Ketoconazole hra 200 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie wordt vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ketoconazole HRA 200 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 200 mg ketoconazol.
Hulpstof met bekend effect:
Elke tablet bevat 19 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Gebroken wit tot licht crèmekleurig, rond, diameter van 10 mm, biconvex.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Ketoconazole HRA is geïndiceerd voor de behandeling van endogeen syndroom van Cushing bij
volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar.

4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden geïnitieerd en bewaakt door een arts met ervaring op het gebied van
endocrinologie of interne geneeskunde die beschikt over de toepasselijke faciliteiten voor het monitoren van
de biochemische respons, omdat de dosis moet worden aangepast aan de therapeutische behoefte van de
patiënt op basis van de normalisatie van de cortisolwaarden.
Dosering
Initiatie
De aanbevolen startdosis bij volwassenen en adolescenten is 400-600 mg/dag, oraal in te nemen in twee of
drie afzonderlijke doses. Deze dosis mag snel worden opgehoogd tot 800-1200 mg/dag in twee of drie
afzonderlijke doses.
Bij aanvang van de behandeling dient elke paar dagen/weken een 24-uursonderzoek naar vrije cortisol in de
urine worden uitgevoerd.
Dosisaanpassing
De dagelijkse dosis ketoconazol dient periodiek en op individuele basis te worden aangepast met als doel de
hoeveelheid vrije cortisol in de urine en/of de cortisolspiegel in het plasma te normaliseren.
hoeveelheid vrije cortisol in de urine en/of de cortisolspiegel in het plasma boven het normale bereik
vallen, zolang de dosis door de patiënt wordt verdragen;
- Om de normale cortisolwaarden te herstellen kan er een onderhoudsdosis nodig zijn van 400 mg/dag
tot een maximale dosis van 1200 mg/dag, oraal in te nemen in 2 tot 3 afzonderlijke doses. In de
meeste publicaties varieerde de onderhoudsdosis tussen 600 mg/dag en 800 mg/dag;
- Zodra de werkzame dosis ketoconazol is vastgesteld, kan het meten van de hoeveelheid vrije cortisol
in de urine en/of de cortisolspiegel in het plasma elke 3 tot 6 maanden worden uitgevoerd (zie
rubriek 4.4);
- In het geval van bijnierinsufficiëntie en afhankelijk van de ernst van de bijwerking, dient de dosis
ketoconazol te worden verminderd met minimaal 200 mg/dag, of de behandeling dient tijdelijk te
worden gestaakt en/of er dient een behandeling met corticosteroïden worden toegevoegd tot de
bijwerking is verholpen. Ketoconazol kan daarna opnieuw worden geïntroduceerd met een lagere
dosis (zie rubriek 4.4);
- De behandeling met ketoconazol mag abrupt beëindigd worden zonder progressieve
dosisvermindering indien er een verandering in de behandelstrategie gewenst is (bijv. een operatie).
Leverfunctie monitoren

Voordat de behandeling wordt gestart, moet u verplicht:
- de leverenzymen (ASAT, ALAT, gamma-GT en alkalische fosfatase) en bilirubine meten
- de patiënten informeren over het risico op hepatotoxiciteit en ze instrueren te stoppen met de
behandeling en onmiddellijk contact op te nemen met hun arts indien ze zich onwel voelen of last krijgen
van symptomen zoals anorexie, misselijkheid, braken, vermoeidheid, geelzucht, buikpijn of donkere
urine. Indien deze symptomen optreden, moet de behandeling onmiddellijk worden gestaakt en moeten
er leverfunctietests worden uitgevoerd.
Vanwege de bekende hepatotoxiciteit van ketoconazol mag de behandeling niet worden geïnitieerd bij
patiënten met leverenzymwaarden hoger dan 2 maal de bovengrens van de normaalwaarde (zie rubriek 4.3).
Tijdens de behandeling:
- dient de patiënt nauwkeurig klinisch te worden gevolgd
- dienen er frequent metingen van leverenzymen (ASAT, ALAT, gamma-GT en alkalische fosfatase) en
bilirubine te worden uitgevoerd:
o wekelijks gedurende de eerste maand na de start van de behandeling
o en vervolgens maandelijks gedurende 6 maanden
o wekelijks gedurende één maand indien de dosis is verhoogd.
In geval van een toename aan leverenzymen van minder dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde,
dient er frequentere controle van de leverfunctie plaats te vinden en dient de dagelijkse dosering met
minimaal 200 mg te worden verminderd.
In geval van een toename aan leverenzymen van gelijk aan of meer dan 3 maal de bovengrens van de
normaalwaarde, dient de behandeling met ketoconazol onmiddellijk te worden gestaakt en niet opnieuw te
worden geïntroduceerd vanwege het risico op ernstige levertoxiciteit. Het gebruik van Ketoconazol dient
onmiddellijk te worden gestaakt indien de patiënt klinische symptomen van hepatitis ontwikkelt.
In geval van langetermijnbehandeling (langer dan 6 maanden):
Hoewel hepatotoxiciteit meestal wordt waargenomen bij de start van de behandeling en binnen de eerste zes
maanden van de behandeling, dient het controleren van de leverenzymen plaats te vinden onder medische
criteria. In geval van een dosisverhoging na de eerste zes maanden behandeling dienen de leverenzymen
gedurende een maand wekelijks te worden gecontroleerd als voorzorgsmaatregel.
Doseringsschema voor onderhoudstherapie
Een vervolgbehandeling als onderhoudstherapie kan op twee verschillende manieren worden toegediend:
bovenstaande beschrijving;
- Blokken en vervangen: de onderhoudsdosis van ketoconazol dient te worden verhoogd met 200 mg
en er dient gelijktijdig een substitutietherapie met corticosteroïden te worden toegevoegd (zie rubriek
4.4).
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Er zijn slechts beperkt gegevens beschikbaar over het gebruik van ketoconazol bij patiënten ouder dan 65
jaar, maar er is geen bewijs dat er een specifieke dosisaanpassing nodig is voor deze patiënten (zie rubriek
5.2).
Nierinsufficiëntie
Hoewel er slechts beperkt gegevens beschikbaar zijn, verschilt de farmacokinetiek van ketoconazol niet
significant bij patiënten met nierfalen in vergelijking met gezonde proefpersonen en er is geen specifieke
dosisaanpassing voor deze populatie.

Leverfunctiestoornis
Ketoconazol is gecontra-indiceerd bij patiënten met een acute of chronische leverfunctiestoornis (zie rubriek
4.3, 4.4 en 5.3). Er mag geen behandeling worden geïnitieerd bij patiënten met een concentratie
leverenzymen die hoger is dan tweemaal de bovengrens van normaal.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van ketoconazol bij kinderen in de leeftijd tot 12 jaar is niet vastgesteld. De
momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening

Oraal gebruik.

4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;
- Overgevoeligheid voor antimycotica uit de groep imidazolen;
- Acute of chronische leveraandoening en/of indien voorafgaand aan de behandeling de waarden van de
leverenzymen meer dan 2 maal hoger zijn dan de bovengrens van de normaalwaarde (zie rubriek 4.2 en
4.4);
- Zwangerschap (zie rubriek 4.6);
- Borstvoeding (zie rubriek 4.6);
- Verlengd QTc-interval (congenitaal of gedocumenteerd verworven);
- Gelijktijdige behandeling met één of meer van de onderstaande geneesmiddelen die interacties tot gevolg
kunnen hebben en kunnen leiden tot potentieel levensbedreigende bijwerkingen (zie rubriek 4.5):
o Door
CYP3A4-gemetaboliseerde HMG-CoA-reductaseremmers (bijv. simvastatine,
atorvastatine en lovastatine) vanwege een verhoogd risico op skeletspiertoxiciteit, waaronder
rabdomyolyse;
o Eplerenon vanwege een verhoogd risico op hyperkaliëmie en hypotensie;
o Stoffen waarvan de plasmaconcentratie verhoogd kan raken met potentieel tot QT-verlenging:
methadon, disopyramide, kinidine, dronedarone, pimozide, sertindol, saquinavir
(saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags), ranolazine, mizolastine, halofantrine;
ademhalingsdepressie te verlengen of te doen toenemen;
o Ergot-alkaloïden (zoals dihydroergotamine, ergometrine (ergonovine), ergotamine en
methylergometrine (methylergonovine)) vanwege een verhoogd risico op ergotisme en andere
ernstige vasospastische bijwerkingen;
o Lurasidon;
o Quetiapine vanwege een verhoogd risico op toxiciteit;
o Telitromycine en claritromycine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie vanwege een
verhoogd risico op hepatotoxiciteit en verlenging van het QT-interval;
o Felodipine en nisoldipine vanwege een verhoogd risico op oedeem en congestief hartfalen;
o Colchicine bij patiënten met nierinsufficiëntie vanwege een verhoogd risico op ernstige
bijwerkingen;
o Irinotecan vanwege een verandering van het metabolisme van dit geneesmiddel;
o Everolimus en sirolimus (ook bekend als rapamycine) vanwege een verhoging van de
plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen;
o Vardenafil bij mannen ouder dan 75 jaar vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen;
o Paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen;
o Fesoterodine en solifenacine bij patiënten met nierinsufficiëntie;
o Tolvaptan gebruikt voor de aandoening 'syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch
hormoon'.
Bovenstaande lijst is een onvolledige lijst van stoffen die interacties met ketoconazol tot gevolg kunnen
hebben en kunnen leiden tot potentieel levensbedreigende reacties.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Leverfunctie monitoren
Bij alle patiënten die
ketoconazol ontvangen, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
Vanwege het
risico op ernstige levertoxiciteit moeten patiënten nauwgezet worden gevolgd (zie rubriek 4.2).
Bijnierfunctie monitoren
De bijnierfunctie dient regelmatig te worden gecontroleerd aangezien er bijnierschorsinsufficiëntie kan
optreden tijdens de behandeling, op het moment van een relatieve cortisoldeficiëntie vanwege een
toegenomen vraag naar glucocorticoïden (bijv. in geval van stress, een operatie of een infectie); en/of in
geval van een overbehandeling met ketoconazol (voor patiënten met een 'alleen blokken'-behandeling); of in
geval van onvoldoende substitutietherapie met glucocorticoïden (voor de patiënten met een 'blokken-en-
vervangen'-behandeling). De cortisolwaarden in het serum of het plasma en/of het speeksel en/of de
hoeveelheid vrije cortisol in de urine dient te worden gecontroleerd, minimaal binnen één week na de start
met ketoconazol en vervolgens periodiek. Zodra de hoeveelheid vrije cortisol in de urine en de
cortisolspiegel in het serum/het plasma is genormaliseerd of dicht bij de doelwaarde is en de werkzame dosis
ketoconazol is vastgesteld, kan de controle elke 3 tot 6 maanden worden uitgevoerd (zie rubriek 4.2 voor de
dosisaanpassing in geval van bijnierschorsinsufficiëntie).
Alle patiënten dienen te worden gecontroleerd op en geïnformeerd over de klachten en symptomen van
hypocortisolisme (zoals zwakte, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid, braken, gewichtsverlies, hypotensie,
hyponatriëmie, hyperkaliëmie en/of hypoglykemie).
gemeten en moet de behandeling met ketoconazol tijdelijk worden gestaakt of de dosis ervan worden
verlaagd. Indien nodig dient er een substitutietherapie met corticosteroïden te worden gestart. De
behandeling met ketoconazol kan daarna worden hervat met een lagere dosis (zie rubriek 4.2).
Blokken en vervangen
Aan patiënten met een 'blokken-en-vervangen'-behandeling dient te worden geleerd hoe zij de dosis van hun
substitutietherapie met glucocorticoïden kunnen aanpassen op momenten van stress (zie rubriek 4.2).
Bovendien dienen zij een noodgevalkaart te ontvangen en te worden uitgerust met een noodset
glucocorticoïden.
Controleren van het QTc-interval
Het is raadzaam om te controleren op een effect op het QTc-interval. Er dient een ECG te worden
uitgevoerd:
- Vóór de start van de behandeling met ketoconazol.
- Binnen één week na de start van de behandeling.
- Daarna op klinische indicatie.
In geval van gelijktijdig gebruik met een geneesmiddel waarvan bekend is dat dit het QTc-interval verlengt
(zie rubriek 4.5) wordt controle middels een ECG aanbevolen.

Anticonceptie
Vrouwen moeten uitgebreide informatie ontvangen over het voorkomen van zwangerschap. Als
minimumvereiste moeten vrouwen die zwanger kunnen raken een effectieve anticonceptiemethode
gebruiken (zie rubriek 4.6).
Verminderd maagzuur
De absorptie is verminderd bij verminderd maagzuur. Zuurneutraliserende geneesmiddelen (zoals
aluminiumhydroxide) dienen niet te worden toegediend gedurende ten minste 2 uur na de inname van
ketoconazol. Bij patiënten met achloorhydrie, zoals bepaalde aidspatiënten en patiënten die zuursecretie-
suppressoren gebruiken (zoals H2-antagonisten, protonpompremmers), wordt aanbevolen om ketoconazol in
te nemen met een zuurrijke drank zoals cola of sinaasappelsap.
Indien zuursecretie-suppressoren worden toegevoegd aan of verwijderd uit de gelijktijdig gebruikte
geneesmiddelen, dient de dosis ketoconazol te worden aangepast op basis van de cortisolwaarden.
Vermogen tot interacties met andere geneesmiddelen
Ketoconazol heeft een groot vermogen tot klinisch significante geneesmiddelinteracties.
Ketoconazol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdige toediening van krachtige
enzyminductoren van CYP3A4 kan de biologische beschikbaarheid van ketoconazol verminderen. Er dient
een evaluatie van de gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen worden uitgevoerd bij de start van de behandeling
met ketoconazol, aangezien bekend is dat ketoconazol CYP3A4 krachtig remt. De samenvatting van de
productkenmerken van de gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen moet worden geraadpleegd met betrekking
tot de aanbevelingen inzake gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers.
Ketoconazol is een krachtige CYP3A4-remmer: de remming van CYP3A4 door ketoconazol kan ervoor
zorgen dat de blootstelling van de patiënt aan een aantal geneesmiddelen toeneemt. Dit geldt voor
geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door middel van dit enzymatische systeem (zie rubriek 4.5).
Ketoconazol is een krachtige P-gp-remmer: de remming van P-gp door ketoconazol kan de blootstelling van
patiënten aan P-gp-substraten verhogen (zie rubriek 4.5).
verlengen, kunnen gecontra-indiceerd of niet aanbevolen zijn, afhankelijk van het waargenomen of
verwachte effect met ketoconazol (d.w.z. leidend tot een verhoging van de plasmaconcentratie, AUC, Cmax
van de geneesmiddelen) en de bekende therapeutische breedte van de geneesmiddelen. Sommige
combinaties kunnen leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire tachyaritmieën, waaronder het optreden
van torsade de pointes, een potentieel dodelijke aritmie (zie tabel 1, Interacties en aanbevelingen voor
gelijktijdig gebruik).
Gebruik in combinatie met geneesmiddelen met een toxisch effect op de lever
Gelijktijdig gebruik van ketoconazol en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze een toxisch effect
op de lever kunnen hebben (zoals paracetamol) wordt niet aanbevolen aangezien de combinatie kan leiden
tot een verhoogd risico op leverschade.
Gebruik in combinatie met pasireotide
Gelijktijdig gebruik van ketoconazol en pasireotide wordt niet aanbevolen, aangezien de combinatie kan
leiden tot QT-verlenging bij patiënten met bekende hartritmestoornissen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige ontstekings- of auto-immuunziekten
Exacerbatie of ontwikkeling van ontstekings-/auto-immuunziekten zijn beschreven na remissie van het
syndroom van Cushing, waaronder na behandeling met ketoconazol. Patiënten met het syndroom van
Cushing en gelijktijdige ontstekings- of auto-immuunziekten dienen nauwgezet te worden gevolgd nadat hun
cortisolwaarden zijn genormaliseerd met ketoconazol.
Alcohol
Patiënten dienen het advies te krijgen geen alcohol te consumeren tijdens de behandeling (zie rubriek 4.5).
Waarschuwing met betrekking tot de hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of
glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige therapie met geneesmiddelen die zijn gecontra-indiceerd tijdens behandeling met ketoconazol
en die leiden tot potentieel levensbedreigende bijwerkingen:
o Door CYP3A4 gemetaboliseerde HMG-CoA-reductaseremmers (bijv. simvastatine, atorvastatine
en lovastatine) vanwege een verhoogd risico op skeletspiertoxiciteit, waaronder rabdomyolyse;
o Eplerenon vanwege een verhoogd risico op hyperkaliëmie en hypotensie;
o Stoffen waarvan de plasmaconcentratie verhoogd kan raken met potentieel tot QT-verlenging:
methadon, disopyramide, kinidine, dronedarone, pimozide, sertindol, saquinavir
(saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags), ranolazine, mizolastine, halofantrine;
o Dabigatran vanwege een verhoogd risico op bloedingen;
o Triazolam, orale midazolam en alprazolam vanwege het vermogen om sedatie en
ademhalingsdepressie te verlengen of te doen toenemen;
o Ergot-alkaloïden (zoals dihydroergotamine, ergometrine (ergonovine), ergotamine en
methylergometrine (methylergonovine)) vanwege een verhoogd risico op ergotisme en andere
ernstige vasospastische bijwerkingen;
o Lurasidon;
o Quetiapine vanwege een verhoogd risico op toxiciteit;
o Telitromycine en claritromycine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie vanwege een
verhoogd risico op hepatotoxiciteit en verlenging van het QT-interval;
o Felodipine en nisoldipine vanwege een verhoogd risico op oedeem en congestief hartfalen;
bijwerkingen;
o Irinotecan vanwege een verandering van het metabolisme van dit geneesmiddel;
o Everolimus en sirolimus (ook bekend als rapamycine) vanwege een verhoging van de
plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen;
o Vardenafil bij mannen ouder dan 75 jaar vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen;
o Paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen;
o Fesoterodine en solifenacine bij patiënten met nierinsufficiëntie;
o Tolvaptan gebruikt voor de aandoening 'syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch
hormoon'.
Bovenstaande lijst is een onvolledige lijst van stoffen die interacties met ketoconazol tot gevolg kunnen
hebben en kunnen leiden tot potentieel levensbedreigende reacties.

Geneesmiddelen die de absorptie van ketoconazol beïnvloeden
Geneesmiddelen die invloed hebben op het maagzuur verminderen de absorptie van ketoconazol (zie rubriek
4.4).
Effecten van andere geneesmiddelen op het metabolisme van ketoconazol
Ketoconazol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.
Enzyminducerende geneesmiddelen zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, isoniazide, nevirapine,
mitotaan en fenytoïne kunnen de biologische beschikbaarheid van ketoconazol significant verminderen. Het
gebruik van ketoconazol in combinatie met krachtige enzyminductoren wordt niet aanbevolen.
Krachtige CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld antivirale middelen zoals ritonavir, darunavir met ritonavir als
booster en fosamprenavir met ritonavir als booster) kunnen de biologische beschikbaarheid van ketoconazol
verhogen, daarom is voorzichtigheid geboden indien deze geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt met
ketoconazol en dienen patiënten nauwkeurig te worden gecontroleerd op klachten en symptomen van
bijnierschorsinsufficiëntie. De dosis ketoconazol dient overeenkomstig te worden aangepast.
Effecten van ketoconazol op het metabolisme van andere geneesmiddelen
- Ketoconazol is een krachtige CYP3A4-remmer en kan het metabolisme remmen van geneesmiddelen die
door dit enzym worden gemetaboliseerd. Dit kan leiden tot een toename en/of verlenging van de effecten
van dergelijke geneesmiddelen, waaronder de bijwerkingen.
- In vitro gegevens geven aan dat ketoconazole een CYP1A2-remmer is en CYP 2A6 en 2E1 niet
significant remt. In klinisch relevante concentraties kan remming van CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 en 2D6
door ketoconazole niet worden uitgesloten.
- Ketoconazol kan de overdracht van geneesmiddelen door P-gp remmen, wat kan leiden tot een toename
in de plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen.
- Uit in-vitro-onderzoek blijkt dat ketoconazol het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) remt. Gegevens
over het remmende effect duiden erop dat risico op interactie met BCRP-substraten op systemisch niveau
met zeer hoge doses ketoconazol niet kan worden uitgesloten. Bij klinisch relevante concentraties kan
ketoconazol echter BCRP remmen op intestinaal niveau. Gezien de snelle absorptie van ketoconazol,
dient de inname van BCRP-substraten 2 uur te worden uitgesteld na de inname van ketoconazol.
Tabel 1 Interacties en aanbevelingen voor gelijktijdig gebruik.

Interacties tussen ketoconazol en andere geneesmiddelen staan in onderstaande tabel (een toename wordt
aangeduid met '', een afname wordt aangeduid met '' en geen verandering wordt aangeduid met ''). De
mate van interactie die hieronder staat aangegeven, is geen absolute waarde en kan afhankelijk zijn van de
gegeven dosis ketoconazol. Dit houdt in dat veel resultaten zijn gemeld na een dosis ketoconazol van 200 mg
en dat er een sterkere interactie kan worden verwacht bij een hogere dosis en/of een korter doseringsinterval.
De onderstaande lijst is een onvolledige lijst van interacties tussen ketoconazol en andere geneesmiddelen.

Verwacht effect op
Aanbeveling voor gelijktijdig
therapeutisch gebied geneesmiddelspiegels
gebruik

Opioïde analgetica


Methadon
Potentiële in plasmaconcentratie van
Gecontra-indiceerd vanwege het
methadon
verhoogde risico op ernstige
cardiovasculaire bijwerkingen
waaronder QT-verlenging en torsade
de pointes, of ademhalingsdepressie
of depressie van het centrale
zenuwstelsel (zie rubriek 4.3).
Buprenorfine IV en
Buprenorfine:
Zorgvuldige controle.
sublinguaal
AUC: 1,5-voudige
De dosis buprenorfine dient te
Cmax: 1,7-voudige
worden aangepast.
Alfentanil, fentanyl
Potentiële in plasmaconcentratie van
Zorgvuldige controle op
alfentanil en fentanyl
bijwerkingen (ademhalingsdepressie,
sedatie) wordt aanbevolen. Het kan
nodig zijn de dosis alfentanil en
fentanyl te verlagen.
Oxycodon
in plasmaconcentratie van oxycodon
Zorgvuldige controle.
waargenomen
De dosis oxycodon moet mogelijk
worden aangepast.

Antiaritmica




Disopyramide
Potentiële in plasmaconcentratie van
Gecontra-indiceerd vanwege het
Kinidine
disopyramide en kinidine
risico op ernstige cardiovasculaire

bijwerkingen waaronder QT-
Dronedarone
Herhaalde doses van 200 mg ketoconazol verlenging (zie rubriek 4.3).
dagelijks leidden tot een 17-voudige
toename in de blootstelling aan
dronedarone
Digoxine
Potentiële in plasmaconcentratie van
Zorgvuldige controle van de
digoxine
digoxinespiegel wordt aanbevolen.

Anticoagulantia en



trombocytenaggregatie-

remmers
Dabigatran
Dabigatran:
Gecontra-indiceerd vanwege een
AUC: 2,6-voudige
verhoogd risico op bloedingen (zie
Cmax: 2,5-voudige
rubriek 4.3).
Rivaroxaban
Rivaroxaban:
Niet aanbevolen vanwege een
AUC: 2,6-voudige
verhoogd risico op bloedingen.
Cmax: 1,7-voudige
Apixaban
Apixaban
Niet aanbevolen vanwege een
AUC: 2-voudige
verhoogd risico op bloedingen.
Cmax: 1,6-voudige
Cilostazol
Cilostazol:
Zorgvuldige controle.
AUC: 2,2-voudige
Een dosering cilostazol van 50 mg
tweemaal daags wordt aanbevolen in
De totale farmacologische activiteit van combinatie met Ketoconazole HRA.
cilostazol neemt met 35% toe bij
gelijktijdig gebruik met ketoconazol.
Warfarine en andere
Potentiële in plasmaconcentratie van
Zorgvuldige controle.
cumarine-achtige
warfarine
Controle van de INR (international
geneesmiddelen
normalised ratio) wordt aanbevolen.
Edoxaban
AUC: 1,8-voudige
Bij gelijktijdig gebruik dient de dosis
Cmax: 1,8-voudige
edoxaban verlaagd te worden,
raadpleeg de samenvatting van de
productkenmerken voor edoxaban.
Verwacht effect op
Aanbeveling voor gelijktijdig
therapeutisch gebied geneesmiddelspiegels
gebruik

Anticonvulsiva


Carbamazepine
Potentiële in plasmaconcentratie van
Niet aanbevolen.
Fenytoïne
carbamazepine en fenytoïne
(Zie ook 'Effecten van andere

geneesmiddelen op het metabolisme
Potentiële in plasmaconcentratie van
van Ketoconazole HRA').
ketoconazol wordt verwacht.
(CYP3A-enzyminductie)

Antidiabetica


Repaglinide
Repaglinide:
Zorgvuldige controle.
AUC: 1,2-voudige
Het kan nodig zijn de dosis
Cmax: 1,2-voudige
repaglinide aan te passen.
Saxagliptine
Saxagliptine:
Zorgvuldige controle.
AUC: 2,5-voudige
Het kan nodig zijn de dosis
Cmax: 1,6-voudige
saxagliptine aan te passen.
In verband gebracht met een daling in de
overeenkomende waarden voor de
actieve metaboliet
Tolbutamide
Tolbutamide:
Zorgvuldige controle.
AUC: 1,7-voudige
Het kan nodig zijn de dosis
tolbutamide aan te passen.

Anti-infectiva


Rifabutine
Potentiële in plasmaconcentratie van
Niet aanbevolen. (Zie ook 'Effecten
Rifampicine
rifabutine.
van andere geneesmiddelen op het
Isoniazide
Potentiële in plasmaconcentratie van
metabolisme van Ketoconazole
ketoconazol wordt verwacht.
HRA')
(CYP3A4-enzyminductie)
Telitromycine
Telitromycine:
Niet aanbevolen.
Claritromycine
AUC: 2-voudige
Gecontra-indiceerd bij patiënten met
Cmax: 1,5-voudige
ernstige nierinsufficiëntie vanwege
Potentiële in plasmaconcentratie van
het risico op verlenging van het QT-
claritromycine
interval en ernstige bijwerkingen
voor de lever (zie rubriek 4.3).
Isavuconazol
AUC: 5-voudig
Niet aanbevolen in verband met een
Cmax: 1,1-voudig
verhoogd risico op bijwerkingen bij
gebruik van isavuconazol, raadpleeg
de samenvatting van de
productkenmerken voor isavuconazol
Praziquantel
in plasmaconcentratie van praziquantel Zorgvuldige controle.
waargenomen
Het kan nodig zijn de dosis
praziquantel aan te passen.

Antimigrainemiddelen

Ergot-alkaloïden zoals Potentiële in plasmaconcentratie van
Gecontra-indiceerd vanwege een
dihydroergotamine,
ergot-alkaloïden
verhoogd risico op ergotisme en
ergometrine
andere ernstige vasospastische
(ergonovine),
bijwerkingen (zie rubriek 4.3).
ergotamine en
methylergometrine
(methylergonovine)
Eletriptan
Eletriptan:
Niet aanbevolen.
AUC: 5,9-voudige
Cmax: 2,7-voudige
Verwacht effect op
Aanbeveling voor gelijktijdig
therapeutisch gebied geneesmiddelspiegels
gebruik

Antineoplastica


Irinotecan
Irinotecan:
Gecontra-indiceerd vanwege een
AUC: 2,1-voudige
verandering van het metabolisme van
dit geneesmiddel (zie rubriek 4.3)
Sunitinib
Sunitinib
Niet aanbevolen vanwege het risico
Dasatinib
AUC: 1,5-voudige
op verhoogde blootstelling aan deze
Lapatinib
Cmax: 1,5-voudige
geneesmiddelen en QT-verlenging.
Nilotinib
Lapatinib:
Erlotinib
AUC: 3,6-voudige
Dabrafenib
Nilotinib:
Cabozantinib
AUC: 3,0-voudige
Erlotinib:
AUC: 1,9-voudige
Cmax: 1,7-voudige
Dasatinib
in plasmaconcentratie van
dasatinib waargenomen
Dabrafenib
AUC: 1,7-voudige
Cmax: 1,3-voudige
Cabozantinib
AUC: 1,4-voudige
Cmax:
Ibrutinib
Ibrutinib:
Niet aanbevolen aangezien het
AUC: 24-voudige
ibrutinib-gerelateerde toxiciteit kan
Cmax: 29-voudige
doen toenemen.
Crizotinib
Crizotinib
Niet aanbevolen vanwege het risico
AUC: 3,2-voudige
op verlenging van het QT-interval en
Cmax: 1,4-voudige
ernstige bijwerkingen voor de lever.
Bij gelijktijdig gebruik monitoring
van QT-verlenging.
Bortezomib
Bortezomib:
Zorgvuldige controle.
Busulfan
AUC: 1,4-voudige
Het kan nodig zijn de dosis van elk
Docetaxel
Imatinib:
geneesmiddel aan te passen.
Imatinib
AUC: 1,4-voudige
Cabazitaxel
Cmax: 1,3-voudige
in plasmaconcentratie van
docetaxel waargenomen
Potentiële in plasmaconcentratie van
busulfan
Cabazitaxel
AUC: 1,3-voudige
Paclitaxel
Paclitaxel:
Zorgvuldige controle.
Geen verandering in plasmaconcentratie Het kan nodig zijn de dosis paclitaxel
aangetoond met paclitaxel-concentraat. aan te passen.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd met
albumine-gebonden nanodeeltjes.
Vincristine, vinblastine Potentiële in plasmaconcentratie van
Zorgvuldige controle aangezien
(vinca-alkaloïden)
vinca-alkaloïden
.
bijwerkingen hierdoor eerder kunnen
beginnen en/of ernstiger kunnen
worden.
Verwacht effect op
Aanbeveling voor gelijktijdig
therapeutisch gebied geneesmiddelspiegels
gebruik

Antipsychotica,


anxiolytica en

hypnotica
Triazolam
AUC: waargenomen
Gecontra-indiceerd vanwege het
Alprazolam
Cmax: waargenomen
risico op verlenging of verergering
Midazolam (oraal)
van sedatie of ademhalingsdepressie
(zie sectie 4.3).
Lurasidon
Lurasidon:
Gecontra-indiceerd vanwege het
AUC: 9-voudige
verhoogde risico op bijwerkingen
Cmax: 6-voudige
(zie rubriek 4.3).
Pimozide
Potentiële in plasmaconcentratie van
Gecontra-indiceerd vanwege het
pimozide.
risico op ernstige cardiovasculaire
bijwerkingen waaronder QT-
verlenging (zie rubriek 4.3).
Sertindol
Potentiële in plasmaconcentratie van
Gecontra-indiceerd vanwege het
sertindol.
verhoogde risico op QT-verlenging
(zie rubriek 4.3).
Quetiapine
Quetiapine:
Gecontra-indiceerd aangezien het
AUC: 6,2-voudige
quetiapine-gerelateerde toxiciteit kan
Cmax: 3,4-voudige
doen toenemen (zie rubriek 4.3).
Haloperidol
Potentiële in plasmaconcentratie van
Niet aanbevolen vanwege het
haloperidol.
verhoogde risico op QT-verlenging
en extrapiramidale symptomen. Het
kan nodig zijn de dosering
haloperidol te verminderen.
Reboxetine
Reboxetine:
Niet aanbevolen vanwege de smalle
AUC: 1,5-voudige van beide
therapeutische breedte van
enantiomeren
reboxetine.
Midazolam IV
Midazolam:
Zorgvuldige controle.
AUC: 1,6-voudige
Het kan nodig zijn de dosis
midazolam IV
aan te passen.
Buspiron
Potentiële in plasmaconcentratie van
Zorgvuldige controle.
buspiron.
Het kan nodig zijn de dosis buspiron
aan te passen.
Aripiprazol
Aripiprazol
Zorgvuldige controle.
AUC: 1,6-voudige
De dosis aripiprazol dient te worden
Cmax: 1,4-voudige
verminderd tot ongeveer de helft van
de voorgeschreven dosis.
Risperidon
Potentiële in AUC van risperidon:
Zorgvuldige controle. Het kan nodig

zijn de dosis risperidon aan te passen.

Antivirale middelen

Saquinavir
Saquinavir:
Gecontra-indiceerd vanwege het
(saquinavir/ritonavir
AUC:
verhoogde risico op QT-verlenging
1000/100 mg tweemaal Cmax:
(zie rubriek 4.3).
daags)
Ketoconazol
AUC: 2,7-voudige
Cmax: 1,5-voudige
(CYP3A4-enzymremming door
ritonavir)
Verwacht effect op
Aanbeveling voor gelijktijdig
therapeutisch gebied geneesmiddelspiegels
gebruik
Paritaprevir:
Gecontra-indiceerd vanwege het
AUC: 2,2-voudige
verhoogde risico op bijwerkingen
Cmax: 1,7-voudige
(zie rubriek 4.3).
Ombitasvir:
Paritaprevir/Ombitasvir AUC: 1,3-voudige
(ritonavir)
Cmax:
Ketoconazol:
AUC: 2,1-voudige
Cmax: 1,1-voudige
t1/2: 4-voudige
Ketoconazol:
Niet aanbevolen
AUC: 0,28-voudige
Nevirapine
Cmax: 0,56-voudige
Nevirapine: plasmaspiegel: 1,15-1,28-
voudige vergeleken met historie
(CYP3A-enzyminductie)
Maraviroc
Maraviroc:
Zorgvuldige controle. De dosis
AUC: 5-voudige
maraviroc dient te worden
Cmax: 3,4-voudige
verminderd tot 150 mg tweemaal
daags.
Indinavir
Indinavir (600 mg driemaal daags):
Zorgvuldige controle.
AUC= 0,8-voudige
Dosisvermindering van indinavir tot
Cmin: 1,3-voudige
600 mg elke 8 uur dient te worden
(Relatief ten opzichte van alleen
overwogen.
indinavir 800 mg driemaal daags)
Ketoconazol:
Een dosisvermindering van
AUC: 3,4-voudige
ketoconazol dient te worden
Cmax: 1,6-voudige
overwogen in geval van gelijktijdig
gebruik met ritonavir gedoseerd als
Ritonavir
(CYP3A-enzymremming)
antiretroviraal middel of als
farmacokinetische enhancer
('booster'). (Zie ook 'Effecten van
andere geneesmiddelen op het
metabolisme van Ketoconazole
HRA').

Bètablokkers

Nadolol
in plasmaconcentratie van nadolol
Zorgvuldige controle. Het kan nodig
waargenomen
zijn de dosis nadolol aan te passen.

Calciumantagonisten
Felodipine
AUC: waargenomen
Gecontra-indiceerd vanwege een
Nisoldipine
Cmax: waargenomen
verhoogd risico op oedeem en

congestief hartfalen (zie rubriek 4.3).
Andere
Potentiële in plasmaconcentratie van
Zorgvuldige controle. Het kan nodig
dihydropyridines
deze geneesmiddelen
zijn de dosis van dihydropyridines en
Verapamil
verapamil aan te passen.

Cardiovasculaire


geneesmiddelen,

diversen
Ranolazine
Ranolazine:
Gecontra-indiceerd vanwege de
AUC: 3,0 tot 3,9-voudige
potentieel ernstige cardiovasculaire
bijwerkingen waaronder QT-
verlenging (zie rubriek 4.3).
Verwacht effect op
Aanbeveling voor gelijktijdig
therapeutisch gebied geneesmiddelspiegels
gebruik
Bosentan
Bosentan:
Niet aanbevolen vanwege potentiële
AUC: 2-voudige
levertoxiciteit (zie rubriek 4.3).
Cmax: 2-voudige
Aliskiren
Aliskiren:
Zorgvuldige controle.
AUC: 1,8-voudige
Het kan nodig zijn de dosis aliskiren
aan te passen.

Diuretica

Eplerenon
Eplerenon:
Gecontra-indiceerd vanwege het
AUC: 5,5-voudige
verhoogde risico op hyperkaliëmie en
hypotensie (zie rubriek 4.3).

Middelen bij maag- of

darmaandoeningen
Aprepitant
Aprepitant:
Zorgvuldige controle.
AUC: 5-voudige
Het kan nodig zijn de dosis aprepitant
aan te passen
Domperidon
Domperidon:
Niet aanbevolen vanwege een
AUC: 3,0-voudige
verhoogd risico op QT-verlenging.
Cmax: 3,0-voudige
Naloxegol
Naloxegol
Niet aanbevolen
AUC12,9-voudige
Cmax 9,6-voudige

Immunosuppressiva

Everolimus
Everolimus:
Gecontra-indiceerd vanwege de grote
Sirolimus (rapamycine) AUC: 15,3-voudige
toename in de concentraties van deze
Cmax: 4,1-voudige
geneesmiddelen (zie rubriek 4.3).
Sirolimus (rapamycine):
AUC: 10,9-voudige
Cmax: 4,4-voudige
Temsirolimus
Temsirolimus:
Niet aanbevolen tenzij noodzakelijk.

AUC:
Zorgvuldige controle en

Cmax:
dosisaanpassing van deze
Tacrolimus
Actieve metaboliet van ciclesonide:
geneesmiddelen kan nodig zijn.
Ciclosporine
AUC: 3,5-voudige
Budesonide
Ciclesonide
Rest van de geneesmiddelen
in plasmaconcentratie van
deze geneesmiddelen waargenomen
Dexamethason,
Potentiële in plasmaconcentratie van
Zorgvuldige controle.
fluticason,
deze geneesmiddelen
Het kan nodig zijn de dosis van deze
methylprednisolon
geneesmiddelen aan te passen.

Lipidenverlagende


middelen
Lovastatine,
Potentiële in plasmaconcentratie van
Gecontra-indiceerd vanwege een
simvastatine,
deze geneesmiddelen
verhoogd risico op
atorvastatine*
skeletspiertoxiciteit, waaronder
rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).

Middelen bij


luchtwegaandoeningen
Salmeterol
Salmeterol
Niet aanbevolen vanwege een
AUC: 15-voudige
verhoogd risico op QT-verlenging.
Cmax: 1,4-voudige
Verwacht effect op
Aanbeveling voor gelijktijdig
therapeutisch gebied geneesmiddelspiegels
gebruik

Urologische


geneesmiddelen
Fesoterodine
Actieve metaboliet van fesoterodine:
Niet aanbevolen vanwege een
Tolterodine
AUC: 2,3-voudige
verhoogd risico op QT-verlenging.
Solifenacine
Cmax: 2,0-voudige
Fesoterodine en solifenacine zijn

gecontra-indiceerd bij patiënten met
Solifenacine:
nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
AUC: 3,0-voudige
in plasmaconcentratie van tolterodine
waargenomen

Fosfodiësterase(PDE5)

-remmers
Sildenafil
Tadalafil:
Niet aanbevolen vanwege het
Tadalafil
AUC: 4-voudige
verhoogde risico op bijwerkingen.
Vardenafil
Cmax: 1,2-voudige

Vardenafil is gecontra-indiceerd bij
Vardenafil:
mannen ouder dan 75 jaar (zie
AUC: 10-voudige
rubriek 4.3).
Cmax: 4-voudige

Potentiële in plasmaconcentratie van
sildenafil

Overige

Tolvaptan
in plasmaconcentratie van tolvaptan
Gecontra-indiceerd vanwege een
waargenomen
toename in de plasmaconcentraties
(zie rubriek 4.3).
Mizolastine
Potentiële in plasmaconcentratie van
Gecontra-indiceerd vanwege het
Halofantrine
deze geneesmiddelen
potentieel van ernstige
cardiovasculaire bijwerkingen
waaronder QT-verlenging (zie
rubriek 4.3).
Colchicine
in plasmaconcentratie van colchicine
Niet aanbevolen vanwege een
waargenomen
potentiële toename in colchicine-
gerelateerde toxiciteit.
Gecontra-indiceerd bij patiënten met
nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Cinacalcet
Cinacalcet
Zorgvuldige controle.
AUC: 2-voudige
Het kan nodig zijn de dosis cinacalcet
Cmax: 2-voudige
aan te passen.
Ebastine
in plasmaconcentratie van ebastine
Niet aanbevolen vanwege een
waargenomen
verhoogd risico op QT-verlenging.
* Rosuvastatine is geen CYP3A4-substraat. Ketoconazol heeft geen veranderingen in de farmacokinetiek van
rosuvastatine veroorzaakt, waardoor het onwaarschijnlijk is dat gelijktijdig gebruik van ketoconazol en
rosuvastatine het risico op toxiciteit van rosuvastatine vergroot. Ook andere statines die geen CYP3A4-
substraten zijn (pravastatine en fluvastatine) kunnen gelijktijdig worden gebruikt met ketoconazol.


Er zijn uitzonderlijke gevallen van een disulfiram-achtige reactie gemeld na gelijktijdig gebruik van
ketoconazol met alcohol, gekenmerkt door blozen, uitslag, perifeer oedeem, misselijkheid en hoofdpijn. Alle
symptomen verdwenen volledig binnen een paar uur.

Gelijktijdig gebruik van ketoconazol en pasireotide wordt niet aanbevolen, aangezien de combinatie kan
leiden tot QT-verlenging bij patiënten met bekende hartritmestoornissen.
Er is geen bewijs dat duidt op een interactie tussen ketoconazol en andere steroïdogeneseremmers (zoals
metyrapon).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van ketoconazol bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Gegevens uit preklinisch onderzoek
tonen aan dat ketoconazol de placenta passeert en teratogeen is. Ketoconazol is gecontra-indiceerd tijdens de
zwangerschap en mag niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen effectieve
anticonceptiemethode gebruiken (zie rubriek 4.3).
Borstvoeding
Omdat ketoconazol wordt uitgescheiden in de moedermelk mogen moeders tijdens de behandeling met
Ketoconazole HRA geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Bij dieren zijn effecten op de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsparameters aangetoond (zie rubriek
5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ketoconazol heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij duizelig of suf kunnen worden (zie rubriek 4.8) en moeten
het advies krijgen geen voertuigen te besturen of machines te bedienen indien één of meer van deze
symptomen optreden.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequente bijwerkingen zijn bijnierschorsinsufficiëntie, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree,
pruritus, uitslag en een toename aan leverenzymen.
De meest ernstige bijwerking is hepatotoxiciteit, in de eerste plaats als acute hepatocellulaire toxiciteit, maar
dit kan ook leiden tot cholestatisch letsel of een gemengd toxiciteitspatroon. Tijdens de behandeling moeten
er met frequente intervallen metingen van ASAT, ALAT, gamma-GT, bilirubine en alkalische fosfatase
worden uitgevoerd (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Tabel met bijwerkingen
De veiligheid van ketoconazol is vastgesteld op basis van gepubliceerde literatuur en het gebruik van
ketoconazol als antimycoticum.
frequentiegroepen zijn ingedeeld volgens de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot <
1/10), soms ( 1/1.000 tot < 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend:
kan niet worden bepaald met de beschikbare gegevens.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2: Incidentie van bijwerkingen en gemarkeerde afwijkende laboratoriumwaarden bij volwassen en
adolescente patiënten zoals vermeld in de literatuur

Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Bloed- en
Soms
Trombocytopenie
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen Soms
Allergische aandoeningen waaronder
anafylactische shock, anafylactoïde
reacties, anafylactische reacties en angio-
oedeem
Endocriene aandoeningen
Vaak
Bijnierschorsinsufficiëntie
Voedings- en
Niet bekend
Alcoholintolerantie, anorexie, meer eetlust
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Niet bekend
Slapeloosheid, nervositeit
Zenuwstelselaandoeningen
Soms
Hoofdpijn, duizeligheid, somnolentie
Niet bekend
Verhoogde intracraniële druk
(papiloedeem, bolle fontanel), paresthesie
Oogaandoeningen
Niet bekend
Fotofobie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Niet bekend
Neusbloeding
en mediastinumaandoeningen
Maag-
Vaak
Misselijkheid, buikpijn, braken, diarree
darmstelselaandoeningen

Niet bekend
Dyspepsie, flatulentie, verkleuring van de
tong, droge mond, dysgeusie
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Afwijkende leverfunctietests

Zelden
Ernstige hepatotoxiciteit waaronder
geelzucht, hepatitis, levernecrose,
levercirrose en leverfalen waaronder
gevallen waarbij transplantatie noodzakelijk
was of die overlijden tot gevolg hadden.
Huid- en
Vaak
Pruritus, uitslag
onderhuidaandoeningen
Soms
Urticaria, alopecia
Niet bekend
Lichtovergevoeligheid, erythema
multiforme, dermatitis, erytheem,
xeroderma
Skeletspierstelsel- en
Niet bekend
Myalgie, artralgie
bindweefselaandoeningen
Voortplantingsstelsel- en
Niet bekend
Menstruatiestoornis, azoöspermie, erectiele
borstaandoeningen
disfunctie, gynaecomastie
Algemene aandoeningen en
Soms
Asthenie
toedieningsplaatsstoornissen

Zeer zelden
Koorts

Niet bekend
Perifeer oedeem, malaise, opvliegers
Onderzoeken
Zeer vaak
Toename aan leverenzymen

Soms
Verminderd aantal bloedplaatjes

Niet bekend
Transiënte afname van
testosteronconcentraties

Hepatotoxiciteit
Ernstige levertoxiciteit veroorzaakt door behandeling met ketoconazol komt zelden voor (1/15.000). Acuut
hepatocellulair letsel is primair waargenomen, evenals cholestatisch letsel of een gemengd toxiciteitspatroon.
Er zijn fatale gevallen gemeld met name wanneer de behandeling werd voortgezet ondanks een toename in
de leverenzymwaarden. Een toename in leverenzymen ( 5N en > 5N) werd waargenomen bij respectievelijk
~13,5 % en ~2,5% van de patiënten, meestal optredend binnen de eerste 6 maanden van de behandeling. De
leverenzymwaarden keerden terug naar normale waarden binnen 2 tot 12 weken na een dosisverlaging of het
staken van de behandeling met ketoconazol. Hepatotoxiciteit lijkt niet dosisafhankelijk te zijn. Er dient
rekening te worden gehouden met alle potentiële factoren die verband houden met hepatotoxiciteit en
afwijkende leverenzymwaarden voorafgaand aan de start van de behandeling met ketoconazol voordat een
behandeling met ketoconazol wordt overwogen. Ketoconazol mag niet worden toegediend indien de
leverenzymwaarden meer dan 2 maal de bovengrens van de normaalwaarde bedragen, of indien de patiënt
andere geneesmiddelen met een toxisch effect op de lever gebruikt. Er dient eenmaal per week een controle
van de leverenzymen plaats te vinden gedurende de eerste maand van de behandeling en daarna maandelijks
gedurende 6 maanden. Indien de gedetecteerde toename aan leverenzymen minder dan 3 maal de bovengrens
van de normaalwaarde bedraagt, dient de leverfunctie intensiever te worden gecontroleerd en dient de
dagelijkse dosering met minimaal 200 mg te worden verlaagd. Indien de stijging van de leverenzymwaarden
meer dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde bedraagt, dient de behandeling met ketoconazol
onmiddellijk te worden gestaakt en niet opnieuw te worden geïntroduceerd vanwege het risico op ernstige
levertoxiciteit.
Bijnierschorsinsufficiëntie
Bijnierschorsinsufficiëntie kan optreden bij patiënten die ketoconazol gebruiken zonder substitutietherapie
met corticosteroïden ('alleen blokken'-behandeling) of in geval van onvoldoende substitutietherapie met
glucocorticoïden (voor de patiënten met een 'blokken-en-vervangen'-behandeling). Patiënten dienen te
worden gecontroleerd op en geïnformeerd over de klachten en symptomen van hypocortisolisme (zoals
zwakte, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid, braken, hypotensie, hyperkaliëmie, hyponatriëmie of
hypoglykemie). Bijnierschorsinsufficiëntie kan worden gedetecteerd door periodieke klinisch onderzoeken
en controle van de cortisolwaarden in het plasma, serum of speeksel. In geval van bijnierschorsinsufficiëntie
dient de behandeling met Ketoconazole HRA tijdelijk te worden gestaakt of de dosis te worden verminderd
en indien nodig een substitutietherapie met corticosteroïden te worden toegevoegd.
Pediatrische patiënten
De frequentie van hepatotoxiciteit zou bij adolescenten hoger kunnen zijn dan bij volwassenen. In de
literatuur ontwikkelden 2 van de 24 pediatrische patiënten die behandeld werden met ketoconazol ernstige
hepatotoxiciteit. Een meisje van 14 jaar dat tweemaal daags met 200 mg ketoconazol werd behandeld voor
de ziekte van Cushing vertoonde één maand later geelzucht, koorts, anorexie, misselijkheid en braken. De
behandeling met ketoconazol werd gestaakt, maar haar toestand ging snel achteruit en ze overleed. Een
meisje van 17 jaar werd behandeld met 1200 mg/dag ketoconazol voor een bijniercarcinoom met
levermetastasen en had afwijkende leverfunctietests na 22 dagen. Na het staken van de behandeling met
ketoconazol keerden de leverenzymen binnen 3 weken terug naar een normaal niveau (rubriek 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldingssysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er is geen bekend antidotum voor ketoconazol. De maximale dosering die is gebruikt voor de behandeling
van het syndroom van Cushing bedraagt 1600 mg/dag.
eerste uur na inname kan er een maagspoeling worden uitgevoerd. Indien geschikt geacht kan er actieve kool
gegeven worden.
In geval van klachten die duiden op bijnierschorsinsufficiëntie, dient behalve de algemene maatregelen om
het geneesmiddel te elimineren en de absorptie ervan te verminderen, ook een dosis van 100 mg
hydrocortison in één keer toegediend te worden samen met een infuus met zoutoplossing en glucose. De
patiënt dient nauwkeurig bewaakt te worden: de bloeddruk en vloeistof- en elektrolytenbalans dient een
aantal dagen te worden gecontroleerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: CORTICOSTEROÏDEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK,
anticorticosteroïden, ATC-code: H02CA03
Werkingsmechanisme
Ketoconazol is een steroïdogeneseremmer. Ketoconazol is een imidazoolderivaat en een krachtige remmer
van cortisolsynthese omdat het enkele cytochroom-P450-enzymen in de bijnieren remt. Ketoconazol remt
primair de activiteit van 17-hydroxylase, maar het remt ook stappen van 11-hydroxylatie en bij hogere
doseringen het P450scc-enzym ('cholesterol side-chain cleavage enzyme'). Hierdoor remt ketoconazol de
synthese van cortisol en aldosteron. Ketoconazol is ook een krachtige remmer van de androgeensynthese en
remt de activiteit van C17-20-lyase in de bijnieren en eveneens in Leydig-cellen.
Behalve het remmende effect op de bijnieren, kan ketoconazol ook rechtstreeks effect hebben op
corticotrofische tumorcellen bij patiënten met de ziekte van Cushing.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van ketoconazol bij de behandeling van het syndroom van Cushing door alle
oorzaken is beschreven in diverse gepubliceerde retrospectieve onderzoeken, reviews van grafieken en
rapporten over individuele gevallen. Om de werkzaamheid van de behandeling te beoordelen, werd controle
van de cortisolwaarden in serum/plasma of urine gebruikt in combinatie met het beoordelen van de klinische
symptomen van het syndroom van Cushing. Er zijn ruim 800 patiënten behandeld met ketoconazol met
verschillende behandelduur en modaliteiten. Ongeveer 200 patiënten werden langer dan 6 maanden
behandeld en sommigen werden enkele jaren behandeld.
De hoeveelheid vrije cortisol in de urine (urinary free cortisol - UFC) werd bij ongeveer 50% van de
patiënten die ketoconazol gebruikten genormaliseerd. De respons varieerde tussen 43% en 80%, afhankelijk
van de onderzoeken en de criteria waarmee de respons werd gedefinieerd. Ongeveer 75% van de patiënten
bereikte met ketoconazol een verlaging van meer dan 50% in de hoeveelheid vrije cortisol in de urine, in
vergelijking met de hoeveelheid voor aanvang van de behandeling.
Combinatietherapie
Ketoconazol is als monotherapie gebruikt en als combinatietherapie met andere geneesmiddelen
(voornamelijk samen met metyrapon) bij patiënten met ernstige aandoeningen, patiënten met onvoldoende
respons op een enkele werkzame stof of bij patiënten waarbij een dosisvermindering van ten minste één van
de geneesmiddelen vereist is om de behandeling te kunnen verdragen. Ketoconazol is ook gebruikt in
combinatie met andere behandelingen, waaronder operaties en bestraling van de hypofyse. Over het
algemeen bleek ketoconazol een werkzaam geneesmiddel voor het normaliseren van de cortisolwaarden bij
alle oorzaken van het syndroom van Cushing en, indien goed verdragen, kan de behandeling met ketoconazol
lang worden voortgezet.
Bij ongeveer 10 tot 15% van de patiënten die met ketoconazol werden behandeld, werd een escape-fenomeen
waargenomen. Deze patiënten moesten langdurig klinisch en biochemisch worden gevolgd. Indien een
dergelijk fenomeen optreedt, kan het nodig zijn de dosis verder te verhogen om de cortisolwaarden binnen
het normale bereik te houden.

Gebruik bij de ziekte van Cushing
In de literatuur zijn er gegevens beschikbaar van 535 patiënten met de ziekte van Cushing die met
ketoconazol werden behandeld en 13 rapporten over individuele gevallen. In een retrospectief onderzoek dat
in verschillende centra in Frankrijk werd uitgevoerd, werden tussen 1995 en 2012 200 patiënten met de
ziekte van Cushing gevolgd. Bij het laatste bezoek was de hoeveelheid vrije cortisol in de urine (UFC) van
78 patiënten (49,3%) onder controle, bij 37 patiënten (23,4%) was de UFC gedeeltelijk onder controle met
een daling van minimaal 50% (zonder normalisering) en bij 43 patiënten (27,2%) was de UFC ongewijzigd.
Bij de laatste follow-up waren de klinische symptomen verbeterd bij 74 van de 134 patiënten (55,2%),
hadden 36 van de 90 patiënten (40%) hypertensie, 10 van de 26 patiënten (38,4%) hypokaliëmie en 23 van
de 39 patiënten (59%) diabetes mellitus.

Gebruik bij ectopisch adrenocorticotroop hormoon (ACTH)-syndroom
Er zijn gegevens beoordeeld van 91 patiënten met ectopisch ACTH-syndroom die behandeld werden met
ketoconazol en 18 rapporten over individuele gevallen. Bij een Canadees onderzoek met 15 patiënten,
vertoonden van de 12 evalueerbare patiënten 10 patiënten een vermindering in de hoeveelheid vrije cortisol
in de urine, maar slechts vijf hadden een volledige resolutie met ketoconazol in doses van 400 tot
1200 mg/dag. Klinische verbetering van hypokaliëmie, metabole alkalose, diabetes mellitus en hypertensie
trad op, zelfs indien een complete hormonale respons uitbleef.

Gebruik bij ACTH-onafhankelijk syndroom van Cushing
Gegevens van 17 patiënten met bijniertumoren en van 2 patiënten met primair nodulaire bijnierhyperplasie
die behandeld werden met ketoconazol zijn beschikbaar in de literatuur, evenals 17 rapporten van individuele
gevallen van patiënten met goedaardige of kwaadaardige tumoren of nodulaire bijnierhyperplasie en 2
gevallen van pediatrische patiënten met het syndroom van McCune-Albright. Na de start van de behandeling
vertoonden de meeste patiënten verbetering van de klinische symptomen. Bij patiënten met
bijnierschorscarcinoom was de verbetering van hypercortisolisme door ketoconazol in sommige gevallen
slechts beperkt.
Pediatrische patiënten
Er zijn gegevens over 24 pediatrische patiënten met endogeen syndroom van Cushing beschikbaar in de
literatuur, van wie 16 patiënten ouder waren dan 12 jaar en 8 patiënten jonger waren dan 12 jaar.
Bij pediatrische patiënten zorgde behandeling met ketoconazol voor normalisering van de hoeveelheid vrije
cortisol in de urine en in de meeste gevallen voor klinische verbetering, waaronder herstel van de
groeisnelheid en gonadale functie, normalisatie van de bloeddruk en de kenmerken van het syndroom van
Cushing en gewichtsverlies. De doses die voor adolescenten ouder dan 12 jaar werden gebruikt, waren
vergelijkbaar met de doses van volwassen patiënten met endogeen syndroom van Cushing.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Ketoconazol is een zwak tweebasische werkzame stof die derhalve zuur nodig heeft voor oplossing en
absorptie. Na orale toediening van een enkele dosis van 200 mg tijdens een maaltijd, wordt de gemiddelde
piekplasmaconcentratie van ongeveer 3,5 g/ml binnen 1 tot 2 uur bereikt.
De Cmax en AUC stijgen meer dan proportioneel met de dosis. Bij een stabiele toestand werden gemiddelde
piekconcentraties van 1,7 µg/ml tot 15,6 µg/ml gemeld voor totale dagelijkse doses van 200 mg tot 1200 mg.


In vitro is de plasma-eiwitbinding ongeveer 99%, met name met de albuminefractie. Ketoconazol wordt
breed in de weefsels gedistribueerd, maar slechts een verwaarloosbaar gedeelte van de ketoconazol bereikt
het hersenvocht.
Biotransformatie
Ketoconazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd in een groot aantal inactieve metabolieten. In-vitro-
onderzoeken hebben aangetoond dat CYP3A4 het belangrijkste enzym is dat een rol speelt bij het
metabolisme van ketoconazol.
De belangrijkste geïdentificeerde metabole routes zijn oxidatie en degradatie van de imidazool- en
piperazineringen, oxidatieve O-dealkylatie en aromatische hydroxylatie.
Ketoconazol is een krachtige CYP3A4- en P-gp-remmer. Er is niet aangetoond dat ketoconazol het eigen
metabolisme teweegbrengt.
Eliminatie
De plasma-eliminatie heeft twee fasen en een halfwaardetijd van 2 uur tijdens de eerste 10 uur en 8 uur
daarna. De halfwaardetijd van ketoconazol neemt toe met de dosis en de behandelduur. Bij doses
> 400 mg/dag is een halfwaardetijd van 3 tot 10 uur gemeld. Ongeveer 13% van de dosis wordt
uitgescheiden in de urine, waarvan 2 tot 4% onveranderd geneesmiddel is. De belangrijkste
uitscheidingsroute is via de gal het spijsverteringskanaal in.
Speciale patiëntgroepen
Pediatrische patiënten
Op basis van beperkte gegevens lijken de farmacokinetische parameters (AUC, Cmax en halfwaardetijd) van
ketoconazol voor doseringen van 5 tot 10 mg/kg/dag, wat ongeveer overeenkomt met dagelijkse doses van
200 tot 800 mg, vergelijkbaar te zijn voor pediatrische en volwassen patiënten.
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van ketoconazol verschilde niet significant bij patiënten met nierfalen in vergelijking
met gezonde proefpersonen.
Ouderen
Er is geen formele evaluatie van het effect van leeftijd op de farmacokinetiek van ketoconazol uitgevoerd. Er
zijn geen gegevens die wijzen op de noodzaak van een specifieke dosisaanpassing voor deze
patiëntpopulatie.
In vitro gegevens geven aan dat ketoconazol een sterke remmer is van OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1
en OCT2 en in mindere mate van OAT1 en BSEP. Remming van deze verschillende transporters in klinisch
relevante concentraties van ketoconazol kan niet worden uitgesloten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het toxicologische profiel van ketoconazol is vastgesteld door middel van langetermijnonderzoeken bij
ratten en honden.
Fragiele en gebroken botten werden waargenomen bij ratten, maar niet bij andere soorten.
De effecten die werden waargenomen op de bijnieren en gonaden van ratten en honden waren consistent met
de farmacologische werking van ketoconazol.
Bij ratten en honden werden na herhaalde toediening van ketoconazol verhoogde leverenzymen en
histologische veranderingen in de lever gemeld, bestaand uit dosisgerelateerde accumulatie van lipofuscine
in de hepatocyten.
uitgestelde gerectificeerde kaliumstroom van het hart remt, de duur van het actiepotentiaal verlengt en het
QT-interval kan verlengen. Er werden echter bij honden geen ECG-modificaties waargenomen bij dagelijkse
doses tot en met 40 mg/kg, toegediend gedurende 12 maanden.
Ketoconazol was in vitro en in vivo niet genotoxisch. Het genotoxische potentieel is echter niet afdoende
bepaald voor het voorgestelde doseringsschema bij de behandeling van endogeen syndroom van Cushing.
Ketoconazol is niet carcinogeen.
In voortplantingsonderzoek had ketoconazol een negatieve invloed op de vruchtbaarheid van mannen en
vrouwen. Doses van 25 mg/kg en hoger zorgden bij mannelijke ratten en honden voor afwijkingen in het
sperma en bij ratten voor verminderde vruchtbaarheid. Bij doses tot en met 40 mg/kg had ketoconazol bij
ratten geen effect op de vruchtbaarheid van de vrouwtjesratten, terwijl doses van 75 mg/kg en hoger het
aantal zwangerschappen en het aantal implantatielocaties deed afnemen. Doses van 80 en 160 mg/kg remden
de ovulatie bij niet-volwassen ratten. Bij ratten en konijnen is er bewijs van embryotoxiciteit en
teratogeniciteit van ketoconazol bij doses van 40 mg/kg/dag en hoger. De waargenomen teratogene effecten
waren voornamelijk afwijkingen aan het skelet, waaronder een gespleten verhemelte, brachydactylie,
ectrodactylie en syndactylie. De behandeling van juveniele ratten gedurende 30 dagen, startend bij een
leeftijd van 21 dagen vertraagde het begin van de puberteit. Effecten op de menselijke voortplanting kunnen
niet worden uitgesloten.
Onderzoeken bij zwangere ratten en cavia's met 3H-ketoconazol duiden erop dat ketoconazol de placenta
passeert.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Maïszetmeel
Lactosemonohydraat
Povidon
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal silicium
Magnesiumstearaat

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Dit geneesmiddel vereist geen speciale bewaaromstandigheden.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doordrukstrip van PVC/aluminium met 10 tabletten
De verpakking bevat 60 tabletten (6 doordrukstrips met 10 tabletten).

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HRA Pharma Rare Diseases
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/965/001
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2014
Datum van laatste verlenging: <DD maand JJJJ>
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Centre Spécialités Pharmaceutiques
76-78 avenue du Midi
63800 Courron d'Auvergne
Frankrijk
Polfarmex S.A.
ul. Jozefow 9
99-300 Kutno
Polen
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie Bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING
VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
· Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
· Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

De vergunninghouder neemt onderstaande maatregelen, binnen het gestelde tijdschema:

Beschrijving
Uiterste
datum
Een niet-interventioneel veiligheidsonderzoek na toekenning van de handelsvergunning
Jaarlijks
(Post-Autorisation Safety Study, PASS): een observationeel register in meerdere landen indienen
om klinische informatie te verzamelen over patiënten met het syndroom van Cushing die
zijn blootgesteld aan ketoconazol (bij voorkeur gebruik makend van het bestaande
Europees Register voor het syndroom van Cushing waar mogelijk), om patronen in het
geneesmiddelgebruik te evalueren en de veiligheid (wat betreft hepatotoxiciteit en QT-
verlenging) en werkzaamheid van ketoconazol vast te leggen.
BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING

VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ketoconazole HRA 200 mg tabletten
Ketoconazol

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 200 mg ketoconazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
HRA Pharma Rare Diseases
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
Frankrijk
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/965/001
13. BATCHNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Ketoconazole HRA
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

WORDEN VERMELD

DOORDRUKSTRIP
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ketoconazole HRA 200 mg tabletten
Ketoconazol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
HRA Pharma Rare Diseases
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
OVERIGE



B. BIJSLUITER

Ketoconazole HRA 200 mg tabletten
ketoconazol
Dit medicijn is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hierbij helpen door het te melden als u een bijwerking
ervaart. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit medicijn gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie
in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit medicijn niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan schadelijk
zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Ketoconazole HRA en waarvoor wordt dit medicijn gebruikt?
2. Wanneer mag u dit medicijn niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit medicijn?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit medicijn?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Ketoconazole HRA en waarvoor wordt dit medicijn gebruikt?
Ketoconazole HRA is een medicijn dat de werkzame stof ketoconazol bevat met een anticorticosteroïde
activiteit. Het wordt gebruikt voor de behandeling van endogeen syndroom van Cushing (waarbij het lichaam
te veel cortisol aanmaakt) bij volwassenen en jongeren ouder dan 12 jaar.
Het syndroom van Cushing wordt veroorzaakt doordat de bijnieren te veel van het hormoon cortisol
aanmaken. Ketoconazole HRA kan de activiteit blokkeren van de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de
synthese van cortisol en daardoor de overproductie van cortisol door het lichaam verminderen. Hierdoor
verbeteren de symptomen van het syndroom van Cushing.
2.
Wanneer mag u dit medicijn niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?


Wanneer mag u dit medicijn niet gebruiken?

- U bent allergisch voor één van de stoffen in dit medicijn en/of voor antischimmelmiddelen op basis van
imidazool. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6 van deze bijsluiter.
- U heeft leverproblemen.
- U bent zwanger.
- U geeft borstvoeding.
- U heeft last (gehad) van een onregelmatige hartslag.
- U gebruikt één of meer van de volgende medicijnen:
- bepaalde medicijnen voor het verlagen van het cholesterol in het bloed: simvastatine,
atorvastatine, lovastatine
ranolazine
- bepaalde medicijnen voor de behandeling van malaria: kinidine, halofantrine
- bepaalde medicijnen voor de behandeling van ernstige psychische stoornissen en ernstige
depressie: pimozide, sertindol, lurasidon, quetiapine
- bepaalde medicijnen voor de behandeling van allergieën: mizolastine
- dabigatran, een medicijn om de vorming van bloedpropjes te voorkomen
- bepaalde slaapmiddelen en medicijnen tegen angsten: triazolam, alprazolam, midazolam (via de
mond)
- bepaalde medicijnen bij migraineaanvallen: dihydroergotamine, ergometrine (ergonovine),
ergotamine en methylergometrine (methylergonovine)
- bepaalde medicijnen voor de behandeling van kanker: irinotecan, everolimus
- sirolimus: gebruikt om te voorkomen dat het lichaam een getransplanteerde nier afstoot
- tolvaptan, gebruikt voor een specifieke aandoening: het syndroom van inadequate secretie van
antidiuretisch hormoon
- vardenafil bij mannen ouder dan 75 jaar, vardenafil is een medicijn voor de behandeling van
erectiestoornissen bij volwassen mannen
- bepaalde medicijnen voor de behandeling van HIV: saquinavir/ritonavir, saquinavir
- methadon: een medicijn bij de behandeling van drugsverslaving.
- bepaalde medicijnen voor de behandeling van langdurige (chronische) hepatitis C (een
infectieziekte die van invloed is op de lever, veroorzaakt door het hepatitis C-virus):
Paritaprevir/Ombitasvir (ritonavir)
- Bij patiënten met een nierziekte:
colchicine: een medicijn voor de behandeling van jicht
fesoterodine en solifenacine: medicijnen om de symptomen van een overactieve blaas te
behandelen
telitromycine en claritromycine: medicijnen voor de behandeling van infecties.
Gebruik Ketoconazole HRA niet als één van de bovenstaande situaties op u van toepassing is. Raadpleeg bij
twijfel uw arts of apotheker voordat u Ketoconazole HRA gebruikt.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit medicijn?

Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit medicijn gebruikt.

Leveraandoening
Neem contact op met uw arts als u een leveraandoening heeft (gehad). U moet weten dat uw leverenzymen
regelmatig worden onderzocht voordat de behandeling wordt gestart, een keer per week in de eerste maand
na het begin van de behandeling met Ketoconazole HRA en daarna elke maand gedurende 6 maanden
vanwege het risico op ernstige leververgiftiging. De leverenzymen worden daarna opnieuw gecontroleerd als
uw arts uw dagelijkse dosis ketoconazol verhoogt.
U moet onmiddellijk stoppen met de behandeling en
contact opnemen met uw arts als u zich onwel voelt of symptomen ervaart zoals gebrek aan eetlust,
misselijkheid, braken (overgeven), vermoeidheid, geelzucht, buikpijn of donkere urine.
Specifiek doseringsschema
Als u tegelijk behandeld wordt met Ketoconazole HRA en een substitutietherapie met glucocorticoïden,
moet uw arts u vertellen hoe u de dosis van de glucocorticoïden kunt aanpassen als u stress heeft, een
operatie ondergaat of een infectie heeft. Bovendien moet u een noodgevalkaart ontvangen en altijd een
noodset glucocorticoïden bij u hebben.
Bijnierfunctie
Uw bijnierfunctie wordt regelmatig gecontroleerd. Dit is standaard bij de follow-up van de behandeling voor
het syndroom van Cushing, omdat er tijdens deze behandeling bijnierschorsinsufficiëntie kan optreden. U
moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u symptomen heeft zoals zwakte, vermoeidheid, gebrek
aan eetlust, misselijkheid, braken (overgeven) of lage bloeddruk.
Ketoconazole HRA kan uw hartslag veranderen en dit kan ernstig zijn.
Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als u hartkloppingen of een onregelmatige hartslag krijgt tijdens de
behandeling.

Gelijktijdige ontstekings- of auto-immuunziekten
Vertel het uw arts als u een auto-immuunziekte heeft. U wordt dan extra goed gecontroleerd.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit medicijn wordt niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 12 jaar omdat er weinig gegevens bekend zijn
over het gebruik ervan bij deze patiënten.

Gebruikt u nog andere medicijnen?
Gebruikt u naast Ketoconazole HRA nog andere medicijnen, heeft u dat kort geleden gedaan of gaat u dit
misschien binnenkort doen? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn medicijnen die niet gelijk met
Ketoconazole HRA mogen worden gebruikt (zie rubriek 2). Vraag uw arts of apotheker om meer
informatie als u Ketoconazole HRA tegelijk met andere medicijnen gebruikt.

Medicijnen die de werking van Ketoconazole HRA kunnen beïnvloeden zijn onder andere:
- pasireotide (een ander medicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van een subgroep van het
syndroom van Cushing) omdat dit kan leiden tot ernstige bijwerkingen bij patiënten met hartziekten.
- medicijnen die via de mond worden ingenomen die het vormen van bloedstolsels voorkomen: rivaroxaban,
apixaban, edoxaban, cilostazol, warfarine en overige cumarine-achtige medicijnen
- HIV-medicijnen zoals maraviroc, indinavir, nevirapine, ritonavir
- bepaalde medicijnen voor de behandeling van kanker, zoals vinca-alkaloïden, busulfan, docetaxel,
erlotinib, imatinib, dasatinib, sunitinib, lapatinib, nilotinib, bortezomib, paclitaxel, vincristine, vinblastine,
cabozantinib, dabrafenib, cabazitaxel, crizotinib, ibrutinib
- bepaalde medicijnen voor de behandeling van infecties: rifabutine, telitromycine, rifampicine, isoniazide,
claritromycine, isavuconazol
- bepaalde medicijnen voor de behandeling van diabetes (suikerziekte): repaglinide, saxagliptine,
tolbutamide
- bepaalde medicijnen voor de behandeling van psychische stoornissen: buspiron, aripiprazol, haloperidol,
reboxetine, risperidon
- bepaalde medicijnen voor de behandeling van hartziekten: verapamil, digoxine, nadolol, aliskiren
- bepaalde medicijnen voor de behandeling van epilepsie: carbamazepine, fenytoïne
- bepaalde glucocorticoïden, zoals budesonide, fluticason, dexamethason, methylprednisolon, ciclesonide
- bepaalde sterke pijnstillers (narcotica) zoals alfentanil, fentanyl, buprenorfine (injectie of onder de tong),
oxycodon
- bepaalde medicijnen bij misselijkheid en braken: domperidon, aprepitant
- naloxegol (medicijn voor de behandeling van verstopping specifiek veroorzaakt door sterke
pijnmedicijnen)
- solifenacine, fesoterodine bij patiënten met een verminderde nierfunctie
- overige medicijnen: sildenafil, tolterodine, mitotaan, praziquantel, eletriptan, salmeterol, bosentan,
midazolam (via een injectie), tadalafil, vardenafil, temsirolimus, cinacalcet, tacrolimus, ebastine,
ciclosporine, colchicine
Er moet minimaal 2 uur zitten tussen het innemen van Ketoconazole HRA en het innemen van
maagzuurremmers (zoals aluminiumhydroxide) en andere medicijnen bij maagzuurproblemen (zie rubriek
'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit medicijn?).

Ketoconazole HRA en alcohol
U mag geen alcohol gebruiken tijdens de behandeling met ketoconazol.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Gebruik dit medicijn niet tijdens de zwangerschap. Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u
zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit medicijn gebruikt.
Geef uw baby geen borstvoeding als u Ketoconazole HRA gebruikt.
Er zijn meldingen geweest van duizeligheid of sufheid tijdens de behandeling met Ketoconazole HRA. Rijd
niet en bedien geen machines als u last heeft van deze symptomen.

Ketoconazole HRA bevat lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, moet u contact met uw arts opnemen
voordat u dit medicijn gebruikt.
3.
Hoe gebruikt u dit medicijn?
De behandeling moet worden gestart en bewaakt door een arts met ervaring op het gebied van
endocrinologie.
Gebruik dit medicijn altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
De arts onderzoekt uw bloed voordat u met de behandeling begint en regelmatig tijdens de behandeling om
eventuele afwijkingen op te sporen en om het cortisolniveau te meten. De dosis wordt aangepast aan uw
toestand om een normaal cortisolniveau te herstellen.
De aanbevolen startdosis is meestal 600 mg per dag, oraal (via de mond) in te nemen (3 tabletten per dag in 3
keer). Er kan een dagelijkse dosis van 400 mg per dag (2 tabletten) tot 1200 mg per dag (6 tabletten), oraal
(via de mond) in te nemen in 2 tot 3 aparte giften nodig zijn om uw normale cortisolniveau te herstellen.
Heeft u te veel van dit medicijn gebruikt?
Als u meer dan de voorgeschreven dosis Ketoconazole HRA heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact
opnemen met uw arts.


Bent u vergeten dit medicijn in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan zo
snel mogelijk alsnog in. Ga daarna door volgens het voorgeschreven schema. U mag de voorgeschreven
dosis niet zelf aanpassen.

Als u stopt met het gebruik van dit medicijn
Als u uw behandeling met Ketoconazole HRA onderbreekt, kan uw cortisolniveau weer stijgen en kunnen uw
symptomen terugkomen. Stop daarom niet met het gebruiken van Ketoconazole HRA totdat uw arts zegt dat
u mag stoppen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit medicijn? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk medicijn kan ook dit medicijn bijwerkingen hebben. Niet iedereen krijgt daarmee te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. U kunt leverproblemen krijgen (dit komt bij 1 op de 1.000
mensen voor).
Stop met het gebruik van Ketoconazole HRA en neem meteen contact op met uw arts als u één of meer van
de volgende symptomen krijgt:
- langdurige, ernstige hoofdpijn of wazig zien
- ernstig gebrek aan eetlust (anorexie)
- gewichtsverlies (afvallen)
- misselijkheid of braken (overgeven)
- abnormale vermoeidheid of koorts
- maagpijn
- spierzwakte
- gele verkleuring van de huid of van het oogwit
Bijnierschorsinsufficiëntie komt vaak voor en deze bijwerking kan ernstig zijn. Ketoconazole HRA kan
tijdelijk de hoeveelheid hormonen verlagen die door uw bijnieren worden geproduceerd (cortisol) tot onder
de normale waarden, maar uw arts kan dit corrigeren met speciale hormoonmedicijnen of door de dosis
Ketoconazole HRA aan te passen. U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u symptomen heeft
zoals zwakte, vermoeidheid, gebrek aan eetlust, misselijkheid, braken (overgeven) of lage bloeddruk.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen bij meer dan 1 op de 10 mensen voor):
· Verhoogd aantal leverenzymen in het bloed

Bijwerkingen die vaak voorkomen (komen bij maximaal 1 op de 10 mensen voor)
:
· Misselijkheid
· Diarree
· Buikpijn
· Huidreacties (jeuk, uitslag)
· Braken (overgeven)

Bijwerkingen die soms voorkomen (komen bij maximaal 1 op de 100 mensen voor)
:
· Allergische reacties, in zeldzame gevallen
· Duizeligheid
ernstig
· Slaperigheid
· Verandering in laboratoriumwaarden
· Huidreacties (netelroos)
· Verminderd aantal bloedplaatjes
· Haaruitval
· Hoofdpijn
· Vermoeidheid

Bijwerkingen die zeer zelden voorkomen (komen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen voor)
:
· Koorts

Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald)
:
· Slapeloosheid
· Myalgie (spierpijn)
· Nervositeit
· Artralgie (pijn in de gewrichten)
· Intolerantie voor alcohol
· Menstruatiestoornissen
· Gebrek aan eetlust of meer eetlust
· Azoöspermie (geen zaadcellen in het
· Hoofdpijn
sperma)
· Tintelend of prikkelend gevoel
· Erectiestoornissen
· Afkeer van licht
· Gynaecomastie (vergroot borstweefsel bij
· Bloedneus
mannen)
· Dyspepsie
(problemen
met
de
· Perifeer oedeem (opzwelling van de
spijsvertering)
armen en benen)
· Flatulentie (winderigheid)
· Malaise
· Verkleuring van de tong
· Opvliegers
· Droge mond
· Voorbijgaande
vermindering
van
· Verstoorde smaak
testosteron, een mannelijk hormoon
· Rode, uitgedroogde of jeukende huid
(androgeen) dat door het lichaam wordt
· Gevoeligheid voor licht (sterkere reactie
aangemaakt, voornamelijk in de testikels
op zonlicht: roodheid, jeuk, uitslag)


Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen
die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem
de veiligheid van dit medicijn.
5.
Hoe bewaart u dit medicijn?
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit medicijn niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op de
doordrukstrip na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
- Dit medicijn vereist geen speciale bewaaromstandigheden.
- Spoel medicijnen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met medicijnen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u medicijnen op de juiste manier afvoert
worden ze op een juiste manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit medicijn?
-
De werkzame stof in dit medicijn is ketoconazol. Elke tablet bevat 200 milligram ketoconazol.
-
De andere stoffen in dit medicijn zijn maïszetmeel, lactosemonohydraat (zie rubriek 2), povidon,
microkristallijne cellulose, colloïdaal silicium en magnesiumstearaat

Hoe ziet Ketoconazole HRA eruit en wat zit er in een verpakking?
Ketoconazole HRA is verkrijgbaar in verpakkingen van 60 tabletten.
De tablet is gebroken wit tot licht crèmekleurig, rond, diameter van 10 mm, biconvex.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
HRA Pharma Rare Diseases
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
Frankrijk
Tel : + 33 1 40 33 93 14

Fabrikant
Centre Spécialités Pharmaceutiques
76-78 avenue du Midi
63800 Courron d'Auvergne
Frankrijk
Polfarmex S.A.
ul. Józefów 9,
99-300 Kutno
Polen

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit medicijn kunt u vinden op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau:
(http://www.ema.europa.eu). Hier vindt u ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en
hun behandelingen.