Lemtrada 12 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LEMTRADA 12 mg concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 12 mg alemtuzumab in 1,2 ml (10 mg/ml).
Alemtuzumab is een monoclonaal antilichaam dat wordt geproduceerd door middel van recombinante-DNA-
technologie in een suspensiekweek van zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) in een
voedingsmilieu.
Hulpstoffen met bekend effect
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol kalium (39 mg) per infusie, d.w.z. dat het in feite ‘kaliumvrij’ is.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per infusie, d.w.z. dat het in feite ‘natriumvrij’
is.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Een helder, kleurloos tot lichtgeel concentraat met pH 7,0 - 7,4.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
LEMTRADA is geїndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij volwassenen met zeer actieve
relapsing remitting multipele sclerose (RRMS) in de volgende patiëntengroepen:
•
Patiënten met zeer actieve ziekte ondanks een volledige en adequate behandeling met ten minste één
ziektemodificerend middel
of
•
Patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing remitting multipele sclerose, gedefinieerd
door 2 of meer invaliderende exacerbaties in één jaar en met 1 of meer gadolinium-aankleurende
laesies op hersen-MRI of een significante toename van de lading van T2-laesies in vergelijking met
een eerdere recente MRI.
Dosering en wijze van toediening
4.2
Behandeling met LEMTRADA moet alleen worden geïnitieerd en uitgevoerd onder supervisie van een
neuroloog die ervaren is in de behandeling van patiënten met multipele sclerose (MS) in een ziekenhuis met
directe toegang tot intensieve zorg. Specialisten en adequate medische apparatuur voor een tijdige diagnose
en beheersing van bijwerkingen, met name myocardischemie en myocardinfarct, cerebrovasculaire
bijwerkingen, auto-immuunziekten en infecties, moeten beschikbaar zijn.
2
Middelen voor de behandeling van cytokinenvrijgavesyndroom, overgevoeligheids- en/of anafylactische
reacties moeten beschikbaar zijn.
Patiënten die worden behandeld met LEMTRADA, moeten de
Patiëntenwaarschuwingskaart
en de
Handleiding voor de patiënt
krijgen, en moeten worden geïnformeerd over de risico's van LEMTRADA (zie
ook de bijsluiter).
Dosering
De aanbevolen dosering alemtuzumab is 12 mg/dag, toegediend door middel van intraveneuze infusie in 2
initiële behandelingskuren, met indien nodig maximaal 2 extra behandelingskuren.
Initiële behandeling van 2 kuren:
•
Eerste behandelingskuur: 12 mg/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen (60 mg totale dosis)
•
Tweede behandelingskuur: 12 mg/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen (36 mg totale dosis),
toegediend 12 maanden na de eerste behandelingskuur.
Maximaal 2 extra behandelingskuren kunnen indien nodig overwogen worden (zie rubriek 5.1):
•
Derde of vierde kuur: 12 mg/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen (36 mg totale dosis), toegediend
ten minste 12 maanden na de eerdere behandelingskuur (zie rubriek 4.1, 5.1).
Een vergeten dosis mag niet worden toegediend op dezelfde dag als een volgende geplande dosis.
Follow-up van patiënten
De aanbevolen therapie bestaat uit een initiële behandeling van 2 kuren met indien nodig maximaal 2 extra
behandelingskuren (zie Dosering) met veiligheidsfollow-up van patiënten vanaf de initiatie van de eerste
behandelingskuur gedurende ten minste 48 maanden na de laatste infusie van de tweede behandelingskuur.
Als een extra derde of vierde behandelingskuur wordt toegediend, ga dan door met de veiligheidsfollow-up
gedurende ten minste 48 maanden na de laatste infusie (zie rubriek 4.4).
Premedicatie
Op de eerste 3 dagen van elke behandelingskuur moeten patiënten onmiddellijk vóór de toediening van
LEMTRADA een premedicatie met corticosteroïden krijgen. In klinische onderzoeken kregen patiënten
gedurende de eerste 3 dagen van elke LEMTRADA-behandelingskuur een premedicatie met 1000 mg
methylprednisolon.
Premedicatie met antihistaminica en/of antipyretica vóór de toediening van LEMTRADA kan eveneens
worden overwogen.
Orale profylaxe tegen herpesinfectie moet worden gegeven aan alle patiënten vanaf de eerste dag van elke
behandelingskuur en moet ten minste gedurende 1 maand na behandeling met LEMTRADA worden
voortgezet (zie ook onder ‘Infecties’ in rubriek 4.4). In klinische onderzoeken kregen patiënten tweemaal per
dag aciclovir 200 mg of equivalent toegediend.
Speciale populaties
Ouderen
Aan de klinische onderzoeken namen geen patiënten ouder dan 61 jaar deel. Het is niet vastgesteld of zij een
andere reactie op de behandeling vertonen dan jongere patiënten.
Nier- of leverfunctiestoornis
Onderzoek naar LEMTRADA bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie is niet uitgevoerd.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van LEMTRADA bij kinderen met MS in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn
nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van alemtuzumab bij kinderen in de leeftijd vanaf de
3
geboorte tot jonger dan 10 jaar voor de behandeling van multipele sclerose. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
Wijze van toediening
LEMTRADA moet vóór de infusie worden verdund. De verdunde oplossing moet door middel van
intraveneuze infusie over een tijdspanne van ongeveer 4 uur worden toegediend.
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Hiv-infectie (humaan immunodeficiëntievirus).
Patiënten met ernstige actieve infectie tot compleet herstel.
Patiënten met niet onder controle gebrachte hypertensie.
Patiënten met een voorgeschiedenis van dissectie van cervicocefale arteriën.
Patiënten met een voorgeschiedenis van beroerte.
Patiënten met een voorgeschiedenis van angina pectoris of myocardinfarct.
Patiënten met bekende coagulopathie, die bloedplaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia gebruiken.
Patiënten met andere gelijktijdige auto-immuunziekten (naast MS).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
LEMTRADA wordt niet aangeraden bij patiënten met inactieve ziekte of bij patiënten die stabiel blijven op
hun huidige therapie.
Patiënten die worden behandeld met LEMTRADA moeten de bijsluiter,
Patiëntenwaarschuwingskaart
en
Handleiding voor de patiënt
krijgen. Patiënten moeten vóór de behandeling worden geïnformeerd over de
voordelen en risico´s, en moeten akkoord gaan met een follow-up vanaf de start van de behandelingskuur tot
ten minste 48 maanden na de laatste infusie van de tweede LEMTRADA-behandelingskuur. Als een extra
behandelingskuur wordt toegediend, ga dan door met de veiligheidsfollow-up tot ten minste 48 maanden na
de laatste infusie.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van
het toegediende product goed geregistreerd worden.
4
Auto-immuniteit
Behandeling kan leiden tot de vorming van auto-antilichamen en het risico op de ontwikkeling van
auto-immuunziekten vergroten, wat ernstig en levensbedreigend kan zijn. Gemelde auto-
immuunaandoeningen omvatten schildklieraandoeningen, ITP (idiopathische trombocytopenische purpura),
nefropathieën (zoals het goodpasturesyndroom), auto-immuunhepatitis (AIH), verworven hemofilie A,
trombotische trombocytopenische purpura, sarcoïdose en auto-immuunencefalitis. In de postmarketingsetting
is waargenomen dat patiënten meerdere auto-immuunziekten ontwikkelen na behandeling met LEMTRADA.
Patiënten die auto-immuniteit ontwikkelen, moeten worden beoordeeld op andere auto-immuungemedieerde
aandoeningen (zie rubriek 4.3). Patiënten en artsen moeten bewust worden gemaakt van het mogelijk later
optreden van auto-immuunziekten na de controleperiode van 48 maanden.
Verworven hemofilie A
Gevallen van verworven hemofilie A (anti-factor VIII-antistoffen) werden gemeld in zowel klinisch
onderzoek als de postmarketingsetting. Patiënten hebben normaal gesproken spontane subcutane hematomen
en uitgebreide blauwe plekken, hoewel hematurie, bloedneus, gastro-intestinale of andere soorten bloeding
kunnen optreden. Bij alle patiënten die dergelijke klachten vertonen, moet een coagulopathiebeeld worden
verkregen, inclusief aPTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd). In het geval van een patiënt met
verlengde aPTT moet deze verwezen worden naar een hematoloog. Licht patiënten voor over de tekenen en
klachten van verworven hemofilie A en instrueer hen om onmiddellijk medische hulp te zoeken als een van
deze klachten wordt waargenomen.
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP)
Ontwikkeling van TTP is gemeld bij patiënten die zijn behandeld met LEMTRADA tijdens
postmarketinggebruik, waaronder een fataal geval. TTP is een ernstige aandoening die urgente beoordeling
en onmiddellijke behandeling vereist en zich enkele maanden na de laatste infusie met LEMTRADA kan
ontwikkelen. TTP kan worden gekarakteriseerd door trombocytopenie, microangiopathische hemolytische
anemie, neurologische klachten, koorts en nierfunctiestoornis.
Auto-immuunencefalitis
Er zijn gevallen van auto-immuunencefalitis gemeld bij patiënten die werden behandeld met LEMTRADA.
Auto-immuunencefalitis wordt gekarakteriseerd door subacuut beginnende (met snelle progressie gedurende
maanden) geheugenstoornissen, gewijzigde geestelijke toestand of psychiatrische klachten, meestal in
combinatie met nieuw beginnende focale neurologische bevindingen en convulsies. Patiënten met
vermoedelijke auto-immuunencefalitis moeten neurobeeldvorming (MRI), EEG, lumbaalpunctie en
serologische tests op geschikte biomarkers (bijv. neurale autoantilichamen) ondergaan om de diagnose te
bevestigen en alternatieve oorzaken uit te sluiten.
ITP (idiopathische trombocytopenische purpura)
In gecontroleerde klinische onderzoeken naar MS zijn bij 12 (1%) patiënten die werden behandeld ernstige
voorvallen van ITP waargenomen (overeenkomend met een jaarlijks aantal van 4,7 voorvallen/1000
patiëntjaren). Daarnaast zijn 12 ernstige gevallen van ITP waargenomen gedurende een mediane 6,1 jaar
(maximaal 12 jaar) van follow-up (cumulatief jaarlijks aantal van 2,8 voorvallen/1000 patiëntjaren). Eén
patiënt ontwikkelde ITP die niet tijdig werd ontdekt, omdat maandelijkse verplichte bloedcontroles nog niet
waren ingesteld. Deze patiënt overleed als gevolg van een intracerebrale bloeding. In 79,5% van de gevallen
deed beginnende ITP zich voor binnen de 4 jaar na de eerste blootstelling. In sommige gevallen trad ITP
echter jaren later op. Klachten van ITP kunnen zijn (maar beperken zich niet tot) snelle vorming van blauwe
plekken, petechiae, spontane mucocutane bloeding (bijv. bloedneus, haemoptysis), heviger dan normale of
onregelmatige menstruele bloeding. Haemoptysis kan ook een indicatie zijn voor het goodpasturesyndroom
(zie hierna), en er dient dan ook een adequate differentiële diagnose te worden gesteld. Adviseer de patiënt
om alert te zijn op klachten die hij of zij mogelijk ondervindt en om bij twijfel direct medische hulp in te
roepen.
Voor aanvang van de behandeling en vervolgens eenmaal per maand gedurende ten minste 48 maanden na
de laatste infusie, moet een volledige bloedtelling met differentiële telling worden uitgevoerd. Na deze
5
periode moeten tests worden uitgevoerd op basis van klinische bevindingen die ITP suggereren. Bij
verdenking van ITP moet onmiddellijk een volledige bloedtelling worden uitgevoerd.
Als beginnende ITP wordt bevestigd, moet snel met de juiste medische interventie worden gestart, inclusief
onmiddellijke verwijzing naar een specialist. Gegevens uit klinische onderzoeken naar MS hebben
uitgewezen dat uitvoering van de vereiste bloedcontrole en voorlichting over de klachten en symptomen van
ITP leiden tot vroege opsporing en behandeling van ITP, met in de meeste gevallen een positieve uitkomst
na eerstelijns medische therapie.
Nefropathieën
In klinische onderzoeken naar MS zijn bij 6 (0,4%) patiënten nefropathieën, waaronder het
goodpasturesyndroom (antiglomerulaire basalemembraanglomerulonefritis), waargenomen tijdens een
mediane 6,1 jaar (maximaal 12 jaar) follow-up, en deze traden meestal op binnen 39 maanden na de laatste
toediening van LEMTRADA. In klinische onderzoeken zijn twee gevallen van het goodpasturesyndroom
waargenomen. Beide gevallen waren ernstig, werden in een vroeg stadium tijdens klinische en
laboratoriumcontroles ontdekt en hadden een positieve uitkomst na behandeling.
Klinische manifestaties van nefropathie zijn onder meer verhoogd serumcreatinine, hematurie en/of
proteïnurie. Hoewel dit niet in klinische onderzoeken werd waargenomen, kan een alveolaire bloeding die
zich manifesteert als haemoptysis, voorkomen met het goodpasturesyndroom. Haemoptysis kan ook een
indicatie zijn voor ITP of verworven hemofilie A (zie eerder), en er dient dan ook een adequate differentiële
diagnose te worden gesteld. De patiënt moet eraan worden herinnerd altijd alert te zijn op klachten die hij of
zij mogelijk ondervindt en om bij twijfel direct medische hulp in te roepen. Het goodpasturesyndroom kan
leiden tot nierfalen waarbij dialyse en/of transplantatie is vereist wanneer dit niet snel wordt behandeld, en
wat levensbedreigend kan zijn wanneer dit helemaal niet wordt behandeld.
Voor aanvang van de behandeling en vervolgens maandelijks tot ten minste 48 maanden na de laatste infusie
moeten de serumcreatininespiegels worden bepaald. Vóór de start van de behandeling en daarna maandelijks
tot ten minste 48 maanden na de laatste infusie moet een microscopische urineanalyse worden uitgevoerd.
Bij waarneming van klinisch significante wijzigingen ten opzichte van de uitgangswaarde van
serumcreatinine, onverklaarde hematurie en/of proteïnurie, moet de patiënt verder onderzocht worden op
nefropathieën en onmiddellijk worden doorverwezen naar een specialist. Vroege detectie en behandeling van
nefropathieën kunnen het risico op een slechte uitkomst verlagen. Na deze tijdsperiode moeten tests worden
uitgevoerd op basis van klinische bevindingen die wijzen op nefropathieën.
Schildklieraandoeningen
In klinische onderzoeken naar MS zijn vanaf de eerste blootstelling aan LEMTRADA endocriene
schildklieraandoeningen, waaronder auto-immune schildklieraandoeningen, waargenomen bij 36,8% van de
patiënten die werden behandeld met LEMTRADA 12 mg, gedurende een mediane 6,1 jaar (maximaal
12 jaar) follow-up. De incidentie van schildklierstoornissen was hoger bij patiënten met een medische
geschiedenis van schildklieraandoeningen in zowel de behandelingsgroep met LEMTRADA als die met
bèta-interferon 1a (IFNB-1a). De waargenomen auto-immune schildklieraandoeningen waren
hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie. De meeste gevallen waren licht tot matig in ernst. Er deden zich bij 4,4%
van de patiënten ernstige endocriene bijwerkingen voor. De ziekte van Basedow (ook wel ziekte van Graves
genoemd), hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, auto-immune thyreoïditis en struma kwamen bij meer dan
1 patiënt voor. De meeste schildklierstoornissen werden behandeld met conventionele medische therapie,
hoewel bij enkele patiënten een chirurgische ingreep nodig was. In de postmarketingsetting hadden
verschillende patiënten die een door biopsie bewezen AIH ontwikkelden, eerder auto-immune
schildklieraandoeningen ontwikkeld.
Vóór aanvang van de behandeling en vervolgens om de 3 maanden tot 48 maanden na de laatste infusie,
moeten schildklierfunctietesten worden uitgevoerd, zoals de bepaling van de spiegels van het
thyroïdstimulerend hormoon (TSH). Na deze periode of bij zwangerschap dienen testen te worden
uitgevoerd op basis van klinische resultaten die wijzen op schildklierdisfunctie.
Schildklieraandoeningen brengen speciale risico´s voor zwangere vrouwen met zich mee (zie rubriek 4.6).
6
In klinische onderzoeken ontwikkelde 74% van de patiënten die positief testten voor antilichamen tegen
thyroïdperoxidase (anti-TPO) bij uitgangswaarde, een schildklieraandoening, vergeleken met 38% van het
aantal patiënten die negatief testten bij uitgangswaarde. De grote meerderheid (ongeveer 80%) van de
patiënten bij wie na de behandeling een schildklieraandoening optrad, was anti-TPO antilichaam-negatief bij
aanvang. Hieruit volgt dat patiënten ongeacht de anti-TPO antilichaamstatus na de voorbehandeling een
schildklier-gerelateerde bijwerking kunnen ontwikkelen en dat alle tests regelmatig dienen te worden
uitgevoerd zoals hierboven wordt beschreven.
Cytopenie
Vermoede auto-immune cytopenie, zoals neutropenie, hemolytische anemie en pancytopenie, zijn niet vaak
gemeld in klinische onderzoeken naar MS. De volledige bloedtelling (zie boven onder ´ITP´) moet worden
gebruikt voor controle op cytopenie, waaronder neutropenie. Als cytopenie wordt bevestigd, moet snel met
de juiste medische interventie worden gestart, inclusief verwijzing naar een specialist.
Auto-immuunhepatitis en leverschade
Er zijn gevallen gemeld van auto-immuunhepatitis (inclusief fatale gevallen en gevallen waarbij
levertransplantatie nodig was) en leverschade in verband met infecties bij patiënten die zijn behandeld met
LEMTRADA (zie rubriek 4.3). Vóór de eerste behandeling en maandelijks tot ten minste 48 maanden na de
laatste infusie moeten leverfunctietests worden uitgevoerd. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het
risico op auto-immuunhepatitis, leverschade en verwante klachten.
Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)
Tijdens het postmarketinggebruik is HLH (inclusief fatale gevallen) gerapporteerd bij patiënten die werden
behandeld met LEMTRADA. HLH is een levensbedreigend syndroom van pathologische immuunactivering
gekenmerkt door klinische tekenen en klachten van extreme systemische ontsteking. HLH wordt gekenmerkt
door koorts, hepatomegalie en cytopenieën. Het wordt geassocieerd met hoge sterftecijfers indien niet vroeg
opgemerkt en behandeld. Er is melding gemaakt van klachten die optraden enkele maanden tot vier jaar na
de initiatie van de behandeling. Patiënten moeten geïnformeerd worden over symptomen van HLH en tijd tot
aanvang ervan. Patiënten die vroege manifestaties van pathologische immuunactivering ontwikkelen, moeten
meteen worden beoordeeld, en een diagnose van HLH moet worden meegewogen.
Infusiegerelateerde reacties
In klinische onderzoeken zijn infusiegerelateerde reacties gedefinieerd als bijwerkingen die zich tijdens of
binnen 24 uur na de LEMTRADA-infusie voordoen. De meeste bijwerkingen zouden te wijten kunnen zijn
aan het vrijkomen van cytokinen tijdens de infusie. De meeste patiënten die in klinische onderzoeken naar
MS zijn behandeld met LEMTRADA, hadden lichte tot matig ernstige infusiegerelateerde reacties tijdens
en/of binnen 24 uur na toediening van LEMTRADA 12 mg. De incidentie van infusiegerelateerde reacties
lag hoger tijdens kuur 1 dan in de daaropvolgende kuren. Gedurende alle beschikbare follow-up, inclusief
patiënten die extra behandelingskuren volgden, waren de meest voorkomende infusiegerelateerde reacties
hoofdpijn, rash, pyrexie, misselijkheid, urticaria, pruritus, slapeloosheid, rillingen, roodheid, vermoeidheid,
dyspneu, dysgeusie, pijn op de borst, gegeneraliseerde huiduitslag, tachycardie, bradycardie, dyspepsie,
duizeligheid en pijn. Ernstige infusiegerelateerde reacties traden bij 3% van de patiënten op. Hiertoe behoren
gevallen van hoofdpijn, pyrexie, urticaria, tachycardie, atriumfibrillatie, nausea, pijn op de borst en
hypotensie. Klinische manifestaties van anafylaxie zijn vergelijkbaar met klinische manifestaties van
infusiegerelateerde reacties, maar zijn vaak ernstiger of mogelijk levensbedreigend. Er wordt zelden melding
gemaakt van reacties die worden toegeschreven aan anafylaxie, in tegenstelling tot infusiegerelateerde
reacties.
Het wordt aanbevolen de patiënten premedicatie te geven om de effecten van infusiegerelateerde reacties te
verminderen (zie rubriek 4.2).
De meeste patiënten in gecontroleerde klinische onderzoeken kregen antihistaminica en/of antipyretica
voorafgaand aan ten minste één LEMTRADA-infusie. Ondanks premedicatie kunnen zich bij patiënten
7
infusiegerelateerde reacties voordoen. Aanbevolen wordt om de patiënten tijdens en gedurende ten minste 2
uur na LEMTRADA-infusie te observeren op infusiegerelateerde reacties. Verlengde observatietijd
(ziekenhuisopname) moet worden overwogen, indien van toepassing. In geval van ernstige
infusiegerelateerde reacties dient de intraveneuze infusie direct te worden stopgezet. Hulpmiddelen voor de
behandeling van anafylaxie of ernstige reacties (zie hieronder) moeten beschikbaar zijn.
Ziekte van Still op volwassen leeftijd (AOSD)
Gedurende postmarketinggebruik is er ziekte van Still op volwassen leeftijd (AOSD) gemeld bij patiënten
die worden behandeld met LEMTRADA. AOSD is een zeldzame ontstekingsaandoening die dringende
beoordeling en behandeling vereist. Patiënten met AOSD kunnen een combinatie van de volgende tekenen
en symptomen hebben: koorts, artritis, rash en leukocytose bij afwezigheid van infecties, maligniteiten en
andere reumatische aandoeningen. Overweeg onderbreking of stopzetting van de behandeling met
LEMTRADA als er geen alternatieve etiologie voor de tekenen of symptomen kan worden vastgesteld.
Andere ernstige bijwerkingen die vanwege het tijdsverloop geassocieerd worden met een LEMTRADA-
infusie
Gedurende het postmarketinggebruik zijn gevallen gemeld van zeldzame, ernstige, soms fatale en
onvoorspelbare bijwerkingen in verschillende orgaansystemen. In de meeste gevallen ontstonden de
symptomen 1-3 dagen na de LEMTRADA-infusie. Er zijn reacties opgetreden na elk van de doses en ook na
kuur 2. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen en de tijd tot aanvang van de
voorvallen. Patiënten moeten worden geïnstrueerd onmiddellijk medische hulp te zoeken als een van deze
symptomen optreedt en worden geïnformeerd over de mogelijkheid van laat optreden ervan.
Hemorragische beroerte
Verschillende patiënten met een melding waren jonger dan 50 jaar en hadden geen voorgeschiedenis van
hypertensie, bloedingsstoornissen of gelijktijdige anticoagulantia of bloedplaatjesaggregatieremmers. Bij
sommige patiënten was er vóór de bloeding een verhoogde bloeddruk ten opzichte van baseline.
Myocardischemie en myocardinfarct
Verschillende patiënten met een melding waren jonger dan 40 jaar en hadden geen risicofactoren voor
ischemische hartaandoening. Er werd opgemerkt dat bij sommige patiënten de bloeddruk en/of hartslag
tijdelijk afwijkend was tijdens de infusie.
Dissectie van de cervicocefale arteriën
Er zijn gevallen van cervicocefale arteriële dissectie gemeld, waaronder meerdere dissecties, in de eerste
dagen na de LEMTRADA-infusie of later in de eerste maand na de infusie.
Pulmonale alveolaire bloeding
Gerapporteerde gevallen van tijdelijk geassocieerde voorvallen waren niet gerelateerd aan anti-GBM-ziekte
(goodpasturesyndroom).
Trombocytopenie
De gemelde trombocytopenie trad op in de eerste dagen na de infusie (in tegenstelling tot ITP). Het was vaak
zelfbeperkend en relatief licht van aard, hoewel de ernst en de uitkomst in veel gevallen onbekend waren.
Pericarditis
Zeldzame gevallen van pericarditis, pericardiale effusie en andere pericardiale voorvallen zijn gemeld, zowel
als onderdeel van een acute infusiereactie als later optredend.
Pneumonitis
Pneumonitis is gemeld bij patiënten die infusies met LEMTRADA kregen toegediend. De meeste gevallen
traden op binnen de eerste maand na behandeling met LEMTRADA. Patiënten moeten worden geadviseerd
symptomen van pneumonitis te melden, waaronder kortademigheid, hoest, piepende ademhaling, pijn of
beklemd gevoel op de borst en hemoptoë.
8
Infusie-instructies om tijdelijke ernstige reacties in verband met LEMTRADA-infusie te verminderen
•
Pre-infusie-evaluaties:
o
Een baseline-ECG en vitale functies, waaronder hartslag en bloeddrukmeting.
o
Laboratoriumtests (volledige bloedtelling met differentiële telling, serumtransaminasen,
serumcreatinine, test van schildklierfunctie en urineonderzoek met microscopie).
•
Tijdens de infusie:
o
Continue/frequente (minstens elk uur) monitoring van hartslag, bloeddruk en algemene
klinische toestand van de patiënten.
▪
Stopzetting van de infusie
•
in geval van een ernstige bijwerking
•
als de patiënt klinische symptomen vertoont die wijzen op ontwikkeling van
een ernstige bijwerking in verband met de infusie (myocardischemie,
hemorragische beroerte, dissectie van cervicocefale arteriën of pulmonale
alveolaire bloeding).
•
Na de infusie:
o
Observatie voor infusiereacties wordt aanbevolen gedurende minimaal 2 uur na de
LEMTRADA-infusie. Patiënten met klinische symptomen die wijzen op de ontwikkeling
van een ernstige bijwerking met een temporeel verband met de infusie (myocardischemie,
hemorragische beroerte, dissectie van cervicocefale arteriën of pulmonale alveolaire
bloeding) moeten nauwgezet worden gemonitord tot de symptomen volledig zijn verdwenen.
De observatietijd moet worden verlengd (ziekenhuisopname), indien van toepassing. De
patiënten moeten worden voorgelicht over mogelijk late aanvang van infusiegerelateerde
reacties en de instructie krijgen om symptomen te melden en gepaste medische zorg te
zoeken.
o
De plaatjestelling moet onmiddellijk na de infusie worden verkregen op dag 3 en 5 van de
eerste infusiekuur, evenals onmiddellijk na de infusie op dag 3 van elke volgende kuur.
Klinisch significante trombocytopenie moet worden gevolgd tot herstel ervan. Voor de
behandeling moet een verwijzing naar een hematoloog worden overwogen.
Infecties
In gecontroleerde klinische onderzoeken naar MS van maximaal twee jaar, traden infecties op bij 71% van
de patiënten behandeld met LEMTRADA 12 mg, in vergelijking met 53% van de patiënten behandeld met
subcutane interferon bèta-1a [IFNB-1a] (44mcg driemaal per week). Deze infecties waren overwegend licht
tot matig in ernst. Infecties die vaker optraden bij patiënten behandeld met LEMTRADA dan bij patiënten
behandeld met IFNB 1a, waren nasofaryngitis, urineweginfectie, bovenste luchtweginfectie, sinusitis, orale
herpes, influenza en bronchitis. In gecontroleerde klinische onderzoeken naar MS traden ernstige infecties op
bij 2,7% van de patiënten behandeld met LEMTRADA, in vergelijking met 1% van de patiënten behandeld
met IFNB-1a. Ernstige infecties in de LEMTRADA-groep waren appendicitis, gastro-enteritis, pneumonie,
herpes zoster en tandinfectie. De infecties waren over het algemeen van normale duur en verdwenen na
conventionele medische behandeling.
Het cumulatief jaarlijkse percentage infecties was 0,99 gedurende een mediane 6,1 jaar (maximaal 12 jaar)
follow-up na de eerste blootstelling aan LEMTRADA, vergeleken met 1,27 in gecontroleerde klinische
onderzoeken.
In klinische onderzoeken traden bij patiënten behandeld met LEMTRADA 12 mg (0,4%) vaker ernstige
infecties met het varicellazostervirus op, inclusief primaire varicella en varicella zoster-recidief, dan bij
patiënten behandeld met IFNB-1a (0%). Cervicale infectie met humaan papillomavirus, inclusief
cervixdysplasie en ano-genitale wratten, is eveneens gemeld bij patiënten behandeld met LEMTRADA
12 mg (2%). Een jaarlijkse screening op het humaan papillomavirus bij vrouwelijke patiënten wordt
aanbevolen.
Infecties met cytomegalievirus (CMV) met inbegrip van gevallen van reactivatie van CMV werden
gerapporteerd bij met LEMTRADA behandelde patiënten. De meeste gevallen traden op binnen de 2 maand
na alemtuzumab toediening. Alvorens de behandeling op te starten, kan een evaluatie van de immuun
serostatus overwogen worden volgens de lokale richtlijnen.
9
Epstein-Barr-virus (EBV) infectie, waaronder reactivering en ernstige gavallen van EBV-hepatitis die soms
fataal zijn, werd gemeld bij met LEMTRADA behandelde patiënten.
In gecontroleerde klinische onderzoeken is tuberculose gemeld bij patiënten behandeld met LEMTRADA en
IFNB-1a. Bij 0,3% van de patiënten behandeld met LEMTRADA is actieve en latente tuberculose, inclusief
enkele gevallen van gedissemineerde tuberculose, gerapporteerd, overwegend in endemische gebieden.
Voordat met therapie wordt gestart, moeten alle patiënten volgens lokale richtlijnen worden onderzocht op
aanwezigheid van zowel actieve als inactieve (latente) tuberculose-infecties.
Listeriosis/Listeria meningitis is gemeld bij patiënten behandeld met LEMTRADA, over het algemeen
binnen een maand na de LEMTRADA-infusie. Om het risico op infectie te verminderen, zouden patiënten
die LEMTRADA krijgen het nuttigen van rauw of ongaar vlees, zachte kazen en niet-gepasteuriseerde
melkproducten moeten vermijden, gedurende twee weken voorafgaand aan, tijdens, en ten minstens één
maand na de LEMTRADA-infusie.
In gecontroleerde klinische onderzoeken naar MS traden bij patiënten behandeld met LEMTRADA vaker
oppervlakkige schimmelinfecties op (12%), vooral orale en vaginale candidiasis, dan bij patiënten behandeld
met IFNB-1a (3%).
De initiatie van behandeling met LEMTRADA dient te worden uitgesteld bij patiënten met ernstige actieve
infectie tot resolutie. Patiënten die LEMTRADA toegediend krijgen, moeten worden geïnstrueerd
symptomen van infecties aan een arts te melden.
Profylaxe met een oraal anti-herpesmiddel moet worden ingezet vanaf de eerste dag van de LEMTRADA-
behandeling en moet minimaal 1 maand na elke behandelingskuur worden voortgezet. In klinische
onderzoeken kregen patiënten tweemaal per dag aciclovir 200 mg of equivalent toegediend.
LEMTRADA is voor de behandeling van MS niet gelijktijdig toegediend met of na antineoplastische of
immunosuppressieve therapie. Zoals ook geldt voor andere immunomodulerende therapieën, dient rekening
te worden gehouden met mogelijke gecombineerde effecten op het immuunsysteem van de patiënt wanneer
toediening van LEMTRADA wordt overwogen. Gelijktijdig gebruik van LEMTRADA met een van deze
therapieën kan het risico op immuniteitsonderdrukking verhogen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de associatie van LEMTRADA met reactivatie van het hepatitis-B-
virus (HBV) of hepatitis-C-virus (HCV), omdat patiënten met aanwijzingen voor actieve of chronische
infecties van de klinische onderzoeken waren uitgesloten. Voorafgaand aan het instellen van behandeling
met LEMTRADA dient screening van patiënten met een hoog risico op HBV- en/of HCV-infectie te worden
overwogen en moet voorzichtigheid worden betracht bij het voorschrijven van LEMTRADA aan patiënten
die aantoonbare dragers zijn van HBV en/of HCV, omdat deze patiënten het risico op onomkeerbare schade
aan de lever lopen vanwege een mogelijke virusreactivatie als gevolg van hun reeds bestaande status.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Zeldzame gevallen van PML (inclusief fatale gevallen) zijn gemeld voor MS-patiënten na behandeling met
alemtuzumab. Patiënten behandeld met alemtuzumab moeten worden gemonitord op tekenen die kunnen
wijzen op PML. Risicofactoren van speciaal belang omvatten eerdere immunosuppressieve behandeling, met
name andere MS-behandelingen met een bekend risico op het veroorzaken van PML.
MRI-bevindingen kunnen zichtbaar zijn voorafgaand aan klinische tekenen of symptomen. Voorafgaand aan
de initiatie en het opnieuw toedienen van de alemtuzumabbehandeling, moet een MRI-scan worden gemaakt
om te evalueren op tekenen die overeenkomen met PML. Verdere evaluatie, waaronder testen op JC-virus-
DNA in hersenvocht en herhaalde neurologische beoordelingen moeten, indien nodig, worden uitgevoerd.
De arts moet met name alert zijn op symptomen die kunnen wijzen op PML en die de patiënt nog niet heeft
opgemerkt (bijv. cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen). Patiënten moeten ook geadviseerd
worden om hun familieleden en verzorgers te informeren over deze behandeling, aangezien zij mogelijk
10
symptomen opmerken waarvan de patiënt zich niet bewust is. PML moet worden overwogen als een
differentiaaldiagnose bij MS-patiënten die alemtuzumab gebruiken en die neurologische symptomen en/of
nieuw hersenletsel op de MRI hebben.
Als een diagnose van PML is gesteld, moet de behandeling met alemtuzumab niet worden gestart of opnieuw
worden gestart.
Acute acalculeuze cholecystitis
LEMTRADA kan het risico op acalculeuze cholecystitis verhogen. In gecontroleerde klinische studies
ontwikkelden 0,2% van de met LEMTRADA behandelde MS-patiënten een acute acalculeuze cholecystitis
in vergelijking met 0% van de patiënten behandeld met IFNB-1a. Gedurende het postmarketinggebruik
werden bijkomende gevallen van acute acalculeuze cholecystitis gerapporteerd bij met LEMTRADA
behandelde patiënten. Tijd tot optreden van de symptomen varieerde van minder dan 24 uur tot 2 maanden
na de LEMTRADA-infusie. De meeste patiënten werden conservatief behandeld met antibiotica en
herstelden zonder chirurgische interventie, terwijl anderen een cholecystectomie ondergingen. Symptomen
van acute acalculeuze cholecystitis zijn buikpijn, abdominale gevoeligheid, koorts, misselijkheid en braken.
Acute acalculeuze cholecystitis is een aandoening die gepaard kan gaan met hoge morbiditeit en mortaliteit
indien niet vroeg gediagnosticeerd en behandeld. Indien een acute acalculeuze cholecystitis wordt vermoed,
evalueer en behandel onmiddellijk.
Maligniteiten
Zoals ook geldt voor andere immunomodulerende therapieën, is voorzichtigheid geboden bij het instellen
van een LEMTRADA-therapie bij patiënten met een vooraf bestaande en/of actieve maligniteit. Het is
momenteel niet bekend of gebruik van LEMTRADA leidt tot een hoger risico op het ontwikkelen van
schildkliermaligniteiten, omdat auto-immuniteit van de schildklier op zichzelf een risicofactor kan zijn voor
schildkliermaligniteiten.
Anticonceptie
Passage door de placenta en potentiële farmacologische activiteit van LEMTRADA zijn waargenomen bij
muizen tijdens de dracht en na de bevalling. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve
anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 4 maanden na een LEMTRADA-behandeling (zie rubriek 4.6).
Vaccins
Het wordt aanbevolen dat patiënten ten minste 6 weken voorafgaand aan de behandeling met LEMTRADA
overeenkomstig lokale voorschriften worden geïmmuniseerd. De mogelijkheid om na de LEMTRADA-
behandeling een immuunrespons voor een vaccin op te wekken, is niet onderzocht.
De veiligheid van immunisatie met vaccins met levend verzwakt virus na een LEMTRADA-kuur is niet
formeel onderzocht in gecontroleerde klinische onderzoeken naar MS en een dergelijk vaccin mag dan ook
niet worden toegediend aan MS-patiënten die kort geleden een LEMTRADA-kuur hebben gehad.
Antilichaamtest/vaccinatie varicellazostervirus
Voordat een LEMTRADA-kuur wordt ingesteld moeten, zoals voor elk immunomodulerend geneesmiddel
geldt, patiënten zonder een voorgeschiedenis van waterpokken of zonder vaccinatie tegen het
varicellazostervirus (VZV) worden getest op antilichamen tegen VZV. Voordat met LEMTRADA-
behandeling wordt gestart, dient VZV-vaccinatie van antilichaamnegatieve patiënten te worden overwogen.
Teneinde het volledige effect van de VZV-vaccinatie te bereiken, dient behandeling met LEMTRADA tot 6
weken na de vaccinatie te worden uitgesteld.
Aanbevolen laboratoriumtesten voor controle van patiënten
11
Klinisch onderzoek en laboratoriumtesten moeten met periodieke intervallen worden uitgevoerd tot ten
minste 48 maanden na de laatste LEMTRADA-behandelingskuur om te kunnen controleren op vroege
symptomen van auto-immuunziekten:
•
Volledige bloedtelling met differentiële telling van serumtransaminasen en serumcreatininespiegels
(voorafgaand aan de start van de behandeling en vervolgens eenmaal per maand).
•
Microscopische urineanalyse (voorafgaand aan de start van de behandeling en vervolgens eenmaal per
maand).
•
Een schildklierfunctietest, zoals de spiegels van het thyroïdstimulerend hormoon (voorafgaand aan de
start van de behandeling en vervolgens eenmaal per 3 maanden).
Informatie over het gebruik van alemtuzumab voorafgaand aan de vergunning voor het in de handel brengen
van LEMTRADA buiten door het bedrijf gesponsorde onderzoeken
Voorafgaand aan de registratie van LEMTRADA werden de volgende bijwerkingen waargenomen tijdens
het gebruik van alemtuzumab voor behandeling van B-cel-chronische lymfocytaire leukemie (B-CLL) en
voor de behandeling van andere aandoeningen, meestal bij hogere of frequentere doses (bijv. 30 mg) dan
aanbevolen voor de behandeling van MS. Omdat deze bijwerkingen vrijwillig worden gemeld door een
populatie van onbekende omvang, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van de
frequentie of een causaal verband te leggen met de blootstelling aan alemtuzumab.
Auto-immuunziekte
Gevallen van auto-immuunziekte gemeld door patiënten behandeld met alemtuzumab waren neutropenie,
hemolytische anemie (waaronder een geval met fatale afloop), verworven hemofilie, goodpasturesyndroom
en schildklieraandoening. Ernstige en soms fatale auto-immuunverschijnselen, waaronder auto-immune
hemolytische anemie, auto-immune trombocytopenie, aplastische anemie, Guillain-Barré-syndroom en
chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie, zijn gemeld bij patiënten zonder MS
die zijn behandeld met alemtuzumab. Bij een oncologiepatiënt die werd behandeld met alemtuzumab is
melding gemaakt van een positieve Coombs-test. Bij een oncologiepatiënt die werd behandeld met
alemtuzumab is melding gemaakt van een fatale, transfusiegeassocieerde graft-versus-host-ziekte.
Infusiegerelateerde reacties
Ernstige en soms fatale infusiegerelateerde reacties, waaronder bronchospasme, hypoxie, syncope,
pulmonale infiltraten, acuut ‘respiratory
distress’-syndroom,
ademhalingsstilstand, myocardinfarct,
aritmieën, acute hartinsufficiëntie en hartstilstand zijn waargenomen bij niet-MS-patiënten behandeld met
alemtuzumab in hogere en frequentere doses dan gebruikelijk bij MS. Ernstige anafylactische en andere
overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische shock en angio-oedeem, zijn ook gemeld.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Ernstige en soms fatale virale, bacteriële, protozoa- en schimmelinfecties, waaronder infecties ten gevolge
van reactivatie van latente infecties, zijn gemeld bij niet-MS-patiënten behandeld met alemtuzumab in
hogere en frequentere doses dan gebruikelijk voor behandeling van MS.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Ernstige bloedingsreacties zijn gemeld bij niet-MS-patiënten.
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen, cardiomyopathie en verlaagde ejectiefractie zijn gemeld bij met alemtuzumab
behandelde niet-MS-patiënten die eerder waren behandeld met potentieel cardiotoxische middelen.
12
Lymfoproliferatieve aandoeningen geassocieerd met het Epstein-Barr-virus
Lymfoproliferatieve aandoeningen geassocieerd met het Epstein-Barr-virus zijn waargenomen buiten door
het bedrijf gesponsorde onderzoeken.
LEMTRADA bevat natrium en kalium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol
kalium
(39 mg) per infusie, d.w.z. dat het in feite ‘kaliumvrij’
is.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol
natrium
(23 mg) per infusie, d.w.z. dat het in feite ‘natriumvrij’
is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen formeel onderzoek naar interacties met andere geneesmiddelen uitgevoerd met de aanbevolen
LEMTRADA-dosis bij patiënten met MS. In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met MS die
kort geleden waren behandeld met bèta-interferon en glatirameer-acetaat, moest de behandeling van de
patiënten 28 dagen vóór de start van de LEMTRADA-behandeling worden gestaakt.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
De serumconcentraties waren laag of niet detecteerbaar binnen ongeveer 30 dagen na elke kuur. Vrouwen die
zwanger kunnen worden, moeten daarom effectieve anticonceptie gebruiken tijdens een LEMTRADA-
behandelingskuur en tot vier maanden na het beëindigen van elke kuur.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over het gebruik van alemtuzumab bij zwangere
vrouwen. LEMTRADA mag alleen worden gebruikt tijdens zwangerschap als het te verwachten voordeel
opweegt tegen de mogelijke risico’s voor de foetus.
Het is bekend dat humaan IgG de placenta passeert; ook is het mogelijk dat alemtuzumab de placenta
passeert en daardoor mogelijk een risico voor de foetus vormt. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit
gebleken (zie rubriek 5.3). Het is niet bekend of alemtuzumab bij toediening aan zwangere vrouwen de
foetus kan schaden of een effect heeft op de reproductiecapaciteit.
Schildklieraandoeningen (zie rubriek 4.4
Schildklieraandoeningen)
brengen speciale risico´s voor zwangere
vrouwen met zich mee. Als hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap niet wordt behandeld, bestaat een
verhoogd risico op miskramen en foetale effecten zoals mentale retardatie en dwerggroei. Bij moeders met
de ziekte van Graves kunnen de maternale TSH-receptorantistoffen (anti-TSH-R) worden overgedragen op
een zich ontwikkelende foetus en een voorbijgaande neonatale vorm van de ziekte van Graves veroorzaken.
13
Borstvoeding
Alemtuzumab is aangetroffen in de melk en de nakomelingen van zogende vrouwelijke muizen.
Het is niet bekend of alemtuzumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor pasgeboren
zuigelingen/baby’s kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet daarom worden gestaakt tijdens
behandeling met LEMTRADA en gedurende vier maanden na de laatste infusie van elke kuur. De voordelen
van overgedragen immuniteit via moedermelk kunnen bij de pasgeboren zuigelingen/baby’s opwegen tegen
de risico's van mogelijke blootstelling aan alemtuzumab.
Vruchtbaarheid
Adequate klinische veiligheidsgegevens naar het effect van LEMTRADA op de vruchtbaarheid zijn niet
beschikbaar. In een subonderzoek bij 13 mannelijke patiënten die werden behandeld met LEMTRADA
(behandeld met 12 mg of 24 mg) is geen bewijs gevonden voor aspermie, azoöspermie, consistent verlaagde
spermatelling, motiliteitsstoornissen of een toename van het aantal morfologische afwijkingen van het
sperma.
CD52 komt voor in reproductieve weefsels van mensen en knaagdieren. Gegevens uit dieronderzoek wijzen
op effecten op de vruchtbaarheid van gehumaniseerde muizen (zie rubriek 5.3), maar op basis van de
beschikbare gegevens is niets bekend over een potentiële impact op de vruchtbaarheid van mensen
gedurende de periode van blootstelling.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
LEMTRADA heeft een minimale invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen.
De meesten patiënten ondervinden infusiegerelateerde reacties tijdens of binnen 24 uur na de behandeling
met LEMTRADA. Enkele infusiegerelateerde reacties (zoals duizeligheid) kunnen de rijvaardigheid en het
vermogen van de patiënt om machines te bedienen tijdelijk beïnvloeden en voorzichtigheid moet worden
betracht totdat deze zijn verdwenen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel in klinische onderzoeken
Een gepoolde analyse van klinische onderzoeken naar MS bij een veiligheidspopulatie van in totaal
1486 patiënten die werden behandeld met LEMTRADA (12 mg of 24 mg) met een mediane follow-up van
6,1 jaar (maximaal 12 jaar), resulteerde in een veiligheidsfollow-up van 8635 patiëntjaren.
De belangrijkste bijwerkingen zijn auto-immuunreacties (ITP, schildklieraandoeningen, nefropathieën,
cytopenieën), infusiegerelateerde reacties en infecties. Een beschrijving van de bijwerkingen vindt u in
rubriek 4.4.
De vaakst gemelde bijwerkingen van LEMTRADA (bij ≥ 20% van de patiënten) waren rash, hoofdpijn,
pyrexie en infecties van de bovenste luchtwegen.
Tabel met bijwerkingen
De volgende tabel bevat gepoolde veiligheidsgegevens van alle patiënten behandeld met LEMTRADA
12 mg gedurende alle beschikbare follow-ups in klinische onderzoeken. Bijwerkingen die voorkomen zijn
gerangschikt op systeem/orgaanklasse volgens gegevensbank MedDRA en op MedDRA-voorkeursterm. De
frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1000, < 1/100);
zelden (≥1/10.000 , < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald). De bijwerkingen zijn binnen elke frequentiegroep gerangschikt in aflopende volgorde van
ernst.
14
Tabel 1: Bijwerkingen in onderzoek 1, 2, 3 en 4, waargenomen bij ≥0,5% van de patiënten behandeld
met LEMTRADA 12 mg en tijdens postmarketingcontrole
Systeem/orgaan
klasse
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak
Bovenste
luchtweginfe
ctie,
urineweginfe
ctie,
herpesvirusi
nfectie
1
Vaak
Herpes-zoster-
infecties
2
, onderste
luchtweginfecties,
gastro-enteritis,
orale candidiasis,
vulvovaginale
candidiasis,
influenza,
oorinfectie,
pneumonie,
vaginale infectie,
tandinfectie
Huidpoliepen
Soms
Onychomycos
e, gingivitis,
huidschimmeli
nfectie,
tonsillitis,
acute sinusitis,
cellulitis,
tuberculose,
infectie met
cytomegalievir
us
Zelden
Niet bekend
Listeriosis/list
eria-
meningitis,
Epstein-Barr-
virus (EBV)
infectie
(waaronder
reactivering)
Neoplasmata,
benigne, maligne
en niet-
gespecificeerd
(inclusief cysten
en poliepen)
Bloed- en
Lymfopenie,
lymfestelsel-
leukopenie,
inclusief
aandoeningen
neutropenie
Immuunsysteem
-aandoeningen
Endocriene
aandoeningen
Ziekte van
Basedow,
hyperthyreoï
die,
hypothyreoïd
ie
Lymfadenopathie,
immuungemedieerd
e
trombocytopenische
purpura,
trombocytopenie,
anemie, hematocriet
verlaagd,
leukocytose
Cytokinenvrijgaves
yndroom*,
hypersensitiviteit
inclusief anafylaxie
Auto-immune
thyroïditis, inclusief
subacute thyroïditis,
struma,
schildklierautoantist
offen positief
Pancytopenie,
hemolytische
anemie,
verworven
hemofilie A
Hemofagocyt
aire
lymfohistioc
ytose (HLH),
trombotische
trombocytop
enische
purpura
(TTP)
Sarcoïdose
Voedings- en
stofwisselingssto
ornissen
Psychische
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Verminderde
eetlust
Insomnia*, angst,
depressie
MS-relaps,
duizeligheid*, hypo-
esthesie,
paresthesie, tremor,
dysgeusie*,
migraine*
Conjunctivitis,
endocriene
15
Hoofdpijn*
Oogaandoeninge
n
Sensibele
stoornis,
hyperesthesie,
spanningshoof
dpijn, auto-
immuunencefa
litis
Diplopie
Hemorragisch
e beroerte**,
cervicocefale
arteriële
dissectie **
Evenwichtsorgaa
n- en
ooraandoeningen
Hartaandoeninge Tachycardie
n
*
oftalmopathie,
gezichtsvermogen
wazig
Vertigo
Oorpijn
Bradycardie*,
hartkloppingen*
Atriale
fibrilatie*
Myocardische
mie**,
myocardinfar
ct**
Bloedvataandoe
ningen
Ademhalingsstel
sel-, borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel
-aandoeningen
Overmatig
blozen*
Nausea*
Hypotensie*,
hypertensie*
Dyspneu*, hoesten,
bloedneus, hik,
orofaryngeale pijn,
astma
Abdominale pijn,
braken, diarree,
dyspepsie*,
stomatitis
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
Urticaria*,
onderhuidaandoe rash*,
pruritus*,
ningen
gegeneralise
erde rash*
Skeletspierstelse
l- en
bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en
urinewegaandoe
ningen
‘Dichtzittende’
keel*,
keelirritatie,
pneumonitis
Constipatie,
gastro-
oesofageale
refluxziekte,
gingiva-
bloeding,
droge mond,
dysfagie,
gastro-
intestinale
ziekte,
hematochezie
Aspartaataminotrans Cholecystitis
ferase verhoogd,
inclusief
alanineaminotransfe acalculeuze
cholecystitis
rase verhoogd
en acute
acalculeuze
cholecystitis
Erytheem*,
Blaar,
ecchymose,
nachtzweet,
alopecia,
gezwollen
hyperhidrose, acne, gelaat,
huidlaesies,
eczeem,
dermatitis
vitiligo
Myalgie,
Skeletspierstijf
spierzwakte,
heid,
artralgie, rugpijn,
ledematenonge
pijn in extremiteit,
mak
spierspasmen,
nekpijn,
skeletspierpijn
Proteïnurie,
Nefrolithiasie,
ketonurie,
hematurie
nefropathieën
inclusief anti-
GBM ziekte
Alveolaire
bloeding**
Auto-
immuunhepat
itis,
Hepatitis
(EBV-
infectiegerelat
eerd)
Ziekte van
Still op
volwassen
leeftijd
(AOSD)
16
Voortplantingsst
elsel- en
borstaandoening
en
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaat
s-stoornissen
Menorragie,
onregelmatige
menstruatie
Pyrexie*,
vermoeidhei
d*,
rillingen*
Pijn op de borst*,
pijn*, perifeer
oedeem, asthenie,
influenza-achtige
ziekte, malaise, pijn
op infuusplaats
Verhoogde
creatinine in het
bloed
Cervixdysplasi
e, amenorroe
Onderzoeken
Gewicht
verlaagd,
gewicht
verhoogd,
afname aantal
rode
bloedcellen,
positief op
bacteriële test,
toename
bloedglucose,
toename
gemiddeld
celvolume
Letsels,
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
Kneuzing,
infusiegerelateerde
reacties
Herpesvirusinfecties omvatten de volgende voorkeurstermen (PT’s): orale herpes, herpes simplex, genitale
herpes, herpesvirusinfectie, genitale herpes simplex, herpes dermatitis, oftalmische herpes simplex, herpes
simplex serologie positief.
2
Herpes-zoster-infecties omvatten de volgende voorkeurstermen (PT’s): herpes zoster, herpes zoster cutaan
verspreid, oftalmische herpes zoster, herpes oftalmisch, herpes-zoster-infectie neurologisch, herpes zoster-
meningitis.
1
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Termen gemarkeerd met een sterretje (*) in Tabel 1 geven bijwerkingen aan die zijn gemeld als
infusiegerelateerde reacties.
Termen aangeduid met twee asterisken (**) in Tabel 1 betreffen bijwerkingen waargenomen gedurende het
postmarketinggebruik die in de meeste gevallen optraden binnen 1-3 dagen na de LEMTRADA-infusie,
volgend op iedere toediening tijdens het behandelingstraject.
Neutropenie
Gevallen van ernstige (inclusief fatale) neutropenie werden gerapporteerd binnen 2 maanden na
LEMTRADA-infusie.
Veiligheidsprofiel van langetermijnfollow-up
Het soort bijwerkingen, inclusief de ernst en hevigheid, waargenomen bij LEMTRADA-
behandelingsgroepen in alle beschikbare follow-ups, waaronder patiënten die extra behandelingskuren
ontvingen, kwam overeen met die in actief gecontroleerde onderzoeken. De incidentie van
infusiegerelateerde reacties was hoger in de eerste kuur dan in de daaropvolgende kuren.
17
Bij patiënten die doorgingen na gecontroleerde klinische onderzoeken en die geen extra LEMTRADA
ontvingen na de eerste 2 behandelingskuren, was het aantal (voorvallen per persoonsjaar) bijwerkingen in de
meeste gevallen vergelijkbaar met of minder in jaar 3-6 vergeleken met jaar 1-2. Het aantal
schildklieraandoeningen was het hoogst in jaar drie en nam daarna af.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In gecontroleerde klinische onderzoeken kregen twee MS-patiënten per ongeluk tot 60 mg LEMTRADA (dat
is de totale dosis voor de initiële behandelingskuur) in een enkele infusie toegediend en kregen ernstige
bijwerkingen (hoofdpijn, rash en ofwel hypotensie of sinustachycardie). LEMTRADA-doses hoger dan de
doses die zijn getest in klinisch onderzoek, kunnen de intensiteit en/of de duur van infusiegerelateerde
reacties of de immuniteitseffecten doen toenemen.
Er is geen antidotum bekend tegen alemtuzumab-overdosering. Behandeling bestaat uit stopzetten van het
gebruik van het geneesmiddel en ondersteunende therapie.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, Selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA34.
Werkingsmechanisme
Alemtuzumab is een gehumaniseerd monoclonaal antilichaam dat is vervaardigd met recombinant-DNA-
techniek en specifiek is gericht tegen het 21-28 kD oppervlakteglycoproteïne CD52. Alemtuzumab is een
IgG1-kappa antilichaam met humane variabele en constante raamwerkregio´s (framework regions) en
complementair-bepalende regio´s van een murien (rat) monoclonaal antilichaam. Het antilichaam heeft een
moleculair gewicht van bij benadering 150 kD.
Alemtuzumab bindt zich aan CD52, een celoppervlakantigen dat in hoge concentraties voorkomt op T-
lymfocyten (CD3
+
), B-lymfocyten (CD19
+
) en in lagere concentraties op natural killer-cellen, monocyten en
macrofagen. Er is weinig tot geen CD52 aangetroffen op neutrofielen, plasmacellen of beenmergstamcellen.
Alemtuzumab werkt door middel van antilichaam-afhankelijke cellulaire cytolyse en
complementgemedieerde lysis na celoppervlakbinding aan T- en B-lymfocyten.
Het werkingsmechanisme waardoor LEMTRADA zijn therapeutisch effect bij MS uitoefent, is nog niet
geheel verklaard. Onderzoek wijst echter op immunomodulerende effecten via depletie en repopulatie van
lymfocyten, waaronder:
- wijzigingen in het aantal, de verhoudingen en de eigenschappen van bepaalde subgroepen lymfocyten na de
behandeling
- verhoogde representatie van regulerende subgroepen T-cellen
- verhoogde representatie van geheugen T- en B-lymfocyten
- voorbijgaande invloed op onderdelen van de aangeboren immuniteit (zoals neutrofielen, macrofagen,
naturalkillercellen).
Afname van het aantal circulerende B- en T-cellen door LEMTRADA en de daaropvolgende repopulatie,
kunnen het risico op relaps verminderen en daardoor de voortgang van de ziekte uiteindelijk vertragen.
18
Farmacodynamische effecten
LEMTRADA veroorzaakt depletie van circulerende T- en B-lymfocyten na elke behandelingskuur met de
laagste geobserveerde waarden die zich 1 maand na een behandelingskuur voordoen (het eerst mogelijke
tijdpunt na behandeling in fase 3-onderzoeken). Repopulatie van lymfocyten vindt geleidelijk plaats, waarbij
de B-cellen meestal binnen 6 maanden zijn aangevuld. Het aantal CD3
+
- en CD4
+
-lymfocyten neemt
langzaam tot normaal toe, maar deze zijn 12 maanden na behandeling nog niet terug op de referentiewaarde.
Bij ongeveer 40% van de patiënten bereikte het totaal aantal lymfocyten 6 maanden na elke
behandelingskuur de ondergrens van de normaalwaarde (LLN); bij ongeveer 80% van de patiënten werd de
LLN van het totaal aantal lymfocyten 12 maanden na elke kuur bereikt.
Neutrofielen, monocyten, eosinofielen, basofielen en naturalkillercellen worden slechts tijdelijk beïnvloed
door LEMTRADA.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van alemtuzumab in MS zijn onderzocht in 3 gerandomiseerde,
dubbelblinde, klinische onderzoeken met vergelijkende actieve geneesmiddelen en in 1 ongecontroleerd,
dubbelblind verlengingsonderzoek bij patiënten met RRMS.
19
Opzet/demografische gegevens van onderzoek 1, 2, 3 en 4 zijn weergegeven in Tabel 2
Tabel 2: Opzet en referentiekenmerken voor onderzoek 1, 2, 3 en 4
Onderzoek 1
Onderzoek 2
Onderzoek 3
CAMMS323
CAMMS32400507
Onderzoeksnaam
CAMMS223
(CARE-MS I)
(CARE-MS II)
Gecontroleerd,
Gecontroleerd,
Gecontroleerd, gerandomiseerd,
Onderzoeksopzet
gerandomiseerd,
gerandomiseerd,
dubbel- en dosisblind
dubbelblind
dubbelblind
Patiënten met actieve
Ziektegeschiedenis
MS, gedefinieerd als
Patiënten met actieve MS, gedefinieerd als ten minste 2 ten minste 2 aanvallen
in de voorgaande 2
aanvallen in de voorgaande 2 jaar.
jaar en 1 of meer
contrastverhogende
laesies
Duur
2 jaar
3 jaar
‡
Onderzoekspopulatie
Referentiekenmerken
Gemiddelde leeftijd (jaar)
Gemiddelde/mediane
ziekteduur
Gemiddelde duur van
voorgaande MS-therapie
(≥ 1 geneesmiddel
gebruikt)
% dat ≥ 2 voorgaande MS-
therapieën ontving
Gemiddelde EDSS-score
als referentie
Onderzoeksnaam
Onderzoeksopzet
33
2,0/1,6 jaar
35
4,5/3,8 jaar
32
1,5/1,3 jaar
Niet eerder behandelde
Patiënten met onvoldoende
Niet eerder behandelde
patiënten
respons op voorgaande therapie*
patiënten
Geen
36 maanden
Geen
Niet van toepassing
2,0
28%
2,7
Onderzoek 4
CAMMS03409
Niet van toepassing
1,9
Ongecontroleerd, dubbelblind verlengingsonderzoek
Patiënten die deelnamen aan CAMMS223, CAMMS323 of CAMMS32400507
Onderzoekspopulatie
(zie bovenstaande referentiekenmerken)
Duur van verlenging
4 jaar
* Gedefinieerd als patiënten die ten minste 1 relaps hebben doorgemaakt tijdens behandeling met
interferon-bèta of glatirameer-acetaat na een therapie met geneesmiddel gedurende minimaal 6 maanden.
‡
Primair eindpunt van het onderzoek werd bereikt na 3 jaar. Aanvullende follow-up leverde gegevens op
gedurende een mediane 4,8 jaar (maximaal 6,7).
De resultaten van onderzoek 1 en 2 worden getoond in Tabel 3.
20
Tabel 3: Belangrijkste klinische en MRI-eindpunten uit onderzoek 1 en 2
Onderzoek 1
Onderzoeksnaam
Klinische eindpunten
Relapspercentage
1
ARR (aantal exacerbaties/jaar)
(95% BI)
Hazard Ratio (95% BI)
Risicoreductie
Invaliditeit
1
(Bevestigde Verergering van Invaliditeit
[Confirmed Disability Worsening,
CDW])
2
Patiënten met 6 maanden CDW
(95% BI)
Relatieve risico (95% BI)
Patiënten zonder relaps in jaar 2
(95% BI)
Onderzoek 2
CAMMS32400507
(CARE-MS II)
LEMTRADA
12 mg
(n=426)
0,26
(0,21, 0,33)
SC IFNB-1a
(n=202)
CAMMS323
(CARE-MS I)
LEMTRADA
12 mg
(n=376)
0,18
(0,13, 0,23)
SC IFNB-1a
(n=187)
0,39
(0,29, 0,53)
0,52
(0,41, 0,66)
0,45 (0,32, 0,63)
54,9
(p< 0,0001)
0,51 (0,39, 0,65)
49,4
(p< 0,0001)
8,0%
(5,7, 11,2)
11,1%
(7,3, 16,7)
12,7%
(9,9, 16,3)
21,1%
(15,9, 27,7)
0,70 (0,40, 1,23)
(p=0,22)
77,6%
(72,9, 81,6)
(p< 0,0001)
58,7%
(51,1, 65,5)
0,58 (0,38, 0,87)
(p=0,0084)
65,4%
(60,6, 69,7)
(p< 0,0001)
46,7%
(39,5, 53,5)
Verandering t.o.v. referentie in EDSS in
jaar 2
3
(95% BI)
MRI-eindpunten (0-2 jaar)
Mediaan percentage verandering in MRI-
T2 laesievolume
Patiënten met nieuwe of groter wordende
T2-laesies in jaar 2
Patiënten met gadolinium-aankleurende
laesies in jaar 2
Patiënten met nieuwe T1-hypointense
laesies in jaar 2
Mediaan percentage verandering in
parenchymale fractie hersenen
-0,14 (-0,25, -0,02) -0,14 (-0,29, 0,01) -0,17 (-0,29, -0,05) 0,24 (0,07, 0,41)
(p=0,42)
(p< 0,0001)
-9,3 (-19,6, -0,2)
(p=0,31)
48,5%
(p=0,035)
15,4%
(p=0,001)
24,0%
(p=0,055)
-0,867
(p< 0,0001)
-6,5 (-20,7, 2,5)
-1,3
(p=0,14)
46,2%
(p< 0,0001)
18,5%
(p< 0,0001)
19,9%
(p< 0,0001)
-0,615
(p=0,012)
-1,2
57,6%
67,9%
27,0%
34,2%
31,4%
38,0%
-1,488
-0,810
1 Co-primaire eindpunten: ARR & CDW. Het onderzoek werd als geslaagd beschouwd als ten minste een van de twee
co-primaire eindpunten werd gehaald.
2 CDW was gedefinieerd als een toename met ten minste 1 punt op de EDSS-schaal (expanded
disability status scale,
uitgebreide schaal voor de staat van invaliditeit) vanaf een referentie-EDSS-score van ≥ 1,0 (toename met 1,5 punt
voor patiënten met referentie-EDSS van 0) over een periode van 6 maanden.
3 Schatting aan de hand van een gemengd model voor herhaalde metingen.
21
Afbeelding 1: Tijd tot Bevestigde Verergering van Invaliditeit (Confirmed Disability
Worsening, CDW) gedurende 6 maanden in Onderzoek 2
Percentage patiënten met CDW
Alemtuzumab
SC IFNB-1a
Ernst van relapses
Ondersteunende analyses uit onderzoek 1 (CAMMS323) wezen, in overeenstemming met het effect op het
relapspercentage, uit dat behandeling met LEMTRADA 12 mg/dag leidt tot significant minder patiënten met
ernstige relapses (afname van 61%, p=0,0056), en significant minder relapses die leiden tot behandeling met
steroïden (afname van 58%, p< 0,0001), dan bij behandeling met IFNB-1a.
Ondersteunende analyses uit onderzoek 2 (CAMMS32400507) wezen uit dat behandeling met LEMTRADA
12 mg/dag leidt tot significant minder patiënten met ernstige relapses (afname van 48%, p=0,0121), en
significant minder relapses die leiden tot behandeling met steroïden (afname van 56%, p< 0,0001) of
ziekenhuisopname (afname van 55%, p=0,0045), dan bij behandeling met IFNB-1a.
Bevestigde Verbetering van Invaliditeit (Confirmed disability improvement, CDI))
De tijd tot aanvang van CDI is gedefinieerd als een afname met ten minste 1 punt op de EDSS-schaal vanaf
een referentie-EDSS-score van ≥ 2 over ten minste 6 maanden. CDI is een maat voor verbetering van de
invaliditeit. In Onderzoek 2 bereikte 29% van de patiënten behandeld met LEMTRADA CDI, tegen slechts
13% van de patiënten behandeld met subcutaan IFNB-1a. Het verschil was statistisch significant (p=0,0002).
In onderzoek 3 (fase 2-onderzoek CAMMS223) werden de werkzaamheid en veiligheid van LEMTRADA
bij patiënten met RRMS gedurende 3 jaar onderzocht. Patiënten hadden een EDSS-score vanaf 0-3,0,
minimaal 2 klinische episoden van MS in de voorgaande 2 jaar, en ≥ 1 gadolinium-aankleurende laesie bij
aanvang van het onderzoek. Patiënten hadden eerder geen MS-therapie ontvangen. Patiënten werden
behandeld met LEMTRADA 12 mg/dag (n=108) of 24 mg/dag (n=108), toegediend eenmaal per dag
gedurende 5 dagen in maand 0 en gedurende 3 dagen in maand 12, of met subcutaan IFNB-1a 44 µg
(N=107), toegediend driemaal per week gedurende 3 jaar. Zesenveertig patiënten kregen een derde
LEMTRADA-behandelingskuur van 12 mg/dag of 24 mg/dag gedurende 3 dagen in maand 24.
22
Na 3 jaar verlaagde LEMTRADA het risico op CDW na 6 maanden met 76% (relatief risico 0,24 [95% BI:
0,110, 0,545], p< 0,0006) en daalde de ARR met 67% (prevalentieratio 0,33 [95% BI: 0,196, 0,552],
p< 0,0001) in vergelijking met subcutaan IFNB-1a. LEMTRADA 12 mg/dag leidde tot significant lagere
EDSS-scores (verbetering t.o.v. referentie) gedurende de 2-jarige follow-up, vergeleken met IFNB-1a
(p< 0,0001).
In de subgroep van RRMS-patiënten met 2 of meer relapsen in het voorafgaande jaar en ten minste 1
Gd-versterkte T1-laesie bij baseline, was het relapspercentage op jaarbasis 0,26 (95% BI: 0,20, 0,34) in de
groep behandeld met Lemtrada (n = 205) en 0,51 (95% BI: 0,40, 0,64) in de IFNB-1a-groep (n = 102)
(p<0,0001). Deze analyse omvat alleen gegevens uit fase 3-onderzoeken (CAMMS324 en CAMMS323)
vanwege verschillen in de MRI-acquisitiealgoritmen in de fase 2- en fase 3-onderzoeken. Deze resultaten
werden verkregen uit een post-hoc-analyse en moeten met zorg worden geïnterpreteerd.
Langetermijnwerkzaamheidsgegevens
Onderzoek 4 was een fase 3-, open-label, dubbelblind verlengingsonderzoek in meerdere centra naar
werkzaamheid en veiligheid voor patiënten met RRMS die hadden deelgenomen aan Onderzoek 1, 2 of 3
(voorgaande fase 3- en 2-onderzoeken) om de werkzaamheid en veiligheid van LEMTRADA op lange
termijn vast te stellen. Het onderzoek levert werkzaamheid en veiligheid gedurende een mediane 6 jaar vanaf
de start van deelname aan Onderzoek 1 en 2. Patiënten in het verlengingsonderzoek (Onderzoek 4) kwamen
zo nodig in aanmerking voor aanvullende LEMTRADA-behandelingskuur/-kuren na vastgelegd bewijs van
hervatte ziekteactiviteit, gedefinieerd als het optreden van ten minste één MS-relapse en/of ≥ 2 nieuwe of
vergrote hersen- of ruggengraatlaesies op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). De extra
LEMTRADA-kuur/-kuren van 12 mg/dag werden gedurende 3 opeenvolgende dagen (36 mg totale dosis) ten
minste 12 maanden na de voorgaande behandelingskuur toegediend.
91,8% van het aantal patiënten behandeld met LEMTRADA 12 mg in Onderzoek 1 en 2 nam deel aan
Onderzoek 4. 82,7% van deze patiënten voltooide het onderzoek. Ongeveer de helft (51,2%) van het aantal
patiënten dat eerder werd behandeld met LEMTRADA 12 mg/dag in Onderzoek 1 of 2 en deelnam aan
Onderzoek 4, ontving alleen de eerste 2 LEMTRADA-kuren en geen andere ziektewijzigende behandeling
gedurende 6 jaar follow-up.
46,6% van het aantal patiënten dat oorspronkelijk is behandeld met LEMTRADA 12 mg/dag in Onderzoek 1
of 2, ontving aanvullende kuren na vastgelegd bewijs van MS-ziekteactiviteit (relaps en/of MRI) en het
besluit van de behandelende arts om terug te trekken uit het onderzoek. Bij aanvang van het onderzoek
waren er geen kenmerken aan de hand waarvan de patiënten konden worden geïdentificeerd die later één of
meer aanvullende kuren ontvingen.
Tijdens de 6 jaren na de eerste LEMTRADA-behandeling, waren de percentages MS-relaps, vorming van
hersenlaesies op MRI en verlies van hersenvolume bij patiënten in follow-up consistent met de effecten van
LEMTRADA-behandeling in Onderzoek 1 en 2 en waren de invaliditeitsscores voornamelijk stabiel of beter.
Met inbegrip van de follow-up in Onderzoek 4 was de ARR van patiënten die oorspronkelijk zijn behandeld
met LEMTRADA in Onderzoek 1 en 2, respectievelijk 0,17 en 0,23. CDW werd waargenomen bij 22,3% en
29,7% van de patiënten en 32,7% en 42,5% bereikte CDI. In elk jaar van Onderzoek 4 bleven patiënten van
beide onderzoeken een laag risico vertonen op de vorming van nieuwe T2 (27,4% tot 33,2%) of op
gadoliniumverhogende laesies (9,4% tot 13,5%) en het mediaan jaarlijks percentage verandering
parenchymale fractie in de hersenen varieerde van 0,19% tot -0,09%.
Bij patiënten die een of twee extra LEMTRADA-behandelingskuren ontvingen, werden verbeteringen
waargenomen in het percentage relapses, MRI-activiteit en gemiddelde invaliditeitsscores na een eerste of
tweede extra behandelingskuur met LEMTRADA (Kuur 3 en 4), in vergelijking met de resultaten van het
voorgaande jaar. Bij deze patiënten nam de ARR af van 0,79 in het jaar voorafgaand aan Kuur 3 naar 0,18
een jaar daarna en de gemiddelde EDSS-score van 2,89 naar 2,69. Het percentage patiënten met nieuwe of
vergrote T2-laesies nam af van 50,8% het jaar voorafgaand aan Kuur 3 naar 35,9% een jaar daarna. Het
percentage nieuwe gadoliniumverhogende laesies daalde van 32,2% naar 11,9%. Vergelijkbare verbeteringen
in ARR, gemiddelde EDSS-score, en T2- en gadoliniumverhogende laesies werden waargenomen na Kuur 4
in vergelijking met het voorgaande jaar. Deze verbeteringen werden vervolgens gehandhaafd maar er kunnen
23
geen zekere conclusies getrokken worden met betrekking tot de werkzaamheid op lange termijn (bijv. 3 en 4
jaar na extra behandelingskuren), omdat veel patiënten het onderzoek voltooid hadden vooraleer deze
tijdspunten werden bereikt.
De voordelen en risico´s van 5 of meer behandelingskuren zijn niet vastgesteld.
Immunogeniciteit
Voor alle therapeutische eiwitten geldt dat er een risico op ongewenste immunogeniciteit bestaat. Gegevens
zijn gebaseerd op het percentage patiënten bij wie positieve resultaten voor antilichamen tegen alemtuzumab
zijn aangetoond in een ELISA-test (enzyme-linked immunosorbent assay) en bevestigd in een competitieve
bindingstest. Positieve monsters werden verder beoordeeld op aanwijzingen voor
in vitro-inhibitie
met een
flowcytometrietest. Bij patiënten in klinische onderzoeken naar MS werden 1, 3 en 12 maanden na elke
behandelingskuur serummonsters verzameld voor bepaling van anti-alemtuzumab-antilichamen. Ongeveer
85% van de patiënten behandeld met LEMTRADA testte positief voor anti-alemtuzumab-antilichamen
tijdens het onderzoek, waarbij ≥ 90% van deze patiënten ook positief testte op antilichamen die
alemtuzumabbinding
in vitro
verhinderden. De ontwikkeling van anti-alemtuzumab-antilichamen bij positief
geteste patiënten deed zich 15 maanden na de eerste blootstelling voor. Gedurende 2 behandelingskuren is
geen verband aangetoond tussen de aanwezigheid van anti-alemtuzumab of remmende anti-alemtuzumab-
antilichamen en een vermindering van de werkzaamheid, verandering van farmacodynamische
eigenschappen of het optreden van bijwerkingen, met inbegrip van infusiegerelateerde reacties. Hoge titer
anti-alemtuzumab-antilichamen, zoals waargenomen bij sommige patiënten, werden geassocieerd met
incomplete lymfocytendepletie na een derde of vierde behandelingskuur, maar er was geen duidelijke impact
van de anti-alemtuzumab-antilichamen op de klinische werkzaamheid of op het veiligheidsprofiel van
LEMTRADA.
De incidentie van antilichamen hangt in hoge mate af van de gevoeligheid en specificiteit van de analyse.
Ook kan de waargenomen incidentie van antilichamenpositiviteit (waaronder remmende antilichamen) in een
analyse zijn beïnvloed door diverse factoren, waaronder de analysemethode, monsterbehandeling, timing van
de monsterafname, gelijktijdige geneesmiddelen en onderliggende ziekte. Om deze redenen kan vergelijking
van de incidentie van antilichamen tegen LEMTRADA met de incidentie van antilichamen tegen andere
producten misleidend zijn.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met LEMTRADA bij kinderen vanaf de geboorte tot jonger dan
10 jaar met multiple sclerose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met LEMTRADA in een of meerdere subgroepen van pediatrische
patiënten met RRMS (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschapen van alemtuzumab zijn beoordeeld bij in totaal 216 patiënten met RRMS
die op 5 opeenvolgende dagen intraveneuze infusies van 12 mg/dag of 24 mg/dag kregen, en vervolgens 12
maanden na de eerste behandelingskuur gedurende 3 opeenvolgende dagen. De serumconcentraties stegen bij
elke opeenvolgende dosis in een behandelingskuur, waarbij de hoogste waargenomen concentraties optraden
na de laatste infusie van een behandelingskuur. Toediening van 12 mg/dag resulteerde in een gemiddelde
C
max
van 3014 ng/ml op dag 5 van de eerste behandelingskuur en 2276 ng/ml op dag 3 van de tweede
behandelingskuur. De halfwaardetijd van AFP was ongeveer 4-5 dagen en was vergelijkbaar tussen
behandelingskuren die leiden tot lage of niet detecteerbare serumconcentraties binnen ongeveer 30 dagen na
elke kuur.
Alemtuzumab is een eiwit waarvoor de verwachte metabolische route de afbraak tot kleine peptiden en
afzonderlijke aminozuren door breed verspreide proteolytische enzymen is. Er zijn geen klassieke
biotransformatieonderzoeken uitgevoerd.
24
Er kunnen geen conclusies worden getrokken op basis van de beschikbare gegevens over het effect van ras
en geslacht op de farmacokinetiek van alemtuzumab. De farmacokinetiek van alemtuzumab in RRMS is niet
onderzocht bij patiënten van 55 jaar en ouder.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Carcinogenese en mutagenese
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar het carcinogene of mutagene potentieel van alemtuzumab.
Vruchtbaarheid en reproductie
Behandeling met intraveneus toegediende alemtuzumab in doses tot 10 mg/kg/dag, toegediend op 5
opeenvolgende dagen (AUC van 7,1 maal de blootstelling bij mensen in de aanbevolen dagelijkse dosis) had
geen effect op de vruchtbaarheid en reproductievermogen bij mannelijke huCD52-transgene muizen. Het
aantal normale zaadcellen was significant verlaagd (< 10%) ten opzichte van de controlegroep en het
percentage abnormale zaadcellen (losgeraakte kop of geen kop) was significant verhoogd (tot 3%). Deze
veranderingen hadden echter geen invloed op de vruchtbaarheid en werden daarom niet als nadelig
beschouwd.
Bij vrouwelijke muizen die alemtuzumab tot 10 mg/kg/dag intraveneus toegediend kregen (AUC van 4,7
keer de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen hoeveelheid per dag) gedurende 5 opeenvolgende dagen
vóór cohabitatie met wilde mannelijke muizen, was het gemiddelde aantal corpora lutea en
implantatieplaatsen per muis significant lager dan bij met medium behandelde dieren. Een lagere
gewichtstoename tijdens de gestatie in vergelijking met de met medium behandelde controlegroep is
waargenomen bij drachtige muizen die een dosis van 10 mg/kg/dag kregen.
Een onderzoek naar reproductietoxiciteit bij drachtige muizen die werden blootgesteld aan intraveneus
toegediende doses alemtuzumab van maximaal 10 mg/kg/dag (AUC 2,4 maal de blootstelling bij mensen bij
de aanbevolen dosis van 12 mg/dag) gedurende 5 opeenvolgende dagen tijdens de gestatie, resulteerde in een
significante toename van het aantal moederdieren van wie alle bevruchte eicellen dood of geresorbeerd
waren, naast een gelijktijdige afname van het aantal moederdieren met levensvatbare foetussen. Er zijn geen
uitwendige, zachte weefsel- of skeletmisvormingen waargenomen bij doses tot 10 mg/kg/dag.
Passage door de placenta en potentiële farmacologische activiteit van alemtuzumab werden waargenomen bij
muizen tijdens de dracht en na de bevalling. In onderzoeken bij muizen zijn veranderingen in aantallen
lymfocyten waargenomen bij muizenpups die tijdens de gestatie werden blootgesteld aan alemtuzumab-
doses van 3 mg/kg/dag, gedurende 5 opeenvolgende dagen (AUC 0,6 maal de blootstelling bij de mens bij de
aanbevolen dosis van 12 mg/dag). De cognitieve, fysieke en seksuele ontwikkeling van muizenpups die
tijdens de lactatie werden blootgesteld aan alemtuzumab, werd niet beïnvloed bij doses van maximaal
10 mg/kg/dag alemtuzumab.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat (E339)
Dinatriumedetaat
Kaliumchloride (E508)
Kaliumdiwaterstoffosfaat (E340)
Polysorbaat 80 (E433)
Natriumchloride
Water voor injecties
25
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen
gemengd worden, met uitzondering van die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Concentraat
3 jaar
Verdunde oplossing
De chemische en fysieke stabiliteit in gebruik is aangetoond gedurende 8 uur bij 2C - 8C.
Vanuit microbiologisch oogpunt wordt aanbevolen het product onmiddellijk te gebruiken. Als het mengsel
niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en bewaarcondities vóór gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze doorgaans niet langer zijn dan 8 uur bij 2C tot 8C,
beschermd tegen licht.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Concentraat
Bewaren in de koelkast (2C - 8C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
LEMTRADA wordt geleverd in een heldere, glazen injectieflacon met 2 ml inhoud, met een stop van
broombutylrubber en aluminium verzegeling met plastic beschermdop.
Verpakkingsgrootte: doos met 1 injectieflacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De injectieflacons dienen vóór gebruik gecontroleerd te worden op afwezigheid van deeltjes en verkleuring.
Het product mag niet worden gebruikt als het deeltjes bevat of als het concentraat is verkleurd.
Schud de injectieflacons niet voor gebruik.
Voor intraveneuze toediening zuigt u met een aseptische techniek 1,2 ml LEMTRADA uit de injectieflacon
in een spuit. Injecteer in 100 ml 0,9% natriumchlorideoplossing voor infusie (9 mg/ml ) of 5%
glucoseoplossing voor infusie. Dit geneesmiddel mag niet worden verdund met andere oplosmiddelen. De
infuuszak voorzichtig omdraaien om de oplossing te mengen.
Voorzichtigheid is geboden om de steriliteit van de bereide oplossing te garanderen. Aanbevolen wordt het
verdunde product onmiddellijk toe te dienen. Elke injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor eenmalig
gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
26
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
B-1831 Diegem
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/869/001
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 september 2013
Datum van de laatste verlenging: 2 juli 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
27
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
28
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANTEN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorfer Straße 65
88397 Biberach an der Riss
Duitsland
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Genzyme Ireland Limited
IDA Industrial Park
Old Kilmeaden Road
Waterford
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau.
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-aanpassing
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
29
•
Extra risicobeperkende maatregelen
Educatieprogramma
Voorafgaand aan de lancering zal de vergunninghouder in elke lidstaat een educatieprogramma voor
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (HCP’s) en een voorlichtingsprogramma voor patiënten
overeenkomen met de nationale bevoegde instantie.
De vergunninghouder zal erop toezien dat, na overeenstemming met de nationale bevoegde instantie in elke
lidstaat waar LEMTRADA in de handel wordt gebracht, bij de lancering en na de lancering, alle artsen die
voornemens zijn LEMTRADA voor te schrijven worden voorzien van een geüpdatet educatiepakket voor de
arts met daarin de volgende elementen:
•
•
•
•
•
De Samenvatting van de productkenmerken
Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
Checklist voor de arts
Handleiding voor de patiënt
Patiëntenwaarschuwingskaart
De Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
dient de volgende cruciale informatie te
bevatten:
1.
De behandeling met LEMTRADA mag alleen worden gestart onder de verantwoordelijkheid van een
neuroloog die ervaren is in de behandeling van patiënten met multipele sclerose, in een ziekenhuis
met directe toegang tot intensieve zorg.
Een beschrijving van de risico’s die worden geassocieerd met het gebruik van LEMTRADA,
namelijk:
•
•
•
•
•
•
Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP)
Nefropathieën, waaronder het goodpasturesyndroom
Schildklieraandoeningen
Ernstige infecties
Andere secundaire auto-immuun- of immuunsysteemziekten, waaronder HLH, AIH en
verworven hemofilie A
Ernstige reacties die qua tijdsverloop geassocieerd zijn met LEMTRADA-infusie, waaronder
myocardischemie, hemorragische beroerte, dissectie van cervicocefale arteriën en pulmonale
alveolaire bloeding, trombocytopenie
Trombotische trombocytopenische purpura
2.
•
3.
4.
•
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
Aanbevelingen over het verminderen van deze risico’s via juiste advisering aan de patiënt,
monitoring en behandeling.
Een onderdeel “Veel gestelde vragen”
De Checklist voor de arts
dient de volgende cruciale informatie te bevatten:
1.
2.
Lijst van onderzoeken uit te voeren voor de eerste screening van de patiënt
Vaccinatiekuur, te voltooien 6 weken voorafgaand aan de behandeling
30
3.
4.
5.
6.
Premedicatie, algehele gezondheid en zwangerschaps- en anticonceptiecontroles voorafgaand aan de
behandeling
Infusie-instructies (vóór, tijdens en na) om het risico op ernstige reacties die qua tijdsverloop
geassocieerd zijn met LEMTRADA-infusie te verminderen
Monitoringactiviteiten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 48 maanden na de laatste
behandeling
Een specifieke verwijzing naar het feit dat de patiënt is geïnformeerd en de risico’s van ernstige
auto-immuunaandoeningen, infecties en maligniteiten en de maatregelen om deze te minimaliseren,
begrijpt
De Handleiding voor de patiënt
dient de volgende cruciale informatie te bevatten:
1.
Een beschrijving van de risico’s die worden geassocieerd met het gebruik van LEMTRADA,
namelijk:
•
•
•
•
•
•
Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP)
Nefropathieën, waaronder het goodpasturesyndroom
Schildklieraandoeningen
Ernstige infecties
Andere secundaire auto-immuun- of immuunsysteemziekten, waaronder HLH, AIH en
verworven hemofilie A
Ernstige reacties die qua tijdsverloop geassocieerd zijn met LEMTRADA-infusie, waaronder
myocardischemie, hemorragische beroerte, dissectie van cervicocefale arteriën en pulmonale
alveolaire bloeding, trombocytopenie
Trombotische trombocytopenische purpura
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
•
•
2.
3.
4.
Een beschrijving van de klachten en symptomen van auto-immuunrisico’s
Een beschrijving van wat het beste kan worden gedaan als de klachten en symptomen van deze
risico’s zich openbaren (zoals: Hoe kunt u uw artsen bereiken)
Aanbevelingen voor de planning van het monitoringschema
De Patiëntenwaarschuwingskaart
dient de volgende cruciale informatie te bevatten:
1.
2.
Een waarschuwing voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de patiënt op enig moment
behandelen, waaronder in spoedeisende situaties, dat de patiënt is behandeld met LEMTRADA
Dat behandeling met LEMTRADA het risico kan verhogen op:
•
Immuungemedieerde reacties, zoals schildklieraandoeningen, idiopathische
trombocytopenische purpura (ITP), Nefropathieën, waaronder het goodpasturesyndroom,
auto-immuunhepatitis (AIH), verworven hemofilie A en HLH, TTP, PML
Ernstige infecties
Ernstige reacties die qua tijdsverloop geassocieerd zijn met LEMTRADA-infusie, waaronder
myocardischemie, hemorragische beroerte, dissectie van cervicocefale arteriën en pulmonale
alveolaire bloeding, trombocytopenie
•
•
3.
Contactinformatie van de voorschrijver van LEMTRADA
31
•
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Studie naar de veiligheid uitgevoerd na verlening van de handelsvergunning waarbij
het geneesmiddel wordt gebruikt zoals vastgesteld bij verlening van de
handelsvergunning (Non-interventional
post-authorisation safety study,
PASS): om
de incidentie van mortaliteit te onderzoeken bij met Lemtrada behandelde patiënten
in vergelijking met een relevante patiëntenpopulatie, dient de vergunninghouder de
resultaten in te dienen van een veiligheidsonderzoek na autorisatie waarin Lemtrada
wordt vergeleken met een adequaat controlemiddel.
Studie naar de veiligheid uitgevoerd na verlening van de handelsvergunning waarbij
het geneesmiddel wordt gebruikt zoals vastgesteld bij verlening van de
handelsvergunning (PASS): om de naleving te beoordelen van de therapeutische
indicatie en de doeltreffendheid van maatregelen om het risico op cardiovasculaire en
cerebrovasculaire bijwerkingen in nauw temporeel verband met Lemtrada-infusie en
immuungemedieerde bijwerkingen te minimaliseren, dient de vergunninghouder de
resultaten van een onderzoek naar geneesmiddelgebruik in te dienen.
Uiterste datum
Derde kwartaal
2024
Derde kwartaal
2024
32
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
33
A. ETIKETTERING
34
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS/VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LEMTRADA 12 mg concentraat voor oplossing voor infusie
alemtuzumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke flacon bevat 12 mg alemtuzumab in 1,2 ml (10 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
E339, dinatriumedetaat, E508, E340, E433, natriumchloride, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
12 mg/1,2 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
Binnen 8 uur na verdunning toedienen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de flacon in de buitenverpakking om de inhoud tegen licht te beschermen.
35
Bewaren in de koelkast.
Niet invriezen of schudden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
B-1831 Diegem
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/869/001
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
18.
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}
36
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET/INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
LEMTRADA 12 mg steriel concentraat
alemtuzumab
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
BATCHNUMMER
5.
1,2 ml
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
37
B. BIJSLUITER
38
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
LEMTRADA 12 mg concentraat voor oplossing voor infusie
alemtuzumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is LEMTRADA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe wordt dit middel toegediend?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is LEMTRADA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
LEMTRADA bevat de werkzame stof alemtuzumab die wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen
MS (multipele sclerose) patiënten met ‘Relapsing
remitting multiple sclerosis’
(RRMS). LEMTRADA
geneest MS niet, maar kan het aantal MS-aanvallen (relapses) verminderen. Het middel kan ook worden
gebruikt om bepaalde symptomen van MS te vertragen of te stoppen. In klinische onderzoeken hadden
patiënten die werden behandeld met LEMTRADA minder aanvallen en minder kans op verslechtering van
hun invaliditeit in vergelijking met patiënten die werden behandeld met injecties met bèta-interferon
meerdere malen per week.
LEMTRADA wordt gebruikt als uw MS zeer actief is, ondanks dat u met ten minste één ander geneesmiddel
voor MS bent behandeld, of als uw MS zich snel ontwikkelt.
Wat is Multipele Sclerose?
MS is een auto-immuunziekte die het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg) treft. Bij MS valt uw
immuunsysteem onbedoeld de beschermende laag (myeline) rond de zenuwbanen aan waardoor een
ontsteking ontstaat. Als de ontsteking symptomen veroorzaakt, noemt men dit een ´relaps´ of een ´aanval´.
RRMS-patiënten hebben MS-aanvallen, gevolgd door perioden van herstel.
Welke symptomen zich bij u voordoen, is afhankelijk van het deel van het centrale zenuwstelsel dat is
aangetast. De schade aan uw zenuwen die tijdens een dergelijke aanval ontstaat, kan zich herstellen, maar
tijdens het ziekteverloop kan de schade zich ophopen en permanent worden.
Hoe werkt LEMTRADA?
LEMTRADA werkt in op het immuunsysteem zodat de aanvallen op uw zenuwstelsel afnemen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U bent hiv-positief (geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntie-virus (hiv)).
39
-
-
U lijdt aan een ernstige infectie.
Als u een van de volgende aandoeningen heeft:
o
andere auto-immuunziekte naast multipele sclerose
o
niet onder controle gebrachte hoge bloeddruk
o
voorgeschiedenis van scheuren in bloedvaten naar de hersenen
o
voorgeschiedenis van beroerte
o
voorgeschiedenis van hartaanval of pijn op de borst
o
voorgeschiedenis van bloedingsstoornis
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend krijgt. Na een behandeling met LEMTRADA
bestaat een groter risico op het ontwikkelen van een andere auto-immuunziekte, of het optreden van ernstige
infecties. Het is belangrijk dat u deze risico´s begrijpt en weet hoe u ze kunt herkennen. U krijgt een
Patiëntenwaarschuwingskaart
en een
Handleiding voor de patiënt
met meer informatie. Het is belangrijk dat
u de
Patiëntenwaarschuwingskaart
gedurende uw behandeling tot 4 jaar na de laatste toediening van
LEMTRADA bij u draagt omdat bijwerkingen vele jaren na de behandeling kunnen optreden. Laat de
Patiëntenwaarschuwingskaart
aan de arts zien wanneer u een medische behandeling ondergaat, ook als deze
niets met MS te maken heeft.
Uw arts zal bloedonderzoeken bij u uitvoeren voordat u de behandeling met LEMTRADA kunt starten. Deze
onderzoeken worden uitgevoerd om te zien of u LEMTRADA mag gebruiken. Uw arts zal ook willen
controleren of u niet lijdt aan bepaalde medische aandoeningen of ziekten voordat u de behandeling met
LEMTRADA start.
•
Auto-immuunziekten
Behandeling met LEMTRADA kan het risico op auto-immuunziekten vergroten. Dit zijn ziekten waarbij uw
immuunsysteem onbedoeld uw eigen lichaam aanvalt. Informatie over bepaalde ziekten die zijn
waargenomen bij MS-patiënten die werden behandeld met LEMTRADA vindt u hierna.
De auto-immuunziekten kunnen zich vele jaren na behandeling met LEMTRADA voordoen. Om die reden
moeten tot 4 jaar na de laatste infusie regelmatig bloed- en urineonderzoeken worden uitgevoerd. De
onderzoeken zijn ook nodig als u zich goed voelt en uw MS-symptomen onder controle zijn. U moet zelf op
bepaalde symptomen letten. Bovendien kunnen deze aandoeningen zelfs nog na 4 jaar optreden; daarom
moet u blijven letten op tekenen en symptomen, zelfs nadat u niet langer maandelijkse bloed- en urinetests
hoeft te ondergaan. Details over de symptomen, onderzoeken en te nemen maatregelen worden beschreven in
rubrieken 2 en 4,
Auto-immuunziekten.
Meer informatie over deze auto-immuunziekten (en bijbehorende onderzoeken) vindt u in de
LEMTRADA
Handleiding voor de patiënt.
o
Verworven hemofilie A
Patiënten ontwikkelden soms een
bloedingsstoornis,
veroorzaakt door antilichamen die werken
tegen factor VIII (een eiwit dat nodig is voor normale bloedstolling), verworven hemofilie A
genaamd. Deze aandoening moet onmiddellijk worden gediagnosticeerd en behandeld.
Symptomen van verworven hemofilie A worden beschreven in rubriek 4.
o
Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP)
Vaak ontwikkelen patiënten een
bloedziekte
die wordt veroorzaakt door een laag aantal
bloedplaatjes. Deze ziekte wordt idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) genoemd en
moet in een vroeg stadium worden opgespoord en behandeld omdat de gevolgen
ernstig of zelfs
fataal
kunnen zijn. Symptomen van ITP worden beschreven in rubriek 4.
o
Nieraandoening (zoals het goodpasturesyndroom)
In zeldzame gevallen krijgen patiënten auto-immuungerelateerde problemen met hun
nieren,
zoals het goodpasturesyndroom (antiglomerulaire basalemembraanglomerulonefritis).
Symptomen van deze nierziekte worden beschreven in rubriek 4. Indien onbehandeld kan deze
40
aandoening nierfalen veroorzaken waarvoor dialyse of transplantatie is vereist, en kan deze
overlijden tot gevolg hebben.
o
Schildklieraandoeningen
Patiënten krijgen zeer vaak te maken met een auto-immuunziekte van de
schildklier,
die invloed
heeft op de aanmaak of regeling van de hormonen die van belang zijn voor de stofwisseling.
LEMTRADA kan verschillende typen schildklieraandoeningen veroorzaken, zoals:
•
Snel werkende schildklier
(hyperthyreoïdie) waarbij de schildklier te veel
hormonen produceert
•
Langzaam werkende schildklier
(hypothyreoïdie) waarbij de schildklier te weinig
hormonen produceert
Symptomen van deze schildklieraandoeningen worden beschreven in rubriek 4.
Als u een schildklieraandoening ontwikkelt, zult u in de meeste gevallen voor de rest van uw
leven geneesmiddelen moeten innemen om de schildklieraandoening onder controle te houden.
In sommige gevallen zal uw schildklier zelfs moeten worden verwijderd.
Het is erg belangrijk dat u de juiste behandeling voor uw schildklieraandoening krijgt, vooral als
u zwanger wordt nadat u LEMTRADA heeft gebruikt. Een onbehandelde schildklieraandoening
is schadelijk voor uw ongeboren kind en kan ook na de geboorte uw kind schaden.
o
Ontsteking van de lever
Sommige patiënten ontwikkelden ontsteking van de lever na het ontvangen van LEMTRADA.
Ontsteking van de lever kan worden gediagnosticeerd in de bloedtesten die u regelmatig zult
ondergaan na behandeling met LEMTRADA. Meld het aan uw arts als u een van de volgende
verschijnselen ontwikkelt: misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, verlies van eetlust,
gele huid of ogen, donkere urine, of sneller dan normaal een bloeding of blauwe plek krijgen.
o
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP)
Er kan met LEMTRADA een bloedstollingsstoornis optreden, deze heet trombotische
trombocytopenische purpura (TTP). Er kunnen zich bloedstolsels vormen in de bloedvaten in het
hele lichaam. Zoek onmiddellijk medische hulp als u één of meer van de volgende klachten
ervaart: laesiesop de huid of in de mond in de vorm van rode stippen met of zonder extreme
vermoeidheid die u niet kunt verklaren, koorts, verwardheid, spraakveranderingen, geel worden
van de huid of ogen (geelzucht), weinig urines, donkergekleurde urine. Zoek in dat geval meteen
medische hulp, want TTP kan dodelijk zijn (zie rubriek 4, ‘Mogelijke bijwerkingen’).
o
Sarcoïdose
Er zijn meldingen gedaan van een immuunsysteemaandoening (sarcoïdose) bij patiënten die met
LEMTRADA werden behandeld. Mogelijke klachten zijn aanhoudende droge hoest,
kortademigheid, pijn op de borst, koorts, zwelling van de lymfeknopen, gewichtsverlies,
huiduitslag en wazig zien.
o
Auto-immuunencefalitis
Auto-immuunencefalitis (een hersenaandoening waarbij het afweersysteem van uw lichaam een
rol speelt) kan zich voordoen na toediening van LEMTRADA. Deze aandoening kan klachten
omvatten zoals gedragsveranderingen en/of veranderingen in uw geestelijke toestand, problemen
met het kortetermijngeheugen of aanvallen van epilepsie. De klachten kunnen op een MS-
terugval lijken. Als u één of meer van deze klachten ontwikkelt, neem dan contact op met uw
arts.
o
Andere auto-immuunziekten
Patiënten krijgen soms te maken met auto-immuunziekten van de
rode bloedcellen of witte
bloedcellen.
Deze kunnen worden opgespoord via bloedonderzoeken die na behandeling met
LEMTRADA regelmatig worden uitgevoerd. Als u één van deze aandoeningen krijgt, zal uw
arts u dit meedelen en passende maatregelen treffen voor de behandeling ervan.
41
•
Infusiegerelateerde reacties
Als bij patiënten die worden behandeld met LEMTRADA infusiegerelateerde bijwerkingen optreden gebeurt
dit meestal op het moment van de toediening of binnen 24 uur na de toediening. Uw arts zal u één of
meerdere andere geneesmiddelen geven om te proberen de bijwerkingen te verminderen (zie rubriek 4,
Mogelijke bijwerkingen -
Infusiegerelateerde reacties).
•
Andere ernstige bijwerkingen die optreden kort na een LEMTRADA-infusie
Sommige patiënten hadden ernstige of levensbedreigende bijwerkingen na een LEMTRADA-infusie,
waaronder bloeding in de longen, hartaanval, beroerte of scheurtjes in bloedvaten die de hersenen
bevoorraden. Bijwerkingen kunnen optreden na iedere toediening tijdens het behandelingstraject. In de
meeste gevallen traden bijwerkingen op binnen 1-3 dagen na de infusie. Uw arts zal vitale functies, inclusief
bloeddruk, controleren, voor en gedurende de infusie. Roep meteen medische hulp in als u een van de
volgende verschijnselen heeft: moeilijk ademen, bloed ophoesten, pijn op de borst, gezicht dat gaat hangen,
plotse ernstige hoofdpijn, zwakheid aan een kant van het lichaam, problemen met praten of nekpijn.
•
Hemofagocytaire lymfohistiocytose
Behandeling met LEMTRADA kan het risico op een overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd
met ontsteking (hemofagocytaire lymfohistiocytose) verhogen, wat dodelijk kan zijn als het niet vroeg
herkend en behandeld wordt. Als u meerdere verschijnselen opmerkt, zoals koorts, gezwollen klieren,
blauwe plekken of huiduitslag moet u meteen contact opnemen met uw arts.
•
Ziekte van Still op volwassen leeftijd (AOSD)
AOSD is een zeldzame aandoening die ontsteking van meerdere organen kan veroorzaken, met verschillende
klachten zoals koorts hoger dan 39
C
die meer dan 1 week duurt, pijn, stijfheid met of zonder zwelling in
meerdere gewrichten en/of huiduitslag. Als u een combinatie van deze klachten ervaart, neem dan
onmiddellijk contact op met uw zorgverlener.
•
Infecties
Patiënten die worden behandeld met LEMTRADA hebben een hoger risico op het krijgen van een
ernstige
infectie
(zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen -
Infecties).
Over het algemeen kunnen de infecties met
gangbare geneesmiddelen worden behandeld.
Om de kans op het krijgen van een infectie te verlagen, controleert uw arts of andere geneesmiddelen die u
gebruikt uw immuunsysteem kunnen beïnvloeden. Het is daarom belangrijk
dat u uw arts vertelt welke
geneesmiddelen u gebruikt.
Informeer uw arts als u voorafgaand aan de behandeling met LEMTRADA aan een ernstige infectie lijdt,
aangezien uw arts de behandeling moet uitstellen totdat de infectie genezen is.
Patiënten die worden behandeld met LEMTRADA lopen een hoger risico op het krijgen van een
herpesinfectie (bijv.
een koortslip).
In het algemeen geldt dat als een patiënt eenmaal een herpesinfectie
heeft gehad, hij of zij een verhoogd risico heeft op het opnieuw krijgen van een herpesinfectie. Het is ook
mogelijk om voor de eerste keer een herpesinfectie te ontwikkelen. Het wordt aangeraden dat uw arts u een
geneesmiddel voorschrijft om de kans op het ontwikkelen van een herpesinfectie te verminderen. Dit
geneesmiddel moet u gebruiken op de dagen waarop u met LEMTRADA wordt behandeld en gedurende een
maand na behandeling met LEMTRADA.
Infecties die kunnen leiden tot
afwijkingen aan de cervix
(baarmoederhals) kunnen eveneens optreden. Een
jaarlijkse screening van alle vrouwelijke patiënten wordt daarom aangeraden, bijvoorbeeld via een uitstrijkje.
Uw arts kan u vertellen welke onderzoeken u nodig heeft.
Infecties met een virus dat cytomegalievirus heet werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met
LEMTRADA. De meeste gevallen traden op binnen de twee maanden na de alemtuzumab toediening. Zeg
het onmiddellijk aan uw arts mocht u klachten van infectie hebben zoals koorts of opgezette klieren.
42
Patiënten die met LEMTRADA werden behandeld, hadden infecties als gevolg van een virus genaamd
Epstein-Barr-virus (EBV),
inclusief gevallen met ernstige en soms fatale ontsteking van de lever. Breng uw
arts onmiddellijk op de hoogte als u klachten van infectie heeft, zoals koorts, gezwollen klieren of
vermoeidheid.
Patiënten die behandeld worden met LEMTRADA, lopen ook een hoger risico op het ontwikkelen van een
listeria-infectie
(een bacteriële infectie, veroorzaakt door het eten van besmet voedsel). Een listeria-infectie
kan leiden tot ernstige ziektes, waaronder meningitis, maar kan worden behandeld met het juiste
geneesmiddel. Om dit risico te verminderen, moet u het eten van rauw of ongaar vlees, zachte kazen en niet-
gepasteuriseerde melkproducten vermijden, twee weken voorafgaand aan, tijdens, en ten minste één maand
na de LEMTRADA-behandeling.
Als u woont in een gebied waar vaak infecties met
tuberculose
voorkomen, heeft u een grotere kans om een
tuberculose-infectie te krijgen. Uw arts zorgt ervoor dat u wordt onderzocht op tuberculose.
Als u drager bent van het
hepatitis-B- of hepatitis-C-virus
(die de lever beïnvloeden), is extra
voorzichtigheid geboden voordat u LEMTRADA krijgt toegediend omdat niet bekend is of behandeling zou
kunnen leiden tot de activering van de hepatitis-infectie. Vervolgens kan deze infectie uw lever beschadigen.
Er zijn gevallen geweest van een zeldzame hersenontsteking, PML genaamd (progressieve multifocale
leuko-encefalopathie), bij patiënten die Lemtrada hebben gekregen. PML is gemeld bij patiënten met andere
risicofactoren, met name een eerdere behandeling met MS-producten die samenhangen met PML.
PML kan leiden tot ernstige invaliditeit gedurende weken of maanden en kan zelfs fataal zijn.
Verschijnselen kunnen vergelijkbaar zijn met een MS-terugval (relaps), onder andere: steeds erger wordende
zwakte of stunteligheid van uw ledematen, verstoring van uw gezichtsvermogen, moeite met praten of
veranderingen in denken, geheugen en oriëntatie die leiden tot verwarring en persoonlijkheidsveranderingen.
Het is belangrijk om familieleden en verzorgers te informeren over uw behandeling, aangezien zij
verschijnselen op kunnen merken waarvan u zich niet bewust bent. Neem onmiddellijk contact op met uw
arts als u verschijnselen ontwikkelt die kunnen wijzen op PML.
•
Pneumonitis en pericarditis
Pneumonitis (ontsteking van het longweefsel) is gemeld bij patiënten die werden behandeld met
LEMTRADA. De meeste gevallen traden op binnen de eerste maand na behandeling met LEMTRADA.
Gevallen van pericardiale effusie (vochtophoping rondom het hart) en pericarditis (ontsteking van het
hartzakje) zijn ook gemeld bij patiënten die werden behandeld met LEMTRADA. Informeer uw arts als u
verschijnselen heeft zoals kortademigheid, hoest, piepende ademhaling, pijn of beklemd gevoel op de borst,
en het ophoesten van bloed, omdat dit kan worden veroorzaakt door pneumonitis, pericardiale effusie of
pericarditis.
•
Ontsteking van de galblaas
LEMTRADA kan uw kans om ontsteking van de galblaas te krijgen, verhogen. Dit kan een ernstige
medische aandoening zijn die levensbedreigend kan zijn. U moet het aan uw arts vertellen indien u klachten
heeft zoals maagpijn of last aan de maag, koorts, misselijkheid of braken.
•
Eerder gediagnosticeerde kanker
Als in het verleden de diagnose kanker bij u is gesteld, moet u dit uw arts laten weten.
•
Vaccins
Het is niet bekend of LEMTRADA uw reactie op vaccins beïnvloedt. Als u niet alle standaardvaccinaties
heeft gehad, bepaalt uw arts of u deze alsnog moet krijgen voordat u wordt behandeld met LEMTRADA. Uw
arts zal met name de vaccinatie tegen mazelen overwegen, als u die nooit heeft gehad. Elke vaccinatie dient
minimaal 6 weken vóór de start van een LEMTRADA-behandelingskuur te worden gegeven.
Als u onlangs LEMTRADA toegediend heeft gekregen, mag u bepaalde typen vaccins NIET krijgen
(vaccins
met levend verzwakt virus).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
43
LEMTRADA is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat dit geneesmiddel bij
MS-patiënten in deze leeftijdsgroep niet is onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast LEMTRADA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken (inclusief vaccinaties en
kruidengeneesmiddelen)? Vertel dat dan aan uw arts of apotheker.
Behalve LEMTRADA zijn er ook andere behandelingen (inclusief behandelingen tegen MS of andere
aandoeningen) die uw immuunsysteem en zodoende uw afweer tegen infecties kunnen beïnvloeden. Als u
een dergelijk geneesmiddel gebruikt, kan uw arts u vragen om voorafgaand aan de behandeling met
LEMTRADA het gebruik van dit geneesmiddel te staken (stoppen).
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact
op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten betrouwbare anticonceptie gebruiken tijdens een
LEMTRADA-behandelingskuur en gedurende vier maanden na het beëindigen van die kuur.
Extra voorzichtigheid is geboden als u na behandeling met LEMTRADA zwanger wordt en tijdens de
zwangerschap een schildklieraandoening krijgt. Schildklieraandoeningen kunnen schadelijk zijn voor het
kind (zie rubriek 2,
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel - Auto-immuunziekten).
Borstvoeding
Het is niet bekend of LEMTRADA via de moedermelk wordt doorgegeven aan de baby, maar de
mogelijkheid bestaat wel. U wordt daarom aangeraden geen borstvoeding te geven tijdens een LEMTRADA-
behandelingskuur en gedurende vier maanden na het beëindigen van die kuur. Borstvoeding kan echter ook
voordelen hebben (uw kind beschermen tegen infecties). Overleg daarom met uw arts als u van plan bent
borstvoeding te geven. Hij/zij zal u adviseren wat u het beste kunt doen voor u en uw kind.
Vruchtbaarheid
LEMTRADA is aanwezig in uw lichaam tijdens uw behandelingskuur en het is mogelijk dat LEMTRADA
nog gedurende 4 maanden in uw lichaam aanwezig is. Het is niet bekend of LEMTRADA van invloed is op
de vruchtbaarheid tijdens deze periode. Raadpleeg uw arts als u overweegt zwanger te worden. Er is geen
bewijs dat LEMTRADA invloed heeft op de vruchtbaarheid bij mannen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Veel patiënten ondervinden bijwerkingen op het moment van infusie of binnen 24 uur na infusie met
LEMTRADA, en sommige van deze bijwerkingen, zoals duizeligheid, kunnen de veiligheid van het besturen
van voertuigen of het gebruik van machines beïnvloeden. Als u duizelig bent, mag u geen auto rijden of
machines bedienen totdat u zich beter voelt.
LEMTRADA bevat kalium en natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol
kalium
(39 mg) per infusie, d.w.z. dat het in feite ‘kaliumvrij’
is.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol
natrium
(23 mg) per infusie, d.w.z. dat het in feite ‘natriumvrij’
is.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Uw arts zal u uitleggen hoe LEMTRADA wordt toegediend. Neem bij vragen contact op met uw arts.
De eerste behandeling
bestaat uit één infusie per dag gedurende 5 dagen (kuur 1) en een jaar later krijgt u
één infusie per dag gedurende 3 dagen (kuur 2).
44
Tussen deze twee kuren wordt u niet behandeld met LEMTRADA. Twee behandelingskuren kunnen
mogelijk de MS-activiteit tot 6 jaar verminderen.
Sommige patiënten die tekenen of klachten van MS vertonen na de eerste twee kuren, kunnen één of twee
extra behandelingskuren ontvangen die bestaan uit één infusie per dag gedurende 3 dagen. Deze extra
behandelingskuren kunnen worden toegediend ten minste twaalf maanden na de voorgaande behandelingen.
De maximale dosis per dag is één infusie.
LEMTRADA wordt toegediend als infusie in een ader. Elke infusie duurt ongeveer 4 uur. Patiënten moeten
gedurende 4 jaar na de laatste infusie worden gecontroleerd op bijwerkingen en regelmatig worden
onderzocht.
In het volgende diagram worden de duur van de effecten van de behandeling en de lengte van vereiste
nacontrole (follow-up) aangegeven.
Controle (follow-up) na behandeling met LEMTRADA
Nadat u LEMTRADA heeft gebruikt, moet u regelmatige onderzoeken ondergaan om eventuele bijwerkingen
op tijd te kunnen opsporen en behandelen. Deze onderzoeken moeten tot 4 jaar na de laatste infusie worden
uitgevoerd en worden beschreven in rubriek 4
Mogelijke bijwerkingen.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Patiënten die per ongeluk te veel LEMTRADA in één infusie kregen toegediend, kregen ernstige
bijwerkingen, zoals hoofdpijn, huiduitslag, lage bloeddruk of verhoogde hartslag. Doses hoger dan de
aanbevolen dosis kunnen leiden tot ernstigere of langer aanhoudende infusiegerelateerde reacties (zie rubriek
4) of een grotere invloed op het immuunsysteem. Behandeling bestaat uit het staken van LEMTRADA-
toediening en het behandelen van de klachten.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is onwaarschijnlijk dat u een dosis mist aangezien deze door een beroepsoefenaar in de gezondheidszorg
wordt toegediend. Hoe dan ook, in geval van een gemiste dosis mag deze niet worden toegediend op dezelfde
dag als een geprogrammeerde dosis.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
45
De
belangrijkste bijwerkingen
zijn de
auto-immuunziekten,
beschreven in rubriek 2, waaronder:
•
Verworven hemofilie A (een soort bloedingsstoornis),
(soms voorkomend – kan optreden bij 1 op de
100 personen): kan optreden in de vorm van spontane blauwe plekken, neusbloedingen, pijnlijke of
gezwollen gewrichten, andere soorten bloeding of bloeding van een snijwond die langzamer stopt dan
gewoonlijk.
•
ITP (bloedziekte met te weinig bloedplaatjes),
(vaak voorkomende bijwerking, bij maximaal 1 op 10
personen): kan zich uiten als kleine verspreide rode, roze of paarse vlekjes op uw huid; blauwe plekken
die gemakkelijk ontstaan; bloedende wondjes die moeilijker te stelpen zijn; hevigere, langere of
frequentere menstruatieperioden dan normaal; bloedingen tussen twee menstruatieperioden in;
bloedend tandvlees; bloedneus terwijl u niet eerder een bloedneus heeft gehad of een bloedneus die
langer aanhoudt dan normaal; ophoesten van bloed.
•
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP),
(zelden voorkomend – kan optreden bij
maximaal 1 op 1.000 personen): kan zich uiten in laesies op de huid of in de mond in de vorm van rode
stippen met of zonder extreme vermoeidheid die u niet kunt verklaren, koorts, verwardheid,
spraakveranderingen, geel worden van de huid of ogen (geelzucht), weinig urine, donkergekleurde
urine.
•
nieraandoeningen,
(zelden voorkomende bijwerkingen, bij maximaal 1 op 1000 personen): kunnen
zich uiten als bloed in de urine (uw urine is rood of theekleurig), of als zwelling van benen of voeten.
Deze kunnen ook schade aan uw longen tot gevolg hebben, hetgeen kan leiden tot het ophoesten van
bloed.
Indien u één van de klachten van een bloedziekte of een nieraandoening opmerkt, moet u meteen
contact opnemen met uw arts om de klachten te melden. Als u uw arts niet kunt bereiken, moet u
onmiddellijk medische hulp inroepen.
•
schildklieraandoeningen,
(zeer vaak voorkomende bijwerkingen, bij meer dan 1 op 10 personen):
uiten zich als overmatig zweten; onverklaard gewichtsverlies of onverklaarde gewichtstoename;
zwelling van het oog; nervositeit; snelle hartslag; het koud hebben; vermoeidheid die verergert; of
constipatie terwijl u daar eerder geen last van had.
Aandoeningen van rode en witte bloedcellen,
(soms voorkomende bijwerkingen, bij maximaal 1 op
100 personen) gediagnosticeerd bij bloedonderzoeken.
Sarcoïdose
(soms voorkomend – kan optreden bij maximaal 1 op de 100 personen): Mogelijke
klachten zijn aanhoudende droge hoest, kortademigheid, pijn op de borst, koorts, zwelling van de
lymfeknopen, gewichtsverlies, huiduitslag en wazig zien.
Auto-immuunencefalitis
(soms voorkomend – kan optreden bij maximaal 1 op de 100 personen): kan
klachten omvatten zoals gedrags- en/of psychiatrische veranderingen, geheugenverlies op korte termijn
of convulsies. De klachten kunnen op een MS-terugval lijken.
•
•
•
Al deze ernstige bijwerkingen kunnen zich vele jaren na de laatste toediening van LEMTRADA voordoen.
Indien u een van de klachten opmerkt, moet u meteen contact opnemen met uw arts om deze te
melden.
Er vindt ook regelmatig bloed- en urineonderzoek plaats, zodat u
tijdig kunt worden behandeld
als
u een van deze aandoeningen krijgt.
Overzicht van de onderzoeken naar auto-immuunziekten:
Test
Bloedonderzoek
(voor de opsporing
van alle belangrijke
ernstige bijwerkingen
die hierboven zijn
vermeld)
Urineonderzoek
Wanneer?
Vóór aanvang van de
behandeling en elke maand na de
behandeling
Vóór aanvang van de
behandeling en elke maand na de
behandeling
46
Hoe lang?
Tot 4 jaar na de laatste
LEMTRADA-infusie
Tot 4 jaar na de laatste
LEMTRADA-infusie
(aanvullend onderzoek
voor de opsporing van
nieraandoeningen)
Indien u na deze tijd klachten van ITP, verworven hemofilie A, TTP, nier- of schildklieraandoeningen heeft,
zal uw arts meer tests uitvoeren. U moet ook voortdurend letten op klachten en symptomen van bijwerkingen
na vier jaar, zoals beschreven in uw
Handleiding voor de patiënt
en u moet uw
Patiëntenwaarschuwingskaart
bij u blijven dragen.
Een andere
belangrijke bijwerking
is een
verhoogd risico op infecties
(hieronder vindt u meer informatie
over hoe vaak patiënten een infectie krijgen). De meeste infecties zijn licht van aard, maar
ernstige infecties
kunnen voorkomen.
Neem meteen contact op met uw arts
wanneer u een van de klachten van een infectie opmerkt.
• Koorts en/of koude rillingen
• Gezwollen lymfeklieren
Om het risico op bepaalde infecties te verlagen, kan uw arts u inenten tegen mazelen en/of andere inentingen
overwegen die eventueel noodzakelijk voor u zijn (zie rubriek 2:
Wat moet u weten voordat LEMTRADA
wordt toegediend - Vaccins).
U arts kan u ook een geneesmiddel tegen koude rillingen voorschrijven (zie
rubriek 2:
Wat moet u weten voordat LEMTRADA wordt toegediend - Infecties).
De
vaakst voorkomende bijwerkingen
zijn
infusiegerelateerde reacties
(hieronder vindt u meer
informatie over hoe vaak deze voorkomen), die zich op het moment van de toediening of binnen 24 uur na de
toediening kunnen voordoen. Deze bijwerkingen zijn in de meeste gevallen licht van aard, maar ernstige
reacties kunnen voorkomen. In enkele gevallen kunnen allergische reacties voorkomen.
Uw arts zal u voorafgaand aan elk van de eerste 3 infusies van een LEMTRADA-kuur geneesmiddelen
(corticosteroïden) geven om de infusiegerelateerde reacties te verminderen. Andere behandelingen om deze
reacties te beperken kunnen ook worden gegeven vóór de infusie of zodra u symptomen hebt. Daarnaast
wordt u gedurende de infusie tot 2 uur nadat de infusie is voltooid gecontroleerd. In het geval van ernstige
bijwerkingen kan de infusiesnelheid worden verlaagd of de infusie worden gestaakt.
Zie de
LEMTRADA Handleiding voor de patiënt
voor meer informatie over deze bijwerkingen.
De volgende
bijwerkingen
kunnen zich voordoen:
Zeer vaak
(bij meer dan 1 op 10 personen)
•
Infusiegerelateerde reacties
die zich op het moment van de toediening of binnen 24 uur na de
toediening kunnen voordoen: veranderingen in de hartslag, hoofdpijn, huiduitslag, huiduitslag over het
lichaam, koorts, netelroos, rillingen, jeuk, rood worden van het gezicht en de hals, vermoeidheid,
misselijkheid.
•
Infecties:
luchtweginfecties, zoals verkoudheid en ontsteking van de neusbijholten, urineweginfecties,
herpesinfecties
•
Verlaagd aantal witte bloedcellen (lymfocyten, leukocyten, neutrofielen)
•
Schildklieraandoeningen zoals een te snel of te langzaam werkende schildklier
Vaak
(bij maximaal 1 op 10 personen)
•
Infusiegerelateerde reacties
die zich op het moment van de toediening of binnen 24 uur na de
toediening kunnen voordoen: indigestie, pijn op de borst, pijn, duizeligheid, veranderde smaak,
slapeloosheid, moeilijk ademen of kortademigheid, lage bloeddruk, pijn op de infusieplaats
•
Infecties:
hoesten, oorinfectie, griepachtige ziekte, bronchitis, longontsteking, orale of vaginale
schimmelinfectie, gordelroos, koortsblaas, gezwollen of vergrote lymfeklieren, griep, herpes zoster
infecties, tandinfecties
47
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Een toename van een aantal witte bloedcellen zoals neutrofielen, eosinofielen (verschillende soorten
witte bloedcellen), bloedarmoede, een afname van het percentage rode bloedcellen, gemakkelijk of
overmatig kneuzen of bloeden, gezwollen lymfeklieren
Overdreven immuunreacties
Pijn in de rug, nek of armen of benen, spierpijn, spierspasmen, gewrichtspijn, pijnlijke mond of keel
ontsteking van mond/tandvlees/tong
algeheel onwelbehagen, zwakte, braken, diarree, buikpijn, buikgriep, hik
afwijkende levertest
maagzuur
afwijkingen die bij onderzoeken worden gevonden: bloed of eiwit in de urine, verlaagde hartslag,
onregelmatige of abnormale hartslag, hoge bloeddruk, verstoorde nierfunctie, witte bloedcellen in de
urine
kneuzing
terugkerende MS-aanval
beven, gevoelsverlies, branderig of prikkelend gevoel
auto-immuun snel of langzaam werkende schildklier, schildklierantilichamen of struma (zwelling van
de schildklier in de hals)
zwelling van armen en/of benen
problemen met het zicht, conjunctivitis, oogziekte die samenhangt met schildklieraandoeningen
gevoel van draaierigheid of verlies van evenwicht, migraine
gevoel van angst, depressie
abnormaal hevige, langdurige en onregelmatige menstruatie
acne, roodheid van de huid, overmatig zweten, verkleuring van de huid, huidlaesies, dermatitis
bloedneus, blauwe plekken
haaruitval
astma
spier- en botpijn, ongemak ter hoogte van de borst
Soms
(bij maximaal 1 op 100 personen)
•
Infecties:
buikgriep, tandvleesontsteking, nagelschimmel, ontstoken amandelen, acute sinusitis,
bacteriële huidinfectie, infectie met cytomegalievirus
•
pneumonitis
•
voetschimmel
•
abnormaal vaginaal uitstrijkjeverhoogde sensibiliteit, verstoorde sensibiliteit zoals een doof gevoel,
tintelingen of pijn, spanningshoofdpijn
•
dubbel zicht
•
oorpijn
•
moeite met slikken, keelirritatie, productieve hoest
•
gewichtsverlies, gewichtstoename, afname rode bloedcellen, toename bloedglucose, toename in
grootte van rode bloedcellen
•
constipatie, oprisping van maagzuur, droge mond
•
rectaal bloeden
•
bloedend tandvlees
•
afgenomen eetlust
•
blaren, nachtzweet, gezwollen gelaat, eczeem
•
stijfheid, ongemak aan armen of benen
•
nierstenen, uitscheiding van ketonen in de urine, nierziekte
•
afgenomen/zwak immuunsysteem
•
tuberculose
•
ontsteking van de galblaas, al dan niet met galstenen
•
wratten
•
auto-immuunziekte gekenmerkt door bloeding (verworven hemofilie A)
•
Sarcoïdose
•
hersenaandoening waarbij de eigen lichaamsafweer een rol speelt (auto-immuunencefalitis)
•
Plekken op de huid waar de kleur is verdwenen (vitiligo)
48
Zelden
(bij maximaal 1 op de 1.000 personen)
•
overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (hemofagocytaire
lymfohistiocytose)
•
auto-immune bloedstollingsstoornis (trombotische trombocytopenische purpura, TTP)
Niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
•
Listeriosis/listeria-meningitis
•
bloeding in de longen
•
hartaanval
•
beroerte
•
scheurtjes in hals- of hersenslagaders
•
infectie door een virus genaamd Epstein-Barr-virus
•
ontstekingsaandoening die meerdere organen aantast (ziekte van Still op volwassen leeftijd (AOSD))
Overhandig de
Patiëntenwaarschuwingskaart
en de bijsluiter aan elke arts die betrokken is bij uw
behandeling, niet alleen aan uw neuroloog.
Deze informatie vindt u ook op de
Patiëntenwaarschuwingskaart
en in de
Handleiding voor de patiënt
die u
van uw arts heeft ontvangen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen
die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem
zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te
verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en het
etiket op de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C-8C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Het wordt aangeraden om het product onmiddellijk na verdunning te gebruiken vanwege het mogelijke risico
op microbiële besmetting. Als het product niet meteen wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik
en de omstandigheden vόόr gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Het product mag niet langer
dan 8 uur bij 2C - 8C worden bewaard en moet worden beschermd tegen licht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is alemtuzumab.
Elke injectieflacon bevat 12 mg alemtuzumab in 1,2 ml.
De andere stoffen in dit middel zijn:
•
dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat (E339)
•
dinatriumedetaat
49
•
•
•
•
•
kaliumchloride (E508)
kaliumdiwaterstoffosfaat (E340)
polysorbaat 80 (E433)
natriumchloride
water voor injecties
Hoe ziet LEMTRADA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
LEMTRADA is een helder, kleurloos of lichtgeel concentraat voor oplossing voor infusie (steriel
concentraat) dat wordt geleverd in een glazen injectieflacon met stop.
Elke doos bevat 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
B-1831 Diegem
België
Fabrikant
Genzyme Ireland Limited
IDA Industrial Park
Old Kilmeaden Road
Waterford
Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
50
België/Belgique/Belgien/
Luxemburg/Luxembourg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: + 32 2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi Belgium
Tel: +49 (0) 6102 3674 451
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel. +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22 741741
51
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel. +370 5 236 91 40
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt
Tel: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi Malta S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: + 47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: + 43 1 80 185 - 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel.: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: + 358 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Voor de voorlichting van patiënten over potentiële bijwerkingen en instructies voor wat te doen in het geval
van bepaalde bijwerkingen, zijn de volgende materialen over risicobeperking beschikbaar:
1 Patiëntenwaarschuwingskaart: Deze kaart bevat informatie over het gebruik van LEMTRADA bij deze
patiënt en wordt door de patiënt ter informatie overhandigd aan andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
2 Handleiding voor de patiënt: Bevat meer informatie over auto-immuunreacties, infecties en andere
informatie.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
Informatie over het minimaliseren van risico´s – auto-immuunziekten
•
•
•
•
•
Het is erg belangrijk dat uw patiënt het belang van periodieke onderzoeken inziet (gedurende 4 jaar
na de laatste infusie), zelfs als hij/zij geen klachten heeft en de MS goed onder controle is.
Plan en beheer de periodieke onderzoeken in overleg met uw patiënt.
Wanneer de patiënt niet deelneemt aan de onderzoeken, moet u de patiënt verder adviseren en wijzen
op de risico's wanneer geplande onderzoeken worden gemist.
U moet de onderzoeksresultaten van de patiënten controleren en alert blijven op klachten van
bijwerkingen.
Neem de LEMTRADA
Handleiding voor de patiënt
en de
Bijsluiter
samen met de patiënt door.
Adviseer de patiënt om alert te zijn op klachten die te maken hebben met auto-immuunziekten en bij
twijfel medische hulp in te roepen.
Voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg is eveneens educatiemateriaal beschikbaar:
•
•
•
LEMTRADA Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
LEMTRADA Trainingsmodule
LEMTRADA Checklist voor de arts
Lees de Samenvatting van de productkenmerken (beschikbaar op de bovengenoemde EMA-website) voor
meer informatie.
52
Informatie over het voorbereiden van de LEMTRADA-infusie en controle van de patiënt
•
Gedurende de eerste 3 dagen van elke behandelingskuur moeten patiënten onmiddellijk vóór
toediening van LEMTRADA premedicatie met corticosteroïden krijgen. Premedicatie met
antihistaminica en/of antipyretica vóór toediening van LEMTRADA kan eveneens worden
overwogen.
Alle patiënten moeten tijdens een behandelingskuur tot 1 maand na beëindiging van de kuur een
oraal anti-herpesmiddel krijgen. In klinische onderzoeken kregen patiënten tweemaal per dag
aciclovir 200 mg of gelijkwaardig toegediend.
Voer de onderzoeken en screening uit zoals beschreven in rubriek 4 van de Samenvatting van de
productkenmerken.
Controleer de inhoud van elke injectieflacon vóór toediening op de aanwezigheid van deeltjes en
verkleuring. Het product mag niet worden gebruikt als het deeltjes bevat of als het concentraat is
verkleurd.
INJECTIEFLACONS NIET SCHUDDEN VOOR GEBRUIK.
Zuig met een aseptische techniek 1,2 ml LEMTRADA uit de injectieflacon en injecteer in 100 ml
0,9% natriumchlorideoplossing voor infusie (9 mg/ml) of 5% glucoseoplossing voor infusie. De
infuuszak voorzichtig omdraaien om de oplossing te mengen. Ga voorzichtig te werk om de
steriliteit van de bereide oplossing te waarborgen.
Dien de LEMTRADA-infusieoplossing intraveneus gedurende ongeveer 4 uur toe.
U mag geen andere geneesmiddelen aan de LEMTRADA-infusieoplossing toevoegen of simultaan
via dezelfde intraveneuze slang toedienen.
Het wordt aangeraden om het product onmiddellijk na verdunning te gebruiken vanwege het
mogelijke risico op microbiële contaminatie. Als het product niet meteen wordt gebruikt, zijn de
bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden vόόr gebruik de verantwoordelijkheid van de
gebruiker. Het product mag niet langer dan 8 uur bij 2
o
C - 8
o
C worden bewaard en moet worden
beschermd tegen licht.
Volg de procedures voor correcte verwerking en afvoer van het product. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Na elke infusie moet de patiënt gedurende 2 uur worden geobserveerd op infusiegerelateerde
reacties. Indien nodig dient symptomatische behandeling te worden ingesteld - zie de Samenvatting
van de productkenmerken. Blijf de patiënt elke maand onderzoeken op auto-immuunziekten, tot 4
jaar na de laatste infusie. Zie de LEMTRADA
Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
voor meer informatie. Of lees de Samenvatting van de productkenmerken op de bovengenoemde
EMA-website.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
53
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LEMTRADA 12 mg
concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 12 mg alemtuzumab in 1,2 ml (10 mg/ml).
Alemtuzumab is een monoclonaal antilichaam dat wordt geproduceerd door middel van recombinante-DNA-
technologie in een suspensiekweek van zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) in een
voedingsmilieu.
Hulpstoffen met bekend effect
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol kalium (39 mg) per infusie, d.w.z. dat het in feite `kaliumvrij' is.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per infusie, d.w.z. dat het in feite `natriumvrij'
is.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Een helder, kleurloos tot lichtgeel concentraat met pH 7,0 - 7,4.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
LEMTRADA is gendiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij volwassenen met zeer actieve
relapsing remitting multipele sclerose (RRMS) in de volgende patiëntengroepen:
·
Patiënten met zeer actieve ziekte ondanks een volledige en adequate behandeling met ten minste één
ziektemodificerend middel
of
·
Patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing remitting multipele sclerose, gedefinieerd
door 2 of meer invaliderende exacerbaties in één jaar en met 1 of meer gadolinium-aankleurende
laesies op hersen-MRI of een significante toename van de lading van T2-laesies in vergelijking met
een eerdere recente MRI.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met LEMTRADA moet alleen worden geïnitieerd en uitgevoerd onder supervisie van een
neuroloog die ervaren is in de behandeling van patiënten met multipele sclerose (MS) in een ziekenhuis met
directe toegang tot intensieve zorg. Specialisten en adequate medische apparatuur voor een tijdige diagnose
en beheersing van bijwerkingen, met name myocardischemie en myocardinfarct, cerebrovasculaire
bijwerkingen, auto-immuunziekten en infecties, moeten beschikbaar zijn.
·
Eerste behandelingskuur: 12 mg/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen (60 mg totale dosis)
·
Tweede behandelingskuur: 12 mg/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen (36 mg totale dosis),
toegediend 12 maanden na de eerste behandelingskuur.
Maximaal 2 extra behandelingskuren kunnen indien nodig overwogen worden (zie rubriek 5.1):
·
Derde of vierde kuur: 12 mg/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen (36 mg totale dosis), toegediend
ten minste 12 maanden na de eerdere behandelingskuur (zie rubriek 4.1, 5.1).
Een vergeten dosis mag niet worden toegediend op dezelfde dag als een volgende geplande dosis.
Follow-up van patiënten
De aanbevolen therapie bestaat uit een initiële behandeling van 2 kuren met indien nodig maximaal 2 extra
behandelingskuren (zie Dosering) met veiligheidsfollow-up van patiënten vanaf de initiatie van de eerste
behandelingskuur gedurende ten minste 48 maanden na de laatste infusie van de tweede behandelingskuur.
Als een extra derde of vierde behandelingskuur wordt toegediend, ga dan door met de veiligheidsfollow-up
gedurende ten minste 48 maanden na de laatste infusie (zie rubriek 4.4).
Premedicatie
Op de eerste 3 dagen van elke behandelingskuur moeten patiënten onmiddellijk vóór de toediening van
LEMTRADA een premedicatie met corticosteroïden krijgen. In klinische onderzoeken kregen patiënten
gedurende de eerste 3 dagen van elke LEMTRADA-behandelingskuur een premedicatie met 1000 mg
methylprednisolon.
Premedicatie met antihistaminica en/of antipyretica vóór de toediening van LEMTRADA kan eveneens
worden overwogen.
Orale profylaxe tegen herpesinfectie moet worden gegeven aan alle patiënten vanaf de eerste dag van elke
behandelingskuur en moet ten minste gedurende 1 maand na behandeling met LEMTRADA worden
voortgezet (zie ook onder `Infecties' in rubriek 4.4). In klinische onderzoeken kregen patiënten tweemaal per
dag aciclovir 200 mg of equivalent toegediend.
Speciale populaties
Ouderen
Aan de klinische onderzoeken namen geen patiënten ouder dan 61 jaar deel. Het is niet vastgesteld of zij een
andere reactie op de behandeling vertonen dan jongere patiënten.
Nier- of leverfunctiestoornis
Onderzoek naar LEMTRADA bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie is niet uitgevoerd.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van LEMTRADA bij kinderen met MS in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn
nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van alemtuzumab bij kinderen in de leeftijd vanaf de
Wijze van toediening
LEMTRADA moet vóór de infusie worden verdund. De verdunde oplossing moet door middel van
intraveneuze infusie over een tijdspanne van ongeveer 4 uur worden toegediend.
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Hiv-infectie (humaan immunodeficiëntievirus).
Patiënten met ernstige actieve infectie tot compleet herstel.
Patiënten met niet onder controle gebrachte hypertensie.
Patiënten met een voorgeschiedenis van dissectie van cervicocefale arteriën.
Patiënten met een voorgeschiedenis van beroerte.
Patiënten met een voorgeschiedenis van angina pectoris of myocardinfarct.
Patiënten met bekende coagulopathie, die bloedplaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia gebruiken.
Patiënten met andere gelijktijdige auto-immuunziekten (naast MS).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
LEMTRADA wordt niet aangeraden bij patiënten met inactieve ziekte of bij patiënten die stabiel blijven op
hun huidige therapie.
Patiënten die worden behandeld met LEMTRADA moeten de bijsluiter, Patiëntenwaarschuwingskaart en
Handleiding voor de patiënt krijgen. Patiënten moeten vóór de behandeling worden geïnformeerd over de
voordelen en risico´s, en moeten akkoord gaan met een follow-up vanaf de start van de behandelingskuur tot
ten minste 48 maanden na de laatste infusie van de tweede LEMTRADA-behandelingskuur. Als een extra
behandelingskuur wordt toegediend, ga dan door met de veiligheidsfollow-up tot ten minste 48 maanden na
de laatste infusie.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van
het toegediende product goed geregistreerd worden.
· Pre-infusie-evaluaties:
o Een baseline-ECG en vitale functies, waaronder hartslag en bloeddrukmeting.
o Laboratoriumtests (volledige bloedtelling met differentiële telling, serumtransaminasen,
serumcreatinine, test van schildklierfunctie en urineonderzoek met microscopie).
· Tijdens de infusie:
o Continue/frequente (minstens elk uur) monitoring van hartslag, bloeddruk en algemene
klinische toestand van de patiënten.
Stopzetting van de infusie
· in geval van een ernstige bijwerking
· als de patiënt klinische symptomen vertoont die wijzen op ontwikkeling van
een ernstige bijwerking in verband met de infusie (myocardischemie,
hemorragische beroerte, dissectie van cervicocefale arteriën of pulmonale
alveolaire bloeding).
· Na de infusie:
o Observatie voor infusiereacties wordt aanbevolen gedurende minimaal 2 uur na de
LEMTRADA-infusie. Patiënten met klinische symptomen die wijzen op de ontwikkeling
van een ernstige bijwerking met een temporeel verband met de infusie (myocardischemie,
hemorragische beroerte, dissectie van cervicocefale arteriën of pulmonale alveolaire
bloeding) moeten nauwgezet worden gemonitord tot de symptomen volledig zijn verdwenen.
De observatietijd moet worden verlengd (ziekenhuisopname), indien van toepassing. De
patiënten moeten worden voorgelicht over mogelijk late aanvang van infusiegerelateerde
reacties en de instructie krijgen om symptomen te melden en gepaste medische zorg te
zoeken.
o De plaatjestelling moet onmiddellijk na de infusie worden verkregen op dag 3 en 5 van de
eerste infusiekuur, evenals onmiddellijk na de infusie op dag 3 van elke volgende kuur.
Klinisch significante trombocytopenie moet worden gevolgd tot herstel ervan. Voor de
behandeling moet een verwijzing naar een hematoloog worden overwogen.
Infecties
In gecontroleerde klinische onderzoeken naar MS van maximaal twee jaar, traden infecties op bij 71% van
de patiënten behandeld met LEMTRADA 12 mg, in vergelijking met 53% van de patiënten behandeld met
subcutane interferon bèta-1a [IFNB-1a] (44mcg driemaal per week). Deze infecties waren overwegend licht
tot matig in ernst. Infecties die vaker optraden bij patiënten behandeld met LEMTRADA dan bij patiënten
behandeld met IFNB 1a, waren nasofaryngitis, urineweginfectie, bovenste luchtweginfectie, sinusitis, orale
herpes, influenza en bronchitis. In gecontroleerde klinische onderzoeken naar MS traden ernstige infecties op
bij 2,7% van de patiënten behandeld met LEMTRADA, in vergelijking met 1% van de patiënten behandeld
met IFNB-1a. Ernstige infecties in de LEMTRADA-groep waren appendicitis, gastro-enteritis, pneumonie,
herpes zoster en tandinfectie. De infecties waren over het algemeen van normale duur en verdwenen na
conventionele medische behandeling.
Het cumulatief jaarlijkse percentage infecties was 0,99 gedurende een mediane 6,1 jaar (maximaal 12 jaar)
follow-up na de eerste blootstelling aan LEMTRADA, vergeleken met 1,27 in gecontroleerde klinische
onderzoeken.
In klinische onderzoeken traden bij patiënten behandeld met LEMTRADA 12 mg (0,4%) vaker ernstige
infecties met het varicellazostervirus op, inclusief primaire varicella en varicella zoster-recidief, dan bij
patiënten behandeld met IFNB-1a (0%). Cervicale infectie met humaan papillomavirus, inclusief
cervixdysplasie en ano-genitale wratten, is eveneens gemeld bij patiënten behandeld met LEMTRADA
12 mg (2%). Een jaarlijkse screening op het humaan papillomavirus bij vrouwelijke patiënten wordt
aanbevolen.
Infecties met cytomegalievirus (CMV) met inbegrip van gevallen van reactivatie van CMV werden
gerapporteerd bij met LEMTRADA behandelde patiënten. De meeste gevallen traden op binnen de 2 maand
na alemtuzumab toediening. Alvorens de behandeling op te starten, kan een evaluatie van de immuun
serostatus overwogen worden volgens de lokale richtlijnen.
·
Volledige bloedtelling met differentiële telling van serumtransaminasen en serumcreatininespiegels
(voorafgaand aan de start van de behandeling en vervolgens eenmaal per maand).
·
Microscopische urineanalyse (voorafgaand aan de start van de behandeling en vervolgens eenmaal per
maand).
·
Een schildklierfunctietest, zoals de spiegels van het thyroïdstimulerend hormoon (voorafgaand aan de
start van de behandeling en vervolgens eenmaal per 3 maanden).
Informatie over het gebruik van alemtuzumab voorafgaand aan de vergunning voor het in de handel brengen
van LEMTRADA buiten door het bedrijf gesponsorde onderzoeken
Voorafgaand aan de registratie van LEMTRADA werden de volgende bijwerkingen waargenomen tijdens
het gebruik van alemtuzumab voor behandeling van B-cel-chronische lymfocytaire leukemie (B-CLL) en
voor de behandeling van andere aandoeningen, meestal bij hogere of frequentere doses (bijv. 30 mg) dan
aanbevolen voor de behandeling van MS. Omdat deze bijwerkingen vrijwillig worden gemeld door een
populatie van onbekende omvang, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van de
frequentie of een causaal verband te leggen met de blootstelling aan alemtuzumab.
Auto-immuunziekte
Gevallen van auto-immuunziekte gemeld door patiënten behandeld met alemtuzumab waren neutropenie,
hemolytische anemie (waaronder een geval met fatale afloop), verworven hemofilie, goodpasturesyndroom
en schildklieraandoening. Ernstige en soms fatale auto-immuunverschijnselen, waaronder auto-immune
hemolytische anemie, auto-immune trombocytopenie, aplastische anemie, Guillain-Barré-syndroom en
chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie, zijn gemeld bij patiënten zonder MS
die zijn behandeld met alemtuzumab. Bij een oncologiepatiënt die werd behandeld met alemtuzumab is
melding gemaakt van een positieve Coombs-test. Bij een oncologiepatiënt die werd behandeld met
alemtuzumab is melding gemaakt van een fatale, transfusiegeassocieerde graft-versus-host-ziekte.
Infusiegerelateerde reacties
Ernstige en soms fatale infusiegerelateerde reacties, waaronder bronchospasme, hypoxie, syncope,
pulmonale infiltraten, acuut `respiratory distress'-syndroom, ademhalingsstilstand, myocardinfarct,
aritmieën, acute hartinsufficiëntie en hartstilstand zijn waargenomen bij niet-MS-patiënten behandeld met
alemtuzumab in hogere en frequentere doses dan gebruikelijk bij MS. Ernstige anafylactische en andere
overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische shock en angio-oedeem, zijn ook gemeld.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Ernstige en soms fatale virale, bacteriële, protozoa- en schimmelinfecties, waaronder infecties ten gevolge
van reactivatie van latente infecties, zijn gemeld bij niet-MS-patiënten behandeld met alemtuzumab in
hogere en frequentere doses dan gebruikelijk voor behandeling van MS.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Ernstige bloedingsreacties zijn gemeld bij niet-MS-patiënten.
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen, cardiomyopathie en verlaagde ejectiefractie zijn gemeld bij met alemtuzumab
behandelde niet-MS-patiënten die eerder waren behandeld met potentieel cardiotoxische middelen.
Systeem/orgaan Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
klasse
Infecties en
Bovenste
Herpes-zoster-
Onychomycos
Listeriosis/list
parasitaire
luchtweginfe
infecties2, onderste
e, gingivitis,
eria-
aandoeningen
ctie,
luchtweginfecties,
huidschimmeli
meningitis,
urineweginfe gastro-enteritis
,
nfectie,
Epstein-Barr-
ctie,
orale candidiasis,
tonsillitis,
virus (EBV)
herpesvirusi
vulvovaginale
acute sinusitis,
infectie
nfectie1
candidiasis,
cellulitis,
(waaronder
influenza,
tuberculose,
reactivering)
oorinfectie,
infectie met
pneumonie,
cytomegalievir
vaginale infectie,
us
tandinfectie
Neoplasmata,
Huidpoliepen
benigne, maligne
en niet-
gespecificeerd
(inclusief cysten
en poliepen)
Bloed- en
Lymfopenie, Lymfadenopathie,
Hemofagocyt
lymfestelsel-
leukopenie,
immuungemedieerd
Pancytopenie,
aire
aandoeningen
inclusief
e
hemolytische
lymfohistioc
neutropenie
trombocytopenische anemie,
ytose (HLH),
purpura,
verworven
trombotische
trombocytopenie,
hemofilie A
trombocytop
anemie, hematocriet
enische
verlaagd,
purpura
leukocytose
(TTP)
Immuunsysteem
Cytokinenvrijgaves
Sarcoïdose
-aandoeningen
yndroom*,
hypersensitiviteit
inclusief anafylaxie
Endocriene
Ziekte van
Auto-immune
aandoeningen
Basedow,
thyroïditis, inclusief
hyperthyreoï
subacute thyroïditis,
die,
struma,
hypothyreoïd schildklierautoantist
ie
offen positief
Voedings- en
Verminderde
stofwisselingssto
eetlust
ornissen
Psychische
Insomnia*, angst,
stoornissen
depressie
Zenuwstelsel-
Hoofdpijn*
MS-relaps,
Sensibele
Hemorragisch
aandoeningen
duizeligheid*, hypo- stoornis,
e beroerte**,
esthesie,
hyperesthesie,
cervicocefale
paresthesie, tremor,
spanningshoof
arteriële
dysgeusie*,
dpijn, auto-
dissectie **
migraine*
immuunencefa
litis
Oogaandoeninge
Conjunctivitis,
Diplopie
n
endocriene
Evenwichtsorgaa
Vertigo
Oorpijn
n- en
ooraandoeningen
Hartaandoeninge Tachycardie
Bradycardie*,
Atriale
Myocardische
n
*
hartkloppingen*
fibrilatie*
mie**,
myocardinfar
ct**
Bloedvataandoe
Overmatig
Hypotensie*,
ningen
blozen*
hypertensie*
Ademhalingsstel
Dyspneu*, hoesten,
`Dichtzittende'
Alveolaire
sel-, borstkas- en
bloedneus, hik,
keel*,
bloeding**
mediastinum-
orofaryngeale pijn,
keelirritatie,
aandoeningen
astma
pneumonitis
Maagdarmstelsel Nausea*
Abdominale pijn,
Constipatie,
-aandoeningen
braken, diarree,
gastro-
dyspepsie*,
oesofageale
stomatitis
refluxziekte,
gingiva-
bloeding,
droge mond,
dysfagie,
gastro-
intestinale
ziekte,
hematochezie
Lever- en
Aspartaataminotrans Cholecystitis
Auto-
galaandoeningen
ferase verhoogd,
inclusief
immuunhepat
alanineaminotransfe
acalculeuze
itis,
rase verhoogd
cholecystitis
Hepatitis
en acute
(EBV-
acalculeuze
infectiegerelat
cholecystitis
eerd)
Huid- en
Urticaria*,
Erytheem*,
Blaar,
onderhuidaandoe rash*,
ecchymose,
nachtzweet,
ningen
pruritus*,
alopecia,
gezwollen
gegeneralise
hyperhidrose, acne,
gelaat,
erde rash*
huidlaesies,
eczeem,
dermatitis
vitiligo
Skeletspierstelse
Myalgie,
Skeletspierstijf
Ziekte van
l- en
spierzwakte,
heid,
Still op
bindweefsel-
artralgie, rugpijn,
ledematenonge
volwassen
aandoeningen
pijn in extremiteit,
mak
leeftijd
spierspasmen,
(AOSD)
nekpijn,
skeletspierpijn
Nier- en
Proteïnurie,
Nefrolithiasie,
urinewegaandoe
hematurie
ketonurie,
ningen
nefropathieën
inclusief anti-
GBM ziekte
Menorragie,
Cervixdysplasi
elsel- en
onregelmatige
e, amenorroe
borstaandoening
menstruatie
en
Algemene
Pyrexie*,
Pijn op de borst*,
aandoeningen en vermoeidhei
pijn*, perifeer
toedieningsplaat
d*,
oedeem, asthenie,
s-stoornissen
rillingen*
influenza-achtige
ziekte, malaise, pijn
op infuusplaats
Onderzoeken
Verhoogde
Gewicht
creatinine in het
verlaagd,
bloed
gewicht
verhoogd,
afname aantal
rode
bloedcellen,
positief op
bacteriële test,
toename
bloedglucose,
toename
gemiddeld
celvolume
Letsels,
Kneuzing,
intoxicaties en
infusiegerelateerde
verrichtings-
reacties
complicaties
1 Herpesvirusinfecties omvatten de volgende voorkeurstermen (PT's): orale herpes, herpes simplex, genitale
herpes, herpesvirusinfectie, genitale herpes simplex, herpes dermatitis, oftalmische herpes simplex, herpes
simplex serologie positief.
2 Herpes-zoster-infecties omvatten de volgende voorkeurstermen (PT's): herpes zoster, herpes zoster cutaan
verspreid, oftalmische herpes zoster, herpes oftalmisch, herpes-zoster-infectie neurologisch, herpes zoster-
meningitis.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Termen gemarkeerd met een sterretje (*) in Tabel 1 geven bijwerkingen aan die zijn gemeld als
infusiegerelateerde reacties.
Termen aangeduid met twee asterisken (**) in Tabel 1 betreffen bijwerkingen waargenomen gedurende het
postmarketinggebruik die in de meeste gevallen optraden binnen 1-3 dagen na de LEMTRADA-infusie,
volgend op iedere toediening tijdens het behandelingstraject.
Neutropenie
Gevallen van ernstige (inclusief fatale) neutropenie werden gerapporteerd binnen 2 maanden na
LEMTRADA-infusie.
Veiligheidsprofiel van langetermijnfollow-up
Het soort bijwerkingen, inclusief de ernst en hevigheid, waargenomen bij LEMTRADA-
behandelingsgroepen in alle beschikbare follow-ups, waaronder patiënten die extra behandelingskuren
ontvingen, kwam overeen met die in actief gecontroleerde onderzoeken. De incidentie van
infusiegerelateerde reacties was hoger in de eerste kuur dan in de daaropvolgende kuren.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, Selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA34.
Werkingsmechanisme
Alemtuzumab is een gehumaniseerd monoclonaal antilichaam dat is vervaardigd met recombinant-DNA-
techniek en specifiek is gericht tegen het 21-28 kD oppervlakteglycoproteïne CD52. Alemtuzumab is een
IgG1-kappa antilichaam met humane variabele en constante raamwerkregio´s (framework regions) en
complementair-bepalende regio´s van een murien (rat) monoclonaal antilichaam. Het antilichaam heeft een
moleculair gewicht van bij benadering 150 kD.
Alemtuzumab bindt zich aan CD52, een celoppervlakantigen dat in hoge concentraties voorkomt op T-
lymfocyten (CD3+), B-lymfocyten (CD19+) en in lagere concentraties op natural killer-cellen
, monocyten en
macrofagen. Er is weinig tot geen CD52 aangetroffen op neutrofielen, plasmacellen of beenmergstamcellen.
Alemtuzumab werkt door middel van antilichaam-afhankelijke cellulaire cytolyse en
complementgemedieerde lysis na celoppervlakbinding aan T- en B-lymfocyten.
Het werkingsmechanisme waardoor LEMTRADA zijn therapeutisch effect bij MS uitoefent, is nog niet
geheel verklaard. Onderzoek wijst echter op immunomodulerende effecten via depletie en repopulatie van
lymfocyten, waaronder:
- wijzigingen in het aantal, de verhoudingen en de eigenschappen van bepaalde subgroepen lymfocyten na de
behandeling
- verhoogde representatie van regulerende subgroepen T-cellen
- verhoogde representatie van geheugen T- en B-lymfocyten
- voorbijgaande invloed op onderdelen van de aangeboren immuniteit (zoals neutrofielen, macrofagen,
naturalkillercellen).
Afname van het aantal circulerende B- en T-cellen door LEMTRADA en de daaropvolgende repopulatie,
kunnen het risico op relaps verminderen en daardoor de voortgang van de ziekte uiteindelijk vertragen.
Tabel 2: Opzet en referentiekenmerken voor onderzoek 1,
2,
3 en 4
Onderzoek 1
Onderzoek 2
Onderzoek 3
CAMMS323
CAMMS32400507
Onderzoeksnaam
CAMMS223
(CARE-MS I)
(CARE-MS II)
Gecontroleerd,
Gecontroleerd,
Gecontroleerd, gerandomiseerd,
Onderzoeksopzet
gerandomiseerd,
gerandomiseerd,
dubbel- en dosisblind
dubbelblind
dubbelblind
Ziektegeschiedenis
Patiënten met actieve
MS, gedefinieerd als
Patiënten met actieve MS, gedefinieerd als ten minste 2 ten minste 2 aanvallen
in de voorgaande 2
aanvallen in de voorgaande 2 jaar.
jaar en 1 of meer
contrastverhogende
laesies
Duur
2 jaar
3 jaar
Niet eerder behandelde
Patiënten met onvoldoende
Niet eerder behandelde
Onderzoekspopulatie
patiënten
respons op voorgaande therapie*
patiënten
Referentiekenmerken
Gemiddelde leeftijd (jaar)
33
35
32
Gemiddelde/mediane
2,0/1,6 jaar
4,5/3,8 jaar
1,5/1,3 jaar
ziekteduur
Gemiddelde duur van
voorgaande MS-therapie
Geen
36 maanden
Geen
( 1 geneesmiddel
gebruikt)
% dat 2 voorgaande MS-
Niet van toepassing
28%
Niet van toepassing
therapieën ontving
Gemiddelde EDSS-score
2,0
2,7
1,9
als referentie
Onderzoek 4
Onderzoeksnaam
CAMMS03409
Onderzoeksopzet
Ongecontroleerd, dubbelblind verlengingsonderzoek
Onderzoekspopulatie
Patiënten die deelnamen aan CAMMS223, CAMMS323 of CAMMS32400507
(zie bovenstaande referentiekenmerken)
Duur van verlenging
4 jaar
* Gedefinieerd als patiënten die ten minste 1 relaps hebben doorgemaakt tijdens behandeling met
interferon-bèta of glatirameer-acetaat na een therapie met geneesmiddel gedurende minimaal 6 maanden.
Primair eindpunt van het onderzoek werd bereikt na 3 jaar. Aanvullende follow-up leverde gegevens op
gedurende een mediane 4,8 jaar (maximaal 6,7).
De resultaten van onderzoek 1 en 2 worden getoond in Tabel 3.
Onderzoek 1
Onderzoek 2
CAMMS323
CAMMS32400507
Onderzoeksnaam
(CARE-MS I)
(CARE-MS II)
LEMTRADA
SC IFNB-1a
LEMTRADA
SC IFNB-1a
12 mg
(n=187)
12 mg
(n=202)
Klinische eindpunten
(n=376)
(n=426)
Relapspercentage1
ARR (aantal exacerbaties/jaar)
0,18
0,39
0,26
0,52
(95% BI)
(0,13, 0,23)
(0,29, 0,53)
(0,21, 0,33)
(0,41, 0,66)
Hazard Ratio (95% BI)
0,45 (0,32, 0,63)
0,51 (0,39, 0,65)
Risicoreductie
54,9
49,4
(p< 0,0001)
(p< 0,0001)
Invaliditeit1
(Bevestigde Verergering van Invaliditeit
[Confirmed Disability Worsening,
8,0%
11,1%
12,7%
21,1%
CDW])2
(5,7, 11,2)
(7,3, 16,7)
(9,9, 16,3)
(15,9, 27,7)
Patiënten met 6 maanden CDW
(95% BI)
Relatieve risico (95% BI)
0,70 (0,40, 1,23)
0,58 (0,38, 0,87)
(p=0,22)
(p=0,0084)
Patiënten zonder relaps in jaar 2
(95% BI)
77,6%
58,7%
65,4%
46,7%
(72,9, 81,6)
(51,1, 65,5)
(60,6, 69,7)
(39,5, 53,5)
(p< 0,0001)
(p< 0,0001)
Verandering t.o.v. referentie in EDSS in
jaar 23
-0,14 (-0,25, -0,02) -0,14 (-0,29, 0,01) -0,17 (-0,29, -0,05) 0,24 (0,07, 0,41)
(95% BI)
(p=0,42)
(p< 0,0001)
MRI-eindpunten (0-2 jaar)
Mediaan percentage verandering in MRI-
-9,3 (-19,6, -0,2)
-6,5 (-20,7, 2,5)
-1,3
-1,2
T2 laesievolume
(p=0,31)
(p=0,14)
Patiënten met nieuwe of groter wordende
48,5%
57,6%
46,2%
67,9%
T2-laesies in jaar 2
(p=0,035)
(p< 0,0001)
Patiënten met gadolinium-aankleurende
15,4%
27,0%
18,5%
34,2%
laesies in jaar 2
(p=0,001)
(p< 0,0001)
Patiënten met nieuwe T1-hypointense
24,0%
31,4%
19,9%
38,0%
laesies in jaar 2
(p=0,055)
(p< 0,0001)
Mediaan percentage verandering in
-0,867
-1,488
-0,615
-0,810
parenchymale fractie hersenen
(p< 0,0001)
(p=0,012)
1 Co-primaire eindpunten: ARR & CDW. Het onderzoek werd als geslaagd beschouwd als ten minste een van de twee
co-primaire eindpunten werd gehaald.
2 CDW was gedefinieerd als een toename met ten minste 1 punt op de EDSS-schaal (expanded disability status scale,
uitgebreide schaal voor de staat van invaliditeit) vanaf een referentie-EDSS-score van 1,0 (toename met 1,5 punt
voor patiënten met referentie-EDSS van 0) over een periode van 6 maanden.
3 Schatting aan de hand van een gemengd model voor herhaalde metingen.
Afbeelding 1: Tijd tot Bevestigde Verergering van Invaliditeit (Confirmed Disability
Worsening, CDW) gedurende 6 maanden in Onderzoek 2
W
D
C
t
Alemtuzumab
e
m
SC IFNB-1a
en
t
ën
i
t
ge pa
a
nt
ce
Per
Ernst van relapses
Ondersteunende analyses uit onderzoek 1 (CAMMS323) wezen, in overeenstemming met het effect op het
relapspercentage, uit dat behandeling met LEMTRADA 12 mg/dag leidt tot significant minder patiënten met
ernstige relapses (afname van 61%, p=0,0056), en significant minder relapses die leiden tot behandeling met
steroïden (afname van 58%, p< 0,0001), dan bij behandeling met IFNB-1a.
Ondersteunende analyses uit onderzoek 2 (CAMMS32400507) wezen uit dat behandeling met LEMTRADA
12 mg/dag leidt tot significant minder patiënten met ernstige relapses (afname van 48%, p=0,0121), en
significant minder relapses die leiden tot behandeling met steroïden (afname van 56%, p< 0,0001) of
ziekenhuisopname (afname van 55%, p=0,0045), dan bij behandeling met IFNB-1a.
Bevestigde Verbetering van Invaliditeit (Confirmed disability improvement, CDI))
De tijd tot aanvang van CDI is gedefinieerd als een afname met ten minste 1 punt op de EDSS-schaal vanaf
een referentie-EDSS-score van 2 over ten minste 6 maanden. CDI is een maat voor verbetering van de
invaliditeit. In Onderzoek 2 bereikte 29% van de patiënten behandeld met LEMTRADA CDI, tegen slechts
13% van de patiënten behandeld met subcutaan IFNB-1a. Het verschil was statistisch significant (p=0,0002).
In onderzoek 3 (fase 2-onderzoek CAMMS223) werden de werkzaamheid en veiligheid van LEMTRADA
bij patiënten met RRMS gedurende 3 jaar onderzocht. Patiënten hadden een EDSS-score vanaf 0-3,0,
minimaal 2 klinische episoden van MS in de voorgaande 2 jaar, en 1 gadolinium-aankleurende laesie bij
aanvang van het onderzoek. Patiënten hadden eerder geen MS-therapie ontvangen. Patiënten werden
behandeld met LEMTRADA 12 mg/dag (n=108) of 24 mg/dag (n=108), toegediend eenmaal per dag
gedurende 5 dagen in maand 0 en gedurende 3 dagen in maand 12, of met subcutaan IFNB-1a 44 µg
(N=107), toegediend driemaal per week gedurende 3 jaar. Zesenveertig patiënten kregen een derde
LEMTRADA-behandelingskuur van 12 mg/dag of 24 mg/dag gedurende 3 dagen in maand 24.
91,8% van het aantal patiënten behandeld met LEMTRADA 12 mg in Onderzoek 1 en 2 nam deel aan
Onderzoek 4. 82,7% van deze patiënten voltooide het onderzoek. Ongeveer de helft (51,2%) van het aantal
patiënten dat eerder werd behandeld met LEMTRADA 12 mg/dag in Onderzoek 1 of 2 en deelnam aan
Onderzoek 4, ontving alleen de eerste 2 LEMTRADA-kuren en geen andere ziektewijzigende behandeling
gedurende 6 jaar follow-up.
46,6% van het aantal patiënten dat oorspronkelijk is behandeld met LEMTRADA 12 mg/dag in Onderzoek 1
of 2, ontving aanvullende kuren na vastgelegd bewijs van MS-ziekteactiviteit (relaps en/of MRI) en het
besluit van de behandelende arts om terug te trekken uit het onderzoek. Bij aanvang van het onderzoek
waren er geen kenmerken aan de hand waarvan de patiënten konden worden geïdentificeerd die later één of
meer aanvullende kuren ontvingen.
Tijdens de 6 jaren na de eerste LEMTRADA-behandeling, waren de percentages MS-relaps, vorming van
hersenlaesies op MRI en verlies van hersenvolume bij patiënten in follow-up consistent met de effecten van
LEMTRADA-behandeling in Onderzoek 1 en 2 en waren de invaliditeitsscores voornamelijk stabiel of beter.
Met inbegrip van de follow-up in Onderzoek 4 was de ARR van patiënten die oorspronkelijk zijn behandeld
met LEMTRADA in Onderzoek 1 en 2, respectievelijk 0,17 en 0,23. CDW werd waargenomen bij 22,3% en
29,7% van de patiënten en 32,7% en 42,5% bereikte CDI. In elk jaar van Onderzoek 4 bleven patiënten van
beide onderzoeken een laag risico vertonen op de vorming van nieuwe T2 (27,4% tot 33,2%) of op
gadoliniumverhogende laesies (9,4% tot 13,5%) en het mediaan jaarlijks percentage verandering
parenchymale fractie in de hersenen varieerde van 0,19% tot -0,09%.
Bij patiënten die een of twee extra LEMTRADA-behandelingskuren ontvingen, werden verbeteringen
waargenomen in het percentage relapses, MRI-activiteit en gemiddelde invaliditeitsscores na een eerste of
tweede extra behandelingskuur met LEMTRADA (Kuur 3 en 4), in vergelijking met de resultaten van het
voorgaande jaar. Bij deze patiënten nam de ARR af van 0,79 in het jaar voorafgaand aan Kuur 3 naar 0,18
een jaar daarna en de gemiddelde EDSS-score van 2,89 naar 2,69. Het percentage patiënten met nieuwe of
vergrote T2-laesies nam af van 50,8% het jaar voorafgaand aan Kuur 3 naar 35,9% een jaar daarna. Het
percentage nieuwe gadoliniumverhogende laesies daalde van 32,2% naar 11,9%. Vergelijkbare verbeteringen
in ARR, gemiddelde EDSS-score, en T2- en gadoliniumverhogende laesies werden waargenomen na Kuur 4
in vergelijking met het voorgaande jaar. Deze verbeteringen werden vervolgens gehandhaafd maar er kunnen
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat (E339)
Dinatriumedetaat
Kaliumchloride (E508)
Kaliumdiwaterstoffosfaat (E340)
Polysorbaat 80 (E433)
Natriumchloride
Water voor injecties
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
B-1831 Diegem
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/869/001
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 september 2013
Datum van de laatste verlenging: 2 juli 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANTEN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorfer Straße 65
88397 Biberach an der Riss
Duitsland
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Genzyme Ireland Limited
IDA Industrial Park
Old Kilmeaden Road
Waterford
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau.
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-aanpassing
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
Educatieprogramma
Voorafgaand aan de lancering zal de vergunninghouder in elke lidstaat een educatieprogramma voor
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (HCP's) en een voorlichtingsprogramma voor patiënten
overeenkomen met de nationale bevoegde instantie.
De vergunninghouder zal erop toezien dat, na overeenstemming met de nationale bevoegde instantie in elke
lidstaat waar LEMTRADA in de handel wordt gebracht, bij de lancering en na de lancering, alle artsen die
voornemens zijn LEMTRADA voor te schrijven worden voorzien van een geüpdatet educatiepakket voor de
arts met daarin de volgende elementen:
·
De Samenvatting van de productkenmerken
·
Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
·
Checklist voor de arts
·
Handleiding voor de patiënt
·
Patiëntenwaarschuwingskaart
De Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dient de volgende cruciale informatie te
bevatten:
1.
De behandeling met LEMTRADA mag alleen worden gestart onder de verantwoordelijkheid van een
neuroloog die ervaren is in de behandeling van patiënten met multipele sclerose, in een ziekenhuis
met directe toegang tot intensieve zorg.
2.
Een beschrijving van de risico's die worden geassocieerd met het gebruik van LEMTRADA,
namelijk:
·
Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP)
·
Nefropathieën, waaronder het goodpasturesyndroom
·
Schildklieraandoeningen
·
Ernstige infecties
·
Andere secundaire auto-immuun- of immuunsysteemziekten, waaronder HLH, AIH en
verworven hemofilie A
·
Ernstige reacties die qua tijdsverloop geassocieerd zijn met LEMTRADA-infusie, waaronder
myocardischemie, hemorragische beroerte, dissectie van cervicocefale arteriën en pulmonale
alveolaire bloeding, trombocytopenie
·
Trombotische trombocytopenische purpura
·
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
3.
Aanbevelingen over het verminderen van deze risico's via juiste advisering aan de patiënt,
monitoring en behandeling.
4.
Een onderdeel 'Veel gestelde vragen'
De Checklist voor de arts dient de volgende cruciale informatie te bevatten:
1.
Lijst van onderzoeken uit te voeren voor de eerste screening van de patiënt
2.
Vaccinatiekuur, te voltooien 6 weken voorafgaand aan de behandeling
Premedicatie, algehele gezondheid en zwangerschaps- en anticonceptiecontroles voorafgaand aan de
behandeling
4.
Infusie-instructies (vóór, tijdens en na) om het risico op ernstige reacties die qua tijdsverloop
geassocieerd zijn met LEMTRADA-infusie te verminderen
5.
Monitoringactiviteiten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 48 maanden na de laatste
behandeling
6.
Een specifieke verwijzing naar het feit dat de patiënt is geïnformeerd en de risico's van ernstige
auto-immuunaandoeningen, infecties en maligniteiten en de maatregelen om deze te minimaliseren,
begrijpt
De Handleiding voor de patiënt dient de volgende cruciale informatie te bevatten:
1.
Een beschrijving van de risico's die worden geassocieerd met het gebruik van LEMTRADA,
namelijk:
·
Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP)
·
Nefropathieën, waaronder het goodpasturesyndroom
·
Schildklieraandoeningen
·
Ernstige infecties
·
Andere secundaire auto-immuun- of immuunsysteemziekten, waaronder HLH, AIH en
verworven hemofilie A
·
Ernstige reacties die qua tijdsverloop geassocieerd zijn met LEMTRADA-infusie, waaronder
myocardischemie, hemorragische beroerte, dissectie van cervicocefale arteriën en pulmonale
alveolaire bloeding, trombocytopenie
·
Trombotische trombocytopenische purpura
·
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
2.
Een beschrijving van de klachten en symptomen van auto-immuunrisico's
3.
Een beschrijving van wat het beste kan worden gedaan als de klachten en symptomen van deze
risico's zich openbaren (zoals: Hoe kunt u uw artsen bereiken)
4.
Aanbevelingen voor de planning van het monitoringschema
De Patiëntenwaarschuwingskaart dient de volgende cruciale informatie te bevatten:
1.
Een waarschuwing voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de patiënt op enig moment
behandelen, waaronder in spoedeisende situaties, dat de patiënt is behandeld met LEMTRADA
2.
Dat behandeling met LEMTRADA het risico kan verhogen op:
·
Immuungemedieerde reacties, zoals schildklieraandoeningen, idiopathische
trombocytopenische purpura (ITP), Nefropathieën, waaronder het goodpasturesyndroom,
auto-immuunhepatitis (AIH), verworven hemofilie A en HLH, TTP, PML
·
Ernstige infecties
·
Ernstige reacties die qua tijdsverloop geassocieerd zijn met LEMTRADA-infusie, waaronder
myocardischemie, hemorragische beroerte, dissectie van cervicocefale arteriën en pulmonale
alveolaire bloeding, trombocytopenie
3.
Contactinformatie van de voorschrijver van LEMTRADA
Beschrijving
Uiterste datum
Studie naar de veiligheid uitgevoerd na verlening van de handelsvergunning waarbij
Derde kwartaal
het geneesmiddel wordt gebruikt zoals vastgesteld bij verlening van de
2024
handelsvergunning (Non-interventional post-authorisation safety study, PASS): om
de incidentie van mortaliteit te onderzoeken bij met Lemtrada behandelde patiënten
in vergelijking met een relevante patiëntenpopulatie, dient de vergunninghouder de
resultaten in te dienen van een veiligheidsonderzoek na autorisatie waarin Lemtrada
wordt vergeleken met een adequaat controlemiddel.
Studie naar de veiligheid uitgevoerd na verlening van de handelsvergunning waarbij
Derde kwartaal
het geneesmiddel wordt gebruikt zoals vastgesteld bij verlening van de
2024
handelsvergunning (PASS): om de naleving te beoordelen van de therapeutische
indicatie en de doeltreffendheid van maatregelen om het risico op cardiovasculaire en
cerebrovasculaire bijwerkingen in nauw temporeel verband met Lemtrada-infusie en
immuungemedieerde bijwerkingen te minimaliseren, dient de vergunninghouder de
resultaten van een onderzoek naar geneesmiddelgebruik in te dienen.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LEMTRADA 12 mg concentraat voor oplossing voor infusie
alemtuzumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke flacon bevat 12 mg alemtuzumab in 1,2 ml (10 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
E339, dinatriumedetaat, E508, E340, E433, natriumchloride, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
12 mg/1,2 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
Binnen 8 uur na verdunning toedienen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de flacon in de buitenverpakking om de inhoud tegen licht te beschermen.
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
B-1831 Diegem
België
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/869/001
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
LEMTRADA 12 mg steriel concentraat
alemtuzumab
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1,2 ml
6.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
LEMTRADA 12 mg concentraat voor oplossing voor infusie
alemtuzumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is LEMTRADA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe wordt dit middel toegediend?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is LEMTRADA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
LEMTRADA bevat de werkzame stof alemtuzumab die wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen
MS (multipele sclerose) patiënten met `Relapsing remitting multiple sclerosis' (RRMS). LEMTRADA
geneest MS niet, maar kan het aantal MS-aanvallen (relapses) verminderen. Het middel kan ook worden
gebruikt om bepaalde symptomen van MS te vertragen of te stoppen. In klinische onderzoeken hadden
patiënten die werden behandeld met LEMTRADA minder aanvallen en minder kans op verslechtering van
hun invaliditeit in vergelijking met patiënten die werden behandeld met injecties met bèta-interferon
meerdere malen per week.
LEMTRADA wordt gebruikt als uw MS zeer actief is, ondanks dat u met ten minste één ander geneesmiddel
voor MS bent behandeld, of als uw MS zich snel ontwikkelt.
Wat is Multipele Sclerose?
MS is een auto-immuunziekte die het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg) treft. Bij MS valt uw
immuunsysteem onbedoeld de beschermende laag (myeline) rond de zenuwbanen aan waardoor een
ontsteking ontstaat. Als de ontsteking symptomen veroorzaakt, noemt men dit een ´relaps´ of een ´aanval´.
RRMS-patiënten hebben MS-aanvallen, gevolgd door perioden van herstel.
Welke symptomen zich bij u voordoen, is afhankelijk van het deel van het centrale zenuwstelsel dat is
aangetast. De schade aan uw zenuwen die tijdens een dergelijke aanval ontstaat, kan zich herstellen, maar
tijdens het ziekteverloop kan de schade zich ophopen en permanent worden.
Hoe werkt LEMTRADA?
LEMTRADA werkt in op het immuunsysteem zodat de aanvallen op uw zenuwstelsel afnemen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U bent hiv-positief (geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntie-virus (hiv)).
U lijdt aan een ernstige infectie.
-
Als u een van de volgende aandoeningen heeft:
o andere auto-immuunziekte naast multipele sclerose
o niet onder controle gebrachte hoge bloeddruk
o voorgeschiedenis van scheuren in bloedvaten naar de hersenen
o voorgeschiedenis van beroerte
o voorgeschiedenis van hartaanval of pijn op de borst
o voorgeschiedenis van bloedingsstoornis
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend krijgt. Na een behandeling met LEMTRADA
bestaat een groter risico op het ontwikkelen van een andere auto-immuunziekte, of het optreden van ernstige
infecties. Het is belangrijk dat u deze risico´s begrijpt en weet hoe u ze kunt herkennen. U krijgt een
Patiëntenwaarschuwingskaart en een Handleiding voor de patiënt met meer informatie. Het is belangrijk dat
u de Patiëntenwaarschuwingskaart gedurende uw behandeling tot 4 jaar na de laatste toediening van
LEMTRADA bij u draagt omdat bijwerkingen vele jaren na de behandeling kunnen optreden. Laat de
Patiëntenwaarschuwingskaart aan de arts zien wanneer u een medische behandeling ondergaat, ook als deze
niets met MS te maken heeft.
Uw arts zal bloedonderzoeken bij u uitvoeren voordat u de behandeling met LEMTRADA kunt starten. Deze
onderzoeken worden uitgevoerd om te zien of u LEMTRADA mag gebruiken. Uw arts zal ook willen
controleren of u niet lijdt aan bepaalde medische aandoeningen of ziekten voordat u de behandeling met
LEMTRADA start.
·
Auto-immuunziekten
Behandeling met LEMTRADA kan het risico op auto-immuunziekten vergroten. Dit zijn ziekten waarbij uw
immuunsysteem onbedoeld uw eigen lichaam aanvalt. Informatie over bepaalde ziekten die zijn
waargenomen bij MS-patiënten die werden behandeld met LEMTRADA vindt u hierna.
De auto-immuunziekten kunnen zich vele jaren na behandeling met LEMTRADA voordoen. Om die reden
moeten tot 4 jaar na de laatste infusie regelmatig bloed- en urineonderzoeken worden uitgevoerd. De
onderzoeken zijn ook nodig als u zich goed voelt en uw MS-symptomen onder controle zijn. U moet zelf op
bepaalde symptomen letten. Bovendien kunnen deze aandoeningen zelfs nog na 4 jaar optreden; daarom
moet u blijven letten op tekenen en symptomen, zelfs nadat u niet langer maandelijkse bloed- en urinetests
hoeft te ondergaan. Details over de symptomen, onderzoeken en te nemen maatregelen worden beschreven in
rubrieken 2 en 4, Auto-immuunziekten.
Meer informatie over deze auto-immuunziekten (en bijbehorende onderzoeken) vindt u in de
LEMTRADA
Handleiding voor de patiënt.
o
Verworven hemofilie A
Patiënten ontwikkelden soms een
bloedingsstoornis, veroorzaakt door antilichamen die werken
tegen factor VIII (een eiwit dat nodig is voor normale bloedstolling), verworven hemofilie A
genaamd. Deze aandoening moet onmiddellijk worden gediagnosticeerd en behandeld.
Symptomen van verworven hemofilie A worden beschreven in rubriek 4.
o
Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP)
Vaak ontwikkelen patiënten een
bloedziekte die wordt veroorzaakt door een laag aantal
bloedplaatjes. Deze ziekte wordt idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) genoemd en
moet in een vroeg stadium worden opgespoord en behandeld omdat de gevolgen
ernstig of zelfs
fataal kunnen zijn. Symptomen van ITP worden beschreven in rubriek 4.
o
Nieraandoening (zoals het goodpasturesyndroom)
In zeldzame gevallen krijgen patiënten auto-immuungerelateerde problemen met hun
nieren,
zoals het goodpasturesyndroom (antiglomerulaire basalemembraanglomerulonefritis).
Symptomen van deze nierziekte worden beschreven in rubriek 4. Indien onbehandeld kan deze
Schildklieraandoeningen
Patiënten krijgen zeer vaak te maken met een auto-immuunziekte van de
schildklier, die invloed
heeft op de aanmaak of regeling van de hormonen die van belang zijn voor de stofwisseling.
LEMTRADA kan verschillende typen schildklieraandoeningen veroorzaken, zoals:
·
Snel werkende schildklier (hyperthyreoïdie) waarbij de schildklier te veel
hormonen produceert
·
Langzaam werkende schildklier (hypothyreoïdie) waarbij de schildklier te weinig
hormonen produceert
Symptomen van deze schildklieraandoeningen worden beschreven in rubriek 4.
Als u een schildklieraandoening ontwikkelt, zult u in de meeste gevallen voor de rest van uw
leven geneesmiddelen moeten innemen om de schildklieraandoening onder controle te houden.
In sommige gevallen zal uw schildklier zelfs moeten worden verwijderd.
Het is erg belangrijk dat u de juiste behandeling voor uw schildklieraandoening krijgt, vooral als
u zwanger wordt nadat u LEMTRADA heeft gebruikt. Een onbehandelde schildklieraandoening
is schadelijk voor uw ongeboren kind en kan ook na de geboorte uw kind schaden.
o
Ontsteking van de lever
Sommige patiënten ontwikkelden ontsteking van de lever na het ontvangen van LEMTRADA.
Ontsteking van de lever kan worden gediagnosticeerd in de bloedtesten die u regelmatig zult
ondergaan
na behandeling met LEMTRADA. Meld het aan uw arts als u een van de volgende
verschijnselen ontwikkelt: misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, verlies van eetlust,
gele huid of ogen, donkere urine, of sneller dan normaal een bloeding of blauwe plek krijgen.
o
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP)
Er kan met LEMTRADA een bloedstollingsstoornis optreden, deze heet trombotische
trombocytopenische purpura (TTP). Er kunnen zich bloedstolsels vormen in de bloedvaten in het
hele lichaam. Zoek onmiddellijk medische hulp als u één of meer van de volgende klachten
ervaart: laesiesop de huid of in de mond in de vorm van rode stippen met of zonder extreme
vermoeidheid die u niet kunt verklaren, koorts, verwardheid, spraakveranderingen, geel worden
van de huid of ogen (geelzucht), weinig urines, donkergekleurde urine. Zoek in dat geval meteen
medische hulp, want TTP kan dodelijk zijn (zie rubriek 4, `Mogelijke bijwerkingen').
o
Sarcoïdose
Er zijn meldingen gedaan van een immuunsysteemaandoening (sarcoïdose) bij patiënten die met
LEMTRADA werden behandeld. Mogelijke klachten zijn aanhoudende droge hoest,
kortademigheid, pijn op de borst, koorts, zwelling van de lymfeknopen, gewichtsverlies,
huiduitslag en wazig zien.
o
Auto-immuunencefalitis
Auto-immuunencefalitis (een hersenaandoening waarbij het afweersysteem van uw lichaam een
rol speelt) kan zich voordoen na toediening van LEMTRADA. Deze aandoening kan klachten
omvatten zoals gedragsveranderingen en/of veranderingen in uw geestelijke toestand, problemen
met het kortetermijngeheugen of aanvallen van epilepsie. De klachten kunnen op een MS-
terugval lijken. Als u één of meer van deze klachten ontwikkelt, neem dan contact op met uw
arts.
o
Andere auto-immuunziekten
Patiënten krijgen soms te maken met auto-immuunziekten van de
rode bloedcellen of witte
bloedcellen. Deze kunnen worden opgespoord via bloedonderzoeken
die na behandeling met
LEMTRADA regelmatig worden uitgevoerd. Als u één van deze aandoeningen krijgt, zal uw
arts u dit meedelen en passende maatregelen treffen voor de behandeling ervan.
·
Infusiegerelateerde reacties
Als bij patiënten die worden behandeld met LEMTRADA infusiegerelateerde bijwerkingen optreden gebeurt
dit meestal op het moment van de toediening of binnen 24 uur na de toediening. Uw arts zal u één of
meerdere andere geneesmiddelen geven om te proberen de bijwerkingen te verminderen (zie rubriek 4,
Mogelijke bijwerkingen - Infusiegerelateerde reacties).
·
Andere ernstige bijwerkingen die optreden kort na een LEMTRADA-infusie
Sommige patiënten hadden ernstige of levensbedreigende bijwerkingen na een LEMTRADA-infusie,
waaronder bloeding in de longen, hartaanval, beroerte of scheurtjes in bloedvaten die de hersenen
bevoorraden. Bijwerkingen kunnen optreden na iedere toediening tijdens het behandelingstraject. In de
meeste gevallen traden bijwerkingen op binnen 1-3 dagen na de infusie. Uw arts zal vitale functies, inclusief
bloeddruk, controleren, voor en gedurende de infusie. Roep meteen medische hulp in als u een van de
volgende verschijnselen heeft: moeilijk ademen, bloed ophoesten, pijn op de borst, gezicht dat gaat hangen,
plotse ernstige hoofdpijn, zwakheid aan een kant van het lichaam, problemen met praten of nekpijn.
·
Hemofagocytaire lymfohistiocytose
Behandeling met LEMTRADA kan het risico op een overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd
met ontsteking (hemofagocytaire lymfohistiocytose) verhogen, wat dodelijk kan zijn als het niet vroeg
herkend en behandeld wordt. Als u meerdere verschijnselen opmerkt, zoals koorts, gezwollen klieren,
blauwe plekken of huiduitslag moet u meteen contact opnemen met uw arts.
·
Ziekte van Still op volwassen leeftijd (AOSD)
AOSD is een zeldzame aandoening die ontsteking van meerdere organen kan veroorzaken, met verschillende
klachten zoals koorts hoger dan 39 C die meer dan 1 week duurt, pijn, stijfheid met of zonder zwelling in
meerdere gewrichten en/of huiduitslag. Als u een combinatie van deze klachten ervaart, neem dan
onmiddellijk contact op met uw zorgverlener.
·
Infecties
Patiënten die worden behandeld met LEMTRADA hebben een hoger risico op het krijgen van een
ernstige
infectie (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen - Infecties). Over het algemeen kunnen de infecties met
gangbare geneesmiddelen worden behandeld.
Om de kans op het krijgen van een infectie te verlagen, controleert uw arts of andere geneesmiddelen die u
gebruikt uw immuunsysteem kunnen beïnvloeden. Het is daarom belangrijk
dat u uw arts vertelt welke
geneesmiddelen u gebruikt.
Informeer uw arts als u voorafgaand aan de behandeling met LEMTRADA aan een ernstige infectie lijdt,
aangezien uw arts de behandeling moet uitstellen totdat de infectie genezen is.
Patiënten die worden behandeld met LEMTRADA lopen een hoger risico op het krijgen van een
herpesinfectie (bijv.
een koortslip). In het algemeen geldt dat als een patiënt eenmaal een herpesinfectie
heeft gehad, hij of zij een verhoogd risico heeft op het opnieuw krijgen van een herpesinfectie. Het is ook
mogelijk om voor de eerste keer een herpesinfectie te ontwikkelen. Het wordt aangeraden dat uw arts u een
geneesmiddel voorschrijft om de kans op het ontwikkelen van een herpesinfectie te verminderen. Dit
geneesmiddel moet u gebruiken op de dagen waarop u met LEMTRADA wordt behandeld en gedurende een
maand na behandeling met LEMTRADA.
Infecties die kunnen leiden tot
afwijkingen aan de cervix (baarmoederhals) kunnen eveneens optreden. Een
jaarlijkse screening van alle vrouwelijke patiënten wordt daarom aangeraden, bijvoorbeeld via een uitstrijkje.
Uw arts kan u vertellen welke onderzoeken u nodig heeft.
Infecties met een virus dat cytomegalievirus heet werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met
LEMTRADA. De meeste gevallen traden op binnen de twee maanden na de alemtuzumab toediening. Zeg
het onmiddellijk aan uw arts mocht u klachten van infectie hebben zoals koorts of opgezette klieren.
·
Pneumonitis en pericarditis
Pneumonitis (ontsteking van het longweefsel) is gemeld bij patiënten die werden behandeld met
LEMTRADA. De meeste gevallen traden op binnen de eerste maand na behandeling met LEMTRADA.
Gevallen van pericardiale effusie (vochtophoping rondom het hart) en pericarditis (ontsteking van het
hartzakje) zijn ook gemeld bij patiënten die werden behandeld met LEMTRADA. Informeer uw arts als u
verschijnselen heeft zoals kortademigheid, hoest, piepende ademhaling, pijn of beklemd gevoel op de borst,
en het ophoesten van bloed, omdat dit kan worden veroorzaakt door pneumonitis, pericardiale effusie of
pericarditis.
·
Ontsteking van de galblaas
LEMTRADA kan uw kans om ontsteking van de galblaas te krijgen, verhogen. Dit kan een ernstige
medische aandoening zijn die levensbedreigend kan zijn. U moet het aan uw arts vertellen indien u klachten
heeft zoals maagpijn of last aan de maag, koorts, misselijkheid of braken.
·
Eerder gediagnosticeerde kanker
Als in het verleden de diagnose kanker bij u is gesteld, moet u dit uw arts laten weten.
·
Vaccins
Het is niet bekend of LEMTRADA uw reactie op vaccins beïnvloedt. Als u niet alle standaardvaccinaties
heeft gehad, bepaalt uw arts of u deze alsnog moet krijgen voordat u wordt behandeld met LEMTRADA. Uw
arts zal met name de vaccinatie tegen mazelen overwegen, als u die nooit heeft gehad. Elke vaccinatie dient
minimaal 6 weken vóór de start van een LEMTRADA-behandelingskuur te worden gegeven.
Als u onlangs LEMTRADA toegediend heeft gekregen, mag u bepaalde typen vaccins NIET krijgen
(
vaccins met levend verzwakt virus).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Hoe wordt dit middel toegediend?
Uw arts zal u uitleggen hoe LEMTRADA wordt toegediend. Neem bij vragen contact op met uw arts.
De eerste behandeling bestaat uit één infusie per dag gedurende 5 dagen (kuur 1) en een jaar later krijgt u
één infusie per dag gedurende 3 dagen (kuur 2).
Controle (follow-up) na behandeling met LEMTRADA
Nadat u LEMTRADA heeft gebruikt, moet u regelmatige onderzoeken ondergaan om eventuele bijwerkingen
op tijd te kunnen opsporen en behandelen. Deze onderzoeken moeten tot 4 jaar na de laatste infusie worden
uitgevoerd en worden beschreven in rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Patiënten die per ongeluk te veel LEMTRADA in één infusie kregen toegediend, kregen ernstige
bijwerkingen, zoals hoofdpijn, huiduitslag, lage bloeddruk of verhoogde hartslag. Doses hoger dan de
aanbevolen dosis kunnen leiden tot ernstigere of langer aanhoudende infusiegerelateerde reacties (zie rubriek
4) of een grotere invloed op het immuunsysteem. Behandeling bestaat uit het staken van LEMTRADA-
toediening en het behandelen van de klachten.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is onwaarschijnlijk dat u een dosis mist aangezien deze door een beroepsoefenaar in de gezondheidszorg
wordt toegediend. Hoe dan ook, in geval van een gemiste dosis mag deze niet worden toegediend op dezelfde
dag als een geprogrammeerde dosis.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Verworven hemofilie A (een soort bloedingsstoornis), (soms voorkomend kan optreden bij 1 op de
100 personen): kan optreden in de vorm van spontane blauwe plekken, neusbloedingen, pijnlijke of
gezwollen gewrichten, andere soorten bloeding of bloeding van een snijwond die langzamer stopt dan
gewoonlijk.
·
ITP (bloedziekte met te weinig bloedplaatjes), (vaak voorkomende bijwerking, bij maximaal 1 op 10
personen): kan zich uiten als kleine verspreide rode, roze of paarse vlekjes op uw huid; blauwe plekken
die gemakkelijk ontstaan; bloedende wondjes die moeilijker te stelpen zijn; hevigere, langere of
frequentere menstruatieperioden dan normaal; bloedingen tussen twee menstruatieperioden in;
bloedend tandvlees; bloedneus terwijl u niet eerder een bloedneus heeft gehad of een bloedneus die
langer aanhoudt dan normaal; ophoesten van bloed.
·
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP), (zelden voorkomend kan optreden bij
maximaal 1 op 1.000 personen): kan zich uiten in laesies op de huid of in de mond in de vorm van rode
stippen met of zonder extreme vermoeidheid die u niet kunt verklaren, koorts, verwardheid,
spraakveranderingen, geel worden van de huid of ogen (geelzucht), weinig urine, donkergekleurde
urine.
·
nieraandoeningen, (zelden voorkomende bijwerkingen, bij maximaal 1 op 1000 personen): kunnen
zich uiten als bloed in de urine (uw urine is rood of theekleurig), of als zwelling van benen of voeten.
Deze kunnen ook schade aan uw longen tot gevolg hebben, hetgeen kan leiden tot het ophoesten van
bloed.
Indien u één van de klachten van een bloedziekte of een nieraandoening opmerkt, moet u meteen
contact opnemen met uw arts om de klachten te melden. Als u uw arts niet kunt bereiken, moet u
onmiddellijk medische hulp inroepen.
·
schildklieraandoeningen, (zeer vaak voorkomende bijwerkingen, bij meer dan 1 op 10 personen):
uiten zich als overmatig zweten; onverklaard gewichtsverlies of onverklaarde gewichtstoename;
zwelling van het oog; nervositeit; snelle hartslag; het koud hebben; vermoeidheid die verergert; of
constipatie terwijl u daar eerder geen last van had.
·
Aandoeningen van rode en witte bloedcellen, (soms voorkomende bijwerkingen, bij maximaal 1 op
100 personen) gediagnosticeerd bij bloedonderzoeken.
·
Sarcoïdose (soms voorkomend kan optreden bij maximaal 1 op de 100 personen): Mogelijke
klachten zijn aanhoudende droge hoest, kortademigheid, pijn op de borst, koorts, zwelling van de
lymfeknopen, gewichtsverlies, huiduitslag en wazig zien.
·
Auto-immuunencefalitis (soms voorkomend kan optreden bij maximaal 1 op de 100 personen): kan
klachten omvatten zoals gedrags- en/of psychiatrische veranderingen, geheugenverlies op korte termijn
of convulsies. De klachten kunnen op een MS-terugval lijken.
Al deze ernstige bijwerkingen kunnen zich vele jaren na de laatste toediening van LEMTRADA voordoen.
Indien u een van de klachten opmerkt, moet u meteen contact opnemen met uw arts om deze te
melden. Er vindt ook regelmatig bloed- en urineonderzoek plaats, zodat u
tijdig kunt worden behandeld als
u een van deze aandoeningen krijgt.
Overzicht van de onderzoeken naar auto-immuunziekten:
Test
Wanneer?
Hoe lang?
Bloedonderzoek
(voor de opsporing
Vóór aanvang van de
van alle belangrijke
Tot 4 jaar na de laatste
ernstige bijwerkingen
behandeling en elke maand na de LEMTRADA-infusie
die hierboven zijn
behandeling
vermeld)
Vóór aanvang van de
Urineonderzoek
behandeling en elke maand na de Tot 4 jaar na de laatste
behandeling
LEMTRADA-infusie
voor de opsporing van
nieraandoeningen)
Indien u na deze tijd klachten van ITP, verworven hemofilie A, TTP, nier- of schildklieraandoeningen heeft,
zal uw arts meer tests uitvoeren. U moet ook voortdurend letten op klachten en symptomen van bijwerkingen
na vier jaar, zoals beschreven in uw Handleiding voor de patiënt en u moet uw Patiëntenwaarschuwingskaart
bij u blijven dragen.
Een andere
belangrijke bijwerking is een
verhoogd risico op infecties (hieronder vindt u meer informatie
over hoe vaak patiënten een infectie krijgen). De meeste infecties zijn licht van aard, maar
ernstige infecties
kunnen voorkomen.
Neem meteen contact op met uw arts wanneer u een van de klachten van een infectie opmerkt.
· Koorts en/of koude rillingen
· Gezwollen lymfeklieren
Om het risico op bepaalde infecties te verlagen, kan uw arts u inenten tegen mazelen en/of andere inentingen
overwegen die eventueel noodzakelijk voor u zijn (zie rubriek 2: Wat moet u weten voordat LEMTRADA
wordt toegediend - Vaccins). U arts kan u ook een geneesmiddel tegen koude rillingen voorschrijven (zie
rubriek 2: Wat moet u weten voordat LEMTRADA wordt toegediend - Infecties).
De
vaakst voorkomende bijwerkingen zijn
infusiegerelateerde reacties (hieronder vindt u meer
informatie over hoe vaak deze voorkomen), die zich op het moment van de toediening of binnen 24 uur na de
toediening kunnen voordoen. Deze bijwerkingen zijn in de meeste gevallen licht van aard, maar ernstige
reacties kunnen voorkomen. In enkele gevallen kunnen allergische reacties voorkomen.
Uw arts zal u voorafgaand aan elk van de eerste 3 infusies van een LEMTRADA-kuur geneesmiddelen
(corticosteroïden) geven om de infusiegerelateerde reacties te verminderen. Andere behandelingen om deze
reacties te beperken kunnen ook worden gegeven vóór de infusie of zodra u symptomen hebt. Daarnaast
wordt u gedurende de infusie tot 2 uur nadat de infusie is voltooid gecontroleerd. In het geval van ernstige
bijwerkingen kan de infusiesnelheid worden verlaagd of de infusie worden gestaakt.
Zie de
LEMTRADA Handleiding voor de patiënt voor meer informatie over deze bijwerkingen.
De volgende
bijwerkingen kunnen zich voordoen:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op 10 personen)
·
Infusiegerelateerde reacties die zich op het moment van de toediening of binnen 24 uur na de
toediening kunnen voordoen: veranderingen in de hartslag, hoofdpijn, huiduitslag, huiduitslag over het
lichaam, koorts, netelroos, rillingen, jeuk, rood worden van het gezicht en de hals, vermoeidheid,
misselijkheid.
·
Infecties: luchtweginfecties, zoals verkoudheid en ontsteking van de neusbijholten, urineweginfecties,
herpesinfecties
·
Verlaagd aantal witte bloedcellen (lymfocyten, leukocyten, neutrofielen)
·
Schildklieraandoeningen zoals een te snel of te langzaam werkende schildklier
Vaak (bij maximaal 1 op 10 personen)
·
Infusiegerelateerde reacties die zich op het moment van de toediening of binnen 24 uur na de
toediening kunnen voordoen: indigestie, pijn op de borst, pijn, duizeligheid, veranderde smaak,
slapeloosheid, moeilijk ademen of kortademigheid, lage bloeddruk, pijn op de infusieplaats
·
Infecties: hoesten, oorinfectie, griepachtige ziekte, bronchitis, longontsteking, orale of vaginale
schimmelinfectie, gordelroos, koortsblaas, gezwollen of vergrote lymfeklieren, griep, herpes zoster
infecties, tandinfecties
Een toename van een aantal witte bloedcellen zoals neutrofielen, eosinofielen (verschillende soorten
witte bloedcellen), bloedarmoede, een afname van het percentage rode bloedcellen, gemakkelijk of
overmatig kneuzen of bloeden, gezwollen lymfeklieren
·
Overdreven immuunreacties
·
Pijn in de rug, nek of armen of benen, spierpijn, spierspasmen, gewrichtspijn, pijnlijke mond of keel
·
ontsteking van mond/tandvlees/tong
·
algeheel onwelbehagen, zwakte, braken, diarree, buikpijn, buikgriep, hik
·
afwijkende levertest
·
maagzuur
·
afwijkingen die bij onderzoeken worden gevonden: bloed of eiwit in de urine, verlaagde hartslag,
onregelmatige of abnormale hartslag, hoge bloeddruk, verstoorde nierfunctie, witte bloedcellen in de
urine
·
kneuzing
·
terugkerende MS-aanval
·
beven, gevoelsverlies, branderig of prikkelend gevoel
·
auto-immuun snel of langzaam werkende schildklier, schildklierantilichamen of struma (zwelling van
de schildklier in de hals)
·
zwelling van armen en/of benen
·
problemen met het zicht, conjunctivitis, oogziekte die samenhangt met schildklieraandoeningen
·
gevoel van draaierigheid of verlies van evenwicht, migraine
·
gevoel van angst, depressie
·
abnormaal hevige, langdurige en onregelmatige menstruatie
·
acne, roodheid van de huid, overmatig zweten, verkleuring van de huid, huidlaesies, dermatitis
·
bloedneus, blauwe plekken
·
haaruitval
·
astma
·
spier- en botpijn, ongemak ter hoogte van de borst
Soms (bij maximaal 1 op 100 personen)
·
Infecties: buikgriep, tandvleesontsteking, nagelschimmel, ontstoken amandelen, acute sinusitis,
bacteriële huidinfectie, infectie met cytomegalievirus
·
pneumonitis
·
voetschimmel
·
abnormaal vaginaal uitstrijkjeverhoogde sensibiliteit, verstoorde sensibiliteit zoals een doof gevoel,
tintelingen of pijn, spanningshoofdpijn
·
dubbel zicht
·
oorpijn
·
moeite met slikken, keelirritatie, productieve hoest
·
gewichtsverlies, gewichtstoename, afname rode bloedcellen, toename bloedglucose, toename in
grootte van rode bloedcellen
·
constipatie, oprisping van maagzuur, droge mond
·
rectaal bloeden
·
bloedend tandvlees
·
afgenomen eetlust
·
blaren, nachtzweet, gezwollen gelaat, eczeem
·
stijfheid, ongemak aan armen of benen
·
nierstenen, uitscheiding van ketonen in de urine, nierziekte
·
afgenomen/zwak immuunsysteem
·
tuberculose
·
ontsteking van de galblaas, al dan niet met galstenen
·
wratten
·
auto-immuunziekte gekenmerkt door bloeding (verworven hemofilie A)
·
Sarcoïdose
·
hersenaandoening waarbij de eigen lichaamsafweer een rol speelt (auto-immuunencefalitis)
·
Plekken op de huid waar de kleur is verdwenen (vitiligo)
·
overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (hemofagocytaire
lymfohistiocytose)
·
auto-immune bloedstollingsstoornis (trombotische trombocytopenische purpura, TTP)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
·
Listeriosis/listeria-meningitis
·
bloeding in de longen
·
hartaanval
·
beroerte
·
scheurtjes in hals- of hersenslagaders
·
infectie door een virus genaamd Epstein-Barr-virus
·
ontstekingsaandoening die meerdere organen aantast (ziekte van Still op volwassen leeftijd (AOSD))
Overhandig de Patiëntenwaarschuwingskaart en de bijsluiter aan elke arts die betrokken is bij uw
behandeling, niet alleen aan uw neuroloog.
Deze informatie vindt u ook op de Patiëntenwaarschuwingskaart en in de Handleiding voor de patiënt die u
van uw arts heeft ontvangen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen
die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem
zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te
verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en het
etiket op de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C-8C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Het wordt aangeraden om het product onmiddellijk na verdunning te gebruiken vanwege het mogelijke risico
op microbiële besmetting. Als het product niet meteen wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik
en de omstandigheden vr gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Het product mag niet langer
dan 8 uur bij 2C - 8C worden bewaard en moet worden beschermd tegen licht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is alemtuzumab.
Elke injectieflacon bevat 12 mg alemtuzumab in 1,2 ml.
De andere stoffen in dit middel zijn:
· dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat (E339)
· dinatriumedetaat
· kaliumdiwaterstoffosfaat (E340)
· polysorbaat 80 (E433)
· natriumchloride
· water voor injecties
Hoe ziet LEMTRADA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
LEMTRADA is een helder, kleurloos of lichtgeel concentraat voor oplossing voor infusie (steriel
concentraat) dat wordt geleverd in een glazen injectieflacon met stop.
Elke doos bevat 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
B-1831 Diegem
België
Fabrikant
Genzyme Ireland Limited
IDA Industrial Park
Old Kilmeaden Road
Waterford
Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Lietuva
Luxemburg/Luxembourg
Swixx Biopharma UAB
Sanofi Belgium
Tel. +370 5 236 91 40
Tél/Tel: + 32 2 710 54 00
Magyarország
Swixx Biopharma EOOD
SANOFI-AVENTIS Zrt
.: +359 (0)2 4942 480
Tel: +36 1 505 0050
Ceská republika
Malta
sanofi-aventis, s.r.o.
Sanofi Malta S.r.l.
Tel: +420 233086 111
Tel: +39 02 39394275
Danmark
Nederland
Sanofi A/S
Genzyme Europe B.V.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +31 20 245 4000
Deutschland
Norge
Sanofi Belgium
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +49 (0) 6102 3674 451
Tlf: + 47 67 10 71 00
Eesti
Österreich
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis GmbH
Tel. +372 640 10 30
Tel: + 43 1 80 185 - 0
Polska
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis Sp. z o.o.
: +30 210 900 16 00
Tel.: +48 22 280 00 00
España
Portugal
sanofi-aventis, S.A.
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel: +351 21 35 89 400
France
România
sanofi-aventis France
Sanofi Romania SRL
Tél: 0 800 222 555
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Appel depuis l'étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +386 1 235 51 00
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 208 33 600
Ireland
Suomi/Finland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Sanofi Oy
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Puh/Tel: + 358 201 200 300
Italia
Sverige
Sanofi S.r.l.
Sanofi AB
Tel: 800536389
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
C.A. Papaellinas Ltd.
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
: +357 22 741741
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Voor de voorlichting van patiënten over potentiële bijwerkingen en instructies voor wat te doen in het geval
van bepaalde bijwerkingen, zijn de volgende materialen over risicobeperking beschikbaar:
1 Patiëntenwaarschuwingskaart: Deze kaart bevat informatie over het gebruik van LEMTRADA bij deze
patiënt en wordt door de patiënt ter informatie overhandigd aan andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
2 Handleiding voor de patiënt: Bevat meer informatie over auto-immuunreacties, infecties en andere
informatie.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
Informatie over het minimaliseren van risico´s auto-immuunziekten
· Het is erg belangrijk dat uw patiënt het belang van periodieke onderzoeken inziet (gedurende 4 jaar
na de laatste infusie), zelfs als hij/zij geen klachten heeft en de MS goed onder controle is.
· Plan en beheer de periodieke onderzoeken in overleg met uw patiënt.
· Wanneer de patiënt niet deelneemt aan de onderzoeken, moet u de patiënt verder adviseren en wijzen
op de risico's wanneer geplande onderzoeken worden gemist.
· U moet de onderzoeksresultaten van de patiënten controleren en alert blijven op klachten van
bijwerkingen.
· Neem de LEMTRADA Handleiding voor de patiënt en de Bijsluiter samen met de patiënt door.
Adviseer de patiënt om alert te zijn op klachten die te maken hebben met auto-immuunziekten en bij
twijfel medische hulp in te roepen.
Voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg is eveneens educatiemateriaal beschikbaar:
· LEMTRADA Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
· LEMTRADA Trainingsmodule
· LEMTRADA Checklist voor de arts
Lees de Samenvatting van de productkenmerken (beschikbaar op de bovengenoemde EMA-website) voor
meer informatie.
· Gedurende de eerste 3 dagen van elke behandelingskuur moeten patiënten onmiddellijk vóór
toediening van LEMTRADA premedicatie met corticosteroïden krijgen. Premedicatie met
antihistaminica en/of antipyretica vóór toediening van LEMTRADA kan eveneens worden
overwogen.
· Alle patiënten moeten tijdens een behandelingskuur tot 1 maand na beëindiging van de kuur een
oraal anti-herpesmiddel krijgen. In klinische onderzoeken kregen patiënten tweemaal per dag
aciclovir 200 mg of gelijkwaardig toegediend.
· Voer de onderzoeken en screening uit zoals beschreven in rubriek 4 van de Samenvatting van de
productkenmerken.
· Controleer de inhoud van elke injectieflacon vóór toediening op de aanwezigheid van deeltjes en
verkleuring. Het product mag niet worden gebruikt als het deeltjes bevat of als het concentraat is
verkleurd.
INJECTIEFLACONS NIET SCHUDDEN VOOR GEBRUIK.
· Zuig met een aseptische techniek 1,2 ml LEMTRADA uit de injectieflacon en injecteer in 100 ml
0,9% natriumchlorideoplossing voor infusie (9 mg/ml) of 5% glucoseoplossing voor infusie. De
infuuszak voorzichtig omdraaien om de oplossing te mengen. Ga voorzichtig te werk om de
steriliteit van de bereide oplossing te waarborgen.
· Dien de LEMTRADA-infusieoplossing intraveneus gedurende ongeveer 4 uur toe.
· U mag geen andere geneesmiddelen aan de LEMTRADA-infusieoplossing toevoegen of simultaan
via dezelfde intraveneuze slang toedienen.
· Het wordt aangeraden om het product onmiddellijk na verdunning te gebruiken vanwege het
mogelijke risico op microbiële contaminatie. Als het product niet meteen wordt gebruikt, zijn de
bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden vr gebruik de verantwoordelijkheid van de
gebruiker. Het product mag niet langer dan 8 uur bij 2oC - 8oC worden bewaard en moet worden
beschermd tegen licht.
· Volg de procedures voor correcte verwerking en afvoer van het product. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
· Na elke infusie moet de patiënt gedurende 2 uur worden geobserveerd op infusiegerelateerde
reacties. Indien nodig dient symptomatische behandeling te worden ingesteld - zie de Samenvatting
van de productkenmerken. Blijf de patiënt elke maand onderzoeken op auto-immuunziekten, tot 4
jaar na de laatste infusie. Zie de LEMTRADA Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
voor meer informatie. Of lees de Samenvatting van de productkenmerken op de bovengenoemde
EMA-website.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
