Keytruda 50 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
KEYTRUDA 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met 4 ml concentraat bevat 100 mg pembrolizumab.
Elke ml concentraat bevat 25 mg pembrolizumab.
Pembrolizumab is een gehumaniseerd, monoklonaal
anti-programmed cell death-1
(PD-1) antilichaam
(IgG4/kappa isotype met een stabiliserende sequentieverandering in het Fc-fragment) geproduceerd in
ovariumcellen van de Chinese hamster door middel van recombinant DNA-techniek.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Heldere tot licht opalescente, kleurloze tot lichtgele oplossing, pH 5,2
–
5,8.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Melanoom
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen en jongeren van 12 jaar
en ouder voor de behandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom.
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd als adjuvante behandeling bij volwassenen en jongeren
van 12 jaar en ouder met stadium IIB-, stadium IIC- of stadium III-melanoom en bij wie complete
resectie heeft plaatsgevonden (zie rubriek 5.1).
Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niet-
kleincellig longcarcinoom bij volwassenen met tumoren die PD-L1-expressie vertonen met een
tumour proportion score
(TPS) ≥
50 % zonder EGFR- of ALK-positieve tumormutaties.
KEYTRUDA, in combinatie met pemetrexed en platinumbevattende chemotherapie, is geïndiceerd
voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niet-plaveiselcel-niet-kleincellig longcarcinoom bij
volwassenen met tumoren zonder EGFR- of ALK-positieve mutaties.
KEYTRUDA, in combinatie met carboplatine en ofwel paclitaxel of nab-paclitaxel, is geïndiceerd
voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd plaveiselcel-niet-kleincellig longcarcinoom bij
volwassenen.
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd of
gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom bij volwassenen met tumoren die PD-L1-expressie
vertonen met een TPS
≥
1 % en die ten minste één eerdere chemotherapie hebben ondergaan.
Patiënten met EGFR- of ALK-positieve tumormutaties moeten tevens een hierop gerichte behandeling
hebben ondergaan vóór behandeling met KEYTRUDA.
2
Klassiek hodgkinlymfoom (cHL)
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen en kinderen van
3 jaar en ouder met recidief of refractair klassiek hodgkinlymfoom bij wie autologe
stamceltransplantatie (ASCT) heeft gefaald of na minstens twee eerdere behandelingen indien ASCT
geen behandelmogelijkheid is.
Urotheelcarcinoom
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd of
gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij volwassenen die eerder platinumbevattende chemotherapie
hebben ondergaan (zie rubriek 5.1).
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd of
gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij volwassenen die niet in aanmerking komen voor
cisplatinebevattende chemotherapie en bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een
combined positive score (CPS)
≥
10 (zie rubriek 5.1).
Hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom (HNSCC)
KEYTRUDA als monotherapie of in combinatie met platinum- en 5-fluoro-uracil (5-FU)-
chemotherapie, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd of inoperabel
terugkerend hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie
vertonen met een CPS
≥
1 (zie rubriek 5.1).
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van terugkerend of gemetastaseerd
hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met
een TPS
≥
50 % en die progressie vertonen tijdens of na platinumbevattende chemotherapie (zie
rubriek 5.1).
Niercelcarcinoom (RCC)
KEYTRUDA, in combinatie met axitinib, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd
niercelcarcinoom bij volwassenen (zie rubriek 5.1).
KEYTRUDA is, in combinatie met lenvatinib, geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van
gevorderd niercelcarcinoom bij volwassenen (zie rubriek 5.1).
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van volwassenen met
niercelcarcinoom met een verhoogd risico op recidief na nefrectomie of na nefrectomie en resectie van
gemetastaseerde laesies (voor selectiecriteria, zie rubriek 5.1).
Hoge microsatellietinstabiele (MSI-H) of mismatch-repair-deficiënte (dMMR) tumoren
Colorectaalcarcinoom (CRC)
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd bij volwassenen met MSI-H- of dMMR-
colorectaalcarcinoom in de volgende gevallen:
eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaalcarcinoom;
behandeling van inoperabel of gemetastaseerd colorectaalcarcinoom na eerdere
fluoropyrimidinebevattende combinatietherapie.
Niet-colorectaalcarcinomen
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende MSI-H- of
dMMR-tumoren bij volwassenen met:
gevorderd of terugkerend endometriumcarcinoom met ziekteprogressie tijdens of na eerdere
behandeling met een platinumbevattende therapie in welke behandelfase dan ook en die niet in
aanmerking komen voor curatieve chirurgie of bestraling;
inoperabel of gemetastaseerd maagcarcinoom, dunnedarmcarcinoom, of galweg- of
galblaascarcinoom met ziekteprogressie tijdens of na ten minste één eerdere behandeling.
3
Oesofaguscarcinoom
KEYTRUDA, in combinatie met platinum- en fluoropyrimidinebevattende chemotherapie, is
geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd
carcinoom van de slokdarm of HER-2-negatief adenocarcinoom van maag-slokdarm-overgang, bij
volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS
≥
10 (zie rubriek 5.1).
Triple-negatief mammacarcinoom (Triple-negative
breast cancer
TNBC)
KEYTRUDA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met lokaal gevorderd of
vroegstadium triple-negatief mammacarcinoom met een hoog risico op een recidief. In eerste instantie
als neoadjuvante behandeling in combinatie met chemotherapie. Daarna voortgezet als monotherapie
als adjuvante behandeling na een operatie (zie rubriek 5.1).
KEYTRUDA is, in combinatie met chemotherapie, geïndiceerd voor de behandeling van lokaal
terugkerende inoperabele of gemetastaseerde triple-negatief mammacarcinoom bij volwassenen bij
wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS
≥
10 en die niet eerder chemotherapie voor
gemetastaseerde ziekte hebben gekregen (zie rubriek 5.1).
Endometriumcarcinoom (EC)
KEYTRUDA is, in combinatie met lenvatinib, geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd of
terugkerend endometriumcarcinoom bij volwassenen met ziekteprogressie tijdens of na eerdere
behandeling met een platinumbevattende therapie in welke setting dan ook en die niet in aanmerking
komen voor curatieve chirurgie of bestraling.
Cervixcarcinoom
KEYTRUDA is, in combinatie met chemotherapie met of zonder bevacizumab, geïndiceerd voor de
behandeling van aanhoudend, terugkerend of gemetastaseerd cervixcarcinoom bij volwassenen bij wie
de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS
≥
1.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Therapie dient te worden gestart door en onder toezicht te staan van ervaren specialisten op het gebied
van kankerbehandeling.
Testen op PD-L1
Als dit gespecificeerd wordt in de indicatie, moet de patiëntselectie op basis van PD-L1-
tumorexpressie voor behandeling met KEYTRUDA bevestigd worden door middel van een
gevalideerde test (zie rubriek 4.1, 4.4, 4.8 en 5.1).
Testen op MSI/MMR
Als dit gespecificeerd wordt in de indicatie, moet de patiëntselectie op basis van MSI-H/dMMR-
tumorstatus voor behandeling met KEYTRUDA bevestigd worden met een gevalideerde test (zie
rubriek 4.1 en 5.1).
Dosering
De aanbevolen dosis van KEYTRUDA bij volwassenen is ofwel 200 mg elke 3 weken of 400 mg elke
6 weken, toegediend via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten.
De aanbevolen dosis van KEYTRUDA als monotherapie bij kinderen van 3 jaar en ouder met cHL of
jongeren van 12 jaar en ouder met melanoom is 2 mg/kg lichaamsgewicht (met een maximum van
200 mg) elke 3 weken, toegediend via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
bij gecombineerd gebruik.
Patiënten moeten met KEYTRUDA worden behandeld tot ziekteprogressie of tot onaanvaardbare
toxiciteit optreedt (en tot de maximale behandelingsduur wanneer deze voor een indicatie
gespecificeerd is). Atypische responsen (d.w.z. een initiële voorbijgaande toename van de
4
tumorgrootte of kleine nieuwe laesies in de eerste paar maanden, gevolgd door kleiner worden van de
tumor) zijn waargenomen. Het wordt aanbevolen de behandeling van klinisch stabiele patiënten met
initieel bewijs voor ziekteprogressie voort te zetten tot ziekteprogressie is bevestigd.
Voor de adjuvante behandeling van melanoom of RCC dient KEYTRUDA toegediend te worden tot
recidief, onaanvaardbare toxiciteit of voor een duur van maximaal 1 jaar.
Voor neoadjuvante en adjuvante behandeling van TNBC worden patiënten behandeld met
KEYTRUDA als neoadjuvans in combinatie met chemotherapie met 8 doses van 200 mg elke 3 weken
of 4 doses van 400 mg elke 6 weken of tot ziekteprogressie die een definitieve operatie uitsluit of tot
onaanvaardbare toxiciteit. Dit wordt gevolgd door een adjuvante behandeling met KEYTRUDA als
monotherapie met 9 doses van 200 mg elke 3 weken of 5 doses van 400 mg elke 6 weken of tot
recidief of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten met ziekteprogressie die een definitieve operatie
uitsluit of met onaanvaardbare toxiciteit bij gebruik van KEYTRUDA als neoadjuvante behandeling in
combinatie met chemotherapie, mogen niet behandeld worden met KEYTRUDA monotherapie als
adjuvante behandeling.
Uitstel of stopzetting van de dosis (zie ook rubriek 4.4)
Er worden geen dosisverlagingen van KEYTRUDA aanbevolen. KEYTRUDA moet onderbroken of
gestopt worden om bijwerkingen die in tabel 1 worden genoemd onder controle te brengen.
Tabel 1: Aanbevolen aanpassingen voor behandeling met KEYTRUDA
Immuungerelateerde
bijwerkingen
Pneumonitis
Ernst
Graad 2
Graad 3 of 4 of terugkerende graad 2
Colitis
Graad 2 of 3
Graad 4 of terugkerende graad 3
Nefritis
Graad 2 met creatinine > 1,5 tot
≤
3 maal de bovengrens van normaal
(ULN)
Graad
≥
3 met creatinine > 3 maal de
bovengrens van normaal (ULN)
Endocrinopathieën
Graad 2 bijnierinsufficiëntie en
hypofysitis
Wijziging van behandeling
Onderbreek tot bijwerkingen
afnemen tot graad 0-1*
Stop permanent
Onderbreek tot bijwerkingen
afnemen tot graad 0-1*
Stop permanent
Onderbreek tot bijwerkingen
afnemen tot graad 0-1*
Stop permanent
Onderbreek behandeling tot
bijwerking onder controle met
hormoonsubstitutie
5
Immuungerelateerde
bijwerkingen
Ernst
Graad 3 of 4 bijnierinsufficiëntie of
symptomatische hypofysitis
Type 1 diabetes geassocieerd met
graad
≥
3 hyperglykemie (glucose
> 250 mg/dl of > 13,9 mmol/l) of
geassocieerd met ketoacidose
Hyperthyreoïdie graad
≥
3
Wijziging van behandeling
Onderbreek tot bijwerkingen
afnemen tot graad 0-1*
Voor patiënten met graad 3 of
graad 4 endocrinopathieën die
verbeterden naar graad 2 of
lager en onder controle zijn
met hormoonsubstitutie kan,
indien geïndiceerd,
voortzetting van
pembrolizumab overwogen
worden na het zo nodig
afbouwen van de
corticosteroïden. Anders moet
de behandeling gestopt
worden.
Hypothyreoïdie kan onder
controle worden gehouden met
substitutietherapie zonder
onderbreking van de
behandeling.
Onderbreek tot bijwerkingen
afnemen tot graad 0-1*
Hypothyreoïdie
Hepatitis
NB:
Voor RCC-patiënten
behandeld met
pembrolizumab in
combinatie met axitinib
met leverenzymstijgingen,
zie de doseringsrichtlijnen
na deze tabel.
Graad 2 met
aspartaataminotransferase (ASAT) of
alanineaminotransferase (ALAT) > 3
tot 5 maal de bovengrens van
normaal (ULN) of totaal bilirubine
> 1,5 tot 3 maal ULN
Graad
≥
3 met ASAT of ALAT
> 5 maal ULN of totaal bilirubine
> 3 maal ULN
In geval van levermetastasen met als
uitgangswaarde een graad 2
verhoging van ASAT of ALAT,
hepatitis met ASAT- of ALAT-
stijging van ≥
50
% en die ≥
1 week
aanhoudt
Stop permanent
Stop permanent
Huidreacties
Graad 3 of vermoedelijk Stevens-
Johnsonsyndroom (SJS) of
vermoedelijke toxische epidermale
necrolyse (TEN)
Graad 4 of bevestigd SJS of
bevestigde TEN
Onderbreek tot bijwerkingen
afnemen tot graad 0-1*
Stop permanent
Onderbreek tot bijwerkingen
afnemen tot graad 0-1*
Stop permanent
Overige
immuungerelateerde
bijwerkingen
Gebaseerd op ernst en type reactie
(graad 2 of graad 3)
Graad 3 of 4 myocarditis
Graad 3 of 4 encefalitis
Graad 3 of 4 syndroom van
Guillain-Barré
Graad 4 of terugkerende graad 3
Graad 3 of 4
Stop permanent
Stop permanent
Infusiegerelateerde
bijwerkingen
6
NB: toxiciteitsgraden zijn overeenkomstig de
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
Version 4.0
(NCI-CTCAE v.4).
*
Als een behandelingsgerelateerde toxiciteit niet binnen 12 weken na de laatste dosis KEYTRUDA afneemt tot
graad 0-1, of als de dosis corticosteroïden niet binnen 12
weken kan worden verminderd tot ≤
10 mg prednison of
equivalent per dag, moet KEYTRUDA permanent worden gestopt.
De veiligheid van het opnieuw starten van behandeling met pembrolizumab bij patiënten die eerder
immuungerelateerde myocarditis hebben ervaren is niet bekend.
KEYTRUDA, als monotherapie of als combinatietherapie, moet permanent worden gestopt bij graad 4
of terugkerende graad 3 immuungerelateerde bijwerkingen, tenzij anders gespecificeerd in tabel 1.
Alleen bij patiënten met cHL moet KEYTRUDA bij graad 4 hematologische toxiciteit worden
onderbroken tot bijwerkingen afnemen tot graad 0-1.
KEYTRUDA in combinatie met axitinib bij RCC
Voor RCC-patiënten die behandeld worden met KEYTRUDA in combinatie met axitinib, zie de SPC
voor de dosering van axitinib. Bij gebruik in combinatie met pembrolizumab kan dosisescalatie van
axitinib boven de startdosis van 5 mg worden overwogen, met tussenperioden van zes weken of langer
(zie rubriek 5.1).
Voor leverenzymstijgingen bij patiënten met RCC die behandeld worden met KEYTRUDA in
combinatie met axitinib:
In geval van ALAT of ASAT ≥
3 maal ULN maar < 10 maal ULN zonder gelijktijdig totaal
bilirubine ≥
2 maal ULN, dient zowel KEYTRUDA als axitinib onderbroken te worden tot deze
bijwerkingen afnemen tot graad 0-1. Behandeling met corticosteroïden kan worden overwogen.
Het opnieuw starten (rechallenge) met één geneesmiddel of een opeenvolgende rechallenge met
beide geneesmiddelen na herstel kan worden overwogen. In geval van een rechallenge met
axitinib kan dosisverlaging conform de SPC van axitinib worden overwogen.
In geval van ALAT of ASAT ≥
10 maal ULN of > 3 maal ULN met gelijktijdig totaal bilirubine
≥
2 maal ULN, dient zowel KEYTRUDA als axitinib permanent stopgezet te worden en kan
behandeling met corticosteroïden worden overwogen.
KEYTRUDA in combinatie met lenvatinib
Bij gebruik in combinatie met lenvatinib moet, indien nodig, het gebruik van één of beide
geneesmiddelen worden onderbroken. De toediening van lenvatinib moet tijdelijk of permanent
worden stopgezet, of de dosis moet worden verlaagd, in overeenstemming met de instructies in de
SPC van lenvatinib bij gebruik in combinatie met pembrolizumab. Er worden geen dosisverlagingen
aanbevolen voor KEYTRUDA.
Aan patiënten behandeld met KEYTRUDA moet een patiëntenwaarschuwingskaart gegeven worden
en zij moeten worden geïnformeerd over de risico’s van KEYTRUDA (zie o
ok de bijsluiter).
Speciale populaties
Ouderen
Bij patiënten van ≥
65 jaar is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis.
KEYTRUDA is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en
5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. KEYTRUDA is
niet onderzocht bij patiënten met een matig ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en
5.2).
7
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van KEYTRUDA bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld,
behalve bij kinderen met melanoom of cHL. Gegevens die momenteel beschikbaar zijn worden
weergegeven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2.
Wijze van toediening
KEYTRUDA is voor intraveneus gebruik. Het moet worden toegediend via infusie gedurende
30 minuten. KEYTRUDA moet niet worden toegediend via een intraveneuze directe injectie of
bolusinjectie.
Wanneer KEYTRUDA wordt toegediend als onderdeel van een combinatie met intraveneuze
chemotherapie, dan moet KEYTRUDA als eerste worden toegediend.
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra
-
indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Beoordeling van PD-L1-status
Wanneer de PD-L1-status van een tumor wordt beoordeeld, is het belangrijk dat een goed
gevalideerde en robuuste methodologie wordt gekozen om vals-negatieve of vals-positieve bepalingen
te minimaliseren.
Immuungerelateerde bijwerkingen
Immuungerelateerde bijwerkingen, waaronder ernstige gevallen en gevallen met fatale afloop, zijn
voorgekomen bij patiënten die pembrolizumab krijgen. De meeste immuungerelateerde bijwerkingen
die optraden tijdens de behandeling met pembrolizumab waren reversibel en beheersbaar door
onderbrekingen van pembrolizumab, toediening van corticosteroïden en/of ondersteunende zorg.
Immuungerelateerde bijwerkingen zijn ook voorgekomen na de laatste dosis van pembrolizumab.
Immuungerelateerde bijwerkingen die invloed hebben op meerdere lichaamssystemen kunnen
gelijktijdig voorkomen.
Bij vermoede immuungerelateerde bijwerkingen moet gezorgd worden voor een adequate beoordeling
ter bevestiging van de etiologie of andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Op basis van de ernst
van de bijwerking moet de behandeling met pembrolizumab onderbroken worden en corticosteroïden
toegediend worden. Bij verbetering naar graad 1 of lager moet worden begonnen met afbouwen van de
corticosteroïden en moet dit minimaal 1 maand worden voortgezet. Gebaseerd op beperkte gegevens
uit klinisch onderzoek bij patiënten bij wie de immuungerelateerde bijwerkingen niet met
corticosteroïden onder controle konden worden gebracht, kan de toevoeging van andere systemische
immunosuppressiva worden overwogen.
Pembrolizumab mag worden herstart binnen 12 weken na de laatste dosis van KEYTRUDA als de
bijwerking herstelt tot graad
≤
1 en de corticosteroïddosis verlaagd
is tot ≤
10 mg prednison of
equivalent per dag.
Pembrolizumab moet permanent gestopt worden bij elke graad 3 immuungerelateerde bijwerking die
opnieuw optreedt en voor elke graad 4 immuungerelateerde toxiciteitsbijwerking, behalve voor
endocrinopathieën die onder controle zijn met hormoonsubstitutie (zie rubriek 4.2 en 4.8).
8
Immuungerelateerde pneumonitis
Pneumonitis is gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten op
tekenen en symptomen van pneumonitis worden gecontroleerd. Een vermoeden van pneumonitis moet
worden bevestigd met radiologische beeldvorming en andere oorzaken moeten worden uitgesloten.
Corticosteroïden moeten toegediend worden bij graad 2 voorvallen of hoger (startdosis 1-2 mg/kg/dag
prednison of equivalent, gevolgd door het afbouwen van deze dosis); pembrolizumab moet
onderbroken worden bij graad 2 pneumonitis en permanent gestopt worden bij graad 3, graad 4 of
terugkerende graad 2 pneumonitis (zie rubriek 4.2).
Immuungerelateerde colitis
Colitis is gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten
gecontroleerd worden op tekenen en symptomen van colitis en andere oorzaken moeten worden
uitgesloten. Corticosteroïden moeten worden toegediend bij graad 2 voorvallen of hoger (startdosis
1
-
2 mg/kg/dag prednison of equivalent, gevolgd door het afbouwen van deze dosis); pembrolizumab
moet onderbroken worden bij graad 2 of graad 3 colitis en permanent gestopt worden bij graad 4 of
terugkerende graad 3 colitis (zie rubriek 4.2). Er dient rekening te worden gehouden met het mogelijke
risico op gastro-intestinale perforatie.
Immuungerelateerde hepatitis
Hepatitis is gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten
gecontroleerd worden op veranderingen in de leverfunctie (aan het begin van de behandeling,
periodiek tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische beoordeling) en
symptomen van hepatitis en andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Corticosteroïden moeten
toegediend worden (startdosis 0,5
-
1 mg/kg/dag [voor graad 2 voorvallen] en 1-2 mg/kg/dag [voor
graad 3 voorvallen of hoger] prednison of equivalent, gevolgd door het afbouwen van deze dosis) en,
op basis van de ernst van leverenzymstijgingen, moet pembrolizumab onderbroken of permanent
gestopt worden (zie rubriek 4.2).
Immuungerelateerde nefritis
Nefritis is gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten
gecontroleerd worden op veranderingen in de nierfunctie en andere oorzaken van een
nierfunctiestoornis moeten worden uitgesloten. Corticosteroïden moeten toegediend worden voor
graad 2 voorvallen of hoger (startdosis 1-2 mg/kg/dag prednison of equivalent, gevolgd door het
afbouwen van deze dosis) en, gebaseerd op de ernst van de creatinineverhogingen, moet
pembrolizumab onderbroken worden bij graad 2 en permanent gestopt bij graad 3 of graad 4 nefritis
(zie rubriek 4.2).
Immuungerelateerde endocrinopathieën
Ernstige endocrinopathieën, waaronder bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, diabetes mellitus type 1,
diabetische ketoacidose, hypothyreoïdie en hyperthyreoïdie zijn waargenomen bij behandeling met
pembrolizumab.
Langdurige hormoonsubstitutietherapie kan noodzakelijk zijn in geval van immuungerelateerde
endocrinopathieën.
Bijnierinsufficiëntie (primair en secundair) is gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen.
Hypofysitis is ook gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten
worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijnierinsufficiëntie en hypofysitis (waaronder
hypopituïtarisme) en andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Corticosteroïden voor behandeling
van bijnierinsufficiëntie en andere hormoonsubstitutie moeten toegediend worden zoals klinisch
aangewezen, Pembrolizumab moet tijdelijk gestopt worden bij graad 2 bijnierinsufficiëntie of
hypofysitis totdat het voorval met hormoonsubstitutie onder controle is. Pembrolizumab moet tijdelijk
of permanent gestopt worden bij graad 3 of 4 bijnierinsufficiëntie of symptomatische hypofysitis. Het
opnieuw starten met pembrolizumab kan worden overwogen na het zo nodig afbouwen van de
corticosteroïden (zie rubriek 4.2). De hypofysefunctie en hormoonspiegels moeten gecontroleerd
worden om de juiste hormoonsubstitutie te garanderen.
9
Bij patiënten die pembrolizumab kregen is diabetes mellitus type 1, waaronder diabetische
ketoacidose, gemeld (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gecontroleerd op hyperglykemie of
andere tekenen en symptomen van diabetes. Insuline moet worden toegediend voor diabetes type 1 en
pembrolizumab moet worden onderbroken in geval van diabetes mellitus type 1 geassocieerd met
graad 3 of hoger hyperglykemie of ketoacidose tot metabole controle is bereikt (zie rubriek 4.2).
Schildklieraandoeningen, waaronder hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie en thyreoïditis zijn gemeld bij
patiënten die pembrolizumab krijgen en kunnen op elk moment tijdens de behandeling optreden.
Hypothyreoïdie wordt vaker gemeld bij patiënten met HNSCC die eerder zijn bestraald. Patiënten
moeten worden gecontroleerd op veranderingen in de schildklierfunctie (aan het begin van de
behandeling, periodiek tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische
beoordeling) en klinische tekenen en symptomen van schildklieraandoeningen. Hypothyreoïdie kan
onder controle worden gehouden met substitutietherapie zonder onderbreking van de behandeling en
zonder corticosteroïden. Hyperthyreoïdie kan symptomatisch onder controle worden gehouden.
Pembrolizumab moet tijdelijk gestopt worden bij graad 3 of hoger totdat hyperthyreoïdie graad 1 of
lager is bereikt. Schildklierfunctie en hormoonspiegels moeten gecontroleerd worden om de juiste
hormoonsubstitutie te garanderen.
Na het zo nodig afbouwen van de corticosteroïden kan voortzetting van pembrolizumab worden
overwogen voor patiënten met graad 3 of graad 4 endocrinopathieën die verbeterden naar graad 2 of
lager en die, indien geïndiceerd, onder controle zijn met hormoonsubstitutie. Anders moet behandeling
worden gestopt (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Immuungerelateerde bijwerkingen op de huid
Ernstige immuungerelateerde huidreacties zijn gemeld bij patiënten die pembrolizumab kregen (zie
rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gecontroleerd op vermoedelijke ernstige huidreacties en
overige oorzaken moeten worden uitgesloten. Gebaseerd op de ernst van de bijwerking moet
pembrolizumab onderbroken worden bij graad 3 huidreacties totdat deze hersteld zijn tot graad
≤
1 of
permanent gestopt worden bij graad 4 huidreacties en moeten corticosteroïden worden toegediend (zie
rubriek 4.2).
Gevallen van Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn gemeld
bij patiënten die pembrolizumab kregen (zie rubriek 4.8). Bij vermoede SJS of TEN moet
pembrolizumab worden onderbroken en moet de patiënt worden doorverwezen naar een
gespecialiseerde afdeling voor onderzoek en behandeling. Indien SJS of TEN wordt bevestigd moet
pembrolizumab permanent worden gestopt (zie rubriek 4.2).
Voorzichtigheid is geboden wanneer het gebruik van pembrolizumab wordt overwogen bij een patiënt
die eerder een ernstige of levensbedreigende bijwerking op de huid heeft ervaren bij eerdere
behandeling met andere immuunstimulerende anti-kanker-middelen.
Andere immuungerelateerde bijwerkingen
De volgende additionele klinisch significante, immuungerelateerde bijwerkingen zijn gemeld in
klinische onderzoeken of als post-marketing ervaringen: uveïtis, artritis, myositis, myocarditis,
pancreatitis, syndroom van Guillain-Barré, myasthenisch syndroom, hemolytische anemie, sarcoïdose,
encefalitis, myelitis, vasculitis, scleroserende cholangitis, gastritis, niet-infectieuze cystitis en
hypoparathyreoïdie (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Op basis van de ernst en type van de bijwerking moet de behandeling met pembrolizumab
onderbroken worden bij voorvallen van graad 2 of 3 en moeten corticosteroïden toegediend worden.
Pembrolizumab mag worden herstart binnen 12 weken na de laatste dosis van KEYTRUDA als de
bijwerking herstelt tot graad
≤
1 en de corticosteroïddosis
verlaagd is tot ≤
10 mg prednison of
equivalent per dag.
Pembrolizumab moet permanent gestopt worden bij elke graad 3 immuungerelateerde bijwerking die
opnieuw optreedt en voor elke graad 4 immuungerelateerde bijwerking.
10
Pembrolizumab moet permanent gestopt worden bij graad 3 of 4 myocarditis, encefalitis of het
syndroom van Guillain-Barré (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Transplantaatgerelateerde bijwerkingen
Afstoting van een orgaantransplantaat
Afstoting van een orgaantransplantaat is gerapporteerd in de post-marketingsetting bij patiënten die
behandeld werden met PD-1-remmers. Behandeling met pembrolizumab kan het risico op afstoting
vergroten bij ontvangers van een orgaantransplantaat. Het voordeel van de behandeling met
pembrolizumab moet bij deze patiënten worden afgewogen tegen het risico van eventuele
orgaanafstoting.
Complicaties van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)
Allogene HSCT na behandeling met pembrolizumab
Gevallen van ‘graft versus host’
-ziekte (GVHD) en hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) zijn
waargenomen bij patiënten met cHL die een allogene HSCT ondergaan na voorafgaande blootstelling
aan pembrolizumab. Totdat nadere gegevens beschikbaar komen, moeten de potentiële voordelen van
HSCT en het mogelijk verhoogde risico op transplantaatgerelateerde complicaties per geval
zorgvuldig worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Allogene HSCT voorafgaand aan behandeling met pembrolizumab
Bij patiënten met een voorgeschiedenis van allogene HSCT is acute GVHD, waaronder GVHD met
fatale afloop, gemeld na behandeling met pembrolizumab. Patiënten die GVHD kregen na hun
transplantatieprocedure kunnen een verhoogd risico hebben op het krijgen van GVHD na behandeling
met pembrolizumab. Overweeg het voordeel van de behandeling met pembrolizumab versus het risico
op eventuele GVHD bij patiënten met een voorgeschiedenis van allogene HSCT.
Infusiegerelateerde bijwerkingen
Bij patiënten die pembrolizumab kregen zijn ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen gemeld,
waaronder overgevoeligheid en anafylaxie (zie rubriek 4.8). Staak de infusie bij graad 3 of 4
infusiereacties en stop permanent met pembrolizumab (zie rubriek 4.2). Patiënten met een lichte of
graad 1 of 2 infusiereactie kunnen pembrolizumab onder nauwlettend toezicht blijven krijgen;
premedicatie met antipyretica en antihistaminica kan worden overwogen.
Gebruik van pembrolizumab in combinatie met chemotherapie
Pembrolizumab in combinatie met chemotherapie moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten van 75
jaar en ouder na zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s op individuele
basis (zie rubriek 5.1).
Ziekte-specifieke voorzorgsmaatregelen
Gebruik van pembrolizumab bij patiënten met urotheelcarcinoom die eerder platinumbevattende
chemotherapie hebben ondergaan
Artsen moeten rekening houden met een vertraging in het ontstaan van het effect van pembrolizumab
vóór het starten van de behandeling bij patiënten met slechtere prognostische kenmerken en/of
agressieve ziekte. Bij urotheelcarcinoom werd een hoger aantal sterfgevallen binnen 2 maanden
waargenomen bij pembrolizumab in vergelijking met chemotherapie (zie rubriek 5.1). Factoren
geassocieerd met vroegtijdig overlijden waren snelle progressieve ziekte tijdens eerdere
platinumtherapie en levermetastasen.
Gebruik van pembrolizumab bij patiënten met urotheelcarcinoom die niet in aanmerking komen voor
cisplatinebevattende chemotherapie en bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met CPS
≥
10
De uitgangswaarden en prognostische ziektekenmerken van de studiepopulatie van KEYNOTE-052
omvatten een deel van de patiënten die in aanmerking kwamen voor een carboplatinecombinatie bij
wie het voordeel in een vergelijkende studie (KEYNOTE-361) is onderzocht. In KEYNOTE-361 werd
11
een hoger aantal sterfgevallen waargenomen binnen 6 maanden na de start van de behandeling,
gevolgd door een langetermijnoverlevingsvoordeel bij pembrolizumabmonotherapie vergeleken met
chemotherapie (zie rubriek 5.1). Er konden geen specifieke factoren worden vastgesteld die het
vroegtijdig overlijden kunnen verklaren. Artsen moeten rekening houden met het vertraagde effect van
pembrolizumab vóór het starten van de behandeling bij patiënten met urotheelcarcinoom die in
aanmerking komen voor combinatiechemotherapie met carboplatine. In KEYNOTE-052 werden ook
patiënten geïncludeerd die in aanmerking kwamen voor monochemotherapie, voor wie geen
gerandomiseerde gegevens beschikbaar zijn. Bovendien zijn er geen gegevens beschikbaar over
veiligheid en werkzaamheid bij fragielere patiënten (bijv. ECOG-performancestatus 3) die niet in
aanmerking komen voor chemotherapie. Bij ontbreken van deze gegevens moet pembrolizumab in
deze populatie met voorzichtigheid gebruikt worden na het zorgvuldig overwegen van de potentiële
baten-risicoverhouding op individuele basis.
Gebruik van pembrolizumab voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met NSCLC
Over het algemeen is de frequentie van bijwerkingen bij pembrolizumabcombinatietherapie hoger dan
bij pembrolizumabmonotherapie of alleen chemotherapie, wat een afspiegeling is van de bijdrage van
elk van deze componenten (zie rubriek 4.2 en 4.8). Er is geen directe vergelijking beschikbaar van
pembrolizumab bij gebruik in combinatie met chemotherapie ten opzichte van
pembrolizumabmonotherapie.
Artsen moeten rekening houden met de baten-risicoverhouding van de beschikbare
behandelmogelijkheden (pembrolizumabmonotherapie of pembrolizumab in combinatie met
chemotherapie) alvorens een behandeling te starten bij niet eerder behandelde patiënten met NSCLC
met tumoren die PD-L1-expressie vertonen.
In KEYNOTE-042 werd een hoger aantal sterfgevallen waargenomen binnen 4 maanden na de start
van de behandeling gevolgd door een langetermijnoverlevingsvoordeel bij
pembrolizumabmonotherapie in vergelijking met chemotherapie (zie rubriek 5.1).
Gebruik van pembrolizumab voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met HNSCC
Over het algemeen is de frequentie van bijwerkingen bij pembrolizumabcombinatietherapie hoger dan
bij pembrolizumabmonotherapie of alleen chemotherapie, wat een afspiegeling is van de bijdrage van
elk van deze componenten (zie rubriek 4.8).
Artsen moeten rekening houden met de baten-risicoverhouding van de beschikbare
behandelmogelijkheden (pembrolizumabmonotherapie of pembrolizumab in combinatie met
chemotherapie) alvorens een behandeling te starten bij patiënten met HNSCC met tumoren die PD-L1-
expressie vertonen (zie rubriek 5.1).
Gebruik van pembrolizumab voor behandeling van patiënten met gevorderd of terugkerend MSI-H- of
dMMR-endometriumcarcinoom
Er is geen directe vergelijking beschikbaar van pembrolizumab in combinatie met lenvatinib met
pembrolizumabmonotherapie. Artsen moeten rekening houden met de baten-risicoverhouding van de
beschikbare behandelmogelijkheden (pembrolizumabmonotherapie of pembrolizumab in combinatie
met lenvatinib) voordat een behandeling bij patiënten met gevorderd of terugkerend MSI-H- of
dMMR-endometriumcarcinoom wordt gestart.
Gebruik van pembrolizumab voor de adjuvante behandeling van patiënten met melanoom
Een trend naar een verhoogde frequentie van ernstige bijwerkingen werd waargenomen bij patiënten
van 75 jaar en ouder. Gegevens ten aanzien van de veiligheid van pembrolizumab als adjuvante
behandeling van melanoom bij patiënten van 75 jaar en ouder zijn beperkt.
Gebruik van pembrolizumab in combinatie met axitinib voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met
RCC
Wanneer pembrolizumab wordt gegeven met axitinib, zijn hogere frequenties dan verwacht gemeld
van ALAT- en ASAT-stijgingen van graad 3 en 4 bij patiënten met gevorderd RCC (zie rubriek 4.8).
Leverenzymen dienen gecontroleerd te worden vóór het starten van de behandeling en periodiek
12
gedurende de behandeling. Frequentere controle van leverenzymen dan bij gebruik van de
geneesmiddelen als monotherapie kan worden overwogen. De medische behandelrichtlijnen voor
beide geneesmiddelen dienen te worden gevolgd (zie rubriek 4.2 en raadpleeg de SPC van axitinib).
Gebruik van pembrolizumab voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met MSI-H/dMMR CRC
In KEYNOTE-177 was de hazardratio op een voorval met betrekking tot totale overleving groter voor
pembrolizumab vergeleken met chemotherapie tijdens de eerste 4 behandelmaanden, gevolgd door een
langetermijnoverlevingsvoordeel voor pembrolizumab (zie rubriek 5.1).
Patiënten uitgesloten van klinische onderzoeken
Patiënten met de volgende aandoeningen werden uitgesloten van klinische onderzoeken: actieve CZS-
metastasen, ECOG PS ≥
2 (behalve voor urotheelcarcinoom en RCC), hiv-infectie, hepatitis B- of
hepatitis C-infectie, actieve systemische auto-immuunziekte, interstitiële longziekte, eerdere
pneumonitis waarvoor behandeling met systemische corticosteroïden nodig is geweest, een
voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor een ander monoklonaal antilichaam, patiënten
op een immunosuppressieve therapie en met een voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde
bijwerkingen door behandeling met ipilimumab, gedefinieerd als elke graad 4 toxiciteit of graad 3
toxiciteit die meer dan 12 weken corticosteroïdbehandeling vereiste (meer dan 10 mg/dag prednison of
equivalent). Patiënten met actieve infecties werden uitgesloten van klinische onderzoeken en moesten
hun infectie laten behandelen voordat zij pembrolizumab kregen. Patiënten die tijdens de behandeling
met pembrolizumab actieve infecties kregen, werden behandeld met gepaste medische therapie.
Patiënten met klinisch significante nier- (creatinine > 1,5 maal ULN) of lever- (bilirubine > 1,5
maal ULN, ALAT, ASAT > 2,5 maal ULN in de afwezigheid van levermetastasen) afwijkingen bij
baseline werden uitgesloten van klinische onderzoeken, waardoor er beperkte informatie beschikbaar
is over patiënten met ernstige nier- en matig ernstige tot ernstige leverafwijkingen.
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van KEYTRUDA bij
patiënten met oculair melanoom (zie rubriek 5.1).
Na een zorgvuldige afweging van het mogelijk hogere risico mag pembrolizumab bij deze patiënten
worden gebruikt met de juiste medische behandeling.
Patiëntenwaarschuwingskaart
Alle voorschrijvers van KEYTRUDA moeten bekend zijn met de ‘Informatie voor de Artsen en
de
richtlijnen voor de behandeling’. De voorschrijver moet de risico’s van de KEYTRUDA
-behandeling
met de patiënt bespreken. De patiënt zal bij elk voorschrift de patiëntenwaarschuwingskaart
meekrijgen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn met pembrolizumab geen formele farmacokinetische geneesmiddelinteractieonderzoeken
uitgevoerd. Omdat pembrolizumab via katabolisme uit de circulatie wordt geklaard, worden geen
metabole geneesmiddelinteracties verwacht.
Het gebruik van systemische corticosteroïden of immunosuppressiva voorafgaand aan de start van
pembrolizumab moet worden vermeden vanwege hun mogelijke interferentie met de
farmacodynamische activiteit en werkzaamheid van pembrolizumab. Systemische corticosteroïden of
andere immunosuppressiva kunnen echter worden gebruikt na het starten met pembrolizumab om
immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen (zie rubriek 4.4). Corticosteroïden kunnen ook als
premedicatie worden gebruikt, indien pembrolizumab wordt gebruikt in combinatie met
chemotherapie, als anti-emetische profylaxe en/of om chemotherapiegerelateerde bijwerkingen te
verlichten.
13
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens behandeling
met pembrolizumab en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis pembrolizumab.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pembrolizumab bij zwangere vrouwen.
Reproductieonderzoek bij dieren is niet uitgevoerd met pembrolizumab. Het is echter gebleken dat
blokkade van PD-L1-signalering in zwangerschapsmodellen bij muizen de verdraagbaarheid voor de
foetus verstoort en leidt tot een toename van verlies van de foetus (zie rubriek 5.3). Deze resultaten
duiden op een mogelijk risico, gebaseerd op het werkingsmechanisme, dat toediening van
pembrolizumab tijdens de zwangerschap schade zou kunnen toebrengen aan de foetus, waaronder
verhoogde percentages abortus of doodgeboorte. Van humaan immunoglobuline G4 (IgG4) is bekend
dat het de placentabarrière passeert; daarom kan pembrolizumab, een IgG4, worden overgedragen van
de moeder op de zich ontwikkelende foetus. Pembrolizumab mag niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met pembrolizumab vereist.
Borstvoeding
Het is niet bekend of pembrolizumab bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat het
bekend is dat antilichamen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, kan een risico voor
pasgeborenen/zuigelingen niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet
worden gestaakt of dat behandeling met pembrolizumab moet worden gestaakt, waarbij het voordeel
van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met pembrolizumab voor de vrouw in
overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de mogelijke effecten van pembrolizumab op de
vruchtbaarheid. Er waren geen noemenswaardige effecten in de mannelijke en vrouwelijke
voortplantingsorganen bij apen op basis van toxiciteitsonderzoek met herhaalde doses na 1 maand en
6 maanden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Pembrolizumab heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Bij sommige patiënten zijn duizeligheid en vermoeidheid gemeld na toediening van
pembrolizumab (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Pembrolizumab wordt vooral geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen. De meeste hiervan,
inclusief ernstige reacties, verdwenen na het starten van geschikte medische therapie of het stoppen
van pembrolizumab (zie 'Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen' hieronder). De frequenties die
hieronder en in tabel 2 zijn opgenomen zijn gebaseerd op alle gemelde bijwerkingen, ongeacht de
beoordeling van het oorzakelijk verband door de onderzoeker.
Pembrolizumab als monotherapie (zie rubriek 4.2)
De veiligheid van pembrolizumab als monotherapie is onderzocht in klinische studies bij
7631 patiënten met verschillende tumortypes en in vier verschillende doseringen (2 mg/kg
lichaamsgewicht elke 3 weken, 200 mg elke 3 weken, of 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 of
3 weken). Bij deze patiëntenpopulatie was de mediane observatietijd 8,5 maanden (variërend van
1 dag tot 39 maanden) en waren de meest frequente bijwerkingen met pembrolizumab
vermoeidheid (31 %), diarree (22 %) en misselijkheid (20 %). Het merendeel van de gemelde
bijwerkingen voor monotherapie had een ernst van graad 1 of 2. De ernstigste bijwerkingen waren
immuungerelateerde bijwerkingen en ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Voor
pembrolizumab als monotherapie in de adjuvante setting (n=1480) was de incidentie van
14
immuungerelateerde bijwerkingen 36,1 % voor alle graden en 8,9 % voor graad 3-5. In de
gemetastaseerde setting (n=5375) was de incidentie 24,2 % voor alle graden en 6,4 % voor graad 3-5.
Er werden geen nieuwe immuungerelateerde bijwerkingen vastgesteld in de adjuvante setting.
Pembrolizumab in combinatie met chemotherapie (zie rubriek 4.2)
Als pembrolizumab in combinatie wordt toegediend, raadpleeg dan de SPC van de afzonderlijke
bestanddelen van de combinatietherapie voordat de behandeling wordt gestart.
De veiligheid van pembrolizumab in combinatie met chemotherapie is onderzocht in klinische studies
bij 3132 patiënten met verschillende tumortypes die elke 3 weken pembrolizumab 200 mg,
2 mg/kg lichaamsgewicht of 10 mg/kg lichaamsgewicht kregen. Bij deze patiëntenpopulatie waren de
meest frequente bijwerkingen anemie (55 %), misselijkheid (54 %), vermoeidheid (38 %),
neutropenie (36 %), obstipatie (35 %), alopecia (35 %), diarree (34 %), braken (28 %) en verminderde
eetlust (27 %). De incidentie van bijwerkingen van graad 3-5 bij patiënten met NSCLC was 67 % voor
pembrolizumabcombinatietherapie en 66 % voor alleen chemotherapie, bij patiënten met HNSCC
85 % voor pembrolizumabcombinatietherapie en 84 % voor chemotherapie met cetuximab, bij
patiënten met oesofaguscarcinoom 86 % voor pembrolizumabcombinatietherapie en 83 % voor alleen
chemotherapie, bij patiënten met TNBC 80 % voor pembrolizumabcombinatietherapie en 77 % voor
alleen chemotherapie en bij patiënten met cervixcarcinoom 82 % voor
pembrolizumabcombinatietherapie en 75 % voor alleen chemotherapie.
Pembrolizumab in combinatie met een tyrosinekinaseremmer (TKI) (zie rubriek 4.2)
Als pembrolizumab wordt toegediend in combinatie met axitinib of lenvatinib, raadpleeg dan de SPC
van axitinib of lenvatinib voordat de behandeling wordt gestart. Raadpleeg de SPC van Kisplyx voor
aanvullende veiligheidsinformatie over lenvatinib en gevorderd RCC. Raadpleeg de SPC van Lenvima
voor gevorderd EC. Zie ook rubriek 4.4 voor aanvullende veiligheidsinformatie over axitinib en
verhoogde leverenzymen.
De veiligheid van pembrolizumab in combinatie met axitinib of lenvatinib bij gevorderd RCC, en in
combinatie met lenvatinib bij gevorderd EC is in klinische onderzoeken geëvalueerd bij in totaal
1456 patiënten met gevorderd RCC of gevorderd EC die iedere 3 weken 200 mg pembrolizumab
kregen met ofwel 5 mg axitinib tweemaal daags ofwel 20 mg lenvatinib eenmaal daags. Bij deze
patiëntenpopulaties waren de meest voorkomende bijwerkingen diarree (58 %), hypertensie (54 %),
hypothyreoïdie (46 %), vermoeidheid (41 %), verminderde eetlust (40 %), misselijkheid (40 %),
artralgie (30 %), braken (28 %), gewichtsverlies (28 %), dysfonie (28 %), buikpijn (28 %), proteïnurie
(27 %), palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (26 %), huiduitslag (26 %), stomatitis (25 %),
obstipatie (25 %), skeletspierstelselpijn (23 %), hoofdpijn (23 %) en hoesten (21 %). Van de graad 3
tot 5 bijwerkingen bij patiënten met RCC werd 80 % in verband gebracht met pembrolizumab in
combinatie met axitinib of lenvatinib en 71 % met alleen sunitinib. Bij patiënten met EC werd van de
graad 3 tot 5 bijwerkingen 89 % in verband gebracht met pembrolizumab in combinatie met lenvatinib
en 73 % met alleen chemotherapie.
Tabel met bijwerkingen
De bijwerkingen waargenomen in klinische studies van pembrolizumabmonotherapie of in combinatie
met chemotherapie of andere geneesmiddelen tegen tumoren of gemeld bij gebruik van
pembrolizumab na het in de handel brengen worden weergegeven in tabel 2. Deze bijwerkingen
worden naar systeem/orgaanklasse en frequentie weergegeven. De frequenties zijn gedefinieerd als:
zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100, <
1/10); soms (≥
1/1000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1000);
zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Bijwerkingen waarvan bekend is dat ze optreden bij pembrolizumab of de individuele bestanddelen
van een combinatietherapie, kunnen optreden tijdens behandeling met deze geneesmiddelen in
combinatie, ook als deze bijwerkingen niet zijn gemeld in klinische onderzoeken met deze combinatie.
Raadpleeg de SPC van de individuele bestanddelen van de combinatietherapie voor aanvullende
veiligheidsinformatie wanneer pembrolizumab in combinatie wordt toegediend.
15
Tabel 2: Bijwerkingen bij patiënten behandeld met pembrolizumab*
Monotherapie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
pneumonie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
anemie
In combinatie met
chemotherapie
In combinatie met
axitinib of lenvatinib
urineweginfectie
pneumonie
neutropenie, anemie,
trombocytopenie,
leukopenie
febriele neutropenie,
lymfopenie
eosinofilie
pneumonie
anemie
Vaak
trombocytopenie,
neutropenie, lymfopenie
leukopenie,
immunotrombocytopenie,
eosinofilie
hemolytische anemie,
zuivere rode
bloedcelaplasie,
hemofagocytaire
lymfohistiocytose
neutropenie,
trombocytopenie,
lymfopenie, leukopenie
eosinofilie
Soms
Zelden
hemolytische anemie,
immunotrombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
infusiegerelateerde reactie
a
Soms
Zelden
Niet
bekend
afstoting van een
orgaantransplantaat
sarcoïdose
infusiegerelateerde reactie
a
infusiegerelateerde
reactie
a
sarcoïdose
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
hypothyreoïdie
b
Vaak
hyperthyreoïdie
hypothyreoïdie
b
bijnierinsufficiëntie ,
thyreoïditis
d
,
hyperthyreoïdie
e
hypofysitis
f
hypoparathyreoïdie
hypokaliëmie,
verminderde eetlust
hyponatriëmie,
hypocalciëmie
diabetes mellitus type 1
g
insomnia
c
hypothyreoïdie
bijnierinsufficiëntie
c
,
hyperthyreoïdie,
thyreoïditis
d
hypofysitis
f
hypoparathyreoïdie
verminderde eetlust
hyponatriëmie,
hypokaliëmie,
hypocalciëmie
diabetes mellitus type 1
g
Soms
Zelden
bijnierinsufficiëntie
c
,
hypofysitis
f
, thyreoïditis
d
hypoparathyreoïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
verminderde eetlust
Vaak
hyponatriëmie,
hypokaliëmie,
hypocalciëmie
diabetes mellitus type 1
g
Soms
Psychische stoornissen
Zeer vaak
Vaak
insomnia
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
insomnia
perifere neuropathie,
hoofdpijn, duizeligheid,
dysgeusie
lethargie
hoofdpijn, dysgeusie
Vaak
duizeligheid, perifere
neuropathie, lethargie,
dysgeusie
myasthenisch syndroom
h
,
epilepsie
duizeligheidperifere
neuropathie, lethargie
myasthenisch syndroom
h
,
encefalitis
i
Soms
encefalitis
i
, epilepsie
16
Monotherapie
Zelden
syndroom van Guillain-
Barré
j
, encefalitis
i
,
myelitis
k
, meningitis
(aseptisch)
l
In combinatie met
chemotherapie
syndroom van Guillain-
Barré
j
, myasthenisch
syndroom
In combinatie met
axitinib of lenvatinib
Oogaandoeningen
Vaak
droog oog
Soms
uveïtis
m
Zelden
syndroom van Vogt-
Koyanagi-Harada
Hartaandoeningen
Vaak
hartaritmie
†
(waaronder
atriale fibrillatie)
Soms
myocarditis,
pericardeffusie,
pericarditis
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Vaak
hypertensie
Soms
Zelden
vasculitis
o
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
dyspneu, hoest
Vaak
pneumonitis
p
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, buikpijn
q
,
misselijkheid, braken,
obstipatie
Vaak
colitis
r
, droge mond
Soms
Zelden
pancreatitis
s
, gastritis,
maag-darmstelselulceratie
t
dunnedarmperforatie
droog oog
uveïtis
m
droog oog
uveïtis
m
syndroom van Vogt-
Koyanagi-Harada
hartaritmie
†
(waaronder
atriale fibrillatie)
myocarditis,
pericardeffusie
hartaritmie
†
(waaronder
atriale fibrillatie)
myocarditis
n
,
pericardeffusie,
pericarditis
hypertensie
hypertensie
vasculitis
o
vasculitis
o
dyspneu, hoest
pneumonitis
p
dyspneu, hoest
pneumonitis
p
diarree, buikpijn
q
,
misselijkheid, braken,
obstipatie
colitis
r
, pancreatitis
s
,
gastritis, droge mond
maag-
darmstelselulceratie
t
dunnedarmperforatie
hepatitis
u
misselijkheid, diarree,
braken, buikpijn
q
,
obstipatie
colitis
r
, gastritis, droge
mond
pancreatitis
s
, maag-
darmstelselulceratie
t
dunnedarmperforatie
hepatitis
u
scleroserende cholangitis
v
alopecia, huiduitslag
x
,
pruritus
w
ernstige huidreacties
y
,
erytheem, acneïforme
dermatitis, dermatitis,
droge huid, eczeem
psoriasis, lichenoïde
keratose
aa
, vitiligo
z
, papels
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitis
u
Zelden
scleroserende cholangitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
pruritus
w
, huiduitslag
x
Vaak
ernstige huidreacties
y
,
erytheem, dermatitis,
droge huid, vitiligo
z
,
eczeem, alopecia,
acneïforme dermatitis
psoriasis, lichenoïde
keratose
aa
, papels,
haarkleurveranderingen
Stevens-
Johnsonsyndroom,
erythema nodosum,
toxische epidermale
necrolyse
huiduitslag
x
, pruritus
w
ernstige huidreacties
y
,
dermatitis, droge huid,
erytheem, acneïforme
dermatitis, alopecia
eczeem, lichenoïde
keratose
aa
, psoriasis,
vitiligo
z
, papels,
haarkleurveranderingen
toxische epidermale
necrolyse, Stevens-
Johnsonsyndroom
Soms
Zelden
Stevens-
Johnsonsyndroom,
erythema nodosum,
haarkleurveranderingen
17
Monotherapie
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
skeletspierstelselpijn
bb
,
artralgie
In combinatie met
chemotherapie
In combinatie met
axitinib of lenvatinib
artralgie,
skeletspierstelselpijn
bb
,
myositis
cc
pijn in extremiteit, artritis
dd
tenosynovitis
ee
syndroom van Sjögren
acuut nierletsel
nefritis
ff
, niet-infectieuze
cystitis
artralgie,
skeletspierstelselpijn
bb
,
myositis
cc
, pijn in
extremiteit
artritis
dd
tenosynovitis
ee
syndroom van Sjögren
nefritis
ff
Vaak
Soms
Zelden
myositis
cc
, pijn in
extremiteit, artritis
dd
tenosynovitis
ee
syndroom van Sjögren
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Soms
nefritis
eff
Zelden
niet-infectieuze cystitis
niet-infectieuze cystitis
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
vermoeidheid, asthenie,
oedeem
gg
, pyrexie
Vaak
influenza-achtige ziekte,
rillingen
Onderzoeken
Zeer vaak
vermoeidheid, asthenie,
pyrexie, oedeem
gg
influenza-achtige ziekte,
rillingen
verhoogd
alanineaminotransferase,
verhoogd
aspartaataminotransferase
vermoeidheid, asthenie,
oedeem
gg
, pyrexie
influenza-achtige ziekte,
rillingen
verhoogd lipase,
verhoogd
alanineaminotransferase,
verhoogd
aspartaataminotransferase
, verhoogd
bloedcreatinine
verhoogd amylase,
verhoogd bloedbilirubine,
verhoogde alkalische
fosfatase in het bloed,
hypercalciëmie
Vaak
verhoogd
alanineaminotransferase,
verhoogd
aspartaataminotransferase,
verhoogde alkalische
fosfatase in het bloed,
hypercalciëmie, verhoogd
bloedbilirubine, verhoogd
bloedcreatinine
verhoogd amylase
verhoogd bloedcreatinine,
verhoogde alkalische
fosfatase in het bloed,
hypercalciëmie, verhoogd
bilirubine in het bloed
Soms
verhoogd amylase
*De frequenties van bijwerkingen in tabel 2 zijn mogelijk niet volledig toe te schrijven aan pembrolizumab alleen, maar
kunnen ook gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte of aan andere geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden.
†
Gebaseerd op een standaardquery, waaronder bradyaritmieën en tachyaritmieën.
De volgende termen zijn een groep van verwante voorvallen die een medische aandoening beschrijven in plaats van één
enkele gebeurtenis:
18
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
j.
k.
l.
m.
n.
o.
p.
q.
r.
s.
t.
u.
v.
w.
x.
y.
z.
aa.
bb.
cc.
dd.
ee.
ff.
gg.
infusiegerelateerde reactie (geneesmiddelenovergevoeligheid, anafylactische reactie, anafylactoïde reactie,
overgevoeligheid, infusiegerelateerde overgevoeligheidsreactie, cytokinevrijgavesyndroom en serumziekte)
hypothyreoïdie (myxoedeem en immuungemedieerde hypothyreoïdie)
bijnierinsufficiëntie (ziekte van Addison, acute bijnierschorsinsufficiëntie, secundaire bijnierschorsinsufficiëntie)
thyreoïditis (auto-immuun thyreoïditis, schildklieraandoening en acute thyreoïditis)
hyperthyreoïdie (ziekte van Basedow)
hypofysitis (hypopituïtarisme, lymfatische hypofysitis)
diabetes mellitus type 1 (diabetische ketoacidose)
myasthenisch syndroom (myasthenia gravis, inclusief verergering)
encefalitis (auto-immuunencefalitis, niet-infectieuze encefalitis)
syndroom van Guillain-Barré (axonale neuropathie en demyeliniserende polyneuropathie)
myelitis (waaronder myelitis transversa)
meningitis aseptisch (meningitis, meningitis niet-infectieus)
uveïtis (chorioretinitis, iritis en iridocyclitis)
myocarditis (auto-immuunmyocarditis)
vasculitis (centraal zenuwstelsel vasculitis, aortitis, reuscelarteriitis)
pneumonitis (interstitiële longziekte, organiserende pneumonie, immuungemedieerde pneumonitis en
immuungemedieerde longziekte)
buikpijn (abdominaal ongemak, bovenbuikpijn en buikpijn onderin de buik)
colitis (microscopische colitis, enterocolitis, enterocolitis hemorragica, auto-immuuncolitis en immuungemedieerde
enterocolitis)
pancreatitis (auto-immuunpancreatitis, acute pancreatitis en immuungemedieerde pancreatitis)
maag-darmstelselulceratie (maagulcus en duodenumulcus)
hepatitis (auto-immuunhepatitis, immuungemedieerde hepatitis, geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel en acute
hepatitis)
scleroserende cholangitis (immuungemedieerde cholangitis)
pruritus (urticaria, urticaria papels en genitale pruritus)
huiduitslag (erythemateuze rash, folliculaire rash, vlekkerige rash, rash maculo-papulair, papulaire, pruritische en
vesiculaire rash en genitale uitslag)
ernstige huidreacties (exfoliatieve uitslag, pemfigus, en graad
≥
3 van het volgende: bulleuze dermatitis, exfoliatieve
dermatitis, gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, erythema multiforme, lichen planus, orale lichen planus,
pemfigoïd, pruritus, genitale pruritus, huiduitslag, rash erythemateus, rash maculo-papulair, rash pruritus, pustuleuze
rash, huidnecrose en toxische huideruptie)
vitiligo (huidpigmentvermindering, huidhypopigmentatie en hypopigmentatie van het ooglid)
lichenoïde keratose (lichen planus en lichen sclerosus)
musculoskeletale pijn (musculoskeletaal ongemak, rugpijn, skeletspierstijfheid, skeletspierstelsel borstpijn en
torticollis)
myositis (myalgie, myopathie, necrotiserende myositis, polymyalgia rheumatica en rabdomyolyse)
artritis (gewrichtszwelling, polyartritis en vochtophoping in gewricht)
tenosynovitis (tendinitis, synovitis en peespijn)
nefritis (auto-immuunnefritis, tubulo-interstitiële nefritis en nierfalen, acuut nierfalen of acute nierschade met tekenen
van nefritis, nefrotisch syndroom, glomerulonefritis en glomerulonefritis membraneus)
oedeem (perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem, vochtophoping, vochtretentie, ooglidoedeem en lipoedeem,
gezichtsoedeem, gelokaliseerd oedeem en periorbitaal oedeem)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Gegevens voor de volgende immuungerelateerde bijwerkingen zijn gebaseerd op patiënten die
pembrolizumab kregen in vier verschillende doses (2 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken, 10 mg/kg
lichaamsgewicht elke 2 of 3 weken, of 200 mg elke 3 weken) in klinische studies (zie rubriek 5.1). De
richtlijnen voor het behandelen van deze bijwerkingen zijn beschreven in rubriek 4.4.
Immuungerelateerde bijwerkingen (zie rubriek 4.4)
Immuungerelateerde pneumonitis
Pneumonitis kwam voor bij 324 (4,2 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3-, 4- of 5-gevallen,
respectievelijk bij 143 (1,9 %), 81 (1,1 %), 19 (0,2 %) en 9 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab
kregen. De mediane tijd tot het ontstaan van pneumonitis was 3,9 maanden (variërend van 2 dagen tot
27,2 maanden). De mediane duur was 2,0 maanden (variërend van 1 dag tot 51,0+ maanden).
Pneumonitis kwam vaker voor bij patiënten met een voorgeschiedenis van bestraling van de borstkas
(8,1 %) dan bij patiënten die geen bestraling van de borstkas hadden gehad (3,9 %). Pneumonitis
leidde tot stopzetting van pembrolizumab bij 131 (1,7 %) patiënten. De pneumonitis verdween bij
190 patiënten, 6 met restverschijnselen.
Pneumonitis kwam voor bij 160 patiënten met NSCLC (5,7 %), waaronder graad 2-, 3-, 4- of 5-
gevallen bij respectievelijk 62 (2,2 %), 47 (1,7 %), 14 (0,5 %) en 10 (0,4 %) patiënten. Pneumonitis
19
kwam voor bij 8,9 % van de patiënten met NSCLC met een voorgeschiedenis van bestraling van de
borstkas. De incidentie van pneumonitis (alle graden) varieerde van 5,2 % tot 10,8 % bij patiënten met
cHL in respectievelijk KEYNOTE-087 (n=210) en KEYNOTE-204 (n=148).
Immuungerelateerde colitis
Colitis kwam voor bij 158 (2,1 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3- of 4-gevallen, respectievelijk bij
49 (0,6 %), 82 (1,1 %) en 6 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het
ontstaan van colitis was 4,3 maanden (variërend van 2 dagen tot 24,3 maanden). De mediane duur was
1,1 maand (variërend van 1 dag tot 45,2 maanden). Colitis leidde tot stopzetting van pembrolizumab
bij 48 (0,6 %) patiënten. De colitis verdween bij 130 patiënten, 2 met restverschijnselen. Bij patiënten
met CRC die behandeld werden met pembrolizumabmonotherapie (n=153) was de incidentie van
colitis 6,5 % (alle graden) met 2,0 % graad 3 en 1,3 % graad 4.
Immuungerelateerde hepatitis
Hepatitis kwam voor bij 80 (1,0 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3- of 4-gevallen, respectievelijk bij
12 (0,2 %), 55 (0,7 %) en 8 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het
ontstaan van hepatitis was 3,5 maanden (variërend van 8 dagen tot 26,3 maanden). De mediane duur
was 1,3 maanden (variërend van 1 dag tot 29,0+ maanden). Hepatitis leidde tot stopzetting van
pembrolizumab bij 37 (0,5 %) patiënten. De hepatitis verdween bij 60 patiënten.
Immuungerelateerde nefritis
Nefritis kwam voor bij 37 (0,5 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3- of 4-gevallen, respectievelijk bij
11 (0,1 %), 19 (0,2 %) en 2 (< 0,1 %) patiënten die pembrolizumab als monotherapie kregen. De
mediane tijd tot het ontstaan van nefritis was 4,2 maanden (variërend van 12 dagen tot 21,4 maanden).
De mediane duur was 3,3 maanden (variërend van 6 dagen tot 28,2+ maanden). Nefritis leidde tot
stopzetting van pembrolizumab bij 17 (0,2 %) patiënten. De nefritis verdween bij 20 patiënten, 5 met
restverschijnselen. Bij patiënten met niet-plaveiselcel-NSCLC die behandeld werden met
pembrolizumab in combinatie met pemetrexed en platinumbevattende chemotherapie (n=488) was de
incidentie van nefritis 1,4 % (alle graden) met 0,8 % graad 3 en 0,4 % graad 4.
Immuungerelateerde endocrinopathieën
Bijnierinsufficiëntie kwam voor bij 74 (1,0 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3-, of 4-gevallen,
respectievelijk bij 34 (0,4 %), 31 (0,4 %) en 4 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De
mediane tijd tot het ontstaan van bijnierinsufficiëntie was 5,4 maanden (variërend van 1 dag tot
23,7 maanden). De mediane duur werd niet bereikt (variërend van 3 dagen tot 40,1+ maanden).
Bijnierinsufficiëntie leidde tot stopzetting van pembrolizumab bij 13 (0,2 %) patiënten.
Bijnierinsufficiëntie verdween bij 17 patiënten, 11 met restverschijnselen.
Hypofysitis kwam voor bij 52 (0,7 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3-, of 4-gevallen, respectievelijk
bij 23 (0,3 %), 24 (0,3 %) en 1 (< 0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het
ontstaan van hypofysitis was 5,9 maanden (variërend van 1 dag tot 17,7 maanden). De mediane duur
was 3,6 maanden (variërend van 3 dagen tot 48,1+ maanden). Hypofysitis leidde tot stopzetting van
pembrolizumab bij 14 (0,2 %) patiënten. De hypofysitis verdween bij 15 patiënten, 8 met
restverschijnselen.
Hyperthyreoïdie kwam voor bij 394 (5,2 %) patiënten, waaronder graad 2- of 3-gevallen,
respectievelijk bij 108 (1,4 %) en 9 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot
het ontstaan van hyperthyreoïdie was 1,4 maanden (variërend van 1 dag tot 23,2 maanden). De
mediane duur was 1,6 maanden (variërend van 4 dagen tot 43,1+ maanden). Hyperthyreoïdie leidde tot
stopzetten van pembrolizumab bij 4 (0,1 %) patiënten. De hyperthyreoïdie verdween bij 315 (79,9 %)
patiënten, 11 met restverschijnselen. Bij patiënten met RCC en melanoom die werden behandeld met
pembrolizumab als monotherapie in de adjuvante setting (n=1480), was de incidentie van
hyperthyreoïdie 10,9 %. De meerderheid hiervan was van graad 1 of 2.
Hypothyreoïdie kwam voor bij 939 (12,3 %) patiënten, waaronder graad 2- of 3-gevallen bij
respectievelijk 687 (9,0 %) en 8 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het
ontstaan van hypothyreoïdie was 3,4 maanden (variërend van 1 dag tot 25,9 maanden). De mediane
20
duur werd niet bereikt (variërend van 2 dagen tot 63,0+ maanden). Hypothyreoïdie leidde tot
stopzetten van pembrolizumab bij 6 (0,1 %) patiënten. De hypothyreoïdie verdween bij 200 (21,3 %)
patiënten, 16 met restverschijnselen. Bij patiënten met cHL (n=389) was de incidentie van
hypothyreoïdie 17 %, die allemaal graad 1 of 2 waren. Bij patiënten met HNSCC die behandeld
werden met pembrolizumabmonotherapie (n=909) was de incidentie van hypothyreoïdie 16,1 % (alle
gradaties) met 0,3 % met graad 3. Bij patiënten met HNSCC behandeld met pembrolizumab in
combinatie met platinum- en 5-FU-chemotherapie (n=276) was de incidentie van hypothyreoïdie
15,2 %, waarvan alle van graad 1 of 2. Bij patiënten die werden behandeld met pembrolizumab in
combinatie met axitinib of lenvatinib (n=1456), was de incidentie van hypothyreoïdie 46,2 % (alle
graden) waarvan 0,8 % met graad 3 of 4. Bij patiënten met RCC en melanoom die werden behandeld
met pembrolizumab als monotherapie in de adjuvante setting (n=1480), was de incidentie van
hypothyreoïdie 17,7 %. De meerderheid hiervan was van graad 1 of 2.
Immuungerelateerde bijwerkingen op de huid
Ernstige immuungerelateerde huidreacties kwamen voor bij 130 (1,7 %) patiënten, waaronder graad 2-
, 3-, 4- of 5-gevallen bij respectievelijk 11 (0,1 %), 103 (1,3 %), 1 (< 0,1 %) en 1 (< 0,1 %) patiënt(en)
die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het ontstaan van ernstige huidreacties was
3,0 maanden (variërend van 2 dagen tot 25,5 maanden). De mediane duur was 1,9 maanden (variërend
van 1 dag tot 47,1+ maanden). Ernstige huidreacties hebben tot stopzetting van pembrolizumab geleid
bij 18 (0,2 %) patiënten. Ernstige huidreacties verdwenen bij 93 patiënten, 2 met restverschijnselen.
Zeldzame gevallen van SJS en TEN, waarvan enkele met fatale afloop, zijn waargenomen (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Complicaties van allogene HSCT bij cHL
Van de 14 patiënten in KEYNOTE-013 die na behandeling met pembrolizumab allogene HSCT
ondergingen, ontwikkelden 6 patiënten acute GVHD en ontwikkelde 1 patiënt chronische GVHD,
waarvan geen enkel geval met fatale afloop. Twee patiënten ontwikkelden hepatische VOD,
waaronder één geval met fatale afloop. Eén patiënt ontwikkelde het engraftmentsyndroom na allogene
HSCT.
Van de 32 patiënten in KEYNOTE-087 die na behandeling met pembrolizumab allogene HSCT
ondergingen, ontwikkelden 16 patiënten acute GVHD en 7 patiënten chronische GVHD, waarvan twee
gevallen met fatale afloop. Geen van de patiënten ontwikkelde hepatische VOD of het
engraftmentsyndroom na allogene HSCT.
Van de 14 patiënten in KEYNOTE-204 die na behandeling met pembrolizumab allogene HSCT
ondergingen, ontwikkelden 8 patiënten acute GVHD en 3 patiënten chronische GVHD, waarvan geen
enkel geval met fatale afloop. Geen van de patiënten ontwikkelde hepatische VOD. Eén patiënt
ontwikkelde het engraftmentsyndroom na allogene HSCT.
Verhoogde leverenzymen wanneer pembrolizumab gecombineerd wordt met axitinib bij RCC
In een klinisch onderzoek onder niet eerder behandelde patiënten met RCC die pembrolizumab in
combinatie met axitinib kregen, werd een hogere incidentie dan verwacht waargenomen van graad 3
en 4 ALAT verhoogd (20 %) en ASAT verhoogd (13 %). De mediane tijd tot het ontstaan van
verhoogde ALAT was 2,3 maanden (variërend van 7 dagen tot 19,8 maanden). Van de patiënten met
ALAT
≥
3 maal ULN (graad 2-4, n=116) keerde bij 94 % de ALAT terug tot graad 0-1. 59 % van de
patiënten met verhoogde ALAT kreeg systemische corticosteroïden. Van de patiënten die herstelden,
werden er 92 (84 %) onderworpen aan een
rechallenge
met pembrolizumab- (3 %) of
axitinibmonotherapie (31 %) of met beide (50 %). Van deze patiënten had 55 % geen recidief van
ALAT > 3 maal ULN, en van deze patiënten met recidief van ALAT > 3 maal ULN, herstelden allen.
Er waren geen graad 5 hepatische voorvallen.
Laboratoriumafwijkingen
Bij patiënten die werden behandeld met pembrolizumab als monotherapie was het percentage met een
verschuiving vanaf aanvang naar een graad 3- of 4-laboratoriumafwijking als volgt: 9,4 % met een
verlaagd aantal lymfocyten, 7,4 % met verlaagd natrium, 5,8 % met verlaagde hemoglobine, 5,3 %
21
met verlaagd fosfaat, 5,3 % met verhoogde glucose, 3,3 % met verhoogde ALAT, 3,1 % met
verhoogde ASAT, 2,6 % met verhoogde alkalische fosfatase, 2,3 % met verlaagd kalium, 2,1 % met
verhoogd kalium, 1,9 % met een verlaagd aantal neutrofielen, 1,8 % met een verlaagd aantal
trombocyten, 1,8 % met verhoogd calcium, 1,7 % met verhoogde bilirubine, 1,5 % met verlaagd
calcium, 1,4 % met verlaagde albumine, 1,3 % met verhoogde creatinine, 1,2 % met verlaagde
glucose, 0,8 % met een verlaagd aantal leukocyten, 0,7 % met verhoogd magnesium, 0,5 % met
verhoogd natrium, 0,4 % met verhoogde hemoglobine en 0,2 % met verlaagd magnesium.
Bij patiënten die werden behandeld met pembrolizumab in combinatie met chemotherapie was het
percentage met een verschuiving vanaf aanvang naar een graad 3- of 4-laboratoriumafwijking als
volgt: 44,0 % met een verlaagd aantal neutrofielen, 29,4 % met een verlaagd aantal leukocyten,
26,9 % met een verlaagd aantal lymfocyten, 22,1 % met verlaagde hemoglobine, 13,2 % met een
verlaagd aantal trombocyten, 11,0 % met verlaagd natrium, 7,7 % met verlaagd fosfaat, 6,8 % met
verhoogde ALAT, 6,8 % met verlaagd kalium, 6,1 % met verhoogde glucose, 5,6 % met verhoogde
ASAT, 3,5 % met verlaagd calcium, 3,2 % met verhoogd kalium, 2,9 % met verhoogde creatinine,
2,2 % met verlaagde albumine, 2,1 % met verhoogde alkalische fosfatase, 2,0 % met verhoogd
bilirubine, 2,0 % met verhoogd calcium, 1,3 % met verhoogde protrombine INR, 1,2 % met verlaagde
glucose en 0,5 % met verhoogd natrium.
Bij patiënten die werden behandeld met pembrolizumab in combinatie met axitinib of lenvatinib was
het percentage patiënten met een verschuiving vanaf aanvang naar een graad 3 of
4 laboratoriumafwijking als volgt: 23,0 % met verhoogd lipase (niet gemeten bij patiënten behandeld
met pembrolizumab en axitinib), 12,0 % met een verlaagd aantal lymfocyten, 11,4 % met verlaagd
natrium, 11,2 % met verhoogde amylase, 11,2 % met verhoogde triglyceriden, 10,4 % met verhoogde
ALAT, 8,9 % met verhoogde ASAT, 7,8 % met verhoogde glucose, 6,8 % met verlaagd fosfaat, 6,1 %
met verlaagd kalium, 5,1 % met verhoogd kalium, 4,5 % met verhoogd cholesterol, 4,4 % met
verhoogde creatinine, 4,2 % met verlaagde hemoglobine, 4,0 % met verlaagd magnesium, 3,5 % met
verlaagd aantal neutrofielen, 3,1 % met verhoogde alkalische fosfatase, 3,0 % met verlaagd aantal
bloedplaatjes, 2,8 % met verhoogde bilirubine, 2,2 % met verlaagd calcium, 1,7 % met verlaagd aantal
witte bloedcellen, 1,6 % met verhoogd magnesium, 1,5 % met verhoogde protrombine INR, 1,4 % met
verlaagd glucose, 1,2 % met verlaagd albumine, 1,2 % met verhoogd calcium, 0,4 % met verhoogd
natrium en 0,1 % met verhoogde hemoglobine.
Immunogeniciteit
In klinische onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met pembrolizumab als monotherapie in
een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht elke drie weken, 200 mg elke drie weken, of 10 mg/kg
lichaamsgewicht elke twee of drie weken, testten 36 (1,8 %) van de 2034 evalueerbare patiënten
positief op therapiegebonden antilichamen tegen pembrolizumab, waarvan 9 (0,4 %) patiënten
neutraliserende antilichamen tegen pembrolizumab hadden. Er was geen bewijs voor een gewijzigde
farmacokinetiek of gewijzigd veiligheidsprofiel bij ontwikkeling van anti-pembrolizumab-bindende of
neutraliserende antilichamen.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van pembrolizumab als monotherapie is onderzocht bij 161 pediatrische patiënten van
9 maanden tot en met 17 jaar met gevorderd melanoom, lymfoom, of PD-L1-positieve gevorderde,
recidieve of refractaire solide tumoren met elke 3 weken 2 mg/kg lichaamsgewicht in de fase-I/II-
studie KEYNOTE-051. In de cHL-populatie (n=22) waren de patiënten 11 tot en met 17 jaar oud. Het
veiligheidsprofiel bij pediatrische patiënten was over het algemeen vergelijkbaar met dat bij volwassen
patiënten die met pembrolizumab werden behandeld. De meest voorkomende bijwerkingen (gemeld
bij ten minste 20 % van de pediatrische patiënten) waren pyrexie (33 %), braken (30 %),
hoofdpijn (26 %), buikpijn (22 %), anemie (21 %), hoesten (21 %) en obstipatie (20 %). Het
merendeel van de gemelde bijwerkingen voor monotherapie had een ernst van graad 1 of 2.
Zesenzeventig (47,2 %) patiënten hadden 1 of meer bijwerkingen van graad 3 tot 5 van wie 5 (3,1 %)
patiënten 1 of meer bijwerkingen hadden die leidden tot overlijden. De frequenties zijn gebaseerd op
alle gemelde bijwerkingen ongeacht de causaliteitsbeoordeling van de onderzoeker. Er zijn op het
moment geen langetermijn-veiligheidsgegevens beschikbaar van pembrolizumab als adjuvante
behandeling bij jongeren met stadium IIB-, stadium IIC- of stadium III-melanoom.
22
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen informatie over overdosering met pembrolizumab.
Bij overdosering moeten patiënten nauwgezet worden gecontroleerd op tekenen of symptomen van
bijwerkingen en moet geschikte symptomatische behandeling worden ingesteld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, PD-1/PDL-1 (Programmed
cell death
protein 1/death ligand 1)-remmers
ATC-code: L01FF02
Werkingsmechanisme
KEYTRUDA is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat bindt aan de
programmed cell
death-1
(PD-1) receptor en blokkeert de interactie hiervan met de PD-L1 en PD-L2 liganden. De PD-1
receptor is een negatieve regulator van T-cel activiteit waarvan is aangetoond dat het betrokken is bij
de controle van de T-cel immuunresponsen. KEYTRUDA versterkt de T-cel responsen, inclusief de
antitumorresponsen, door blokkade van de PD-1 binding aan PD-L1 en PD-L2, die door
antigeenpresenterende cellen tot expressie worden gebracht en mogelijk ook door tumorcellen en
andere cellen tot expressie worden gebracht in de tumor micro-omgeving
Het anti-angiogene effect van lenvatinib (multi-TKI) in combinatie met het immuunstimulerende
effect van pembrolizumab (anti-PD-1) resulteert in een tumormicro-omgeving met een hogere T-
celactivering om primaire en verworven resistentie tegen immunotherapie te overwinnen. Het kan de
tumorrespons verbeteren in vergelijking met beide behandelingen afzonderlijk. In preklinische muis-
en ratmodellen laat PD-1 in combinatie met TKI-remmers een verhoogde antitumoractiviteit zien in
vergelijking met de afzonderlijke middelen alleen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Pembrolizumab doses van 2 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken, 10 mg/kg lichaamsgewicht elke
3 weken en 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken werden onderzocht in klinische onderzoeken naar
melanoom of eerder behandelde NSCLC. Modellering en simulatie van de dosis-blootstellingsrelaties
voor werkzaamheid en veiligheid van pembrolizumab lieten geen klinisch significante verschillen in
werkzaamheid of veiligheid zien tussen doses van 200 mg elke 3 weken, 2 mg/kg lichaamsgewicht
elke 3 weken en 400 mg elke 6 weken (zie rubriek 4.2).
Melanoom
KEYNOTE-006: Gecontroleerd onderzoek bij patiënten met melanoom die niet eerder behandeld zijn
met ipilimumab
De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab werden onderzocht in KEYNOTE-006, een
multicenter, open-label, gecontroleerd fase III-onderzoek naar de behandeling van gevorderd
melanoom bij patiënten die niet eerder behandeld waren met ipilimumab. De patiënten werden
gerandomiseerd (1:1:1) naar pembrolizumab in een dosering van 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2
(n=279) of 3 weken (n=277) of naar ipilimumab 3 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken (n=278).
Patiënten met BRAF V600E-mutant melanoom hoefden vooraf geen BRAF-remmertherapie te hebben
ontvangen.
23
De patiënten werden behandeld met pembrolizumab tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit
optrad. Klinisch stabiele patiënten met initieel bewijs van ziekteprogressie werd toegestaan om onder
behandeling te blijven tot ziekteprogressie werd bevestigd. Beoordeling van tumorstatus werd
uitgevoerd bij 12 weken, daarna om de 6 weken tot en met week 48, gevolgd door elke 12 weken
daarna.
Van de 834 patiënten was 60 % man, 44
% was ≥
65 jaar (mediane leeftijd was 62 jaar [variërend van
18 tot 89]) en 98 % was wit. 65 % van de patiënten had M1c-stadium, 9 % had een voorgeschiedenis
van hersenmetastasen, 66 % had geen eerdere behandeling ondergaan en 34 % één eerdere
behandeling. 31 % had een ECOG-performancestatus van 1, 69 % had een ECOG-performancestatus
van 0 en 32 % had verhoogd LDH. BRAF-mutaties werden gemeld bij 302 (36 %) patiënten. Onder de
patiënten met BRAF-gemuteerde tumoren waren 139 (46 %) patiënten eerder behandeld met een
BRAF-remmer.
De primaire eindpunten voor de werkzaamheid waren progressievrije overleving (progression
free
survival
[PFS] zoals beoordeeld door
Integrated Radiology and Oncology Assessment
[IRO] met
behulp van
Response Evaluation Criteria in Solid Tumours
[RECIST] versie 1.1) en totale overleving
(overall
survival
[OS]). De secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren het objectieve
responspercentage
(objective response rate,
ORR) en de responsduur. Tabel 3 geeft een samenvatting
van de belangrijkste werkzaamheidsmetingen bij de eindanalyse uitgevoerd na minimaal 21 maanden
follow-up bij patiënten die niet eerder behandeld waren met ipilimumab. Kaplan-Meier-curves voor
OS en PFS op basis van de eindanalyse staan in figuur 1 en 2.
24
Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-006
Eindpunt
Pembrolizumab
10 mg/kg
lichaamsgewicht
elke 3 weken
n=277
119 (43 %)
0,68 (0,53; 0,86)
Pembrolizumab
10 mg/kg
lichaamsgewicht
elke 2 weken
n=279
122 (44 %)
0,68 (0,53; 0,87)
Ipilimumab
3 mg/kg
lichaamsgewicht
elke 3 weken
n=278
142 (51 %)
---
---
16
(14; 22)
202 (73 %)
---
---
2,8
(2,8; 2,9)
OS
Aantal patiënten (%)
met voorval
Hazardratio* (95 %-
BI)
p-waarde
†
Mediaan in maanden
(95 %-BI)
0,001
Niet bereikt
(24; n.b.)
183 (66 %)
0,61 (0,50; 0,75)
< 0,001
4,1
(2,9; 7,2)
0,001
Niet bereikt
(22; n.b.)
181 (65 %)
0,61 (0,50; 0,75)
< 0,001
5,6
(3,4; 8,2)
PFS
Aantal patiënten (%)
met voorval
Hazardratio* (95 %-
BI)
p-waarde
†
Mediaan in maanden
(95 %-BI)
Beste objectieve
respons
ORR % (95 %-BI)
Complete
respons %
Partiële respons %
‡
36 %
(30; 42)
13 %
23 %
37 %
(31; 43)
12 %
25 %
13 %
(10; 18)
5%
8%
Responsduur
Mediaan in maanden
Niet bereikt
Niet bereikt
Niet bereikt
(bereik)
(2,0; 22,8+)
(1,8; 22,8+)
(1,1+; 23,8+)
% aanhoudend bij
68 %
§
71 %
§
70 %
§
18 maanden
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking met ipilimumab) gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox proportional
*
hazards’
-model
†
‡
§
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of partiële respons
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
n.b. = niet beschikbaar
25
Figuur 1: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in KEYNOTE-006
(
‘intent to treat’
-populatie)
100
90
80
70
Totale overleving (%)
60
50
40
30
20
Behandelingsarm
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 2 weken
Totale over-
leving bij
24 maanden
55,1 %
55,3 %
43,0 %
HR (95 %-BI)
0,68 (0,53; 0,87)
0,68 (0,53; 0,86)
p-waarde
0,00085
0,00083
10
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 3 weken
ipilimumab
0
0
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 2 weken:
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 3 weken:
279
277
249
251
221
215
202
184
176
174
156
156
44
43
0
0
4
8
12
Tijd (maanden)
16
20
24
28
ipilimumab:
278
213
170
145
122
110
28
0
26
Figuur 2: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-006 (
‘intent to treat’
-populatie)
100
Behandelingsarm
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 2 weken
PFS bij 18 maanden
32,4 %
32,9 %
15,2 %
HR (95 %-BI)
0,61 (0,50; 0,75)
0,61 (0,50; 0,75)
p-waarde
0,00000
0,00000
90
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 3 weken
ipilimumab
80
Progressievrije overleving (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
0
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 2 weken:
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 3 weken:
279
277
148
136
116
111
98
91
82
84
52
60
16
13
0
0
4
8
12
Tijd (maanden)
16
20
24
28
ipilimumab:
278
88
48
34
29
16
5
0
KEYNOTE-002: gecontroleerd onderzoek bij patiënten met melanoom die eerder behandeld zijn met
ipilimumab
De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab werden onderzocht in KEYNOTE-002, een
gecontroleerd, multicenter, dubbelblind onderzoek naar de behandeling van gevorderd melanoom bij
patiënten die eerder behandeld waren met ipilimumab en indien BRAF V600 mutatie-positief, met een
BRAF- of MEK-remmer. De patiënten werden gerandomiseerd (1:1:1) naar behandeling met
pembrolizumab in een dosering van 2 (n=180) of 10 mg/kg lichaamsgewicht (n=181) elke 3 weken of
chemotherapie (n=179; waaronder dacarbazine, temozolomide, carboplatine, paclitaxel, of
carboplatine + paclitaxel). Het onderzoek excludeerde patiënten met auto-immuunziekte of diegenen
die immunosuppressiva kregen; verdere exclusiecriteria waren een voorgeschiedenis van ernstige of
levensbedreigende, immuungerelateerde bijwerkingen door behandeling met ipilimumab, gedefinieerd
als elke graad 4 toxiciteit of graad 3 toxiciteit waarvoor behandeling met corticosteroïden vereist was
(meer dan 10 mg/dag prednison of een equivalente dosis) langer dan 12 weken; nog aanwezige
bijwerkingen van ≥
graad 2 van eerdere behandeling met ipilimumab; eerdere ernstige
overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen; een voorgeschiedenis van pneumonitis of
interstitiële longziekte; hiv, hepatitis B- of hepatitis C-infectie en ECOG-performancestatus
≥
2.
De patiënten werden behandeld met pembrolizumab tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit
optrad. Klinisch stabiele patiënten met initieel bewijs van ziekteprogressie werd toegestaan om onder
behandeling te blijven tot progressie van de ziekte werd bevestigd. Beoordeling van tumorstatus werd
uitgevoerd bij 12 weken, daarna om de 6 weken tot en met week 48, gevolgd door elke 12 weken
daarna. Patiënten op chemotherapie die onafhankelijk geverifieerde ziekteprogressie hadden na de
eerste geplande evaluatie van de ziekte konden overstappen en 2 mg/kg lichaamsgewicht of 10 mg/kg
lichaamsgewicht pembrolizumab elke 3 weken toegediend krijgen in een dubbelblinde opzet.
27
Van de 540 patiënten was 61 % man, 43
% was ≥
65 jaar (mediane leeftijd was 62 jaar [variërend van
15 tot 89]) en 98 % was wit. 82 % had M1c-stadium, 73 % had minstens twee en 32 % van de
patiënten had drie of meer voorafgaande systemische behandelingen voor gevorderd melanoom
ondergaan. 45 % had een ECOG-performancestatus van 1, 40 % had verhoogd LDH en 23 % had een
BRAF-gemuteerde tumor.
De primaire eindpunten voor de werkzaamheid waren PFS zoals beoordeeld door IRO met behulp
van RECIST versie 1.1 en OS. De secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren ORR en
responsduur. Tabel 4 geeft een samenvatting van de belangrijkste werkzaamheidsmetingen bij de
eindanalyse bij patiënten die al eerder werden behandeld met ipilimumab en de Kaplan-Meier-curve
voor PFS staat in figuur 3. Beide pembrolizumab-armen waren superieur ten opzichte van
chemotherapie voor PFS en er was geen verschil tussen de pembrolizumab doseringen.
Er was geen statistisch significant verschil tussen pembrolizumab en chemotherapie in de eindanalyse
van de OS die niet was aangepast voor de potentieel storende effecten van cross-over. Van de
patiënten gerandomiseerd naar de chemotherapie-arm, stapte 55 % over op behandeling met
pembrolizumab.
Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-002
Eindpunt
Pembrolizumab
2 mg/kg lichaamsgewicht
elke 3 weken
n=180
150 (83 %)
0,58 (0,46; 0,73)
< 0,001
2,9 (2,8; 3,8)
Pembrolizumab
10 mg/kg lichaamsgewicht
elke 3 weken
n=181
144 (80 %)
0,47 (0,37; 0,60)
< 0,001
3,0 (2,8; 5,2)
Chemotherapie
n=179
PFS
Aantal patiënten (%)
met voorval
Hazardratio* (95 %-
BI)
p-waarde
†
Mediaan in maanden
(95 %-BI)
172 (96 %)
---
---
2,8 (2,6; 2,8)
OS
Aantal patiënten (%)
met voorval
Hazardratio* (95 %-
BI)
p-waarde
†
Mediaan in maanden
(95 %-BI)
123 (68 %)
0,86 (0,67; 1,10)
0,1173
13,4 (11,0; 16,4)
117 (65 %)
0,74 (0,57; 0,96)
0,0106
‡
14,7 (11,3; 19,5)
128 (72 %)
---
---
11,0 (8,9; 13,8)
Beste objectieve
respons
ORR % (95 %-BI)
22 % (16; 29)
28 % (21; 35)
5 % (2; 9)
Complete respons %
3%
7%
0%
Partiële respons %
19 %
20 %
5%
§
Responsduur
Mediaan in maanden
22,8
Niet bereikt
6,8
(bereik)
(1,4+; 25,3+)
(1,1+; 28,3+)
(2,8; 11,3)
¶
¶
% aanhoudend bij
73 %
79 %
0 %
¶
12 maanden
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking met chemotherapie) gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox proportional
*
hazards’
-model
†
‡
§
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Niet statistisch significant na aanpassing voor multipliciteit
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of partiële respons uit de
eindanalyse
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
¶
28
Figuur 3: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-002 (
‘intent to treat’
-populatie)
100
Behandelingsarm
PFS bij 18 maanden
HR (95 %-BI)
p-waarde
Pembrolizumab
2 mg/kg elke 3 weken
19,6 %
25,0 %
1,3 %
0,58 (0,46; 0,73)
0,47 (0,37; 0,60)
< 0,0001
< 0,0001
90
80
Progressievrije overleving (%)
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 3 weken
Chemotherapie
70
60
50
40
30
20
10
0
0
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab
2 mg/kg elke 3 weken:
180
181
59
69
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Tijd (maanden)
36
48
29
42
19
30
1
5
0
0
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 3 weken:
Chemotherapie:
179
31
9
2
1
0
0
KEYNOTE-001: Open-label-onderzoek bij patiënten met melanoom al dan niet eerder behandeld met
ipilimumab
De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab werden onderzocht in een ongecontroleerd,
open-label onderzoek bij patiënten met gevorderd melanoom, KEYNOTE-001. De werkzaamheid
werd beoordeeld bij 276 patiënten uit twee gedefinieerde cohorten, één met patiënten die eerder waren
behandeld met ipilimumab (en indien BRAF V600 mutatie-positief, met een BRAF- of MEK-remmer)
en de andere met patiënten die niet eerder waren behandeld met ipilimumab. Patiënten werden
willekeurig toegewezen aan pembrolizumab in een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht elke
3 weken of 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken. De patiënten werden behandeld met
pembrolizumab tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad. Klinisch stabiele patiënten
met initieel bewijs van ziekteprogressie werd toegestaan om onder behandeling te blijven tot
progressie van de ziekte werd bevestigd. De uitsluitingscriteria waren hetzelfde als die in KEYNOTE-
002.
Van de 89 patiënten die 2 mg/kg lichaamsgewicht pembrolizumab kregen en die eerder met
ipilimumab behandeld waren, was 53 % man, 33
% was ≥
65 jaar en de mediane leeftijd was 59 jaar
(variërend van 18 tot 88). Op twee patiënten na waren allen wit. 84 % had M1c-stadium en 8 % van de
patiënten had een voorgeschiedenis van hersenmetastasen. 70 % had minimaal twee en 35 % van de
patiënten had drie of meer eerdere systemische behandelingen voor gevorderd melanoom ondergaan.
BRAF-mutaties waren gemeld bij 13 % van de onderzoekspopulatie. Alle patiënten met BRAF-mutant
tumoren waren eerder behandeld met een BRAF-remmer.
Van de 51 patiënten die 2 mg/kg lichaamsgewicht pembrolizumab kregen, die niet eerder met
ipilimumab behandeld waren, was 63 % man, 35
% was ≥
65 jaar en de mediane leeftijd was 60 jaar
(variërend van 35 tot 80). Op één patiënt na waren allen wit. 63 % had M1c-stadium en 2 % van de
patiënten had een voorgeschiedenis van hersenmetastasen. 45 % had geen voorgaande therapieën voor
29
gevorderd melanoom ondergaan. BRAF-mutaties waren gemeld bij 20 (39 %) patiënten. Bij patiënten
met BRAF-mutant tumoren waren 10 (50 %) eerder behandeld met een BRAF-remmer.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was ORR zoals beoordeeld door onafhankelijke
beoordeling met gebruikmaking van RECIST 1.1. Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid
waren mate van ziektebeheersing (DCR [disease
control rate],
inclusief complete respons, partiële
respons en stabiele ziekte), responsduur, PFS en OS. De tumorrespons werd beoordeeld met
tussenpozen van 12 weken. Tabel 5 geeft een samenvatting van de belangrijkste
werkzaamheidsuitkomsten bij patiënten die al dan niet eerder waren behandeld met ipilimumab, die
pembrolizumab in een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht kregen gebaseerd op een minimale
follow-uptijd van 30 maanden voor alle patiënten.
Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-001
Eindpunt
Pembrolizumab 2 mg/kg
lichaamsgewicht elke
3 weken bij patiënten die
eerder waren behandeld
met ipilimumab
n=89
Pembrolizumab 2 mg/kg
lichaamsgewicht elke
3 weken bij patiënten die
niet eerder waren
behandeld met ipilimumab
n=51
Beste objectieve respons* door
IRO
†
ORR %, (95 %-BI)
Complete respons %
Partiële respons %
Ziektebeheersing %
‡
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
% aanhoudend bij 24 maanden
¶
§
26 % (17; 36)
7%
19 %
48 %
30,5 (2,8+; 30,6+)
75 %
4,9 (2,8; 8,3)
34 %
18,9 (11; niet beschikbaar)
44 %
35 % (22; 50)
12 %
24 %
49 %
27,4 (1,6+; 31,8+)
71 %
4,7 (2,8; 13,8)
38 %
28,0 (14; niet beschikbaar)
56 %
PFS
Mediaan in maanden (95 %-BI)
12 maanden PFS-percentage
OS
Mediaan in maanden (95 %-BI)
24 maanden OS-percentage
*
†
‡
§
¶
Gebaseerd op patiënten zonder meetbare ziekte bij aanvang door onafhankelijke radiologie
IRO = Geïntegreerde radiologie plus beoordeling door oncoloog met gebruik van RECIST 1.1
Gebaseerd op beste respons van stabiele ziekte of beter
Gebaseerd op patiënten met een bevestigde respons door onafhankelijke beoordeling, vanaf de datum waarop de
respons voor het eerst werd vastgelegd; n=23 voor patiënten die eerder waren behandeld met ipilimumab; n=18 voor
patiënten die niet eerder waren behandeld met ipilimumab
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
De resultaten voor patiënten die eerder waren behandeld met ipilimumab (n=84) en niet eerder waren
behandeld met ipilimumab (n=52) die elke 3 weken 10 mg/kg lichaamsgewicht pembrolizumab
kregen, waren gelijk aan de resultaten die werden gezien bij patiënten die elke 3 weken 2 mg/kg
lichaamsgewicht pembrolizumab kregen.
Analyses van subpopulaties
BRAF-mutatiestatus bij melanoom
Er werd een subgroepanalyse uitgevoerd als onderdeel van de eindanalyse van KEYNOTE-002 van
patiënten met wild-type BRAF (n=414; 77 %) of BRAF-mutaties met voorafgaande BRAF-
behandeling (n=126; 23 %) zoals samengevat in tabel 6.
30
Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten per BRAF-mutatiestatus in KEYNOTE-002
Wild-type BRAF
Pembrolizumab
2 mg/kg
lichaamsgewicht
elke 3 weken
(n=136)
0,50 (0,39; 0,66)
Chemotherapie
(n=137)
BRAF-mutant met voorafgaande
BRAF-behandeling
Pembrolizumab
Chemotherapie
2 mg/kg
(n=42)
lichaamsgewicht
elke 3 weken
(n=44)
0,79 (0,50; 1,25)
---
Eindpunt
PFS-
---
hazardratio*
(95 %-BI)
OS-
0,78 (0,58; 1,04)
---
1,07 (0,64; 1,78)
---
hazardratio*
(95 %-BI)
ORR %
26 %
6%
9%
0%
*
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking met chemotherapie) gebaseerd op het
gestratificeerde ‘Cox
proportional hazards’
-model
Er werd een subgroepanalyse uitgevoerd als onderdeel van de eindanalyse van KEYNOTE-006 van
patiënten met wild-type BRAF (n=525; 63 %), BRAF-mutaties zonder voorafgaande BRAF-
behandeling (n=163; 20 %) en BRAF-mutaties met voorafgaande BRAF-behandeling (n=139; 17 %)
zoals samengevat in tabel 7.
Tabel 7: Werkzaamheidsresultaten per BRAF-mutatiestatus in KEYNOTE-006
Wild-type BRAF
BRAF-mutant zonder
voorafgaande BRAF-
behandeling
Pembrolizumab Ipilimumab
10 mg/kg
(n=55)
lichaamsgewicht
elke 2 of
3 weken
(gepoold)
0,52 (0,35; 0,78)
---
Eindpunt
PFS-
hazardratio*
(95 %-BI)
OS-
hazardratio*
(95 %-BI)
ORR %
*
Pembrolizumab
10 mg/kg
lichaamsgewicht
elke 2 of
3 weken
(gepoold)
0,61 (0,49; 0,76)
Ipilimumab
(n=170)
---
BRAF-mutant met
voorafgaande BRAF-
behandeling
Pembrolizumab Ipilimumab
10 mg/kg
(n=52)
lichaamsgewicht
elke 2 of
3 weken
(gepoold)
0,76 (0,51; 1,14)
---
0,68 (0,52; 0,88)
---
0,70 (0,40; 1,22)
---
0,66 (0,41; 1,04)
---
38 %
14 %
41 %
15 %
24 %
10 %
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking met ipilimumab) gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox proportional hazards’
-model
PD-L1-status bij melanoom
Er werd een subgroepanalyse uitgevoerd als onderdeel van de eindanalyse van KEYNOTE-002 bij
patiënten die PD-L1-positief waren (PD-
L1 expressie in ≥
1 % van de tumor en tumor-geassocieerde
immuuncellen ten opzichte van alle levensvatbare tumorcellen
–
MEL-score) versus patiënten die PD-
L1-negatief waren. De PD-L1-expressie werd retrospectief getest met behulp van een
immuunhistochemie-onderzoek (IHC-onderzoek) met het 22C3 anti-PD-L1-antilichaam. Onder de
patiënten die evalueerbaar waren voor PD-L1-expressie (79 %), was 69 % (n=294) PD-L1-positief en
31 % (n=134) was PD-L1-negatief. Tabel 8 vat de werkzaamheidsresultaten per PD-L1-expressie
samen.
31
Tabel 8: Werkzaamheidsresultaten per PD-L1-expressie in KEYNOTE-002
Eindpunt
Pembrolizumab
Chemotherapie
2 mg/kg
lichaamsgewicht
elke 3 weken
PD-L1-positief
0,55 (0,40; 0,76)
---
Pembrolizumab
Chemotherapie
2 mg/kg
lichaamsgewicht
elke 3 weken
PD-L1-negatief
0,81 (0,50; 1,31)
---
PFS-
hazardratio*
(95 %-BI)
OS-
hazardratio*
(95 %-BI)
ORR %
*
0,90 (0,63; 1,28)
---
1,18 (0,70; 1,99)
---
25 %
4%
10 %
8%
Hazardratio (pembrolizumab in
vergelijking met chemotherapie) gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox
proportional hazards’
-model
Er werd een subgroepanalyse uitgevoerd als onderdeel van de eindanalyse van KEYNOTE-006 bij
patiënten die PD-L1-positief (n=671; 80 %) waren versus PD-L1-negatief (n=150; 18 %). Onder de
patiënten die evalueerbaar waren voor PD-L1-expressie (98 %), was 82 % PD-L1-positief en 18 %
was PD-L1-negatief. Tabel 9 vat werkzaamheidsresultaten per PD-L1-expressie samen.
Tabel 9: Werkzaamheidsresultaten per PD-L1-expressie in KEYNOTE-006
Eindpunt
Pembrolizumab
Ipilimumab
10 mg/kg
lichaamsgewicht
elke 2 of 3 weken
(gepoold)
PD-L1-positief
0,53 (0,44; 0,65)
0,63 (0,50; 0,80)
40 %
---
---
14 %
Pembrolizumab
Ipilimumab
10 mg/kg
lichaamsgewicht
elke 2 of 3 weken
(gepoold)
PD-L1-negatief
0,87 (0,58; 1,30)
0,76 (0,48; 1,19)
24 %
---
---
13 %
PFS-hazardratio*
(95 %-BI)
OS-hazardratio*
(95 %-BI)
ORR %
*
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking met ipilimumab) gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox
proportional hazards’
-model
Oculair melanoom
Bij 20 proefpersonen met oculair melanoom, opgenomen in KEYNOTE-001, werden geen objectieve
responsen gemeld; bij zes patiënten werd stabiele ziekte gemeld.
KEYNOTE-716: Placebogecontroleerd onderzoek naar de adjuvante behandeling van patiënten met
gereseceerd stadium IIB- of stadium IIC-melanoom
De werkzaamheid van pembrolizumab werd onderzocht in KEYNOTE-716. Dit was een multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met gereseceerd
stadium IIB- of stadium IIC-melanoom. In totaal werden 976 patiënten gerandomiseerd (1:1) naar
pembrolizumab (n=487) of placebo (n=489). De dosering van pembrolizumab was 200 mg elke
3 weken, of de pediatrische (12 tot en met 17 jaar) intraveneuze dosering van 2 mg/kg
lichaamsgewicht (maximaal 200 mg) elke 3 weken. De patiënten werden maximaal 1 jaar behandeld,
tot recidief of totdat onaanvaardbare toxiciteit optrad. Randomisatie werd gestratificeerd op T-stadium
volgens de American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8e editie. Patiënten met een actieve auto-
immuunziekte of met een medische aandoening waarvoor immuunsuppresie nodig was, of met
mucosaal of oculair melanoom werden uitgesloten van het onderzoek. Ook patiënten die eerder
behandeld waren voor melanoom op een andere manier dan een operatie kwamen niet in aanmerking.
Patiënten kregen in de eerste 4 jaar na de randomisatie elke 6 maanden een scan. In jaar 5 na de
randomisatie of tot recidief, als dat eerder was, eenmaal een scan.
32
Bij aanvang waren de kenmerken van de 976 patiënten: mediane leeftijd van 61 jaar (spreiding 16-87;
39 % 65 jaar of ouder; 2 jongeren [een per behandelingsarm]); 60 % man; een ECOG-PS van 0 (93 %)
en 1 (7 %); 64 % had stadium IIB- en 35 % had stadium IIC-melanoom.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was door de onderzoeker beoordeelde recidiefvrije
overleving (RFS) in de totale populatie. RFS werd gedefinieerd als de tijd tussen de datum van
randomisatie en de datum van het eerste recidief (lokale, regionale of afstandsmetastasen) of
overlijden, afhankelijk van wat eerder was. De secundaire uitkomstmaten waren
afstandsmetastasevrije overleving (DMFS) en OS in de totale populatie. OS werd niet formeel
beoordeeld op het moment van deze analyse. Aanvankelijk liet het onderzoek bij de vooraf
gespecificeerde interimanalyse een statistisch significante verbetering in RFS zien (HR 0,65; 95 %-BI
0,46; 0,92; p-waarde = 0,00658) bij patiënten die gerandomiseerd waren naar pembrolizumab in
vergelijking met placebo. RFS-resultaten uit de vooraf gespecificeerde eindanalyse met een mediane
follow-uptijd van 20,5 maanden zijn samengevat in tabel 10 en figuur 4. De bijgewerkte RFS-
resultaten met een mediane follow-uptijd van 26,9 maanden waren consistent met die uit de
eindanalyse bij patiënten die gerandomiseerd waren naar pembrolizumab in vergelijking met placebo
(HR 0,64; 95 %-BI 0,50; 0,84). De DMFS-resultaten uit de interimanalysis met een mediane follow-
uptijd van 26,9 maanden staan in tabel 10 en figuur 5.
Tabel 10: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-716
Eindpunt
KEYTRUDA
200 mg elke
3 weken
n=487
72 (15 %)
NB (NB; NB)
Placebo
n=489
115 (24 %)
NB (29,9; NB)
RFS
Aantal patiënten (%) met voorval
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Hazardratio
*
(95 %-BI)
p-waarde (gestratificeerde log-rank)
†
0,61 (0,45; 0,82)
0,00046
DMFS
Aantal patiënten (%) met voorval
63 (13 %)
95 (19 %)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
NB (NB; NB)
NB (NB; NB)
*
Hazardratio (95 %-BI)
0,64 (0,47; 0,88)
p-waarde (gestratificeerde log-rank)
0,00292
*
Gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox proportional hazards’
-model
†
Nominale p-waarde gebaseerd op de log-ranktoets gestratificeerd op T-stadium volgens
de American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8e editie.
NB = niet bereikt
33
Figuur 4: Kaplan-Meier-curve voor recidiefvrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-716 (
‘
intent to treat
’
-populatie)
Recidiefvrije overleving (%)
Behandelingsarm
Pembrolizumab
Placebo
RFS % bij 18 maanden HR (95 %-BI)
86 %
0,61 (0,45; 0,82)
77 %
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab
Placebo
34
Figuur 5: Kaplan-Meier-curve voor afstandsmetastasevrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-716 (
‘
intent to treat
’
-populatie)
Afstandsmetastasevrije overleving (%)
Behandelingsarm
Pembrolizumab
Placebo
DMFS % bij 18 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
93 %
0,64 (0,47; 0,88) 0,00292
87 %
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab
Placebo
Tijd (maanden)
KEYNOTE-054: Placebogecontroleerd onderzoek naar de adjuvante behandeling van patiënten met
volledig gereseceerd stadium III-melanoom
De werkzaamheid van pembrolizumab werd onderzocht in KEYNOTE-054, een multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met volledig gereseceerd
stadium IIIA- (> 1 mm lymfekliermetastase), IIIB- of IIIC-melanoom. In totaal werden
1019 volwassen patiënten gerandomiseerd (1:1) naar pembrolizumab 200 mg elke drie weken (n=514)
of placebo (n=505) gedurende maximaal 1 jaar tot recidief of onaanvaardbare toxiciteit. Randomisatie
werd gestratificeerd op stadium volgens de AJCC 7e editie (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 positieve
lymfeklieren vs. IIIC ≥
4 positieve lymfeklieren) en geografische regio (Noord-Amerika, Europese
landen, Australië en andere gespecificeerde landen). Patiënten dienden lymfeklierdissectie en, indien
geïndiceerd, radiotherapie te hebben ondergaan binnen 13 weken voor de start van de behandeling.
Patiënten met een actieve auto-immuunziekte, een medische aandoening waarvoor immunosuppressie
vereist was, of mucosaal of oculair melanoom werden uitgesloten van deelname. Patiënten die een
eerdere melanoombehandeling hadden gehad anders dan een chirurgische ingreep of
interferonbehandeling van een dik primair melanoom zonder bewijs van lymfeklierbetrokkenheid
werden uitgesloten van deelname. Patiënten ondergingen beeldvormingsonderzoek elke 12 weken na
de eerste dosis pembrolizumab gedurende de eerste twee jaar, vervolgens elke 6 maanden van jaar 3
tot 5 en daarna jaarlijks.
De karakteristieken van de 1019 patiënten bij aanvang omvatten: mediane leeftijd 54 jaar (25 % 65 of
ouder); 62 % man; en een ECOG-performancestatus van 0 (94 %) en 1 (6 %). Zestien procent had
stadium IIIA; 46 % had stadium IIIB; 18 % had stadium IIIC (1-3 positieve lymfeklieren) en 20 % had
stadium
IIIC (≥
4 positieve lymfeklieren); 50 % was BRAF V600 mutatie-positief en 44 % had wild-
type BRAF. PD-L1 expressie werd retrospectief getest door middel van een IHC-onderzoek met het
35
22C3 anti-PD-L1-antilichaam; 84 % van de patiënten had een PD-L1-positief melanoom (PD-L1-
expressie i
n ≥
1 % van de tumor en tumor-geassocieerde immuuncellen ten opzichte van alle
levensvatbare tumorcellen). Hetzelfde scoresysteem werd gebruikt bij gemetastaseerd melanoom
(MEL-score).
De primaire werkzaamheidsuitkomstwaarden waren door de onderzoeker beoordeelde RFS in de
algehele populatie en in de populatie met PD-L1-positieve tumoren. RFS werd gedefinieerd als de tijd
tussen de datum van randomisatie en de datum van eerste recidief (lokale, regionale of
afstandsmetastasen) of overlijden, naargelang wat zich het eerst voordeed. De secundaire
uitkomstwaarden waren DMFS en OS in de hele populatie en in de populatie met PD-L1-positieve
tumoren. OS werd niet formeel beoordeeld op het moment van deze analyses. Aanvankelijk liet het
onderzoek bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse een statistisch significante verbetering in RFS
zien (HR 0,57; 98,4 %-BI 0,43, 0,74; p-waarde < 0,0001) bij patiënten die gerandomiseerd waren naar
de pembrolizumab-arm in vergelijking met placebo. De bijgewerkte werkzaamheidsresultaten met een
mediane follow-uptijd van 45,5 maanden zijn samengevat in tabel 11 en figuur 6 en 7.
Tabel 11: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-054
Eindpunt
KEYTRUDA
200 mg elke
3 weken
n=514
203 (40 %)
NB
Placebo
n=505
288 (57 %)
21,4 (16,3; 27,0)
RFS
Aantal patiënten (%) met voorval
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,59 (0,49; 0,70)
DMFS
Aantal patiënten (%) met voorval
173 (34 %)
245 (49 %)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
NB
40,0 (27,7; NB)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,60 (0,49; 0,73)
p-waarde (gestratificeerde log-rank)
< 0,0001
Gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox proportional hazards’
-model
*
NB = niet bereikt
36
Figuur 6: Kaplan-Meier-curve voor recidiefvrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-054 (
‘intent to treat’
-
populatie)
Recidiefvrije overleving (%)
Behandelingsarm
Pembrolizumab
Placebo
RFS % bij 36 maanden
HR (95%-BI)
64 %
0,59 (0,49; 0,70)
44 %
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Placebo:
Tijd (maanden)
Figuur 7: Kaplan-Meier-curve voor afstandsmetastasevrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-054 (
‘intent to treat’
-populatie)
Afstandsmetastasevrije overleving (%)
Behandelingsarm
Pembrolizumab
Placebo
DMFS % bij 36 maanden
68 %
52 %
HR (95 %-BI)
0,60 (0,49; 0,73)
p-waarde
< 0,0001
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Placebo:
Tijd (maanden)
37
RFS- en DMFS-voordeel werd consistent aangetoond onder subgroepen, waaronder tumor-PD-L1-
expressie, BRAF-mutatie status en stadium van de ziekte (volgens AJCC 7e editie). Deze resultaten
waren consistent bij herclassificatie volgens het huidige AJCC-classificatiesysteem 8e editie in een
post-hoc-analyse.
NSCLC
KEYNOTE-024: Gecontroleerd onderzoek bij niet eerder behandelde NSCLC-patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab werden onderzocht in KEYNOTE-024, een
gecontroleerd, multicenter, open-label onderzoek naar de behandeling van niet eerder behandeld
gemetastaseerd NSCLC. Patiënten hadden PD-L1-expressie met een
TPS ≥
50 % gebaseerd op de PD-
L1 IHC 22C3 pharmDx
TM
Kit. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar het krijgen van
pembrolizumab in een dosis van 200 mg elke 3 weken (n=154) of naar een door de onderzoeker
uitgekozen platinumbevattende chemotherapie (n=151; waaronder pemetrexed+carboplatine,
pemetrexed+cisplatine, gemcitabine+cisplatine, gemcitabine+carboplatine of paclitaxel+carboplatine.
Patiënten met niet-plaveiselcel-NSCLC konden een onderhoudsbehandeling met pemetrexed krijgen).
Patiënten werden met pembrolizumab behandeld tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Behandeling kon worden voortgezet na ziekteprogressie als de patiënt klinisch stabiel was en als de
patiënt klinisch voordeel had behaald naar inzicht van de onderzoeker. Patiënten zonder
ziekteprogressie konden tot maximaal 24 maanden behandeld worden. Het onderzoek excludeerde
patiënten met EGFR- of ALK-genomische tumor-aberraties; een auto-immuunziekte waarvoor binnen
2 jaar van de behandeling een systemische behandeling nodig was; een medische aandoening waarbij
immuunsuppressie nodig was; of die in de voorafgaande 26 weken meer dan 30 Gy aan thoracale
bestraling hadden gekregen. De beoordeling van de tumorstatus werd elke 9 weken uitgevoerd.
Patiënten die chemotherapie kregen en die onafhankelijk bevestigde ziekteprogressie hadden, konden
overstappen en pembrolizumab krijgen.
Onder de 305 patiënten in KEYNOTE-024 waren de baseline-karakteristieken: mediane leeftijd
65 jaar (54 % 65 jaar of ouder); 61 % man; 82 % wit, 15 % Aziatisch; en een ECOG-
performancestatus van 0 en 1 bij respectievelijk 35 % en 65 %. Ziektekarakteristieken waren
plaveiselcel (18 %) en niet-plaveiselcel (82 %); M1 (99 %); en hersenmetastasen (9 %).
De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was PFS beoordeeld door geblindeerde onafhankelijke
centrale review (BICR), gebruikmakend van RECIST 1.1. Secundaire uitkomstmaten voor
werkzaamheid waren OS en ORR (beoordeeld door BICR, gebruikmakend van RECIST 1.1). In
tabel 12 worden de voornaamste werkzaamheidsmetingen samengevat voor de gehele ITT-populatie
(
‘intent to treat’
-populatie). PFS- en ORR-resultaten zijn gemeld bij een interim analyse bij een
mediane follow-uptijd van 11 maanden. OS-resultaten zijn gemeld bij een eindanalyse bij een mediane
follow-uptijd van 25 maanden.
38
Tabel 12: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-024
Eindpunt
Pembrolizumab
200 mg elke
3 weken
n=154
73 (47 %)
< 0,001
10,3 (6,7; NB)
73 (47 %)
0,002
30,0
(18,3; NB)
45 % (37; 53)
4%
41 %
Niet bereikt
(1,9+; 14,5+)
88 %
§
14,2
(9,8; 19,0)
28 % (21; 36)
1%
27 %
6,3
(2,1+; 12,6+)
59 %
¶
6,0 (4,2; 6,2)
96 (64 %)
Chemotherapie
n=151
116 (77 %)
PFS
Aantal patiënten (%) met voorval
Hazardratio* (95 %-BI)
p-waarde
†
Mediaan in maanden (95 %-BI)
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
Hazardratio* (95 %-BI)
p-waarde
†
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Objectieve responspercentage
ORR % (95 %-BI)
Complete respons %
Partiële respons %
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
‡
0,50 (0,37; 0,68)
0,63 (0,47; 0,86)
% met duur ≥
6 maanden
*
†
‡
§
¶
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking
met chemotherapie) gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox proportional
hazards’
-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of partiële respons
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen; omvat 43 patiënten met een respons van 6 maanden of langer
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen; omvat 16 patiënten met een respons van 6 maanden of langer
NB = niet beschikbaar
39
Figuur 8: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-024 (
‘intent to treat’
-populatie)
40
Figuur 9: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-024 (
‘intent to treat’
-populatie)
In een subgroepanalyse werd een verminderd overlevingsvoordeel van pembrolizumab in vergelijking
met chemotherapie waargenomen bij een klein aantal patiënten die nooit gerookt hadden; echter, als
gevolg van het kleine aantal patiënten kunnen er geen definitieve conclusies uit deze gegevens worden
getrokken.
KEYNOTE-042: Gecontroleerd onderzoek bij niet eerder behandelde NSCLC-patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab werden ook onderzocht in KEYNOTE-042, een
multicenter, gecontroleerd onderzoek naar de behandeling van niet eerder behandeld lokaal gevorderd
of gemetastaseerd NSCLC. De opzet van het onderzoek was vergelijkbaar met dat van KEYNOTE-
024, behalve dat patiënten een PD-L1-expressie hadden met een
TPS ≥
1 % gebaseerd op de PD-
L1 IHC 22C3 pharmDx
TM
Kit. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar het krijgen van
pembrolizumab in een dosis van 200 mg elke 3 weken (n=637) of naar een door de onderzoeker
uitgekozen platinumbevattende chemotherapie (n=637; waaronder pemetrexed+carboplatine, of
paclitaxel+carboplatine. Patiënten met niet-plaveiselcel-NSCLC konden een onderhoudsbehandeling
met pemetrexed krijgen.). De beoordeling van de tumorstatus werd elke 9 weken uitgevoerd tijdens de
eerste 45 weken en elke 12 weken daarna.
Onder de 1274 patiënten in KEYNOTE-042 hadden 599 (47 %) tumoren die PD-L1 tot expressie
brachten met een
TPS ≥
50 % gebaseerd op de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
TM
Kit. De baseline-
karakteristieken van deze 599 patiënten waren: mediane leeftijd 63 jaar (45 % 65 jaar of ouder);
69 % man; 63 % wit, 32 % Aziatisch en 17 % Latijns-Amerikaans; en een ECOG-performancestatus
van 0 en 1 bij respectievelijk 31 % en 69 %. Ziektekarakteristieken waren plaveiselcel (37 %) en
niet-plaveiselcel (63 %); stadium IIIA (0,8 %); stadium IIIB (9 %); stadium IV (90 %); en behandelde
hersenmetastasen (6 %).
41
De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was OS. Secundaire uitkomstmaten voor
werkzaamheid waren PFS en ORR (beoordeeld door BICR, gebruikmakend van RECIST 1.1). Het
onderzoek liet een statistisch significante verbetering van OS zien voor patiënten wiens tumoren PD-
L1 tot expressie brachten met TPS ≥
1 % gerandomiseerd naar pembrolizumabmonotherapie in
vergelijking met chemotherapie (HR 0,82; 95 %-BI 0,71; 0,93 bij eindanalyse) en bij patiënten wiens
tumoren PD
-
L1 tot expressie brachten met TPS ≥
50 % gerandomiseerd naar
pembrolizumabmonotherapie in vergelijking met chemotherapie. In tabel 13 worden de voornaamste
werkzaamheidsmetingen samengevat voor
de populatie met TPS ≥
50 % bij de eindanalyse met een
mediane follow-uptijd van 15,4 maanden. De Kaplan-Meier-curve voor OS voor de populatie met TPS
≥
50 % bij de eindanalyse wordt weergegeven in figuur 10.
Tabel 13: Werkzaamheidsresultaten (PD-
L1
Eindpunt
TPS ≥
50 %) in KEYNOTE-042
Chemotherapie
Pembrolizumab
200 mg elke
3 weken
n=299
180 (60 %)
n=300
220 (73 %)
OS
Aantal patiënten (%) met
voorval
Hazardratio* (95 %-BI)
p-waarde
†
Mediaan in maanden
(95 %-BI)
PFS
Aantal patiënten (%) met
voorval
Hazardratio* (95 %-BI)
Mediaan in maanden
(95 %-BI)
Objectieve responspercentage
ORR % (95 %-BI)
Complete respons %
Partiële respons %
Responsduur
‡
Mediaan in maanden (bereik)
0,70 (0,58; 0,86)
0,0003
20,0 (15,9; 24,2)
12,2 (10,4; 14,6)
238 (80 %)
250 (83 %)
0,84 (0,70; 1,01)
6,5 (5,9; 8,5)
6,4 (6,2; 7,2)
39 % (34; 45)
1%
38 %
22,0
(2,1+; 36,5+)
57 %
32 % (27; 38)
0,3 %
32 %
10,8
(1,8+; 30,4+)
34 %
% met duur ≥
18 maanden
*
†
Hazardratio (pembrolizumab vergeleken met chemotherapie) gebaseerd op het
gestratificeerde ‘Cox proportional hazards’
-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of
partiële respons
‡
42
Figuur 10: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in KEYNOTE-042
(patiënten met PD-L1-expressie TPS
≥
50 %,
‘
intent to treat
’
-populatie)
De resultaten van een verkennende post-hoc subgroepanalyse gaven een trend aan richting een
verminderd overlevingsvoordeel van pembrolizumab in vergelijking met chemotherapie, zowel tijdens
de eerste 4 maanden als voor de hele duur van de behandeling bij patiënten die nooit gerookt hadden.
Echter, door de verkennende aard van deze subgroepanalyse kunnen er geen definitieve conclusies
getrokken worden.
KEYNOTE-189: Gecontroleerd onderzoek naar combinatiebehandeling bij patiënten met niet eerder
behandeld niet-plaveiselcel-NSCLC
De werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met pemetrexed en platinumbevattende
chemotherapie werd onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, actiefgecontroleerd, dubbelblind
onderzoek: KEYNOTE-189. De belangrijkste toelatingscriteria waren gemetastaseerd niet-
plaveiselcel-NSCLC, geen eerdere systemische behandeling voor gemetastaseerd NSCLC en geen
EGFR- of ALK-genomische tumor-aberraties. Patiënten met een auto-immuunziekte waarvoor binnen
2 jaar van de behandeling een systemische behandeling nodig was, een medische aandoening waarbij
immuunsuppressie nodig was, of die in de voorafgaande 26 weken meer dan 30 Gy aan bestraling van
de borstkas hadden gekregen werden geëxcludeerd. Patiënten werden gerandomiseerd (2:1) om een
van de volgende behandelschema’s te krijgen:
Pembrolizumab 200 mg met pemetrexed 500 mg/m
2
en naar keuze van de onderzoeker
cisplatine 75 mg/m
2
of carboplatine AUC 5 mg/ml/min elke 3 weken intraveneus toegediend
gedurende 4 cycli gevolgd door pembrolizumab 200 mg en pemetrexed 500 mg/m
2
elke
3 weken intraveneus toegediend (n=410).
Placebo met pemetrexed 500 mg/m
2
en naar keuze van de onderzoeker cisplatine 75 mg/m
2
of
carboplatine AUC 5 mg/ml/min elke 3 weken intraveneus toegediend gedurende 4 cycli gevolgd
door placebo en pemetrexed 500 mg/m
2
elke 3 weken intraveneus toegediend (n=206).
43
Behandeling met pembrolizumab werd voortgezet tot door RECIST 1.1 vastgestelde ziekteprogressie
zoals bepaald door de onderzoeker, onaanvaardbare toxiciteit of tot maximaal 24 maanden.
Toediening van pembrolizumab werd toegestaan nadat de ziekteprogressie die volgens RECIST door
geblindeerde onafhankelijke centrale review (BICR) was vastgesteld of nadat pemetrexed was
stopgezet als de patiënt klinisch stabiel was en klinisch voordeel behaalde naar het oordeel van de
onderzoeker. Bij patiënten die 24 maanden behandeling hadden afgerond of een complete respons
hadden, kon behandeling met pembrolizumab opnieuw worden opgestart gedurende ziekteprogressie
en maximaal nog 1 jaar worden toegediend. De beoordeling van de tumorstatus werd uitgevoerd in
week 6 en week 12 en vervolgens elke 9 weken daarna. Patiënten die placebo plus chemotherapie
kregen en die onafhankelijk vastgestelde ziekteprogressie ervaarden kregen
pembrolizumabmonotherapie aangeboden.
De karakteristieken van de 616 patiënten bij aanvang in KEYNOTE-189 omvatten: mediane leeftijd
64 jaar (49 % 65 jaar of ouder); 59 % man; 94 % wit en 3 % Aziatisch; 43 % en 56 % met een ECOG-
performancestatus van respectievelijk 0 en 1; 31 % PD-L1-negatief (TPS < 1 %); en 18 % met
behandelde of onbehandelde hersenmetastasen bij aanvang.
De primaire werkzaamheidsresultaten waren OS en PFS (beoordeeld door BICR met behulp van
RECIST 1.1). De secundaire werkzaamheidsresultaten waren ORR en responsduur, zoals beoordeeld
door BICR met behulp van RECIST 1.1. In tabel 14 worden de belangrijkste werkzaamheidsmetingen
weergegeven en in figuur 11 en 12 worden de Kaplan-Meier-curves voor OS en PFS weergegeven.
Deze zijn gebaseerd op de eindanalyse met een mediane follow-uptijd van 18,8 maanden.
44
Tabel 14: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-189
Eindpunt
Pembrolizumab +
pemetrexed +
platinumbevattende
chemotherapie
n=410
258 (63 %)
Placebo +
pemetrexed +
platinumbevattende
chemotherapie
n=206
163 (79 %)
OS
*
Aantal patiënten (%) met
voorval
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
Mediaan in maanden
(95 %-BI)
PFS
Aantal patiënten (%) met
voorval
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
Mediaan in maanden
(95 %-BI)
Objectieve
responspercentage
ORR
§
% (95 %-BI)
Complete respons %
Partiële respons %
p-waarde
¶
Responsduur
Mediaan in maanden
(bereik)
% met duur ≥
12 maanden
#
*
0,56 (0,46; 0,69)
< 0,00001
22,0
(19,5; 24,5)
337 (82 %)
10,6
(8,7; 13,6)
197 (96 %)
0,49 (0,41; 0,59)
< 0,00001
9,0 (8,1; 10,4)
4,9 (4,7; 5,5)
48 % (43; 53)
1,2 %
47 %
< 0,0001
12,5
(1,1+; 34,9+)
53 %
20 % (15; 26)
0,5 %
19 %
7,1
(2,4; 27,8+)
27 %
†
‡
§
¶
#
In totaal schakelden 113 patiënten (57 %) die stopten met de onderzoeksbehandeling in
de placebo-plus-chemotherapie-arm, over naar pembrolizumabmonotherapie of ze
kregen een checkpoint-remmer als vervolgbehandeling.
Gebaseerd op het
gestratificeerde ‘Cox proportional hazards’
-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of
partiële respons
Gebaseerd op de methode van Miettinen en Nurminen gestratificeerd naar PD-L1-
status, platinumbevattende chemotherapie en rookstatus
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
45
Figuur 11: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-189 (
‘intent to treat’
-populatie)
Totale overleving (%)
Behandelingsarm
Pembrolizumab
Controle
OS % bij 12 maanden OS % bij 24 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
70%
46%
0,56 (0,46, 0,69) < 0,00001
48%
27%
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Controle:
Tijd (maanden)
46
Figuur 12: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-
189 (‘
intent to treat
’
-populatie)
Behandelingsarm
Pembrolizumab
Controle
PFS % bij 12 maanden PFS % bij 24 maanden HR (95 %-BI) p-value
39%
22%
0,49 (0,41, 0,59) < 0,00001
18%
3%
Progressievrije overleving (%)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Controle:
Tijd (maanden)
Er is een analyse uitgevoerd in KEYNOTE-189 bij patiënten met PD-L1 TPS < 1 %
[pembrolizumabcombinatie: n=127 (31 %) vs. chemotherapie: n=63 (31 %)], TPS 1-49 %
[pembrolizumabcombinatie: n=128 (31 %) vs. chemotherapie: n=58 (28
%)] of ≥
50 %
[pembrolizumabcombinatie: n=132 (32 %) vs. chemotherapie: n=70 (34 %)] (zie tabel 15).
Tabel 15: Werkzaamheidsresultaten naar PD-L1-expressie in KEYNOTE-189
*
Eindpunt
Pembrolizu
Chemoth
mab-
erapie
combinatie-
therapie
TPS < 1 %
†
Pembrolizumab-
combinatie-therapie
Chemoth
erapie
Pembrolizumab-
combinatie-therapie
Chemoth
erapie
TPS 1 t/m 49 %
0,66 (0,46; 0,96)
0,53 (0,38; 0,74)
50 %
21 %
TPS
≥
50 %
OS-hazardratio
(95 %-BI)
PFS-
hazardratio
†
(95 %-BI)
ORR %
*
†
0,51 (0,36; 0,71)
0,67 (0,49; 0,93)
33 %
14 %
0,59 (0,40; 0,86)
0,35 (0,25; 0,49)
62 %
26 %
Gebaseerd op eindanalyse
Hazardratio (pembrolizumabcombinatietherapie
proportional hazards’
-model
vergeleken met chemotherapie) gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox
Bij de eindanalyse waren er in totaal 57 patiënten van 75 jaar of ouder met NSCLC opgenomen in
KEYNOTE-189 (35 in de pembrolizumabcombinatie en 22 in de controlegroep). In deze subgroep van
het onderzoek werd een HR=1,54 [95 %-BI 0,76; 3,14] in OS en een HR=1,12 [95 %-BI 0,56; 2,22] in
PFS voor pembrolizumabcombinatie vs. chemotherapie gemeld. Gegevens over de werkzaamheid van
pembrolizumab in combinatie met platinumbevattende chemotherapie zijn beperkt bij deze
patiëntenpopulatie.
47
KEYNOTE-407: Gecontroleerd onderzoek naar combinatiebehandeling bij patiënten met niet eerder
behandeld plaveiselcel-NSCLC
De werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met carboplatine en ofwel paclitaxel of nab-
paclitaxel werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, placebogecontroleerd
onderzoek: KEYNOTE-407. De belangrijkste toelatingscriteria voor dit onderzoek waren
gemetastaseerd plaveiselcel-NSCLC, ongeacht tumor-PD-L1-expressiestatus, en geen eerdere
systemische behandeling voor gemetastaseerde ziekte. Patiënten met een auto-immuunziekte waarvoor
binnen 2 jaar van de behandeling een systemische behandeling nodig was, een medische aandoening
waarbij immuunsuppressie nodig was, of die in de voorafgaande 26 weken meer dan 30 Gy aan
bestraling van de borstkas hadden gekregen, werden geëxcludeerd. Randomisatie werd gestratificeerd
naar tumor-PD-L1-expressie (TPS < 1 % [n
egatief] vs. TPS ≥
1 %), naar paclitaxel of nab-paclitaxel
volgens keuze van de onderzoeker, en naar geografische regio (Oost-Azië vs. niet-Oost-Azië).
Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar behandeling via intraveneuze infusie, in een van de
volgende behandelingsarmen:
Pembrolizumab 200 mg en carboplatine AUC 6 mg/ml/min op dag 1 van elke 21-daagse
behandelcyclus gedurende 4 cycli, en paclitaxel 200 mg/m
2
op dag 1 van elke 21-daagse
behandelcyclus gedurende 4 cycli of nab-paclitaxel 100 mg/m
2
op dag 1, 8 en 15 van elke
21-daagse behandelcyclus gedurende 4 cycli, gevolgd door pembrolizumab 200 mg elke
3 weken. Op dag 1 werd pembrolizumab toegediend voorafgaand aan de chemotherapie.
Placebo en carboplatine AUC 6 mg/ml/min op dag 1 van elke 21-daagse behandelcyclus
gedurende 4 cycli, en paclitaxel 200 mg/m
2
op dag 1 van elke 21-daagse behandelcyclus
gedurende 4 cycli of nab-paclitaxel 100 mg/m
2
op dag 1, 8 en 15 van elke 21-daagse
behandelcyclus gedurende 4 cycli, gevolgd door placebo elke 3 weken.
Behandeling met pembrolizumab of placebo werd voortgezet tot door RECIST 1.1 vastgestelde
ziekteprogressie zoals bepaald door BICR, onaanvaardbare toxiciteit, of tot maximaal 24 maanden.
Toediening van pembrolizumab werd toegestaan na volgens RECIST vastgestelde ziekteprogressie als
de patiënt klinisch stabiel was en er klinisch baat bij had naar het oordeel van de onderzoeker.
In geval van ziekteprogressie bij patiënten in de placebo-arm werd pembrolizumabmonotherapie
aangeboden.
Beoordeling van tumorstatus werd uitgevoerd iedere 6 weken tot en met week 18, daarna elke 9 weken
tot en met week 45, gevolgd door elke 12 weken daarna.
In totaal werden 559 patiënten gerandomiseerd. De onderzoekspopulatiekenmerken waren: mediane
leeftijd 65 jaar (variërend van 29 tot 88); 55 % 65 jaar of ouder; 81 % man; 77 % wit; ECOG-
performance status van 0 (29 %) en 1 (71 %); en 8 % met behandelde hersenmetastasen bij aanvang.
35 % had tumor-PD-L1-expressie TPS < 1 % [negatief]; 19 % was Oost-Aziatisch; en 60 % kreeg
paclitaxel.
De primaire werkzaamheidsresultaten waren OS en PFS (beoordeeld door BICR met behulp van
RECIST 1.1). De secundaire werkzaamheidsresultaten waren ORR en responsduur, zoals beoordeeld
door BICR met behulp van RECIST 1.1 In tabel 16 worden de belangrijkste werkzaamheidsmetingen
weergegeven en in figuur 13 en 14 worden de Kaplan-Meier-curves voor OS en PFS weergegeven.
Deze zijn gebaseerd op de eindanalyse met een mediane follow-uptijd van 14,3 maanden.
48
Tabel 16: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-407
Eindpunt
Pembrolizumab
Carboplatine
Paclitaxel/Nab-paclitaxel
n=278
168 (60 %)
17,1 (14,4; 19,9)
Placebo
Carboplatine
Paclitaxel/Nab-paclitaxel
n=281
197 (70 %)
11,6 (10,1; 13,7)
OS
*
Aantal voorvallen (%)
Mediaan in maanden (95 %-
BI)
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
PFS
Aantal voorvallen (%)
Mediaan in maanden (95 %-
BI)
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
Objectieve responspercentage
ORR % (95 %-BI)
Complete respons %
Partiële respons %
p-waarde
§
0,71 (0,58; 0,88)
0,0006
217 (78 %)
8,0 (6,3; 8,4)
252 (90 %)
5,1 (4,3; 6,0)
0,57 (0,47; 0,69)
< 0,0001
63 % (57; 68)
2,2 %
60 %
< 0,0001
38 % (33; 44)
3,2 %
35 %
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
8,8 (1,3+; 28,4+)
4,9 (1,3+; 28,3+)
¶
38 %
25 %
% met duur ≥
12 maanden
*
In totaal schakelden 138 patiënten (51 %) die stopten met de onderzoeksbehandeling in de placebo-plus-
chemotherapie-arm over naar pembrolizumabmonotherapie of ze kregen een checkpoint-remmer als
vervolgbehandeling.
†
‡
§
¶
Gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox proportional hazards’
-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Gebaseerd op de methode van Miettinen en Nurminen
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
49
Figuur 13: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving in KEYNOTE-407
Totale overleving (%)
Behandelingsarm
Pembrolizumab
Controle
OS % bij 12 maanden OS % bij 18 maanden HR (95%-BI) p-value
65%
48%
0,71 (0,58, 0,88) 0,0006
50%
37%
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Controle:
Tijd (maanden)
50
Figuur 14: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving in KEYNOTE-407
Behandelingsarm PFS % bij 12 maanden
Pembrolizumab
36%
Controle
18%
PFS % bij 18 maanden HR (95%-BI) p-value
26%
0,57 (0,47, 0,69) < 0,0001
11%
Progressievrije overleving (%)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Controle:
Tijd (maanden)
Er is een analyse uitgevoerd in KEYNOTE-407 bij patiënten met PD-L1 TPS < 1 % [pembrolizumab
plus chemotherapie-arm: n=95 (34 %) vs. placebo plus chemotherapie-arm: n=99 (35 %)], TPS 1 %
t/m 49 % [pembrolizumab plus chemotherapie-arm: n=103 (37 %) vs. placebo plus chemotherapie-
arm: n=104 (37 %)] of TPS
≥
50 % [pembrolizumab plus chemotherapie-arm: n=73 (26 %) vs.
placebo plus chemotherapie-arm: n=73 (26 %)] (zie tabel 17).
Tabel 17: Werkzaamheidsresultaten naar PD-L1-expressie in KEYNOTE-407
*
Eindpunt
Pembrolizumab-co
mbinatietherapie
Chemother
apie
Pembrolizu
Chemother
mab-
apie
combinatie-
therapie
TPS 1 t/m 49 %
0,59 (0,42; 0,84)
Pembrolizumab-com
binatietherapie
Chemother
apie
TPS < 1 %
OS-
hazardratio
†
(95 %-BI)
PFS-
hazardratio
†
(95 %-BI)
ORR %
*
†
TPS
≥
50 %
0,79 (0,56; 1,11)
0,79 (0,52; 1,21)
0,67 (0,49; 0,91)
67 %
41 %
0,52 (0,38; 0,71)
55 %
42 %
0,43 (0,29; 0,63)
64 %
30 %
Gebaseerd op eindanalyse
Hazardratio (pembrolizumabcombinatietherapie
hazards’
-model
vergeleken met chemotherapie) gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox proportional
Bij de eindanalyse waren er in totaal 65 patiënten van 75 jaar of ouder met NSCLC opgenomen in
KEYNOTE-407 (34 in de pembrolizumabcombinatie en 31 in de controlegroep). In deze subgroep van
het onderzoek werden een HR=0,81 [95 %-BI 0,43; 1,55] in OS, een HR=0,61 [95 %-BI 0,34; 1,09] in
PFS, en een ORR van 62 % en 45 % voor pembrolizumabcombinatie vs. chemotherapie gemeld.
Gegevens over de werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met platinumbevattende
chemotherapie zijn beperkt bij deze patiëntenpopulatie.
51
KEYNOTE-010: Gecontroleerd onderzoek van NSCLC-patiënten eerder behandeld met chemotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab werden onderzocht in KEYNOTE-010, een
gecontroleerd, multicenter open-label onderzoek naar de behandeling van gevorderd NSCLC bij
patiënten die eerder behandeld waren met platinumbevattende chemotherapie. Patiënten hadden
PD-L1-expressie met een TPS
1 % gebaseerd op de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
TM
Kit. Patiënten
met EGFR-activatiemutatie of ALK-translocatie hadden, voorafgaand aan het krijgen van
pembrolizumab, ook ziekteprogressie tijdens goedgekeurde therapie voor deze mutaties. Patiënten
werden gerandomiseerd (1:1:1) naar het krijgen van pembrolizumab in een dosis van 2 (n=344) of
10 mg/kg lichaamsgewicht (n=346) elke 3 weken of docetaxel in een dosis van 75 mg/m
2
elke
3 weken (n=343) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Het onderzoek excludeerde
patiënten met een auto-immuunziekte, een medische aandoening waarbij immunosuppressie nodig
was, of die in de voorafgaande 26 weken meer dan 30 Gy aan thoracale bestraling hadden gekregen.
De beoordeling van de tumorstatus werd elke 9 weken uitgevoerd.
De baseline-karakteristieken voor deze populatie omvatten: mediane leeftijd 63 jaar (42 % 65 jaar of
ouder); 61 % man; 72 % wit en 21 % Aziatisch en 34 % en 66 % met respectievelijk een ECOG-
performancestatus van 0 en 1. Ziektekarakteristieken waren plaveiselcel (21 %) en niet-plaveiselcel
(70 %); stadium IIIA (2 %); stadium IIIB (7 %); stadium IV (91 %); stabiele hersenmetastasen (15 %)
en de incidentie van mutaties was EGFR (8 %) of ALK (1 %). Eerdere therapie omvatte platinum-
doubletbehandeling (100 %); patiënten ondergingen een (69 %) of twee of meer (29 %)
behandelingslijnen.
De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren OS en PFS, beoordeeld door BICR,
gebruikmakend van RECIST 1.1. De secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren ORR en
responsduur. Tabel 18 vat de voornaamste werkzaamheidsmetingen voor de gehele populatie
(TPS
≥
1 %) en voor de patiënten met TPS
≥
50 % samen en figuur 15 geeft de Kaplan-Meier-curve
voor OS (TPS
≥
1 %) weer, gebaseerd op een eindanalyse met mediane follow-up van 42,6 maanden.
52
Tabel 18: Respons op pembrolizumab 2 of 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken bij eerder
behandelde patiënten met NSCLC in KEYNOTE-010
Eindpunt
Pembrolizumab
2 mg/kg
lichaamsgewicht
elke 3 weken
344
284 (83 %)
0,77 (0,66; 0,91)
0,00128
10,4 (9,5; 11,9)
305 (89 %)
0,88 (0,75; 1,04)
0,065
3,9 (3,1; 4,1)
20 % (16; 25)
2%
18 %
Niet bereikt
(2,8; 46,2+)
42 %
Pembrolizumab
10 mg/kg
lichaamsgewicht
elke 3 weken
346
264 (76 %)
0,61 (0,52; 0,73)
< 0,001
13,2 (11,2; 16,7)
292 (84 %)
0,75 (0,63; 0,89)
< 0,001
4,0 (2,7; 4,5)
21 % (17; 26)
3%
18 %
37,8
(2,0+; 49,3+)
43 %
Docetaxel
75 mg/m
2
elke
3 weken
TPS
1 %
Aantal patiënten
343
295 (86 %)
---
---
8,4 (7,6; 9,5)
314 (92 %)
---
---
4,1 (3,8; 4,5)
9 % (6; 13)
0%
9%
7,1
(1,4+; 16,8)
6%
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
Hazardratio* (95 %-BI)
p-waarde
†
Mediaan in maanden (95 %-BI)
PFS
‡
Aantal patiënten (%) met voorval
Hazardratio* (95 %-BI)
p-waarde
†
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Objectieve responspercentage
ORR % (95 %-BI)
Complete respons %
Partiële respons %
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
% aanhoudend
¶
‡,§
‡
TPS
50 %
Aantal patiënten
139
97 (70 %)
0,56 (0,43; 0,74)
< 0,001
15,8 (10,8; 22,5)
107 (77 %)
0,59 (0,45; 0,77)
< 0,001
5,3 (4,1; 7,9)
32 % (24; 40)
4%
27 %
Niet bereikt
(2,8; 44,0+)
55 %
151
102 (68 %)
0,50 (0,38; 0,65)
< 0,001
18,7 (12,1; 25,3)
115 (76 %)
0,53 (0,41; 0,70)
< 0,001
5,2 (4,1; 8,1)
32 % (25; 41)
4%
28 %
37,5
(2,0+; 49,3+)
47 %
152
127 (84 %)
---
---
8,2 (6,4; 9,8)
138 (91 %)
---
---
4,2 (3,8; 4,7)
9 % (5; 14)
0%
9%
8,1
(2,6; 16,8)
8%
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
Hazardratio* (95 %-BI)
p-waarde
†
Mediaan in maanden (95 %-BI)
PFS
‡
Aantal patiënten (%) met voorval
Hazardratio* (95 %-BI)
p-waarde
†
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Objectieve responspercentage
ORR % (95 %-BI)
Complete respons %
Partiële respons %
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
% aanhoudend
¶
*
†
‡
§
‡
‡,§
Hazardratio (pembrolizumab vergeleken met docetaxel) gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox proportional
hazards’
-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Beoordeeld met BICR gebruikmakend van RECIST 1.1
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of partiële respons
Aanhoudende respons omvat alle responders die ten tijde van de analyse leefden, progressievrij waren, die geen
nieuwe anti-kanker therapieën initieerden en waarvan werd vastgesteld niet verloren te zijn voor de follow-up.
¶
53
Figuur 15: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in KEYNOTE-010
(patiënten met PD-L1 expressie TPS
1 %,
‘intent to treat’
-
populatie)
100
90
80
70
Totale overleving (%)
60
50
40
30
20
10
0
0
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab 2 mg/kg:
344
346
Pembrolizumab 10 mg/kg:
343
Docetaxel:
261
262
226
177
197
135
136
159
90
Behandelingsarm
Pembrolizumab 2 mg/kg
Pembrolizumab 10 mg/kg
Docetaxel
OS % bij 24 maanden
28 %
36 %
14 %
OS % bij 36 maanden
20 %
26 %
11 %
HR (95 %-BI)
0,77 (0,66; 0,91)
0,61 (0,52; 0,73)
p-waarde
0,00128
0,00001
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Tijd (maanden)
111
137
57
91
120
44
72
99
40
67
84
35
36
50
20
17
28
13
2
3
2
0
0
0
0
0
0
Uitkomsten voor wat betreft de werkzaamheid waren vergelijkbaar voor de 2 mg/kg lichaamsgewicht
en 10 mg/kg lichaamsgewicht pembrolizumab-armen. Uitkomsten voor wat betreft de werkzaamheid
voor OS waren consistent ongeacht de leeftijd van het tumormonster (nieuw vs. gearchiveerd) op basis
van vergelijkingen tussen groepen.
Een verminderd overlevingsvoordeel van pembrolizumab vergeleken met docetaxel is waargenomen
in subgroep-analyses bij patiënten die nooit gerookt hadden of patiënten met tumoren die EGFR
activerende mutaties bevatten en die ten minste platinumbevattende chemotherapie en een
tyrosinekinaseremmer kregen; ten gevolge van het kleine aantal patiënten kunnen er uit deze gegevens
echter geen definitieve conclusies getrokken worden.
De werkzaamheid en veiligheid van pembrolizumab bij patiënten met tumoren die geen PD-L1-
expressie vertonen zijn niet vastgesteld.
Klassiek hodgkinlymfoom
KEYNOTE-204: Gecontroleerd onderzoek bij patiënten met recidief of refractair klassiek
hodgkinlymfoom (cHL)
De werkzaamheid van pembrolizumab is onderzocht in KEYNOTE-204, een gerandomiseerd, open-
label, actiefgecontroleerd onderzoek bij 304 patiënten met recidief of refractair cHL. Patiënten met de
volgende aandoeningen kwamen niet in aanmerking voor het onderzoek: actieve, niet-infectieuze
pneumonitis, een allogene HSCT in de afgelopen 5 jaar (of > 5 jaar maar met symptomen van
GVHD), een actieve auto-immuunziekte, een medische aandoening waarvoor immunosuppressie
nodig was, of een actieve infectie waarvoor een systemische behandeling nodig was. Randomisatie
werd gestratificeerd naar eerdere ASCT (ja vs. nee) en naar ziektestatus na eerstelijnsbehandeling
(primair refractair vs. recidief binnen 12 maanden na afronding vs. recidief na 12 of meer maanden na
54
afronding). De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar een van de volgende behandelingsarmen:
Pembrolizumab 200 mg intraveneus elke 3 weken
Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus elke 3 weken.
De patiënten kregen pembrolizumab 200 mg intraveneus elke 3 weken toegediend tot onaanvaardbare
toxiciteit of gedocumenteerde ziekteprogressie, of tot maximaal 35 cycli. Er is momenteel een
beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over de responsduur na beëindiging van pembrolizumab
bij cyclus 35. De respons werd elke 12 weken beoordeeld, met de eerste geplande post-
baselinebeoordeling op week 12.
Onder de 304 patiënten in KEYNOTE-204 bevindt zich een subpopulatie van 112 patiënten bij wie
een transplantatie heeft gefaald voor studiedeelname en van 137 patiënten bij wie 2 of meer eerdere
behandelingslijnen hebben gefaald en die niet in aanmerking kwamen voor ASCT op het moment van
studiedeelname. De baseline-karakteristieken van deze 249 patiënten waren als volgt: mediane leeftijd
34 jaar (11 % 65 jaar of ouder); 56 % man; 80 % wit en 7 % Aziatisch; en 58 % en 41 % met
respectievelijk een ECOG-performancestatus van 0 en 1. Ongeveer 30 % van de patiënten was
refractair op een eerstelijnsbehandeling met chemotherapie en ~45 % had eerder ASCT ondergaan.
Nodulaire sclerose was het vaker voorkomende cHL-histologische subtype (~81 %).
‘
Bulky disease
’
(hoge tumorlast) en B-symptomen kwamen voor bij respectievelijk ongeveer 21 % en 28 % van de
patiënten, en bij ongeveer 4 % was het beenmerg betrokken.
De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was PFS en de secundaire uitkomstmaat voor
werkzaamheid was ORR, beiden beoordeeld door BICR volgens de in 2007 herziene International
Working Group (IWG)-criteria. De tweede primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid, OS, was niet
formeel beoordeeld op het moment van de analyse. In de ITT-populatie was de mediane follow-uptijd
voor 151 patiënten die behandeld waren met pembrolizumab 24,9 maanden (bereik 1,8 tot
42,0 maanden). De initiële analyse resulteerde in een HR voor PFS van 0,65 (95 %-BI: 0,48; 0,88) met
een eenzijdige p-waarde van 0,0027. De ORR was 66 % voor pembrolizumab vergeleken met 54 %
voor de standaardbehandeling met een p-waarde van 0,0225. Werkzaamheidsresultaten van de
subpopulatie zijn samengevat in tabel 19. De werkzaamheidsresultaten van deze subpopulatie kwamen
overeen met de ITT-populatie. De Kaplan-Meier-curve voor PFS voor deze subpopulatie wordt
weergegeven in figuur 16.
55
Tabel 19: Werkzaamheidsresultaten bij cHL-patiënten bij wie een transplantatie had gefaald
voor studiedeelname of bij wie 2 of meer eerdere behandelingslijnen hadden gefaald en die niet
in aanmerking kwamen voor ASCT in KEYNOTE-204
Eindpunt
Pembrolizumab
200 mg elke
3 weken
n=124
PFS
Aantal patiënten (%) met voorval
Hazardratio (95 %-BI)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
*
Brentuximab
vedotin
1,8 mg/kg
lichaamsgewicht
elke 3 weken
n=125
75 (60 %)
8,2 (5,6; 8,8)
54 % (45,3; 63,3)
22 %
33 %
23 %
11,2 (0,0+; 33,9+)
28 (61,2 %)
17 (49,0 %)
68 (55 %)
12,6 (8,7; 19,4)
65 % (56,3; 73,6)
27 %
39 %
12 %
20,5 (0,0+; 33,2+)
53 (80,8 %)
37 (61,7 %)
0,66 (0,47; 0,92)
Objectieve responspercentage
ORR
‡
% (95 %-BI)
Complete respons
Partiële respons
Stabiele ziekte
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
Aantal patiënten (% )
¶
*
met duur ≥
6 maanden
Aantal patiënten (% )
met duur ≥
12 maanden
¶
‡
¶
Gebaseerd op het
gestratificeerde ‘Cox proportional hazards’
-model
Gebaseerd op patiënten met een beste totale respons als complete of partiële respons
Gebaseerd op een Kaplan-Meier-schatting
56
Figuur 16: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm bij cHL-
patiënten bij wie een transplantatie had gefaald voor studiedeelname of bij wie 2 of meer
eerdere behandelingslijnen hadden gefaald en die niet in aanmerking kwamen voor ASCT in
KEYNOTE-204
Behandelingsarm PFS % bij 12 maanden
Pembrolizumab
53 %
Brentuximab Vedotin
35 %
PFS % bij 24 maanden HR (95%-BI)
35 %
0,66 (0,47; 0,92)
24 %
Progressievrije overleving (%)
Aantal patiënten (at risk)
Tijd (maanden)
Pembrolizumab:
Brentuximab Vedotin:
KEYNOTE-087 en KEYNOTE-013: Open-labelonderzoeken bij patiënten met recidief of refractair
cHL
De werkzaamheid van pembrolizumab is onderzocht in KEYNOTE-087 en KEYNOTE-013, twee
multicenter open-labelonderzoeken voor de behandeling van 241 patiënten met cHL. In deze
onderzoeken werden patiënten geïncludeerd bij wie ASCT en BV faalden, patiënten die niet in
aanmerking kwamen voor ASCT omdat zij niet in staat waren een complete of partiële remissie op
salvage-chemotherapie te bereiken en bij wie BV faalde, of patiënten bij wie ASCT faalde en die geen
BV kregen. Vijf patiënten in het onderzoek kwamen niet in aanmerking voor ASCT vanwege andere
redenen dan gefaalde salvage-chemotherapie. In beide onderzoeken waren patiënten geïncludeerd
ongeacht PD-L1-expressie. Patiënten met actieve, niet-infectieuze pneumonitis, met een allogene
transplantatie in de afgelopen 5 jaar (of > 5 jaar maar met GVHD), een actieve auto-immuunziekte of
een medische aandoening waar immunosuppressie voor nodig was, kwamen voor geen van de
onderzoeken in aanmerking. Patiënten kregen pembrolizumab 200 mg elke 3 weken (n=210;
KEYNOTE-087) of 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken (n=31; KEYNOTE-013) tot
onaanvaardbare toxiciteit of gedocumenteerde ziekteprogressie.
Van de KEYNOTE-087-patiënten waren de baseline-karakteristieken: mediane leeftijd 35 jaar (9 %
65 jaar of ouder); 54 % man; 88 % wit en hadden 49 % en 51 % een ECOG-performancestatus van
respectievelijk 0 en 1. Het mediane aantal van eerdere behandelingslijnen toegediend voor de
behandeling van cHL was 4 (bereik 1 tot 12). 81 % was refractair op ten minste één eerdere
behandeling, waaronder 34 % dat refractair was op eerstelijnsbehandeling. 61 % had ASCT gekregen,
38 % kwam niet in aanmerking voor transplantatie; 17 % had niet eerder brentuximab vedotin gebruikt
en 37 % van de patiënten had eerder radiotherapie gekregen. Ziektesubtypes waren 81 % nodulaire
sclerose, 11 % gemengdcellig, 4 % lymfocytrijk en 2 % lymfocytarm.
57
Van de KEYNOTE-013-patiënten waren de baseline-karakteristieken: mediane leeftijd 32 jaar (7 %
65 jaar of ouder), 58 % man; 94 % wit en hadden 45 % en 55 % een ECOG-performancestatus van
respectievelijk 0 en 1. Het mediane aantal van eerdere behandelingslijnen toegediend voor de
behandeling van cHL was 5 (bereik 2 tot 15). 84 % was refractair op ten minste één eerdere
behandeling, waaronder 35 % dat refractair was op eerstelijnsbehandeling. 74 % had ASCT gekregen,
26 % kwam niet in aanmerking voor transplantatie en 45 % van de patiënten had eerder radiotherapie
gekregen. Ziektesubtypes waren 97 % nodulaire sclerose en 3 % gemengdcellig.
De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid (ORR en CRR) werden beoordeeld door BICR
volgens de IWG-2007-criteria. Secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren responsduur,
PFS en OS. Respons werd beoordeeld in KEYNOTE-087 en KEYNOTE-013, respectievelijk elke 12
en 8 weken, met de eerste geplande post-baselinebeoordeling op week 12. De belangrijkste
werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 20.
Tabel 20: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-087 en KEYNOTE-013
KEYNOTE-087
*
Eindpunt
Pembrolizumab
200 mg elke 3 weken
n=210
KEYNOTE-013
†
Pembrolizumab
10 mg/kg lichaamsgewicht
elke 2 weken
n=31
58 % (39,1; 75,5)
19 %
39 %
Niet bereikt (0,0+; 45,6+)
¶
70 %
Þ
---
---
2,8 (2,4; 8,6)
¶
6 (19 %)
87 %
87 %
---
Objectieve responspercentage
‡
ORR % (95 %-BI)
Complete remissie
Partiële remissie
71 % (64,8; 77,4)
28 %
44 %
16,6 (0,0+; 62,1+)
§
59 %
#
45 %
ß
25 %
à
2,8 (2,1; 16,5)
§
59 (28 %)
96 %
91 %
71%
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
‡
% met duur ≥
12 maanden
% met duur
≥
24 maanden
% met duur
≥
60 maanden
Tijd tot respons
Mediaan in maanden (bereik)
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
12 maanden OS-percentage
24 maanden OS-percentage
60 maanden OS-percentage
*
Mediane follow-uptijd van 62,9 maanden
Beoordeeld door BICR volgens de IWG-2007-criteria met PET-CT-scans
†
Mediane follow-uptijd van 52,8 maanden
‡
§
¶
Gebaseerd op patiënten (n=150) met een respons door een onafhankelijke review
Gebaseerd op patiënten (n=18) met een respons door een onafhankelijke review
#
Gebaseerd op een Kaplan-Meier-schatting; omvat 62 patiënten met responsen van 12 maanden of langer
Þ
ß
à
Gebaseerd op een Kaplan-Meier-schatting; omvat 7 patiënten met responsen van 12 maanden of langer
Gebaseerd op een Kaplan-Meier-schatting; omvat 37 patiënten met responsen van 24 maanden of langer
Gebaseerd op een Kaplan-Meier-schatting; omvat 4 patiënten met responsen van 60 maanden of langer
Werkzaamheid bij ouderen
Er zijn in totaal 46 cHL-patiënten van 65 jaar en ouder behandeld met pembrolizumab in de
KEYNOTE-087-, KEYNOTE-013- en KEYNOTE-204-onderzoeken. Gegevens van deze patiënten
zijn te beperkt om een conclusie te trekken over de werkzaamheid bij deze patiënten.
Urotheelcarcinoom
KEYNOTE-045: Gecontroleerd onderzoek bij urotheelcarcinoompatiënten die eerder
platinumbevattende chemotherapie hebben ondergaan
De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab zijn onderzocht in KEYNOTE-045, een
multicenter, open-label, gerandomiseerd (1:1), gecontroleerd onderzoek voor de behandeling van
58
lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij patiënten met ziekteprogressie tijdens of na
platinumbevattende chemotherapie. Patiënten moeten een platinumbevattende eerstelijnsbehandeling
voor lokaal gevorderde/gemetastaseerde ziekte hebben gekregen of als neo-adjuvante/adjuvante
behandelin
g, met recidief/progressie ≤
12 maanden na afronding van de behandeling. Patiënten
werden gerandomiseerd (1:1) naar toediening van pembrolizumab 200 mg elke 3 weken (n=270) of
naar een van de volgende door de onderzoeker uitgekozen chemotherapiebehandelingen die alle elke
3 weken intraveneus werden gegeven (n=272): paclitaxel 175 mg/m
2
(n=84), docetaxel 75 mg/m
2
(n=84) of vinflunine 320 mg/m
2
(n=87). Patiënten werden met pembrolizumab behandeld tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Behandeling kon worden voortgezet na ziekteprogressie
als de patiënt klinisch stabiel was en als de patiënt klinisch voordeel had behaald naar het oordeel van
de onderzoeker. Patiënten zonder ziekteprogressie konden tot maximaal 24 maanden behandeld
worden. Het onderzoek excludeerde patiënten met auto-immuunziekte, een medische aandoening
waarbij immuunsuppressie nodig was en patiënten die meer dan 2 eerdere lijnen systemische
chemotherapie voor gemetastaseerd urotheelcarcinoom hadden ondergaan. Patiënten met een ECOG-
performancestatus
van 2 moesten een hemoglobine ≥
10
g/dl (≥
6,2 mmol/l) hebben, mochten geen
levermetastasen hebben en moesten de laatste dosis van hun laatste voorafgaande
chemotherapiebehandeling ≥
3 maanden voor includering gekregen hebben. Beoordeling van de
tumorstatus werd 9 weken na de eerste dosis uitgevoerd, vervolgens elke 6 weken in het eerste jaar en
elke 12 weken daarna.
Onder de 542 gerandomiseerde patiënten in KEYNOTE-045 waren de baseline-karakteristieken:
mediane leeftijd 66 jaar (variërend van 26 tot 88), 58 % 65 jaar of ouder; 74 % man; 72 % wit en 23 %
Aziatisch; 56 % ECOG-performancestatus van 1 en 1 % ECOG-performancestatus van 2; en 96 %
M1-ziekte en 4 % M0-ziekte. 87 % van de patiënten had viscerale metastasen, waaronder 34 % met
levermetastasen. 86 % had een primaire tumor in de onderste urinewegen en 14 % had een primaire
tumor in de bovenste urinewegen. 15 % van de patiënten had ziekteprogressie na eerdere
platinumbevattende neo-adjuvante of adjuvante chemotherapie. 21 % had 2 eerdere systemische
behandelingen in de metastatische setting ontvangen. 76 % van de patiënten had eerder cisplatine
ontvangen, 23 % had eerder carboplatine ontvangen en 1 % had andere behandelingen op basis van
platinum ondergaan.
De primaire uitkomsten voor werkzaamheid waren OS en PFS beoordeeld door BICR, gebruikmakend
van RECIST v1.1. Secundaire uitkomstmaten waren ORR (beoordeeld door BICR, gebruikmakend
van RECIST v1.1) en responsduur. Tabel 21 vat de belangrijkste uitkomstmaten voor werkzaamheid
samen voor de ITT-populatie bij de eindanalyse. De Kaplan-Meier-curve die gebaseerd is op de
eindanalyse voor OS wordt weergegeven in figuur 17. Het onderzoek toonde statistisch significante
verbeteringen aan in OS en ORR voor patiënten die werden gerandomiseerd naar pembrolizumab in
vergelijking met chemotherapie. Er was geen statistisch significant verschil tussen pembrolizumab en
chemotherapie met betrekking tot PFS.
59
Tabel 21: Respons op pembrolizumab 200 mg elke 3 weken bij patiënten met
urotheelcarcinoom, eerder behandeld met chemotherapie in KEYNOTE-045
Eindpunt
Pembrolizumab
200 mg elke 3 weken
n=270
200 (74 %)
< 0,001
10,1 (8,0; 12,3)
233 (86 %)
0,313
2,1 (2,0; 2,2)
21 % (16; 27)
< 0,001
9%
12 %
17 %
Niet bereikt
(1,6+; 30,0+)
46 (84 %)
35 (68 %)
3%
8%
34 %
4,4
(1,4+; 29,9+)
8 (47 %)
5 (35 %)
3,3 (2,4; 3,6)
11 % (8; 15)
7,3 (6,1; 8,1)
237 (87 %)
Chemotherapie
n=272
219 (81 %)
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
Hazardratio* (95 %-BI)
p-waarde
†
Mediaan in maanden (95 %-BI)
PFS
Aantal patiënten (%) met voorval
Hazardratio* (95 %-BI)
p-waarde
†
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Objectieve responspercentage
‡
ORR % (95 %-BI)
p-waarde
§
Complete respons %
Partiële respons %
Stabiele ziekte
Responsduur
‡,¶
Mediaan in maanden (bereik)
Aantal (%
#
)
Aantal (%
*
†
‡
§
¶
#
0,70 (0,57; 0,85)
‡
0,96 (0,79; 1,16)
#
patiënten met duur ≥
6 maanden
) patiënten met duur ≥
12 maanden
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking
met chemotherapie) gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox
proportional hazards’
-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Beoordeeld door BICR gebruikmakend van RECIST 1.1
Gebaseerd op de methode van Miettinen en Nurminen
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of partiële respons
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
60
Figuur 17: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in KEYNOTE-045
(
‘intent to treat’
populatie)
-
100
90
80
70
Totale overleving (%)
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Tijd (maanden)
86
47
80
42
76
35
67
34
52
24
33
18
14
10
7
4
0
0
0
0
0
0
0
0
Behandelingsarm
OS % bij 6 maanden OS % bij 12 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab
64 %
44 %
0,70 (0,57; 0,85) 0,00015
Controle
57 %
30 %
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab: 270 226 195 170 148 132 116 105 98
Controle:
272 234 173 140 109 91
73
62
59
In KEYNOTE-045 werd een analyse uitgevoerd onder patiënten die een PD-L1-CPS < 10
[pembrolizumab: n=186 (69 %) vs. chemotherapie: n=176 (65
chemotherapiebehandelingsarmen (zie tabel 22).
%)] of ≥
10 hadden [pembrolizumab:
n=74 (27 %) vs. chemotherapie: n=90 (33 %)] in zowel pembrolizumab- als
Tabel 22: OS met PD-L1-expressie
PD-L1 Expressie
Pembrolizumab
Chemotherapie
Hazardratio
†
(95 %-BI)
0,75 (0,59; 0,95)
0,55 (0,37; 0,81)
OS met PD-L1 Expressie
Aantal (%) patiënten met voorval
*
CPS < 10
CPS
*
†
140 (75 %)
53 (72 %)
144 (82 %)
72 (80 %)
≥
10
Gebaseerd op de eindanalyse
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking met chemotherapie) gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox
proportional hazards’
-model
Uitkomsten gemeld door patiënten (PRO’s [
patiënt-reported outcomes])
werden beoordeeld met
EORTC QLO-C30. Een langere tijd tot verslechtering in de algemene gezondheidsstatus/QoL volgens
EORTC QLO-C30 werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met pembrolizumab in
vergelijking met een door de onderzoeker uitgekozen chemotherapie (HR 0,70; 95 %-BI 0,55-0,90).
Gedurende een follow-up van 15 weken hadden patiënten die behandeld werden met pembrolizumab
een stabiele algemene gezondheidsstatus/QoL, terwijl diegenen die behandeld werden met een door de
onderzoeker uitgekozen chemotherapie een afname hadden in algemene gezondheidsstatus/QoL. Deze
resultaten moeten worden geïnterpreteerd in de context van de opzet van het open-label-onderzoek en
dus met voorzichtigheid worden aangenomen.
61
KEYNOTE-052: Open-label-onderzoek bij patiënten met urotheelcarcinoom die niet in aanmerking
komen voor cisplatinebevattende chemotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab zijn onderzocht in KEYNOTE-052, een
multicenter, open-label-onderzoek naar de behandeling voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd
urotheelcarcinoom bij patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatinebevattende
chemotherapie. Patiënten kregen een dosis van pembrolizumab van 200 mg elke 3 weken tot
onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie. Behandeling kon worden voortgezet na ziekteprogressie
als de patiënt klinisch stabiel was en als de patiënt klinisch voordeel had behaald naar het oordeel van
de onderzoeker. Patiënten zonder ziekteprogressie konden tot maximaal 24 maanden behandeld
worden. Het onderzoek excludeerde patiënten met auto-immuunziekte of een medische aandoening
waarbij immuunsuppressie nodig was. Beoordeling van de tumorstatus werd 9 weken na de eerste
dosis uitgevoerd, vervolgens elke 6 weken in het eerste jaar en elke 12 weken daarna.
Onder 370 patiënten met urotheelcarcinoom die niet aanmerking kwamen voor cisplatinebevattende
chemotherapie waren de baseline-karakteristieken: mediane leeftijd 74 jaar (82 % 65 jaar of ouder);
77 % man, en 89 % wit en 7 % Aziatisch. 88 % had M1-ziekte en 12 % had M0-ziekte. 85 % van de
patiënten had viscerale metastasen, waaronder 21 % met levermetastasen. Redenen voor het niet in
aanmerking komen voor cisplatine omvatten: baseline creatineklaring < 60 ml/min (50 %), ECOG-
performancestatus van 2 (32 %), ECOG-performancestatus van 2 en baseline creatineklaring
< 60 ml/min (9 %) en overige (klasse III hartfalen, graad 2 of hoger perifere neuropathie en graad 2 of
hoger gehoorverlies; 9 %). 90 % van de patiënten was nog niet eerder behandeld en 10 % kreeg eerder
adjuvante of neo-adjuvante chemotherapie op basis van platinum. 81 % had een primaire tumor in de
onderste urinewegen en 19 % had een primaire tumor in de bovenste urinewegen.
De primaire uitkomst voor werkzaamheid was ORR beoordeeld door BICR, gebruikmakend van
RECIST 1.1. Secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren responsduur, PFS en OS. Tabel 23
vat de belangrijkste uitkomstmaten voor werkzaamheid voor de onderzoekspopulatie bij de
eindanalyse samen gebaseerd op een mediane follow-uptijd van 11,4 maanden (spreiding: 0,1;
41,2 maanden) voor alle patiënten.
62
Tabel 23: Respons op pembrolizumab 200 mg elke 3 weken bij patiënten met urotheelcarcinoom
die niet in aanmerking kwamen voor cisplatinebevattende chemotherapie in KEYNOTE-052
Eindpunt
Objectieve responspercentage*
ORR % (95 %-BI)
Percentage ziektebeheersing
†
Complete respons %
Partiële respons %
Stabiele ziekte
29 % (24; 34)
47 %
9%
20 %
18 %
30,1
(1,4+; 35,9+)
81 %
‡
2,1 (1,3; 9,0)
2,2 (2,1; 3,4)
33 %
22 %
11,3 (9,7; 13,1)
67 %
47 %
n=370
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
% met duur ≥
6 maanden
Tijd tot respons
Mediaan in maanden (bereik)
PFS
*
Mediaan in maanden (95 %-BI)
6 maanden PFS-percentage
12 maanden PFS-percentage
OS
Mediaan in maanden (95 %-BI)
6 maanden OS-percentage
12 maanden OS-percentage
* Beoordeeld door BICR gebruikmakend van RECIST 1.1
†
Gebaseerd op beste respons van stabiele ziekte of beter
‡
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen; omvat 84 patiënten met een respons van 6 maanden
of langer
In KEYNOTE-052 werd een analyse uitgevoerd onder patiënten die tumoren hadden die PD-L1
vertoonden met een CPS < 10 (n=251; 68
%) of ≥
10 (n=110; 30 %) gebaseerd op de PD-L1 IHC
22C3 pharmDx
TM
Kit (zie tabel 24).
Tabel 24: ORR en OS met PD-L1-expressie
Eindpunt
Objectieve responspercentage*
ORR % (95 %-BI)
20 % (16; 26)
10 (8; 12)
41 %
47 % (38; 57)
19 (12; 29)
61 %
CPS < 10
n=251
CPS
≥
10
n=110
OS
Mediaan in maanden (95 %-BI)
12 maanden OS-percentage
* BICR gebruikmakend van RECIST 1.1
KEYNOTE-361 is een gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label, klinisch fase-III onderzoek naar
pembrolizumab met of zonder platinumbevattende combinatiechemotherapie (gemcitabine met
cisplatine ofwel met carboplatine) versus chemotherapie als eerstelijnsbehandeling bij proefpersonen
met gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom. De resultaten van KEYNOTE-361 voor
pembrolizumab in combinatie met chemotherapie lieten geen statistisch significante verbetering zien
in PFS beoordeeld door BICR gebruikmakend van RECIST 1.1 (HR 0,78; 95 %-BI: 0,65, 0,93;
p=0,0033), en in OS (HR 0,86; 95 %-BI: 0,72, 1,02; p=0,0407) versus alleen chemotherapie. Volgens
de vooraf gespecificeerde hiërarchische testvolgorde konden er geen formele testen worden uitgevoerd
voor de statistische significantie van pembrolizumab vergeleken met chemotherapie. De primaire
63
werkzaamheidsresultaten voor pembrolizumabmonotherapie bij patiënten voor wie de onderzoeker
carboplatine in plaats van cisplatine had gekozen als chemotherapie waren consistent met de
KEYNOTE-052-resultaten. Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met tumoren met PD-L1-expressie
met een
CPS ≥
10 waren vergelijkbaar met de totale populatie voor wie carboplatine was gekozen als
chemotherapie. Zie tabel 25 en figuren 18 en 19.
Tabel 25: Respons op pembrolizumab 200 mg elke 3 weken of chemotherapie bij patiënten met
niet eerder behandeld urotheelcarcinoom voor wie de onderzoeker carboplatine in plaats van
cisplatine had gekozen als chemotherapie in KEYNOTE-361
Eindpunt
Pembrolizumab
n=170
Objectieve
responspercentage*
ORR %, (95 %-BI)
Complete respons
Partiële respons
28 % (21,1;
35,0)
10 %
18 %
NB (3,2+; 36,1+)
57 %
42 % (34,8;
49,1)
11 %
31 %
6,3 (1,8+; 33,8+)
30 %
30 % (20,3;
40,7)
12 %
18 %
NB (4,2; 36,1+)
63 %
46 % (35,4; 57,0)
18 %
28 %
8,3 (2,1+; 33,8+)
38 %
Chemotherapie
n=196
Pembrolizumab
CPS
≥
10
n=84
Chemotherapie
CPS
≥
10
n=89
Responsduur
*
Mediaan in maanden
(bereik)
% met duur
≥
12 maanden
†
PFS*
Mediaan in maanden
(95 %-BI)
12 maanden PFS-
percentage
3,2 (2,2; 5,5)
25 %
6,7 (6,2; 8,1)
24 %
3,9 (2,2; 6,8)
26 %
7,9 (6,1; 9,3)
31 %
OS
Mediaan in maanden
(95 %-BI)
12 maanden OS-
percentage
*
14,6 (10,2; 17,9)
54 %
12,3 (10,0; 15,5)
51 %
15,6 (8,6; 19,7)
57 %
13,5 (9,5; 21,0)
54 %
Beoordeeld door BICR gebruikmakend van RECIST 1.1
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen
†
64
Figuur 18: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-
361 (‘intent
to treat’
-populatie, keuze voor carboplatine)
Totale overleving (%)
Behandelingsarm
OS % bij 12 maanden OS % bij 24 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab
54 %
36 %
0,83 (0,65; 1,06) 0,0693
Standaardbehandeling
51 %
29 %
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Standaardbehandeling:
Tijd (maanden)
65
Figuur 19: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in KEYNOTE-361
(patiënten met PD-L1-expressie CPS
≥ 10, ‘
intent to treat
’
-populatie, keuze voor carboplatine)
Totale overleving (%)
Behandelingsarm
Pembrolizumab
Standaardbehandeling
OS % bij 12 maanden
57 %
54 %
OS % bij 24 maanden HR (95 %-BI)
39 %
0,82 (0,57; 1,17)
35 %
p-waarde
0,1324
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Standaardbehandeling:
Tijd (maanden)
Hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom
KEYNOTE-048: Gecontroleerd onderzoek naar monotherapie en combinatietherapie bij HNSCC-
patiënten die niet eerder behandeld zijn bij terugkerende of metastatische omstandigheden
De werkzaamheid van pembrolizumab is onderzocht in KEYNOTE-048, een multicenter,
gerandomiseerd, open-label, actiefgecontroleerd onderzoek bij patiënten met histologisch bevestigd
gemetastaseerd of terugkerend HNSCC van de mondholte, farynx of larynx, die niet eerder
systemische therapie hadden gekregen voor terugkerende of gemetastaseerde ziekte en die als
ongeneeslijk werden beschouwd met lokale therapieën. Patiënten met een nasofarynxcarcinoom, een
actieve auto-immuunziekte waarvoor binnen twee jaar van de behandeling een systemische
behandeling nodig was of een medische aandoening waarbij immuunsuppressie nodig was, werden
uitgesloten van het onderzoek. Randomisatie werd gestratificeerd naar tumor-PD-L1-expressie
(TPS
≥
50 % of < 50 %), HPV-status (positief of negatief) en ECOG PS (0 vs. 1). De patiënten werden
in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar een van de volgende behandelingsarmen:
Pembrolizumab 200 mg elke 3 weken
Pembrolizumab 200 mg elke 3 weken, carboplatine AUC 5 mg/ml/min elke 3 weken of
cisplatine 100 mg/m
2
elke 3 weken, en 5-FU 1000 mg/m
2
/d 4 aaneengesloten dagen elke
3 weken (maximaal 6 cycli met platinum en 5-FU)
Cetuximab in oplaaddosis van 400 mg/m
2
en vervolgens 250 mg/m
2
eenmaal per week,
carboplatine AUC 5 mg/ml/min elke 3 weken of cisplatine 100 mg/m
2
elke 3 weken, en 5-FU
1000 mg/m
2
/d 4 dagen aaneen elke 3 weken (maximaal 6 cycli met platinum en 5-FU)
Behandeling met pembrolizumab werd voortgezet tot door RECIST 1.1 vastgestelde ziekteprogressie
zoals bepaald door de onderzoeker, onaanvaardbare toxiciteit of tot maximaal 24 maanden.
Toediening van pembrolizumab werd bij overschrijding van de volgens RECIST vastgestelde
ziekteprogressie toegestaan als de patiënt klinisch stabiel was en er naar het oordeel van de
66
onderzoeker klinisch voordeel mee behaalde. Beoordeling van de tumorstatus werd uitgevoerd in
week 9, vervolgens elke 6 weken gedurende het eerste jaar en daarna elke 9 weken tot en met
24 maanden.
Van de 882 patiënten in KEYNOTE-048 hadden 754 patiënten (85 %) tumor-PD-L1-expressie met
CPS
≥
1 (op basis van de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
™
Kit). De uitgangskenmerken van deze
754 patiënten waren: mediane leeftijd 61 jaar (variërend van 20 tot 94), 36 % 65 jaar of ouder; 82 %
man; 74 % wit en 19 % Aziatisch; 61 % ECOG-performancestatus van 1 en 77 % voormalige/huidige
rokers. Ziektekenmerken waren: 21 % HPV-positief en 95 % had stadium IV-ziekte
(stadium IVa 21 %, stadium IVb 6 % en stadium IVc 69 %).
De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren OS en PFS (beoordeeld door BICR, op basis
van RECIST 1.1). Het onderzoek liet een statistisch significante verbetering in OS zien bij alle
patiënten die gerandomiseerd waren naar pembrolizumab in combinatie met chemotherapie in
vergelijking met de standaardbehandeling (HR 0,72; 95 %-BI 0,60-0,87) en bij patiënten met tumor-
PD-L1-expressie met CPS
≥
1 die gerandomiseerd waren naar pembrolizumabmonotherapie in
vergelijking met standaardbehandeling. Tabellen 26 en 27 vatten de belangrijkste
werkzaamheidsresultaten samen voor pembrolizumab bij patiënten met tumor-PD-L1-expressie met
CPS
≥
1 in KEYNOTE-048 bij de eindanalyse die werd uitgevoerd met een mediane follow-up van
13 maanden voor pembrolizumab in combinatie met chemotherapie en met een mediane follow-up van
11,5 maanden voor pembrolizumabmonotherapie. Kaplan-Meier-curves voor OS op basis van de
eindanalyse staan in figuur 20 en 21.
Tabel 26: Werkzaamheidsresultaten voor pembrolizumab plus chemotherapie in KEYNOTE-
048 met PD-L1-expressie (CPS
≥
1)
Eindpunt
Pembrolizumab +
platinumhoudende
chemotherapie +
5-FU
n=242
177 (73 %)
13,6 (10,7; 15,5)
0,00002
212 (88 %)
5,1 (4,7; 6,2)
0,03697
36 % (30,3; 42,8)
7%
30 %
0,4586
6,7 (1,6+; 39,0+)
54 %
4,3 (1,2+; 31,5+)
34 %
36 % (29,6; 42,2)
3%
33 %
221 (94 %)
5,0 (4,8; 6,0)
Standaardbehandeling*
n=235
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
PFS
Aantal patiënten (%) met voorval
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
Objectieve responspercentage
ORR
§
% (95 %-BI)
Complete respons %
Partiële respons %
p-waarde
¶
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
% met duur ≥
6 maanden
*
†
‡
§
¶
213 (91 %)
10,4 (9,1; 11,7)
0,65 (0,53; 0,80)
0,84 (0,69; 1,02)
Cetuximab, platinum en 5-FU
Gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox proportional hazards’
-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Respons: beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons
Gebaseerd op de methode van Miettinen en Nurminen gestratificeerd naar ECOG (0 vs. 1), HPV-
status (positief vs. negatief) en PD-L1-status (sterk positief vs. niet sterk positief)
67
Figuur 20: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving voor pembrolizumab plus chemotherapie
in KEYNOTE-048 met PD-L1-expressie (CPS
≥
1)
68
Tabel 27: Werkzaamheidsresultaten voor pembrolizumab als monotherapie in KEYNOTE-048
met PD-L1-expressie (CPS
≥
1)
Eindpunt
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
PFS
Aantal patiënten (%) met voorval
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
Objectieve responspercentage
ORR
§
% (95 %-BI)
Complete respons %
Partiële respons %
p-waarde
¶
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
% met duur ≥
6 maanden
*
†
‡
§
¶
Pembrolizumab
n=257
197 (77 %)
12,3 (10,8; 14,3)
Standaardbehandeling*
n=255
229 (90 %)
10,3 (9,0; 11,5)
0,00133
0,74 (0,61; 0,90)
228 (89 %)
3,2 (2,2; 3,4)
0,89580
19,1 % (14,5; 24,4)
5%
14 %
1,0000
23,4 (1,5+; 43,0+)
81 %
237 (93 %)
5,0 (4,8; 6,0)
1,13 (0,94; 1,36)
35 % (29,1; 41,1)
3%
32 %
4,5 (1,2+; 38,7+)
36 %
Cetuximab, platinum en 5-FU
Gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox proportional hazards’
-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Respons: beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons
Gebaseerd op de methode van Miettinen en Nurminen gestratificeerd naar ECOG (0 vs. 1), HPV-status (positief vs.
negatief) en PD-L1-status (sterk positief vs. niet sterk positief)
69
Figuur 21: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving voor pembrolizumab als monotherapie in
KEYNOTE-048 met PD-L1-expressie (CPS
≥
1)
In KEYNOTE-048 werd een analyse uitgevoerd bij patiënten met tumorexpressie met PD-L1,
CPS
≥
20 [pembrolizumab plus chemotherapie: n=126 (49 %) vs. standaardbehandeling: n=110
(43 %) en pembrolizumabmonotherapie: n=133 (52 %) vs. standaardbehandeling: n=122 (48 %)] (zie
tabel 28).
70
Tabel 28: Werkzaamheidsresultaten voor pembrolizumab plus chemotherapie en
pembrolizumab als monotherapie in KEYNOTE-048 naar PD-L1-expressie (CPS
≥
20)
Eindpunt
Pembrolizumab +
platinumhoudende
chemotherapie +
5-FU
n=126
84 (66,7 %)
14,7 (10,3; 19,3)
Standaardbehan
deling*
n=110
Pembrolizumab
monotherapie
n=133
Standaardbe
handeling*
n=122
OS
Aantal patiënten
(%) met voorval
Mediaan in
maanden (95 %-
BI)
98 (89,1 %)
11,0 (9,2; 13,0)
94 (70,7 %)
14,8 (11,5; 20,6)
108 (88,5 %)
10,7 (8,8; 12,8)
Hazardratio†
(95 %-BI)
p-
waarde‡
6 maanden OS-
percentage (95 %-
BI)
12 maanden OS-
percentage (95 %-
BI)
24 maanden OS-
percentage (95 %-
BI)
PFS
Aantal patiënten
(%) met voorval
Mediaan in
maanden (95 %-
BI)
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
6 maanden PFS-
percentage (95 %-
BI)
12 maanden PFS-
percentage (95 %-
BI)
24 maanden PFS-
percentage (95 %-
BI)
Objectieve
responspercentage
ORR
§
% (95 %-
BI)
Responsduur
Aantal responders
Mediaan in
maanden (bereik)
*
†
‡
§
0,60 (0,45; 0,82)
0,00044
74,6 (66,0; 81,3)
80,0 (71,2; 86,3)
0,58 (0,44; 0,78)
0,00010
74,4 (66,1; 81,0)
79,5 (71,2; 85,7)
57,1 (48,0; 65,2)
35,4 (27,2; 43,8)
46,1 (36,6; 55,1)
19,4 (12,6; 27,3)
56,4 (47,5; 64,3)
35,3 (27,3; 43,4)
44,9 (35,9; 53,4)
19,1 (12,7; 26,6)
106 (84,1 %)
5,8 (4,7; 7,6)
104 (94,5 %)
5,3 (4,9; 6,3)
115 (86,5 %)
3,4 (3,2; 3,8)
114 (93,4 %)
5,3 (4,8; 6,3)
0,76 (0,58; 1,01)
0,02951
49,4 (40,3; 57,9)
47,2 (37,5; 56,2)
0,99 (0,76; 1,29)
0,46791
33,0 (25,2; 41,0)
46,6 (37,5; 55,2)
23,9 (16,7; 31,7)
14,0 (8,2; 21,3)
23,5 (16,6; 31,1)
15,1 (9,3; 22,2)
14,6 (8,9; 21,5)
5,0 (1,9; 10,5)
16,8 (10,9; 23,8)
6,1 (2,7; 11,6)
42,9 (34,1; 52,0)
38,2 (29,1; 47,9)
23,3 (16,4; 31,4)
36,1 (27,6; 45,3)
54
7,1 (2,1+; 39,0+)
42
4,2 (1,2+; 31,5+)
31
22,6 (2,7+; 43,0+)
44
4,2 (1,2+; 31,5+)
Cetuximab, platinum en 5-FU
Gebaseerd op het
gestratificeerde ‘Cox proportional hazards’
-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Respons: beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons
In KEYNOTE-048 werd een verkennende subgroepanalyse uitgevoerd bij patiënten met tumor-PD-
L1-expressie met CPS
≥
1 tot < 20 [pembrolizumab plus chemotherapie: n=116 (45 %) vs.
71
standaardbehandeling: n=125 (49 %) en pembrolizumabmonotherapie: n=124 (48 %) vs.
standaardbehandeling: n=133 (52 %)] (zie tabel 29).
Tabel 29: Werkzaamheidsresultaten voor pembrolizumab plus chemotherapie en
pembrolizumab als monotherapie naar PD-L1-expressie in KEYNOTE-048 (CPS
≥
1 tot < 20)
Eindpunt
Pembrolizumab +
platinumhoudende
chemotherapie +
5-FU
n=116
93 (80,2 %)
12,7 (9,4; 15,3)
Standaardb
ehandeling*
n=125
Pembrolizumab
monotherapie
n=124
Standaardbehand
eling*
n=133
OS
Aantal patiënten
(%) met voorval
Mediaan in
maanden (95 %-BI)
115 (92,0 %)
9,9 (8,6; 11,5)
103 (83,1 %)
10,8 (9,0; 12,6)
121 (91,0 %)
10,1 (8,7; 12,1)
Hazardratio† (95
%-
BI)
6 maanden OS-
percentage (95 %-
BI)
12 maanden OS-
percentage (95 %-
BI)
24 maanden OS-
percentage (95 %-
BI)
PFS
Aantal patiënten
(%) met voorval
Mediaan in
maanden (95 %-BI)
Hazardratio
†
(95 %-
BI)
6 maanden PFS-
percentage (95 %-
BI)
12 maanden PFS-
percentage (95 %-
BI)
24 maanden PFS-
percentage (95 %-
BI)
Objectieve
responspercentage
ORR
‡
% (95 %-BI)
Responsduur
Aantal responders
Mediaan in
maanden (bereik)
*
0,71 (0,54; 0,94)
76,7 (67,9; 83,4)
77,4 (69,0; 83,8)
0,86 (0,66; 1,12)
67,6 (58,6; 75,1)
78,0 (70,0; 84,2)
52,6 (43,1; 61,2)
41,1 (32,4; 49,6)
44,0 (35,1; 52,5)
42,4 (33,9; 50,7)
25,9 (18,3; 34,1)
14,5 (9,0; 21,3)
22,0 (15,1; 29,6)
15,9 (10,3; 22,6)
106 (91,4 %)
4,9 (4,2; 5,3)
117 (93,6 %)
4,9 (3,7; 6,0)
113 (91,1 %)
2,2 (2,1; 2,9)
123 (92,5 %)
4,9 (3,8; 6,0)
0,93 (0,71; 1,21)
40,1 (31,0; 49,0)
40,0 (31,2; 48,5)
1,25 (0,96; 1,61)
24,2 (17,1; 32,0)
41,4 (32,8; 49,7)
15,1 (9,1; 22,4)
11,3 (6,4; 17,7)
17,5 (11,4; 24,7)
12,1 (7,2; 18,5)
8,5 (4,2; 14,7)
5,0 (1,9; 10,1)
8,3 (4,3; 14,1)
6,3 (2,9; 11,5)
29,3 (21,2; 38,5)
34
5,6 (1,6+; 25,6+)
33,6 (25,4; 42,6)
42
4,6 (1,4+; 31,4+)
14,5 (8,8; 22,0)
18
NB (1,5+; 38,9+)
33,8 (25,9; 42,5)
45
5,0 (1,4+; 38,7+)
†
‡
Cetuximab, platinum en 5-FU
Gebaseerd op het gestratificeerde
‘Cox proportional hazards’
-model
Respons: beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons
72
KEYNOTE-040: Gecontroleerd onderzoek bij patiënten met HNSCC die eerder behandeld zijn met
platinumbevattende chemotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab werden onderzocht in KEYNOTE-040, een
multicenter, open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek naar de behandeling voor
histologisch bevestigd terugkerend of gemetastaseerd HNSCC van de mondholte, farynx of larynx bij
patiënten die ziekteprogressie vertoonden met of na platinumbevattende chemotherapie voor
terugkerend of gemetastaseerd HNSCC, of na platinumbevattende chemotherapie als onderdeel van
inductietherapie, gelijktijdige therapie of adjuvante therapie, en die niet ontvankelijk waren voor
plaatselijke curatieve therapie. Patiënten werden gestratificeerd naar PD-L1-
expressie (TPS ≥
50 %),
HPV-status en ECOG-performancestatus en vervolgens gerandomiseerd (1:1) naar ofwel
pembrolizumab 200 mg elke 3 weken (n=247) ofwel een van de drie standaardbehandelingen (n=248):
methotrexaat 40 mg/m
2
eenmaal per week (n=64), docetaxel 75 mg/m
2
eenmaal per 3 weken (n=99) of
een oplaaddosis cetuximab 400 mg/m
2
en vervolgens 250 mg/m
2
eenmaal per week (n=71).
Behandeling kon worden voortgezet na ziekteprogressie als de patiënt klinisch stabiel was en als de
patiënt klinisch voordeel had behaald naar het oordeel van de onderzoeker. Het onderzoek excludeerde
patiënten met een nasofarynxcarcinoom, een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische
behandeling nodig was binnen 2 jaar na behandeling, patiënten met een medische aandoening waarbij
immuunsuppressie nodig was of patiënten die eerder waren behandeld met ten minste 3 systemische
therapieën voor terugkerend of gemetastaseerd HNSCC. Beoordeling van de tumorstatus werd
uitgevoerd bij 9 weken, vervolgens elke 6 weken tot en met week 52 en daarna elke 9 weken tot en
met 24 maanden.
Van de 495 patiënten in KEYNOTE-040 hadden er 129 (26 %) tumoren met PD-L1-expressie met een
TPS
≥
50 % gebaseerd op de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
TM
Kit. De karakteristieken bij aanvang van
deze 129 patiënten waren als volgt: mediane leeftijd 62 jaar (40 % 65 jaar of ouder); 81 % man, 78 %
wit, 11 % Aziatisch en 2 % zwart; 23 % en 77 % met een ECOG-performancestatus van
respectievelijk 0 of 1 en 19 % met HPV-positieve tumoren. Zevenenzestig procent (67 %) van de
patiënten had M1-ziekte en de meerderheid had stadium IV van de ziekte (stadium IV 32 %,
stadium IVa 14 %, stadium IVb 4 % en stadium IVc 44 %). Zestien procent (16 %) had
ziekteprogressie na eerdere platinumbevattende neo-adjuvante of adjuvante chemotherapie en 84 %
had 1-2 eerdere systemische behandelingen voor metastatische ziekte ontvangen.
De primaire uitkomst voor werkzaamheid was OS bij de ITT-populatie. De initiële analyse resulteerde
in een HR voor OS van 0,82 (95 %-BI: 0,67; 1,01) met een eenzijdige p-waarde van 0,0316. De
mediane OS was 8,4 maanden voor pembrolizumab vergeleken met 7,1 maanden voor de
standaardbehandeling. Tabel 30 vat de belangrijkste uitkomstmaten samen voor werkzaamheid voor
de onderzoekspopulatie met TPS ≥
50 %. De Kaplan-Meier-curve voor de onderzoekspopulatie met
TPS
≥
50 % wordt weergegeven in figuur 22.
73
Tabel 30: Werkzaamheid van pembrolizumab 200 mg elke 3 weken bij patiënten met HNSCC
met TPS
≥
50 % die eerder zijn behandeld met platinumbevattende chemotherapie in
KEYNOTE-040
Eindpunt
Pembrolizumab
200 mg elke 3 weken
n=64
41 (64 %)
0,53 (0,35; 0,81)
0,001
11,6 (8,3; 19,5)
52 (81 %)
0,58 (0,39; 0,86)
0,003
3,5 (2,1; 6,3)
40,1 (28,1; 51,9)
2,1 (2,0; 2,4)
17,1 (8,8; 27,7)
6,6 (4,8; 9,2)
58 (89 %)
Standaardbehandeling*
n=65
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
Mediaan in maanden (95 %-BI)
PFS
Aantal patiënten (%) met voorval
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Percentage (%) bij 6 maanden (95 %-
BI)
Objectieve responspercentage
§
ORR % (95 %-BI)
p-waarde
¶
Complete respons %
Partiële respons %
Stabiele ziekte
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
Aantal patiënten (%
Þ
) met
duur
≥
6 maanden
*
56 (86 %)
§
26,6 (16,3; 39,1)
0,0009
5%
22 %
23 %
Niet bereikt (2,7; 13,8+)
9 (66 %)
9,2 (3,5; 19,0)
2%
8%
23 %
6,9 (4,2; 18,8)
2 (50 %)
§,#
†
‡
§
¶
#
Þ
Methotrexaat, docetaxel of cetuximab
Hazardratio (pembrolizumab vergeleken met standaardbehandeling) gebaseerd op het gestratificeerde
‘
Cox
proportional
hazards’
-model
Eenzijdige p-waarde gebaseerd op de log-ranktoets
Beoordeeld door BICR gebruikmakend van RECIST 1.1
Gebaseerd op de methode van Miettinen en Nurminen
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of partiële respons
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
74
Figuur 22: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in KEYNOTE-040
bij patiënten met PD-L1-
expressie (TPS ≥
50 %)
100
90
80
70
OS % bij 12 maanden
HR (95 %-BI)
Behandelingsarm
Pembrolizumab
47 %
0,53 (0,35; 0,81)
Standaardbehandeling
25 %
p-waarde
0,00136
Totale overleving (%)
60
50
40
30
20
10
0
0
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Standaard-
behandeling:
64
65
49
38
35
22
19
9
7
2
1
0
5
10
Tijd (maanden)
15
20
25
Niercelcarcinoom
KEYNOTE-426: Gecontroleerd onderzoek naar combinatietherapie met axitinib bij niet eerder
behandelde RCC-patiënten
De werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met axitinib werd onderzocht in KEYNOTE-
426, een gerandomiseerd, multicenter, open-label, actiefgecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij
patiënten met gevorderd RCC met heldercellige component, ongeacht PD-L1-tumorexpressiestatus en
International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC)-risicogroepcategorieën. Het onderzoek
sloot patiënten uit met een auto-immuunziekte of een immunosuppressie-vereisende medische
aandoening. De randomisatie werd gestratificeerd naar risicocategorieën (‘favourable’ versus
‘intermediate’ versus ‘poor’) en geografische regio (Noord
-Amerika versus West-
Europa versus ‘rest
van de wereld’). De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar een van de volgende
behandelingsarmen:
pembrolizumab 200 mg intraveneus elke 3 weken in combinatie met axitinib 5 mg oraal
tweemaal daags. Voor patiënten die axitinib 5 mg tweemaal daags verdroegen gedurende
2 opeenvolgende behandelingscycli (d.w.z. 6 weken) zonder behandelingsgerelateerde
bijwerkingen door axitinib van > graad 2 en met hun bloeddruk goed onder controle tot
≤
150/90 mmHg werd een dosisescalatie van axitinib naar 7 mg tweemaal daags toegestaan.
Dosisescalatie van axitinib naar 10 mg tweemaal daags werd toegestaan aan de hand van
dezelfde criteria. Axitinib kon worden onderbroken of verminderd tot 3 mg tweemaal daags en
vervolgens tot 2 mg tweemaal daags om de toxiciteit onder controle te brengen.
sunitinib 50 mg oraal eenmaal daags gedurende 4 weken en vervolgens geen behandeling
gedurende 2 weken.
Behandeling met pembrolizumab en axitinib werd voortgezet tot volgens RECIST v1.1 vastgestelde
ziekteprogressie zoals geverifieerd door BICR of bevestigd door de onderzoeker, onaanvaardbare
toxiciteit of, voor pembrolizumab, tot maximaal 24 maanden. Toediening van pembrolizumab en
75
axitinib werd bij overschrijding van de volgens RECIST vastgestelde ziekteprogressie toegestaan als
de patiënt klinisch stabiel was en naar het oordeel van de onderzoeker er klinisch voordeel mee
behaalde. Beoordeling van de tumorstatus werd uitgevoerd bij aanvang, na randomisatie op week 12,
vervolgens iedere 6 weken daarna tot week 54, en vervolgens iedere 12 weken daarna.
In totaal werden 861 patiënten gerandomiseerd. De onderzoekspopulatiekenmerken waren: mediane
leeftijd 62 jaar (variërend van 26 tot 90); 38 % 65 jaar of ouder; 73 % man; 79 % wit en
16 % Aziatisch; 80 % had een Karnofsky Performance Score (KPS) van 90-100 en 20 % had een KPS
van 70-80; de verdeling van patiënten naar IMDC-risicocategorieën was 31 %
favourable,
56 %
intermediate
en 13 %
poor.
De primaire werkzaamheidsresultaten waren OS en PFS (beoordeeld door BICR met behulp van
RECIST 1.1). De secundaire werkzaamheidsresultaten waren ORR en responsduur, zoals beoordeeld
door BICR met behulp van RECIST 1.1. Bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse liet het
onderzoek een statistisch significante verbetering zien in OS (HR 0,53; 95 %-BI 0,38, 0,74;
p-waarde = 0,00005) en PFS (HR 0,69; 95 %-BI 0,56, 0,84; p-waarde = 0,00012) bij patiënten in de
pembrolizumabcombinatie-arm in vergelijking met sunitinib. In tabel 31 worden de belangrijkste
werkzaamheidsmetingen weergegeven. In figuur 23 en 24 staan de Kaplan-Meier-curves voor OS en
PFS gebaseerd op de eindanalyse met een mediane follow-uptijd van 37,7 maanden.
Tabel 31: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-426
Eindpunt
Pembrolizumab
Axitinib
n=432
193 (45 %)
45,7 (43,6; n.b.)
Sunitinib
n=429
OS
Aantal voorvallen (%)
Mediaan in maanden
(95 %-BI)
Hazardratio* (95 %-BI)
p-waarde
†
PFS
‡
Aantal voorvallen (%)
Mediaan in maanden
(95 %-BI)
Hazardratio* (95 %-BI)
p-waarde
†
Objectieve responspercentage
ORR
§
% (95 %-BI)
Complete respons %
Partiële respons %
p-waarde
¶
225 (52 %)
40,1 (34,3; 44,2)
0,73 (0,60; 0,88)
0, 00062
286 (66 %)
15,7 (13,6; 20,2)
301 (70 %)
11,1 (8,9; 12,5)
0,68 (0,58; 0,80)
< 0,00001
60 (56; 65)
10 %
50 %
< 0,0001
15,3 (2,3+; 42,8+)
29 (32 %)
40 (35; 44)
3%
36 %
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
23,6 (1,4+; 43,4+)
#
Aantal (% ) patiënten met
87 (45 %)
duur ≥
30 maanden
*
Gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox proportional hazards’
-model
†
‡
§
¶
Nominale p-waarde gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Beoordeeld door BICR gebruikmakend van RECIST 1.1
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of partiële respons
Nominale p-waarde gebaseerd op de methode van Miettinen en Nurminen gestratificeerd naar IMDC-
risicogroep en geografische regio. Bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse voor ORR (mediane
follow-uptijd van 12,8 maanden) werd een statistisch significante superioriteit bereikt voor ORR bij
vergelijking van pembrolizumab plus axitinib met sunitinib p-waarde < 0,0001
.
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
n.b. = niet beschikbaar
#
76
Figuur 23: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-426 (
‘
intent to treat
’
-populatie)*
Totale overleving (%)
Behandelingsarm
Pembrolizumab + Axitinib
Sunitinib
OS % bij 12 maanden OS %bij 36 maanden HR (95 %-BI)
p-value
90 %
63 %
0,73 (0,60, 0,88) 0,00062
79 %
54 %
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + Axitinib
Sunitinib
Tijd (maanden)
77
Figuur 24: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-426 (
‘intent to treat’
-populatie)
Behandelingsarm
PFS % bij 12 maanden PFS % bij 36 maanden HR (95 %-BI)
p-value
Pembrolizumab + Axitinib
60 %
29 %
0,68 (0,58, 0,80) <0,00001
Sunitinib
47 %
15 %
Progressievrije overleving (%)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + Axitinib
Sunitinib
Tijd (maanden)
In KEYNOTE-426 werden subgroep-analyses uitgevoerd bij patiënten met PD-L1 CPS
≥
1
[pembrolizumab/axitinib-combinatie: n=243 (56 %) vs. sunitinib: n=254 (59 %)], en CPS < 1
[pembrolizumab/axitinib-combinatie: n=167 (39 %) vs. sunitinib: n=158 (37 %)]. Er werden
voordelen voor OS en PFS waargenomen, ongeacht het PD-L1-expressieniveau.
Het onderscheidend vermogen (power) van KEYNOTE-426 was niet voldoende om de werkzaamheid
van individuele subgroepen te beoordelen.
Bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse was de OS-hazardratio (HR) bij patiënten in de
pembrolizumab-combinatie-arm vergeleken met sunitinib voor de IMDC-risicocategorie in de
favourable-risicogroep
0,64 (95 %-BI 0,24; 1,68); in de
intermediate-risicogroep
was de OS-
hazardratio 0,53 (95 %-BI 0,35; 0,82) en in de
poor-risicogroep
was de OS-hazardratio 0,43 (95 %-BI
0,23; 0,81). De PFS-hazardratio (95 %-BI) in de risicogroepen
favourable, intermediate
en
poor
was
respectievelijk 0,81 (0,53; 1,24), 0,69 (0,53; 0,90), en 0,58 (0,35; 0,94). Het ORR-verschil (95 %-BI)
in de risicogroepen
favourable, intermediate
en
poor
was respectievelijk 17,0 % (5,3; 28,4), 25,5 %
(16,7; 33,9), en 31,5 % (15,7; 46,2)
In tabel 32 worden de werkzaamheidsmetingen naar IMDC-risicocategorie gebaseerd op de
eindanalyse voor OS met een mediane follow-uptijd van 37,7 maanden samengevat.
78
Tabel 32: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-426 naar IMDC-risicocategorie
Eindpunt
*
Pembrolizumab +
Sunitinib
Axitinib
n = 429
n = 432
12 maanden OS-percentage, % (95 %-BI)
95,6 (90,5; 98,0)
90,7 (86,2; 93,8)
69,6 (55,8; 79,9)
94,6 (89,0; 97,4)
77,6 (71,8; 82,3)
45,1 (31,2; 58,0)
Pembrolizumab +
Axitinib vs. Sunitinib
OS HR (95 %-BI)
1,17 (0,76; 1,80)
0,67 (0,52; 0,86)
0,51 (0,32; 0,81)
OS
Favourable
Intermediate
Poor
PFS
Favourable
Intermediate
Poor
Mediaan (95 %-BI), maanden
20,7 (15,2; 28,9)
15,3 (12,5; 20,8)
4,9 (2,8; 12,4)
17,8 (12,5; 20,7)
9,7 (8,0; 12,4)
2,9 (2,7; 4,2)
PFS HR (95 %-BI)
0,76 (0,56; 1,03)
0,69 (0,55; 0,86)
0,53 (0,33; 0,84)
Bevestigd ORR
Favourable
Intermediate
Poor
*
% (95 %-BI)
68,8 (60,4; 76,4)
60,5 (54,0; 66,8)
39,3 (26,5; 53,2)
50,4 (41,5; 59,2)
39,8 (33,7; 46,3)
11,5 (4,4; 23,4)
ORR-verschil,
% (95 %-BI)
18,5 (6,7; 29,7)
20,7 (11,8; 29,2)
27,7 (11,7; 42,8)
n (%) voor pembrolizumab/axitinib vs. sunitinib in de risicocategorieën
favourable, intermediate
en
poor
was
respectievelijk: 138 (32 %) vs. 131 (31 %); 238 (55 %) vs. 246 (57 %); 56 (13 %) vs. 52 (12 %).
KEYNOTE-581: Gecontroleerd onderzoek naar combinatietherapie met lenvatinib bij patiënten met
RCC die nog niet eerder behandeld zijn
De werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met lenvatinib werd onderzocht in KEYNOTE-
581, een multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek bij 1069 patiënten met gevorderd RCC
met een heldere celcomponent, inclusief andere histologische kenmerken zoals sarcomatoïd en
papillair carcinoom in de eerstelijnssetting. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht PD-L1-
tumorexpressiestatus. Het onderzoek sloot patiënten uit met een actieve auto-immuunziekte of een
medische aandoening die immunosuppressie vereiste. Randomisatie werd gestratificeerd naar
geografische regio (Noord-Amerika versus West-
Europa versus ‘rest van de wereld’) en naar
prognostische groepen volgens het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (gunstig
versus gemiddeld versus slecht).
Patiënten werden gerandomiseerd (1:1:1) naar een van de volgende behandelarmen:
200 mg pembrolizumab intraveneus elke 3 weken gedurende maximaal 24 maanden in
combinatie met 20 mg lenvatinib oraal eenmaal daags.
18 mg lenvatinib oraal eenmaal daags in combinatie met 5 mg everolimus oraal eenmaal
daags.
50 mg sunitinib oraal eenmaal daags gedurende 4 weken, daarna 2 weken geen behandeling.
De behandeling werd voortgezet tot onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie. Dit werd bepaald
door de onderzoeker en bevestigd door BICR met behulp van RECIST 1.1. Toediening van
pembrolizumab met lenvatinib was toegestaan na de volgens RECIST gedefinieerde ziekteprogressie
als de patiënt klinisch stabiel was en als dit door de onderzoeker als klinisch voordelig voor de patiënt
werd beschouwd. Pembrolizumab werd gedurende maximaal 24 maanden voortgezet. De behandeling
met lenvatinib kon echter na deze 24 maanden worden voortgezet. Beoordeling van de tumorstatus
werd uitgevoerd bij aanvang en vervolgens om de 8 weken.
Van de onderzoekspopulatie (355 patiënten in de pembrolizumab-met-lenvatinib-arm en 357 in de
sunitinib-arm) waren de kenmerken bij aanvang: mediane leeftijd 62 jaar (bereik: 29 tot 88 jaar), 41 %
was 65 jaar of ouder; 74 % man; 75 % wit, 21 % Aziatisch, 1 % zwart en 2 % had een andere etnische
afkomst; 17 % en 83 % van de patiënten had een KPS-uitgangswaarde van respectievelijk 70 tot 80 en
79
90 tot 100; de patiëntverdeling per IMDC-risicocategorie was 33 % gunstig, 56 % gemiddeld en 10 %
slecht, en per MSKCC prognostische groep 27 % gunstig, 64 % gemiddeld en 9 % slecht.
Gemetastaseerde ziekte was aanwezig bij 99 % van de patiënten en lokaal gevorderde ziekte was
aanwezig bij 1 %. Veelvoorkomende plaatsen van metastasen bij de patiënten waren de longen (69 %),
lymfeklieren (46 %) en het bot (26 %).
De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was PFS op basis van BICR en gebruikmakend van
RECIST 1.1. Belangrijke secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren OS en ORR. Het
onderzoek toonde statistisch significante verbeteringen aan in PFS, OS en ORR bij patiënten die
waren gerandomiseerd naar pembrolizumab in combinatie met lenvatinib in vergelijking met sunitinib.
De mediane follow-upduur voor overleving was 26,5 maanden. De mediane duur van de behandeling
voor pembrolizumab in combinatie met lenvatinib was 17,0 maanden. De werkzaamheidsresultaten
voor KEYNOTE-581 zijn samengevat in tabel 33 en figuur 25 en 26. PFS-resultaten waren consistent
binnen vooraf gespecificeerde subgroepen, MSKCC prognostische groepen en voor PD-L1-
tumorexpressiestatus. De werkzaamheidsresultaten per MSKCC-prognostische groep zijn samengevat
in tabel 34.
Tabel 33: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-581
Eindpunt
pembrolizumab
200 mg iedere
3 weken
en lenvatinib
n=355
160 (45 %)
23,9 (20,8; 27,7)
sunitinib
n=357
PFS*
Aantal patiënten met voorval (%)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
205 (57 %)
9,2 (6,0; 11,0)
< 0,0001
0,39 (0,32; 0,49)
OS
Aantal patiënten met voorval (%)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
80 (23 %)
NB (33,6; NB)
0,0049
71 % (66, 76)
16 %
55 %
< 0,0001
101 (28 %)
NB (NB; NB)
0,66 (0,49; 0,88)
Objectieve responspercentage
ORR
§
(95 % -BI)
Complete respons
Partiële respons
p-waarde
¶
#
36 % (31, 41)
4%
32 %
Responsduur
*
Mediaan in maanden (bereik)
26 (1,6+; 36,8+)
15 (1,6+; 33,2+)
†
‡
De primaire analyse van PFS omvatte censuur voor nieuwe
antikankerbehandelingen. Resultaten voor PFS met en zonder censurering voor
nieuwe antikankerbehandeling waren consistent.
Gebaseerd op het gestratificeerde
‘
Cox
proportional hazards’
-model
Tweezijdig gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Respons: beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële
respons
Nominale tweezijdige p-waarde gebaseerd op de gestratificeerde Cochran-
Mantel-Haenszel (CMH)-toets. Bij de eerder vooraf gespecificeerde eindanalyse
van ORR (mediane follow-uptijd van 17,3 maanden) werd een statistisch
§
¶
significante superioriteit bereikt voor ORR bij vergelijking van pembrolizumab
plus lenvatinib met sunitinib (odds ratio: 3,84 [95 %-BI: 2,81; 5,26], p-waarde
< 0,0001).
#
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen
NB = niet bereikt
De primaire OS-analyse werd niet aangepast om rekening te houden met volgende therapieën.
80
Figuur 25: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-581
Progressievrije overleving (%)
Behandelingsarm
PFS % bij 12 maanden PFS % bij 18 maanden HR (95 %-BII) p-waarde
Pembrolizumab + Lenvatinib
71 %
57 %
0,39 (0,32; 0,49) <0.0001
Sunitinib
38%
31%
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + Lenvatinib:
Sunitinib:
Tijd (maanden)
De OS-analyse werd bijgewerkt op het moment dat de patiënten die pembrolizumab en lenvatinib of
sunitinib kregen een mediane follow-up (overleving) van 33,4 maanden hadden. De hazardratio was
0,72 (95 %-BI 0,55; 0,93) met 105/355 (30 %) sterfgevallen in de combinatie-arm en 122/357 (34 %)
sterfgevallen in de sunitinib-arm. Deze bijgewerkte OS-analyse werd niet aangepast om rekening te
houden met volgende therapieën.
81
Figuur 26: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-581
Totale overleving (%)
Behandelingsarm
OS % bij 12 maanden
Pembrolizumab + Lenvatinib
91 %
Sunitinib
80 %
OS % bij 24 maanden HR (95 %-BI)
80 %
0,72 (0,55; 0,93)
70 %
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + Lenvatinib:
Sunitinib:
Het KEYNOTE-581-onderzoek had niet genoeg onderscheidend vermogen (power) om de
werkzaamheid bij individuele subgroepen te evalueren. Tabel 34 geeft een samenvatting van de
werkzaamheidswaarden per MSKCC-prognostische groep uit de vooraf gespecificeerde primaire
analyse en de geactualiseerde OS-analyse.
82
Tabel 34: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-581 per MSKCC-prognostische groep
Pembrolizumab +
Lenvatinib
(n=355)
Aantal
patiënten
Gunstig
Gemiddeld
Slecht
96
227
32
Sunitinib
(n=357)
Aantal
patiënten
97
228
32
Pembrolizumab +
Lenvatinib vs.
Sunitinib
Aantal
voorvallen
39
101
20
Aantal
voorvallen
PFS HR (95 %-BI)
60
126
19
0,36 (0,23; 0,54)
0,44 (0,34; 0,58)
0,18 (0,08; 0,42)
Progressievrije overleving (PFS) per BICR
*
Totale overleving (OS)*
Gunstig
†
Gemiddeld
Slecht
96
227
32
11
57
12
97
228
32
13
73
15
OS HR (95 %-BI)
0,86 (0,38; 1,92)
0,66 (0,47; 0,94)
0,50 (0,23; 1,08)
Geactualiseerde OS
‡
Gunstig
†
OS HR (95 %-BI)
96
227
32
17
74
14
97
228
32
17
87
18
1,00 (0,51; 1,96)
0,71 (0,52; 0,97)
0,50 (0,25; 1,02)
Gemiddeld
Slecht
* Mediane follow-up: 26,5 maanden (data cut-off
–
28 augustus 2020)
† Interpretatie van HR wordt beperkt door het lage aantal
voorvallen (24/193 en 34/193)
‡ Mediane follow
-up: 33,4 maanden (data cut-off
–
31 maart 2021)
KEYNOTE
-
564: Placebogecontroleerd onderzoek naar adjuvante behandeling bij patiënten met
gereseceerd RCC
De werkzaamheid van pembrolizumab als adjuvante behandeling voor RCC werd onderzocht in
KEYNOTE
-
564. Dit was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek bij 994 patiënten met een verhoogd risico (gedefinieerd als middelhoog of hoog) op een
recidief, of M1 zonder bewijs van ziekte (NED,
no evidence of disease).
De categorie met middelhoog
risico omvatte: pT2 met graad 4 of sarcomatoïde kenmerken; pT3, elke graad zonder nodale
betrokkenheid (N0) of metastasen op afstand (M0). De categorie met hoog risico omvatte: pT4, elke
graad N0 en M0; elke pT, elke graad met nodale betrokkenheid en M0. In de M1-NED-categorie zaten
patiënten met gemetastaseerde ziekte die volledige resectie van de primaire en gemetastaseerde laesies
hadden ondergaan. De patiënten moesten een partiële nefroprotectieve of radicale nefrectomie hebben
ondergaan (en volledige resectie van solide, geïsoleerde, metastatische laesie(s) van weke delen bij
M1-NED-deelnemers) met negatieve chirurgische marges
≥
4 weken voorafgaand aan het moment van
screening. Het onderzoek sloot patiënten uit met een actieve auto-immuunziekte of een medische
aandoening die immunosuppressie vereiste. Patiënten met RCC met een heldere celcomponent werden
gerandomiseerd (1:1) naar elke 3 weken 200 mg pembrolizumab (n=496) of placebo (n=498)
gedurende maximaal 1 jaar tot terugkeer van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit. Randomisatie
werd gestratificeerd naar metastasestatus (M0, M1-NED). Binnen de M0-groep werd verder
gestratificeerd naar ECOG PS (0,1) en geografische regio (VS, niet-VS). Vanaf randomisatie werd bij
patiënten de eerste 2 jaar elke 12 weken een scan gemaakt. Van jaar 3 tot 5 werd elke 16 weken een
scan gemaakt en in de jaren daarna elke 24 weken.
Van de 994 patiënten waren de uitgangswaarden: mediane leeftijd van 60 jaar (bereik: 25 tot 84), 33 %
was 65 jaar of ouder; 71 % man; 85 % had een ECOG PS van 0 en 15 % een ECOG PS van 1. 94 %
had N0; 83 % had geen sarcomatoïde kenmerken; 86 % had pT2 met graad 4 of sarcomatoïde
kenmerken of pT3; 8 % had pT4 of had nodale betrokkenheid; en 6 % had M1-NED. De kenmerken
en demografische gegevens bij baseline waren over het algemeen vergelijkbaar tussen de
pembrolizumab- en de placebo-arm.
De primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid was door de onderzoeker beoordeelde ziektevrije
overleving (DFS). De belangrijkste secundaire uitkomstmaat was OS. Bij de vooraf gedefinieerde
83
tussentijdse analyse met een mediane follow-uptijd van 23,9 maanden, toonde het onderzoek een
statistisch significante verbetering in DFS aan (HR 0,68, 95 %-BI 0,53;0,87, p-waarde 0,0010) voor
patiënten die waren gerandomiseerd naar de pembrolizumab-arm in vergelijking met placebo.
Bijgewerkte resultaten voor werkzaamheid met een mediane follow-uptijd van 29,7 maanden worden
weergegeven in tabel 35 en figuur 27
.
Tabel 35: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-564
Eindpunt
Pembrolizumab
200 mg iedere
3 weken
n=496
114 (23 %)
Placebo
DFS
Aantal (%) patiënten met
voorval
Mediaan in maanden (95 %-
NB
NB
BI)
Hazardratio
*
(95 %-BI)
0,63 (0,50; 0,80)
p-waarde
†
< 0,0001
*
Gebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox proportional hazards’
-model
Nominale p-waarde gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
NB = niet bereikt
†
n=498
169 (34 %)
84
Figuur 27: Kaplan-Meier-curve voor ziektevrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-564 (
‘
intent to treat
’
-populatie)
Ziektevrije overleving (%)
Behandelingsarm DFS bij 12 maanden DFS bij 24 maanden HR (95 % BI)
Pembrolizumab
86 %
78 %
0,63 (0,50; 0,80)
Placebo
76 %
67 %
p-waarde
<0,0001
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab
Placebo
Op het moment van de bijgewerkte analyse was de DFS-hazard-ratio (95 %-BI) 0,68 (0,52; 0,89) in de
subgroep van patiënten met M0 en een middelhoog risico op recidief, 0,60 (0,33; 1,10) in de subgroep
van patiënten met M0 en een hoog risico op recidief en 0,28 (0,12; 0,66) in de subgroep patiënten met
M1-NED. De OS-resultaten waren nog niet volledig met 23 sterfgevallen onder de 496 patiënten in de
pembrolizumab-arm en 43 sterfgevallen onder de 498 patiënten in de placebo-arm.
MSI-H- of dMMR-tumoren
Colorectaalcarcinoom
KEYNOTE-177: Gecontroleerd onderzoek bij MSI-H of dRRM CRC-patiënten die niet eerder
behandeld zijn in de gemetastaseerde setting
De werkzaamheid van pembrolizumab werd onderzocht in KEYNOTE-177, een multicenter,
gerandomiseerd, open-label, actiefgecontroleerd onderzoek bij patiënten met niet eerder behandeld
gemetastaseerd MSI-H of dMMR CRC. MSI- of MMR
(mismatch repair)-tumorstatus
werd lokaal
bepaald met behulp van respectievelijk
polymerase chain reaction
(PCR) of IHC. Patiënten met een
auto-immuunziekte of een medische aandoening waarbij immuunsuppressie nodig was, kwamen niet
in aanmerking.
85
Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar toediening van pembrolizumab 200 mg die elke 3 weken
intraveneus werd gegeven of naar een van de volgende door de onderzoeker uitgekozen
chemotherapiebehandelingen die alle elke 2 weken intraveneus werden gegeven:
mFOLFOX6 (oxaliplatine, leucovorine, en FU) of mFOLFOX6 in combinatie met bevacizumab
of cetuximab: oxaliplatine 85 mg/m
2
, leucovorine 400 mg/m
2
(of levoleucovorin 200 mg/m
2
), en
FU 400 mg/m
2
bolus op dag 1, gevolgd door FU 2.400 mg/m
2
gedurende 46-48 uur.
Bevacizumab 5 mg/kg lichaamsgewicht op dag 1 of cetuximab 400 mg/m
2
bij eerste infusie,
gevolgd door wekelijks 250 mg/m
2
.
FOLFIRI (irinotecan, leucovorine, en FU) of FOLFIRI in combinatie met bevacizumab of
cetuximab: irinotecan 180 mg/m
2
, leucovorine 400 mg/m
2
(of levoleucovorine 200 mg/m
2
), en
FU 400 mg/m
2
bolus op dag 1, gevolgd door FU 2.400 mg/m
2
gedurende 46-48 uur.
Bevacizumab 5 mg/kg lichaamsgewicht op dag 1 of cetuximab 400 mg/m
2
bij eerste infusie,
gevolgd door wekelijks 250 mg/m
2
.
Behandeling met pembrolizumab werd voortgezet tot volgens RECIST v1.1 vastgestelde
ziekteprogressie zoals bevestigd door de onderzoeker of tot onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten onder
behandeling met pembrolizumab zonder ziekteprogressie mochten tot maximaal 24 maanden worden
behandeld. Beoordeling van de tumorstatus werd elke 9 weken uitgevoerd. Patiënten die
gerandomiseerd waren naar chemotherapie kregen pembrolizumab aangeboden bij ziekteprogressie.
In totaal werden 307 patiënten geïncludeerd en ze werden gerandomiseerd naar pembrolizumab
(n=153) of chemotherapie (n=154). De karakteristieken van deze patiënten bij aanvang waren als
volgt: mediane leeftijd 63 jaar (variërend van 24 tot 93), 47 % 65 jaar of ouder; 50 % man; 75 % wit
en 16 % Aziatisch; 52 % en 48 % met een ECOG-performancestatus van respectievelijk 0 of 1.
Mutatiestatus: 25 % BRAF V600E, 24 % KRAS/NRAS. Van de 143 patiënten die behandeld werden
met chemotherapie, kreeg 56 % mFOLFOX6 met of zonder bevacizumab of cetuximab en kreeg 44 %
FOLFIRI met of zonder bevacizumab of cetuximab.
De primaire uitkomstmetingen voor werkzaamheid waren PFS beoordeeld door BICR, gebruikmakend
van RECIST v1.1 en OS. De secundaire uitkomstmetingen waren ORR en responsduur. Het onderzoek
toonde een statistisch significante verbetering in PFS aan (HR 0,60; 95 %-BI 0,45; 0,80;
p-waarde 0,0002) voor patiënten die waren gerandomiseerd naar de pembrolizumab-arm in
vergelijking met chemotherapie bij de vooraf gespecificeerde eindanalyse voor PFS. Er was geen
statistisch significant verschil tussen pembrolizumab en chemotherapie in de eindanalyse voor OS,
waarbij 60 % van de patiënten die waren gerandomiseerd naar chemotherapie overgestapt was naar
een van de daaropvolgende anti-PD-1/PD-L1-therapieën, waaronder pembrolizumab. In tabel 36
worden de belangrijkste werkzaamheidsmetingen weergegeven en in figuur 28 en 29 de Kaplan-
Meier-curves van de op basis van de eindanalyse bijgewerkte PFS en OS met een mediane follow-
uptijd van 38,1 maanden (variërend van 0,2 tot 58,7 maanden).
86
Tabel 36: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-177
Eindpunt
Pembrolizumab
200 mg elke 3 weken
n=153
86 (56 %)
16,5 (5,4; 38,1)
0,0001
62 (41 %)
NB (49,2; NB)
0,0359
45 % (37,1; 53,3)
13 %
32 %
NB (2,3+; 53,5+)
84 %
33 % (25,8; 41,1)
4%
29 %
10,6 (2,8;48,3+)
34 %
0,74 (0,53; 1,03)
78 (51 %)
36,7 (27,6; NB)
Chemotherapie
n=154
PFS
*
Aantal (%) patiënten met voorval
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
OS
§
Aantal (%) patiënten met voorval
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
§
Objectieve responspercentage
ORR (95 %-BI)
Complete respons
Partiële respons
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
% met duur
≥
24 maanden
¶
*
117 (76 %)
8,2 (6,1; 10,2)
0,59 (0,45; 0,79)
Met 12 maanden extra follow-up na de vooraf gespecificeerde eindanalyse voor PFS
Gebaseerd op het Cox-regressiemodel
‡
p-waarde is nominaal
§
Niet statistisch significant na correctie voor multipliciteit
¶
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
NB = niet bereikt
†
87
Figuur 28: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm
KEYNOTE-
177 (‘intent
to treat’
-populatie)
Behandelingsarm
Pembrolizumab
Chemotherapie
PFS bij 24 maanden
48 %
20 %
PFS bij 36 maanden
42 %
11 %
HR (95 %-BI) Nominale p-waarde
0,59 (0,45; 0,79)
0,0001
Progressie-vrije overleving (%)
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab
Chemotherapie
88
Figuur 29: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-
177 (‘intent
to treat’
-populatie)
Behandelingsarm OS bij 24 maanden OS bij 36 maanden
Pembrolizumab
68 %
61 %
Chemotherapie
60 %
50 %
HR (95 %-BI)
0,74 (0,53; 1,03)
p-waarde*
0,0359
Totale overleving (%)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab
Chemotherapie
Tijd (maanden)
*
Niet statistisch significant na correctie voor multipliciteit
KEYNOTE-164: Open-label onderzoek bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd MSI-H- of
dMMR-colorectaalcarcinoom die eerder behandeld zijn
De werkzaamheid van pembrolizumab werd onderzocht in KEYNOTE-164, een multicenter, niet-
gerandomiseerd fase II-onderzoek met meerdere cohorten. Hieraan namen patiënten deel met
inoperabel of gemetastaseerd MSI-H- of dMMR-colorectaalcarcinoom met ziekteprogressie na
fluoropyrimidinebevattende therapie in combinatie met irinotecan en/of oxaliplatine.
De patiënten kregen elke 3 weken 200 mg pembrolizumab tot onaanvaardbare toxiciteit of
ziekteprogressie. Klinisch stabiele patiënten met eerste aanwijzingen voor ziekteprogressie mochten
onder behandeling blijven tot de ziekteprogressie werd bevestigd. Patiënten zonder ziekteprogressie
werden maximaal 24 maanden behandeld (maximaal 35 cycli). De tumorstatus werd elke 9 weken
beoordeeld.
De baseline-karakteristieken van de 124 patiënten in KEYNOTE-164 waren: mediane leeftijd 56 jaar
(35 % 65 jaar of ouder); 56 % man; 68 % wit, 27 % Aziatisch; 41 % en 59 % had een ECOG-
performancestatus van respectievelijk 0 en 1. Twaalf procent (12 %) van de patiënten had BRAF-
mutaties en 36 % had RAS-mutaties. Bij 39 % en 34 % was de aanwezigheid van respectievelijk
BRAF- en RAS-mutaties onbekend. Zevenennegentig procent (97 %) van de patiënten had M1-ziekte
en 3 % had M0-ziekte (lokaal gevorderd inoperabel). Zesenzeventig procent (76 %) van de patiënten
had 2 of meer eerdere behandelingen gehad.
De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was ORR beoordeeld door BICR met behulp van
RECIST v1.1. De secundaire uitkomstmaten waren responsduur, PFS en OS. De mediane follow-
uptijd was 37,3 maanden (bereik: 0,1 tot 65,2). De werkzaamheidsresultaten staan in tabel 37.
89
Tabel 37: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-164
Eindpunt
Objectieve responspercentage
*
ORR (95 %-BI)
Complete respons
Partiële respons
Responsduur*
Mediaan in maanden (bereik)
% met duur
≥
36 maanden
#
*
n=124
34 % (25,6; 42,9)
10 %
24 %
NB (4,4; 58,5+)
92 %
Gebaseerd op patiënten met beste objectieve respons als bevestigde complete
respons of partiële respons
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
+
Geeft aan dat er geen ziekteprogressie is op het moment van de laatste
beoordeling van de ziekte
NB = niet bereikt
#
De waargenomen objectieve responses waren onafhankelijk van BRAF- of RAS-mutatiestatus.
Niet-colorectaalcarcinomen
KEYNOTE-158: Open-label onderzoek bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd MSI-H- of
dMMR-endometriumcarcinoom, -maagcarcinoom, -dunnedarmcarcinoom of -galweg- of
galblaascarcinoom die eerder behandeld zijn
De werkzaamheid van pembrolizumab werd onderzocht bij 355 patiënten met inoperabel of
gemetastaseerd niet-colorectaalcarcinoom met solide MSI-H- of dMMR-tumoren. Aan dit multicenter,
niet-gerandomiseerde, open-label, fase II-onderzoek (KEYNOTE-158) deden patiënten mee met
endometriumcarcinoom, maagcarcinoom, dunnedarmcarcinoom, galweg- of galblaascarcinoom. MSI-
of MMR-tumorstatus werd prospectief bepaald met PCR of IHC.
De patiënten kregen elke 3 weken 200 mg pembrolizumab tot onaanvaardbare toxiciteit of
ziekteprogressie. Klinisch stabiele patiënten met eerste aanwijzingen voor ziekteprogressie mochten
onder behandeling blijven tot de ziekteprogressie werd bevestigd. Patiënten zonder ziekteprogressie
werden maximaal 24 maanden behandeld (maximaal 35 cycli). De tumorstatus werd in het eerste jaar
elke 9 weken beoordeeld, daarna elke 12 weken.
De baseline-karakteristieken van de 83 patiënten met endometriumcarcinoom waren: mediane leeftijd
64 jaar (variërend van 42 tot 86); 46 % 65 jaar of ouder; 84 % wit, 6 % Aziatisch en 4 % zwart, en een
ECOG-performancestatus van 0 (46 %) en 1 (54 %). Achtennegentig procent (98 %) van de patiënten
had M1-ziekte en 2 % had M0-ziekte. Zevenenveertig procent (47 %) van de patiënten had 2 of meer
eerdere behandelingen gehad.
De baseline-karakteristieken van de 51 patiënten met maagcarcinoom waren: mediane leeftijd 67 jaar
(variërend van 41 tot 89); 57 % 65 jaar of ouder; 65 % man; 63 % wit, 28 % Aziatisch, en een ECOG-
performancestatus van 0 (45 %) en 1 (55 %). Alle patiënten had M1-ziekte. Vijfenveertig procent
(45 %) van de patiënten had 2 of meer eerdere behandelingen gehad.
De baseline-karakteristieken van de 27 patiënten met dunnedarmcarcinoom waren: mediane leeftijd
58 jaar (variërend van 21 tot 77); 33 % 65 jaar of ouder; 63 % man; 81 % wit, 11 % Aziatisch; en een
ECOG-performancestatus van 0 (56 %) en 1 (44 %). Zesennegentig procent (96 %) van de patiënten
had M1-ziekte en 4 % had M0-ziekte. Zevenendertig procent (37 %) van de patiënten had 2 of meer
eerdere behandelingen gehad. Alle patiënten hadden de tumorhistologie van adenocarcinoom.
De baseline-karakteristieken van de 22 patiënten met galweg- of galblaascarcinoom waren: mediane
leeftijd 61 jaar (variërend van 40 tot 77); 41 % 65 jaar of ouder; 73 % man; 91 % wit, 9 % Aziatisch;
ECOG-performancestatus van 0 (45 %) en 1 (55 %). Tweeëntachtig procent (82 %) had M1-ziekte en
18 % had M0-ziekte. Eenenveertig procent (41 %) van de patiënten had 2 of meer eerdere
behandelingen gehad
90
De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was ORR beoordeeld door BICR met behulp van
RECIST v1.1. De secundaire uitkomstmaten waren responsduur, PFS en OS. De mediane follow-
uptijd was 21,9 maanden (bereik: 1,5 tot 64,0) voor endometriumcarcinoom, 13,9 maanden (bereik:
1,1 tot 66,9) voor maagcarcinoom, 29,1 maanden (bereik: 4,2 tot 67,7) voor dunnedarmcarcinoom en
19,4 maanden (bereik: 1,1 tot 60,8) voor galweg- of galblaascarcinoom. De werkzaamheidsresultaten
staan in tabel 38.
Tabel 38: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-158
Eindpunt
Endometrium
-carcinoom
n=83
*
Maagcarcino
om
n=51
Dunnedarm-
carcinoom
n=27
Galweg- of
galblaascarci
noom
n=22
41 %
(20,7; 63,6)
14 %
27 %
30,6
(6,2; 46,0+)
89 %
42 %
Objectieve responspercentage
ORR
(95 %-BI)
Complete respons
Partiële respons
51 %
(39,4; 61,8)
16 %
35 %
NB
(2,9; 60,4+)
85 %
60 %
37 %
(24,1; 51,9)
14 %
24 %
NB
(6,2; 63,0+)
90 %
81 %
56 %
(35,3; 74,5)
15 %
41 %
NB
(3,7+; 57,3+)
93 %
73 %
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
*
% met duur
≥
12 maanden
#
% met duur
≥
36 maanden
*
#
#
Gebaseerd op patiënten met beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
+
Geeft aan dat er geen ziekteprogressie is op het moment van de laatste beoordeling van de ziekte
NB = niet bereikt
Oesofaguscarcinoom
KEYNOTE-590: gecontroleerd onderzoek van combinatietherapie bij patiënten met
oesofaguscarcinoom die niet eerder behandeld zijn
De werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met chemotherapie werd onderzocht in
KEYNOTE-590, een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij
patiënten met lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd carcinoom van de slokdarm, of
carcinoom van maag-slokdarm-overgang (Siewert type I). Het onderzoek sloot patiënten uit met een
actieve auto-immuunziekte, met een medische aandoening waarvoor immunosuppressie noodzakelijk
was of met een bekend HER-2-positief GEJ adenocarcinoom. De randomisatie werd gestratificeerd
naar tumorhistologie (plaveiselcelcarcinoom versus adenocarcinoom), geografische regio (Azië versus
niet-Azië) en ECOG-performancestatus (0 versus 1).
De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar een van de volgende behandelingsarmen:
Pembrolizumab 200 mg op dag 1 van elke 3-weekse behandelcyclus in combinatie met
cisplatine 80 mg/m
2
intraveneus op dag 1 van elke 3-weekse behandelcyclus met een maximum
van 6 cycli en 5-FU 800 mg/m
2
intraveneus per dag op dag 1 tot en met dag 5 van elke 3-
weekse behandelcyclus, of toediening van 5-FU volgens de lokale standaard.
Placebo op dag 1 van elke 3-weekse behandelcyclus in combinatie met cisplatine 80 mg/m
2
intraveneus op dag 1 van elke 3-weekse behandelcyclus met een maximum van 6 cycli en 5-FU
800 mg/m
2
intraveneus per dag op dag 1 tot en met dag 5 van elke 3-weekse behandelcyclus, of
toediening van 5-FU volgens de lokale standaard.
Behandeling met pembrolizumab of chemotherapie werd voortgezet tot onaanvaardbare toxiciteit of
ziekteprogressie of tot maximaal 24 maanden. Patiënten die gerandomiseerd waren naar
pembrolizumab mochten de behandeling voortzetten na de eerste volgens RECIST v1.1 gedefinieerde
ziekteprogressie als de patiënt klinisch stabiel was, tot het eerste radiologische bewijs van
ziekteprogressie die minimaal 4 weken later werd bevestigd met een tweede scan. De tumorstatus
werd om de 9 weken beoordeeld.
91
Onder de 749 patiënten in KEYNOTE-590 hadden er 383 (51 %) tumoren die PD-L1 tot expressie
brachten met een C
PS ≥
10, gebaseerd op de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
TM
Kit. De baseline-
karakteristieken van deze 383 patiënten waren: mediane leeftijd 63 jaar (variërend van 28 tot 89);
41 % 65 jaar of ouder; 82 % man; 34 % wit en 56 % Aziatisch; een ECOG-performancestatus van 0 en
1 bij respectievelijk 43 % en 57 %. 93 % had het M1-stadium. 75 % had een tumorhistologie van
plaveiselcelcarcinoom en 25 % had adenocarcinoom.
De primaire werkzaamheidsresultaten waren OS en PFS zoals beoordeeld door de onderzoeker met
behulp van RECIST 1.1 bij patiënten met plaveiselcelhistologie, bij patiënten met CPS
≥
10 en bij alle
patiënten. Het onderzoek liet een statistisch significante verbetering van OS en PFS zien bij alle vooraf
gespecificeerde studiepopulaties. De OS HR was 0,73 (95 %-BI 0,62-0,86) en de PFS HR was 0,65
(95 %-BI 0,55-0,76) voor alle patiënten die gerandomiseerd waren naar pembrolizumab in combinatie
met chemotherapie in vergelijking met alleen chemotherapie. De secundaire werkzaamheidsresultaten
waren ORR en responsduur, zoals beoordeeld door de onderzoeker met behulp van RECIST 1.1. In
tabel 39 worden de belangrijkste werkzaamheidsmetingen van de vooraf gespecificeerde analyse
weergegeven bij patiënten wiens tumoren PD-L1 tot expressie brachten met CPS
≥
10 % in
KEYNOTE-590 bij een mediane follow-uptijd van 13,5 maanden (variërend van 0,5 tot
32,7 maanden). De Kaplan-Meier-curves voor OS en PFS worden weergegeven in figuur 30 en 31.
92
Tabel 39: Werkzaamheidsresultaten voor pembrolizumab plus chemotherapie in
KEYNOTE-590 met PD-L1 expressie (CPS
≥
10)
Eindpunt
Pembrolizumab
chemotherapie met
cisplatine
5-FU
n=186
124 (66,7 %)
13,5 (11,1; 15,6)
0,62 (0,49; 0,78)
< 0,0001
140 (75,3)
7,5 (6,2; 8,2)
0,51 (0,41; 0,65)
< 0,0001
51,1 (43,7; 58,5)
5,9 %
45,2 %
< 0,0001
10,4 (1,9; 28,9+)
80,2 %
43,7 %
33,4 %
5,6 (1,5+; 25,0+)
47,7 %
23,2 %
10,4 %
26,9 (20,8; 33,7)
2,5 %
24,4 %
174 (88,3)
5,5 (4,3; 6,0)
Standaardbehandeling
*
n=197
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
Mediaan in maanden
†
(95 %-BI)
Hazardratio
‡
(95 %-BI)
p-waarde
§
PFS
¶
Aantal patiënten (%) met voorval
Mediaan in maanden
†
(95 %-BI)
Hazardratio
‡
(95 %-BI)
p-waarde
§
Objectieve responspercentage
¶
Objectieve responspercentage
§
(95 %-BI)
Complete respons
Partiële respons
p-waarde
#
Responsduur
¶,
Þ
Mediaan in maanden (bereik)
% met duu
r ≥
6 maanden
†
% met duu
r ≥
12 maanden
†
% met du
ur ≥
18 maanden
†
*
165 (83,8 %)
9,4 (8,0; 10,7)
†
‡
§
¶
#
Þ
Cisplatine en 5-FU
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
G
ebaseerd op het gestratificeerde ‘Cox proportional hazards’
-model
Eenzijdige p-waarde gebaseerd op de log-ranktoets gestratificeerd naar geografische regio (Azië versus
van de wereld’
), tumorhistologie (adenocarcinoom versus plaveiselcelcarcinoom) en ECOG-
performancestatus (0 versus 1)
Beoordeeld door onderzoeker aan de hand van RECIST 1.1
Eenzijdige p-waarde voor test. H0: verschil in % = 0 versus H1: verschil in % > 0
Beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons.
‘r
est
In totaal werden 32 patiënten van 75 jaar of ouder met PD-
L1 CPS ≥
10 geïncludeerd in de
KEYNOTE-590 (18 in de pembrolizumab-combinatie en 14 in de controlegroep). Gegevens over
werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met chemotherapie zijn te beperkt bij deze
patiëntenpopulatie.
93
Figuur 30: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-590 met PD-L1 expressie (
CPS ≥
10)
Behandelingsarm
Pembrolizumab+SOC
SOC
OS % bij 12 maanden OS % bij 24 maanden
54 %
31 %
37 %
15 %
HR (95 %-BI)
0,62 (0,49; 0,78)
p-waarde
<0,0001
Totale overleving (%)
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab+SOC
SOC
94
Figuur 31: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-590 met PD-L1 expressie (
CPS ≥
10)
Behandelingsarm
Pembrolizumab+SOC
SOC
PFS % bij 12 maanden PFS % bij 18 maanden
30 %
21 %
9 %
5 %
HR (95 %-BI)
0,51 (0,41; 0,65)
p-waarde
<0,0001
Progressievrije overleving-(%)
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab+SOC
SOC
Triple-negatief mammacarcinoom
KEYNOTE-522: Gecontroleerd onderzoek naar neoadjuvante en adjuvante behandeling bij patiënten
met lokaal gevorderd, inflammatoir of vroegstadium triple-negatief mammacarcinoom met een hoog
risico op een recidief
KEYNOTE-522 is een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, placebo-gecontroleerd onderzoek.
In dit onderzoek werd de werkzaamheid van pembrolizumab onderzocht. In eerste instantie als
neoadjuvante behandeling in combinatie met chemotherapie. Daarna voortgezet als monotherapie als
adjuvante behandeling na een operatie. Als dit was geïndiceerd kregen patiënten een adjuvante
bestraling vóór of tegelijk met adjuvante pembrolizumab of placebo. De belangrijkste inclusiecriteria
voor dit onderzoek waren lokaal gevorderde, inflammatoire of vroegstadium TNBC met een hoog
risico op een recidief (tumorgrootte > 1
cm maar ≤
2 cm in diameter met nodale betrokkenheid of
tumorgrootte > 2 cm in diameter ongeacht nodale betrokkenheid), ongeacht de PD-L1-expressie van
de tumor. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte waarvoor binnen 2 jaar van de behandeling
een systemische behandeling nodig was, of patiënten met een medische aandoening waarvoor
immuunsuppresie nodig was, werden uitgesloten van het onderzoek. Randomisatie was gestratificeerd
naar nodale betrokkenheid (positief versus negatief), tumorgrootte (T1/T2 versus T3/T4) en keuze
voor carboplatine (elke 3 weken versus elke week). De patiënten werden gerandomiseerd (2:1) naar
pembrolizumab of placebo via intraveneuze infusie:
4 cycli met 200 mg pembrolizumab of placebo als neoadjuvans elke 3 weken op dag 1 van
cyclus 1-4 van het behandelschema in combinatie met:
-
carboplatine
AUC 5 mg/ml/min elke 3 weken op dag 1 van cyclus 1-4 van het behandelschema
of
AUC 1,5 mg/ml/min elke week op dag 1, 8 en 15 van cyclus 1-4 van het
95
behandelschema
en
-
paclitaxel 80 mg/m
2
elke week op dag 1, 8, and 15 van cyclus 1-4 van het
behandelschema
gevolgd door 4 additionele cycli met 200 mg pembrolizumab of placebo als neoadjuvans elke
3 weken op dag 1 van cyclus 5-8 van het behandelschema in combinatie met:
-
-
doxorubicine 60 mg/m
2
of
epirubicine 90 mg/m
2
elke 3 weken op dag 1 van cyclus 5-8
van het behandelschema
en
cyclofosfamide 600 mg/m
2
elke 3 weken op dag 1 van cyclus 5-8 van het
behandelschema
na de operatie: 9 cycli met elke 3 weken 200 mg pembrolizumab of placebo als adjuvans.
De behandeling met pembrolizumab of placebo werd voortgezet tot de behandeling was voltooid
(17 cycli), ziekteprogressie die een definitieve operatie uitsloot, recidief in de adjuvante fase of
onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 1174 patiënten gerandomiseerd. De kenmerken van de onderzoekspopulatie waren:
een mediane leeftijd van 49 jaar (variërend van 22 tot 80 jaar), 11 % was 65 jaar of ouder, 99,9 % was
vrouw, 64 % was wit, 20 % was Aziatisch, 5 % was zwart en 2 % was een oorspronkelijke bewoner
van Amerika. De ECOG-performancestatus was 0 (87 %) en 1 (13 %), 56 % was premenopauzaal en
44 % was postmenopauzaal, 7 % had een primaire tumorclassificatie T1, 68 % had T2, 19 % had T3
en 7 % had T4. 49 % had een nodale betrokkenheid van 0 (N0), 40 % had N1, 11 % had N2 en 0,2%
had N3. 1,4 % van de patiënten had inflammatoir mammacarcinoom, 75 % van de patiënten had
stadium II en 25 % had stadium III.
De duale primaire werkzaamheidsresultaten waren pathologische complete responsepercentage (pCR-
percentage) en voorvalvrije overleving (EFS). pCR werd gedefinieerd als afwezigheid van een
invasief carcinoom in de borst en lymfeklieren (ypT0/Tis ypN0). Dit werd beoordeeld door de
geblindeerde lokale patholoog op het moment van de definitieve operatie. EFS werd gedefinieerd als
de periode van randomisatie tot het eerste optreden van: ziekteprogressie die een definitieve operatie
uitsloot, lokaal recidief of recidief op afstand, tweede primaire maligniteit of overlijden ongeacht de
oorzaak. Het onderzoek liet een statistisch significante verbetering zien in pCR-percentage bij de
vooraf gespecificeerde primaire analyse (n=602). De pCR-percentages waren 64,8 % (95 %-BI:
59,9 %; 69,5 %) in de pembrolizumab-arm en 51,2 % (95 %-BI: 44,1 %; 58,3 %) in de placebo-arm.
Het verschil tussen de behandelingen was 13,6 % (95 %-BI: 5,4 %; 21,8 %; p-waarde 0,00055). Het
onderzoek liet ook een statistisch significante verbetering zien in EFS bij de vooraf gespecificeerde
analyse. Een secundair werkzaamheidsresultaat was overleving (OS). Bij de EFS-analyse waren de
OS-resultaten nog niet volledig (45 % van de vereiste voorvallen die nodig waren voor de
eindanalyse). Bij de vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse was de mediane duur van de follow-
up 37,8 maanden (variërend van 2,7 tot 48 maanden). In tabel 40 staan de belangrijkste
werkzaamheidsmetingen uit de vooraf gespecificeerde analyses. De Kaplan-Meier-curves voor EFS en
OS staan in figuur 32 en 33.
96
Tabel 40: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-522
Eindpunt
pCR (ypT0/Tis ypN0)
*
Aantal patiënten met pCR
pCR-percentage (%),(95 %-
BI)
Schatting van verschil tussen
behandelingen (%) (95 %-
BI)
†
p-waarde
‡
EFS
§
Aantal patiënten (%) met
voorval
24 maanden EFS-percentage
(95 %-BI)
Hazardratio (95 %-BI)
¶
p-waarde
#
OS
Þ
Aantal patiënten (%) met
voorval
24 maanden OS-percentage
(95 %-BI)
Hazardratio (95 %-BI)
¶
*
Pembrolizumab met
chemotherapie/pembrolizumab
n=669
428
64,0 (60,2; 67,6)
Placebo met
chemotherapie/placebo
n=333
182
54,7 (49,1; 60,1)
9,2 (2,8; 15,6)
0,00221
n=784
123 (15,7)
87,8 (85,3; 89,9)
0,63 (0,48; 0,82)
0,00031
80 (10,2)
92,3 (90,2; 94,0)
0,72 (0,51; 1,02)
n=390
93 (23,8)
81,0 (76.8; 84,6)
55 (14,1)
91,0 (87,7; 93,5)
†
‡
§
¶
#
Þ
Gebaseerd op een vooraf gespecificeerde eindanalyse van pCR (vergeleken met een significatieniveau van 0,0028)
Gebaseerd op de Miettinen- en Nurminen-methode gestratificeerd naar nodale betrokkenheid, tumorgrootte en keuze
voor carboplatine
Eenzijdige p-waarde voor de test. H0: verschil in % = 0 versus H1: verschil in % > 0
Gebaseerd op een vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse van EFS (vergeleken met een significatieniveau van
0,0052)
Gebaseerd op het Cox-regressiemodel met de gelijke-stand-methode van Efron met behandeling als covariabele
gestratificeerd naar nodale betrokkenheid, tumorgrootte en keuze voor carboplatine
Eenzijdige p-waarde gebaseerd op de log-rank test gestratificeerd naar nodale betrokkenheid, tumorgrootte en keuze
voor carboplatine
In de tussentijdse analyse haalden de OS-resultaten niet de vooraf gespecificeerde werkzaamheidsgrens van
0,00085861 voor statistische significantie.
97
Figuur 32: Kaplan-Meier-curve voor voorvalvrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-
522 (‘
intent to treat
’
-populatie)
Voorvalvrije overleving (%)
Behandelingsarm
Pembrolizumab + chemo/pembrolizumab
Placebo + chemo/placebo
EFS % bij 24 maanden
88%
81%
HR (95 %-BI)
0,63 (0,48; 0,82)
p-waarde
0,0003093
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + chemo/pembrolizumab:
Placebo + chemo/placebo:
98
Figuur 33: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-
522 (‘
intent to treat
’
-populatie)
Totale overleving (%)
Behandelingsarm
Pembrolizumab + chemo/pembrolizumab
Placebo + chemo/placebo
OS % bij 24 maanden
92%
91%
HR (95 %-BI)
0,72 (0,51; 1,02)
p-waarde
0,0321377
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + chemo/pembrolizumab
Placebo + chemo/placebo
KEYNOTE-355: Gecontroleerd onderzoek naar combinatietherapie bij TNBC-patiënten die niet
eerder behandeld zijn voor gemetastaseerde ziekte
De werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met paclitaxel, nab-paclitaxel, of gemcitabine en
carboplatine werd onderzocht in KEYNOTE-355, een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter,
placebo-gecontroleerd onderzoek. De belangrijkste inclusiecriteria waren lokaal terugkerend
inoperabel of gemetastaseerd TNBC, ongeacht PD-L1-expressie van de tumor, die niet eerder
behandeld waren met chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte. Patiënten met een actieve auto-
immuunziekte die hiervoor systemische therapie binnen 2 jaar voor behandeling ondergingen, of
patiënten met een medische aandoening waarvoor immuunsuppresie nodig is, werden uitgesloten van
het onderzoek. De randomisatie werd gestratificeerd naar chemotherapiebehandeling (paclitaxel, of
nab-paclitaxel vs. gemcitabine en carboplatine), PD-L1-expressie van de tumor (CPS
≥
1 vs. CPS < 1),
en eerdere neoadjuvante behandeling met hetzelfde type chemotherapie (ja vs. nee). Patiënten werden
gerandomiseerd (2:1) naar een van de volgende behandelingsarmen via intraveneuze infusie:
Pembrolizumab 200 mg op dag 1 van elke 3-weekse behandelcyclus in combinatie met
nab-paclitaxel 100 mg/m
2
op dag 1, 8 en 15 elke 28 dagen, of paclitaxel 90 mg/m
2
op dag 1, 8
en 15 elke 28 dagen, of gemcitabine 1000 mg/m
2
en carboplatine AUC 2 mg/mL/min op dag 1
en 8 elke 21 dagen.
Placebo op dag 1 van elke 3-weekse behandelcyclus in combinatie met nab-paclitaxel
100 mg/m
2
op dag 1, 8 en 15 elke 28 dagen, of paclitaxel 90 mg/m
2
op dag 1, 8 en 15 elke
28 dagen, of gemcitabine 1000 mg/m
2
en carboplatine AUC 2 mg/ml/min op dag 1 en 8 elke
21 dagen.
99
Behandeling met pembrolizumab of placebo, beide in combinatie met chemotherapie, werd voortgezet
tot door RECIST 1.1 vastgestelde ziekteprogressie wat werd bepaald door de onderzoeker,
onaanvaardbare toxiciteit of tot maximaal 24 maanden. Chemotherapie kon worden voortgezet als
standaardbehandeling. Toediening van pembrolizumab werd toegestaan na volgens RECIST
vastgestelde ziekteprogressie als de patiënt klinisch stabiel was en er klinisch baat bij had naar het
oordeel van de onderzoeker. Beoordeling van de tumorstatus werd uitgevoerd na week 8, 16 en 24,
dan elke 9 weken tijdens het eerste jaar en gevolgd door elke 12 weken daarna.
Onder de 847 patiënten in KEYNOTE-355 hadden er 636 (75 %) tumoren met PD-L1-expressie van
CPS ≥
1 en 323 (38 %) hadden tumoren met PD-L1-expressie van
CPS ≥
10 gebaseerd op de PD-
L1 IHC 22C3 pharmDx
TM
Kit. De baseline-karakteristieken van de 323 patiënten met tumoren die PD-
L1 tot expressie brachten met een
CPS ≥
10 waren: mediane leeftijd 53 jaar (variërend van 22 tot 83);
20 % 65 jaar of ouder; 100 % vrouw; 69 % wit, 20 % Aziatisch en 5 % zwart; een ECOG-
performancestatus van 0 (61 %) en 1 (39 %); 67 % was postmenopauzaal; 3 % had een
voorgeschiedenis van hersenmetastasen; en 20 % had een ziektevrije periode van < 12 maanden.
Het duale primaire werkzaamheidsresultaat was PFS zoals beoordeeld door BICR met behulp van
RECIST 1.1 en OS. De secundaire werkzaamheidsresultaten waren ORR en responsduur, zoals
beoordeeld door BICR met behulp van RECIST 1.1. Het onderzoek liet een statistisch significante
verbetering zien van PFS bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse (HR 0,65; 95 %-BI 0,49 - 0,86;
p-waarde 0,0012) en van OS bij de eindanalyse voor patiënten met tumoren die PD-L1 tot expressie
brachten met een
CPS ≥
10, die gerandomiseerd waren naar de pembrolizumab-plus-chemotherapie-
arm in vergelijking met placebo-plus-chemotherapie. In tabel 41 worden de belangrijkste
werkzaamheidsmetingen weergegeven. In figuur 34 en 35 worden de Kaplan-Meier-curves voor PFS
en OS weergegeven gebaseerd op de eindanalyse met een mediane follow-up van 20,2 maanden
(variërend van 0,3 tot 53,1 maanden) voor patiënten met tumoren die PD-L1 tot expressie brachten
met een
CPS ≥
10.
100
Tabel 41: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-355 voor patiënten met CPS
Eindpunt
Pembrolizumab
met chemotherapie
*
n=220
144 (65 %)
0,66 (0,50; 0,88)
0,0018
9,7 (7,6; 11,3)
155 (70 %)
0,73 (0,55; 0,95)
0,0093
23,0 (19,0; 26,3)
53 % (46; 60)
17 %
36 %
12,8 (1,6+; 45,9+)
82 %
56 %
≥
10
Placebo
met chemotherapie
*
n=103
81 (79 %)
PFS
†
Aantal (%) patiënten met voorval
Hazardratio
‡
(95 %-BI)
p-waarde
§
Mediaan in maanden (95 %-BI)
OS
Aantal (%) patiënten met voorval
Hazardratio
‡
(95 %-BI)
p-waarde
¶
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Objectieve responspercentage
†
ORR % (95 %-BI)
Complete respons
Partiële respons
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
% patiënten met duur
≥
6 maanden
#
% patiënten met duur
≥
12 maanden
#
*
5,6 (5,3; 7,5)
84 (82 %)
16,1 (12,6; 18,8)
41 % (31; 51)
14 %
27 %
7,3 (1,5; 46,6+)
60 %
38 %
†
†
‡
§
¶
#
+
Chemotherapie: paclitaxel, nab-paclitaxel, of gemcitabine en carboplatine
Beoordeeld door BICR aan de hand van RECIST 1.1
Gebaseerd op het Cox-regressiemodel met de gelijke-stand-methode van Efron met behandeling als
covariabele gestratificeerd naar de onderzochte chemotherapie (taxaan vs. gemcitabine en carboplatine) en
eerdere neoadjuvante behandeling met hetzelfde type chemotherapie (ja vs. nee).
Nominale p-waarde gebaseerd op de log-rank test gestratificeerd naar de onderzochte chemotherapie (taxaan
vs. gemcitabine en carboplatine) en eerdere neoadjuvante behandeling met hetzelfde type chemotherapie (ja
vs. nee). Bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse van PFS (mediane follow-uptijd van 19,2 maanden),
statistisch significante superioriteit was behaald voor PFS door pembrolizumab + chemotherapie te
vergelijken met placebo + chemotherapie p-waarde 0,0012.
Eenzijdige p-waarde gebaseerd op de log-rank test gestratificeerd naar de onderzochte chemotherapie (taxaan
vs. gemcitabine en carboplatine) en eerdere neoadjuvante behandeling met hetzelfde type chemotherapie (ja
vs. nee). OS-resultaten met een vooraf gespecificeerde werkzaamheidsgrens van 0,0113 voor statistische
significantie.
Uit product-limit-methode (Kaplan-Meier) voor gecensureerde data
Geeft aan dat er geen ziekteprogressie is op het moment van de laatste evaluatie van de ziekte.
101
Figuur 34: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-355 voor patiënten met PD-L1-expressie (CPS
≥
10)
Behandelingsarm
Pembrolizumab + chemotherapie
Placebo + chemotherapie
PFS % bij 12 maanden HR (95 %-BI)
p-waarde
39 %
0,66 (0,50; 0,88) 0,0018
23 %
Progressievrije overleving (%)
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + chemotherapie
Placebo + chemotherapie
102
Figuur 35: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in KEYNOTE-355
voor patiënten met PD-L1-expressie (CPS
≥
10)
Totale overleving (%)
Behandelingsarm
Pembrolizumab + chemotherapie
Placebo + chemotherapie
OS % bij 24 maanden
48 %
34 %
HR (95 %-BI)
p-waarde
0,73 (0,55; 0,95) 0,0093
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + chemotherapie
Placebo + chemotherapie
Endometriumcarcinoom
KEYNOTE-775: Gecontroleerd onderzoek naar combinatietherapie bij patiënten met gevorderd EC
die eerder zijn behandeld met systemische chemotherapie
De werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met lenvatinib werd onderzocht in KEYNOTE-
775, een gerandomiseerd, multicenter, open-label, onderzoek met werkzame controle, uitgevoerd bij
patiënten met gevorderd EC die eerder waren behandeld met ten minste één eerdere
platinumbevattende chemotherapie in elke setting, waaronder de neoadjuvante en adjuvante setting.
Deelnemers kunnen in totaal tot 2 platinumbevattende therapieën hebben gekregen, zolang er één werd
gegeven in de neoadjuvante of adjuvante behandelingssetting. Het onderzoek sloot patiënten uit met
endometriumsarcoom, carcinosarcoom, bestaande graad
≥
3 fistel, ongecontroleerde bloeddruk
(> 150/90 mmHg), significante cardiovasculaire stoornis of gebeurtenis in de afgelopen 12 maanden,
of patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een medische aandoening die immunosuppressie
vereiste. Randomisatie werd gestratificeerd naar MMR-status (dMMR of pMMR [mismatch repair
proficient]) met behulp van een gevalideerde IHC-test. De pMMR-groep werd verder gestratificeerd
naar ECOG-performancestatus, geografische regio en voorgeschiedenis van bekkenbestraling.
Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar een van de volgende behandelingsarmen:
•
•
200 mg pembrolizumab intraveneus elke 3 weken in combinatie met 20 mg lenvatinib oraal
eenmaal daags;
naar keuze van de onderzoeker ofwel elke 3 weken 60 mg/m
2
doxorubicine, ofwel wekelijks
80 mg/m
2
paclitaxel, 3 weken op/1 week af.
De behandeling met pembrolizumab en lenvatinib werd voortgezet tot de volgens RECIST v1.1
gedefinieerde ziekteprogressie zoals geverifieerd door BICR, onaanvaardbare toxiciteit, of voor
pembrolizumab, maximaal 24 maanden. Toediening van de onderzoeksbehandeling werd toegestaan
103
na de volgens RECIST gedefinieerde ziekteprogressie als de behandelend onderzoeker van mening
was dat de patiënt klinisch voordeel behaalde en de behandeling werd verdragen. In totaal werden
121/411 (29 %) van de behandelde patiënten met pembrolizumab en lenvatinib na de volgens RECIST
gedefinieerde ziekteprogressie verder behandeld met de onderzoekstherapie. De mediane duur van de
behandeling na ziekteprogressie was 2,8 maanden. Beoordeling van de tumorstatus werd elke 8 weken
uitgevoerd.
In totaal werden 827 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd naar pembrolizumab in combinatie
met lenvatinib (n=411) of naar keuze van de onderzoeker naar doxorubicine (n=306) of paclitaxel
(n=110). De kenmerken van deze patiënten bij aanvang waren: mediane leeftijd van 65 jaar (bereik 30
tot 86), 50 % 65 jaar of ouder; 61 % wit, 21 % Aziatisch en 4 % zwart; ECOG-PS van 0 (59 %) of 1
(41 %) en 84 % met pMMR-tumorstatus en 16 % met dMMR-tumorstatus. De histologische subtypes
waren endometrioïde carcinoom (60 %), sereus (26
%), ‘clear cell’
-carcinoom (6 %), gemengd (5 %)
en overige (3 %). Alle 827 patiënten kregen eerdere systemische therapie voor EC: 69 % kreeg er één,
28 % kreeg er twee en 3 % had drie of meer eerdere systemische therapieën gekregen. 37 % van de
patiënten kreeg alleen eerdere neoadjuvante of adjuvante therapie.
De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren OS en PFS (beoordeeld door BICR met behulp
van RECIST 1.1). Secundaire uitkomstmaten voor de werkzaamheid waren onder meer ORR,
beoordeeld door BICR met behulp van RECIST 1.1. De mediane follow-upduur was 11,4 maanden
(bereik: 0,3 tot 26,9 maanden). De werkzaamheidsresultaten per MMR-subgroep waren consistent met
de algemene onderzoeksresultaten. De werkzaamheidsmetingen worden samengevat in tabel 42 en de
Kaplan-Meier-curves voor OS en PFS worden weergegeven in respectievelijk figuur 36 en 37.
104
Tabel 42: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-775
Eindpunt
Pembrolizumab
200 mg iedere
3 weken
Lenvatinib
Chemotherapie
*
n=411
OS
Aantal patiënten met
voorval (%)
Mediaan in maanden (95 %-
BI)
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
PFS
Aantal patiënten met
voorval (%)
Mediaan in maanden (95 %-
BI)
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
Objectieve
responspercentage
ORR
§
(95 %-BI)
Complete respons %
Partiële respons %
p-waarde
¶
Responsduur
Mediaan in maanden
#
(bereik)
*
†
n=416
188 (46 %)
18,3 (15,2; 20,5)
245 (59 %)
11,4 (10,5; 12,9)
0,62 (0,51; 0,75)
< 0,0001
281 (68 %)
7,2 (5,7; 7,6)
286 (69 %)
3,8 (3,6; 4,2)
0,56 (0,47; 0,66)
< 0,0001
32 % (27; 37)
7%
25 %
< 0,0001
14,4 (1,6+; 23,7+)
15 % (11; 18)
3%
12 %
5,7 (0,0+; 24,2+)
‡
§
¶
#
Doxorubicine of paclitaxel
Gebaseerd op het gestratificeerde Cox-regressiemodel
Gebaseerd op gestratificeerde log-rank-test
Respons: beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons
Gebaseerd op de Miettinen- en Nurminen-methode, gestratificeerd naar MMR-status,
ECOG-performancestatus, geografische regio en voorgeschiedenis van bekkenbestraling
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
105
Figuur 36: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in KEYNOTE-775
(
‘
intent to treat
’
-populatie)
Totale overleving (%)
Behandelingsarm
OS % bij 12 maanden OS % bij 18 maanden HR (95 %-BI)
p-waarde
Pembrolizumab + Lenvatinib
63 %
51 %
0,62 (0,51; 0,75) <0,0001
Chemotherapy
48%
29%
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + Lenvatinib:
Chemotherapie:
Tijd (maanden)
106
Figuur 37: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-775 (
‘
intent to treat
’
-populatie)
Behandelingsarm
PFS % bij 6 maanden
Pembrolizumab + Lenvatinib
54 %
Chemotherapy
34%
PFS % bij 12 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
31 %
0,56 (0,47; 0,66) <0,0001
13%
Progressievrije overleving (%)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + Lenvatinib:
Chemotherapie:
Tijd (maanden)
Voor pMMR-patiënten (n=697) was de OS HR 0,68 (95 % BI: 0,56; 0,84), p=0,0001, eenzijdig, met
een mediane OS van 17,4 maanden voor pembrolizumab en lenvatinib versus 12,0 maanden voor
chemotherapie. Voor dMMR-patiënten (n=130) was er geen formele hypothesetoetsing. De OS HR
was 0,37 (95 % BI: 0,22; 0,62) met een mediane OS die niet werd bereikt voor pembrolizumab en
lenvatinib versus 8,6 maanden voor chemotherapie.
Cervixcarcinoom
KEYNOTE-826: Gecontroleerd onderzoek naar combinatietherapie bij patiënten met aanhoudende,
terugkerend of gemetastaseerd cervixcarcinoom
De werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met paclitaxel en cisplatine of paclitaxel en
carboplatine, met of zonder bevacizumab werd onderzocht in KEYNOTE-826. Dit was een
multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 617 patiënten met
aanhoudende, terugkerende of eerstelijns gemetastaseerde baarmoederhalskanker, die niet eerder
behandeld waren met chemotherapie, tenzij het tegelijk gebruikt werd als radiosensitizer. Patiënten
waren geïncludeerd ongeacht de PD-L1-expressie van de tumor. Patiënten met een auto-immuunziekte
die hiervoor korter dan 2 jaar voor de behandeling een systemische therapie kregen, of patiënten met
een medische aandoening waarvoor immuunsuppresie nodig was, werden uitgesloten van het
onderzoek. De randomisatie werd gestratificeerd naar M-status bij de eerste diagnose, naar
bevacizumab naar keuze van de onderzoeker en PD-L1-expressie van de tumor (CPS < 1 vs. CPS 1 tot
< 10 vs. CPS
≥
10). De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar een van de volgende
behandelingsarmen:
Behandelingsarm 1: pembrolizumab 200 mg plus chemotherapie met of zonder bevacizumab
Behandelingsarm 2: placebo plus chemotherapie met of zonder bevacizumab
107
De onderzoeker koos een van de volgende vier behandeling vóór randomisatie:
1.
paclitaxel 175 mg/m
2
+ cisplatine 50 mg/m
2
2.
paclitaxel 175 mg/m
2
+ cisplatine 50 mg/m
2
+ bevacizumab 15 mg/kg
3.
paclitaxel 175 mg/m
2
+ carboplatine AUC 5 mg/ml/min
4.
paclitaxel 175 mg/m
2
+ carboplatine AUC 5 mg/ml/min + bevacizumab 15 mg/kg
Alle onderzoeksmiddelen werden via intraveneuze infusie toegediend. Alle onderzoeksmiddelen
werden toegediend op dag 1 van elke 3-weekse behandelcyclus. Cisplatine kon worden toegediend op
dag 2 van elke 3-weekse behandelcyclus. De keuze voor bevacizumab door de onderzoeker vond vóór
randomisatie plaats. Behandeling met pembrolizumab werd voortgezet tot door RECIST 1.1
vastgestelde ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of tot maximaal 24 maanden. Toediening van
pembrolizumab werd toegestaan na volgens RECIST vastgestelde ziekteprogressie als de patiënt
klinisch stabiel was en er klinisch baat bij had naar het oordeel van de onderzoeker. Beoordeling van
de tumorstatus werd uitgevoerd in week 9 en dan elke 9 weken tijdens het eerste jaar, gevolgd door
elke 12 weken daarna.
Van de 617 deelnemende patiënten hadden 548 (89 %) tumoren met PD-L1-expressie met een CPS
≥
1 gebaseerd op de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
TM
Kit. Van deze 548 deelnemende patiënten met
tumoren met PD-L1-expressie, werden 273 patiënten gerandomiseerd naar pembrolizumab met
chemotherapie met of zonder bevacizumab. 275 patiënten werden gerandomiseerd naar placebo met
chemotherapie met of zonder bevacizumab. De baseline-karakteristieken van deze 548 patiënten
waren: mediane leeftijd 51 jaar (variërend van 22 tot 82), 16 % 65 jaar of ouder; 59 % wit, 18 %
Aziatisch, 1 % zwart, 37 % Latijns-Amerikaans, 56 % en 43 % met een ECOG-performancestatus van
respectievelijk 0 en 1, 63 % kreeg bevacizumab als onderzoeksmiddel, 21 % had adenocarcinoom en
5 % had een adenosquameuze tumorhistologie. Van de patiënten met aanhoudende of terugkerende
ziekte met of zonder afstandsmetastase had 39 % alleen eerdere chemoradiotherapie gekregen en 17 %
had eerdere chemoradiotherapie en een operatie gekregen.
De primaire werkzaamheidsresultaten waren OS en PFS zoals beoordeeld door de onderzoeker met
behulp van RECIST 1.1. De secundaire werkzaamheidsresultaten waren ORR en responsduur, zoals
beoordeeld door de onderzoeker met behulp van RECIST 1.1. Bij de vooraf gespecificeerde
interimanalyse liet het onderzoek een statistisch significante verbetering zien van OS en PFS voor
patiënten die gerandomiseerd waren naar pembrolizumab met chemotherapie met of zonder
bevacizumab in vergelijking met placebo met chemotherapie met of zonder bevacizumab. De mediane
follow-uptijd was 17,2 maanden (variërend van 0,3 tot 29,4 maanden). In tabel 43 staan de
belangrijkste werkzaamheidsmetingen uit de vooraf gespecificeerde interimanalyse van KEYNOTE-
826 voor patiënten met tumoren met PD-L1-expressie met een CPS
≥
1. De Kaplan-Meier-curves voor
OS en PFS staan in figuur 38 en 39.
108
Tabel 43: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-826 voor patiënten met PD-L1-expressie
(CPS ≥
1)
Eindpunt
Pembrolizumab
200 mg elke 3 weken
plus chemotherapie
*
met of
zonder bevacizumab
n=273
118 (43)
NB (19,8, NB)
0,0001
157 (58)
10,4 (9,7; 12,3)
0,62 (0,50; 0,77)
< 0,0001
68 % (62, 74)
23 %
45 %
18,0 (1,3+; 24,2+)
56
50 % (44, 56)
13 %
37 %
10,4 (1,5+; 22,0+)
46
198 (72)
8,2 (6,3; 8,5)
0,64 (0,50; 0,81)
Placebo
plus chemotherapie
*
met of
zonder bevacizumab
n=275
154 (56)
16,3 (14,5; 19,4)
OS
Aantal patiënten met voorval (%)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
‡
PFS
Aantal patiënten met voorval (%)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
Hazardratio
†
(95 %-BI)
p-waarde
§
Objectieve responspercentage
ORR
¶
(95 %-BI)
Complete respons
Partiële respons
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
% met duur ≥
12 maanden
#
*
†
‡
§
¶
#
Chemotherapie (paclitaxel en cisplatine of paclitaxel en carboplatine)
Gebaseerd op gestratificeerde ‘Cox proportional hazards’
-model
Gebaseerd op gestratificeerde log-rank-
test (vergeleken met een ‘alpha boundary’ van 0,00549)
Gebaseerd op gestratificeerde log-rank-
test (vergeleken met een ‘alpha boundary’ van 0,00144)
Respons: Beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons
Gebaseerd op Kaplan
-
Meier-schatting
NB = niet bereikt
109
Figuur 38: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in KEYNOTE-826
voor patiënten met PD-L1-expressie (
CPS ≥
1)
Totale overleving (%)
Behandelingsarm
OS % bij 12 maanden OS % bij 24 maanden HR (95 %-BI)
p-waarde
Pembrolizumab+Chemotherapie*
75 %
53 %
0,64 (0,50, 0,81) 0,0001
Chemotherapie*
63 %
42 %
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab+Chemotherapie*
Chemotherapie*
*
Chemotherapie (paclitaxel en cisplatine of paclitaxel en carboplatine) met of zonder bevacizumab
110
Figuur 39: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-826 voor patiënten met PD-L1-expressie (
CPS ≥
1)
Progressievrije overleving (%)
Behandelingsarm
PFS % bij 12 maanden PFS % bij 24 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab+Chemotherapie*
46 %
33 %
0,62 (0,50, 0,77) <0,0001
Chemotherapie*
34 %
14 %
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab+Chemotherapie*
Chemotherapie*
*
Chemotherapie (paclitaxel en cisplatine of paclitaxel en carboplatine) met of zonder bevacizumab
Oudere patiënten
Er zijn geen verschillen in veiligheid waargenomen bij patië
nten van ≥
75 jaar vergeleken met jongere
patiënten die pembrolizumabmonotherapie kregen. Gebaseerd op de beperkte veiligheidsgegevens in
patië
nten van ≥
75 jaar liet pembrolizumab bij toediening in combinatie met chemotherapie een lagere
verdraagbaarheid zien in patië
nten van ≥
75 jaar vergeleken met jongere patiënten.
Werkzaamheidsgegevens voor patiënten van
≥
75 jaar vindt u in het desbetreffende gedeelte van elke
indicatie.
Pediatrische patiënten
In KEYNOTE-051 kregen 161 pediatrische patiënten (62 kinderen van 9 maanden tot 12 jaar en
99 jongeren van 12 tot en met 17 jaar) met gevorderd melanoom of PD-L1-positieve gevorderde,
recidieve of refractaire solide tumoren of lymfoom elke 3 weken pembrolizumab 2 mg/kg
lichaamsgewicht. Alle patiënten kregen pembrolizumab toegediend voor een mediaan van 4 doses
(spreiding 1-35 doses) en 138 patiënten (85,7 %) kregen 2 of meer doses pembrolizumab. Deelnemers
werden geïncludeerd verdeeld over 28 tumortypes volgens primaire diagnose. De meest voorkomende
tumortypes naar histologie waren hodgkinlymfoom (13,7 %), multiform glioblastoom (9,3 %),
neuroblastoom (6,2 %), osteosarcoom (6,2 %) en melanoom (5,6 %). Van de 161 patiënten werden
137 in het onderzoek opgenomen met solide tumoren, 22 met hodgkinlymfoom en 2 met overige
lymfomen. Bij patiënten met solide tumoren en overige lymfomen was het algehele responspercentage
5,8 %, had geen enkele patiënt een complete respons en hadden 8 patiënten (5,8 %) een partiële
respons. In de hodgkinlymfoompopulatie (n=22) bij patiënten van 11 tot en met 17 jaar waren de
baseline-karakteristieken als volgt: mediane leeftijd 15 jaar; 64 % man; 68 % wit; 77 % had een
Lansky/Karnofsky-score van 90-100 en 23 % had een score van 70-80. Zesentachtig procent had twee
of meer eerdere behandelingslijnen ondergaan en 64 % had stadium III of hoger. Beoordeeld door
111
BICR volgens de IWG-2007-criteria was de ORR bij deze pediatrische patiënten met cHL 54,5 %,
1 patiënt (4,5 %) had een complete respons en 11 patiënten (50,0 %) hadden een partiële respons.
Beoordeeld volgens de Lugano-2014-criteria was de ORR 63,6 %, en 4 patiënten (18,2 %) hadden een
complete respons en 10 patiënten (45,5 %) hadden een partiële respons. Er zijn bijna geen gegevens
uit klinische onderzoeken bij jongere patiënten met melanoom. Met extrapolatie van gegevens bij
volwassenen is de werkzaamheid vastgesteld. Van de 5 jongere patiënten met gevorderd melanoom in
KEYNOTE-051 had geen enkele patiënt een complete of partiële respons. Bij 1 patiënt was de ziekte
stabiel.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met pembrolizumab in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten die behandeld worden voor hodgkinlymfoom (zie rubriek 4.2 voor informatie
over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van pembrolizumab werden bestudeerd bij 2993 patiënten met
gemetastaseerd of inoperabel melanoom, NSCLC, of carcinoom die doses kregen in het bereik van
1 tot 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken, 2 tot 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken of
200 mg elke 3 weken.
Absorptie
Pembrolizumab wordt intraveneus toegediend en is daarom onmiddellijk en volledig biologisch
beschikbaar.
Distributie
Consistent met een beperkte extravasculaire distributie is het distributievolume van pembrolizumab bij
steady-state
klein (~6,0 l; CV: 20 %). Zoals verwacht voor een antilichaam geldt dat pembrolizumab
niet op een specifieke manier bindt aan plasma-eiwitten.
Biotransformatie
Pembrolizumab wordt gekataboliseerd via niet-specifieke routes; het metabolisme draagt niet bij aan
de klaring ervan.
Eliminatie
De CL (klaring) van pembrolizumab is ongeveer 23 % lager (geometrisch gemiddelde 195 ml/dag
[CV %: 40 %]) na het bereiken van maximale verandering bij
steady-state
ten opzichte van de eerste
dosis (252 ml/dag [CV %: 37 %]); deze afname in CL met de tijd wordt niet als klinisch van belang
beschouwd. De geometrisch gemiddelde waarde (CV %) voor de terminale halfwaardetijd is 22 dagen
(32 %) bij
steady-state.
Lineariteit/non-lineariteit
Blootstelling aan pembrolizumab uitgedrukt als de piekconcentratie (C
max
) of het gebied onder de
plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) nam evenredig aan de dosis toe binnen het dosisbereik voor
werkzaamheid. Steady-state-concentraties van pembrolizumab werden bereikt na 16 weken herhaalde
toediening in een behandelschema van elke 3 weken en de systemische accumulatie was 2,1 maal zo
hoog. De mediane dalconcentraties (C
min
) bij steady-state waren ongeveer 22 microgram/ml bij een
dosis van 2 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken en 29 microgram/ml bij een dosis van 200 mg elke
3 weken. Het mediane oppervlak onder de concentratie-tijdcurve bij steady-state gedurende 3 weken
(AUC
0-3weken
) was 794 µg
dag/ml bij een dosis van 2 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken en
1053 µg
dag/ml bij een dosis van 200 mg elke 3 weken.
Na toediening van pembrolizumab 200 mg elke 3 weken bij patiënten met cHL was de waargenomen
mediane C
min
bij
steady-state
tot 40 % hoger dan die bij andere tumortypes die behandeld werden met
dezelfde dosering; het bereik van dalconcentraties is echter vergelijkbaar. Er zijn geen
noemenswaardige verschillen in mediane C
max
tussen cHL en andere tumortypes. Op basis van
112
beschikbare veiligheidsgegevens bij cHL en andere tumortypes zijn deze verschillen klinisch niet van
belang.
Speciale populaties
De effecten van verschillende covarianten op de farmacokinetische eigenschappen van pembrolizumab
werden beoordeeld in populatiefarmacokinetische analyses. De volgende factoren hadden geen
klinisch belangrijk effect op de klaring van pembrolizumab: leeftijd (bereik 15-94 jaar), geslacht,
etnische afkomst, lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis, lichte leverfunctiestoornis en
tumorbelasting. De relatie tussen lichaamsgewicht en klaring ondersteunt het gebruik van ofwel een
vaste dosis ofwel een op lichaamsgewicht gebaseerde dosering om een adequate en vergelijkbare
controle op blootstelling te bewerkstelligen. Blootstelling aan pembrolizumab met doseringen op basis
van gewicht van 2 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken bij pediatrische patiënten (
≥
3 tot en met
17 jaar) is vergelijkbaar met die van volwassenen met dezelfde dosering.
Nierfunctiestoornis
Het effect van nierfunctiestoornis op de klaring van pembrolizumab werd beoordeeld door
populatiefarmacokinetische analyses bij patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis
vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie. Er werden geen klinisch belangrijke verschillen
gevonden in de klaring van pembrolizumab tussen patiënten met een lichte of matig ernstige
nierfunctiestoornis en patiënten met een normale nierfunctie. Pembrolizumab is niet onderzocht bij
patiënten met ernstige nierfunctiestoornis.
Leverfunctiestoornis
Het effect van leverfunctiestoornis op de klaring van pembrolizumab werd beoordeeld door
populatiefarmacokinetische analyses bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis (zoals gedefinieerd
met gebruikmaking van de criteria van leverdisfunctie zoals opgesteld door het US National Cancer
Institute) vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie. Er werden geen klinisch belangrijke
verschillen gevonden in de klaring van pembrolizumab tussen patiënten met lichte leverfunctiestoornis
en patiënten met een normale leverfunctie. Pembrolizumab is niet onderzocht bij patiënten met een
matig ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De veiligheid van pembrolizumab werd beoordeeld in een 1 maand en een 6 maanden durend
toxiciteitsonderzoek met herhaalde doses bij cynomolgusapen die intraveneuze doses toegediend
kregen van 6, 40 of 200 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per week in het 1 maand durende onderzoek
en eenmaal per twee weken in het 6 maanden durende onderzoek, gevolgd door een behandelingsvrije
periode van 4 maanden. Er werden geen bevindingen van toxicologische betekenis waargenomen en
het
no observed adverse effect level
(NOAEL)
in beide onderzoeken was ≥
200 mg/kg
lichaamsgewicht, hetgeen blootstellingveelvouden veroorzaakte van 19 en 94 maal de blootstelling bij
de mens bij doses van respectievelijk 10 en 2 mg/kg lichaamsgewicht. De blootstellingveelvouden
tussen het NOAEL en een 200 mg dosis bij de mens waren 74.
Reproductieonderzoeken bij dieren zijn niet uitgevoerd met pembrolizumab. De PD-1/ PD-L1-route
wordt verondersteld betrokken te zijn bij het handhaven van immuuntolerantie tegenover de foetus
gedurende de hele zwangerschap. In zwangerschapsmodellen bij muizen is aangetoond dat blokkade
van PD-L1-signalering de verdraagbaarheid voor de foetus verstoort en leidt tot een toename van
verlies van de foetus.
Er zijn geen fertiliteitsonderzoeken bij dieren met pembrolizumab uitgevoerd. In een 1 maand en
6 maanden durend toxicologisch onderzoek met herhaalde doses bij apen waren er geen
noemenswaardige effecten op de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen; veel dieren in
deze onderzoeken waren echter niet geslachtsrijp.
113
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
L-histidine
L-histidinehydrochloridemonohydraat
Sucrose
Polysorbaat 80 (E433)
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met
andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.
6
.
3
Houdbaarheid
Ongeopende flacon
2 jaar.
Na bereiding van de infusie
Uit microbiologisch oogpunt moet het product, eenmaal verdund, onmiddellijk worden gebruikt. De
verdunde oplossing mag niet in de vriezer bewaard worden. Als het product niet onmiddellijk wordt
gebruikt, zijn de chemische en fysische in use-stabiliteit van KEYTRUDA bij 2 °C - 8 °C gedurende
96 uur aangetoond. Deze bewaartijd van 96 uur mag maximaal 6 uur bewaring bij kamertemperatuur
(bij of beneden 25 °C) bevatten. Indien bewaard in de koelkast, laat de flacons en/of de infuuszakken
op kamertemperatuur komen voor toediening.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
4 ml concentraat in een Type I heldere glazen flacon van 10 ml met een gecoate grijze chloorbutyl of
broombutyl stop en een aluminium sluiting met een donkerblauwe flip-off dop, die 100 mg
pembrolizumab bevat.
Elk doosje bevat één flacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bereiding en toediening van de infusie
De flacon niet schudden.
Laat de flacon op kamertemperatuur komen (bij of beneden 25 °C).
Voorafgaand aan de verdunning mag de flacon met vloeistof gedurende maximaal 24 uur buiten
de koeling bewaard worden (temperatuur bij of beneden 25 °C).
Parenterale geneesmiddelen moeten visueel worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring
voordat zij worden toegediend. Het concentraat is een heldere tot licht opalescente, kleurloze tot
lichtgele oplossing. Gooi de flacon weg als zichtbare deeltjes worden waargenomen.
Trek de vereiste hoeveelheid tot 4 ml (100 mg) concentraat op en breng deze over in een
infuuszak met natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) of glucose 50 mg/ml (5 %) om een verdunde
oplossing te bereiden met een eindconcentratie die varieert van 1 tot 10 mg/ml. Elke flacon
114
bevat een overmaat van 0,25 ml (totale inhoud van de flacon is 4,25 ml) om de opbrengst van
4 ml concentraat te waarborgen. Meng de verdunde oplossing door deze voorzichtig om te
keren.
Uit microbiologisch oogpunt moet het product, eenmaal verdund, onmiddellijk worden gebruikt.
De verdunde oplossing mag niet in de vriezer bewaard worden. Als het product niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de chemische en fysische
in use-stabiliteit
van KEYTRUDA
bij 2 °C - 8 °C gedurende 96 uur aangetoond. Deze bewaartijd van 96 uur mag maximaal 6 uur
bewaring bij kamertemperatuur (bij of beneden 25 °C) bevatten. Indien bewaard in de koelkast,
laat de flacons en/of de infuuszakken op kamertemperatuur komen voor toediening. In de
verdunde oplossing kunnen doorzichtige tot witte eiwithoudende deeltjes waargenomen worden.
Dien de infusieoplossing intraveneus toe gedurende 30 minuten met gebruikmaking van een
steriel, niet-pyrogeen in-line of add-on filter van 0,2 tot 5 µm met een lage eiwitbinding.
Dien geen andere geneesmiddelen tegelijk toe via dezelfde infusielijn.
KEYTRUDA is alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Gooi ongebruikte oplossing die in de
flacon is achtergebleven weg.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1024/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 juli 2015
Datum van laatste verlenging: 24 maart 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
115
BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF EN FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
116
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANTEN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
AstraZeneca Pharmaceuticals LP
Frederick Manufacturing Center (FMC)
633 Research Court
Frederick, Maryland 21703
VS
Boehringer Ingelheim (BIB)
Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorfer Straße 65
88397 Biberach an der Riss
Duitsland
MSD Biotech B.V.
Vollenhovermeer 2
5347 JV Oss
Nederland
Boehringer Ingelheim Fremont, Inc. (BIF)
6701 Kaiser Drive
Fremont, California 94555
VS
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
Productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
117
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijk
e mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum
) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
Vóór de introductie van KEYTRUDA moet in elke lidstaat de vergunninghouder met de nationaal
bevoegde autoriteit afspraken maken over de inhoud en opmaak van het educationele programma,
inclusief de communicatiemiddelen en distributiekanalen en elk ander aspect van het programma.
Het educationeel programma is erop gericht om patiënten en hun zorgverleners alert te maken op
tekenen en verschijnselen die belangrijk zijn om potentiële immuungerelateerde bijwerkingen
(immune-related
adverse reactions,
irAR’s
) vroeg te herkennen/identificeren.
De vergunninghouder zal ervoor zorgen, dat in elke lidstaat waar KEYTRUDA op de markt wordt
gebracht, alle beroepsbeoefenaren die KEYTRUDA kunnen voorschrijven en patiënten/zorgverleners
die KEYTRUDA gebruiken, de educationele materialen voor de patiënt krijgen of daar toegang toe
hebben.
De educationele materialen voor de patiënt
omvatten:
De patiënteninformatiebrochure
De patiëntenwaarschuwingskaart
De patiënteninformatiebrochure en patiëntenwaarschuwingskaart zullen de volgende belangrijkste
onderdelen (‘Key Elements’) bevatten:
Beschrijving van de belangrijkste tekenen of verschijn
selen van de irAR’s en het belang om de
behandelende arts direct te contacten als deze verschijnselen optreden.
Het belang om niet zelf te proberen enig symptoom van mogelijke bijwerkingen te behandelen
zonder voorafgaand advies van de arts.
Benadrukken dat de patiëntenwaarschuwingskaart altijd bij zich gedragen moet worden, om
deze te laten zien bij alle bezoeken aan andere medische professionals dan de voorschrijver
(bijv. bij de spoedeisende hulp).
De patiëntenwaarschuwingskaart herinnert de patiënt aan de belangrijkste symptomen die
onmiddellijk moeten worden gemeld aan de arts/verpleegkundige. De kaart vraagt ook om de
contactgegevens van de behandelend arts in te vullen, en om andere artsen erop te wijzen dat de
patiënt wordt behandeld met KEYTRUDA.
118
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
1.
Post-authorisation efficacy study (PAES): de vergunninghouder moet
het eindrapport voor onderzoek P204 indienen: A Phase III,
Randomized, Open-label, Clinical Trial to Compare Pembrolizumab
with Brentuximab Vedotin in Subjects with Relapsed or Refractory
Classical Hodgkin Lymphoma
–
Final Study Report
2.
De waarde van biomarkers om de werkzaamheid van pembrolizumab
te voorspellen moet verder worden onderzocht, met name:
Additionele biomarkers naast PD-L1 expressiestatus door middel van
immunohistochemie (IHC) (bijv. PD-L2, RNA-signatuur, enz.)
voorspellend voor de werkzaamheid van pembrolizumab, moeten
worden onderzocht samen met verdere informatie met betrekking tot
het patroon van expressie van PD-L1 verkregen uit het lopende
gereseceerd stadium II-melanoom adjuvant onderzoek (KN716):
Uiterste datum
4Q 2025
4Q 2024
3.
genomische analyses met behulp van
whole genome sequencing
en/of RNA-seq (bijv. Nanostring RNA-gen-signatuur)
IHC-kleuring voor PD-L2
gegevens met betrekking tot RNA en proteomisch serum
profilering
4Q 2023
Post-authorization efficacy study (PAES): de vergunninghouder moet
het eindrapport met de recidiefvrije overleving (RFS)/metastase-op-
afstand-vrije overleving (DMFS) en totale overlevingsgegevens van
onderzoek KN054 indienen: A Phase III Clinical Trial of
Pembrolizumab (MK-3475) in Subjects with Complete Resection of
High-risk Stage III Melanoma
–
Final Study Report
Post-authorization efficacy study (PAES): om de werkzaamheid van
Keytruda verder te karakteriseren bij patiënten met MSI-H- of
dMMR-maagcarcinoom, -galweg- of galblaascarcinoom of -
dunnedarmcarcinoom, moet de vergunninghouder de resultaten,
inclusief de ORR-gegevens van Cohort K en L, indienen van het
onderzoek KEYNOTE-158: a Phase II study investigating
pembrolizumab (MK-3475) in previously treated patients with
advanced solid tumours.
Post-authorization efficacy study (PAES): om de werkzaamheid van
pembrolizumab als adjuvante behandeling bij volwassenen en
jongeren van 12 jaar en ouder met stadium IIB- of stadium IIC-
melanoom verder te karakteriseren, moet de vergunninghouder, zoals
in het protocol gespecificeerd, de eindanalyse voor DMFS en de
interimanalyse voor OS indienen van onderzoek KN716: A Phase III
Clinical Trial of Pembrolizumab (MK 3475) in Subjects with
complete resection of high
–
risk Stage II melanoma
–
Clinical Study
Report
4.
1Q 2025
5.
2Q 2023
4Q 2028
119
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
120
A. ETIKETTERING
121
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
KEYTRUDA 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pembrolizumab
100 mg/4 ml
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén flacon van 4 ml bevat 100 mg pembrolizumab. Elke ml concentraat bevat 25 mg pembrolizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: L-histidine, L-histidinehydrochloridemonohydraat, sucrose, polysorbaat 80, water voor
injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 flacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na verdunning.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet schudden.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
De verdunde oplossing kan maximaal 96 uur bewaard worden in een koelkast (2 °C - 8 °C).
122
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1024/002 (1 flacon)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
123
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
KEYTRUDA 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pembrolizumab
100 mg/4 ml
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
124
B. BIJSLUITER
125
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
KEYTRUDA 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pembrolizumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Het is belangrijk dat u de patiëntenwaarschuwingskaart tijdens de behandeling bij u draagt.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is KEYTRUDA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is KEYTRUDA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
KEYTRUDA bevat de werkzame stof pembrolizumab, dat een monoklonaal antilichaam is.
KEYTRUDA helpt uw afweersysteem uw kanker te bestrijden.
KEYTRUDA wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van:
een soort huidkanker die melanoom wordt genoemd
een soort longkanker die niet-kleincellige longkanker wordt genoemd
een soort kanker die klassiek hodgkinlymfoom wordt genoemd
een soort kanker die blaaskanker (urotheelcarcinoom) wordt genoemd
een soort hoofd-halskanker die plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied wordt genoemd
een soort nierkanker die niercelcarcinoom wordt genoemd.
een soort kanker die microsatellietinstabiel (MSI-H) of mismatch-repair-deficiënt (dMMR) is in
uw darm of endeldarm (darmkanker of endeldarmkanker), in uw baarmoeder
(baarmoederkanker), in uw maag (maagkanker), in uw dunne darm (dunnedarmkanker) of in uw
galweg of galblaas (galwegkanker)
een soort kanker die slokdarmkanker wordt genoemd
een soort borstkanker die triple-negatieve borstkanker wordt genoemd
een soort baarmoederkanker die endometriumkanker wordt genoemd
een soort kanker die baarmoederhalskanker wordt genoemd.
KEYTRUDA wordt gebruikt bij kinderen en jongeren van:
3 jaar en ouder voor de behandeling van een soort kanker die klassiek hodgkinlymfoom wordt
genoemd.
12 jaar en ouder voor de behandeling van een soort huidkanker die melanoom wordt genoemd.
Mensen krijgen KEYTRUDA als hun kanker is uitgezaaid of niet met een operatie kan worden
verwijderd.
Mensen krijgen KEYTRUDA nadat zij een operatie hebben gehad om een melanoom of niercelkanker
weg te halen, om te helpen voorkomen dat hun kanker terugkomt.
126
Mensen krijgen KEYTRUDA voordat ze een operatie krijgen om triple-negatieve borstkanker te
behandelen (neoadjuvante behandeling). En ook weer na de operatie om te helpen voorkomen dat hun
kanker terugkomt (adjuvante behandeling).
U kunt KEYTRUDA krijgen in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker. Het is belangrijk
dat u ook de bijsluiters van deze andere geneesmiddelen leest. Neem contact op met uw arts als u
vragen heeft over deze geneesmiddelen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Neem contact op met uw arts als u hierover niet zeker bent.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt toegediend.
Vertel het uw arts voordat u dit middel krijgt toegediend als u:
een auto-immuunziekte heeft (een ziekte waarbij het lichaam de eigen cellen aanvalt)
een longontsteking of een steriele longontsteking heeft (pneumonitis; steriel wil zeggen dat de
ontsteking niet is veroorzaakt door een virus of bacterie)
eerder ipilimumab heeft gekregen, een ander geneesmiddel voor de behandeling van melanoom,
en daar toen ernstige bijwerkingen van heeft gekregen
een allergische reactie heeft gehad op andere behandelingen met monoklonale antilichamen
een chronische virusinfectie van de lever heeft of heeft gehad, waaronder hepatitis B (HBV) of
hepatitis C (HCV)
een humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-infectie of het acquired immune deficiency syndrome
(aids) heeft
leverschade heeft
nierschade heeft
een orgaantransplantatie heeft gehad of een beenmergtransplantatie (stamcel) waarbij
donorstamcellen (allogeen) zijn gebruikt.
Wanneer u KEYTRUDA krijgt, kunt u een aantal ernstige bijwerkingen krijgen. Deze bijwerkingen
kunnen soms levensbedreigend worden en kunnen leiden tot overlijden. Deze bijwerkingen kunnen
voorkomen op elk moment tijdens de behandeling en zelfs nadat uw behandeling klaar is. U kunt last
krijgen van meer dan één bijwerking tegelijkertijd.
Als u een van de volgende aandoeningen heeft, moet u onmiddellijk uw arts bellen of bezoeken. Uw
arts zal u mogelijk andere geneesmiddelen geven om nog ernstigere complicaties te voorkomen en de
verschijnselen te verminderen. Uw arts kan ook de volgende dosering van KEYTRUDA uitstellen of
de behandeling met KEYTRUDA stoppen.
longontsteking, waarbij kortademigheid, pijn op de borst of hoesten kan voorkomen
ontsteking van de darmen, waarbij diarree of vaker ontlasting dan gebruikelijk, zwarte,
teerachtige, plakkerige ontlasting of ontlasting met bloed of slijm, ernstige maagpijn of
gevoeligheid van de maag, misselijkheid of braken kan voorkomen
ontsteking van de lever, waarbij misselijkheid of braken, minder honger hebben, pijn aan de
rechterzijde van de maag, geel worden van de huid of het oogwit, donkere urine, sneller dan
normaal optreden van bloedingen of blauwe plekken kan voorkomen
ontsteking van de nieren, waarbij veranderingen in de hoeveelheid of de kleur van uw urine
kunnen voorkomen
ontsteking van de hormoonklieren (in het bijzonder van de schildklier, de hypofyse en de
bijnieren), waarbij snelle hartslag, gewichtsverlies, meer zweten, gewichtstoename, haaruitval,
127
koud gevoel, verstopping, zwaardere stem, spierpijn, duizeligheid of flauwvallen, hoofdpijn die
niet overgaat of ongewone hoofdpijn kan voorkomen
suikerziekte (diabetes type 1) of uw bloed wordt zuur (diabetische ketoacidose). U kunt last
hebben van honger of dorst, veel moeten plassen, dunner worden, moe zijn, zich niet lekker
voelen, buikpijn, snel en diep ademen, in de war zijn, slaperig zijn, uw adem ruikt zoet, een
zoete of metaalachtige smaak in uw mond, of uw plas of zweet ruikt anders
ontsteking van de ogen, waarbij verandering in het gezichtsvermogen kan voorkomen
ontsteking van spieren, waarbij spierpijn of spierzwakte kan voorkomen
ontsteking van de hartspier, waarbij kortademigheid, onregelmatige hartslag, moeheid of pijn op
de borst kan voorkomen
ontsteking van de alvleesklier, waarbij buikpijn, misselijkheid en braken kunnen voorkomen
ontsteking van de huid, waarbij huiduitslag kan voorkomen, jeuk, blaarvorming op de huid,
huidafschilfering of huidzweren en/of zweren in de mond of in het slijmvlies van de neus, keel
of geslachtsdelen
een immuunziekte die de longen, huid, ogen en/of lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose)
ontsteking van de hersenen, waarbij verwardheid, koorts, problemen met het geheugen of
toevallen kunnen voorkomen (encefalitis)
pijn, verdoofd gevoel, prikkelend gevoel of zwakte in de armen of benen; blaas- of
darmproblemen, waaronder vaker moeten plassen, moeite hebben met het ophouden van plas,
moeilijk kunnen plassen en verstopping (myelitis)
ontsteking en littekenvorming in de galwegen. U kunt last krijgen van pijn rechts boven in de
buik, zwelling van de lever of milt, vermoeidheid, jeuk, of uw huid of oogwit worden geel
ontsteking van de maag (gastritis)
uw bijschildklieren werken te langzaam (hypoparathyreoïdie). U kunt last hebben van kramp in
uw spieren, en u kunt zich moe en zwak voelen.
infusiereacties, waarbij kortademigheid, jeuk of huiduitslag, duizeligheid of koorts kan
voorkomen.
Complicaties, waaronder ‘graft versus host’
-ziekte (GVHD), bij mensen met
beenmergtransplantatie (stamcel) waarbij donorstamcellen (allogeen) worden gebruikt.
Deze
complicaties kunnen ernstig zijn en kunnen leiden tot overlijden. Ze kunnen voorkomen als u dit soort
transplantatie in het verleden heeft ondergaan of als u het in de toekomst gaat krijgen. Uw arts zal u
controleren op verschijnselen, waaronder huiduitslag, leverontsteking, buikpijn of diarree.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef KEYTRUDA alleen aan:
kinderen en jongeren van 3 jaar en ouder met klassiek hodgkinlymfoom
jongeren van 12 jaar en ouder met melanoom.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Vertel het uw arts:
als u andere geneesmiddelen gebruikt die uw afweersysteem verzwakken. Voorbeelden hiervan
zijn corticosteroïden zoals prednison. Deze geneesmiddelen kunnen het effect van KEYTRUDA
beïnvloeden. Echter, als u eenmaal met KEYTRUDA behandeld wordt, kan uw arts u
corticosteroïden geven om de bijwerkingen te verminderen die u van KEYTRUDA kunt
ondervinden. Corticosteroïden kunnen ook aan u gegeven worden voordat u KEYTRUDA
samen met chemotherapie krijgt om misselijkheid, overgeven en andere bijwerkingen die
veroorzaakt worden door chemotherapie te voorkomen en/of te behandelen.
Gebruikt u naast KEYTRUDA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan
uw arts.
Zwangerschap
Als u zwanger bent mag u geen KEYTRUDA gebruiken, tenzij uw arts dit specifiek adviseert.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
128
KEYTRUDA kan schade of overlijden veroorzaken bij uw ongeboren baby.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u effectieve anticonceptie gebruiken terwijl
u wordt behandeld met KEYTRUDA en gedurende ten minste 4 maanden na uw laatste dosis.
Borstvoeding
Geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts.
Geef geen borstvoeding wanneer u KEYTRUDA gebruikt.
Het is niet bekend of KEYTRUDA in de moedermelk terechtkomt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
KEYTRUDA heeft een lichte invloed op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te
gebruiken. Zich duizelig, moe of zwak voelen zijn mogelijke bijwerkingen van KEYTRUDA. Bestuur
geen voertuigen en gebruik geen machines nadat u KEYTRUDA is toegediend, tenzij u er zeker van
bent dat u zich goed voelt.
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
KEYTRUDA zal aan u worden toegediend in een ziekenhuis of kliniek onder toezicht van een arts die
ervaring heeft met behandeling van kanker.
De aanbevolen dosis van KEYTRUDA bij volwassenen is 200 mg elke 3 weken of 400 mg elke
6 weken.
De aanbevolen dosis van KEYTRUDA bij kinderen en jongeren van 3 jaar en ouder met
klassiek hodgkinlymfoom en jongeren van 12 jaar en ouder met melanoom is 2 mg/kg
lichaamsgewicht (met een maximum van 200 mg) elke 3 weken.
Uw arts geeft u KEYTRUDA via een infuus in uw ader (intraveneus) gedurende ongeveer
30 minuten.
Uw arts beslist hoeveel behandelingen u nodig heeft.
Als u een afspraak voor de toediening van KEYTRUDA mist
Bel direct uw arts om een nieuwe afspraak te maken.
Het is erg belangrijk dat u geen dosis van dit geneesmiddel overslaat.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stoppen met uw behandeling stopt mogelijk het effect van het geneesmiddel. Stop niet met de
behandeling met KEYTRUDA tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
U vindt deze informatie ook in de patiëntenwaarschuwingskaart die uw arts u gegeven heeft. Het is
belangrijk dat u deze patiëntenwaarschuwingskaart bij u draagt en aan uw partner of zorgverleners laat
zien.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Wanneer u KEYTRUDA krijgt, kunt u een aantal ernstige bijwerkingen krijgen. Zie rubriek 2.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij gebruik van alleen pembrolizumab:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
afname van het aantal rode bloedcellen
verminderde werking van de schildklier
129
minder honger hebben
hoofdpijn
kortademigheid; hoest
diarree; maagpijn; misselijkheid; braken; verstopping
jeuk; huiduitslag
pijn in de spieren en botten; gewrichtspijn
vermoeidheid; ongewone moeheid of zwakte; zwelling; koorts
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
longinfectie
afname van het aantal bloedplaatjes (sneller dan normaal optreden van bloedingen of blauwe
plekken); afname van het aantal witte bloedcellen (neutrofielen, lymfocyten)
reacties die verband houden met de infusie van het geneesmiddel
overactieve schildklier; opvliegers
afname van de hoeveelheid natrium, kalium of calcium in het bloed
slaapproblemen
duizeligheid; ontsteking van de zenuwen die een verdoofd gevoel, zwakte, tintelingen of een
brandend gevoel in de armen en benen veroorzaakt; tekort aan energie; veranderde
smaakbeleving
droge ogen
afwijkend hartritme
hoge bloeddruk
ontsteking van de longen
ontsteking van de darmen; droge mond
ontsteking van de lever
rode verdikte huiduitslag, soms met blaren; huidplekken die hun kleur hebben verloren;
ontsteking van de huid; droge, jeukende huid; haaruitval; acne-achtige huidproblemen
spierpijn, pijnlijke of gevoelige spieren; pijn in armen of benen; gewrichtspijn met zwelling
rillingen; griepachtige ziekte
verhoogde hoeveelheden leverenzymen in het bloed; verhoogde hoeveelheid calcium in het
bloed; afwijkende nierfunctietest
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
afname van het aantal witte bloedcellen (leukocyten en eosinofielen)
ontstekingsreactie tegen bloedplaatjes
een aandoening van het afweersysteem die de longen, huid, ogen en/of lymfeklieren kan
aantasten (sarcoïdose)
minder bijnierhormonen; ontsteking van de hypofyse die zich aan de onderkant van de hersenen
bevindt; ontsteking van de schildklier
suikerziekte (diabetes type 1) of uw bloed wordt zuur (diabetische ketoacidose)
uw spieren worden zwak en zijn snel moe; toevallen
ontsteking van de ogen; oogpijn, irritatie, jeuk of roodheid in het oog; onaangename
gevoeligheid voor licht; zien van vlekken
ontsteking van de hartspier, waarbij kortademigheid, een onregelmatige hartslag, moeheid of
pijn op de borst kan voorkomen
ontsteking van het hartzakje; ophoping van vocht rondom het hart
ontsteking van de alvleesklier
ontsteking van de maag
een zweer die zich op de maagwand of in het bovenste gedeelte van de dunne darm kan
ontwikkelen
verdikte, soms schilferige huidgroei; verandering in haarkleur; kleine bulten, knobbels of
zweren op de huid
ontsteking van de peesschede
ontsteking van de nieren
verhoogde hoeveelheid amylase, een enzym dat zetmeel afbreekt
130
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
ontstekingsreactie tegen rode bloedcellen; u voelt zich zwak, licht in het hoofd, kortademig of
uw huid ziet er bleek uit (tekenen van een laag aantal rode bloedcellen, mogelijk als gevolg van
een soort bloedarmoede die zuivere rode bloedcelaplasie wordt genoemd); een aandoening die
hemofagocytaire lymfohistiocytose heet, waarbij het afweersysteem te veel cellen tegen
infecties (histiocyten en lymfocyten) aanmaakt, wat kan leiden tot verschillende verschijnselen
uw bijschildklieren werken te langzaam. U kunt last hebben van kramp in uw spieren, en u kunt
zich moe en zwak voelen.
een tijdelijke ontsteking van de zenuwen die pijn, zwakte en verlamming van de armen en benen
veroorzaakt
ontsteking van de hersenen die zich kan uiten door verwardheid, koorts, geheugenproblemen of
toevallen (encefalitis)
pijn, verdoofd gevoel, prikkelend gevoel of zwakte in de armen of benen; blaas- of
darmproblemen, waaronder vaker moeten plassen, moeite hebben met het ophouden van plas,
moeilijk kunnen plassen en verstopping (myelitis)
hersenvliesontsteking, die zich kan uiten in een stijve nek, hoofdpijn, koorts, gevoeligheid van
de ogen voor licht, misselijkheid of braken (meningitis)
ontsteking van de bloedvaten
een gat in de dunne darm
ontsteking van de galwegen
pijnlijke, rode bultjes onder de huid
jeuk, blaarvorming op de huid, huidafschilfering of huidzweren en/of zweren in de mond of in
het slijmvlies van de neus, keel of geslachtsdelen (Stevens-Johnsonsyndroom of toxische
epidermale necrolyse)
ziekte waarbij het immuunsysteem de klieren aanvalt die vocht aanmaken voor het lichaam,
zoals tranen en speeksel (syndroom van Sjögren)
blaasontsteking. Tekenen en symptomen kunnen zijn: vaak plassen en/of pijnlijke urinelozing,
aandrang om te plassen, bloed in de urine, pijn of druk in de onderbuik.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinische onderzoeken bij gebruik van pembrolizumab in
combinatie met chemotherapie:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
afname van het aantal witte bloedcellen (neutrofielen en leukocyten); afname van het aantal
rode bloedcellen; afname van het aantal bloedplaatjes (sneller dan normaal optreden van
bloedingen of blauwe plekken)
uw schildklier werkt te langzaam
minder kalium in uw bloed; minder honger hebben
slaapproblemen
ontsteking van de zenuwen die gevoelloosheid, zwakte, tintelen of brandende pijn in de armen
en benen veroorzaakt; hoofdpijn; duizeligheid; eten en drinken smaakt anders dan normaal
kortademigheid; hoest
misselijkheid; diarree; braken; buikpijn; obstipatie
haaruitval; huiduitslag; jeuk
pijn in uw gewrichten; pijn in uw spieren en botten; spierpijn, pijnlijke of gevoelige spieren
ongebruikelijke vermoeidheid of zwakte; koorts; zwelling
meer van het leverenzym alanine-aminotransferase in uw bloed; meer van het leverenzym
aspartaat-aminotransferase in uw bloed
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
longontsteking
afname van het aantal witte bloedcellen (neutrofielen en lymfocyten) met koorts
reactie die verband houdt met de infusie van het geneesmiddel
131
uw bijnieren maken minder hormonen; ontsteking van de schildklier; uw schildklier werkt te
snel
minder natrium of calcium in uw bloed
u heeft weinig energie
droge ogen
afwijkend hartritme
hoge bloeddruk
ontsteking van de longen
ontsteking van de darmen; ontsteking van de maag; droge mond
ontsteking van de lever
rode, verdikte huiduitslag, soms met blaren; acne-achtige huidproblemen; ontsteking van de
huid; droge jeukende huid
pijn in armen of benen; gewrichtspijn met zwelling
plotselinge nierschade
griepachtige ziekte; rillingen
afwijkende nierfunctietest; meer van het leverenzym alkalische fosfatase in uw bloed; meer
calcium in uw bloed; meer bilirubine in uw bloed
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
minder witte bloedcellen (neutrofielen)
ontsteking van de hypofyse die zich aan de onderkant van de hersenen bevindt
suikerziekte (diabetes type 1) of uw bloed wordt zuur (diabetische ketoacidose)
ontsteking van de hersenen. U kunt hierdoor verward zijn of last hebben van koorts, problemen
met uw geheugen of toevallen (encefalitis); toevallen
ontsteking van de hartspier, u kunt last hebben van moeite met ademen, onregelmatige hartslag,
zich moe voelen, of pijn op de borst; ophoping van vocht rondom het hart; ontsteking van het
hartzakje
ontsteking van de bloedvaten
ontsteking van de alvleesklier; een zweer die zich op de maagwand of in het bovenste gedeelte
van de dunne darm kan ontwikkelen
verdikte, soms schilferige huidgroei; huidplekken die hun kleur hebben verloren; kleine bultjes
op uw huid, knobbels of zweren
ontsteking van de peesschede
ontsteking van de nieren; blaasontsteking. U kunt dan last hebben van vaak moeten plassen
en/of pijn bij het plassen, aandrang om te plassen, bloed in uw plas, pijn of druk in uw
onderbuik.
verhoogde hoeveelheid amylase, een enzym dat zetmeel afbreekt
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
ontstekingsreactie tegen bloedplaatjes of rode bloedcellen
een ziekte van uw afweersysteem die de longen, huid, ogen en/of lymfeklieren kan aantasten
(sarcoïdose)
uw bijschildklieren werken te langzaam. U kunt last hebben van kramp in uw spieren, en u kunt
zich moe en zwak voelen.
ziekte van de zenuwen (syndroom van Guillain-Barré). U hebt last van een zwak of erg zwak
gevoel in uw spieren aan beide kanten van uw lichaam. Dit kan ernstig zijn; uw spieren zijn
zwak en voelen snel vermoeid
ontsteking van uw oog; uw ogen doen pijn, uw ogen zijn geïrriteerd, uw ogen jeuken of zijn
rood; niet goed tegen fel licht kunnen; vlekken zien
een gat in de dunne darm
ontsteking van de galwegen
jeuk, blaarvorming op uw huid, huidafschilfering of huidzweren en/of zweren in uw mond of in
het slijmvlies van de neus, keel of geslachtsdelen (Stevens-Johnsonsyndroom); gevoelige rode
bultjes onder uw huid; verandering in haarkleur
132
ziekte waarbij het immuunsysteem de klieren aanvalt die vocht aanmaken voor het lichaam,
zoals tranen en speeksel (syndroom van Sjögren)
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinische onderzoeken met pembrolizumab in combinatie
met axitinib of lenvatinib:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
u moet vaker plassen en heeft pijn bij het plassen (urineweginfectie)
minder rode bloedcellen
uw schildklier werkt minder goed
minder honger hebben
hoofdpijn; uw smaak verandert
hoge bloeddruk
u kunt niet goed ademen; hoest
diarree; buikpijn; misselijkheid; overgeven, verstopping (obstipatie)
huiduitslag; jeuk
gewrichtspijn; pijn in uw spieren en botten; spierpijn, pijnlijke of gevoelige spieren; pijn in uw
armen of benen
zich moe voelen; ongewone vermoeidheid of zwakte; zwelling; koorts
meer lipase. Lipase is een enzym dat vet afbreekt; meer leverenzymen in uw bloed; afwijkende
nierfunctietest
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
infectie van uw longen
minder witte bloedcellen (neutrofielen, leukocyten en/of lymfocyten); minder bloedplaatjes (u
krijgt sneller blauwe plekken of bloedingen)
reactie op de plaats waar u het middel toegediend krijgt
uw bijnieren maken minder hormonen; uw schildklier werkt te goed; ontsteking van uw
schildklier
minder natrium, kalium of calcium in uw bloed
minder goed slapen
duizeligheid, tekort aan energie, ontsteking van de zenuwen die een verdoofd gevoel, zwakte,
tintelingen of een branderig gevoel in uw armen en benen veroorzaakt
droge ogen
uw hartritme is afwijkend
longontsteking
ontsteking van de darmen; ontsteking van de alvleesklier; ontsteking van de maag; droge mond
ontsteking van de lever
rode verdikte huiduitslag, soms met blaren; ontsteking van uw huid; droge, jeukende huid; acne-
achtig huidprobleem; haaruitval
gewrichtspijn; uw gewrichten worden dik
ontsteking van uw nieren
griepachtige ziekte; rillingen
meer amylase, een enzym dat zetmeel afbreekt; meer leverenzymen in uw bloed; meer van een
leverenzym in uw bloed dat alkalische fosfatase heet, meer calcium in uw bloed
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
minder witte bloedcellen (eosinofielen)
ontsteking van uw hypofyse. Deze zit aan de onderkant van de hersenen.
suikerziekte (diabetes type 1) of uw bloed wordt zuur (diabetische ketoacidose)
uw spieren worden zwak en raken snel vermoeid; ontsteking van de hersenen. U kunt dan last
krijgen van verwardheid, koorts, geheugenproblemen of toevallen (encefalitis).
ontsteking van uw ogen; oogpijn, irritatie van uw ogen, uw ogen jeuken of worden rood; u bent
gevoelig voor licht; u ziet vlekken
133
ontsteking van de hartspier. U kunt dan last krijgen van kortademigheid, onregelmatige hartslag,
vermoeidheid of pijn op uw borst; ophoping van vocht rond het hart.
ontsteking van de bloedvaten
een zweer aan de binnenkant van uw maag of het bovenste deel van uw dunne darm
ontsteking van uw huid; verdikte, soms schilferige huidgroei; huidvlekken die geen kleur meer
hebben; kleine bultjes, knobbels of zweren op uw huid; uw haarkleur verandert
ontsteking van de schede rond de pezen
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
uw bijschildklieren werken te langzaam. U kunt last hebben van kramp in uw spieren, en u kunt
zich moe en zwak voelen.
een gaatje in de dunne darm
jeuk, blaren of zweren op uw huid, uw huid vervelt en/of zweren in uw mond of in het
slijmvlies van uw neus, keel of schaamstreek (toxische epidermale necrolyse of Stevens-
Johnson-syndroom)
ziekte waarbij het immuunsysteem de klieren aanvalt die vocht aanmaken voor uw lichaam,
zoals tranen en speeksel (syndroom van Sjögren)
blaasontsteking. U kunt dan last krijgen van vaker moeten plassen en/of pijn bij het plassen,
aandrang om te plassen, bloed in uw plas, pijn of druk in de onderbuik.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket op de flacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.
Uit microbiologisch oogpunt moet het product, eenmaal verdund, onmiddellijk worden gebruikt. De
verdunde oplossing mag niet in de vriezer bewaard worden. Als het product niet onmiddellijk wordt
gebruikt, zijn de chemische en fysische
in use-stabiliteit
van KEYTRUDA bij 2 °C - 8 °C gedurende
96 uur aangetoond. Deze bewaartijd van 96 uur mag maximaal 6 uur bewaring bij kamertemperatuur
(bij of beneden 25 °C) bevatten. Als de flacons en/of infuuszakken in de koelkast zijn bewaard, laat
deze voor gebruik eerst op kamertemperatuur komen.
Ongebruikte infusieoplossing niet bewaren voor hergebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is pembrolizumab.
134
Eén flacon van 4 ml bevat 100 mg pembrolizumab. Elke ml van het concentraat bevat 25 mg
pembrolizumab.
De andere stoffen in dit middel zijn L-histidine, L-histidinehydrochloridemonohydraat, sucrose,
polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet KEYTRUDA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
KEYTRUDA is een heldere tot licht glanzende, kleurloze tot lichtgele oplossing, pH 5,2 - 5,8.
Het is verkrijgbaar in verpakkingen met één glazen flacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
135
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria @merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204 201
msd_slovenia@merck.com
Eλλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε
Τηλ: +
30-210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 66 11 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Ιtalia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
medicalinformation.it@msd.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ
:
80000
673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
136
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
137
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Bereiding en toediening van de infusie
De flacon niet schudden.
Laat de flacon op kamertemperatuur komen (bij of beneden 25 °C).
Voorafgaand aan de verdunning mag de flacon met vloeistof gedurende maximaal 24 uur
buiten de koeling bewaard worden (temperatuur bij of beneden 25 °C).
Parenterale geneesmiddelen moeten visueel worden gecontroleerd op deeltjes en
verkleuring voordat zij worden toegediend. Het concentraat is een heldere tot licht
opalescente, kleurloze tot lichtgele oplossing. Gooi de flacon weg als zichtbare deeltjes
worden waargenomen.
Trek de vereiste hoeveelheid tot 4 ml (100 mg) concentraat op en breng deze over in een
infuuszak met natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) of glucose 50 mg/ml (5 %) om een
verdunde oplossing te bereiden met een eindconcentratie die varieert van 1 tot
10 mg/ml. Elke flacon bevat een overmaat van 0,25 ml (totale inhoud van de flacon is
4,25 ml) om de opbrengst van 4 ml concentraat te waarborgen. Meng de verdunde
oplossing door deze voorzichtig om te keren.
Uit microbiologisch oogpunt moet het product, eenmaal verdund, onmiddellijk worden
gebruikt. De verdunde oplossing mag niet in de vriezer bewaard worden. Als het
product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de chemische en fysische in use-
stabiliteit van KEYTRUDA bij 2 °C - 8 °C gedurende 96 uur aangetoond. Deze
bewaartijd van 96 uur mag maximaal 6 uur bewaring bij kamertemperatuur (bij of
beneden 25 °C) bevatten. Indien bewaard in de koelkast, laat de flacons en/of de
infuuszakken op kamertemperatuur komen voor toediening. In de verdunde oplossing
kunnen doorzichtige tot witte eiwithoudende deeltjes waargenomen worden. Dien de
infusieoplossing intraveneus toe gedurende 30 minuten met gebruikmaking van een
steriel, niet-pyrogeen in-line of add-on filter van 0,2 tot 5 µm met een lage
eiwitbinding.
Dien geen andere geneesmiddelen tegelijk toe via dezelfde infusielijn.
KEYTRUDA is alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Gooi ongebruikte oplossing die
in de flacon is achtergebleven weg.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
138
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
KEYTRUDA 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met 4 ml concentraat bevat 100 mg pembrolizumab.
Elke ml concentraat bevat 25 mg pembrolizumab.
Pembrolizumab is een gehumaniseerd, monoklonaal anti-programmed cell death-1 (PD-1) antilichaam
(IgG4/kappa isotype met een stabiliserende sequentieverandering in het Fc-fragment) geproduceerd in
ovariumcellen van de Chinese hamster door middel van recombinant DNA-techniek.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Heldere tot licht opalescente, kleurloze tot lichtgele oplossing, pH 5,2 5,8.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Melanoom
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen en jongeren van 12 jaar
en ouder voor de behandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom.
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd als adjuvante behandeling bij volwassenen en jongeren
van 12 jaar en ouder met stadium IIB-, stadium IIC- of stadium III-melanoom en bij wie complete
resectie heeft plaatsgevonden (zie rubriek 5.1).
Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niet-
kleincellig longcarcinoom bij volwassenen met tumoren die PD-L1-expressie vertonen met een
tumour proportion score (TPS) 50 % zonder EGFR- of ALK-positieve tumormutaties.
KEYTRUDA, in combinatie met pemetrexed en platinumbevattende chemotherapie, is geïndiceerd
voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niet-plaveiselcel-niet-kleincellig longcarcinoom bij
volwassenen met tumoren zonder EGFR- of ALK-positieve mutaties.
KEYTRUDA, in combinatie met carboplatine en ofwel paclitaxel of nab-paclitaxel, is geïndiceerd
voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd plaveiselcel-niet-kleincellig longcarcinoom bij
volwassenen.
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd of
gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom bij volwassenen met tumoren die PD-L1-expressie
vertonen met een TPS 1 % en die ten minste één eerdere chemotherapie hebben ondergaan.
Patiënten met EGFR- of ALK-positieve tumormutaties moeten tevens een hierop gerichte behandeling
hebben ondergaan vóór behandeling met KEYTRUDA.
Urotheelcarcinoom
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd of
gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij volwassenen die eerder platinumbevattende chemotherapie
hebben ondergaan (zie rubriek 5.1).
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd of
gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij volwassenen die niet in aanmerking komen voor
cisplatinebevattende chemotherapie en bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een
combined positive score (CPS) 10 (zie rubriek 5.1).
Hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom (HNSCC)
KEYTRUDA als monotherapie of in combinatie met platinum- en 5-fluoro-uracil (5-FU)-
chemotherapie, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd of inoperabel
terugkerend hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie
vertonen met een CPS 1 (zie rubriek 5.1).
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van terugkerend of gemetastaseerd
hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met
een TPS 50 % en die progressie vertonen tijdens of na platinumbevattende chemotherapie (zie
rubriek 5.1).
Niercelcarcinoom (RCC)
KEYTRUDA, in combinatie met axitinib, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd
niercelcarcinoom bij volwassenen (zie rubriek 5.1).
KEYTRUDA is, in combinatie met lenvatinib, geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van
gevorderd niercelcarcinoom bij volwassenen (zie rubriek 5.1).
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van volwassenen met
niercelcarcinoom met een verhoogd risico op recidief na nefrectomie of na nefrectomie en resectie van
gemetastaseerde laesies (voor selectiecriteria, zie rubriek 5.1).
Hoge microsatellietinstabiele (MSI-H) of mismatch-repair-deficiënte (dMMR) tumoren
Colorectaalcarcinoom (CRC)
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd bij volwassenen met MSI-H- of dMMR-
colorectaalcarcinoom in de volgende gevallen:
eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaalcarcinoom;
behandeling van inoperabel of gemetastaseerd colorectaalcarcinoom na eerdere
fluoropyrimidinebevattende combinatietherapie.
Niet-colorectaalcarcinomen
KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende MSI-H- of
dMMR-tumoren bij volwassenen met:
gevorderd of terugkerend endometriumcarcinoom met ziekteprogressie tijdens of na eerdere
behandeling met een platinumbevattende therapie in welke behandelfase dan ook en die niet in
aanmerking komen voor curatieve chirurgie of bestraling;
inoperabel of gemetastaseerd maagcarcinoom, dunnedarmcarcinoom, of galweg- of
galblaascarcinoom met ziekteprogressie tijdens of na ten minste één eerdere behandeling.
Triple-negatief mammacarcinoom (Triple-negative breast cancer TNBC)
KEYTRUDA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met lokaal gevorderd of
vroegstadium triple-negatief mammacarcinoom met een hoog risico op een recidief. In eerste instantie
als neoadjuvante behandeling in combinatie met chemotherapie. Daarna voortgezet als monotherapie
als adjuvante behandeling na een operatie (zie rubriek 5.1).
KEYTRUDA is, in combinatie met chemotherapie, geïndiceerd voor de behandeling van lokaal
terugkerende inoperabele of gemetastaseerde triple-negatief mammacarcinoom bij volwassenen bij
wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS 10 en die niet eerder chemotherapie voor
gemetastaseerde ziekte hebben gekregen (zie rubriek 5.1).
Endometriumcarcinoom (EC)
KEYTRUDA is, in combinatie met lenvatinib, geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd of
terugkerend endometriumcarcinoom bij volwassenen met ziekteprogressie tijdens of na eerdere
behandeling met een platinumbevattende therapie in welke setting dan ook en die niet in aanmerking
komen voor curatieve chirurgie of bestraling.
Cervixcarcinoom
KEYTRUDA is, in combinatie met chemotherapie met of zonder bevacizumab, geïndiceerd voor de
behandeling van aanhoudend, terugkerend of gemetastaseerd cervixcarcinoom bij volwassenen bij wie
de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS 1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Therapie dient te worden gestart door en onder toezicht te staan van ervaren specialisten op het gebied
van kankerbehandeling.
Testen op PD-L1
Als dit gespecificeerd wordt in de indicatie, moet de patiëntselectie op basis van PD-L1-
tumorexpressie voor behandeling met KEYTRUDA bevestigd worden door middel van een
gevalideerde test (zie rubriek 4.1, 4.4, 4.8 en 5.1).
Testen op MSI/MMR
Als dit gespecificeerd wordt in de indicatie, moet de patiëntselectie op basis van MSI-H/dMMR-
tumorstatus voor behandeling met KEYTRUDA bevestigd worden met een gevalideerde test (zie
rubriek 4.1 en 5.1).
Dosering
De aanbevolen dosis van KEYTRUDA bij volwassenen is ofwel 200 mg elke 3 weken of 400 mg elke
6 weken, toegediend via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten.
De aanbevolen dosis van KEYTRUDA als monotherapie bij kinderen van 3 jaar en ouder met cHL of
jongeren van 12 jaar en ouder met melanoom is 2 mg/kg lichaamsgewicht (met een maximum van
200 mg) elke 3 weken, toegediend via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
bij gecombineerd gebruik.
Patiënten moeten met KEYTRUDA worden behandeld tot ziekteprogressie of tot onaanvaardbare
toxiciteit optreedt (en tot de maximale behandelingsduur wanneer deze voor een indicatie
gespecificeerd is). Atypische responsen (d.w.z. een initiële voorbijgaande toename van de
Voor de adjuvante behandeling van melanoom of RCC dient KEYTRUDA toegediend te worden tot
recidief, onaanvaardbare toxiciteit of voor een duur van maximaal 1 jaar.
Voor neoadjuvante en adjuvante behandeling van TNBC worden patiënten behandeld met
KEYTRUDA als neoadjuvans in combinatie met chemotherapie met 8 doses van 200 mg elke 3 weken
of 4 doses van 400 mg elke 6 weken of tot ziekteprogressie die een definitieve operatie uitsluit of tot
onaanvaardbare toxiciteit. Dit wordt gevolgd door een adjuvante behandeling met KEYTRUDA als
monotherapie met 9 doses van 200 mg elke 3 weken of 5 doses van 400 mg elke 6 weken of tot
recidief of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten met ziekteprogressie die een definitieve operatie
uitsluit of met onaanvaardbare toxiciteit bij gebruik van KEYTRUDA als neoadjuvante behandeling in
combinatie met chemotherapie, mogen niet behandeld worden met KEYTRUDA monotherapie als
adjuvante behandeling.
Uitstel of stopzetting van de dosis (zie ook rubriek 4.4)
Er worden geen dosisverlagingen van KEYTRUDA aanbevolen. KEYTRUDA moet onderbroken of
gestopt worden om bijwerkingen die in tabel 1 worden genoemd onder controle te brengen.
Tabel 1: Aanbevolen aanpassingen voor behandeling met KEYTRUDA
Immuungerelateerde
Ernst
Wijziging van behandeling
bijwerkingen
Pneumonitis
Graad 2
Onderbreek tot bijwerkingen
afnemen tot graad 0-1*
Graad 3 of 4 of terugkerende graad 2 Stop permanent
Colitis
Graad 2 of 3
Onderbreek tot bijwerkingen
afnemen tot graad 0-1*
Graad 4 of terugkerende graad 3
Stop permanent
Nefritis
Graad 2 met creatinine > 1,5 tot
Onderbreek tot bijwerkingen
3 maal de bovengrens van normaal
afnemen tot graad 0-1*
(ULN)
Graad 3 met creatinine > 3 maal de Stop permanent
bovengrens van normaal (ULN)
Endocrinopathieën
Graad 2 bijnierinsufficiëntie en
Onderbreek behandeling tot
hypofysitis
bijwerking onder controle met
hormoonsubstitutie
Ernst
Wijziging van behandeling
bijwerkingen
Graad 3 of 4 bijnierinsufficiëntie of
Onderbreek tot bijwerkingen
symptomatische hypofysitis
afnemen tot graad 0-1*
Type 1 diabetes geassocieerd met
Voor patiënten met graad 3 of
graad 3 hyperglykemie (glucose
graad 4 endocrinopathieën die
> 250 mg/dl of > 13,9 mmol/l) of
verbeterden naar graad 2 of
geassocieerd met ketoacidose
lager en onder controle zijn
met hormoonsubstitutie kan,
Hyperthyreoïdie graad 3
indien geïndiceerd,
voortzetting van
pembrolizumab overwogen
worden na het zo nodig
afbouwen van de
corticosteroïden. Anders moet
de behandeling gestopt
worden.
Hypothyreoïdie
Hypothyreoïdie kan onder
controle worden gehouden met
substitutietherapie zonder
onderbreking van de
behandeling.
Hepatitis
Graad 2 met
Onderbreek tot bijwerkingen
aspartaataminotransferase (ASAT) of
afnemen tot graad 0-1*
NB: Voor RCC-patiënten
alanineaminotransferase (ALAT) > 3
behandeld met
tot 5 maal de bovengrens van
pembrolizumab in
normaal (ULN) of totaal bilirubine
combinatie met axitinib
> 1,5 tot 3 maal ULN
met leverenzymstijgingen,
Graad 3 met ASAT of ALAT
Stop permanent
zie de doseringsrichtlijnen
> 5 maal ULN of totaal bilirubine
na deze tabel.
> 3 maal ULN
In geval van levermetastasen met als
Stop permanent
uitgangswaarde een graad 2
verhoging van ASAT of ALAT,
hepatitis met ASAT- of ALAT-
stijging van 50 % en die 1 week
aanhoudt
Huidreacties
Graad 3 of vermoedelijk Stevens-
Onderbreek tot bijwerkingen
Johnsonsyndroom (SJS) of
afnemen tot graad 0-1*
vermoedelijke toxische epidermale
necrolyse (TEN)
Graad 4 of bevestigd SJS of
Stop permanent
bevestigde TEN
Overige
Gebaseerd op ernst en type reactie
Onderbreek tot bijwerkingen
immuungerelateerde
(graad 2 of graad 3)
afnemen tot graad 0-1*
bijwerkingen
Graad 3 of 4 myocarditis
Stop permanent
Graad 3 of 4 encefalitis
Graad 3 of 4 syndroom van
Guillain-Barré
Graad 4 of terugkerende graad 3
Stop permanent
Infusiegerelateerde
Graad 3 of 4
Stop permanent
bijwerkingen
Als een behandelingsgerelateerde toxiciteit niet binnen 12 weken na de laatste dosis KEYTRUDA afneemt tot
graad 0-1, of als de dosis corticosteroïden niet binnen 12 weken kan worden verminderd tot 10 mg prednison of
equivalent per dag, moet KEYTRUDA permanent worden gestopt.
De veiligheid van het opnieuw starten van behandeling met pembrolizumab bij patiënten die eerder
immuungerelateerde myocarditis hebben ervaren is niet bekend.
KEYTRUDA, als monotherapie of als combinatietherapie, moet permanent worden gestopt bij graad 4
of terugkerende graad 3 immuungerelateerde bijwerkingen, tenzij anders gespecificeerd in tabel 1.
Alleen bij patiënten met cHL moet KEYTRUDA bij graad 4 hematologische toxiciteit worden
onderbroken tot bijwerkingen afnemen tot graad 0-1.
KEYTRUDA in combinatie met axitinib bij RCC
Voor RCC-patiënten die behandeld worden met KEYTRUDA in combinatie met axitinib, zie de SPC
voor de dosering van axitinib. Bij gebruik in combinatie met pembrolizumab kan dosisescalatie van
axitinib boven de startdosis van 5 mg worden overwogen, met tussenperioden van zes weken of langer
(zie rubriek 5.1).
Voor leverenzymstijgingen bij patiënten met RCC die behandeld worden met KEYTRUDA in
combinatie met axitinib:
In geval van ALAT of ASAT 3 maal ULN maar < 10 maal ULN zonder gelijktijdig totaal
bilirubine 2 maal ULN, dient zowel KEYTRUDA als axitinib onderbroken te worden tot deze
bijwerkingen afnemen tot graad 0-1. Behandeling met corticosteroïden kan worden overwogen.
Het opnieuw starten (rechallenge) met één geneesmiddel of een opeenvolgende rechallenge met
beide geneesmiddelen na herstel kan worden overwogen. In geval van een rechallenge met
axitinib kan dosisverlaging conform de SPC van axitinib worden overwogen.
In geval van ALAT of ASAT 10 maal ULN of > 3 maal ULN met gelijktijdig totaal bilirubine
2 maal ULN, dient zowel KEYTRUDA als axitinib permanent stopgezet te worden en kan
behandeling met corticosteroïden worden overwogen.
KEYTRUDA in combinatie met lenvatinib
Bij gebruik in combinatie met lenvatinib moet, indien nodig, het gebruik van één of beide
geneesmiddelen worden onderbroken. De toediening van lenvatinib moet tijdelijk of permanent
worden stopgezet, of de dosis moet worden verlaagd, in overeenstemming met de instructies in de
SPC van lenvatinib bij gebruik in combinatie met pembrolizumab. Er worden geen dosisverlagingen
aanbevolen voor KEYTRUDA.
Aan patiënten behandeld met KEYTRUDA moet een patiëntenwaarschuwingskaart gegeven worden
en zij moeten worden geïnformeerd over de risico's van KEYTRUDA (zie ook de bijsluiter).
Speciale populaties
Ouderen
Bij patiënten van 65 jaar is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis.
KEYTRUDA is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en
5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. KEYTRUDA is
niet onderzocht bij patiënten met een matig ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en
5.2).
Wijze van toediening
KEYTRUDA is voor intraveneus gebruik. Het moet worden toegediend via infusie gedurende
30 minuten. KEYTRUDA moet niet worden toegediend via een intraveneuze directe injectie of
bolusinjectie.
Wanneer KEYTRUDA wordt toegediend als onderdeel van een combinatie met intraveneuze
chemotherapie, dan moet KEYTRUDA als eerste worden toegediend.
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-
indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Beoordeling van PD-L1-status
Wanneer de PD-L1-status van een tumor wordt beoordeeld, is het belangrijk dat een goed
gevalideerde en robuuste methodologie wordt gekozen om vals-negatieve of vals-positieve bepalingen
te minimaliseren.
Immuungerelateerde bijwerkingen
Immuungerelateerde bijwerkingen, waaronder ernstige gevallen en gevallen met fatale afloop, zijn
voorgekomen bij patiënten die pembrolizumab krijgen. De meeste immuungerelateerde bijwerkingen
die optraden tijdens de behandeling met pembrolizumab waren reversibel en beheersbaar door
onderbrekingen van pembrolizumab, toediening van corticosteroïden en/of ondersteunende zorg.
Immuungerelateerde bijwerkingen zijn ook voorgekomen na de laatste dosis van pembrolizumab.
Immuungerelateerde bijwerkingen die invloed hebben op meerdere lichaamssystemen kunnen
gelijktijdig voorkomen.
Bij vermoede immuungerelateerde bijwerkingen moet gezorgd worden voor een adequate beoordeling
ter bevestiging van de etiologie of andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Op basis van de ernst
van de bijwerking moet de behandeling met pembrolizumab onderbroken worden en corticosteroïden
toegediend worden. Bij verbetering naar graad 1 of lager moet worden begonnen met afbouwen van de
corticosteroïden en moet dit minimaal 1 maand worden voortgezet. Gebaseerd op beperkte gegevens
uit klinisch onderzoek bij patiënten bij wie de immuungerelateerde bijwerkingen niet met
corticosteroïden onder controle konden worden gebracht, kan de toevoeging van andere systemische
immunosuppressiva worden overwogen.
Pembrolizumab mag worden herstart binnen 12 weken na de laatste dosis van KEYTRUDA als de
bijwerking herstelt tot graad 1 en de corticosteroïddosis verlaagd is tot 10 mg prednison of
equivalent per dag.
Pembrolizumab moet permanent gestopt worden bij elke graad 3 immuungerelateerde bijwerking die
opnieuw optreedt en voor elke graad 4 immuungerelateerde toxiciteitsbijwerking, behalve voor
endocrinopathieën die onder controle zijn met hormoonsubstitutie (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Immuungerelateerde colitis
Colitis is gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten
gecontroleerd worden op tekenen en symptomen van colitis en andere oorzaken moeten worden
uitgesloten. Corticosteroïden moeten worden toegediend bij graad 2 voorvallen of hoger (startdosis
1-2 mg/kg/dag prednison of equivalent, gevolgd door het afbouwen van deze dosis); pembrolizumab
moet onderbroken worden bij graad 2 of graad 3 colitis en permanent gestopt worden bij graad 4 of
terugkerende graad 3 colitis (zie rubriek 4.2). Er dient rekening te worden gehouden met het mogelijke
risico op gastro-intestinale perforatie.
Immuungerelateerde hepatitis
Hepatitis is gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten
gecontroleerd worden op veranderingen in de leverfunctie (aan het begin van de behandeling,
periodiek tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische beoordeling) en
symptomen van hepatitis en andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Corticosteroïden moeten
toegediend worden (startdosis 0,5-1 mg/kg/dag [voor graad 2 voorvallen] en 1-2 mg/kg/dag [voor
graad 3 voorvallen of hoger] prednison of equivalent, gevolgd door het afbouwen van deze dosis) en,
op basis van de ernst van leverenzymstijgingen, moet pembrolizumab onderbroken of permanent
gestopt worden (zie rubriek 4.2).
Immuungerelateerde nefritis
Nefritis is gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten
gecontroleerd worden op veranderingen in de nierfunctie en andere oorzaken van een
nierfunctiestoornis moeten worden uitgesloten. Corticosteroïden moeten toegediend worden voor
graad 2 voorvallen of hoger (startdosis 1-2 mg/kg/dag prednison of equivalent, gevolgd door het
afbouwen van deze dosis) en, gebaseerd op de ernst van de creatinineverhogingen, moet
pembrolizumab onderbroken worden bij graad 2 en permanent gestopt bij graad 3 of graad 4 nefritis
(zie rubriek 4.2).
Immuungerelateerde endocrinopathieën
Ernstige endocrinopathieën, waaronder bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, diabetes mellitus type 1,
diabetische ketoacidose, hypothyreoïdie en hyperthyreoïdie zijn waargenomen bij behandeling met
pembrolizumab.
Langdurige hormoonsubstitutietherapie kan noodzakelijk zijn in geval van immuungerelateerde
endocrinopathieën.
Bijnierinsufficiëntie (primair en secundair) is gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen.
Hypofysitis is ook gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten
worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijnierinsufficiëntie en hypofysitis (waaronder
hypopituïtarisme) en andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Corticosteroïden voor behandeling
van bijnierinsufficiëntie en andere hormoonsubstitutie moeten toegediend worden zoals klinisch
aangewezen, Pembrolizumab moet tijdelijk gestopt worden bij graad 2 bijnierinsufficiëntie of
hypofysitis totdat het voorval met hormoonsubstitutie onder controle is. Pembrolizumab moet tijdelijk
of permanent gestopt worden bij graad 3 of 4 bijnierinsufficiëntie of symptomatische hypofysitis. Het
opnieuw starten met pembrolizumab kan worden overwogen na het zo nodig afbouwen van de
corticosteroïden (zie rubriek 4.2). De hypofysefunctie en hormoonspiegels moeten gecontroleerd
worden om de juiste hormoonsubstitutie te garanderen.
Schildklieraandoeningen, waaronder hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie en thyreoïditis zijn gemeld bij
patiënten die pembrolizumab krijgen en kunnen op elk moment tijdens de behandeling optreden.
Hypothyreoïdie wordt vaker gemeld bij patiënten met HNSCC die eerder zijn bestraald. Patiënten
moeten worden gecontroleerd op veranderingen in de schildklierfunctie (aan het begin van de
behandeling, periodiek tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische
beoordeling) en klinische tekenen en symptomen van schildklieraandoeningen. Hypothyreoïdie kan
onder controle worden gehouden met substitutietherapie zonder onderbreking van de behandeling en
zonder corticosteroïden. Hyperthyreoïdie kan symptomatisch onder controle worden gehouden.
Pembrolizumab moet tijdelijk gestopt worden bij graad 3 of hoger totdat hyperthyreoïdie graad 1 of
lager is bereikt. Schildklierfunctie en hormoonspiegels moeten gecontroleerd worden om de juiste
hormoonsubstitutie te garanderen.
Na het zo nodig afbouwen van de corticosteroïden kan voortzetting van pembrolizumab worden
overwogen voor patiënten met graad 3 of graad 4 endocrinopathieën die verbeterden naar graad 2 of
lager en die, indien geïndiceerd, onder controle zijn met hormoonsubstitutie. Anders moet behandeling
worden gestopt (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Immuungerelateerde bijwerkingen op de huid
Ernstige immuungerelateerde huidreacties zijn gemeld bij patiënten die pembrolizumab kregen (zie
rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gecontroleerd op vermoedelijke ernstige huidreacties en
overige oorzaken moeten worden uitgesloten. Gebaseerd op de ernst van de bijwerking moet
pembrolizumab onderbroken worden bij graad 3 huidreacties totdat deze hersteld zijn tot graad 1 of
permanent gestopt worden bij graad 4 huidreacties en moeten corticosteroïden worden toegediend (zie
rubriek 4.2).
Gevallen van Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn gemeld
bij patiënten die pembrolizumab kregen (zie rubriek 4.8). Bij vermoede SJS of TEN moet
pembrolizumab worden onderbroken en moet de patiënt worden doorverwezen naar een
gespecialiseerde afdeling voor onderzoek en behandeling. Indien SJS of TEN wordt bevestigd moet
pembrolizumab permanent worden gestopt (zie rubriek 4.2).
Voorzichtigheid is geboden wanneer het gebruik van pembrolizumab wordt overwogen bij een patiënt
die eerder een ernstige of levensbedreigende bijwerking op de huid heeft ervaren bij eerdere
behandeling met andere immuunstimulerende anti-kanker-middelen.
Andere immuungerelateerde bijwerkingen
De volgende additionele klinisch significante, immuungerelateerde bijwerkingen zijn gemeld in
klinische onderzoeken of als post-marketing ervaringen: uveïtis, artritis, myositis, myocarditis,
pancreatitis, syndroom van Guillain-Barré, myasthenisch syndroom, hemolytische anemie, sarcoïdose,
encefalitis, myelitis, vasculitis, scleroserende cholangitis, gastritis, niet-infectieuze cystitis en
hypoparathyreoïdie (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Op basis van de ernst en type van de bijwerking moet de behandeling met pembrolizumab
onderbroken worden bij voorvallen van graad 2 of 3 en moeten corticosteroïden toegediend worden.
Pembrolizumab mag worden herstart binnen 12 weken na de laatste dosis van KEYTRUDA als de
bijwerking herstelt tot graad 1 en de corticosteroïddosis verlaagd is tot 10 mg prednison of
equivalent per dag.
Pembrolizumab moet permanent gestopt worden bij elke graad 3 immuungerelateerde bijwerking die
opnieuw optreedt en voor elke graad 4 immuungerelateerde bijwerking.
Transplantaatgerelateerde bijwerkingen
Afstoting van een orgaantransplantaat
Afstoting van een orgaantransplantaat is gerapporteerd in de post-marketingsetting bij patiënten die
behandeld werden met PD-1-remmers. Behandeling met pembrolizumab kan het risico op afstoting
vergroten bij ontvangers van een orgaantransplantaat. Het voordeel van de behandeling met
pembrolizumab moet bij deze patiënten worden afgewogen tegen het risico van eventuele
orgaanafstoting.
Complicaties van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)
Allogene HSCT na behandeling met pembrolizumab
Gevallen van `graft versus host'-ziekte (GVHD) en hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) zijn
waargenomen bij patiënten met cHL die een allogene HSCT ondergaan na voorafgaande blootstelling
aan pembrolizumab. Totdat nadere gegevens beschikbaar komen, moeten de potentiële voordelen van
HSCT en het mogelijk verhoogde risico op transplantaatgerelateerde complicaties per geval
zorgvuldig worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Allogene HSCT voorafgaand aan behandeling met pembrolizumab
Bij patiënten met een voorgeschiedenis van allogene HSCT is acute GVHD, waaronder GVHD met
fatale afloop, gemeld na behandeling met pembrolizumab. Patiënten die GVHD kregen na hun
transplantatieprocedure kunnen een verhoogd risico hebben op het krijgen van GVHD na behandeling
met pembrolizumab. Overweeg het voordeel van de behandeling met pembrolizumab versus het risico
op eventuele GVHD bij patiënten met een voorgeschiedenis van allogene HSCT.
Infusiegerelateerde bijwerkingen
Bij patiënten die pembrolizumab kregen zijn ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen gemeld,
waaronder overgevoeligheid en anafylaxie (zie rubriek 4.8). Staak de infusie bij graad 3 of 4
infusiereacties en stop permanent met pembrolizumab (zie rubriek 4.2). Patiënten met een lichte of
graad 1 of 2 infusiereactie kunnen pembrolizumab onder nauwlettend toezicht blijven krijgen;
premedicatie met antipyretica en antihistaminica kan worden overwogen.
Gebruik van pembrolizumab in combinatie met chemotherapie
Pembrolizumab in combinatie met chemotherapie moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten van 75 jaar en ouder na zorgvuldige afweging van de voordelen en risico's op individuele
basis (zie rubriek 5.1).
Ziekte-specifieke voorzorgsmaatregelen
Gebruik van pembrolizumab bij patiënten met urotheelcarcinoom die eerder platinumbevattende
chemotherapie hebben ondergaan
Artsen moeten rekening houden met een vertraging in het ontstaan van het effect van pembrolizumab
vóór het starten van de behandeling bij patiënten met slechtere prognostische kenmerken en/of
agressieve ziekte. Bij urotheelcarcinoom werd een hoger aantal sterfgevallen binnen 2 maanden
waargenomen bij pembrolizumab in vergelijking met chemotherapie (zie rubriek 5.1). Factoren
geassocieerd met vroegtijdig overlijden waren snelle progressieve ziekte tijdens eerdere
platinumtherapie en levermetastasen.
Gebruik van pembrolizumab bij patiënten met urotheelcarcinoom die niet in aanmerking komen voor
cisplatinebevattende chemotherapie en bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met CPS 10
De uitgangswaarden en prognostische ziektekenmerken van de studiepopulatie van KEYNOTE-052
omvatten een deel van de patiënten die in aanmerking kwamen voor een carboplatinecombinatie bij
wie het voordeel in een vergelijkende studie (KEYNOTE-361) is onderzocht. In KEYNOTE-361 werd
Gebruik van pembrolizumab voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met NSCLC
Over het algemeen is de frequentie van bijwerkingen bij pembrolizumabcombinatietherapie hoger dan
bij pembrolizumabmonotherapie of alleen chemotherapie, wat een afspiegeling is van de bijdrage van
elk van deze componenten (zie rubriek 4.2 en 4.8). Er is geen directe vergelijking beschikbaar van
pembrolizumab bij gebruik in combinatie met chemotherapie ten opzichte van
pembrolizumabmonotherapie.
Artsen moeten rekening houden met de baten-risicoverhouding van de beschikbare
behandelmogelijkheden (pembrolizumabmonotherapie of pembrolizumab in combinatie met
chemotherapie) alvorens een behandeling te starten bij niet eerder behandelde patiënten met NSCLC
met tumoren die PD-L1-expressie vertonen.
In KEYNOTE-042 werd een hoger aantal sterfgevallen waargenomen binnen 4 maanden na de start
van de behandeling gevolgd door een langetermijnoverlevingsvoordeel bij
pembrolizumabmonotherapie in vergelijking met chemotherapie (zie rubriek 5.1).
Gebruik van pembrolizumab voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met HNSCC
Over het algemeen is de frequentie van bijwerkingen bij pembrolizumabcombinatietherapie hoger dan
bij pembrolizumabmonotherapie of alleen chemotherapie, wat een afspiegeling is van de bijdrage van
elk van deze componenten (zie rubriek 4.8).
Artsen moeten rekening houden met de baten-risicoverhouding van de beschikbare
behandelmogelijkheden (pembrolizumabmonotherapie of pembrolizumab in combinatie met
chemotherapie) alvorens een behandeling te starten bij patiënten met HNSCC met tumoren die PD-L1-
expressie vertonen (zie rubriek 5.1).
Gebruik van pembrolizumab voor behandeling van patiënten met gevorderd of terugkerend MSI-H- of
dMMR-endometriumcarcinoom
Er is geen directe vergelijking beschikbaar van pembrolizumab in combinatie met lenvatinib met
pembrolizumabmonotherapie. Artsen moeten rekening houden met de baten-risicoverhouding van de
beschikbare behandelmogelijkheden (pembrolizumabmonotherapie of pembrolizumab in combinatie
met lenvatinib) voordat een behandeling bij patiënten met gevorderd of terugkerend MSI-H- of
dMMR-endometriumcarcinoom wordt gestart.
Gebruik van pembrolizumab voor de adjuvante behandeling van patiënten met melanoom
Een trend naar een verhoogde frequentie van ernstige bijwerkingen werd waargenomen bij patiënten
van 75 jaar en ouder. Gegevens ten aanzien van de veiligheid van pembrolizumab als adjuvante
behandeling van melanoom bij patiënten van 75 jaar en ouder zijn beperkt.
Gebruik van pembrolizumab in combinatie met axitinib voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met
RCC
Wanneer pembrolizumab wordt gegeven met axitinib, zijn hogere frequenties dan verwacht gemeld
van ALAT- en ASAT-stijgingen van graad 3 en 4 bij patiënten met gevorderd RCC (zie rubriek 4.8).
Leverenzymen dienen gecontroleerd te worden vóór het starten van de behandeling en periodiek
Gebruik van pembrolizumab voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met MSI-H/dMMR CRC
In KEYNOTE-177 was de hazardratio op een voorval met betrekking tot totale overleving groter voor
pembrolizumab vergeleken met chemotherapie tijdens de eerste 4 behandelmaanden, gevolgd door een
langetermijnoverlevingsvoordeel voor pembrolizumab (zie rubriek 5.1).
Patiënten uitgesloten van klinische onderzoeken
Patiënten met de volgende aandoeningen werden uitgesloten van klinische onderzoeken: actieve CZS-
metastasen, ECOG PS 2 (behalve voor urotheelcarcinoom en RCC), hiv-infectie, hepatitis B- of
hepatitis C-infectie, actieve systemische auto-immuunziekte, interstitiële longziekte, eerdere
pneumonitis waarvoor behandeling met systemische corticosteroïden nodig is geweest, een
voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor een ander monoklonaal antilichaam, patiënten
op een immunosuppressieve therapie en met een voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde
bijwerkingen door behandeling met ipilimumab, gedefinieerd als elke graad 4 toxiciteit of graad 3
toxiciteit die meer dan 12 weken corticosteroïdbehandeling vereiste (meer dan 10 mg/dag prednison of
equivalent). Patiënten met actieve infecties werden uitgesloten van klinische onderzoeken en moesten
hun infectie laten behandelen voordat zij pembrolizumab kregen. Patiënten die tijdens de behandeling
met pembrolizumab actieve infecties kregen, werden behandeld met gepaste medische therapie.
Patiënten met klinisch significante nier- (creatinine > 1,5 maal ULN) of lever- (bilirubine > 1,5
maal ULN, ALAT, ASAT > 2,5 maal ULN in de afwezigheid van levermetastasen) afwijkingen bij
baseline werden uitgesloten van klinische onderzoeken, waardoor er beperkte informatie beschikbaar
is over patiënten met ernstige nier- en matig ernstige tot ernstige leverafwijkingen.
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van KEYTRUDA bij
patiënten met oculair melanoom (zie rubriek 5.1).
Na een zorgvuldige afweging van het mogelijk hogere risico mag pembrolizumab bij deze patiënten
worden gebruikt met de juiste medische behandeling.
Patiëntenwaarschuwingskaart
Alle voorschrijvers van KEYTRUDA moeten bekend zijn met de `Informatie voor de Artsen en de
richtlijnen voor de behandeling'. De voorschrijver moet de risico's van de KEYTRUDA-behandeling
met de patiënt bespreken. De patiënt zal bij elk voorschrift de patiëntenwaarschuwingskaart
meekrijgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn met pembrolizumab geen formele farmacokinetische geneesmiddelinteractieonderzoeken
uitgevoerd. Omdat pembrolizumab via katabolisme uit de circulatie wordt geklaard, worden geen
metabole geneesmiddelinteracties verwacht.
Het gebruik van systemische corticosteroïden of immunosuppressiva voorafgaand aan de start van
pembrolizumab moet worden vermeden vanwege hun mogelijke interferentie met de
farmacodynamische activiteit en werkzaamheid van pembrolizumab. Systemische corticosteroïden of
andere immunosuppressiva kunnen echter worden gebruikt na het starten met pembrolizumab om
immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen (zie rubriek 4.4). Corticosteroïden kunnen ook als
premedicatie worden gebruikt, indien pembrolizumab wordt gebruikt in combinatie met
chemotherapie, als anti-emetische profylaxe en/of om chemotherapiegerelateerde bijwerkingen te
verlichten.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens behandeling
met pembrolizumab en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis pembrolizumab.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pembrolizumab bij zwangere vrouwen.
Reproductieonderzoek bij dieren is niet uitgevoerd met pembrolizumab. Het is echter gebleken dat
blokkade van PD-L1-signalering in zwangerschapsmodellen bij muizen de verdraagbaarheid voor de
foetus verstoort en leidt tot een toename van verlies van de foetus (zie rubriek 5.3). Deze resultaten
duiden op een mogelijk risico, gebaseerd op het werkingsmechanisme, dat toediening van
pembrolizumab tijdens de zwangerschap schade zou kunnen toebrengen aan de foetus, waaronder
verhoogde percentages abortus of doodgeboorte. Van humaan immunoglobuline G4 (IgG4) is bekend
dat het de placentabarrière passeert; daarom kan pembrolizumab, een IgG4, worden overgedragen van
de moeder op de zich ontwikkelende foetus. Pembrolizumab mag niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met pembrolizumab vereist.
Borstvoeding
Het is niet bekend of pembrolizumab bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat het
bekend is dat antilichamen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, kan een risico voor
pasgeborenen/zuigelingen niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet
worden gestaakt of dat behandeling met pembrolizumab moet worden gestaakt, waarbij het voordeel
van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met pembrolizumab voor de vrouw in
overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de mogelijke effecten van pembrolizumab op de
vruchtbaarheid. Er waren geen noemenswaardige effecten in de mannelijke en vrouwelijke
voortplantingsorganen bij apen op basis van toxiciteitsonderzoek met herhaalde doses na 1 maand en
6 maanden (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Pembrolizumab heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Bij sommige patiënten zijn duizeligheid en vermoeidheid gemeld na toediening van
pembrolizumab (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Pembrolizumab wordt vooral geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen. De meeste hiervan,
inclusief ernstige reacties, verdwenen na het starten van geschikte medische therapie of het stoppen
van pembrolizumab (zie 'Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen' hieronder). De frequenties die
hieronder en in tabel 2 zijn opgenomen zijn gebaseerd op alle gemelde bijwerkingen, ongeacht de
beoordeling van het oorzakelijk verband door de onderzoeker.
Pembrolizumab als monotherapie (zie rubriek 4.2)
De veiligheid van pembrolizumab als monotherapie is onderzocht in klinische studies bij
7631 patiënten met verschillende tumortypes en in vier verschillende doseringen (2 mg/kg
lichaamsgewicht elke 3 weken, 200 mg elke 3 weken, of 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 of
3 weken). Bij deze patiëntenpopulatie was de mediane observatietijd 8,5 maanden (variërend van
1 dag tot 39 maanden) en waren de meest frequente bijwerkingen met pembrolizumab
vermoeidheid (31 %), diarree (22 %) en misselijkheid (20 %). Het merendeel van de gemelde
bijwerkingen voor monotherapie had een ernst van graad 1 of 2. De ernstigste bijwerkingen waren
immuungerelateerde bijwerkingen en ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Voor
pembrolizumab als monotherapie in de adjuvante setting (n=1480) was de incidentie van
Pembrolizumab in combinatie met chemotherapie (zie rubriek 4.2)
Als pembrolizumab in combinatie wordt toegediend, raadpleeg dan de SPC van de afzonderlijke
bestanddelen van de combinatietherapie voordat de behandeling wordt gestart.
De veiligheid van pembrolizumab in combinatie met chemotherapie is onderzocht in klinische studies
bij 3132 patiënten met verschillende tumortypes die elke 3 weken pembrolizumab 200 mg,
2 mg/kg lichaamsgewicht of 10 mg/kg lichaamsgewicht kregen. Bij deze patiëntenpopulatie waren de
meest frequente bijwerkingen anemie (55 %), misselijkheid (54 %), vermoeidheid (38 %),
neutropenie (36 %), obstipatie (35 %), alopecia (35 %), diarree (34 %), braken (28 %) en verminderde
eetlust (27 %). De incidentie van bijwerkingen van graad 3-5 bij patiënten met NSCLC was 67 % voor
pembrolizumabcombinatietherapie en 66 % voor alleen chemotherapie, bij patiënten met HNSCC
85 % voor pembrolizumabcombinatietherapie en 84 % voor chemotherapie met cetuximab, bij
patiënten met oesofaguscarcinoom 86 % voor pembrolizumabcombinatietherapie en 83 % voor alleen
chemotherapie, bij patiënten met TNBC 80 % voor pembrolizumabcombinatietherapie en 77 % voor
alleen chemotherapie en bij patiënten met cervixcarcinoom 82 % voor
pembrolizumabcombinatietherapie en 75 % voor alleen chemotherapie.
Pembrolizumab in combinatie met een tyrosinekinaseremmer (TKI) (zie rubriek 4.2)
Als pembrolizumab wordt toegediend in combinatie met axitinib of lenvatinib, raadpleeg dan de SPC
van axitinib of lenvatinib voordat de behandeling wordt gestart. Raadpleeg de SPC van Kisplyx voor
aanvullende veiligheidsinformatie over lenvatinib en gevorderd RCC. Raadpleeg de SPC van Lenvima
voor gevorderd EC. Zie ook rubriek 4.4 voor aanvullende veiligheidsinformatie over axitinib en
verhoogde leverenzymen.
De veiligheid van pembrolizumab in combinatie met axitinib of lenvatinib bij gevorderd RCC, en in
combinatie met lenvatinib bij gevorderd EC is in klinische onderzoeken geëvalueerd bij in totaal
1456 patiënten met gevorderd RCC of gevorderd EC die iedere 3 weken 200 mg pembrolizumab
kregen met ofwel 5 mg axitinib tweemaal daags ofwel 20 mg lenvatinib eenmaal daags. Bij deze
patiëntenpopulaties waren de meest voorkomende bijwerkingen diarree (58 %), hypertensie (54 %),
hypothyreoïdie (46 %), vermoeidheid (41 %), verminderde eetlust (40 %), misselijkheid (40 %),
artralgie (30 %), braken (28 %), gewichtsverlies (28 %), dysfonie (28 %), buikpijn (28 %), proteïnurie
(27 %), palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (26 %), huiduitslag (26 %), stomatitis (25 %),
obstipatie (25 %), skeletspierstelselpijn (23 %), hoofdpijn (23 %) en hoesten (21 %). Van de graad 3
tot 5 bijwerkingen bij patiënten met RCC werd 80 % in verband gebracht met pembrolizumab in
combinatie met axitinib of lenvatinib en 71 % met alleen sunitinib. Bij patiënten met EC werd van de
graad 3 tot 5 bijwerkingen 89 % in verband gebracht met pembrolizumab in combinatie met lenvatinib
en 73 % met alleen chemotherapie.
Tabel met bijwerkingen
De bijwerkingen waargenomen in klinische studies van pembrolizumabmonotherapie of in combinatie
met chemotherapie of andere geneesmiddelen tegen tumoren of gemeld bij gebruik van
pembrolizumab na het in de handel brengen worden weergegeven in tabel 2. Deze bijwerkingen
worden naar systeem/orgaanklasse en frequentie weergegeven. De frequenties zijn gedefinieerd als:
zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1000);
zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Bijwerkingen waarvan bekend is dat ze optreden bij pembrolizumab of de individuele bestanddelen
van een combinatietherapie, kunnen optreden tijdens behandeling met deze geneesmiddelen in
combinatie, ook als deze bijwerkingen niet zijn gemeld in klinische onderzoeken met deze combinatie.
Raadpleeg de SPC van de individuele bestanddelen van de combinatietherapie voor aanvullende
veiligheidsinformatie wanneer pembrolizumab in combinatie wordt toegediend.
Monotherapie
In combinatie met
In combinatie met
chemotherapie
axitinib of lenvatinib
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
urineweginfectie
Vaak
pneumonie
pneumonie
pneumonie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
anemie
neutropenie, anemie,
anemie
trombocytopenie,
leukopenie
Vaak
trombocytopenie,
febriele neutropenie,
neutropenie,
neutropenie, lymfopenie
lymfopenie
trombocytopenie,
lymfopenie, leukopenie
Soms
leukopenie,
eosinofilie
eosinofilie
immunotrombocytopenie,
eosinofilie
Zelden
hemolytische anemie,
hemolytische anemie,
zuivere rode
immunotrombocytopenie
bloedcelaplasie,
hemofagocytaire
lymfohistiocytose
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
infusiegerelateerde reactiea infusiegerelateerde reactiea infusiegerelateerde
reactiea
Soms
sarcoïdose
Zelden
sarcoïdose
Niet
afstoting van een
bekend
orgaantransplantaat
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
hypothyreoïdieb
hypothyreoïdieb
hypothyreoïdie
Vaak
hyperthyreoïdie
bijnierinsufficiëntiec,
bijnierinsufficiëntiec,
thyreoïditisd,
hyperthyreoïdie,
hyperthyreoïdiee
thyreoïditisd
Soms
bijnierinsufficiëntiec,
hypofysitisf
hypofysitisf
hypofysitisf, thyreoïditisd
Zelden
hypoparathyreoïdie
hypoparathyreoïdie
hypoparathyreoïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
verminderde eetlust
hypokaliëmie,
verminderde eetlust
verminderde eetlust
Vaak
hyponatriëmie,
hyponatriëmie,
hyponatriëmie,
hypokaliëmie,
hypocalciëmie
hypokaliëmie,
hypocalciëmie
hypocalciëmie
Soms
diabetes mellitus type 1g
diabetes mellitus type 1g
diabetes mellitus type 1g
Psychische stoornissen
Zeer vaak
insomnia
Vaak
insomnia
insomnia
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
perifere neuropathie,
hoofdpijn, dysgeusie
hoofdpijn, duizeligheid,
dysgeusie
Vaak
duizeligheid, perifere
lethargie
duizeligheidperifere
neuropathie, lethargie,
neuropathie, lethargie
dysgeusie
Soms
myasthenisch syndroomh,
encefalitisi, epilepsie
myasthenisch syndroomh,
epilepsie
encefalitisi
In combinatie met
In combinatie met
chemotherapie
axitinib of lenvatinib
Zelden
syndroom van Guillain-
syndroom van Guillain-
Barréj, encefalitisi,
Barréj, myasthenisch
myelitisk, meningitis
syndroom
(aseptisch)l
Oogaandoeningen
Vaak
droog oog
droog oog
droog oog
Soms
uveïtism
uveïtism
Zelden
syndroom van Vogt-
uveïtism
syndroom van Vogt-
Koyanagi-Harada
Koyanagi-Harada
Hartaandoeningen
Vaak
hartaritmie (waaronder
hartaritmie (waaronder
hartaritmie (waaronder
atriale fibrillatie)
atriale fibrillatie)
atriale fibrillatie)
Soms
myocarditis,
myocarditisn,
myocarditis,
pericardeffusie,
pericardeffusie,
pericardeffusie
pericarditis
pericarditis
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
hypertensie
Vaak
hypertensie
hypertensie
Soms
vasculitiso
vasculitiso
Zelden
vasculitiso
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
dyspneu, hoest
dyspneu, hoest
dyspneu, hoest
Vaak
pneumonitisp
pneumonitisp
pneumonitisp
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, buikpijnq,
misselijkheid, diarree,
diarree, buikpijnq,
misselijkheid, braken,
braken, buikpijnq,
misselijkheid, braken,
obstipatie
obstipatie
obstipatie
Vaak
colitisr, droge mond
colitisr, gastritis, droge
colitisr, pancreatitiss,
mond
gastritis, droge mond
Soms
pancreatitiss, gastritis,
pancreatitiss, maag-
maag-
maag-darmstelselulceratiet
darmstelselulceratiet
darmstelselulceratiet
Zelden
dunnedarmperforatie
dunnedarmperforatie
dunnedarmperforatie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitisu
hepatitisu
hepatitisu
Zelden
scleroserende cholangitis
scleroserende cholangitisv
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
pruritusw, huiduitslagx
alopecia, huiduitslagx,
huiduitslagx, pruritusw
pruritusw
Vaak
ernstige huidreactiesy,
ernstige huidreactiesy,
ernstige huidreactiesy,
erytheem, dermatitis,
erytheem, acneïforme
dermatitis, droge huid,
droge huid, vitiligoz,
dermatitis, dermatitis,
erytheem, acneïforme
eczeem, alopecia,
droge huid, eczeem
dermatitis, alopecia
acneïforme dermatitis
Soms
psoriasis, lichenoïde
psoriasis, lichenoïde
eczeem, lichenoïde
keratoseaa, papels,
keratoseaa, vitiligoz, papels
keratoseaa, psoriasis,
haarkleurveranderingen
vitiligoz, papels,
haarkleurveranderingen
Zelden
Stevens-
Stevens-
toxische epidermale
Johnsonsyndroom,
Johnsonsyndroom,
necrolyse, Stevens-
erythema nodosum,
erythema nodosum,
Johnsonsyndroom
toxische epidermale
haarkleurveranderingen
necrolyse
Monotherapie
In combinatie met
In combinatie met
chemotherapie
axitinib of lenvatinib
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
skeletspierstelselpijnbb,
artralgie,
artralgie,
artralgie
skeletspierstelselpijnbb,
skeletspierstelselpijnbb,
myositiscc
myositiscc, pijn in
extremiteit
Vaak
myositiscc, pijn in
pijn in extremiteit, artritisdd artritisdd
extremiteit, artritisdd
Soms
tenosynovitisee
tenosynovitisee
tenosynovitisee
Zelden
syndroom van Sjögren
syndroom van Sjögren
syndroom van Sjögren
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
acuut nierletsel
nefritisff
Soms
nefritiseff
nefritisff, niet-infectieuze
cystitis
Zelden
niet-infectieuze cystitis
niet-infectieuze cystitis
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
vermoeidheid, asthenie,
vermoeidheid, asthenie,
vermoeidheid, asthenie,
oedeemgg, pyrexie
pyrexie, oedeemgg
oedeemgg, pyrexie
Vaak
influenza-achtige ziekte,
influenza-achtige ziekte,
influenza-achtige ziekte,
rillingen
rillingen
rillingen
Onderzoeken
Zeer vaak
verhoogd
verhoogd lipase,
alanineaminotransferase,
verhoogd
verhoogd
alanineaminotransferase,
aspartaataminotransferase
verhoogd
aspartaataminotransferase
, verhoogd
bloedcreatinine
Vaak
verhoogd
verhoogd bloedcreatinine,
verhoogd amylase,
alanineaminotransferase,
verhoogde alkalische
verhoogd bloedbilirubine,
verhoogd
fosfatase in het bloed,
verhoogde alkalische
aspartaataminotransferase, hypercalciëmie, verhoogd
fosfatase in het bloed,
verhoogde alkalische
bilirubine in het bloed
hypercalciëmie
fosfatase in het bloed,
hypercalciëmie, verhoogd
bloedbilirubine, verhoogd
bloedcreatinine
Soms
verhoogd amylase
verhoogd amylase
*De frequenties van bijwerkingen in tabel 2 zijn mogelijk niet volledig toe te schrijven aan pembrolizumab alleen, maar
kunnen ook gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte of aan andere geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden.
Gebaseerd op een standaardquery, waaronder bradyaritmieën en tachyaritmieën.
De volgende termen zijn een groep van verwante voorvallen die een medische aandoening beschrijven in plaats van één
enkele gebeurtenis:
infusiegerelateerde reactie (geneesmiddelenovergevoeligheid, anafylactische reactie, anafylactoïde reactie,
overgevoeligheid, infusiegerelateerde overgevoeligheidsreactie, cytokinevrijgavesyndroom en serumziekte)
b.
hypothyreoïdie (myxoedeem en immuungemedieerde hypothyreoïdie)
c.
bijnierinsufficiëntie (ziekte van Addison, acute bijnierschorsinsufficiëntie, secundaire bijnierschorsinsufficiëntie)
d.
thyreoïditis (auto-immuun thyreoïditis, schildklieraandoening en acute thyreoïditis)
e.
hyperthyreoïdie (ziekte van Basedow)
f.
hypofysitis (hypopituïtarisme, lymfatische hypofysitis)
g.
diabetes mellitus type 1 (diabetische ketoacidose)
h.
myasthenisch syndroom (myasthenia gravis, inclusief verergering)
i.
encefalitis (auto-immuunencefalitis, niet-infectieuze encefalitis)
j.
syndroom van Guillain-Barré (axonale neuropathie en demyeliniserende polyneuropathie)
k.
myelitis (waaronder myelitis transversa)
l.
meningitis aseptisch (meningitis, meningitis niet-infectieus)
m. uveïtis (chorioretinitis, iritis en iridocyclitis)
n.
myocarditis (auto-immuunmyocarditis)
o.
vasculitis (centraal zenuwstelsel vasculitis, aortitis, reuscelarteriitis)
p.
pneumonitis (interstitiële longziekte, organiserende pneumonie, immuungemedieerde pneumonitis en
immuungemedieerde longziekte)
q.
buikpijn (abdominaal ongemak, bovenbuikpijn en buikpijn onderin de buik)
r.
colitis (microscopische colitis, enterocolitis, enterocolitis hemorragica, auto-immuuncolitis en immuungemedieerde
enterocolitis)
s.
pancreatitis (auto-immuunpancreatitis, acute pancreatitis en immuungemedieerde pancreatitis)
t.
maag-darmstelselulceratie (maagulcus en duodenumulcus)
u.
hepatitis (auto-immuunhepatitis, immuungemedieerde hepatitis, geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel en acute
hepatitis)
v.
scleroserende cholangitis (immuungemedieerde cholangitis)
w. pruritus (urticaria, urticaria papels en genitale pruritus)
x.
huiduitslag (erythemateuze rash, folliculaire rash, vlekkerige rash, rash maculo-papulair, papulaire, pruritische en
vesiculaire rash en genitale uitslag)
y.
ernstige huidreacties (exfoliatieve uitslag, pemfigus, en graad 3 van het volgende: bulleuze dermatitis, exfoliatieve
dermatitis, gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, erythema multiforme, lichen planus, orale lichen planus,
pemfigoïd, pruritus, genitale pruritus, huiduitslag, rash erythemateus, rash maculo-papulair, rash pruritus, pustuleuze
rash, huidnecrose en toxische huideruptie)
z.
vitiligo (huidpigmentvermindering, huidhypopigmentatie en hypopigmentatie van het ooglid)
aa. lichenoïde keratose (lichen planus en lichen sclerosus)
bb. musculoskeletale pijn (musculoskeletaal ongemak, rugpijn, skeletspierstijfheid, skeletspierstelsel borstpijn en
torticollis)
cc. myositis (myalgie, myopathie, necrotiserende myositis, polymyalgia rheumatica en rabdomyolyse)
dd. artritis (gewrichtszwelling, polyartritis en vochtophoping in gewricht)
ee. tenosynovitis (tendinitis, synovitis en peespijn)
ff. nefritis (auto-immuunnefritis, tubulo-interstitiële nefritis en nierfalen, acuut nierfalen of acute nierschade met tekenen
van nefritis, nefrotisch syndroom, glomerulonefritis en glomerulonefritis membraneus)
gg. oedeem (perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem, vochtophoping, vochtretentie, ooglidoedeem en lipoedeem,
gezichtsoedeem, gelokaliseerd oedeem en periorbitaal oedeem)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Gegevens voor de volgende immuungerelateerde bijwerkingen zijn gebaseerd op patiënten die
pembrolizumab kregen in vier verschillende doses (2 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken, 10 mg/kg
lichaamsgewicht elke 2 of 3 weken, of 200 mg elke 3 weken) in klinische studies (zie rubriek 5.1). De
richtlijnen voor het behandelen van deze bijwerkingen zijn beschreven in rubriek 4.4.
Immuungerelateerde bijwerkingen (zie rubriek 4.4)
Immuungerelateerde pneumonitis
Pneumonitis kwam voor bij 324 (4,2 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3-, 4- of 5-gevallen,
respectievelijk bij 143 (1,9 %), 81 (1,1 %), 19 (0,2 %) en 9 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab
kregen. De mediane tijd tot het ontstaan van pneumonitis was 3,9 maanden (variërend van 2 dagen tot
27,2 maanden). De mediane duur was 2,0 maanden (variërend van 1 dag tot 51,0+ maanden).
Pneumonitis kwam vaker voor bij patiënten met een voorgeschiedenis van bestraling van de borstkas
(8,1 %) dan bij patiënten die geen bestraling van de borstkas hadden gehad (3,9 %). Pneumonitis
leidde tot stopzetting van pembrolizumab bij 131 (1,7 %) patiënten. De pneumonitis verdween bij
190 patiënten, 6 met restverschijnselen.
Pneumonitis kwam voor bij 160 patiënten met NSCLC (5,7 %), waaronder graad 2-, 3-, 4- of 5-
gevallen bij respectievelijk 62 (2,2 %), 47 (1,7 %), 14 (0,5 %) en 10 (0,4 %) patiënten. Pneumonitis
Immuungerelateerde colitis
Colitis kwam voor bij 158 (2,1 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3- of 4-gevallen, respectievelijk bij
49 (0,6 %), 82 (1,1 %) en 6 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het
ontstaan van colitis was 4,3 maanden (variërend van 2 dagen tot 24,3 maanden). De mediane duur was
1,1 maand (variërend van 1 dag tot 45,2 maanden). Colitis leidde tot stopzetting van pembrolizumab
bij 48 (0,6 %) patiënten. De colitis verdween bij 130 patiënten, 2 met restverschijnselen. Bij patiënten
met CRC die behandeld werden met pembrolizumabmonotherapie (n=153) was de incidentie van
colitis 6,5 % (alle graden) met 2,0 % graad 3 en 1,3 % graad 4.
Immuungerelateerde hepatitis
Hepatitis kwam voor bij 80 (1,0 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3- of 4-gevallen, respectievelijk bij
12 (0,2 %), 55 (0,7 %) en 8 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het
ontstaan van hepatitis was 3,5 maanden (variërend van 8 dagen tot 26,3 maanden). De mediane duur
was 1,3 maanden (variërend van 1 dag tot 29,0+ maanden). Hepatitis leidde tot stopzetting van
pembrolizumab bij 37 (0,5 %) patiënten. De hepatitis verdween bij 60 patiënten.
Immuungerelateerde nefritis
Nefritis kwam voor bij 37 (0,5 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3- of 4-gevallen, respectievelijk bij
11 (0,1 %), 19 (0,2 %) en 2 (< 0,1 %) patiënten die pembrolizumab als monotherapie kregen. De
mediane tijd tot het ontstaan van nefritis was 4,2 maanden (variërend van 12 dagen tot 21,4 maanden).
De mediane duur was 3,3 maanden (variërend van 6 dagen tot 28,2+ maanden). Nefritis leidde tot
stopzetting van pembrolizumab bij 17 (0,2 %) patiënten. De nefritis verdween bij 20 patiënten, 5 met
restverschijnselen. Bij patiënten met niet-plaveiselcel-NSCLC die behandeld werden met
pembrolizumab in combinatie met pemetrexed en platinumbevattende chemotherapie (n=488) was de
incidentie van nefritis 1,4 % (alle graden) met 0,8 % graad 3 en 0,4 % graad 4.
Immuungerelateerde endocrinopathieën
Bijnierinsufficiëntie kwam voor bij 74 (1,0 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3-, of 4-gevallen,
respectievelijk bij 34 (0,4 %), 31 (0,4 %) en 4 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De
mediane tijd tot het ontstaan van bijnierinsufficiëntie was 5,4 maanden (variërend van 1 dag tot
23,7 maanden). De mediane duur werd niet bereikt (variërend van 3 dagen tot 40,1+ maanden).
Bijnierinsufficiëntie leidde tot stopzetting van pembrolizumab bij 13 (0,2 %) patiënten.
Bijnierinsufficiëntie verdween bij 17 patiënten, 11 met restverschijnselen.
Hypofysitis kwam voor bij 52 (0,7 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3-, of 4-gevallen, respectievelijk
bij 23 (0,3 %), 24 (0,3 %) en 1 (< 0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het
ontstaan van hypofysitis was 5,9 maanden (variërend van 1 dag tot 17,7 maanden). De mediane duur
was 3,6 maanden (variërend van 3 dagen tot 48,1+ maanden). Hypofysitis leidde tot stopzetting van
pembrolizumab bij 14 (0,2 %) patiënten. De hypofysitis verdween bij 15 patiënten, 8 met
restverschijnselen.
Hyperthyreoïdie kwam voor bij 394 (5,2 %) patiënten, waaronder graad 2- of 3-gevallen,
respectievelijk bij 108 (1,4 %) en 9 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot
het ontstaan van hyperthyreoïdie was 1,4 maanden (variërend van 1 dag tot 23,2 maanden). De
mediane duur was 1,6 maanden (variërend van 4 dagen tot 43,1+ maanden). Hyperthyreoïdie leidde tot
stopzetten van pembrolizumab bij 4 (0,1 %) patiënten. De hyperthyreoïdie verdween bij 315 (79,9 %)
patiënten, 11 met restverschijnselen. Bij patiënten met RCC en melanoom die werden behandeld met
pembrolizumab als monotherapie in de adjuvante setting (n=1480), was de incidentie van
hyperthyreoïdie 10,9 %. De meerderheid hiervan was van graad 1 of 2.
Hypothyreoïdie kwam voor bij 939 (12,3 %) patiënten, waaronder graad 2- of 3-gevallen bij
respectievelijk 687 (9,0 %) en 8 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het
ontstaan van hypothyreoïdie was 3,4 maanden (variërend van 1 dag tot 25,9 maanden). De mediane
Immuungerelateerde bijwerkingen op de huid
Ernstige immuungerelateerde huidreacties kwamen voor bij 130 (1,7 %) patiënten, waaronder graad 2-
, 3-, 4- of 5-gevallen bij respectievelijk 11 (0,1 %), 103 (1,3 %), 1 (< 0,1 %) en 1 (< 0,1 %) patiënt(en)
die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het ontstaan van ernstige huidreacties was
3,0 maanden (variërend van 2 dagen tot 25,5 maanden). De mediane duur was 1,9 maanden (variërend
van 1 dag tot 47,1+ maanden). Ernstige huidreacties hebben tot stopzetting van pembrolizumab geleid
bij 18 (0,2 %) patiënten. Ernstige huidreacties verdwenen bij 93 patiënten, 2 met restverschijnselen.
Zeldzame gevallen van SJS en TEN, waarvan enkele met fatale afloop, zijn waargenomen (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Complicaties van allogene HSCT bij cHL
Van de 14 patiënten in KEYNOTE-013 die na behandeling met pembrolizumab allogene HSCT
ondergingen, ontwikkelden 6 patiënten acute GVHD en ontwikkelde 1 patiënt chronische GVHD,
waarvan geen enkel geval met fatale afloop. Twee patiënten ontwikkelden hepatische VOD,
waaronder één geval met fatale afloop. Eén patiënt ontwikkelde het engraftmentsyndroom na allogene
HSCT.
Van de 32 patiënten in KEYNOTE-087 die na behandeling met pembrolizumab allogene HSCT
ondergingen, ontwikkelden 16 patiënten acute GVHD en 7 patiënten chronische GVHD, waarvan twee
gevallen met fatale afloop. Geen van de patiënten ontwikkelde hepatische VOD of het
engraftmentsyndroom na allogene HSCT.
Van de 14 patiënten in KEYNOTE-204 die na behandeling met pembrolizumab allogene HSCT
ondergingen, ontwikkelden 8 patiënten acute GVHD en 3 patiënten chronische GVHD, waarvan geen
enkel geval met fatale afloop. Geen van de patiënten ontwikkelde hepatische VOD. Eén patiënt
ontwikkelde het engraftmentsyndroom na allogene HSCT.
Verhoogde leverenzymen wanneer pembrolizumab gecombineerd wordt met axitinib bij RCC
In een klinisch onderzoek onder niet eerder behandelde patiënten met RCC die pembrolizumab in
combinatie met axitinib kregen, werd een hogere incidentie dan verwacht waargenomen van graad 3
en 4 ALAT verhoogd (20 %) en ASAT verhoogd (13 %). De mediane tijd tot het ontstaan van
verhoogde ALAT was 2,3 maanden (variërend van 7 dagen tot 19,8 maanden). Van de patiënten met
ALAT 3 maal ULN (graad 2-4, n=116) keerde bij 94 % de ALAT terug tot graad 0-1. 59 % van de
patiënten met verhoogde ALAT kreeg systemische corticosteroïden. Van de patiënten die herstelden,
werden er 92 (84 %) onderworpen aan een rechallenge met pembrolizumab- (3 %) of
axitinibmonotherapie (31 %) of met beide (50 %). Van deze patiënten had 55 % geen recidief van
ALAT > 3 maal ULN, en van deze patiënten met recidief van ALAT > 3 maal ULN, herstelden allen.
Er waren geen graad 5 hepatische voorvallen.
Laboratoriumafwijkingen
Bij patiënten die werden behandeld met pembrolizumab als monotherapie was het percentage met een
verschuiving vanaf aanvang naar een graad 3- of 4-laboratoriumafwijking als volgt: 9,4 % met een
verlaagd aantal lymfocyten, 7,4 % met verlaagd natrium, 5,8 % met verlaagde hemoglobine, 5,3 %
Bij patiënten die werden behandeld met pembrolizumab in combinatie met chemotherapie was het
percentage met een verschuiving vanaf aanvang naar een graad 3- of 4-laboratoriumafwijking als
volgt: 44,0 % met een verlaagd aantal neutrofielen, 29,4 % met een verlaagd aantal leukocyten,
26,9 % met een verlaagd aantal lymfocyten, 22,1 % met verlaagde hemoglobine, 13,2 % met een
verlaagd aantal trombocyten, 11,0 % met verlaagd natrium, 7,7 % met verlaagd fosfaat, 6,8 % met
verhoogde ALAT, 6,8 % met verlaagd kalium, 6,1 % met verhoogde glucose, 5,6 % met verhoogde
ASAT, 3,5 % met verlaagd calcium, 3,2 % met verhoogd kalium, 2,9 % met verhoogde creatinine,
2,2 % met verlaagde albumine, 2,1 % met verhoogde alkalische fosfatase, 2,0 % met verhoogd
bilirubine, 2,0 % met verhoogd calcium, 1,3 % met verhoogde protrombine INR, 1,2 % met verlaagde
glucose en 0,5 % met verhoogd natrium.
Bij patiënten die werden behandeld met pembrolizumab in combinatie met axitinib of lenvatinib was
het percentage patiënten met een verschuiving vanaf aanvang naar een graad 3 of
4 laboratoriumafwijking als volgt: 23,0 % met verhoogd lipase (niet gemeten bij patiënten behandeld
met pembrolizumab en axitinib), 12,0 % met een verlaagd aantal lymfocyten, 11,4 % met verlaagd
natrium, 11,2 % met verhoogde amylase, 11,2 % met verhoogde triglyceriden, 10,4 % met verhoogde
ALAT, 8,9 % met verhoogde ASAT, 7,8 % met verhoogde glucose, 6,8 % met verlaagd fosfaat, 6,1 %
met verlaagd kalium, 5,1 % met verhoogd kalium, 4,5 % met verhoogd cholesterol, 4,4 % met
verhoogde creatinine, 4,2 % met verlaagde hemoglobine, 4,0 % met verlaagd magnesium, 3,5 % met
verlaagd aantal neutrofielen, 3,1 % met verhoogde alkalische fosfatase, 3,0 % met verlaagd aantal
bloedplaatjes, 2,8 % met verhoogde bilirubine, 2,2 % met verlaagd calcium, 1,7 % met verlaagd aantal
witte bloedcellen, 1,6 % met verhoogd magnesium, 1,5 % met verhoogde protrombine INR, 1,4 % met
verlaagd glucose, 1,2 % met verlaagd albumine, 1,2 % met verhoogd calcium, 0,4 % met verhoogd
natrium en 0,1 % met verhoogde hemoglobine.
Immunogeniciteit
In klinische onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met pembrolizumab als monotherapie in
een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht elke drie weken, 200 mg elke drie weken, of 10 mg/kg
lichaamsgewicht elke twee of drie weken, testten 36 (1,8 %) van de 2034 evalueerbare patiënten
positief op therapiegebonden antilichamen tegen pembrolizumab, waarvan 9 (0,4 %) patiënten
neutraliserende antilichamen tegen pembrolizumab hadden. Er was geen bewijs voor een gewijzigde
farmacokinetiek of gewijzigd veiligheidsprofiel bij ontwikkeling van anti-pembrolizumab-bindende of
neutraliserende antilichamen.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van pembrolizumab als monotherapie is onderzocht bij 161 pediatrische patiënten van
9 maanden tot en met 17 jaar met gevorderd melanoom, lymfoom, of PD-L1-positieve gevorderde,
recidieve of refractaire solide tumoren met elke 3 weken 2 mg/kg lichaamsgewicht in de fase-I/II-
studie KEYNOTE-051. In de cHL-populatie (n=22) waren de patiënten 11 tot en met 17 jaar oud. Het
veiligheidsprofiel bij pediatrische patiënten was over het algemeen vergelijkbaar met dat bij volwassen
patiënten die met pembrolizumab werden behandeld. De meest voorkomende bijwerkingen (gemeld
bij ten minste 20 % van de pediatrische patiënten) waren pyrexie (33 %), braken (30 %),
hoofdpijn (26 %), buikpijn (22 %), anemie (21 %), hoesten (21 %) en obstipatie (20 %). Het
merendeel van de gemelde bijwerkingen voor monotherapie had een ernst van graad 1 of 2.
Zesenzeventig (47,2 %) patiënten hadden 1 of meer bijwerkingen van graad 3 tot 5 van wie 5 (3,1 %)
patiënten 1 of meer bijwerkingen hadden die leidden tot overlijden. De frequenties zijn gebaseerd op
alle gemelde bijwerkingen ongeacht de causaliteitsbeoordeling van de onderzoeker. Er zijn op het
moment geen langetermijn-veiligheidsgegevens beschikbaar van pembrolizumab als adjuvante
behandeling bij jongeren met stadium IIB-, stadium IIC- of stadium III-melanoom.
4.9 Overdosering
Er is geen informatie over overdosering met pembrolizumab.
Bij overdosering moeten patiënten nauwgezet worden gecontroleerd op tekenen of symptomen van
bijwerkingen en moet geschikte symptomatische behandeling worden ingesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, PD-1/PDL-1 (Programmed cell death
protein 1/death ligand 1)-remmers
ATC-code: L01FF02
Werkingsmechanisme
KEYTRUDA is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat bindt aan de programmed cell
death-1 (PD-1) receptor en blokkeert de interactie hiervan met de PD-L1 en PD-L2 liganden. De PD-1
receptor is een negatieve regulator van T-cel activiteit waarvan is aangetoond dat het betrokken is bij
de controle van de T-cel immuunresponsen. KEYTRUDA versterkt de T-cel responsen, inclusief de
antitumorresponsen, door blokkade van de PD-1 binding aan PD-L1 en PD-L2, die door
antigeenpresenterende cellen tot expressie worden gebracht en mogelijk ook door tumorcellen en
andere cellen tot expressie worden gebracht in de tumor micro-omgeving
Het anti-angiogene effect van lenvatinib (multi-TKI) in combinatie met het immuunstimulerende
effect van pembrolizumab (anti-PD-1) resulteert in een tumormicro-omgeving met een hogere T-
celactivering om primaire en verworven resistentie tegen immunotherapie te overwinnen. Het kan de
tumorrespons verbeteren in vergelijking met beide behandelingen afzonderlijk. In preklinische muis-
en ratmodellen laat PD-1 in combinatie met TKI-remmers een verhoogde antitumoractiviteit zien in
vergelijking met de afzonderlijke middelen alleen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Pembrolizumab doses van 2 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken, 10 mg/kg lichaamsgewicht elke
3 weken en 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken werden onderzocht in klinische onderzoeken naar
melanoom of eerder behandelde NSCLC. Modellering en simulatie van de dosis-blootstellingsrelaties
voor werkzaamheid en veiligheid van pembrolizumab lieten geen klinisch significante verschillen in
werkzaamheid of veiligheid zien tussen doses van 200 mg elke 3 weken, 2 mg/kg lichaamsgewicht
elke 3 weken en 400 mg elke 6 weken (zie rubriek 4.2).
Melanoom
KEYNOTE-006: Gecontroleerd onderzoek bij patiënten met melanoom die niet eerder behandeld zijn
met ipilimumab
De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab werden onderzocht in KEYNOTE-006, een
multicenter, open-label, gecontroleerd fase III-onderzoek naar de behandeling van gevorderd
melanoom bij patiënten die niet eerder behandeld waren met ipilimumab. De patiënten werden
gerandomiseerd (1:1:1) naar pembrolizumab in een dosering van 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2
(n=279) of 3 weken (n=277) of naar ipilimumab 3 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken (n=278).
Patiënten met BRAF V600E-mutant melanoom hoefden vooraf geen BRAF-remmertherapie te hebben
ontvangen.
Van de 834 patiënten was 60 % man, 44 % was 65 jaar (mediane leeftijd was 62 jaar [variërend van
18 tot 89]) en 98 % was wit. 65 % van de patiënten had M1c-stadium, 9 % had een voorgeschiedenis
van hersenmetastasen, 66 % had geen eerdere behandeling ondergaan en 34 % één eerdere
behandeling. 31 % had een ECOG-performancestatus van 1, 69 % had een ECOG-performancestatus
van 0 en 32 % had verhoogd LDH. BRAF-mutaties werden gemeld bij 302 (36 %) patiënten. Onder de
patiënten met BRAF-gemuteerde tumoren waren 139 (46 %) patiënten eerder behandeld met een
BRAF-remmer.
De primaire eindpunten voor de werkzaamheid waren progressievrije overleving (progression free
survival [PFS] zoals beoordeeld door Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] met
behulp van Response Evaluation Criteria in Solid Tumours [RECIST] versie 1.1) en totale overleving
(overall survival [OS]). De secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren het objectieve
responspercentage (objective response rate, ORR) en de responsduur. Tabel 3 geeft een samenvatting
van de belangrijkste werkzaamheidsmetingen bij de eindanalyse uitgevoerd na minimaal 21 maanden
follow-up bij patiënten die niet eerder behandeld waren met ipilimumab. Kaplan-Meier-curves voor
OS en PFS op basis van de eindanalyse staan in figuur 1 en 2.
Eindpunt
Pembrolizumab
Pembrolizumab
Ipilimumab
10 mg/kg
10 mg/kg
3 mg/kg
lichaamsgewicht
lichaamsgewicht
lichaamsgewicht
elke 3 weken
elke 2 weken
elke 3 weken
n=277
n=279
n=278
OS
Aantal patiënten (%)
119 (43 %)
122 (44 %)
142 (51 %)
met voorval
Hazardratio* (95 %-
0,68 (0,53; 0,86)
0,68 (0,53; 0,87)
---
BI)
p-waarde
0,001
0,001
---
Mediaan in maanden
Niet bereikt
Niet bereikt
16
(95 %-BI)
(24; n.b.)
(22; n.b.)
(14; 22)
PFS
Aantal patiënten (%)
183 (66 %)
181 (65 %)
202 (73 %)
met voorval
Hazardratio* (95 %-
0,61 (0,50; 0,75)
0,61 (0,50; 0,75)
---
BI)
p-waarde
< 0,001
< 0,001
---
Mediaan in maanden
4,1
5,6
2,8
(95 %-BI)
(2,9; 7,2)
(3,4; 8,2)
(2,8; 2,9)
Beste objectieve
respons
ORR % (95 %-BI)
36 %
37 %
13 %
(30; 42)
(31; 43)
(10; 18)
Complete
13 %
12 %
5 %
respons %
Partiële respons %
23 %
25 %
8 %
Responsduur
Mediaan in maanden
Niet bereikt
Niet bereikt
Niet bereikt
(bereik)
(2,0; 22,8+)
(1,8; 22,8+)
(1,1+; 23,8+)
% aanhoudend bij
68 %§
71 %§
70 %§
18 maanden
*
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking met ipilimumab) gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional
hazards'-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of partiële respons
§
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
n.b. = niet beschikbaar
(`intent to treat'-populatie)
100
90
80
70
)
(%
g
60
in
lev
er
50
ov
le
a
40
ot
T
30
Totale over-
leving bij
20
24 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Behandelingsarm
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 2 weken 55,1 % 0,68 (0,53; 0,87) 0,00085
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 3 weken 55,3 % 0,68 (0,53; 0,86) 0,00083
10
ipilimumab 43,0 %
0
0
4
8
12
16
20
24
28
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 2 weken:
279
249
221
202
176
156
44
0
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 3 weken:
277
251
215
184
174
156
43
0
ipilimumab:
278
213
170
145
122
110
28
0
KEYNOTE-006 (`intent to treat'-populatie)
100
Behandelingsarm
PFS bij 18 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 2 weken 32,4 % 0,61 (0,50; 0,75) 0,00000
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 3 weken 32,9 % 0,61 (0,50; 0,75) 0,00000
90
ipilimumab 15,2 %
80
)
70
(
%
g
in
v
le
60
er
v
50
r
ije o
v
ie
s
40
r
es
r
og
P
30
20
10
0
0
4
8
12
16
20
24
28
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 2 weken:
279
148
116
98
82
52
16
0
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 3 weken:
277
136
111
91
84
60
13
0
ipilimumab:
278
88
48
34
29
16
5
0
KEYNOTE-002: gecontroleerd onderzoek bij patiënten met melanoom die eerder behandeld zijn met
ipilimumab
De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab werden onderzocht in KEYNOTE-002, een
gecontroleerd, multicenter, dubbelblind onderzoek naar de behandeling van gevorderd melanoom bij
patiënten die eerder behandeld waren met ipilimumab en indien BRAF V600 mutatie-positief, met een
BRAF- of MEK-remmer. De patiënten werden gerandomiseerd (1:1:1) naar behandeling met
pembrolizumab in een dosering van 2 (n=180) of 10 mg/kg lichaamsgewicht (n=181) elke 3 weken of
chemotherapie (n=179; waaronder dacarbazine, temozolomide, carboplatine, paclitaxel, of
carboplatine + paclitaxel). Het onderzoek excludeerde patiënten met auto-immuunziekte of diegenen
die immunosuppressiva kregen; verdere exclusiecriteria waren een voorgeschiedenis van ernstige of
levensbedreigende, immuungerelateerde bijwerkingen door behandeling met ipilimumab, gedefinieerd
als elke graad 4 toxiciteit of graad 3 toxiciteit waarvoor behandeling met corticosteroïden vereist was
(meer dan 10 mg/dag prednison of een equivalente dosis) langer dan 12 weken; nog aanwezige
bijwerkingen van graad 2 van eerdere behandeling met ipilimumab; eerdere ernstige
overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen; een voorgeschiedenis van pneumonitis of
interstitiële longziekte; hiv, hepatitis B- of hepatitis C-infectie en ECOG-performancestatus 2.
De patiënten werden behandeld met pembrolizumab tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit
optrad. Klinisch stabiele patiënten met initieel bewijs van ziekteprogressie werd toegestaan om onder
behandeling te blijven tot progressie van de ziekte werd bevestigd. Beoordeling van tumorstatus werd
uitgevoerd bij 12 weken, daarna om de 6 weken tot en met week 48, gevolgd door elke 12 weken
daarna. Patiënten op chemotherapie die onafhankelijk geverifieerde ziekteprogressie hadden na de
eerste geplande evaluatie van de ziekte konden overstappen en 2 mg/kg lichaamsgewicht of 10 mg/kg
lichaamsgewicht pembrolizumab elke 3 weken toegediend krijgen in een dubbelblinde opzet.
De primaire eindpunten voor de werkzaamheid waren PFS zoals beoordeeld door IRO met behulp
van RECIST versie 1.1 en OS. De secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren ORR en
responsduur. Tabel 4 geeft een samenvatting van de belangrijkste werkzaamheidsmetingen bij de
eindanalyse bij patiënten die al eerder werden behandeld met ipilimumab en de Kaplan-Meier-curve
voor PFS staat in figuur 3. Beide pembrolizumab-armen waren superieur ten opzichte van
chemotherapie voor PFS en er was geen verschil tussen de pembrolizumab doseringen.
Er was geen statistisch significant verschil tussen pembrolizumab en chemotherapie in de eindanalyse
van de OS die niet was aangepast voor de potentieel storende effecten van cross-over. Van de
patiënten gerandomiseerd naar de chemotherapie-arm, stapte 55 % over op behandeling met
pembrolizumab.
Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-002
Eindpunt
Pembrolizumab
Pembrolizumab
Chemotherapie
2 mg/kg lichaamsgewicht 10 mg/kg lichaamsgewicht
elke 3 weken
elke 3 weken
n=179
n=180
n=181
PFS
Aantal patiënten (%)
150 (83 %)
144 (80 %)
172 (96 %)
met voorval
Hazardratio* (95 %-
0,58 (0,46; 0,73)
0,47 (0,37; 0,60)
---
BI)
p-waarde
< 0,001
< 0,001
---
Mediaan in maanden
2,9 (2,8; 3,8)
3,0 (2,8; 5,2)
2,8 (2,6; 2,8)
(95 %-BI)
OS
Aantal patiënten (%)
123 (68 %)
117 (65 %)
128 (72 %)
met voorval
Hazardratio* (95 %-
0,86 (0,67; 1,10)
0,74 (0,57; 0,96)
---
BI)
p-waarde
0,1173
0,0106
---
Mediaan in maanden
13,4 (11,0; 16,4)
14,7 (11,3; 19,5)
11,0 (8,9; 13,8)
(95 %-BI)
Beste objectieve
respons
ORR % (95 %-BI)
22 % (16; 29)
28 % (21; 35)
5 % (2; 9)
Complete respons %
3 %
7 %
0 %
Partiële respons %
19 %
20 %
5 %
Responsduur§
Mediaan in maanden
22,8
Niet bereikt
6,8
(bereik)
(1,4+; 25,3+)
(1,1+; 28,3+)
(2,8; 11,3)
% aanhoudend bij
73 %¶
79 %¶
0 %¶
12 maanden
*
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking met chemotherapie) gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional
hazards'-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Niet statistisch significant na aanpassing voor multipliciteit
§
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of partiële respons uit de
eindanalyse
¶
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
KEYNOTE-002 (`intent to treat'-populatie)
100
Behandelingsarm
PFS bij 18 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab 2 mg/kg elke 3 weken 19,6 % 0,58 (0,46; 0,73) < 0,0001
Pembrolizumab 10 mg/kg elke 3 weken 25,0 % 0,47 (0,37; 0,60) < 0,0001
90
Chemotherapie 1,3 %
80
)
70
(%
ing
lev
60
er
v
o
50
r
ij
e
ev
40
r
essi
og
Pr
30
20
10
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab 2 mg/kg elke 3 weken:
180
59
36
29
19
1
0
P
embrolizumab 10 mg/kg elke 3 weken:
181
69
48
42
30
5
0
Chemotherapie:
179
31
9
2
1
0
0
KEYNOTE-001: Open-label-onderzoek bij patiënten met melanoom al dan niet eerder behandeld met
ipilimumab
De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab werden onderzocht in een ongecontroleerd,
open-label onderzoek bij patiënten met gevorderd melanoom, KEYNOTE-001. De werkzaamheid
werd beoordeeld bij 276 patiënten uit twee gedefinieerde cohorten, één met patiënten die eerder waren
behandeld met ipilimumab (en indien BRAF V600 mutatie-positief, met een BRAF- of MEK-remmer)
en de andere met patiënten die niet eerder waren behandeld met ipilimumab. Patiënten werden
willekeurig toegewezen aan pembrolizumab in een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht elke
3 weken of 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken. De patiënten werden behandeld met
pembrolizumab tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad. Klinisch stabiele patiënten
met initieel bewijs van ziekteprogressie werd toegestaan om onder behandeling te blijven tot
progressie van de ziekte werd bevestigd. De uitsluitingscriteria waren hetzelfde als die in KEYNOTE-
002.
Van de 89 patiënten die 2 mg/kg lichaamsgewicht pembrolizumab kregen en die eerder met
ipilimumab behandeld waren, was 53 % man, 33 % was 65 jaar en de mediane leeftijd was 59 jaar
(variërend van 18 tot 88). Op twee patiënten na waren allen wit. 84 % had M1c-stadium en 8 % van de
patiënten had een voorgeschiedenis van hersenmetastasen. 70 % had minimaal twee en 35 % van de
patiënten had drie of meer eerdere systemische behandelingen voor gevorderd melanoom ondergaan.
BRAF-mutaties waren gemeld bij 13 % van de onderzoekspopulatie. Alle patiënten met BRAF-mutant
tumoren waren eerder behandeld met een BRAF-remmer.
Van de 51 patiënten die 2 mg/kg lichaamsgewicht pembrolizumab kregen, die niet eerder met
ipilimumab behandeld waren, was 63 % man, 35 % was 65 jaar en de mediane leeftijd was 60 jaar
(variërend van 35 tot 80). Op één patiënt na waren allen wit. 63 % had M1c-stadium en 2 % van de
patiënten had een voorgeschiedenis van hersenmetastasen. 45 % had geen voorgaande therapieën voor
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was ORR zoals beoordeeld door onafhankelijke
beoordeling met gebruikmaking van RECIST 1.1. Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid
waren mate van ziektebeheersing (DCR [disease control rate], inclusief complete respons, partiële
respons en stabiele ziekte), responsduur, PFS en OS. De tumorrespons werd beoordeeld met
tussenpozen van 12 weken. Tabel 5 geeft een samenvatting van de belangrijkste
werkzaamheidsuitkomsten bij patiënten die al dan niet eerder waren behandeld met ipilimumab, die
pembrolizumab in een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht kregen gebaseerd op een minimale
follow-uptijd van 30 maanden voor alle patiënten.
Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-001
Eindpunt
Pembrolizumab 2 mg/kg
Pembrolizumab 2 mg/kg
lichaamsgewicht elke
lichaamsgewicht elke
3 weken bij patiënten die
3 weken bij patiënten die
eerder waren behandeld
niet eerder waren
met ipilimumab
behandeld met ipilimumab
n=89
n=51
Beste objectieve respons* door
IRO
ORR %, (95 %-BI)
26 % (17; 36)
35 % (22; 50)
Complete respons %
7 %
12 %
Partiële respons %
19 %
24 %
Ziektebeheersing %
48 %
49 %
Responsduur§
Mediaan in maanden (bereik)
30,5 (2,8+; 30,6+)
27,4 (1,6+; 31,8+)
% aanhoudend bij 24 maanden¶
75 %
71 %
PFS
Mediaan in maanden (95 %-BI)
4,9 (2,8; 8,3)
4,7 (2,8; 13,8)
12 maanden PFS-percentage
34 %
38 %
OS
Mediaan in maanden (95 %-BI)
18,9 (11; niet beschikbaar)
28,0 (14; niet beschikbaar)
24 maanden OS-percentage
44 %
56 %
*
Gebaseerd op patiënten zonder meetbare ziekte bij aanvang door onafhankelijke radiologie
IRO = Geïntegreerde radiologie plus beoordeling door oncoloog met gebruik van RECIST 1.1
Gebaseerd op beste respons van stabiele ziekte of beter
§
Gebaseerd op patiënten met een bevestigde respons door onafhankelijke beoordeling, vanaf de datum waarop de
respons voor het eerst werd vastgelegd; n=23 voor patiënten die eerder waren behandeld met ipilimumab; n=18 voor
patiënten die niet eerder waren behandeld met ipilimumab
¶
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
De resultaten voor patiënten die eerder waren behandeld met ipilimumab (n=84) en niet eerder waren
behandeld met ipilimumab (n=52) die elke 3 weken 10 mg/kg lichaamsgewicht pembrolizumab
kregen, waren gelijk aan de resultaten die werden gezien bij patiënten die elke 3 weken 2 mg/kg
lichaamsgewicht pembrolizumab kregen.
Analyses van subpopulaties
BRAF-mutatiestatus bij melanoom
Er werd een subgroepanalyse uitgevoerd als onderdeel van de eindanalyse van KEYNOTE-002 van
patiënten met wild-type BRAF (n=414; 77 %) of BRAF-mutaties met voorafgaande BRAF-
behandeling (n=126; 23 %) zoals samengevat in tabel 6.
Wild-type BRAF
BRAF-mutant met voorafgaande
BRAF-behandeling
Pembrolizumab
Chemotherapie
Pembrolizumab
Chemotherapie
2 mg/kg
(n=137)
2 mg/kg
(n=42)
lichaamsgewicht
lichaamsgewicht
elke 3 weken
elke 3 weken
Eindpunt
(n=136)
(n=44)
PFS-
0,50 (0,39; 0,66)
---
0,79 (0,50; 1,25)
---
hazardratio*
(95 %-BI)
OS-
0,78 (0,58; 1,04)
---
1,07 (0,64; 1,78)
---
hazardratio*
(95 %-BI)
ORR %
26 %
6 %
9 %
0 %
*
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking met chemotherapie) gebaseerd op het gestratificeerde `Cox
proportional hazards'-model
Er werd een subgroepanalyse uitgevoerd als onderdeel van de eindanalyse van KEYNOTE-006 van
patiënten met wild-type BRAF (n=525; 63 %), BRAF-mutaties zonder voorafgaande BRAF-
behandeling (n=163; 20 %) en BRAF-mutaties met voorafgaande BRAF-behandeling (n=139; 17 %)
zoals samengevat in tabel 7.
Tabel 7: Werkzaamheidsresultaten per BRAF-mutatiestatus in KEYNOTE-006
Wild-type BRAF
BRAF-mutant zonder
BRAF-mutant met
voorafgaande BRAF-
voorafgaande BRAF-
behandeling
behandeling
Eindpunt
Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab
10 mg/kg
(n=170)
10 mg/kg
(n=55)
10 mg/kg
(n=52)
lichaamsgewicht
lichaamsgewicht
lichaamsgewicht
elke 2 of
elke 2 of
elke 2 of
3 weken
3 weken
3 weken
(gepoold)
(gepoold)
(gepoold)
PFS-
0,61 (0,49; 0,76)
---
0,52 (0,35; 0,78)
---
0,76 (0,51; 1,14)
---
hazardratio*
(95 %-BI)
OS-
0,68 (0,52; 0,88)
---
0,70 (0,40; 1,22)
---
0,66 (0,41; 1,04)
---
hazardratio*
(95 %-BI)
ORR %
38 %
14 %
41 %
15 %
24 %
10 %
*
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking met ipilimumab) gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional hazards' -model
PD-L1-status bij melanoom
Er werd een subgroepanalyse uitgevoerd als onderdeel van de eindanalyse van KEYNOTE-002 bij
patiënten die PD-L1-positief waren (PD-L1 expressie in 1 % van de tumor en tumor-geassocieerde
immuuncellen ten opzichte van alle levensvatbare tumorcellen MEL-score) versus patiënten die PD-
L1-negatief waren. De PD-L1-expressie werd retrospectief getest met behulp van een
immuunhistochemie-onderzoek (IHC-onderzoek) met het 22C3 anti-PD-L1-antilichaam. Onder de
patiënten die evalueerbaar waren voor PD-L1-expressie (79 %), was 69 % (n=294) PD-L1-positief en
31 % (n=134) was PD-L1-negatief. Tabel 8 vat de werkzaamheidsresultaten per PD-L1-expressie
samen.
Eindpunt
Pembrolizumab
Chemotherapie
Pembrolizumab Chemotherapie
2 mg/kg
2 mg/kg
lichaamsgewicht
lichaamsgewicht
elke 3 weken
elke 3 weken
PD-L1-positief
PD-L1-negatief
PFS-
0,55 (0,40; 0,76)
---
0,81 (0,50; 1,31)
---
hazardratio*
(95 %-BI)
OS-
0,90 (0,63; 1,28)
---
1,18 (0,70; 1,99)
---
hazardratio*
(95 %-BI)
ORR %
25 %
4 %
10 %
8 %
*
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking met chemotherapie) gebaseerd op het gestratificeerde `Cox
proportional hazards'-model
Er werd een subgroepanalyse uitgevoerd als onderdeel van de eindanalyse van KEYNOTE-006 bij
patiënten die PD-L1-positief (n=671; 80 %) waren versus PD-L1-negatief (n=150; 18 %). Onder de
patiënten die evalueerbaar waren voor PD-L1-expressie (98 %), was 82 % PD-L1-positief en 18 %
was PD-L1-negatief. Tabel 9 vat werkzaamheidsresultaten per PD-L1-expressie samen.
Tabel 9: Werkzaamheidsresultaten per PD-L1-expressie in KEYNOTE-006
Eindpunt
Pembrolizumab
Ipilimumab
Pembrolizumab
Ipilimumab
10 mg/kg
10 mg/kg
lichaamsgewicht
lichaamsgewicht
elke 2 of 3 weken
elke 2 of 3 weken
(gepoold)
(gepoold)
PD-L1-positief
PD-L1-negatief
PFS-hazardratio*
0,53 (0,44; 0,65)
---
0,87 (0,58; 1,30)
---
(95 %-BI)
OS-hazardratio*
0,63 (0,50; 0,80)
---
0,76 (0,48; 1,19)
---
(95 %-BI)
ORR %
40 %
14 %
24 %
13 %
*
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking met ipilimumab) gebaseerd op het gestratificeerde `Cox
proportional hazards'-model
Oculair melanoom
Bij 20 proefpersonen met oculair melanoom, opgenomen in KEYNOTE-001, werden geen objectieve
responsen gemeld; bij zes patiënten werd stabiele ziekte gemeld.
KEYNOTE-716: Placebogecontroleerd onderzoek naar de adjuvante behandeling van patiënten met
gereseceerd stadium IIB- of stadium IIC-melanoom
De werkzaamheid van pembrolizumab werd onderzocht in KEYNOTE-716. Dit was een multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met gereseceerd
stadium IIB- of stadium IIC-melanoom. In totaal werden 976 patiënten gerandomiseerd (1:1) naar
pembrolizumab (n=487) of placebo (n=489). De dosering van pembrolizumab was 200 mg elke
3 weken, of de pediatrische (12 tot en met 17 jaar) intraveneuze dosering van 2 mg/kg
lichaamsgewicht (maximaal 200 mg) elke 3 weken. De patiënten werden maximaal 1 jaar behandeld,
tot recidief of totdat onaanvaardbare toxiciteit optrad. Randomisatie werd gestratificeerd op T-stadium
volgens de American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8e editie. Patiënten met een actieve auto-
immuunziekte of met een medische aandoening waarvoor immuunsuppresie nodig was, of met
mucosaal of oculair melanoom werden uitgesloten van het onderzoek. Ook patiënten die eerder
behandeld waren voor melanoom op een andere manier dan een operatie kwamen niet in aanmerking.
Patiënten kregen in de eerste 4 jaar na de randomisatie elke 6 maanden een scan. In jaar 5 na de
randomisatie of tot recidief, als dat eerder was, eenmaal een scan.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was door de onderzoeker beoordeelde recidiefvrije
overleving (RFS) in de totale populatie. RFS werd gedefinieerd als de tijd tussen de datum van
randomisatie en de datum van het eerste recidief (lokale, regionale of afstandsmetastasen) of
overlijden, afhankelijk van wat eerder was. De secundaire uitkomstmaten waren
afstandsmetastasevrije overleving (DMFS) en OS in de totale populatie. OS werd niet formeel
beoordeeld op het moment van deze analyse. Aanvankelijk liet het onderzoek bij de vooraf
gespecificeerde interimanalyse een statistisch significante verbetering in RFS zien (HR 0,65; 95 %-BI
0,46; 0,92; p-waarde = 0,00658) bij patiënten die gerandomiseerd waren naar pembrolizumab in
vergelijking met placebo. RFS-resultaten uit de vooraf gespecificeerde eindanalyse met een mediane
follow-uptijd van 20,5 maanden zijn samengevat in tabel 10 en figuur 4. De bijgewerkte RFS-
resultaten met een mediane follow-uptijd van 26,9 maanden waren consistent met die uit de
eindanalyse bij patiënten die gerandomiseerd waren naar pembrolizumab in vergelijking met placebo
(HR 0,64; 95 %-BI 0,50; 0,84). De DMFS-resultaten uit de interimanalysis met een mediane follow-
uptijd van 26,9 maanden staan in tabel 10 en figuur 5.
Tabel
10: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-716
Eindpunt
KEYTRUDA
Placebo
200 mg elke
3 weken
n=487
n=489
RFS
Aantal patiënten (%) met voorval
72 (15 %)
115 (24 %)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
NB (NB; NB)
NB (29,9; NB)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,61 (0,45; 0,82)
p-waarde (gestratificeerde log-rank)
0,00046
DMFS
Aantal patiënten (%) met voorval
63 (13 %)
95 (19 %)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
NB (NB; NB)
NB (NB; NB)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,64 (0,47; 0,88)
p-waarde (gestratificeerde log-rank)
0,00292
*
Gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model
Nominale p-waarde gebaseerd op de log-ranktoets gestratificeerd op T-stadium volgens
de American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8e editie.
NB = niet bereikt
Figuur
4: Kaplan-Meier-curve voor recidiefvrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-716 (`intent to treat'-populatie)
)
(
%
ing
r
lev
e
v
o
r
ij
e
f
v
idie
c
e
R
Behandelingsarm RFS % bij 18 maanden HR (95 %-BI)
Pembrolizumab 86 % 0,61 (0,45; 0,82)
Placebo 77 %
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab
Placebo
Figuur 5: Kaplan-Meier-curve voor afstandsmetastasevrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-716 (`intent to treat'-populatie)
)
(
%
ing
v
le
er
ov
r
ij
e
ev
s
t
a
t
as
e
ndsm
t
a
f
s
A
Behandelingsarm DMFS % bij 18 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab 93 % 0,64 (0,47; 0,88) 0,00292
Placebo 87 %
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab
Placebo
KEYNOTE-054: Placebogecontroleerd onderzoek naar de adjuvante behandeling van patiënten met
volledig gereseceerd stadium III-melanoom
De werkzaamheid van pembrolizumab werd onderzocht in KEYNOTE-054, een multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met volledig gereseceerd
stadium IIIA- (> 1 mm lymfekliermetastase), IIIB- of IIIC-melanoom. In totaal werden
1019 volwassen patiënten gerandomiseerd (1:1) naar pembrolizumab 200 mg elke drie weken (n=514)
of placebo (n=505) gedurende maximaal 1 jaar tot recidief of onaanvaardbare toxiciteit. Randomisatie
werd gestratificeerd op stadium volgens de AJCC 7e editie (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 positieve
lymfeklieren vs. IIIC 4 positieve lymfeklieren) en geografische regio (Noord-Amerika, Europese
landen, Australië en andere gespecificeerde landen). Patiënten dienden lymfeklierdissectie en, indien
geïndiceerd, radiotherapie te hebben ondergaan binnen 13 weken voor de start van de behandeling.
Patiënten met een actieve auto-immuunziekte, een medische aandoening waarvoor immunosuppressie
vereist was, of mucosaal of oculair melanoom werden uitgesloten van deelname. Patiënten die een
eerdere melanoombehandeling hadden gehad anders dan een chirurgische ingreep of
interferonbehandeling van een dik primair melanoom zonder bewijs van lymfeklierbetrokkenheid
werden uitgesloten van deelname. Patiënten ondergingen beeldvormingsonderzoek elke 12 weken na
de eerste dosis pembrolizumab gedurende de eerste twee jaar, vervolgens elke 6 maanden van jaar 3
tot 5 en daarna jaarlijks.
De karakteristieken van de 1019 patiënten bij aanvang omvatten: mediane leeftijd 54 jaar (25 % 65 of
ouder); 62 % man; en een ECOG-performancestatus van 0 (94 %) en 1 (6 %). Zestien procent had
stadium IIIA; 46 % had stadium IIIB; 18 % had stadium IIIC (1-3 positieve lymfeklieren) en 20 % had
stadium IIIC ( 4 positieve lymfeklieren); 50 % was BRAF V600 mutatie-positief en 44 % had wild-
type BRAF. PD-L1 expressie werd retrospectief getest door middel van een IHC-onderzoek met het
De primaire werkzaamheidsuitkomstwaarden waren door de onderzoeker beoordeelde RFS in de
algehele populatie en in de populatie met PD-L1-positieve tumoren. RFS werd gedefinieerd als de tijd
tussen de datum van randomisatie en de datum van eerste recidief (lokale, regionale of
afstandsmetastasen) of overlijden, naargelang wat zich het eerst voordeed. De secundaire
uitkomstwaarden waren DMFS en OS in de hele populatie en in de populatie met PD-L1-positieve
tumoren. OS werd niet formeel beoordeeld op het moment van deze analyses. Aanvankelijk liet het
onderzoek bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse een statistisch significante verbetering in RFS
zien (HR 0,57; 98,4 %-BI 0,43, 0,74; p-waarde < 0,0001) bij patiënten die gerandomiseerd waren naar
de pembrolizumab-arm in vergelijking met placebo. De bijgewerkte werkzaamheidsresultaten met een
mediane follow-uptijd van 45,5 maanden zijn samengevat in tabel 11 en figuur 6 en 7.
Tabel 11: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-054
Eindpunt
KEYTRUDA
Placebo
200 mg elke
3 weken
n=514
n=505
RFS
Aantal patiënten (%) met voorval
203 (40 %)
288 (57 %)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
NB
21,4 (16,3; 27,0)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,59 (0,49; 0,70)
DMFS
Aantal patiënten (%) met voorval
173 (34 %)
245 (49 %)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
NB
40,0 (27,7; NB)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,60 (0,49; 0,73)
p-waarde (gestratificeerde log-rank)
< 0,0001
*
Gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model
NB = niet bereikt
Figuur 6: Kaplan-Meier-curve voor recidiefvrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-054 (`intent to treat'-populatie)
)
%
i
ng (
v
le
er
v
r
ije o
f
v
idie
ec
R
Behandelingsarm RFS % bij 36 maanden HR (95%-BI)
Pembrolizumab 64 % 0,59 (0,49; 0,70)
Placebo 44 %
Aantal patiënten (at risk)
Tijd (maanden)
Pembrolizumab:
Placebo:
Figuur 7: Kaplan-Meier-curve voor afstandsmetastasevrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-054 (`intent to treat'-populatie)
)
(%
ing
r
lev
e
v
r
ije o
ev
t
as
as
et
m
Behandelingsarm DMFS % bij 36 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
t
ands
Pembrolizumab 68 % 0,60 (0,49; 0,73) < 0,0001
f
s
A
Placebo 52 %
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Placebo:
NSCLC
KEYNOTE-024: Gecontroleerd onderzoek bij niet eerder behandelde NSCLC-patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab werden onderzocht in KEYNOTE-024, een
gecontroleerd, multicenter, open-label onderzoek naar de behandeling van niet eerder behandeld
gemetastaseerd NSCLC. Patiënten hadden PD-L1-expressie met een TPS 50 % gebaseerd op de PD-
L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar het krijgen van
pembrolizumab in een dosis van 200 mg elke 3 weken (n=154) of naar een door de onderzoeker
uitgekozen platinumbevattende chemotherapie (n=151; waaronder pemetrexed+carboplatine,
pemetrexed+cisplatine, gemcitabine+cisplatine, gemcitabine+carboplatine of paclitaxel+carboplatine.
Patiënten met niet-plaveiselcel-NSCLC konden een onderhoudsbehandeling met pemetrexed krijgen).
Patiënten werden met pembrolizumab behandeld tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Behandeling kon worden voortgezet na ziekteprogressie als de patiënt klinisch stabiel was en als de
patiënt klinisch voordeel had behaald naar inzicht van de onderzoeker. Patiënten zonder
ziekteprogressie konden tot maximaal 24 maanden behandeld worden. Het onderzoek excludeerde
patiënten met EGFR- of ALK-genomische tumor-aberraties; een auto-immuunziekte waarvoor binnen
2 jaar van de behandeling een systemische behandeling nodig was; een medische aandoening waarbij
immuunsuppressie nodig was; of die in de voorafgaande 26 weken meer dan 30 Gy aan thoracale
bestraling hadden gekregen. De beoordeling van de tumorstatus werd elke 9 weken uitgevoerd.
Patiënten die chemotherapie kregen en die onafhankelijk bevestigde ziekteprogressie hadden, konden
overstappen en pembrolizumab krijgen.
Onder de 305 patiënten in KEYNOTE-024 waren de baseline-karakteristieken: mediane leeftijd
65 jaar (54 % 65 jaar of ouder); 61 % man; 82 % wit, 15 % Aziatisch; en een ECOG-
performancestatus van 0 en 1 bij respectievelijk 35 % en 65 %. Ziektekarakteristieken waren
plaveiselcel (18 %) en niet-plaveiselcel (82 %); M1 (99 %); en hersenmetastasen (9 %).
De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was PFS beoordeeld door geblindeerde onafhankelijke
centrale review (BICR), gebruikmakend van RECIST 1.1. Secundaire uitkomstmaten voor
werkzaamheid waren OS en ORR (beoordeeld door BICR, gebruikmakend van RECIST 1.1). In
tabel 12 worden de voornaamste werkzaamheidsmetingen samengevat voor de gehele ITT-populatie
(`intent to treat'
-populatie). PFS- en ORR-resultaten zijn gemeld bij een interim analyse bij een
mediane follow-uptijd van 11 maanden. OS-resultaten zijn gemeld bij een eindanalyse bij een mediane
follow-uptijd van 25 maanden.
Eindpunt
Pembrolizumab
Chemotherapie
200 mg elke
3 weken
n=154
n=151
PFS
Aantal patiënten (%) met voorval
73 (47 %)
116 (77 %)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,50 (0,37; 0,68)
p-waarde
< 0,001
Mediaan in maanden (95 %-BI)
10,3 (6,7; NB)
6,0 (4,2; 6,2)
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
73 (47 %)
96 (64 %)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,63 (0,47; 0,86)
p-waarde
0,002
Mediaan in maanden (95 %-BI)
30,0
14,2
(18,3; NB)
(9,8; 19,0)
Objectieve responspercentage
ORR % (95 %-BI)
45 % (37; 53)
28 % (21; 36)
Complete respons %
4 %
1 %
Partiële respons %
41 %
27 %
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
Niet bereikt
6,3
(1,9+; 14,5+)
(2,1+; 12,6+)
% met duur 6 maanden
88 %
§
59 %¶
*
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking met chemotherapie) gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional
hazards'-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of partiële respons
§
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen; omvat 43 patiënten met een respons van 6 maanden of langer
¶
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen; omvat 16 patiënten met een respons van 6 maanden of langer
NB = niet beschikbaar
KEYNOTE-024 (`intent to treat'-populatie)
Figuur 9: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-024 (`intent to treat'-populatie)
In een subgroepanalyse werd een verminderd overlevingsvoordeel van pembrolizumab in vergelijking
met chemotherapie waargenomen bij een klein aantal patiënten die nooit gerookt hadden; echter, als
gevolg van het kleine aantal patiënten kunnen er geen definitieve conclusies uit deze gegevens worden
getrokken.
KEYNOTE-042: Gecontroleerd onderzoek bij niet eerder behandelde NSCLC-patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab werden ook onderzocht in KEYNOTE-042, een
multicenter, gecontroleerd onderzoek naar de behandeling van niet eerder behandeld lokaal gevorderd
of gemetastaseerd NSCLC. De opzet van het onderzoek was vergelijkbaar met dat van KEYNOTE-
024, behalve dat patiënten een PD-L1-expressie hadden met een TPS 1 % gebaseerd op de PD-
L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar het krijgen van
pembrolizumab in een dosis van 200 mg elke 3 weken (n=637) of naar een door de onderzoeker
uitgekozen platinumbevattende chemotherapie (n=637; waaronder pemetrexed+carboplatine, of
paclitaxel+carboplatine. Patiënten met niet-plaveiselcel-NSCLC konden een onderhoudsbehandeling
met pemetrexed krijgen.). De beoordeling van de tumorstatus werd elke 9 weken uitgevoerd tijdens de
eerste 45 weken en elke 12 weken daarna.
Onder de 1274 patiënten in KEYNOTE-042 hadden 599 (47 %) tumoren die PD-L1 tot expressie
brachten met een TPS 50 % gebaseerd op de PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. De baseline-
karakteristieken van deze 599 patiënten waren: mediane leeftijd 63 jaar (45 % 65 jaar of ouder);
69 % man; 63 % wit, 32 % Aziatisch en 17 % Latijns-Amerikaans; en een ECOG-performancestatus
van 0 en 1 bij respectievelijk 31 % en 69 %. Ziektekarakteristieken waren plaveiselcel (37 %) en
niet-plaveiselcel (63 %); stadium IIIA (0,8 %); stadium IIIB (9 %); stadium IV (90 %); en behandelde
hersenmetastasen (6 %).
Tabel 13: Werkzaamheidsresultaten (PD-L1 TPS 50 %) in KEYNOTE-042
Eindpunt
Pembrolizumab
Chemotherapie
200 mg elke
3 weken
n=299
n=300
OS
Aantal patiënten (%) met
180 (60 %)
220 (73 %)
voorval
Hazardratio* (95 %-BI)
0,70 (0,58; 0,86)
p-waarde
0,0003
Mediaan in maanden
20,0 (15,9; 24,2)
12,2 (10,4; 14,6)
(95 %-BI)
PFS
Aantal patiënten (%) met
238 (80 %)
250 (83 %)
voorval
Hazardratio* (95 %-BI)
0,84 (0,70; 1,01)
Mediaan in maanden
6,5 (5,9; 8,5)
6,4 (6,2; 7,2)
(95 %-BI)
Objectieve responspercentage
ORR % (95 %-BI)
39 % (34; 45)
32 % (27; 38)
Complete respons %
1 %
0,3 %
Partiële respons %
38 %
32 %
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
22,0
10,8
(2,1+; 36,5+)
(1,8+; 30,4+)
% met duur 18 maanden
57 %
34 %
*
Hazardratio (pembrolizumab vergeleken met chemotherapie) gebaseerd op het
gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of
partiële respons
(patiënten met PD-L1-expressie TPS 50 %, `intent to treat'-populatie)
De resultaten van een verkennende post-hoc subgroepanalyse gaven een trend aan richting een
verminderd overlevingsvoordeel van pembrolizumab in vergelijking met chemotherapie, zowel tijdens
de eerste 4 maanden als voor de hele duur van de behandeling bij patiënten die nooit gerookt hadden.
Echter, door de verkennende aard van deze subgroepanalyse kunnen er geen definitieve conclusies
getrokken worden.
KEYNOTE-189: Gecontroleerd onderzoek naar combinatiebehandeling bij patiënten met niet eerder
behandeld niet-plaveiselcel-NSCLC
De werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met pemetrexed en platinumbevattende
chemotherapie werd onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, actiefgecontroleerd, dubbelblind
onderzoek: KEYNOTE-189. De belangrijkste toelatingscriteria waren gemetastaseerd niet-
plaveiselcel-NSCLC, geen eerdere systemische behandeling voor gemetastaseerd NSCLC en geen
EGFR- of ALK-genomische tumor-aberraties. Patiënten met een auto-immuunziekte waarvoor binnen
2 jaar van de behandeling een systemische behandeling nodig was, een medische aandoening waarbij
immuunsuppressie nodig was, of die in de voorafgaande 26 weken meer dan 30 Gy aan bestraling van
de borstkas hadden gekregen werden geëxcludeerd. Patiënten werden gerandomiseerd (2:1) om een
van de volgende behandelschema's te krijgen:
Pembrolizumab 200 mg met pemetrexed 500 mg/m2 en naar keuze van de onderzoeker
cisplatine 75 mg/m2 of carboplatine AUC 5 mg/ml/min elke 3 weken intraveneus toegediend
gedurende 4 cycli gevolgd door pembrolizumab 200 mg en pemetrexed 500 mg/m2 elke
3 weken intraveneus toegediend (n=410).
Placebo met pemetrexed 500 mg/m2 en naar keuze van de onderzoeker cisplatine 75 mg/m2 of
carboplatine AUC 5 mg/ml/min elke 3 weken intraveneus toegediend gedurende 4 cycli gevolgd
door placebo en pemetrexed 500 mg/m2 elke 3 weken intraveneus toegediend (n=206).
De karakteristieken van de 616 patiënten bij aanvang in KEYNOTE-189 omvatten: mediane leeftijd
64 jaar (49 % 65 jaar of ouder); 59 % man; 94 % wit en 3 % Aziatisch; 43 % en 56 % met een ECOG-
performancestatus van respectievelijk 0 en 1; 31 % PD-L1-negatief (TPS < 1 %); en 18 % met
behandelde of onbehandelde hersenmetastasen bij aanvang.
De primaire werkzaamheidsresultaten waren OS en PFS (beoordeeld door BICR met behulp van
RECIST 1.1). De secundaire werkzaamheidsresultaten waren ORR en responsduur, zoals beoordeeld
door BICR met behulp van RECIST 1.1. In tabel 14 worden de belangrijkste werkzaamheidsmetingen
weergegeven en in figuur 11 en 12 worden de Kaplan-Meier-curves voor OS en PFS weergegeven.
Deze zijn gebaseerd op de eindanalyse met een mediane follow-uptijd van 18,8 maanden.
Eindpunt
Pembrolizumab +
Placebo +
pemetrexed +
pemetrexed +
platinumbevattende platinumbevattende
chemotherapie
chemotherapie
n=410
n=206
OS*
Aantal patiënten (%) met
258 (63 %)
163 (79 %)
voorval
Hazardratio (95 %-BI)
0,56 (0,46; 0,69)
p-waarde
< 0,00001
Mediaan in maanden
22,0
10,6
(95 %-BI)
(19,5; 24,5)
(8,7; 13,6)
PFS
Aantal patiënten (%) met
337 (82 %)
197 (96 %)
voorval
Hazardratio (95 %-BI)
0,49 (0,41; 0,59)
p-waarde
< 0,00001
Mediaan in maanden
9,0 (8,1; 10,4)
4,9 (4,7; 5,5)
(95 %-BI)
Objectieve
responspercentage
ORR§ % (95 %-BI)
48 % (43; 53)
20 % (15; 26)
Complete respons %
1,2 %
0,5 %
Partiële respons %
47 %
19 %
p-waarde¶
< 0,0001
Responsduur
Mediaan in maanden
12,5
7,1
(bereik)
(1,1+; 34,9+)
(2,4; 27,8+)
% met duur 12 maanden#
53 %
27 %
*
In totaal schakelden 113 patiënten (57 %) die stopten met de onderzoeksbehandeling in
de placebo-plus-chemotherapie-arm, over naar pembrolizumabmonotherapie of ze
kregen een checkpoint-remmer als vervolgbehandeling.
Gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
§
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of
partiële respons
¶
Gebaseerd op de methode van Miettinen en Nurminen gestratificeerd naar PD-L1-
status, platinumbevattende chemotherapie en rookstatus
#
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
Figuur 11: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-189 (`intent to treat'-populatie)
)
(%
ing
lev
er
ov
ale
ot
T
Behandelingsarm OS % bij 12 maanden OS % bij 24 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab 70% 46% 0,56 (0,46, 0,69) < 0,00001
Controle 48% 27%
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Controle:
Figuur 12: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-189 (`intent to treat'-populatie)
Behandelingsarm PFS % bij 12 maanden PFS % bij 24 maanden HR (95 %-BI) p-value
Pembrolizumab 39% 22% 0,49 (0,41, 0,59) < 0,00001
Controle 18% 3%
)
%
i
ng (
lev
er
ov
r
i
j
e
iev
s
es
ogr
Pr
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Controle:
Er is een analyse uitgevoerd in KEYNOTE-189 bij patiënten met PD-L1 TPS < 1 %
[pembrolizumabcombinatie: n=127 (31 %) vs. chemotherapie: n=63 (31 %)], TPS 1-49 %
[pembrolizumabcombinatie: n=128 (31 %) vs. chemotherapie: n=58 (28 %)] of 50 %
[pembrolizumabcombinatie: n=132 (32 %) vs. chemotherapie: n=70 (34 %)] (zie tabel 15).
Tabel 15: Werkzaamheidsresultaten naar PD-L1-expressie in KEYNOTE-189*
Eindpunt
Pembrolizu
Chemoth
Pembrolizumab-
Chemoth
Pembrolizumab-
Chemoth
mab-
erapie
combinatie-therapie
erapie
combinatie-therapie
erapie
combinatie-
therapie
TPS < 1 %
TPS 1 t/m 49 %
TPS 50 %
OS-hazardratio
(95 %-BI)
0,51 (0,36; 0,71)
0,66 (0,46; 0,96)
0,59 (0,40; 0,86)
PFS-
hazardratio
0,67 (0,49; 0,93)
0,53 (0,38; 0,74)
0,35 (0,25; 0,49)
(95 %-BI)
ORR %
33 %
14 %
50 %
21 %
62 %
26 %
*
Gebaseerd op eindanalyse
Hazardratio (pembrolizumabcombinatietherapie vergeleken met chemotherapie) gebaseerd op het gestratificeerde `Cox
proportional hazards'-model
Bij de eindanalyse waren er in totaal 57 patiënten van 75 jaar of ouder met NSCLC opgenomen in
KEYNOTE-189 (35 in de pembrolizumabcombinatie en 22 in de controlegroep). In deze subgroep van
het onderzoek werd een HR=1,54 [95 %-BI 0,76; 3,14] in OS en een HR=1,12 [95 %-BI 0,56; 2,22] in
PFS voor pembrolizumabcombinatie vs. chemotherapie gemeld. Gegevens over de werkzaamheid van
pembrolizumab in combinatie met platinumbevattende chemotherapie zijn beperkt bij deze
patiëntenpopulatie.
Pembrolizumab 200 mg en carboplatine AUC 6 mg/ml/min op dag 1 van elke 21-daagse
behandelcyclus gedurende 4 cycli, en paclitaxel 200 mg/m2 op dag 1 van elke 21-daagse
behandelcyclus gedurende 4 cycli of nab-paclitaxel 100 mg/m2 op dag 1, 8 en 15 van elke
21-daagse behandelcyclus gedurende 4 cycli, gevolgd door pembrolizumab 200 mg elke
3 weken. Op dag 1 werd pembrolizumab toegediend voorafgaand aan de chemotherapie.
Placebo en carboplatine AUC 6 mg/ml/min op dag 1 van elke 21-daagse behandelcyclus
gedurende 4 cycli, en paclitaxel 200 mg/m2 op dag 1 van elke 21-daagse behandelcyclus
gedurende 4 cycli of nab-paclitaxel 100 mg/m2 op dag 1, 8 en 15 van elke 21-daagse
behandelcyclus gedurende 4 cycli, gevolgd door placebo elke 3 weken.
Behandeling met pembrolizumab of placebo werd voortgezet tot door RECIST 1.1 vastgestelde
ziekteprogressie zoals bepaald door BICR, onaanvaardbare toxiciteit, of tot maximaal 24 maanden.
Toediening van pembrolizumab werd toegestaan na volgens RECIST vastgestelde ziekteprogressie als
de patiënt klinisch stabiel was en er klinisch baat bij had naar het oordeel van de onderzoeker.
In geval van ziekteprogressie bij patiënten in de placebo-arm werd pembrolizumabmonotherapie
aangeboden.
Beoordeling van tumorstatus werd uitgevoerd iedere 6 weken tot en met week 18, daarna elke 9 weken
tot en met week 45, gevolgd door elke 12 weken daarna.
In totaal werden 559 patiënten gerandomiseerd. De onderzoekspopulatiekenmerken waren: mediane
leeftijd 65 jaar (variërend van 29 tot 88); 55 % 65 jaar of ouder; 81 % man; 77 % wit; ECOG-
performance status van 0 (29 %) en 1 (71 %); en 8 % met behandelde hersenmetastasen bij aanvang.
35 % had tumor-PD-L1-expressie TPS < 1 % [negatief]; 19 % was Oost-Aziatisch; en 60 % kreeg
paclitaxel.
De primaire werkzaamheidsresultaten waren OS en PFS (beoordeeld door BICR met behulp van
RECIST 1.1). De secundaire werkzaamheidsresultaten waren ORR en responsduur, zoals beoordeeld
door BICR met behulp van RECIST 1.1 In tabel 16 worden de belangrijkste werkzaamheidsmetingen
weergegeven en in figuur 13 en 14 worden de Kaplan-Meier-curves voor OS en PFS weergegeven.
Deze zijn gebaseerd op de eindanalyse met een mediane follow-uptijd van 14,3 maanden.
Eindpunt
Pembrolizumab
Placebo
Carboplatine
Carboplatine
Paclitaxel/Nab-paclitaxel
Paclitaxel/Nab-paclitaxel
n=278
n=281
OS*
Aantal voorvallen (%)
168 (60 %)
197 (70 %)
Mediaan in maanden (95 %-
17,1 (14,4; 19,9)
11,6 (10,1; 13,7)
BI)
Hazardratio (95 %-BI)
0,71 (0,58; 0,88)
p-waarde
0,0006
PFS
Aantal voorvallen (%)
217 (78 %)
252 (90 %)
Mediaan in maanden (95 %-
8,0 (6,3; 8,4)
5,1 (4,3; 6,0)
BI)
Hazardratio (95 %-BI)
0,57 (0,47; 0,69)
p-waarde
< 0,0001
Objectieve responspercentage
ORR % (95 %-BI)
63 % (57; 68)
38 % (33; 44)
Complete respons %
2,2 %
3,2 %
Partiële respons %
60 %
35 %
p-waarde§
< 0,0001
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
8,8 (1,3+; 28,4+)
4,9 (1,3+; 28,3+)
% met duur 12 maanden¶
38 %
25 %
*
In totaal schakelden 138 patiënten (51 %) die stopten met de onderzoeksbehandeling in de placebo-plus-
chemotherapie-arm over naar pembrolizumabmonotherapie of ze kregen een checkpoint-remmer als
vervolgbehandeling.
Gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
§
Gebaseerd op de methode van Miettinen en Nurminen
¶
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
Figuur 13: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving in KEYNOTE-407
)
(%
ing
lev
er
ov
ale
ot
T
Behandelingsarm OS % bij 12 maanden OS % bij 18 maanden HR (95%-BI) p-value
Pembrolizumab 65% 48% 0,71 (0,58, 0,88) 0,0006
Controle 50% 37%
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Controle:
Figuur 14: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving in KEYNOTE-407
Behandelingsarm PFS % bij 12 maanden PFS % bij 18 maanden HR (95%-BI) p-value
Pembrolizumab 36% 26% 0,57 (0,47, 0,69) < 0,0001
Controle 18% 11%
)
%
i
ng (
lev
er
ov
r
i
j
e
iev
s
es
ogr
Pr
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Controle:
Er is een analyse uitgevoerd in KEYNOTE-407 bij patiënten met PD-L1 TPS < 1 % [pembrolizumab
plus chemotherapie-arm: n=95 (34 %) vs. placebo plus chemotherapie-arm: n=99 (35 %)], TPS 1 %
t/m 49 % [pembrolizumab plus chemotherapie-arm: n=103 (37 %) vs. placebo plus chemotherapie-
arm: n=104 (37 %)] of TPS 50 % [pembrolizumab plus chemotherapie-arm: n=73 (26 %) vs.
placebo plus chemotherapie-arm: n=73 (26 %)] (zie tabel 17).
Tabel 17: Werkzaamheidsresultaten naar PD-L1-expressie in KEYNOTE-407*
Eindpunt
Pembrolizumab-co
Chemother
Pembrolizu
Chemother
Pembrolizumab-com
Chemother
mbinatietherapie
apie
mab-
apie
binatietherapie
apie
combinatie-
therapie
TPS < 1 %
TPS 1 t/m 49 %
TPS 50 %
OS-
hazardratio
0,79 (0,56; 1,11)
0,59 (0,42; 0,84)
0,79 (0,52; 1,21)
(95 %-BI)
PFS-
hazardratio
0,67 (0,49; 0,91)
0,52 (0,38; 0,71)
0,43 (0,29; 0,63)
(95 %-BI)
ORR %
67 %
41 %
55 %
42 %
64 %
30 %
* Gebaseerd op eindanalyse
Hazardratio (pembrolizumabcombinatietherapie vergeleken met chemotherapie) gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional
hazards'-model
Bij de eindanalyse waren er in totaal 65 patiënten van 75 jaar of ouder met NSCLC opgenomen in
KEYNOTE-407 (34 in de pembrolizumabcombinatie en 31 in de controlegroep). In deze subgroep van
het onderzoek werden een HR=0,81 [95 %-BI 0,43; 1,55] in OS, een HR=0,61 [95 %-BI 0,34; 1,09] in
PFS, en een ORR van 62 % en 45 % voor pembrolizumabcombinatie vs. chemotherapie gemeld.
Gegevens over de werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met platinumbevattende
chemotherapie zijn beperkt bij deze patiëntenpopulatie.
De baseline-karakteristieken voor deze populatie omvatten: mediane leeftijd 63 jaar (42 % 65 jaar of
ouder); 61 % man; 72 % wit en 21 % Aziatisch en 34 % en 66 % met respectievelijk een ECOG-
performancestatus van 0 en 1. Ziektekarakteristieken waren plaveiselcel (21 %) en niet-plaveiselcel
(70 %); stadium IIIA (2 %); stadium IIIB (7 %); stadium IV (91 %); stabiele hersenmetastasen (15 %)
en de incidentie van mutaties was EGFR (8 %) of ALK (1 %). Eerdere therapie omvatte platinum-
doubletbehandeling (100 %); patiënten ondergingen een (69 %) of twee of meer (29 %)
behandelingslijnen.
De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren OS en PFS, beoordeeld door BICR,
gebruikmakend van RECIST 1.1. De secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren ORR en
responsduur. Tabel 18 vat de voornaamste werkzaamheidsmetingen voor de gehele populatie
(TPS 1 %) en voor de patiënten met TPS 50 % samen en figuur 15 geeft de Kaplan-Meier-curve
voor OS (TPS 1 %) weer, gebaseerd op een eindanalyse met mediane follow-up van 42,6 maanden.
Eindpunt
Pembrolizumab
Pembrolizumab
Docetaxel
2 mg/kg
10 mg/kg
75 mg/m2 elke
lichaamsgewicht
lichaamsgewicht
3 weken
elke 3 weken
elke 3 weken
TPS
1 %
Aantal patiënten
344
346
343
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
284 (83 %)
264 (76 %)
295 (86 %)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,77 (0,66; 0,91)
0,61 (0,52; 0,73)
---
p-waarde
0,00128
< 0,001
---
Mediaan in maanden (95 %-BI)
10,4 (9,5; 11,9)
13,2 (11,2; 16,7)
8,4 (7,6; 9,5)
PFS
Aantal patiënten (%) met voorval
305 (89 %)
292 (84 %)
314 (92 %)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,88 (0,75; 1,04)
0,75 (0,63; 0,89)
---
p-waarde
0,065
< 0,001
---
Mediaan in maanden (95 %-BI)
3,9 (3,1; 4,1)
4,0 (2,7; 4,5)
4,1 (3,8; 4,5)
Objectieve responspercentage
ORR % (95 %-BI)
20 % (16; 25)
21 % (17; 26)
9 % (6; 13)
Complete respons %
2 %
3 %
0 %
Partiële respons %
18 %
18 %
9 %
Responsduur,§
Mediaan in maanden (bereik)
Niet bereikt
37,8
7,1
(2,8; 46,2+)
(2,0+; 49,3+)
(1,4+; 16,8)
% aanhoudend¶
42 %
43 %
6 %
TPS
50 %
Aantal patiënten
139
151
152
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
97 (70 %)
102 (68 %)
127 (84 %)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,56 (0,43; 0,74)
0,50 (0,38; 0,65)
---
p-waarde
< 0,001
< 0,001
---
Mediaan in maanden (95 %-BI)
15,8 (10,8; 22,5)
18,7 (12,1; 25,3)
8,2 (6,4; 9,8)
PFS
Aantal patiënten (%) met voorval
107 (77 %)
115 (76 %)
138 (91 %)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,59 (0,45; 0,77)
0,53 (0,41; 0,70)
---
p-waarde
< 0,001
< 0,001
---
Mediaan in maanden (95 %-BI)
5,3 (4,1; 7,9)
5,2 (4,1; 8,1)
4,2 (3,8; 4,7)
Objectieve responspercentage
ORR % (95 %-BI)
32 % (24; 40)
32 % (25; 41)
9 % (5; 14)
Complete respons %
4 %
4 %
0 %
Partiële respons %
27 %
28 %
9 %
Responsduur,§
Mediaan in maanden (bereik)
Niet bereikt
37,5
8,1
(2,8; 44,0+)
(2,0+; 49,3+)
(2,6; 16,8)
% aanhoudend¶
55 %
47 %
8 %
*
Hazardratio (pembrolizumab vergeleken met docetaxel) gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional
hazards'-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Beoordeeld met BICR gebruikmakend van RECIST 1.1
§
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of partiële respons
¶
Aanhoudende respons omvat alle responders die ten tijde van de analyse leefden, progressievrij waren, die geen
nieuwe anti-kanker therapieën initieerden en waarvan werd vastgesteld niet verloren te zijn voor de follow-up.
(patiënten met PD-L1 expressie TPS
1 %, `intent to treat'-populatie)
100
Behandelingsarm
OS % bij 24 maanden OS % bij 36 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab 2 mg/kg 28 % 20 % 0,77 (0,66; 0,91) 0,00128
Pembrolizumab 10 mg/kg 36 % 26 % 0,61 (0,52; 0,73) 0,00001
Docetaxel 14 % 11 %
90
80
70
)
(%
60
ing
r
lev
e
50
v
le o
40
t
a
o
T
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab 2 mg/kg:
344
261
177
136
111
91
72
67
36
17
2
0
0
Pembrolizumab 10 mg/kg: 346
262
197
159
137
120
99
84
50
28
3
0
0
Docetaxel:
343
226
135
90
57
44
40
35
20
13
2
0
0
Uitkomsten voor wat betreft de werkzaamheid waren vergelijkbaar voor de 2 mg/kg lichaamsgewicht
en 10 mg/kg lichaamsgewicht pembrolizumab-armen. Uitkomsten voor wat betreft de werkzaamheid
voor OS waren consistent ongeacht de leeftijd van het tumormonster (nieuw vs. gearchiveerd) op basis
van vergelijkingen tussen groepen.
Een verminderd overlevingsvoordeel van pembrolizumab vergeleken met docetaxel is waargenomen
in subgroep-analyses bij patiënten die nooit gerookt hadden of patiënten met tumoren die EGFR
activerende mutaties bevatten en die ten minste platinumbevattende chemotherapie en een
tyrosinekinaseremmer kregen; ten gevolge van het kleine aantal patiënten kunnen er uit deze gegevens
echter geen definitieve conclusies getrokken worden.
De werkzaamheid en veiligheid van pembrolizumab bij patiënten met tumoren die geen PD-L1-
expressie vertonen zijn niet vastgesteld.
Klassiek hodgkinlymfoom
KEYNOTE-204: Gecontroleerd onderzoek bij patiënten met recidief of refractair klassiek
hodgkinlymfoom (cHL)
De werkzaamheid van pembrolizumab is onderzocht in KEYNOTE-204, een gerandomiseerd, open-
label, actiefgecontroleerd onderzoek bij 304 patiënten met recidief of refractair cHL. Patiënten met de
volgende aandoeningen kwamen niet in aanmerking voor het onderzoek: actieve, niet-infectieuze
pneumonitis, een allogene HSCT in de afgelopen 5 jaar (of > 5 jaar maar met symptomen van
GVHD), een actieve auto-immuunziekte, een medische aandoening waarvoor immunosuppressie
nodig was, of een actieve infectie waarvoor een systemische behandeling nodig was. Randomisatie
werd gestratificeerd naar eerdere ASCT (ja vs. nee) en naar ziektestatus na eerstelijnsbehandeling
(primair refractair vs. recidief binnen 12 maanden na afronding vs. recidief na 12 of meer maanden na
Pembrolizumab 200 mg intraveneus elke 3 weken
Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus elke 3 weken.
De patiënten kregen pembrolizumab 200 mg intraveneus elke 3 weken toegediend tot onaanvaardbare
toxiciteit of gedocumenteerde ziekteprogressie, of tot maximaal 35 cycli. Er is momenteel een
beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over de responsduur na beëindiging van pembrolizumab
bij cyclus 35. De respons werd elke 12 weken beoordeeld, met de eerste geplande post-
baselinebeoordeling op week 12.
Onder de 304 patiënten in KEYNOTE-204 bevindt zich een subpopulatie van 112 patiënten bij wie
een transplantatie heeft gefaald voor studiedeelname
en van 137 patiënten bij wie 2 of meer eerdere
behandelingslijnen hebben gefaald en die niet in aanmerking kwamen voor ASCT op het moment van
studiedeelname. De baseline-karakteristieken van deze 249 patiënten waren als volgt: mediane leeftijd
34 jaar (11 % 65 jaar of ouder); 56 % man; 80 % wit en 7 % Aziatisch; en 58 % en 41 % met
respectievelijk een ECOG-performancestatus van 0 en 1. Ongeveer 30 % van de patiënten was
refractair op een eerstelijnsbehandeling met chemotherapie en ~45 % had eerder ASCT ondergaan.
Nodulaire sclerose was het vaker voorkomende cHL-histologische subtype (~81 %). `Bulky disease'
(hoge tumorlast) en B-symptomen kwamen voor bij respectievelijk ongeveer 21 % en 28 % van de
patiënten, en bij ongeveer 4 % was het beenmerg betrokken.
De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was PFS en de secundaire uitkomstmaat voor
werkzaamheid was ORR, beiden beoordeeld door BICR volgens de in 2007 herziene International
Working Group (IWG)-criteria. De tweede primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid, OS, was niet
formeel beoordeeld op het moment van de analyse. In de ITT-populatie was de mediane follow-uptijd
voor 151 patiënten die behandeld waren met pembrolizumab 24,9 maanden (bereik 1,8 tot
42,0 maanden). De initiële analyse resulteerde in een HR voor PFS van 0,65 (95 %-BI: 0,48; 0,88) met
een eenzijdige p-waarde van 0,0027. De ORR was 66 % voor pembrolizumab vergeleken met 54 %
voor de standaardbehandeling met een p-waarde van 0,0225. Werkzaamheidsresultaten van de
subpopulatie zijn samengevat in tabel 19. De werkzaamheidsresultaten van deze subpopulatie kwamen
overeen met de ITT-populatie. De Kaplan-Meier-curve voor PFS voor deze subpopulatie wordt
weergegeven in figuur 16.
Eindpunt
Pembrolizumab
Brentuximab
vedotin
200 mg elke
1,8 mg/kg
3 weken
lichaamsgewicht
n=124
elke 3 weken
n=125
PFS
Aantal patiënten (%) met voorval
68 (55 %)
75 (60 %)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,66 (0,47; 0,92)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
12,6 (8,7; 19,4)
8,2 (5,6; 8,8)
Objectieve responspercentage
ORR
% (95 %-BI)
65 % (56,3; 73,6)
54 % (45,3; 63,3)
Complete respons
27 %
22 %
Partiële respons
39 %
33 %
Stabiele ziekte
12 %
23 %
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
20,5 (0,0+; 33,2+)
11,2 (0,0+; 33,9+)
Aantal patiënten (%¶) met duur 6 maanden
53 (80,8 %)
28 (61,2 %)
Aantal patiënten (%¶) met duur 12 maanden
37 (61,7 %)
17 (49,0 %)
* Gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model
Gebaseerd op patiënten met een beste totale respons als complete of partiële respons
¶ Gebaseerd op een Kaplan-Meier-schatting
Figuur 16: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm bij cHL-
patiënten bij wie een transplantatie had gefaald voor studiedeelname of bij wie 2 of meer
eerdere behandelingslijnen hadden gefaald en die niet in aanmerking kwamen voor ASCT in
KEYNOTE-204
Behandelingsarm PFS % bij 12 maanden PFS % bij 24 maanden HR (95%-BI)
Pembrolizumab 53 % 35 % 0,66 (0,47; 0,92)
Brentuximab Vedotin 35 % 24 %
)
%
i
ng (
v
le
er
ov
r
ije
v
ie
s
es
ogr
Pr
Aantal patiënten (at risk)
Tijd (maanden)
Pembrolizumab:
Brentuximab Vedotin:
KEYNOTE-087 en KEYNOTE-013: Open-labelonderzoeken bij patiënten met recidief of refractair
cHL
De werkzaamheid van pembrolizumab is onderzocht in KEYNOTE-087 en KEYNOTE-013, twee
multicenter open-labelonderzoeken voor de behandeling van 241 patiënten met cHL. In deze
onderzoeken werden patiënten geïncludeerd bij wie ASCT en BV faalden, patiënten die niet in
aanmerking kwamen voor ASCT omdat zij niet in staat waren een complete of partiële remissie op
salvage-chemotherapie te bereiken en bij wie BV faalde, of patiënten bij wie ASCT faalde en die geen
BV kregen. Vijf patiënten in het onderzoek kwamen niet in aanmerking voor ASCT vanwege andere
redenen dan gefaalde salvage-chemotherapie. In beide onderzoeken waren patiënten geïncludeerd
ongeacht PD-L1-expressie. Patiënten met actieve, niet-infectieuze pneumonitis, met een allogene
transplantatie in de afgelopen 5 jaar (of > 5 jaar maar met GVHD), een actieve auto-immuunziekte of
een medische aandoening waar immunosuppressie voor nodig was, kwamen voor geen van de
onderzoeken in aanmerking. Patiënten kregen pembrolizumab 200 mg elke 3 weken (n=210;
KEYNOTE-087) of 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken (n=31; KEYNOTE-013) tot
onaanvaardbare toxiciteit of gedocumenteerde ziekteprogressie.
Van de KEYNOTE-087-patiënten waren de baseline-karakteristieken: mediane leeftijd 35 jaar (9 %
65 jaar of ouder); 54 % man; 88 % wit en hadden 49 % en 51 % een ECOG-performancestatus van
respectievelijk 0 en 1. Het mediane aantal van eerdere behandelingslijnen toegediend voor de
behandeling van cHL was 4 (bereik 1 tot 12). 81 % was refractair op ten minste één eerdere
behandeling, waaronder 34 % dat refractair was op eerstelijnsbehandeling. 61 % had ASCT gekregen,
38 % kwam niet in aanmerking voor transplantatie; 17 % had niet eerder brentuximab vedotin gebruikt
en 37 % van de patiënten had eerder radiotherapie gekregen. Ziektesubtypes waren 81 % nodulaire
sclerose, 11 % gemengdcellig, 4 % lymfocytrijk en 2 % lymfocytarm.
De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid (ORR en CRR) werden beoordeeld door BICR
volgens de IWG-2007-criteria. Secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren responsduur,
PFS en OS. Respons werd beoordeeld in KEYNOTE-087 en KEYNOTE-013, respectievelijk elke 12
en 8 weken, met de eerste geplande post-baselinebeoordeling op week 12. De belangrijkste
werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 20.
Tabel 20: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-087 en KEYNOTE-013
KEYNOTE-087*
KEYNOTE-013
Eindpunt
Pembrolizumab
Pembrolizumab
10 mg/kg lichaamsgewicht
200 mg elke 3 weken
elke 2 weken
n=210
n=31
Objectieve responspercentage
ORR % (95 %-BI)
71 % (64,8; 77,4)
58 % (39,1; 75,5)
Complete remissie
28 %
19 %
Partiële remissie
44 %
39 %
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
16,6 (0,0+; 62,1+)§
Niet bereikt (0,0+; 45,6+)¶
% met duur 12 maanden
59 %#
70 %Þ
% met duur 24 maanden
45 %ß
---
% met duur 60 maanden
25 %à
---
Tijd tot respons
Mediaan in maanden (bereik)
2,8 (2,1; 16,5)§
2,8 (2,4; 8,6) ¶
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
59 (28 %)
6 (19 %)
12 maanden OS-percentage
96 %
87 %
24 maanden OS-percentage
91 %
87 %
60 maanden OS-percentage
71%
---
* Mediane follow-uptijd van 62,9 maanden
Mediane follow-uptijd van 52,8 maanden
Beoordeeld door BICR volgens de IWG-2007-criteria met PET-CT-scans
§ Gebaseerd op patiënten (n=150) met een respons door een onafhankelijke review
¶ Gebaseerd op patiënten (n=18) met een respons door een onafhankelijke review
# Gebaseerd op een Kaplan-Meier-schatting; omvat 62 patiënten met responsen van 12 maanden of langer
Þ Gebaseerd op een Kaplan-Meier-schatting; omvat 7 patiënten met responsen van 12 maanden of langer
ß Gebaseerd op een Kaplan-Meier-schatting; omvat 37 patiënten met responsen van 24 maanden of langer
à Gebaseerd op een Kaplan-Meier-schatting; omvat 4 patiënten met responsen van 60 maanden of langer
Werkzaamheid bij ouderen
Er zijn in totaal 46 cHL-patiënten van 65 jaar en ouder behandeld met pembrolizumab in de
KEYNOTE-087-, KEYNOTE-013- en KEYNOTE-204-onderzoeken. Gegevens van deze patiënten
zijn te beperkt om een conclusie te trekken over de werkzaamheid bij deze patiënten.
Urotheelcarcinoom
KEYNOTE-045: Gecontroleerd onderzoek bij urotheelcarcinoompatiënten die eerder
platinumbevattende chemotherapie hebben ondergaan
De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab zijn onderzocht in KEYNOTE-045, een
multicenter, open-label, gerandomiseerd (1:1), gecontroleerd onderzoek voor de behandeling van
Onder de 542 gerandomiseerde patiënten in KEYNOTE-045 waren de baseline-karakteristieken:
mediane leeftijd 66 jaar (variërend van 26 tot 88), 58 % 65 jaar of ouder; 74 % man; 72 % wit en 23 %
Aziatisch; 56 % ECOG-performancestatus van 1 en 1 % ECOG-performancestatus van 2; en 96 %
M1-ziekte en 4 % M0-ziekte. 87 % van de patiënten had viscerale metastasen, waaronder 34 % met
levermetastasen. 86 % had een primaire tumor in de onderste urinewegen en 14 % had een primaire
tumor in de bovenste urinewegen. 15 % van de patiënten had ziekteprogressie na eerdere
platinumbevattende neo-adjuvante of adjuvante chemotherapie. 21 % had 2 eerdere systemische
behandelingen in de metastatische setting ontvangen. 76 % van de patiënten had eerder cisplatine
ontvangen, 23 % had eerder carboplatine ontvangen en 1 % had andere behandelingen op basis van
platinum ondergaan.
De primaire uitkomsten voor werkzaamheid waren OS en PFS beoordeeld door BICR, gebruikmakend
van RECIST v1.1. Secundaire uitkomstmaten waren ORR (beoordeeld door BICR, gebruikmakend
van RECIST v1.1) en responsduur. Tabel 21 vat de belangrijkste uitkomstmaten voor werkzaamheid
samen voor de ITT-populatie bij de eindanalyse. De Kaplan-Meier-curve die gebaseerd is op de
eindanalyse voor OS wordt weergegeven in figuur 17. Het onderzoek toonde statistisch significante
verbeteringen aan in OS en ORR voor patiënten die werden gerandomiseerd naar pembrolizumab in
vergelijking met chemotherapie. Er was geen statistisch significant verschil tussen pembrolizumab en
chemotherapie met betrekking tot PFS.
Eindpunt
Pembrolizumab
Chemotherapie
200 mg elke 3 weken
n=270
n=272
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
200 (74 %)
219 (81 %)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,70 (0,57; 0,85)
p-waarde
< 0,001
Mediaan in maanden (95 %-BI)
10,1 (8,0; 12,3)
7,3 (6,1; 8,1)
PFS
Aantal patiënten (%) met voorval
233 (86 %)
237 (87 %)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,96 (0,79; 1,16)
p-waarde
0,313
Mediaan in maanden (95 %-BI)
2,1 (2,0; 2,2)
3,3 (2,4; 3,6)
Objectieve responspercentage
ORR % (95 %-BI)
21 % (16; 27)
11 % (8; 15)
p-waarde§
< 0,001
Complete respons %
9 %
3 %
Partiële respons %
12 %
8 %
Stabiele ziekte
17 %
34 %
Responsduur,¶
Mediaan in maanden (bereik)
Niet bereikt
4,4
(1,6+; 30,0+)
(1,4+; 29,9+)
Aantal (%#) patiënten met duur 6 maanden
46 (84 %)
8 (47 %)
Aantal (%#) patiënten met duur 12 maanden
35 (68 %)
5 (35 %)
*
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking met chemotherapie) gebaseerd op het gestratificeerde `Cox
proportional hazards'-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Beoordeeld door BICR gebruikmakend van RECIST 1.1
§
Gebaseerd op de methode van Miettinen en Nurminen
¶
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of partiële respons
#
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
(`intent to treat'-populatie)
100
Behandelingsarm
OS % bij 6 maanden OS % bij 12 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab 64 % 44 % 0,70 (0,57; 0,85) 0,00015
90
Controle 57 % 30 %
80
70
)
(% 60
ing
r
lev
e 50
v
le o
t
a 40
o
T
30
20
10
0
0 2
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab: 270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80 76 67 52 33 14 7
0
0
0
0
Controle:
272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42 35 34 24 18 10 4
0
0
0
0
In KEYNOTE-045 werd een analyse uitgevoerd onder patiënten die een PD-L1-CPS < 10
[pembrolizumab: n=186 (69 %) vs. chemotherapie: n=176 (65 %)] of 10 hadden [pembrolizumab:
n=74 (27 %) vs. chemotherapie: n=90 (33 %)] in zowel pembrolizumab- als
chemotherapiebehandelingsarmen (zie tabel 22).
Tabel 22: OS met PD-L1-expressie
PD-L1 Expressie
Pembrolizumab
Chemotherapie
OS met PD-L1 Expressie
Hazardratio
Aantal (%) patiënten met voorval*
(95 %-BI)
CPS < 10
140 (75 %)
144 (82 %)
0,75 (0,59; 0,95)
CPS 10
53 (72 %)
72 (80 %)
0,55 (0,37; 0,81)
*
Gebaseerd op de eindanalyse
Hazardratio (pembrolizumab in vergelijking met chemotherapie) gebaseerd op het gestratificeerde `Cox
proportional hazards'-model
Uitkomsten gemeld door patiënten (PRO's [patiënt-reported outcomes]) werden beoordeeld met
EORTC QLO-C30. Een langere tijd tot verslechtering in de algemene gezondheidsstatus/QoL volgens
EORTC QLO-C30 werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met pembrolizumab in
vergelijking met een door de onderzoeker uitgekozen chemotherapie (HR 0,70; 95 %-BI 0,55-0,90).
Gedurende een follow-up van 15 weken hadden patiënten die behandeld werden met pembrolizumab
een stabiele algemene gezondheidsstatus/QoL, terwijl diegenen die behandeld werden met een door de
onderzoeker uitgekozen chemotherapie een afname hadden in algemene gezondheidsstatus/QoL. Deze
resultaten moeten worden geïnterpreteerd in de context van de opzet van het open-label-onderzoek en
dus met voorzichtigheid worden aangenomen.
Onder 370 patiënten met urotheelcarcinoom die niet aanmerking kwamen voor cisplatinebevattende
chemotherapie waren de baseline-karakteristieken: mediane leeftijd 74 jaar (82 % 65 jaar of ouder);
77 % man, en 89 % wit en 7 % Aziatisch. 88 % had M1-ziekte en 12 % had M0-ziekte. 85 % van de
patiënten had viscerale metastasen, waaronder 21 % met levermetastasen. Redenen voor het niet in
aanmerking komen voor cisplatine omvatten: baseline creatineklaring < 60 ml/min (50 %), ECOG-
performancestatus van 2 (32 %), ECOG-performancestatus van 2 en baseline creatineklaring
< 60 ml/min (9 %) en overige (klasse III hartfalen, graad 2 of hoger perifere neuropathie en graad 2 of
hoger gehoorverlies; 9 %). 90 % van de patiënten was nog niet eerder behandeld en 10 % kreeg eerder
adjuvante of neo-adjuvante chemotherapie op basis van platinum. 81 % had een primaire tumor in de
onderste urinewegen en 19 % had een primaire tumor in de bovenste urinewegen.
De primaire uitkomst voor werkzaamheid was ORR beoordeeld door BICR, gebruikmakend van
RECIST 1.1. Secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren responsduur, PFS en OS. Tabel 23
vat de belangrijkste uitkomstmaten voor werkzaamheid voor de onderzoekspopulatie bij de
eindanalyse samen gebaseerd op een mediane follow-uptijd van 11,4 maanden (spreiding: 0,1;
41,2 maanden) voor alle patiënten.
Eindpunt
n=370
Objectieve responspercentage*
ORR % (95 %-BI)
29 % (24; 34)
Percentage ziektebeheersing
47 %
Complete respons %
9 %
Partiële respons %
20 %
Stabiele ziekte
18 %
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
30,1
(1,4+; 35,9+)
% met duur 6 maanden
81 %
Tijd tot respons
Mediaan in maanden (bereik)
2,1 (1,3; 9,0)
PFS*
Mediaan in maanden (95 %-BI)
2,2 (2,1; 3,4)
6 maanden PFS-percentage
33 %
12 maanden PFS-percentage
22 %
OS
Mediaan in maanden (95 %-BI)
11,3 (9,7; 13,1)
6 maanden OS-percentage
67 %
12 maanden OS-percentage
47 %
* Beoordeeld door BICR gebruikmakend van RECIST 1.1
Gebaseerd op beste respons van stabiele ziekte of beter
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen; omvat 84 patiënten met een respons van 6 maanden
of langer
In KEYNOTE-052 werd een analyse uitgevoerd onder patiënten die tumoren hadden die PD-L1
vertoonden met een CPS < 10 (n=251; 68 %) of 10 (n=110; 30 %) gebaseerd op de PD-L1 IHC
22C3 pharmDxTM Kit (zie tabel 24).
Tabel 24: ORR en OS met PD-L1-expressie
Eindpunt
CPS < 10
CPS 10
n=251
n=110
Objectieve responspercentage*
ORR % (95 %-BI)
20 % (16; 26)
47 % (38; 57)
OS
Mediaan in maanden (95 %-BI)
10 (8; 12)
19 (12; 29)
12 maanden OS-percentage
41 %
61 %
* BICR gebruikmakend van RECIST 1.1
KEYNOTE-361 is een gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label, klinisch fase-III onderzoek naar
pembrolizumab met of zonder platinumbevattende combinatiechemotherapie (gemcitabine met
cisplatine ofwel met carboplatine) versus chemotherapie als eerstelijnsbehandeling bij proefpersonen
met gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom. De resultaten van KEYNOTE-361 voor
pembrolizumab in combinatie met chemotherapie lieten geen statistisch significante verbetering zien
in PFS beoordeeld door BICR gebruikmakend van RECIST 1.1 (HR 0,78; 95 %-BI: 0,65, 0,93;
p=0,0033), en in OS (HR 0,86; 95 %-BI: 0,72, 1,02; p=0,0407) versus alleen chemotherapie. Volgens
de vooraf gespecificeerde hiërarchische testvolgorde konden er geen formele testen worden uitgevoerd
voor de statistische significantie van pembrolizumab vergeleken met chemotherapie. De primaire
Tabel 25: Respons op pembrolizumab 200 mg elke 3 weken of chemotherapie bij patiënten met
niet eerder behandeld urotheelcarcinoom voor wie de onderzoeker carboplatine in plaats van
cisplatine had gekozen als chemotherapie in KEYNOTE-361
Eindpunt
Pembrolizumab
Chemotherapie
Pembrolizumab
Chemotherapie
CPS 10
CPS 10
n=170
n=196
n=84
n=89
Objectieve
responspercentage*
ORR %, (95 %-BI)
28 % (21,1;
42 % (34,8;
30 % (20,3;
46 % (35,4; 57,0)
35,0)
49,1)
40,7)
Complete respons
10 %
11 %
12 %
18 %
Partiële respons
18 %
31 %
18 %
28 %
Responsduur*
Mediaan in maanden
NB (3,2+; 36,1+) 6,3 (1,8+; 33,8+)
NB (4,2; 36,1+)
8,3 (2,1+; 33,8+)
(bereik)
% met duur
57 %
30 %
63 %
38 %
12 maanden
PFS*
Mediaan in maanden
3,2 (2,2; 5,5)
6,7 (6,2; 8,1)
3,9 (2,2; 6,8)
7,9 (6,1; 9,3)
(95 %-BI)
12 maanden PFS-
25 %
24 %
26 %
31 %
percentage
OS
Mediaan in maanden
14,6 (10,2; 17,9) 12,3 (10,0; 15,5)
15,6 (8,6; 19,7)
13,5 (9,5; 21,0)
(95 %-BI)
12 maanden OS-
54 %
51 %
57 %
54 %
percentage
* Beoordeeld door BICR gebruikmakend van RECIST 1.1
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen
Figuur 18: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-361 (`intent to treat'-populatie, keuze voor carboplatine)
)
(%
ing
l
ev
er
v
o
t
ale
To
Behandelingsarm OS % bij 12 maanden OS % bij 24 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab 54 % 36 % 0,83 (0,65; 1,06) 0,0693
Standaardbehandeling 51 % 29 %
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Standaardbehandeling:
Figuur 19: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in KEYNOTE-361
(patiënten met PD-L1-expressie CPS 10, `intent to treat'-populatie, keuze voor carboplatine)
)
(%
ing
l
ev
er
v
o
t
ale
To
Behandelingsarm OS % bij 12 maanden OS % bij 24 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab 57 % 39 % 0,82 (0,57; 1,17) 0,1324
Standaardbehandeling 54 % 35 %
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
Standaardbehandeling:
Hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom
KEYNOTE-048: Gecontroleerd onderzoek naar monotherapie en combinatietherapie bij HNSCC-
patiënten die niet eerder behandeld zijn bij terugkerende of metastatische omstandigheden
De werkzaamheid van pembrolizumab is onderzocht in KEYNOTE-048, een multicenter,
gerandomiseerd, open-label, actiefgecontroleerd onderzoek bij patiënten met histologisch bevestigd
gemetastaseerd of terugkerend HNSCC van de mondholte, farynx of larynx, die niet eerder
systemische therapie hadden gekregen voor terugkerende of gemetastaseerde ziekte en die als
ongeneeslijk werden beschouwd met lokale therapieën. Patiënten met een nasofarynxcarcinoom, een
actieve auto-immuunziekte waarvoor binnen twee jaar van de behandeling een systemische
behandeling nodig was of een medische aandoening waarbij immuunsuppressie nodig was, werden
uitgesloten van het onderzoek. Randomisatie werd gestratificeerd naar tumor-PD-L1-expressie
(TPS 50 % of < 50 %), HPV-status (positief of negatief) en ECOG PS (0 vs. 1). De patiënten werden
in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar een van de volgende behandelingsarmen:
Pembrolizumab 200 mg elke 3 weken
Pembrolizumab 200 mg elke 3 weken, carboplatine AUC 5 mg/ml/min elke 3 weken of
cisplatine 100 mg/m2 elke 3 weken, en 5-FU 1000 mg/m2/d 4 aaneengesloten dagen elke
3 weken (maximaal 6 cycli met platinum en 5-FU)
Cetuximab in oplaaddosis van 400 mg/m2 en vervolgens 250 mg/m2 eenmaal per week,
carboplatine AUC 5 mg/ml/min elke 3 weken of cisplatine 100 mg/m2 elke 3 weken, en 5-FU
1000 mg/m2/d 4 dagen aaneen elke 3 weken (maximaal 6 cycli met platinum en 5-FU)
Behandeling met pembrolizumab werd voortgezet tot door RECIST 1.1 vastgestelde ziekteprogressie
zoals bepaald door de onderzoeker, onaanvaardbare toxiciteit of tot maximaal 24 maanden.
Toediening van pembrolizumab werd bij overschrijding van de volgens RECIST vastgestelde
ziekteprogressie toegestaan als de patiënt klinisch stabiel was en er naar het oordeel van de
Van de 882 patiënten in KEYNOTE-048 hadden 754 patiënten (85 %) tumor-PD-L1-expressie met
CPS 1 (op basis van de PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). De uitgangskenmerken van deze
754 patiënten waren: mediane leeftijd 61 jaar (variërend van 20 tot 94), 36 % 65 jaar of ouder; 82 %
man; 74 % wit en 19 % Aziatisch; 61 % ECOG-performancestatus van 1 en 77 % voormalige/huidige
rokers. Ziektekenmerken waren: 21 % HPV-positief en 95 % had stadium IV-ziekte
(stadium IVa 21 %, stadium IVb 6 % en stadium IVc 69 %).
De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren OS en PFS (beoordeeld door BICR, op basis
van RECIST 1.1). Het onderzoek liet een statistisch significante verbetering in OS zien bij alle
patiënten die gerandomiseerd waren naar pembrolizumab in combinatie met chemotherapie in
vergelijking met de standaardbehandeling (HR 0,72; 95 %-BI 0,60-0,87) en bij patiënten met tumor-
PD-L1-expressie met CPS 1 die gerandomiseerd waren naar pembrolizumabmonotherapie in
vergelijking met standaardbehandeling. Tabellen 26 en 27 vatten de belangrijkste
werkzaamheidsresultaten samen voor pembrolizumab bij patiënten met tumor-PD-L1-expressie met
CPS 1 in KEYNOTE-048 bij de eindanalyse die werd uitgevoerd met een mediane follow-up van
13 maanden voor pembrolizumab in combinatie met chemotherapie en met een mediane follow-up van
11,5 maanden voor pembrolizumabmonotherapie. Kaplan-Meier-curves voor OS op basis van de
eindanalyse staan in figuur 20 en 21.
Tabel 26: Werkzaamheidsresultaten voor pembrolizumab plus chemotherapie in KEYNOTE-
048 met PD-L1-expressie (CPS 1)
Eindpunt
Pembrolizumab +
Standaardbehandeling*
platinumhoudende
chemotherapie +
n=235
5-FU
n=242
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
177 (73 %)
213 (91 %)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
13,6 (10,7; 15,5)
10,4 (9,1; 11,7)
Hazardratio (95 %-BI)
0,65 (0,53; 0,80)
p-waarde
0,00002
PFS
Aantal patiënten (%) met voorval
212 (88 %)
221 (94 %)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
5,1 (4,7; 6,2)
5,0 (4,8; 6,0)
Hazardratio (95 %-BI)
0,84 (0,69; 1,02)
p-waarde
0,03697
Objectieve responspercentage
ORR§ % (95 %-BI)
36 % (30,3; 42,8)
36 % (29,6; 42,2)
Complete respons %
7 %
3 %
Partiële respons %
30 %
33 %
p-waarde ¶
0,4586
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
6,7 (1,6+; 39,0+)
4,3 (1,2+; 31,5+)
% met duur 6 maanden
54 %
34 %
*
Cetuximab, platinum en 5-FU
Gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
§
Respons: beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons
¶
Gebaseerd op de methode van Miettinen en Nurminen gestratificeerd naar ECOG (0 vs. 1), HPV-
status (positief vs. negatief) en PD-L1-status (sterk positief vs. niet sterk positief)
Figuur 20: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving voor pembrolizumab plus chemotherapie
in KEYNOTE-048 met PD-L1-expressie (CPS 1)
Eindpunt
Pembrolizumab
Standaardbehandeling*
n=257
n=255
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
197 (77 %)
229 (90 %)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
12,3 (10,8; 14,3)
10,3 (9,0; 11,5)
Hazardratio (95 %-BI)
0,74 (0,61; 0,90)
p-waarde
0,00133
PFS
Aantal patiënten (%) met voorval
228 (89 %)
237 (93 %)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
3,2 (2,2; 3,4)
5,0 (4,8; 6,0)
Hazardratio (95 %-BI)
1,13 (0,94; 1,36)
p-waarde
0,89580
Objectieve responspercentage
ORR§ % (95 %-BI)
19,1 % (14,5; 24,4)
35 % (29,1; 41,1)
Complete respons %
5 %
3 %
Partiële respons %
14 %
32 %
p-waarde¶
1,0000
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
23,4 (1,5+; 43,0+)
4,5 (1,2+; 38,7+)
% met duur 6 maanden
81 %
36 %
*
Cetuximab, platinum en 5-FU
Gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
§
Respons: beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons
¶
Gebaseerd op de methode van Miettinen en Nurminen gestratificeerd naar ECOG (0 vs. 1), HPV-status (positief vs.
negatief) en PD-L1-status (sterk positief vs. niet sterk positief)
Figuur 21: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving voor pembrolizumab als monotherapie in
KEYNOTE-048 met PD-L1-expressie (CPS 1)
In KEYNOTE-048 werd een analyse uitgevoerd bij patiënten met tumorexpressie met PD-L1,
CPS 20 [pembrolizumab plus chemotherapie: n=126 (49 %) vs. standaardbehandeling: n=110
(43 %) en pembrolizumabmonotherapie: n=133 (52 %) vs. standaardbehandeling: n=122 (48 %)] (zie
tabel 28).
Eindpunt
Pembrolizumab +
Standaardbehan
Pembrolizumab
Standaardbe
platinumhoudende
deling*
monotherapie
handeling*
chemotherapie +
n=133
5-FU
n=110
n=122
n=126
OS
Aantal patiënten
84 (66,7 %)
98 (89,1 %)
94 (70,7 %)
108 (88,5 %)
(%) met voorval
Mediaan in
14,7 (10,3; 19,3)
11,0 (9,2; 13,0)
14,8 (11,5; 20,6)
10,7 (8,8; 12,8)
maanden (95 %-
BI)
Hazardratio
0,60 (0,45; 0,82)
0,58 (0,44; 0,78)
(95 %-BI)
p-waarde
0,00044
0,00010
6 maanden OS-
74,6 (66,0; 81,3)
80,0 (71,2; 86,3)
74,4 (66,1; 81,0)
79,5 (71,2; 85,7)
percentage (95 %-
BI)
12 maanden OS-
57,1 (48,0; 65,2)
46,1 (36,6; 55,1)
56,4 (47,5; 64,3)
44,9 (35,9; 53,4)
percentage (95 %-
BI)
24 maanden OS-
35,4 (27,2; 43,8)
19,4 (12,6; 27,3)
35,3 (27,3; 43,4)
19,1 (12,7; 26,6)
percentage (95 %-
BI)
PFS
Aantal patiënten
106 (84,1 %)
104 (94,5 %)
115 (86,5 %)
114 (93,4 %)
(%) met voorval
Mediaan in
5,8 (4,7; 7,6)
5,3 (4,9; 6,3)
3,4 (3,2; 3,8)
5,3 (4,8; 6,3)
maanden (95 %-
BI)
Hazardratio
0,76 (0,58; 1,01)
0,99 (0,76; 1,29)
(95 %-BI)
p-waarde
0,02951
0,46791
6 maanden PFS-
49,4 (40,3; 57,9)
47,2 (37,5; 56,2)
33,0 (25,2; 41,0)
46,6 (37,5; 55,2)
percentage (95 %-
BI)
12 maanden PFS-
23,9 (16,7; 31,7)
14,0 (8,2; 21,3)
23,5 (16,6; 31,1)
15,1 (9,3; 22,2)
percentage (95 %-
BI)
24 maanden PFS-
14,6 (8,9; 21,5)
5,0 (1,9; 10,5)
16,8 (10,9; 23,8)
6,1 (2,7; 11,6)
percentage (95 %-
BI)
Objectieve
responspercentage
ORR§ % (95 %-
42,9 (34,1; 52,0)
38,2 (29,1; 47,9)
23,3 (16,4; 31,4)
36,1 (27,6; 45,3)
BI)
Responsduur
Aantal responders
54
42
31
44
Mediaan in
7,1 (2,1+; 39,0+)
4,2 (1,2+; 31,5+)
22,6 (2,7+; 43,0+)
4,2 (1,2+; 31,5+)
maanden (bereik)
*
Cetuximab, platinum en 5-FU
Gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
§
Respons: beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons
In KEYNOTE-048 werd een verkennende subgroepanalyse uitgevoerd bij patiënten met tumor-PD-
L1-expressie met CPS
1 tot < 20 [pembrolizumab plus chemotherapie: n=116 (45 %) vs.
Tabel 29: Werkzaamheidsresultaten voor pembrolizumab plus chemotherapie en
pembrolizumab als monotherapie naar PD-L1-expressie in KEYNOTE-048 (CPS 1 tot < 20)
Eindpunt
Pembrolizumab +
Standaardb
Pembrolizumab
Standaardbehand
platinumhoudende
ehandeling*
monotherapie
eling*
chemotherapie +
n=125
n=124
n=133
5-FU
n=116
OS
Aantal patiënten
93 (80,2 %)
115 (92,0 %)
103 (83,1 %)
121 (91,0 %)
(%) met voorval
Mediaan in
12,7 (9,4; 15,3)
9,9 (8,6; 11,5)
10,8 (9,0; 12,6)
10,1 (8,7; 12,1)
maanden (95 %-BI)
Hazardratio (95 %-
0,71 (0,54; 0,94)
0,86 (0,66; 1,12)
BI)
6 maanden OS-
76,7 (67,9; 83,4)
77,4 (69,0; 83,8)
67,6 (58,6; 75,1)
78,0 (70,0; 84,2)
percentage (95 %-
BI)
12 maanden OS-
52,6 (43,1; 61,2)
41,1 (32,4; 49,6)
44,0 (35,1; 52,5)
42,4 (33,9; 50,7)
percentage (95 %-
BI)
24 maanden OS-
25,9 (18,3; 34,1)
14,5 (9,0; 21,3)
22,0 (15,1; 29,6)
15,9 (10,3; 22,6)
percentage (95 %-
BI)
PFS
Aantal patiënten
106 (91,4 %)
117 (93,6 %)
113 (91,1 %)
123 (92,5 %)
(%) met voorval
Mediaan in
4,9 (4,2; 5,3)
4,9 (3,7; 6,0)
2,2 (2,1; 2,9)
4,9 (3,8; 6,0)
maanden (95 %-BI)
Hazardratio (95 %-
0,93 (0,71; 1,21)
1,25 (0,96; 1,61)
BI)
6 maanden PFS-
40,1 (31,0; 49,0)
40,0 (31,2; 48,5)
24,2 (17,1; 32,0)
41,4 (32,8; 49,7)
percentage (95 %-
BI)
12 maanden PFS-
15,1 (9,1; 22,4)
11,3 (6,4; 17,7)
17,5 (11,4; 24,7)
12,1 (7,2; 18,5)
percentage (95 %-
BI)
24 maanden PFS-
8,5 (4,2; 14,7)
5,0 (1,9; 10,1)
8,3 (4,3; 14,1)
6,3 (2,9; 11,5)
percentage (95 %-
BI)
Objectieve
responspercentage
ORR % (95 %-BI)
29,3 (21,2; 38,5)
33,6 (25,4; 42,6)
14,5 (8,8; 22,0)
33,8 (25,9; 42,5)
Responsduur
Aantal responders
34
42
18
45
Mediaan in
5,6 (1,6+; 25,6+)
4,6 (1,4+; 31,4+) NB (1,5+; 38,9+)
5,0 (1,4+; 38,7+)
maanden (bereik)
*
Cetuximab, platinum en 5-FU
Gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model
Respons: beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons
Van de 495 patiënten in KEYNOTE-040 hadden er 129 (26 %) tumoren met PD-L1-expressie met een
TPS 50 % gebaseerd op de PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. De karakteristieken bij aanvang van
deze 129 patiënten waren als volgt: mediane leeftijd 62 jaar (40 % 65 jaar of ouder); 81 % man, 78 %
wit, 11 % Aziatisch en 2 % zwart; 23 % en 77 % met een ECOG-performancestatus van
respectievelijk 0 of 1 en 19 % met HPV-positieve tumoren. Zevenenzestig procent (67 %) van de
patiënten had M1-ziekte en de meerderheid had stadium IV van de ziekte (stadium IV 32 %,
stadium IVa 14 %, stadium IVb 4 % en stadium IVc 44 %). Zestien procent (16 %) had
ziekteprogressie na eerdere platinumbevattende neo-adjuvante of adjuvante chemotherapie en 84 %
had 1-2 eerdere systemische behandelingen voor metastatische ziekte ontvangen.
De primaire uitkomst voor werkzaamheid was OS bij de ITT-populatie. De initiële analyse resulteerde
in een HR voor OS van 0,82 (95 %-BI: 0,67; 1,01) met een eenzijdige p-waarde van 0,0316. De
mediane OS was 8,4 maanden voor pembrolizumab vergeleken met 7,1 maanden voor de
standaardbehandeling. Tabel 30 vat de belangrijkste uitkomstmaten samen voor werkzaamheid voor
de onderzoekspopulatie met TPS 50 %. De Kaplan-Meier-curve voor de onderzoekspopulatie met
TPS 50 % wordt weergegeven in figuur 22.
Eindpunt
Pembrolizumab
Standaardbehandeling*
200 mg elke 3 weken
n=65
n=64
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
41 (64 %)
56 (86 %)
Hazardratio (95 %-BI)
0,53 (0,35; 0,81)
p-waarde
0,001
Mediaan in maanden (95 %-BI)
11,6 (8,3; 19,5)
6,6 (4,8; 9,2)
PFS§
Aantal patiënten (%) met voorval
52 (81 %)
58 (89 %)
Hazardratio (95 %-BI)
0,58 (0,39; 0,86)
p-waarde
0,003
Mediaan in maanden (95 %-BI)
3,5 (2,1; 6,3)
2,1 (2,0; 2,4)
Percentage (%) bij 6 maanden (95 %-
40,1 (28,1; 51,9)
17,1 (8,8; 27,7)
BI)
Objectieve responspercentage§
ORR % (95 %-BI)
26,6 (16,3; 39,1)
9,2 (3,5; 19,0)
p-waarde¶
0,0009
Complete respons %
5 %
2 %
Partiële respons %
22 %
8 %
Stabiele ziekte
23 %
23 %
Responsduur§,#
Mediaan in maanden (bereik)
Niet bereikt (2,7; 13,8+)
6,9 (4,2; 18,8)
Aantal patiënten (%Þ) met
9 (66 %)
2 (50 %)
duur 6 maanden
*
Methotrexaat, docetaxel of cetuximab
Hazardratio (pembrolizumab vergeleken met standaardbehandeling) gebaseerd op het gestratificeerde `Cox
proportional hazards'-model
Eenzijdige p-waarde gebaseerd op de log-ranktoets
§
Beoordeeld door BICR gebruikmakend van RECIST 1.1
¶
Gebaseerd op de methode van Miettinen en Nurminen
#
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of partiële respons
Þ
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
bij patiënten met PD-L1-expressie (TPS 50 %)
100
Behandelingsarm
OS % bij 12 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab 47 % 0,53 (0,35; 0,81) 0,00136
90
Standaardbehandeling 25 %
80
)
70
(%
ing 60
r
lev
e
v 50
le o
t
a
o 40
T
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab:
64
49
35
19
7
1
Standaard-
65
38
22
9
2
0
behandeling:
Niercelcarcinoom
KEYNOTE-426: Gecontroleerd onderzoek naar combinatietherapie met axitinib bij niet eerder
behandelde RCC-patiënten
De werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met axitinib werd onderzocht in KEYNOTE-
426, een gerandomiseerd, multicenter, open-label, actiefgecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij
patiënten met gevorderd RCC met heldercellige component, ongeacht PD-L1-tumorexpressiestatus en
International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC)-risicogroepcategorieën. Het onderzoek
sloot patiënten uit met een auto-immuunziekte of een immunosuppressie-vereisende medische
aandoening. De randomisatie werd gestratificeerd naar risicocategorieën (`favourable' versus
`intermediate' versus `poor') en geografische regio (Noord-Amerika versus West-Europa versus `rest
van de wereld'). De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar een van de volgende
behandelingsarmen:
pembrolizumab 200 mg intraveneus elke 3 weken in combinatie met axitinib 5 mg oraal
tweemaal daags. Voor patiënten die axitinib 5 mg tweemaal daags verdroegen gedurende
2 opeenvolgende behandelingscycli (d.w.z. 6 weken) zonder behandelingsgerelateerde
bijwerkingen door axitinib van > graad 2 en met hun bloeddruk goed onder controle tot
150/90 mmHg werd een dosisescalatie van axitinib naar 7 mg tweemaal daags toegestaan.
Dosisescalatie van axitinib naar 10 mg tweemaal daags werd toegestaan aan de hand van
dezelfde criteria. Axitinib kon worden onderbroken of verminderd tot 3 mg tweemaal daags en
vervolgens tot 2 mg tweemaal daags om de toxiciteit onder controle te brengen.
sunitinib 50 mg oraal eenmaal daags gedurende 4 weken en vervolgens geen behandeling
gedurende 2 weken.
Behandeling met pembrolizumab en axitinib werd voortgezet tot volgens RECIST v1.1 vastgestelde
ziekteprogressie zoals geverifieerd door BICR of bevestigd door de onderzoeker, onaanvaardbare
toxiciteit of, voor pembrolizumab, tot maximaal 24 maanden. Toediening van pembrolizumab en
In totaal werden 861 patiënten gerandomiseerd. De onderzoekspopulatiekenmerken waren: mediane
leeftijd 62 jaar (variërend van 26 tot 90); 38 % 65 jaar of ouder; 73 % man; 79 % wit en
16 % Aziatisch; 80 % had een Karnofsky Performance Score (KPS) van 90-100 en 20 % had een KPS
van 70-80; de verdeling van patiënten naar IMDC-risicocategorieën was 31 % favourable, 56 %
intermediate en 13 % poor.
De primaire werkzaamheidsresultaten waren OS en PFS (beoordeeld door BICR met behulp van
RECIST 1.1). De secundaire werkzaamheidsresultaten waren ORR en responsduur, zoals beoordeeld
door BICR met behulp van RECIST 1.1. Bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse liet het
onderzoek een statistisch significante verbetering zien in OS (HR 0,53; 95 %-BI 0,38, 0,74;
p-waarde = 0,00005) en PFS (HR 0,69; 95 %-BI 0,56, 0,84; p-waarde = 0,00012) bij patiënten in de
pembrolizumabcombinatie-arm in vergelijking met sunitinib. In tabel 31 worden de belangrijkste
werkzaamheidsmetingen weergegeven. In figuur 23 en 24 staan de Kaplan-Meier-curves voor OS en
PFS gebaseerd op de eindanalyse met een mediane follow-uptijd van 37,7 maanden.
Tabel 31: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-426
Eindpunt
Pembrolizumab
Sunitinib
Axitinib
n=429
n=432
OS
Aantal voorvallen (%)
193 (45 %)
225 (52 %)
Mediaan in maanden
45,7 (43,6; n.b.)
40,1 (34,3; 44,2)
(95 %-BI)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,73 (0,60; 0,88)
p-waarde
0, 00062
PFS
Aantal voorvallen (%)
286 (66 %)
301 (70 %)
Mediaan in maanden
15,7 (13,6; 20,2)
11,1 (8,9; 12,5)
(95 %-BI)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,68 (0,58; 0,80)
p-waarde
< 0,00001
Objectieve responspercentage
ORR§ % (95 %-BI)
60 (56; 65)
40 (35; 44)
Complete respons %
10 %
3 %
Partiële respons %
50 %
36 %
p-waarde¶
< 0,0001
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
23,6 (1,4+; 43,4+)
15,3 (2,3+; 42,8+)
Aantal (%#) patiënten met
87 (45 %)
29 (32 %)
duur 30 maanden
*
Gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model
Nominale p-waarde gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
Beoordeeld door BICR gebruikmakend van RECIST 1.1
§
Gebaseerd op patiënten met een beste objectieve respons als bevestigde complete of partiële respons
¶
Nominale p-waarde gebaseerd op de methode van Miettinen en Nurminen gestratificeerd naar IMDC-
risicogroep en geografische regio. Bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse voor ORR (mediane
follow-uptijd van 12,8 maanden) werd een statistisch significante superioriteit bereikt voor ORR bij
vergelijking van pembrolizumab plus axitinib met sunitinib p-waarde < 0,0001.
#
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
n.b. = niet beschikbaar
Figuur 23: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-426 (`intent to treat'-populatie)*
)
(%
ing
lev
er
ov
le
a
Tot
Behandelingsarm OS % bij 12 maanden OS %bij 36 maanden HR (95 %-BI) p-value
Pembrolizumab + Axitinib 90 % 63 % 0,73 (0,60, 0,88) 0,00062
Sunitinib 79 % 54 %
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + Axitinib
Sunitinib
Figuur 24: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-426 (`intent to treat'-populatie)
Behandelingsarm PFS % bij 12 maanden PFS % bij 36 maanden HR (95 %-BI) p-value
Pembrolizumab + Axitinib 60 % 29 % 0,68 (0,58, 0,80) <0,00001
Sunitinib 47 % 15 %
)
(
%
ing
v
le
er
v
o
r
ije
v
i
e
r
ess
og
Pr
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + Axitinib
Sunitinib
In KEYNOTE-426 werden subgroep-analyses uitgevoerd bij patiënten met PD-L1 CPS 1
[pembrolizumab/axitinib-combinatie: n=243 (56 %) vs. sunitinib: n=254 (59 %)], en CPS < 1
[pembrolizumab/axitinib-combinatie: n=167 (39 %) vs. sunitinib: n=158 (37 %)]. Er werden
voordelen voor OS en PFS waargenomen, ongeacht het PD-L1-expressieniveau.
Het onderscheidend vermogen (power) van KEYNOTE-426 was niet voldoende om de werkzaamheid
van individuele subgroepen te beoordelen.
Bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse was de OS-hazardratio (HR) bij patiënten in de
pembrolizumab-combinatie-arm vergeleken met sunitinib voor de IMDC-risicocategorie in de
favourable-risicogroep 0,64 (95 %-BI 0,24; 1,68); in de intermediate-risicogroep was de OS-
hazardratio 0,53 (95 %-BI 0,35; 0,82) en in de poor-risicogroep was de OS-hazardratio 0,43 (95 %-BI
0,23; 0,81). De PFS-hazardratio (95 %-BI) in de risicogroepen favourable, intermediate en poor was
respectievelijk 0,81 (0,53; 1,24), 0,69 (0,53; 0,90), en 0,58 (0,35; 0,94). Het ORR-verschil (95 %-BI)
in de risicogroepen favourable, intermediate en poor was respectievelijk 17,0 % (5,3; 28,4), 25,5 %
(16,7; 33,9), en 31,5 % (15,7; 46,2)
In tabel 32 worden de werkzaamheidsmetingen naar IMDC-risicocategorie gebaseerd op de
eindanalyse voor OS met een mediane follow-uptijd van 37,7 maanden samengevat.
Eindpunt*
Pembrolizumab +
Sunitinib
Pembrolizumab +
Axitinib
n = 429
Axitinib vs. Sunitinib
n = 432
OS
12 maanden OS-percentage, % (95 %-BI)
OS HR (95 %-BI)
Favourable
95,6 (90,5; 98,0)
94,6 (89,0; 97,4)
1,17 (0,76; 1,80)
Intermediate
90,7 (86,2; 93,8)
77,6 (71,8; 82,3)
0,67 (0,52; 0,86)
Poor
69,6 (55,8; 79,9)
45,1 (31,2; 58,0)
0,51 (0,32; 0,81)
PFS
Mediaan (95 %-BI), maanden
PFS HR (95 %-BI)
Favourable
20,7 (15,2; 28,9)
17,8 (12,5; 20,7)
0,76 (0,56; 1,03)
Intermediate
15,3 (12,5; 20,8)
9,7 (8,0; 12,4)
0,69 (0,55; 0,86)
Poor
4,9 (2,8; 12,4)
2,9 (2,7; 4,2)
0,53 (0,33; 0,84)
Bevestigd ORR
% (95 %-BI)
ORR-verschil,
% (95 %-BI)
Favourable
68,8 (60,4; 76,4)
50,4 (41,5; 59,2)
18,5 (6,7; 29,7)
Intermediate
60,5 (54,0; 66,8)
39,8 (33,7; 46,3)
20,7 (11,8; 29,2)
Poor
39,3 (26,5; 53,2)
11,5 (4,4; 23,4)
27,7 (11,7; 42,8)
*
n (%) voor pembrolizumab/axitinib vs. sunitinib in de risicocategorieën favourable, intermediate en poor was
respectievelijk: 138 (32 %) vs. 131 (31 %); 238 (55 %) vs. 246 (57 %); 56 (13 %) vs. 52 (12 %).
KEYNOTE-581: Gecontroleerd onderzoek naar combinatietherapie met lenvatinib bij patiënten met
RCC die nog niet eerder behandeld zijn
De werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met lenvatinib werd onderzocht in KEYNOTE-
581, een multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek bij 1069 patiënten met gevorderd RCC
met een heldere celcomponent, inclusief andere histologische kenmerken zoals sarcomatoïd en
papillair carcinoom in de eerstelijnssetting. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht PD-L1-
tumorexpressiestatus. Het onderzoek sloot patiënten uit met een actieve auto-immuunziekte of een
medische aandoening die immunosuppressie vereiste. Randomisatie werd gestratificeerd naar
geografische regio (Noord-Amerika versus West-Europa versus `rest van de wereld') en naar
prognostische groepen volgens het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (gunstig
versus gemiddeld versus slecht).
Patiënten werden gerandomiseerd (1:1:1) naar een van de volgende behandelarmen:
200 mg pembrolizumab intraveneus elke 3 weken gedurende maximaal 24 maanden in
combinatie met 20 mg lenvatinib oraal eenmaal daags.
18 mg lenvatinib oraal eenmaal daags in combinatie met 5 mg everolimus oraal eenmaal
daags.
50 mg sunitinib oraal eenmaal daags gedurende 4 weken, daarna 2 weken geen behandeling.
De behandeling werd voortgezet tot onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie. Dit werd bepaald
door de onderzoeker en bevestigd door BICR met behulp van RECIST 1.1. Toediening van
pembrolizumab met lenvatinib was toegestaan na de volgens RECIST gedefinieerde ziekteprogressie
als de patiënt klinisch stabiel was en als dit door de onderzoeker als klinisch voordelig voor de patiënt
werd beschouwd. Pembrolizumab werd gedurende maximaal 24 maanden voortgezet. De behandeling
met lenvatinib kon echter na deze 24 maanden worden voortgezet. Beoordeling van de tumorstatus
werd uitgevoerd bij aanvang en vervolgens om de 8 weken.
Van de onderzoekspopulatie (355 patiënten in de pembrolizumab-met-lenvatinib-arm en 357 in de
sunitinib-arm) waren de kenmerken bij aanvang: mediane leeftijd 62 jaar (bereik: 29 tot 88 jaar), 41 %
was 65 jaar of ouder; 74 % man; 75 % wit, 21 % Aziatisch, 1 % zwart en 2 % had een andere etnische
afkomst; 17 % en 83 % van de patiënten had een KPS-uitgangswaarde van respectievelijk 70 tot 80 en
De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was PFS op basis van BICR en gebruikmakend van
RECIST 1.1. Belangrijke secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren OS en ORR. Het
onderzoek toonde statistisch significante verbeteringen aan in PFS, OS en ORR bij patiënten die
waren gerandomiseerd naar pembrolizumab in combinatie met lenvatinib in vergelijking met sunitinib.
De mediane follow-upduur voor overleving was 26,5 maanden. De mediane duur van de behandeling
voor pembrolizumab in combinatie met lenvatinib was 17,0 maanden. De werkzaamheidsresultaten
voor KEYNOTE-581 zijn samengevat in tabel 33 en figuur 25 en 26. PFS-resultaten waren consistent
binnen vooraf gespecificeerde subgroepen, MSKCC prognostische groepen en voor PD-L1-
tumorexpressiestatus. De werkzaamheidsresultaten per MSKCC-prognostische groep zijn samengevat
in tabel 34.
Tabel
33: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-581
Eindpunt
pembrolizumab
sunitinib
200 mg iedere
3 weken
en lenvatinib
n=357
n=355
PFS*
Aantal patiënten met voorval (%)
160 (45 %)
205 (57 %)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
23,9 (20,8; 27,7)
9,2 (6,0; 11,0)
Hazardratio (95 %-BI)
0,39 (0,32; 0,49)
p-waarde
< 0,0001
OS
Aantal patiënten met voorval (%)
80 (23 %)
101 (28 %)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
NB (33,6; NB)
NB (NB; NB)
Hazardratio (95 %-BI)
0,66 (0,49; 0,88)
p-waarde
0,0049
Objectieve responspercentage
ORR§ (95 % -BI)
71 % (66, 76)
36 % (31, 41)
Complete respons
16 %
4 %
Partiële respons
55 %
32 %
p-waarde¶
< 0,0001
Responsduur#
Mediaan in maanden (bereik)
26 (1,6+; 36,8+)
15 (1,6+; 33,2+)
*
De primaire analyse van PFS omvatte censuur voor nieuwe
antikankerbehandelingen. Resultaten voor PFS met en zonder censurering voor
nieuwe antikankerbehandeling waren consistent.
Gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model
Tweezijdig gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
§ Respons: beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële
respons
¶ Nominale tweezijdige p-waarde gebaseerd op de gestratificeerde Cochran-
Mantel-Haenszel (CMH)-toets. Bij de eerder vooraf gespecificeerde eindanalyse
van ORR (mediane follow-uptijd van 17,3 maanden) werd een statistisch
significante superioriteit bereikt voor ORR bij vergelijking van pembrolizumab
plus lenvatinib met sunitinib (odds ratio: 3,84 [95 %-BI: 2,81; 5,26], p-waarde
< 0,0001).
#
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen
NB = niet bereikt
De primaire OS-analyse werd niet aangepast om rekening te houden met volgende therapieën.
Figuur
25: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-581
)
(
%
i
ng
v
le
er
ov
r
ije
v
ie
s
es
ogr
Pr
Behandelingsarm PFS % bij 12 maanden PFS % bij 18 maanden HR (95 %-BII) p-waarde
Pembrolizumab + Lenvatinib 71 % 57 % 0,39 (0,32; 0,49) <0.0001
Sunitinib 38% 31%
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + Lenvatinib:
Sunitinib:
De OS-analyse werd bijgewerkt op het moment dat de patiënten die pembrolizumab en lenvatinib of
sunitinib kregen een mediane follow-up (overleving) van 33,4 maanden hadden. De hazardratio was
0,72 (95 %-BI 0,55; 0,93) met 105/355 (30 %) sterfgevallen in de combinatie-arm en 122/357 (34 %)
sterfgevallen in de sunitinib-arm. Deze bijgewerkte OS-analyse werd niet aangepast om rekening te
houden met volgende therapieën.
Figuur
26: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-581
)
(%
ing
l
ev
er
v
o
t
ale
To
Behandelingsarm OS % bij 12 maanden OS % bij 24 maanden HR (95 %-BI)
Pembrolizumab + Lenvatinib 91 % 80 % 0,72 (0,55; 0,93)
Sunitinib 80 % 70 %
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + Lenvatinib:
Sunitinib:
Het KEYNOTE-581-onderzoek had niet genoeg onderscheidend vermogen (power) om de
werkzaamheid bij individuele subgroepen te evalueren. Tabel 34 geeft een samenvatting van de
werkzaamheidswaarden per MSKCC-prognostische groep uit de vooraf gespecificeerde primaire
analyse en de geactualiseerde OS-analyse.
Pembrolizumab +
Sunitinib
Pembrolizumab +
Lenvatinib
(n=357)
Lenvatinib vs.
(n=355)
Sunitinib
Aantal
Aantal
Aantal
Aantal
patiënten voorvallen
patiënten
voorvallen
Progressievrije overleving (PFS) per BICR*
PFS HR (95
%-BI)
Gunstig
96
39
97
60
0,36 (0,23; 0,54)
Gemiddeld
227
101
228
126
0,44 (0,34; 0,58)
Slecht
32
20
32
19
0,18 (0,08; 0,42)
Totale overleving (OS)*
OS HR (95
%-BI)
Gunstig
96
11
97
13
0,86 (0,38; 1,92)
Gemiddeld
227
57
228
73
0,66 (0,47; 0,94)
Slecht
32
12
32
15
0,50 (0,23; 1,08)
Geactualiseerde OS
OS HR (95
%-BI)
Gunstig
96
17
97
17
1,00 (0,51; 1,96)
Gemiddeld
227
74
228
87
0,71 (0,52; 0,97)
Slecht
32
14
32
18
0,50 (0,25; 1,02)
* Mediane follow-up: 26,5 maanden (data cut-off 28 augustus 2020)
Interpretatie van HR wordt beperkt door het lage aantal voorvallen (24/193 en 34/193)
Mediane follow-up: 33,4 maanden (data cut-off 31 maart 2021)
KEYNOTE-564: Placebogecontroleerd onderzoek naar adjuvante behandeling bij patiënten met
gereseceerd RCC
De werkzaamheid van pembrolizumab als adjuvante behandeling voor RCC werd onderzocht in
KEYNOTE-564. Dit was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek bij 994 patiënten met een verhoogd risico (gedefinieerd als middelhoog of hoog) op een
recidief, of M1 zonder bewijs van ziekte (NED, no evidence of disease). De categorie met middelhoog
risico omvatte: pT2 met graad 4 of sarcomatoïde kenmerken; pT3, elke graad zonder nodale
betrokkenheid (N0) of metastasen op afstand (M0). De categorie met hoog risico omvatte: pT4, elke
graad N0 en M0; elke pT, elke graad met nodale betrokkenheid en M0. In de M1-NED-categorie zaten
patiënten met gemetastaseerde ziekte die volledige resectie van de primaire en gemetastaseerde laesies
hadden ondergaan. De patiënten moesten een partiële nefroprotectieve of radicale nefrectomie hebben
ondergaan (en volledige resectie van solide, geïsoleerde, metastatische laesie(s) van weke delen bij
M1-NED-deelnemers) met negatieve chirurgische marges 4 weken voorafgaand aan het moment van
screening. Het onderzoek sloot patiënten uit met een actieve auto-immuunziekte of een medische
aandoening die immunosuppressie vereiste. Patiënten met RCC met een heldere celcomponent werden
gerandomiseerd (1:1) naar elke 3 weken 200 mg pembrolizumab (n=496) of placebo (n=498)
gedurende maximaal 1 jaar tot terugkeer van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit. Randomisatie
werd gestratificeerd naar metastasestatus (M0, M1-NED). Binnen de M0-groep werd verder
gestratificeerd naar ECOG PS (0,1) en geografische regio (VS, niet-VS). Vanaf randomisatie werd bij
patiënten de eerste 2 jaar elke 12 weken een scan gemaakt. Van jaar 3 tot 5 werd elke 16 weken een
scan gemaakt en in de jaren daarna elke 24 weken.
Van de 994 patiënten waren de uitgangswaarden: mediane leeftijd van 60 jaar (bereik: 25 tot 84), 33 %
was 65 jaar of ouder; 71 % man; 85 % had een ECOG PS van 0 en 15 % een ECOG PS van 1. 94 %
had N0; 83 % had geen sarcomatoïde kenmerken; 86 % had pT2 met graad 4 of sarcomatoïde
kenmerken of pT3; 8 % had pT4 of had nodale betrokkenheid; en 6 % had M1-NED. De kenmerken
en demografische gegevens bij baseline waren over het algemeen vergelijkbaar tussen de
pembrolizumab- en de placebo-arm.
De primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid was door de onderzoeker beoordeelde ziektevrije
overleving (DFS). De belangrijkste secundaire uitkomstmaat was OS. Bij de vooraf gedefinieerde
Tabel 35: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-564
Eindpunt
Pembrolizumab
Placebo
200 mg iedere
3 weken
n=496
n=498
DFS
114 (2 3 %)
169 (3 4 %)
Aantal (%) patiënten met
voorval
Mediaan in maanden (95 %-
NB
NB
BI)
Hazardratio* (95 %-BI)
0,63 (0,50; 0,80)
p-waarde
< 0,0001
*
Gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model
Nominale p-waarde gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktoets
NB = niet bereikt
Figuur 27: Kaplan-Meier-curve voor ziektevrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-564 (`intent to treat'-populatie)
)
(%
ing
r
lev
e
v
o
r
ij
e
v
t
e
Ziek
Behandelingsarm DFS bij 12 maanden DFS bij 24 maanden HR (95 % BI) p-waarde
Pembrolizumab
86 %
78 %
0,63 (0,50; 0,80) <0,0001
Placebo
76 %
67 %
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab
Placebo
Op het moment van de bijgewerkte analyse was de DFS-hazard-ratio (95 %-BI) 0,68 (0,52; 0,89) in de
subgroep van patiënten met M0 en een middelhoog risico op recidief, 0,60 (0,33; 1,10) in de subgroep
van patiënten met M0 en een hoog risico op recidief en 0,28 (0,12; 0,66) in de subgroep patiënten met
M1-NED. De OS-resultaten waren nog niet volledig met 23 sterfgevallen onder de 496 patiënten in de
pembrolizumab-arm en 43 sterfgevallen onder de 498 patiënten in de placebo-arm.
MSI-H- of dMMR-tumoren
Colorectaalcarcinoom
KEYNOTE-177: Gecontroleerd onderzoek bij MSI-H of dRRM CRC-patiënten die niet eerder
behandeld zijn in de gemetastaseerde setting
De werkzaamheid van pembrolizumab werd onderzocht in KEYNOTE-177, een multicenter,
gerandomiseerd, open-label, actiefgecontroleerd onderzoek bij patiënten met niet eerder behandeld
gemetastaseerd MSI-H of dMMR CRC. MSI- of MMR (mismatch repair)-tumorstatus werd lokaal
bepaald met behulp van respectievelijk polymerase chain reaction (PCR) of IHC. Patiënten met een
auto-immuunziekte of een medische aandoening waarbij immuunsuppressie nodig was, kwamen niet
in aanmerking.
mFOLFOX6 (oxaliplatine, leucovorine, en FU) of mFOLFOX6 in combinatie met bevacizumab
of cetuximab: oxaliplatine 85 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2 (of levoleucovorin 200 mg/m2), en
FU 400 mg/m2 bolus op dag 1, gevolgd door FU 2.400 mg/m2 gedurende 46-48 uur.
Bevacizumab 5 mg/kg lichaamsgewicht op dag 1 of cetuximab 400 mg/m2 bij eerste infusie,
gevolgd door wekelijks 250 mg/m2.
FOLFIRI (irinotecan, leucovorine, en FU) of FOLFIRI in combinatie met bevacizumab of
cetuximab: irinotecan 180 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2 (of levoleucovorine 200 mg/m2), en
FU 400 mg/m2 bolus op dag 1, gevolgd door FU 2.400 mg/m2 gedurende 46-48 uur.
Bevacizumab 5 mg/kg lichaamsgewicht op dag 1 of cetuximab 400 mg/m2 bij eerste infusie,
gevolgd door wekelijks 250 mg/m2.
Behandeling met pembrolizumab werd voortgezet tot volgens RECIST v1.1 vastgestelde
ziekteprogressie zoals bevestigd door de onderzoeker of tot onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten onder
behandeling met pembrolizumab zonder ziekteprogressie mochten tot maximaal 24 maanden worden
behandeld. Beoordeling van de tumorstatus werd elke 9 weken uitgevoerd. Patiënten die
gerandomiseerd waren naar chemotherapie kregen pembrolizumab aangeboden bij ziekteprogressie.
In totaal werden 307 patiënten geïncludeerd en ze werden gerandomiseerd naar pembrolizumab
(n=153) of chemotherapie (n=154). De karakteristieken van deze patiënten bij aanvang waren als
volgt: mediane leeftijd 63 jaar (variërend van 24 tot 93), 47 % 65 jaar of ouder; 50 % man; 75 % wit
en 16 % Aziatisch; 52 % en 48 % met een ECOG-performancestatus van respectievelijk 0 of 1.
Mutatiestatus: 25 % BRAF V600E, 24 % KRAS/NRAS. Van de 143 patiënten die behandeld werden
met chemotherapie, kreeg 56 % mFOLFOX6 met of zonder bevacizumab of cetuximab en kreeg 44 %
FOLFIRI met of zonder bevacizumab of cetuximab.
De primaire uitkomstmetingen voor werkzaamheid waren PFS beoordeeld door BICR, gebruikmakend
van RECIST v1.1 en OS. De secundaire uitkomstmetingen waren ORR en responsduur. Het onderzoek
toonde een statistisch significante verbetering in PFS aan (HR 0,60; 95 %-BI 0,45; 0,80;
p-waarde 0,0002) voor patiënten die waren gerandomiseerd naar de pembrolizumab-arm in
vergelijking met chemotherapie bij de vooraf gespecificeerde eindanalyse voor PFS. Er was geen
statistisch significant verschil tussen pembrolizumab en chemotherapie in de eindanalyse voor OS,
waarbij 60 % van de patiënten die waren gerandomiseerd naar chemotherapie overgestapt was naar
een van de daaropvolgende anti-PD-1/PD-L1-therapieën, waaronder pembrolizumab. In tabel 36
worden de belangrijkste werkzaamheidsmetingen weergegeven en in figuur 28 en 29 de Kaplan-
Meier-curves van de op basis van de eindanalyse bijgewerkte PFS en OS met een mediane follow-
uptijd van 38,1 maanden (variërend van 0,2 tot 58,7 maanden).
Eindpunt
Pembrolizumab
Chemotherapie
200 mg elke 3 weken
n=154
n=153
PFS*
Aantal (%) patiënten met voorval
86 (56 %)
117 (76 %)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
16,5 (5,4; 38,1)
8,2 (6,1; 10,2)
Hazardratio (95 %-BI)
0,59 (0,45; 0,79)
p-waarde
0,0001
OS§
Aantal (%) patiënten met voorval
62 (41 %)
78 (51 %)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
NB (49,2; NB)
36,7 (27,6; NB)
Hazardratio (95 %-BI)
0,74 (0,53; 1,03)
p-waarde§
0,0359
Objectieve responspercentage
ORR (95 %-BI)
45 % (37,1; 53,3)
33 % (25,8; 41,1)
Complete respons
13 %
4 %
Partiële respons
32 %
29 %
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
NB (2,3+; 53,5+)
10,6 (2,8;48,3+)
% met duur 24 maanden¶
84 %
34 %
*
Met 12 maanden extra follow-up na de vooraf gespecificeerde eindanalyse voor PFS
Gebaseerd op het Cox-regressiemodel
p-waarde is nominaal
§
Niet statistisch significant na correctie voor multipliciteit
¶
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
NB = niet bereikt
Figuur 28: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm
KEYNOTE-177 (`intent to treat'-populatie)
Behandelingsarm PFS bij 24 maanden PFS bij 36 maanden HR (95 %-BI) Nominale p-waarde
Pembrolizumab
48 %
42 %
0,59 (0,45; 0,79)
0,0001
Chemotherapie
20 %
11 %
)
(%
i
ng
v
r
le
e
v
o
r
ij
e
-
v
ie
r
ess
og
Pr
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab
Chemotherapie
Figuur 29: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-177 (`intent to treat'-populatie)
Behandelingsarm OS bij 24 maanden OS bij 36 maanden
HR (95 %-BI)
p-waarde*
Pembrolizumab
68 %
61 %
0,74 (0,53; 1,03)
0,0359
Chemotherapie
60 % 50 %
g
(
%)
in
lev
er
a
le ov
ot
T
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab
Chemotherapie
* Niet statistisch significant na correctie voor multipliciteit
KEYNOTE-164: Open-label onderzoek bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd MSI-H- of
dMMR-colorectaalcarcinoom die eerder behandeld zijn
De werkzaamheid van pembrolizumab werd onderzocht in KEYNOTE-164, een multicenter, niet-
gerandomiseerd fase II-onderzoek met meerdere cohorten. Hieraan namen patiënten deel met
inoperabel of gemetastaseerd MSI-H- of dMMR-colorectaalcarcinoom met ziekteprogressie na
fluoropyrimidinebevattende therapie in combinatie met irinotecan en/of oxaliplatine.
De patiënten kregen elke 3 weken 200 mg pembrolizumab tot onaanvaardbare toxiciteit of
ziekteprogressie. Klinisch stabiele patiënten met eerste aanwijzingen voor ziekteprogressie mochten
onder behandeling blijven tot de ziekteprogressie werd bevestigd. Patiënten zonder ziekteprogressie
werden maximaal 24 maanden behandeld (maximaal 35 cycli). De tumorstatus werd elke 9 weken
beoordeeld.
De baseline-karakteristieken van de 124 patiënten in KEYNOTE-164 waren: mediane leeftijd 56 jaar
(35 % 65 jaar of ouder); 56 % man; 68 % wit, 27 % Aziatisch; 41 % en 59 % had een ECOG-
performancestatus van respectievelijk 0 en 1. Twaalf procent (12 %) van de patiënten had BRAF-
mutaties en 36 % had RAS-mutaties. Bij 39 % en 34 % was de aanwezigheid van respectievelijk
BRAF- en RAS-mutaties onbekend. Zevenennegentig procent (97 %) van de patiënten had M1-ziekte
en 3 % had M0-ziekte (lokaal gevorderd inoperabel). Zesenzeventig procent (76 %) van de patiënten
had 2 of meer eerdere behandelingen gehad.
De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was ORR beoordeeld door BICR met behulp van
RECIST v1.1. De secundaire uitkomstmaten waren responsduur, PFS en OS. De mediane follow-
uptijd was 37,3 maanden (bereik: 0,1 tot 65,2). De werkzaamheidsresultaten staan in tabel 37.
Eindpunt
n=124
Objectieve responspercentage*
ORR (95 %-BI)
34 % (25,6; 42,9)
Complete respons
10 %
Partiële respons
24 %
Responsduur*
Mediaan in maanden (bereik)
NB (4,4; 58,5+)
% met duur 36 maanden#
92 %
* Gebaseerd op patiënten met beste objectieve respons als bevestigde complete
respons of partiële respons
#
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
+
Geeft aan dat er geen ziekteprogressie is op het moment van de laatste
beoordeling van de ziekte
NB = niet bereikt
De waargenomen objectieve responses waren onafhankelijk van BRAF- of RAS-mutatiestatus.
Niet-colorectaalcarcinomen
KEYNOTE-158: Open-label onderzoek bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd MSI-H- of
dMMR-endometriumcarcinoom, -maagcarcinoom, -dunnedarmcarcinoom of -galweg- of
galblaascarcinoom die eerder behandeld zijn
De werkzaamheid van pembrolizumab werd onderzocht bij 355 patiënten met inoperabel of
gemetastaseerd niet-colorectaalcarcinoom met solide MSI-H- of dMMR-tumoren. Aan dit multicenter,
niet-gerandomiseerde, open-label, fase II-onderzoek (KEYNOTE-158) deden patiënten mee met
endometriumcarcinoom, maagcarcinoom, dunnedarmcarcinoom, galweg- of galblaascarcinoom. MSI-
of MMR-tumorstatus werd prospectief bepaald met PCR of IHC.
De patiënten kregen elke 3 weken 200 mg pembrolizumab tot onaanvaardbare toxiciteit of
ziekteprogressie. Klinisch stabiele patiënten met eerste aanwijzingen voor ziekteprogressie mochten
onder behandeling blijven tot de ziekteprogressie werd bevestigd. Patiënten zonder ziekteprogressie
werden maximaal 24 maanden behandeld (maximaal 35 cycli). De tumorstatus werd in het eerste jaar
elke 9 weken beoordeeld, daarna elke 12 weken.
De baseline-karakteristieken van de 83 patiënten met endometriumcarcinoom waren: mediane leeftijd
64 jaar (variërend van 42 tot 86); 46 % 65 jaar of ouder; 84 % wit, 6 % Aziatisch en 4 % zwart, en een
ECOG-performancestatus van 0 (46 %) en 1 (54 %). Achtennegentig procent (98 %) van de patiënten
had M1-ziekte en 2 % had M0-ziekte. Zevenenveertig procent (47 %) van de patiënten had 2 of meer
eerdere behandelingen gehad.
De baseline-karakteristieken van de 51 patiënten met maagcarcinoom waren: mediane leeftijd 67 jaar
(variërend van 41 tot 89); 57 % 65 jaar of ouder; 65 % man; 63 % wit, 28 % Aziatisch, en een ECOG-
performancestatus van 0 (45 %) en 1 (55 %). Alle patiënten had M1-ziekte. Vijfenveertig procent
(45 %) van de patiënten had 2 of meer eerdere behandelingen gehad.
De baseline-karakteristieken van de 27 patiënten met dunnedarmcarcinoom waren: mediane leeftijd
58 jaar (variërend van 21 tot 77); 33 % 65 jaar of ouder; 63 % man; 81 % wit, 11 % Aziatisch; en een
ECOG-performancestatus van 0 (56 %) en 1 (44 %). Zesennegentig procent (96 %) van de patiënten
had M1-ziekte en 4 % had M0-ziekte. Zevenendertig procent (37 %) van de patiënten had 2 of meer
eerdere behandelingen gehad. Alle patiënten hadden de tumorhistologie van adenocarcinoom.
De baseline-karakteristieken van de 22 patiënten met galweg- of galblaascarcinoom waren: mediane
leeftijd 61 jaar (variërend van 40 tot 77); 41 % 65 jaar of ouder; 73 % man; 91 % wit, 9 % Aziatisch;
ECOG-performancestatus van 0 (45 %) en 1 (55 %). Tweeëntachtig procent (82 %) had M1-ziekte en
18 % had M0-ziekte. Eenenveertig procent (41 %) van de patiënten had 2 of meer eerdere
behandelingen gehad
Tabel 38: Werkzaamheidsresultaten in KEYNOTE-158
Eindpunt
Endometrium
Maagcarcino
Dunnedarm-
Galweg- of
-carcinoom
om
carcinoom
galblaascarci
n=83
n=27
noom
n=51
n=22
Objectieve responspercentage*
ORR
51 %
37 %
56 %
41 %
(95 %-BI)
(39,4; 61,8)
(24,1; 51,9)
(35,3; 74,5)
(20,7; 63,6)
Complete respons
16 %
14 %
15 %
14 %
Partiële respons
35 %
24 %
41 %
27 %
Responsduur*
Mediaan in maanden (bereik)
NB
NB
NB
30,6
(2,9; 60,4+)
(6,2; 63,0+)
(3,7+; 57,3+)
(6,2; 46,0+)
% met duur 12 maanden#
85 %
90 %
93 %
89 %
% met duur 36 maanden#
60 %
81 %
73 %
42 %
* Gebaseerd op patiënten met beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons
#
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
+
Geeft aan dat er geen ziekteprogressie is op het moment van de laatste beoordeling van de ziekte
NB = niet bereikt
Oesofaguscarcinoom
KEYNOTE-590: gecontroleerd onderzoek van combinatietherapie bij patiënten met
oesofaguscarcinoom die niet eerder behandeld zijn
De werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met chemotherapie werd onderzocht in
KEYNOTE-590, een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij
patiënten met lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd carcinoom van de slokdarm, of
carcinoom van maag-slokdarm-overgang (Siewert type I). Het onderzoek sloot patiënten uit met een
actieve auto-immuunziekte, met een medische aandoening waarvoor immunosuppressie noodzakelijk
was of met een bekend HER-2-positief GEJ adenocarcinoom. De randomisatie werd gestratificeerd
naar tumorhistologie (plaveiselcelcarcinoom versus adenocarcinoom), geografische regio (Azië versus
niet-Azië) en ECOG-performancestatus (0 versus 1).
De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar een van de volgende behandelingsarmen:
Pembrolizumab 200 mg op dag 1 van elke 3-weekse behandelcyclus in combinatie met
cisplatine 80 mg/m2 intraveneus op dag 1 van elke 3-weekse behandelcyclus met een maximum
van 6 cycli en 5-FU 800 mg/m2 intraveneus per dag op dag 1 tot en met dag 5 van elke 3-
weekse behandelcyclus, of toediening van 5-FU volgens de lokale standaard.
Placebo op dag 1 van elke 3-weekse behandelcyclus in combinatie met cisplatine 80 mg/m2
intraveneus op dag 1 van elke 3-weekse behandelcyclus met een maximum van 6 cycli en 5-FU
800 mg/m2 intraveneus per dag op dag 1 tot en met dag 5 van elke 3-weekse behandelcyclus, of
toediening van 5-FU volgens de lokale standaard.
Behandeling met pembrolizumab of chemotherapie werd voortgezet tot onaanvaardbare toxiciteit of
ziekteprogressie of tot maximaal 24 maanden. Patiënten die gerandomiseerd waren naar
pembrolizumab mochten de behandeling voortzetten na de eerste volgens RECIST v1.1 gedefinieerde
ziekteprogressie als de patiënt klinisch stabiel was, tot het eerste radiologische bewijs van
ziekteprogressie die minimaal 4 weken later werd bevestigd met een tweede scan. De tumorstatus
werd om de 9 weken beoordeeld.
De primaire werkzaamheidsresultaten waren OS en PFS zoals beoordeeld door de onderzoeker met
behulp van RECIST 1.1 bij patiënten met plaveiselcelhistologie, bij patiënten met CPS 10 en bij alle
patiënten. Het onderzoek liet een statistisch significante verbetering van OS en PFS zien bij alle vooraf
gespecificeerde studiepopulaties. De OS HR was 0,73 (95 %-BI 0,62-0,86) en de PFS HR was 0,65
(95 %-BI 0,55-0,76) voor alle patiënten die gerandomiseerd waren naar pembrolizumab in combinatie
met chemotherapie in vergelijking met alleen chemotherapie. De secundaire werkzaamheidsresultaten
waren ORR en responsduur, zoals beoordeeld door de onderzoeker met behulp van RECIST 1.1. In
tabel 39 worden de belangrijkste werkzaamheidsmetingen van de vooraf gespecificeerde analyse
weergegeven bij patiënten wiens tumoren PD-L1 tot expressie brachten met CPS 10 % in
KEYNOTE-590 bij een mediane follow-uptijd van 13,5 maanden (variërend van 0,5 tot
32,7 maanden). De Kaplan-Meier-curves voor OS en PFS worden weergegeven in figuur 30 en 31.
Eindpunt
Pembrolizumab
Standaardbehandeling*
chemotherapie met
cisplatine
n=197
5-FU
n=186
OS
Aantal patiënten (%) met voorval
124 (66,7 %)
165 (83,8 %)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
13,5 (11,1; 15,6)
9,4 (8,0; 10,7)
Hazardratio (95 %-BI)
0,62 (0,49; 0,78)
p-waarde§
< 0,0001
PFS¶
Aantal patiënten (%) met voorval
140 (75,3)
174 (88,3)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
7,5 (6,2; 8,2)
5,5 (4,3; 6,0)
Hazardratio (95 %-BI)
0,51 (0,41; 0,65)
p-waarde§
< 0,0001
Objectieve responspercentage¶
Objectieve responspercentage§
51,1 (43,7; 58,5)
26,9 (20,8; 33,7)
(95 %-BI)
Complete respons
5,9 %
2,5 %
Partiële respons
45,2 %
24,4 %
p-waarde#
< 0,0001
Responsduur¶,
Þ
Mediaan in maanden (bereik)
10,4 (1,9; 28,9+)
5,6 (1,5+; 25,0+)
% met duur 6 maanden
80,2 %
47,7 %
% met duur 12 maanden
43,7 %
23,2 %
% met duur 18 maanden
33,4 %
10,4 %
*
Cisplatine en 5-FU
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
Gebaseerd op het gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model
§
Eenzijdige p-waarde gebaseerd op de log-ranktoets gestratificeerd naar geografische regio (Azië versus `rest
van de wereld'), tumorhistologie (adenocarcinoom versus plaveiselcelcarcinoom) en ECOG-
performancestatus (0 versus 1)
¶
Beoordeeld door onderzoeker aan de hand van RECIST 1.1
#
Eenzijdige p-waarde voor test. H0: verschil in % = 0 versus H1: verschil in % > 0
Þ
Beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons.
In totaal werden 32 patiënten van 75 jaar of ouder met PD-L1 CPS 10 geïncludeerd in de
KEYNOTE-590 (18 in de pembrolizumab-combinatie en 14 in de controlegroep). Gegevens over
werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met chemotherapie zijn te beperkt bij deze
patiëntenpopulatie.
Figuur 30: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-590 met PD-L1 expressie (CPS
10)
Behandelingsarm OS % bij 12 maanden OS % bij 24 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab+SOC 54 % 31 % 0,62 (0,49; 0,78) <0,0001
SOC
37 % 15 %
)
(%
ing
lev
er
ov
le
a
Tot
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab+SOC
SOC
Figuur 31: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-590 met PD-L1 expressie (CPS
10)
Behandelingsarm PFS % bij 12 maanden PFS % bij 18 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab+SOC 30 % 21 % 0,51 (0,41; 0,65) <0,0001
SOC 9 % 5 %
)
-
(%
ing
v
le
er
v
o
r
ije
v
i
e
r
ess
og
Pr
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab+SOC
SOC
Triple-negatief mammacarcinoom
KEYNOTE-522: Gecontroleerd onderzoek naar neoadjuvante en adjuvante behandeling bij patiënten
met lokaal gevorderd, inflammatoir of vroegstadium triple-negatief mammacarcinoom met een hoog
risico op een recidief
KEYNOTE-522 is een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, placebo-gecontroleerd onderzoek.
In dit onderzoek werd de werkzaamheid van pembrolizumab onderzocht. In eerste instantie als
neoadjuvante behandeling in combinatie met chemotherapie. Daarna voortgezet als monotherapie als
adjuvante behandeling na een operatie. Als dit was geïndiceerd kregen patiënten een adjuvante
bestraling vóór of tegelijk met adjuvante pembrolizumab of placebo. De belangrijkste inclusiecriteria
voor dit onderzoek waren lokaal gevorderde, inflammatoire of vroegstadium TNBC met een hoog
risico op een recidief (tumorgrootte > 1 cm maar 2 cm in diameter met nodale betrokkenheid of
tumorgrootte > 2 cm in diameter ongeacht nodale betrokkenheid), ongeacht de PD-L1-expressie van
de tumor. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte waarvoor binnen 2 jaar van de behandeling
een systemische behandeling nodig was, of patiënten met een medische aandoening waarvoor
immuunsuppresie nodig was, werden uitgesloten van het onderzoek. Randomisatie was gestratificeerd
naar nodale betrokkenheid (positief versus negatief), tumorgrootte (T1/T2 versus T3/T4) en keuze
voor carboplatine (elke 3 weken versus elke week). De patiënten werden gerandomiseerd (2:1) naar
pembrolizumab of placebo via intraveneuze infusie:
4 cycli met 200 mg pembrolizumab of placebo als neoadjuvans elke 3 weken op dag 1 van
cyclus 1-4 van het behandelschema in combinatie met:
-
carboplatine
AUC 5 mg/ml/min elke 3 weken op dag 1 van cyclus 1-4 van het behandelschema
of AUC 1,5 mg/ml/min elke week op dag 1, 8 en 15 van cyclus 1-4 van het
-
paclitaxel 80 mg/m2 elke week op dag 1, 8, and 15 van cyclus 1-4 van het
behandelschema
gevolgd door 4 additionele cycli met 200 mg pembrolizumab of placebo als neoadjuvans elke
3 weken op dag 1 van cyclus 5-8 van het behandelschema in combinatie met:
-
doxorubicine 60 mg/m2
of epirubicine 90 mg/m2 elke 3 weken op dag 1 van cyclus 5-8
van het behandelschema
en
-
cyclofosfamide 600 mg/m2 elke 3 weken op dag 1 van cyclus 5-8 van het
behandelschema
na de operatie: 9 cycli met elke 3 weken 200 mg pembrolizumab of placebo als adjuvans.
De behandeling met pembrolizumab of placebo werd voortgezet tot de behandeling was voltooid
(17 cycli), ziekteprogressie die een definitieve operatie uitsloot, recidief in de adjuvante fase of
onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 1174 patiënten gerandomiseerd. De kenmerken van de onderzoekspopulatie waren:
een mediane leeftijd van 49 jaar (variërend van 22 tot 80 jaar), 11 % was 65 jaar of ouder, 99,9 % was
vrouw, 64 % was wit, 20 % was Aziatisch, 5 % was zwart en 2 % was een oorspronkelijke bewoner
van Amerika. De ECOG-performancestatus was 0 (87 %) en 1 (13 %), 56 % was premenopauzaal en
44 % was postmenopauzaal, 7 % had een primaire tumorclassificatie T1, 68 % had T2, 19 % had T3
en 7 % had T4. 49 % had een nodale betrokkenheid van 0 (N0), 40 % had N1, 11 % had N2 en 0,2%
had N3. 1,4 % van de patiënten had inflammatoir mammacarcinoom, 75 % van de patiënten had
stadium II en 25 % had stadium III.
De duale primaire werkzaamheidsresultaten waren pathologische complete responsepercentage (pCR-
percentage) en voorvalvrije overleving (EFS). pCR werd gedefinieerd als afwezigheid van een
invasief carcinoom in de borst en lymfeklieren (ypT0/Tis ypN0). Dit werd beoordeeld door de
geblindeerde lokale patholoog op het moment van de definitieve operatie. EFS werd gedefinieerd als
de periode van randomisatie tot het eerste optreden van: ziekteprogressie die een definitieve operatie
uitsloot, lokaal recidief of recidief op afstand, tweede primaire maligniteit of overlijden ongeacht de
oorzaak. Het onderzoek liet een statistisch significante verbetering zien in pCR-percentage bij de
vooraf gespecificeerde primaire analyse (n=602). De pCR-percentages waren 64,8 % (95 %-BI:
59,9 %; 69,5 %) in de pembrolizumab-arm en 51,2 % (95 %-BI: 44,1 %; 58,3 %) in de placebo-arm.
Het verschil tussen de behandelingen was 13,6 % (95 %-BI: 5,4 %; 21,8 %; p-waarde 0,00055). Het
onderzoek liet ook een statistisch significante verbetering zien in EFS bij de vooraf gespecificeerde
analyse. Een secundair werkzaamheidsresultaat was overleving (OS). Bij de EFS-analyse waren de
OS-resultaten nog niet volledig (45 % van de vereiste voorvallen die nodig waren voor de
eindanalyse). Bij de vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse was de mediane duur van de follow-
up 37,8 maanden (variërend van 2,7 tot 48 maanden). In tabel 40 staan de belangrijkste
werkzaamheidsmetingen uit de vooraf gespecificeerde analyses. De Kaplan-Meier-curves voor EFS en
OS staan in figuur 32 en 33.
Eindpunt
Pembrolizumab met
Placebo met
chemotherapie/pembrolizumab
chemotherapie/placebo
pCR (ypT0/Tis ypN0)*
n=669
n=333
Aantal patiënten met pCR
428
182
pCR-percentage (%),(95 %-
64,0 (60,2; 67,6)
54,7 (49,1; 60,1)
BI)
Schatting van verschil tussen
9,2 (2,8; 15,6)
behandelingen (%) (95 %-
BI)
p-waarde
0,00221
EFS§
n=784
n=390
Aantal patiënten (%) met
123 (15,7)
93 (23,8)
voorval
24 maanden EFS-percentage
87,8 (85,3; 89,9)
81,0 (76.8; 84,6)
(95 %-BI)
Hazardratio (95 %-BI)¶
0,63 (0,48; 0,82)
p-waarde#
0,00031
OSÞ
Aantal patiënten (%) met
80 (10,2)
55 (14,1)
voorval
24 maanden OS-percentage
92,3 (90,2; 94,0)
91,0 (87,7; 93,5)
(95 %-BI)
Hazardratio (95 %-BI)¶
0,72 (0,51; 1,02)
*
Gebaseerd op een vooraf gespecificeerde eindanalyse van pCR (vergeleken met een significatieniveau van 0,0028)
Gebaseerd op de Miettinen- en Nurminen-methode gestratificeerd naar nodale betrokkenheid, tumorgrootte en keuze
voor carboplatine
Eenzijdige p-waarde voor de test. H0: verschil in % = 0 versus H1: verschil in % > 0
§
Gebaseerd op een vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse van EFS (vergeleken met een significatieniveau van
0,0052)
¶
Gebaseerd op het Cox-regressiemodel met de gelijke-stand-methode van Efron met behandeling als covariabele
gestratificeerd naar nodale betrokkenheid, tumorgrootte en keuze voor carboplatine
#
Eenzijdige p-waarde gebaseerd op de log-rank test gestratificeerd naar nodale betrokkenheid, tumorgrootte en keuze
voor carboplatine
Þ
In de tussentijdse analyse haalden de OS-resultaten niet de vooraf gespecificeerde werkzaamheidsgrens van
0,00085861 voor statistische significantie.
Figuur 32: Kaplan-Meier-curve voor voorvalvrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-522 (`intent to treat'-populatie)
)
(
%
ing
r
lev
e
v
o
r
ij
e
lv
a
v
or
o
V
Behandelingsarm EFS % bij 24 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab + chemo/pembrolizumab 88% 0,63 (0,48; 0,82) 0,0003093
Placebo + chemo/placebo
81%
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + chemo/pembrolizumab:
Placebo + chemo/placebo:
Figuur 33: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-522 (`intent to treat'-populatie)
)
(%
ing
lev
er
ov
le
a
Tot
Behandelingsarm
OS % bij 24 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab + chemo/pembrolizumab 92% 0,72 (0,51; 1,02) 0,0321377
Placebo + chemo/placebo 91%
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + chemo/pembrolizumab
Placebo + chemo/placebo
KEYNOTE-355: Gecontroleerd onderzoek naar combinatietherapie bij TNBC-patiënten die niet
eerder behandeld zijn voor gemetastaseerde ziekte
De werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met paclitaxel, nab-paclitaxel, of gemcitabine en
carboplatine werd onderzocht in KEYNOTE-355, een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter,
placebo-gecontroleerd onderzoek. De belangrijkste inclusiecriteria waren lokaal terugkerend
inoperabel of gemetastaseerd TNBC, ongeacht PD-L1-expressie van de tumor, die niet eerder
behandeld waren met chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte. Patiënten met een actieve auto-
immuunziekte die hiervoor systemische therapie binnen 2 jaar voor behandeling ondergingen, of
patiënten met een medische aandoening waarvoor immuunsuppresie nodig is, werden uitgesloten van
het onderzoek. De randomisatie werd gestratificeerd naar chemotherapiebehandeling (paclitaxel, of
nab-paclitaxel vs. gemcitabine en carboplatine), PD-L1-expressie van de tumor (CPS 1 vs. CPS < 1),
en eerdere neoadjuvante behandeling met hetzelfde type chemotherapie (ja vs. nee). Patiënten werden
gerandomiseerd (2:1) naar een van de volgende behandelingsarmen via intraveneuze infusie:
Pembrolizumab 200 mg op dag 1 van elke 3-weekse behandelcyclus in combinatie met
nab-paclitaxel 100 mg/m2 op dag 1, 8 en 15 elke 28 dagen, of paclitaxel 90 mg/m2 op dag 1, 8
en 15 elke 28 dagen, of gemcitabine 1000 mg/m2 en carboplatine AUC 2 mg/mL/min op dag 1
en 8 elke 21 dagen.
Placebo op dag 1 van elke 3-weekse behandelcyclus in combinatie met nab-paclitaxel
100 mg/m2 op dag 1, 8 en 15 elke 28 dagen, of paclitaxel 90 mg/m2 op dag 1, 8 en 15 elke
28 dagen, of gemcitabine 1000 mg/m2 en carboplatine AUC 2 mg/ml/min op dag 1 en 8 elke
21 dagen.
Onder de 847 patiënten in KEYNOTE-355 hadden er 636 (75 %) tumoren met PD-L1-expressie van
CPS 1 en 323 (38 %) hadden tumoren met PD-L1-expressie van CPS 10 gebaseerd op de PD-
L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. De baseline-karakteristieken van de 323 patiënten met tumoren die PD-
L1 tot expressie brachten met een CPS 10 waren: mediane leeftijd 53 jaar (variërend van 22 tot 83);
20 % 65 jaar of ouder; 100 % vrouw; 69 % wit, 20 % Aziatisch en 5 % zwart; een ECOG-
performancestatus van 0 (61 %) en 1 (39 %); 67 % was postmenopauzaal; 3 % had een
voorgeschiedenis van hersenmetastasen; en 20 % had een ziektevrije periode van < 12 maanden.
Het duale primaire werkzaamheidsresultaat was PFS zoals beoordeeld door BICR met behulp van
RECIST 1.1 en OS. De secundaire werkzaamheidsresultaten waren ORR en responsduur, zoals
beoordeeld door BICR met behulp van RECIST 1.1. Het onderzoek liet een statistisch significante
verbetering zien van PFS bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse (HR 0,65; 95 %-BI 0,49 - 0,86;
p-waarde 0,0012) en van OS bij de eindanalyse voor patiënten met tumoren die PD-L1 tot expressie
brachten met een CPS 10, die gerandomiseerd waren naar de pembrolizumab-plus-chemotherapie-
arm in vergelijking met placebo-plus-chemotherapie. In tabel 41 worden de belangrijkste
werkzaamheidsmetingen weergegeven. In figuur 34 en 35 worden de Kaplan-Meier-curves voor PFS
en OS weergegeven gebaseerd op de eindanalyse met een mediane follow-up van 20,2 maanden
(variërend van 0,3 tot 53,1 maanden) voor patiënten met tumoren die PD-L1 tot expressie brachten
met een CPS 10.
Eindpunt
Pembrolizumab
Placebo
met chemotherapie*
met chemotherapie*
n=220
n=103
PFS
Aantal (%) patiënten met voorval
144 (65 %)
81 (79 %)
Hazardratio (95 %-BI)
0,66 (0,50; 0,88)
p-waarde§
0,0018
Mediaan in maanden (95 %-BI)
9,7 (7,6; 11,3)
5,6 (5,3; 7,5)
OS
Aantal (%) patiënten met voorval
155 (70 %)
84 (82 %)
Hazardratio (95 %-BI)
0,73 (0,55; 0,95)
p-waarde¶
0,0093
Mediaan in maanden (95 %-BI)
23,0 (19,0; 26,3)
16,1 (12,6; 18,8)
Objectieve responspercentage
ORR % (95 %-BI)
53 % (46; 60)
41 % (31; 51)
Complete respons
17 %
14 %
Partiële respons
36 %
27 %
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
12,8 (1,6+; 45,9+)
7,3 (1,5; 46,6+)
% patiënten met duur 6 maanden#
82 %
60 %
% patiënten met duur
56 %
38 %
12 maanden#
*
Chemotherapie: paclitaxel, nab-paclitaxel, of gemcitabine en carboplatine
Beoordeeld door BICR aan de hand van RECIST 1.1
Gebaseerd op het Cox-regressiemodel met de gelijke-stand-methode van Efron met behandeling als
covariabele gestratificeerd naar de onderzochte chemotherapie (taxaan vs. gemcitabine en carboplatine) en
eerdere neoadjuvante behandeling met hetzelfde type chemotherapie (ja vs. nee).
§
Nominale p-waarde gebaseerd op de log-rank test gestratificeerd naar de onderzochte chemotherapie (taxaan
vs. gemcitabine en carboplatine) en eerdere neoadjuvante behandeling met hetzelfde type chemotherapie (ja
vs. nee). Bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse van PFS (mediane follow-uptijd van 19,2 maanden),
statistisch significante superioriteit was behaald voor PFS door pembrolizumab + chemotherapie te
vergelijken met placebo + chemotherapie p-waarde 0,0012.
¶
Eenzijdige p-waarde gebaseerd op de log-rank test gestratificeerd naar de onderzochte chemotherapie (taxaan
vs. gemcitabine en carboplatine) en eerdere neoadjuvante behandeling met hetzelfde type chemotherapie (ja
vs. nee). OS-resultaten met een vooraf gespecificeerde werkzaamheidsgrens van 0,0113 voor statistische
significantie.
#
Uit product-limit-methode (Kaplan-Meier) voor gecensureerde data
+
Geeft aan dat er geen ziekteprogressie is op het moment van de laatste evaluatie van de ziekte.
Figuur 34: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-355 voor patiënten met PD-L1-expressie (CPS 10)
Behandelingsarm
PFS % bij 12 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab + chemotherapie
39 % 0,66 (0,50; 0,88) 0,0018
Placebo + chemotherapie
23 %
)
(%
ing
lev
er
v
r
ije o
iev
s
s
e
gr
r
o
P
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + chemotherapie
Placebo + chemotherapie
Figuur 35: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in KEYNOTE-355
voor patiënten met PD-L1-expressie (CPS 10)
)
%
ing (
r
lev
e
v
o
le
a
Tot
Behandelingsarm
OS % bij 24 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab + chemotherapie
48 % 0,73 (0,55; 0,95) 0,0093
Placebo + chemotherapie
34 %
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + chemotherapie
Placebo + chemotherapie
Endometriumcarcinoom
KEYNOTE-775: Gecontroleerd onderzoek naar combinatietherapie bij patiënten met gevorderd EC
die eerder zijn behandeld met systemische chemotherapie
De werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met lenvatinib werd onderzocht in KEYNOTE-
775, een gerandomiseerd, multicenter, open-label, onderzoek met werkzame controle, uitgevoerd bij
patiënten met gevorderd EC die eerder waren behandeld met ten minste één eerdere
platinumbevattende chemotherapie in elke setting, waaronder de neoadjuvante en adjuvante setting.
Deelnemers kunnen in totaal tot 2 platinumbevattende therapieën hebben gekregen, zolang er één werd
gegeven in de neoadjuvante of adjuvante behandelingssetting. Het onderzoek sloot patiënten uit met
endometriumsarcoom, carcinosarcoom, bestaande graad 3 fistel, ongecontroleerde bloeddruk
(> 150/90 mmHg), significante cardiovasculaire stoornis of gebeurtenis in de afgelopen 12 maanden,
of patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een medische aandoening die immunosuppressie
vereiste. Randomisatie werd gestratificeerd naar MMR-status (dMMR of pMMR [mismatch repair
proficient]) met behulp van een gevalideerde IHC-test. De pMMR-groep werd verder gestratificeerd
naar ECOG-performancestatus, geografische regio en voorgeschiedenis van bekkenbestraling.
Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar een van de volgende behandelingsarmen:
·
200 mg pembrolizumab intraveneus elke 3 weken in combinatie met 20 mg lenvatinib oraal
eenmaal daags;
·
naar keuze van de onderzoeker ofwel elke 3 weken 60 mg/m2 doxorubicine, ofwel wekelijks
80 mg/m2 paclitaxel, 3 weken op/1 week af.
De behandeling met pembrolizumab en lenvatinib werd voortgezet tot de volgens RECIST v1.1
gedefinieerde ziekteprogressie zoals geverifieerd door BICR, onaanvaardbare toxiciteit, of voor
pembrolizumab, maximaal 24 maanden. Toediening van de onderzoeksbehandeling werd toegestaan
In totaal werden 827 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd naar pembrolizumab in combinatie
met lenvatinib (n=411) of naar keuze van de onderzoeker naar doxorubicine (n=306) of paclitaxel
(n=110). De kenmerken van deze patiënten bij aanvang waren: mediane leeftijd van 65 jaar (bereik 30
tot 86), 50 % 65 jaar of ouder; 61 % wit, 21 % Aziatisch en 4 % zwart; ECOG-PS van 0 (59 %) of 1
(41 %) en 84 % met pMMR-tumorstatus en 16 % met dMMR-tumorstatus. De histologische subtypes
waren endometrioïde carcinoom (60 %), sereus (26 %), `clear cell'-carcinoom (6 %), gemengd (5 %)
en overige (3 %). Alle 827 patiënten kregen eerdere systemische therapie voor EC: 69 % kreeg er één,
28 % kreeg er twee en 3 % had drie of meer eerdere systemische therapieën gekregen. 37 % van de
patiënten kreeg alleen eerdere neoadjuvante of adjuvante therapie.
De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren OS en PFS (beoordeeld door BICR met behulp
van RECIST 1.1). Secundaire uitkomstmaten voor de werkzaamheid waren onder meer ORR,
beoordeeld door BICR met behulp van RECIST 1.1. De mediane follow-upduur was 11,4 maanden
(bereik: 0,3 tot 26,9 maanden). De werkzaamheidsresultaten per MMR-subgroep waren consistent met
de algemene onderzoeksresultaten. De werkzaamheidsmetingen worden samengevat in tabel 42 en de
Kaplan-Meier-curves voor OS en PFS worden weergegeven in respectievelijk figuur 36 en 37.
Eindpunt
Pembrolizumab
Chemotherapie*
200 mg iedere
3 weken
Lenvatinib
n=416
n=411
OS
Aantal patiënten met
188 (46 %)
245 (59 %)
voorval (%)
Mediaan in maanden (95 %-
18,3 (15,2; 20,5)
11,4 (10,5; 12,9)
BI)
Hazardratio (95 %-BI)
0,62 (0,51; 0,75)
p-waarde
< 0,0001
PFS
Aantal patiënten met
281 (68 %)
286 (69 %)
voorval (%)
Mediaan in maanden (95 %-
7,2 (5,7; 7,6)
3,8 (3,6; 4,2)
BI)
Hazardratio (95 %-BI)
0,56 (0,47; 0,66)
p-waarde
< 0,0001
Objectieve
responspercentage
ORR§ (95 %-BI)
32 % (27; 37)
15 % (11; 18)
Complete respons %
7 %
3 %
Partiële respons %
25 %
12 %
p-waarde¶
< 0,0001
Responsduur
Mediaan in maanden#
14,4 (1,6+; 23,7+)
5,7 (0,0+; 24,2+)
(bereik)
*
Doxorubicine of paclitaxel
Gebaseerd op het gestratificeerde Cox-regressiemodel
Gebaseerd op gestratificeerde log-rank-test
§ Respons: beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons
¶ Gebaseerd op de Miettinen- en Nurminen-methode, gestratificeerd naar MMR-status,
ECOG-performancestatus, geografische regio en voorgeschiedenis van bekkenbestraling
# Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
Figuur
36: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in KEYNOTE-775
(`intent to treat'-populatie)
)
(%
ing
l
ev
er
v
o
t
ale
To
Behandelingsarm OS % bij 12 maanden OS % bij 18 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab + Lenvatinib 63 % 51 % 0,62 (0,51; 0,75) <0,0001
Chemotherapy 48% 29%
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + Lenvatinib:
Chemotherapie:
Figuur 37: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-775 (`intent to treat'-populatie)
Behandelingsarm PFS % bij 6 maanden PFS % bij 12 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab + Lenvatinib 54 % 31 % 0,56 (0,47; 0,66) <0,0001
Chemotherapy 34% 13%
)
(
%
i
ng
v
le
er
ov
r
ije
v
ie
s
es
ogr
Pr
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab + Lenvatinib:
Chemotherapie:
Voor pMMR-patiënten (n=697) was de OS HR 0,68 (95 % BI: 0,56; 0,84), p=0,0001, eenzijdig, met
een mediane OS van 17,4 maanden voor pembrolizumab en lenvatinib versus 12,0 maanden voor
chemotherapie. Voor dMMR-patiënten (n=130) was er geen formele hypothesetoetsing. De OS HR
was 0,37 (95 % BI: 0,22; 0,62) met een mediane OS die niet werd bereikt voor pembrolizumab en
lenvatinib versus 8,6 maanden voor chemotherapie.
Cervixcarcinoom
KEYNOTE-826: Gecontroleerd onderzoek naar combinatietherapie bij patiënten met aanhoudende,
terugkerend of gemetastaseerd cervixcarcinoom
De werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met paclitaxel en cisplatine of paclitaxel en
carboplatine, met of zonder bevacizumab werd onderzocht in KEYNOTE-826. Dit was een
multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 617 patiënten met
aanhoudende, terugkerende of eerstelijns gemetastaseerde baarmoederhalskanker, die niet eerder
behandeld waren met chemotherapie, tenzij het tegelijk gebruikt werd als radiosensitizer. Patiënten
waren geïncludeerd ongeacht de PD-L1-expressie van de tumor. Patiënten met een auto-immuunziekte
die hiervoor korter dan 2 jaar voor de behandeling een systemische therapie kregen, of patiënten met
een medische aandoening waarvoor immuunsuppresie nodig was, werden uitgesloten van het
onderzoek. De randomisatie werd gestratificeerd naar M-status bij de eerste diagnose, naar
bevacizumab naar keuze van de onderzoeker en PD-L1-expressie van de tumor (CPS < 1 vs. CPS 1 tot
< 10 vs. CPS 10). De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar een van de volgende
behandelingsarmen:
Behandelingsarm 1: pembrolizumab 200 mg plus chemotherapie met of zonder bevacizumab
Behandelingsarm 2: placebo plus chemotherapie met of zonder bevacizumab
paclitaxel 175 mg/m2 + cisplatine 50 mg/m2
2.
paclitaxel 175 mg/m2 + cisplatine 50 mg/m2 + bevacizumab 15 mg/kg
3.
paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatine AUC 5 mg/ml/min
4.
paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatine AUC 5 mg/ml/min + bevacizumab 15 mg/kg
Alle onderzoeksmiddelen werden via intraveneuze infusie toegediend. Alle onderzoeksmiddelen
werden toegediend op dag 1 van elke 3-weekse behandelcyclus. Cisplatine kon worden toegediend op
dag 2 van elke 3-weekse behandelcyclus. De keuze voor bevacizumab door de onderzoeker vond vóór
randomisatie plaats. Behandeling met pembrolizumab werd voortgezet tot door RECIST 1.1
vastgestelde ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of tot maximaal 24 maanden. Toediening van
pembrolizumab werd toegestaan na volgens RECIST vastgestelde ziekteprogressie als de patiënt
klinisch stabiel was en er klinisch baat bij had naar het oordeel van de onderzoeker. Beoordeling van
de tumorstatus werd uitgevoerd in week 9 en dan elke 9 weken tijdens het eerste jaar, gevolgd door
elke 12 weken daarna.
Van de 617 deelnemende patiënten hadden 548 (89 %) tumoren met PD-L1-expressie met een CPS
1 gebaseerd op de PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Van deze 548 deelnemende patiënten met
tumoren met PD-L1-expressie, werden 273 patiënten gerandomiseerd naar pembrolizumab met
chemotherapie met of zonder bevacizumab. 275 patiënten werden gerandomiseerd naar placebo met
chemotherapie met of zonder bevacizumab. De baseline-karakteristieken van deze 548 patiënten
waren: mediane leeftijd 51 jaar (variërend van 22 tot 82), 16 % 65 jaar of ouder; 59 % wit, 18 %
Aziatisch, 1 % zwart, 37 % Latijns-Amerikaans, 56 % en 43 % met een ECOG-performancestatus van
respectievelijk 0 en 1, 63 % kreeg bevacizumab als onderzoeksmiddel, 21 % had adenocarcinoom en
5 % had een adenosquameuze tumorhistologie. Van de patiënten met aanhoudende of terugkerende
ziekte met of zonder afstandsmetastase had 39 % alleen eerdere chemoradiotherapie gekregen en 17 %
had eerdere chemoradiotherapie en een operatie gekregen.
De primaire werkzaamheidsresultaten waren OS en PFS zoals beoordeeld door de onderzoeker met
behulp van RECIST 1.1. De secundaire werkzaamheidsresultaten waren ORR en responsduur, zoals
beoordeeld door de onderzoeker met behulp van RECIST 1.1. Bij de vooraf gespecificeerde
interimanalyse liet het onderzoek een statistisch significante verbetering zien van OS en PFS voor
patiënten die gerandomiseerd waren naar pembrolizumab met chemotherapie met of zonder
bevacizumab in vergelijking met placebo met chemotherapie met of zonder bevacizumab. De mediane
follow-uptijd was 17,2 maanden (variërend van 0,3 tot 29,4 maanden). In tabel 43 staan de
belangrijkste werkzaamheidsmetingen uit de vooraf gespecificeerde interimanalyse van KEYNOTE-
826 voor patiënten met tumoren met PD-L1-expressie met een CPS 1. De Kaplan-Meier-curves voor
OS en PFS staan in figuur 38 en 39.
Eindpunt
Pembrolizumab
Placebo
200 mg elke 3 weken
plus chemotherapie* met of plus chemotherapie* met of
zonder bevacizumab
zonder bevacizumab
n=273
n=275
OS
Aantal patiënten met voorval (%)
118 (43)
154 (56)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
NB (19,8, NB)
16,3 (14,5; 19,4)
Hazardratio (95 %-BI)
0,64 (0,50; 0,81)
p-waarde
0,0001
PFS
Aantal patiënten met voorval (%)
157 (58)
198 (72)
Mediaan in maanden (95 %-BI)
10,4 (9,7; 12,3)
8,2 (6,3; 8,5)
Hazardratio (95 %-BI)
0,62 (0,50; 0,77)
p-waarde§
< 0,0001
Objectieve responspercentage
ORR¶ (95 %-BI)
68 % (62, 74)
50 % (44, 56)
Complete respons
23 %
13 %
Partiële respons
45 %
37 %
Responsduur
Mediaan in maanden (bereik)
18,0 (1,3+; 24,2+)
10,4 (1,5+; 22,0+)
% met duur 12 maanden#
56
46
*
Chemotherapie (paclitaxel en cisplatine of paclitaxel en carboplatine)
Gebaseerd op gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model
Gebaseerd op gestratificeerde log-rank-test (vergeleken met een `alpha boundary' van 0,00549)
§
Gebaseerd op gestratificeerde log-rank-test (vergeleken met een `alpha boundary' van 0,00144)
¶
Respons: Beste objectieve respons als bevestigde complete respons of partiële respons
#
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting
NB = niet bereikt
Figuur 38: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving per behandelingsarm in KEYNOTE-826
voor patiënten met PD-L1-expressie (CPS 1)
)
(%
ing
lev
er
ov
le
a
Tot
Behandelingsarm OS % bij 12 maanden OS % bij 24 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab+Chemotherapie* 75 % 53 % 0,64 (0,50, 0,81) 0,0001
Chemotherapie* 63 % 42 %
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab+Chemotherapie*
Chemotherapie*
*
Chemotherapie (paclitaxel en cisplatine of paclitaxel en carboplatine) met of zonder bevacizumab
Figuur 39: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving per behandelingsarm in
KEYNOTE-826 voor patiënten met PD-L1-expressie (CPS 1)
)
(%
ing
v
le
er
v
o
r
ije
v
i
e
r
ess
og
Pr
Behandelingsarm PFS % bij 12 maanden PFS % bij 24 maanden HR (95 %-BI) p-waarde
Pembrolizumab+Chemotherapie* 46 % 33 % 0,62 (0,50, 0,77) <0,0001
Chemotherapie* 34 % 14 %
Tijd (maanden)
Aantal patiënten (at risk)
Pembrolizumab+Chemotherapie*
Chemotherapie*
*
Chemotherapie (paclitaxel en cisplatine of paclitaxel en carboplatine) met of zonder bevacizumab
Oudere patiënten
Er zijn geen verschillen in veiligheid waargenomen bij patiënten van 75 jaar vergeleken met jongere
patiënten die pembrolizumabmonotherapie kregen. Gebaseerd op de beperkte veiligheidsgegevens in
patiënten van 75 jaar liet pembrolizumab bij toediening in combinatie met chemotherapie een lagere
verdraagbaarheid zien in patiënten van 75 jaar vergeleken met jongere patiënten.
Werkzaamheidsgegevens voor patiënten van 75 jaar vindt u in het desbetreffende gedeelte van elke
indicatie.
Pediatrische patiënten
In KEYNOTE-051 kregen 161 pediatrische patiënten (62 kinderen van 9 maanden tot 12 jaar en
99 jongeren van 12 tot en met 17 jaar) met gevorderd melanoom of PD-L1-positieve gevorderde,
recidieve of refractaire solide tumoren of lymfoom elke 3 weken pembrolizumab 2 mg/kg
lichaamsgewicht. Alle patiënten kregen pembrolizumab toegediend voor een mediaan van 4 doses
(spreiding 1-35 doses) en 138 patiënten (85,7 %) kregen 2 of meer doses pembrolizumab. Deelnemers
werden geïncludeerd verdeeld over 28 tumortypes volgens primaire diagnose. De meest voorkomende
tumortypes naar histologie waren hodgkinlymfoom (13,7 %), multiform glioblastoom (9,3 %),
neuroblastoom (6,2 %), osteosarcoom (6,2 %) en melanoom (5,6 %). Van de 161 patiënten werden
137 in het onderzoek opgenomen met solide tumoren, 22 met hodgkinlymfoom en 2 met overige
lymfomen. Bij patiënten met solide tumoren en overige lymfomen was het algehele responspercentage
5,8 %, had geen enkele patiënt een complete respons en hadden 8 patiënten (5,8 %) een partiële
respons. In de hodgkinlymfoompopulatie (n=22) bij patiënten van 11 tot en met 17 jaar waren de
baseline-karakteristieken als volgt: mediane leeftijd 15 jaar; 64 % man; 68 % wit; 77 % had een
Lansky/Karnofsky-score van 90-100 en 23 % had een score van 70-80. Zesentachtig procent had twee
of meer eerdere behandelingslijnen ondergaan en 64 % had stadium III of hoger. Beoordeeld door
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met pembrolizumab in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten die behandeld worden voor hodgkinlymfoom (zie rubriek 4.2 voor informatie
over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van pembrolizumab werden bestudeerd bij 2993 patiënten met
gemetastaseerd of inoperabel melanoom, NSCLC, of carcinoom die doses kregen in het bereik van
1 tot 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken, 2 tot 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken of
200 mg elke 3 weken.
Absorptie
Pembrolizumab wordt intraveneus toegediend en is daarom onmiddellijk en volledig biologisch
beschikbaar.
Distributie
Consistent met een beperkte extravasculaire distributie is het distributievolume van pembrolizumab bij
steady-state klein (~6,0 l; CV: 20 %). Zoals verwacht voor een antilichaam geldt dat pembrolizumab
niet op een specifieke manier bindt aan plasma-eiwitten.
Biotransformatie
Pembrolizumab wordt gekataboliseerd via niet-specifieke routes; het metabolisme draagt niet bij aan
de klaring ervan.
Eliminatie
De CL (klaring) van pembrolizumab is ongeveer 23 % lager (geometrisch gemiddelde 195 ml/dag
[CV %: 40 %]) na het bereiken van maximale verandering bij steady-state ten opzichte van de eerste
dosis (252 ml/dag [CV %: 37 %]); deze afname in CL met de tijd wordt niet als klinisch van belang
beschouwd. De geometrisch gemiddelde waarde (CV %) voor de terminale halfwaardetijd is 22 dagen
(32 %) bij steady-state.
Lineariteit/non-lineariteit
Blootstelling aan pembrolizumab uitgedrukt als de piekconcentratie (Cmax) of het gebied onder de
plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) nam evenredig aan de dosis toe binnen het dosisbereik voor
werkzaamheid. Steady-state-concentraties van pembrolizumab werden bereikt na 16 weken herhaalde
toediening in een behandelschema van elke 3 weken en de systemische accumulatie was 2,1 maal zo
hoog. De mediane dalconcentraties (Cmin) bij steady-state waren ongeveer 22 microgram/ml bij een
dosis van 2 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken en 29 microgram/ml bij een dosis van 200 mg elke
3 weken. Het mediane oppervlak onder de concentratie-tijdcurve bij steady-state gedurende 3 weken
(AUC0-3weken) was 794 µgdag/ml bij een dosis van 2 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken en
1053 µgdag/ml bij een dosis van 200 mg elke 3 weken.
Na toediening van pembrolizumab 200 mg elke 3 weken bij patiënten met cHL was de waargenomen
mediane Cmin bij steady-state tot 40 % hoger dan die bij andere tumortypes die behandeld werden met
dezelfde dosering; het bereik van dalconcentraties is echter vergelijkbaar. Er zijn geen
noemenswaardige verschillen in mediane Cmax tussen cHL en andere tumortypes. Op basis van
Speciale populaties
De effecten van verschillende covarianten op de farmacokinetische eigenschappen van pembrolizumab
werden beoordeeld in populatiefarmacokinetische analyses. De volgende factoren hadden geen
klinisch belangrijk effect op de klaring van pembrolizumab: leeftijd (bereik 15-94 jaar), geslacht,
etnische afkomst, lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis, lichte leverfunctiestoornis en
tumorbelasting. De relatie tussen lichaamsgewicht en klaring ondersteunt het gebruik van ofwel een
vaste dosis ofwel een op lichaamsgewicht gebaseerde dosering om een adequate en vergelijkbare
controle op blootstelling te bewerkstelligen. Blootstelling aan pembrolizumab met doseringen op basis
van gewicht van 2 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken bij pediatrische patiënten ( 3 tot en met
17 jaar) is vergelijkbaar met die van volwassenen met dezelfde dosering.
Nierfunctiestoornis
Het effect van nierfunctiestoornis op de klaring van pembrolizumab werd beoordeeld door
populatiefarmacokinetische analyses bij patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis
vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie. Er werden geen klinisch belangrijke verschillen
gevonden in de klaring van pembrolizumab tussen patiënten met een lichte of matig ernstige
nierfunctiestoornis en patiënten met een normale nierfunctie. Pembrolizumab is niet onderzocht bij
patiënten met ernstige nierfunctiestoornis.
Leverfunctiestoornis
Het effect van leverfunctiestoornis op de klaring van pembrolizumab werd beoordeeld door
populatiefarmacokinetische analyses bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis (zoals gedefinieerd
met gebruikmaking van de criteria van leverdisfunctie zoals opgesteld door het US National Cancer
Institute) vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie. Er werden geen klinisch belangrijke
verschillen gevonden in de klaring van pembrolizumab tussen patiënten met lichte leverfunctiestoornis
en patiënten met een normale leverfunctie. Pembrolizumab is niet onderzocht bij patiënten met een
matig ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De veiligheid van pembrolizumab werd beoordeeld in een 1 maand en een 6 maanden durend
toxiciteitsonderzoek met herhaalde doses bij cynomolgusapen die intraveneuze doses toegediend
kregen van 6, 40 of 200 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per week in het 1 maand durende onderzoek
en eenmaal per twee weken in het 6 maanden durende onderzoek, gevolgd door een behandelingsvrije
periode van 4 maanden. Er werden geen bevindingen van toxicologische betekenis waargenomen en
het no observed adverse effect level (NOAEL) in beide onderzoeken was 200 mg/kg
lichaamsgewicht, hetgeen blootstellingveelvouden veroorzaakte van 19 en 94 maal de blootstelling bij
de mens bij doses van respectievelijk 10 en 2 mg/kg lichaamsgewicht. De blootstellingveelvouden
tussen het NOAEL en een 200 mg dosis bij de mens waren 74.
Reproductieonderzoeken bij dieren zijn niet uitgevoerd met pembrolizumab. De PD-1/ PD-L1-route
wordt verondersteld betrokken te zijn bij het handhaven van immuuntolerantie tegenover de foetus
gedurende de hele zwangerschap. In zwangerschapsmodellen bij muizen is aangetoond dat blokkade
van PD-L1-signalering de verdraagbaarheid voor de foetus verstoort en leidt tot een toename van
verlies van de foetus.
Er zijn geen fertiliteitsonderzoeken bij dieren met pembrolizumab uitgevoerd. In een 1 maand en
6 maanden durend toxicologisch onderzoek met herhaalde doses bij apen waren er geen
noemenswaardige effecten op de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen; veel dieren in
deze onderzoeken waren echter niet geslachtsrijp.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
L-histidine
L-histidinehydrochloridemonohydraat
Sucrose
Polysorbaat 80 (E433)
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met
andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.
6.
3 Houdbaarheid
Ongeopende flacon
2 jaar.
Na bereiding van de infusie
Uit microbiologisch oogpunt moet het product, eenmaal verdund, onmiddellijk worden gebruikt. De
verdunde oplossing mag niet in de vriezer bewaard worden. Als het product niet onmiddellijk wordt
gebruikt, zijn de chemische en fysische in use-stabiliteit van KEYTRUDA bij 2 °C - 8 °C gedurende
96 uur aangetoond. Deze bewaartijd van 96 uur mag maximaal 6 uur bewaring bij kamertemperatuur
(bij of beneden 25 °C) bevatten. Indien bewaard in de koelkast, laat de flacons en/of de infuuszakken
op kamertemperatuur komen voor toediening.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
4 ml concentraat in een Type I heldere glazen flacon van 10 ml met een gecoate grijze chloorbutyl of
broombutyl stop en een aluminium sluiting met een donkerblauwe flip-off dop, die 100 mg
pembrolizumab bevat.
Elk doosje bevat één flacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bereiding en toediening van de infusie
De flacon niet schudden.
Laat de flacon op kamertemperatuur komen (bij of beneden 25 °C).
Voorafgaand aan de verdunning mag de flacon met vloeistof gedurende maximaal 24 uur buiten
de koeling bewaard worden (temperatuur bij of beneden 25 °C).
Parenterale geneesmiddelen moeten visueel worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring
voordat zij worden toegediend. Het concentraat is een heldere tot licht opalescente, kleurloze tot
lichtgele oplossing. Gooi de flacon weg als zichtbare deeltjes worden waargenomen.
Trek de vereiste hoeveelheid tot 4 ml (100 mg) concentraat op en breng deze over in een
infuuszak met natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) of glucose 50 mg/ml (5 %) om een verdunde
oplossing te bereiden met een eindconcentratie die varieert van 1 tot 10 mg/ml. Elke flacon
Uit microbiologisch oogpunt moet het product, eenmaal verdund, onmiddellijk worden gebruikt.
De verdunde oplossing mag niet in de vriezer bewaard worden. Als het product niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de chemische en fysische in use-stabiliteit van KEYTRUDA
bij 2 °C - 8 °C gedurende 96 uur aangetoond. Deze bewaartijd van 96 uur mag maximaal 6 uur
bewaring bij kamertemperatuur (bij of beneden 25 °C) bevatten. Indien bewaard in de koelkast,
laat de flacons en/of de infuuszakken op kamertemperatuur komen voor toediening. In de
verdunde oplossing kunnen doorzichtige tot witte eiwithoudende deeltjes waargenomen worden.
Dien de infusieoplossing intraveneus toe gedurende 30 minuten met gebruikmaking van een
steriel, niet-pyrogeen in-line of add-on filter van 0,2 tot 5 µm met een lage eiwitbinding.
Dien geen andere geneesmiddelen tegelijk toe via dezelfde infusielijn.
KEYTRUDA is alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Gooi ongebruikte oplossing die in de
flacon is achtergebleven weg.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1024/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 juli 2015
Datum van laatste verlenging: 24 maart 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF EN FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANTEN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
AstraZeneca Pharmaceuticals LP
Frederick Manufacturing Center (FMC)
633 Research Court
Frederick, Maryland 21703
VS
Boehringer Ingelheim (BIB)
Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorfer Straße 65
88397 Biberach an der Riss
Duitsland
MSD Biotech B.V.
Vollenhovermeer 2
5347 JV Oss
Nederland
Boehringer Ingelheim Fremont, Inc. (BIF)
6701 Kaiser Drive
Fremont, California 94555
VS
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
Productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
Vóór de introductie van KEYTRUDA moet in elke lidstaat de vergunninghouder met de nationaal
bevoegde autoriteit afspraken maken over de inhoud en opmaak van het educationele programma,
inclusief de communicatiemiddelen en distributiekanalen en elk ander aspect van het programma.
Het educationeel programma is erop gericht om patiënten en hun zorgverleners alert te maken op
tekenen en verschijnselen die belangrijk zijn om potentiële immuungerelateerde bijwerkingen
(immune-related adverse reactions, irAR's) vroeg te herkennen/identificeren.
De vergunninghouder zal ervoor zorgen, dat in elke lidstaat waar KEYTRUDA op de markt wordt
gebracht, alle beroepsbeoefenaren die KEYTRUDA kunnen voorschrijven en patiënten/zorgverleners
die KEYTRUDA gebruiken, de educationele materialen voor de patiënt krijgen of daar toegang toe
hebben.
De educationele materialen voor de patiënt omvatten:
De patiënteninformatiebrochure
De patiëntenwaarschuwingskaart
De patiënteninformatiebrochure en patiëntenwaarschuwingskaart zullen de volgende belangrijkste
onderdelen (`Key Elements') bevatten:
Beschrijving van de belangrijkste tekenen of verschijnselen van de irAR's en het belang om de
behandelende arts direct te contacten als deze verschijnselen optreden.
Het belang om niet zelf te proberen enig symptoom van mogelijke bijwerkingen te behandelen
zonder voorafgaand advies van de arts.
Benadrukken dat de patiëntenwaarschuwingskaart altijd bij zich gedragen moet worden, om
deze te laten zien bij alle bezoeken aan andere medische professionals dan de voorschrijver
(bijv. bij de spoedeisende hulp).
De patiëntenwaarschuwingskaart herinnert de patiënt aan de belangrijkste symptomen die
onmiddellijk moeten worden gemeld aan de arts/verpleegkundige. De kaart vraagt ook om de
contactgegevens van de behandelend arts in te vullen, en om andere artsen erop te wijzen dat de
patiënt wordt behandeld met KEYTRUDA.
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste datum
1.
Post-authorisation efficacy study (PAES): de vergunninghouder moet
4Q 2025
het eindrapport voor onderzoek P204 indienen: A Phase III,
Randomized, Open-label, Clinical Trial to Compare Pembrolizumab
with Brentuximab Vedotin in Subjects with Relapsed or Refractory
Classical Hodgkin Lymphoma Final Study Report
2.
De waarde van biomarkers om de werkzaamheid van pembrolizumab
te voorspellen moet verder worden onderzocht, met name:
Additionele biomarkers naast PD-L1 expressiestatus door middel van
immunohistochemie (IHC) (bijv. PD-L2, RNA-signatuur, enz.)
voorspellend voor de werkzaamheid van pembrolizumab, moeten
worden onderzocht samen met verdere informatie met betrekking tot
het patroon van expressie van PD-L1 verkregen uit het lopende
gereseceerd stadium II-melanoom adjuvant onderzoek (KN716):
4Q 2024
genomische analyses met behulp van whole genome sequencing
en/of RNA-seq (bijv. Nanostring RNA-gen-signatuur)
IHC-kleuring voor PD-L2
gegevens met betrekking tot RNA en proteomisch serum
profilering
3.
Post-authorization efficacy study (PAES): de vergunninghouder moet
4Q 2023
het eindrapport met de recidiefvrije overleving (RFS)/metastase-op-
afstand-vrije overleving (DMFS) en totale overlevingsgegevens van
onderzoek KN054 indienen: A Phase III Clinical Trial of
Pembrolizumab (MK-3475) in Subjects with Complete Resection of
High-risk Stage III Melanoma Final Study Report
4.
Post-authorization efficacy study (PAES): om de werkzaamheid van
1Q 2025
Keytruda verder te karakteriseren bij patiënten met MSI-H- of
dMMR-maagcarcinoom, -galweg- of galblaascarcinoom of -
dunnedarmcarcinoom, moet de vergunninghouder de resultaten,
inclusief de ORR-gegevens van Cohort K en L, indienen van het
onderzoek KEYNOTE-158: a Phase II study investigating
pembrolizumab (MK-3475) in previously treated patients with
advanced solid tumours.
5.
Post-authorization efficacy study (PAES): om de werkzaamheid van
2Q 2023
pembrolizumab als adjuvante behandeling bij volwassenen en
4Q 2028
jongeren van 12 jaar en ouder met stadium IIB- of stadium IIC-
melanoom verder te karakteriseren, moet de vergunninghouder, zoals
in het protocol gespecificeerd, de eindanalyse voor DMFS en de
interimanalyse voor OS indienen van onderzoek KN716: A Phase III
Clinical Trial of Pembrolizumab (MK 3475) in Subjects with
complete resection of highrisk Stage II melanoma Clinical Study
Report
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
KEYTRUDA 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pembrolizumab
100 mg/4 ml
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén flacon van 4 ml bevat 100 mg pembrolizumab. Elke ml concentraat bevat 25 mg pembrolizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: L-histidine, L-histidinehydrochloridemonohydraat, sucrose, polysorbaat 80, water voor
injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 flacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na verdunning.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet schudden.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
De verdunde oplossing kan maximaal 96 uur bewaard worden in een koelkast (2 °C - 8 °C).
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1024/002 (1 flacon)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
KEYTRUDA 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pembrolizumab
100 mg/4 ml
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
KEYTRUDA 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pembrolizumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Het is belangrijk dat u de patiëntenwaarschuwingskaart tijdens de behandeling bij u draagt.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is KEYTRUDA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is KEYTRUDA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
KEYTRUDA bevat de werkzame stof pembrolizumab, dat een monoklonaal antilichaam is.
KEYTRUDA helpt uw afweersysteem uw kanker te bestrijden.
KEYTRUDA wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van:
een soort huidkanker die melanoom wordt genoemd
een soort longkanker die niet-kleincellige longkanker wordt genoemd
een soort kanker die klassiek hodgkinlymfoom wordt genoemd
een soort kanker die blaaskanker (urotheelcarcinoom) wordt genoemd
een soort hoofd-halskanker die plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied wordt genoemd
een soort nierkanker die niercelcarcinoom wordt genoemd.
een soort kanker die microsatellietinstabiel (MSI-H) of mismatch-repair-deficiënt (dMMR) is in
uw darm of endeldarm (darmkanker of endeldarmkanker), in uw baarmoeder
(baarmoederkanker), in uw maag (maagkanker), in uw dunne darm (dunnedarmkanker) of in uw
galweg of galblaas (galwegkanker)
een soort kanker die slokdarmkanker wordt genoemd
een soort borstkanker die triple-negatieve borstkanker wordt genoemd
een soort baarmoederkanker die endometriumkanker wordt genoemd
een soort kanker die baarmoederhalskanker wordt genoemd.
KEYTRUDA wordt gebruikt bij kinderen en jongeren van:
3 jaar en ouder voor de behandeling van een soort kanker die klassiek hodgkinlymfoom wordt
genoemd.
12 jaar en ouder voor de behandeling van een soort huidkanker die melanoom wordt genoemd.
Mensen krijgen KEYTRUDA als hun kanker is uitgezaaid of niet met een operatie kan worden
verwijderd.
Mensen krijgen KEYTRUDA nadat zij een operatie hebben gehad om een melanoom of niercelkanker
weg te halen, om te helpen voorkomen dat hun kanker terugkomt.
U kunt KEYTRUDA krijgen in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker. Het is belangrijk
dat u ook de bijsluiters van deze andere geneesmiddelen leest. Neem contact op met uw arts als u
vragen heeft over deze geneesmiddelen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Neem contact op met uw arts als u hierover niet zeker bent.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt toegediend.
Vertel het uw arts voordat u dit middel krijgt toegediend als u:
een auto-immuunziekte heeft (een ziekte waarbij het lichaam de eigen cellen aanvalt)
een longontsteking of een steriele longontsteking heeft (pneumonitis; steriel wil zeggen dat de
ontsteking niet is veroorzaakt door een virus of bacterie)
eerder ipilimumab heeft gekregen, een ander geneesmiddel voor de behandeling van melanoom,
en daar toen ernstige bijwerkingen van heeft gekregen
een allergische reactie heeft gehad op andere behandelingen met monoklonale antilichamen
een chronische virusinfectie van de lever heeft of heeft gehad, waaronder hepatitis B (HBV) of
hepatitis C (HCV)
een humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-infectie of het acquired immune deficiency syndrome
(aids) heeft
leverschade heeft
nierschade heeft
een orgaantransplantatie heeft gehad of een beenmergtransplantatie (stamcel) waarbij
donorstamcellen (allogeen) zijn gebruikt.
Wanneer u KEYTRUDA krijgt, kunt u een aantal ernstige bijwerkingen krijgen. Deze bijwerkingen
kunnen soms levensbedreigend worden en kunnen leiden tot overlijden. Deze bijwerkingen kunnen
voorkomen op elk moment tijdens de behandeling en zelfs nadat uw behandeling klaar is. U kunt last
krijgen van meer dan één bijwerking tegelijkertijd.
Als u een van de volgende aandoeningen heeft, moet u onmiddellijk uw arts bellen of bezoeken. Uw
arts zal u mogelijk andere geneesmiddelen geven om nog ernstigere complicaties te voorkomen en de
verschijnselen te verminderen. Uw arts kan ook de volgende dosering van KEYTRUDA uitstellen of
de behandeling met KEYTRUDA stoppen.
longontsteking, waarbij kortademigheid, pijn op de borst of hoesten kan voorkomen
ontsteking van de darmen, waarbij diarree of vaker ontlasting dan gebruikelijk, zwarte,
teerachtige, plakkerige ontlasting of ontlasting met bloed of slijm, ernstige maagpijn of
gevoeligheid van de maag, misselijkheid of braken kan voorkomen
ontsteking van de lever, waarbij misselijkheid of braken, minder honger hebben, pijn aan de
rechterzijde van de maag, geel worden van de huid of het oogwit, donkere urine, sneller dan
normaal optreden van bloedingen of blauwe plekken kan voorkomen
ontsteking van de nieren, waarbij veranderingen in de hoeveelheid of de kleur van uw urine
kunnen voorkomen
ontsteking van de hormoonklieren (in het bijzonder van de schildklier, de hypofyse en de
bijnieren), waarbij snelle hartslag, gewichtsverlies, meer zweten, gewichtstoename, haaruitval,
suikerziekte (diabetes type 1) of uw bloed wordt zuur (diabetische ketoacidose). U kunt last
hebben van honger of dorst, veel moeten plassen, dunner worden, moe zijn, zich niet lekker
voelen, buikpijn, snel en diep ademen, in de war zijn, slaperig zijn, uw adem ruikt zoet, een
zoete of metaalachtige smaak in uw mond, of uw plas of zweet ruikt anders
ontsteking van de ogen, waarbij verandering in het gezichtsvermogen kan voorkomen
ontsteking van spieren, waarbij spierpijn of spierzwakte kan voorkomen
ontsteking van de hartspier, waarbij kortademigheid, onregelmatige hartslag, moeheid of pijn op
de borst kan voorkomen
ontsteking van de alvleesklier, waarbij buikpijn, misselijkheid en braken kunnen voorkomen
ontsteking van de huid, waarbij huiduitslag kan voorkomen, jeuk, blaarvorming op de huid,
huidafschilfering of huidzweren en/of zweren in de mond of in het slijmvlies van de neus, keel
of geslachtsdelen
een immuunziekte die de longen, huid, ogen en/of lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose)
ontsteking van de hersenen, waarbij verwardheid, koorts, problemen met het geheugen of
toevallen kunnen voorkomen (encefalitis)
pijn, verdoofd gevoel, prikkelend gevoel of zwakte in de armen of benen; blaas- of
darmproblemen, waaronder vaker moeten plassen, moeite hebben met het ophouden van plas,
moeilijk kunnen plassen en verstopping (myelitis)
ontsteking en littekenvorming in de galwegen. U kunt last krijgen van pijn rechts boven in de
buik, zwelling van de lever of milt, vermoeidheid, jeuk, of uw huid of oogwit worden geel
ontsteking van de maag (gastritis)
uw bijschildklieren werken te langzaam (hypoparathyreoïdie). U kunt last hebben van kramp in
uw spieren, en u kunt zich moe en zwak voelen.
infusiereacties, waarbij kortademigheid, jeuk of huiduitslag, duizeligheid of koorts kan
voorkomen.
Complicaties, waaronder `graft versus host'-ziekte (GVHD), bij mensen met
beenmergtransplantatie (stamcel) waarbij donorstamcellen (allogeen) worden gebruikt. Deze
complicaties kunnen ernstig zijn en kunnen leiden tot overlijden. Ze kunnen voorkomen als u dit soort
transplantatie in het verleden heeft ondergaan of als u het in de toekomst gaat krijgen. Uw arts zal u
controleren op verschijnselen, waaronder huiduitslag, leverontsteking, buikpijn of diarree.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef KEYTRUDA alleen aan:
kinderen en jongeren van 3 jaar en ouder met klassiek hodgkinlymfoom
jongeren van 12 jaar en ouder met melanoom.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Vertel het uw arts:
als u andere geneesmiddelen gebruikt die uw afweersysteem verzwakken. Voorbeelden hiervan
zijn corticosteroïden zoals prednison. Deze geneesmiddelen kunnen het effect van KEYTRUDA
beïnvloeden. Echter, als u eenmaal met KEYTRUDA behandeld wordt, kan uw arts u
corticosteroïden geven om de bijwerkingen te verminderen die u van KEYTRUDA kunt
ondervinden. Corticosteroïden kunnen ook aan u gegeven worden voordat u KEYTRUDA
samen met chemotherapie krijgt om misselijkheid, overgeven en andere bijwerkingen die
veroorzaakt worden door chemotherapie te voorkomen en/of te behandelen.
Gebruikt u naast KEYTRUDA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan
uw arts.
Zwangerschap
Als u zwanger bent mag u geen KEYTRUDA gebruiken, tenzij uw arts dit specifiek adviseert.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
KEYTRUDA kan schade of overlijden veroorzaken bij uw ongeboren baby.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u effectieve anticonceptie gebruiken terwijl
u wordt behandeld met KEYTRUDA en gedurende ten minste 4 maanden na uw laatste dosis.
Borstvoeding
Geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts.
Geef geen borstvoeding wanneer u KEYTRUDA gebruikt.
Het is niet bekend of KEYTRUDA in de moedermelk terechtkomt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
KEYTRUDA heeft een lichte invloed op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te
gebruiken. Zich duizelig, moe of zwak voelen zijn mogelijke bijwerkingen van KEYTRUDA. Bestuur
geen voertuigen en gebruik geen machines nadat u KEYTRUDA is toegediend, tenzij u er zeker van
bent dat u zich goed voelt.
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
KEYTRUDA zal aan u worden toegediend in een ziekenhuis of kliniek onder toezicht van een arts die
ervaring heeft met behandeling van kanker.
De aanbevolen dosis van KEYTRUDA bij volwassenen is 200 mg elke 3 weken of 400 mg elke
6 weken.
De aanbevolen dosis van KEYTRUDA bij kinderen en jongeren van 3 jaar en ouder met
klassiek hodgkinlymfoom en jongeren van 12 jaar en ouder met melanoom is 2 mg/kg
lichaamsgewicht (met een maximum van 200 mg) elke 3 weken.
Uw arts geeft u KEYTRUDA via een infuus in uw ader (intraveneus) gedurende ongeveer
30 minuten.
Uw arts beslist hoeveel behandelingen u nodig heeft.
Als u een afspraak voor de toediening van KEYTRUDA mist
Bel direct uw arts om een nieuwe afspraak te maken.
Het is erg belangrijk dat u geen dosis van dit geneesmiddel overslaat.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stoppen met uw behandeling stopt mogelijk het effect van het geneesmiddel. Stop niet met de
behandeling met KEYTRUDA tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
U vindt deze informatie ook in de patiëntenwaarschuwingskaart die uw arts u gegeven heeft. Het is
belangrijk dat u deze patiëntenwaarschuwingskaart bij u draagt en aan uw partner of zorgverleners laat
zien.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Wanneer u KEYTRUDA krijgt, kunt u een aantal ernstige bijwerkingen krijgen. Zie rubriek 2.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij gebruik van alleen pembrolizumab:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
afname van het aantal rode bloedcellen
verminderde werking van de schildklier
minder honger hebben
hoofdpijn
kortademigheid; hoest
diarree; maagpijn; misselijkheid; braken; verstopping
jeuk; huiduitslag
pijn in de spieren en botten; gewrichtspijn
vermoeidheid; ongewone moeheid of zwakte; zwelling; koorts
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
longinfectie
afname van het aantal bloedplaatjes (sneller dan normaal optreden van bloedingen of blauwe
plekken); afname van het aantal witte bloedcellen (neutrofielen, lymfocyten)
reacties die verband houden met de infusie van het geneesmiddel
overactieve schildklier; opvliegers
afname van de hoeveelheid natrium, kalium of calcium in het bloed
slaapproblemen
duizeligheid; ontsteking van de zenuwen die een verdoofd gevoel, zwakte, tintelingen of een
brandend gevoel in de armen en benen veroorzaakt; tekort aan energie; veranderde
smaakbeleving
droge ogen
afwijkend hartritme
hoge bloeddruk
ontsteking van de longen
ontsteking van de darmen; droge mond
ontsteking van de lever
rode verdikte huiduitslag, soms met blaren; huidplekken die hun kleur hebben verloren;
ontsteking van de huid; droge, jeukende huid; haaruitval; acne-achtige huidproblemen
spierpijn, pijnlijke of gevoelige spieren; pijn in armen of benen; gewrichtspijn met zwelling
rillingen; griepachtige ziekte
verhoogde hoeveelheden leverenzymen in het bloed; verhoogde hoeveelheid calcium in het
bloed; afwijkende nierfunctietest
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
afname van het aantal witte bloedcellen (leukocyten en eosinofielen)
ontstekingsreactie tegen bloedplaatjes
een aandoening van het afweersysteem die de longen, huid, ogen en/of lymfeklieren kan
aantasten (sarcoïdose)
minder bijnierhormonen; ontsteking van de hypofyse die zich aan de onderkant van de hersenen
bevindt; ontsteking van de schildklier
suikerziekte (diabetes type 1) of uw bloed wordt zuur (diabetische ketoacidose)
uw spieren worden zwak en zijn snel moe; toevallen
ontsteking van de ogen; oogpijn, irritatie, jeuk of roodheid in het oog; onaangename
gevoeligheid voor licht; zien van vlekken
ontsteking van de hartspier, waarbij kortademigheid, een onregelmatige hartslag, moeheid of
pijn op de borst kan voorkomen
ontsteking van het hartzakje; ophoping van vocht rondom het hart
ontsteking van de alvleesklier
ontsteking van de maag
een zweer die zich op de maagwand of in het bovenste gedeelte van de dunne darm kan
ontwikkelen
verdikte, soms schilferige huidgroei; verandering in haarkleur; kleine bulten, knobbels of
zweren op de huid
ontsteking van de peesschede
ontsteking van de nieren
verhoogde hoeveelheid amylase, een enzym dat zetmeel afbreekt
ontstekingsreactie tegen rode bloedcellen; u voelt zich zwak, licht in het hoofd, kortademig of
uw huid ziet er bleek uit (tekenen van een laag aantal rode bloedcellen, mogelijk als gevolg van
een soort bloedarmoede die zuivere rode bloedcelaplasie wordt genoemd); een aandoening die
hemofagocytaire lymfohistiocytose heet, waarbij het afweersysteem te veel cellen tegen
infecties (histiocyten en lymfocyten) aanmaakt, wat kan leiden tot verschillende verschijnselen
uw bijschildklieren werken te langzaam. U kunt last hebben van kramp in uw spieren, en u kunt
zich moe en zwak voelen.
een tijdelijke ontsteking van de zenuwen die pijn, zwakte en verlamming van de armen en benen
veroorzaakt
ontsteking van de hersenen die zich kan uiten door verwardheid, koorts, geheugenproblemen of
toevallen (encefalitis)
pijn, verdoofd gevoel, prikkelend gevoel of zwakte in de armen of benen; blaas- of
darmproblemen, waaronder vaker moeten plassen, moeite hebben met het ophouden van plas,
moeilijk kunnen plassen en verstopping (myelitis)
hersenvliesontsteking, die zich kan uiten in een stijve nek, hoofdpijn, koorts, gevoeligheid van
de ogen voor licht, misselijkheid of braken (meningitis)
ontsteking van de bloedvaten
een gat in de dunne darm
ontsteking van de galwegen
pijnlijke, rode bultjes onder de huid
jeuk, blaarvorming op de huid, huidafschilfering of huidzweren en/of zweren in de mond of in
het slijmvlies van de neus, keel of geslachtsdelen (Stevens-Johnsonsyndroom of toxische
epidermale necrolyse)
ziekte waarbij het immuunsysteem de klieren aanvalt die vocht aanmaken voor het lichaam,
zoals tranen en speeksel (syndroom van Sjögren)
blaasontsteking. Tekenen en symptomen kunnen zijn: vaak plassen en/of pijnlijke urinelozing,
aandrang om te plassen, bloed in de urine, pijn of druk in de onderbuik.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinische onderzoeken bij gebruik van pembrolizumab in
combinatie met chemotherapie:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
afname van het aantal witte bloedcellen (neutrofielen en leukocyten); afname van het aantal
rode bloedcellen; afname van het aantal bloedplaatjes (sneller dan normaal optreden van
bloedingen of blauwe plekken)
uw schildklier werkt te langzaam
minder kalium in uw bloed; minder honger hebben
slaapproblemen
ontsteking van de zenuwen die gevoelloosheid, zwakte, tintelen of brandende pijn in de armen
en benen veroorzaakt; hoofdpijn; duizeligheid; eten en drinken smaakt anders dan normaal
kortademigheid; hoest
misselijkheid; diarree; braken; buikpijn; obstipatie
haaruitval; huiduitslag; jeuk
pijn in uw gewrichten; pijn in uw spieren en botten; spierpijn, pijnlijke of gevoelige spieren
ongebruikelijke vermoeidheid of zwakte; koorts; zwelling
meer van het leverenzym alanine-aminotransferase in uw bloed; meer van het leverenzym
aspartaat-aminotransferase in uw bloed
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
longontsteking
afname van het aantal witte bloedcellen (neutrofielen en lymfocyten) met koorts
reactie die verband houdt met de infusie van het geneesmiddel
uw bijnieren maken minder hormonen; ontsteking van de schildklier; uw schildklier werkt te
snel
minder natrium of calcium in uw bloed
u heeft weinig energie
droge ogen
afwijkend hartritme
hoge bloeddruk
ontsteking van de longen
ontsteking van de darmen; ontsteking van de maag; droge mond
ontsteking van de lever
rode, verdikte huiduitslag, soms met blaren; acne-achtige huidproblemen; ontsteking van de
huid; droge jeukende huid
pijn in armen of benen; gewrichtspijn met zwelling
plotselinge nierschade
griepachtige ziekte; rillingen
afwijkende nierfunctietest; meer van het leverenzym alkalische fosfatase in uw bloed; meer
calcium in uw bloed; meer bilirubine in uw bloed
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
minder witte bloedcellen (neutrofielen)
ontsteking van de hypofyse die zich aan de onderkant van de hersenen bevindt
suikerziekte (diabetes type 1) of uw bloed wordt zuur (diabetische ketoacidose)
ontsteking van de hersenen. U kunt hierdoor verward zijn of last hebben van koorts, problemen
met uw geheugen of toevallen (encefalitis); toevallen
ontsteking van de hartspier, u kunt last hebben van moeite met ademen, onregelmatige hartslag,
zich moe voelen, of pijn op de borst; ophoping van vocht rondom het hart; ontsteking van het
hartzakje
ontsteking van de bloedvaten
ontsteking van de alvleesklier; een zweer die zich op de maagwand of in het bovenste gedeelte
van de dunne darm kan ontwikkelen
verdikte, soms schilferige huidgroei; huidplekken die hun kleur hebben verloren; kleine bultjes
op uw huid, knobbels of zweren
ontsteking van de peesschede
ontsteking van de nieren; blaasontsteking. U kunt dan last hebben van vaak moeten plassen
en/of pijn bij het plassen, aandrang om te plassen, bloed in uw plas, pijn of druk in uw
onderbuik.
verhoogde hoeveelheid amylase, een enzym dat zetmeel afbreekt
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
ontstekingsreactie tegen bloedplaatjes of rode bloedcellen
een ziekte van uw afweersysteem die de longen, huid, ogen en/of lymfeklieren kan aantasten
(sarcoïdose)
uw bijschildklieren werken te langzaam. U kunt last hebben van kramp in uw spieren, en u kunt
zich moe en zwak voelen.
ziekte van de zenuwen (syndroom van Guillain-Barré). U hebt last van een zwak of erg zwak
gevoel in uw spieren aan beide kanten van uw lichaam. Dit kan ernstig zijn; uw spieren zijn
zwak en voelen snel vermoeid
ontsteking van uw oog; uw ogen doen pijn, uw ogen zijn geïrriteerd, uw ogen jeuken of zijn
rood; niet goed tegen fel licht kunnen; vlekken zien
een gat in de dunne darm
ontsteking van de galwegen
jeuk, blaarvorming op uw huid, huidafschilfering of huidzweren en/of zweren in uw mond of in
het slijmvlies van de neus, keel of geslachtsdelen (Stevens-Johnsonsyndroom); gevoelige rode
bultjes onder uw huid; verandering in haarkleur
ziekte waarbij het immuunsysteem de klieren aanvalt die vocht aanmaken voor het lichaam,
zoals tranen en speeksel (syndroom van Sjögren)
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinische onderzoeken met pembrolizumab in combinatie
met axitinib of lenvatinib:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
u moet vaker plassen en heeft pijn bij het plassen (urineweginfectie)
minder rode bloedcellen
uw schildklier werkt minder goed
minder honger hebben
hoofdpijn; uw smaak verandert
hoge bloeddruk
u kunt niet goed ademen; hoest
diarree; buikpijn; misselijkheid; overgeven, verstopping (obstipatie)
huiduitslag; jeuk
gewrichtspijn; pijn in uw spieren en botten; spierpijn, pijnlijke of gevoelige spieren; pijn in uw
armen of benen
zich moe voelen; ongewone vermoeidheid of zwakte; zwelling; koorts
meer lipase. Lipase is een enzym dat vet afbreekt; meer leverenzymen in uw bloed; afwijkende
nierfunctietest
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
infectie van uw longen
minder witte bloedcellen (neutrofielen, leukocyten en/of lymfocyten); minder bloedplaatjes (u
krijgt sneller blauwe plekken of bloedingen)
reactie op de plaats waar u het middel toegediend krijgt
uw bijnieren maken minder hormonen; uw schildklier werkt te goed; ontsteking van uw
schildklier
minder natrium, kalium of calcium in uw bloed
minder goed slapen
duizeligheid, tekort aan energie, ontsteking van de zenuwen die een verdoofd gevoel, zwakte,
tintelingen of een branderig gevoel in uw armen en benen veroorzaakt
droge ogen
uw hartritme is afwijkend
longontsteking
ontsteking van de darmen; ontsteking van de alvleesklier; ontsteking van de maag; droge mond
ontsteking van de lever
rode verdikte huiduitslag, soms met blaren; ontsteking van uw huid; droge, jeukende huid; acne-
achtig huidprobleem; haaruitval
gewrichtspijn; uw gewrichten worden dik
ontsteking van uw nieren
griepachtige ziekte; rillingen
meer amylase, een enzym dat zetmeel afbreekt; meer leverenzymen in uw bloed; meer van een
leverenzym in uw bloed dat alkalische fosfatase heet, meer calcium in uw bloed
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
minder witte bloedcellen (eosinofielen)
ontsteking van uw hypofyse. Deze zit aan de onderkant van de hersenen.
suikerziekte (diabetes type 1) of uw bloed wordt zuur (diabetische ketoacidose)
uw spieren worden zwak en raken snel vermoeid; ontsteking van de hersenen. U kunt dan last
krijgen van verwardheid, koorts, geheugenproblemen of toevallen (encefalitis).
ontsteking van uw ogen; oogpijn, irritatie van uw ogen, uw ogen jeuken of worden rood; u bent
gevoelig voor licht; u ziet vlekken
ontsteking van de hartspier. U kunt dan last krijgen van kortademigheid, onregelmatige hartslag,
vermoeidheid of pijn op uw borst; ophoping van vocht rond het hart.
ontsteking van de bloedvaten
een zweer aan de binnenkant van uw maag of het bovenste deel van uw dunne darm
ontsteking van uw huid; verdikte, soms schilferige huidgroei; huidvlekken die geen kleur meer
hebben; kleine bultjes, knobbels of zweren op uw huid; uw haarkleur verandert
ontsteking van de schede rond de pezen
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
uw bijschildklieren werken te langzaam. U kunt last hebben van kramp in uw spieren, en u kunt
zich moe en zwak voelen.
een gaatje in de dunne darm
jeuk, blaren of zweren op uw huid, uw huid vervelt en/of zweren in uw mond of in het
slijmvlies van uw neus, keel of schaamstreek (toxische epidermale necrolyse of Stevens-
Johnson-syndroom)
ziekte waarbij het immuunsysteem de klieren aanvalt die vocht aanmaken voor uw lichaam,
zoals tranen en speeksel (syndroom van Sjögren)
blaasontsteking. U kunt dan last krijgen van vaker moeten plassen en/of pijn bij het plassen,
aandrang om te plassen, bloed in uw plas, pijn of druk in de onderbuik.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket op de flacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.
Uit microbiologisch oogpunt moet het product, eenmaal verdund, onmiddellijk worden gebruikt. De
verdunde oplossing mag niet in de vriezer bewaard worden. Als het product niet onmiddellijk wordt
gebruikt, zijn de chemische en fysische in use-stabiliteit van KEYTRUDA bij 2 °C - 8 °C gedurende
96 uur aangetoond. Deze bewaartijd van 96 uur mag maximaal 6 uur bewaring bij kamertemperatuur
(bij of beneden 25 °C) bevatten. Als de flacons en/of infuuszakken in de koelkast zijn bewaard, laat
deze voor gebruik eerst op kamertemperatuur komen.
Ongebruikte infusieoplossing niet bewaren voor hergebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is pembrolizumab.
De andere stoffen in dit middel zijn L-histidine, L-histidinehydrochloridemonohydraat, sucrose,
polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet KEYTRUDA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
KEYTRUDA is een heldere tot licht glanzende, kleurloze tot lichtgele oplossing, pH 5,2 - 5,8.
Het is verkrijgbaar in verpakkingen met één glazen flacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD ....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30-210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
dpoc_austria @merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 66 11 333
Tel: +4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: + 386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd_slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@msd.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Bereiding en toediening van de infusie
De flacon niet schudden.
Laat de flacon op kamertemperatuur komen (bij of beneden 25 °C).
Voorafgaand aan de verdunning mag de flacon met vloeistof gedurende maximaal 24 uur
buiten de koeling bewaard worden (temperatuur bij of beneden 25 °C).
Parenterale geneesmiddelen moeten visueel worden gecontroleerd op deeltjes en
verkleuring voordat zij worden toegediend. Het concentraat is een heldere tot licht
opalescente, kleurloze tot lichtgele oplossing. Gooi de flacon weg als zichtbare deeltjes
worden waargenomen.
Trek de vereiste hoeveelheid tot 4 ml (100 mg) concentraat op en breng deze over in een
infuuszak met natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) of glucose 50 mg/ml (5 %) om een
verdunde oplossing te bereiden met een eindconcentratie die varieert van 1 tot
10 mg/ml. Elke flacon bevat een overmaat van 0,25 ml (totale inhoud van de flacon is
4,25 ml) om de opbrengst van 4 ml concentraat te waarborgen. Meng de verdunde
oplossing door deze voorzichtig om te keren.
Uit microbiologisch oogpunt moet het product, eenmaal verdund, onmiddellijk worden
gebruikt. De verdunde oplossing mag niet in de vriezer bewaard worden. Als het
product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de chemische en fysische in use-
stabiliteit van KEYTRUDA bij 2 °C - 8 °C gedurende 96 uur aangetoond. Deze
bewaartijd van 96 uur mag maximaal 6 uur bewaring bij kamertemperatuur (bij of
beneden 25 °C) bevatten. Indien bewaard in de koelkast, laat de flacons en/of de
infuuszakken op kamertemperatuur komen voor toediening. In de verdunde oplossing
kunnen doorzichtige tot witte eiwithoudende deeltjes waargenomen worden. Dien de
infusieoplossing intraveneus toe gedurende 30 minuten met gebruikmaking van een
steriel, niet-pyrogeen in-line of add-on filter van 0,2 tot 5 µm met een lage
eiwitbinding.
Dien geen andere geneesmiddelen tegelijk toe via dezelfde infusielijn.
KEYTRUDA is alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Gooi ongebruikte oplossing die
in de flacon is achtergebleven weg.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
