetiek van
Kaletra 100/25 mg tablet tweemaal daagse, op gewicht gebaseerde dosering is bestudeerd bij in totaal 53
pediatrische patiënten zonder nevirapine. Het lopinavir gemiddelde ± standaarddeviatie in steady-state
AUC, C
max
en C
12
waren respectievelijk 112,5 ± 37,1 μgh/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml and 5,71 ± 2,99 μg/ml.
De tweemaal daagse, op gewicht gebaseerde dosering zonder nevirapine en de therapie met 300/75 mg/m
2
tweemaal daags met nevirapine gaven plasmaconcentraties van lopinavir die vergelijkbaar zijn met die
verkregen bij volwassen patiënten die het 400/100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen.
Geslacht, ras en leeftijd
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen. Er zijn geen leeftijds- of
geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten.
Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd.
Zwangerschap en postpartum:
In een open-label farmacokinetische studie hebben 12 hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen die minder
dan 20 weken zwanger waren en met antiretrovirale combinatietherapie behandeld werden, initieel
tweemaal daags lopinavir/ritonavir 400/100 mg (twee tabletten van 200/50 mg) gekregen tot een
zwangerschapsduur van maximaal 30 weken was bereikt. Bij 30 weken zwangerschap werd de dosering
verhoogd tot tweemaal daags 500/125 mg (twee tabletten van 200/50 mg plus één tablet van 100/25 mg)
totdat de patiënten 2 weken postpartum waren.
Plasmaconcentraties van ritonavir werden gemeten in vier perioden van 12 uur gedurende het tweede
trimester (week 20-24 van de zwangerschap), het derde trimester voor de dosisverhoging (week 30 van de
zwangerschap), het derde trimester na de dosisverhoging (week 32 van de zwangerschap) en op 8 weken
126
postpartum. De dosisverhoging resulteerde niet in een significante verhoging van de plasmaconcentratie
van ritonavir.
In een andere open-label farmacokinetische studie kregen 19 hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen
tweemaal daags lopinavir/ritonavir 400/100 mg tijdens hun zwangerschap als onderdeel van de
antiretrovirale combinatietherapie gestart voor de conceptie. Voor een farmacokinetische analyse van de
plasmaconcentraties van totaal en ongebonden lopinavir werd een reeks bloedmonsters verzameld
predosis en op intervallen in de loop van 12 uur in trimester 2 en trimester 3, bij de geboorte en 4-6
weken postpartum (bij vrouwen die de behandeling na de bevalling hadden voortgezet).
De farmacokinetische gegevens van hiv-1-geïnfecteerde zwangere vrouwen die tweemaal daags
lopinavir/ritonavir 400/100 mg tabletten kregen, zijn weergegeven in Tabel 6 (zie rubriek 4.2).
Tabel 6
Gemiddelde (CV%) steady-state farmacokinetische parameters van lopinavir in hiv-geïnfecteerde
zwangere vrouwen
de
Farmacokinetische
2 Trimester
3
de
Trimester
Postpartum
parameter
n = 17*
n = 23
n = 17**
68,7 (20,6)
61,3 (22,7)
94,3 (30,3)
AUC
0-12
μguur/ml
C
max
7,9 (21,1)
7,5 (18,7)
9,8 (24,3)
C
predosis
μg /ml
4,7 (25,2)
4,3 (39,0)
6,5 (40,4)
* n = 18 voor C
max
** n = 16 voor C
predosis
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie; maar aangezien de
renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet
verwacht bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
De "steady-state" farmacokinetische parameters van lopinavir bij hiv-geïnfecteerde patiënten met licht tot
matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van hiv-geïnfecteerde patiënten met normale
leverfunctie in een meervoudige dosis onderzoek met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags.
Een beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30 % is waargenomen, welke niet
verwacht wordt klinisch relevant te zijn (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitonderzoeken met herhaalde dosering bij knaagdieren en honden identificeerden dat de
belangrijkste doelorganen lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen zijn.
Veranderingen in de lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie. Hoewel de blootstelling
die deze veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was,
waren de doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis. Milde renale tubulaire
degeneratie bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan ten minste tweemaal de aanbevolen
blootstelling bij de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast. Gereduceerd serumthyroxine
leidde tot een verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren
van ratten. Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en
waren afwezig bij muizen en honden. Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden
waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden. Vergrootte milten met histiocytose werden
gezien bij ratten maar niet bij andere diersoorten. Serumcholesterol was verhoogd bij knaagdieren maar
niet bij honden, terwijl triglyceriden alleen waren verhoogd bij muizen.
127
Tijdens
in vitro
experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met
30% geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ritonavir, welke overeenkomt met een 7-
voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen
behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis. Vergelijkbare concentraties
lopinavir/ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van cardiale Purkinjevezels
van de hond. Lagere concentraties lopinavir/ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium
(HERG) doorstroming. Onderzoeken naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereerden geen
significante cardiale retentie van het actieve bestanddeel; na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer
50 % van de gemeten plasma AUC. Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties
niet significant hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties.
Bij honden werden in het oog springende U-curves op het elektrocardiogram waargenomen
samenhangend met een verlengd PR-interval en bradycardie. Het wordt aangenomen dat deze effecten
worden veroorzaakt door elektrolytverstoring.
De klinische relevantie van deze preklinische gegevens is niet bekend. De potentiële cardiale
bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen echter niet worden uitgesloten (zie ook rubrieken
4.4 en 4.8).
Bij ratten werden embryo-foetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale
levensvatbaarheid, verminderd foetaal lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skeletvariaties) en
postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die
toxisch waren voor het moederdier. De systemische blootstelling aan lopinavir/ritonavir bij de doseringen
die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling was lager dan de beoogde therapeutische
blootstelling bij mensen.
De lange-termijn carcinogeniteitsonderzoeken met lopinavir/ritonavir bij muizen lieten een niet
genotoxische, mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig
betekenis voor het menselijk risico.
Bij carcinogeniteitsonderzoeken bij ratten werden geen tumorverwekkende bevindingen gedaan.
Lopinavir/ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van
in vitro
en
in vivo
testen
waaronder de “Ames bacterial reverse mutation assay”, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test
bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletinhoud:
Copovidon
Sorbitanlauraat
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Natriumstearylfumaraat
Filmomhulling:
Polyvinylalcohol
Titaniumdioxide
Talk
Macrogolen type 3350 (polyethyleenglycol 3350)
Rood ijzeroxide E172
128
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
High density polyethyleen (HDPE) flessen afgesloten met doppen van propyleen. Fles met
60 filmomhulde tabletten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/006
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 maart 2001
Datum van laatste verlenging: 20 maart 2011
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
129
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
130
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Kaletra drank:
AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Nederland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten en Kaletra 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten:
Fournier Laboratories Ireland Limited, Carrigtwohill Business Park, Anngrove, Carrigtwohill, Co. Cork,
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP-update wordt ingediend:
-
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
-
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
131
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
132
A. ETIKETTERING
133
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DRANK – BUITENVERPAKKING MET 300 ML (5 FLESSEN X 60 ML) DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml drank
(lopinavir + ritonavir)
Voor volwassenen en kinderen zwaarder dan 15 kg.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml bevat: 80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: alcohol, stroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol, glycerol, polyoxyl 40 gehydrogeneerde
ricinusolie, kalium (als kaliumacesulfaam).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
300 ml (5 flessen x 60 ml) drank met vijf doseerspuiten voor orale toediening van
5 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Voor volumes groter dan 2 ml.
Gebruik de doseerspuit voor orale toediening van 5 ml om een dosis te bereiden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
134
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/003
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
135
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DRANK – BUITENVERPAKKING MET 120 ML (2 FLESSEN X 60 ML) DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml drank
(lopinavir + ritonavir)
Voor kinderen vanaf twee weken of ouder en een gewicht tot 15 kg.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml bevat: 80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: alcohol, stroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol, glycerol, polyoxyl 40 gehydrogeneerde
ricinusolie, kalium (als kaliumacesulfaam).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 ml (2 flessen x 60 ml) drank met twee doseerspuiten voor orale toediening van
2 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Voor volumes tot 2 ml.
Gebruik de doseerspuit voor orale toediening van 2 ml om een dosis te bereiden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
136
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/009
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
137
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DRANK – ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra (80 mg + 20 mg) /ml drank
(lopinavir + ritonavir)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml bevat 80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: alcohol (42 % v/v, zie bijsluiter), glucosestroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol,
glycerol, polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie, kalium (als kaliumacesulfaam).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Belangrijk om te openen
Zorg ervoor dat u de juiste doseerspuit heeft voor de dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
138
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Opslag tijdens gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle ongebruikte
inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven
wanneer het middel uit de koelkast wordt gehaald.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie (logo)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
Lot
14.
BATCHNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
139
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
200 MG/50 MG TABLETTEN - DOOS MET 1 FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
140
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S)VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/004
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra 200 mg/50 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
141
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
200 MG/50 MG TABLETTEN - DOOS VAN MULTIPACK MET 360 (3 FLESSEN VAN 120)
FILMOMHULDE TABLETTEN – INCLUSIEF BLUE BOX
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack: 360 (3 flessen van 120) filmomhulde tabletten
3-maands verpakking
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
142
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S)VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/007
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra 200 mg/50 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
143
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
200 MG/50 MG TABLETTEN - ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
144
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/004
EU/1/01/172/007
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing
145
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
200 MG/50 MG TABLETTEN - Omdoos van multiverpakking met 120 (3 doosjes met 40
filmomhulde tabletten) - inclusief blue box
Doos met 120 filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack: 120 (3 doosjes van 40) filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
146
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/005 –multipack: 120 (3 doosjes van 40) filmomhulde tabletten
EU/1/01/172/008 – doos met 120 filmomhulde tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra 200 mg/50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
147
GEGEVENS DIE OP DE INTERMEDIAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Binnenverpakking van multipack met 120 (3 verpakkingen van 40) 200 mg/50 mg filmomhulde
tabletten – zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lopinavir en 50 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
40 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multipack; mag niet apart verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
148
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S)VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/005
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra 200 mg/50 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing
149
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
200 MG/50 MG TABLETTEN - DOORDRUKSTRIP MET 8 FILMOMHULDE TABLETTEN OF
DOORDRUKSTRIP MET 12 FILMOMHULDE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AbbVie (as logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
150
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
100 MG/25 MG TABLETTEN - DOOS MET 1 FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lopinavir gecoformuleerd met 25 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
151
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S)VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/006
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra 100 mg/25 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
152
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
100 MG/25 MG TABLETTEN – ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lopinavir gecoformuleerd met 25 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
153
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/006
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
154
B. BIJSLUITER
155
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml drank
(lopinavir + ritonavir)
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u of uw kind.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Kaletra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
-
-
-
-
-
Wat is Kaletra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Uw arts heeft u Kaletra voorgeschreven om u te helpen uw infectie met het Humaan
Immunodeficiëntievirus (hiv) onder controle te krijgen/houden. Kaletra doet dit door de
verspreiding van de infectie in uw lichaam te vertragen.
Kaletra geneest hiv-infectie of aids niet.
Kaletra wordt gebruikt door kinderen van 14 dagen en ouder, jongeren en volwassenen die
geïnfecteerd zijn met hiv, het virus dat aids veroorzaakt.
Kaletra bevat de werkzame stoffen lopinavir en ritonavir. Kaletra is een antiretroviraal
geneesmiddel. Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd
worden.
Kaletra wordt voorgeschreven voor gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen.
Uw arts zal met u overleggen en bepalen welke geneesmiddelen het beste voor u zijn.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige leveraandoening.
Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van de volgende geneesmiddelen:
-
astemizol of terfenadine (meestal gebruikt voor de behandeling van allergische klachten - deze
geneesmiddelen kunnen verkrijgbaar zijn zonder recept);
-
oraal (door de mond in te nemen) midazolam, triazolam (gebruikt om angst en/of slaapproblemen
te verlichten);
-
pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie);
-
quetiapine (gebruikt om schizofrenie, bipolaire stoornis en depressie te behandelen);
-
lurasidon (gebruikt om depressie te behandelen);
-
ranolazine (gebruikt om chronische pijn op de borst [angina pectoris] te behandelen);
156
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten);
ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt om hoofdpijn te
behandelen);
amiodaron, dronedarone (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen);
lovastatine, simvastatine (gebruikt om het bloedcholesterol te verlagen);
lomitapide (gebruikt om het bloedcholesterol te verlagen);
alfuzosine (gebruikt bij mannen om de symptomen van een vergrote prostaat (benigne
prostaathyperplasie (BPH) te behandelen);
fusidinezuur (gebruikt om huidinfecties te behandelen, veroorzaakt door de bacterie
Staphylococcus,
zoals krentenbaard en geïnfecteerde huidontsteking. Fusidinezuur gebruikt voor de
behandeling van langdurige infecties van de botten en gewrichten kan onder dokterstoezicht
worden genomen (zie de rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?);
colchicine (gebruikt voor het behandelen van jicht) als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie de
rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?);
elbasvir/grazoprevir (gebruikt om chronische hepatitis C-virus [HCV] te behandelen);
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir (gebruikt om chronische hepatitis C-virus
[HCV] te behandelen);
neratinib (gebruikt om borstkanker te behandelen);
avanafil of vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen);
sildenafil (gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in longslagader) te
behandelen). Sildenafil dat wordt gebruikt om erectiestoornissen te behandelen, kan worden
genomen onder supervisie van een arts (zie de rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere
geneesmiddelen?);
producten die Sint-Janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten.
Lees de lijst van geneesmiddelen hieronder “Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?”
voor
informatie over bepaalde andere geneesmiddelen, waarbij speciale voorzichtigheid betracht moet worden.
Wanneer u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, informeer dan bij uw arts naar de
benodigde veranderingen in de behandeling voor uw andere aandoening(en) of in uw antiretrovirale
behandeling.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Belangrijke informatie
-
-
Mensen die Kaletra innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen
krijgen die verband houden met hiv-infectie en aids. Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht
van uw arts blijft terwijl u Kaletra inneemt.
U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt,
ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen
die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Vertel het uw arts als u of uw kind één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad
-
-
-
Hemofilie
type A en B, omdat Kaletra de kans op bloedingen zou kunnen vergroten.
Diabetes
(suikerziekte), omdat verhoogde bloedsuikerspiegels gerapporteerd zijn bij patiënten die
Kaletra kregen.
Een voorgeschiedenis van
leverproblemen,
omdat patiënten met een voorgeschiedenis van
leveraandoeningen, waaronder chronische hepatitis B of C, een verhoogd risico hebben van
ernstige en potentieel fatale bijwerkingen op de lever.
157
Vertel het uw arts als u of uw kind last krijgt van
-
-
-
-
Misselijkheid, braken, buikpijn, moeilijkheden met ademhalen en ernstige spierzwakte in armen en
benen, omdat dit symptomen kunnen zijn van verhoogde melkzuurspiegels.
Dorst, vaak moeten plassen, wazig zien of gewichtsverlies, omdat dit kan wijzen op verhoogde
suikerspiegels in het bloed.
Misselijkheid, braken, buikpijn, omdat grote toenames in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in
het bloed) worden gezien als een risicofactor voor pancreatitis (alvleesklierontsteking) en deze
symptomen hierop kunnen wijzen.
Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een geschiedenis van opportunistische
infecties kunnen tekenen en symptomen van eerdere ontstekingen optreden, vlak nadat de anti-hiv
behandeling is gestart. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de
afweerreactie van het lichaam, waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties
die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Naast opportunistische infecties, kunnen auto-immuunziekten (een conditie die optreedt wanneer
het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) zich voordoen nadat u begonnen bent met
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten
kunnen opkomen vele maanden nadat u begonnen bent met de behandeling. Wanneer u enig
symptoom van infectie of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte beginnend aan de handen
en voeten die uitstraalt naar de romp van het lichaam, hartkloppingen, tremor of hyperactiviteit
waarneemt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor de benodigde behandeling.
Stijfheid en pijn in de gewrichten
(in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en
moeilijk kunnen bewegen, omdat sommige patiënten die deze geneesmiddelen nemen een
botaandoening kunnen ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel
veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale
combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie
(onderdrukking van de activiteit van het afweersysteem) en een hoge Body Mass Index
(overgewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het ontwikkelen van deze aandoening
zijn.
Spierpijn,
gevoeligheid of zwakte, voornamelijk in combinatie met deze geneesmiddelen. In
zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig.
Symptomen van duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen of een gevoel van
abnormale hartslag. Kaletra kan veranderingen in uw hartritme en de elektrische activiteit van uw
hart veroorzaken. Deze veranderingen kunnen te zien zijn op een ECG (elektrocardiogram).
-
-
-
-
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?
Neemt u of uw kind naast Kaletra nog andere geneesmiddelen in, heeft u of uw kind dat kort
geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u of uw kind in de nabije toekomst andere
geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
-
antibiotica (bijv. rifabutine, rifampicine, claritromycine);
-
middelen tegen kanker (bijv. abemaciclib, afatinib, apalutamide, ceritinib, encorafenib, ibrutinib,
venetoclax, de meeste tyrosinekinaseremmers zoals dasatinib en nilotinib maar ook vincristine en
vinblastine);
-
antistollingsmiddelen (bijv. warfarine, rivaroxaban, vorapaxar);
-
antidepressiva (bijv. trazodon, bupropion);
-
middelen tegen epilepsie (bijv. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lamotrigine en valproaat);
-
antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol);
-
geneesmiddelen tegen jicht (bijvoorbeeld colchicine). U moet Kaletra niet in combinatie met
colchicine innemen als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie ook “Wanneer
mag u dit middel
niet gebruiken?”
hierboven);
-
geneesmiddelen tegen tuberculose (bedaquiline, delamanid);
158
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
antiviraal geneesmiddel gebruikt om een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij
volwassenen te behandelen (bijv. glecaprevir/pibrentasvir, simeprevir en
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir);
middelen tegen erectiestoornissen (bijv. sildenafil en tadalafil);
fusidinezuur gebruikt voor de behandeling van langdurige infecties van de botten en gewrichten
(bijvoorbeeld osteomyelitis);
bepaalde geneesmiddelen voor het hart, waaronder:
digoxine;
calciumkanaalantagonisten (bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine);
geneesmiddelen gebruikt voor het corrigeren van het hartritme (bijv. bepridil, systemisch
lidocaïne, kinidine);
HIV CCR5-antagonist (bijv. maraviroc);
HIV-1-integraseremmer (bijv. raltegravir);
geneesmiddelen voor behandeling van een laag aantal bloedplaatjes (bijv. fostamatinib);
levothyroxine (gebruikt voor de behandeling van schildklierproblemen);
geneesmiddelen om het bloedcholesterol te verlagen (bijv. atorvastatine, lovastatine, rosuvastatine
of simvastatine);
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van astma en andere longgerelateerde problemen
zoals COPD (chronische obstructieve longaandoening) (bijvoorbeeld salmeterol);
geneesmiddelen gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in de
longslagader) te behandelen (bijvoorbeeld bosentan, riociguat, sildenafil, tadalafil);
geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus (rapamycine),
tacrolimus);
geneesmiddelen die worden gebruikt bij het stoppen met roken (bijv. bupropion);
pijnverlichtende geneesmiddelen (bijv. fentanyl);
morfine-achtige geneesmiddelen (bijv. methadon);
orale anticonceptiemiddelen of een anticonceptiepleister om zwangerschap te voorkomen (zie de
rubriek hieronder genaamd
Anticonceptiemiddelen);
proteaseremmers (bijv. fosamprenavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir);
kalmerende middelen (sedativa) (bijv. midazolam toegediend per injectie);
steroïden (bijv. budesonide, dexamethason, fluticasonpropionaat, ethinyloestradiol, triamcinolon);
geneesmiddelen die een reactie met alcohol kunnen veroorzaken (bijv. disulfiram).
Raadpleeg de lijst met geneesmiddelen hierboven ‘Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van
de volgende geneesmiddelen’
voor informatie over medicijnen die u niet tegelijkertijd met Kaletra mag
gebruiken.
Neemt u of uw kind naast Kaletra nog andere geneesmiddelen in, of heeft u of uw kind dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u of uw kind in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u of uw kind
zonder voorschrift kunt krijgen.
Middelen tegen erectiestoornissen (avanafil, vardenafil, sildenafil, tadalafil)
-
-
-
Gebruik Kaletra niet
als u momenteel avanafil of vardenafil gebruikt.
Gebruik Kaletra niet in combinatie met sildenafil voor de behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie (verhoogde bloeddruk in de longslagader) (zie ook de rubriek
Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?
hierboven).
Als u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra gebruikt, kunt u een groter risico hebben op
bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsstoornissen en erectie van de penis die
langer dan 4 uur duurt. Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u
onmiddellijk
medische hulp
zoeken om blijvende schade aan uw penis te voorkomen. Uw arts kan deze symptomen voor u
verklaren.
159
Anticonceptiemiddelen
-
Als u momenteel een oraal anticonceptiemiddel of een anticonceptiepleister gebruikt om
zwangerschap te voorkomen, zult u een aanvullend of ander soort anticonceptiemiddel (bijv. een
condoom) moeten gebruiken, omdat Kaletra de werkzaamheid van orale anticonceptiemiddelen of
anticonceptiepleisters kan verminderen.
Kaletra vermindert het risico van overdracht van hiv op anderen niet. Gepaste
voorzorgsmaatregelen (bijv. het gebruik van een condoom) dienen te worden genomen om
overdracht van de ziekte door seksueel contact te voorkomen.
-
Zwangerschap en borstvoeding
-
-
Vertel het uw arts
onmiddellijk
als u zwanger wilt worden, u zwanger bent, denkt dat u misschien
zwanger bent of als u borstvoeding geeft.
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u met uw arts of apotheker bespreken of u dit
geneesmiddel kunt gebruiken omdat het propyleenglycol en alcohol bevat. Zwangere vrouwen of
moeders die borstvoeding geven moeten Kaletra drank niet gebruiken, behalve op uitdrukkelijke
instructie van hun arts.
Het wordt hiv-geïnfecteerde vrouwen afgeraden om hun kinderen borstvoeding te geven, omdat er
een mogelijkheid is dat de baby geïnfecteerd raakt met hiv via uw moedermelk.
-
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Kaletra is niet specifiek getest op zijn vermogen het besturen van een auto of het bedienen van machines
te beïnvloeden. Bestuur geen auto en bedien geen machine als u last heeft van bijwerkingen (bijv.
misselijkheid) die uw vermogen om dat veilig te doen beïnvloeden. Raadpleeg in plaats daarvan uw arts.
Kaletra bevat 42% v/v alcohol. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw rijvaardigheid of uw
vermogen om machines te bedienen beïnvloeden en kan uw oordeel en reactietijden beïnvloeden.
Belangrijke informatie over sommige stoffen van Kaletra
Kaletra bevat 42% v/v alcohol en 15% propyleenglycol (g/v). Elke 1 ml Kaletra drank bevat 356,3 mg
alcohol en 152,7 mg propyleenglycol. Alcohol en propyleenglycol zijn mogelijk schadelijk voor personen
die lijden aan een leverziekte, nierziekte, alcoholisme, epilepsie, hersenbeschadiging/-ziekte zowel als
voor zwangere vrouwen en kinderen. Zij kunnen het effect van andere geneesmiddelen veranderen of
versterken.
Bij de aanbevolen volwassen dosering(-en) van dit geneesmiddel is de geschatte alcoholconcentratie in
uw lichaam ongeveer 0,002 - 0,01 g/dl. Dit komt overeen met een volwassene die 4-22 ml bier of 1-4 ml
wijn drinkt.
Andere geneesmiddelen kunnen ook alcohol bevatten en alcohol kan via voedsel en drank worden
geconsumeerd. De gecombineerde effecten kunnen leiden tot verhoogde alcoholgehalten in het bloed en
de bijwerkingen van alcohol verhogen.
Dit geneesmiddel bevat tot 0,8 g fructose per dosis bij inname volgens de doseringsaanbeveling. Niet
geschikt bij aangeboren fructose-intolerantie. Vanwege de mogelijkheid van niet ontdekte fructose-
intolerantie, dient dit geneesmiddel uitsluitend te worden gegeven aan baby’s en kinderen na raadpleging
van een arts.
Kaletra bevat glycerol dat schadelijk is in hoge doses. Het kan hoofdpijn, maagklachten en diarree
veroorzaken.
160
Kaletra bevat polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie. Dit kan in hoge doses misselijkheid, braken,
koliek en ernstige diarree veroorzaken. Het dient niet te worden gegeven in aanwezigheid van een
darmobstructie.
Kaletra bevat kalium in de vorm van kaliumacesulfaam, dat schadelijk kan zijn voor mensen met een laag
kaliumdieet. Een hoog kaliumgehalte in het bloed kan maagklachten en diarree veroorzaken.
Kaletra bevat natrium in de vorm van saccharinenatrium, natriumchloride en natriumcitraat dat schadelijk
kan zijn voor mensen met een laag natriumdieet.
3.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
Kaletra wordt aanbevolen voor volwassenen en kinderen van 14 dagen en ouder die besmet zijn met
hiv. Wees voorzichtig met toediening aan kinderen. Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen, moet
de dosis minder zijn dan 5 ml tweemaal daags.
Als u of uw kind tabletten kan slikken, is Kaletra ook verkrijgbaar als filmomhulde tabletten die 200 mg
lopinavir en 50 mg ritonavir bevatten en filmomhulde tabletten die 100 mg lopinavir en 25 mg ritonavir
bevatten.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel Kaletra moet er ingenomen worden en wanneer?
Voor kinderen van 14 dagen en ouder en een gewicht tot 15 kg
-
Uw arts zal op basis van de lengte en het gewicht van uw kind bepalen wat de juiste dosis is.
-
Het is belangrijk dat alle doses Kaletra drank met voedsel worden ingenomen.
-
Gebruik de doseerspuit voor orale toediening van
2 ml
om de dosis af te meten.
Voor kinderen zwaarder dan 15 kg
-
-
-
Uw arts zal op basis van de lengte en het gewicht van uw kind bepalen wat de juiste dosis is.
Het is belangrijk dat alle doses Kaletra drank met voedsel worden ingenomen.
Gebruik de doseerspuit voor orale toediening van
5 ml
om de dosis af te meten.
Gebruik bij volwassenen
-
-
-
De gebruikelijke dosis voor volwassenen is tweemaal daags 5 ml drank, dat wil zeggen elke 12 uur,
in combinatie met andere geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal u adviseren over de hoeveelheid
Kaletra die u in moet nemen.
Het is belangrijk dat alle doses Kaletra drank met voedsel worden ingenomen.
Gebruik de doseerspruit voor orale toediening van
5 ml
om de dosis af te meten.
Hoe meet ik de juiste dosis?
-
-
Als de dosis tot 2 ml bedraagt - gebruik de doseerspuit voor orale toediening van
2 ml
om een dosis
voor te bereiden.
Als de dosis tussen de 2 ml en 5 ml bedraagt - gebruik de doseerspuit voor orale toediening van
5 ml
om een dosis voor te bereiden.
161
Controleer met uw apotheker of u de juiste spuitgrootte heeft. Als u niet zeker weet hoe u de orale
doseerspuit gebruikt, vraag het dan uw arts, apotheker of verpleegkundige. Zij zullen u vertellen hoe u de
spuit correct kunt gebruiken.
Was de zuiger en de spuit met afwasmiddel en warm water voordat u de doseerspuit voor de eerste keer
gebruikt. Spoel hem daarna af met schoon water en laat aan de lucht drogen.
Schud de fles niet – hierdoor kunnen luchtbellen ontstaan die invloed hebben op hoe goed u de dosis kunt
meten.
Open de kindveilige dop door erop te drukken met uw handpalm en het tegen de wijzers van de klok in te
draaien of met de richting van de pijl mee op de bovenkant van de dop. Zeg het tegen uw apotheker als u
problemen heeft met het openen van de fles.
Gebruik van de doseerspuit voor orale toediening van 2 ml voor doses tot 2 ml
De spuit bestaat uit twee
hoofdonderdelen: een
‘zuiger’ en een ‘cilinder’.
Op deze afbeelding hebben
we de zuiger eruit
getrokken zodat u ieder
onderdeel duidelijk kunt
zien.
Kraag
Zuiger
Cilinder
Spuitmond
1. Duw de zuiger volledig in de cilinder.
2. Plaats de spuitmond in de vloeistof.
3. Trek de zuiger omhoog totdat de
correcte doseerhoeveelheid zichtbaar
is op de zuiger. U dient de ‘ml’
markering op één lijn te plaatsen met
de ring van de cilinder.
4. Draai de spuit zo dat de spuitmond naar
boven wijst, Tik de spuit voorzichtig en duw
de zuiger om de luchtbellen te verwijderen.
162
‘ml’ markering
5. Nadat de luchtbellen zijn verwijderd, kijk op
de doseermarkering.
- Als de ‘ml’ markering op de ring meer is dan de
voorgeschreven dosis, duw de zuiger naar de voorgeschreven
dosis.
- Als de ‘ml’ markering op de ring minder is dan de
voorgeschreven dosis, zuig meer oplossing op tot de
voorgeschreven dosis.
6. Plaats de doseerspuit in de mond van uw kind aan de kant van de
wang en duw de zuiger langzaam naar beneden zodat het
geneesmiddel wordt toegediend.
Vervang de dop van de fles na iedere dosis.
Gebruik van de doseerspuit voor orale toediening van 5 ml voor doses hoger dan 2 ml
De spuit bestaat uit twee
hoofdonderdelen: een ‘zuiger’ en een
‘cilinder’. Op deze afbeelding hebben we
de zuiger eruit getrokken zodat u ieder
onderdeel duidelijk kunt zien.
Vingergreep
Zuiger
Cilinder
Spuitmond
Verhoogde ring
1. Duw de zuiger volledig in de cilinder.
2. Plaats de spuitmond in de vloeistof.
3. Trek de zuiger omhoog totdat de
verhoogde ring op de ‘ml’ markering
van de cilinder staat.
‘ml’ markering
4. Draai de spuit zo dat de spuitmond
naar boven wijst. Tik de spuit
voorzichtig en duw de zuiger om de
luchtbellen te verwijderen.
5. Nadat de luchtbellen zijn verwijderd,
kijk op de doseermarkering.
-
Als de ‘ml’ markering op de verhoogde ring meer is dan de voorgeschreven
dosis, duw de zuiger tot de voorgeschreven dosis.
-
Als de ‘ml’ markering op de verhoogde ring minder is dan de voorgeschreven
dosis, zuig meer oplossing op tot de voorgeschreven dosis.
6. Plaats de doseerspuit in de mond van uw kind aan de kant van de wang en duw de
zuiger langzaam naar beneden zodat het geneesmiddel wordt toegediend.
Vervang de dop van de fles na iedere dosering.
Verwijder de zuiger uit de spuit na elke dosis van Kaletra. Was de zuiger en de spuit zo spoedig mogelijk
met afwasmiddel en warm water; u kunt beide 15 minuten laten weken in een sopje.
Spoel spuit en zuiger af met schoon water. Zet de spuit weer in elkaar en spoel de spuit enige malen door
het opzuigen en leegdrukken van de spuit. Laat de spuit volledig opdrogen, voordat u de spuit opnieuw
gebruikt.
Gebruik de doseerspuiten die bij Kaletra drank worden geleverd niet om andere geneesmiddelen die u of
uw kind gebruiken, in te nemen.
163
Heeft u of uw kind te veel van dit middel ingenomen?
-
Als u zich realiseert dat u meer Kaletra heeft ingenomen dan u werd verondersteld te doen,
waarschuw dan onmiddellijk uw arts.
-
Als u uw arts niet kunt bereiken, ga dan naar het ziekenhuis.
Bent u of uw kind vergeten dit middel in te nemen?
-
Als u binnen 6 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten, neem
dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in. Ga vervolgens door met uw normale dosis volgens het
reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts.
Als u na meer dan 6 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten,
sla dan de gemiste dosis over. Neem de volgende dosis zoals gebruikelijk. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten dosis in te halen.
-
Als u of uw kind stopt met het innemen van dit middel
-
Verander of beëindig de dagelijkse dosis van Kaletra niet zonder dit eerst te overleggen met uw
arts.
-
Kaletra moet altijd twee keer per dag ingenomen worden om uw hiv-infectie onder controle te
krijgen/houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt.
-
Het innemen van Kaletra zoals is aanbevolen, geeft u de beste kans om de ontwikkeling van
resistentie voor het product te vertragen.
-
Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Kaletra volgens voorschrift in te nemen, vertel dit dan
onmiddellijk aan uw arts.
-
Zorg altijd voor voldoende voorraad van Kaletra zodat u niet zonder komt te zitten. Als u reist of in
het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u genoeg Kaletra heeft om te gebruiken totdat u een
nieuwe voorraad krijgt.
-
Blijf dit geneesmiddel gebruiken tot uw arts u vertelt iets anders te doen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken. Het kan moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen bijwerkingen veroorzaakt door Kaletra en
bijwerkingen veroorzaakt door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd neemt of door complicaties van
de hiv-infectie.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid en
door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het soms worden
veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten die dit middel gebruikten.
Licht uw arts direct in
over deze of andere symptomen. Als de klachten aanhouden of verergeren, zoek dan medische hulp.
Zeer vaak:
kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
-
diarree;
-
misselijkheid;
-
hogere luchtweginfectie.
Vaak:
kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
-
ontsteking van de alvleesklier;
164
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
braken, opgezette buik, pijn in de boven- en onderbuik, winderigheid, spijsverteringsstoornis,
verminderde eetlust, terugstroming van voedsel van uw maag naar uw slokdarm wat pijn kan
veroorzaken;
vertel het uw arts als u last heeft van misselijkheid, braken of buikpijn, omdat dit
verschijnselen kunnen zijn van ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis).
zwelling of ontsteking van de maag, het darmkanaal en de dikke darm;
verhoogde cholesterolgehaltes in uw bloed, verhoogde triglyceridegehaltes (een vorm van vet) in
uw bloed, hoge bloeddruk;
verminderd vermogen van het lichaam om om te gaan met suikers waaronder suikerziekte,
gewichtsverlies;
laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen die doorgaans dienen om een infectie te
bestrijden;
uitslag, eczeem, ophoping van vettige huidschilfers;
duizeligheid, angst, problemen met slapen;
zich moe voelen, krachteloosheid en gebrek aan energie, hoofdpijn waaronder migraine;
aambeien;
ontsteking van de lever waaronder verhoogde leverenzymen;
allergische reacties waaronder galbulten en ontsteking in de mond;
lagere luchtweginfectie;
vergroting van de lymfeknopen;
impotentie, afwijkende hevige of langdurige menstruatie of achterwegenblijvende menstruatie;
spierafwijkingen zoals zwaktes en spasmen, pijn in de gewrichten, spieren en rug;
schade aan de zenuwen van het perifere zenuwstelsel;
nachtzweten, jeuk, uitslag waaronder bulten op de huid, infectie van de huid, ontsteking van de
huid of haarzakjes, ophoping van vocht in de cellen of weefsels.
Soms:
kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
-
abnormale dromen;
-
verlies van of veranderde smaak;
-
haaruitval;
-
een afwijking in uw ECG (elektrocardiogram) genaamd atrioventriculair blok;
-
plaquevorming aan de binnenkant van uw slagaders wat kan leiden tot een hartaanval en een
beroerte;
-
ontsteking van bloedvaten en haarvaten;
-
ontsteking van de galbuis;
-
ongecontroleerd beven van het lichaam;
-
obstipatie;
-
ontsteking van een diep bloedvat door een bloedprop;
-
droge mond;
-
onvermogen om uw ontlasting onder controle te houden;
-
ontsteking van het eerste deel van de dunne darm net na de maag, wond of zweer in het
spijsverteringsstelsel, bloeding in het darmkanaal of rectum;
-
rode bloedcellen in de urine;
-
vergeling van de huid of oogwit (geelzucht);
-
vettige ophopingen in de lever, vergrote lever;
-
niet functioneren van de zaadballen;
-
opnieuw optreden van symptomen gerelateerd aan een inactieve infectie in uw lichaam
(immuunreconstitutie);
-
toegenomen eetlust;
-
abnormaal hoog gehalte van bilirubine (een pigment dat bij de afbraak van rode bloedcellen wordt
geproduceerd) in het bloed;
-
verminderd libido;
-
ontsteking van de nier;
-
botafbraak door slechte bloedtoevoer;
165
-
-
-
-
-
-
-
-
-
pijnlijke plek of zweer in de mond, ontsteking van de maag en darm;
nierfalen;
afbraak van spiervezels resulterend in het vrijkomen van de inhoud van deze spiervezels
(myoglobine) in de bloedbaan;
een geluid in één of beide oren, zoals zoemen, rinkelen of fluiten;
tremor;
abnormale sluiting van een van de hartkleppen (tricuspidalisklep in uw hart);
vertigo (draaiend gevoel);
oogaandoening, afwijking van het gezichtsvermogen;
gewichtstoename.
Zelden:
kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
- ernstige of levensbedreigende huiduitslag en blaren (stevens-johnsonsyndroom en erythema
multiforme).
Niet bekend:
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald:
-
nierstenen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze
bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
-
-
-
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
flacon. Daar staat een maand en een jaar.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u ziet dat de oplossing verkleurd is of deeltjes bevat.
Op welke manier en hoe lang kan ik Kaletra bewaren?
-
-
-
Bewaren in de koelkast (2C-8C).
Opslag tijdens gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle
ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de
verpakking te schrijven wanneer het middel uit de koelkast wordt gehaald.
Het is belangrijk Kaletra te bewaren in de flacon waarin het aangeleverd is en vervang de dop na
iedere dosis. Breng het niet over in een andere verpakking.
Op welke manier moet ik ongebruikt Kaletra weggooien?
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
166
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn lopinavir en ritonavir.
Elke ml Kaletra drank bevat 80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Alcohol, stroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol, gezuiverd water, glycerol, povidon,
magnasweet-110 smaakstof (mengsel van monoammoniumglycyrrhizinaat en glycerol), vanille-smaakstof
(bevattende p-hydroxybenzoëzuur, p-hydroxybenzaldehyde, vanillinezuur, vanilline, heliotropine,
ethylvanilline), polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie, suikerspin-smaakstof (bevattende ethylmaltol,
ethylvanilline, acetoïne, dihydrocoumarine, propyleenglycol), kalium-acesulfaam, natriumsaccharine,
natriumchloride, pepermuntolie, natriumcitraat, citroenzuur, levomenthol.
Hoe ziet Kaletra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Kaletra drank wordt geleverd in een amberkleurige flacon van 60 ml voor meerdere doses. Elke ml
Kaletra bevat 80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir.
Twee verpakkingsgrootten zijn beschikbaar:
-
120 ml (2 flessen x 60 ml). De 2-flaconverpakking bevat ook twee 2 ml spuiten met 0,1 ml
schaalverdelingen.
Voor volumes tot 2 ml. Voor grotere volumes is een alternatieve verpakking beschikbaar.
-
300 ml (5 flessen x 60 ml). De 5-flaconverpakking bevat ook vijf 5 ml spuiten met 0,1 ml
schaalverdelingen.
Voor volumes groter dan 2 ml. Voor kleinere volumes is een alternatieve verpakking beschikbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Fabrikant:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
България
АбВи ЕООД
Тел.: +359 2 90 30 430
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111
Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Magyarország
AbbVie Kft.
Tel.: +36 1 455 8600
167
Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-28
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
AbbVie OÜ
Tel: +372 623 1011
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 555
España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tel: +34 9 1 384 0910
France
AbbVie
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Hrvatska
AbbVie d.o.o.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Ireland
AbbVie Limited
Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Italia
AbbVie S.r.l.
Tel: +39 06 928921
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija
AbbVie SIA
Tel: +371 67605000
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: +356 22983201
Nederland
AbbVie B.V.
Tel: +31 (0)88 322 2843
Norge
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie GmbH
Tel: +43 1 20589-0
Polska
AbbVie Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 372 78 00
Portugal
AbbVie, Lda.
Tel: +351 (0)21 1908400
România
AbbVie S.R.L.
Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland
AbbVie Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Sverige
AbbVie AB
Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 (0)1628 561090
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
{MM/YYYY}
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
168
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u of uw kind.
-
-
-
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Kaletra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
-
-
-
-
-
Wat is Kaletra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Uw arts heeft u Kaletra voorgeschreven om u te helpen uw infectie met het Humaan
Immunodeficiëntievirus (hiv) onder controle te krijgen/houden. Kaletra doet dit door de
verspreiding van de infectie in uw lichaam te vertragen.
Kaletra geneest hiv-infectie of aids niet.
Kaletra wordt gebruikt door kinderen van 2 jaar of ouder, jongeren en volwassenen die
geïnfecteerd zijn met hiv, het virus dat aids veroorzaakt.
Kaletra bevat de werkzame stoffen lopinavir en ritonavir. Kaletra is een antiretroviraal
geneesmiddel. Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd
worden.
Kaletra wordt voorgeschreven voor gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen.
Uw arts zal met u overleggen en bepalen welke geneesmiddelen het beste voor u zijn.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige leveraandoening.
Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van de volgende geneesmiddelen:
-
astemizol of terfenadine (meestal gebruikt voor de behandeling van allergische klachten; deze
geneesmiddelen kunnen verkrijgbaar zijn zonder recept);
-
oraal (door de mond in te nemen) midazolam, triazolam (gebruikt om angst en/of slaapproblemen
te verlichten);
-
pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie);
-
quetiapine (gebruikt om schizofrenie, bipolaire stoornis en depressie te behandelen);
-
lurasidon (gebruikt om depressie te behandelen);
169
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
ranolazine (gebruikt om chronische pijn op de borst [angina pectoris] te behandelen);
cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten);
ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt om hoofdpijn te
behandelen);
amiodaron, dronedarone (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen);
lovastatine, simvastatine (gebruikt om het bloedcholesterol te verlagen);
lomitapide (gebruikt om het bloedcholesterol te verlagen);
alfuzosine (gebruikt bij mannen om de symptomen van een vergrote prostaat (benigne
prostaathyperplasie (BPH) te behandelen);
fusidinezuur (gebruikt om huidinfecties te behandelen, veroorzaakt door de bacterie
Staphylococcus,
zoals krentenbaard en geïnfecteerde huidontsteking. Fusidinezuur gebruikt voor de
behandeling van langdurige infecties van de botten en gewrichten kan onder dokterstoezicht
worden genomen (zie de rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?);
colchicine (gebruikt voor het behandelen van jicht) als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie de
rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?);
elbasvir/grazoprevir (gebruikt om chronische hepatitis C-virus [HCV] te behandelen);
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir (gebruikt om chronische hepatitis C-virus
[HCV] te behandelen);
neratinib (gebruikt om borstkanker te behandelen);
avanafil of vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen);
sildenafil (gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in de longslagader)
te behandelen). Sildenafil dat wordt gebruikt om erectiestoornissen te behandelen, kan worden
genomen onder supervisie van een arts (zie de rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere
geneesmiddelen?);
producten die Sint-Janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten.
Lees de lijst van geneesmiddelen hierna onder “Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?”
voor
informatie over bepaalde andere geneesmiddelen, waarbij speciale voorzichtigheid betracht moet worden.
Wanneer u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, informeer dan bij uw arts naar de
benodigde veranderingen in de behandeling voor uw andere aandoening(en) of in uw antiretrovirale
behandeling.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Belangrijke informatie
-
-
Mensen die Kaletra innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen
krijgen die verband houden met hiv-infectie en aids. Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht
van uw arts blijft terwijl u Kaletra inneemt.
U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt,
ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen
die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Vertel het uw arts als u of uw kind één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad
-
Hemofilie
type A en B, omdat Kaletra de kans op bloedingen zou kunnen vergroten.
-
Diabetes
(suikerziekte), omdat verhoogde bloedsuikerspiegels gerapporteerd zijn bij patiënten die
Kaletra kregen.
-
Een voorgeschiedenis van
leverproblemen,
omdat patiënten met een voorgeschiedenis van
leveraandoeningen, waaronder chronische hepatitis B of C, een verhoogd risico hebben van
ernstige en potentieel fatale bijwerkingen op de lever.
170
Vertel het uw arts als u of uw kind last krijgt van
-
-
-
-
Misselijkheid, braken, buikpijn, moeilijkheden met ademhalen en ernstige spierzwakte in armen en
benen, omdat dit symptomen kunnen zijn van verhoogde melkzuurspiegels.
Dorst, vaak moeten plassen, wazig zien of gewichtsverlies, omdat dit kan wijzen op verhoogde
suikerspiegels in het bloed.
Misselijkheid, braken, buikpijn, omdat grote toenames in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in
het bloed) worden gezien als een risicofactor voor pancreatitis (alvleesklierontsteking) en deze
symptomen hierop kunnen wijzen.
Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een geschiedenis van opportunistische
infecties kunnen tekenen en symptomen van eerdere ontstekingen optreden, vlak nadat de anti-hiv
behandeling is gestart. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de
afweerreactie van het lichaam, waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties
die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Naast opportunistische infecties, kunnen auto-immuunziekten (een conditie die optreedt wanneer
het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) zich voordoen nadat u begonnen bent met
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten
kunnen opkomen vele maanden nadat u begonnen bent met de behandeling. Wanneer u enig
symptoom van infectie of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte beginnend aan de handen
en voeten die uitstraalt naar de romp van het lichaam, hartkloppingen, tremor of hyperactiviteit
waarneemt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor de benodigde behandeling
Stijfheid en pijn in de gewrichten
(in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en
moeilijk kunnen bewegen, omdat sommige patiënten die deze geneesmiddelen nemen een
botaandoening kunnen ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel
veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale
combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie
(onderdrukking van de activiteit van het afweersysteem) en een hoge Body Mass Index
(overgewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het ontwikkelen van deze aandoening
zijn.
Spierpijn,
gevoeligheid of zwakte, voornamelijk in combinatie met deze geneesmiddelen. In
zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig.
Symptomen van duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen of een gevoel van
abnormale hartslag. Kaletra kan veranderingen in uw hartritme en de elektrische activiteit van uw
hart veroorzaken. Deze veranderingen kunnen te zien zijn op een ECG (elektrocardiogram).
-
-
-
-
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?
Neemt u of uw kind naast Kaletra nog andere geneesmiddelen in, heeft u of uw kind dat kort
geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
-
antibiotica (bijv. rifabutine, rifampicine, claritromycine);
-
middelen tegen kanker (bijv. abemaciclib, afatinib, apalutamide, ceritinib, encorafenib, ibrutinib,
venetoclax, de meeste tyrosinekinaseremmers zoals dasatinib en nilotinib maar ook vincristine en
vinblastine);
-
antistollingsmiddelen (bijv. warfarine, rivaroxaban, vorapaxar);
-
antidepressiva (bijv. trazodon, bupropion);
-
middelen tegen epilepsie (bijv. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lamotrigine en valproaat);
-
antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol);
-
geneesmiddelen tegen jicht (bijvoorbeeld colchicine). U moet Kaletra niet in combinatie met
colchicine innemen als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie ook “Wanneer
mag u dit middel
niet gebruiken?”
hierboven);
-
geneesmiddelen tegen tuberculose (bedaquiline, delamanid);
171
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
antiviraal geneesmiddel gebruikt om een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij
volwassenen te behandelen (bijv. glecaprevir/pibrentasvir, simeprevir en
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir);
middelen tegen erectiestoornissen (bijv. sildenafil en tadalafil);
fusidinezuur gebruikt voor de behandeling van langdurige infecties van de botten en gewrichten
(bijvoorbeeld osteomyelitis);
bepaalde geneesmiddelen voor het hart, waaronder:
o
digoxine;
o
calciumkanaalantagonisten (bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine);
o
geneesmiddelen gebruikt voor het corrigeren van het hartritme (bijv. bepridil, systemisch
lidocaïne, kinidine);
HIV CCR5-antagonist (bijv. maraviroc);
HIV-1-integraseremmer (bijv. raltegravir);
geneesmiddelen voor behandeling van een laag aantal bloedplaatjes (bijv. fostamatinib);
levothyroxine (gebruikt voor de behandeling van schildklierproblemen);
geneesmiddelen om het bloedcholesterol te verlagen (bijv. atorvastatine, lovastatine, rosuvastatine
of simvastatine);
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van astma en andere longgerelateerde problemen
zoals COPD (chronische obstructieve longaandoening) (bijvoorbeeld salmeterol);
geneesmiddelen gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in de
longslagader) te behandelen (bijvoorbeeld bosentan, riociguat, sildenafil, tadalafil);
geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus (rapamycine),
tacrolimus);
geneesmiddelen die worden gebruikt bij het stoppen met roken (bijv. bupropion);
pijnverlichtende geneesmiddelen (bijv. fentanyl);
morfine-achtige geneesmiddelen (bijv. methadon);
niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) (bijv. efavirenz, nevirapine);
orale anticonceptiemiddelen of een anticonceptiepleister om zwangerschap te voorkomen (zie de
rubriek hieronder genaamd
Anticonceptiemiddelen);
proteaseremmers (bijv. fosamprenavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir);
kalmerende middelen (sedativa) (bijv. midazolam toegediend per injectie);
steroïden (bijv. budesonide, dexamethason, fluticasonpropionaat, ethinyloestradiol, triamcinolon).
Raadpleeg de lijst met geneesmiddelen hierboven ‘Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van
de volgende geneesmiddelen’
voor informatie over medicijnen die u niet tegelijkertijd met Kaletra mag
gebruiken.
Neemt u of uw kind naast Kaletra nog andere geneesmiddelen in, of heeft u of uw kind dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u of uw kind in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder
voorschrift kunt krijgen.
Middelen tegen erectiestoornissen (avanafil, vardenafil, sildenafil, tadalafil)
-
Gebruik Kaletra niet
als u momenteel avanafil of vardenafil gebruikt.
-
Gebruik Kaletra niet in combinatie met sildenafil voor de behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie (verhoogde bloeddruk in de longslagader) (zie ook de rubriek
Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?
hierboven).
-
Als u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra gebruikt, kunt u een groter risico hebben op
bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsstoornissen en erectie van de penis die
langer dan 4 uur duurt. Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u
onmiddellijk
medische hulp
zoeken om blijvende schade aan uw penis te voorkomen. Uw arts kan deze symptomen voor u
verklaren.
172
Anticonceptiemiddelen
-
Als u momenteel een oraal anticonceptiemiddel of een anticonceptiepleister gebruikt om
zwangerschap te voorkomen, zult u een aanvullend of ander soort anticonceptiemiddel (bijv. een
condoom) moeten gebruiken, omdat Kaletra de werkzaamheid van orale anticonceptiemiddelen of
anticonceptiepleisters kan verminderen.
-
Kaletra vermindert het risico van overdracht van hiv op anderen niet. Gepaste
voorzorgsmaatregelen (bijv. het gebruik van een condoom) dienen te worden genomen om
overdracht van de ziekte door seksueel contact te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding
-
Vertel het uw arts
onmiddellijk
als u zwanger wilt worden, u zwanger bent, denkt dat u misschien
zwanger bent of als u borstvoeding geeft.
-
Moeders die borstvoeding geven moeten Kaletra niet gebruiken, behalve op uitdrukkelijke
instructie van hun arts.
-
Het wordt hiv-geïnfecteerde vrouwen afgeraden om hun kinderen borstvoeding te geven, omdat er
een mogelijkheid is dat de baby geïnfecteerd raakt met hiv via uw moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Kaletra is niet specifiek getest op zijn vermogen het besturen van een auto of het bedienen van machines
te beïnvloeden. Bestuur geen auto en bedien geen machine als u last heeft van bijwerkingen (bijv.
misselijkheid) die uw vermogen om dat veilig te doen beïnvloeden. Raadpleeg in plaats daarvan uw arts.
3.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
Het is belangrijk de Kaletra tabletten heel door te slikken, zonder kauwen, breken of fijnmalen.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel Kaletra moet er ingenomen worden en wanneer?
Gebruik bij volwassenen
-
De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 400 mg/100 mg tweemaal daags, d.w.z. elke 12 uur, in
combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen. Volwassen patiënten die niet eerder andere
antivirale geneesmiddelen hebben ingenomen, kunnen Kaletra tabletten ook eenmaal daags
innemen als een 800 mg/200 mg dosering. Uw arts zal u adviseren over het aantal tabletten dat u in
moet nemen. Volwassen patiënten die eerder andere antivirale geneesmiddelen hebben ingenomen
kunnen Kaletra tabletten ook eenmaal daags innemen als een 800 mg/200 mg dosis als hun arts dit
aangeeft.
Kaletra dient niet eenmaal daags te worden ingenomen in combinatie met efavirenz, nevirapine,
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.
Kaletra tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
-
-
Gebruik bij kinderen
-
Voor kinderen zal uw arts de juiste dosis (het aantal tabletten) bepalen op basis van de lengte en het
gewicht van uw kind.
-
Kaletra tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Kaletra is ook als 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten verkrijgbaar. Kaletra drank is beschikbaar voor
patiënten die geen tabletten kunnen slikken.
173
Heeft u of uw kind te veel van dit middel ingenomen?
-
Als u zich realiseert dat u meer Kaletra heeft ingenomen dan u werd verondersteld te doen,
waarschuw dan onmiddellijk uw arts.
-
Als u uw arts niet kunt bereiken, ga dan naar het ziekenhuis.
Bent u of uw kind vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u tweemaal daags Kaletra inneemt
-
Als u binnen 6 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten, neem
dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in. Ga vervolgens door met uw normale dosis volgens het
reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts.
-
Als u na meer dan 6 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten,
sla dan de gemiste dosis over. Neem de volgende dosis zoals gebruikelijk. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten dosis in te halen.
Wanneer u eenmaal daags Kaletra inneemt
-
Als u binnen 12 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten,
neem dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in. Ga vervolgens door met uw normale dosis volgens
het reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts.
-
Als u na meer dan 12 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten,
sla dan de gemiste dosis over. Neem de volgende dosis zoals gebruikelijk. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u of uw kind stopt met het innemen van dit middel
-
Verander of beëindig de dagelijkse dosis van Kaletra niet zonder dit eerst te overleggen met uw
arts.
-
Kaletra moet altijd elke dag ingenomen worden om uw hiv-infectie onder controle te
krijgen/houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt.
-
Het innemen van Kaletra zoals is aanbevolen, geeft u de beste kans om de ontwikkeling van
resistentie voor het product te vertragen.
-
Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Kaletra volgens voorschrift in te nemen, vertel dit dan
onmiddellijk aan uw arts.
-
Zorg altijd voor voldoende voorraad van Kaletra zodat u niet zonder komt te zitten. Als u reist of in
het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u genoeg Kaletra heeft om te gebruiken totdat u een
nieuwe voorraad krijgt.
-
Blijf dit geneesmiddel gebruiken tot uw arts u vertelt iets anders te doen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken. Het kan moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen bijwerkingen veroorzaakt door Kaletra en
bijwerkingen veroorzaakt door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd neemt of door complicaties van
de hiv-infectie.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid en
door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het soms worden
veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten die dit middel gebruikten.
Licht uw arts direct in
over deze of andere symptomen. Als de klachten aanhouden of verergeren, zoek dan medische hulp.
174
Zeer vaak:
kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
-
diarree;
-
misselijkheid;
-
hogere luchtweginfectie.
Vaak:
kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
-
ontsteking van de alvleesklier;
-
braken, opgezette buik, pijn in de boven- en onderbuik, winderigheid, spijsverteringsstoornis,
verminderde eetlust, terugstroming van voedsel van uw maag naar uw slokdarm wat pijn kan
veroorzaken;
vertel
uw arts als u last heeft van misselijkheid, braken of buikpijn, omdat dit symptomen kunnen
zijn van ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis).
-
zwelling of ontsteking van de maag, het darmkanaal en de dikke darm;
-
verhoogde cholesterolgehaltes in uw bloed, verhoogde triglyceridegehaltes (een vorm van vet) in
uw bloed, hoge bloeddruk;
-
verminderd vermogen van het lichaam om om te gaan met suikers waaronder suikerziekte,
gewichtsverlies;
-
laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen die doorgaans dienen om een infectie te
bestrijden;
-
uitslag, eczeem, ophoping van vettige huidschilfers;
-
duizeligheid, angst, problemen met slapen;
-
zich moe voelen, krachteloosheid en gebrek aan energie, hoofdpijn waaronder migraine;
-
aambeien;
-
ontsteking van de lever waaronder verhoogde leverenzymen;
-
allergische reacties waaronder galbulten en ontsteking in de mond;
-
lagere luchtweginfectie;
-
vergroting van de lymfeknopen;
-
impotentie, afwijkende hevige of langdurige menstruatie of achterwegenblijvende menstruatie;
-
spierafwijkingen zoals zwaktes en spasmen, pijn in de gewrichten, spieren en rug;
-
schade aan de zenuwen van het perifere zenuwstelsel;
-
nachtzweten, jeuk, uitslag waaronder bulten op de huid, infectie van de huid, ontsteking van de
huid of haarzakjes, ophoping van vocht in de cellen of weefsels.
Soms:
kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
-
abnormale dromen;
-
verlies van of veranderde smaak;
-
haaruitval;
-
een afwijking in uw elektrocardiogram (ECG) genaamd atrioventriculair blok;
-
plaquevorming aan de binnenkant van uw slagaders wat kan leiden tot een hartaanval en een
beroerte;
-
ontsteking van bloedvaten en haarvaten;
-
ontsteking van de galbuis;
-
ongecontroleerd beven van het lichaam;
-
obstipatie;
-
ontsteking van een diep bloedvat door een bloedprop;
-
droge mond;
-
onvermogen om uw ontlasting onder controle te houden;
-
ontsteking van het eerste deel van de dunne darm net na de maag, wond of zweer in het
spijsverteringsstelsel, bloeding in het darmkanaal of rectum;
-
rode bloedcellen in de urine;
-
vergeling van de huid of oogwit (geelzucht);
-
vettige ophopingen in de lever, vergrote lever;
-
niet functioneren van de zaadballen;
175
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
opnieuw optreden van symptomen gerelateerd aan een inactieve infectie in uw lichaam
(immuunreconstitutie);
toegenomen eetlust;
abnormaal hoog gehalte van bilirubine (een pigment dat bij de afbraak van rode bloedcellen wordt
geproduceerd) in het bloed;
verminderd libido;
ontsteking van de nier;
botafbraak door slechte bloedtoevoer;
pijnlijke plek of zweer in de mond, ontsteking van de maag en darm;
nierfalen;
afbraak van spiervezels resulterend in het vrijkomen van de inhoud van deze spiervezels
(myoglobine) in de bloedbaan;
een geluid in één of beide oren, zoals zoemen, rinkelen of fluiten;
beven;
abnormale sluiting van een van de hartkleppen (tricuspidalisklep in uw hart);
vertigo (draaiend gevoel);
oogaandoening, afwijking van het gezichtsvermogen;
gewichtstoename.
Zelden:
kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
ernstige of levensbedreigende huiduitslag en blaren (stevens-johnsonsyndroom en erythema
multiforme).
Niet bekend:
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald:
-
nierstenen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze
bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
-
-
-
-
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik Kaletra niet meer na de datum die staat vermeld op de verpakking.
Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u ziet dat het geneesmiddel verkleurd is.
Op welke manier moet ik ongebruikt Kaletra weggooien?
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen
moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet
in het milieu terecht.
176
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn lopinavir en ritonavir.
Elke Kaletra tablet bevat 200 mg lopinavir en 50 mg ritonavir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tablet
Copovidon, sorbitanlauraat, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, natriumstearylfumaraat.
Filmomhulling
Hypromellose, titaandioxide, macrogol 400 (polyethyleenglycol 400), hydroxypropylcellulose, talk,
watervrij colloïdaal siliciumdioxide, macrogol 3350 (polyethyleenglycol 3350), rood ijzeroxide E172,
polysorbaat 80.
Hoe ziet Kaletra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Kaletra filmomhulde tabletten zijn rood en voorzien van een [Abbott logo] en “AL” in reliëf.
Kaletra filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 120 tabletten (1 plastic flacon met
120 tabletten) en multipacks bestaande uit 3 plastic flessen die elk 120 tabletten bevatten (360 tabletten).
Blister multiverpakkingen met 120 tabletten (1 verpakking met 120 tabletten of 3 verpakkingen met 40
tabletten) zijn ook verkrijgbaar.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Fabrikant:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Fournier Laboratories Ireland Limited, Carrigtwohill Business Park, Anngrove, Carrigtwohill, Co. Cork,
Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
България
АбВи ЕООД
Тел.: +359 2 90 30 430
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111
Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Magyarország
AbbVie Kft.
Tel.: +36 1 455 8600
177
Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-28
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
AbbVie OÜ
Tel: +372 623 1011
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 555
España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tel: +34 9 1 384 0910
France
AbbVie
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Hrvatska
AbbVie d.o.o.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Ireland
AbbVie Limited
Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Italia
AbbVie S.r.l.
Tel: +39 06 928921
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija
AbbVie SIA
Tel: +371 67605000
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: +356 22983201
Nederland
AbbVie B.V.
Tel: +31 (0)88 322 2843
Norge
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie GmbH
Tel: +43 1 20589-0
Polska
AbbVie Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 372 78 00
Portugal
AbbVie, Lda.
Tel: +351 (0)21 1908400
România
AbbVie S.R.L.
Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland
AbbVie Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Sverige
AbbVie AB
Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 (0)1628 561090
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/YYYY}
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
178
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Kaletra 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u of uw kind.
-
-
-
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Kaletra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
-
-
-
-
-
Wat is Kaletra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Uw arts heeft u Kaletra voorgeschreven om u te helpen uw infectie met het Humaan
Immunodeficiëntievirus (hiv) onder controle te krijgen/houden. Kaletra doet dit door de
verspreiding van de infectie in uw lichaam te vertragen.
Kaletra geneest hiv-infectie of aids niet.
Kaletra wordt gebruikt door kinderen van 2 jaar of ouder, jongeren en volwassenen die
geïnfecteerd zijn met hiv, het virus dat aids veroorzaakt.
Kaletra bevat de werkzame stoffen lopinavir en ritonavir. Kaletra is een antiretroviraal
geneesmiddel. Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd
worden.
Kaletra wordt voorgeschreven voor gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen.
Uw arts zal met u overleggen en bepalen welke geneesmiddelen het beste voor u zijn.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige leveraandoening.
Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van de volgende geneesmiddelen:
-
astemizol of terfenadine (meestal gebruikt voor de behandeling van allergische klachten; deze
geneesmiddelen kunnen verkrijgbaar zijn zonder recept);
-
oraal (door de mond in te nemen) midazolam, triazolam (gebruikt om angst en/of slaapproblemen
te verlichten);
-
pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie);
-
quetiapine (gebruikt om schizofrenie, bipolaire stoornis en depressie te behandelen);
179
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
lurasidon (gebruikt om depressie te behandelen);
ranolazine (gebruikt om chronische pijn op de borst [angina pectoris] te behandelen);
cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten);
ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt om hoofdpijn te
behandelen);
amiodaron, dronedarone (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen);
lovastatine, simvastatine (gebruikt om het bloedcholesterol te verlagen);
lomitapide (gebruikt om het bloedcholesterol te verlagen);
alfuzosine (gebruikt bij mannen om de symptomen van een vergrote prostaat (benigne
prostaathyperplasie (BPH) te behandelen);
fusidinezuur (gebruikt om huidinfecties te behandelen, veroorzaakt door de bacterie
Staphylococcus,
zoals krentenbaard en geïnfecteerde huidontsteking. Fusidinezuur gebruikt voor de
behandeling van langdurige infecties van de botten en gewrichten kan onder dokterstoezicht
worden genomen (zie de rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?);
colchicine (gebruikt voor het behandelen van jicht) als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie de
rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?);
elbasvir/grazoprevir (gebruikt om chronische hepatitis C-virus [HCV] te behandelen);
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir (gebruikt om chronische hepatitis C-virus
[HCV] te behandelen);
neratinib (gebruikt om borstkanker te behandelen);
avanafil of vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen);
sildenafil (gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in de longslagader)
te behandelen). Sildenafil dat wordt gebruikt om erectiestoornissen te behandelen, kan worden
genomen onder supervisie van een arts (zie de rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere
geneesmiddelen?);
producten die Sint-Janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten.
Lees de lijst van geneesmiddelen hierna onder “Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?”
voor
informatie over bepaalde andere geneesmiddelen, waarbij speciale voorzichtigheid betracht moet worden.
Wanneer u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, informeer dan bij uw arts naar de
benodigde veranderingen in de behandeling voor uw andere aandoening(en) of in uw antiretrovirale
behandeling.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Belangrijke informatie
-
Mensen die Kaletra innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen
krijgen die verband houden met hiv-infectie en aids. Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht
van uw arts blijft terwijl u Kaletra inneemt.
-
U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt,
ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen
die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Vertel het uw arts als u of uw kind één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad
-
Hemofilie
type A en B, omdat Kaletra de kans op bloedingen zou kunnen vergroten.
-
Diabetes
(suikerziekte), omdat verhoogde bloedsuikerspiegels gerapporteerd zijn bij patiënten die
Kaletra kregen.
-
Een voorgeschiedenis van
leverproblemen,
omdat patiënten met een voorgeschiedenis van
leveraandoeningen, waaronder chronische hepatitis B of C, een verhoogd risico hebben van
ernstige en potentieel fatale bijwerkingen op de lever.
180
Vertel het uw arts als u of uw kind last krijgt van
-
Misselijkheid, braken, buikpijn, moeilijkheden met ademhalen en ernstige spierzwakte in armen en
benen, omdat dit symptomen kunnen zijn van verhoogde melkzuurspiegels.
-
Dorst, vaak moeten plassen, wazig zien of gewichtsverlies, omdat dit kan wijzen op verhoogde
suikerspiegels in het bloed.
-
Misselijkheid, braken, buikpijn, omdat grote toenames in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in
het bloed) worden gezien als een risicofactor voor pancreatitis (alvleesklierontsteking) en deze
symptomen hierop kunnen wijzen.
-
Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een geschiedenis van opportunistische
infecties kunnen tekenen en symptomen van eerdere ontstekingen optreden, vlak nadat de anti-hiv
behandeling is gestart. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de
afweerreactie van het lichaam, waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties
die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
-
Naast opportunistische infecties, kunnen auto-immuunziekten (een conditie die optreedt wanneer
het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) zich voordoen nadat u begonnen bent met
nemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
opkomen vele maanden nadat u begonnen bent met de behandeling.Wanneer u enig symptoom van
infectie of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte beginnend aan de handen en voeten die
uitstraalt naar de romp van het lichaam, hartkloppingen, tremor of hyperactiviteit waarneemt, neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts voor de benodigde behandeling.
-
Stijfheid en pijn in de gewrichten
(in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en
moeilijk kunnen bewegen, omdat sommige patiënten die deze geneesmiddelen nemen een
botaandoening kunnen ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel
veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale
combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie
(onderdrukking van de activiteit van het afweersysteem) en een hoge Body Mass Index
(overgewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het ontwikkelen van deze aandoening
zijn.
-
Spierpijn,
gevoeligheid of zwakte, voornamelijk in combinatie met deze geneesmiddelen. In
zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig.
-
Symptomen van duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen of een gevoel van
abnormale hartslag. Kaletra kan veranderingen in uw hartritme en de elektrische activiteit van uw
hart veroorzaken. Deze veranderingen kunnen te zien zijn op een ECG (elektrocardiogram).
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?
Neemt u of uw kind naast Kaletra nog andere geneesmiddelen in, heeft u of uw kind dat kort
geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
-
-
-
-
-
-
-
-
antibiotica (bijv. rifabutine, rifampicine, claritromycine);
middelen tegen kanker (bijv. abemaciclib, afatinib, apalutamide, ceritinib, encorafenib, ibrutinib,
venetoclax, de meeste tyrosinekinaseremmers zoals dasatinib en nilotinib maar
ook vincristine en vinblastine);
antistollingsmiddelen (bijv. warfarine, rivaroxaban, vorapaxar);
antidepressiva (bijv. trazodon, bupropion);
middelen tegen epilepsie (bijv. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lamotrigine en valproaat);
antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol);
geneesmiddelen tegen jicht (bijvoorbeeld colchicine). U moet Kaletra niet in combinatie met
colchicine innemen als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie ook “Wanneer
mag u dit middel
niet gebruiken?”
hierboven);
geneesmiddelen tegen tuberculose (bedaquiline, delamanid);
181
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
antiviraal geneesmiddel gebruikt om een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij
volwassenen te behandelen (bijv. glecaprevir/pibrentasvir, simeprevir en
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir);
middelen tegen erectiestoornissen (bijv. sildenafil en tadalafil);
fusidinezuur gebruikt voor de behandeling van langdurige infecties van de botten en gewrichten
(bijvoorbeeld osteomyelitis);
bepaalde geneesmiddelen voor het hart, waaronder:
o
digoxine;
o
calciumkanaalantagonisten (bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine);
o
geneesmiddelen gebruikt voor het corrigeren van het hartritme (bijv. bepridil, systemisch
lidocaïne, kinidine);
HIV CCR5-antagonist (bijv. maraviroc);
HIV-1-integraseremmer (bijv. raltegravir);
geneesmiddelen voor behandeling van een laag aantal bloedplaatjes (bijv. fostamatinib);
levothyroxine (gebruikt voor de behandeling van schildklierproblemen);
geneesmiddelen om het bloedcholesterol te verlagen (bijv. atorvastatine, lovastatine, rosuvastatine
of simvastatine);
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van astma en andere longgerelateerde problemen
zoals COPD (chronische obstructieve longaandoening) (bijvoorbeeld salmeterol);
geneesmiddelen gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in de
longslagader) te behandelen (bijvoorbeeld bosentan, riociguat, sildenafil, tadalafil);
geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus (rapamycine),
tacrolimus);
geneesmiddelen die worden gebruikt bij het stoppen met roken (bijv. bupropion);
pijnverlichtende geneesmiddelen (bijv. fentanyl);
morfine-achtige geneesmiddelen (bijv. methadon);
niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s) (bijv. efavirenz, nevirapine);
orale anticonceptiemiddelen of een anticonceptiepleister om zwangerschap te voorkomen (zie de
rubriek hieronder genaamd
Anticonceptiemiddelen);
proteaseremmers (bijv. fosamprenavir, indinavir, ritonavir, saquinavir,
tipranavir);
kalmerende middelen (sedativa) (bijv. midazolam toegediend per injectie);
steroïden (bijv. budesonide, dexamethason, fluticasonpropionaat, ethinyloestradiol, triamcinolon).
Raadpleeg de lijst met geneesmiddelen hierboven ‘Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van
de volgende geneesmiddelen’
voor informatie over medicijnen die u niet tegelijkertijd met Kaletra mag
gebruiken.
Neemt u of uw kind naast Kaletra nog andere geneesmiddelen in, of heeft u of uw kind dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u of uw kind in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder
voorschrift kunt krijgen.
Middelen tegen erectiestoornissen (avanafil, vardenafil, sildenafil, tadalafil)
-
Gebruik Kaletra niet
als u momenteel avanafil of vardenafil gebruikt.
-
Gebruik Kaletra niet in combinatie met sildenafil voor de behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie (verhoogde bloeddruk in de longslagader) (zie ook de rubriek
Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?
hierboven).
-
Als u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra gebruikt, kunt u een groter risico hebben op
bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsstoornissen en erectie van de penis die
langer dan 4 uur duurt. Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u
onmiddellijk
medische hulp
zoeken om blijvende schade aan uw penis te voorkomen. Uw arts kan deze symptomen voor u
verklaren.
182
Anticonceptiemiddelen
-
Als u momenteel een oraal anticonceptiemiddel of een anticonceptiepleister gebruikt om
zwangerschap te voorkomen, zult u een aanvullend of ander soort anticonceptiemiddel (bijv. een
condoom) moeten gebruiken, omdat Kaletra de werkzaamheid van orale anticonceptiemiddelen of
anticonceptiepleisters kan verminderen.
-
Kaletra vermindert het risico van overdracht van hiv op anderen niet. Gepaste
voorzorgsmaatregelen (bijv. het gebruik van een condoom) dienen te worden genomen om
overdracht van de ziekte door seksueel contact te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding
-
Vertel het uw arts
onmiddellijk
als u zwanger wilt worden, u zwanger bent, denkt dat u misschien
zwanger bent of als u borstvoeding geeft.
-
Moeders die borstvoeding geven moeten Kaletra niet gebruiken, behalve op uitdrukkelijke
instructie van hun arts.
-
Het wordt hiv-geïnfecteerde vrouwen afgeraden om hun kinderen borstvoeding te geven, omdat er
een mogelijkheid is dat de baby geïnfecteerd raakt met hiv via uw moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Kaletra is niet specifiek getest op zijn vermogen het besturen van een auto of het bedienen van machines
te beïnvloeden. Bestuur geen auto en bedien geen machine als u last heeft van bijwerkingen (bijv.
misselijkheid) die uw vermogen om dat veilig te doen beïnvloeden. Raadpleeg in plaats daarvan uw arts.
3.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
Het is belangrijk de Kaletra tabletten heel door te slikken, zonder kauwen, breken of fijnmalen.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel Kaletra moet er ingenomen worden en wanneer?
Gebruik bij volwassenen
-
De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 400 mg/100 mg tweemaal daags, d.w.z. elke 12 uur, in
combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen. Volwassen patiënten die niet eerder andere
antivirale geneesmiddelen hebben ingenomen, kunnen Kaletra tabletten ook eenmaal daags
innemen als een 800 mg/200 mg dosering. Uw arts zal u adviseren over het aantal tabletten dat u in
moet nemen. Volwassen patiënten die eerder andere antivirale geneesmiddelen hebben ingenomen
kunnen Kaletra tabletten ook eenmaal daags innemen als een 800 mg/200 mg dosis als hun arts dit
aangeeft.
Kaletra dient niet eenmaal daags te worden ingenomen in combinatie met efavirenz, nevirapine,
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.
Kaletra tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
-
-
Gebruik bij kinderen van 2 jaar en ouder
-
-
Voor kinderen zal uw arts de juiste dosis (het aantal tabletten) bepalen op basis van de lengte en het
gewicht van uw kind.
Kaletra tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Kaletra is ook als 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten verkrijgbaar. Kaletra drank is beschikbaar voor
patiënten die geen tabletten kunnen slikken.
183
Heeft u of uw kind te veel van dit middel ingenomen?
-
Als u zich realiseert dat u meer Kaletra heeft ingenomen dan u werd verondersteld te doen,
waarschuw dan onmiddellijk uw arts.
-
Als u uw arts niet kunt bereiken, ga dan naar het ziekenhuis.
Bent u of uw kind vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u tweemaal daags Kaletra inneemt
-
Als u binnen 6 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten, neem
dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in. Ga vervolgens door met uw normale dosis volgens het
reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts.
-
Als u na meer dan 6 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten,
sla dan de gemiste dosis over. Neem de volgende dosis zoals gebruikelijk. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten dosis in te halen.
Wanneer u eenmaal daags Kaletra inneemt
-
Als u binnen 12 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten,
neem dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in. Ga vervolgens door met uw normale dosis volgens
het reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts.
-
Als u na meer dan 12 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten,
sla dan de gemiste dosis over. Neem de volgende dosis zoals gebruikelijk. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u of uw kind stopt met het innemen van dit middel
-
Verander of beëindig de dagelijkse dosis van Kaletra niet zonder dit eerst te overleggen met uw
arts.
-
Kaletra moet altijd elke dag ingenomen worden om uw hiv-infectie onder controle te
krijgen/houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt.
-
Het innemen van Kaletra zoals is aanbevolen, geeft u de beste kans om de ontwikkeling van
resistentie voor het product te vertragen.
-
Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Kaletra volgens voorschrift in te nemen, vertel dit dan
onmiddellijk aan uw arts.
-
Zorg altijd voor voldoende voorraad van Kaletra zodat u niet zonder komt te zitten. Als u reist of in
het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u genoeg Kaletra heeft om te gebruiken totdat u een
nieuwe voorraad krijgt.
-
Blijf dit geneesmiddel gebruiken tot uw arts u vertelt iets anders te doen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken. Het kan moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen bijwerkingen veroorzaakt door Kaletra en
bijwerkingen veroorzaakt door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd neemt of door complicaties van
de hiv-infectie.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid en
door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het soms worden
veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten die dit middel gebruikten.
Licht uw arts direct in
over deze of andere symptomen. Als de klachten aanhouden of verergeren, zoek dan medische hulp.
184
Zeer vaak:
kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
-
diarree;
-
misselijkheid;
-
hogere luchtweginfectie.
Vaak:
kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
-
ontsteking van de alvleesklier;
-
braken, opgezette buik, pijn in de boven- en onderbuik, winderigheid, spijsverteringsstoornis,
verminderde eetlust, terugstroming van voedsel van uw maag naar uw slokdarm wat pijn kan
veroorzaken;
vertel uw arts als u last heeft van misselijkheid, braken of buikpijn, omdat dit symptomen kunnen
zijn van ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis).
-
zwelling of ontsteking van de maag, het darmkanaal en de dikke darm;
-
verhoogde cholesterolgehaltes in uw bloed, verhoogde triglyceridegehaltes (een vorm van vet) in
uw bloed, hoge bloeddruk;
-
verminderd vermogen van het lichaam om om te gaan met suikers waaronder suikerziekte,
gewichtsverlies;
-
laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen die doorgaans dienen om een infectie te
bestrijden;
-
uitslag, eczeem, ophoping van vettige huidschilfers;
-
duizeligheid, angst, problemen met slapen;
-
zich moe voelen, krachteloosheid en gebrek aan energie, hoofdpijn waaronder migraine;
-
aambeien;
-
ontsteking van de lever waaronder verhoogde leverenzymen;
-
allergische reacties waaronder galbulten en ontsteking in de mond;
-
lagere luchtweginfectie;
-
vergroting van de lymfeknopen;
-
impotentie, afwijkende hevige of langdurige menstruatie of achterwegenblijvende menstruatie;
-
spierafwijkingen zoals zwaktes en spasmen, pijn in de gewrichten, spieren en rug;
-
schade aan de zenuwen van het perifere zenuwstelsel;
-
nachtzweten, jeuk, uitslag waaronder bulten op de huid, infectie van de huid, ontsteking van de
huid of haarzakjes, ophoping van vocht in de cellen of weefsels;
Soms:
kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
-
abnormale dromen;
-
verlies van of veranderde smaak;
-
haaruitval;
-
een afwijking in uw elektrocardiogram (ECG) genaamd atrioventriculair blok;
-
plaquevorming aan de binnenkant van uw slagaders wat kan leiden tot een hartaanval en een
beroerte;
-
ontsteking van bloedvaten en haarvaten;
-
ontsteking van de galbuis;
-
ongecontroleerd beven van het lichaam;
-
obstipatie;
-
ontsteking van een diep bloedvat door een bloedprop;
-
droge mond;
-
onvermogen om uw ontlasting onder controle te houden;
-
ontsteking van het eerste deel van de dunne darm net na de maag, wond of zweer in het
spijsverteringsstelsel, bloeding in het darmkanaal of rectum;
-
rode bloedcellen in de urine;
-
vergeling van de huid of oogwit (geelzucht);
-
vettige ophopingen in de lever, vergrote lever;
-
niet functioneren van de zaadballen;
185
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
opnieuw optreden van symptomen gerelateerd aan een inactieve infectie in uw lichaam
(immuunreconstitutie);
toegenomen eetlust;
abnormaal hoog gehalte van bilirubine (een pigment dat bij de afbraak van rode bloedcellen wordt
geproduceerd) in het bloed;
verminderd libido;
ontsteking van de nier;
botafbraak door slechte bloedtoevoer;
pijnlijke plek of zweer in de mond, ontsteking van de maag en darm;
nierfalen;
afbraak van spiervezels resulterend in het vrijkomen van de inhoud van deze spiervezels
(myoglobine) in de bloedbaan;
een geluid in één of beide oren, zoals zoemen, rinkelen of fluiten;
beven;
abnormale sluiting van een van de hartkleppen (tricuspidalisklep in uw hart);
vertigo (draaiend gevoel);
oogaandoening, afwijking van het gezichtsvermogen;
gewichtstoename.
Zelden:
kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
-
ernstige of levensbedreigende huiduitslag en blaren (stevens-johnsonsyndroom en erythema
multiforme).
Niet bekend:
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald:
-
nierstenen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze
bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
-
-
-
-
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik Kaletra niet meer na de datum die staat vermeld op de verpakking.
Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u ziet dat het geneesmiddel verkleurd is.
Op welke manier moet ik ongebruikt Kaletra weggooien?
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen
moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet
in het milieu terecht.
186
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn lopinavir en ritonavir.
Elke Kaletra tablet bevat 100 mg lopinavir en 25 mg ritonavir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tablet
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide, copovidon, natriumstearylfumaraat, sorbitanlauraat,
Filmomhulling
Polyvinylalcohol, talk, titaniumdioxide, macrogolen 3350, rood ijzeroxide E172.
Hoe ziet Kaletra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Kaletra filmomhulde tabletten zijn lichtroze en voorzien van een [Abbott logo] en “AC” in reliëf.
Kaletra 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in plastic flessen die elk 60 tabletten
bevatten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Fabrikant:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
България
АбВи ЕООД
Тел.: +359 2 90 30 430
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111
Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-28
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
AbbVie OÜ
Tel: +372 623 1011
Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Magyarország
AbbVie Kft.
Tel.: +36 1 455 8600
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: +356 22983201
Nederland
AbbVie B.V.
Tel: +31 (0)88 322 2843
Norge
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 00
187
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 555
España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tel: +34 9 1 384 0910
France
AbbVie
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Hrvatska
AbbVie d.o.o.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Ireland
AbbVie Limited
Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Italia
AbbVie S.r.l.
Tel: +39 06 928921
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija
AbbVie SIA
Tel: +371 67605000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Österreich
AbbVie GmbH
Tel: +43 1 20589-0
Polska
AbbVie Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 372 78 00
Portugal
AbbVie, Lda.
Tel: +351 (0)21 1908400
România
AbbVie S.R.L.
Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland
AbbVie Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Sverige
AbbVie AB
Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 (0)1628 561090
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
188
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra (80 mg + 20 mg) /ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke 1 ml Kaletra drank bevat 80 mg lopinavir gecoformuleerd met 20 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
Hulpstoffen met bekend effect:
Iedere 1 ml bevat 356,3 mg alcohol (42,4% v/v), 168,6 mg stroop met hoog fructosegehalte, 152,7 mg
propyleenglycol (15,3 % w/v) (zie rubriek 4.3), 10,2 mg polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie en
4,1 mg kalium acesulfaam (zie rubriek 4.4).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
De oplossing is lichtgeel tot oranje van kleur
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Kaletra is in combinatie met andere antiretrovirale middelen bestemd voor de behandeling van met het
humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen in de
leeftijd van 14 dagen en ouder.
De keuze om met hiv-1 geïnfecteerde patiënten, die reeds ervaring hebben met proteaseremmers, met
Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentie-testen en de
behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie rubriek 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Kaletra dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv-
infectie.
Dosering
Volwassenen en adolescenten
De aanbevolen dosering Kaletra is 5 ml drank (400/100 mg) tweemaal daags in te nemen met voedsel.
Pediatrische patiënten in de leeftijd van 14 dagen en ouder
Omdat de meest accurate dosering, gebaseerd op het lichaamsoppervlak of lichaamsgewicht, berekend
kan worden voor de drankformulering, wordt deze aanbevolen voor gebruik bij kinderen. Mocht het
echter voor kinderen die minder dan 40 kg wegen of die een LO tussen 0,5 en 1,4 m2 hebben en die
tabletten kunnen slikken, nodig geacht worden over te stappen op een vaste orale dosering dan kunnen
Kaletra 100 mg/25 mg tabletten gebruikt worden. De volwassen dosis van Kaletra tabletten
Er moet rekening worden gehouden met de totale hoeveelheden alcohol en propyleenglycol van alle
geneesmiddelen, Kaletra drank inbegrepen, die aan zuigelingen worden toegediend om toxiciteit van deze
hulpstoffen te vermijden (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen dosering voor pediatrische patiënten in de leeftijd van 14 dagen tot 6 maanden
Pediatrische doseerrichtlijnen
2 weken tot 6 maanden
Gebaseerd op gewicht
Gebaseerd op LO
Frequentie
(mg/kg)
(mg/ m2)
16/4 mg/kg(komt
300/75 mg/ m2
twee maal daags met
overeen met 0,2 mg/kg) (komt overeen met 3,75 voedsel
ml/m2)
*Het lichaamsoppervlak kan worden berekend met de volgende vergelijking
LO (m2) = (lengte (cm) X gewicht (kg) / 3600)
Het wordt aanbevolen om Kaletra niet in combinatie met efavirenz of nevirapine bij patiënten jonger dan
6 maanden toe te dienen.
Aanbevolen dosering voor pediatrische patiënten ouder dan 6 maanden tot 18 jaar
Zonder gelijktijdig gebruik van efavirenz of nevirapine
De volgende tabellen bevatten doseerrichtlijnen voor Kaletra drank die gebaseerd zijn op
lichaamsgewicht en lichaamsoppervlak.
Pediatrische doseerrichtlijnen gebaseerd op lichaamsgewicht*
> 6 maanden tot 18 jaar
Lichaamsgewicht (kg)
Tweemaal daagse drank dosis
Volume drank tweemaal
(dosering in mg/kg)
daags in te nemen met
voedsel
(80 mg lopinavir/20 mg
ritonavir per ml)**
7 tot < 15 kg
12/3 mg/kg
7 tot 10 kg
1,25 ml
> 10 tot < 15 kg
1,75 ml
15 tot 40 kg
10/2,5 mg/kg
15 tot 20 kg
2,25 ml
> 20 tot 25 kg
2,75 ml
> 25 tot 30 kg
3,50 ml
> 30 tot 35 kg
4,00 ml
> 35 tot 40 kg
4,75 ml
40 kg
Zie aanbevolen dosering volwassenen
*aanbevolen doseringen op basis van gewicht zijn gebaseerd op beperkte hoeveelheid data
** het volume (ml) van de drank vertegenwoordigt de gemiddelde dosis voor het gewichtsbereik
> 6 maanden tot < 18 jaar
Tweemaal daagse drank dosis
Lichaamsoppervlak*
(230/57,5 mg/m2)
(m2)
0,25
0,7 ml (57,5/14,4 mg)
0,40
1,2 ml (96/24 mg)
0,50
1,4 ml (115/28,8 mg)
0,75
2,2 ml (172,5/43,1 mg)
0,80
2,3 ml (184/46 mg)
1,00
2,9 ml (230/57,5 mg)
1,25
3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,3
3,7 ml (299/74,8 mg)
1,4
4,0 ml (322/80,5 mg)
1,5
4,3 ml (345/86,3 mg)
1,7
5 ml (402,5/100,6 mg)
* Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking
LO (m2) = (lengte (cm) X gewicht (kg) / 3600)
Gelijktijdige behandeling: efavirenz of nevirapine
De dosering 230/57,5 mg/m2 kan bij sommige kinderen onvoldoende zijn bij gelijktijdige toediening met
nevirapine of efavirenz. Bij deze patiënten is een hogere dosis Kaletra nodig tot 300/75 mg/m2. De
aanbevolen dosis van 533/133 mg of 6,5 ml tweemaal daags mag niet worden overschreden.
Kinderen jonger dan 14 dagen oud en premature pasgeborenen
Kaletra drank mag niet aan pasgeborenen worden gegeven voordat een postmenstruele leeftijd (eerste dag
van de laatste menstruatie van de moeder tot de geboorte plus de verstreken tijd na de geboorte) van 42
weken en een postnatale leeftijd van minstens 14 dagen is bereikt (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie is een verhoging van
ongeveer 30 % van de lopinavir blootstelling geobserveerd. Deze verhoging is waarschijnlijk niet klinisch
relevant (zie rubriek 5.2). Er zijn geen data beschikbaar over het gebruik van Kaletra in patiënten met een
ernstig verminderde leverfunctie. Kaletra mag niet worden voorgeschreven aan deze patiënten (zie
rubriek 4.3).
Verminderde nierfunctie
Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen
plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en
ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden
verwijderd door middel van hemodialyse of peritoneaaldialyse.
Wijze van toediening
Kaletra moet oraal en altijd samen met voedsel worden toegediend (zie rubriek 5.2). De dosis dient te
worden toegediend met een gekalibreerde doseerspuit voor orale toediening van 2 ml of 5 ml die het beste
overeenstemt met het voorgeschreven volume.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Ernstige leverinsufficiëntie
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A. Kaletra dient
niet gelijktijdig te worden toegediend met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de
klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende
aandoeningen. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:
Geneesmiddelenklasse
Geneesmiddelen binnen de
Rationale
klasse
Verhoogde spiegels van gelijktijdig toegediend geneesmiddel
Alpha1-adrenoceptor
Alfuzosine
Verhoogde plasmaconcentraties van
antagonist
alfuzosine, wat kan leiden tot ernstige
hypotensie. Gelijktijdige toediening van
alfuzosine is gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.5).
Anti-angineus
Ranolazine
Verhoogde plasmaconcentraties van
ranolazine wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Anti-aritmica
Amiodaron, dronedarone
Verhoogde plasmaconcentraties van
amiodaron en dronedarone. Daardoor
verhoogt het risico op aritmieën of andere
ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.5).
Antibiotica
Fusidinezuur
Verhoogde plasmaconcentraties van
fusidinezuur. Gelijktijdige toediening met
fusidinezuur is bij dermatologische
infecties gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.5).
Oncolytica
Neratinib
Verhoogde plasmaconcentraties van
neratinib wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Venetoclax
Verhoogde plasmaconcentraties van
venetoclax. Verhoogd risico op
tumorlysissyndroom bij het starten van de
behandeling en tijdens de dosisopbouwfase
(zie rubriek 4.5).
Anti-jicht
Colchicine
Verhoogde plasmaconcentraties van
colchicine. Kans op ernstige en/of
levensbedreigende reacties bij patiënten
met een nier- en/of leverfunctiestoornis (zie
rubrieken 4.4 en 4.5).
Antihistaminica
Astemizol, terfenadine
Verhoogde plasmaconcentraties van
astemizol en terfenadine. Daardoor
verhoogt het risico op aritmieën door deze
middelen (zie rubriek 4.5).
Lurasidon
Verhoogde plasmaconcentraties van
Neuroleptica
lurasidon wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Pimozide
Verhoogde plasmaconcentraties van
pimozide. Daardoor verhoogt het risico op
ernstige hematologische afwijkingen of
andere ernstige bijwerkingen van dit middel
(zie rubriek 4.5).
Quetiapine
Verhoogde plasmaconcentraties van
quetiapine, welke kunnen leiden tot coma.
Gelijktijdige toediening met quetiapine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Ergot-alkaloïden
Dihydroergotamine, ergonovine, Verhoogde plasmaconcentraties van ergot-
ergotamine, methylergonovine
derivaten die leiden tot een acute ergot-
intoxicatie, inclusief vaatspasme en
ischemie (zie rubriek 4.5).
Motiliteitsbevorderende Cisapride
Verhoogde plasmaconcentraties van
middelen
cisapride. Daardoor verhoogt het risico op
ernstige aritmieën door dit middel (zie
rubriek 4.5).
Hepatitis C-virus direct Elbasvir/grazoprevir
Verhoogde kans op alanineamino
werkende antivirale
transaminase (ALAT)-verhoging (zie
middelen
rubriek 4.5).
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Verhoogde plasmaconcentraties van
met of zonder dasabuvir
paritaprevir; waarbij verhoogde kans op
alanineamino transaminase (ALAT)-
verhoging (zie rubriek 4.5).
Lipide-modificerende middelen
HMG Co-A
Lovastatine, simvastatine
Verhoogde plasmaconcentraties van
Reductaseremmers
lovastatine en simvastatine; daardoor
verhoogt het risico op myopathie inclusief
rabdomyolyse (zie rubriek 4.5).
Microsomale
Lomitapide
Verhoogde plasmaconcentraties van
transferproteïne
lomitapide (zie rubriek 4.5).
(MTP)-remmer
Fosfodiesterase (PDE5) Avanafil
Verhoogde plasmaconcentraties van
remmers
avanafil (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Sildenafil
Alleen gecontra-indiceerd indien gebruikt
voor pulmonale arteriële hypertensie
(PAH). Verhoogde plasmaconcentraties van
sildenafil. Daardoor verhoogde
mogelijkheid van met sildenafil
geassocieerde bijwerkingen (waaronder
hypotensie en syncope). Zie rubrieken 4.4
en 4.5 voor gelijktijdige toediening aan
patiënten met erectiele disfunctie.
Vardenafil
Verhoogde plasmaconcentraties van
vardenafil (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Oraal midazolam, triazolam
Verhoogde plasmaconcentraties van oraal
midazolam en triazolam. Daardoor
verhoogt het risico op extreme sedatie en
ademhalingsdepressie door deze middelen.
Zie rubriek 4.5 voor voorzorgen bij
parenterale toediening van midazolam.
Verlaagde spiegels van lopinavir/ritonavir
Kruidengeneesmiddelen Sint-Janskruid
Kruidenpreparaten die Sint-Janskruid
(Hypericum perforatum) bevatten, vanwege
een risico op verlaagde plasmaconcentraties
en verminderd klinisch effect van lopinavir
en ritonavir (zie rubriek 4.5).
De drank van Kaletra wordt gecontra-indiceerd bij kinderen jonger dan 14 dagen, zwangere vrouwen,
patiënten met lever of nierdisfunctie, patiënten die behandeld worden met disulfiram of metronidazol
door mogelijke toxiciteitsrisico's van de hulpstof propyleenglycol (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met reeds bestaande afwijkingen
Verminderde leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende
leveraandoeningen. Kaletra is gecontra-indiceerd in patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (zie
rubriek 4.3). Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale
therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Bij
gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze
geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben een
verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten
volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger
blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Verhoogde transaminasen met of zonder verhoogde bilirubinegehaltes zijn gerapporteerd bij met hiv-1
mono-geïnfecteerde patiënten en bij individuen behandeld voor post-exposure profylaxe reeds vanaf 7
dagen na de start van lopinavir/ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen. In sommige
gevallen was de leverfunctiestoornis ernstig.
Gepaste laboratoriumtests dienen te worden uitgevoerd alvorens de therapie met lopinavir/ritonavir te
starten en tijdens de behandeling dient nauwkeurige controle plaats te vinden.
Verminderde nierfunctie
Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen
plasmaconcentraties niet verwacht in patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en ritonavir
in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via
hemodialyse of peritoneale dialyse.
Hemofilie
Er zijn meldingen geweest van verergerde bloeding, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij
patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Sommige patiënten
kregen daarnaast factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling
met proteaseremmers gecontinueerd of geherintroduceerd wanneer de behandeling was gestopt. Een
causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. Patiënten
Pancreatitis
Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die
hypertriglyceridemie ontwikkelden. In de meeste gevallen hebben deze patiënten een voorgeschiedenis
gehad van pancreatitis en/of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met
pancreatitis. Opvallende triglyceride-verhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis.
Patiënten met vergevorderde hiv lopen het risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis.
Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven,
abdominale pijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase of amylase
waarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden. Patiënten die deze tekenen of
symptomen vertonen dienen te worden geëvalueerd en behandeling met Kaletra dient te worden
onderbroken indien een diagnose van pancreatitis is gesteld (zie rubriek 4.8).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij met hiv-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART)
wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis,
gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci pneumonie. Alle
symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden
ingesteld.
Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn gerapporteerd bij het
ontstaan van een immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten
kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van
osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling
aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te
raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
PR-interval verlenging
Van lopinavir/ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe
asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt. Bij patiënten die lopinavir/ritonavir kregen
zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met
onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij
patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals
verapamil of atazanavir). Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten
(zie rubriek 5.1).
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een
specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt
verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar
dat klinisch aangewezen is.
Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen
waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden dient
de combinatie van bedaquiline met lopinavir/ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter
opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met lopinavir/ritonavir met
voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-monitoring en controle van de transaminasewaarden
worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
bedaquiline).
Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (zoals lopinavir/ritonavir) kan de
blootstelling aan de delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als
co-administratie van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer
regelmatige ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie
rubriek 4.5 en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van delamanid).
Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld waren
met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir.
Gelijktijdige toediening met colchicine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een nier- en/of
leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
De combinatie van Kaletra met:
-
tadalafil, geïndiceerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- riociguat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- vorapaxar wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- fusidinezuur bij osteoarticulaire infecties wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- salmeterol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- rivaroxaban wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
De combinatie van Kaletra met atorvastatine wordt niet aanbevolen. Als het gebruik van atorvastatine
strikt noodzakelijk wordt geacht, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend onder
nauwkeurige veiligheidsbewaking. Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te
worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine. Indien behandeling met
een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie
rubriek 4.5).
PDE5 remmers
Extra voorzichtigheid dient te worden betracht bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil voor de
behandeling van erectiestoornissen aan patiënten die Kaletra gebruiken. Van gelijktijdige toediening van
Kaletra met deze geneesmiddelen wordt verwacht dat het hun concentraties aanzienlijk verhoogt en kan
resulteren in geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige
erectie (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van avanafil of vardenafil en lopinavir/ritonavir is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van sildenafil wat wordt voorgeschreven voor de
behandeling van pulmonale arteriële hypertensie en Kaletra is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt in
combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische
effect van lopinavir significant kunnen verlagen. Voldoende blootstelling aan lopinavir/ritonavir kan
bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en gastro-
intestinale toxiciteit groter. Daarom moet deze gelijktijdige toediening vermeden worden, tenzij dit strikt
noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden, zoals budesonide en triamcinolon, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële
voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten,
waaronder Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Overige
Patiënten die de drank gebruiken, met name degene die een nierinsufficiëntie hebben of een verlaagde
capaciteit hebben propyleenglycol te metaboliseren (b.v. Aziatische afkomst), dienen gecontroleerd te
worden op bijwerkingen die mogelijk gerelateerd zijn aan propyleenglycol-toxiciteit (b.v. convulsies,
stupor, tachycardie, hyperosmolariteit, melkzuuracidose, niertoxiciteit, hemolyse). (Zie rubriek 4.3).
Kaletra geneest hiv infectie of aids niet. Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met
antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog
aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te
worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen. Mensen die Kaletra gebruiken kunnen
nog steeds infecties ontwikkelen of andere met hiv of aids samenhangende ziekten.
Naast propyleenglycol (zoals hierboven beschreven) bevat de drank van Kaletra ook alcohol (42 % v/v).
Dit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiënten die leverziekte, alcoholisme, epilepsie,
hersenbeschadiging/-aandoening hebben en voor zwangere vrouwen en kinderen. Het zou de effecten van
andere medicijnen kunnen veranderen of versterken. De drank bevat tot 0,8 g fructose per dosis, wanneer
ingenomen wordt volgens de aanbevolen dosering. Dit zou niet geschikt kunnen zijn bij aangeboren
fructose-intolerantie. De oplossing bevat tot 0,3 g glycerol per dosis. Alleen bij per ongeluk ingenomen
hoge doses kan dit hoofdpijn en maagdarmklachten opleveren. Verder kunnen polyoxol 40
gehydrogeneerde ricinusolie en het in de Kaletra drank aanwezige kalium bij per ongeluk ingenomen
hoge doses maagdarmklachten veroorzaken. Patiënten op een laag kalium dieet dienen hiervoor te worden
gewaarschuwd.
Bijzonder risico op toxiciteit in verband met de hoeveelheid alcohol en propyleenglycol die in Kaletra
drank zit
Zorgverleners dienen zich er bewust van te zijn dat Kaletra drank sterk geconcentreerd is en 42,4 %
alcohol (v/v) en 15,3% propyleenglycol (w/v) bevat. Elke 1 ml Kaletra drank bevat 356,3 mg alcohol en
152,7 mg propyleenglycol.
Er dient speciale aandacht geschonken te worden aan de accurate berekening van de dosis Kaletra, de
transcriptie van de medicatieopdracht, de afleveringsinformatie en de doseringsinstructie om het risico op
Er dient rekening gehouden te worden met de totale hoeveelheid alcohol en propyleenglycol van alle
medicatie die aan peuters wordt gegeven teneinde vergiftiging door deze bestanddelen te voorkomen.
Peuters dienen nauwkeurig gemonitord te worden op toxiciteit gerelateerd aan Kaletra drank, waaronder:
hyperosmolalitiet, met of zonder lactaatacidose, niervergiftiging, depressie van het centraal zenuwstelsel
(CNS) (waaronder stupor, coma en apneu), toevallen, hypotonie, hartaritmieën en veranderingen van het
ECG en hemolyse. Postmarketing zijn, met name bij prematuren die Kaletra drank kregen,
levensbedreigende gevallen gemeld van cardiale toxiciteit (inclusief volledig atrioventriculair (AV) blok,
bradycardie en cardiomyopathie), lactaatacidose, acuut nierfalen, depressie van het centraal zenuwstelsel
en ademhalingscomplicaties leidend tot overlijden (zie rubrieken 4.3 en 4.9).
Gebaseerd op de uitkomsten van een pediatrische studie (waargenomen blootstellingen waren ongeveer
35% AUC12 en 75% lagere Cmin dan bij volwassenen), zouden jonge kinderen van 14 dagen tot 3 maanden
oud suboptimale blootstelling kunnen hebben met een mogelijk risico op onvoldoende virologische
onderdrukking en optreden van resistentie (zie rubriek 5.2).
Omdat Kaletra drank alcohol bevat, wordt deze niet aangeraden bij gebruik met voedingssondes van
polyurethaan vanwege mogelijke incompatibiliteit.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A in vitro.
Gelijktijdige toediening van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door
CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn
therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Kaletra remt CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3).
In vivo is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal
geneesmiddelen, gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen (inclusief CYP2C9 en CYP2C19) en
glucuronidering, verhoogt. Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering
van werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de
interactie en de mogelijkheid voor ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3.
Bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale middelen en niet-antiretrovirale
geneesmiddelen zijn weergegeven in de tabel hieronder. Deze lijst is niet bedoeld als allesomvattend of
volledig. Raadpleeg de specifieke SPC.
Interactietabel
Interacties tussen Kaletra en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn weergegeven in onderstaande
tabel (toename wordt weergegeven als '', afname als '', geen verandering als '', eenmaal daags als
'QD', tweemaal daags 'BID' en driemaal daags als 'TID').
Tenzij anders aangegeven, zijn de studies hieronder beschreven uitgevoerd met de aanbevolen dosering
van lopinavir/ritonavir (d.w.z. 400/100 mg tweemaal daags).
Klinische aanbeveling
geneesmiddel per
concentratie
aangaande gelijktijdige
therapeutisch gebied
toediening met Kaletra
Meetkundig gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax,
Cmin
Mechanisme van interactie
Antiretrovirale middelen
Nucleoside/Nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTI's)
Stavudine, lamivudine
Lopinavir:
Geen dosisaanpassing nodig.
Abacavir, zidovudine
Abacavir, zidovudine:
De klinische significantie van
Concentraties kunnen afnemen
afgenomen abacavir- en
vanwege toegenomen
zidovudineconcentraties is
glucuronidering door
onbekend.
lopinavir/ritonavir.
Tenofovirdisoproxilfum
Tenofovir:
Geen dosisaanpassing nodig.
araat (TDF), 300 mg
AUC: 32 %
Hogere tenofovirconcentraties
QD
Cmax:
zouden bijwerkingen die
Cmin: 51 %
geassocieerd worden met
(gelijkwaardig aan 245
tenofovir, waaronder
mg tenofovirdisoproxil)
Lopinavir:
nieraandoeningen, kunnen
verergeren.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI's)
Efavirenz, 600 mg QD
Lopinavir:
De dosering van de
AUC: 20 %
Kaletratabletten dient te worden
Cmax: 13 %
verhoogd naar 500/125 mg
Cmin: 42 %
tweemaal daags wanneer deze
Efavirenz, 600 mg QD
Lopinavir:
gelijktijdig worden toegediend
(In vergelijking met 400/100 mg
met efavirenz.
(lopinavir/ritonavir
BID alleen toegediend)
500/125 mg BID)
Nevirapine, 200 mg
Lopinavir:
De dosering van de
BID
AUC: 27 %
Kaletratabletten dient te worden
Cmax: 19 %
verhoogd naar 500/125 mg
Cmin: 51 %
tweemaal daags wanneer deze
gelijktijdig worden toegediend
met nevirapine.
Etravirine
Etravirine:
Geen dosisaanpassing nodig.
AUC: 35 %
(Lopinavir/ritonavir
Cmax: 45 %
tablet 400/100 mg BID)
Cmin: 30 %
Lopinavir:
AUC:
Cmax: 20 %
Cmin:
Rilpivirine:
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
AUC: 52%
met rilpivirine veroorzaakt een
(Lopinavir/ritonavir
Cmin: 74%
toename in de
capsule 400/100 mg
Cmax: 29%
plasmaconcentraties van
BID)
rilpivirine, maar het is niet nodig
Lopinavir:
de dosis aan te passen.
AUC:
Cmin: 11%
Cmax:
(remming van CYP3A enzymen)
HIV CCR5-antagonist
Maraviroc
Maraviroc:
De dosering van maraviroc dient
AUC: 295 %
te worden verlaagd naar 150 mg
Cmax: 97 %
tweemaal daags wanneer deze
Vanwege remming van CYP3A
gelijktijdig wordt toegediend met
door lopinavir/ritonavir.
Kaletra 400/100 mg tweemaal
daags.
Integraseremmer
Raltegravir
Raltegravir:
Geen dosisaanpassing nodig.
AUC:
Cmax:
C12: 30 %
Lopinavir:
Gelijktijdige toediening met andere hiv-proteaseremmers (PI's)
Volgens de huidige behandelingsrichtlijnen wordt combinatietherapie met proteaseremmers over
het algemeen niet aanbevolen.
Fosamprenavir/
Fosamprenavir:
Gelijktijdige toediening van een
ritonavir (700/100 mg
Amprenavirconcentraties nemen
verhoogde dosis fosamprenavir
BID)
significant af.
(1400 mg BID) met Kaletra
(533/133 mg BID) aan patiënten
(lopinavir/ritonavir
die voorbehandeld zijn met
400/100 mg BID)
proteaseremmers, resulteerde in
een hogere incidentie
of
gastrointestinale bijwerkingen en
verhogingen van de triglyceriden
Fosamprenavir
met het combinatieregime zonder
(1400 mg BID)
verhoging van virologische
effectiviteit, vergeleken met de
(lopinavir/ritonavir
standaarddosering
533/133 mg BID)
fosamprenavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van deze
geneesmiddelen wordt niet
aanbevolen.
Indinavir, 600 mg BID
Indinavir:
Geschikte doseringen voor deze
AUC:
combinatie, met betrekking tot
Cmin: 3,5-voudig
effectiviteit en veiligheid, zijn
Cmax:
nog niet vastgesteld.
(in vergelijking met indinavir
800 mg TID alleen)
Lopinavir:
(in vergelijking met historische
vergelijking)
Saquinavir:
Geen dosisaanpassing nodig.
1000 mg BID
Tipranavir/ritonavir
Lopinavir:
Gelijktijdige toediening van deze
(500/100 mg BID)
AUC: 55 %
geneesmiddelen wordt niet
Cmin: 70 %
aanbevolen.
Cmax: 47 %
Maagzuurremmende middelen
Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol:
Geen dosisaanpassing nodig.
Lopinavir:
Ranitidine (150 mg
Ranitidine:
Geen dosisaanpassing nodig.
enkele dosis)
Alpha1-adrenoceptor antagonist:
Alfuzosine
Alfuzosine:
Gelijktijdige toediening van
Naar verwachting zullen
Kaletra en alfuzosine is gecontra-
concentraties van alfuzosine
indiceerd (zie rubriek 4.3) omdat
toenemen vanwege remming van
de alfuzosine-gerelateerde
CYP3A door lopinavir/ritonavir.
toxiciteit, waaronder hypotensie,
kan toenemen.
Analgetica
Fentanyl
Fentanyl:
Nauwlettende controle op
Verhoogd risico op bijwerkingen
bijwerkingen (met name
(ademhalingsdepressie, sedatie)
ademhalingsdepressie maar ook
door verhoogde
sedatie) wordt aanbevolen
plasmaconcentraties, vanwege
wanneer fentanyl gelijktijdig
CYP3A4-remming door
wordt toegediend met Kaletra.
lopinavir/ritonavir.
Anti-angineus
Ranolazine
Wegens remming van CYP3A
Gelijktijdige toediening van
door lopinavir/ritonavir wordt
Kaletra en ranolazine is gecontra-
verwacht dat de concentratie van
indiceerd (zie rubriek 4.3).
ranolazine toeneemt.
Anti-aritmica
Amiodaron,
Amiodaron, dronedarone:
Gelijktijdige toediening van
dronedarone
Concentraties kunnen worden
Kaletra met amiodaron of
verhoogd vanwege remming van
dronedarone is gecontra-indiceerd
CYP3A4 door lopinavir/ritonavir.
(zie rubriek 4.3) omdat het risico
op aritmieën of andere ernstige
bijwerkingen verhoogd kan zijn.
Digoxine
Digoxine:
Voorzichtigheid is geboden en
Plasmaconcentraties kunnen
controle van de therapeutische
toenemen vanwege P-
digoxineconcentraties, indien
glycoproteïneremming
beschikbaar, wordt aanbevolen in
doorlopinavir/ritonavir. De
geval van gelijktijdige toediening
toegenomen digoxinespiegel kan
van Kaletra en digoxine. Extra
na verloop van tijd dalen, doordat voorzichtigheid dient te worden
P-gp-inductie zich ontwikkelt.
toegepast bij het voorschrijven
van Kaletra bij patiënten die
digoxine gebruiken, omdat het
acute remmende effect van
ritonavir op P-gp naar
verwachting de digoxinespiegels
significant doet toenemen. Starten
Bepridil, systemisch
Bepridil, systemisch lidocaïne,
Voorzichtigheid is geboden en
lidocaïne en kinidine
kinidine:
controle van de therapeutische
Concentraties kunnen toenemen
geneesmiddelconcentratie wordt
bij gelijktijdige toediening met
aanbevolen, indien beschikbaar.
lopinavir/ritonavir.
Antibiotica
Claritromycine
Claritromycine:
Bij patiënten met verminderde
Matige toenames in de AUC van
nierfunctie (CrCL <30 ml/min)
claritromycine worden verwacht
dient doseringsverlaging van
vanwege CYP3A-remming door
claritromycine te worden
lopinavir/ritonavir.
overwogen (zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid moet worden
betracht bij gelijktijdige
toediening van claritromycine met
Kaletra aan patiënten met
verminderde lever- of nierfunctie.
Cytostatica en kinaseremmers
Abemaciclib
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege CYP3A-
abemaciclib en Kaletra moet
remming door ritonavir.
vermeden worden. Als deze
gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld,
raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van
abemaciclib voor aanbevolen
dosisaanpassing.
Controleer nauwlettend op
abemaciclib-gerelateerde
bijwerkingen.
Apalutamide
Apalutamide is een matige tot
Een afname van de blootstelling
sterke CYP3A4-inductor en dit
aan Kaletra kan resulteren in een
kan leiden tot een verminderde
mogelijk verlies van virologische
blootstelling aan
respons.
lopinavir/ritonavir.
Bovendien kan gelijktijdige
toediening van apalutamide en
Serumconcentraties van
Kaletra leiden tot ernstige
apalutamide kunnen verhoogd
bijwerkingen, zoals insulten
zijn vanwege CYP3A-remming
vanwege hogere
door lopinavir/ritonavir.
apalutamidespiegels. Gelijktijdig
gebruik van Kaletra en
apalutamide wordt niet
aanbevolen.
Afatinib
Afatinib:
Voorzichtigheid is geboden bij
AUC:
het gelijktijdig toedienen van
(ritonavir 200 mg
Cmax:
afatinib met Kaletra. Raadpleeg
tweemaal daags)
voor dosisaanpassingen de SmPC
De mate van de toename is
van afatinib. Controleer
afhankelijk van het
nauwlettend op afatinib-
innamemoment van ritonavir.
gerelateerde bijwerkingen.
Ceritinib
Serumconcentraties kunnen
Voorzichtigheid is geboden bij
toenemen vanwege CYP3A en P-
het gelijktijdig toedienen van
gp remming door
ceritinib met Kaletra. Raadpleeg
lopinavir/ritonavir.
voor dosisaanpassingen de SmPC
van ceritinib. Controleer
nauwlettend op ceritinib-
gerelateerde bijwerkingen.
De meeste
De meeste tyrosinekinaseremmers Nauwlettende controle op de
tyrosinekinaseremmers
zoals dasatinib en nilotinib maar
verdraagbaarheid van deze
zoals dasatinib en
ook vincristine en vinblastine:
cytostatica.
nilotinib, vincristine,
Verhoogd risico op bijwerkingen
vinblastine
door verhoogde
serumconcentraties, vanwege
CYP3A4-remming door
lopinavir/ritonavir.
Encorafenib
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
verhoogd zijn vanwege CYP3A-
encorafenib en Kaletra kan de
remming door lopinavir/ritonavir.
blootstelling aan encorafenib
verhogen, wat het risico op
toxiciteit kan verhogen inclusief
het risico op ernstige
bijwerkingen, zoals verlenging
van het QT-interval. Gelijktijdige
toediening van encorafenib en
Kaletra dient vermeden te
worden. Als het voordeel
opweegt tegen het risico en
Kaletra moet worden gebruikt,
dient de patiënt voor de veiligheid
nauwlettend te worden
gecontroleerd.
Fostamatinib
Verhoogde blootstelling aan
Gelijktijdige toediening van
fostamatinib metaboliet R406.
fostamatinib en Kaletra kan de
blootstelling aan de fostamatinib
metaboliet R406 verhogen, wat
leidt tot dosisgerelateerde
bijwerkingen zoals
hepatotoxiciteit, neutropenie,
hypertensie of diarree. Raadpleeg
de samenvatting van de
productkenmerken van
fostamatinib voor aanbevelingen
voor dosisverlaging als dergelijke
voorvallen optreden.
Ibrutinib
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
verhoogd zijn vanwege CYP3A
ibrutinib en Kaletra kan de
remming door lopinavir/ritonavir.
blootstelling aan ibrutinib
verhogen waardoor het risico op
toxiciteit kan toenemen, inclusief
Neratinib
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
toenemen vanwege CYP3A-
met neratinib is gecontra-
remming door ritonavir.
indiceerd vanwege mogelijke
ernstige en/of levensbedreigende
reacties waaronder
hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.3).
Venetoclax
Vanwege CYP3A-remming door
Serumconcentraties kunnen
lopinavir/ritonavir.
verhoogd zijn vanwege CYP3A
remming door lopinavir/ritonavir.
Dit resulteert in een verhoogd
risico op tumorlysissyndroom bij
het starten van de behandeling en
de dosisopbouwfase (zie rubriek
4.3 en de SmPC van venetoclax).
Voor patiënten die de
dosisopbouwfase hebben
afgerond en een stabiele
dagelijkse venetoclax dosering
krijgen, dient de venetoclax
dosering met minimaal 75% te
worden verlaagd wanneer ook
sterke CYP3A-remmers worden
gebruikt (zie doseringsinstructies
in de SmPC van venetoclax).
Patiënten moeten nauwlettend
worden gecontroleerd op
symptomen gerelateerd aan
venetoclax-toxiciteit.
Anticoagulantia
Warfarine
Warfarine:
Het wordt aanbevolen de INR
Concentraties kunnen worden
(international normalised ratio) te
beïnvloed bij gelijktijdige
controleren.
toediening met lopinavir/ritonavir
door CYP2C9-inductie.
Rivaroxaban
Rivaroxaban:
Gelijktijdige toediening van
AUC: 153 %
rivaroxaban en Kaletra kan de
(Ritonavir 600 mg
Cmax: 55 %
blootstelling aan rivaroxaban
tweemaal daags)
Vanwege remming van CYP3A
verhogen wat het risico op
en P-gp door lopinavir/ritonavir.
bloeding kan verhogen. Het
gebruik van rivaroxaban wordt
niet aanbevolen bij patiënten die
gelijktijdig worden behandeld
met Kaletra (zie rubriek 4.4).
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege CYP3A
vorapaxar met Kaletra wordt niet
remming door lopinavir/ritonavir.
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de SmPC van
vorapaxar).
Anticonvulsiva
Fenytoïne
Fenytoïne:
Voorzichtigheid dient te worden
De steady-stateconcentraties
betracht bij het gelijktijdig
namen matig af vanwege
toedienen van fenytoïne met
CYP2C9- en CYP2C19-inductie
Kaletra.
door lopinavir/ritonavir.
Fenytoïnespiegels moeten
Lopinavir:
gecontroleerd worden bij
Concentraties nemen af vanwege
gelijktijdig gebruik met Kaletra.
CYP3A-inductie door fenytoïne.
Bij gelijktijdige toediening met
fenytoïne, kan een verhoging van
de Kaletradosering worden
overwogen. Dosisaanpassing is
niet geëvalueerd in de klinische
praktijk.
Carbamazepine en
Carbamazepine:
Voorzichtigheid dient te worden
fenobarbital
Serumconcentraties kunnen
betracht bij gelijktijdige
toenemen vanwege CYP3A-
toediening van carbamazepine of
remming door lopinavir/ritonavir.
fenobarbital met Kaletra.
Lopinavir:
Carbamazepine- en
Concentraties kunnen afnemen
fenobarbitalspiegels moeten
vanwege CYP3A-inductie door
gecontroleerd worden bij
carbamazepine en fenobarbital.
gelijktijdig gebruik met Kaletra.
Bij gelijktijdige toediening met
carbamazepine of fenobarbital,
kan een verhoging van de
Kaletradosering worden
overwogen. Dosisaanpassing is
niet geëvalueerd in de klinische
praktijk.
Lamotrigine en
Lamotrigine:
Wanneer Kaletra en
valproaat
AUC: 50 %
valproïnezuur of valproaat
Cmax: 46 %
gelijktijdig worden gegeven, moet
Cmin: 56 %
de patiënt nauwlettend
gecontroleerd worden op een
Door inductie van
verminderd VPA-effect.
lamotrigineglucuronidatie
Bij patiënten die op het moment
Valproaat:
dat ze starten of stoppen met
Kaletra de onderhoudsdosering
van lamotrigine nemen:
het kan nodig zijn de dosis
lamotrigine te verhogen wanneer
Kaletra wordt toegevoegd, of te
verlagen wanneer met Kaletra
Antidepressiva en Anxiolytica
Trazodon enkele dosis
Trazodon:
Het is onbekend of de combinatie
AUC: 2,4-voudig
van Kaletra een vergelijkbare
(ritonavir, 200 mg BID)
toename van de blootstelling aan
De bijwerkingen misselijkheid,
trazodon veroorzaakt. De
duizeligheid, hypotensie en
combinatie dient met
syncope werden waargenomen na voorzichtigheid te worden
gelijktijdige toediening van
toegepast en een lagere dosering
trazodon en ritonavir.
van trazodon dient te worden
overwogen.
Antischimmelmiddelen
Ketoconazol en
Ketoconazol, itraconazol:
Hoge doses van ketoconazol en
itraconazol
Serumconcentraties kunnen
itraconazol (> 200 mg/dag)
toenemen vanwege CYP3A-
worden niet aanbevolen.
remming door lopinavir/ritonavir.
Voriconazol
Voriconazol:
Gelijktijdige toediening van
Concentraties kunnen afnemen.
voriconazol en ritonavir in lage
dosering (100 mg BID) zoals
Kaletra bevat dient te worden
vermeden, tenzij een afweging
van de voordelen tegen de risico's
voor de patiënt het gebruik van
voriconazol rechtvaardigt.
Anti-jichtmiddelen
Colchicine
Colchicine:
Gelijktijdige toediening van
enkelvoudige dosis
AUC: 3-voudig
Kaletra en colchicine is gecontra-
Cmax: 1,8-voudig
indiceerd bij patiënten met een
(Ritonavir 200 mg
vanwege remming van P-gp en/of nier- en/of leverfunctiestoornis
tweemaal daags)
CYP3A4 door ritonavir.
vanwege een mogelijke verhoging
van colchicine-gerelateerde
ernstige en/of levensbedreigende
reacties zoals neuromusculaire
toxiciteit (waaronder
rabdomyolyse) (zie rubrieken 4.3
en 4.4). Bij patiënten met een
normale nier- of leverfunctie
wordt aanbevolen om de dosering
van colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken wanneer de
behandeling met Kaletra
Antahistaminica
Astemizol
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
Terfenadine
worden verhoogd vanwege
Kaletra en astemazol en
remming van CYP3A door
terfenadine is gecontra-indiceerd,
lopinavir/ritonavir.
omdat het risico op ernstige
aritmieën door deze middelen kan
worden verhoogd (zie rubriek
4.3).
Anti-infectiva
Fusidinezuur
Fusidinezuur:
Gelijktijdige toediening van
Concentraties kunnen worden
Kaletra met fusidinezuur is
verhoogd vanwege remming van
gecontra-indiceerd bij
CYP3A door lopinavir/ritonavir.
dermatologische indicaties
vanwege een verhoogd risico op
bijwerkingen gerelateerd aan
fusidinezuur, in het bijzonder
rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Indien gebruikt voor
osteoarticulaire infecties waarbij
gelijktijdige toediening
onvermijdelijk is, wordt sterk
aanbevolen nauwkeurig klinisch
te monitoren op spier-
bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Antimycobacteriële middelen
Bedaquiline
Bedaquiline:
Vanwege het risico op
(enkelvoudige dosis)
AUC: 22%
bedaquilinegerelateerde
Cmax:
bijwerkingen, dient de combinatie
(Lopinavir/ritonavir
van bedaquiline met Kaletra
400/100 mg BID,
Een duidelijker effect op de
vermeden te worden. Als het
meervoudige doses)
bedaquiline plasmawaarden kan
voordeel opweegt tegen het risico,
worden waargenomen bij lange
dient de gelijktijdige toediening
gelijktijdig toediening met
van bedaquiline met Kaletra met
lopinavir/ritonavir.
voorzichtigheid te gebeuren.
Frequentere ECG-monitoring en
CYP3A4 remming is
controle van de
waarschijnlijk te wijten aan
transaminasewaarden worden
lopinavir/ritonavir.
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van
bedaquiline).
Delamanid (100 mg
Delamanid:
Als co-administratie van
BID)
AUC: 22%
delamanid met Kaletra
noodzakelijk wordt geacht, dan
(Lopinavir/ritonavir
DM-6705 (delamanid actieve
wordt vanwege het risico op QTc-
400/100 mg BID)
metaboliet):
verlenging welke door DM-6705
AUC: 30%
kan optreden, zeer regelmatige
ECG-monitoring gedurende de
Een meer uitgesproken effect op
volledige behandelperiode met
DM-6705 blootstelling kan
delamanid aanbevolen (zie
worden waargenomen tijdens
rubriek 4.4 en zie de
Samenvatting van de
lopinavir/ritonavir.
Productkenmerken van
delamanid).
Rifabutine, 150 mg QD
Rifabutine (moederstof en actieve Bij gelijktijdige toediening met
metaboliet 25-O-desacetyl):
Kaletra is de aanbevolen dosis
AUC: 5,7-voudig
rifabutine 150 mg drie keer per
Cmax: 3,5-voudig
week op vaste dagen
(bijvoorbeeld maandag-
woensdag-vrijdag). Extra controle
op bijwerkingen geassocieerd met
rifabutine, waaronder neutropenie
en uveïtis, wordt aanbevolen
vanwege een verwachte
verhoogde blootstelling aan
rifabutine. Verdere dosisverlaging
van rifabutine naar 150 mg twee
keer per week op vaste dagen
wordt aanbevolen voor patiënten
die de dosis van 150 mg drie keer
per week niet verdragen. Men
moet in het achterhoofd houden
dat de dosis van 150 mg twee
keer per week mogelijk niet de
optimale blootstelling aan
rifabutine zou kunnen leveren,
wat kan leiden tot het risico van
rifamycine-resistentie en een
falende behandeling. Er is geen
dosisaanpassing van Kaletra
nodig.
Rifampicine
Lopinavir:
Gelijktijdige toediening van
Grote afnames in lopinavir-
Kaletra met rifampicine wordt
concentraties kunnen worden
niet aanbevolen, omdat de afname
waargenomen vanwege CYP3A-
in de lopinavirconcentratie op zijn
inductie door rifampicine.
beurt het therapeutisch effect van
lopinavir significant kan
verminderen. Een
dosisaanpassing van Kaletra naar
400 mg/400 mg (d.w.z. Kaletra
400/100 mg + ritonavir 300 mg)
tweemaal daags zorgt voor
compensatie van het CYP3A4-
inducerende effect van
rifampicine. Een dergelijke
dosisaanpassing kan echter
zorgen voor ALAT/ASAT-
verhogingen en toename van
gastrointestinale aandoeningen.
Daarom dient deze gelijktijdige
toediening vermeden te worden,
tenzij dit strikt noodzakelijk
geacht wordt. Als deze
gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld,
Antipsychotica
Lurasidon
Wegens remming van CYP3A
Gelijktijdige toediening met
door lopinavir/ritonavir wordt
lurasidon is gecontra-indiceerd
verwacht dat de concentratie van
(zie rubriek 4.3).
lurasidon toeneemt.
Pimozide
Wegens remming van CYP3A
Gelijktijdige toediening van
door lopinavir/ritonavir wordt
Kaletra en pimozide is gecontra-
verwacht dat de concentratie van
indiceerd, omdat het risico op
pimozide toeneemt.
ernstige hematologische
afwijkingen of andere ernstige
bijwerkingen door deze middelen
kan worden verhoogd (zie rubriek
4.3).
Quetiapine
Wegens remming van CYP3A
Gelijktijdige toediening van
door lopinavir/ritonavir wordt
Kaletra en quetiapine is gecontra-
verwacht dat de concentratie van
indiceerd omdat het quetiapine-
quetiapine toeneemt.
gerelateerde toxiciteit kan
verhogen.
Benzodiazepines
Midazolam
Oraal midazolam:
Kaletra dient niet gelijktijdig met
AUC: 13-voudig
midazolam oraal te worden
Parenteraal midazolam:
toegediend (zie rubriek 4.3),
AUC: 4-voudig
terwijl voorzichtigheid moet
Vanwege CYP3A-remming
worden betracht bij gelijktijdige
doorlopinavir/ritonavir.
toediening van Kaletra met
parenteraal midazolam. Als
Kaletra gelijktijdig wordt
toegediend met parenteraal
midazolam, dient dit op een
Intensive Care afdeling (IC) te
gebeuren of in een vergelijkbare
opstelling met de verzekering van
nauwgezette klinische controle en
geschikte medische behandeling
in het geval van
ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie. Met name als
meer dan een enkelvoudige dosis
midazolam wordt toegediend,
dient dosisaanpassing van
midazolam in overweging te
worden genomen.
Beta2-adrenoceptor agonist (langwerkend)
Salmeterol
Salmeterol:
De combinatie kan resulteren in
cardiovasculaire bijwerkingen
remming door lopinavir/ritonavir
geassocieerd met salmeterol,
waaronder QT-verlenging,
hartkloppingen en sinus-
tachycardie. Daarom wordt
gelijktijdige toediening van
Kaletra met salmeterol niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Calciumkanaalblokkers
Felodipine, nifedipine
Felodipine, nifedipine,
Klinische controle van
en nicardipine
nicardipine:
therapeutische effecten en
Concentraties kunnen toenemen
bijwerkingen wordt aanbevolen
vanwege CYP3A-remming door
wanneer deze geneesmiddelen
lopinavir/ritonavir.
gelijktijdig worden toegediend
met Kaletra.
Corticosteroïden
Dexamethason
Lopinavir:
Klinische controle van antivirale
Concentraties kunnen afnemen
werkzaamheid wordt aanbevolen
vanwege CYP3A-inductie door
wanneer deze geneesmiddelen
dexamethason.
gelijktijdig met Kaletra worden
toegediend.
Geïnhaleerde,
Fluticasonpropionaat, 50 µg
Wanneer fluticasonpropionaat
injecteerbare of
intranasaal 4 keer per dag:
geïnhaleerd wordt, kunnen
intranasale
Plasmaconcentraties
versterkte effecten verwacht
fluticasonpropionaat,
Cortisolniveaus 86 %
worden. Bij patiënten die
budesonide,
ritonavir gebruikten en
triamcinolon
geïnhaleerd of intranasaal
fluticasonpropionaat toegediend
kregen, zijn systemische
corticosteroïdeffecten waaronder
Cushing-syndroom en suppressie
van de bijnier gemeld; dit kan ook
optreden na gebruik van andere
corticosteroïden die
gemetaboliseerd worden via P450
3A, zoals bijv. budesonide en
triamcinolon. Daarom wordt
gelijktijdig gebruik van Kaletra
met deze glucocorticoïden niet
aanbevolen, tenzij het potentiële
voordeel van de behandeling
zwaarder weegt dan het risico op
systemische corticosteroïd-
effecten (zie rubriek 4.4). Een
reductie van de dosis van het
glucocorticoïd met nauwgezette
controle van lokale en
systemische effecten, of de
overstap naar een glucocorticoïd
welke niet gemetaboliseerd wordt
door CYP3A4 (bijv.
beclomethason) dient in
overweging genomen te worden.
Fosfodiësterase(PDE5)-remmers
Avanafil
Avanafil:
Het gebruik van avanafil met
(ritonavir 600 mg BID)
AUC: 13-voudig
Kaletra is gecontra-indiceerd (zie
Wegens CYP3A-remming door
rubriek 4.3).
lopinavir/ritonavir.
Tadalafil
Tadalafil:
Voor de behandeling van
AUC: 2-voudig
pulmonale arteriële hypertensie:
Vanwege CYP3A4-remming door Gelijktijdige toediening van
lopinavir/ritonavir
Kaletra met sildenafil is gecontra-
Sildenafil
Sildenafil: AUC: 11-voudig
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Vanwege CYP3A-remming door
Gelijktijdige toediening van
lopinavir/ritonavir
Kaletra met tadalafil wordt niet
aanbevolen.
Voor erectiele disfunctie:
Extra voorzichtigheid dient te
worden betracht bij het
voorschrijven van sildenafil of
tadalafil aan patiënten die Kaletra
gebruiken en er dient in
toegenomen mate op
bijwerkingen te worden gelet
waaronder hypotensie, syncope,
visusveranderingen en langdurige
erectie (zie rubriek 4.4).
Bij gelijktijdige toediening met
Kaletra mogen de sildenafildoses
niet hoger zijn dan 25 mg per 48
uur en mogen de tadalafildoses
niet hoger zijn dan 10 mg per
72 uur.
Vardenafil
Vardenafil:
Het gebruik van vardenafil met
AUC: 49-voudig
Kaletra is gecontra-indiceerd (zie
Vanwege CYP3A-remming door
rubriek 4.3).
lopinavir/ritonavir.
Ergot-alkaloïden
Dihydroergotamine,
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
ergonovine, ergotamine, toenemen vanwege CYP3A-
Kaletra en ergot-alkaloïden is
methylergonovine
remming door lopinavir/ritonavir.
gecontra-indiceerd, omdat het kan
leiden tot acute ergot-toxiciteit,
inclusief vaatspasme en ischemie
(zie rubriek 4.3).
Motiliteitsbevorderende middelen
Cisapride
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege CYP3A-
Kaletra en cisapride is gecontra-
indiceerd omdat het risico op
ernstige aritmieën door deze
middelen kan worden verhoogd
(zie rubriek 4.3).
HCV direct werkende antivirale middelen
Elbasvir/grazoprevir
Elbasvir:
Gelijktijdige toediening van
(50/200 mg QD)
AUC: 2,71-voudig
Kaletra en elbasvir/grazoprevir is
Cmax: 1,87-voudig
gecontra-indiceerd (zie rubriek
C24: 3,58-voudig
4.3).
Grazoprevir:
AUC: 11,86-voudig
Cmax: 6,31-voudig
C24: 20,70-voudig
(combinaties van
werkingsmechanismen waaronder
CYP3A-remmers)
Lopinavir:
Glecaprevir/pibrentasvir
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege P-gp-, BCRP-
glecaprevir/pibrentasvir en
en OATP1B-remming door
Kaletra wordt niet aanbevolen
lopinavir/ritonavir.
vanwege een verhoogd risico op
ALAT-verhogingen geassocieerd
met verhoogde blootstelling aan
glecaprevir.
Ombitasvir/paritaprevir/
Ombitasvir:
Gelijktijdige toediening is
ritonavir + dasabuvir
gecontra-indiceerd.
Paritaprevir:
(25/150/100 mg QD +
AUC: 2,17-voudig
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg
400 mg BID)
Cmax: 2,04-voudig
QD was toegediend met
Ctrough: 2,36-voudig
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir
met en zonder dasabuvir. Het
400/100 mg BID
(remming CYP3A /efflux
effect op direct werkende
transporteurs)
antivirale middelen (DAA's) en
lopinavir was vergelijkbaar met
Dasabuvir:
de waarneming toen
lopinavir/ritonavir 400/100 mg
Lopinavir:
BID werd toegediend (zie rubriek
Ombitasvir/paritaprevir/
Ombitasvir:
4.3).
ritonavir
Paritaprevir:
(25/150/100 mg QD)
AUC: 6,10-voudig
Cmax: 4,76-voudig
Lopinavir/ritonavir
Ctrough: 12,33-voudig
400/100 mg BID
(remming CYP3A/efflux
transporteurs)
Lopinavir:
Serumconcentraties van
Gelijktijdige toediening van
voxilaprevir
sofosbuvir, velpatasvir en
Kaletra en sofosbuvir, velpatasvir
voxilaprevir kunnen toenemen
en voxilaprevir wordt niet
vanwege P-gp-, BCRP- en
aanbevolen.
OATP1B1/3-remming door
lopinavir/ritonavir. Alleen de
toename in blootstelling aan
voxilaprevir wordt echter klinisch
relevant geacht.
HCV-proteaseremmers
Simeprevir 200 mg
Simeprevir:
Gelijktijdige toediening van
eenmaal daags (ritonavir AUC: 7,2-voudig
Kaletra en simeprevir wordt niet
100 mg BID)
Cmax: 4,7-voudig
aanbevolen.
Cmin: 14,4-voudig
Kruidenpreparaten
Sint Janskruid
Lopinavir:
Kruidenpreparaten met sint-
(Hypericum perforatum) Concentraties kunnen afnemen
Janskruid dienen niet met
vanwege CYP3A-inductie door
lopinavir en ritonavir te worden
het kruidenpreparaat sint-
gecombineerd. Als een patiënt al
Janskruid.
sint-Janskruid gebruikt, staak het
gebruik van sint-Janskruid en
controleer zo mogelijk de
virusconcentratie. Bij beëindiging
van de behandeling met sint-
Janskruid kunnen de lopinavir- en
ritonavirspiegels stijgen.
Mogelijk moet de dosis Kaletra
worden aangepast. Het
inducerende effect van sint-
Janskruid kan tot ten minste 2
weken na beëindiging van de
behandeling aanhouden (zie
rubriek 4.3). Daarom kan 2 weken
na beëindiging van de
behandeling met sint-Janskruid
veilig worden gestart met Kaletra.
Immunosuppressiva
Ciclosporine, sirolimus
Ciclosporine, sirolimus
Het wordt aanbevolen de
(rapamycine) en
(rapamycine), tacrolimus:
therapeutische concentratie vaker
tacrolimus
Concentraties kunnen toenemen
te controleren, totdat de
vanwege CYP3A-remming door
plasmaconcentraties van deze
lopinavir/ritonavir.
producten zijn gestabiliseerd.
Lipidenverlagende middelen
Lovastatine en
Lovastatine, simvastatine:
Aangezien toegenomen
simvastatine
Aanzienlijk verhoogde
concentraties van HMG-CoA
plasmaconcentraties vanwege
reductaseremmers myopathie,
CYP3A-remming door
inclusief rabdomyolyse, kunnen
lopinavir/ritonavir.
veroorzaken, is de combinatie van
deze geneesmiddelen met Kaletra
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Lipide-modificerende middelen
Lomitapide
CYP3A4-remmers verhogen de
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
met lomitapide is gecontra-
waarbij sterke remmers de
indiceerd (zie Samenvatting van
blootstelling ongeveer 27 maal
de Productkenmerken van
verhogen. Vanwege CYP3A4-
lomitapide) (zie rubriek 4.3)
remming door lopinavir/ritonavir
wordt verwacht dat de
concentraties van lomitapide
toenemen.
Atorvastatine
Atorvastatine:
De combinatie van Kaletra met
AUC: 5,9-voudig
atorvastatine wordt niet
Cmax: 4,7-voudig
aanbevolen. Als het gebruik van
Vanwege CYP3A-remming door
atorvastatine strikt noodzakelijk
lopinavir/ritonavir.
wordt geacht, dient de laagst
mogelijke dosis atorvastatine te
worden toegediend onder
nauwkeurige veiligheidsbewaking
(zie rubriek 4.4).
Rosuvastatine, 20 mg
Rosuvastatine:
Voorzichtigheid moet worden
QD
AUC: 2-voudig
betracht en verminderde
Cmax: 5-voudig
doseringen moeten worden
Hoewel rosuvastatine matig
overwogen wanneer Kaletra
gemetaboliseerd wordt door
gelijktijdig wordt gebruikt met
CYP3A4, is er een toename van
rosuvastatine (zie rubriek 4.4).
de plasmaconcentraties
waargenomen. Het mechanisme
van deze interactie kan
voortkomen uit een remming van
de transporteiwitten.
Fluvastatine of
Fluvastatine, pravastatine:
Indien behandeling met een
pravastatine
Geen klinisch relevante interactie HMG-CoA reductaseremmer is
verwacht.
geïndiceerd, wordt pravastatine of
fluvastatine aanbevolen.
Pravastatine wordt niet
gemetaboliseerd door CYP450.
Fluvastatine wordt gedeeltelijk
gemetaboliseerd door CYP2C9.
Opioïden
Buprenorfine, 16 mg
Buprenorfine:
Geen dosisaanpassing nodig.
QD
Methadon
Methadon:
Het wordt aanbevolen de
plasmaconcentraties van
methadon te controleren.
Orale anticonceptiemiddelen
Ethinyloestradiol
Ethinyloestradiol:
In geval van gelijktijdige
toediening van lopinavir/ritonavir
met anticonceptiva die
ethinyloestradiol bevatten (in
welke anticonceptieve
formulering dan ook, bijv. oraal
of pleister), dienen alternatieve
methoden van anticonceptie te
worden toegepast.
Bupropion en zijn actieve
Wanneer de toediening van
metaboliet, hydroxybupropion:
lopinavir/ritonavir met bupropion
AUC en Cmax ~50 %
onvermijdelijk wordt geacht,
dient deze toediening onder
Dit effect kan worden veroorzaakt nauwkeurige klinische
door inductie van het
regelmatige controle van de
bupropionmetabolisme.
bupropioneffectiviteit plaats te
vinden, zonder de aanbevolen
dosis te overschrijden, ondanks
de waargenomen inductie.
Schildklierhormoon vervangende behandeling
Levothyroxine
Postmarketing zijn er gevallen
Schildklierstimulerend hormoon
gemeld die wijzen op een
(TSH) moet bij patiënten die
mogelijke interactie tussen
behandeld worden met
ritonavir-bevattende producten en levothyroxine in ieder geval de
levothyroxine.
eerste maand na het starten en/of
stoppen van de lopinavir/ritonavir
behandeling worden
gecontroleerd.
Vasodilatatoren
Bosentan
Lopinavir-ritonavir:
Voorzichtigheid moet worden
Lopinavir/ritonavir
betracht bij gelijktijdige
plasmaconcentraties kunnen
toediening van Kaletra en
verlaagd worden vanwege
bosentan.
CYP3A4-inductie door bosentan.
Als Kaletra gelijktijdig met
bosentan wordt toegediend, dient
Bosentan:
de effectiviteit van de hiv-
AUC: 5-voudig
behandeling gemonitord te
Cmax: 6-voudig
worden en patiënten moeten goed
In het begin, bosentan Cmin:
geobserveerd worden op
ongeveer 48-voudig vanwege
bosentan-toxiciteit, in het
CYP3A4-remming door
bijzonder gedurende de eerste
lopinavir/ritonavir.
week van de gelijktijdige
toediening.
Riociguat
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege CYP3A en P-
riociguat met Kaletra wordt niet
gp remming door
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
lopinavir/ritonavir.
raadpleeg de SmPC van
riociguat).
Overige geneesmiddelen
Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties
verwacht tussen Kaletra en dapson, trimethoprim/sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Wanneer wordt besloten om antiretrovirale middelen voor de behandeling van een hiv-infectie bij
zwangere vrouwen te gebruiken en daardoor tevens het risico van verticale transmissie van hiv naar het
kind te verminderen, moeten in de regel dierstudies maar ook klinische ervaring bij zwangere vrouwen in
acht genomen worden om de veiligheid voor de foetus te karakteriseren.
Postmarketingsurveillance middels de Antiretroviral Pregnancy Registry, ingesteld sinds januari 1989,
toont geen verhoogd risico op geboorteafwijkingen met Kaletra bij meer dan 1000 vrouwen die
blootgesteld zijn tijdens het eerste trimester. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan
lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met de prevalentie van geboorteafwijkingen
waargenomen in de algemene populatie. Er werd geen patroon van geboorteafwijkingen met een
gemeenschappelijke etiologie gezien. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit
gebleken (zie rubriek 5.3). Op basis van deze data is het risico op misvormingen voor mensen
onwaarschijnlijk. Lopinavir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Studies met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk. Het is onbekend of dit
geneesmiddel wordt uitgescheiden in moedermelk. Het wordt hiv-geïnfecteerde moeders in het algemeen
aanbevolen om onder geen beding hun kinderen borstvoeding te geven om de transmissie van hiv te
vermijden.
Vruchtbaarheid
Dierstudies toonden geen effecten aan op de vruchtbaarheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het
effect van lopinavir/ritonavir op de vruchtbaarheid bij mensen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat misselijkheid is gemeld tijdens
behandeling met Kaletra (zie rubriek 4.8).
De drank van Kaletra bevat ongeveer 42 % v/v alcohol.
4.8
Bijwerkingen
a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van Kaletra is onderzocht in meer dan 2600 patiënten in fase II-IV klinische studies,
waarvan er meer dan 700 een dosis kregen van 800/200 mg (6 capsules of 4 tabletten) eenmaal daags. In
sommige studies werd Kaletra, behalve met nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's), ook
gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine.
De meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met Kaletra tijdens klinische studies
waren diarree, misselijkheid, braken, hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie. Diarree,
misselijkheid en braken kunnen voorkomen aan het begin van de behandeling terwijl
hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie later voor kunnen komen. Bij 7 % van de proefpersonen in
fase II-IV studies leidden bijwerkingen tijdens de behandeling tot het vroegtijdig beëindigen van de
studie.
Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gerapporteerd zijn bij patiënten die Kaletra
kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. Verder zijn er tijdens behandeling met
Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen uit klinische studies en postmarketingervaring bij volwassen en pediatrische patiënten:
De volgende meldingen zijn geïdentificeerd als bijwerkingen. De frequentiecategorie omvat alle
gerapporteerde meldingen van matige tot ernstige intensiteit, onafhankelijk van de individuele
causaliteitsbeoordeling. De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld. Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (1/10), vaak (1/100 tot <1/10),
soms (1/1.000 tot <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen bij volwassen patiënten in klinische studies en postmarketing
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Infecties en parasitaire
zeer vaak
Bovenste luchtweginfectie
aandoeningen
vaak
Onderste luchtweginfectie, huidinfecties
waaronder cellulitis, folliculitis en furunkel
Bloed- en
vaak
Anemie, leukopenie, neutropenie,
lymfestelselaandoeningen
lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen
vaak
Overgevoeligheid waaronder urticaria en
angio-oedeem
soms
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Endocriene aandoeningen
soms
Hypogonadisme
Voedings- en
vaak
Bloedglucose-aandoeningen waaronder
stofwisselingsstoornissen
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, gewichtsverlies,
afgenomen eetlust
soms
Gewichtstoename, toegenomen eetlust
Psychische stoornissen
vaak
Angst
soms
Abnormale dromen, verminderd libido
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
Hoofdpijn (waaronder migraine),
neuropathie (waaronder perifere
neuropathie), duizeligheid, slapeloosheid
soms
Cerebrovasculair accident, convulsie,
verlies of verandering van smaak, tremor
Oogaandoeningen
soms
Verslechtering van het gezichtsvermogen
Evenwichtsorgaan- en
soms
Tinnitus, vertigo
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
soms
Atherosclerose zoals myocardinfarct,
atrioventriculair blok,
tricuspidalisklepinsufficiëntie
Bloedvataandoeningen
vaak
Hypertensie
soms
Diepe veneuze trombose
zeer vaak
Diarree, misselijkheid
vaak
Pancreatitis1, braken, gastro-oesofageale
refluxziekte, gastro-enteritis en colitis,
buikpijn (boven en onder), opgezette buik,
dyspepsie, aambeien, flatulentie
soms
Gastro-intestinale bloedingen waaronder
gastro-intestinale ulcer, duodenitis, gastritis
en rectale bloeding, stomatitis en orale
ulcers, fecale incontinentie, obstipatie,
droge mond
Lever- en galaandoeningen
vaak
Hepatitis waaronder ASAT-, ALAT- en
GGT-toename
soms
Geelzucht, hepatische steatose,
hepatomegalie, cholangitis,
hyperbilirubinemie
Huid- en
vaak
Uitslag waaronder maculo-papulaire
onderhuidaandoeningen
uitslag, dermatitis/uitslag waaronder
eczeem en seborroïsche dermatitis,
nachtzweten, pruritus
Alopecia, capillaritis, vasculitis
soms
Stevens-johnsonsyndroom, erythema
zelden
multiforme
Skeletspierstelsel- en
vaak
Myalgie, pijn aan het skeletspierstelsel
bindweefselaandoeningen
waaronder artralgie en rugpijn,
spieraandoeningen zoals zwakte en
spasmen
soms
Rabdomyolyse, osteonecrose
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
Verminderde creatinineklaring, nefritis,
hematurie
niet bekend
Nefrolithiase
Voortplantingsstelsel- en
vaak
Erectiestoornis, menstruatiestoornissen -
borstaandoeningen
amenorroe, menorragie
Algemene aandoeningen en
vaak
Vermoeidheid waaronder asthenie
toedieningsplaatsstoornissen
1Zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen
c. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Cushingsyndroom is gerapporteerd bij patiënten die ritonavir en geïnhaleerd of intranasaal toegediende
fluticasonpropionaat kregen; dit zou ook voor kunnen komen bij andere corticosteroïden die
gemetaboliseerd worden via de P450 3A route, bijvoorbeeld budesonide (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Toegenomen creatine fosfokinase (CPK), myalgie, myositis en zelden rabdomyolyse zijn gerapporteerd
bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptaseremmers.
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART)
wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde latentietijd is
echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen
(zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
d. Pediatrische patiënten
Bij kinderen van 14 dagen en ouder is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van volwassenen (zie
tabel in rubriek b).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens.
Er zijn overdoseringen met Kaletra drank gerapporteerd (inclusief met fatale afloop). De volgende
gebeurtenissen zijn gerapporteerd in verband met onbedoelde overdoseringen bij prematuren: volledig
atrioventriculair blok, cardiomyopathie, lactaatacidose en acuut nierfalen.
De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/abnormale
ontlasting. De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde
activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremor.
Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra. Behandeling van overdosering met Kaletra
moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen
en observatie van de klinische status van de patiënt. Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame
bestanddelen wordt bereikt, wanneer geïndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling. Toediening
van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij verwijdering van ongeabsorbeerde
werkzame bestanddelen. Aangezien Kaletra in hoge mate is gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk
dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen.
In geval van overdosering met Kaletra drank kan dialyse echter zowel alcohol als propyleenglycol
verwijderen.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel voor systemisch gebruik, antiviraal middel voor
behandeling van hiv-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR10
Werkingsmechanisme
Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra. Lopinavir is een remmer van de hiv-1- en hiv-2-
proteases. Remming van hiv-protease voorkomt de afsplitsing van het gag-pol polyproteïne resulterend in
de productie van een immatuur, niet-infectieus virus.
Effecten op het elektrocardiogram
Het QTcF-interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg
eenmaal daags) gecontroleerd cross-overonderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12
uur op dag 3. De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95 % betrouwbaarheidsinterval)
verschillen in QTcF t.o.v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/100 mg
tweemaal daags en supratherapeutisch 800/200 mg tweemaal daags lopinavir/ritonavir. De geïnduceerde
QRS-intervalverlenging van 6 ms tot 9,5 ms met hoge doses lopinavir/ritonavir (800/200 mg tweemaal
daags) draagt bij aan de QT-verlenging. De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke
ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of
tweemaaldaagse lopinavir/ritonavir doses in de steady state. Geen van de proefpersonen ondervond een
verhoging in QTcF van 60 ms vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF-interval dat de
drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 ms overschreed.
Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ritonavir
kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken
met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 ms tot 24,4 ms in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR-
interval was 286 ms en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Antivirale activiteit in vitro
De antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische hiv-stammen werd
geëvalueerd in respectievelijk acuut geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten.
In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen vijf verschillende hiv-1
laboratoriumstammen 19 nM. In de afwezigheid en aanwezigheid van 50 % humaan serum was de
gemiddelde IC50 van lopinavir tegen hiv-1IIIB in MT4-cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM. In de
afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende hiv-1
klinische isolaten.
Resistentie
In vitro selectie van resistentie
In vitro zijn hiv-1 isolaten geselecteerd met gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir. Hiv-1 is in vitro
gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratio's die de range van
plasmaconcentratieratio's representeren, waargenomen gedurende Kaletra-therapie. Genotypische en
fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van
ritonavir bij deze concentratieratio's de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar
beïnvloedt.
Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en
andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met
verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met
verminderde gevoeligheid met amprenavir, saquinavir en nelfinavir.
Analyse van resistentie bij PI-ervaren patiënten
De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiënten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers
gefaald heeft werd gekarakteriseerd door de analyse van de longitudinale isolaten van 19
proteaseremmer-ervaren patiënten in twee fase II studies en één fase III studie bij wie ofwel de
virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound-virussen ontstonden na de initiële reactie
op Kaletra en die oplopende in vitro resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en rebound-waarden
(gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid
voor lopinavir). Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiënten van wie de isolaten in de
uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer-geassocieerde mutaties hadden, maar <40-voudig
verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Mutaties V82A, I54V en M46I
verschenen het vaakst. Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/A werden ook
waargenomen. De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC50 in vergelijking met de isolaten in
de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus).
Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen
geselecteerd door andere proteaseremmers. De antivirale activiteit van lopinavir werd in vitro bepaald
tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers
faalde. Binnen deze groep waren de volgende mutaties in hiv-protease geassocieerd met een gereduceerde
in vitro gevoeligheid voor lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P,
A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V en L90M. De gemiddelde EC50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5,
6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8, 2,7, 13,5 en 44,0 maal
hoger dan de EC50 tegen wild-type hiv. De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de
gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/of 84. Bovendien bevatten ze
een gemiddelde van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90. Behalve de mutaties die
hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met
verminderde gevoeligheid voor lopinavir van proteaseremmer-ervaren patiënten die behandeld werden
met Kaletra en mutaties I47A en L76V zijn waargenomen in rebound-isolaten met verminderde
gevoeligheid voor lopinavir van patiënten die behandeld werden met Kaletra.
Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan
veranderingen op basis van aanvullende gegevens. Het wordt daarom aanbevolen om altijd de laatste
interpretatiesystemen voor de analyse van resistentietestresultaten te raadplegen.
Antivirale activiteit van Kaletra in patiënten bij wie proteaseremmer-therapie faalde
De klinische relevantie van gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de
bepaling van de virologische respons op Kaletra-therapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in
de uitgangssituatie, bij 56 patiënten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde. De
EC50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten in de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger
dan de EC50 tegen wild-type hiv. Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside
reverse transcriptase inhibitors, werd plasma hiv RNA < 400 kopieën/ml geobserveerd bij 93 % (25/27),
73 % (11/15) en 25 % (2/8) van de patiënten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40-
voudige gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Bovendien werd een
virologische respons waargenomen bij 91 % (21/23), 71 % (15/21) en 33 % (2/6) van de patiënten met 0-
5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in hiv-protease die geassocieerd zijn met
gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir. Aangezien deze patiënten niet eerder waren
blootgesteld aan Kaletra of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de
antivirale activiteit van efavirenz, met name bij patiënten die een virus droegen dat zeer resistent was voor
lopinavir. De studie bevatte geen controlegroep van patiënten die geen Kaletra ontvingen.
Klinische resultaten
De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers
(plasma hiv RNA-spiegels en CD4+ T-celaantallen) zijn onderzocht in gecontroleerde studies met Kaletra
met een duur van 48 tot 360 weken.
Gebruik bij volwassenen
Patiënten zonder eerdere antiretrovirale therapie
Studie M98-863 was een gerandomiseerde dubbelblinde studie met 653 patiënten die nog geen
antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/100 mg tweemaal daags) werd
vergeleken met nelfinavir (750 mg driemaal daags) plus stavudine en lamivudine. Het gemiddelde aantal
CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/mm3 (range: 2 tot 949 cellen mm3) en het
gemiddelde plasma hiv-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,9 log10 kopieën/ml (range: 2,6 tot 6,8 log10
kopieën/ml).
Tabel 1
Resultaten in week 48: studie M98-863
Kaletra (n=326)
Nelfinavir (n=327)
hiv RNA < 400 kopieën/ml*
75 %
63 %
hiv RNA < 50 kopieën/ml*
67 %
52 %
Gemiddelde toename in CD4+
207
195
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm3)
* intent-to-treat-analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als patiënten
met virologisch falen
p<0,001
Honderddertien met nelfinavir behandelde patiënten en 74 met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten
hadden een hiv RNA boven 400 kopieën/ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld
werden. Hiervan konden isolaten van 96 met nelfinavir behandelde patiënten en van 51 met
lopinavir/ritonavir behandelde patiënten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest.
Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease,
werd waargenomen bij 41/96 (43 %) patiënten. Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de
aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen
Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/nucleotide reverse
transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een kleine Fase II studie (M97-720) tijdens 360 weken
behandeling. Honderd patiënten werden aanvankelijk behandeld met Kaletra in het onderzoek (waaronder
51 patiënten die 400/100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiënten op ofwel 200/100 mg tweemaal
daags ofwel 400/200 mg tweemaal daags). Alle patiënten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op
open-label Kaletra in de dosering 400/100 mg tweemaal daags. Negenendertig patiënten (39 %) stopten
voortijdig met de studie, waarvan 16 (16 %) door bijwerkingen, waarvan er één geassocieerd was met
overlijden. Eénenzestig patiënten maakten het onderzoek af (35 patiënten kregen de aanbevolen
400/100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek).
Tabel 2
Resultaten in week 360: studie M97-720
Kaletra (n=100)
hiv RNA < 400 kopieën/ml
61 %
hiv RNA < 50 kopieën/ml
59 %
Gemiddelde toename in CD4+ T-cellen t.o.v. de
501
uitgangssituatie (cellen/mm3)
Tijdens de 360 weken van de behandeling werd de analyse van het genotype van de virusisolaten met
succes uitgevoerd bij 19 van de 28 patiënten die een hiv RNA van meer dan 400 kopieën/ml hadden. Er
zijn hierbij geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47,
48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond.
Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie
M97-765 is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie, waarbij Kaletra onderzocht wordt bij twee
doseringsniveaus (400/100 mg en 400/200 mg beide tweemaal daags) plus nevirapine (200 mg tweemaal
daags) en twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 70 patiënten die ervaring hebben met één
proteaseremmer, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Het gemiddelde
aantal CD4+-cellen in de uitgangssituatie was 349 cellen/mm3 (range 72 tot 807 cellen/mm3) en het
gemiddelde plasma hiv-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,0 log10 kopieën/ml (range 2,9 tot 5,8 log10
kopieën/ml).
Tabel 3
Resultaten in week 24: studie M97-765
Kaletra 400/100 mg
(n=36)
hiv RNA < 400 kopieën/ml (ITT)*
75 %
hiv RNA < 50 kopieën/ml (ITT)*
58 %
Gemiddelde toename in CD4+ T-cellen t.o.v. de
174
uitgangssituatie (cellen/mm3)
* intent-to-treat-analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als patiënten
met virologisch falen
M98-957 is een gerandomiseerde, 'open-label' studie waarbij de behandeling met Kaletra onderzocht
wordt bij twee doseringsniveaus (400/100 mg en 533/133 mg, beide tweemaal daags) plus efavirenz
(600 mg eenmaal daags) en nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 57 patiënten, die ervaring
hebben met verscheidene proteaseremmers, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase
inhibitor. Tussen 24 en 48 weken werden patiënten die gerandomiseerd waren tot een dosis van
Tabel 4
Resultaten in week 48: studie M98-957
Kaletra 400/100 mg
(n=57)
hiv RNA < 400 kopieën/ml*
65 %
Gemiddelde toename in CD4+ T-cellen t.o.v. de
94
uitgangssituatie (cellen/mm3)
* intent-to-treat-analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als patiënten
met virologisch falen
Gebruik bij kinderen
M98-940 was een 'open-label' studie met de vloeibare vorm van Kaletra in 100 patiënten die nog geen
(44 %) en wel ervaring (56 %) hebben met antiretrovirale therapie. Alle patiënten hadden nog geen
ervaring met non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. De patiënten werden gerandomiseerd naar
oftewel 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 of 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. De naïeve
patiënten kregen ook nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De ervaren patiënten kregen nevirapine
plus tot twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Veiligheids-, werkzaamheids- en
farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken van
therapie. Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/75 mg per m2 dosis. De patiënten
hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar
en 6 patiënten onder de 1 jaar. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 838
cellen/mm3 en het gemiddelde plasma hiv-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log10 kopieën/ml.
Tabel 5
Resultaten in week 48: studie M98-940*
Antiretroviraal naïef
Antiretroviraal
(n=44)
ervaren (n=56)
hiv RNA < 400 kopieën/ml
84 %
75 %
Gemiddelde toename in CD4+
404
284
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm3)
* intent-to-treat-analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden beschouwd als
patiënten met virologisch falen
Studie P1030 was een 'open-label', dosisbepalende studie, waarbij het farmacokinetische profiel, de
verdraagbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van Kaletra drank werden beoordeeld bij een dosis van
300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2 tweemaal daags plus 2 NRTI's bij met hiv-1 geïnfecteerde
zuigelingen 14 dagen en < 6 maanden oud. Bij opname was mediaan (bereik) hiv-1 RNA 6,0 (4,7-7,2)
log10 kopieën/ml en mediaan (bereik) CD4+ T-celpercentage was 41 (16-59).
Resultaten in week 24: studie P1030
Leeftijd: 14 dagen
Leeftijd: 6 weken
en < 6 weken
en < 6 maanden
(n=10)
(n=21)
hiv RNA < 400 kopieën/ml*
70%
48%
Gemiddelde verandering in
- 1% (95% BI: -10-18)
+ 4% (95% BI: -1-9)
CD4+ T-cellen t.o.v. de
(n=6)
(n=19)
uitgangssituatie (cellen/mm3)
* Percentage van proefpersonen die hiv-1 < 400 kopieën/ml hadden en onder studiebehandeling
bleven
Studie P1060 was een gerandomiseerde, gecontroleerde studie van nevirapine versus lopinavir/ritonavir-
gebaseerde therapie bij proefpersonen van 2 tot 36 maanden oud geïnfecteerd met hiv-1 die wel (Cohort
I) en niet (Cohort II) tijdens de zwangerschap waren blootgesteld aan nevirapine ter preventie van
transmissie van moeder naar kind. Lopinavir/ritonavir werd tweemaal daags toegediend met 16/4 mg/kg
bij proefpersonen van 2 maanden tot < 6 maanden, 12/3 mg/kg voor proefpersonen 6 maanden en
< 15 kg, 10/2,5 mg/kg bij proefpersonen 6 maanden en 15 kg tot < 40 kg, of 400/100 mg voor
proefpersonen 40 kg. Het op nevirapine gebaseerde regime was eenmaal daags 160-200 mg/m2
gedurende 14 dagen, vervolgens 160-200 mg/m2 om de 12 uur. Beide behandelingsarmen omvatten elke
12 uur zidovudine 180 mg/m2 en elke 12 uur lamivudine 4 mg/kg. De gemiddelde follow-up was
48 weken in Cohort I en 72 weken in Cohort II. Bij de start was de gemiddelde leeftijd 0,7 jaar, het
mediane percentage CD4+ T-cellen was 1147 cellen/mm3, het mediane CD4+ T-cellen was 19% en het
gemiddelde hiv-1 RNA was > 750.000 kopieën/ml. Bij 13 proefpersonen met viraal falen in de groep met
lopinavir/ritonavir bij wie resistentiegegevens beschikbaar waren, werd geen resistentie tegen
lopinavir/ritonavir waargenomen.
Tabel 7
Resultaten in week 24: studie P1060
Cohort I
Cohort II
lopinavir/ritonavir
nevirapine
lopinavir/ritonavir
nevirapine
(n=82)
(n=82)
(n=140)
(n=147)
Virologisch
21,7%
39,6%
19,3%
40,8%
falen*
*Gedefinieerd als bevestigd plasma hiv-1 RNA niveau > 400 kopieën/ml bij 24 weken of virale
rebound > 4000 kopieën/ml na week 24. Totaal percentage falen waarbij de
behandelingsverschillen over leeftijdsgroepen zijn gecombineerd, gewogen door de
nauwkeurigheid van de schatting in elke leeftijdsgroep
p=0,015 (Cohort I); p< 0,001 (Cohort II)
De CHER studie was een gerandomiseerde, 'open-label' studie waarin 3 behandelingsstrategieën werden
vergeleken (uitgestelde behandeling, vroege behandeling gedurende 40 weken of vroege behandeling
gedurende 96 weken) bij kinderen met perinataal verworven hiv-1-infectie. Het regime was zidovudine
met lamivudine en met 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2 tweemaal daags tot 6 maanden, dan
tweemaal daags 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2. Er waren geen gerapporteerde gebeurtenissen
gemeld van falen die toegeschreven konden worden aan therapiebeperkende toxiciteit.
Hazardratio voor overlijden of falen van de eerstelijnstherapie ten opzichte van de
ART uitgestelde behandeling: CHER Studie
40 weken arm (n=13)
96 weken arm (n=13)
Hazardratio voor
overlijden of falen
0,319
0,332
van de therapie*
* Falen is gedefinieerd als klinische, immunologische ziekteprogressie, virologisch falen of regime
beperkende ART-toxiciteit
p=0,0005 (40 weken arm); p< 0,0008 (96 weken arm)
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn
geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij met hiv-geïnfecteerde patiënten. Er werden geen
substantiële verschillen gezien tussen de twee groepen. Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd
door CYP3A. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties
van lopinavir. De studies als geheel lieten zien dat toediening van Kaletra 400/100 mg tweemaal daags
gemiddelde 'steady-state' plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van
ritonavir bij met hiv-geïnfecteerde patiënten. De plasmaspiegels van ritonavir zijn lager dan 7 % van die
verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags. De in vitro antivirale EC50 van lopinavir is
ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir. De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom
veroorzaakt door lopinavir.
Absorptie
Meerdere doseringen met 400/100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 2 weken en zonder
maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (Cmax) van 12,3 ± 5,4
g/ml, optredend ongeveer 4 uur na toediening. De gemiddelde 'steady-state'-dalconcentratie
voorafgaand aan de ochtenddosis was 8,1 ± 5,7 g/ml. De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur
durend doseerinterval gemiddeld 113,2 ± 60,5 g u/ml. De absolute biobeschikbaarheid van lopinavir
samen met ritonavir is niet vastgesteld in mensen.
Effecten van voedsel op orale absorptie
Het is aangetoond dat Kaletra zachte capsules en oplossing bioequivalent zijn onder niet-vastende
omstandigheden (matig vette maaltijd). Toediening van een enkele 400/100 mg dosis van Kaletra zachte
capsules met een matig vette maaltijd (500-682 kcal, waarvan 22,7 - 25,1 % vet) leidde tot een
gemiddelde stijging van 48 % en 23 % ten opzichte van vasten in respectievelijk de AUC en Cmax van
lopinavir. Voor Kaletra-drank zijn de overeenkomstige stijgingen van de AUC en Cmax van lopinavir
respectievelijk 80 % en 54 %. Toediening van Kaletra met een maaltijd met hoog vetgehalte (872 kcal,
waarvan 55,8 % vet) verhoogde AUC en Cmax van lopinavir met respectievelijk 96 en 43 % voor zachte
capsules en respectievelijk 130 en 56 % voor drank. Om de biobeschikbaarheid te verhogen en de
variabiliteit te minimaliseren dient Kaletra ingenomen te worden met voedsel.
Distributie
In 'steady-state' is lopinavir voor ongeveer 98-99 % gebonden aan serumeiwitten. Lopinavir bindt zowel
aan het alpha-1-acid glycoprotein (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft
voor AAG. In 'steady-state' blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de
waargenomen concentraties na 400/100 mg Kaletra tweemaal daags en is overeenkomstig bij gezonde en
hiv-positieve patiënten.
Eliminatie
Na een 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir dosis kan ongeveer
10,4 ± 2,3 % en 82,6 ± 2,5 % van de toegediende dosis 14C-lopinavir in respectievelijk urine en feces
werden teruggevonden. In urine en feces bestond respectievelijk ongeveer 2,2 % en 19,8 % van de
toegediende dosis uit onveranderd lopinavir. Na veelvoudige dosering wordt minder dan 3 % van de
lopinavirdosis onveranderd uitgescheiden in de urine. De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van
lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring
(CL/F) van lopinavir is 6 tot 7 l/u.
Speciale populaties
Kinderen
Gegevens van klinische studies met kinderen jonger dan 2 jaar bevatten de farmacokinetische gegevens
van Kaletra 300/75 mg/m2 tweemaal daags, bestudeerd in totaal bij 31 kinderen, variërend in de leeftijd
van 14 dagen tot 6 maanden. De farmacokinetiek van Kaletra 300/75 mg/m2 tweemaal daags met
nevirapine en alleen 230/57,5 mg/m2 twee maal daags is bij 53 kinderen variërend in de leeftijd van 6
maanden tot 12 jaar bestudeerd. De gemiddelden (SD) voor de studies worden vermeld in de
onderstaande tabel. De therapie met 230/57,5 mg/m2 tweemaal daagse zonder nevirapine en de therapie
met 300/75 mg/m2 tweemaal daags met nevirapine gaf plasmaconcentraties van lopinavir die gelijk zijn
aan die verkregen bij volwassen patiënten die het 400/100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine
kregen.
Cmax (
g/ml)
Cmin (
g/ml)
AUC12 (
g
u/ml)
Leeftijd 14 dagen tot < 6 weken cohort (n = 9):
5,17 (1,84)
1,40 (0,48)
43,39 (14,80)
Leeftijd 6 weken tot < 6 maanden cohort (n = 18):
9,39 (4,91)
1,95 (1,80)
74,50 (37,87)
Leeftijd 6 maanden tot < 12 jaar cohort (n = 53):
8,2 (2,9)a
3,4 (2,1)a
72,6 (31,1)a
10,0 (3,3)b
3,6 (3,5)b
85,8 (36,9)b
Volwassenc
12,3 (5,4)
8,1 (5,7)
113,2 (60,5)
a. Kaletra drank 230/57,5 mg/m2 twee maal daags regime zonder nevirapine
b. Kaletra drank 300/75 mg/m2 twee daags regime met nevirapine
c. Kaletra filmomhulde tabletten 400/100 mg tweemaal daags bij steady state
Geslacht, ras en leeftijd
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen. Er zijn geen leeftijds- of
geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten.
Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd.
Leverinsufficiëntie
De "steady-state" farmacokinetische parameters van lopinavir in hiv-geïnfecteerde patiënten met mild tot
matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van hiv-geïnfecteerde patiënten met normale
leverfunctie in een meervoudige dosis studie met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags. Een
beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30 % is waargenomen, welke niet
verwacht wordt klinisch relevant te zijn (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitstudies met herhaalde doses in knaagdieren en honden identificeerden de belangrijkste
doelorganen zoals lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen. Veranderingen in de
lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie. Hoewel de blootstelling die deze
veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de
doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis. Milde renale tubulaire degeneratie
bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan ten minste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij
de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast. Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een
verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten.
Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig
bij muizen en honden. Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten,
maar niet bij muizen of honden. Vergrootte milten met histiocytose werden gezien bij ratten maar niet bij
andere diersoorten. Serumcholesterol was verhoogd in knaagdieren maar niet in honden, terwijl
triglycerides alleen waren verhoogd in muizen.
Tijdens in vitro experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met
30% geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ritonavir, welke overeenkomt met een 7-
voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen
behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis. Vergelijkbare concentraties
lopinavir/ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van canine cardiale
Purkinje vezels. Lagere concentraties lopinavir/ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium
(HERG) doorstroming. Studies naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereren geen significante
cardiale retentie van het actieve bestanddeel, na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50% van de
gemeten plasma AUC. Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant
hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties.
Bij honden werden in het oog springende U curves op het elektrocardiogram waargenomen
samenhangend met een verlengde PR-interval en bradycardie. Het wordt aangenomen dat deze effecten
worden veroorzaakt door elektrolyten verstoring.
De klinische relevantie van deze preklinische data is niet bekend, echter de potentiële cardiale
bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie ook rubriek 4.4 en
4.8)
Bij ratten werden embryofoetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale
levensvatbaarheid, verminderd foetale lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skelet variaties) en
postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die
toxisch waren voor het moederdier. De systemische blootstelling aan lopinavir/ritonavir bij de doseringen
die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling waren lager dan de bedoelde
therapeutische blootstelling bij mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Kaletra drank bevat:
alcohol (42,4 % v/v),
stroop met hoog fructosegehalte,
propyleenglycol (15,3 % w/v),
gezuiverd water,
glycerol,
povidon,
magnasweet-110 smaakstof (mengsel van monoammoniumglycyrrhizinaat en glycerol),
vanille-smaakstof (bevattende p-hydroxybenzoëzuur, p-hydroxybenzaldehyde, vanillinezuur, vanilline,
heliotropine, ethylvanilline),
polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie,
suikerspin-smaakstof (bevattende ethylmaltol, ethylvanilline, acetoïne, dihydrocoumarine,
propyleenglycol),
kalium-acesulfaam,
natriumsaccharine,
natriumchloride,
pepermuntolie,
natriumcitraat,
citroenzuur,
levomenthol.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2C-8C).
Opslag tijdens gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle ongebruikte
inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven
wanneer het middel uit de koelkast wordt gehaald.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Kaletra drank wordt geleverd in amberkleurige polyethyleenterephtalaat (PET) flessen van 60 ml.
Twee verpakkingsgroottes zijn beschikbaar voor Kaletra drank:
120 ml (2 flessen x 60 ml) met 2 x 2 ml doseerspuiten met 0,1 ml schaalverdelingen
Voor volumes tot 2 ml. Voor grotere volumes is een alternatieve verpakking beschikbaar.
- 300 ml (5 flessen x 60 ml) met 5 x 5 ml doseerspuiten met 0,1 ml schaalverdelingen
Voor volumes groter dan 2 ml. Voor kleinere volumes is een alternatieve verpakking beschikbaar.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER van de vergunning voor het in de handel brengen
EU/1/01/172/003
EU/1/01/172/009
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 maart 2001
Datum van laatste verlenging: 20 maart 2011
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het
Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
Rood met een reliëf van [Abbott logo] en 'AL'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Kaletra is in combinatie met andere antiretrovirale middelen bestemd voor de behandeling van met het
humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen boven de
leeftijd van 2 jaar.
De keuze om met hiv-1 geïnfecteerde patiënten, die reeds ervaring hebben met proteaseremmers, met
Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentie-testen en de
behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv-
infectie.
Kaletra tabletten moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen, te breken of fijn te malen.
Dosering
Volwassenen en adolescenten
De standaard aanbevolen dosering Kaletra tabletten is 400/100 mg (twee 200/50 mg tabletten) tweemaal
daags in te nemen met of zonder voedsel. Bij volwassen patiënten kan Kaletra, in gevallen waar eenmaal
daagse dosering noodzakelijk wordt geacht voor de behandeling van de patiënt, worden toegediend als
800/200 mg (vier 200/50 mg tabletten) eenmaal daags met of zonder voedsel. Dit eenmaal daagse regime
mag echter alleen worden toegepast bij volwassen patiënten met zeer weinig proteaseremmer (PI)
geassocieerde mutaties (d.w.z. minder dan 3 PI-mutaties, in overeenstemming met klinische
onderzoeksresultaten, zie rubriek 5.1 voor de volledige beschrijving van de populatie) en men moet
hierbij rekening houden met het risico van een verminderde duurzaamheid van de virologische suppressie
(zie rubriek 5.1) en een hoger risico op diarree (zie rubriek 4.8) in vergelijking met de aanbevolen
standaard tweemaal daagse dosering. Er is een drank beschikbaar voor patiënten die moeite hebben met
slikken. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank voor
doseringsinstructies.
* Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking:
LO (m2) = (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600)
Kinderen jonger dan 2 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra in kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld. De
huidige beschikbare data wordt beschreven in rubriek 5.2 maar een aanbeveling over de dosering kan niet
worden gedaan.
Gelijktijdige therapie: efavirenz of nevirapine
De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor Kaletra tabletten, gebaseerd op het lichaamsoppervlak,
wanneer deze gebruikt worden in combinatie met efavirenzornevirapine bij kinderen.
Richtlijnen voor dosering bij kinderen,
bij gelijktijdig gebruik met efavirenz of nevirapine
Lichaamsoppervlak (m2)
Aanbevolen lopinavir/ritonavir
dosering (mg) tweemaal daags.
Adequate dosering kan worden bereikt
met de twee beschikbare sterktes van
Kaletra tabletten: 100/25 mg en
200/50 mg*
0,5 tot < 0,8
200/50 mg
0,8 tot < 1,2
300/75 mg
1,2 tot < 1,4
400/100 mg
1,4
500/125 mg
* Kaletra tabletten dienen niet te worden gekauwd, gebroken of fijngemalen.
Verminderde leverfunctie
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie is een verhoging van
ongeveer 30 % van de lopinavir blootstelling geobserveerd. Deze verhoging is waarschijnlijk niet klinisch
relevant (zie rubriek 5.2). Er zijn geen data beschikbaar over het gebruik van Kaletra in patiënten met een
ernstig verminderde leverfunctie. Kaletra mag niet worden voorgeschreven aan deze patiënten (zie
rubriek 4.3).
Verminderde nierfunctie
Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen
plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en
ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden
verwijderd door middel van hemodialyse of peritoneaaldialyse.
Er is geen dosisaanpassing nodig voor het gebruik van lopinavir/ritonavir tijdens de zwangerschap en
na de bevalling.
Eenmaal daags lopinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen bij zwangere vrouwen door het ontbreken
van farmacokinetische en klinische data.
Wijze van toediening
Kaletra tabletten moeten oraal worden toegediend en moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen,
te breken of fijn te malen. Kaletra tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Ernstige leverinsufficiëntie.
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A. Kaletra mag
niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de
klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende
aandoeningen. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:
Geneesmiddelenklasse
Geneesmiddelen binnen de
Rationale
klasse
Verhoogde spiegels van gelijktijdig toegediend geneesmiddel
Alpha1-adrenoceptor
Alfuzosine
Verhoogde plasmaconcentraties van
antagonist
alfuzosine, wat kan leiden tot ernstige
hypotensie. Gelijktijdige toediening van
alfuzosine is gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.5).
Anti-angineus
Ranolazine
Verhoogde plasmaconcentraties van
ranolazine wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Anti-aritmica
Amiodaron, dronedarone
Verhoogde plasmaconcentraties van
amiodaron en dronedarone. Daardoor
verhoogt het risico op aritmieën of andere
ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.5).
Antibiotica
Fusidinezuur
Verhoogde plasmaconcentraties van
fusidinezuur. Gelijktijdige toediening met
fusidinezuur is bij dermatologische
infecties gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.5).
Oncolytica
Neratinib
Verhoogde plasmaconcentraties van
neratinib wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
venetoclax. Verhoogd risico op
tumorlysissyndroom bij het starten van de
behandeling en tijdens de dosisopbouwfase
(zie rubriek 4.5).
Anti-jicht
Colchicine
Verhoogde plasmaconcentraties van
colchicine. Kans op ernstige en/of
levensbedreigende reacties bij patiënten
met een nier- en/of leverstoornis (zie
rubrieken 4.4 en 4.5).
Antihistaminica
Astemizol, terfenadine
Verhoogde plasmaconcentraties van
astemizol en terfenadine. Daardoor
verhoogt het risico op aritmieën door deze
middelen (zie rubriek 4.5).
Antipsychotica/
Lurasidon
Verhoogde plasmaconcentraties van
Neuroleptica
lurasidon wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Pimozide
Verhoogde plasmaconcentraties van
pimozide. Daardoor verhoogt het risico op
ernstige hematologische afwijkingen of
andere ernstige bijwerkingen van dit middel
(zie rubriek 4.5).
Quetiapine
Verhoogde plasmaconcentraties van
quetiapine, welke kunnen leiden tot coma.
Gelijktijdige toediening met quetiapine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Ergot-alkaloïden
Dihydroergotamine, ergonovine, Verhoogde plasmaconcentraties van ergot-
ergotamine, methylergonovine
derivaten die leiden tot een acute ergot-
intoxicatie, inclusief vaatspasme en
ischemie (zie rubriek 4.5).
Motiliteitsbevorderende Cisapride
Verhoogde plasmaconcentraties van
middelen
cisapride. Daardoor verhoogt het risico op
ernstige aritmieën door dit middel (zie
rubriek 4.5).
Hepatitis C-virus direct Elbasvir/grazoprvir
Verhoogde kans op alanineamino
werkende antivirale
transaminase (ALAT)-verhoging (zie
middelen
rubriek 4.5).
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Verhoogde plasmaconcentraties van
met of zonder dasabuvir
paritaprevir; waarbij verhoogde kans op
alanineamino transaminase (ALAT)-
verhoging (zie rubriek 4.5).
Lipide-modificerende middelen
HMG Co-A
Lovastatine, simvastatine
Verhoogde plasmaconcentraties van
Reductaseremmers
lovastatine en simvastatine; daardoor
verhoogt het risico op myopathie inclusief
rabdomyolyse (zie rubriek 4.5).
Microsomale
Lomitapide
Verhoogde plasmaconcentraties van
transferproteïne (MTP)-
lomitapide (zie rubriek 4.5).
remmer
Verhoogde plasmaconcentraties van
remmers
avanafil (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Sildenafil
Alleen gecontra-indiceerd indien gebruikt
voor pulmonale arteriële hypertensie
(PAH). Verhoogde plasmaconcentraties van
sildenafil. Daardoor verhoogde
mogelijkheid van met sildenafil
geassocieerde bijwerkingen (waaronder
hypotensie en syncope). Zie rubrieken 4.4
en 4.5 voor gelijktijdige toediening aan
patiënten met erectiele disfunctie.
Vardenafil
Verhoogde plasmaconcentraties van
vardenafil (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Sedativa/hypnotica
Oraal midazolam, triazolam
Verhoogde plasmaconcentraties van oraal
midazolam en triazolam. Daardoor
verhoogt het risico op extreme sedatie en
ademhalings-depressie door deze middelen.
Zie rubriek 4.5 voor voorzorgen bij
parenterale toediening van midazolam.
Verlaagde spiegels van lopinavir/ritonavir
Kruidengeneesmiddelen Sint-Janskruid
Kruidenpreparaten die Sint-Janskruid
(Hypericum perforatum) bevatten, vanwege
een risico op verlaagde plasmaconcentraties
en verminderd klinisch effect van lopinavir
en ritonavir (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met reeds bestaande afwijkingen
Verminderde leverfunctie:
De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende
leveraandoeningen. Kaletra is gecontra-indiceerd in patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (zie
rubriek 4.3). Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale
therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Bij
gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze
geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis, hebben een
verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten
volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger
blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Verhoogde transaminasen met of zonder verhoogde bilirubinegehaltes zijn gerapporteerd bij met hiv-1
mono-geïnfecteerde patiënten en bij individuen behandeld voor post-exposure profylaxe reeds vanaf 7
dagen na de start van lopinavir/ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen. In sommige
gevallen was de leverfunctiestoornis ernstig.
Gepaste laboratoriumtests dienen te worden uitgevoerd alvorens de therapie met lopinavir/ritonavir te
starten en tijdens de behandeling dient nauwkeurige controle plaats te vinden.
Hemofilie
Er zijn meldingen geweest van verergerde bloeding, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij
patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Sommige patiënten
kregen daarnaast factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling
met proteaseremmers gecontinueerd of geherintroduceerd wanneer de behandeling was gestopt. Een
causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. Patiënten
met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gesteld van de mogelijkheid op verergerde
bloeding.
Pancreatitis
Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die
hypertriglyceridemie ontwikkelden. In de meeste gevallen hebben deze patiënten een voorgeschiedenis
gehad van pancreatitis en/of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met
pancreatitis. Opvallende triglyceridenverhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis.
Patiënten met vergevorderde hiv lopen het risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis.
Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven,
abdominale pijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase of
amylasewaarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden. Patiënten die deze tekenen of
symptomen vertonen dienen te worden geëvalueerd en behandeling met Kaletra dient te worden
onderbroken indien een diagnose van pancreatitis is gesteld (zie rubriek 4.8).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART)
wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis,
gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci pneumonie. Alle
symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden
ingesteld.
Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn gerapporteerd bij het
ontstaan van een immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten
kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van
osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling
aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te
raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
PR-interval verlenging
Van lopinavir/ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe
asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt. Bij patiënten die lopinavir/ritonavir kregen
zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met
onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een
specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt
verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar
dat klinisch aangewezen is.
Interacties met geneesmiddelen
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A. Het is
waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die voornamelijk worden
gemetaboliseerd door CYP3A. Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie
rubrieken 4.3 en 4.5).
Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen
waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden dient
de combinatie van bedaquiline met lopinavir/ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter
opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met lopinavir/ritonavir met
voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-monitoring en controle van de transaminasewaarden
worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
bedaquiline).
Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (zoals lopinavir/ritonavir) kan de
blootstelling aan de delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als
co-administratie van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer
regelmatige ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie
rubriek 4.5 en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van delamanid).
Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld waren
met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir.
Gelijktijdige toediening met colchicine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een nier- en/of
leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
De combinatie van Kaletra met:
- tadalafil, geïndiceerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- riociguat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- vorapaxar wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- fusidinezuur bij osteoarticulaire infecties wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- salmeterol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- rivaroxaban wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
De combinatie van Kaletra met atorvastatine wordt niet aanbevolen. Als het gebruik van atorvastatine
strikt noodzakelijk wordt geacht, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend onder
nauwkeurige veiligheidsbewaking. Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te
worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine. Indien behandeling met
een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie
rubriek 4.5).
Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven
waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT-interval induceren zoals: chloorfeniramine, kinidine,
erytromycine, claritromycine.
Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen doen verhogen en dit
kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen. Cardiale bijwerkingen zijn gerapporteerd
bij Kaletra in preklinische studies; daarom kunnen de potentiële cardiale effecten van Kaletra op dit
moment niet worden uitgesloten (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt in
combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische
effect van lopinavir significant kunnen verlagen. Voldoende blootstelling aan lopinavir/ritonavir kan
bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en
gastrointestinale toxiciteit groter. Daarom moet deze gelijktijdige toediening vermeden worden, tenzij dit
strikt noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden, zoals budesonide en triamcinolon, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële
voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten,
waaronder Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Overige
Kaletra geneest hiv-infectie of aids niet. Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met
antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog
aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te
worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen. Mensen die Kaletra gebruiken kunnen
nog steeds infecties ontwikkelen of andere met hiv of aids samenhangende ziekten.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide in vitro remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A.
Gelijktijdige toediening van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door
CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn
therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Kaletra remt CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3).
In vivo is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal
geneesmiddelen, gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen (inclusief CYP2C9 en CYP2C19) en
glucuronidering, verhoogt. Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering
van werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de
interactie en de mogelijkheid voor ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3.
Bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale middelen en niet-antiretrovirale
geneesmiddelen zijn weergegeven in de tabel hieronder. Deze lijst is niet bedoeld als allesomvattend of
volledig. Raadpleeg de specifieke SPC.
Interactietabel
Interacties tussen Kaletra en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn weergegeven in onderstaande
tabel (toename wordt weergegeven als '', afname als '', geen verandering als '', eenmaal daags als
'QD', tweemaal daags 'BID' en driemaal daags als 'TID').
Tenzij anders aangegeven, zijn de studies hieronder beschreven uitgevoerd met de aanbevolen dosering
van lopinavir/ritonavir (d.w.z. 400/100 mg tweemaal daags).
Gelijktijdig toegediend Effecten op geneesmiddel-
Klinische aanbeveling
geneesmiddel per
concentratie
aangaande gelijktijdige
therapeutisch gebied
toediening met Kaletra
Meetkundig gemiddelde
verandering ( %) in AUC, Cmax,
Cmin
Mechanisme van interactie
Antiretrovirale middelen
Nucleoside/Nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTI's)
Stavudine, lamivudine
Lopinavir:
Geen dosisaanpassing nodig.
Abacavir, zidovudine
Abacavir, zidovudine:
De klinische significantie van
Concentraties kunnen afnemen
afgenomen abacavir- en
vanwege toegenomen
zidovudineconcentraties is
glucuronidering door
onbekend.
lopinavir/ritonavir.
Tenofovirdisoproxilfum
Tenofovir:
Geen dosisaanpassing nodig.
araat (TDF), 300 mg
AUC: 32 %
Hogere tenofovirconcentraties
QD
Cmax:
zouden bijwerkingen die
Cmin: 51 %
geassocieerd worden met
(gelijkwaardig aan 245
tenofovir, waaronder
mg tenofovir disoproxil) Lopinavir:
nieraandoeningen, kunnen
verergeren.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI's)
Efavirenz, 600 mg QD
Lopinavir:
De dosering van de
AUC: 20 %
Kaletratabletten dient te worden
Cmax: 13 %
verhoogd naar 500/125 mg
Cmin: 42 %
tweemaal daags wanneer deze
Efavirenz, 600 mg QD
Lopinavir:
gelijktijdig worden toegediend
(In vergelijking met 400/100 mg
met efavirenz.
(lopinavir/ritonavir
BID alleen toegediend)
Kaletra mag niet eenmaal daags
500/125 mg BID)
toegediend worden in combinatie
met efavirenz.
Lopinavir:
De dosering van de
BID
AUC: 27 %
Kaletratabletten dient te worden
Cmax: 19 %
verhoogd naar 500/125 mg
Cmin: 51 %
tweemaal daags wanneer deze
gelijktijdig worden toegediend
met nevirapine.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met nevirapine.
Etravirine
Etravirine:
Geen dosisaanpassing nodig.
AUC: 35 %
(Lopinavir/ritonavir
Cmax: 45 %
tablet 400/100 mg BID)
Cmin: 30 %
Lopinavir:
AUC:
Cmax: 20 %
Cmin:
Rilpivirine
Rilpivirine:
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
AUC: 52%
met rilpivirine veroorzaakt een
(Lopinavir/ritonavir
Cmin: 74%
toename in de plasmaconcentraties
capsule 400/100 mg
Cmax: 29%
van rilpivirine, maar het is niet
BID)
nodig de dosis aan te passen.
Lopinavir:
AUC:
Cmin: 11%
Cmax:
(remming van CYP3A enzymen)
HIV CCR5-antagonist
Maraviroc
Maraviroc:
De dosering van maraviroc dient
AUC: 295%
te worden verlaagd naar 150 mg
Cmax: 97%
tweemaal daags wanneer deze
Vanwege remming van CYP3A
gelijktijdig wordt toegediend met
door lopinavir/ritonavir.
Kaletra 400/100 mg tweemaal
daags.
Integraseremmer
Raltegravir
Raltegravir:
Geen dosisaanpassing nodig.
AUC:
Cmax:
C12: 30 %
Lopinavir:
Fosamprenavir:
Gelijktijdige toediening van een
ritonavir (700/100 mg
Amprenavirconcentraties nemen
verhoogde dosis fosamprenavir
BID)
significant af.
(1400 mg BID) met Kaletra
(533/133 mg BID) aan patiënten
(lopinavir/ritonavir
die voorbehandeld zijn met
400/100 mg BID)
proteaseremmers, resulteerde in
een hogere incidentie
of
gastrointestinale bijwerkingen en
verhogingen van de triglyceriden
Fosamprenavir
met het combinatieregime zonder
(1400 mg BID)
verhoging van virologische
effectiviteit, vergeleken met de
(lopinavir/ritonavir
standaarddosering
533/133 mg BID)
fosamprenavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van deze
geneesmiddelen wordt niet
aanbevolen.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met amprenavir.
Indinavir, 600 mg BID
Indinavir:
Geschikte doseringen voor deze
AUC:
combinatie, met betrekking tot
Cmin: 3,5-voudig
effectiviteit en veiligheid, zijn nog
Cmax:
niet vastgesteld.
(in vergelijking met indinavir
800 mg TID alleen)
Lopinavir:
(in vergelijking met historische
vergelijking)
Saquinavir
Saquinavir:
Geen dosisaanpassing nodig.
1000 mg BID
Tipranavir/ritonavir
Lopinavir:
Gelijktijdige toediening van deze
(500/100 mg BID)
AUC: 55 %
geneesmiddelen wordt niet
Cmin: 70 %
aanbevolen.
Cmax: 47 %
Maagzuurremmende middelen
Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol:
Geen dosisaanpassing nodig.
Lopinavir:
Ranitidine (150 mg
Ranitidine:
Geen dosisaanpassing nodig.
enkele dosis)
Alpha1-adrenoceptor antagonist:
Alfuzosine
Alfuzosine:
Gelijktijdige toediening van
Naar verwachting zullen
Kaletra en alfuzosine is gecontra-
concentraties van alfuzosine
indiceerd (zie rubriek 4.3) omdat
toenemen vanwege remming van
de alfuzosine-gerelateerde
CYP3A door lopinavir/ritonavir.
toxiciteit, waaronder hypotensie,
kan toenemen.
Fentanyl:
Nauwlettende controle op
Verhoogd risico op bijwerkingen
bijwerkingen (met name
(ademhalingsdepressie, sedatie)
ademhalingsdepressie maar ook
door verhoogde
sedatie) wordt aanbevolen
plasmaconcentraties, vanwege
wanneer fentanyl gelijktijdig
CYP3A4-remming door
wordt toegediend met Kaletra.
lopinavir/ritonavir.
Anti-angineus
Ranolazine
Wegens remming van CYP3A
Gelijktijdige toediening van
door lopinavir/ritonavir wordt
Kaletra en ranolazine is gecontra-
verwacht dat de concentratie van
indiceerd (zie rubriek 4.3).
ranolazine toeneemt.
Anti-aritmica
Amiodaron,
Amiodaron, dronedarone:
Gelijktijdige toediening van
dronedarone
Concentraties kunnen worden
Kaletra met amiodaron of
verhoogd vanwege remming van
dronedarone is gecontra-indiceerd
CYP3A4 door lopinavir/ritonavir.
(zie rubriek 4.3) omdat het risico
op aritmieën of andere ernstige
bijwerkingen verhoogd kan zijn.
Digoxine
Digoxine:
Voorzichtigheid is geboden en
Plasmaconcentraties kunnen
controle van de therapeutische
toenemen vanwege P-
digoxineconcentraties, indien
glycoproteïneremming door
beschikbaar, wordt aanbevolen in
lopinavir/ritonavir. De
geval van gelijktijdige toediening
toegenomen digoxinespiegel kan
van Kaletra en digoxine. Extra
na verloop van tijd dalen, doordat voorzichtigheid dient te worden
P-gp-inductie zich ontwikkelt.
toegepast bij het voorschrijven
van Kaletra bij patiënten die
digoxine gebruiken, omdat het
acute remmende effect van
ritonavir op P-gp naar
verwachting de digoxinespiegels
significant doet toenemen. Starten
van digoxine bij patiënten die
reeds Kaletra gebruiken leidt naar
verwachting tot een beperktere
toename van
digoxineconcentraties.
Bepridil, systemisch
Bepridil, systemisch lidocaïne,
Voorzichtigheid is geboden en
lidocaïne en kinidine
kinidine:
controle van de therapeutische
Concentraties kunnen toenemen
geneesmiddelconcentratie wordt
bij gelijktijdige toediening met
aanbevolen, indien beschikbaar.
lopinavir/ritonavir.
Claritromycine:
Bij patiënten met verminderde
Matige toenames in de AUC van
nierfunctie (CrCL <30 ml/min)
claritromycine worden verwacht
dient doseringsverlaging van
vanwege CYP3A-remming door
claritromycine te worden
lopinavir/ritonavir.
overwogen (zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid moet worden
betracht bij gelijktijdige
toediening van claritromycine met
Kaletra aan patiënten met
verminderde lever- of nierfunctie.
Cytostatica en kinaseremmers
Abemaciclib
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege CYP3A-
abemaciclib en Kaletra moet
remming door ritonavir.
vermeden worden. Als deze
gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld,
raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van
abemaciclib voor aanbevolen
dosisaanpassing.
Controleer nauwlettend op
abemaciclib-gerelateerde
bijwerkingen.
Apalutamide
Apalutamide is een matige tot
Een afname van de blootstelling
sterke CYP3A4-inductor en dit
aan Kaletra kan resulteren in een
kan leiden tot een verminderde
mogelijk verlies van virologische
blootstelling aan
respons.
lopinavir/ritonavir.
Bovendien kan gelijktijdige
toediening van apalutamide en
Serumconcentraties van
Kaletra leiden tot ernstige
apalutamide kunnen verhoogd
bijwerkingen, zoals insulten
zijn vanwege de CYP3A-
vanwege hogere
remming door lopinavir/ritonavir.
apalutamidespiegels. Gelijktijdig
gebruik van Kaletra en
apalutamide wordt niet
aanbevolen.
Afatinib
Afatinib:
Voorzichtigheid is geboden bij het
AUC:
gelijktijdig toedienen van afatinib
(ritonavir 200 mg
Cmax:
met Kaletra. Raadpleeg voor
tweemaal daags)
dosisaanpassingen de SmPC van
De mate van de toename is
afatinib. Controleer nauwlettend
afhankelijk van het
op afatinib-gerelateerde
innamemoment van ritonavir.
bijwerkingen.
Vanwege BCRP (breast cancer
resistance protein/ABCG2) en
acute P-gp remming door
lopinavir/ritonavir.
Ceritinib
Serumconcentraties kunnen
Voorzichtigheid is geboden bij het
toenemen vanwege CYP3A en P-
gelijktijdig toedienen van ceritinib
gp remming door
met Kaletra. Raadpleeg voor
lopinavir/ritonavir.
dosisaanpassingen de SmPC van
ceritinib. Controleer nauwlettend
De meeste
De meeste tyrosinekinaseremmers Nauwlettende controle op de
tyrosinekinaseremmers
zoals dasatinib en nilotinib maar
verdraagbaarheid van deze
zoals dasatinib en
ook vincristine en vinblastine:
cytostatica.
nilotinib,vincristine,
Verhoogd risico op bijwerkingen
vinblastine
door verhoogde
serumconcentraties, vanwege
CYP3A4-remming door
lopinavir/ritonavir.
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
verhoogd zijn vanwege de
encorafenib en Kaletra kan de
CYP3A-remming door
blootstelling aan encorafenib
lopinavir/ritonavir.
verhogen, wat het risico op
toxiciteit kan verhogen inclusief
het risico op ernstige
bijwerkingen, zoals verlenging
van het QT-interval. Gelijktijdige
toediening van encorafenib en
Kaletra dient vermeden te worden.
Als het voordeel opweegt tegen
het risico en Kaletra moet worden
gebruikt, dient de patiënt voor de
veiligheid nauwlettend te worden
gecontroleerd.
Fostamatinib
Verhoogde blootstelling aan
Gelijktijdige toediening van
fostamatinib metaboliet R406.
fostamatinib en Kaletra kan de
blootstelling aan de fostamatinib
metaboliet R406 verhogen, wat
leidt tot dosisgerelateerde
bijwerkingen zoals
hepatotoxiciteit, neutropenie,
hypertensie of diarree. Raadpleeg
de samenvatting van de
productkenmerken van
fostamatinib voor aanbevelingen
voor dosisverlaging als dergelijke
voorvallen optreden.
Ibrutinib
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege CYP3A-
ibrutinib en Kaletra kan de
remming door lopinavir/ritonavir.
blootstelling aan ibrutinib
verhogen waardoor het risico op
toxiciteit kan toenemen, inclusief
het risico op tumorlysissyndroom.
Gelijktijdige toediening van
ibrutinib en Kaletra dient
vermeden te worden. Als het
voordeel opweegt tegen het risico
en Kaletra moet gebruikt worden,
dient de dosis ibrutinib te worden
verlaagd tot 140 mg en de patiënt
nauwlettend te worden
gecontroleerd op toxiciteit.
Neratinib
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
toenemen vanwege CYP3A-
met neratinib is gecontra-indiceerd
remming door ritonavir.
vanwege mogelijke ernstige en/of
levensbedreigende reacties
waaronder hepatotoxiciteit (zie
rubriek 4.3).
Venetoclax
Vanwege CYP3A-remming door
Serumconcentraties kunnen
lopinavir/ritonavir.
verhoogd zijn vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Dit resulteert in een verhoogd
risico op tumorlysissyndroom bij
Voor patiënten die de
dosisopbouwfase hebben afgerond
en een stabiele dagelijkse
venetoclax dosering krijgen, dient
de venetoclax dosering met
minimaal 75% te worden verlaagd
wanneer ook sterke CYP3A-
remmers worden gebruikt (zie
doseringsinstructies in de SmPC
van venetoclax). Patiënten moeten
nauwlettend worden gecontroleerd
op symptomen gerelateerd aan
venetoclax-toxiciteit.
Anticoagulantia
Warfarine
Warfarine:
Het wordt aanbevolen de INR
Concentraties kunnen worden
(international normalised ratio) te
beïnvloed bij gelijktijdige
controleren.
toediening met lopinavir/ritonavir
door CYP2C9-inductie.
Rivaroxaban
Rivaroxaban:
Gelijktijdige toediening van
AUC: 153 %
rivaroxaban en Kaletra kan de
(Ritonavir 600 mg
Cmax: 55 %
blootstelling aan rivaroxaban
tweemaal daags)
Vanwege remming van CYP3A
verhogen wat het risico op
en P-gp door lopinavir/ritonavir.
bloeding kan verhogen. Het
gebruik van rivaroxaban wordt
niet aanbevolen bij patiënten die
gelijktijdig worden behandeld met
Kaletra (zie rubriek 4.4).
Vorapaxar
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege CYP3A
vorapaxar met Kaletra wordt niet
remming door lopinavir/ritonavir.
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de SmPC van
vorapaxar).
Fenytoïne:
Voorzichtigheid dient te worden
De steady-stateconcentraties
betracht bij het gelijktijdig
namen matig af vanwege
toedienen van fenytoïne met
CYP2C9- en CYP2C19-inductie
Kaletra. Fenytoïnespiegels moeten
door lopinavir/ritonavir.
gecontroleerd worden bij
gelijktijdig gebruik met Kaletra.
Lopinavir:
Bij gelijktijdige toediening met
Concentraties nemen af vanwege
fenytoïne, kan een verhoging van
CYP3A-inductie door fenytoïne.
de Kaletradosering worden
overwogen. Dosisaanpassing is
niet geëvalueerd in de klinische
praktijk.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met fenytoïne.
Carbamazepine en
Carbamazepine:
Voorzichtigheid dient te worden
fenobarbital
Serumconcentraties kunnen
betracht bij gelijktijdige
toenemen vanwege CYP3A-
toediening van carbamazepine of
remming door lopinavir/ritonavir.
fenobarbital met Kaletra.
Carbamazepine- en
Lopinavir:
fenobarbitalspiegels moeten
Concentraties kunnen afnemen
gecontroleerd worden bij
vanwege CYP3A-inductie door
gelijktijdig gebruik met Kaletra.
carbamazepine en fenobarbital.
Bij gelijktijdige toediening met
carbamazepine of fenobarbital,
kan een verhoging van de
Kaletradosering worden
overwogen. Dosisaanpassing is
niet geëvalueerd in de klinische
praktijk.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met carbamazepine en
fenobarbital.
Lamotrigine:
Wanneer Kaletra en valproïnezuur
valproaat
AUC: 50 %
of valproaat gelijktijdig worden
Cmax: 46 %
gegeven, moet de patiënt
Cmin: 56 %
nauwlettend gecontroleerd worden
op een verminderd VPA-effect.
Door inductie van
lamotrigineglucuronidatie
Bij patiënten die op het moment
dat ze starten of stoppen met
Valproaat:
Kaletra de onderhoudsdosering
van lamotrigine nemen:
het kan nodig zijn de dosis
lamotrigine te verhogen wanneer
Kaletra wordt toegevoegd, of te
verlagen wanneer met Kaletra
wordt gestopt; daarom moet het
plasmalamotrigine gecontroleerd
worden, voornamelijk voor en
gedurende 2 weken na het starten
of stoppen met Kaletra om te zien
of een dosisaanpassing van
lamotrigine nodig is.
Bij patiënten die momenteel
Kaletra nemen en starten met
lamotrigine:
aanpassing van de aanbevolen
dosisverhoging van lamotrigine
zou niet nodig moeten zijn.
Antidepressiva en Anxiolytica
Trazodon enkele dosis
Trazodon:
Het is onbekend of de combinatie
AUC: 2,4-voudig
van Kaletra een vergelijkbare
(ritonavir, 200 mg BID)
toename van de blootstelling aan
De bijwerkingen misselijkheid,
trazodon veroorzaakt. De
duizeligheid, hypotensie en
combinatie dient met
syncope werden waargenomen na voorzichtigheid te worden
gelijktijdige toediening van
toegepast en een lagere dosering
trazodon en ritonavir.
van trazodon dient te worden
overwogen.
Antischimmelmiddelen
Ketoconazol en
Ketoconazol, itraconazol:
Hoge doses van ketoconazol en
itraconazol
Serumconcentraties kunnen
itraconazol (> 200 mg/dag)
toenemen vanwege CYP3A-
worden niet aanbevolen.
remming door lopinavir/ritonavir.
Voriconazol
Voriconazol:
Gelijktijdige toediening van
Concentraties kunnen afnemen.
voriconazol en ritonavir in lage
dosering (100 mg BID) zoals
Kaletra bevat dient te worden
vermeden, tenzij een afweging van
de voordelen tegen de risico's
voor de patiënt het gebruik van
voriconazol rechtvaardigt.
Colchicine:
Gelijktijdige toediening van
enkelvoudige dosis
AUC: 3-voudig
Kaletra en colchicine is gecontra-
Cmax: 1,8-voudig
indiceerd bij patiënten met een
(Ritonavir 200 mg
vanwege remming van P-gp en/of nier- en/of leverfunctiestoornis
tweemaal daags)
CYP3A4 door ritonavir.
vanwege een mogelijke verhoging
van colchicine-gerelateerde
ernstige en/of levensbedreigende
reacties zoals neuromusculaire
toxiciteit (waaronder
rabdomyolyse) (zie rubrieken 4.3
en 4.4). Bij patiënten met een
normale nier- of leverfunctie
wordt aanbevolen om de dosering
van colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken wanneer de
behandeling met Kaletra
noodzakelijk wordt geacht. Zie de
voorschrijfinformatie van
colchicine.
Antahistaminica
Astemizol
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
Terfenadine
worden verhoogd vanwege
Kaletra en astemazol en
remming van CYP3A door
terfenadine is gecontra-indiceerd,
lopinavir/ritonavir.
omdat het risico op ernstige
aritmieën door deze middelen kan
worden verhoogd (zie rubriek
4.3).
Anti-infectiva
Fusidinezuur
Fusidinezuur:
Gelijktijdige toediening van
Concentraties kunnen worden
Kaletra met fusidinezuur is
verhoogd vanwege remming van
gecontra-indiceerd bij
CYP3A door lopinavir/ritonavir.
dermatologische indicaties
vanwege een verhoogd risico op
bijwerkingen gerelateerd aan
fusidinezuur, in het bijzonder
rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Indien gebruikt voor
osteoarticulaire infecties waarbij
gelijktijdige toediening
onvermijdelijk is, wordt sterk
aanbevolen nauwkeurig klinisch te
monitoren op spier-bijwerkingen
(zie rubriek 4.4).
Bedaquiline:
Vanwege het risico op
(enkelvoudige dosis)
AUC: 22%
bedaquilinegerelateerde
Cmax:
bijwerkingen, dient de combinatie
(Lopinavir/ritonavir
van bedaquiline met Kaletra
400/100 mg BID,
Een duidelijker effect op de
vermeden te worden. Als het
meervoudige doses)
bedaquiline plasmawaarden kan
voordeel opweegt tegen het risico,
worden waargenomen bij lange
dient de gelijktijdige toediening
gelijktijdig toediening met
van bedaquiline met Kaletra met
lopinavir/ritonavir.
voorzichtigheid te gebeuren.
Frequentere ECG-monitoring en
CYP3A4 remming is
controle van de
waarschijnlijk te wijten aan
transaminasewaarden worden
lopinavir/ritonavir.
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van
bedaquiline).
Delamanid (100 mg
Delamanid:
Als co-administratie van
BID)
AUC: 22%
delamanid met Kaletra
noodzakelijk wordt geacht, dan
(Lopinavir/ritonavir
DM-6705 (delamanid actieve
wordt vanwege het risico op QTc-
400/100 mg BID)
metaboliet):
verlenging welke door DM-6705
AUC: 30%
kan optreden, zeer regelmatige
ECG monitoring gedurende de
Een meer uitgesproken effect op
volledige behandelperiode
DM-6705 blootstelling kan
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en zie
worden waargenomen tijdens
de delamanid Samenvatting van
langdurige co-administratie met
de Productkenmerken).
lopinavir/ritonavir.
Rifabutine, 150 mg QD
Rifabutine (moederstof en actieve Bij gelijktijdige toediening met
metaboliet 25-O-desacetyl):
Kaletra is de aanbevolen dosis
AUC: 5,7-voudig
rifabutine 150 mg drie keer per
Cmax: 3,5-voudig
week op vaste dagen (bijvoorbeeld
maandag-woensdag-vrijdag).
Extra controle op bijwerkingen
geassocieerd met rifabutine,
waaronder neutropenie en uveïtis,
wordt aanbevolen vanwege een
verwachte verhoogde blootstelling
aan rifabutine. Verdere
dosisverlaging van rifabutine naar
150 mg twee keer per week op
vaste dagen wordt aanbevolen
voor patiënten die de dosis van
150 mg drie keer per week niet
verdragen. Men moet in het
achterhoofd houden dat de dosis
van 150 mg twee keer per week
mogelijk niet de optimale
blootstelling aan rifabutine zou
kunnen leveren, wat kan leiden tot
het risico van rifamycine-
resistentie en een falende
behandeling. Er is geen
Rifampicine
Lopinavir:
Gelijktijdige toediening van
Grote afnames in lopinavir-
Kaletra met rifampicine wordt niet
concentraties kunnen worden
aanbevolen, omdat de afname in
waargenomen vanwege CYP3A-
de lopinavirconcentratie op zijn
inductie door rifampicine.
beurt het therapeutisch effect van
lopinavir significant kan
verminderen. Een dosisaanpassing
van Kaletra naar 400 mg/400 mg
(d.w.z. Kaletra 400/100 mg +
ritonavir 300 mg) tweemaal daags
zorgt voor compensatie van het
CYP3A4-inducerende effect van
rifampicine. Een dergelijke
dosisaanpassing kan echter zorgen
voor ALAT/ASAT-verhogingen
en toename van gastrointestinale
aandoeningen. Daarom dient deze
gelijktijdige toediening vermeden
te worden, tenzij dit strikt
noodzakelijk geacht wordt. Als
deze gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld,
moet de verhoogde dosering van
Kaletra van 400 mg/400 mg
tweemaal daags met rifampicine
toegediend worden onder scherpe
controle van veiligheid en
therapeutische concentratie van de
geneesmiddelen. De dosering
Kaletra dient pas opgetitreerd te
worden nadat rifampicine
geïnitieerd is (zie rubriek 4.4).
Antipsychotica
Lurasidon
Wegens remming van CYP3A
Gelijktijdige toediening met
door lopinavir/ritonavir wordt
lurasidon is gecontra-indiceerd
verwacht dat de concentratie van
(zie rubriek 4.3).
lurasidon toeneemt.
Pimozide
Wegens remming van CYP3A
Gelijktijdige toediening van
door lopinavir/ritonavir wordt
Kaletra en pimozide is gecontra-
verwacht dat de concentratie van
indiceerd, omdat het risico van
pimozide toeneemt.
ernstige hematologische
afwijkingen of andere ernstige
bijwerkingen door deze middelen
kan worden verhoogd (zie rubriek
4.3).
Quetiapine
Wegens remming van CYP3A
Gelijktijdige toediening van
door lopinavir/ritonavir wordt
Kaletra en quetiapine is gecontra-
verwacht dat de concentratie van
indiceerd omdat het quetiapine-
quetiapine toeneemt.
gerelateerde toxiciteit kan
verhogen.
Benzodiazepines
Midazolam
Oraal midazolam:
Kaletra dient niet gelijktijdig met
midazolam oraal te worden
Parenteraal midazolam:
toegediend (zie rubriek 4.3),
AUC: 4-voudig
terwijl voorzichtigheid moet
Vanwege CYP3A-remming door
worden betracht bij gelijktijdige
lopinavir/ritonavir.
toediening van Kaletra met
parenteraal midazolam. Als
Kaletra gelijktijdig wordt
toegediend met parenteraal
midazolam, dient dit op een
Intensive Care afdeling (IC) te
gebeuren of in een vergelijkbare
opstelling met de verzekering van
nauwgezette klinische controle en
geschikte medische behandeling in
het geval van
ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie. Met name als
meer dan een enkelvoudige dosis
midazolam wordt toegediend,
dient dosisaanpassing van
midazolam in overweging te
worden genomen.
Beta2-adrenoceptor agonist (langwerkend)
Salmeterol
Salmeterol:
De combinatie kan resulteren in
Verwacht wordt dat concentraties een verhoogd risico op
toenemen vanwege CYP3A-
cardiovasculaire bijwerkingen
remming door lopinavir/ritonavir
geassocieerd met salmeterol,
waaronder QT-verlenging,
hartkloppingen en sinus-
tachycardie. Daarom wordt
gelijktijdige toediening van
Kaletra met salmeterol niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Calciumkanaalblokkers
Felodipine, nifedipine
Felodipine, nifedipine,
Klinische controle van
en nicardipine
nicardipine:
therapeutische effecten en
Concentraties kunnen toenemen
bijwerkingen wordt aanbevolen
vanwege CYP3A-remming door
wanneer deze geneesmiddelen
lopinavir/ritonavir.
gelijktijdig worden toegediend
met Kaletra.
Corticosteroïden
Dexamethason
Lopinavir:
Klinische controle van antivirale
Concentraties kunnen afnemen
werkzaamheid wordt aanbevolen
vanwege CYP3A-inductie door
wanneer deze geneesmiddelen
dexamethason.
gelijktijdig met Kaletra worden
toegediend.
Geïnhaleerde,
Fluticasonpropionaat, 50 µg
Wanneer fluticasonpropionaat
injecteerbare of
intranasaal 4 keer per dag:
geïnhaleerd wordt, kunnen
intranasale
Plasmaconcentraties
versterkte effecten verwacht
fluticasonpropionaat,
Cortisolniveaus 86 %
worden. Bij patiënten die ritonavir
budesonide,
gebruikten en geïnhaleerd of
triamcinolon
intranasaal fluticasonpropionaat
toegediend kregen, zijn
systemische corticosteroïdeffecten
Fosfodiësterase(PDE5)-remmers
Avanafil
Avanafil:
Het gebruik van avanafil met
(ritonavir 600 mg BID)
AUC: 13-voudig
Kaletra is gecontra-indiceerd (zie
Wegens CYP3A-remming door
rubriek 4.3).
lopinavir/ritonavir.
Tadalafil
Tadalafil:
Voor de behandeling van
AUC: 2-voudig
pulmonale arteriële hypertensie:
Vanwege CYP3A4-remming door Gelijktijdige toediening van
lopinavir/ritonavir.
Kaletra met sildenafil is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Sildenafil:
Gelijktijdige toediening van
AUC: 11-voudig
Kaletra met tadalafil wordt niet
Vanwege CYP3A-remming door
aanbevolen.
lopinavir/ritonavir.
Voor erectiele disfunctie:
extra voorzichtigheid dient te
worden betracht bij het
voorschrijven van sildenafil of
tadalafil aan patiënten die Kaletra
gebruiken en er dient in
toegenomen mate op bijwerkingen
te worden gelet waaronder
hypotensie, syncope,
visusveranderingen en langdurige
erectie (zie rubriek 4.4).
Bij gelijktijdige toediening met
Kaletra mogen de sildenafildoses
niet hoger zijn dan 25 mg per 48
uur en mogen de tadalafildoses
niet hoger zijn dan 10 mg per 72
uur.
Vardenafil
Vardenafil:
Het gebruik van vardenafil met
AUC: 49-voudig
Kaletra is gecontra-indiceerd (zie
Vanwege CYP3A-remming door
rubriek 4.3).
lopinavir/ritonavir.
Ergot-alkaloïden
Dihydroergotamine,
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
ergonovine, ergotamine, toenemen vanwege CYP3A-
Kaletra en ergot-alkaloïden is
methylergonovine
remming door lopinavir/ritonavir.
gecontra-indiceerd, omdat het kan
leiden tot acute ergot-toxiciteit,
inclusief vaatspasme en ischemie
(zie rubriek 4.3).
Motiliteitsbevorderende middelen
Cisapride
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege CYP3A-
Kaletra en cisapride is gecontra-
remming door lopinavir/ritonavir.
indiceerd, omdat het risico op
ernstige aritmieën door deze
middelen kan worden verhoogd
(zie rubriek 4.3).
Elbasvir:
Gelijktijdige toediening van
(50/200 mg QD)
AUC: 2,71-voudig
Kaletra en elbasvir/grazoprevir is
Cmax: 1,87-voudig
gecontra-indiceerd (zie rubriek
C24: 3,58-voudig
4.3).
Grazoprevir:
AUC: 11,86-voudig
Cmax: 6,31-voudig
C24: 20,70-voudig
(combinaties van
werkingsmechanismen waaronder
CYP3A-remmers)
Lopinavir:
Glecaprevir/pibrentasvir
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege P-gp-,BCRP-
glecaprevir/pibrentasvir en
en OATP1B-remming door
Kaletra wordt niet aanbevolen
lopinavir/ritonavir.
vanwege een verhoogd risico op
ALAT-verhogingen geassocieerd
met verhoogde blootstelling aan
glecaprevir.
Ombitasvir/paritaprevir/
Ombitasvir:
Gelijktijdige toediening is
ritonavir + dasabuvir
gecontra-indiceerd.
Paritaprevir:
(25/150/100 mg QD +
AUC: 2,17-voudig
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg
400 mg BID)
Cmax: 2,04-voudig
QD was toegediend met
Ctrough: 2,36-voudig
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir
met en zonder dasabuvir. Het
400/100 mg BID
(remming CYP3A /efflux
effect op direct werkende
transporteurs)
antivirale middelen (DAA's) en
lopinavir was vergelijkbaar met
Dasabuvir:
de waarneming toen
lopinavir/ritonavir 400/100 mg
Lopinavir:
BID werd toegediend (zie rubriek
Ombitasvir/paritaprevir/
Ombitasvir:
4.3).
ritonavir
Paritaprevir:
(25/150/100 mg QD)
AUC: 6,10-voudig
Cmax: 4,76-voudig
Lopinavir/ritonavir
Ctrough: 12,33-voudig
400/100 mg BID
(remming CYP3A/efflux
transporteurs)
Lopinavir:
Serumconcentraties van
Gelijktijdige toediening van
voxilaprevir
sofosbuvir, velpatasvir en
Kaletra en sofosbuvir, velpatasvir
voxilaprevir kunnen toenemen
en voxilaprevir wordt niet
vanwege P-gp-, BCRP- en
aanbevolen.
OATP1B1/3-remming door
lopinavir/ritonavir. Alleen de
toename in blootstelling aan
voxilaprevir wordt echter klinisch
relevant geacht.
HCV-proteaseremmers
Simeprevir 200 mg
Simeprevir:
Gelijktijdige toediening van
eenmaal daags (ritonavir AUC: 7,2-voudig
Kaletra en simeprevir wordt niet
100 mg BID)
Cmax: 4,7-voudig
aanbevolen.
Cmin: 14,4-voudig
Kruidenpreparaten
Sint Janskruid
Lopinavir:
Kruidenpreparaten met sint-
(Hypericum perforatum) Concentraties kunnen afnemen
Janskruid dienen niet met
vanwege CYP3A-inductie door
lopinavir en ritonavir te worden
het kruidenpreparaat sint-
gecombineerd. Als een patiënt al
Janskruid.
sint-Janskruid gebruikt, staak het
gebruik van sint-Janskruid en
controleer zo mogelijk de
virusconcentratie. Bij beëindiging
van de behandeling met sint-
Janskruid kunnen de lopinavir- en
ritonavirspiegels stijgen. Mogelijk
moet de dosis Kaletra worden
aangepast. Het inducerende effect
van sint-Janskruid kan tot ten
minste 2 weken na beëindiging
van de behandeling aanhouden
(zie rubriek 4.3). Daarom kan 2
weken na beëindiging van de
behandeling met sint-Janskruid
veilig worden gestart met Kaletra.
Immunosuppressiva
Ciclosporine, sirolimus
Ciclosporine, sirolimus
Het wordt aanbevolen de
(rapamycine) en
(rapamycine), tacrolimus:
therapeutische concentratie vaker
tacrolimus
Concentraties kunnen toenemen
te controleren, totdat de
vanwege CYP3A-remming door
plasmaconcentraties van deze
lopinavir/ritonavir.
producten zijn gestabiliseerd.
Lovastatine, simvastatine:
Aangezien toegenomen
simvastatine
Aanzienlijk verhoogde
concentraties van HMG-CoA
plasmaconcentraties vanwege
reductaseremmers myopathie,
CYP3A-remming door
inclusief rabdomyolyse, kunnen
lopinavir/ritonavir.
veroorzaken, is de combinatie van
deze geneesmiddelen met Kaletra
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Lipide-modificerende middelen
Lomitapide
CYP3A4-remmers verhogen de
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
blootstelling aan lomitapide,
met lomitapide is gecontra-
waarbij sterke remmers de
indiceerd (zie Samenvatting van
blootstelling ongeveer 27 maal
de Productkenmerken van
verhogen. Vanwege CYP3A4-
lomitapide) (zie rubriek 4.3)
remming door lopinavir/ritonavir
wordt verwacht dat de
concentraties van lomitapide
toenemen.
Atorvastatine
Atorvastatine:
De combinatie van Kaletra met
AUC: 5,9-voudig
atorvastatine wordt niet
Cmax: 4,7-voudig
aanbevolen. Als het gebruik van
Vanwege CYP3A-remming door
atorvastatine strikt noodzakelijk
lopinavir/ritonavir.
wordt geacht, dient de laagst
mogelijke dosis atorvastatine te
worden toegediend onder
nauwkeurige veiligheidsbewaking
(zie rubriek 4.4).
Rosuvastatine, 20 mg
Rosuvastatine:
Voorzichtigheid moet worden
QD
AUC: 2-voudig
betracht en verminderde
Cmax: 5-voudig
doseringen moeten worden
Hoewel rosuvastatine matig
overwogen wanneer Kaletra
gemetaboliseerd wordt door
gelijktijdig wordt gebruikt met
CYP3A4, is er een toename van
rosuvastatine (zie rubriek 4.4).
de plasmaconcentraties
waargenomen. Het mechanisme
van deze interactie kan
voortkomen uit een remming van
de transporteiwitten.
Fluvastatine of
Fluvastatine, pravastatine:
Indien behandeling met een
pravastatine
Geen klinisch relevante interactie HMG-CoA reductaseremmer is
verwacht.
geïndiceerd, wordt pravastatine of
fluvastatine aanbevolen.
Pravastatine wordt niet
gemetaboliseerd door CYP450.
Fluvastatine wordt gedeeltelijk
gemetaboliseerd door CYP2C9.
Opioïden
Buprenorfine, 16 mg
Buprenorfine:
Geen dosisaanpassing nodig.
QD
Methadon
Methadon:
Het wordt aanbevolen de
plasmaconcentraties van
methadon te controleren.
Ethinyloestradiol:
In geval van gelijktijdige
toediening van Kaletra met
anticonceptiva die
ethinyloestradiol bevatten (in
welke anticonceptieve formulering
dan ook, bijv. oraal of pleister),
dienen alternatieve methoden van
anticonceptie te worden toegepast.
Hulpmiddelen om te stoppen met roken
Bupropion
Bupropion en zijn actieve
Wanneer de toediening van
metaboliet, hydroxybupropion:
Kaletra met bupropion
AUC en Cmax ~50 %
onvermijdelijk wordt geacht, dient
deze toediening onder
Dit effect kan worden veroorzaakt nauwkeurige klinische
door inductie van het
regelmatige controle van de
bupropionmetabolisme.
bupropioneffectiviteit plaats te
vinden, zonder de aanbevolen
dosis te overschrijden, ondanks de
waargenomen inductie.
Schildklierhormoon vervangende behandeling
Levothyroxine
Postmarketing zijn er gevallen
Schildklierstimulerend hormoon
gemeld die wijzen op een
(TSH) moet bij patiënten die
mogelijke interactie tussen
behandeld worden met
ritonavir-bevattende producten en levothyroxine in ieder geval de
levothyroxine.
eerste maand na het starten en/of
stoppen van de lopinavir/ritonavir
behandeling worden
gecontroleerd.
Vasodilatatoren
Bosentan
Lopinavir-ritonavir:
Voorzichtigheid moet worden
Lopinavir/ritonavir
betracht bij gelijktijdige
plasmaconcentraties kunnen
toediening van Kaletra en
verlaagd worden vanwege
bosentan.
CYP3A4-inductie door bosentan.
Als Kaletra gelijktijdig met
bosentan wordt toegediend, dient
Bosentan:
de effectiviteit van de hiv-
AUC: 5-voudig
behandeling gemonitord te worden
Cmax: 6-voudig
en patiënten moeten goed
In het begin, bosentan Cmin:
geobserveerd worden op bosentan-
ongeveer 48-voudig vanwege
toxiciteit, in het bijzonder
CYP3A4-remming door
gedurende de eerste week van de
lopinavir/ritonavir.
gelijktijdige toediening.
Riociguat
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege CYP3A en P-
riociguat met Kaletra wordt niet
gp remming door
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
lopinavir/ritonavir.
raadpleeg de SmPC van riociguat).
Overige geneesmiddelen
Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties
verwacht tussen Kaletra en dapson, trimethoprim/sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Wanneer wordt besloten om antiretrovirale middelen voor de behandeling van een hiv-infectie bij
zwangere vrouwen te gebruiken en daardoor tevens het risico van verticale transmissie van hiv naar het
kind te verminderen, moeten in de regel dierstudies maar ook klinische ervaring bij zwangere vrouwen in
acht genomen worden om de veiligheid voor de foetus te karakteriseren.
Lopinavir/ritonavir is geëvalueerd bij meer dan 3000 zwangere vrouwen, van wie er meer dan 1000 in het
eerste trimester van de zwangerschap waren.
Postmarketingsurveillance middels de Antiretroviral Pregnancy Registry, ingesteld sinds januari 1989,
toont geen verhoogd risico op geboorteafwijkingen met Kaletra bij meer dan 1000 vrouwen die
blootgesteld zijn tijdens het eerste trimester. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan
lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met de prevalentie van geboorteafwijkingen
waargenomen in de algemene populatie. Er werd geen patroon van geboorteafwijkingen met een
gemeenschappelijke etiologie gezien. In proefdierstudies werd reproductietoxiciteit waargenomen (zie
rubriek 5.3). Op basis van deze data is het risico op misvormingen voor mensen onwaarschijnlijk.
Lopinavir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Studies met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk. Het is onbekend of dit
geneesmiddel wordt uitgescheiden in moedermelk. Het wordt hiv-geïnfecteerde moeders in het algemeen
aanbevolen om onder geen beding hun kinderen borstvoeding te geven om de transmissie van hiv te
vermijden.
Vruchtbaarheid
Dierstudies toonden geen effecten aan op de vruchtbaarheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het
effect van lopinavir/ritonavir op de vruchtbaarheid bij mensen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat misselijkheid is gemeld tijdens behandeling met
Kaletra (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van Kaletra is onderzocht in meer dan 2600 patiënten in fase II-IV klinische studies
waarvan er meer dan 700 een dosis kregen van 800/200 mg (6 capsules of 4 tabletten) eenmaal daags. In
sommige studies werd Kaletra, behalve met nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's), ook
gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine.
De meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met Kaletra tijdens klinische studies
waren diarree, misselijkheid, braken, hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie. Het risico op diarree
kan groter zijn met eenmaal daagse dosering van Kaletra. Diarree, misselijkheid en braken kunnen
voorkomen aan het begin van de behandeling terwijl hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie later
Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gerapporteerd zijn bij patiënten die Kaletra
kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. Verder zijn er tijdens behandeling met
Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
b. Getabelleerde lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen uit klinische studies en postmarketingervaring bij volwassen en pediatrische patiënten:
De volgende meldingen zijn geïdentificeerd als bijwerkingen. De frequentiecategorie omvat alle
gerapporteerde meldingen van matige tot ernstige intensiteit, onafhankelijk van de individuele
causaliteitsbeoordeling. De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld. Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (1/10), vaak (1/100 tot <1/10),
soms (1/1.000 tot <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen bij volwassen patiënten in klinische studies en postmarketing
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Infecties en parasitaire
zeer vaak
Bovenste luchtweginfectie
aandoeningen
vaak
Onderste luchtweginfectie, huidinfecties
waaronder cellulitis, folliculitis en furunkel
Bloed- en
vaak
Anemie, leukopenie, neutropenie,
lymfestelselaandoeningen
lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen
vaak
Overgevoeligheid waaronder urticaria en
angio-oedeem
soms
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Endocriene aandoeningen
soms
Hypogonadisme
Voedings- en
vaak
Bloedglucose-aandoeningen waaronder
stofwisselingsstoornissen
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, gewichtsverlies,
afgenomen eetlust
soms
Gewichtstoename, toegenomen eetlust
Psychische stoornissen
vaak
Angst,
soms
Abnormale dromen, verminderd libido
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
Hoofdpijn (waaronder migraine), neuropathie
(waaronder perifere neuropathie),
duizeligheid, slapeloosheid
soms
Cerebrovasculair accident, convulsie, verlies
of verandering van smaak, tremor
Oogaandoeningen
soms
Verslechtering van het gezichtsvermogen
Evenwichtsorgaan- en
soms
Tinnitus, vertigo
ooraandoeningen
soms
Atherosclerose zoals myocardinfarct,
atrioventriculair blok,
tricuspidalisklepinsufficiëntie
Bloedvataandoeningen
vaak
Hypertensie
soms
Diepe veneuze trombose
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
Diarree, misselijkheid
vaak
Pancreatitis1, braken, gastro-oesofageale
refluxziekte, gastro-enteritis en colitis,
buikpijn (boven en onder), opgezette buik,
dyspepsie, aambeien, flatulentie
soms
Gastro-intestinale bloedingen waaronder
gastro-intestinale ulcer, duodenitis, gastritis
en rectale bloeding, stomatitis en orale ulcers,
fecale incontinentie, obstipatie, droge mond
Lever- en galaandoeningen
vaak
Hepatitis waaronder ASAT-, ALAT- en
GGT-toename
soms
Geelzucht, hepatische steatose,
hepatomegalie, cholangitis,
hyperbilirubinemie
Huid- en
vaak
Uitslag waaronder maculo-papulaire uitslag,
onderhuidaandoeningen
dermatitis/uitslag waaronder eczeem en
seborroïsche dermatitis, nachtzweten, pruritus
soms
Alopecia, capillaritis, vasculitis
zelden
Stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme
Skeletspierstelsel- en
vaak
Myalgie, pijn aan het skeletspierstelsel
bindweefselaandoeningen
waaronder artralgie en rugpijn,
spieraandoeningen zoals zwakte en spasmen
soms
Rabdomyolyse, osteonecrose
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
Verminderde creatinineklaring, nefritis,
hematurie
niet bekend
Nefrolithiase
Voortplantingsstelsel- en
vaak
Erectiestoornis, menstruatiestoornissen -
borstaandoeningen
amenorroe, menorragie
Algemene aandoeningen en
vaak
Vermoeidheid waaronder asthenie
toedieningsplaatsstoornissen
1Zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen
c. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Cushingsyndroom is gerapporteerd bij patiënten die ritonavir en geïnhaleerd of intranasaal toegediende
fluticasonpropionaat kregen; dit zou ook voor kunnen komen bij andere corticosteroïden die
gemetaboliseerd worden via de P450 3A route, bijvoorbeeld budesonide (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART)
wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde latentietijd is
echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen
(zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
d. Pediatrische patiënten
Bij kinderen van 2 jaar en ouder is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van volwassenen (zie tabel
in rubriek b).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens.
De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/abnormale
ontlasting. De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde
activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremor.
Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra. Behandeling van overdosering met Kaletra
moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen
en observatie van de klinische status van de patiënt. Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame
bestanddelen wordt bereikt, wanneer geïndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling. Toediening
van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij de verwijdering van ongeabsorbeerde
werkzame bestanddelen. Aangezien Kaletra in hoge mate is gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk
dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antiviraal middel voor systemisch gebruik, antiviraal middel voor
behandeling van hiv-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR10
Effecten op het elektrocardiogram
Het QTcF-interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg
eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12
uur op dag 3. De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95 % betrouwbaarheidsinterval)
verschillen in QTcF t.o.v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/100 mg
tweemaal daags en supratherapeutisch 800/200 mg tweemaal daags lopinavir/ritonavir. De geïnduceerde
QRS-interval verlenging van 6 ms tot 9,5 ms met hoge doses lopinavir/ritonavir (800/200 mg tweemaal
daags) draagt bij aan de QT-verlenging. De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke
ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of
tweemaaldaagse lopinavir/ritonavir doses in de steady state. Geen van de proefpersonen ondervond een
verhoging in QTcF van 60 ms vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF-interval dat de
drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 ms overschreed.
Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ritonavir
kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken
met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 ms tot 24,4 ms in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR-
interval was 286 ms en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Antivirale activiteit in vitro
De antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische hiv-stammen werd
geëvalueerd in respectievelijk acuut geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten.
In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen vijf verschillende hiv-1
laboratoriumstammen 19 nM. In de afwezigheid en aanwezigheid van 50 % humaan serum was de
gemiddelde IC50 van lopinavir tegen hiv-1IIIB in MT4-cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM. In de
afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende hiv-1
klinische isolaten.
Resistentie
In vitro selectie van resistentie
In vitro zijn hiv-1 isolaten geselecteerd met gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir. Hiv-1 is in vitro
gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratio's die de range van
plasmaconcentratieratio's representeren, waargenomen gedurende Kaletra-therapie. Genotypische en
fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van
ritonavir bij deze concentratieratio's de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar
beïnvloedt.
Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en
andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met
verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met
verminderde gevoeligheid met amprenavir, saquinavir en nelfinavir.
Analyse van resistentie in ARV-naïeve patiënten
In klinische onderzoeken met een beperkt aantal geanalyseerde isolaten is er bij naïeve patiënten zonder
significante proteaseremmerresistentie in de uitgangssituatie geen selectie van resistentie tegen lopinavir
waargenomen. Raadpleeg de gedetailleerde beschrijving van het klinisch onderzoek voor meer
informatie.
Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen
geselecteerd door andere proteaseremmers. De antivirale activiteit van lopinavir werd in vitro bepaald
tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers
faalde. Binnen deze groep waren de volgende mutaties in hiv-protease geassocieerd met een gereduceerde
in vitro gevoeligheid voor lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P,
A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V en L90M. De gemiddelde EC50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5,
6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8, 2,7, 13,5 en 44,0 maal
hoger dan de EC50 tegen wild-type hiv. De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de
gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/of 84. Bovendien bevatten ze
een gemiddelde van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90. Behalve de mutaties die
hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met
verminderde gevoeligheid voor lopinavir van proteaseremmer-ervaren patiënten die behandeld werden
met Kaletra en mutaties I47A en L76V zijn waargenomen in rebound-isolaten met verminderde
gevoeligheid voor lopinavir van patiënten die behandeld werden met Kaletra.
Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan
veranderingen op basis van aanvullende gegevens. Het wordt daarom aanbevolen om altijd de laatste
interpretatiesystemen voor de analyse van resistentietestresultaten te raadplegen.
Antivirale activiteit van Kaletra in patiënten bij wie proteaseremmer-therapie faalde
De klinische relevantie van gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de
bepaling van de virologische respons op Kaletra-therapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in
de uitgangssituatie, bij 56 patiënten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde. De
EC50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten in de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger
dan de EC50 tegen wild-type hiv. Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside
reverse transcriptase inhibitors, werd plasma hiv RNA < 400 kopieën/ml geobserveerd bij 93 % (25/27),
73 % (11/15) en 25 % (2/8) van de patiënten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40-
voudige gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Bovendien werd een
virologische respons waargenomen bij 91 % (21/23), 71 % (15/21) en 33 % (2/6) van de patiënten met 0-
5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in hiv-protease die geassocieerd zijn met
gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir. Aangezien deze patiënten niet eerder waren
blootgesteld aan Kaletra of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de
antivirale activiteit van efavirenz, met name bij patiënten die een virus droegen dat zeer resistent was voor
lopinavir. De studie bevatte geen controlegroep van patiënten die geen Kaletra ontvingen.
Kruisresistentie
Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir
ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij proteaseremmer-ervaren patiënten: De aanwezigheid van
kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound-isolaten waarvan
ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en één fase III studies van
Klinische resultaten
De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers
(plasma hiv RNA-spiegels en CD4+ T-celaantallen) zijn onderzocht in gecontroleerde studies met Kaletra
met een duur van 48 tot 360 weken.
Gebruik bij volwassenen
Patiënten zonder eerdere antiretrovirale therapie
Studie M98-863 was een gerandomiseerde dubbelblinde studie met 653 patiënten die nog geen
antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/100 mg tweemaal daags) werd
vergeleken met nelfinavir (75 mg driemaal daags) plus stavudine en lamivudine. Het gemiddelde aantal
CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/mm3 (range: 2 tot 949 cellen/mm3) en het
gemiddelde plasma hiv-1 RNA was 4,9 log10 kopieën/ml (range: 2,6 tot 6,8 log10 kopieën/ml).
Tabel 1
Resultaten in week 48: studie M98-863
Kaletra (n=326)
Nelfinavir (n=327)
hiv RNA < 400 kopieën/ml*
75 %
63 %
hiv RNA < 50 kopieën/ml*
67 %
52 %
Gemiddelde toename in CD4+
207
195
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm3)
* intent-to-treat-analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als patiënten
met virologisch falen
p<0,001
Honderddertien met nelfinavir behandelde patiënten en 74 met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten
hadden een hiv RNA boven 400 kopieën/ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld
werden. Hiervan konden isolaten van 96 met nelfinavir behandelde patiënten en van 51 met
lopinavir/ritonavir behandelde patiënten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest.
Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease,
werd waargenomen bij 41/96 (43 %) patiënten. Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de
aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen
bij 0/51 (0 %) van de patiënten. Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door
fenotypische analyse.
Studie M05-730 was een gerandomiseerde, open-label, multicenter studie waarin een behandeling met
eenmaal daags 800/200 mg Kaletra in combinatie met tenofovir DF en emtricitabine vergeleken werd met
een behandeling met tweemaal daags 400/100 mg Kaletra in combinatie met tenofovir DF en
emtricitabine bij 664 patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Gezien de
farmacokinetische interactie tussen Kaletra en tenofovir (zie rubriek 4.5), zijn de resultaten van deze
Tabel 2
Virologische respons van patiënten in de studie in week 48 en week 96
Week 48
Week 96
Eenmaal
Tweemaal
Verschil
Eenmaal
Tweemaal
Verschil
daags
daags
[95 % BI]
daags
daags
[95 % BI]
NC= falen
257/333
251/331
1,3 %
216/333
229/331
-4,3 %
(77,2 %)
(75,8 %)
[-5,1; 7,8]
(64,9 %)
(69,2 %)
[-11,5; 2,8]
Geobserveerde
257/295
250/280
-2,2 %
216/247
229/248
-4,9 %
waarden
(87,1 %)
(89,3 %)
[-7,4 ; 3,1]
(87,4 %)
(92,3 %)
[-10,2; 0,4]
Gemiddelde
186
198
238
254
toename in
CD4+ T-cellen
t.o.v. de
uitgangssituatie
(cellen/mm3)
Tot en met week 96 waren genotypische resistentietestresultaten beschikbaar van 25 patiënten in de
eenmaal daags groep en van 26 patiënten in de tweemaal daags groep die een incomplete virologische
respons hadden. In de eenmaal daags groep toonde geen van de patiënten resistentie tegen lopinavir en in
de tweemaal daags groep toonde 1 patiënt met een significante proteaseremmerresistentie in de
uitgangssituatie additionele resistentie tegen lopinavir tijdens de studie.
Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/nucleotide reverse
transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een kleine Fase II studie (M97-720) tijdens 360 weken
behandeling. Honderd patiënten werden aanvankelijk behandeld met Kaletra in het onderzoek (waaronder
51 patiënten die 400/100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiënten op ofwel 200/100 mg tweemaal
daags ofwel 400/200 mg tweemaal daags). Alle patiënten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op
open-label Kaletra in de dosering 400/100 mg tweemaal daags. Negenendertig patiënten (39%) stopten
voortijdig met de studie, waarvan 16 (16%) door bijwerkingen, waarvan er één geassocieerd was met
overlijden. Eénenzestig patiënten maakten het onderzoek af (35 patiënten kregen de aanbevolen
400/100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek).
Resultaten in week 360: studie M97-720
Kaletra (n=100)
hiv RNA < 400 kopieën/ml
61 %
hiv RNA < 50 kopieën/ml
59 %
Gemiddelde toename in CD4+ T-cellen t.o.v. de
501
uitgangssituatie (cellen/mm3)
Tijdens de 360 weken van de behandeling werd de analyse van het genotype van de virusisolaten met
succes uitgevoerd bij 19 van de 28 patiënten die een hiv RNA van meer dan 400 kopieën/ml hadden. Er
zijn hierbij geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47,
48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond.
Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie
M06-802 was een gerandomiseerd, 'open-label'onderzoek, waarin (bij 599 patiënten met aantoonbare
virale load tijdens hun huidige antivirale therapie) de veiligheid, verdraagbaarheid en antivirale activiteit
werden vergeleken van eenmaal daagse en tweemaal daagse dosering lopinavir/ritonavir tabletten.
Patiënten waren voorheen nog niet behandeld met lopinavir/ritonavir. Ze werden gerandomiseerd in een
1:1 ratio alvorens aan hen ofwel lopinavir/ritonavir 800/200 mg eenmaal daags (n=300) of
lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags (n=299) werd toegediend. Patiënten kregen minimaal
twee nucleoside/nucleotide reverse transcriptase remmers, geselecteerd door de onderzoeker, toegediend.
De geïncludeerde populatie was matig PI-ervaren en meer dan de helft van de patiënten had nooit een PI-
behandeling gekregen en ongeveer 80 % van de patiënten had een virusstam met minder dan 3 PI-
mutaties. De gemiddelde leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 41 jaar (variërend van 21 tot 73);
51 % was Kaukasisch en 66 % was mannelijk. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de
uitgangssituatie was 254 cellen/mm3 (variërend van 4 tot 952 cellen/mm3) en het gemiddelde plasma hiv-
1 RNA in de uitgangssituatie was 4,3 log10 kopieën/ml (variërend van 1,7 tot 6,6 log10 kopieën/ml).
Ongeveer 85 % van de patiënten had een viral load van <100.000 kopieën/ml.
Tabel 4
Virologische Respons van Proefpersonen in Week 48 Onderzoek 802
Eenmaal
Tweemaal
Verschil
daags
daags
[95 % BI]
NC= falen
171/300
161/299
3,2 %
(57 %)
(53,8 %)
[-4,8 %, 11,1 %]
Geobserveerde
171/225
161/223
3,8 %
waarden
(76,0 %)
(72,2 %)
[-4,3%, 11,9%]
Gemiddelde
135
122
toename in CD4+
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie
(cellen/mm3)
Tot en met week 48 waren genotypische resistentietestresultaten beschikbaar van 75 patiënten in de
eenmaal daags groep en van 75 patiënten in de tweemaal daags groep die een incomplete virologische
respons hadden. In de eenmaal daags groep toonde 6/75 (8 %) van de patiënten en in de tweemaal daags
groep toonde 12/77 (16 %) van de patiënten nieuwe primaire proteaseremmermutaties (codons 30, 32, 48,
50, 82, 84, 90).
M98-940 was een "open-label" studie met de vloeibare vorm van Kaletra in 100 patiënten die nog geen
(44 %) en wel ervaring (56 %) hebben met antiretrovirale therapie. Alle patiënten hadden nog geen
ervaring met non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De patiënten werden gerandomiseerd naar
oftewel 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 of 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. De naïeve
patiënten kregen ook nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De ervaren patiënten kregen nevirapine
plus tot twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Veiligheids-, werkzaamheids- en
farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken van
therapie. Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/75 mg per m2 dosis. De patiënten
hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar
en 6 patiënten onder de 1 jaar. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 838
cellen/mm3 en het gemiddelde plasma hiv-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log10 kopieën/ml.
Tabel 5
Resultaten in week 48: study M98-940
Antiretroviraal naïef
Antiretroviraal
(n=44)
ervaren (n=56)
hiv RNA < 400 kopieën/ml
84 %
75 %
Gemiddelde toename in CD4+
404
284
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm3)
KONCERT/PENTA 18 is een prospectieve gerandomiseerde, open-label, multicenter studie. In deze
studie is het farmacokinetisch profiel, de werkzaamheid en de veiligheid geëvalueerd van de
tweemaaldaagse dosering versus de eenmaaldaagse dosering van lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg
tabletten gedoseerd op basis van gewicht als onderdeel van de antiretrovirale combinatietherapie (cART)
van virologisch onderdrukte hiv-1-geïnfecteerde kinderen (n=173). Kinderen kwamen in aanmerking voor
deelname als ze <18 jaar waren, 15 kg wogen, cART ontvingen met lopinavir/ritonavir, minimaal 24
weken lang <50 kopieën/ml hiv-1 ribonucleïnezuur (RNA) hadden en tabletten konden doorslikken. Op
week 48 was de werkzaamheid en veiligheid van de tweemaaldaagse dosering (n=87) van
lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletten in de pediatrische populatie consistent met de bevindingen
over de werkzaamheid en veiligheid uit eerdere studies bij volwassenen en kinderen die tweemaal daags
lopinavir/ritonavir gebruikten. Het percentage patiënten met een bevestigde `viral rebound' van >50
kopieën/ml gedurende 48 weken follow-up was hoger bij de pediatrische patiënten die eenmaal daags
lopinavir/ritonavir ontvingen (12%) dan in de patiëntengroep die de tweemaaldaagse dosering ontving
(8%, p=0,19). Dit kwam met name door een lagere therapietrouw in de eenmaaldaagse groep patiënten.
De werkzaamheidsgegevens zijn in het voordeel van het tweemaaldaagse regime. Dit wordt versterkt
door een significant verschil in de farmacokinetische parameters die gunstiger is voor het tweemaaldaagse
regime (zie rubriek 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn
geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij met hiv-geïnfecteerde patiënten. Er werden geen
substantiële verschillen gezien tussen de twee groepen. Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd
door CYP3A. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties
van lopinavir. De studies als geheel lieten zien dat toediening van Kaletra 400/100 mg tweemaal daags
gemiddelde "steady-state"-plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van
ritonavir bij met hiv-geïnfecteerde patiënten. De plasmaspiegels van ritonavir zijn lager dan 7 % van die
verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags. De in vitro antivirale EC50 van lopinavir is
Absorptie
Meerdere doseringen met 400/100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 2 weken en zonder
maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (Cmax) van 12,3 ± 5,4
g/ml, optredend ongeveer 4 uur na toediening. De gemiddelde "steady-state"-dalconcentratie
voorafgaand aan de ochtenddosis was 8,1 ±5,7 g/ml. De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur
durend doseerinterval gemiddeld 113,2 ±60,5 g·u/ml. De absolute biologische beschikbaarheid van
lopinavir samen met ritonavir is niet vastgesteld in mensen.
Effecten van voedsel op orale absorptie
Toediening van een enkelvoudige 400/100 mg dosis van Kaletra tabletten met een maaltijd (hoog
vetgehalte, 872 kcal, waarvan 56 % vet) in vergelijking tot toediening op een lege maag werd gaf geen
significante wijzigingen in de Cmax en de AUC inf. Daarom kan Kaletra zowel met als zonder voedsel
ingenomen worden. In vergelijking tot Kaletra zachte capsules is van Kaletra tabletten minder
farmacokinetische variabiliteit aangetoond onder alle voedingscondities.
Distributie
In "steady-state" is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten. Lopinavir bindt zowel
aan het alpha-1-acid glycoprotein (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft
voor AAG. In "steady-state" blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de
waargenomen concentraties na 400/100 mg Kaletra tweemaal daags en is overeenkomstig bij gezonde en
hiv-positieve patiënten.
Biotransformatie
In vitro experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief
metabolisme ondergaat. Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem
van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het
metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt. Een 14C-
lopinavir-studie bij mensen liet zien dat 89% van de radioactiviteit in het plasma na een enkele
400/100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel. Ten minste 13
oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd voor de mens. Het 4-oxo- en 4-
hydroxymetaboliet epimere paar zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts
een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma. Gebleken is dat ritonavir metabole
enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en zeer waarschijnlijk de
inductie van het lopinavir metabolisme. Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd
gedurende veelvoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken.
Eliminatie
Na een 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir dosis kan ongeveer
10,4 ± 2,3 % en 82,6 ± 2,5 % van de toegediende dosis 14C-lopinavir in respectievelijk urine en feces
worden teruggevonden. In urine en feces bestond respectievelijk ongeveer 2,2 % en 19,8 % van de
toegediende dosis uit onveranderd lopinavir. Na veelvoudige dosering wordt minder dan 3 % van de dosis
lopinavir onveranderd uitgescheiden in de urine. De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir
over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/F) van
lopinavir is 6 tot 7 l/u.
Eenmaal daagse dosering: de farmacokinetiek van eenmaal daags Kaletra is geëvalueerd bij hiv-
geïnfecteerde patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Kaletra 800/200 mg werd
toegediend in combinatie met 200 mg emtricitabine en 300 mg tenofovir DF als onderdeel van een
eenmaal daags regime. Meerdere doseringen van 800/200 mg Kaletra eenmaal daags gedurende 2 weken
zonder maaltijdrestricties (n=16) produceerde een gemiddelde ± SD piekplasmaconcentratie (Cmax) voor
lopinavir van 14,8 ± 3,5 g/ml, welke ongeveer 6 uur na toediening optrad. De gemiddelde steady-state
In vergelijking met het tweemaal daagse regime, wordt het eenmaal daagse regime geassocieerd met een
reductie in de Cmin/Cdiepte waardes van ongeveer 50 %.
Speciale populaties
Kinderen
Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar. De farmacokinetiek van
Kaletra drank 300/75 mg/m2 tweemaal daags en 230/57,5 mg/m2 tweemaal daags is bestudeerd bij in
totaal 53 kinderen, variërend in leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar. De lopinavir gemiddelde AUC, Cmax en
Cmin in "steady-state" waren respectievelijk 72,6 31,1 gu/ml, 8,2 2,9 g/ml en 3,4 2,1 g/ml na
Kaletra drank 230/57,5 mg/m2 tweemaal daags zonder nevirapine (n=12) en waren respectievelijk 85,8
36,9 gu/ml, 10,0 3,3 en 3,6 3,5 g/ml na 300/75 mg/m2 tweemaal daags met nevirapine (n=12). De
therapie met 230/57,5 mg/m2 tweemaal daags zonder nevirapine en de therapie met 300/75 mg/m2
tweemaal daag met nevirapine gaf plasmaconcentraties van lopinavir die gelijk zijn aan die verkregen bij
volwassen patiënten die het 400/100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen.
Geslacht, ras en leeftijd
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen. Er zijn geen leeftijds- of
geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten.
Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd.
Zwangerschap en postpartum:
In een open-label farmacokinetische studie hebben 12 hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen die minder
dan 20 weken zwanger waren en met antiretrovirale combinatietherapie behandeld werden, initieel
tweemaal daags lopinavir/ritonavir 400/100 mg (twee tabletten van 200/50 mg) gekregen tot een
zwangerschapsduur van maximaal 30 weken was bereikt. Bij 30 weken zwangerschap werd de dosering
verhoogd tot tweemaal daags 500/125 mg (twee tabletten van 200/50 mg plus één tablet van 100/25 mg)
totdat de patiënten 2 weken postpartum waren. Plasmaconcentraties van ritonavir werden gemeten in vier
perioden van 12 uur gedurende het tweede trimester (week 20-24 van de zwangerschap), het derde
trimester voor de dosisverhoging (week 30 van de zwangerschap), het derde trimester na de
dosisverhoging (week 32 van de zwangerschap) en op 8 weken postpartum. De dosisverhoging
resulteerde niet in een significante verhoging van de plasmaconcentratie van ritonavir.
In een andere open-label farmacokinetische studie kregen 19 hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen
tweemaal daags lopinavir/ritonavir 400/100 mg tijdens hun zwangerschap als onderdeel van de
antiretrovirale combinatietherapie gestart voor de conceptie. Voor een farmacokinetische analyse van de
plasmaconcentraties van totaal en ongebonden lopinavir werd een reeks bloedmonsters verzameld
predosis en op intervallen in de loop van 12 uur in trimester 2 en trimester 3, bij de geboorte en 4-6
weken postpartum (bij vrouwen die de behandeling na de bevalling hadden voortgezet).
De farmacokinetische gegevens van hiv-1-geïnfecteerde zwangere vrouwen die tweemaal daags
lopinavir/ritonavir 400/100 mg tabletten kregen, zijn weergegeven in Tabel 6 (zie rubriek 4.2).
Gemiddelde (CV%) steady-state farmacokinetische parameters van lopinavir in hiv-geïnfecteerde
zwangere vrouwen
Farmacokinetische
2de Trimester
3de Trimester
Postpartum
parameter
n = 17*
n = 23
n = 17**
AUC0-12 guur/ml
68,7 (20,6)
61,3 (22,7)
94,3 (30,3)
Cmax
7,9 (21,1)
7,5 (18,7)
9,8 (24,3)
Cpredosis g /ml
4,7 (25,2)
4,3 (39,0)
6,5 (40,4)
* n = 18 voor Cmax
** n = 16 voor Cpredosis
Renale insufficiëntie
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiënten met renale insufficiëntie; maar aangezien
de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet
verwacht bij patiënten met renale insufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
De "steady-state" farmacokinetische parameters van lopinavir in hiv-geïnfecteerde patiënten met mild tot
matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van hiv-geïnfecteerde patiënten met normale
leverfunctie in een meervoudige dosis studie met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags. Een
beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30 % is waargenomen, welke niet
verwacht wordt klinisch relevant te zijn (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitstudies met herhaalde doses in knaagdieren en honden identificeerden de belangrijkste
doelorganen zoals lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen. Veranderingen in de
lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie. Hoewel de blootstelling die deze
veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de
doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis. Milde renale tubulaire degeneratie
bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan ten minste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij
de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast. Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een
verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten.
Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig
bij muizen en honden. Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten,
maar niet bij muizen of honden. Vergrootte milten met histiocytose werden gezien bij ratten maar niet bij
andere diersoorten. Serumcholesterol was verhoogd in knaagdieren maar niet in honden, terwijl
triglycerides alleen waren verhoogd in muizen.
Tijdens in vitro experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met
30 % geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ritonavir, welke overeenkomt met een 7-
voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen
behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis. Vergelijkbare concentraties
lopinavir/ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van canine cardiale
Purkinje vezels. Lagere concentraties lopinavir/ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium
(HERG) doorstroming. Studies naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereren geen significante
cardiale retentie van het actieve bestanddeel, na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50 % van de
gemeten plasma AUC. Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant
hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties.
De klinische relevantie van deze preklinische data is niet bekend, echter de potentiële cardiale
bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie ook rubriek 4.4 en
4.8)
Bij ratten werden embryo-foetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale
levensvatbaarheid, verminderd foetale lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skeletvariaties) en
postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die
toxisch waren voor het moederdier. De systemische blootstelling aan lopinavir/ritonavir bij de doseringen
die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling waren lager dan de bedoelde
therapeutische blootstelling bij mensen.
De lange-termijn carcinogeniteitsstudies lopinavir/ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische,
mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor
het menselijk risico. Carcinogeniteitsstudies bij ratten lieten geen tumorgene bevindingen zien.
Lopinavir/ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in vitro en in vivo testen
waaronder de 'Ames bacterial reverse mutation assay', de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test
bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tablet-inhoud:
Copovidon
Sorbitanlauraat
Colloïdaal silica (anhydraat)
Natriumstearylfumaraat
Filmomhulling:
Hypromellose,
titaandioxide (E171),
Macrogol type 400 (Polyethyleenglycol 400)
Hydroxypropylcellulose
Talk
Colloïdaal silica (anhydraat)
Macrogol type 3350 (Polyethyleenglycol 3350)
Rood ijzeroxide E172
Polysorbaat 80
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Flessen: 4 jaar.
Blisterverpakkingen: 3 jaar.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
High density polyethyleen (HDPE) flessen afgesloten met doppen van propyleen. Elke fles bevat
120 tabletten.
Er zijn twee verpakkingsgrootten verkrijgbaar:
1 fles met 120 tabletten
multipack met 360 (3 flessen met 120) filmomhulde tabletten
Doordrukstripverpakkingen- polyvinylchloride (PVC) blisters met een achterkant van
fluoropolymeerfolie.
Er zijn twee verpakkingsgrootten verkrijgbaar:
doos met 120 filmomhulde tabletten.
multipack met 120 (3 doosjes van 40) filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen speciale vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/004
EU/1/01/172/005
EU/1/01/172/007
EU/1/01/172/008
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 maart 2001
Datum van laatste verlenging: 20 maart 2011
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lopinavir gecoformuleerd met 25 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Lichtroze met een reliëf van [Abbott logo] en 'AC'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Kaletra is in combinatie met andere antiretrovirale middelen geïndiceerd voor de behandeling van met het
humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) geïnfecteerde kinderen ouder dan 2 jaar, adolescenten en
volwassenen.
De keuze om hiv-1 geïnfecteerde patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers met Kaletra te
behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentietesten en de
behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van
hiv-infectie.
Kaletra tabletten moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen, breken of fijn te malen.
Dosering
Gebruik bij volwassenen en adolescenten
De standaard aanbevolen dosering Kaletra tabletten is 400/100 mg (twee 200/50 mg tabletten) tweemaal
daags in te nemen met of zonder voedsel. Bij volwassen patiënten kan Kaletra, in gevallen waar eenmaal
daagse toediening noodzakelijk wordt geacht voor de behandeling van de patiënt, worden toegediend als
eenmaal daags 800/200 mg (vier 200/50 mg tabletten) eenmaal daags met of zonder voedsel. Dit eenmaal
daagse regime mag echter alleen worden toegepast bij volwassen patiënten met zeer weinig
proteaseremmer (PI) geassocieerde mutaties (d.w.z. minder dan 3 PI-mutaties, in overeenstemming met
klinische onderzoeksresultaten, zie rubriek 5.1 voor de volledige beschrijving van de populatie) en men
moet hierbij rekening houden met het risico van een verminderde duurzaamheid van de virologische
suppressie (zie rubriek 5.1) en een hoger risico op diarree (zie rubriek 4.8) in vergelijking met de
aanbevolen standaard tweemaal daagse dosering. Er is een drank beschikbaar voor patiënten die moeite
hebben met slikken. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank voor
doseringsinstructies.
Voordat Kaletra 100/25 mg tabletten worden voorgeschreven, dient bij jonge kinderen te worden
nagegaan of zij in staat zijn om tabletten in hun geheel door te slikken. Als een kind niet in staat is om een
Kaletra tablet door te slikken, dient Kaletra drank te worden voorgeschreven.
De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor Kaletra 100/25 mg tabletten, gebaseerd op het
lichaamsgewicht en lichaamsoppervlak.
Richtlijnen voor dosering bij kinderen zonder gelijktijdig gebruik van efavirenz of
nevirapine*
Gewicht (kg)
Lichaamsoppervlak (m2)
Aanbevolen aantal 100/25 mg
tabletten tweemaal daags
15 tot 25
0,5 tot < 0,9
2 tabletten (200/50 mg)
> 25 tot 35
0,9 tot < 1,4
3 tabletten (300/75 mg)
> 35
1,4
4 tabletten (400/100 mg)
*aanbevolen doseringen op basis van gewicht zijn gebaseerd op beperkte hoeveelheid data
Waneer het gemakkelijker is voor patiënten, kunnen de Kaletra 200/50 mg tabletten ook alleen of in
combinatie met de 100/25 mg tabletten worden gebruikt om de aanbevolen dosering te bereiken.
* Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking:
LO (m2) = (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600)
Kinderen jonger dan 2 jaar oud
De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra in kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld. De
huidige beschikbare data wordt beschreven in rubriek 5.2 maar een aanbeveling over de dosering kan niet
worden gedaan.
Gelijktijdige therapie: efavirenz of nevirapine
De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor de Kaletra 100/25 mg tabletten, gebaseerd op
lichaamsoppervlak, wanneer deze gebruikt worden in combinatie met efavirenz of nevirapine bij
kinderen.
Richtlijnen voor dosering bij kinderen, bij gelijktijdig gebruik
met efavirenz of nevirapine
Lichaamsoppervlak (m2)
Aanbevolen aantal 100/25 mg
tabletten tweemaal daags
0,5 tot <0,8
2 tabletten (200/50 mg)
0,8 tot < 1,2
3 tabletten (300/75 mg)
1,2 tot < 1,4
4 tabletten (400/100 mg)
1,4
5 tabletten (500/125 mg)
Verminderde leverfunctie
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met licht tot matig-ernstig verminderde leverfunctie is een verhoging van
ongeveer 30 % van de lopinavir blootstelling waargenomen, welke waarschijnlijk niet klinisch relevant is
(zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Kaletra bij patiënten met een
ernstig verminderde leverfunctie. Kaletra mag niet worden voorgeschreven aan deze patiënten (zie
rubriek 4.3).
Verminderde nierfunctie
Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen
plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en
ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden
verwijderd door middel van hemodialyse of peritoneaaldialyse.
Zwangerschap en postpartum
Er is geen dosisaanpassing nodig voor het gebruik van lopinavir/ritonavir tijdens de zwangerschap en
na de bevalling.
Eenmaal daags lopinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen bij zwangere vrouwen door het ontbreken
van farmacokinetische en klinische data.
Wijze van toediening
Kaletra tabletten moeten oraal worden toegediend en moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen,
te breken of fijn te malen. Kaletra tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Ernstige leverinsufficiëntie.
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A. Kaletra mag
niet gelijktijdig worden ingenomen met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de
klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende
voorvallen. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:
Geneesmiddelenklasse
Geneesmiddelen binnen de
Rationale
klasse
Verhoogde spiegels van gelijktijdig toegediend geneesmiddel
Alpha1-adrenoceptor
Alfuzosine
Verhoogde plasmaconcentraties van
antagonist
alfuzosine, wat kan leiden tot ernstige
hypotensie. Gelijktijdige toediening van
alfuzosine is gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.5).
Anti-angineus
Ranolazine
Verhoogde plasmaconcentraties van
ranolazine wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Amiodaron, dronedarone
Verhoogde plasmaconcentraties van
amiodaron en dronedarone. Daardoor
verhoogt het risico op aritmieën of andere
ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.5).
Antibiotica
Fusidinezuur
Verhoogde plasmaconcentraties van
fusidinezuur. Gelijktijdige toediening met
fusidinezuur is bij dermatologische
infecties gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.5).
Oncolytica
Neratinib
Verhoogde plasmaconcentraties van
neratinib wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Venetoclax
Verhoogde plasmaconcentraties van
venetoclax. Verhoogd risico op
tumorlysissyndroom bij het starten van de
behandeling en tijdens de dosisopbouwfase
(zie rubriek 4.5).
Anti-jicht
Colchicine
Verhoogde plasmaconcentraties van
colchicine. Kans op ernstige en/of
levensbedreigende reacties bij patiënten
met een nier- en/of leverstoornis (zie
rubrieken 4.4 en 4.5).
Antihistaminica
Astemizol, terfenadine
Verhoogde plasmaconcentraties van
astemizol en terfenadine. Daardoor
verhoogt het risico op aritmieën door deze
middelen (zie rubriek 4.5).
Antipsychotica/
Lurasidon
Verhoogde plasmaconcentraties van
Neuroleptica
lurasidon wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen
(zie rubriek 4.5).
Pimozide
Verhoogde plasmaconcentraties van
pimozide. Daardoor verhoogt het risico op
ernstige hematologische afwijkingen of
andere ernstige bijwerkingen van dit middel
(zie rubriek 4.5).
Quetiapine
Verhoogde plasmaconcentraties van
quetiapine, welke kunnen leiden tot coma.
Gelijktijdige toediening met quetiapine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Ergot-alkaloïden
Dihydroergotamine, ergonovine, Verhoogde plasmaconcentraties van ergot-
ergotamine, methylergonovine
derivaten die leiden tot een acute ergot-
intoxicatie, inclusief vaatspasme en
ischemie (zie rubriek 4.5).
Motiliteitsbevorderende Cisapride
Verhoogde plasmaconcentraties van
middelen
cisapride. Daardoor verhoogt het risico op
ernstige aritmieën door dit middel (zie
rubriek 4.5).
Hepatitis C-virus direct Elbasvir/grazoprevir
Verhoogde kans op alanineamino
werkende antivirale
transaminase (ALAT)-verhoging (zie
middelen
rubriek 4.5).
paritaprevir; waarbij verhoogde kans op
alanineamino transaminase (ALAT)-
verhoging (zie rubriek 4.5)
Lipide-modificerende middelen
HMG Co-A
Lovastatine, simvastatine
Verhoogde plasmaconcentraties van
Reductaseremmers
lovastatine en simvastatine; daardoor
verhoogt het risico op myopathie inclusief
rabdomyolyse (zie rubriek 4.5).
Microsomale
Lomitapide
Verhoogde plasmaconcentraties van
transferproteïne (MTP)-
lomitapide (zie rubriek 4.5).
remmer
Fosfodiesterase (PDE5) Avanafil
Verhoogde plasmaconcentraties van
remmers
avanafil (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Sildenafil
Alleen gecontra-indiceerd indien gebruikt
voor pulmonale arteriële hypertensie
(PAH). Verhoogde plasmaconcentraties van
sildenafil. Daardoor verhoogde
mogelijkheid van met sildenafil
geassocieerde bijwerkingen (waaronder
hypotensie en syncope). Zie rubrieken 4.4
en 4.5 voor gelijktijdige toediening aan
patiënten met erectiele disfunctie.
Vardenafil
Verhoogde plasmaconcentraties van
vardenafil (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Sedativa/hypnotica
Oraal midazolam, triazolam
Verhoogde plasmaconcentraties van oraal
midazolam en triazolam. Daardoor
verhoogt het risico op extreme sedatie en
ademhalings-depressie door deze middelen.
Zie rubriek 4.5 voor voorzorgen bij
parenterale toediening van midazolam.
Verlaagde spiegels van lopinavir/ritonavir
Kruidengeneesmiddelen Sint-Janskruid
Kruidenpreparaten die Sint-Janskruid
(Hypericum perforatum) bevatten, vanwege
een risico op verlaagde plasmaconcentraties
en verminderd klinisch effect van lopinavir
en ritonavir (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met comorbiditeiten
Verminderde leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende
leveraandoeningen. Kaletra is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (zie
rubriek 4.3). Patiënten met chronische hepatitis B of C die kan worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de relevante productinformatie
voor deze geneesmiddelen.
Verhoogde transaminasen met of zonder verhoogde bilirubinegehaltes zijn gerapporteerd bij met hiv-1
mono-geïnfecteerde patiënten en bij individuen behandeld voor post-exposure profylaxe reeds vanaf 7
dagen na de start van lopinavir/ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen. In sommige
gevallen was de leverfunctiestoornis ernstig.
Gepaste laboratoriumtests dienen te worden uitgevoerd alvorens de therapie met lopinavir/ritonavir te
starten en tijdens de behandeling dient nauwkeurige controle plaats te vinden.
Verminderde nierfunctie
Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen
plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en
ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden
verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse.
Hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, inclusief spontane huidhematomen en hemartrosen
bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Sommige patiënten
kregen daarnaast factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling
met proteaseremmers voortgezet of opnieuw gestart wanneer de behandeling was gestopt. Een causaal
verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. Patiënten met
hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gebracht van de mogelijkheid van toegenomen
bloeding.
Pancreatitis
Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiënten die Kaletra kregen, waaronder diegenen die
hypertriglyceridemie ontwikkelden. In de meeste gevallen hadden deze patiënten een voorgeschiedenis
van pancreatitis en/of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met pancreatitis.
Opvallende triglyceridenverhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis. Patiënten
met vergevorderde hiv lopen mogelijk risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis.
Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven, buikpijn)
of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase- of amylasewaarden) worden
waargenomen die pancreatitis doen vermoeden. Patiënten die deze tekenen of symptomen vertonen
dienen te worden geëvalueerd en behandeling met Kaletra dient te worden onderbroken indien de
diagnose pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART)
wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis,
gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci pneumonie. Alle
symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden
ingesteld.
Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn gerapporteerd bij het
ontstaan van een immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten
kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen.
PR-interval verlenging
Van lopinavir/ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe
asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt. Bij patiënten die lopinavir/ritonavir kregen
zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met
onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij
patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals
verapamil of atazanavir). Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten
(zie rubriek 5.1).
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een
specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt
verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar
dat klinisch aangewezen is.
Interacties met geneesmiddelen
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A. Het is
waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die voornamelijk worden
gemetaboliseerd door CYP3A verhoogt. Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig gebruikte
geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie
rubrieken 4.3 en 4.5).
Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen
waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden dient
de combinatie van bedaquiline met lopinavir/ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter
opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met lopinavir/ritonavir met
voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-monitoring en controle van de transaminasewaarden
worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
bedaquiline).
Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (zoals lopinavir/ritonavir) kan de
blootstelling aan de delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als
co-administratie van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer
regelmatige ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie
rubriek 4.5 en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van delamanid).
Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld waren
met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir.
Gelijktijdige toediening met colchicine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een nier- en/of
leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
tadalafil, geïndiceerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- riociguat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- vorapaxar wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- fusidinezuur bij osteoarticulaire infecties wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- salmeterol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
- rivaroxaban wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
De combinatie van Kaletra met atorvastatine wordt niet aanbevolen. Als het gebruik van atorvastatine
strikt noodzakelijk wordt geacht, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend onder
nauwkeurige veiligheidsbewaking. Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te
worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine. Indien behandeling met
een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie
rubriek 4.5).
PDE5 remmers
Extra voorzichtigheid dient te worden betracht bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil voor de
behandeling van erectiestoornissen aan patiënten die Kaletra gebruiken. Van gelijktijdige toediening van
Kaletra met deze geneesmiddelen wordt verwacht dat het hun concentraties aanzienlijk verhoogt en kan
resulteren in geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige
erectie (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van avanafil of vardenafil en lopinavir/ritonavir is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van sildenafil wat wordt voorgeschreven voor de
behandeling van pulmonale arteriële hypertensie en Kaletra is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven
waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT-interval teweegbrengen zoals: chloorfeniramine,
kinidine, erytromycine, claritromycine. Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig gebruikte
geneesmiddelen doen toenemen, wat kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen. In
preklinisch onderzoek zijn cardiale bijwerkingen gerapporteerd bij Kaletra; daarom kunnen de potentiële
cardiale effecten van Kaletra op dit moment niet worden uitgesloten (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Gelijktijdig gebruik van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt in
combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische
effect van lopinavir significant kunnen verlagen. Voldoende blootstelling aan lopinavir/ritonavir kan
bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en
gastrointestinale toxiciteit groter. Daarom moet gelijktijdig gebruik vermeden worden, tenzij dit strikt
noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden, zoals budesonide en triamcinolon, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële
voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten,
waaronder Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Overige
Kaletra geneest hiv-infectie of aids niet. Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met
antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog
aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te
worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen. Mensen die Kaletra gebruiken kunnen
nog steeds infecties ontwikkelen of andere met hiv of aids samenhangende ziekten.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide in vitro remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A.
Gelijktijdig gebruik van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door
CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn
therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Kaletra remt CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3).
In vivo is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal
geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom P450-enzymen (inclusief CYP2C9 en
CYP2C19) en glucuronidering verhoogt. Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk
vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de
interactie en de kans op ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3.
Tenzij anders vermeld, zijn alle interactieonderzoeken uitgevoerd met Kaletra capsules, die een ongeveer
20% lagere blootstelling van lopinavir geven dan de 200/50 mg tabletten.
Bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale middelen en niet-antiretrovirale
geneesmiddelen zijn weergegeven in de tabel hieronder. Deze lijst is niet bedoeld als allesomvattend of
volledig. Raadpleeg de specifieke SPC.
Interactietabel
Interacties tussen Kaletra en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn weergegeven in onderstaande
tabel (toename wordt weergegeven als '', afname als '', geen verandering als '', eenmaal daags als
'QD', tweemaal daags 'BID' en driemaal daags als 'TID').
Tenzij anders aangegeven, zijn de studies hieronder beschreven uitgevoerd met de aanbevolen dosering
van lopinavir/ritonavir (d.w.z. 400/100 mg tweemaal daags).
Gelijktijdig toegediend Effecten op geneesmiddel-
Klinische aanbeveling
geneesmiddel per
concentratie
aangaande gelijktijdige
therapeutisch gebied
toediening met Kaletra
Meetkundig gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax,
Cmin
Mechanisme van interactie
Antiretrovirale middelen
Nucleoside/Nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTI's)
Stavudine, lamivudine
Lopinavir:
Geen dosisaanpassing nodig.
Abacavir, zidovudine
Abacavir, zidovudine:
De klinische significantie van
Concentraties kunnen afnemen
afgenomen abacavir- en
vanwege toegenomen
zidovudineconcentraties is
glucuronidering door
onbekend.
lopinavir/ritonavir.
Tenofovir:
Geen dosisaanpassing nodig.
araat (TDF), 300 mg
AUC: 32 %
Hogere tenofovirconcentraties
QD
Cmax:
zouden bijwerkingen die
Cmin: 51 %
geassocieerd worden met
(gelijkwaardig aan 245
tenofovir, waaronder
mg tenofovir disoproxil) Lopinavir:
nieraandoeningen, kunnen
verergeren.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI's)
Efavirenz, 600 mg QD
Lopinavir:
De dosering van de
AUC: 20 %
Kaletratabletten dient te worden
Cmax: 13 %
verhoogd naar 500/125 mg
Cmin: 42 %
tweemaal daags wanneer deze
Efavirenz, 600 mg QD
Lopinavir:
gelijktijdig worden toegediend
(In vergelijking met 400/100 mg
met efavirenz.
(lopinavir/ritonavir
BID alleen toegediend)
Kaletra mag niet eenmaal daags
500/125 mg BID)
toegediend worden in combinatie
met efavirenz.
Nevirapine, 200 mg
Lopinavir:
De dosering van de
BID
AUC: 27 %
Kaletratabletten dient te worden
Cmax: 19 %
verhoogd naar 500/125 mg
Cmin: 51 %
tweemaal daags wanneer deze
gelijktijdig worden toegediend
met nevirapine.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met nevirapine.
Etravirine
Etravirine:
Geen dosisaanpassing nodig.
AUC: 35 %
(Lopinavir/ritonavir
Cmax: 45 %
tablet 400/100 mg BID)
Cmin: 30 %
Lopinavir:
AUC:
Cmax: 20 %
Cmin:
Rilpivirine
Rilpivirine:
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
AUC: 52%
met rilpivirine veroorzaakt een
(Lopinavir/ritonavir
Cmin: 74%
toename in de
capsule 400/100 mg
Cmax: 29%
plasmaconcentraties van
BID)
rilpivirine, maar het is niet nodig
Lopinavir:
de dosis aan te passen.
AUC:
Cmin: 11%
Cmax:
(remming van CYP3A enzymen)
HIV CCR5-antagonist
Maraviroc
Maraviroc:
De dosering van maraviroc dient
AUC: 295 %
te worden verlaagd naar 150 mg
Cmax: 97 %
tweemaal daags wanneer deze
Vanwege remming van CYP3A
gelijktijdig wordt toegediend met
door lopinavir/ritonavir.
Kaletra 400/100 mg tweemaal
daags.
Raltegravir:
Geen dosisaanpassing nodig.
AUC:
Cmax:
C12: 30 %
Lopinavir:
Gelijktijdige toediening met andere hiv-proteaseremmers (PI's)
Volgens de huidige behandelingsrichtlijnen wordt combinatietherapie met proteaseremmers over
het algemeen niet aanbevolen.
Fosamprenavir/
Fosamprenavir:
Gelijktijdige toediening van een
ritonavir (700/100 mg
Amprenavirconcentraties nemen
verhoogde dosis fosamprenavir
BID)
significant af.
(1400 mg BID) met Kaletra
(533/133 mg BID) aan patiënten
(lopinavir/ritonavir
die voorbehandeld zijn met
400/100 mg BID)
proteaseremmers, resulteerde in
een hogere incidentie
of
gastrointestinale bijwerkingen en
verhogingen van de triglyceriden
Fosamprenavir
met het combinatieregime zonder
(1400 mg BID)
verhoging van virologische
effectiviteit, vergeleken met de
(lopinavir/ritonavir
standaarddosering
533/133 mg BID)
fosamprenavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van deze
geneesmiddelen wordt niet
aanbevolen.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met amprenavir.
Indinavir, 600 mg BID
Indinavir:
Geschikte doseringen voor deze
AUC:
combinatie, met betrekking tot
Cmin: 3,5-voudig
effectiviteit en veiligheid, zijn
Cmax:
nog niet vastgesteld.
(in vergelijking met indinavir
800 mg TID alleen)
Lopinavir:
(in vergelijking met historische
vergelijking)
Saquinavir
Saquinavir:
Geen dosisaanpassing nodig.
1000 mg BID
Tipranavir/ritonavir
Lopinavir:
Gelijktijdige toediening van deze
(500/100 mg BID)
AUC: 55 %
geneesmiddelen wordt niet
Cmin: 70 %
aanbevolen.
Cmax: 47 %
Maagzuurremmende middelen
Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol:
Geen dosisaanpassing nodig.
Lopinavir:
Ranitidine (150 mg
Ranitidine:
Geen dosisaanpassing nodig.
enkele dosis)
Alfuzosine:
Gelijktijdige toediening van
Naar verwachting zullen
Kaletra en alfuzosine is gecontra-
concentraties van alfuzosine
indiceerd (zie rubriek 4.3) omdat
toenemen vanwege remming van
de alfuzosine-gerelateerde
CYP3A door lopinavir/ritonavir.
toxiciteit, waaronder hypotensie,
kan toenemen.
Analgetica
Fentanyl
Fentanyl:
Nauwlettende controle op
Verhoogd risico op bijwerkingen
bijwerkingen (met name
(ademhalingsdepressie, sedatie)
ademhalingsdepressie maar ook
door verhoogde
sedatie) wordt aanbevolen
plasmaconcentraties, vanwege
wanneer fentanyl gelijktijdig
CYP3A4-remming door
wordt toegediend met Kaletra.
lopinavir/ritonavir.
Anti-angineus
Ranolazine
Wegens remming van CYP3A
Gelijktijdige toediening van
door lopinavir/ritonavir wordt
Kaletra en ranolazine is gecontra-
verwacht dat de concentratie van
indiceerd (zie rubriek 4.3).
ranolazine toeneemt.
Anti-aritmica
Amiodaron,
Amiodaron, dronedarone:
Gelijktijdige toediening van
dronedarone
Concentraties kunnen worden
Kaletra met amiodaron of
verhoogd vanwege remming van
dronedarone is gecontra-indiceerd
CYP3A4 door lopinavir/ritonavir.
(zie rubriek 4.3) omdat het risico
op aritmieën of andere ernstige
bijwerkingen verhoogd kan zijn.
Digoxine
Digoxine:
Voorzichtigheid is geboden en
Plasmaconcentraties kunnen
controle van de therapeutische
toenemen vanwege P-
digoxineconcentraties, indien
glycoproteïneremming door
beschikbaar, wordt aanbevolen in
lopinavir/ritonavir. De
geval van gelijktijdige toediening
toegenomen digoxinespiegel kan
van Kaletra en digoxine. Extra
na verloop van tijd dalen, doordat voorzichtigheid dient te worden
P-gp-inductie zich ontwikkelt.
toegepast bij het voorschrijven
van Kaletra bij patiënten die
digoxine gebruiken, omdat het
acute remmende effect van
ritonavir op P-gp naar
verwachting de digoxinespiegels
significant doet toenemen. Starten
van digoxine bij patiënten die
reeds Kaletra gebruiken leidt naar
verwachting tot een beperktere
toename van
digoxineconcentraties.
Bepridil, systemisch
Bepridil, systemisch lidocaïne,
Voorzichtigheid is geboden en
lidocaïne en kinidine
kinidine:
controle van de therapeutische
Concentraties kunnen toenemen
geneesmiddelconcentratie wordt
bij gelijktijdige toediening met
aanbevolen, indien beschikbaar.
lopinavir/ritonavir.
Claritromycine:
Bij patiënten met verminderde
Matige toenames in de AUC van
nierfunctie (CrCL <30 ml/min)
claritromycine worden verwacht
dient doseringsverlaging van
vanwege CYP3A-remming door
claritromycine te worden
lopinavir/ritonavir.
overwogen (zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid moet worden
betracht bij gelijktijdige
toediening van claritromycine met
Kaletra aan patiënten met
verminderde lever- of nierfunctie.
Cytostatica en kinaseremmers
Abemaciclib
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege CYP3A-
abemaciclib en Kaletra moet
remming door ritonavir.
vermeden worden. Als deze
gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld,
raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van
abemaciclib voor aanbevolen
dosisaanpassing.
Controleer nauwlettend op
abemaciclib-gerelateerde
bijwerkingen.
Apalutamide
Apalutamide is een matige tot
Een afname van de blootstelling
sterke CYP3A4-inductor en dit
aan Kaletra kan resulteren in een
kan leiden tot een verminderde
mogelijk verlies van virologische
blootstelling aan
respons.
lopinavir/ritonavir.
Bovendien kan gelijktijdige
toediening van apalutamide en
Serumconcentraties van
Kaletra leiden tot ernstige
apalutamide kunnen verhoogd
bijwerkingen, zoals insulten
zijn vanwege de CYP3A-
vanwege hogere
remming door lopinavir/ritonavir.
apalutamidespiegels. Gelijktijdig
gebruik van Kaletra en
apalutamide wordt niet
aanbevolen.
Afatinib
Afatinib:
Voorzichtigheid is geboden bij
AUC:
het gelijktijdig toedienen van
(ritonavir 200 mg
Cmax:
afatinib met Kaletra. Raadpleeg
tweemaal daags)
voor dosisaanpassingen de SmPC
De mate van de toename is
van afatinib. Controleer
afhankelijk van het
nauwlettend op afatinib-
innamemoment van ritonavir.
gerelateerde bijwerkingen.
Vanwege BCRP (breast cancer
resistance protein/ABCG2) en
acute P-gp remming door
lopinavir/ritonavir.
Ceritinib
Serumconcentraties kunnen
Voorzichtigheid is geboden bij
toenemen vanwege CYP3A en P-
het gelijktijdig toedienen van
gp remming door
ceritinib met Kaletra. Raadpleeg
lopinavir/ritonavir.
voor dosisaanpassingen de SmPC
van ceritinib. Controleer
De meeste
De meeste tyrosinekinaseremmers Nauwlettende controle op de
tyrosinekinaseremmers
zoals dasatinib en nilotinib maar
verdraagbaarheid van deze
zoals dasatinib en
ook vincristine en vinblastine:
cytostatica.
nilotinib,vincristine,
Verhoogd risico op bijwerkingen
vinblastine
door verhoogde
serumconcentraties, vanwege
CYP3A4-remming door
lopinavir/ritonavir.
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
verhoogd zijn vanwege de
encorafenib en Kaletra kan de
CYP3A-remming door
blootstelling aan encorafenib
lopinavir/ritonavir.
verhogen, wat het risico op
toxiciteit kan verhogen inclusief
het risico op ernstige
bijwerkingen, zoals verlenging
van het QT-interval. Gelijktijdige
toediening van encorafenib en
Kaletra dient vermeden te
worden. Als het voordeel
opweegt tegen het risico en
Kaletra moet worden gebruikt,
dient de patiënt voor de veiligheid
nauwlettend te worden
gecontroleerd.
Fostamatinib
Verhoogde blootstelling aan
Gelijktijdige toediening van
fostamatinib metaboliet R406.
fostamatinib en Kaletra kan de
blootstelling aan de fostamatinib
metaboliet R406 verhogen, wat
leidt tot dosisgerelateerde
bijwerkingen zoals
hepatotoxiciteit, neutropenie,
hypertensie of diarree. Raadpleeg
de samenvatting van de
productkenmerken van
fostamatinib voor aanbevelingen
voor dosisverlaging als dergelijke
voorvallen optreden.
Ibrutinib
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
verhoogd zijn vanwege CYP3A
ibrutinib en Kaletra kan de
remming door lopinavir/ritonavir.
blootstelling aan ibrutinib
verhogen waardoor het risico op
toxiciteit kan toenemen, inclusief
het risico op tumorlysissyndroom.
Gelijktijdige toediening van
ibrutinib en Kaletra dient
vermeden te worden. Als het
voordeel opweegt tegen het risico
en Kaletra moet gebruikt worden,
dient de dosis ibrutinib te worden
verlaagd tot 140 mg en de patiënt
nauwlettend te worden
gecontroleerd op toxiciteit.
Neratinib
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
toenemen vanwege CYP3A-
met neratinib is gecontra-
remming door ritonavir.
indiceerd vanwege mogelijke
ernstige en/of levensbedreigende
reacties waaronder
hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.3).
Venetoclax
Vanwege CYP3A-remming door
Serumconcentraties kunnen
lopinavir/ritonavir.
verhoogd zijn vanwege CYP3A-
remming door lopinavir/ritonavir.
Dit resulteert in een verhoogd
Voor patiënten die de
dosisopbouwfase hebben
afgerond en een stabiele
dagelijkse venetoclax dosering
krijgen, dient de venetoclax
dosering met minimaal 75% te
worden verlaagd wanneer ook
sterke CYP3A-remmers worden
gebruikt (zie doseringsinstructies
in de SmPC van venetoclax).
Patiënten moeten nauwlettend
worden gecontroleerd op
symptomen gerelateerd aan
venetoclax-toxiciteit.
Anticoagulantia
Warfarine
Warfarine:
Het wordt aanbevolen de INR
Concentraties kunnen worden
(international normalised ratio) te
beïnvloed bij gelijktijdige
controleren.
toediening met lopinavir/ritonavir
door CYP2C9-inductie.
Rivaroxaban
Rivaroxaban:
Gelijktijdige toediening van
AUC: 153 %
rivaroxaban en Kaletra kan de
(Ritonavir 600 mg
Cmax: 55 %
blootstelling aan rivaroxaban
tweemaal daags)
Vanwege remming van CYP3A
verhogen wat het risico op
en P-gp door lopinavir/ritonavir.
bloeding kan verhogen. Het
gebruik van rivaroxaban wordt
niet aanbevolen bij patiënten die
gelijktijdig worden behandeld
met Kaletra (zie rubriek 4.4).
Vorapaxar
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege CYP3A
vorapaxar met Kaletra wordt niet
remming door lopinavir/ritonavir.
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de SmPC van
vorapaxar).
Anticonvulsiva
Fenytoïne
Fenytoïne:
Voorzichtigheid dient te worden
De steady-stateconcentraties
betracht bij het gelijktijdig
namen matig af vanwege
toedienen van fenytoïne met
CYP2C9- en CYP2C19-inductie
Kaletra.
door lopinavir/ritonavir.
Fenytoïnespiegels moeten
gecontroleerd worden bij
Lopinavir:
gelijktijdig gebruik met Kaletra.
Concentraties nemen af vanwege
Bij gelijktijdige toediening met
CYP3A-inductie door fenytoïne.
fenytoïne, kan een verhoging van
de Kaletradosering worden
overwogen. Dosisaanpassing is
niet geëvalueerd in de klinische
praktijk.
Kaletra mag niet eenmaal daags
Carbamazepine en
Carbamazepine:
Voorzichtigheid dient te worden
fenobarbital
Serumconcentraties kunnen
betracht bij gelijktijdige
toenemen vanwege CYP3A-
toediening van carbamazepine of
remming door lopinavir/ritonavir.
fenobarbital met Kaletra.
Carbamazepine- en
Lopinavir:
fenobarbitalspiegels moeten
Concentraties kunnen afnemen
gecontroleerd worden bij
vanwege CYP3A-inductie door
gelijktijdig gebruik met Kaletra.
carbamazepine en fenobarbital.
Bij gelijktijdige toediening met
carbamazepine of fenobarbital,
kan een verhoging van de
Kaletradosering worden
overwogen. Dosisaanpassing is
niet geëvalueerd in de klinische
praktijk.
Kaletra mag niet eenmaal daags
toegediend worden in combinatie
met carbamazepine en
fenobarbital.
Lamotrigine:
Wanneer Kaletra en
valproaat
AUC: 50 %
valproïnezuur of valproaat
Cmax: 46 %
gelijktijdig worden gegeven, moet
Cmin: 56 %
de patiënt nauwlettend
gecontroleerd worden op een
Door inductie van
verminderd VPA-effect.
lamotrigineglucuronidatie
Bij patiënten die op het moment
Valproaat:
dat ze starten of stoppen met
Kaletra de onderhoudsdosering
van lamotrigine nemen:
het kan nodig zijn de dosis
lamotrigine te verhogen wanneer
Kaletra wordt toegevoegd, of te
verlagen wanneer met Kaletra
wordt gestopt; daarom moet het
plasmalamotrigine gecontroleerd
worden, voornamelijk voor en
gedurende 2 weken na het starten
of stoppen met Kaletra om te zien
of een dosisaanpassing van
lamotrigine nodig is.
Bij patiënten die momenteel
Kaletra nemen en starten met
lamotrigine:
aanpassing van de aanbevolen
dosisverhoging van lamotrigine
zou niet nodig moeten zijn.
Antidepressiva en Anxiolytica
Trazodon enkele dosis
Trazodon:
Het is onbekend of de combinatie
AUC: 2,4-voudig
van Kaletra een vergelijkbare
(ritonavir, 200 mg BID)
toename van de blootstelling aan
De bijwerkingen misselijkheid,
trazodon veroorzaakt. De
duizeligheid, hypotensie en
combinatie dient met
syncope werden waargenomen na voorzichtigheid te worden
gelijktijdige toediening van
toegepast en een lagere dosering
trazodon en ritonavir.
van trazodon dient te worden
overwogen.
Antischimmelmiddelen
Ketoconazol en
Ketoconazol, itraconazol:
Hoge doses van ketoconazol en
itraconazol
Serumconcentraties kunnen
itraconazol (> 200 mg/dag)
toenemen vanwege CYP3A-
worden niet aanbevolen.
remming door lopinavir/ritonavir.
Voriconazol
Voriconazol:
Gelijktijdige toediening van
Concentraties kunnen afnemen.
voriconazol en ritonavir in lage
dosering (100 mg BID) zoals
Kaletra bevat dient te worden
vermeden, tenzij een afweging
van de voordelen tegen de risico's
voor de patiënt het gebruik van
voriconazol rechtvaardigt.
Colchicine:
Gelijktijdige toediening van
enkelvoudige dosis
AUC: 3-voudig
Kaletra en colchicine is gecontra-
Cmax: 1,8-voudig
indiceerd bij patiënten met een
(Ritonavir 200 mg
vanwege remming van P-gp en/of nier- en/of leverfunctiestoornis
tweemaal daags)
CYP3A4 door ritonavir.
vanwege een mogelijke verhoging
van colchicine-gerelateerde
ernstige en/of levensbedreigende
reacties zoals neuromusculaire
toxiciteit (waaronder
rabdomyolyse) (zie rubrieken 4.3
en 4.4). Bij patiënten met een
normale nier- of leverfunctie
wordt aanbevolen om de dosering
van colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken wanneer de
behandeling met Kaletra
noodzakelijk wordt geacht. Zie de
voorschrijfinformatie van
colchicine.
Antahistaminica
Astemizol
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
Terfenadine
worden verhoogd vanwege
Kaletra en astemazol en
remming van CYP3A door
terfenadine is gecontra-indiceerd,
lopinavir/ritonavir.
omdat het risico op ernstige
aritmieën door deze middelen kan
worden verhoogd (zie rubriek 4.3)
Anti-infectiva
Fusidinezuur
Fusidinezuur:
Gelijktijdige toediening van
Concentraties kunnen worden
Kaletra met fusidinezuur is
verhoogd vanwege remming van
gecontra-indiceerd bij
CYP3A door lopinavir/ritonavir.
dermatologische indicaties
vanwege een verhoogd risico op
bijwerkingen gerelateerd aan
fusidinezuur, in het bijzonder
rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Indien gebruikt voor
osteoarticulaire infecties waarbij
gelijktijdige toediening
onvermijdelijk is, wordt sterk
aanbevolen nauwkeurig klinisch
te monitoren op spier-
bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Bedaquiline:
Vanwege het risico op
(enkelvoudige dosis)
AUC: 22%
bedaquilinegerelateerde
Cmax:
bijwerkingen, dient de combinatie
(Lopinavir/ritonavir
van bedaquiline met Kaletra
400/100 mg BID,
Een duidelijker effect op de
vermeden te worden. Als het
meervoudige doses)
bedaquiline plasmawaarden kan
voordeel opweegt tegen het risico,
worden waargenomen bij lange
dient de gelijktijdige toediening
gelijktijdig toediening met
van bedaquiline met Kaletra met
lopinavir/ritonavir.
voorzichtigheid te gebeuren.
Frequentere ECG-monitoring en
CYP3A4 remming is
controle van de
waarschijnlijk te wijten aan
transaminasewaarden worden
lopinavir/ritonavir.
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van
bedaquiline).
Delamanid (100 mg
Delamanid:
Als co-administratie van
BID)
AUC: 22%
delamanid met Kaletra
noodzakelijk wordt geacht, dan
(Lopinavir/ritonavir
DM-6705 (delamanid actieve
wordt vanwege het risico op QTc-
400/100 mg BID)
metaboliet):
verlenging welke door DM-6705
AUC: 30%
kan optreden, zeer regelmatige
ECG monitoring gedurende de
Een meer uitgesproken effect op
volledige behandelperiode
DM-6705 blootstelling kan
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en zie
worden waargenomen tijdens
de delamanid Samenvatting van
langdurige co-administratie met
de Productkenmerken).
lopinavir/ritonavir.
Rifabutine (moederstof en actieve Bij gelijktijdige toediening met
metaboliet 25-O-desacetyl):
Kaletra is de aanbevolen dosis
AUC: 5,7-voudig
rifabutine 150 mg drie keer per
Cmax: 3,5-voudig
week op vaste dagen
(bijvoorbeeld maandag-
woensdag-vrijdag). Extra controle
op bijwerkingen geassocieerd met
rifabutine, waaronder neutropenie
en uveïtis, wordt aanbevolen
vanwege een verwachte
verhoogde blootstelling aan
rifabutine. Verdere dosisverlaging
van rifabutine naar 150 mg twee
keer per week op vaste dagen
wordt aanbevolen voor patiënten
die de dosis van 150 mg drie keer
per week niet verdragen. Men
moet in het achterhoofd houden
dat de dosis van 150 mg twee
keer per week mogelijk niet de
optimale blootstelling aan
rifabutine zou kunnen leveren,
wat kan leiden tot het risico van
rifamycine-resistentie en een
falende behandeling. Er is geen
dosisaanpassing van Kaletra
nodig.
Rifampicine
Lopinavir:
Gelijktijdige toediening van
Grote afnames in lopinavir-
Kaletra met rifampicine wordt
concentraties kunnen worden
niet aanbevolen, omdat de afname
waargenomen vanwege CYP3A-
in de lopinavirconcentratie op zijn
inductie door rifampicine.
beurt het therapeutisch effect van
lopinavir significant kan
verminderen. Een
dosisaanpassing van Kaletra naar
400 mg/400 mg (d.w.z. Kaletra
400/100 mg + ritonavir 300 mg)
tweemaal daags zorgt voor
compensatie van het CYP3A4-
inducerende effect van
rifampicine. Een dergelijke
dosisaanpassing kan echter
zorgen voor ALAT/ASAT-
verhogingen en toename van
gastrointestinale aandoeningen.
Daarom dient deze gelijktijdige
toediening vermeden te worden,
tenzij dit strikt noodzakelijk
geacht wordt. Als deze
gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld,
moet de verhoogde dosering van
Kaletra van 400 mg/400 mg
tweemaal daags met rifampicine
Antipsychotica
Lurasidon
Wegens remming van CYP3A
Gelijktijdige toediening met
door lopinavir/ritonavir wordt
lurasidon is gecontra-indiceerd
verwacht dat de concentratie van
(zie rubriek 4.3).
lurasidon toeneemt.
Pimozide
Wegens remming van CYP3A
Gelijktijdige toediening van
door lopinavir/ritonavir wordt
Kaletra en pimozide is gecontra-
verwacht dat de concentratie van
indiceerd, omdat het risico van
pimozide toeneemt.
ernstige hematologische
afwijkingen of andere ernstige
bijwerkingen door deze middelen
kan worden verhoogd (zie rubriek
4.3).
Quetiapine
Wegens remming van CYP3A
Gelijktijdige toediening van
door lopinavir/ritonavir wordt
Kaletra en quetiapine is gecontra-
verwacht dat de concentratie van
indiceerd omdat het quetiapine-
quetiapine toeneemt.
gerelateerde toxiciteit kan
verhogen.
Benzodiazepines
Midazolam
Oraal midazolam:
Kaletra dient niet gelijktijdig met
AUC: 13-voudig
midazolam oraal te worden
Parenteraal midazolam:
toegediend (zie rubriek 4.3),
AUC: 4-voudig
terwijl voorzichtigheid moet
Vanwege CYP3A-remming door
worden betracht bij gelijktijdige
lopinavir/ritonavir.
toediening van Kaletra met
parenteraal midazolam. Als
Kaletra gelijktijdig wordt
toegediend met parenteraal
midazolam, dient dit op een
Intensive Care afdeling (IC) te
gebeuren of in een vergelijkbare
opstelling met de verzekering van
nauwgezette klinische controle en
geschikte medische behandeling
in het geval van
ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie. Met name als
meer dan een enkelvoudige dosis
midazolam wordt toegediend,
dient dosisaanpassing van
midazolam in overweging te
worden genomen.
Beta2-adrenoceptor agonist (langwerkend)
Salmeterol
Salmeterol:
De combinatie kan resulteren in
Verwacht wordt dat concentraties een verhoogd risico op
toenemen vanwege CYP3A-
cardiovasculaire bijwerkingen
remming door lopinavir/ritonavir
geassocieerd met salmeterol,
Calciumkanaalblokkers
Felodipine, nifedipine
Felodipine, nifedipine,
Klinische controle van
en nicardipine
nicardipine:
therapeutische effecten en
Concentraties kunnen toenemen
bijwerkingen wordt aanbevolen
vanwege CYP3A-remming door
wanneer deze geneesmiddelen
lopinavir/ritonavir.
gelijktijdig worden toegediend
met Kaletra.
Corticosteroïden
Dexamethason
Lopinavir:
Klinische controle van antivirale
Concentraties kunnen afnemen
werkzaamheid wordt aanbevolen
vanwege CYP3A-inductie door
wanneer deze geneesmiddelen
dexamethason.
gelijktijdig met Kaletra worden
toegediend.
Geïnhaleerde,
Fluticasonpropionaat, 50 µg
Wanneer fluticasonpropionaat
injecteerbare of
intranasaal 4 keer per dag:
geïnhaleerd wordt, kunnen
intranasale
Plasmaconcentraties
versterkte effecten verwacht
fluticasonpropionaat,
Cortisolniveaus 86 %
worden. Bij patiënten die
budesonide,
ritonavir gebruikten en
triamcinolon
geïnhaleerd of intranasaal
fluticasonpropionaat toegediend
kregen, zijn systemische
corticosteroïdeffecten waaronder
Cushing-syndroom en suppressie
van de bijnier gemeld; dit kan ook
optreden na gebruik van andere
corticosteroïden die
gemetaboliseerd worden via P450
3A, zoals bijv. budesonide en
triamcinolon. Daarom wordt
gelijktijdig gebruik van Kaletra
met deze glucocorticoïden niet
aanbevolen, tenzij het potentiële
voordeel van de behandeling
zwaarder weegt dan het risico op
systemische corticosteroïd-
effecten (zie rubriek 4.4). Een
reductie van de dosis van het
glucocorticoïd met nauwgezette
controle van lokale en
systemische effecten, of de
overstap naar een glucocorticoïd
welke niet gemetaboliseerd wordt
door CYP3A4 (bijv.
beclomethason) dient in
overweging genomen te worden.
Daarnaast kan het noodzakelijk
zijn om de dosering over een
langere periode geleidelijk af te
Fosfodiësterase(PDE5)-remmers
Avanafil
Avanafil:
Het gebruik van avanafil met
(ritonavir 600 mg BID)
AUC: 13-voudig
Kaletra is gecontra-indiceerd (zie
Wegens CYP3A-remming door
rubriek 4.3).
lopinavir/ritonavir.
Tadalafil
Tadalafil:
Voor de behandeling van
AUC: 2-voudig
pulmonale arteriële hypertensie:
Vanwege CYP3A4-remming door Gelijktijdige toediening van
lopinavir/ritonavir.
Kaletra met sildenafil is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Sildenafil
Sildenafil:
Gelijktijdige toediening van
AUC: 11-voudig
Kaletra met tadalafil wordt niet
Vanwege CYP3A-remming door
aanbevolen.
lopinavir/ritonavir.
Voor erectiele disfunctie:
Extra voorzichtigheid dient te
worden betracht bij het
voorschrijven van sildenafil of
tadalafil aan patiënten die Kaletra
gebruiken en er dient in
toegenomen mate op
bijwerkingen te worden gelet
waaronder hypotensie, syncope,
visusveranderingen en langdurige
erectie (zie rubriek 4.4).
Bij gelijktijdige toediening met
Kaletra mogen de sildenafildoses
niet hoger zijn dan 25 mg per 48
uur en mogen de tadalafildoses
niet hoger zijn dan 10 mg per 72
uur.
Vardenafil
Vardenafil:
Het gebruik van vardenafil met
AUC: 49-voudig
Kaletra is gecontra-indiceerd (zie
Vanwege CYP3A-remming door
rubriek 4.3).
lopinavir/ritonavir.
Ergot-alkaloïden
Dihydroergotamine,
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
ergonovine, ergotamine, toenemen vanwege CYP3A-
Kaletra en ergot-alkaloïden is
methylergonovine
remming door lopinavir/ritonavir.
gecontra-indiceerd, omdat het kan
leiden tot acute ergot-toxiciteit,
inclusief vaatspasme en ischemie
(zie rubriek 4.3).
Motiliteitsbevorderende middelen
Cisapride
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege CYP3A-
Kaletra en cisapride is gecontra-
remming door lopinavir/ritonavir.
indiceerd, omdat het risico op
ernstige aritmieën door deze
middelen kan worden verhoogd
(zie rubriek 4.3).
Elbasvir:
Gelijktijdige toediening van
(50/200 mg QD)
AUC: 2,71-voudig
Kaletra en elbasvir/grazoprevir is
Cmax: 1,87-voudig
gecontra-indiceerd (zie rubriek
C24: 3,58-voudig
4.3).
Grazoprevir:
AUC: 11,86-voudig
Cmax: 6,31-voudig
C24: 20,70-voudig
(combinaties van
werkingsmechanismen waaronder
CYP3A-remmers)
Lopinavir:
Glecaprevir/pibrentasvir
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege P-gp-,BCRP-
glecaprevir/pibrentasvir en
en OATP1B-remming door
Kaletra wordt niet aanbevolen
lopinavir/ritonavir.
vanwege een verhoogd risico op
ALAT-verhogingen geassocieerd
met verhoogde blootstelling aan
glecaprevir.
Ombitasvir/paritaprevir/
Ombitasvir:
Gelijktijdige toediening is
ritonavir + dasabuvir
gecontra-indiceerd.
Paritaprevir:
(25/150/100 mg QD +
AUC: 2,17-voudig
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg
400 mg BID)
Cmax: 2,04-voudig
QD was toegediend met
Ctrough: 2,36-voudig
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir
met en zonder dasabuvir. Het
400/100 mg BID
(remming CYP3A /efflux
effect op direct werkende
transporteurs)
antivirale middelen (DAA's) en
lopinavir was vergelijkbaar met
Dasabuvir:
de waarneming toen
lopinavir/ritonavir 400/100 mg
Lopinavir:
BID werd toegediend (zie rubriek
Ombitasvir/paritaprevir/
Ombitasvir:
4.3).
ritonavir
Paritaprevir:
(25/150/100 mg QD)
AUC: 6,10-voudig
Cmax: 4,76-voudig
Lopinavir/ritonavir
Ctrough: 12,33-voudig
400/100 mg BID
(remming CYP3A/efflux
transporteurs)
Lopinavir:
Serumconcentraties van
Gelijktijdige toediening van
voxilaprevir
sofosbuvir, velpatasvir en
Kaletra en sofosbuvir, velpatasvir
voxilaprevir kunnen toenemen
en voxilaprevir wordt niet
vanwege P-gp-, BCRP- en
aanbevolen.
OATP1B1/3-remming door
lopinavir/ritonavir. Alleen de
toename in blootstelling aan
voxilaprevir wordt echter klinisch
relevant geacht.
HCV-proteaseremmers
Simeprevir 200 mg
Simeprevir:
Gelijktijdige toediening van
eenmaal daags (ritonavir AUC: 7,2-voudig
Kaletra en simeprevir wordt niet
100 mg BID)
Cmax: 4,7-voudig
aanbevolen.
Cmin: 14,4-voudig
Kruidenpreparaten
Sint Janskruid
Lopinavir:
Kruidenpreparaten met sint-
(Hypericum perforatum) Concentraties kunnen afnemen
Janskruid dienen niet met
vanwege CYP3A-inductie door
lopinavir en ritonavir te worden
het kruidenpreparaat sint-
gecombineerd. Als een patiënt al
Janskruid.
sint-Janskruid gebruikt, staak het
gebruik van sint-Janskruid en
controleer zo mogelijk de
virusconcentratie. Bij beëindiging
van de behandeling met sint-
Janskruid kunnen de lopinavir- en
ritonavirspiegels stijgen.
Mogelijk moet de dosis Kaletra
worden aangepast. Het
inducerende effect van sint-
Janskruid kan tot ten minste 2
weken na beëindiging van de
behandeling aanhouden (zie
rubriek 4.3). Daarom kan 2 weken
na beëindiging van de
behandeling met sint-Janskruid
veilig worden gestart met Kaletra.
Immunosuppressiva
Ciclosporine, sirolimus
Ciclosporine, sirolimus
Het wordt aanbevolen de
(rapamycine) en
(rapamycine), tacrolimus:
therapeutische concentratie vaker
tacrolimus
Concentraties kunnen toenemen
te controleren, totdat de
vanwege CYP3A-remming door
plasmaconcentraties van deze
lopinavir en ritonavir.
producten zijn gestabiliseerd.
Lipidenverlagende middelen
Lovastatine en
Lovastatine, simvastatine:
Aangezien toegenomen
simvastatine
Aanzienlijk verhoogde
concentraties van HMG-CoA
plasmaconcentraties vanwege
reductaseremmers myopathie,
CYP3A-remming door lopinavir
inclusief rabdomyolyse, kunnen
en ritonavir.
veroorzaken, is de combinatie van
deze geneesmiddelen met Kaletra
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
CYP3A4-remmers verhogen de
Gelijktijdig gebruik van Kaletra
blootstelling aan lomitapide,
met lomitapide is gecontra-
waarbij sterke remmers de
indiceerd (zie Samenvatting van
blootstelling ongeveer 27 maal
de Productkenmerken van
verhogen. Vanwege CYP3A4-
lomitapide) (zie rubriek 4.3)
remming door lopinavir/ritonavir
wordt verwacht dat de
concentraties van lomitapide
toenemen.
Atorvastatine
Atorvastatine:
De combinatie van Kaletra met
AUC: 5,9-voudig
atorvastatine wordt niet
Cmax: 4,7-voudig
aanbevolen. Als het gebruik van
Vanwege CYP3A-remming door
atorvastatine strikt noodzakelijk
lopinavir en ritonavir.
wordt geacht, dient de laagst
mogelijke dosis atorvastatine te
worden toegediend onder
nauwkeurige veiligheidsbewaking
(zie rubriek 4.4).
Rosuvastatine, 20 mg
Rosuvastatine:
Voorzichtigheid moet worden
QD
AUC: 2-voudig
betracht en verminderde
Cmax: 5-voudig
doseringen moeten worden
Hoewel rosuvastatine matig
overwogen wanneer Kaletra
gemetaboliseerd wordt door
gelijktijdig wordt gebruikt met
CYP3A4, is er een toename van
rosuvastatine (zie rubriek 4.4).
de plasmaconcentraties
waargenomen. Het mechanisme
van deze interactie kan
voortkomen uit een remming van
de transporteiwitten.
Fluvastatine of
Fluvastatine, pravastatine:
Indien behandeling met een
pravastatine
Geen klinisch relevante interactie HMG-CoA reductaseremmer is
verwacht.
geïndiceerd, wordt pravastatine of
fluvastatine aanbevolen.
Pravastatine wordt niet
gemetaboliseerd door CYP450.
Fluvastatine wordt gedeeltelijk
gemetaboliseerd door CYP2C9.
Opioïden
Buprenorfine, 16 mg
Buprenorfine:
Geen dosisaanpassing nodig.
QD
Methadon
Methadon:
Het wordt aanbevolen de
plasmaconcentraties van
methadon te controleren.
Ethinyloestradiol:
In geval van gelijktijdige
toediening van Kaletra met
anticonceptiva die
ethinyloestradiol bevatten (in
welke anticonceptieve
formulering dan ook, bijv. oraal
of pleister), dienen alternatieve
methoden van anticonceptie te
worden toegepast.
Hulpmiddelen om te stoppen met roken
Bupropion
Bupropion en zijn actieve
Wanneer de toediening van
metaboliet, hydroxybupropion:
Kaletra met bupropion
AUC en Cmax ~50 %
onvermijdelijk wordt geacht,
dient deze toediening onder
Dit effect kan worden veroorzaakt nauwkeurige klinische
door inductie van het
regelmatige controle van de
bupropionmetabolisme.
bupropioneffectiviteit plaats te
vinden, zonder de aanbevolen
dosis te overschrijden, ondanks
de waargenomen inductie.
Schildklierhormoon vervangende behandeling
Levothyroxine
Postmarketing zijn er gevallen
Schildklierstimulerend hormoon
gemeld die wijzen op een
(TSH) moet bij patiënten die
mogelijke interactie tussen
behandeld worden met
ritonavir-bevattende producten en levothyroxine in ieder geval de
levothyroxine.
eerste maand na het starten en/of
stoppen van de lopinavir/ritonavir
behandeling worden
gecontroleerd.
Vasodilatatoren
Bosentan
Lopinavir-ritonavir:
Voorzichtigheid moet worden
Lopinavir/ritonavir
betracht bij gelijktijdige
plasmaconcentraties kunnen
toediening van Kaletra en
verlaagd worden vanwege
bosentan.
CYP3A4-inductie door bosentan.
Als Kaletra gelijktijdig met
bosentan wordt toegediend, dient
Bosentan:
de effectiviteit van de hiv-
AUC: 5-voudig
behandeling gemonitord te
Cmax: 6-voudig
worden en patiënten moeten goed
In het begin, bosentan Cmin
geobserveerd worden op
ongeveer 48-voudig vanwege
bosentan-toxiciteit, in het
CYP3A4-remming door
bijzonder gedurende de eerste
lopinavir/ritonavir.
week van de gelijktijdige
toediening.
Riociguat
Serumconcentraties kunnen
Gelijktijdige toediening van
toenemen vanwege CYP3A en P-
riociguat met Kaletra wordt niet
gp remming door lopinavir en
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
ritonavir.
raadpleeg de SmPC van
riociguat).
Overige geneesmiddelen
Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties
verwacht tussen Kaletra en dapson, trimethoprim/sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Wanneer wordt besloten om antiretrovirale middelen voor de behandeling van een hiv-infectie bij
zwangere vrouwen te gebruiken en daardoor tevens het risico van verticale transmissie van hiv naar het
kind te verminderen, moeten in de regel dierstudies maar ook klinische ervaring bij zwangere vrouwen in
acht genomen worden om de veiligheid voor de foetus te karakteriseren.
Lopinavir/ritonavir is geëvalueerd bij meer dan 3000 zwangere vrouwen, van wie er meer dan 1000 in het
eerste trimester van de zwangerschap waren.
Postmarketingsurveillance middels de Antiretroviral Pregnancy Registry, ingesteld sinds januari 1989,
toont geen verhoogd risico op geboorteafwijkingen met Kaletra bij meer dan 1000 vrouwen die
blootgesteld zijn tijdens het eerste trimester. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan
lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met de prevalentie van geboorteafwijkingen
waargenomen in de algemene populatie. Er werd geen patroon van geboorteafwijkingen met een
gemeenschappelijke etiologie gezien. In proefdieronderzoeken werd reproductietoxiciteit waargenomen
(zie rubriek 5.3). Op basis van deze data is het risico op misvormingen voor mensen onwaarschijnlijk.
Lopinavir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Onderzoeken met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk. Het is onbekend of dit
geneesmiddel bij mensen wordt uitgescheiden in moedermelk. Het wordt hiv-geïnfecteerde moeders in
het algemeen aanbevolen om onder geen beding hun kinderen borstvoeding te geven om de transmissie
van hiv te vermijden.
Vruchtbaarheid
Dierstudies toonden geen effecten aan op de vruchtbaarheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het
effect van lopinavir/ritonavir op de vruchtbaarheid bij mensen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat misselijkheid voorkomt tijdens de behandeling met
Kaletra (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van Kaletra is onderzocht in meer dan 2600 patiënten in fase II-IV klinische onderzoeken
waarvan er meer dan 700 een dosering kregen van 800/200 mg (6 capsules of 4 tabletten) eenmaal daags.
In sommige onderzoeken werd Kaletra, behalve met nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's),
ook gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine.
De meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met Kaletra tijdens klinische
onderzoeken waren diarree, misselijkheid, braken, hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie. Het
risico op diarree kan groter zijn met eenmaal daagse dosering van Kaletra. Diarree, misselijkheid en
braken kunnen voorkomen aan het begin van de behandeling terwijl hypertriglyceridemie en
hypercholesterolemie later voor kunnen komen. Bij 7 % van de proefpersonen in fase II-IV onderzoeken
leidden bijwerkingen tijdens de behandeling tot het vroegtijdig beëindigen van de studie.
b. Getabelleerde lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en postmarketingervaring bij volwassen en pediatrische
patiënten:
De volgende meldingen zijn geïdentificeerd als bijwerkingen. De frequentiecategorie omvat alle
gerapporteerde meldingen van matige tot ernstige intensiteit, onafhankelijk van de individuele
causaliteitsbeoordeling. De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld. Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (1/10), vaak (1/100 tot <1/10),
soms (1/1.000 tot <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen bij volwassen patiënten in klinische studies en postmarketing
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Infecties en parasitaire
zeer vaak
Bovenste luchtweginfectie
aandoeningen
vaak
Onderste luchtweginfectie, huidinfecties
waaronder cellulitis, folliculitis en furunkel
Bloed- en
vaak
Anemie, leukopenie, neutropenie,
lymfestelselaandoeningen
lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen
vaak
Overgevoeligheid waaronder urticaria en
angio-oedeem
soms
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Endocriene aandoeningen
soms
Hypogonadisme
Voedings- en
vaak
Bloedglucose-aandoeningen waaronder
stofwisselingsstoornissen
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, gewichtsverlies,
afgenomen eetlust
soms
Gewichtstoename, toegenomen eetlust
Psychische stoornissen
vaak
Angst
soms
Abnormale dromen, verminderd libido
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
Hoofdpijn (waaronder migraine), neuropathie
(waaronder perifere neuropathie),
duizeligheid, slapeloosheid
soms
Cerebrovasculair accident, convulsie, verlies
of verandering van smaak, tremor
Oogaandoeningen
soms
Verslechtering van het gezichtsvermogen
Evenwichtsorgaan- en
soms
Tinnitus, vertigo
ooraandoeningen
soms
Atherosclerose zoals myocardinfarct,
atrioventriculair blok,
tricuspidalisklepinsufficiëntie
Bloedvataandoeningen
vaak
Hypertensie
soms
Diepe veneuze trombose
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
Diarree, misselijkheid
vaak
Pancreatitis1, braken, gastro-oesofageale
refluxziekte, gastro-enteritis en colitis,
buikpijn (boven en onder), opgezette buik,
dyspepsie, aambeien, flatulentie
soms
Gastro-intestinale bloedingen waaronder
gastro-intestinale ulcer, duodenitis, gastritis
en rectale bloeding, stomatitis en orale ulcers,
fecale incontinentie, obstipatie, droge mond
Lever- en galaandoeningen
vaak
Hepatitis waaronder ASAT-, ALAT- en
GGT-toename
soms
Geelzucht, hepatische steatose,
hepatomegalie, cholangitis,
hyperbilirubinemie
Huid- en
vaak
Uitslag waaronder maculo-papulaire uitslag,
onderhuidaandoeningen
dermatitis/uitslag waaronder eczeem en
seborroïsche dermatitis, nachtzweten, pruritus
soms
Alopecia, capillaritis, vasculitis
zelden
Stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme
Skeletspierstelsel- en
vaak
Myalgie, pijn aan het skeletspierstelsel
bindweefselaandoeningen
waaronder artralgie en rugpijn,
spieraandoeningen zoals zwakte en spasmen
soms
Rabdomyolyse, osteonecrose
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
Verminderde creatinineklaring, nefritis,
hematurie
niet bekend
Nefrolithiase
Voortplantingsstelsel- en
vaak
Erectiestoornis, menstruatiestoornissen -
borstaandoeningen
amenorroe, menorragie
Algemene aandoeningen en
vaak
Vermoeidheid waaronder asthenie
toedieningsplaatsstoornissen
1Zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen
c. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Cushingsyndroom is gerapporteerd bij patiënten die ritonavir en geïnhaleerd of intranasaal toegediende
fluticasonpropionaat kregen; dit zou ook voor kunnen komen bij andere corticosteroïden die
gemetaboliseerd worden via de P450 3A route, bijvoorbeeld budesonide (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART)
wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde latentietijd is
echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen
(zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
d. Pediatrische patiënten
Bij kinderen van 2 jaar en ouder is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van volwassenen (zie tabel
in rubriek b).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens.
De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/abnormale
ontlasting. De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde
activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremoren.
Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra. Behandeling van overdosering met Kaletra
moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen
en observatie van de klinische status van de patiënt. Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame
bestanddelen dient te worden bereikt, wanneer geïndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling.
Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij de verwijdering van
ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen. Aangezien Kaletra in hoge mate wordt gebonden aan eiwit is
het niet aannemelijk dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame
bestanddelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel voor systemisch gebruik, antiviraal middel voor
behandeling van hiv-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR10
Effecten op het elektrocardiogram
Het QTcF-interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg
eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12
uur op dag 3. De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95 % betrouwbaarheidsinterval)
verschillen in QTcF t.o.v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/100 mg
tweemaal daags en supratherapeutisch 800/200 mg tweemaal daags lopinavir/ritonavir. De geïnduceerde
QRS-interval verlenging van 6 ms tot 9,5 ms met hoge doses lopinavir/ritonavir (800/200 mg tweemaal
daags) draagt bij aan de QT-verlenging. De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke
ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of
tweemaaldaagse lopinavir/ritonavir doses in de steady state. Geen van de proefpersonen ondervond een
verhoging in QTcF van 60 ms vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF-interval dat de
drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 ms overschreed.
Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ritonavir
kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken
met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 ms tot 24,4 ms in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR-
interval was 286 ms en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Antivirale activiteit in vitro
De antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische hiv-stammen werd
geëvalueerd in respectievelijk acuut geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten.
In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen vijf verschillende hiv-1
laboratoriumstammen 19 nM. In de afwezigheid en aanwezigheid van 50 % humaan serum was de
gemiddelde IC50 van lopinavir tegen hiv-1IIIB in MT4-cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM. In de
afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende
klinische isolaten van hiv-1.
Resistentie
In vitro selectie van resistentie
In vitro zijn hiv-1 isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir geselecteerd. Hiv-1 is in vitro
gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratio's die representatief zijn
voor de plasmaconcentratieratio's, waargenomen gedurende Kaletra-therapie. Genotypische en
fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van
ritonavir bij deze concentratieratio's de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar
beïnvloedt.
Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en
andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met
verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met
verminderde gevoeligheid voor amprenavir, saquinavir en nelfinavir.
Analyse van resistentie bij ARV-naïeve patiënten
In klinische onderzoeken met een beperkt aantal geanalyseerde isolaten is er bij naïeve patiënten zonder
significante proteaseremmerresistentie in de uitgangssituatie geen selectie van resistentie tegen lopinavir
waargenomen. Raadpleeg de gedetailleerde beschrijving van het klinisch onderzoek voor meer
informatie.
Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen
geselecteerd door andere proteaseremmers. De antivirale activiteit van lopinavir in vitro werd bepaald
tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers
faalde. Binnen deze groep waren de volgende mutaties in hiv-protease geassocieerd met een verminderde
in vitro gevoeligheid voor lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P,
A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V en L90M. De mediane EC50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5, 6-7
en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8; 2,7; 13,5 en 44,0 maal
hoger dan de EC50 tegen wild-type hiv. De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de
gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/of 84. Bovendien bevatten ze
een mediaan van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90. Behalve de mutaties die
hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met
verminderde gevoeligheid voor lopinavir van patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers en
vervolgens behandeld werden met Kaletra en mutaties I47A en L76V zijn waargenomen in rebound-
isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van patiënten die behandeld werden met Kaletra.
Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan
veranderingen op basis van aanvullende gegevens. Het wordt daarom aanbevolen om altijd de laatste
interpretatiesystemen voor de analyse van resistentietestresultaten te raadplegen.
Antivirale activiteit van Kaletra bij patiënten bij wie proteaseremmertherapie faalde
De klinische relevantie van verminderde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de
bepaling van de virologische respons op Kaletratherapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in
de uitgangssituatie, bij 56 patiënten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde. De
EC50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten uit de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger
dan de EC50 tegen wild-type hiv. Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside
reverse transcriptaseremmers, werd plasma hiv RNA 400 kopieën/ml geobserveerd bij 93 % (25/27),
73 % (11/15) en 25 % (2/8) van de patiënten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40-
voudige verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Daarnaast werd een virologische
respons waargenomen bij 91 % (21/23), 71 % (15/21) en 33 % (2/6) van de patiënten met 0-5, 6-7 en 8-10
mutaties van de bovenstaande mutaties in hiv-protease die geassocieerd zijn met verminderde in vitro
gevoeligheid voor lopinavir. Aangezien deze patiënten niet eerder waren blootgesteld aan Kaletra of
efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de antivirale activiteit van efavirenz,
met name bij patiënten die een virus droegen dat zeer resistent was voor lopinavir. Het onderzoek bevatte
geen controlegroep van patiënten die geen Kaletra kregen.
Kruisresistentie
Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir
ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers: De
aanwezigheid van kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound-
isolaten waarvan ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en één
Klinische resultaten
De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers
(plasma hiv RNA-spiegels en CD4+ T-celaantallen) zijn onderzocht in gecontroleerde onderzoeken met
Kaletra met een duur van 48 tot 360 weken.
Gebruik bij volwassenen
Patiënten zonder eerdere antiretrovirale therapie
Onderzoek M98-863 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met 653 patiënten die nog geen
antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/100 mg tweemaal daags) werd
vergeleken met nelfinavir (750 mg driemaal daags) plus stavudine en lamivudine. Het gemiddelde aantal
CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/mm3 (range: 2 tot 949 cellen/mm3) en het
gemiddelde plasma hiv-1 RNA was 4,9 log10 kopieën/ml (range: 2,6 tot 6,8 log10 kopieën/ml).
Tabel 1
Resultaten in week 48: studie M98-863
Kaletra (n=326)
Nelfinavir (n=327)
hiv RNA < 400 kopieën/ml*
75 %
63 %
hiv RNA < 50 kopieën/ml*
67 %
52 %
Gemiddelde toename in CD4+
207
195
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm3)
* intent-to-treat-analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als patiënten
met virologisch falen
p<0,001
Honderddertien met nelfinavir behandelde patiënten en 74 met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten
hadden een hiv RNA boven 400 kopieën/ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld
werden. Hiervan konden isolaten van 96 met nelfinavir behandelde patiënten en van 51 met
lopinavir/ritonavir-behandelde patiënten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest.
Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease,
werd waargenomen bij 41/96 (43 %) patiënten. Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de
aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen
bij 0/51 (0 %) van de patiënten. Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door
fenotypische analyse.
Onderzoek M05-730 was een gerandomiseerd, open-label, multicenter onderzoek waarin een behandeling
met eenmaal daags 800/200 mg Kaletra in combinatie met tenofovir DF en emtricitabine vergeleken werd
met een behandeling met tweemaal daags 400/100 mg Kaletra combinatie met tenofovir DF en
emtricitabine bij 664 patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Gezien de
Tabel 2
Virologische respons van patiënten in de studie in week 48 en week 96
Week 48
Week 96
Eenmaal
Tweemaal
Verschil
Eenmaal
Tweemaal
Verschil
daags
daags
[95 % BI]
daags
daags
[95 % BI]
NC= falen
257/333
251/331
1,3 %
216/333
229/331
-4,3 %
(77,2 %)
(75,8 %)
[-5,1; 7,8]
(64,9 %)
(69,2 %)
[-11,5; 2,8]
Geobserveerde
257/295
250/280
-2,2%
216/247
229/248
-4,9 %
waarden
(87,1 %)
(89,3 %)
[-7,4 ; 3,1]
(87,4 %)
(92,3 %)
[-10,2; 0,4]
Gemiddelde
186
198
238
254
toename in
CD4+ T-cellen
t.o.v. de
uitgangssituatie
(cellen/mm3)
Tot en met week 96 waren genotypische resistentietestresultaten beschikbaar van 25 patiënten in de
eenmaal daags groep en van 26 patiënten in de tweemaal daags groep die een incomplete virologische
respons hadden. In de eenmaal daags groep toonde geen van de patiënten resistentie tegen lopinavir en in
de tweemaal daags groep toonde 1 patiënt met een significante proteaseremmerresistentie in de
uitgangssituatie additionele resistentie tegen lopinavir tijdens de studie.
Tabel 3
Resultaten in week 360: studie M97-720
Kaletra (n=100)
hiv RNA < 400 kopieën/ml
61 %
hiv RNA < 50 kopieën/ml
59 %
Gemiddelde toename in CD4+ T-cellen t.o.v. de
501
uitgangssituatie (cellen/mm3)
Tijdens de 360 weken van de behandeling werd de analyse van het genotype van de virusisolaten met
succes uitgevoerd bij 19 van de 28 patiënten die een hiv RNA van meer dan 400 kopieën/ml hadden. Er
zijn hierbij geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47,
48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond.
Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie
M06-802 was een gerandomiseerd, 'open-label'onderzoek, waarin (bij 599 patiënten met aantoonbare
virale load tijdens hun huidige antivirale therapie) de veiligheid, verdraagbaarheid en antivirale activiteit
werden vergeleken van eenmaal daagse en tweemaal daagse dosering lopinavir/ritonavir tabletten.
Patiënten waren voorheen nog niet behandeld met lopinavir/ritonavir. Ze werden gerandomiseerd in een
1:1 ratio alvorens aan hen ofwel lopinavir/ritonavir 800/200 mg eenmaal daags (n=300) of
lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags (n=299) werd toegediend. Patiënten kregen minimaal
twee nucleoside/nucleotide reverse transcriptase remmers, geselecteerd door de onderzoeker, toegediend.
De geïncludeerde populatie was matig PI-ervaren en meer dan de helft van de patiënten had nooit een PI-
behandeling gekregen en ongeveer 80 % van de patiënten had een virusstam met minder dan 3 PI-
mutaties. De gemiddelde leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 41 jaar (variërend van 21 tot 73);
51 % was Kaukasisch en 66 % was mannelijk. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de
uitgangssituatie was 254 cellen/mm3 (variërend van 4 tot 952 cellen/mm3) en het gemiddelde plasma hiv-
1 RNA in de uitgangssituatie was 4,3 log10 kopieën/ml (variërend van 1,7 tot 6,6 log10 kopieën/ml).
Ongeveer 85% van de patiënten had een viral load van <100.000 kopieën/ml.
Virologische Respons van Proefpersonen in Week 48 Onderzoek 802
Eenmaal
Tweemaal
Verschil
daags
daags
[95 % BI]
NC= falen
171/300
161/299
3,2 %
(57 %)
(53,8 %)
[-4,8 %, 11,1 %]
Geobserveerde
171/225
161/223
3,8%
waarden
(76,0 %)
(72,2 %)
[-4,3 %, 11,9 %]
Gemiddelde
135
122
toename in CD4+
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie
(cellen/mm3)
Tot en met week 48 waren genotypische resistentietestresultaten beschikbaar van 75 patiënten in de
eenmaal daags groep en van 75 patiënten in de tweemaal daags groep die een incomplete virologische
respons hadden. In de eenmaal daags groep toonde 6/75 (8 %) van de patiënten en in de tweemaal daags
groep toonde 12/77 (16 %) van de patiënten nieuwe primaire proteaseremmermutaties (codons 30, 32, 48,
50, 82, 84, 90).
Gebruik bij kinderen
M98-940 was een "open-label" onderzoek met de vloeibare vorm van Kaletra bij 100 patiëntjes die nog
niet (44%) en wel (56%) voorbehandeld zijn met antiretrovirale therapie. Geen van de patiënten was
voorbehandeld met non-nucleoside reverse transcriptaseremmers. De patiënten werden gerandomiseerd
naar ofwel 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 of 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. De
naïeve patiënten kregen ook nucleoside reverse transcriptaseremmers. De voorbehandelde patiënten
kregen nevirapine plus tot twee nucleoside reverse transcriptaseremmers. Veiligheids-, werkzaamheids-
en farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken
therapie. Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/75 mg per m2 dosis. De patiënten
hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar
en 6 patiënten van 1 jaar en jonger. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 838
cellen/mm3 en het gemiddelde plasma hiv-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log10 kopieën/ml.
Tabel 5
Resultaten in week 48: studie M98-940
Antiretroviraal naïef
Antiretroviraal
(n=44)
ervaren (n=56)
hiv RNA < 400 kopieën/ml
84 %
75 %
Gemiddelde toename in CD4+
404
284
T-cellen t.o.v. de
uitgangssituatie (cellen/mm3)
KONCERT/PENTA 18 is een prospectieve gerandomiseerde, open-label, multicenter studie. In deze
studie is het farmacokinetisch profiel, de werkzaamheid en de veiligheid geëvalueerd van de
tweemaaldaagse dosering versus de eenmaaldaagse dosering van lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg
tabletten gedoseerd op basis van gewicht als onderdeel van de antiretrovirale combinatietherapie (cART)
van virologisch onderdrukte hiv-1-geïnfecteerde kinderen (n=173). Kinderen kwamen in aanmerking voor
deelname als ze <18 jaar waren, 15 kg wogen, cART ontvingen met lopinavir/ritonavir, minimaal 24
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn
geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-geïnfecteerde patiënten. Er werden geen
substantiële verschillen gezien tussen de twee groepen. Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd
door CYP3A. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties
van lopinavir. Alle onderzoeken samen lieten zien dat toediening van Kaletra 400/100 mg tweemaal
daags gemiddelde "steady-state"-plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan
die van ritonavir bij hiv-geïnfecteerde patiënten. De plasmaspiegels van ritonavir zijn minder dan 7% van
die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags. De in vitro antivirale EC50 van lopinavir
is ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir. De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom
veroorzaakt door lopinavir.
Absorptie
Meerdere doseringen met 400/100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 2 weken en zonder
maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (Cmax) van
12,3 ± 5,4 g/ml, die ongeveer 4 uur na toediening optrad. De gemiddelde "steady-state"-dalconcentratie
voorafgaand aan de ochtenddosis was 8,1 ± 5,7 g/ml. De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur
durend doseerinterval gemiddeld 113,2 ± 60,5 g·u/ml. De absolute biologische beschikbaarheid van
lopinavir gecoformuleerd met ritonavir is niet vastgesteld bij mensen.
Effecten van voedsel op orale absorptie
Toediening van een enkelvoudige 400/100 mg dosis van Kaletra tabletten na gebruik van een maaltijd
(hoog vetgehalte, 872 kcal, waarvan 56 % vet) in vergelijking met toediening op een nuchtere maag gaf
geen significante wijzigingen in de Cmax en de AUC inf. Daarom kunnen Kaletra tabletten zowel met als
zonder voedsel ingenomen worden. In vergelijking met Kaletra zachte capsules is van Kaletra tabletten
minder farmacokinetische variabiliteit aangetoond onder alle voedingscondities.
Distributie
In "steady-state" is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten. Lopinavir bindt zowel
aan het alpha-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft
voor AAG. In "steady-state" blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de
waargenomen concentraties na 400/100 mg Kaletra tweemaal daags en is vergelijkbaar bij gezonde en
hiv-positieve patiënten.
Biotransformatie
In vitro experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief
metabolisme ondergaat. Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem
van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het
metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt. Een 14C-
lopinavir-onderzoek bij mensen liet zien dat 89 % van de radioactiviteit in het plasma na een enkele
400/100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel. Ten minste 13
Eliminatie
Na een 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir dosis kan ongeveer 10,4 ± 2,3 % en 82,6 ± 2,5 % van de
toegediende dosis 14C-lopinavir in respectievelijk urine en feces worden teruggevonden. In urine en feces
bestond respectievelijk ongeveer 2,2 % en 19,8 % van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir. Na
meervoudige dosering wordt minder dan 3 % van de dosis lopinavir onveranderd uitgescheiden in de
urine. De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is
gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/F) van lopinavir is 6 tot 7 l/u.
Eenmaal daagse dosering: de farmacokinetiek van eenmaal daags Kaletra is geëvalueerd bij hiv-
geïnfecteerde patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Kaletra 800/200 mg werd
toegediend in combinatie met 200 mg emtricitabine en 300 mg tenofovir DF als onderdeel van een
eenmaal daags regime. Meerdere doseringen van 800/200 mg Kaletra eenmaal daags gedurende 2 weken
zonder maaltijdrestricties (n=16) produceerde een gemiddelde ± SD piek plasma concentratie (Cmax) voor
lopinavir van 14,8 ± 3,5 g/ml, welke ongeveer 6 uur na toediening optrad. De gemiddelde steady-state
diepte concentratie voor de ochtenddosering was 5,5 ± 5,4 g/ml. De AUC van lopinavir gedurende een
24 uurs doseringsinterval was gemiddeld 206,5 ± 89,7 g·h/ml.
In vergelijking met het tweemaal daagse regime, wordt het eenmaal daagse regime geassocieerd met een
reductie in de Cmin/Cdiepte waardes van ongeveer 50 %.
Speciale populaties
Kinderen
Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar. De farmacokinetiek van
Kaletra 100/25 mg tablet tweemaal daagse, op gewicht gebaseerde dosering is bestudeerd bij in totaal 53
pediatrische patiënten zonder nevirapine. Het lopinavir gemiddelde ± standaarddeviatie in steady-state
AUC, Cmax en C12 waren respectievelijk 112,5 ± 37,1 gh/ml, 12,4 ± 3,5 g/ml and 5,71 ± 2,99 g/ml.
De tweemaal daagse, op gewicht gebaseerde dosering zonder nevirapine en de therapie met 300/75 mg/m2
tweemaal daags met nevirapine gaven plasmaconcentraties van lopinavir die vergelijkbaar zijn met die
verkregen bij volwassen patiënten die het 400/100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen.
Geslacht, ras en leeftijd
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen. Er zijn geen leeftijds- of
geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten.
Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd.
Zwangerschap en postpartum:
In een open-label farmacokinetische studie hebben 12 hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen die minder
dan 20 weken zwanger waren en met antiretrovirale combinatietherapie behandeld werden, initieel
tweemaal daags lopinavir/ritonavir 400/100 mg (twee tabletten van 200/50 mg) gekregen tot een
zwangerschapsduur van maximaal 30 weken was bereikt. Bij 30 weken zwangerschap werd de dosering
verhoogd tot tweemaal daags 500/125 mg (twee tabletten van 200/50 mg plus één tablet van 100/25 mg)
totdat de patiënten 2 weken postpartum waren.
Plasmaconcentraties van ritonavir werden gemeten in vier perioden van 12 uur gedurende het tweede
trimester (week 20-24 van de zwangerschap), het derde trimester voor de dosisverhoging (week 30 van de
zwangerschap), het derde trimester na de dosisverhoging (week 32 van de zwangerschap) en op 8 weken
In een andere open-label farmacokinetische studie kregen 19 hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen
tweemaal daags lopinavir/ritonavir 400/100 mg tijdens hun zwangerschap als onderdeel van de
antiretrovirale combinatietherapie gestart voor de conceptie. Voor een farmacokinetische analyse van de
plasmaconcentraties van totaal en ongebonden lopinavir werd een reeks bloedmonsters verzameld
predosis en op intervallen in de loop van 12 uur in trimester 2 en trimester 3, bij de geboorte en 4-6
weken postpartum (bij vrouwen die de behandeling na de bevalling hadden voortgezet).
De farmacokinetische gegevens van hiv-1-geïnfecteerde zwangere vrouwen die tweemaal daags
lopinavir/ritonavir 400/100 mg tabletten kregen, zijn weergegeven in Tabel 6 (zie rubriek 4.2).
Tabel 6
Gemiddelde (CV%) steady-state farmacokinetische parameters van lopinavir in hiv-geïnfecteerde
zwangere vrouwen
Farmacokinetische
2de Trimester
3de Trimester
Postpartum
parameter
n = 17*
n = 23
n = 17**
AUC0-12 guur/ml
68,7 (20,6)
61,3 (22,7)
94,3 (30,3)
Cmax
7,9 (21,1)
7,5 (18,7)
9,8 (24,3)
Cpredosis g /ml
4,7 (25,2)
4,3 (39,0)
6,5 (40,4)
* n = 18 voor Cmax
** n = 16 voor Cpredosis
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie; maar aangezien de
renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet
verwacht bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
De "steady-state" farmacokinetische parameters van lopinavir bij hiv-geïnfecteerde patiënten met licht tot
matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van hiv-geïnfecteerde patiënten met normale
leverfunctie in een meervoudige dosis onderzoek met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags.
Een beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30 % is waargenomen, welke niet
verwacht wordt klinisch relevant te zijn (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitonderzoeken met herhaalde dosering bij knaagdieren en honden identificeerden dat de
belangrijkste doelorganen lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen zijn.
Veranderingen in de lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie. Hoewel de blootstelling
die deze veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was,
waren de doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis. Milde renale tubulaire
degeneratie bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan ten minste tweemaal de aanbevolen
blootstelling bij de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast. Gereduceerd serumthyroxine
leidde tot een verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren
van ratten. Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en
waren afwezig bij muizen en honden. Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden
waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden. Vergrootte milten met histiocytose werden
gezien bij ratten maar niet bij andere diersoorten. Serumcholesterol was verhoogd bij knaagdieren maar
niet bij honden, terwijl triglyceriden alleen waren verhoogd bij muizen.
Bij honden werden in het oog springende U-curves op het elektrocardiogram waargenomen
samenhangend met een verlengd PR-interval en bradycardie. Het wordt aangenomen dat deze effecten
worden veroorzaakt door elektrolytverstoring.
De klinische relevantie van deze preklinische gegevens is niet bekend. De potentiële cardiale
bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen echter niet worden uitgesloten (zie ook rubrieken
4.4 en 4.8).
Bij ratten werden embryo-foetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale
levensvatbaarheid, verminderd foetaal lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skeletvariaties) en
postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die
toxisch waren voor het moederdier. De systemische blootstelling aan lopinavir/ritonavir bij de doseringen
die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling was lager dan de beoogde therapeutische
blootstelling bij mensen.
De lange-termijn carcinogeniteitsonderzoeken met lopinavir/ritonavir bij muizen lieten een niet
genotoxische, mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig
betekenis voor het menselijk risico.
Bij carcinogeniteitsonderzoeken bij ratten werden geen tumorverwekkende bevindingen gedaan.
Lopinavir/ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in vitro en in vivo testen
waaronder de 'Ames bacterial reverse mutation assay', de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test
bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletinhoud:
Copovidon
Sorbitanlauraat
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Natriumstearylfumaraat
Filmomhulling:
Polyvinylalcohol
Titaniumdioxide
Talk
Macrogolen type 3350 (polyethyleenglycol 3350)
Rood ijzeroxide E172
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
High density polyethyleen (HDPE) flessen afgesloten met doppen van propyleen. Fles met
60 filmomhulde tabletten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/006
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 maart 2001
Datum van laatste verlenging: 20 maart 2011
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Kaletra drank:
AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Nederland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten en Kaletra 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten:
Fournier Laboratories Ireland Limited, Carrigtwohill Business Park, Anngrove, Carrigtwohill, Co. Cork,
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP-update wordt ingediend:
-
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
- steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DRANK BUITENVERPAKKING MET 300 ML (5 FLESSEN X 60 ML) DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml drank
(lopinavir + ritonavir)
Voor volwassenen en kinderen zwaarder dan 15 kg.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml bevat: 80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: alcohol, stroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol, glycerol, polyoxyl 40 gehydrogeneerde
ricinusolie, kalium (als kaliumacesulfaam).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
300 ml (5 flessen x 60 ml) drank met vijf doseerspuiten voor orale toediening van
5 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Voor volumes groter dan 2 ml.
Gebruik de doseerspuit voor orale toediening van 5 ml om een dosis te bereiden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/003
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DRANK BUITENVERPAKKING MET 120 ML (2 FLESSEN X 60 ML) DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml drank
(lopinavir + ritonavir)
Voor kinderen vanaf twee weken of ouder en een gewicht tot 15 kg.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml bevat: 80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: alcohol, stroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol, glycerol, polyoxyl 40 gehydrogeneerde
ricinusolie, kalium (als kaliumacesulfaam).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 ml (2 flessen x 60 ml) drank met twee doseerspuiten voor orale toediening van
2 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Voor volumes tot 2 ml.
Gebruik de doseerspuit voor orale toediening van 2 ml om een dosis te bereiden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/009
13.
PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DRANK ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra (80 mg + 20 mg) /ml drank
(lopinavir + ritonavir)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml bevat 80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: alcohol (42 % v/v, zie bijsluiter), glucosestroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol,
glycerol, polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie, kalium (als kaliumacesulfaam).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Belangrijk om te openen
Zorg ervoor dat u de juiste doseerspuit heeft voor de dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Opslag tijdens gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle ongebruikte
inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven
wanneer het middel uit de koelkast wordt gehaald.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie (logo)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
200 MG/50 MG TABLETTEN - DOOS MET 1 FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S)VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/004
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra 200 mg/50 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
200 MG/50 MG TABLETTEN - DOOS VAN MULTIPACK MET 360 (3 FLESSEN VAN 120)
FILMOMHULDE TABLETTEN INCLUSIEF BLUE BOX
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack: 360 (3 flessen van 120) filmomhulde tabletten
3-maands verpakking
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S)VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/007
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra 200 mg/50 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
200 MG/50 MG TABLETTEN - ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/004
EU/1/01/172/007
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing
200 MG/50 MG TABLETTEN - Omdoos van multiverpakking met 120 (3 doosjes met 40
filmomhulde tabletten) - inclusief blue box
Doos met 120 filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack: 120 (3 doosjes van 40) filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/005 multipack: 120 (3 doosjes van 40) filmomhulde tabletten
EU/1/01/172/008 doos met 120 filmomhulde tabletten
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra 200 mg/50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Binnenverpakking van multipack met 120 (3 verpakkingen van 40) 200 mg/50 mg filmomhulde
tabletten zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lopinavir en 50 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
40 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multipack; mag niet apart verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S)VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/005
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra 200 mg/50 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing
200 MG/50 MG TABLETTEN - DOORDRUKSTRIP MET 8 FILMOMHULDE TABLETTEN OF
DOORDRUKSTRIP MET 12 FILMOMHULDE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AbbVie (as logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
100 MG/25 MG TABLETTEN - DOOS MET 1 FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lopinavir gecoformuleerd met 25 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S)VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/006
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra 100 mg/25 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
100 MG/25 MG TABLETTEN ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lopinavir gecoformuleerd met 25 mg ritonavir als een
farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/172/006
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml drank
(lopinavir + ritonavir)
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u of uw kind.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Kaletra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Kaletra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
- Uw arts heeft u Kaletra voorgeschreven om u te helpen uw infectie met het Humaan
Immunodeficiëntievirus (hiv) onder controle te krijgen/houden. Kaletra doet dit door de
verspreiding van de infectie in uw lichaam te vertragen.
- Kaletra geneest hiv-infectie of aids niet.
- Kaletra wordt gebruikt door kinderen van 14 dagen en ouder, jongeren en volwassenen die
geïnfecteerd zijn met hiv, het virus dat aids veroorzaakt.
- Kaletra bevat de werkzame stoffen lopinavir en ritonavir. Kaletra is een antiretroviraal
geneesmiddel. Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd
worden.
- Kaletra wordt voorgeschreven voor gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen.
Uw arts zal met u overleggen en bepalen welke geneesmiddelen het beste voor u zijn.
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft een ernstige leveraandoening.
Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van de volgende geneesmiddelen:
-
astemizol of terfenadine (meestal gebruikt voor de behandeling van allergische klachten - deze
geneesmiddelen kunnen verkrijgbaar zijn zonder recept);
- oraal (door de mond in te nemen) midazolam, triazolam (gebruikt om angst en/of slaapproblemen
te verlichten);
- pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie);
- quetiapine (gebruikt om schizofrenie, bipolaire stoornis en depressie te behandelen);
- lurasidon (gebruikt om depressie te behandelen);
- ranolazine (gebruikt om chronische pijn op de borst [angina pectoris] te behandelen);
cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten);
- ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt om hoofdpijn te
behandelen);
- amiodaron, dronedarone (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen);
- lovastatine, simvastatine (gebruikt om het bloedcholesterol te verlagen);
- lomitapide (gebruikt om het bloedcholesterol te verlagen);
- alfuzosine (gebruikt bij mannen om de symptomen van een vergrote prostaat (benigne
prostaathyperplasie (BPH) te behandelen);
- fusidinezuur (gebruikt om huidinfecties te behandelen, veroorzaakt door de bacterie
Staphylococcus, zoals krentenbaard en geïnfecteerde huidontsteking. Fusidinezuur gebruikt voor de
behandeling van langdurige infecties van de botten en gewrichten kan onder dokterstoezicht
worden genomen (zie de rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?);
- colchicine (gebruikt voor het behandelen van jicht) als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie de
rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?);
- elbasvir/grazoprevir (gebruikt om chronische hepatitis C-virus [HCV] te behandelen);
- ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir (gebruikt om chronische hepatitis C-virus
[HCV] te behandelen);
- neratinib (gebruikt om borstkanker te behandelen);
- avanafil of vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen);
- sildenafil (gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in longslagader) te
behandelen). Sildenafil dat wordt gebruikt om erectiestoornissen te behandelen, kan worden
genomen onder supervisie van een arts (zie de rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere
geneesmiddelen?);
- producten die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.
Lees de lijst van geneesmiddelen hieronder 'Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?' voor
informatie over bepaalde andere geneesmiddelen, waarbij speciale voorzichtigheid betracht moet worden.
Wanneer u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, informeer dan bij uw arts naar de
benodigde veranderingen in de behandeling voor uw andere aandoening(en) of in uw antiretrovirale
behandeling.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Belangrijke informatie
- Mensen die Kaletra innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen
krijgen die verband houden met hiv-infectie en aids. Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht
van uw arts blijft terwijl u Kaletra inneemt.
-
U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen
die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Vertel het uw arts als u of uw kind één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad
-
Hemofilie type A en B, omdat Kaletra de kans op bloedingen zou kunnen vergroten.
-
Diabetes (suikerziekte), omdat verhoogde bloedsuikerspiegels gerapporteerd zijn bij patiënten die
Kaletra kregen.
- Een voorgeschiedenis van
leverproblemen, omdat patiënten met een voorgeschiedenis van
leveraandoeningen, waaronder chronische hepatitis B of C, een verhoogd risico hebben van
ernstige en potentieel fatale bijwerkingen op de lever.
- Misselijkheid, braken, buikpijn, moeilijkheden met ademhalen en ernstige spierzwakte in armen en
benen, omdat dit symptomen kunnen zijn van verhoogde melkzuurspiegels.
- Dorst, vaak moeten plassen, wazig zien of gewichtsverlies, omdat dit kan wijzen op verhoogde
suikerspiegels in het bloed.
- Misselijkheid, braken, buikpijn, omdat grote toenames in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in
het bloed) worden gezien als een risicofactor voor pancreatitis (alvleesklierontsteking) en deze
symptomen hierop kunnen wijzen.
- Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een geschiedenis van opportunistische
infecties kunnen tekenen en symptomen van eerdere ontstekingen optreden, vlak nadat de anti-hiv
behandeling is gestart. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de
afweerreactie van het lichaam, waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties
die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
- Naast opportunistische infecties, kunnen auto-immuunziekten (een conditie die optreedt wanneer
het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) zich voordoen nadat u begonnen bent met
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten
kunnen opkomen vele maanden nadat u begonnen bent met de behandeling. Wanneer u enig
symptoom van infectie of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte beginnend aan de handen
en voeten die uitstraalt naar de romp van het lichaam, hartkloppingen, tremor of hyperactiviteit
waarneemt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor de benodigde behandeling.
-
Stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en
moeilijk kunnen bewegen, omdat sommige patiënten die deze geneesmiddelen nemen een
botaandoening kunnen ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel
veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale
combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie
(onderdrukking van de activiteit van het afweersysteem) en een hoge Body Mass Index
(overgewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het ontwikkelen van deze aandoening
zijn.
-
Spierpijn, gevoeligheid of zwakte, voornamelijk in combinatie met deze geneesmiddelen. In
zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig.
- Symptomen van duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen of een gevoel van
abnormale hartslag. Kaletra kan veranderingen in uw hartritme en de elektrische activiteit van uw
hart veroorzaken. Deze veranderingen kunnen te zien zijn op een ECG (elektrocardiogram).
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?
Neemt u of uw kind naast Kaletra nog andere geneesmiddelen in, heeft u of uw kind dat kort
geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u of uw kind in de nabije toekomst andere
geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
-
antibiotica (bijv. rifabutine, rifampicine, claritromycine);
- middelen tegen kanker (bijv. abemaciclib, afatinib, apalutamide, ceritinib, encorafenib, ibrutinib,
venetoclax, de meeste tyrosinekinaseremmers zoals dasatinib en nilotinib maar ook vincristine en
vinblastine);
- antistollingsmiddelen (bijv. warfarine, rivaroxaban, vorapaxar);
- antidepressiva (bijv. trazodon, bupropion);
- middelen tegen epilepsie (bijv. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lamotrigine en valproaat);
- antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol);
- geneesmiddelen tegen jicht (bijvoorbeeld colchicine). U moet Kaletra niet in combinatie met
colchicine innemen als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie ook '
Wanneer mag u dit middel
niet gebruiken?' hierboven);
- geneesmiddelen tegen tuberculose (bedaquiline, delamanid);
antiviraal geneesmiddel gebruikt om een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij
volwassenen te behandelen (bijv. glecaprevir/pibrentasvir, simeprevir en
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir);
- middelen tegen erectiestoornissen (bijv. sildenafil en tadalafil);
- fusidinezuur gebruikt voor de behandeling van langdurige infecties van de botten en gewrichten
(bijvoorbeeld osteomyelitis);
- bepaalde geneesmiddelen voor het hart, waaronder:
digoxine;
calciumkanaalantagonisten (bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine);
geneesmiddelen gebruikt voor het corrigeren van het hartritme (bijv. bepridil, systemisch
lidocaïne, kinidine);
- HIV CCR5-antagonist (bijv. maraviroc);
- HIV-1-integraseremmer (bijv. raltegravir);
- geneesmiddelen voor behandeling van een laag aantal bloedplaatjes (bijv. fostamatinib);
- levothyroxine (gebruikt voor de behandeling van schildklierproblemen);
- geneesmiddelen om het bloedcholesterol te verlagen (bijv. atorvastatine, lovastatine, rosuvastatine
of simvastatine);
- geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van astma en andere longgerelateerde problemen
zoals COPD (chronische obstructieve longaandoening) (bijvoorbeeld salmeterol);
- geneesmiddelen gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in de
longslagader) te behandelen (bijvoorbeeld bosentan, riociguat, sildenafil, tadalafil);
- geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus (rapamycine),
tacrolimus);
- geneesmiddelen die worden gebruikt bij het stoppen met roken (bijv. bupropion);
- pijnverlichtende geneesmiddelen (bijv. fentanyl);
- morfine-achtige geneesmiddelen (bijv. methadon);
- orale anticonceptiemiddelen of een anticonceptiepleister om zwangerschap te voorkomen (zie de
rubriek hieronder genaamd
Anticonceptiemiddelen);
- proteaseremmers (bijv. fosamprenavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir);
- kalmerende middelen (sedativa) (bijv. midazolam toegediend per injectie);
- steroïden (bijv. budesonide, dexamethason, fluticasonpropionaat, ethinyloestradiol, triamcinolon);
- geneesmiddelen die een reactie met alcohol kunnen veroorzaken (bijv. disulfiram).
Raadpleeg de lijst met geneesmiddelen hierboven `Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van
de volgende geneesmiddelen' voor informatie over medicijnen die u niet tegelijkertijd met Kaletra mag
gebruiken.
Neemt u of uw kind naast Kaletra nog andere geneesmiddelen in, of heeft u of uw kind dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u of uw kind in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u of uw kind
zonder voorschrift kunt krijgen.
Middelen tegen erectiestoornissen (avanafil, vardenafil, sildenafil, tadalafil)
-
Gebruik Kaletra niet als u momenteel avanafil of vardenafil gebruikt.
- Gebruik Kaletra niet in combinatie met sildenafil voor de behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie (verhoogde bloeddruk in de longslagader) (zie ook de rubriek
Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken? hierboven).
- Als u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra gebruikt, kunt u een groter risico hebben op
bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsstoornissen en erectie van de penis die
langer dan 4 uur duurt. Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u
onmiddellijk medische hulp
zoeken om blijvende schade aan uw penis te voorkomen. Uw arts kan deze symptomen voor u
verklaren.
- Als u momenteel een oraal anticonceptiemiddel of een anticonceptiepleister gebruikt om
zwangerschap te voorkomen, zult u een aanvullend of ander soort anticonceptiemiddel (bijv. een
condoom) moeten gebruiken, omdat Kaletra de werkzaamheid van orale anticonceptiemiddelen of
anticonceptiepleisters kan verminderen.
- Kaletra vermindert het risico van overdracht van hiv op anderen niet. Gepaste
voorzorgsmaatregelen (bijv. het gebruik van een condoom) dienen te worden genomen om
overdracht van de ziekte door seksueel contact te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding
- Vertel het uw arts
onmiddellijk als u zwanger wilt worden, u zwanger bent, denkt dat u misschien
zwanger bent of als u borstvoeding geeft.
- Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u met uw arts of apotheker bespreken of u dit
geneesmiddel kunt gebruiken omdat het propyleenglycol en alcohol bevat. Zwangere vrouwen of
moeders die borstvoeding geven moeten Kaletra drank niet gebruiken, behalve op uitdrukkelijke
instructie van hun arts.
- Het wordt hiv-geïnfecteerde vrouwen afgeraden om hun kinderen borstvoeding te geven, omdat er
een mogelijkheid is dat de baby geïnfecteerd raakt met hiv via uw moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Kaletra is niet specifiek getest op zijn vermogen het besturen van een auto of het bedienen van machines
te beïnvloeden. Bestuur geen auto en bedien geen machine als u last heeft van bijwerkingen (bijv.
misselijkheid) die uw vermogen om dat veilig te doen beïnvloeden. Raadpleeg in plaats daarvan uw arts.
Kaletra bevat 42% v/v alcohol. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw rijvaardigheid of uw
vermogen om machines te bedienen beïnvloeden en kan uw oordeel en reactietijden beïnvloeden.
Belangrijke informatie over sommige stoffen van Kaletra
Kaletra bevat 42% v/v alcohol en 15% propyleenglycol (g/v). Elke 1 ml Kaletra drank bevat 356,3 mg
alcohol en 152,7 mg propyleenglycol. Alcohol en propyleenglycol zijn mogelijk schadelijk voor personen
die lijden aan een leverziekte, nierziekte, alcoholisme, epilepsie, hersenbeschadiging/-ziekte zowel als
voor zwangere vrouwen en kinderen. Zij kunnen het effect van andere geneesmiddelen veranderen of
versterken.
Bij de aanbevolen volwassen dosering(-en) van dit geneesmiddel is de geschatte alcoholconcentratie in
uw lichaam ongeveer 0,002 - 0,01 g/dl. Dit komt overeen met een volwassene die 4-22 ml bier of 1-4 ml
wijn drinkt.
Andere geneesmiddelen kunnen ook alcohol bevatten en alcohol kan via voedsel en drank worden
geconsumeerd. De gecombineerde effecten kunnen leiden tot verhoogde alcoholgehalten in het bloed en
de bijwerkingen van alcohol verhogen.
Dit geneesmiddel bevat tot 0,8 g fructose per dosis bij inname volgens de doseringsaanbeveling. Niet
geschikt bij aangeboren fructose-intolerantie. Vanwege de mogelijkheid van niet ontdekte fructose-
intolerantie, dient dit geneesmiddel uitsluitend te worden gegeven aan baby's en kinderen na raadpleging
van een arts.
Kaletra bevat glycerol dat schadelijk is in hoge doses. Het kan hoofdpijn, maagklachten en diarree
veroorzaken.
Kaletra bevat kalium in de vorm van kaliumacesulfaam, dat schadelijk kan zijn voor mensen met een laag
kaliumdieet. Een hoog kaliumgehalte in het bloed kan maagklachten en diarree veroorzaken.
Kaletra bevat natrium in de vorm van saccharinenatrium, natriumchloride en natriumcitraat dat schadelijk
kan zijn voor mensen met een laag natriumdieet.
3.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
Kaletra wordt aanbevolen voor volwassenen en kinderen van 14 dagen en ouder die besmet zijn met
hiv. Wees voorzichtig met toediening aan kinderen. Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen, moet
de dosis minder zijn dan 5 ml tweemaal daags.
Als u of uw kind tabletten kan slikken, is Kaletra ook verkrijgbaar als filmomhulde tabletten die 200 mg
lopinavir en 50 mg ritonavir bevatten en filmomhulde tabletten die 100 mg lopinavir en 25 mg ritonavir
bevatten.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel Kaletra moet er ingenomen worden en wanneer?
Voor kinderen van 14 dagen en ouder en een gewicht tot 15 kg
-
Uw arts zal op basis van de lengte en het gewicht van uw kind bepalen wat de juiste dosis is.
- Het is belangrijk dat alle doses Kaletra drank met voedsel worden ingenomen.
- Gebruik de doseerspuit voor orale toediening van
2 ml om de dosis af te meten.
Voor kinderen zwaarder dan 15 kg
- Uw arts zal op basis van de lengte en het gewicht van uw kind bepalen wat de juiste dosis is.
- Het is belangrijk dat alle doses Kaletra drank met voedsel worden ingenomen.
- Gebruik de doseerspuit voor orale toediening van
5 ml om de dosis af te meten.
Gebruik bij volwassenen
- De gebruikelijke dosis voor volwassenen is tweemaal daags 5 ml drank, dat wil zeggen elke 12 uur,
in combinatie met andere geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal u adviseren over de hoeveelheid
Kaletra die u in moet nemen.
- Het is belangrijk dat alle doses Kaletra drank met voedsel worden ingenomen.
- Gebruik de doseerspruit voor orale toediening van
5 ml om de dosis af te meten.
Hoe meet ik de juiste dosis?
- Als de dosis tot 2 ml bedraagt - gebruik de doseerspuit voor orale toediening van
2 ml om een dosis
voor te bereiden.
- Als de dosis tussen de 2 ml en 5 ml bedraagt - gebruik de doseerspuit voor orale toediening van
5 ml om een dosis voor te bereiden.
Was de zuiger en de spuit met afwasmiddel en warm water voordat u de doseerspuit voor de eerste keer
gebruikt. Spoel hem daarna af met schoon water en laat aan de lucht drogen.
Schud de fles niet hierdoor kunnen luchtbellen ontstaan die invloed hebben op hoe goed u de dosis kunt
meten.
Open de kindveilige dop door erop te drukken met uw handpalm en het tegen de wijzers van de klok in te
draaien of met de richting van de pijl mee op de bovenkant van de dop. Zeg het tegen uw apotheker als u
problemen heeft met het openen van de fles.
Gebruik van de doseerspuit voor orale toediening van 2 ml voor doses tot 2 ml
De spuit bestaat uit twee
hoofdonderdelen: een
Kraag
`zuiger' en een `cilinder'.
Op deze afbeelding hebben
we de zuiger eruit
Zuiger
getrokken zodat u ieder
onderdeel duidelijk kunt
zien.
Cilinder
Spuitmond
1. Duw de zuiger volledig in de cilinder.
2. Plaats de spuitmond in de vloeistof.
3. Trek de zuiger omhoog totdat de
correcte doseerhoeveelheid zichtbaar
`ml' markering
is op de zuiger. U dient de `ml'
markering op één lijn te plaatsen met
de ring van de cilinder.
4. Draai de spuit zo dat de spuitmond naar
boven wijst, Tik de spuit voorzichtig en duw
de zuiger om de luchtbellen te verwijderen.
de doseermarkering.
-
Als de `ml' markering op de ring meer is dan de
voorgeschreven dosis, duw de zuiger naar de voorgeschreven
dosis.
- Als de `ml' markering op de ring minder is dan de
voorgeschreven dosis, zuig meer oplossing op tot de
voorgeschreven dosis.
6. Plaats de doseerspuit in de mond van uw kind aan de kant van de
wang en duw de zuiger langzaam naar beneden zodat het
geneesmiddel wordt toegediend.
Vervang de dop van de fles na iedere dosis.
Gebruik van de doseerspuit voor orale toediening van 5 ml voor doses hoger dan 2 ml
De spuit bestaat uit twee
hoofdonderdelen: een `zuiger' en een
Vingergreep
`cilinder'. Op deze afbeelding hebben we
Zuiger
de zuiger eruit getrokken zodat u ieder
onderdeel duidelijk kunt zien.
Cilinder
Spuitmond
Verhoogde ring
1. Duw de zuiger volledig in de cilinder.
2. Plaats de spuitmond in de vloeistof.
3. Trek de zuiger omhoog totdat de
verhoogde ring op de `ml' markering
van de cilinder staat.
4. Draai de spuit zo dat de spuitmond
`ml' markering
naar boven wijst. Tik de spuit
voorzichtig en duw de zuiger om de
luchtbellen te verwijderen.
5. Nadat de luchtbellen zijn verwijderd,
kijk op de doseermarkering.
-
Als de `ml' markering op de verhoogde ring meer is dan de voorgeschreven
dosis, duw de zuiger tot de voorgeschreven dosis.
- Als de `ml' markering op de verhoogde ring minder is dan de voorgeschreven
dosis, zuig meer oplossing op tot de voorgeschreven dosis.
6. Plaats de doseerspuit in de mond van uw kind aan de kant van de wang en duw de
zuiger langzaam naar beneden zodat het geneesmiddel wordt toegediend.
Vervang de dop van de fles na iedere dosering.
Verwijder de zuiger uit de spuit na elke dosis van Kaletra. Was de zuiger en de spuit zo spoedig mogelijk
met afwasmiddel en warm water; u kunt beide 15 minuten laten weken in een sopje.
Spoel spuit en zuiger af met schoon water. Zet de spuit weer in elkaar en spoel de spuit enige malen door
het opzuigen en leegdrukken van de spuit. Laat de spuit volledig opdrogen, voordat u de spuit opnieuw
gebruikt.
Gebruik de doseerspuiten die bij Kaletra drank worden geleverd niet om andere geneesmiddelen die u of
uw kind gebruiken, in te nemen.
Als u zich realiseert dat u meer Kaletra heeft ingenomen dan u werd verondersteld te doen,
waarschuw dan onmiddellijk uw arts.
- Als u uw arts niet kunt bereiken, ga dan naar het ziekenhuis.
Bent u of uw kind vergeten dit middel in te nemen?
- Als u binnen 6 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten, neem
dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in. Ga vervolgens door met uw normale dosis volgens het
reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts.
- Als u na meer dan 6 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten,
sla dan de gemiste dosis over. Neem de volgende dosis zoals gebruikelijk. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u of uw kind stopt met het innemen van dit middel
-
Verander of beëindig de dagelijkse dosis van Kaletra niet zonder dit eerst te overleggen met uw
arts.
- Kaletra moet altijd twee keer per dag ingenomen worden om uw hiv-infectie onder controle te
krijgen/houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt.
- Het innemen van Kaletra zoals is aanbevolen, geeft u de beste kans om de ontwikkeling van
resistentie voor het product te vertragen.
- Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Kaletra volgens voorschrift in te nemen, vertel dit dan
onmiddellijk aan uw arts.
- Zorg altijd voor voldoende voorraad van Kaletra zodat u niet zonder komt te zitten. Als u reist of in
het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u genoeg Kaletra heeft om te gebruiken totdat u een
nieuwe voorraad krijgt.
- Blijf dit geneesmiddel gebruiken tot uw arts u vertelt iets anders te doen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken. Het kan moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen bijwerkingen veroorzaakt door Kaletra en
bijwerkingen veroorzaakt door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd neemt of door complicaties van
de hiv-infectie.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid en
door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het soms worden
veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten die dit middel gebruikten. Licht uw arts direct in
over deze of andere symptomen. Als de klachten aanhouden of verergeren, zoek dan medische hulp.
Zeer vaak: kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
-
diarree;
- misselijkheid;
- hogere luchtweginfectie.
Vaak: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
-
ontsteking van de alvleesklier;
braken, opgezette buik, pijn in de boven- en onderbuik, winderigheid, spijsverteringsstoornis,
verminderde eetlust, terugstroming van voedsel van uw maag naar uw slokdarm wat pijn kan
veroorzaken;
vertel het uw arts als u last heeft van misselijkheid, braken of buikpijn, omdat dit
verschijnselen kunnen zijn van ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis).
- zwelling of ontsteking van de maag, het darmkanaal en de dikke darm;
- verhoogde cholesterolgehaltes in uw bloed, verhoogde triglyceridegehaltes (een vorm van vet) in
uw bloed, hoge bloeddruk;
- verminderd vermogen van het lichaam om om te gaan met suikers waaronder suikerziekte,
gewichtsverlies;
- laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen die doorgaans dienen om een infectie te
bestrijden;
- uitslag, eczeem, ophoping van vettige huidschilfers;
- duizeligheid, angst, problemen met slapen;
- zich moe voelen, krachteloosheid en gebrek aan energie, hoofdpijn waaronder migraine;
- aambeien;
- ontsteking van de lever waaronder verhoogde leverenzymen;
- allergische reacties waaronder galbulten en ontsteking in de mond;
- lagere luchtweginfectie;
- vergroting van de lymfeknopen;
- impotentie, afwijkende hevige of langdurige menstruatie of achterwegenblijvende menstruatie;
- spierafwijkingen zoals zwaktes en spasmen, pijn in de gewrichten, spieren en rug;
- schade aan de zenuwen van het perifere zenuwstelsel;
- nachtzweten, jeuk, uitslag waaronder bulten op de huid, infectie van de huid, ontsteking van de
huid of haarzakjes, ophoping van vocht in de cellen of weefsels.
Soms: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
-
abnormale dromen;
- verlies van of veranderde smaak;
- haaruitval;
- een afwijking in uw ECG (elektrocardiogram) genaamd atrioventriculair blok;
- plaquevorming aan de binnenkant van uw slagaders wat kan leiden tot een hartaanval en een
beroerte;
- ontsteking van bloedvaten en haarvaten;
- ontsteking van de galbuis;
- ongecontroleerd beven van het lichaam;
- obstipatie;
- ontsteking van een diep bloedvat door een bloedprop;
- droge mond;
- onvermogen om uw ontlasting onder controle te houden;
- ontsteking van het eerste deel van de dunne darm net na de maag, wond of zweer in het
spijsverteringsstelsel, bloeding in het darmkanaal of rectum;
- rode bloedcellen in de urine;
- vergeling van de huid of oogwit (geelzucht);
- vettige ophopingen in de lever, vergrote lever;
- niet functioneren van de zaadballen;
- opnieuw optreden van symptomen gerelateerd aan een inactieve infectie in uw lichaam
(immuunreconstitutie);
- toegenomen eetlust;
- abnormaal hoog gehalte van bilirubine (een pigment dat bij de afbraak van rode bloedcellen wordt
geproduceerd) in het bloed;
- verminderd libido;
- ontsteking van de nier;
- botafbraak door slechte bloedtoevoer;
pijnlijke plek of zweer in de mond, ontsteking van de maag en darm;
- nierfalen;
- afbraak van spiervezels resulterend in het vrijkomen van de inhoud van deze spiervezels
(myoglobine) in de bloedbaan;
- een geluid in één of beide oren, zoals zoemen, rinkelen of fluiten;
- tremor;
- abnormale sluiting van een van de hartkleppen (tricuspidalisklep in uw hart);
- vertigo (draaiend gevoel);
- oogaandoening, afwijking van het gezichtsvermogen;
- gewichtstoename.
Zelden: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
- ernstige of levensbedreigende huiduitslag en blaren (stevens-johnsonsyndroom en erythema
multiforme).
Niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald:
-
nierstenen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze
bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
flacon. Daar staat een maand en een jaar.
- Gebruik dit geneesmiddel niet als u ziet dat de oplossing verkleurd is of deeltjes bevat.
Op welke manier en hoe lang kan ik Kaletra bewaren?
- Bewaren in de koelkast (2C-8C).
- Opslag tijdens gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle
ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de
verpakking te schrijven wanneer het middel uit de koelkast wordt gehaald.
- Het is belangrijk Kaletra te bewaren in de flacon waarin het aangeleverd is en vervang de dop na
iedere dosis. Breng het niet over in een andere verpakking.
Op welke manier moet ik ongebruikt Kaletra weggooien?
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn lopinavir en ritonavir.
Elke ml Kaletra drank bevat 80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Alcohol, stroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol, gezuiverd water, glycerol, povidon,
magnasweet-110 smaakstof (mengsel van monoammoniumglycyrrhizinaat en glycerol), vanille-smaakstof
(bevattende p-hydroxybenzoëzuur, p-hydroxybenzaldehyde, vanillinezuur, vanilline, heliotropine,
ethylvanilline), polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie, suikerspin-smaakstof (bevattende ethylmaltol,
ethylvanilline, acetoïne, dihydrocoumarine, propyleenglycol), kalium-acesulfaam, natriumsaccharine,
natriumchloride, pepermuntolie, natriumcitraat, citroenzuur, levomenthol.
Hoe ziet Kaletra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Kaletra drank wordt geleverd in een amberkleurige flacon van 60 ml voor meerdere doses. Elke ml
Kaletra bevat 80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir.
Twee verpakkingsgrootten zijn beschikbaar:
-
120 ml (2 flessen x 60 ml). De 2-flaconverpakking bevat ook twee 2 ml spuiten met 0,1 ml
schaalverdelingen.
Voor volumes tot 2 ml. Voor grotere volumes is een alternatieve verpakking beschikbaar.
- 300 ml (5 flessen x 60 ml). De 5-flaconverpakking bevat ook vijf 5 ml spuiten met 0,1 ml
schaalverdelingen.
Voor volumes groter dan 2 ml. Voor kleinere volumes is een alternatieve verpakking beschikbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Fabrikant:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AbbVie SA
AbbVie UAB
Tél/Tel: +32 10 477811
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
.: +359 2 90 30 430
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Ceská republika
Magyarország
AbbVie s.r.o.
AbbVie Kft.
Tel: +420 233 098 111
Tel.: +36 1 455 8600
Malta
AbbVie A/S
V.J.Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 72 30-20-28
Tel: +356 22983201
Deutschland
Nederland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
AbbVie B.V.
Tel: +00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +31 (0)88 322 2843
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
Norge
AbbVie OÜ
AbbVie AS
Tel: +372 623 1011
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie ..
AbbVie GmbH
: +30 214 4165 555
Tel: +43 1 20589-0
España
Polska
AbbVie Spain, S.L.U.
AbbVie Sp. z o.o.
Tel: +34 9 1 384 0910
Tel.: +48 22 372 78 00
France
Portugal
AbbVie
AbbVie, Lda.
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
România
AbbVie d.o.o.
AbbVie S.R.L.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
Slovenija
AbbVie Limited
AbbVie Biofarmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0)1 4287900
Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AbbVie s.r.o.
Tel: +354 535 7000
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
Suomi/Finland
AbbVie S.r.l.
AbbVie Oy
Tel: +39 06 928921
Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Sverige
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
AbbVie AB
: +357 22 34 74 40
Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie SIA
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +371 67605000
Tel: +44 (0)1628 561090
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/YYYY}
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u of uw kind.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Kaletra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Kaletra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
- Uw arts heeft u Kaletra voorgeschreven om u te helpen uw infectie met het Humaan
Immunodeficiëntievirus (hiv) onder controle te krijgen/houden. Kaletra doet dit door de
verspreiding van de infectie in uw lichaam te vertragen.
- Kaletra geneest hiv-infectie of aids niet.
- Kaletra wordt gebruikt door kinderen van 2 jaar of ouder, jongeren en volwassenen die
geïnfecteerd zijn met hiv, het virus dat aids veroorzaakt.
- Kaletra bevat de werkzame stoffen lopinavir en ritonavir. Kaletra is een antiretroviraal
geneesmiddel. Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd
worden.
- Kaletra wordt voorgeschreven voor gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen.
Uw arts zal met u overleggen en bepalen welke geneesmiddelen het beste voor u zijn.
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft een ernstige leveraandoening.
Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van de volgende geneesmiddelen:
-
astemizol of terfenadine (meestal gebruikt voor de behandeling van allergische klachten; deze
geneesmiddelen kunnen verkrijgbaar zijn zonder recept);
- oraal (door de mond in te nemen) midazolam, triazolam (gebruikt om angst en/of slaapproblemen
te verlichten);
- pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie);
- quetiapine (gebruikt om schizofrenie, bipolaire stoornis en depressie te behandelen);
- lurasidon (gebruikt om depressie te behandelen);
ranolazine (gebruikt om chronische pijn op de borst [angina pectoris] te behandelen);
- cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten);
- ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt om hoofdpijn te
behandelen);
- amiodaron, dronedarone (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen);
- lovastatine, simvastatine (gebruikt om het bloedcholesterol te verlagen);
- lomitapide (gebruikt om het bloedcholesterol te verlagen);
- alfuzosine (gebruikt bij mannen om de symptomen van een vergrote prostaat (benigne
prostaathyperplasie (BPH) te behandelen);
- fusidinezuur (gebruikt om huidinfecties te behandelen, veroorzaakt door de bacterie
Staphylococcus, zoals krentenbaard en geïnfecteerde huidontsteking. Fusidinezuur gebruikt voor de
behandeling van langdurige infecties van de botten en gewrichten kan onder dokterstoezicht
worden genomen (zie de rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?);
- colchicine (gebruikt voor het behandelen van jicht) als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie de
rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?);
- elbasvir/grazoprevir (gebruikt om chronische hepatitis C-virus [HCV] te behandelen);
- ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir (gebruikt om chronische hepatitis C-virus
[HCV] te behandelen);
- neratinib (gebruikt om borstkanker te behandelen);
- avanafil of vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen);
- sildenafil (gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in de longslagader)
te behandelen). Sildenafil dat wordt gebruikt om erectiestoornissen te behandelen, kan worden
genomen onder supervisie van een arts (zie de rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere
geneesmiddelen?);
- producten die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.
Lees de lijst van geneesmiddelen hierna onder 'Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?' voor
informatie over bepaalde andere geneesmiddelen, waarbij speciale voorzichtigheid betracht moet worden.
Wanneer u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, informeer dan bij uw arts naar de
benodigde veranderingen in de behandeling voor uw andere aandoening(en) of in uw antiretrovirale
behandeling.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Belangrijke informatie
- Mensen die Kaletra innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen
krijgen die verband houden met hiv-infectie en aids. Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht
van uw arts blijft terwijl u Kaletra inneemt.
-
U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen
die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Vertel het uw arts als u of uw kind één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad
-
Hemofilie type A en B, omdat Kaletra de kans op bloedingen zou kunnen vergroten.
-
Diabetes (suikerziekte), omdat verhoogde bloedsuikerspiegels gerapporteerd zijn bij patiënten die
Kaletra kregen.
- Een voorgeschiedenis van
leverproblemen, omdat patiënten met een voorgeschiedenis van
leveraandoeningen, waaronder chronische hepatitis B of C, een verhoogd risico hebben van
ernstige en potentieel fatale bijwerkingen op de lever.
- Misselijkheid, braken, buikpijn, moeilijkheden met ademhalen en ernstige spierzwakte in armen en
benen, omdat dit symptomen kunnen zijn van verhoogde melkzuurspiegels.
- Dorst, vaak moeten plassen, wazig zien of gewichtsverlies, omdat dit kan wijzen op verhoogde
suikerspiegels in het bloed.
- Misselijkheid, braken, buikpijn, omdat grote toenames in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in
het bloed) worden gezien als een risicofactor voor pancreatitis (alvleesklierontsteking) en deze
symptomen hierop kunnen wijzen.
- Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een geschiedenis van opportunistische
infecties kunnen tekenen en symptomen van eerdere ontstekingen optreden, vlak nadat de anti-hiv
behandeling is gestart. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de
afweerreactie van het lichaam, waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties
die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
- Naast opportunistische infecties, kunnen auto-immuunziekten (een conditie die optreedt wanneer
het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) zich voordoen nadat u begonnen bent met
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten
kunnen opkomen vele maanden nadat u begonnen bent met de behandeling. Wanneer u enig
symptoom van infectie of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte beginnend aan de handen
en voeten die uitstraalt naar de romp van het lichaam, hartkloppingen, tremor of hyperactiviteit
waarneemt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor de benodigde behandeling
-
Stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en
moeilijk kunnen bewegen, omdat sommige patiënten die deze geneesmiddelen nemen een
botaandoening kunnen ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel
veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale
combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie
(onderdrukking van de activiteit van het afweersysteem) en een hoge Body Mass Index
(overgewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het ontwikkelen van deze aandoening
zijn.
-
Spierpijn, gevoeligheid of zwakte, voornamelijk in combinatie met deze geneesmiddelen. In
zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig.
- Symptomen van duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen of een gevoel van
abnormale hartslag. Kaletra kan veranderingen in uw hartritme en de elektrische activiteit van uw
hart veroorzaken. Deze veranderingen kunnen te zien zijn op een ECG (elektrocardiogram).
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?
Neemt u of uw kind naast Kaletra nog andere geneesmiddelen in, heeft u of uw kind dat kort
geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
-
antibiotica (bijv. rifabutine, rifampicine, claritromycine);
- middelen tegen kanker (bijv. abemaciclib, afatinib, apalutamide, ceritinib, encorafenib, ibrutinib,
venetoclax, de meeste tyrosinekinaseremmers zoals dasatinib en nilotinib maar ook vincristine en
vinblastine);
- antistollingsmiddelen (bijv. warfarine, rivaroxaban, vorapaxar);
- antidepressiva (bijv. trazodon, bupropion);
- middelen tegen epilepsie (bijv. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lamotrigine en valproaat);
- antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol);
- geneesmiddelen tegen jicht (bijvoorbeeld colchicine). U moet Kaletra niet in combinatie met
colchicine innemen als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie ook '
Wanneer mag u dit middel
niet gebruiken?' hierboven);
- geneesmiddelen tegen tuberculose (bedaquiline, delamanid);
antiviraal geneesmiddel gebruikt om een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij
volwassenen te behandelen (bijv. glecaprevir/pibrentasvir, simeprevir en
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir);
- middelen tegen erectiestoornissen (bijv. sildenafil en tadalafil);
- fusidinezuur gebruikt voor de behandeling van langdurige infecties van de botten en gewrichten
(bijvoorbeeld osteomyelitis);
- bepaalde geneesmiddelen voor het hart, waaronder:
o
digoxine;
o
calciumkanaalantagonisten (bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine);
o
geneesmiddelen gebruikt voor het corrigeren van het hartritme (bijv. bepridil, systemisch
lidocaïne, kinidine);
- HIV CCR5-antagonist (bijv. maraviroc);
- HIV-1-integraseremmer (bijv. raltegravir);
- geneesmiddelen voor behandeling van een laag aantal bloedplaatjes (bijv. fostamatinib);
- levothyroxine (gebruikt voor de behandeling van schildklierproblemen);
- geneesmiddelen om het bloedcholesterol te verlagen (bijv. atorvastatine, lovastatine, rosuvastatine
of simvastatine);
- geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van astma en andere longgerelateerde problemen
zoals COPD (chronische obstructieve longaandoening) (bijvoorbeeld salmeterol);
- geneesmiddelen gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in de
longslagader) te behandelen (bijvoorbeeld bosentan, riociguat, sildenafil, tadalafil);
- geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus (rapamycine),
tacrolimus);
- geneesmiddelen die worden gebruikt bij het stoppen met roken (bijv. bupropion);
- pijnverlichtende geneesmiddelen (bijv. fentanyl);
- morfine-achtige geneesmiddelen (bijv. methadon);
- niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) (bijv. efavirenz, nevirapine);
- orale anticonceptiemiddelen of een anticonceptiepleister om zwangerschap te voorkomen (zie de
rubriek hieronder genaamd
Anticonceptiemiddelen);
- proteaseremmers (bijv. fosamprenavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir);
- kalmerende middelen (sedativa) (bijv. midazolam toegediend per injectie);
- steroïden (bijv. budesonide, dexamethason, fluticasonpropionaat, ethinyloestradiol, triamcinolon).
Raadpleeg de lijst met geneesmiddelen hierboven `Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van
de volgende geneesmiddelen' voor informatie over medicijnen die u niet tegelijkertijd met Kaletra mag
gebruiken.
Neemt u of uw kind naast Kaletra nog andere geneesmiddelen in, of heeft u of uw kind dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u of uw kind in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder
voorschrift kunt krijgen.
Middelen tegen erectiestoornissen (avanafil, vardenafil, sildenafil, tadalafil)
-
Gebruik Kaletra niet als u momenteel avanafil of vardenafil gebruikt.
- Gebruik Kaletra niet in combinatie met sildenafil voor de behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie (verhoogde bloeddruk in de longslagader) (zie ook de rubriek
Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken? hierboven).
- Als u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra gebruikt, kunt u een groter risico hebben op
bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsstoornissen en erectie van de penis die
langer dan 4 uur duurt. Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u
onmiddellijk medische hulp
zoeken om blijvende schade aan uw penis te voorkomen. Uw arts kan deze symptomen voor u
verklaren.
Als u momenteel een oraal anticonceptiemiddel of een anticonceptiepleister gebruikt om
zwangerschap te voorkomen, zult u een aanvullend of ander soort anticonceptiemiddel (bijv. een
condoom) moeten gebruiken, omdat Kaletra de werkzaamheid van orale anticonceptiemiddelen of
anticonceptiepleisters kan verminderen.
- Kaletra vermindert het risico van overdracht van hiv op anderen niet. Gepaste
voorzorgsmaatregelen (bijv. het gebruik van een condoom) dienen te worden genomen om
overdracht van de ziekte door seksueel contact te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding
-
Vertel het uw arts
onmiddellijk als u zwanger wilt worden, u zwanger bent, denkt dat u misschien
zwanger bent of als u borstvoeding geeft.
- Moeders die borstvoeding geven moeten Kaletra niet gebruiken, behalve op uitdrukkelijke
instructie van hun arts.
- Het wordt hiv-geïnfecteerde vrouwen afgeraden om hun kinderen borstvoeding te geven, omdat er
een mogelijkheid is dat de baby geïnfecteerd raakt met hiv via uw moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Kaletra is niet specifiek getest op zijn vermogen het besturen van een auto of het bedienen van machines
te beïnvloeden. Bestuur geen auto en bedien geen machine als u last heeft van bijwerkingen (bijv.
misselijkheid) die uw vermogen om dat veilig te doen beïnvloeden. Raadpleeg in plaats daarvan uw arts.
3.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
Het is belangrijk de Kaletra tabletten heel door te slikken, zonder kauwen, breken of fijnmalen.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel Kaletra moet er ingenomen worden en wanneer?
Gebruik bij volwassenen
- De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 400 mg/100 mg tweemaal daags, d.w.z. elke 12 uur, in
combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen. Volwassen patiënten die niet eerder andere
antivirale geneesmiddelen hebben ingenomen, kunnen Kaletra tabletten ook eenmaal daags
innemen als een 800 mg/200 mg dosering. Uw arts zal u adviseren over het aantal tabletten dat u in
moet nemen. Volwassen patiënten die eerder andere antivirale geneesmiddelen hebben ingenomen
kunnen Kaletra tabletten ook eenmaal daags innemen als een 800 mg/200 mg dosis als hun arts dit
aangeeft.
- Kaletra dient niet eenmaal daags te worden ingenomen in combinatie met efavirenz, nevirapine,
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.
- Kaletra tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Gebruik bij kinderen
-
Voor kinderen zal uw arts de juiste dosis (het aantal tabletten) bepalen op basis van de lengte en het
gewicht van uw kind.
- Kaletra tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Kaletra is ook als 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten verkrijgbaar. Kaletra drank is beschikbaar voor
patiënten die geen tabletten kunnen slikken.
Als u zich realiseert dat u meer Kaletra heeft ingenomen dan u werd verondersteld te doen,
waarschuw dan onmiddellijk uw arts.
- Als u uw arts niet kunt bereiken, ga dan naar het ziekenhuis.
Bent u of uw kind vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u tweemaal daags Kaletra inneemt
-
Als u binnen 6 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten, neem
dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in. Ga vervolgens door met uw normale dosis volgens het
reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts.
- Als u na meer dan 6 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten,
sla dan de gemiste dosis over. Neem de volgende dosis zoals gebruikelijk. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten dosis in te halen.
Wanneer u eenmaal daags Kaletra inneemt
-
Als u binnen 12 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten,
neem dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in. Ga vervolgens door met uw normale dosis volgens
het reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts.
- Als u na meer dan 12 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten,
sla dan de gemiste dosis over. Neem de volgende dosis zoals gebruikelijk. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u of uw kind stopt met het innemen van dit middel
-
Verander of beëindig de dagelijkse dosis van Kaletra niet zonder dit eerst te overleggen met uw
arts.
- Kaletra moet altijd elke dag ingenomen worden om uw hiv-infectie onder controle te
krijgen/houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt.
- Het innemen van Kaletra zoals is aanbevolen, geeft u de beste kans om de ontwikkeling van
resistentie voor het product te vertragen.
- Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Kaletra volgens voorschrift in te nemen, vertel dit dan
onmiddellijk aan uw arts.
- Zorg altijd voor voldoende voorraad van Kaletra zodat u niet zonder komt te zitten. Als u reist of in
het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u genoeg Kaletra heeft om te gebruiken totdat u een
nieuwe voorraad krijgt.
- Blijf dit geneesmiddel gebruiken tot uw arts u vertelt iets anders te doen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken. Het kan moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen bijwerkingen veroorzaakt door Kaletra en
bijwerkingen veroorzaakt door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd neemt of door complicaties van
de hiv-infectie.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid en
door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het soms worden
veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten die dit middel gebruikten. Licht uw arts direct in
over deze of andere symptomen. Als de klachten aanhouden of verergeren, zoek dan medische hulp.
diarree;
- misselijkheid;
- hogere luchtweginfectie.
Vaak: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
-
ontsteking van de alvleesklier;
- braken, opgezette buik, pijn in de boven- en onderbuik, winderigheid, spijsverteringsstoornis,
verminderde eetlust, terugstroming van voedsel van uw maag naar uw slokdarm wat pijn kan
veroorzaken;
vertel uw arts als u last heeft van misselijkheid, braken of buikpijn, omdat dit symptomen kunnen
zijn van ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis).
- zwelling of ontsteking van de maag, het darmkanaal en de dikke darm;
- verhoogde cholesterolgehaltes in uw bloed, verhoogde triglyceridegehaltes (een vorm van vet) in
uw bloed, hoge bloeddruk;
- verminderd vermogen van het lichaam om om te gaan met suikers waaronder suikerziekte,
gewichtsverlies;
- laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen die doorgaans dienen om een infectie te
bestrijden;
- uitslag, eczeem, ophoping van vettige huidschilfers;
- duizeligheid, angst, problemen met slapen;
- zich moe voelen, krachteloosheid en gebrek aan energie, hoofdpijn waaronder migraine;
- aambeien;
- ontsteking van de lever waaronder verhoogde leverenzymen;
- allergische reacties waaronder galbulten en ontsteking in de mond;
- lagere luchtweginfectie;
- vergroting van de lymfeknopen;
- impotentie, afwijkende hevige of langdurige menstruatie of achterwegenblijvende menstruatie;
- spierafwijkingen zoals zwaktes en spasmen, pijn in de gewrichten, spieren en rug;
- schade aan de zenuwen van het perifere zenuwstelsel;
- nachtzweten, jeuk, uitslag waaronder bulten op de huid, infectie van de huid, ontsteking van de
huid of haarzakjes, ophoping van vocht in de cellen of weefsels.
Soms: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
-
abnormale dromen;
- verlies van of veranderde smaak;
- haaruitval;
- een afwijking in uw elektrocardiogram (ECG) genaamd atrioventriculair blok;
- plaquevorming aan de binnenkant van uw slagaders wat kan leiden tot een hartaanval en een
beroerte;
- ontsteking van bloedvaten en haarvaten;
- ontsteking van de galbuis;
- ongecontroleerd beven van het lichaam;
- obstipatie;
- ontsteking van een diep bloedvat door een bloedprop;
- droge mond;
- onvermogen om uw ontlasting onder controle te houden;
- ontsteking van het eerste deel van de dunne darm net na de maag, wond of zweer in het
spijsverteringsstelsel, bloeding in het darmkanaal of rectum;
- rode bloedcellen in de urine;
- vergeling van de huid of oogwit (geelzucht);
- vettige ophopingen in de lever, vergrote lever;
- niet functioneren van de zaadballen;
opnieuw optreden van symptomen gerelateerd aan een inactieve infectie in uw lichaam
(immuunreconstitutie);
- toegenomen eetlust;
- abnormaal hoog gehalte van bilirubine (een pigment dat bij de afbraak van rode bloedcellen wordt
geproduceerd) in het bloed;
- verminderd libido;
- ontsteking van de nier;
- botafbraak door slechte bloedtoevoer;
- pijnlijke plek of zweer in de mond, ontsteking van de maag en darm;
- nierfalen;
- afbraak van spiervezels resulterend in het vrijkomen van de inhoud van deze spiervezels
(myoglobine) in de bloedbaan;
- een geluid in één of beide oren, zoals zoemen, rinkelen of fluiten;
- beven;
- abnormale sluiting van een van de hartkleppen (tricuspidalisklep in uw hart);
- vertigo (draaiend gevoel);
- oogaandoening, afwijking van het gezichtsvermogen;
- gewichtstoename.
Zelden: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
ernstige of levensbedreigende huiduitslag en blaren (stevens-johnsonsyndroom en erythema
multiforme).
Niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald:
-
nierstenen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze
bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik Kaletra niet meer na de datum die staat vermeld op de verpakking.
- Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities.
- Gebruik dit geneesmiddel niet als u ziet dat het geneesmiddel verkleurd is.
Op welke manier moet ik ongebruikt Kaletra weggooien?
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen
moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet
in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn lopinavir en ritonavir.
Elke Kaletra tablet bevat 200 mg lopinavir en 50 mg ritonavir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tablet
Copovidon, sorbitanlauraat, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, natriumstearylfumaraat.
Filmomhulling
Hypromellose, titaandioxide, macrogol 400 (polyethyleenglycol 400), hydroxypropylcellulose, talk,
watervrij colloïdaal siliciumdioxide, macrogol 3350 (polyethyleenglycol 3350), rood ijzeroxide E172,
polysorbaat 80.
Hoe ziet Kaletra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Kaletra filmomhulde tabletten zijn rood en voorzien van een [Abbott logo] en 'AL' in reliëf.
Kaletra filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 120 tabletten (1 plastic flacon met
120 tabletten) en multipacks bestaande uit 3 plastic flessen die elk 120 tabletten bevatten (360 tabletten).
Blister multiverpakkingen met 120 tabletten (1 verpakking met 120 tabletten of 3 verpakkingen met 40
tabletten) zijn ook verkrijgbaar.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Fabrikant:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Fournier Laboratories Ireland Limited, Carrigtwohill Business Park, Anngrove, Carrigtwohill, Co. Cork,
Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AbbVie SA
AbbVie UAB
Tél/Tel: +32 10 477811
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
.: +359 2 90 30 430
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Ceská republika
Magyarország
AbbVie s.r.o.
AbbVie Kft.
Tel: +420 233 098 111
Tel.: +36 1 455 8600
Malta
AbbVie A/S
V.J.Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 72 30-20-28
Tel: +356 22983201
Deutschland
Nederland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
AbbVie B.V.
Tel: +00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +31 (0)88 322 2843
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
Norge
AbbVie OÜ
AbbVie AS
Tel: +372 623 1011
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie ..
AbbVie GmbH
: +30 214 4165 555
Tel: +43 1 20589-0
España
Polska
AbbVie Spain, S.L.U.
AbbVie Sp. z o.o.
Tel: +34 9 1 384 0910
Tel.: +48 22 372 78 00
France
Portugal
AbbVie
AbbVie, Lda.
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
România
AbbVie d.o.o.
AbbVie S.R.L.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
Slovenija
AbbVie Limited
AbbVie Biofarmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0)1 4287900
Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AbbVie s.r.o.
Tel: +354 535 7000
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
Suomi/Finland
AbbVie S.r.l.
AbbVie Oy
Tel: +39 06 928921
Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Sverige
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
AbbVie AB
: +357 22 34 74 40
Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie SIA
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +371 67605000
Tel: +44 (0)1628 561090
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/YYYY}
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Kaletra 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten
lopinavir/ritonavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u of uw kind.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Kaletra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Kaletra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
- Uw arts heeft u Kaletra voorgeschreven om u te helpen uw infectie met het Humaan
Immunodeficiëntievirus (hiv) onder controle te krijgen/houden. Kaletra doet dit door de
verspreiding van de infectie in uw lichaam te vertragen.
- Kaletra geneest hiv-infectie of aids niet.
- Kaletra wordt gebruikt door kinderen van 2 jaar of ouder, jongeren en volwassenen die
geïnfecteerd zijn met hiv, het virus dat aids veroorzaakt.
- Kaletra bevat de werkzame stoffen lopinavir en ritonavir. Kaletra is een antiretroviraal
geneesmiddel. Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd
worden.
- Kaletra wordt voorgeschreven voor gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen.
Uw arts zal met u overleggen en bepalen welke geneesmiddelen het beste voor u zijn.
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft een ernstige leveraandoening.
Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van de volgende geneesmiddelen:
-
astemizol of terfenadine (meestal gebruikt voor de behandeling van allergische klachten; deze
geneesmiddelen kunnen verkrijgbaar zijn zonder recept);
- oraal (door de mond in te nemen) midazolam, triazolam (gebruikt om angst en/of slaapproblemen
te verlichten);
- pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie);
- quetiapine (gebruikt om schizofrenie, bipolaire stoornis en depressie te behandelen);
lurasidon (gebruikt om depressie te behandelen);
- ranolazine (gebruikt om chronische pijn op de borst [angina pectoris] te behandelen);
- cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten);
- ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt om hoofdpijn te
behandelen);
- amiodaron, dronedarone (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen);
- lovastatine, simvastatine (gebruikt om het bloedcholesterol te verlagen);
- lomitapide (gebruikt om het bloedcholesterol te verlagen);
- alfuzosine (gebruikt bij mannen om de symptomen van een vergrote prostaat (benigne
prostaathyperplasie (BPH) te behandelen);
- fusidinezuur (gebruikt om huidinfecties te behandelen, veroorzaakt door de bacterie
Staphylococcus, zoals krentenbaard en geïnfecteerde huidontsteking. Fusidinezuur gebruikt voor de
behandeling van langdurige infecties van de botten en gewrichten kan onder dokterstoezicht
worden genomen (zie de rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?);
- colchicine (gebruikt voor het behandelen van jicht) als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie de
rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?);
- elbasvir/grazoprevir (gebruikt om chronische hepatitis C-virus [HCV] te behandelen);
- ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir (gebruikt om chronische hepatitis C-virus
[HCV] te behandelen);
- neratinib (gebruikt om borstkanker te behandelen);
- avanafil of vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen);
- sildenafil (gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in de longslagader)
te behandelen). Sildenafil dat wordt gebruikt om erectiestoornissen te behandelen, kan worden
genomen onder supervisie van een arts (zie de rubriek
Gebruikt u of uw kind nog andere
geneesmiddelen?);
- producten die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.
Lees de lijst van geneesmiddelen hierna onder 'Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?' voor
informatie over bepaalde andere geneesmiddelen, waarbij speciale voorzichtigheid betracht moet worden.
Wanneer u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, informeer dan bij uw arts naar de
benodigde veranderingen in de behandeling voor uw andere aandoening(en) of in uw antiretrovirale
behandeling.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Belangrijke informatie
-
Mensen die Kaletra innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen
krijgen die verband houden met hiv-infectie en aids. Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht
van uw arts blijft terwijl u Kaletra inneemt.
-
U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen
die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Vertel het uw arts als u of uw kind één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad
-
Hemofilie type A en B, omdat Kaletra de kans op bloedingen zou kunnen vergroten.
-
Diabetes (suikerziekte), omdat verhoogde bloedsuikerspiegels gerapporteerd zijn bij patiënten die
Kaletra kregen.
- Een voorgeschiedenis van
leverproblemen, omdat patiënten met een voorgeschiedenis van
leveraandoeningen, waaronder chronische hepatitis B of C, een verhoogd risico hebben van
ernstige en potentieel fatale bijwerkingen op de lever.
Misselijkheid, braken, buikpijn, moeilijkheden met ademhalen en ernstige spierzwakte in armen en
benen, omdat dit symptomen kunnen zijn van verhoogde melkzuurspiegels.
- Dorst, vaak moeten plassen, wazig zien of gewichtsverlies, omdat dit kan wijzen op verhoogde
suikerspiegels in het bloed.
- Misselijkheid, braken, buikpijn, omdat grote toenames in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in
het bloed) worden gezien als een risicofactor voor pancreatitis (alvleesklierontsteking) en deze
symptomen hierop kunnen wijzen.
- Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een geschiedenis van opportunistische
infecties kunnen tekenen en symptomen van eerdere ontstekingen optreden, vlak nadat de anti-hiv
behandeling is gestart. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de
afweerreactie van het lichaam, waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties
die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
- Naast opportunistische infecties, kunnen auto-immuunziekten (een conditie die optreedt wanneer
het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) zich voordoen nadat u begonnen bent met
nemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
opkomen vele maanden nadat u begonnen bent met de behandeling.Wanneer u enig symptoom van
infectie of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte beginnend aan de handen en voeten die
uitstraalt naar de romp van het lichaam, hartkloppingen, tremor of hyperactiviteit waarneemt, neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts voor de benodigde behandeling.
-
Stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en
moeilijk kunnen bewegen, omdat sommige patiënten die deze geneesmiddelen nemen een
botaandoening kunnen ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel
veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale
combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie
(onderdrukking van de activiteit van het afweersysteem) en een hoge Body Mass Index
(overgewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het ontwikkelen van deze aandoening
zijn.
-
Spierpijn, gevoeligheid of zwakte, voornamelijk in combinatie met deze geneesmiddelen. In
zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig.
- Symptomen van duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen of een gevoel van
abnormale hartslag. Kaletra kan veranderingen in uw hartritme en de elektrische activiteit van uw
hart veroorzaken. Deze veranderingen kunnen te zien zijn op een ECG (elektrocardiogram).
Gebruikt u of uw kind nog andere geneesmiddelen?
Neemt u of uw kind naast Kaletra nog andere geneesmiddelen in, heeft u of uw kind dat kort
geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
- antibiotica (bijv. rifabutine, rifampicine, claritromycine);
- middelen tegen kanker (bijv. abemaciclib, afatinib, apalutamide, ceritinib, encorafenib, ibrutinib,
venetoclax, de meeste tyrosinekinaseremmers zoals dasatinib en nilotinib maar
ook vincristine en vinblastine);
- antistollingsmiddelen (bijv. warfarine, rivaroxaban, vorapaxar);
- antidepressiva (bijv. trazodon, bupropion);
- middelen tegen epilepsie (bijv. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lamotrigine en valproaat);
- antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol);
- geneesmiddelen tegen jicht (bijvoorbeeld colchicine). U moet Kaletra niet in combinatie met
colchicine innemen als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie ook '
Wanneer mag u dit middel
niet gebruiken?' hierboven);
- geneesmiddelen tegen tuberculose (bedaquiline, delamanid);
antiviraal geneesmiddel gebruikt om een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij
volwassenen te behandelen (bijv. glecaprevir/pibrentasvir, simeprevir en
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir);
- middelen tegen erectiestoornissen (bijv. sildenafil en tadalafil);
- fusidinezuur gebruikt voor de behandeling van langdurige infecties van de botten en gewrichten
(bijvoorbeeld osteomyelitis);
- bepaalde geneesmiddelen voor het hart, waaronder:
o
digoxine;
o
calciumkanaalantagonisten (bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine);
o
geneesmiddelen gebruikt voor het corrigeren van het hartritme (bijv. bepridil, systemisch
lidocaïne, kinidine);
- HIV CCR5-antagonist (bijv. maraviroc);
- HIV-1-integraseremmer (bijv. raltegravir);
- geneesmiddelen voor behandeling van een laag aantal bloedplaatjes (bijv. fostamatinib);
- levothyroxine (gebruikt voor de behandeling van schildklierproblemen);
- geneesmiddelen om het bloedcholesterol te verlagen (bijv. atorvastatine, lovastatine, rosuvastatine
of simvastatine);
- geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van astma en andere longgerelateerde problemen
zoals COPD (chronische obstructieve longaandoening) (bijvoorbeeld salmeterol);
- geneesmiddelen gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in de
longslagader) te behandelen (bijvoorbeeld bosentan, riociguat, sildenafil, tadalafil);
- geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus (rapamycine),
tacrolimus);
- geneesmiddelen die worden gebruikt bij het stoppen met roken (bijv. bupropion);
- pijnverlichtende geneesmiddelen (bijv. fentanyl);
- morfine-achtige geneesmiddelen (bijv. methadon);
- niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) (bijv. efavirenz, nevirapine);
- orale anticonceptiemiddelen of een anticonceptiepleister om zwangerschap te voorkomen (zie de
rubriek hieronder genaamd
Anticonceptiemiddelen);
- proteaseremmers (bijv. fosamprenavir, indinavir, ritonavir, saquinavir,
tipranavir);
- kalmerende middelen (sedativa) (bijv. midazolam toegediend per injectie);
- steroïden (bijv. budesonide, dexamethason, fluticasonpropionaat, ethinyloestradiol, triamcinolon).
Raadpleeg de lijst met geneesmiddelen hierboven `Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van
de volgende geneesmiddelen' voor informatie over medicijnen die u niet tegelijkertijd met Kaletra mag
gebruiken.
Neemt u of uw kind naast Kaletra nog andere geneesmiddelen in, of heeft u of uw kind dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u of uw kind in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder
voorschrift kunt krijgen.
Middelen tegen erectiestoornissen (avanafil, vardenafil, sildenafil, tadalafil)
-
Gebruik Kaletra niet als u momenteel avanafil of vardenafil gebruikt.
- Gebruik Kaletra niet in combinatie met sildenafil voor de behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie (verhoogde bloeddruk in de longslagader) (zie ook de rubriek
Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken? hierboven).
- Als u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra gebruikt, kunt u een groter risico hebben op
bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsstoornissen en erectie van de penis die
langer dan 4 uur duurt. Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u
onmiddellijk medische hulp
zoeken om blijvende schade aan uw penis te voorkomen. Uw arts kan deze symptomen voor u
verklaren.
Als u momenteel een oraal anticonceptiemiddel of een anticonceptiepleister gebruikt om
zwangerschap te voorkomen, zult u een aanvullend of ander soort anticonceptiemiddel (bijv. een
condoom) moeten gebruiken, omdat Kaletra de werkzaamheid van orale anticonceptiemiddelen of
anticonceptiepleisters kan verminderen.
- Kaletra vermindert het risico van overdracht van hiv op anderen niet. Gepaste
voorzorgsmaatregelen (bijv. het gebruik van een condoom) dienen te worden genomen om
overdracht van de ziekte door seksueel contact te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding
-
Vertel het uw arts
onmiddellijk als u zwanger wilt worden, u zwanger bent, denkt dat u misschien
zwanger bent of als u borstvoeding geeft.
- Moeders die borstvoeding geven moeten Kaletra niet gebruiken, behalve op uitdrukkelijke
instructie van hun arts.
- Het wordt hiv-geïnfecteerde vrouwen afgeraden om hun kinderen borstvoeding te geven, omdat er
een mogelijkheid is dat de baby geïnfecteerd raakt met hiv via uw moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Kaletra is niet specifiek getest op zijn vermogen het besturen van een auto of het bedienen van machines
te beïnvloeden. Bestuur geen auto en bedien geen machine als u last heeft van bijwerkingen (bijv.
misselijkheid) die uw vermogen om dat veilig te doen beïnvloeden. Raadpleeg in plaats daarvan uw arts.
3.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
Het is belangrijk de Kaletra tabletten heel door te slikken, zonder kauwen, breken of fijnmalen.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel Kaletra moet er ingenomen worden en wanneer?
Gebruik bij volwassenen
- De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 400 mg/100 mg tweemaal daags, d.w.z. elke 12 uur, in
combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen. Volwassen patiënten die niet eerder andere
antivirale geneesmiddelen hebben ingenomen, kunnen Kaletra tabletten ook eenmaal daags
innemen als een 800 mg/200 mg dosering. Uw arts zal u adviseren over het aantal tabletten dat u in
moet nemen. Volwassen patiënten die eerder andere antivirale geneesmiddelen hebben ingenomen
kunnen Kaletra tabletten ook eenmaal daags innemen als een 800 mg/200 mg dosis als hun arts dit
aangeeft.
- Kaletra dient niet eenmaal daags te worden ingenomen in combinatie met efavirenz, nevirapine,
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.
- Kaletra tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Gebruik bij kinderen van 2 jaar en ouder
- Voor kinderen zal uw arts de juiste dosis (het aantal tabletten) bepalen op basis van de lengte en het
gewicht van uw kind.
- Kaletra tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Kaletra is ook als 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten verkrijgbaar. Kaletra drank is beschikbaar voor
patiënten die geen tabletten kunnen slikken.
Als u zich realiseert dat u meer Kaletra heeft ingenomen dan u werd verondersteld te doen,
waarschuw dan onmiddellijk uw arts.
- Als u uw arts niet kunt bereiken, ga dan naar het ziekenhuis.
Bent u of uw kind vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u tweemaal daags Kaletra inneemt
-
Als u binnen 6 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten, neem
dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in. Ga vervolgens door met uw normale dosis volgens het
reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts.
- Als u na meer dan 6 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten,
sla dan de gemiste dosis over. Neem de volgende dosis zoals gebruikelijk. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten dosis in te halen.
Wanneer u eenmaal daags Kaletra inneemt
-
Als u binnen 12 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten,
neem dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in. Ga vervolgens door met uw normale dosis volgens
het reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts.
- Als u na meer dan 12 uur na het gebruikelijke innametijdstip opmerkt dat u een dosis bent vergeten,
sla dan de gemiste dosis over. Neem de volgende dosis zoals gebruikelijk. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u of uw kind stopt met het innemen van dit middel
-
Verander of beëindig de dagelijkse dosis van Kaletra niet zonder dit eerst te overleggen met uw
arts.
- Kaletra moet altijd elke dag ingenomen worden om uw hiv-infectie onder controle te
krijgen/houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt.
- Het innemen van Kaletra zoals is aanbevolen, geeft u de beste kans om de ontwikkeling van
resistentie voor het product te vertragen.
- Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Kaletra volgens voorschrift in te nemen, vertel dit dan
onmiddellijk aan uw arts.
- Zorg altijd voor voldoende voorraad van Kaletra zodat u niet zonder komt te zitten. Als u reist of in
het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u genoeg Kaletra heeft om te gebruiken totdat u een
nieuwe voorraad krijgt.
- Blijf dit geneesmiddel gebruiken tot uw arts u vertelt iets anders te doen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken. Het kan moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen bijwerkingen veroorzaakt door Kaletra en
bijwerkingen veroorzaakt door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd neemt of door complicaties van
de hiv-infectie.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid en
door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het soms worden
veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten die dit middel gebruikten. Licht uw arts direct in
over deze of andere symptomen. Als de klachten aanhouden of verergeren, zoek dan medische hulp.
diarree;
- misselijkheid;
- hogere luchtweginfectie.
Vaak: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
-
ontsteking van de alvleesklier;
- braken, opgezette buik, pijn in de boven- en onderbuik, winderigheid, spijsverteringsstoornis,
verminderde eetlust, terugstroming van voedsel van uw maag naar uw slokdarm wat pijn kan
veroorzaken;
vertel uw arts als u last heeft van misselijkheid, braken of buikpijn, omdat dit symptomen kunnen
zijn van ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis).
- zwelling of ontsteking van de maag, het darmkanaal en de dikke darm;
- verhoogde cholesterolgehaltes in uw bloed, verhoogde triglyceridegehaltes (een vorm van vet) in
uw bloed, hoge bloeddruk;
- verminderd vermogen van het lichaam om om te gaan met suikers waaronder suikerziekte,
gewichtsverlies;
- laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen die doorgaans dienen om een infectie te
bestrijden;
- uitslag, eczeem, ophoping van vettige huidschilfers;
- duizeligheid, angst, problemen met slapen;
- zich moe voelen, krachteloosheid en gebrek aan energie, hoofdpijn waaronder migraine;
- aambeien;
- ontsteking van de lever waaronder verhoogde leverenzymen;
- allergische reacties waaronder galbulten en ontsteking in de mond;
- lagere luchtweginfectie;
- vergroting van de lymfeknopen;
- impotentie, afwijkende hevige of langdurige menstruatie of achterwegenblijvende menstruatie;
- spierafwijkingen zoals zwaktes en spasmen, pijn in de gewrichten, spieren en rug;
- schade aan de zenuwen van het perifere zenuwstelsel;
- nachtzweten, jeuk, uitslag waaronder bulten op de huid, infectie van de huid, ontsteking van de
huid of haarzakjes, ophoping van vocht in de cellen of weefsels;
Soms: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
-
abnormale dromen;
- verlies van of veranderde smaak;
- haaruitval;
- een afwijking in uw elektrocardiogram (ECG) genaamd atrioventriculair blok;
- plaquevorming aan de binnenkant van uw slagaders wat kan leiden tot een hartaanval en een
beroerte;
- ontsteking van bloedvaten en haarvaten;
- ontsteking van de galbuis;
- ongecontroleerd beven van het lichaam;
- obstipatie;
- ontsteking van een diep bloedvat door een bloedprop;
- droge mond;
- onvermogen om uw ontlasting onder controle te houden;
- ontsteking van het eerste deel van de dunne darm net na de maag, wond of zweer in het
spijsverteringsstelsel, bloeding in het darmkanaal of rectum;
- rode bloedcellen in de urine;
- vergeling van de huid of oogwit (geelzucht);
- vettige ophopingen in de lever, vergrote lever;
- niet functioneren van de zaadballen;
opnieuw optreden van symptomen gerelateerd aan een inactieve infectie in uw lichaam
(immuunreconstitutie);
- toegenomen eetlust;
- abnormaal hoog gehalte van bilirubine (een pigment dat bij de afbraak van rode bloedcellen wordt
geproduceerd) in het bloed;
- verminderd libido;
- ontsteking van de nier;
- botafbraak door slechte bloedtoevoer;
- pijnlijke plek of zweer in de mond, ontsteking van de maag en darm;
- nierfalen;
- afbraak van spiervezels resulterend in het vrijkomen van de inhoud van deze spiervezels
(myoglobine) in de bloedbaan;
- een geluid in één of beide oren, zoals zoemen, rinkelen of fluiten;
- beven;
- abnormale sluiting van een van de hartkleppen (tricuspidalisklep in uw hart);
- vertigo (draaiend gevoel);
- oogaandoening, afwijking van het gezichtsvermogen;
- gewichtstoename.
Zelden: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
-
ernstige of levensbedreigende huiduitslag en blaren (stevens-johnsonsyndroom en erythema
multiforme).
Niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald:
-
nierstenen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze
bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik Kaletra niet meer na de datum die staat vermeld op de verpakking.
- Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities.
- Gebruik dit geneesmiddel niet als u ziet dat het geneesmiddel verkleurd is.
Op welke manier moet ik ongebruikt Kaletra weggooien?
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen
moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet
in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn lopinavir en ritonavir.
Elke Kaletra tablet bevat 100 mg lopinavir en 25 mg ritonavir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tablet
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide, copovidon, natriumstearylfumaraat, sorbitanlauraat,
Filmomhulling
Polyvinylalcohol, talk, titaniumdioxide, macrogolen 3350, rood ijzeroxide E172.
Hoe ziet Kaletra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Kaletra filmomhulde tabletten zijn lichtroze en voorzien van een [Abbott logo] en 'AC' in reliëf.
Kaletra 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in plastic flessen die elk 60 tabletten
bevatten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Fabrikant:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AbbVie SA
AbbVie UAB
Tél/Tel: +32 10 477811
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
.: +359 2 90 30 430
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Ceská republika
Magyarország
AbbVie s.r.o.
AbbVie Kft.
Tel: +420 233 098 111
Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
Malta
AbbVie A/S
V.J.Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 72 30-20-28
Tel: +356 22983201
Deutschland
Nederland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
AbbVie B.V.
Tel: +00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +31 (0)88 322 2843
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
Norge
AbbVie OÜ
AbbVie AS
Tel: +372 623 1011
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie ..
AbbVie GmbH
: +30 214 4165 555
Tel: +43 1 20589-0
España
Polska
AbbVie Spain, S.L.U.
AbbVie Sp. z o.o.
Tel: +34 9 1 384 0910
Tel.: +48 22 372 78 00
France
Portugal
AbbVie
AbbVie, Lda.
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
România
AbbVie d.o.o.
AbbVie S.R.L.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
Slovenija
AbbVie Limited
AbbVie Biofarmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0)1 4287900
Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AbbVie s.r.o.
Tel: +354 535 7000
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
Suomi/Finland
AbbVie S.r.l.
AbbVie Oy
Tel: +39 06 928921
Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Sverige
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
AbbVie AB
: +357 22 34 74 40
Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie SIA
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +371 67605000
Tel: +44 (0)1628 561090
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
