Leflunomide ratiopharm 10 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Leflunomide ratiopharm 10 mg filmomhulde tabletten
Leflunomide ratiopharm 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Leflunomide ratiopharm 10 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg leflunomide.
Leflunomide ratiopharm 20 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg leflunomide.
Hulpstoffen met bekend effect
Leflunomide ratiopharm 10 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 76 mg lactose en 0,06 mg sojalecithine.
Leflunomide ratiopharm 20 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 152 mg lactose en 0,12 mg sojalecithine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Leflunomide ratiopharm 10 mg filmomhulde tabletten
Witte tot bijna witte, ronde filmomhulde tablet met een diameter van ongeveer 6 mm.
Leflunomide ratiopharm 20 mg filmomhulde tabletten
Witte tot bijna witte, ronde filmomhulde tablet met een diameter van 8 mm en een breukgleuf aan één
zijde van de tablet. De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
·
Actieve reumatoïde artritis als "disease modifying antirheumatic drug" (DMARD)
·
Actieve artritis psoriatica.
Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v.
methotrexaat) kan leiden tot een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen. Derhalve dient het starten
met een leflunomidebehandeling zorgvuldig te worden overwogen op basis van de
baten/risicoverhouding.
Daarnaast kan het overschakelen van leflunomide op een andere DMARD zonder de wash-out
procedure te volgen (zie rubriek 4.4), mogelijk leiden tot additieve risico's op bijwerkingen, zelfs
gedurende lange tijd na het overschakelen.

4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient ingesteld en gecontroleerd te worden door specialisten die ervaring hebben met
de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica.
bloedbeeld (inclusief leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) moeten gelijktijdig
gecontroleerd worden en met dezelfde frequentie:
·
vóór het starten van de behandeling met leflunomide
·
elke twee weken, gedurende de eerste zes maanden van de behandeling
·
daarna elke acht weken (zie rubriek 4.4).
Dosering
·
Bij reumatoïde artritis: de behandeling met leflunomide wordt gewoonlijk gestart met een
oplaaddosis van 100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen. Het weglaten van de oplaaddosis
kan het risico op bijwerkingen verminderen (zie rubriek 5.1).
De aanbevolen onderhoudsdosis is leflunomide 10 mg tot 20 mg eenmaal per dag afhankelijk
van de ernst (activiteit) van de ziekte.
·
Bij artritis psoriatica: de behandeling met leflunomide wordt gestart met een oplaaddosis van
100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen.
De aanbevolen onderhoudsdosis is leflunomide 20 mg eenmaal per dag (zie rubriek 5.1).
Het therapeutisch effect begint gewoonlijk na 4 tot 6 weken en kan verder toenemen tot na 4 tot
6 maanden.
Speciale populaties
Er wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met milde nierinsufficiëntie.
Bij patiënten ouder dan 65 jaar is geen aanpassing van de dosering nodig.
Pediatrische patiënten
Leflunomide ratiopharm wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar omdat de
veiligheid en werkzaamheid bij juveniele reumatoïde artritis (JRA) niet zijn vastgesteld (zie
rubrieken 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
Leflunomide ratiopharm 10 mg filmomhulde tabletten
Leflunomide ratiopharm is voor oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen
met voldoende vloeistof. De absorptie van leflunomide wordt niet beïnvloed als het met voedsel wordt
ingenomen.
Leflunomide ratiopharm 20 mg filmomhulde tabletten
Leflunomide ratiopharm is voor oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen
met voldoende vloeistof. De absorptie van leflunomide wordt niet beïnvloed als het met voedsel wordt
ingenomen.

4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid (met name bij eerder Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale
necrolyse of erythema multiforme) voor de werkzame stof, voor de belangrijkste werkzame
metaboliet teriflunomide, voor pinda's of soja of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
·
Patiënten met leverinsufficiëntie.
·
Patiënten met ernstige immunodeficiëntie, b.v. AIDS.
·
Patiënten met een ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie,
neutropenie of trombocytopenie als gevolg van andere oorzaken dan reumatoïde artritis of
artritis psoriatica.
Patiënten met ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
·
Patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, omdat er onvoldoende klinische ervaring
is in deze patiëntengroep.
·
Patiënten met een ernstige hypoproteïnemie, b.v. bij nefrotisch syndroom.
·
Zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptie
toepassen gedurende de behandeling met leflunomide en daarna, zolang de plasmaspiegels
van de actieve metaboliet boven de 0,02 mg/l zijn (zie rubriek 4.6). Zwangerschap dient te
worden uitgesloten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart.
·
Vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gelijktijdige toediening van hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) wordt
niet aangeraden.
De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, heeft een lange halfwaardetijd van doorgaans 1 tot
4 weken. Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen (b.v. hepatotoxiciteit, hematotoxiciteit of
allergische reacties, zie hieronder) zelfs als de behandeling met leflunomide is gestaakt. Daarom moet
bij dergelijke toxiciteit of als A771726 om één of andere reden snel uit het organisme dient te worden
geklaard, de washout-procedure worden gevolgd. De procedure kan herhaald worden indien dit
klinisch nodig wordt geacht.
Voor washout-procedures en andere aanbevolen maatregelen bij gewenste of onbedoelde
zwangerschap, zie rubriek 4.6.
Leverreacties
Zeldzame gevallen van ernstige leverbeschadiging, waaronder ook gevallen met fatale afloop, zijn
tijdens de behandeling met leflunomide gerapporteerd. De meeste van deze gevallen traden binnen de
eerste zes maanden van de behandeling op. In veel gevallen was er sprake van comedicatie met andere
hepatotoxische geneesmiddelen. Het wordt echter noodzakelijk geacht de aanbevelingen voor controle
strikt te volgen.
ALT (SGPT) moet voorafgaand aan het starten van de behandeling met leflunomide worden
gecontroleerd en met dezelfde frequentie als de bepaling van het volledige bloedbeeld (elke 2 weken)
gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna iedere 8 weken.
Bij ALT (SGPT) verhogingen van twee- tot driemaal de bovengrens van de normaalwaarden, kan een
dosisverlaging van 20 mg naar 10 mg overwogen worden en moet een wekelijkse controle uitgevoerd
worden. Als ALT (SGPT) verhogingen van meer dan tweemaal de bovengrens van de
normaalwaarden aanhouden of als ALT waarden hoger dan driemaal de bovengrens van de
normaalwaarden zijn, moet met leflunomide worden gestopt en een wash-out procedure worden
gestart. Het wordt aangeraden om leverenzymen te blijven controleren na het staken van
leflunomidebehandeling totdat leverenzymspiegels genormaliseerd zijn.
In verband met de mogelijkheid van additieve hepatotoxische effecten wordt aanbevolen om
alcoholgebruik te vermijden tijdens de behandeling met leflunomide.
Aangezien de actieve metaboliet van leflunomide, A771726, een hoge eiwitbinding heeft en
uitgescheiden wordt via hepatische omzetting en uitscheiding via de gal, is het te verwachten dat de
plasmaspiegels van A771726 verhoogd zijn in patiënten met hypoproteïnemie. Leflunomide
rubriek 4.3).
Hematologische reacties
Tegelijkertijd met ALT, moet een bepaling van het complete bloedbeeld (inclusief het aantal
leukocyten, leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) uitgevoerd worden voor het starten
van de leflunomidebehandeling alsook iedere 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de
behandeling en iedere 8 weken daarna.
Bij patiënten met reeds bestaande anemie, leukopenie en/of trombocytopenie alsmede bij patiënten
met een verminderde beenmergfunctie of met kans op beenmergsuppressie, is het risico van het
optreden van hematologische effecten verhoogd. Als dergelijke effecten zich voordoen, dient een
wash-out (zie hierboven) om de plasmaspiegels van A771726 te verlagen, in overweging genomen te
worden.
Bij ernstige hematologische reacties, inclusief pancytopenie, moeten Leflunomide ratiopharm en
iedere andere beenmergremmende behandeling gestaakt worden en een leflunomide wash-out-
procedure gestart worden.
Combinaties met andere behandelingen
Het gebruik van leflunomide in combinatie met antimalariamiddelen toegepast bij reumatische
aandoeningen (b.v. chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen,
D-penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve middelen waaronder TNF-remmers,
werd tot nu toe onvoldoende bestudeerd in gerandomiseerde studies (met uitzondering van
methotrexaat, zie rubriek 4.5). Het risico dat gepaard gaat met een combinatietherapie, met name bij
langdurige behandeling, is onbekend. Omdat een dergelijke behandeling kan leiden tot additieve of
zelfs synergistische toxiciteit (zoals hepato- of hematotoxiciteit), wordt combinatie met een andere
DMARD (b.v. methotrexaat) niet aangeraden.
Een gelijktijdige toediening van teriflunomide met leflunomide wordt niet aanbevolen, aangezien
leflunomide de uitgangsverbinding van teriflunomide is.
Overschakelen op andere behandelingen
Aangezien leflunomide lang in het lichaam aanwezig blijft, kan het overschakelen op een andere
DMARD (b.v. methotrexaat) zonder een wash-out procedure uit te voeren (zie hieronder) leiden tot
additieve risico's, zelfs gedurende een lange tijd na het overschakelen (d.i. een kinetische interactie,
orgaantoxiciteit).
Evenzo kan een recente behandeling met hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen (b.v.
methotrexaat) leiden tot meer bijwerkingen. Derhalve dient het starten met een
leflunomidebehandeling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot de
baten/risicoverhouding en wordt zorgvuldiger controleren in de eerste fase na het overschakelen
aangeraden.
Huidreacties
In geval van ulceratieve stomatitis, dient de toediening van leflunomide te worden gestaakt.
Zeer zeldzame gevallen van Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse en
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn gerapporteerd bij
patiënten die met leflunomide behandeld werden. Zodra er huid- en/of mucosale reacties gezien
worden die deze ernstige reacties doen vermoeden, moeten Leflunomide ratiopharm en alle andere
mogelijk gerelateerde behandeling gestaakt worden en onmiddellijk een leflunomide wash-out-
is hernieuwde blootstelling aan leflunomide gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Pustulaire psoriasis en verergering van psoriasis werden gerapporteerd na behandeling met
leflunomide. Het stoppen van de behandeling kan overwogen worden rekening houdend met het
ziektebeeld van de patiënt en diens voorgeschiedenis.
Tijdens behandeling met leflunomide kunnen bij patiënten huidulcera optreden. Als een met
leflunomide geassocieerde huidulcus wordt vermoed, of als huidulcera niet verdwijnen ondanks de
aangewezen behandeling, moet men stopzetting van leflunomide en een complete wash-out-procedure
overwegen. De beslissing om de leflunomidebehandeling te hervatten na huidulcera moet gebaseerd
zijn op de klinische beoordeling van toereikende wondgenezing.
Infecties
Het is bekend dat geneesmiddelen die immunosuppressieve eigenschappen bezitten zoals leflunomide
een patiënt vatbaarder kunnen maken voor infecties, inclusief opportunistische infecties. Infecties
kunnen ernstiger van aard zijn en derhalve een vroegtijdige en grondige behandeling vereisen. Indien
er ernstige infecties optreden die niet onder controle zijn, kan het noodzakelijk zijn om
leflunomidebehandeling te onderbreken en een wash-out procedure toe te passen zoals hieronder
beschreven wordt.
Zeldzame gevallen van Progressieve Multifocale Leukencefalopathie (PML) zijn gerapporteerd bij
patiënten die naast andere immunosuppressiva leflunomide krijgen.
Voordat de behandeling wordt opgestart, moeten alle patiënten beoordeeld worden voor actieve en
inactieve (`latente') tuberculose, volgens de plaatselijke aanbevelingen. Dit kan het volgende
omvatten: medische voorgeschiedenis, mogelijk vorig contact met tuberculose, en/of de aangewezen
screenings zoals röntgenfoto's van de longen, tuberculinetest en/of een IGRA-test (interferon-gamma
release assay), waar van toepassing. De voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals-
negatieve uitslagen van de tuberculinehuidtest, vooral bij patiënten die ernstig ziek of
immuungecompromitteerd zijn. Patiënten met een voorgeschiedenis van tuberculose moeten
nauwkeurig worden gevolgd omdat de infectie opnieuw geactiveerd kan worden.
Ademhalingsreacties
Interstitiële longaandoeningen, alsook zeldzame gevallen van pulmonale hypertensie zijn gemeld
tijdens de behandeling met leflunomide (zie rubriek 4.8). Het risico op het optreden ervan kan
verhoogd zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis van een interstitiële longaandoening. Interstitiële
longaandoening is een potentieel fatale aandoening, welke acuut kan optreden tijdens de behandeling.
Pulmonale symptomen, zoals hoesten en dyspnoe, kunnen een reden zijn voor het staken van de
behandeling en voor verder onderzoek, waar gepast.
Perifere neuropathie

Er werden gevallen van perifere neuropathie gemeld bij patiënten die leflunomide kregen. De meeste
patiënten herstelden na stopzetting van leflunomide. Studieresultaten vertoonden echter een brede
variabiliteit, d.w.z. bij sommige patiënten was de neuropathie volledig verdwenen en sommige
patiënten hadden persisterende symptomen. Bij een leeftijd boven de 60 jaar kunnen gelijktijdige
neurotoxische geneesmiddelen en diabetes het risico op perifere neuropathie verhogen. Als een patiënt
perifere neuropathie ontwikkelt tijdens de behandeling met leflunomide, moet stopzetting van
leflunomide en uitvoering van een wash-out procedure overwogen worden (zie rubriek 4.4).

Bij met leflunomide behandelde patiënten is melding gemaakt van colitis, waaronder microscopische
colitis. Bij met leflunomide behandelde patiënten die zich met onverklaarde chronische diarree
presenteren, dienen passende diagnostische procedures te worden uitgevoerd.
Bloeddruk
De bloeddruk moet worden gecontroleerd aan het begin van de leflunomidebehandeling en daarna
periodiek.
Voortplanting (aanbevelingen voor mannen)
Mannelijke patiënten dienen zich bewust te zijn van mogelijke foetale toxiciteit die door de vader
wordt overgebracht. Betrouwbare anticonceptie dient gedurende de behandeling met leflunomide
gegarandeerd te zijn.
Er zijn geen specifieke gegevens over een risico op foetale toxiciteit die door de vader wordt
overgebracht. Er zijn echter geen speciale dierproeven gedaan om dit risico te onderzoeken. Om enig
mogelijk risico te minimaliseren, dienen mannen die vader willen worden te overwegen het gebruik
van leflunomide te staken en driemaal per dag 8 g colestyramine te nemen gedurende een periode van
11 dagen, of viermaal per dag 50 g actieve kool in poedervorm gedurende een periode van 11 dagen.
In beide gevallen wordt de A771726 plasmaconcentratie dan voor de eerste keer gemeten. Daarna
dient de A771726 plasmaconcentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van ten minste
14 dagen. Als beide plasmaconcentraties lager zijn dan 0,02 mg/l, en na een wachttijd van ten minste
3 maanden is het risico van foetale toxiciteit erg laag.
Washout-procedure
Colestyramine 8 g wordt 3 maal daags toegediend. Als alternatief kan 50 g actieve kool in poedervorm
4 maal daags worden toegediend. De duur van de volledige wash-out is doorgaans 11 dagen. De duur
kan worden aangepast afhankelijk van klinische- of laboratoriumvariabelen.
Interferentie bij de bepaling van geïoniseerde calciumgehaltes
Er kunnen ten onrechte geringere waarden van geïoniseerde calciumgehaltes worden gemeten bij
patiënten die behandeld worden met leflunomide en/of teriflunomide (de actieve metaboliet van
leflunomide), afhankelijk van het type analyseapparaat dat daarvoor wordt gebruikt (bv.
bloedgasanalyseerder). Daarom moet de aannemelijkheid van het waargenomen verlaagde
geïoniseerde calciumgehalte nader worden onderzocht bij patiënten die met leflunomide of
teriflunomide worden behandeld. In geval van twijfelachtige metingen wordt aangeraden de totale
albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentratie te bepalen.
Hulpstoffen
Lactose
Leflunomide ratiopharm bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen
dat het in wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Meer bijwerkingen kunnen optreden in het geval van recent of gelijktijdig gebruik van hepatotoxische
of hematotoxische geneesmiddelen of wanneer een leflunomidebehandeling wordt gevolgd door een
behandeling met dergelijke geneesmiddelen zonder wash-out periode (zie ook aanwijzingen voor de
combinatie met andere behandelingen, rubriek 4.4). Daarom wordt aangeraden leverenzymen en
hematologische parameters zorgvuldiger te contoleren in de eerste fase na de overschakeling.
Methotrexaat
In een kleine studie (n=30) waarin leflunomide (10 tot 20 mg per dag) tezamen werd gebruikt met
methotrexaat (10 tot 25 mg per week) werd een 2- tot 3-voudige verhoging van de leverenzymen
waargenomen bij 5 van de 30 patiënten. Alle verhogingen verdwenen, twee bij voortzetting van het
gebruik van beide geneesmiddelen en drie na het staken van leflunomide. Een meer dan 3-voudige
verhoging werd waargenomen bij 5 andere patiënten. Deze verhogingen verdwenen ook, twee bij
voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en 3 na het staken van leflunomide.
Bij patiënten met reumatoïde artritis werd geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen
leflunomide (10-20 mg/dag) en methotrexaat (10-25 mg/week).
Vaccinaties
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van vaccinaties
tijdens de behandeling met leflunomide. Vaccinatie met levende, verzwakte vaccins wordt echter niet
aanbevolen. De lange halfwaardetijd van leflunomide dient in aanmerking te worden genomen
wanneer toediening van een levend, verzwakt vaccin na het stoppen met Leflunomide ratiopharm
wordt overwogen.
Warfarine en andere coumarine-anticoagulantia

Er zijn gevallen gemeld van een verlengde protrombinetijd, wanneer leflunomide en warfarine samen
werden toegediend. Er werd een farmacodynamische interactie met warfarine vastgesteld met
A771726 in een klinisch farmacologisch onderzoek (zie hierna). Daarom wordt aanbevolen de
internationale genormaliseerde ratio (international normalised ratio, INR), wanneer warfarine of een
ander coumarine-anticoagulans op hetzelfde moment wordt toegediend, nauwgezet te controleren.
NSAID's/Corticosteroïden

Indien de patiënt reeds met NSAID's en/of corticosteroïden wordt behandeld, dan mag deze
behandeling worden voortgezet na met leflunomide gestart te zijn.
Effect van andere geneesmiddelen op leflunomide:
Cholestyramine of actieve kool

Het verdient aanbeveling om patiënten die leflunomide gebruiken niet met colestyramine of actieve
kool in poedervorm te behandelen, omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de
plasmaconcentratie van A771726 (de actieve metaboliet van leflunomide; zie ook rubriek 5). Het
veronderstelde mechanisme is een onderbreking van de enterohepatische kringloop en/of gastro-
intestinale dialyse van A771726.
CYP450-remmers en -inductoren
In vitro remmingsonderzoeken bij microsomen uit de menselijke lever wijzen erop dat
cytochroom P450 (CYP) 1A2, 2C19 en 3A4 betrokken zijn bij de stofwisseling van leflunomide. Een
in vivo interactiestudie met leflunomide en cimetidine (een niet-specifieke zwakke remmer van
cytochroom P450 (CYP)) heeft laten zien dat er geen significante impact was op de blootstelling aan
meervoudige doseringen van rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert)
kregen, waren de maximale A771726-spiegels verhoogd met ongeveer 40%, terwijl de AUC niet
significant was veranderd. Het mechanisme voor dit effect is onduidelijk.
Effect van leflunomide op andere geneesmiddelen:
Orale anticonceptiva
In een studie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers waarbij leflunomide gelijktijdig werd gegeven met
een driefasenpil die 30 µg ethinylestradiol bevat, werd geen vermindering van de anticonceptieve
werking van de pil geconstateerd en waren de farmacokinetische parameters van A771726 binnen het
voorspelde bereik. Met orale anticonceptiva werd er een farmacokinetische interactie waargenomen
met A771726 (zie hierna).
De volgende farmacokinetische en farmacodynamische interactieonderzoeken werden gevoerd met
A771726 (belangrijkste actieve metaboliet van leflunomide). Aangezien vergelijkbare
geneesmiddeleninteracties niet uitgesloten kunnen worden voor leflunomide in de aanbevolen doses,
moet rekening worden gehouden met de volgende onderzoeksresultaten en aanbevelingen bij patiënten
die met leflunomide worden behandeld:
Effect op repaglinide (CYP2C8-substraat)
Er was een stijging van de gemiddelde Cmax en AUC van repaglinide (met respectievelijk 1,7 en
2,4 maal) na herhaalde doses A771726, wat erop wijst dat A771726 een remmer is van CYP2C8
in vivo. Daarom wordt aanbevolen patiënten die gelijktijdig door CYP2C8 gemetaboliseerde
geneesmiddelen, zoals repaglinide, paclitaxel, pioglitazon of rosiglitazon, innemen, te controleren
aangezienze in grotere mate kunnen worden blootgesteld.
Effect op cafeïne (CYP1A2-substraat)
Herhaalde doses A771726 veroorzaakten een daling van de gemiddelde Cmax en AUC van cafeïne
(CYP1A2-substraat) met respectievelijk 18% en 55%, wat erop wijst dat A771726 een zwakke
inductor kan zijn van CYP1A2 in vivo. Daarom moeten geneesmiddelen die door CYP1A2
gemetaboliseerd worden (zoals duloxetine, alosetron, theofylline en tizanidine) met voorzichtigheid
worden gebruikt tijdens de behandeling, aangezien dit kan leiden tot een daling van de werkzaamheid
van deze producten.
Effect op substraten van organisch-aniontransporter 3 (OAT3)
Er was een stijging van de gemiddelde Cmax en AUC van cefaclor (met respectievelijk 1,43 en
1,54 maal) na herhaalde doses A771726, wat erop wijst dat A771726 een remmer is van OAT3
in vivo. Daarom is voorzichtigheid aanbevolen bij een gelijktijdige toediening met substraten van
OAT3, zoals cefaclor, benzylpenicilline, ciprofloxacine, indomethacine, ketoprofen, furosemide,
cimetidine, methotrexaat, zidovudine.
Effect op substraten van BCRP (Breast Cancer Resistance Protein [borstkankerresistentie-eiwit])
en/of de organisch-aniontransporterende polypeptiden B1 en B3 (OATP1B1/B3)
Er was een stijging van de gemiddelde Cmax en AUC van rosuvastatine (met respectievelijk 2,65 en
2,51 maal) na herhaalde doses A771726. Er was echter geen duidelijke impact van deze stijging in de
blootstelling aan rosuvastatine in het plasma op de HMG-CoA-reductasewerking. Indien samen
gebruikt, mag de dosis rosuvastatine niet hoger zijn dan 10 mg eenmaal daags. Voor andere substraten
van BCRP (bijv. methotrexaat, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) en de OATP-
familie met in de eerste plaats HMG-CoA-reductaseremmers (bijv. simvastatine, atorvastatine,
pravastatine, methotrexaat, nateglinide, repaglinide, rifampicine) is ook voorzichtigheid geboden bij
een gelijktijdige toediening. De patiënten moeten nauwgezetworden gecontroleerd op klachten en
symptomen van een te grote blootstelling aan de geneesmiddelen, en een daling van de dosis van deze
geneesmiddelen moet worden overwogen.
Effect op orale anticonceptiva (0,03 mg ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel)
en 1,54 maal), en van de Cmax and AUC0-24 van levonorgestrel (met respectievelijk 1,33 en 1,41 maal)
na herhaalde doses A771726. Hoewel deze interactie naar verwachting geen negatieve invloed zal
hebben op de werkzaamheid van orale anticonceptiva, moet toch goed worden nagedacht over de soort
orale anticonceptiva die worden gebruikt.
Effect op warfarine (CYP2C9-substraat)
Herhaalde doses met A771726 hadden geen effect op de farmacokinetiek van S-warfarine, wat erop
wijst dat A771726 geen remmer of inductor van CYP2C9 is. Er werd echter een daling met 25%
waargenomen in de piekwaarden van de internationale genormaliseerde ratio (international normalised
ratio, INR) toen A771726 samen met warfarine werd toegediend in vergelijking met enkel warfarine.
Daarom moet de INR, als eveneens warfarine wordt toegediend, nauwgezet worden gecontroleerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De actieve metaboliet van leflunomide A771726 veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren
afwijkingen bij gebruik tijdens de zwangerschap. Leflunomide ratiopharm is gecontra-indiceerd
tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens en tot 2 jaar na de behandeling
(zie 'wachttijd' hieronder) of tot 11 dagen na behandeling (zie 'wash-out procedure' hieronder).
De patiënte dient het advies te krijgen dat zij, als de menses te laat is of er een andere reden is een
zwangerschap te vermoeden, onmiddellijk contact moet opnemen met de arts voor een
zwangerschapstest en indien deze positief is, moeten de arts en de patiënt het risico van de
zwangerschap bespreken. Het is mogelijk dat het snel omlaag brengen van de bloedspiegel van de
actieve metaboliet, door de uitvoering van een eliminatieprocedure als hierna beschreven, meteen als
de menses te laat is het risico voor de foetus door leflunomide kan verlagen.
In een kleine prospectieve studie bij vrouwen (n=64) die onbedoeld zwanger werden terwijl ze
gedurende maximaal 3 weken na de bevruchting leflunomide hadden ingenomen en die een
eliminatieprocedure ondergingen, werden geen significante verschillen (p=0,13) in het totale
percentage majeure structurele afwijkingen (5,4%) waargenomen in vergelijking met elk van de twee
vergelijkingsgroepen (4,2% in de groep aangepast volgens ziekte [n=108] en 4,2% bij gezonde
zwangere vrouwen [n=78]).
Voor vrouwen die met leflunomide worden behandeld en die zwanger willen worden, wordt de
volgende procedure aanbevolen om zeker te stellen dat de foetus niet blootgesteld wordt aan toxische
concentraties A771726 (streefconcentratie lager dan 0,02 mg/l).
Wachttijd
A771726 plasmaspiegels kunnen boven 0,02 mg/l zijn voor een langere periode. De concentratie
neemt naar verwachting af tot onder 0,02 mg/l ongeveer 2 jaar na het stoppen met de behandeling met
leflunomide.
Na een wachttijd van 2 jaar, wordt de A771726-concentratie voor het eerst gemeten. Daarna dient de
A771726 plasmaconcentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van ten minste
14 dagen. Als beide plasmaconcentraties lager dan 0,02 mg/l zijn, wordt er geen teratogeen risico
verwacht.
Voor meer informatie over de testen, kunt u contact opnemen met de vergunninghouder of de lokale
vertegenwoordiger (zie rubriek 7).
Washout-procedure
·
wordt gedurende 11 dagen 3 maal daags 8 g colestyramine ingenomen,
·
of wordt als alternatief gedurende 11 dagen 4 maal daags 50 g actieve kool in poedervorm
ingenomen.
Echter, voor elke washout-procedure is bevestiging nodig door middel van de twee tests met een
tussenperiode van ten minste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen het eerste
voorkomen van een plasmaconcentratie lager dan 0,02 mg/l en de bevruchting.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na stopzetting
van de behandeling noodzakelijk is voordat zij zwanger mogen worden.
Als een wachttijd tot ongeveer 2 jaar met gebruik van betrouwbare anticonceptie als niet haalbaar
wordt beschouwd, kan het profylactisch instellen van een wash-out-procedure aan te bevelen zijn.
Zowel colestyramine als actieve kool in poedervorm kunnen de absorptie van oestrogenen en
progestagenen zodanig beïnvloeden dat betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva niet
gegarandeerd is tijdens de wash-out periode met colestyramine of actieve kool in poedervorm. Het
gebruik van alternatieve anticonceptiemethoden wordt aangeraden.
Borstvoeding
Uit dierproeven blijkt dat leflunomide en zijn metabolieten overgaan in de moedermelk. In verband
hiermee mogen vrouwen die borstvoeding geven niet met leflunomide worden behandeld.
Vruchtbaarheid
De resultaten van vruchtbaarheidsstudies bij dieren hebben geen effect op de mannelijke of
vrouwelijke vruchtbaarheid aangetoond, maar er werden ongewenste effecten waargenomen op de
mannelijke voortplantingsorganen in herhaalde-dosis toxiciteitsstudies (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In geval van bijwerkingen zoals duizeligheid kan het vermogen van de patiënt om zich te concentreren
en adequaat te reageren zijn verminderd. In dergelijke gevallen dienen patiënten af te zien van het
besturen van een voertuig en het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen die gerapporteerd werden bij leflunomide zijn: lichte
bloeddrukstijging, leukopenie, paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, misselijkheid, braken,
stoornissen van het mondslijmvlies (bijv. afteuze stomatitis, mondulceratie), buikpijn, toegenomen
haarverlies, eczeem, rash (inclusief maculo-papulaire rash), pruritus, droge huid, tenosynovitis,
gestegen CPK, anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie, lichte allergische
reacties en stijging van de leverparameters (transaminasen (in het bijzonder ALT), minder vaak
gamma-GT, alkalisch fosfatase, bilirubine).
Classificatie van verwachte frequenties:
Zeer vaak (1/10); vaak (1/100 ,<1/10); soms (1/1.000 ,<1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zelden:
ernstige infecties, waaronder sepsis met mogelijk fatale afloop
Zoals andere immunosuppressieve geneesmiddelen zou leflunomide de gevoeligheid voor infecties,
waaronder opportunistische infecties, kunnen verhogen (zie ook rubriek 4.4). De totale incidentie van
infecties kan toenemen (in het bijzonder rhinitis, bronchitis en pneumonie).
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Het risico op maligniteiten, in het bijzonder lymfoproliferatieve stoornissen, is toegenomen bij het
gebruik van sommige immunosuppressieve geneesmiddelen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
leukopenie (leukocyten > 2 G/l)
Soms:
anemie, lichte trombocytopenie (plaatjes < 100 G/l)
Zelden:
pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme), leukopenie
(leukocyten < 2 G/l), eosinofilie
Zeer zelden: agranulocytose
Recentelijk, gelijktijdig of achtereenvolgend gebruik van mogelijk myelotoxische geneesmiddelen
kunnen gerelateerd zijn aan een hoger risico van hematologische effecten.
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
lichte allergische reacties
Zeer zelden: ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties, vasculitis waaronder necrotiserende
cutane vasculitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
CPK gestegen
Soms:
hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Zelden:
LDH gestegen
Niet bekend: hypo-uricemie
Psychische stoornissen
Soms
angst
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie
Hartaandoeningen
Vaak
lichte verhoging van de bloeddruk
Zelden:
ernstige stijging van de bloeddruk
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden:
interstitiële longaandoening (inclusief interstitiële pneumonitis), welke fataal kan zijn
Niet bekend: pulmonale hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
colitis waaronder microscopische colitis zoals lymfocytaire colitis, collageneuze
colitis, diarree, misselijkheid, overgeven, aandoeningen aan het mondslijmvlies (bijv.
stomatitis met aften en ulceratie in de mond), buikpijn
Soms:
smaakstoornissen
Zeer zelden: pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
verhogingen van de waarden van leverparameters (transaminasen [met name ALT],
minder vaak gamma-GT, alkalische fosfatase en bilirubine)
hepatitis, geelzucht / cholestase
Zeer zelden: ernstige leverletsels zoals leverinsufficiëntie en acute levernecrose die fataal kan zijn
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
toegenomen haaruitval, eczeem, uitslag (waaronder maculopapulaire uitslag), pruritus,
droge huid
Soms:
urticaria
Zeer zelden: toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Niet bekend: cutane lupus erythematosus, pustulaire psoriasis of verergering van psoriasis,
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
huidulcus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
tenosynovitis
Soms:
peesruptuur
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend: nierinsufficiëntie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Niet bekend: marginale (reversibele) afnamen van de spermaconcentratie, het totaal aantal
spermacellen en de snelle progressieve motiliteit
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak:
anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Symptomen
Er zijn meldingen van chronische overdosering bij patiënten die leflunomide gebruikten tot op 5 maal
de aanbevolen dagelijkse dosering en meldingen van acute overdosering bij volwassenen en kinderen.
Bij de meerderheid van de gevallen zijn geen bijwerkingen gemeld. Gemelde bijwerkingen kwamen
overeen met het veiligheidsprofiel van Leflunomide ratiopharm de meest voorkomende was diarree,
buikpijn, leukopenie, anemie en verhoogde leverfunctietests.
Behandeling
In geval van een overdosering of intoxicatie wordt colestyramine of actieve kool aanbevolen om
eliminatie te versnellen. Colestyramine dat in een dosering van 8 g driemaal daags gedurende 24 uur
oraal werd toegediend aan drie gezonde vrijwilligers veroorzaakte een daling van de plasmaspiegels
van A771726 van circa 40% in 24 uur en van 49 tot 65% in 48 uur.
Toediening van actieve kool (poeder waarvan een suspensie werd bereid) per os of via een maagsonde
(gedurende 24 uur elke 6 uur 50 g) bleek de plasmaconcentraties van de actieve metaboliet A771726
te verlagen met 37% in 24 uur en met 48% in 48 uur. Deze washout-procedures kunnen worden
herhaald, als dit klinisch noodzakelijk is.
Studies met zowel hemodialyse en CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse) tonen aan dat
A771726, de belangrijkste metaboliet van leflunomide, niet dialyseerbaar is.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC-code: L04AA13.
Humane farmacologie
Leflunomide is een "disease modifying antireumaticum" met antiproliferatieve eigenschappen.
Farmacologie bij dieren
Leflunomide is in diermodellen werkzaam tegen artritis alsook tegen andere auto-immuunziekten en
bij transplantatie, voornamelijk als het wordt toegediend tijdens de sensibiliseringsfase. Het heeft
immunomodulerende/immunosuppressieve kenmerken, werkt als een antiproliferatief middel en
vertoont ontstekingsremmende eigenschappen.
Leflunomide heeft het beste beschermende effect in diermodellen van auto-immuunziekten wanneer
het gegeven wordt in de vroege fase van de progressie van de ziekte.
Het wordt in vivo snel en bijna volledig gemetaboliseerd tot A771726, dat in vitro werkzaam is en
wordt als verantwoordelijk beschouwd voor het therapeutisch effect.
Werkingsmechanisme
A771726, de actieve metaboliet van leflunomide, remt het menselijke enzym dihydro-orotaat
dehydrogenase (DHODH) en vertoont antiproliferatieve activiteit.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
De werkzaamheid van leflunomide bij de behandeling van reumatoïde artritis werd aangetoond in 4
gecontroleerde onderzoeken (1 in fase II en 3 in fase III). Het fase II onderzoek, studie YU203,
werden 402 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd aan groepen met placebo
(n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) of 25 mg/dag (n=104). De behandelingsduur was
6 maanden.
Alle leflunomide-patiënten in het fase III onderzoek gebruikten een startdosering van 100 mg
gedurende 3 dagen. In studie MN301 werden 358 patiënten met actieve reumatoïde artritis
gerandomiseerd aan groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=133), sulfasalazine 2 g/dag (n=133), of
placebo (n=92). De behandelingsduur was 6 maanden. Studie MN303 was een optionele geblindeerde
continuering van 6 maanden van MN301 zonder de placebo-arm, resulterend in een vergelijking van
leflunomide met sulfasalazine gedurende 12 maanden.
In studie MN302 werden 999 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd aan groepen
met leflunomide 20 mg/dag (n=501) of 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week
(n=498). Aanvulling met folaat was optioneel en werd alleen bij 10% van de patiënten gebruikt. De
behandelingsduur was 12 maanden.
In studie US301 werden 482 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd aan groepen
met leflunomide 20 mg/dag (n=182), 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week (n=182),
of placebo (n=118). Alle patiënten kregen twee maal daags 1 mg folaat. De behandelingsduur was
12 maanden.
Leflunomide was, met een dagelijkse dosis van ten minste 10 mg (10 tot 25 mg in studie YU203,
20 mg in studies MN301 en US301), statistisch significant beter dan placebo in het verminderen van
de kenmerken en symptomen van reumatoïde artritis in alle 3 placebo-gecontroleerde onderzoeken. De
ACR (American College of Rheumatology) response scores in studie YU203 waren 27,7% voor
placebo, 31,9% voor 5 mg, 50,5% voor 10 mg en 54,5% voor 25 mg/dag. In de fase III onderzoeken
waren de ACR response scores voor leflunomide 20 mg/dag versus placebo 54,6% versus 28,6%
de ACR response-scores bij patiënten die leflunomide gebruiken 52,3% (studies MN301/303), 50,5%
(studie MN302) en 49,4% (studie US301) vergeleken met 52,3% (studies MN301/303) bij patiënten
die sulfasalazine gebruiken, 64,8% (studie MN302) en 43,9% (studie US301) bij patiënten die
methotrexaat gebruiken. In studie MN302 was leflunomide significant minder effectief dan
methotrexaat. Desalniettemin werden in studie US301 geen significante verschillen gezien tussen
leflunomide en methotrexaat in de primaire werkzaamheidparameters. Er werd geen verschil
waargenomen tussen leflunomide en sulfasalazine (studie MN301). Het effect van de
leflunomidebehandeling was duidelijk bij 1 maand, stabiliseerde bij 3 tot 6 maanden en zette voort
gedurende de gehele behandeling.
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelgroep non-inferiority studie vergeleek de relatieve
werkzaamheid van twee verschillende dagelijkse onderhoudsdoseringen van leflunomide, 10 & 20 mg.
Uit de resultaten kan geconcludeerd worden dat de effectiviteit van de 20 mg onderhoudsdosering
beter was, maar aan de andere kant waren de veiligheidsresultaten in het voordeel van de 10 mg
dagelijkse onderhoudsdosering.
Pediatrische patiënten
Leflunomide werd bestudeerd in een enkelvoudig, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd
multicenter onderzoek bij 94 patiënten (47 per arm) met polyarticulair verlopende juveniele
reumatoïde artritis. De patiënten waren 3-17 jaar oud met actieve polyarticulair verlopende JRA
onafhankelijk van het type beginoorzaak en methotrexaat of leflunomide naïef. In dit onderzoek,
werden begin- en onderhoudsdosering van leflunomide gebaseerd op drie gewichtscategorieën:
<20 kg, 20-40 kg, en >40 kg. Na 16 weken behandeling was het verschil in respons score statistisch
significant in het voordeel van methotrexaat voor de JRA Definition of Improvement (DOI) 30%
(p=0,02). Bij responders hield dit effect aan gedurende 48 weken (zie rubriek 4.2).
Het patroon van bijwerkingen van leflunomide en methotrexaat lijkt vergelijkbaar te zijn, maar de
dosering gebruikt bij lichtere patiënten resulteerde in een relatief lage blootstelling (zie rubriek 5.2).
Deze gegevens staan geen effectieve en veilige dosisaanbeveling toe.
Artritis psoriatica
De werkzaamheid van leflunomide is aangetoond in een gecontroleerde, gerandomiseerde,
dubbelblinde studie 3L01 bij 188 patiënten met artritis psoriatica, die behandeld werden met
20 mg/dag. De duur van de behandeling was 6 maanden.
Leflunomide 20 mg/dag was significant superieur ten opzichte van placebo bij het reduceren van de
symptomen van artritis bij patiënten met artritis psoriatica: de PsARC (Psoriatic Arthritis treatment
Response Criteria) responders waren 59% in de leflunomide groep en 29,7% in de placebogroep na
6 maanden (p < 0,0001). Het effect van leflunomide op de functieverbetering en op reductie van
huidlaesies was bescheiden.
Postmarketing studies
Een gerandomiseerde studie evalueerde het responspercentage van klinische werkzaamheid bij
DMARD-naïeve patiënten (n=121) met beginnende RA die 20 mg of 100 mg leflunomide kregen in
twee parallelle groepen gedurende de initiële dubbelblinde periode van drie dagen. De initiële periode
werd gevolgd door een open-label onderhoudsperiode van 3 maanden waarin beide groepen
leflunomide 20 mg per dag kregen. Er werd geen incrementeel globaal voordeel waargenomen in de
bestudeerde populatie bij gebruik van een schema met oplaaddosis. De veiligheidsgegevens die in
beide behandelingsgroepen werden verkregen, stemden overeen met het bekende veiligheidsprofiel
van leflunomide; de incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen en verhoogde leverenzymen neigde
echter hoger te zijn bij de patiënten die de oplaaddosis van 100 mg leflunomide hadden gekregen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
first-pass-metabolisme ("ring-opening").
In een studie met radioactief gemerkt (14C)-leflunomide bij drie gezonde vrijwilligers werd geen
onveranderd leflunomide aangetoond in plasma, urine of feces. In andere studies werden echter zelden
plasmaspiegels van onveranderd leflunomide gevonden in het ng/mlbereik.
De enige radioactief gemerkte metaboliet die in plasma werd aangetoond was A771726. Deze
metaboliet is in wezen verantwoordelijk voor alle in vivo activiteit van leflunomide.
Absorptie
Gegevens over uitscheiding uit de studie met (14C)-leflunomide geven aan dat ten minste 82 tot 95%
van de dosis geabsorbeerd wordt. De tijd om de maximale plasmaconcentraties A771726 te bereiken is
zeer variabel; piekplasmaspiegels kunnen optreden tussen 1 en 24 uur na eenmalige toediening.
Leflunomide kan met voedsel worden gegeven, aangezien de mate van absorptie vergelijkbaar is met
voedsel en in nuchtere toestand. Ten gevolge van de lange halfwaardetijd van A771726 (ongeveer
2 weken), werd een oplaaddosis van 100 mg gedurende 3 dagen gebruikt in de klinische studies om te
bewerkstelligen dat de steady-state-spiegels van A771726 snel worden bereikt. Zonder oplaaddosis,
zou naar schatting bijna 2 maanden doseren nodig zijn om de steady-state plasmaconcentraties te
bereiken. In studies met herhaalde doseringen bij patiënten met reumatoïde artritis waren de
farmacokinetische parameters van A771726 lineair over het doseringsgebied van 5 tot 25 mg. In deze
studies vertoonde het klinische effect een nauwe relatie met de plasmaconcentratie van A771726 en
met de dagdosering leflunomide. Bij een dosering van 20 mg/dag, is de gemiddelde steady-state
plasmaconcentratie van A771726 ongeveer 35 µg/ml. In de steady-state-situatie vertonen de
plasmaspiegels een accumulatie van 33 tot 35 maal ten opzichte van de enkelvoudige dosering.
Distributie
In humaan plasma is A771726 in grote mate gebonden aan eiwit (albumine). De niet-gebonden fractie
van A771726 is ongeveer 0,62%. De binding van A771726 is lineair over het therapeutische
concentratiebereik. De binding van A771726 schijnt licht verminderd te zijn en meer variabel in
plasma van patiënten met reumatoïde artritis of chronisch nierfalen. De hoge eiwitbinding van
A771726 kan tot verdringing leiden van andere geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding. In vitro
interactiestudies naar plasma-eiwitbinding met warfarine bij klinisch relevante concentraties toonde
echter geen interactie. Vergelijkbare studies toonden aan dat ibuprofen en diclofenac A771726 niet
verdrongen, terwijl de niet-gebonden fractie A771726 2 tot 3 maal verhoogd wordt in de aanwezigheid
van tolbutamide.A771726 verdrong ibuprofen, diclofenac en tolbutamide, maar de niet-gebonden
fractie van deze geneesmiddelen wordt slechts met 10% tot 50% verhoogd. Er zijn geen aanwijzingen
dat deze effecten klinisch relevant zijn. In overeenstemming met de hoge eiwitbinding, heeft A771726
een laag schijnbaar verdelingsvolume (ongeveer 11 liter). Er is geen bijzondere opname in de
erytrocyten.
Biotransformatie
Leflunomide wordt gemetaboliseerd tot een primaire (A771726) en minder belangrijke metabolieten,
inclusief TFMA (4-trifluoromethylaniline). De metabole biotransformatie van leflunomide tot
A771726 en vervolgens het metaboliseren van A771726 wordt niet door een enkel enzym bepaald en
het is aangetoond dat het plaatsvindt in de microsomale en cytosol-celfracties. Interactiestudies met
cimetidine( een niet-specifieke remmer van cytochroom P450) en rifampicine (een stof die
cytochroom P450 niet-specifiek induceert) geven aan dat in vivo CYP enzymen enigszins betrokken
zijn bij het metabolisme van leflunomide.
Eliminatie
Eliminatie van A771726 is langzaam en wordt gekarakteriseerd door een schijnbare klaring van
31 ml/uur. De eliminatiehalfwaardetijd in patiënten is ongeveer 2 weken. Na toediening van een dosis
radioactief gemerkt leflunomide, werd de radioactiviteit gelijkelijk uitgescheiden in de feces,
waarschijnlijk door uitscheiding via de gal, en in de urine. A771726 kon 36 dagen na een
metabolieten in de urine waren glucuronide producten afgeleid van leflunomide (voornamelijk in de
monsters van 0 tot 24 uur) en een oxanylzuurderivaat van A771726. De voornaamste component in de
feces was A771726.
Bij de mens is aangetoond dat toediening van een orale suspensie van actieve kool in poedervorm of
colestyramine een snelle en significante stijging van de mate van eliminatie van A771726 veroorzaakt
en een verlaging van de plasmaconcentraties (zie de rubriek 4.9). Dit wordt toegeschreven aan een
gastro-intestinaal dialysemechanisme en/of een onderbreking van de enterohepatische kringloop.
Nierfunctiestoornis
Leflunomide werd als enkelvoudige orale dosis van 100 mg toegediend aan 3 hemodialysepatiënten en
aan 3 patiënten die met continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) werden behandeld. De
farmacokinetiek van A771726 bij CAPD-patiënten was gelijk aan die bij gezonde vrijwilligers. Een
snellere klaring van A771726 werd gezien bij hemodialysepatiënten, welke echter niet veroorzaakt
werd door extractie van het geneesmiddel in het dialysaat.
Leverfunctiestoornis
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten met een verminderde
leverfunctie. De actieve metaboliet A771726 is in hoge mate eiwitgebonden en wordt geklaard door
omzetting in de lever en secretie via de gal. Deze processen kunnen door leverinsufficiëntie worden
beïnvloed.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van A771726 na orale toediening van leflunomide is onderzocht bij 73
pediatrische patiënten met polyarticulair verlopende Juveniele Reumatoïde Artritis (JRA) met
leeftijden tussen 3 en 17 jaar. De resultaten van een populatie-farmacokinetische analyse van deze
onderzoeken hebben aangetoond dat, in vergelijking met volwassen reumatoïde artritis patiënten,
pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht 40 kg een verminderde systemische blootstelling
hebben (gemeten aan Css) van A771726 (zie rubriek 4.2).
Ouderen
Farmacokinetische gegevens bij ouderen (> 65 jaar ) zijn beperkt, maar komen overeen met die bij
jongvolwassenen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies naar de acute toxiciteit is leflunomide, oraal en intraperitoneaal toegediend, bestudeerd bij
muizen en ratten. Herhaalde orale toediening van leflunomide aan muizen gedurende maximaal
3 maanden, ratten en honden gedurende maximaal 6 maanden en aan apen gedurende maximaal
1 maand toonde aan dat de voornaamste doelorganen voor toxiciteit het beenmerg, het bloed, het
maagdarmkanaal, de huid, de milt, de thymus en de lymfeklieren zijn.
De voornaamste effecten waren anemie, leukopenie, verminderde aantallen bloedplaatjes en
panmyelopathie en deze zijn een weerspiegeling van het basale werkingsmechanisme van het middel
(remming van de DNA-synthese). Bij ratten en honden werden Heinz-lichaampjes en /of Howell-
Jolly-lichaampjes gevonden. Andere effecten welke gevonden werden op het hart, de lever, de cornea
en de luchtwegen, konden verklaard worden als infecties ten gevolge van de immunosuppressie.
Toxiciteit bij dieren werd gevonden in doses welke equivalent zijn aan therapeutische doses in de
mens.
Leflunomide was niet mutageen. De minder belangrijke metaboliet TFMA (4-trifluormethylaniline)
veroorzaakte echter in vitro clastogeniciteit en puntmutaties, terwijl er onvoldoende informatie
beschikbaar was over het vermogen om dit effect ook in vivo te geven.
carcinogeniteit. In een carcinogeniteitsstudie bij muizen was sprake van een verhoogde incidentie van
maligne lymfomen bij mannelijke dieren uit de groep die de hoogste dosering kreeg, hetgeen werd
toegeschreven aan de immunosuppressieve werking van leflunomide. Bij vrouwelijke muizen werd
een verhoogde incidentie van dosisafhankelijke bronchiolo-alveolaire adenomen en longcarcinomen
geconstateerd. De betekenis van de bevindingen bij muizen in relatie tot het klinische gebruik van
leflunomide bij de mens is niet bekend.
Leflunomide was niet antigeen in diermodellen.
Leflunomide was embryotoxisch en teratogeen bij ratten en konijnen bij doseringen zoals in het
therapeutisch bereik bij de mens en het gaf negatieve effecten op de mannelijke voortplantingsorganen
in toxiciteitsstudies met herhaalde doseringen. De fertiliteit werd niet verminderd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose
Wijnsteenzuur
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Film-coating
Lecithine (sojabonen)
Poly(vinylalcohol)
Talk
Titaandioxide (E171)
Xanthaangom

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
40 ml-fles met een brede hals van HDPE, met een schroefdop van polypropyleen met geïntegreerde
houder voor droogmiddel (witte silicagel), met daarin 30 of 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Straße 3
89079 Ulm
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Leflunomide ratiopharm 10 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/654/001
EU/1/10/654/002
Leflunomide ratiopharm 20 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/654/003
EU/1/10/654/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 november 2010
Datum van laatste verlenging: 19 juni 2015
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.


BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN
TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Haupt Pharma Münster GmbH
Schleebrüggenkamp 15
DE-48159 Münster
Duitsland
Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Str. 3
89143 Blaubeuren
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder zal verzekeren dat alle artsen van wie verwacht wordt dat ze Leflunomide
ratiopharm zullen voorschrijven/gebruiken een educatief pakket voor artsen zullen ontvangen dat het
volgende bevat:
· De Samenvatting van de Productkenmerken
· Een Brochure voor Artsen
De Brochure voor Artsen moet de volgende kernboodschappen bevatten:
· Dat er een risico op ernstige leverletsels bestaat en dat het bijgevolg belangrijk is om de ALT
(SGPT)-spiegels regelmatig te meten om de leverfunctie te controleren. De informatie die
gegeven wordt in de Brochure voor Artsen moet informatie bevatten over dosisverlaging,
stopzetting en wash-out procedures in geval van verhoogde ALT-waarden.
· Het geïdentificeerde risico op synergetische hepato- of hematotoxiciteit bij
combinatietherapie met andere DMARDs (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) (bijv.
methotrexaat).
· Dat er een risico op teratogeniciteit bestaat en dat een zwangerschap bijgevolg vermeden
moet worden tot de plasmaspiegels van leflunomide een aangepast niveau hebben bereikt.
Artsen en patiënten moeten ingelicht worden dat er een ad hoc adviesdienst beschikbaar is
om informatie te geven over de laboratoriumtest voor bepaling van de plasmaspiegels van
leflunomide.
· Het risico op infecties, met inbegrip van opportunistische infecties, en de contra-indicatie
voor gebruik bij immunodepressieve patiënten.
· De noodzaak om patiënten te adviseren over de belangrijke risico's in associatie met de
behandeling met Leflunomide en over aangepaste voorzorgen bij gebruik van het
geneesmiddel.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zorgt ervoor dat elke verandering in het
veiligheidsprofiel van het referentiegeneesmiddel die het noodzakelijk maakt om het Risk
Management Plan of de Productinformatie te wijzigen, onmiddellijk wordt geïmplementeerd voor
Leflunomide ratiopharm.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING

DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Leflunomide ratiopharm 10 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg leflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Straße 3
89079 Ulm
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/654/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/10/654/002 100 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Leflunomide ratiopharm 10 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletten
leflunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg leflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Tablet
30 tabletten
100 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/654/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/10/654/002 100 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Leflunomide ratiopharm 20 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg leflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Straße 3
89079 Ulm
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/654/003 30 filmomhulde tabletten
EU/1/10/654/004 100 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Leflunomide ratiopharm 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletten
leflunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 20 mg leflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Tablet
30 tabletten
100 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/654/003 30 filmomhulde tabletten
EU/1/10/654/004 100 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


B. BIJSLUITER

Leflunomide ratiopharm, 10 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Leflunomide ratiopharm en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Leflunomide ratiopharm en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Leflunomide ratiopharm behoort tot een groep van geneesmiddelen die anti-reumamiddelen worden
genoemd.
Leflunomide ratiopharm wordt gebruikt om volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis of
actieve artritis psoriatica te behandelen.
Symptomen van reumatoïde artritis zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijker
bewegen en pijn. Andere symptomen die het hele lichaam betreffen zijn verlies van eetlust, koorts,
verlies van energie en bloedarmoede (tekort aan rode bloedcellen).
Symptomen van actieve artritis psoriatica zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling,
moeilijk bewegen, pijn en rode, schilferige huidvlekken (huidletsels).
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U heeft ooit een
allergische reactie gehad op leflunomide (vooral als u een ernstige
huidreactie heeft gehad, vaak gepaard gaand met koorts, gewrichtspijn, rode vlekken op de
huid, of blaren (Stevens-Johnson syndroom)), op pinda's of soja of op een van de andere
stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Of indien u allergisch
bent voor teriflunomide (gebruikt om multipele sclerose te behandelen).
·
U heeft
leverproblemen.
·
U heeft matige tot ernstige
nierproblemen.
·
U heeft een zeer laag aantal
eiwitten in uw bloed (hypoproteïnemie).
·
U lijdt aan een aandoening die uw
immuunsysteem aantast (b.v. AIDS).
·
U heeft problemen met uw
beenmerg of u heeft een laag aantal rode of witte bloedcellen of
een verminderd aantal bloedplaatjes.
·
U lijdt aan een
ernstige infectie.
U bent
zwanger, denkt dat u zwanger kan zijn, of u geeft borstvoeding.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt:
·
als u ooit
een longontsteking (interstitiële longaandoening) heeft gehad.
·
als u ooit tuberculose heeft gehad of in nauw contact bent geweest met iemand die
tuberculose heeft of heeft gehad. Uw arts kan testen uitvoeren om na te gaan of u
tuberculose heeft.
·
als u een
man bent en een kind wil verwekken. Aangezien het niet uitgesloten kan worden
dat Leflunomide ratiopharm overgaat in het sperma, moet een betrouwbare
anticonceptiemethode gebruikt worden tijdens de behandeling met Leflunomide ratiopharm.
Mannen die een kind willen verwekken, moeten contact opnemen met hun arts die hen kan
adviseren te stoppen met de inname van Leflunomide ratiopharm en bepaalde
geneesmiddelen in te nemen om Leflunomide ratiopharm snel en in voldoende mate uit hun
lichaam te verwijderen. U zult dan een bloedtest moeten ondergaan om zeker te zijn dat
Leflunomide ratiopharm voldoende uit uw lichaam is verwijderd en daarna moet u nog ten
minste 3 maanden wachten voor u een kind gaat verwekken.
·
als bij u
een specifiek bloedonderzoek moet worden uitgevoerd (bepaling van het
calciumgehalte). Er kan ten onrechte een laag calciumgehalte worden vastgesteld.
Leflunomide ratiopharm kan soms problemen met uw bloed, lever, longen of zenuwen in uw armen of
benen veroorzaken. Het kan ook sommige ernstige allergische reacties veroorzaken (inclusief
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)), of de kans op een
ernstige infectie verhogen. Lees voor meer informatie hierover rubriek 4 (Mogelijke bijwerkingen).
Initieel komt DRESS voor als griepachtige symptomen en huiduitslag op het gezicht; gevolgd door
meer verspreide huiduitslag en hoge temperatuur, verhoogde waarden van leverenzymen in het bloed,
een verhoging van het aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen (eosinofilie) en vergrote
lymfeknopen.
Uw arts zal regelmatig
bloedonderzoek uitvoeren, vóór en tijdens de behandeling met Leflunomide
ratiopharm, om uw bloedcellen en uw lever te controleren. Uw arts zal ook regelmatig uw bloeddruk
controleren aangezien Leflunomide ratiopharm een stijging van de bloeddruk kan veroorzaken.
Vertel het uw arts als u onverklaarde chronische diarree heeft. Uw arts kan besluiten aanvullende tests
uit te voeren om de oorzaak vast te stellen.
Vertel het uw arts als u een huidzweer krijgt tijdens de behandeling met Leflunomide ratiopharm (zie
ook rubriek 4).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Leflunomide ratiopharm wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de
18 jaar.

Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Leflunomide ratiopharm nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit omvat ook vrij verkrijgbare geneesmiddelen.
Dit is bijzonder belangrijk als u:
·
andere geneesmiddelen voor
reumatoïde artritis inneemt zoals anti-malariamiddelen (bijv.
chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen,
D-penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv.
methotrexaat) aangezien deze combinaties niet wenselijk zijn;
·
warfarine en andere orale geneesmiddelen die gebruikt worden om het bloed te verdunnen, want
controle is nodig om het risico op bijwerkingen van dit geneesmiddel te verminderen;
·
teriflunomide voor multipele sclerose;
repaglinide, pioglitazon, nateglinide of rosiglitazon voor diabetes;
·
daunorubicine, doxorubicine, paclitaxel of topotecan voor kanker;
·
duloxetine voor depressie, urine-incontinentie of een nierziekte bij diabetici;
·
alosetron voor de behandeling van ernstige diarree;
·
theofylline voor astma;
·
tizanidine, een spierontspanner;
·
orale anticonceptiemiddelen (met ethinylestradiol en levonorgestrel);
·
cefaclor, benzylpenicilline (penicilline G), ciprofloxacine voor infecties;
·
indomethacine, ketoprofen voor pijn of ontsteking;
·
furosemide voor hartaandoeningen (diureticum, plasmiddel);
·
zidovudine voor een hiv-infectie;
·
rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine, pravastatine voor hypercholesterolemie (hoge
cholesterol);
·
sulfasalazine voor inflammatoire darmziekte of reumatoïde artritis;
·
het geneesmiddel genoemd colestyramine (gebruikt om een hoge cholesterolspiegel te
verlagen) of actieve kool gebruikt aangezien deze geneesmiddelen de hoeveelheid
Leflunomide ratiopharm die geabsorbeerd wordt door het lichaam, kunnen verminderen;
Als u reeds een niet-steroïdaal
anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) en/of
corticosteroïden
inneemt, mag u deze blijven innemen nadat u met Leflunomide ratiopharm bent gestart.

Vaccinaties
Als u gevaccineerd moet worden, vraag dan uw arts om advies. Sommige vaccinaties mogen niet
toegediend worden terwijl u Leflunomide ratiopharm inneemt, en gedurende een bepaalde periode na
het stoppen van de behandeling.

Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Leflunomide ratiopharm kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt niet aangeraden om alcohol te drinken gedurende de behandeling met Leflunomide
ratiopharm. Het drinken van alcohol tijdens de behandeling met Leflunomide ratiopharm kan het risico
op leverbeschadiging verhogen.

Zwangerschap en borstvoeding
Neem Leflunomide ratiopharm
niet in als u zwanger bent of denkt dat u
zwanger zou kunnen zijn.
Als u zwanger bent of zwanger wordt terwijl u Leflunomide ratiopharm inneemt, is het risico op een
baby met ernstige geboorteafwijkingen verhoogd.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen Leflunomide ratiopharm niet nemen zonder betrouwbare
voorbehoedsmiddelen te gebruiken.
Vertel uw arts als u van plan bent zwanger te worden na het stoppen met Leflunomide ratiopharm,
aangezien u zeker moet weten dat alle sporen van Leflunomide ratiopharm uit uw lichaam verwijderd
zijn vóór u probeert zwanger te worden. Dit kan tot 2 jaar duren. Deze wachtperiode kan verkort
worden tot enkele weken door bepaalde geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van
Leflunomide ratiopharm uit uw lichaam versnellen.
In beide gevallen moet een bloedtest worden gedaan om er zeker van te zijn dat Leflunomide
ratiopharm in voldoende mate uit het lichaam is verwijderd en dan dient u ten minste een maand te
wachten om zwanger te mogen worden.
Voor meer informatie over de tests kunt u contact opnemen met uw arts.
Als u vermoedt dat u zwanger bent terwijl u Leflunomide ratiopharm gebruikt of in de twee jaar na het
stoppen met de behandeling, dient u
onmiddellijk contact op te nemen met uw arts voor een
zwangerschapstest. Als de test bevestigt dat u zwanger bent, kan uw arts u een behandeling met
bepaalde geneesmiddelen voorstellen om Leflunomide ratiopharm snel en in voldoende mate uit uw
lichaam te verwijderen, aangezien dat het risico voor uw baby kan verkleinen.
uitgescheiden in de moedermelk.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Leflunomide ratiopharm kan u een duizelig gevoel geven, wat uw concentratie- en reactievermogen
kan beïnvloeden. Bestuur geen voertuigen en bedien geen machines als u hier last van hebt.

Leflunomide ratiopharm bevat
lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel inneemt.

Leflunomide ratiopharm bevat
natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen `natriumvrij' is.

Leflunomide ratiopharm bevat sojalecithine
Als u allergisch bent voor pinda's of soja, mag u dit geneesmiddel niet gebruiken.
3.
Hoe neemt u dit middel in?

Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen aanvangsdosis van Leflunomide ratiopharm is eenmaal per dag 100 mg gedurende de
eerste drie dagen. Daarna hebben de meeste mensen een dosering nodig van:
·
voor reumatoïde artritis: 10 of 20 mg Leflunomide ratiopharm dagelijks, afhankelijk van de
ernst van de ziekte.
·
voor artritis psoriatica: 20 mg Leflunomide ratiopharm dagelijks.

Slik de tablet
in zijn geheel door met voldoende
water.
Het kan ongeveer 4 weken of langer duren voordat u een verbetering van uw toestand opmerkt.
Sommige patiënten ervaren zelfs na 4 tot 6 maanden behandeling nog verdere verbeteringen.
Leflunomide ratiopharm wordt gewoonlijk langdurig gebruikt.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer van Leflunomide ratiopharm heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan contact op met
uw arts en vraag medisch advies. Als het mogelijk is, neem dan de overgebleven tabletten of het
doosje mee om aan uw arts te laten zien.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosering vergeten bent, neem deze dan in zodra u dit merkt, maar niet als het bijna tijd is
voor de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts
onmiddellijk en stop de inname van Leflunomide ratiopharm:
·
als u een
zwakte ervaart, lichthoofdig of duizelig bent of als u
ademhalingsmoeilijkheden
hebt, aangezien deze symptomen kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie,
als u
huiduitslag of
mondzweren ontwikkelt, aangezien dit kan wijzen op ernstige, soms
levensbedreigende reacties (bijv. Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse,
erythema multiforme, geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS)), zie rubriek 2.
Raadpleeg uw arts
onmiddellijk als u één van de volgende symptomen vertoont:
·
een bleke huid, vermoeidheid, of
blauwe plekken aangezien dit kan wijzen op
bloedstoornissen als gevolg van een onbalans in de verschillende types bloedcellen waaruit
het bloed is samengesteld,
·
vermoeidheid, buikpijn of
geelzucht (gele verkleuring van de ogen of de huid) aangezien
dit kan wijzen op ernstige aandoeningen zoals leverinsufficiëntie, die fataal kan zijn.
·
symptomen van een i
nfectie zoals
koorts, keelpijn of
hoest, aangezien dit geneesmiddel het
risico op een ernstige, eventueel levensbedreigende infectie kan verhogen,
·
hoest of
ademhalingsproblemen aangezien dit kan wijzen op problemen met de longen
(interstitiële longaandoening of pulmonale hypertensie).
·
ongewone tinteling, zwakte of pijn in uw handen of voeten, aangezien deze kunnen wijzen
op problemen met uw zenuwen (perifere neuropathie).

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):
·
een lichte afname van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie),
·
lichte allergische reacties,
·
verlies van eetlust, gewichtsverlies (meestal onbetekenend),
·
vermoeidheid (asthenie),
·
hoofdpijn, duizeligheid,
·
abnormale gewaarwordingen op de huid zoals tintelingen (paresthesie),
·
lichte verhoging van de bloeddruk,
·
colitis,
·
diarree,
·
misselijkheid, overgeven,
·
ontsteking van de mond of mondzweren,
·
buikpijn,
·
een verhoging van de uitslagen van sommige levertesten,
·
toegenomen haaruitval,
·
eczeem, droge huid, huiduitslag, jeuk,
·
tendinitis (pijn veroorzaakt door ontsteking van het membraan rond de pezen, gewoonlijk in
de voeten of de handen),
·
een stijging van sommige enzymen in het bloed (creatine fosfokinase),
·
problemen met de zenuwen van de armen of benen (perifere neuropathie).

Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen):
·
een afname van aantal rode bloedlichaampjes (bloedarmoede) en een afname van het aantal
bloedplaatjes (trombocytopenie),
·
een daling van de kaliumspiegel in het bloed,
·
angst,
·
smaakstoornissen,
·
urticaria (netelroos),
·
scheuren van een pees,
·
een stijging van de vetspiegels in het bloed (cholesterol en triglyceriden),
·
een daling van de fosfaatspiegels in het bloed.

Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1000 mensen):
·
een toename van het aantal bloedcellen, eosinofielen genoemd (eosinofilie); een lichte
vermindering van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie); een daling van het aantal
van alle bloedlichaampjes (pancytopenie),
·
ernstige verhoging van de bloeddruk,
longontsteking (interstitiële longaandoening),
·
een toename van de uitslagen van sommige levertesten, welke zich kunnen ontwikkelen tot
ernstige aandoeningen zoals hepatitis en geelzucht,
·
ernstige infecties, sepsis genoemd, welke fataal kunnen zijn,
·
een stijging van sommige enzymen in het bloed (lactaatdehydrogenase).

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
·
een duidelijke verlaging van sommige witte bloedlichaampjes (agranulocytose),
·
hevige en mogelijk ernstige allergische reacties,
·
ontsteking van de bloedvaten (vasculitis, inclusief necrotiserende vasculitis van de huid),
·
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
·
ernstige leverletsels, zoals leverinsufficiëntie of necrose die fataal kan zijn,
·
ernstige, soms levensbedreigende reacties (Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale
necrolyse, erythema multiforme).
Andere bijwerkingen zoals nierfalen, een verlaging van de urinezuurspiegels in uw bloed, pulmonale
hypertensie, mannelijke onvruchtbaarheid (die omkeerbaar is wanneer de behandeling met dit middel
wordt gestopt), lupus ter hoogte van de huid (gekarakteriseerd door huiduitslag/rode vlekken van delen
van de huid die aan licht worden blootgesteld), psoriasis (eerste optreden of verergering ervan),
DRESS en een huidzweer (ronde, open wond in de huid waar doorheen men onderliggend weefsel kan
zien) kunnen ook optreden met een niet bekende frequentie.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereikvan kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
buitenverpakking en op de fles na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is leflunomide. Eén filmomhulde tablet bevat 10 mg
leflunomide.
·
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, laag gesubstitueerd
hydroxypropylcellulose, wijnsteenzuur, natriumlaurylsulfaat en magnesiumstearaat in de
tabletkern en lecithine (sojabonen), poly(vinylalcohol), talk, titaandioxide (E171) en
xanthangom in het tablet-omhulsel.

Hoe ziet Leflunomide ratiopharm eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
van ongeveer 6 mm.
De tabletten zijn verpakt in flessen.
Verpakkingsgrootten van 30 of 100 filmomhulde tabletten per fles zijn verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Straße 3,
89079 Ulm
Duitsland

Fabrikant
Haupt Pharma Münster GmbH
Schleebrüggenkamp 15
48159 Münster
Duitsland
Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Straße 3
89143 Blaubeuren
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203



Luxembourg/Luxemburg
ratiopharm GmbH
Te: +359 24899585
Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: +49 73140202

Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400

Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117

Deutschland
Nederland
ratiopharm GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140202
Tel: +31 8000228400

Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590


Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 1970070

España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tél: +34 913873280
Tel: +48 223459300

France
Portugal
Teva Santé
ratiopharm - Comércio e Industria de Produtos
Tél: +33 155917800
Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 214767550

Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524

Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390

Ísland
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911

Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900


Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +371 67323666
Ireland
Tel: +44 2075407117

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Leflunomide ratiopharm 20 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Leflunomide ratiopharm en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Leflunomide ratiopharm en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Leflunomide ratiopharm behoort tot een groep van geneesmiddelen die anti-reumamiddelen worden
genoemd.
Leflunomide ratiopharm wordt gebruikt om volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis of
actieve artritis psoriatica te behandelen.
Symptomen van reumatoïde artritis zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijker
bewegen en pijn. Andere symptomen die het hele lichaam betreffen zijn verlies van eetlust, koorts,
verlies van energie en bloedarmoede (tekort aan rode bloedcellen).
Symptomen van actieve artritis psoriatica zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling,
moeilijk bewegen, pijn en rode, schilferige huidvlekken (huidletsels).
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U heeft ooit een
allergische reactie gehad op leflunomide (vooral als u een ernstige
huidreactie heeft gehad, vaak gepaard gaand met koorts, gewrichtspijn, rode vlekken op de
huid, of blaren (Stevens-Johnson syndroom)), op pinda's of soja of op een van de andere
stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Of indien u allergisch
bent voor teriflunomide (gebruikt om multipele sclerose te behandelen).
·
U heeft
leverproblemen.
·
U heeft matige tot ernstige
nierproblemen.
·
U heeft een zeer laag aantal
eiwitten in uw bloed hebt (hypoproteïnemie).
·
U lijdt aan een aandoening die uw
immuunsysteem aantast (b.v. AIDS).
·
U heeft problemen met uw
beenmerg of u heeft een laag aantal rode of witte bloedcellen of
een verminderd aantal bloedplaatjes.
·
U lijdt aan een
ernstige infectie.
U bent
zwanger, denkt dat u zwanger kan zijn of u geeft borstvoeding.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt:
·
als u ooit
een longontsteking (interstitiële longaandoening) heeft gehad.
·
als u ooit tuberculose heeft gehad of in nauw contact bent geweest met iemand die
tuberculose heeft of heeft gehad. Uw arts kan testen uitvoeren om na te gaan of u
tuberculose heeft.
·
als u een
man bent en u wilt een kind verwekken. Aangezien het niet uitgesloten kan worden
dat Leflunomide ratiopharm overgaat in het sperma, moet een betrouwbare
anticonceptiemethode gebruikt worden tijdens de behandeling met Leflunomide ratiopharm.
Mannen die een kind willen verwekken, moeten contact opnemen met hun arts die hen kan
adviseren te stoppen met de inname van Leflunomide ratiopharm en bepaalde
geneesmiddelen in te nemen om Leflunomide ratiopharm snel en in voldoende mate uit hun
lichaam te verwijderen. U zal dan een bloedtest moeten ondergaan om zeker te zijn dat
Leflunomide ratiopharm voldoende uit uw lichaam is verwijderd, en daarna moet u nog ten
minste 3 maanden wachten tot u een kind gaat verwekken.
·
als bij u
een specifiek bloedonderzoek moet worden uitgevoerd (bepaling van het
calciumgehalte). Er kan ten onrechte een laag calciumgehalte worden vastgesteld.
Leflunomide ratiopharm kan soms problemen met uw bloed, lever, longen of zenuwen in uw armen of
benen veroorzaken. Het kan ook sommige ernstige allergische reacties veroorzaken (inclusief
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)), of de kans op een
ernstige infectie verhogen. Lees voor meer informatie hierover rubriek 4 (Mogelijke bijwerkingen).
Initieel komt DRESS voor als griepachtige symptomen en huiduitslag op het gezicht; gevolgd door
meer verspreide huiduitslag en hoge temperatuur, verhoogde waarden van leverenzymen in het bloed,
een verhoging van het aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen (eosinofilie) en vergrote
lymfeknopen.
Uw arts zal regelmatig
bloedonderzoek uitvoeren, vóór en tijdens de behandeling met Leflunomide
ratiopharm, om uw bloedcellen en uw lever te controleren. Uw arts zal ook regelmatig uw bloeddruk
controleren aangezien Leflunomide ratiopharm een stijging van de bloeddruk kan veroorzaken.
Vertel het uw arts als u onverklaarde chronische diarree heeft. Uw arts kan besluiten aanvullende tests
uit te voeren om de oorzaak vast te stellen.
Vertel het uw arts als u een huidzweer krijgt tijdens de behandeling met Leflunomide ratiopharm (zie
ook rubriek 4).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Leflunomide ratiopharm wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de
18 jaar.

Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Leflunomide ratiopharm nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit omvat ook vrij verkrijgbare geneesmiddelen.
Dit is bijzonder belangrijk als u:
·
andere geneesmiddelen voor
reumatoïde artritis inneemt zoals anti-malariamiddelen (bijv.
chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen,
D-penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv.
methotrexaat) aangezien deze combinaties niet wenselijk zijn;
·
warfarine en andere orale geneesmiddelen die gebruiktworden om het bloed te verdunnen, want
controle is nodig om het risico op bijwerkingen van dit geneesmiddel te verminderen;
·
teriflunomide voor multipele sclerose;
repaglinide, pioglitazon, nateglinide of rosiglitazon voor diabetes;
·
daunorubicine, doxorubicine, paclitaxel of topotecan voor kanker;
·
duloxetine voor depressie, urine-incontinentie of een nierziekte bij diabetici;
·
alosetron voor de behandeling van ernstige diarree;
·
theofylline voor astma;
·
tizanidine, een spierontspanner;
·
orale anticonceptiemiddelen (met ethinylestradiol en levonorgestrel);
·
cefaclor, benzylpenicilline (penicilline G), ciprofloxacine voor infecties;
·
indomethacine, ketoprofen voor pijn of ontsteking;
·
furosemide voor hartaandoeningen (diureticum, plasmiddel);
·
zidovudine voor een hiv-infectie;
·
rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine, pravastatine voor hypercholesterolemie (hoge
cholesterol);
·
sulfasalazine voor inflammatoire darmziekte of reumatoïde artritis;
·
het geneesmiddel genoemd colestyramine (gebruikt om een hoge cholesterolspiegel te
verlagen) of actieve kool gebruikt aangezien deze geneesmiddelen de hoeveelheid
Leflunomide ratiopharm die geabsorbeerd wordt door het lichaam, kunnen verminderen;
Als u reeds een niet-steroïdaal
anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) en/of
corticosteroïden
inneemt, mag u deze blijven innemen nadat u met Leflunomide ratiopharm bent gestart.

Vaccinaties
Als u gevaccineerd moet worden, vraag dan uw arts om advies. Sommige vaccinaties mogen niet
toegediend worden terwijl u Leflunomide ratiopharm inneemt, en gedurende een bepaalde periode na
het stoppen van de behandeling.

Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Leflunomide ratiopharm kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt niet aangeraden om alcohol te drinken gedurende de behandeling met Leflunomide
ratiopharm. Het drinken van alcohol tijdens de behandeling met Leflunomide ratiopharm kan het risico
op leverbeschadiging verhogen.

Zwangerschap en borstvoeding
Neem Leflunomide ratiopharm
niet in als u zwanger bent of denkt dat u
zwanger zou kunnen zijn.
Als u zwanger bent of zwanger wordt terwijl u Leflunomide ratiopharm inneemt, is het risico op een
baby met ernstige geboorteafwijkingen verhoogd.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen Leflunomide ratiopharm niet nemen zonder betrouwbare
voorbehoedsmiddelen te gebruiken.
Vertel uw arts als u van plan bent zwanger te worden na het stoppen met Leflunomide ratiopharm,
aangezien u zeker moet weten dat alle sporen van Leflunomide ratiopharm uit uw lichaam verwijderd
zijn vóór u probeert zwanger te worden. Dit kan tot 2 jaar duren. Deze wachtperiode kan verkort
worden tot enkele weken door bepaalde geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van
Leflunomide ratiopharm uit uw lichaam versnellen.
In beide gevallen moet een bloedtest worden gedaan om er zeker van te zijn dat Leflunomide
ratiopharm in voldoende mate uit het lichaam is verwijderd en dan dient u ten minste een maand te
wachten om zwanger te mogen worden.
Voor meer informatie over de tests kunt u contact opnemen met uw arts.
Als u vermoedt dat u zwanger bent terwijl u Leflunomide ratiopharm gebruikt of in de twee jaar na het
stoppen met de behandeling, dient u
onmiddellijk contact op te nemen met uw arts voor een
zwangerschapstest. Als de test bevestigt dat u zwanger bent, kan uw arts u een behandeling met
bepaalde geneesmiddelen voorstellen om Leflunomide ratiopharm snel en in voldoende mate uit uw
lichaam te verwijderen, aangezien dat het risico voor uw baby kan verkleinen.
uitgescheiden in de moedermelk.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Leflunomide ratiopharm kan u een duizelig gevoel geven, wat uw concentratie- en reactievermogen
kan beïnvloeden. Bestuur geen voertuigen en bedien geen machines als u hier last van hebt.

Leflunomide ratiopharm bevat lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel inneemt.

Leflunomide ratiopharm bevat
natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen `natriumvrij' is.

Leflunomide ratiopharm bevat sojalecithine
Als u allergisch bent voor pinda's of soja, mag u dit geneesmiddel niet gebruiken.
3.
Hoe neemt u dit middel in?

Neem dit geneesmiddel altijd in precies in zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen aanvangsdosis van Leflunomide ratiopharm is eenmaal per dag 100 mg gedurende de
eerste drie dagen. Daarna hebben de meeste mensen een dosering nodig van:
·
voor reumatoïde artritis: 10 of 20 mg Leflunomide ratiopharm dagelijks, afhankelijk van de
ernst van de ziekte.
·
voor artritis psoriatica: 20 mg Leflunomide ratiopharm dagelijks.

Neem de tablet met een ruime hoeveelheid
water in.
Het kan ongeveer 4 weken of langer duren voordat u een verbetering van uw toestand opmerkt.
Sommige patiënten ervaren zelfs na 4 tot 6 maanden behandeling nog verdere verbeteringen.
Leflunomide ratiopharm wordt gewoonlijk langdurig gebruikt.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer van Leflunomide ratiopharm heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan contact op met
uw arts en vraag medisch advies. Als het mogelijk is, neem dan de overgebleven tabletten of het
doosje mee om aan uw arts te laten zien.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosering vergeten bent, neem deze dan in zodra u dit merkt, maar niet als het bijna tijd is
voor de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw
arts, apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts
onmiddellijk en stop de inname van Leflunomide ratiopharm:
·
als u een
zwakte ervaart, lichthoofdig of duizelig bent of als u
ademhalingsmoeilijkheden
hebt, aangezien deze symptomen kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie,
als u
huiduitslag of
mondzweren ontwikkelt, aangezien dit kan wijzen op ernstige, soms
levensbedreigende reacties (bijv. Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse,
erythema multiforme, geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS)), zie rubriek 2.
Raadpleeg uw arts
onmiddellijk als u één van de volgende symptomen vertoont:
·
een bleke huid, vermoeidheid, of
blauwe plekken aangezien dit kan wijzen op
bloedstoornissen als gevolg van een onbalans in de verschillende types bloedcellen waaruit
het bloed is samengesteld,
·
vermoeidheid, buikpijn of
geelzucht (gele verkleuring van de ogen of de huid) aangezien
dit kan wijzen op ernstige aandoeningen zoals leverinsufficiëntie, die fataal kan zijn.
·
symptomen van een i
nfectie zoals
koorts, keelpijn of
hoest, aangezien dit geneesmiddel het
risico op een ernstige, eventueel levensbedreigende infectie kan verhogen,
·
hoest of
ademhalingsproblemen aangezien dit kan wijzen op problemen met de longen
(interstitiële longaandoening of pulmonale hypertensie).
·
ongewone tinteling, zwakte of pijn in uw handen of voeten, aangezien deze kunnen wijzen
op problemen met uw zenuwen (perifere neuropathie).

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):
·
een lichte afname van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie),
·
lichte allergische reacties,
·
verlies van eetlust, gewichtsverlies (meestal onbetekenend),
·
vermoeidheid (asthenie),
·
hoofdpijn, duizeligheid,
·
abnormale gewaarwordingen op de huid zoals tintelingen (paresthesie),
·
lichte verhoging van de bloeddruk,
·
colitis,
·
diarree,
·
misselijkheid, overgeven,
·
ontsteking van de mond of mondzweren,
·
buikpijn,
·
een verhoging van de uitslagen van sommige levertesten,
·
toegenomen haaruitval,
·
eczeem, droge huid, huiduitslag, jeuk,
·
tendinitis (pijn veroorzaakt door ontsteking van het membraan rond de pezen, gewoonlijk in
de voeten of de handen),
·
een stijging van sommige enzymen in het bloed (creatine fosfokinase),
·
problemen met de zenuwen van de armen of benen (perifere neuropathie).

Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen):
·
een afname van aantal rode bloedlichaampjes (bloedarmoede) en een afname van het aantal
bloedplaatjes (trombocytopenie),
·
een daling van de kaliumspiegel in het bloed,
·
angst,
·
smaakstoornissen,
·
urticaria (netelroos),
·
scheuren van een pees,
·
een stijging van de vetspiegels in het bloed (cholesterol en triglyceriden),
·
een daling van de fosfaatspiegels in het bloed.

Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1000 mensen):
·
een toename van het aantal bloedcellen, eosinofielen genoemd (eosinofilie); een lichte
vermindering van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie); een daling van het aantal
van alle bloedlichaampjes (pancytopenie),
·
ernstige verhoging van de bloeddruk,
longontsteking (interstitiële longaandoening),
·
een toename van de uitslagen van sommige levertesten, welke zich kunnen ontwikkelen tot
ernstige aandoeningen zoals hepatitis en geelzucht,
·
ernstige infecties, sepsis genoemd, welke fataal kunnen zijn,
·
een stijging van sommige enzymen in het bloed (lactaatdehydrogenase).

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
·
een duidelijke verlaging van sommige witte bloedlichaampjes (agranulocytose),
·
hevige en mogelijk ernstige allergische reacties,
·
ontsteking van de bloedvaten (vasculitis, inclusief necrotiserende vasculitis van de huid),
·
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
·
ernstige leverletsels, zoals leverinsufficiëntie of necrose die fataal kan zijn,
·
ernstige, soms levensbedreigende reacties (Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale
necrolyse, erythema multiforme).
Andere bijwerkingen zoals nierfalen, een verlaging van de urinezuurspiegels in uw bloed, pulmonale
hypertensie, mannelijke onvruchtbaarheid (die omkeerbaar is wanneer de behandeling met dit
geneesmiddel wordt gestopt), lupus ter hoogte van de huid (gekarakteriseerd door huiduitslag/rode
vlekken van delen van de huid die aan licht worden blootgesteld), psoriasis (eerste optreden of
verergering ervan), DRESS en een huidzweer (ronde, open wond in de huid waar doorheen men
onderliggend weefsel kan zien) kunnen ook optreden met een niet bekende frequentie.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
buitenverpakking en op de fles na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is leflunomide.
Eén filmomhulde tablet bevat 20 mg leflunomide.
·
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, laag gesubstitueerd
hydroxypropylcellulose, wijnsteenzuur, natriumlaurylsulfaat en magnesiumstearaat in de
tabletkern en lecithine (sojabonen), poly(vinylalcohol), talk, titaandioxide (E171) en
xanthangom in het tablet-omhulsel.

Hoe ziet Leflunomide ratiopharm eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
van ongeveer 8 mm en een breukgleuf aan één zijde van de tablet. De tablet kan worden verdeeld in
gelijke helften.
De tabletten zijn verpakt in flessen.
Verpakkingsgrootten van 30 of 100 filmomhulde tabletten per fles zijn verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Straße 3,
89079 Ulm
Duitsland

Fabrikant
Haupt Pharma Münster GmbH
Schleebrüggenkamp 15
48159 Münster
Duitsland
Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Straße 3
89143 Blaubeuren
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203



Luxembourg/Luxemburg
ratiopharm GmbH
Te: +359 24899585
Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: +49 73140202

Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400

Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117

Deutschland
Nederland
ratiopharm GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140202
Tel: +31 8000228400

Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590


Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070

España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tél: +34 913873280
Tel: +48 223459300

France
Portugal
Teva Santé
ratiopharm - Comércio e Industria de Produtos
Tél: +33 155917800
Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 214767550

Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524

Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390

Ísland
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911

Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900


Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +371 67323666
Ireland
Tel: +44 2075407117

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.