Lenalidomide krka d.d. novo mesto 25 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 2,5 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 5 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 7,5 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 10 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 15 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 20 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 25 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 2,5 mg, 5 mg,
7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg of 25 mg lenalidomide.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule)
Lenalidomide Krka 2,5 mg harde capsules
Capsulekap is groen, capsulelichaam is groen met gedrukte zwarte markering 2,5. De inhoud van de capsule
is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 4, lengte 14 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 5 mg harde capsules
Capsulekap is blauw, capsulelichaam is blauw met gedrukte zwarte markering 5. De inhoud van de capsule
is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 2, lengte 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 7,5 mg harde capsules
Capsulekap is bruin, capsulelichaam is bruin met een gedrukte witte markering 7.5. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 1, lengte 19 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 10 mg harde capsules
Capsulekap is groen, capsulelichaam is bruin met een gedrukte witte markering 10. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 0, lengte 21 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 15 mg harde capsules
Capsulekap is bruin, capsulelichaam is blauw met een gedrukte zwarte markering 15. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 2, lengte 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 20 mg harde capsules
Capsulekap is groen, capsulelichaam is blauw met een gedrukte zwarte markering 20. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 1, lengte 19 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 25 mg harde capsules
Capsulekap is bruin, capsulelichaam is bruin met een gedrukte witte markering 25. De inhoud van de capsule
is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 0, lengte 21 ± 1 mm.
2
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Multipel myeloom
Lenalidomide Krka als monotherapie is geïndiceerd voor de onderhoudsbehandeling van volwassen
patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die autologe stamceltransplantatie hebben
ondergaan.
Lenalidomide Krka als combinatietherapie met dexamethason, of bortezomib en dexamethason, of melfalan
en prednison (zie rubriek 4.2) is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met eerder
onbehandeld multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor transplantatie.
Lenalidomide Krka in combinatie met dexamethason is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen
patiënten met multipel myeloom die eerder minimaal één andere behandeling hebben gehad.
Myelodysplastisch syndroom
Lenalidomide Krka als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
transfusie-afhankelijke anemie als gevolg van laag of intermediair 1 risico myelodysplastisch syndroom
geassocieerd met een geïsoleerde 5q-deletie cytogenetische afwijking wanneer andere therapeutische opties
onvoldoende of inadequaat zijn.
Mantelcellymfoom
Lenalidomide Krka als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
recidiverend of refractair mantelcellymfoom (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Folliculair lymfoom
Lenalidomide Krka in combinatie met rituximab (anti-CD20-antilichaam) is geïndiceerd voor de behandeling
van volwassen patiënten met eerder behandeld folliculair lymfoom (graad 1-3a).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met lenalidomide dient onder toezicht te staan van een arts die ervaring heeft met het gebruik
van antikankerbehandelingen.
Voor alle hieronder vermelde indicaties:
-
De dosis wordt aangepast op basis van klinische bevindingen en laboratoriumuitslagen (zie rubriek
4.4).
-
Aanpassingen van de dosis, tijdens behandeling en bij opnieuw starten van de behandeling, worden
aanbevolen voor het onder controle brengen van trombocytopenie graad 3 of 4, neutropenie, of bij
andere toxiciteit graad 3 of 4 die geacht wordt verband te houden met lenalidomide.
-
In geval van neutropenie dient bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te
worden overwogen.
-
Als na het vergeten van een dosis minder dan 12 uur is verstreken, kan de patiënt de dosis alsnog
innemen. Als er meer dan 12 uur is verstreken na het vergeten van een dosis op het normale tijdstip,
moet de patiënt de dosis niet meer innemen, maar de volgende dosis de volgende dag op het normale
tijdstip innemen.
Dosering
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM)
3
Lenalidomide in combinatie met dexamethason tot ziekteprogressie bij patiënten die niet in aanmerking
komen voor transplantatie
De behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het absolute aantal neutrofielen (Absolute
Neutrophil Count, ANC) < 1,0 x 10
9
/l en/of het aantal trombocyten < 50 x 10
9
/l is.
Aanbevolen dosis
De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 25 mg op dag 1 tot 21 van
herhaalde cycli van 28 dagen.
De aanbevolen dosis dexamethason is eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1, 8, 15 en 22 van herhaalde cycli
van 28 dagen. Patiënten kunnen de behandeling met lenalidomide en dexamethason voortzetten totdat
ziekteprogressie of intolerantie optreedt.
-
Stappen dosisverlaging
Lenalidomide
a
25 mg
20 mg
15 mg
10 mg
5 mg
2,5 mg
Dexamethason
a
40 mg
20 mg
12 mg
8 mg
4 mg
Niet van toepassing
Aanvangsdosis
Dosisniveau -1
Dosisniveau -2
Dosisniveau -3
Dosisniveau -4
Dosisniveau -5
ª
Dosisverlaging kan voor beide producten onafhankelijk worden toegepast
-
Trombocytopenie
Verandering aantal
Afname tot < 25 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 50 x 10
9
/l
Aanbevolen handelswijze
Behandeling met lenalidomide stoppen voor de rest van de cyclus
a
Behandeling met lenalidomide bij de volgende cyclus hervatten met één
dosisniveau lager
ª
Indien dosisbeperkende toxiciteit (dose limiting toxicity, DLT) optreedt op > dag 15 van de lopende cyclus, wordt de behandeling met lenalidomide
gedurende ten minste de rest van de lopende cyclus van 28 dagen onderbroken.
-
Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) - neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijze
a
Eerste afname tot < 0,5 x 10
9
/l
Behandeling met lenalidomide
9
Herstel tot ≥ 1 x 10 /l wanneer neutropenie de enige
onderbreken
waargenomen toxiciteit is
Behandeling met lenalidomide hervatten
met eenmaal per dag de aanvangsdosis
9
Herstel tot ≥ 0,5 x 10 /l wanneer dosisafhankelijke
Behandeling met lenalidomide hervatten
hematologische toxiciteiten anders dan neutropenie zijn
met eenmaal per dag dosisniveau -1
waargenomen
Voor elke volgende afname tot < 0,5 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 0,5 x 10
9
/l
Behandeling met lenalidomide
onderbreken
Behandeling met lenalidomide hervatten
met één dosisniveau lager eenmaal per dag
a
Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan naargelang het oordeel van de arts granulocyte colony-stimulating
factor (G-CSF) toe en handhaaf het dosisniveau van lenalidomide.
Voor wat betreft hematologische toxiciteit kan de dosis lenalidomide opnieuw ingesteld worden naar één
dosisniveau hoger (tot aan de aanvangsdosis) na een verbetering van de beenmergfunctie (geen
hematologische toxiciteit gedurende ten minste 2 opeenvolgende cycli: ANC ≥ 1,5 x 10
9
/l met een
trombocytentelling van ≥ 100 x 10
9
/l bij aanvang van een nieuwe cyclus).
Lenalidomide in combinatie met bortezomib en dexamethason gevolgd door lenalidomide en dexamethason
tot ziekteprogressie bij patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie
4
Aanvankelijke behandeling: lenalidomide in combinatie met bortezomib en dexamethason
De behandeling met lenalidomide in combinatie met bortezomib en dexamethason mag niet worden gestart
als het ANC < 1,0 x 10
9
/l en/of het aantal trombocyten < 50 x 10
9
/l is.
De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt 25 mg oraal eenmaal daags op dag 1-14 van iedere
cyclus van 21 dagen, in combinatie met bortezomib en dexamethason. Bortezomib dient te worden
toegediend door middel van subcutane injectie (1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlak) tweemaal per week op dag 1,
4, 8 en 11 van iedere cyclus van 21 dagen. Raadpleeg voor meer informatie over de dosis, het schema en de
dosisaanpassingen van geneesmiddelen die samen met lenalidomide worden toegediend rubriek 5.1 en de
desbetreffende Samenvatting van de productkenmerken.
Er worden tot acht behandelcycli van 21 dagen (aanvankelijke behandeling van 24 weken) aanbevolen.
Vervolgbehandeling: lenalidomide in combinatie met dexamethason tot progressie
Zet de behandeling met lenalidomide 25 mg oraal eenmaal daags voort op dag 1-21 van herhaalde cycli van
28 dagen in combinatie met dexamethason. De behandeling dient te worden voortgezet tot ziekteprogressie
of onaanvaardbare toxiciteit.
-
Lenalidomide
a
Aanvangsdosis
25 mg
Dosisniveau -1
20 mg
Dosisniveau -2
15 mg
Dosisniveau -3
10 mg
Dosisniveau -4
5 mg
Dosisniveau -5
2,5 mg
a
Dosisverlaging kan voor alle producten onafhankelijk worden toegepast
-
Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten
Afname tot < 30 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 50 x 10
9
/l
Voor elke volgende afname tot < 30 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 50 x 10
9
/l
Aanbevolen handelswijze
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Behandeling met lenalidomide hervatten met
dosisniveau -1 eenmaal per dag
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Behandeling met lenalidomide hervatten met één
dosisniveau lager eenmaal per dag
Stappen dosisverlaging
-
Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) – neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijze
a
Eerste afname tot < 0,5 x 10
9
/l
Behandeling met lenalidomide
9
Herstel tot ≥ 1 x 10 /l wanneer neutropenie de enige waargenomen Behandeling met lenalidomide
toxiciteit is
hervatten met eenmaal per dag de
9
Herstel tot ≥ 0,5 x 10 /l wanneer dosisafhankelijke
Behandeling met lenalidomide
hematologische toxiciteiten anders dan neutropenie zijn
hervatten met dosisniveau -1 eenmaal
waargenomen
per dag
Voor elke volgende afname tot < 0,5 x 10
9
/l
Behandeling met lenalidomide
onderbreken
Herstel tot ≥ 0,5 x 10
9
/l
Behandeling met lenalidomide
hervatten met één dosisniveau lager
a
Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan naargelang het oordeel van de arts granulocyte colony-stimulating
eenmaal per dag.
factor (G-CSF) toe en handhaaf het dosisniveau van lenalidomide.
Lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison gevolgd door onderhoudsbehandeling met
lenalidomide bij patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie
5
De behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het ANC < 1,5 x 10
9
/l is en/of het aantal
trombocyten < 75 x 10
9
/l is.
Aanbevolen dosis
De aanbevolen aanvangsdosis bedraagt 10 mg lenalidomide eenmaal daags oraal op dag 1 tot 21 van
herhaalde cycli van 28 dagen tot maximaal 9 cycli, 0,18 mg/kg melfalan oraal op dag 1 tot 4 van herhaalde
cycli van 28 dagen, 2 mg/kg prednison oraal op dag 1 tot 4 van herhaalde cycli van 28 dagen. Patiënten die 9
cycli hebben voltooid of die de combinatietherapie niet kunnen voltooien vanwege intolerantie worden
behandeld met monotherapie met lenalidomide als volgt: in een orale dosis van 10 mg eenmaal daags op dag
1 tot 21 van herhaalde cycli van 28 dagen totdat ziekteprogressie optreedt.
-
Stappen dosisverlaging
Lenalidomide
Aanvangsdosis
10 mgª
Dosisniveau -1
7,5 mg
Dosisniveau -2
5 mg
Dosisniveau -3
2,5 mg
Melphalan
0,18 mg/kg
0,14 mg/kg
0,10 mg/kg
Niet van toepassing
Prednisone
2 mg/kg
1 mg/kg
0,5 mg/kg
0,25 mg/kg
ª Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) toe en behoud het
dosisniveau van lenalidomide
-
Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten
Daling naar < 25 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 25 x 10
9
/l
Voor elke volgende afname tot < 30 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 30 x 10
9
/l
Aanbevolen handelswijze
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Behandeling met lenalidomide en melfalan hervatten met
dosisniveau -1
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Behandeling met lenalidomide hervatten met één
dosisniveau lager (dosisniveau -2 of -3) eenmaal per dag.
-
Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) – neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijze
a
Eerste afname tot < 0,5 x 10
9
/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
9
Herstel tot ≥ 0,5 x 10 /l wanneer neutropenie de enige
Behandeling met lenalidomide hervatten
waargenomen toxiciteit is
met eenmaal per dag de aanvangsdosis
9
Herstel tot ≥ 0,5 x 10 /l wanneer dosisafhankelijke
Behandeling met lenalidomide hervatten
hematologische toxiciteiten anders dan neutropenie zijn
met eenmaal per dag dosisniveau -1
waargenomen
Voor elke volgende afname tot < 0,5 x 10
9
/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
9
Herstel tot ≥ 0,5 x 10 /l
Behandeling met lenalidomide hervatten
met één dosisniveau lager eenmaal per dag.
ª Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) toe en behoud het
dosisniveau van lenalidomide
Lenalidomide-onderhoudsbehandeling bij patiënten die autologe stamceltransplantatie (ASCT) hebben
ondergaan
Lenalidomide-onderhoudsbehandeling dient te worden gestart na adequaat hematologisch herstel na ASCT
bij patiënten die geen tekenen van progressie vertonen. Lenalidomide mag niet worden gestart als het ANC
< 1,0 x 10
9
/l en/of het aantal trombocyten < 75 x 10
9
/l is.
Aanbevolen dosis
De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 10 mg op continue basis (op dag
1-28 van herhaalde cycli van 28 dagen) totdat ziekteprogressie of intolerantie optreedt. Na 3 cycli van
lenalidomide-onderhoudsbehandeling kan de dosis worden verhoogd tot eenmaal per dag oraal 15 mg indien
dit wordt verdragen.
6
-
Stappen dosisverlaging
Aanvangsdosis (10 mg)
Indien de dosis werd verhoogd (15 mg)
a
Dosisniveau -1
5 mg
10 mg
Dosisniveau -2
5 mg (dag 1-21 om de 28 dagen)
5 mg
Dosisniveau -3
Niet van toepassing
5 mg (dag 1-21 om de 28 dagen)
Verlaag de dosis niet verder dan 5 mg (dag 1-21 om de 28 dagen)
3 cycli van lenalidomide-onderhoudsbehandeling kan de dosis worden verhoogd tot eenmaal per dag oraal 15 mg indien dit wordt verdragen.
a
Na
-
Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten
Afname tot < 30 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 30 x 10
9
/l
Voor elke volgende afname tot < 30 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 30 x 10
9
/l
Aanbevolen handelswijze
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Behandeling met lenalidomide hervatten met
dosisniveau -1 eenmaal per dag
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Behandeling met lenalidomide hervatten met één
dosisniveau lager eenmaal per dag
-
Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) – neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijze
a
Afname tot < 0,5 x 10
9
/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
9
Herstel tot ≥ 0,5 x 10 /l
Behandeling met lenalidomide hervatten met
dosisniveau -1 eenmaal per dag
Voor elke volgende afname tot < 0,5 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 0,5 x 10
9
/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Behandeling met lenalidomide hervatten met één
dosisniveau lager eenmaal per dag
ª Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) toe en behoud het
dosisniveau van lenalidomide
Multipel myeloom met ten minste één eerdere behandeling
De behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het ANC < 1,0 x 10
9
/l en/of het aantal
trombocyten < 75 x 10
9
/l of afhankelijk van de infiltratie van beenmerg door plasmacellen - het aantal
trombocyten < 30 x 10
9
/l is.
Aanbevolen dosis
De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 25 mg op dag 1 tot 21 van
herhaalde cycli van 28 dagen. De aanbevolen dosis dexamethason is eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1
tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste 4 behandelcycli en vervolgens
eenmaal per dag 40 mg op dag 1 tot 4 van elke cyclus van 28 dagen.
Voorschrijvende artsen dienen zorgvuldig te overwegen welke dosis dexamethason dient te worden gebruikt,
waarbij rekening wordt gehouden met de conditie en ziektestatus van de patiënt.
-
Stappen dosisverlaging
Aanvangsdosis
Dosisniveau -1
Dosisniveau -2
Dosisniveau -3
Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten
Eerste afname tot < 30 x 10
9
/l
25 mg
15 mg
10 mg
5 mg
Aanbevolen handelswijze
Behandeling met lenalidomide onderbreken
-
7
Herstel tot ≥ 30 x 10
9
/l
Voor elke volgende afname tot < 30 x10
9
/l
Herstel tot ≥ 30 x 10
9
/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met
dosisniveau -1
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Behandeling met lenalidomide hervatten met één
dosisniveau lager (dosisniveau -2 of -3) eenmaal per
dag. Verlaag de dosis niet verder dan tot eenmaal per
dag 5 mg.
-
Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) – neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijze
a
Eerste afname tot < 0,5 x 10
9
/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
9
Herstel tot ≥ 0,5 x 10 /l wanneer neutropenie de Behandeling met lenalidomide hervatten met
enige waargenomen toxiciteit is
eenmaal per dag de aanvangsdosis
Herstel tot ≥ 0,5 x 10
9
/l wanneer
dosisafhankelijke hematologische toxiciteiten
anders dan neutropenie zijn waargenomen
Voor elke volgende afname tot < 0,5 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 0,5 x 10
9
/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met
eenmaal per dag dosisniveau -1
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Behandeling met lenalidomide hervatten met één
dosisniveau lager (dosisniveau -1, -2 of -3) eenmaal
per dag. Verlaag de dosis niet verder dan tot
eenmaal per dag 5 mg.
ª Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) toe en behoud het
dosisniveau van lenalidomide
Myelodysplastisch syndroom (MDS)
Behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart wanneer het ANC < 0,5 x 10
9
/l en/of het aantal
trombocyten < 25 x 10
9
/l is.
Aanbevolen dosis
De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 10 mg op dag 1 tot 21 van
herhaalde cycli van 28 dagen.
-
Stappen dosisverlaging
Aanvangsdosis
Dosisniveau -1
Dosisniveau -2
Dosisniveau -3
10 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
5 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 28 van elke 28 dagen
2,5 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 28 van elke 28 dagen
2,5 mg om de dag in de periode van dag 1 tot 28 van elke 28 dagen
Aanbevolen handelswijze
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste
lagere dosisniveau (dosisniveau -1, -2 of -3)
-
Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten
Afname tot < 25 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 25 x 10
9
/l - < 50 x 10
9
/l bij ten
minste 2 gelegenheden gedurende ≥ 7 dagen of
wanneer het aantal trombocyten zich op enig
moment herstelt tot ≥ 50 x 10
9
/l
-
Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) – neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijze
9
Afname tot < 0,5 x 10 /l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
9
Herstel tot ≥ 0,5 x 10 /l
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste
lagere dosisniveau (dosisniveau -1, -2 of -3)
8
Stoppen met lenalidomide
Patiënten zonder ten minste een lichte erytroïde respons binnen 4 maanden na aanvang van de behandeling,
aangetoond door een verlaging van ten minste 50% in transfusievereisten of, indien niet getransfundeerd, een
1 g/dl verhoging in hemoglobine, dienen te stoppen met de behandeling met lenalidomide.
Mantelcellymfoom (MCL)
Aanbevolen dosis
De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 25 mg op dag 1 tot 21 van
herhaalde cycli van 28 dagen.
-
Stappen dosisverlaging
Aanvangsdosis
25 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Dosisniveau -1
20 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Dosisniveau -2
15 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Dosisniveau -3
10 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Dosisniveau -4
5 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Dosisniveau -5
2,5 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
1
5 mg om de dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
In landen waar de 2,5 mg capsule verkrijgbaar is.
1
-
-
Trombocytopenie
Verandering aantal
trombocyten
Afname tot < 50 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 60 x 10
9
/l
Aanbevolen handelswijze
Behandeling met lenalidomide onderbreken en compleet bloedbeeld (CBC)
ten minste om de 7 dagen uitvoeren
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste lagere dosisniveau
(dosisniveau -1)
Voor elke volgende afname tot Behandeling met lenalidomide onderbreken en CBC ten minste om de 7
minder dan 50 x 10
9
/l
dagen uitvoeren
Herstel tot ≥ 60 x 10
9
/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste lagere dosisniveau
(dosisniveau -2, -3, -4 of -5). Verlaag de dosis niet verder dan dosisniveau
-5
-
Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) – neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijze
9
Afname tot < 1 x 10 /l gedurende ten minste 7 dagen of
Behandeling met lenalidomide
9
Afname tot < 1 x 10 /l met geassocieerde koorts
onderbreken en CBC ten minste om de 7
(lichaamstemperatuur ≥ 38,5°C) of
dagen uitvoeren
9
afname tot < 0,5 x 10 /l
Herstel tot ≥ 1 x 10
9
/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met
het eerste lagere dosisniveau (dosisniveau -1)
Voor elke volgende afname tot minder dan 1 x 10
9
/l
gedurende ten minste 7 dagen of afname tot < 1 x 10
9
/l
met geassocieerde koorts (lichaamstemperatuur ≥ 38,5°C)
of afname tot1<x0,5
9
x 10
9
/l
Herstel tot ≥
10 /l
Behandeling met lenalidomide
onderbreken
Behandeling met lenalidomide hervatten met
het eerste lagere dosisniveau (dosisniveau -2,
-3, -4, -5). Verlaag de dosis niet verder dan
dosisniveau -5
Folliculair lymfoom (FL)
Behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het ANC < 1 x 10
9
/l is, en/of het aantal
9
trombocyten < 50 x 10
9
/l is, tenzij secundair aan infiltratie van lymfoom in beenmerg.
Aanbevolen dosis
De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide is eenmaal per dag oraal 20 mg op dag 1 tot 21 van herhaalde
cycli van 28 dagen, gedurende maximaal 12 behandelcycli. De aanbevolen aanvangsdosis rituximab is
intraveneus (IV) 375 mg/m
2
, in cyclus 1 eenmaal per week (dag 1, 8, 15 en 22) en in cyclus 2 tot en met 5 op
dag 1 van elke cyclus van 28 dagen.
-
Stappen dosisverlaging
Aanvangsdosis
Dosisniveau -1
Dosisniveau -2
Dosisniveau -3
20 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
15 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
10 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
5 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Raadpleeg voor dosisaanpassingen vanwege toxiciteit van rituximab de desbetreffende Samenvatting van de
productkenmerken.
-
Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten
Afname tot < 50 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 50 x 10
9
/l
Voor elke volgende afname tot minder
dan 50 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 50 x 10
9
/l
Aanbevolen handelswijze
Behandeling met lenalidomide onderbreken en CBC ten minste
om de 7 dagen uitvoeren
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste lagere
dosisniveau (dosisniveau -1)
Behandeling met lenalidomide onderbreken en CBC ten minste
om de 7 dagen uitvoeren
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste lagere
dosisniveau (dosisniveau -2, -3)
Verlaag de dosis niet verder dan dosisniveau -3.
-
Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) – neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijzeª
9
Afname tot < 1,0 x 10 /l gedurende ten minste 7 Behandeling met lenalidomide onderbreken en
dagen, of
CBC ten minste om de 7 dagen uitvoeren
9
Afname tot < 1,0 x 10 /l met geassocieerde
koorts (lichaamstemperatuur ≥ 38,5°C), of
Afname tot < 0,5 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 1,0 x 10
9
/l
Voor elke volgende afname tot minder dan 1,0 x
10
9
/l gedurende ten minste 7 dagen, of afname
tot < 1,0 x 10
9
/l met geassocieerde koorts
(lichaamstemperatuur ≥ 38,5°C), of afname tot
< 0,5 x 10
9
/l
Herstel tot ≥ 1,0 x 10
9
/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste
lagere dosisniveau (dosisniveau -1)
Behandeling met lenalidomide onderbreken en CBC
ten minste om de 7 dagen uitvoeren
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste
lagere dosisniveau (dosisniveau -2, -3) Verlaag de
dosis niet verder dan dosisniveau -3
ª Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan naargelang het oordeel van de arts G-CSF toe
Mantelcellymfoom (MCL) of folliculair lymfoom (FL)
Tumorlysissyndroom (TLS)
Alle patiënten dienen TLS-profylaxe te krijgen (allopurinol, rasburicase of equivalent, volgens de richtlijnen
van de instelling) en goed (oraal) gehydrateerd te zijn tijdens de eerste week van de eerste cyclus, of een
10
langere periode indien klinisch geïndiceerd. Om regelmatig te controleren op TLS dient bij patiënten
wekelijks bloedonderzoek (testpanel) te worden uitgevoerd tijdens de eerste cyclus en op klinische indicatie.
De behandeling met lenalidomide mag worden voortgezet (met gehandhaafde dosis) bij patiënten met lab-
TLS of klinisch TLS graad 1, of, naar het oordeel van de arts, de dosis kan met één niveau worden verlaagd
en de behandeling met lenalidomide worden voortgezet. Er dient sterke intraveneuze hydratatie te worden
gegeven en passende medische behandeling volgens de plaatselijke zorgstandaard, totdat de afwijkingen in
elektrolyten zijn hersteld. Behandeling met rasburicase kan nodig zijn om hyperurikemie tegen te gaan. De
arts beoordeelt of de patiënt in het ziekenhuis moet worden opgenomen.
Bij patiënten met klinische TLS graad 2 tot 4 lenalidomide onderbreken en wekelijks of op klinische
indicatie bloedonderzoek (testpanel) uitvoeren. Er dient sterke intraveneuze hydratatie te worden gegeven en
passende medische behandeling volgens de plaatselijke zorgstandaard, totdat de afwijkingen in elektrolyten
zijn hersteld.
De arts beoordeelt of de patiënt moet worden behandeld met rasburicase en in het ziekenhuis moet worden
opgenomen. Wanneer TLS herstelt tot graad 0, herstart de behandeling met lenalidomide dan met het eerste
lagere dosisniveau, volgens het oordeel van de arts (zie rubriek 4.4).
Tumor flare reactie
Naargelang het oordeel van de arts kan behandeling met lenalidomide zonder onderbreking of aanpassing
worden voortgezet bij patiënten met een tumor flare reactie (TFR) graad 1 of 2. Naargelang het oordeel van
de arts mogen behandeling met niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's), behandeling van beperkte
duur met corticosteroïden en/of behandeling met narcotische analgetica worden gegeven. Aan patiënten met
TFR graad 3 of 4 moet behandeling met lenalidomide worden onthouden en behandeling met NSAID's,
corticosteroïden en/of narcotische analgetica worden ingesteld. Wanneer TFR is hersteld tot ≤ graad 1, de
behandeling met lenalidomide herstarten met hetzelfde dosisniveau voor de rest van de cyclus. De
symptomen van de patiënten kunnen worden behandeld volgens de richtlijnen voor behandeling van TFR
graad 1 en 2 (zie rubriek 4.4).
Alle indicaties
Voor andere toxiciteiten graad 3 of 4 waarvan wordt aangenomen dat zij verband houden met lenalidomide,
moet de behandeling worden gestopt en alleen opnieuw worden gestart op een volgend lager dosisniveau
wanneer de toxiciteit is verminderd tot ≤ graad 2 afhankelijk van het oordeel van de arts.
Voor huiduitslag graad 2 of 3 dient onderbreken van of stoppen met lenalidomide te worden overwogen.
Lenalidomide moet worden gestopt wanneer angio-oedeem, anafylactische reactie, huiduitslag graad 4,
exfoliatieve of bulleuze huiduitslag optreedt, of wanneer het vermoeden van Stevens-Johnson-syndroom
(SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) of geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS) bestaat en dient niet te worden hervat na het stoppen als gevolg van deze reacties.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Lenalidomide mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten vanaf de geboorte tot jonger dan 18
jaar wegens veiligheidsbezwaren (zie rubriek 5.1).
Ouderen
De momenteel beschikbare farmacokinetische gegevens worden beschreven in rubriek 5.2. Lenalidomide is
in klinische studies toegepast bij patiënten met multipel myeloom tot 91 jaar oud, bij patiënten met een
myelodysplastisch syndroom tot 95 jaar oud en bij patiënten met mantelcellymfoom tot 88 jaar oud (zie
rubriek 5.1).
Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, dient de dosis zorgvuldig gekozen te
worden en is het verstandig om de nierfunctie te bewaken.
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie
Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom met een leeftijd van 75 jaar en ouder moeten
zorgvuldig onderzocht worden alvorens behandeling wordt overwogen (zie rubriek 4.4).
11
Voor patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden met lenalidomide in combinatie met dexamethason
bedraagt de aanvangsdosis dexamethason 20 mg per dag op dag 1, 8, 15 en 22 van elke behandelingscyclus
van 28 dagen.
Er wordt geen dosisaanpassing voorgesteld voor patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden met
lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison.
Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom met een leeftijd van 75 jaar en ouder die
lenalidomide toegediend kregen, was er een hogere incidentie van ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die
tot stopzetting van de behandeling leidden.
Bij patiënten ouder dan 75 jaar met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom werd combinatiebehandeling
met lenalidomide minder goed verdragen vergeleken met jongere patiënten. Deze patiënten stopten vaker
met de behandeling wegens intolerantie (bijwerkingen graad 3 of 4 en ernstige bijwerkingen) in vergelijking
met patiënten < 75 jaar.
Multipel myeloom: patiënten met ten minste één eerdere behandeling
Het percentage patiënten van 65 jaar of ouder met multipel myeloom was in de lenalidomide/dexamethason-
groep niet significant verschillend van dat in de placebo/dexamethason-groep. Er is geen algemeen verschil
in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten, maar een grotere
predispositie bij individuele oudere personen kan niet worden uitgesloten.
Myelodysplastisch syndroom
Voor patiënten met een myelodysplastisch syndroom die werden behandeld met lenalidomide, werd geen
algeheel verschil in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen patiënten van 65 en ouder en jongere
patiënten.
Mantelcellymfoom
Voor patiënten met mantelcellymfoom die werden behandeld met lenalidomide werd geen algeheel verschil
in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen patiënten van 65 jaar of ouder in vergelijking met
patiënten jonger dan 65 jaar.
Folliculair lymfoom
Voor patiënten met folliculair lymfoom die worden behandeld met lenalidomide in combinatie met rituximab
is het totale percentage bijwerkingen voor patiënten van 65 jaar of ouder vergelijkbaar met dat voor patiënten
jonger dan 65 jaar. Er werd geen verschil in werkzaamheid waargenomen tussen de twee leeftijdsgroepen.
Patiënten met nierfunctiestoornis
Lenalidomide wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden; patiënten met een hogere mate van
nierfunctiestoornis kunnen een verminderde tolerantie vertonen (zie rubriek 4.4). Het is van belang de dosis
zorgvuldig te kiezen en het wordt aanbevolen de nierfunctie te bewaken.
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor patiënten met een milde nierfunctiestoornis en multipel myeloom,
een myelodysplastisch syndroom, mantelcellymfoom of folliculair lymfoom.
De volgende dosisaanpassingen worden bij aanvang van en tijdens de behandeling aanbevolen voor patiënten
met een matig of ernstig verminderde nierfunctie of een terminale nieraandoening.
In fase 3-studies zijn er geen ervaringen met terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD)
(CLcr < 30 ml/min, die tot dialyse noodzaakt).
Multipel myeloom
Nierfunctie (CLcr)
Matige nierfunctiestoornis
(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)
Ernstige nierfunctiestoornis
(CLcr < 30 ml/min, zonder noodzaak van
dialyse)
Dosisaanpassing
10 mg eenmaal per dag
1
7,5 mg eenmaal per dag
2
15 mg om de dag
12
Terminale nieraandoening (End Stage
Renal Disease, ESRD)
(CLcr < 30 ml/min, dialyse noodzakelijk)
1
5 mg eenmaal per dag. Op dagen met dialyse moet de
dosis na de dialyse worden toegediend.
De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot eenmaal per dag 15 mg als de patiënt niet reageert op de behandeling en de behandeling goed
verdraagt.
2
In landen waar de 7,5 mg capsule verkrijgbaar is.
Myelodysplastisch syndroom
Nierfunctie (CLcr)
Matige nierfunctiestoornis
(30
CLcr < 50 ml/min)
Ernstige nierfunctiestoornis
(CLcr < 30 ml/min, zonder noodzaak van
dialyse)
Terminale nieraandoening (ESRD)
(CLcr < 30 ml/min, dialyse noodzakelijk)
Op dialysedagen dient de dosis na de
dialyse te worden toegediend.
Dosisaanpassing
Aanvangsdosis
5 mg eenmaal per dag
(dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Dosisniveau -1* 2,5 mg eenmaal per dag
(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Dosisniveau -2* 2,5 mg om de dag
(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Aanvangsdosis
2,5 mg eenmaal per dag
(dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Dosisniveau -1* 2,5 mg om de dag
(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Dosisniveau -2* 2,5 mg twee keer per week
(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Aanvangsdosis
2,5 mg eenmaal per dag
(dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Dosisniveau -1* 2,5 mg om de dag
(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Dosisniveau -2* 2,5 mg twee keer per week
(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van
28 dagen)
* Aanbevolen stappen voor dosisverlaging tijdens de behandeling en bij het opnieuw starten van de behandeling voor graad 3 of 4 neutropenie of
trombocytopenie of andere graad 3 of 4 toxiciteit die aan lenalidomide wordt gerelateerd, zoals hierboven beschreven.
Mantelcellymfoom
Nierfunctie (CLcr)
Matige nierfunctiestoornis
(30
CLcr < 50 ml/min)
Ernstige nierfunctiestoornis
(CLcr < 30 ml/min, zonder noodzaak van dialyse)
Terminale nieraandoening (ESRD)
(CLcr < 30 ml/min, dialyse noodzakelijk)
1
De
Dosisaanpassing
(dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van
28 dagen)
10 mg eenmaal per dag
1
7,5 mg eenmaal per dag
2
15 mg om de dag
5 mg eenmaal per dag. Op dagen met dialyse
moet de dosis na de dialyse worden
toegediend.
dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot eenmaal per dag 15 mg als de patiënt niet reageert op de behandeling en de behandeling goed
verdraagt.
2
In landen waar de 7,5 mg capsule verkrijgbaar is.
Folliculair lymfoom
Nierfunctie (CLcr)
Dosisaanpassing
(dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van
28 dagen)
13
Matige nierfunctiestoornis
(30
CLcr < 60 ml/min)
Ernstige nierfunctiestoornis
(CLcr < 30 ml/min, zonder noodzaak van dialyse)
Terminale nieraandoening (ESRD)
(CLcr < 30 ml/min, dialyse noodzakelijk)
10 mg eenmaal per dag
1, 2
Geen gegevens beschikbaar
3
Geen gegevens beschikbaar
3
¹ De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot eenmaal per dag 15 mg als de patiënt de behandeling goed heeft verdragen.
2
Voor patiënten met een aanvangsdosis van 10 mg mag, in geval van dosisverlaging om neutropenie of trombocytopenie graad 3 of 4 of andere
lenalidomide-gerelateerde toxiciteiten van graad 3 of 4 te behandelen, de dosis niet verder worden verlaagd dan tot 5 mg om de dag of 2,5 mg
eenmaal per dag.
3
Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of terminale nieraandoening (ESRD) werden uitgesloten van deelname aan de studie.
Na aanvang van de lenalidomidebehandeling dient de volgende lenalidomidedosisaanpassing bij patiënten
met een nierfunctiestoornis te worden gebaseerd op individuele behandelingstolerantie door de patiënten,
zoals hierboven beschreven.
Patiënten met leverfunctiestoornis
Er is geen officiële studie uitgevoerd naar lenalidomide bij patiënten met leverfunctiestoornis en er zijn geen
specifieke doseringsaanbevelingen.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Lenalidomide Krka capsules dienen op de geplande dagen op ongeveer hetzelfde tijdstip oraal te worden
ingenomen. De capsules mogen niet worden geopend of gebroken en er mag niet op worden gekauwd (zie
rubriek 6.6). De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt, bij voorkeur met water. De capsules
kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Lenalidomide capsules mogen niet door de folie in de blisterverpakking worden gedrukt, aangezien dit de
capsule kan beschadigen. De capsule moet uit de verpakking worden gehaald door de folie van een
afzonderlijke blistercel af te trekken.
4.3
-
-
-
4.4
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Zwangere vrouwen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij wordt voldaan aan alle voorwaarden van het Programma
ter voorkoming van zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Wanneer lenalidomide wordt gegeven in combinatie met andere geneesmiddelen, moet vóór het begin
van de behandeling de desbetreffende Samenvatting van de productkenmerken worden geraadpleegd.
Waarschuwing met betrekking tot zwangerschap
Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide. Thalidomide is een bekende, bij de mens teratogene
werkzame stof die ernstige, levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt. Lenalidomide
veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide (zie
rubrieken 4.6 en 5.3). Als lenalidomide tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, is een teratogeen effect van
lenalidomide bij de mens te verwachten.
Alle patiënten moeten voldoen aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap,
tenzij er betrouwbaar bewijs is dat de patiënt niet zwanger kan worden.
Criteria voor vrouwen die niet zwanger kunnen worden
Een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt wordt geacht zwanger te
14
kunnen worden, tenzij zij aan ten minste één van de volgende criteria voldoet:
-
Leeftijd ≥ 50 jaar en door natuurlijke oorzaak ≥ 1 jaar niet gemenstrueerd (het uitblijven van de
menstruatie na kankertherapie of tijdens het geven van borstvoeding sluit de mogelijkheid van
zwangerschap niet uit).
-
Prematuur falen van de ovariumfunctie, bevestigd door een gynaecoloog.
-
Eerdere bilaterale salpingo-oöforectomie of hysterectomie.
-
XY-genotype, Turner-syndroom, agenesie van de uterus.
Voorlichting
Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, is lenalidomide gecontra-indiceerd, tenzij aan alle volgende
criteria wordt voldaan:
-
De patiënt begrijpt het verwachte teratogene risico voor het ongeboren kind
-
Zij begrijpt de noodzaak van effectieve anticonceptie, zonder onderbreking, vanaf ten minste 4 weken
vóór aanvang van de behandeling, gedurende de hele behandeling en tot ten minste 4 weken na het
einde van de behandeling
-
Zelfs als een vrouw die zwanger kan worden, niet menstrueert, moet zij alle adviezen met betrekking
tot effectieve anticonceptie opvolgen
-
Zij moet in staat zijn zich te houden aan effectieve anticonceptiemaatregelen
-
Zij is geïnformeerd over de potentiële gevolgen van zwangerschap en over de noodzaak om snel een
arts te raadplegen wanneer er een kans op zwangerschap bestaat, en zij begrijpt deze informatie
-
Zij begrijpt de noodzaak om de behandeling te beginnen zodra lenalidomide na een negatieve
zwangerschapstest is afgeleverd
-
Zij begrijpt de noodzaak om – behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie – ten minste eenmaal per 4
weken een zwangerschapstest te ondergaan en stemt ermee in dat dit gebeurt
-
Zij bevestigt dat ze de gevaren en noodzakelijke voorzorgsmaatregelen die gepaard gaan met het
gebruik van lenalidomide begrijpt.
Voor mannelijke patiënten die lenalidomide innemen hebben farmacokinetische gegevens aangetoond dat
lenalidomide tijdens de behandeling in uiterst lage niveaus aanwezig is in menselijk sperma en 3 dagen na
het stoppen met deze stof niet detecteerbaar is in menselijk sperma bij de gezonde proefpersoon (zie rubriek
5.2). Als voorzorgsmaatregel en rekening houdend met speciale populaties met verlengde eliminatietijd zoals
nierfunctiestoornis, moeten alle mannelijke patiënten die lenalidomide innemen voldoen aan de volgende
voorwaarden:
-
Zij moeten het verwachte teratogene risico begrijpen wanneer zij seksueel contact hebben met een
zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden
-
Zij moeten de noodzaak begrijpen om tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 dagen na
dosisonderbrekingen en/of stoppen met de behandeling een condoom te gebruiken (zelfs wanneer de
man een vasectomie heeft ondergaan) als zij seksueel contact hebben met een zwangere vrouw of met
een vrouw die zwanger kan worden en die geen effectieve anticonceptie gebruikt
-
Zij moeten begrijpen dat wanneer hun vrouwelijke partner zwanger raakt terwijl zij lenalidomide
innemen of kort nadat zij zijn gestopt met het innemen van lenalidomide, zij hun behandelend arts
onmiddellijk dienen te informeren en dat het raadzaam is de vrouwelijke partner voor evaluatie en
advies te verwijzen naar een arts die gespecialiseerd is in teratologie.
De voorschrijvend arts moet zich bij vrouwen die zwanger kunnen worden van de volgende zaken
verzekeren:
-
De patiënt voldoet aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap,
inclusief een bevestiging dat zij deze voorwaarden voldoende heeft begrepen
-
De patiënt heeft de hierboven genoemde voorwaarden bevestigd.
Anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vanaf ten minste 4 weken vóór aanvang van de behandeling,
gedurende de behandeling en tot ten minste 4 weken na de behandeling met lenalidomide, en zelfs bij
onderbreking van de dosering, ten minste één effectieve anticonceptiemethode toepassen, tenzij de patiënt
zich verplicht tot volledige en voortdurende onthouding, waarbij deze verplichting maandelijks bevestigd
15
moet worden. Als de patiënt nog geen effectieve anticonceptie toepast, moet deze voor advies over
anticonceptie worden doorverwezen naar een professionele zorgverlener die geschoold is op dit gebied,
zodat anticonceptie kan worden gestart.
De volgende methoden kunnen worden beschouwd als voorbeelden van geschikte anticonceptiemethoden:
-
Implantaat
-
Spiraaltje waaruit levonorgestrel vrijkomt (intra-uterien systeem, IUS)
-
Depot medroxyprogesteronacetaat
-
Tubaire sterilisatie
-
Uitsluitend geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner die is gesteriliseerd d.m.v. vasectomie,
waarbij de vasectomie moet worden bevestigd door twee negatieve sperma-onderzoeken
-
Ovulatieremmende anticonceptiepil met alleen progesteron (d.w.z. desogestrel)
Vanwege het verhoogde risico op veneuze trombo-embolie bij patiënten met multipel myeloom die
lenalidomide in combinatietherapie gebruiken, en in mindere mate bij patiënten met multipel myeloom, een
myelodysplastisch syndroom en mantelcellymfoom die lenalidomide als monotherapie gebruiken, worden
gecombineerde orale anticonceptiva niet aangeraden (zie ook rubriek 4.5). Als de patiënt momenteel een
gecombineerd oraal anticonceptivum gebruikt, dient deze over te gaan op één van de effectieve
anticonceptiemethoden die hierboven staan vermeld. Het risico op veneuze trombo-embolie blijft na het
stoppen met een gecombineerd oraal anticonceptivum nog 4−6 weken voortduren. De werkzaamheid van
anticonceptieve steroïden kan verminderd zijn tijdens gelijktijdige behandeling met dexamethason (zie
rubriek 4.5).
Implantaten en levonorgestrel-hormoonspiraaltjes zijn geassocieerd met een verhoogd risico op infectie bij
het inbrengen en onregelmatige vaginale bloedingen. Profylactische antibiotica dienen te worden overwogen,
in het bijzonder bij patiënten met neutropenie.
Spiraaltjes waaruit koper vrijkomt, worden over het algemeen niet aangeraden vanwege het potentiële risico
op infectie bij het inbrengen en menstrueel bloedverlies, hetgeen gevaarlijk kan zijn voor patiënten met
neutropenie of trombocytopenie.
Zwangerschapstesten
In overeenstemming met de lokale aanbevelingen moeten zwangerschapstesten met een minimale
gevoeligheid van 25 mIE/ml onder medisch toezicht worden uitgevoerd bij vrouwen die zwanger kunnen
worden, zoals hieronder aangegeven. Deze eis geldt ook voor vrouwen die zwanger kunnen worden en
volledige en voortdurende onthouding betrachten. In het ideale geval worden de zwangerschapstest, het
voorschrijven en de verstrekking van het geneesmiddel op één en dezelfde dag uitgevoerd. De verstrekking
van lenalidomide aan vrouwen die zwanger kunnen worden, dient binnen 7 dagen na het voorschrijven plaats
te vinden.
Voorafgaand aan het starten van de behandeling
Een zwangerschapstest moet onder medisch toezicht worden uitgevoerd tijdens het bezoek aan de arts
waarbij lenalidomide wordt voorgeschreven, of in de 3 dagen voorafgaand aan het bezoek aan de
voorschrijvend arts als de patiënt gedurende ten minste 4 weken effectieve anticonceptie heeft toegepast. De
test moet verzekeren dat de patiënt niet zwanger is wanneer zij begint met de behandeling met lenalidomide.
Follow-up en einde van behandeling
Behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie moet ten minste om de 4 weken opnieuw een zwangerschapstest
worden uitgevoerd onder medisch toezicht, inclusief ten minste 4 weken na het einde van de behandeling. De
zwangerschapstesten dienen te worden uitgevoerd op de dag van het bezoek aan de voorschrijvend arts of in
de 3 daaraan voorafgaande dagen.
Aanvullende voorzorgsmaatregelen
Patiënten moeten voorgelicht worden om dit geneesmiddel nooit aan iemand anders te geven en om alle
ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheek opdat ze op veilige wijze
16
worden afgevoerd.
Patiënten mogen gedurende de behandeling en gedurende ten minste 7 dagen na het staken van de
behandeling met lenalidomide geen bloeddonor zijn.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en zorgverleners dienen wegwerphandschoenen te dragen bij het
hanteren van de blisterverpakking of de capsule. Vrouwen die zwanger zijn of vermoeden dat ze mogelijk
zwanger zijn, mogen de blisterverpakking of de capsule niet hanteren (zie rubriek 6.6).
Voorlichtingsmateriaal, beperkingen met betrekking tot het voorschrijven en verstrekken
Om patiënten te helpen ervoor te zorgen dat er geen foetus wordt blootgesteld aan lenalidomide zal de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorlichtingsmateriaal leveren aan
beroepsbeoefenaren, om de waarschuwingen over de verwachte teratogeniciteit van lenalidomide opnieuw te
benadrukken, om advies te geven over anticonceptie vóór aanvang van de behandeling en begeleiding te
geven met betrekking tot de noodzaak van zwangerschapstesten. De voorschrijvende arts moet mannelijke en
vrouwelijke patiënten informeren over het verwachte teratogene risico en de strikte maatregelen met
betrekking tot zwangerschapspreventie zoals gespecificeerd in het Programma ter voorkoming van
zwangerschap. Hij/zij moet patiënten voorzien van een passende informatiebrochure voor patiënten,
patiëntenkaart en/of equivalent hulpmiddel in overeenstemming met het nationaal geïmplementeerde
patiëntenkaartsysteem. Een nationaal gecontroleerd distributiesysteem is in samenwerking met elke nationale
bevoegde autoriteit geïmplementeerd. Het gecontroleerde distributiesysteem omvat het gebruik van een
patiëntenkaart en/of equivalent hulpmiddel voor controle op het voorschrijven en/of verstrekken en voor het
verzamelen van gedetailleerde gegevens met betrekking tot de indicatie om off-label gebruik binnen het
nationale gebied nauwlettend te bewaken. In het ideale geval worden de zwangerschapstest, het
voorschrijven en het verstrekken op één en dezelfde dag uitgevoerd. De verstrekking van lenalidomide aan
vrouwen die zwanger kunnen worden, dient binnen 7 dagen na het voorschrijven en na een negatieve
zwangerschapstest onder medisch toezicht plaats te vinden. Vrouwen die zwanger kunnen worden, kunnen
een voorschrift krijgen voor een behandeling van maximaal 4 weken conform de goedgekeurde
doseringsregimes voor de indicaties (zie rubriek 4.2). Alle andere patiënten kunnen een voorschrift krijgen
voor een behandeling van maximaal 12 weken.
Overige bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Myocardinfarct
Myocardinfarct is gerapporteerd bij patiënten die lenalidomide kregen, voornamelijk bij patiënten met
bekende risicofactoren en binnen de eerste 12 maanden bij gebruik in combinatie met dexamethason.
Patiënten met bekende risicofactoren – inclusief eerdere trombose – dienen nauwlettend te worden gevolgd
en er moeten stappen worden genomen om te proberen alle beïnvloedbare risicofactoren (bijv. roken,
hypertensie en hyperlipidemie) tot een minimum te beperken.
Veneuze en arteriële trombo-embolische voorvallen
Bij patiënten met multipel myeloom wordt de combinatie van lenalidomide en dexamethason geassocieerd
met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolische voorvallen (voornamelijk diep-veneuze trombose en
longembolie). Het risico op veneuze trombo-embolische voorvallen werd minder vaak waargenomen bij
lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison.
Bij patiënten met multipel myeloom, een myelodysplastisch syndroom en mantelcellymfoom werd
behandeling met lenalidomide als monotherapie geassocieerd met een kleiner risico op veneuze trombo-
embolische voorvallen (voornamelijk diep-veneuze trombose en longembolie), dan bij patiënten met
multipel myeloom die werden behandeld met lenalidomide in combinatietherapie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Bij patiënten met multipel myeloom wordt de combinatie van lenalidomide en dexamethason geassocieerd
met een verhoogd risico op arteriële trombo-embolische voorvallen (voornamelijk myocardinfarct en
cerebrovasculair accident) en werden deze minder vaak waargenomen bij lenalidomide in combinatie met
melfalan en prednison. Het risico op arteriële trombo-embolische voorvallen is kleiner bij patiënten met
multipel myeloom die zijn behandeld met lenalidomide in monotherapie dan bij patiënten met multipel
17
myeloom die zijn behandeld met lenalidomide in combinatietherapie.
Patiënten met bekende risicofactoren voor trombo-embolie – inclusief eerdere trombose – dienen daarom
nauwlettend te worden gevolgd. Men dient stappen te ondernemen om te proberen alle beïnvloedbare
risicofactoren (bijv. roken, hypertensie en hyperlipidemie) tot een minimum te beperken. Gelijktijdige
toediening van erytropoëtische middelen of een voorgeschiedenis van trombo-embolische voorvallen kan
eveneens het risico op trombose bij deze patiënten verhogen. Daarom dient voorzichtigheid in acht te worden
genomen bij het gebruik van erytropoëtische middelen, of andere middelen die het risico op trombose
kunnen verhogen zoals hormoonvervangingstherapie, bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide
met dexamethason krijgen. Een hemoglobineconcentratie boven 12 g/dl dient te leiden tot het stopzetten van
de erytropoëtische middelen.
Patiënten en artsen wordt aangeraden goed te letten op de tekenen en symptomen van trombo-embolie.
Patiënten dienen te worden voorgelicht dat zij medische hulp moeten inroepen als zij symptomen
ontwikkelen zoals kortademigheid, pijn op de borst of zwelling van armen of benen. Profylaxe met
antitrombosemiddelen dient te worden aanbevolen, in het bijzonder voor patiënten met bijkomende
risicofactoren voor trombose. De beslissing om profylactische antitrombosemaatregelen te nemen, moet voor
elke patiënt afzonderlijk worden genomen na zorgvuldige beoordeling van de onderliggende risicofactoren.
Wanneer de patiënt een trombo-embolisch voorval ondervindt, moet worden gestopt met de behandeling en
standaard anticoagulatietherapie worden gestart. Zodra de patiënt gestabiliseerd is op de
anticoagulatiebehandeling en alle complicaties van het trombo-embolisch voorval onder controle zijn, kan de
behandeling met lenalidomide met de oorspronkelijke dosis opnieuw worden gestart, afhankelijk van een
baten-risicobeoordeling. De patiënt dient de anticoagulatiebehandeling tijdens de lenalidomidebehandeling
voort te zetten.
Pulmonale hypertensie
Gevallen van pulmonale hypertensie, sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die met
lenalidomide werden behandeld. Vóór aanvang van en tijdens de behandeling met lenalidomide dienen
patiënten te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van onderliggende cardiopulmonale ziekte.
Neutropenie en trombocytopenie
De belangrijkste dosisbeperkende toxiciteiten van lenalidomide zijn neutropenie en trombocytopenie. Een
volledig bloedbeeld, met inbegrip van differentiële telling van witte bloedcellen, trombocytentelling,
hemoglobine- en hematocrietbepaling, moet worden uitgevoerd in de uitgangssituatie, gedurende de eerste 8
weken van de behandeling met lenalidomide elke week en daarna elke maand, om te controleren op
cytopenieën. Bij patiënten met mantelcellymfoom moet het controleschema om de 2 weken zijn in cyclus 3
en 4, en daarna bij het begin van elke cyclus. Bij patiënten met folliculair lymfoom dient het controleschema
wekelijks te zijn voor de eerste 3 weken van cyclus 1 (28 dagen), eenmaal per 2 weken gedurende cycli 2 tot
en met 4, en daarna bij het begin van elke nieuwe cyclus. Het kan nodig zijn de dosis te onderbreken en/of te
verlagen (zie rubriek 4.2).
In geval van neutropenie dient de arts bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te
overwegen. Patiënten dienen te worden geïnstrueerd dat zij febriele episodes direct moeten melden. Patiënten
en artsen worden aangeraden goed te letten op klachten en symptomen van bloedingen, met inbegrip van
petechiën en epistaxis, voornamelijk bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen toegediend krijgen die
bloeding kunnen induceren (zie rubriek 4.8, Hemorragische aandoeningen). Voorzichtigheid is geboden bij
gelijktijdige toediening van lenalidomide en andere myelosuppressieve middelen.
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die ASCT hebben ondergaan en die behandeld worden
met lenalidomide-onderhoudsbehandeling
De bijwerkingen in de studiegroep CALGB 100104 omvatten voorvallen die gemeld werden na hoge doses
melfalan en ASCT (HDM/ASCT), evenals voorvallen uit de periode met de onderhoudsbehandeling. Een
tweede analyse identificeerde voorvallen die optraden bij aanvang van de onderhoudsbehandeling. In de
studiegroep IFM 2005-02 waren de bijwerkingen uitsluitend afkomstig uit de periode van de
onderhoudsbehandeling.
18
Over het algemeen werd in de 2 studies, waarin lenalidomide-onderhoudsbehandeling werd onderzocht bij
NDMM-patiënten die ASCT hebben ondergaan, neutropenie graad 4 vaker waargenomen in de groepen met
lenalidomide-onderhoudsbehandeling dan in de controlegroepen met placebo-onderhoudsbehandeling
(respectievelijk 32,1% versus 26,7% [16,1% versus 1,8% na aanvang van de onderhoudsbehandeling] in
CALGB 100104 en 16,4% versus 0,7% in IFM 2005-02). Bijwerkingen van neutropenie die zich tijdens de
behandeling voordeden en leidden tot stopzetting van lenalidomide, werden gemeld bij respectievelijk 2,2%
van de patiënten in CALGB 100104 en 2,4% van de patiënten in IFM 2005-02. In beide studies werd febriele
neutropenie graad 4 gemeld met vergelijkbare frequenties in de groepen met lenalidomide-
onderhoudsbehandeling vergeleken met de groepen met placebo-onderhoudsbehandeling (respectievelijk
0,4% versus 0,5% [0,4% versus 0,5% na aanvang van de onderhoudsbehandeling] in CALGB 100104 en
0,3% versus 0% in IFM 2005-02). Patiënten dienen te worden geadviseerd episodes van febriele neutropenie
onmiddellijk te melden; onderbreking van de behandeling en/of dosisverlaging kan noodzakelijk zijn (zie
rubriek 4.2).
In studies waarin lenalidomide-onderhoudsbehandeling werd geëvalueerd bij NDMM-patiënten die ASCT
hebben ondergaan, werd trombocytopenie graad 3 en 4 vaker waargenomen in de groepen met lenalidomide-
onderhoudsbehandeling dan in de groepen met placebo-onderhoudsbehandeling (respectievelijk 37,5%
versus 30,3% [17,9% versus 4,1% na aanvang van de onderhoudsbehandeling] in CALGB 100104 en 13,0%
versus 2,9% in IFM 2005-02). Patiënten en artsen worden aangeraden goed te letten op klachten en
symptomen van bloedingen, met inbegrip van petechiën en epistaxis, voornamelijk bij patiënten die
gelijktijdig geneesmiddelen toegediend krijgen die bloeding kunnen induceren (zie rubriek 4.8,
Hemorragische aandoeningen).
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie en
die behandeld worden met lenalidomide in combinatie met bortezomib en dexamethason
In de studie SWOG S0777 werd neutropenie graad 4 minder vaak waargenomen in de groep met
lenalidomide in combinatie met bortezomib en dexamethason (RVd) dan in de vergelijkingsgroep met Rd
(lenalidomide + dexamethason) (2,7% versus 5,9%). In de groep met RVd en de groep met Rd werd febriele
neutropenie graad 4 gemeld met vergelijkbare frequenties (0,0% versus 0,4%). Patiënten dienen te worden
geadviseerd episodes van febriele neutropenie onmiddellijk te melden; onderbreking van de behandeling
en/of dosisverlaging kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2).
Trombocytopenie graad 3 of 4 werd vaker waargenomen in de groep met RVd dan in de vergelijkingsgroep
met Rd (17,2% vs. 9,4%).
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie en
die behandeld worden met lenalidomide in combinatie met dexamethason in lage dosis
Neutropenie graad 4 werd minder vaak waargenomen in de behandelingsgroepen met lenalidomide in
combinatie met dexamethason dan in de vergelijkingsgroep (8,5% bij Rd [continue behandeling] en Rd18
[behandeling gedurende 18 cycli van vier weken] vergeleken met 15% in de arm
melfalan/prednison/thalidomide (MPT), zie rubriek 4.8). Episodes van febriele neutropenie graad 4 kwamen
overeen met de vergelijkingsgroep (0,6% bij Rd en Rd18 lenalidomide/dexamethason vergeleken met 0,7%
in de arm melfalan/prednison/thalidomide, zie rubriek 4.8).
Trombocytopenie graad 3 of 4 werd minder vaak waargenomen bij Rd en Rd18 dan bij de vergelijkingsgroep
(respectievelijk 8,1% vs. 11,1%).
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie en
die behandeld worden met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison
De combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison is bij patiënten in klinische studies met nieuw
gediagnosticeerd multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (34,1%
in de groep die werd behandeld met melfalan, prednison en lenalidomide, gevolgd door lenalidomide
[MPR+R] en de groep met melfalan, prednison en lenalidomide gevolgd door placebo [MPR+p] vergeleken
met 7,8% in de groep met MPp+p; zie rubriek 4.8). Episodes met febriele neutropenie graad 4 werden
infrequent waargenomen (1,7% bij MPR+R/MPR+p vergeleken met 0,0% bij MPp+p, zie rubriek 4.8).
De combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison is bij patiënten met multipel myeloom
geassocieerd met een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en graad 4 (40,4% bij MPR+R/MPR+p
19
vergeleken met 13,7% bij MPp+p, zie rubriek 4.8).
Multipel myeloom: patiënten met ten minste één eerdere behandeling
De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom met ten minste één
eerdere behandeling geassocieerd met een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (5,1% bij patiënten die
werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 0,6% bij patiënten behandeld met
placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8). Episodes met febriele neutropenie graad 4 werden infrequent
waargenomen (0,6% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met
0,0% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8).
De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met
een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (respectievelijk 9,9% en 1,4% bij patiënten die
werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 2,3% en 0,0% bij patiënten behandeld
met placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8).
Myelodysplastisch syndroom
Behandeling met lenalidomide bij patiënten met een myelodysplastisch syndroom wordt geassocieerd met
een hogere incidentie van graad 3 en 4 neutropenie en trombocytopenie in vergelijking met patiënten met
placebo (zie rubriek 4.8).
Mantelcellymfoom
Behandeling met lenalidomide bij patiënten met mantelcellymfoom wordt geassocieerd met een hogere
incidentie van neutropenie graad 3 en 4 vergeleken met patiënten in de controlegroep (zie rubriek 4.8).
Folliculair lymfoom
De combinatie van lenalidomide en rituximab bij patiënten met folliculair lymfoom wordt geassocieerd met
een hogere incidentie van neutropenie graad 3 of 4, in vergelijking met patiënten uit de groep met
placebo/rituximab. Febriele neutropenie en trombocytopenie graad 3 of 4 werden vaker waargenomen in de
groep met lenalidomide/rituximab (zie rubriek 4.8).
Schildklieraandoeningen
Er zijn gevallen van hypothyreoïdie en gevallen van hyperthyreoïdie gemeld. Optimale controle van
comorbide aandoeningen die de schildklierfunctie beïnvloeden wordt aanbevolen vóór aanvang van de
behandeling. Aanbevolen wordt de schildklierfunctie vóór en tijdens de behandeling te controleren.
Perifere neuropathie
Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide, waarvan bekend is dat het ernstige perifere neuropathie
veroorzaakt. Er werd geen toename van perifere neuropathie waargenomen bij gebruik van lenalidomide in
combinatie met dexamethason of melfalan en prednison, of lenalidomide als monotherapie, of bij langdurig
gebruik van lenalidomide voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom.
De combinatie van lenalidomide met intraveneus toegediende bortezomib en dexamethason bij patiënten met
multipel myeloom wordt geassocieerd met een hogere frequentie van perifere neuropathie. De frequentie was
lager bij subcutane toediening van bortezomib. Raadpleeg voor meer informatie rubriek 4.8 en de
Samenvatting van de productkenmerken van bortezomib.
Tumor flare reactie en tumorlysissyndroom
Omdat lenalidomide een anti-neoplastische werking heeft, kunnen complicaties door het
tumorlysissyndroom (TLS) optreden. Er zijn gevallen gemeld van TLS en tumor flare reactie (TFR),
waaronder met fatale afloop (zie rubriek 4.8).Risicopatiënten voor TLS en TFR zijn zij die vóór de
behandeling een hoge tumorlast hebben. Voorzichtigheid is geboden wanneer lenalidomide wordt ingesteld
bij deze patiënten. Deze patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, met name tijdens de eerste cyclus
of dosisverhoging, en gepaste maatregelen dienen genomen te worden.
Mantelcellymfoom
Zorgvuldige controle en evaluatie op TFR worden aanbevolen. Patiënten met een hoge Mantle cell
lymphoma International Prognostic Index (MIPI) bij de diagnose of een omvangrijke ziekte (ten minste één
20
lesie waarvan de langste diameter ≥ 7 cm is) in de uitgangssituatie, kunnen risico lopen op TFR. Een tumor
flare reactie kan lijken op ziekteprogressie (progression of disease, PD). Patiënten in de studies MCL-002 en
MCL-001 die TFR graad 1 en 2 hadden, werden behandeld met corticosteroïden, NSAID’s en/of narcotische
analgetica voor behandeling van TFR-symptomen. De beslissing om therapeutische maatregelen te nemen
voor TFR dient te worden genomen na een zorgvuldige klinische evaluatie van elke individuele patiënt (zie
rubrieken 4.2 en 4.8).
Folliculair lymfoom
Zorgvuldige controle en evaluatie op TFR worden aanbevolen. Tumor flare kan lijken op PD. Patiënten die
TFR graad 1 en 2 hadden, werden behandeld met corticosteroïden, NSAID’s en/of narcotische analgetica
voor behandeling van TFR-symptomen. De beslissing om therapeutische maatregelen te nemen voor TFR
dient te worden genomen na een zorgvuldige klinische evaluatie van elke individuele patiënt (zie rubrieken
4.2 en 4.8).
Zorgvuldige controle en evaluatie op TLS worden aanbevolen. Patiënten dienen goed gehydrateerd te zijn en
TLS-profylaxe te krijgen, naast wekelijks bloedonderzoek (testpanels) gedurende de eerste cyclus of langer,
op klinische indicatie (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Tumorlast
Mantelcellymfoom
Lenalidomide is niet aanbevolen voor de behandeling van patiënten met een hoge tumorlast als er
alternatieve behandelingsopties beschikbaar zijn.
Vroegtijdig overlijden
In de studie MCL-002 was er over het algemeen een schijnbare toename van vroegtijdig (binnen 20 weken)
overlijden. Patiënten met een hoge tumorlast in de uitgangssituatie lopen een verhoogd risico op vroegtijdig
overlijden; er waren 16/81 (20%) gevallen van vroegtijdig overlijden in de lenalidomidegroep en 2/28 (7%)
gevallen van vroegtijdig overlijden in de controlegroep. Binnen 52 weken ging het hierbij om 32/81 (40%)
en 6/28 (21%) (zie rubriek 5.1).
Bijwerkingen
In de studie MCL-002 werden tijdens behandelingscyclus 1, 11/81 (14%) patiënten met een hoge tumorlast
in de lenalidomidegroep van de behandeling gehaald ten opzichte van 1/28 (4%) in de controlegroep. De
belangrijkste reden voor stopzetting van de behandeling tijdens behandelingscyclus 1 bij patiënten met een
hoge tumorlast in de lenalidomidegroep was bijwerkingen, 7/11 (64%).
Patiënten met een hoge tumorlast moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen (zie
rubriek 4.8) waaronder tekenen van tumor flare reactie (TFR). Zie rubriek 4.2 voor dosisaanpassingen voor
TFR.Een hoge tumorlast werd gedefinieerd als ten minste één lesie ≥ 5 cm in diameter of 3 lesies ≥ 3 cm.
Allergische reacties en ernstige huidreacties
Er zijn gevallen van allergische reacties waaronder angio-oedeem, anafylactische reactie en ernstige
huidreacties, waaronder SJS, TEN en DRESS gerapporteerd bij patiënten die met lenalidomide werden
behandeld (zie rubriek 4.8). De voorschrijvend arts moet de patiënt informeren over de tekenen en
symptomen van deze reacties, en moet aangeven dat de patiënt onmiddellijk medische hulp moet zoeken
indien dergelijke symptomen zich bij hem of haar voordoen. De behandeling met lenalidomide moet worden
gestopt in geval van angio-oedeem, anafylactische reactie, exfoliatieve of bulleuze huiduitslag, of wanneer
SJS, TEN of DRESS wordt vermoed en mag niet worden hervat na het stoppen van de behandeling vanwege
deze reacties. In geval van andere vormen van huidreactie dient, afhankelijk van de ernst ervan, onderbreken
of stoppen van de behandeling met lenalidomide te worden overwogen. Patiënten die eerdere allergische
reacties hebben gehad tijdens een behandeling met thalidomide dienen nauwlettend te worden gevolgd
aangezien een mogelijke kruisreactie tussen lenalidomide en thalidomide in de literatuur is gerapporteerd.
Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige huiduitslag in verband met een behandeling met
thalidomide mogen geen lenalidomide krijgen.
Tweede primaire kwaadaardige tumoren
In vergelijking met de controlegroep (1,38 per 100 persoonsjaren) werd een toename van tweede primaire
kwaadaardige tumoren (SPM) waargenomen in klinische studies bij myeloompatiënten die eerder met
21
lenalidomide/dexamethason behandeld werden (3,98 per 100 persoonsjaren). Niet-invasieve SPM omvatten
basaalcel of plaveiselcel huidkankers. De meeste invasieve SPM waren solide kwaadaardige tumoren.
In klinische studies bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking
kwamen voor transplantatie, werd een 4,9-voudige verhoging in incidentie van hematologische SPM
(gevallen van AML, MDS) waargenomen bij patiënten die lenalidomide in combinatie met melfalan en
prednison kregen tot progressie (1,75 per 100 persoonsjaren) in vergelijking met melfalan in combinatie met
prednison (0,36 per 100 persoonsjaren).
Er werd een 2,12-voudige verhoging in incidentiepercentage van solide SPM waargenomen bij patiënten die
lenalidomide (9 cycli) ontvingen in combinatie met melfalan en prednison (1,57 per 100 persoonsjaren) in
vergelijking met melfalan in combinatie met prednison (0,74 per 100 persoonsjaren).
Bij patiënten die tot progressie of gedurende 18 maanden lenalidomide in combinatie met dexamethason
kregen, was de incidentie van hematologische SPM (0,16 per 100 persoonsjaren) niet verhoogd in
vergelijking met thalidomide in combinatie met melfalan en prednison (0,79 per 100 persoonsjaren).
Er werd een 1,3-voudige verhoging in incidentiepercentage van solide SPM waargenomen bij patiënten die
tot progressie of gedurende 18 maanden lenalidomide in combinatie met dexamethason (1,58 per 100
persoonsjaren) ontvingen in vergelijking met thalidomide in combinatie met melfalan en prednison (1,19 per
100 persoonsjaren).
Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die lenalidomide in combinatie met bortezomib
en dexamethason kregen, bedroeg de incidentie van hematologische SPM 0,00-0,16 per 100 persoonsjaren
en de incidentie van solide SPM 0,21-1,04 per 100 persoonsjaren.
Het verhoogde risico op tweede primaire kwaadaardige tumoren die verband houden met lenalidomide is ook
relevant in de context van NDMM na stamceltransplantatie. Hoewel het risico nog niet volledig gekenmerkt
is, moet het in gedachten worden gehouden bij het overwegen en gebruiken van lenalidomide in deze setting.
Het incidentiepercentage van hematologische maligniteiten, voornamelijk AML, MDS en B-cel-tumoren
(inclusief Hodgkinlymfoom), bedroeg 1,31 per 100 persoonsjaren voor de lenalidomidegroepen en 0,58 per
100 persoonsjaren voor de placebogroepen (1,02 per 100 persoonsjaren voor patiënten die werden
blootgesteld aan lenalidomide na ASCT en 0,60 per 100 persoonsjaren voor patiënten die niet werden
blootgesteld aan lenalidomide na ASCT). Het incidentiepercentage van solide tumor-SPM bedroeg 1,36 per
100 persoonsjaren voor de lenalidomidegroepen en 1,05 per 100 persoonsjaren voor de placebogroepen (1,26
per 100 persoonsjaren voor patiënten die werden blootgesteld aan lenalidomide na ASCT en 0,60 per 100
persoonsjaren voor patiënten die niet werden blootgesteld aan lenalidomide na ASCT).
Alvorens te beginnen met de behandeling met lenalidomide, ofwel in combinatie met melfalan ofwel
onmiddellijk na hoge doses melfalan en ASCT, dient rekening te worden gehouden met het risico van het
optreden van hematologische SPM. Artsen dienen patiënten zorgvuldig te evalueren vóór en tijdens de
behandeling met behulp van standaard kankerscreening voor het optreden van SPM en behandeling in te
stellen conform de indicatie.
Progressie tot acute myeloïde leukemie bij laag en intermediair 1 risico MDS
Karyotype
Variabelen in de uitgangssituatie die complexe cytogenetica omvatten worden in verband gebracht met
progressie tot AML bij patiënten die afhankelijk zijn van transfusies en een del(5q) afwijking hebben. In een
gecombineerde analyse van twee klinische studies met lenalidomide bij laag en intermediair 1 risico
myelodysplastisch syndroom, hadden patiënten met een complexe cytogenetica het hoogst geschatte
cumulatieve 2-jaarsrisico van progressie tot AML (38,6%). Het geschatte 2-jaarspercentage van progressie
tot AML bij patiënten met een geïsoleerde del(5q) afwijking was 13,8%, in vergelijking met 17,3% voor
patiënten met del(5q) en één bijkomende cytogenetische afwijking.
Als gevolg hiervan is de verhouding tussen de voordelen en de risico’s van lenalidomide niet bekend
wanneer MDS in verband wordt gebracht met del(5q) en complexe cytogenetica.
22
TP53-status
Bij 20 tot 25% van de MDS del(5q) patiënten met een lager risico is een TP53-mutatie aanwezig. Deze wordt
geassocieerd met een hoger risico op progressie tot acute myeloïde leukemie (AML). In een post-hoc analyse
van een klinische studie met lenalidomide bij myelodysplastisch syndroom met laag of intermediair 1 risico
(MDS-004), bedroeg het geschatte 2-jaarspercentage van progressie tot AML 27,5% bij patiënten met IHC-
p53-positiviteit (1% cut-offniveau van sterke nucleaire kleuring, met behulp van immunohistochemische
beoordeling van p53-eiwit als surrogaat voor TP5- mutatiestatus) en 3,6% bij patiënten met IHC-p5-
egativiteit (p = 0,0038) (zie rubriek 4.8).
Progressie tot andere tumoren bij mantelcellymfoom
Bij mantelcellymfoom zijn AML, B-cel-tumoren en niet-melanoomhuidkanker (NMSC) vastgestelde
risico’s.
Tweede primaire kwaadaardige tumoren bij folliculair lymfoom
In een studie naar recidiverend/refractair indolent non-hodgkinlymfoom (iNHL) bij patiënten met folliculair
lymfoom werd er geen verhoogd risico op SPM waargenomen in de groep met lenalidomide/rituximab,
vergeleken met de groep met placebo/rituximab. Hematologische SPM van AML traden op bij 0,29 per 100
persoonsjaren in de groep met lenalidomide/rituximab, vergeleken met 0,29 per 100 persoonsjaren bij
patiënten die placebo/rituximab kregen. Het incidentiepercentage van SPM van hematologische plus solide
tumoren (exclusief niet-melanoomhuidkankers) was 0,87 per 100 persoonsjaren in de groep met
lenalidomide/rituximab, vergeleken met 1,17 per 100 persoonsjaren bij patiënten die placebo/rituximab
kregen, met een mediane follow-up van 30,59 maanden (spreiding 0,6 tot 50,9 maanden).
Niet-melanoomhuidkankers zijn vastgestelde risico's en omvatten plaveiselcelcarcinomen van de huid of
basaalcelcarcinomen.
Artsen moeten patiënten regelmatig controleren op de ontwikkeling van SPM. Zowel het potentiële voordeel
van lenalidomide als het risico op SPM dient in overweging te worden genomen bij het overwegen van
behandeling met lenalidomide.
Leveraandoeningen
Leverfalen, inclusief fatale gevallen, is gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide
in combinatietherapie: acuut leverfalen, toxische hepatitis, cytolytische hepatitis, cholestatische hepatitis en
gemengde cytolytische/cholestatische hepatitis. De mechanismen van ernstige, door geneesmiddel
geïnduceerde hepatotoxiciteit blijven onbekend, hoewel in sommige gevallen reeds bestaande virale
leverziekte, verhoogde leverenzymen in de uitgangssituatie en mogelijk behandeling met antibiotica
risicofactoren zouden kunnen zijn.
Abnormale leverfunctietests werden vaak gerapporteerd en waren over het algemeen asymptomatisch en
reversibel na dosisonderbreking. Zodra parameters zijn teruggekeerd naar de uitgangspositie kan
behandeling met een lagere dosis worden overwogen.
Lenalidomide wordt uitgescheiden door de nieren. Het is belangrijk de dosis van patiënten met een
nierfunctiestoornis aan te passen om plasmaspiegels te vermijden die het risico op meer nadelige
hematologische reacties of verhoogde hepatotoxiciteit kunnen vergroten. Bewaking van de leverfunctie
wordt aangeraden, in het bijzonder in geval van een voorgeschiedenis van, of gelijktijdige, virale
leverinfectie, of wanneer lenalidomide wordt gecombineerd met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij
geassocieerd worden met een leverfunctiestoornis.
Infectie met of zonder neutropenie
Patiënten met multipel myeloom zijn vatbaar voor het ontwikkelen van infecties, waaronder pneumonie. Bij
lenalidomide in combinatie met dexamethason werd een hogere incidentie van infecties waargenomen dan
bij MPT bij patiënten met NDMM die niet in aanmerking komen voor transplantatie, en met lenalidomide-
onderhoudsbehandeling in vergeleken met placebo bij patiënten met NDMM die ASCT hadden ondergaan.
In de context van neutropenie traden bij minder dan een derde van de patiënten infecties graad ≥ 3 op.
Patiënten met bekende risicofactoren voor infecties moeten zorgvuldig worden gecontroleerd. Alle patiënten
23
moeten geadviseerd worden onmiddellijk medische hulp te zoeken bij de eerste tekenen van infectie (bijv.
Hoesten, koorts, enz.) zodat vroegtijdige behandeling de ernst kan beperken.
Virusreactivatie
Gevallen van virusreactivatie zijn gerapporteerd bij patiënten die lenalidomide ontvangen, inclusief ernstige
gevallen van herpes zoster of hepatitis B-virus (HBV) reactivatie.
Sommige van de gevallen van virusreactivatie hadden een fatale afloop.
Sommige van de gevallen van herpes zoster reactivatie resulteerden in gedissemineerde herpes zoster,
meningitis herpes zoster of oftalmische herpes zoster waarvoor een tijdelijke onderbreking of permanent
stoppen met de behandeling met lenalidomide en adequate antivirale behandeling nodig was.
Reactivatie van hepatitis B is zelden gerapporteerd bij patiënten die lenalidomide ontvangen die eerder zijn
geïnfecteerd met het hepatitis B-virus (HBV). Sommige van deze gevallen hebben zich verder ontwikkeld tot
acuut leverfalen, resulterend in het stoppen met lenalidomide en adequate antivirale behandeling. Hepatitis
B-virus status dient vastgesteld te worden alvorens behandeling met lenalidomide te starten. Voor patiënten
die positief testen op HBV-infectie wordt het raadplegen van een arts met ervaring in de behandeling van
hepatitis B geadviseerd. Men dient voorzichtig te zijn wanneer lenalidomide wordt gebruikt bij patiënten die
eerder werden geïnfecteerd met HBV, inclusief patiënten die anti-HBc-positief maar HbsAg-negatief zijn.
Deze patiënten dienen tijdens de gehele behandeling nauwlettend te worden gemonitord op verschijnselen
van actieve HBV-infectie.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
Er zijn gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) gemeld bij gebruik van
lenalidomide, waaronder gevallen met dodelijke afloop. PML werd gemeld vanaf enkele maanden tot enkele
jaren na behandeling met lenalidomide. De gevallen zijn over het algemeen gemeld bij patiënten die
tegelijkertijd dexamethason namen of voorafgaand een behandeling kregen met een andere
immunosuppressieve chemotherapie. Artsen moeten patiënten regelmatige controleren op nieuwe of
verslechterende neurologische symptomen, cognitieve of gedragsmatige tekenen of symptomen en rekening
houden met PML in de differentiaaldiagnose. Patiënten moeten tevens worden geadviseerd om hun partner
of zorgverleners over hun behandeling te informeren, aangezien zij symptomen kunnen opmerken waarvan
de patiënt zich niet bewust is.
De evaluatie van PML moet worden gebaseerd op een neurologisch onderzoek, een MRI van de hersenen en
een analyse van de cerebrospinale vloeistof met behulp van een polymerasekettingreactie (PCR) om DNA
van het JC-virus (JCV) aan te tonen of een hersenbiopsie waaruit de aanwezigheid van het JCV blijkt. Bij
een negatieve PCR-test op JCV is PML nog niet uitgesloten. Als er geen andere diagnose kan worden
gesteld, zijn aanvullende follow-up en evaluatie wellicht gerechtvaardigd.
Indien een vermoeden van PML bestaat, moet verdere toediening van lenalidomide worden onderbroken
totdat PML is uitgesloten. Als PML is bevestigd, moet lenalidomide permanent gestaakt worden.
Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Er was een hogere intolerantie (bijwerkingen graad 3 of 4, ernstige bijwerkingen, stopzetting) bij patiënten
> 75 jaar, met ISS stadium III, ECOG PS ≥ 2 of CLcr < 60 ml/min wanneer lenalidomide in
combinatietherapie werd gegeven. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op hun tolerantie van
lenalidomide bij combinatietherapie, rekening houdend met de leeftijd, ISS stadium III, ECOG PS ≥ 2 of
CLcr < 60 ml/min (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Cataract
Cataract is met een hogere frequentie gerapporteerd bij patiënten die lenalidomide ontvangen in combinatie
met dexamethason, met name bij gebruik gedurende langere tijd. Het is raadzaam het gezichtsvermogen
regelmatig te controleren.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
24
Bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide en dexamethason krijgen, dient men voorzichtig te zijn
met het gebruik van erytropoëtische middelen en andere middelen die het risico op trombose kunnen
verhogen zoals hormoonvervangingstherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Orale anticonceptiva
Er is geen studie naar interacties met orale anticonceptiva uitgevoerd. Lenalidomide is geen enzyminductor.
In een in-vitrostudie met humane hepatocyten, induceerde lenalidomide, getest bij verschillende
concentraties niet CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4/5. Daarom wordt bij toediening van
alleen lenalidomide, niet verwacht dat inductie leidend tot een verminderde werkzaamheid van
geneesmiddelen, inclusief hormonale anticonceptiva, plaatsvindt. Dexamethason is echter bekend als een
zwakke tot matig sterke inductor van CYP3A4 die waarschijnlijk ook andere enzymen en transporteiwitten
beïnvloedt. Het kan niet worden uitgesloten dat de werkzaamheid van orale anticonceptiva tijdens de
behandeling verminderd kan zijn. Er moeten effectieve maatregelen worden genomen om zwangerschap te
voorkomen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Warfarine
Gelijktijdige toediening van meerdere 10 mg doses van lenalidomide had geen effect op de farmacokinetiek
van een enkele dosis R- en S-warfarine. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 25 mg warfarine
had geen effect op de farmacokinetiek van lenalidomide. Het is echter niet bekend of interactie plaatsvindt
tijdens klinisch gebruik (gelijktijdige behandeling met dexamethason). Dexamethason is een zwakke tot
matig sterke enzyminductor en het effect ervan op warfarine is onbekend. Nauwkeurige controle van de
warfarineconcentratie tijdens de behandeling wordt aangeraden.
Digoxine
Gelijktijdige toediening van 10 mg lenalidomide eenmaal daags verhoogde de plasma-blootstelling aan
digoxine (0,5 mg, enkele dosis) met 14%, met een BI (betrouwbaarheidsinterval) van 90% [0,52%; 28,2%].
Het is onbekend of dit effect anders zal zijn in het klinische gebruik (hogere doses lenalidomide en
gelijktijdige behandeling met dexamethason). Daarom wordt tijdens de behandeling met lenalidomide
controle van de digoxineconcentratie aangeraden.
Statines
Wanneer statines samen met lenalidomide worden toegediend, bestaat er een verhoogd risico op
rabdomyolyse, dat simpelweg additief kan zijn. Een verscherpte klinische en laboratoriumcontrole is
raadzaam, met name tijdens de eerste behandelingsweken.
Dexamethason
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis of meerdere doses dexamethason (40 mg eenmaal daags) heeft
geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van lenalidomide bij toediening van meerdere doses
(25 mg eenmaal daags).
Interacties met P-glycoproteïne-(P-gp-)remmers
Lenalidomide is
in vitro
een substraat van P-gp, maar het is geen P-gp-remmer. Gelijktijdige toediening van
meerdere doses van de sterke P-gp-remmer kinidine (600 mg, tweemaal daags) of de matige P-gp-
remmer/substraat temsirolimus (25 mg) heeft geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van
lenalidomide (25 mg). Gelijktijdige toediening van lenalidomide veroorzaakt geen verandering in de
farmacokinetiek van temsirolimus.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vanwege het teratogene potentieel moet lenalidomide worden voorgeschreven volgens een Programma ter
voorkoming van zwangerschap (zie rubriek 4.4), tenzij er betrouwbaar bewijs is dat de patiënt niet zwanger
kan worden.
25
Vrouwen die zwanger kunnen worden / Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Als een met
lenalidomide behandelde vrouw zwanger wordt, moet de behandeling worden gestopt en moet de patiënt
voor beoordeling en advies worden doorverwezen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in
teratologie. Wanneer een partner van een mannelijke patiënt die lenalidomide gebruikt zwanger wordt, wordt
aanbevolen de vrouwelijke partner voor beoordeling en advies door te verwijzen naar een arts die
gespecialiseerd of ervaren is in teratologie.
Lenalidomide is tijdens de behandeling in uiterst lage niveaus aanwezig in menselijk sperma en is 3 dagen na
het stoppen met deze stof niet detecteerbaar in menselijk sperma bij de gezonde proefpersoon (zie rubriek
5.2). Als voorzorgsmaatregel en rekening houdend met speciale populaties met verlengde eliminatietijd zoals
nierfunctiestoornis, moeten alle mannelijke patiënten die lenalidomide innemen tijdens de hele
behandelingsduur, tijdens onderbreking van de dosering en gedurende 1 week na het einde van de
behandeling een condoom gebruiken als hun partner zwanger is of zwanger kan worden en geen
anticonceptie toepast.
Zwangerschap
Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide. Thalidomide is een bekende, bij de mens teratogene
werkzame stof die ernstige, levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt.
Lenalidomide veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor
thalidomide (zie rubriek 5.3). Daarom is een teratogeen effect van lenalidomide te verwachten en is
lenalidomide gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of lenalidomide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Borstvoeding moet worden
gestaakt tijdens behandeling met lenalidomide.
Vruchtbaarheid
Een vruchtbaarheidsstudie bij ratten met lenalidomidedoses tot maximaal 500 mg/kg (ongeveer 200 tot 500
keer de humane doses van respectievelijk 25 mg en 10 mg berekend op basis van lichaamsoppervlak)
veroorzaakte geen bijwerkingen op de vruchtbaarheid en geen toxiciteit bij de ouders.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lenalidomide heeft geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Vermoeidheid, duizeligheid, slaperigheid, vertigo en wazig zien zijn gemeld bij gebruik van
lenalidomide. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het autorijden en het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die ASCT hebben ondergaan en behandeld worden met
lenalidomide-onderhoudsbehandeling
Voor het bepalen van de bijwerkingen in CALGB 100104 werd een conservatieve aanpak toegepast. De
bijwerkingen vermeld in Tabel 1 omvatten voorvallen die werden gemeld na HDM/ASCT, evenals
voorvallen uit de periode met de onderhoudsbehandeling. Een tweede analyse die de voorvallen
identificeerde die na aanvang van de onderhoudsbehandeling optraden, suggereert dat de frequenties vermeld
in Tabel 1 hoger kunnen zijn dan in werkelijkheid waargenomen tijdens de periode met de
onderhoudsbehandeling. In IFM 2005-02 waren de bijwerkingen uitsluitend afkomstig uit de periode met de
onderhoudsbehandeling.
26
Ernstige bijwerkingen die vaker (≥ 5%) met lenalidomide-onderhoudsbehandeling werden waargenomen dan
met placebo waren:
-
Pneumonie (10,6%; gecombineerde term) van IFM 2005-02
-
Longinfectie (9% [9,4% na aanvang van de onderhoudsbehandeling]) uit CALGB 100104
In de studie IFM 2005-02 waren de bijwerkingen die vaker werden waargenomen met lenalidomide-
onderhoudsbehandeling dan placebo neutropenie (60,8%), bronchitis (47,4%), diarree (38,9%),
nasofaryngitis (34,8%), spierspasmen (33,4%), leukopenie (31,7%), asthenie (29,7%), hoesten (27,3%),
trombocytopenie (23,5%), gastro-enteritis (22,5%) en pyrexie (20,5%).
In de studie CALGB 100104 waren de bijwerkingen die vaker werden waargenomen met lenalidomide-
onderhoudsbehandeling dan met placebo: neutropenie (79,0% [71,9% na aanvang van de
onderhoudsbehandeling), trombocytopenie (72,3% [61,6%]), diarree (54,5% [46,4%]), huiduitslag (31,7%
[25,0%]), infectie van de bovenste luchtwegen (26,8% [26,8%]), vermoeidheid (22,8% [17,9%]), leukopenie
(22,8% [18,8%]) en anemie (21,0% [13,8%]).
Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor transplantatie
en die lenalidomide krijgen in combinatie met bortezomib en dexamethason
In de studie SWOG S0777 waren de ernstige bijwerkingen die vaker werden waargenomen (≥ 5%) met
lenalidomide in combinatie met intraveneus toegediende bortezomib en dexamethason (RVd) dan met
lenalidomide in combinatie met dexamethason (Rd):
-
Hypotensie (6,5%), longinfectie (5,7%), dehydratie (5,0%)
De bijwerkingen die vaker werden waargenomen met lenalidomide in combinatie met bortezomib en
dexamethason dan met lenalidomide in combinatie met dexamethason waren: vermoeidheid (73,7%),
perifere neuropathie (71,8%), trombocytopenie (57,6%), obstipatie (56,1%), hypocalciëmie (50,0%).
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie en
die behandeld werden met lenalidomide in combinatie met dexamethason in lage dosis
Ernstige bijwerkingen die vaker (≥ 5%) met lenalidomide in combinatie met dexamethason in lage dosis (Rd
en Rd18) werden waargenomen dan met melfalan, prednison en thalidomide (MPT) waren:
-
Pneumonie (9,8%)
-
Nierfalen (inclusief acuut) (6,3%)
Bijwerkingen die vaker met Rd of Rd18 werden waargenomen dan met MPT waren: diarree (45,5%),
vermoeidheid (32,8%), rugpijn (32,0%), asthenie (28,2%), insomnia (27,6%), huiduitslag (24,3%),
verminderde eetlust (23,1%), hoesten (22,7%), pyrexie (21,4%) en spierspasmen (20,5%).
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom bij patiënten die niet in aanmerking komen voor een
transplantatie en behandeld werden met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison
Ernstige bijwerkingen die vaker (≥ 5%) met melfalan, prednison en lenalidomide gevolgd door lenalidomide-
onderhoudsbehandeling (MPR+R) of melfalan, prednison en lenalidomide gevolgd door placebo (MPR+p)
werden waargenomen dan met melfalan, prednison en placebo gevolgd door placebo (MPp+p) waren:
-
Febriele neutropenie (6,0%)
-
Anemie (5,3%)
Bijwerkingen die vaker met MPR+R of MPR+p werden waargenomen dan met MPp+p waren: neutropenie
(83,3%), anemie (70,7%), trombocytopenie (70,0%), leukopenie (38,8%), obstipatie (34,0%), diarree
(33,3%), huiduitslag (28,9%) pyrexie (27,0%), perifeer oedeem (25,0%), hoesten (24,0%), verminderde
eetlust (23,7%) asthenie (22,0%).
Multipel myeloom: patiënten met ten minste één eerdere behandeling
In twee fase 3-, placebo-gecontroleerde studies werden 353 patiënten met multipel myeloom blootgesteld
aan de combinatie lenalidomide/dexamethason en 351 patiënten aan de combinatie placebo/dexamethason.
De ernstigste bijwerkingen die vaker met lenalidomide/dexamethason werden waargenomen dan met de
27
combinatie placebo/dexamethason waren:
-
Veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie) (zie rubriek 4.4)
-
Neutropenie graad 4 (zie rubriek 4.4).
De waargenomen bijwerkingen die vaker voorkwamen met lenalidomide en dexamethason dan met placebo
en dexamethason in gepoolde klinische studies met multipel myeloom (MM-009 en MM-010) waren
vermoeidheid (43,9%), neutropenie (42,2%), obstipatie (40,5%), diarree (38,5%), spierkramp (33,4%),
anemie (31,4%), trombocytopenie (21,5%) en huiduitslag (21,2%).
Myelodysplastisch syndroom
Het totale veiligheidsprofiel van lenalidomide bij patiënten met een myelodysplastisch syndroom is
gebaseerd op gegevens van in totaal 286 patiënten uit één fase 2- en één fase 3-studie (zie rubriek 5.1). In de
fase 2-studie werden alle 148 patiënten behandeld met lenalidomide. In de fase 3-studie kregen 69 patiënten
5 mg lenalidomide, 69 patiënten 10 mg lenalidomide en 67 patiënten placebo tijdens de dubbelblinde fase
van de studie.
De meeste bijwerkingen leken zich voor te doen tijdens de eerste 16 weken van de behandeling met
lenalidomide. Ernstige bijwerkingen omvatten:
-
Veneuze trombo-embolische voorvallen (diep-veneuze trombose, longembolie) (zie rubriek 4.4)
-
Graad 3 of 4 neutropenie, febriele neutropenie en graad 3 of 4 trombocytopenie (zie rubriek 4.4).
De vaakst waargenomen bijwerkingen die vaker optraden in de lenalidomidegroepen in vergelijking met de
controle-arm in de fase 3-studie waren neutropenie (76,8%), trombocytopenie (46,4%), diarree (34,8%),
obstipatie (19,6%), misselijkheid (19,6%), pruritus (25,4%), huiduitslag (18,1%), vermoeidheid (18,1%) en
spierspasmen (16,7%).
Mantelcellymfoom
Het totale veiligheidsprofiel van lenalidomide bij patiënten met mantelcellymfoom is gebaseerd op gegevens
van 254 patiënten uit een fase 2-, gerandomiseerde, gecontroleerde MCL-002-studie (zie rubriek 5.1).
Ook bijwerkingen van de ondersteunende studie MCL-001 zijn in tabel 3 opgenomen.
De ernstige bijwerkingen die vaker werden waargenomen in de studie MCL-002 (met een verschil van ten
minste 2 procentpunten) in de groep met lenalidomide vergeleken met de controlegroep waren:
-
Neutropenie (3,6%)
-
Longembolie (3,6%)
-
Diarree (3,6%)
De vaakst waargenomen bijwerkingen die vaker voorkwamen in de groep met lenalidomide vergeleken met
de controlegroep in studie MCL-002 waren neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diarree (22,8%),
vermoeidheid (21,0%), obstipatie (17,4%), pyrexie (16,8%) en huiduitslag (inclusief allergische dermatitis)
(16,2%).
Inde studie MCL-002 was er over het algemeen een schijnbare toename van vroegtijdig (binnen 20 weken)
overlijden. Patiënten met een hoge tumorlast in de uitgangssituatie lopen een verhoogd risico op vroegtijdig
overlijden; er waren 16/81 (20%) gevallen van vroegtijdig overlijden in de lenalidomidegroep en 2/28 (7%)
gevallen van vroegtijdig overlijden in de controlegroep. Binnen 52 weken ging het hierbij om 32/81 (39,5%)
en 6/28 (21%) (zie rubriek 5.1).
Tijdens behandelingscyclus 1, werden 11/81 (14%) patiënten met een hoge tumorlast in de
lenalidomidegroep van de behandeling gehaald ten opzichte van 1/28 (4%) in de controlegroep. De
belangrijkste reden voor stopzetting van de behandeling tijdens behandelingscyclus 1 bij patiënten met een
hoge tumorlast in de lenalidomidegroep waren bijwerkingen, 7/11 (64%). Een hoge tumorlast werd
gedefinieerd als ten minste één lesie ≥ 5 cm in diameter of 3 lesies ≥ 3 cm.
Folliculair lymfoom
Het totale veiligheidsprofiel van lenalidomide in combinatie met rituximab bij patiënten met eerder
behandeld folliculair lymfoom is gebaseerd op gegevens van 294 patiënten uit een gerandomiseerde,
gecontroleerde fase 3-studie, NHL-007. Daarnaast zijn bijwerkingen uit de ondersteunende studie NHL-008
28
opgenomen in tabel 5.
De vaakst waargenomen ernstige bijwerkingen (met een verschil van ten minste 1 procentpunt) in studie
NHL-007 in de groep met lenalidomide/rituximab, vergeleken met de groep met placebo/rituximab, waren:
-
Febriele neutropenie (2,7%)
-
Longembolie (2,7%)
-
Pneumonie (2,7%)
In studie NHL-007 waren de bijwerkingen die vaker werden waargenomen in de groep met
lenalidomide/rituximab, vergeleken met de groep met placebo/rituximab (met een verschil in frequentie van
ten minste 2% tussen de groepen) neutropenie (58,2%), diarree (30,8%), leukopenie (28,8%), obstipatie
(21,9%), hoesten (21,9%) en vermoeidheid (21,9%).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen die werden waargenomen bij patiënten behandeld met lenalidomide staan hieronder
vermeld per systeem-orgaanklasse en frequentie. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen zijn in de onderstaande tabel opgenomen onder de toepasselijke categorie gerangschikt op de
hoogste frequentie waargenomen in om het even welke van de belangrijkste klinische studies.
Samenvatting voor monotherapie bij MM in tabelvorm
De volgende tabel is afgeleid uit gegevens die zijn verzameld tijdens NDMM-studies bij patiënten die ASCT
hebben ondergaan en die worden behandeld met lenalidomide-onderhoudsbehandeling. De gegevens werden
niet gecorrigeerd in overeenstemming met de langere behandelingsduur in de lenalidomide-armen tot
ziekteprogressie versus de placebo-armen in de centrale studies naar multipel myeloom (zie rubriek 5.1).
Tabel 1. Bijwerkingen gerapporteerd in klinische studies bij patiënten met multipel myeloom die
werden behandeld met lenalidomide-onderhoudsbehandeling
Systeem/orgaan-
Alle bijwerkingen/Frequentie
Graad 3−4
klasse/voorkeursterm
bijwerkingen/Frequentie
Zeer vaak
Zeer vaak
Infecties en parasitaire
◊,a
Pneumonie , infectie van de
Pneumonie
◊,a
, neutropene infectie
aandoeningen
bovenste luchtwegen, neutropene
infectie, bronchitis
◊
, griep
◊
, gastro- Vaak
enteritis
◊
, sinusitis, nasofaryngitis, Sepsis
◊,b
, bacteriëmie,
rhinitis
longinfectie
◊
, bacteriële onderste
luchtweginfectie, bronchitis
◊
,
Vaak
griep
◊
, gastro-enteritis
◊
, herpes
Infectie
◊
, urineweginfectie
◊,*
,
zoster
◊
, infectie
◊
onderste luchtweginfectie,
longinfectie
◊
Vaak
Neoplasmata benigne, maligne
Myelodysplastisch syndroom
◊,*
en niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen
Zeer vaak
Zeer vaak
Bloed- en
^,◊
Neutropenie , febriele
Neutropenie
^,◊
, febriele
lymfestelselaandoeningen
neutropenie
^,◊
, trombocytopenie
^,◊
, neutropenie
^,◊
, trombocytopenie
^,◊
,
anemie, leukopenie
◊
, lymfopenie
anemie, leukopenie
◊
, lymfopenie
Vaak
Pancytopenie
◊
29
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hypokaliëmie
Zeer vaak
Paresthesie
Vaak
Perifere neuropathie
c
Vaak
Longembolie◊, *
Zeer vaak
Hoesten
Vaak
Dyspneu◊, rinorroe
Zeer vaak
Diarree, obstipatie, abdominale
pijn, misselijkheid
Vaak
Braken, pijn in de bovenbuik
Zeer vaak
Afwijkende leverfunctietests
Zeer vaak
Huiduitslag, droge huid
Zeer vaak
Spierspasmen
Vaak
Myalgie, musculoskeletale pijn
Zeer vaak
Vermoeidheid, asthenie, pyrexie
Vaak
Hypokaliëmie, dehydratie
Vaak
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Vaak
Diep-veneuze trombose^,◊,d
Vaak
Dyspneu ◊
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Diarree, braken, misselijkheid
Lever- en galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Vaak
Afwijkende leverfunctietests
Vaak
Huiduitslag, pruritus
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
◊
*
Vaak
Vermoeidheid, asthenie
Bijwerkingen gemeld als ernstig in klinische studies bij patiënten met NDMM die ASCT hadden ondergaan.
Uitsluitend van toepassing op ernstige bijwerkingen.
^
Zie rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen.
a
De gecombineerde term van de bijwerking “pneumonie” omvat de volgende voorkeurstermen (PT’s): bronchopneumonie, lobaire pneumonie,
Pneumocystis jiroveci-pneumonie, pneumonie, Klebsiella-pneumonie, Legionella-pneumonie, Mycoplasma-pneumonie, pneumokokkenpneumonie,
streptokokkenpneumonie, pneumonie viraal, longaandoening, pneumonitis.
b
De gecombineerde term van de bijwerking “sepsis” omvat de volgende PT’s: bacteriële sepsis, pneumokokken-sepsis, septische shock,
stafylokokken-sepsis.
c
De gecombineerde term van de bijwerking “perifere neuropathie” omvat de volgende PT’s: neuropathie perifeer, perifere sensorische neuropathie,
polyneuropathie.
d
De gecombineerde term van de bijwerking “diep-veneuze trombose” omvat de volgende PT’s: diep-veneuze trombose, trombose, veneuze trombose.
Samenvatting voor combinatietherapie bij MM in tabelvorm
De volgende tabel is afgeleid uit gegevens die zijn verzameld tijdens de multipel-myeloomstudies met
combinatiebehandeling. De gegevens werden niet gecorrigeerd in overeenstemming met de langere
behandelingsduur in de lenalidomide-armen tot ziekteprogressie versus de behandelingsarmen waarmee
werd vergeleken in de centrale studies naar multipel myeloom (zie rubriek 5.1).
Tabel 2. Bijwerkingen gerapporteerd in klinische studies bij patiënten met multipel myeloom die
werden behandeld met lenalidomide in combinatie met bortezomib en dexamethason, dexamethason
of melfalan en prednison
Systeem/orgaanklass Alle bijwerkingen/Frequentie
Graad 3−4
e / Voorkeursterm
bijwerkingen/Frequentie
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak
Pneumonie
◊,◊◊
, infectie van de bovenste
luchtwegen
◊
, bacteriële, virale en
schimmelinfecties (inclusief opportunistische
30
Vaak
Pneumonie
◊,◊◊
, bacteriële, virale en
schimmelinfecties (inclusief
opportunistische infecties)
◊
,
infecties)
◊
, nasofaryngitis, faryngitis,
bronchitis
◊
, rhinitis
Vaak
Sepsis
◊,◊◊
, longinfectie
◊◊
, urineweginfectie
◊◊
,
sinusitis
◊
Soms
Basaalcelcarcinoom
^,◊
, plaveiselcel
huidkanker
^,◊,*
cellulitis
◊
, sepsis
◊,◊◊
, longinfectie
◊◊
,
bronchitis
◊
, luchtweginfectie
◊◊
,
urineweginfectie
◊◊
, infectieuze
enterocolitis
Vaak
Acute myeloïde leukemie
◊
,
myelodysplastisch syndroom
◊
,
plaveiselcelcarcinoom van de
huid
^,◊,**
Soms
acute T-cel leukemie
◊
,
basaalcelcarcinoom
^,◊
,
tumorlysissyndroom
Zeer vaak
Neutropenie
^,◊,◊◊
,
trombocytopenie
^,◊,◊◊
, anemie
◊
,
leukopenie, lymfopenie
Vaak
Febriele neutropenie
^,◊
,
pancytopenie
◊
, hemolytische
anemie
Soms
Hypercoagulatie, coagulopathie
Neoplasmata,
benigne, maligne en
niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en lymfe-
stelselaandoeningen
Zeer vaak
Neutropenie
^,◊,◊◊
, trombocytopenie
^,◊,◊◊
,
anemie
◊
, hemorragische aandoening
^
,
leukopenie, lymfopenie
Vaak
Febriele neutropenie
^,◊
, pancytopenie
◊
Soms
Hemolyse, auto-immune hemolytische
anemie, hemolytische anemie
Immuunsysteem-
aandoeningen
Endocriene
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Soms
Overgevoeligheid
^
Vaak
Hypothyreoïdie
Zeer vaak
Hypokaliëmie
◊,◊◊
, hyperglykemie,
hypoglykemie, hypocalciëmie
◊
,
hyponatriëmie
◊
, dehydratie
◊◊
, verminderde
eetlust
◊◊
, gewichtsverlies
Vaak
Hypomagnesiëmie, hyperurikemie,
hypercalciëmie
+
Zeer vaak
Depressie, insomnia
Soms
Verminderd libido
Zeer vaak
Perifere neuropathie
◊◊
, paresthesie,
duizeligheid
◊◊
, tremor, dysgeusie, hoofdpijn
Vaak
Ataxie, evenwichtsstoornissen, syncope
◊◊
,
neuralgie, dysesthesie
Vaak
Hypokaliëmie
◊,◊◊
, hyperglykemie,
hypocalciëmie
◊
, diabetes mellitus
◊
,
hypofosfatemie, hyponatriëmie
◊
,
hyperurikemie, jicht, dehydratie
◊◊
,
verminderde eetlust
◊◊
,
gewichtsverlies
Psychische
stoornissen
Vaak
Depressie, insomnia
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Perifere neuropathie
◊◊
Vaak
Cerebrovasculair accident
◊
,
duizeligheid
◊◊
, syncope
◊◊
, neuralgie
Soms
Intracraniale hemorragie
^
,
voorbijgaande ischemische aanval,
31
cerebrale ischemie
Oogaandoeningen
Zeer vaak
Cataract, wazig zien
Vaak
Minder scherp zien
Vaak
Doofheid (inclusief hypoacusie), tinnitus
Vaak
Atriumfibrillatie
◊,◊◊
, bradycardie
Soms
Aritmie, verlengd QT-interval, atriumflutter,
ventriculaire extrasystolen
Zeer vaak
Veneuze trombo-embolische voorvallen^,
voornamelijk diep-veneuze trombose en
longembolie
^,◊,◊◊
, hypotensie
◊◊
Vaak
Hypertensie, ecchymose
^
Vaak
Cataract
Soms
Blindheid
Vaak
Myocardinfarct (inclusief acuut)
^,◊
,
atriumfibrillatie
◊,◊◊
, congestief
hartfalen
◊
, tachycardie, hartfalen
◊,◊◊
,
myocardischemie
◊
Zeer vaak
Veneuze trombo-embolische
voorvallen
^
, voornamelijk diep-
veneuze trombose en
longembolie
^,◊,◊◊
Vaak
Vasculitis, hypotensie
◊◊
, hypertensie
Soms
Ischemie, perifere ischemie,
intracraniale veneuze sinustrombose
Vaak
Ademnood
◊
, dyspneu
◊,◊◊
, pijnlijke
pleuritis
◊◊
, hypoxie
◊◊
Vaak
Gastro-intestinale bloeding
^,◊,◊◊
,
dunnedarmobstructie
◊◊
, diarree
◊◊
,
obstipatie
◊
, abdominale pijn
◊◊
,
misselijkheid, braken
◊◊
Evenwichtsorgaan-
en ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoening
en
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Dyspneu
◊,◊◊
, epistaxis
^
, hoesten
Vaak
Dysfonie
Zeer vaak
Diarree
◊,◊◊
, obstipatie
◊
, abdominale pijn
◊◊
,
misselijkheid, braken
◊◊
, dyspepsie, droge
mond, stomatitis
Vaak
Hemorragie van het maagdarmkanaal
(inclusief rectale hemorragie, hemorroïdale
hemorragie, hemorragie veroorzaakt door
een maag-darmzweer en
tandvleesbloeding)
^,◊◊
, dysfagie
Soms
Colitis, caecitis
Zeer vaak
Alanineaminotransferase verhoogd,
aspartaataminotransferase verhoogd
Vaak
Hepatocellulair letsel
◊◊
, afwijkende
leverfunctietests
◊
, hyperbilirubinemie
Soms
Leverfalen
^
32
Lever- en
galaandoeningen
Vaak
Cholestasis
◊
, hepatotoxiciteit,
hepatocellulair letsel
◊◊
,
alanineaminotransferase verhoogd,
afwijkende leverfunctietests
◊
Soms
Leverfalen
^
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Zeer vaak
Huiduitslag
◊◊
, pruritus
Vaak
Urticaria, hyperhidrose, droge huid,
hyperpigmentatie van de huid, eczeem,
erytheem
Soms
Geneesmiddelrash met eosinofilie en
systemische symptomen
◊◊
, huidverkleuring,
lichtovergevoeligheidsreactie
Zeer vaak
Spierzwakte
◊◊
, spierspasmen, botpijn
◊
,
skeletspierstelsel- en bindweefselpijn en –
ongemak (inclusief rugpijn
◊,◊◊
), pijn in
extremiteit, myalgie, artralgie
◊
Vaak
Zwelling van de gewrichten
Zeer vaak
Nierfalen (inclusief acuut)
◊,◊◊
Vaak
Hematurie
^
, urineretentie, urine-incontinentie
Soms
Verworven Fanconi-syndroom
Vaak
Huiduitslag
◊◊
Soms
Geneesmiddelrash met eosinofilie en
systemische symptomen
◊◊
Skeletspierstelsel
en bind-
weefselaandoeninge
n
Vaak
Spierzwakte
◊◊
, botpijn
◊
,
skeletspierstelsel- en bindweefselpijn
en –ongemak (inclusief rugpijn
◊,◊◊
)
Soms
Zwelling van de gewrichten
Soms
Necrose van de niertubuli
Nier- en urineweg-
aandoeningen
Voortplantingsstelse
l- en
borstaandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Vaak
Erectieproblemen
Zeer vaak
Vermoeidheid
◊,◊◊
, oedeem (inclusief perifeer
oedeem), pyrexie
◊,◊◊
, asthenie, griepachtige
verschijnselen (inclusief pyrexie, hoesten,
myalgie, skeletspierpijn, hoofdpijn en rigors)
Vaak
Pijn op de borst
◊,◊◊
, lethargie
Zeer vaak
Bloed alkalische fosfatase verhoogd
Vaak
C-reactief proteïne verhoogd
Vaak
Vallen, contusie
^
Zeer vaak
Vermoeidheid
◊,◊◊
Vaak
Oedeem perifeer, pyrexie
◊,◊◊
,
asthenie
Onderzoeken
Letsels, intoxicaties
en
verrichtingscomplic
aties
◊◊
Bijwerkingen
gemeld als ernstig in klinische studies bij patiënten met NDMM die lenalidomide in combinatie met bortezomib en dexamethason
hadden gekregen
^
Zie rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
◊
Bijwerkingen gemeld als ernstig in klinische studies bij patiënten met multipel myeloom die waren behandeld met lenalidomide in combinatie met
dexamethason of met melfalan en prednison
+
Uitsluitend van toepassing op ernstige geneesmiddelenbijwerkingen
*
Plaveiselcelkanker van de huid werd gerapporteerd in klinische studies bij eerder met lenalidomide/dexamethason behandelde patiënten met
myeloom in vergelijking met controles
**
Plaveiselcelcarcinoom van de huid werd gerapporteerd in een klinische studie bij nieuw gediagnosticeerde myeloompatiënten met
lenalidomide/dexamethason in vergelijking met controles
33
Samenvatting van monotherapie in tabelvorm
De volgende tabellen zijn ontleend aan gegevens die zijn verzameld tijdens de hoofdonderzoeken naar
monotherapie voor myelodysplastisch syndroom en mantelcellymfoom.
Tabel 3. Bijwerkingen gerapporteerd in klinische studies bij patiënten met myelodysplastisch
syndroom die werden behandeld met lenalidomide#
Systeem/orgaankla
Alle bijwerkingen/Frequentie
Graad 3−4
sse /
bijwerkingen/Frequentie
Voorkeursterm
Zeer vaak
Zeer vaak
Infecties en
Bacteriële, virale en
Pneumonie
◊
parasitaire
schimmelinfecties (inclusief
aandoening
opportunistische infecties)
◊
en
Vaak
Bacteriële, virale en
schimmelinfecties (inclusief
opportunistische infecties)
◊
,
bronchitis
Zeer vaak
Zeer vaak
Bloed- en lymfe-
^,◊
^,◊
Trombocytopenie , neutropenie ,
Trombocytopenie
^,◊
,
stelselaandoeninge
leukopenie
neutropenie
^,◊
, leukopenie
n
Vaak
Febriele neutropenie
^,◊
Endocriene
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoo
rnis-sen
Zeer vaak
Hypothyroïdie
Zeer vaak
Verminderde eetlust
Vaak
IJzerstapeling, gewichtsverlies
Vaak
Hyperglykemie
◊
,
verminderde eetlust
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoe-
ningen
Zeer vaak
Duizeligheid, hoofdpijn
Vaak
Paresthesie
Vaak
Stemmingswisselingen
◊,~
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hypertensie, hematoom
Vaak
Acuut myocardinfarct
^,◊
, atriale
fibrillatie
◊
, hartfalen
◊
Vaak
Veneuze trombo-embolische
voorvallen, voornamelijk diep-
veneuze trombose en
longembolie
^,◊
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinumaandoe-
ningen
Maagdarmstelselaan-
doeningen
Zeer vaak
Epistaxis
^
Zeer vaak
Diarree
◊
, abdominale pijn
(inclusief bovenbuik),
misselijkheid, braken,
obstipatie
Vaak
34
Vaak
Diarree
◊
, misselijkheid, kiespijn
Droge mond, dyspepsie
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoe-
ningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en
urinewegaandoeninge
n
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaatsstoor
-nissen
Letsels, intoxicaties en
verrichtingscompli-
caties
Vaak
Abnormale leverfunctietests
Zeer vaak
Huiduitslag, droge huid, pruritus
Zeer vaak
Spierspasmen, musculoskeletale pijn
(inclusief rugpijn
◊
en pijn in
extremiteit), artralgie, myalgie
Vaak
Abnormale leverfunctietests
Vaak
Huiduitslag, pruritus
Vaak
Rugpijn
◊
Vaak
Nierfalen
◊
Zeer vaak
Vermoeidheid, perifeer oedeem,
influenza-achtige ziekte (inclusief
pyrexie, hoesten, faryngitis, myalgie,
musculoskeletale pijn, hoofdpijn)
Vaak
Pyrexie
Vaak
Vallen
^zie rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
◊ Bijwerkingen gerapporteerd als ernstig in klinische studies van myelodysplastisch syndroom
~Stemmingswisselingen werden gerapporteerd als een vaak voorkomende ernstige bijwerking in de fase 3-studie naar myelodysplastisch syndroom;
het werd niet gerapporteerd als een bijwerking graad 3 of 4
Algoritme toegepast voor opname in de SPC: Alle bijwerkingen die zijn vastgesteld door het fase 3-studiealgoritme zijn opgenomen in de EU SPC.
Voor deze bijwerkingen werd een aanvullende controle van de frequentie van de bijwerkingen die zijn vastgelegd door het fase 2-studiealgoritme
ondernomen en, indien de frequentie van de bijwerkingen in de fase 2-studie hoger was dan in de fase 3-studie, werd het voorval opgenomen in de EU
SPC met de frequentie waarop het zich voordeed in de fase 2-studie.
# Algoritme toegepast voor myelodysplastisch syndroom:
-
Fase 3-studie naar myelodysplastisch syndroom (dubbelblinde veiligheidspopulatie, verschil tussen lenalidomide 5/10 mg en placebo bij
een aanvangsdoseringsregime dat bij ten minste 2 proefpersonen optrad)
o
Alle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 5% van de proefpersonen met lenalidomide en ten minste
2% verschil in proportie tussen
lenalidomide en placebo
o
Alle bijwerkingen graad 3 of 4 die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1% van de proefpersonen met lenalidomide en ten
minste 1% verschil in proportie tussen lenalidomide en placebo.
o
Alle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1% van de proefpersonen met lenalidomide en ten
minste 1% verschil in proportie tussen lenalidomide en placebo.
-
Myelodysplastisch syndroom fase 2-studie
o
Alle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 5% van de met lenalidomide behandelde proefpersonen
o
Alle bijwerkingen graad 3 of 4 die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1% van de met lenalidomide behandelde
proefpersonen
o
Alle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1% van de met lenalidomide behandelde
proefpersonen
Tabel 4. Bijwerkingen gerapporteerd in klinische studies bij patiënten met mantelcellymfoom die
werden behandeld met lenalidomide
Systeem/orgaan
Alle bijwerkingen/Frequentie
Graad 3−4 bijwerkingen /Frequentie
klasse /
Voorkeursterm
Zeer vaak
Vaak
Infecties en
Bacteriële, virale en schimmelinfecties
Bacteriële, virale en schimmelinfecties
parasitaire
◊
(inclusief opportunistische infecties) ,
(inclusief opportunistische infecties)
◊
,
aandoeningen
nasofaryngitis, pneumonie
◊
pneumonie
◊
Vaak
Sinusitis
35
Neoplasmata,
benigne, maligne
en niet-
gespecificeerd
(inclusief cysten
en poliepen)
Bloed- en lymfe-
stelselaandoening
en
Vaak
Tumor flare reactie
Vaak
Tumor flare reactie,
plaveiselcelhuidkanker^,◊,
basaalcelcarcinoom^,◊
Zeer vaak
Trombocytopenie
^
, neutropenie^
,◊
, anemie
◊
Vaak
Febriele neutropenie
^,◊
, leukopenie
◊
Vaak
Dehydratie
◊
, hyponatriëmie, hypokalciëmie
Zeer vaak
Trombocytopenie^, neutropenie^,◊,
leukopenie◊, anemie◊
Vaak
Febriele neutropenie
^,◊
Zeer vaak
Verminderde eetlust, gewichtsverlies,
hypokaliëmie
Vaak
Dehydratie
◊
Vaak
Slapeloosheid
Vaak
Dysgeusie, hoofdpijn, perifere
neuropathie
Common
Vertigo
Voedings- en
stofwisselingssto
ornis-sen
Psychische
stoornissen
Zenuwstelselaan
doe-ningen
Evenwichtsorga
an- en
ooraandoeninge
n
Hartaandoening
en
Bloedvataandoe
ningen
Ademhalingsstel
sel-, borstkas- en
mediastinumaan
doe-ningen
Maagdarmstelse
laan-doeningen
Vaak
Perifere sensorische neuropathie, lethargie
Vaak
Myocardinfarct (inclusief acuut)
^,◊
, hartfalen
Vaak
Hypotensie
◊
Zeer vaak
Dyspneu
◊
Vaak
Diep-veneuze trombose
◊
, longembolie
^,◊
,
hypotensie
◊
Vaak
Dyspneu
◊
Zeer vaak
Diarree
◊
, misselijkheid
◊
, braken
◊
,
obstipatie
Vaak
Abdominale pijn
◊
Zeer vaak
Huiduitslag (inclusief allergische
dermatitis), pruritus
Vaak
Nachtzweten, droge huid
Zeer vaak
Spierspasmen, rugpijn
Vaak
Artralgie, pijn in extremiteit,
spierzwakte
◊
Vaak
Diarree
◊
, abdominale pijn
◊
, obstipatie
Huid- en
onderhuidaando
e-ningen
Vaak
Huiduitslag
Skeletspierstelsel
- en bindweefsel-
aandoeningen
Vaak
Rugpijn, spierzwakte
◊
, artralgie, pijn in
extremiteit
36
Nier- en
urinewegaandoe
ningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaat
sstoornissen
Vaak
Nierfalen
◊
Zeer vaak
Vermoeidheid, asthenie
◊
, perifeer
oedeem, influenza-achtige ziekte
(inclusief pyrexie◊, hoesten)
Vaak
Koude rillingen
Vaak
Pyrexie
◊
, asthenie
◊
, vermoeidheid
^
zie
◊
rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bijwerkingen gerapporteerd als ernstig in klinische studies van mantelcellymfoom. Algoritme toegepast voor mantelcellymfoom:
-
Gecontroleerde fase 2-studie naar mantelcellymfoom
o
Alle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 5% van de proefpersonen in de groep met lenalidomide en
ten minste 2% verschil in proportie tussen de groep met lenalidomide en de controlegroep
o
Alle bijwerkingen graad 3 of 4 die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 1% van de proefpersonen in de groep met
lenalidomide en ten minste 1,0% verschil in proportie tussen de groep met lenalidomide en de controlegroep
o
Alle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 1% van de proefpersonen in de groep met
lenalidomide en ten minste 1,0% verschil in proportie tussen de groep met lenalidomide en de controlegroep
-
Fase 2-studie naar mantelcellymfoom met een enkele groep
o
Alle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 5% van proefpersonen
o
Alle bijwerkingen graad 3 of 4 die zich tijdens de behandeling voordeden bij 2 of meer proefpersonen
o
Alle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 2 of meer proefpersonen
Samenvatting voor combinatietherapie bij FL in tabelvorm
De volgende tabel is afgeleid van gegevens die tijdens de hoofdstudies (NHL-007 en NHL-008) zijn
verzameld met gebruik van lenalidomide in combinatie met rituximab bij patiënten met folliculair lymfoom.
Tabel 5: Bijwerkingen gerapporteerd in klinische studies bij patiënten met folliculair lymfoom, die
werden behandeld met lenalidomide in combinatie met rituximab
Systeem/orgaanklasse / Alle bijwerkingen/Frequentie
Graad 3−4 bijwerkingen
Voorkeursterm
/Frequentie
Vaak
Infecties en parasitaire
Zeer vaak
Infectie van de bovenste
Pneumonie
◊
, sepsis
◊
, longinfectie,
aandoeningen
luchtwegen
bronchitis, gastro-enteritis, sinusitis,
urineweginfectie, cellulitis
◊
Vaak
Pneumonie
◊
, griep, bronchitis, sinusitis,
urineweginfectie
Zeer vaak
Vaak
Neoplasmata, benigne,
^
Tumor flare
Basaalcelcarcinoom
^,◊
maligne en niet-
gespecificeerd (inclusief
Vaak
cysten en poliepen)
Plaveiselcelcarcinoom van de huid
◊,^,+
Zeer vaak
Zeer vaak
Bloed- en lymfestelsel-
^,◊
◊
Neutropenie , anemie ,
Neutropenie
^,◊
aandoeningen
trombocytopenie
^
, leukopenie
**
,
lymfopenie
***
Vaak
Anemie
◊
, trombocytopenie
^
, febriele
neutropenie
◊
, pancytopenie,
leukopenie
**
, lymfopenie
***
Zeer vaak
Vaak
Voedings- en
Verminderde eetlust, hypokaliëmie
Dehydratie, hypercalciëmie
◊
,
stofwisselings-
hypokaliëmie, hypofosfatemie,
stoornissen
Vaak
hyperurikemie
Hypofosfatemie, dehydratie
Psychische stoornissen
Vaak
Depressie, insomnia
37
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn, duizeligheid
Vaak
Perifere sensorische neuropathie,
dysgeusie
Soms
Aritmie
◊
Vaak
Hypotensie
Zeer vaak
Dyspneu
◊
, hoesten
Vaak
Orofaryngeale pijn, dysfonie
Zeer vaak
Abdominale pijn
◊
, diarree, obstipatie,
misselijkheid, braken, dyspepsie
Vaak
Bovenbuikpijn, stomatitis, droge mond
Zeer vaak
Huiduitslag
*
, pruritus
Vaak
Droge huid, nachtzweten, erytheem
Zeer vaak
Spierspasmen, rugpijn, artralgie
Vaak
Pijn in extremiteit, spierzwakte,
skeletspierpijn, myalgie, nekpijn
Vaak
Syncope
Hartaandoeningen
Bloedvat-aandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Vaak
Longembolie
^,◊
, hypotensie
Vaak
Dyspneu
◊
Vaak
Abdominale pijn
◊
, diarree, obstipatie,
stomatitis
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Vaak
Huiduitslag
*
, pruritus
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Vaak
Spierzwakte, nekpijn
Nier- en urineweg-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
Pyrexie, vermoeidheid, asthenie,
perifeer oedeem
Vaak
Malaise, koude rillingen
Zeer vaak
Alanineaminotransferase verhoogd
Vaak
Gewichtsverlies, bloedbilirubine
verhoogd
Vaak
Acuut nierletsel
◊
Vaak
Vermoeidheid, asthenie
rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Algoritme toegepast voor folliculair lymfoom:
Gecontroleerde fase 3-studie:
-
Bijwerkingen in NHL-007- Alle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 5,0% van de proefpersonen in de groep met
lenalidomide/rituximab met ten minste een 2,0% hogere frequentie (%) in de groep met lenalidomide dan in de controlegroep –
(veiligheidspopulatie)
-
Bijwerkingen graad ¾ in NHL-007- Alle bijwerkingen graad 3 of graad 4 die zich tijdens de behandeling voordeden bij ten minste 1,0%
van de proefpersonen in de groep met lenalidomide/rituximab met ten minste een 1,0% hogere frequentie in de groep met lenalidomide
dan in de controlegroep – (veiligheidspopulatie)
-
Ernstige bijwerkingen in NHL-007- Alle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij ten minste 1,0% van de
proefpersonen in de groep met lenalidomide/rituximab met ten minste een 1,0% hogere frequentie in de groep met lenalidomide/rituximab
dan in de controlegroep – (veiligheidspopulatie)
Fase 3-studie naar FL met een enkele groep:
38
^
zie
Bijwerkingen in NHL-008 - Alle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 5,0% van de proefpersonen
Bijwerkingen graad ¾ in NHL-008 - Alle bijwerkingen graad ¾ die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 1,0% van de
proefpersonen
-
Ernstige bijwerkingen in NHL-008 - Alle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 1,0% van de
proefpersonen
◊
Bijwerkingen gerapporteerd als ernstig in klinische studies van folliculair lymfoom
+
Alleen van toepassing op ernstige bijwerkingen
*
Onder huiduitslag vallen de voorkeurstermen rash en rash maculo-papulair
**
Onder leukopenie vallen de voorkeurstermen leukopenie en wittebloedceltelling verlaagd
***
Onder lymfopenie vallen de voorkeurstermen lymfopenie en lymfocytentelling verlaagd
-
-
Samenvatting van post-marketing bijwerkingen in tabelvorm
Naast de bovengenoemde bijwerkingen die zijn geïdentificeerd aan de hand van centrale klinische studies, is
de volgende tabel ontleend aan gegevens die zijn verzameld uit post-marketing gegevens.
Tabel 6. Bijwerkingen post-marketing gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met
lenalidomide
Systeem/orgaankla
Alle bijwerkingen/Frequentie
Graad 3−4 bijwerkingen
sse /
/Frequentie
Voorkeursterm
Niet bekend
Niet bekend
Infecties en
Virusinfecties, inclusief herpes zoster en
Virusinfecties, inclusief herpes
parasitaire
hepatitis B-virus reactivatie
zoster en hepatitis B-virus reactivatie
aandoeningen
Neoplasmata
benigne, maligne
en niet-
gespecificeerd (incl.
Cysten en poliepen)
Bloed- en lymfe-
stelsel-
aandoeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Niet bekend
Verworven hemofilie
Zelden
Anafylactische reactie
^
Niet bekend
Afstoting van solide orgaantransplantaat
Endocriene
aandoeningen
Ademhalingsstelsel
-, borstkas- en
mediastinumaando
eningen
Maagdarmstelselaa
ndoeningen
Vaak
Hyperthyroïdie
Soms
Pulmonale hypertensie
Zelden
Pulmonale hypertensie
Niet bekend
Interstitiële pneumonitis
Niet bekend
Pancreatitis, gastro-intestinale
perforatie (inclusief diverticulaire,
intestinale en dikke-
darmperforaties)
^
Niet bekend
Acuut leverfalen
^
, toxische
hepatitis
^
Zelden
Anafylactische reactie
^
Zelden
Tumorlysissyndroom
Lever- en
galaandoeningen
Niet bekend
Acuut leverfalen
^
, toxische hepatitis
^
,
cytolytische hepatitis
^
, cholestatische
hepatitis
^
, gemengde
cytolytische/cholestatische hepatitis
^
39
Huid- en
onderhuidaandoeni
ngen
Soms
Angio-oedeem
Zelden
Stevens-Johnson-syndroom
^
,
toxische epidermale necrolyse
^
Niet bekend
Leukocytoclastische vasculitis,
geneesmiddelenreactie met
eosinofilie en systemische
symptomen
^
^
zie
rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Teratogeniciteit
Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide. Thalidomide is een bekende, bij de mens teratogene
werkzame stof die ernstige, levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt. Bij apen veroorzaakte
lenalidomide misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide (zie rubrieken 4.6
en 5.3). Als lenalidomide tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, is een teratogeen effect van lenalidomide
bij de mens te verwachten.
Neutropenie en trombocytopenie
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die ASCT hebben ondergaan en die worden behandeld
met lenalidomide-onderhoudsbehandeling
Lenalidomide-onderhoudsbehandeling na ASCT wordt geassocieerd met een hogere frequentie van
neutropenie graad 4, vergeleken met placebo-onderhoudsbehandeling (respectievelijk 32,1% versus 26,7%
[16,1% versus 1,8% na aanvang van de onderhoudsbehandeling] in CALGB 100104 en 16,4% versus 0,7%
in IFM 2005-02). Neutropenie als bijwerking die zich tijdens de behandeling voordeed en leidde tot
stopzetting van lenalidomide werd gemeld bij respectievelijk 2,2% van de patiënten in CALGB 100104 en
2,4% van de patiënten in IFM 2005-02. In beide studies werd febriele neutropenie graad 4 gemeld bij
vergelijkbare frequenties in de groepen met lenalidomide-onderhoudsbehandeling, vergeleken met de
groepen met placebo-onderhoudsbehandeling (respectievelijk 0,4% versus 0,5% [0,4% versus 0,5% na
aanvang van de onderhoudsbehandeling] in CALGB 100104 en 0,3% versus 0% in IFM 2005-02).
Lenalidomide-onderhoudsbehandeling na ASCT wordt geassocieerd met een hogere frequentie van
trombocytopenie graad 3 of 4 vergeleken met placebo-onderhoudsbehandeling (respectievelijk 37,5% versus
30,3% [17,9% versus 4,1% na aanvang van de onderhoudsbehandeling] in CALGB 100104 en 13,0% versus
2,9% in IFM 2005-02).
Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor transplantatie
en die lenalidomide krijgen in combinatie met bortezomib en dexamethason (RVd)
In de studie SWOG S0777 werd neutropenie graad 4 minder vaak waargenomen in de groep met RVd dan in
de vergelijkingsgroep met Rd (2,7% versus 5,9%). In de groep met RVd en de groep met Rd werd febriele
neutropenie graad 4 gemeld met vergelijkbare frequenties (0,0% versus 0,4%).
Trombocytopenie graad 3 of 4 werd vaker waargenomen in de groep met RVd dan in de vergelijkingsgroep
met Rd (17,2% versus 9,4%).
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie en
die worden behandeld met lenalidomide in combinatie met dexamethason
De combinatie van lenalidomide met dexamethason is bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel
myeloom geassocieerd met een lagere frequentie van neutropenie graad 4 (8,5% bij Rd en Rd18, vergeleken
met MPT (15%)). Febriele neutropenie graad 4 werd infrequent waargenomen (0,6% bij Rd en Rd18
40
vergeleken met 0,7% bij MPT).
De combinatie van lenalidomide met dexamethason is bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel
myeloom geassocieerd met een lagere frequentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (8,1% bij Rd en Rd18)
vergeleken met MPT (11,1%).
Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor een
transplantatie en worden behandeld met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison
De combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison is bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd
multipel myeloom geassocieerd met een hogere frequentie van neutropenie graad 4 (34,1% bij
MPR+R/MPR+p, vergeleken met MPp+p (7,8%). Er werd een hogere frequentie van febriele neutropenie
graad 4 waargenomen (1,7% bij MPR+R/MPR+p, vergeleken met 0,0% bij MPp+p).
De combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison is bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd
multipel myeloom geassocieerd met een hogere frequentie van trombocytopenie graad 3 en graad 4 (40,4%
bij MPR+R/MPR+p), vergeleken met MPp+p (13,7%).
Multipel myeloom: patiënten met ten minste één eerdere behandeling
De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met
een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (5,1% bij patiënten die werden behandeld met
lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 0,6% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason).
Episodes met febriele neutropenie graad 4 werden infrequent waargenomen (0,6% bij patiënten die werden
behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 0,0% bij patiënten behandeld met
placebo/dexamethason).
De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met
een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (respectievelijk 9,9% en 1,4% bij patiënten die
werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 2,3% en 0,0% bij patiënten behandeld
met placebo/dexamethason).
Patiënten met myelodysplastisch syndroom
Bij patiënten met een myelodysplastisch syndroom wordt lenalidomide geassocieerd met een hogere
incidentie van graad 3 of 4 neutropenie (74,6% bij met lenalidomide behandelde patiënten in vergelijking
met 14,9% bij patiënten met placebo in de fase 3-studie). Episodes van graad 3 of 4 febriele neutropenie
werden waargenomen bij 2,2% van de met lenalidomide behandelde patiënten in vergelijking met 0,0% bij
patiënten met placebo. Lenalidomide wordt geassocieerd met een hogere incidentie van graad 3 of 4
trombocytopenie (37% bij met lenalidomide behandelde patiënten in vergelijking met 1,5% bij patiënten met
placebo in de fase 3-studie).
Patiënten met mantelcellymfoom
Bij patiënten met mantelcellymfoom wordt lenalidomide geassocieerd met een hogere incidentie neutropenie
graad 3 of 4 (43,7% bij patiënten behandeld met lenalidomide vergeleken met 33,7% bij patiënten in de
controlegroep van de fase 2-studie). Episodes van febriele neutropenie graad 3 of 4 werden waargenomen bij
6,0% van de patiënten behandeld met lenalidomide vergeleken met 2,4% bij patiënten in de controlegroep.
Patiënten met folliculair lymfoom
De combinatie van lenalidomide en rituximab bij patiënten met folliculair lymfoom wordt geassocieerd met
een hoger percentage neutropenie graad 3 of graad 4 (50,7% bij met lenalidomide/rituximab behandelde
patiënten, vergeleken met 12,2% bij met placebo/rituximab behandelde patiënten). Alle gevallen van
neutropenie graad 3 of 4 waren reversibel door dosisonderbreking, dosisverlaging en/of ondersteunende zorg
met groeifactoren. Daarnaast werd soms febriele neutropenie waargenomen (2,7% bij met
lenalidomide/rituximab behandelde patiënten, vergeleken met 0,7% bij met placebo/rituximab behandelde
patiënten).
Lenalidomide in combinatie met rituximab is ook geassocieerd met een hogere incidentie van
trombocytopenie graad 3 of 4 (1,4% bij met lenalidomide/rituximab behandelde patiënten, vergeleken met
0% bij met placebo/rituximab behandelde patiënten).
41
Veneuze trombo-embolie
Een verhoogd risico op DVT en PE wordt geassocieerd met het gebruik van de combinatie van lenalidomide
met dexamethason bij patiënten met multipel myeloom en in mindere mate bij patiënten die behandeld
worden met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison of bij patiënten met multipel myeloom of
myelodysplastisch syndroom en mantelcellymfoom die worden behandeld met lenalidomide als
monotherapie (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van erytropoëtische middelen of een voorgeschiedenis van DVT kan het risico op
trombose bij deze patiënten ook verhogen.
Myocardinfarct
Myocardinfarct is gerapporteerd bij patiënten die lenalidomide kregen, in het bijzonder bij patiënten met
bekende risicofactoren.
Hemorragische aandoeningen
Hemorragische aandoeningen worden vermeld onder een aantal systeem-orgaanklassen: Bloed- en
lymfestelselaandoeningen; zenuwstelselaandoeningen (intracraniale hemorragie); ademhalingsstelsel-,
borstkas- en mediastinumaandoeningen (epistaxis); maagdarmstelselaandoeningen (gingivale bloeding,
hemorroïdale hemorragie, rectale hemorragie); nier- en urinewegaandoeningen (hematurie); letsels,
intoxicaties en verrichtingscomplicaties (contusie) en bloedvataandoeningen (ecchymose).
Allergische reacties en ernstige huidreacties
Er zijn gevallen van allergische reacties waaronder angio-oedeem, anafylactische reactie en ernstige
huidreacties, waaronder SJS, TEN en DRESS, gerapporteerd bij het gebruik van lenalidomide. Een
mogelijke kruisreactie tussen lenalidomide en thalidomide is in de literatuur gerapporteerd. Patiënten met
een voorgeschiedenis van ernstige huiduitslag in verband met een behandeling met thalidomide mogen geen
lenalidomide krijgen (zie rubriek 4.4).
Tweede primaire kwaadaardige tumoren
In klinische studies bij eerder met lenalidomide/dexamethason behandelde myeloompatiënten in vergelijking
met de controlegroep, voornamelijk bestaande uit basaalcel of plaveiselcel huidkankers.
Acute myeloïde leukemie
Multipel myeloom
Gevallen van AML zijn waargenomen in klinische studies naar nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
bij patiënten die behandeling met lenalidomide in combinatie met melfalan kregen of onmiddellijk na
HDM/ASCT (zie rubriek 4.4). Deze toename werd niet waargenomen in klinische studies naar nieuw
gediagnosticeerd multipel myeloom bij patiënten die lenalidomide in combinatie met dexamethason kregen
vergeleken met thalidomide in combinatie met melfalan en prednison.
Myelodysplastisch syndroom
Variabelen in de uitgangssituatie die complexe cytogenetica en TP53-mutatie omvatten, worden in verband
gebracht met progressie tot AML bij patiënten die afhankelijk zijn van transfusies en een del(5q) afwijking
hebben (zie rubriek 4.4). Het geschatte cumulatieve 2-jaarsrisico op progressie tot AML bij patiënten met
een geïsoleerde del(5q) afwijking was 13,8%, in vergelijking met 17,3% voor patiënten met del(5q) en één
bijkomende cytogenetische afwijking en 38,6% bij patiënten met een complex karyotype.
In een post-hoc analyse van een klinische studie met lenalidomide bij myelodysplastisch syndroom, bedroeg
het geschatte 2-jaarspercentage van progressie tot AML 27,5% bij patiënten met IHC-p53-positiviteit en
3,6% bij patiënten met IHC-p53-negativiteit (p = 0,0038). Bij de patiënten met IHC-p53-positiviteit werd een
lager percentage van progressie tot AML waargenomen bij patiënten die een transfusie-onafhankelijke (TI)
respons bereikte (11,1%) in vergelijking met een non-responder (34,8%).
Leveraandoeningen
De volgende post-marketing bijwerkingen zijn gerapporteerd (frequentie niet bekend): acuut leverfalen en
cholestase (beide potentieel fataal), toxische hepatitis, cytolytische hepatitis, gemengde
cytolytische/cholestatische hepatitis.
42
Rabdomyolyse
Er zijn zeldzame gevallen van rabdomyolyse waargenomen, sommige ervan na toediening van lenalidomide
met een statine.
Schildklieraandoeningen
Er zijn gevallen van hypothyreoïdie en gevallen van hyperthyreoïdie gemeld (zie rubriek 4.4
Schildklieraandoeningen).
Tumor flare reactie en tumorlysissyndroom
In studie MCL-002 had ongeveer 10% van de patiënten behandeld met lenalidomide TFR vergeleken met
0% in de controlegroep. De meeste voorvallen kwamen voor in cyclus 1; alle werden beoordeeld als
behandeling-gerelateerd en de meeste van de meldingen waren graad 1 of 2. Patiënten met een hoge MIPI bij
de diagnose of een omvangrijke ziekte (ten minste één lesie waarvan de langste diameter ≥ 7 cm is) in de
uitgangssituatie kunnen risico lopen op TFR. In studie MCL-002 werd TLS gemeld voor één patiënt in beide
behandelingsgroepen. In de ondersteunende studie MCL-001 had ongeveer 10% van de proefpersonen TFR;
alle meldingen waren graad 1 of 2 in ernst en alle werden beoordeeld als behandeling-gerelateerd. De meeste
van de voorvallen kwamen voor in cyclus 1. Er waren geen meldingen van TLS in studie MCL-001 (zie
rubriek 4.4).
In onderzoek NHL-007 werd TFR gemeld bij 19/146 patiënten (13,0%) in de groep met
lenalidomide/rituximab versus 1/148 patiënten (0,7%) in de groep met placebo/rituximab. De meeste TFR's
(18 van de 19) die werden gemeld in de groep met lenalidomide/rituximab traden op in de eerste twee
behandelcycli. Eén FL-patiënt in de groep met lenalidomide/rituximab had een TFR-voorval van graad 3,
versus geen patiënten in de groep met placebo/rituximab. In studie NHL-008 hadden 7/177 FL-patiënten
(4,0%) TFR; (3 meldingen waren graad 1 en 4 meldingen waren graad 2 in ernst); terwijl 1 melding ernstig
werd geacht. In studie NHL-007 trad TLS op bij 2 FL-patiënten (1,4%) in de groep met
lenalidomide/rituximab en bij geen FL-patiënten in de groep met placebo/rituximab; geen enkele patiënt had
een voorval van graad 3 of 4. TLS trad op bij 1 FL-patiënt (0,6%) in studie NHL-008. Dit enkele voorval
werd geïdentificeerd als een ernstige bijwerking van graad 3. In studie NHL-007 waren er geen patiënten die
de behandeling met lenalidomide/rituximab moesten stoppen vanwege TFR of TLS.
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale perforaties zijn gerapporteerd tijdens behandeling met lenalidomide. Gastro-intestinale
perforaties kunnen leiden tot septische complicaties en kunnen gepaard gaan met fatale afloop.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifieke ervaring met de behandeling van een overdosering met lenalidomide bij patiënten,
hoewel in vergelijkende studies met verschillende doseringen enkele patiënten zijn blootgesteld aan
maximaal 150 mg, en in studies met enkelvoudige doses sommige patiënten werden blootgesteld aan
maximaal 400 mg. De dosisbeperkende toxiciteit was in deze studies hoofdzakelijk hematologisch. In geval
van overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Andere Immunosuppressiva, ATC-code: L04AX04
Werkingsmechanisme
43
Lenalidomide bindt zich rechtstreeks aan cereblon, een component van een ‘cullin-ring E3 ubiquitin ligase’
enzymcomplex dat desoxyribonucleïnezuur (DNA) damage-binding protein 1 (DDB1), cullin 4 (CUL4) en
een regulator van cullin 1 (Roc1) bevat. In hematopoëtische cellen worden door de binding van lenalidomide
aan cereblon de substraateiwitten Aiolos en Ikaros, lymfoïde transcriptionele factoren, aangetrokken. Dit
leidt tot hun ubiquitinatie en daaropvolgende degradatie met directe cytotoxische en immunomodulatoire
effecten als gevolg.
Specifiek remt lenalidomide de proliferatie en bevordert het de apoptose van bepaalde hematopoëtische
tumorcellen (met inbegrip van MM-plasmatumorcellen, tumorcellen van folliculair lymfoom en tumorcellen
met deleties in chromosoom 5), het bevordert T-cel- en Natural Killercel- (NK-cel)-gemedieerde immuniteit
en verhoogt het aantal NK-, T- en NK-T-cellen. Bij MDS del(5q) remt lenalidomide de abnormale kloon
selectief door de apoptose van del(5q)-cellen te verhogen.
De combinatie van lenalidomide en rituximab verhoogt de ADCC- en directe tumorapoptose in cellen van
folliculair lymfoom.
Het werkingsmechanisme van lenalidomide omvat ook aanvullende activiteiten, zoals anti-angiogene en pro-
erytropoëtische eigenschappen. Lenalidomide remt angiogenese door de migratie en adhesie van
endotheelcellen en de vorming van microvaten te blokkeren, het verhoogt de foetale hemoglobineproductie
door hematopoëtische CD34+-stamcellen en het remt de productie van pro-inflammatoire cytokinen (bijv.
TNF-α en IL-6) door monocyten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Zoals hieronder wordt beschreven, zijn de werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide onderzocht in zes
fase 3-studies naar nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom, twee fase 3-studies naar recidiverend
refractair multipel myeloom, één fase 3-studie en één fase 2-studie naar myelodysplastisch syndroom, één
fase 2-studie naar mantelcellymfoom en één fase 3- en één fase 3b-studie naar iNHL.
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Lenalidomide-onderhoudsbehandeling bij patiënten die ASCT hebben ondergaan
De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide-onderhoudsbehandeling zijn geëvalueerd in twee
multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studies met 2 parallelle groepen:
CALGB 100104 en IFM 2005-02.
CALGB 100104
Patiënten tussen 18 en 70 jaar oud met actieve MM die een behandeling nodig hadden en zonder
voorafgaande progressie na een initiële behandeling kwamen in aanmerking.
Binnen 90-100 dagen na ASCT werden patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar ofwel
lenalidomide- of placebo-onderhoudsbehandeling. De onderhoudsdosis bedroeg 10 mg eenmaal per dag op
dag 1-28 van herhaalde cycli van 28 dagen (verhoogd tot 15 mg eenmaal per dag na 3 maanden bij
afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteit), en de behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in de studie was progressievrije overleving (PFS) van
randomisatie tot aan progressie of overlijden, afhankelijk van wat eerst optrad; het eindpunt totale overleving
kon niet worden bepaald. In totaal werden 460 patiënten gerandomiseerd: 231 patiënten naar lenalidomide en
229 patiënten naar placebo. In beide groepen waren de demografische en ziektegerelateerde kenmerken
vergelijkbaar.
De studie werd gedeblindeerd na aanbevelingen van het data monitoring committee na het overschrijden van
de drempel voor een vooraf geplande tussentijdse analyse van PFS. Na deblindering werd patiënten in de
placebogroep toegestaan over te stappen naar lenalidomide voordat ziekteprogressie optrad.
De resultaten van PFS bij deblindering, na een vooraf geplande tussentijdse analyse, met een afkapdatum van
17 december 2009 (15,5 maanden follow-up) toonde een vermindering van 62% van het risico op
44
ziekteprogressie of overlijden ten gunste van lenalidomide (HR = 0,38; 95%-BI 0,27; 0,54; p < 0,001). De
mediane algemene PFS was 33,9 maanden (95%-BI NTB, NTB) in de lenalidomidegroep versus 19,0
maanden (95%-BI 16,2; 25,6) in de placebogroep.
Het PFS-voordeel werd waargenomen in de subgroep patiënten met CR, evenals in de subgroep met
patiënten die geen CR hadden bereikt.
De resultaten van de studie, met een cut-off van 1 februari 2016, worden weergegeven in tabel 7.
Tabel 7: Samenvatting van de totale werkzaamheidsgegevens
Lenalidomide
(N = 231)
Door onderzoeker beoordeelde PFS
Mediane
a
PFS-tijd, maanden (95%-BI)
b
HR [95%-BI]
c
, p-waarde
d
PFS2
e
Mediane
a
PFS2-tijd, maanden (95%-BI)
b
HR [95%-BI]
c
; p- waarde
d
Totale overleving
Mediane
a
OS-tijd, maanden (95%-BI)
b
8-jaars overlevingspercentage, % (SE)
HR [95%-BI]
c
; p- waarde
d
Follow-up
Mediaan
f
(min, max), maanden: alle overlevende patiënten
Placebo
(N = 229)
56,9
(41,9; 71,7)
29,4
(20,7;35,5)
0,61
(0,48; 0,76); <0,001
80,2
(63,3; 101,8)
52,8
(41,3; 64,0)
0,61
(0,48; 0,78); <0,001
111,0
(101,8;
84,2
(71,0; 102,7)
60,9 (3,78)
44,6 (3,98)
0,61
(0,46; 0,81); <0,001
81,9
(0,0;119,8)
81,0
(4,1; 119,5)
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazardratio; max = maximum; min = minimum; NTB = niet te bepalen; OS = totale overleving; PFS =
progressievrije overleving;
a
De mediaan is gebaseerd op de Kaplan-Meier-schatting.
b
De 95%-BI van de mediaan.
c
Gebaseerd op het Cox proportional hazards model waarin de hazardfuncties geassocieerd met de aangegeven behandelingsgroepen worden
vergeleken.
d
De p-waarde is gebaseerd op de niet-gestratificeerde log-rank-toets van de verschillen tussen de aangegeven behandelingsgroepen op basis van de
Kaplan-Meier-curve.
e
Oriënterend eindpunt (PFS2). Lenalidomide ontvangen door proefpersonen in de placebogroep die overstapten voorafgaand aan progressieve ziekte
bij deblindering van de studie, werd niet beschouwd als een tweedelijnstherapie.
f
Mediane follow-up na ASCT voor alle overlevende proefpersonen.
Afkapdata:
17 dec 2009 en 01 feb 2016
IFM 2005-02
Patiënten die < 65 jaar oud waren bij diagnose, ASCT hadden ondergaan en ten minste een respons van
stabiele ziekte hadden bereikt op het moment van hematologisch herstel kwamen in aanmerking. Patiënten
werden 1:1 gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met lenalidomide of placebo (10 mg eenmaal per
dag op dag 1-28 van herhaalde cycli van 28 dagen en verhoogd tot maximaal 15 mg eenmaal daags na 3
maanden in de afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteit) na 2 kuren met lenalidomideconsolidatie
(25 mg/dag, dag 1-21 van een cyclus van 28 dagen). Behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie.
Het primaire eindpunt was PFS gedefinieerd van randomisatie tot aan progressie of overlijden, afhankelijk
van wat eerst optrad; het eindpunt totale overleving kon niet worden bepaald. In totaal werden 614 patiënten
gerandomiseerd: 307 patiënten naar lenalidomide en 307 patiënten naar placebo.
De studie werd gedeblindeerd na aanbevelingen van het data monitoring committee na het overschrijden van
de drempel voor een vooraf geplande tussentijdse analyse van PFS. Na deblindering werden patiënten die
een placebo kregen, niet overgeschakeld naar behandeling met lenalidomide voordat progressieve ziekte
optrad. De lenalidomidegroep werd stopgezet als proactieve veiligheidsmaatregel nadat een verstoord
evenwicht in de tweede primaire kwaadaardige tumoren werd waargenomen (zie rubriek 4.4).
De resultaten van PFS bij deblindering na een vooraf geplande tussentijdse analyse met een afkapdatum van
7 juli 2010 (31,4 maanden follow-up) toonden een 48% vermindering van het risico van ziekteprogressie of
overlijden ten gunste van lenalidomide (HR = 0,52; 95%-BI 0,41; 0,66; p < 0,001). De mediane totale PFS
was 40,1 maanden (95%-BI 35,7; 42,4) in de lenalidomidegroep versus 22,8 maanden (95%-BI 20,7; 27,4) in
de placebogroep.
45
Het PFS-voordeel was beperkter in de subgroep patiënten met CR dan in de subgroep met patiënten die geen
CR hadden bereikt.
De bijgewerkte PFS, met een afkapdatum van 1 februari 2016 (96,7 maanden follow-up) blijft een PFS-
voordeel aantonen: HR = 0,57 (95%-BI 0,47; 0,68; p < 0,001). De mediane totale PFS was 44,4 maanden
(39,6; 52,0) in de lenalidomidegroep versus 23,8 maanden (95%-BI 21,2; 27,3) in de placebogroep. Voor
PFS2 bedroeg de waargenomen HR 0,80 (95%-BI 0,66; 0,98; p = 0,026) voor lenalidomide versus placebo.
De mediane totale PFS2 was 69,9 maanden (95%-BI 58,1; 80,0) in de lenalidomidegroep versus 58,4
maanden (95%-BI 51,1; 65,0) in de placebogroep. Voor OS bedroeg de waargenomen HR 0,90 (95%-BI
0,72; 1,13; p = 0,355) voor lenalidomide versus placebo. De mediane totale overlevingsduur was 105,9
maanden (95%-BI 88,8; NTB) in de lenalidomidegroep versus 88,1 maanden (95%-BI 80,7; 108,4) in de
placebogroep.
Lenalidomide in combinatie met bortezomib en dexamethason bij patiënten die niet in aanmerking komen
voor stamceltransplantatie
In de studie SWOG S0777 werd de toevoeging onderzocht van bortezomib aan een basis van lenalidomide
en dexamethason, als aanvankelijke behandeling, waarna de proefpersonen Rd bleven krijgen tot
ziekteprogressie, bij patiënten met eerder onbehandeld multipel myeloom die niet in aanmerking kwamen
voor transplantatie of die wel in aanmerking kwamen voor transplantatie maar bij wie er geen onmiddellijke
transplantatie gepland was.
Patiënten in de behandelgroep met lenalidomide, bortezomib en dexamethason (RVd) kregen lenalidomide
25 mg/dag oraal op dag 1-14, bortezomib 1,3 mg/m2 intraveneus op dag 1, 4, 8 en 11, en dexamethason
20 mg/dag oraal op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van herhaalde cycli van 21 dagen gedurende maximaal acht
cycli van 21 dagen (24 weken). Patiënten in de behandelgroep met lenalidomide en dexamethason (Rd)
kregen lenalidomide 25 mg/dag oraal op dag 1-21 en dexamethason 40 mg/dag oraal op dag 1, 8, 15 en 22
van herhaalde cycli van 28 dagen gedurende maximaal zes cycli van 28 dagen (24 weken). Patiënten in beide
behandelgroepen bleven Rd krijgen: lenalidomide 25 mg/dag oraal op dag 1-21 en dexamethason 40 mg/dag
oraal op dag 1, 8, 15 en 22 van herhaalde cycli van 28 dagen.
De behandeling werd in principe voortgezet tot ziekteprogressie.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in de studie was de progressievrije overleving (PFS). In totaal
waren er 523 patiënten in de studie opgenomen, waarvan er 263 waren gerandomiseerd naar de groep met
RVd en 260 patiënten naar de groep met Rd. De demografische en ziektegerelateerde baseline-kenmerken
van de patiënten waren evenwichtig gespreid over de behandelgroepen.
De resultaten wat betreft de PFS, volgens beoordeling door IRAC, op het moment van de primaire analyse,
met als afkapdatum 5 november 2015 (50,6 maanden follow-up) toonden een afname van 24% van het risico
op ziekteprogressie of overlijden ten gunste van RVd (HR = 0,76; 95%-BI 0,61; 0,94; p = 0,010). De
mediane algemene PFS was 42,5 maanden (95%-BI 34,0; 54,8) in de groep die RVd kreeg versus 29,9
maanden (95%-BI 25,6; 38,2) in de groep die Rd kreeg. Het voordeel werd waargenomen ongeacht de
geschiktheid van de proefpersoon voor een stamceltransplantatie.
De resultaten van de studie, met als afkapdatum 1 december 2016, waarbij de mediane duur van de follow-up
voor alle overlevende proefpersonen 69,0 maanden bedroeg, zijn weergegeven in tabel 8. Het voordeel ten
gunste van RVd werd waargenomen ongeacht de geschiktheid van de proefpersoon voor een
stamceltransplantatie.
Tabel 8. Samenvatting van de totale werkzaamheidsgegevens
Aanvankelijke behandeling
RVd
Rd
(8 cycli van 3 weken) (6 cycli van 4 weken)
(N = 263)
(N = 260)
PFS volgens beoordeling IRAC (maanden)
Mediane
a
PFS-tijd, maanden (95%-BI)
b
41,7
(33,1; 51,5)
29,7
(24,2; 37,8)
46
HR [95%-BI]
c
; p-waarde
d
Totale overleving (maanden)
Mediane
a
OS-tijd, maanden (95%-BI)
b
HR [95%-BI]
c
; p-waarde
d
Respons – n (%)
Totale respons: CR, ZGPR of PR
≥ ZGPR
Follow-up (maanden)
Mediaan
e
(min, max): alle patiënten
0,76
(0,62; 0,94); 0.010
89,1
(76,1; NTB)
67,2
(58,4; 90,8)
0,72
(0,56; 0,94); 0.013
199 (75,7)
153 (58,2)
61,6 (0,2; 99,4)
170 (65,4)
83 (31,9)
59,4 (0,4; 99,1)
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazardratio; max = maximum; min = minimum; NTB = niet te bepalen; OS = totale overleving; PFS =
progressievrije overleving; ZGPR = zeer goede partiële respons
a
De mediaan is gebaseerd op de Kaplan-Meier-schatting.
b
Tweezijdig 95%-BI rond de mediane tijd.
c
Gebaseerd op het niet-gestratificeerde ‘Cox proportional hazards’-model waarin de hazardfuncties geassocieerd met behandelingsgroepen (RVd:Rd)
worden vergeleken.
d
De p-waarde is gebaseerd op de niet-gestratificeerde log-rank-toets.
e
De mediane follow-up is berekend vanaf de datum van randomisatie.
Afkapdatum = 1 december 2016.
Uit de geactualiseerde resultaten betreffende de totale overleving (OS), met een afkapdatum van 1 mei 2018
(mediane follow-up voor overlevende proefpersonen 84,2 maanden) blijkt nog steeds een voordeel voor
RVd: HR = 0,73 (95%-BI 0,57; 0,94; p = 0,014). Het percentage proefpersonen dat na 7 jaar nog in leven
was, bedroeg 54,7% in de groep met RVd versus 44,7% in de groep met Rd.
Lenalidomide in combinatie met dexamethason bij patiënten die niet in aanmerking komen voor
stamceltransplantatie
De veiligheid en werkzaamheid van lenalidomide zijn geëvalueerd in een fase 3-, multicenter,
gerandomiseerde, open-label studie met 3 behandelingsarmen (MM-020) bij patiënten die ten minste 65 jaar
of ouder waren of, indien jonger dan 65 jaar oud, geen kandidaat waren voor stamceltransplantatie omdat zij
weigerden stamceltransplantatie te ondergaan of omdat stamceltransplantatie niet beschikbaar was voor de
patiënt in verband met kosten of om een andere reden. De studie (MM-020) vergeleek lenalidomide en
dexamethason (Rd) toegediend gedurende 2 verschillende periodes (d.w.z. tot progressieve ziekte [Rd-groep]
of gedurende maximaal achttien cycli van 28 dagen [72 weken, Rd18-groep]) met melfalan, prednison en
thalidomide (MPT) gedurende maximaal twaalf cycli van 42 dagen (72 weken). Patiënten werden
gerandomiseerd (1:1:1) naar 1 van de 3 behandelingsgroepen. De patiënten werden bij randomisatie
gestratificeerd op basis van leeftijd (≤ 75 jaar versus > 75 jaar), ziektestadium (ISS-stadia I en II versus
Stadium III) en land.
Patiënten in de Rd- en Rd18-groepen namen lenalidomide 25 mg eenmaal daags op dag 1 tot 21 van cycli
van 28 dagen volgens protocol. Dexamethason 40 mg werd eenmaal daags toegediend op dag 1, 8, 15 en 22
van elke cyclus van 28 dagen. De aanvangsdosis en het aanvangsschema voor Rd en Rd18 werden aangepast
op basis van leeftijd en nierfunctie (zie rubriek 4.2). Patiënten > 75 jaar kregen een dosis dexamethason van
20 mg eenmaal per dag op dag 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus van 28 dagen. Tijdens de studie kregen alle
patiënten profylactische anticoagulatie (heparine met laag moleculair gewicht, warfarine, heparine, laag
gedoseerde aspirine).
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in de studie was progressievrije overleving (PFS). In totaal
werden 1623 patiënten tot de studie toegelaten, waarvan 535 patiënten naar Rd, 541 patiënten naar Rd18 en
547 patiënten naar MPT werden gerandomiseerd. De demografische en ziektegerelateerde uitgangswaarden
van de patiënten waren evenwichtig gespreid over de 3 behandelingsgroepen. Over het algemeen bevonden
de proefpersonen zich in een gevorderd ziektestadium: van de totale studiepopulatie had 41% ISS-stadium
III, 9% had ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CLcr] < 30 ml/min). De mediane leeftijd was 73
jaar in de 3 behandelingsgroepen.
In een geüpdatete analyse van PFS, PFS2 en OS worden met behulp van een cut-offdatum van 3 maart 2014,
waar de mediane follow-up tijd voor alle overlevende patiënten 45,5 maanden was, de resultaten van de
studie weergegeven in tabel 9:
47
Tabel 9. Samenvatting van de totale werkzaamheidsgegevens
Rd
(N = 535)
Door onderzoeker beoordeelde PFS −
(maanden)
Mediane
a
duur van PFS, maanden (95%-BI)
b
HR [95%-BI]
c
; p-waarde
d
Rd vs MPT
Rd vs Rd18
Rd18 vs MPT
PFS2
e
− (maanden)
Mediane
a
PFS2-tijd, maanden (95%-BI)
b
HR [95%-BI]
c
; p-waarde
d
Rd vs MPT
Rd vs Rd18
Rd18 vs MPT
Totale overleving (OS) (maanden)
Mediane
a
duur van OS, maanden (95%-BI)
b
HR [95%-BI]
c
; p-waarde
d
Rd vs MPT
Rd vs Rd18
Rd18 vs MPT
Follow-up (maanden)
Mediaan
f
(min, max): alle patiënten
Myeloomrespons
g
n (%)
CR
ZGPR
PR
Totale respons: CR, ZGPR of PR
Duur van de respons − (maanden)
h
Mediaan
a
(95%-BI)
b
81 (15,1)
152 (28,4)
169 (31,6)
402 (75,1)
Rd18
(N = 541)
MPT
(N = 547)
26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4)
21,9 (19,8; 23,9)
0,69 (0,59; 0,80); <0,001
0,71 (0,61; 0,83); <0,001
0,99 (0,86; 1,14); 0,866
42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2)
35,0 (30,4; 37,8)
0,74 (0,63; 0,86); <0,001
0,92 (0,78; 1,08); 0,316
0,80 (0,69; 0,93); 0,004
58,9 (56,0;
NTB)
56,7 (50,1;
NTB)
48,5 (44,2; 52,0)
0,75 (0,62; 0,90); 0,002
0,91 (0,75; 1,09); 0,305
0,83 (0,69; 0,99); 0,034
40,8 (0,0; 65,9)
40,1 (0,4; 65,7)
38,7 (0,0; 64,2)
77 (14,2)
154 (28,5)
166 (30,7)
397 (73,4)
51 (9,3)
103 (18,8)
187 (34,2)
341 (62,3)
35,0 (27,9; 43,4)
22,1 (20,3; 24,0)
22,3 (20,2;
24,9)
AMT = antimyeloomtherapie; BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; d = lage dosis dexamethason; HR = hazardratio; IMWG =
International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalan; max = maximum; min = minimum;
NTB = niet te bepalen; OS = totale overleving; P = prednison; PFS = progressievrije overleving; PR = partiële respons; R = lenalidomide; Rd = Rd
toegediend tot aantonen van progressieve ziekte; Rd18 = Rd toegediend gedurende 18 cycli; SE = standaardfout; T = thalidomide; ZGPR = zeer goede
partiële respons; vs. = versus.
a
De mediaan is gebaseerd op de Kaplan-Meier-methode.
b
De 95%-BI van de mediaan.
c
Gebaseerd op het Cox proportional hazards model waarin de hazardfuncties van de behandelingsgroepen worden vergeleken.
d
De p-waarde is gebaseerd op de niet-gelaagde log-rank-toets van de verschillen tussen de behandelingsgroepen op basis van de Kaplan-Meier-curve.
e
Oriënterend eindpunt (PFS2)
f
De mediaan is de univariate statistiek zonder correctie voor censurering.
g
Beste beoordeling van de beoordeelde respons tijdens de behandelingsfase van de studie (voor definities van elke responscategorie,
h
Afkapdatum 24 mei 2013).
Lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison gevolgd door onderhoudsbehandeling bij patiënten
die niet in aanmerking komen voor transplantatie
De veiligheid en werkzaamheid van lenalidomide werd beoordeeld in een fase 3-, multicenter,
48
gerandomiseerde, dubbelblinde, uit drie groepen bestaande studie (MM-015) bij patiënten die 65 jaar of
ouder waren en een serumcreatinine van < 2,5 mg/dl hadden. In de studie werd lenalidomide in combinatie
met melfalan en prednison (MPR) met of zonder lenalidomide-onderhoudstherapie tot ziekteprogressie
vergeleken met die van melfalan en prednison gedurende maximaal 9 cycli. De patiënten werden in een
verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar één van de 3 behandelingsgroepen. Patiënten werden bij
randomisatie op leeftijd gestratificeerd (
75 vs. > 75 jaar) en ziektestadium (ISS; stadium I en II vs. Stadium
III).
Deze studie onderzocht het gebruik van MPR als combinatietherapie (melfalan 0,18 mg/kg oraal op dag 1 tot
4 van herhaalde cycli van 28 dagen; prednison 2 mg/kg oraal op dag 1 tot 4 van herhaalde cycli van 28
dagen; en lenalidomide 10 mg/dag oraal op dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28 dagen) als
inductietherapie gedurende maximaal 9 cycli. Patiënten die de 9 cycli voltooiden of die niet in staat waren
om de 9 cycli te voltooien omwille van intolerantie, schakelden over op een onderhoudstherapie die startte
met 10 mg lenalidomide oraal op dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28 dagen totdat ziekteprogressie
optrad.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in deze studie was progressievrije overleving (PFS). In totaal
werden 459 patiënten tot de studie toegelaten, waarvan 152 patiënten naar MPR+R, 153 patiënten naar
MPR+p en 154 patiënten naar MPp+p gerandomiseerd werden. De demografische en ziektegerelateerde
uitgangswaarden van de patiënten waren evenwichtig gespreid over de drie behandelingsgroepen;
opmerkelijk: ongeveer 50% van de patiënten in elke behandelingsgroep bezat één van de volgende
eigenschappen: ISS-stadium III, en creatinineklaring < 60 ml/min. De mediane leeftijd was 71 jaar in de
MPR+R-groep en MPR+p-groep en 72 jaar in de MPp+p-groep.
In een analyse van PFS, PFS2, OS worden, met behulp van een afkapdatum van april 2013 waar de mediane
follow-up tijd voor alle overlevende patiënten 62,4 maanden was, de resultaten van de studie gepresenteerd
in tabel 10:
Tabel 10. Samenvatting van de totale gegevens betreffende werkzaamheid
MPR+R
MPR+p
(N = 152)
(N = 153)
Door onderzoeker beoordeelde PFS −
(maanden)
Mediane
a
PFS-tijd, maanden (95%-BI)
HR [95%-BI], p-waarde
MPR+R vs MPp+p
MPR+R vs MPR+p
MPR+p vs MPp +p
PFS2 − (maanden)
¤
Mediane
a
PFS2-tijd, maanden (95%-BI)
HR [95%-BI], p-waarde
MPR+R vs MPp+p
MPR+R vs MPR+p
MPR+p vs MPp +p
Totale overleving (maanden)
Mediane
a
OS-tijd, maanden (95%-BI)
HR [95%-BI], p-waarde
MPR+R vs MPp+p
MPR+R vs MPR+p
MPR+p vs MPp +p
Follow-up (maanden)
Mediaan (min, max): Alle patiënten
27,4 (21,3; 35,0)
14,3 (13,2; 15,7)
MPp +p
(N = 154)
13,1 (12,0; 14,8)
0,37 (0,27; 0,50); <0,001
0,47 (0,35; 0,65); <0,001
0,78 (0,60; 1,01); 0,059
39,7 (29,2; 48,4)
27,8 (23,1; 33,1)
28,8 (24,3; 33,8)
0,70 (0,54; 0,92); 0,009
0,77 (0,59; 1,02); 0,065
0,92 (0,71; 1,19); 0,051
55,9 (49,1; 67,5)
51,9 (43,1; 60,6)
53,9 (47,3; 64,2)
0,95 (0,70; 1,29); 0,736
0,88 (0,65; 1,20); 0,43
1,07 (0,79; 1,45); 0,67
48,4 (0,8; 73,8)
49
46,3 (0,5; 71,9)
50,4 (0,5; 73,3)
Door onderzoeker beoordeelde
myeloomrespons n (%)
CR
PR
Stabiele ziekte (SD)
Respons niet evalueerbaar (NTB)
Door onderzoeker beoordeelde duur van
respons (CR+PR) − (maanden)
Mediaan
a
(95%-BI)
30 (19,7)
90 (59,2)
24 (15,8)
8 (5,3)
26,5 (19,4; 35,8)
17 (11,1)
99 (64,7)
31 (20,3)
4 (2,6)
12,4 (11,2; 13,9)
9 (5,8)
75 (48,7)
63 (40,9)
7 (4,5)
12,0 (9,4; 14,5)
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; HR = hazardratio; M = melfalan; NTB = niet te bepalen; OS = totale overleving; p = placebo;
P = prednison;
PD = progressieve ziekte; PR = partiële respons; R = lenalidomide; SD = stabiele ziekte; ZGPR = zeer goede partiële respons.
ª De mediaan is gebaseerd op de Kaplan-Meier-methode
¤ PFS2 (een oriënterend eindpunt) werd voor alle patiënten (ITT) gedefinieerd als tijd vanaf randomisatie tot start van 3e-lijns
antimyeloombehandeling (AMT) of overlijden voor alle gerandomiseerde patiënten
Ondersteunende studie naar nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Een open-label, gerandomiseerde, multicenter, fase 3-studie (ECOG E4A03) werd uitgevoerd bij 445
patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom; 222 patiënten werden gerandomiseerd naar de arm
met lenalidomide/dexamethason in lage dosering en 223 werden gerandomiseerd naar de arm met
lenalidomide/dexamethason in standaarddosering. Patiënten gerandomiseerd naar de arm met
lenalidomide/dexamethason in standaarddosering kregen lenalidomide 25 mg/dag, dag 1 tot 21 elke 28 dagen
plus dexamethason 40 mg/dag op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 elke 28 dagen gedurende de eerste vier
cycli. Patiënten gerandomiseerd naar de arm met lenalidomide/dexamethason in lage dosering kregen
lenalidomide 25 mg/dag, dag 1 tot 21 elke 28 dagen plus dexamethason in lage dosering 40 mg/dag op dag 1,
8, 15 en 22 elke 28 dagen. In de groep met lenalidomide/dexamethason in lage dosering ondergingen 20
patiënten (9,1%) ten minste één dosisonderbreking in vergelijking met 65 patiënten (29,3%) in de arm met
lenalidomide/dexamethason in standaarddosering.
In een post-hoc analyse werd een lagere mortaliteit waargenomen in de arm met lenalidomide/dexamethason
in lage dosering: 6,8% (15/220) in vergelijking met de arm met lenalidomide/dexamethason in
standaarddosering: 19,3% (43/223) bij de patiëntenpopulatie met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom,
met een mediane follow-up van 72,3 weken.
Bij een langere follow-up echter lijkt het verschil in totale overleving ten gunste van
lenalidomide/dexamethason in lage dosering af te nemen.
Multipel myeloom met ten minste één eerdere behandeling
De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide is geëvalueerd in twee multicenter, gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studies met parallelle groepen (MM-009 en MM-010) waarbij
lenalidomide plus dexamethason vergeleken werd met alleen dexamethason bij patiënten met multipel
myeloom die al eerder een behandeling hadden ondergaan. Van de 353 patiënten in de studies MM-009 en
MM-010 die lenalidomide/dexamethason kregen, was 45,6% 65 jaar of ouder. Van de 704 patiënten die in de
studies MM-009 en MM-010 zijn geëvalueerd, was 44,6% 65 jaar of ouder.
In beide studies namen de patiënten in de lenalidomide/dexamethason-groep (len/dex-groep) in elke cyclus
van 28 dagen op dag 1 tot 21 eenmaal per dag oraal 25 mg lenalidomide en op dag 22 tot 28 eenmaal per dag
een vergelijkbare placebocapsule. Patiënten in de placebo/dexamethason-groep (placebo/dex-groep) namen 1
placebocapsule op dag 1 tot 28 van elke cyclus van 28 dagen. Patiënten in beide behandelgroepen namen
eenmaal per dag oraal 40 mg dexamethason op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 van elke cyclus van 28
dagen gedurende de eerste vier cycli van de behandeling. De dosis dexamethason werd na de eerste vier cycli
van de behandeling verlaagd tot eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1 tot 4 van elke cyclus van 28 dagen. In
beide studies werd de behandeling voortgezet tot progressie van de ziekte plaatsvond. In beide studies mocht
de dosis worden aangepast op basis van klinische resultaten en laboratoriumuitslagen.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide studies de tijd tot progressie (Time To
50
Progression, TTP). In totaal werden 353 patiënten geëvalueerd in de MM-009-studie, 177 in de len/dex-
groep en 176 in de placebo/dex-groep, en in totaal werden 351 patiënten geëvalueerd in studie MM-010, 176
in de len/dex-groep en 175 in de placebo/dex-groep.
In beide studies waren de demografische en ziektegerelateerde kenmerken in de uitgangssituatie voor de
len/dex-groepen en de placebo/dex-groepen vergelijkbaar. Beide patiëntenpopulaties hadden een mediane
leeftijd van 63 jaar en een vergelijkbare verhouding mannen en vrouwen. De Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) performance status was vergelijkbaar voor beide groepen, net als het aantal en type eerdere
behandelingen.
Vooraf geplande tussentijdse analyses van beide studies toonden aan dat len/dex statistisch significant beter
was (p < 0,00001) dan alleen dexamethason voor het primaire eindpunt voor de werkzaamheid, de TTP
(mediane duur van follow-up 98,0 weken). De percentages met complete respons en totale respons waren in
beide studies in de len/dex-arm ook significant hoger dan in de placebo/dex-arm. De resultaten van deze
analyses leidden vervolgens in beide studies tot deblinderen, om de patiënten in de placebo/dex-groep ook in
staat te stellen om een behandeling met de combinatie len/dex te krijgen.
Er is een uitgebreide follow-up-analyse van de werkzaamheid uitgevoerd met een mediane follow-up van
130,7 weken. Tabel 11 geeft een samenvatting van de resultaten van de follow-up werkzaamheidsanalyses –
gepoolde studies MM-009 en MM-010.
In deze gepoolde uitgebreide follow-up-analyse bedroeg de mediane TTP 60,1 weken (95%-BI: 44,3; 73,1)
bij patiënten behandeld met len/dex (N = 353) versus 20,1 weken (95%-BI: 17,7; 20,3) bij patiënten
behandeld met placebo/dex (N = 351). De mediane progressievrije overleving was 48,1 weken (95%-BI:
36,4; 62,1) bij patiënten behandeld met len/dex versus 20,0 weken (95% BI: 16,1; 20,1) bij patiënten
behandeld met placebo/dex. De mediane duur van de behandeling was 44,0 weken (min.: 0,1, max.: 254,9)
voor len/dex en 23,1 weken (min: 0,3, max: 238,1) voor placebo/dex. Percentages voor complete respons
(CR), partiële respons (PR) en totale respons (CR+PR) blijven in de len/dex-arm significant hoger dan in de
placebo/dex-arm in beide studies. De mediane totale overleving in de uitgebreide follow-up-analyse van de
gepoolde studies is 164,3 weken (95%-BI: 145,1; 192,6) bij patiënten behandeld met len/dex versus 136,4
weken (95%-BI: 113,1; 161,7) bij patiënten behandeld met placebo/dex. Ondanks het feit dat 170 van de 351
patiënten die waren toegewezen aan placebo/dex na progressie van de ziekte of na het deblinderen van de
studies lenalidomide kregen, toonde de gepoolde analyse van totale overleving een statistisch significant
overlevingsvoordeel aan voor len/dex ten opzichte van placebo/dex (HR = 0,833, 95%-BI = [0,687; 1,009], p
= 0,045).
Tabel 11. Samenvatting van de resultaten van de analyses van de werkzaamheid per afsluitingsdatum
van de gegevens voor uitgebreide follow-up — gepoolde studies MM-009 en MM-010 (afsluitingen van de
gegevens op respectievelijk 23 juli 2008 en 2 maart 2008)
Eindpunt
len/dex
placebo/dex
(N=353)
(N=351)
Tijd tot voorval
HR [95%-BI], p-waarde
a
Tijd tot progressie
Mediaan [95%-BI], weken
Progressievrije overleving
Mediaan [95%-BI], weken
Totale overleving
Mediaan [95%-BI], weken
Percentage voor 1-jaars totale
overleving
Responspercentage
Totale respons [n, %]
Complete respons [n, %]
a
b
60,1 [44.3;
73,1]
48,1
[36,4; 62,1]
164,3
[145,1;192,6]
82%
20,1 [17,7; 20,3]
20,0 [16,1; 20,1]
136,4 [113,1; 161,7]
75%
0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001
0,393 [0,326; 0,473], p < 0,001
0,833 [0,687; 1,009], p = 0,045
Odds ratio [95%-BI], p-
waarde
b
212 (60,1)
58 (16,4)
75 (21,4)
11 (3,1)
5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001
6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001
Tweezijdige log rank test waarbij overlevingscurves tussen behandelingsgroepen werden vergeleken.
Tweezijdige chi-kwadraat test, gecorrigeerd voor continuïteit.
51
Myelodysplastisch syndroom
De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide werd geëvalueerd bij patiënten met transfusie-afhankelijke
anemie als gevolg van een laag of intermediair 1 risico myelodysplastisch syndroom geassocieerd met een
5q-deletie cytogenetische afwijking met of zonder extra cytogenetische afwijkingen in twee
hoofdonderzoeken: een fase 3-, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 3-
armige studie met twee doses orale lenalidomide (10 mg en 5 mg) versus placebo (MDS-004); en een fase 2-,
multicenter, eenarmige, open-label studie met lenalidomide (10 mg) (MDS-003).
De hieronder vermelde resultaten geven de intent-to-treat-populatie weer die werd bestudeerd in MDS-003
en MDS-004, waarbij de resultaten in de geïsoleerde del(5q) sub populatie ook afzonderlijk worden
weergegeven.
In studie MDS-004, waarin 205 patiënten gelijkmatig werden gerandomiseerd naar lenalidomide 10 mg,
5 mg of placebo, bestond de primaire werkzaamheidsanalyse uit een vergelijking van de transfusie-
onafhankelijke responspercentages in de lenalidomide-armen van 10 mg en 5 mg versus de placebo-arm
(dubbelblinde fase 16 tot 52 weken en open-label tot een totaal van maximaal 156 weken). Bij patiënten
waarbij er geen aanwijzing was van ten minste een lichte erytroïde respons na 16 weken moest de
behandeling worden gestopt. Patiënten waarbij er een aanwijzing was van ten minste een lichte erytroïde
respons konden de behandeling voortzetten tot erytroïde terugval, ziekteprogressie of onaanvaardbare
toxiciteit. Patiënten die aanvankelijk placebo of 5 mg lenalidomide ontvingen en na 16 weken niet ten minste
een lichte erytroïde respons bereikten, mochten van placebo overschakelen op 5 mg lenalidomide of
doorgaan met de lenalidomidebehandeling in een hogere dosis (van 5 mg naar 10 mg).
In studie MDS-003, waarin 148 patiënten lenalidomide kregen in een dosis van 10 mg, bestond de primaire
werkzaamheidsanalyse uit een evaluatie van de werkzaamheid van behandelingen met lenalidomide voor het
bereiken van hematopoëtische verbetering bij proefpersonen met een myelodysplastisch syndroom met laag
of intermediair 1 risico.
Tabel 12. Samenvatting van werkzaamheidsresultaten – studies MDS-004 (dubbelblinde fase) en
MDS-003, intent-to-treat populatie
Eindpunt
MDS-004
MDS-003
N = 205
N = 148
Placebo*
10 mg
10 mg†
5 mg††
N = 67
N = 148
N = 69
N = 69
Transfusie-onafhankelijkheid
(≥ 182 dagen) #
Transfusie-onafhankelijkheid
(≥ 56 dagen) #
Mediane tijd tot transfusie-
onafhankelijkheid (weken)
Mediane duur van transfusie-
onafhankelijkheid (weken)
Mediane verhoging in Hgb, g/dl
†
38 (55,1%)
42 (60,9%)
4,6
NR∞
6,4
24 (34,8%)
33 (47,8%)
4,1
NR
5,3
4 (6,0%)
5 (7,5%)
0,3
NR
2,6
86 (58,1%)
97 (65,5%)
4,1
114,4
5,6
Proefpersonen die werden behandeld met 10 mg lenalidomide gedurende 21 dagen van cycli van 28 dagen
††
Proefpersonen die werden behandeld met 5 mg lenalidomide gedurende 28 dagen van cycli van 28 dagen
*
De meerderheid van de patiënten met placebo stopte met de dubbelblinde behandeling door het uitblijven van werkzaamheid na een behandeling van
16 weken alvorens door te gaan naar de open-labelfase
#
In verband met een verhoging in Hgb van ≥ 1 g/dl
∞
Niet bereikt (d.w.z. de mediaan werd niet bereikt)
In MDS-004 bereikte een aanzienlijk groter deel van de patiënten met een myelodysplastisch syndroom het
primaire eindpunt van transfusie-onafhankelijkheid (> 182 dagen) met 10 mg lenalidomide in vergelijking
met placebo (55,1% vs. 6,0%). Onder de 47 patiënten met een geïsoleerde del(5q) cytogenetische afwijking
en behandeld met 10 mg lenalidomide, bereikten 27 patiënten (57,4%) onafhankelijkheid van transfusie van
rode bloedcellen.
De mediane tijd tot transfusie-onafhankelijkheid in de arm met 10 mg lenalidomide bedroeg 4,6 weken. De
52
mediane duur van transfusie-onafhankelijkheid werd in geen van de behandelingsarmen bereikt, maar zou 2
jaar moeten overschrijden voor de met lenalidomide behandelde proefpersonen. De mediane verhoging in
hemoglobine (Hgb) ten opzichte van de uitgangssituatie in de arm met 10 mg bedroeg 6,4 g/dl.
Aanvullende eindpunten van de studie omvatten cytogenetische respons (in de arm met 10 mg werden sterke
en lichte cytogenetische responsen waargenomen bij respectievelijk 30,0% en 24,0% van de proefpersonen),
beoordeling van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) en progressie tot acute myeloïde
leukemie. Resultaten van de cytogenetische respons en HRQoL kwamen overeen met de bevindingen van het
primaire eindpunt en ten gunste van behandeling met lenalidomide in vergelijking met placebo.
In MDS-003 bereikte een groot aantal van de patiënten met een myelodysplastisch syndroom transfusie-
onafhankelijkheid (> 182 dagen) met 10 mg lenalidomide (58,1%). De mediane tijd tot transfusie-
onafhankelijkheid bedroeg 4,1 weken. De mediane duur van transfusie-onafhankelijkheid bedroeg 114,4
weken. De mediane verhoging in hemoglobine (Hgb) was 5,6 g/dl. Sterke en lichte cytogenetische responses
werden waargenomen bij respectievelijk 40,9% en 30,7% van de proefpersonen.
Een groot aantal patiënten dat werd opgenomen in MDS-003 (72,9%) en MDS-004 (52,7%) had eerder
erythropoëse-stimulerende middelen ontvangen.
Mantelcellymfoom
De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide werden geëvalueerd bij patiënten met mantelcellymfoom
in een fase 2-, multicenter, gerandomiseerde, open-label studie versus monotherapie naar keuze van de
onderzoeker bij patiënten die refractair waren voor hun laatste regime of één tot drie keer recidiveerden
(studie MCL-002).
Patiënten die ten minste 18 jaar oud waren met histologisch bewezen mantelcellymfoom en een met CT
meetbare ziekte, werden toegelaten. Patiënten moesten een adequate voorafgaande behandeling hebben
gekregen met ten minste één voorafgaand, gecombineerd chemotherapieregime. Bovendien mochten
patiënten niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie en/of een transplantatie op het moment
waarop ze in de studie werden geïncludeerd. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd naar de groep met
lenalidomide of de controlegroep. De behandeling naar keuze van de onderzoeker werd vóór randomisatie
gekozen en bestond uit monotherapie met chloorambucil, cytarabine, rituximab, fludarabine of gemcitabine.
25 mg lenalidomide werd eenmaal per dag oraal toegediend gedurende de eerste 21 dagen (D1 tot D21) van
herhalende cycli van 28 dagen tot aan progressie of onacceptabele toxiciteit. Patiënten met matige
nierinsufficiëntie dienden een lagere aanvangsdosis van 10 mg lenalidomide per dag te krijgen met hetzelfde
schema.
De demografische uitgangswaarden waren vergelijkbaar tussen de groep met lenalidomide en de
controlegroep. Beide patiëntenpopulaties hadden een mediane leeftijd van 68,5 jaar, waarbij de verhouding
mannen tot vrouwen vergelijkbaar was. De ECOG prestatiestatus en het aantal voorafgaande therapieën
waren vergelijkbaar tussen beide groepen.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in studie MCL-002 was progressievrije overleving (PFS).
De werkzaamheidsresultaten voor de intent-to-treat (ITT) populatie werden beoordeeld door de
onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent Review Committee, IRC) en worden in de
onderstaande tabel gegeven.
Tabel 13. Samenvatting van werkzaamheidsresultaten – studie MCL-002, intent-to-treat populatie
Lenalidomidegroep
Controlegroep
N = 170
N = 84
PFS
PFS, mediaan
a
[95%-BI]
b
(weken)
37,6 [24,0; 52,6]
22,7 [15,9; 30,1]
e
Sequentiële HR
[95%-BI]
0,61 [0,44; 0,84]
e
Sequentiële log-rank-toets, p-waarde
0,004
Respons
a, n (%)
8 (4,7)
0 (0,0)
53
Complete respons (CR)
Partiële respons (PR)
Stabiele ziekte (SD)
b
Progressieve ziekte (PD)
Niet uitgevoerd/Ontbreekt
ORR (CR, CRu, PR),
n (%) [95% BI]c
p-waarde
e
CRR (CR, CRu),
n (%) [95% BI]c
60 (35,3)
50 (29,4)
34 (20,0)
18 (10,6)
68 (40,0) [32,58; 47,78]
9 (10,7)
44 (52,4)
26 (31,0)
5 (6,0)
9 (10,7)d [5,02; 19,37]
p-waarde
e
Duur van respons, mediaan
a
[95%-BI] (weken)
Algemene overleving
HR
[95% BI]c
Log-rank-toets, p-waarde
< 0,001
8 (4,7) [2,05; 9,06]
0 (0,0) [95,70; 100,00]
0,043
69,6 [41,1; 86,7]
45,1 [36,3; 80,9]
0,89 [0,62; 1,28]
0,520
BI = betrouwbaarheidsinterval; CRR = compleet responspercentage; CR = complete respons; CRu = complete respons niet bevestigd; DMC = Data
Monitoring Committee; ITT = intent-to-treat; HR = hazardratio; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Mantle Cell Lymphoma
International Prognostic Index; NVT = niet van toepassing; ORR = totaal responspercentage; PD = progressieve ziekte; PFS = progressievrije
overleving; PR = partiële respons; SCT = stamceltransplantatie; SD = stabiele ziekte; SE = standaardfout.
a
De mediaan werd gebaseerd op de KM-schatting.
b
Het bereik werd berekend als de 95%-BI’s om de mediane tijd van overleving.
c
Het gemiddelde en de mediaan zijn de univariate statistieken zonder correctie voor censurering.
d
De stratificatievariabelen bestonden uit tijd van diagnose tot eerste dosis (< 3 jaar en ≥ 3 jaar), tijd van laatste voorafgaande systemische
antilymfoomtherapie tot eerste dosis (< 6 maanden en ≥ 6 maanden), voorafgaande SCT (ja of nee) en MIPI bij de uitgangssituatie (laag, medium en
hoog risico).
e
De sequentiële test werd gebaseerd op een gewogen gemiddelde van een log-rang-toets statistiek met gebruikmaking van de niet-gestratificeerde
log-rank-toets voor toename van de steekproefgrootte en de niet-gestratificeerde log-rang-toets van de primaire analyse. De afwegingen zijn
gebaseerd op waargenomen voorvallen op het moment waarop de DMC voor de derde keer bijeenkwam en gebaseerd op het verschil tussen
waargenomen en verwachte voorvallen op het moment van de primaire analyse. De geassocieerde sequentiële HR en het overeenstemmende 95%-BI
worden gegeven.
In de studie MCL-002 bij de ITT-populatie was er over het algemeen een schijnbare toename in overlijden
binnen 20 weken in de lenalidomidegroep, 22/170 (13%) ten opzichte van 6/84 (7%) in de controlegroep. Bij
patiënten met een hoge tumorlast ging het hierbij om 16/81 (20%) en 2/28 (7%) (zie rubriek 4.4).
Folliculair lymfoom
AUGMENT - CC-5013-NHL-007
De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide in combinatie met rituximab versus rituximab plus placebo
werden beoordeeld bij patiënten met recidiverend/refractair iNHL, waaronder FL, in een multicenter,
gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase 3-studie (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).
In totaal werden 358 patiënten van minimaal 18 jaar met histologisch bevestigd MZL of graad 1, 2 of 3a FL
(CD20+ met flowcytometrie of histochemie), zoals beoordeeld door de onderzoeker of plaatselijke
patholoog, gerandomiseerd in een verhouding van 1:1. Proefpersonen waren eerder behandeld met ten minste
één eerdere systemische chemotherapie, immunotherapie of chemo-immunotherapie.
Lenalidomide 20 mg werd gedurende de eerste 21 dagen van herhaalde cycli van 28 dagen oraal toegediend,
gedurende 12 cycli of tot onaanvaardbare toxiciteit. De dosis rituximab was 375 mg/m
2
, in cyclus 1 eenmaal
per week (dag 1, 8, 15 en 22) en in cyclus 2 tot en met 5 op dag 1 van elke cyclus van 28 dagen. Alle
berekeningen van de dosering voor rituximab waren gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt, met
gebruik van het werkelijke gewicht van de patiënt.
De demografische en ziektegerelateerde baseline-kenmerken waren voor de 2 behandelgroepen
vergelijkbaar.
De primaire doelstelling van de studie was het vergelijken van de werkzaamheid van lenalidomide in
combinatie met rituximab, met rituximab plus placebo, bij proefpersonen met recidiverend/refractair FL
graad 1, 2 of 3a, of MZL. Het bepalen van de werkzaamheid was gebaseerd op de PFS als het primaire
eindpunt, zoals beoordeeld door de IRC met gebruik van de criteria van de International Working Group
(IWG, 2007), maar zonder positron-emissietomografie (PET).
54
De secundaire doelstellingen van de studie waren het vergelijken van de veiligheid van lenalidomide in
combinatie met rituximab versus rituximab plus placebo. Andere secundaire doelstellingen waren het
vergelijken van de werkzaamheid van rituximab plus lenalidomide versus rituximab plus placebo met
gebruik van de volgende andere parameters voor de werkzaamheid:Totaal responspercentage (overall
response rate, ORR), percentage CR en duur van de respons (duration of response, DoR) volgens IWG 2007
zonder PET en totale overleving (overall survival, OS).
Uit de resultaten van de totale studiepopulatie, inclusief FL en MZL, bleek dat het primaire eindpunt van het
onderzoek, de PFS, na een mediane follow-up van 28,3 maanden werd bereikt met een hazardratio (HR)
(95%-betrouwbaarheidsinterval [BI]) van 0,45 (0,33; 0,61), p-waarde < 0,0001. De werkzaamheidsresultaten
voor de populatie met folliculair lymfoom zijn weergegeven in tabel 14.
Tabel 14: Samenvatting van de werkzaamheidsgegevens voor folliculair lymfoom – Studie CC-5013-
NHL-007
FL
(N = 295)
Lenalidomide en rituximab
(N = 147)
Placebo en rituximab
(N = 148)
Progressievrije overleving (PFS) ('censoring'-regels EMA)
Mediane PFS
a
(95%-BI) (maanden) 39,4
(25,1; NTB)
_________________________________________________________________________
___________________________________________________________
13,8
(11,2; 16,0)
I
_____________________________________________________________
HR [95%-BI]
p-waarde
Objectieve respons
d
(CR+PR), n (%)
(IRC, 2007 IWGRC)
95%-BI
f
Complete respons
d
, n (%)
(IRC, 2007 IWGRC)
95%-BI
f
Duur van de responsd (mediaan)
(maanden)
95%-BI
a
Totale overleving
d,e
(OS)
OS-percentage na 2 jaar
%
HR [95%-BI]
Follow-up
Mediane duur van follow-up (min;
max) (maanden)
0,40 (0,29; 0,55)
< 0,0001
c
118 (80,3)
(72,9; 86,4)
51 (34,7)
(27,0; 43,0)
b
82 (55,4)
(47,0; 63,6)
29 (19,6)
(13,5; 26,9)
36,6
(24,9; NTB)
15,5
(11,2; 25,0)
139 (94,8)
(89,5; 97,5)
0,45 (0,22; 0,92)
b
29,2
(0,5; 50,9)
127 (85,8)
(78,5; 90,7)
27,9
(0,6; 50,9)
ª Mediaan geschat op basis van Kaplan-Meier-analyse
b
Hazardratio en bijbehorend betrouwbaarheidsinterval werden geschat op basis van een niet-gestratificeerd 'Cox proportional-hazards'-model.
c
p-waarde op basis van log-ranktoets
d
Secundaire en exploratieve eindpunten zijn niet α-gecontroleerd
e
Bij een mediane follow-up van 28,6 maanden waren er 11 gevallen van overlijden in de R2-groep en 24 gevallen van overlijden in de controlegroep.
f
Exact betrouwbaarheidsinterval voor binomiale distributie.
Folliculair lymfoom voor patiënten die refractair zijn voor rituximab
MAGNIFY - CC-5013-NHL-008
In totaal werden 232 patiënten van minimaal 18 jaar met histologisch bevestigd FL (graad 1, 2 of 3a of
MZL), zoals beoordeeld door de onderzoeker of plaatselijke patholoog, in de initiële behandelingsperiode
met 12 cycli van lenalidomide plus rituximab opgenomen. Proefpersonen die aan het eind van de
55
inductiebehandelingsperiode CR/CRu, PR of SD bereikt hadden, werden gerandomiseerd om de
onderhoudsbehandelingsperiode in te gaan. Alle in de studie opgenomen proefpersonen dienden eerder
behandeld te zijn geweest met ten minste één eerdere systemische behandeling voor lymfoom. In
tegenstelling tot studie NHL-007 werden in studie NHL-008 patiënten opgenomen die refractair waren voor
rituximab (geen respons of gerecidiveerd binnen 6 maanden na behandeling met rituximab of die dubbel-
refractair waren voor rituximab en chemotherapie).
Tijdens de inductiebehandelingsperiode werd 20 mg lenalidomide gegeven op dag 1-21 van herhaalde cycli
van 28 dagen, gedurende maximaal 12 cycli of tot onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van de
toestemming of ziekteprogressie. De dosis rituximab was 375 mg/m2, in cyclus 1 eenmaal per week (dag 1,
8, 15 en 22) en daarna op dag 1 van elke tweede cyclus van 28 dagen (cyclus 3, 5, 7, 9 en 11), tot maximaal
12 behandelcycli. Alle berekeningen van de dosering voor rituximab waren gebaseerd op het
lichaamsoppervlak van de patiënt en het werkelijke gewicht van de patiënt.
De getoonde gegevens zijn gebaseerd op een tussentijdse analyse die was gericht op de inductie-
behandelingsperiode in één groep. Bepalingen van de werkzaamheid zijn gebaseerd op de ORR per beste
respons als primair eindpunt, met gebruik van een modificatie van de International Working Group Response
Criteria (IWGRC) van 1999. De secundaire doelstelling was het beoordelen van andere parameters voor de
werkzaamheid, zoals de DoR.
Tabel 15: Samenvatting van de totale werkzaamheidsgegevens (inductiebehandelingsperiode) - Studie
CC-5013-NHL-008
Alle proefpersonen
Proefpersonen met FL
Totaal
Refractair Refractair
Totaal
Refractair Refractair
a
N=187
voor
voor
N=148
voor
voor
rituximab: rituximab:
rituximab rituximab:
Ja
Nee
:
Nee
N=77
N=110
Ja
N=88
N=60
ORR, n (%)
127 (67,9) 45 (58,4)
82 (75,2)
104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3)
(CR+CRu+PR)
CRR, n (%)
(CR+Cru)
Aantal responders
% proefpersonen met
DoR
b
≥ 6 maanden
(95%-BI)
c
% proefpersonen met
DoR
b
≥ 12 maanden
(95%-BI)
c
79 (42,2)
N=127
27 (35,1)
N=45
52 (47,7)
N=82
62 (41,9)
N=104
20 (33,3)
N=35
42 (48,3)
N=69
93,0
90,4
94,5
94,3
96,0
93,5
(85,1; 96,8) (73,0; 96,8) (83,9; 98,2) (85,5; 97,9) (74,8; 99,4) (81,0; 97,9)
79,1
73,3
82,4
79,5
73,9
81,7
(67,4; 87,0) (51,2; 86,6) (67,5; 90,9) (65,5; 88,3) (43,0; 89,8) (64,8; 91,0)
BI = betrouwbaarheidsinterval; DoR = duur van de respons; FL = folliculair lymfoom
a
Primaire-analysepopulatie is voor deze studie de voor werkzaamheid van inductie beoordeelbare populatie (induction efficacy evaluable, IEE)
b
Duur van de respons is gedefinieerd als de tijd (maanden) vanaf de initiële respons (ten minste PR) tot gedocumenteerde ziekteprogressie of
overlijden, afhankelijk van wat
eerst optrad.
c
Statistische gegevens verkregen met de Kaplan-Meier-methode. De 95%-BI is gebaseerd op de formule van Greenwood.
NB: de analyse wordt alleen uitgevoerd voor proefpersonen die PR of beter hebben bereikt na de dag van de eerste dosis inductietherapie en vóór elke
onderhoudsbehandelingsperiode en elke daaropvolgende behandeling voor lymfoom tijdens de inductieperiode. Het percentage is gebaseerd op het
totale aantal responders.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft een productspecifieke vrijstelling toegekend voor het
referentiegeneesmiddel dat lenalidomide bevat, die van toepassing is op alle subgroepen van pediatrische
patiënten voor aandoeningen met rijpe B-cel-neoplasmata (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
56
Lenalidomide heeft een asymmetrisch koolstofatoom en kan daarom voorkomen als de optisch actieve
vormen S(-) en R(+). Lenalidomide wordt geproduceerd als racemisch mengsel. Lenalidomide is in het
algemeen beter oplosbaar in organische oplosmiddelen, maar de oplosbaarheid ervan is het grootst in 0,1N
HCl-buffer.
Absorptie
Lenalidomide wordt na orale toediening bij gezonde vrijwilligers, in nuchtere toestand, snel geabsorbeerd,
waarbij maximale plasmaconcentraties voorkomen tussen 0,5 en 2 uur na toediening.
Bij zowel patiënten als gezonde vrijwilligers nemen de maximale concentratie (C
max
) en het gebied onder de
concentratie-tijd-curve (area-under-the-curve, AUC) bij verhoging van de dosis evenredig toe. Meervoudige
dosering leidt niet tot een duidelijke accumulatie van het geneesmiddel. De relatieve plasmablootstelling aan
de S- en R-enantiomeren van lenalidomide bedraagt respectievelijk ongeveer 56% en 44%.
Gelijktijdige toediening met een maaltijd met een hoog vetgehalte en rijk aan calorieën vermindert bij
gezonde vrijwilligers de mate van absorptie, resulterend in een verlaging van ongeveer 20% van het gebied
onder de concentratie-versus-tijd-curve (AUC) en een verlaging van 50% van C
max
in plasma. In de
belangrijkste registratiestudies met multipel myeloom en myelodysplastisch syndroom waarin de
werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide werden vastgesteld, werd het geneesmiddel echter toegediend
zonder rekening te houden met voedselinname. Lenalidomide kan daarom zowel met als zonder voedsel
worden ingenomen.
Farmacokinetische populatieanalyses geven aan dat de orale absorptiesnelheid van lenalidomide
vergelijkbaar is bij patiënten met MM, MDS en MCL.
Distributie
In vitro
binding van (
14
C)-lenalidomide aan plasma-eiwitten was laag, met een gemiddelde binding aan
plasma-eiwitten van respectievelijk 23% en 29% bij patiënten met multipel myeloom en bij gezonde
vrijwilligers.
Lenalidomide is aanwezig in menselijk sperma (< 0,01% van de dosis) na toediening van 25 mg/dag en het
geneesmiddel is 3 dagen na het stoppen met deze stof niet detecteerbaar in sperma van een gezonde
proefpersoon (zie rubriek 4.4).
Biotransformatie en eliminatie
Resultaten van
in-vitro-onderzoek
naar het metabolisme bij de mens geven aan dat lenalidomide niet wordt
gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen, wat erop wijst dat toediening van lenalidomide samen met
geneesmiddelen die cytochroom P450-enzymen remmen waarschijnlijk niet leidt tot metabolische
geneesmiddelinteracties bij mensen. In-vitrostudies geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft
op CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A of UGT1A1. Daarom is het onwaarschijnlijk
dat lenalidomide klinisch relevante geneesmiddelinteracties zal veroorzaken bij gelijktijdige toediening van
substraten van deze enzymen.
In-vitrostudies
geven aan dat lenalidomide geen substraat is van humaan ‘breast cancer resistance protein’
(BCRP), ‘multidrug resistance protein’ (MRP) transporters MRP1, MRP2 of MRP3, organische
aniontransporters (OAT) OAT1 en OAT3, organische aniontransporterende polypeptide 1B1 (OATP1B1),
organische kationtransporters (OCT) OCT1 en OCT2, ‘multidrug and toxin extrusion protein’ (MATE)
MATE1, en ‘organic cation transporters novel’ (OCTN) OCTN1 en OCTN2.
In-vitrostudies
geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op humane galzoutexportpomp
(BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 en OCT2.
Lenalidomide wordt voor het merendeel via renale excretie uitgescheiden. Het aandeel van renale excretie in
de totale klaring bedroeg bij personen met een normale nierfunctie 90%, terwijl 4% van de hoeveelheid
lenalidomide werd uitgescheiden in de feces.
57
Lenalidomide wordt slecht gemetaboliseerd aangezien 82% van de dosis onveranderd wordt uitgescheiden in
de urine. Hydroxy-lenalidomide en N-acetyl-lenalidomide vertegenwoordigen respectievelijk 4,59% en
1,83% van de uitgescheiden dosis. De renale klaring van lenalidomide is hoger dan de glomerulaire
filtratiesnelheid en daarom wordt lenalidomide ten minste enigszins actief uitgescheiden.
Bij doseringen van 5 tot 25 mg/dag is de halfwaardetijd in plasma bij gezonde vrijwilligers ongeveer 3 uur
en varieert deze van 3 tot 5 uur bij patiënten met multipel myeloom, een myelodysplastisch syndroom of
mantelcellymfoom.
Ouderen
Er zijn geen specifieke klinische studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van lenalidomide bij ouderen te
bepalen. In de farmacokinetische populatieanalyses werden patiënten opgenomen in de leeftijd van 39 tot 85
jaar en deze analyses geven aan dat leeftijd geen invloed heeft op de klaring van lenalidomide (blootstelling
in plasma). Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, dient de dosis zorgvuldig te
worden gekozen en is het verstandig om de nierfunctie te bewaken.
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van lenalidomide werd bestudeerd bij patiënten met nierfunctiestoornis als gevolg van
niet-maligne aandoeningen. In deze studie werden twee methoden gebruikt voor het classificeren van de
nierfunctie: de gedurende 24 uur in urine gemeten creatinineklaring en de met behulp van de Cockcroft-
Gault formule geraamde creatinineklaring. De resultaten duiden erop dat wanneer de nierfunctie afneemt (<
50 ml/min), de totale klaring van lenalidomide evenredig afneemt, waardoor de AUC stijgt. De AUC werd
ongeveer 2,5-, 4- en 5-voudig verhoogd bij proefpersonen met respectievelijk matige nierfunctiestoornis,
ernstige nierfunctiestoornis en terminale nierinsufficiëntie in vergelijking met de groep waarin proefpersonen
met normale nierfunctie en proefpersonen met milde nierfunctiestoornis werden gecombineerd. De
halfwaardetijd van lenalidomide werd verhoogd van ongeveer 3,5 uur bij personen met een creatinineklaring
> 50 ml/min tot meer dan 9 uur bij personen met een verminderde nierfunctie van < 50 ml/min. De
verminderde nierfunctie veranderde de orale absorptie van lenalidomide echter niet. De C
max
was ongeveer
gelijk bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Ongeveer 30% van het
geneesmiddel in het lichaam werd verwijderd tijdens een enkele 4 uur durende dialysesessie. Aanbevolen
dosisaanpassingen voor patiënten met een verminderde nierfunctie zijn beschreven in rubriek 4.2.
Leverfunctiestoornis
In de farmacokinetische populatieanalyses werden patiënten opgenomen met een milde leverfunctiestoornis
(N = 16, totaal bilirubine > 1 tot ≤ 1,5 x ULN of ASAT > ULN) en deze analyses geven aan dat een milde
leverfunctiestoornis geen invloed heeft op de klaring van lenalidomide (blootstelling in plasma). Er zijn geen
gegevens beschikbaar voor patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis.
Andere intrinsieke factoren
Farmacokinetische populatieanalyses geven aan dat lichaamsgewicht (33-135 kg), geslacht, ras en type van
hematologische maligniteit (MM, MDS of MCL) geen klinisch relevant effect hebben op de klaring van
lenalidomide bij volwassen patiënten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is een embryofoetale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij apen, waarbij lenalidomide werd toegediend in
doses oplopend van 0,5 tot 4 mg/kg/dag. De resultaten van deze studie tonen aan dat lenalidomide
uitwendige misvormingen veroorzaakte, waaronder gesloten anus en misvormingen van boven- en
onderextremiteiten (gebogen, verkorte, misvormde, verkeerd geroteerde en/of ontbrekende delen van de
extremiteiten, oligo- en/of polydactylie) bij het nageslacht van vrouwtjesapen die de werkzame stof tijdens
de zwangerschap kregen.
58
Diverse viscerale effecten (verkleuring, rode foci bij verschillende organen, kleine kleurloze massa boven de
atrioventriculaire klep, kleine galblaas, misvormd diafragma) werden ook waargenomen bij enkele foetussen.
Lenalidomide is potentieel acuut toxisch; de minimale letale doses na orale toediening bedroegen >
2.000 mg/kg/dag bij knaagdieren. Herhaalde orale toediening van 75, 150 en 300 mg/kg/dag aan ratten
gedurende maximaal 26 weken resulteerde bij alle drie doseringen in een reversibele, behandeling-
gerelateerde verhoging van de mineralisatie van het nierbekken, die het duidelijkst was bij vrouwtjesratten.
De dosis waarbij geen bijwerkingen optraden (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL-waarde), werd
geacht lager te zijn dan 75 mg/kg/dag en is op basis van de AUC ongeveer 25 maal hoger dan de dagelijkse
blootstelling bij de mens. Herhaalde orale toediening van 4 en 6 mg/kg/dag aan apen gedurende maximaal 20
weken leidde tot mortaliteit en significante toxiciteit (duidelijk gewichtsverlies, verminderde aantallen rode
en witte bloedcellen en bloedplaatjes, hemorragie van meerdere organen, ontsteking van het
maagdarmkanaal, lymfoïde atrofie en beenmergatrofie). Herhaalde orale toediening van 1 en 2 mg/kg/dag
aan apen gedurende maximaal 1 jaar resulteerde in reversibele veranderingen in de cellulariteit van het
beenmerg, een lichte afname in de verhouding myeloïde/erytroïde cellen en thymusatrofie. Lichte afname
van het aantal witte bloedcellen werd waargenomen bij 1 mg/kg/dag, wat - gebaseerd op vergelijkingen van
AUC-waarden - ongeveer overeenkomt met de zelfde humane dosis.
Mutageniciteitsstudies
in vitro
(mutaties in bacteriën, humane lymfocyten, muislymfoom-test, transformatie
van embryocellen van Syrische hamsters) en
in vivo
(micronucleus-test bij ratten) vertoonden geen
geneesmiddelgerelateerde effecten op genniveau of op chromosomaal niveau. Er zijn geen
carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd met lenalidomide.
Studies naar ontwikkelingstoxiciteit zijn voorheen uitgevoerd met konijnen. In deze studies kregen konijnen
3, 10 en 20 mg/kg/dag oraal toegediend. Afwezigheid van de middenkwab van de long werd waargenomen
bij 10 en 20 mg/kg/dag en was dosisafhankelijk, en veranderde ligging van de nieren werd waargenomen bij
20 mg/kg/dag. Hoewel deze werden waargenomen bij maternaal toxische doses, kunnen ze toe te schrijven
zijn aan een direct effect. Veranderingen van de weke delen en het skelet van de foetussen werden ook
waargenomen bij 10 en 20 mg/kg/dag.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose (E460)
Gepregelatineerd maïszetmeel
Wijnsteenzuur (E334)
Glyceroldibehenaat
Capsulewand
Lenalidomide Krka 2,5 mg harde capsules
Hypromellose
Carrageen (E407)
Kaliumchloride (E508)
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Indigokarmijn (E132)
Drukinkt:
- schellak (E904)
- zwart ijzeroxide (E172)
Lenalidomide Krka 5 mg harde capsules
59
Hypromellose
Carrageen (E407)
Kaliumchloride (E508)
Titaandioxide (E171)
Indigokarmijn (E132)
Drukinkt:
- schellak (E904)
- zwart ijzeroxide (E172)
Lenalidomide Krka 7,5 mg harde capsules
Hypromellose
Carrageen (E407)
Kaliumchloride (E508)
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
Drukinkt:
- schellak (E904)
- povidon
- titaandioxide (E171)
Lenalidomide Krka 10 mg harde capsules
Hypromellose
Carrageen (E407)
Kaliumchloride (E508)
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
Indigokarmijn (E132)
Drukinkt:
- schellak (E904)
- povidon
- titaandioxide (E171)
Lenalidomide Krka 15 mg harde capsules
Hypromellose
Carrageen (E407)
Kaliumchloride (E508)
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
Indigokarmijn (E132)
Drukinkt:
- schellak (E904)
- zwart ijzeroxide (E172)
Lenalidomide Krka 20 mg harde capsules
Hypromellose
Carrageen (E407)
Kaliumchloride (E508)
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Indigokarmijn (E132)
Drukinkt:
60
- schellak (E904)
- zwart ijzeroxide (E172)
Lenalidomide Krka 25 mg harde capsules
Hypromellose
Carrageen (E407)
Kaliumchloride (E508)
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
Drukinkt:
- schellak (E904)
- povidon
- titaandioxide (E171)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Afpelbare blisterverpakking met eenheidsdosis (OPA/Al/PVC//PET/Al), kalenderverpakking: 7 x 1 of 21 x 1
harde capsule, in een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen <en andere instructies>
De capsules mogen niet worden geopend of geplet. Als er poeder van lenalidomide in aanraking komt met de
huid, moet de huid onmiddellijk en grondig worden gewassen met water en zeep. Als lenalidomide in
aanraking komt met de slijmvliezen, moeten deze grondig worden gespoeld met water.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en zorgverleners dienen wegwerphandschoenen te dragen bij het
hanteren van de blisterverpakking of de capsule. De handschoenen dienen vervolgens zorgvuldig te worden
uitgetrokken om blootstelling van de huid te voorkomen, in een afsluitbare plastic polyethyleen zak te
worden geplaatst en te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Daarna dienen de handen
grondig te worden gewassen met water en zeep. Vrouwen die zwanger zijn of vermoeden dat ze mogelijk
zwanger zijn, mogen de blisterverpakking of de capsule niet hanteren (zie rubriek 4.4).
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden ingeleverd bij de apotheek opdat het op
veilige wijze wordt afgevoerd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
61
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lenalidomide Krka 2,5 mg harde capsules
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/001
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/002
Lenalidomide Krka 5 mg harde capsules
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/003
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/004
Lenalidomide Krka 7,5 mg harde capsules
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/005
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/006
Lenalidomide Krka 10 mg harde capsules
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/007
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/008
Lenalidomide Krka 15 mg harde capsules
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/009
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/010
Lenalidomide Krka 20 mg harde capsules
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/011
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/012
Lenalidomide Krka 25 mg harde capsules
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/013
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 februari 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu
62
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
63
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenië
KRKA – FARMA d.o.o.
V. Holjevca 20/E
10450 Jastrebarsko
Kroatië
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
1. De vergunninghouder zal de details van een gecontroleerd distributiesysteem afstemmen met de nationale
64
bevoegde autoriteiten en moet een dergelijk programma nationaal implementeren om te garanderen dat:
Voorafgaand aan het voorschrijven (in overeenstemming met de nationale bevoegde autoriteit,
voorafgaand aan de verstrekking) alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die van plan zijn
Lenalidomide Krka voor te schrijven (en te verstrekken) te voorzien van een informatiepakket voor
artsen dat het volgende bevat:
o
Informatiepakket voor beroepsbeoefenaren
o
Informatiebrochure voor patiënten
o
Patiëntenkaarten
o
Samenvatting van de productkenmerken (SKP) en bijsluiter en etikettering.
2. De vergunninghouder zal een programma ter voorkoming van zwangerschap (Pregnancy Prevention
Program, PPP) in elke lidstaat implementeren. De details van het PPP moeten worden afgestemd met de
nationale bevoegde autoriteiten in elke lidstaat en worden geïnstalleerd voordat het product op de markt
wordt gebracht.
3. De vergunninghouder moet de definitieve tekst van het informatiepakket voor artsen met de nationale
bevoegde autoriteit in iedere lidstaat afstemmen en garanderen dat het materiaal de hieronder beschreven
hoofdelementen bevat.
4. De vergunninghouder moet instemmen met de implementatie van het patiëntenkaartsysteem in elke
lidstaat.
Op te nemen hoofdelementen
Het informatiepakket voor beroepsbeoefenaren
Het informatiepakket voor beroepsbeoefenaren dient de volgende elementen te bevatten:
Korte achtergrondinformatie over lenalidomide en de toegelaten indicatie
Dosering
Maximale duur van het voorschrift
o
4 weken voor vrouwen die zwanger kunnen worden
o
12 weken voor mannen en vrouwen die niet zwanger kunnen worden
De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden vanwege de teratogeniciteit van lenalidomide bij dieren
en het verwachte teratogene effect van lenalidomide bij de mens
Richtlijnen voor het hanteren van de blisterverpakking of de capsule van Lenalidomide Krka voor
beroepsbeoefenaren en verzorgers
Verplichtingen van de professionele zorgverlener met betrekking tot het voorschrijven van
Lenalidomide Krka
o
De noodzaak van uitgebreid advies aan en voorlichting voor patiënten
o
De patiënten dienen in staat te zijn aan de eisen voor het veilig gebruik van Lenalidomide
Krka te voldoen
o
De noodzaak patiënten te voorzien van een adequate informatiebrochure voor patiënten en
een patiëntenkaart
Adviezen met betrekking tot de veiligheid die voor alle patiënten relevant zijn
o
Verwijderen van ongebruikt geneesmiddel
o
Lokale landspecifieke regelingen voor het zo nodig afleveren van Lenalidomide Krka
volgens voorschrift
o
Beschrijving van het risico op tumor flare reactie
o
Beschrijving van het risico op progressie tot AML bij patiënten met MDS inclusief
incidentiepercentages uit klinische trials
o
Beschrijving van risico op SPM
Beschrijving van het PPP en indeling van patiënten in categorieën op basis van geslacht en
mogelijkheid van zwangerschap
o
Algoritme voor implementatie van het PPP
o
Definitie van ‘vrouwen die zwanger kunnen worden’ en acties die de arts dient te
ondernemen bij onzekerheid
Adviezen met betrekking tot de veiligheid voor vrouwen die zwanger kunnen worden
o
De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden
o
Beschrijving van het PPP
o
De noodzaak van adequate anticonceptie (zelfs als de menstruatie bij een vrouw uitblijft) en
definitie van adequate anticonceptie
65
Schema voor zwangerschapstesten
Adviezen voor geschikte tests
Voor het begin van de behandeling
Tijdens de behandeling afhankelijk van de anticonceptiemethode
Na het einde van de behandeling
o
De noodzaak om onmiddellijk met Lenalidomide Krka te stoppen bij verdenking van
zwangerschap
o
De noodzaak om de behandeld arts onmiddellijk in te lichten bij verdenking van
zwangerschap
Adviezen met betrekking tot de veiligheid voor mannen
o
De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden
o
De noodzaak om condooms te gebruiken als de seksuele partner een vrouw is die zwanger is
of zwanger kan worden en die geen effectieve anticonceptiva gebruikt (zelfs als de man
vasectomie ondergaan heeft)
Tijdens de behandeling met Lenalidomide Krka
Gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis
o
De man dient onmiddellijk de behandelend arts in te lichten als zijn partner zwanger wordt
terwijl hij Lenalidomide Krka neemt of kort nadat hij gestopt is met het innemen van
Lenalidomide Krka
o
Eisen in geval van zwangerschap
o
Instructies om onmiddellijk met Lenalidomide Krka te stoppen bij verdenking van
zwangerschap bij een vrouwelijke patiënt
o
Noodzaak voor beoordeling en advies door te verwijzen naar een arts die gespecialiseerd of
ervaren is in teratologie en de diagnose daarvan
o
Lokale contactgegevens voor het melden van iedere verdenking van zwangerschap
o
Formulier voor het melden van zwangerschap
Checklist voor artsen om te garanderen dat patiënten afhankelijk van hun geslacht en de mogelijkheid
om zwanger te worden de adequate voorlichting ontvangen voor wat betreft de behandeling,
anticonceptiemethoden en voorkoming van zwangerschap bij het starten van de behandeling.
Formulier voor het melden van bijwerkingen.
Informatiebrochures
voor patiënten
Informatiebrochures voor patiënten moet bevatten:
Brochure voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden
Brochure voor vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden
Brochure voor mannelijke patiënten
Alle brochures voor patiënten dienen de volgende elementen te bevatten:
Dat lenalidomide teratogeen is bij dieren en dat wordt verwacht dat het teratogeen is bij de mens
Beschrijving van de patiëntenkaart en de noodzaak daarvan
Verwijderen van ongebruikt geneesmiddel
Richtlijnen over het hanteren van lenalidomide voor patiënten, zorgverleners en familieleden
Nationale of andere geldende specifieke regelingen voor het afleveren van Lenalidomide Krka volgens
voorschrift
Dat de patiënt Lenalidomide Krka aan niemand anders mag geven
Dat de patiënt geen bloeddonor mag zijn tijdens de therapie (ook niet tijdens dosisonderbrekingen) en
gedurende ten minste 7 dagen na het staken van de behandeling met Lenalidomide Krka
Dat de patiënt zijn/haar arts over alle bijwerkingen dient in te lichten
De volgende informatie dient ook in de desbetreffende brochure opgenomen te zijn:
Brochure voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden
De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden
Beschrijving van het PPP
De noodzaak van adequate anticonceptie en definitie van adequate anticonceptie
66
Schema voor zwangerschapstesten
o
Vóór het begin van de behandeling
o
Tijdens de behandeling, ten minste eens in de vier weken behalve bij bevestigde tubaire
sterilisatie
o
Na het einde van de behandeling
De noodzaak om onmiddellijk met Lenalidomide Krka te stoppen bij verdenking van zwangerschap
De noodzaak om onmiddellijk contact op te nemen met de arts bij verdenking van zwangerschap
Brochure voor mannelijke patiënten
De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden
De noodzaak om condooms te gebruiken als de seksuele partner een vrouw is die zwanger is of
zwanger kan worden en die geen effectieve anticonceptiva gebruikt (zelfs als de man vasectomie
ondergaan heeft)
o
Tijdens de behandeling met Lenalidomide Krka
o
Gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis
Dat de man onmiddellijk de behandelend arts dient in te lichten als zijn partner zwanger wordt
Dat hij geen zaad of sperma mag doneren tijdens de therapie (ook niet tijdens dosisonderbrekingen) en
gedurende ten minste 7 dagen na het staken van de behandeling met Lenalidomide Krka
Patiëntenkaart
De patiëntenkaart dient de volgende elementen te bevatten:
Verificatie dat adequate voorlichting heeft plaatsgevonden
Documentatie met betrekking tot de mogelijkheid van zwangerschap
Gegevens en onderzoeksresultaten met betrekking tot zwangerschapstests
67
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
68
A. ETIKETTERING
69
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 2,5 mg harde capsules
Lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 2,5 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
7 x 1 harde capsule
21 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING: Risico op ernstige geboorteafwijkingen. Niet gebruiken tijdens de zwangerschap of in
de periode dat u borstvoeding geeft.
U moet het Lenalidomide zwangerschapspreventieprogramma te volgen.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
70
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/001
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lenalidomide Krka 2,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
71
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 2,5 mg capsules
Lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
EXP
4.
Lot
5.
1.
2.
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
OVERIGE
Buig en scheur
Pel
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
72
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 5 mg harde capsules
Lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 5 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
7 x 1 harde capsule
21 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING: Risico op ernstige geboorteafwijkingen. Niet gebruiken tijdens de zwangerschap of in
de periode dat u borstvoeding geeft.
U moet het Lenalidomide zwangerschapspreventieprogramma te volgen.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
73
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/003
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/004
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lenalidomide Krka 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
74
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 5 mg capsules
Lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
EXP
4.
Lot
5.
1.
2.
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
OVERIGE
Buig en scheur
Pel
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
75
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 7,5 mg harde capsules
Lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 7,5 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
7 x 1 harde capsule
21 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING: Risico op ernstige geboorteafwijkingen. Niet gebruiken tijdens de zwangerschap of in
de periode dat u borstvoeding geeft.
U moet het Lenalidomide zwangerschapspreventieprogramma te volgen.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
76
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/005
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/006
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lenalidomide Krka 7,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
77
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 7,5 mg capsules
Lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
EXP
4.
Lot
5.
1.
2.
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
OVERIGE
Buig en scheur
Pel
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
78
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 10 mg harde capsules
Lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 10 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
7 x 1 harde capsule
21 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING: Risico op ernstige geboorteafwijkingen. Niet gebruiken tijdens de zwangerschap of in
de periode dat u borstvoeding geeft.
U moet het Lenalidomide zwangerschapspreventieprogramma te volgen.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
79
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/007
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/008
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lenalidomide Krka 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 10 mg capsules
80
Lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
EXP
4.
Lot
5.
1.
2.
OVERIGE
Buig en scheur
Pel
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 15 mg harde capsules
Lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 15 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
81
7 x 1 harde capsule
21 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING: Risico op ernstige geboorteafwijkingen. Niet gebruiken tijdens de zwangerschap of in
de periode dat u borstvoeding geeft.
U moet het Lenalidomide zwangerschapspreventieprogramma te volgen.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/009
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/010
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
82
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lenalidomide Krka 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
83
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 15 mg capsules
Lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
EXP
4.
Lot
5.
1.
2.
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
OVERIGE
Buig en scheur
Pel
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
84
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 20 mg harde capsules
Lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 20 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
7 x 1 harde capsule
21 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING: Risico op ernstige geboorteafwijkingen. Niet gebruiken tijdens de zwangerschap of in
de periode dat u borstvoeding geeft.
U moet het Lenalidomide zwangerschapspreventieprogramma te volgen.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
85
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/011
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/012
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lenalidomide Krka 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
86
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 20 mg capsules
Lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
EXP
4.
Lot
5.
1.
2.
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
OVERIGE
Buig en scheur
Pel
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
87
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 25 mg harde capsules
Lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 25 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
7 x 1 harde capsule
21 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING: Risico op ernstige geboorteafwijkingen. Niet gebruiken tijdens de zwangerschap of in
de periode dat u borstvoeding geeft.
U moet het Lenalidomide zwangerschapspreventieprogramma te volgen.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
88
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/013
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/014
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lenalidomide Krka 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
89
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 25 mg capsules
Lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
EXP
4.
Lot
5.
1.
2.
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
OVERIGE
Buig en scheur
Pel
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
90
B. BIJSLUITER
91
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Lenalidomide Krka 2,5 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 5 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 7,5 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 10 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 15 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 20 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 25 mg harde capsules
Lenalidomide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Lenalidomide Krka en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Lenalidomide Krka en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka bevat de werkzame stof ‘lenalidomide’. Dit geneesmiddel behoort tot een groep
geneesmiddelen die van invloed zijn op hoe uw afweersysteem werkt.
Waarvoor wordt Lenalidomide Krka gebruikt
Lenalidomide Krka wordt bij volwassenen gebruikt voor:
-
Multipel myeloom
-
Myelodysplastisch syndroom
-
Mantelcellymfoom
-
Folliculair lymfoom
Multipel myeloom
Multipel myeloom is een type kanker dat een bepaald type witte bloedcel, de plasmacel, aantast. Deze cellen
hopen zich op in het beenmerg en delen zich, en worden ze oncontroleerbaar. Dit kan de botten en nieren
beschadigen.
Multipel myeloom is gewoonlijk ongeneeslijk. De klachten en symptomen kunnen echter aanzienlijk worden
verminderd of ze kunnen gedurende enige tijd verdwijnen. Dit wordt een ‘respons’ genoemd.
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom – bij patiënten die een beenmergtransplantatie hebben ondergaan
Bij deze indicatie wordt enkel Lenalidomide Krka gebruikt als onderhoudsbehandeling nadat de patiënt
voldoende is hersteld na de beenmergtransplantatie.
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom – bij patiënten die geen beenmergtransplantatie kunnen
ondergaan
Lenalidomide Krka wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt. Dit kunnen onder andere de volgende
92
geneesmiddelen zijn:
-
een chemotherapeutisch middel met de naam ‘bortezomib’
-
een anti-ontstekingsgeneesmiddel met de naam ‘dexamethason’
-
een chemotherapeutisch middel met de naam ‘melfalan’ en
-
een immunosuppressivum met de naam ‘prednison’.
U neemt deze andere geneesmiddelen in bij het begin van de behandeling en vervolgens neemt u enkel
Lenalidomide Krka in.
Als u 75 jaar of ouder bent of matige tot ernstige nierproblemen heef, zal uw arts u zorgvuldig controleren
voordat de behandeling wordt gestart.
Multipel myeloom – bij patiënten die al eerder zijn behandeld
Lenalidomide Krka wordt samen met een anti-ontstekingsgeneesmiddel met de naam ‘dexamethason’
ingenomen.
Lenalidomide Krka kan het verergeren van de klachten en symptomen van multipel myeloom stoppen. Het is
ook aangetoond dat het opnieuw optreden van multipel myeloom na de behandeling vertraagt.
Myelodysplastisch syndroom (MDS)
MDS is een verzamelnaam voor veel verschillende bloed- en beenmergziekten. De bloedcellen worden
abnormaal en functioneren niet goed. Patiënten kunnen allerlei verschillende klachten en verschijnselen
ondervinden, waaronder een laag aantal rode bloedcellen (anemie), de noodzaak van een bloedtransfusie en
een risico op infectie.
Lenalidomide Krka alleen wordt gebruikt voor het behandelen van volwassen patiënten bij wie een MDS is
gediagnosticeerd, wanneer alle volgende situaties van toepassing zijn:
-
u heeft regelmatig bloedtransfusies nodig voor het behandelen van lage aantallen rode bloedcellen
(‘transfusie-afhankelijke anemie’)
-
u heeft afwijkende cellen in het beenmerg die een ‘geïsoleerde 5q-deletie cytogenetische afwijking’
wordt genoemd. Dit betekent dat uw lichaam niet voldoende gezonde bloedcellen aanmaakt,
-
eerder zijn andere behandelingen toegepast, of andere behandelingen zijn niet geschikt of werken niet
goed genoeg.
Lenalidomide Krka kan het aantal gezonde rode bloedcellen dat het lichaam aanmaakt, doen toenemen door
het aantal abnormale cellen te verminderen:
-
hierdoor kan het aantal noodzakelijk bloedtransfusies worden verminderd. Het is mogelijk dat er geen
transfusies meer nodig zijn.
Mantelcellymfoom (MCL)
MCL is een kanker van een onderdeel van het immuunsysteem (het lymfeweefsel). Het tast een type witte
bloedcel aan, die B-lymfocyten of B-cellen worden genoemd. MCL is een ziekte waarbij B-cellen op een
ongecontroleerde manier groeien en zich ophopen in het lymfeweefsel, beenmerg of bloed.
Lenalidomide Krka alleen wordt gebruikt voor het behandelen van volwassen patiënten die eerder zijn
behandeld met andere geneesmiddelen.
Folliculair lymfoom (FL)
FL is een langzaam groeiende vorm van kanker die de B-cellen aantast. Dit zijn een soort witte bloedcellen
die uw lichaam helpen bij het bestrijden van infecties. Als u FL heeft, kunnen er zich te veel van deze B-
cellen in uw bloed, beenmerg, lymfeklieren en milt ophopen.
Lenalidomide Krka wordt samen met een ander geneesmiddel, ‘rituximab’, ingenomen voor de behandeling
van volwassen patiënten met eerder behandeld folliculair lymfoom.
Hoe werkt Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka werkt door het afweersysteem van het lichaam te beïnvloeden en de kanker rechtstreeks
aan te vallen. Het werkt op een aantal verschillende manieren:
93
-
-
-
2.
door het stoppen van de ontwikkeling van kankercellen
door het stoppen van de groei van bloedvaten in de kanker
door het stimuleren van een deel van het afweersysteem om de kankercellen aan te vallen.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
U moet de bijsluiter lezen van alle geneesmiddelen die u in combinatie met Lenalidomide Krka gaat
gebruiken, voordat u met de behandeling met Lenalidomide Krka begint.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent zwanger, denkt dat u misschien zwanger bent of u bent van plan zwanger te worden,
omdat
wordt verwacht dat Lenalidomide Krka schadelijk is voor het ongeboren kind
(zie rubriek 2,
‘Zwangerschap, borstvoeding en anticonceptie – informatie voor vrouwen en mannen’).
-
U kunt zwanger worden, tenzij u alle noodzakelijke maatregelen neemt om te voorkomen dat u
zwanger wordt (zie rubriek 2, ‘Zwangerschap, borstvoeding en anticonceptie – informatie voor
vrouwen en mannen’). Als u zwanger kunt worden, zal uw arts elke keer dat hij/zij dit geneesmiddel
voorschrijft, noteren dat de noodzakelijke maatregelen zijn genomen en u dit ook bevestigen.
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Als één van deze situaties op u van toepassing is, neem Lenalidomide Krka dan niet in.
Neem in geval van twijfel contact op met uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt als:
-
u in het verleden bloedstolsels heeft gehad – u heeft tijdens de behandeling een verhoogd risico op het
ontwikkelen van bloedstolsels in de aderen en slagaderen;
-
u verschijnselen van een infectie heeft, zoals hoesten of koorts;
-
u een virusinfectie heeft of ooit heeft gehad, met name: hepatitis B-infectie, varicella zoster, HIV.
Neem bij twijfel contact op met uw arts. Bij patiënten die het virus dragen kan het virus door
behandeling met Lenalidomide Krka opnieuw actief worden. Daardoor komt de infectie terug. Uw arts
dient te controleren of u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad;
-
u nierproblemen heeft – het kan zijn dat uw arts uw dosis Lenalidomide Krka moet aanpassen;
-
u een hartaanval heeft gehad, ooit een bloedstolsel heeft gehad, of als u rookt, hoge bloeddruk heeft of
een hoge cholesterolspiegel heeft;
-
u een allergische reactie heeft gehad tijdens het innemen van thalidomide (een ander geneesmiddel dat
wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom) zoals uitslag, jeuk, zwelling, duizeligheid
of problemen met ademhalen;
-
u in het verleden een combinatie van twee of meer van de volgende symptomen heeft gehad:
wijdverbreide huiduitslag, rode huid, hoge lichaamstemperatuur, griepachtige verschijnselen,
verhoogde waarden van leverenzymen, bloedafwijkingen (eosinofilie), vergrote lymfeklieren – dit zijn
tekenen van een ernstige huidreactie die ‘geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische
symptomen’ of ook wel ‘DRESS’ of ‘geneesmiddelovergevoeligheidssyndroom’ wordt genoemd (zie
ook rubriek 4 'Mogelijke bijwerkingen').
Als één van deze situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts, apotheker of verpleegkundige
voordat u met de behandeling begint.
Vertel het uw arts of verpleegkundige tijdens of na uw behandeling onmiddellijk als u:
-
last heeft van wazig of minder goed zien of dubbel zien, spraakproblemen, zwakte in een arm of been,
een verandering in de manier van lopen of evenwichtsproblemen, aanhoudende gevoelloosheid,
verminderd gevoel, geheugenverlies of verwardheid. Dit kunnen allemaal symptomen zijn van een
ernstige en mogelijk dodelijke aandoening van de hersenen die progressieve multifocale leuko-
encefalopathie (PML) heet. Had u deze symptomen al voordat u met de behandeling met
Lenalidomide Krka begon? Vertel het uw arts als er iets verandert in deze symptomen.
-
last heeft van kortademigheid, vermoeidheid, duizeligheid, pijn op de borst, een snellere hartslag of
zwelling in de benen of de enkels. Dit kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening die bekend
94
staat als pulmonale hypertensie (zie rubriek 4).
Testen en onderzoeken
Vóór en tijdens de behandeling met Lenalidomide Krka zult u regelmatig bloedonderzoeken ondergaan. Dat
is omdat Lenalidomide Krka een daling kan veroorzaken van de aantallen bloedcellen die helpen bij het
bestrijden van infecties (witte bloedcellen) en het stollen van het bloed (bloedplaatjes). Uw arts zal u vragen
een bloedonderzoek te ondergaan:
-
vóór de behandeling,
-
in de eerste 8 weken van de behandeling: elke week,
-
daarna: ten minste elke maand.
U kunt worden onderzocht op tekenen van problemen met het hart of de longen vóór en tijdens de
behandeling met lenalidomide.
Voor patiënten met MDS die Lenalidomide Krka innemen
Als u MDS heeft, is het risico groter dat u een ernstigere aandoening krijgt die acute myeloïde leukemie
(AML) wordt genoemd. Bovendien is het niet bekend welke invloed Lenalidomide Krka heeft op de kans dat
u AML krijgt. Uw arts kan u daarom testen op tekenen die de kans voorspellen dat u AML krijgt tijdens uw
behandeling met Lenalidomide Krka.
Voor patiënten met MCL die Lenalidomide Krka innemen
Uw arts zal u vragen om een bloedtest te ondergaan:
-
vóór de behandeling
-
elke week in de eerste 8 weken (2 cycli) van de behandeling
-
vervolgens elke 2 weken in cycli 3 en 4 (zie rubriek 3 'Behandelcyclus' voor meer informatie)
-
hierna zal het gebeuren bij aanvang van elke cyclus en
-
ten minste elke maand.
Voor patiënten met FL die Lenalidomide Krka innemen
Uw arts zal u vragen om een bloedtest te ondergaan:
-
vóór de behandeling
-
elke week in de eerste 3 weken (1 cyclus) van de behandeling
-
vervolgens elke 2 weken in cycli 2 tot 4 (zie rubriek 3 ‘Behandelcyclus’ voor meer informatie)
-
hierna zal het gebeuren bij aanvang van elke cyclus en ten minste elke maand.
Het kan zijn dat uw arts controleert of u een hoge totale hoeveelheid tumor heeft in het hele lichaam,
inclusief uw beenmerg. Dit zou kunnen leiden tot een aandoening waarbij de tumoren worden afgebroken en
ongewone hoeveelheden chemische stoffen in het bloed terechtkomen. Dit kan leiden tot nierfalen (deze
aandoening wordt ‘tumorlysissyndroom’ genoemd).
Het kan zijn dat uw arts u controleert op veranderingen in uw huid zoals rode vlekken of huiduitslag.
Uw arts kan uw dosis Lenalidomide Krka aanpassen of uw behandeling stoppen op basis van de resultaten
van uw bloedonderzoeken en van uw algehele conditie. Als u nieuw gediagnosticeerd bent, kan het zijn dat
uw arts uw behandeling ook bepaalt op basis van uw leeftijd en andere ziekten die u mogelijk al heeft.
Bloeddonatie
U mag tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 dagen na het einde van de behandeling geen
bloeddonor zijn.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Lenalidomide Krka wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Oudere personen en personen met nierproblemen
Als u 75 jaar of ouder bent of matige tot ernstige nierproblemen heeft, zal uw arts u zorgvuldig controleren
alvorens de behandeling op te starten.
95
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Lenalidomide Krka nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
verpleegkundige. Dit is omdat Lenalidomide Krka de wijze waarop sommige geneesmiddelen werken kan
beïnvloeden. Ook kunnen sommige andere geneesmiddelen de wijze waarop Lenalidomide Krka werkt
beïnvloeden.
Informeer uw arts of verpleegkundige met name als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
sommige geneesmiddelen die worden gebruikt ter voorkoming van zwangerschap zoals orale
anticonceptiva, omdat zij mogelijk niet meer werken
-
sommige geneesmiddelen die worden gebruikt voor hartproblemen - zoals digoxine
-
sommige geneesmiddelen die worden gebruikt voor het verdunnen van het bloed - zoals warfarine.
Zwangerschap, borstvoeding en anticonceptie – informatie voor vrouwen en mannen
Zwangerschap
Voor vrouwen die Lenalidomide Krka gebruiken
-
U mag Lenalidomide Krka niet innemen als u zwanger bent, omdat wordt verwacht dat het schadelijk
is voor een ongeboren baby.
-
U mag niet zwanger worden wanneer u Lenalidomide Krka gebruikt. Daarom moet u effectieve
anticonceptiemethoden (om zwangerschap te voorkomen) gebruiken als u zwanger kunt worden (zie
‘Anticonceptie’).
-
Als u toch zwanger wordt tijdens uw behandeling met Lenalidomide Krka, moet u stoppen met de
behandeling en onmiddellijk uw arts inlichten.
Voor mannen die Lenalidomide Krka gebruiken
-
Als uw partner zwanger wordt in de periode dat u Lenalidomide Krka gebruikt, dient u onmiddellijk
uw arts in te lichten. Het wordt aanbevolen dat uw partner een arts raadpleegt.
-
U moet ook effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (zie ‘Anticonceptie’).
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven wanneer u Lenalidomide Krka gebruikt, omdat niet bekend is of
Lenalidomide Krka in de moedermelk terechtkomt.
Anticonceptie
Voor vrouwen die Lenalidomide Krka gebruiken
Vraag voordat u met de behandeling begint, aan uw arts of u zwanger kunt worden, zelfs als u denkt dat dit
onwaarschijnlijk is.
Als u zwanger kunt worden
-
Er zullen bij u zwangerschapstesten worden afgenomen onder toezicht van uw arts (vóór elke
behandeling, ten minste eens in de 4 weken tijdens de behandeling en ten minste 4 weken na afloop
van de behandeling), behalve indien bevestigd is dat de eileiders onderbroken en afgedicht zijn zodat
eicellen niet in staat zijn om de baarmoeder te bereiken (tubaire sterilisatie).
EN
-
U moet effectieve anticonceptiemethoden gebruiken gedurende ten minste 4 weken vóór aanvang van
de behandeling, tijdens de behandeling en tot ten minste 4 weken na afloop van de behandeling. Uw
arts zal u advies geven over de geschikte anticonceptiemethoden.
Voor mannen die Lenalidomide Krka gebruiken
Lenalidomide Krka komt in menselijk zaad terecht. Als uw vrouwelijke partner zwanger is of zwanger kan
worden en zij geen effectieve anticonceptiemethoden toepast, moet u condooms gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste 7 dagen na afloop van de behandeling, zelfs wanneer u een vasectomie
heeft ondergaan.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bestuur geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of gereedschappen, wanneer u zich duizelig,
96
vermoeid, slaperig of draaierig voelt of verminderd zicht ervaart na inname van Lenalidomide Krka.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Lenalidomide Krka moet aan u worden gegeven door medisch personeel met ervaring in het behandelen van
multipel myeloom, MDS, MCL of FL.
-
Bij gebruik van Lenalidomide Krka voor de behandeling van multipel myeloom bij patiënten die niet
in aanmerking komen voor een beenmergtransplantatie of die eerder andere behandelingen hebben
ondergaan, wordt het ingenomen met andere geneesmiddelen (zie rubriek 1 ‘Waarvoor wordt dit
middel gebruikt?’).
-
Bij gebruik van Lenalidomide Krka voor de behandeling van multipel myeloom bij patiënten die een
beenmergtransplantatie hebben ondergaan of voor de behandeling van patiënten met MDS of MCL,
wordt het alleen ingenomen.
-
Bij gebruik van Lenalidomide Krka voor de behandeling van folliculair lymfoom wordt het samen met
een ander geneesmiddel, dat ‘rituximab’ heet, ingenomen.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u dit geneesmiddel inneemt in combinatie met andere geneesmiddelen, raadpleeg dan de bijsluiters van
die geneesmiddelen voor meer informatie over hun gebruik en effecten.
Behandelcyclus
Lenalidomide Krka wordt op bepaalde dagen over een periode van 3 weken (21 dagen) ingenomen.
-
Elke 21 dagen noemt men een ‘behandelcyclus’.
-
Afhankelijk van de dag in de cyclus neemt u één of meer van de geneesmiddelen in. Op sommige
dagen neemt u echter geen enkel geneesmiddel in.
-
Na afloop van elke cyclus van 21 dagen start u een nieuwe ‘cyclus’ gedurende de volgende 21 dagen.
OF
Lenalidomide Krka wordt op bepaalde dagen over een periode van 4 weken (28 dagen) ingenomen.
-
Elke 28 dagen noemt men een ‘behandelcyclus’.
-
Afhankelijk van de dag in de cyclus neemt u één of meer van de geneesmiddelen in. Op sommige
dagen neemt u echter geen enkel geneesmiddel in.
-
Na afloop van elke cyclus van 28 dagen start u een nieuwe ‘cyclus’ gedurende de volgende 28 dagen.
Hoeveel wordt van Lenalidomide Krka ingenomen
Voordat u met de behandeling start, zal uw arts u vertellen:
-
hoeveel Lenalidomide Krka u moet innemen
-
hoeveel van de andere geneesmiddelen u moet innemen in combinatie met Lenalidomide Krka, indien
van toepassing
-
op welke dagen van uw behandelcyclus u elk geneesmiddel moet innemen.
Hoe en wanneer wordt Lenalidomide Krka ingenomen
-
Slik de capsules in hun geheel door, het liefst met water.
-
U mag de capsules niet breken, openen of erop kauwen. Wanneer poeder van een gebroken
Lenalidomide Krka capsule in aanraking komt met de huid, de huid onmiddellijk en grondig wassen
met zeep en water.
-
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, zorgverleners en familieleden dienen
wegwerphandschoenen te dragen bij het hanteren van de blisterverpakking of de capsule. De
handschoenen dienen vervolgens zorgvuldig te worden uitgetrokken om blootstelling van de huid te
voorkomen, in een afsluitbare plastic polyethyleen zak te worden geplaatst en te worden vernietigd
overeenkomstig lokale voorschriften. Daarna dienen de handen grondig te worden gewassen met water
en zeep. Vrouwen die zwanger zijn of vermoeden dat ze mogelijk zwanger zijn, mogen de
blisterverpakking of de capsule niet hanteren.
-
U kunt de capsules met of zonder voedsel innemen.
-
U moet Lenalidomide Krka op de geplande dagen op ongeveer hetzelfde tijdstip innemen.
97
Dit geneesmiddel innemen
Om de capsule uit de blisterverpakking te verwijderen:
1.
Houd de blisterverpakking bij de randen vast en maak één blistercel los van de rest van de
blisterverpakking door voorzichtig langs de perforaties eromheen te scheuren.
2.
Trek de rand van de folie omhoog en trek de folie er volledig af.
3.
Leg de capsule op uw hand.
4.
Slik de capsule in zijn geheel door, bij voorkeur met water.
Duur van de behandeling met Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka wordt in behandelcycli ingenomen, waarbij elke cyclus 21 of 28 dagen duurt (zie
hierboven, ‘Behandelcyclus’). U moet doorgaan met de behandelcycli tot uw arts zegt dat u moet stoppen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer Lenalidomide Krka heeft ingenomen dan u was voorgeschreven, licht dan onmiddellijk uw arts
in.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u bent vergeten Lenalidomide Krka op het gebruikelijke tijdstip in te nemen en:
-
er is sindsdien minder dan 12 uur verstreken - neem uw capsule onmiddellijk in.
-
er is sindsdien meer dan 12 uur verstreken - neem uw capsule niet meer in. Neem uw volgende capsule
de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip in.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Stop met het innemen van Lenalidomide Krka en ga meteen naar een arts wanneer u een van de
volgende ernstige bijwerkingen opmerkt – het kan zijn dat u dringend medische behandeling nodig
heeft:
-
Netelroos, huiduitslag, zwelling van ogen, mond of gezicht, ademhalingsproblemen of jeuk; dit
kunnen verschijnselen zijn van twee ernstige vormen van een allergische reactie, ‘angio-oedeem’ en
‘anafylactische reactie’ genoemd.
-
Een ernstige allergische reactie die kan beginnen als uitslag op één deel van het lichaam, maar die zich
verspreidt over het gehele lichaam, met loslating van de huid (Stevens-Johnson-syndroom en/of
toxische epidermale necrolyse).
-
Wijdverspreide huiduitslag, hoge lichaamstemperatuur, verhoogde waarden van leverenzymen,
bloedafwijkingen (te veel witte bloedcellen, eosinofilie), vergrote lymfeklieren en aantasting van
andere organen (geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, ook wel DRESS
of geneesmiddelovergevoeligheidssyndroom genoemd). Zie ook rubriek 2.
Licht uw arts onmiddellijk in wanneer u een van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt:
-
Koorts, rillingen, zere keel, hoesten, mondzweertjes of wat voor andere verschijnselen van een infectie
dan ook waaronder in de bloedstroom (sepsis)
98
-
-
-
-
Bloeding of blauwe plek zonder dat u zich bezeerd heeft
Pijn op de borst of in uw benen
Kortademigheid
Botpijn, spierzwakte, verwardheid of vermoeidheid die het gevolg kunnen zijn van een hoog gehalte
aan calcium in het bloed.
Lenalidomide Krka kan het aantal witte bloedcellen die infecties tegengaan en ook de bloedcellen die een rol
spelen bij het stollen van het bloed (bloedplaatjes) verminderen, waardoor bloedingsstoornissen kunnen
ontstaan, zoals neusbloedingen en bloeduitstortingen.
Lenalidomide Krka kan ook de vorming van bloedpropjes in de aderen (trombose) veroorzaken.
Andere bijwerkingen
Het is belangrijk om op te merken dat een klein aantal patiënten bijkomende soorten kanker kan
ontwikkelen, en dit risico is mogelijk hoger bij de behandeling met Lenalidomide Krka. Daarom moet uw
arts zorgvuldig de voordelen en risico’s tegen elkaar afwegen wanneer Lenalidomide Krka aan u wordt
voorgeschreven.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 personen)
-
Een afname van het aantal rode bloedcellen die bloedarmoede kunnen veroorzaken, met als gevolg
vermoeidheid en zwakte
-
Huiduitslag, jeuk
-
Spierkrampen, spierzwakte, spierpijn, botpijn, gewrichtspijn, rugpijn, pijn in de ledematen
-
Algemene zwelling inclusief zwelling van uw armen en benen
-
Zwakte, vermoeidheid
-
Koorts- en griepachtige symptomen inclusief koorts, spierpijn, hoofdpijn, oorpijn, hoesten en koude
rillingen
-
Verminderde gevoeligheid, tinteling of brandend gevoel op de huid, pijn aan handen of voeten,
duizeligheid, onwillekeurige spiersamentrekkingen
-
Verminderde eetlust, veranderingen in smaak
-
Toename van pijn, tumorgrootte of roodheid rondom de tumor
-
Gewichtsverlies
-
Verstopping, diarree, misselijkheid, braken, maagpijn, brandend maagzuur
-
Verlaagde kaliumspiegel, calciumspiegel en/of natriumspiegel in het bloed
-
Schildklier werkt minder goed dan normaal
-
Beenpijn (wat een symptoom zou kunnen zijn van trombose), pijn op de borst of kortademigheid (wat
een symptoom van bloedstolsels in de longen kan zijn, longembolie genoemd)
-
Alle soorten infecties, waaronder infectie van de bijholten die zich rond de neus bevinden, longinfectie
en infectie van de bovenste luchtwegen
-
Kortademigheid
-
Wazig zien
-
Vertroebeling van uw oog (cataract)
-
Nierproblemen, waaronder nieren die niet goed werken of niet in staat zijn om normaal te blijven
werken
-
Afwijkende uitslagen bij leveronderzoeken
-
Verhoogde waarden bij leveronderzoeken
-
Veranderingen in een eiwit in het bloed die zwelling van slagaderen kan veroorzaken (vasculitis)
-
Verhoging van uw bloedsuikerspiegels (diabetes)
-
Verlaging van uw bloedsuikerspiegels
-
Hoofdpijn
-
Bloedneus
-
Droge huid
-
Depressie, stemmingswisselingen, slaapproblemen
-
Hoesten
-
Daling van de bloeddruk
-
Een vaag gevoel van lichamelijk ongemak, zich slecht voelen
-
Pijnlijke, ontstoken mond; droge mond
-
Uitdroging
99
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10 personen)
-
Vernietiging van rode bloedcellen (hemolytische anemie)
-
Bepaalde types huidkanker
-
Bloedend tandvlees, maag- of darmbloeding
-
Verhoogde bloeddruk, trage, snelle of onregelmatige hartslag
-
Grotere hoeveelheid van een stof als gevolg van een normale en abnormale afbraak van rode
bloedcellen
-
Toename van een type eiwit dat wijst op ontsteking in het lichaam
-
Donkere verkleuring van uw huid; verkleuring van uw huid door onderhuidse bloeding, meestal
veroorzaakt door bloeduitstorting, zwelling van de huid die gevuld is met bloed; bloeduitstorting
-
Toename van het gehalte urinezuur in het bloed
-
Huiderupties, rode huid, scheurtjes, schilfering of vervellen van de huid, netelroos
-
Meer zweten, 's nachts zweten
-
Moeite met slikken, zere keel, problemen met stemkwaliteit of stemveranderingen
-
Loopneus
-
Veel meer of minder plassen dan gebruikelijk of geen controle hebben over plassen
-
Bloed in de urine
-
Kortademigheid, met name tijdens het liggen (dit kan een symptoom zijn van hartfalen)
-
Problemen met het krijgen van een erectie
-
Beroerte, flauwvallen, draaiduizeligheid (probleem met het binnenoor waardoor u het gevoel krijgt dat
alles om u heen draait), tijdelijk verlies van bewustzijn
-
Pijn op de borst die zich verspreidt naar de armen, nek, kaak, rug of maag, bezweet en buiten adem
zijn, misselijk zijn of braken; dit kunnen symptomen van een hartaanval (myocardinfarct) zijn
-
Spierzwakte gebrek aan energie
-
Nekpijn, pijn op de borst
-
Koude rillingen
-
Gezwollen gewrichten
-
Galstroom uit de lever vertraagd of geblokkeerd
-
Lage fosfaat- of magnesiumspiegels in het bloed
-
Moeite met praten
-
Leverschade
-
Evenwichtsstoornis, problemen bij het bewegen
-
Doofheid, oorsuizen (tinnitus)
-
Zenuwpijn, onprettig en ongewoon gevoel, met name bij aanraking
-
Een teveel aan ijzer in het lichaam
-
Dorst
-
Verwardheid
-
Tandpijn
-
Val die tot verwonding kan leiden
Soms voorkomende bijwerkingen
(kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 personen)
-
Bloeding binnen de schedel
-
Problemen met de bloedsomloop
-
Verlies van gezichtsvermogen
-
Verlies van geslachtsdrift (libido)
-
Grote hoeveelheden plassen met botpijn en zwakte, wat symptomen kunnen zijn van een
nieraandoening (Fanconi-syndroom)
-
Gele pigmentatie van huid, slijmvlies of ogen (geelzucht), lichtgekleurde ontlasting, donkergekleurde
urine, jeukende huid, huiduitslag, pijn of zwelling van de buik – dit kunnen symptomen zijn van
leverschade (leverfalen)
-
Maagpijn, opgeblazen gevoel of diarree; dit kunnen symptomen van ontsteking in de dikke darm
(colitis of caecitis) zijn
-
Schade aan de cellen van de nieren (niertubulusnecrose genaamd)
-
Veranderingen in de kleur van uw huid, gevoeligheid voor zonlicht
-
Tumorlysissyndroom – metabole complicaties die zich tijdens een kankerbehandeling kunnen
voordoen en soms zelfs zonder behandeling. Deze complicaties worden veroorzaakt door de
afbraakproducten van afstervende kankercellen en kunnen het volgende omvatten: veranderingen in de
100
-
chemische stoffen in het bloed – hoog gehalte kalium, fosfor, urinezuur en laag gehalte calcium, wat
vervolgens leidt tot veranderingen in de werking van de nieren, hartslag, toevallen en soms overlijden.
Verhoogde bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale hypertensie).
Niet bekend
(de frequentie van deze bijwerkingen kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Plotselinge, of lichte maar erger wordende pijn in de bovenbuik en/of rug, die een aantal dagen
aanhoudt, mogelijk vergezeld van misselijkheid, braken, koorts en een snelle pols – deze symptomen
kunnen het gevolg zijn van ontsteking van de alvleesklier.
-
Piepend ademhalen, kortademigheid of een droge hoest, hetgeen symptomen kunnen zijn van
ontsteking van het weefsel in de longen.
-
Zeldzame gevallen van spierafbraak (spierpijn, zwakte of zwelling), wat kan leiden tot nierproblemen
(rabdomyolyse), zijn waargenomen, sommige daarvan wanneer Lenalidomide Krka werd toegediend
samen met een statine (een soort cholesterolverlagende geneesmiddelen).
-
Een aandoening die de huid aantast door ontsteking van kleine bloedvaten, die gepaard gaat met pijn
in de gewrichten en koorts (leukocytoclastische vasculitis).
-
Beschadiging van de maag- of darmwand. Dit kan een zeer ernstige infectie veroorzaken. Informeer
uw arts als u ernstige maagpijn, koorts, misselijkheid, braken, bloed in uw ontlasting of veranderingen
in de stoelgang heeft.
-
Virusinfecties, inclusief herpes zoster (ook bekend als ‘gordelroos’, een virusziekte die een pijnlijke
huiduitslag met blaren veroorzaakt) en terugkomen van hepatitis B-infectie (die een gele verkleuring
van de huid en ogen, donkerbruine urine, maagpijn aan de rechterkant, koorts en een gevoel van
misselijkheid of overgeven kan veroorzaken).
-
Afstoting van solide orgaantransplantaat (zoals nier, hart).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is lenalidomide. Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-
monohydraat overeenkomend met 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg of 25 mg lenalidomide.
-
-
De andere stoffen in de capsule-inhoud zijn mannitol (E421), microkristallijne cellulose (E460),
gepregelatiniseerd maïszetmeel, wijnsteenzuur (E334) en glyceroldibehenaat.
De andere stoffen in de capsulewand zijn:
Lenalidomide Krka 2,5 mg hard capsules
hypromellose, carrageen (E407), kaliumchloride (E508), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172),
101
indigokarmijn (E132), drukinkt (schellak (E904), zwart ijzeroxide (E172)).
Lenalidomide Krka 5 mg hard capsules
hypromellose, carrageen (E407), kaliumchloride (E508), titaandioxide (E171), indigokarmijn (E132),
drukinkt (schellak (E904), zwart ijzeroxide (E172)).
Lenalidomide Krka 7,5 mg hard capsules
hypromellose, carrageen (E407), kaliumchloride (E508), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172),
rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172), drukinkt (schellak (E904), povidone, titaandioxide
(E171)).
Lenalidomide Krka 10 mg hard capsules
hypromellose, carrageen (E407), kaliumchloride (E508), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172),
rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172), indigokarmijn (E132), drukinkt (schellak (E904),
povidone, titaandioxide (E171)).
Lenalidomide Krka 15 mg hard capsules
hypromellose, carrageen (E407), kaliumchloride (E508), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172),
rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172), indigokarmijn (E132), drukinkt (schellak (E904),
zwart ijzeroxide (E172)).
Lenalidomide Krka 20 mg hard capsules
hypromellose, carrageen (E407), kaliumchloride (E508), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172),
indigokarmijn (E132), drukinkt (schellak (E904), zwart ijzeroxide (E172)).
Lenalidomide Krka 25 mg hard capsules
hypromellose, carrageen (E407), kaliumchloride (E508), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172),
rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172), drukinkt (schellak (E904), povidone, titaandioxide
(E171)).
Hoe ziet Lenalidomide Krka eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Lenalidomide Krka 2,5 mg harde capsules (capsules):
Capsulekap is groen, capsulelichaam is groen met gedrukte zwarte markering 2,5. De inhoud van de capsule
is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 4, lengte 14 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 5 mg harde capsules (capsules):
Capsulekap is blauw, capsulelichaam is blauw met gedrukte zwarte markering 5. De inhoud van de capsule
is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 2, lengte 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 7,5 mg harde capsules (capsules):
Capsulekap is bruin, capsulelichaam is bruin met een gedrukte witte markering 7.5. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 1, lengte 19 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 10 mg harde capsules (capsules):
Capsulekap is groen, capsulelichaam is bruin met een gedrukte witte markering 10. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 0, lengte 21 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 15 mg harde capsules (capsules):
Capsulekap is bruin, capsulelichaam is blauw met een gedrukte zwarte markering 15. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 2, lengte 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 20 mg harde capsules (capsules):
Capsulekap is groen, capsulelichaam is blauw met een gedrukte zwarte markering 20. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 1, lengte 19 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 25 mg harde capsules (capsules):
Capsulekap is bruin, capsulelichaam is bruin met een gedrukte witte markering 25. De inhoud van de capsule
102
is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 0, lengte 21 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka is verkrijgbaar in dozen met 7 x 1 of 21 x 1 harde capsule in afpelbare, eenheidsdosis
blisterverpakkingen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Fabrikant
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
KRKA – FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Kroatië
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder
van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
България
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Danmark
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland
TAD Pharma GmbH
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 8009111
España
KRKA Farmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 80
France
KRKA France Eurl
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska
KRKA - FARMA d.o.o.
Tel: + 385 1 6312 100
Ireland
Lietuva
UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Magyarország
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 885
Nederland
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija
103
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 3710
Ísland
LYFIS ehf.
Sími: + 354 534 3500
Italia
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 10
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Puh/Tel: + 358 20 754 5330
Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 3710
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
104
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 2,5 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 5 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 7,5 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 10 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 15 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 20 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 25 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 2,5 mg, 5 mg,
7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg of 25 mg lenalidomide.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule)
Lenalidomide Krka 2,5 mg harde capsules
Capsulekap is groen, capsulelichaam is groen met gedrukte zwarte markering 2,5. De inhoud van de capsule
is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 4, lengte 14 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 5 mg harde capsules
Capsulekap is blauw, capsulelichaam is blauw met gedrukte zwarte markering 5. De inhoud van de capsule
is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 2, lengte 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 7,5 mg harde capsules
Capsulekap is bruin, capsulelichaam is bruin met een gedrukte witte markering 7.5. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 1, lengte 19 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 10 mg harde capsules
Capsulekap is groen, capsulelichaam is bruin met een gedrukte witte markering 10. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 0, lengte 21 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 15 mg harde capsules
Capsulekap is bruin, capsulelichaam is blauw met een gedrukte zwarte markering 15. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 2, lengte 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 20 mg harde capsules
Capsulekap is groen, capsulelichaam is blauw met een gedrukte zwarte markering 20. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 1, lengte 19 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 25 mg harde capsules
Capsulekap is bruin, capsulelichaam is bruin met een gedrukte witte markering 25. De inhoud van de capsule
is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 0, lengte 21 ± 1 mm.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Multipel myeloom
Lenalidomide Krka als monotherapie is geïndiceerd voor de onderhoudsbehandeling van volwassen
patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die autologe stamceltransplantatie hebben
ondergaan.
Lenalidomide Krka als combinatietherapie met dexamethason, of bortezomib en dexamethason, of melfalan
en prednison (zie rubriek 4.2) is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met eerder
onbehandeld multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor transplantatie.
Lenalidomide Krka in combinatie met dexamethason is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen
patiënten met multipel myeloom die eerder minimaal één andere behandeling hebben gehad.
Myelodysplastisch syndroom
Lenalidomide Krka als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
transfusie-afhankelijke anemie als gevolg van laag of intermediair 1 risico myelodysplastisch syndroom
geassocieerd met een geïsoleerde 5q-deletie cytogenetische afwijking wanneer andere therapeutische opties
onvoldoende of inadequaat zijn.
Mantelcellymfoom
Lenalidomide Krka als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
recidiverend of refractair mantelcellymfoom (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Folliculair lymfoom
Lenalidomide Krka in combinatie met rituximab (anti-CD20-antilichaam) is geïndiceerd voor de behandeling
van volwassen patiënten met eerder behandeld folliculair lymfoom (graad 1-3a).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met lenalidomide dient onder toezicht te staan van een arts die ervaring heeft met het gebruik
van antikankerbehandelingen.
Voor alle hieronder vermelde indicaties:
-
De dosis wordt aangepast op basis van klinische bevindingen en laboratoriumuitslagen (zie rubriek
4.4).
- Aanpassingen van de dosis, tijdens behandeling en bij opnieuw starten van de behandeling, worden
aanbevolen voor het onder controle brengen van trombocytopenie graad 3 of 4, neutropenie, of bij
andere toxiciteit graad 3 of 4 die geacht wordt verband te houden met lenalidomide.
- In geval van neutropenie dient bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te
worden overwogen.
- Als na het vergeten van een dosis minder dan 12 uur is verstreken, kan de patiënt de dosis alsnog
innemen. Als er meer dan 12 uur is verstreken na het vergeten van een dosis op het normale tijdstip,
moet de patiënt de dosis niet meer innemen, maar de volgende dosis de volgende dag op het normale
tijdstip innemen.
Dosering
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM)
De behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het absolute aantal neutrofielen (Absolute
Neutrophil Count, ANC) < 1,0 x 109/l en/of het aantal trombocyten < 50 x 109/l is.
Aanbevolen dosis
De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 25 mg op dag 1 tot 21 van
herhaalde cycli van 28 dagen.
De aanbevolen dosis dexamethason is eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1, 8, 15 en 22 van herhaalde cycli
van 28 dagen. Patiënten kunnen de behandeling met lenalidomide en dexamethason voortzetten totdat
ziekteprogressie of intolerantie optreedt.
- Stappen dosisverlaging
Lenalidomidea
Dexamethasona
Aanvangsdosis
25 mg
40 mg
Dosisniveau -1
20 mg
20 mg
Dosisniveau -2
15 mg
12 mg
Dosisniveau -3
10 mg
8 mg
Dosisniveau -4
5 mg
4 mg
Dosisniveau -5
2,5 mg
Niet van toepassing
ª Dosisverlaging kan voor beide producten onafhankelijk worden toegepast
- Trombocytopenie
Verandering aantal
Aanbevolen handelswijze
Afname tot < 25 x 109/l
Behandeling met lenalidomide stoppen voor de rest van de cyclusa
Herstel tot 50 x 109/l
Behandeling met lenalidomide bij de volgende cyclus hervatten met één
dosisniveau lager
ª Indien dosisbeperkende toxiciteit (dose limiting toxicity, DLT) optreedt op > dag 15 van de lopende cyclus, wordt de behandeling met lenalidomide
gedurende ten minste de rest van de lopende cyclus van 28 dagen onderbroken.
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) - neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijzea
Eerste afname tot < 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide
Herstel tot 1 x 109/l wanneer neutropenie de enige
onderbreken
waargenomen toxiciteit is
Behandeling met lenalidomide hervatten
met eenmaal per dag de aanvangsdosis
Herstel tot 0,5 x 109/l wanneer dosisafhankelijke
Behandeling met lenalidomide hervatten
hematologische toxiciteiten anders dan neutropenie zijn
met eenmaal per dag dosisniveau -1
waargenomen
Voor elke volgende afname tot < 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide
Herstel tot 0,5 x 109/l
onderbreken
Behandeling met lenalidomide hervatten
met één dosisniveau lager eenmaal per dag
a Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan naargelang het oordeel van de arts granulocyte colony-stimulating
factor (G-CSF) toe en handhaaf het dosisniveau van lenalidomide.
Voor wat betreft hematologische toxiciteit kan de dosis lenalidomide opnieuw ingesteld worden naar één
dosisniveau hoger (tot aan de aanvangsdosis) na een verbetering van de beenmergfunctie (geen
hematologische toxiciteit gedurende ten minste 2 opeenvolgende cycli: ANC 1,5 x 109/l met een
trombocytentelling van 100 x 109/l bij aanvang van een nieuwe cyclus).
Lenalidomide in combinatie met bortezomib en dexamethason gevolgd door lenalidomide en dexamethason
tot ziekteprogressie bij patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie
De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt 25 mg oraal eenmaal daags op dag 1-14 van iedere
cyclus van 21 dagen, in combinatie met bortezomib en dexamethason. Bortezomib dient te worden
toegediend door middel van subcutane injectie (1,3 mg/m2 lichaamsoppervlak) tweemaal per week op dag 1,
4, 8 en 11 van iedere cyclus van 21 dagen. Raadpleeg voor meer informatie over de dosis, het schema en de
dosisaanpassingen van geneesmiddelen die samen met lenalidomide worden toegediend rubriek 5.1 en de
desbetreffende Samenvatting van de productkenmerken.
Er worden tot acht behandelcycli van 21 dagen (aanvankelijke behandeling van 24 weken) aanbevolen.
Vervolgbehandeling: lenalidomide in combinatie met dexamethason tot progressie
Zet de behandeling met lenalidomide 25 mg oraal eenmaal daags voort op dag 1-21 van herhaalde cycli van
28 dagen in combinatie met dexamethason. De behandeling dient te worden voortgezet tot ziekteprogressie
of onaanvaardbare toxiciteit.
- Stappen dosisverlaging
Lenalidomidea
Aanvangsdosis
25 mg
Dosisniveau -1
20 mg
Dosisniveau -2
15 mg
Dosisniveau -3
10 mg
Dosisniveau -4
5 mg
Dosisniveau -5
2,5 mg
aDosisverlaging kan voor alle producten onafhankelijk worden toegepast
- Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten
Aanbevolen handelswijze
Afname tot < 30 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot 50 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met
dosisniveau -1 eenmaal per dag
Voor elke volgende afname tot < 30 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot 50 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met één
dosisniveau lager eenmaal per dag
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijzea
Eerste afname tot < 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide
Herstel tot 1 x 109/l wanneer neutropenie de enige waargenomen Behandeling met lenalidomide
toxiciteit is
hervatten met eenmaal per dag de
Herstel tot 0,5 x 109/l wanneer dosisafhankelijke
Behandeling met lenalidomide
hematologische toxiciteiten anders dan neutropenie zijn
hervatten met dosisniveau -1 eenmaal
waargenomen
per dag
Voor elke volgende afname tot < 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide
onderbreken
Herstel tot 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide
hervatten met één dosisniveau lager
a
eenmaal per dag.
Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan naargelang het oordeel van de arts granulocyte colony-stimulating
factor (G-CSF) toe en handhaaf het dosisniveau van lenalidomide.
Lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison gevolgd door onderhoudsbehandeling met
lenalidomide bij patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie
Aanbevolen dosis
De aanbevolen aanvangsdosis bedraagt 10 mg lenalidomide eenmaal daags oraal op dag 1 tot 21 van
herhaalde cycli van 28 dagen tot maximaal 9 cycli, 0,18 mg/kg melfalan oraal op dag 1 tot 4 van herhaalde
cycli van 28 dagen, 2 mg/kg prednison oraal op dag 1 tot 4 van herhaalde cycli van 28 dagen. Patiënten die 9
cycli hebben voltooid of die de combinatietherapie niet kunnen voltooien vanwege intolerantie worden
behandeld met monotherapie met lenalidomide als volgt: in een orale dosis van 10 mg eenmaal daags op dag
1 tot 21 van herhaalde cycli van 28 dagen totdat ziekteprogressie optreedt.
- Stappen dosisverlaging
Lenalidomide
Melphalan
Prednisone
Aanvangsdosis
10 mgª
0,18 mg/kg
2 mg/kg
Dosisniveau -1
7,5 mg
0,14 mg/kg
1 mg/kg
Dosisniveau -2
5 mg
0,10 mg/kg
0,5 mg/kg
Dosisniveau -3
2,5 mg
Niet van toepassing
0,25 mg/kg
ª Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) toe en behoud het
dosisniveau van lenalidomide
- Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten
Aanbevolen handelswijze
Daling naar < 25 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot 25 x 109/l
Behandeling met lenalidomide en melfalan hervatten met
dosisniveau -1
Voor elke volgende afname tot < 30 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot 30 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met één
dosisniveau lager (dosisniveau -2 of -3) eenmaal per dag.
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijzea
Eerste afname tot < 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot 0,5 x 109/l wanneer neutropenie de enige
Behandeling met lenalidomide hervatten
waargenomen toxiciteit is
met eenmaal per dag de aanvangsdosis
Herstel tot 0,5 x 109/l wanneer dosisafhankelijke
Behandeling met lenalidomide hervatten
hematologische toxiciteiten anders dan neutropenie zijn
met eenmaal per dag dosisniveau -1
waargenomen
Voor elke volgende afname tot < 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten
met één dosisniveau lager eenmaal per dag.
ª Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) toe en behoud het
dosisniveau van lenalidomide
Lenalidomide-onderhoudsbehandeling bij patiënten die autologe stamceltransplantatie (ASCT) hebben
ondergaan
Lenalidomide-onderhoudsbehandeling dient te worden gestart na adequaat hematologisch herstel na ASCT
bij patiënten die geen tekenen van progressie vertonen. Lenalidomide mag niet worden gestart als het ANC
< 1,0 x 109/l en/of het aantal trombocyten < 75 x 109/l is.
Aanbevolen dosis
De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 10 mg op continue basis (op dag
1-28 van herhaalde cycli van 28 dagen) totdat ziekteprogressie of intolerantie optreedt. Na 3 cycli van
lenalidomide-onderhoudsbehandeling kan de dosis worden verhoogd tot eenmaal per dag oraal 15 mg indien
dit wordt verdragen.
Stappen dosisverlaging
Aanvangsdosis (10 mg)
Indien de dosis werd verhoogd (15 mg)a
Dosisniveau -1
5 mg
10 mg
Dosisniveau -2
5 mg (dag 1-21 om de 28 dagen)
5 mg
Dosisniveau -3
Niet van toepassing
5 mg (dag 1-21 om de 28 dagen)
Verlaag de dosis niet verder dan 5 mg (dag 1-21 om de 28 dagen)
a Na 3 cycli van lenalidomide-onderhoudsbehandeling kan de dosis worden verhoogd tot eenmaal per dag oraal 15 mg indien dit wordt verdragen.
- Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten
Aanbevolen handelswijze
Afname tot < 30 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot 30 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met
dosisniveau -1 eenmaal per dag
Voor elke volgende afname tot < 30 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot 30 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met één
dosisniveau lager eenmaal per dag
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijzea
Afname tot < 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met
dosisniveau -1 eenmaal per dag
Voor elke volgende afname tot < 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met één
dosisniveau lager eenmaal per dag
ª Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) toe en behoud het
dosisniveau van lenalidomide
Multipel myeloom met ten minste één eerdere behandeling
De behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het ANC < 1,0 x 109/l en/of het aantal
trombocyten < 75 x 109/l of afhankelijk van de infiltratie van beenmerg door plasmacellen - het aantal
trombocyten < 30 x 109/l is.
Aanbevolen dosis
De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 25 mg op dag 1 tot 21 van
herhaalde cycli van 28 dagen. De aanbevolen dosis dexamethason is eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1
tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste 4 behandelcycli en vervolgens
eenmaal per dag 40 mg op dag 1 tot 4 van elke cyclus van 28 dagen.
Voorschrijvende artsen dienen zorgvuldig te overwegen welke dosis dexamethason dient te worden gebruikt,
waarbij rekening wordt gehouden met de conditie en ziektestatus van de patiënt.
- Stappen dosisverlaging
Aanvangsdosis
25 mg
Dosisniveau -1
15 mg
Dosisniveau -2
10 mg
Dosisniveau -3
5 mg
- Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten
Aanbevolen handelswijze
Eerste afname tot < 30 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Behandeling met lenalidomide hervatten met
dosisniveau -1
Voor elke volgende afname tot < 30 x109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot 30 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met één
dosisniveau lager (dosisniveau -2 of -3) eenmaal per
dag. Verlaag de dosis niet verder dan tot eenmaal per
dag 5 mg.
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijzea
Eerste afname tot < 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot 0,5 x 109/l wanneer neutropenie de Behandeling met lenalidomide hervatten met
enige waargenomen toxiciteit is
eenmaal per dag de aanvangsdosis
Herstel tot 0,5 x 109/l wanneer
Behandeling met lenalidomide hervatten met
dosisafhankelijke hematologische toxiciteiten
eenmaal per dag dosisniveau -1
anders dan neutropenie zijn waargenomen
Voor elke volgende afname tot < 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met één
dosisniveau lager (dosisniveau -1, -2 of -3) eenmaal
per dag. Verlaag de dosis niet verder dan tot
eenmaal per dag 5 mg.
ª Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) toe en behoud het
dosisniveau van lenalidomide
Myelodysplastisch syndroom (MDS)
Behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart wanneer het ANC < 0,5 x 109/l en/of het aantal
trombocyten < 25 x 109/l is.
Aanbevolen dosis
De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 10 mg op dag 1 tot 21 van
herhaalde cycli van 28 dagen.
- Stappen dosisverlaging
Aanvangsdosis
10 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Dosisniveau -1
5 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 28 van elke 28 dagen
Dosisniveau -2
2,5 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 28 van elke 28 dagen
Dosisniveau -3
2,5 mg om de dag in de periode van dag 1 tot 28 van elke 28 dagen
- Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten
Aanbevolen handelswijze
Afname tot < 25 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot 25 x 109/l - < 50 x 109/l bij ten
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste
minste 2 gelegenheden gedurende 7 dagen of
lagere dosisniveau (dosisniveau -1, -2 of -3)
wanneer het aantal trombocyten zich op enig
moment herstelt tot 50 x 109/l
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijze
Afname tot < 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste
lagere dosisniveau (dosisniveau -1, -2 of -3)
Mantelcellymfoom (MCL)
Aanbevolen dosis
De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 25 mg op dag 1 tot 21 van
herhaalde cycli van 28 dagen.
- Stappen dosisverlaging
Aanvangsdosis
25 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Dosisniveau -1
20 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Dosisniveau -2
15 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Dosisniveau -3
10 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Dosisniveau -4
5 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Dosisniveau -5
2,5 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen1
5 mg om de dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
1 - In landen waar de 2,5 mg capsule verkrijgbaar is.
- Trombocytopenie
Verandering aantal
Aanbevolen handelswijze
trombocyten
Afname tot < 50 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken en compleet bloedbeeld (CBC)
ten minste om de 7 dagen uitvoeren
Herstel tot 60 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste lagere dosisniveau
(dosisniveau -1)
Voor elke volgende afname tot Behandeling met lenalidomide onderbreken en CBC ten minste om de 7
minder dan 50 x 109/l
dagen uitvoeren
Herstel tot 60 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste lagere dosisniveau
(dosisniveau -2, -3, -4 of -5). Verlaag de dosis niet verder dan dosisniveau
-5
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijze
Afname tot < 1 x 109/l gedurende ten minste 7 dagen of
Behandeling met lenalidomide
Afname tot < 1 x 109/l met geassocieerde koorts
onderbreken en CBC ten minste om de 7
(lichaamstemperatuur 38,5°C) of
dagen uitvoeren
afname tot < 0,5 x 109/l
Herstel tot 1 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met
het eerste lagere dosisniveau (dosisniveau -1)
Voor elke volgende afname tot minder dan 1 x 109/l
Behandeling met lenalidomide
gedurende ten minste 7 dagen of afname tot < 1 x 109/l
onderbreken
met geassocieerde koorts (lichaamstemperatuur 38,5°C)
of afname tot < 0,5 x 109/l
Herstel tot 1 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met
het eerste lagere dosisniveau (dosisniveau -2,
-3, -4, -5). Verlaag de dosis niet verder dan
dosisniveau -5
Folliculair lymfoom (FL)
Behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het ANC < 1 x 109/l is, en/of het aantal
Aanbevolen dosis
De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide is eenmaal per dag oraal 20 mg op dag 1 tot 21 van herhaalde
cycli van 28 dagen, gedurende maximaal 12 behandelcycli. De aanbevolen aanvangsdosis rituximab is
intraveneus (IV) 375 mg/m2, in cyclus 1 eenmaal per week (dag 1, 8, 15 en 22) en in cyclus 2 tot en met 5 op
dag 1 van elke cyclus van 28 dagen.
- Stappen dosisverlaging
Aanvangsdosis
20 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Dosisniveau -1
15 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Dosisniveau -2
10 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Dosisniveau -3
5 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen
Raadpleeg voor dosisaanpassingen vanwege toxiciteit van rituximab de desbetreffende Samenvatting van de
productkenmerken.
- Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten
Aanbevolen handelswijze
Afname tot < 50 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken en CBC ten minste
om de 7 dagen uitvoeren
Herstel tot 50 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste lagere
dosisniveau (dosisniveau -1)
Voor elke volgende afname tot minder Behandeling met lenalidomide onderbreken en CBC ten minste
dan 50 x 109/l
om de 7 dagen uitvoeren
Herstel tot 50 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste lagere
dosisniveau (dosisniveau -2, -3)
Verlaag de dosis niet verder dan dosisniveau -3.
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute Neutrophil Count) neutropenie
Verandering ANC
Aanbevolen handelswijzeª
Afname tot < 1,0 x 109/l gedurende ten minste 7 Behandeling met lenalidomide onderbreken en
dagen, of
CBC ten minste om de 7 dagen uitvoeren
Afname tot < 1,0 x 109/l met geassocieerde
koorts (lichaamstemperatuur 38,5°C), of
Afname tot < 0,5 x 109/l
Herstel tot 1,0 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste
lagere dosisniveau (dosisniveau -1)
Voor elke volgende afname tot minder dan 1,0 x Behandeling met lenalidomide onderbreken en CBC
109/l gedurende ten minste 7 dagen, of afname
ten minste om de 7 dagen uitvoeren
tot < 1,0 x 109/l met geassocieerde koorts
(lichaamstemperatuur 38,5°C), of afname tot
< 0,5 x 109/l
Herstel tot 1,0 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerste
lagere dosisniveau (dosisniveau -2, -3) Verlaag de
dosis niet verder dan dosisniveau -3
ª Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan naargelang het oordeel van de arts G-CSF toe
Mantelcellymfoom (MCL) of folliculair lymfoom (FL)
Tumorlysissyndroom (TLS)
Alle patiënten dienen TLS-profylaxe te krijgen (allopurinol, rasburicase of equivalent, volgens de richtlijnen
van de instelling) en goed (oraal) gehydrateerd te zijn tijdens de eerste week van de eerste cyclus, of een
Tumor flare reactie
Naargelang het oordeel van de arts kan behandeling met lenalidomide zonder onderbreking of aanpassing
worden voortgezet bij patiënten met een tumor flare reactie (TFR) graad 1 of 2. Naargelang het oordeel van
de arts mogen behandeling met niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's), behandeling van beperkte
duur met corticosteroïden en/of behandeling met narcotische analgetica worden gegeven. Aan patiënten met
TFR graad 3 of 4 moet behandeling met lenalidomide worden onthouden en behandeling met NSAID's,
corticosteroïden en/of narcotische analgetica worden ingesteld. Wanneer TFR is hersteld tot graad 1, de
behandeling met lenalidomide herstarten met hetzelfde dosisniveau voor de rest van de cyclus. De
symptomen van de patiënten kunnen worden behandeld volgens de richtlijnen voor behandeling van TFR
graad 1 en 2 (zie rubriek 4.4).
Alle indicaties
Voor andere toxiciteiten graad 3 of 4 waarvan wordt aangenomen dat zij verband houden met lenalidomide,
moet de behandeling worden gestopt en alleen opnieuw worden gestart op een volgend lager dosisniveau
wanneer de toxiciteit is verminderd tot graad 2 afhankelijk van het oordeel van de arts.
Voor huiduitslag graad 2 of 3 dient onderbreken van of stoppen met lenalidomide te worden overwogen.
Lenalidomide moet worden gestopt wanneer angio-oedeem, anafylactische reactie, huiduitslag graad 4,
exfoliatieve of bulleuze huiduitslag optreedt, of wanneer het vermoeden van Stevens-Johnson-syndroom
(SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) of geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS) bestaat en dient niet te worden hervat na het stoppen als gevolg van deze reacties.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Lenalidomide mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten vanaf de geboorte tot jonger dan 18
jaar wegens veiligheidsbezwaren (zie rubriek 5.1).
Ouderen
De momenteel beschikbare farmacokinetische gegevens worden beschreven in rubriek 5.2. Lenalidomide is
in klinische studies toegepast bij patiënten met multipel myeloom tot 91 jaar oud, bij patiënten met een
myelodysplastisch syndroom tot 95 jaar oud en bij patiënten met mantelcellymfoom tot 88 jaar oud (zie
rubriek 5.1).
Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, dient de dosis zorgvuldig gekozen te
worden en is het verstandig om de nierfunctie te bewaken.
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie
Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom met een leeftijd van 75 jaar en ouder moeten
zorgvuldig onderzocht worden alvorens behandeling wordt overwogen (zie rubriek 4.4).
Er wordt geen dosisaanpassing voorgesteld voor patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden met
lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison.
Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom met een leeftijd van 75 jaar en ouder die
lenalidomide toegediend kregen, was er een hogere incidentie van ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die
tot stopzetting van de behandeling leidden.
Bij patiënten ouder dan 75 jaar met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom werd combinatiebehandeling
met lenalidomide minder goed verdragen vergeleken met jongere patiënten. Deze patiënten stopten vaker
met de behandeling wegens intolerantie (bijwerkingen graad 3 of 4 en ernstige bijwerkingen) in vergelijking
met patiënten < 75 jaar.
Multipel myeloom: patiënten met ten minste één eerdere behandeling
Het percentage patiënten van 65 jaar of ouder met multipel myeloom was in de lenalidomide/dexamethason-
groep niet significant verschillend van dat in de placebo/dexamethason-groep. Er is geen algemeen verschil
in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten, maar een grotere
predispositie bij individuele oudere personen kan niet worden uitgesloten.
Myelodysplastisch syndroom
Voor patiënten met een myelodysplastisch syndroom die werden behandeld met lenalidomide, werd geen
algeheel verschil in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen patiënten van 65 en ouder en jongere
patiënten.
Mantelcellymfoom
Voor patiënten met mantelcellymfoom die werden behandeld met lenalidomide werd geen algeheel verschil
in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen patiënten van 65 jaar of ouder in vergelijking met
patiënten jonger dan 65 jaar.
Folliculair lymfoom
Voor patiënten met folliculair lymfoom die worden behandeld met lenalidomide in combinatie met rituximab
is het totale percentage bijwerkingen voor patiënten van 65 jaar of ouder vergelijkbaar met dat voor patiënten
jonger dan 65 jaar. Er werd geen verschil in werkzaamheid waargenomen tussen de twee leeftijdsgroepen.
Patiënten met nierfunctiestoornis
Lenalidomide wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden; patiënten met een hogere mate van
nierfunctiestoornis kunnen een verminderde tolerantie vertonen (zie rubriek 4.4). Het is van belang de dosis
zorgvuldig te kiezen en het wordt aanbevolen de nierfunctie te bewaken.
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor patiënten met een milde nierfunctiestoornis en multipel myeloom,
een myelodysplastisch syndroom, mantelcellymfoom of folliculair lymfoom.
De volgende dosisaanpassingen worden bij aanvang van en tijdens de behandeling aanbevolen voor patiënten
met een matig of ernstig verminderde nierfunctie of een terminale nieraandoening.
In fase 3-studies zijn er geen ervaringen met terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD)
(CLcr < 30 ml/min, die tot dialyse noodzaakt).
Multipel myeloom
Nierfunctie (CLcr)
Dosisaanpassing
Matige nierfunctiestoornis
10 mg eenmaal per dag1
(30 CLcr < 50 ml/min)
Ernstige nierfunctiestoornis
7,5 mg eenmaal per dag 2
(CLcr < 30 ml/min, zonder noodzaak van
15 mg om de dag
dialyse)
5 mg eenmaal per dag. Op dagen met dialyse moet de
Renal Disease, ESRD)
dosis na de dialyse worden toegediend.
(CLcr < 30 ml/min, dialyse noodzakelijk)
1 De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot eenmaal per dag 15 mg als de patiënt niet reageert op de behandeling en de behandeling goed
verdraagt.
2 In landen waar de 7,5 mg capsule verkrijgbaar is.
Myelodysplastisch syndroom
Nierfunctie (CLcr)
Dosisaanpassing
Matige nierfunctiestoornis
Aanvangsdosis
5 mg eenmaal per dag
(30 CLcr < 50 ml/min)
(dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Dosisniveau -1* 2,5 mg eenmaal per dag
(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Dosisniveau -2* 2,5 mg om de dag
(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Ernstige nierfunctiestoornis
Aanvangsdosis
2,5 mg eenmaal per dag
(CLcr < 30 ml/min, zonder noodzaak van
(dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van
dialyse)
28 dagen)
Dosisniveau -1*
2,5 mg om de dag
(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Dosisniveau -2*
2,5 mg twee keer per week
(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Terminale nieraandoening (ESRD)
Aanvangsdosis
2,5 mg eenmaal per dag
(CLcr < 30 ml/min, dialyse noodzakelijk)
(dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Op dialysedagen dient de dosis na de
Dosisniveau -1*
2,5 mg om de dag
dialyse te worden toegediend.
(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Dosisniveau -2*
2,5 mg twee keer per week
(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van
28 dagen)
* Aanbevolen stappen voor dosisverlaging tijdens de behandeling en bij het opnieuw starten van de behandeling voor graad 3 of 4 neutropenie of
trombocytopenie of andere graad 3 of 4 toxiciteit die aan lenalidomide wordt gerelateerd, zoals hierboven beschreven.
Mantelcellymfoom
Nierfunctie (CLcr)
Dosisaanpassing
(dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van
28 dagen)
Matige nierfunctiestoornis
10 mg eenmaal per dag1
(30 CLcr < 50 ml/min)
Ernstige nierfunctiestoornis
7,5 mg eenmaal per dag2
(CLcr < 30 ml/min, zonder noodzaak van dialyse)
15 mg om de dag
Terminale nieraandoening (ESRD)
5 mg eenmaal per dag. Op dagen met dialyse
(CLcr < 30 ml/min, dialyse noodzakelijk)
moet de dosis na de dialyse worden
toegediend.
1 De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot eenmaal per dag 15 mg als de patiënt niet reageert op de behandeling en de behandeling goed
verdraagt.
2 In landen waar de 7,5 mg capsule verkrijgbaar is.
Folliculair lymfoom
Nierfunctie (CLcr)
Dosisaanpassing
(dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van
28 dagen)
10 mg eenmaal per dag1, 2
(30 CLcr < 60 ml/min)
Ernstige nierfunctiestoornis
Geen gegevens beschikbaar3
(CLcr < 30 ml/min, zonder noodzaak van dialyse)
Terminale nieraandoening (ESRD)
Geen gegevens beschikbaar3
(CLcr < 30 ml/min, dialyse noodzakelijk)
¹ De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot eenmaal per dag 15 mg als de patiënt de behandeling goed heeft verdragen.
2 Voor patiënten met een aanvangsdosis van 10 mg mag, in geval van dosisverlaging om neutropenie of trombocytopenie graad 3 of 4 of andere
lenalidomide-gerelateerde toxiciteiten van graad 3 of 4 te behandelen, de dosis niet verder worden verlaagd dan tot 5 mg om de dag of 2,5 mg
eenmaal per dag.
3 Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of terminale nieraandoening (ESRD) werden uitgesloten van deelname aan de studie.
Na aanvang van de lenalidomidebehandeling dient de volgende lenalidomidedosisaanpassing bij patiënten
met een nierfunctiestoornis te worden gebaseerd op individuele behandelingstolerantie door de patiënten,
zoals hierboven beschreven.
Patiënten met leverfunctiestoornis
Er is geen officiële studie uitgevoerd naar lenalidomide bij patiënten met leverfunctiestoornis en er zijn geen
specifieke doseringsaanbevelingen.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Lenalidomide Krka capsules dienen op de geplande dagen op ongeveer hetzelfde tijdstip oraal te worden
ingenomen. De capsules mogen niet worden geopend of gebroken en er mag niet op worden gekauwd (zie
rubriek 6.6). De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt, bij voorkeur met water. De capsules
kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Lenalidomide capsules mogen niet door de folie in de blisterverpakking worden gedrukt, aangezien dit de
capsule kan beschadigen. De capsule moet uit de verpakking worden gehaald door de folie van een
afzonderlijke blistercel af te trekken.
4.3
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
- Zwangere vrouwen.
- Vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij wordt voldaan aan alle voorwaarden van het Programma
ter voorkoming van zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Wanneer lenalidomide wordt gegeven in combinatie met andere geneesmiddelen, moet vóór het begin
van de behandeling de desbetreffende Samenvatting van de productkenmerken worden geraadpleegd.
Waarschuwing met betrekking tot zwangerschap
Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide. Thalidomide is een bekende, bij de mens teratogene
werkzame stof die ernstige, levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt. Lenalidomide
veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide (zie
rubrieken 4.6 en 5.3). Als lenalidomide tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, is een teratogeen effect van
lenalidomide bij de mens te verwachten.
Alle patiënten moeten voldoen aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap,
tenzij er betrouwbaar bewijs is dat de patiënt niet zwanger kan worden.
Criteria voor vrouwen die niet zwanger kunnen worden
Een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt wordt geacht zwanger te
Leeftijd 50 jaar en door natuurlijke oorzaak 1 jaar niet gemenstrueerd (het uitblijven van de
menstruatie na kankertherapie of tijdens het geven van borstvoeding sluit de mogelijkheid van
zwangerschap niet uit).
- Prematuur falen van de ovariumfunctie, bevestigd door een gynaecoloog.
- Eerdere bilaterale salpingo-oöforectomie of hysterectomie.
- XY-genotype, Turner-syndroom, agenesie van de uterus.
Voorlichting
Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, is lenalidomide gecontra-indiceerd, tenzij aan alle volgende
criteria wordt voldaan:
-
De patiënt begrijpt het verwachte teratogene risico voor het ongeboren kind
- Zij begrijpt de noodzaak van effectieve anticonceptie, zonder onderbreking, vanaf ten minste 4 weken
vóór aanvang van de behandeling, gedurende de hele behandeling en tot ten minste 4 weken na het
einde van de behandeling
- Zelfs als een vrouw die zwanger kan worden, niet menstrueert, moet zij alle adviezen met betrekking
tot effectieve anticonceptie opvolgen
- Zij moet in staat zijn zich te houden aan effectieve anticonceptiemaatregelen
- Zij is geïnformeerd over de potentiële gevolgen van zwangerschap en over de noodzaak om snel een
arts te raadplegen wanneer er een kans op zwangerschap bestaat, en zij begrijpt deze informatie
- Zij begrijpt de noodzaak om de behandeling te beginnen zodra lenalidomide na een negatieve
zwangerschapstest is afgeleverd
- Zij begrijpt de noodzaak om behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie ten minste eenmaal per 4
weken een zwangerschapstest te ondergaan en stemt ermee in dat dit gebeurt
- Zij bevestigt dat ze de gevaren en noodzakelijke voorzorgsmaatregelen die gepaard gaan met het
gebruik van lenalidomide begrijpt.
Voor mannelijke patiënten die lenalidomide innemen hebben farmacokinetische gegevens aangetoond dat
lenalidomide tijdens de behandeling in uiterst lage niveaus aanwezig is in menselijk sperma en 3 dagen na
het stoppen met deze stof niet detecteerbaar is in menselijk sperma bij de gezonde proefpersoon (zie rubriek
5.2). Als voorzorgsmaatregel en rekening houdend met speciale populaties met verlengde eliminatietijd zoals
nierfunctiestoornis, moeten alle mannelijke patiënten die lenalidomide innemen voldoen aan de volgende
voorwaarden:
-
Zij moeten het verwachte teratogene risico begrijpen wanneer zij seksueel contact hebben met een
zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden
- Zij moeten de noodzaak begrijpen om tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 dagen na
dosisonderbrekingen en/of stoppen met de behandeling een condoom te gebruiken (zelfs wanneer de
man een vasectomie heeft ondergaan) als zij seksueel contact hebben met een zwangere vrouw of met
een vrouw die zwanger kan worden en die geen effectieve anticonceptie gebruikt
- Zij moeten begrijpen dat wanneer hun vrouwelijke partner zwanger raakt terwijl zij lenalidomide
innemen of kort nadat zij zijn gestopt met het innemen van lenalidomide, zij hun behandelend arts
onmiddellijk dienen te informeren en dat het raadzaam is de vrouwelijke partner voor evaluatie en
advies te verwijzen naar een arts die gespecialiseerd is in teratologie.
De voorschrijvend arts moet zich bij vrouwen die zwanger kunnen worden van de volgende zaken
verzekeren:
-
De patiënt voldoet aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap,
inclusief een bevestiging dat zij deze voorwaarden voldoende heeft begrepen
- De patiënt heeft de hierboven genoemde voorwaarden bevestigd.
Anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vanaf ten minste 4 weken vóór aanvang van de behandeling,
gedurende de behandeling en tot ten minste 4 weken na de behandeling met lenalidomide, en zelfs bij
onderbreking van de dosering, ten minste één effectieve anticonceptiemethode toepassen, tenzij de patiënt
zich verplicht tot volledige en voortdurende onthouding, waarbij deze verplichting maandelijks bevestigd
De volgende methoden kunnen worden beschouwd als voorbeelden van geschikte anticonceptiemethoden:
-
Implantaat
- Spiraaltje waaruit levonorgestrel vrijkomt (intra-uterien systeem, IUS)
- Depot medroxyprogesteronacetaat
- Tubaire sterilisatie
- Uitsluitend geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner die is gesteriliseerd d.m.v. vasectomie,
waarbij de vasectomie moet worden bevestigd door twee negatieve sperma-onderzoeken
- Ovulatieremmende anticonceptiepil met alleen progesteron (d.w.z. desogestrel)
Vanwege het verhoogde risico op veneuze trombo-embolie bij patiënten met multipel myeloom die
lenalidomide in combinatietherapie gebruiken, en in mindere mate bij patiënten met multipel myeloom, een
myelodysplastisch syndroom en mantelcellymfoom die lenalidomide als monotherapie gebruiken, worden
gecombineerde orale anticonceptiva niet aangeraden (zie ook rubriek 4.5). Als de patiënt momenteel een
gecombineerd oraal anticonceptivum gebruikt, dient deze over te gaan op één van de effectieve
anticonceptiemethoden die hierboven staan vermeld. Het risico op veneuze trombo-embolie blijft na het
stoppen met een gecombineerd oraal anticonceptivum nog 4-6 weken voortduren. De werkzaamheid van
anticonceptieve steroïden kan verminderd zijn tijdens gelijktijdige behandeling met dexamethason (zie
rubriek 4.5).
Implantaten en levonorgestrel-hormoonspiraaltjes zijn geassocieerd met een verhoogd risico op infectie bij
het inbrengen en onregelmatige vaginale bloedingen. Profylactische antibiotica dienen te worden overwogen,
in het bijzonder bij patiënten met neutropenie.
Spiraaltjes waaruit koper vrijkomt, worden over het algemeen niet aangeraden vanwege het potentiële risico
op infectie bij het inbrengen en menstrueel bloedverlies, hetgeen gevaarlijk kan zijn voor patiënten met
neutropenie of trombocytopenie.
Zwangerschapstesten
In overeenstemming met de lokale aanbevelingen moeten zwangerschapstesten met een minimale
gevoeligheid van 25 mIE/ml onder medisch toezicht worden uitgevoerd bij vrouwen die zwanger kunnen
worden, zoals hieronder aangegeven. Deze eis geldt ook voor vrouwen die zwanger kunnen worden en
volledige en voortdurende onthouding betrachten. In het ideale geval worden de zwangerschapstest, het
voorschrijven en de verstrekking van het geneesmiddel op één en dezelfde dag uitgevoerd. De verstrekking
van lenalidomide aan vrouwen die zwanger kunnen worden, dient binnen 7 dagen na het voorschrijven plaats
te vinden.
Voorafgaand aan het starten van de behandeling
Een zwangerschapstest moet onder medisch toezicht worden uitgevoerd tijdens het bezoek aan de arts
waarbij lenalidomide wordt voorgeschreven, of in de 3 dagen voorafgaand aan het bezoek aan de
voorschrijvend arts als de patiënt gedurende ten minste 4 weken effectieve anticonceptie heeft toegepast. De
test moet verzekeren dat de patiënt niet zwanger is wanneer zij begint met de behandeling met lenalidomide.
Follow-up en einde van behandeling
Behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie moet ten minste om de 4 weken opnieuw een zwangerschapstest
worden uitgevoerd onder medisch toezicht, inclusief ten minste 4 weken na het einde van de behandeling. De
zwangerschapstesten dienen te worden uitgevoerd op de dag van het bezoek aan de voorschrijvend arts of in
de 3 daaraan voorafgaande dagen.
Aanvullende voorzorgsmaatregelen
Patiënten moeten voorgelicht worden om dit geneesmiddel nooit aan iemand anders te geven en om alle
ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheek opdat ze op veilige wijze
Patiënten mogen gedurende de behandeling en gedurende ten minste 7 dagen na het staken van de
behandeling met lenalidomide geen bloeddonor zijn.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en zorgverleners dienen wegwerphandschoenen te dragen bij het
hanteren van de blisterverpakking of de capsule. Vrouwen die zwanger zijn of vermoeden dat ze mogelijk
zwanger zijn, mogen de blisterverpakking of de capsule niet hanteren (zie rubriek 6.6).
Voorlichtingsmateriaal, beperkingen met betrekking tot het voorschrijven en verstrekken
Om patiënten te helpen ervoor te zorgen dat er geen foetus wordt blootgesteld aan lenalidomide zal de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorlichtingsmateriaal leveren aan
beroepsbeoefenaren, om de waarschuwingen over de verwachte teratogeniciteit van lenalidomide opnieuw te
benadrukken, om advies te geven over anticonceptie vóór aanvang van de behandeling en begeleiding te
geven met betrekking tot de noodzaak van zwangerschapstesten. De voorschrijvende arts moet mannelijke en
vrouwelijke patiënten informeren over het verwachte teratogene risico en de strikte maatregelen met
betrekking tot zwangerschapspreventie zoals gespecificeerd in het Programma ter voorkoming van
zwangerschap. Hij/zij moet patiënten voorzien van een passende informatiebrochure voor patiënten,
patiëntenkaart en/of equivalent hulpmiddel in overeenstemming met het nationaal geïmplementeerde
patiëntenkaartsysteem. Een nationaal gecontroleerd distributiesysteem is in samenwerking met elke nationale
bevoegde autoriteit geïmplementeerd. Het gecontroleerde distributiesysteem omvat het gebruik van een
patiëntenkaart en/of equivalent hulpmiddel voor controle op het voorschrijven en/of verstrekken en voor het
verzamelen van gedetailleerde gegevens met betrekking tot de indicatie om off-label gebruik binnen het
nationale gebied nauwlettend te bewaken. In het ideale geval worden de zwangerschapstest, het
voorschrijven en het verstrekken op één en dezelfde dag uitgevoerd. De verstrekking van lenalidomide aan
vrouwen die zwanger kunnen worden, dient binnen 7 dagen na het voorschrijven en na een negatieve
zwangerschapstest onder medisch toezicht plaats te vinden. Vrouwen die zwanger kunnen worden, kunnen
een voorschrift krijgen voor een behandeling van maximaal 4 weken conform de goedgekeurde
doseringsregimes voor de indicaties (zie rubriek 4.2). Alle andere patiënten kunnen een voorschrift krijgen
voor een behandeling van maximaal 12 weken.
Overige bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Myocardinfarct
Myocardinfarct is gerapporteerd bij patiënten die lenalidomide kregen, voornamelijk bij patiënten met
bekende risicofactoren en binnen de eerste 12 maanden bij gebruik in combinatie met dexamethason.
Patiënten met bekende risicofactoren inclusief eerdere trombose dienen nauwlettend te worden gevolgd
en er moeten stappen worden genomen om te proberen alle beïnvloedbare risicofactoren (bijv. roken,
hypertensie en hyperlipidemie) tot een minimum te beperken.
Veneuze en arteriële trombo-embolische voorvallen
Bij patiënten met multipel myeloom wordt de combinatie van lenalidomide en dexamethason geassocieerd
met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolische voorvallen (voornamelijk diep-veneuze trombose en
longembolie). Het risico op veneuze trombo-embolische voorvallen werd minder vaak waargenomen bij
lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison.
Bij patiënten met multipel myeloom, een myelodysplastisch syndroom en mantelcellymfoom werd
behandeling met lenalidomide als monotherapie geassocieerd met een kleiner risico op veneuze trombo-
embolische voorvallen (voornamelijk diep-veneuze trombose en longembolie), dan bij patiënten met
multipel myeloom die werden behandeld met lenalidomide in combinatietherapie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Bij patiënten met multipel myeloom wordt de combinatie van lenalidomide en dexamethason geassocieerd
met een verhoogd risico op arteriële trombo-embolische voorvallen (voornamelijk myocardinfarct en
cerebrovasculair accident) en werden deze minder vaak waargenomen bij lenalidomide in combinatie met
melfalan en prednison. Het risico op arteriële trombo-embolische voorvallen is kleiner bij patiënten met
multipel myeloom die zijn behandeld met lenalidomide in monotherapie dan bij patiënten met multipel
Patiënten met bekende risicofactoren voor trombo-embolie inclusief eerdere trombose dienen daarom
nauwlettend te worden gevolgd. Men dient stappen te ondernemen om te proberen alle beïnvloedbare
risicofactoren (bijv. roken, hypertensie en hyperlipidemie) tot een minimum te beperken. Gelijktijdige
toediening van erytropoëtische middelen of een voorgeschiedenis van trombo-embolische voorvallen kan
eveneens het risico op trombose bij deze patiënten verhogen. Daarom dient voorzichtigheid in acht te worden
genomen bij het gebruik van erytropoëtische middelen, of andere middelen die het risico op trombose
kunnen verhogen zoals hormoonvervangingstherapie, bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide
met dexamethason krijgen. Een hemoglobineconcentratie boven 12 g/dl dient te leiden tot het stopzetten van
de erytropoëtische middelen.
Patiënten en artsen wordt aangeraden goed te letten op de tekenen en symptomen van trombo-embolie.
Patiënten dienen te worden voorgelicht dat zij medische hulp moeten inroepen als zij symptomen
ontwikkelen zoals kortademigheid, pijn op de borst of zwelling van armen of benen. Profylaxe met
antitrombosemiddelen dient te worden aanbevolen, in het bijzonder voor patiënten met bijkomende
risicofactoren voor trombose. De beslissing om profylactische antitrombosemaatregelen te nemen, moet voor
elke patiënt afzonderlijk worden genomen na zorgvuldige beoordeling van de onderliggende risicofactoren.
Wanneer de patiënt een trombo-embolisch voorval ondervindt, moet worden gestopt met de behandeling en
standaard anticoagulatietherapie worden gestart. Zodra de patiënt gestabiliseerd is op de
anticoagulatiebehandeling en alle complicaties van het trombo-embolisch voorval onder controle zijn, kan de
behandeling met lenalidomide met de oorspronkelijke dosis opnieuw worden gestart, afhankelijk van een
baten-risicobeoordeling. De patiënt dient de anticoagulatiebehandeling tijdens de lenalidomidebehandeling
voort te zetten.
Pulmonale hypertensie
Gevallen van pulmonale hypertensie, sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die met
lenalidomide werden behandeld. Vóór aanvang van en tijdens de behandeling met lenalidomide dienen
patiënten te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van onderliggende cardiopulmonale ziekte.
Neutropenie en trombocytopenie
De belangrijkste dosisbeperkende toxiciteiten van lenalidomide zijn neutropenie en trombocytopenie. Een
volledig bloedbeeld, met inbegrip van differentiële telling van witte bloedcellen, trombocytentelling,
hemoglobine- en hematocrietbepaling, moet worden uitgevoerd in de uitgangssituatie, gedurende de eerste 8
weken van de behandeling met lenalidomide elke week en daarna elke maand, om te controleren op
cytopenieën. Bij patiënten met mantelcellymfoom moet het controleschema om de 2 weken zijn in cyclus 3
en 4, en daarna bij het begin van elke cyclus. Bij patiënten met folliculair lymfoom dient het controleschema
wekelijks te zijn voor de eerste 3 weken van cyclus 1 (28 dagen), eenmaal per 2 weken gedurende cycli 2 tot
en met 4, en daarna bij het begin van elke nieuwe cyclus. Het kan nodig zijn de dosis te onderbreken en/of te
verlagen (zie rubriek 4.2).
In geval van neutropenie dient de arts bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te
overwegen. Patiënten dienen te worden geïnstrueerd dat zij febriele episodes direct moeten melden. Patiënten
en artsen worden aangeraden goed te letten op klachten en symptomen van bloedingen, met inbegrip van
petechiën en epistaxis, voornamelijk bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen toegediend krijgen die
bloeding kunnen induceren (zie rubriek 4.8, Hemorragische aandoeningen). Voorzichtigheid is geboden bij
gelijktijdige toediening van lenalidomide en andere myelosuppressieve middelen.
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die ASCT hebben ondergaan en die behandeld worden
met lenalidomide-onderhoudsbehandeling
De bijwerkingen in de studiegroep CALGB 100104 omvatten voorvallen die gemeld werden na hoge doses
melfalan en ASCT (HDM/ASCT), evenals voorvallen uit de periode met de onderhoudsbehandeling. Een
tweede analyse identificeerde voorvallen die optraden bij aanvang van de onderhoudsbehandeling. In de
studiegroep IFM 2005-02 waren de bijwerkingen uitsluitend afkomstig uit de periode van de
onderhoudsbehandeling.
In studies waarin lenalidomide-onderhoudsbehandeling werd geëvalueerd bij NDMM-patiënten die ASCT
hebben ondergaan, werd trombocytopenie graad 3 en 4 vaker waargenomen in de groepen met lenalidomide-
onderhoudsbehandeling dan in de groepen met placebo-onderhoudsbehandeling (respectievelijk 37,5%
versus 30,3% [17,9% versus 4,1% na aanvang van de onderhoudsbehandeling] in CALGB 100104 en 13,0%
versus 2,9% in IFM 2005-02). Patiënten en artsen worden aangeraden goed te letten op klachten en
symptomen van bloedingen, met inbegrip van petechiën en epistaxis, voornamelijk bij patiënten die
gelijktijdig geneesmiddelen toegediend krijgen die bloeding kunnen induceren (zie rubriek 4.8,
Hemorragische aandoeningen).
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie en
die behandeld worden met lenalidomide in combinatie met bortezomib en dexamethason
In de studie SWOG S0777 werd neutropenie graad 4 minder vaak waargenomen in de groep met
lenalidomide in combinatie met bortezomib en dexamethason (RVd) dan in de vergelijkingsgroep met Rd
(lenalidomide + dexamethason) (2,7% versus 5,9%). In de groep met RVd en de groep met Rd werd febriele
neutropenie graad 4 gemeld met vergelijkbare frequenties (0,0% versus 0,4%). Patiënten dienen te worden
geadviseerd episodes van febriele neutropenie onmiddellijk te melden; onderbreking van de behandeling
en/of dosisverlaging kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2).
Trombocytopenie graad 3 of 4 werd vaker waargenomen in de groep met RVd dan in de vergelijkingsgroep
met Rd (17,2% vs. 9,4%).
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie en
die behandeld worden met lenalidomide in combinatie met dexamethason in lage dosis
Neutropenie graad 4 werd minder vaak waargenomen in de behandelingsgroepen met lenalidomide in
combinatie met dexamethason dan in de vergelijkingsgroep (8,5% bij Rd [continue behandeling] en Rd18
[behandeling gedurende 18 cycli van vier weken] vergeleken met 15% in de arm
melfalan/prednison/thalidomide (MPT), zie rubriek 4.8). Episodes van febriele neutropenie graad 4 kwamen
overeen met de vergelijkingsgroep (0,6% bij Rd en Rd18 lenalidomide/dexamethason vergeleken met 0,7%
in de arm melfalan/prednison/thalidomide, zie rubriek 4.8).
Trombocytopenie graad 3 of 4 werd minder vaak waargenomen bij Rd en Rd18 dan bij de vergelijkingsgroep
(respectievelijk 8,1% vs. 11,1%).
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie en
die behandeld worden met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison
De combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison is bij patiënten in klinische studies met nieuw
gediagnosticeerd multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (34,1%
in de groep die werd behandeld met melfalan, prednison en lenalidomide, gevolgd door lenalidomide
[MPR+R] en de groep met melfalan, prednison en lenalidomide gevolgd door placebo [MPR+p] vergeleken
met 7,8% in de groep met MPp+p; zie rubriek 4.8). Episodes met febriele neutropenie graad 4 werden
infrequent waargenomen (1,7% bij MPR+R/MPR+p vergeleken met 0,0% bij MPp+p, zie rubriek 4.8).
De combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison is bij patiënten met multipel myeloom
geassocieerd met een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en graad 4 (40,4% bij MPR+R/MPR+p
Multipel myeloom: patiënten met ten minste één eerdere behandeling
De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom met ten minste één
eerdere behandeling geassocieerd met een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (5,1% bij patiënten die
werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 0,6% bij patiënten behandeld met
placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8). Episodes met febriele neutropenie graad 4 werden infrequent
waargenomen (0,6% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met
0,0% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8).
De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met
een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (respectievelijk 9,9% en 1,4% bij patiënten die
werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 2,3% en 0,0% bij patiënten behandeld
met placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8).
Myelodysplastisch syndroom
Behandeling met lenalidomide bij patiënten met een myelodysplastisch syndroom wordt geassocieerd met
een hogere incidentie van graad 3 en 4 neutropenie en trombocytopenie in vergelijking met patiënten met
placebo (zie rubriek 4.8).
Mantelcellymfoom
Behandeling met lenalidomide bij patiënten met mantelcellymfoom wordt geassocieerd met een hogere
incidentie van neutropenie graad 3 en 4 vergeleken met patiënten in de controlegroep (zie rubriek 4.8).
Folliculair lymfoom
De combinatie van lenalidomide en rituximab bij patiënten met folliculair lymfoom wordt geassocieerd met
een hogere incidentie van neutropenie graad 3 of 4, in vergelijking met patiënten uit de groep met
placebo/rituximab. Febriele neutropenie en trombocytopenie graad 3 of 4 werden vaker waargenomen in de
groep met lenalidomide/rituximab (zie rubriek 4.8).
Schildklieraandoeningen
Er zijn gevallen van hypothyreoïdie en gevallen van hyperthyreoïdie gemeld. Optimale controle van
comorbide aandoeningen die de schildklierfunctie beïnvloeden wordt aanbevolen vóór aanvang van de
behandeling. Aanbevolen wordt de schildklierfunctie vóór en tijdens de behandeling te controleren.
Perifere neuropathie
Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide, waarvan bekend is dat het ernstige perifere neuropathie
veroorzaakt. Er werd geen toename van perifere neuropathie waargenomen bij gebruik van lenalidomide in
combinatie met dexamethason of melfalan en prednison, of lenalidomide als monotherapie, of bij langdurig
gebruik van lenalidomide voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom.
De combinatie van lenalidomide met intraveneus toegediende bortezomib en dexamethason bij patiënten met
multipel myeloom wordt geassocieerd met een hogere frequentie van perifere neuropathie. De frequentie was
lager bij subcutane toediening van bortezomib. Raadpleeg voor meer informatie rubriek 4.8 en de
Samenvatting van de productkenmerken van bortezomib.
Tumor flare reactie en tumorlysissyndroom
Omdat lenalidomide een anti-neoplastische werking heeft, kunnen complicaties door het
tumorlysissyndroom (TLS) optreden. Er zijn gevallen gemeld van TLS en tumor flare reactie (TFR),
waaronder met fatale afloop (zie rubriek 4.8).Risicopatiënten voor TLS en TFR zijn zij die vóór de
behandeling een hoge tumorlast hebben. Voorzichtigheid is geboden wanneer lenalidomide wordt ingesteld
bij deze patiënten. Deze patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, met name tijdens de eerste cyclus
of dosisverhoging, en gepaste maatregelen dienen genomen te worden.
Mantelcellymfoom
Zorgvuldige controle en evaluatie op TFR worden aanbevolen. Patiënten met een hoge Mantle cell
lymphoma International Prognostic Index (MIPI) bij de diagnose of een omvangrijke ziekte (ten minste één
Folliculair lymfoom
Zorgvuldige controle en evaluatie op TFR worden aanbevolen. Tumor flare kan lijken op PD. Patiënten die
TFR graad 1 en 2 hadden, werden behandeld met corticosteroïden, NSAID's en/of narcotische analgetica
voor behandeling van TFR-symptomen. De beslissing om therapeutische maatregelen te nemen voor TFR
dient te worden genomen na een zorgvuldige klinische evaluatie van elke individuele patiënt (zie rubrieken
4.2 en 4.8).
Zorgvuldige controle en evaluatie op TLS worden aanbevolen. Patiënten dienen goed gehydrateerd te zijn en
TLS-profylaxe te krijgen, naast wekelijks bloedonderzoek (testpanels) gedurende de eerste cyclus of langer,
op klinische indicatie (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Tumorlast
Mantelcellymfoom
Lenalidomide is niet aanbevolen voor de behandeling van patiënten met een hoge tumorlast als er
alternatieve behandelingsopties beschikbaar zijn.
Vroegtijdig overlijden
In de studie MCL-002 was er over het algemeen een schijnbare toename van vroegtijdig (binnen 20 weken)
overlijden. Patiënten met een hoge tumorlast in de uitgangssituatie lopen een verhoogd risico op vroegtijdig
overlijden; er waren 16/81 (20%) gevallen van vroegtijdig overlijden in de lenalidomidegroep en 2/28 (7%)
gevallen van vroegtijdig overlijden in de controlegroep. Binnen 52 weken ging het hierbij om 32/81 (40%)
en 6/28 (21%) (zie rubriek 5.1).
Bijwerkingen
In de studie MCL-002 werden tijdens behandelingscyclus 1, 11/81 (14%) patiënten met een hoge tumorlast
in de lenalidomidegroep van de behandeling gehaald ten opzichte van 1/28 (4%) in de controlegroep. De
belangrijkste reden voor stopzetting van de behandeling tijdens behandelingscyclus 1 bij patiënten met een
hoge tumorlast in de lenalidomidegroep was bijwerkingen, 7/11 (64%).
Patiënten met een hoge tumorlast moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen (zie
rubriek 4.8) waaronder tekenen van tumor flare reactie (TFR). Zie rubriek 4.2 voor dosisaanpassingen voor
TFR.Een hoge tumorlast werd gedefinieerd als ten minste één lesie 5 cm in diameter of 3 lesies 3 cm.
Allergische reacties en ernstige huidreacties
Er zijn gevallen van allergische reacties waaronder angio-oedeem, anafylactische reactie en ernstige
huidreacties, waaronder SJS, TEN en DRESS gerapporteerd bij patiënten die met lenalidomide werden
behandeld (zie rubriek 4.8). De voorschrijvend arts moet de patiënt informeren over de tekenen en
symptomen van deze reacties, en moet aangeven dat de patiënt onmiddellijk medische hulp moet zoeken
indien dergelijke symptomen zich bij hem of haar voordoen. De behandeling met lenalidomide moet worden
gestopt in geval van angio-oedeem, anafylactische reactie, exfoliatieve of bulleuze huiduitslag, of wanneer
SJS, TEN of DRESS wordt vermoed en mag niet worden hervat na het stoppen van de behandeling vanwege
deze reacties. In geval van andere vormen van huidreactie dient, afhankelijk van de ernst ervan, onderbreken
of stoppen van de behandeling met lenalidomide te worden overwogen. Patiënten die eerdere allergische
reacties hebben gehad tijdens een behandeling met thalidomide dienen nauwlettend te worden gevolgd
aangezien een mogelijke kruisreactie tussen lenalidomide en thalidomide in de literatuur is gerapporteerd.
Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige huiduitslag in verband met een behandeling met
thalidomide mogen geen lenalidomide krijgen.
Tweede primaire kwaadaardige tumoren
In vergelijking met de controlegroep (1,38 per 100 persoonsjaren) werd een toename van tweede primaire
kwaadaardige tumoren (SPM) waargenomen in klinische studies bij myeloompatiënten die eerder met
In klinische studies bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking
kwamen voor transplantatie, werd een 4,9-voudige verhoging in incidentie van hematologische SPM
(gevallen van AML, MDS) waargenomen bij patiënten die lenalidomide in combinatie met melfalan en
prednison kregen tot progressie (1,75 per 100 persoonsjaren) in vergelijking met melfalan in combinatie met
prednison (0,36 per 100 persoonsjaren).
Er werd een 2,12-voudige verhoging in incidentiepercentage van solide SPM waargenomen bij patiënten die
lenalidomide (9 cycli) ontvingen in combinatie met melfalan en prednison (1,57 per 100 persoonsjaren) in
vergelijking met melfalan in combinatie met prednison (0,74 per 100 persoonsjaren).
Bij patiënten die tot progressie of gedurende 18 maanden lenalidomide in combinatie met dexamethason
kregen, was de incidentie van hematologische SPM (0,16 per 100 persoonsjaren) niet verhoogd in
vergelijking met thalidomide in combinatie met melfalan en prednison (0,79 per 100 persoonsjaren).
Er werd een 1,3-voudige verhoging in incidentiepercentage van solide SPM waargenomen bij patiënten die
tot progressie of gedurende 18 maanden lenalidomide in combinatie met dexamethason (1,58 per 100
persoonsjaren) ontvingen in vergelijking met thalidomide in combinatie met melfalan en prednison (1,19 per
100 persoonsjaren).
Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die lenalidomide in combinatie met bortezomib
en dexamethason kregen, bedroeg de incidentie van hematologische SPM 0,00-0,16 per 100 persoonsjaren
en de incidentie van solide SPM 0,21-1,04 per 100 persoonsjaren.
Het verhoogde risico op tweede primaire kwaadaardige tumoren die verband houden met lenalidomide is ook
relevant in de context van NDMM na stamceltransplantatie. Hoewel het risico nog niet volledig gekenmerkt
is, moet het in gedachten worden gehouden bij het overwegen en gebruiken van lenalidomide in deze setting.
Het incidentiepercentage van hematologische maligniteiten, voornamelijk AML, MDS en B-cel-tumoren
(inclusief Hodgkinlymfoom), bedroeg 1,31 per 100 persoonsjaren voor de lenalidomidegroepen en 0,58 per
100 persoonsjaren voor de placebogroepen (1,02 per 100 persoonsjaren voor patiënten die werden
blootgesteld aan lenalidomide na ASCT en 0,60 per 100 persoonsjaren voor patiënten die niet werden
blootgesteld aan lenalidomide na ASCT). Het incidentiepercentage van solide tumor-SPM bedroeg 1,36 per
100 persoonsjaren voor de lenalidomidegroepen en 1,05 per 100 persoonsjaren voor de placebogroepen (1,26
per 100 persoonsjaren voor patiënten die werden blootgesteld aan lenalidomide na ASCT en 0,60 per 100
persoonsjaren voor patiënten die niet werden blootgesteld aan lenalidomide na ASCT).
Alvorens te beginnen met de behandeling met lenalidomide, ofwel in combinatie met melfalan ofwel
onmiddellijk na hoge doses melfalan en ASCT, dient rekening te worden gehouden met het risico van het
optreden van hematologische SPM. Artsen dienen patiënten zorgvuldig te evalueren vóór en tijdens de
behandeling met behulp van standaard kankerscreening voor het optreden van SPM en behandeling in te
stellen conform de indicatie.
Progressie tot acute myeloïde leukemie bij laag en intermediair 1 risico MDS
Karyotype
Variabelen in de uitgangssituatie die complexe cytogenetica omvatten worden in verband gebracht met
progressie tot AML bij patiënten die afhankelijk zijn van transfusies en een del(5q) afwijking hebben. In een
gecombineerde analyse van twee klinische studies met lenalidomide bij laag en intermediair 1 risico
myelodysplastisch syndroom, hadden patiënten met een complexe cytogenetica het hoogst geschatte
cumulatieve 2-jaarsrisico van progressie tot AML (38,6%). Het geschatte 2-jaarspercentage van progressie
tot AML bij patiënten met een geïsoleerde del(5q) afwijking was 13,8%, in vergelijking met 17,3% voor
patiënten met del(5q) en één bijkomende cytogenetische afwijking.
Als gevolg hiervan is de verhouding tussen de voordelen en de risico's van lenalidomide niet bekend
wanneer MDS in verband wordt gebracht met del(5q) en complexe cytogenetica.
Progressie tot andere tumoren bij mantelcellymfoom
Bij mantelcellymfoom zijn AML, B-cel-tumoren en niet-melanoomhuidkanker (NMSC) vastgestelde
risico's.
Tweede primaire kwaadaardige tumoren bij folliculair lymfoom
In een studie naar recidiverend/refractair indolent non-hodgkinlymfoom (iNHL) bij patiënten met folliculair
lymfoom werd er geen verhoogd risico op SPM waargenomen in de groep met lenalidomide/rituximab,
vergeleken met de groep met placebo/rituximab. Hematologische SPM van AML traden op bij 0,29 per 100
persoonsjaren in de groep met lenalidomide/rituximab, vergeleken met 0,29 per 100 persoonsjaren bij
patiënten die placebo/rituximab kregen. Het incidentiepercentage van SPM van hematologische plus solide
tumoren (exclusief niet-melanoomhuidkankers) was 0,87 per 100 persoonsjaren in de groep met
lenalidomide/rituximab, vergeleken met 1,17 per 100 persoonsjaren bij patiënten die placebo/rituximab
kregen, met een mediane follow-up van 30,59 maanden (spreiding 0,6 tot 50,9 maanden).
Niet-melanoomhuidkankers zijn vastgestelde risico's en omvatten plaveiselcelcarcinomen van de huid of
basaalcelcarcinomen.
Artsen moeten patiënten regelmatig controleren op de ontwikkeling van SPM. Zowel het potentiële voordeel
van lenalidomide als het risico op SPM dient in overweging te worden genomen bij het overwegen van
behandeling met lenalidomide.
Leveraandoeningen
Leverfalen, inclusief fatale gevallen, is gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide
in combinatietherapie: acuut leverfalen, toxische hepatitis, cytolytische hepatitis, cholestatische hepatitis en
gemengde cytolytische/cholestatische hepatitis. De mechanismen van ernstige, door geneesmiddel
geïnduceerde hepatotoxiciteit blijven onbekend, hoewel in sommige gevallen reeds bestaande virale
leverziekte, verhoogde leverenzymen in de uitgangssituatie en mogelijk behandeling met antibiotica
risicofactoren zouden kunnen zijn.
Abnormale leverfunctietests werden vaak gerapporteerd en waren over het algemeen asymptomatisch en
reversibel na dosisonderbreking. Zodra parameters zijn teruggekeerd naar de uitgangspositie kan
behandeling met een lagere dosis worden overwogen.
Lenalidomide wordt uitgescheiden door de nieren. Het is belangrijk de dosis van patiënten met een
nierfunctiestoornis aan te passen om plasmaspiegels te vermijden die het risico op meer nadelige
hematologische reacties of verhoogde hepatotoxiciteit kunnen vergroten. Bewaking van de leverfunctie
wordt aangeraden, in het bijzonder in geval van een voorgeschiedenis van, of gelijktijdige, virale
leverinfectie, of wanneer lenalidomide wordt gecombineerd met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij
geassocieerd worden met een leverfunctiestoornis.
Infectie met of zonder neutropenie
Patiënten met multipel myeloom zijn vatbaar voor het ontwikkelen van infecties, waaronder pneumonie. Bij
lenalidomide in combinatie met dexamethason werd een hogere incidentie van infecties waargenomen dan
bij MPT bij patiënten met NDMM die niet in aanmerking komen voor transplantatie, en met lenalidomide-
onderhoudsbehandeling in vergeleken met placebo bij patiënten met NDMM die ASCT hadden ondergaan.
In de context van neutropenie traden bij minder dan een derde van de patiënten infecties graad 3 op.
Patiënten met bekende risicofactoren voor infecties moeten zorgvuldig worden gecontroleerd. Alle patiënten
Virusreactivatie
Gevallen van virusreactivatie zijn gerapporteerd bij patiënten die lenalidomide ontvangen, inclusief ernstige
gevallen van herpes zoster of hepatitis B-virus (HBV) reactivatie.
Sommige van de gevallen van virusreactivatie hadden een fatale afloop.
Sommige van de gevallen van herpes zoster reactivatie resulteerden in gedissemineerde herpes zoster,
meningitis herpes zoster of oftalmische herpes zoster waarvoor een tijdelijke onderbreking of permanent
stoppen met de behandeling met lenalidomide en adequate antivirale behandeling nodig was.
Reactivatie van hepatitis B is zelden gerapporteerd bij patiënten die lenalidomide ontvangen die eerder zijn
geïnfecteerd met het hepatitis B-virus (HBV). Sommige van deze gevallen hebben zich verder ontwikkeld tot
acuut leverfalen, resulterend in het stoppen met lenalidomide en adequate antivirale behandeling. Hepatitis
B-virus status dient vastgesteld te worden alvorens behandeling met lenalidomide te starten. Voor patiënten
die positief testen op HBV-infectie wordt het raadplegen van een arts met ervaring in de behandeling van
hepatitis B geadviseerd. Men dient voorzichtig te zijn wanneer lenalidomide wordt gebruikt bij patiënten die
eerder werden geïnfecteerd met HBV, inclusief patiënten die anti-HBc-positief maar HbsAg-negatief zijn.
Deze patiënten dienen tijdens de gehele behandeling nauwlettend te worden gemonitord op verschijnselen
van actieve HBV-infectie.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
Er zijn gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) gemeld bij gebruik van
lenalidomide, waaronder gevallen met dodelijke afloop. PML werd gemeld vanaf enkele maanden tot enkele
jaren na behandeling met lenalidomide. De gevallen zijn over het algemeen gemeld bij patiënten die
tegelijkertijd dexamethason namen of voorafgaand een behandeling kregen met een andere
immunosuppressieve chemotherapie. Artsen moeten patiënten regelmatige controleren op nieuwe of
verslechterende neurologische symptomen, cognitieve of gedragsmatige tekenen of symptomen en rekening
houden met PML in de differentiaaldiagnose. Patiënten moeten tevens worden geadviseerd om hun partner
of zorgverleners over hun behandeling te informeren, aangezien zij symptomen kunnen opmerken waarvan
de patiënt zich niet bewust is.
De evaluatie van PML moet worden gebaseerd op een neurologisch onderzoek, een MRI van de hersenen en
een analyse van de cerebrospinale vloeistof met behulp van een polymerasekettingreactie (PCR) om DNA
van het JC-virus (JCV) aan te tonen of een hersenbiopsie waaruit de aanwezigheid van het JCV blijkt. Bij
een negatieve PCR-test op JCV is PML nog niet uitgesloten. Als er geen andere diagnose kan worden
gesteld, zijn aanvullende follow-up en evaluatie wellicht gerechtvaardigd.
Indien een vermoeden van PML bestaat, moet verdere toediening van lenalidomide worden onderbroken
totdat PML is uitgesloten. Als PML is bevestigd, moet lenalidomide permanent gestaakt worden.
Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Er was een hogere intolerantie (bijwerkingen graad 3 of 4, ernstige bijwerkingen, stopzetting) bij patiënten
> 75 jaar, met ISS stadium III, ECOG PS 2 of CLcr < 60 ml/min wanneer lenalidomide in
combinatietherapie werd gegeven. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op hun tolerantie van
lenalidomide bij combinatietherapie, rekening houdend met de leeftijd, ISS stadium III, ECOG PS 2 of
CLcr < 60 ml/min (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Cataract
Cataract is met een hogere frequentie gerapporteerd bij patiënten die lenalidomide ontvangen in combinatie
met dexamethason, met name bij gebruik gedurende langere tijd. Het is raadzaam het gezichtsvermogen
regelmatig te controleren.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Orale anticonceptiva
Er is geen studie naar interacties met orale anticonceptiva uitgevoerd. Lenalidomide is geen enzyminductor.
In een in-vitrostudie met humane hepatocyten, induceerde lenalidomide, getest bij verschillende
concentraties niet CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4/5. Daarom wordt bij toediening van
alleen lenalidomide, niet verwacht dat inductie leidend tot een verminderde werkzaamheid van
geneesmiddelen, inclusief hormonale anticonceptiva, plaatsvindt. Dexamethason is echter bekend als een
zwakke tot matig sterke inductor van CYP3A4 die waarschijnlijk ook andere enzymen en transporteiwitten
beïnvloedt. Het kan niet worden uitgesloten dat de werkzaamheid van orale anticonceptiva tijdens de
behandeling verminderd kan zijn. Er moeten effectieve maatregelen worden genomen om zwangerschap te
voorkomen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Warfarine
Gelijktijdige toediening van meerdere 10 mg doses van lenalidomide had geen effect op de farmacokinetiek
van een enkele dosis R- en S-warfarine. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 25 mg warfarine
had geen effect op de farmacokinetiek van lenalidomide. Het is echter niet bekend of interactie plaatsvindt
tijdens klinisch gebruik (gelijktijdige behandeling met dexamethason). Dexamethason is een zwakke tot
matig sterke enzyminductor en het effect ervan op warfarine is onbekend. Nauwkeurige controle van de
warfarineconcentratie tijdens de behandeling wordt aangeraden.
Digoxine
Gelijktijdige toediening van 10 mg lenalidomide eenmaal daags verhoogde de plasma-blootstelling aan
digoxine (0,5 mg, enkele dosis) met 14%, met een BI (betrouwbaarheidsinterval) van 90% [0,52%; 28,2%].
Het is onbekend of dit effect anders zal zijn in het klinische gebruik (hogere doses lenalidomide en
gelijktijdige behandeling met dexamethason). Daarom wordt tijdens de behandeling met lenalidomide
controle van de digoxineconcentratie aangeraden.
Statines
Wanneer statines samen met lenalidomide worden toegediend, bestaat er een verhoogd risico op
rabdomyolyse, dat simpelweg additief kan zijn. Een verscherpte klinische en laboratoriumcontrole is
raadzaam, met name tijdens de eerste behandelingsweken.
Dexamethason
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis of meerdere doses dexamethason (40 mg eenmaal daags) heeft
geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van lenalidomide bij toediening van meerdere doses
(25 mg eenmaal daags).
Interacties met P-glycoproteïne-(P-gp-)remmers
Lenalidomide is in vitro een substraat van P-gp, maar het is geen P-gp-remmer. Gelijktijdige toediening van
meerdere doses van de sterke P-gp-remmer kinidine (600 mg, tweemaal daags) of de matige P-gp-
remmer/substraat temsirolimus (25 mg) heeft geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van
lenalidomide (25 mg). Gelijktijdige toediening van lenalidomide veroorzaakt geen verandering in de
farmacokinetiek van temsirolimus.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vanwege het teratogene potentieel moet lenalidomide worden voorgeschreven volgens een Programma ter
voorkoming van zwangerschap (zie rubriek 4.4), tenzij er betrouwbaar bewijs is dat de patiënt niet zwanger
kan worden.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Als een met
lenalidomide behandelde vrouw zwanger wordt, moet de behandeling worden gestopt en moet de patiënt
voor beoordeling en advies worden doorverwezen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in
teratologie. Wanneer een partner van een mannelijke patiënt die lenalidomide gebruikt zwanger wordt, wordt
aanbevolen de vrouwelijke partner voor beoordeling en advies door te verwijzen naar een arts die
gespecialiseerd of ervaren is in teratologie.
Lenalidomide is tijdens de behandeling in uiterst lage niveaus aanwezig in menselijk sperma en is 3 dagen na
het stoppen met deze stof niet detecteerbaar in menselijk sperma bij de gezonde proefpersoon (zie rubriek
5.2). Als voorzorgsmaatregel en rekening houdend met speciale populaties met verlengde eliminatietijd zoals
nierfunctiestoornis, moeten alle mannelijke patiënten die lenalidomide innemen tijdens de hele
behandelingsduur, tijdens onderbreking van de dosering en gedurende 1 week na het einde van de
behandeling een condoom gebruiken als hun partner zwanger is of zwanger kan worden en geen
anticonceptie toepast.
Zwangerschap
Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide. Thalidomide is een bekende, bij de mens teratogene
werkzame stof die ernstige, levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt.
Lenalidomide veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor
thalidomide (zie rubriek 5.3). Daarom is een teratogeen effect van lenalidomide te verwachten en is
lenalidomide gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of lenalidomide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Borstvoeding moet worden
gestaakt tijdens behandeling met lenalidomide.
Vruchtbaarheid
Een vruchtbaarheidsstudie bij ratten met lenalidomidedoses tot maximaal 500 mg/kg (ongeveer 200 tot 500
keer de humane doses van respectievelijk 25 mg en 10 mg berekend op basis van lichaamsoppervlak)
veroorzaakte geen bijwerkingen op de vruchtbaarheid en geen toxiciteit bij de ouders.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lenalidomide heeft geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Vermoeidheid, duizeligheid, slaperigheid, vertigo en wazig zien zijn gemeld bij gebruik van
lenalidomide. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het autorijden en het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die ASCT hebben ondergaan en behandeld worden met
lenalidomide-onderhoudsbehandeling
Voor het bepalen van de bijwerkingen in CALGB 100104 werd een conservatieve aanpak toegepast. De
bijwerkingen vermeld in Tabel 1 omvatten voorvallen die werden gemeld na HDM/ASCT, evenals
voorvallen uit de periode met de onderhoudsbehandeling. Een tweede analyse die de voorvallen
identificeerde die na aanvang van de onderhoudsbehandeling optraden, suggereert dat de frequenties vermeld
in Tabel 1 hoger kunnen zijn dan in werkelijkheid waargenomen tijdens de periode met de
onderhoudsbehandeling. In IFM 2005-02 waren de bijwerkingen uitsluitend afkomstig uit de periode met de
onderhoudsbehandeling.
Pneumonie (10,6%; gecombineerde term) van IFM 2005-02
- Longinfectie (9% [9,4% na aanvang van de onderhoudsbehandeling]) uit CALGB 100104
In de studie IFM 2005-02 waren de bijwerkingen die vaker werden waargenomen met lenalidomide-
onderhoudsbehandeling dan placebo neutropenie (60,8%), bronchitis (47,4%), diarree (38,9%),
nasofaryngitis (34,8%), spierspasmen (33,4%), leukopenie (31,7%), asthenie (29,7%), hoesten (27,3%),
trombocytopenie (23,5%), gastro-enteritis (22,5%) en pyrexie (20,5%).
In de studie CALGB 100104 waren de bijwerkingen die vaker werden waargenomen met lenalidomide-
onderhoudsbehandeling dan met placebo: neutropenie (79,0% [71,9% na aanvang van de
onderhoudsbehandeling), trombocytopenie (72,3% [61,6%]), diarree (54,5% [46,4%]), huiduitslag (31,7%
[25,0%]), infectie van de bovenste luchtwegen (26,8% [26,8%]), vermoeidheid (22,8% [17,9%]), leukopenie
(22,8% [18,8%]) en anemie (21,0% [13,8%]).
Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor transplantatie
en die lenalidomide krijgen in combinatie met bortezomib en dexamethason
In de studie SWOG S0777 waren de ernstige bijwerkingen die vaker werden waargenomen ( 5%) met
lenalidomide in combinatie met intraveneus toegediende bortezomib en dexamethason (RVd) dan met
lenalidomide in combinatie met dexamethason (Rd):
-
Hypotensie (6,5%), longinfectie (5,7%), dehydratie (5,0%)
De bijwerkingen die vaker werden waargenomen met lenalidomide in combinatie met bortezomib en
dexamethason dan met lenalidomide in combinatie met dexamethason waren: vermoeidheid (73,7%),
perifere neuropathie (71,8%), trombocytopenie (57,6%), obstipatie (56,1%), hypocalciëmie (50,0%).
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie en
die behandeld werden met lenalidomide in combinatie met dexamethason in lage dosis
Ernstige bijwerkingen die vaker ( 5%) met lenalidomide in combinatie met dexamethason in lage dosis (Rd
en Rd18) werden waargenomen dan met melfalan, prednison en thalidomide (MPT) waren:
-
Pneumonie (9,8%)
- Nierfalen (inclusief acuut) (6,3%)
Bijwerkingen die vaker met Rd of Rd18 werden waargenomen dan met MPT waren: diarree (45,5%),
vermoeidheid (32,8%), rugpijn (32,0%), asthenie (28,2%), insomnia (27,6%), huiduitslag (24,3%),
verminderde eetlust (23,1%), hoesten (22,7%), pyrexie (21,4%) en spierspasmen (20,5%).
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom bij patiënten die niet in aanmerking komen voor een
transplantatie en behandeld werden met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison
Ernstige bijwerkingen die vaker ( 5%) met melfalan, prednison en lenalidomide gevolgd door lenalidomide-
onderhoudsbehandeling (MPR+R) of melfalan, prednison en lenalidomide gevolgd door placebo (MPR+p)
werden waargenomen dan met melfalan, prednison en placebo gevolgd door placebo (MPp+p) waren:
-
Febriele neutropenie (6,0%)
- Anemie (5,3%)
Bijwerkingen die vaker met MPR+R of MPR+p werden waargenomen dan met MPp+p waren: neutropenie
(83,3%), anemie (70,7%), trombocytopenie (70,0%), leukopenie (38,8%), obstipatie (34,0%), diarree
(33,3%), huiduitslag (28,9%) pyrexie (27,0%), perifeer oedeem (25,0%), hoesten (24,0%), verminderde
eetlust (23,7%) asthenie (22,0%).
Multipel myeloom: patiënten met ten minste één eerdere behandeling
In twee fase 3-, placebo-gecontroleerde studies werden 353 patiënten met multipel myeloom blootgesteld
aan de combinatie lenalidomide/dexamethason en 351 patiënten aan de combinatie placebo/dexamethason.
De ernstigste bijwerkingen die vaker met lenalidomide/dexamethason werden waargenomen dan met de
Veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie) (zie rubriek 4.4)
- Neutropenie graad 4 (zie rubriek 4.4).
De waargenomen bijwerkingen die vaker voorkwamen met lenalidomide en dexamethason dan met placebo
en dexamethason in gepoolde klinische studies met multipel myeloom (MM-009 en MM-010) waren
vermoeidheid (43,9%), neutropenie (42,2%), obstipatie (40,5%), diarree (38,5%), spierkramp (33,4%),
anemie (31,4%), trombocytopenie (21,5%) en huiduitslag (21,2%).
Myelodysplastisch syndroom
Het totale veiligheidsprofiel van lenalidomide bij patiënten met een myelodysplastisch syndroom is
gebaseerd op gegevens van in totaal 286 patiënten uit één fase 2- en één fase 3-studie (zie rubriek 5.1). In de
fase 2-studie werden alle 148 patiënten behandeld met lenalidomide. In de fase 3-studie kregen 69 patiënten
5 mg lenalidomide, 69 patiënten 10 mg lenalidomide en 67 patiënten placebo tijdens de dubbelblinde fase
van de studie.
De meeste bijwerkingen leken zich voor te doen tijdens de eerste 16 weken van de behandeling met
lenalidomide. Ernstige bijwerkingen omvatten:
-
Veneuze trombo-embolische voorvallen (diep-veneuze trombose, longembolie) (zie rubriek 4.4)
- Graad 3 of 4 neutropenie, febriele neutropenie en graad 3 of 4 trombocytopenie (zie rubriek 4.4).
De vaakst waargenomen bijwerkingen die vaker optraden in de lenalidomidegroepen in vergelijking met de
controle-arm in de fase 3-studie waren neutropenie (76,8%), trombocytopenie (46,4%), diarree (34,8%),
obstipatie (19,6%), misselijkheid (19,6%), pruritus (25,4%), huiduitslag (18,1%), vermoeidheid (18,1%) en
spierspasmen (16,7%).
Mantelcellymfoom
Het totale veiligheidsprofiel van lenalidomide bij patiënten met mantelcellymfoom is gebaseerd op gegevens
van 254 patiënten uit een fase 2-, gerandomiseerde, gecontroleerde MCL-002-studie (zie rubriek 5.1).
Ook bijwerkingen van de ondersteunende studie MCL-001 zijn in tabel 3 opgenomen.
De ernstige bijwerkingen die vaker werden waargenomen in de studie MCL-002 (met een verschil van ten
minste 2 procentpunten) in de groep met lenalidomide vergeleken met de controlegroep waren:
-
Neutropenie (3,6%)
- Longembolie (3,6%)
- Diarree (3,6%)
De vaakst waargenomen bijwerkingen die vaker voorkwamen in de groep met lenalidomide vergeleken met
de controlegroep in studie MCL-002 waren neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diarree (22,8%),
vermoeidheid (21,0%), obstipatie (17,4%), pyrexie (16,8%) en huiduitslag (inclusief allergische dermatitis)
(16,2%).
Inde studie MCL-002 was er over het algemeen een schijnbare toename van vroegtijdig (binnen 20 weken)
overlijden. Patiënten met een hoge tumorlast in de uitgangssituatie lopen een verhoogd risico op vroegtijdig
overlijden; er waren 16/81 (20%) gevallen van vroegtijdig overlijden in de lenalidomidegroep en 2/28 (7%)
gevallen van vroegtijdig overlijden in de controlegroep. Binnen 52 weken ging het hierbij om 32/81 (39,5%)
en 6/28 (21%) (zie rubriek 5.1).
Tijdens behandelingscyclus 1, werden 11/81 (14%) patiënten met een hoge tumorlast in de
lenalidomidegroep van de behandeling gehaald ten opzichte van 1/28 (4%) in de controlegroep. De
belangrijkste reden voor stopzetting van de behandeling tijdens behandelingscyclus 1 bij patiënten met een
hoge tumorlast in de lenalidomidegroep waren bijwerkingen, 7/11 (64%). Een hoge tumorlast werd
gedefinieerd als ten minste één lesie 5 cm in diameter of 3 lesies 3 cm.
Folliculair lymfoom
Het totale veiligheidsprofiel van lenalidomide in combinatie met rituximab bij patiënten met eerder
behandeld folliculair lymfoom is gebaseerd op gegevens van 294 patiënten uit een gerandomiseerde,
gecontroleerde fase 3-studie, NHL-007. Daarnaast zijn bijwerkingen uit de ondersteunende studie NHL-008
De vaakst waargenomen ernstige bijwerkingen (met een verschil van ten minste 1 procentpunt) in studie
NHL-007 in de groep met lenalidomide/rituximab, vergeleken met de groep met placebo/rituximab, waren:
-
Febriele neutropenie (2,7%)
- Longembolie (2,7%)
- Pneumonie (2,7%)
In studie NHL-007 waren de bijwerkingen die vaker werden waargenomen in de groep met
lenalidomide/rituximab, vergeleken met de groep met placebo/rituximab (met een verschil in frequentie van
ten minste 2% tussen de groepen) neutropenie (58,2%), diarree (30,8%), leukopenie (28,8%), obstipatie
(21,9%), hoesten (21,9%) en vermoeidheid (21,9%).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen die werden waargenomen bij patiënten behandeld met lenalidomide staan hieronder
vermeld per systeem-orgaanklasse en frequentie. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak (
1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen zijn in de onderstaande tabel opgenomen onder de toepasselijke categorie gerangschikt op de
hoogste frequentie waargenomen in om het even welke van de belangrijkste klinische studies.
Samenvatting voor monotherapie bij MM in tabelvorm
De volgende tabel is afgeleid uit gegevens die zijn verzameld tijdens NDMM-studies bij patiënten die ASCT
hebben ondergaan en die worden behandeld met lenalidomide-onderhoudsbehandeling. De gegevens werden
niet gecorrigeerd in overeenstemming met de langere behandelingsduur in de lenalidomide-armen tot
ziekteprogressie versus de placebo-armen in de centrale studies naar multipel myeloom (zie rubriek 5.1).
Tabel 1. Bijwerkingen gerapporteerd in klinische studies bij patiënten met multipel myeloom die
werden behandeld met lenalidomide-onderhoudsbehandeling
Systeem/orgaan-
Alle bijwerkingen/Frequentie
Graad 3-4
klasse/voorkeursterm
bijwerkingen/Frequentie
Infecties en parasitaire
Zeer vaak
Zeer vaak
aandoeningen
Pneumonie,a, infectie van de
Pneumonie,a, neutropene infectie
bovenste luchtwegen, neutropene
infectie, bronchitis, griep, gastro- Vaak
enteritis, sinusitis, nasofaryngitis, Sepsis,b, bacteriëmie,
rhinitis
longinfectie, bacteriële onderste
luchtweginfectie, bronchitis,
Vaak
griep, gastro-enteritis, herpes
Infectie, urineweginfectie,*,
zoster, infectie
onderste luchtweginfectie,
longinfectie
Neoplasmata benigne, maligne
Vaak
en niet-gespecificeerd (inclusief
Myelodysplastisch syndroom,*
cysten en poliepen
Bloed- en
Zeer vaak
Zeer vaak
lymfestelselaandoeningen
Neutropenie^,, febriele
Neutropenie^,, febriele
neutropenie^,, trombocytopenie^,, neutropenie^,, trombocytopenie^,,
anemie, leukopenie, lymfopenie
anemie, leukopenie, lymfopenie
Vaak
Pancytopenie
Zeer vaak
Vaak
stofwisselingsstoornissen
Hypokaliëmie
Hypokaliëmie, dehydratie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Paresthesie
Hoofdpijn
Vaak
Perifere neuropathiec
Bloedvataandoeningen
Vaak
Vaak
Longembolie,*
Diep-veneuze trombose^,,d
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Zeer vaak
Vaak
en mediastinumaandoeningen
Hoesten
Dyspneu
Vaak
Dyspneu, rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Diarree, obstipatie, abdominale
Diarree, braken, misselijkheid
pijn, misselijkheid
Vaak
Braken, pijn in de bovenbuik
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Afwijkende leverfunctietests
Afwijkende leverfunctietests
Huid- en
Zeer vaak
Vaak
onderhuidaandoeningen
Huiduitslag, droge huid
Huiduitslag, pruritus
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
bindweefselaandoeningen
Spierspasmen
Vaak
Myalgie, musculoskeletale pijn
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid, asthenie, pyrexie
Vermoeidheid, asthenie
Bijwerkingen gemeld als ernstig in klinische studies bij patiënten met NDMM die ASCT hadden ondergaan.
* Uitsluitend van toepassing op ernstige bijwerkingen.
^ Zie rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen.
a De gecombineerde term van de bijwerking 'pneumonie' omvat de volgende voorkeurstermen (PT's): bronchopneumonie, lobaire pneumonie,
Pneumocystis jiroveci-pneumonie, pneumonie, Klebsiella-pneumonie, Legionella-pneumonie, Mycoplasma-pneumonie, pneumokokkenpneumonie,
streptokokkenpneumonie, pneumonie viraal, longaandoening, pneumonitis.
b De gecombineerde term van de bijwerking 'sepsis' omvat de volgende PT's: bacteriële sepsis, pneumokokken-sepsis, septische shock,
stafylokokken-sepsis.
c De gecombineerde term van de bijwerking 'perifere neuropathie' omvat de volgende PT's: neuropathie perifeer, perifere sensorische neuropathie,
polyneuropathie.
d De gecombineerde term van de bijwerking 'diep-veneuze trombose' omvat de volgende PT's: diep-veneuze trombose, trombose, veneuze trombose.
Samenvatting voor combinatietherapie bij MM in tabelvorm
De volgende tabel is afgeleid uit gegevens die zijn verzameld tijdens de multipel-myeloomstudies met
combinatiebehandeling. De gegevens werden niet gecorrigeerd in overeenstemming met de langere
behandelingsduur in de lenalidomide-armen tot ziekteprogressie versus de behandelingsarmen waarmee
werd vergeleken in de centrale studies naar multipel myeloom (zie rubriek 5.1).
Tabel 2. Bijwerkingen gerapporteerd in klinische studies bij patiënten met multipel myeloom die
werden behandeld met lenalidomide in combinatie met bortezomib en dexamethason, dexamethason
of melfalan en prednison
Systeem/orgaanklass
Alle bijwerkingen/Frequentie
Graad 3-4
e / Voorkeursterm
bijwerkingen/Frequentie
Infecties en
Zeer vaak
Vaak
parasitaire
Pneumonie,, infectie van de bovenste
Pneumonie,, bacteriële, virale en
aandoeningen
luchtwegen, bacteriële, virale en
schimmelinfecties (inclusief
schimmelinfecties (inclusief opportunistische opportunistische infecties),
cellulitis, sepsis,, longinfectie,
bronchitis, rhinitis
bronchitis, luchtweginfectie,
urineweginfectie, infectieuze
Vaak
enterocolitis
Sepsis,, longinfectie, urineweginfectie,
sinusitis
Neoplasmata,
Soms
Vaak
benigne, maligne en
Basaalcelcarcinoom^,, plaveiselcel
Acute myeloïde leukemie,
niet-gespecificeerd
huidkanker^,,*
myelodysplastisch syndroom,
(inclusief cysten en
plaveiselcelcarcinoom van de
poliepen)
huid^,,**
Soms
acute T-cel leukemie,
basaalcelcarcinoom^,,
tumorlysissyndroom
Bloed- en lymfe-
Zeer vaak
Zeer vaak
stelselaandoeningen
Neutropenie^,,, trombocytopenie^,,,
Neutropenie^,,,
anemie, hemorragische aandoening^,
trombocytopenie^,,, anemie,
leukopenie, lymfopenie
leukopenie, lymfopenie
Vaak
Vaak
Febriele neutropenie^,, pancytopenie
Febriele neutropenie^,,
pancytopenie, hemolytische
Soms
anemie
Hemolyse, auto-immune hemolytische
anemie, hemolytische anemie
Soms
Hypercoagulatie, coagulopathie
Immuunsysteem-
Soms
aandoeningen
Overgevoeligheid^
Endocriene
Vaak
aandoeningen
Hypothyreoïdie
Voedings- en
Zeer vaak
Vaak
stofwisselings-
Hypokaliëmie,, hyperglykemie,
Hypokaliëmie,, hyperglykemie,
stoornissen
hypoglykemie, hypocalciëmie,
hypocalciëmie, diabetes mellitus,
hyponatriëmie, dehydratie, verminderde
hypofosfatemie, hyponatriëmie,
eetlust, gewichtsverlies
hyperurikemie, jicht, dehydratie,
verminderde eetlust,
Vaak
gewichtsverlies
Hypomagnesiëmie, hyperurikemie,
hypercalciëmie+
Psychische
Zeer vaak
Vaak
stoornissen
Depressie, insomnia
Depressie, insomnia
Soms
Verminderd libido
Zenuwstelsel-
Zeer vaak
Zeer vaak
aandoeningen
Perifere neuropathie, paresthesie,
Perifere neuropathie
duizeligheid, tremor, dysgeusie, hoofdpijn
Vaak
Vaak
Cerebrovasculair accident,
Ataxie, evenwichtsstoornissen, syncope,
duizeligheid, syncope, neuralgie
neuralgie, dysesthesie
Soms
Intracraniale hemorragie^,
voorbijgaande ischemische aanval,
Oogaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Cataract, wazig zien
Cataract
Vaak
Soms
Minder scherp zien
Blindheid
Evenwichtsorgaan-
Vaak
en ooraandoeningen
Doofheid (inclusief hypoacusie), tinnitus
Hartaandoeningen
Vaak
Vaak
Atriumfibrillatie,, bradycardie
Myocardinfarct (inclusief acuut)^,,
atriumfibrillatie,, congestief
Soms
hartfalen, tachycardie, hartfalen,,
Aritmie, verlengd QT-interval, atriumflutter,
myocardischemie
ventriculaire extrasystolen
Bloedvataandoening
Zeer vaak
Zeer vaak
en
Veneuze trombo-embolische voorvallen^,
Veneuze trombo-embolische
voornamelijk diep-veneuze trombose en
voorvallen^, voornamelijk diep-
longembolie^,,, hypotensie
veneuze trombose en
Vaak
longembolie^,,
Hypertensie, ecchymose^
Vaak
Vasculitis, hypotensie, hypertensie
Soms
Ischemie, perifere ischemie,
intracraniale veneuze sinustrombose
Ademhalingsstelsel-, Zeer vaak
Vaak
borstkas- en
Dyspneu,, epistaxis^, hoesten
Ademnood, dyspneu,, pijnlijke
mediastinum-
pleuritis, hypoxie
aandoeningen
Vaak
Dysfonie
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak
Vaak
aandoeningen
Diarree,, obstipatie, abdominale pijn,
Gastro-intestinale bloeding^,,,
misselijkheid, braken, dyspepsie, droge
dunnedarmobstructie, diarree,
mond, stomatitis
obstipatie, abdominale pijn,
misselijkheid, braken
Vaak
Hemorragie van het maagdarmkanaal
(inclusief rectale hemorragie, hemorroïdale
hemorragie, hemorragie veroorzaakt door
een maag-darmzweer en
tandvleesbloeding)^,, dysfagie
Soms
Colitis, caecitis
Lever- en
Zeer vaak
Vaak
galaandoeningen
Alanineaminotransferase verhoogd,
Cholestasis, hepatotoxiciteit,
aspartaataminotransferase verhoogd
hepatocellulair letsel,
alanineaminotransferase verhoogd,
Vaak
afwijkende leverfunctietests
Hepatocellulair letsel, afwijkende
leverfunctietests, hyperbilirubinemie
Soms
Leverfalen^
Soms
Leverfalen^
Vaak
aandoeningen
Huiduitslag, pruritus
Huiduitslag
Vaak
Soms
Urticaria, hyperhidrose, droge huid,
Geneesmiddelrash met eosinofilie en
hyperpigmentatie van de huid, eczeem,
systemische symptomen
erytheem
Soms
Geneesmiddelrash met eosinofilie en
systemische symptomen, huidverkleuring,
lichtovergevoeligheidsreactie
Skeletspierstelsel
Zeer vaak
Vaak
en bind-
Spierzwakte, spierspasmen, botpijn,
Spierzwakte, botpijn,
weefselaandoeninge
skeletspierstelsel- en bindweefselpijn en
skeletspierstelsel- en bindweefselpijn
n
ongemak (inclusief rugpijn,), pijn in
en ongemak (inclusief rugpijn,)
extremiteit, myalgie, artralgie
Soms
Zwelling van de gewrichten
Vaak
Zwelling van de gewrichten
Nier- en urineweg-
Zeer vaak
Soms
aandoeningen
Nierfalen (inclusief acuut),
Necrose van de niertubuli
Vaak
Hematurie^, urineretentie, urine-incontinentie
Soms
Verworven Fanconi-syndroom
Voortplantingsstelse Vaak
l- en
Erectieproblemen
borstaandoeningen
Algemene
Zeer vaak
Zeer vaak
aandoeningen en
Vermoeidheid,, oedeem (inclusief perifeer
Vermoeidheid,
toedieningsplaats-
oedeem), pyrexie,, asthenie, griepachtige
stoornissen
verschijnselen (inclusief pyrexie, hoesten,
Vaak
myalgie, skeletspierpijn, hoofdpijn en rigors)
Oedeem perifeer, pyrexie,,
Vaak
asthenie
Pijn op de borst,, lethargie
Onderzoeken
Zeer vaak
Bloed alkalische fosfatase verhoogd
Vaak
C-reactief proteïne verhoogd
Letsels, intoxicaties
Vaak
en
Vallen, contusie^
verrichtingscomplic
aties
Bijwerkingen gemeld als ernstig in klinische studies bij patiënten met NDMM die lenalidomide in combinatie met bortezomib en dexamethason
hadden gekregen
^Zie rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bijwerkingen gemeld als ernstig in klinische studies bij patiënten met multipel myeloom die waren behandeld met lenalidomide in combinatie met
dexamethason of met melfalan en prednison
+ Uitsluitend van toepassing op ernstige geneesmiddelenbijwerkingen
* Plaveiselcelkanker van de huid werd gerapporteerd in klinische studies bij eerder met lenalidomide/dexamethason behandelde patiënten met
myeloom in vergelijking met controles
** Plaveiselcelcarcinoom van de huid werd gerapporteerd in een klinische studie bij nieuw gediagnosticeerde myeloompatiënten met
lenalidomide/dexamethason in vergelijking met controles
Tabel 3. Bijwerkingen gerapporteerd in klinische studies bij patiënten met myelodysplastisch
syndroom die werden behandeld met lenalidomide#
Systeem/orgaankla
Alle bijwerkingen/Frequentie
Graad 3-4
sse /
bijwerkingen/Frequentie
Voorkeursterm
Infecties en
Zeer vaak
Zeer vaak
parasitaire
Bacteriële, virale en
Pneumonie
aandoening
schimmelinfecties (inclusief
en
opportunistische infecties)
Vaak
Bacteriële, virale en
schimmelinfecties (inclusief
opportunistische infecties),
bronchitis
Bloed- en lymfe-
Zeer vaak
Zeer vaak
stelselaandoeninge
Trombocytopenie^,, neutropenie^,,
Trombocytopenie^,,
n
leukopenie
neutropenie^,, leukopenie
Vaak
Febriele neutropenie^,
Endocriene
Zeer vaak
aandoeningen
Hypothyroïdie
Voedings- en
Zeer vaak
Vaak
stofwisselingsstoo
Verminderde eetlust
Hyperglykemie,
rnis-sen
Vaak
verminderde eetlust
IJzerstapeling, gewichtsverlies
Psychische stoornissen
Vaak
Stemmingswisselingen,~
Zenuwstelselaandoe-
Zeer vaak
ningen
Duizeligheid, hoofdpijn
Vaak
Paresthesie
Hartaandoeningen
Vaak
Acuut myocardinfarct^,, atriale
fibrillatie, hartfalen
Bloedvataandoeningen
Vaak
Vaak
Hypertensie, hematoom
Veneuze trombo-embolische
voorvallen, voornamelijk diep-
veneuze trombose en
longembolie^,
Ademhalingsstelsel-,
Zeer vaak
borstkas- en
Epistaxis^
mediastinumaandoe-
ningen
Maagdarmstelselaan-
Zeer vaak
Vaak
doeningen
Diarree, abdominale pijn
Diarree, misselijkheid, kiespijn
(inclusief bovenbuik),
misselijkheid, braken,
obstipatie
Vaak
Lever- en
Vaak
Vaak
galaandoeningen
Abnormale leverfunctietests
Abnormale leverfunctietests
Huid- en
Zeer vaak
Vaak
onderhuidaandoe-
Huiduitslag, droge huid, pruritus
Huiduitslag, pruritus
ningen
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Vaak
bindweefsel-
Spierspasmen, musculoskeletale pijn
Rugpijn
aandoeningen
(inclusief rugpijn en pijn in
extremiteit), artralgie, myalgie
Nier- en
Vaak
urinewegaandoeninge
Nierfalen
n
Algemene
Zeer vaak
Vaak
aandoeningen en
Vermoeidheid, perifeer oedeem,
Pyrexie
toedieningsplaatsstoor
influenza-achtige ziekte (inclusief
-nissen
pyrexie, hoesten, faryngitis, myalgie,
musculoskeletale pijn, hoofdpijn)
Letsels, intoxicaties en
Vaak
verrichtingscompli-
Vallen
caties
^zie rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bijwerkingen gerapporteerd als ernstig in klinische studies van myelodysplastisch syndroom
~Stemmingswisselingen werden gerapporteerd als een vaak voorkomende ernstige bijwerking in de fase 3-studie naar myelodysplastisch syndroom;
het werd niet gerapporteerd als een bijwerking graad 3 of 4
Algoritme toegepast voor opname in de SPC: Alle bijwerkingen die zijn vastgesteld door het fase 3-studiealgoritme zijn opgenomen in de EU SPC.
Voor deze bijwerkingen werd een aanvullende controle van de frequentie van de bijwerkingen die zijn vastgelegd door het fase 2-studiealgoritme
ondernomen en, indien de frequentie van de bijwerkingen in de fase 2-studie hoger was dan in de fase 3-studie, werd het voorval opgenomen in de EU
SPC met de frequentie waarop het zich voordeed in de fase 2-studie.
# Algoritme toegepast voor myelodysplastisch syndroom:
- Fase 3-studie naar myelodysplastisch syndroom (dubbelblinde veiligheidspopulatie, verschil tussen lenalidomide 5/10 mg en placebo bij
een aanvangsdoseringsregime dat bij ten minste 2 proefpersonen optrad)
o
Alle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 5% van de proefpersonen met lenalidomide en ten minste
2% verschil in proportie tussen
lenalidomide en placebo
o
Alle bijwerkingen graad 3 of 4 die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1% van de proefpersonen met lenalidomide en ten
minste 1% verschil in proportie tussen lenalidomide en placebo.
o
Alle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1% van de proefpersonen met lenalidomide en ten
minste 1% verschil in proportie tussen lenalidomide en placebo.
- Myelodysplastisch syndroom fase 2-studie
o
Alle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 5% van de met lenalidomide behandelde proefpersonen
o
Alle bijwerkingen graad 3 of 4 die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1% van de met lenalidomide behandelde
proefpersonen
o
Alle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1% van de met lenalidomide behandelde
proefpersonen
Tabel 4. Bijwerkingen gerapporteerd in klinische studies bij patiënten met mantelcellymfoom die
werden behandeld met lenalidomide
Systeem/orgaan
Alle bijwerkingen/Frequentie
Graad 3-4 bijwerkingen /Frequentie
klasse /
Voorkeursterm
Infecties en
Zeer vaak
Vaak
parasitaire
Bacteriële, virale en schimmelinfecties
Bacteriële, virale en schimmelinfecties
aandoeningen
(inclusief opportunistische infecties),
(inclusief opportunistische infecties),
nasofaryngitis, pneumonie
pneumonie
Vaak
Sinusitis
Vaak
Vaak
benigne, maligne
Tumor flare reactie
Tumor flare reactie,
en niet-
plaveiselcelhuidkanker^,,
gespecificeerd
basaalcelcarcinoom^,
(inclusief cysten
en poliepen)
Bloed- en lymfe-
Zeer vaak
Zeer vaak
stelselaandoening
Trombocytopenie^, neutropenie^,,
Trombocytopenie^, neutropenie^,, anemie
en
leukopenie, anemie
Vaak
Vaak
Febriele neutropenie^,, leukopenie
Febriele neutropenie^,
Voedings- en
Zeer vaak
Vaak
stofwisselingssto
Verminderde eetlust, gewichtsverlies,
Dehydratie, hyponatriëmie, hypokalciëmie
ornis-sen
hypokaliëmie
Vaak
Dehydratie
Psychische
Vaak
stoornissen
Slapeloosheid
Zenuwstelselaan
Vaak
Vaak
doe-ningen
Dysgeusie, hoofdpijn, perifere
Perifere sensorische neuropathie, lethargie
neuropathie
Evenwichtsorga
Common
an- en
Vertigo
ooraandoeninge
n
Hartaandoening
Vaak
en
Myocardinfarct (inclusief acuut)^,, hartfalen
Bloedvataandoe
Vaak
Vaak
ningen
Hypotensie
Diep-veneuze trombose, longembolie^,,
hypotensie
Ademhalingsstel
Zeer vaak
Vaak
sel-, borstkas- en
Dyspneu
Dyspneu
mediastinumaan
doe-ningen
Maagdarmstelse
Zeer vaak
Vaak
laan-doeningen
Diarree, misselijkheid, braken,
Diarree, abdominale pijn, obstipatie
obstipatie
Vaak
Abdominale pijn
Huid- en
Zeer vaak
Vaak
onderhuidaando
Huiduitslag (inclusief allergische
Huiduitslag
e-ningen
dermatitis), pruritus
Vaak
Nachtzweten, droge huid
Skeletspierstelsel
Zeer vaak
Vaak
- en bindweefsel-
Spierspasmen, rugpijn
Rugpijn, spierzwakte, artralgie, pijn in
aandoeningen
extremiteit
Vaak
Artralgie, pijn in extremiteit,
spierzwakte
Vaak
urinewegaandoe
Nierfalen
ningen
Algemene
Zeer vaak
Vaak
aandoeningen en
Vermoeidheid, asthenie, perifeer
Pyrexie, asthenie, vermoeidheid
toedieningsplaat
oedeem, influenza-achtige ziekte
sstoornissen
(inclusief pyrexie, hoesten)
Vaak
Koude rillingen
^zie rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bijwerkingen gerapporteerd als ernstig in klinische studies van mantelcellymfoom. Algoritme toegepast voor mantelcellymfoom:
- Gecontroleerde fase 2-studie naar mantelcellymfoom
o
Alle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 5% van de proefpersonen in de groep met lenalidomide en
ten minste 2% verschil in proportie tussen de groep met lenalidomide en de controlegroep
o
Alle bijwerkingen graad 3 of 4 die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1% van de proefpersonen in de groep met
lenalidomide en ten minste 1,0% verschil in proportie tussen de groep met lenalidomide en de controlegroep
o
Alle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1% van de proefpersonen in de groep met
lenalidomide en ten minste 1,0% verschil in proportie tussen de groep met lenalidomide en de controlegroep
- Fase 2-studie naar mantelcellymfoom met een enkele groep
o
Alle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 5% van proefpersonen
o
Alle bijwerkingen graad 3 of 4 die zich tijdens de behandeling voordeden bij 2 of meer proefpersonen
o
Alle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 2 of meer proefpersonen
Samenvatting voor combinatietherapie bij FL in tabelvorm
De volgende tabel is afgeleid van gegevens die tijdens de hoofdstudies (NHL-007 en NHL-008) zijn
verzameld met gebruik van lenalidomide in combinatie met rituximab bij patiënten met folliculair lymfoom.
Tabel 5: Bijwerkingen gerapporteerd in klinische studies bij patiënten met folliculair lymfoom, die
werden behandeld met lenalidomide in combinatie met rituximab
Systeem/orgaanklasse / Alle bijwerkingen/Frequentie
Graad 3-4 bijwerkingen
Voorkeursterm
/Frequentie
Infecties en parasitaire
Zeer vaak
Vaak
aandoeningen
Infectie van de bovenste
Pneumonie, sepsis, longinfectie,
luchtwegen
bronchitis, gastro-enteritis, sinusitis,
urineweginfectie, cellulitis
Vaak
Pneumonie, griep, bronchitis, sinusitis,
urineweginfectie
Neoplasmata, benigne,
Zeer vaak
Vaak
maligne en niet-
Tumor flare^
Basaalcelcarcinoom^,
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Vaak
Plaveiselcelcarcinoom van de huid,^,+
Bloed- en lymfestelsel-
Zeer vaak
Zeer vaak
aandoeningen
Neutropenie^,, anemie,
Neutropenie^,
trombocytopenie^, leukopenie**,
lymfopenie***
Vaak
Anemie, trombocytopenie^, febriele
neutropenie, pancytopenie,
leukopenie**, lymfopenie***
Voedings- en
Zeer vaak
Vaak
stofwisselings-
Verminderde eetlust, hypokaliëmie
Dehydratie, hypercalciëmie,
stoornissen
hypokaliëmie, hypofosfatemie,
Vaak
hyperurikemie
Hypofosfatemie, dehydratie
Psychische stoornissen
Vaak
Depressie, insomnia
Zeer vaak
Vaak
aandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid
Syncope
Vaak
Perifere sensorische neuropathie,
dysgeusie
Hartaandoeningen
Soms
Aritmie
Bloedvat-aandoeningen
Vaak
Vaak
Hypotensie
Longembolie^,, hypotensie
Ademhalingsstelsel-,
Zeer vaak
Vaak
borstkas- en
Dyspneu, hoesten
Dyspneu
mediastinum-
aandoeningen
Vaak
Orofaryngeale pijn, dysfonie
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak
Vaak
aandoeningen
Abdominale pijn, diarree, obstipatie,
Abdominale pijn, diarree, obstipatie,
misselijkheid, braken, dyspepsie
stomatitis
Vaak
Bovenbuikpijn, stomatitis, droge mond
Huid- en onderhuid-
Zeer vaak
Vaak
aandoeningen
Huiduitslag *, pruritus
Huiduitslag*, pruritus
Vaak
Droge huid, nachtzweten, erytheem
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Vaak
bindweefsel-
Spierspasmen, rugpijn, artralgie
Spierzwakte, nekpijn
aandoeningen
Vaak
Pijn in extremiteit, spierzwakte,
skeletspierpijn, myalgie, nekpijn
Nier- en urineweg-
Vaak
aandoeningen
Acuut nierletsel
Algemene
Zeer vaak
Vaak
aandoeningen en
Pyrexie, vermoeidheid, asthenie,
Vermoeidheid, asthenie
toedieningsplaats-
perifeer oedeem
stoornissen
Vaak
Malaise, koude rillingen
Onderzoeken
Zeer vaak
Alanineaminotransferase verhoogd
Vaak
Gewichtsverlies, bloedbilirubine
verhoogd
^zie rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Algoritme toegepast voor folliculair lymfoom:
Gecontroleerde fase 3-studie:
- Bijwerkingen in NHL-007- Alle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 5,0% van de proefpersonen in de groep met
lenalidomide/rituximab met ten minste een 2,0% hogere frequentie (%) in de groep met lenalidomide dan in de controlegroep
(veiligheidspopulatie)
- Bijwerkingen graad ¾ in NHL-007- Alle bijwerkingen graad 3 of graad 4 die zich tijdens de behandeling voordeden bij ten minste 1,0%
van de proefpersonen in de groep met lenalidomide/rituximab met ten minste een 1,0% hogere frequentie in de groep met lenalidomide
dan in de controlegroep (veiligheidspopulatie)
- Ernstige bijwerkingen in NHL-007- Alle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij ten minste 1,0% van de
proefpersonen in de groep met lenalidomide/rituximab met ten minste een 1,0% hogere frequentie in de groep met lenalidomide/rituximab
dan in de controlegroep (veiligheidspopulatie)
Fase 3-studie naar FL met een enkele groep:
Bijwerkingen in NHL-008 - Alle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 5,0% van de proefpersonen
- Bijwerkingen graad ¾ in NHL-008 - Alle bijwerkingen graad ¾ die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1,0% van de
proefpersonen
- Ernstige bijwerkingen in NHL-008 - Alle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1,0% van de
proefpersonen
Bijwerkingen gerapporteerd als ernstig in klinische studies van folliculair lymfoom
+ Alleen van toepassing op ernstige bijwerkingen
* Onder huiduitslag vallen de voorkeurstermen rash en rash maculo-papulair
**Onder leukopenie vallen de voorkeurstermen leukopenie en wittebloedceltelling verlaagd
***Onder lymfopenie vallen de voorkeurstermen lymfopenie en lymfocytentelling verlaagd
Samenvatting van post-marketing bijwerkingen in tabelvorm
Naast de bovengenoemde bijwerkingen die zijn geïdentificeerd aan de hand van centrale klinische studies, is
de volgende tabel ontleend aan gegevens die zijn verzameld uit post-marketing gegevens.
Tabel 6. Bijwerkingen post-marketing gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met
lenalidomide
Systeem/orgaankla
Alle bijwerkingen/Frequentie
Graad 3-4 bijwerkingen
sse /
/Frequentie
Voorkeursterm
Infecties en
Niet bekend
Niet bekend
parasitaire
Virusinfecties, inclusief herpes zoster en
Virusinfecties, inclusief herpes
aandoeningen
hepatitis B-virus reactivatie
zoster en hepatitis B-virus reactivatie
Neoplasmata
Zelden
benigne, maligne
Tumorlysissyndroom
en niet-
gespecificeerd (incl.
Cysten en poliepen)
Bloed- en lymfe-
Niet bekend
stelsel-
Verworven hemofilie
aandoeningen
Immuunsysteem-
Zelden
Zelden
aandoeningen
Anafylactische reactie^
Anafylactische reactie^
Niet bekend
Afstoting van solide orgaantransplantaat
Endocriene
Vaak
aandoeningen
Hyperthyroïdie
Ademhalingsstelsel
Soms
Zelden
-, borstkas- en
Pulmonale hypertensie
Pulmonale hypertensie
mediastinumaando
eningen
Niet bekend
Interstitiële pneumonitis
Maagdarmstelselaa
Niet bekend
ndoeningen
Pancreatitis, gastro-intestinale
perforatie (inclusief diverticulaire,
intestinale en dikke-
darmperforaties)^
Lever- en
Niet bekend
Niet bekend
galaandoeningen
Acuut leverfalen^, toxische hepatitis^,
Acuut leverfalen^, toxische
cytolytische hepatitis^, cholestatische
hepatitis^
hepatitis^, gemengde
cytolytische/cholestatische hepatitis^
Soms
onderhuidaandoeni
Angio-oedeem
ngen
Zelden
Stevens-Johnson-syndroom^,
toxische epidermale necrolyse^
Niet bekend
Leukocytoclastische vasculitis,
geneesmiddelenreactie met
eosinofilie en systemische
symptomen^
^zie rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Teratogeniciteit
Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide. Thalidomide is een bekende, bij de mens teratogene
werkzame stof die ernstige, levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt. Bij apen veroorzaakte
lenalidomide misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide (zie rubrieken 4.6
en 5.3). Als lenalidomide tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, is een teratogeen effect van lenalidomide
bij de mens te verwachten.
Neutropenie en trombocytopenie
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die ASCT hebben ondergaan en die worden behandeld
met lenalidomide-onderhoudsbehandeling
Lenalidomide-onderhoudsbehandeling na ASCT wordt geassocieerd met een hogere frequentie van
neutropenie graad 4, vergeleken met placebo-onderhoudsbehandeling (respectievelijk 32,1% versus 26,7%
[16,1% versus 1,8% na aanvang van de onderhoudsbehandeling] in CALGB 100104 en 16,4% versus 0,7%
in IFM 2005-02). Neutropenie als bijwerking die zich tijdens de behandeling voordeed en leidde tot
stopzetting van lenalidomide werd gemeld bij respectievelijk 2,2% van de patiënten in CALGB 100104 en
2,4% van de patiënten in IFM 2005-02. In beide studies werd febriele neutropenie graad 4 gemeld bij
vergelijkbare frequenties in de groepen met lenalidomide-onderhoudsbehandeling, vergeleken met de
groepen met placebo-onderhoudsbehandeling (respectievelijk 0,4% versus 0,5% [0,4% versus 0,5% na
aanvang van de onderhoudsbehandeling] in CALGB 100104 en 0,3% versus 0% in IFM 2005-02).
Lenalidomide-onderhoudsbehandeling na ASCT wordt geassocieerd met een hogere frequentie van
trombocytopenie graad 3 of 4 vergeleken met placebo-onderhoudsbehandeling (respectievelijk 37,5% versus
30,3% [17,9% versus 4,1% na aanvang van de onderhoudsbehandeling] in CALGB 100104 en 13,0% versus
2,9% in IFM 2005-02).
Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor transplantatie
en die lenalidomide krijgen in combinatie met bortezomib en dexamethason (RVd)
In de studie SWOG S0777 werd neutropenie graad 4 minder vaak waargenomen in de groep met RVd dan in
de vergelijkingsgroep met Rd (2,7% versus 5,9%). In de groep met RVd en de groep met Rd werd febriele
neutropenie graad 4 gemeld met vergelijkbare frequenties (0,0% versus 0,4%).
Trombocytopenie graad 3 of 4 werd vaker waargenomen in de groep met RVd dan in de vergelijkingsgroep
met Rd (17,2% versus 9,4%).
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie en
die worden behandeld met lenalidomide in combinatie met dexamethason
De combinatie van lenalidomide met dexamethason is bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel
myeloom geassocieerd met een lagere frequentie van neutropenie graad 4 (8,5% bij Rd en Rd18, vergeleken
met MPT (15%)). Febriele neutropenie graad 4 werd infrequent waargenomen (0,6% bij Rd en Rd18
De combinatie van lenalidomide met dexamethason is bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel
myeloom geassocieerd met een lagere frequentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (8,1% bij Rd en Rd18)
vergeleken met MPT (11,1%).
Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor een
transplantatie en worden behandeld met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison
De combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison is bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd
multipel myeloom geassocieerd met een hogere frequentie van neutropenie graad 4 (34,1% bij
MPR+R/MPR+p, vergeleken met MPp+p (7,8%). Er werd een hogere frequentie van febriele neutropenie
graad 4 waargenomen (1,7% bij MPR+R/MPR+p, vergeleken met 0,0% bij MPp+p).
De combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison is bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd
multipel myeloom geassocieerd met een hogere frequentie van trombocytopenie graad 3 en graad 4 (40,4%
bij MPR+R/MPR+p), vergeleken met MPp+p (13,7%).
Multipel myeloom: patiënten met ten minste één eerdere behandeling
De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met
een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (5,1% bij patiënten die werden behandeld met
lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 0,6% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason).
Episodes met febriele neutropenie graad 4 werden infrequent waargenomen (0,6% bij patiënten die werden
behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 0,0% bij patiënten behandeld met
placebo/dexamethason).
De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met
een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (respectievelijk 9,9% en 1,4% bij patiënten die
werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 2,3% en 0,0% bij patiënten behandeld
met placebo/dexamethason).
Patiënten met myelodysplastisch syndroom
Bij patiënten met een myelodysplastisch syndroom wordt lenalidomide geassocieerd met een hogere
incidentie van graad 3 of 4 neutropenie (74,6% bij met lenalidomide behandelde patiënten in vergelijking
met 14,9% bij patiënten met placebo in de fase 3-studie). Episodes van graad 3 of 4 febriele neutropenie
werden waargenomen bij 2,2% van de met lenalidomide behandelde patiënten in vergelijking met 0,0% bij
patiënten met placebo. Lenalidomide wordt geassocieerd met een hogere incidentie van graad 3 of 4
trombocytopenie (37% bij met lenalidomide behandelde patiënten in vergelijking met 1,5% bij patiënten met
placebo in de fase 3-studie).
Patiënten met mantelcellymfoom
Bij patiënten met mantelcellymfoom wordt lenalidomide geassocieerd met een hogere incidentie neutropenie
graad 3 of 4 (43,7% bij patiënten behandeld met lenalidomide vergeleken met 33,7% bij patiënten in de
controlegroep van de fase 2-studie). Episodes van febriele neutropenie graad 3 of 4 werden waargenomen bij
6,0% van de patiënten behandeld met lenalidomide vergeleken met 2,4% bij patiënten in de controlegroep.
Patiënten met folliculair lymfoom
De combinatie van lenalidomide en rituximab bij patiënten met folliculair lymfoom wordt geassocieerd met
een hoger percentage neutropenie graad 3 of graad 4 (50,7% bij met lenalidomide/rituximab behandelde
patiënten, vergeleken met 12,2% bij met placebo/rituximab behandelde patiënten). Alle gevallen van
neutropenie graad 3 of 4 waren reversibel door dosisonderbreking, dosisverlaging en/of ondersteunende zorg
met groeifactoren. Daarnaast werd soms febriele neutropenie waargenomen (2,7% bij met
lenalidomide/rituximab behandelde patiënten, vergeleken met 0,7% bij met placebo/rituximab behandelde
patiënten).
Lenalidomide in combinatie met rituximab is ook geassocieerd met een hogere incidentie van
trombocytopenie graad 3 of 4 (1,4% bij met lenalidomide/rituximab behandelde patiënten, vergeleken met
0% bij met placebo/rituximab behandelde patiënten).
Myocardinfarct
Myocardinfarct is gerapporteerd bij patiënten die lenalidomide kregen, in het bijzonder bij patiënten met
bekende risicofactoren.
Hemorragische aandoeningen
Hemorragische aandoeningen worden vermeld onder een aantal systeem-orgaanklassen: Bloed- en
lymfestelselaandoeningen; zenuwstelselaandoeningen (intracraniale hemorragie); ademhalingsstelsel-,
borstkas- en mediastinumaandoeningen (epistaxis); maagdarmstelselaandoeningen (gingivale bloeding,
hemorroïdale hemorragie, rectale hemorragie); nier- en urinewegaandoeningen (hematurie); letsels,
intoxicaties en verrichtingscomplicaties (contusie) en bloedvataandoeningen (ecchymose).
Allergische reacties en ernstige huidreacties
Er zijn gevallen van allergische reacties waaronder angio-oedeem, anafylactische reactie en ernstige
huidreacties, waaronder SJS, TEN en DRESS, gerapporteerd bij het gebruik van lenalidomide. Een
mogelijke kruisreactie tussen lenalidomide en thalidomide is in de literatuur gerapporteerd. Patiënten met
een voorgeschiedenis van ernstige huiduitslag in verband met een behandeling met thalidomide mogen geen
lenalidomide krijgen (zie rubriek 4.4).
Tweede primaire kwaadaardige tumoren
In klinische studies bij eerder met lenalidomide/dexamethason behandelde myeloompatiënten in vergelijking
met de controlegroep, voornamelijk bestaande uit basaalcel of plaveiselcel huidkankers.
Acute myeloïde leukemie
Multipel myeloom
Gevallen van AML zijn waargenomen in klinische studies naar nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
bij patiënten die behandeling met lenalidomide in combinatie met melfalan kregen of onmiddellijk na
HDM/ASCT (zie rubriek 4.4). Deze toename werd niet waargenomen in klinische studies naar nieuw
gediagnosticeerd multipel myeloom bij patiënten die lenalidomide in combinatie met dexamethason kregen
vergeleken met thalidomide in combinatie met melfalan en prednison.
Myelodysplastisch syndroom
Variabelen in de uitgangssituatie die complexe cytogenetica en TP53-mutatie omvatten, worden in verband
gebracht met progressie tot AML bij patiënten die afhankelijk zijn van transfusies en een del(5q) afwijking
hebben (zie rubriek 4.4). Het geschatte cumulatieve 2-jaarsrisico op progressie tot AML bij patiënten met
een geïsoleerde del(5q) afwijking was 13,8%, in vergelijking met 17,3% voor patiënten met del(5q) en één
bijkomende cytogenetische afwijking en 38,6% bij patiënten met een complex karyotype.
In een post-hoc analyse van een klinische studie met lenalidomide bij myelodysplastisch syndroom, bedroeg
het geschatte 2-jaarspercentage van progressie tot AML 27,5% bij patiënten met IHC-p53-positiviteit en
3,6% bij patiënten met IHC-p53-negativiteit (p = 0,0038). Bij de patiënten met IHC-p53-positiviteit werd een
lager percentage van progressie tot AML waargenomen bij patiënten die een transfusie-onafhankelijke (TI)
respons bereikte (11,1%) in vergelijking met een non-responder (34,8%).
Leveraandoeningen
De volgende post-marketing bijwerkingen zijn gerapporteerd (frequentie niet bekend): acuut leverfalen en
cholestase (beide potentieel fataal), toxische hepatitis, cytolytische hepatitis, gemengde
cytolytische/cholestatische hepatitis.
Schildklieraandoeningen
Er zijn gevallen van hypothyreoïdie en gevallen van hyperthyreoïdie gemeld (zie rubriek 4.4
Schildklieraandoeningen).
Tumor flare reactie en tumorlysissyndroom
In studie MCL-002 had ongeveer 10% van de patiënten behandeld met lenalidomide TFR vergeleken met
0% in de controlegroep. De meeste voorvallen kwamen voor in cyclus 1; alle werden beoordeeld als
behandeling-gerelateerd en de meeste van de meldingen waren graad 1 of 2. Patiënten met een hoge MIPI bij
de diagnose of een omvangrijke ziekte (ten minste één lesie waarvan de langste diameter 7 cm is) in de
uitgangssituatie kunnen risico lopen op TFR. In studie MCL-002 werd TLS gemeld voor één patiënt in beide
behandelingsgroepen. In de ondersteunende studie MCL-001 had ongeveer 10% van de proefpersonen TFR;
alle meldingen waren graad 1 of 2 in ernst en alle werden beoordeeld als behandeling-gerelateerd. De meeste
van de voorvallen kwamen voor in cyclus 1. Er waren geen meldingen van TLS in studie MCL-001 (zie
rubriek 4.4).
In onderzoek NHL-007 werd TFR gemeld bij 19/146 patiënten (13,0%) in de groep met
lenalidomide/rituximab versus 1/148 patiënten (0,7%) in de groep met placebo/rituximab. De meeste TFR's
(18 van de 19) die werden gemeld in de groep met lenalidomide/rituximab traden op in de eerste twee
behandelcycli. Eén FL-patiënt in de groep met lenalidomide/rituximab had een TFR-voorval van graad 3,
versus geen patiënten in de groep met placebo/rituximab. In studie NHL-008 hadden 7/177 FL-patiënten
(4,0%) TFR; (3 meldingen waren graad 1 en 4 meldingen waren graad 2 in ernst); terwijl 1 melding ernstig
werd geacht. In studie NHL-007 trad TLS op bij 2 FL-patiënten (1,4%) in de groep met
lenalidomide/rituximab en bij geen FL-patiënten in de groep met placebo/rituximab; geen enkele patiënt had
een voorval van graad 3 of 4. TLS trad op bij 1 FL-patiënt (0,6%) in studie NHL-008. Dit enkele voorval
werd geïdentificeerd als een ernstige bijwerking van graad 3. In studie NHL-007 waren er geen patiënten die
de behandeling met lenalidomide/rituximab moesten stoppen vanwege TFR of TLS.
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale perforaties zijn gerapporteerd tijdens behandeling met lenalidomide. Gastro-intestinale
perforaties kunnen leiden tot septische complicaties en kunnen gepaard gaan met fatale afloop.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifieke ervaring met de behandeling van een overdosering met lenalidomide bij patiënten,
hoewel in vergelijkende studies met verschillende doseringen enkele patiënten zijn blootgesteld aan
maximaal 150 mg, en in studies met enkelvoudige doses sommige patiënten werden blootgesteld aan
maximaal 400 mg. De dosisbeperkende toxiciteit was in deze studies hoofdzakelijk hematologisch. In geval
van overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Andere Immunosuppressiva, ATC-code: L04AX04
Werkingsmechanisme
Specifiek remt lenalidomide de proliferatie en bevordert het de apoptose van bepaalde hematopoëtische
tumorcellen (met inbegrip van MM-plasmatumorcellen, tumorcellen van folliculair lymfoom en tumorcellen
met deleties in chromosoom 5), het bevordert T-cel- en Natural Killercel- (NK-cel)-gemedieerde immuniteit
en verhoogt het aantal NK-, T- en NK-T-cellen. Bij MDS del(5q) remt lenalidomide de abnormale kloon
selectief door de apoptose van del(5q)-cellen te verhogen.
De combinatie van lenalidomide en rituximab verhoogt de ADCC- en directe tumorapoptose in cellen van
folliculair lymfoom.
Het werkingsmechanisme van lenalidomide omvat ook aanvullende activiteiten, zoals anti-angiogene en pro-
erytropoëtische eigenschappen. Lenalidomide remt angiogenese door de migratie en adhesie van
endotheelcellen en de vorming van microvaten te blokkeren, het verhoogt de foetale hemoglobineproductie
door hematopoëtische CD34+-stamcellen en het remt de productie van pro-inflammatoire cytokinen (bijv.
TNF- en IL-6) door monocyten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Zoals hieronder wordt beschreven, zijn de werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide onderzocht in zes
fase 3-studies naar nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom, twee fase 3-studies naar recidiverend
refractair multipel myeloom, één fase 3-studie en één fase 2-studie naar myelodysplastisch syndroom, één
fase 2-studie naar mantelcellymfoom en één fase 3- en één fase 3b-studie naar iNHL.
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Lenalidomide-onderhoudsbehandeling bij patiënten die ASCT hebben ondergaan
De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide-onderhoudsbehandeling zijn geëvalueerd in twee
multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studies met 2 parallelle groepen:
CALGB 100104 en IFM 2005-02.
CALGB 100104
Patiënten tussen 18 en 70 jaar oud met actieve MM die een behandeling nodig hadden en zonder
voorafgaande progressie na een initiële behandeling kwamen in aanmerking.
Binnen 90-100 dagen na ASCT werden patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar ofwel
lenalidomide- of placebo-onderhoudsbehandeling. De onderhoudsdosis bedroeg 10 mg eenmaal per dag op
dag 1-28 van herhaalde cycli van 28 dagen (verhoogd tot 15 mg eenmaal per dag na 3 maanden bij
afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteit), en de behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in de studie was progressievrije overleving (PFS) van
randomisatie tot aan progressie of overlijden, afhankelijk van wat eerst optrad; het eindpunt totale overleving
kon niet worden bepaald. In totaal werden 460 patiënten gerandomiseerd: 231 patiënten naar lenalidomide en
229 patiënten naar placebo. In beide groepen waren de demografische en ziektegerelateerde kenmerken
vergelijkbaar.
De studie werd gedeblindeerd na aanbevelingen van het data monitoring committee na het overschrijden van
de drempel voor een vooraf geplande tussentijdse analyse van PFS. Na deblindering werd patiënten in de
placebogroep toegestaan over te stappen naar lenalidomide voordat ziekteprogressie optrad.
De resultaten van PFS bij deblindering, na een vooraf geplande tussentijdse analyse, met een afkapdatum van
17 december 2009 (15,5 maanden follow-up) toonde een vermindering van 62% van het risico op
Het PFS-voordeel werd waargenomen in de subgroep patiënten met CR, evenals in de subgroep met
patiënten die geen CR hadden bereikt.
De resultaten van de studie, met een cut-off van 1 februari 2016, worden weergegeven in tabel 7.
Tabel 7: Samenvatting van de totale werkzaamheidsgegevens
Lenalidomide
Placebo
(N = 231)
(N = 229)
Door onderzoeker beoordeelde PFS
Medianea PFS-tijd, maanden (95%-BI)b
56,9 (41,9; 71,7)
29,4 (20,7;35,5)
HR [95%-BI]c, p-waarded
0,61 (0,48; 0,76); <0,001
PFS2e
Medianea PFS2-tijd, maanden (95%-BI)b
80,2 (63,3; 101,8)
52,8 (41,3; 64,0)
HR [95%-BI]c; p- waarded
0,61 (0,48; 0,78); <0,001
Totale overleving
Medianea OS-tijd, maanden (95%-BI)b
111,0 (101,8;
84,2 (71,0; 102,7)
8-jaars overlevingspercentage, % (SE)
60,9 (3,78)
44,6 (3,98)
HR [95%-BI]c; p- waarded
0,61 (0,46; 0,81); <0,001
Follow-up
Mediaanf (min, max), maanden: alle overlevende patiënten
81,9 (0,0;119,8)
81,0 (4,1; 119,5)
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazardratio; max = maximum; min = minimum; NTB = niet te bepalen; OS = totale overleving; PFS =
progressievrije overleving;
a De mediaan is gebaseerd op de Kaplan-Meier-schatting.
b De 95%-BI van de mediaan.
c Gebaseerd op het Cox proportional hazards model waarin de hazardfuncties geassocieerd met de aangegeven behandelingsgroepen worden
vergeleken.
d De p-waarde is gebaseerd op de niet-gestratificeerde log-rank-toets van de verschillen tussen de aangegeven behandelingsgroepen op basis van de
Kaplan-Meier-curve.
e Oriënterend eindpunt (PFS2). Lenalidomide ontvangen door proefpersonen in de placebogroep die overstapten voorafgaand aan progressieve ziekte
bij deblindering van de studie, werd niet beschouwd als een tweedelijnstherapie.
f Mediane follow-up na ASCT voor alle overlevende proefpersonen.
Afkapdata: 17 dec 2009 en 01 feb 2016
IFM 2005-02
Patiënten die < 65 jaar oud waren bij diagnose, ASCT hadden ondergaan en ten minste een respons van
stabiele ziekte hadden bereikt op het moment van hematologisch herstel kwamen in aanmerking. Patiënten
werden 1:1 gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met lenalidomide of placebo (10 mg eenmaal per
dag op dag 1-28 van herhaalde cycli van 28 dagen en verhoogd tot maximaal 15 mg eenmaal daags na 3
maanden in de afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteit) na 2 kuren met lenalidomideconsolidatie
(25 mg/dag, dag 1-21 van een cyclus van 28 dagen). Behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie.
Het primaire eindpunt was PFS gedefinieerd van randomisatie tot aan progressie of overlijden, afhankelijk
van wat eerst optrad; het eindpunt totale overleving kon niet worden bepaald. In totaal werden 614 patiënten
gerandomiseerd: 307 patiënten naar lenalidomide en 307 patiënten naar placebo.
De studie werd gedeblindeerd na aanbevelingen van het data monitoring committee na het overschrijden van
de drempel voor een vooraf geplande tussentijdse analyse van PFS. Na deblindering werden patiënten die
een placebo kregen, niet overgeschakeld naar behandeling met lenalidomide voordat progressieve ziekte
optrad. De lenalidomidegroep werd stopgezet als proactieve veiligheidsmaatregel nadat een verstoord
evenwicht in de tweede primaire kwaadaardige tumoren werd waargenomen (zie rubriek 4.4).
De resultaten van PFS bij deblindering na een vooraf geplande tussentijdse analyse met een afkapdatum van
7 juli 2010 (31,4 maanden follow-up) toonden een 48% vermindering van het risico van ziekteprogressie of
overlijden ten gunste van lenalidomide (HR = 0,52; 95%-BI 0,41; 0,66; p < 0,001). De mediane totale PFS
was 40,1 maanden (95%-BI 35,7; 42,4) in de lenalidomidegroep versus 22,8 maanden (95%-BI 20,7; 27,4) in
de placebogroep.
De bijgewerkte PFS, met een afkapdatum van 1 februari 2016 (96,7 maanden follow-up) blijft een PFS-
voordeel aantonen: HR = 0,57 (95%-BI 0,47; 0,68; p < 0,001). De mediane totale PFS was 44,4 maanden
(39,6; 52,0) in de lenalidomidegroep versus 23,8 maanden (95%-BI 21,2; 27,3) in de placebogroep. Voor
PFS2 bedroeg de waargenomen HR 0,80 (95%-BI 0,66; 0,98; p = 0,026) voor lenalidomide versus placebo.
De mediane totale PFS2 was 69,9 maanden (95%-BI 58,1; 80,0) in de lenalidomidegroep versus 58,4
maanden (95%-BI 51,1; 65,0) in de placebogroep. Voor OS bedroeg de waargenomen HR 0,90 (95%-BI
0,72; 1,13; p = 0,355) voor lenalidomide versus placebo. De mediane totale overlevingsduur was 105,9
maanden (95%-BI 88,8; NTB) in de lenalidomidegroep versus 88,1 maanden (95%-BI 80,7; 108,4) in de
placebogroep.
Lenalidomide in combinatie met bortezomib en dexamethason bij patiënten die niet in aanmerking komen
voor stamceltransplantatie
In de studie SWOG S0777 werd de toevoeging onderzocht van bortezomib aan een basis van lenalidomide
en dexamethason, als aanvankelijke behandeling, waarna de proefpersonen Rd bleven krijgen tot
ziekteprogressie, bij patiënten met eerder onbehandeld multipel myeloom die niet in aanmerking kwamen
voor transplantatie of die wel in aanmerking kwamen voor transplantatie maar bij wie er geen onmiddellijke
transplantatie gepland was.
Patiënten in de behandelgroep met lenalidomide, bortezomib en dexamethason (RVd) kregen lenalidomide
25 mg/dag oraal op dag 1-14, bortezomib 1,3 mg/m2 intraveneus op dag 1, 4, 8 en 11, en dexamethason
20 mg/dag oraal op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van herhaalde cycli van 21 dagen gedurende maximaal acht
cycli van 21 dagen (24 weken). Patiënten in de behandelgroep met lenalidomide en dexamethason (Rd)
kregen lenalidomide 25 mg/dag oraal op dag 1-21 en dexamethason 40 mg/dag oraal op dag 1, 8, 15 en 22
van herhaalde cycli van 28 dagen gedurende maximaal zes cycli van 28 dagen (24 weken). Patiënten in beide
behandelgroepen bleven Rd krijgen: lenalidomide 25 mg/dag oraal op dag 1-21 en dexamethason 40 mg/dag
oraal op dag 1, 8, 15 en 22 van herhaalde cycli van 28 dagen.
De behandeling werd in principe voortgezet tot ziekteprogressie.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in de studie was de progressievrije overleving (PFS). In totaal
waren er 523 patiënten in de studie opgenomen, waarvan er 263 waren gerandomiseerd naar de groep met
RVd en 260 patiënten naar de groep met Rd. De demografische en ziektegerelateerde baseline-kenmerken
van de patiënten waren evenwichtig gespreid over de behandelgroepen.
De resultaten wat betreft de PFS, volgens beoordeling door IRAC, op het moment van de primaire analyse,
met als afkapdatum 5 november 2015 (50,6 maanden follow-up) toonden een afname van 24% van het risico
op ziekteprogressie of overlijden ten gunste van RVd (HR = 0,76; 95%-BI 0,61; 0,94; p = 0,010). De
mediane algemene PFS was 42,5 maanden (95%-BI 34,0; 54,8) in de groep die RVd kreeg versus 29,9
maanden (95%-BI 25,6; 38,2) in de groep die Rd kreeg. Het voordeel werd waargenomen ongeacht de
geschiktheid van de proefpersoon voor een stamceltransplantatie.
De resultaten van de studie, met als afkapdatum 1 december 2016, waarbij de mediane duur van de follow-up
voor alle overlevende proefpersonen 69,0 maanden bedroeg, zijn weergegeven in tabel 8. Het voordeel ten
gunste van RVd werd waargenomen ongeacht de geschiktheid van de proefpersoon voor een
stamceltransplantatie.
Tabel 8. Samenvatting van de totale werkzaamheidsgegevens
Aanvankelijke behandeling
RVd
Rd
(8 cycli van 3 weken) (6 cycli van 4 weken)
(N = 263)
(N = 260)
PFS volgens beoordeling IRAC (maanden)
Medianea PFS-tijd, maanden (95%-BI)b
41,7 (33,1; 51,5)
29,7 (24,2; 37,8)
0,76 (0,62; 0,94); 0.010
Totale overleving (maanden)
Medianea OS-tijd, maanden (95%-BI)b
89,1 (76,1; NTB)
67,2 (58,4; 90,8)
HR [95%-BI]c; p-waarded
0,72 (0,56; 0,94); 0.013
Respons n (%)
Totale respons: CR, ZGPR of PR
199 (75,7)
170 (65,4)
ZGPR
153 (58,2)
83 (31,9)
Follow-up (maanden)
Mediaane (min, max): alle patiënten
61,6 (0,2; 99,4)
59,4 (0,4; 99,1)
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazardratio; max = maximum; min = minimum; NTB = niet te bepalen; OS = totale overleving; PFS =
progressievrije overleving; ZGPR = zeer goede partiële respons
a De mediaan is gebaseerd op de Kaplan-Meier-schatting.
b Tweezijdig 95%-BI rond de mediane tijd.
c Gebaseerd op het niet-gestratificeerde `Cox proportional hazards'-model waarin de hazardfuncties geassocieerd met behandelingsgroepen (RVd:Rd)
worden vergeleken.
d De p-waarde is gebaseerd op de niet-gestratificeerde log-rank-toets.
e De mediane follow-up is berekend vanaf de datum van randomisatie.
Afkapdatum = 1 december 2016.
Uit de geactualiseerde resultaten betreffende de totale overleving (OS), met een afkapdatum van 1 mei 2018
(mediane follow-up voor overlevende proefpersonen 84,2 maanden) blijkt nog steeds een voordeel voor
RVd: HR = 0,73 (95%-BI 0,57; 0,94; p = 0,014). Het percentage proefpersonen dat na 7 jaar nog in leven
was, bedroeg 54,7% in de groep met RVd versus 44,7% in de groep met Rd.
Lenalidomide in combinatie met dexamethason bij patiënten die niet in aanmerking komen voor
stamceltransplantatie
De veiligheid en werkzaamheid van lenalidomide zijn geëvalueerd in een fase 3-, multicenter,
gerandomiseerde, open-label studie met 3 behandelingsarmen (MM-020) bij patiënten die ten minste 65 jaar
of ouder waren of, indien jonger dan 65 jaar oud, geen kandidaat waren voor stamceltransplantatie omdat zij
weigerden stamceltransplantatie te ondergaan of omdat stamceltransplantatie niet beschikbaar was voor de
patiënt in verband met kosten of om een andere reden. De studie (MM-020) vergeleek lenalidomide en
dexamethason (Rd) toegediend gedurende 2 verschillende periodes (d.w.z. tot progressieve ziekte [Rd-groep]
of gedurende maximaal achttien cycli van 28 dagen [72 weken, Rd18-groep]) met melfalan, prednison en
thalidomide (MPT) gedurende maximaal twaalf cycli van 42 dagen (72 weken). Patiënten werden
gerandomiseerd (1:1:1) naar 1 van de 3 behandelingsgroepen. De patiënten werden bij randomisatie
gestratificeerd op basis van leeftijd ( 75 jaar versus > 75 jaar), ziektestadium (ISS-stadia I en II versus
Stadium III) en land.
Patiënten in de Rd- en Rd18-groepen namen lenalidomide 25 mg eenmaal daags op dag 1 tot 21 van cycli
van 28 dagen volgens protocol. Dexamethason 40 mg werd eenmaal daags toegediend op dag 1, 8, 15 en 22
van elke cyclus van 28 dagen. De aanvangsdosis en het aanvangsschema voor Rd en Rd18 werden aangepast
op basis van leeftijd en nierfunctie (zie rubriek 4.2). Patiënten > 75 jaar kregen een dosis dexamethason van
20 mg eenmaal per dag op dag 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus van 28 dagen. Tijdens de studie kregen alle
patiënten profylactische anticoagulatie (heparine met laag moleculair gewicht, warfarine, heparine, laag
gedoseerde aspirine).
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in de studie was progressievrije overleving (PFS). In totaal
werden 1623 patiënten tot de studie toegelaten, waarvan 535 patiënten naar Rd, 541 patiënten naar Rd18 en
547 patiënten naar MPT werden gerandomiseerd. De demografische en ziektegerelateerde uitgangswaarden
van de patiënten waren evenwichtig gespreid over de 3 behandelingsgroepen. Over het algemeen bevonden
de proefpersonen zich in een gevorderd ziektestadium: van de totale studiepopulatie had 41% ISS-stadium
III, 9% had ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CLcr] < 30 ml/min). De mediane leeftijd was 73
jaar in de 3 behandelingsgroepen.
In een geüpdatete analyse van PFS, PFS2 en OS worden met behulp van een cut-offdatum van 3 maart 2014,
waar de mediane follow-up tijd voor alle overlevende patiënten 45,5 maanden was, de resultaten van de
studie weergegeven in tabel 9:
Rd
Rd18
MPT
(N = 535)
(N = 541)
(N = 547)
Door onderzoeker beoordeelde PFS -
(maanden)
Medianea duur van PFS, maanden (95%-BI)b
26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4)
21,9 (19,8; 23,9)
HR [95%-BI]c; p-waarded
Rd vs MPT
0,69 (0,59; 0,80); <0,001
Rd vs Rd18
0,71 (0,61; 0,83); <0,001
Rd18 vs MPT
0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2e - (maanden)
Medianea PFS2-tijd, maanden (95%-BI)b
42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2)
35,0 (30,4; 37,8)
HR [95%-BI]c; p-waarded
Rd vs MPT
0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd vs Rd18
0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT
0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Totale overleving (OS) (maanden)
Medianea duur van OS, maanden (95%-BI)b
58,9 (56,0;
56,7 (50,1;
48,5 (44,2; 52,0)
NTB)
NTB)
HR [95%-BI]c; p-waarded
Rd vs MPT
0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd18
0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT
0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Follow-up (maanden)
Mediaanf (min, max): alle patiënten
40,8 (0,0; 65,9)
40,1 (0,4; 65,7)
38,7 (0,0; 64,2)
Myeloomresponsg n (%)
CR
81 (15,1)
77 (14,2)
51 (9,3)
ZGPR
152 (28,4)
154 (28,5)
103 (18,8)
PR
169 (31,6)
166 (30,7)
187 (34,2)
Totale respons: CR, ZGPR of PR
402 (75,1)
397 (73,4)
341 (62,3)
Duur van de respons - (maanden)h
Mediaana (95%-BI)b
35,0 (27,9; 43,4)
22,1 (20,3; 24,0)
22,3 (20,2;
24,9)
AMT = antimyeloomtherapie; BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; d = lage dosis dexamethason; HR = hazardratio; IMWG =
International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalan; max = maximum; min = minimum;
NTB = niet te bepalen; OS = totale overleving; P = prednison; PFS = progressievrije overleving; PR = partiële respons; R = lenalidomide; Rd = Rd
toegediend tot aantonen van progressieve ziekte; Rd18 = Rd toegediend gedurende 18 cycli; SE = standaardfout; T = thalidomide; ZGPR = zeer goede
partiële respons; vs. = versus.
a De mediaan is gebaseerd op de Kaplan-Meier-methode.
b De 95%-BI van de mediaan.
c Gebaseerd op het Cox proportional hazards model waarin de hazardfuncties van de behandelingsgroepen worden vergeleken.
d De p-waarde is gebaseerd op de niet-gelaagde log-rank-toets van de verschillen tussen de behandelingsgroepen op basis van de Kaplan-Meier-curve.
e Oriënterend eindpunt (PFS2)
f De mediaan is de univariate statistiek zonder correctie voor censurering.
g Beste beoordeling van de beoordeelde respons tijdens de behandelingsfase van de studie (voor definities van elke responscategorie,
h Afkapdatum 24 mei 2013).
Lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison gevolgd door onderhoudsbehandeling bij patiënten
die niet in aanmerking komen voor transplantatie
De veiligheid en werkzaamheid van lenalidomide werd beoordeeld in een fase 3-, multicenter,
Deze studie onderzocht het gebruik van MPR als combinatietherapie (melfalan 0,18 mg/kg oraal op dag 1 tot
4 van herhaalde cycli van 28 dagen; prednison 2 mg/kg oraal op dag 1 tot 4 van herhaalde cycli van 28
dagen; en lenalidomide 10 mg/dag oraal op dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28 dagen) als
inductietherapie gedurende maximaal 9 cycli. Patiënten die de 9 cycli voltooiden of die niet in staat waren
om de 9 cycli te voltooien omwille van intolerantie, schakelden over op een onderhoudstherapie die startte
met 10 mg lenalidomide oraal op dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28 dagen totdat ziekteprogressie
optrad.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in deze studie was progressievrije overleving (PFS). In totaal
werden 459 patiënten tot de studie toegelaten, waarvan 152 patiënten naar MPR+R, 153 patiënten naar
MPR+p en 154 patiënten naar MPp+p gerandomiseerd werden. De demografische en ziektegerelateerde
uitgangswaarden van de patiënten waren evenwichtig gespreid over de drie behandelingsgroepen;
opmerkelijk: ongeveer 50% van de patiënten in elke behandelingsgroep bezat één van de volgende
eigenschappen: ISS-stadium III, en creatinineklaring < 60 ml/min. De mediane leeftijd was 71 jaar in de
MPR+R-groep en MPR+p-groep en 72 jaar in de MPp+p-groep.
In een analyse van PFS, PFS2, OS worden, met behulp van een afkapdatum van april 2013 waar de mediane
follow-up tijd voor alle overlevende patiënten 62,4 maanden was, de resultaten van de studie gepresenteerd
in tabel 10:
Tabel 10. Samenvatting van de totale gegevens betreffende werkzaamheid
MPR+R
MPR+p
MPp +p
(N = 152)
(N = 153)
(N = 154)
Door onderzoeker beoordeelde PFS -
(maanden)
Medianea PFS-tijd, maanden (95%-BI)
27,4 (21,3; 35,0)
14,3 (13,2; 15,7)
13,1 (12,0; 14,8)
HR [95%-BI], p-waarde
MPR+R vs MPp+p
0,37 (0,27; 0,50); <0,001
MPR+R vs MPR+p
0,47 (0,35; 0,65); <0,001
MPR+p vs MPp +p
0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 - (maanden) ¤
Medianea PFS2-tijd, maanden (95%-BI)
39,7 (29,2; 48,4)
27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8)
HR [95%-BI], p-waarde
MPR+R vs MPp+p
0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p
0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p
0,92 (0,71; 1,19); 0,051
Totale overleving (maanden)
Medianea OS-tijd, maanden (95%-BI)
55,9 (49,1; 67,5)
51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2)
HR [95%-BI], p-waarde
MPR+R vs MPp+p
0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p
0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p
1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Follow-up (maanden)
Mediaan (min, max): Alle patiënten
48,4 (0,8; 73,8)
46,3 (0,5; 71,9)
50,4 (0,5; 73,3)
CR
30 (19,7)
17 (11,1)
9 (5,8)
PR
90 (59,2)
99 (64,7)
75 (48,7)
Stabiele ziekte (SD)
24 (15,8)
31 (20,3)
63 (40,9)
Respons niet evalueerbaar (NTB)
8 (5,3)
4 (2,6)
7 (4,5)
Door onderzoeker beoordeelde duur van
respons (CR+PR) - (maanden)
Mediaana (95%-BI)
26,5 (19,4; 35,8)
12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5)
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; HR = hazardratio; M = melfalan; NTB = niet te bepalen; OS = totale overleving; p = placebo;
P = prednison;
PD = progressieve ziekte; PR = partiële respons; R = lenalidomide; SD = stabiele ziekte; ZGPR = zeer goede partiële respons.
ª De mediaan is gebaseerd op de Kaplan-Meier-methode
¤ PFS2 (een oriënterend eindpunt) werd voor alle patiënten (ITT) gedefinieerd als tijd vanaf randomisatie tot start van 3e-lijns
antimyeloombehandeling (AMT) of overlijden voor alle gerandomiseerde patiënten
Ondersteunende studie naar nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Een open-label, gerandomiseerde, multicenter, fase 3-studie (ECOG E4A03) werd uitgevoerd bij 445
patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom; 222 patiënten werden gerandomiseerd naar de arm
met lenalidomide/dexamethason in lage dosering en 223 werden gerandomiseerd naar de arm met
lenalidomide/dexamethason in standaarddosering. Patiënten gerandomiseerd naar de arm met
lenalidomide/dexamethason in standaarddosering kregen lenalidomide 25 mg/dag, dag 1 tot 21 elke 28 dagen
plus dexamethason 40 mg/dag op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 elke 28 dagen gedurende de eerste vier
cycli. Patiënten gerandomiseerd naar de arm met lenalidomide/dexamethason in lage dosering kregen
lenalidomide 25 mg/dag, dag 1 tot 21 elke 28 dagen plus dexamethason in lage dosering 40 mg/dag op dag 1,
8, 15 en 22 elke 28 dagen. In de groep met lenalidomide/dexamethason in lage dosering ondergingen 20
patiënten (9,1%) ten minste één dosisonderbreking in vergelijking met 65 patiënten (29,3%) in de arm met
lenalidomide/dexamethason in standaarddosering.
In een post-hoc analyse werd een lagere mortaliteit waargenomen in de arm met lenalidomide/dexamethason
in lage dosering: 6,8% (15/220) in vergelijking met de arm met lenalidomide/dexamethason in
standaarddosering: 19,3% (43/223) bij de patiëntenpopulatie met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom,
met een mediane follow-up van 72,3 weken.
Bij een langere follow-up echter lijkt het verschil in totale overleving ten gunste van
lenalidomide/dexamethason in lage dosering af te nemen.
Multipel myeloom met ten minste één eerdere behandeling
De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide is geëvalueerd in twee multicenter, gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studies met parallelle groepen (MM-009 en MM-010) waarbij
lenalidomide plus dexamethason vergeleken werd met alleen dexamethason bij patiënten met multipel
myeloom die al eerder een behandeling hadden ondergaan. Van de 353 patiënten in de studies MM-009 en
MM-010 die lenalidomide/dexamethason kregen, was 45,6% 65 jaar of ouder. Van de 704 patiënten die in de
studies MM-009 en MM-010 zijn geëvalueerd, was 44,6% 65 jaar of ouder.
In beide studies namen de patiënten in de lenalidomide/dexamethason-groep (len/dex-groep) in elke cyclus
van 28 dagen op dag 1 tot 21 eenmaal per dag oraal 25 mg lenalidomide en op dag 22 tot 28 eenmaal per dag
een vergelijkbare placebocapsule. Patiënten in de placebo/dexamethason-groep (placebo/dex-groep) namen 1
placebocapsule op dag 1 tot 28 van elke cyclus van 28 dagen. Patiënten in beide behandelgroepen namen
eenmaal per dag oraal 40 mg dexamethason op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 van elke cyclus van 28
dagen gedurende de eerste vier cycli van de behandeling. De dosis dexamethason werd na de eerste vier cycli
van de behandeling verlaagd tot eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1 tot 4 van elke cyclus van 28 dagen. In
beide studies werd de behandeling voortgezet tot progressie van de ziekte plaatsvond. In beide studies mocht
de dosis worden aangepast op basis van klinische resultaten en laboratoriumuitslagen.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide studies de tijd tot progressie (Time To
In beide studies waren de demografische en ziektegerelateerde kenmerken in de uitgangssituatie voor de
len/dex-groepen en de placebo/dex-groepen vergelijkbaar. Beide patiëntenpopulaties hadden een mediane
leeftijd van 63 jaar en een vergelijkbare verhouding mannen en vrouwen. De Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) performance status was vergelijkbaar voor beide groepen, net als het aantal en type eerdere
behandelingen.
Vooraf geplande tussentijdse analyses van beide studies toonden aan dat len/dex statistisch significant beter
was (p < 0,00001) dan alleen dexamethason voor het primaire eindpunt voor de werkzaamheid, de TTP
(mediane duur van follow-up 98,0 weken). De percentages met complete respons en totale respons waren in
beide studies in de len/dex-arm ook significant hoger dan in de placebo/dex-arm. De resultaten van deze
analyses leidden vervolgens in beide studies tot deblinderen, om de patiënten in de placebo/dex-groep ook in
staat te stellen om een behandeling met de combinatie len/dex te krijgen.
Er is een uitgebreide follow-up-analyse van de werkzaamheid uitgevoerd met een mediane follow-up van
130,7 weken. Tabel 11 geeft een samenvatting van de resultaten van de follow-up werkzaamheidsanalyses
gepoolde studies MM-009 en MM-010.
In deze gepoolde uitgebreide follow-up-analyse bedroeg de mediane TTP 60,1 weken (95%-BI: 44,3; 73,1)
bij patiënten behandeld met len/dex (N = 353) versus 20,1 weken (95%-BI: 17,7; 20,3) bij patiënten
behandeld met placebo/dex (N = 351). De mediane progressievrije overleving was 48,1 weken (95%-BI:
36,4; 62,1) bij patiënten behandeld met len/dex versus 20,0 weken (95% BI: 16,1; 20,1) bij patiënten
behandeld met placebo/dex. De mediane duur van de behandeling was 44,0 weken (min.: 0,1, max.: 254,9)
voor len/dex en 23,1 weken (min: 0,3, max: 238,1) voor placebo/dex. Percentages voor complete respons
(CR), partiële respons (PR) en totale respons (CR+PR) blijven in de len/dex-arm significant hoger dan in de
placebo/dex-arm in beide studies. De mediane totale overleving in de uitgebreide follow-up-analyse van de
gepoolde studies is 164,3 weken (95%-BI: 145,1; 192,6) bij patiënten behandeld met len/dex versus 136,4
weken (95%-BI: 113,1; 161,7) bij patiënten behandeld met placebo/dex. Ondanks het feit dat 170 van de 351
patiënten die waren toegewezen aan placebo/dex na progressie van de ziekte of na het deblinderen van de
studies lenalidomide kregen, toonde de gepoolde analyse van totale overleving een statistisch significant
overlevingsvoordeel aan voor len/dex ten opzichte van placebo/dex (HR = 0,833, 95%-BI = [0,687; 1,009], p
= 0,045).
Tabel 11. Samenvatting van de resultaten van de analyses van de werkzaamheid per afsluitingsdatum
van de gegevens voor uitgebreide follow-up -- gepoolde studies MM-009 en MM-010 (afsluitingen van de
gegevens op respectievelijk 23 juli 2008 en 2 maart 2008)
Eindpunt
len/dex
placebo/dex
(N=353)
(N=351)
Tijd tot voorval
HR [95%-BI], p-waardea
Tijd tot progressie
60,1 [44.3;
20,1 [17,7; 20,3]
0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001
Mediaan [95%-BI], weken
73,1]
Progressievrije overleving
48,1
20,0 [16,1; 20,1]
0,393 [0,326; 0,473], p < 0,001
Mediaan [95%-BI], weken
[36,4; 62,1]
Totale overleving
164,3
136,4 [113,1; 161,7]
0,833 [0,687; 1,009], p = 0,045
Mediaan [95%-BI], weken
[145,1;192,6]
75%
Percentage voor 1-jaars totale 82%
overleving
Responspercentage
Odds ratio [95%-BI], p-
waardeb
Totale respons [n, %]
212 (60,1)
75 (21,4)
5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001
Complete respons [n, %]
58 (16,4)
11 (3,1)
6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001
a Tweezijdige log rank test waarbij overlevingscurves tussen behandelingsgroepen werden vergeleken.
b Tweezijdige chi-kwadraat test, gecorrigeerd voor continuïteit.
De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide werd geëvalueerd bij patiënten met transfusie-afhankelijke
anemie als gevolg van een laag of intermediair 1 risico myelodysplastisch syndroom geassocieerd met een
5q-deletie cytogenetische afwijking met of zonder extra cytogenetische afwijkingen in twee
hoofdonderzoeken: een fase 3-, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 3-
armige studie met twee doses orale lenalidomide (10 mg en 5 mg) versus placebo (MDS-004); en een fase 2-,
multicenter, eenarmige, open-label studie met lenalidomide (10 mg) (MDS-003).
De hieronder vermelde resultaten geven de intent-to-treat-populatie weer die werd bestudeerd in MDS-003
en MDS-004, waarbij de resultaten in de geïsoleerde del(5q) sub populatie ook afzonderlijk worden
weergegeven.
In studie MDS-004, waarin 205 patiënten gelijkmatig werden gerandomiseerd naar lenalidomide 10 mg,
5 mg of placebo, bestond de primaire werkzaamheidsanalyse uit een vergelijking van de transfusie-
onafhankelijke responspercentages in de lenalidomide-armen van 10 mg en 5 mg versus de placebo-arm
(dubbelblinde fase 16 tot 52 weken en open-label tot een totaal van maximaal 156 weken). Bij patiënten
waarbij er geen aanwijzing was van ten minste een lichte erytroïde respons na 16 weken moest de
behandeling worden gestopt. Patiënten waarbij er een aanwijzing was van ten minste een lichte erytroïde
respons konden de behandeling voortzetten tot erytroïde terugval, ziekteprogressie of onaanvaardbare
toxiciteit. Patiënten die aanvankelijk placebo of 5 mg lenalidomide ontvingen en na 16 weken niet ten minste
een lichte erytroïde respons bereikten, mochten van placebo overschakelen op 5 mg lenalidomide of
doorgaan met de lenalidomidebehandeling in een hogere dosis (van 5 mg naar 10 mg).
In studie MDS-003, waarin 148 patiënten lenalidomide kregen in een dosis van 10 mg, bestond de primaire
werkzaamheidsanalyse uit een evaluatie van de werkzaamheid van behandelingen met lenalidomide voor het
bereiken van hematopoëtische verbetering bij proefpersonen met een myelodysplastisch syndroom met laag
of intermediair 1 risico.
Tabel 12. Samenvatting van werkzaamheidsresultaten studies MDS-004 (dubbelblinde fase) en
MDS-003, intent-to-treat populatie
Eindpunt
MDS-004
MDS-003
N = 205
N = 148
10 mg
5 mg
Placebo*
10 mg
N = 69
N = 69
N = 67
N = 148
Transfusie-onafhankelijkheid
38 (55,1%)
24 (34,8%)
4 (6,0%)
86 (58,1%)
( 182 dagen) #
Transfusie-onafhankelijkheid
42 (60,9%)
33 (47,8%)
5 (7,5%)
97 (65,5%)
( 56 dagen) #
Mediane tijd tot transfusie-
4,6
4,1
0,3
4,1
onafhankelijkheid (weken)
Mediane duur van transfusie-
NR
NR
NR
114,4
onafhankelijkheid (weken)
Mediane verhoging in Hgb, g/dl
6,4
5,3
2,6
5,6
Proefpersonen die werden behandeld met 10 mg lenalidomide gedurende 21 dagen van cycli van 28 dagen
Proefpersonen die werden behandeld met 5 mg lenalidomide gedurende 28 dagen van cycli van 28 dagen
* De meerderheid van de patiënten met placebo stopte met de dubbelblinde behandeling door het uitblijven van werkzaamheid na een behandeling van
16 weken alvorens door te gaan naar de open-labelfase
#In verband met een verhoging in Hgb van 1 g/dl
Niet bereikt (d.w.z. de mediaan werd niet bereikt)
In MDS-004 bereikte een aanzienlijk groter deel van de patiënten met een myelodysplastisch syndroom het
primaire eindpunt van transfusie-onafhankelijkheid (> 182 dagen) met 10 mg lenalidomide in vergelijking
met placebo (55,1% vs. 6,0%). Onder de 47 patiënten met een geïsoleerde del(5q) cytogenetische afwijking
en behandeld met 10 mg lenalidomide, bereikten 27 patiënten (57,4%) onafhankelijkheid van transfusie van
rode bloedcellen.
De mediane tijd tot transfusie-onafhankelijkheid in de arm met 10 mg lenalidomide bedroeg 4,6 weken. De
Aanvullende eindpunten van de studie omvatten cytogenetische respons (in de arm met 10 mg werden sterke
en lichte cytogenetische responsen waargenomen bij respectievelijk 30,0% en 24,0% van de proefpersonen),
beoordeling van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) en progressie tot acute myeloïde
leukemie. Resultaten van de cytogenetische respons en HRQoL kwamen overeen met de bevindingen van het
primaire eindpunt en ten gunste van behandeling met lenalidomide in vergelijking met placebo.
In MDS-003 bereikte een groot aantal van de patiënten met een myelodysplastisch syndroom transfusie-
onafhankelijkheid (> 182 dagen) met 10 mg lenalidomide (58,1%). De mediane tijd tot transfusie-
onafhankelijkheid bedroeg 4,1 weken. De mediane duur van transfusie-onafhankelijkheid bedroeg 114,4
weken. De mediane verhoging in hemoglobine (Hgb) was 5,6 g/dl. Sterke en lichte cytogenetische responses
werden waargenomen bij respectievelijk 40,9% en 30,7% van de proefpersonen.
Een groot aantal patiënten dat werd opgenomen in MDS-003 (72,9%) en MDS-004 (52,7%) had eerder
erythropoëse-stimulerende middelen ontvangen.
Mantelcellymfoom
De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide werden geëvalueerd bij patiënten met mantelcellymfoom
in een fase 2-, multicenter, gerandomiseerde, open-label studie versus monotherapie naar keuze van de
onderzoeker bij patiënten die refractair waren voor hun laatste regime of één tot drie keer recidiveerden
(studie MCL-002).
Patiënten die ten minste 18 jaar oud waren met histologisch bewezen mantelcellymfoom en een met CT
meetbare ziekte, werden toegelaten. Patiënten moesten een adequate voorafgaande behandeling hebben
gekregen met ten minste één voorafgaand, gecombineerd chemotherapieregime. Bovendien mochten
patiënten niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie en/of een transplantatie op het moment
waarop ze in de studie werden geïncludeerd. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd naar de groep met
lenalidomide of de controlegroep. De behandeling naar keuze van de onderzoeker werd vóór randomisatie
gekozen en bestond uit monotherapie met chloorambucil, cytarabine, rituximab, fludarabine of gemcitabine.
25 mg lenalidomide werd eenmaal per dag oraal toegediend gedurende de eerste 21 dagen (D1 tot D21) van
herhalende cycli van 28 dagen tot aan progressie of onacceptabele toxiciteit. Patiënten met matige
nierinsufficiëntie dienden een lagere aanvangsdosis van 10 mg lenalidomide per dag te krijgen met hetzelfde
schema.
De demografische uitgangswaarden waren vergelijkbaar tussen de groep met lenalidomide en de
controlegroep. Beide patiëntenpopulaties hadden een mediane leeftijd van 68,5 jaar, waarbij de verhouding
mannen tot vrouwen vergelijkbaar was. De ECOG prestatiestatus en het aantal voorafgaande therapieën
waren vergelijkbaar tussen beide groepen.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in studie MCL-002 was progressievrije overleving (PFS).
De werkzaamheidsresultaten voor de intent-to-treat (ITT) populatie werden beoordeeld door de
onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent Review Committee, IRC) en worden in de
onderstaande tabel gegeven.
Tabel 13. Samenvatting van werkzaamheidsresultaten studie MCL-002, intent-to-treat populatie
Lenalidomidegroep
Controlegroep
N = 170
N = 84
PFS
PFS, mediaana [95%-BI]b (weken)
37,6 [24,0; 52,6]
22,7 [15,9; 30,1]
Sequentiële HR [95%-BI]e
0,61 [0,44; 0,84]
Sequentiële log-rank-toets, p-waardee
0,004
Responsa, n (%)
8 (4,7)
0 (0,0)
Partiële respons (PR)
60 (35,3)
9 (10,7)
Stabiele ziekte (SD)b
50 (29,4)
44 (52,4)
Progressieve ziekte (PD)
34 (20,0)
26 (31,0)
Niet uitgevoerd/Ontbreekt
18 (10,6)
5 (6,0)
ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% BI]c
68 (40,0) [32,58; 47,78]
9 (10,7)d [5,02; 19,37]
p-waardee
< 0,001
CRR (CR, CRu), n (%) [95% BI]c
8 (4,7) [2,05; 9,06]
0 (0,0) [95,70; 100,00]
p-waardee
0,043
Duur van respons, mediaana [95%-BI] (weken)
69,6 [41,1; 86,7]
45,1 [36,3; 80,9]
Algemene overleving
HR [95% BI]c
0,89 [0,62; 1,28]
Log-rank-toets, p-waarde
0,520
BI = betrouwbaarheidsinterval; CRR = compleet responspercentage; CR = complete respons; CRu = complete respons niet bevestigd; DMC = Data
Monitoring Committee; ITT = intent-to-treat; HR = hazardratio; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Mantle Cell Lymphoma
International Prognostic Index; NVT = niet van toepassing; ORR = totaal responspercentage; PD = progressieve ziekte; PFS = progressievrije
overleving; PR = partiële respons; SCT = stamceltransplantatie; SD = stabiele ziekte; SE = standaardfout.
a De mediaan werd gebaseerd op de KM-schatting.
b Het bereik werd berekend als de 95%-BI's om de mediane tijd van overleving.
c Het gemiddelde en de mediaan zijn de univariate statistieken zonder correctie voor censurering.
d De stratificatievariabelen bestonden uit tijd van diagnose tot eerste dosis (< 3 jaar en 3 jaar), tijd van laatste voorafgaande systemische
antilymfoomtherapie tot eerste dosis (< 6 maanden en 6 maanden), voorafgaande SCT (ja of nee) en MIPI bij de uitgangssituatie (laag, medium en
hoog risico).
e De sequentiële test werd gebaseerd op een gewogen gemiddelde van een log-rang-toets statistiek met gebruikmaking van de niet-gestratificeerde
log-rank-toets voor toename van de steekproefgrootte en de niet-gestratificeerde log-rang-toets van de primaire analyse. De afwegingen zijn
gebaseerd op waargenomen voorvallen op het moment waarop de DMC voor de derde keer bijeenkwam en gebaseerd op het verschil tussen
waargenomen en verwachte voorvallen op het moment van de primaire analyse. De geassocieerde sequentiële HR en het overeenstemmende 95%-BI
worden gegeven.
In de studie MCL-002 bij de ITT-populatie was er over het algemeen een schijnbare toename in overlijden
binnen 20 weken in de lenalidomidegroep, 22/170 (13%) ten opzichte van 6/84 (7%) in de controlegroep. Bij
patiënten met een hoge tumorlast ging het hierbij om 16/81 (20%) en 2/28 (7%) (zie rubriek 4.4).
Folliculair lymfoom
AUGMENT - CC-5013-NHL-007
De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide in combinatie met rituximab versus rituximab plus placebo
werden beoordeeld bij patiënten met recidiverend/refractair iNHL, waaronder FL, in een multicenter,
gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase 3-studie (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).
In totaal werden 358 patiënten van minimaal 18 jaar met histologisch bevestigd MZL of graad 1, 2 of 3a FL
(CD20+ met flowcytometrie of histochemie), zoals beoordeeld door de onderzoeker of plaatselijke
patholoog, gerandomiseerd in een verhouding van 1:1. Proefpersonen waren eerder behandeld met ten minste
één eerdere systemische chemotherapie, immunotherapie of chemo-immunotherapie.
Lenalidomide 20 mg werd gedurende de eerste 21 dagen van herhaalde cycli van 28 dagen oraal toegediend,
gedurende 12 cycli of tot onaanvaardbare toxiciteit. De dosis rituximab was 375 mg/m2, in cyclus 1 eenmaal
per week (dag 1, 8, 15 en 22) en in cyclus 2 tot en met 5 op dag 1 van elke cyclus van 28 dagen. Alle
berekeningen van de dosering voor rituximab waren gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt, met
gebruik van het werkelijke gewicht van de patiënt.
De demografische en ziektegerelateerde baseline-kenmerken waren voor de 2 behandelgroepen
vergelijkbaar.
De primaire doelstelling van de studie was het vergelijken van de werkzaamheid van lenalidomide in
combinatie met rituximab, met rituximab plus placebo, bij proefpersonen met recidiverend/refractair FL
graad 1, 2 of 3a, of MZL. Het bepalen van de werkzaamheid was gebaseerd op de PFS als het primaire
eindpunt, zoals beoordeeld door de IRC met gebruik van de criteria van de International Working Group
(IWG, 2007), maar zonder positron-emissietomografie (PET).
Uit de resultaten van de totale studiepopulatie, inclusief FL en MZL, bleek dat het primaire eindpunt van het
onderzoek, de PFS, na een mediane follow-up van 28,3 maanden werd bereikt met een hazardratio (HR)
(95%-betrouwbaarheidsinterval [BI]) van 0,45 (0,33; 0,61), p-waarde < 0,0001. De werkzaamheidsresultaten
voor de populatie met folliculair lymfoom zijn weergegeven in tabel 14.
Tabel 14: Samenvatting van de werkzaamheidsgegevens voor folliculair lymfoom Studie CC-5013-
NHL-007
FL
(N = 295)
Lenalidomide en rituximab
Placebo en rituximab
(N = 147)
(N = 148)
Progressievrije overleving (PFS) ('censoring'-regels EMA)
Mediane PFSa (95%-BI) (maanden)
39,4
13,8
(25,1; NTB)
(11,2; 16,0)
HR [95%-BI]
0,40 (0,29; 0,55)b
p-waarde
< 0,0001c
Objectieve responsd (CR+PR), n (%) 118 (80,3)
82 (55,4)
(IRC, 2007 IWGRC)
(72,9; 86,4)
(47,0; 63,6)
95%-BIf
Complete responsd, n (%)
51 (34,7)
29 (19,6)
(IRC, 2007 IWGRC)
(27,0; 43,0)
(13,5; 26,9)
95%-BIf
Duur van de responsd (mediaan)
36,6
15,5
(maanden)
(24,9; NTB)
(11,2; 25,0)
95%-BIa
Totale overlevingd,e (OS)
OS-percentage na 2 jaar
139 (94,8)
127 (85,8)
%
(89,5; 97,5)
(78,5; 90,7)
HR [95%-BI]
0,45 (0,22; 0,92)b
Follow-up
Mediane duur van follow-up (min;
29,2
27,9
max) (maanden)
(0,5; 50,9)
(0,6; 50,9)
ª Mediaan geschat op basis van Kaplan-Meier-analyse
b Hazardratio en bijbehorend betrouwbaarheidsinterval werden geschat op basis van een niet-gestratificeerd 'Cox proportional-hazards'-model.
c p-waarde op basis van log-ranktoets
d Secundaire en exploratieve eindpunten zijn niet -gecontroleerd
e Bij een mediane follow-up van 28,6 maanden waren er 11 gevallen van overlijden in de R2-groep en 24 gevallen van overlijden in de controlegroep.
f Exact betrouwbaarheidsinterval voor binomiale distributie.
Folliculair lymfoom voor patiënten die refractair zijn voor rituximab
MAGNIFY - CC-5013-NHL-008
In totaal werden 232 patiënten van minimaal 18 jaar met histologisch bevestigd FL (graad 1, 2 of 3a of
MZL), zoals beoordeeld door de onderzoeker of plaatselijke patholoog, in de initiële behandelingsperiode
met 12 cycli van lenalidomide plus rituximab opgenomen. Proefpersonen die aan het eind van de
Tabel 15: Samenvatting van de totale werkzaamheidsgegevens (inductiebehandelingsperiode) - Studie
CC-5013-NHL-008
Alle proefpersonen
Proefpersonen met FL
Totaal
Refractair Refractair
Totaal
Refractair Refractair
N=187 a
voor
voor
N=148
voor
voor
rituximab:
rituximab:
rituximab
rituximab:
Ja
Nee
:
Nee
N=77
N=110
Ja
N=88
N=60
ORR, n (%)
127 (67,9) 45 (58,4)
82 (75,2)
104 (70,3) 35 (58,3)
69 (79,3)
(CR+CRu+PR)
CRR, n (%)
79 (42,2)
27 (35,1)
52 (47,7)
62 (41,9)
20 (33,3)
42 (48,3)
(CR+Cru)
Aantal responders
N=127
N=45
N=82
N=104
N=35
N=69
% proefpersonen met
93,0
90,4
94,5
94,3
96,0
93,5
DoRb 6 maanden
(85,1; 96,8) (73,0; 96,8) (83,9; 98,2) (85,5; 97,9) (74,8; 99,4) (81,0; 97,9)
(95%-BI)c
% proefpersonen met
79,1
73,3
82,4
79,5
73,9
81,7
DoRb 12 maanden
(67,4; 87,0) (51,2; 86,6) (67,5; 90,9) (65,5; 88,3) (43,0; 89,8) (64,8; 91,0)
(95%-BI)c
BI = betrouwbaarheidsinterval; DoR = duur van de respons; FL = folliculair lymfoom
a Primaire-analysepopulatie is voor deze studie de voor werkzaamheid van inductie beoordeelbare populatie (induction efficacy evaluable, IEE)
b Duur van de respons is gedefinieerd als de tijd (maanden) vanaf de initiële respons (ten minste PR) tot gedocumenteerde ziekteprogressie of
overlijden, afhankelijk van wat
eerst optrad.
c Statistische gegevens verkregen met de Kaplan-Meier-methode. De 95%-BI is gebaseerd op de formule van Greenwood.
NB: de analyse wordt alleen uitgevoerd voor proefpersonen die PR of beter hebben bereikt na de dag van de eerste dosis inductietherapie en vóór elke
onderhoudsbehandelingsperiode en elke daaropvolgende behandeling voor lymfoom tijdens de inductieperiode. Het percentage is gebaseerd op het
totale aantal responders.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft een productspecifieke vrijstelling toegekend voor het
referentiegeneesmiddel dat lenalidomide bevat, die van toepassing is op alle subgroepen van pediatrische
patiënten voor aandoeningen met rijpe B-cel-neoplasmata (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Lenalidomide wordt na orale toediening bij gezonde vrijwilligers, in nuchtere toestand, snel geabsorbeerd,
waarbij maximale plasmaconcentraties voorkomen tussen 0,5 en 2 uur na toediening.
Bij zowel patiënten als gezonde vrijwilligers nemen de maximale concentratie (Cmax) en het gebied onder de
concentratie-tijd-curve (area-under-the-curve, AUC) bij verhoging van de dosis evenredig toe. Meervoudige
dosering leidt niet tot een duidelijke accumulatie van het geneesmiddel. De relatieve plasmablootstelling aan
de S- en R-enantiomeren van lenalidomide bedraagt respectievelijk ongeveer 56% en 44%.
Gelijktijdige toediening met een maaltijd met een hoog vetgehalte en rijk aan calorieën vermindert bij
gezonde vrijwilligers de mate van absorptie, resulterend in een verlaging van ongeveer 20% van het gebied
onder de concentratie-versus-tijd-curve (AUC) en een verlaging van 50% van Cmax in plasma. In de
belangrijkste registratiestudies met multipel myeloom en myelodysplastisch syndroom waarin de
werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide werden vastgesteld, werd het geneesmiddel echter toegediend
zonder rekening te houden met voedselinname. Lenalidomide kan daarom zowel met als zonder voedsel
worden ingenomen.
Farmacokinetische populatieanalyses geven aan dat de orale absorptiesnelheid van lenalidomide
vergelijkbaar is bij patiënten met MM, MDS en MCL.
Distributie
In vitro binding van (14C)-lenalidomide aan plasma-eiwitten was laag, met een gemiddelde binding aan
plasma-eiwitten van respectievelijk 23% en 29% bij patiënten met multipel myeloom en bij gezonde
vrijwilligers.
Lenalidomide is aanwezig in menselijk sperma (< 0,01% van de dosis) na toediening van 25 mg/dag en het
geneesmiddel is 3 dagen na het stoppen met deze stof niet detecteerbaar in sperma van een gezonde
proefpersoon (zie rubriek 4.4).
Biotransformatie en eliminatie
Resultaten van in-vitro-onderzoek naar het metabolisme bij de mens geven aan dat lenalidomide niet wordt
gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen, wat erop wijst dat toediening van lenalidomide samen met
geneesmiddelen die cytochroom P450-enzymen remmen waarschijnlijk niet leidt tot metabolische
geneesmiddelinteracties bij mensen. In-vitrostudies geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft
op CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A of UGT1A1. Daarom is het onwaarschijnlijk
dat lenalidomide klinisch relevante geneesmiddelinteracties zal veroorzaken bij gelijktijdige toediening van
substraten van deze enzymen.
In-vitrostudies geven aan dat lenalidomide geen substraat is van humaan `breast cancer resistance protein'
(BCRP), `multidrug resistance protein' (MRP) transporters MRP1, MRP2 of MRP3, organische
aniontransporters (OAT) OAT1 en OAT3, organische aniontransporterende polypeptide 1B1 (OATP1B1),
organische kationtransporters (OCT) OCT1 en OCT2, `multidrug and toxin extrusion protein' (MATE)
MATE1, en `organic cation transporters novel' (OCTN) OCTN1 en OCTN2.
In-vitrostudies geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op humane galzoutexportpomp
(BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 en OCT2.
Lenalidomide wordt voor het merendeel via renale excretie uitgescheiden. Het aandeel van renale excretie in
de totale klaring bedroeg bij personen met een normale nierfunctie 90%, terwijl 4% van de hoeveelheid
lenalidomide werd uitgescheiden in de feces.
Bij doseringen van 5 tot 25 mg/dag is de halfwaardetijd in plasma bij gezonde vrijwilligers ongeveer 3 uur
en varieert deze van 3 tot 5 uur bij patiënten met multipel myeloom, een myelodysplastisch syndroom of
mantelcellymfoom.
Ouderen
Er zijn geen specifieke klinische studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van lenalidomide bij ouderen te
bepalen. In de farmacokinetische populatieanalyses werden patiënten opgenomen in de leeftijd van 39 tot 85
jaar en deze analyses geven aan dat leeftijd geen invloed heeft op de klaring van lenalidomide (blootstelling
in plasma). Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, dient de dosis zorgvuldig te
worden gekozen en is het verstandig om de nierfunctie te bewaken.
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van lenalidomide werd bestudeerd bij patiënten met nierfunctiestoornis als gevolg van
niet-maligne aandoeningen. In deze studie werden twee methoden gebruikt voor het classificeren van de
nierfunctie: de gedurende 24 uur in urine gemeten creatinineklaring en de met behulp van de Cockcroft-
Gault formule geraamde creatinineklaring. De resultaten duiden erop dat wanneer de nierfunctie afneemt (<
50 ml/min), de totale klaring van lenalidomide evenredig afneemt, waardoor de AUC stijgt. De AUC werd
ongeveer 2,5-, 4- en 5-voudig verhoogd bij proefpersonen met respectievelijk matige nierfunctiestoornis,
ernstige nierfunctiestoornis en terminale nierinsufficiëntie in vergelijking met de groep waarin proefpersonen
met normale nierfunctie en proefpersonen met milde nierfunctiestoornis werden gecombineerd. De
halfwaardetijd van lenalidomide werd verhoogd van ongeveer 3,5 uur bij personen met een creatinineklaring
> 50 ml/min tot meer dan 9 uur bij personen met een verminderde nierfunctie van < 50 ml/min. De
verminderde nierfunctie veranderde de orale absorptie van lenalidomide echter niet. De Cmax was ongeveer
gelijk bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Ongeveer 30% van het
geneesmiddel in het lichaam werd verwijderd tijdens een enkele 4 uur durende dialysesessie. Aanbevolen
dosisaanpassingen voor patiënten met een verminderde nierfunctie zijn beschreven in rubriek 4.2.
Leverfunctiestoornis
In de farmacokinetische populatieanalyses werden patiënten opgenomen met een milde leverfunctiestoornis
(N = 16, totaal bilirubine > 1 tot 1,5 x ULN of ASAT > ULN) en deze analyses geven aan dat een milde
leverfunctiestoornis geen invloed heeft op de klaring van lenalidomide (blootstelling in plasma). Er zijn geen
gegevens beschikbaar voor patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis.
Andere intrinsieke factoren
Farmacokinetische populatieanalyses geven aan dat lichaamsgewicht (33-135 kg), geslacht, ras en type van
hematologische maligniteit (MM, MDS of MCL) geen klinisch relevant effect hebben op de klaring van
lenalidomide bij volwassen patiënten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is een embryofoetale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij apen, waarbij lenalidomide werd toegediend in
doses oplopend van 0,5 tot 4 mg/kg/dag. De resultaten van deze studie tonen aan dat lenalidomide
uitwendige misvormingen veroorzaakte, waaronder gesloten anus en misvormingen van boven- en
onderextremiteiten (gebogen, verkorte, misvormde, verkeerd geroteerde en/of ontbrekende delen van de
extremiteiten, oligo- en/of polydactylie) bij het nageslacht van vrouwtjesapen die de werkzame stof tijdens
de zwangerschap kregen.
Lenalidomide is potentieel acuut toxisch; de minimale letale doses na orale toediening bedroegen >
2.000 mg/kg/dag bij knaagdieren. Herhaalde orale toediening van 75, 150 en 300 mg/kg/dag aan ratten
gedurende maximaal 26 weken resulteerde bij alle drie doseringen in een reversibele, behandeling-
gerelateerde verhoging van de mineralisatie van het nierbekken, die het duidelijkst was bij vrouwtjesratten.
De dosis waarbij geen bijwerkingen optraden (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL-waarde), werd
geacht lager te zijn dan 75 mg/kg/dag en is op basis van de AUC ongeveer 25 maal hoger dan de dagelijkse
blootstelling bij de mens. Herhaalde orale toediening van 4 en 6 mg/kg/dag aan apen gedurende maximaal 20
weken leidde tot mortaliteit en significante toxiciteit (duidelijk gewichtsverlies, verminderde aantallen rode
en witte bloedcellen en bloedplaatjes, hemorragie van meerdere organen, ontsteking van het
maagdarmkanaal, lymfoïde atrofie en beenmergatrofie). Herhaalde orale toediening van 1 en 2 mg/kg/dag
aan apen gedurende maximaal 1 jaar resulteerde in reversibele veranderingen in de cellulariteit van het
beenmerg, een lichte afname in de verhouding myeloïde/erytroïde cellen en thymusatrofie. Lichte afname
van het aantal witte bloedcellen werd waargenomen bij 1 mg/kg/dag, wat - gebaseerd op vergelijkingen van
AUC-waarden - ongeveer overeenkomt met de zelfde humane dosis.
Mutageniciteitsstudies in vitro (mutaties in bacteriën, humane lymfocyten, muislymfoom-test, transformatie
van embryocellen van Syrische hamsters) en in vivo (micronucleus-test bij ratten) vertoonden geen
geneesmiddelgerelateerde effecten op genniveau of op chromosomaal niveau. Er zijn geen
carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd met lenalidomide.
Studies naar ontwikkelingstoxiciteit zijn voorheen uitgevoerd met konijnen. In deze studies kregen konijnen
3, 10 en 20 mg/kg/dag oraal toegediend. Afwezigheid van de middenkwab van de long werd waargenomen
bij 10 en 20 mg/kg/dag en was dosisafhankelijk, en veranderde ligging van de nieren werd waargenomen bij
20 mg/kg/dag. Hoewel deze werden waargenomen bij maternaal toxische doses, kunnen ze toe te schrijven
zijn aan een direct effect. Veranderingen van de weke delen en het skelet van de foetussen werden ook
waargenomen bij 10 en 20 mg/kg/dag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose (E460)
Gepregelatineerd maïszetmeel
Wijnsteenzuur (E334)
Glyceroldibehenaat
Capsulewand
Lenalidomide Krka 2,5 mg harde capsules
Hypromellose
Carrageen (E407)
Kaliumchloride (E508)
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Indigokarmijn (E132)
Drukinkt:
- schellak (E904)
- zwart ijzeroxide (E172)
Lenalidomide Krka 5 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 7,5 mg harde capsules
Hypromellose
Carrageen (E407)
Kaliumchloride (E508)
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
Drukinkt:
- schellak (E904)
- povidon
- titaandioxide (E171)
Lenalidomide Krka 10 mg harde capsules
Hypromellose
Carrageen (E407)
Kaliumchloride (E508)
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
Indigokarmijn (E132)
Drukinkt:
- schellak (E904)
- povidon
- titaandioxide (E171)
Lenalidomide Krka 15 mg harde capsules
Hypromellose
Carrageen (E407)
Kaliumchloride (E508)
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
Indigokarmijn (E132)
Drukinkt:
- schellak (E904)
- zwart ijzeroxide (E172)
Lenalidomide Krka 20 mg harde capsules
Hypromellose
Carrageen (E407)
Kaliumchloride (E508)
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Indigokarmijn (E132)
Drukinkt:
Lenalidomide Krka 25 mg harde capsules
Hypromellose
Carrageen (E407)
Kaliumchloride (E508)
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
Drukinkt:
- schellak (E904)
- povidon
- titaandioxide (E171)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Afpelbare blisterverpakking met eenheidsdosis (OPA/Al/PVC//PET/Al), kalenderverpakking: 7 x 1 of 21 x 1
harde capsule, in een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen <en andere instructies>
De capsules mogen niet worden geopend of geplet. Als er poeder van lenalidomide in aanraking komt met de
huid, moet de huid onmiddellijk en grondig worden gewassen met water en zeep. Als lenalidomide in
aanraking komt met de slijmvliezen, moeten deze grondig worden gespoeld met water.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en zorgverleners dienen wegwerphandschoenen te dragen bij het
hanteren van de blisterverpakking of de capsule. De handschoenen dienen vervolgens zorgvuldig te worden
uitgetrokken om blootstelling van de huid te voorkomen, in een afsluitbare plastic polyethyleen zak te
worden geplaatst en te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Daarna dienen de handen
grondig te worden gewassen met water en zeep. Vrouwen die zwanger zijn of vermoeden dat ze mogelijk
zwanger zijn, mogen de blisterverpakking of de capsule niet hanteren (zie rubriek 4.4).
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden ingeleverd bij de apotheek opdat het op
veilige wijze wordt afgevoerd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lenalidomide Krka 2,5 mg harde capsules
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/001
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/002
Lenalidomide Krka 5 mg harde capsules
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/003
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/004
Lenalidomide Krka 7,5 mg harde capsules
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/005
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/006
Lenalidomide Krka 10 mg harde capsules
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/007
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/008
Lenalidomide Krka 15 mg harde capsules
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/009
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/010
Lenalidomide Krka 20 mg harde capsules
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/011
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/012
Lenalidomide Krka 25 mg harde capsules
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/013
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 februari 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenië
KRKA FARMA d.o.o.
V. Holjevca 20/E
10450 Jastrebarsko
Kroatië
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
1. De vergunninghouder zal de details van een gecontroleerd distributiesysteem afstemmen met de nationale
Voorafgaand aan het voorschrijven (in overeenstemming met de nationale bevoegde autoriteit,
voorafgaand aan de verstrekking) alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die van plan zijn
Lenalidomide Krka voor te schrijven (en te verstrekken) te voorzien van een informatiepakket voor
artsen dat het volgende bevat:
o Informatiepakket voor beroepsbeoefenaren
o Informatiebrochure voor patiënten
o Patiëntenkaarten
o Samenvatting van de productkenmerken (SKP) en bijsluiter en etikettering.
2. De vergunninghouder zal een programma ter voorkoming van zwangerschap (Pregnancy Prevention
Program, PPP) in elke lidstaat implementeren. De details van het PPP moeten worden afgestemd met de
nationale bevoegde autoriteiten in elke lidstaat en worden geïnstalleerd voordat het product op de markt
wordt gebracht.
3. De vergunninghouder moet de definitieve tekst van het informatiepakket voor artsen met de nationale
bevoegde autoriteit in iedere lidstaat afstemmen en garanderen dat het materiaal de hieronder beschreven
hoofdelementen bevat.
4. De vergunninghouder moet instemmen met de implementatie van het patiëntenkaartsysteem in elke
lidstaat.
Op te nemen hoofdelementen
Het informatiepakket voor beroepsbeoefenaren
Het informatiepakket voor beroepsbeoefenaren dient de volgende elementen te bevatten:
Korte achtergrondinformatie over lenalidomide en de toegelaten indicatie
Dosering
Maximale duur van het voorschrift
o 4 weken voor vrouwen die zwanger kunnen worden
o 12 weken voor mannen en vrouwen die niet zwanger kunnen worden
De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden vanwege de teratogeniciteit van lenalidomide bij dieren
en het verwachte teratogene effect van lenalidomide bij de mens
Richtlijnen voor het hanteren van de blisterverpakking of de capsule van Lenalidomide Krka voor
beroepsbeoefenaren en verzorgers
Verplichtingen van de professionele zorgverlener met betrekking tot het voorschrijven van
Lenalidomide Krka
o De noodzaak van uitgebreid advies aan en voorlichting voor patiënten
o De patiënten dienen in staat te zijn aan de eisen voor het veilig gebruik van Lenalidomide
Krka te voldoen
o De noodzaak patiënten te voorzien van een adequate informatiebrochure voor patiënten en
een patiëntenkaart
Adviezen met betrekking tot de veiligheid die voor alle patiënten relevant zijn
o Verwijderen van ongebruikt geneesmiddel
o Lokale landspecifieke regelingen voor het zo nodig afleveren van Lenalidomide Krka
volgens voorschrift
o Beschrijving van het risico op tumor flare reactie
o Beschrijving van het risico op progressie tot AML bij patiënten met MDS inclusief
incidentiepercentages uit klinische trials
o Beschrijving van risico op SPM
Beschrijving van het PPP en indeling van patiënten in categorieën op basis van geslacht en
mogelijkheid van zwangerschap
o Algoritme voor implementatie van het PPP
o Definitie van `vrouwen die zwanger kunnen worden' en acties die de arts dient te
ondernemen bij onzekerheid
Adviezen met betrekking tot de veiligheid voor vrouwen die zwanger kunnen worden
o De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden
o Beschrijving van het PPP
o De noodzaak van adequate anticonceptie (zelfs als de menstruatie bij een vrouw uitblijft) en
definitie van adequate anticonceptie
Adviezen voor geschikte tests
Voor het begin van de behandeling
Tijdens de behandeling afhankelijk van de anticonceptiemethode
Na het einde van de behandeling
o De noodzaak om onmiddellijk met Lenalidomide Krka te stoppen bij verdenking van
zwangerschap
o De noodzaak om de behandeld arts onmiddellijk in te lichten bij verdenking van
zwangerschap
Adviezen met betrekking tot de veiligheid voor mannen
o De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden
o De noodzaak om condooms te gebruiken als de seksuele partner een vrouw is die zwanger is
of zwanger kan worden en die geen effectieve anticonceptiva gebruikt (zelfs als de man
vasectomie ondergaan heeft)
Tijdens de behandeling met Lenalidomide Krka
Gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis
o De man dient onmiddellijk de behandelend arts in te lichten als zijn partner zwanger wordt
terwijl hij Lenalidomide Krka neemt of kort nadat hij gestopt is met het innemen van
Lenalidomide Krka
Eisen in geval van zwangerschap
o Instructies om onmiddellijk met Lenalidomide Krka te stoppen bij verdenking van
zwangerschap bij een vrouwelijke patiënt
o Noodzaak voor beoordeling en advies door te verwijzen naar een arts die gespecialiseerd of
ervaren is in teratologie en de diagnose daarvan
o Lokale contactgegevens voor het melden van iedere verdenking van zwangerschap
o Formulier voor het melden van zwangerschap
Checklist voor artsen om te garanderen dat patiënten afhankelijk van hun geslacht en de mogelijkheid
om zwanger te worden de adequate voorlichting ontvangen voor wat betreft de behandeling,
anticonceptiemethoden en voorkoming van zwangerschap bij het starten van de behandeling.
Formulier voor het melden van bijwerkingen.
Informatie
brochures voor patiënten
Informatiebrochures voor patiënten moet bevatten:
Brochure voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden
Brochure voor vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden
Brochure voor mannelijke patiënten
Alle brochures voor patiënten dienen de volgende elementen te bevatten:
Dat lenalidomide teratogeen is bij dieren en dat wordt verwacht dat het teratogeen is bij de mens
Beschrijving van de patiëntenkaart en de noodzaak daarvan
Verwijderen van ongebruikt geneesmiddel
Richtlijnen over het hanteren van lenalidomide voor patiënten, zorgverleners en familieleden
Nationale of andere geldende specifieke regelingen voor het afleveren van Lenalidomide Krka volgens
voorschrift
Dat de patiënt Lenalidomide Krka aan niemand anders mag geven
Dat de patiënt geen bloeddonor mag zijn tijdens de therapie (ook niet tijdens dosisonderbrekingen) en
gedurende ten minste 7 dagen na het staken van de behandeling met Lenalidomide Krka
Dat de patiënt zijn/haar arts over alle bijwerkingen dient in te lichten
De volgende informatie dient ook in de desbetreffende brochure opgenomen te zijn:
Brochure voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden
De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden
Beschrijving van het PPP
De noodzaak van adequate anticonceptie en definitie van adequate anticonceptie
Schema voor zwangerschapstesten
o Vóór het begin van de behandeling
o Tijdens de behandeling, ten minste eens in de vier weken behalve bij bevestigde tubaire
sterilisatie
o Na het einde van de behandeling
De noodzaak om onmiddellijk met Lenalidomide Krka te stoppen bij verdenking van zwangerschap
De noodzaak om onmiddellijk contact op te nemen met de arts bij verdenking van zwangerschap
Brochure voor mannelijke patiënten
De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden
De noodzaak om condooms te gebruiken als de seksuele partner een vrouw is die zwanger is of
zwanger kan worden en die geen effectieve anticonceptiva gebruikt (zelfs als de man vasectomie
ondergaan heeft)
o Tijdens de behandeling met Lenalidomide Krka
o Gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis
Dat de man onmiddellijk de behandelend arts dient in te lichten als zijn partner zwanger wordt
Dat hij geen zaad of sperma mag doneren tijdens de therapie (ook niet tijdens dosisonderbrekingen) en
gedurende ten minste 7 dagen na het staken van de behandeling met Lenalidomide Krka
Patiëntenkaart
De patiëntenkaart dient de volgende elementen te bevatten:
Verificatie dat adequate voorlichting heeft plaatsgevonden
Documentatie met betrekking tot de mogelijkheid van zwangerschap
Gegevens en onderzoeksresultaten met betrekking tot zwangerschapstests
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 2,5 mg harde capsules
Lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 2,5 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
7 x 1 harde capsule
21 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING: Risico op ernstige geboorteafwijkingen. Niet gebruiken tijdens de zwangerschap of in
de periode dat u borstvoeding geeft.
U moet het Lenalidomide zwangerschapspreventieprogramma te volgen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/001
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lenalidomide Krka 2,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 2,5 mg capsules
Lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
1.
Buig en scheur
2.
Pel
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 5 mg harde capsules
Lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 5 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
7 x 1 harde capsule
21 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING: Risico op ernstige geboorteafwijkingen. Niet gebruiken tijdens de zwangerschap of in
de periode dat u borstvoeding geeft.
U moet het Lenalidomide zwangerschapspreventieprogramma te volgen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/003
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lenalidomide Krka 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 5 mg capsules
Lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
1.
Buig en scheur
2.
Pel
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 7,5 mg harde capsules
Lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 7,5 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
7 x 1 harde capsule
21 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING: Risico op ernstige geboorteafwijkingen. Niet gebruiken tijdens de zwangerschap of in
de periode dat u borstvoeding geeft.
U moet het Lenalidomide zwangerschapspreventieprogramma te volgen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/005
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lenalidomide Krka 7,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 7,5 mg capsules
Lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
1.
Buig en scheur
2.
Pel
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 10 mg harde capsules
Lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 10 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
7 x 1 harde capsule
21 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING: Risico op ernstige geboorteafwijkingen. Niet gebruiken tijdens de zwangerschap of in
de periode dat u borstvoeding geeft.
U moet het Lenalidomide zwangerschapspreventieprogramma te volgen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/007
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lenalidomide Krka 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 10 mg capsules
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
1.
Buig en scheur
2.
Pel
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 15 mg harde capsules
Lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 15 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING: Risico op ernstige geboorteafwijkingen. Niet gebruiken tijdens de zwangerschap of in
de periode dat u borstvoeding geeft.
U moet het Lenalidomide zwangerschapspreventieprogramma te volgen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/009
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lenalidomide Krka 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 15 mg capsules
Lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
1.
Buig en scheur
2.
Pel
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 20 mg harde capsules
Lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 20 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
7 x 1 harde capsule
21 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING: Risico op ernstige geboorteafwijkingen. Niet gebruiken tijdens de zwangerschap of in
de periode dat u borstvoeding geeft.
U moet het Lenalidomide zwangerschapspreventieprogramma te volgen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/011
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lenalidomide Krka 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 20 mg capsules
Lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
1.
Buig en scheur
2.
Pel
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 25 mg harde capsules
Lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-monohydraat overeenkomend met 25 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
7 x 1 harde capsule
21 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING: Risico op ernstige geboorteafwijkingen. Niet gebruiken tijdens de zwangerschap of in
de periode dat u borstvoeding geeft.
U moet het Lenalidomide zwangerschapspreventieprogramma te volgen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/013
21 x 1 harde capsule: EU/1/20/1519/014
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lenalidomide Krka 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lenalidomide Krka 25 mg capsules
Lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
1.
Buig en scheur
2.
Pel
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
Lenalidomide Krka 2,5 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 5 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 7,5 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 10 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 15 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 20 mg harde capsules
Lenalidomide Krka 25 mg harde capsules
Lenalidomide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Lenalidomide Krka en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Lenalidomide Krka en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka bevat de werkzame stof `lenalidomide'. Dit geneesmiddel behoort tot een groep
geneesmiddelen die van invloed zijn op hoe uw afweersysteem werkt.
Waarvoor wordt Lenalidomide Krka gebruikt
Lenalidomide Krka wordt bij volwassenen gebruikt voor:
-
Multipel myeloom
- Myelodysplastisch syndroom
- Mantelcellymfoom
- Folliculair lymfoom
Multipel myeloom
Multipel myeloom is een type kanker dat een bepaald type witte bloedcel, de plasmacel, aantast. Deze cellen
hopen zich op in het beenmerg en delen zich, en worden ze oncontroleerbaar. Dit kan de botten en nieren
beschadigen.
Multipel myeloom is gewoonlijk ongeneeslijk. De klachten en symptomen kunnen echter aanzienlijk worden
verminderd of ze kunnen gedurende enige tijd verdwijnen. Dit wordt een `respons' genoemd.
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom bij patiënten die een beenmergtransplantatie hebben ondergaan
Bij deze indicatie wordt enkel Lenalidomide Krka gebruikt als onderhoudsbehandeling nadat de patiënt
voldoende is hersteld na de beenmergtransplantatie.
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom bij patiënten die geen beenmergtransplantatie kunnen
ondergaan
Lenalidomide Krka wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt. Dit kunnen onder andere de volgende
een chemotherapeutisch middel met de naam `bortezomib'
- een anti-ontstekingsgeneesmiddel met de naam `dexamethason'
- een chemotherapeutisch middel met de naam `melfalan' en
- een immunosuppressivum met de naam `prednison'.
U neemt deze andere geneesmiddelen in bij het begin van de behandeling en vervolgens neemt u enkel
Lenalidomide Krka in.
Als u 75 jaar of ouder bent of matige tot ernstige nierproblemen heef, zal uw arts u zorgvuldig controleren
voordat de behandeling wordt gestart.
Multipel myeloom bij patiënten die al eerder zijn behandeld
Lenalidomide Krka wordt samen met een anti-ontstekingsgeneesmiddel met de naam `dexamethason'
ingenomen.
Lenalidomide Krka kan het verergeren van de klachten en symptomen van multipel myeloom stoppen. Het is
ook aangetoond dat het opnieuw optreden van multipel myeloom na de behandeling vertraagt.
Myelodysplastisch syndroom (MDS)
MDS is een verzamelnaam voor veel verschillende bloed- en beenmergziekten. De bloedcellen worden
abnormaal en functioneren niet goed. Patiënten kunnen allerlei verschillende klachten en verschijnselen
ondervinden, waaronder een laag aantal rode bloedcellen (anemie), de noodzaak van een bloedtransfusie en
een risico op infectie.
Lenalidomide Krka alleen wordt gebruikt voor het behandelen van volwassen patiënten bij wie een MDS is
gediagnosticeerd, wanneer alle volgende situaties van toepassing zijn:
-
u heeft regelmatig bloedtransfusies nodig voor het behandelen van lage aantallen rode bloedcellen
(`transfusie-afhankelijke anemie')
- u heeft afwijkende cellen in het beenmerg die een `geïsoleerde 5q-deletie cytogenetische afwijking'
wordt genoemd. Dit betekent dat uw lichaam niet voldoende gezonde bloedcellen aanmaakt,
- eerder zijn andere behandelingen toegepast, of andere behandelingen zijn niet geschikt of werken niet
goed genoeg.
Lenalidomide Krka kan het aantal gezonde rode bloedcellen dat het lichaam aanmaakt, doen toenemen door
het aantal abnormale cellen te verminderen:
-
hierdoor kan het aantal noodzakelijk bloedtransfusies worden verminderd. Het is mogelijk dat er geen
transfusies meer nodig zijn.
Mantelcellymfoom (MCL)
MCL is een kanker van een onderdeel van het immuunsysteem (het lymfeweefsel). Het tast een type witte
bloedcel aan, die B-lymfocyten of B-cellen worden genoemd. MCL is een ziekte waarbij B-cellen op een
ongecontroleerde manier groeien en zich ophopen in het lymfeweefsel, beenmerg of bloed.
Lenalidomide Krka alleen wordt gebruikt voor het behandelen van volwassen patiënten die eerder zijn
behandeld met andere geneesmiddelen.
Folliculair lymfoom (FL)
FL is een langzaam groeiende vorm van kanker die de B-cellen aantast. Dit zijn een soort witte bloedcellen
die uw lichaam helpen bij het bestrijden van infecties. Als u FL heeft, kunnen er zich te veel van deze B-
cellen in uw bloed, beenmerg, lymfeklieren en milt ophopen.
Lenalidomide Krka wordt samen met een ander geneesmiddel, `rituximab', ingenomen voor de behandeling
van volwassen patiënten met eerder behandeld folliculair lymfoom.
Hoe werkt Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka werkt door het afweersysteem van het lichaam te beïnvloeden en de kanker rechtstreeks
aan te vallen. Het werkt op een aantal verschillende manieren:
door het stoppen van de ontwikkeling van kankercellen
- door het stoppen van de groei van bloedvaten in de kanker
- door het stimuleren van een deel van het afweersysteem om de kankercellen aan te vallen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
U moet de bijsluiter lezen van alle geneesmiddelen die u in combinatie met Lenalidomide Krka gaat
gebruiken, voordat u met de behandeling met Lenalidomide Krka begint.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent zwanger, denkt dat u misschien zwanger bent of u bent van plan zwanger te worden,
omdat
wordt verwacht dat Lenalidomide Krka schadelijk is voor het ongeboren kind (zie rubriek 2,
`Zwangerschap, borstvoeding en anticonceptie informatie voor vrouwen en mannen').
- U kunt zwanger worden, tenzij u alle noodzakelijke maatregelen neemt om te voorkomen dat u
zwanger wordt (zie rubriek 2, `Zwangerschap, borstvoeding en anticonceptie informatie voor
vrouwen en mannen'). Als u zwanger kunt worden, zal uw arts elke keer dat hij/zij dit geneesmiddel
voorschrijft, noteren dat de noodzakelijke maatregelen zijn genomen en u dit ook bevestigen.
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Als één van deze situaties op u van toepassing is, neem Lenalidomide Krka dan niet in.
Neem in geval van twijfel contact op met uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt als:
- u in het verleden bloedstolsels heeft gehad u heeft tijdens de behandeling een verhoogd risico op het
ontwikkelen van bloedstolsels in de aderen en slagaderen;
- u verschijnselen van een infectie heeft, zoals hoesten of koorts;
- u een virusinfectie heeft of ooit heeft gehad, met name: hepatitis B-infectie, varicella zoster, HIV.
Neem bij twijfel contact op met uw arts. Bij patiënten die het virus dragen kan het virus door
behandeling met Lenalidomide Krka opnieuw actief worden. Daardoor komt de infectie terug. Uw arts
dient te controleren of u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad;
- u nierproblemen heeft het kan zijn dat uw arts uw dosis Lenalidomide Krka moet aanpassen;
- u een hartaanval heeft gehad, ooit een bloedstolsel heeft gehad, of als u rookt, hoge bloeddruk heeft of
een hoge cholesterolspiegel heeft;
- u een allergische reactie heeft gehad tijdens het innemen van thalidomide (een ander geneesmiddel dat
wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom) zoals uitslag, jeuk, zwelling, duizeligheid
of problemen met ademhalen;
- u in het verleden een combinatie van twee of meer van de volgende symptomen heeft gehad:
wijdverbreide huiduitslag, rode huid, hoge lichaamstemperatuur, griepachtige verschijnselen,
verhoogde waarden van leverenzymen, bloedafwijkingen (eosinofilie), vergrote lymfeklieren dit zijn
tekenen van een ernstige huidreactie die `geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische
symptomen' of ook wel `DRESS' of `geneesmiddelovergevoeligheidssyndroom' wordt genoemd (zie
ook rubriek 4 'Mogelijke bijwerkingen').
Als één van deze situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts, apotheker of verpleegkundige
voordat u met de behandeling begint.
Vertel het uw arts of verpleegkundige tijdens of na uw behandeling onmiddellijk als u:
-
last heeft van wazig of minder goed zien of dubbel zien, spraakproblemen, zwakte in een arm of been,
een verandering in de manier van lopen of evenwichtsproblemen, aanhoudende gevoelloosheid,
verminderd gevoel, geheugenverlies of verwardheid. Dit kunnen allemaal symptomen zijn van een
ernstige en mogelijk dodelijke aandoening van de hersenen die progressieve multifocale leuko-
encefalopathie (PML) heet. Had u deze symptomen al voordat u met de behandeling met
Lenalidomide Krka begon? Vertel het uw arts als er iets verandert in deze symptomen.
- last heeft van kortademigheid, vermoeidheid, duizeligheid, pijn op de borst, een snellere hartslag of
zwelling in de benen of de enkels. Dit kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening die bekend
Testen en onderzoeken
Vóór en tijdens de behandeling met Lenalidomide Krka zult u regelmatig bloedonderzoeken ondergaan. Dat
is omdat Lenalidomide Krka een daling kan veroorzaken van de aantallen bloedcellen die helpen bij het
bestrijden van infecties (witte bloedcellen) en het stollen van het bloed (bloedplaatjes). Uw arts zal u vragen
een bloedonderzoek te ondergaan:
- vóór de behandeling,
- in de eerste 8 weken van de behandeling: elke week,
- daarna: ten minste elke maand.
U kunt worden onderzocht op tekenen van problemen met het hart of de longen vóór en tijdens de
behandeling met lenalidomide.
Voor patiënten met MDS die Lenalidomide Krka innemen
Als u MDS heeft, is het risico groter dat u een ernstigere aandoening krijgt die acute myeloïde leukemie
(AML) wordt genoemd. Bovendien is het niet bekend welke invloed Lenalidomide Krka heeft op de kans dat
u AML krijgt. Uw arts kan u daarom testen op tekenen die de kans voorspellen dat u AML krijgt tijdens uw
behandeling met Lenalidomide Krka.
Voor patiënten met MCL die Lenalidomide Krka innemen
Uw arts zal u vragen om een bloedtest te ondergaan:
-
vóór de behandeling
- elke week in de eerste 8 weken (2 cycli) van de behandeling
- vervolgens elke 2 weken in cycli 3 en 4 (zie rubriek 3 'Behandelcyclus' voor meer informatie)
- hierna zal het gebeuren bij aanvang van elke cyclus en
- ten minste elke maand.
Voor patiënten met FL die Lenalidomide Krka innemen
Uw arts zal u vragen om een bloedtest te ondergaan:
-
vóór de behandeling
- elke week in de eerste 3 weken (1 cyclus) van de behandeling
- vervolgens elke 2 weken in cycli 2 tot 4 (zie rubriek 3 `Behandelcyclus' voor meer informatie)
- hierna zal het gebeuren bij aanvang van elke cyclus en ten minste elke maand.
Het kan zijn dat uw arts controleert of u een hoge totale hoeveelheid tumor heeft in het hele lichaam,
inclusief uw beenmerg. Dit zou kunnen leiden tot een aandoening waarbij de tumoren worden afgebroken en
ongewone hoeveelheden chemische stoffen in het bloed terechtkomen. Dit kan leiden tot nierfalen (deze
aandoening wordt `tumorlysissyndroom' genoemd).
Het kan zijn dat uw arts u controleert op veranderingen in uw huid zoals rode vlekken of huiduitslag.
Uw arts kan uw dosis Lenalidomide Krka aanpassen of uw behandeling stoppen op basis van de resultaten
van uw bloedonderzoeken en van uw algehele conditie. Als u nieuw gediagnosticeerd bent, kan het zijn dat
uw arts uw behandeling ook bepaalt op basis van uw leeftijd en andere ziekten die u mogelijk al heeft.
Bloeddonatie
U mag tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 dagen na het einde van de behandeling geen
bloeddonor zijn.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Lenalidomide Krka wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Oudere personen en personen met nierproblemen
Als u 75 jaar of ouder bent of matige tot ernstige nierproblemen heeft, zal uw arts u zorgvuldig controleren
alvorens de behandeling op te starten.
Informeer uw arts of verpleegkundige met name als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- sommige geneesmiddelen die worden gebruikt ter voorkoming van zwangerschap zoals orale
anticonceptiva, omdat zij mogelijk niet meer werken
- sommige geneesmiddelen die worden gebruikt voor hartproblemen - zoals digoxine
- sommige geneesmiddelen die worden gebruikt voor het verdunnen van het bloed - zoals warfarine.
Zwangerschap, borstvoeding en anticonceptie informatie voor vrouwen en mannen
Zwangerschap
Voor vrouwen die Lenalidomide Krka gebruiken
- U mag Lenalidomide Krka niet innemen als u zwanger bent, omdat wordt verwacht dat het schadelijk
is voor een ongeboren baby.
- U mag niet zwanger worden wanneer u Lenalidomide Krka gebruikt. Daarom moet u effectieve
anticonceptiemethoden (om zwangerschap te voorkomen) gebruiken als u zwanger kunt worden (zie
`Anticonceptie').
- Als u toch zwanger wordt tijdens uw behandeling met Lenalidomide Krka, moet u stoppen met de
behandeling en onmiddellijk uw arts inlichten.
Voor mannen die Lenalidomide Krka gebruiken
- Als uw partner zwanger wordt in de periode dat u Lenalidomide Krka gebruikt, dient u onmiddellijk
uw arts in te lichten. Het wordt aanbevolen dat uw partner een arts raadpleegt.
- U moet ook effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (zie `Anticonceptie').
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven wanneer u Lenalidomide Krka gebruikt, omdat niet bekend is of
Lenalidomide Krka in de moedermelk terechtkomt.
Anticonceptie
Voor vrouwen die Lenalidomide Krka gebruiken
Vraag voordat u met de behandeling begint, aan uw arts of u zwanger kunt worden, zelfs als u denkt dat dit
onwaarschijnlijk is.
Als u zwanger kunt worden
- Er zullen bij u zwangerschapstesten worden afgenomen onder toezicht van uw arts (vóór elke
behandeling, ten minste eens in de 4 weken tijdens de behandeling en ten minste 4 weken na afloop
van de behandeling), behalve indien bevestigd is dat de eileiders onderbroken en afgedicht zijn zodat
eicellen niet in staat zijn om de baarmoeder te bereiken (tubaire sterilisatie).
EN
- U moet effectieve anticonceptiemethoden gebruiken gedurende ten minste 4 weken vóór aanvang van
de behandeling, tijdens de behandeling en tot ten minste 4 weken na afloop van de behandeling. Uw
arts zal u advies geven over de geschikte anticonceptiemethoden.
Voor mannen die Lenalidomide Krka gebruiken
Lenalidomide Krka komt in menselijk zaad terecht. Als uw vrouwelijke partner zwanger is of zwanger kan
worden en zij geen effectieve anticonceptiemethoden toepast, moet u condooms gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste 7 dagen na afloop van de behandeling, zelfs wanneer u een vasectomie
heeft ondergaan.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bestuur geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of gereedschappen, wanneer u zich duizelig,
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Lenalidomide Krka moet aan u worden gegeven door medisch personeel met ervaring in het behandelen van
multipel myeloom, MDS, MCL of FL.
-
Bij gebruik van Lenalidomide Krka voor de behandeling van multipel myeloom bij patiënten die niet
in aanmerking komen voor een beenmergtransplantatie of die eerder andere behandelingen hebben
ondergaan, wordt het ingenomen met andere geneesmiddelen (zie rubriek 1 `Waarvoor wordt dit
middel gebruikt?').
- Bij gebruik van Lenalidomide Krka voor de behandeling van multipel myeloom bij patiënten die een
beenmergtransplantatie hebben ondergaan of voor de behandeling van patiënten met MDS of MCL,
wordt het alleen ingenomen.
- Bij gebruik van Lenalidomide Krka voor de behandeling van folliculair lymfoom wordt het samen met
een ander geneesmiddel, dat `rituximab' heet, ingenomen.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u dit geneesmiddel inneemt in combinatie met andere geneesmiddelen, raadpleeg dan de bijsluiters van
die geneesmiddelen voor meer informatie over hun gebruik en effecten.
Behandelcyclus
Lenalidomide Krka wordt op bepaalde dagen over een periode van 3 weken (21 dagen) ingenomen.
-
Elke 21 dagen noemt men een `behandelcyclus'.
- Afhankelijk van de dag in de cyclus neemt u één of meer van de geneesmiddelen in. Op sommige
dagen neemt u echter geen enkel geneesmiddel in.
- Na afloop van elke cyclus van 21 dagen start u een nieuwe `cyclus' gedurende de volgende 21 dagen.
OF
Lenalidomide Krka wordt op bepaalde dagen over een periode van 4 weken (28 dagen) ingenomen.
-
Elke 28 dagen noemt men een `behandelcyclus'.
- Afhankelijk van de dag in de cyclus neemt u één of meer van de geneesmiddelen in. Op sommige
dagen neemt u echter geen enkel geneesmiddel in.
- Na afloop van elke cyclus van 28 dagen start u een nieuwe `cyclus' gedurende de volgende 28 dagen.
Hoeveel wordt van Lenalidomide Krka ingenomen
Voordat u met de behandeling start, zal uw arts u vertellen:
-
hoeveel Lenalidomide Krka u moet innemen
- hoeveel van de andere geneesmiddelen u moet innemen in combinatie met Lenalidomide Krka, indien
van toepassing
- op welke dagen van uw behandelcyclus u elk geneesmiddel moet innemen.
Hoe en wanneer wordt Lenalidomide Krka ingenomen
-
Slik de capsules in hun geheel door, het liefst met water.
- U mag de capsules niet breken, openen of erop kauwen. Wanneer poeder van een gebroken
Lenalidomide Krka capsule in aanraking komt met de huid, de huid onmiddellijk en grondig wassen
met zeep en water.
- Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, zorgverleners en familieleden dienen
wegwerphandschoenen te dragen bij het hanteren van de blisterverpakking of de capsule. De
handschoenen dienen vervolgens zorgvuldig te worden uitgetrokken om blootstelling van de huid te
voorkomen, in een afsluitbare plastic polyethyleen zak te worden geplaatst en te worden vernietigd
overeenkomstig lokale voorschriften. Daarna dienen de handen grondig te worden gewassen met water
en zeep. Vrouwen die zwanger zijn of vermoeden dat ze mogelijk zwanger zijn, mogen de
blisterverpakking of de capsule niet hanteren.
- U kunt de capsules met of zonder voedsel innemen.
- U moet Lenalidomide Krka op de geplande dagen op ongeveer hetzelfde tijdstip innemen.
Houd de blisterverpakking bij de randen vast en maak één blistercel los van de rest van de
blisterverpakking door voorzichtig langs de perforaties eromheen te scheuren.
2.
Trek de rand van de folie omhoog en trek de folie er volledig af.
3.
Leg de capsule op uw hand.
4.
Slik de capsule in zijn geheel door, bij voorkeur met water.
Duur van de behandeling met Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka wordt in behandelcycli ingenomen, waarbij elke cyclus 21 of 28 dagen duurt (zie
hierboven, `Behandelcyclus'). U moet doorgaan met de behandelcycli tot uw arts zegt dat u moet stoppen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer Lenalidomide Krka heeft ingenomen dan u was voorgeschreven, licht dan onmiddellijk uw arts
in.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u bent vergeten Lenalidomide Krka op het gebruikelijke tijdstip in te nemen en:
-
er is sindsdien minder dan 12 uur verstreken - neem uw capsule onmiddellijk in.
- er is sindsdien meer dan 12 uur verstreken - neem uw capsule niet meer in. Neem uw volgende capsule
de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip in.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Stop met het innemen van Lenalidomide Krka en ga meteen naar een arts wanneer u een van de
volgende ernstige bijwerkingen opmerkt het kan zijn dat u dringend medische behandeling nodig
heeft:
- Netelroos, huiduitslag, zwelling van ogen, mond of gezicht, ademhalingsproblemen of jeuk; dit
kunnen verschijnselen zijn van twee ernstige vormen van een allergische reactie, `angio-oedeem' en
`anafylactische reactie' genoemd.
- Een ernstige allergische reactie die kan beginnen als uitslag op één deel van het lichaam, maar die zich
verspreidt over het gehele lichaam, met loslating van de huid (Stevens-Johnson-syndroom en/of
toxische epidermale necrolyse).
- Wijdverspreide huiduitslag, hoge lichaamstemperatuur, verhoogde waarden van leverenzymen,
bloedafwijkingen (te veel witte bloedcellen, eosinofilie), vergrote lymfeklieren en aantasting van
andere organen (geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, ook wel DRESS
of geneesmiddelovergevoeligheidssyndroom genoemd). Zie ook rubriek 2.
Licht uw arts onmiddellijk in wanneer u een van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt:
- Koorts, rillingen, zere keel, hoesten, mondzweertjes of wat voor andere verschijnselen van een infectie
dan ook waaronder in de bloedstroom (sepsis)
Bloeding of blauwe plek zonder dat u zich bezeerd heeft
- Pijn op de borst of in uw benen
- Kortademigheid
- Botpijn, spierzwakte, verwardheid of vermoeidheid die het gevolg kunnen zijn van een hoog gehalte
aan calcium in het bloed.
Lenalidomide Krka kan het aantal witte bloedcellen die infecties tegengaan en ook de bloedcellen die een rol
spelen bij het stollen van het bloed (bloedplaatjes) verminderen, waardoor bloedingsstoornissen kunnen
ontstaan, zoals neusbloedingen en bloeduitstortingen.
Lenalidomide Krka kan ook de vorming van bloedpropjes in de aderen (trombose) veroorzaken.
Andere bijwerkingen
Het is belangrijk om op te merken dat een klein aantal patiënten bijkomende soorten kanker kan
ontwikkelen, en dit risico is mogelijk hoger bij de behandeling met Lenalidomide Krka. Daarom moet uw
arts zorgvuldig de voordelen en risico's tegen elkaar afwegen wanneer Lenalidomide Krka aan u wordt
voorgeschreven.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 personen)
-
Een afname van het aantal rode bloedcellen die bloedarmoede kunnen veroorzaken, met als gevolg
vermoeidheid en zwakte
- Huiduitslag, jeuk
- Spierkrampen, spierzwakte, spierpijn, botpijn, gewrichtspijn, rugpijn, pijn in de ledematen
- Algemene zwelling inclusief zwelling van uw armen en benen
- Zwakte, vermoeidheid
- Koorts- en griepachtige symptomen inclusief koorts, spierpijn, hoofdpijn, oorpijn, hoesten en koude
rillingen
- Verminderde gevoeligheid, tinteling of brandend gevoel op de huid, pijn aan handen of voeten,
duizeligheid, onwillekeurige spiersamentrekkingen
- Verminderde eetlust, veranderingen in smaak
- Toename van pijn, tumorgrootte of roodheid rondom de tumor
- Gewichtsverlies
- Verstopping, diarree, misselijkheid, braken, maagpijn, brandend maagzuur
- Verlaagde kaliumspiegel, calciumspiegel en/of natriumspiegel in het bloed
- Schildklier werkt minder goed dan normaal
- Beenpijn (wat een symptoom zou kunnen zijn van trombose), pijn op de borst of kortademigheid (wat
een symptoom van bloedstolsels in de longen kan zijn, longembolie genoemd)
- Alle soorten infecties, waaronder infectie van de bijholten die zich rond de neus bevinden, longinfectie
en infectie van de bovenste luchtwegen
- Kortademigheid
- Wazig zien
- Vertroebeling van uw oog (cataract)
- Nierproblemen, waaronder nieren die niet goed werken of niet in staat zijn om normaal te blijven
werken
- Afwijkende uitslagen bij leveronderzoeken
- Verhoogde waarden bij leveronderzoeken
- Veranderingen in een eiwit in het bloed die zwelling van slagaderen kan veroorzaken (vasculitis)
- Verhoging van uw bloedsuikerspiegels (diabetes)
- Verlaging van uw bloedsuikerspiegels
- Hoofdpijn
- Bloedneus
- Droge huid
- Depressie, stemmingswisselingen, slaapproblemen
- Hoesten
- Daling van de bloeddruk
- Een vaag gevoel van lichamelijk ongemak, zich slecht voelen
- Pijnlijke, ontstoken mond; droge mond
- Uitdroging
Vernietiging van rode bloedcellen (hemolytische anemie)
- Bepaalde types huidkanker
- Bloedend tandvlees, maag- of darmbloeding
- Verhoogde bloeddruk, trage, snelle of onregelmatige hartslag
- Grotere hoeveelheid van een stof als gevolg van een normale en abnormale afbraak van rode
bloedcellen
- Toename van een type eiwit dat wijst op ontsteking in het lichaam
- Donkere verkleuring van uw huid; verkleuring van uw huid door onderhuidse bloeding, meestal
veroorzaakt door bloeduitstorting, zwelling van de huid die gevuld is met bloed; bloeduitstorting
- Toename van het gehalte urinezuur in het bloed
- Huiderupties, rode huid, scheurtjes, schilfering of vervellen van de huid, netelroos
- Meer zweten, 's nachts zweten
- Moeite met slikken, zere keel, problemen met stemkwaliteit of stemveranderingen
- Loopneus
- Veel meer of minder plassen dan gebruikelijk of geen controle hebben over plassen
- Bloed in de urine
- Kortademigheid, met name tijdens het liggen (dit kan een symptoom zijn van hartfalen)
- Problemen met het krijgen van een erectie
- Beroerte, flauwvallen, draaiduizeligheid (probleem met het binnenoor waardoor u het gevoel krijgt dat
alles om u heen draait), tijdelijk verlies van bewustzijn
- Pijn op de borst die zich verspreidt naar de armen, nek, kaak, rug of maag, bezweet en buiten adem
zijn, misselijk zijn of braken; dit kunnen symptomen van een hartaanval (myocardinfarct) zijn
- Spierzwakte gebrek aan energie
- Nekpijn, pijn op de borst
- Koude rillingen
- Gezwollen gewrichten
- Galstroom uit de lever vertraagd of geblokkeerd
- Lage fosfaat- of magnesiumspiegels in het bloed
- Moeite met praten
- Leverschade
- Evenwichtsstoornis, problemen bij het bewegen
- Doofheid, oorsuizen (tinnitus)
- Zenuwpijn, onprettig en ongewoon gevoel, met name bij aanraking
- Een teveel aan ijzer in het lichaam
- Dorst
- Verwardheid
- Tandpijn
- Val die tot verwonding kan leiden
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 personen)
-
Bloeding binnen de schedel
- Problemen met de bloedsomloop
- Verlies van gezichtsvermogen
- Verlies van geslachtsdrift (libido)
- Grote hoeveelheden plassen met botpijn en zwakte, wat symptomen kunnen zijn van een
nieraandoening (Fanconi-syndroom)
- Gele pigmentatie van huid, slijmvlies of ogen (geelzucht), lichtgekleurde ontlasting, donkergekleurde
urine, jeukende huid, huiduitslag, pijn of zwelling van de buik dit kunnen symptomen zijn van
leverschade (leverfalen)
- Maagpijn, opgeblazen gevoel of diarree; dit kunnen symptomen van ontsteking in de dikke darm
(colitis of caecitis) zijn
- Schade aan de cellen van de nieren (niertubulusnecrose genaamd)
- Veranderingen in de kleur van uw huid, gevoeligheid voor zonlicht
- Tumorlysissyndroom metabole complicaties die zich tijdens een kankerbehandeling kunnen
voordoen en soms zelfs zonder behandeling. Deze complicaties worden veroorzaakt door de
afbraakproducten van afstervende kankercellen en kunnen het volgende omvatten: veranderingen in de
- Verhoogde bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale hypertensie).
Niet bekend (de frequentie van deze bijwerkingen kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- Plotselinge, of lichte maar erger wordende pijn in de bovenbuik en/of rug, die een aantal dagen
aanhoudt, mogelijk vergezeld van misselijkheid, braken, koorts en een snelle pols deze symptomen
kunnen het gevolg zijn van ontsteking van de alvleesklier.
- Piepend ademhalen, kortademigheid of een droge hoest, hetgeen symptomen kunnen zijn van
ontsteking van het weefsel in de longen.
- Zeldzame gevallen van spierafbraak (spierpijn, zwakte of zwelling), wat kan leiden tot nierproblemen
(rabdomyolyse), zijn waargenomen, sommige daarvan wanneer Lenalidomide Krka werd toegediend
samen met een statine (een soort cholesterolverlagende geneesmiddelen).
- Een aandoening die de huid aantast door ontsteking van kleine bloedvaten, die gepaard gaat met pijn
in de gewrichten en koorts (leukocytoclastische vasculitis).
- Beschadiging van de maag- of darmwand. Dit kan een zeer ernstige infectie veroorzaken. Informeer
uw arts als u ernstige maagpijn, koorts, misselijkheid, braken, bloed in uw ontlasting of veranderingen
in de stoelgang heeft.
- Virusinfecties, inclusief herpes zoster (ook bekend als `gordelroos', een virusziekte die een pijnlijke
huiduitslag met blaren veroorzaakt) en terugkomen van hepatitis B-infectie (die een gele verkleuring
van de huid en ogen, donkerbruine urine, maagpijn aan de rechterkant, koorts en een gevoel van
misselijkheid of overgeven kan veroorzaken).
- Afstoting van solide orgaantransplantaat (zoals nier, hart).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is lenalidomide. Elke harde capsule bevat lenalidomidehydrochloride-
monohydraat overeenkomend met 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg of 25 mg lenalidomide.
- De andere stoffen in de capsule-inhoud zijn mannitol (E421), microkristallijne cellulose (E460),
gepregelatiniseerd maïszetmeel, wijnsteenzuur (E334) en glyceroldibehenaat.
- De andere stoffen in de capsulewand zijn:
Lenalidomide Krka 2,5 mg hard capsules
hypromellose, carrageen (E407), kaliumchloride (E508), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172),
Lenalidomide Krka 5 mg hard capsules
hypromellose, carrageen (E407), kaliumchloride (E508), titaandioxide (E171), indigokarmijn (E132),
drukinkt (schellak (E904), zwart ijzeroxide (E172)).
Lenalidomide Krka 7,5 mg hard capsules
hypromellose, carrageen (E407), kaliumchloride (E508), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172),
rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172), drukinkt (schellak (E904), povidone, titaandioxide
(E171)).
Lenalidomide Krka 10 mg hard capsules
hypromellose, carrageen (E407), kaliumchloride (E508), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172),
rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172), indigokarmijn (E132), drukinkt (schellak (E904),
povidone, titaandioxide (E171)).
Lenalidomide Krka 15 mg hard capsules
hypromellose, carrageen (E407), kaliumchloride (E508), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172),
rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172), indigokarmijn (E132), drukinkt (schellak (E904),
zwart ijzeroxide (E172)).
Lenalidomide Krka 20 mg hard capsules
hypromellose, carrageen (E407), kaliumchloride (E508), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172),
indigokarmijn (E132), drukinkt (schellak (E904), zwart ijzeroxide (E172)).
Lenalidomide Krka 25 mg hard capsules
hypromellose, carrageen (E407), kaliumchloride (E508), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172),
rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172), drukinkt (schellak (E904), povidone, titaandioxide
(E171)).
Hoe ziet Lenalidomide Krka eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Lenalidomide Krka 2,5 mg harde capsules (capsules):
Capsulekap is groen, capsulelichaam is groen met gedrukte zwarte markering 2,5. De inhoud van de capsule
is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 4, lengte 14 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 5 mg harde capsules (capsules):
Capsulekap is blauw, capsulelichaam is blauw met gedrukte zwarte markering 5. De inhoud van de capsule
is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 2, lengte 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 7,5 mg harde capsules (capsules):
Capsulekap is bruin, capsulelichaam is bruin met een gedrukte witte markering 7.5. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 1, lengte 19 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 10 mg harde capsules (capsules):
Capsulekap is groen, capsulelichaam is bruin met een gedrukte witte markering 10. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 0, lengte 21 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 15 mg harde capsules (capsules):
Capsulekap is bruin, capsulelichaam is blauw met een gedrukte zwarte markering 15. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 2, lengte 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 20 mg harde capsules (capsules):
Capsulekap is groen, capsulelichaam is blauw met een gedrukte zwarte markering 20. De inhoud van de
capsule is wit tot geelwit of tot bruinwit poeder. Maat harde capsule: 1, lengte 19 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 25 mg harde capsules (capsules):
Capsulekap is bruin, capsulelichaam is bruin met een gedrukte witte markering 25. De inhoud van de capsule
Lenalidomide Krka is verkrijgbaar in dozen met 7 x 1 of 21 x 1 harde capsule in afpelbare, eenheidsdosis
blisterverpakkingen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Fabrikant
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
KRKA FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Kroatië
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder
van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
..
KRKA Pharma GmbH, Wien
: +30 210 8009111
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: + 358 20 754 5330
Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: + 353 1 413 3710
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
