Kogenate bayer 250 iu

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
KOGENATE Bayer 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 3000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 250/500/1000/2000/3000 IE humane stollingsfactor VIII (INN:
octocog alfa).
Humane stollingsfactor VIII wordt geproduceerd door middel van recombinante DNA-technologie in
een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humane
factor VIII.
·
Eén ml KOGENATE Bayer 250 IE bevat, na reconstitutie met water voor injectie, ongeveer
100 IE (250 IE/2,5 ml) humane recombinant stollingsfactor VIII (INN: octocog alfa).
·
Eén ml KOGENATE Bayer 500 IE bevat, na reconstitutie met water voor injectie, ongeveer
200 IE (500 IE/2,5 ml) humane recombinant stollingsfactor VIII (INN: octocog alfa).
·
Eén ml KOGENATE Bayer 1000 IE bevat, na reconstitutie met water voor injectie, ongeveer
400 IE (1000 IE/2,5 ml) humane recombinant stollingsfactor VIII (INN: octocog alfa).
·
Eén ml KOGENATE Bayer 2000 IE bevat, na reconstitutie met water voor injectie, ongeveer
400 IE (2000 IE/5 ml) humane recombinant stollingsfactor VIII (INN: octocog alfa).
·
Eén ml KOGENATE Bayer 3000 IE bevat, na reconstitutie met water voor injectie, ongeveer
600 IE (3000 IE/5 ml) humane recombinant stollingsfactor VIII (INN: octocog alfa).
De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega-standaard, die
is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in Internationale Eenheden (IE). De specifieke activiteit
van KOGENATE Bayer is ongeveer 4000 IE/mg eiwit.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (Bio-Set systeem)
Poeder: droog, wit tot lichtgeel poeder of `koekje'.
Oplosmiddel: water voor injectie, een heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-
deficiëntie). Dit middel bevat geen von willebrand-factor en is daarom niet geïndiceerd bij de ziekte
van Von Willebrand.
Dit geneesmiddel is geïndiceerd voor volwassenen, adolescenten en kinderen van alle leeftijden.

De behandeling dient onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie
te staan.

Dosering
Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die
gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII-middelen. Factor VIII-activiteit in
plasma wordt óf uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) óf in Internationale
Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in
één ml normaal humaan plasma.
Behandeling naar behoefte (on demand)

De berekening van de benodigde dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat
1 Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII-activiteit
verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit. De benodigde dosis wordt vastgesteld met
behulp van de volgende formules:
I. Benodigde aantal IE
= lichaamsgewicht (kg) × gewenste factor VIII-stijging (% ten opzichte van
normaal) × 0,5
II. Verwachte stijging factor VIII-activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 × toegediende aantal IE
lichaamsgewicht (kg)
De dosis, frequentie en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte
van de patiënt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de
aanwezigheid van remmers en het gewenste factor VIII-niveau).
beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen
(% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode:

Tabel 1: Leidraad voor de dosering tijdens bloedingen en bij operaties
Ernst van de bloeding/
Vereiste factor
VIII- Doseringsfrequentie (uren)/ Duur
Type operatie
spiegel (%) (IE/dl)
van de behandeling (dagen)
Bloedingen



Vroege hemartrose, bloedingen
20 - 40
Iedere 12 tot 24 uur herhalen.
in spieren of mondholte
Minstens één dag, totdat de
bloeding voorbij is, afgaande op het
verdwijnen van de pijn of het
bereiken van herstel.
Middelgrote
hemartrose
,
30 - 60
Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen
bloedingen in spieren of
gedurende drie tot vier dagen of
hematomen
langer totdat de pijn en de beperking
zijn verdwenen.
Levensbedreigende
60 - 100
Infusie iedere 8 tot 24 uur herhalen
hemorragieën (zoals
totdat de situatie niet meer
intracraniële bloedingen,
levensbedreigend is.
bloedingen in de keel of
ernstige abdominale
bloedingen)
Operaties



Kleine operaties
30 - 60
Iedere 24 uur herhalen gedurende
trekken van kiezen inbegrepen
ten minste 1 dag, totdat genezing is
bereikt.
Grote operaties
80 - 100
a) Als bolusinfusie
(pre- en post-
Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur
operatief)
totdat de wond voldoende geneest;
daarna de therapie nog ten minste
7 dagen voortzetten om de
factor VIII-activiteit op 30-60%
(IE/dl) te houden.
b) Als continue infusie
Verhoog de factor VIII-activiteit
voorafgaand aan de operatie met een
bolusinfusie en laat deze
onmiddellijk volgen door een
continue infusie (in IE/kg/u)
afgestemd op de dagelijkse klaring
door de patiënt en de gewenste
factor VIII-spiegel gedurende ten
minste 7 dagen.
De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de
klinische effectiviteit bij de individuele patiënt. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis
nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis.
Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geëigende methoden de factor VIII-spiegels te
bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen. In het
bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de
substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII-activiteit) onontbeerlijk. De
recovery-spiegels worden getoond.
Continue infusie

Voor de berekening van de initiële infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door vóór de
operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie
(3,0-3,5 ml/u/kg) en deze vervolgens aan te passen.
Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) × gewenste factor VIII-spiegel (in IE/ml).
Voor continue infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd
van draagbare pompjes met een PVC reservoir. KOGENATE Bayer bevat als niet-werkzaam
bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van
di-(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt. Hiermee dient
rekening gehouden te worden bij toediening als continue infusie.
Profylaxe

Voor langetermijnprofylaxe van bloeding bij patiënten met ernstige hemofilie A zijn de gebruikelijke
doses 20 tot 40 IE KOGENATE Bayer per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen
van 2 tot 3 dagen.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kan een kortere tussenpoos of
een hogere dosis nodig zijn.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van KOGENATE Bayer zijn vastgesteld bij kinderen in alle leeftijden.
Er zijn gegevens verzameld uit klinische studies bij 61 kinderen jonger dan 6 jaar en uit studies zonder
interventie bij kinderen van alle leeftijden.
Patiënten met remmers
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII. Wanneer
de te verwachten plasma factor VIII-activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt
wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII-
remmer aanwezig is. Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BE (Bethesda -
eenheden) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren
en kan de klinisch effectieve therapie met KOGENATE Bayer doorgaan. Maar in aanwezigheid van
remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische
respons en bepaling van de plasma factor VIII-activiteit. Bij patiënten met remmertiters hoger dan
10 BE of met een te verwachten hoge respons
moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex
of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen. Deze therapie moet worden
begeleid door een arts die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met hemofilie A.

Wijze van toediening

Intraveneus gebruik.
KOGENATE Bayer dient intraveneus geïnjecteerd te worden gedurende een periode van 2 tot 5
minuten. De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiënt als prettig ervaart
(maximale injectiesnelheid: 2 ml/min).
Continue infusie
KOGENATE Bayer kan worden toegediend als continue infusie. De infusiesnelheid dient te worden
berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel.
IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100 % te bereiken. Voor berekening in ml/u moet de
infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg)/concentratie van de
oplossing (IE/ml).

Tabel 2: Voorbeeld voor de berekening van de infusiesnelheid voor continue infusie na initiële
bolusinjectie
Gewenst plasma
Infusiesnelheid
Infusiesnelheid voor een patiënt van
FVIII
IE/u/kg
75 kg in ml/u
Klaring:

Concentratie van FVIII-oplossing
3 ml/u/kg
100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml
100% (1 IE/ml)
3,0
2,25
1,125
0,56
60% (0,6 IE/ml)
1,8
1,35
0,68
0,34
40% (0,4 IE/ml)
1,2
0,9
0,45
0,225
Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens operaties ernstige weefselschade
optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen.
Na de eerste 24 uur van continue infusie moet de klaring elke dag opnieuw worden berekend met
behulp van de vergelijking voor steady state met de gemeten FVIII-waarde en de infusiesnelheid met
de volgende vergelijking:
klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel.
Tijdens continue infusie dienen infusiezakken iedere 24 uur te worden vervangen.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6
en de bijsluiter.

4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
·
Eerder waargenomen allergische reacties op muizen- of hamstereiwitten.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties zijn mogelijk met KOGENATE Bayer. Het product bevat
sporen van muizen-, en hamstereiwitten en menselijke eiwitten anders dan factor VIII (zie rubriek 5.1).
Als er symptomen van overgevoeligheid optreden, dienen patiënten geadviseerd te worden om het
gebruik van het geneesmiddel onmiddellijk te staken en contact op te nemen met hun arts.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd over de vroege verschijnselen van overgevoeligheidsreacties,
waaronder galbulten, nausea, gegeneraliseerde urticaria, een strak gevoel op de borst, piepende
ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock dient medische standaardbehandeling voor shock te worden uitgevoerd.
Remmers
De vorming van factor VIII-neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de
behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn gewoonlijk IgG-immunoglobulinen
gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Bethesda-eenheden
(BE) per ml plasma door gebruik te maken van de aangepaste test. Het risico van remmerontwikkeling
is gecorreleerd aan de ernst van de aandoening en aan de blootstelling aan factor VIII; dit risico is het
grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling. Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste
100 dagen van blootstelling.
hebben, zijn, na het overstappen van het ene factor VIII-middel op een andere, gevallen van opnieuw
ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen. Daarom wordt aanbevolen alle patiënten
zorgvuldig te controleren op het optreden van remmers na iedere overstap naar een ander product.
De klinische relevantie van remmerontwikkeling is afhankelijk van de titer van de remmer. Bij lage
remmertiters, die transiënt aanwezig zijn of consistent laag blijven, bestaat er minder risico op
onvoldoende klinische respons dan bij hoge remmertiters.
In het algemeen dienen alle patiënten die behandeld worden met stollingsfactor VIII-producten
nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geschikte
klinische observaties en laboratoriumtesten. Als de verwachte plasmawaarden voor factor VIII-
activiteit niet worden bereikt, of als de bloeding niet met de geëigende dosis onder controle kan
worden gebracht, dient er te worden getest op de aanwezigheid van factor VIII-remmers. Bij patiënten
met hoge concentraties remmers is behandeling met factor VIII mogelijk niet effectief en dienen
andere therapeutische opties te worden overwogen. De behandeling van deze patiënten dient te worden
geleid door artsen die ervaring hebben met hemofiliezorg en factor VIII-remmers.
Continue infusie
Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continue infusie bij operaties werd heparine
gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige
intraveneuze infusies.
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie
`natriumvrij'.
Cardiovasculaire voorvallen
Hemofiliepatiënten met cardiovasculaire risicofactoren of ziekten kunnen hetzelfde risico hebben om
cardiovasculaire voorvallen te ontwikkelen als niet-hemofiliepatiënten, wanneer de bloedstolling
genormaliseerd is door behandeling met FVIII.
Verhoging van FVIII-spiegels na toediening, in het bijzonder bij bestaande cardiovasculaire
risicofactoren, kan bij een patiënt minstens hetzelfde risico op het afsluiten van een bloedvat of een
myocardinfarct geven als bij de populatie zonder hemofilie. Patiënten dienen daarom te worden
geëvalueerd en gecontroleerd op cardiovasculaire risicofactoren.
Kathetergerelateerde complicaties
Indien een centraal-veneuze lijn moet worden gebruikt, dient rekening te worden gehouden met het
risico van centraal-veneuze lijn-gerelateerde complicaties waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose ter hoogte van de katheter.
Documentatie
Het wordt sterk aanbevolen om telkens wanneer KOGENATE Bayer aan een patiënt wordt
toegediend, de naam en het partijnummer van het geneesmiddel te noteren, om een koppeling te
houden tussen de patiënt en de batch van het geneesmiddel.
Pediatrische patiënten
De vermelde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen zijn zowel op volwassenen als op kinderen
van toepassing.

Er zijn geen interacties van KOGENATE Bayer met andere geneesmiddelen gemeld.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met KOGENATE Bayer naar het effect op de voortplanting.
Zwangerschap en borstvoeding
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van
KOGENATE Bayer gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Daarom dient
KOGENATE Bayer bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode alléén te worden gebruikt als
er een duidelijke indicatie voor is.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
KOGENATE Bayer heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Overgevoeligheid of allergische reacties (waaronder mogelijk angio-oedeem, brandend en stekend
gevoel op de injectieplaats, koude rillingen, blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten,
hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, een strak gevoel op de borst, tintelingen,
braken, piepend ademhalen) zijn waargenomen met recombinant factor VIII-producten en kunnen zich
in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock). In het bijzonder reacties
gerelateerd aan de huid kunnen vaak voorkomen, terwijl een verdere ontwikkeling tot ernstige
anafylaxie (inclusief shock) als zeldzaam beschouwd wordt.
Ontwikkeling van neutraliserende antilichamen (remmers) kan voorkomen bij patiënten met hemofilie
A die behandeld zijn met factor VIII, zoals KOGENATE Bayer. Als dergelijke remmers ontstaan, zal
deze situatie zich manifesteren als een onvoldoende klinische respons. In dit soort gevallen wordt
aanbevolen om contact op te nemen met een centrum gespecialiseerd op het gebied van hemofilie.
Tabel met bijwerkingen
De hieronder weergegeven tabel is in overeenstemming met de systeem/orgaanclassificatie volgens
MedDRA (op het niveau van SOC's en voorkeurstermen).
<1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 3: Frequentie van bijwerkingen
Systeem/or
Frequentie
gaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden /
volgens


niet bekend
gegevens-
bank
MedDRA
Bloed- en
FVIII remming
FVIII remming

lymfestelsel (PUP's)*
(PTP's)*
aandoe-
ningen
Algemene
Infusieplaats-
Aan infusie

aandoenin-
reactie
gerelateerde
gen en
koortsreactie
toedienings
(pyrexia)
plaats-
stoornissen
Immuun-
Overgevoelig-
Systemische

systeem-
heidsreacties van
overgevoeligheids-
aandoenin-
de huid (pruritus,
reacties (inclusief
gen
urticaria en
anafylactische
huiduitslag)
reactie,
misselijkheid,
abnormale
bloeddruk en
duizeligheid)
Zenuwstel-

Dysgeusie
selaandoe-
ningen
* De frequentie is gebaseerd op studies met alle FVIII producten waarin patiënten met ernstige hemofilie A
geïncludeerd waren. PTP's = eerder behandelde patiënten (previously treated patients), PUP's = niet eerder
behandelde patiënten (previously untreated patients)

Pediatrische patiënten
De frequentie, het type en de ernst van bijwerkingen bij kinderen zijn naar verwachting hetzelfde als
bij alle populatiegroepen, met uitzondering van de vorming van remmers.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antihaemorrhagica: bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02BD02.
Het complex van factor VIII en von-willebrandfactor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en
vWF) met verschillende fysiologische functies. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt factor VIII
aan vWF in de bloedbaan van de patiënt. Geactiveerd factor VIII is een cofactor van geactiveerd
factor IX, en versnelt de conversie van factor X naar geactiveerd factor X. Geactiveerd factor X zet
protrombine om in trombine. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan
worden gevormd. Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling
veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C-spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten,
spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie. Door de
substitutietherapie wordt de factor VIII-spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het
factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt.
Farmacodynamische effecten
Bepaling van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro
bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII. De aPTT is bij alle hemofiliepatiënten
verlengd. De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van
KOGENATE Bayer is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII.
Continue infusie
Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiënten met hemofilie A die een grote operatie
ondergingen, is aangetoond dat KOGENATE Bayer gebruikt kan worden voor continue infusie bij
operaties (vóór, tijdens en na de operatie). In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis
op de infusieplaats te voorkomen, zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies.
Overgevoeligheid
Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiënt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het
muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het middel aanwezig is. Toch bestaat bij
bepaalde gepredisponeerde patiënten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het
middel, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Inductie van immunotolerantie (ITI)
Er zijn gegevens verzameld over inductie van immunotolerantie bij patiënten met hemofilie A die
remmers (antilichamen) tegen FVIII hadden ontwikkeld. Er is een retrospectieve review uitgevoerd bij
40 patiënten en 39 patiënten werden opgenomen in een prospectieve, onderzoeker-geïnitieerde
klinische studie. De gegevens laten zien dat KOGENATE Bayer is gebruikt voor het induceren van
immunotolerantie. Bij patiënten waarbij immunotolerantie was bereikt, konden de bloedingen weer
worden voorkomen of onder controle gebracht met KOGENATE Bayer en kon de patiënt doorgaan
met profylactische behandeling als onderhoudstherapie.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiënten laat een gemiddelde
toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor KOGENATE Bayer zien. Dit resultaat is ongeveer
gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma.
Distributie en eliminatie
Na toediening van KOGENATE Bayer nam de maximale factor VIII-activiteit af via een bifasisch
exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur. Deze is
van ongeveer 13 uur heeft. Aanvullende farmacokinetische parameters voor KOGENATE Bayer als
bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer
22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur. De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring
bij 14 volwassen patiënten die grote operaties ondergingen met continue infusie, was 188 ml/u
overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6­4,6 ml/u/kg).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger
waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of
subacute toxische effecten voor KOGENATE Bayer aangetoond.
Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe)
eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde
toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en
carcinogeniteitsstudies.
Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van KOGENATE Bayer uitgevoerd, aangezien noch in
vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van
KOGENATE Bayer.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder
glycine
natriumchloride
calciumchloride
histidine
polysorbaat 80
sucrose
Oplosmiddel
water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
Alleen de bijgeleverde onderdelen (injectieflacon met poeder met Bio-Set-systeem, voorgevulde spuit
met oplosmiddel en vlindernaald (= aderpunctieset)) dienen te worden gebruikt voor bereiding en
injectie omdat de behandeling kan mislukken als recombinant humaan stollingsfactor VIII adsorbeert
aan het inwendige oppervlak van een infusiesysteem.

6.3 Houdbaarheid
30 maanden.
Na reconstitutie dient het middel, vanuit microbiologisch oogpunt, onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden na opening en de
bewaarcondities vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
24 uur bij 30 °C in PVC zakken voor continue infusie. De chemische en fysische stabiliteit tijdens
gebruik is voor 3 uur na reconstitutie in in-vitro onderzoek aangetoond.
Niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de
voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Binnen de totale houdbaarheidsperiode van 30 maanden kan het verpakte middel gedurende een
beperkte periode van 12 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 °C) bewaard worden. In dat geval
vervalt het middel aan het einde van deze periode van 12 maanden of op de uiterste
houdbaarheidsdatum die staat vermeld op de productflacon, afhankelijk van welke datum het eerste
komt. De nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de buitenverpakking.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking en speciale benodigdheden voor gebruik, toediening of
implantatie
Elke verpakking KOGENATE Bayer bevat
·
een injectieflacon met poeder met Bio-Set-systeem (10 ml injectieflacon van transparant glas
type 1 met latexvrije grijze halogeenbutyl-rubberen stop plus overloopnaald
(= overbrengingsapparaatje) met beschermende afsluitdop (Bio-Set))
·
een voorgevulde spuit met 2,5 ml (voor 250 IE, 500 IE en 1000 IE) of 5 ml (voor 2000 IE en
3000 IE) oplosmiddel (transparante glazen type 1-cilinder met latexvrije grijze broombutyl-
rubberen stop)
·
zuigerstaafje voor injectiespuit
·
een vlindernaald (= aderpunctieset)
·
twee desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik
·
twee gaasjes
·
twee pleisters

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met
KOGENATE Bayer.
Het gereconstitueerde geneesmiddel is een heldere en kleurloze oplossing.
KOGENATE Bayer poeder dient alleen opgelost te worden met het bijgeleverde oplosmiddel in de
voorgevulde spuit (2,5 ml (voor 250 IE, 500 IE en 1000 IE) of 5 ml (voor 2000 IE en 3000 IE) water
voor injectie) en de geïntegreerde overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) (Bio-Set). Voor
toediening moet het product onder aseptische omstandigheden worden bereid. Indien een onderdeel
van de verpakking geopend of beschadigd is, moet dit niet worden gebruikt.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost. Na reconstitutie is de
oplossing helder. Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden gecontroleerd
op aanwezigheid van deeltjes en op verkleuring. Gebruik KOGENATE Bayer niet als u zichtbare
deeltjes of vertroebeling waarneemt.
Na bereiding wordt de oplossing teruggezogen in de injectiespuit. KOGENATE Bayer dient te worden
gereconstitueerd en toegediend met de onderdelen die in elke verpakking worden meegeleverd.
Het gereconstitueerde product moet vóór toediening worden gefiltreerd om eventueel in de oplossing
aanwezige deeltjes te verwijderen. Het filtreren kan worden uitgevoerd door de reconstitutie- en/of
KOGENATE Bayer. Het is belangrijk om de bij het product geleverde vlindernaald (= aderpunctieset)
te gebruiken voor de toediening, omdat deze een in-line filter bevat.
In situaties waarin de bijgeleverde vlindernaald (= aderpunctieset) niet kan worden gebruikt (bijv. bij
toediening via een perifere of centrale lijn), dient een apart filter te worden gebruikt dat compatibel is
met KOGENATE Bayer. Deze compatibele filters bestaan uit een polyacryl behuizing met een
geïntegreerd filterelement bestaande uit een polyamide filter met meshgrootte 5 ­ 20 micrometer, en
met een luer-aansluiting.
De bij het product geleverde vlindernaald (= aderpunctieset) mag niet worden gebruikt om bloed af te
nemen, omdat deze set een in-line filter bevat. Wanneer voorafgaand aan een infusie bloed moet
worden afgenomen, moet een toedieningsset zonder filter worden gebruikt en moet KOGENATE
Bayer vervolgens door een injectiefilter worden toegediend.
Als u vragen hebt over KOGENATE Bayer en compatibele aparte filters, neem dan contact op met
Bayer AG.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland

8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/143/004 - KOGENATE Bayer 250 IE
EU/1/00/143/005 - KOGENATE Bayer 500 IE
EU/1/00/143/006 - KOGENATE Bayer 1000 IE
EU/1/00/143/010 - KOGENATE Bayer 2000 IE
EU/1/00/143/012 - KOGENATE Bayer 3000 IE
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 augustus 2000
Datum van laatste verlenging: 06 augustus 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
KOGENATE Bayer 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 3000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 250/500/1000/2000/3000 IE humane stollingsfactor VIII (INN:
octocog alfa).
Humane stollingsfactor VIII wordt geproduceerd door middel van recombinante DNA-technologie in
een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humane
factor VIII.
·
Eén ml KOGENATE Bayer 250 IE bevat, na reconstitutie met water voor injectie, ongeveer
100 IE (250 IE/2,5 ml) humane recombinant stollingsfactor VIII (INN: octocog alfa).
·
Eén ml KOGENATE Bayer 500 IE bevat, na reconstitutie met water voor injectie, ongeveer
200 IE (500 IE/2,5 ml) humane recombinant stollingsfactor VIII (INN: octocog alfa).
·
Eén ml KOGENATE Bayer 1000 IE bevat, na reconstitutie met water voor injectie, ongeveer
400 IE (1000 IE/2,5 ml) humane recombinant stollingsfactor VIII (INN: octocog alfa).
·
Eén ml KOGENATE Bayer 2000 IE bevat, na reconstitutie met water voor injectie, ongeveer
400 IE (2000 IE/5 ml) humane recombinant stollingsfactor VIII (INN: octocog alfa).
·
Eén ml KOGENATE Bayer 3000 IE bevat, na reconstitutie met water voor injectie, ongeveer
600 IE (3000 IE/5 ml) humane recombinant stollingsfactor VIII (INN: octocog alfa).

De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega-standaard, die
is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in Internationale Eenheden (IE). De specifieke activiteit
van KOGENATE Bayer is ongeveer 4000 IE/mg eiwit.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (injectieflacon-adapter).
Poeder: droog, wit tot lichtgeel poeder of `koekje'.
Oplosmiddel: water voor injectie, een heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-
deficiëntie). Dit middel bevat geen von willebrand-factor en is daarom niet geïndiceerd bij de ziekte
van Von Willebrand.
Dit geneesmiddel is geïndiceerd voor volwassenen, adolescenten en kinderen van alle leeftijden.

De behandeling dient onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie
te staan.

Dosering

Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die
gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII-middelen. Factor VIII-activiteit in
plasma wordt óf uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) óf in Internationale
Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in
één ml normaal humaan plasma.
Behandeling naar behoefte (on demand)
De berekening van de benodigde dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat
1 Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII-activiteit
verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit. De benodigde dosis wordt vastgesteld met
behulp van de volgende formules:
I. Benodigde aantal IE
= lichaamsgewicht (kg) × gewenste factor VIII-stijging (% ten opzichte van
normaal) × 0,5
II. Verwachte stijging factor VIII-activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 × toegediende aantal IE
lichaamsgewicht (kg)
De dosis, frequentie en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte
van de patiënt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de
aanwezigheid van remmers en het gewenste factor VIII-niveau).
beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen
(% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode:

Tabel 1: Leidraad voor de dosering tijdens bloedingen en bij operaties
Ernst van de bloeding/
Vereiste factor
VIII- Doseringsfrequentie (uren)/ Duur
Type operatie
spiegel (%) (IE/dl)
van de behandeling (dagen)
Bloedingen



Vroege hemartrose, bloedingen
20 - 40
Iedere 12 tot 24 uur herhalen.
in spieren of mondholte
Minstens één dag, totdat de
bloeding voorbij is, afgaande op het
verdwijnen van de pijn of het
bereiken van herstel.
Middelgrote
hemartrose
,
30 - 60
Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen
bloedingen in spieren of
gedurende drie tot vier dagen of
hematomen
langer totdat de pijn en de beperking
zijn verdwenen.
Levensbedreigende
60 - 100
Infusie iedere 8 tot 24 uur herhalen
hemorragieën (zoals
totdat de situatie niet meer
intracraniële bloedingen,
levensbedreigend is.
bloedingen in de keel of
ernstige abdominale
bloedingen)
Operaties



Kleine operaties
30 - 60
Iedere 24 uur herhalen gedurende
trekken van kiezen inbegrepen
ten minste 1 dag, totdat genezing is
bereikt.
Grote operaties
80 - 100
a) Als bolusinfusie
(pre- en post-
Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur
operatief)
totdat de wond voldoende geneest;
daarna de therapie nog ten minste 7
dagen voortzetten om de
factor VIII-activiteit op 30-60%
(IE/dl) te houden.
b) Als continue infusie
Verhoog de factor VIII-activiteit
voorafgaand aan de operatie met een
bolusinfusie en laat deze
onmiddellijk volgen door een
continue infusie (in IE/kg/u)
afgestemd op de dagelijkse klaring
door de patiënt en de gewenste
factor VIII-spiegel gedurende ten
minste 7 dagen.
De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de
klinische effectiviteit bij de individuele patiënt. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis
nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis.
Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geëigende methoden de factor VIII-spiegels te
bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen. In het
bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de
substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII-activiteit) onontbeerlijk. De
recovery-spiegels worden getoond.
Continue infusie
Voor de berekening van de initiële infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door vóór de
operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie
(3,0-3,5 ml/u/kg) en deze vervolgens aan te passen.
Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) × gewenste factor VIII-spiegel (in IE/ml).
Voor continue infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd
van draagbare pompjes met een PVC reservoir. KOGENATE Bayer bevat als niet-werkzaam
bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van
di-(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt. Hiermee dient
rekening gehouden te worden bij toediening als continue infusie.
Profylaxe

Voor langetermijnprofylaxe van bloeding bij patiënten met ernstige hemofilie A zijn de gebruikelijke
doses 20 tot 40 IE KOGENATE Bayer per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen
van 2 tot 3 dagen.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kan een kortere tussenpoos of
een hogere dosis nodig zijn.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van KOGENATE Bayer zijn vastgesteld bij kinderen in alle leeftijden.
Er zijn gegevens verzameld uit klinische studies bij 61 kinderen jonger dan 6 jaar en uit studies zonder
interventie bij kinderen van alle leeftijden.
Patiënten met remmers
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII. Wanneer
de te verwachten plasma factor VIII-activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt
wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII-
remmer aanwezig is. Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BE (Bethesda-
eenheden) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren
en kan de klinisch effectieve therapie met KOGENATE Bayer doorgaan. Maar in aanwezigheid van
remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische
respons en bepaling van de plasma factor VIII-activiteit. Bij patiënten met remmertiters hoger dan
10 BE of met een te verwachten hoge respons
moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex
of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen. Deze therapie moet worden
begeleid door een arts die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met hemofilie A.

Wijze van toediening
Intraveneus gebruik.
KOGENATE Bayer dient intraveneus geïnjecteerd te worden gedurende een periode van 2 tot 5
minuten. De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiënt als prettig ervaart
(maximale injectiesnelheid: 2 ml/min).
Continue infusie

KOGENATE Bayer kan worden toegediend als continue infusie. De infusiesnelheid dient te worden
berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel.
IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100 % te bereiken. Voor berekening in ml/u moet de
infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg)/concentratie van de
oplossing (IE/ml).

Tabel 2: Voorbeeld voor de berekening van de infusiesnelheid voor continue infusie na initiële
bolusinjectie
Gewenst plasma
Infusiesnelheid
Infusiesnelheid voor een patiënt van
FVIII
IE/u/kg
75 kg in ml/u
Klaring:

Concentratie van FVIII-oplossing
3 ml/u/kg
100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml
100% (1 IE/ml)
3,0
2,25
1,125
0,56
60% (0,6 IE/ml)
1,8
1,35
0,68
0,34
40% (0,4 IE/ml)
1,2
0,9
0,45
0,225
Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens operaties ernstige weefselschade
optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen.
Na de eerste 24 uur van continue infusie moet de klaring elke dag opnieuw worden berekend met
behulp van de vergelijking voor steady state met de gemeten FVIII-waarde en de infusiesnelheid met
de volgende vergelijking:
klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel.
Tijdens continue infusie dienen infusiezakken iedere 24 uur te worden vervangen.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6
en de bijsluiter.

4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
·
Eerder waargenomen allergische reacties op muizen- of hamstereiwitten.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties zijn mogelijk met KOGENATE Bayer. Het product bevat
sporen van muizen- en hamstereiwitten en menselijke eiwitten anders dan factor VIII (zie rubriek 5.1).
Als er symptomen van overgevoeligheid optreden, dienen patiënten geadviseerd te worden om het
gebruik van het geneesmiddel onmiddellijk te staken en contact op te nemen met hun arts.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd over de vroege verschijnselen van overgevoeligheidsreacties,
waaronder galbulten, nausea, gegeneraliseerde urticaria, een strak gevoel op de borst, piepende
ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock dient medische standaardbehandeling voor shock te worden uitgevoerd..
Remmers
De vorming van factor VIII-neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de
behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn gewoonlijk IgG-immunoglobulinen
gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Bethesda- eenheden
(BE) per ml plasma door gebruik te maken van de aangepaste test. Het risico van remmerontwikkeling
is gecorreleerd aan de ernst van de aandoening en aan de blootstelling aan factor VIII ; dit risico is het
100 dagen van blootstelling.
Bij patiënten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld
hebben, zijn, na het overstappen van het ene factor VIII-middel op een andere, gevallen van opnieuw
ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen. Daarom wordt aanbevolen alle patiënten
zorgvuldig te controleren op het optreden van remmers na iedere overstap naar een ander product.
De klinische relevantie van remmerontwikkeling is afhankelijk van de titer van de remmer. Bij lage
remmertiters, die transiënt aanwezig zijn of consistent laag blijven, bestaat er minder risico op
onvoldoende klinische respons dan bij hoge remmertiters.
In het algemeen dienen alle patiënten die behandeld worden met stollingsfactor VIII-producten
nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geschikte
klinische observaties en laboratoriumtesten. Als de verwachte plasmawaarden voor factor VIII-
activiteit niet worden bereikt, of als de bloeding niet met de geëigende dosis onder controle kan
worden gebracht, dient er te worden getest op de aanwezigheid van factor VIII-remmers. Bij patiënten
met hoge concentraties remmers is behandeling met factor VIII mogelijk niet effectief en dienen
andere therapeutische opties te worden overwogen. De behandeling van deze patiënten dient te worden
geleid door artsen die ervaring hebben met hemofiliezorg en factor VIII-remmers.
Continue infusie
Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continue infusie bij operaties werd heparine
gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige
intraveneuze infusies.
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie
`natriumvrij'.
Cardiovasculaire voorvallen
Hemofiliepatiënten met cardiovasculaire risicofactoren of ziekten kunnen hetzelfde risico hebben om
cardiovasculaire voorvallen te ontwikkelen als niet-hemofiliepatiënten, wanneer de bloedstolling
genormaliseerd is door behandeling met FVIII.
Verhoging van FVIII-spiegels na toediening, in het bijzonder bij bestaande cardiovasculaire
risicofactoren, kan bij een patiënt minstens hetzelfde risico op het afsluiten van een bloedvat of een
myocardinfarct geven als bij de populatie zonder hemofilie. Patiënten dienen daarom te worden
geëvalueerd en gecontroleerd op cardiovasculaire risicofactoren.
Kathetergerelateerde complicaties
Indien een centraal-veneuze lijn moet worden gebruikt, dient rekening te worden gehouden met het
risico van centraal-veneuze lijn-gerelateerde complicaties waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose ter hoogte van de katheter.
Documentatie
Het wordt sterk aanbevolen om telkens wanneer KOGENATE Bayer aan een patiënt wordt
toegediend, de naam en het partijnummer van het geneesmiddel te noteren, om een koppeling te
houden tussen de patiënt en de batch van het geneesmiddel.

De vermelde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen zijn zowel op volwassenen als op kinderen
van toepassing.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interacties van KOGENATE Bayer met andere geneesmiddelen gemeld.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met KOGENATE Bayer naar het effect op de voortplanting.
Zwangerschap en borstvoeding
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van
KOGENATE Bayer gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Daarom dient
KOGENATE Bayer bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode alléén te worden gebruikt als
er een duidelijke indicatie voor is.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
KOGENATE Bayer heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Overgevoeligheid of allergische reacties (waaronder mogelijk angio-oedeem, brandend en stekend
gevoel op de injectieplaats, koude rillingen, blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten,
hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, een strak gevoel op de borst, tintelingen,
braken, piepend ademhalen) zijn waargenomen met recombinant factor VIII-producten en kunnen zich
in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock). In het bijzonder reacties
gerelateerd aan de huid kunnen vaak voorkomen, terwijl een verdere ontwikkeling tot ernstige
anafylaxie (inclusief shock) als zeldzaam beschouwd wordt.
Ontwikkeling van neutraliserende antilichamen (remmers) kan voorkomen bij patiënten met hemofilie
A die behandeld zijn met factor VIII, zoals KOGENATE Bayer. Als dergelijke remmers ontstaan, zal
deze situatie zich manifesteren als een onvoldoende klinische respons. In dit soort gevallen wordt
aanbevolen om contact op te nemen met een centrum gespecialiseerd op het gebied van hemofilie.
Tabel met bijwerkingen
De hieronder weergegeven tabel is in overeenstemming met de systeem/orgaanclassificatie volgens
MedDRA (op het niveau van SOC's en voorkeurstermen).
<1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 3: Frequentie van bijwerkingen
Systeem/or
Frequentie
gaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden /
volgens


niet bekend
gegevens-
bank
MedDRA
Bloed- en
FVIII remming

FVIII remming

lymfestelsel (PUP's)*
(PTP's)*
aandoenin-
gen
Algemene
Infusieplaats-
Aan infusie

aandoenin-
reactie
gerelateerde
gen en
koortsreactie
toedienings
(pyrexia)
plaats-
stoornissen
Immuun-
Overgevoelig-
Systemische

systeem-
heidsreacties
overgevoeligheids-
aandoenin-
van de huid
reacties (inclusief
gen
(pruritus,
anafylactische
urticaria en
reactie,
huiduitslag)
misselijkheid,
abnormale
bloeddruk en
duizeligheid)
Zenuwstel-

Dysgeusie
selaandoe-
ningen
* De frequentie is gebaseerd op studies met alle FVIII producten waarin patiënten met ernstige hemofilie A
geïncludeerd waren. PTP's = eerder behandelde patiënten (previously treated patients), PUP's = niet eerder
behandelde patiënten (previously untreated patients)
Pediatrische patiënten
De frequentie, het type en de ernst van bijwerkingen bij kinderen zijn naar verwachting hetzelfde als
bij alle populatiegroepen, met uitzondering van de vorming van remmers.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antihaemorrhagica: bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02BD02.

Het complex van factor VIII en von-willebrandfactor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en
vWF) met verschillende fysiologische functies. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt factor VIII
aan vWF in de bloedbaan van de patiënt. Geactiveerd factor VIII is een cofactor van geactiveerd
factor IX, en versnelt de conversie van factor X naar geactiveerd factor X. Geactiveerd factor X zet
protrombine om in trombine. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan
worden gevormd. Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling
veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C-spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten,
spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie. Door de
substitutietherapie wordt de factor VIII-spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het
factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt.
Farmacodynamische effecten
Bepaling van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro
bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII. De aPTT is bij alle hemofiliepatiënten
verlengd. De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van
KOGENATE Bayer is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII.
Continue infusie
Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiënten met hemofilie A die een grote operatie
ondergingen, is aangetoond dat KOGENATE Bayer gebruikt kan worden voor continue infusie bij
operaties (vóór, tijdens en na de operatie). In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis
op de infusieplaats te voorkomen, zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies.
Overgevoeligheid
Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiënt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het
muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het middel aanwezig is. Toch bestaat bij
bepaalde gepredisponeerde patiënten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het
middel, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Inductie van immunotolerantie (ITI)
Er zijn gegevens verzameld over inductie van immunotolerantie bij patiënten met hemofilie A die
remmers (antilichamen) tegen FVIII hadden ontwikkeld. Er is een retrospectieve review uitgevoerd bij
40 patiënten en 39 patiënten werden opgenomen in een prospectieve, onderzoeker-geïnitieerde
klinische studie. De gegevens laten zien dat KOGENATE Bayer is gebruikt voor het induceren van
immunotolerantie. Bij patiënten waarbij immunotolerantie was bereikt, konden de bloedingen weer
worden voorkomen of onder controle gebracht met KOGENATE Bayer en kon de patiënt doorgaan
met profylactische behandeling als onderhoudstherapie.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiënten laat een gemiddelde
toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor KOGENATE Bayer zien. Dit resultaat is ongeveer
gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma.
Distributie en eliminatie
Na toediening van KOGENATE Bayer nam de maximale factor VIII-activiteit af via een bifasisch
exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur. Deze is
vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd
bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer
22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur. De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring
bij 14 volwassen patiënten die grote operaties ondergingen met continue infusie, was 188 ml/u
overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6­4,6 ml/u/kg).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger
waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of
subacute toxische effecten voor KOGENATE Bayer aangetoond.
Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe)
eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde
toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en
carcinogeniteitsstudies.
Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van KOGENATE Bayer uitgevoerd, aangezien noch in
vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van
KOGENATE Bayer.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder
glycine
natriumchloride
calciumchloride
histidine
polysorbaat 80
sucrose
Oplosmiddel
water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
Alleen de bijgeleverde onderdelen (injectieflacon met poeder, voorgevulde spuit met oplosmiddel,
injectieflacon-adapter, en vlindernaald (= aderpunctieset)) dienen te worden gebruikt voor bereiding
en injectie, omdat de behandeling kan mislukken als recombinant humaan stollingsfactor VIII
adsorbeert aan het inwendige oppervlak van een infusiesysteem.

6.3 Houdbaarheid
30 maanden.
Na reconstitutie dient het middel, vanuit microbiologisch oogpunt, onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden na opening en de
bewaarcondities vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
24 uur bij 30 °C in PVC zakken voor continue infusie.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is voor 3 uur na reconstitutie in in-vitro onderzoek
aangetoond.
Niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de
voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Binnen de totale houdbaarheidsperiode van 30 maanden kan het verpakte middel gedurende een
beperkte periode van 12 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 °C) bewaard worden. In dat geval
vervalt het middel aan het einde van deze periode van 12 maanden of op de uiterste
houdbaarheidsdatum die staat vermeld op de productflacon, afhankelijk van welke datum het eerste
komt. De nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de buitenverpakking.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking en speciale benodigdheden voor gebruik, toediening of
implantatie
Elke verpakking KOGENATE Bayer bevat
·
een injectieflacon met poeder (10 ml injectieflacon van transparant glas type 1 met latexvrije
grijze halogeenbutyl-rubberen stop en aluminium zegel)
·
een voorgevulde spuit met 2,5 ml (voor 250 IE, 500 IE en 1000 IE) of 5 ml (voor 2000 IE en
3000 IE) oplosmiddel (transparante glazen type 1-cilinder met latexvrije grijze broombutyl-
rubberen stop)
·
zuigerstaafje voor injectiespuit
·
injectieflacon-adapter
·
een vlindernaald (= aderpunctieset)
·
twee desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik
·
twee gaasjes
·
twee pleisters

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met
KOGENATE Bayer.
Het gereconstitueerde geneesmiddel is een heldere en kleurloze oplossing.
KOGENATE Bayer poeder dient alleen opgelost te worden met het bijgeleverde oplosmiddel in de
voorgevulde spuit (2,5 ml (voor 250 IE, 500 IE en 1000 IE) of 5 ml (voor 2000 IE en 3000 IE) water
voor injectie) en de injectieflacon-adapter. Voor toediening moet het product onder aseptische
omstandigheden worden bereid. Indien een onderdeel van de verpakking geopend of beschadigd is,
moet dit niet worden gebruikt.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost. Na reconstitutie is de
oplossing helder. Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden gecontroleerd
op aanwezigheid van deeltjes en op verkleuring. Gebruik KOGENATE Bayer niet als u zichtbare
deeltjes of vertroebeling waarneemt.
Na bereiding wordt de oplossing teruggezogen in de injectiespuit. KOGENATE Bayer dient te worden
gereconstitueerd en toegediend met de onderdelen die in elke verpakking worden meegeleverd.
aanwezige deeltjes te verwijderen. Het filtreren wordt uitgevoerd door gebruik te maken van de
injectieflacon-adapter.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/143/007- KOGENATE Bayer 250 IE
EU/1/00/143/008 - KOGENATE Bayer 500 IE
EU/1/00/143/009 - KOGENATE Bayer 1000 IE
EU/1/00/143/011 - KOGENATE Bayer 2000 IE
EU/1/00/143/013 - KOGENATE Bayer 3000 IE
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 augustus 2000
Datum van laatste verlenging: 06 augustus 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Bayer Corporation (houder van de vergunning voor het in de handel brengen)
Bayer HealthCare LLC
800 Dwight Way
Berkeley, CA 94710
USA

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.
Via delle Groane 126
20024 Garbagnate Milanese (MI)
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).


C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

DOOS - MET BIO-SET SYSTEEM
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
KOGENATE Bayer 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 3000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
KOGENATE Bayer 250 IE bevat (250 IE / 2,5 ml) = 100 IE octocog alfa per ml na bereiding.
KOGENATE Bayer 500 IE bevat (500 IE / 2,5 ml) = 200 IE octocog alfa per ml na bereiding.
KOGENATE Bayer 1000 IE bevat (1000 IE / 2,5 ml) = 400 IE octocog alfa per ml na bereiding.
KOGENATE Bayer 2000 IE bevat (2000 IE / 5 ml) = 400 IE octocog alfa per ml na bereiding.
KOGENATE Bayer 3000 IE bevat (3000 IE / 5 ml) = 600 IE octocog alfa per ml na bereiding.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Bio-set-systeem:
1 injectieflacon met Bio-Set-systeem met poeder voor oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit met 2,5 ml of 5 ml water voor injectie met apart zuigerstaafje
1 vlindernaald (= aderpunctieset)
2 desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik
2 gaasjes
2 pleisters
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
EXP (einde van periode van 12 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): .....................
Niet gebruiken na deze datum.
Kan binnen de houdbaarheidsperiode die staat vermeld op het etiket gedurende maximaal 12 maanden
worden bewaard bij temperaturen tot 25 °C. Noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het
doosje.
Na reconstitutie moet het product binnen 3 uur worden gebruikt. Niet in de koelkast bewaren na
bereiding.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte oplossing moet worden afgevoerd.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/143/004 - KOGENATE Bayer 250 IE
EU/1/00/143/005 - KOGENATE Bayer 500 IE
EU/1/00/143/006 - KOGENATE Bayer 1000 IE
EU/1/00/143/010 - KOGENATE Bayer 2000 IE
EU/1/00/143/012 - KOGENATE Bayer 3000 IE
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

16. INFORMATIE IN BRAILLE
KOGENATE Bayer 250
KOGENATE Bayer 500
KOGENATE Bayer 1000
KOGENATE Bayer 2000
KOGENATE Bayer 3000
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

DOOS - MET INJECTIEFLACON-ADAPTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
KOGENATE Bayer 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 3000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
KOGENATE Bayer 250 IE bevat (250 IE / 2,5 ml) = 100 IE octocog alfa per ml na bereiding.
KOGENATE Bayer 500 IE bevat (500 IE / 2,5 ml) = 200 IE octocog alfa per ml na bereiding.
KOGENATE Bayer 1000 IE bevat (1000 IE / 2,5 ml) = 400 IE octocog alfa per ml na bereiding.
KOGENATE Bayer 2000 IE bevat (2000 IE / 5 ml) = 400 IE octocog alfa per ml na bereiding.
KOGENATE Bayer 3000 IE bevat (3000 IE / 5 ml) = 600 IE octocog alfa per ml na bereiding.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Injectieflacon-adapter:
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit met 2,5 ml of 5 ml water voor injectie met apart zuigerstaafje
1 injectieflacon-adapter
1 vlindernaald (= aderpunctieset)
2 desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik
2 gaasjes
2 pleisters
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
EXP (einde van periode van 12 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): ......................
Niet gebruiken na deze datum.
Kan binnen de houdbaarheidsperiode die staat vermeld op het etiket gedurende maximaal 12 maanden
worden bewaard bij temperaturen tot 25 °C. Noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het
doosje.
Na reconstitutie moet het product binnen 3 uur worden gebruikt. Niet in de koelkast bewaren na
bereiding.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte oplossing moet worden afgevoerd.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/143/007 - KOGENATE Bayer 250 IE
EU/1/00/143/008 - KOGENATE Bayer 500 IE
EU/1/00/143/009 - KOGENATE Bayer 1000 IE
EU/1/00/143/011 - KOGENATE Bayer 2000 IE
EU/1/00/143/013 - KOGENATE Bayer 3000 IE
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

16. INFORMATIE IN BRAILLE
KOGENATE Bayer 250
KOGENATE Bayer 500
KOGENATE Bayer 1000
KOGENATE Bayer 2000
KOGENATE Bayer 3000
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

WORDEN VERMELD

INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
KOGENATE Bayer 250 IE poeder voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 500 IE poeder voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 1000 IE poeder voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 2000 IE poeder voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 3000 IE poeder voor oplossing voor injectie
Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 IE (octocog alfa) (100 IE/ml na bereiding)
500 IE (octocog alfa) (200 IE/ml na bereiding)
1000 IE (octocog alfa) (400 IE/ml na bereiding)
2000 IE (octocog alfa) (400 IE/ml na bereiding)
3000 IE (octocog alfa) (600 IE/ml na bereiding)
6.
OVERIGE
Bayer-Logo
WORDEN VERMELD

VOORGEVULDE SPUIT MET 2,5 ml of 5 ml WATER VOOR INJECTIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injectie
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2,5 ml [voor bereiding van de sterktes 250/500/1000 IE]
5 ml [voor bereiding van de sterktes 2000/3000 IE]

6.
OVERIGE



B. BIJSLUITER

KOGENATE Bayer 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 3000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is KOGENATE Bayer en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie


1.
Wat is KOGENATE Bayer en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

KOGENATE Bayer bevat het actieve bestanddeel humane recombinant stollingsfactor VIII (octocog
alfa).

KOGENATE Bayer wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij volwassenen,
jongeren en kinderen van alle leeftijden met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie).
Dit middel bevat geen von willebrand-factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling
van de ziekte van Von Willebrand.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6 en aan het einde van rubriek 2.
·
U bent allergisch voor muizen- of hamstereiwitten.
Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg dan uw arts.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Wees extra voorzichtig met dit middel en neem contact op met uw arts of apotheker als:
·
u beklemming op de borst ervaart, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij
het opstaan, kan het zijn dat u een zeldzame, hevige, plotselinge allergische reactie (een
zogenaamde anafylactische reactie) hebt op dit middel. Wanneer dit gebeurt,
stop dan direct
met de toediening van het product en raadpleeg uw arts.
·
u de bloeding niet onder controle krijgt met uw gebruikelijke dosis van dit middel. Een
bekende complicatie, die kan optreden bij behandeling met alle factor VIII-producten, is de
dat de behandeling minder goed werkt. U of uw kind zal regelmatig gecontroleerd worden op de
ontwikkeling van deze remmers. Als u uw bloeding of die van uw kind niet onder controle
krijgt met KOGENATE Bayer, vertel dit onmiddellijk aan uw arts.
·
u eerder een factor VIII-remmer ontwikkeld heeft en overstapt naar een ander factor VIII-
product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert.
·
men u heeft verteld dat u een hartziekte of risico op een hartziekte heeft.
·
u een centraal-veneuze lijn nodig heeft voor de toediening van KOGENATE Bayer. U kunt
risico lopen op complicaties die verband houden met een centraal-veneuze lijn, zoals
plaatselijke infecties, bacteriën in het bloed (bacteriëmie) en de vorming van een bloedstolsel in
het bloedvat (trombose) waarin de katheter is geplaatst.
Het kan zijn dat uw arts tests zal uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis van dit middel
voldoende is om adequate factor VIII-spiegels te bereiken.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend. Gebruikt u naast KOGENATE Bayer nog
andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije
toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De genoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn van toepassing op patiënten van alle leeftijden,
volwassenen en kinderen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Ervaring met betrekking tot de vruchtbaarheid of het gebruik van KOGENATE Bayer gedurende de
zwangerschap en borstvoedingsperiode is niet beschikbaar. Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn,
wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of apotheker
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet waarschijnlijk dat KOGENATE Bayer de vruchtbaarheid aantast bij mannelijke of
vrouwelijke patiënten, aangezien de werkzame stof van nature voorkomt in het lichaam.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen.

KOGENATE Bayer bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per injectieflacon, en wordt dus in wezen
beschouwd als 'natriumvrij'.

Documentatie
Het wordt aanbevolen dat elke keer dat u KOGENATE Bayer gebruikt de naam en het partijnummer
van het product worden genoteerd.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts of
apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Behandeling van een bloeding
Uw arts zal de dosis van dit middel berekenen en hoe vaak u het moet gebruiken om de benodigde
factor VIII-activiteit in uw bloed te verkrijgen. De arts dient de dosis en de toedieningsfrequentie altijd
vaak u het dient te gebruiken, hangt af van vele factoren, zoals:
·
uw gewicht
·
de ernst van uw hemofilie
·
waar de bloeding zich bevindt en hoe ernstig deze is
·
of u remmers heeft en hoe hoog de titer van de remmers is
·
het factor VIII-niveau dat nodig is.
Preventie van bloedingen
Wanneer u KOGENATE Bayer gebruikt om een bloeding te voorkómen (profylaxe), zal uw arts de
hoeveelheid voor u berekenen. Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 40 IE octocog alfa per kg
lichaamsgewicht, elke 2 of 3 dagen. In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiënten,
kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn.
Laboratoriumtesten
Het wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde
laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII-niveaus worden
bereikt en gehandhaafd. Voor grote operaties moet een nauwkeurige controle van de
vervangingstherapie door middel van stollingstesten worden uitgevoerd.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
KOGENATE Bayer kan worden gebruikt bij kinderen van alle leeftijden.
Als de bloeding niet onder controle is
Als het factor VIII-gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet
wordt gestopt na een ogenschijnlijk adequate dosis, kunt u factor VIII-remmers hebben ontwikkeld.
Dit moet door een ervaren arts worden gecontroleerd.
Als u de indruk heeft dat de werking van dit middel te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts.
Patiënten met remmers
Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld,
zal u mogelijk een grotere hoeveelheid van dit middel moeten toedienen om bloedingen te stoppen.
Wanneer deze dosis uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om u een tweede
product, factor VIIa-concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplexconcentraat te geven.
Deze behandelingen moeten worden voorgeschreven door artsen met ervaring met de behandeling van
patiënten met hemofilie A. Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts.
Verhoog nooit zelf de dosis van dit middel om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.
Duur van de behandeling
Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen dit middel moet worden toegediend.
Gewoonlijk zal de behandeling met KOGENATE Bayer het hele leven nodig zijn.

Hoe wordt KOGENATE Bayer toegediend?

Dit middel dient direct in een ader te worden geïnjecteerd gedurende een periode van 2 tot 5 minuten,
afhankelijk van het totale volume en wat door u als prettig wordt ervaren en dient binnen 3 uur na
bereiding te worden gebruikt.
Hoe wordt KOGENATE Bayer bereid voor toediening?
Gebruik alleen de bij iedere verpakking van dit middel geleverde onderdelen (injectieflacon met
poeder met Bio-Set-dop, voorgevulde spuit met oplosmiddel en vlindernaald (= aderpunctieset)). Als
deze onderdelen niet kunnen worden gebruikt, neem dan contact op met uw arts. Als een onderdeel
van de verpakking geopend of beschadigd is, mag u dat onderdeel niet gebruiken.
deeltjes te verwijderen.
U filtert door de hieronder beschreven stappen voor bereiding en/of toediening
te volgen. Gebruik de meegeleverde vlindernaald (= aderpunctieset), omdat deze een ingebouwd filter
bevat. Als u de meegeleverde vlindernaald (= aderpunctieset) niet kunt gebruiken, moet u een apart
filter gebruiken volgens de instructies van uw verpleegkundige of arts.
Gebruik de meegeleverde vlindernaald (= aderpunctieset) niet voor het afnemen van bloed, omdat deze
een ingebouwd filter bevat. Wanneer u vóór een toediening bloed moet afnemen, moet u een
toedieningsset gebruiken waarin geen filter zit en vervolgens dit middel door een injectiefilter
toedienen. Neem contact op met uw arts als u nog vragen heeft over dit middel en de aparte filters die
hierbij kunnen worden gebruikt.
Dit middel mag
niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen. Gebruik geen oplossingen die
zichtbare deeltjes bevatten of troebel zijn. Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en
gebruik de
gedetailleerde instructies voor reconstitutie (bereiding) en toediening die u vindt aan
het einde van deze bijsluiter.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Er zijn geen gevallen van een overdosis met recombinant stollingsfactor VIII gemeld.
Als u meer KOGENATE Bayer heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts.

Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
·
Dien onmiddelijk uw volgende dosis toe en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door
uw arts is voorgeschreven.
·
Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van KOGENATE Bayer zonder overleg met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

4.
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De meest
ernstige bijwerkingen zijn
overgevoeligheidsreacties of anafylactische shock (zelden
voorkomende bijwerking).
Indien er allergische of anafylactische reacties optreden, dient de injectie/infusie
onmiddellijk te
worden gestopt.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts.
Bij kinderen die niet eerder met factor VIII producten zijn behandeld, kunnen zeer vaak (meer dan 1
op de 10 patiënten) remmende antilichamen (zie rubriek 2) ontwikkelen. Maar ook bij patiënten die
eerder een behandeling met factor VIII hebben ontvangen (meer dan 150 behandeldagen) is het risico
aanwezig (soms, minder dan 1 op de 100 patiënten). Als dit gebeurt, dan kan het zijn dat de
medicijnen van u of uw kind niet meer zo goed werken en kunt u of uw kind een aanhoudende
bloeding krijgen. Als dit gebeurt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.

Vaak (kunnen
voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
·
uitslag/jeukende huiduitslag
·
lokale reacties op de plaats waar u het middel heeft geïnjecteerd (bijvoorbeeld branderig gevoel,
voorbijgaande roodheid).

Zelden (kunnen
voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers):
·
overgevoeligheidsreacties waaronder een ernstige, plotselinge, allergische reactie (mogelijk met
galbulten, misselijkheid, netelroos (urticaria), opzwellen van huid en slijmvliezen, waaronder
opgezwollen gezicht, lippen of keel (angio-oedeem), koude rillingen, blozen, hoofdpijn,
lusteloosheid (lethargie), piepend ademhalen of moeite met ademhalen, rusteloosheid, versnelde
hartslag (tachycardie), tintelingen of anafylactische shock, gekenmerkt door beklemming op de
borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde
bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan)
·
koorts.

Niet bekend (er kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald hoe vaak ze optreden):
·
dysgeusie (vreemde smaakzin).
Wanneer u één van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie:
·
beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen
·
duizeligheid
·
geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij
het opstaan)
·
misselijkheid
dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties.
Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie
onmiddellijk te
worden gestopt. Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts.
Allergische reacties
Gedurende de klinische studies werden bij geen enkele patiënt klinisch relevante antilichaamspiegels
gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is.
Bij bepaalde gepredisponeerde patiënten bestaat de mogelijkheid van allergische reacties op
bestanddelen in dit geneesmiddel, bijvoorbeeld de minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C tot 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacons in de
buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
U mag dit verpakte geneesmiddel binnen de houdbaarheidsperiode die staat vermeld op het etiket
gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 12 maanden bij kamertemperatuur (< 25 °C)
bewaren. In dat geval vervalt dit geneesmiddel aan het eind van de periode van 12 maanden of op de
uiterste houdbaarheidsdatum die staat vermeld op de productflacon, afhankelijk van welke datum het
eerste komt. U moet de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje noteren.
De oplossing
niet koelen na bereiding. De klaargemaakte oplossing moet binnen 3 uur gebruikt
worden.
Gebruik dit geneesmiddel
niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en de doos. Daar staan een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Gebruik dit geneesmiddel
niet als u merkt dat er zich deeltjes of vertroebeling in de oplossing
bevinden.
Spoel geneesmiddelen
niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
Poeder
De
werkzame stof in dit middel is humane recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
geproduceerd met behulp van recombinant-DNA-technologie. Elke injectieflacon KOGENATE Bayer
bevat nominaal 250, 500, 1000, 2000 of 3000 IE octocog alfa.
De
andere stoffen in dit middel zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine,
polysorbaat 80 en sucrose (zie het einde van rubriek 2).
Oplosmiddel
Water voor injectie.

Hoe ziet KOGENATE Bayer eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

KOGENATE Bayer wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een
droog, wit tot lichtgeel poeder of 'koekje'. De voorgevulde spuit bevat water voor injectie en dient te
worden gebruikt bij de bereiding van de inhoud van de injectieflacon. Na reconstitutie is de oplossing
helder. Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke
verpakking van dit geneesmiddel.
Elke verpakking KOGENATE Bayer bevat een injectieflacon met Bio-Set­dop en een voorgevulde
spuit met apart zuigerstaafje en ook een vlindernaald (= aderpunctieset; voor injectie in een ader), twee
desinfectiedoekjes, twee gaasjes en twee pleisters.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland

Fabrikant
Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.
Via delle Groane 126
20024 Garbagnate Milanese (MI)
Italië
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel. +37 05 23 36 868

Luxembourg/Luxemburg
Bayer SA-NV
T.: 359 02 81 401 01
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária KFT
Tel: +420 266 101 111
Tel:+36 14 87-41 00
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45 45 23 50 00
Tel: +35 621 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49 (0)214-30 513 48
Tel: +31-(0)297-28 06 66
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372 655 8565
Tlf: +47 23 13 05 00

Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges.m.b.H.
: +30-210-61 87 500
Tel: +43-(0)1-711 46-0
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48 22 572 35 00

France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351 21 416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: +385-(0)1-6599 900
Tel: +40 21 529 59 00
Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353 1 2999313
Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer spol. s r.o.
Sími: +354 540 8000
Tel. +421 2 59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39 02 397 81
Puh/Tel: +358- 20 785 21

Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
T: +357 22 48 38 58
Tel: +46 (0) 8 580 223 00
Latvija
United Kingdom
SIA Bayer
Bayer plc
Tel: +371 67 84 55 63
Tel: +44-(0)118 206 3000

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

met behulp van de injectieflacon met reconstitutiedop (Bio-Set-systeem):
1. Was uw handen goed met zeep en warm water. De oplossing moet op een schoon en droog
oppervlak worden bereid.
2.
Verwarm de ongeopende injectieflacon met poeder en de spuit met oplosmiddel in uw handen
totdat ze even warm aanvoelen als uw handen. Het materiaal moet niet warmer worden dan
lichaamstemperatuur (niet boven de 37 °C).
3.
Verwijder de dop van de injectieflacon met poeder door deze voorzichtig
een paar keer heen en weer te bewegen en tegelijkertijd naar boven te
trekken. Verwijder de stop die vastzit aan de witte dop van de spuit (
A).

4.
Schroef de spuit voorzichtig op de injectieflacon met poeder (
B).

5.
Plaats de injectieflacon op een stevige, niet-gladde ondergrond en houd de
injectieflacon met één hand goed vast. Druk dan de spuit stevig naar
beneden door met duim en wijsvinger op het vingerplaatje vlakbij het
uiteinde van de spuit te drukken (
C) totdat het vingerplaatje tegen de
bovenkant van de reconstitutiedop (Bio-Set) aan zit.

Dit betekent dat het systeem gebruiksklaar is (
D).
6.
Bevestig het zuigerstaafje aan de spuit door het in de rubberen stop
(= zuiger) te schroeven (
E).

7.
Injecteer het oplosmiddel in de injectieflacon met poeder door het
zuigerstaafje van de spuit langzaam naar beneden te duwen (
F).

8.
Los het poeder op door de injectieflacon voorzichtig rond te draaien (
G).
Schud de injectieflacon
niet! Zorg ervoor dat het poeder helemaal is
opgelost voor gebruik. Controleer de oplossing vóór toediening door te
kijken of er geen deeltjes in aanwezig zijn en of het niet verkleurd is.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of waarin deeltjes zichtbaar zijn.

9.
Keer de injectieflacon/spuit om en breng de oplossing in de spuit door de
zuiger er langzaam en gelijkmatig uit te trekken (
H). Let erop dat de gehele
inhoud uit de injectieflacon in de spuit wordt getrokken. Houd de spuit
rechtop en druk de zuiger in tot alle lucht uit de spuit is verwijderd.

schoon met een desinfectiedoekje en maak de injectieplaats steriel zoals uw arts heeft
aanbevolen. Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister.
11. Schroef de spuit los van de injectieflacon (
I).

12. Maak de spuit vast aan de vlindernaald (= aderpunctieset) door deze er met
de klok mee op te schroeven en zorg ervoor dat er geen bloed in de spuit
komt (
J).

13. Maak de stuwband (= tourniquet) los!
14. Spuit de oplossing gedurende een periode van 2 tot 5 minuten in een ader; let daarbij op de
positie van de naald. De snelheid waarmee u het middel toedient, moet zo zijn dat het voor u
goed voelt, maar u mag niet sneller inspuiten dan met 2 ml per minuut.
15. Indien hierna nog een dosis nodig is, verwijder dan de lege spuit door deze tegen de klok in los
te draaien. Reconstitueer (bereid) de gewenste hoeveelheid product door stap 2 ­ 9 te herhalen,
gebruik makend van een nieuwe spuit en sluit deze aan op de vlindernaald (= aderpunctieset).
16. Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald
(= aderpunctieset) en spuit. Druk een gaasje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer
2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden. Plak de injectieplaats ten slotte af met een
klein drukverband en beoordeel of een pleister nodig is.


KOGENATE Bayer 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
KOGENATE Bayer 3000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is KOGENATE Bayer en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie


1.
Wat is KOGENATE Bayer en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

KOGENATE Bayer bevat het actieve bestanddeel humane recombinant stollingsfactor VIII (octocog
alfa).

KOGENATE Bayer wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij volwassenen,
jongeren en kinderen van alle leeftijden met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie).
Dit middel bevat geen von willebrand-factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling
van de ziekte van Von Willebrand.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6 en aan het einde van rubriek 2.
·
U bent allergisch voor muizen- of hamstereiwitten.
Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg dan uw arts.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Wees extra voorzichtig met dit middel en neem contact op met uw arts of apotheker als:
·
u beklemming op de borst ervaart, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij
het opstaan, kan het zijn dat u een zeldzame, hevige, plotselinge allergische reactie (een
zogenaamde anafylactische reactie) hebt op dit middel. Wanneer dit gebeurt,
stop dan direct
met de toediening van het product en raadpleeg uw arts.
u de bloeding niet onder controle krijgt met uw gebruikelijke dosis van dit middel. Een bekende
complicatie, die kan optreden bij behandeling met alle factor VIII-producten, is de vorming van
remmers (antilichamen). Deze remmers, vooral als het er veel zijn, zorgen ervoor dat de
behandeling minder goed werkt. U of uw kind zal regelmatig gecontroleerd worden op de
ontwikkeling van deze remmers. Als u uw bloeding of die van uw kind niet onder controle
krijgt met KOGENATE Bayer, vertel dit onmiddellijk aan uw arts.
·
u eerder een factor VIII-remmer ontwikkeld heeft en overstapt naar een ander factor VIII-
product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert.
·
men u heeft verteld dat u een hartziekte of risico op een hartziekte heeft.
·
u een centraal-veneuze lijn nodig heeft voor de toediening van KOGENATE Bayer. U kunt
risico lopen op complicaties die verband houden met een centraal-veneuze lijn, zoals
plaatselijke infecties, bacteriën in het bloed (bacteriëmie) en de vorming van een bloedstolsel in
het bloedvat (trombose) waarin de katheter is geplaatst.
Het kan zijn dat uw arts tests zal uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis van dit middel
voldoende is om adequate factor VIII-spiegels te bereiken.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend. Gebruikt u naast KOGENATE Bayer nog
andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije
toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De genoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn van toepassing op patiënten van alle leeftijden,
volwassenen en kinderen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Ervaring met betrekking tot de vruchtbaarheid of het gebruik van KOGENATE Bayer gedurende de
zwangerschap en borstvoedingsperiode is niet beschikbaar. Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn,
wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of apotheker
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet waarschijnlijk dat KOGENATE Bayer de vruchtbaarheid aantast bij mannelijke of
vrouwelijke patiënten, aangezien de werkzame stof van nature voorkomt in het lichaam.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen.

KOGENATE Bayer bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per injectieflacon, en wordt dus in wezen
beschouwd als 'natriumvrij'.

Documentatie
Het wordt aanbevolen dat elke keer dat u KOGENATE Bayer gebruikt de naam en het partijnummer
van het product worden genoteerd.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts of
apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Uw arts zal de dosis van dit middel berekenen en hoe vaak u het moet gebruiken om de benodigde
factor VIII-activiteit in uw bloed te verkrijgen. De arts dient de dosis en de toedieningsfrequentie altijd
aan te passen aan uw individuele behoefte. Hoeveel KOGENATE Bayer u dient te gebruiken, en hoe
vaak u het dient te gebruiken, hangt af van vele factoren, zoals:
·
uw gewicht
·
de ernst van uw hemofilie
·
waar de bloeding zich bevindt en hoe ernstig deze is
·
of u remmers heeft en hoe hoog de titer van de remmers is
·
het factor VIII-niveau dat nodig is.
Preventie van bloedingen
Wanneer u KOGENATE Bayer gebruikt om een bloeding te voorkómen (profylaxe), zal uw arts de
hoeveelheid voor u berekenen. Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 40 IE octocog alfa per kg
lichaamsgewicht, elke 2 of 3 dagen. In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiënten,
kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn.
Laboratoriumtesten
Het wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde
laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII-niveaus worden
bereikt en gehandhaafd. Voor grote operaties moet een nauwkeurige controle van de
vervangingstherapie door middel van stollingstesten worden uitgevoerd.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
KOGENATE Bayer kan worden gebruikt bij kinderen van alle leeftijden.
Als de bloeding niet onder controle is
Als het factor VIII-gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet
wordt gestopt na een ogenschijnlijk adequate dosis, kunt u factor VIII-remmers hebben ontwikkeld.
Dit moet door een ervaren arts worden gecontroleerd.
Als u de indruk heeft dat de werking van dit middel te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts.
Patiënten met remmers
Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld,
zal u mogelijk een grotere hoeveelheid van dit middel moeten toedienen om bloedingen te stoppen.
Wanneer deze dosis uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om u een tweede
product, factor VIIa-concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplexconcentraat te geven.
Deze behandelingen moeten worden voorgeschreven door artsen met ervaring met de behandeling van
patiënten met hemofilie A. Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts.
Verhoog nooit zelf de dosis van dit middel om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.
Duur van de behandeling
Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen dit middel moet worden toegediend.
Gewoonlijk zal de behandeling met KOGENATE Bayer het hele leven nodig zijn.

Hoe wordt KOGENATE Bayer toegediend?
Dit middel dient direct in een ader te worden geïnjecteerd gedurende een periode van 2 tot 5 minuten,
afhankelijk van het totale volume en wat door u als prettig wordt ervaren en dient binnen 3 uur na
bereiding te worden gebruikt.
Hoe wordt KOGENATE Bayer bereid voor toediening?
Gebruik alleen de bij iedere verpakking van dit middel geleverde onderdelen (injectieflacon-adapter,
voorgevulde spuit met oplosmiddel en vlindernaald (= aderpunctieset)). Als deze onderdelen niet
kunnen worden gebruikt, neem dan contact op met uw arts. Als een onderdeel van de verpakking
geopend of beschadigd is, mag u dat onderdeel niet gebruiken.
deeltjes te verwijderen.
U filtert door de injectieflacon-adapter te gebruiken.

Gebruik de meegeleverde vlindernaald (= aderpunctieset) niet voor het afnemen van bloed, omdat deze
een ingebouwd filter bevat.
Dit middel mag
niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen. Gebruik geen oplossingen die
zichtbare deeltjes bevatten of troebel zijn. Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en
gebruik de
gedetailleerde instructies voor reconstitutie (bereiding) en toediening die u vindt aan
het einde van deze bijsluiter.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Er zijn geen gevallen van een overdosis met recombinant stollingsfactor VIII gemeld.
Als u meer KOGENATE Bayer heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts.

Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
·
Dien onmiddelijk uw volgende dosis toe en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door
uw arts is voorgeschreven.
·
Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van KOGENATE Bayer zonder overleg met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

4.
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De meest
ernstige bijwerkingen zijn
overgevoeligheidsreacties of anafylactische shock (zelden
voorkomende bijwerking).
Indien er allergische of anafylactische reacties optreden, dient de injectie/infusie
onmiddellijk te
worden gestopt.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts.
Bij kinderen die niet eerder met factor VIII producten zijn behandeld, kunnen zeer vaak (meer dan 1
op de 10 patiënten) remmende antilichamen (zie rubriek 2) ontwikkelen. Maar ook bij patiënten die
eerder een behandeling met factor VIII hebben ontvangen (meer dan 150 behandeldagen) is het risico
aanwezig (soms, minder dan 1 op de 100 patiënten). Als dit gebeurt, dan kan het zijn dat de
medicijnen van u of uw kind niet meer zo goed werken en kunt u of uw kind een aanhoudende
bloeding krijgen. Als dit gebeurt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.

Overige mogelijke bijwerkingen:

Vaak (kunnen
voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
·
uitslag/jeukende huiduitslag
·
lokale reacties op de plaats waar u het middel heeft geïnjecteerd (bijvoorbeeld branderig gevoel,
voorbijgaande roodheid).
·
overgevoeligheidsreacties waaronder een ernstige, plotselinge, allergische reactie (mogelijk met
galbulten, misselijkheid, netelroos (urticaria), opzwellen van huid en slijmvliezen, waaronder
opgezwollen gezicht, lippen of keel (angio-oedeem), koude rillingen, blozen, hoofdpijn,
lusteloosheid (lethargie), piepend ademhalen of moeite met ademhalen, rusteloosheid, versnelde
hartslag (tachycardie), tintelingen of anafylactische shock, gekenmerkt door beklemming op de
borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde
bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan)
·
koorts.

Niet bekend (er kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald hoe vaak ze optreden):
·
dysgeusie (vreemde smaakzin).
Wanneer u één van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie:
·
beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen
·
duizeligheid
·
geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij
het opstaan)
·
misselijkheid
dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties.
Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie
onmiddellijk te
worden gestopt. Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts.
Allergische reacties
Gedurende de klinische studies werden bij geen enkele patiënt klinisch relevante antilichaamspiegels
gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is.
Bij bepaalde gepredisponeerde patiënten bestaat de mogelijkheid van allergische reacties op
bestanddelen in dit geneesmiddel, bijvoorbeeld de minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C tot 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacons in de
buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
U mag dit verpakte geneesmiddel binnen de houdbaarheidsperiode die staat vermeld op het etiket
gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 12 maanden bij kamertemperatuur (< 25 °C)
bewaren. In dat geval vervalt dit geneesmiddel aan het eind van de periode van 12 maanden of op de
uiterste houdbaarheidsdatum die staat vermeld op de productflacon, afhankelijk van welke datum het
eerste komt. U moet de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje noteren.
De oplossing
niet koelen na bereiding. De klaargemaakte oplossing moet binnen 3 uur gebruikt
worden. Dit product is slechts voor eenmalig gebruik. Ongebruikte oplossing moet weggegooid
worden.
Gebruik dit geneesmiddel
niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en de doos. Daar staan een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
bevinden.
Spoel geneesmiddelen
niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
Poeder
De
werkzame stof in dit middel is humane recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
geproduceerd met behulp van recombinant-DNA-technologie. Elke injectieflacon KOGENATE Bayer
bevat nominaal 250, 500, 1000, 2000 of 3000 IE octocog alfa.
De
andere stoffen in dit middel zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine,
polysorbaat 80 en sucrose (zie het einde van rubriek 2).
Oplosmiddel
Water voor injectie.

Hoe ziet KOGENATE Bayer eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

KOGENATE Bayer wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een
droog, wit tot lichtgeel poeder of 'koekje'. De voorgevulde spuit bevat water voor injectie en dient te
worden gebruikt bij de bereiding van de inhoud van de injectieflacon. Na reconstitutie is de oplossing
helder. Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke
verpakking van dit geneesmiddel.
Elke verpakking KOGENATE Bayer bevat een injectieflacon en een voorgevulde spuit met apart
zuigerstaafje en ook een injectieflacon-adapter, een vlindernaald (= aderpunctieset; voor injectie in een
ader), twee desinfectiedoekjes, twee gaasjes en twee pleisters.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland

Fabrikant
Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.
Via delle Groane 126
20024 Garbagnate Milanese (MI)
Italië
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel. +37 05 23 36 868

Luxembourg/Luxemburg
Bayer SA-NV
T.: 359 02 81 401 01
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária KFT
Tel: +420 266 101 111
Tel:+36 14 87-41 00
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45 45 23 50 00
Tel: +35 621 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49 (0)214-30 513 48
Tel: +31-(0)297-28 06 66
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372 655 8565
Tlf: +47 23 13 05 00

Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges.m.b.H.
: +30-210-61 87 500
Tel: +43-(0)1-711 46-0
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48 22 572 35 00

France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351 21 416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: +385-(0)1-6599 900
Tel: +40 21 529 59 00
Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353 1 2999313
Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer spol. s r.o.
Sími: +354 540 8000
Tel. +421 2 59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39 02 397 81
Puh/Tel: +358- 20 785 21

Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
T: +357 22 48 38 58
Tel: +46 (0) 8 580 223 00
Latvija
United Kingdom
SIA Bayer
Bayer plc
Tel: +371 67 84 55 63
Tel: +44-(0)118 206 3000

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

met behulp van de injectieflacon met injectieflacon-adapter:
1. Was uw handen goed met zeep en warm water.
2.
Verwarm zowel een ongeopende injectieflacon als een spuit in uw handen tot een prettig
aanvoelende temperatuur (niet boven de 37 °C).
3.
Verwijder de beschermende dop van de injectieflacon
(A) en veeg de
rubberen stop op de injectieflacon met een desinfectiedoekje af en laat deze
voor gebruik drogen aan de lucht.

4.
Plaats de
injectieflacon met poeder op een stevige, niet-gladde
ondergrond. Trek de papieren afdekking van de plastic verpakking van de
injectieflacon-adapter. Neem de adapter
niet uit de plastic verpakking. Pak
de adapter bij de plastic verpakking vast, plaats de adapter over de
injectieflacon met poeder en druk hem stevig omlaag
(B). De adapter klikt
vast op de dop van de injectieflacon. Verwijder op dit moment nog
niet de
plastic verpakking van de adapter.
5.
Houd de voorgevulde spuit met water voor injecties rechtop, pak het
zuigerstaafje vast zoals in de afbeelding wordt getoond en bevestig het
staafje door het stevig rechtsom in de schroefdraad van de stop te
draaien
(C).
6.
Houd de spuit aan de cilinder vast en verwijder met een klik de dop van de
punt van de spuit
(D). Zorg dat de punt van de spuit niet met uw hand of
iets anders in aanraking komt. Leg de spuit opzij voor later gebruik.

7.
Verwijder nu de plastic verpakking van de adapter en gooi de verpakking
weg
(E).
8.
Bevestig de voorgevulde spuit in de schroefdraad van de injectieflacon-
adapter door hem rechtsom te draaien
(F).
9.
Injecteer het oplosmiddel door het zuigerstaafje langzaam naar beneden te
duwen (
G).

10. Draai de injectieflacon voorzichtig rond totdat al het poeder is opgelost (
H).
Schud de injectieflacon niet. Zorg ervoor dat het poeder helemaal is
opgelost. Controleer de oplossing vóór toediening door te kijken of er geen
deeltjes in aanwezig zijn en of het niet verkleurd is. Gebruik geen
oplossingen die troebel zijn of waarin deeltjes zichtbaar zijn.

aan de spuit vast
(I). Vul de spuit door de zuiger langzaam en gelijkmatig
uit te trekken. Let erop dat de gehele inhoud uit de injectieflacon in de spuit
wordt getrokken. Houd de spuit rechtop en druk de zuiger in tot alle lucht
uit de spuit is verwijderd.

12. Leg de stuwband (= tourniquet) om uw arm aan.
13. Kies de plaats van injectie, maak de huid schoon met een desinfectiedoekje en maak de
injectieplaats steriel zoals uw arts heeft aanbevolen.
14. Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een
pleister.
15. Houd de injectieflacon-adapter op zijn plaats en maak de spuit los van de
injectieflacon-adapter (de adapter moet aan de injectieflacon bevestigd
blijven). Maak de spuit vast aan de vlindernaald (= aderpunctieset) en zorg
ervoor dat er geen bloed in de spuit komt (
J).

16. Maak de stuwband (= tourniquet) los.
17. Spuit de oplossing gedurende een periode van 2 tot 5 minuten in een ader; let daarbij op de
positie van de naald. De snelheid waarmee u het middel toedient, moet zo zijn dat het voor u
goed voelt, maar u mag niet sneller inspuiten dan met 2 ml per minuut.
18. Indien hierna nog een dosis moet worden toegediend, gebruik dan een nieuwe spuit met
product dat zoals hierboven is beschreven, is opgelost.
19. Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald
(= aderpunctieset) en spuit. Druk een gaasje stevig op de injectieplaats gedurende
ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden. Plak de injectieplaats ten slotte af
met een klein drukverband en beoordeel of een pleister nodig is.







BIJLAGE IV
Wetenschappelijke conclusies
De behandeling van congenitale hemofilie is momenteel gebaseerd op profylactische of on-demand
(naar behoefte) substitutietherapie met stollingsfactor VIII (FVIII). De FVIII-substitutietherapie kan
globaal worden ingedeeld in twee brede productklassen: van plasma afgeleide (pdFVIII) en
recombinante (rFVIII) FVIII. Een breed scala aan individuele pdFVIII- en rFVIII-middelen is
goedgekeurd voor gebruik in de Europese Unie.
Een belangrijke complicatie van FVIII-therapie is de vorming van IgG-allo-antilichamen (remmers)
die de FVIII-activiteit neutraliseren, met als gevolg dat bloedingen minder goed onder controle te
krijgen zijn. Patiënten die remmers hebben ontwikkeld moeten een zorgvuldige individuele
behandeling krijgen en zij kunnen resistent tegen de behandeling zijn.
Zowel de behandeling met pdFVIII als met rFVIII kan leiden tot de vorming van remmers (getest
met de Bethesda-test volgens de Nijmegen-methode en gedefinieerd als 0,6 Bethesda-eenheden
(BE) voor een remmer 'in een lage titer' en >5 BE voor een remmer 'in een hoge titer').
De vorming van remmers bij patiënten met hemofilie A die FVIII-middelen krijgen toegediend
treedt het vaakst op bij niet eerder behandelde patiënten (PUP's) of minimaal behandelde patiënten
(MTP's) die zich nog bevinden in de eerste 50 blootstellingsdagen van de behandeling. De kans dat
remmers worden gevormd is geringer bij eerder behandelde patiënten (PTP's).
De bekende risicofactoren voor de vorming van remmers kunnen worden ingedeeld in patiënt- en
behandelingsgerelateerde factoren:
· Patiëntgerelateerde risicofactoren zijn onder andere het type F8-genmutatie, de ernst van de
hemofilie, etniciteit, familiaire voorgeschiedenis van de vorming van remmers en mogelijk
HLA-DR-constitutie (humaan leukocytenantigeen - D-antigeen-gerelateerde constitutie).
· Behandelingsgerelateerde factoren zijn onder andere de intensiteit van de blootstelling, het
aantal blootstellingsdagen, het feit dat on-demand (naar behoefte) behandeling een groter
risico vormt dan profylaxe, vooral in de context van gevaarsignalen zoals trauma of
chirurgische ingreep, en het feit dat een eerste behandeling op jonge leeftijd een hoger risico
vormt.
Of er significante verschillen zijn in het risico op de vorming van remmers tussen de verschillende
typen FVIII-substitutiemiddelen blijft onzeker. Verschillen tussen middelen in iedere FVIII-klasse
en dientengevolge differentiële risico's tussen individuele middelen, zijn biologisch plausibel. De
pdFVIII-klasse bestaat uit middelen met of zonder von Willebrand-factor (vWF) en de middelen met
vWF bevatten uiteenlopende concentraties vWF. Uit sommige experimentele onderzoeken komt
naar voren dat vWF mogelijk een rol speelt bij de bescherming van FVIII-epitopen tegen
herkenning door de antigeen-presenterende cellen en zo de immunogeniciteit vermindert, hoewel
dit nog steeds theoretisch is. VWF is niet aanwezig in rFVIII, maar er is significante heterogeniteit
binnen de rFVIII-klasse, onder andere door het gebruik van verschillende productieprocessen,
waarbij de afgelopen 20 jaar een breed scala aan middelen van verschillende fabrikanten werd
geproduceerd. Deze verschillende productieprocessen (waaronder de verschillende cellijnen die
worden gebruikt om de rFVIII-middelen te creëren) kunnen in theorie tot differentiële
immunogeniciteit leiden.
In mei 2016 werd een open-label, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar de vorming van
remmers bij gebruik van de twee klassen (pdFVIII-middelen ten opzichte van rFVIII-middelen)
gepubliceerd in het New England Journal of Medicine1. Dit onderzoek, aangeduid als het SIPPET-
onderzoek ('Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers', onderzoek naar remmers
bij aan plasmaproducten blootgestelde peuters), werd uitgevoerd om het relatieve risico op

1 F. Peyvandi et al. 'A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A' N Engl J Med. 2016
May 26;374(21):2054-64)
Het Paul-Ehrlich-Institut in Duitsland zette op 6 juli 2016 naar aanleiding van gegevens over
geneesmiddelenbewaking een verwijzing krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG in gang en
verzocht de PRAC de potentiële gevolgen van de resultaten van het SIPPET-onderzoek voor de
vergunningen voor het in de handel brengen van relevante FVIII-middelen te beoordelen en een
aanbeveling te doen over de vraag of deze moeten worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst of
ingetrokken en of er risicobeperkende maatregelen dienen te worden toegepast. De verwijzing is
gericht op het risico van de vorming van remmers bij PUP's.
Naar aanleiding van de recente publicatie over het SIPPET-onderzoek werd de houders van de
vergunningen voor het in de handel brengen verzocht het potentiële effect van de resultaten van
dit onderzoek en andere relevante veiligheidsgegevens over de vorming van remmers bij PUP's op
de handelsvergunning van hun FVIII-middel te beoordelen met inbegrip van een beoordeling van
de risicobeperkende maatregelen.
De hoofdauteurs van het SIPPET-onderzoek werden ook gevraagd om vragen te beantwoorden over
de onderzoeksmethoden en -resultaten en hun conclusies te presenteren tijdens de plenaire
bijeenkomst van de PRAC in februari 2017. Bij het vaststellen van de conclusie nam de PRAC ook
de informatie in aanmerking die de hoofdauteurs van het SIPPET-onderzoek gedurende de
verwijzing hadden ingediend.

Klinische discussie
Gepubliceerde observationele onderzoeken
De antwoorden van de vergunninghouders hadden betrekking op een reeks gepubliceerde
observationele onderzoeken (o.a. CANAL, RODIN, FranceCoag en UKHCDO) die erop gericht waren
differentiële risico's op de vorming van remmers tussen de pdFVIII-klasse en de rFVIII-klasse te
beoordelen alsook het differentiële risico op de vorming van remmers tussen middelen binnen de
rFVIII-klasse te beoordelen.
Deze onderzoeken leverden verschillende resultaten op en hebben te kampen met de beperkingen
van observationele onderzoeken en met name met mogelijke selectiebias. Het risico op de vorming
van remmers is multifactorieel (afgezien van vermoedelijke productspecifieke risico's) en het lukte
bij dergelijke onderzoeken niet altijd om informatie over relevante co-variabelen te verzamelen en
de analyses dienovereenkomstig aan te passen; resterende interfererende factoren vormen een
onvermijdelijke significante onzekerheid. Verder hebben er in de loop van de tijd veranderingen
plaatsgevonden in het productieproces van individuele middelen en in behandelingsregimes tussen
centra. 'Like-for-like'-vergelijkingen tussen middelen zijn daarom niet altijd mogelijk. Deze
factoren bemoeilijken de controle van dergelijke onderzoeken en de interpretatie van de resultaten.
In het CANAL-onderzoek2 werd geen bewijs gevonden voor een klasseverschil, ook niet voor
pdFVIII-middelen met aanzienlijke hoeveelheden von Willebrand-factor; voor `klinisch relevante'
remmers was de gecorrigeerde hazard ratio 0,7 (95% BI 0,4-1,1) en voor remmers in een hoge
titer (5 BE) 0,8 (95% BI 0,4-1,3).
2 http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.ful .pdf
Net als in RODIN/Pednet werd in het UKHCDO-onderzoek een significant verhoogd risico op
remmers (alle en in hoge titer) gevonden voor Kogenate FS/Helixate NexGen (tweede-generatie
rFVIII) ten opzichte van Advate (derde-generatie rFVIII). Hoewel dit niet-significant werd toen
Britse patiënten die ook bij het RODIN/Pednet-onderzoek betrokken waren, werden uitgesloten. Er
was ook bewijs voor een verhoogd risico bij Refacto AF (een andere derde-generatie rFVIII) ten
opzichte van Advate, maar alleen voor de vorming van alle remmers. Net als in het UKHCDO-
onderzoek werd in het FranceCoag-onderzoek geen statistisch significant verhoogd risico gevonden
voor rFVIII-middelen ten opzichte van Advate wanneer Franse patiënten die ook bij het
RODIN/Pednet-onderzoek betrokken waren, werden uitgesloten.
Voorafgaand aan de huidige verwijzing werd opgemerkt dat de PRAC de gevolgen van de
onderzoeken RODIN/Pednet, UKHCDO en FranceCoag voor de EU-handelsvergunningen voor FVIII-
middelen al in aanmerking had genomen. In 2013 had de PRAC geconcludeerd dat de resultaten
van RODIN/Pednet niet robuust genoeg waren om de conclusie te ondersteunen dat Kogenate
FS/Helixate NexGen ten opzichte van andere middelen was geassocieerd met een verhoogd risico
op de vorming van factor VIII-remmers. In 2016 had de PRAC de resultaten van een meta-analyse
van alle drie de onderzoeken (RODIN/Pednet, UKHCDO en FranceCoag) beoordeeld en opnieuw
geconcludeerd dat het momenteel beschikbare bewijs niet bevestigt dat Kogenate Bayer/Helixate
NexGen geassocieerd wordt met een verhoogd risico op factor VIII-remmers ten opzichte van
andere recombinante factor VIII-middelen bij PUP's.
Door de vergunninghouders gesponsorde onderzoeken
De vergunninghouders overlegden een analyse van de vorming van remmers in lage en hoge titer
bij PUP's met ernstige hemofilie A (FVIII <1%) van alle klinische studies en observationele
onderzoeken die met hun producten zijn uitgevoerd, in combinatie met een kritische discussie over
de beperkingen van deze onderzoeken.
De gegevens waren afkomstig van een breed scala aan heterogene onderzoeken van diverse
middelen en verspreid over de tijd. Veel van deze onderzoeken waren kleinschalig en niet specifiek
opgezet om het risico op remmers te beoordelen bij PUP's met ernstige hemofilie A. De
onderzoeken waren voor het merendeel eenarmig en bieden geen gegevens voor de uitvoering van
een vergelijkende analyse (noch tussen de pdFVIII- en rFVIII-klassen, noch binnen de rFVIII-
klasse). De algemene schattingen van de incidentie van remmers uit deze onderzoeken voor
individuele middelen komen echter grotendeels overeen met de resultaten van grote observationele
onderzoeken.
Van de grotere en relevantere onderzoeken voor pdFVIII-middelen varieerde de waargenomen
incidentie van remmers (vaak zonder dat werd aangegeven of sprake was van een hoge of lage
titer) van 3,5 tot 33%, waarbij een incidentie van 10-25% het meest voorkwam. In veel gevallen
werd echter weinig informatie verstrekt over de methoden, patiëntenpopulaties en de aard van de
remmers om de informatie te kunnen beoordelen in de context van recentere gepubliceerde
gegevens. Voor de meeste rFVIII-middelen is nieuwere en relevantere informatie van klinische
studies bij PUP's beschikbaar. De incidentie van remmers in deze onderzoeken varieert van 15 tot
3 Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia
A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.ful .pdf
De PRAC beoordeelde ook door de vergunninghouders ingediende tussentijdse resultaten afkomstig
van lopende onderzoeken van CSL (CRD019_5001) en Bayer (Leopold KIDS, 13400, deel B.).
Verder onderzocht de PRAC klinische studies en de wetenschappelijke literatuur voor de novo-
remmers bij PTP's. Uit de analyse bleek dat de frequentie van de vorming van remmers veel lager
is bij PTP's dan bij PUP's. De beschikbare gegevens wezen uit dat in veel onderzoeken, waaronder
het EUHASS-register (Iorio A, 20174; Fischer K, 20155), de frequentie kon worden geclassificeerd
als 'soms'.
Het SIPPET-onderzoek
Het SIPPET-onderzoek was een open-label, gerandomiseerde, multicentrische, multinationale
studie waarin de incidentie van neutraliserende allo-antilichamen werd onderzocht bij patiënten
met ernstige congenitale hemofilie A (plasmaconcentratie FVIII <1%) bij gebruik van pdFVIII- of
rFVIII-concentraten. Er waren geschikte patiënten (<6 jaar, mannelijk, ernstige hemofilie A, geen
eerdere behandeling met FVIII-concentraten of slechts minimale behandeling met
bloedbestanddelen) van 42 centra bij het onderzoek betrokken. De in het onderzoek beoordeelde
primaire en secundaire uitkomsten waren respectievelijk de incidentie van alle remmers (0,4
BE/ml) en de incidentie van remmers in een hoge titer (5 BE/ml).
Bij 76 patiënten werden remmers gevormd; 50 van hen hadden remmers in een hoge titer (5
BE). Er werden remmers gevormd bij 29 van de 125 patiënten die met pdFVIII werden behandeld
(20 patiënten hadden remmers in een hoge titer) en bij 47 van de 126 patiënten die met rFVIII
werden behandeld (30 patiënten hadden remmers in een hoge titer). De cumulatieve incidentie van
alle remmers was 26,8% (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 18,4-35,2) bij pdFVIII en 44,5%
(95% BI, 34,7-54,3) bij rFVIII; de cumulatieve incidentie van remmers in een hoge titer was
respectievelijk 18,6% (95% BI, 11,2-26,0) en 28,4% (95% BI, 19,6-37,2). In Cox-
regressiemodellen voor het primaire eindpunt van alle remmers werd rFVIII geassocieerd met een
87% hogere incidentie dan pdFVIII (hazard ratio 1,87; 95% BI, 1,17-2,96). Dit verband werd in
multivariabele analyses consistent waargenomen. De hazard ratio voor remmers in een hoge titer
was 1,69 (95% BI, 0,96-2,98).
Bijeenkomst van een ad-hocgroep van deskundigen
De PRAC nam de tijdens een bijeenkomst van een ad-hocgroep van deskundigen geuite
standpunten in overweging. De groep van deskundigen was van mening dat de relevante
beschikbare gegevensbronnen in overweging waren genomen. De groep van deskundigen stelde
dat er verdere gegevens nodig zijn om vast te stellen of er sprake is van klinisch relevante
verschillen in de frequentie van de vorming van remmers tussen verschillende factor VIII-middelen
en dat dergelijke gegevens voor individuele middelen in principe gescheiden moeten worden
verzameld, aangezien de mate van immunogeniciteit moeilijk te generaliseren is voor de
gecombineerde productklassen (d.w.z. de recombinante klasse ten opzichte van de van plasma
afgeleide klasse).
De deskundigen waren het er ook over eens dat de mate van immunogeniciteit van verschillende
middelen over het geheel genomen op afdoende wijze was beschreven met de door de PRAC

4 Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R,
Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castel ano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K,
Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of
inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi:
10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.
5 Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS
participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European
HAemophilia Safety Surveil ance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-
10-0826. Epub 2015 Jan 8.

Discussie
De PRAC was van mening dat in het SIPPET-onderzoek, dat een prospectieve gerandomiseerde
studie was, veel van de beperkingen werden vermeden in de opzet van de observationele en op
registergegevens gebaseerde onderzoeken die tot nu toe waren uitgevoerd om het risico op de
vorming van remmers bij PUP's te beoordelen. De PRAC is echter van mening dat er onzekerheid
bestaat over de bevindingen van het SIPPET-onderzoek waardoor het onmogelijk is te concluderen
dat er een hoger risico op de vorming van remmers bestaat bij PUP's die met de in deze klinische
studie onderzochte rFVIII-middelen worden behandeld dan bij PUP's die met de onderzochte
pdFVIII-middelen worden behandeld, zoals hieronder uiteengezet:
· De SIPPET-analyse laat geen ruimte voor productspecifieke conclusies aangezien de analyse
betrekking heeft op slechts een klein aantal specifieke FVIII-middelen. Het onderzoek was
niet opgezet om voldoende productspecifieke gegevens te genereren en was daar ook niet
gedegen genoeg voor; er konden derhalve geen conclusies worden getrokken over het risico
op de vorming van remmers voor individuele middelen. Zo kregen slechts 13 patiënten (10%
van de FVIII-arm) een rFVIII-middel van de derde generatie. Ondanks het ontbreken van
robuust bewijs ter ondersteuning van differentiële risico's tussen rFVIII-middelen kunnen
differentiële risico's niet worden uitgesloten, aangezien het een heterogene productklasse
betreft met verschillen in samenstelling en formuleringen. Er is derhalve een grote mate van
onzekerheid rond de extrapolatie van de bevindingen van SIPPET naar de hele rFVIII-klasse,
vooral voor recenter goedgekeurde rFVIII-middelen die niet in het SIPPET-onderzoek waren
opgenomen.
· Het SIPPET-onderzoek heeft methodologische beperkingen, met name onzekerheid rond de
vraag of het randomisatieproces (blokgrootte 2) heeft geleid tot een selectiebias in het
onderzoek.
· Er was ook sprake van afwijkingen van het definitieve protocol en het statistische
analyseplan. Statistische bedenkingen zijn onder andere dat er geen vooraf gespecificeerde
primaire analyse was gepubliceerd en dat het onderzoek voortijdig werd stopgezet na de
publicatie van het RODIN-onderzoek waarin wordt aangegeven dat Kogenate FS in verband
zou kunnen worden gebracht met een verhoogd risico op de vorming van remmers. Dit was
weliswaar niet te voorkomen geweest, maar vroegtijdige beëindiging van een open-label
onderzoek kan leiden tot bias door de onderzoeker en inflatie van de waarschijnlijkheid dat
een effect wordt opgespoord dat niet aanwezig is.
· Behandelingsregimes in de EU zijn anders dan die in het SIPPET-onderzoek. Er worden
derhalve vraagtekens geplaatst bij de relevantie voor de klinische praktijk in de EU (en dus
voor de middelen die aan deze procedure werden onderworpen). Het is onzeker of de
bevindingen van SIPPET kunnen worden geëxtrapoleerd naar het risico op remmers bij PUP's
in de huidige klinische praktijk in de EU aangezien behandelmodaliteit en -intensiteit in
eerdere onderzoeken werden genoemd als risicofactoren voor de vorming van remmers. Van
belang is dat gemodificeerde profylaxe (zoals gedefinieerd in het SIPPET-onderzoek) als
goedgekeurde dosering niet in de SmPC's van de EU-lidstaten is opgenomen en dat het effect
van de schijnbare disbalans in de niet-gespecificeerde andere combinaties van
behandelmodaliteit op de bevindingen van SIPPET onduidelijk is. Het blijft derhalve
onduidelijk of hetzelfde differentiële risico op de vorming van remmers dat in het SIPPET-
onderzoek werd waargenomen ook zou blijken op te treden bij patiëntenpopulaties die een
Na beoordeling van de bovengenoemde resultaten van SIPPET, de gepubliceerde literatuur en alle
door de vergunninghouders ingediende informatie, alsook de tijdens de bijeenkomst van een ad-
hocgroep van deskundigen geuite standpunten, concludeerde de PRAC als volgt:
· De vorming van remmers is een vastgesteld risico voor zowel pdFVIII-middelen als rFVIII-
middelen. Tijdens de klinische onderzoeken werd voor sommige individuele middelen een
beperkt aantal gevallen van remmervorming vastgesteld, maar dit waren vooral kleine
onderzoeken met methodologische beperkingen of onderzoeken die niet adequaat waren
opgezet om dit risico te beoordelen.
· De FVIII-middelen zijn heterogeen en de plausibiliteit van verschillende frequenties van
remmervorming tussen individuele middelen kan niet worden uitgesloten.
· In individuele onderzoeken werden voor verschillende middelen diverse gevallen van
remmervorming vastgesteld, maar de directe vergelijkbaarheid van onderzoeksresultaten op
basis van uiteenlopende onderzoeksmethoden en patiëntenpopulaties verspreid over de tijd
is twijfelachtig.
· Het SIPPET-onderzoek was niet opgezet om het risico op de vorming van remmers voor
individuele middelen te beoordelen en in het onderzoek was een beperkt aantal FVIII-
middelen opgenomen. Vanwege de heterogeniteit van de middelen bestaat er grote
onzekerheid over de extrapolatie van de bevindingen van onderzoeken waarin alleen klasse-
effecten naar individuele middelen werden beoordeeld, met name naar middelen (waaronder
recenter goedgekeurde middelen) die niet in dergelijke onderzoeken waren opgenomen.
· Ten slotte merkte de PRAC op dat de meeste onderzoeken waarin een differentieel risico op
de vorming van remmers tussen klassen FVIII-middelen wordt beoordeeld, tot op heden te
kampen hebben met diverse potentiële methodologische beperkingen, en was de PRAC op
basis van de beschikbare gegevens van mening dat er geen duidelijk en consistent bewijs is
dat wijst op verschillen in het relatieve risico tussen klassen FVIII-middelen. Met name de
bevindingen van het SIPPET-onderzoek en die van de individuele klinische studies en
observationele onderzoeken die in de antwoorden van de vergunninghouders waren
opgenomen, zijn niet voldoende om consistente statistisch en klinisch belangrijke verschillen
in het risico op remmers tussen de productklassen rFVIII en pdFVIII te kunnen bevestigen.
Gezien het bovenstaande adviseerde de PRAC de volgende aanpassingen in rubriek 4.4, 4.8 en 5.1
van de SmPC en in rubrieken 2 en 4 van de bijsluiter voor de FVIII-middelen geïndiceerd voor de
behandeling en profylaxe van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-
deficiëntie):
· In rubriek 4.4 van de SmPC moet een waarschuwing worden opgenomen over het klinische
belang van controle van patiënten op de vorming van FVIII-remmers (met name een
waarschuwing over de klinische gevolgen van remmers in een lage titer ten opzichte van die
in een hoge titer).
· Met betrekking tot rubriek 4.8 en 5.1 van de SmPC merkte de PRAC op dat voor
verschillende FVIII-middelen momenteel wordt verwezen naar gegevens van
onderzoeksresultaten die geen ruimte laten voor een definitieve conclusie over het risico op
remmers voor individuele middelen. Aangezien uit het bewijs naar voren komt dat alle
humane FVIII-middelen een risico op de vorming van remmers met zich meebrengen, dienen
dergelijke opmerkingen te worden verwijderd. De beschikbare gegevens ondersteunen een
frequentie voor de vorming van FVIII-remmers binnen het bereik `zeer vaak' en `soms', voor
Naar aanleiding van de beoordeling van alle door de vergunninghouder voor susoctocog alfa
(Obizur) overgelegde antwoorden is de PRAC van mening dat de uitkomst van deze
verwijzingsprocedure krachtens artikel 31 niet op dit middel van toepassing is vanwege de indicatie
van Obizur (verworven hemofilie A als gevolg van remmende antilichamen tegen endogene FVIII)
en de andere doelpopulatie.
Baten-risicoverhouding
Op basis van het huidige bewijs uit het SIPPET-onderzoek en gegevens van de individuele klinische
studies en observationele onderzoeken die in de antwoorden van de vergunninghouders waren
opgenomen, en de tijdens de bijeenkomst van een ad-hocgroep van deskundigen geuite
standpunten, was de PRAC van oordeel dat het huidige bewijs niet duidelijk en consistent aantoont
dat er sprake is van statistisch en klinisch belangrijke verschillen in het risico op remmers tussen
de productklassen rFVIII en pdFVIII. Er kunnen geen conclusies worden getrokken over de rol die
vWF speelt bij de bescherming tegen de vorming van remmers.
Aangezien het heterogene middelen betreft, wordt hiermee niet uitgesloten dat individuele
middelen in lopende of toekomstige onderzoeken bij PUP's in verband zullen worden gebracht met
een verhoogd risico op de vorming van remmers.
In individuele onderzoeken zijn uiteenlopende frequenties voor de vorming van remmers bij PUP's
vastgesteld voor alle middelen en het SIPPET-onderzoek was niet opgezet om onderscheid te
maken tussen individuele middelen in iedere klasse. Vanwege de zeer verschillende
onderzoeksmethoden en patiëntenpopulaties die verspreid over de tijd zijn onderzocht en
inconsistente bevindingen in verschillende onderzoeken was de PRAC van oordeel dat het geheel
aan bewijs geen ondersteuning biedt voor de conclusie dat recombinante factor VIII-middelen, als
klasse, een groter risico op de vorming van remmers vormen dan de van plasma afgeleide klasse.
Daarnaast merkte de PRAC op dat in de productinformatie voor verschillende FVIII-middelen
momenteel wordt verwezen naar gegevens van onderzoeksresultaten die geen ruimte laten voor
een definitieve conclusie over het risico op remmers voor individuele middelen. Aangezien uit het
bewijs naar voren komt dat alle humane FVIII-middelen een risico op de vorming van remmers
met zich meebrengen, binnen de frequentie `zeer vaak' en `soms', voor respectievelijk PUP's en
PTP's, doet de PRAC de aanbeveling om de SmPC's in overeenstemming te brengen met deze
frequenties tenzij het op basis van productspecifieke gegevens gerechtvaardigd is dit niet te doen.
Gezien het bovenstaande concludeerde de PRAC dat de baten-risicoverhouding van factor VIII-
middelen geïndiceerd voor de behandeling en profylaxe van bloedingen bij patiënten met hemofilie
A (congenitale factor VIII-deficiëntie) gunstig blijft onder voorbehoud van de overeengekomen
wijzigingen in de productinformatie (rubriek 4.4, 4.8 en 5.1 van de SmPC).
Na vaststelling van het advies van de PRAC tijdens de PRAC-bijeenkomst van mei 2017 gaf de
vergunninghouder LFB Biomedicaments aan het niet eens te zijn met de oorspronkelijke
aanbeveling van de PRAC.
Gezien de gedetailleerde redenen die door de vergunninghouder werden overgelegd, voerde de
PRAC in het kader van het heronderzoek een nieuwe beoordeling van de beschikbare gegevens uit.
Discussie van de PRAC over de redenen voor heronderzoek
Het SIPPET-onderzoek was niet opgezet om het risico op de vorming van remmers voor individuele
middelen te beoordelen en in het onderzoek was een beperkt aantal FVIII-middelen opgenomen.
Vanwege de heterogeniteit van de middelen bestaat er grote onzekerheid over de extrapolatie van
de bevindingen van onderzoeken waarin alleen klasse-effecten naar individuele middelen werden
beoordeeld, met name naar middelen (waaronder recenter goedgekeurde middelen) die niet in
dergelijke onderzoeken waren opgenomen. De bevindingen van het SIPPET-onderzoek en die van
de individuele klinische studies en observationele onderzoeken zijn niet voldoende om consistente
statistisch en klinisch belangrijke verschillen in het risico op remmers tussen de productklassen
rFVIII en pdFVIII te kunnen bevestigen.
Over het geheel genomen handhaaft de PRAC zijn conclusie dat gestandaardiseerde informatie over
de frequentie voor FVIII-middelen bij PUP's en PTP's dient te worden weergegeven in rubriek 4.8
van de SmPC, tenzij voor een specifiek geneesmiddel een ander frequentiebereik wordt aangetoond
aan de hand van robuuste klinische onderzoeken waarvan de resultaten zouden worden
samengevat in rubriek 5.1.
Raadpleging van deskundigen
De PRAC raadpleegde een ad-hocgroep van deskundigen over een aantal van de aspecten die deel
uitmaakten van de gedetailleerde redenen die door LFB Biomedicaments waren ingediend.
Over het geheel genomen ondersteunde de groep van deskundigen de oorspronkelijke conclusies
van de PRAC en was de groep het ermee eens dat de voorgestelde productinformatie een
toereikend niveau van informatie biedt om voorschrijvers en patiënten op passende wijze te
informeren over het risico op de vorming van remmers. Er werden geen aanbevelingen gedaan
voor aanvullende mededelingen over risicofactoren voor de vorming van remmers naast de
productinformatie of aanvullende risicobeperkende maatregelen.
De groep was het er ook mee eens dat specifieke gegevens over de frequentie van remmers voor
ieder middel niet in de SmPC mogen worden opgenomen aangezien de beschikbare onderzoeken
niet gedegen genoeg zijn om precieze conclusies te kunnen trekken over de absolute frequentie
voor ieder middel of over de relatieve frequentie van remmers tussen middelen.
De deskundigen benadrukten dat samenwerking tussen de academische wereld, de industrie en
regelgevende instanties moet worden aangemoedigd om met behulp van registers
geharmoniseerde gegevens te verzamelen.
Conclusies van de PRAC
Naar aanleiding van de oorspronkelijke beoordeling en de heronderzoeksprocedure handhaaft de
PRAC zijn conclusie dat de baten-risicoverhouding van de geneesmiddelen die van menselijk
plasma afgeleide en recombinante stollingsfactor VIII bevatten, gunstig blijft onder voorbehoud
van de overeengekomen wijzigingen in de productinformatie (rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1 van de
SmPC).
De PRAC stelde op 1 september 2017 een aanbeveling vast die vervolgens werd beoordeeld door
het CHMP, in overeenstemming met artikel 107 duodecies van Richtlijn 2001/83/EG.
Overwegende hetgeen volgt:
· De PRAC heeft de procedure krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG, voortvloeiend uit
gegevens over geneesmiddelenbewaking, voor geneesmiddelen die van menselijk plasma
afgeleide en recombinante stollingsfactor VIII bevatten, in aanmerking genomen (zie bijlage
I en bijlage A).
· De PRAC beoordeelde het geheel aan ingediende gegevens met betrekking tot het risico op
de vorming van remmers voor de klassen recombinante en van plasma afgeleide FVIII-
middelen bij niet eerder behandelde patiënten (PUP's). Dit betrof onder andere gepubliceerde
literatuur (SIPPET-onderzoek6), gegevens die werden gegenereerd in individuele klinische
studies en een reeks door de vergunninghouders ingediende observationele onderzoeken,
waaronder in grote multicentrische cohortstudies gegenereerde gegevens, door de nationale
bevoegde instanties van de EU-lidstaten ingediende gegevens alsook antwoorden van de
auteurs van het SIPPET-onderzoek. De PRAC overwoog ook de redenen die LFB
Biomedicaments overlegde als basis voor het verzoek tot heronderzoek van de aanbeveling
van de PRAC en de standpunten van twee bijeenkomsten van deskundigen die op 22 februari
en 3 augustus 2017 werden gehouden.
· De PRAC merkte op dat het SIPPET-onderzoek niet was opgezet om het risico op de vorming
van remmers voor individuele middelen te beoordelen en dat in het onderzoek een beperkt
aantal FVIII-middelen was opgenomen. Vanwege de heterogeniteit van de middelen bestaat
er grote onzekerheid over de extrapolatie van de bevindingen van onderzoeken waarin alleen
klasse-effecten naar individuele middelen worden beoordeeld, met name naar middelen die
niet in dergelijke onderzoeken zijn opgenomen.
· De PRAC was ook van mening dat onderzoeken tot op heden te kampen hebben met diverse
methodologische beperkingen en dat er op basis van de beschikbare gegevens per saldo
geen duidelijk en consistent bewijs is dat wijst op verschillen in relatieve risico's tussen
klassen FVIII-middelen. Met name de bevindingen van het SIPPET-onderzoek en die van de
individuele klinische studies en observationele onderzoeken die in de antwoorden van de
vergunninghouders waren opgenomen, zijn niet voldoende om consistente statistisch en
klinisch belangrijke verschillen in het risico op remmers tussen de productklassen rFVIII en
pdFVIII te kunnen bevestigen. Aangezien het heterogene middelen betreft, wordt hiermee
niet uitgesloten dat individuele middelen in lopende of toekomstige onderzoeken bij PUP's in
verband zullen worden gebracht met een verhoogd risico op de vorming van remmers.
· De PRAC merkte op dat de werkzaamheid en veiligheid van Factor VIII-middelen zoals
geïndiceerd voor de behandeling en profylaxe van bloedingen bij patiënten met hemofilie A
zijn vastgesteld. Op basis van de beschikbare gegevens was de PRAC van mening dat
aanpassingen van de SmPC voor de FVIII-middelen gerechtvaardigd zijn: in rubriek 4.4 moet
een waarschuwing worden opgenomen over het klinische belang van controle van patiënten
op de vorming van FVIII-remmers. Met betrekking tot de rubrieken 4.8 en 5.1 merkte de
PRAC op dat voor verschillende FVIII-middelen momenteel wordt verwezen naar gegevens
van onderzoeksresultaten die geen ruimte laten voor een definitieve conclusie over het risico
op remmers voor individuele middelen. Resultaten van klinische onderzoeken die niet
robuust genoeg zijn (bijv. wegens methodologische beperkingen) mogen niet in de
productinformatie van FVIIII-middelen worden opgenomen. De PRAC deed
dienovereenkomstig aanbevelingen voor wijzigingen in de productinformatie. Aangezien uit
het bewijs naar voren komt dat alle humane FVIII-middelen een risico op de vorming van
6 Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in
Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64
De PRAC concludeerde derhalve dat de baten-risicoverhouding van de geneesmiddelen die van
menselijk plasma afgeleide en recombinante stollingsfactor VIII bevatten gunstig blijft en
adviseerde tot wijzigingen in de voorwaarden verbonden aan de handelsvergunningen.
Het advies van het CHMP
Na beoordeling van de aanbeveling van de PRAC stemt het CHMP in met de algemene conclusies en
de redenen voor de aanbeveling van de PRAC.