Kalydeco 75 mg gran. sachet
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg ivacaftor.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 83,6 mg lactosemonohydraat.
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ivacaftor.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 167,2 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
Lichtblauwe, capsulevormige filmomhulde tabletten, bedrukt met “V 75” in zwarte inkt aan één kant
en zonder opdruk aan de andere kant (12,7 mm × 6,8 mm in gemodificeerde tabletvorm).
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
Lichtblauwe, capsulevormige filmomhulde tabletten, bedrukt met “V 150” in zwarte inkt aan één kant
en zonder opdruk aan de andere kant (16,5 mm × 8,4 mm in gemodificeerde tabletvorm).
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Kalydeco tabletten zijn geïndiceerd:
•
als monotherapie voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en
ouder met een lichaamsgewicht van 25 kg of meer met cystische fibrose (CF), die een
R117H-CFTR-mutatie
of één van de volgende ‘gating-’ (klasse-III-)mutaties in het
cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator
(CFTR)-gen hebben:
G551D, G1244E,
G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N
of
S549R
(zie rubriek 4.4 en 5.1).
•
in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor tabletten voor de behandeling van
volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder met cystische fibrose (CF), die
2
homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
of die heterozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
en
één van de volgende mutaties hebben in het
CFTR-gen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E,
D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G
en
3849+10kbC→T.
•
in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor tabletten voor de behandeling van
volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder met cystische fibrose (CF) die ten
minste één
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
hebben (zie rubriek 5.1).
Dosering en wijze van toediening
4.2
Kalydeco dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van
cystische fibrose. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient alvorens te beginnen met
de behandeling een accurate en gevalideerde genotyperingsmethode te worden uitgevoerd om de
aanwezigheid van een geïndiceerde mutatie in het
CFTR-gen
(zie rubriek 4.1) te bevestigen. De fase
van de poly-T-variant die met de
R117H-mutatie
wordt geïdentificeerd, dient te worden bepaald
conform lokale klinische aanbevelingen.
Dosering
Volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder moeten gedoseerd worden volgens
Tabel 1.
Tabel 1: Doseringsadvies
Ochtend
Ivacaftor als monotherapie
6 jaar en ouder,
Eén ivacaftor 150 mg tablet
≥
25 kg
Ivacaftor in combinatie met tezacaftor/ivacaftor
6 jaar tot < 12 jaar,
Eén tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg tablet
< 30 kg
6 jaar tot < 12 jaar,
Eén tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg tablet
≥
30 kg
12 jaar en ouder
Eén tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg tablet
Ivacaftor in combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
6 jaar tot < 12 jaar,
Twee ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/
< 30 kg
elexacaftor 50 mg tabletten
6 jaar tot < 12 jaar,
Twee ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/
≥
30 kg
elexacaftor 100 mg tabletten
Twee ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/
12 jaar en ouder
elexacaftor 100 mg tabletten
Avond
Eén ivacaftor 150 mg
tablet
Eén ivacaftor 75 mg tablet
Eén ivacaftor 150 mg
tablet
Eén ivacaftor 150 mg
tablet
Eén ivacaftor 75 mg tablet
Eén ivacaftor 150 mg
tablet
Eén ivacaftor 150 mg
tablet
De ochtend- en de avonddosis moeten met een tussentijd van ongeveer 12 uur en met vetbevattend
voedsel worden ingenomen (zie Wijze van toediening).
Vergeten dosis
Als er 6 uur of minder is verstreken sinds de vergeten ochtend- of avonddosis, moet de patiënt worden
geadviseerd de vergeten dosis zo snel mogelijk in te nemen en vervolgens de volgende dosis op het
gebruikelijke, geplande tijdstip in te nemen. Indien meer dan 6 uur verstreken is sinds het tijdstip
waarop de dosis doorgaans wordt ingenomen, moet de patiënt worden geïnstrueerd om te wachten tot
de volgende, geplande dosis.
3
Patiënten die Kalydeco in een combinatieschema krijgen, moet worden geadviseerd niet meer dan één
dosis van elk geneesmiddel op hetzelfde moment in te nemen.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers
Bij gelijktijdige toediening met matige of sterke remmers van CYP3A, hetzij als monotherapie hetzij
in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, dient de dosis te
worden verlaagd. Doseringsintervallen dienen te worden aangepast in overeenstemming met klinische
respons en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Tabel 2: Doseringsadvies voor gelijktijdig gebruik met matige of sterke CYP3A-remmers
Matige CYP3A-remmers
Ivacaftor als monotherapie
6 jaar en
Eén ochtendtablet ivacaftor 150 mg eenmaal
ouder,
daags.
≥
25 kg
Geen avonddosis.
Ivacaftor in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor
6 jaar tot
Wissel elke ochtend af:
< 12 jaar,
- één tablet tezacaftor 50 mg/
< 30 kg
ivacaftor 75 mg de eerste dag
- één tablet ivacaftor 75 mg de volgende dag
Blijf de tabletten elke dag afwisselen.
6 jaar tot
< 12 jaar,
≥
30 kg
Geen avonddosis.
Wissel elke ochtend af:
- één tablet tezacaftor 100 mg/
ivacaftor 150 mg eenmaal daags de eerste
dag
- één tablet ivacaftor 150 mg de volgende
dag
Blijf de tabletten elke dag afwisselen.
Geen avonddosis.
Wissel elke ochtend af:
- één tablet tezacaftor 100 mg/
ivacaftor 150 mg de eerste dag
- één tablet ivacaftor 150 mg de volgende
dag
Blijf de tabletten elke dag afwisselen.
Sterke CYP3A-remmers
Eén ochtendtablet ivacaftor 150 mg
tweemaal per week, met een interval van
ongeveer 3 tot 4 dagen.
Geen avonddosis.
Eén ochtendtablet tezacaftor 50 mg/
ivacaftor 75 mg tweemaal per week, met
een interval van ongeveer 3 tot 4 dagen.
Geen avonddosis.
Eén ochtendtablet tezacaftor 100 mg/
ivacaftor 150 mg tweemaal per week, met
een interval van ongeveer 3 tot 4 dagen.
Geen avonddosis.
12 jaar en
ouder
Eén ochtendtablet tezacaftor 100 mg/
ivacaftor 150 mg tweemaal per week, met
een interval van ongeveer 3 tot 4 dagen.
Geen avonddosis.
Geen avonddosis.
Ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
6 jaar tot
Wissel elke ochtend af:
Twee ochtendtabletten ivacaftor 37,5 mg/
< 12 jaar,
- twee tabletten ivacaftor 37,5 mg/
tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg
tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg de
tweemaal per week, met een interval van
<
30 kg
eerste dag
ongeveer 3 tot 4 dagen.
- één tablet ivacaftor 75 mg de volgende dag
Blijf de tabletten elke dag afwisselen.
Geen avonddosis.
Geen avonddosis.
4
6 jaar tot
< 12 jaar,
≥
30 kg
Matige CYP3A-remmers
Wissel elke ochtend af:
- twee tabletten ivacaftor 75 mg/
tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg de
eerste dag
- één tablet ivacaftor 150 mg de volgende
dag
Blijf de tabletten elke dag afwisselen.
Geen avonddosis.
Wissel elke ochtend af:
- twee tabletten
ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaft
or 100 mg de eerste dag
- één tablet ivacaftor 150 mg de volgende
dag
Blijf de tabletten elke dag afwisselen.
Geen avonddosis.
Sterke CYP3A-remmers
Twee ochtendtabletten ivacaftor 75 mg/
tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg
tweemaal per week, met een interval van
ongeveer 3 tot 4 dagen.
Geen avonddosis.
12 jaar en
ouder
Twee ochtendtabletten
ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaft
or 100 mg tweemaal per week, met een
interval van ongeveer 3 tot 4 dagen.
Geen avonddosis.
Speciale populaties
Ouderen
Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar over oudere patiënten die met ivacaftor werden behandeld
(toegediend als monotherapie of in een combinatieschema). Een specifieke dosisaanpassing voor deze
patiëntenpopulatie wordt niet nodig geacht (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Het is
raadzaam voorzichtig te zijn bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) is geen dosisaanpassing
nodig voor ivacaftor als monotherapie of in een combinatieschema.
Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) dient de dosis ivacaftor als
monotherapie te worden verlaagd naar 150 mg eenmaal daags.
Voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) moet de dosis ivacaftor als
monotherapie worden verlaagd naar 150 mg om de andere dag of minder vaak.
Voor gebruik als avonddosis in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor zie Tabel 3 voor aanbevelingen betreffende het doseringsschema.
5
Tabel 3: Doseringsaanbevelingen voor patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis
Ivacaftor als monotherapie
6 jaar en
Eén ochtendtablet ivacaftor 150 mg
ouder,
eenmaal daags.
≥
25 kg
Geen avonddosis.
Matig (Child-Pugh-klasse B)
Ernstig (Child-Pugh-klasse C)
Gebruik niet aanbevolen tenzij de verwachting bestaat dat
de voordelen opwegen tegen de risico’s.
Bij gebruik: één ochtendtablet ivacaftor 150 mg om de
andere dag of minder vaak.
Het doseringsinterval dient te worden aangepast in
overeenstemming met klinische respons en
verdraagbaarheid.
Geen avonddosis.
Ivacaftor in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor
6 jaar tot
Eén ochtendtablet
Gebruik niet aanbevolen tenzij de verwachting bestaat dat
< 12 jaar,
tezacaftor 50 mg/ ivacaftor 75 mg
de voordelen opwegen tegen de risico’s.
< 30 kg
eenmaal daags.
Bij gebruik: één ochtendtablet
Geen avonddosis.
tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg eenmaal daags of minder
vaak.
Het doseringsinterval dient te worden aangepast in
overeenstemming met klinische respons en
verdraagbaarheid.
6 jaar tot
< 12 jaar,
≥
30 kg
Eén ochtendtablet
tezacaftor 100 mg/
ivacaftor 150 mg eenmaal daags.
Geen avonddosis.
Geen avonddosis.
Gebruik niet aanbevolen tenzij de verwachting bestaat dat
de voordelen opwegen tegen de risico’s.
Bij gebruik: één ochtendtablet
tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg eenmaal daags of
minder vaak.
Het doseringsinterval dient te worden aangepast in
overeenstemming met klinische respons en
verdraagbaarheid.
12 jaar en
ouder
Eén ochtendtablet
tezacaftor 100 mg/
ivacaftor 150 mg eenmaal daags.
Geen avonddosis.
Geen avonddosis.
Gebruik niet aanbevolen tenzij de verwachting bestaat dat
de voordelen opwegen tegen de risico’s.
Bij gebruik: één ochtendtablet
tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg eenmaal daags of
minder vaak.
Het doseringsinterval dient te worden aangepast in
overeenstemming met klinische respons en
verdraagbaarheid.
Geen avonddosis.
6
Ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
6 jaar tot
Gebruik niet aanbevolen.
Mag niet worden gebruikt.
< 12 jaar,
Het gebruik mag alleen worden
< 30 kg
overwogen wanneer er een
duidelijke medische noodzaak is en
de verwachting bestaat dat de
voordelen opwegen tegen de
risico’s.
Bij gebruik: wissel elke dag af
tussen twee
ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/
elexacaftor 50 mg tabletten en één
ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/
elexacaftor 50 mg tablet.
6 jaar tot
< 12 jaar,
≥
30 kg
Geen avonddosis.
Gebruik niet aanbevolen.
Het gebruik mag alleen worden
overwogen wanneer er een
duidelijke medische noodzaak is en
de verwachting bestaat dat de
voordelen opwegen tegen de
risico’s.
Bij gebruik: wissel elke dag af
tussen twee
ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/
elexacaftor 100 mg tabletten en één
ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/
elexacaftor 100 mg tablet.
12 jaar en
ouder
Geen avonddosis.
Gebruik niet aanbevolen.
Het gebruik mag alleen worden
overwogen wanneer er een
duidelijke medische noodzaak is en
de verwachting bestaat dat de
voordelen opwegen tegen de
risico’s.
*
Bij gebruik: wissel elke dag af
tussen twee
ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/
elexacaftor 100 mg tabletten en één
ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/
elexacaftor 100 mg tablet.
*
Matig (Child-Pugh-klasse B)
Ernstig (Child-Pugh-klasse C)
Mag niet worden gebruikt.
Mag niet worden gebruikt.
*
Geen avonddosis.
Zie rubriek 4.4 en 4.8
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van ivacaftor zijn niet vastgesteld bij kinderen jonger dan 4 maanden
als monotherapie, noch in combinatie met tezacaftor/ivacaftor bij kinderen jonger dan 6 jaar noch in
combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor bij kinderen jonger dan 6 jaar. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
7
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van patiënten jonger dan 6 jaar met een
R117H-mutatie
in het
CFTR-gen.
De beschikbare gegevens van patiënten van 6 jaar en ouder worden beschreven in
rubriek 4.8, 5.1 en 5.2.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden de tabletten in hun geheel door te slikken. De tabletten mogen
vóór het doorslikken niet gekauwd, fijngemaakt of gebroken worden omdat er momenteel geen
klinische gegevens beschikbaar zijn die andere toedieningswijzen ondersteunen.
Ivacaftor tabletten dienen te worden ingenomen met vetbevattend voedsel.
Voedsel of drank die grapefruit bevat, dient te worden vermeden tijdens de behandeling (zie
rubriek 4.5).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Alleen patiënten met CF die een
G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N,
S549R
‘gating-’ (klasse-III-),
G970R
of
R117H-mutatie
in ten minste één allel van het
CFTR-gen
hadden, werden opgenomen in onderzoeken 1, 2, 5 en 6 (zie rubriek 5.1).
In onderzoek 5 werden vier patiënten met de
G970R-mutatie
opgenomen. Bij drie van de vier
patiënten was de verandering in de zweetchloridetest < 5 mmol/l en deze groep toonde geen klinisch
relevante verbetering in FEV
1
na 8 weken behandeling. Bij patiënten met de
G970R-mutatie
van het
CFTR-gen
kon de klinische werkzaamheid niet worden vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheidsresultaten uit een fase 2-onderzoek bij patiënten met CF die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
toonden geen statistisch significant verschil in FEV
1
aan gedurende
een 16 weken durende behandeling met ivacaftor in vergelijking met placebo (zie rubriek 5.1).
Daarom wordt het gebruik van ivacaftor als monotherapie bij deze patiënten niet aanbevolen.
Voor patiënten met een
R117H-7T-mutatie
die gepaard ging met minder ernstige ziekte waren er
minder aanwijzingen voor een positief effect van ivacaftor in onderzoek 6 (zie rubriek 5.1).
Ivacaftor in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor mag niet worden voorgeschreven aan
patiënten met CF die heterozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
en een tweede
CFTR-mutatie
hebben
die niet wordt vermeld in rubriek 4.1.
Verhoogde transaminasen en leverletsel
Bij een patiënt met cirrose en portale hypertensie werd tijdens de behandeling met ivacaftor in een
combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor leverfalen resulterend in transplantatie gemeld.
Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten met reeds bestaande gevorderde leverziekte (bijv. cirrose,
portale hypertensie) en alleen als verwacht wordt dat de voordelen zullen opwegen tegen de risico’s.
Bij gebruik moeten deze patiënten na aanvang van de behandeling nauwlettend worden gecontroleerd
(zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Matige verhogingen van transaminase (alanineaminotransferase [ALAT] of aspartaataminotransferase
[ASAT]) komen vaak voor bij patiënten met CF. Transaminaseverhogingen zijn waargenomen bij
8
sommige patiënten die met ivacaftor als monotherapie en in combinatieschema’s met
tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor werden behandeld. Bij patiënten die behandeld
werden met ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor gingen deze
verhogingen soms gepaard met gelijktijdige verhogingen in totaalbilirubine. Daarom worden voor alle
patiënten beoordelingen van transaminasen (ALAT en ASAT) en totaalbilirubine aanbevolen
voorafgaand aan het opstarten van ivacaftor, elke 3 maanden tijdens het eerste behandelingsjaar en
daarna jaarlijks. Voor alle patiënten met een voorgeschiedenis van leverziekte of
transaminaseverhogingen moet een frequentere controle van de leverfunctietests overwogen worden.
In het geval van significante transaminaseverhogingen (bijv. patiënten met ALAT of ASAT > 5 × de
bovengrens van de normaalwaarde [ULN], of ALAT of ASAT > 3 × ULN met bilirubine > 2 × ULN)
moet de toediening worden onderbroken en dienen de laboratoriumonderzoeken nauwlettend te
worden gevolgd totdat de afwijkingen zijn verdwenen. Na normalisatie van de
transaminaseverhogingen moeten de voordelen en risico’s van hervatting van de behandeling worden
overwogen (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Het gebruik van ivacaftor, hetzij als monotherapie, hetzij in een combinatieschema met
tezacaftor/ivacaftor, wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, tenzij
de verwachting bestaat dat de voordelen groter zijn dan de risico's. Patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis mogen niet worden behandeld met ivacaftor in een combinatieschema met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (zie Tabel 3 en rubriek 4.2 en 5.2).
Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis wordt het gebruik van ivacaftor in een
combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor niet aanbevolen. De behandeling mag alleen
worden overwogen wanneer er een duidelijke medische noodzaak is en de verwachting bestaat dat de
voordelen opwegen tegen de risico’s. Als het wordt gebruikt, moet het met voorzichtigheid worden
gebruikt in een verlaagde dosis (zie Tabel 3 en rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Het is raadzaam voorzichtig te zijn met het gebruik van ivacaftor, hetzij als monotherapie, hetzij in een
combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, bij patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Patiënten na orgaantransplantatie
Ivacaftor, hetzij als monotherapie, hetzij in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, is niet onderzocht bij patiënten met CF die een orgaantransplantatie
hebben ondergaan. Gebruik bij transplantatiepatiënten wordt daarom niet aanbevolen. Voor interacties
met ciclosporine of tacrolimus, zie rubriek 4.5.
Voorvallen van rash
De incidentie van voorvallen van rash bij gebruik van ivacaftor in een combinatieschema met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor lag hoger bij vrouwen dan bij mannen, in het bijzonder bij vrouwen
die hormonale anticonceptiva gebruikten. Het kan niet worden uitgesloten dat hormonale
anticonceptiva een rol spelen bij het optreden van rash. Voor patiënten die hormonale anticonceptiva
gebruiken en rash ontwikkelen, moet overwogen worden om de behandeling met ivacaftor in een
combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en hormonale anticonceptiva te onderbreken.
Nadat de rash is verdwenen, moet overwogen worden of het aangewezen is om ivacaftor in een
combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor te hervatten zonder hormonale anticonceptiva.
Als de rash niet opnieuw optreedt, kan overwogen worden om hormonale anticonceptiva te hervatten
(zie rubriek 4.8).
9
Interacties met geneesmiddelen
CYP3A-inductoren
De blootstelling aan ivacaftor neemt aanzienlijk af en de verwachting is dat de blootstelling aan
elexacaftor en tezacaftor afneemt door gelijktijdig gebruik van CYP3A-inductoren, wat mogelijk tot
het verlies van werkzaamheid van ivacaftor kan leiden. Daarom wordt gelijktijdige toediening van
ivacaftor (als monotherapie of in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) met sterke CYP3A-inductoren niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
CYP3A-remmers
De blootstelling aan ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor neemt toe bij gelijktijdige toediening met
sterke of matige CYP3A-remmers. De dosis ivacaftor (als monotherapie of in een combinatieschema
met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) moet worden aangepast bij gelijktijdig
gebruik met sterke of matige CYP3A-remmers (zie Tabel 2 en rubriek 4.2 en 4.5).
Pediatrische patiënten
Gevallen van niet-congenitale vertroebeling van de ooglens/cataract zonder impact op het
gezichtsvermogen zijn gemeld bij pediatrische patiënten die behandeld werden met ivacaftor en met
ivacaftor-bevattende behandelschema’s. Hoewel in sommige gevallen andere risicofactoren aanwezig
waren (zoals het gebruik van corticosteroïden en blootstelling aan straling), kan een mogelijk risico
verbonden met de behandeling met ivacaftor niet worden uitgesloten. Bij pediatrische patiënten die
met de ivacaftorbehandeling starten, hetzij als monotherapie, hetzij in een combinatieschema met
tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, is oftalmologisch onderzoek voorafgaand aan
en tijdens de behandeling aanbevolen (zie rubriek 5.3).
Lactosegehalte
Kalydeco bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Het is een zwakke remmer van CYP3A en P-gp
en een potentiële remmer van CYP2C9. Uit in-vitro-onderzoek is gebleken dat ivacaftor geen substraat
is voor P-gp.
Geneesmiddelen die de farmacokinetiek van ivacaftor beïnvloeden
CYP3A-inductoren
Door gelijktijdige toediening van ivacaftor met rifampicine, een sterke CYP3A-inductor, werd de
blootstelling aan ivacaftor (AUC) met 89% verlaagd en werd de blootstelling aan
hydroxymethyl-ivacaftor (M1) in mindere mate dan ivacaftor verlaagd. Gelijktijdige toediening van
ivacaftor (als monotherapie of in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) met sterke CYP3A-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine,
10
fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid (Hypericum
perforatum),
wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen wanneer ivacaftor (als monotherapie of in een
combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) wordt gebruikt met
matige of zwakke inductoren van CYP3A.
CYP3A-remmers
Ivacaftor is een gevoelig CYP3A-substraat. Door gelijktijdige toediening met ketoconazol, een sterke
CYP3A-remmer, werd de blootstelling aan ivacaftor 8,5 keer verhoogd (gemeten als oppervlakte
onder de curve [AUC]) en werd blootstelling aan M1 in mindere mate verhoogd dan ivacaftor. Een
verlaging van de ivacaftor-dosis (als monotherapie of in een combinatieschema met
tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) wordt aanbevolen voor gelijktijdige toediening
met sterke CYP3A-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine
en claritromycine (zie Tabel 2 en rubriek 4.2 en 4.4).
Gelijktijdige toediening met fluconazol, een matige CYP3A-remmer, verhoogde de blootstelling aan
ivacaftor met 3 keer en verhoogde de blootstelling aan M1 in mindere mate dan ivacaftor. Een
verlaging van de dosis ivacaftor (als monotherapie of in een combinatieschema met
tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) wordt aanbevolen voor patiënten die
gelijktijdig matige CYP3A-remmers, zoals fluconazol, erytromycine en verapamil, innemen (zie
Tabel 2 en rubriek 4.2 en 4.4).
Gelijktijdige toediening van ivacaftor met grapefruitsap, dat één of meer componenten bevat die
CYP3A matig remmen, kan de blootstelling aan ivacaftor verhogen. Voedsel of drank die grapefruit
bevat, dient te worden vermeden tijdens behandeling met ivacaftor (als monotherapie of in een
combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor; zie rubriek 4.2).
Mogelijke interactie van ivacaftor met transporteiwitten
Uit in-vitro-onderzoek is gebleken dat ivacaftor geen substraat is voor OATP1B1 of OATP1B3.
In vitro
zijn ivacaftor en de metabolieten ervan substraten van BCRP. Door de hoge intrinsieke
permeabiliteit en beperkte waarschijnlijkheid dat ivacaftor intact wordt uitgescheiden, wordt verwacht
dat gelijktijdige toediening van BCRP-remmers de blootstelling aan ivacaftor en M1-IVA niet wijzigt,
terwijl elke mogelijke wijziging van de blootstelling aan M6-IVA naar verwachting niet klinisch
relevant is.
Ciprofloxacine
Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine met ivacaftor had geen invloed op de blootstelling van
ivacaftor. Dosisaanpassing is niet nodig wanneer ivacaftor (als monotherapie of in een
combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) gelijktijdig wordt
toegediend met ciprofloxacine.
Geneesmiddelen die door ivacaftor worden beïnvloed
Toediening van ivacaftor kan de systemische blootstelling verhogen aan geneesmiddelen die gevoelige
substraten zijn van CYP2C9 en/of P-gp en/of CYP3A, waardoor het therapeutische effect en de
bijwerkingen ervan kunnen toenemen of langer kunnen aanhouden.
CYP2C9-substraten
Ivacaftor kan CYP2C9 remmen. Daarom wordt controle van de
International Normalised Ratio
(INR)
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van warfarine met ivacaftor (als monotherapie of in een
11
combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor). Andere
geneesmiddelen waaraan de blootstelling verhoogd kan zijn, zijn glimepiride en glipizide. Deze
geneesmiddelen dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Digoxine en andere P-gp substraten
Gelijktijdige toediening met digoxine, een gevoelig P-gp substraat, resulteerde in een 1,3-voudige
verhoging van de blootstelling aan digoxine, wat overeenkomt met een zwakke remming van P-gp
door ivacaftor. Toediening van ivacaftor (als monotherapie of in een combinatieschema met
tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) kan de systemische blootstelling verhogen aan
geneesmiddelen die gevoelige substraten van P-gp zijn, waardoor het therapeutische effect en de
bijwerkingen ervan kunnen toenemen of langer kunnen aanhouden. Bij gelijktijdig gebruik met
digoxine of andere substraten van P-gp met een smalle therapeutische breedte, zoals ciclosporine,
everolimus, sirolimus of tacrolimus, is voorzichtigheid geboden en wordt controle op passende wijze
aanbevolen.
CYP3A-substraten
Door gelijktijdige toediening met (oraal) midazolam, een gevoelig CYP3A-substraat, werd de
blootstelling aan midazolam 1,5 keer verhoogd, dit komt overeen met een zwakke remming van
CYP3A door ivacaftor. Er is geen dosisaanpassing nodig van CYP3A-substraten zoals midazolam,
alprazolam, diazepam of triazolam wanneer deze middelen gelijktijdig met ivacaftor worden
toegediend (als monotherapie of in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor).
Hormonale anticonceptiva
Ivacaftor (als monotherapie of in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) is onderzocht in combinatie met een oraal anticonceptivum dat
oestrogeen/progesteron bevat en bleek geen significant effect te hebben op de blootstelling aan het
orale anticonceptivum. Daarom is dosisaanpassing van orale anticonceptiva niet nodig.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over
het gebruik van ivacaftor bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op
directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg
heeft het de voorkeur het gebruik van ivacaftor te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of ivacaftor en/of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat ivacaftor in de melk van lacterende
vrouwelijke ratten wordt uitgescheiden. Bijgevolg kan risico voor pasgeborenen/zuigelingen niet
worden uitgesloten.
Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met ivacaftor moet
worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
12
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van ivacaftor op de vruchtbaarheid bij de mens.
Ivacaftor had een effect op de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ivacaftor heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ivacaftor kan duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4.8) en daarom dient patiënten die duizeligheid
ondervinden, te worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen tot de
symptomen afnemen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen die werden ondervonden door patiënten van 6 jaar en ouder die
ivacaftor toegediend kregen, zijn hoofdpijn (23,9%), orofaryngeale pijn (22,0%), bovenste
luchtweginfectie (22,0%), neusverstopping (20,2%), abdominale pijn (15,6%), nasofaryngitis (14,7%),
diarree (12,8%), duizeligheid (9,2%), rash (12,8%) en bacteriën in sputum (12,8%).
Transaminaseverhogingen kwamen voor bij 12,8% van met ivacaftor behandelde patiënten versus
11,5% van met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten in de leeftijd van 2 tot 6 jaar waren de vaakst voorkomende bijwerkingen
neusverstopping (26,5%), bovenste luchtweginfectie (23,5%), transaminaseverhogingen (14,7%), rash
(11,8%) en bacteriën in sputum (11,8%).
Ernstige bijwerkingen bij patiënten die ivacaftor toegediend kregen, waren onder meer abdominale
pijn en transaminaseverhogingen (zie rubriek 4.4).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die met ivacaftor monotherapie werden waargenomen in klinische
onderzoeken (placebogecontroleerde en niet-gecontroleerde onderzoeken) waarin de duur van de
blootstelling aan ivacaftor varieerde van 16 weken tot 144 weken. Aanvullende bijwerkingen die zijn
waargenomen bij ivacaftor in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor en/of in een
combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor zijn eveneens in Tabel 4 weergegeven. De
frequentie van bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥
1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10);
soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan
met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
13
Tabel 4: Bijwerkingen
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Bijwerkingen
Bovenste luchtweginfectie
Nasofaryngitis
Griep
†
Rhinitis
Hypoglykemie
†
Hoofdpijn
Duizeligheid
Oorpijn
Oorongemak
Tinnitus
Trommelvlieshyperemie
Vestibulaire aandoening
Verstopt oor
Orofaryngeale pijn
Neusverstopping
Abnormale ademhaling
†
Rhinorroe
†
Sinusverstopping
Faryngeaal erytheem
Piepen
†
Abdominale pijn
Diarree
Bovenbuikpijn
†
Flatulentie
†
Nausea*
Transaminaseverhogingen
Alanineaminotransferase verhoogd
†
Aspartaataminotransferase
verhoogd
†
Leverletsel
^
Verhogingen van totaalbilirubine
^
Rash
Acne
†
Pruritus
†
Borstgezwel
Borstontsteking
Gynaecomastie
Tepelaandoening
Tepelpijn
Bacteriën in sputum
Bloed creatinefosfokinase verhoogd
†
Bloeddruk verhoogd
†
Frequentie
zeer vaak
zeer vaak
vaak
vaak
vaak
zeer vaak
zeer vaak
vaak
vaak
vaak
vaak
vaak
soms
zeer vaak
zeer vaak
vaak
vaak
vaak
vaak
soms
zeer vaak
zeer vaak
vaak
vaak
vaak
zeer vaak
vaak
vaak
niet bekend
niet bekend
zeer vaak
vaak
vaak
vaak
soms
soms
soms
soms
zeer vaak
vaak
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Onderzoeken
*
Bijwerking en frequentie gemeld in klinisch onderzoek met ivacaftor in combinatie met tezacaftor/ivacaftor.
†
Bijwerking en frequentie gemeld in klinisch onderzoek met ivacaftor in combinatie met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
^ Leverletsel (verhogingen van ALAT, ASAT en totaalbilirubine) gemeld op basis van postmarketinggegevens
met ivacaftor in combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Dit omvatte ook leverfalen resulterend in
transplantatie bij een patiënt met reeds bestaande cirrose en portale hypertensie. De frequentie kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald.
14
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Transaminaseverhogingen
Tijdens de 48 weken durende placebogecontroleerde onderzoeken 1 en 2 met ivacaftor als
monotherapie bij patiënten van 6 jaar en ouder was de incidentie van maximale transaminase (ALAT
of ASAT) > 8, > 5 of > 3 × ULN respectievelijk 3,7%, 3,7% en 8,3% bij met ivacaftor behandelde
patiënten en 1,0%, 1,9% en 8,7% bij met placebo behandelde patiënten. Twee patiënten, één die
placebo en één die ivacaftor kreeg, stopten definitief met de behandeling in verband met verhoogde
transaminasen, beiden hadden > 8 × ULN. Geen enkele met ivacaftor behandelde patiënt heeft een
transaminaseverhoging > 3 × ULN in combinatie met verhoogde totaalbilirubine > 1,5 × ULN
ondervonden. Bij met ivacaftor behandelde patiënten verdwenen de meeste transaminaseverhogingen
tot maximaal 5 × ULN zonder onderbreking van de behandeling. De toediening van ivacaftor werd bij
de meeste patiënten met transaminaseverhogingen > 5 × ULN onderbroken. In alle gevallen waarbij de
toediening van ivacaftor werd onderbroken in verband met verhoogde transaminasen en vervolgens
hervat, was deze hervatting succesvol (zie rubriek 4.4).
Tijdens de placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken (tot 24 weken) met tezacaftor/ivacaftor was de
incidentie van maximale transaminase (ALAT of ASAT) > 8, > 5 of > 3 × ULN 0,2%, 1,0% en 3,4%
bij met tezacaftor/ivacaftor behandelde patiënten en 0,4%, 1,0% en 3,4% bij met placebo behandelde
patiënten. Eén patiënt (0,2%) die de behandeling kreeg en 2 patiënten (0,4%) die placebo kregen,
stopten definitief met de behandeling in verband met verhoogde transaminasen. Geen enkele met
tezacaftor/ivacaftor behandelde patiënt heeft een transaminaseverhoging > 3 × ULN in combinatie met
verhoogde totaalbilirubine > 2 × ULN ondervonden.
Tijdens het 24 weken durende, placebogecontroleerde fase 3-onderzoek met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor bedroegen deze cijfers 1,5%, 2,5% en 7,9% bij met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor behandelde patiënten en 1,0%, 1,5% en 5,5% bij met placebo
behandelde patiënten. De incidentie van transaminaseverhogingen als bijwerking was 10,9% bij
patiënten behandeld met ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en
4,0% bij patiënten behandeld met placebo. In de postmarketingfase zijn gevallen gemeld van
stopzetting van de behandeling wegens verhoogde transaminasen (zie rubriek 4.4).
Voorvallen van rash
Voorvallen van rash, die over het algemeen licht tot matig ernstig waren, zijn waargenomen bij het
gebruik van ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en kwamen vaker
voor bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden (16,3%) en bij diegenen die hormonale
anticonceptiva gebruikten (20,5%). Zie rubriek 4.4.
Verhoogde creatinefosfokinase
Er werden verhogingen van creatinefosfokinase waargenomen bij patiënten die behandeld werden met
ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor die over het algemeen tijdelijk
en asymptomatisch waren, en die niet tot stopzetting van de behandeling leidden.
Verhoogde bloeddruk
Bij patiënten die behandeld werden met ivacaftor in een combinatieschema met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor werd een stijging vanaf de uitgangssituatie voor gemiddelde
systolische en diastolische bloeddruk waargenomen van respectievelijk 3,5 mmHg en 1,9 mmHg.
15
Pediatrische patiënten
De veiligheidsgegevens van ivacaftor als monotherapie werden geëvalueerd bij 6 patiënten van 4 tot
6 maanden, 11 patiënten van 6 tot 12 maanden, 19 patiënten van 12 tot 24 maanden, 34 patiënten van
2 tot 6 jaar, 61 patiënten van 6 tot 12 jaar en 94 patiënten van 12 tot 18 jaar.
Het veiligheidsprofiel van ivacaftor (als monotherapie of in een combinatieschema) komt over het
algemeen overeen bij pediatrische patiënten en ook bij volwassen patiënten.
De incidentie van transaminaseverhogingen (ALAT of ASAT) waargenomen in onderzoeken 2, 5 en 6
(patiënten van 6 tot 12 jaar), onderzoek 7 (patiënten van 2 tot 6 jaar), en onderzoek 8 (patiënten van
6 tot 24 maanden) is beschreven in Tabel 5. In de placebogecontroleerde onderzoeken was de
incidentie van transaminaseverhogingen vergelijkbaar tussen de behandeling met ivacaftor (15,0%) en
placebo (14,6%). De piek-LFT-verhogingen waren doorgaans hoger bij pediatrische patiënten dan bij
oudere patiënten. Bij alle populaties normaliseerden de piek-LFT-verhogingen tot de uitgangswaarden
na onderbreking van de behandeling en in bijna alle gevallen waarin de toediening van ivacaftor werd
onderbroken wegens verhoogde transaminasen en vervolgens hervat, was deze hervatting succesvol
(zie rubriek 4.4). Er werden gevallen waargenomen die wijzen op positieve ‘rechallenge’. In
onderzoek 7 werd ivacaftor definitief stopgezet bij één patiënt. In onderzoek 8 was er geen enkele
patiënt in beide leeftijdscohorten die een verhoging in totaalbilirubine had of stopte met de
behandeling met ivacaftor vanwege verhoogde transaminasen (zie rubriek 4.4 voor de behandeling van
verhoogde transaminasen).
Tabel 5: Transaminaseverhogingen bij patiënten van 4 maanden tot < 12 jaar behandeld met
ivacaftor als monotherapie
n
6 tot < 12 jaar
2 tot < 6 jaar
12 tot < 24 maanden
6 tot < 12 maanden
4 tot < 6 maanden
40
34
18
11
6
% patiënten
> 3× ULN
15,0% (6)
14,7% (5)
27,8% (5)
9,1% (1)
0,0% (0)
% patiënten
> 5× ULN
2,5% (1)
14,7% (5)
11,1% (2)
0,0% (0)
0,0% (0)
% patiënten
> 8× ULN
2,5% (1)
14,7% (5)
11,1% (2)
0,0% (0)
0,0% (0)
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met ivacaftor. Behandeling van
overdosering omvat algemene ondersteunende maatregelen, inclusief monitoren van vitale functies,
leverfunctietests en observatie van de klinische status van de patiënt.
16
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere respiratoire middelen, ATC-code: R07AX02
Werkingsmechanisme
Ivacaftor is een potentiator van het CFTR-eiwit, d.w.z.
in vitro
verhoogt ivacaftor
CFTR-kanaal-‘gating’ waardoor chloridetransport wordt versterkt in gespecificeerde ‘gating’-mutaties
(zoals vermeld in rubriek 4.1) met verminderde ‘open probabiliteit’ van het kanaal in vergelijking met
normale CFTR. Ivacaftor versterkte ook de ‘open probabiliteit’ van
R117H-CFTR,
een mutatie die
zowel een lage ‘open probabiliteit’ (gating) als verminderde kanaalstroomamplitude
(geleidingswaarde) heeft. De
G970R-mutatie
veroorzaakt een
splicing defect
waardoor er weinig tot
geen CFTR-eiwit op het celoppervlak aanwezig is. Dit kan een verklaring zijn voor de resultaten die
bij proefpersonen met deze mutatie in onderzoek 5 zijn waargenomen (zie Farmacodynamische
effecten en Klinische werkzaamheid en veiligheid).
In-vitroresponsen die in patch-clamp experimenten met een enkel kanaal werden vastgesteld met
behulp van membraanpatches afkomstig van knaagdiercellen die mutante CFTR-vormen tot expressie
brachten, komen niet noodzakelijkerwijs overeen met de farmacodynamische respons
in vivo
(bijv.
zweetchloride) of het klinische voordeel. Het exacte mechanisme dat ertoe leidt dat ivacaftor de
‘gating’-activiteit van normale en sommige mutante CFTR-vormen in dit systeem versterkt, is nog niet
volledig opgehelderd.
Farmacodynamische effecten
Ivacaftor als monotherapie
Bij onderzoeken 1 en 2 bij patiënten met de
G551D-mutatie
in één allel van het
CFTR-gen,
leidde
ivacaftor tot snelle (15 dagen), aanzienlijke (de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de
uitgangssituatie tot en met week 24 was respectievelijk -48 mmol/l [95%-BI: -51; -45] en -54 mmol/l
[95%-BI: -62; -47]) en voortdurende (tot en met 48 weken) verminderingen van de
zweetchlorideconcentratie.
In deel 1 van onderzoek 5 bij patiënten met een niet-G551D-‘gating’-mutatie in het
CFTR-gen
veroorzaakte de behandeling met ivacaftor een snelle (15 dagen) en aanzienlijke gemiddelde
verandering in zweetchloride van -49 mmol/l (95%-BI: -57; -41) vanaf de uitgangssituatie tot en met
8 weken behandeling. Bij patiënten met de
G970R-CFTR-mutatie
bedroeg de gemiddelde (SD)
absolute verandering in zweetchloride in week 8 echter -6,25 (6,55) mmol/l. In deel 2 van het
onderzoek werden resultaten waargenomen die vergelijkbaar waren met deel 1. Tijdens het follow-
upbezoek op week 4 (4 weken na de laatste toediening van ivacaftor) benaderden de gemiddelde
zweetchlorideconcentraties in elke groep de concentraties die gemeten werden vóór aanvang van de
behandeling.
In onderzoek 6 bij patiënten van 6 jaar of ouder met CF die een
R117H-mutatie
in het
CFTR-gen
hadden, bedroeg het behandelingsverschil voor de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de
uitgangssituatie tot en met 24 weken behandeling -24 mmol/l (95%-BI: -28; -20). In subgroepanalyses
naar leeftijd was het behandelingsverschil -21,87 mmol/l (95%-BI: -26,46; -17,28) bij patiënten van
18 jaar of ouder, en -27,63 mmol/l (95%-BI: -37,16; -18,10) bij patiënten in de leeftijd van 6 tot
11 jaar. Twee patiënten in de leeftijd van 12 tot 17 jaar werden in dit onderzoek opgenomen.
17
Ivacaftor in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor
Bij patiënten die homozygoot waren voor de
F508del-mutatie
was het behandelingsverschil voor de
gemiddelde absolute verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 tussen
ivacaftor in combinatie met tezacaftor/ivacaftor en placebo -10,1 mmol/l (95%-BI: -11,4; -8,8).
Bij patiënten die heterozygoot waren voor de
F508del-mutatie
en een tweede mutatie hadden die
gepaard ging met residuele CFTR-activiteit was het behandelingsverschil voor gemiddelde absolute
verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot en met week 8 tussen tezacaftor/ivacaftor en
placebo -9,5 mmol/l (95%-BI: -11,7; -7,3), en tussen ivacaftor en placebo -4,5 mmol/l
(95%-BI: -6,7; -2,3).
Bij patiënten van 6 tot 12 jaar die homozygoot of heterozygoot waren voor de
F508del-mutatie
en een
tweede mutatie hadden die gepaard ging met residuele CFTR-activiteit, was de gemiddelde absolute
verandering in zweetchloride binnen de groep vanaf de uitgangssituatie tot en met week 8 in de groep
van tezacaftor/ivacaftor -12,3 mmol/l (95%-BI: -15,3; -9,3).
Ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Bij patiënten met een
F508del-mutatie
op één allel en een mutatie op het tweede allel die hetzij geen
productie van een CFTR-eiwit hetzij een CFTR-eiwit dat geen chloride transporteert en niet reageert
op ivacaftor en tezacaftor/ivacaftor (mutatie met minimale functie)
in vitro
voorspelt, was het
behandelingsverschil van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ten opzichte van placebo voor de gemiddelde
absolute verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot en met
week 24 -41,8 mmol/l (95%-BI: -44,4; -39,3).
Bij patiënten die homozygoot waren voor de
F508del-mutatie
was het behandelingsverschil van
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ten opzichte van tezacaftor/ivacaftor voor de gemiddelde absolute
verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie in week 4 -45,1 mmol/l (95%-BI: -50,1; -40,1).
Bij patiënten die heterozygoot waren voor de
F508del-mutatie
en een mutatie op het tweede allel met
een 'gating'-defect of residuele CFTR-activiteit was het behandelingsverschil van
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ten opzichte van de controlegroep (groep met ivacaftor als
monotherapie plus groep met tezacaftor/ivacaftor) voor de gemiddelde absolute verandering in
zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot en met week 8 -23,1 mmol/l (95%-BI: -26,1; -20,1).
Bij patiënten van 6 tot 12 jaar die homozygoot waren voor de
F508del-mutatie
of heterozygoot voor
de
F508del-mutatie
en een mutatie met minimale functie, was de gemiddelde absolute verandering in
zweetchloride vanaf de uitgangssituatie (n=62) tot en met week 24 (n=60) -60,9 mmol/l
(95%-BI: -63,7; -58,2*). De gemiddelde absolute verandering in zweetchloride vanaf de
uitgangssituatie tot en met week 12 (n=59) was -58,6 mmol/l (95%-BI: -61,1; -56,1).
* Niet alle deelnemers die zijn opgenomen in de analyses hadden beschikbare gegevens voor alle
controlebezoeken, met name vanaf week 16. Het vermogen om gegevens te verzamelen in week 24
werd belemmerd door de COVID-19-pandemie. De gegevens van week 12 waren minder
geïmpacteerd door de pandemie.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Ivacaftor als monotherapie
Onderzoek 1 en 2: onderzoeken bij patiënten met CF die G551D-‘gating’-mutaties hebben
De werkzaamheid van ivacaftor is geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken in meerdere centra met klinisch stabiele patiënten met CF
18
die de
G551D-mutatie
in het
CFTR-gen
op ten minste 1 allel hadden en bij wie FEV
1
≥
40% was
voorspeld.
Patiënten in beide onderzoeken werden 1:1 gerandomiseerd om gedurende 48 weken hetzij 150 mg
ivacaftor hetzij placebo om de 12 uur met vetbevattend voedsel te ontvangen als aanvulling op hun
voorgeschreven behandelingen voor CF (bijv. tobramycine, dornase alfa). Het gebruik van
inhalatietherapie met hypertone natriumchloride was niet toegestaan.
In onderzoek 1 werden 161 patiënten van 12 jaar of ouder geëvalueerd; 122 (75,8%) patiënten hadden
de
F508del-mutatie
in het tweede allel. Bij aanvang van het onderzoek gebruikten patiënten in de
placebogroep sommige geneesmiddelen in een hogere frequentie dan de ivacaftorgroep. Deze
geneesmiddelen omvatten dornase alfa (73,1% versus 65,1%), salbutamol (53,8% versus 42,2%),
tobramycine (44,9% versus 33,7%) en salmeterol/fluticason (41,0% versus 27,7%). In de
uitgangssituatie was de gemiddelde voorspelde FEV
1
63,6% (bereik: 31,6% tot 98,2%) en de
gemiddelde leeftijd was 26 jaar (bereik: 12 tot 53 jaar).
In onderzoek 2 werden 52 patiënten geëvalueerd die tijdens de screening 6 tot 11 jaar waren;
gemiddeld (SD) lichaamsgewicht was 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patiënten hadden de
F508del-mutatie
in het tweede allel. In de uitgangssituatie was de gemiddelde voorspelde FEV
1
84,2%
(bereik: 44,0% tot 133,8%) en de gemiddelde leeftijd was 9 jaar (bereik: 6 tot 12 jaar); 8 (30,8%)
patiënten in de placebogroep en 4 (15,4%) patiënten in de ivacaftorgroep hadden een FEV
1
minder dan
70% voorspeld in de uitgangssituatie.
Het primaire werkzaamheidseindpunt in beide onderzoeken was de gemiddelde absolute verandering
vanaf de uitgangssituatie in procent voorspelde FEV
1
tot en met 24 weken behandeling.
Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering
(95%-BI) in procent voorspelde FEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 was
10,6 procentpunten (8,6; 12,6) in onderzoek 1 en 12,5 procentpunten (6,6; 18,3) in onderzoek 2. Het
behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde relatieve verandering (95%-BI)
in procent voorspelde FEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 was 17,1% (13,9; 20,2) in
onderzoek 1 en 15,8% (8,4; 23,2) in onderzoek 2. De gemiddelde verandering vanaf de
uitgangssituatie tot en met week 24 in FEV
1
(l) was 0,37 l bij de ivacaftorgroep en 0,01 l bij de
placebogroep in onderzoek 1 en 0,30 l in de ivacaftorgroep en 0,07 l in de placebogroep in
onderzoek 2. In beide onderzoeken waren verbeteringen in FEV
1
snel in aanvang (dag 15) en
duurzaam tot en met 48 weken.
Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering
(95%-BI) in procent voorspelde FEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 bij patiënten van
12 tot 17 jaar in onderzoek 1 was 11,9 procentpunten (5,9; 17,9). Het behandelingsverschil tussen
ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95%-BI) in procent voorspelde FEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 bij patiënten met voorspelde FEV
1
hoger dan 90% in de
uitgangssituatie in onderzoek 2 was 6,9 procentpunten (-3,8; 17,6).
De resultaten voor klinisch relevante secundaire eindpunten worden getoond in Tabel 6.
19
Tabel 6: Effect van ivacaftor op andere werkzaamheidseindpunten in onderzoeken 1 en 2
Onderzoek 1
Eindpunt
Behandelings-
verschil
a
(95%-BI)
P-waarde
Onderzoek 2
Behandelings-
verschil
a
(95%-BI)
P-waarde
Gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in CFQ-R
b
-respiratoire
domeinscore (punten)
c
Tot en met week 24
Tot en met week 48
8,1
(4,7; 11,4)
8,6
(5,3; 11,9)
0,40
d
0,46
d
2,8
(1,8; 3,7)
2,7
(1,3; 4,1)
0,94
(0,62; 1,26)
0,93
(0,48; 1,38)
0,33
(0,04; 0,62)
0,33
(0,002; 0,65)
< 0,0001
< 0,0001
6,1
(-1,4; 13,5)
5,1
(-1,6; 11,8)
NA
NA
1,9
(0,9; 2,9)
2,8
(1,3; 4,2)
0,81
(0,34; 1,28)
1,09
(0,51; 1,67)
0,39
(0,24; 0,53)
0,45
(0,26; 0,65)
0,1092
0,1354
Relatief risico van pulmonale exacerbatie
Tot en met week 24
Tot en met week 48
In week 24
In week 48
0,0016
0,0012
< 0,0001
0,0001
NA
NA
0,0004
0,0002
Gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in lichaamsgewicht (kg)
Gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in BMI (kg/m²)
In week 24
In week 48
< 0,0001
< 0,0001
0,0008
0,0003
Gemiddelde verandering vanaf de uitgangssituatie in z-scores
Gewicht naar leeftijd
z-score in week 48
e
BMI naar leeftijd
z-score in week 48
e
0,0260
0,0490
< 0,0001
< 0,0001
BI: betrouwbaarheidsinterval; NA: niet geanalyseerd vanwege lage incidentie van voorvallen
a
Behandelingsverschil = effect van ivacaftor - effect van placebo
b
CFQ-R: Herziene cystische fibrose vragenlijst is een ziekte-specifieke maat voor de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven voor CF.
c
Gegevens uit onderzoek 1 werden samengevoegd uit CFQ-R voor volwassenen/adolescenten en CFQ-R voor
kinderen van 12 tot 13 jaar; gegevens uit onderzoek 2 werden verkregen uit CFQ-R voor kinderen van 6 tot
11 jaar.
d
Hazardratio voor tijd tot eerste pulmonale exacerbatie
e
Bij proefpersonen jonger dan 20 jaar (CDC-groeitabellen)
Onderzoek 5: onderzoek bij CF-patiënten met niet-G551D-‘gating’-mutaties
Onderzoek 5 was een uit twee delen bestaand, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
cross-over fase 3-onderzoek (deel 1) gevolgd door een open-label extensieperiode van 16 weken
(deel 2) ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van ivacaftor bij CF-patiënten van 6 jaar
en ouder met een
G970R-
of niet-G551D-‘gating’-mutatie in het
CFTR-gen
(G178R,
S549N, S549R,
G551S, G1244E, S1251N, S1255P
of
G1349D).
20
In deel 1 werden de patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar ofwel 150 mg ivacaftor
ofwel placebo om de 12 uur toegediend met vetbevattend voedsel gedurende 8 weken naast hun
voorgeschreven CF-behandelingen en gevolgd door de andere behandeling gedurende een tweede
periode van 8 weken na een wash-outperiode van 4 tot 8 weken. Het gebruik van inhalatietherapie met
hypertone fysiologische zoutoplossing was niet toegestaan. In deel 2 kregen alle patiënten ivacaftor
zoals aangeduid in deel 1 gedurende 16 bijkomende weken. De duur van de voortgezette behandeling
met ivacaftor bedroeg 24 weken voor de patiënten die in deel 1 gerandomiseerd waren naar de
behandelingsvolgorde placebo/ivacaftor en 16 weken voor de patiënten die in deel 1 gerandomiseerd
waren naar de behandelingsvolgorde ivacaftor/placebo.
Negenendertig patiënten (gemiddelde leeftijd 23 jaar) met een voorspelde FEV
1
van ≥
40% in de
uitgangssituatie (gemiddelde voorspelde FEV
1
78% [tussen 43% en 119%]) werden in het onderzoek
opgenomen. Tweeënzestig procent (24/39) van hen was drager van de
F508del-CFTR-mutatie
in het
tweede allel. In totaal zetten 36 patiënten de behandeling voort in deel 2 (18 per
behandelingsvolgorde).
In deel 1 van onderzoek 5 was bij de patiënten die met placebo werden behandeld de gemiddelde
procent voorspelde FEV
1
in de uitgangssituatie 79,3%, terwijl deze waarde 76,4% bedroeg bij de
patiënten die met ivacaftor werden behandeld. De gemiddelde algemene waarde na de uitgangssituatie
was respectievelijk 76,0% en 83,7%. De gemiddelde absolute verandering in procent voorspelde FEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot en met week 8 (primaire werkzaamheidseindpunt) was 7,5% in de
ivacaftorperiode en -3,2% in de placeboperiode. Het waargenomen behandelingsverschil (95%-BI)
tussen ivacaftor en placebo was 10,7% (7,3; 14,1) (P< 0,0001).
Tabel 7 toont het effect van ivacaftor in de algemene populatie van onderzoek 5 (inclusief de
secundaire eindpunten absolute verandering in BMI na 8 weken behandeling en absolute verandering
in respiratoire domeinscore van de CFQ-R na 8 weken behandeling) en per afzonderlijke mutatie
(absolute verandering in zweetchloride en in procent voorspelde FEV
1
in week 8). Op basis van
klinische (procent voorspelde FEV
1
) en farmacodynamische (zweetchloride) responsen op ivacaftor
kon de werkzaamheid niet worden vastgesteld bij patiënten met de
G970R-mutatie.
21
Tabel 7: Effect van ivacaftor voor werkzaamheidsvariabelen in de algemene populatie en voor
specifieke
CFTR-mutaties
Absolute verandering in
BMI
CFQ-R respiratoire
2
procent voorspelde FEV
1
(kg/m )
domeinscore (punten)
Tot en met week 8
In week 8
Tot en met week 8
Alle patiënten (N=39)
Resultaten weergegeven als gemiddelde (95%-BI) verandering vanaf de uitgangssituatie bij
patiënten behandeld met ivacaftor t.o.v. patiënten behandeld met placebo:
10,7 (7,3; 14,1)
0,66 (0,34; 0,99)
9,6 (4,5; 14,7)
Patiënten per mutatietype (n)
Resultaten weergegeven als gemiddelde (minimum, maximum) verandering vanaf de
uitgangssituatie bij patiënten behandeld met ivacaftor in week 8
*
:
Mutatie (n)
Absolute verandering in
Absolute verandering in procent
zweetchloride (mmol/l)
voorspelde FEV
1
(procentpunten)
In week 8
In week 8
G1244E
(5)
-55 (-75; -34)
8 (-1; 18)
G1349D
(2)
-80 (-82; -79)
20 (3; 36)
G178R
(5)
-53 (-65; -35)
8 (-1; 18)
G551S
(2)
-68†
3†
#
G970R
(4)
-6 (-16; -2)
3 (-1; 5)
S1251N
(8)
-54 (-84; -7)
9 (-20; 21)
S1255P
(2)
-78 (-82; -74)
3 (-1; 8)
S549N
(6)
-74 (-93; -53)
11 (-2; 20)
S549R
(4)
-61†† (-71; -54)
5 (-3; 13)
*
†
††
#
Er werden geen statistische tests uitgevoerd vanwege het kleine aantal patiënten per mutatie.
Geeft de resultaten weer van de enige patiënt met de
G551S-mutatie
met gegevens van het meetpunt na
8 weken.
n=3 voor de analyse van absolute verandering in zweetchloride.
Veroorzaakt een
splicing defect,
waardoor er weinig tot geen CFTR-eiwit op het celoppervlak aanwezig is.
In deel 2 van onderzoek 5 bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde
FEV
1
na 16 weken (patiënten gerandomiseerd naar de behandelingsvolgorde ivacaftor/placebo in
deel 1) voortgezette behandeling met ivacaftor 10,4% (13,2%). Tijdens het follow-upbezoek, 4 weken
na toediening van de laatste dosis ivacaftor, bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in
procent voorspelde FEV
1
van deel 2, week 16 -5,9% (9,4%). Voor de patiënten die in deel 1 naar de
behandelingsvolgorde placebo/ivacaftor gerandomiseerd waren, werd een verdere gemiddelde (SD)
verandering van 3,3% (9,3%) in procent voorspelde FEV
1
vastgesteld na de bijkomende 16 weken
behandeling met ivacaftor. Tijdens het follow-upbezoek, 4 weken na toediening van de laatste dosis
ivacaftor, bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV
1
van deel 2,
week 16 -7,4% (5,5%).
Onderzoek 3: onderzoek bij patiënten met CF met de F508del-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 3 (deel A) was een 16 weken durend, 4:1 gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, parallelgroep fase 2-onderzoek van ivacaftor (150 mg om de 12 uur) bij
140 patiënten met CF van 12 jaar en ouder die homozygoot waren voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
en bij wie FEV
1
≥
40% was voorspeld.
De gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie tot en met week 16 in procent
voorspelde FEV
1
(primaire werkzaamheidseindpunt) was 1,5 procentpunten in de ivacaftorgroep
en -0,2 procentpunten in de placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil voor ivacaftor versus
placebo was 1,7 procentpunten (95%-BI: -0,6; 4,1); dit verschil was niet statistisch significant
(P=0,15).
22
Onderzoek 4: open-label verlengd onderzoek
In onderzoek 4 werden patiënten die de behandeling in onderzoeken 1 en 2 met placebo hadden
voltooid, overgeschakeld op ivacaftor, terwijl patiënten die met ivacaftor werden behandeld dit bleven
toegediend krijgen gedurende ten minste 96 weken, d.w.z. de duur van de behandeling met ivacaftor
was dus ten minste 96 weken voor patiënten in de placebo/ivacaftorgroep en ten minste 144 weken
voor patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep.
Honderdvierenveertig (144) patiënten uit onderzoek 1 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan
67 in de placebo/ivacaftorgroep en 77 in de ivacaftor/ivacaftorgroep. Achtenveertig (48) patiënten uit
onderzoek 2 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan 22 in de placebo/ivacaftorgroep en 26 in
de ivacaftor/ivacaftorgroep.
Tabel 8 toont de resultaten van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV
1
voor beide patiëntengroepen. Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep is de waarde in de
uitgangssituatie voor het procent voorspelde FEV
1
die van onderzoek 4, terwijl de waarde in de
uitgangssituatie voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep die van onderzoeken 1 en 2 is.
Tabel 8: Effect van ivacaftor op het procent voorspelde FEV
1
in onderzoek 4
Oorspronkelijk
onderzoek en
behandelingsgroep
Onderzoek 1
Ivacaftor
Placebo
Onderzoek 2
Ivacaftor
Placebo
*
†
Duur van de
ivacaftorbehandeling
(weken)
48*
144
0*
96
48*
144
0*
96
Absolute verandering vanaf de
uitgangssituatie in procent voorspelde
FEV
1
(procentpunten)
N
Gemiddelde (SD)
77
72
67
55
26
25
22
21
9,4 (8,3)
9,4 (10,8)
†
-1,2 (7,8)
9,5 (11,2)
10,2 (15,7)
10,3 (12,4)
†
-0,6 (10,1)
10,5 (11,5)
Behandeling tijdens een geblindeerd, gecontroleerd fase 3-onderzoek van 48 weken.
Verandering ten opzichte van de waarde in de uitgangssituatie van het vorige onderzoek na 48 weken
placebobehandeling.
Bij vergelijking van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV
1
met de
waarde in de uitgangssituatie in onderzoek 4 was de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent
voorspelde FEV
1
0,0% (9,05) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=72) die uit
onderzoek 1 kwamen en 0,6% (9,1) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=25) die uit
onderzoek 2 kwamen. Dit toont aan dat de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep de verbetering in
procent voorspelde FEV
1
die in week 48 van het initiële onderzoek (dag 0 tot en met week 48) werd
vastgesteld, bleven behouden tot en met week 144. Er waren geen bijkomende verbeteringen in
onderzoek 4 (week 48 tot en met week 144).
Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale
exacerbaties op jaarbasis hoger in het initiële onderzoek wanneer de patiënten een placebo kregen
(1,34 gevallen/jaar) dan tijdens onderzoek 4 wanneer de patiënten overschakelden op ivacaftor
(0,48 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48, en 0,67 gevallen/jaar van week 48 tot week 96). Voor de
patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale exacerbaties op
jaarbasis 0,57 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48 wanneer de patiënten ivacaftor kregen. Wanneer zij
in onderzoek 4 kwamen, bedroeg het aantal pulmonale exacerbaties op jaarbasis 0,91 gevallen/jaar van
dag 1 tot week 48 en 0,77 gevallen/jaar van week 48 tot week 96.
23
Voor de patiënten die uit onderzoek 2 kwamen, was het aantal gevallen over het algemeen laag.
Onderzoek 6: onderzoek bij patiënten met CF met een R117H-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 6 evalueerde 69 patiënten van 6 jaar of ouder; 53 (76,8%) patiënten hadden de
F508del-mutatie
in het tweede allel. De bevestigde
R117H–poly-T-variant
was
5T
bij 38 patiënten en
7T
bij 16 patiënten. In de uitgangssituatie was de gemiddelde voorspelde FEV
1
73% (bereik: 32,5% tot
105,5%) en was de gemiddelde leeftijd 31 jaar (bereik: 6 tot 68 jaar). De gemiddelde absolute
verandering vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 in procent voorspelde FEV
1
(primaire
werkzaamheidseindpunt) was 2,57 procentpunten in de ivacaftorgroep en 0,46 procentpunten in de
placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil voor ivacaftor versus placebo was
2,1 procentpunten (95%-BI: -1,1; 5,4).
Er werd een vooraf geplande subgroepanalyse uitgevoerd bij patiënten van 18 jaar en ouder
(26 patiënten op placebo en 24 op ivacaftor). Behandeling met ivacaftor resulteerde in een gemiddelde
absolute verandering in procent voorspelde FEV
1
tot en met week 24 van 4,5 procentpunten in de
ivacaftorgroep versus -0,46 procentpunten in de placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil
voor ivacaftor versus placebo was 5,0 procentpunten (95%-BI: 1,1; 8,8).
In een subgroepanalyse bij patiënten met een bevestigde genetische variant
R117H-5T,
was het
verschil in de gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 in
procent voorspelde FEV
1
tussen ivacaftor en placebo 5,3% (95%-BI: 1,3; 9,3). Bij patiënten met een
bevestigde genetische variant
R117H-7T
was het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo
0,2% (95%-BI: -8,1; 8,5).
Voor secundaire werkzaamheidsvariabelen werden geen behandelingsverschillen voor ivacaftor versus
placebo waargenomen voor absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in BMI in week 24 of voor
tijd tot eerste pulmonale exacerbatie. Er werden behandelingsverschillen waargenomen voor absolute
verandering in de score voor CFQ-R respiratoir domein tot en met week 24 (het verschil in
behandeling van ivacaftor versus placebo was 8,4 punten [95%-BI: 2,2; 14,6]) en voor de gemiddelde
verandering vanaf de uitgangssituatie in zweetchloride (zie Farmacodynamische effecten).
Ivacaftor in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
De werkzaamheid en veiligheid van ivacaftor in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor bij
patiënten met CF van 12 jaar en ouder werd beoordeeld in twee klinische onderzoeken; een 24 weken
durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 504 patiënten die
homozygoot waren voor de
F508del-mutatie;
en een 8 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd en ivacaftor-gecontroleerd cross-overonderzoek met 2 perioden en
3 behandelingen bij 244 patiënten die heterozygoot waren voor de
F508del-mutatie
en een tweede
mutatie hadden die gepaard ging met residuele CFTR-activiteit. De veiligheid en werkzaamheid op
lange termijn van het combinatieschema werden ook beoordeeld in beide patiëntenpopulaties in een
96 weken durend, open-label, rollover-, verlengd onderzoek op lange termijn. Zie de Samenvatting
van de productkenmerken van tezacaftor/ivacaftor voor aanvullende gegevens.
De werkzaamheid en veiligheid van ivacaftor in een combinatieschema met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor bij patiënten van 12 jaar en ouder zijn aangetoond in drie
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde (patiënten waren heterozygoot voor de
F508del-mutatie
en een mutatie met minimale functie op het tweede allel, n=403) fase 3-onderzoeken
met een actieve controle (patiënten waren homozygoot voor de
F508del-mutatie,
n=107, of
heterozygoot voor de
F508del-mutatie
en een mutatie met 'gating'- of residuele CFTR-activiteit op het
tweede allel, n=258) met een duur van respectievelijk 24, 4 en 8 weken. De patiënten in alle
onderzoeken kwamen in aanmerking voor deelname aan 96 weken durende, open-label rollover-
24
onderzoeken. Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor voor
aanvullende gegevens.
Pediatrische patiënten
Ivacaftor in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor
De werkzaamheid en veiligheid bij patiënten van 6 tot 12 jaar (gemiddelde leeftijd 8,6 jaar) werden
beoordeeld in een 8 weken durend, dubbelblind, fase 3-onderzoek bij 67 patiënten die in een
verhouding van 4:1 gerandomiseerd werden naar ivacaftor in een combinatieschema met
tezacaftor/ivacaftor of naar een blinderingsgroep. Tweeënveertig patiënten waren homozygoot voor de
F508del-mutatie
(F/F) en 12 waren heterozygoot voor de
F508del-mutatie
en een tweede mutatie die
gepaard ging met residuele CFTR-activiteit (F/RF). De patiënten kwamen in aanmerking voor
deelname aan een 96 weken durend, open-label rollover-onderzoek. Zie de Samenvatting van de
productkenmerken van tezacaftor/ivacaftor voor aanvullende gegevens.
Ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
De farmacokinetiek, werkzaamheid en veiligheid bij patiënten van 6 tot 12 jaar (gemiddelde leeftijd in
de uitgangssituatie 9,3 jaar) die homozygoot waren voor de
F508del-mutatie
of heterozygoot waren
voor de
F508del-mutatie
en een mutatie met minimale functie werden beoordeeld in een 24 weken
durend, open-label onderzoek bij 66 patiënten. Zie de Samenvatting van de productkenmerken van
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor voor aanvullende gegevens.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kalydeco in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van ivacaftor komt overeen bij gezonde volwassen vrijwilligers en patiënten met
CF.
Na orale toediening van een enkele dosis van 150 mg aan gezonde vrijwilligers in gevoede toestand,
waren de gemiddelde waarden (±SD) voor AUC en C
max
respectievelijk 10 600 (5 260) ng*uur/ml en
768 (233) ng/ml. Na dosering om de 12 uur werden steady-state plasmaconcentraties van ivacaftor
bereikt bij dag 3 tot 5, met een accumulatieratio variërend van 2,2 tot 2,9.
Absorptie
Na toediening van meerdere orale doses ivacaftor, nam de blootstelling aan ivacaftor over het
algemeen met de dosis toe vanaf 25 mg om de 12 uur tot 450 mg om de 12 uur. Na toediening met
vetbevattend voedsel nam de blootstelling aan ivacaftor ongeveer 2,5 tot 4 keer toe. Bij gelijktijdige
toediening met tezacaftor en elexacaftor was de toename van de AUC vergelijkbaar (respectievelijk
ongeveer 3 keer en 2,5 tot 4 keer hoger). Daarom dient ivacaftor, toegediend als monotherapie of in
een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, met vetbevattend
voedsel te worden toegediend. De mediane (bereik) t
max
is ongeveer 4,0 (3,0; 6,0) uur bij inname in
gevoede toestand.
Ivacaftor granulaat (2 × 75 mg sachets) had een biologische beschikbaarheid die vergelijkbaar was met
de tablet van 150 mg toegediend met vetbevattend voedsel aan gezonde volwassen proefpersonen. Het
geometrisch kleinste kwadratengemiddelde (90% BI) voor het granulaat vergeleken met de tabletten
bedroeg 0,951 (0,839; 1,08) voor de AUC
0-∞
en 0,918 (0,750; 1,12) voor de C
max
. Het effect van
voedsel op de absorptie van ivacaftor is vergelijkbaar voor beide formuleringen, d.w.z. tabletten en
granulaat.
25
Distributie
Ivacaftor wordt voor ongeveer 99% gebonden aan plasmaproteïnen, voornamelijk aan
alfa 1-zuurglycoproteïne en albumine. Ivacaftor bindt niet aan humane rode bloedcellen. Na orale
toediening van ivacaftor 150 mg om de 12 uur gedurende 7 dagen aan gezonde vrijwilligers in
gevoede toestand, was het gemiddelde (±SD) schijnbare distributievolume 353 l (122).
Biotransformatie
Ivacaftor wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens. In-vitro- en in-vivogegevens geven aan dat
ivacaftor hoofdzakelijk door CYP3A wordt gemetaboliseerd. M1 en M6 zijn de twee belangrijkste
metabolieten van ivacaftor bij de mens. M1 heeft ongeveer een zesde van de sterkte van ivacaftor en
wordt gezien als farmacologisch actief. M6 heeft minder dan een vijftigste van de sterkte van ivacaftor
en wordt niet gezien als farmacologisch actief.
Het effect van het CYP3A4*22 heterozygote genotype op de blootstelling aan ivacaftor, tezacaftor en
elexacaftor komt overeen met het effect van gelijktijdige toediening van een zwakke
CYP3A4-remmer, hetgeen niet klinisch relevant is. Een dosisaanpassing van ivacaftor, tezacaftor of
elexacaftor wordt niet nodig geacht. Bij patiënten met een CYP3A4*22 homozygoot genotype is het
effect naar verwachting sterker. Voor deze patiënten zijn er echter geen gegevens beschikbaar.
Eliminatie
Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers werd het grootste deel van ivacaftor (87,8%)
geëlimineerd in de feces na metabole omzetting. De belangrijkste metabolieten M1 en M6 waren
verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de totale dosis die wordt geëlimineerd, met 22% als M1 en
43% als M6. Er was verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor via de urine als onveranderde
stamverbinding. De schijnbare terminale halfwaardetijd was ongeveer 12 uur na een enkele dosis in
gevoede toestand. De schijnbare klaring (CL/F) van ivacaftor was vergelijkbaar voor gezonde
proefpersonen en patiënten met CF. De gemiddelde (±SD) CL/F voor een enkele dosis van 150 mg
was 17,3 (8,4) l/uur bij gezonde proefpersonen.
Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van ivacaftor is over het algemeen lineair met betrekking tot tijd of dosisbereik
van 25 mg tot 250 mg.
Speciale populaties
Leverfunctiestoornis
Na een enkele dosis van 150 mg ivacaftor hadden volwassen proefpersonen met een matige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B, score 7 tot 9) een soortgelijke C
max
van ivacaftor
(gemiddelde [± SD] van 735 [331] ng/ml), maar een ongeveer dubbele verhoging van de AUC
0-∞
van
ivacaftor (gemiddelde [± SD] van 16 800 [6 140] ng*u/ml) in vergelijking met gezonde proefpersonen
met dezelfde demografische kenmerken. Simulaties voor het voorspellen van de blootstelling aan
ivacaftor bij steady-state toonden aan dat door het verlagen van de dosis van 150 mg om de 12 uur tot
150 mg eenmaal daags, volwassenen met een matige leverfunctiestoornis vergelijkbare steady-state
C
min
-waarden zouden hebben als die, die worden verkregen met een dosis van 150 mg om de 12 uur bij
volwassenen zonder leverfunctiestoornis.
Bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B, score 7 tot 9) steeg de
AUC van ivacaftor met ongeveer 50% na meervoudige doses tezacaftor en ivacaftor of ivacaftor,
tezacaftor en elexacaftor gedurende 10 dagen.
26
De invloed van een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C, score 10 tot 15) op de
farmacokinetiek van ivacaftor als monotherapie of in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor
of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor is niet onderzocht. De grootte van de verhoging van de blootstelling
bij deze patiënten is niet bekend, maar is naar verwachting hoger dan de blootstelling die is
waargenomen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis.
Voor aanwijzingen betreffende correct gebruik en dosisaanpassingen, zie Tabel 3 in rubriek 4.2.
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met ivacaftor bij patiënten met een
nierfunctiestoornis, noch als monotherapie noch in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of
met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens met ivacaftor
monotherapie, was er minimale eliminatie van ivacaftor en de metabolieten ervan in de urine (slechts
6,6% van de totale radioactiviteit werd teruggevonden in de urine). Er was een verwaarloosbare
uitscheiding van ivacaftor in de urine als onveranderde stamverbinding (minder dan 0,01% na een
enkele orale dosis van 500 mg).
Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen in geval van een lichte of matige nierfunctiestoornis.
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van ivacaftor, ofwel als monotherapie ofwel in een
combinatie met tezacaftor/ivacaftor of met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, aan patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale
nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Ras
Ras had geen klinisch betekenisvol effect op de farmacokinetiek van ivacaftor bij blanke (n=379) en
niet-blanke (n=29) patiënten op basis van een populatie-farmacokinetische analyse.
Geslacht
De farmacokinetische parameters van ivacaftor, ofwel als monotherapie ofwel in combinatie met
tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ouderen
In klinisch onderzoek naar ivacaftor als monotherapie of in een combinatieschema met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor waren onvoldoende patiënten opgenomen van 65 jaar en ouder om te
bepalen of farmacokinetische parameters wel of niet vergelijkbaar zijn met die bij jongere
volwassenen.
De farmacokinetische parameters van ivacaftor in combinatie met tezacaftor bij oudere patiënten
(65 – 72 jaar) zijn vergelijkbaar met die bij jongere volwassenen.
Pediatrische patiënten
De voorspelde blootstelling aan ivacaftor op basis van waargenomen ivacaftorconcentraties in fase 2-
en fase 3-onderzoeken als bepaald met behulp van populatie-farmacokinetische analyse wordt
weergegeven naar leeftijdsgroep in Tabel 9.
27
Tabel 9: Gemiddelde (SD) blootstelling aan ivacaftor per leeftijdsgroep
Leeftijdsgroep
6 tot 12 maanden (5 kg tot < 7 kg)
*
6 tot 12 maanden (7 kg tot < 14 kg)
12 tot 24 maanden (7 kg tot < 14 kg)
12 tot 24 maanden
(≥
14 kg tot < 25 kg)
2- tot en met 5-jarigen (< 14 kg)
2- tot en met 5-jarigen
(≥
14 kg tot < 25 kg)
6- tot en met 11-jarigen
(≥
14 kg tot < 25 kg)
6- tot en met 11-jarigen
(≥
25 kg)
12- tot en met 17-jarigen
Volwassenen (≥
18 jaar)
*
†
Dosis
25 mg om de 12 u
50 mg om de 12 u
50 mg om de 12 u
75 mg om de 12 u
50 mg om de 12 u
75 mg om de 12 u
75 mg om de 12 u
150 mg om de 12 u
150 mg om de 12 u
150 mg om de 12 u
C
min, ss
(ng/ml)
336
508 (252)
440 (212)
451 (125)
577 (317)
629 (296)
641 (329)
958 (546)
564 (242)
701 (317)
AUC
τ,
ss
(ng*u/ml)
5 410
9 140 (4 200)
9 050 (3 050)
9 600 (1 800)
10 500 (4 260)
11 300 (3 820)
10 760 (4 470)
15 300 (7 340)
9 240 (3 420)
10 700 (4 100)
†
†
Waarden gebaseerd op gegevens afkomstig van één enkele patiënt; standaardafwijking niet gemeld.
De blootstellingen bij 6- tot en met 11-jarigen zijn voorspellingen op basis van simulaties uit het
populatie-PK-model met behulp van gegevens die voor deze leeftijdsgroep werden verkregen.
De blootstelling aan ivacaftor in combinatie met tezacaftor en met tezacaftor/elexacaftor wordt
gegeven in Tabel 10.
Tabel 10: Gemiddelde (SD) blootstelling aan ivacaftor bij gebruik in combinatie, per
leeftijdsgroep
Leeftijdsgroep
Kinderen (6 tot 12 jaar); < 30 kg)
n=71
Kinderen (6 tot 12 jaar;
≥
30 kg)
*
n=51
Adolescente patiënten (12 jaar tot 18 jaar)
n=97
Volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
n=389
Kinderen (6 jaar tot 12 jaar; < 30 kg)
n=36
Kinderen (6 jaar tot 12 jaar;
≥
30 kg)
n=30
Adolescente patiënten (12 jaar tot 18 jaar)
n=69
Volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
n=186
Dosis
tezacaftor 50 mg per dag/
ivacaftor 75 mg om de 12 u
tezacaftor 100 mg per dag/
ivacaftor 150 mg om de 12 u
tezacaftor 100 mg per dag/
ivacaftor 150 mg om de 12 u
elexacaftor 100 mg per dag/
tezacaftor 50 mg per dag/
ivacaftor 75 mg om de 12 u
elexacaftor 200 mg per dag/
tezacaftor 100 mg per dag/
ivacaftor 150 mg om de 12 u
Gemiddelde (SD)
AUC
0-12u
,ss van ivacaftor
(ng*u/ml)
7 100 (1 950)
11 800 (3 890)
11 400 (5 500)
11 400 (4 140)
9 780 (4 500)
17 500 (4 970)
10 600 (3 350)
12 100 (4 170)
*
De blootstellingen in het gewichtsbereik van
≥
30 kg tot < 40 kg zijn voorspellingen die afgeleid zijn van het
farmacokinetische populatiemodel.
28
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Zwangerschap en vruchtbaarheid
Ivacaftor ging gepaard met lichte verlagingen van het zaadblaasjesgewicht, een verlaging van de totale
vruchtbaarheidsindex en het aantal zwangerschappen bij vrouwtjes die hadden gepaard met
behandelde mannetjes en met significante verlagingen van het aantal corpora lutea en
implantatielocaties en vervolgens dalingen in de gemiddelde nestgrootte en het gemiddeld aantal
levensvatbare embryo’s per nest bij behandelde vrouwtjes. De ‘No-Observed-Adverse-Effect-Level’
(NOAEL) voor vruchtbaarheidsbevindingen levert een blootstellingsniveau op van ongeveer 4 keer de
systemische blootstelling aan ivacaftor en de metabolieten ervan wanneer het als ivacaftor
monotherapie wordt toegediend bij volwassen mensen met de maximale aanbevolen dosis bij de mens
(MRHD). Bij drachtige ratten en konijnen werd overdracht van ivacaftor via de placenta
waargenomen.
Peri- en postnatale ontwikkeling
Ivacaftor veroorzaakte een daling van de indexen voor overleving en lactatie en een vermindering in
het lichaamsgewicht van pups. De NOAEL voor levensvatbaarheid en groei van de nakomelingen
levert een blootstellingsniveau op van ongeveer 3 keer de systemische blootstelling aan ivacaftor en de
metabolieten ervan wanneer het als ivacaftor monotherapie wordt toegediend bij volwassen mensen
met de MRHD.
Onderzoek bij jonge dieren
Bevindingen van cataract werden opgemerkt bij jonge ratten die werden gedoseerd vanaf dag 7 tot en
met 35 postnataal bij blootstellingsniveaus van ivacaftor van 0,22 keer de MRHD op basis van
systemische blootstelling aan ivacaftor en de metabolieten ervan wanneer het als ivacaftor
monotherapie werd toegediend. Deze bevinding werd niet opgemerkt bij foetussen afkomstig van
rattenvrouwtjes die werden behandeld met ivacaftor op gestatiedag 7 tot 17, bij rattenpups die werden
blootgesteld aan ivacaftor via ingestie van melk tot dag 20 postnataal, bij 7 weken oude ratten, noch
bij 3,5 tot 5 maanden oude honden die met ivacaftor werden behandeld. De mogelijke relevantie van
deze bevindingen bij de mens is niet bekend.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Lactosemonohydraat
Hypromelloseacetaatsuccinaat
Croscarmellosenatrium
Natriumlaurilsulfaat (E487)
Colloïdaal, watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
29
Filmomhulling tablet
Polyvinylalcohol
Titaandioxide (E171)
Macrogol (PEG 3350)
Talk
Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132)
Carnaubawas
Drukinkt
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol (E1520)
Geconcentreerde ammoniakoplossing
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
4 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Thermovorm (polychloortrifluorethyleen [PCTFE]/folie) blisterverpakking of een fles van
polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen, met folie
gevoerde inductie-afdichting en moleculaire zeef als droogmiddel.
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:
•
Blisterkaartverpakking met 28 filmomhulde tabletten
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:
•
Blisterkaartverpakking met 28 filmomhulde tabletten
•
Blisterverpakking met 56 filmomhulde tabletten
•
Fles met 56 filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
30
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/001
EU/1/12/782/002
EU/1/12/782/005
EU/1/12/782/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 juli 2012
Datum van laatste verlenging: 28 april 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
31
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 25 mg granulaat in sachet
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet
Kalydeco 75 mg granulaat in sachet
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Kalydeco 25 mg granulaat in sachet
Elk sachet bevat 25 mg ivacaftor.
Hulpstof met bekend effect
Elk sachet bevat 36,6 mg lactosemonohydraat.
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet
Elk sachet bevat 50 mg ivacaftor.
Hulpstof met bekend effect
Elk sachet bevat 73,2 mg lactosemonohydraat.
Kalydeco 75 mg granulaat in sachet
Elk sachet bevat 75 mg ivacaftor.
Hulpstof met bekend effect
Elk sachet bevat 109,8 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Granulaat in sachet
Wit tot gebroken wit granulaat, ongeveer 2 mm in diameter.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Kalydeco-granulaat is geïndiceerd voor behandeling van zuigelingen van ten minste 4 maanden,
peuters en kinderen met een lichaamsgewicht van 5 kg tot 25 kg met cystische fibrose (CF), die een
R117H-CFTR-mutatie
of één van de volgende ‘gating-’ (klasse-III-)mutaties in het
CFTR-gen
hebben:
G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N
of
S549R
(zie rubriek 4.4
en 5.1).
32
4.2
Dosering en wijze van toediening
Kalydeco dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van
cystische fibrose. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient alvorens te beginnen met
de behandeling een accurate en gevalideerde genotyperingsmethode te worden uitgevoerd om de
aanwezigheid van een geïndiceerde mutatie in ten minste één allel van het
CFTR-gen
te bevestigen
(zie rubriek 4.1). De fase van de poly-T-variant die met de
R117H-mutatie
wordt geïdentificeerd, dient
te worden bepaald conform lokale klinische aanbevelingen.
Dosering
Zuigelingen van ten minste 4 maanden, peuters, kinderen, adolescenten en volwassenen dienen
gedoseerd te worden conform Tabel 1.
Tabel 1: Doseringsadvies voor patiënten van 4 maanden en ouder
Leeftijd
4 tot 6 maanden
Gewicht
≥
5 kg
≥
5 kg tot < 7 kg
6 maanden en
ouder
≥
7 kg tot < 14 kg
≥
14 kg tot < 25 kg
≥
25 kg
Vergeten dosis
Als er 6 uur of minder is verstreken sinds de vergeten ochtend- of avonddosis, moet de patiënt worden
geadviseerd de vergeten dosis zo snel mogelijk in te nemen en vervolgens de volgende dosis op het
gebruikelijke, geplande tijdstip in te nemen. Indien meer dan 6 uur verstreken is sinds het tijdstip
waarop de dosis doorgaans wordt ingenomen, moet de patiënt worden geadviseerd om te wachten tot
de volgende, geplande dosis.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers
Bij gelijktijdige toediening met sterke remmers van CYP3A bij patiënten van 6 maanden en ouder
dient de dosis ivacaftor te worden verlaagd naar één sachet (25 mg ivacaftor voor patiënten met een
lichaamsgewicht van 5 kg tot < 7 kg, 50 mg ivacaftor voor patiënten met een lichaamsgewicht van
7 kg tot < 14 kg, 75 mg ivacaftor voor patiënten met een lichaamsgewicht van 14 kg tot < 25 kg)
tweemaal per week (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bij gelijktijdige toediening met matige remmers van CYP3A bij patiënten van 6 maanden en ouder is
de dosis ivacaftor zoals hierboven aanbevolen, maar eenmaal daags toegediend (zie rubriek 4.4
en 4.5).
Wegens de variabiliteit in rijping van de cytochroomenzymen (CYP-enzymen) die betrokken zijn bij
het metabolisme van ivacaftor, wordt de behandeling met ivacaftor niet aanbevolen bij gelijktijdige
toediening met matige of sterke remmers van CYP3A bij patiënten van 4 tot 6 maanden, tenzij de
voordelen opwegen tegen de risico's. In dergelijke gevallen is de aanbevolen dosis één sachet met
25 mg granulaat tweemaal per week of minder vaak (zie rubriek 4.4 en 4.5). Doseringsintervallen
dienen te worden aangepast in overeenstemming met klinische respons en verdraagbaarheid (zie
rubriek 4.4 en 5.2).
Dosis
Totale
dagelijkse dosis
50 mg
25 mg granulaat, om de 12 uur oraal
ingenomen met vetbevattend voedsel
25 mg granulaat, om de 12 uur oraal
50 mg
ingenomen met vetbevattend voedsel
50 mg granulaat, om de 12 uur oraal
100 mg
ingenomen met vetbevattend voedsel
75 mg granulaat, om de 12 uur oraal
150 mg
ingenomen met vetbevattend voedsel
Zie de SPC voor Kalydeco tabletten voor meer informatie
33
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Het is
raadzaam voorzichtig te zijn bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten van 6 maanden en ouder met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) is
geen dosisaanpassing nodig. Voor patiënten van 6 maanden en ouder met een matige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) wordt een verlaagde dosis van één sachet (25 mg ivacaftor
voor patiënten met een lichaamsgewicht van 5 kg tot < 7 kg, 50 mg ivacaftor voor patiënten met een
lichaamsgewicht van 7 kg tot < 14 kg, 75 mg ivacaftor voor patiënten met een lichaamsgewicht van
14 kg tot < 25 kg) eenmaal daags aanbevolen. Er is geen ervaring met het gebruik van ivacaftor bij
patiënten van 6 maanden en ouder met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C);
daarom wordt het gebruik ervan niet aanbevolen tenzij de voordelen groter zijn dan de risico's. In
dergelijke gevallen dient de aanvangsdosis te zijn zoals hierboven aanbevolen, om de andere dag
toegediend. Doseringsintervallen dienen te worden aangepast in overeenstemming met klinische
respons en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Wegens de variabiliteit in rijping van de cytochroomenzymen (CYP-enzymen) die betrokken zijn bij
het metabolisme van ivacaftor, wordt de behandeling met ivacaftor niet aanbevolen bij patiënten van
4 tot 6 maanden met een leverfunctiestoornis, tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's. In
dergelijke gevallen is de aanbevolen dosis één sachet (ivacaftor 25 mg) eenmaal daags of minder vaak.
Doseringsintervallen dienen te worden aangepast in overeenstemming met klinische respons en
verdraagbaarheid (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van ivacaftor bij kinderen jonger dan 4 maanden zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van patiënten jonger dan 6 jaar met een
R117H-mutatie
in het
CFTR-gen.
De beschikbare gegevens van patiënten van 6 jaar en ouder worden beschreven in
rubriek 4.8, 5.1 en 5.2.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Elk sachet is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Elk sachet granulaat dient te worden gemengd met 5 ml zacht voedsel of vloeistof aangepast aan de
leeftijd, en dient volledig en onmiddellijk te worden ingenomen. Het voedsel of de vloeistof moet op
of beneden kamertemperatuur zijn. Als het niet onmiddellijk wordt ingenomen, is het mengsel
gedurende één uur stabiel gebleken en daarom dient het gedurende deze periode te worden ingenomen.
Kort vóór of na de inname dient een vetbevattende maaltijd of snack te worden gegeten.
Voedsel of drank die grapefruit bevat, dient te worden vermeden tijdens de behandeling (zie
rubriek 4.5).
34
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Alleen patiënten met CF die een
G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N
of
S549R
‘gating-’ (klasse-III-) of
G970R-mutatie
in ten minste één allel van het
CFTR-gen
hadden,
werden opgenomen in onderzoeken 1, 2, 5 en 7 (zie rubriek 5.1).
Voor patiënten met een
R117H-7T-mutatie
die gepaard ging met minder ernstige ziekte waren er
minder aanwijzingen voor een positief effect van ivacaftor in onderzoek 6 (zie rubriek 5.1).
In onderzoek 5 werden vier patiënten met de
G970R-mutatie
opgenomen. Bij drie van de vier
patiënten was de verandering in de zweetchloridetest < 5 mmol/l en deze groep toonde geen klinisch
relevante verbetering in FEV
1
na 8 weken behandeling. Bij patiënten met de
G970R-mutatie
van het
CFTR-gen
kon de klinische werkzaamheid niet worden vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheidsresultaten uit een fase 2-onderzoek bij patiënten met CF die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
toonden geen statistisch significant verschil in FEV
1
aan gedurende
een 16 weken durende behandeling met ivacaftor in vergelijking met placebo (zie rubriek 5.1).
Daarom wordt het gebruik van ivacaftor als monotherapie bij deze patiënten niet aanbevolen.
Effect op leverfunctietests
Matige verhogingen van transaminase (alanineaminotransferase [ALAT] of aspartaataminotransferase
[ASAT]) komen vaak voor bij patiënten met CF. Transaminaseverhogingen zijn waargenomen bij
sommige patiënten die met ivacaftor als monotherapie werden behandeld. Daarom worden voor alle
patiënten leverfunctietests aanbevolen voorafgaand aan het opstarten van ivacaftor, elke 3 maanden
tijdens het eerste behandelingsjaar en daarna jaarlijks. Voor alle patiënten met een voorgeschiedenis
van transaminaseverhogingen moet een frequentere controle van de leverfunctietests overwogen
worden. In het geval van significante transaminaseverhogingen (bijv. patiënten met ALAT of ASAT
> 5 × de bovengrens van de normaalwaarde [ULN], of ALAT of ASAT > 3 × ULN met bilirubine
> 2 × ULN) moet de toediening worden onderbroken en dienen de laboratoriumonderzoeken
nauwlettend te worden gevolgd totdat de afwijkingen zijn verdwenen. Na normalisatie van de
transaminaseverhogingen moeten de voordelen en risico’s van hervatting van de behandeling worden
overwogen (zie rubriek 4.8).
Leverfunctiestoornis
Het gebruik van ivacaftor wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis,
tenzij de verwachting bestaat dat de voordelen groter zijn dan de risico's (zie rubriek 4.2 en 5.2). Er
zijn geen veiligheidsgegevens beschikbaar over zuigelingen van 4 tot 12 maanden met een matige of
ernstige leverfunctiestoornis die met ivacaftor zijn behandeld.
Nierfunctiestoornis
Het is raadzaam voorzichtig te zijn met het gebruik van ivacaftor bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Patiënten na orgaantransplantatie
Er is geen onderzoek gedaan naar ivacaftor bij patiënten met CF die een orgaantransplantatie hebben
ondergaan. Gebruik bij transplantatiepatiënten wordt daarom niet aanbevolen. Voor interacties met
ciclosporine of tacrolimus, zie rubriek 4.5.
35
Interacties met geneesmiddelen
CYP3A-inductoren
De blootstelling aan ivacaftor neemt aanzienlijk af door gelijktijdig gebruik van CYP3A-inductoren,
wat mogelijk tot het verlies van werkzaamheid van ivacaftor kan leiden. Daarom wordt gelijktijdige
toediening van ivacaftor met sterke CYP3A-inductoren niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
CYP3A-remmers
De blootstelling aan ivacaftor neemt toe bij gelijktijdige toediening met sterke of matige
CYP3A-remmers. De dosis ivacaftor moet worden aangepast bij gelijktijdig gebruik met sterke of
matige CYP3A-remmers (zie rubriek 4.2 en 4.5). Er zijn geen veiligheidsgegevens beschikbaar over
zuigelingen van 4 tot 12 maanden die behandeld zijn met ivacaftor in combinatie met matige of sterke
CYP3A-remmers (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Pediatrische patiënten
Gevallen van niet-congenitale vertroebeling van de ooglens/cataract zonder impact op het
gezichtsvermogen zijn gemeld bij pediatrische patiënten die behandeld werden met ivacaftor. Hoewel
in sommige gevallen andere risicofactoren aanwezig waren (zoals het gebruik van corticosteroïden en
blootstelling aan straling), kan een mogelijk risico verbonden met de behandeling met ivacaftor niet
worden uitgesloten. Bij pediatrische patiënten die met de ivacaftorbehandeling starten, is
oftalmologisch onderzoek voorafgaand aan en tijdens de behandeling aanbevolen.
Lactosegehalte
Kalydeco bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Het is een zwakke remmer van CYP3A en P-gp
en een potentiële remmer van CYP2C9. Uit in-vitro-onderzoek is gebleken dat ivacaftor geen substraat
is voor P-gp.
Geneesmiddelen die de farmacokinetiek van ivacaftor beïnvloeden
CYP3A-inductoren
Door gelijktijdige toediening van ivacaftor met rifampicine, een sterke CYP3A-inductor, werd de
blootstelling aan ivacaftor (AUC) met 89% verlaagd en werd de blootstelling aan
hydroxymethyl-ivacaftor (M1) in mindere mate dan ivacaftor verlaagd. Gelijktijdige toediening van
ivacaftor met sterke CYP3A-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine, fenobarbital, carbamazepine,
fenytoïne en sint-janskruid (Hypericum
perforatum),
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen wanneer ivacaftor wordt gebruikt met matige of zwakke
inductoren van CYP3A.
36
CYP3A-remmers
Ivacaftor is een gevoelig CYP3A-substraat. Door gelijktijdige toediening met ketoconazol, een sterke
CYP3A-remmer, werd de blootstelling aan ivacaftor 8,5 keer verhoogd (gemeten als oppervlakte
onder de curve [AUC]) en werd blootstelling aan M1 in mindere mate verhoogd dan ivacaftor. Een
verlaging van de ivacaftor-dosis wordt aanbevolen voor gelijktijdige toediening met sterke
CYP3A-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine en
claritromycine (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Gelijktijdige toediening met fluconazol, een matige CYP3A-remmer, verhoogde de blootstelling aan
ivacaftor met 3 keer en verhoogde de blootstelling aan M1 in mindere mate dan ivacaftor. Een
verlaging van de dosis ivacaftor wordt aanbevolen voor patiënten die gelijktijdig matige
CYP3A-remmers, zoals fluconazol, erytromycine en verapamil, innemen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Gelijktijdige toediening van ivacaftor met grapefruitsap, dat één of meer componenten bevat die
CYP3A matig remmen, kan de blootstelling aan ivacaftor verhogen. Voedsel of drank die grapefruit
bevat, dient te worden vermeden tijdens behandeling met ivacaftor (zie rubriek 4.2).
Mogelijke interactie van ivacaftor met transporteiwitten
Uit in-vitro-onderzoek is gebleken dat ivacaftor geen substraat is voor OATP1B1 of OATP1B3.
In vitro
zijn ivacaftor en de metabolieten ervan substraten van BCRP. Door de hoge intrinsieke
permeabiliteit en beperkte waarschijnlijkheid dat ivacaftor intact wordt uitgescheiden, wordt verwacht
dat gelijktijdige toediening van BCRP-remmers de blootstelling aan ivacaftor en M1-IVA niet wijzigt,
terwijl elke mogelijke wijziging van de blootstelling aan M6-IVA naar verwachting niet klinisch
relevant is.
Ciprofloxacine
Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine met ivacaftor had geen invloed op de blootstelling van
ivacaftor. Dosisaanpassing is niet nodig wanneer ivacaftor gelijktijdig wordt toegediend met
ciprofloxacine.
Geneesmiddelen die door ivacaftor worden beïnvloed
Toediening van ivacaftor kan de systemische blootstelling verhogen aan geneesmiddelen die gevoelige
substraten zijn van CYP2C9 en/of P-gp en/of CYP3A, waardoor het therapeutische effect en de
bijwerkingen ervan kunnen toenemen of langer kunnen aanhouden.
CYP2C9-substraten
Ivacaftor kan CYP2C9 remmen. Daarom wordt controle van de
International Normalised Ratio
(INR)
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van warfarine met ivacaftor. Andere geneesmiddelen
waaraan de blootstelling verhoogd kan zijn, zijn glimepiride en glipizide. Deze geneesmiddelen dienen
met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Digoxine en andere P-gp substraten
Gelijktijdige toediening met digoxine, een gevoelig P-gp substraat, resulteerde in een 1,3-voudige
verhoging van de blootstelling aan digoxine, wat overeenkomt met een zwakke remming van P-gp
door ivacaftor. Toediening van Kalydeco kan de systemische blootstelling verhogen aan
geneesmiddelen die gevoelige substraten van P-gp zijn, waardoor het therapeutische effect en de
bijwerkingen ervan kunnen toenemen of langer kunnen aanhouden. Bij gelijktijdig gebruik met
digoxine of andere substraten van P-gp met een smalle therapeutische breedte, zoals ciclosporine,
37
everolimus, sirolimus of tacrolimus, is voorzichtigheid geboden en wordt controle op passende wijze
aanbevolen.
CYP3A-substraten
Door gelijktijdige toediening met (oraal) midazolam, een gevoelig CYP3A-substraat, werd de
blootstelling aan midazolam 1,5 keer verhoogd, dit komt overeen met een zwakke remming van
CYP3A door ivacaftor. Er is geen dosisaanpassing nodig van CYP3A-substraten zoals midazolam,
alprazolam, diazepam of triazolam wanneer deze middelen gelijktijdig met ivacaftor worden
toegediend.
Hormonale anticonceptiva
Ivacaftor is onderzocht in combinatie met een oraal anticonceptivum dat oestrogeen/progesteron bevat
en bleek geen significant effect te hebben op de blootstelling aan het orale anticonceptivum. Daarom is
dosisaanpassing van orale anticonceptiva niet nodig.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over
het gebruik van ivacaftor bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op
directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg
heeft het de voorkeur het gebruik van ivacaftor te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of ivacaftor en/of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat ivacaftor in de melk van lacterende
vrouwelijke ratten wordt uitgescheiden. Bijgevolg kan risico voor pasgeborenen/zuigelingen niet
worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat
behandeling met ivacaftor moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het
voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in
overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van ivacaftor op de vruchtbaarheid bij de mens.
Ivacaftor had een effect op de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ivacaftor heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ivacaftor kan duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4.8) en daarom dient patiënten die duizeligheid
ondervinden, te worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen tot de
symptomen afnemen.
38
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen die werden ondervonden door patiënten van 6 jaar en ouder zijn
hoofdpijn (23,9%), orofaryngeale pijn (22,0%), bovenste luchtweginfectie (22,0%), neusverstopping
(20,2%), abdominale pijn (15,6%), nasofaryngitis (14,7%), diarree (12,8%), duizeligheid (9,2%), rash
(12,8%) en bacteriën in sputum (12,8%). Transaminaseverhogingen kwamen voor bij 12,8% van met
ivacaftor behandelde patiënten versus 11,5% van met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten in de leeftijd van 2 tot 6 jaar waren de vaakst voorkomende bijwerkingen
neusverstopping (26,5%), bovenste luchtweginfectie (23,5%), transaminaseverhogingen (14,7%), rash
(11,8%) en bacteriën in sputum (11,8%).
Ernstige bijwerkingen bij patiënten die ivacaftor toegediend kregen, waren onder meer abdominale
pijn en transaminaseverhogingen (zie rubriek 4.4).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer die met ivacaftor werden waargenomen in klinische onderzoeken
(placebogecontroleerde en niet-gecontroleerde onderzoeken) waarin de duur van de blootstelling aan
ivacaftor varieerde van 16 weken tot 144 weken. De frequentie van bijwerkingen wordt als volgt
gedefinieerd: zeer vaak (≥
1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden
(≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende
ernst.
Tabel 2: Bijwerkingen
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zenuwstelselaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Bijwerkingen
Bovenste luchtweginfectie
Nasofaryngitis
Rhinitis
Hoofdpijn
Duizeligheid
Oorpijn
Oorongemak
Tinnitus
Trommelvlieshyperemie
Vestibulaire aandoening
Verstopt oor
Orofaryngeale pijn
Neusverstopping
Sinusverstopping
Faryngeaal erytheem
Abdominale pijn
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Transaminaseverhogingen
Rash
zeer vaak
zeer vaak
vaak
zeer vaak
zeer vaak
vaak
vaak
vaak
vaak
vaak
soms
zeer vaak
zeer vaak
vaak
vaak
zeer vaak
zeer vaak
zeer vaak
zeer vaak
Frequentie
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
39
Systeem/orgaanklasse
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Onderzoeken
Bijwerkingen
Borstgezwel
Borstontsteking
Gynaecomastie
Tepelaandoening
Tepelpijn
Bacteriën in sputum
vaak
soms
soms
soms
soms
zeer vaak
Frequentie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Transaminaseverhogingen
Tijdens de 48 weken durende placebogecontroleerde onderzoeken 1 en 2 bij patiënten van 6 jaar en
ouder was de incidentie van maximale transaminase (ALAT of ASAT) > 8, > 5 of > 3 × ULN
respectievelijk 3,7%, 3,7% en 8,3% bij met ivacaftor behandelde patiënten en 1,0%, 1,9% en 8,7% bij
met placebo behandelde patiënten. Twee patiënten, één die placebo en één die ivacaftor kreeg, stopten
definitief met de behandeling in verband met verhoogde transaminasen, beiden hadden > 8 × ULN.
Geen enkele met ivacaftor behandelde patiënt heeft een transaminaseverhoging > 3 × ULN in
combinatie met verhoogde totaalbilirubine > 1,5 × ULN ondervonden. Bij met ivacaftor behandelde
patiënten verdwenen de meeste transaminaseverhogingen tot maximaal 5 × ULN zonder onderbreking
van de behandeling. De toediening van ivacaftor werd bij de meeste patiënten met
transaminaseverhogingen > 5 × ULN onderbroken. In alle gevallen waarbij de toediening van
ivacaftor werd onderbroken in verband met verhoogde transaminasen en vervolgens hervat, was deze
hervatting succesvol (zie rubriek 4.4).
Tijdens de placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken (tot 24 weken) met tezacaftor/ivacaftor was de
incidentie van maximale transaminase (ALAT of ASAT) > 8, > 5 of > 3 × ULN 0,2%, 1,0% en 3,4%
bij met tezacaftor/ivacaftor behandelde patiënten en 0,4%, 1,0% en 3,4% bij met placebo behandelde
patiënten. Eén patiënt (0,2%) die de behandeling kreeg en 2 patiënten (0,4%) die placebo kregen,
stopten definitief met de behandeling in verband met verhoogde transaminasen. Geen enkele met
tezacaftor/ivacaftor behandelde patiënt heeft een transaminaseverhoging > 3 × ULN in combinatie met
verhoogde totaalbilirubine > 2 × ULN ondervonden.
Tijdens het 24 weken durende, placebogecontroleerde fase 3-onderzoek met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor bedroegen deze cijfers 1,5%, 2,5% en 7,9% bij met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor behandelde patiënten en 1,0%, 1,5% en 5,5% bij met placebo
behandelde patiënten. De incidentie van transaminaseverhogingen als bijwerking was 10,9% bij
patiënten behandeld met ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en
4,0% bij patiënten behandeld met placebo.
Pediatrische patiënten
De veiligheidsgegevens van ivacaftor werden geëvalueerd bij 6 patiënten van 4 tot 6 maanden,
11 patiënten van 6 tot 12 maanden, 19 patiënten van 12 tot 24 maanden, 34 patiënten van 2 tot 6 jaar,
61 patiënten van 6 tot 12 jaar en 94 patiënten van 12 tot 18 jaar.
Het veiligheidsprofiel komt over het algemeen overeen bij pediatrische patiënten van 4 maanden en
ouder en komt ook overeen met volwassen patiënten.
De incidentie van transaminaseverhogingen (ALAT of ASAT) waargenomen in onderzoeken 2, 5 en 6
(patiënten van 6 tot 12 jaar), onderzoek 7 (patiënten van 2 tot 6 jaar) en onderzoek 8 (patiënten van
6 tot 24 maanden) is beschreven in Tabel 3. In de placebogecontroleerde onderzoeken was de
incidentie van transaminaseverhogingen vergelijkbaar tussen de behandeling met ivacaftor (15,0%) en
placebo (14,6%). De piek-LFT-verhogingen waren doorgaans hoger bij pediatrische patiënten dan bij
oudere patiënten. Bij alle populaties normaliseerden de piek-LFT-verhogingen tot de uitgangswaarden
40
na onderbreking van de behandeling en in bijna alle gevallen waarin de toediening van ivacaftor werd
onderbroken wegens verhoogde transaminasen en vervolgens hervat, was deze hervatting succesvol
(zie rubriek 4.4). Er werden gevallen waargenomen die wijzen op positieve ‘rechallenge’. In
onderzoek 7 werd ivacaftor definitief stopgezet bij één patiënt. In onderzoek 8 was er geen enkele
patiënt in beide leeftijdscohorten die een verhoging in totaalbilirubine had of stopte met de
behandeling met ivacaftor vanwege verhoogde transaminasen (zie rubriek 4.4 voor de behandeling van
verhoogde transaminasen).
Tabel 3: Transaminaseverhogingen bij patiënten van 4 maanden tot < 12 jaar behandeld met
ivacaftor als monotherapie
n
6 tot < 12 jaar
2 tot < 6 jaar
12 tot < 24 maanden
6 tot < 12 maanden
4 tot < 6 maanden
40
34
18
11
6
% patiënten
> 3× ULN
15,0% (6)
14,7% (5)
27,8% (5)
9,1% (1)
0,0% (0)
% patiënten
> 5× ULN
2,5% (1)
14,7% (5)
11,1% (2)
0,0% (0)
0,0% (0)
% patiënten
> 8× ULN
2,5% (1)
14,7% (5)
11,1% (2)
0,0% (0)
0,0% (0)
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met ivacaftor. Behandeling van
overdosering omvat algemene ondersteunende maatregelen, inclusief monitoren van vitale functies,
leverfunctietests en observatie van de klinische status van de patiënt.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere respiratoire middelen, ATC-code: R07AX02
Werkingsmechanisme
Ivacaftor is een potentiator van het CFTR-eiwit, d.w.z.
in vitro
verhoogt ivacaftor
CFTR-kanaal-‘gating’ waardoor chloridetransport wordt versterkt in gespecificeerde ‘gating’-mutaties
(zoals vermeld in rubriek 4.1) met verminderde ‘open probabiliteit’ van het kanaal in vergelijking met
normale CFTR. Ivacaftor versterkte ook de ‘open probabiliteit’ van
R117H-CFTR,
een mutatie die
zowel een lage ‘open probabiliteit’ (gating) als verminderde kanaalstroomamplitude
(geleidingswaarde) heeft. De
G970R-mutatie
veroorzaakt een
splicing defect
waardoor er weinig tot
geen CFTR-eiwit op het celoppervlak aanwezig is. Dit kan een verklaring zijn voor de resultaten die
bij proefpersonen met deze mutatie in onderzoek 5 zijn waargenomen (zie Farmacodynamische
effecten en Klinische werkzaamheid en veiligheid).
In-vitroresponsen die in patch-clamp experimenten met een enkel kanaal werden vastgesteld met
behulp van membraanpatches afkomstig van knaagdiercellen die mutante CFTR-vormen tot expressie
brachten, komen niet noodzakelijkerwijs overeen met de farmacodynamische respons
in vivo
(bijv.
zweetchloride) of het klinische voordeel. Het exacte mechanisme dat ertoe leidt dat ivacaftor de
41
‘gating’-activiteit van normale en sommige mutante CFTR-vormen in dit systeem versterkt, is nog niet
volledig opgehelderd.
Farmacodynamische effecten
Bij onderzoeken 1 en 2 bij patiënten met de
G551D-mutatie
in één allel van het
CFTR-gen,
leidde
ivacaftor tot snelle (15 dagen), aanzienlijke (de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de
uitgangssituatie tot en met week 24 was respectievelijk -48 mmol/l [95%-BI: -51; -45] en -54 mmol/l
[95%-BI: -62; -47]) en voortdurende (tot en met 48 weken) verminderingen van de
zweetchlorideconcentratie.
In deel 1 van onderzoek 5 bij patiënten met een niet-G551D-‘gating’-mutatie in het
CFTR-gen
veroorzaakte de behandeling met ivacaftor een snelle (15 dagen) en aanzienlijke gemiddelde
verandering in zweetchloride van -49 mmol/l (95%-BI: -57; -41) vanaf de uitgangssituatie tot en met
8 weken behandeling. Bij patiënten met de
G970R-CFTR-mutatie
bedroeg de gemiddelde (SD)
absolute verandering in zweetchloride in week 8 echter -6,25 (6,55) mmol/l. In deel 2 van het
onderzoek werden resultaten waargenomen die vergelijkbaar waren met deel 1. Tijdens het follow-
upbezoek op week 4 (4 weken na de laatste toediening van ivacaftor) benaderden de gemiddelde
zweetchlorideconcentraties in elke groep de concentraties die gemeten werden vóór aanvang van de
behandeling.
In onderzoek 6 bij patiënten van 6 jaar of ouder met CF die een
R117H-mutatie
in het
CFTR-gen
hadden, bedroeg het behandelingsverschil voor de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de
uitgangssituatie tot en met 24 weken behandeling -24 mmol/l (95%-BI: -28; -20). In subgroepanalyses
naar leeftijd was het behandelingsverschil -21,87 mmol/l (95%-BI: -26,46; -17,28) bij patiënten van
18 jaar of ouder, en -27,63 mmol/l (95%-BI: -37,16; -18,10) bij patiënten in de leeftijd van 6 tot
11 jaar. Twee patiënten in de leeftijd van 12 tot 17 jaar werden in dit onderzoek opgenomen.
In onderzoek 7 bij patiënten van 2 tot 6 jaar met een 'gating'-mutatie op ten minste 1 allel van het
CFTR-gen
die tweemaal daags ofwel 50 mg ofwel 75 mg ivacaftor toegediend kregen, bedroeg de
gemiddelde absolute verandering in zweetchloride -47 mmol/l (95%-BI: -58; -36) vanaf de
uitgangssituatie tot week 24.
In onderzoek 8 bij patiënten met CF jonger dan 24 maanden bedroeg de gemiddelde absolute
verandering in zweetchloride -65,1 mmol/l (95%-BI: -74,1; -56,0) vanaf de uitgangssituatie tot
week 24. De resultaten kwamen overeen in de leeftijdscohorten van 12 tot 24 maanden, van 6 tot
12 maanden en van 4 tot 6 maanden.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onderzoek 1 en 2: onderzoeken bij patiënten met CF die G551D-‘gating’-mutaties hebben
De werkzaamheid van ivacaftor is geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken in meerdere centra met klinisch stabiele patiënten met CF
die de
G551D-mutatie
in het
CFTR-gen
op ten minste 1 allel hadden en bij wie FEV
1
≥
40% was
voorspeld.
Patiënten in beide onderzoeken werden 1:1 gerandomiseerd om gedurende 48 weken hetzij 150 mg
ivacaftor hetzij placebo om de 12 uur met vetbevattend voedsel te ontvangen als aanvulling op hun
voorgeschreven behandelingen voor CF (bijv. tobramycine, dornase alfa). Het gebruik van
inhalatietherapie met hypertone natriumchloride was niet toegestaan.
In onderzoek 1 werden 161 patiënten van 12 jaar of ouder geëvalueerd; 122 (75,8%) patiënten hadden
de
F508del-mutatie
in het tweede allel. Bij aanvang van het onderzoek gebruikten patiënten in de
placebogroep sommige geneesmiddelen in een hogere frequentie dan de ivacaftorgroep. Deze
42
geneesmiddelen omvatten dornase alfa (73,1% versus 65,1%), salbutamol (53,8% versus 42,2%),
tobramycine (44,9% versus 33,7%) en salmeterol/fluticason (41,0% versus 27,7%). In de
uitgangssituatie was de gemiddelde voorspelde FEV
1
63,6% (bereik: 31,6% tot 98,2%) en de
gemiddelde leeftijd was 26 jaar (bereik: 12 tot 53 jaar).
In onderzoek 2 werden 52 patiënten geëvalueerd die tijdens de screening 6 tot 11 jaar waren;
gemiddeld (SD) lichaamsgewicht was 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patiënten hadden de
F508del-
mutatie in het tweede allel. In de uitgangssituatie was de gemiddelde voorspelde FEV
1
84,2% (bereik:
44,0% tot 133,8%) en de gemiddelde leeftijd was 9 jaar (bereik: 6 tot 12 jaar); 8 (30,8%) patiënten in
de placebogroep en 4 (15,4%) patiënten in de ivacaftorgroep hadden een FEV
1
minder dan 70%
voorspeld in de uitgangssituatie.
Het primaire werkzaamheidseindpunt in beide onderzoeken was de gemiddelde absolute verandering
vanaf de uitgangssituatie in procent voorspelde FEV
1
tot en met 24 weken behandeling.
Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering
(95%-BI) in procent voorspelde FEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 was
10,6 procentpunten (8,6; 12,6) in onderzoek 1 en 12,5 procentpunten (6,6; 18,3) in onderzoek 2. Het
behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde relatieve verandering (95%-BI)
in procent voorspelde FEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 was 17,1% (13,9; 20,2) in
onderzoek 1 en 15,8% (8,4; 23,2) in onderzoek 2. De gemiddelde verandering vanaf de
uitgangssituatie tot en met week 24 in FEV
1
(l) was 0,37 l bij de ivacaftorgroep en 0,01 l bij de
placebogroep in onderzoek 1 en 0,30 l in de ivacaftorgroep en 0,07 l in de placebogroep in
onderzoek 2. In beide onderzoeken waren verbeteringen in FEV
1
snel in aanvang (dag 15) en
duurzaam tot en met 48 weken.
Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering
(95%-BI) in procent voorspelde FEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 bij patiënten van
12 tot 17 jaar in onderzoek 1 was 11,9 procentpunten (5,9; 17,9). Het behandelingsverschil tussen
ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95%-BI) in procent voorspelde FEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 bij patiënten met voorspelde FEV
1
hoger dan 90% in de
uitgangssituatie in onderzoek 2 was 6,9 procentpunten (-3,8; 17,6).
De resultaten voor klinisch relevante secundaire eindpunten worden getoond in Tabel 4.
43
Tabel 4: Effect van ivacaftor op andere werkzaamheidseindpunten in onderzoeken 1 en 2
Onderzoek 1
Eindpunt
Onderzoek 2
Behandelings-
Behandelings-
a
verschil
verschil
a
P-waarde
P-waarde
(95%-BI)
(95%-BI)
Gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in CFQ-R
b
-respiratoire
domeinscore (punten)
c
Tot en met week 24
Tot en met week 48
8,1
(4,7; 11,4)
8,6
(5,3; 11,9)
0,40
d
0,46
d
2,8
(1,8; 3,7)
2,7
(1,3; 4,1)
0,94
(0,62; 1,26)
0,93
(0,48; 1,38)
0,33
(0,04; 0,62)
0,33
(0,002; 0,65)
< 0,0001
< 0,0001
6,1
(-1,4; 13,5)
5,1
(-1,6; 11,8)
NA
NA
1,9
(0,9; 2,9)
2,8
(1,3; 4,2)
0,81
(0,34; 1,28)
1,09
(0,51; 1,67)
0,39
(0,24; 0,53)
0,45
(0,26; 0,65)
0,1092
0,1354
Relatief risico van pulmonale exacerbatie
Tot en met week 24
Tot en met week 48
In week 24
In week 48
0,0016
0,0012
< 0,0001
0,0001
NA
NA
0,0004
0,0002
Gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in lichaamsgewicht (kg)
Gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in BMI (kg/m²)
In week 24
In week 48
< 0,0001
< 0,0001
0,0008
0,0003
Gemiddelde verandering vanaf de uitgangssituatie in z-scores
Gewicht naar leeftijd
z-score in week 48
e
BMI naar leeftijd
z-score in week 48
e
0,0260
0,0490
< 0,0001
< 0,0001
BI: betrouwbaarheidsinterval; NA: niet geanalyseerd vanwege lage incidentie van voorvallen
a
Behandelingsverschil = effect van ivacaftor - effect van placebo
b
CFQ-R: Herziene cystische fibrose vragenlijst is een ziekte-specifieke maat voor de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven voor CF.
c
Gegevens uit onderzoek 1 werden samengevoegd uit CFQ-R voor volwassenen/adolescenten en CFQ-R voor
kinderen van 12 tot 13 jaar; gegevens uit onderzoek 2 werden verkregen uit CFQ-R voor kinderen van 6 tot
11 jaar.
d
Hazardratio voor tijd tot eerste pulmonale exacerbatie
e
Bij proefpersonen jonger dan 20 jaar (CDC-groeitabellen)
Onderzoek 5: onderzoek bij CF-patiënten met niet-G551D-‘gating’-mutaties
Onderzoek 5 was een uit twee delen bestaand, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
cross-over fase 3-onderzoek (deel 1) gevolgd door een open-label extensieperiode van 16 weken
(deel 2) ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van ivacaftor bij CF-patiënten van 6 jaar
en ouder met een
G970R-
of niet-G551D-‘gating’-mutatie in het
CFTR-gen
(G178R,
S549N, S549R,
G551S, G1244E, S1251N, S1255P
of
G1349D).
44
In deel 1 werden de patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar ofwel 150 mg ivacaftor
ofwel placebo om de 12 uur toegediend met vetbevattend voedsel gedurende 8 weken naast hun
voorgeschreven CF-behandelingen en gevolgd door de andere behandeling gedurende een tweede
periode van 8 weken na een wash-outperiode van 4 tot 8 weken. Het gebruik van inhalatietherapie met
hypertone fysiologische zoutoplossing was niet toegestaan. In deel 2 kregen alle patiënten ivacaftor
zoals aangeduid in deel 1 gedurende 16 bijkomende weken. De duur van de voortgezette behandeling
met ivacaftor bedroeg 24 weken voor de patiënten die in deel 1 gerandomiseerd waren naar de
behandelingsvolgorde placebo/ivacaftor en 16 weken voor de patiënten die in deel 1 gerandomiseerd
waren naar de behandelingsvolgorde ivacaftor/placebo.
Negenendertig patiënten (gemiddelde leeftijd 23 jaar) met een voorspelde FEV
1
van ≥
40% in de
uitgangssituatie (gemiddelde voorspelde FEV
1
78% [tussen 43% en 119%]) werden in het onderzoek
opgenomen. Tweeënzestig procent (24/39) van hen was drager van de
F508del-CFTR-mutatie
in het
tweede allel. In totaal zetten 36 patiënten de behandeling voort in deel 2 (18 per
behandelingsvolgorde).
In deel 1 van onderzoek 5 was bij de patiënten die met placebo werden behandeld de gemiddelde
procent voorspelde FEV
1
in de uitgangssituatie 79,3%, terwijl deze waarde 76,4% bedroeg bij de
patiënten die met ivacaftor werden behandeld. De gemiddelde algemene waarde na de uitgangssituatie
was respectievelijk 76,0% en 83,7%. De gemiddelde absolute verandering in procent voorspelde FEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot en met week 8 (primaire werkzaamheidseindpunt) was 7,5% in de
ivacaftorperiode en -3,2% in de placeboperiode. Het waargenomen behandelingsverschil (95%-BI)
tussen ivacaftor en placebo was 10,7% (7,3; 14,1) (P< 0,0001).
Tabel 5 toont het effect van ivacaftor in de algemene populatie van onderzoek 5 (inclusief de
secundaire eindpunten absolute verandering in BMI na 8 weken behandeling en absolute verandering
in respiratoire domeinscore van de CFQ-R na 8 weken behandeling) en per afzonderlijke mutatie
(absolute verandering in zweetchloride en in procent voorspelde FEV
1
in week 8). Op basis van
klinische (procent voorspelde FEV
1
) en farmacodynamische (zweetchloride) responsen op ivacaftor
kon de werkzaamheid niet worden vastgesteld bij patiënten met de
G970R-mutatie.
45
Tabel 5: Effect van ivacaftor voor werkzaamheidsvariabelen in de algemene populatie en voor
specifieke
CFTR-mutaties
Absolute verandering in
BMI
CFQ-R respiratoire
2
procent voorspelde FEV
1
(kg/m )
domeinscore (punten)
Tot en met week 8
In week 8
Tot en met week 8
Alle patiënten (N=39)
Resultaten weergegeven als gemiddelde (95%-BI) verandering vanaf de uitgangssituatie bij patiënten
behandeld met ivacaftor t.o.v. patiënten behandeld met placebo:
10,7 (7,3; 14,1)
0,66 (0,34; 0,99)
9,6 (4,5; 14,7)
Patiënten per mutatietype (n)
Resultaten weergegeven als gemiddelde (minimum, maximum) verandering vanaf de uitgangssituatie
bij patiënten behandeld met ivacaftor in week 8
*
:
Mutatie (n)
Absolute verandering in
Absolute verandering in procent
zweetchloride (mmol/l)
voorspelde FEV
1
(procentpunten)
In week 8
In week 8
G1244E
(5)
-55 (-75; -34)
8 (-1; 18)
G1349D
(2)
-80 (-82; -79)
20 (3; 36)
G178R
(5)
-53 (-65; -35)
8 (-1; 18)
G551S
(2)
-68†
3†
#
G970R
(4)
-6 (-16; -2)
3 (-1; 5)
S1251N
(8)
-54 (-84; -7)
9 (-20; 21)
S1255P
(2)
-78 (-82; -74)
3 (-1; 8)
S549N
(6)
-74 (-93; -53)
11 (-2; 20)
††
S549R
(4)
-61 (-71; -54)
5 (-3; 13)
Er werden geen statistische tests uitgevoerd vanwege het kleine aantal patiënten per mutatie.
Geeft de resultaten weer van de enige patiënt met de
G551S-mutatie
met gegevens van het meetpunt in
8 weken.
n=3 voor de analyse van absolute verandering in zweetchloride.
Veroorzaakt een
splicing defect,
waardoor er weinig tot geen CFTR-eiwit op het celoppervlak aanwezig is.
*
†
††
#
In deel 2 van onderzoek 5 bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde
FEV
1
na 16 weken (patiënten gerandomiseerd naar de behandelingsvolgorde ivacaftor/placebo in
deel 1) voortgezette behandeling met ivacaftor 10,4% (13,2%). Tijdens het follow-upbezoek 4 weken
na toediening van de laatste dosis ivacaftor, bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in
procent voorspelde FEV
1
van deel 2, week 16 -5,9% (9,4%). Voor de patiënten die in deel 1 naar de
behandelingsvolgorde placebo/ivacaftor gerandomiseerd waren, werd een verdere gemiddelde (SD)
verandering van 3,3% (9,3%) in procent voorspelde FEV
1
vastgesteld na de bijkomende 16 weken
behandeling met ivacaftor. Tijdens het follow-upbezoek 4 weken na toediening van de laatste dosis
ivacaftor, bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV
1
van deel 2,
week 16 -7,4% (5,5%).
Onderzoek 3: onderzoek bij patiënten met CF met de F508del-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 3 (deel A) was een 16 weken durend, 4:1 gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, parallelgroep fase 2-onderzoek van ivacaftor (150 mg om de 12 uur) bij
140 patiënten met CF van 12 jaar en ouder die homozygoot waren voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
en bij wie FEV
1
≥
40% was voorspeld.
De gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie tot en met week 16 in procent
voorspelde FEV
1
(primaire werkzaamheidseindpunt) was 1,5 procentpunten in de ivacaftorgroep
en -0,2 procentpunten in de placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil voor ivacaftor versus
placebo was 1,7 procentpunten (95%-BI: -0,6; 4,1); dit verschil was niet statistisch significant
(P=0,15).
46
Onderzoek 4: open-label verlengd onderzoek
In onderzoek 4 werden patiënten die de behandeling in onderzoeken 1 en 2 met placebo hadden
voltooid, overgeschakeld op ivacaftor, terwijl patiënten die met ivacaftor werden behandeld, dit bleven
toegediend krijgen gedurende ten minste 96 weken, d.w.z. de duur van de behandeling met ivacaftor
was dus ten minste 96 weken voor patiënten in de placebo/ivacaftorgroep en ten minste 144 weken
voor patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep.
Honderdvierenveertig (144) patiënten uit onderzoek 1 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan
67 in de placebo/ivacaftorgroep en 77 in de ivacaftor/ivacaftorgroep. Achtenveertig (48) patiënten uit
onderzoek 2 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan 22 in de placebo/ivacaftorgroep en 26 in
de ivacaftor/ivacaftorgroep.
Tabel 6 toont de resultaten van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV
1
voor beide patiëntengroepen. Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep is de waarde in de
uitgangssituatie voor het procent voorspelde FEV
1
die van onderzoek 4, terwijl de waarde in de
uitgangssituatie voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep die van onderzoeken 1 en 2 is.
Tabel 6: Effect van ivacaftor op het procent voorspelde FEV
1
in onderzoek 4
Oorspronkelijk
onderzoek en
behandelingsgroep
Onderzoek 1
Ivacaftor
Placebo
Onderzoek 2
Ivacaftor
Placebo
*
†
Duur van de
ivacaftorbehandeling
(weken)
48
*
144
0
*
96
48
*
144
0
*
96
Absolute verandering vanaf de
uitgangssituatie in procent voorspelde
FEV
1
(procentpunten)
N
Gemiddelde (SD)
77
72
67
55
26
25
22
21
9,4 (8,3)
9,4 (10,8)
†
-1,2 (7,8)
9,5 (11,2)
10,2 (15,7)
10,3 (12,4)
†
-0,6 (10,1)
10,5 (11,5)
Behandeling tijdens een geblindeerd, gecontroleerd fase 3-onderzoek van 48 weken.
Verandering ten opzichte van de waarde in de uitgangssituatie van het vorige onderzoek na 48 weken
placebobehandeling.
Bij vergelijking van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV
1
met de
waarde in de uitgangssituatie in onderzoek 4 was de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent
voorspelde FEV
1
0,0% (9,05) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=72) die uit
onderzoek 1 kwamen en 0,6% (9,1) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=25) die uit
onderzoek 2 kwamen. Dit toont aan dat de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep de verbetering in
procent voorspelde FEV
1
die in week 48 van het initiële onderzoek (dag 0 tot en met week 48) werd
vastgesteld, bleven behouden tot en met week 144. Er waren geen bijkomende verbeteringen in
onderzoek 4 (week 48 tot en met week 144).
Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale
exacerbaties op jaarbasis hoger in het initiële onderzoek wanneer de patiënten een placebo kregen
(1,34 gevallen/jaar) dan tijdens onderzoek 4 wanneer de patiënten overschakelden op ivacaftor
(0,48 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48, en 0,67 gevallen/jaar van week 48 tot week 96). Voor de
patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale exacerbaties op
jaarbasis 0,57 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48 wanneer de patiënten ivacaftor kregen. Wanneer zij
in onderzoek 4 kwamen, bedroeg het aantal pulmonale exacerbaties op jaarbasis 0,91 gevallen/jaar van
dag 1 tot week 48 en 0,77 gevallen/jaar van week 48 tot week 96.
47
Voor de patiënten die uit onderzoek 2 kwamen, was het aantal gevallen over het algemeen laag.
Onderzoek 6: onderzoek bij patiënten met CF met een R117H-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 6 evalueerde 69 patiënten van 6 jaar of ouder; 53 (76,8%) patiënten hadden de
F508del-mutatie
in het tweede allel. De bevestigde
R117H–poly-T-variant
was
5T
bij 38 patiënten en
7T
bij 16 patiënten. In de uitgangssituatie was de gemiddelde voorspelde FEV
1
73% (bereik: 32,5% tot
105,5%) en was de gemiddelde leeftijd 31 jaar (bereik: 6 tot 68 jaar). De gemiddelde absolute
verandering vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 in procent voorspelde FEV
1
(primaire
werkzaamheidseindpunt) was 2,57 procentpunten in de ivacaftorgroep en 0,46 procentpunten in de
placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil voor ivacaftor versus placebo was
2,1 procentpunten (95%-BI: -1,1; 5,4).
Er werd een vooraf geplande subgroepanalyse uitgevoerd bij patiënten van 18 jaar en ouder
(26 patiënten op placebo en 24 op ivacaftor). Behandeling met ivacaftor resulteerde in een gemiddelde
absolute verandering in procent voorspelde FEV
1
tot en met week 24 van 4,5 procentpunten in de
ivacaftorgroep versus -0,46 procentpunten in de placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil
voor ivacaftor versus placebo was 5,0 procentpunten (95%-BI: 1,1; 8,8).
In een subgroepanalyse bij patiënten met een bevestigde genetische variant
R117H-5T,
was het
verschil in de gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 in
procent voorspelde FEV
1
tussen ivacaftor en placebo 5,3% (95%-BI: 1,3; 9,3). Bij patiënten met een
bevestigde genetische variant
R117H-7T
was het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo
0,2% (95%-BI: -8,1; 8,5).
Voor secundaire werkzaamheidsvariabelen werden geen behandelingsverschillen voor ivacaftor versus
placebo waargenomen voor absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in BMI in week 24 of voor
tijd tot eerste pulmonale exacerbatie. Er werden behandelingsverschillen waargenomen voor absolute
verandering in de CFQ-R-score voor respiratoir domein tot en met week 24 (het verschil in
behandeling van ivacaftor versus placebo was 8,4 punten [95%-BI: 2,2; 14,6]) en voor de gemiddelde
verandering vanaf de uitgangssituatie in zweetchloride (zie Farmacodynamische effecten).
Onderzoek 7: onderzoek bij pediatrische patiënten met CF van 2 tot 6 jaar met de G551D- of een
andere ‘gating’-mutatie
Bij 34 patiënten in de leeftijd van 2 tot 6 jaar met CF die een
G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-,
G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N-
of
S549R-mutatie
in het
CFTR-gen
hadden, werden het
farmacokinetisch profiel, de veiligheid en de werkzaamheid van ivacaftor beoordeeld in een niet-
gecontroleerd onderzoek met ivacaftor van 24 weken (patiënten die minder dan 14 kg wogen, kregen
50 mg ivacaftor en patiënten die 14 kg of meer wogen, kregen 75 mg ivacaftor). Ivacaftor werd om de
12 uur oraal toegediend met vetbevattend voedsel naast hun voorgeschreven CF-behandeling.
De patiënten in onderzoek 7 waren in de leeftijd van 2 tot 6 jaar (gemiddelde leeftijd 3 jaar).
Zesentwintig van de 34 patiënten die aan het onderzoek deelnamen (76,5%) hadden een
CFTR-genotype G551D/F508del,
terwijl slechts 2 patiënten een niet-G551D-mutatie (S549N) hadden.
De gemiddelde (SD) zweetchlorideconcentratie in de uitgangssituatie (n=25) bedroeg 97,88 mmol/l
(14,00). De gemiddelde (SD) fecale elastase-1-waarde in de uitgangssituatie (n=27) bedroeg
28 µg/g (95).
Het primaire eindpunt voor de veiligheid werd beoordeeld tot en met week 24 (zie rubriek 4.8). De
secundaire en exploratieve eindpunten voor de werkzaamheid die beoordeeld werden, waren de
absolute verandering in zweetchlorideconcentratie gedurende 24 weken behandeling vanaf de
uitgangssituatie, de absolute verandering in gewicht, body-mass index (BMI) en gestalte (ondersteund
door de z-scores voor gewicht, BMI en gestalte) na 24 weken behandeling vanaf de uitgangssituatie,
48
en de metingen van de pancreasfunctie, zoals fecale elastase-1. Gegevens over procent voorspelde
FEV
1
(exploratief eindpunt) waren beschikbaar voor 3 patiënten in de groep die 50 mg ivacaftor kreeg
en 17 patiënten in de groep die 75 mg ivacaftor kreeg.
De gemiddelde (SD), algehele (beide doseringsgroepen van ivacaftor gecombineerd) absolute
verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie tot week 24 bedroeg 0,32 kg/m² (0,54) en de gemiddelde
(SD), algehele verandering in z-score voor BMI-volgens-leeftijd bedroeg 0,37 (0,42). De gemiddelde
(SD), algehele verandering in z-score voor gestalte-volgens-leeftijd bedroeg -0,01 (0,33). De
gemiddelde (SD), algehele verandering vanaf de uitgangssituatie in fecale elastase-1 (n=27), bedroeg
99,8 µg/g (138,4). Zes patiënten met aanvangsspiegels onder de 200
μg/g bereikten in week
24 een
spiegel van ≥
200
μg/g. De gemiddelde (SD) algehele verandering in procent voorspelde FEV
1
vanaf
de uitgangssituatie tot week 24 (exploratief eindpunt) bedroeg 1,8 (17,81).
Onderzoek 8: onderzoek bij pediatrische patiënten met CF jonger dan 24 maanden
Bij patiënten met CF van 4 tot 24 maanden werden het farmacokinetisch profiel, de veiligheid en de
werkzaamheid van ivacaftor beoordeeld in een voltooid cohort met patiënten in een lopend klinisch
open-label fase 3-onderzoek van 24 weken bij patiënten jonger dan 24 maanden (onderzoek 8).
In deel B van onderzoek 8 werden 19 patiënten van 12 tot 24 maanden (gemiddelde leeftijd
15,2 maanden in de uitgangssituatie) opgenomen, waarbij 18 patiënten de behandelingsperiode van
24 weken voltooiden, werden 11 patiënten van 6 tot 12 maanden (gemiddelde leeftijd 9,0 maanden in
de uitgangssituatie) opgenomen, waarbij alle 11 patiënten de behandelingsperiode van 24 weken
voltooiden, en werden 6 patiënten van 4 tot 6 maanden (gemiddelde leeftijd 4,5 maanden in de
uitgangssituatie) opgenomen, waarbij alle 6 patiënten de behandelingsperiode van 24 weken
voltooiden. Bij elk onderzoeksbezoek kregen de patiënten 25 mg, 50 mg of 75 mg ivacaftor in
overeenstemming met hun leeftijd en gewicht (zie rubriek 4.2). Ivacaftor werd om de 12 uur oraal
toegediend met vetbevattend voedsel. De patiënten zetten hun voorgeschreven standaardzorg met
therapieën voor CF voort.
In deel B van onderzoek 8 werd het primaire eindpunt voor de veiligheid beoordeeld tot en met
week 24 (zie rubriek 4.8). De secundaire eindpunten die beoordeeld werden, waren de farmacokinetiek
en de absolute verandering in zweetchlorideconcentratie gedurende 24 weken behandeling vanaf de
uitgangssituatie (zie Farmacodynamische effecten). Tertiaire eindpunten bestonden uit
werkzaamheidsmetingen zoals fecale elastase-1 en groeiparameters.
In Tabel 7 worden de gemiddelde (SD) z-scores voor gewicht naar leeftijd, lengte naar leeftijd en
gewicht naar lengte weergegeven voor patiënten van 4 tot 24 maanden met beschikbare waarden in de
uitgangssituatie en in week 24.
Tabel 7: Effect van ivacaftor op groeiparameters bij patiënten van 4 tot 24 maanden met
waarden in de uitgangssituatie en in week 24
Parameter
Gewicht naar leeftijd
z score
Lengte naar leeftijd
z score
Gewicht naar lengte
z score
Aantal
patiënten
35
34
34
Uitgangssituatie
Gemiddelde
(SD)
0,17
(0,85)
0,06
(1,03)
0,24
(1,01)
Mediaan
(min, max)
0,20
[-1,92; 1,79]
0,12
[-1,99; 2,79]
0,26
[-1,72; 2,16]
Absolute verandering in
week 24
Gemiddelde
Mediaan
(SD)
(min, max)
0,33
0,26
(0,53)
[-0,54; 1,63]
0,32
0,47
(0,92)
[-1,81; 3,38]
0,24
0,29
(0,98)
[-2,04; 2,22]
Bij de patiënten van 4 tot 24 maanden met beschikbare waarden in de uitgangssituatie en in week 24
hadden 18 patiënten pancreasinsufficiëntie in de uitgangssituatie (gedefinieerd als fecale elastase-1
49
< 200 µg/g) met gemiddelde (SD) fecale elastase-1-waarden in de uitgangssituatie en in week 24 van
respectievelijk 25,5 µg/g (27,6) en 253,6 µg/g (128,3) (gemiddelde [SD] absolute verandering
228,41 µg/g [128,3]). De resultaten kwamen overeen in de leeftijdscohorten van 12 tot 24 maanden,
van 6 tot 12 maanden en 4 tot 6 maanden.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kalydeco in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van ivacaftor komt overeen bij gezonde volwassen vrijwilligers en patiënten met
CF.
Na orale toediening van een enkele dosis van 150 mg aan gezonde vrijwilligers in gevoede toestand,
waren de gemiddelde waarden (±SD) voor AUC en C
max
respectievelijk 10 600 (5 260) ng*uur/ml en
768 (233) ng/ml. Na dosering om de 12 uur werden steady-state plasmaconcentraties van ivacaftor
bereikt bij dag 3 tot 5, met een accumulatieratio variërend van 2,2 tot 2,9.
Absorptie
Na toediening van meerdere orale doses ivacaftor, nam de blootstelling aan ivacaftor over het
algemeen met de dosis toe vanaf 25 mg om de 12 uur tot 450 mg om de 12 uur. Na toediening met
vetbevattend voedsel nam de blootstelling aan ivacaftor ongeveer 2,5 tot 4 keer toe. Ivacaftor dient
daarom met vetbevattend voedsel te worden toegediend. De mediane (bereik) t
max
is ongeveer 4,0 (3,0;
6,0) uur bij inname na een maaltijd.
Ivacaftor granulaat (2 × 75 mg sachets) had een biologische beschikbaarheid die vergelijkbaar was met
de tablet van 150 mg toegediend met vetbevattend voedsel aan gezonde, volwassen proefpersonen. Het
geometrisch kleinste kwadratengemiddelde (90% BI) voor het granulaat vergeleken met de tabletten
bedroeg 0,951 (0,839; 1,08) voor de AUC
0-∞
en 0,918 (0,750; 1,12) voor de C
max
. Het effect van
voedsel op de absorptie van ivacaftor is vergelijkbaar voor beide formuleringen, d.w.z. tabletten en
granulaat.
Distributie
Ivacaftor wordt voor ongeveer 99% gebonden aan plasmaproteïnen, voornamelijk aan
alfa 1-zuurglycoproteïne en albumine. Ivacaftor bindt niet aan humane rode bloedcellen.
Na orale toediening van 150 mg ivacaftor om de 12 uur gedurende 7 dagen aan gezonde vrijwilligers
in gevoede toestand, was het gemiddelde (±SD) schijnbare distributievolume 353 l (122).
Biotransformatie
Ivacaftor wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens. In-vitro- en in-vivogegevens geven aan dat
ivacaftor hoofdzakelijk door CYP3A wordt gemetaboliseerd. M1 en M6 zijn de twee belangrijkste
metabolieten van ivacaftor bij de mens. M1 heeft ongeveer een zesde van de sterkte van ivacaftor en
wordt gezien als farmacologisch actief. M6 heeft minder dan een vijftigste van de sterkte van ivacaftor
en wordt niet gezien als farmacologisch actief.
Het effect van het CYP3A4*22 heterozygote genotype op de blootstelling aan ivacaftor komt overeen
met het effect van gelijktijdige toediening van een zwakke CYP3A4-remmer, hetgeen niet klinisch
relevant is. Een dosisaanpassing van ivacaftor wordt niet nodig geacht. Bij patiënten met een
50
CYP3A4*22 homozygoot genotype is het effect naar verwachting sterker. Voor deze patiënten zijn er
echter geen gegevens beschikbaar.
Eliminatie
Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers werd het grootste deel van ivacaftor (87,8%)
geëlimineerd in de feces na metabole omzetting. De belangrijkste metabolieten M1 en M6 waren
verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de totale dosis die wordt geëlimineerd met 22% als M1 en
43% als M6. Er was verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor via de urine als onveranderde
stamverbinding. De schijnbare terminale halfwaardetijd was ongeveer 12 uur na een enkele dosis in
gevoede toestand. De schijnbare klaring (CL/F) van ivacaftor was vergelijkbaar voor gezonde
proefpersonen en patiënten met CF. De gemiddelde (±SD) CL/F voor een enkele dosis van 150 mg
was 17,3 (8,4) l/uur bij gezonde proefpersonen.
Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van ivacaftor is over het algemeen lineair met betrekking tot tijd of dosisbereik
van 25 mg tot 250 mg.
Speciale populaties
Leverfunctiestoornis
Na een enkele dosis van 150 mg ivacaftor hadden volwassen proefpersonen met een matige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B, score 7 tot 9) een soortgelijke C
max
van ivacaftor
(gemiddelde [±SD] van 735 [331] ng/ml), maar een ongeveer dubbele verhoging van de AUC
0-∞
van
ivacaftor (gemiddelde [±SD] van 16 800 [6 140] ng*u/ml) in vergelijking met gezonde proefpersonen
met dezelfde demografische kenmerken. Simulaties voor het voorspellen van de blootstelling aan
ivacaftor bij steady-state toonden aan dat door het verlagen van de dosis van 150 mg om de 12 uur tot
150 mg eenmaal daags, volwassenen met een matige leverfunctiestoornis vergelijkbare steady-state
C
min
waarden zouden hebben als die, die worden verkregen met een dosis van 150 mg om de 12 uur bij
volwassenen zonder leverfunctiestoornis. Op basis van deze resultaten wordt een aangepast schema
van Kalydeco als monotherapie aanbevolen voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (zie
rubriek 4.2).
De invloed van een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C, score 10 tot 15) op de
farmacokinetiek van ivacaftor is niet onderzocht. De grootte van de verhoging van de blootstelling bij
deze patiënten is niet bekend, maar is naar verwachting hoger dan de blootstelling die is waargenomen
bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Het gebruik van Kalydeco bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom niet aanbevolen tenzij de voordelen groter zijn dan de
risico's (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).
Een dosisaanpassing wordt niet nodig geacht voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met ivacaftor bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens, was er minimale eliminatie van
ivacaftor en de metabolieten ervan in de urine (slechts 6,6% van de totale radioactiviteit werd
teruggevonden in de urine). Er was een verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor in de urine als
onveranderde stamverbinding (minder dan 0,01% na een enkele orale dosis van 500 mg).
Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen in geval van een lichte of matige nierfunctiestoornis.
Voorzichtigheid is echter geboden bij het toedienen van ivacaftor aan patiënten met een ernstige
51
nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale
nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Ras
Ras had geen klinisch betekenisvol effect op de farmacokinetiek van ivacaftor bij blanke (n=379) en
niet-blanke (n=29) patiënten op basis van een populatie-farmacokinetische analyse.
Geslacht
De farmacokinetische parameters van ivacaftor zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ouderen
In klinisch onderzoek naar ivacaftor als monotherapie waren onvoldoende patiënten opgenomen van
65 jaar en ouder om te bepalen of farmacokinetische parameters wel of niet vergelijkbaar zijn met die
bij jongere volwassenen.
Pediatrische patiënten
De voorspelde blootstelling aan ivacaftor op basis van waargenomen ivacaftorconcentraties in fase 2-
en fase 3-onderzoeken als bepaald met behulp van populatie-farmacokinetische analyse wordt
weergegeven naar leeftijdsgroep in Tabel 8.
Tabel 8. Gemiddelde (SD) blootstelling aan ivacaftor per leeftijdsgroep
Leeftijdsgroep
4 tot 6
maanden (≥
5 kg)
6 tot 12 maanden (5 kg tot < 7 kg)
*
6 tot 12 maanden (7 kg tot < 14 kg)
12 tot 24 maanden (7 kg tot < 14 kg)
12 tot 24 maanden
(≥
14 kg tot < 25 kg)
2- tot en met 5-jarigen (< 14 kg)
2- tot en met 5-jarigen
(≥
14 kg tot < 25 kg)
6- tot en met 11-jarigen
†
(≥
14 kg tot < 25 kg)
6- tot en met 11-jarigen
†
(≥
25 kg)
12- tot en met 17-jarigen
Volwassenen (≥
18 jaar)
*
†
Dosis
25 mg om de 12 u
25 mg om de 12 u
50 mg om de 12 u
50 mg om de 12 u
75 mg om de 12 u
50 mg, om de 12 u
75 mg om de 12 u
75 mg om de 12 u
150 mg om de 12 u
150 mg om de 12 u
150 mg om de 12 u
C
min, ss
(ng/ml)
371 (183)
336
508 (252)
440 (212)
451 (125)
577 (317)
629 (296)
641 (329)
958 (546)
564 (242)
701 (317)
AUC
τ,ss
(ng*u/ml)
6 480 (2 520)
5 410
9 140 (4 200)
9 050 (3 050)
9 600 (1 800)
10 500 (4 260)
11 300 (3 820)
10 760 (4 470)
15 300 (7 340)
9 240 (3 420)
10 700 (4 100)
Waarden gebaseerd op gegevens afkomstig van één enkele patiënt; standaardafwijking niet gemeld.
De blootstellingen bij 6- tot en met 11-jarigen zijn voorspellingen op basis van simulaties uit het
populatie-PK-model met behulp van gegevens die voor deze leeftijdsgroep werden verkregen.
52
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Zwangerschap en vruchtbaarheid
Ivacaftor ging gepaard met lichte verlagingen van het zaadblaasjesgewicht, een verlaging van de totale
vruchtbaarheidsindex en het aantal zwangerschappen bij vrouwtjes die hadden gepaard met
behandelde mannetjes en met significante verlagingen van het aantal corpora lutea en
implantatielocaties en vervolgens dalingen in de gemiddelde nestgrootte en het gemiddeld aantal
levensvatbare embryo’s per nest bij behandelde vrouwtjes. De ‘No-Observed-Adverse-Effect-Level’
(NOAEL) voor vruchtbaarheidsbevindingen levert een blootstellingsniveau op van ongeveer 4 keer de
systemische blootstelling aan ivacaftor en de metabolieten ervan wanneer het als ivacaftor
monotherapie wordt toegediend bij volwassen mensen met de maximale aanbevolen dosis bij de mens
(MRHD). Bij drachtige ratten en konijnen werd overdracht van ivacaftor via de placenta
waargenomen.
Peri- en postnatale ontwikkeling
Ivacaftor veroorzaakte een daling van de indexen voor overleving en lactatie en een vermindering in
het lichaamsgewicht van pups. De NOAEL voor levensvatbaarheid en groei van de nakomelingen
levert een blootstellingsniveau op van ongeveer 3 keer de systemische blootstelling aan ivacaftor en de
metabolieten ervan wanneer het als ivacaftor monotherapie wordt toegediend bij volwassen mensen
met de MRHD.
Onderzoek bij jonge dieren
Bevindingen van cataract werden opgemerkt bij jonge ratten die werden gedoseerd vanaf dag 7 tot en
met 35 postnataal bij blootstellingsniveaus van ivacaftor van 0,22 keer de MRHD op basis van
systemische blootstelling aan ivacaftor en de metabolieten ervan wanneer het als ivacaftor
monotherapie werd toegediend. Deze bevinding werd niet opgemerkt bij foetussen afkomstig van
rattenvrouwtjes die werden behandeld met ivacaftor op gestatiedag 7 tot 17, bij rattenpups die werden
blootgesteld aan ivacaftor via ingestie van melk tot dag 20 postnataal, bij 7 weken oude ratten, noch
bij 3,5 tot 5 maanden oude honden die met ivacaftor werden behandeld. De mogelijke relevantie van
deze bevindingen bij de mens is niet bekend.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Colloïdaal, watervrij siliciumdioxide
Croscarmellosenatrium
Hypromelloseacetaatsuccinaat
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Mannitol
Sucralose
Natriumlaurilsulfaat (E487)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
53
6.3
3 jaar
Houdbaarheid
Na het mengen is de stabiliteit van het mengsel gedurende één uur aangetoond.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Biaxiaal georiënteerd polyethyleentereftalaat/polyethyleen/folie/polyethyleen (BOPET/PE/Folie/PE)
sachet.
Verpakkingsgrootte van 56 sachets (bevat 4 individuele mapjes met 14 sachets per mapje).
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/003
EU/1/12/782/004
EU/1/12/782/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 juli 2012
Datum van laatste verlenging: 28 april 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
54
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
55
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services Ltd.
Seagoe Industrial Estate,
Craigavon
Co. Armagh BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk (Noord-Ierland)
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
56
•
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Langdurig werkzaamheidsonderzoek waarin ziekteprogressie wordt vergeleken
onder kinderen met CF die een gespecificeerde
CFTR-‘gating’-mutatie
hebben
en die 2 tot en met 5 jaar zijn bij aanvang van behandeling met Kalydeco
versus ziekteprogressie onder een overeenkomstig cohort van kinderen met CF
die nooit zijn behandeld met Kalydeco.
Uiterste datum
Interimanalyse 1:
december 2017
Interimanalyse 2:
december 2019
Interimanalyse 3:
december 2021
Eindrapport:
december 2023
57
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
58
A. ETIKETTERING
59
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR BLISTERVERPAKKING – VERPAKKING MET 56 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 150 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Met vetbevattend voedsel innemen.
De tabletten niet breken, kauwen of oplossen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
60
8.
EXP
9.
10.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/002
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Kalydeco 150 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
61
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
62
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN – VERPAKKING MET 56 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 150 mg tabletten
ivacaftor
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
63
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR BLISTERKAART – VERPAKKING MET 28 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 150 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Met vetbevattend voedsel innemen.
De tabletten niet breken, kauwen of oplossen.
Schuif het flapje hieronder om te sluiten
Openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
64
7.
8.
EXP
9.
10.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/005
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Kalydeco 150 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
65
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
66
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERKAART – VERPAKKING MET 28 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 150 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Met vetbevattend voedsel innemen.
De tabletten niet breken, kauwen of oplossen.
ma di woe don vrij zat zon
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
67
7.
8.
EXP
9.
10.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/005
13.
Lot
14.
15.
16.
17.
18.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PARTIJNUMMER
68
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN – VERPAKKINGEN MET 28 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 150 mg tabletten
ivacaftor
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
69
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR BLISTERKAART – VERPAKKING MET 28 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 75 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Met vetbevattend voedsel innemen.
De tabletten niet breken, kauwen of oplossen.
Schuif het flapje hieronder om te sluiten
Openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
70
7.
8.
EXP
9.
10.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/007
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Kalydeco 75 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
71
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
72
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERKAART – VERPAKKING MET 28 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 75 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Met vetbevattend voedsel innemen.
De tabletten niet breken, kauwen of oplossen.
ma di woe don vrij zat zon
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
73
7.
8.
EXP
9.
10.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/007
13.
Lot
14.
15.
16.
17.
18.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PARTIJNUMMER
74
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN – VERPAKKINGEN MET 28 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 75 mg tabletten
ivacaftor
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
75
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 150 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Met vetbevattend voedsel innemen.
De tabletten niet breken, kauwen of oplossen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
76
8.
EXP
9.
10.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/001
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Kalydeco 150 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
77
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
78
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 150 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
79
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/001
13.
Lot
14.
15.
16.
17.
18.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PARTIJNUMMER
80
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 25 mg granulaat in sachet
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet granulaat bevat 25 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat in sachet
56 sachets
4 individuele mapjes met 14 sachets per mapje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan de
leeftijd, op of beneden kamertemperatuur en eet of drink dit helemaal op.
Binnen één uur na het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Hier trekken om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
81
7.
8.
EXP
9.
10.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/006
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Kalydeco 25 mg granulaat
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
82
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
83
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MAPJE VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 25 mg granulaat in sachet
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet granulaat bevat 25 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat in sachet
14 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan de
leeftijd, op of beneden kamertemperatuur en eet of drink dit helemaal op.
Binnen één uur na het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Gebruik alle doses voor 7 dagen voordat u aan een nieuw mapje begint.
Ochtend
Avond
ma di woe don vrij zat zon
84
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
9.
10.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/006
13.
14.
15.
16.
17.
18.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
85
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Kalydeco 25 mg granulaat
ivacaftor
Oraal gebruik
2.
3.
EXP
4.
Lot
5.
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
PARTIJNUMMER
WIJZE VAN TOEDIENING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
86
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet granulaat bevat 50 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat in sachet
56 sachets
4 individuele mapjes met 14 sachets per mapje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan de
leeftijd, op of beneden kamertemperatuur en eet of drink dit helemaal op.
Binnen één uur na het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Hier trekken om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
87
7.
8.
EXP
9.
10.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/003
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Kalydeco 50 mg granulaat
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
88
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
89
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MAPJE VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet granulaat bevat 50 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat in sachet
14 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan de
leeftijd, op of beneden kamertemperatuur en eet of drink dit helemaal op.
Binnen één uur na het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Gebruik alle doses voor 7 dagen voordat u aan een nieuw mapje begint.
Ochtend
Avond
ma di woe don vrij zat zon
90
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
9.
10.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/003
13.
14.
15.
16.
17.
18.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
91
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Kalydeco 50 mg granulaat
ivacaftor
Oraal gebruik
2.
3.
EXP
4.
Lot
5.
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
PARTIJNUMMER
WIJZE VAN TOEDIENING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
92
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 75 mg granulaat in sachet
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet granulaat bevat 75 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat in sachet
56 sachets
4 individuele mapjes met 14 sachets per mapje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan de
leeftijd, op of beneden kamertemperatuur en eet of drink dit helemaal op.
Binnen één uur na het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Hier trekken om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
93
7.
8.
EXP
9.
10.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/004
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Kalydeco 75 mg granulaat
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
94
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
95
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MAPJE VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 75 mg granulaat in sachet
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet granulaat bevat 75 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat in sachet
14 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan de
leeftijd, op of beneden kamertemperatuur en eet of drink dit helemaal op.
Binnen één uur na het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Gebruik alle doses voor 7 dagen voordat u aan een nieuw mapje begint.
Ochtend
Avond
ma di woe don vrij zat zon
96
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
9.
10.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/004
13.
14.
15.
16.
17.
18.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
97
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Kalydeco 75 mg granulaat
ivacaftor
Oraal gebruik
2.
3.
EXP
4.
Lot
5.
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
PARTIJNUMMER
WIJZE VAN TOEDIENING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
98
B. BIJSLUITER
99
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Kalydeco en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Kalydeco en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Kalydeco bevat de werkzame stof ivacaftor. Ivacaftor werkt op het niveau van de ‘cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator’ (CFTR), een eiwit dat een kanaal vormt op het celoppervlak
dat de verplaatsing van deeltjes zoals chloride in en uit de cel mogelijk maakt. Door mutaties in het
CFTR-gen
(zie hieronder) wordt de verplaatsing van chloride verminderd bij patiënten met cystische
fibrose (CF). Ivacaftor helpt bepaalde afwijkende CFTR-eiwitten vaker te openen om de
chlorideverplaatsing in en uit de cel te verbeteren.
Kalydeco tabletten zijn aangewezen:
•
als behandeling met alleen deze tabletten (monotherapie) voor patiënten van 6 jaar en ouder met
cystische fibrose (CF) die 25 kg of meer wegen en die een
R117H-CFTR-mutatie
of één van de
volgende ‘gating-mutaties’ in het
CFTR-gen
hebben:
G551D, G1244E, G1349D, G178R,
G551S, S1251N, S1255P, S549N
of
S549R.
•
in combinatie met tezacaftor/ivacaftor tabletten voor patiënten van 6 jaar en ouder met CF die
twee
F508del-mutaties
in het
CFTR-gen
hebben (homozygoot voor de
F508del-mutatie)
of die
een
F508del-mutatie
en bepaalde andere, tweede mutaties hebben die leiden tot een
verminderde hoeveelheid en/of werking van het CFTR-eiwit (heterozygoot voor de
F508del-mutatie
met een restfunctie-mutatie (RF-mutatie)). Als Kalydeco aan u is
voorgeschreven voor gebruik met tezacaftor/ivacaftor, lees dan de bijsluiter van dit laatste
middel. Hierin staat belangrijke informatie over hoe u deze twee geneesmiddelen moet
innemen.
in combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor tabletten voor patiënten van 6 jaar en ouder
die CF hebben, met ten minste één
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen.
Als u Kalydeco heeft
voorgeschreven gekregen in combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, lees dan de
bijsluiter van dit laatste middel. Daar vindt u belangrijke informatie over hoe u deze twee
geneesmiddelen moet innemen.
•
100
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
•
•
Neem contact op met uw arts als u leverproblemen heeft, of die eerder heeft gehad. Uw arts
moet uw dosis mogelijk aanpassen.
Bij sommige mensen die Kalydeco (alleen of in combinatie met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) ontvangen, zijn verhoogde leverenzymen in het bloed
waargenomen. Neem onmiddellijk contact op met uw arts wanneer u een van deze symptomen
heeft, deze kunnen een teken van leverproblemen zijn:
•
Pijn of ongemak rechtsboven in de buikstreek
•
Geel worden van de huid of het witte deel van de ogen
•
Verlies van eetlust
•
Misselijkheid of braken
•
Donkere urine
Vóór en tijdens de behandeling zal uw arts een aantal bloedonderzoeken doen om uw lever te
controleren, met name gedurende het eerste jaar en vooral als uw bloedonderzoeken in het
verleden verhoogde leverenzymen aantoonden.
•
•
•
Neem contact op met uw arts wanneer u nierproblemen heeft, of die eerder heeft gehad.
Kalydeco (alleen of in combinatie met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor)
wordt niet aanbevolen als u een orgaantransplantatie heeft ondergaan.
Neem contact op met uw arts als u hormonale anticonceptie gebruikt – bijvoorbeeld vrouwen
die de pil gebruiken. Hierdoor is de kans groter dat u huiduitslag krijgt tijdens het gebruik van
Kalydeco in combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
Afwijkingen van de ooglens (cataract) zonder enig effect op het gezichtsvermogen zijn
waargenomen bij sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die werden behandeld met
Kalydeco (alleen of in combinatie met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor).
Het kan zijn dat uw arts vóór en tijdens de behandeling een aantal oogonderzoeken uitvoert.
Kalydeco (alleen of in combinatie met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor)
mag alleen worden gebruikt als u in het
CFTR-gen
een van de mutaties heeft die worden
vermeld in rubriek 1 (Wat is Kalydeco en waarvoor wordt dit middel ingenomen?).
•
•
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit middel niet aan kinderen jonger dan 4 maanden want het is niet bekend of ivacaftor veilig en
werkzaam is bij deze kinderen.
101
Geef dit middel niet in combinatie met tezacaftor/ivacaftor aan kinderen jonger dan 6 jaar of in
combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor aan kinderen jonger dan 6 jaar want het is niet bekend
of deze combinatie veilig en werkzaam is bij hen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Kalydeco nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Sommige geneesmiddelen kunnen invloed hebben op de manier waarop Kalydeco werkt of
vergroten de kans op bijwerkingen. Vertel het uw arts zeker als u een van de geneesmiddelen
hieronder inneemt. Uw arts kan beslissen om uw dosis aan te passen of dat u extra controles nodig
heeft.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Antischimmelgeneesmiddelen
(gebruikt voor het behandelen van schimmelinfecties).
Voorbeelden zijn fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol en voriconazol.
Antibiotica
(gebruikt voor het behandelen van bacteriële infecties). Voorbeelden zijn
claritromycine, erytromycine, rifabutine, rifampicine en telitromycine.
Geneesmiddelen tegen epilepsie
(gebruikt voor het behandelen van epileptische aanvallen).
Voorbeelden zijn carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.
Kruidenmiddelen.
Bijvoorbeeld sint-janskruid (Hypericum
perforatum).
Immunosuppressiva
(gebruikt na een orgaantransplantatie). Bijvoorbeeld ciclosporine,
everolimus, sirolimus en tacrolimus.
Hartglycosiden
(gebruikt voor het behandelen van bepaalde hartaandoeningen). Bijvoorbeeld
digoxine.
Anticoagulantia
(gebruikt voor het voorkomen van bloedstolsels). Bijvoorbeeld warfarine.
Geneesmiddelen voor diabetes.
Bijvoorbeeld glimepiride en glipizide.
Geneesmiddelen voor het verlagen van de bloeddruk.
Bijvoorbeeld verapamil.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Vermijd tijdens de behandeling met Kalydeco voedsel of drank die grapefruit bevat, omdat zij de
bijwerkingen van Kalydeco kunnen versterken door een stijging van de hoeveelheid ivacaftor in uw
lichaam.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het kan beter zijn om het gebruik van
Kalydeco tijdens de zwangerschap, indien mogelijk, te vermijden en uw arts zal u helpen beslissen wat
het beste is voor u en uw kind.
Het is niet bekend of ivacaftor in de moedermelk wordt uitgescheiden. Als u van plan bent
borstvoeding te geven, vraag uw arts dan om advies voordat u Kalydeco inneemt. Uw arts zal
beslissen of het beter is dat u met borstvoeding stopt dan wel met de behandeling met ivacaftor stopt.
Uw arts zal hierbij rekening houden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel
van de behandeling voor u.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Kalydeco kan u duizelig maken. Als u zich duizelig voelt, mag u geen voertuigen besturen, niet fietsen
en geen machines gebruiken.
102
Kalydeco bevat lactose en natrium
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
Kalydeco bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Uw arts zal bepalen welk geneesmiddel en welke dosis goed is voor u.
In Tabel 1 vindt u het doseringsadvies voor Kalydeco.
Tabel 1: Doseringsadvies
Ochtend
Kalydeco als monotherapie
6 jaar en ouder, 25 kg of meer
Eén tablet Kalydeco 150 mg
Kalydeco in combinatie met tezacaftor/ivacaftor
Eén tablet tezacaftor 50 mg/ivacaftor
6 tot 12 jaar, minder dan 30 kg
75 mg
Eén tablet tezacaftor 100 mg/ivacaftor
6 tot 12 jaar, 30 kg of meer
150 mg
Eén tablet tezacaftor 100 mg/ivacaftor
12 jaar en ouder
150 mg
Kalydeco in combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Twee tabletten ivacaftor 37,5 mg/
6 tot 12 jaar, minder dan 30 kg
tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg
Twee tabletten ivacaftor 75 mg/
6 tot 12 jaar, 30 kg of meer
tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg
Twee tabletten ivacaftor 75 mg/
12 jaar en ouder
tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg
Avond
Eén tablet Kalydeco
150 mg
Eén tablet Kalydeco
75 mg
Eén tablet Kalydeco
150 mg
Eén tablet Kalydeco
150 mg
Eén tablet Kalydeco
75 mg
Eén tablet Kalydeco
150 mg
Eén tablet Kalydeco
150 mg
Neem de ochtend- en de avonddosis in met een tussentijd van ongeveer 12 uur en met vetbevattend
voedsel.
U moet alle andere geneesmiddelen die u gebruikt blijven gebruiken, tenzij uw arts u zegt te stoppen
met het gebruik ervan.
Als u leverproblemen heeft, hetzij matige hetzij ernstige, moet uw arts mogelijk de dosis van uw
tabletten verlagen, omdat uw lever het geneesmiddel niet zo snel uit het lichaam verwijdert als bij
mensen die een normale leverfunctie hebben.
Dit geneesmiddel is bestemd voor inname via de mond.
Slik de tablet in zijn geheel door. De tabletten niet breken, kauwen of oplossen. Neem
Kalydeco-tabletten in met vetbevattend voedsel.
103
Maaltijden of snacks die vet bevatten, zijn onder meer maaltijden of snacks die met boter of oliën zijn
bereid of die eieren bevatten. Andere vetbevattende voedingsmiddelen zijn:
•
kaas, volle melk, zuivelproducten op basis van volle melk, yoghurt, chocolade
•
vlees, vette vis
•
avocado’s, hummus, producten op basis van soja (tofu)
•
noten, vetbevattende voedzame repen of dranken
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
U kunt bijwerkingen ondervinden, waaronder de in onderstaande rubriek 4 vermelde bijwerkingen.
Als dit het geval is, neem dan contact op met uw arts of apotheker voor advies. Neem indien mogelijk
uw geneesmiddel en deze bijsluiter met u mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de gemiste dosis in wanneer er minder dan 6 uur is verstreken sinds het tijdstip waarop u de
dosis heeft gemist. Wacht anders tot uw volgende geplande dosis, zoals u normaal zou doen. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Neem Kalydeco in zolang uw arts u dit adviseert. Stop alleen wanneer uw arts u adviseert dit te doen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Ernstige bijwerkingen
Buikpijn en verhoogde leverenzymen in het bloed.
Mogelijke tekenen van leverproblemen
Verhoogde leverenzymen in het bloed komen vaak voor bij patiënten met CF en zijn ook gemeld bij
patiënten die behandeld werden met Kalydeco alleen of in combinatie met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
Bij patiënten die behandeld werden met Kalydeco in combinatie met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor zijn leverschade en verslechtering van de leverfunctie
gemeld bij
mensen met ernstige leverziekte. Het minder goed werken van de lever kan ernstig zijn. Het is
mogelijk dat hierdoor een transplantatie nodig is.
Dit kunnen tekenen zijn van leverproblemen:
•
Pijn of ongemak in de rechter bovenbuik
•
Gele verkleuring van de huid of het witte deel van de ogen
•
Verlies van eetlust
•
Misselijkheid of braken
•
Donkere urine
Vertel het uw arts onmiddellijk
als u een van deze symptomen heeft.
104
Zeer vaak
optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen)
•
Infectie van de bovenste luchtwegen (gewone verkoudheid), waaronder keelpijn en verstopte
neus
•
Hoofdpijn
•
Duizeligheid
•
Diarree
•
Buikpijn
•
Veranderingen in het type bacteriën in slijm
•
Verhoogde leverenzymen (tekenen van stress op de lever)
•
Huiduitslag
Vaak
optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen)
•
Loopneus
•
Oorpijn, onaangenaam gevoel in het oor
•
Oorsuizen
•
Roodheid in het oor
•
Aandoening van het binnenoor (gevoel van duizeligheid of ronddraaien)
•
Problemen met de neusbijholten (verstopte neusbijholten)
•
Roodheid in de keel
•
Borstgezwel
•
Misselijkheid
•
Griep
•
Lage bloedsuikerspiegel (hypoglykemie)
•
Afwijkende ademhaling (kortademigheid of problemen met ademhalen)
•
Winderigheid (flatulentie)
•
Puistjes (acne)
•
Jeukende huid
•
Verhoogd creatinefosfokinase (teken van afbraak van de spieren) op basis van een
bloedonderzoek
Soms
optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen)
•
Verstopt oor
•
Borstontsteking
•
Borstvergroting bij mannen
•
Veranderingen of pijn in de tepels
•
Piepen
•
Verhoogde bloeddruk
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn waargenomen, komen overeen met de
bijwerkingen die bij volwassenen zijn waargenomen. Verhoogde leverenzymen in het bloed worden
echter vaker waargenomen bij jonge kinderen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
105
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos, de
blisterverpakking en het flesetiket na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is ivacaftor.
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet van 75 mg bevat 75 mg ivacaftor.
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet van 150 mg bevat 150 mg ivacaftor.
De andere stoffen in dit middel zijn:
•
Tabletkern: microkristallijne cellulose, lactosemonohydraat, hypromellose-acetaatsuccinaat,
croscarmellosenatrium, natriumlaurilsulfaat (E487), colloïdaal watervrij siliciumdioxide en
magnesiumstearaat.
•
Omhulling: polyvinylalcohol, titaandioxide (E171), macrogol (PEG 3350), talk, indigokarmijn-
aluminiumpigment (E132) en carnaubawas.
•
Drukinkt: schellak, zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol (E1520) en geconcentreerde
ammoniakoplossing.
Zie het einde van rubriek 2 – Kalydeco bevat lactose en natrium.
Hoe ziet Kalydeco eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten zijn lichtblauw, capsulevormig, 12,7 mm × 6,8 mm en bedrukt
met “V 75” in zwarte inkt aan één kant en zonder opdruk aan de andere kant.
De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:
•
Blisterkaartverpakking met 28 filmomhulde tabletten
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten zijn lichtblauw, capsulevormig, 16,5 mm × 8,4 mm en
bedrukt met “V 150” in zwarte inkt aan één kant en zonder opdruk aan de andere kant.
106
De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:
•
Blisterkaartverpakking met 28 filmomhulde tabletten
•
Blisterverpakking met 56 filmomhulde tabletten
•
Fles met 56 filmomhulde tabletten
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
Tel.: +353 (0)1 761 7299
Fabrikant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
County Armagh
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk (Noord-Ierland)
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien,
България, Česká
republika, Danmark, Deutschland, Eesti,
France, Hrvatska, Ireland, Ísland, Κύπρος,
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg,
Magyarország, Malta, Nederland, Norge,
Österreich, Polska, Portugal, România,
Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
(Northern Ireland)
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Tél/Tel/Teл/Tlf/Sími/Τηλ/Puh:
+353 (0) 1 761 7299
Ελλάδα
Vertex
Φαρμακευτική Μο½οπρόσωπη Α½ώ½υμη
Εταιρία
Τηλ:
+30 (211) 2120535
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
España
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
Tel: + 34 91 7892800
Italia
Vertex Pharmaceuticals
(Italy) S.r.l.
Tel: +39 0697794000
107
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
108
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Kalydeco 25 mg granulaat in sachet
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet
Kalydeco 75 mg granulaat in sachet
ivacaftor
Lees goed de hele bijsluiter voordat uw kind dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor uw kind.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan uw kind voorgeschreven.
Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als uw kind.
•
Krijgt uw kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt uw kind een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts of apotheker van
uw kind.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Kalydeco en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag uw kind dit middel niet innemen of moet hij/zij er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt uw kind dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Kalydeco en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Kalydeco bevat de werkzame stof ivacaftor. Ivacaftor werkt op het niveau van de ‘cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator’ (CFTR), een eiwit dat een kanaal vormt op het celoppervlak
dat de verplaatsing van deeltjes zoals chloride in en uit de cel mogelijk maakt. Door mutaties in het
CFTR-gen
(zie hieronder) wordt de verplaatsing van chloride verminderd bij de patiënten met
cystische fibrose (CF). Ivacaftor helpt bepaalde afwijkende CFTR-eiwitten vaker te openen om de
chlorideverplaatsing in en uit de cel te verbeteren.
Kalydeco granulaat is aangewezen voor de behandeling van baby's en kinderen van 4 maanden en
ouder met cystische fibrose (CF) die 5 kg tot 25 kg wegen en die een
R117H-CFTR-mutatie
of één van
de volgende ‘gating-’mutaties in het
CFTR-gen
hebben:
G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S,
S1251N, S1255P, S549N
of
S549R.
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet innemen of moet hij/zij er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken?
•
Uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
109
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met de arts van uw kind voordat uw kind dit middel gebruikt.
•
•
Neem contact op met de arts van uw kind als uw kind leverproblemen heeft, of die eerder heeft
gehad. De arts van uw kind moet de dosis van uw kind mogelijk aanpassen.
Bij sommige mensen die Kalydeco ontvangen, zijn verhoogde leverenzymen in het bloed
waargenomen. Neem onmiddellijk contact op met de arts van uw kind wanneer uw kind een van
deze symptomen heeft; deze kunnen een teken van leverproblemen zijn:
•
Pijn of ongemak rechtsboven in de buikstreek
•
Geel worden van de huid of het witte deel van de ogen
•
Verlies van eetlust
•
Misselijkheid of braken
•
Donkere urine
Vóór en tijdens de behandeling zal de arts van uw kind een aantal bloedonderzoeken doen om
zijn/haar lever te controleren, met name gedurende het eerste jaar en vooral als de
bloedonderzoeken in het verleden verhoogde leverenzymen aantoonden.
•
•
•
Neem contact op met de arts van uw kind wanneer uw kind nierproblemen heeft of die eerder
heeft gehad.
Kalydeco wordt niet aanbevolen voor patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan.
Afwijkingen van de ooglens (cataract) zonder enig effect op het gezichtsvermogen zijn tijdens
de behandeling waargenomen bij sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Het kan zijn dat de arts van uw kind vóór en tijdens behandeling met ivacaftor een aantal
oogonderzoeken uitvoert.
Kinderen
Geef dit middel niet aan kinderen jonger dan 4 maanden want het is niet bekend of ivacaftor veilig en
werkzaam is bij deze kinderen.
Gebruikt uw kind nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt uw kind naast Kalydeco nog andere geneesmiddelen, heeft uw kind dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat hij/zij binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan de arts of apotheker van uw kind. Sommige geneesmiddelen kunnen invloed hebben op de manier
waarop Kalydeco werkt of vergroten de kans op bijwerkingen. Vertel het de arts van uw kind zeker als
uw kind een van de geneesmiddelen hieronder inneemt. De arts van uw kind kan beslissen om de dosis
van uw kind aan te passen of dat er extra controles nodig zijn.
•
Antischimmelgeneesmiddelen
(gebruikt voor het behandelen van schimmelinfecties).
Bijvoorbeeld fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol en voriconazol.
•
Antibiotica
(gebruikt voor het behandelen van bacteriële infecties). Bijvoorbeeld
claritromycine, erytromycine, rifabutine, rifampicine en telitromycine.
•
Geneesmiddelen tegen epilepsie
(gebruikt voor het behandelen van epileptische aanvallen).
Bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.
•
Kruidenmiddelen.
Bijvoorbeeld sint-janskruid (Hypericum
perforatum).
•
Immunosuppressiva
(gebruikt na een orgaantransplantatie). Bijvoorbeeld ciclosporine,
everolimus, sirolimus en tacrolimus.
•
Hartglycosiden
(gebruikt voor het behandelen van bepaalde hartaandoeningen). Bijvoorbeeld
digoxine.
110
•
•
•
Anticoagulantia
(gebruikt voor het voorkomen van bloedstolsels). Bijvoorbeeld warfarine.
Geneesmiddelen voor diabetes.
Bijvoorbeeld glimepiride en glipizide.
Geneesmiddelen voor het verlagen van de bloeddruk.
Bijvoorbeeld verapamil.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Vermijd tijdens behandeling met Kalydeco uw kind voedsel of drank te geven die grapefruit bevat,
omdat zij de bijwerkingen van Kalydeco kunnen versterken door een stijging van de hoeveelheid
ivacaftor in het lichaam van uw kind.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Kalydeco kan uw kind duizelig maken. Als uw kind zich duizelig voelt, is het raadzaam dat uw kind
niet zelf fietst of iets anders doet waarbij hij/zij zijn/haar volledige aandacht nodig heeft.
Belangrijke informatie over bestanddelen van Kalydeco
Kalydeco bevat lactose en natrium
Indien de arts van uw kind u heeft meegedeeld dat uw kind bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan
contact op met de arts van uw kind voordat hij/zij dit middel inneemt.
Kalydeco bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt uw kind dit middel in?
Geef uw kind dit geneesmiddel altijd precies zoals de arts van uw kind u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met de arts van uw kind.
De arts van uw kind zal de correcte dosis voor uw kind bepalen. Uw kind moet alle andere
geneesmiddelen blijven gebruiken, tenzij de arts van uw kind hem/haar zegt te stoppen met het
gebruik ervan.
Doseringsaanbevelingen voor Kalydeco worden gegeven in tabel 1.
Tabel 1. Doseringsadvies voor kinderen in de leeftijd van 4 maanden en ouder
Leeftijd
4 tot 6 maanden
Gewicht
5 kg of meer
5 kg tot 7 kg
7 kg tot 14 kg
6 maanden en
ouder
14 kg tot 25 kg
25 kg of meer
Dosis
Totale
dagelijkse dosis
50 mg
Eén sachet Kalydeco van 25 mg granulaat
om de 12 uur via de mond ingenomen met
vetbevattend voedsel
Eén sachet Kalydeco van 25 mg granulaat
50 mg
om de 12 uur via de mond ingenomen met
vetbevattend voedsel
Eén sachet Kalydeco van 50 mg granulaat
100 mg
om de 12 uur via de mond ingenomen met
vetbevattend voedsel
Eén sachet Kalydeco van 75 mg granulaat
150 mg
om de 12 uur via de mond ingenomen met
vetbevattend voedsel
Raadpleeg de bijsluiter voor Kalydeco tabletten
111
Als uw kind leverproblemen heeft,
moet de arts van uw kind mogelijk de dosis Kalydeco verlagen,
omdat de lever van uw kind het geneesmiddel niet zo snel uit het lichaam verwijdert als bij kinderen
die een normale leverfunctie hebben.
•
Matige leverproblemen bij kinderen van 6 maanden of ouder:
de dosis kan verlaagd worden
naar de helft van de dosis die in de tabel hierboven vermeld staat, namelijk één sachet eenmaal
daags.
•
Ernstige leverproblemen bij kinderen van 6 maanden of ouder:
het gebruik wordt niet
aanbevolen, maar de arts van uw kind zal bepalen of het voor uw kind geschikt is om dit middel
te gebruiken. In dat geval moet de dosis (zoals vermeld in de tabel hierboven) worden verlaagd
naar één sachet om de andere dag.
•
Leverproblemen bij kinderen van 4 tot 6 maanden:
het gebruik wordt niet aanbevolen, maar
de arts van uw kind zal bepalen of het voor uw kind geschikt is om dit te gebruiken en welke
dosis uw kind moet krijgen.
Kalydeco is bestemd voor inname via de mond.
Elk sachet is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Zo geeft u Kalydeco aan uw kind:
•
Houd het sachet granulaat met de kniplijn naar boven gericht.
•
Schud het sachet voorzichtig om de inhoud naar beneden te laten zakken.
•
Scheur of knip het sachet open langs de kniplijn.
•
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof aangepast aan de
leeftijd. Het voedsel of de vloeistof moet op of beneden kamertemperatuur zijn. Een aantal
voorbeelden van zacht voedsel of vloeistoffen aangepast aan de leeftijd zijn gepureerd fruit of
groenten, yoghurt, appelmoes, water, melk, moedermelk, flesvoeding of sap.
•
Geef het product onmiddellijk na het mengen aan uw kind. Wanneer dat niet mogelijk is, geeft u
het binnen één uur na het mengen. Zorg ervoor dat het mengsel volledig en onmiddellijk wordt
ingenomen.
•
U dient uw kind kort vóór of na de inname een vetbevattende maaltijd of snack te geven
(hieronder vindt u een aantal voorbeelden).
Maaltijden of snacks die vet bevatten, zijn onder meer maaltijden of snacks die met boter of oliën zijn
bereid of die eieren bevatten. Andere vetbevattende voedingsmiddelen zijn:
•
kaas, volle melk, zuivelproducten op basis van volle melk, yoghurt, moedermelk, flesvoeding,
chocolade
•
vlees, vette vis
•
avocado’s, hummus, producten op basis van soja (tofu)
•
noten, vetbevattende voedzame repen of dranken
Heeft uw kind te veel van dit middel ingenomen?
Uw kind kan bijwerkingen ondervinden, waaronder de in onderstaande rubriek 4 vermelde
bijwerkingen. Als dit het geval is, neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind voor
advies. Neem indien mogelijk het geneesmiddel van uw kind en deze bijsluiter met u mee.
Bent u vergeten uw kind dit middel te geven?
Geef de gemiste dosis wanneer er minder dan 6 uur is verstreken sinds het tijdstip waarop uw kind de
dosis heeft gemist. Wacht anders tot de volgende geplande dosis van uw kind, zoals u normaal zou
doen. Geef uw kind geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
112
Als uw kind stopt met het innemen van dit middel
Geef uw kind Kalydeco zolang de arts van uw kind dit adviseert. Stop niet tenzij de arts van uw kind u
adviseert dit te doen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts of
apotheker van uw kind.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Ernstige bijwerkingen
Buikpijn en verhoogde leverenzymen in het bloed.
Mogelijke tekenen van leverproblemen
Verhoogde leverenzymen in het bloed komen vaak voor bij patiënten met CF. Dit kunnen tekenen zijn
van leverproblemen:
•
Pijn of ongemak in de rechter bovenbuik
•
Gele verkleuring van de huid of het witte deel van de ogen
•
Verlies van eetlust
•
Misselijkheid of braken
•
Donkere urine
Vertel het
onmiddellijk aan de arts van uw kind wanneer hij/zij een van deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak
optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen)
•
Infectie van de bovenste luchtwegen (gewone verkoudheid), waaronder keelpijn en verstopte
neus
•
Hoofdpijn
•
Duizeligheid
•
Diarree
•
Buikpijn
•
Veranderingen in het type bacteriën in slijm
•
Verhoogde leverenzymen (verschijnselen van stress op de lever)
•
Huiduitslag
Vaak
optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen)
•
Loopneus
•
Oorpijn, onaangenaam gevoel in het oor
•
Oorsuizen
•
Roodheid in het oor
•
Aandoening van het binnenoor (gevoel van duizeligheid of ronddraaien)
•
Verstopte neusbijholte(n)
•
Roodheid in de keel
•
Borstgezwel
•
•
•
•
•
Soms
optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen)
Verstopt oor
Borstontsteking
Borstvergroting bij mannen
Veranderingen of pijn in de tepels
113
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn waargenomen komen overeen met de
bijwerkingen die bij volwassenen zijn waargenomen. Verhoogde leverenzymen in het bloed worden
echter vaker waargenomen bij jonge kinderen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos, het
mapje en het sachet na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Na het mengen is de stabiliteit van het mengsel gedurende één uur aangetoond.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Kalydeco 25 mg granulaat in sachet:
De werkzame stof in dit middel is ivacaftor. Elk sachet bevat 25 mg ivacaftor.
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet:
De werkzame stof in dit middel is ivacaftor. Elk sachet bevat 50 mg ivacaftor.
Kalydeco 75 mg granulaat in sachet:
De werkzame stof in dit middel is ivacaftor. Elk sachet bevat 75 mg ivacaftor.
De andere stoffen in dit middel zijn: colloïdaal watervrij siliciumdioxide, croscarmellosenatrium,
hypromelloseacetaatsuccinaat, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, mannitol, sucralose en
natriumlaurilsulfaat (E487).
Zie het einde van rubriek 2 - Kalydeco bevat lactose en natrium.
Hoe ziet Kalydeco eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Kalydeco 25 mg granulaat in sachet is wit tot gebroken wit granulaat
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet is wit tot gebroken wit granulaat
114
Kalydeco 75 mg granulaat in sachet is wit tot gebroken wit granulaat
Het granulaat wordt geleverd in sachets.
•
Verpakkingsgrootte van 56 sachets (bevat 4 individuele mapjes met 14 sachets per mapje)
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
Tel.: +353 (0)1 761 7299
Fabrikant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
County Armagh
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk (Noord-Ierland)
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien,
България, Česká
republika, Danmark, Deutschland, Eesti,
France, Hrvatska, Ireland, Ísland, Κύπρος,
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg,
Magyarország, Malta, Nederland, Norge,
Österreich, Polska, Portugal, România,
Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
(Northern Ireland)
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Tél/Tel/Teл/Tlf/Sími/Τηλ/Puh:
+353 (0) 1 761 7299
Ελλάδα
Vertex
Φαρμακευτική Μο½οπρόσωπη Α½ώ½υμη
Εταιρία
Τηλ:
+30 (211) 2120535
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
España
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
Tel: + 34 91 7892800
Italia
Vertex Pharmaceuticals
(Italy) S.r.l.
Tel: +39 0697794000
115
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
116
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg ivacaftor.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 83,6 mg lactosemonohydraat.
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ivacaftor.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 167,2 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
Lichtblauwe, capsulevormige filmomhulde tabletten, bedrukt met 'V 75' in zwarte inkt aan één kant
en zonder opdruk aan de andere kant (12,7 mm × 6,8 mm in gemodificeerde tabletvorm).
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
Lichtblauwe, capsulevormige filmomhulde tabletten, bedrukt met 'V 150' in zwarte inkt aan één kant
en zonder opdruk aan de andere kant (16,5 mm × 8,4 mm in gemodificeerde tabletvorm).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Kalydeco tabletten zijn geïndiceerd:
· als monotherapie voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en
ouder met een lichaamsgewicht van 25 kg of meer met cystische fibrose (CF), die een
R117H-CFTR-mutatie of één van de volgende `gating-' (klasse-III-)mutaties in het cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-gen hebben: G551D, G1244E,
G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N of S549R (zie rubriek 4.4 en 5.1).
· in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor tabletten voor de behandeling van
volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder met cystische fibrose (CF), die
één van de volgende mutaties hebben in het CFTR-gen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E,
D579G, 711+3AG, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5GA, 3272-26AG en
3849+10kbCT.
· in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor tabletten voor de behandeling van
volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder met cystische fibrose (CF) die ten
minste één F508del-mutatie in het CFTR-gen hebben (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Kalydeco dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van
cystische fibrose. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient alvorens te beginnen met
de behandeling een accurate en gevalideerde genotyperingsmethode te worden uitgevoerd om de
aanwezigheid van een geïndiceerde mutatie in het CFTR-gen (zie rubriek 4.1) te bevestigen. De fase
van de poly-T-variant die met de R117H-mutatie wordt geïdentificeerd, dient te worden bepaald
conform lokale klinische aanbevelingen.
Dosering
Volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder moeten gedoseerd worden volgens
Tabel 1.
Tabel 1: Doseringsadvies
Ochtend
Avond
Ivacaftor als monotherapie
6 jaar en ouder,
25 kg
Eén ivacaftor 150 mg tablet
Eén ivacaftor 150 mg
tablet
Ivacaftor in combinatie met tezacaftor/ivacaftor
6 jaar tot < 12 jaar,
< 30 kg
Eén tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg tablet
Eén ivacaftor 75 mg tablet
6 jaar tot < 12 jaar,
30 kg
Eén tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg tablet
Eén ivacaftor 150 mg
tablet
12 jaar en ouder
Eén tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg tablet
Eén ivacaftor 150 mg
tablet
Ivacaftor in combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
6 jaar tot < 12 jaar,
Twee ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/
< 30 kg
elexacaftor 50 mg tabletten
Eén ivacaftor 75 mg tablet
6 jaar tot < 12 jaar,
Twee ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/
Eén ivacaftor 150 mg
30 kg
elexacaftor 100 mg tabletten
tablet
12 jaar en ouder
Twee ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/
Eén ivacaftor 150 mg
elexacaftor 100 mg tabletten
tablet
De ochtend- en de avonddosis moeten met een tussentijd van ongeveer 12 uur en met vetbevattend
voedsel worden ingenomen (zie Wijze van toediening).
Vergeten dosis
Als er 6 uur of minder is verstreken sinds de vergeten ochtend- of avonddosis, moet de patiënt worden
geadviseerd de vergeten dosis zo snel mogelijk in te nemen en vervolgens de volgende dosis op het
gebruikelijke, geplande tijdstip in te nemen. Indien meer dan 6 uur verstreken is sinds het tijdstip
waarop de dosis doorgaans wordt ingenomen, moet de patiënt worden geïnstrueerd om te wachten tot
de volgende, geplande dosis.
dosis van elk geneesmiddel op hetzelfde moment in te nemen.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers
Bij gelijktijdige toediening met matige of sterke remmers van CYP3A, hetzij als monotherapie hetzij
in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, dient de dosis te
worden verlaagd. Doseringsintervallen dienen te worden aangepast in overeenstemming met klinische
respons en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Tabel 2: Doseringsadvies voor gelijktijdig gebruik met matige of sterke CYP3A-remmers
Matige CYP3A-remmers
Sterke CYP3A-remmers
Ivacaftor als monotherapie
6 jaar en
Eén ochtendtablet ivacaftor 150 mg eenmaal
Eén ochtendtablet ivacaftor 150 mg
ouder,
daags.
tweemaal per week, met een interval van
25 kg
ongeveer 3 tot 4 dagen.
Geen avonddosis.
Geen avonddosis.
Ivacaftor in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor
6 jaar tot
Wissel elke ochtend af:
Eén ochtendtablet tezacaftor 50 mg/
< 12 jaar,
- één tablet tezacaftor 50 mg/
ivacaftor 75 mg tweemaal per week, met
< 30 kg
ivacaftor 75 mg de eerste dag
een interval van ongeveer 3 tot 4 dagen.
- één tablet ivacaftor 75 mg de volgende dag
Blijf de tabletten elke dag afwisselen.
Geen avonddosis.
Geen avonddosis.
6 jaar tot
Wissel elke ochtend af:
Eén ochtendtablet tezacaftor 100 mg/
< 12 jaar,
- één tablet tezacaftor 100 mg/
ivacaftor 150 mg tweemaal per week, met
30 kg
ivacaftor 150 mg eenmaal daags de eerste
een interval van ongeveer 3 tot 4 dagen.
dag
- één tablet ivacaftor 150 mg de volgende
Geen avonddosis.
dag
Blijf de tabletten elke dag afwisselen.
Geen avonddosis.
12 jaar en
Wissel elke ochtend af:
Eén ochtendtablet tezacaftor 100 mg/
ouder
- één tablet tezacaftor 100 mg/
ivacaftor 150 mg tweemaal per week, met
ivacaftor 150 mg de eerste dag
een interval van ongeveer 3 tot 4 dagen.
- één tablet ivacaftor 150 mg de volgende
dag
Geen avonddosis.
Blijf de tabletten elke dag afwisselen.
Geen avonddosis.
Ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
6 jaar tot
Wissel elke ochtend af:
Twee ochtendtabletten ivacaftor 37,5 mg/
< 12 jaar,
- twee tabletten ivacaftor 37,5 mg/
tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg
<30 kg
tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg de
tweemaal per week, met een interval van
eerste dag
ongeveer 3 tot 4 dagen.
- één tablet ivacaftor 75 mg de volgende dag
Blijf de tabletten elke dag afwisselen.
Geen avonddosis.
Geen avonddosis.
Matige CYP3A-remmers
Sterke CYP3A-remmers
6 jaar tot
Wissel elke ochtend af:
Twee ochtendtabletten ivacaftor 75 mg/
< 12 jaar,
- twee tabletten ivacaftor 75 mg/
tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg
30 kg
tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg de
tweemaal per week, met een interval van
eerste dag
ongeveer 3 tot 4 dagen.
- één tablet ivacaftor 150 mg de volgende
dag
Geen avonddosis.
Blijf de tabletten elke dag afwisselen.
Geen avonddosis.
12 jaar en
Wissel elke ochtend af:
Twee ochtendtabletten
ouder
- twee tabletten
ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaft
ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaft or 100 mg tweemaal per week, met een
or 100 mg de eerste dag
interval van ongeveer 3 tot 4 dagen.
- één tablet ivacaftor 150 mg de volgende
dag
Geen avonddosis.
Blijf de tabletten elke dag afwisselen.
Geen avonddosis.
Speciale populaties
Ouderen
Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar over oudere patiënten die met ivacaftor werden behandeld
(toegediend als monotherapie of in een combinatieschema). Een specifieke dosisaanpassing voor deze
patiëntenpopulatie wordt niet nodig geacht (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Het is
raadzaam voorzichtig te zijn bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) is geen dosisaanpassing
nodig voor ivacaftor als monotherapie of in een combinatieschema.
Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) dient de dosis ivacaftor als
monotherapie te worden verlaagd naar 150 mg eenmaal daags.
Voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) moet de dosis ivacaftor als
monotherapie worden verlaagd naar 150 mg om de andere dag of minder vaak.
Voor gebruik als avonddosis in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor zie Tabel 3 voor aanbevelingen betreffende het doseringsschema.
Matig (Child-Pugh-klasse B)
Ernstig (Child-Pugh-klasse C)
Ivacaftor als monotherapie
6 jaar en
Eén ochtendtablet ivacaftor 150 mg Gebruik niet aanbevolen tenzij de verwachting bestaat dat
ouder,
eenmaal daags.
de voordelen opwegen tegen de risico's.
25 kg
Geen avonddosis.
Bij gebruik: één ochtendtablet ivacaftor 150 mg om de
andere dag of minder vaak.
Het doseringsinterval dient te worden aangepast in
overeenstemming met klinische respons en
verdraagbaarheid.
Geen avonddosis.
Ivacaftor in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor
6 jaar tot
Eén ochtendtablet
Gebruik niet aanbevolen tenzij de verwachting bestaat dat
< 12 jaar,
tezacaftor 50 mg/ ivacaftor 75 mg
de voordelen opwegen tegen de risico's.
< 30 kg
eenmaal daags.
Bij gebruik: één ochtendtablet
Geen avonddosis.
tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg eenmaal daags of minder
vaak.
Het doseringsinterval dient te worden aangepast in
overeenstemming met klinische respons en
verdraagbaarheid.
Geen avonddosis.
6 jaar tot
Eén ochtendtablet
Gebruik niet aanbevolen tenzij de verwachting bestaat dat
< 12 jaar,
tezacaftor 100 mg/
de voordelen opwegen tegen de risico's.
30 kg
ivacaftor 150 mg eenmaal daags.
Bij gebruik: één ochtendtablet
Geen avonddosis.
tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg eenmaal daags of
minder vaak.
Het doseringsinterval dient te worden aangepast in
overeenstemming met klinische respons en
verdraagbaarheid.
Geen avonddosis.
12 jaar en
Eén ochtendtablet
Gebruik niet aanbevolen tenzij de verwachting bestaat dat
ouder
tezacaftor 100 mg/
de voordelen opwegen tegen de risico's.
ivacaftor 150 mg eenmaal daags.
Bij gebruik: één ochtendtablet
Geen avonddosis.
tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg eenmaal daags of
minder vaak.
Het doseringsinterval dient te worden aangepast in
overeenstemming met klinische respons en
verdraagbaarheid.
Geen avonddosis.
Matig (Child-Pugh-klasse B)
Ernstig (Child-Pugh-klasse C)
Ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
6 jaar tot
Gebruik niet aanbevolen.
Mag niet worden gebruikt.
< 12 jaar,
Het gebruik mag alleen worden
< 30 kg
overwogen wanneer er een
duidelijke medische noodzaak is en
de verwachting bestaat dat de
voordelen opwegen tegen de
risico's.
Bij gebruik: wissel elke dag af
tussen twee
ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/
elexacaftor 50 mg tabletten en één
ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/
elexacaftor 50 mg tablet.
Geen avonddosis.
6 jaar tot
Gebruik niet aanbevolen.
Mag niet worden gebruikt.
< 12 jaar,
Het gebruik mag alleen worden
30 kg
overwogen wanneer er een
duidelijke medische noodzaak is en
de verwachting bestaat dat de
voordelen opwegen tegen de
risico's.
Bij gebruik: wissel elke dag af
tussen twee
ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/
elexacaftor 100 mg tabletten en één
ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/
elexacaftor 100 mg tablet.
Geen avonddosis.
12 jaar en
Gebruik niet aanbevolen.
Mag niet worden gebruikt.*
ouder
Het gebruik mag alleen worden
overwogen wanneer er een
duidelijke medische noodzaak is en
de verwachting bestaat dat de
voordelen opwegen tegen de
risico's.*
Bij gebruik: wissel elke dag af
tussen twee
ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/
elexacaftor 100 mg tabletten en één
ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/
elexacaftor 100 mg tablet.
Geen avonddosis.
* Zie rubriek 4.4 en 4.8
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van ivacaftor zijn niet vastgesteld bij kinderen jonger dan 4 maanden
als monotherapie, noch in combinatie met tezacaftor/ivacaftor bij kinderen jonger dan 6 jaar noch in
combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor bij kinderen jonger dan 6 jaar. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
CFTR-gen. De beschikbare gegevens van patiënten van 6 jaar en ouder worden beschreven in
rubriek 4.8, 5.1 en 5.2.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden de tabletten in hun geheel door te slikken. De tabletten mogen
vóór het doorslikken niet gekauwd, fijngemaakt of gebroken worden omdat er momenteel geen
klinische gegevens beschikbaar zijn die andere toedieningswijzen ondersteunen.
Ivacaftor tabletten dienen te worden ingenomen met vetbevattend voedsel.
Voedsel of drank die grapefruit bevat, dient te worden vermeden tijdens de behandeling (zie
rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Alleen patiënten met CF die een G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N,
S549R `gating-' (klasse-III-), G970R of R117H-mutatie in ten minste één allel van het CFTR-gen
hadden, werden opgenomen in onderzoeken 1, 2, 5 en 6 (zie rubriek 5.1).
In onderzoek 5 werden vier patiënten met de G970R-mutatie opgenomen. Bij drie van de vier
patiënten was de verandering in de zweetchloridetest < 5 mmol/l en deze groep toonde geen klinisch
relevante verbetering in FEV1 na 8 weken behandeling. Bij patiënten met de G970R-mutatie van het
CFTR-gen kon de klinische werkzaamheid niet worden vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheidsresultaten uit een fase 2-onderzoek bij patiënten met CF die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie in het CFTR-gen toonden geen statistisch significant verschil in FEV1 aan gedurende
een 16 weken durende behandeling met ivacaftor in vergelijking met placebo (zie rubriek 5.1).
Daarom wordt het gebruik van ivacaftor als monotherapie bij deze patiënten niet aanbevolen.
Voor patiënten met een R117H-7T-mutatie die gepaard ging met minder ernstige ziekte waren er
minder aanwijzingen voor een positief effect van ivacaftor in onderzoek 6 (zie rubriek 5.1).
Ivacaftor in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor mag niet worden voorgeschreven aan
patiënten met CF die heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie en een tweede CFTR-mutatie hebben
die niet wordt vermeld in rubriek 4.1.
Verhoogde transaminasen en leverletsel
Bij een patiënt met cirrose en portale hypertensie werd tijdens de behandeling met ivacaftor in een
combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor leverfalen resulterend in transplantatie gemeld.
Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten met reeds bestaande gevorderde leverziekte (bijv. cirrose,
portale hypertensie) en alleen als verwacht wordt dat de voordelen zullen opwegen tegen de risico's.
Bij gebruik moeten deze patiënten na aanvang van de behandeling nauwlettend worden gecontroleerd
(zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Matige verhogingen van transaminase (alanineaminotransferase [ALAT] of aspartaataminotransferase
[ASAT]) komen vaak voor bij patiënten met CF. Transaminaseverhogingen zijn waargenomen bij
tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor werden behandeld. Bij patiënten die behandeld
werden met ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor gingen deze
verhogingen soms gepaard met gelijktijdige verhogingen in totaalbilirubine. Daarom worden voor alle
patiënten beoordelingen van transaminasen (ALAT en ASAT) en totaalbilirubine aanbevolen
voorafgaand aan het opstarten van ivacaftor, elke 3 maanden tijdens het eerste behandelingsjaar en
daarna jaarlijks. Voor alle patiënten met een voorgeschiedenis van leverziekte of
transaminaseverhogingen moet een frequentere controle van de leverfunctietests overwogen worden.
In het geval van significante transaminaseverhogingen (bijv. patiënten met ALAT of ASAT > 5 × de
bovengrens van de normaalwaarde [ULN], of ALAT of ASAT > 3 × ULN met bilirubine > 2 × ULN)
moet de toediening worden onderbroken en dienen de laboratoriumonderzoeken nauwlettend te
worden gevolgd totdat de afwijkingen zijn verdwenen. Na normalisatie van de
transaminaseverhogingen moeten de voordelen en risico's van hervatting van de behandeling worden
overwogen (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Het gebruik van ivacaftor, hetzij als monotherapie, hetzij in een combinatieschema met
tezacaftor/ivacaftor, wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, tenzij
de verwachting bestaat dat de voordelen groter zijn dan de risico's. Patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis mogen niet worden behandeld met ivacaftor in een combinatieschema met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (zie Tabel 3 en rubriek 4.2 en 5.2).
Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis wordt het gebruik van ivacaftor in een
combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor niet aanbevolen. De behandeling mag alleen
worden overwogen wanneer er een duidelijke medische noodzaak is en de verwachting bestaat dat de
voordelen opwegen tegen de risico's. Als het wordt gebruikt, moet het met voorzichtigheid worden
gebruikt in een verlaagde dosis (zie Tabel 3 en rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Het is raadzaam voorzichtig te zijn met het gebruik van ivacaftor, hetzij als monotherapie, hetzij in een
combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, bij patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Patiënten na orgaantransplantatie
Ivacaftor, hetzij als monotherapie, hetzij in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, is niet onderzocht bij patiënten met CF die een orgaantransplantatie
hebben ondergaan. Gebruik bij transplantatiepatiënten wordt daarom niet aanbevolen. Voor interacties
met ciclosporine of tacrolimus, zie rubriek 4.5.
Voorvallen van rash
De incidentie van voorvallen van rash bij gebruik van ivacaftor in een combinatieschema met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor lag hoger bij vrouwen dan bij mannen, in het bijzonder bij vrouwen
die hormonale anticonceptiva gebruikten. Het kan niet worden uitgesloten dat hormonale
anticonceptiva een rol spelen bij het optreden van rash. Voor patiënten die hormonale anticonceptiva
gebruiken en rash ontwikkelen, moet overwogen worden om de behandeling met ivacaftor in een
combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en hormonale anticonceptiva te onderbreken.
Nadat de rash is verdwenen, moet overwogen worden of het aangewezen is om ivacaftor in een
combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor te hervatten zonder hormonale anticonceptiva.
Als de rash niet opnieuw optreedt, kan overwogen worden om hormonale anticonceptiva te hervatten
(zie rubriek 4.8).
CYP3A-inductoren
De blootstelling aan ivacaftor neemt aanzienlijk af en de verwachting is dat de blootstelling aan
elexacaftor en tezacaftor afneemt door gelijktijdig gebruik van CYP3A-inductoren, wat mogelijk tot
het verlies van werkzaamheid van ivacaftor kan leiden. Daarom wordt gelijktijdige toediening van
ivacaftor (als monotherapie of in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) met sterke CYP3A-inductoren niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
CYP3A-remmers
De blootstelling aan ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor neemt toe bij gelijktijdige toediening met
sterke of matige CYP3A-remmers. De dosis ivacaftor (als monotherapie of in een combinatieschema
met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) moet worden aangepast bij gelijktijdig
gebruik met sterke of matige CYP3A-remmers (zie Tabel 2 en rubriek 4.2 en 4.5).
Pediatrische patiënten
Gevallen van niet-congenitale vertroebeling van de ooglens/cataract zonder impact op het
gezichtsvermogen zijn gemeld bij pediatrische patiënten die behandeld werden met ivacaftor en met
ivacaftor-bevattende behandelschema's. Hoewel in sommige gevallen andere risicofactoren aanwezig
waren (zoals het gebruik van corticosteroïden en blootstelling aan straling), kan een mogelijk risico
verbonden met de behandeling met ivacaftor niet worden uitgesloten. Bij pediatrische patiënten die
met de ivacaftorbehandeling starten, hetzij als monotherapie, hetzij in een combinatieschema met
tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, is oftalmologisch onderzoek voorafgaand aan
en tijdens de behandeling aanbevolen (zie rubriek 5.3).
Lactosegehalte
Kalydeco bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Het is een zwakke remmer van CYP3A en P-gp
en een potentiële remmer van CYP2C9. Uit in-vitro-onderzoek is gebleken dat ivacaftor geen substraat
is voor P-gp.
Geneesmiddelen die de farmacokinetiek van ivacaftor beïnvloeden
CYP3A-inductoren
Door gelijktijdige toediening van ivacaftor met rifampicine, een sterke CYP3A-inductor, werd de
blootstelling aan ivacaftor (AUC) met 89% verlaagd en werd de blootstelling aan
hydroxymethyl-ivacaftor (M1) in mindere mate dan ivacaftor verlaagd. Gelijktijdige toediening van
ivacaftor (als monotherapie of in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) met sterke CYP3A-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine,
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen wanneer ivacaftor (als monotherapie of in een
combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) wordt gebruikt met
matige of zwakke inductoren van CYP3A.
CYP3A-remmers
Ivacaftor is een gevoelig CYP3A-substraat. Door gelijktijdige toediening met ketoconazol, een sterke
CYP3A-remmer, werd de blootstelling aan ivacaftor 8,5 keer verhoogd (gemeten als oppervlakte
onder de curve [AUC]) en werd blootstelling aan M1 in mindere mate verhoogd dan ivacaftor. Een
verlaging van de ivacaftor-dosis (als monotherapie of in een combinatieschema met
tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) wordt aanbevolen voor gelijktijdige toediening
met sterke CYP3A-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine
en claritromycine (zie Tabel 2 en rubriek 4.2 en 4.4).
Gelijktijdige toediening met fluconazol, een matige CYP3A-remmer, verhoogde de blootstelling aan
ivacaftor met 3 keer en verhoogde de blootstelling aan M1 in mindere mate dan ivacaftor. Een
verlaging van de dosis ivacaftor (als monotherapie of in een combinatieschema met
tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) wordt aanbevolen voor patiënten die
gelijktijdig matige CYP3A-remmers, zoals fluconazol, erytromycine en verapamil, innemen (zie
Tabel 2 en rubriek 4.2 en 4.4).
Gelijktijdige toediening van ivacaftor met grapefruitsap, dat één of meer componenten bevat die
CYP3A matig remmen, kan de blootstelling aan ivacaftor verhogen. Voedsel of drank die grapefruit
bevat, dient te worden vermeden tijdens behandeling met ivacaftor (als monotherapie of in een
combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor; zie rubriek 4.2).
Mogelijke interactie van ivacaftor met transporteiwitten
Uit in-vitro-onderzoek is gebleken dat ivacaftor geen substraat is voor OATP1B1 of OATP1B3.
In vitro zijn ivacaftor en de metabolieten ervan substraten van BCRP. Door de hoge intrinsieke
permeabiliteit en beperkte waarschijnlijkheid dat ivacaftor intact wordt uitgescheiden, wordt verwacht
dat gelijktijdige toediening van BCRP-remmers de blootstelling aan ivacaftor en M1-IVA niet wijzigt,
terwijl elke mogelijke wijziging van de blootstelling aan M6-IVA naar verwachting niet klinisch
relevant is.
Ciprofloxacine
Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine met ivacaftor had geen invloed op de blootstelling van
ivacaftor. Dosisaanpassing is niet nodig wanneer ivacaftor (als monotherapie of in een
combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) gelijktijdig wordt
toegediend met ciprofloxacine.
Geneesmiddelen die door ivacaftor worden beïnvloed
Toediening van ivacaftor kan de systemische blootstelling verhogen aan geneesmiddelen die gevoelige
substraten zijn van CYP2C9 en/of P-gp en/of CYP3A, waardoor het therapeutische effect en de
bijwerkingen ervan kunnen toenemen of langer kunnen aanhouden.
CYP2C9-substraten
Ivacaftor kan CYP2C9 remmen. Daarom wordt controle van de International Normalised Ratio (INR)
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van warfarine met ivacaftor (als monotherapie of in een
geneesmiddelen waaraan de blootstelling verhoogd kan zijn, zijn glimepiride en glipizide. Deze
geneesmiddelen dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Digoxine en andere P-gp substraten
Gelijktijdige toediening met digoxine, een gevoelig P-gp substraat, resulteerde in een 1,3-voudige
verhoging van de blootstelling aan digoxine, wat overeenkomt met een zwakke remming van P-gp
door ivacaftor. Toediening van ivacaftor (als monotherapie of in een combinatieschema met
tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) kan de systemische blootstelling verhogen aan
geneesmiddelen die gevoelige substraten van P-gp zijn, waardoor het therapeutische effect en de
bijwerkingen ervan kunnen toenemen of langer kunnen aanhouden. Bij gelijktijdig gebruik met
digoxine of andere substraten van P-gp met een smalle therapeutische breedte, zoals ciclosporine,
everolimus, sirolimus of tacrolimus, is voorzichtigheid geboden en wordt controle op passende wijze
aanbevolen.
CYP3A-substraten
Door gelijktijdige toediening met (oraal) midazolam, een gevoelig CYP3A-substraat, werd de
blootstelling aan midazolam 1,5 keer verhoogd, dit komt overeen met een zwakke remming van
CYP3A door ivacaftor. Er is geen dosisaanpassing nodig van CYP3A-substraten zoals midazolam,
alprazolam, diazepam of triazolam wanneer deze middelen gelijktijdig met ivacaftor worden
toegediend (als monotherapie of in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor).
Hormonale anticonceptiva
Ivacaftor (als monotherapie of in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) is onderzocht in combinatie met een oraal anticonceptivum dat
oestrogeen/progesteron bevat en bleek geen significant effect te hebben op de blootstelling aan het
orale anticonceptivum. Daarom is dosisaanpassing van orale anticonceptiva niet nodig.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over
het gebruik van ivacaftor bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op
directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg
heeft het de voorkeur het gebruik van ivacaftor te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of ivacaftor en/of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat ivacaftor in de melk van lacterende
vrouwelijke ratten wordt uitgescheiden. Bijgevolg kan risico voor pasgeborenen/zuigelingen niet
worden uitgesloten.
Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met ivacaftor moet
worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van ivacaftor op de vruchtbaarheid bij de mens.
Ivacaftor had een effect op de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ivacaftor heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ivacaftor kan duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4.8) en daarom dient patiënten die duizeligheid
ondervinden, te worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen tot de
symptomen afnemen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen die werden ondervonden door patiënten van 6 jaar en ouder die
ivacaftor toegediend kregen, zijn hoofdpijn (23,9%), orofaryngeale pijn (22,0%), bovenste
luchtweginfectie (22,0%), neusverstopping (20,2%), abdominale pijn (15,6%), nasofaryngitis (14,7%),
diarree (12,8%), duizeligheid (9,2%), rash (12,8%) en bacteriën in sputum (12,8%).
Transaminaseverhogingen kwamen voor bij 12,8% van met ivacaftor behandelde patiënten versus
11,5% van met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten in de leeftijd van 2 tot 6 jaar waren de vaakst voorkomende bijwerkingen
neusverstopping (26,5%), bovenste luchtweginfectie (23,5%), transaminaseverhogingen (14,7%), rash
(11,8%) en bacteriën in sputum (11,8%).
Ernstige bijwerkingen bij patiënten die ivacaftor toegediend kregen, waren onder meer abdominale
pijn en transaminaseverhogingen (zie rubriek 4.4).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die met ivacaftor monotherapie werden waargenomen in klinische
onderzoeken (placebogecontroleerde en niet-gecontroleerde onderzoeken) waarin de duur van de
blootstelling aan ivacaftor varieerde van 16 weken tot 144 weken. Aanvullende bijwerkingen die zijn
waargenomen bij ivacaftor in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor en/of in een
combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor zijn eveneens in Tabel 4 weergegeven. De
frequentie van bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10);
soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan
met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
Frequentie
Infecties en parasitaire
Bovenste luchtweginfectie
zeer vaak
aandoeningen
Nasofaryngitis
zeer vaak
Griep
vaak
Rhinitis
vaak
Voedings- en
Hypoglykemie
vaak
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
zeer vaak
Duizeligheid
zeer vaak
Evenwichtsorgaan- en
Oorpijn
vaak
ooraandoeningen
Oorongemak
vaak
Tinnitus
vaak
Trommelvlieshyperemie
vaak
Vestibulaire aandoening
vaak
Verstopt oor
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Orofaryngeale pijn
zeer vaak
en mediastinumaandoeningen
Neusverstopping
zeer vaak
Abnormale ademhaling
vaak
Rhinorroe
vaak
Sinusverstopping
vaak
Faryngeaal erytheem
vaak
Piepen
soms
Maagdarmstelselaandoeningen Abdominale pijn
zeer vaak
Diarree
zeer vaak
Bovenbuikpijn
vaak
Flatulentie
vaak
Nausea*
vaak
Lever- en galaandoeningen
Transaminaseverhogingen
zeer vaak
Alanineaminotransferase verhoogd vaak
Aspartaataminotransferase
vaak
verhoogd
Leverletsel^
niet bekend
Verhogingen van totaalbilirubine^
niet bekend
Huid- en
Rash
zeer vaak
onderhuidaandoeningen
Acne
vaak
Pruritus
vaak
Voortplantingsstelsel- en
Borstgezwel
vaak
borstaandoeningen
Borstontsteking
soms
Gynaecomastie
soms
Tepelaandoening
soms
Tepelpijn
soms
Onderzoeken
Bacteriën in sputum
zeer vaak
Bloed creatinefosfokinase verhoogd vaak
Bloeddruk verhoogd
soms
*
Bijwerking en frequentie gemeld in klinisch onderzoek met ivacaftor in combinatie met tezacaftor/ivacaftor.
Bijwerking en frequentie gemeld in klinisch onderzoek met ivacaftor in combinatie met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
^ Leverletsel (verhogingen van ALAT, ASAT en totaalbilirubine) gemeld op basis van postmarketinggegevens
met ivacaftor in combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Dit omvatte ook leverfalen resulterend in
transplantatie bij een patiënt met reeds bestaande cirrose en portale hypertensie. De frequentie kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Transaminaseverhogingen
Tijdens de 48 weken durende placebogecontroleerde onderzoeken 1 en 2 met ivacaftor als
monotherapie bij patiënten van 6 jaar en ouder was de incidentie van maximale transaminase (ALAT
of ASAT) > 8, > 5 of > 3 × ULN respectievelijk 3,7%, 3,7% en 8,3% bij met ivacaftor behandelde
patiënten en 1,0%, 1,9% en 8,7% bij met placebo behandelde patiënten. Twee patiënten, één die
placebo en één die ivacaftor kreeg, stopten definitief met de behandeling in verband met verhoogde
transaminasen, beiden hadden > 8 × ULN. Geen enkele met ivacaftor behandelde patiënt heeft een
transaminaseverhoging > 3 × ULN in combinatie met verhoogde totaalbilirubine > 1,5 × ULN
ondervonden. Bij met ivacaftor behandelde patiënten verdwenen de meeste transaminaseverhogingen
tot maximaal 5 × ULN zonder onderbreking van de behandeling. De toediening van ivacaftor werd bij
de meeste patiënten met transaminaseverhogingen > 5 × ULN onderbroken. In alle gevallen waarbij de
toediening van ivacaftor werd onderbroken in verband met verhoogde transaminasen en vervolgens
hervat, was deze hervatting succesvol (zie rubriek 4.4).
Tijdens de placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken (tot 24 weken) met tezacaftor/ivacaftor was de
incidentie van maximale transaminase (ALAT of ASAT) > 8, > 5 of > 3 × ULN 0,2%, 1,0% en 3,4%
bij met tezacaftor/ivacaftor behandelde patiënten en 0,4%, 1,0% en 3,4% bij met placebo behandelde
patiënten. Eén patiënt (0,2%) die de behandeling kreeg en 2 patiënten (0,4%) die placebo kregen,
stopten definitief met de behandeling in verband met verhoogde transaminasen. Geen enkele met
tezacaftor/ivacaftor behandelde patiënt heeft een transaminaseverhoging > 3 × ULN in combinatie met
verhoogde totaalbilirubine > 2 × ULN ondervonden.
Tijdens het 24 weken durende, placebogecontroleerde fase 3-onderzoek met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor bedroegen deze cijfers 1,5%, 2,5% en 7,9% bij met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor behandelde patiënten en 1,0%, 1,5% en 5,5% bij met placebo
behandelde patiënten. De incidentie van transaminaseverhogingen als bijwerking was 10,9% bij
patiënten behandeld met ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en
4,0% bij patiënten behandeld met placebo. In de postmarketingfase zijn gevallen gemeld van
stopzetting van de behandeling wegens verhoogde transaminasen (zie rubriek 4.4).
Voorvallen van rash
Voorvallen van rash, die over het algemeen licht tot matig ernstig waren, zijn waargenomen bij het
gebruik van ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en kwamen vaker
voor bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden (16,3%) en bij diegenen die hormonale
anticonceptiva gebruikten (20,5%). Zie rubriek 4.4.
Verhoogde creatinefosfokinase
Er werden verhogingen van creatinefosfokinase waargenomen bij patiënten die behandeld werden met
ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor die over het algemeen tijdelijk
en asymptomatisch waren, en die niet tot stopzetting van de behandeling leidden.
Verhoogde bloeddruk
Bij patiënten die behandeld werden met ivacaftor in een combinatieschema met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor werd een stijging vanaf de uitgangssituatie voor gemiddelde
systolische en diastolische bloeddruk waargenomen van respectievelijk 3,5 mmHg en 1,9 mmHg.
De veiligheidsgegevens van ivacaftor als monotherapie werden geëvalueerd bij 6 patiënten van 4 tot
6 maanden, 11 patiënten van 6 tot 12 maanden, 19 patiënten van 12 tot 24 maanden, 34 patiënten van
2 tot 6 jaar, 61 patiënten van 6 tot 12 jaar en 94 patiënten van 12 tot 18 jaar.
Het veiligheidsprofiel van ivacaftor (als monotherapie of in een combinatieschema) komt over het
algemeen overeen bij pediatrische patiënten en ook bij volwassen patiënten.
De incidentie van transaminaseverhogingen (ALAT of ASAT) waargenomen in onderzoeken 2, 5 en 6
(patiënten van 6 tot 12 jaar), onderzoek 7 (patiënten van 2 tot 6 jaar), en onderzoek 8 (patiënten van
6 tot 24 maanden) is beschreven in Tabel 5. In de placebogecontroleerde onderzoeken was de
incidentie van transaminaseverhogingen vergelijkbaar tussen de behandeling met ivacaftor (15,0%) en
placebo (14,6%). De piek-LFT-verhogingen waren doorgaans hoger bij pediatrische patiënten dan bij
oudere patiënten. Bij alle populaties normaliseerden de piek-LFT-verhogingen tot de uitgangswaarden
na onderbreking van de behandeling en in bijna alle gevallen waarin de toediening van ivacaftor werd
onderbroken wegens verhoogde transaminasen en vervolgens hervat, was deze hervatting succesvol
(zie rubriek 4.4). Er werden gevallen waargenomen die wijzen op positieve `rechallenge'. In
onderzoek 7 werd ivacaftor definitief stopgezet bij één patiënt. In onderzoek 8 was er geen enkele
patiënt in beide leeftijdscohorten die een verhoging in totaalbilirubine had of stopte met de
behandeling met ivacaftor vanwege verhoogde transaminasen (zie rubriek 4.4 voor de behandeling van
verhoogde transaminasen).
Tabel 5: Transaminaseverhogingen bij patiënten van 4 maanden tot < 12 jaar behandeld met
ivacaftor als monotherapie
n
% patiënten
% patiënten
% patiënten
> 3× ULN
> 5× ULN
> 8× ULN
6 tot < 12 jaar
40
15,0% (6)
2,5% (1)
2,5% (1)
2 tot < 6 jaar
34
14,7% (5)
14,7% (5)
14,7% (5)
12 tot < 24 maanden
18
27,8% (5)
11,1% (2)
11,1% (2)
6 tot < 12 maanden
11
9,1% (1)
0,0% (0)
0,0% (0)
4 tot < 6 maanden
6
0,0% (0)
0,0% (0)
0,0% (0)
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met ivacaftor. Behandeling van
overdosering omvat algemene ondersteunende maatregelen, inclusief monitoren van vitale functies,
leverfunctietests en observatie van de klinische status van de patiënt.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere respiratoire middelen, ATC-code: R07AX02
Werkingsmechanisme
Ivacaftor is een potentiator van het CFTR-eiwit, d.w.z. in vitro verhoogt ivacaftor
CFTR-kanaal-`gating' waardoor chloridetransport wordt versterkt in gespecificeerde `gating'-mutaties
(zoals vermeld in rubriek 4.1) met verminderde `open probabiliteit' van het kanaal in vergelijking met
normale CFTR. Ivacaftor versterkte ook de `open probabiliteit' van R117H-CFTR, een mutatie die
zowel een lage `open probabiliteit' (gating) als verminderde kanaalstroomamplitude
(geleidingswaarde) heeft. De G970R-mutatie veroorzaakt een splicing defect waardoor er weinig tot
geen CFTR-eiwit op het celoppervlak aanwezig is. Dit kan een verklaring zijn voor de resultaten die
bij proefpersonen met deze mutatie in onderzoek 5 zijn waargenomen (zie Farmacodynamische
effecten en Klinische werkzaamheid en veiligheid).
In-vitroresponsen die in patch-clamp experimenten met een enkel kanaal werden vastgesteld met
behulp van membraanpatches afkomstig van knaagdiercellen die mutante CFTR-vormen tot expressie
brachten, komen niet noodzakelijkerwijs overeen met de farmacodynamische respons in vivo (bijv.
zweetchloride) of het klinische voordeel. Het exacte mechanisme dat ertoe leidt dat ivacaftor de
`gating'-activiteit van normale en sommige mutante CFTR-vormen in dit systeem versterkt, is nog niet
volledig opgehelderd.
Farmacodynamische effecten
Ivacaftor als monotherapie
Bij onderzoeken 1 en 2 bij patiënten met de G551D-mutatie in één allel van het CFTR-gen, leidde
ivacaftor tot snelle (15 dagen), aanzienlijke (de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de
uitgangssituatie tot en met week 24 was respectievelijk -48 mmol/l [95%-BI: -51; -45] en -54 mmol/l
[95%-BI: -62; -47]) en voortdurende (tot en met 48 weken) verminderingen van de
zweetchlorideconcentratie.
In deel 1 van onderzoek 5 bij patiënten met een niet-G551D-`gating'-mutatie in het CFTR-gen
veroorzaakte de behandeling met ivacaftor een snelle (15 dagen) en aanzienlijke gemiddelde
verandering in zweetchloride van -49 mmol/l (95%-BI: -57; -41) vanaf de uitgangssituatie tot en met
8 weken behandeling. Bij patiënten met de G970R-CFTR-mutatie bedroeg de gemiddelde (SD)
absolute verandering in zweetchloride in week 8 echter -6,25 (6,55) mmol/l. In deel 2 van het
onderzoek werden resultaten waargenomen die vergelijkbaar waren met deel 1. Tijdens het follow-
upbezoek op week 4 (4 weken na de laatste toediening van ivacaftor) benaderden de gemiddelde
zweetchlorideconcentraties in elke groep de concentraties die gemeten werden vóór aanvang van de
behandeling.
In onderzoek 6 bij patiënten van 6 jaar of ouder met CF die een R117H-mutatie in het CFTR-gen
hadden, bedroeg het behandelingsverschil voor de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de
uitgangssituatie tot en met 24 weken behandeling -24 mmol/l (95%-BI: -28; -20). In subgroepanalyses
naar leeftijd was het behandelingsverschil -21,87 mmol/l (95%-BI: -26,46; -17,28) bij patiënten van
18 jaar of ouder, en -27,63 mmol/l (95%-BI: -37,16; -18,10) bij patiënten in de leeftijd van 6 tot
11 jaar. Twee patiënten in de leeftijd van 12 tot 17 jaar werden in dit onderzoek opgenomen.
Bij patiënten die homozygoot waren voor de F508del-mutatie was het behandelingsverschil voor de
gemiddelde absolute verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 tussen
ivacaftor in combinatie met tezacaftor/ivacaftor en placebo -10,1 mmol/l (95%-BI: -11,4; -8,8).
Bij patiënten die heterozygoot waren voor de F508del-mutatie en een tweede mutatie hadden die
gepaard ging met residuele CFTR-activiteit was het behandelingsverschil voor gemiddelde absolute
verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot en met week 8 tussen tezacaftor/ivacaftor en
placebo -9,5 mmol/l (95%-BI: -11,7; -7,3), en tussen ivacaftor en placebo -4,5 mmol/l
(95%-BI: -6,7; -2,3).
Bij patiënten van 6 tot 12 jaar die homozygoot of heterozygoot waren voor de F508del-mutatie en een
tweede mutatie hadden die gepaard ging met residuele CFTR-activiteit, was de gemiddelde absolute
verandering in zweetchloride binnen de groep vanaf de uitgangssituatie tot en met week 8 in de groep
van tezacaftor/ivacaftor -12,3 mmol/l (95%-BI: -15,3; -9,3).
Ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Bij patiënten met een F508del-mutatie op één allel en een mutatie op het tweede allel die hetzij geen
productie van een CFTR-eiwit hetzij een CFTR-eiwit dat geen chloride transporteert en niet reageert
op ivacaftor en tezacaftor/ivacaftor (mutatie met minimale functie) in vitro voorspelt, was het
behandelingsverschil van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ten opzichte van placebo voor de gemiddelde
absolute verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot en met
week 24 -41,8 mmol/l (95%-BI: -44,4; -39,3).
Bij patiënten die homozygoot waren voor de F508del-mutatie was het behandelingsverschil van
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ten opzichte van tezacaftor/ivacaftor voor de gemiddelde absolute
verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie in week 4 -45,1 mmol/l (95%-BI: -50,1; -40,1).
Bij patiënten die heterozygoot waren voor de F508del-mutatie en een mutatie op het tweede allel met
een 'gating'-defect of residuele CFTR-activiteit was het behandelingsverschil van
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ten opzichte van de controlegroep (groep met ivacaftor als
monotherapie plus groep met tezacaftor/ivacaftor) voor de gemiddelde absolute verandering in
zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot en met week 8 -23,1 mmol/l (95%-BI: -26,1; -20,1).
Bij patiënten van 6 tot 12 jaar die homozygoot waren voor de F508del-mutatie of heterozygoot voor
de F508del-mutatie en een mutatie met minimale functie, was de gemiddelde absolute verandering in
zweetchloride vanaf de uitgangssituatie (n=62) tot en met week 24 (n=60) -60,9 mmol/l
(95%-BI: -63,7; -58,2*). De gemiddelde absolute verandering in zweetchloride vanaf de
uitgangssituatie tot en met week 12 (n=59) was -58,6 mmol/l (95%-BI: -61,1; -56,1).
* Niet alle deelnemers die zijn opgenomen in de analyses hadden beschikbare gegevens voor alle
controlebezoeken, met name vanaf week 16. Het vermogen om gegevens te verzamelen in week 24
werd belemmerd door de COVID-19-pandemie. De gegevens van week 12 waren minder
geïmpacteerd door de pandemie.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Ivacaftor als monotherapie
Onderzoek 1 en 2: onderzoeken bij patiënten met CF die G551D-`gating'-mutaties hebben
De werkzaamheid van ivacaftor is geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken in meerdere centra met klinisch stabiele patiënten met CF
voorspeld.
Patiënten in beide onderzoeken werden 1:1 gerandomiseerd om gedurende 48 weken hetzij 150 mg
ivacaftor hetzij placebo om de 12 uur met vetbevattend voedsel te ontvangen als aanvulling op hun
voorgeschreven behandelingen voor CF (bijv. tobramycine, dornase alfa). Het gebruik van
inhalatietherapie met hypertone natriumchloride was niet toegestaan.
In onderzoek 1 werden 161 patiënten van 12 jaar of ouder geëvalueerd; 122 (75,8%) patiënten hadden
de F508del-mutatie in het tweede allel. Bij aanvang van het onderzoek gebruikten patiënten in de
placebogroep sommige geneesmiddelen in een hogere frequentie dan de ivacaftorgroep. Deze
geneesmiddelen omvatten dornase alfa (73,1% versus 65,1%), salbutamol (53,8% versus 42,2%),
tobramycine (44,9% versus 33,7%) en salmeterol/fluticason (41,0% versus 27,7%). In de
uitgangssituatie was de gemiddelde voorspelde FEV1 63,6% (bereik: 31,6% tot 98,2%) en de
gemiddelde leeftijd was 26 jaar (bereik: 12 tot 53 jaar).
In onderzoek 2 werden 52 patiënten geëvalueerd die tijdens de screening 6 tot 11 jaar waren;
gemiddeld (SD) lichaamsgewicht was 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patiënten hadden de
F508del-mutatie in het tweede allel. In de uitgangssituatie was de gemiddelde voorspelde FEV1 84,2%
(bereik: 44,0% tot 133,8%) en de gemiddelde leeftijd was 9 jaar (bereik: 6 tot 12 jaar); 8 (30,8%)
patiënten in de placebogroep en 4 (15,4%) patiënten in de ivacaftorgroep hadden een FEV1 minder dan
70% voorspeld in de uitgangssituatie.
Het primaire werkzaamheidseindpunt in beide onderzoeken was de gemiddelde absolute verandering
vanaf de uitgangssituatie in procent voorspelde FEV1 tot en met 24 weken behandeling.
Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering
(95%-BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 was
10,6 procentpunten (8,6; 12,6) in onderzoek 1 en 12,5 procentpunten (6,6; 18,3) in onderzoek 2. Het
behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde relatieve verandering (95%-BI)
in procent voorspelde FEV1 vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 was 17,1% (13,9; 20,2) in
onderzoek 1 en 15,8% (8,4; 23,2) in onderzoek 2. De gemiddelde verandering vanaf de
uitgangssituatie tot en met week 24 in FEV1 (l) was 0,37 l bij de ivacaftorgroep en 0,01 l bij de
placebogroep in onderzoek 1 en 0,30 l in de ivacaftorgroep en 0,07 l in de placebogroep in
onderzoek 2. In beide onderzoeken waren verbeteringen in FEV1 snel in aanvang (dag 15) en
duurzaam tot en met 48 weken.
Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering
(95%-BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 bij patiënten van
12 tot 17 jaar in onderzoek 1 was 11,9 procentpunten (5,9; 17,9). Het behandelingsverschil tussen
ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95%-BI) in procent voorspelde FEV1
vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 bij patiënten met voorspelde FEV1 hoger dan 90% in de
uitgangssituatie in onderzoek 2 was 6,9 procentpunten (-3,8; 17,6).
De resultaten voor klinisch relevante secundaire eindpunten worden getoond in Tabel 6.
Onderzoek 1
Onderzoek 2
Eindpunt
Behandelings-
Behandelings-
verschila
verschila
P-waarde
P-waarde
(95%-BI)
(95%-BI)
Gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in CFQ-Rb-respiratoire
domeinscore (punten)c
Tot en met week 24
8,1
< 0,0001
6,1
0,1092
(4,7; 11,4)
(-1,4; 13,5)
Tot en met week 48
8,6
< 0,0001
5,1
0,1354
(5,3; 11,9)
(-1,6; 11,8)
Relatief risico van pulmonale exacerbatie
Tot en met week 24
0,40d
0,0016
NA
NA
Tot en met week 48
0,46d
0,0012
NA
NA
Gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in lichaamsgewicht (kg)
In week 24
2,8
< 0,0001
1,9
0,0004
(1,8; 3,7)
(0,9; 2,9)
In week 48
2,7
0,0001
2,8
0,0002
(1,3; 4,1)
(1,3; 4,2)
Gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in BMI (kg/m²)
In week 24
0,94
< 0,0001
0,81
0,0008
(0,62; 1,26)
(0,34; 1,28)
In week 48
0,93
< 0,0001
1,09
0,0003
(0,48; 1,38)
(0,51; 1,67)
Gemiddelde verandering vanaf de uitgangssituatie in z-scores
Gewicht naar leeftijd
0,33
0,0260
0,39
< 0,0001
z-score in week 48e
(0,04; 0,62)
(0,24; 0,53)
BMI naar leeftijd
0,33
0,0490
0,45
< 0,0001
z-score in week 48e
(0,002; 0,65)
(0,26; 0,65)
BI: betrouwbaarheidsinterval; NA: niet geanalyseerd vanwege lage incidentie van voorvallen
a
Behandelingsverschil = effect van ivacaftor - effect van placebo
b CFQ-R: Herziene cystische fibrose vragenlijst is een ziekte-specifieke maat voor de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven voor CF.
c Gegevens uit onderzoek 1 werden samengevoegd uit CFQ-R voor volwassenen/adolescenten en CFQ-R voor
kinderen van 12 tot 13 jaar; gegevens uit onderzoek 2 werden verkregen uit CFQ-R voor kinderen van 6 tot
11 jaar.
d Hazardratio voor tijd tot eerste pulmonale exacerbatie
e
Bij proefpersonen jonger dan 20 jaar (CDC-groeitabellen)
Onderzoek 5: onderzoek bij CF-patiënten met niet-G551D-`gating'-mutaties
Onderzoek 5 was een uit twee delen bestaand, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
cross-over fase 3-onderzoek (deel 1) gevolgd door een open-label extensieperiode van 16 weken
(deel 2) ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van ivacaftor bij CF-patiënten van 6 jaar
en ouder met een G970R- of niet-G551D-`gating'-mutatie in het CFTR-gen (G178R, S549N, S549R,
G551S, G1244E, S1251N, S1255P of G1349D).
ofwel placebo om de 12 uur toegediend met vetbevattend voedsel gedurende 8 weken naast hun
voorgeschreven CF-behandelingen en gevolgd door de andere behandeling gedurende een tweede
periode van 8 weken na een wash-outperiode van 4 tot 8 weken. Het gebruik van inhalatietherapie met
hypertone fysiologische zoutoplossing was niet toegestaan. In deel 2 kregen alle patiënten ivacaftor
zoals aangeduid in deel 1 gedurende 16 bijkomende weken. De duur van de voortgezette behandeling
met ivacaftor bedroeg 24 weken voor de patiënten die in deel 1 gerandomiseerd waren naar de
behandelingsvolgorde placebo/ivacaftor en 16 weken voor de patiënten die in deel 1 gerandomiseerd
waren naar de behandelingsvolgorde ivacaftor/placebo.
Negenendertig patiënten (gemiddelde leeftijd 23 jaar) met een voorspelde FEV1 van 40% in de
uitgangssituatie (gemiddelde voorspelde FEV1 78% [tussen 43% en 119%]) werden in het onderzoek
opgenomen. Tweeënzestig procent (24/39) van hen was drager van de F508del-CFTR-mutatie in het
tweede allel. In totaal zetten 36 patiënten de behandeling voort in deel 2 (18 per
behandelingsvolgorde).
In deel 1 van onderzoek 5 was bij de patiënten die met placebo werden behandeld de gemiddelde
procent voorspelde FEV1 in de uitgangssituatie 79,3%, terwijl deze waarde 76,4% bedroeg bij de
patiënten die met ivacaftor werden behandeld. De gemiddelde algemene waarde na de uitgangssituatie
was respectievelijk 76,0% en 83,7%. De gemiddelde absolute verandering in procent voorspelde FEV1
vanaf de uitgangssituatie tot en met week 8 (primaire werkzaamheidseindpunt) was 7,5% in de
ivacaftorperiode en -3,2% in de placeboperiode. Het waargenomen behandelingsverschil (95%-BI)
tussen ivacaftor en placebo was 10,7% (7,3; 14,1) (P< 0,0001).
Tabel 7 toont het effect van ivacaftor in de algemene populatie van onderzoek 5 (inclusief de
secundaire eindpunten absolute verandering in BMI na 8 weken behandeling en absolute verandering
in respiratoire domeinscore van de CFQ-R na 8 weken behandeling) en per afzonderlijke mutatie
(absolute verandering in zweetchloride en in procent voorspelde FEV1 in week 8). Op basis van
klinische (procent voorspelde FEV1) en farmacodynamische (zweetchloride) responsen op ivacaftor
kon de werkzaamheid niet worden vastgesteld bij patiënten met de G970R-mutatie.
specifieke CFTR-mutaties
Absolute verandering in
BMI
CFQ-R respiratoire
procent voorspelde FEV1
(kg/m2)
domeinscore (punten)
Tot en met week 8
In week 8
Tot en met week 8
Alle patiënten (N=39)
Resultaten weergegeven als gemiddelde (95%-BI) verandering vanaf de uitgangssituatie bij
patiënten behandeld met ivacaftor t.o.v. patiënten behandeld met placebo:
10,7 (7,3; 14,1)
0,66 (0,34; 0,99)
9,6 (4,5; 14,7)
Patiënten per mutatietype (n)
Resultaten weergegeven als gemiddelde (minimum, maximum) verandering vanaf de
uitgangssituatie bij patiënten behandeld met ivacaftor in week 8*:
Mutatie (n)
Absolute verandering in
Absolute verandering in procent
zweetchloride (mmol/l)
voorspelde FEV1 (procentpunten)
In week 8
In week 8
G1244E (5)
-55 (-75; -34)
8 (-1; 18)
G1349D (2)
-80 (-82; -79)
20 (3; 36)
G178R (5)
-53 (-65; -35)
8 (-1; 18)
G551S (2)
-68
3
G970R# (4)
-6 (-16; -2)
3 (-1; 5)
S1251N (8)
-54 (-84; -7)
9 (-20; 21)
S1255P (2)
-78 (-82; -74)
3 (-1; 8)
S549N (6)
-74 (-93; -53)
11 (-2; 20)
S549R (4)
-61 (-71; -54)
5 (-3; 13)
* Er werden geen statistische tests uitgevoerd vanwege het kleine aantal patiënten per mutatie.
Geeft de resultaten weer van de enige patiënt met de G551S-mutatie met gegevens van het meetpunt na
8 weken.
n=3 voor de analyse van absolute verandering in zweetchloride.
# Veroorzaakt een splicing defect, waardoor er weinig tot geen CFTR-eiwit op het celoppervlak aanwezig is.
In deel 2 van onderzoek 5 bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde
FEV1 na 16 weken (patiënten gerandomiseerd naar de behandelingsvolgorde ivacaftor/placebo in
deel 1) voortgezette behandeling met ivacaftor 10,4% (13,2%). Tijdens het follow-upbezoek, 4 weken
na toediening van de laatste dosis ivacaftor, bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in
procent voorspelde FEV1 van deel 2, week 16 -5,9% (9,4%). Voor de patiënten die in deel 1 naar de
behandelingsvolgorde placebo/ivacaftor gerandomiseerd waren, werd een verdere gemiddelde (SD)
verandering van 3,3% (9,3%) in procent voorspelde FEV1 vastgesteld na de bijkomende 16 weken
behandeling met ivacaftor. Tijdens het follow-upbezoek, 4 weken na toediening van de laatste dosis
ivacaftor, bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 van deel 2,
week 16 -7,4% (5,5%).
Onderzoek 3: onderzoek bij patiënten met CF met de F508del-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 3 (deel A) was een 16 weken durend, 4:1 gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, parallelgroep fase 2-onderzoek van ivacaftor (150 mg om de 12 uur) bij
140 patiënten met CF van 12 jaar en ouder die homozygoot waren voor de F508del-mutatie in het
CFTR-gen en bij wie FEV1 40% was voorspeld.
De gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie tot en met week 16 in procent
voorspelde FEV1 (primaire werkzaamheidseindpunt) was 1,5 procentpunten in de ivacaftorgroep
en -0,2 procentpunten in de placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil voor ivacaftor versus
placebo was 1,7 procentpunten (95%-BI: -0,6; 4,1); dit verschil was niet statistisch significant
(P=0,15).
In onderzoek 4 werden patiënten die de behandeling in onderzoeken 1 en 2 met placebo hadden
voltooid, overgeschakeld op ivacaftor, terwijl patiënten die met ivacaftor werden behandeld dit bleven
toegediend krijgen gedurende ten minste 96 weken, d.w.z. de duur van de behandeling met ivacaftor
was dus ten minste 96 weken voor patiënten in de placebo/ivacaftorgroep en ten minste 144 weken
voor patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep.
Honderdvierenveertig (144) patiënten uit onderzoek 1 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan
67 in de placebo/ivacaftorgroep en 77 in de ivacaftor/ivacaftorgroep. Achtenveertig (48) patiënten uit
onderzoek 2 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan 22 in de placebo/ivacaftorgroep en 26 in
de ivacaftor/ivacaftorgroep.
Tabel 8 toont de resultaten van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1
voor beide patiëntengroepen. Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep is de waarde in de
uitgangssituatie voor het procent voorspelde FEV1 die van onderzoek 4, terwijl de waarde in de
uitgangssituatie voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep die van onderzoeken 1 en 2 is.
Tabel 8: Effect van ivacaftor op het procent voorspelde FEV1 in onderzoek 4
Oorspronkelijk
Duur van de
Absolute verandering vanaf de
onderzoek en
ivacaftorbehandeling
uitgangssituatie in procent voorspelde
behandelingsgroep
(weken)
FEV1 (procentpunten)
N
Gemiddelde (SD)
Onderzoek 1
Ivacaftor
48*
77
9,4 (8,3)
144
72
9,4 (10,8)
Placebo
0*
67
-1,2 (7,8)
96
55
9,5 (11,2)
Onderzoek 2
Ivacaftor
48*
26
10,2 (15,7)
144
25
10,3 (12,4)
Placebo
0*
22
-0,6 (10,1)
96
21
10,5 (11,5)
* Behandeling tijdens een geblindeerd, gecontroleerd fase 3-onderzoek van 48 weken.
Verandering ten opzichte van de waarde in de uitgangssituatie van het vorige onderzoek na 48 weken
placebobehandeling.
Bij vergelijking van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 met de
waarde in de uitgangssituatie in onderzoek 4 was de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent
voorspelde FEV1 0,0% (9,05) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=72) die uit
onderzoek 1 kwamen en 0,6% (9,1) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=25) die uit
onderzoek 2 kwamen. Dit toont aan dat de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep de verbetering in
procent voorspelde FEV1 die in week 48 van het initiële onderzoek (dag 0 tot en met week 48) werd
vastgesteld, bleven behouden tot en met week 144. Er waren geen bijkomende verbeteringen in
onderzoek 4 (week 48 tot en met week 144).
Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale
exacerbaties op jaarbasis hoger in het initiële onderzoek wanneer de patiënten een placebo kregen
(1,34 gevallen/jaar) dan tijdens onderzoek 4 wanneer de patiënten overschakelden op ivacaftor
(0,48 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48, en 0,67 gevallen/jaar van week 48 tot week 96). Voor de
patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale exacerbaties op
jaarbasis 0,57 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48 wanneer de patiënten ivacaftor kregen. Wanneer zij
in onderzoek 4 kwamen, bedroeg het aantal pulmonale exacerbaties op jaarbasis 0,91 gevallen/jaar van
dag 1 tot week 48 en 0,77 gevallen/jaar van week 48 tot week 96.
Onderzoek 6: onderzoek bij patiënten met CF met een R117H-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 6 evalueerde 69 patiënten van 6 jaar of ouder; 53 (76,8%) patiënten hadden de
F508del-mutatie in het tweede allel. De bevestigde R117Hpoly-T-variant was 5T bij 38 patiënten en
7T bij 16 patiënten. In de uitgangssituatie was de gemiddelde voorspelde FEV1 73% (bereik: 32,5% tot
105,5%) en was de gemiddelde leeftijd 31 jaar (bereik: 6 tot 68 jaar). De gemiddelde absolute
verandering vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 in procent voorspelde FEV1 (primaire
werkzaamheidseindpunt) was 2,57 procentpunten in de ivacaftorgroep en 0,46 procentpunten in de
placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil voor ivacaftor versus placebo was
2,1 procentpunten (95%-BI: -1,1; 5,4).
Er werd een vooraf geplande subgroepanalyse uitgevoerd bij patiënten van 18 jaar en ouder
(26 patiënten op placebo en 24 op ivacaftor).
Behandeling met ivacaftor resulteerde in een gemiddelde
absolute verandering in procent voorspelde FEV1 tot en met week 24 van 4,5 procentpunten in de
ivacaftorgroep versus -0,46 procentpunten in de placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil
voor ivacaftor versus placebo was 5,0 procentpunten (95%-BI: 1,1; 8,8).
In een subgroepanalyse bij patiënten met een bevestigde genetische variant R117H-5T, was het
verschil in de gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 in
procent voorspelde FEV1 tussen ivacaftor en placebo 5,3% (95%-BI: 1,3; 9,3). Bij patiënten met een
bevestigde genetische variant R117H-7T was het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo
0,2% (95%-BI: -8,1; 8,5).
Voor secundaire werkzaamheidsvariabelen werden geen behandelingsverschillen voor ivacaftor versus
placebo waargenomen voor absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in BMI in week 24 of voor
tijd tot eerste pulmonale exacerbatie. Er werden behandelingsverschillen waargenomen voor absolute
verandering in de score voor CFQ-R respiratoir domein tot en met week 24 (het verschil in
behandeling van ivacaftor versus placebo was 8,4 punten [95%-BI: 2,2; 14,6]) en voor de gemiddelde
verandering vanaf de uitgangssituatie in zweetchloride (zie Farmacodynamische effecten).
Ivacaftor in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
De werkzaamheid en veiligheid van ivacaftor in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor bij
patiënten met CF van 12 jaar en ouder werd beoordeeld in twee klinische onderzoeken; een 24 weken
durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 504 patiënten die
homozygoot waren voor de F508del-mutatie; en een 8 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd en ivacaftor-gecontroleerd cross-overonderzoek met 2 perioden en
3 behandelingen bij 244 patiënten die heterozygoot waren voor de F508del-mutatie en een tweede
mutatie hadden die gepaard ging met residuele CFTR-activiteit. De veiligheid en werkzaamheid op
lange termijn van het combinatieschema werden ook beoordeeld in beide patiëntenpopulaties in een
96 weken durend, open-label, rollover-, verlengd onderzoek op lange termijn. Zie de Samenvatting
van de productkenmerken van tezacaftor/ivacaftor voor aanvullende gegevens.
De werkzaamheid en veiligheid van ivacaftor in een combinatieschema met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor bij patiënten van 12 jaar en ouder zijn aangetoond in drie
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde (patiënten waren heterozygoot voor de
F508del-mutatie en een mutatie met minimale functie op het tweede allel, n=403) fase 3-onderzoeken
met een actieve controle (patiënten waren homozygoot voor de F508del-mutatie, n=107, of
heterozygoot voor de F508del-mutatie en een mutatie met 'gating'- of residuele CFTR-activiteit op het
tweede allel, n=258) met een duur van respectievelijk 24, 4 en 8 weken. De patiënten in alle
onderzoeken kwamen in aanmerking voor deelname aan 96 weken durende, open-label rollover-
aanvullende gegevens.
Pediatrische patiënten
Ivacaftor in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor
De werkzaamheid en veiligheid bij patiënten van 6 tot 12 jaar (gemiddelde leeftijd 8,6 jaar) werden
beoordeeld in een 8 weken durend, dubbelblind, fase 3-onderzoek bij 67 patiënten die in een
verhouding van 4:1 gerandomiseerd werden naar ivacaftor in een combinatieschema met
tezacaftor/ivacaftor of naar een blinderingsgroep. Tweeënveertig patiënten waren homozygoot voor de
F508del-mutatie (F/F) en 12 waren heterozygoot voor de F508del-mutatie en een tweede mutatie die
gepaard ging met residuele CFTR-activiteit (F/RF). De patiënten kwamen in aanmerking voor
deelname aan een 96 weken durend, open-label rollover-onderzoek. Zie de Samenvatting van de
productkenmerken van tezacaftor/ivacaftor voor aanvullende gegevens.
Ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
De farmacokinetiek, werkzaamheid en veiligheid bij patiënten van 6 tot 12 jaar (gemiddelde leeftijd in
de uitgangssituatie 9,3 jaar) die homozygoot waren voor de F508del-mutatie of heterozygoot waren
voor de F508del-mutatie en een mutatie met minimale functie werden beoordeeld in een 24 weken
durend, open-label onderzoek bij 66 patiënten. Zie de Samenvatting van de productkenmerken van
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor voor aanvullende gegevens.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kalydeco in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van ivacaftor komt overeen bij gezonde volwassen vrijwilligers en patiënten met
CF.
Na orale toediening van een enkele dosis van 150 mg aan gezonde vrijwilligers in gevoede toestand,
waren de gemiddelde waarden (±SD) voor AUC en Cmax respectievelijk 10 600 (5 260) ng*uur/ml en
768 (233) ng/ml. Na dosering om de 12 uur werden steady-state plasmaconcentraties van ivacaftor
bereikt bij dag 3 tot 5, met een accumulatieratio variërend van 2,2 tot 2,9.
Absorptie
Na toediening van meerdere orale doses ivacaftor, nam de blootstelling aan ivacaftor over het
algemeen met de dosis toe vanaf 25 mg om de 12 uur tot 450 mg om de 12 uur. Na toediening met
vetbevattend voedsel nam de blootstelling aan ivacaftor ongeveer 2,5 tot 4 keer toe. Bij gelijktijdige
toediening met tezacaftor en elexacaftor was de toename van de AUC vergelijkbaar (respectievelijk
ongeveer 3 keer en 2,5 tot 4 keer hoger). Daarom dient ivacaftor, toegediend als monotherapie of in
een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, met vetbevattend
voedsel te worden toegediend. De mediane (bereik) tmax is ongeveer 4,0 (3,0; 6,0) uur bij inname in
gevoede toestand.
Ivacaftor granulaat (2 × 75 mg sachets) had een biologische beschikbaarheid die vergelijkbaar was met
de tablet van 150 mg toegediend met vetbevattend voedsel aan gezonde volwassen proefpersonen. Het
geometrisch kleinste kwadratengemiddelde (90% BI) voor het granulaat vergeleken met de tabletten
bedroeg 0,951 (0,839; 1,08) voor de AUC0- en 0,918 (0,750; 1,12) voor de Cmax. Het effect van
voedsel op de absorptie van ivacaftor is vergelijkbaar voor beide formuleringen, d.w.z. tabletten en
granulaat.
Ivacaftor wordt voor ongeveer 99% gebonden aan plasmaproteïnen, voornamelijk aan
alfa 1-zuurglycoproteïne en albumine. Ivacaftor bindt niet aan humane rode bloedcellen. Na orale
toediening van ivacaftor 150 mg om de 12 uur gedurende 7 dagen aan gezonde vrijwilligers in
gevoede toestand, was het gemiddelde (±SD) schijnbare distributievolume 353 l (122).
Biotransformatie
Ivacaftor wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens. In-vitro- en in-vivogegevens geven aan dat
ivacaftor hoofdzakelijk door CYP3A wordt gemetaboliseerd. M1 en M6 zijn de twee belangrijkste
metabolieten van ivacaftor bij de mens. M1 heeft ongeveer een zesde van de sterkte van ivacaftor en
wordt gezien als farmacologisch actief. M6 heeft minder dan een vijftigste van de sterkte van ivacaftor
en wordt niet gezien als farmacologisch actief.
Het effect van het CYP3A4*22 heterozygote genotype op de blootstelling aan ivacaftor, tezacaftor en
elexacaftor komt overeen met het effect van gelijktijdige toediening van een zwakke
CYP3A4-remmer, hetgeen niet klinisch relevant is. Een dosisaanpassing van ivacaftor, tezacaftor of
elexacaftor wordt niet nodig geacht. Bij patiënten met een CYP3A4*22 homozygoot genotype is het
effect naar verwachting sterker. Voor deze patiënten zijn er echter geen gegevens beschikbaar.
Eliminatie
Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers werd het grootste deel van ivacaftor (87,8%)
geëlimineerd in de feces na metabole omzetting. De belangrijkste metabolieten M1 en M6 waren
verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de totale dosis die wordt geëlimineerd, met 22% als M1 en
43% als M6. Er was verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor via de urine als onveranderde
stamverbinding. De schijnbare terminale halfwaardetijd was ongeveer 12 uur na een enkele dosis in
gevoede toestand. De schijnbare klaring (CL/F) van ivacaftor was vergelijkbaar voor gezonde
proefpersonen en patiënten met CF. De gemiddelde (±SD) CL/F voor een enkele dosis van 150 mg
was 17,3 (8,4) l/uur bij gezonde proefpersonen.
Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van ivacaftor is over het algemeen lineair met betrekking tot tijd of dosisbereik
van 25 mg tot 250 mg.
Speciale populaties
Leverfunctiestoornis
Na een enkele dosis van 150 mg ivacaftor hadden volwassen proefpersonen met een matige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B, score 7 tot 9) een soortgelijke Cmax van ivacaftor
(gemiddelde [± SD] van 735 [331] ng/ml), maar een ongeveer dubbele verhoging van de AUC0- van
ivacaftor (gemiddelde [± SD] van 16 800 [6 140] ng*u/ml) in vergelijking met gezonde proefpersonen
met dezelfde demografische kenmerken. Simulaties voor het voorspellen van de blootstelling aan
ivacaftor bij steady-state toonden aan dat door het verlagen van de dosis van 150 mg om de 12 uur tot
150 mg eenmaal daags, volwassenen met een matige leverfunctiestoornis vergelijkbare steady-state
Cmin-waarden zouden hebben als die, die worden verkregen met een dosis van 150 mg om de 12 uur bij
volwassenen zonder leverfunctiestoornis.
Bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B, score 7 tot 9) steeg de
AUC van ivacaftor met ongeveer 50% na meervoudige doses tezacaftor en ivacaftor of ivacaftor,
tezacaftor en elexacaftor gedurende 10 dagen.
farmacokinetiek van ivacaftor als monotherapie of in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor
of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor is niet onderzocht. De grootte van de verhoging van de blootstelling
bij deze patiënten is niet bekend, maar is naar verwachting hoger dan de blootstelling die is
waargenomen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis.
Voor aanwijzingen betreffende correct gebruik en dosisaanpassingen, zie Tabel 3 in rubriek 4.2.
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met ivacaftor bij patiënten met een
nierfunctiestoornis, noch als monotherapie noch in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of
met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens met ivacaftor
monotherapie, was er minimale eliminatie van ivacaftor en de metabolieten ervan in de urine (slechts
6,6% van de totale radioactiviteit werd teruggevonden in de urine). Er was een verwaarloosbare
uitscheiding van ivacaftor in de urine als onveranderde stamverbinding (minder dan 0,01% na een
enkele orale dosis van 500 mg).
Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen in geval van een lichte of matige nierfunctiestoornis.
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van ivacaftor, ofwel als monotherapie ofwel in een
combinatie met tezacaftor/ivacaftor of met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, aan patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale
nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Ras
Ras had geen klinisch betekenisvol effect op de farmacokinetiek van ivacaftor bij blanke (n=379) en
niet-blanke (n=29) patiënten op basis van een populatie-farmacokinetische analyse.
Geslacht
De farmacokinetische parameters van ivacaftor, ofwel als monotherapie ofwel in combinatie met
tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ouderen
In klinisch onderzoek naar ivacaftor als monotherapie of in een combinatieschema met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor waren onvoldoende patiënten opgenomen van 65 jaar en ouder om te
bepalen of farmacokinetische parameters wel of niet vergelijkbaar zijn met die bij jongere
volwassenen.
De farmacokinetische parameters van ivacaftor in combinatie met tezacaftor bij oudere patiënten
(65 72 jaar) zijn vergelijkbaar met die bij jongere volwassenen.
Pediatrische patiënten
De voorspelde blootstelling aan ivacaftor op basis van waargenomen ivacaftorconcentraties in fase 2-
en fase 3-onderzoeken als bepaald met behulp van populatie-farmacokinetische analyse wordt
weergegeven naar leeftijdsgroep in Tabel 9.
Leeftijdsgroep
Dosis
Cmin, ss (ng/ml)
AUC, ss
(ng*u/ml)
6 tot 12 maanden (5 kg tot < 7 kg)*
25 mg om de 12 u
336
5 410
6 tot 12 maanden (7 kg tot < 14 kg)
50 mg om de 12 u
508 (252)
9 140 (4 200)
12 tot 24 maanden (7 kg tot < 14 kg)
50 mg om de 12 u
440 (212)
9 050 (3 050)
12 tot 24 maanden ( 14 kg tot < 25 kg)
75 mg om de 12 u
451 (125)
9 600 (1 800)
2- tot en met 5-jarigen (< 14 kg)
50 mg om de 12 u
577 (317)
10 500 (4 260)
2- tot en met 5-jarigen ( 14 kg tot < 25 kg)
75 mg om de 12 u
629 (296)
11 300 (3 820)
6- tot en met 11-jarigen ( 14 kg tot < 25 kg)
75 mg om de 12 u
641 (329)
10 760 (4 470)
6- tot en met 11-jarigen ( 25 kg)
150 mg om de 12 u 958 (546)
15 300 (7 340)
12- tot en met 17-jarigen
150 mg om de 12 u 564 (242)
9 240 (3 420)
Volwassenen ( 18 jaar)
150 mg om de 12 u 701 (317)
10 700 (4 100)
* Waarden gebaseerd op gegevens afkomstig van één enkele patiënt; standaardafwijking niet gemeld.
De blootstellingen bij 6- tot en met 11-jarigen zijn voorspellingen op basis van simulaties uit het
populatie-PK-model met behulp van gegevens die voor deze leeftijdsgroep werden verkregen.
De blootstelling aan ivacaftor in combinatie met tezacaftor en met tezacaftor/elexacaftor wordt
gegeven in Tabel 10.
Tabel 10: Gemiddelde (SD) blootstelling aan ivacaftor bij gebruik in combinatie, per
leeftijdsgroep
Gemiddelde (SD)
Leeftijdsgroep
Dosis
AUC0-12u,ss van ivacaftor
(ng*u/ml)
Kinderen (6 tot 12 jaar); < 30 kg)
tezacaftor 50 mg per dag/
7 100 (1 950)
n=71
ivacaftor 75 mg om de 12 u
Kinderen (6 tot 12 jaar; 30 kg)*
tezacaftor 100 mg per dag/
11 800 (3 890)
n=51
ivacaftor 150 mg om de 12 u
Adolescente patiënten (12 jaar tot 18 jaar)
11 400 (5 500)
n=97
tezacaftor 100 mg per dag/
Volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
ivacaftor 150 mg om de 12 u
11 400 (4 140)
n=389
Kinderen (6 jaar tot 12 jaar; < 30 kg)
elexacaftor 100 mg per dag/
n=36
tezacaftor 50 mg per dag/
9 780 (4 500)
ivacaftor 75 mg om de 12 u
Kinderen (6 jaar tot 12 jaar; 30 kg)
n=30
17 500 (4 970)
elexacaftor 200 mg per dag/
Adolescente patiënten (12 jaar tot 18 jaar)
tezacaftor 100 mg per dag/
10 600 (3 350)
n=69
ivacaftor 150 mg om de 12 u
Volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
12 100 (4 170)
n=186
* De blootstellingen in het gewichtsbereik van 30 kg tot < 40 kg zijn voorspellingen die afgeleid zijn van het
farmacokinetische populatiemodel.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Zwangerschap en vruchtbaarheid
Ivacaftor ging gepaard met lichte verlagingen van het zaadblaasjesgewicht, een verlaging van de totale
vruchtbaarheidsindex en het aantal zwangerschappen bij vrouwtjes die hadden gepaard met
behandelde mannetjes en met significante verlagingen van het aantal corpora lutea en
implantatielocaties en vervolgens dalingen in de gemiddelde nestgrootte en het gemiddeld aantal
levensvatbare embryo's per nest bij behandelde vrouwtjes. De `No-Observed-Adverse-Effect-Level'
(NOAEL) voor vruchtbaarheidsbevindingen levert een blootstellingsniveau op van ongeveer 4 keer de
systemische blootstelling aan ivacaftor en de metabolieten ervan wanneer het als ivacaftor
monotherapie wordt toegediend bij volwassen mensen met de maximale aanbevolen dosis bij de mens
(MRHD). Bij drachtige ratten en konijnen werd overdracht van ivacaftor via de placenta
waargenomen.
Peri- en postnatale ontwikkeling
Ivacaftor veroorzaakte een daling van de indexen voor overleving en lactatie en een vermindering in
het lichaamsgewicht van pups. De NOAEL voor levensvatbaarheid en groei van de nakomelingen
levert een blootstellingsniveau op van ongeveer 3 keer de systemische blootstelling aan ivacaftor en de
metabolieten ervan wanneer het als ivacaftor monotherapie wordt toegediend bij volwassen mensen
met de MRHD.
Onderzoek bij jonge dieren
Bevindingen van cataract werden opgemerkt bij jonge ratten die werden gedoseerd vanaf dag 7 tot en
met 35 postnataal bij blootstellingsniveaus van ivacaftor van 0,22 keer de MRHD op basis van
systemische blootstelling aan ivacaftor en de metabolieten ervan wanneer het als ivacaftor
monotherapie werd toegediend. Deze bevinding werd niet opgemerkt bij foetussen afkomstig van
rattenvrouwtjes die werden behandeld met ivacaftor op gestatiedag 7 tot 17, bij rattenpups die werden
blootgesteld aan ivacaftor via ingestie van melk tot dag 20 postnataal, bij 7 weken oude ratten, noch
bij 3,5 tot 5 maanden oude honden die met ivacaftor werden behandeld. De mogelijke relevantie van
deze bevindingen bij de mens is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Lactosemonohydraat
Hypromelloseacetaatsuccinaat
Croscarmellosenatrium
Natriumlaurilsulfaat (E487)
Colloïdaal, watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Polyvinylalcohol
Titaandioxide (E171)
Macrogol (PEG 3350)
Talk
Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132)
Carnaubawas
Drukinkt
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol (E1520)
Geconcentreerde ammoniakoplossing
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Thermovorm (polychloortrifluorethyleen [PCTFE]/folie) blisterverpakking of een fles van
polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen, met folie
gevoerde inductie-afdichting en moleculaire zeef als droogmiddel.
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:
·
Blisterkaartverpakking met 28 filmomhulde tabletten
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:
·
Blisterkaartverpakking met 28 filmomhulde tabletten
·
Blisterverpakking met 56 filmomhulde tabletten
·
Fles met 56 filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/001
EU/1/12/782/002
EU/1/12/782/005
EU/1/12/782/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 juli 2012
Datum van laatste verlenging: 28 april 2017
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 25 mg granulaat in sachet
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet
Kalydeco 75 mg granulaat in sachet
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Kalydeco 25 mg granulaat in sachet
Elk sachet bevat 25 mg ivacaftor.
Hulpstof met bekend effect
Elk sachet bevat 36,6 mg lactosemonohydraat.
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet
Elk sachet bevat 50 mg ivacaftor.
Hulpstof met bekend effect
Elk sachet bevat 73,2 mg lactosemonohydraat.
Kalydeco 75 mg granulaat in sachet
Elk sachet bevat 75 mg ivacaftor.
Hulpstof met bekend effect
Elk sachet bevat 109,8 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Granulaat in sachet
Wit tot gebroken wit granulaat, ongeveer 2 mm in diameter.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Kalydeco-granulaat is geïndiceerd voor behandeling van zuigelingen van ten minste 4 maanden,
peuters en kinderen met een lichaamsgewicht van 5 kg tot 25 kg met cystische fibrose (CF), die een
R117H-CFTR-mutatie of één van de volgende `gating-' (klasse-III-)mutaties in het CFTR-gen hebben:
G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N of S549R (zie rubriek 4.4
en 5.1).
Kalydeco dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van
cystische fibrose. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient alvorens te beginnen met
de behandeling een accurate en gevalideerde genotyperingsmethode te worden uitgevoerd om de
aanwezigheid van een geïndiceerde mutatie in ten minste één allel van het CFTR-gen te bevestigen
(zie rubriek 4.1). De fase van de poly-T-variant die met de R117H-mutatie wordt geïdentificeerd, dient
te worden bepaald conform lokale klinische aanbevelingen.
Dosering
Zuigelingen van ten minste 4 maanden, peuters, kinderen, adolescenten en volwassenen dienen
gedoseerd te worden conform Tabel 1.
Tabel 1: Doseringsadvies voor patiënten van 4 maanden en ouder
Leeftijd
Gewicht
Dosis
Totale
dagelijkse dosis
4 tot 6 maanden 5 kg
25 mg granulaat, om de 12 uur oraal
50 mg
ingenomen met vetbevattend voedsel
5 kg tot < 7 kg
25 mg granulaat, om de 12 uur oraal
50 mg
ingenomen met vetbevattend voedsel
7 kg tot < 14 kg
50 mg granulaat, om de 12 uur oraal
100 mg
6 maanden en
ingenomen met vetbevattend voedsel
ouder
14 kg tot < 25 kg 75 mg granulaat, om de 12 uur oraal
150 mg
ingenomen met vetbevattend voedsel
25 kg
Zie de SPC voor Kalydeco tabletten voor meer informatie
Vergeten dosis
Als er 6 uur of minder is verstreken sinds de vergeten ochtend- of avonddosis, moet de patiënt worden
geadviseerd de vergeten dosis zo snel mogelijk in te nemen en vervolgens de volgende dosis op het
gebruikelijke, geplande tijdstip in te nemen. Indien meer dan 6 uur verstreken is sinds het tijdstip
waarop de dosis doorgaans wordt ingenomen, moet de patiënt worden geadviseerd om te wachten tot
de volgende, geplande dosis.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers
Bij gelijktijdige toediening met sterke remmers van CYP3A bij patiënten van 6 maanden en ouder
dient de dosis ivacaftor te worden verlaagd naar één sachet (25 mg ivacaftor voor patiënten met een
lichaamsgewicht van 5 kg tot < 7 kg, 50 mg ivacaftor voor patiënten met een lichaamsgewicht van
7 kg tot < 14 kg, 75 mg ivacaftor voor patiënten met een lichaamsgewicht van 14 kg tot < 25 kg)
tweemaal per week (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bij gelijktijdige toediening met matige remmers van CYP3A bij patiënten van 6 maanden en ouder is
de dosis ivacaftor zoals hierboven aanbevolen, maar eenmaal daags toegediend (zie rubriek 4.4
en 4.5).
Wegens de variabiliteit in rijping van de cytochroomenzymen (CYP-enzymen) die betrokken zijn bij
het metabolisme van ivacaftor, wordt de behandeling met ivacaftor niet aanbevolen bij gelijktijdige
toediening met matige of sterke remmers van CYP3A bij patiënten van 4 tot 6 maanden, tenzij de
voordelen opwegen tegen de risico's. In dergelijke gevallen is de aanbevolen dosis één sachet met
25 mg granulaat tweemaal per week of minder vaak (zie rubriek 4.4 en 4.5). Doseringsintervallen
dienen te worden aangepast in overeenstemming met klinische respons en verdraagbaarheid (zie
rubriek 4.4 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Het is
raadzaam voorzichtig te zijn bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten van 6 maanden en ouder met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) is
geen dosisaanpassing nodig. Voor patiënten van 6 maanden en ouder met een matige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) wordt een verlaagde dosis van één sachet (25 mg ivacaftor
voor patiënten met een lichaamsgewicht van 5 kg tot < 7 kg, 50 mg ivacaftor voor patiënten met een
lichaamsgewicht van 7 kg tot < 14 kg, 75 mg ivacaftor voor patiënten met een lichaamsgewicht van
14 kg tot < 25 kg) eenmaal daags aanbevolen. Er is geen ervaring met het gebruik van ivacaftor bij
patiënten van 6 maanden en ouder met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C);
daarom wordt het gebruik ervan niet aanbevolen tenzij de voordelen groter zijn dan de risico's. In
dergelijke gevallen dient de aanvangsdosis te zijn zoals hierboven aanbevolen, om de andere dag
toegediend. Doseringsintervallen dienen te worden aangepast in overeenstemming met klinische
respons en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Wegens de variabiliteit in rijping van de cytochroomenzymen (CYP-enzymen) die betrokken zijn bij
het metabolisme van ivacaftor, wordt de behandeling met ivacaftor niet aanbevolen bij patiënten van
4 tot 6 maanden met een leverfunctiestoornis, tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's. In
dergelijke gevallen is de aanbevolen dosis één sachet (ivacaftor 25 mg) eenmaal daags of minder vaak.
Doseringsintervallen dienen te worden aangepast in overeenstemming met klinische respons en
verdraagbaarheid (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van ivacaftor bij kinderen jonger dan 4 maanden zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van patiënten jonger dan 6 jaar met een R117H-mutatie in het
CFTR-gen. De beschikbare gegevens van patiënten van 6 jaar en ouder worden beschreven in
rubriek 4.8, 5.1 en 5.2.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Elk sachet is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Elk sachet granulaat dient te worden gemengd met 5 ml zacht voedsel of vloeistof aangepast aan de
leeftijd, en dient volledig en onmiddellijk te worden ingenomen. Het voedsel of de vloeistof moet op
of beneden kamertemperatuur zijn. Als het niet onmiddellijk wordt ingenomen, is het mengsel
gedurende één uur stabiel gebleken en daarom dient het gedurende deze periode te worden ingenomen.
Kort vóór of na de inname dient een vetbevattende maaltijd of snack te worden gegeten.
Voedsel of drank die grapefruit bevat, dient te worden vermeden tijdens de behandeling (zie
rubriek 4.5).
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Alleen patiënten met CF die een G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N
of S549R `gating-' (klasse-III-) of G970R-mutatie in ten minste één allel van het CFTR-gen hadden,
werden opgenomen in onderzoeken 1, 2, 5 en 7 (zie rubriek 5.1).
Voor patiënten met een R117H-7T-mutatie die gepaard ging met minder ernstige ziekte waren er
minder aanwijzingen voor een positief effect van ivacaftor in onderzoek 6 (zie rubriek 5.1).
In onderzoek 5 werden vier patiënten met de G970R-mutatie opgenomen. Bij drie van de vier
patiënten was de verandering in de zweetchloridetest < 5 mmol/l en deze groep toonde geen klinisch
relevante verbetering in FEV1 na 8 weken behandeling. Bij patiënten met de G970R-mutatie van het
CFTR-gen kon de klinische werkzaamheid niet worden vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheidsresultaten uit een fase 2-onderzoek bij patiënten met CF die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie in het CFTR-gen toonden geen statistisch significant verschil in FEV1 aan gedurende
een 16 weken durende behandeling met ivacaftor in vergelijking met placebo (zie rubriek 5.1).
Daarom wordt het gebruik van ivacaftor als monotherapie bij deze patiënten niet aanbevolen.
Effect op leverfunctietests
Matige verhogingen van transaminase (alanineaminotransferase [ALAT] of aspartaataminotransferase
[ASAT]) komen vaak voor bij patiënten met CF. Transaminaseverhogingen zijn waargenomen bij
sommige patiënten die met ivacaftor als monotherapie werden behandeld. Daarom worden voor alle
patiënten leverfunctietests aanbevolen voorafgaand aan het opstarten van ivacaftor, elke 3 maanden
tijdens het eerste behandelingsjaar en daarna jaarlijks. Voor alle patiënten met een voorgeschiedenis
van transaminaseverhogingen moet een frequentere controle van de leverfunctietests overwogen
worden. In het geval van significante transaminaseverhogingen (bijv. patiënten met ALAT of ASAT
> 5 × de bovengrens van de normaalwaarde [ULN], of ALAT of ASAT > 3 × ULN met bilirubine
> 2 × ULN) moet de toediening worden onderbroken en dienen de laboratoriumonderzoeken
nauwlettend te worden gevolgd totdat de afwijkingen zijn verdwenen. Na normalisatie van de
transaminaseverhogingen moeten de voordelen en risico's van hervatting van de behandeling worden
overwogen (zie rubriek 4.8).
Leverfunctiestoornis
Het gebruik van ivacaftor wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis,
tenzij de verwachting bestaat dat de voordelen groter zijn dan de risico's (zie rubriek 4.2 en 5.2). Er
zijn geen veiligheidsgegevens beschikbaar over zuigelingen van 4 tot 12 maanden met een matige of
ernstige leverfunctiestoornis die met ivacaftor zijn behandeld.
Nierfunctiestoornis
Het is raadzaam voorzichtig te zijn met het gebruik van ivacaftor bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Patiënten na orgaantransplantatie
Er is geen onderzoek gedaan naar ivacaftor bij patiënten met CF die een orgaantransplantatie hebben
ondergaan. Gebruik bij transplantatiepatiënten wordt daarom niet aanbevolen. Voor interacties met
ciclosporine of tacrolimus, zie rubriek 4.5.
CYP3A-inductoren
De blootstelling aan ivacaftor neemt aanzienlijk af door gelijktijdig gebruik van CYP3A-inductoren,
wat mogelijk tot het verlies van werkzaamheid van ivacaftor kan leiden. Daarom wordt gelijktijdige
toediening van ivacaftor met sterke CYP3A-inductoren niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
CYP3A-remmers
De blootstelling aan ivacaftor neemt toe bij gelijktijdige toediening met sterke of matige
CYP3A-remmers. De dosis ivacaftor moet worden aangepast bij gelijktijdig gebruik met sterke of
matige CYP3A-remmers (zie rubriek 4.2 en 4.5). Er zijn geen veiligheidsgegevens beschikbaar over
zuigelingen van 4 tot 12 maanden die behandeld zijn met ivacaftor in combinatie met matige of sterke
CYP3A-remmers (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Pediatrische patiënten
Gevallen van niet-congenitale vertroebeling van de ooglens/cataract zonder impact op het
gezichtsvermogen zijn gemeld bij pediatrische patiënten die behandeld werden met ivacaftor. Hoewel
in sommige gevallen andere risicofactoren aanwezig waren (zoals het gebruik van corticosteroïden en
blootstelling aan straling), kan een mogelijk risico verbonden met de behandeling met ivacaftor niet
worden uitgesloten. Bij pediatrische patiënten die met de ivacaftorbehandeling starten, is
oftalmologisch onderzoek voorafgaand aan en tijdens de behandeling aanbevolen.
Lactosegehalte
Kalydeco bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Het is een zwakke remmer van CYP3A en P-gp
en een potentiële remmer van CYP2C9. Uit in-vitro-onderzoek is gebleken dat ivacaftor geen substraat
is voor P-gp.
Geneesmiddelen die de farmacokinetiek van ivacaftor beïnvloeden
CYP3A-inductoren
Door gelijktijdige toediening van ivacaftor met rifampicine, een sterke CYP3A-inductor, werd de
blootstelling aan ivacaftor (AUC) met 89% verlaagd en werd de blootstelling aan
hydroxymethyl-ivacaftor (M1) in mindere mate dan ivacaftor verlaagd. Gelijktijdige toediening van
ivacaftor met sterke CYP3A-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine, fenobarbital, carbamazepine,
fenytoïne en sint-janskruid (Hypericum perforatum), wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen wanneer ivacaftor wordt gebruikt met matige of zwakke
inductoren van CYP3A.
Ivacaftor is een gevoelig CYP3A-substraat. Door gelijktijdige toediening met ketoconazol, een sterke
CYP3A-remmer, werd de blootstelling aan ivacaftor 8,5 keer verhoogd (gemeten als oppervlakte
onder de curve [AUC]) en werd blootstelling aan M1 in mindere mate verhoogd dan ivacaftor. Een
verlaging van de ivacaftor-dosis wordt aanbevolen voor gelijktijdige toediening met sterke
CYP3A-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine en
claritromycine (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Gelijktijdige toediening met fluconazol, een matige CYP3A-remmer, verhoogde de blootstelling aan
ivacaftor met 3 keer en verhoogde de blootstelling aan M1 in mindere mate dan ivacaftor. Een
verlaging van de dosis ivacaftor wordt aanbevolen voor patiënten die gelijktijdig matige
CYP3A-remmers, zoals fluconazol, erytromycine en verapamil, innemen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Gelijktijdige toediening van ivacaftor met grapefruitsap, dat één of meer componenten bevat die
CYP3A matig remmen, kan de blootstelling aan ivacaftor verhogen. Voedsel of drank die grapefruit
bevat, dient te worden vermeden tijdens behandeling met ivacaftor (zie rubriek 4.2).
Mogelijke interactie van ivacaftor met transporteiwitten
Uit in-vitro-onderzoek is gebleken dat ivacaftor geen substraat is voor OATP1B1 of OATP1B3.
In vitro zijn ivacaftor en de metabolieten ervan substraten van BCRP. Door de hoge intrinsieke
permeabiliteit en beperkte waarschijnlijkheid dat ivacaftor intact wordt uitgescheiden, wordt verwacht
dat gelijktijdige toediening van BCRP-remmers de blootstelling aan ivacaftor en M1-IVA niet wijzigt,
terwijl elke mogelijke wijziging van de blootstelling aan M6-IVA naar verwachting niet klinisch
relevant is.
Ciprofloxacine
Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine met ivacaftor had geen invloed op de blootstelling van
ivacaftor. Dosisaanpassing is niet nodig wanneer ivacaftor gelijktijdig wordt toegediend met
ciprofloxacine.
Geneesmiddelen die door ivacaftor worden beïnvloed
Toediening van ivacaftor kan de systemische blootstelling verhogen aan geneesmiddelen die gevoelige
substraten zijn van CYP2C9 en/of P-gp en/of CYP3A, waardoor het therapeutische effect en de
bijwerkingen ervan kunnen toenemen of langer kunnen aanhouden.
CYP2C9-substraten
Ivacaftor kan CYP2C9 remmen. Daarom wordt controle van de International Normalised Ratio (INR)
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van warfarine met ivacaftor. Andere geneesmiddelen
waaraan de blootstelling verhoogd kan zijn, zijn glimepiride en glipizide. Deze geneesmiddelen dienen
met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Digoxine en andere P-gp substraten
Gelijktijdige toediening met digoxine, een gevoelig P-gp substraat, resulteerde in een 1,3-voudige
verhoging van de blootstelling aan digoxine, wat overeenkomt met een zwakke remming van P-gp
door ivacaftor. Toediening van Kalydeco kan de systemische blootstelling verhogen aan
geneesmiddelen die gevoelige substraten van P-gp zijn, waardoor het therapeutische effect en de
bijwerkingen ervan kunnen toenemen of langer kunnen aanhouden. Bij gelijktijdig gebruik met
digoxine of andere substraten van P-gp met een smalle therapeutische breedte, zoals ciclosporine,
aanbevolen.
CYP3A-substraten
Door gelijktijdige toediening met (oraal) midazolam, een gevoelig CYP3A-substraat, werd de
blootstelling aan midazolam 1,5 keer verhoogd, dit komt overeen met een zwakke remming van
CYP3A door ivacaftor. Er is geen dosisaanpassing nodig van CYP3A-substraten zoals midazolam,
alprazolam, diazepam of triazolam wanneer deze middelen gelijktijdig met ivacaftor worden
toegediend.
Hormonale anticonceptiva
Ivacaftor is onderzocht in combinatie met een oraal anticonceptivum dat oestrogeen/progesteron bevat
en bleek geen significant effect te hebben op de blootstelling aan het orale anticonceptivum. Daarom is
dosisaanpassing van orale anticonceptiva niet nodig.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over
het gebruik van ivacaftor bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op
directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg
heeft het de voorkeur het gebruik van ivacaftor te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of ivacaftor en/of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat ivacaftor in de melk van lacterende
vrouwelijke ratten wordt uitgescheiden. Bijgevolg kan risico voor pasgeborenen/zuigelingen niet
worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat
behandeling met ivacaftor moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het
voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in
overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van ivacaftor op de vruchtbaarheid bij de mens.
Ivacaftor had een effect op de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ivacaftor heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ivacaftor kan duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4.8) en daarom dient patiënten die duizeligheid
ondervinden, te worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen tot de
symptomen afnemen.
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen die werden ondervonden door patiënten van 6 jaar en ouder zijn
hoofdpijn (23,9%), orofaryngeale pijn (22,0%), bovenste luchtweginfectie (22,0%), neusverstopping
(20,2%), abdominale pijn (15,6%), nasofaryngitis (14,7%), diarree (12,8%), duizeligheid (9,2%), rash
(12,8%) en bacteriën in sputum (12,8%). Transaminaseverhogingen kwamen voor bij 12,8% van met
ivacaftor behandelde patiënten versus 11,5% van met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten in de leeftijd van 2 tot 6 jaar waren de vaakst voorkomende bijwerkingen
neusverstopping (26,5%), bovenste luchtweginfectie (23,5%), transaminaseverhogingen (14,7%), rash
(11,8%) en bacteriën in sputum (11,8%).
Ernstige bijwerkingen bij patiënten die ivacaftor toegediend kregen, waren onder meer abdominale
pijn en transaminaseverhogingen (zie rubriek 4.4).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer die met ivacaftor werden waargenomen in klinische onderzoeken
(placebogecontroleerde en niet-gecontroleerde onderzoeken) waarin de duur van de blootstelling aan
ivacaftor varieerde van 16 weken tot 144 weken. De frequentie van bijwerkingen wordt als volgt
gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden
( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende
ernst.
Tabel 2: Bijwerkingen
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
Frequentie
Infecties en parasitaire
Bovenste luchtweginfectie
zeer vaak
aandoeningen
Nasofaryngitis
zeer vaak
Rhinitis
vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
zeer vaak
Duizeligheid
zeer vaak
Evenwichtsorgaan- en
Oorpijn
vaak
ooraandoeningen
Oorongemak
vaak
Tinnitus
vaak
Trommelvlieshyperemie
vaak
Vestibulaire aandoening
vaak
Verstopt oor
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Orofaryngeale pijn
zeer vaak
en mediastinumaandoeningen
Neusverstopping
zeer vaak
Sinusverstopping
vaak
Faryngeaal erytheem
vaak
Maagdarmstelselaandoeningen Abdominale pijn
zeer vaak
Diarree
zeer vaak
Lever- en galaandoeningen
Transaminaseverhogingen
zeer vaak
Huid- en
Rash
zeer vaak
onderhuidaandoeningen
Bijwerkingen
Frequentie
Voortplantingsstelsel- en
Borstgezwel
vaak
borstaandoeningen
Borstontsteking
soms
Gynaecomastie
soms
Tepelaandoening
soms
Tepelpijn
soms
Onderzoeken
Bacteriën in sputum
zeer vaak
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Transaminaseverhogingen
Tijdens de 48 weken durende placebogecontroleerde onderzoeken 1 en 2 bij patiënten van 6 jaar en
ouder was de incidentie van maximale transaminase (ALAT of ASAT) > 8, > 5 of > 3 × ULN
respectievelijk 3,7%, 3,7% en 8,3% bij met ivacaftor behandelde patiënten en 1,0%, 1,9% en 8,7% bij
met placebo behandelde patiënten. Twee patiënten, één die placebo en één die ivacaftor kreeg, stopten
definitief met de behandeling in verband met verhoogde transaminasen, beiden hadden > 8 × ULN.
Geen enkele met ivacaftor behandelde patiënt heeft een transaminaseverhoging > 3 × ULN in
combinatie met verhoogde totaalbilirubine > 1,5 × ULN ondervonden. Bij met ivacaftor behandelde
patiënten verdwenen de meeste transaminaseverhogingen tot maximaal 5 × ULN zonder onderbreking
van de behandeling. De toediening van ivacaftor werd bij de meeste patiënten met
transaminaseverhogingen > 5 × ULN onderbroken. In alle gevallen waarbij de toediening van
ivacaftor werd onderbroken in verband met verhoogde transaminasen en vervolgens hervat, was deze
hervatting succesvol (zie rubriek 4.4).
Tijdens de placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken (tot 24 weken) met tezacaftor/ivacaftor was de
incidentie van maximale transaminase (ALAT of ASAT) > 8, > 5 of > 3 × ULN 0,2%, 1,0% en 3,4%
bij met tezacaftor/ivacaftor behandelde patiënten en 0,4%, 1,0% en 3,4% bij met placebo behandelde
patiënten. Eén patiënt (0,2%) die de behandeling kreeg en 2 patiënten (0,4%) die placebo kregen,
stopten definitief met de behandeling in verband met verhoogde transaminasen. Geen enkele met
tezacaftor/ivacaftor behandelde patiënt heeft een transaminaseverhoging > 3 × ULN in combinatie met
verhoogde totaalbilirubine > 2 × ULN ondervonden.
Tijdens het 24 weken durende, placebogecontroleerde fase 3-onderzoek met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor bedroegen deze cijfers 1,5%, 2,5% en 7,9% bij met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor behandelde patiënten en 1,0%, 1,5% en 5,5% bij met placebo
behandelde patiënten. De incidentie van transaminaseverhogingen als bijwerking was 10,9% bij
patiënten behandeld met ivacaftor in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en
4,0% bij patiënten behandeld met placebo.
Pediatrische patiënten
De veiligheidsgegevens van ivacaftor werden geëvalueerd bij 6 patiënten van 4 tot 6 maanden,
11 patiënten van 6 tot 12 maanden, 19 patiënten van 12 tot 24 maanden, 34 patiënten van 2 tot 6 jaar,
61 patiënten van 6 tot 12 jaar en 94 patiënten van 12 tot 18 jaar.
Het veiligheidsprofiel komt over het algemeen overeen bij pediatrische patiënten van 4 maanden en
ouder en komt ook overeen met volwassen patiënten.
De incidentie van transaminaseverhogingen (ALAT of ASAT) waargenomen in onderzoeken 2, 5 en 6
(patiënten van 6 tot 12 jaar), onderzoek 7 (patiënten van 2 tot 6 jaar) en onderzoek 8 (patiënten van
6 tot 24 maanden) is beschreven in Tabel 3. In de placebogecontroleerde onderzoeken was de
incidentie van transaminaseverhogingen vergelijkbaar tussen de behandeling met ivacaftor (15,0%) en
placebo (14,6%). De piek-LFT-verhogingen waren doorgaans hoger bij pediatrische patiënten dan bij
oudere patiënten. Bij alle populaties normaliseerden de piek-LFT-verhogingen tot de uitgangswaarden
onderbroken wegens verhoogde transaminasen en vervolgens hervat, was deze hervatting succesvol
(zie rubriek 4.4). Er werden gevallen waargenomen die wijzen op positieve `rechallenge'. In
onderzoek 7 werd ivacaftor definitief stopgezet bij één patiënt. In onderzoek 8 was er geen enkele
patiënt in beide leeftijdscohorten die een verhoging in totaalbilirubine had of stopte met de
behandeling met ivacaftor vanwege verhoogde transaminasen (zie rubriek 4.4 voor de behandeling van
verhoogde transaminasen).
Tabel 3: Transaminaseverhogingen bij patiënten van 4 maanden tot < 12 jaar behandeld met
ivacaftor als monotherapie
n
% patiënten
% patiënten
% patiënten
> 3× ULN
> 5× ULN
> 8× ULN
6 tot < 12 jaar
40
15,0% (6)
2,5% (1)
2,5% (1)
2 tot < 6 jaar
34
14,7% (5)
14,7% (5)
14,7% (5)
12 tot < 24 maanden
18
27,8% (5)
11,1% (2)
11,1% (2)
6 tot < 12 maanden
11
9,1% (1)
0,0% (0)
0,0% (0)
4 tot < 6 maanden
6
0,0% (0)
0,0% (0)
0,0% (0)
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met ivacaftor. Behandeling van
overdosering omvat algemene ondersteunende maatregelen, inclusief monitoren van vitale functies,
leverfunctietests en observatie van de klinische status van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere respiratoire middelen, ATC-code: R07AX02
Werkingsmechanisme
Ivacaftor is een potentiator van het CFTR-eiwit, d.w.z. in vitro verhoogt ivacaftor
CFTR-kanaal-`gating' waardoor chloridetransport wordt versterkt in gespecificeerde `gating'-mutaties
(zoals vermeld in rubriek 4.1) met verminderde `open probabiliteit' van het kanaal in vergelijking met
normale CFTR. Ivacaftor versterkte ook de `open probabiliteit' van R117H-CFTR, een mutatie die
zowel een lage `open probabiliteit' (gating) als verminderde kanaalstroomamplitude
(geleidingswaarde) heeft. De G970R-mutatie veroorzaakt een splicing defect waardoor er weinig tot
geen CFTR-eiwit op het celoppervlak aanwezig is. Dit kan een verklaring zijn voor de resultaten die
bij proefpersonen met deze mutatie in onderzoek 5 zijn waargenomen (zie Farmacodynamische
effecten en Klinische werkzaamheid en veiligheid).
In-vitroresponsen die in patch-clamp experimenten met een enkel kanaal werden vastgesteld met
behulp van membraanpatches afkomstig van knaagdiercellen die mutante CFTR-vormen tot expressie
brachten, komen niet noodzakelijkerwijs overeen met de farmacodynamische respons in vivo (bijv.
zweetchloride) of het klinische voordeel. Het exacte mechanisme dat ertoe leidt dat ivacaftor de
volledig opgehelderd.
Farmacodynamische effecten
Bij onderzoeken 1 en 2 bij patiënten met de G551D-mutatie in één allel van het CFTR-gen, leidde
ivacaftor tot snelle (15 dagen), aanzienlijke (de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de
uitgangssituatie tot en met week 24 was respectievelijk -48 mmol/l [95%-BI: -51; -45] en -54 mmol/l
[95%-BI: -62; -47]) en voortdurende (tot en met 48 weken) verminderingen van de
zweetchlorideconcentratie.
In deel 1 van onderzoek 5 bij patiënten met een niet-G551D-`gating'-mutatie in het CFTR-gen
veroorzaakte de behandeling met ivacaftor een snelle (15 dagen) en aanzienlijke gemiddelde
verandering in zweetchloride van -49 mmol/l (95%-BI: -57; -41) vanaf de uitgangssituatie tot en met
8 weken behandeling. Bij patiënten met de G970R-CFTR-mutatie bedroeg de gemiddelde (SD)
absolute verandering in zweetchloride in week 8 echter -6,25 (6,55) mmol/l. In deel 2 van het
onderzoek werden resultaten waargenomen die vergelijkbaar waren met deel 1. Tijdens het follow-
upbezoek op week 4 (4 weken na de laatste toediening van ivacaftor) benaderden de gemiddelde
zweetchlorideconcentraties in elke groep de concentraties die gemeten werden vóór aanvang van de
behandeling.
In onderzoek 6 bij patiënten van 6 jaar of ouder met CF die een R117H-mutatie in het CFTR-gen
hadden, bedroeg het behandelingsverschil voor de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de
uitgangssituatie tot en met 24 weken behandeling -24 mmol/l (95%-BI: -28; -20). In subgroepanalyses
naar leeftijd was het behandelingsverschil -21,87 mmol/l (95%-BI: -26,46; -17,28) bij patiënten van
18 jaar of ouder, en -27,63 mmol/l (95%-BI: -37,16; -18,10) bij patiënten in de leeftijd van 6 tot
11 jaar. Twee patiënten in de leeftijd van 12 tot 17 jaar werden in dit onderzoek opgenomen.
In onderzoek 7 bij patiënten van 2 tot 6 jaar met een 'gating'-mutatie op ten minste 1 allel van het
CFTR-gen die tweemaal daags ofwel 50 mg ofwel 75 mg ivacaftor toegediend kregen, bedroeg de
gemiddelde absolute verandering in zweetchloride -47 mmol/l (95%-BI: -58; -36) vanaf de
uitgangssituatie tot week 24.
In onderzoek 8 bij patiënten met CF jonger dan 24 maanden bedroeg de gemiddelde absolute
verandering in zweetchloride -65,1 mmol/l (95%-BI: -74,1; -56,0) vanaf de uitgangssituatie tot
week 24. De resultaten kwamen overeen in de leeftijdscohorten van 12 tot 24 maanden, van 6 tot
12 maanden en van 4 tot 6 maanden.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onderzoek 1 en 2: onderzoeken bij patiënten met CF die G551D-`gating'-mutaties hebben
De werkzaamheid van ivacaftor is geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken in meerdere centra met klinisch stabiele patiënten met CF
die de G551D-mutatie in het CFTR-gen op ten minste 1 allel hadden en bij wie FEV1 40% was
voorspeld.
Patiënten in beide onderzoeken werden 1:1 gerandomiseerd om gedurende 48 weken hetzij 150 mg
ivacaftor hetzij placebo om de 12 uur met vetbevattend voedsel te ontvangen als aanvulling op hun
voorgeschreven behandelingen voor CF (bijv. tobramycine, dornase alfa). Het gebruik van
inhalatietherapie met hypertone natriumchloride was niet toegestaan.
In onderzoek 1 werden 161 patiënten van 12 jaar of ouder geëvalueerd; 122 (75,8%) patiënten hadden
de F508del-mutatie in het tweede allel. Bij aanvang van het onderzoek gebruikten patiënten in de
placebogroep sommige geneesmiddelen in een hogere frequentie dan de ivacaftorgroep. Deze
tobramycine (44,9% versus 33,7%) en salmeterol/fluticason (41,0% versus 27,7%). In de
uitgangssituatie was de gemiddelde voorspelde FEV1 63,6% (bereik: 31,6% tot 98,2%) en de
gemiddelde leeftijd was 26 jaar (bereik: 12 tot 53 jaar).
In onderzoek 2 werden 52 patiënten geëvalueerd die tijdens de screening 6 tot 11 jaar waren;
gemiddeld (SD) lichaamsgewicht was 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patiënten hadden de F508del-
mutatie in het tweede allel. In de uitgangssituatie was de gemiddelde voorspelde FEV1 84,2% (bereik:
44,0% tot 133,8%) en de gemiddelde leeftijd was 9 jaar (bereik: 6 tot 12 jaar); 8 (30,8%) patiënten in
de placebogroep en 4 (15,4%) patiënten in de ivacaftorgroep hadden een FEV1 minder dan 70%
voorspeld in de uitgangssituatie.
Het primaire werkzaamheidseindpunt in beide onderzoeken was de gemiddelde absolute verandering
vanaf de uitgangssituatie in procent voorspelde FEV1 tot en met 24 weken behandeling.
Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering
(95%-BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 was
10,6 procentpunten (8,6; 12,6) in onderzoek 1 en 12,5 procentpunten (6,6; 18,3) in onderzoek 2. Het
behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde relatieve verandering (95%-BI)
in procent voorspelde FEV1 vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 was 17,1% (13,9; 20,2) in
onderzoek 1 en 15,8% (8,4; 23,2) in onderzoek 2. De gemiddelde verandering vanaf de
uitgangssituatie tot en met week 24 in FEV1 (l) was 0,37 l bij de ivacaftorgroep en 0,01 l bij de
placebogroep in onderzoek 1 en 0,30 l in de ivacaftorgroep en 0,07 l in de placebogroep in
onderzoek 2. In beide onderzoeken waren verbeteringen in FEV1 snel in aanvang (dag 15) en
duurzaam tot en met 48 weken.
Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering
(95%-BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 bij patiënten van
12 tot 17 jaar in onderzoek 1 was 11,9 procentpunten (5,9; 17,9). Het behandelingsverschil tussen
ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95%-BI) in procent voorspelde FEV1
vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 bij patiënten met voorspelde FEV1 hoger dan 90% in de
uitgangssituatie in onderzoek 2 was 6,9 procentpunten (-3,8; 17,6).
De resultaten voor klinisch relevante secundaire eindpunten worden getoond in Tabel 4.
Onderzoek 1
Onderzoek 2
Eindpunt
Behandelings-
Behandelings-
verschila
verschila
P-waarde
P-waarde
(95%-BI)
(95%-BI)
Gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in CFQ-Rb-respiratoire
domeinscore (punten)c
Tot en met week 24
8,1
< 0,0001
6,1
0,1092
(4,7; 11,4)
(-1,4; 13,5)
Tot en met week 48
8,6
< 0,0001
5,1
0,1354
(5,3; 11,9)
(-1,6; 11,8)
Relatief risico van pulmonale exacerbatie
Tot en met week 24
0,40d
0,0016
NA
NA
Tot en met week 48
0,46d
0,0012
NA
NA
Gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in lichaamsgewicht (kg)
In week 24
2,8
< 0,0001
1,9
0,0004
(1,8; 3,7)
(0,9; 2,9)
In week 48
2,7
0,0001
2,8
0,0002
(1,3; 4,1)
(1,3; 4,2)
Gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in BMI (kg/m²)
In week 24
0,94
< 0,0001
0,81
0,0008
(0,62; 1,26)
(0,34; 1,28)
In week 48
0,93
< 0,0001
1,09
0,0003
(0,48; 1,38)
(0,51; 1,67)
Gemiddelde verandering vanaf de uitgangssituatie in z-scores
Gewicht naar leeftijd
0,33
0,0260
0,39
< 0,0001
z-score in week 48e
(0,04; 0,62)
(0,24; 0,53)
BMI naar leeftijd
0,33
0,0490
0,45
< 0,0001
z-score in week 48e
(0,002; 0,65)
(0,26; 0,65)
BI: betrouwbaarheidsinterval; NA: niet geanalyseerd vanwege lage incidentie van voorvallen
a
Behandelingsverschil = effect van ivacaftor - effect van placebo
b CFQ-R: Herziene cystische fibrose vragenlijst is een ziekte-specifieke maat voor de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven voor CF.
c Gegevens uit onderzoek 1 werden samengevoegd uit CFQ-R voor volwassenen/adolescenten en CFQ-R voor
kinderen van 12 tot 13 jaar; gegevens uit onderzoek 2 werden verkregen uit CFQ-R voor kinderen van 6 tot
11 jaar.
d Hazardratio voor tijd tot eerste pulmonale exacerbatie
e
Bij proefpersonen jonger dan 20 jaar (CDC-groeitabellen)
Onderzoek 5: onderzoek bij CF-patiënten met niet-G551D-`gating'-mutaties
Onderzoek 5 was een uit twee delen bestaand, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
cross-over fase 3-onderzoek (deel 1) gevolgd door een open-label extensieperiode van 16 weken
(deel 2) ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van ivacaftor bij CF-patiënten van 6 jaar
en ouder met een G970R- of niet-G551D-`gating'-mutatie in het CFTR-gen (G178R, S549N, S549R,
G551S, G1244E, S1251N, S1255P of G1349D).
ofwel placebo om de 12 uur toegediend met vetbevattend voedsel gedurende 8 weken naast hun
voorgeschreven CF-behandelingen en gevolgd door de andere behandeling gedurende een tweede
periode van 8 weken na een wash-outperiode van 4 tot 8 weken. Het gebruik van inhalatietherapie met
hypertone fysiologische zoutoplossing was niet toegestaan. In deel 2 kregen alle patiënten ivacaftor
zoals aangeduid in deel 1 gedurende 16 bijkomende weken. De duur van de voortgezette behandeling
met ivacaftor bedroeg 24 weken voor de patiënten die in deel 1 gerandomiseerd waren naar de
behandelingsvolgorde placebo/ivacaftor en 16 weken voor de patiënten die in deel 1 gerandomiseerd
waren naar de behandelingsvolgorde ivacaftor/placebo.
Negenendertig patiënten (gemiddelde leeftijd 23 jaar) met een voorspelde FEV1 van 40% in de
uitgangssituatie (gemiddelde voorspelde FEV1 78% [tussen 43% en 119%]) werden in het onderzoek
opgenomen. Tweeënzestig procent (24/39) van hen was drager van de F508del-CFTR-mutatie in het
tweede allel. In totaal zetten 36 patiënten de behandeling voort in deel 2 (18 per
behandelingsvolgorde).
In deel 1 van onderzoek 5 was bij de patiënten die met placebo werden behandeld de gemiddelde
procent voorspelde FEV1 in de uitgangssituatie 79,3%, terwijl deze waarde 76,4% bedroeg bij de
patiënten die met ivacaftor werden behandeld. De gemiddelde algemene waarde na de uitgangssituatie
was respectievelijk 76,0% en 83,7%. De gemiddelde absolute verandering in procent voorspelde FEV1
vanaf de uitgangssituatie tot en met week 8 (primaire werkzaamheidseindpunt) was 7,5% in de
ivacaftorperiode en -3,2% in de placeboperiode. Het waargenomen behandelingsverschil (95%-BI)
tussen ivacaftor en placebo was 10,7% (7,3; 14,1) (P< 0,0001).
Tabel 5 toont het effect van ivacaftor in de algemene populatie van onderzoek 5 (inclusief de
secundaire eindpunten absolute verandering in BMI na 8 weken behandeling en absolute verandering
in respiratoire domeinscore van de CFQ-R na 8 weken behandeling) en per afzonderlijke mutatie
(absolute verandering in zweetchloride en in procent voorspelde FEV1 in week 8). Op basis van
klinische (procent voorspelde FEV1) en farmacodynamische (zweetchloride) responsen op ivacaftor
kon de werkzaamheid niet worden vastgesteld bij patiënten met de G970R-mutatie.
specifieke CFTR-mutaties
Absolute verandering in
BMI
CFQ-R respiratoire
procent voorspelde FEV1
(kg/m2)
domeinscore (punten)
Tot en met week 8
In week 8
Tot en met week 8
Alle patiënten (N=39)
Resultaten weergegeven als gemiddelde (95%-BI) verandering vanaf de uitgangssituatie bij patiënten
behandeld met ivacaftor t.o.v. patiënten behandeld met placebo:
10,7 (7,3; 14,1)
0,66 (0,34; 0,99)
9,6 (4,5; 14,7)
Patiënten per mutatietype (n)
Resultaten weergegeven als gemiddelde (minimum, maximum) verandering vanaf de uitgangssituatie
bij patiënten behandeld met ivacaftor in week 8*:
Mutatie (n)
Absolute verandering in
Absolute verandering in procent
zweetchloride (mmol/l)
voorspelde FEV1 (procentpunten)
In week 8
In week 8
G1244E (5)
-55 (-75; -34)
8 (-1; 18)
G1349D (2)
-80 (-82; -79)
20 (3; 36)
G178R (5)
-53 (-65; -35)
8 (-1; 18)
G551S (2)
-68
3
G970R# (4)
-6 (-16; -2)
3 (-1; 5)
S1251N (8)
-54 (-84; -7)
9 (-20; 21)
S1255P (2)
-78 (-82; -74)
3 (-1; 8)
S549N (6)
-74 (-93; -53)
11 (-2; 20)
S549R (4)
-61 (-71; -54)
5 (-3; 13)
* Er werden geen statistische tests uitgevoerd vanwege het kleine aantal patiënten per mutatie.
Geeft de resultaten weer van de enige patiënt met de G551S-mutatie met gegevens van het meetpunt in
8 weken.
n=3 voor de analyse van absolute verandering in zweetchloride.
# Veroorzaakt een splicing defect, waardoor er weinig tot geen CFTR-eiwit op het celoppervlak aanwezig is.
In deel 2 van onderzoek 5 bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde
FEV1 na 16 weken (patiënten gerandomiseerd naar de behandelingsvolgorde ivacaftor/placebo in
deel 1) voortgezette behandeling met ivacaftor 10,4% (13,2%). Tijdens het follow-upbezoek 4 weken
na toediening van de laatste dosis ivacaftor, bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in
procent voorspelde FEV1 van deel 2, week 16 -5,9% (9,4%). Voor de patiënten die in deel 1 naar de
behandelingsvolgorde placebo/ivacaftor gerandomiseerd waren, werd een verdere gemiddelde (SD)
verandering van 3,3% (9,3%) in procent voorspelde FEV1 vastgesteld na de bijkomende 16 weken
behandeling met ivacaftor. Tijdens het follow-upbezoek 4 weken na toediening van de laatste dosis
ivacaftor, bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 van deel 2,
week 16 -7,4% (5,5%).
Onderzoek 3: onderzoek bij patiënten met CF met de F508del-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 3 (deel A) was een 16 weken durend, 4:1 gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, parallelgroep fase 2-onderzoek van ivacaftor (150 mg om de 12 uur) bij
140 patiënten met CF van 12 jaar en ouder die homozygoot waren voor de F508del-mutatie in het
CFTR-gen en bij wie FEV1 40% was voorspeld.
De gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie tot en met week 16 in procent
voorspelde FEV1 (primaire werkzaamheidseindpunt) was 1,5 procentpunten in de ivacaftorgroep
en -0,2 procentpunten in de placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil voor ivacaftor versus
placebo was 1,7 procentpunten (95%-BI: -0,6; 4,1); dit verschil was niet statistisch significant
(P=0,15).
In onderzoek 4 werden patiënten die de behandeling in onderzoeken 1 en 2 met placebo hadden
voltooid, overgeschakeld op ivacaftor, terwijl patiënten die met ivacaftor werden behandeld, dit bleven
toegediend krijgen gedurende ten minste 96 weken, d.w.z. de duur van de behandeling met ivacaftor
was dus ten minste 96 weken voor patiënten in de placebo/ivacaftorgroep en ten minste 144 weken
voor patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep.
Honderdvierenveertig (144) patiënten uit onderzoek 1 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan
67 in de placebo/ivacaftorgroep en 77 in de ivacaftor/ivacaftorgroep. Achtenveertig (48) patiënten uit
onderzoek 2 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan 22 in de placebo/ivacaftorgroep en 26 in
de ivacaftor/ivacaftorgroep.
Tabel 6 toont de resultaten van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1
voor beide patiëntengroepen. Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep is de waarde in de
uitgangssituatie voor het procent voorspelde FEV1 die van onderzoek 4, terwijl de waarde in de
uitgangssituatie voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep die van onderzoeken 1 en 2 is.
Tabel 6: Effect van ivacaftor op het procent voorspelde FEV1 in onderzoek 4
Oorspronkelijk
Duur van de
Absolute verandering vanaf de
onderzoek en
ivacaftorbehandeling
uitgangssituatie in procent voorspelde
behandelingsgroep
(weken)
FEV1 (procentpunten)
N
Gemiddelde (SD)
Onderzoek 1
Ivacaftor
48*
77
9,4 (8,3)
144
72
9,4 (10,8)
Placebo
0*
67
-1,2 (7,8)
96
55
9,5 (11,2)
Onderzoek 2
Ivacaftor
48*
26
10,2 (15,7)
144
25
10,3 (12,4)
Placebo
0*
22
-0,6 (10,1)
96
21
10,5 (11,5)
* Behandeling tijdens een geblindeerd, gecontroleerd fase 3-onderzoek van 48 weken.
Verandering ten opzichte van de waarde in de uitgangssituatie van het vorige onderzoek na 48 weken
placebobehandeling.
Bij vergelijking van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 met de
waarde in de uitgangssituatie in onderzoek 4 was de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent
voorspelde FEV1 0,0% (9,05) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=72) die uit
onderzoek 1 kwamen en 0,6% (9,1) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=25) die uit
onderzoek 2 kwamen. Dit toont aan dat de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep de verbetering in
procent voorspelde FEV1 die in week 48 van het initiële onderzoek (dag 0 tot en met week 48) werd
vastgesteld, bleven behouden tot en met week 144. Er waren geen bijkomende verbeteringen in
onderzoek 4 (week 48 tot en met week 144).
Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale
exacerbaties op jaarbasis hoger in het initiële onderzoek wanneer de patiënten een placebo kregen
(1,34 gevallen/jaar) dan tijdens onderzoek 4 wanneer de patiënten overschakelden op ivacaftor
(0,48 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48, en 0,67 gevallen/jaar van week 48 tot week 96). Voor de
patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale exacerbaties op
jaarbasis 0,57 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48 wanneer de patiënten ivacaftor kregen. Wanneer zij
in onderzoek 4 kwamen, bedroeg het aantal pulmonale exacerbaties op jaarbasis 0,91 gevallen/jaar van
dag 1 tot week 48 en 0,77 gevallen/jaar van week 48 tot week 96.
Onderzoek 6: onderzoek bij patiënten met CF met een R117H-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 6 evalueerde 69 patiënten van 6 jaar of ouder; 53 (76,8%) patiënten hadden de
F508del-mutatie in het tweede allel. De bevestigde R117Hpoly-T-variant was 5T bij 38 patiënten en
7T bij 16 patiënten. In de uitgangssituatie was de gemiddelde voorspelde FEV1 73% (bereik: 32,5% tot
105,5%) en was de gemiddelde leeftijd 31 jaar (bereik: 6 tot 68 jaar). De gemiddelde absolute
verandering vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 in procent voorspelde FEV1 (primaire
werkzaamheidseindpunt) was 2,57 procentpunten in de ivacaftorgroep en 0,46 procentpunten in de
placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil voor ivacaftor versus placebo was
2,1 procentpunten (95%-BI: -1,1; 5,4).
Er werd een vooraf geplande subgroepanalyse uitgevoerd bij patiënten van 18 jaar en ouder
(26 patiënten op placebo en 24 op ivacaftor).
Behandeling met ivacaftor resulteerde in een gemiddelde
absolute verandering in procent voorspelde FEV1 tot en met week 24 van 4,5 procentpunten in de
ivacaftorgroep versus -0,46 procentpunten in de placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil
voor ivacaftor versus placebo was 5,0 procentpunten (95%-BI: 1,1; 8,8).
In een subgroepanalyse bij patiënten met een bevestigde genetische variant R117H-5T, was het
verschil in de gemiddelde absolute verandering vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 in
procent voorspelde FEV1 tussen ivacaftor en placebo 5,3% (95%-BI: 1,3; 9,3). Bij patiënten met een
bevestigde genetische variant R117H-7T was het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo
0,2% (95%-BI: -8,1; 8,5).
Voor secundaire werkzaamheidsvariabelen werden geen behandelingsverschillen voor ivacaftor versus
placebo waargenomen voor absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in BMI in week 24 of voor
tijd tot eerste pulmonale exacerbatie. Er werden behandelingsverschillen waargenomen voor absolute
verandering in de CFQ-R-score voor respiratoir domein tot en met week 24 (het verschil in
behandeling van ivacaftor versus placebo was 8,4 punten [95%-BI: 2,2; 14,6]) en voor de gemiddelde
verandering vanaf de uitgangssituatie in zweetchloride (zie Farmacodynamische effecten).
Onderzoek 7: onderzoek bij pediatrische patiënten met CF van 2 tot 6 jaar met de G551D- of een
andere `gating'-mutatie
Bij 34 patiënten in de leeftijd van 2 tot 6 jaar met CF die een G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-,
G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N- of S549R-mutatie in het CFTR-gen hadden, werden het
farmacokinetisch profiel, de veiligheid en de werkzaamheid van ivacaftor beoordeeld in een niet-
gecontroleerd onderzoek met ivacaftor van 24 weken (patiënten die minder dan 14 kg wogen, kregen
50 mg ivacaftor en patiënten die 14 kg of meer wogen, kregen 75 mg ivacaftor). Ivacaftor werd om de
12 uur oraal toegediend met vetbevattend voedsel naast hun voorgeschreven CF-behandeling.
De patiënten in onderzoek 7 waren in de leeftijd van 2 tot 6 jaar (gemiddelde leeftijd 3 jaar).
Zesentwintig van de 34 patiënten die aan het onderzoek deelnamen (76,5%) hadden een
CFTR-genotype G551D/F508del, terwijl slechts 2 patiënten een niet-G551D-mutatie (S549N) hadden.
De gemiddelde (SD) zweetchlorideconcentratie in de uitgangssituatie (n=25) bedroeg 97,88 mmol/l
(14,00). De gemiddelde (SD) fecale elastase-1-waarde in de uitgangssituatie (n=27) bedroeg
28 µg/g (95).
Het primaire eindpunt voor de veiligheid werd beoordeeld tot en met week 24 (zie rubriek 4.8). De
secundaire en exploratieve eindpunten voor de werkzaamheid die beoordeeld werden, waren de
absolute verandering in zweetchlorideconcentratie gedurende 24 weken behandeling vanaf de
uitgangssituatie, de absolute verandering in gewicht, body-mass index (BMI) en gestalte (ondersteund
door de z-scores voor gewicht, BMI en gestalte) na 24 weken behandeling vanaf de uitgangssituatie,
FEV1 (exploratief eindpunt) waren beschikbaar voor 3 patiënten in de groep die 50 mg ivacaftor kreeg
en 17 patiënten in de groep die 75 mg ivacaftor kreeg.
De gemiddelde (SD), algehele (beide doseringsgroepen van ivacaftor gecombineerd) absolute
verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie tot week 24 bedroeg 0,32 kg/m² (0,54) en de gemiddelde
(SD), algehele verandering in z-score voor BMI-volgens-leeftijd bedroeg 0,37 (0,42). De gemiddelde
(SD), algehele verandering in z-score voor gestalte-volgens-leeftijd bedroeg -0,01 (0,33). De
gemiddelde (SD), algehele verandering vanaf de uitgangssituatie in fecale elastase-1 (n=27), bedroeg
99,8 µg/g (138,4). Zes patiënten met aanvangsspiegels onder de 200 g/g bereikten in week 24 een
spiegel van 200 g/g. De gemiddelde (SD) algehele verandering in procent voorspelde FEV1 vanaf
de uitgangssituatie tot week 24 (exploratief eindpunt) bedroeg 1,8 (17,81).
Onderzoek 8: onderzoek bij pediatrische patiënten met CF jonger dan 24 maanden
Bij patiënten met CF van 4 tot 24 maanden werden het farmacokinetisch profiel, de veiligheid en de
werkzaamheid van ivacaftor beoordeeld in een voltooid cohort met patiënten in een lopend klinisch
open-label fase 3-onderzoek van 24 weken bij patiënten jonger dan 24 maanden (onderzoek 8).
In deel B van onderzoek 8 werden 19 patiënten van 12 tot 24 maanden (gemiddelde leeftijd
15,2 maanden in de uitgangssituatie) opgenomen, waarbij 18 patiënten de behandelingsperiode van
24 weken voltooiden, werden 11 patiënten van 6 tot 12 maanden (gemiddelde leeftijd 9,0 maanden in
de uitgangssituatie) opgenomen, waarbij alle 11 patiënten de behandelingsperiode van 24 weken
voltooiden, en werden 6 patiënten van 4 tot 6 maanden (gemiddelde leeftijd 4,5 maanden in de
uitgangssituatie) opgenomen, waarbij alle 6 patiënten de behandelingsperiode van 24 weken
voltooiden. Bij elk onderzoeksbezoek kregen de patiënten 25 mg, 50 mg of 75 mg ivacaftor in
overeenstemming met hun leeftijd en gewicht (zie rubriek 4.2). Ivacaftor werd om de 12 uur oraal
toegediend met vetbevattend voedsel. De patiënten zetten hun voorgeschreven standaardzorg met
therapieën voor CF voort.
In deel B van onderzoek 8 werd het primaire eindpunt voor de veiligheid beoordeeld tot en met
week 24 (zie rubriek 4.8). De secundaire eindpunten die beoordeeld werden, waren de farmacokinetiek
en de absolute verandering in zweetchlorideconcentratie gedurende 24 weken behandeling vanaf de
uitgangssituatie (zie Farmacodynamische effecten). Tertiaire eindpunten bestonden uit
werkzaamheidsmetingen zoals fecale elastase-1 en groeiparameters.
In Tabel 7 worden de gemiddelde (SD) z-scores voor gewicht naar leeftijd, lengte naar leeftijd en
gewicht naar lengte weergegeven voor patiënten van 4 tot 24 maanden met beschikbare waarden in de
uitgangssituatie en in week 24.
Tabel 7: Effect van ivacaftor op groeiparameters bij patiënten van 4 tot 24 maanden met
waarden in de uitgangssituatie en in week 24
Aantal
Parameter
patiënten
Uitgangssituatie
Absolute verandering in
week 24
Gemiddelde
Mediaan
Gemiddelde
Mediaan
(SD)
(min, max)
(SD)
(min, max)
Gewicht naar leeftijd
35
0,17
0,20
0,33
0,26
z score
(0,85)
[-1,92; 1,79]
(0,53)
[-0,54; 1,63]
Lengte naar leeftijd
34
0,06
0,12
0,32
0,47
z score
(1,03)
[-1,99; 2,79]
(0,92)
[-1,81; 3,38]
Gewicht naar lengte
34
0,24
0,26
0,24
0,29
z score
(1,01)
[-1,72; 2,16]
(0,98)
[-2,04; 2,22]
Bij de patiënten van 4 tot 24 maanden met beschikbare waarden in de uitgangssituatie en in week 24
hadden 18 patiënten pancreasinsufficiëntie in de uitgangssituatie (gedefinieerd als fecale elastase-1
respectievelijk 25,5 µg/g (27,6) en 253,6 µg/g (128,3) (gemiddelde [SD] absolute verandering
228,41 µg/g [128,3]). De resultaten kwamen overeen in de leeftijdscohorten van 12 tot 24 maanden,
van 6 tot 12 maanden en 4 tot 6 maanden.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kalydeco in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van ivacaftor komt overeen bij gezonde volwassen vrijwilligers en patiënten met
CF.
Na orale toediening van een enkele dosis van 150 mg aan gezonde vrijwilligers in gevoede toestand,
waren de gemiddelde waarden (±SD) voor AUC en Cmax respectievelijk 10 600 (5 260) ng*uur/ml en
768 (233) ng/ml. Na dosering om de 12 uur werden steady-state plasmaconcentraties van ivacaftor
bereikt bij dag 3 tot 5, met een accumulatieratio variërend van 2,2 tot 2,9.
Absorptie
Na toediening van meerdere orale doses ivacaftor, nam de blootstelling aan ivacaftor over het
algemeen met de dosis toe vanaf 25 mg om de 12 uur tot 450 mg om de 12 uur. Na toediening met
vetbevattend voedsel nam de blootstelling aan ivacaftor ongeveer 2,5 tot 4 keer toe. Ivacaftor dient
daarom met vetbevattend voedsel te worden toegediend. De mediane (bereik) tmax is ongeveer 4,0 (3,0;
6,0) uur bij inname na een maaltijd.
Ivacaftor granulaat (2 × 75 mg sachets) had een biologische beschikbaarheid die vergelijkbaar was met
de tablet van 150 mg toegediend met vetbevattend voedsel aan gezonde, volwassen proefpersonen. Het
geometrisch kleinste kwadratengemiddelde (90% BI) voor het granulaat vergeleken met de tabletten
bedroeg 0,951 (0,839; 1,08) voor de AUC0- en 0,918 (0,750; 1,12) voor de Cmax. Het effect van
voedsel op de absorptie van ivacaftor is vergelijkbaar voor beide formuleringen, d.w.z. tabletten en
granulaat.
Distributie
Ivacaftor wordt voor ongeveer 99% gebonden aan plasmaproteïnen, voornamelijk aan
alfa 1-zuurglycoproteïne en albumine. Ivacaftor bindt niet aan humane rode bloedcellen.
Na orale toediening van 150 mg ivacaftor om de 12 uur gedurende 7 dagen aan gezonde vrijwilligers
in gevoede toestand, was het gemiddelde (±SD) schijnbare distributievolume 353 l (122).
Biotransformatie
Ivacaftor wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens. In-vitro- en in-vivogegevens geven aan dat
ivacaftor hoofdzakelijk door CYP3A wordt gemetaboliseerd. M1 en M6 zijn de twee belangrijkste
metabolieten van ivacaftor bij de mens. M1 heeft ongeveer een zesde van de sterkte van ivacaftor en
wordt gezien als farmacologisch actief. M6 heeft minder dan een vijftigste van de sterkte van ivacaftor
en wordt niet gezien als farmacologisch actief.
Het effect van het CYP3A4*22 heterozygote genotype op de blootstelling aan ivacaftor komt overeen
met het effect van gelijktijdige toediening van een zwakke CYP3A4-remmer, hetgeen niet klinisch
relevant is. Een dosisaanpassing van ivacaftor wordt niet nodig geacht. Bij patiënten met een
echter geen gegevens beschikbaar.
Eliminatie
Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers werd het grootste deel van ivacaftor (87,8%)
geëlimineerd in de feces na metabole omzetting. De belangrijkste metabolieten M1 en M6 waren
verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de totale dosis die wordt geëlimineerd met 22% als M1 en
43% als M6. Er was verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor via de urine als onveranderde
stamverbinding. De schijnbare terminale halfwaardetijd was ongeveer 12 uur na een enkele dosis in
gevoede toestand. De schijnbare klaring (CL/F) van ivacaftor was vergelijkbaar voor gezonde
proefpersonen en patiënten met CF. De gemiddelde (±SD) CL/F voor een enkele dosis van 150 mg
was 17,3 (8,4) l/uur bij gezonde proefpersonen.
Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van ivacaftor is over het algemeen lineair met betrekking tot tijd of dosisbereik
van 25 mg tot 250 mg.
Speciale populaties
Leverfunctiestoornis
Na een enkele dosis van 150 mg ivacaftor hadden volwassen proefpersonen met een matige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B, score 7 tot 9) een soortgelijke Cmax van ivacaftor
(gemiddelde [±SD] van 735 [331] ng/ml), maar een ongeveer dubbele verhoging van de AUC0- van
ivacaftor (gemiddelde [±SD] van 16 800 [6 140] ng*u/ml) in vergelijking met gezonde proefpersonen
met dezelfde demografische kenmerken. Simulaties voor het voorspellen van de blootstelling aan
ivacaftor bij steady-state toonden aan dat door het verlagen van de dosis van 150 mg om de 12 uur tot
150 mg eenmaal daags, volwassenen met een matige leverfunctiestoornis vergelijkbare steady-state
Cmin waarden zouden hebben als die, die worden verkregen met een dosis van 150 mg om de 12 uur bij
volwassenen zonder leverfunctiestoornis. Op basis van deze resultaten wordt een aangepast schema
van Kalydeco als monotherapie aanbevolen voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (zie
rubriek 4.2).
De invloed van een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C, score 10 tot 15) op de
farmacokinetiek van ivacaftor is niet onderzocht. De grootte van de verhoging van de blootstelling bij
deze patiënten is niet bekend, maar is naar verwachting hoger dan de blootstelling die is waargenomen
bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Het gebruik van Kalydeco bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom niet aanbevolen tenzij de voordelen groter zijn dan de
risico's (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).
Een dosisaanpassing wordt niet nodig geacht voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met ivacaftor bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens, was er minimale eliminatie van
ivacaftor en de metabolieten ervan in de urine (slechts 6,6% van de totale radioactiviteit werd
teruggevonden in de urine). Er was een verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor in de urine als
onveranderde stamverbinding (minder dan 0,01% na een enkele orale dosis van 500 mg).
Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen in geval van een lichte of matige nierfunctiestoornis.
Voorzichtigheid is echter geboden bij het toedienen van ivacaftor aan patiënten met een ernstige
nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Ras
Ras had geen klinisch betekenisvol effect op de farmacokinetiek van ivacaftor bij blanke (n=379) en
niet-blanke (n=29) patiënten op basis van een populatie-farmacokinetische analyse.
Geslacht
De farmacokinetische parameters van ivacaftor zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ouderen
In klinisch onderzoek naar ivacaftor als monotherapie waren onvoldoende patiënten opgenomen van
65 jaar en ouder om te bepalen of farmacokinetische parameters wel of niet vergelijkbaar zijn met die
bij jongere volwassenen.
Pediatrische patiënten
De voorspelde blootstelling aan ivacaftor op basis van waargenomen ivacaftorconcentraties in fase 2-
en fase 3-onderzoeken als bepaald met behulp van populatie-farmacokinetische analyse wordt
weergegeven naar leeftijdsgroep in Tabel 8.
Tabel 8. Gemiddelde (SD) blootstelling aan ivacaftor per leeftijdsgroep
Leeftijdsgroep
Dosis
Cmin, ss
AUC,ss
(ng/ml)
(ng*u/ml)
4 tot 6 maanden ( 5 kg)
25 mg om de 12 u
371 (183)
6 480 (2 520)
6 tot 12 maanden (5 kg tot < 7 kg)*
25 mg om de 12 u
336
5 410
6 tot 12 maanden (7 kg tot < 14 kg)
50 mg om de 12 u
508 (252)
9 140 (4 200)
12 tot 24 maanden (7 kg tot < 14 kg)
50 mg om de 12 u
440 (212)
9 050 (3 050)
12 tot 24 maanden ( 14 kg tot < 25 kg)
75 mg om de 12 u
451 (125)
9 600 (1 800)
2- tot en met 5-jarigen (< 14 kg)
50 mg, om de 12 u
577 (317)
10 500 (4 260)
2- tot en met 5-jarigen ( 14 kg tot < 25 kg)
75 mg om de 12 u
629 (296)
11 300 (3 820)
6- tot en met 11-jarigen ( 14 kg tot < 25 kg)
75 mg om de 12 u
641 (329)
10 760 (4 470)
6- tot en met 11-jarigen ( 25 kg)
150 mg om de 12 u
958 (546)
15 300 (7 340)
12- tot en met 17-jarigen
150 mg om de 12 u
564 (242)
9 240 (3 420)
Volwassenen ( 18 jaar)
150 mg om de 12 u
701 (317)
10 700 (4 100)
* Waarden gebaseerd op gegevens afkomstig van één enkele patiënt; standaardafwijking niet gemeld.
De blootstellingen bij 6- tot en met 11-jarigen zijn voorspellingen op basis van simulaties uit het
populatie-PK-model met behulp van gegevens die voor deze leeftijdsgroep werden verkregen.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Zwangerschap en vruchtbaarheid
Ivacaftor ging gepaard met lichte verlagingen van het zaadblaasjesgewicht, een verlaging van de totale
vruchtbaarheidsindex en het aantal zwangerschappen bij vrouwtjes die hadden gepaard met
behandelde mannetjes en met significante verlagingen van het aantal corpora lutea en
implantatielocaties en vervolgens dalingen in de gemiddelde nestgrootte en het gemiddeld aantal
levensvatbare embryo's per nest bij behandelde vrouwtjes. De `No-Observed-Adverse-Effect-Level'
(NOAEL) voor vruchtbaarheidsbevindingen levert een blootstellingsniveau op van ongeveer 4 keer de
systemische blootstelling aan ivacaftor en de metabolieten ervan wanneer het als ivacaftor
monotherapie wordt toegediend bij volwassen mensen met de maximale aanbevolen dosis bij de mens
(MRHD). Bij drachtige ratten en konijnen werd overdracht van ivacaftor via de placenta
waargenomen.
Peri- en postnatale ontwikkeling
Ivacaftor veroorzaakte een daling van de indexen voor overleving en lactatie en een vermindering in
het lichaamsgewicht van pups. De NOAEL voor levensvatbaarheid en groei van de nakomelingen
levert een blootstellingsniveau op van ongeveer 3 keer de systemische blootstelling aan ivacaftor en de
metabolieten ervan wanneer het als ivacaftor monotherapie wordt toegediend bij volwassen mensen
met de MRHD.
Onderzoek bij jonge dieren
Bevindingen van cataract werden opgemerkt bij jonge ratten die werden gedoseerd vanaf dag 7 tot en
met 35 postnataal bij blootstellingsniveaus van ivacaftor van 0,22 keer de MRHD op basis van
systemische blootstelling aan ivacaftor en de metabolieten ervan wanneer het als ivacaftor
monotherapie werd toegediend. Deze bevinding werd niet opgemerkt bij foetussen afkomstig van
rattenvrouwtjes die werden behandeld met ivacaftor op gestatiedag 7 tot 17, bij rattenpups die werden
blootgesteld aan ivacaftor via ingestie van melk tot dag 20 postnataal, bij 7 weken oude ratten, noch
bij 3,5 tot 5 maanden oude honden die met ivacaftor werden behandeld. De mogelijke relevantie van
deze bevindingen bij de mens is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Colloïdaal, watervrij siliciumdioxide
Croscarmellosenatrium
Hypromelloseacetaatsuccinaat
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Mannitol
Sucralose
Natriumlaurilsulfaat (E487)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
3 jaar
Na het mengen is de stabiliteit van het mengsel gedurende één uur aangetoond.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Biaxiaal georiënteerd polyethyleentereftalaat/polyethyleen/folie/polyethyleen (BOPET/PE/Folie/PE)
sachet.
Verpakkingsgrootte van 56 sachets (bevat 4 individuele mapjes met 14 sachets per mapje).
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/003
EU/1/12/782/004
EU/1/12/782/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 juli 2012
Datum van laatste verlenging: 28 april 2017
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services Ltd.
Seagoe Industrial Estate,
Craigavon
Co. Armagh BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk (Noord-Ierland)
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste datum
Langdurig werkzaamheidsonderzoek waarin ziekteprogressie wordt vergeleken Interimanalyse 1:
onder kinderen met CF die een gespecificeerde CFTR-`gating'-mutatie hebben december 2017
en die 2 tot en met 5 jaar zijn bij aanvang van behandeling met Kalydeco
versus ziekteprogressie onder een overeenkomstig cohort van kinderen met CF Interimanalyse 2:
die nooit zijn behandeld met Kalydeco.
december 2019
Interimanalyse 3:
december 2021
Eindrapport:
december 2023
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
OMDOOS VOOR BLISTERVERPAKKING VERPAKKING MET 56 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 150 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Met vetbevattend voedsel innemen.
De tabletten niet breken, kauwen of oplossen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Kalydeco 150 mg tabletten
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN VERPAKKING MET 56 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 150 mg tabletten
ivacaftor
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
OMDOOS VOOR BLISTERKAART VERPAKKING MET 28 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 150 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Met vetbevattend voedsel innemen.
De tabletten niet breken, kauwen of oplossen.
Schuif het flapje hieronder om te sluiten
Openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/005
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Kalydeco 150 mg tabletten
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
BLISTERKAART VERPAKKING MET 28 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 150 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Met vetbevattend voedsel innemen.
De tabletten niet breken, kauwen of oplossen.
ma di woe don vrij zat zon
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/005
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN VERPAKKINGEN MET 28 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 150 mg tabletten
ivacaftor
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
OMDOOS VOOR BLISTERKAART VERPAKKING MET 28 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 75 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Met vetbevattend voedsel innemen.
De tabletten niet breken, kauwen of oplossen.
Schuif het flapje hieronder om te sluiten
Openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/007
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Kalydeco 75 mg tabletten
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
BLISTERKAART VERPAKKING MET 28 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 75 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Met vetbevattend voedsel innemen.
De tabletten niet breken, kauwen of oplossen.
ma di woe don vrij zat zon
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/007
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN VERPAKKINGEN MET 28 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 75 mg tabletten
ivacaftor
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
OMDOOS VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 150 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Met vetbevattend voedsel innemen.
De tabletten niet breken, kauwen of oplossen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Kalydeco 150 mg tabletten
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 150 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
OMDOOS VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 25 mg granulaat in sachet
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet granulaat bevat 25 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat in sachet
56 sachets
4 individuele mapjes met 14 sachets per mapje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan de
leeftijd, op of beneden kamertemperatuur en eet of drink dit helemaal op.
Binnen één uur na het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Hier trekken om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/006
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Kalydeco 25 mg granulaat
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
MAPJE VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 25 mg granulaat in sachet
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet granulaat bevat 25 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat in sachet
14 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan de
leeftijd, op of beneden kamertemperatuur en eet of drink dit helemaal op.
Binnen één uur na het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Gebruik alle doses voor 7 dagen voordat u aan een nieuw mapje begint.
Ochtend
Avond
ma di woe don vrij zat zon
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/006
13. PARTIJNUMMER
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Kalydeco 25 mg granulaat
ivacaftor
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
OMDOOS VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet granulaat bevat 50 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat in sachet
56 sachets
4 individuele mapjes met 14 sachets per mapje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan de
leeftijd, op of beneden kamertemperatuur en eet of drink dit helemaal op.
Binnen één uur na het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Hier trekken om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Kalydeco 50 mg granulaat
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
MAPJE VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet granulaat bevat 50 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat in sachet
14 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan de
leeftijd, op of beneden kamertemperatuur en eet of drink dit helemaal op.
Binnen één uur na het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Gebruik alle doses voor 7 dagen voordat u aan een nieuw mapje begint.
Ochtend
Avond
ma di woe don vrij zat zon
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/003
13. PARTIJNUMMER
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Kalydeco 50 mg granulaat
ivacaftor
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
OMDOOS VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 75 mg granulaat in sachet
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet granulaat bevat 75 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat in sachet
56 sachets
4 individuele mapjes met 14 sachets per mapje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan de
leeftijd, op of beneden kamertemperatuur en eet of drink dit helemaal op.
Binnen één uur na het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Hier trekken om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/004
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Kalydeco 75 mg granulaat
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
MAPJE VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 75 mg granulaat in sachet
ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet granulaat bevat 75 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat in sachet
14 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Instructies voor gebruik
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan de
leeftijd, op of beneden kamertemperatuur en eet of drink dit helemaal op.
Binnen één uur na het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Gebruik alle doses voor 7 dagen voordat u aan een nieuw mapje begint.
Ochtend
Avond
ma di woe don vrij zat zon
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/782/004
13. PARTIJNUMMER
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Kalydeco 75 mg granulaat
ivacaftor
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
B. BIJSLUITER
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
ivacaftor
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Kalydeco en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Kalydeco en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Kalydeco bevat de werkzame stof ivacaftor. Ivacaftor werkt op het niveau van de `cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator' (CFTR), een eiwit dat een kanaal vormt op het celoppervlak
dat de verplaatsing van deeltjes zoals chloride in en uit de cel mogelijk maakt. Door mutaties in het
CFTR-gen (zie hieronder) wordt de verplaatsing van chloride verminderd bij patiënten met cystische
fibrose (CF). Ivacaftor helpt bepaalde afwijkende CFTR-eiwitten vaker te openen om de
chlorideverplaatsing in en uit de cel te verbeteren.
Kalydeco tabletten zijn aangewezen:
·
als behandeling met alleen deze tabletten (monotherapie) voor patiënten van 6 jaar en ouder met
cystische fibrose (CF) die 25 kg of meer wegen en die een R117H-CFTR-mutatie of één van de
volgende `gating-mutaties' in het CFTR-gen hebben: G551D, G1244E, G1349D, G178R,
G551S, S1251N, S1255P, S549N of S549R.
·
in combinatie met tezacaftor/ivacaftor tabletten voor patiënten van 6 jaar en ouder met CF die
twee F508del-mutaties in het CFTR-gen hebben (homozygoot voor de F508del-mutatie) of die
een F508del-mutatie en bepaalde andere, tweede mutaties hebben die leiden tot een
verminderde hoeveelheid en/of werking van het CFTR-eiwit (heterozygoot voor de
F508del-mutatie met een restfunctie-mutatie (RF-mutatie)). Als Kalydeco aan u is
voorgeschreven voor gebruik met tezacaftor/ivacaftor, lees dan de bijsluiter van dit laatste
middel. Hierin staat belangrijke informatie over hoe u deze twee geneesmiddelen moet
innemen.
·
in combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor tabletten voor patiënten van 6 jaar en ouder
die CF hebben, met ten minste één F508del-mutatie in het CFTR-gen. Als u Kalydeco heeft
voorgeschreven gekregen in combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, lees dan de
bijsluiter van dit laatste middel. Daar vindt u belangrijke informatie over hoe u deze twee
geneesmiddelen moet innemen.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
·
Neem contact op met uw arts als u leverproblemen heeft, of die eerder heeft gehad. Uw arts
moet uw dosis mogelijk aanpassen.
·
Bij sommige mensen die Kalydeco (alleen of in combinatie met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) ontvangen, zijn verhoogde leverenzymen in het bloed
waargenomen. Neem onmiddellijk contact op met uw arts wanneer u een van deze symptomen
heeft, deze kunnen een teken van leverproblemen zijn:
· Pijn of ongemak rechtsboven in de buikstreek
· Geel worden van de huid of het witte deel van de ogen
· Verlies van eetlust
· Misselijkheid of braken
· Donkere urine
Vóór en tijdens de behandeling zal uw arts een aantal bloedonderzoeken doen om uw lever te
controleren, met name gedurende het eerste jaar en vooral als uw bloedonderzoeken in het
verleden verhoogde leverenzymen aantoonden.
·
Neem contact op met uw arts wanneer u nierproblemen heeft, of die eerder heeft gehad.
·
Kalydeco (alleen of in combinatie met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor)
wordt niet aanbevolen als u een orgaantransplantatie heeft ondergaan.
·
Neem contact op met uw arts als u hormonale anticonceptie gebruikt bijvoorbeeld vrouwen
die de pil gebruiken. Hierdoor is de kans groter dat u huiduitslag krijgt tijdens het gebruik van
Kalydeco in combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
·
Afwijkingen van de ooglens (cataract) zonder enig effect op het gezichtsvermogen zijn
waargenomen bij sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die werden behandeld met
Kalydeco (alleen of in combinatie met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor).
Het kan zijn dat uw arts vóór en tijdens de behandeling een aantal oogonderzoeken uitvoert.
·
Kalydeco (alleen of in combinatie met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor)
mag alleen worden gebruikt als u in het CFTR-gen een van de mutaties heeft die worden
vermeld in rubriek 1 (Wat is Kalydeco en waarvoor wordt dit middel ingenomen?).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit middel niet aan kinderen jonger dan 4 maanden want het is niet bekend of ivacaftor veilig en
werkzaam is bij deze kinderen.
combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor aan kinderen jonger dan 6 jaar want het is niet bekend
of deze combinatie veilig en werkzaam is bij hen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Kalydeco nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Sommige geneesmiddelen kunnen invloed hebben op de manier waarop Kalydeco werkt of
vergroten de kans op bijwerkingen. Vertel het uw arts zeker als u een van de geneesmiddelen
hieronder inneemt. Uw arts kan beslissen om uw dosis aan te passen of dat u extra controles nodig
heeft.
·
Antischimmelgeneesmiddelen (gebruikt voor het behandelen van schimmelinfecties).
Voorbeelden zijn fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol en voriconazol.
·
Antibiotica (gebruikt voor het behandelen van bacteriële infecties). Voorbeelden zijn
claritromycine, erytromycine, rifabutine, rifampicine en telitromycine.
·
Geneesmiddelen tegen epilepsie (gebruikt voor het behandelen van epileptische aanvallen).
Voorbeelden zijn carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.
·
Kruidenmiddelen. Bijvoorbeeld sint-janskruid (Hypericum perforatum).
·
Immunosuppressiva (gebruikt na een orgaantransplantatie). Bijvoorbeeld ciclosporine,
everolimus, sirolimus en tacrolimus.
·
Hartglycosiden (gebruikt voor het behandelen van bepaalde hartaandoeningen). Bijvoorbeeld
digoxine.
·
Anticoagulantia (gebruikt voor het voorkomen van bloedstolsels). Bijvoorbeeld warfarine.
·
Geneesmiddelen voor diabetes. Bijvoorbeeld glimepiride en glipizide.
·
Geneesmiddelen voor het verlagen van de bloeddruk. Bijvoorbeeld verapamil.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Vermijd tijdens de behandeling met Kalydeco voedsel of drank die grapefruit bevat, omdat zij de
bijwerkingen van Kalydeco kunnen versterken door een stijging van de hoeveelheid ivacaftor in uw
lichaam.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het kan beter zijn om het gebruik van
Kalydeco tijdens de zwangerschap, indien mogelijk, te vermijden en uw arts zal u helpen beslissen wat
het beste is voor u en uw kind.
Het is niet bekend of ivacaftor in de moedermelk wordt uitgescheiden. Als u van plan bent
borstvoeding te geven, vraag uw arts dan om advies voordat u Kalydeco inneemt. Uw arts zal
beslissen of het beter is dat u met borstvoeding stopt dan wel met de behandeling met ivacaftor stopt.
Uw arts zal hierbij rekening houden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel
van de behandeling voor u.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Kalydeco kan u duizelig maken. Als u zich duizelig voelt, mag u geen voertuigen besturen, niet fietsen
en geen machines gebruiken.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
Kalydeco bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Uw arts zal bepalen welk geneesmiddel en welke dosis goed is voor u.
In Tabel 1 vindt u het doseringsadvies voor Kalydeco.
Tabel 1: Doseringsadvies
Ochtend
Avond
Kalydeco als monotherapie
6 jaar en ouder, 25 kg of meer Eén tablet Kalydeco 150 mg
Eén tablet Kalydeco
150 mg
Kalydeco in combinatie met tezacaftor/ivacaftor
6 tot 12 jaar, minder dan 30 kg Eén tablet tezacaftor 50 mg/ivacaftor
Eén tablet Kalydeco
75 mg
75 mg
6 tot 12 jaar, 30 kg of meer
Eén tablet tezacaftor 100 mg/ivacaftor
Eén tablet Kalydeco
150 mg
150 mg
12 jaar en ouder
Eén tablet tezacaftor 100 mg/ivacaftor
Eén tablet Kalydeco
150 mg
150 mg
Kalydeco in combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
6 tot 12 jaar, minder dan 30 kg Twee tabletten ivacaftor 37,5 mg/
Eén tablet Kalydeco
tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg
75 mg
6 tot 12 jaar, 30 kg of meer
Twee tabletten ivacaftor 75 mg/
Eén tablet Kalydeco
tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg
150 mg
12 jaar en ouder
Twee tabletten ivacaftor 75 mg/
Eén tablet Kalydeco
tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg
150 mg
Neem de ochtend- en de avonddosis in met een tussentijd van ongeveer 12 uur en met vetbevattend
voedsel.
U moet alle andere geneesmiddelen die u gebruikt blijven gebruiken, tenzij uw arts u zegt te stoppen
met het gebruik ervan.
Als u leverproblemen heeft, hetzij matige hetzij ernstige, moet uw arts mogelijk de dosis van uw
tabletten verlagen, omdat uw lever het geneesmiddel niet zo snel uit het lichaam verwijdert als bij
mensen die een normale leverfunctie hebben.
Dit geneesmiddel is bestemd voor inname via de mond.
Slik de tablet in zijn geheel door. De tabletten niet breken, kauwen of oplossen. Neem
Kalydeco-tabletten in met vetbevattend voedsel.
bereid of die eieren bevatten. Andere vetbevattende voedingsmiddelen zijn:
·
kaas, volle melk, zuivelproducten op basis van volle melk, yoghurt, chocolade
·
vlees, vette vis
·
avocado's, hummus, producten op basis van soja (tofu)
·
noten, vetbevattende voedzame repen of dranken
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
U kunt bijwerkingen ondervinden, waaronder de in onderstaande rubriek 4 vermelde bijwerkingen.
Als dit het geval is, neem dan contact op met uw arts of apotheker voor advies. Neem indien mogelijk
uw geneesmiddel en deze bijsluiter met u mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de gemiste dosis in wanneer er minder dan 6 uur is verstreken sinds het tijdstip waarop u de
dosis heeft gemist. Wacht anders tot uw volgende geplande dosis, zoals u normaal zou doen. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Neem Kalydeco in zolang uw arts u dit adviseert. Stop alleen wanneer uw arts u adviseert dit te doen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Ernstige bijwerkingen
Buikpijn en verhoogde leverenzymen in het bloed.
Mogelijke tekenen van leverproblemen
Verhoogde leverenzymen in het bloed komen vaak voor bij patiënten met CF en zijn ook gemeld bij
patiënten die behandeld werden met Kalydeco alleen of in combinatie met tezacaftor/ivacaftor of
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
Bij patiënten die behandeld werden met Kalydeco in combinatie met
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor zijn leverschade en verslechtering van de leverfunctie gemeld bij
mensen met ernstige leverziekte. Het minder goed werken van de lever kan ernstig zijn. Het is
mogelijk dat hierdoor een transplantatie nodig is.
Dit kunnen tekenen zijn van leverproblemen:
·
Pijn of ongemak in de rechter bovenbuik
·
Gele verkleuring van de huid of het witte deel van de ogen
·
Verlies van eetlust
·
Misselijkheid of braken
·
Donkere urine
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van deze symptomen heeft.
·
Infectie van de bovenste luchtwegen (gewone verkoudheid), waaronder keelpijn en verstopte
neus
·
Hoofdpijn
·
Duizeligheid
·
Diarree
·
Buikpijn
·
Veranderingen in het type bacteriën in slijm
·
Verhoogde leverenzymen (tekenen van stress op de lever)
·
Huiduitslag
Vaak optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen)
·
Loopneus
·
Oorpijn, onaangenaam gevoel in het oor
·
Oorsuizen
·
Roodheid in het oor
·
Aandoening van het binnenoor (gevoel van duizeligheid of ronddraaien)
·
Problemen met de neusbijholten (verstopte neusbijholten)
·
Roodheid in de keel
·
Borstgezwel
·
Misselijkheid
·
Griep
·
Lage bloedsuikerspiegel (hypoglykemie)
·
Afwijkende ademhaling (kortademigheid of problemen met ademhalen)
·
Winderigheid (flatulentie)
·
Puistjes (acne)
·
Jeukende huid
·
Verhoogd creatinefosfokinase (teken van afbraak van de spieren) op basis van een
bloedonderzoek
Soms optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen)
·
Verstopt oor
·
Borstontsteking
·
Borstvergroting bij mannen
·
Veranderingen of pijn in de tepels
·
Piepen
·
Verhoogde bloeddruk
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn waargenomen, komen overeen met de
bijwerkingen die bij volwassenen zijn waargenomen. Verhoogde leverenzymen in het bloed worden
echter vaker waargenomen bij jonge kinderen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos, de
blisterverpakking en het flesetiket na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is ivacaftor.
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet van 75 mg bevat 75 mg ivacaftor.
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet van 150 mg bevat 150 mg ivacaftor.
De andere stoffen in dit middel zijn:
·
Tabletkern: microkristallijne cellulose, lactosemonohydraat, hypromellose-acetaatsuccinaat,
croscarmellosenatrium, natriumlaurilsulfaat (E487), colloïdaal watervrij siliciumdioxide en
magnesiumstearaat.
·
Omhulling: polyvinylalcohol, titaandioxide (E171), macrogol (PEG 3350), talk, indigokarmijn-
aluminiumpigment (E132) en carnaubawas.
·
Drukinkt: schellak, zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol (E1520) en geconcentreerde
ammoniakoplossing.
Zie het einde van rubriek 2 Kalydeco bevat lactose en natrium.
Hoe ziet Kalydeco eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Kalydeco 75 mg filmomhulde tabletten zijn lichtblauw, capsulevormig, 12,7 mm × 6,8 mm en bedrukt
met 'V 75' in zwarte inkt aan één kant en zonder opdruk aan de andere kant.
De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:
· Blisterkaartverpakking met 28 filmomhulde tabletten
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten zijn lichtblauw, capsulevormig, 16,5 mm × 8,4 mm en
bedrukt met 'V 150' in zwarte inkt aan één kant en zonder opdruk aan de andere kant.
·
Blisterkaartverpakking met 28 filmomhulde tabletten
·
Blisterverpakking met 56 filmomhulde tabletten
·
Fles met 56 filmomhulde tabletten
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
Tel.: +353 (0)1 761 7299
Fabrikant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
County Armagh
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk (Noord-Ierland)
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien, , Ceská
España
republika, Danmark, Deutschland, Eesti,
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
France, Hrvatska, Ireland, Ísland, ,
Tel: + 34 91 7892800
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg,
Magyarország, Malta, Nederland, Norge,
Österreich, Polska, Portugal, România,
Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
(Northern Ireland)
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Tél/Tel/Te/Tlf/Sími//Puh:
+353 (0) 1 761 7299
Italia
Vertex
Vertex Pharmaceuticals
(Italy) S.r.l.
: +30 (211) 2120535
Tel: +39 0697794000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
Kalydeco 25 mg granulaat in sachet
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet
Kalydeco 75 mg granulaat in sachet
ivacaftor
Lees goed de hele bijsluiter voordat uw kind dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor uw kind.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan uw kind voorgeschreven.
Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als uw kind.
·
Krijgt uw kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt uw kind een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts of apotheker van
uw kind.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Kalydeco en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet innemen of moet hij/zij er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt uw kind dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Kalydeco en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Kalydeco bevat de werkzame stof ivacaftor. Ivacaftor werkt op het niveau van de `cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator' (CFTR), een eiwit dat een kanaal vormt op het celoppervlak
dat de verplaatsing van deeltjes zoals chloride in en uit de cel mogelijk maakt. Door mutaties in het
CFTR-gen (zie hieronder) wordt de verplaatsing van chloride verminderd bij de patiënten met
cystische fibrose (CF). Ivacaftor helpt bepaalde afwijkende CFTR-eiwitten vaker te openen om de
chlorideverplaatsing in en uit de cel te verbeteren.
Kalydeco granulaat is aangewezen voor de behandeling van baby's en kinderen van 4 maanden en
ouder met cystische fibrose (CF) die 5 kg tot 25 kg wegen en die een R117H-CFTR-mutatie of één van
de volgende `gating-'mutaties in het CFTR-gen hebben: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S,
S1251N, S1255P, S549N of S549R.
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet innemen of moet hij/zij er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken?
· Uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Neem contact op met de arts van uw kind voordat uw kind dit middel gebruikt.
·
Neem contact op met de arts van uw kind als uw kind leverproblemen heeft, of die eerder heeft
gehad. De arts van uw kind moet de dosis van uw kind mogelijk aanpassen.
·
Bij sommige mensen die Kalydeco ontvangen, zijn verhoogde leverenzymen in het bloed
waargenomen. Neem onmiddellijk contact op met de arts van uw kind wanneer uw kind een van
deze symptomen heeft; deze kunnen een teken van leverproblemen zijn:
· Pijn of ongemak rechtsboven in de buikstreek
· Geel worden van de huid of het witte deel van de ogen
· Verlies van eetlust
· Misselijkheid of braken
· Donkere urine
Vóór en tijdens de behandeling zal de arts van uw kind een aantal bloedonderzoeken doen om
zijn/haar lever te controleren, met name gedurende het eerste jaar en vooral als de
bloedonderzoeken in het verleden verhoogde leverenzymen aantoonden.
·
Neem contact op met de arts van uw kind wanneer uw kind nierproblemen heeft of die eerder
heeft gehad.
·
Kalydeco wordt niet aanbevolen voor patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan.
·
Afwijkingen van de ooglens (cataract) zonder enig effect op het gezichtsvermogen zijn tijdens
de behandeling waargenomen bij sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Het kan zijn dat de arts van uw kind vóór en tijdens behandeling met ivacaftor een aantal
oogonderzoeken uitvoert.
Kinderen
Geef dit middel niet aan kinderen jonger dan 4 maanden want het is niet bekend of ivacaftor veilig en
werkzaam is bij deze kinderen.
Gebruikt uw kind nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt uw kind naast Kalydeco nog andere geneesmiddelen, heeft uw kind dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat hij/zij binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan de arts of apotheker van uw kind. Sommige geneesmiddelen kunnen invloed hebben op de manier
waarop Kalydeco werkt of vergroten de kans op bijwerkingen. Vertel het de arts van uw kind zeker als
uw kind een van de geneesmiddelen hieronder inneemt. De arts van uw kind kan beslissen om de dosis
van uw kind aan te passen of dat er extra controles nodig zijn.
·
Antischimmelgeneesmiddelen (gebruikt voor het behandelen van schimmelinfecties).
Bijvoorbeeld fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol en voriconazol.
·
Antibiotica (gebruikt voor het behandelen van bacteriële infecties). Bijvoorbeeld
claritromycine, erytromycine, rifabutine, rifampicine en telitromycine.
·
Geneesmiddelen tegen epilepsie (gebruikt voor het behandelen van epileptische aanvallen).
Bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.
·
Kruidenmiddelen. Bijvoorbeeld sint-janskruid (Hypericum perforatum).
·
Immunosuppressiva (gebruikt na een orgaantransplantatie). Bijvoorbeeld ciclosporine,
everolimus, sirolimus en tacrolimus.
·
Hartglycosiden (gebruikt voor het behandelen van bepaalde hartaandoeningen). Bijvoorbeeld
digoxine.
Anticoagulantia (gebruikt voor het voorkomen van bloedstolsels). Bijvoorbeeld warfarine.
·
Geneesmiddelen voor diabetes. Bijvoorbeeld glimepiride en glipizide.
·
Geneesmiddelen voor het verlagen van de bloeddruk. Bijvoorbeeld verapamil.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Vermijd tijdens behandeling met Kalydeco uw kind voedsel of drank te geven die grapefruit bevat,
omdat zij de bijwerkingen van Kalydeco kunnen versterken door een stijging van de hoeveelheid
ivacaftor in het lichaam van uw kind.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Kalydeco kan uw kind duizelig maken. Als uw kind zich duizelig voelt, is het raadzaam dat uw kind
niet zelf fietst of iets anders doet waarbij hij/zij zijn/haar volledige aandacht nodig heeft.
Belangrijke informatie over bestanddelen van Kalydeco
Kalydeco bevat lactose en natrium
Indien de arts van uw kind u heeft meegedeeld dat uw kind bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan
contact op met de arts van uw kind voordat hij/zij dit middel inneemt.
Kalydeco bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt uw kind dit middel in?
Geef uw kind dit geneesmiddel altijd precies zoals de arts van uw kind u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met de arts van uw kind.
De arts van uw kind zal de correcte dosis voor uw kind bepalen. Uw kind moet alle andere
geneesmiddelen blijven gebruiken, tenzij de arts van uw kind hem/haar zegt te stoppen met het
gebruik ervan.
Doseringsaanbevelingen voor Kalydeco worden gegeven in tabel 1.
Tabel 1. Doseringsadvies voor kinderen in de leeftijd van 4 maanden en ouder
Leeftijd
Gewicht
Dosis
Totale
dagelijkse dosis
4 tot 6 maanden 5 kg of meer
Eén sachet Kalydeco van 25 mg granulaat
50 mg
om de 12 uur via de mond ingenomen met
vetbevattend voedsel
5 kg tot 7 kg
Eén sachet Kalydeco van 25 mg granulaat
50 mg
om de 12 uur via de mond ingenomen met
vetbevattend voedsel
7 kg tot 14 kg
Eén sachet Kalydeco van 50 mg granulaat
100 mg
6 maanden en
om de 12 uur via de mond ingenomen met
ouder
vetbevattend voedsel
14 kg tot 25 kg Eén sachet Kalydeco van 75 mg granulaat
150 mg
om de 12 uur via de mond ingenomen met
vetbevattend voedsel
25 kg of meer
Raadpleeg de bijsluiter voor Kalydeco tabletten
omdat de lever van uw kind het geneesmiddel niet zo snel uit het lichaam verwijdert als bij kinderen
die een normale leverfunctie hebben.
·
Matige leverproblemen bij kinderen van 6 maanden of ouder: de dosis kan verlaagd worden
naar de helft van de dosis die in de tabel hierboven vermeld staat, namelijk één sachet eenmaal
daags.
·
Ernstige leverproblemen bij kinderen van 6 maanden of ouder: het gebruik wordt niet
aanbevolen, maar de arts van uw kind zal bepalen of het voor uw kind geschikt is om dit middel
te gebruiken. In dat geval moet de dosis (zoals vermeld in de tabel hierboven) worden verlaagd
naar één sachet om de andere dag.
·
Leverproblemen bij kinderen van 4 tot 6 maanden: het gebruik wordt niet aanbevolen, maar
de arts van uw kind zal bepalen of het voor uw kind geschikt is om dit te gebruiken en welke
dosis uw kind moet krijgen.
Kalydeco is bestemd voor inname via de mond.
Elk sachet is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Zo geeft u Kalydeco aan uw kind:
·
Houd het sachet granulaat met de kniplijn naar boven gericht.
·
Schud het sachet voorzichtig om de inhoud naar beneden te laten zakken.
·
Scheur of knip het sachet open langs de kniplijn.
·
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof aangepast aan de
leeftijd. Het voedsel of de vloeistof moet op of beneden kamertemperatuur zijn. Een aantal
voorbeelden van zacht voedsel of vloeistoffen aangepast aan de leeftijd zijn gepureerd fruit of
groenten, yoghurt, appelmoes, water, melk, moedermelk, flesvoeding of sap.
·
Geef het product onmiddellijk na het mengen aan uw kind. Wanneer dat niet mogelijk is, geeft u
het binnen één uur na het mengen. Zorg ervoor dat het mengsel volledig en onmiddellijk wordt
ingenomen.
·
U dient uw kind kort vóór of na de inname een vetbevattende maaltijd of snack te geven
(hieronder vindt u een aantal voorbeelden).
Maaltijden of snacks die vet bevatten, zijn onder meer maaltijden of snacks die met boter of oliën zijn
bereid of die eieren bevatten. Andere vetbevattende voedingsmiddelen zijn:
·
kaas, volle melk, zuivelproducten op basis van volle melk, yoghurt, moedermelk, flesvoeding,
chocolade
·
vlees, vette vis
·
avocado's, hummus, producten op basis van soja (tofu)
·
noten, vetbevattende voedzame repen of dranken
Heeft uw kind te veel van dit middel ingenomen?
Uw kind kan bijwerkingen ondervinden, waaronder de in onderstaande rubriek 4 vermelde
bijwerkingen. Als dit het geval is, neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind voor
advies. Neem indien mogelijk het geneesmiddel van uw kind en deze bijsluiter met u mee.
Bent u vergeten uw kind dit middel te geven?
Geef de gemiste dosis wanneer er minder dan 6 uur is verstreken sinds het tijdstip waarop uw kind de
dosis heeft gemist. Wacht anders tot de volgende geplande dosis van uw kind, zoals u normaal zou
doen. Geef uw kind geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Geef uw kind Kalydeco zolang de arts van uw kind dit adviseert. Stop niet tenzij de arts van uw kind u
adviseert dit te doen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts of
apotheker van uw kind.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Ernstige bijwerkingen
Buikpijn en verhoogde leverenzymen in het bloed.
Mogelijke tekenen van leverproblemen
Verhoogde leverenzymen in het bloed komen vaak voor bij patiënten met CF. Dit kunnen tekenen zijn
van leverproblemen:
·
Pijn of ongemak in de rechter bovenbuik
·
Gele verkleuring van de huid of het witte deel van de ogen
·
Verlies van eetlust
·
Misselijkheid of braken
·
Donkere urine
Vertel het onmiddellijk aan de arts van uw kind wanneer hij/zij een van deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen)
·
Infectie van de bovenste luchtwegen (gewone verkoudheid), waaronder keelpijn en verstopte
neus
·
Hoofdpijn
·
Duizeligheid
·
Diarree
·
Buikpijn
·
Veranderingen in het type bacteriën in slijm
·
Verhoogde leverenzymen (verschijnselen van stress op de lever)
·
Huiduitslag
Vaak optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen)
·
Loopneus
·
Oorpijn, onaangenaam gevoel in het oor
·
Oorsuizen
·
Roodheid in het oor
·
Aandoening van het binnenoor (gevoel van duizeligheid of ronddraaien)
·
Verstopte neusbijholte(n)
·
Roodheid in de keel
·
Borstgezwel
·
Soms optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen)
·
Verstopt oor
·
Borstontsteking
·
Borstvergroting bij mannen
·
Veranderingen of pijn in de tepels
De bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn waargenomen komen overeen met de
bijwerkingen die bij volwassenen zijn waargenomen. Verhoogde leverenzymen in het bloed worden
echter vaker waargenomen bij jonge kinderen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos, het
mapje en het sachet na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Na het mengen is de stabiliteit van het mengsel gedurende één uur aangetoond.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Kalydeco 25 mg granulaat in sachet:
De werkzame stof in dit middel is ivacaftor. Elk sachet bevat 25 mg ivacaftor.
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet:
De werkzame stof in dit middel is ivacaftor. Elk sachet bevat 50 mg ivacaftor.
Kalydeco 75 mg granulaat in sachet:
De werkzame stof in dit middel is ivacaftor. Elk sachet bevat 75 mg ivacaftor.
De andere stoffen in dit middel zijn: colloïdaal watervrij siliciumdioxide, croscarmellosenatrium,
hypromelloseacetaatsuccinaat, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, mannitol, sucralose en
natriumlaurilsulfaat (E487).
Zie het einde van rubriek 2 - Kalydeco bevat lactose en natrium.
Hoe ziet Kalydeco eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Kalydeco 25 mg granulaat in sachet is wit tot gebroken wit granulaat
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet is wit tot gebroken wit granulaat
Het granulaat wordt geleverd in sachets.
·
Verpakkingsgrootte van 56 sachets (bevat 4 individuele mapjes met 14 sachets per mapje)
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
Tel.: +353 (0)1 761 7299
Fabrikant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
County Armagh
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk (Noord-Ierland)
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien, , Ceská
España
republika, Danmark, Deutschland, Eesti,
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
France, Hrvatska, Ireland, Ísland, ,
Tel: + 34 91 7892800
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg,
Magyarország, Malta, Nederland, Norge,
Österreich, Polska, Portugal, România,
Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
(Northern Ireland)
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Tél/Tel/Te/Tlf/Sími//Puh:
+353 (0) 1 761 7299
Italia
Vertex
Vertex Pharmaceuticals
(Italy) S.r.l.
: +30 (211) 2120535
Tel: +39 0697794000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
