Kymriah 1,2 x 10*6 – 6 x 10*8 cells inf. disp. i.v.

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van
bijwerkingen.

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kymriah 1,2 x 106 ­ 6 x 108 cellen, dispersie voor infusie

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

2.1 Algemene beschrijving
Kymriah is een immunocellulaire therapie met tisagenlecleucel, autologe T-cellen die ex vivo
genetisch gemodificeerd zijn door gebruik te maken van een lentivirale vector die voor een anti-CD19
chimere antigeenreceptor codeert (CAR).
2.2 Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

Elke infuuszak van ethyleenvinylacetaat (EVA) met Kymriah bevat tisagenlecleucel-celdispersie in
een batch-afhankelijke concentratie autologe T-cellen die zodanig genetisch gemodificeerd zijn dat ze
een anti-CD19 chimere antigeenreceptor tot expressie brengen (CAR-positieve levensvatbare
T-cellen) (zie rubriek 4.2).
De concentratie CAR-positieve levensvatbare T-cellen is afhankelijk van de indicatie en het
lichaamsgewicht van de patiënt (voor B-cel acute lymfoblastaire leukemie [ALL]). De cellulaire
samenstelling en het uiteindelijke aantal cellen verschilt tussen individuele patiëntenbatches. Naast
T-cellen kunnen ook NK-cellen aanwezig zijn. De kwantitatieve informatie over CAR-positieve
levensvatbare T-cellen/ml en de totale hoeveelheid cellen in het product wordt weergegeven in de
batch-specifieke documentatie die meegeleverd wordt met Kymriah.
1 of meer infuuszakken die in totaal 1,2 x 106 tot 6 x 108 CAR-positieve levensvatbare T-cellen
bevatten.
Hulpstof met bekend effect
Dit geneesmiddel bevat 2,43 mg natrium per ml en 24,3 tot 121,5 mg natrium per dosis.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Dispersie voor infusie
Een kleurloze tot lichtgele dispersie.



KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Kymriah is geïndiceerd voor de behandeling van:
·
Pediatrische en jongvolwassen patiënten tot en met de leeftijd van 25 jaar met refractaire B-cel
acute lymfoblastaire leukemie (ALL), of met een recidief na transplantatie of met een tweede of
later recidief van B-cel ALL.
·
Volwassen patiënten met een recidief of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)
na twee of meer lijnen systemische therapie.
·
Volwassen patiënten met een recidief of refractair folliculair lymfoom (FL) na twee of meer
lijnen systemische therapie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Kymriah moet toegediend worden in een gekwalificeerd behandelingscentrum. Behandeling moet
gestart worden onder leiding en supervisie van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die
ervaring heeft met de behandeling van hematologische maligniteiten en getraind is in het toedienen en
het behandelen van patiënten die Kymriah krijgen. Voorafgaand aan infusie moet voor elke patiënt
tocilizumab en noodapparatuur aanwezig zijn voor gebruik bij eventueel optreden van
cytokine-`release'-syndroom (CRS). Het behandelingscentrum moet binnen 8 uur toegang hebben tot
extra doses tocilizumab. In het uitzonderlijke geval dat tocilizumab niet beschikbaar is vanwege een
tekort dat is vermeld in de Tekorten Catalogus van het Europees Geneesmiddelenbureau, moeten
voorafgaand aan de infusie geschikte alternatieve maatregelen voor tocilizumab voor de behandeling
van CRS beschikbaar zijn.
Kymriah is uitsluitend bedoeld voor autoloog gebruik (zie rubriek 4.4). De productie en de vrijgave
van Kymriah duurt gewoonlijk 3-4 weken.
Dosering
Dosering bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL
-
Voor patiënten van 50 kg en minder: 0,2 tot 5 x 106 CAR-positieve levensvatbare T-cellen/kg
lichaamsgewicht.
-
Voor patiënten van meer dan 50 kg: 0,1 tot 2,5 x 108 CAR-positieve levensvatbare T-cellen
(niet op gewicht gebaseerd).
Dosering bij volwassen patiënten met DLBCL en FL
-
0,6 tot 6 x 108 CAR-positieve levensvatbare T-cellen (niet op gewicht gebaseerd).
Conditioneringsbehandeling (chemotherapie voor lymfocytendepletie)
De beschikbaarheid van Kymriah moet bevestigd worden voordat de lymfocytendepletie-therapie
wordt gestart. Voor B-cel ALL en DLBCL-indicaties, wordt het aanbevolen om Kymriah 2 tot
14 dagen na afloop van de chemotherapie voor lymfocytendepletie te infunderen. Voor FL wordt het
aanbevolen om Kymriah 2 tot 6 dagen na afloop van de chemotherapie voor lymfocytendepletie te
infunderen.
Chemotherapie voor lymfocytendepletie hoeft niet gegeven te worden als een patiënt aanzienlijke
cytopenie heeft, bijvoorbeeld een WBC-concentratie van 1.000 cellen/l binnen één week voor de
infusie.
De patiënt moet opnieuw worden behandeld met chemotherapie voor lymfocytendepletie voordat
hij/zij Kymriah krijgt als er meer dan 4 weken liggen tussen het einde van de chemotherapie voor
lymfocytendepletie en de infusie en de WBC-concentratie >1.000 cellen/l is.
fludarabine (30 mg/m2 intraveneus dagelijks gedurende 4 dagen) en cyclofosfamide (500 mg/m2
intraveneus dagelijks gedurende 2 dagen gelijk beginnend met de eerste dosis fludarabine).
De volgende middelen moeten worden gebruikt als de patiënt eerder hemorragische cystitis graad 4
had met cyclofosfamide, of chemorefractair werd op een schema met cyclofosfamide dat kort voor
chemotherapie voor lymfocytendepletie werd toegediend:
-
cytarabine (500 mg/m2 intraveneus dagelijks gedurende 2 dagen) en etoposide (150 mg/m2
intraveneus dagelijks gedurende 3 dagen gelijk beginnend met de eerste dosis cytarabine).
DLBCL en FL
Het aanbevolen chemotherapieschema voor lymfocytendepletie is:
-
fludarabine (25 mg/m2 intraveneus dagelijks gedurende 3 dagen) en cyclofosfamide (250 mg/m2
intraveneus dagelijks gedurende 3 dagen gelijk beginnend met de eerste dosis fludarabine).
De volgende middelen moeten worden gebruikt als de patiënt eerder hemorragische cystitis graad 4
had met cyclofosfamide, of chemorefractair werd op een schema met cyclofosfamide dat kort voor
chemotherapie voor lymfocytendepletie werd toegediend:
-
bendamustine (90 mg/m2 intraveneus dagelijks gedurende 2 dagen);
Premedicatie
Om potentiële acute infusiereacties te beperken, wordt aanbevolen om patiënten premedicatie te geven
bestaande uit paracetamol en difenhydramine of een ander H1-antihistaminicum binnen ongeveer 30
tot 60 minuten voor infusie van Kymriah. Corticosteroïden mogen op geen enkel moment worden
gebruikt, behalve als er sprake is van een levensbedreigende noodsituatie (zie rubriek 4.4).
Klinische beoordeling voorafgaand aan de infusie
Behandeling met Kymriah moet bij sommige risicopatiëntengroepen worden uitgesteld (zie
rubriek 4.4).
Monitoring na infusie
-
Patiënten moeten gedurende de eerste 10 dagen na infusie dagelijks gecontroleerd worden op
klachten en verschijnselen van mogelijk cytokine-`release'-syndroom, neurologische voorvallen
en andere toxiciteiten. Artsen moeten ziekenhuisopname overwegen gedurende de eerste
10 dagen na de infusie of wanneer de eerste klachten/verschijnselen van cytokine-`release'-
syndroom en/of neurologische bijwerkingen optreden.
-
Na de eerste 10 dagen volgend op de infusie moeten patiënten gecontroleerd worden naar
inzicht van de arts.
-
Patiënten moeten worden geïnstrueerd om in de nabijheid (minder dan 2 uur reisafstand) van
een gekwalificeerd behandelingscentrum te blijven gedurende ten minste 4 weken na de infusie.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
B-cel ALL: er zijn geen formele onderzoeken uitgevoerd bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar.
DLBCL en FL: de veiligheid en werkzaamheid van Kymriah bij kinderen en adolescenten jonger dan
18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Ouderen
B-cel ALL: de veiligheid en werkzaamheid van Kymriah bij deze patiëntengroep zijn niet vastgesteld.
DLBCL en FL: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Onopgeloste ernstige bijwerkingen (in het bijzonder pulmonaire bijwerkingen, cardiale
bijwerkingen of hypotensie) van voorgaande chemotherapieën.
-
Actieve infectie die niet onder controle is.
-
Actieve graft-versus-hostziekte (GVHD).
-
Significante klinische verslechtering van leukemie of snelle progressie van lymfoom na
chemotherapie voor lymfocytendepletie.
Bloed-, orgaan-, weefsel- en celdonatie
Patiënten behandeld met Kymriah mogen geen bloed, organen, weefsel of cellen doneren.
Actieve leukemie of actief lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CZS)
Er is beperkte ervaring met het gebruik van Kymriah bij patiënten met actieve CZS­leukemie en actief
CZS-lymfoom. Daarom is de risico-batenverhouding van Kymriah niet vastgesteld in deze populaties.
Cytokine-`release'-syndroom
Cytokine-`release'-syndroom, waaronder fatale of levensbedreigende voorvallen, is frequent
waargenomen na Kymriah-infusie (zie rubriek 4.8). In bijna alle gevallen trad ontwikkeling van
cytokine-`release'-syndroom op tussen 1 en 10 dagen (mediane aanvang 3 dagen) na Kymriah-infusie
bij pediatrische en jongvolwassen B-cel ALL-patiënten, tussen 1 en 9 dagen (mediane aanvang
3 dagen) na Kymriah-infusie bij volwassen DLBCL-patiënten en tussen 1 tot 14 dagen (mediane
aanvang 4 dagen) na Kymriah-infusie bij volwassen FL-patiënten. De mediane tijd tot herstel van
cytokine-`release'-syndroom was 8 dagen bij B-cel ALL-patiënten, 7 dagen bij DLBCL-patiënten en
4 dagen bij FL-patiënten.
Symptomen van cytokine-`release'-syndroom zijn onder meer hoge koorts, rigor, myalgie, artralgie,
misselijkheid, braken, diarree, diaforese, huiduitslag, anorexie, vermoeidheid, hoofdpijn, hypotensie,
dyspneu, tachypneu, hypoxie en tachycardie. Orgaandysfunctie, met inbegrip van hartinsufficiëntie,
nierinsufficiëntie en leverletsel gepaard gaand met verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT),
verhoogd alanineaminotransferase (ALAT) of verhoogd totaal bilirubine kunnen waargenomen
worden. In sommige gevallen kunnen diffuse intravasale stolling (DIS) met lage fibrinogeenspiegels,
capillairleksyndroom (CLS), macrofagenactivatiesyndroom (MAS) en hemofagocytaire
lymfohistiocytose (HLH) voorkomen als er sprake is van cytokine-`release'-syndroom. Patiënten
dienen nauwlettend gevolgd te worden op klachten of verschijnselen van deze voorvallen, inclusief
koorts.


Algoritme voor behandeling van cytokine-`release'-syndroom

Ernst van Cytokine-
Symptomatische
Tocilizumab
Corticosteroïden
`release'-syndroom
behandeling
Lichte symptomen die
Sluit andere oorzaken
Niet van toepassing
Niet van toepassing
alleen symptomatische
uit (bijv. infectie) en
behandeling vereisen,
behandel specifieke
bijv.
symptomen met,
- lichte koorts
bijvoorbeeld,
- vermoeidheid
antipyretica, anti-
- anorexia
emetica, analgetica,
enz.
Indien neutropenie
optreedt, dien
antibiotica toe volgens
de lokale richtlijnen
Symptomen die matige
Antipyretica, zuurstof,
interventie vereisen:
intraveneuze
- hoge koorts
vloeistoffen en/of
- hypoxie
lagedosis-
- lichte hypotensie
vasopressoren naar
behoefte.
Behandel andere
orgaantoxiciteiten
volgens de lokale
richtlijnen
Symptomen die
Zuurstof met een hoge
Als er geen verbetering is na
agressieve interventie
stroomsnelheid
symptomatische
Als er geen verbetering
vereisen:
Intraveneuze
behandeling, dien dan
is binnen 12-18 uur na
- hypoxie die
vloeistoffen en
tocilizumab intraveneus
tocilizumab, dien dan
zuurstofsuppletie met hogedosis-
gedurende 1 uur toe:
een dagelijkse dosis
een hoge
vasopressoren.
- 8 mg/kg (max. 800 mg)
van 2 mg/kg
stroomsnelheid
Behandel andere
bij lichaamsgewicht
intraveneus
vereist of
orgaantoxiciteiten
30 kg
methylprednisolon (of
- hypotensie die een
volgens de lokale
- 12 mg/kg bij
equivalent) toe totdat
hoge dosis of
richtlijnen
lichaamsgewicht <30 kg
vasopressor en zuurstof
meerdere
Als er geen verbetering is,
niet langer nodig zijn,
vasopressoren vereist
dan elke 8 uur (max. in
bouw dan af*
Levensbedreigende
Mechanische ventilatie
totaal 4 doses)* herhalen
symptomen:
Intraveneuze
- hemodynamische
vloeistoffen en
instabiliteit ondanks
hogedosis-
intraveneuze
vasopressoren
vloeistoffen en
Behandel andere
vasopressoren
orgaantoxiciteiten
- verergering van
volgens de lokale
ademnood
richtlijnen
- snelle klinische
verslechtering
* Als er geen verbetering optreedt na tocilizumab en steroïden, overweeg dan andere anticytokine- en anti-T-
celtherapieën volgens het institutionele beleid en de gepubliceerde richtlijnen.
Alternatieve strategieën voor de behandeling van het cytokine-`release'-syndroom kunnen worden
geïmplementeerd op basis van bijpassende institutionele of academische richtlijnen.
Bijwerkingen waargenomen in klinische onderzoeken

Infecties en parasitaire aandoeningen1)
Zeer vaak:
Infecties - pathogeen niet-gespecificeerd, virale infecties, bacteriële infecties
Vaak:
Schimmelinfecties
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, bloeding2), febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie
Vaak:
Hemofagocytaire lymfohistiocytose, leukopenie, pancytopenie, coagulopathie,
lymfopenie
Soms:
B-celaplasie
Immuunsysteemaandoeningen
Zeer vaak:
Cytokine-`release'-syndroom, hypogammaglobulinemie3)
Vaak:
Infusiegerelateerde reactie, graft-versus-hostziekte4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Verminderde eetlust, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hypomagnesiëmie
Vaak:
Hypoalbuminemie5), hyperglykemie, hyponatriëmie, hyperurikemie,
hypercalciëmie, tumorlysissyndroom, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie,
hypernatriëmie, hypermagnesiëmie, hyperferritinemie6), hypocalciëmie
Psychische stoornissen
Vaak:
Angst, delier7), slaapstoornis8)
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn9), encefalopathie10)
Vaak:
Duizeligheid11), perifere neuropathie12), tremor13), motorische disfunctie14),
epileptisch insult15), spraakstoornissen16), neuralgie17), immuun-effectorcel-
geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom**
Soms:
Ischemisch cerebraal infarct, ataxie18)
Oogaandoeningen
Vaak:
Verminderd gezichtsvermogen19)
Hartaandoeningen
Zeer vaak:
Tachycardie20)
Vaak:
Hartfalen21), hartstilstand, atriumfibrillatie
Soms:
Ventriculaire extrasystoles
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak:
Hypotensie22)
Vaak:
Trombose23), capillairleksyndroom, hypertensie
Soms:
Overmatig blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Hoesten24), dyspneu25), hypoxie
Vaak:
Orofaryngeale pijn26), pulmonaal oedeem27), neusverstopping, pleurale effusie,
tachypneu, `acute respiratory distress'-syndroom
Soms:
Longinfiltratie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Diarree, misselijkheid, braken, obstipatie, buikpijn28)
Vaak:
Stomatitis, opgezette buik, droge mond, ascites
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Verhoogde leverenzymen29)
Vaak:
Hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Huiduitslag30)
Vaak:
Pruritus, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Artralgie, skeletspierstelselpijn31)
Vaak:
Myalgie
Acute nierschade32)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Pyrexie, vermoeidheid33), oedeem34), pijn35)
Vaak:
Griepachtige ziekte, asthenie, multiorgaanfalen, koude rillingen
Onderzoeken
Zeer vaak:
Verlaagd aantal lymfocyten*, verlaagd aantal witte bloedcellen*, verlaagd
hemoglobine*, verlaagd aantal neutrofielen*, verlaagd aantal bloedplaatjes*
Vaak:
Verhoogd bilirubine in bloed, gewichtsverlies, verlaagd bloedfibrinogeen,
verhoogde INR (international normalized ratio), verhoogd fibrine-D-dimeer,
verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd, verlengde protrombinetijd
1)
Infecties en parasitaire aandoeningen zijn termen van een groep van het hoogste niveau.
2)
Bloeding omvat anale bloeding, bloedblaar, aanwezigheid van bloed in urine, bloeding op de
katheterplaats, hersenbloeding, conjunctivale bloeding, kneuzing, hemorragische cystitis,
duodenumulcusbloeding, gedissemineerde intravasculaire coagulatie, epistaxis, oogcontusie,
gastro-intestinale bloeding, tandvleesbloeding, hematochezie, hemartrose, hematemese, hematoom,
hematurie, hemoptoë, hevige menstruatiebloeding, dikkedarmbloeding, melena, mondbloeding,
slijmvliesbloeding, orale bloedblaar, peritoneaal hematoom, petechiën, faryngeale bloeding,
postprocedurele bloeding, longbloeding, purpura, retinale bloeding, subduraal hematoom, traumatisch
hematoom, tumorbloeding, bovenste gastro-intestinale bloeding, vaginale bloeding.
3)
Hypogammaglobulinemie omvat verlaagde immuunglobulinen, verlaagd bloedimmuunglobuline A,
verlaagd bloedimmuunglobuline G, verlaagd bloedimmuunglobuline M, immunodeficiëntie,
immunodeficiëntie common-variable en hypogammaglobulinemie.
4)
Graft-versus-hostziekte (GvHD) omvat GvHD, GvHD in het maag-darmkanaal, GvHD in de huid.
5)
Hypoalbuminemie omvat verlaagd bloedalbumine, hypoalbuminemie.
6)
Hyperferritinemie omvat hyperferritinemie, serumferritine verhoogd.
7)
Delier omvat agitatie, delier, hallucinaties, visuele hallucinaties, prikkelbaarheid en rusteloosheid.
8)
Slaapstoornis omvat slaapstoornis, slapeloosheid en nachtmerries.
9)
Hoofdpijn omvat hoofdpijn en migraine.
10)
Encefalopathie omvat verlaagd bewustzijnsniveau, wijzigingen in mentale toestand, automatisme,
cognitieve stoornissen, verwarde toestand, aandachtsstoornissen, encefalopathie, somnolentie,
lethargie, verminderd geheugen, metabole encefalopathie en abnormaal denken.
11)
Duizeligheid omvat duizeligheid, presyncope en syncope.
12)
Perifere neuropathie omvat dysesthesie, paresthesie, perifere sensorische neuropathie, perifere
neuropathie, hyperesthesie en hypo-esthesie.
13)
Tremor omvat dyskinesie en tremor.
14)
Motorische disfunctie omvat spierspasmen, spiertrekkingen, myoclonus en myopathie.
15)
Epileptisch insult omvat epileptisch insult, gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen en status
epilepticus.
16)
Spraakstoornissen omvatten spraakstoornissen, dysartrie en afasie.
17)
Neuralgie omvat neuralgie en ischias.
18)
Ataxie omvat ataxie en dysmetrie.
19)
Verminderd gezichtsvermogen omvat wazig zien en verminderd gezichtsvermogen.
20)
Tachycardie omvat sinustachycardie, supraventriculaire tachycardie, tachycardie.
21)
Hartfalen omvat hartfalen, linkerventrikeldisfunctie, congestief hartfalen en rechterventrikeldisfunctie.
22)
Hypotensie omvat hypotensie en orthostatische hypotensie.
23)
Trombose omvat diepe veneuze trombose, embolie, pulmonaire embolie, trombose, vena-
cavatrombose en veneuze trombose.
24)
Hoesten omvat hoesten, productieve hoest en bovensteluchtweg-hoestsyndroom.
25)
Dyspneu omvat acuut ademhalingsfalen, dyspneu, inspanningsdyspneu, ademnood en
ademhalingsfalen.
26)
Orofaryngeale pijn omvat orale pijn en orofaryngeale pijn.
27)
Pulmonaal oedeem omvat acuut pulmonaal oedeem en pulmonaal oedeem.
28)
Buikpijn omvat buikpijn, bovenbuikpijn en ongemakkelijk gevoel in de buik.
29)
Verhoogde leverenzymen omvat verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd
aspartaataminotransferase, verhoogd bloedalkalinefosfatase, verhoogd leverenzym, verhoogde
transaminasen.
30)
Huiduitslag omvat dermatitis, acneïforme dermatitis, contactdermatitis, huiduitslag, maculopapuleuze
huiduitslag, papuleuze huiduitslag en jeukende huiduitslag.
31)
Skeletspierstelselpijn omvat rugpijn, botpijn, flankpijn, musculoskeletale pijn op de borst,
musculoskeletale pijn, nekpijn, niet-cardiale pijn op de borst.
Acute nierschade omvat acute nierschade, anurie, azotemie, abnormaal bloedcreatinine, verhoogd
creatinine in het bloed, nierfalen, renale tubulusdisfunctie en renale tubulusnecrose.
33)
Vermoeidheid omvat vermoeidheid en malaise.
34)
Oedeem omvat vochtretentie, vochtophoging, perifeer oedeem, algemeen oedeem, plaatselijk oedeem,
gezichtsoedeem en perifere zwelling.
35)
Pijn omvat pijn en pijn in de ledematen.
*
De frequentie is gebaseerd op laboratoriumwaarden. Alleen de ergste graad die na de uitgangssituatie
is waargenomen bij een patiënt wordt meegeteld.
**
Afgekort als ICANS. Klachten of verschijnselen kunnen progressief zijn en kunnen bestaan uit afasie,
veranderd bewustzijnsniveau, verminderde cognitieve vaardigheden, motorische zwakte, epileptische
insulten en hersenoedeem.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Cytokine-`release'-syndroom
In het lopende klinische onderzoek met pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL
(N=79) werd cytokine-`release'-syndroom gemeld bij 77% van de patiënten (48% met graad 3 of 4).
Er waren twee overlijdens binnen 30 dagen na tisagenlecleucel-infusie, inclusief één patiënt die
overleed door progressieve leukemie in de setting van mogelijk cytokine-`release'-syndroom en één
patiënt die een fatale intracraniële bloeding doormaakte in de loop van afnemende
cytokine-`release'-syndroom, abdominaal compartimentsyndroom, coagulopathie en nierfalen.
In het lopende klinische onderzoek met DLBCL (N=115) werd cytokine-`release'-syndroom gemeld
bij 57% van de patiënten (23% met graad 3 of 4).
In het lopende klinische onderzoek met FL (N=97) werd cytokine-`release'-syndroom gemeld bij 50%
van de patiënten. Er werden geen graad 3 of 4 bijwerkingen gemeld.
Cytokine-`release'-syndroom werd als volgt ingeschaald aan de hand van de Penn-criteria in de
pediatrische en jongvolwassen B-cel ALL- en DLBCL-onderzoeken: graad 1: lichte reacties, reacties
die ondersteunende zorg vereisen; graad 2: matige reacties, reacties die intraveneuze therapie vereisen;
graad 3: ernstige reacties, reacties die lagedosis-vasopressoren of aanvullende zuurstof vereisen;
graad 4: levensbedreigende reacties, reacties die hogedosis-vasopressoren of intubatie vereisen;
graad 5: overlijden.
Cytokine-`release'-syndroom werd als volgt ingeschaald aan de hand van de Lee-criteria in het
FL-onderzoek: graad 1: lichte algemene symptomen die symptomatische behandeling vereisen;
graad 2: symptomen die matige interventie vereisen, zoals aanvullende zuurstof met lage
stroomsnelheid of lagedosis-vasopressoren; graad 3: symptomen die agressieve interventie vereisen,
zoals aanvullende zuurstof met hoge stroomsnelheid en hogedosis-vasopressoren; graad 4:
levensbedreigende symptomen die intubatie vereisen; graad 5: overlijden.
Voor klinische behandeling van cytokine-`release'-syndroom, zie rubriek 4.4 en tabel 1.
Infecties en febriele neutropenie
Bij patiënten met B-cel ALL kwamen ernstige infecties (graad 3 en hoger), die levensbedreigend of
fataal kunnen zijn, voor bij 48% van de patiënten na Kymriah-infusie. De totale incidentie (alle
graden) was 73% (niet-gespecifieerd 57%, viraal 38%, bacterieel 27% en schimmel 15%) (zie
rubriek 4.4). 43% van de patiënten had een infectie (ongeacht welk type) in de 8 weken na
Kymriah-infusie.
Bij DLBCL-patiënten kwamen ernstige infecties (graad 3 en hoger), die levensbedreigend of fataal
kunnen zijn, voor bij 37% van de patiënten. De totale incidentie (alle graden) was 58%
(niet-gespecificeerd 48%, bacterieel 15%, schimmel 11% en viraal 11%) (zie rubriek 4.4). 34% van de
patiënten had een infectie (ongeacht welk type) binnen 8 weken.


FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige antineoplastische middelen, ATC-code: L01XX71.
Werkingsmechanisme
Tisagenlecleucel is een autologe, immunocellulaire kankertherapie waarbij de eigen T-cellen van een
patiënt worden geherprogrammeerd met een transgen dat codeert voor een chimere antigeenreceptor
(CAR) om cellen die CD19 tot expressie brengen te identificeren en te elimineren. De CAR bestaat uit
een murien antilichaamfragment met één keten die CD19 herkent en gefuseerd is met intracellulaire
signaleringsdomeinen van 4-1BB (CD137) en CD3 zèta. De component CD3 zèta is cruciaal voor het
initiëren van T-celactivatie en antitumoractiviteit, terwijl 4-1BB de expansie en persistentie van
tisagenlecleucel versterkt. Na binding aan cellen die CD19 tot expressie brengen geeft de CAR een
signaal af dat de expansie van T-cellen en de persistentie van tisagenlecleucel bevordert.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Acute lymfoblastaire leukemie (ALL)
De veiligheid en werkzaamheid van Kymriah-behandeling bij pediatrische en jongvolwassen patiënten
tot en met de leeftijd van 25 jaar, met recidiverende of refractaire (r/r) B-cel ALL werden geëvalueerd
bij in totaal 203 patiënten in één pivotaal (B2202, n=79) en twee ondersteunende (B2205J, N=64, en
B2101J, N=60) open-label, enkelarmige fase I/II-onderzoeken. Bij alle patiënten werd materiaal via
leukaferese afgenomen en gecryopreserveerd voor of tijdens inclusie in het onderzoek.
Het pivotale onderzoek B2202 (ELIANA) is een multicenter, enkelarmig fase II-onderzoek met
pediatrische en jongvolwassen patiënten met r/r B-cel ALL. Van de 97 geïncludeerde patiënten,
kregen er 79 een infusie met Kymriah; voor 8 patiënten (8%) kon Kymriah niet geproduceerd worden;
redenen voor het stoppen van de behandeling vóór Kymriah-infusie omvatten overlijden (n=7, 7%) of
bijwerkingen (n=3, 3%) tijdens het wachten op productie van Kymriah in de klinische studie. De
mediane duur van de follow-up van het onderzoek, gedefinieerd als de tijd vanaf de Kymriah-infusie
tot de datum van voltooiing of stopzetting van de follow-up voorafgaand aan de data cut-off-datum,
was 16,0 maanden (bereik: 0,4-34,4). De mediane tijd tussen de Kymriah-infusie en de data cut-off-
datum was 24,2 maanden (bereik: 4,5-35,1). Het onderzoek loopt nog.
Belangrijke informatie over de uitgangssituatie voor geïncludeerde en geïnfundeerde patiënten is
weergegeven in tabel 3. De meerderheid van de patiënten (69/79, 87%) kreeg overbruggingsmedicatie
in afwachting van Kymriah. In totaal kregen 76 van de 79 patiënten (96%) die de Kymriah-infusie
ontvingen ook chemotherapie voor lymfocytendepletie na inclusie en voor infusie van een enkele
dosis Kymriah (zie rubriek 4.2 voor de voorwaarde voor chemotherapie voor lymfocytendepletie).
Studie B2202: Informatie over de uitgangssituatie in de geïncludeerde en
geïnfundeerde patiëntenpopulatie


Geïncludeerd
Geïnfundeerd
N=97
N=79
n (%)
n (%)
Leeftijd (jaar)

Gemiddelde (standaard deviatie)
12 (5,48)
12 (5,38)
Mediaan (minimum ­ maximum)
11 (3 ­ 27)
11 (3 ­ 24)
Leeftijdscategorie (jaar) - n (%)

<10 jaar
40 (41,2)
32 (40,5)
10 jaar en <18 jaar
40 (41,2)
33 (41,8)
18 jaar
17 (17,5)
14 (17,7)
Geslacht - n (%)

Man
54 (55,7)
45 (57,0)
Vrouw
43 (44,3)
34 (43)
Ziektestatus - n (%)

Primair refractair1
8 (8,2)
6 (7,6)
Recidiverende ziekte2
89 (91,8)
73 (92,4)
Eerdere stamceltransplantatie - n (%)

0
39 (40,2)
31 (39,2)
1
50 (51,5)
42 (53,2)
2
8 (8,2)
6 (7,6)
1Primair refractair: nooit een morfologische complete remissie (CR) gehad voorafgaand aan de
studie;
2 Recidiverende ziekte: had ten minste één recidief voorafgaand aan de studie.
De werkzaamheid werd vastgesteld aan de hand van het primaire eindpunt, namelijk het
algehele-remissiepercentage (overall remission rate; ORR), dat de beste algehele respons als complete
remissie (CR) of complete remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CR with incomplete
blood count recovery; CRi) binnen 3 maanden post-infusie omvat, vastgesteld door een onafhankelijke
beoordelingscommissie (Independent Review Committee; IRC), evenals aan de hand van secundaire
eindpunten, die de duur van remissie (duration of remission; DOR) en het aantal patiënten dat CR of
CRi bereikte met minimale restziekte (minimal residual disease; MRD) <0,01%, bepaald via
flowcytometrie (MRD-negatief), omvatten. Zie tabel 4 voor de werkzaamheidsresultaten van dit
onderzoek. ORR was vergelijkbaar in alle subgroepen. Acht patiënten (10,1%) die CR/CRi bereikten
na Kymriah-infusie, ondergingen hematopoëtische stamceltransplantatie tijdens remissie waarvan
6 patiënten (7,6%) in remissie binnen de eerste 6 maanden na de infusie tot transplantatie overgingen.
Kymriah werd toegediend in een centrum gekwalificeerd voor de toediening van Kymriah bij zowel
gehospitaliseerde als ambulante patiënten.
Onderzoek B2202: werkzaamheidsresultaten bij pediatrische en jongvolwassen
patiënten met recidiverende/refractaire B-cel acute lymfoblastaire leukemie (ALL)

Geïncludeerde
Geïnfundeerde
Primair eindpunt
patiënten
patiënten
N=97
N=79
Algehele-remissiepercentage (ORR)1,2, n (%)
65 (67,0)
65 (82,3)
95%-BI
(56,7; 76,2)
(72,1; 90,0)
p<0,0001
p <0,0001
CR3, n (%)
49 (90,5)
49 (62,0)
CRi4, n (%)
16 (16,5)
16 (20,3)
Belangrijkst secundair eindpunt
N=97
N=79
CR of CRi met MRD-negatief beenmerg5,6, n (%)
64 (66,0)
64 (81,0)
95%-BI
(55,7; 75,3)
(70,6; 89,0)
p<0,0001
p <0,0001
Duur van remissie (DOR)7
N=65
N=65
% kans op `event free' op 12 maanden
66,3
66,3
% kans op `event free' op 18 maanden
66,3
66,3
Mediaan (maanden) (95%-BI)
Niet bereikt (20,0;
Niet bereikt (20,0;
NE9)
NE)
Ander secundair eindpunt
N=97
N=79
Algehele overleving (OS)8

% overlevingskans op 12 maanden
69,8
76,4
% overlevingskans op 24 maanden
56,9
66,3
Mediaan (maanden) (95%-BI)
Niet bereikt (19,4,
Niet bereikt (28,2;
NE)
NE)
1
Vereist dat remissiestaat ten minste 28 dagen aanhoudt zonder klinische aanwijzingen voor
recidief.
2
Nominale eenzijdige exacte p-waarde gebaseerd op H0: ORR 20% vs. Ha: ORR >20%
3
CR (complete remissie) werd gedefinieerd als <5% blasten in het beenmerg, circulerende
blasten in het bloed moet <1% zijn, geen bewijs van extramedullaire ziekte, en volledig
herstel van het perifere bloedbeeld (bloedplaatjes >100.000/l en absoluut aantal neutrofielen
[absolute neutrophil count; ANC] >1.000/l) zonder bloedtransfusie.
4
CRi (complete remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld) werd gedefinieerd als
<5% blasten in het beenmerg, aantal circulerende blasten in het bloed moet <1% zijn, geen
bewijs van extramedullaire ziekte, en zonder volledig herstel van het perifere bloedbeeld met
of zonder bloedtransfusie.
5
MRD (minimale restziekte) negatief werd gedefinieerd als MRD aan de hand van
flowcytometrie <0,01%.
6
Nominale eenzijdige exacte p-waarde gebaseerd op H0: percentage MRD-negatieve remissie
15% vs. Ha: >15%.
7
DOR werd gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van CR of CRi tot recidief of overlijden
als gevolg van onderliggende indicatie, wat zich het eerst voordoet (N=65).
8
OS werd gedefinieerd als de tijd vanaf de dag van de Kymriah-infusie tot de dag van
overlijden ongeacht de oorzaak voor geïnfundeerde patiënten en de tijd vanaf de dag van
inclusie tot de dag van overlijden ongeacht de oorzaak voor geïncludeerde patiënten.
9
Niet te schatten (not estimable; NE)
De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (health-related quality of life; HRQoL) werd
geëvalueerd aan de hand van PedsQL- en EQ-5D-vragenlijsten die werden ingevuld door patiënten
van 8 jaar en ouder (n=61). Bij de patiënten die de vragenlijsten hadden ingevuld (n=51), was de
gemiddelde (SD) verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de totaalscore van PedsQL 13,1
(13,45) in maand 3; 15,4 (16,81) in maand 6 en 25,0 (19,09) in maand 12. De gemiddelde (SD)
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de VAS-score van de EQ-5D was 16,0 (16,45) in
maand 3, 15,3 (18,33) in maand 6 en 21,7 (17,14) in maand 12. Dit duidt op een algehele klinisch
relevante verbetering in HRQoL na Kymriah-infusie.

Studie C2201: Informatie over de uitgangssituatie in de geïncludeerde en
geïnfundeerde patiëntenpopulatie


Geïncludeerd
Geïnfundeerd
N=167
N=115
n (%)
n (%)
Leeftijd (jaar)

Gemiddelde (standaard deviatie)
56 (12,9)
54 (13,1)
Mediaan (minimum ­ maximum)
58 (22 - 76)
56 (22 - 76)
Leeftijdscategorie (jaar) - n (%)

<65 jaar
120 (71,9)
89 (77,4)
65 jaar
47 (28,1)
26 (22,6)
Geslacht - n (%)

Man
105 (62,9)
71 (61,7)
Vrouw
62 (37,1)
44 (38,3)
Eerdere hematopoëtische

stamceltransplantatie (SCT) - n (%)
Nee
93 (55,7)
59 (51,3)
Ja
74 (44,3)
56 (48,7)
Stadium-III/IV ziekte bij start van de

studie - n (%)
Nee
36 (21,6)
27 (23,5)
Ja
131 (78,4)
88 (76,5)
Aantal eerdere lijnen van antineoplastische

therapie ­ n (%)
1
6 (3,6)
5 (4,3)
2
73 (43,7)
51 (44,3)
3
52 (31,1)
36 (31,3)
4
36 (21,6)
23 (20,0)
Ziektestatus - n (%)

Refractair op de laatste lijn van therapie
98 (58,7)
63 (54,8)
Recidief op de laatste lijn van therapie
69 (41,3)
52 (45,2)

Onderzoek C2201: werkzaamheidsresultaten bij volwassen patiënten met
recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) na twee of
meer lijnen van systemische therapie


Geïncludeerde
Geïnfundeerde
patiënten
patiënten
N=167
N=115
Primair eindpunt1
N=147
N=99
Algehele-responspercentage
(ORR) (CR+PR)2,
54 (36,7)
54 (54,5)
n (%), 95%-BI
(28,9; 45,1)
(44,2; 64,6)
CR, n (%)
41 (27,9)
41 (41,4)
PR, n (%)
13 (8,8)
13 (13,1)
Respons op maand 3
N=147
N=99
ORR (%)
40 (27,2)
40 (40,4)
CR (%)
34 (23,1)
34 (34,3)
Respons op maand 6
N=147
N=99
ORR (%)
34 (23,1)
34 (34,3)
CR (%)
31 (21,1)
31 (31,3)
Duur van de respons (DOR)3
N=54
N=54
Mediaan (maanden) (95%-BI)
Niet bereikt (10,0; NE5)
Niet bereikt (10,0; NE5)
% kans op recidiefvrij op 12 maanden
63,4
63,4
% kans op recidiefvrij op 18 maanden
63,4
63,4
% kans op recidiefvrij op 24 maanden
60,8
60,8
% kans op recidiefvrij op 30 maanden
60,8
60,8
Andere secundaire eindpunten
N=167
N=115
Algehele overleving (OS)4

% overlevingskans op 12 maanden
41,0
48,2
% overlevingskans op 24 maanden
33,3
40,4
% overlevingskans op 36 maanden
29,0
36,2
Mediaan (maanden) (95%4-BI)
8,2 (5,8; 11,7)
11,1 (6,6; 23,9)
1
Het primaire eindpunt werd geanalyseerd bij alle patiënten voor wie Kymriah werd vervaardigd in de
productiefaciliteit van Novartis in de Verenigde Staten.
2
ORR is het percentage patiënten met als beste algehele respons (best overall response; BOR) een CR
of PR op basis van de Lugano-responscriteria (Cheson 2014); aan patiënten die geen infusie
ontvingen werd BOR=onbekend toegekend (d.w.z. non-responders).
3
DOR werd gedefinieerd als het moment dat CR of PR tot recidief of overlijden als gevolg van
DLBCL werd bereikt, wat zich het eerst voordeed.
4
OS werd gedefinieerd als de tijd vanaf de dag van de Kymriah-infusie tot de dag van overlijden
ongeacht de oorzaak (N=115) en tijd vanaf de dag van inclusie tot de dag van overlijden ongeacht de
oorzaak voor geïncludeerde patiënten (N=167).
5
Niet te schatten (not estimable; NE).
Van de 41 patiënten die CR bereikten, hadden 16 patiënten aanvankelijk een algehele ziekterespons
van PR die na verloop van tijd verbeterde tot CR; de meeste patiënten (13/16) bereikten conversie van
PR naar CR binnen 6 maanden na tisagenlecleucelinfusie. ORR was consistent in alle subgroepen.


Onderzoek E2202: Baseline-informatie over de geïncludeerde en EAS-
patiëntenpopulaties


Geïncludeerd
EAS*
N=98
N=94
n (%)
n (%)
Leeftijd (jaar)

Gemiddelde (standaarddeviatie)
56,5 (10,34)
56,4 (10,54)
Mediaan (minimum ­ maximum)
57,5 (29-73)
57,0 (29-73)
Leeftijdscategorie (jaar) ­
n (%)

<65 jaar
74 (75,5)
70 (74,5)
65 jaar
24 (24,5)
24 (25,5)
Geslacht ­
n (%)

Man
65 (66,3)
64 (68,1)
Vrouw
33 (33,7)
30 (31,9)
Stadium-III/IV ziekte bij aanvang
84 (85,7)
81 (86,2)
onderzoek ­ n (%)
Hoge FLIPI score1
­ n (%)
59 (60,2)
57 (60,6)
Hoge tumorlast op baseline2 ­ n (%)
62 (63,3)
61 (64,9)
Aantal eerdere lijnen van antineoplastische

therapie ­ n (%)
2
24 (24,5)
24 (25,5)
3
21 (21,4)
19 (20,2)
4
25 (25,5)
24 (25,5)
5
28 (28,6)
27 (28,7)

Mediaan (minimum ­ maximum)
4,0 (2,0 - 13.0)
4,0 (2,0 - 13,0)
Ziektestatus ­ n (%)

Ongevoelig voor de laatste therapielijn
76 (77,6)
74 (78,7)
Terugval naar de laatste therapielijn
17 (17,3)
17 (18,1)
Dubbel refractair3 ­ n (%)
67 (68,4)
65 (69,1)
Progressie van de ziekte binnen 24 maanden 61 (62,2)
61 (64,9)
(POD24)4 ­ n (%)
Eerdere hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT) ­ n (%)
36 (36,7)
35 (37,2)
Eerdere PI3K-remmer ­ n (%)
21 (21,4)
19 (20,2)
*
Geïnfundeerde patiënten die meetbare ziekte hadden op baseline volgens de onafhankelijke
beoordelingscommissie (IRC) en zijn opgenomen in de werkzaamheidsanalyseset.
1
FLIPI bevat 5 gelabelde prognostische factoren; FLIPI = som (waarbij prognostische factor =
'Ja'); Laag: aan 0-1 criteria voldaan; intermediair: aan 2 criteria voldaan; hoog: 3 aan of meer
voldaan.
2
Hoge tumorlast gedefinieerd door IRC als een nodale of extranodale tumormassa met een
diameter van >7 cm of betrokkenheid van ten minste 3 nodale plaatsen, elk met een diameter
>3 cm bepaald met radiologie.
3
Dubbel refractair wordt gedefinieerd als patiënten die niet reageerden of recidiveerden binnen
6 maanden na behandeling met anti-CD20 en alkylerende middelen, ongeacht welk regime.
4
POD24: proefpersonen met primaire refractaire ziekte of ziekteprogressie binnen 24 maanden
na aanvang van een eerstelijns anti-CD20-mAb-bevattende behandeling.
De werkzaamheid werd beoordeeld aan de hand van het primaire eindpunt van het complete
responspercentage (CRR), geregistreerd vanaf infusie tot progressieve ziekte of start van nieuwe
therapie. CRR werd bepaald door IRC op basis van de Lugano classificatiecriteria (Cheson 2014).
Secundaire eindpunten waren onder meer het totale responspercentage (ORR), de duur van de respons
(DOR), de progressievrije overleving (PFS) en de totale overleving (OS). De mediane tijd van inclusie
tot infusie was 46 dagen (bereik: 23 tot 127). De eerste beoordeling van de ziekte stond gepland op
maand 3 na de infusie.
Onderzoek E2202: werkzaamheidsresultaten bij volwassen patiënten met
recidiverend of refractair folliculair lymfoom (FL) na twee of meer lijnen van
therapie


Geïncludeerde
EAS-patiënten*
patiënten
N=94
N=98
Complete responspercentage
(CRR)1, volgens IRC

n (%)
67 (68,4)
65 (69,1)
95%-BI
(58,9; 78,1)
(58,8; 78,3)
Algehele responspercentage (ORR)2, volgens IRC

n (%)
84 (85,7)
81 (86,2)
Duur van de respons (DOR)3, volgens IRC
N=84
N=81
Mediaan (maanden) (95%-BI)
NE (20,9; NE)
NE (15,6; NE)
% kans op recidiefvrij op 9 maanden (95%-BI) 75,9 (64,8; 83,9)
76,2 (64,9; 84,3)
BI=Betrouwbaarheidsinterval, NE=Niet in te schatten
*
Geïnfundeerde patiënten die meetbare ziekte hadden bij baseline volgens de onafhankelijke
beoordelingscommissie (IRC) zijn opgenomen in de werkzaamheidsanalyse.
1
Het primaire eindpunt was CRR volgens IRC op basis van de Lugano-responscriteria (Cheson 2014)
en was gedefinieerd als het percentage patiënten met een complete respons (CR) als beste algehele
respons (BOR). De niet-geïnfundeerde patiënt werd behandeld als een non-responder.
2
ORR werd gedefinieerd als het percentage patiënten met een BOR van CR of partiële respons (PR).
De niet-geïnfundeerde patiënt werd behandeld als een non-responder.
3
DOR werd gedefinieerd als de tijd vanaf het bereiken van CR of PR tot recidief of overlijden als
gevolg van FL, wat zich het eerst voordoet.
Alle responders bereikten hun eerste respons (CR of PR) bij de eerste beoordeling van de ziekte na de
infusie, op 3 maanden. Van de 65 patiënten die uiteindelijk een CR bereikten, hadden 15 patiënten
(16%) aanvankelijk een PR. De meerderheid van de patiënten converteerden binnen 6 maanden na de
infusie van PR naar CR. Geen enkele patiënt die Kymriah-infusie ontving, onderging een
transplantatie terwijl deze een respons had (CR of PR).
De kans dat een patiënt 9 maanden in respons blijft (DOR) was 76% (95%-BI: 64,9; 84,3), terwijl de
kans voor patiënten die CR bereikten, 9 maanden respons te behouden, 87% was (95%-BI: 75,6;
93,3).
Subgroepanalyses lieten een over het algemeen consistente CRR zien in alle subgroepen, inclusief de
volgende prognostische subgroepen met hoog risico: hoge FLIPI-score (CRR van 63%), eerdere
HSCT (CRR van 66%), POD24 (CRR van 59%) en dubbel refractair zijn (CRR van 66%).
Speciale populaties
Er zijn onvoldoende gegevens om te beoordelen of er verschillen zijn in werkzaamheid of veiligheid
tussen patiënten uit verschillende leeftijdssubgroepen, ook al is de ervaring van klinische
werkzaamheid en veiligheid bij ouderen met DLBCL en FL boven een leeftijd van 65 jaar (23% en
24,7% van de studiepopulatie voor respectievelijk DLBCL en FL) vergelijkbaar met die van de hele
populatie.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kymriah in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten onder de volgende omstandigheden: a) behandeling van B-cel lymfoblastaire
lymfomen, en b) behandeling van rijpe B-cel neoplasma's (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Celkinetische parameters van tisagenlecleucel bij pediatrische en jongvolwassen
patiënten met r/r B-cel ALL (onderzoek B2202 en B2205J)
Parameter
Samenvattende
Responderende
Niet-responderende
statistieken
patiënten (CR/CRi)
patiënten (NR)
N=105
N=12
Cmax (kopieën/g)
Geometrisch
35.300 (154,0), 103
21.900 (80,7), 10
gemiddelde (CV%), n
T
max (dag)
Mediaan [min; max],
9,83 [5,70;27,8], 103
20,1 [12,6;62,7], 10
n
AUC0-28d
Geometrisch
309.000 (178,1), 103
232.000 (104,5), 8
(kopieën/g*dag)
gemiddelde (CV%), n
T½ (dag)
Geometrisch
25,2 (307,8), 71
3.80 (182,4), 4
gemiddelde (CV%), n
Tlast
Mediaan [min; max],
166 [20,9; 916], 103
28,8 [26,7; 742], 9
n
Celkinetiek bij volwassen DLBCL-patiënten
In tabel 10 hieronder wordt een samenvatting van de celkinetische parameters van tisagenlecleucel bij
DLBCL-patiënten gegeven.
Tabel 10
Celkinetische parameters van tisagenlecleucel bij r/r DLBCL-patiënten
Parameter
Samenvattende
Responderende
Niet-responderende
statistieken
patiënten
patiënten
(CR en PR)
(SD/PD/onbekend)
N=43
N=72
Cmax (kopieën/g)
Geometrisch
5.840 (254,3), 43
5.460 (326,89), 65
gemiddelde (CV%), n
Tmax (dag)
Mediaan [min; max],
9,00 [5,78; 19,8], 35
8,84 [3,04; 27,7], 65
n
AUC0-28d
Geometrisch
61.200 (177,7), 40
67.000 (275,2), 56
(kopieën/g*dag)
gemiddelde (CV%), n
T½ (dag)
Geometrisch
129 (199,2), 33
14,7 (147,1), 44
gemiddelde (CV%), n
Tlast
Mediaan [min; max],
551 [17,1; 1030], 43
61.4 [19,8; 685], 56
n

Celkinetische parameters van tisagenlecleucel bij r/r FL-patiënten
Parameter
Samenvattende statistieken
Responderende
Niet-responderende
patiënten
patiënten
(CR en PR)
(SD/PD)
N=81
N=12
Cmax
Geometrisch gemiddelde
6280 (331), 67
3000 (1190), 8
(kopieën/microgram)
(CV%), n
Tmax (dag)
Mediaan [min; max], n
9,92 [2,62; 28,0], 67
13,0 [7,73; 16,0], 8
AUC0-28d
Geometrisch gemiddelde
57500 (261), 66
20100 (18100), 7
(kopieën/microgram*dag) (CV%), n
Geometrisch gemiddelde
T½ (dag)
43,8 (287), 43
24,4 (180), 6
(CV%), n
Tlast (dag)
Mediaan [min; max], n
191 [19,9; 558], 73
107 [18,7; 366], 10
Distributie
Bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL is aanwezigheid van tisagenlecleucel in
het bloed en het beenmerg na 2 jaar aangetoond. De opname van tisagenlecleucel van bloed naar
beenmerg was 47,2% op dag 28 terwijl op maand 3 en 6 de distributie van bloed naar beenmerg
respectievelijk 68,3% en 69% was (Onderzoeken B2202 en B2205J). Tisagenlecleucel verplaatst zich
ook naar cerebrospinaal vocht, waar het bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL
tot 1 jaar aanwezig blijft (onderzoek B2101J).
Bij volwassen DLBCL-patiënten (onderzoek C2201) is tisagenlecleucel tot 3 jaar teruggevonden in
perifeer bloed en tot maand 9 in beenmerg bij patiënten met een complete respons. De opname van
bloed naar beenmerg was bijna 70% op dag 28 en 50% op maand 3 bij patiënten met en zonder een
respons.
Bij volwassen FL-patiënten (onderzoek E2202) is tisagenlecleucel gedurende tot 18 maanden
teruggevonden in perifeer bloed en tot maand 3 in beenmerg bij patiënten met een complete respons.
De verdeling van bloed ten opzichte van beenmerg was in beenmerg bijna 54% van dat aanwezig in
bloed op maand 3 bij zowel patiënten met als zonder respons.
Eliminatie
Het eliminatieprofiel van Kymriah vertoont een bi-exponentiële afname in perifeer bloed en beenmerg.
Lineariteit/non-lineariteit
Er is geen duidelijke relatie tussen de dosis en AUC0-28d of Cmax.


FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Glucose
Natriumchloride
Humane albumineoplossing
Dextraan 40 voor injectie
Dimethylsulfoxide
Natriumgluconaat
Natriumacetaat
Kaliumchloride
Magnesiumchloride
Natrium-N-acetyltryptofanaat
Natriumcaprylaat
Aluminium
Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
9 maanden
Het product moet onmiddellijk na ontdooien toegediend worden. Na ontdooien moet het product bij
kamertemperatuur bewaard worden (20°C-25°C) en binnen 30 minuten geïnfundeerd worden,
inclusief eventuele onderbrekingen tijdens infusie, om de maximale levensvatbaarheid van het product
te behouden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren en transporteren bij temperaturen lager dan -120°C, bijvoorbeeld in een container voor
cryogene opslag in de dampfase van vloeibare stikstof.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na ontdooien, zie rubriek 6.3.


implantatie
Infuuszak van ethyleenvinylacetaat (EVA) met polyvinylchloride (PVC) infuuslijnen en een
luer-tussenstuk met spike die wordt afgesloten met een luer-lock afsluitdop en die ofwel 10­30 ml
(infuuszakken van 50 ml) ofwel 30­50 ml (infuuszakken van 250 ml) celdispersie bevat.
Elke infuuszak wordt in een secundaire verpakkingslaag geplaatst.
Een individuele behandelingsdosis bestaat uit 1 of meer infuuszakken.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Inspectie en ontdooien van de infuuszak(ken)
Het product niet ontdooien tot gebruik.
De infuuszak moet in een tweede, steriele zak geplaatst worden gedurende het ontdooien om de
insteekopeningen te beschermen tegen contaminatie en om verlies te vermijden in het
onwaarschijnlijke geval van een lekkende infuuszak. Kymriah moet ontdooid worden bij 37°C,
gebruik makend van een waterbad of een droge ontdooimethode tot er geen ijs meer zichtbaar is in de
infuuszak. De zak moet dan onmiddellijk uit het ontdooiapparaat gehaald worden en op
kamertemperatuur (20°C-25°C) bewaard worden tot het moment van de infusie. Als meer dan één
infuuszak ontvangen is voor de behandeldosis, dan mag de volgende infuuszak pas ontdooid worden
nadat de inhoud van de vorige zak geïnfundeerd is.
Kymriah mag niet gemanipuleerd worden. Kymriah mag bijvoorbeeld niet gewassen worden
(afgedraaid en geresuspendeerd worden in nieuwe media) vóór de infusie.
De infuuszak(ken) moeten vóór het ontdooien worden gecontroleerd op scheuren of barsten. Als de
infuuszak beschadigd lijkt of lekt, mag de inhoud niet geïnfundeerd worden en moeten ze verwijderd
worden in overeenstemming met de lokale procedures voor het hanteren van biologisch afval (zie
rubriek 4.2).
Te nemen voorzorgsmaatregelen voor transport en het verwijderen van het geneesmiddel
Kymriah moet binnen de instelling worden vervoerd in gesloten, onbreekbare, lekvrije containers.
Kymriah bevat genetisch gemodificeerde menselijke bloedcellen. De lokale richtlijnen voor het
hanteren van biologisch afval moeten worden opgevolgd voor ongebruikt product of afvalmateriaal.
Al het materiaal dat in aanraking is geweest met Kymriah (vast en vloeibaar afval), moet gehanteerd
en afgevoerd worden, in overeenstemming met de lokale richtlijnen voor het hanteren van biologisch
afval.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland



NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1297/001

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
23 augustus 2018

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.


BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANTEN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Fraunhofer Institut für Zelltherapie und Immunologie
Perlickstrasse 1
Hauptgebäude und Erweiterungsbau 1
D-04103 Leipzig
Duitsland
Novartis Pharmaceutical Corporation
220 East Hanover Avenue
Morris Plains
New Jersey
NJ07950
Verenigde Staten
Novartis Pharma Stein AG
Novartis Technical Operations Schweiz
Stein Cell and Gene Therapy,
Schaffhauserstrasse
4332 Stein
Zwitserland
CELLFORCURE
ZA de Courtaboeuf
11 avenue des Tropiques
91940 Les Ulis
Frankrijk
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nuremberg
Duitsland
CELLFORCURE
ZA de Courtaboeuf
11 avenue des Tropiques
91940 Les Ulis
Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen

Kernelementen:

Beschikbaarheid van tocilizumab en centrumkwalificatie
De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat ziekenhuizen en de bijbehorende centra die KYMRIAH
afleveren specifiek gekwalificeerd zijn in overeenstemming met het overeengekomen gecontroleerde
distributieprogramma door:
·
te zorgen voor onmiddellijke, on-site toegang tot één dosis tocilizumab per patiënt voorafgaand
aan de infusie van KYMRIAH. Het behandelcentrum moet binnen 8 uur na elke voorgaande
dosis toegang hebben tot een extra dosis tocilizumab. In het uitzonderlijke geval dat tocilizumab
niet beschikbaar is vanwege een tekort dat is vermeld in de Tekorten Catalogus van het
Europees Geneesmiddelenbureau, zal de vergunninghouder ervoor zorgen dat er ter plaatse
alternatieve maatregelen voor tocilizumab voor de behandeling van CRS beschikbaar zijn.
·
Ervoor te zorgen dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg betrokken bij de behandeling
van een patiënt de training van het educatieve programma hebben voltooid.
te faciliteren bij het identificeren van CRS en ernstige neurologische bijwerkingen
-
te faciliteren bij het behandelen van CRS en ernstige neurologische bijwerkingen
-
adequate monitoring van CRS en ernstige neurologische bijwerkingen te garanderen
-
te faciliteren bij het verschaffen van alle relevante informatie aan patiënten
-
ervoor te zorgen dat bijwerkingen adequaat en op gepaste wijze worden gemeld
-
ervoor te zorgen dat er gedetailleerde instructies worden verstrekt m.b.t. het proces van
ontdooien
-
ervoor te zorgen dat tocilizumab beschikbaar is in het centrum alvorens een patiënt behandeld
wordt: zorg ervoor dat er ter plaatse geschikte alternatieve maatregelen voor de behandeling van
CRS beschikbaar zijn in het uitzonderlijke geval dat tocilizumab niet beschikbaar is vanwege
een tekort dat is vermeld in de Tekorten Catalogus van het Europees Geneesmiddelenbureau.
Educatief programma voor patiënten
Om patiënten te informeren en uitleg te geven over:
-
de risico's van CRS en ernstige neurologische bijwerkingen geassocieerd met KYMRIAH
-
de noodzaak om symptomen onmiddellijk aan hun behandelend arts te melden
-
de noodzaak om gedurende ten minste 4 weken na de infusie met KYMRIAH in de nabijheid te
blijven van de locatie waar KYMRIAH is toegediend
-
de noodzaak om altijd de patiëntenkaart bij zich te dragen

Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste datum
Studie naar de veiligheid uitgevoerd na verlening van de
Tussentijdse verslagen:
handelsvergunning waarbij het geneesmiddel wordt gebruikt zoals
Jaarlijks veiligheidsverslag
vastgesteld bij verlening van de handelsvergunning
en 5-jaarlijkse tussentijdse
(Non-interventional post-authorisation safety study, PASS): om de
verslagen.
veiligheid - inclusief de langtermijnveiligheid ­ van KYMRIAH
verder te karakteriseren moet de aanvrager een studie uitvoeren en
Finaal studieverslag:
indienen op basis van gegevens van een ziekteregister bij ALL- en
december 2038
DLBCL-patiënten.
Studie naar de werkzaamheid uitgevoerd na verlening van de
Tussentijdse verslagen:
handelsvergunning (Post-authorisation efficacy study, PAES): om de Geïncludeerd als onderdeel
werkzaamheid en veiligheid van KYMRIAH verder te evalueren bij
van de jaarlijkse verslagen
ALL-patiënten jonger dan 3 jaar, moet de aanvrager een studie
van de niet-interventionele
uitvoeren en indienen op basis van gegevens van een ziekteregister
'PASS'.
bij ALL-patiënten.
Finaal studieverslag:
december 2023
Studie naar de werkzaamheid uitgevoerd na verlening van de
Juni 2022
handelsvergunning (Post-authorisation efficacy study, PAES): om de
werkzaamheid van KYMRIAH verder te evalueren bij
recidief/refractair DLBCL, moet de aanvrager een prospectieve,
observationele studie uitvoeren en indienen met patiënten met
r/r DLBCL op basis van gegevens van een ziekteregister met
werkzaamheidseindpunten in lijn met studie C2201, waaronder
informatie over de doorlooptijd van de productie (d.w.z. tijd van
laatste recidief of bevestigde refractaire status, tijd vanaf het besluit
te behandelen en tijd vanaf leukaferese tot infusie).
Studie naar de werkzaamheid uitgevoerd na verlening van de
handelsvergunning (Post-authorisation efficacy study, PAES): om de Finaal studieverslag:
langetermijnwerkzaamheid- en veiligheid van KYMRIAH verder te
augustus 2023
karakteriseren bij recidief/refractair DLBCL, moet de aanvrager de
gegevens indienen van het finale studieverslag met inbegrip van de
gegevens van 5 jaar follow-up van studie C2201.
Studie naar de werkzaamheid uitgevoerd na verlening van de
Juni 2022
handelsvergunning (Post-authorisation efficacy study, PAES): om de
langetermijnwerkzaamheid- en veiligheid van KYMRIAH verder te
karakteriseren bij recidief/refractair DLBCL, moet de aanvrager de
resultaten indienen van studie CCTL019H2301 ­ open-label,
fase III-studie van KYMRIAH versus standaardzorg bij volwassen
patiënten met recidief of refractaire agressieve B-cel non-Hodgkin
lymfomen.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kymriah 1,2 x 106 ­ 6 x 108 cellen, dispersie voor infusie
tisagenlecleucel (CAR+ levensvatbare T-cellen)

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Autologe humane T-cellen die ex vivo genetisch gemodificeerd zijn door gebruik te maken van een
lentivirale vector die voor een anti-CD19 chimere antigeenreceptor (CAR) codeert.
Bevat 1,2 x 106 tot 6 x 108 CAR+ levensvatbare T-cellen.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: glucose, natriumchloride, humane albumineoplossing, dextraan 40 voor injectie,
dimethylsulfoxide, natriumgluconaat, natriumacetaat, kaliumchloride, magnesiumchloride,
natrium-N-acetyltryptofanaat, natriumcaprylaat, aluminium, water voor injectie. Zie bijsluiter voor
verdere informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Dispersie voor infusie
10 ml - 50 ml per infuuszak.

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik
Gebruik geen leukocytendepletiefilter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend voor autoloog gebruik.

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren en transporteren beneden -120°C; product niet ontdooien tot gebruik.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Bevat genetisch gemodificeerde cellen.
Vernietigen in overeenstemming met lokale richtlijnen voor het hanteren van biologisch afval.

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1297/001
10 ­ 50 ml
13. PARTIJNUMMER, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES
Naam:
Geboortedatum: {DD MMM JJJJ}
Aph ID/DIN:
Lot:
Infuuszak x

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing


B. BIJSLUITER

Kymriah 1,2 x 106 ­ 6 x 108 cellen, dispersie voor infusie
tisagenlecleucel (CAR+ levensvatbare T-cellen)
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat aan u (of uw kind) dit geneesmiddel wordt gegeven want er
staat belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar de bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
-
Uw arts zal u een waarschuwingskaart voor patiënten geven. Lees deze nauwkeurig en volg de
instructies die erop staan.
-
Laat de waarschuwingskaart voor patiënten altijd zien aan de arts of verpleegkundige wanneer u
hem/haar ziet of als u naar het ziekenhuis gaat.
-
De informatie in deze bijsluiter is voor u of uw kind ­ maar in deze bijsluiter staat alleen 'u'.

Inhoud van deze bijsluiter

1.
Wat is Kymriah en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag dit middel niet aan u worden gegeven of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel gegeven?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Kymriah en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wat is Kymriah?
Kymriah, ook bekend als tisagenlecleucel, wordt gemaakt van bepaalde witte bloedcellen uit uw eigen
lichaam, T-cellen genaamd. T-cellen zijn belangrijk om uw afweersysteem (de verdediging van uw
lichaam) goed te laten werken.
Hoe werkt dit middel?
De T-cellen worden uit uw bloed gehaald en er wordt een nieuw gen in de T-cellen gestopt, zodat die
zich tegen de kankercellen in uw lichaam kunnen richten. Nadat Kymriah via een infuus in uw bloed is
ingebracht, hechten de gemodificeerde T-cellen aan de kankercellen en dan doden ze die kankercellen.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Kymriah wordt gebruikt voor de behandeling van:
·
B-cel acute lymfoblastaire leukemie (B-cel acute lymfatische leukemie; B-cel ALL) - een
vorm van kanker die bepaalde andere soorten witte bloedcellen aantast. Het geneesmiddel kan
worden gebruikt bij kinderen en jongvolwassenen tot en met 25 jaar met deze vorm van kanker.
·
Diffuus grootcellig B-cellymfoom (Diffuse Large B-Cell Lymphoma; DLBCL) - een vorm
van kanker die bepaalde soorten witte bloedcellen aantast, vooral in de lymfeklieren. Het
geneesmiddel kan worden gebruikt bij volwassenen (18 jaar of ouder) met deze vorm van
kanker.
·
Folliculair lymfoom (FL) ­ een vorm van kanker die bepaalde soorten witte bloedcellen,
lymfocyten genaamd, aantast, meestal in de lymfeklieren. Het geneesmiddel kan worden
gebruikt bij volwassenen (18 jaar of ouder) met deze vorm van kanker.

Wanneer mag dit middel niet aan u worden gegeven of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?

Wanneer mag dit middel niet aan u worden gegeven?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Als u denkt dat u misschien allergisch bent, vraag uw arts dan om advies.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Kymriah wordt gemaakt van uw eigen witte bloedcellen en mag alleen aan u worden gegeven.
Neem contact op met uw arts voordat u Kymriah krijgt als:
·
U in de afgelopen 4 maanden een stamceltransplantatie heeft gehad. Uw arts zal controleren of
er sprake is van `graft-versus-hostziekte'. Dit treedt op als getransplanteerde cellen uw lichaam
aanvallen, wat klachten kan veroorzaken zoals huiduitslag, misselijkheid, overgeven, diarree en
bloed in de ontlasting.
·
U problemen heeft met uw longen, hart of bloeddruk (verlaagd of verhoogd).
·
U merkt dat de klachten van uw kanker erger worden. Als u leukemie heeft, kunnen dit koorts,
zich slap voelen, bloedend tandvlees of blauwe plekken zijn. Als u lymfoom heeft, kan dit
onverklaarbare koorts, zich slap voelen, nachtelijk zweten of plotseling gewichtsverlies zijn.
·
U een infectie heeft. Deze infectie wordt behandeld voordat u de Kymriah-infusie krijgt.
·
U hepatitis B, hepatitis C of een hiv-infectie (Human Immunodeficency Virus) heeft gehad.
·
U zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden (zie de rubrieken
'Zwangerschap en borstvoeding' en 'Anticonceptie voor vrouwen en mannen' hieronder).
·
U een vaccinatie heeft gehad in de afgelopen 6 weken of als u van plan bent deze te krijgen in
de komende maanden.
Als een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is (of als u twijfelt), bespreek dit dan met
uw arts voordat u Kymriah krijgt.
Onderzoeken en controles
Voordat u Kymriah krijgt, zal uw arts:
·
Uw longen, hart en bloeddruk controleren.
·
U controleren op verschijnselen van infectie. Infecties moeten behandeld worden voordat u
Kymriah krijgt.
·
Controleren of uw lymfoom of leukemie verergert.
·
U controleren op verschijnselen van `graft-versus-hostziekte'. Deze ziekte kan optreden na een
transplantatie.
·
Uw bloed controleren op urinezuur en op het aantal kankercellen in uw bloed. Dit laat zien hoe
groot de kans is dat u een aandoening krijgt die tumorlysissyndroom heet. U kan medicatie
krijgen om dit te helpen voorkomen.
·
U controleren op infecties van hepatitis B, hepatitis C of hiv.

Nadat u dit middel heeft gekregen
Praat direct met uw arts of verpleegkundige als u een van de volgende verschijnselen heeft:
·
Koorts, wat een klacht kan zijn van een infectie. Uw arts controleert regelmatig uw bloed,
omdat de hoeveelheid bloedcellen en andere bloedwaarden kunnen dalen.
·
Neem na de behandeling met Kymriah twee keer per dag uw temperatuur op gedurende
3-4 weken. Als uw temperatuur verhoogd is, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
·
Extreme vermoeidheid, zich slap voelen en ademtekort, wat klachten kunnen zijn van een tekort
aan rode bloedcellen.
·
Sneller last hebben van bloedingen of het krijgen van blauwe plekken, wat klachten kunnen zijn
van een laag aantal van bepaalde bloedcellen, de zogenaamde bloedplaatjes.
Er zijn geen gerichte studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar met B-cel
ALL.
·
Kymriah mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar voor de
behandeling van DLBCL en FL. Dit is omdat Kymriah niet is onderzocht in deze leeftijdsgroep.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Kymriah nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts. Dit
geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt verkrijgen. Dat is omdat sommige andere
geneesmiddelen de werking van Kymriah kunnen beïnvloeden.
U mag met name bepaalde vaccins, genaamd levende vaccins, niet krijgen:
·
in de 6 weken voordat u de korte chemokuur krijgt (zogeheten chemotherapie voor
lymfocytendepletie) die nodig is om uw lichaam voor te bereiden op de Kymriah-cellen.
·
tijdens de Kymriah-behandeling.
·
na de behandeling, wanneer het afweersysteem nog aan het herstellen is.
Raadpleeg uw arts als u vaccinaties nodig heeft.
Vertel het aan uw arts of verpleegkundige, voordat u Kymriah krijgt, als u geneesmiddelen gebruikt
die uw immuunsysteem verzwakken, zoals corticosteroïden, omdat deze geneesmiddelen invloed
kunnen hebben op de werkzaamheid van Kymriah.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel krijgt. Dit is belangrijk omdat de effecten van
Kymriah bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven niet bekend zijn. Het middel kan
schadelijk zijn voor uw ongeboren of pasgeboren baby of zuigeling.
·
Indien u zwanger wordt of denkt dat u misschien zwanger bent na behandeling met Kymriah,
meld dit dan direct aan uw arts.
·
Er wordt een zwangerschapstest bij u gedaan voordat de behandeling begint. Kymriah mag
alleen worden gegeven als de test aantoont dat u niet zwanger bent.

Anticonceptie voor vrouwen en mannen
Bespreek zwangerschap met uw arts als u Kymriah gekregen heeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bestuur geen auto, bedien geen machines en neem ook niet deel aan activiteiten waarbij u alert moet
zijn. Kymriah kan problemen veroorzaken zoals veranderd of verminderd bewustzijn, verwardheid of
epileptische aanvallen in de 8 weken na infusie.
Kymriah bevat natrium, dimethylsulfoxide (DMSO) en dextraan 40.
Dit middel bevat 24,3 tot 121,5 mg natrium per dosis. Dit komt overeen met 1 tot 6% van de
aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid van 2 gram natrium in de voeding voor een volwassene.
U moet nauwkeurig geobserveerd worden gedurende de infusieperiode.

Hoe wordt dit middel gegeven?
Kymriah wordt altijd door een arts toegediend in een gekwalificeerd behandelcentrum.
Kymriah bevat menselijke bloedcellen. Uw arts die Kymriah hanteert zal daarom geschikte
voorzorgsmaatregelen nemen (handschoenen en een veiligheidsbril dragen) om mogelijke overdracht
van infectieziekten te vermijden.
Bloed geven om Kymriah te maken
Kymriah wordt gemaakt van uw eigen witte bloedcellen.
·
Uw arts zal wat bloed bij u afnemen met een slangetje dat in uw ader wordt ingebracht (deze
procedure wordt leukaferese genoemd). Sommige witte bloedcellen van u worden uit het bloed
gehaald en de rest van uw bloed gaat terug in uw ader. Dit kan 3 tot 6 uur duren en moet
misschien herhaald worden.
·
Uw witte bloedcellen worden ingevroren en opgestuurd voor het maken van Kymriah. Het duurt
meestal ongeveer 3 tot 4 weken om Kymriah te maken, maar de tijd kan variëren.
·
Dit middel is een behandeling die speciaal voor u geproduceerd is. Er zijn situaties waarin dit
middel niet succesvol geproduceerd kan worden en aan u kan worden gegeven. In sommige
gevallen kan geprobeerd worden om dit middel een tweede keer te produceren.
Voordat u Kymriah krijgt, geeft uw arts u misschien gedurende een paar dagen een bepaalde
chemotherapie (zogeheten chemotherapie voor lymfocytendepletie) om uw lichaam voor te bereiden.
Behandeling van de kanker terwijl dit middel geproduceerd wordt
Gedurende de periode waarin dit middel geproduceerd wordt, kan uw lymfoom of leukemie
verergeren waardoor uw arts kan beslissen om een bijkomende behandeling toe te dienen (bekend als
`overbruggingsmedicatie') om zo uw kanker te stabiliseren door het stoppen van de ontwikkeling van
nieuwe kankercellen. Dit kan leiden tot bijwerkingen die ernstig of zelfs levensbedreigend zijn. Uw
dokter zal u informeren over de mogelijke bijwerkingen van deze behandeling.
Geneesmiddelen die onmiddellijk vóór de Kymriah-behandeling worden gegeven
In de 30 tot 60 minuten voordat u Kymriah krijgt, krijgt u misschien nog andere geneesmiddelen. Deze
helpen om infusiereacties en koorts te voorkomen. Deze andere geneesmiddelen kunnen zijn:
·
Paracetamol
·
Een middel dat allergische reacties tegengaat (antihistaminicum) zoals difenhydramine.

Hoe wordt Kymriah aan u toegediend?
·
Uw arts controleert of de identificatiekenmerken van de individuele patiënt op de
Kymriah-infuuszak bij u horen.
·
Uw arts geeft u Kymriah via infuus, wat betekent dat het via een slangetje in uw ader wordt
gedruppeld. Dit duurt meestal minder dan 1 uur. Tijdens de infusie zal uw arts controleren of u
moeite heeft met ademhalen of duizeligheid (mogelijke symptomen van een allergische reactie).
·
Kymriah is een eenmalige behandeling.

Nadat u Kymriah heeft gekregen
·
Nadat u Kymriah heeft gekregen, moet u gedurende ten minste 4 weken binnen 2 uur reisafstand
blijven van het ziekenhuis waar u behandeld bent. Uw arts zal u aanraden om dagelijks naar het
ziekenhuis terug te komen gedurende ten minste 10 dagen en zal overwegen of u in het
ziekenhuis opgenomen moet worden gedurende de eerste 10 dagen na de infusie. Op die manier
kan uw arts controleren of uw behandeling werkt en u helpen als u bijwerkingen heeft.
Als u een afspraak mist, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts of met het ziekenhuis om
een nieuwe afspraak te maken.

Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u een van de volgende bijwerkingen krijgt na de Kymriah-
infusie. Deze treden meestal op in de eerste 8 weken na de infusie, maar ze kunnen ook later optreden:
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
·
hoge koorts en koude rillingen. Dit kunnen klachten zijn van een ernstige aandoening, genaamd
cytokine-`release'-syndroom, die levensbedreigend of dodelijk kan zijn, ook wel cytokinestorm
genoemd. Andere klachten van cytokine-`release'-syndroom zijn moeite met ademhalen,
misselijkheid, braken, diarree, verlies van eetlust, vermoeidheid, spierpijn, gewrichtspijn,
zwelling, lage bloeddruk, versnelde hartslag, hoofdpijn, hart-, long- en nierfalen en leverletsel.
Deze klachten treden bijna altijd op in de eerste 14 dagen na de infusie.
·
problemen zoals veranderd denkvermogen of verminderd bewustzijn, verlies van contact met de
realiteit, verwardheid, opwinding, epileptische aanvallen, moeite met praten en gesproken taal
begrijpen, moeite met lopen. Dit kunnen symptomen zijn van een aandoening die immuun-
effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) wordt genoemd.
·
het warm hebben, koorts, koude rillingen of rillerigheid, keelpijn of mondzweren ­ kunnen
verschijnselen zijn van een infectie. Sommige infecties kunnen levensbedreigend of dodelijk
zijn.

Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
·
Snelle afbraak van tumorcellen waardoor hun inhoud in de bloedbaan terechtkomt. Dit kan de
werking van verschillende organen beïnvloeden, vooral de nieren, het hart en het zenuwstelsel
(tumorlysissyndroom).

Andere mogelijke bijwerkingen
Andere bijwerkingen zijn hieronder vermeld. Als deze bijwerkingen ernstig worden, vertel het dan
onmiddellijk aan uw arts.
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
·
Bleke huid, zich slap voelen, benauwdheid door een laag aantal rode bloedcellen of een laag
hemoglobinegehalte
·
Overmatige of aanhoudende bloeding of blauwe plekken door een laag aantal bloedplaatjes
·
Koorts met een gevaarlijk laag aantal witte bloedcellen
·
Verhoogd risico op infectie door abnormaal laag aantal witte bloedcellen
·
Vaak en aanhoudende infecties door verminderd aantal antilichamen in uw bloed
·
Zwakheid, abnormale hartritmes door abnormaal laag gehalte aan zouten in het bloed zoals
fosfaat, kalium, magnesium
·
Hoog gehalte aan leverenzymen, of creatinine in het bloed die aantonen dat uw lever of nieren
niet normaal werken.
·
Snelle of onregelmatige hartslag
·
Kortademigheid, zware ademhaling, snelle ademhaling, vocht in de longen
·
Hoesten
·
Buikpijn, verstopping (obstipatie)
·
Bot- en rugpijn
·
Huiduitslag
·
Gezwollen enkels, ledematen en gezicht


Koorts, algeheel ziek gevoel, vergrote lever, gele kleuring van uw huid of ogen, lage aantallen
bloedcellen door ernstige immuunactivatie.
·
Duizeligheid of flauwvallen, blozen, uitslag, jeuk, koorts, kortademigheid of braken, buikpijn,
diarree door reactie op de infusie
·
Uitslag, misselijkheid, braken, diarree inclusief bloederige ontlasting (mogelijke verschijnselen
van `graft-versus-host' ziekte wanneer de getransplanteerde cellen uw cellen aanvallen)
·
Pijn in de gewrichten door hoog urinezuurgehalte
·
Afwijkende uitslagen van bloedonderzoeken (hoog gehalte aan: fosfaat, kalium, calcium,
magnesium en natrium, een enzym genaamd alkalisch fosfatase dat helpt om leverziekte aan te
tonen, fibrine-D-dimeer, serumferritine; laag gehalte aan: een eiwit in het bloed genaamd
albumine, natrium)
·
Stuipen, epileptische aanvallen
·
Spierspasmen/krampen als gevolg van een abnormaal laag gehalte aan bloedzouten, waaronder
calcium
·
Onvrijwillig of oncontroleerbare bewegingen
·
Onwillekeurig trillen van het lichaam, moeite met schrijven, moeite met het verbaal uiten van
gedachten, verminderde aandacht, slaperigheid
·
Tintelend of verdoofd gevoel, moeite met bewegen door zenuwbeschadiging
·
Verminderd zicht
·
Dorst
·
Gewichtsverlies
·
Zenuwpijn
·
Angst, prikkelbaarheid
·
Ernstige staat van verwardheid
·
Moeite met slapen
·
Moeite met ademen, ademhalingsproblemen tijdens het liggen, zwelling van de voeten of benen
(mogelijke verschijnselen van hartfalen), hartstilstand
·
Zwelling en pijn door bloedproppen
·
Zwelling als gevolg van vloeistoffen die uit bloedvaten in het omliggende weefsel lekken
·
Hoge bloeddruk
·
Opgeblazen gevoel en ongemak, door ophoping van vocht in de buik
·
Droge mond, pijn in de mond, bloedingen in de mond, ontsteking van het tandvlees
·
Gele huid en ogen door een abnormaal hoog bilirubinegehalte in het bloed
·
Jeuk
·
Overmatig zweten, nachtelijk zweten
·
Griepachtige klachten
·
Uitval van meerdere organen

Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
·
Zwakte of verlamming van de ledematen of het gezicht, spraakproblemen (mogelijke
verschijnselen van een beroerte door verminderde bloedtoevoer)
·
Warme of snel rode huid
·
Hoest met slijm of soms bloed, koorts, kortademigheid of ademhalingsproblemen
·
Moeite met het beheersen van beweging

Niet bekend: frequentie kan niet worden bepaald met de beschikbare gegevens
·
Ademhalingsmoeilijkheden of duizeligheid (mogelijke symptomen van een allergische reactie)
·
Zwakte of gevoelloosheid in de armen of benen, verslechtering of verlies van het
gezichtsvermogen, vaste en irrationele gedachten die niet worden gedeeld door anderen,
hoofdpijn, verminderd geheugen of denken, ongewoon gedrag

Hoe bewaart u dit middel?

De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen:
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket van
de infuuszak na EXP.
Bewaren en transporteren bij temperaturen lager dan -120°C. Het product niet ontdooien tot gebruik.
Gebruik dit geneesmiddel niet als de infuuszak beschadigd is of lekt.
Dit geneesmiddel bevat genetisch gemodificeerde bloedcellen. De lokale richtlijnen voor het hanteren
van biologisch afval moeten worden opgevolgd voor ongebruikt product of afvalmateriaal.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is tisagenlecleucel. Elke infuuszak met Kymriah bevat
tisagenlecleucel-celdispersie met een batch-afhankelijke concentratie aan autologe
(lichaamseigen) T-cellen die zodanig genetisch gemodificeerd zijn dat ze een anti-CD19
chimere antigeenreceptor tot expressie brengen (CAR-positieve levensvatbare T-cellen). 1 of
meer infuuszakken bevatten in totaal 1,2 x 106 ­ 6 x 108 CAR+ levensvatbare T-cellen.
·
De andere stoffen in dit middel zijn glucose, natriumchloride, humane albumineoplossing,
dextraan 40 voor injectie, dimethylsulfoxide, natriumgluconaat, natriumacetaat, kaliumchloride,
magnesiumchloride, natrium-N-acetyltryptofanaat, natriumcaprylaat, aluminium en water voor
injecties. Zie rubriek 2, 'Kymriah bevat natrium, dimethylsulfoxide (DMSO) en dextraan 40'.

Hoe ziet Kymriah eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Kymriah is een celdispersie voor infusie. Het wordt geleverd als een infuuszak met daarin een troebele
tot heldere, kleurloze tot lichtgele dispersie van cellen. Elke infuuszak bevat 10 ml tot 50 ml dispersie.


België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50


Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872

Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555

Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00


Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570

España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888

Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01

Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439

Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Bereiding van de infuuszak
De tijdstippen van ontdooien van Kymriah en infusie moeten worden gecoördineerd. Het tijdstip van
infusie moet vooraf worden bevestigd, en de starttijd van ontdooien wordt daaraan aangepast zodat
Kymriah beschikbaar is voor infusie wanneer de ontvanger klaar is. Zodra Kymriah is ontdooid en op
kamertemperatuur (20°C-25°C) is, moet het binnen 30 minuten worden geïnfundeerd, inclusief
eventuele onderbrekingen tijdens infusie, om de maximale levensvatbaarheid van het product te
behouden.
De infuuszak moet in een tweede, steriele zak worden geplaatst gedurende het ontdooien om de
insteekopeningen te beschermen tegen contaminatie en om verlies te vermijden in het
onwaarschijnlijke geval van een lekkende infuuszak. Kymriah moet ontdooid worden bij 37°C
gebruikmakend van een waterbad of een droge ontdooimethode tot er geen ijs meer zichtbaar is in de
infuuszak. De zak moet dan onmiddellijk uit het ontdooiapparaat gehaald worden en op
kamertemperatuur (20°C-25°C) bewaard worden tot het moment van infusie. Als meer dan één
infuuszak ontvangen is voor de behandeldosis (raadpleeg het batchcertificaat voor het aantal
infuuszakken dat één dosis vormt), dan mag de volgende infuuszak pas ontdooid worden nadat de
inhoud van de vorige zak geïnfundeerd is.
Kymriah mag niet gemanipuleerd worden. Kymriah mag bijvoorbeeld niet gewassen worden
(afgedraaid en geresuspendeerd in nieuwe media) vóór de infusie.
De infuuszak(ken) moeten vóór het ontdooien worden gecontroleerd op scheuren of barsten. Als de
infuuszak beschadigd lijkt of lekt, mag de inhoud niet geïnfundeerd worden en moet deze verwijderd
worden volgens de lokale procedures voor het hanteren van biologisch afval.
Toediening
Kymriah intraveneuze infusie moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg die ervaring heeft met de behandeling van immuungecompromitteerde patiënten en
anafylaxie. Verzeker u ervan dat er één dosis tocilizumab en noodapparatuur beschikbaar zijn
voorafgaand aan infusie en tijdens de herstelperiode. Ziekenhuizen moeten binnen 8 uur toegang
hebben tot extra doses tocilizumab. In het uitzonderlijke geval dat tocilizumab niet beschikbaar is
vanwege een tekort dat is vermeld in de Tekorten Catalogus van het Europees Geneesmiddelenbureau,
moet u ervoor zorgen dat er ter plaatse geschikte alternatieve maatregelen voor de behandeling van het
cytokine-release syndroom beschikbaar zijn.
De identiteit van de patiënt moet worden vergeleken en overeenkomen met de identificatiekenmerken
van de patiënt op de infuuszak. Kymriah is uitsluitend voor autoloog gebruik. Kymriah moet worden
toegediend als een intraveneuze infusie via latexvrije infuuslijnen zonder leukocytendepletiefilter, met
een snelheid van ongeveer 10 tot 20 ml per minuut onder invloed van zwaartekracht. De volledige
inhoud van de infuuszakken moet geïnfundeerd worden. Er moet gebruik worden gemaakt van een
steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie om de lijnen te vullen voorafgaand aan
infusie en om ze na afloop te spoelen. Wanneer de volledige hoeveelheid Kymriah is geïnfundeerd,
moet de infuuszak met 10 tot 30 ml 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie worden
teruggespoeld om er zeker van te zijn dat de patiënt zoveel mogelijk cellen toegediend krijgt.


BIJLAGE IV

CONCLUSIES VAN HET EUROPEES GENEESMIDDELENBUREAU MET BETREKKING
TOT HET VERZOEK OM EEN BESCHERMINGSTERMIJN VAN ÉÉN JAAR VOOR HET
IN DE HANDEL BRENGEN
Beschermingstermijn van één jaar voor het in de handel brengen
Het CHMP heeft de door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen ingediende
gegevens beoordeeld, rekening houdend met de bepalingen van artikel 14, lid 11, van Verordening
(EG) nr. 726/2004, en is van mening dat de nieuwe therapeutische indicatie een significant klinisch
voordeel biedt in vergelijking tot bestaande therapieën, zoals toegelicht in het Europees openbaar
beoordelingsrapport.