Libmyris 80 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
Eén voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Eén voorgevulde pen van 0,4 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.
Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt in Chinese
Hamster Ovariumcellen.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere en kleurloze oplossing voor injectie.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Libmyris is in combinatie met methotrexaat geïndiceerd voor:
-
de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis
wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen (DMARD’s), waaronder methotrexaat,
ontoereikend is gebleken.
-
de behandeling van volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve reumatoïde
artritis die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Libmyris kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of
wanneer voortzetting van de behandeling met methotrexaat ongewenst is.
Het is aangetoond dat adalimumab de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door
middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in
combinatie met methotrexaat.
2
Juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Libmyris is in combinatie met methotrexaat geïndiceerd voor de behandeling van actieve
polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, bij patiënten vanaf de leeftijd van 2 jaar die een
ontoereikende respons hebben gehad op één of meerdere DMARD’s. Libmyris kan als monotherapie
worden gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortzetting van de
behandeling met methotrexaat ongewenst is (voor de werkzaamheid van monotherapie zie
rubriek 5.1). Het gebruik van adalimumab is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 2 jaar.
Enthesitis-gerelateerde artritis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van actieve enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten
vanaf 6 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie of die
conventionele therapie niet verdragen (zie rubriek 5.1).
Axiale spondylartritis
Spondylitis ankylopoetica (AS)
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige actieve AS bij volwassenen die onvoldoende
gereageerd hebben op conventionele therapie.
Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met ernstige axiale spondylartritis
zonder röntgenologisch bewijs van AS, maar met objectieve tekenen van ontsteking door verhoogde
CRP en/of MRI, die een inadequate respons hebben gehad op, of die intolerant zijn voor, niet-steroïde
anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s).
Artritis psoriatica
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij
volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met DMARD's ontoereikend is gebleken.
Het is aangetoond dat adalimumab de mate van progressie van perifere gewrichtsschade remt zoals
gemeten door middel van röntgenonderzoek bij patiënten met het polyarticulaire symmetrische
subtype van de aandoening (zie rubriek 5.1) en dat adalimumab het lichamelijk functioneren verbetert.
Psoriasis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij
volwassen patiënten die in aanmerking komen voor systemische therapie.
Juveniele plaque psoriasis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige chronische plaque psoriasis bij kinderen en
adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of niet geschikt zijn voor,
topicale therapie en lichttherapieën.
Hidradenitis suppurativa (HS)
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige HS (acne inversa) bij
volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar met ontoereikende respons op een conventionele
systemische HS-behandeling (zie rubriek 5.1 en 5.2).
De ziekte van Crohn
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn, bij
volwassen patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een
3
corticosteroïd en/of een immunosuppressivum, of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij
wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele ziekte van Crohn
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn bij
kinderen (vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling
waaronder primaire voedingstherapie en een corticosteroïde en/of een immuunmodulerend middel, of
die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Colitis ulcerosa
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij
volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie,
waaronder corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele colitis ulcerosa
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij kinderen
(vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder
corticosteroïden en/of 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Uveïtis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van niet-infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior
en panuveïtis bij volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op
corticosteroïden, bij patiënten die minder corticosteroïden moeten gebruiken of voor wie een
corticosteroïde behandeling niet geschikt is.
Juveniele uveïtis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van juveniele chronische niet-infectieuze uveitis anterior
bij patiënten vanaf twee jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele
behandeling of deze niet verdragen, of voor wie conventionele behandeling niet geschikt is.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De Libmyris-behandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische
specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van de aandoeningen waarvoor Libmyris
is geïndiceerd. Oogartsen wordt geadviseerd om te overleggen met een geschikte specialist voor
aanvang van de behandeling met Libmyris (zie rubriek 4.4). Patiënten die behandeld worden met
Libmyris dient een speciale veiligheidsinformatiekaart voor patiënten (patiëntenkaart) gegeven te
worden.
Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Libmyris injecteren als hun arts
beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.
Gedurende de behandeling met Libmyris moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv.
corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.
Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Als een alternatieve dosis nodig is, moeten andere
adalimumab-producten die een dergelijke mogelijkheid bieden, worden gebruikt.
4
Dosering
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis Libmyris voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab
eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie. Methotrexaat wordt
voortgezet tijdens de behandeling met Libmyris.
Glucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of analgetica kunnen
gedurende de behandeling met Libmyris worden gecontinueerd. Aangaande de combinatie met andere
antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubrieken 4.4 en 5.1.
Bij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben op Libmyris
40 mg eenmaal per twee weken baat hebben bij een verhoging van de dosis adalimumab tot 40 mg
eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken behandeling wordt
bereikt. Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het
geneesmiddel, dient heroverwogen te worden.
Onderbreking van de toediening
Het kan nodig zijn de toediening te onderbreken, bijvoorbeeld voor een operatie of wanneer een
ernstige infectie optreedt.
Beschikbare gegevens suggereren dat het opnieuw starten met adalimumab na stopzetting voor
70 dagen of langer, resulteerde in een even grote klinische respons en een vergelijkbaar
veiligheidsprofiel als voor de onderbreking.
Spondylitis ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS en artritis
psoriatica
De aanbevolen dosis Libmyris voor patiënten met AS, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch
bewijs van AS en voor patiënten met artritis psoriatica is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken
toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken behandeling wordt
bereikt. Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het
geneesmiddel, dient heroverwogen te worden.
Psoriasis
De aanbevolen dosering Libmyris voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg,
subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de
aanvangsdosis.
Als een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie
zorgvuldig te worden heroverwogen.
Na 16 weken kunnen patiënten die onvoldoende reageren op Libmyris 40 mg eenmaal per twee weken
baat hebben bij een verhoging van de dosis naar 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee
weken. Bij patiënten met onvoldoende respons op Libmyris dienen de voordelen en risico’s van
voortgezette wekelijkse 40 mg of 80 mg eenmaal per twee weken zorgvuldig te worden afgewogen
nadat de dosis is verhoogd (zie rubriek 5.1). Als de respons voldoende is met 40 mg eenmaal per week
of 80 mg eenmaal per twee weken, kan de dosis vervolgens weer naar 40 mg eenmaal per twee weken
verlaagd worden.
Hidradenitis suppurativa (HS)
Het aanbevolen Libmyris-doseringsschema voor volwassen patiënten met HS start met 160 mg op dag
1 (dosis kan worden toegediend als vier injecties van 40 mg op één dag of als twee injecties van 40 mg
per dag op twee achtereenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg twee weken later op dag 15 (dosis
5
wordt toegediend als twee injecties van 40 mg op één dag). Twee weken later (dag 29) wordt de
therapie voortgezet met een dosis van 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken
(toegediend als twee 40 mg injecties op één dag). Behandelingen met antibiotica mogen indien nodig
tijdens de behandeling met Libmyris worden voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de
behandeling met Libmyris dagelijks een lokaal antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Als de behandeling moet worden onderbroken, kan er opnieuw worden gestart met 40 mg Libmyris
per week of 80 mg eenmaal per twee weken (zie rubriek 5.1).
De verhouding tussen voordelen en risico’s van aanhoudende langetermijnbehandeling moet
regelmatig geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
De ziekte van Crohn
Het aanbevolen Libmyris inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matig tot ernstig
actieve ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2. Indien er een snellere
respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (toegediend als vier 40 mg injecties
op één dag of als twee 40 mg injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg
in week 2 worden gebruikt (toegediend als twee 40 mg injecties op één dag), waarbij men zich ervan
bewust moet zijn dat het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.
Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane
injectie. Eventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Libmyris en symptomen van de ziekte
terugkeren, Libmyris opnieuw worden toegediend. Er is weinig ervaring met opnieuw toedienen na
meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.
Gedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd,
overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren op Libmyris 40 mg eenmaal per twee weken,
kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosis naar eenmaal per week Libmyris 40 mg of 80 mg
eenmaal per twee weken.
Sommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette
onderhoudsbehandeling tot en met week 12. Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te
worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.
Colitis ulcerosa
Het aanbevolen Libmyris inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matige tot ernstige
colitis ulcerosa is 160 mg in week 0 (toegediend als vier 40 mg injecties op één dag of als twee 40 mg
injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen) en 80 mg in week 2 (toegediend als twee 40 mg
injecties op één dag). Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee
weken via subcutane injectie.
Gedurende de onderhoudsbehandeling kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd,
overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren op 40 mg eenmaal per twee weken, kunnen
baat hebben bij een verhoging van de dosis naar eenmaal per week 40 mg Libmyris of 80 mg eenmaal
per twee weken.
Beschikbare gegevens tonen aan dat een klinische respons gewoonlijk binnen 2-8 weken behandeling
is bereikt. Behandeling met Libmyris dient niet te worden voortgezet bij patiënten die binnen deze
periode geen respons ervaren.
6
Uveïtis
De aanbevolen dosering Libmyris voor volwassen patiënten met uveïtis bestaat uit een aanvangsdosis
van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis. Er is
beperkte ervaring met de start van behandeling met uitsluitend adalimumab. Behandeling met
Libmyris kan gestart worden in combinatie met corticosteroïden en/of andere niet-biologische
immuunmodulerende middelen. Corticosteroïden die gelijktijdig worden gebruikt kunnen worden
afgebouwd overeenkomstig de klinische praktijk, te beginnen twee weken na aanvang van de
behandeling met Libmyris.
De verhouding tussen voordelen en risico’s van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Speciale populaties
Ouderen
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Nier- en/of leverfunctiestoornis
Adalimumab is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Er kan geen doseringsadvies worden
gegeven.
Pediatrische patiënten
Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Als een alternatieve dosis nodig is, moeten andere
adalimumab-producten die een dergelijke mogelijkheid bieden, worden gebruikt.
Juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf de leeftijd van 2 jaar
De aanbevolen dosis Libmyris voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de
leeftijd vanaf 2 jaar is gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 1). Libmyris wordt eenmaal per twee
weken toegediend via subcutane injectie.
Tabel 1 Libmyris dosis voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Patiëntgewicht
10 kg tot < 30 kg
≥ 30
kg
Doseringsschema
-
40 mg eenmaal per twee weken
Beschikbare data geven aan dat klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen
respons ervaart binnen deze periode.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij patiënten jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
Enthesitis-gerelateerde artritis
De aanbevolen dosis Libmyris voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis met een leeftijd van 6
jaar of ouder is gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 2). Libmyris wordt eenmaal per twee weken
toegediend via subcutane injectie.
Tabel 2 Libmyris dosis voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis
Patiëntgewicht
15 kg tot < 30 kg
≥ 30
kg
Doseringsschema
-
40 mg eenmaal per twee weken
7
Het gebruik van adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis jonger
dan 6 jaar.
Artritis psoriatica en axiale spondylartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij pediatrische patiënten voor de indicaties AS en
artritis psoriatica.
Juveniele plaque psoriasis
De aanbevolen dosis Libmyris voor patiënten met plaque psoriasis van 4 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 3). Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 3 Adalimumab dosis voor kinderen met plaque psoriasis
Patiëntgewicht
15 kg tot < 30 kg
≥ 30
kg
Doseringsschema
-
Aanvangsdosis van 40 mg, gevolgd
door 40 mg eenmaal per twee weken
vanaf één week na de aanvangsdosis
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen
respons ervaart binnen 16 weken.
Als herbehandeling met adalimumab geïndiceerd is, dient bovenstaande aanbeveling over de dosering
en de behandelingsduur gevolgd te worden.
De veiligheid van adalimumab bij kinderen met plaque psoriasis is beoordeeld gedurende gemiddeld
13 maanden.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 4 jaar voor deze indicatie.
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten (vanaf 12 jaar, met een gewicht van minstens 30 kg)
Er zijn geen klinische studies met adalimumab in adolescente patiënten met HS gedaan. De dosering
van adalimumab bij deze patiënten is bepaald met farmacokinetische modellen en simulatie (zie
rubriek 5.2).
De aanbevolen dosis Libmyris is 80 mg in week 0 gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf
week 1 via subcutane injectie.
Bij adolescente patiënten die onvoldoende reageren op Libmyris 40 mg eenmaal per twee weken, kan
verhoging van de dosis naar 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken worden
overwogen.
Behandelingen met antibiotica kunnen indien nodig tijdens de behandeling met Libmyris worden
voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met Libmyris dagelijks een lokaal
antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Als de behandeling wordt onderbroken, kan er indien nodig opnieuw worden gestart met Libmyris.
De verhouding tussen voordelen en risico’s van aanhoudende langetermijnbehandeling moet
regelmatig geëvalueerd worden (zie de gegevens voor volwassenen in rubriek 5.1).
8
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 12 jaar met deze indicatie.
Juveniele ziekte van Crohn
De aanbevolen dosis Libmyris voor patiënten met de ziekte van Crohn van 6 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 4). Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 4 Adalimumab dosis voor kinderen met de ziekte van Crohn
Patiëntgewicht
< 40 kg
Inductiedosering
• 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2*
Indien een snellere respons op de therapie nodig
is, kan de volgende dosering worden gebruikt,
waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het
risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer
de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
•
80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
• 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
Onderhoudsdosering
vanaf week 4
-
≥ 40
kg
40 mg eenmaal per twee
weken
Indien een snellere respons op de therapie nodig
is, kan de volgende dosering worden gebruikt,
waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het
risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer
de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
• 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2
* Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben.
Patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosis:
•
< 40 kg: 20 mg eenmaal per week
•
≥ 40
kg: 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden overwogen wanneer een patiënt in week
12 nog geen respons vertoont.
Er is geen relevante toepassing van Libmyris bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Juveniele colitis ulcerosa
De aanbevolen dosis adalimumab voor patiënten van 6 tot en met 17 jaar met colitis ulcerosa is
gebaseerd op het lichaamsgewicht (tabel 5). Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie.
9
Tabel 5 Adalimumab dosis voor pediatrische patiënten met colitis ulcerosa
Patiëntgewicht
< 40 kg
Inductiedosering
Onderhoudsdosering
vanaf week 4*
• 40 mg eenmaal per
twee weken
• 80 mg in week 0 (gegeven als twee injecties
met 40 mg op één dag) en
• 40 mg in week 2 (gegeven als één injectie met
40 mg)
≥ 40
kg
• 160 mg in week 0 (gegeven als vier injecties
• 80 mg eenmaal per
met 40 mg op één dag of twee injecties met
twee weken
40 mg per dag op twee opeenvolgende dagen)
en
• 80 mg in week 2 (gegeven als twee injectie
met 40 mg op één dag)
* Pediatrische patiënten die 18 jaar worden tijdens behandeling met Libmyris dienen door te gaan met
de hun voorgeschreven onderhoudsdosis
Voortzetting van de behandeling na 8 weken dient zorgvuldig te worden overwogen bij patiënten die
geen tekenen van een respons vertonen binnen deze tijdsperiode.
Er is geen relevante toepassing van Libmyris bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Juveniele uveïtis
De aanbevolen dosis Libmyris voor kinderen met uveïtis vanaf 2 jaar is gebaseerd op lichaamsgewicht
(tabel 6). Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie.
Voor juveniele uveïtis is er geen ervaring met de behandeling van adalimumab zonder gelijktijdig
gebruik van methotrexaat.
Tabel 6 Adalimumab dosis voor kinderen met uveïtis
Patiëntgewicht
< 30 kg
≥ 30
kg
Doseringsschema
-
40 mg eenmaal per twee weken in
combinatie met methotrexaat
Bij initiatie van de Libmyris-behandeling kan één week voor aanvang van de onderhoudsbehandeling
een oplaaddosis van 40 mg worden toegediend voor patiënten < 30 kg of 80 mg voor patiënten
≥
30 kg. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van een oplaaddosis
adalimumab bij kinderen jonger dan 6 jaar (zie rubriek 5.2).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
De verhouding tussen voordelen en risico’s van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie. Een volledige gebruiksaanwijzing is te vinden in de
bijsluiter.
Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg en voorgevulde pen van 40 mg en als
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Als een alternatieve dosis nodig is, moeten andere
adalimumab-producten die een dergelijke mogelijkheid bieden, worden gebruikt.
10
4.3
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
- Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties
(zie rubriek 4.4).
- Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties. Een verminderde
longfunctie kan het risico op het ontwikkelen van infecties vergroten. Patiënten moeten daarom
zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de
behandeling met Libmyris. Omdat de eliminatie van adalimumab 4 maanden kan duren, dienen de
controles gedurende deze periode door te gaan.
De behandeling met Libmyris mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties,
waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht. Bij
patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een
hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioïdomycose of
blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Libmyris te worden afgewogen
alvorens de therapie te initiëren (zie
Andere opportunistische infecties).
Patiënten, bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Libmyris, dienen zorgvuldig
te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan. Toediening van
Libmyris dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt
en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie
onder controle is gebracht. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het
gebruik van adalimumab overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of
met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het
gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.
Ernstige infecties
Bij patiënten die werden behandeld met adalimumab zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder
sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, parasitaire, virale of andere
opportunistische infecties, zoals listeriose, legionellose en pneumocystose.
Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie,
pyelonefritis, septische artritis en septikemie. Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop
geassocieerd met infecties zijn gemeld.
Tuberculose
Zowel reactivering als het ontstaan van tuberculose is gemeld bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Meldingen betroffen gevallen van pulmonale en extrapulmonale (d.w.z. gedissemineerde) tuberculose.
Vóór initiatie van de behandeling met Libmyris moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel
actieve als inactieve (“latente”) tuberculose-infectie. Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische
beoordeling te omvatten van de patiëntgeschiedenis betreffende tuberculose of mogelijke eerdere
blootstelling aan mensen met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met
immunosuppressiva. Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname
van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).
11
Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen zijn uitgevoerd en de resultaten ervan worden
aangegeven in de patiëntenkaart van de patiënt. De voorschrijvers worden herinnerd aan de risico’s
van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral in ernstig zieke en
immuunincompetente patiënten.
Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Libmyris-behandeling niet worden geïnitieerd
(zie rubriek 4.3).
In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling zorgvuldig te worden
afgewogen tegen de risico’s ervan.
Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de
tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.
Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Libmyris
gestart worden met antituberculeuze behandeling volgens de plaatselijke richtlijnen.
Het gebruik van antituberculeuze profylaxe behandeling dient ook te worden overwogen vóór het
begin van de behandeling met Libmyris bij patiënten met meerdere of significante risicofactoren voor
tuberculose ondanks een negatieve tuberculosetest en bij patiënten met latente of actieve tuberculose
in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.
Ondanks tuberculose profylaxe behandeling, zijn er gevallen van gereactiveerde tuberculose geweest
onder patiënten die met adalimumab werden behandeld. Bij sommige patiënten die met succes waren
behandeld voor actieve tuberculose, trad tuberculose opnieuw op tijdens behandeling met
adalimumab.
Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met
Libmyris tekenen/symptomen optreden die wijzen op een tuberculose-infectie (bijvoorbeeld
aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts, lusteloosheid).
Andere opportunistische infecties
Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten
die werden behandeld met adalimumab. Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF-
antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate
behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten,
hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard
gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van
Libmyris dient onmiddellijk te worden gestaakt. Bij deze patiënten dient de diagnose te worden
gesteld en toediening van een empirische antischimmeltherapie te worden gestart in overleg met een
arts met expertise op het gebied van de zorg voor patiënten met invasieve schimmelinfecties.
Hepatitis B reactivering
Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist
zoals adalimumab en die chronisch drager zijn van dit virus (d.w.z. oppervlakte-antigeen positief).
Sommige gevallen waren fataal. Patiënten dienen getest te worden op hepatitis B-infectie voordat met
de behandeling met Libmyris begonnen wordt. Voor patiënten die positief voor hepatitis B-infectie
worden getest, wordt consultatie met een arts met ervaring met de behandeling van hepatitis B
aanbevolen.
Dragers van het hepatitis B-virus die behandeling met Libmyris nodig hebben dienen zorgvuldig te
worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B-virus gedurende de
behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling. Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over het behandelen van patiënten die drager zijn van het hepatitis
12
B-virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B-
virus reactivering te voorkomen. Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient
Libmyris te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende
behandeling te worden gestart.
Neurologische complicaties
TNF-antagonisten, waaronder adalimumab, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het
ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor
demyeliniserende aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, waaronder multipele sclerose en
optische neuritis, en perifere demyeliniserende aandoeningen, waaronder Guillain-Barré-syndroom.
Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Libmyris wordt
overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen
van het centrale of perifere zenuwstelsel; stopzetten van het gebruik van Libmyris dient overwogen te
worden indien een van deze aandoeningen zich ontwikkelt. Er is een bekende associatie tussen
intermediaire uveïtis en centrale demyeliniserende aandoeningen. In patiënten met niet-infectieuze
intermediaire uveïtis moet een neurologische beoordeling worden uitgevoerd voor aanvang van de
Libmyris-behandeling en regelmatig tijdens de behandeling om reeds bestaande of zich ontwikkelende
centrale demyeliniserende aandoeningen vast te stellen.
Allergische reacties
Tijdens klinische onderzoeken traden zelden ernstige allergische reacties geassocieerd met
adalimumab op. Niet-ernstige allergische reacties op adalimumab traden tijdens klinische onderzoeken
soms op. Na het toedienen van adalimumab zijn meldingen van ernstige allergische reacties,
waaronder anafylaxie, ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking
optreedt, dient de toediening van Libmyris onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste
behandeling te worden geïnitieerd.
Immunosuppressie
Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met adalimumab
waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde
immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen,
monocyten/macrofagen en neutrofielen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben
gekregen vergeleken met de controlepatiënten. Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam. In
postmarketingverband zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld waren met een
TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie voor reumatoïde
artritis patiënten met langdurige, zeer actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert. Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen,
leukemie en andere maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet
worden uitgesloten.
Maligniteiten, waarvan sommige fataal, zijn in postmarketingverband gemeld bij kinderen,
adolescenten en jongvolwassenen (tot 22 jaar) die werden behandeld met TNF-antagonisten (start van
de behandeling bij een leeftijd ≤ 18 jaar), waaronder adalimumab. Ongeveer de helft van de gevallen
betrof lymfomen. De andere gemelde gevallen betroffen een variëteit van verschillende maligniteiten,
waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie.
Een risico op het ontwikkelen van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die behandeld worden
met TNF-antagonisten kan niet worden uitgesloten.
13
Er zijn zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief
ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens
adalimumab-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor inflammatoire
darmziekte gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Het mogelijke risico
van de combinatie van azathioprine of 6-mercaptopurine en Libmyris moet zorgvuldig worden
overwogen. Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die
worden behandeld met Libmyris kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten
geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met adalimumab werd voortgezet nadat er
zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld. Voorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze
patiënten met Libmyris te behandelen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva
zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en
tijdens de behandeling met Libmyris te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom
huidkanker. Er zijn ook meldingen van melanoom en Merkelcelcarcinoom bij patiënten die werden
behandeld met TNF-antagonisten waaronder adalimumab (zie rubriek 4.8).
In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist, infliximab,
werd geëvalueerd bij patiënten met matig ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten,
meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij
controlepatiënten. Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Daarom moet
voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten,
evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.
Op basis van de huidige gegevens is het niet bekend of behandeling met adalimumab het risico op de
ontwikkeling van dysplasie of colonkanker beïnvloedt. Alle patiënten met colitis ulcerosa die een
verhoogd risico hebben op dysplasie of coloncarcinoom (bijvoorbeeld patiënten met langdurige colitis
ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis) of die een voorgeschiedenis hebben van dysplasie of
coloncarcinoom, dienen voorafgaand aan de behandeling en gedurende hun ziekteverloop met
regelmaat te worden onderzocht op dysplasie. Deze controle dient overeenkomstig de lokale
richtlijnen te bestaan uit o.a. colonoscopie en biopten.
Hematologische reacties
Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF-
antagonisten. Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv.
trombocytopenie, leukopenie) zijn gemeld in samenhang met adalimumab. Patiënten die Libmyris
gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en
symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken,
bloedingen, bleekheid). Stopzetten van het gebruik van Libmyris dient overwogen te worden bij
patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.
Vaccinaties
Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza
trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde
artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo. Er zijn geen gegevens bekend over de
secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Het wordt aanbevolen om kinderen, indien mogelijk, vóór het starten met de behandeling met
Libmyris alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde
vaccinatierichtlijnen.
14
Patiënten die Libmyris gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering
van levende vaccins. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan zuigelingen die
in utero
aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 5 maanden na de laatste
adalimumabinjectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Congestief hartfalen
In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen
en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Gevallen van
verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met adalimumab behandelde patiënten. Bij
het gebruik van Libmyris bij patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I/II) is voorzichtigheid
geboden. Libmyris is gecontra-indiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). De
behandeling met Libmyris moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende
symptomen van congestief hartfalen optreden.
Auto-immuunprocessen
De behandeling met Libmyris kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen. De invloed
van langdurige behandeling met adalimumab op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is
onbekend. Als een patiënt na behandeling met Libmyris symptomen ontwikkelt die wijzen op een
lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen
dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Libmyris niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten
In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een
andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.
Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,
kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.
Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van adalimumab met andere biologische DMARD’s (bijv. anakinra en
abatacept) of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijk toegenomen
risico van infecties, waaronder ernstige infecties en andere potentiële farmacologische interacties (zie
rubriek 4.5).
Chirurgische ingrepen
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij patiënten die behandeld
worden met adalimumab. Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van
adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt. Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl
hij of zij nog Libmyris gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties
dienen ondernomen te worden. Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die
adalimumab gebruiken en artroplastiek ondergaan.
Dunnedarmobstructie
Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de
aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling
noodzakelijk is. Beschikbare gegevens wijzen erop dat adalimumab vernauwingen niet verergert of
veroorzaakt.
Ouderen
De frequentie van ernstige infecties tijdens adalimumab-behandeling was hoger bij patiënten ouder
dan 65 jaar (3,7%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (1,5%). Enkele hadden een fatale uitkomst.
15
Bijzondere aandacht voor het risico op infecties dient in acht genomen te worden bij de behandeling
van ouderen.
Pediatrische patiënten
Zie “Vaccinaties” hierboven.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,4 ml, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Adalimumab is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis en artritis psoriatica die adalimumab als monotherapie gebruikten en bij patiënten
die gelijktijdig methotrexaat gebruikten. De aanmaak van antilichamen was lager wanneer
adalimumab samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie. Toediening
van adalimumab zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een
verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).
De combinatie van adalimumab en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).
De combinatie van adalimumab en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te overwegen een betrouwbare anticonceptiemethode te
gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden
na de laatste Libmyris-behandeling voort te zetten.
Zwangerschap
Prospectief verzamelde gegevens van een groot aantal (ongeveer 2100) aan adalimumab blootgestelde
zwangerschappen die leidden tot een levende geboorte met bekende uitkomsten, waaronder meer dan
1500 die in het eerste trimester waren blootgesteld, wijzen niet op een toename van het aantal
misvormingen bij de pasgeborene.
In een prospectief cohortregister waren 257 vrouwen geïncludeerd met reumatoïde artritis (RA) of de
ziekte van Crohn (CD) die tenminste tijdens het eerste trimester met adalimumab waren behandeld, en
120 vrouwen met RA of CD die niet met adalimumab waren behandeld. Het primaire eindpunt was de
prevalentie van ernstige geboorteafwijkingen. Het percentage zwangerschappen dat eindigde met de
geboorte van minstens één levend geboren kind met een ernstige geboorteafwijking was 6/69 (8,7%)
bij de met adalimumab behandelde vrouwen met RA en 5/74 (6,8%) bij de onbehandelde vrouwen met
RA (niet-gecorrigeerde OR 1,31; 95% CI 0,38-4,52) en 16/152 (10,5%) bij de met adalimumab
behandelde vrouwen met CD en 3/32 (9,4%) bij de onbehandelde vrouwen met CD (niet-
gecorrigeerde OR 1,14; 95% CI 0,31-4,16). De gecorrigeerde OR (rekening houdend met verschillen
in baselinekarakteristieken) was 1,10 (95% CI 0,45-2,73) met RA en CD gecombineerd. Er waren
geen duidelijke verschillen tussen de met adalimumab behandelde vrouwen en de onbehandelde
vrouwen voor de secundaire eindpunten spontane abortussen, geringe geboorteafwijkingen,
vroeggeboortes, lengte van de baby bij de geboorte en ernstige of opportunistische infecties. Er
werden geen doodgeboortes of maligniteiten gemeld. De interpretatie van de gegevens kan zijn
16
beïnvloed door methodologische beperkingen van de studie, waaronder de geringe steekproefgrootte
en niet-gerandomiseerde opzet.
Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit
voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar
over de postnatale toxiciteit van adalimumab (zie rubriek 5.3).
Doordat adalimumab remmend werkt op TNFα, kan toediening van het middel
tijdens de
zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene. Adalimumab mag
alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als daar een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Adalimumab kan de placenta passeren naar het serum van kinderen van vrouwen die tijdens hun
zwangerschap met adalimumab worden behandeld. Als gevolg hiervan kunnen deze kinderen een
verhoogd risico op infectie hebben. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die
in utero
aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen voor 5 maanden na
de laatste injectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Beperkte gegevens uit de gepubliceerde literatuur wijzen erop dat adalimumab in zeer lage
concentraties in de moedermelk wordt uitgescheiden: de concentratie adalimumab in moedermelk is
0,1% tot 1% van de serumconcentratie van de moeder. Oraal toegediende immunoglobuline G-
eiwitten ondergaan intestinale proteolyse en hebben een beperkte biologische beschikbaarheid. Er
worden geen effecten verwacht voor met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen. Libmyris
kan dan ook tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de invloed van adalimumab op de
vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Libmyris kan geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Vertigo en verslechtering van het gezichtsvermogen kunnen optreden na toediening van
Libmyris (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Adalimumab is tot 60 maanden of langer onderzocht bij 9.506 patiënten in de belangrijkste
gecontroleerde en open label onderzoeken. Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort
bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis) en met axiale spondylartritis (AS en
axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS), artritis psoriatica, de ziekte van Crohn,
colitis ulcerosa, psoriasis, HS en uveïtis. In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken kregen 6.089
patiënten adalimumab en 3.801 patiënten een placebo of active comparator tijdens de gecontroleerde
periode.
Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het
dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 5,9% voor de patiënten
die adalimumab gebruikten en 5,4% voor met controle behandelde patiënten.
De meest gemelde bijwerkingen zijn infecties (zoals nasofaryngitis, infectie van de bovenste
luchtwegen en sinusitis), reacties op de injectieplaats (erytheem, jeuk, bloeding, pijn of zwelling),
hoofdpijn en skeletspierpijn.
17
Voor adalimumab zijn meldingen van ernstige bijwerkingen gedaan. TNF-antagonisten zoals
adalimumab hebben een effect op het immuunsysteem en het gebruik ervan kan de afweer van het
lichaam tegen infecties en kanker beïnvloeden. Fatale en levensbedreigende infecties (waaronder
sepsis, opportunistische infecties en TB), HBV-reactivatie en verscheidene maligniteiten (waaronder
leukemie, lymfomen en HSTCL) zijn ook gemeld bij gebruik van adalimumab.
Ook zijn meldingen gedaan van ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties. Deze
omvatten zeldzame gevallen van pancytopenie, aplastische anemie, centrale en perifere
demyeliniserende aandoeningen en meldingen van lupus, lupus-gerelateerde aandoeningen en Stevens-
Johnson-syndroom.
Pediatrische patiënten
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij
volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De vermelde lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en op
postmarketingervaring en is weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie hieronder in tabel 7:
zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, <
1/10); soms (≥
1/1.000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1.000)
en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De hoogste frequentie die werd
waargenomen bij de verschillende indicaties is opgenomen. Een asterisk (*) in de
‘Systeem/orgaanklasse’-kolom betekent dat aanvullende informatie elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8
gevonden kan worden.
Tabel 7 Bijwerkingen
Systeem-/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen*
Frequentie
Zeer vaak
Bijwerking
Luchtweginfecties (waaronder lagere en
hogere luchtweginfecties, pneumonie,
sinusitis, faryngitis, nasofaryngitis en virale
herpes pneumonie)
Systemische infecties (waaronder sepsis,
candidiasis en influenza),
Intestinale infecties (waaronder virale gastro-
enteritis),
Huid- en onderhuidinfecties (waaronder
paronychia, cellulitis, impetigo, fasciitis
necroticans en herpes zoster),
Oorontstekingen,
Orale infecties (waaronder herpes simplex,
orale herpes en tandinfecties),
Genitale infecties (waaronder vulvovaginale
schimmelinfectie),
Urineweginfecties (waaronder pyelonefritis),
Schimmelinfecties,
Gewrichtsinfecties
Vaak
18
Systeem-/orgaanklasse
Frequentie
Soms
Neoplasmata, benigne, maligne
en niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en poliepen)*
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen*
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Vaak
Soms
Zelden
Zeer vaak
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen*
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen*
Zeer vaak
Vaak
Soms
Bijwerking
Neurologische infecties (waaronder virale
meningitis),
Opportunistische infecties en tuberculose
(waaronder coccidioïdomycose,
histoplasmose en MAC-infectie
(Mycobacterium avium complex)),
Bacteriële infecties,
Ooginfecties,
Diverticulitis
1)
Huidkanker met uitzondering van melanoom
(waaronder basaalcelcarcinoom en
epitheelcelcarcinoom),
Benigne neoplasma
Lymfoom**,
Solide tumoren (waaronder borstkanker,
longkanker en schildklierkanker),
Melanoom**
Leukemie
1)
Hepatosplenisch T-cel lymfoom
1)
Merkelcelcarcinoom (neuro-endocrien
carcinoom van de huid)
1)
,
Kaposi-sarcoom
Leukopenie (waaronder neutropenie en
agranulocytose),
Anemie
Leukocytose,
Trombocytopenie
Idiopathische trombocytopenische purpura
Pancytopenie
Hypersensitiviteit,
Allergieën (waaronder hooikoorts)
Sarcoïdose
1)
,
Vasculitis
Anafylaxie
1)
Verhoogde lipiden
Hypokaliëmie,
Verhoogd urinezuur,
Afwijkend bloednatrium,
Hypocalciëmie,
Hyperglykemie,
Hypofosfatemie,
Dehydratie
Stemmingswisselingen (waaronder
depressie),
Angst,
Slapeloosheid
Hoofdpijn
Paresthesieën (waaronder hypo-esthesie),
Migraine,
Zenuwwortelcompressie
Cerebrovasculair accident
1)
,
Tremor,
Neuropathie
19
Systeem-/orgaanklasse
Frequentie
Zelden
Oogaandoeningen
Vaak
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen*
Soms
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Bloedvataandoeningen
Zelden
Vaak
Soms
Ademhalingsstelsel-, borstkast-
en mediastinumaandoeningen*
Vaak
Soms
Maagdarmstelselaandoeningen
Zelden
Zeer vaak
Vaak
Soms
Lever- en galaandoeningen*
Zelden
Zeer vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Bijwerking
Multipele sclerose,
Demyeliniserende aandoeningen (bijv.
optische neuritis, Guillain-Barré-syndroom)
1)
Visusstoornis,
Conjunctivitis,
Blefaritis,
Zwelling van het oog
Dubbelzien
Draaiduizeligheid
Doofheid,
Tinnitus
Tachycardie
Myocardinfarct
1)
,
Aritmieën,
Congestief hartfalen
Hartstilstand
Hypertensie,
Blozen,
Hematoom
Aneurysma aortae,
Bloedvatafsluiting,
Tromboflebitis
Astma,
Dyspneu,
Hoesten
Longembolie
1)
,
Interstitiële longaandoening,
COPD (chronic obstructive pulmonary
disease),
Pneumonitis,
Pleurale effusie
1)
Pulmonale fibrose
1)
Buikpijn,
Misselijkheid en braken
Maag-darmbloeding,
Dyspepsie,
Refluxoesofagitis,
Siccasyndroom
Pancreatitis,
Slikklachten,
Zwelling van het gezicht
Intestinale perforatie
1)
Verhoogde leverenzymen
Cholecystitis en cholelithiase,
Hepatische steatose,
Verhoogd bilirubine
Hepatitis
Reactivatie van hepatitis B
1)
Auto-immuun hepatitis
1)
Leverfalen
1)
20
Systeem-/orgaanklasse
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Vaak
Soms
Soms
Zeer vaak
Vaak
Nier- en
urinewegaandoeningen
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen*
Bijwerking
Uitslag (waaronder schilferende uitslag)
Verergering of het ontstaan van psoriasis
(inclusief psoriasis pustulosa
palmoplantaris)
1)
,
Urticaria,
Blauwe plekken (waaronder purpura),
Dermatitis (waaronder eczeem),
Breken van de nagels,
Overmatig zweten,
Alopecia
1)
,
Pruritus
Nachtzweten,
Litteken
Erythema multiforme
1)
,
Stevens-Johnson-syndroom
1)
,
Angio-oedeem
1)
,
Cutane vasculitis
1),
Lichenoïde huidreactie
1)
Verergering van symptomen van
dermatomyositis
1)
Skeletspierpijn
Spierspasmen (waaronder verhoging van de
hoeveelheid creatinekinase in het bloed)
Rabdomyolyse,
Systemische lupus erythematodes
Lupus-achtig syndroom
1)
Nierfunctiestoornissen,
Hematurie
Nycturie
Erectiestoornissen
Reacties op de injectieplaats (waaronder
erytheem op de injectieplaats)
Pijn op de borst,
Oedeem,
Koorts
1)
Ontsteking
Stollings- en bloedingsstoornissen
(waaronder verlengde geactiveerde partiële
tromboplastinetijd),
Positieve test op autoantilichamen
(waaronder antilichamen tegen dubbelstrengs
DNA),
Verhoogd lactaatdehydrogenase in het bloed
Gewichtstoename
2)
Vertraagd herstel
Onderzoeken*
Soms
Vaak
Letsels, intoxicaties en
verrichtingscomplicaties
* nadere informatie is elders in rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8 te vinden
** inclusief aanvullende open label onderzoeken
1)
inclusief spontane meldingen
2)
De gemiddelde gewichtsverandering vanaf baseline voor adalimumab varieerde van 0,3 kg tot
1,0 kg voor de verschillende indicaties voor volwassenen ten opzichte van (minus) -0,4 kg tot
0,4 kg voor placebo gedurende een behandelperiode van 4-6 maanden. Er werd ook een
gewichtstoename van
5-6 kg waargenomen in langlopende verlengingsonderzoeken met een gemiddelde blootstelling van
21
Niet bekend
Vaak
ongeveer 1-2 jaar zonder controlegroep, met name bij patiënten met ziekte van Crohn en colitis
ulcerosa. Het mechanisme achter dit effect is onduidelijk, maar zou verband kunnen houden met
het ontstekingsremmende effect van adalimumab.
Hidradenitis suppurativa
Het veiligheidsprofiel voor HS-patiënten die eenmaal per week met adalimumab werden behandeld,
kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Uveïtis
Het veiligheidsprofiel voor patiënten met uveïtis die eenmaal per twee weken met adalimumab werden
behandeld, kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Reacties op de injectieplaats
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen traden bij 12,9% van de
met adalimumab behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding,
pijn of zwelling), in vergelijking met 7,2% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.
Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.
Infecties
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen bedroeg het
incidentiecijfer voor infectie 1,51 per patiëntjaar bij de met adalimumab behandelde patiënten en 1,46
per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten. De infecties bestonden
hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis. De meeste patiënten bleven
op adalimumab na het verdwijnen van de infectie.
De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met adalimumab behandelde
patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
In gecontroleerde en open label onderzoeken met adalimumab bij volwassenen en kinderen zijn
ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose
(inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a.
gedissemineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose,
pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose). De meeste gevallen van tuberculose traden op
in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidief van een latente
ziekte.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 249 pediatrische patiënten met een blootstelling van 655,6
patiëntjaren tijdens onderzoeken met adalimumab bij patiënten met juveniele idiopathische artritis
(polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis). Daarnaast zijn er
geen maligniteiten waargenomen bij 192 kinderen met een blootstelling van 498,1 patiëntjaren tijdens
onderzoeken met adalimumab in kinderen met de ziekte van Crohn. Er zijn geen maligniteiten
waargenomen bij 77 pediatrische patiënten met een blootstelling van 80,0 patiëntjaren tijdens een
onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met chronische plaque psoriasis. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 93 pediatrische patiënten met een blootstelling van 65,3 patiëntjaren
tijdens een adalimumab-onderzoek bij pediatrische patiënten met colitis ulcerosa. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 60 pediatrische patiënten met een blootstelling van 58,4 patiëntjaren
tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met uveïtis.
Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke adalimumab onderzoeken bij volwassenen die ten
minste 12 weken duurden bij patiënten met matig ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, AS,
axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS, artritis psoriatica, psoriasis, HS, de
ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis werden maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-
22
melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van 6,8 (4,4;
10,5) per 1.000 patiëntjaren bij 5.291 met adalimumab behandelde patiënten versus een incidentie van
6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 patiëntjaren bij 3.444 controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was
4,0 maanden voor adalimumab en 3,8 maanden voor de controlepatiënten). De incidentie (95%
betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom huidcarcinomen was 8,8 (6,0; 13,0) per 1.000
patiëntjaren bij de met adalimumab behandelde patiënten en 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 patiëntjaren bij de
controlepatiënten. Van deze huidcarcinomen, bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval)
van plaveiselcelcarcinoom 2,7 (1,4; 5,4) per 1.000 patiëntjaren bij met adalimumab behandelde
patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. De incidentie (95%
betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,7 (0,2; 2,7) per 1.000 patiëntjaren bij met
adalimumab behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende en afgeronde
open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 3,3 jaar waarin 6.427
patiënten geïncludeerd waren en meer dan 26.439 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal
maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 8,5 per 1.000
patiëntjaren. De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,6
per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,3 per 1.000 patiëntjaren.
Tijdens postmarketing ervaringen van januari 2003 tot december 2010, voornamelijk bij patiënten met
reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten ongeveer 2,7 per 1.000 patiëntbehandeljaren.
De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk
ongeveer 0,2 en 0,3 per 1.000 patiëntbehandeljaren (zie rubriek 4.4).
Zeldzame postmarketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).
Autoantilichamen
Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van
de patiënten getest op autoantilichamen. In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met
adalimumab behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde
patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden,
positieve titers gemeld in week 24. Twee van de 3.441 met adalimumab behandelde patiënten in alle
reumatoïde artritis en artritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op
recent opgetreden lupusachtig syndroom. De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de
behandeling. Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale
zenuwstelsel optraden.
Lever- en galaandoeningen
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met reumatoïde
artritis en artritis psoriatica met een controleperiode met een duur variërend van 4 tot 104 weken,
kwamen ALAT-verhogingen
van ≥ 3 x ULN voor bij 3,7% van de patiënten die werden behandeld met
adalimumab en bij 1,6% van de patiënten in de controle-arm.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar en enthesitis-gerelateerde artritis
in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, kwamen ALAT-verhogingen
van ≥ 3 x ULN voor
bij 6,1% van
de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,3% van de patiënten in de controle-arm.
De meeste ALAT-verhogingen kwamen voor tijdens gelijktijdig gebruik van methotrexaat. In het fase
3 klinische onderzoek met adalimumab kwamen geen ALAT-verhogingen
van ≥ 3 x ULN voor bij
patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot 4 jaar.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met de ziekte van
Crohn en colitis ulcerosa waarbij de controleperiode varieerde van 4 tot 52 weken, kwamen ALAT-
verhogingen
van ≥ 3 x ULN voor bij 0,9 % van de patiënten die werden behandeld met adalimumab
en
bij 0,9% van de patiënten in de controle-arm.
23
In het fase 3 onderzoek met adalimumab werden bij patiënten met juveniele ziekte van Crohn de
werkzaamheid en veiligheid tot 52 weken behandeling beoordeeld van twee op lichaamsgewicht
aangepaste onderhoudsdoseringregimes na een op lichaamsgewicht aangepaste inductietherapie.
Hierbij kwamen ALAT-verhogingen
van ≥ 3 x ULN voor bij 2,6% (5/192) van de patiënten van wie er
4 in de uitgangssituatie gelijktijdig immunosuppressiva toegediend kregen.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met plaque psoriasis
waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 24 weken, kwamen ALAT-verhogingen
van ≥ 3 x
ULN voor bij 1,8% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,8% van de
patiënten in de controle-arm.
Er kwamen geen ALAT-verhogingen
van ≥ 3 x ULN voor in het fase 3 onderzoek met
adalimumab bij
pediatrische patiënten met plaque psoriasis.
In gecontroleerde onderzoeken kregen patiënten met HS adalimumab (toegediend in initiële doses van
160 mg in week 0 en 80 mg in week 2, gevolgd door wekelijkse doses van 40 mg vanaf week 4)
waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 16 weken. ALAT-verhogingen
van ≥ 3
x ULN
kwamen voor bij 0,3% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 0,6% van de
patiënten in de controle-arm.
In gecontroleerde onderzoeken kregen volwassen patiënten met uveïtis adalimumab (initiële doses van
80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1) tot 80 weken met een
mediane blootstelling van 166,5 dagen en 105,0 dagen in respectievelijk patiënten die werden
behandeld met adalimumab en patiënten in de controle-arm. ALAT-verhogingen
van ≥ 3 x ULN
kwamen hierbij voor bij 2,4% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 2,4%
van de patiënten in de controle-arm.
In het gecontroleerde fase 3-onderzoek van adalimumab bij patiënten met juveniele colitis ulcerosa
(N = 93) waarin de werkzaamheid en veiligheid werden beoordeeld van een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken (N = 31) en een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week (N =32), volgend op een voor lichaamsgewicht
gecorrigeerde inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2 (N = 63), of een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in
week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 (N = 30), kwamen ALT-
verhogingen
van ≥ 3 x ULN voor bij 1,1% (1/93) van de patiënten.
Bij de klinische onderzoeken van alle indicaties waren patiënten met een verhoogd ALAT klachtenvrij
en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand van aard en verdwenen gedurende de
voortzetting van de behandeling. Er zijn echter ook postmarketingmeldingen van leverfalen, evenals
minder ernstige leveraandoeningen die kunnen voorafgaan aan leverfalen, zoals hepatitis waaronder
auto-immuun hepatitis bij patiënten die adalimumab kregen.
Gelijktijdige behandeling met azathioprine/6-mercaptopurine
Tijdens onderzoeken bij volwassenen met de ziekte van Crohn werden hogere incidenties van maligne
en ernstige infectiegerelateerde bijwerkingen gezien bij de combinatie van adalimumab en
azathioprine/6-mercaptopurine in vergelijking met alleen adalimumab.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
24
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken. De hoogste
geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer
overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa (TNF-α)
remmers. ATC-code: L04AB04
Libmyris is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
Werkingsmechanisme
Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de
interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.
Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF,
waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor
leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC
50
van 0,1-0,2 nM).
Farmacodynamische effecten
Na behandeling met adalimumab werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau
vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief
proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR:
erythrocyte sedimentation rate)
en serumcytokinen (IL-6) bij patiënten met reumatoïde artritis. De serumwaarden van
matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat
leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van adalimumab. Met
adalimumab behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische
tekenen van chronische ontsteking.
Een snelle afname van de CRP-spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en HS na behandeling met
adalimumab. Bij patiënten met de ziekte van Crohn werd een afname van het aantal cellen dat
ontstekingsmarkers in de dikke darm tot expressie brengt waargenomen, waaronder een significante
afname van de expressie van TNFα. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies
hebben mucosale
genezing aangetoond bij patiënten die met adalimumab worden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
Adalimumab is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar
reumatoïde artritis. De werkzaamheid en veiligheid van adalimumab werden beoordeeld in vijf
gerandomiseerde, dubbelblinde en goed gecontroleerde onderzoeken. Sommige patiënten werden tot
maximaal 120 maanden behandeld. Pijn op de injectieplaats met adalimumab 40 mg/0,4 ml werd
vastgesteld in twee gerandomiseerde, enkel-blinde, uit twee periodes bestaande cross-over-
onderzoeken met actief controlemiddel.
In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd
die
≥
18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien
25
intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de
methotrexaatdosering constant bleef op eenmaal per week 10 tot 25 mg. Er werd gedurende 24 weken
eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg adalimumab of placebo gegeven.
In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
die
≥
18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was. Doses van 20 mg of 40 mg adalimumab werden gedurende 26 weken eenmaal per week,
of eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie;
placebo werd gedurende dezelfde periode eenmaal per week gegeven. Er waren geen andere
antireumatische middelen toegelaten.
In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
geëvalueerd die
≥
18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot
25 mg methotrexaat of intolerant waren voor eenmaal per week 10 mg methotrexaat. In dit onderzoek
waren er drie groepen. De eerste kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week placebo-injecties. De
tweede kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week 20 mg adalimumab. De derde groep kreeg
eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab en de andere weken placebo-injecties. Na voltooiing van
de eerste 52 weken werden 457 patiënten opgenomen in een open–label extensiefase waarin 40 mg
adalimumab/MTX eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 10 jaar.
In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van
≥
18 jaar
met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis. De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische
middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de
behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef. Deze behandelingen omvatten methotrexaat,
leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten. De patiënten werden
gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab of placebo gedurende een periode
van 24 weken.
RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig
actieve kort bestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden). Deze studie
evalueerde de doelmatigheid van adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat
combinatie therapie, adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat
monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij
reumatoïde artritis gedurende 104 weken. Na voltooiing van de eerste 104 weken werden 497
patiënten opgenomen in een open–label extensiefase waarin 40 mg adalimumab eenmaal per twee
weken werd toegediend tot 10 jaar.
RA onderzoeken VI en VII evalueerden elk 60 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde
artritis in de leeftijd ≥ 18 jaar. Deelnemende patiënten waren huidige gebruikers
van adalimumab
40 mg/0,8 ml die hun gemiddelde pijn op de injectieplaats beoordeelden met minstens 3 cm (op een 0-
10 cm VAS) of biological-naïeve patiënten die startten met adalimumab 40 mg/0,8 ml. De patiënten
werden gerandomiseerd naar een enkele dosis adalimumab 40 mg/0,8 ml of adalimumab
40 mg/0,4 ml, gevolgd door een enkele injectie van de andere behandeling bij de volgende dosering.
Het primaire eindpunt in RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV
was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde. Het primaire
eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons
vertoonde. RA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging
van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek). RA
onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven. Het primaire
eindpunt in RA onderzoeken VI en VII was pijn op de injectieplaats onmiddellijk na de injectie, zoals
gemeten op een 0-10 cm VAS.
ACR-respons
Het percentage met adalimumab behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in de
RA onderzoeken I, II en III onderling consistent. Tabel 8 vermeldt de resultaten voor de dosering van
eenmaal per twee weken 40 mg.
26
Tabel 8 ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)
Respons
RA onderzoek I
a
**
Placebo/
Adalimu-
c
MTX
mab
b
/
N = 60
MXT
c
N = 63
RA onderzoek II
a
**
Placebo
Adalimu-
N = 110
mab
b
N = 113
RA onderzoek III
a
**
Placebo/
Adalimu-
c
MTX
mab
b
/
N = 200
MTX
c
N = 207
ACR 20
6
13,3%
65,1%
19,1%
46,0%
29,5%
63,3%
maanden
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
24,0%.
58,9%.
12
maanden
ACR 50
6
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39,1%
maanden
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
9,5%.
41,5%
12
maanden
ACR 70
6
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
maanden
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
4,5%
23,2%
12
maanden
a
RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken
b
40 mg adalimumab, eenmaal per twee weken toegediend
c
MTX = methotrexaat
**p < 0,01, adalimumab versus placebo
In RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria
(aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en
pijn, ‘disability index’ (HAQ)-scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in
vergelijking met placebo. In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken
gehandhaafd.
In de open-label extensie van het RA onderzoek III bleven de responsen bij de meeste patiënten die
ACR-responders waren gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. 114 van de 207 patiënten
die gerandomiseerd werden naar adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken zetten de behandeling
met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 5 jaar. Hiervan hadden 86 patiënten
(75,4%) een ACR-respons van 20; 72 patiënten (63,2%) hadden een ACR-respons van 50; en 41
patiënten (36%) hadden een ACR-respons van 70. 81 van de 207 patiënten zetten de behandeling met
adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 64 patiënten
(79,0%) een ACR-respons van 20; 56 patiënten (69,1%) hadden een ACR-respons van 50; en 43
patiënten (53,1%) hadden een ACR-respons van 70.
In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met adalimumab plus
standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus
standaardbehandeling (p < 0,001).
In RA onderzoeken I-IV behaalden met adalimumab behandelde patiënten reeds een tot twee weken
na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met
placebo.
In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren,
leidde de combinatie therapie van adalimumab met methotrexaat tot een sneller en significant hogere
ACR-respons dan met methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52 en de
respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 9).
27
Tabel 9 ACR-respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)
Respons
MTX
N = 257
Adalimu-
mab
N = 274
Adalimu-
mab/
MTX
N = 268
p-waarde
a
p-waarde
b
p-waarde
c
ACR 20
week 52
62,6%
54,4%
72,8%
0,013
< 0,001
0,043
week
56,0%
49,3%
69,4%
0,002
< 0,001
0,140
104
ACR 50
week 52
45,9%
41,2%
61,6%
< 0,001
< 0,001
0,317
week
42,8%
36,9%
59,0%
< 0,001
< 0,001
0,162
104
ACR 70
week 52
27,2%
25,9%
45,5%
< 0,001
< 0,001
0,656
week
28,4%
28,1%
46,6%
< 0,001
< 0,001
0,864
104
a
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
b
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
c
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
In de open-label extensie van RA onderzoek V, bleven de ACR-responsen gehandhaafd wanneer zij
tot 10 jaar werden gevolgd. Van de 542 patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken gingen 170 patiënten door met adalimumab 40 mg een maal per twee weken
gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 154 patiënten (90,6%) een ACR-respons van 20; 127 patiënten
(74,7%) hadden een ACR-respons van 50; en 102 patiënten (60,0%) hadden een ACR-respons van 70.
In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met adalimumab/methotrexaat
combinatietherapie klinische remissie (DAS28 (CRP) < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten
behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met adalimumab
monotherapie. De combinatietherapie adalimumab/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur
aan de methotrexaat (p < 0,001) en adalimumab monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van
lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matige tot ernstige reumatoïde
artritis. De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447). Van
de 342 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar adalimumab monotherapie of
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie en in de open-label extensiestudie kwamen, voltooiden
171 patiënten 10 jaar behandeling met adalimumab. Van deze patiënten werd bij 109 patiënten (63,7
%) klinische remissie gemeld na 10 jaar.
Radiografische respons
In RA onderzoek III, waarin de met adalimumab behandelde patiënten een gemiddelde duur van
reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch
bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de
componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN).
Adalimumab/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden
dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 10).
In de open-label extensie van RA onderzoek III werd de remming van de progressie van structurele
schade in een subgroep van patiënten gedurende 8 en 10 jaar gehandhaafd. 81 van de 207 patiënten die
aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab, werden na 8 jaar
radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 48 geen progressie van structurele schade,
gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline. 79 van de
207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab,
28
werden na 10 jaar radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 40 geen progressie van
structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van
baseline.
Tabel 10 Gemiddelde radiografische verandering over 12 maanden in RA onderzoek III
Placbo/
MTX
a
Adalimumab/MTX
Placebo/MTX-
40 mg eenmaal
Adalimumab/MTX (95%
per twee weken
betrouwbaarheidsinterval
b
)
0,1
2,6 (1,4, 3,8)
0,0
1,6 (0,9, 2,2)
0,1
0,9 (0,3, 1,4)
p-waarde
Totale Sharp Score
2,7
< 0,001
c
Erosiescore
1,6
< 0,001
d
JSN-score
1,0
< 0,002
a
methotrexaat
b
95% betrouwbaarheidsinterval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en
adalimumab.
c
Gebaseerd op rank analyse
d
gewrichtsruimte-vernauwingsscore
In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als
verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 11).
Tabel 11 Gemiddelde radiografische verandering in week 52 in RA onderzoek V
MTX
N = 257
(95% betrouw-
baarheids-
interval)
5,7 (4,2-7,3)
Adalimumab
N = 274
(95% betrouw-
baarheids-
interval)
3,0 (1,7-4,3)
Adalimumab/
MTX
N = 268
(95% betrouw-
baarheids-
interval)
1,3 (0,5-2,1)
p-
waarde
a
p-
waarde
b
p-
waarde
c
Totale
< 0,001 0,0020 < 0,001
Sharp
Score
Erosie
3,7 (2,7-4,7)
1,7 (1,0-2,4)
0,8 (0,4-1,2)
< 0,001 0,0082 < 0,001
-score
JSN-
2,0 (1,2-2,8)
1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001 0,0037
0,151
d
score
a
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
b
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
c
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering
vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score ≤ 0,5) significant hoger met
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met
methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en adalimumab monotherapie
(50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).
In de open-label extensie van RA onderzoek V, was na jaar 10 de gemiddelde verandering in de
aangepaste Total Sharp score bij oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten met methotrexaat
monotherapie, adalimumab monotherapie en de adalimumab/methotrexaat combinatietherapie
respectievelijk 10,8, 9,2 en 3,9. Het bijbehorende percentage patiënten zonder radiografische
progressie was respectievelijk 31,3%, 23,7% en 36,7%.
29
Kwaliteit van leven en fysiek functioneren
De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld
met behulp van de ‘disability index’ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier
oorspronkelijke adequate en goed gecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd
primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III. Alle adalimumab-doses/schema’s in alle vier de
onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-‘disability index’
vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde
vastgesteld op Week 52. De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle
adalimumab-doses/schema’s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met
statistisch significante ‘physical component summary’ (PCS)-scores, evenals statistisch significante
‘pain and vitality domain’-scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg. Er werd een
statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de
‘functional assessment of chronic illness therapy’ (FACIT)-scores in alle drie onderzoeken waarin de
vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).
In RA onderzoek III bleef de verbetering bij de meeste patiënten die verbetering in fysieke functie
bereikten en hun behandeling voortzetten gehandhaafd gedurende 520 weken (120 maanden) open-
label behandeling. De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156
(36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.
In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de
SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor adalimumab/methotrexaat combinatietherapie versus
methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52, die behouden werd tot week
104. Van de 250 patiënten die de open-label extensiestudie voltooiden, bleven de verbeteringen in
fysieke functie gehandhaafd gedurende 10 jaar behandeling.
Pijn op de injectieplaats
In de samengevoegde cross-over RA onderzoeken VI en VII werd direct na de dosering een statistisch
significant verschil in pijn op de injectieplaats waargenomen tussen adalimumab 40 mg/0,8 ml en
adalimumab 40 mg/0,4 ml (gemiddelde VAS van 3,7 cm versus 1,2 cm, op een schaal van 0-10 cm, P
< 0,001). Dit duidde op een mediane vermindering van 84% van pijn op de injectieplaats.
Axiale spondylartritis
Spondylitis ankylopoetica (AS)
Adalimumab, 40 mg eenmaal per twee weken werd onderzocht bij 393 patiënten met AS die
onvoldoende reageerden op conventionele therapie, in twee gerandomiseerde, 24 weken durende
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (de gemiddelde basisscore van de activiteit van de
ziekte [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,3 in alle groepen).
Negenenzeventig (20,1%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met antireumatica die de ziekte
beïnvloeden, en 37 (9,4%) patiënten met glucocorticoïden. De blinde periode werd gevolgd door een
open-label periode waarin de patiënten adalimumab 40 mg eenmaal in de twee weken subcutaan
kregen toegediend voor nog eens 28 weken. Personen (n = 215, 54,7%) die ASAS 20 niet binnen 12,
16 of 20 weken bereikten, kregen kortdurend open-label adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken
subcutaan en werden verder behandeld als non-responders in de dubbelblinde statistische analyses.
In het grotere AS onderzoek I met 315 patiënten, toonden de resultaten statistisch significante
verbetering van de tekenen en symptomen van AS bij patiënten die met adalimumab werden
behandeld in vergelijking tot placebo. Een eerste significante reactie werd in Week 2 waargenomen en
hield gedurende 24 weken aan (tabel 12).
30
Tabel 12 Effectiviteitsrespons in placebogecontroleerd AS onderzoek – Onderzoek I
Vermindering van tekenen en symptomen
Respons
Placebo
N = 107
Adalimumab
N = 208
ASAS
a
20
Week 2
16%
42%***
Week 12
21%
58%***
Week 24
19%
51%***
ASAS 50
Week 2
3%
16%***
Week 12
10%
38%***
Week 24
11%
35%***
ASAS 70
Week 2
0%
7%**
Week 12
5%
23%***
Week 24
8%
24%***
b
BASDAI 50
Week 2
4%
20%***
Week 12
16%
45%***
Week 24
15%
42%***
***,** Statistisch significant bij p < 0,001, < 0,01 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en
placebo in week 2, 12 en 24
a
Onderzoek naar AS
b
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
Met adalimumab behandelde patiënten hadden een significante verbetering in week 12 die tot in week
24 aanhield in zowel de SF36 als de Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).
Vergelijkbare trends (niet alle statistisch significant) werden waargenomen in het kleinere
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde AS onderzoek II bij 82 volwassen patiënten
met actieve AS.
Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab zijn beoordeeld in twee gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met axiale spondylartritis zonder
röntgenologisch bewijs van AS (nr-axSpA). In het nr-axSpA I-onderzoek werden patiënten met
actieve nr-axSpA onderzocht. In het nr-axSpA II-onderzoek kregen patiënten met actieve nr-axSpA
die tijdens open-label behandeling met adalimumab remissie hadden bereikt, een placebo behandeling
of werd de behandeling met adalimumab voortgezet.
Nr-axSpA I-onderzoek
In het nr-axSpA I-onderzoek werd adalimumab, 40 mg eenmaal per twee weken, onderzocht bij 185
patiënten in een gerandomiseerd, 12 weken durend dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij
patiënten met actieve nr-axSpA (gemiddelde baselinescore van ziekteactiviteit [Bath Ankylosing
Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,4 voor patiënten die met adalimumab werden
behandeld en 6,5 voor diegenen die met placebo werden behandeld) die een inadequate response
hadden op of intolerantie voor
≥
1 NSAID’s of een contra-indicatie voor NSAID’s.
Drieëndertig (18%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met ziektemodificerende antireumatische
geneesmiddelen (DMARD’s) en 146 (79%) patiënten met NSAID’s bij baseline. De dubbelblinde
periode werd gevolgd door een open-label periode waarin patiënten tot 144 additionele weken
adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan kregen. Resultaten van week 12 toonden een
statistisch significante verbetering van de tekenen en symptomen van actieve nr-axSpA bij patiënten
behandeld met adalimumab ten opzichte van placebo (tabel 13).
31
Tabel 13 Effectiviteitsrespons in placebogecontroleerd nr-axSpA I–onderzoek I
Dubbelblind
Placebo
Adalimumab
Respons op week 12
N = 94
N = 91
ASAS
a
40
15%
36%***
ASAS 20
31%
52%**
ASAS 5/6
6%
31%***
ASAS partiële remissie
5%
16%*
b
BASDAI 50
15%
35%**
ASDAS
c,d,e
-0,3
-1,0***
ASDAS inactieve ziekte
4%
24%***
hs-CRP
d,f,g
-0,3
-4,7***
h
d,i
SPARCC MRI sacro-iliacale gewrichten
-0,6
-3,2**
d,j
SPARCC MRI wervelkolom
-0,2
-1,8**
a
Onderzoek door spondylartritis internationale gemeenschap (Assessments in SpondyloArthritis
international Society)
b
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
c
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
d
gemiddelde verandering van baseline
e
n = 91 placebo en n = 87 adalimumab
f
high sensitivity C-Reactive Protein (mg/l)
g
n = 73 placebo en n = 70 adalimumab
h
Spondyloarthritis Research Consortium of Canada
i
n = 84 placebo en adalimumab
j
n = 82 placebo en n = 85 adalimumab
***, **, * Statistisch significant bij respectievelijk p < 0,001, < 0,01, en
< 0,05 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en placebo.
De verbetering van tekenen en symptomen hield aan gedurende de open-label extensie van de
adalimumab-behandeling tot en met week 156.
Remmen van ontstekingen
In met adalimumab behandelde patiënten hield een significante verbetering aan van tekenen van
ontsteking, zoals gemeten door hs-CRP en MRI van zowel sacro-iliacale gewrichten als de
wervelkolom respectievelijk tot en met week 156 en week 104.
Kwaliteit van leven en fysiek functioneren
Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysiek functioneren werden beoordeeld aan de hand
van de HAQ-S en de SF-36 vragenlijsten. Adalimumab toonde een statistisch significant grotere
verbetering in de HAQ-S totaalscore en de SF-36 fysieke componenten score (PCS) van baseline tot
week 12 vergeleken met placebo. Verbeteringen in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en
fysiek functioneren bleven gehandhaafd gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met week
156.
Nr-axSpA II-onderzoek
673 patiënten met actieve nr-axSpA (gemiddelde ziekteactiviteit bij baseline [BASDAI] was 7,0) die
een inadequate respons hadden op ≥ 2 NSAID’s,
intolerant waren of met een contra-indicatie voor
NSAID’s, namen deel aan de open-label periode van het nr-axSpA II-onderzoek waarin ze gedurende
28 weken adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken kregen.
Deze patiënten vertoonden ook objectief bewijs van ontsteking in de sacro-iliacale gewrichten of de
wervelkolom op MRI of een verhoogd hs-CRP. Patiënten die tijdens de open-label periode
aanhoudende remissie bereikten gedurende minimaal 12 weken (N = 305) (ASDAS < 1,3 op week 16,
32
20, 24 en 28) werden vervolgens gerandomiseerd naar ofwel voortzetting van de behandeling met
adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken (N = 152) of placebo (N = 153) voor 40 additionele
weken in een dubbelblinde, placebogecontroleerde periode (totale onderzoeksduur 68 weken).
Proefpersonen die tijdens de dubbelblinde periode een opvlamming kregen, mochten tenminste
12 weken lang adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken als rescue medicatie gebruiken.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het percentage patiënten zonder opvlamming in
week 68 van het onderzoek. Een opvlamming werd gedefinieerd als ASDAS ≥ 2,1 tijdens twee
opeenvolgende bezoeken met vier weken ertussen. Gedurende de dubbelblinde periode kreeg een
hoger percentage van de patiënten die adalimumab kregen geen opvlamming van de ziekte in
vergelijking met patiënten die placebo kregen (70,4% vs. 47,1%, p<0,001) (figuur 1).
Figuur 1: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting
van de tijd tot opvlamming in nr-axSpA onderzoek II
NB: P = Placebo (aantal met risico (met opvlamming)); A = Adalimumab (aantal met risico (met
opvlamming)).
Van de 68 patiënten die een opvlamming kregen in de placebogroep, voltooiden 65 patiënten een
periode van 12 weken met adalimumab als rescue medicatie. Van hen bereikten 37 patiënten (56,9%)
opnieuw remissie 12 weken nadat ze opnieuw begonnen waren met de open-label behandeling
(ASDAS < 1,3).
In week 68 vertoonden patiënten die onafgebroken met adalimumab behandeld waren een statistisch
significant grotere verbetering in de tekenen en symptomen van actieve nr-axSpA in vergelijking met
patiënten die waren toegewezen aan de placebogroep gedurende de dubbelblinde periode van het
onderzoek (tabel 14).
Tabel 14 Werkzaamheidsrespons in placebogecontroleerde periode van nr-axSpA II-onderzoek
Dubbelblind
Respons in
ASAS
a,b
20
ASAS
a,b
40
ASAS
a
Partiële remissie
ASDAS
c
Inactieve ziekte
Partiële opvlamming
d
33
Placebo
N = 153
47,1%
45,8%
26,8%
33,3%
64,1%
Adalimumab
N = 152
70,4%***
65,8%***
42,1%**
57,2%***
40,8%***
a
Assessments in SpondyloArtrhritis international Society
Baseline is gedefinieerd als open label baseline wanneer patiënten actieve ziekte hebben.
c
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
d
Partiële opvlamming is gedefinieerd als ASDAS ≥ 1,3 maar < 2,1 tijdens twee opeenvolgende
bezoeken.
***, ** Statistisch significant bij respectievelijk p < 0,001, < 0,01, voor alle vergelijkingen tussen
adalimumab en placebo.
b
Artritis psoriatica
Adalimumab, 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig
actieve artritis psoriatica in twee placebogecontroleerde onderzoeken, PsA onderzoeken I en II. In PsA
onderzoek I werden gedurende 24 weken 313 volwassen patiënten behandeld die een onvoldoende
respons op NSAID-therapie hadden en van welke groep ongeveer 50% methotrexaat gebruikten. In
PsA onderzoek II, met een duur van 12 weken, werden 100 patiënten behandeld die een onvoldoende
respons hadden op DMARD-therapie. Na beëindiging van beide onderzoeken werden 383 patiënten
geïncludeerd in een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab
werd toegediend.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van adalimumab bij patiënten met AS-achtige artritis
psoriatica door het geringe aantal patiënten dat onderzocht is.
Tabel 15
ACR-respons in placebogecontroleerde onderzoeken bij artritis psoriatica
(percentage patiënten)
PsA onderzoek I
Placebo
Adalimumab
N = 162
N = 151
PsA onderzoek II
Placebo
Adalimumab
N = 49
N = 51
39%*
Nvt
25%***
Nvt
14%*
Nvt
Respons
ACR 20
Week 12
14%
58%***
16%
Week 24
15%
57%***
Nvt
ACR 50
Week 12
4%
36%***
2%
Week 24
6%
39%***
Nvt
ACR 70
Week 12
1%
20%***
0%
Week 24
1%
23%***
Nvt
*** p < 0,001 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en placebo
* p < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en placebo
Nvt: Niet van toepassing
ACR-responsen in PsA onderzoek I waren vergelijkbaar, met en zonder gelijktijdige methotrexaat
therapie. ACR-responsen werden behouden in het open-label extensieonderzoek tot 136 weken.
Radiologische veranderingen werden beoordeeld in de onderzoeken bij artritis psoriatica.
Röntgenfoto’s van handen, polsen en voeten werden gemaakt in de uitgangssituatie en in week 24
gedurende de dubbelblinde periode toen de patiënten adalimumab of placebo kregen en in week 48
toen alle patiënten open-label adalimumab kregen. Er werd gebruik gemaakt van een gemodificeerde
Total Sharp Score (mTSS), waarbij de distale interfalangeale gewrichten werden meegenomen (d.w.z.
niet precies dezelfde als de TSS die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis).
Behandeling met adalimumab remde de progressie van perifere gewrichtsschade in vergelijking met
placebobehandeling, gemeten als verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de mTSS
(gemiddelde ± standaarddeviatie) 0,8 ± 2,5 in de placebogroep (in week 24) in vergelijking met 0,0 ±
1,9 (p< 0,001) in de adalimumabgroep (in week 48).
Bij patiënten die behandeld werden met adalimumab en die geen radiografische progressie ten
opzichte van de uitgangssituatie hadden in week 48 (N = 102), had 84% in de periode tot en met
144 weken behandeling nog steeds geen radiografische progressie.
34
Bij met adalimumab behandelde patiënten werd in week 24 statistisch significante verbetering in
lichamelijk functioneren geconstateerd in vergelijking met placebo zoals beoordeeld d.m.v. HAQ en
Short Form Health Survey (SF 36). Het verbeterde lichamelijk functioneren hield aan gedurende het
open-label extensieonderzoek tot en met week 136.
Psoriasis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden in gerandomiseerde, dubbelblinde
onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten
met chronische plaque psoriasis (≥ 10% aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA) en
Psoriasis Area and Severity Index
(PASI) ≥ 12 of ≥ 10) die in
aanmerking kwamen voor systemische therapie of lichttherapie. 73% van de patiënten die waren
geïncludeerd in Psoriasisonderzoeken I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of
lichttherapie. De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden ook bestudeerd in een
gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (Psoriasis Onderzoek III) bij volwassen patiënten met matige
tot ernstige chronische plaque psoriasis met gelijktijdige hand- en/of voetpsoriasis die in aanmerking
kwamen voor systemische therapie.
In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.
In behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Na 16 weken
behandeling gingen patiënten die ten minste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI-
score van ten minste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en
kregen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab (open-label). Patiënten die in week 33 nog steeds
≥PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd
waren naar actieve behandeling in
behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg
adalimumab eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken. In alle behandelgroepen
was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de
Physician’s Global
Assessment
(PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van “matig” (53% van de
geïncludeerde proefpersonen) tot “ernstig” (41%) tot “zeer ernstig” (6%).
In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten. Patiënten kregen gedurende
16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen tot aan
week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis). Er zijn geen
gegevens beschikbaar van vergelijking van adalimumab met MTX na meer dan 16 weken
behandeling. Patiënten die MTX
kregen en een ≥PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12
kregen geen verdere dosisverhogingen. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de
gemiddelde PASI-score 19,7 en de PGA-score varieerde van “licht” (<1%) tot “matig” (48%) tot
“ernstig” (46%) tot “zeer ernstig” (6%).
Alle patiënten die hadden deelgenomen aan fase 2 en fase 3 psoriasisonderzoeken kwamen in
aanmerking om deel te nemen aan een open-label extensieonderzoek, waarin adalimumab gedurende
nog minimaal 108 additionele weken werd gegeven.
Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoeken I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een
PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 16 en 17).
35
Tabel 16 Psoriasisonderzoek I (REVEAL) – Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken
N = 814
n (%)
a
>PASI 75
26 (6,5)
578 (70,9)
b
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)
b
PGA: Schoon/minimaal
17 (4,3)
506 (62,2)
b
a
Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte, werd bij de berekening naar het midden
afgerond
b
p<0,001, adalimumab versus placebo
Tabel 17 Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) – Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
N=53
n (%)
MTX
N=110
n (%)
Adalimumab 40 mg
eenmaal per twee
weken
N = 108
n (%)
86 (79,6)
a,b
18 (16,7)
c,d
79 (73,1)
a,b
Placebo
N = 398
n (%)
>PASI 75
10 (18,9)
PASI 100
1 (1,9)
PGA:
6 (11,3)
Schoon/minimaal
a
p<0,001 adalimumab versus placebo
b
p<0,001 adalimumab versus methotrexaat
c
p<0,01 adalimumab versus placebo
d
p<0,05 adalimumab versus methotrexaat
39 (35,5)
8 (7,3)
33 (30,0)
In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw
gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in week
33 adalimumab bleven krijgen (p<0,001) “verlies van adequate respons” (PASI-score na week 33 en
in of voor week 52 die resulteerde in een <PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van het
onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33). Van de
patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die
vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55%
(36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.
In totaal 233 PASI 75 responders in week 16 en week 33 werden gedurende 52 weken onafgebroken
met adalimumab behandeld in Psoriasisonderzoek I en vervolgden het gebruik van adalimumab in het
openlabel extensieonderzoek. PASI 75 en PGA schoon of minimaal responspercentages waren bij
deze patiënten 74,7% respectievelijk 59,0% na een additionele 108 weken open-label behandeling
(totaal van 160 weken). In een analyse waarin alle patiënten die stopten met het onderzoek vanwege
bijwerkingen of gebrek aan werkzaamheid, of bij wie de dosering werd verhoogd, werden beschouwd
als non-responders, waren de responspercentages van PASI 75 en PGA schoon of minimaal bij deze
patiënten 69,6% respectievelijk 55,7% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal
van 160 weken).
In totaal namen 347 stabiele responders deel aan een open-label extensieonderzoek waarin de
behandeling werd onderbroken en vervolgens opnieuw werd gestart. Tijdens de onderbreking keerden
de symptomen van psoriasis in de loop van de tijd terug met een mediane tijd tot terugkeer
(verslechtering naar PGA “matig” of slechter) van ongeveer 5 maanden. Geen van deze patiënten
ervoer rebound gedurende de onderbreking. In totaal had 76,5% (218/285) van de patiënten die
opnieuw werden behandeld een respons van PGA “schoon” of “minimaal” na 16 weken van
herbehandeling, ongeacht of zij terugkeer van symptomen hadden ervaren gedurende de onderbreking
(69,1%[123/178] en 88,8% [95/107] voor patiënten die wel respectievelijk geen terugkeer van
36
symptomen hadden ervaren tijdens de onderbreking). Het geobserveerde veiligheidsprofiel gedurende
herbehandeling was vergelijkbaar met dat van vóór de onderbreking.
In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology
Life Quality
Index)
ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II)
en MTX (Onderzoek II). In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische
samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.
In een open-label extensiestudie voor patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50%
een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar eenmaal per week 40 mg,
behaalde 26,4% (92/349) en 37,8% (132/349) een PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken.
Psoriasis Onderzoek III (REACH) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus
placebo bij 72 patiënten met matige tot ernstige chronische plaque psoriasis en hand- en/of
voetpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg
eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 16 weken. Op
week 16 bereikte een statistisch significant hoger percentage van de patiënten die adalimumab kregen
een PGA van “schoon” of “bijna schoon” voor handen en/of voeten in vergelijking met patiënten die
placebo ontvingen (respectievelijk 30,6% versus 4,3% [p = 0,014]).
Psoriasisonderzoek IV vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus
placebo bij
217 volwassen patiënten met matige tot ernstige nagelpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis
van 80 mg adalimumab, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de
aanvangsdosis) of placebo gedurende 26 weken, gevolgd door open- label behandeling met
adalimumab voor 26 additionele weken. Het nagelpsoriasis onderzoek bevatte de
Modified Nail
Psoriasis Severity Index
(mNAPSI), de
Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis
(PGA-
F) en de
Nail Psoriasis Severity Index
(NAPSI) (zie tabel 18). Behandeling met adalimumab toonde
een voordeel aan bij patiënten met nagelpsoriasis met verschillende mate van aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA≥10% (60% van de patiënten) en BSA <10% en ≥5% (40% van de
patiënten)).
Tabel 18 Resultaten psoriasisonderzoek IV t.a.v. werkzaamheid in week 16, 26 en 52
Eindpunt
Week 16
Placebogecontroleerd
Placebo Adalimumab
N = 108
40 mg
eenmaal per
2 weken
N = 109
2,9
26,0
a
2,9
29,7
a
-44,2
a
Week 26
Week 52
Placebogecontroleerd
Open-label
Placebo
Adalimumab Adalimumab
N = 108
40 mg
40 mg
eenmaal per eenmaal per
2 weken
2 weken
N = 109
N = 80
3,4
46,6
a
65,0
a
6,9
48,9
61,3
-56,2
a
≥ mNAPSI 75 (%)
PGA-F Schoon/minimaal
en ≥2-gradaties
verbetering
(%)
Veranderingspercentage in
-7,8
totale vingernagel NAPSI
(%)
a
p<0.001, adalimumab
vs.
placebo
-11,5
-72,2
Met adalimumab behandelde patiënten vertoonden statistisch significante verbeteringen in week 26 in
vergelijking met placebo in de DLQI.
Hidradenitis suppurativa
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en in een open-label onderzoek bij volwassen
patiënten met matige tot ernstige HS die intolerant waren voor, een contra-indicatie hadden voor of
een ontoereikende respons hadden op een ten minste 3 maanden durende onderzoeksbehandeling met
37
systemische antibiotica. De patiënten in HS-I en HS-II hadden Hurley stadium II of III met ten minste
3 abcessen of inflammatoire noduli.
In het HS-I (PIONEER I)-onderzoek werden 307 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en eenmaal per week 40 mg van week 4 tot week 11. Gelijktijdig gebruik van
antibiotica was tijdens het onderzoek niet toegestaan. Na 12 weken behandeling werden de patiënten
die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A, opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode
B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken
adalimumab 40 mg of placebo van week 12 tot week 35). Patiënten die in behandelperiode A in de
placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B eenmaal per week 40 mg adalimumab.
In het HS-II (PIONEER II)-onderzoek werden 326 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en eenmaal per week 40 mg van week 4 tot week 11. 19,3% van de patiënten zette
tijdens het onderzoek de behandeling met de baseline orale antibiotica voort. Na 12 weken
behandeling werden de patiënten die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A opnieuw
gerandomiseerd in behandelperiode B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week
adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken adalimumab 40 mg of placebo van Week 12 tot Week
35). Patiënten die in behandelperiode A in de placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B
eveneens placebo.
Patiënten die aan de HS-I- en HS-II-onderzoeken deelnamen, kwamen in aanmerking voor deelname
aan een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per week 40 mg adalimumab werd toegediend.
De gemiddelde blootstelling in de totale adalimumab-populatie was 762 dagen. In alle 3 de studies
gebruikten de patiënten dagelijks een lokaal antiseptisch middel.
Klinische respons
Er werd een afname van de inflammatoire laesies en preventie van een verslechtering van de abcessen
en drainerende fistels vastgesteld met behulp van de
Hidradenitis Suppurativa Clinical Response
(HiSCR; minimaal 50% afname in het totale aantal abcessen en inflammatoire noduli en geen stijging
in aantal abcessen en aantal drainerende fistels ten opzichte van baseline). Er werd met een numerieke
beoordelingsschaal een afname van de HS-gerelateerde huidpijn beoordeeld bij patiënten die in de
studie kwamen met een aanvankelijke baselinescore van 3 of hoger op een 11-puntsschaal.
In week 12 was het aantal met adalimumab behandelde patiënten dat HiSCR bereikte significant hoger
dan het aantal placebopatiënten dat HiSCR bereikte. In week 12 ervaarde een significant hoger aantal
patiënten in het HS-II-onderzoek een klinisch relevante afname van HS-gerelateerde huidpijn (zie
tabel 19). Patiënten die met adalimumab werden behandeld, hadden gedurende de eerste 12 weken van
de behandeling een significant lager risico op opvlamming van de ziekte.
Tabel 19 Werkzaamheidsresultaten na 12 weken, HS-I- en HS-II-onderzoek
HS-I-onderzoek
Placebo
Adalimumab
40 mg
wekelijks
N = 154
N = 153
40 (26,0%)
64 (41,8%)*
HS-II-onderzoek
Placebo
Adalimumab
40 mg
wekelijks
N = 163
N = 163
45 (27,6%)
96 (58,9%)***
Hidradenitis
Suppurativa
Clinical Response
(HiSCR)
a
≥30% afname
N = 109
N = 122
N = 111
N = 105
b
van huidpijn
27 (24,8%)
34 (27,9%)
23 (20,7%)
48 (45,7%)***
*P
< 0,05, ***P < 0,001, adalimumab versus placebo
a
.
Onder alle gerandomiseerde patiënten.
b
.
Onder patiënten met een HS-gerelateerde
huidpijnbeoordeling bij baseline van ≥ 3, gebaseerd op
numerieke beoordelingsschaal 0-10; 0 = geen huidpijn, 10 =ondragelijke pijn of ergst denkbare pijn.
38
Behandeling met eenmaal per week adalimumab 40 mg reduceerde significant het risico op een
verergering van abcessen en drainerende fistels. In de eerste 12 weken van onderzoeken HS-I en HS-II
ervaarden ongeveer tweemaal zoveel patiënten in de placebogroep verergering van de abcessen
(respectievelijk 23,0% en 11,4%) en drainerende fistels (respectievelijk 30,0% en 13,9%) vergeleken
met de adalimumabgroep.
Er werden in week 12 ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo grotere verbeteringen
aangetoond in huidspecifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten door de
Dermatology Life Quality Index
(DLQI; HS-I- en HS-II-onderzoek), algehele patiënttevredenheid met
de geneesmiddelbehandeling, zoals gemeten door de Treatment Satisfaction Questionnaire –
geneesmiddelen (TSQM; HS-I- en HS-II-onderzoek) en lichamelijke gezondheid, zoals gemeten door
de samenvattingsscore van de lichamelijke component van de SF-36 (HS-I-onderzoek).
Bij patiënten die in week 12 minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab
40 mg vertoonden, was op week 36 de HiSCR-score hoger bij patiënten die doorgingen met eenmaal
per week adalimumab dan bij patiënten bij wie de doseringsfrequentie was verlaagd naar eenmaal per
twee weken of bij wie de behandeling was gestaakt (zie tabel 20).
Tabel 20 Deel van patiënten
a
die HiSCR
b
bereikten op week 24 en 36 nadat na adalimumab op
week 12 de wekelijkse behandeling opnieuw was toegewezen
Placebo
Adalimumab 40 mg
Adalimumab 40 mg
(behandeling
eenmaal per twee
eenmaal per week
gestaakt)
weken
N = 70
N = 73
N = 70
Week 24
24 (32,9%)
36 (51,4%)
40 (57,1%)
Week 36
22 (30,1%)
28 (40,0%)
39 (55,7%)
a
Patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab 40 mg na
12 weken behandeling.
b
Patiënten die voldeden aan protocolspecifieke criteria voor het verliezen van de respons of geen
verbetering moesten de onderzoeken verlaten en werden gerekend onder de non-responders.
Onder de patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op week 12 en met voortzetting van de
wekelijkse dosering van adalimumab, was het HiSCR-percentage in week 48 68,3% en in week 96
65,1%. Langere-termijnbehandeling met adalimumab 40 mg eenmaal per week gedurende 96 weken
resulteerde niet in nieuwe veiligheidsbevindingen.
Onder patiënten bij wie de adalimumab-behandeling op week 12 was gestaakt in onderzoeken HS-I en
HSII, was 12 weken na herintroductie van eenmaal per week adalimumab 40 mg het HiSCR-
percentage terug op het niveau vergelijkbaar met het niveau dat werd gezien voor het staken (56,0%).
De ziekte van Crohn
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij meer dan 1.500 patiënten met
matig tot ernstig actieve ziekte van
Crohn (‘Crohn’s Disease Activity Index’ (CDAI) ≥ 220 en ≤ 450)
in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Gelijktijdige vaste doses
aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 80% van
de patiënten bleef ten minste één van deze geneesmiddelen krijgen.
Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken,
CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN). In CD onderzoek I werden 299 TNF-
antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in week 0 en
week 2, 160 mg adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2, en
40 mg in week 0 en 20 mg in week 2. In CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen respons meer
hadden op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg
adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2. De primaire nonresponders
werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder geëvalueerd.
39
Handhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM). In CD
onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2. In week 4
werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg eenmaal per week, of
placebo met een totale studieduur van 56 weken. Patiënten met een klinische respons (verlaging van
CDAI ≥ 70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd
van degenen zonder klinische
respons in week 4. Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.
CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden
weergegeven in tabel 21.
Tabel 21 Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
CD onderzoek I: Infliximab naïeve
patiënten
Placebo
N = 74
Adalimumab
80/40 mg
N = 75
Adalimumab
160/80 mg
N = 76
CD onderzoek II:
Infliximab-ervaren
patiënten
Placebo
Adalimumab
N = 166
160/80 mg
N = 159
Week 4
Klinische remissie
12%
24%
36%*
7%
21%*
Klinische respons
24%
37%
49%*
25%
38%**
(CR-100)
Alle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
* p < 0,001
** p < 0,01
Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg
inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.
In CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd
geanalyseerd in de primaire analyse. Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was
48% eerder blootgesteld aan andere TNF-antagonisten. Handhaving van remissie en
responspercentages worden weergegeven in tabel 22. Klinische remissieresultaten bleven relatief
constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.
Een statistisch significante daling van ziektegerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen
werd waargenomen bij adalimumab in vergelijking met placebo in week 56.
40
Tabel 22 Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
40 mg
40 mg
Adalimumab
Adalimumab
eenmaal per
eenmaal per
twee weken
weken
Week 26
N = 170
N = 172
N = 157
Klinische remissie
17%
40%*
47%*
Klinische respons (CR-100)
27%
52%*
52%*
patiënten met steroïdvrije remissie
3%
19%
15%
a
voor ≥90 dagen
(2/66)
(11/58)**
(11/74)**
Week 56
N = 170
N = 172
N = 157
Klinische remissie
12%
36%*
41%*
Klinische respons (CR-100)
17%
41%*
48%
patiënten met steroïdvrije remissie
5%
29%
20%
a
voor ≥90 dagen
(3/66)
(17/58)**
(15/74)**
* p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab
versus
placebo
** p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab
versus
placebo
a
Van degenen die op baseline corticosteroïden kregen
Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de
onderhoudsdosering adalimumab een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op
de onderhoudsdosering placebo. Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog
geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met
week 12. Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie
rubriek 4.2).
117 van de 276 patiënten uit CD onderzoek I en 272 van de 777 patiënten uit CD onderzoeken II en III
werden gevolgd gedurende minimaal 3 jaar open-label adalimumab-behandeling. Klinische remissie
werd gehandhaafd bij respectievelijk 88 en 189 patiënten. Klinische respons (CR-100) werd behouden
bij respectievelijk 102 en 233 patiënten.
Kwaliteit van leven
In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt
in de totale score van de ziektespecifieke ‘inflammatory bowel disease questionnaire’ (IBDQ) bij
patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met
placebo. Deze verbetering werd ook in week 26 en week 56 van CD onderzoek III gezien bij de
adalimumabbehandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.
Colitis ulcerosa
De veiligheid en werkzaamheid van meerdere doses adalimumab werden beoordeeld bij volwassen
patiënten met matig ernstige tot ernstige actieve colitis ulcerosa (Mayo score 6 tot 12 met een
endoscopie subscore van 2 tot 3) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
onderzoeken.
In onderzoek UC-I werden 390 patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten gerandomiseerd om
of in week 0 en in week 2 placebo te krijgen, of in week 0 160 mg adalimumab gevolgd door 80 mg in
week 2, of in week 0 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg in week 2. Na week 2 kregen de
patiënten in beide adalimumab groepen 40 mg eenmaal per twee weken. Klinische remissie
(gedefinieerd als Mayo score ≤ 2 met geen subscore
van > 1) werd bepaald in week 8.
In onderzoek UC-II kregen 248 patiënten 160 mg adalimumab in week 0, 80 mg in week 2 en daarna
40 mg eenmaal per twee weken en 246 patiënten kregen placebo. Klinische resultaten werden
beoordeeld op inductie van remissie in week 8 en voor handhaving van remissie in week 52.
Patiënten die met 160/80 mg adalimumab waren geïnduceerd, bereikten met statistisch significant
grotere percentages klinische remissie in week 8 dan met placebo in onderzoek UC-I (respectievelijk
41
Placebo
18% vs. 9 %, p=0,031) en in onderzoek UC-II (respectievelijk 17% vs. 9%, p=0,019). Van degenen
die in onderzoek UC-II met adalimumab waren behandeld en in week 8 in remissie waren, waren
21/41 (51%) in week 52 in remissie. Resultaten van de totale UC-II onderzoekspopulatie zijn
weergegeven in tabel 23.
Tabel 23 Respons, remissie en mucosale genezing in onderzoek UC-II (percentage patiënten)
Placebo
Week 52
Klinische respons
Klinische remissie
Mucosale genezing
Steroïde-vrije
remissie voor ≥ 90
a
dagen
N = 246
18%
9%
15%
6%
(N = 140)
Adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken
N = 248
30%*
17%*
25%*
13%*
(N = 150)
Week 8 en 52
Aanhoudende respons
12%
24%**
Aanhoudende remissie
4%
8%*
Aanhoudende mucosale genezing
11%
19%*
Klinische remissie is Mayo score ≤ 2 met geen subscore > 1;
Klinische respons is een daling ten opzichte van baseline in Mayo score ≥ 3punten en ≥ 30% plus een
daling ≥1 in de rectale bloedingssubscore [RBS] of een absolute RBS van 0 of 1;
*p<0,05 voor adalimumab vs. placebo paarsgewijze vergelijking van proporties
**p<0,001 voor adalimumab vs. placebo paarsgewijze vergelijking van proporties
a
Van degenen die bij aanvang corticosteroïden kregen
Van de patiënten met een respons op week 8 had 47% een respons, was 29% in remissie, had 41%
mucosale genezing en was 20%
in steroïdvrije remissie voor ≥ 90 dagen in week 52.
Ongeveer 40% van de patiënten in onderzoek UC-II had gefaald op voorafgaande anti-TNF
behandeling met infliximab. De werkzaamheid van adalimumab was bij deze patiënten verminderd
vergeleken met die bij patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten. Van de patiënten die hadden
gefaald op voorafgaande anti-TNF-behandeling, werd in week 52 bij 3% op placebo en bij 10% op
adalimumab remissie bereikt.
Patiënten uit de onderzoeken UC-I en UC-II hadden de mogelijkheid om naar een open-label
langetermijn extensie-onderzoek (UC-III) over te stappen. Na 3 jaar behandeling met adalimumab
bleef 75% (301/402) in klinische remissie op basis van partiële Mayo score.
Ziekenhuisopnames
In studie UC-I en UC-II werden gedurende 52 weken minder ziekenhuisopnames voor alle oorzaken
en ziekenhuisopnames gerelateerd aan UC waargenomen in de groep behandeld met adalimumab in
vergelijking met de placebo-arm. Het aantal ziekenhuisopnames voor alle oorzaken in de groep
behandeld met adalimumab was 0,18 per patiëntjaar versus 0,26 per patiëntjaar in de placebogroep en
de overeenkomstige cijfers voor UC-gerelateerde ziekenhuisopnames waren 0,12 per patiëntjaar
versus 0,22 per patiëntjaar.
Kwaliteit van leven
In studie UC-II resulteerde behandeling met adalimumab tot verbeteringen in de
Inflammatory Bowel
Disease Questionnaire
(IBDQ) score.
Uveïtis
De veiligheid en de werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij volwassen patiënten met
niet infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior en panuveïtis, in twee gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (UV I en II), met uitzondering van patiënten met
42
geïsoleerde uveitis anterior. Patiënten kregen placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Gelijktijdige
vaste doses van een niet-biologisch immunosuppressivum werden toegestaan.
In studie UV I werden 217 patiënten geëvalueerd met actieve uveïtis ondanks behandeling met
corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 60 mg/dag). Alle patiënten kregen
gedurende 2 weken een gestandaardiseerde dosis prednison van 60 mg/dag bij de aanvang van de
studie gevolgd door een verplicht afbouwschema, met volledige stopzetting van de corticosteroïden in
week 15.
In studie UV II werden 226 patiënten geëvalueerd met inactieve uveïtis die een chronische
behandeling met corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 35 mg/dag) nodig hadden
op baseline om hun ziekte onder controle te houden. Vervolgens volgden de patiënten een verplicht
afbouwschema met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 19.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide studies ´tijd tot falen van de behandeling´.
Falen van de behandeling werd gedefinieerd door een multi-component resultaat gebaseerd op
inflammatoire chorioretinale en/of inflammatoire retinale vasculaire laesies, classificatie van het aantal
cellen in de voorste oogkamer, mate van vertroebeling van het glasvocht (‘vitreous haze’ of VH) en
best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA).
Patiënten die de studies UV I en UV II voltooid hadden, kwamen in aanmerking voor deelname aan
een ongecontroleerd aanvullend langetermijnonderzoek met een oorspronkelijk geplande duur van
78 weken. Patiënten mochten doorgaan met de studiemedicatie na week 78 totdat adalimumab voor
hen beschikbaar was.
Klinische respons
Resultaten van beide onderzoeken toonden een statistisch significante vermindering van het risico op
falen van de behandeling bij patiënten behandeld met adalimumab ten opzichte van patiënten die
placebo kregen (zie tabel 24). Beide studies toonden een vroeg en aanhoudend effect van adalimumab
aan op het percentage falen van de behandeling in vergelijking met placebo (zie figuur 2).
Tabel 24 Tijd tot falen van de behandeling in onderzoeken UV I en UV II
Falen
Mediane tijd tot
HR*
CI 95%
p-
a
N (%)
falen (maanden)
voor HR waarde
b
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV I
Primaire analyse (ITT)
Placebo
107
84 (78,5)
3,0
--
--
--
Adalimumab
110
660 (54,5)
5,6
0,50
0,36, 0,70 < 0,001
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV II
Primaire analyse (ITT)
Placebo
111
61 (55,0)
8,3
--
--
--
c
Adalimumab
115
45 (39,1)
NE
0,57
0,39, 0,84
0,004
N.B.: falen van de behandeling op of na week 6 (studie UV I), of op of na week 2 (studie UV II) werd
geteld als een gebeurtenis. Drop-outs om redenen anders dan falen op de behandeling werden
geschrapt op het moment van uitvallen.
a
HR van adalimumab versus placebo uit proportionele risicoregressie met behandeling als factor.
b
2-zijdige p-waarde uit de log-rank test.
c
NE = niet te schatten. Een gebeurtenis trad op bij minder dan de helft van de at-risk patiënten.
Analyse behandeling
N
43
Figuur 2: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot het falen van de
behandeling op of na week 6 (studie UV I) of week 2 (studie UV II)
N.B.: P# = Placebo (aantal gebeurtenissen/aantal met risico); A# = Adalimumab (aantal
gebeurtenissen/aantal met risico).
In studie UV I werden statistisch significante verschillen ten gunste van adalimumab in vergelijking
met placebo waargenomen voor elk onderdeel van falen van de behandeling. In studie UV II werden
statistisch significante verschillen alleen waargenomen voor gezichtsscherpte, maar waren de andere
onderdelen getalsmatig in het voordeel van adalimumab.
Van de 424 proefpersonen die aan de ongecontroleerde langetermijnextensie van de studies UV I en
UV II deelnamen, kwamen 60 proefpersonen niet in aanmerking (bijvoorbeeld door afwijkingen of
door complicaties secundair aan diabetische retinopathie, door een staaroperatie of vitrectomie); zij
werden uitgesloten van de primaire effectiviteitsanalyse. Van de 364 resterende patiënten bereikten
269 (74%) evalueerbare patiënten 78 weken open-label adalimumab behandeling. Op basis van de
waargenomen gegevens waren 216 (80,3%) patiënten in een latente fase (geen actieve
ontstekingslaesies, classificatie van het aantal cellen in de voorste oogkamer ≤ 0,5+, mate van
vertroebeling van het glasvocht (‘vitreous haze’ of VH) ≤ 0,5+) met een gelijktijdig toegediende dosis
steroïd
≤ 7,5
mg per dag; bij 178 (66,2%) proefpersonen was de ziekte zonder steroïden latent. De
beste gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) was bij 88,6% van de ogen verbeterd of gehandhaafd
(< 5 letters achteruitgang) in week 78. De gegevens na week 78 waren in het algemeen consistent met
deze resultaten, maar het aantal deelnemende proefpersonen nam na deze tijd af. Van de patiënten die
44
met de studie stopten, stopte 18% wegens bijwerkingen en 8% wegens onvoldoende respons op
behandeling met adalimumab.
Kwaliteit van leven
In beide klinische studies werden door de patiënt gemelde resultaten met betrekking tot
gezichtsvermogen-gerelateerd functioneren gemeten op basis van de NEI VFQ-25. Adalimumab was
getalsmatig in het voordeel voor het merendeel van de subscores, met statistisch significante
gemiddelde verschillen voor algeheel gezichtsvermogen, pijn in het oog, dichtbij zien, geestelijke
gezondheid en totaalscore in studie UV I en voor algeheel gezichtsvermogen en de geestelijke
gezondheid in studie UV II. Gezichtsvermogen-gerelateerde effecten waren niet getalsmatig in het
voordeel van adalimumab met betrekking tot kleurwaarneming in studie UV I en met betrekking tot
kleurwaarneming, perifeer zicht en dichtbij zien in studie UV II.
Immunogeniciteit
Tijdens de behandeling met adalimumab kunnen anti-adalimumab antilichamen ontstaan. Vorming
van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een verminderde
werkzaamheid van adalimumab. Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van anti-
adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.
Pediatrische patiënten
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA)
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in twee onderzoeken (pJIA I en
II) bij kinderen met actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele idiopathische
artritis met een polyarticulair verloop, met een variëteit aan JIA aanvangstypes (meestal reumafactor
negatieve of positieve polyartritis en uitgebreide oligoartritis).
pJIA I
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek met parallelle groepen in meerdere centra waaraan 171 kinderen (van 4-17
jaar) met polyarticulaire JIA deelnamen. In de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in
twee groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld. Patiënten in het niet-
MTX deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was ten minste twee weken voor toediening van de
onderzoeksmedicatie gediscontinueerd.
De doseringen NSAID’s en/of prednison (≤ 0,2
mg /kg/dag of
maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen bleven gelijk. In de OL LI fase kregen alle patiënten
gedurende 16 weken eenmaal per twee weken 24 mg/m
2
tot maximaal 40 mg adalimumab. De
verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale, mediane en maximale dosering tijdens de OL LI
fase worden weergegeven in tabel 25.
Tabel 25 Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase
ontvangen dosering adalimumab
Leeftijdsgroep
4 tot en met 7 jaar
8 tot en met 12 jaar
13 tot en met 17 jaar
Aantal patiënten in de uitgangssituatie
n (%)
31 (18,1)
71 (41,5)
69 (40,4)
Minimale, mediane en
maximale dosering
10, 20 en 25 mg
20, 25 en 40 mg
25, 40 en 40 mg
Patiënten met een ACR Pedi 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie naar de
dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna nog gedurende 32 weken of tot opvlamming van de ziekte
eenmaal per twee weken ofwel adalimumab 24 mg/m
2
tot maximaal 40 mg ofwel placebo. Criteria
voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van ≥ 30% ten opzichte van de
45
uitgangssituatie van ≥ 3 van de 6 ACR Pedi kerncriteria, ≥ 2 actieve gewrichten, en verbetering van
> 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria. Na 32 weken of bij opvlamming van de ziekte, kwamen
patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.
Tabel 26 ACR Pedi 30 responsen in het JIA onderzoek
Groep
Periode
OL-LI 16 weken
ACR Pedi 30
respons (n/N)
Dubbelblind 32 weken
MTX
Zonder MTX
94,1% (80/85)
74,4% (64/86)
Opvlammingen van
71,4% (20/28)
c
de ziekte aan het
einde van de 32
weken
a
(n/N)
Mediane tijd tot
> 32 weken
20 weken
> 32 weken
14 weken
opvlamming van de
ziekte
a
ACR Pedi 30/50/70 responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde
patiënten
b
p = 0,015
c
p = 0,031
Onder degenen die een respons hadden in week 16 (N = 144) bleven de ACR Pedi 30/50/70/90
responsen tot een periode van zes jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die
adalimumab kregen gedurende het gehele onderzoek. In totaal werden 19 deelnemers, waarvan 11 uit
de leeftijdsgroep die in de uitgangssituatie 4 tot en met 12 jaar waren en 8 uit de leeftijdsgroep die in
de uitgangssituatie 13 tot en met 17 jaar waren, 6 jaar of langer behandeld.
In het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling
met de combinatie van adalimumab en MTX in vergelijking met alleen adalimumab. Op basis van
deze resultaten wordt aanbevolen om adalimumab in combinatie met MTX te gebruiken en als
monotherapie bij patiënten voor wie MTX-gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).
pJIA II
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een open-label, multicenter
onderzoek bij 32 kinderen (in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een lichaamsgewicht
van minder dan 15 kg) met matig tot ernstig actieve polyarticulaire JIA. De patiënten kregen 24 mg/m
2
lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van 20 mg eenmaal per twee weken als een
enkele dosis via subcutane injectie gedurende tenminste 24 weken. Tijdens het onderzoek gebruikten
de meeste kinderen gelijktijdig MTX; het gebruik van corticosteroïden of NSAID’s werd minder
gerapporteerd.
In week 12 en week 24 was de ACR Pedi 30 respons respectievelijk 93,5% en 90,0%, gebruikmakend
van de benadering van de waargenomen data. De verhouding kinderen met ACR Pedi 50/70/90 in
week 12 en week 24 was respectievelijk 90,3%/61,3%/38,7% en 83,3%/73,3%/36,7%. Onder degenen
die een respons hadden (ACR Pedi 30) in week 24 (N = 27 van de 30 patiënten), werd de ACR Pedi 30
respons behouden tot 60 weken tijdens de OLE fase bij patiënten die adalimumab kregen gedurende
deze periode. In totaal werden 20 kinderen behandeld gedurende 60 weken of langer.
Resultaten v.w.b. werkzaamheid
Adalimumab/
Placebo/
Adalimumab
MTX
MTX
(N = 30)
(N = 38)
(N = 37)
36,8% (14/38) 64,9% (24/37)
b
43,3% (13/30)
Placebo
(N = 28)
46
Enthesitis-gerelateerde artritis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij 46 pediatrische patiënten (6 tot en met 17 jaar oud) met
matige enthesitis gerelateerde artritis. De patiënten werden gerandomiseerd om gedurende 12 weken
eenmaal per 2 weken óf 24 mg/m
2
lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van
40 mg óf placebo te ontvangen. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label (OL)
periode van maximaal 192 extra weken waarin patiënten subcutaan 24 mg/m
2
BSA adalimumab tot
een maximum van 40 mg eenmaal per 2 weken ontvingen. Het primaire eindpunt was de procentuele
verandering vanaf baseline tot week 12 in het aantal actieve gewrichten met artritis (zwelling niet te
wijten aan misvorming of gewrichten met verlies van beweging met pijn en/of gevoeligheid), die werd
bereikt met een gemiddelde procentuele daling van -62,6% (mediane procentuele verandering -88,9%)
in patiënten in de adalimumabgroep ten opzichte van -11,6% (mediane procentuele verandering -
50.0%) in patiënten in de placebogroep. Gedurende de OL periode werd tot en met week 156 van het
onderzoek de verbetering in het aantal actieve gewrichten met artritis behouden voor 26 van de 31
(84%) patiënten in de adalimumab groep die nog deel uitmaakten van de studie. Hoewel niet
statistisch significant, vertoonde de meerderheid van de patiënten klinische verbetering in secundaire
eindpunten zoals aantal plaatsen met enthesitis, aantal pijnlijke gewrichten (TJC), aantal gezwollen
gewrichten (SJC), ACR Pedi 50-respons en ACR Pedi 70-respons.
Juveniele plaque psoriasis
De werkzaamheid van adalimumab werd beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind
gecontroleerd onderzoek bij 114 pediatrische patiënten vanaf 4 jaar met ernstige chronische plaque
psoriasis (gedefinieerd als PGA ≥
4 of > 20% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) of > 10%
aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) met erg dikke laesies of PASI ≥ 20 of ≥ 10 met klinisch relevant
aangedaan gezicht, aangedane genitaliën, of aangedane handen/voeten), die onvoldoende onder
controle waren gebracht met topicale therapie en heliotherapie of lichttherapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken (tot 40 mg), 0,4 mg/kg adalimumab
eenmaal per twee weken (tot 20 mg), of eenmaal per week 0,1 – 0,4 mg/kg methotrexaat (tot 25 mg).
In week 16 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 0,8 mg/kg eenmaal per
twee weken een positieve werkzaamheidsrespons (bijv. PASI 75) dan patiënten gerandomiseerd naar
0,4 mg/kg eenmaal per twee weken of MTX.
Tabel 27 Juveniele plaque psoriasis – Resultaten werkzaamheid na 16 weken
MTX
a
N = 37
PASI 75
b
12 (32,4%)
c
PGA: Schoon/minimaal
15 (40,5%)
a
MTX = methotrexaat
b
P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
c
P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
Adalimumab 0,8 mg/kg
eenmaal per twee weken
N = 38
22 (57,9%)
23 (60,5%)
Bij patiënten die een PASI 75 of PGA van “schoon” of “minimaal” hadden bereikt, werd de
behandeling gestaakt tot maximaal 36 weken en zij werden gemonitord op verlies van ziektecontrole
(d.w.z. verergering van PGA met minimaal 2 gradaties). Patiënten werden vervolgens opnieuw
behandeld met 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken gedurende 16 additionele weken. De
waargenomen responspercentages tijdens herbehandeling waren vergelijkbaar met die tijdens de
voorafgaande dubbelblinde periode: PASI 75 respons van 78,9% (15 van de 19 patiënten) en PGA
“schoon” of “minimaal” van 52,6% (10 van de 19 patiënten).
In de open-labelperiode van het onderzoek werden de PASI 75 en PGA “schoon” of “minimaal”
responsen gehandhaafd gedurende maximaal 52 extra weken zonder nieuwe veiligheidsbevindingen.
47
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten
Er zijn geen klinische studies met adalimumab bij adolescente patiënten met HS gedaan. De
werkzaamheid van adalimumab voor de behandeling van adolescente patiënten met HS is voorspeld
op basis van de aangetoonde werkzaamheid en de relatie tussen blootstelling en respons bij volwassen
HS-patiënten en de waarschijnlijkheid dat het ziekteverloop, de pathofysiologie en de effecten van de
werkzame stof wezenlijk vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen bij dezelfde blootstelling. De
veiligheid van de aanbevolen dosis adalimumab in de adolescente HS-populatie is gebaseerd op het
cross-indicatie veiligheidsprofiel van adalimumab bij zowel volwassenen als kinderen bij
vergelijkbare of frequentere doseringen (zie rubriek 5.2).
Juveniele ziekte van Crohn
Adalimumab is onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek dat
was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van inductie en onderhoudsbehandeling met
doseringen afhankelijk van het lichaamsgewicht (< 40 kg
of ≥ 40
kg) te beoordelen bij 192 kinderen in
de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, met matig ernstige tot ernstige ziekte van Crohn gedefinieerd als
Paediatric Crohn’s Disease Activity Index
(PCDAI) score > 30. Patiënten dienden een ontoereikende
respons te hebben gehad op conventionele behandeling voor de ziekte van Crohn (waaronder een
corticosteroïde en/of een immuunmodulerend middel). Patiënten konden ook eerder geen respons meer
hebben op of intolerant zijn geworden voor infliximab.
Alle patiënten kregen open-label inductiebehandeling met een dosering gebaseerd op hun
lichaamsgewicht bij baseline: 160 mg in week 0 en 80 mg
in week 2 voor patiënten ≥ 40
kg en
respectievelijk 80 mg en 40 mg voor patiënten < 40 kg.
In week 4 werden patiënten op basis van het lichaamsgewicht dat zij op dat moment hadden 1:1
gerandomiseerd naar ofwel het lage ofwel het standaard onderhoudsdoseringsschema zoals te zien in
tabel 28.
Tabel 28 Onderhoudsdoseringsschema
Gewicht patiënt
< 40 kg
≥ 40
kg
Lage dosering
10 mg eenmaal per 2 weken
20 mg eenmaal per 2 weken
Standaard dosering
20 mg eenmaal per 2 weken
40 mg eenmaal per 2 weken
Werkzaamheidsresultaten
Het primaire eindpunt van het onderzoek was klinische remissie in week 26, gedefinieerd als PCDAI
score ≤ 10.
Percentages klinische remissie en klinische respons (gedefinieerd als reductie in PCDAI score van ten
minste 15 punten ten opzichte van baseline) zijn weergegeven in tabel 29. Percentages van
discontinuering van corticosteroïden of immuunmodulerende middelen zijn weergegeven in tabel 30.
48
Tabel 29 Onderzoek juveniele ziekte van Crohn
PCDAI klinische remissie en respons
Standaard dosering
40/20 mg
eenmaal per 2 weken
N = 93
Lage dosering
20/10 mg
eenmaal per 2 weken
N = 95
p-waarde*
Week 26
Klinische
38,7%
28,4%
remissie
Klinische respons
59,1%
48,4%
Week 52
Klinische
33,3%
23,2%
remissie
Klinische respons
41,9%
28,4%
* p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.
0,075
0,073
0,100
0,038
Tabel 30 Onderzoek juviniele ziekte van Crohn
Discontinuering van corticosteroïden of immuunmodulerende middelen en fistelremissie
Standaard dosering
40/20 mg
eenmaal per 2 weken
N = 33
84,8%
69,7%
Lage dosering
20/10 mg
eenmaal per 2 weken
N = 38
65,8%
60,5%
p-waarde
1
Discontinuering corticosteroïden
Week 26
0,066
Week 52
0,420
Discontinuering van
immuunmodulerende middelen
2
N = 60
N = 57
Week 52
30,0%
29,8%
0,983
Fistelremissie
3
N = 15
N = 21
Week 26
46.7%
38,1%
0,608
Week 52
40,0%
23,8%
0,303
1
p-waarde voor vergelijking standaarddosering
versus
lage dosering.
2
Immunosuppressieve behandeling kon alleen worden gediscontinueerd op of na week 26 naar het
oordeel van de onderzoeker wanneer de patiënt voldeed aan het klinische responscriterium
3
gedefinieerd als het sluiten van alle fistels die vanaf baseline gedurende ten minste 2 opeenvolgende
bezoeken na baseline draineerden
In beide behandelgroepen werden statistisch significante toenames (verbeteringen) in Body Mass
Index en groeisnelheid vanaf baseline tot week 26 en week 52 waargenomen.
In beide behandelgroepen werden ook statistisch en klinisch significante verbeteringen in de
parameters voor de kwaliteit van leven vanaf baseline waargenomen (waaronder IMPACT III).
Honderd patiënten (n = 100) uit het onderzoek bij pediatrische patiënten met de ziekte van Crohn
namen verder deel aan een open-label langetermijnextensiestudie. Na 5 jaar adalimumabtherapie bleef
74,0% (37/50) van de 50 patiënten die nog in de studie zaten in klinische remissie en 92,0% (46/50)
van de patiënten hielden een klinische respons per PCDAI.
Juveniele colitis ulcerosa
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek in meerdere centra bij 93 pediatrische patiënten van 5 tot en met 17 jaar met
matige tot ernstige colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12 met endoscopische subscore van 2 tot 3
punten, bevestigd door centraal afgelezen endoscopie) die een ontoereikende respons hadden op
conventionele behandeling of deze niet verdroegen. Bij ongeveer 16% van de patiënten in het
49
onderzoek was een eerdere anti-TNF-behandeling niet geslaagd. Patiënten die op het moment van
inclusie corticosteroïden kregen konden hun corticosteroïdenbehandeling afbouwen na week 4.
Tijdens de inductieperiode van het onderzoek werden 77 patiënten gerandomiseerd 3:2 naar een
dubbelblinde behandeling met adalimumab met een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal
160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 of een inductiedosering van
2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week
2. Beide groepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6. Na een aanpassing in de
opzet van het onderzoek kregen de overgebleven 16 patiënten die werden geïncludeerd in de
inductieperiode een open-labelbehandeling met adalimumab met de inductiedosering van 2,4 mg/kg
(maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2.
In week 8 werden 62 patiënten met een aangetoonde klinische respons volgens partiële Mayo-score
(Partial
Mayo Score (PMS) gedefinieerd als een afname in PMS ≥ 2 punten en ≥ 30% ten opzichte van
de uitgangssituatie) gerandomiseerd naar gelijke groepen om een dubbelblinde
onderhoudsbehandeling met adalimumab te krijgen in een dosering van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg)
eenmaal per week of een onderhoudsbehandeling van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee
weken. Voorafgaand aan een wijziging in de opzet van het onderzoek werden 12 extra patiënten met
een aangetoonde klinische respons volgens PMS gerandomiseerd naar placebo, maar deze werden niet
opgenomen in de bevestigende analyse van de werkzaamheid.
Opvlamming van ziekte werd gedefinieerd als een toename in PMS van ten minste 3 punten (voor
patiënten met een PMS van 0 tot 2 in week 8), ten minste 2 punten (voor patiënten met een PMS van
3 tot 4 in week 8) of ten minste 1 punt (voor patiënten met een PMS van 5 tot 6 in week 8).
Patiënten die voldeden aan de criteria voor opvlamming van ziekte in of na week 12, werden
gerandomiseerd naar het ontvangen van een herinductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) of
een dosis van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) en bleven daarna hun respectievelijke onderhoudsdosering
ontvangen.
Werkzaamheidsresultaten
De co-primaire eindpunten van het onderzoek waren klinische remissie volgens PMS (gedefinieerd als
PMS ≤ 2 en afwezigheid van individuele subscore > 1) in week 8, en klinische remissie volgens FMS
(Full Mayo Score, volledige Mayo-score) (gedefinieerd als een Mayo-score
≤ 2 en afwezigheid van
individuele subscore > 1) in week 52 bij patiënten met een klinische respons volgens PMS in week 8.
Klinische remissiepercentages volgens PMS in week 8 voor patiënten in elk van de adalimumab
dubbelblinde inductiegroepen worden weergegeven in tabel 31.
Tabel 31 Klinische remissie volgens PMS na 8 weken
Adalimumab
a
Adalimumab
b,c
Maximaal 160 mg in week 0
Maximaal 160 mg in week 0
/ placebo in week 1
en week 1
N = 30
N = 47
Klinische remissie
13/30 (43,3%)
28/47 (59,6%)
a
Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal
80 mg) in week 2
b
Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in
week 2
c
Exclusief open-label inductiedosering van adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en
week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht het eindpunt niet te
hebben bereikt
50
In week 52 werden de klinische remissie bij responders in week 8 volgens FMS, klinische respons
volgens FMS (gedefinieerd als een afname in Mayo-score
≥ 3 punten en ≥ 30% ten opzichte van
uitgangssituatie) bij responders in week 8, mucosale genezing (gedefinieerd als Mayo-
endoscopiesubscore ≤ 1) bij responders in week 8, klinische remissie volgens FMS bij patiënten in
remissie in week 8, en het aandeel van proefpersonen met een corticosteroïde-vrije remissie volgens
FMS bij responders in week 8 beoordeeld bij patiënten die adalimumab kregen in het dubbelblinde
maximum van 40 mg eenmaal per twee weken (0,6 mg/kg) en maximaal 40 mg eenmaal per week
(0,6 mg/kg) als onderhoudsdosering (tabel 32).
Tabel 32 Werkzaamheidsresultaten na 52 weken
Adalimumab
a
Maximaal 40 mg eenmaal
per twee weken
N = 31
Adalimumab
b
Maximaal 40 mg eenmaal
per week
N = 31
Klinische remissie bij PMS-
9/31 (29,0%)
14/31 (45,2%)
responders in week 8
Klinische respons bij PMS-
19/31 (61,3%)
21/31 (67,7%)
responders in week 8
Mucosale genezing bij PMS-
12/31 (38,7%)
16/31 (51,6%)
responders in week 8
Klinische remissie bij
patiënten met een PMS-
9/21 (42,9%)
10/22 (45,5%)
remissie in week 8
Corticosteroïde-vrije remissie
4/13 (30,8%)
5/16 (31,3%)
bij PMS-responders in week 8
c
a
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
b
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
c
Bij patiënten die bij uitgangssituatie gelijktijdig corticosteroïden gebruikten
Opmerking: patiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden gerandomiseerd om een
herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden beschouwd als non-responders voor de
eindpunten van week 52
Extra verkennende werkzaamheidseindpunten zijn onder andere klinische respons volgens de
Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) (gedefinieerd als een afname in PUCAI
≥
20 punten ten opzichte van uitgangssituatie) en klinische remissie volgens PUCAI (gedefinieerd als
PUCAI < 10) in week 8 en week 52 (tabel 33).
51
Tabel 33 Resultaten verkennende eindpunten volgens PUCAI
Week 8
Adalimumab
Maximaal 160 mg in week 0
/ placebo in week 1
N = 30
10/30 (33,3%)
15/30 (50,0%)
Week 52
Adalimumab
Maximaal 40 mg eenmaal
per twee weken
N = 31
14/31 (45,2%)
d
a
Klinische remissie volgens
PUCAI
Klinische respons volgens
PUCAI
Adalimumab
b,c
Maximaal 160 mg in week 0
en week 1
N = 47
22/47 (46,8%)
32/47 (68,1%)
Klinische remissie volgens
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
Klinische respons volgens
18/31 (58,1%)
16/31 (51,6%)
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
a
Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2
b
Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg)
in week 2
c
Exclusief open-label inductiedosering van adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0
en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
d
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
e
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht het eindpunt niet te
hebben bereikt
Opmerking 3: patiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden gerandomiseerd om
een herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden beschouwd als non-responders voor
de eindpunten van week 52
Van de met adalimumab behandelde patiënten die herinductiebehandeling kregen tijdens de
onderhoudsperiode, bereikten 2/6 (33%) een klinische respons volgens FMS in week 52.
Kwaliteit van leven
Klinisch belangrijke verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie zijn waargenomen in de
IMPACT III- en WPAI-scores (Work Productivity and Activity Impairment voor verzorgers) bij de
groepen die behandeld zijn met adalimumab.
Klinisch belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in
lengtegroeisnelheid zijn waargenomen in de groepen die werden behandeld met adalimumab. Klinisch
belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in BMI (Body Mass Index)
zijn waargenomen bij proefpersonen die de hoge onderhoudsdosering kregen van maximaal 40 mg
(0,6 mg/kg) eenmaal per week.
Juveniele uveïtis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, gecontroleerd onderzoek bij 90 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar met
actieve JIA-geassocieerde niet-infectieuze uveitis anterior die ongevoelig waren voor ten minste
12 weken behandeling met methotrexaat. Patiënten kregen ofwel placebo of 20 mg adalimumab
Adalimumab
e
Maximaal 40 mg eenmaal
per week
N = 31
18/31 (58,1%)
52
(indien < 30 kg) of 40 mg
adalimumab (indien ≥ 30
kg) eenmaal per twee weken in combinatie met
hun baselinedosis methotrexaat.
Het primaire eindpunt was ‘tijd tot falen van de behandeling’. De criteria voor falen van de
behandeling waren verergering of aanhoudend uitblijven van verbetering van de oogontsteking,
gedeeltelijke verbetering met optreden van aanhoudende oculaire comorbiditeiten of verergering van
oculaire comorbiditeiten, niet-toegestaan gebruik van gelijktijdige geneesmiddelen, en langdurige
opschorting van de behandeling.
Klinische respons
Adalimumab vertraagde de tijd tot falen van de behandeling significant in vergelijking met placebo
(zie figuur 3, p < 0,0001 op basis van log-rank test). De mediane tijd tot falen van de behandeling was
24,1 weken voor met placebo behandelde proefpersonen, terwijl de mediane tijd tot falen van de
behandeling voor met adalimumab behandelde proefpersonen niet kon worden bepaald omdat de
behandeling bij minder dan de helft van deze proefpersonen faalde. Adalimumab toonde een
significante vermindering van het risico op falen van de behandeling van 75% ten opzichte van
placebo, zoals blijkt uit de hazard ratio (HR = 0,25 [95%-BI: 0,12, 0,49]).
Figuur 3: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot falen van de behandeling
in de studie naar pediatrische uveïtis
NB: P = placebo (aantal met risico); H = adalimumab (aantal met risico)
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en distributie
Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van
adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.
53
De gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele
subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken uitgevoerd met het referentieproduct bedroeg
64%. Na een enkele intraveneuze dosis van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk.
Na doseringen van 0,5 mg/kg (~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het
verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot 6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg
circa twee weken. De adalimumab-concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met
reumatoïde artritis varieerden van 31 tot 96% van die in serum.
Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa 5
µg/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 µg/ml (met gelijktijdig methotrexaat). De
dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening
van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en eenmaal per week bij benadering evenredig met de
dosering toe.
Na subcutane toediening van 24 mg/m
2
(tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten
met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar was de
gemiddelde steady-state (waarden gemeten van week 20 tot week 48) dalconcentratie van adalimumab
in serum 5,6 ±
5,6 μg/ml (102% CV) voor adalimumab zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat
en 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.
Bij patiënten met polyarticulaire JIA in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg die 24 mg/m
2
adalimumab kregen, waren de gemiddelde
steady-state
dalconcentraties van adalimumab 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV) bij adalimumab zonder
gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV) bij gebruik
in combinatie met
methotrexaat.
Na subcutane toediening van 24 mg/m
2
(tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten
met enthesitis-gerelateerde artritis in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar waren de gemiddelde steady-
state dalconcentraties
(waarden gemeten op week 24) van adalimumab in serum 8,8 ± 6,6 μg/ml bij
adalimumab zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 11,8 ± 4,3 μg/ml voor gebruik in
combinatie met methotrexaat.
Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken aan volwassen patiënten
met axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS was de gemiddelde (±SD) steady-
state dalconcentratie in week 68, 8,0 ± 4,6 μg/ml.
Bij volwassen patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie
5 μg/ml
gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.
Na subcutane toediening van 0,8 mg/kg (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan
pediatrische patiënten met chronische plaque psoriasis was de gemiddelde ± SD steady-state
dalconcentratie adalimumab ongeveer 7,4 ± 5,8 μg/ml (79% CV).
Bij volwassen patiënten met HS werden bij een dosis van 160 mg adalimumab in week 0, gevolgd
door 80 mg in week 2 dalconcentraties adalimumab in serum bereikt van ongeveer
7 tot 8 μg/ml in
week 2 en week 4. De gemiddelde steady-state dalconcentraties van week 12 tot en met week 36
bedroegen ongeveer 8 tot 10 μg/ml bij een wekelijkse behandeling met 40
mg adalimumab.
De blootstelling aan adalimumab bij adolescente HS-patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij pediatrische patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis,
juveniele ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Het aanbevolen doseringsschema voor
HS bij adolescenten is 40 mg eenmaal per twee weken. Omdat de lichaamsgrootte invloed kan hebben
op de blootstelling aan adalimumab, kunnen adolescenten met een hoger lichaamsgewicht en
onvoldoende respons baat hebben bij de aanbevolen dosering voor volwassenen van eenmaal per week
40 mg.
54
Bij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0
gevolgd door 40 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 5,5 µg/ml gedurende de inductieperiode. Bij een oplaaddosis van 160 mg adalimumab in
week 0 gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum
bereikt van ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state
dalconcentraties van ongeveer 7 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn
die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Bij pediatrische patiënten met matig ernstige tot ernstige ziekte van Crohn was de open-label
adalimumab inductiedosering respectievelijk 160/80 mg of 80/40 mg in week 0 en week 2, afhankelijk
van of het lichaamsgewicht meer of minder dan 40 kg was. In week 4 werden patiënten op basis van
hun lichaamsgewicht 1:1 gerandomiseerd naar ofwel de standaarddosering (40/20 mg eenmaal per
twee weken) ofwel de lage dosering (20/10 mg eenmaal per twee weken)
onderhoudsbehandelingsgroep. De gemiddelde (±SD) serum adalimumab dalconcentraties bereikt in
week 4 waren 15,7±6,6 µg/ml voor patiënten ≥ 40
kg (160/80 mg) en 10,6±6,1 µg/ml voor patiënten
< 40 kg (80/40 mg).
Bij patiënten die hun gerandomiseerde behandeling voortzetten, was de gemiddelde (±SD)
adalimumab dalconcentratie in week 52 voor de groep met standaarddosering 9,5±5,6 µg/ml en voor
de groep met lage dosering 3,5±2,2 µg/ml. De gemiddelde dalconcentraties werden gedurende
52 weken gehandhaafd bij patiënten die een voortzetting van de behandeling met adalimumab eenmaal
per twee weken kregen. Bij patiënten voor wie de dosering werd verhoogd van eenmaal per twee
weken naar een wekelijkse dosering waren de gemiddelde (±SD) serumconcentraties van adalimumab
in week 52 15,3±11,4 μg/ml (40/20
mg, wekelijks)
en 6,7±3,5 μg/ml (20/10
mg, wekelijks).
Bij patiënten met colitis ulcerosa worden bij de oplaaddosis van 160 mg adalimumab in week 0
gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state dalconcentraties van
ongeveer 8 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met colitis ulcerosa die eenmaal per twee weken
een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Na de subcutane toediening van een op lichaamsgewicht gebaseerde dosering van 0,6 mg/kg
(maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische patiënten met colitis ulcerosa was de
gemiddelde steady-state
dalconcentratie van adalimumab in serum 5,01±3,28 μg/ml in week 52. Bij
patiënten die eenmaal per week 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) kregen, was de gemiddelde (±SD)
steady-state
dalconcentratie van adalimumab in serum 15,7±5,60 μg/ml in week 52.
Bij volwassen patiënten met uveïtis, resulteerde een oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0,
gevolgd door 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken vanaf week 1, in een gemiddelde steady-
state
concentratie van ongeveer 8 tot 10 μg/ml.
De blootstelling aan adalimumab bij juveniele uveïtis patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij pediatrische patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis,
juveniele ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Er zijn geen klinische
blootstellingsgegevens beschikbaar betreffende het gebruik van de oplaaddosis bij kinderen jonger dan
6 jaar. De voorspelde blootstellingen duiden erop dat in de afwezigheid van methotrexaat een
oplaaddosis kan leiden tot een initiële toename in de systemische blootstelling.
Populatie-farmacokinetische en farmacokinetische/farmacodynamische modellering en simulatie
voorspelden een vergelijkbare blootstelling aan en effectiviteit van adalimumab bij patiënten die
behandeld werden met 80 mg eenmaal per twee weken in vergelijking met 40 mg eenmaal per week
(inclusief volwassen patiënten met RA, HS, UC, CD of PsO, adolescente patiënten met HS en
pediatrische patiënten ≥ 40
kg met CD en UC).
55
Relatie tussen blootstelling en respons bij pediatrische patiënten
Op basis van gegevens uit klinisch onderzoek bij patiënten met JIA (pJIA en ERA) is een relatie
tussen blootstelling en respons vastgesteld tussen plasmaconcentraties en ACR Pedi 50-respons. De
schijnbare plasmaconcentratie van adalimumab die de helft van de maximale waarschijnlijkheid van
een ACR Pedi 50-respons
(EC50) geeft, was 3 μg/ml (95% CI: 1–6 μg/ml).
Relaties tussen blootstelling en respons voor de adalimumabconcentratie en effectiviteit bij
pediatrische patiënten met ernstige chronische plaque psoriasis werden vastgesteld voor PASI 75
respectievelijk PGA schoon of minimaal. PASI 75 en PGA schoon of minimaal namen toe bij
toenemende adalimumabconcentraties, beide met een vergelijkbare schijnbare EC50 van ongeveer
4,5
μg/ml (95% CI 0,4-47,6
en 1,9-10,5 respectievelijk).
Eliminatie
Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend
te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend
lichaamsgewicht. Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect
te hebben op de adalimumab-klaring. Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet
gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAA’s.
Lever- of nierinsufficiëntie
Adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico’s aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van
de toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.
Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale
ontwikkeling bij cynomolgus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen
aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab. Er werden noch
carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale
toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een
antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van
neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Sucrose
Polysorbaat 80
Water voor injecties
Zoutzuur (voor instellen van de pH)
Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Gezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden
gemengd met andere geneesmiddelen.
56
6.3
2 jaar
6.4
Houdbaarheid
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit of voorgevulde
pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Een enkele voorgevulde spuit of voorgevulde pen mag bewaard worden bij een temperatuur tot
maximaal 25°C gedurende maximaal 14 dagen. De voorgevulde spuit of de voorgevulde pen moet
worden afgevoerd als deze niet binnen de periode van 14 dagen wordt gebruikt.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
0,4 ml conserveringsmiddelvrije oplossing voor injectie in een voorgevulde type I glazen injectiespuit
met een vaste 29-gauge naald, verlengde vingergrepen en naaldbeschermer en een plunjerstop
(latexvrij broombutyl rubber).
Verpakkingsgrootten: 1, 2 of 6 voorgevulde spuiten verpakt in een PVC/PE blisterverpakking, met 1,
2 of 6 alcoholdoekjes.
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
0,4 ml conserveringsmiddelvrije oplossing voor injectie in een voorgevuld naald-injectiesysteem
(auto-injector) met een voorgevulde type I glazen spuit met een vaste 29-gauge naald en een
plunjerstopper (latexvrij broombutyl rubber). De wegwerppen is een handmatig mechanisch
injectieapparaat voor eenmalig gebruik.
Verpakkingsgrootten: 1, 2 of 6 voorgevulde pennen verpakt in een PVC/PE blisterverpakking, met 1,
2 of 6 alcoholdoekjes
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
EU/1/21/1590/001
EU/1/21/1590/002
EU/1/21/1590/003
57
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
EU/1/21/1590/004
EU/1/21/1590/005
EU/1/21/1590/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
58
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 80 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 80 mg adalimumab.
Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt in Chinese
Hamster Ovariumcellen.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere en kleurloze oplossing voor injectie.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Libmyris is in combinatie met methotrexaat geïndiceerd voor:
- de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis
wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen (DMARD’s), waaronder methotrexaat,
ontoereikend is gebleken.
- de behandeling van volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis
die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Libmyris kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of
wanneer voortzetting van de behandeling met methotrexaat ongewenst is.
Het is aangetoond dat adalimumab de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door
middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in
combinatie met methotrexaat.
Psoriasis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij
volwassen patiënten die in aanmerking komen voor systemische therapie.
Hidradenitis suppurativa (HS)
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige HS (acne inversa) bij
volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar met ontoereikende respons op een conventionele
systemische HS-behandeling (zie rubriek 5.1 en 5.2).
59
De ziekte van Crohn
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn, bij
volwassen patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een
corticosteroïd en/of een immunosuppressivum, of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij
wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele ziekte van Crohn
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn bij
kinderen (vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling
waaronder primaire voedingstherapie en een corticosteroïde en/of een immuunmodulerend middel, of
die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Colitis ulcerosa
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij
volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie,
waaronder corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele colitis ulcerosa
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij kinderen
(vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder
corticosteroïden en/of 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Uveïtis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van niet-infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior
en panuveïtis bij volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op
corticosteroïden, bij patiënten die minder corticosteroïden moeten gebruiken of voor wie een
corticosteroïde behandeling niet geschikt is.
Juveniele uveïtis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van juveniele chronische niet-infectieuze uveitis anterior
bij patiënten vanaf twee jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele
behandeling of deze niet verdragen, of voor wie conventionele behandeling niet geschikt is.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De Libmyris-behandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische
specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van de aandoeningen waarvoor Libmyris
is geïndiceerd. Oogartsen wordt geadviseerd om te overleggen met een geschikte specialist voor
aanvang van de behandeling met Libmyris (zie rubriek 4.4). Patiënten die behandeld worden met
Libmyris dient een speciale veiligheidsinformatiekaart voor patiënten (patiëntenkaart) gegeven te
worden.
Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Libmyris injecteren als hun arts
beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.
Gedurende de behandeling met Libmyris moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv.
corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.
60
Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Als een alternatieve dosis nodig is, moeten andere
adalimumab-producten die een dergelijke mogelijkheid bieden, worden gebruikt.
Dosering
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis Libmyris voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab
eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie. Methotrexaat wordt
voortgezet tijdens de behandeling met Libmyris.
Glucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) of
analgetica kunnen gedurende de behandeling met Libmyris worden gecontinueerd. Aangaande de
combinatie met andere antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubrieken 4.4 en
5.1.
Bij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben op Libmyris
40 mg eenmaal per twee weken baat hebben bij een verhoging van de dosis adalimumab tot 40 mg
eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken behandeling wordt
bereikt. Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het
geneesmiddel, dient heroverwogen te worden.
Psoriasis
De aanbevolen dosering Libmyris voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg,
subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de
aanvangsdosis. Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit en/of voorgevulde pen is
beschikbaar voor de onderhoudsdosering.
Als een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie
zorgvuldig te worden heroverwogen.
Na 16 weken kunnen patiënten die onvoldoende reageren op Libmyris 40 mg eenmaal per twee weken
baat hebben bij een verhoging van de dosis naar 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee
weken. Bij patiënten met onvoldoende respons op de behandeling met 40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken dienen de voordelen en risico’s zorgvuldig te worden afgewogen
nadat de dosis is verhoogd (zie rubriek 5.1). Als de respons voldoende is bij 40 mg eenmaal per week
of 80 mg eenmaal per twee weken, kan de dosis vervolgens weer naar 40 mg eenmaal per twee weken
verlaagd worden.
Hidradenitis suppurativa
Het aanbevolen Libmyris-doseringsschema voor volwassen patiënten met HS (HS) start met 160 mg
op dag 1 (dosis kan worden toegediend als twee injecties van 80 mg op één dag of als één injectie van
80 mg per dag op twee achtereenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg twee weken later op dag 15.
Twee weken later (dag 29) wordt de therapie voortgezet met een dosis van 40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken. Behandelingen met antibiotica mogen indien nodig tijdens de
behandeling met Libmyris worden voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met
Libmyris dagelijks een lokaal antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Als de behandeling moet worden onderbroken, kan er opnieuw worden gestart met 40 mg Libmyris
per week of 80 mg eenmaal per twee weken (zie rubriek 5.1).
61
De verhouding tussen voordelen en risico’s van aanhoudende langetermijnbehandeling moet
regelmatig geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
De ziekte van Crohn
Het aanbevolen Libmyris inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matig tot ernstig
actieve ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2. Indien er een snellere
respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als
twee injecties van 80 mg op één dag of als één injectie van 80 mg per dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat
het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.
Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane
injectie. Eventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Libmyris en symptomen van de ziekte
terugkeren, Libmyris opnieuw worden toegediend. Er is weinig ervaring met opnieuw toedienen na
meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.
Gedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd,
overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren op Libmyris 40 mg eenmaal per twee weken,
kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosis naar eenmaal per week 40 mg of 80 mg eenmaal
per twee weken.
Sommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette
onderhoudsbehandeling tot en met week 12. Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te
worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.
Colitis ulcerosa
Het aanbevolen Libmyris inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matige tot ernstige
colitis ulcerosa is 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als twee injecties van 80 mg op één
dag of als één injectie van 80 mg per dag op twee opeenvolgende dagen) en 80 mg in week 2. Na de
inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie.
Gedurende de onderhoudsbehandeling kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd,
overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren op 40 mg eenmaal per twee weken, kunnen
baat hebben bij een verhoging van de dosis naar eenmaal per week 40 mg Libmyris of 80 mg eenmaal
per twee weken.
Beschikbare gegevens tonen aan dat een klinische respons gewoonlijk binnen 2-8 weken behandeling
is bereikt. Behandeling met Libmyris dient niet te worden voortgezet bij patiënten die binnen deze
periode geen respons ervaren.
Uveïtis
De aanbevolen dosering Libmyris voor volwassen patiënten met uveïtis bestaat uit een aanvangsdosis
van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis.
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit en/of voorgevulde pen is beschikbaar
voor de onderhoudsdosering. Er is beperkte ervaring met de start van behandeling met uitsluitend
adalimumab. Behandeling met Libmyris kan gestart worden in combinatie met corticosteroïden en/of
andere niet-biologische immuunmodulerende middelen. Corticosteroïden die gelijktijdig worden
gebruikt kunnen worden afgebouwd overeenkomstig de klinische praktijk, te beginnen twee weken na
aanvang van de behandeling met Libmyris.
De verhouding tussen voordelen en risico’s van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
62
Speciale populaties
Ouderen
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Nier- en/of leverfunctiestoornis
Adalimumab is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Er kan geen doseringsadvies worden
gegeven.
Pediatrische patiënten
Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Als een alternatieve dosis nodig is, moeten andere
adalimumab-producten die een dergelijke mogelijkheid bieden, worden gebruikt.
Juveniele plaque psoriasis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab bij kinderen in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar
zijn vastgesteld voor plaque psoriasis. De aanbevolen dosis Libmyris is tot een maximum van 40 mg
per dosering.
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten (vanaf 12 jaar, met een gewicht van minstens 30 kg)
Er zijn geen klinische studies met adalimumab in adolescente patiënten met HS gedaan. De dosering
van adalimumab bij deze patiënten is bepaald met farmacokinetische modellen en simulatie (zie
rubriek 5.2).
De aanbevolen dosis Libmyris is 80 mg in week 0 gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf
week 1 via subcutane injectie.
Bij adolescente patiënten die onvoldoende reageren op Libmyris 40 mg eenmaal per twee weken, kan
verhoging van de dosis naar 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken worden
overwogen.
Behandelingen met antibiotica kunnen indien nodig tijdens de behandeling met Libmyris worden
voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met Libmyris dagelijks een lokaal
antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Als de behandeling wordt onderbroken, kan er indien nodig opnieuw worden gestart met Libmyris.
De verhouding tussen voordelen en risico’s van aanhoudende langetermijnbehandeling moet
regelmatig geëvalueerd worden (zie de gegevens voor volwassenen in rubriek 5.1).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 12 jaar met deze indicatie.
Juveniele ziekte van Crohn
De aanbevolen dosis Libmyris voor patiënten met de ziekte van Crohn van 6 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 1). Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie.
63
Tabel 1 Adalimumab dosis voor kinderen met de ziekte van Crohn
Patiëntgewicht
< 40 kg
Inductiedosering
• 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2*
Indien een snellere respons op de therapie nodig
is, kan de volgende dosering worden gebruikt,
waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het
risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer
de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
•
80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
• 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
Onderhoudsdosering
vanaf week 4
-
≥ 40
kg
40 mg eenmaal per twee
weken
Indien een snellere respons op de therapie nodig
is, kan de volgende dosering worden gebruikt,
waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het
risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer
de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
• 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2
* Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben.
Patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosis:
•
≥ 40
kg: 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden overwogen wanneer een patiënt in week
12 nog geen respons vertoont.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan pediatrische
patiënten die minder dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Als een alternatieve dosis
nodig is, moeten andere adalimumab-producten die een dergelijke mogelijkheid bieden, worden
gebruikt.
Juveniele colitis ulcerosa
De aanbevolen dosis Libmyris voor patiënten van 6 tot en met 17 jaar met colitis ulcerosa is gebaseerd
op het lichaamsgewicht (tabel 2). Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 2 Adalimumab dosis voor pediatrische patiënten met colitis ulcerosa
Patiëntgewicht
< 40 kg
Inductiedosering
• 80 mg in week 0 (gegeven als twee injecties
met 40 mg op één dag) en
• 40 mg in week 2 (gegeven als één injectie met
40 mg)
• 160 mg in week 0 (gegeven als twee injecties
met 80 mg op één dag of één injectie met
80 mg per dag op twee opeenvolgende dagen)
en
• 80 mg in week 2 (gegeven als één injectie met
80 mg op één dag)
64
Onderhoudsdosering
vanaf week 4*
• 40 mg eenmaal per
twee weken
≥ 40
kg
•
80 mg eenmaal per
twee weken
* Pediatrische patiënten die 18 jaar worden tijdens behandeling met Libmyris dienen door te gaan met
de hun voorgeschreven onderhoudsdosis
Voortzetting van de behandeling na 8 weken dient zorgvuldig te worden overwogen bij patiënten die
geen tekenen van een respons vertonen binnen deze tijdsperiode.
Er is geen relevante toepassing van Libmyris bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Juveniele uveïtis
De aanbevolen dosis Libmyris voor kinderen met uveïtis vanaf 2 jaar is gebaseerd op lichaamsgewicht
(tabel 3). Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie.
Voor juveniele uveïtis is er geen ervaring met de behandeling van adalimumab zonder gelijktijdig
gebruik van methotrexaat.
Tabel 3 Adalimumab dosis voor kinderen met uveïtis
Patiëntgewicht
< 30 kg
≥ 30
kg
Doseringsschema
-
40 mg eenmaal per twee weken in
combinatie met methotrexaat
Bij initiatie van de Libmyris-behandeling kan één week voor aanvang van de onderhoudsbehandeling
een oplaaddosis van 40 mg worden toegediend voor patiënten < 30 kg of 80 mg voor patiënten
≥
30 kg. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van een oplaaddosis
adalimumab bij kinderen jonger dan 6 jaar (zie rubriek 5.2).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
De verhouding tussen voordelen en risico’s van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie. Een volledige gebruiksaanwijzing is te vinden in de
bijsluiter.
Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Als een alternatieve dosis nodig is, moeten andere
adalimumab-producten die een dergelijke mogelijkheid bieden, worden gebruikt.
4.3
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
- Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties
(zie rubriek 4.4).
- Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
65
Infecties
Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties. Een verminderde
longfunctie kan het risico op het ontwikkelen van infecties vergroten. Patiënten moeten daarom
zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de
behandeling met Libmyris. Omdat de eliminatie van adalimumab 4 maanden kan duren, dienen de
controles gedurende deze periode door te gaan.
De behandeling met Libmyris mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties,
waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht. Bij
patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een
hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioïdomycose of
blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Libmyris te worden afgewogen
alvorens de therapie te initiëren (zie
Andere opportunistische infecties).
Patiënten, bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Libmyris, dienen zorgvuldig
te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan. Toediening van
Libmyris dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt
en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie
onder controle is gebracht. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het
gebruik van adalimumab overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of
met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het
gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.
Ernstige infecties
Bij patiënten die werden behandeld met adalimumab zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder
sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, parasitaire, virale of andere
opportunistische infecties, zoals listeriose, legionellose en pneumocystose.
Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie,
pyelonefritis, septische artritis en septikemie. Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop
geassocieerd met infecties zijn gemeld.
Tuberculose
Zowel reactivering als het ontstaan van tuberculose is gemeld bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Meldingen betroffen gevallen van pulmonale en extrapulmonale (d.w.z. gedissemineerde) tuberculose.
Vóór initiatie van de behandeling met Libmyris moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel
actieve als inactieve (“latente”) tuberculose-infectie. Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische
beoordeling te omvatten van de patiëntgeschiedenis betreffende tuberculose of mogelijke eerdere
blootstelling aan mensen met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met
immunosuppressiva. Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname
van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).
Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen zijn uitgevoerd en de resultaten ervan worden
aangegeven in de patiëntenkaart van de patiënt. De voorschrijvers worden herinnerd aan de risico’s
van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral in ernstig zieke en
immuunincompetente patiënten.
Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Libmyris-behandeling niet worden geïnitieerd
(zie rubriek 4.3).
In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling zorgvuldig te worden
afgewogen tegen de risico’s ervan.
Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de
tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.
66
Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Libmyris
gestart worden met antituberculeuze behandeling volgens de plaatselijke richtlijnen.
Het gebruik van antituberculeuze profylaxe behandeling dient ook te worden overwogen vóór het
begin van de behandeling met Libmyris bij patiënten met meerdere of significante risicofactoren voor
tuberculose ondanks een negatieve tuberculosetest en bij patiënten met latente of actieve tuberculose
in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.
Ondanks tuberculose profylaxe behandeling, zijn er gevallen van gereactiveerde tuberculose geweest
onder patiënten die met adalimumab werden behandeld. Bij sommige patiënten die met succes waren
behandeld voor actieve tuberculose, trad tuberculose opnieuw op tijdens behandeling met
adalimumab.
Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met
Libmyris tekenen/symptomen optreden die wijzen op een tuberculose-infectie (bijvoorbeeld
aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts, lusteloosheid).
Andere opportunistische infecties
Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten
die werden behandeld met adalimumab. Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF-
antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate
behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten,
hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard
gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van
Libmyris dient onmiddellijk te worden gestaakt. Bij deze patiënten dient de diagnose te worden
gesteld en toediening van een empirische antischimmeltherapie te worden gestart in overleg met een
arts met expertise op het gebied van de zorg voor patiënten met invasieve schimmelinfecties.
Hepatitis B reactivering
Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist
zoals adalimumab en die chronisch drager zijn van dit virus (d.w.z. oppervlakte-antigeen positief).
Sommige gevallen waren fataal. Patiënten dienen getest te worden op hepatitis B-infectie voordat met
de behandeling met Libmyris begonnen wordt. Voor patiënten die positief voor hepatitis B-infectie
worden getest, wordt consultatie met een arts met ervaring met de behandeling van hepatitis B
aanbevolen.
Dragers van het hepatitis B-virus die behandeling met Libmyris nodig hebben dienen zorgvuldig te
worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B-virus gedurende de
behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling. Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over het behandelen van patiënten die drager zijn van het hepatitis
B-virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B-
virus reactivering te voorkomen. Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient
Libmyris te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende
behandeling te worden gestart.
Neurologische complicaties
TNF-antagonisten, waaronder adalimumab, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het
ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor
demyeliniserende aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, waaronder multipele sclerose en
optische neuritis, en perifere demyeliniserende aandoeningen, waaronder Guillain-Barré-syndroom.
Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Libmyris wordt
overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen
van het centrale of perifere zenuwstelsel; stopzetten van het gebruik van Libmyris dient overwogen te
67
worden indien een van deze aandoeningen zich ontwikkelt. Er is een bekende associatie tussen
intermediaire uveïtis en centrale demyeliniserende aandoeningen. In patiënten met niet-infectieuze
intermediaire uveïtis moet een neurologische beoordeling worden uitgevoerd voor aanvang van de
Libmyris-behandeling en regelmatig tijdens de behandeling om reeds bestaande of zich ontwikkelende
centrale demyeliniserende aandoeningen vast te stellen.
Allergische reacties
Tijdens klinische onderzoeken traden zelden ernstige allergische reacties geassocieerd met
adalimumab op. Niet-ernstige allergische reacties op adalimumab traden tijdens klinische onderzoeken
soms op. Na het toedienen van adalimumab zijn meldingen van ernstige allergische reacties,
waaronder anafylaxie, ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking
optreedt, dient de toediening van Libmyris onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste
behandeling te worden geïnitieerd.
Immunosuppressie
Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met adalimumab
waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde
immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen,
monocyten/macrofagen en neutrofielen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben
gekregen vergeleken met de controlepatiënten. Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam. In
postmarketingverband zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld waren met een
TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie voor reumatoïde
artritis patiënten met langdurige, zeer actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert. Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen,
leukemie en andere maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet
worden uitgesloten.
Maligniteiten, waarvan sommige fataal, zijn in postmarketingverband gemeld bij kinderen,
adolescenten en jongvolwassenen (tot 22 jaar) die werden behandeld met TNF-antagonisten (start van
de behandeling bij een leeftijd ≤ 18 jaar), waaronder adalimumab. Ongeveer de helft van de gevallen
betrof lymfomen. De andere gemelde gevallen betroffen een variëteit van verschillende maligniteiten,
waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie.
Een risico op het ontwikkelen van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die behandeld worden
met TNF-antagonisten kan niet worden uitgesloten.
Er zijn zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief
ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens
adalimumab-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor inflammatoire
darmziekte gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Het mogelijke risico
van de combinatie van azathioprine of 6-mercaptopurine en Libmyris moet zorgvuldig worden
overwogen. Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die
worden behandeld met Libmyris kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten
geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met adalimumab werd voortgezet nadat er
zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld. Voorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze
patiënten met Libmyris te behandelen (zie rubriek 4.8).
68
Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva
zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en
tijdens de behandeling met Libmyris te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom
huidkanker. Er zijn ook meldingen van melanoom en Merkelcelcarcinoom bij patiënten die werden
behandeld met TNF-antagonisten waaronder adalimumab (zie rubriek 4.8).
In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist, infliximab,
werd geëvalueerd bij patiënten met matig ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten,
meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij
controlepatiënten. Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Daarom moet
voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten,
evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.
Op basis van de huidige gegevens is het niet bekend of behandeling met adalimumab het risico op de
ontwikkeling van dysplasie of colonkanker beïnvloedt. Alle patiënten met colitis ulcerosa die een
verhoogd risico hebben op dysplasie of coloncarcinoom (bijvoorbeeld patiënten met langdurige colitis
ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis) of die een voorgeschiedenis hebben van dysplasie of
coloncarcinoom, dienen voorafgaand aan de behandeling en gedurende hun ziekteverloop met
regelmaat te worden onderzocht op dysplasie. Deze controle dient overeenkomstig de lokale
richtlijnen te bestaan uit o.a. colonoscopie en biopten.
Hematologische reacties
Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF-
antagonisten. Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv.
trombocytopenie, leukopenie) zijn gemeld in samenhang met adalimumab. Patiënten die Libmyris
gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en
symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken,
bloedingen, bleekheid). Stopzetten van het gebruik van Libmyris dient overwogen te worden bij
patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.
Vaccinaties
Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza
trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde
artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo. Er zijn geen gegevens bekend over de
secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Het wordt aanbevolen om kinderen, indien mogelijk, vóór het starten met de behandeling met
Libmyris alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde
vaccinatierichtlijnen.
Patiënten die Libmyris gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering
van levende vaccins. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan zuigelingen die
in utero
aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 5 maanden na de laatste
adalimumabinjectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Congestief hartfalen
In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen
en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Gevallen van
verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met adalimumab behandelde patiënten. Bij
het gebruik van Libmyris bij patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I/II) is voorzichtigheid
geboden. Libmyris is gecontra-indiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). De
behandeling met Libmyris moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende
symptomen van congestief hartfalen optreden.
69
Auto-immuunprocessen
De behandeling met Libmyris kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen. De invloed
van langdurige behandeling met adalimumab op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is
onbekend. Als een patiënt na behandeling met Libmyris symptomen ontwikkelt die wijzen op een
lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen
dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Libmyris niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten
In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een
andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.
Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,
kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.
Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van adalimumab met andere biologische DMARD’s (bijv. anakinra en
abatacept) of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijk toegenomen
risico van infecties, waaronder ernstige infecties en andere potentiële farmacologische interacties (zie
rubriek 4.5).
Chirurgische ingrepen
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij patiënten die behandeld
worden met adalimumab. Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van
adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt. Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl
hij of zij nog Libmyris gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties
dienen ondernomen te worden. Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die
adalimumab gebruiken en artroplastiek ondergaan.
Dunnedarmobstructie
Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de
aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling
noodzakelijk is. Beschikbare gegevens wijzen erop dat adalimumab vernauwingen niet verergert of
veroorzaakt.
Ouderen
De frequentie van ernstige infecties tijdens adalimumab-behandeling was hoger bij patiënten ouder
dan 65 jaar (3,7%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (1,5%). Enkele hadden een fatale uitkomst.
Bijzondere aandacht voor het risico op infecties dient in acht genomen te worden bij de behandeling
van ouderen.
Pediatrische patiënten
Zie “Vaccinaties” hierboven.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,8 ml, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Adalimumab is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis en artritis psoriatica die adalimumab als monotherapie gebruikten en bij patiënten
70
die gelijktijdig methotrexaat gebruikten. De aanmaak van antilichamen was lager wanneer
adalimumab samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie. Toediening
van adalimumab zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een
verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).
De combinatie van adalimumab en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).
De combinatie van adalimumab en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te overwegen een betrouwbare anticonceptiemethode te
gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden
na de laatste Libmyris-behandeling voort te zetten.
Zwangerschap
Prospectief verzamelde gegevens van een groot aantal (ongeveer 2100) aan adalimumab blootgestelde
zwangerschappen die leidden tot een levende geboorte met bekende uitkomsten, waaronder meer dan
1500 die in het eerste trimester waren blootgesteld, wijzen niet op een toename van het aantal
misvormingen bij de pasgeborene.
In een prospectief cohortregister waren 257 vrouwen geïncludeerd met reumatoïde artritis (RA) of de
ziekte van Crohn (CD) die tenminste tijdens het eerste trimester met adalimumab waren behandeld, en
120 vrouwen met RA of CD die niet met adalimumab waren behandeld. Het primaire eindpunt was de
prevalentie van ernstige geboorteafwijkingen. Het percentage zwangerschappen dat eindigde met de
geboorte van minstens één levend geboren kind met een ernstige geboorteafwijking was 6/69 (8,7%)
bij de met adalimumab behandelde vrouwen met RA en 5/74 (6,8%) bij de onbehandelde vrouwen met
RA (niet-gecorrigeerde OR 1,31; 95% CI 0,38-4,52) en 16/152 (10,5%) bij de met adalimumab
behandelde vrouwen met CD en 3/32 (9,4%) bij de onbehandelde vrouwen met CD (niet-
gecorrigeerde OR 1,14; 95% CI 0,31-4,16). De gecorrigeerde OR (rekening houdend met verschillen
in baselinekarakteristieken) was 1,10 (95% CI 0,45-2,73) met RA en CD gecombineerd. Er waren
geen duidelijke verschillen tussen de met adalimumab behandelde vrouwen en de onbehandelde
vrouwen voor de secundaire eindpunten spontane abortussen, geringe geboorteafwijkingen,
vroeggeboortes, lengte van de baby bij de geboorte en ernstige of opportunistische infecties. Er
werden geen doodgeboortes of maligniteiten gemeld. De interpretatie van de gegevens kan zijn
beïnvloed door methodologische beperkingen van de studie, waaronder de geringe steekproefgrootte
en niet-gerandomiseerde opzet.
Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit
voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar
over de postnatale toxiciteit van adalimumab (zie rubriek 5.3).
Doordat adalimumab
remmend werkt op TNFα, kan toediening van het middel tijdens de
zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene. Adalimumab mag
alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als daar een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Adalimumab kan de placenta passeren naar het serum van kinderen van vrouwen die tijdens hun
zwangerschap met adalimumab worden behandeld. Als gevolg hiervan kunnen deze kinderen een
verhoogd risico op infectie hebben. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die
in utero
aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen voor 5 maanden na
de laatste injectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
71
Borstvoeding
Beperkte gegevens uit de gepubliceerde literatuur wijzen erop dat adalimumab in zeer lage
concentraties in de moedermelk wordt uitgescheiden: de concentratie adalimumab in moedermelk is
0,1% tot 1% van de serumconcentratie van de moeder. Oraal toegediende immunoglobuline G-
eiwitten ondergaan intestinale proteolyse en hebben een beperkte biologische beschikbaarheid. Er
worden geen effecten verwacht voor met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen. Libmyris
kan dan ook tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de invloed van adalimumab op de
vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Libmyris kan geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Vertigo en verslechtering van het gezichtsvermogen kunnen optreden na toediening van
Libmyris (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Adalimumab is tot 60 maanden of langer onderzocht bij 9.506 patiënten in de belangrijkste
gecontroleerde en open label onderzoeken. Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort
bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis) en met axiale spondylartritis (AS en
axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS), artritis psoriatica, de ziekte van Crohn,
colitis ulcerosa, psoriasis, HS en uveïtis. In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken kregen 6.089
patiënten adalimumab en 3.801 patiënten een placebo of active-comparator tijdens de gecontroleerde
periode.
Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het
dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 5,9% voor de patiënten
die adalimumab gebruikten en 5,4% voor met controle behandelde patiënten.
De meest gemelde bijwerkingen zijn infecties (zoals nasofaryngitis, infectie van de bovenste
luchtwegen en sinusitis), reacties op de injectieplaats (erytheem, jeuk, bloeding, pijn of zwelling),
hoofdpijn en skeletspierpijn.
Voor adalimumab zijn meldingen van ernstige bijwerkingen gedaan. TNF-antagonisten zoals
adalimumab hebben een effect op het immuunsysteem en het gebruik ervan kan de afweer van het
lichaam tegen infecties en kanker beïnvloeden. Fatale en levensbedreigende infecties (waaronder
sepsis, opportunistische infecties en TB), HBV-reactivatie en verscheidene maligniteiten (waaronder
leukemie, lymfomen en HSTCL) zijn ook gemeld bij gebruik van adalimumab.
Ook zijn meldingen gedaan van ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties. Deze
omvatten zeldzame gevallen van pancytopenie, aplastische anemie, centrale en perifere
demyeliniserende aandoeningen en meldingen van lupus, lupus-gerelateerde aandoeningen en Stevens-
Johnson-syndroom.
Pediatrische patiënten
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij
volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.
72
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De vermelde lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en op
postmarketingervaring en is weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie hieronder in tabel 4:
zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, <
1/10); soms (≥
1/1.000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1.000)
en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De hoogste frequentie die werd
waargenomen bij de verschillende indicaties is opgenomen. Een asterisk (*) in de
‘Systeem/orgaanklasse’-kolom betekent dat aanvullende informatie elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8
gevonden kan worden.
Tabel 4 Bijwerkingen
Systeem-/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen*
Frequentie
Zeer vaak
Bijwerking
Luchtweginfecties (waaronder lagere en
hogere luchtweginfecties, pneumonie,
sinusitis, faryngitis, nasofaryngitis en virale
herpes pneumonie)
Systemische infecties (waaronder sepsis,
candidiasis en influenza),
Intestinale infecties (waaronder virale gastro-
enteritis),
Huid- en onderhuidinfecties (waaronder
paronychia, cellulitis, impetigo, fasciitis
necroticans en herpes zoster),
Oorontstekingen,
Orale infecties (waaronder herpes simplex,
orale herpes en tandinfecties),
Genitale infecties (waaronder vulvovaginale
schimmelinfectie),
Urineweginfecties (waaronder pyelonefritis),
Schimmelinfecties,
Gewrichtsinfecties
Neurologische infecties (waaronder virale
meningitis),
Opportunistische infecties en tuberculose
(waaronder coccidioïdomycose,
histoplasmose en MAC-infectie
(Mycobacterium avium complex)),
Bacteriële infecties,
Ooginfecties,
Diverticulitis
1)
Huidkanker met uitzondering van melanoom
(waaronder basaalcelcarcinoom en
epitheelcelcarcinoom),
Benigne neoplasma
Lymfoom**,
Solide tumoren (waaronder borstkanker,
longkanker en schildklierkanker),
Melanoom**
Leukemie
1)
Hepatosplenisch T-cel lymfoom
1)
Merkelcelcarcinoom (neuro-endocrien
carcinoom van de huid)
1)
,
Kaposi-sarcoom
Vaak
Soms
Neoplasmata, benigne, maligne
en niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en poliepen)*
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
73
Systeem-/orgaanklasse
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen*
Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Vaak
Soms
Zelden
Zeer vaak
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen*
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen*
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Oogaandoeningen
Vaak
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen*
Soms
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Bloedvataandoeningen
Zelden
Vaak
Soms
Bijwerking
Leukopenie (waaronder neutropenie en
agranulocytose),
Anemie
Leukocytose,
Trombocytopenie
Idiopathische trombocytopenische purpura
Pancytopenie
Hypersensitiviteit,
Allergieën (waaronder hooikoorts)
Sarcoïdose
1)
,
Vasculitis
Anafylaxie
1)
Verhoogde lipiden
Hypokaliëmie,
Verhoogd urinezuur,
Afwijkend bloednatrium,
Hypocalciëmie,
Hyperglykemie,
Hypofosfatemie,
Dehydratie
Stemmingswisselingen (waaronder
depressie),
Angst,
Slapeloosheid
Hoofdpijn
Paresthesieën (waaronder hypo-esthesie),
Migraine,
Zenuwwortelcompressie
Cerebrovasculair accident
1)
,
Tremor,
Neuropathie
Multipele sclerose,
Demyeliniserende aandoeningen (bijv.
optische neuritis, Guillain-Barré-syndroom)
1)
Visusstoornis,
Conjunctivitis,
Blefaritis,
Zwelling van het oog
Dubbelzien
Draaiduizeligheid
Doofheid,
Tinnitus
Tachycardie
Myocardinfarct
1)
,
Aritmieën,
Congestief hartfalen
Hartstilstand
Hypertensie,
Blozen,
Hematoom
Aneurysma aortae,
Bloedvatafsluiting,
Tromboflebitis
74
Systeem-/orgaanklasse
Ademhalingsstelsel-, borstkast-
en mediastinumaandoeningen*
Frequentie
Vaak
Soms
Maagdarmstelselaandoeningen
Zelden
Zeer vaak
Vaak
Soms
Lever- en galaandoeningen*
Zelden
Zeer vaak
Soms
Zelden
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Niet bekend
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Bijwerking
Astma,
Dyspneu,
Hoesten
Longembolie
1)
,
Interstitiële longaandoening,
COPD (chronic obstructive pulmonary
disease),
Pneumonitis,
Pleurale effusie
1)
Pulmonale fibrose
1)
Buikpijn,
Misselijkheid en braken
Maag-darmbloeding,
Dyspepsie,
Refluxoesofagitis,
Siccasyndroom
Pancreatitis,
Slikklachten,
Zwelling van het gezicht
Intestinale perforatie
1)
Verhoogde leverenzymen
Cholecystitis en cholelithiase,
Hepatische steatose,
Verhoogd bilirubine
Hepatitis
Reactivatie van hepatitis B
1)
Auto-immuun hepatitis
1)
Leverfalen
1)
Uitslag (waaronder schilferende uitslag)
Verergering of het ontstaan van psoriasis
(inclusief psoriasis pustulosa
palmoplantaris)
1)
,
Urticaria,
Blauwe plekken (waaronder purpura),
Dermatitis (waaronder eczeem),
Breken van de nagels,
Overmatig zweten,
Alopecia
1)
,
Pruritus
Nachtzweten,
Litteken
Erythema multiforme
1)
,
Stevens-Johnson-syndroom
1)
,
Angio-oedeem
1)
,
Cutane vasculitis
1),
Lichenoïde huidreactie
1)
Verergering van symptomen van
dermatomyositis
1)
Skeletspierpijn
Spierspasmen (waaronder verhoging van de
hoeveelheid creatinekinase in het bloed)
Rabdomyolyse,
Systemische lupus erythematodes
Lupus-achtig syndroom
1)
75
Systeem-/orgaanklasse
Nier- en
urinewegaandoeningen
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen*
Frequentie
Vaak
Soms
Soms
Zeer vaak
Vaak
Bijwerking
Nierfunctiestoornissen,
Hematurie
Nycturie
Erectiestoornissen
Reacties op de injectieplaats (waaronder
erytheem op de injectieplaats)
Pijn op de borst,
Oedeem,
Koorts
1)
Ontsteking
Stollings- en bloedingsstoornissen
(waaronder verlengde geactiveerde partiële
tromboplastinetijd),
Positieve test op autoantilichamen
(waaronder antilichamen tegen dubbelstrengs
DNA),
Verhoogd lactaatdehydrogenase in het bloed
Gewichtstoename
2)
Vertraagd herstel
Onderzoeken*
Soms
Vaak
Letsels, intoxicaties en
verrichtingscomplicaties
* nadere informatie is elders in rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8 te vinden
** inclusief aanvullende open label onderzoeken
1)
inclusief spontane meldingen
2)
De gemiddelde gewichtsverandering vanaf baseline voor adalimumab varieerde van 0,3 kg tot
1,0 kg voor de verschillende indicaties voor volwassenen ten opzichte van (minus) -0,4 kg tot
0,4 kg voor placebo gedurende een behandelperiode van 4-6 maanden. Er werd ook een
gewichtstoename van
5-6 kg waargenomen in langlopende verlengingsonderzoeken met een gemiddelde blootstelling van
ongeveer 1-2 jaar zonder controlegroep, met name bij patiënten met ziekte van Crohn en colitis
ulcerosa. Het mechanisme achter dit effect is onduidelijk, maar zou verband kunnen houden met
het ontstekingsremmende effect van adalimumab.
Hidradenitis suppurativa
Het veiligheidsprofiel voor HS-patiënten die eenmaal per week met adalimumab werden behandeld,
kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Uveïtis
Het veiligheidsprofiel voor patiënten met uveïtis die eenmaal per twee weken met adalimumab werden
behandeld, kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Reacties op de injectieplaats
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen traden bij 12,9% van de
met adalimumab behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding,
pijn of zwelling), in vergelijking met 7,2% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.
Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.
Infecties
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen bedroeg het
incidentiecijfer voor infectie 1,51 per patiëntjaar bij de met adalimumab behandelde patiënten en 1,46
per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten. De infecties bestonden
76
Niet bekend
Vaak
hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis. De meeste patiënten bleven
op adalimumab na het verdwijnen van de infectie.
De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met adalimumab behandelde
patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
In gecontroleerde en open label onderzoeken met adalimumab bij volwassenen en kinderen zijn
ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose
(inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a.
gedissemineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose,
pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose). De meeste gevallen van tuberculose traden op
in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidief van een latente
ziekte.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 249 pediatrische patiënten met een blootstelling van 655,6
patiëntjaren tijdens onderzoeken met adalimumab bij patiënten met juveniele idiopathische artritis
(polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis). Daarnaast zijn er
geen maligniteiten waargenomen bij 192 kinderen met een blootstelling van 498,1 patiëntjaren tijdens
onderzoeken met adalimumab in kinderen met de ziekte van Crohn. Er zijn geen maligniteiten
waargenomen bij 77 pediatrische patiënten met een blootstelling van 80,0 patiëntjaren tijdens een
onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met chronische plaque psoriasis. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 93 pediatrische patiënten met een blootstelling van 65,3 patiëntjaren
tijdens een adalimumab-onderzoek bij pediatrische patiënten met colitis ulcerosa. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 60 pediatrische patiënten met een blootstelling van 58,4 patiëntjaren
tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met uveïtis.
Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke adalimumab onderzoeken bij volwassenen die ten
minste 12 weken duurden bij patiënten met matig ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, AS,
axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS, artritis psoriatica, psoriasis, HS, de
ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis werden maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-
melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van 6,8 (4,4;
10,5) per 1.000 patiëntjaren bij 5.291 met adalimumab behandelde patiënten versus een incidentie van
6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 patiëntjaren bij 3.444 controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was
4,0 maanden voor adalimumab en 3,8 maanden voor de controlepatiënten). De incidentie (95%
betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom huidcarcinomen was 8,8 (6,0; 13,0) per 1.000
patiëntjaren bij de met adalimumab behandelde patiënten en 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 patiëntjaren bij de
controlepatiënten. Van deze huidcarcinomen, bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval)
van plaveiselcelcarcinoom 2,7 (1,4; 5,4) per 1.000 patiëntjaren bij met adalimumab behandelde
patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. De incidentie (95%
betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,7 (0,2; 2,7) per 1.000 patiëntjaren bij met
adalimumab behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende en afgeronde
open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 3,3 jaar waarin 6.427
patiënten geïncludeerd waren en meer dan 26.439 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal
maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 8,5 per 1.000
patiëntjaren. De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,6
per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,3 per 1.000 patiëntjaren.
Tijdens postmarketing ervaringen van januari 2003 tot december 2010, voornamelijk bij patiënten met
reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten ongeveer 2,7 per 1.000 patiëntbehandeljaren.
De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk
ongeveer 0,2 en 0,3 per 1.000 patiëntbehandeljaren (zie rubriek 4.4).
Zeldzame postmarketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).
77
Autoantilichamen
Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van
de patiënten getest op autoantilichamen. In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met
adalimumab behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde
patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden,
positieve titers gemeld in week 24. Twee van de 3.441 met adalimumab behandelde patiënten in alle
reumatoïde artritis en artritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op
recent opgetreden lupusachtig syndroom. De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de
behandeling. Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale
zenuwstelsel optraden.
Lever- en galaandoeningen
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met reumatoïde
artritis en artritis psoriatica met een controleperiode met een duur variërend van 4 tot 104 weken,
kwamen ALAT-verhogingen
van ≥ 3 x ULN voor bij 3,7% van de patiënten die werden behandeld met
adalimumab en bij 1,6% van de patiënten in de controle-arm.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar en enthesitis-gerelateerde artritis
in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, kwamen ALAT-verhogingen
van ≥ 3 x ULN voor bij 6,1% van
de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,3% van de patiënten in de controle-arm.
De meeste ALAT-verhogingen kwamen voor tijdens gelijktijdig gebruik van methotrexaat. In het fase
3 klinische onderzoek met adalimumab kwamen geen ALAT-verhogingen
van ≥ 3 x ULN voor bij
patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot 4 jaar.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met de ziekte van
Crohn en colitis ulcerosa waarbij de controleperiode varieerde van 4 tot 52 weken, kwamen ALAT-
verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 0,9 % van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en
bij 0,9% van de patiënten in de controle-arm.
In het fase 3 onderzoek met adalimumab werden bij patiënten met juveniele ziekte van Crohn de
werkzaamheid en veiligheid tot 52 weken behandeling beoordeeld van twee op lichaamsgewicht
aangepaste onderhoudsdoseringregimes na een op lichaamsgewicht aangepaste inductietherapie.
Hierbij kwamen ALAT-verhogingen
van ≥ 3 x ULN voor bij 2,6% (5/192) van
de patiënten van wie er
4 in de uitgangssituatie gelijktijdig immunosuppressiva toegediend kregen.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met plaque psoriasis
waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 24 weken, kwamen ALAT-verhogingen
van ≥ 3 x
ULN voor bij 1,8% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,8% van de
patiënten in de controle-arm.
Er kwamen geen ALAT-verhogingen
van ≥ 3 x ULN voor in het fase 3 onderzoek met adalimumab bij
pediatrische patiënten met plaque psoriasis.
In gecontroleerde onderzoeken kregen patiënten met HS adalimumab (toegediend in initiële doses van
160 mg in week 0 en 80 mg in week 2, gevolgd door wekelijkse doses van 40 mg vanaf week 4)
waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 16 weken. ALAT-verhogingen
van ≥ 3 x ULN
kwamen voor bij 0,3% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 0,6% van de
patiënten in de controle-arm.
In gecontroleerde onderzoeken kregen volwassen patiënten met uveïtis adalimumab (initiële doses van
80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1) tot 80 weken met een
mediane blootstelling van 166,5 dagen en 105,0 dagen in respectievelijk patiënten die werden
behandeld met adalimumab en patiënten in de controle-arm. ALAT-verhogingen
van ≥ 3 x ULN
kwamen hierbij voor bij 2,4% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 2,4%
van de patiënten in de controle-arm.
78
In het gecontroleerde fase 3-onderzoek van adalimumab bij patiënten met juveniele colitis ulcerosa
(N = 93) waarin de werkzaamheid en veiligheid werden beoordeeld van een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken (N = 31) en een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week (N =32), volgend op een voor lichaamsgewicht
gecorrigeerde inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2 (N = 63), of een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in
week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 (N = 30), kwamen ALT-
verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 1,1% (1/93) van de patiënten.
Bij de klinische onderzoeken van alle indicaties waren patiënten met een verhoogd ALAT klachtenvrij
en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand van aard en verdwenen gedurende de
voortzetting van de behandeling. Er zijn echter ook postmarketingmeldingen van leverfalen, evenals
minder ernstige leveraandoeningen die kunnen voorafgaan aan leverfalen, zoals hepatitis waaronder
auto-immuun hepatitis bij patiënten die adalimumab kregen.
Gelijktijdige behandeling met azathioprine/6-mercaptopurine
Tijdens onderzoeken bij volwassenen met de ziekte van Crohn werden hogere incidenties van maligne
en ernstige infectiegerelateerde bijwerkingen gezien bij de combinatie van adalimumab en
azathioprine/6-mercaptopurine in vergelijking met alleen adalimumab.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken. De hoogste
geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer
overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa (TNF-α)
remmers. ATC-code: L04AB04
Libmyris is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
Werkingsmechanisme
Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de
interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.
Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF,
waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor
leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC
50
van 0,1-0,2 nM).
79
Farmacodynamische effecten
Na behandeling met adalimumab werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau
vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief
proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR:
erythrocyte sedimentation rate)
en serumcytokinen (IL-6) bij patiënten met reumatoïde artritis. De serumwaarden van
matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat
leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van adalimumab. Met
adalimumab behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische
tekenen van chronische ontsteking.
Een snelle afname van de CRP-spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en HS na behandeling met
adalimumab. Bij patiënten met de ziekte van Crohn werd een afname van het aantal cellen dat
ontstekingsmarkers in de dikke darm tot expressie brengt waargenomen, waaronder een significante
afname van de expressie van TNFα. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies
hebben mucosale
genezing aangetoond bij patiënten die met adalimumab worden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
Adalimumab is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar
reumatoïde artritis. De werkzaamheid en veiligheid van adalimumab werden beoordeeld in vijf
gerandomiseerde, dubbelblinde en goed gecontroleerde onderzoeken. Sommige patiënten werden tot
maximaal 120 maanden behandeld. Pijn op de injectieplaats met adalimumab 40 mg/0,4 ml werd
vastgesteld in twee gerandomiseerde, enkel-blinde, uit twee periodes bestaande cross-over-
onderzoeken met actief controlemiddel.
In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd
die
≥
18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien
intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de
methotrexaatdosering constant bleef op eenmaal per week 10 tot 25 mg. Er werd gedurende 24 weken
eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg adalimumab of placebo gegeven.
In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
die
≥
18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was. Doses van 20 mg of 40 mg adalimumab werden gedurende 26 weken eenmaal per week,
of eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie;
placebo werd gedurende dezelfde periode eenmaal per week gegeven. Er waren geen andere
antireumatische middelen toegelaten.
In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
geëvalueerd die
≥
18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot
25 mg methotrexaat of intolerant waren voor eenmaal per week 10 mg methotrexaat. In dit onderzoek
waren er drie groepen. De eerste kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week placebo-injecties. De
tweede kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week 20 mg adalimumab. De derde groep kreeg
eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab en de andere weken placebo-injecties. Na voltooiing van
de eerste 52 weken werden 457 patiënten opgenomen in een open–label extensiefase waarin 40 mg
adalimumab/MTX eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 10 jaar.
In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van
≥
18 jaar
met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis. De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische
middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de
behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef. Deze behandelingen omvatten methotrexaat,
leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten. De patiënten werden
80
gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab of placebo gedurende een periode
van 24 weken.
RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig
actieve kort bestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden). Deze studie
evalueerde de doelmatigheid van adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat
combinatie therapie, adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat
monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij
reumatoïde artritis gedurende 104 weken. Na voltooiing van de eerste 104 weken werden 497
patiënten opgenomen in een open–label extensiefase waarin 40 mg adalimumab eenmaal per twee
weken werd toegediend tot 10 jaar.
RA onderzoeken VI en VII evalueerden elk 60 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde
artritis in de leeftijd ≥ 18 jaar. Deelnemende patiënten waren huidige gebruikers van adalimumab
40 mg/0,8 ml die hun gemiddelde pijn op de injectieplaats beoordeelden met minstens 3 cm (op een 0-
10 cm VAS) of biological-naïeve patiënten die startten met adalimumab 40 mg/0,8 ml. De patiënten
werden gerandomiseerd naar een enkele dosis adalimumab 40 mg/0,8 ml of adalimumab
40 mg/0,4 ml, gevolgd door een enkele injectie van de andere behandeling bij de volgende dosering.
Het primaire eindpunt in RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV
was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde. Het primaire
eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons
vertoonde. RA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging
van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek). RA
onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven. Het primaire
eindpunt in RA onderzoeken VI en VII was pijn op de injectieplaats onmiddellijk na de injectie, zoals
gemeten op een 0-10 cm VAS.
ACR-respons
Het percentage met adalimumab behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in de
RA onderzoeken I, II en III onderling consistent. Tabel 5 vermeldt de resultaten voor de dosering van
eenmaal per twee weken 40 mg.
Tabel 5 ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)
Respons
RA onderzoek I
a
**
Placebo/
Adalimu-
c
MTX
mab
b
/
N = 60
MXT
c
N = 63
RA onderzoek II
a
**
Placebo
Adalimu-
N = 110
mab
b
N = 113
RA onderzoek III
a
**
Placebo/
Adalimu-
c
MTX
mab
b
/
N = 200
MTX
c
N = 207
ACR 20
6
13,3%
65,1%
19,1%
46,0%
29,5%
63,3%
maanden
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
24,0%.
58,9%.
12
maanden
ACR 50
6
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39,1%
maanden
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
9,5%.
41,5%
12
maanden
ACR 70
6
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
maanden
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
4,5%
23,2%
12
maanden
a
RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken
b
40 mg adalimumab, eenmaal per twee weken toegediend
81
MTX = methotrexaat
**p < 0,01, adalimumab versus placebo
In RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria
(aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en
pijn, ‘disability index’ (HAQ)-scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in
vergelijking met placebo. In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken
gehandhaafd.
In de open-label extensie van het RA onderzoek III bleven de responsen bij de meeste patiënten die
ACR-responders waren gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. 114 van de 207 patiënten
die gerandomiseerd werden naar adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken zetten de behandeling
met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 5 jaar. Hiervan hadden 86 patiënten
(75,4%) een ACR-respons van 20; 72 patiënten (63,2%) hadden een ACR-respons van 50; en 41
patiënten (36%) hadden een ACR-respons van 70. 81 van de 207 patiënten zetten de behandeling met
adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 64 patiënten
(79,0%) een ACR-respons van 20; 56 patiënten (69,1%) hadden een ACR-respons van 50; en 43
patiënten (53,1%) hadden een ACR-respons van 70.
In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met adalimumab plus
standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus
standaardbehandeling (p < 0,001).
In RA onderzoeken I-IV behaalden met adalimumab behandelde patiënten reeds een tot twee weken
na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met
placebo.
In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren,
leidde de combinatie therapie van adalimumab met methotrexaat tot een sneller en significant hogere
ACR-respons dan met methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52 en de
respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 6).
Tabel 6 ACR-respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)
Respons
MTX
N = 257
Adalimu-
mab
N = 274
Adalimu-
mab/
MTX
N = 268
p-waarde
a
p-waarde
b
p-waarde
c
c
ACR 20
week 52
62,6%
54,4%
72,8%
0,013
< 0,001
0,043
week
56,0%
49,3%
69,4%
0,002
< 0,001
0,140
104
ACR 50
week 52
45,9%
41,2%
61,6%
< 0,001
< 0,001
0,317
week
42,8%
36,9%
59,0%
< 0,001
< 0,001
0,162
104
ACR 70
week 52
27,2%
25,9%
45,5%
< 0,001
< 0,001
0,656
week
28,4%
28,1%
46,6%
< 0,001
< 0,001
0,864
104
a
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
b
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
c
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
82
In de open-label extensie van RA onderzoek V, bleven de ACR-responsen gehandhaafd wanneer zij
tot 10 jaar werden gevolgd. Van de 542 patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken gingen 170 patiënten door met adalimumab 40 mg een maal per twee weken
gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 154 patiënten (90,6%) een ACR-respons van 20; 127 patiënten
(74,7%) hadden een ACR-respons van 50; en 102 patiënten (60,0%) hadden een ACR-respons van 70.
In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met adalimumab/methotrexaat
combinatietherapie klinische remissie (DAS28 (CRP) < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten
behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met adalimumab
monotherapie. De combinatietherapie adalimumab/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur
aan de methotrexaat (p < 0,001) en adalimumab monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van
lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matige tot ernstige reumatoïde
artritis. De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447). Van
de 342 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar adalimumab monotherapie of
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie en in de open-label extensiestudie kwamen, voltooiden
171 patiënten 10 jaar behandeling met adalimumab. Van deze patiënten werd bij 109 patiënten (63,7
%) klinische remissie gemeld na 10 jaar.
Radiografische respons
In RA onderzoek III, waarin de met adalimumab behandelde patiënten een gemiddelde duur van
reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch
bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de
componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN).
Adalimumab/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden
dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 7).
In de open-label extensie van RA onderzoek III werd de remming van de progressie van structurele
schade in een subgroep van patiënten gedurende 8 en 10 jaar gehandhaafd. 81 van de 207 patiënten die
aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab, werden na 8 jaar
radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 48 geen progressie van structurele schade,
gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline. 79 van de
207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab,
werden na 10 jaar radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 40 geen progressie van
structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van
baseline.
Tabel 7 Gemiddelde radiografische verandering over 12 maanden in RA onderzoek III
Placbo/
MTX
a
Adalimumab/MTX
Placebo/MTX-
40 mg eenmaal
Adalimumab/MTX (95%
per twee weken
betrouwbaarheidsinterval
b
)
0,1
2,6 (1,4, 3,8)
0,0
1,6 (0,9, 2,2)
0,1
0,9 (0,3, 1,4)
p-waarde
Totale Sharp Score
2,7
< 0,001
c
Erosiescore
1,6
< 0,001
d
JSN-score
1,0
< 0,002
a
methotrexaat
b
95% betrouwbaarheidsinterval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en
adalimumab.
c
Gebaseerd op rank analyse
d
gewrichtsruimte-vernauwingsscore
In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als
verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 8).
83
Tabel 8 Gemiddelde radiografische verandering in week 52 in RA onderzoek V
MTX
N = 257
(95% betrouw-
baarheids-
interval)
5,7 (4,2-7,3)
Adalimumab
N = 274
(95% betrouw-
baarheids-
interval)
3,0 (1,7-4,3)
Adalimumab/
MTX
N = 268
(95% betrouw-
baarheids-
interval)
1,3 (0,5-2,1)
p-
waarde
a
p-
waarde
b
p-
waarde
c
Totale
< 0,001 0,0020 < 0,001
Sharp
Score
Erosie
3,7 (2,7-4,7)
1,7 (1,0-2,4)
0,8 (0,4-1,2)
< 0,001 0,0082 < 0,001
-score
JSN-
2,0 (1,2-2,8)
1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001 0,0037
0,151
d
score
a
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
b
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
c
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering
vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score ≤ 0,5) significant hoger met
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met
methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en adalimumab monotherapie
(50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).
In de open-label extensie van RA onderzoek V, was na jaar 10 de gemiddelde verandering in de
aangepaste Total Sharp score bij oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten met methotrexaat
monotherapie, adalimumab monotherapie en de adalimumab/methotrexaat combinatietherapie
respectievelijk 10,8, 9,2 en 3,9. Het bijbehorende percentage patiënten zonder radiografische
progressie was respectievelijk 31,3%, 23,7% en 36,7%.
Kwaliteit van leven en fysiek functioneren
De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld
met behulp van de ‘disability index’ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier
oorspronkelijke adequate en goed gecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd
primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III. Alle adalimumab-doses/schema’s in alle vier de
onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-‘disability index’
vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde
vastgesteld op Week 52. De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle
adalimumab-doses/schema’s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met
statistisch significante ‘physical component summary’ (PCS)-scores, evenals statistisch significante
‘pain and vitality domain’-scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg. Er werd een
statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de
‘functional assessment of chronic illness therapy’ (FACIT)-scores in alle drie onderzoeken waarin de
vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).
In RA onderzoek III bleef de verbetering bij de meeste patiënten die verbetering in fysieke functie
bereikten en hun behandeling voortzetten gehandhaafd gedurende 520 weken (120 maanden) open-
label behandeling. De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156
(36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.
In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de
SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor adalimumab/methotrexaat combinatietherapie versus
methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52, die behouden werd tot week
84
104. Van de 250 patiënten die de open-label extensiestudie voltooiden, bleven de verbeteringen in
fysieke functie gehandhaafd gedurende 10 jaar behandeling.
Pijn op de injectieplaats
In de samengevoegde cross-over RA onderzoeken VI en VII werd direct na de dosering een statistisch
significant verschil in pijn op de injectieplaats waargenomen tussen adalimumab 40 mg/0,8 ml en
adalimumab 40 mg/0,4 ml (gemiddelde VAS van 3,7 cm versus 1,2 cm, op een schaal van 0-10 cm, P
< 0,001). Dit duidde op een mediane vermindering van 84% van pijn op de injectieplaats.
Psoriasis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden in gerandomiseerde, dubbelblinde
onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque psoriasis (≥ 10% aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA) en
Psoriasis Area and Severity Index
(PASI) ≥ 12 of ≥ 10) die in
aanmerking kwamen voor systemische therapie of lichttherapie. 73% van de patiënten die waren
geïncludeerd in Psoriasisonderzoeken I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of
lichttherapie. De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden ook bestudeerd in een
gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (Psoriasis Onderzoek III) bij volwassen patiënten met matige
tot ernstige chronische plaque psoriasis met gelijktijdige hand- en/of voetpsoriasis die in aanmerking
kwamen voor systemische therapie.
In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.
In behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Na 16 weken
behandeling gingen patiënten die ten minste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI-
score van ten minste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en
kregen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab (open-label). Patiënten die in week 33 nog steeds
≥PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in
behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg
adalimumab eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken. In alle behandelgroepen
was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de
Physician’s Global
Assessment
(PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van “matig” (53% van de
geïncludeerde proefpersonen) tot “ernstig” (41%) tot “zeer ernstig” (6%).
In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten. Patiënten kregen gedurende
16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen tot aan
week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis). Er zijn geen
gegevens beschikbaar van vergelijking van adalimumab met MTX na meer dan 16 weken
behandeling. Patiënten die MTX kregen en een ≥PASI 50 respons bereikt hadden
in week 8 en/of 12
kregen geen verdere dosisverhogingen. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de
gemiddelde PASI-score 19,7 en de PGA-score varieerde van “licht” (<1%) tot “matig” (48%) tot
“ernstig” (46%) tot “zeer ernstig” (6%).
Alle patiënten die hadden deelgenomen aan fase 2 en fase 3 psoriasisonderzoeken kwamen in
aanmerking om deel te nemen aan een open-label extensieonderzoek, waarin adalimumab gedurende
nog minimaal 108 additionele weken werd gegeven.
Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoeken I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een
PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 9 en 10).
85
Tabel 9 Psoriasisonderzoek I (REVEAL) – Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken
N = 814
n (%)
a
>PASI 75
26 (6,5)
578 (70,9)
b
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)
b
PGA: Schoon/minimaal
17 (4,3)
506 (62,2)
b
a
Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte, werd bij de berekening naar het midden
afgerond
b
p<0,001, adalimumab versus placebo
Tabel 10 Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) – Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
N=53
n (%)
MTX
N=110
n (%)
Adalimumab 40 mg
eenmaal per twee
weken
N = 108
n (%)
86 (79,6)
a,b
18 (16,7)
c,d
79 (73,1)
a,b
Placebo
N = 398
n (%)
>PASI 75
10 (18,9)
PASI 100
1 (1,9)
PGA:
6 (11,3)
Schoon/minimaal
a
p<0,001 adalimumab versus placebo
b
p<0,001 adalimumab versus methotrexaat
c
p<0,01 adalimumab versus placebo
d
p<0,05 adalimumab versus methotrexaat
39 (35,5)
8 (7,3)
33 (30,0)
In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw
gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in week
33 adalimumab bleven krijgen (p<0,001) “verlies van adequate respons” (PASI-score na week 33 en
in of voor week 52 die resulteerde in een <PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van het
onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33). Van de
patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die
vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55%
(36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.
In totaal 233 PASI 75 responders in week 16 en week 33 werden gedurende 52 weken onafgebroken
met adalimumab behandeld in Psoriasisonderzoek I en vervolgden het gebruik van adalimumab in het
openlabel extensieonderzoek. PASI 75 en PGA schoon of minimaal responspercentages waren bij
deze patiënten 74,7% respectievelijk 59,0% na een additionele 108 weken open-label behandeling
(totaal van 160 weken). In een analyse waarin alle patiënten die stopten met het onderzoek vanwege
bijwerkingen of gebrek aan werkzaamheid, of bij wie de dosering werd verhoogd, werden beschouwd
als non-responders, waren de responspercentages van PASI 75 en PGA schoon of minimaal bij deze
patiënten 69,6% respectievelijk 55,7% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal
van 160 weken).
In totaal namen 347 stabiele responders deel aan een open-label extensieonderzoek waarin de
behandeling werd onderbroken en vervolgens opnieuw werd gestart. Tijdens de onderbreking keerden
de symptomen van psoriasis in de loop van de tijd terug met een mediane tijd tot terugkeer
(verslechtering naar PGA “matig” of slechter) van ongeveer 5 maanden. Geen van deze patiënten
ervoer rebound gedurende de onderbreking. In totaal had 76,5% (218/285) van de patiënten die
opnieuw werden behandeld een respons van PGA “schoon” of “minimaal” na 16 weken van
herbehandeling, ongeacht of zij terugkeer van symptomen hadden ervaren gedurende de onderbreking
(69,1% [123/178] en 88,8% [95/107] voor patiënten die wel respectievelijk geen terugkeer van
86
symptomen hadden ervaren tijdens de onderbreking). Het geobserveerde veiligheidsprofiel gedurende
herbehandeling was vergelijkbaar met dat van vóór de onderbreking.
In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology
Life Quality
Index)
ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II)
en MTX (Onderzoek II). In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische
samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.
In een open-label extensiestudie voor patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50%
een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar eenmaal per week 40 mg,
behaalde 26,4% (92/349) en 37,8% (132/349) een PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken.
Psoriasis Onderzoek III (REACH) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus
placebo bij 72 patiënten met matige tot ernstige chronische plaque psoriasis en hand- en/of
voetpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg
eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 16 weken. Op
week 16 bereikte een statistisch significant hoger percentage van de patiënten die adalimumab kregen
een PGA van “schoon” of “bijna schoon” voor handen en/of voeten in vergelijking met patiënten die
placebo ontvingen (respectievelijk 30,6% versus 4,3% [p = 0,014]).
Psoriasisonderzoek IV vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus
placebo bij
217 volwassen patiënten met matige tot ernstige nagelpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis
van 80 mg adalimumab, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de
aanvangsdosis) of placebo gedurende 26 weken, gevolgd door open- label behandeling met
adalimumab voor 26 additionele weken. Het nagelpsoriasis onderzoek bevatte de
Modified Nail
Psoriasis Severity Index
(mNAPSI), de
Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis
(PGA-
F) en de
Nail Psoriasis Severity Index
(NAPSI) (zie tabel 11). Behandeling met adalimumab toonde
een voordeel aan bij patiënten met nagelpsoriasis met verschillende mate van aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA≥10% (60% van de patiënten) en BSA <10% en ≥5% (40% van de
patiënten)).
Tabel 11 Resultaten psoriasisonderzoek IV t.a.v. werkzaamheid in week 16, 26 en 52
Eindpunt
Week 16
Placebogecontroleerd
Placebo Adalimumab
N = 108
40 mg
eenmaal per
2 weken
N = 109
2,9
26,0
a
2,9
29,7
a
-44,2
a
Week 26
Week 52
Placebogeontroleerd
Open-label
Placebo
Adalimumab Adalimumab
N = 108
40 mg
40 mg
eenmaal per eenmaal per
2 weken
2 weken
N = 109
N = 80
3,4
46,6
a
65,0
a
6,9
48,9
61,3
-56,2
a
≥ mNAPSI 75 (%)
PGA-F Schoon/minimaal
en ≥2-gradaties
verbetering
(%)
Veranderingspercentage in
-7,8
totale vingernagel NAPSI
(%)
a
p<0.001, adalimumab
vs.
placebo
-11,5
-72,2
Met adalimumab behandelde patiënten vertoonden statistisch significante verbeteringen in week 26 in
vergelijking met placebo in de DLQI.
Hidradenitis suppurativa
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en in een open-label onderzoek bij volwassen
patiënten met matige tot ernstige HS die intolerant waren voor, een contra-indicatie hadden voor of
een ontoereikende respons hadden op een ten minste 3 maanden durende onderzoeksbehandeling met
87
systemische antibiotica. De patiënten in HS-I en HS-II hadden Hurley stadium II of III met ten minste
3 abcessen of inflammatoire noduli.
In het HS-I (PIONEER I)-onderzoek werden 307 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en eenmaal per week 40 mg van week 4 tot week 11. Gelijktijdig gebruik van
antibiotica was tijdens het onderzoek niet toegestaan. Na 12 weken behandeling werden de patiënten
die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A, opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode
B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken
adalimumab 40 mg of placebo van week 12 tot week 35). Patiënten die in behandelperiode A in de
placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B eenmaal per week 40 mg adalimumab.
In het HS-II (PIONEER II)-onderzoek werden 326 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en eenmaal per week 40 mg van week 4 tot week 11. 19,3% van de patiënten zette
tijdens het onderzoek de behandeling met de baseline orale antibiotica voort. Na 12 weken
behandeling werden de patiënten die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A opnieuw
gerandomiseerd in behandelperiode B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week
adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken adalimumab 40 mg of placebo van Week 12 tot Week
35). Patiënten die in behandelperiode A in de placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B
eveneens placebo.
Patiënten die aan de HS-I- en HS-II-onderzoeken deelnamen, kwamen in aanmerking voor deelname
aan een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per week 40 mg adalimumab werd toegediend.
De gemiddelde blootstelling in de totale adalimumab-populatie was 762 dagen. In alle 3 de studies
gebruikten de patiënten dagelijks een lokaal antiseptisch middel.
Klinische respons
Er werd een afname van de inflammatoire laesies en preventie van een verslechtering van de abcessen
en drainerende fistels vastgesteld met behulp van de
Hidradenitis Suppurativa Clinical Response
(HiSCR; minimaal 50% afname in het totale aantal abcessen en inflammatoire noduli en geen stijging
in aantal abcessen en aantal drainerende fistels ten opzichte van baseline). Er werd met een numerieke
beoordelingsschaal een afname van de HS-gerelateerde huidpijn beoordeeld bij patiënten die in de
studie kwamen met een aanvankelijke baselinescore van 3 of hoger op een 11-puntsschaal.
In week 12 was het aantal met adalimumab behandelde patiënten dat HiSCR bereikte significant hoger
dan het aantal placebopatiënten dat HiSCR bereikte. In week 12 ervaarde een significant hoger aantal
patiënten in het HS-II-onderzoek een klinisch relevante afname van HS-gerelateerde huidpijn (zie
tabel 12). Patiënten die met adalimumab werden behandeld, hadden gedurende de eerste 12 weken van
de behandeling een significant lager risico op opvlamming van de ziekte.
Tabel 12 Werkzaamheidsresultaten na 12 weken, HS-I- en HS-II-onderzoek
HS-I-onderzoek
Placebo
Adalimumab
40 mg
wekelijks
N = 154
N = 153
40 (26,0%)
64 (41,8%)*
HS-II-onderzoek
Placebo
Adalimumab
40 mg
wekelijks
N = 163
N = 163
45 (27,6%)
96 (58,9%)***
Hidradenitis
Suppurativa
Clinical Response
(HiSCR)
a
≥30% afname
N = 109
N = 122
N = 111
N = 105
b
van huidpijn
27 (24,8%)
34 (27,9%)
23 (20,7%)
48 (45,7%)***
*P
< 0,05, ***P < 0,001, adalimumab versus placebo
a
. Onder alle gerandomiseerde patiënten.
b
. Onder patiënten met een HS-gerelateerde
huidpijnbeoordeling bij baseline van ≥ 3, gebaseerd op
numerieke beoordelingsschaal 0-10; 0 = geen huidpijn, 10 =ondragelijke pijn of ergst denkbare pijn.
88
Behandeling met eenmaal per week adalimumab 40 mg reduceerde significant het risico op een
verergering van abcessen en drainerende fistels. In de eerste 12 weken van onderzoeken HS-I en HS-II
ervaarden ongeveer tweemaal zoveel patiënten in de placebogroep verergering van de abcessen
(respectievelijk 23,0% en 11,4%) en drainerende fistels (respectievelijk 30,0% en 13,9%) vergeleken
met de adalimumabgroep.
Er werden in week 12 ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo grotere verbeteringen
aangetoond in huidspecifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten door de
Dermatology Life Quality Index
(DLQI; HS-I- en HS-II-onderzoek), algehele patiënttevredenheid met
de geneesmiddelbehandeling, zoals gemeten door de Treatment Satisfaction Questionnaire –
geneesmiddelen (TSQM; HS-I- en HS-II-onderzoek) en lichamelijke gezondheid, zoals gemeten door
de samenvattingsscore van de lichamelijke component van de SF-36 (HS-I-onderzoek).
Bij patiënten die in week 12 minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab
40 mg vertoonden, was op week 36 de HiSCR-score hoger bij patiënten die doorgingen met eenmaal
per week adalimumab dan bij patiënten bij wie de doseringsfrequentie was verlaagd naar eenmaal per
twee weken of bij wie de behandeling was gestaakt (zie tabel 13).
Tabel 13 Deel van patiënten
a
die HiSCR
b
bereikten op week 24 en 36 nadat na adalimumab op
week 12 de wekelijkse behandeling opnieuw was toegewezen
Placebo
Adalimumab 40 mg
Adalimumab 40 mg
(behandeling
eenmaal per twee
eenmaal per week
gestaakt)
weken
N = 70
N = 73
N = 70
Week 24
24 (32,9%)
36 (51,4%)
40 (57,1%)
Week 36
22 (30,1%)
28 (40,0%)
39 (55,7%)
a
Patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab 40 mg na
12 weken behandeling.
b
Patiënten die voldeden aan protocolspecifieke criteria voor het verliezen van de respons of geen
verbetering moesten de onderzoeken verlaten en werden gerekend onder de non-responders.
Onder de patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op week 12 en met voortzetting van de
wekelijkse dosering van adalimumab, was het HiSCR-percentage in week 48 68,3% en in week 96
65,1%. Langere-termijnbehandeling met adalimumab 40 mg eenmaal per week gedurende 96 weken
resulteerde niet in nieuwe veiligheidsbevindingen.
Onder patiënten bij wie de adalimumab-behandeling op week 12 was gestaakt in onderzoeken HS-I en
HSII, was 12 weken na herintroductie van eenmaal per week adalimumab 40 mg het HiSCR-
percentage terug op het niveau vergelijkbaar met het niveau dat werd gezien voor het staken (56,0%).
De ziekte van Crohn
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij meer dan 1.500 patiënten met
matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (‘Crohn’s Disease Activity Index’ (CDAI) ≥ 220 en ≤ 450)
in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Gelijktijdige vaste doses
aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 80% van
de patiënten bleef ten minste één van deze geneesmiddelen krijgen.
Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken,
CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN). In CD onderzoek I werden 299 TNF-
antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in week 0 en
week 2, 160 mg adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2, en
40 mg in week 0 en 20 mg in week 2. In CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen respons meer
hadden op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg
adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2. De primaire nonresponders
werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder geëvalueerd.
89
Handhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM). In CD
onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2. In week 4
werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg eenmaal per week, of
placebo met een totale studieduur van 56 weken. Patiënten met een klinische respons (verlaging van
CDAI ≥ 70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische
respons in week 4. Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.
CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden
weergegeven in tabel 14.
Tabel 14 Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
CD onderzoek I: Infliximab naïeve
patiënten
Placebo
N = 74
Adalimumab
80/40 mg
N = 75
Adalimumab
160/80 mg
N = 76
CD onderzoek II:
Infliximab-ervaren
patiënten
Placebo
Adalimumab
N = 166
160/80 mg
N = 159
Week 4
Klinische remissie
12%
24%
36%*
7%
21%*
Klinische respons
24%
37%
49%*
25%
38%**
(CR-100)
Alle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
* p < 0,001
** p < 0,01
Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg
inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.
In CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd
geanalyseerd in de primaire analyse. Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was
48% eerder blootgesteld aan andere TNF-antagonisten. Handhaving van remissie en
responspercentages worden weergegeven in tabel 15. Klinische remissieresultaten bleven relatief
constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.
Een statistisch significante daling van ziektegerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen
werd waargenomen bij adalimumab in vergelijking met placebo in week 56.
Tabel 15 Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
40 mg
40 mg
Adalimumab
Adalimumab
eenmaal per
eenmaal per
twee weken
weken
Week 26
N = 170
N = 172
N = 157
Klinische remissie
17%
40%*
47%*
Klinische respons (CR-100)
27%
52%*
52%*
patiënten met steroïdvrije remissie
3%
19%
15%
a
voor ≥90 dagen
(2/66)
(11/58)**
(11/74)**
Week 56
N = 170
N = 172
N = 157
Klinische remissie
12%
36%*
41%*
Klinische respons (CR-100)
17%
41%*
48%
patiënten met steroïdvrije remissie
5%
29%
20%
a
voor ≥90 dagen
(3/66)
(17/58)**
(15/74)**
* p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab
versus
placebo
90
Placebo
** p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab
versus
placebo
a
Van degenen die op baseline corticosteroïden kregen
Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de
onderhoudsdosering adalimumab een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op
de onderhoudsdosering placebo. Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog
geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met
week 12. Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie
rubriek 4.2).
117 van de 276 patiënten uit CD onderzoek I en 272 van de 777 patiënten uit CD onderzoeken II en III
werden gevolgd gedurende minimaal 3 jaar open-label adalimumab-behandeling. Klinische remissie
werd gehandhaafd bij respectievelijk 88 en 189 patiënten. Klinische respons (CR-100) werd behouden
bij respectievelijk 102 en 233 patiënten.
Kwaliteit van leven
In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt
in de totale score van de ziektespecifieke ‘inflammatory bowel disease questionnaire’ (IBDQ) bij
patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met
placebo. Deze verbetering werd ook in week 26 en week 56 van CD onderzoek III gezien bij de
adalimumabbehandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.
Colitis ulcerosa
De veiligheid en werkzaamheid van meerdere doses adalimumab werden beoordeeld bij volwassen
patiënten met matig ernstige tot ernstige actieve colitis ulcerosa (Mayo score 6 tot 12 met een
endoscopie subscore van 2 tot 3) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
onderzoeken.
In onderzoek UC-I werden 390 patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten gerandomiseerd om
of in week 0 en in week 2 placebo te krijgen, of in week 0 160 mg adalimumab gevolgd door 80 mg in
week 2, of in week 0 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg in week 2. Na week 2 kregen de
patiënten in beide adalimumab groepen 40 mg eenmaal per twee weken. Klinische remissie
(gedefinieerd als Mayo score ≤ 2 met geen subscore van > 1) werd bepaald in
week 8.
In onderzoek UC-II kregen 248 patiënten 160 mg adalimumab in week 0, 80 mg in week 2 en daarna
40 mg eenmaal per twee weken en 246 patiënten kregen placebo. Klinische resultaten werden
beoordeeld op inductie van remissie in week 8 en voor handhaving van remissie in week 52.
Patiënten die met 160/80 mg adalimumab waren geïnduceerd, bereikten met statistisch significant
grotere percentages klinische remissie in week 8 dan met placebo in onderzoek UC-I (respectievelijk
18% vs. 9 %, p=0,031) en in onderzoek UC-II (respectievelijk 17% vs. 9%, p=0,019). Van degenen
die in onderzoek UC-II met adalimumab waren behandeld en in week 8 in remissie waren, waren
21/41 (51%) in week 52 in remissie. Resultaten van de totale UC-II onderzoekspopulatie zijn
weergegeven in tabel 16.
91
Tabel 16 Respons, remissie en mucosale genezing in onderzoek UC-II (percentage patiënten)
Placebo
Week 52
Klinische respons
Klinische remissie
Mucosale genezing
Steroïde-vrije
remissie voor ≥ 90
a
dagen
N = 246
18%
9%
15%
6%
(N = 140)
Adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken
N = 248
30%*
17%*
25%*
13%*
(N = 150)
Week 8 en 52
Aanhoudende respons
12%
24%**
Aanhoudende remissie
4%
8%*
Aanhoudende mucosale genezing
11%
19%*
Klinische remissie is Mayo score ≤ 2 met geen subscore > 1;
Klinische respons is een daling ten opzichte van baseline in Mayo score ≥ 3punten en ≥ 30% plus een
daling ≥1 in de rectale bloedingssubscore [RBS] of een absolute RBS van 0 of 1;
*p<0,05 voor adalimumab vs. placebo paarsgewijze vergelijking van proporties
**p<0,001 voor adalimumab vs. placebo paarsgewijze vergelijking van proporties
a
Van degenen die bij aanvang corticosteroïden kregen
Van de patiënten met een respons op week 8 had 47% een respons, was 29% in remissie, had 41%
mucosale genezing en was 20% in steroïdvrije remissie voor ≥ 90 dagen in week 52.
Ongeveer 40% van de patiënten in onderzoek UC-II had gefaald op voorafgaande anti-TNF
behandeling met infliximab. De werkzaamheid van adalimumab was bij deze patiënten verminderd
vergeleken met die bij patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten. Van de patiënten die hadden
gefaald op voorafgaande anti-TNF-behandeling, werd in week 52 bij 3% op placebo en bij 10% op
adalimumab remissie bereikt.
Patiënten uit de onderzoeken UC-I en UC-II hadden de mogelijkheid om naar een open-label
langetermijn extensie-onderzoek (UC-III) over te stappen. Na 3 jaar behandeling met adalimumab
bleef 75% (301/402) in klinische remissie op basis van partiële Mayo score.
Ziekenhuisopnames
In studie UC-I en UC-II werden gedurende 52 weken minder ziekenhuisopnames voor alle oorzaken
en ziekenhuisopnames gerelateerd aan UC waargenomen in de groep behandeld met adalimumab in
vergelijking met de placebo-arm. Het aantal ziekenhuisopnames voor alle oorzaken in de groep
behandeld met adalimumab was 0,18 per patiëntjaar versus 0,26 per patiëntjaar in de placebogroep en
de overeenkomstige cijfers voor UC-gerelateerde ziekenhuisopnames waren 0,12 per patiëntjaar
versus 0,22 per patiëntjaar.
Kwaliteit van leven
In studie UC-II resulteerde behandeling met adalimumab tot verbeteringen in de
Inflammatory Bowel
Disease Questionnaire
(IBDQ) score.
Uveïtis
De veiligheid en de werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij volwassen patiënten met
niet infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior en panuveïtis, in twee gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (UV I en II), met uitzondering van patiënten met
geïsoleerde uveitis anterior. Patiënten kregen placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Gelijktijdige
vaste doses van een niet-biologisch immunosuppressivum werden toegestaan.
92
In studie UV I werden 217 patiënten geëvalueerd met actieve uveïtis ondanks behandeling met
corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 60 mg/dag). Alle patiënten kregen
gedurende 2 weken een gestandaardiseerde dosis prednison van 60 mg/dag bij de aanvang van de
studie gevolgd door een verplicht afbouwschema, met volledige stopzetting van de corticosteroïden in
week 15.
In studie UV II werden 226 patiënten geëvalueerd met inactieve uveïtis die een chronische
behandeling met corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 35 mg/dag) nodig hadden
op baseline om hun ziekte onder controle te houden. Vervolgens volgden de patiënten een verplicht
afbouwschema met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 19.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide studies ´tijd tot falen van de behandeling´.
Falen van de behandeling werd gedefinieerd door een multi-component resultaat gebaseerd op
inflammatoire chorioretinale en/of inflammatoire retinale vasculaire laesies,
anterior chamber (AC)
cell score,
vertroebeling glasvocht (vitrous
haze
- VH) score en best gecorrigeerde gezichtsscherpte
(best
corrected visual acuity
- BCVA).
Patiënten die de studies UV I en UV II voltooid hadden, kwamen in aanmerking voor deelname aan
een ongecontroleerd aanvullend langetermijnonderzoek met een oorspronkelijk geplande duur van
78 weken. Patiënten mochten doorgaan met de studiemedicatie na week 78 totdat adalimumab voor
hen beschikbaar was.
Klinische respons
Resultaten van beide onderzoeken toonden een statistisch significante vermindering van het risico op
falen van de behandeling bij patiënten behandeld met adalimumab ten opzichte van patiënten die
placebo kregen (zie tabel 17). Beide studies toonden een vroeg en aanhoudend effect van adalimumab
aan op het percentage falen van de behandeling in vergelijking met placebo (zie figuur 1).
Tabel 17 Tijd tot falen van de behandeling in onderzoeken UV I en UV II
Falen
Mediane tijd tot
HR*
CI 95%
p-
a
N (%)
falen (maanden)
voor HR waarde
b
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV I
Primaire analyse (ITT)
Placebo
107
84 (78,5)
3,0
--
--
--
Adalimumab
110
660 (54,5)
5,6
0,50
0,36, 0,70 < 0,001
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV II
Primaire analyse (ITT)
Placebo
111
61 (55,0)
8,3
--
--
--
Adalimumab
115
45 (39,1)
NE
c
0,57
0,39, 0,84
0,004
N.B.: falen van de behandeling op of na week 6 (studie UV I), of op of na week 2 (studie UV II) werd
geteld als een gebeurtenis. Drop-outs om redenen anders dan falen op de behandeling werden
geschrapt op het moment van uitvallen.
a
HR van adalimumab versus placebo uit proportionele risicoregressie met behandeling als factor.
b
2-zijdige p-waarde uit de log-rank test.
c
NE = niet te schatten. Een gebeurtenis trad op bij minder dan de helft van de at-risk patiënten.
Analyse behandeling
N
93
Figuur 1: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot het falen van de
behandeling op of na week 6 (studie UV I) of week 2 (studie UV II)
N.B.: P# = Placebo (aantal gebeurtenissen/aantal met risico); A# = Adalimumab (aantal
gebeurtenissen/aantal met risico).
In studie UV I werden statistisch significante verschillen ten gunste van adalimumab in vergelijking
met placebo waargenomen voor elk onderdeel van falen van de behandeling. In studie UV II werden
statistisch significante verschillen alleen waargenomen voor gezichtsscherpte, maar waren de andere
onderdelen getalsmatig in het voordeel van adalimumab.
Van de 424 proefpersonen die aan de ongecontroleerde langetermijnextensie van de studies UV I en
UV II deelnamen, kwamen 60 proefpersonen niet in aanmerking (bijvoorbeeld door afwijkingen of
door complicaties secundair aan diabetische retinopathie, door een staaroperatie of vitrectomie); zij
werden uitgesloten van de primaire effectiviteitsanalyse. Van de 364 resterende patiënten bereikten
269 (74%) evalueerbare patiënten 78 weken open-label adalimumab behandeling. Op basis van de
waargenomen gegevens waren 216 (80,3%) patiënten in een latente fase (geen actieve
ontstekingslaesies, classificatie van het aantal cellen in de voorste oogkamer ≤ 0,5+, mate van
vertroebeling van het glasvocht
(‘vitreous haze’ of VH) ≤ 0,5+) met een gelijktijdig toegediende dosis
steroïd ≤ 7,5
mg per dag; bij 178 (66,2%) proefpersonen was de ziekte zonder steroïden latent. De
beste gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) was bij 88,6% van de ogen verbeterd of gehandhaafd
(< 5 letters achteruitgang) in week 78. De gegevens na week 78 waren in het algemeen consistent met
deze resultaten, maar het aantal deelnemende proefpersonen nam na deze tijd af. Van de patiënten die
94
met de studie stopten, stopte 18% wegens bijwerkingen en 8% wegens onvoldoende respons op
behandeling met adalimumab.
Kwaliteit van leven
In beide klinische studies werden door de patiënt gemelde resultaten met betrekking tot
gezichtsvermogen-gerelateerd functioneren gemeten op basis van de NEI VFQ-25. Adalimumab was
getalsmatig in het voordeel voor het merendeel van de subscores, met statistisch significante
gemiddelde verschillen voor algeheel gezichtsvermogen, pijn in het oog, dichtbij zien, geestelijke
gezondheid en totaalscore in studie UV I en voor algeheel gezichtsvermogen en de geestelijke
gezondheid in studie UV II. Gezichtsvermogen-gerelateerde effecten waren niet getalsmatig in het
voordeel van adalimumab met betrekking tot kleurwaarneming in studie UV I en met betrekking tot
kleurwaarneming, perifeer zicht en dichtbij zien in studie UV II.
Immunogeniciteit
Tijdens de behandeling met adalimumab kunnen anti-adalimumab antilichamen ontstaan. Vorming
van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een verminderde
werkzaamheid van adalimumab. Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van anti-
adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.
Pediatrische patiënten
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten
Er zijn geen klinische studies met adalimumab bij adolescente patiënten met HS gedaan. De
werkzaamheid van adalimumab voor de behandeling van adolescente patiënten met HS is voorspeld
op basis van de aangetoonde werkzaamheid en de relatie tussen blootstelling en respons bij volwassen
HS-patiënten en de waarschijnlijkheid dat het ziekteverloop, de pathofysiologie en de effecten van de
werkzame stof wezenlijk vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen bij dezelfde blootstelling. De
veiligheid van de aanbevolen dosis adalimumab in de adolescente HS-populatie is gebaseerd op het
cross-indicatie veiligheidsprofiel van adalimumab bij zowel volwassenen als kinderen bij
vergelijkbare of frequentere doseringen (zie rubriek 5.2).
Juveniele ziekte van Crohn
Adalimumab is onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek dat
was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van inductie en onderhoudsbehandeling met
doseringen afhankelijk van het lichaamsgewicht (< 40 kg
of ≥ 40
kg) te beoordelen bij 192 kinderen in
de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, met matig ernstige tot ernstige ziekte van Crohn gedefinieerd als
Paediatric Crohn’s Disease Activity Index
(PCDAI) score > 30. Patiënten dienden een ontoereikende
respons te hebben gehad op conventionele behandeling voor de ziekte van Crohn (waaronder een
corticosteroïde en/of een immuunmodulerend middel). Patiënten konden ook eerder geen respons meer
hebben op of intolerant zijn geworden voor infliximab.
Alle patiënten kregen open-label inductiebehandeling met een dosering gebaseerd op hun
lichaamsgewicht bij baseline: 160 mg in week 0 en 80 mg
in week 2 voor patiënten ≥ 40
kg en
respectievelijk 80 mg en 40 mg voor patiënten < 40 kg.
In week 4 werden patiënten op basis van het lichaamsgewicht dat zij op dat moment hadden 1:1
gerandomiseerd naar ofwel het lage ofwel het standaard onderhoudsdoseringsschema zoals te zien in
tabel 18.
Tabel 18 Onderhoudsdoseringsschema
Gewicht patiënt
< 40 kg
≥ 40
kg
Lage dosering
10 mg eenmaal per 2 weken
20 mg eenmaal per 2 weken
Standaard dosering
20 mg eenmaal per 2 weken
40 mg eenmaal per 2 weken
95
Werkzaamheidsresultaten
Het primaire eindpunt van het onderzoek was klinische remissie in week 26, gedefinieerd als PCDAI
score ≤ 10.
Percentages klinische remissie en klinische respons (gedefinieerd als reductie in PCDAI score van ten
minste 15 punten ten opzichte van baseline) zijn weergegeven in tabel 19. Percentages van
discontinuering van corticosteroïden of immuunmodulerende middelen zijn weergegeven in tabel 20.
Tabel 19 Onderzoek juveniele ziekte van Crohn
PCDAI klinische remissie en respons
Standaard dosering
40/20 mg
eenmaal per 2 weken
N = 93
Lage dosering
20/10 mg
eenmaal per 2 weken
N = 95
p-waarde*
Week 26
Klinische
38,7%
28,4%
remissie
Klinische respons
59,1%
48,4%
Week 52
Klinische
33,3%
23,2%
remissie
Klinische respons
41,9%
28,4%
* p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.
0,075
0,073
0,100
0,038
Tabel 20 Onderzoek juviniele ziekte van Crohn
Discontinuering van corticosteroïden of immuunmodulerende middelen en fistelremissie
Standaard dosering
40/20 mg
eenmaal per 2 weken
N = 33
84,8%
69,7%
Lage dosering
20/10 mg
eenmaal per 2 weken
N = 38
65,8%
60,5%
p-waarde
1
Discontinuering corticosteroïden
Week 26
0,066
Week 52
0,420
Discontinuering van
immuunmodulerende middelen
2
N = 60
N = 57
Week 52
30,0%
29,8%
0,983
Fistelremissie
3
N = 15
N = 21
Week 26
46.7%
38,1%
0,608
Week 52
40,0%
23,8%
0,303
1
p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering
2
Immunosuppressieve behandeling kon alleen worden gediscontinueerd op of na week 26 naar het
oordeel van de onderzoeker wanneer de patiënt voldeed aan het klinische responscriterium
3
gedefinieerd als het sluiten van alle fistels die vanaf baseline gedurende ten minste 2 opeenvolgende
bezoeken na baseline draineerden
In beide behandelgroepen werden statistisch significante toenames (verbeteringen) in Body Mass
Index en groeisnelheid vanaf baseline tot week 26 en week 52 waargenomen.
In beide behandelgroepen werden ook statistisch en klinisch significante verbeteringen in de
parameters voor de kwaliteit van leven vanaf baseline waargenomen (waaronder IMPACT III).
Honderd patiënten (n = 100) uit het onderzoek bij pediatrische patiënten met de ziekte van Crohn
namen verder deel aan een open-label langetermijnextensiestudie. Na 5 jaar adalimumabtherapie bleef
74,0% (37/50) van de 50 patiënten die nog in de studie zaten in klinische remissie en 92,0% (46/50)
van de patiënten hielden een klinische respons per PCDAI.
96
Juveniele colitis ulcerosa
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek in meerdere centra bij 93 pediatrische patiënten van 5 tot en met 17 jaar met
matige tot ernstige colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12 met endoscopische subscore van 2 tot 3
punten, bevestigd door centraal afgelezen endoscopie) die een ontoereikende respons hadden op
conventionele behandeling of deze niet verdroegen. Bij ongeveer 16% van de patiënten in het
onderzoek was een eerdere anti-TNF-behandeling niet geslaagd. Patiënten die op het moment van
inclusie corticosteroïden kregen konden hun corticosteroïdenbehandeling afbouwen na week 4.
Tijdens de inductieperiode van het onderzoek werden 77 patiënten gerandomiseerd 3:2 naar een
dubbelblinde behandeling met adalimumab met een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal
160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 of een inductiedosering van
2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week
2. Beide groepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6. Na een aanpassing in de
opzet van het onderzoek kregen de overgebleven 16 patiënten die werden geïncludeerd in de
inductieperiode een open-labelbehandeling met adalimumab met de inductiedosering van 2,4 mg/kg
(maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2.
In week 8 werden 62 patiënten met een aangetoonde klinische respons volgens partiële Mayo-score
(Partial
Mayo Score (PMS) gedefinieerd als een afname in PMS ≥ 2 punten en ≥ 30% ten opzichte van
de uitgangssituatie) gerandomiseerd naar gelijke groepen om een dubbelblinde
onderhoudsbehandeling met adalimumab te krijgen in een dosering van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg)
eenmaal per week of een onderhoudsbehandeling van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee
weken. Voorafgaand aan een wijziging in de opzet van het onderzoek werden 12 extra patiënten met
een aangetoonde klinische respons volgens PMS gerandomiseerd naar placebo, maar deze werden niet
opgenomen in de bevestigende analyse van de werkzaamheid.
Opvlamming van ziekte werd gedefinieerd als een toename in PMS van ten minste 3 punten (voor
patiënten met een PMS van 0 tot 2 in week 8), ten minste 2 punten (voor patiënten met een PMS van
3 tot 4 in week 8) of ten minste 1 punt (voor patiënten met een PMS van 5 tot 6 in week 8).
Patiënten die voldeden aan de criteria voor opvlamming van ziekte in of na week 12, werden
gerandomiseerd naar het ontvangen van een herinductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) of
een dosis van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) en bleven daarna hun respectievelijke onderhoudsdosering
ontvangen.
Werkzaamheidsresultaten
De co-primaire eindpunten van het onderzoek waren klinische remissie volgens PMS (gedefinieerd als
PMS ≤ 2 en afwezigheid van individuele subscore > 1) in week 8, en klinische remissie volgens FMS
(Full Mayo Score, volledige Mayo-score) (gedefinieerd als een Mayo-score
≤ 2 en afwezigheid van
individuele subscore > 1) in week 52 bij patiënten met een klinische respons volgens PMS in week 8.
Klinische remissiepercentages volgens PMS in week 8 voor patiënten in elk van de adalimumab
dubbelblinde inductiegroepen worden weergegeven in tabel 21.
97
Tabel 21 Klinische remissie volgens PMS na 8 weken
Adalimumab
a
Adalimumab
b,c
Maximaal 160 mg in week 0
Maximaal 160 mg in week 0
/ placebo in week 1
en week 1
N = 30
N = 47
Klinische remissie
13/30 (43,3%)
28/47 (59,6%)
a
Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal
80 mg) in week 2
b
Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in
week 2
c
Exclusief open-label inductiedosering van adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en
week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht het eindpunt niet te
hebben bereikt
In week 52 werden de klinische remissie bij responders in week 8 volgens FMS, klinische respons
volgens FMS (gedefinieerd als een afname in Mayo-score
≥ 3 punten en ≥ 30% ten opzichte van
uitgangssituatie) bij responders in week 8, mucosale genezing (gedefinieerd als Mayo-
endoscopiesubscore ≤ 1) bij responders in week 8, klinische remissie volgens FMS bij patiënten in
remissie in week 8, en het aandeel van proefpersonen met een corticosteroïde-vrije remissie volgens
FMS bij responders in week 8 beoordeeld bij patiënten die adalimumab kregen in het dubbelblinde
maximum van 40 mg eenmaal per twee weken (0,6 mg/kg) en maximaal 40 mg eenmaal per week
(0,6 mg/kg) als onderhoudsdosering (tabel 22).
Tabel 22 Werkzaamheidsresultaten na 52 weken
Adalimumab
a
Maximaal 40 mg eenmaal
per twee weken
N = 31
Adalimumab
b
Maximaal 40 mg eenmaal
per week
N = 31
Klinische remissie bij PMS-
9/31 (29,0%)
14/31 (45,2%)
responders in week 8
Klinische respons bij PMS-
19/31 (61,3%)
21/31 (67,7%)
responders in week 8
Mucosale genezing bij PMS-
12/31 (38,7%)
16/31 (51,6%)
responders in week 8
Klinische remissie bij
patiënten met een PMS-
9/21 (42,9%)
10/22 (45,5%)
remissie in week 8
Corticosteroïde-vrije remissie
4/13 (30,8%)
5/16 (31,3%)
bij PMS-responders in week 8
c
a
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
b
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
c
Bij patiënten die bij uitgangssituatie gelijktijdig corticosteroïden gebruikten
Opmerking: patiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden gerandomiseerd om een
herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden beschouwd als non-responders voor de
eindpunten van week 52
Extra verkennende werkzaamheidseindpunten zijn onder andere klinische respons volgens de
Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) (gedefinieerd als een afname in PUCAI ≥ 20
punten ten opzichte van uitgangssituatie) en klinische remissie volgens PUCAI (gedefinieerd als
PUCAI < 10) in week 8 en week 52 (tabel 23).
98
Tabel 23 Resultaten verkennende eindpunten volgens PUCAI
Week 8
Adalimumab
Maximaal 160 mg in week 0
/ placebo in week 1
N = 30
10/30 (33,3%)
15/30 (50,0%)
Week 52
Adalimumab
Maximaal 40 mg eenmaal
per twee weken
N = 31
14/31 (45,2%)
d
a
Klinische remissie volgens
PUCAI
Klinische respons volgens
PUCAI
Adalimumab
b,c
Maximaal 160 mg in week 0
en week 1
N = 47
22/47 (46,8%)
32/47 (68,1%)
Klinische remissie volgens
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
Klinische respons volgens
18/31 (58,1%)
16/31 (51,6%)
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
a
Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2
b
Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg)
in week 2
c
Exclusief open-label inductiedosering van adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0
en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
d
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
e
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht het eindpunt niet te
hebben bereikt
Opmerking 3: patiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden gerandomiseerd om
een herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden beschouwd als non-responders voor
de eindpunten van week 52
Van de met adalimumab behandelde patiënten die herinductiebehandeling kregen tijdens de
onderhoudsperiode, bereikten 2/6 (33%) een klinische respons volgens FMS in week 52.
Kwaliteit van leven
Klinisch belangrijke verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie zijn waargenomen in de
IMPACT III- en WPAI-scores (Work Productivity and Activity Impairment voor verzorgers) bij de
groepen die behandeld zijn met adalimumab.
Klinisch belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in
lengtegroeisnelheid zijn waargenomen in de groepen die werden behandeld met adalimumab. Klinisch
belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in BMI (Body Mass Index)
zijn waargenomen bij proefpersonen die de hoge onderhoudsdosering kregen van maximaal 40 mg
(0,6 mg/kg) eenmaal per week.
Juveniele uveïtis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, gecontroleerd onderzoek bij 90 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar met
actieve JIA-geassocieerde niet-infectieuze uveitis anterior die ongevoelig waren voor ten minste
12 weken behandeling met methotrexaat. Patiënten kregen ofwel placebo of 20 mg adalimumab
Adalimumab
e
Maximaal 40 mg eenmaal
per week
N = 31
18/31 (58,1%)
99
(indien < 30 kg) of 40 mg
adalimumab (indien ≥ 30
kg) eenmaal per twee weken in combinatie met
hun baselinedosis methotrexaat.
Het primaire eindpunt was ‘tijd tot falen van de behandeling’. De criteria voor falen van de
behandeling waren verergering of aanhoudend uitblijven van verbetering van de oogontsteking,
gedeeltelijke verbetering met optreden van aanhoudende oculaire comorbiditeiten of verergering van
oculaire comorbiditeiten, niet-toegestaan gebruik van gelijktijdige geneesmiddelen, en langdurige
opschorting van de behandeling.
Klinische respons
Adalimumab vertraagde de tijd tot falen van de behandeling significant in vergelijking met placebo
(zie figuur 2, p < 0,0001 op basis van log-rank test). De mediane tijd tot falen van de behandeling was
24,1 weken voor met placebo behandelde proefpersonen, terwijl de mediane tijd tot falen van de
behandeling voor met adalimumab behandelde proefpersonen niet kon worden bepaald omdat de
behandeling bij minder dan de helft van deze proefpersonen faalde. Adalimumab toonde een
significante vermindering van het risico op falen van de behandeling van 75% ten opzichte van
placebo, zoals blijkt uit de hazard ratio (HR = 0,25 [95%-BI: 0,12, 0,49]).
Figuur 2: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot falen van de behandeling
in de studie naar pediatrische uveïtis
NB: P = placebo (aantal met risico); H = adalimumab (aantal met risico)
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en distributie
Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van
adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.
100
De gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele
subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken uitgevoerd met het referentieproduct bedroeg
64%. Na een enkele intraveneuze dosis van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk.
Na doseringen van 0,5 mg/kg (~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het
verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot 6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg
circa twee weken. De adalimumab-concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met
reumatoïde artritis varieerden van 31 tot 96% van die in serum.
Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa 5
µg/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 µg/ml (met gelijktijdig methotrexaat). De
dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening
van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en eenmaal per week bij benadering evenredig met de
dosering toe.
Bij volwassen patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state
dalconcentratie 5 μg/ml
gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.
Bij volwassen patiënten met HS werden bij een dosis van 160 mg adalimumab in week 0, gevolgd
door 80 mg
in week 2 dalconcentraties adalimumab in serum bereikt van ongeveer 7 tot 8 μg/ml in
week 2 en week 4. De gemiddelde steady-state dalconcentraties van week 12 tot en met week 36
bedroegen ongeveer 8 tot 10 μg/ml bij een wekelijkse behandeling met 40
mg adalimumab.
De blootstelling aan adalimumab bij adolescente HS-patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij pediatrische patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis,
juveniele ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Het aanbevolen doseringsschema voor
HS bij adolescenten is 40 mg eenmaal per twee weken. Omdat de lichaamsgrootte invloed kan hebben
op de blootstelling aan adalimumab, kunnen adolescenten met een hoger lichaamsgewicht en
onvoldoende respons baat hebben bij de aanbevolen dosering voor volwassenen van eenmaal per week
40 mg.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0
gevolgd door 40 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 5,5 µg/ml gedurende de inductieperiode. Bij een oplaaddosis van 160 mg adalimumab in
week 0 gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum
bereikt van ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state
dalconcentraties van ongeveer 7 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn
die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Bij pediatrische patiënten met matig ernstige tot ernstige ziekte van Crohn was de open-label
adalimumab inductiedosering respectievelijk 160/80 mg of 80/40 mg in week 0 en week 2, afhankelijk
van of het lichaamsgewicht meer of minder dan 40 kg was. In week 4 werden patiënten op basis van
hun lichaamsgewicht 1:1 gerandomiseerd naar ofwel de standaarddosering (40/20 mg eenmaal per
twee weken) ofwel de lage dosering (20/10 mg eenmaal per twee weken)
onderhoudsbehandelingsgroep. De gemiddelde (±SD) serum adalimumab dalconcentraties bereikt in
week 4 waren 15,7±6,6 µg/ml voor patiënten ≥ 40
kg (160/80 mg) en 10,6±6,1 µg/ml voor patiënten
< 40 kg (80/40 mg).
Bij patiënten die hun gerandomiseerde behandeling voortzetten, was de gemiddelde (±SD)
adalimumab dalconcentratie in week 52 voor de groep met standaarddosering 9,5±5,6 µg/ml en voor
de groep met lage dosering 3,5±2,2 µg/ml. De gemiddelde dalconcentraties werden gedurende
52 weken gehandhaafd bij patiënten die een voortzetting van de behandeling met adalimumab eenmaal
per twee weken kregen. Bij patiënten voor wie de dosering werd verhoogd van eenmaal per twee
weken naar een wekelijkse dosering waren de gemiddelde (±SD) serumconcentraties van adalimumab
in week 52 15,3±11,4 μg/ml (40/20
mg,
wekelijks) en 6,7±3,5 μg/ml (20/10
mg, wekelijks).
101
Bij patiënten met colitis ulcerosa worden bij de oplaaddosis van 160 mg adalimumab in week 0
gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state dalconcentraties van
ongeveer 8 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met colitis ulcerosa die eenmaal per twee weken
een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Na de subcutane toediening van een op lichaamsgewicht gebaseerde dosering van 0,6 mg/kg
(maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische patiënten met colitis ulcerosa was de
gemiddelde steady-state
dalconcentratie van adalimumab in serum 5,01±3,28 μg/ml in week 52. Bij
patiënten die eenmaal per week 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) kregen, was de gemiddelde (±SD)
steady-state
dalconcentratie van adalimumab in serum 15,7±5,60 μg/ml in week 52.
Bij volwassen patiënten met uveïtis, resulteerde een oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0,
gevolgd door 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken vanaf week 1, in een gemiddelde steady-
state concentratie van ongeveer 8 tot 10 μg/ml.
De blootstelling aan adalimumab bij juveniele uveïtis patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij pediatrische patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis,
juveniele ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Er zijn geen klinische
blootstellingsgegevens beschikbaar betreffende het gebruik van de oplaaddosis bij kinderen jonger dan
6 jaar. De voorspelde blootstellingen duiden erop dat in de afwezigheid van methotrexaat een
oplaaddosis kan leiden tot een initiële toename in de systemische blootstelling.
Populatie-farmacokinetische en farmacokinetische/farmacodynamische modellering en simulatie
voorspelden een vergelijkbare blootstelling aan en effectiviteit van adalimumab bij patiënten die
behandeld werden met 80 mg eenmaal per twee weken in vergelijking met 40 mg eenmaal per week
(inclusief volwassen patiënten met RA, HS, UC, CD of PsO, adolescente patiënten met HS en
pediatrische patiënten ≥ 40
kg met CD en UC).
Relatie tussen blootstelling en respons bij pediatrische patiënten
Op basis van gegevens uit klinisch onderzoek bij patiënten met JIA (pJIA en ERA) is een relatie
tussen blootstelling en respons vastgesteld tussen plasmaconcentraties en ACR Pedi 50-respons. De
schijnbare plasmaconcentratie van adalimumab die de helft van de maximale waarschijnlijkheid van
een ACR Pedi 50-respons
(EC50) geeft, was 3 μg/ml (95% CI: 1–6 μg/ml).
Relaties tussen blootstelling en respons voor de adalimumabconcentratie en effectiviteit bij
pediatrische patiënten met ernstige chronische plaque psoriasis werden vastgesteld voor PASI 75
respectievelijk PGA schoon of minimaal. PASI 75 en PGA schoon of minimaal namen toe bij
toenemende adalimumabconcentraties, beide met een vergelijkbare schijnbare EC50 van ongeveer
4,5
μg/ml (95% CI 0,4-47,6
en 1,9-10,5 respectievelijk).
Eliminatie
Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend
te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend
lichaamsgewicht. Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect
te hebben op de adalimumab-klaring. Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet
gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAA’s.
Lever- of nierinsufficiëntie
Adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
102
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico’s aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van
de toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.
Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale
ontwikkeling bij cynomolgus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen
aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab. Er werden noch
carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale
toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een
antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van
neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Sucrose
Polysorbaat 80
Water voor injecties
Zoutzuur (voor instellen van de pH)
Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Gezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden
gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit of voorgevulde
pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Een enkele voorgevulde spuit mag bewaard worden bij een temperatuur tot maximaal 25°C gedurende
maximaal 14 dagen. De voorgevulde spuit moet worden afgevoerd als deze niet binnen de periode van
14 dagen wordt gebruikt.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
0,8 ml conserveringsmiddelvrije oplossing voor injectie in een voorgevulde type I glazen injectiespuit
met een vaste 29-gauge naald, verlengde vingergrepen en naaldbeschermer en een plunjerstop
(latexvrij broombutyl rubber).
Verpakkingsgrootten: 1 voorgevulde spuit verpakt in een PVC/PE blisterverpakking, met 1
alcoholdoekje.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
103
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1590/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
104
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
105
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Alvotech Hf,
Sæmundargata 15-19
Reykjavik, 101
IJsland
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Ivers-Lee CSM
Marie-Curie-Str.8
79539 Lörrach
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in de
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
106
•
Extra risicobeperkende maatregelen
De veiligheidsinformatiekaart voor patiënten (volwassenen en kinderen) bevat belangrijke informatie
over:
−
infecties, inclusief tuberculose
−
kanker
−
problemen met het zenuwstelsel
−
vaccinaties
107
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
108
A. ETIKETTERING
109
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 40 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, sucrose, polysorbaat 80, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit
1 alcoholdoekje
2 voorgevulde spuiten
2 alcoholdoekjes
6 voorgevulde spuiten
6 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
110
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1590/001
EU/1/21/1590/002
EU/1/21/1590/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Libmyris 40 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
111
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Raadpleeg de bijsluiter voor bewaarinstructies,
40 mg/0,4 ml
112
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIESPUIT ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Libmyris 40 mg injectievloeistof
adalimumab
s.c.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
40 mg/0,4 ml
6.
OVERIGE
113
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde pen van 0,4 ml bevat 40 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, sucrose, polysorbaat 80, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde pen
1 alcoholdoekje
2 voorgevulde pennen
2 alcoholdoekjes
6 voorgevulde pennen
6 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
114
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1590/004
EU/1/21/1590/005
EU/1/21/1590/006
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Libmyris 40 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
115
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Raadpleeg de bijsluiter voor bewaarinstructies,
40 mg/0,4 ml
116
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Libmyris 40 mg injectievloeistof
adalimumab
s.c.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
40 mg/0,4 ml
6.
OVERIGE
117
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 80 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 80 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, sucrose, polysorbaat 80, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit
1 alcoholdoekje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
118
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1590/007
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Libmyris 80 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
119
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 80 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Raadpleeg de bijsluiter voor bewaarinstructies,
80 mg/0,8 ml
120
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIESPUIT ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Libmyris 80 mg injectievloeistof
adalimumab
s.c.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
80 mg/0,8 ml
6.
OVERIGE
121
B. BIJSLUITER
122
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit
adalimumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Uw arts zal u ook een
patiëntenkaart
geven, deze bevat belangrijke veiligheidsinformatie
waar u zich bewust van moet zijn voordat u Libmyris gaat gebruiken en tijdens de therapie met
Libmyris. Houd deze
patiëntenkaart
bij u
tijdens de behandeling en tot 4 maanden nadat u
de laatste Libmyris-injectie heeft gehad.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Libmyris en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Gebruiksaanwijzing
1.
Wat is Libmyris en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Libmyris bevat de werkzame stof adalimumab.
Libmyris is bedoeld voor het behandelen van
•
Reumatoïde artritis
•
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
•
Enthesitis-gerelateerde artritis
•
Spondylitis ankylopoetica
•
Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
•
Artritis psoriatica
•
Plaque psoriasis
•
Hidradenitis suppurativa
•
Ziekte van Crohn
•
Colitis ulcerosa
•
Niet-infectieuze uveïtis
De werkzame stof in Libmyris, adalimumab, is een humaan monoklonaal antilichaam. Monoklonale
antilichamen zijn eiwitten die zich binden aan een specifiek doeleiwit.
Het doeleiwit van adalimumab
is een eiwit genaamd tumor necrose factor (TNFα), dat een rol speelt
bij het immuunsysteem (afweersysteem) en dat in verhoogde mate aanwezig is bij de bovenstaand
genoemde ontstekingsziekten. Door te binden aan TNFα, zorgt
Libmyris voor een afname van het
ontstekingsproces in genoemde ziekten.
123
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van matige tot ernstige reumatoïde artritis bij
volwassenen. U zult waarschijnlijk eerst andere geneesmiddelen hebben ontvangen, zoals
bijvoorbeeld methotrexaat. Wanneer u onvoldoende heeft gereageerd op deze geneesmiddelen, zult u
Libmyris krijgen.
Libmyris kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve
reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaatbehandeling.
Libmyris kan de, door ontstekingsziekte veroorzaakte, schade aan de gewrichten remmen en helpen
om de gewrichten vrijer te kunnen bewegen.
Uw arts zal besluiten of Libmyris alleen of Libmyris in combinatie met methotrexaat gebruikt moet
worden.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij
patiënten vanaf 2 jaar. Het is mogelijk dat u eerst andere antireumatische geneesmiddelen krijgt,
zoals methotrexaat. Als u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Libmyris
krijgen.
Uw arts zal besluiten of Libmyris alleen of Libmyris in combinatie met methotrexaat gebruikt moet
worden.
Enthesitis gerelateerde artritis
Enthesitis gerelateerde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten en de aanhechtingsplaatsen
van pezen aan de botten.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van enthesitis gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 6
jaar. Het is mogelijk dat patiënten eerst andere anti-reumatische geneesmiddelen krijgen, zoals
methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zullen patiënten Libmyris krijgen.
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica zijn ontstekingsziektes van de wervelkolom.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van ernstige spondylitis ankylopoetica en axiale
spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica bij volwassenen. Het is
mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen heeft gekregen. Wanneer u onvoldoende gereageerd
heeft op deze geneesmiddelen, heeft u Libmyris gekregen.
Artritis psoriatica
Artritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten die meestal geassocieerd wordt met
psoriasis.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van artritis psoriatica bij volwassenen.
124
Libmyris kan de door de aandoening veroorzaakte schade aan de gewrichten vertragen en helpen om
de gewrichten vrijer te kunnen bewegen. Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als
u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
Plaque psoriasis
Plaque psoriasis is een huidaandoening die rode, schilferige, korstige plekken op de huid
veroorzaakt, die bedekt zijn met zilverachtige schubben. Plaque psoriasis kan ook een effect hebben
op de nagels, waardoor deze afbrokkelen, dik worden en van het nagelbed loskomen, wat pijnlijk kan
zijn.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
•
matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassenen en
•
ernstige chronische plaque psoriasis bij kinderen en jongeren in de leeftijd van 4 tot en met
17 jaar bij wie lokale therapie en lichttherapieën niet goed werkten of die hier niet voor in
aanmerking kwamen.
Hidradenitis suppurativa
Hidradenitis suppurativa (ook wel acne inversa genoemd) is een chronische, vaak pijnlijke
huidaandoening met ontstekingen. De symptomen kunnen bestaan uit pijnlijke zwellingen (abcessen)
waar pus uit kan komen. Er zijn bepaalde gebieden van de huid die het vaakst aangetast worden,
zoals onder de borsten, de oksels, de binnenkant van de dijen, de liezen en de billen. Op de
aangedane gebieden kunnen littekens ontstaan.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
•
matige tot ernstige hidradenitis suppurativa bij volwassenen en
•
matige tot ernstige hidradenitis suppurativa bij jongeren van 12 tot en met 17 jaar.
Libmyris kan het aantal zwellingen (abcessen) veroorzaakt door de ziekte verminderen en ook de
pijn die vaak met de aandoening gepaard gaat. Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen
krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
•
matige tot ernstige ziekte van Crohn bij volwassenen en
•
matige tot ernstige ziekte van Crohn bij kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar.
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de dikke darm.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
•
matige tot ernstige colitis ulcerosa bij volwassenen en
•
matige tot ernstige colitis ulcerosa bij kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
125
Niet-infectieuze uveïtis
Niet-infectieuze uveïtis is een ontstekingsziekte die effect heeft op bepaalde delen van het oog.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
•
volwassenen met niet-infectieuze uveïtis die een ontsteking hebben die de achterkant van het
oog treft.
•
kinderen met chronische niet-infectieuze uveïtis vanaf 2 jaar die een ontsteking hebben die
de voorkant van het oog treft.
Deze ontsteking kan leiden tot een afname van het gezichtsvermogen en/of de aanwezigheid van
vlekjes in het oog (zwarte puntjes of slierten die bewegen in het gezichtsveld, ook wel ‘mouches
volantes’ genoemd). Libmyris werkt om deze ontsteking te verminderen.
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft actieve tuberculose of een andere ernstige infectie (zie ook “Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?”). Het is belangrijk dat u uw arts symptomen van een infectie
vertelt, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
•
U lijdt aan matig tot ernstig hartfalen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u
een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook “Wanneer moet u extra voorzichtig
zijn met dit middel?”).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties
•
Als u allergische reacties met symptomen als benauwdheid, piepende ademhaling, duizeligheid,
zwelling of uitslag krijgt, injecteer dan geen Libmyris meer, maar neem direct contact op met
uw arts aangezien, in zeldzame gevallen, deze reacties levensbedreigend kunnen zijn.
Infecties
•
•
Als u een infectie heeft, zoals een langdurige infectie of een infectie in een deel van het
lichaam (bijvoorbeeld een open been), neem dan altijd contact op met uw arts voor u start met
het gebruik van Libmyris. Neem bij twijfel contact op met uw arts.
Door het gebruik van Libmyris kunt u makkelijker infecties oplopen. Dit risico kan groter zijn
wanneer u problemen heeft met uw longen. Deze infecties kunnen ernstig zijn. Voorbeelden
van dergelijke infecties zijn:
o
tuberculose
o
infecties veroorzaakt door virussen, schimmels, parasieten of bacteriën
o
bloedvergiftiging
In zeldzame gevallen zouden deze infecties tot de dood kunnen leiden. Het is daarom
belangrijk om uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te
geven.
Mogelijk zal uw arts besluiten de behandeling met Libmyris tijdelijk stop te zetten.
Informeer uw arts als u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties (zoals
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose) vaak voorkomen.
126
•
•
•
Informeer uw arts als u infecties heeft gehad die steeds terugkomen, of andere aandoeningen
die het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
Als u ouder dan 65 jaar bent, kunt u vatbaarder zijn voor infecties terwijl u Libmyris gebruikt.
U en uw arts moeten extra letten op verschijnselen van een infectie terwijl u met Libmyris
behandeld wordt. Het is belangrijk om uw arts in te lichten als u verschijnselen van een
infectie krijgt zoals koorts, wondjes, moeheid of gebitsproblemen.
Tuberculose
•
Het is heel belangrijk dat u het uw arts vertelt als u ooit tuberculose heeft gehad, of als u in het
verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad. Als u actieve
tuberculose heeft, gebruik Libmyris dan niet.
o
Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met adalimumab, zal
uw arts u onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat u wordt behandeld met
Libmyris. Dit zal een grondige medische evaluatie omvatten, waarbij uw medische
geschiedenis zal worden doorgenomen en gepaste screening tests zullen worden
uitgevoerd (bijvoorbeeld een röntgenfoto van uw borst (thorax) zal worden gemaakt en
een tuberculine test zal worden uitgevoerd). De wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd en
resultaten moeten op uw
patiëntenkaart
worden aangegeven.
o
Het kan zijn dat tuberculose zich ontwikkelt tijdens de behandeling met Libmyris, zelfs
wanneer u bent behandeld ter preventie van tuberculose.
o
Wanneer u tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose
(bijvoorbeeld hoest die niet overgaat, gewichtsverlies, gebrek aan energie, lichte koorts),
of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
Hepatitis B
•
Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B-virus (HBV), als u een actieve HBV
infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op HBV.
o
Uw arts dient u op HBV te testen. Bij mensen die drager zijn van HBV, kan adalimumab
ervoor zorgen dat het virus weer actief wordt.
o
In sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het
immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV levensbedreigend zijn.
Chirurgische of tandheelkundige ingrepen
•
Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u
Libmyris gebruikt. Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met
Libmyris aanbevelen.
Demyeliniserende aandoeningen
•
Als u een demyeliniserende aandoening heeft of ontwikkelt (een ziekte die de isolerende lagen
rondom de zenuwen aantast, zoals multipele sclerose) zal uw arts beslissen of u Libmyris kunt
gebruiken of kan blijven gebruiken. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
symptomen krijgt zoals veranderingen in gezichtsvermogen, zwakte in armen of benen of
gevoelloosheid of tinteling in een deel van het lichaam.
Vaccinaties
•
Bepaalde vaccinaties kunnen infecties veroorzaken en mogen niet gegeven worden tijdens de
Libmyris-therapie.
o
Vraag uw arts om advies, voordat u een vaccinatie krijgt.
o
Het wordt aanbevolen dat kinderen, indien mogelijk, alle geplande vaccinaties behorend
bij hun leeftijd krijgen voordat gestart wordt met Libmyris.
o
Wanneer u met Libmyris werd behandeld tijdens uw zwangerschap, kan uw kind tot
ongeveer vijf maanden na de laatste dosis Libmyris die u tijdens uw zwangerschap
127
toegediend heeft gekregen een verhoogd risico hebben om een dergelijke infectie te
krijgen. Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de
hoogte stelt wanneer u tijdens uw zwangerschap Libmyris heeft gebruikt, zodat zij kunnen
beslissen wanneer uw kind een vaccin zou moeten krijgen.
Hartfalen
•
Als u lijdt aan licht hartfalen en wordt behandeld met Libmyris dan moet het verloop van uw
hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte
brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad. Als u nieuwe symptomen van
hartfalen ontwikkelt of als bestaande symptomen verergeren (zoals kortademigheid of
gezwollen voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Uw arts beslist dan of u
Libmyris moet gebruiken.
Koorts, kneuzingen, bloedingen of bleek zien
•
Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt
die helpen om infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen. Uw
arts kan besluiten de therapie te stoppen. Als u merkt dat u koorts heeft die niet overgaat, u
snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg bleek ziet, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts.
Kanker
•
Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij kinderen en
volwassen patiënten die adalimumab of andere TNF-blokkers gebruikten.
o
Mensen met een ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben
zouden een hoger dan gemiddeld risico kunnen lopen om een lymfoom (kanker die het
lymfesysteem aantast) en leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast) te krijgen.
o
Als u Libmyris gebruikt, kan het risico op het krijgen van een lymfoom, leukemie of een
andere vorm van kanker toenemen. In zeldzame gevallen is een ongebruikelijk en ernstig
type lymfoom waargenomen bij patiënten die adalimumab gebruikten. Sommige van deze
patiënten werden ook behandeld met azathioprine of 6-mercaptopurine.
o
Informeer uw arts wanneer u azathioprine of 6-mercaptopurine met Libmyris gebruikt.
o
Gevallen van niet-melanoom huidkanker zijn voorgekomen bij patiënten die adalimumab
gebruiken.
o
Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als bestaande
huidlaesies van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, geweest bij patiënten met een specifiek
soort longziekte,
Chronic Obstructive Pulmonary Disease
(COPD) die behandeld worden met
een andere TNF-blokker. Als u lijdt aan COPD, of als u veel rookt, dan moet u met uw arts
bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u geschikt is.
•
Auto-immuunziekte
•
In zeldzame gevallen, kan Libmyris-behandeling leiden tot een lupus-achtig syndroom. Neem
contact op met uw arts als zich symptomen voordoen zoals aanhoudende onverklaarbare
huiduitslag, koorts, gewrichtspijn of vermoeidheid.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
•
Vaccinaties: indien mogelijk zou uw kind alle vaccinaties gekregen moeten hebben voordat
gestart wordt met de Libmyris-behandeling.
128
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Libmyris nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan uw arts of
apotheker.
Gebruik Libmyris niet samen met geneesmiddelen die de volgende werkzame stoffen bevatten in
verband met een verhoogd risico op ernstige infectie:
•
anakinra
•
abatacept.
Libmyris kan worden gebruikt in combinatie met:
•
methotrexaat
•
bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide
en injecteerbare goudpreparaten)
•
steroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s).
Neem bij vragen contact op met uw arts.
Zwangerschap en borstvoeding
•
U dient het gebruik van een goed voorbehoedsmiddel te overwegen om zwangerschap te
voorkomen en het gebruik ervan voort te zetten tot minimaal 5 maanden na de laatste
Libmyris- behandeling.
•
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op
met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
•
Libmyris mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat noodzakelijk is.
•
Volgens een studie bij zwangere vrouwen was er geen hoger risico op geboorteafwijkingen
bij moeders die tijdens de zwangerschap adalimumab hadden gebruikt in vergelijking met
moeders met dezelfde ziekte die geen adalimumab hadden gebruikt.
•
Libmyris kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
•
Wanneer u tijdens uw zwangerschap Libmyris gebruikt, kan uw kind een verhoogd risico
hebben om een infectie te krijgen.
•
Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de hoogte stelt
van uw gebruik van Libmyris tijdens uw zwangerschap voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Voor meer informatie over vaccinaties, zie de rubriek “Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?”.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Libmyris kan een gering effect hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om te fietsen of
machines te bedienen. Het gevoel dat de kamer draait en stoornissen met het gezichtsvermogen
kunnen optreden na gebruik van Libmyris.
Libmyris bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,4 ml, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering Libmyris voor alle goedgekeurde indicaties staan beschreven in de
onderstaande tabel. Uw arts kan een andere sterkte van Libmyris voorschrijven als u een andere dosis
nodig heeft.
129
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica of axiale spondylartritis
zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
40 mg eenmaal per twee weken. Bij reumatoïde artritis wordt
methotrexaat voortgezet terwijl
u Libmyris gebruikt. Als uw arts
besluit dat methotrexaat niet
geschikt is, kan Libmyris alleen
worden gegeven.
Als u reumatoïde artritis heeft en
geen methotrexaat krijgt tijdens
uw behandeling met Libmyris,
kan uw arts beslissen om
eenmaal per week 40 mg
Libmyris voor te schrijven of
80 mg eenmaal per twee weken.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Kinderen, jongeren en
40 mg eenmaal per twee weken
volwassenen vanaf 2 jaar die
30 kg of meer wegen
Enthesitis-gerelateerde artritis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Kinderen, jongeren en
40 mg eenmaal per twee weken
volwassenen vanaf 6 jaar die
30 kg of meer wegen
Plaque psoriasis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Volwassenen
Opmerkingen
Niet van toepassing
Opmerkingen
Niet van toepassing
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Startdosis van 80 mg (twee
injecties van 40 mg op één dag),
gevolgd door 40 mg eenmaal
per twee weken, vanaf één week
na de startdosering.
Opmerkingen
Als u onvoldoende heeft
gereageerd, kan uw arts de dosis
verhogen naar 40 mg eenmaal
per week of 80 mg eenmaal per
twee weken.
Niet van toepassing
Kinderen en jongeren van 4 tot Startdosis van 40 mg, gevolgd
en met 17 jaar die 30 kg of meer door 40 mg een week later.
wegen
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
130
Hidradenitis suppurativa
Leeftijd of lichaamsgewicht
Volwassenen
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Startdosis van 160 mg (vier
injecties van 40 mg op één dag
of twee injecties van 40 mg per
dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door een dosis
van 80 mg (twee injecties van
40 mg op één dag) twee weken
later. Na nog eens twee weken
wordt de behandeling voortgezet
met een dosis van 40 mg
eenmaal per week of 80 mg
eenmaal per twee weken, zoals
voorgeschreven door uw arts.
Startdosis van 80 mg (twee
injecties van 40 mg op één dag),
gevolgd door 40 mg eenmaal per
twee weken, vanaf één week
daarna.
Opmerkingen
Het wordt aanbevolen om
dagelijks een antiseptisch
middel te gebruiken op de
aangedane gebieden.
Jongeren van 12 tot en met 17
jaar met een gewicht van 30 kg
of meer
Als u onvoldoende heeft
gereageerd op Libmyris 40 mg
eenmaal per twee weken, kan
uw arts de dosis verhogen naar
40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen om
dagelijks een antiseptisch
middel te gebruiken op de
aangedane gebieden.
Ziekte van Crohn
Leeftijd of lichaamsgewicht
Kinderen, jongeren en
volwassenen vanaf 6 jaar met
een gewicht van 40 kg of meer
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Startdosis van 80 mg (twee
injecties van 40 mg op één dag),
gevolgd door 40 mg eenmaal
per twee weken, vanaf twee
weken daarna.
Als een snellere respons nodig
is, kan uw arts u een startdosis
van 160 mg voorschrijven (als 4
injecties van 40 mg op één dag
of twee injecties van 40 mg per
dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg
(twee injecties van 40 mg op één
dag) twee weken later.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Opmerkingen
Uw arts kan de dosis verhogen
naar 40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
131
Kinderen en jongeren van 6 tot
en met 17 jaar die minder dan
40 kg wegen
Startdosis van 40 mg, gevolgd
door 20 mg twee weken later.
Als een snellere respons nodig
is, kan uw arts een startdosis van
80 mg voorschrijven (twee
injecties van 40 mg op één dag),
gevolgd door 40 mg twee weken
later.
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 20 mg eenmaal per
twee weken.*
Uw arts kan de
doseringsfrequentie verhogen
naar 20 mg eenmaal per week.*
* Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben.
Colitis ulcerosa
Leeftijd of lichaamsgewicht
Volwassenen
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Startdosis van 160 mg (vier
injecties van 40 mg op één dag
of twee injecties van 40 mg per
dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg
(twee injecties van 40 mg op één
dag) twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Opmerkingen
Uw arts kan de dosis verhogen
naar 40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren vanaf 6
Eerste dosering van 80 mg (twee
jaar die minder dan 40 kg wegen injecties met 40 mg op één dag),
gevolgd door 40 mg (één
injectie met 40 mg) twee weken
later.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Kinderen en jongeren vanaf 6
jaar die meer dan 40 kg wegen
Eerste dosering van 160 mg
(vier injecties met 40 mg op één
dag of twee injecties met 40 mg
per dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg
(twee injecties met 40 mg) twee
weken later.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 80 mg eenmaal per
twee weken.
U dient door te gaan met het
toedienen van adalimumab in
uw gebruikelijke dosering, zelfs
als u 18 jaar bent geworden.
U dient door te gaan met het
toedienen van adalimumab in
uw gebruikelijke dosering, zelfs
als u 18 jaar bent geworden.
132
Niet-infectieuze uveïtis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Volwassenen
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Startdosis van 80 mg (twee
injecties van 40 mg op één dag),
gevolgd door 40 mg eenmaal
per twee weken vanaf één week
na de startdosis.
Opmerkingen
Corticosteroïden of andere
geneesmiddelen die het
immuunsysteem beïnvloeden
kunnen worden voortgezet naast
het gebruik van Libmyris.
Libmyris kan ook alleen worden
gebruikt.
Kinderen en jongeren vanaf 2
jaar die 30 kg of meer wegen
40 mg eenmaal per twee weken Uw arts kan een startdosis van
80 mg voorschrijven om toe te
dienen één week voor aanvang
van de gebruikelijke dosis van
40 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen Libmyris
te gebruiken in combinatie met
methotrexaat
Hoe en waar dient u Libmyris toe?
Libmyris wordt toegediend via een injectie onder de huid (door subcutane injectie).
Gedetailleerde instructies over hoe u Libmyris moet injecteren vindt u in rubriek 7
“Gebruiksaanwijzing”.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u Libmyris per ongeluk vaker heeft geïnjecteerd dan uw arts of apotheker u heeft verteld,
neem dan meteen contact op met uw arts of apotheker en vertel hun dat u te veel heeft gebruikt.
Houd altijd de buitenverpakking van het geneesmiddel bij de hand, ook al is deze leeg.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u uzelf bent vergeten te injecteren, zult u de eerstvolgende injectie Libmyris moeten nemen
zodra u het zich weer herinnert. De volgende injectie zult u moeten nemen op de dag dat u volgens
uw originele schema ook uw volgende injectie had moeten nemen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
De beslissing om te stoppen met het gebruik van Libmyris moet worden besproken met uw arts. Uw
symptomen kunnen terugkeren als u stopt met het gebruik van Libmyris.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd. Sommige bijwerkingen kunnen
echter ernstig zijn en behandeling vereisen. Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 4 maanden
na de laatste Libmyris injectie.
Informeer uw arts meteen wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont:
•
ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie
•
opgezwollen gezicht, handen of voeten
•
ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken
133
•
kortademigheid bij lichamelijke inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de
voeten
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont:
•
tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend
gevoel bij urineren
•
verzwakt of moe voelen
•
hoesten
•
tintelingen
•
gevoelloosheid
•
dubbelzien
•
verzwakte armen of benen
•
een bult of open zweer die niet geneest
•
tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals
aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid
De hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven
bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met adalimumab:
Zeer vaak
(kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10 mensen)
•
reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk)
•
infecties van de ademhalingswegen (waaronder verkoudheid, loopneus, ontsteking van de
neusbijholten, longontsteking)
•
hoofdpijn
•
buikpijn
•
misselijkheid en braken
•
huiduitslag
•
pijn in de spieren, gewrichtsbanden, pezen en botten
Vaak
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 10 mensen)
•
ernstige infecties (waaronder bloedvergiftiging en influenza)
•
darminfecties (waaronder gastro-enteritis)
•
huidinfecties (waaronder cellulitis en gordelroos)
•
oorontstekingen
•
mondinfecties (waaronder gebitsinfecties en koortslip)
•
genitale infecties
•
urineweginfectie
•
schimmelinfecties
•
gewrichtsinfecties
•
goedaardige gezwellen
•
huidkanker
•
allergische reacties (waaronder hooikoorts)
•
uitdroging
•
stemmingswisselingen (waaronder depressie)
•
angst
•
moeite hebben met slapen
•
gevoelsstoornissen zoals tintelingen, prikkelingen of verdoofdheid
•
migraine
•
zenuwwortelcompressie (waaronder lage rugpijn en pijn in de benen)
•
gezichtsstoornissen
•
oogontsteking
•
ontsteking van het ooglid en zwelling van het oog
•
draaiduizeligheid met stoornis in het evenwicht (vertigo)
•
gevoel van snelle hartslag
134
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
hoge bloeddruk
blozen
hematoom (bloeduitstorting)
hoesten
astma
kortademigheid
maag-darmbloeding
dyspepsie (spijsverteringsmoeilijkheden, opgeblazen gevoel, brandend maagzuur)
oprispingen
siccasyndroom (waaronder droge ogen en droge mond)
jeuk
jeukende huiduitslag
blauwe plekken
ontsteking van de huid (zoals eczeem)
breken van vingernagels en teennagels
overmatig zweten
haaruitval
opnieuw voorkomen of verslechteren van psoriasis
spierspasmen
bloed in de urine
nierfunctiestoornissen
pijn op de borst
zwelling (oedeem)
koorts
vermindering van het aantal bloedplaatjes wat het risico op bloedingen of blauwe plekken
vergroot
vertraagd herstel
Soms
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 100 mensen)
•
opportunistische infecties (waaronder tuberculose en andere infecties die voorkomen wanneer
de weerstand tegen ziekte verlaagd is)
•
infecties van het zenuwstelsel (waaronder virale meningitis)
•
ooginfecties
•
bacteriële infecties
•
diverticulitis (ontsteking en infectie van de dikke darm)
•
kanker
•
kanker van het lymfesysteem
•
melanoom
•
aandoeningen aan het afweersysteem die de longen, huid en lymfeklieren aan kunnen tasten
(meestal uit zich dit als een ontstekingsziekte, ook wel sarcoïdose genoemd)
•
vasculitis (ontsteking van een bloedvat)
•
trillen of beven
•
neuropathie (zenuwaandoening)
•
beroerte
•
gehoorverlies, oorsuizen
•
gevoel van onregelmatige hartslag zoals het overslaan van een hartslag
•
hartproblemen die kortademigheid of gezwollen enkels kunnen veroorzaken
•
hartaanval
•
een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, ontsteking en dichtslibben van een
ader, blokkade van een bloedvat
•
longziekten die kortademigheid veroorzaken (waaronder ontsteking)
•
longembolie (afsluiting van een longslagader)
•
pleurale effusie (abnormale vochtophoping tussen de borstvliezen)
•
ontsteking van de alvleesklier wat een hevige pijn in de buik en rug veroorzaakt
135
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
moeilijkheden met slikken
zwelling van het gezicht
galblaasontsteking, galstenen
leververvetting
nachtzweten
litteken
abnormale afbraak van spieren
systemische lupus erythematodes (met ontstekingen van huid, hart, longen, gewrichten en
andere orgaansystemen)
onderbrekingen van de slaap
impotentie
ontstekingen
Zelden
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 1.000 mensen)
•
leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast)
•
ernstige allergische reactie met shock
•
multipele sclerose
•
zenuwstoornissen (zoals oogzenuwontsteking en Guillain-Barré-syndroom dat spierzwakte,
abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam kan veroorzaken
•
hartstilstand
•
longfibrose (vorming van littekenweefsel in de long)
•
darmperforatie (gat in de darm)
•
hepatitis
•
reactivatie van hepatitis B
•
auto-immuun hepatitis (ontsteking van de lever die wordt veroorzaakt door het eigen
immuunsysteem van het lichaam)
•
cutane vasculitis (ontsteking van bloedvaten in de huid)
•
Stevens-Johnson-syndroom (vroege symptomen zijn onder andere algeheel ongemak, koorts,
hoofdpijn en huiduitslag)
•
zwelling van het gezicht gecombineerd met allergische reacties
•
erythema multiforme (ontstoken huiduitslag)
•
lupus-achtig syndroom
•
angio-oedeem (plaatselijke zwelling van de huid)
•
lichenoïde huidreactie (jeukende, rood-paarse huiduitslag)
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
•
hepatosplenisch T-cellymfoom (een zeldzame kanker in het bloed die vaak dodelijk is)
•
Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker)
•
Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade
•
leverfalen
•
verergering van een aandoening genaamd dermatomyositis (zich uitend als huiduitslag samen
met spierzwakte)
•
gewichtstoename (bij de meeste patiënten was sprake van een kleine gewichtstoename)
Sommige bijwerkingen die waargenomen werden met adalimumab hebben geen symptomen en
kunnen alleen waargenomen worden door middel van bloedonderzoek.
Hieronder vallen:
Zeer vaak
(kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10 mensen)
•
verlaagd aantal witte bloedcellen
•
verlaagd aantal rode bloedcellen
•
verhoogde concentratie vetten in het bloed
•
verhoogde leverenzymen
136
Vaak
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 10 mensen)
•
verhoogd aantal witte bloedcellen
•
verlaagd aantal bloedplaatjes
•
toegenomen hoeveelheid urinezuur in het bloed
•
afwijkende bloedwaarden voor natrium
•
lage bloedwaarden voor calcium
•
lage bloedwaarden voor fosfaat
•
hoge bloedsuiker
•
hoge bloedwaarden voor lactaatdehydrogenase
•
aanwezigheid van autoantilichamen in het bloed
•
lage bloedwaarden kalium
Soms
(kan voorkomen bij maximaal 1 tot 100 mensen)
•
verhoogde bloedwaarden voor bilirubine (met dit bloedonderzoek wordt gekeken hoe goed de
lever werkt)
Zelden
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 1.000 mensen)
•
verlaagd aantal witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket/de
blisterverpakking/de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Alternatieve bewaring:
Wanneer nodig (bijvoorbeeld als u op reis bent), mag een enkele Libmyris voorgevulde spuit
bewaard worden bij 20°C tot 25°C gedurende maximaal 14 dagen – zorg ervoor dat de spuit
beschermd wordt tegen licht. Eenmaal uit de koelkast gehaald voor bewaring bij 20°C tot 25°C,
moet de spuit binnen de 14 dagen gebruikt worden of worden afgevoerd,
ook als deze in de
koelkast wordt teruggelegd.
Schrijf de datum waarop de spuit voor de eerste keer uit de koelkast wordt gehaald op en de datum
waarna de spuit moet worden afgevoerd.
Gebruik dit geneesmiddel niet als de vloeistof troebel is, verkleurd is of vlokken of deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op
de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
137
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is adalimumab.
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, sucrose, polysorbaat 80, water voor injecties,
zoutzuur (voor pH aanpassing) en natriumhydroxide (voor pH aanpassing).
Hoe ziet Libmyris eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit met naaldbeschermer wordt geleverd als
een steriele oplossing van 40 mg adalimumab opgelost in 0,4 ml conserveringsmiddelvrije
oplosmiddel.
De Libmyris voorgevulde spuit is een glazen spuit die een oplossing van adalimumab bevat.
Elke verpakking bevat 1, 2 of 6 voorgevulde spuiten verpakt in een blisterverpakking, met
respectievelijk 1, 2 of 6 alcoholdoekjes.
Niet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.
Libmyris kan verkrijgbaar zijn als voorgevulde spuit en/of als voorgevulde pen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2–18
61118 Bad Vilbel
Duitsland
Fabrikant
Ivers-Lee CSM
Marie-Curie-Str.8
79539 Lörrach,
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
EG (Eurogenerics) NV
Tél/Tel: +32 24797878
България
STADA Bulgaria EOOD
Teл.: +359 29624626
Česká republika
STADA PHARMA CZ s.r.o.
Tel: +420 257888111
Danmark
STADA Nordic ApS
Tlf: +45 44859999
Deutschland
STADAPHARM GmbH
Tel: +49 61016030
Lietuva
UAB „STADA Baltics“
Tel: +370 52603926
Luxembourg/Luxemburg
EG (Eurogenerics) NV
Tél/Tel: +32 4797878
Magyarország
STADA Hungary Kft
Tel.: +36 18009747
Malta
Pharma.MT Ltd
Tel: +356 21337008
Nederland
Centrafarm B.V.
Tel.: +31 765081000
138
Eesti
UAB „STADA Baltics“
Tel: +370 52603926
Ελλάδα
STADA Arzneimittel AG
Τηλ: +30 2106664667
España
Laboratorio STADA, S.L.
Tel: +34 934738889
France
Biogaran SAS
Tél: +33 155724100
Hrvatska
STADA d.o.o.
Tel: +385 13764111
Ireland
Clonmel Healthcare Ltd.
Tel: +353 526177777
Ísland
STADA Arzneimittel AG
Sími: +49 61016030
Italia
EG SpA
Tel: +39 028310371
Κύπρος
STADA Arzneimittel AG
Τηλ: +30 2106664667
Latvija
UAB „STADA Baltics“
Tel: +370 52603926
Norge
STADA Nordic ApS
Tlf: +45 44859999
Österreich
STADA Arzneimittel GmbH
Tel: +43 136785850
Polska
STADA Poland Sp. z.o o.
Tel: +48 227377920
Portugal
Stada, Lda.
Tel: +351 211209870
România
STADA M&D SRL
Tel: +40 213160640
Slovenija
Stada d.o.o.
Tel: +386 15896710
Slovenská republika
STADA PHARMA Slovakia, s.r.o.
Tel: +421 252621933
Suomi/Finland
STADA Nordic ApS, Suomen sivuliike
Puh/Tel: +358 207416888
Sverige
STADA Nordic ApS
Tel: +45 44859999
United Kingdom (Northern Ireland)
STADA Arzneimittel AG
Tel: +49 61016030
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
139
7.
Gebruiksaanwijzing
GEBRUIKSAANWIJZING
Libmyris (adalimumab) voorgevulde spuit
40 mg/0,4 ml oplossing voor injectie, voor subcutaan gebruik
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig door voordat u de Libmyris voorgevulde spuit voor
eenmalig gebruik gebruikt
Libmyris voorgevulde spuit
Vingergreep
Naalddop
Zuiger
Belangrijke informatie die u moet weten voordat u Libmyris voorgevulde spuit voor eenmalig
gebruik injecteert
Belangrijke informatie:
•
Alleen voor subcutane injectie
•
Gebruik de spuit
niet
en bel uw zorgverlener of apotheker als de:
o
oplossing troebel of verkleurd is of als er vlokken of deeltjes zichtbaar zijn
o
uiterste houdbaarheidsdatum (EXP) is verstreken
o
vloeistof bevroren is geweest (zelfs niet als deze weer ontdooid is) of in direct zonlicht
heeft gelegen
o
voorgevulde spuit is gevallen of bekneld is geweest
•
Laat de naalddop zitten tot vlak voor het injecteren. Houd Libmyris buiten het zicht en bereik
van kinderen.
•
Zie rubriek 5 van de bijsluiter voor de instructie hoe u Libmyris voorgevulde spuit voor
eenmalig gebruik moet bewaren.
Voor het injecteren:
Uw zorgverlener moet u laten zien hoe u Libmyris voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik kunt
gebruiken voordat u deze voor het eerst gebruikt.
Gebruik van deze adalimumab spuit:
Zelfs als u in het verleden andere adalimumab-spuiten die op de markt zijn hebt gebruikt, lees dan de
instructies volledig door, zodat u begrijpt hoe u dit apparaat op de juiste manier kunt gebruiken
voordat u gaat injecteren.
Heeft u vragen over het gebruik van de Libmyris voorgevulde spuit?
Neem contact op met uw zorgverlener als u vragen heeft.
Voorbereiding voor het injecteren van Libmyris voorgevulde spuit
STAP 1: Haal de spuit uit de koelkast en laat de spuit gedurende 15-30 minuten opwarmen tot
20°C - 25°C
1.1 Haal Libmyris uit de koelkast (zie figuur A).
140
1.2 Laat Libmyris vóór het injecteren 15 tot 30 minuten opwarmen tot 20°C tot 25°C (zie figuur B).
o
o
o
Verwijder de grijze naalddop
niet
totdat Libmyris 20°C tot 25°C heeft bereikt.
Verwarm Libmyris
niet
op een andere manier. Verwarm het bijvoorbeeld
niet
in een
magnetron of in heet water.
Gebruik de voorgevulde spuit
niet
als de vloeistof bevroren is geweest (zelfs niet als
deze weer ontdooid is).
Figuur A
15–30
Min.
Figuur B
STAP 2: Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum en de injectievloeistof
2.1 Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (zie figuur C).
o
Gebruik de voorgevulde spuit
niet
als de uiterste houdbaarheidsdatum (EXP) is
verstreken.
2.2 Controleer de injectievloeistof in de spuit om er zeker van te zijn dat die helder en kleurloos is
(Figuur C).
o
Gebruik de spuit
niet
en bel uw zorgverlener of apotheker als: de vloeistof troebel is,
verkleurd is of als er vlokken of deeltjes in zitten.
Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum en
de injectievloeistof
EXP: MM/JJJJ
Figuur C
STAP 3: Leg alle artikelen klaar en was de handen
3.1 Plaats het volgende op een schoon, plat oppervlak (zie figuur D):
o
o
o
1 voorgevulde spuit en alcoholdoekje voor eenmalig gebruik.
1 wattenbolletje of gaasje (niet inbegrepen).
Veilige naaldencontainer (niet inbegrepen). Zie stap 9.
141
3.2 Was en droog uw handen (zie figuur E).
Alcohol
doekje
Figuur D
Figuur E
Het injecteren met Libmyris voorgevulde spuit
STAP 4: Kies en reinig de injectieplaats
4.1 Kies een injectieplaats (zie figuur F):
o
o
o
Aan de voorkant van uw bovenbeen of,
Uw buik op tenminste 5 cm van uw navel.
Op een andere plaats dan uw laatste injectieplaats (ten minste 3 cm van de laatste
injectieplaats).
4.2 Veeg de injectieplaats in een draaiende beweging schoon met het alcoholdoekje (zie figuur G).
o
o
Injecteer niet door kleding heen.
Injecteer niet in een gebied waar de huid zeer doet, blauwe plekken vertoont, rood
gekleurd is, hard is, littekens heeft, striae heeft of gebieden met psoriasis heeft.
Figuur F
142
Figuur G
STAP 5: Verwijder de naalddop
5.1 Houd de voorgevulde spuit in één hand (zie figuur H).
5.2 Trek de naalddop voorzichtig recht eraf met de andere hand (zie figuur H).
Gooi de naalddop weg.
Plaats de dop niet opnieuw op de naald.
Raak de naald niet aan met uw vingers en laat de naald nergens mee in aanraking komen.
Houd de voorgevulde spuit met de naald naar boven gericht. Mogelijk ziet u lucht in de
voorgevulde spuit. Duw de zuiger langzaam naar binnen om de lucht door de naald naar
buiten te duwen.
o
U kunt een druppel vloeistof aan het einde van de naald zien. Dit is normaal.
o
o
o
o
Figuur H
STAP 6: Pak de spuit vast en knijp in de huid
6.1 Houd de voorgevulde spuit in één hand tussen duim en wijsvinger, als een potlood (zie figuur I).
Trek de zuiger op geen enkel moment terug.
6.2 Knijp voorzichtig met uw andere hand in het gebied van de gereinigde huid van uw injectieplaats
(buik of bovenbeen) (zie figuur J). Houd de huid stevig vast.
143
Figuur I
Figuur J
STAP 7: Injecteer het geneesmiddel
7.1 Steek de naald met een snelle, dartachtige beweging in een hoek van ongeveer 45 graden in de
samengeknepen huid (zie figuur K).
o
Als de naald erin zit, laat u de huid los.
7.2 Duw de zuiger langzaam helemaal naar beneden totdat alle vloeistof is geïnjecteerd en de
voorgevulde spuit leeg is (zie figuur L).
buik
Figuur K
of
bovenbeen
Figuur L
STAP 8: Laat de voorgevulde spuit naald uit de huid komen
144
8.1 Laat de zuiger langzaam los. De zuiger beweegt met uw vinger omhoog en trekt de naald vanuit de
injectieplaats in de naaldbeschermer (zie figuur M).
o
De naald wordt niet ingetrokken tenzij alle vloeistof is geïnjecteerd. Neem contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige als u denkt dat u geen volledige dosis heeft
gegeven.
o
Het is normaal om een veer rond de zuigerstang te zien als de naald is ingetrokken.
8.2 Druk na het voltooien van de injectie het wattenbolletje of gaasje op de huid op de injectieplaats.
o
Niet
wrijven.
o
Een kleine bloeding op de injectieplaats is normaal.
Figuur M
Het weggooien van Libmyris voorgevulde spuit
STAP 9: Gooi de gebruikte spuit in een naaldencontainer
9.1 Plaats uw gebruikte naalden, spuiten en scherpe voorwerpen direct na gebruik in een
naaldencontainer (zie figuur N).
o
Gooi losse naalden en spuiten
niet
in de vuilnisbak.
9.2 De naalddop, het alcoholdoekje, het wattenbolletje of gaasje en de verpakking kunnen in de
vuilnisbak worden gegooid.
145
Figuur N
Aanvullende informatie voor verwijderen
•
Als u geen speciale container voor scherpe artikelen heeft, kunt u een huishoudelijke container
gebruiken die:
o
gemaakt is van een stevig kunststof,
o
kan worden gesloten met een nauwsluitende, lekbestendige deksel, waar scherpe artikelen
niet doorheen kunnen steken
o
rechtop en stabiel staat tijdens gebruik,
o
lekbestendig is, en
o
correct geëtiketteerd om te waarschuwen voor gevaarlijk afval in de container.
Wanneer uw naaldencontainer bijna vol is, moet u uw lokale voorschriften volgen om op de juiste
manier uw naaldencontainer te vernietigen.
Gooi uw gebruikte naaldencontainer
niet
in de vuilnisbak. Gebruik uw gebruikte naaldencontainer
niet
opnieuw.
Als u vragen heeft, neem dan contact op met uw zorgverlener voor hulp.
146
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
adalimumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Uw arts zal u ook een
patiëntenkaart
geven, deze bevat belangrijke veiligheidsinformatie
waar u zich bewust van moet zijn voordat u Libmyris gaat gebruiken en tijdens de therapie met
Libmyris. Houd deze
patiëntenkaart
bij u
tijdens de behandeling en tot 4 maanden nadat u
de laatste Libmyris-injectie heeft gehad.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Libmyris en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Gebruiksaanwijzing
1.
Wat is Libmyris en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Libmyris bevat de werkzame stof adalimumab.
Libmyris is bedoeld voor het behandelen van
•
Reumatoïde artritis
•
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
•
Enthesitis-gerelateerde artritis
•
Spondylitis ankylopoetica
•
Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
•
Artritis psoriatica
•
Plaque psoriasis
•
Hidradenitis suppurativa
•
Ziekte van Crohn
•
Colitis ulcerosa
•
Niet-infectieuze uveïtis
De werkzame stof in Libmyris, adalimumab, is een humaan monoklonaal antilichaam. Monoklonale
antilichamen zijn eiwitten die zich binden aan een specifiek doeleiwit.
Het doeleiwit van adalimumab is een eiwit genaamd tumor necrose factor (TNFα), dat een rol
speelt
bij het immuunsysteem (afweersysteem) en dat in verhoogde mate aanwezig is bij de bovenstaand
genoemde ontstekingsziekten. Door te binden aan TNFα, zorgt
Libmyris voor een afname van het
ontstekingsproces in genoemde ziekten.
147
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van matige tot ernstige reumatoïde artritis bij
volwassenen. U zult waarschijnlijk eerst andere geneesmiddelen hebben ontvangen, zoals
bijvoorbeeld methotrexaat. Wanneer u onvoldoende heeft gereageerd op deze geneesmiddelen, zult u
Libmyris krijgen.
Libmyris kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve
reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaatbehandeling.
Libmyris kan de, door ontstekingsziekte veroorzaakte, schade aan de gewrichten remmen en helpen
om de gewrichten vrijer te kunnen bewegen.
Uw arts zal besluiten of Libmyris alleen of Libmyris in combinatie met methotrexaat gebruikt moet
worden.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij
patiënten vanaf 2 jaar. Het is mogelijk dat u eerst andere antireumatische geneesmiddelen krijgt,
zoals methotrexaat. Als u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Libmyris
krijgen.
Uw arts zal besluiten of Libmyris alleen of Libmyris in combinatie met methotrexaat gebruikt moet
worden.
Enthesitis gerelateerde artritis
Enthesitis gerelateerde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten en de aanhechtingsplaatsen
van pezen aan de botten.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van enthesitis gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 6
jaar. Het is mogelijk dat patiënten eerst andere anti-reumatische geneesmiddelen krijgen, zoals
methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zullen patiënten Libmyris krijgen.
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica zijn ontstekingsziektes van de wervelkolom.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van ernstige spondylitis ankylopoetica en axiale
spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica bij volwassenen. Het is
mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen heeft gekregen. Wanneer u onvoldoende gereageerd
heeft op deze geneesmiddelen, heeft u Libmyris gekregen.
Artritis psoriatica
Artritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten die meestal geassocieerd wordt met
psoriasis.
148
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van artritis psoriatica bij volwassenen. Libmyris kan de
door de aandoening veroorzaakte schade aan de gewrichten vertragen en helpen om de gewrichten
vrijer te kunnen bewegen. Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed
genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
Plaque psoriasis
Plaque psoriasis is een huidaandoening die rode, schilferige, korstige plekken op de huid
veroorzaakt, die bedekt zijn met zilverachtige schubben. Plaque psoriasis kan ook een effect hebben
op de nagels, waardoor deze afbrokkelen, dik worden en van het nagelbed loskomen, wat pijnlijk kan
zijn.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
•
matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassenen en
•
ernstige chronische plaque psoriasis bij kinderen en jongeren in de leeftijd van 4 tot en met
17 jaar bij wie lokale therapie en lichttherapieën niet goed werkten of die hier niet voor in
aanmerking kwamen.
Hidradenitis suppurativa
Hidradenitis suppurativa (ook wel acne inversa genoemd) is een chronische, vaak pijnlijke
huidaandoening met ontstekingen. De symptomen kunnen bestaan uit pijnlijke zwellingen (abcessen)
waar pus uit kan komen. Er zijn bepaalde gebieden van de huid die het vaakst aangetast worden,
zoals onder de borsten, de oksels, de binnenkant van de dijen, de liezen en de billen. Op de
aangedane gebieden kunnen littekens ontstaan.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
•
matige tot ernstige hidradenitis suppurativa bij volwassenen en
•
matige tot ernstige hidradenitis suppurativa bij jongeren van 12 tot en met 17 jaar.
Libmyris kan het aantal zwellingen (abcessen) veroorzaakt door de ziekte verminderen en ook de
pijn die vaak met de aandoening gepaard gaat. Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen
krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
•
matige tot ernstige ziekte van Crohn bij volwassenen en
•
matige tot ernstige ziekte van Crohn bij kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar.
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de dikke darm.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
•
matige tot ernstige colitis ulcerosa bij volwassenen en
•
matige tot ernstige colitis ulcerosa bij kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
149
Niet-infectieuze uveïtis
Niet-infectieuze uveïtis is een ontstekingsziekte die effect heeft op bepaalde delen van het oog.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
•
volwassenen met niet-infectieuze uveïtis die een ontsteking hebben die de achterkant van het
oog treft.
•
kinderen met chronische niet-infectieuze uveïtis vanaf 2 jaar die een ontsteking hebben die
de voorkant van het oog treft.
Deze ontsteking kan leiden tot een afname van het gezichtsvermogen en/of de aanwezigheid van
vlekjes in het oog (zwarte puntjes of slierten die bewegen in het gezichtsveld, ook wel ‘mouches
volantes’ genoemd). Libmyris werkt om deze ontsteking te verminderen.
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft actieve tuberculose of een andere ernstige infectie (zie ook “Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?”). Het is belangrijk dat u uw arts symptomen van een infectie
vertelt, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
•
U lijdt aan matig tot ernstig hartfalen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u
een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook “Wanneer moet u extra voorzichtig
zijn met dit middel?”).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties
•
Als u allergische reacties met symptomen als benauwdheid, piepende ademhaling, duizeligheid,
zwelling of uitslag krijgt, injecteer dan geen Libmyris meer, maar neem direct contact op met
uw arts aangezien, in zeldzame gevallen, deze reacties levensbedreigend kunnen zijn.
Infecties
•
•
Als u een infectie heeft, zoals een langdurige infectie of een infectie in een deel van het
lichaam (bijvoorbeeld een open been), neem dan altijd contact op met uw arts voor u start met
het gebruik van Libmyris. Neem bij twijfel contact op met uw arts.
Door het gebruik van Libmyris kunt u makkelijker infecties oplopen. Dit risico kan groter zijn
wanneer u problemen heeft met uw longen. Deze infecties kunnen ernstig zijn. Voorbeelden
van dergelijke infecties zijn:
o
tuberculose
o
infecties veroorzaakt door virussen, schimmels, parasieten of bacteriën
o
bloedvergiftiging
In zeldzame gevallen zouden deze infecties tot de dood kunnen leiden. Het is daarom
belangrijk om uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te
geven.
Mogelijk zal uw arts besluiten de behandeling met Libmyris tijdelijk stop te zetten.
Informeer uw arts als u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties (zoals
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose) vaak voorkomen.
150
•
•
•
Informeer uw arts als u infecties heeft gehad die steeds terugkomen, of andere aandoeningen
die het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
Als u ouder dan 65 jaar bent, kunt u vatbaarder zijn voor infecties terwijl u Libmyris gebruikt.
U en uw arts moeten extra letten op verschijnselen van een infectie terwijl u met Libmyris
behandeld wordt. Het is belangrijk om uw arts in te lichten als u verschijnselen van een
infectie krijgt zoals koorts, wondjes, moeheid of gebitsproblemen.
Tuberculose
•
Het is heel belangrijk dat u het uw arts vertelt als u ooit tuberculose heeft gehad, of als u in het
verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad. Als u actieve
tuberculose heeft, gebruik Libmyris dan niet.
o
Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met adalimumab, zal
uw arts u onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat u wordt behandeld met
Libmyris. Dit zal een grondige medische evaluatie omvatten, waarbij uw medische
geschiedenis zal worden doorgenomen en gepaste screening tests zullen worden
uitgevoerd (bijvoorbeeld een röntgenfoto van uw borst (thorax) zal worden gemaakt en
een tuberculine test zal worden uitgevoerd). De wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd en
resultaten moeten op uw
patiëntenkaart
worden aangegeven.
o
Het kan zijn dat tuberculose zich ontwikkelt tijdens de behandeling met Libmyris, zelfs
wanneer u bent behandeld ter preventie van tuberculose.
o
Wanneer u tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose
(bijvoorbeeld hoest die niet overgaat, gewichtsverlies, gebrek aan energie, lichte koorts),
of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
Hepatitis B
•
Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B-virus (HBV), als u een actieve HBV
infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op HBV.
o
Uw arts dient u op HBV te testen. Bij mensen die drager zijn van HBV, kan adalimumab
ervoor zorgen dat het virus weer actief wordt.
o
In sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het
immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV levensbedreigend zijn.
Chirurgische of tandheelkundige ingrepen
•
Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u
Libmyris gebruikt. Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met
Libmyris aanbevelen.
Demyeliniserende aandoeningen
•
Als u een demyeliniserende aandoening heeft of ontwikkelt (een ziekte die de isolerende lagen
rondom de zenuwen aantast, zoals multipele sclerose) zal uw arts beslissen of u Libmyris kunt
gebruiken of kan blijven gebruiken. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
symptomen krijgt zoals veranderingen in gezichtsvermogen, zwakte in armen of benen of
gevoelloosheid of tinteling in een deel van het lichaam.
Vaccinaties
•
Bepaalde vaccinaties kunnen infecties veroorzaken en mogen niet gegeven worden tijdens de
Libmyris-therapie.
o
Vraag uw arts om advies, voordat u een vaccinatie krijgt.
o
Het wordt aanbevolen dat kinderen, indien mogelijk, alle geplande vaccinaties behorend
bij hun leeftijd krijgen voordat gestart wordt met Libmyris.
o
Wanneer u met Libmyris werd behandeld tijdens uw zwangerschap, kan uw kind tot
ongeveer vijf maanden na de laatste dosis Libmyris die u tijdens uw zwangerschap
151
toegediend heeft gekregen een verhoogd risico hebben om een dergelijke infectie te
krijgen. Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de
hoogte stelt wanneer u tijdens uw zwangerschap Libmyris heeft gebruikt, zodat zij kunnen
beslissen wanneer uw kind een vaccin zou moeten krijgen.
Hartfalen
•
Als u lijdt aan licht hartfalen en wordt behandeld met Libmyris dan moet het verloop van uw
hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte
brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad. Als u nieuwe symptomen van
hartfalen ontwikkelt of als bestaande symptomen verergeren (zoals kortademigheid of
gezwollen voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Uw arts beslist dan of u
Libmyris moet gebruiken.
Koorts, kneuzingen, bloedingen of bleek zien
•
Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt
die helpen om infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen. Uw
arts kan besluiten de therapie te stoppen. Als u merkt dat u koorts heeft die niet overgaat, u
snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg bleek ziet, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts.
Kanker
•
Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij kinderen en
volwassen patiënten die adalimumab of andere TNF-blokkers gebruikten.
o
Mensen met een ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben
zouden een hoger dan gemiddeld risico kunnen lopen om een lymfoom (kanker die het
lymfesysteem aantast) en leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast) te krijgen.
o
Als u Libmyris gebruikt, kan het risico op het krijgen van een lymfoom, leukemie of een
andere vorm van kanker toenemen. In zeldzame gevallen is een ongebruikelijk en ernstig
type lymfoom waargenomen bij patiënten die adalimumab gebruikten. Sommige van deze
patiënten werden ook behandeld met azathioprine of 6-mercaptopurine.
o
Informeer uw arts wanneer u azathioprine of 6-mercaptopurine met Libmyris gebruikt.
o
Gevallen van niet-melanoom huidkanker zijn voorgekomen bij patiënten die adalimumab
gebruiken.
o
Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als bestaande
huidlaesies van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, geweest bij patiënten met een specifiek
soort longziekte,
Chronic Obstructive Pulmonary Disease
(COPD) die behandeld worden met
een andere TNF-blokker. Als u lijdt aan COPD, of als u veel rookt, dan moet u met uw arts
bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u geschikt is.
•
Auto-immuunziekte
•
In zeldzame gevallen, kan Libmyris-behandeling leiden tot een lupus-achtig syndroom. Neem
contact op met uw arts als zich symptomen voordoen zoals aanhoudende onverklaarbare
huiduitslag, koorts, gewrichtspijn of vermoeidheid.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
•
Vaccinaties: indien mogelijk zou uw kind alle vaccinaties gekregen moeten hebben voordat
gestart wordt met de Libmyris-behandeling.
152
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Libmyris nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan uw arts of
apotheker.
Gebruik Libmyris niet samen met geneesmiddelen die de volgende werkzame stoffen bevatten in
verband met een verhoogd risico op ernstige infectie:
•
anakinra
•
abatacept.
Libmyris kan worden gebruikt in combinatie met:
•
methotrexaat
•
bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide
en injecteerbare goudpreparaten)
•
steroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s).
Neem bij vragen contact op met uw arts.
Zwangerschap en borstvoeding
•
U dient het gebruik van een goed voorbehoedsmiddel te overwegen om zwangerschap te
voorkomen en het gebruik ervan voort te zetten tot minimaal 5 maanden na de laatste
Libmyris-behandeling.
•
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op
met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
•
Libmyris mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat noodzakelijk is.
•
Volgens een studie bij zwangere vrouwen was er geen hoger risico op geboorteafwijkingen
bij moeders die tijdens de zwangerschap adalimumab hadden gebruikt in vergelijking met
moeders met dezelfde ziekte die geen adalimumab hadden gebruikt.
•
Libmyris kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
•
Wanneer u tijdens uw zwangerschap Libmyris gebruikt, kan uw kind een verhoogd risico
hebben om een infectie te krijgen.
•
Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de hoogte stelt
van uw gebruik van Libmyris tijdens uw zwangerschap voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Voor meer informatie over vaccinaties, zie de rubriek “Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?”.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Libmyris kan een gering effect hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om te fietsen of
machines te bedienen. Het gevoel dat de kamer draait en stoornissen met het gezichtsvermogen
kunnen optreden na gebruik van Libmyris.
Libmyris bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,4 ml, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering Libmyris voor alle goedgekeurde indicaties staan beschreven in de
onderstaande tabel. Uw arts kan een andere sterkte van Libmyris voorschrijven als u een andere dosis
nodig heeft.
153
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica of axiale spondylartritis
zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
40 mg eenmaal per twee weken. Bij reumatoïde artritis wordt
methotrexaat voortgezet terwijl
u Libmyris gebruikt. Als uw arts
besluit dat methotrexaat niet
geschikt is, kan Libmyris alleen
worden gegeven.
Als u reumatoïde artritis heeft en
geen methotrexaat krijgt tijdens
uw behandeling met Libmyris,
kan uw arts beslissen om
eenmaal per week 40 mg
Libmyris voor te schrijven of
80 mg eenmaal per twee weken.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Kinderen, jongeren en
40 mg eenmaal per twee weken
volwassenen vanaf 2 jaar die
30 kg of meer wegen
Enthesitis-gerelateerde artritis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Kinderen, jongeren en
40 mg eenmaal per twee weken
volwassenen vanaf 6 jaar die
30 kg of meer wegen
Plaque psoriasis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Opmerkingen
Niet van toepassing
Opmerkingen
Niet van toepassing
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Volwassenen
Startdosis van 80 mg (twee
injecties van 40 mg op één dag),
gevolgd door 40 mg eenmaal
per twee weken, vanaf één week
na de startdosering.
Kinderen en jongeren van 4 tot Startdosis van 40 mg, gevolgd
en met 17 jaar die 30 kg of meer door 40 mg een week later.
wegen
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Opmerkingen
Als u onvoldoende heeft
gereageerd, kan uw arts de dosis
verhogen naar 40 mg eenmaal
per week of 80 mg eenmaal per
twee weken.
Niet van toepassing
154
Hidradenitis suppurativa
Leeftijd of lichaamsgewicht
Volwassenen
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Startdosis van 160 mg (vier
injecties van 40 mg op één dag
of twee injecties van 40 mg per
dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door een dosis
van 80 mg (twee injecties van
40 mg op één dag) twee weken
later. Na nog eens twee weken
wordt de behandeling voortgezet
met een dosis van 40 mg
eenmaal per week of 80 mg
eenmaal per twee weken, zoals
voorgeschreven door uw arts.
Startdosis van 80 mg (twee
injecties van 40 mg op één dag),
gevolgd door 40 mg eenmaal per
twee weken, vanaf één week
daarna.
Opmerkingen
Het wordt aanbevolen om
dagelijks een antiseptisch
middel te gebruiken op de
aangedane gebieden.
Jongeren van 12 tot en met 17
jaar met een gewicht van 30 kg
of meer
Als u onvoldoende heeft
gereageerd op Libmyris 40 mg
eenmaal per twee weken, kan
uw arts de dosis verhogen naar
40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen om
dagelijks een antiseptisch
middel te gebruiken op de
aangedane gebieden.
Ziekte van Crohn
Leeftijd of lichaamsgewicht
Kinderen, jongeren en
volwassenen vanaf 6 jaar met
een gewicht van 40 kg of meer
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Startdosis van 80 mg (twee
injecties van 40 mg op één dag),
gevolgd door 40 mg eenmaal
per twee weken, vanaf twee
weken daarna.
Als een snellere respons nodig
is, kan uw arts u een startdosis
van 160 mg voorschrijven (als 4
injecties van 40 mg op één dag
of twee injecties van 40 mg per
dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg
(twee injecties van 40 mg op één
dag) twee weken later.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Opmerkingen
Uw arts kan de dosis verhogen
naar 40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
155
Kinderen en jongeren van 6 tot
en met 17 jaar die minder dan
40 kg wegen
Startdosis van 40 mg, gevolgd
door 20 mg twee weken later.
Als een snellere respons nodig
is, kan uw arts een startdosis van
80 mg voorschrijven (twee
injecties van 40 mg op één dag),
gevolgd door 40 mg twee weken
later.
Uw arts kan de
doseringsfrequentie verhogen
naar 20 mg eenmaal per week.*
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 20 mg eenmaal per
twee weken.*
* Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben.
Colitis ulcerosa
Leeftijd of lichaamsgewicht
Volwassenen
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Startdosis van 160 mg (vier
injecties van 40 mg op één dag
of twee injecties van 40 mg per
dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg
(twee injecties van 40 mg op één
dag) twee weken later.
Opmerkingen
Uw arts kan de dosis verhogen
naar 40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Kinderen en jongeren vanaf 6
Eerste dosering van 80 mg (twee
jaar die minder dan 40 kg wegen injecties met 40 mg op één dag),
gevolgd door 40 mg (één
injectie met 40 mg) twee weken
later.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Eerste dosering van 160 mg
(vier injecties met 40 mg op één
dag of twee injecties met 40 mg
per dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg
(twee injecties met 40 mg) twee
weken later.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 80 mg eenmaal per
twee weken.
U dient door te gaan met het
toedienen van adalimumab in
uw gebruikelijke dosering, zelfs
als u 18 jaar bent geworden.
Kinderen en jongeren vanaf 6
jaar die meer dan 40 kg wegen
U dient door te gaan met het
toedienen van adalimumab in
uw gebruikelijke dosering, zelfs
als u 18 jaar bent geworden.
156
Niet-infectieuze uveïtis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Volwassenen
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Startdosis van 80 mg (twee
injecties van 40 mg op één dag),
gevolgd door 40 mg eenmaal
per twee weken vanaf één week
na de startdosis.
Opmerkingen
Kinderen en jongeren vanaf 2
jaar die 30 kg of meer wegen
Corticosteroïden of andere
geneesmiddelen die het
immuunsysteem beïnvloeden
kunnen worden voortgezet naast
het gebruik van Libmyris.
Libmyris kan ook alleen worden
gebruikt.
40 mg eenmaal per twee weken Uw arts kan een startdosis van
80 mg voorschrijven om toe te
dienen één week voor aanvang
van de gebruikelijke dosis van
40 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen Libmyris
te gebruiken in combinatie met
methotrexaat
Hoe en waar dient u Libmyris toe?
Libmyris wordt toegediend via een injectie onder de huid (door subcutane injectie).
Gedetailleerde instructies over hoe u Libmyris moet injecteren vindt u in rubriek 7
“Gebruiksaanwijzing”.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u Libmyris per ongeluk vaker heeft geïnjecteerd dan uw arts of apotheker u heeft verteld,
neem dan meteen contact op met uw arts of apotheker en vertel hun dat u te veel heeft gebruikt.
Houd altijd de buitenverpakking van het geneesmiddel bij de hand, ook al is deze leeg.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u uzelf bent vergeten te injecteren, zult u de eerstvolgende injectie Libmyris moeten nemen
zodra u het zich weer herinnert. De volgende injectie zult u moeten nemen op de dag dat u volgens
uw originele schema ook uw volgende injectie had moeten nemen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
De beslissing om te stoppen met het gebruik van Libmyris moet worden besproken met uw arts. Uw
symptomen kunnen terugkeren als u stopt met het gebruik van Libmyris.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd. Sommige bijwerkingen kunnen
echter ernstig zijn en behandeling vereisen. Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 4 maanden
na de laatste Libmyris injectie.
Informeer uw arts meteen wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont:
•
ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie
•
opgezwollen gezicht, handen of voeten
•
ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken
157
•
kortademigheid bij lichamelijke inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de
voeten
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont:
•
tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend
gevoel bij urineren
•
verzwakt of moe voelen
•
hoesten
•
tintelingen
•
gevoelloosheid
•
dubbelzien
•
verzwakte armen of benen
•
een bult of open zweer die niet geneest
•
tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals
aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid
De hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven
bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met adalimumab:
Zeer vaak
(kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10 mensen)
•
reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk)
•
infecties van de ademhalingswegen (waaronder verkoudheid, loopneus, ontsteking van de
neusbijholten, longontsteking)
•
hoofdpijn
•
buikpijn
•
misselijkheid en braken
•
huiduitslag
•
pijn in de spieren, gewrichtsbanden, pezen en botten
Vaak
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 10 mensen)
•
ernstige infecties (waaronder bloedvergiftiging en influenza)
•
darminfecties (waaronder gastro-enteritis)
•
huidinfecties (waaronder cellulitis en gordelroos)
•
oorontstekingen
•
mondinfecties (waaronder gebitsinfecties en koortslip)
•
genitale infecties
•
urineweginfectie
•
schimmelinfecties
•
gewrichtsinfecties
•
goedaardige gezwellen
•
huidkanker
•
allergische reacties (waaronder hooikoorts)
•
uitdroging
•
stemmingswisselingen (waaronder depressie)
•
angst
•
moeite hebben met slapen
•
gevoelsstoornissen zoals tintelingen, prikkelingen of verdoofdheid
•
migraine
•
zenuwwortelcompressie (waaronder lage rugpijn en pijn in de benen)
•
gezichtsstoornissen
•
oogontsteking
•
ontsteking van het ooglid en zwelling van het oog
•
draaiduizeligheid met stoornis in het evenwicht (vertigo)
•
gevoel van snelle hartslag
158
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
hoge bloeddruk
blozen
hematoom (bloeduitstorting)
hoesten
astma
kortademigheid
maag-darmbloeding
dyspepsie (spijsverteringsmoeilijkheden, opgeblazen gevoel, brandend maagzuur)
oprispingen
siccasyndroom (waaronder droge ogen en droge mond)
jeuk
jeukende huiduitslag
blauwe plekken
ontsteking van de huid (zoals eczeem)
breken van vingernagels en teennagels
overmatig zweten
haaruitval
opnieuw voorkomen of verslechteren van psoriasis
spierspasmen
bloed in de urine
nierfunctiestoornissen
pijn op de borst
zwelling (oedeem)
koorts
vermindering van het aantal bloedplaatjes wat het risico op bloedingen of blauwe plekken
vergroot
vertraagd herstel
Soms
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 100 mensen)
•
opportunistische infecties (waaronder tuberculose en andere infecties die voorkomen wanneer
de weerstand tegen ziekte verlaagd is)
•
infecties van het zenuwstelsel (waaronder virale meningitis)
•
ooginfecties
•
bacteriële infecties
•
diverticulitis (ontsteking en infectie van de dikke darm)
•
kanker
•
kanker van het lymfesysteem
•
melanoom
•
aandoeningen aan het afweersysteem die de longen, huid en lymfeklieren aan kunnen tasten
(meestal uit zich dit als een ontstekingsziekte, ook wel sarcoïdose genoemd)
•
vasculitis (ontsteking van een bloedvat)
•
trillen of beven
•
neuropathie (zenuwaandoening)
•
beroerte
•
gehoorverlies, oorsuizen
•
gevoel van onregelmatige hartslag zoals het overslaan van een hartslag
•
hartproblemen die kortademigheid of gezwollen enkels kunnen veroorzaken
•
hartaanval
•
een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, ontsteking en dichtslibben van een
ader, blokkade van een bloedvat
•
longziekten die kortademigheid veroorzaken (waaronder ontsteking)
•
longembolie (afsluiting van een longslagader)
•
pleurale effusie (abnormale vochtophoping tussen de borstvliezen)
•
ontsteking van de alvleesklier wat een hevige pijn in de buik en rug veroorzaakt
159
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
moeilijkheden met slikken
zwelling van het gezicht
galblaasontsteking, galstenen
leververvetting
nachtzweten
litteken
abnormale afbraak van spieren
systemische lupus erythematodes (met ontstekingen van huid, hart, longen, gewrichten en
andere orgaansystemen)
onderbrekingen van de slaap
impotentie
ontstekingen
Zelden
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 1.000 mensen)
•
leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast)
•
ernstige allergische reactie met shock
•
multipele sclerose
•
zenuwstoornissen (zoals oogzenuwontsteking en Guillain-Barré-syndroom dat spierzwakte,
abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam kan veroorzaken
•
hartstilstand
•
longfibrose (vorming van littekenweefsel in de long)
•
darmperforatie (gat in de darm)
•
hepatitis
•
reactivatie van hepatitis B
•
auto-immuun hepatitis (ontsteking van de lever die wordt veroorzaakt door het eigen
immuunsysteem van het lichaam)
•
cutane vasculitis (ontsteking van bloedvaten in de huid)
•
Stevens-Johnson-syndroom (vroege symptomen zijn onder andere algeheel ongemak, koorts,
hoofdpijn en huiduitslag)
•
zwelling van het gezicht gecombineerd met allergische reacties
•
erythema multiforme (ontstoken huiduitslag)
•
lupus-achtig syndroom
•
angio-oedeem (plaatselijke zwelling van de huid)
•
lichenoïde huidreactie (jeukende, rood-paarse huiduitslag)
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
•
hepatosplenisch T-cellymfoom (een zeldzame kanker in het bloed die vaak dodelijk is)
•
Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker)
•
Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade
•
leverfalen
•
verergering van een aandoening genaamd dermatomyositis (zich uitend als huiduitslag samen
met spierzwakte)
•
gewichtstoename (bij de meeste patiënten was sprake van een kleine gewichtstoename)
Sommige bijwerkingen die waargenomen werden met adalimumab hebben geen symptomen en
kunnen alleen waargenomen worden door middel van bloedonderzoek.
Hieronder vallen:
Zeer vaak
(kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10 mensen)
•
verlaagd aantal witte bloedcellen
•
verlaagd aantal rode bloedcellen
•
verhoogde concentratie vetten in het bloed
•
verhoogde leverenzymen
160
Vaak
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 10 mensen)
•
verhoogd aantal witte bloedcellen
•
verlaagd aantal bloedplaatjes
•
toegenomen hoeveelheid urinezuur in het bloed
•
afwijkende bloedwaarden voor natrium
•
lage bloedwaarden voor calcium
•
lage bloedwaarden voor fosfaat
•
hoge bloedsuiker
•
hoge bloedwaarden voor lactaatdehydrogenase
•
aanwezigheid van autoantilichamen in het bloed
•
lage bloedwaarden kalium
Soms
(kan voorkomen bij maximaal 1 tot 100 mensen)
•
verhoogde bloedwaarden voor bilirubine (met dit bloedonderzoek wordt gekeken hoe goed de
lever werkt)
Zelden
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 1.000 mensen)
•
verlaagd aantal witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket/de
blisterverpakking/de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Alternatieve bewaring:
Wanneer nodig (bijvoorbeeld als u op reis bent), mag een enkele Libmyris voorgevulde pen bewaard
worden bij 20°C tot 25°C gedurende maximaal 14 dagen – zorg ervoor dat deze beschermd wordt
tegen licht. Eenmaal uit de koelkast gehaald voor bewaring bij 20°C tot 25°C,
moet de pen binnen
de 14 dagen gebruikt worden of worden afgevoerd,
ook als deze in de koelkast wordt teruggelegd.
Schrijf de datum waarop de pen voor de eerste keer uit de koelkast wordt gehaald op en de datum
waarna de pen moet worden afgevoerd.
Gebruik dit geneesmiddel niet als de vloeistof troebel is, verkleurd is of vlokken of deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op
de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
161
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is adalimumab.
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, sucrose, polysorbaat 80, water voor injecties,
zoutzuur (voor pH aanpassing) en natriumhydroxide (voor pH aanpassing).
Hoe ziet Libmyris eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen wordt geleverd als 0,4 ml
conserveringsmiddelvrije oplossing voor injectie in een voorgevuld naald-injectiesysteem (auto-
injector) met een voorgevulde glazen spuit met een vaste naald en een plunjerstopper (latexvrij
broombutyl rubber). De wegwerppen is een handmatig mechanisch injectieapparaat voor eenmalig
gebruik.
Elke verpakking bevat 1, 2 of 6 voorgevulde pennen verpakt in een blisterverpakking, met
respectievelijk 1, 2 of 6 alcoholdoekjes.
Niet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.
Libmyris kan verkrijgbaar zijn als voorgevulde spuit en/of als voorgevulde pen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2–18
61118 Bad Vilbel
Duitsland
Fabrikant
Ivers-Lee CSM
Marie-Curie-Str.8
79539 Lörrach,
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
EG (Eurogenerics) NV
Tél/Tel: +32 24797878
България
STADA Bulgaria EOOD
Teл.: +359 29624626
Česká republika
STADA PHARMA CZ s.r.o.
Tel: +420 257888111
Danmark
STADA Nordic ApS
Tlf: +45 44859999
Deutschland
STADAPHARM GmbH
Tel: +49 61016030
Lietuva
UAB „STADA Baltics“
Tel: +370 52603926
Luxembourg/Luxemburg
EG (Eurogenerics) NV
Tél/Tel: +32 4797878
Magyarország
STADA Hungary Kft
Tel.: +36 18009747
Malta
Pharma.MT Ltd
Tel: +356 21337008
Nederland
Centrafarm B.V.
Tel.: +31 765081000
162
Eesti
UAB „STADA Baltics“
Tel: +370 52603926
Ελλάδα
STADA Arzneimittel AG
Τηλ: +30 2106664667
España
Laboratorio STADA, S.L.
Tel: +34 934738889
France
Biogaran SAS
Tél: +33 155724100
Hrvatska
STADA d.o.o.
Tel: +385 13764111
Ireland
Clonmel Healthcare Ltd.
Tel: +353 526177777
Ísland
STADA Arzneimittel AG
Sími: +49 61016030
Italia
EG SpA
Tel: +39 028310371
Κύπρος
STADA Arzneimittel AG
Τηλ: +30 2106664667
Latvija
UAB „STADA Baltics“
Tel: +370 52603926
Norge
STADA Nordic ApS
Tlf: +45 44859999
Österreich
STADA Arzneimittel GmbH
Tel: +43 136785850
Polska
STADA Poland Sp. z.o o.
Tel: +48 227377920
Portugal
Stada, Lda.
Tel: +351 211209870
România
STADA M&D SRL
Tel: +40 213160640
Slovenija
Stada d.o.o.
Tel: +386 15896710
Slovenská republika
STADA PHARMA Slovakia, s.r.o.
Tel: +421 252621933
Suomi/Finland
STADA Nordic ApS, Suomen sivuliike
Puh/Tel: +358 207416888
Sverige
STADA Nordic ApS
Tel: +45 44859999
United Kingdom (Northern Ireland)
STADA Arzneimittel AG
Tel: +49 61016030
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
163
7.
Gebruiksaanwijzing
GEBRUIKSAANWIJZING
Libmyris (adalimumab) voorgevulde pen
40 mg/0,4 ml oplossing voor injectie, voor subcutaan gebruik
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig door voordat u de Libmyris voorgevulde pen voor
eenmalig gebruik gebruikt
Voor het injecteren
Uw zorgverlener moet u laten zien hoe u Libmyris voorgevulde pen voor eenmalig gebruik kunt
gebruiken voordat u deze voor het eerst gebruikt.
Als u in het verleden een andere adalimumab-pen die op de markt is hebt gebruikt, dan wekte die pen
op een andere manier. Lees deze instructies volledig door, zodat u begrijpt hoe u de Libmyris
voorgevulde pen op de juiste manier kunt gebruiken voordat u gaat injecteren.
Belangrijke informatie:
Gebruik de pen
niet
en bel uw zorgverlener of apotheker als de:
o
oplossing troebel of verkleurd is of als er vlokken of deeltjes zichtbaar zijn
o
uiterste houdbaarheidsdatum (EXP) is verstreken
o
pen in direct zonlicht heeft gelegen
o
pen is gevallen of bekneld is geweest
Laat de doorzichtige dop zitten tot vlak voor het injecteren. Houd de Libmyris voorgevulde pen voor
eenmalig gebruik buiten het zicht en bereik van kinderen.
Lees alle pagina’s van deze gebruiksaanwijzing voordat u de Libmyris voorgevulde pen voor eenmalig
gebruik gaat gebruiken
Onderdelen van Libmyris voorgevulde pen
Grijs gebied om vast te
houden
Controlevenster
Oranje naaldhuls
Doorzichtige dop
164
Hoe moet ik de Libmyris voorgevulde pen voor eenmalig gebruik bewaren?
Bewaar de Libmyris voorgevulde pen voor eenmalig gebruik in de oorspronkelijke doos in de koelkast
tussen 2°C en 8°C. Indien nodig, bijvoorbeeld wanneer u op reis bent, kunt u de Libmyris voorgevulde
pen maximaal
14 dagen
bewaren bij 20°C tot 25°C.
Zie rubriek 5 van de bijsluiter voor meer details.
STAP 1: Haal de Libmyris voorgevulde pen uit de koelkast en laat deze gedurende 15-30
minuten opwarmen tot 20°C - 25°C
Stap 1.a
Haal de Libmyris voorgevulde pen uit de koelkast (zie figuur A).
Stap 1b.
Laat de Libmyris voorgevulde pen vóór het injecteren 15 tot 30 minuten opwarmen tot 20°C
tot 25°C (zie figuur B).
o
o
o
Verwijder de doorzichtige dop
niet
totdat de Libmyris voorgevulde pen 20°C tot 25°C
heeft bereikt.
Verwarm de Libmyris voorgevulde pen
niet
op een andere manier. Verwarm het
bijvoorbeeld
niet
in een magnetron of in heet water.
Gebruik de voorgevulde pen
niet
als de vloeistof bevroren is geweest (zelfs niet als deze
weer ontdooid is).
Figuur A
15–30
Min.
Figuur B
STAP 2: Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum, leg alle artikelen klaar en was de handen
Stap 2a.
Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum op het etiket van de Libmyris voorgevulde pen
(zie figuur C).
Gebruik de Libmyris voorgevulde pen
niet
als de uiterste houdbaarheidsdatum is verstreken.
EXP: MM/JJJJ
Figuur C
Stap 2b.
Plaats het volgende op een schoon, plat oppervlak (zie figuur D):
165
o
o
o
1 Libmyris voorgevulde pen en alcoholdoekje.
1 wattenbolletje of gaasje (niet inbegrepen).
Veilige naaldencontainer (niet inbegrepen). Zie stap 9 aan het einde van deze
gebruiksaanwijzing over het bewaren (en verwijderen) van uw Libmyris voorgevulde
pen.
Stap 2c.
Was en droog uw handen (zie figuur E).
Alcohol
doekje
Figuur D
Figuur E
STAP 3: Kies en reinig de injectieplaats
Stap 3a.
o
o
o
Stap 3b.
figuur G).
Kies een injectieplaats (zie figuur F):
Aan de voorkant van uw bovenbeen of,
Uw buik op tenminste 5 cm van uw navel.
Ten minste 3 cm van de laatste injectieplaats.
Veeg de injectieplaats in een draaiende beweging schoon met het alcoholdoekje (zie
Injecteer
niet
door kleding heen.
Injecteer
niet
in een gebied waar de huid zeer doet, blauwe plekken vertoont, rood gekleurd is, hard is,
littekens heeft, striae heeft of gebieden met psoriasis plaques.
Figuur F
166
Figuur G
STAP 4: Controleer het controlevenster
Stap 4a.
Houd de Libmyris voorgevulde pen met het grijze gebied om vast te houden naar boven
gericht. Controleer het controlevenster (figuur H).
o
o
De aanwezigheid van één of meer belletjes in het venster is normaal
Let erop dat de oplossing helder en kleurloos is
Gebruik de Libmyris voorgevulde pen
niet
als de oplossing troebel of verkleurd is of als er vlokken of
deeltjes zichtbaar zijn.
Gebruik de Libmyris voorgevulde pen
niet
als hij is gevallen of bekneld is geweest.
Figuur H
STAP 5: Verwijder de doorzichtige dop
Stap 5a.
Trek de doorzichtige dop er recht af (zie figuur I).
Het is normaal dat er een paar kleine druppeltjes vloeistof uit de naald komen.
Stap 5b.
Gooi de doorzichtige dop weg.
Plaats de doorzichtige dop
niet
opnieuw op de pen. Dit kan de naald beschadigen. Nadat de
doorzichtige dop is verwijderd, is de pen klaar voor gebruik.
Stap 5c.
Draai de Libmyris voorgevulde spuit zo dat de oranje naaldhuls naar de injectieplaats wijst.
167
Figuur I
STAP 6: Knijp in de huid en plaats de Libmyris voorgevulde pen op de injectieplaats
Stap 6a.
Knijp in de huid op de injectieplaats zodat de huid omhoog komt en houd dit stevig vast.
Stap 6b.
Plaats de oranje naaldhuls in een rechte hoek (90 graden) op de injectieplaats (zie figuur J).
Houd de pen zo dat u het controlevenster kunt zien.
Figuur J
STAP 7: Injecteer
Stap 7a.
Duw de pen stevig tegen de injectieplaats en blijf duwen (zie figuur K).
o
o
o
De eerste 'klik' geeft de start van de injectie aan (zie figuur K). Het kan tot 10 seconden
duren na de eerste 'klik' om te voltooien.
Blijf de pen naar beneden duwen tegen de injectieplaats.
De injectie is voltooid wanneer de oranje indicator niet meer beweegt en u een tweede
'klik' hoort (zie figuur L).
Trek de pen
niet
omhoog en blijf tegen de injectieplaats duwen totdat is bevestigd dat de injectie is
voltooid.
168
Wacht tot
10 sec.
1ste
klik
2
de
klik
Figuur K
Figuur L
STAP 8: Haal de Libmyris voorgevulde pen uit de huid en verzorg
Stap 8a.
Als de injectie is voltooid, trekt u de Libmyris voorgevulde pen langzaam van de huid af. De
oranje naaldhuls zal de punt van de naald bedekken (zie figuur M).
Als er meer dan een paar druppeltjes vloeistof op de injectieplaats te zien zijn, neem dan contact op
met uw zorgverlener.
Stap 8b.
Druk na de injectie een wattenbolletje of een stukje gaas op de huid van de injectieplaats.
Niet
wrijven.
Een kleine bloeding op de injectieplaats is normaal.
Figuur M
STAP 9: Hoe moet ik de gebruikte Libmyris voorgevulde pen weggooien?
Stap 9a.
Plaats uw gebruikte naalden, pennen en scherpe voorwerpen direct na gebruik in een
naaldencontainer (zie figuur N).
Gooi de pen niet in de vuilnisbak.
169
Stap 9b.
De doorzichtige naalddop, het alcoholdoekje, het wattenbolletje of gaasje en de verpakking
kunnen in de vuilnisbak worden gegooid
Als u geen speciale container voor scherpe artikelen heeft, kunt u een huishoudelijke container
gebruiken die:
o
gemaakt is van een stevig kunststof,
o
kan worden gesloten met een nauwsluitende, lekbestendige deksel, waar scherpe
artikelen niet doorheen kunnen steken,
o
rechtop en stabiel staat tijdens gebruik,
o
lekbestendig is, en
o
correct geëtiketteerd om te waarschuwen voor gevaarlijk afval in de container.
Wanneer uw naaldencontainer bijna vol is, moet u uw lokale voorschriften volgen om op de juiste
manier uw naaldencontainer te vernietigen.
Gooi uw gebruikte naaldencontainer
niet
in de vuilnisbak.
Gebruik uw gebruikte naaldencontainer
niet
opnieuw.
Figuur N
170
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Libmyris 80 mg oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit
adalimumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Uw arts zal u ook een
patiëntenkaart
geven, deze bevat belangrijke veiligheidsinformatie
waar u zich bewust van moet zijn voordat u Libmyris gaat gebruiken en tijdens de therapie met
Libmyris. Houd deze
patiëntenkaart
bij u
tijdens de behandeling en tot 4 maanden nadat u
de laatste Libmyris-injectie heeft gehad.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Libmyris en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Gebruiksaanwijzing
1.
Wat is Libmyris en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Libmyris bevat de werkzame stof adalimumab.
Libmyris is bedoeld voor het behandelen van
•
Reumatoïde artritis
•
Plaque psoriasis
•
Hidradenitis suppurativa
•
Ziekte van Crohn
•
Colitis ulcerosa
•
Niet-infectieuze uveïtis
De werkzame stof in Libmyris, adalimumab, is een humaan monoklonaal antilichaam. Monoklonale
antilichamen zijn eiwitten die zich binden aan een specifiek doeleiwit.
Het doeleiwit van adalimumab is een eiwit genaamd tumor necrose factor (TNFα), dat een rol speelt
bij het immuunsysteem (afweersysteem) en dat in verhoogde mate aanwezig is bij de bovenstaand
genoemde ontstekingsziekten. Door te binden aan TNFα, zorgt
Libmyris voor een afname van het
ontstekingsproces in genoemde ziekten.
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
171
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van matige tot ernstige reumatoïde artritis bij
volwassenen. U zult waarschijnlijk eerst andere geneesmiddelen hebben ontvangen, zoals
bijvoorbeeld methotrexaat. Wanneer u onvoldoende heeft gereageerd op deze geneesmiddelen, zult u
Libmyris krijgen.
Libmyris kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve
reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaatbehandeling.
Libmyris kan de, door ontstekingsziekte veroorzaakte, schade aan de gewrichten remmen en helpen
om de gewrichten vrijer te kunnen bewegen.
Uw arts zal besluiten of Libmyris alleen of Libmyris in combinatie met methotrexaat gebruikt moet
worden.
Plaque psoriasis
Plaque psoriasis is een huidaandoening die rode, schilferige, korstige plekken op de huid
veroorzaakt, die bedekt zijn met zilverachtige schubben. Plaque psoriasis kan ook een effect hebben
op de nagels, waardoor deze afbrokkelen, dik worden en van het nagelbed loskomen, wat pijnlijk kan
zijn.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij
volwassenen.
Hidradenitis suppurativa
Hidradenitis suppurativa (ook wel acne inversa genoemd) is een chronische, vaak pijnlijke
huidaandoening met ontstekingen. De symptomen kunnen bestaan uit pijnlijke zwellingen (abcessen)
waar pus uit kan komen. Er zijn bepaalde gebieden van de huid die het vaakst aangetast worden,
zoals onder de borsten, de oksels, de binnenkant van de dijen, de liezen en de billen. Op de
aangedane gebieden kunnen littekens ontstaan.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
•
matige tot ernstige hidradenitis suppurativa bij volwassenen en
•
matige tot ernstige hidradenitis suppurativa bij jongeren van 12 tot en met 17 jaar.
Libmyris kan het aantal zwellingen (abcessen) veroorzaakt door de ziekte verminderen en ook de
pijn die vaak met de aandoening gepaard gaat. Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen
krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
•
matige tot ernstige ziekte van Crohn bij volwassenen en
•
matige tot ernstige ziekte van Crohn bij kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar.
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de dikke darm.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
•
matige tot ernstige colitis ulcerosa bij volwassenen en
172
•
matige tot ernstige colitis ulcerosa bij kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
Niet-infectieuze uveïtis
Niet-infectieuze uveïtis is een ontstekingsziekte die effect heeft op bepaalde delen van het oog.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
•
volwassenen met niet-infectieuze uveïtis die een ontsteking hebben die de achterkant van het
oog treft
•
kinderen met chronische niet-infectieuze uveïtis vanaf 2 jaar die een ontsteking hebben die
de voorkant van het oog treft.
Deze ontsteking kan leiden tot een afname van het gezichtsvermogen en/of de aanwezigheid van
vlekjes in het oog (zwarte puntjes of slierten die bewegen in het gezichtsveld, ook wel ‘mouches
volantes’ genoemd). Libmyris werkt om deze ontsteking te verminderen. Het is mogelijk dat u eerst
andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die geneesmiddelen, zult u Libmyris
krijgen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft actieve tuberculose of een andere ernstige infectie (zie ook “Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?”). Het is belangrijk dat u uw arts symptomen van een infectie
vertelt, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
•
U lijdt aan matig tot ernstig hartfalen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u
een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook “Wanneer moet u extra voorzichtig
zijn met dit middel?”).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties
•
Als u allergische reacties met symptomen als benauwdheid, piepende ademhaling, duizeligheid,
zwelling of uitslag krijgt, injecteer dan geen Libmyris meer, maar neem direct contact op met
uw arts aangezien, in zeldzame gevallen, deze reacties levensbedreigend kunnen zijn.
Infecties
•
•
Als u een infectie heeft, zoals een langdurige infectie of een infectie in een deel van het
lichaam (bijvoorbeeld een open been), neem dan altijd contact op met uw arts voor u start met
het gebruik van Libmyris. Neem bij twijfel contact op met uw arts.
Door het gebruik van Libmyris kunt u makkelijker infecties oplopen. Dit risico kan groter zijn
wanneer u problemen heeft met uw longen. Deze infecties kunnen ernstig zijn. Voorbeelden
van dergelijke infecties zijn:
o
tuberculose
o
infecties veroorzaakt door virussen, schimmels, parasieten of bacteriën
o
bloedvergiftiging
In zeldzame gevallen zouden deze infecties tot de dood kunnen leiden. Het is daarom
belangrijk om uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te
geven.
173
•
•
•
Mogelijk zal uw arts besluiten de behandeling met Libmyris tijdelijk stop te zetten.
Informeer uw arts als u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties (zoals
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose) vaak voorkomen.
Informeer uw arts als u infecties heeft gehad die steeds terugkomen, of andere aandoeningen
die het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
Als u ouder dan 65 jaar bent, kunt u vatbaarder zijn voor infecties terwijl u Libmyris gebruikt.
U en uw arts moeten extra letten op verschijnselen van een infectie terwijl u met Libmyris
behandeld wordt. Het is belangrijk om uw arts in te lichten als u verschijnselen van een
infectie krijgt zoals koorts, wondjes, moeheid of gebitsproblemen.
Tuberculose
•
Het is heel belangrijk dat u het uw arts vertelt als u ooit tuberculose heeft gehad, of als u in het
verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad. Als u actieve
tuberculose heeft, gebruik Libmyris dan niet.
o
Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met adalimumab, zal
uw arts u onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat u wordt behandeld met
Libmyris. Dit zal een grondige medische evaluatie omvatten, waarbij uw medische
geschiedenis zal worden doorgenomen en gepaste screening tests zullen worden
uitgevoerd (bijvoorbeeld een röntgenfoto van uw borst (thorax) zal worden gemaakt en
een tuberculine test zal worden uitgevoerd). De wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd en
resultaten moeten op uw
patiëntenkaart
worden aangegeven.
o
Het kan zijn dat tuberculose zich ontwikkelt tijdens de behandeling met Libmyris, zelfs
wanneer u bent behandeld ter preventie van tuberculose.
o
Wanneer u tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose
(bijvoorbeeld hoest die niet overgaat, gewichtsverlies, gebrek aan energie, lichte koorts),
of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
Hepatitis B
•
Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B-virus (HBV), als u een actieve HBV
infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op HBV.
o
Uw arts dient u op HBV te testen. Bij mensen die drager zijn van HBV, kan adalimumab
ervoor zorgen dat het virus weer actief wordt.
o
In sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het
immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV levensbedreigend zijn.
Chirurgische of tandheelkundige ingrepen
•
Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u
Libmyris gebruikt. Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met
Libmyris aanbevelen.
Demyeliniserende aandoeningen
•
Als u een demyeliniserende aandoening heeft of ontwikkelt (een ziekte die de isolerende lagen
rondom de zenuwen aantast, zoals multipele sclerose) zal uw arts beslissen of u Libmyris kunt
gebruiken of kan blijven gebruiken. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
symptomen krijgt zoals veranderingen in gezichtsvermogen, zwakte in armen of benen of
gevoelloosheid of tinteling in een deel van het lichaam.
Vaccinaties
•
Bepaalde vaccinaties kunnen infecties veroorzaken en mogen niet gegeven worden tijdens de
Libmyris-therapie.
o
Vraag uw arts om advies, voordat u een vaccinatie krijgt.
174
o
o
Het wordt aanbevolen dat kinderen, indien mogelijk, alle geplande vaccinaties behorend
bij hun leeftijd krijgen voordat gestart wordt met Libmyris.
Wanneer u met Libmyris werd behandeld tijdens uw zwangerschap, kan uw kind tot
ongeveer vijf maanden na de laatste dosis Libmyris die u tijdens uw zwangerschap
toegediend heeft gekregen een verhoogd risico hebben om een dergelijke infectie te
krijgen. Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de
hoogte stelt wanneer u tijdens uw zwangerschap Libmyris heeft gebruikt, zodat zij kunnen
beslissen wanneer uw kind een vaccin zou moeten krijgen.
Hartfalen
•
Als u lijdt aan licht hartfalen en wordt behandeld met Libmyris dan moet het verloop van uw
hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte
brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad. Als u nieuwe symptomen van
hartfalen ontwikkelt of als bestaande symptomen verergeren (zoals kortademigheid of
gezwollen voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Uw arts beslist dan of u
Libmyris moet gebruiken.
Koorts, kneuzingen, bloedingen of bleek zien
•
Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt
die helpen om infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen. Uw
arts kan besluiten de therapie te stoppen. Als u merkt dat u koorts heeft die niet overgaat, u
snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg bleek ziet, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts.
Kanker
•
Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij kinderen en
volwassen patiënten die adalimumab of andere TNF-blokkers gebruikten.
o
Mensen met een ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben
zouden een hoger dan gemiddeld risico kunnen lopen om een lymfoom (kanker die het
lymfesysteem aantast) en leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast) te krijgen.
o
Als u Libmyris gebruikt, kan het risico op het krijgen van een lymfoom, leukemie of een
andere vorm van kanker toenemen. In zeldzame gevallen is een ongebruikelijk en ernstig
type lymfoom waargenomen bij patiënten die adalimumab gebruikten. Sommige van deze
patiënten werden ook behandeld met azathioprine of 6-mercaptopurine.
o
Informeer uw arts wanneer u azathioprine of 6-mercaptopurine met Libmyris gebruikt.
o
Gevallen van niet-melanoom huidkanker zijn voorgekomen bij patiënten die adalimumab
gebruiken.
o
Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als bestaande
huidlaesies van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, geweest bij patiënten met een specifiek
soort longziekte,
Chronic Obstructive Pulmonary Disease
(COPD) die behandeld worden met
een andere TNF-blokker. Als u lijdt aan COPD, of als u veel rookt, dan moet u met uw arts
bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u geschikt is.
•
Auto-immuunziekte
•
In zeldzame gevallen, kan Libmyris-behandeling leiden tot een lupus-achtig syndroom. Neem
contact op met uw arts als zich symptomen voordoen zoals aanhoudende onverklaarbare
huiduitslag, koorts, gewrichtspijn of vermoeidheid.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
•
Vaccinaties: indien mogelijk zou uw kind alle vaccinaties gekregen moeten hebben voordat
gestart wordt met de Libmyris-behandeling.
175
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Libmyris nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan uw arts of
apotheker.
Gebruik Libmyris niet samen met geneesmiddelen die de volgende werkzame stoffen bevatten in
verband met een verhoogd risico op ernstige infectie:
•
anakinra
•
abatacept.
Libmyris kan worden gebruikt in combinatie met:
•
methotrexaat
•
bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide
en injecteerbare goudpreparaten)
•
steroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s).
Neem bij vragen contact op met uw arts.
Zwangerschap en borstvoeding
•
U dient het gebruik van een goed voorbehoedsmiddel te overwegen om zwangerschap te
voorkomen en het gebruik ervan voort te zetten tot minimaal 5 maanden na de laatste
Libmyris-behandeling.
•
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op
met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
•
Libmyris mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat noodzakelijk is.
•
Volgens een studie bij zwangere vrouwen was er geen hoger risico op geboorteafwijkingen
bij moeders die tijdens de zwangerschap adalimumab hadden gebruikt in vergelijking met
moeders met dezelfde ziekte die geen adalimumab hadden gebruikt.
•
Libmyris kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
•
Wanneer u tijdens uw zwangerschap Libmyris gebruikt, kan uw kind een verhoogd risico
hebben om een infectie te krijgen.
•
Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de hoogte stelt
van uw gebruik van Libmyris tijdens uw zwangerschap voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Voor meer informatie over vaccinaties, zie de rubriek “Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?”.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Libmyris kan een gering effect hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om te fietsen of
machines te bedienen. Het gevoel dat de kamer draait en stoornissen met het gezichtsvermogen
kunnen optreden na gebruik van Libmyris.
Libmyris bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,8 ml, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering Libmyris voor alle goedgekeurde indicaties staan beschreven in de
onderstaande tabel. Uw arts kan een andere sterkte van Libmyris voorschrijven als u een andere dosis
nodig heeft.
176
Reumatoïde artritis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Volwassenen
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
40 mg eenmaal per twee weken. Bij reumatoïde artritis wordt
methotrexaat voortgezet terwijl
u Libmyris gebruikt. Als uw arts
besluit dat methotrexaat niet
geschikt is, kan Libmyris alleen
worden gegeven.
Als u reumatoïde artritis heeft en
geen methotrexaat krijgt tijdens
uw behandeling met Libmyris,
kan uw arts beslissen om
eenmaal per week 40 mg
Libmyris voor te schrijven of
80 mg eenmaal per twee weken.
Plaque psoriasis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Volwassenen
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Startdosis van 80 mg (één
injectie van 80 mg), gevolgd
door 40 mg eenmaal per twee
weken, vanaf één week na de
startdosering.
Opmerkingen
Als u onvoldoende heeft
gereageerd, kan uw arts de dosis
verhogen naar 40 mg eenmaal
per week of 80 mg eenmaal per
twee weken.
Hidradenitis suppurativa
Leeftijd of lichaamsgewicht
Volwassenen
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Startdosis van 160 mg (twee
injecties van 80 mg op één dag
of één injectie van 80 mg per
dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door een dosis
van 80 mg (één injectie van
80 mg) twee weken later. Na
nog eens twee weken wordt de
behandeling voortgezet met een
dosis van 40 mg eenmaal per
week of 80 mg eenmaal per
twee weken, zoals
voorgeschreven door uw arts.
Opmerkingen
Het wordt aanbevolen om
dagelijks een antiseptisch
middel te gebruiken op de
aangedane gebieden.
177
Jongeren van 12 tot en met 17
jaar met een gewicht van 30 kg
of meer
Startdosis van 80 mg (één
injectie van 80 mg), gevolgd
door 40 mg eenmaal per twee
weken, vanaf één week daarna.
Als u onvoldoende heeft
gereageerd op Libmyris 40 mg
eenmaal per twee weken, kan
uw arts de dosis verhogen naar
40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen om
dagelijks een antiseptisch
middel te gebruiken op de
aangedane gebieden.
Ziekte van Crohn
Leeftijd of lichaamsgewicht
Kinderen, jongeren en
volwassenen vanaf 6 jaar met
een gewicht van 40 kg of meer
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Startdosis van 80 mg (één
injectie van 80 mg), gevolgd
door 40 mg twee weken later.
Als een snellere respons nodig
is, kan uw arts een startdosis van
160 mg voorschrijven (twee
injecties van 80 mg op één dag
of één injectie van 80 mg per
dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg
(één injectie van 80 mg) twee
weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Opmerkingen
Uw arts kan de dosis verhogen
naar 40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren van 6 tot
en met 17 jaar die minder dan
40 kg wegen
De Libmyris 80 mg voorgevulde spuit mag niet worden gebruikt
bij kinderen of jongeren met de ziekte van Crohn die minder dan
40 kg wegen, aangezien het niet mogelijk is om doses van minder
dan 80 mg toe te dienen.
Colitis ulcerosa
Leeftijd of lichaamsgewicht
Volwassenen
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Startdosis van 160 mg (twee
injecties van 80 mg op één dag
of één injectie van 80 mg per
dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg
(één injectie van 80 mg) twee
weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Opmerkingen
Uw arts kan de dosis verhogen
naar 40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
178
Kinderen en jongeren vanaf 6
Eerste dosering van 80 mg (één
jaar die minder dan 40 kg wegen injectie met 80 mg), gevolgd
door 40 mg (één injectie met
40 mg) twee weken later.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Kinderen en jongeren vanaf 6
jaar die meer dan 40 kg wegen
Eerste dosering van 160 mg
(twee injecties met 80 mg op
één dag of één injectie met
80 mg per dag op twee
opeenvolgende dagen), gevolgd
door 80 mg (één injectie met
80 mg) twee weken later.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 80 mg eenmaal per
twee weken.
U dient door te gaan met het
toedienen van adalimumab in
uw gebruikelijke dosering, zelfs
als u 18 jaar bent geworden.
U dient door te gaan met het
toedienen van adalimumab in
uw gebruikelijke dosering, zelfs
als u 18 jaar bent geworden.
Niet-infectieuze uveïtis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Volwassenen
Hoeveel en hoe vaak te
gebruiken?
Startdosis van 80 mg (één
injectie van 80 mg), gevolgd
door 40 mg eenmaal per twee
weken vanaf één week na de
startdosis.
Opmerkingen
Kinderen en jongeren vanaf 2
jaar die 30 kg of meer wegen
Corticosteroïden of andere
geneesmiddelen die het
immuunsysteem beïnvloeden
kunnen worden voortgezet naast
het gebruik van Libmyris.
Libmyris kan ook alleen worden
gebruikt.
40 mg eenmaal per twee weken Uw arts kan een startdosis van
80 mg voorschrijven om toe te
dienen één week voor aanvang
van de gebruikelijke dosis van
40 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen Libmyris
te gebruiken in combinatie met
methotrexaat
Hoe en waar dient u Libmyris toe?
Libmyris wordt toegediend via een injectie onder de huid (door subcutane injectie).
Gedetailleerde instructies over hoe u Libmyris moet injecteren vindt u in rubriek 7
“Gebruiksaanwijzing”.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u Libmyris per ongeluk vaker heeft geïnjecteerd dan uw arts of apotheker u heeft verteld,
neem dan meteen contact op met uw arts of apotheker en vertel hun dat u te veel heeft gebruikt.
Houd altijd de buitenverpakking van het geneesmiddel bij de hand, ook al is deze leeg.
179
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u uzelf bent vergeten te injecteren, zult u de eerstvolgende injectie Libmyris moeten nemen
zodra u het zich weer herinnert. De volgende injectie zult u moeten nemen op de dag dat u volgens
uw originele schema ook uw volgende injectie had moeten nemen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
De beslissing om te stoppen met het gebruik van Libmyris moet worden besproken met uw arts. Uw
symptomen kunnen terugkeren als u stopt met het gebruik van Libmyris.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd. Sommige bijwerkingen kunnen
echter ernstig zijn en behandeling vereisen. Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 4 maanden
na de laatste Libmyris injectie.
Informeer uw arts meteen wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont:
•
ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie
•
opgezwollen gezicht, handen of voeten
•
ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken
•
kortademigheid bij lichamelijke inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de
voeten
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont:
•
tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend
gevoel bij urineren
•
verzwakt of moe voelen
•
hoesten
•
tintelingen
•
gevoelloosheid
•
dubbelzien
•
verzwakte armen of benen
•
een bult of open zweer die niet geneest
•
tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals
aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid
De hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven
bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met adalimumab:
Zeer vaak
(kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10 mensen)
•
reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk)
•
infecties van de ademhalingswegen (waaronder verkoudheid, loopneus, ontsteking van de
neusbijholten, longontsteking)
•
hoofdpijn
•
buikpijn
•
misselijkheid en braken
•
huiduitslag
•
pijn in de spieren, gewrichtsbanden, pezen en botten
Vaak
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 10 mensen)
•
ernstige infecties (waaronder bloedvergiftiging en influenza)
•
darminfecties (waaronder gastro-enteritis)
180
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
huidinfecties (waaronder cellulitis en gordelroos)
oorontstekingen
mondinfecties (waaronder gebitsinfecties en koortslip)
genitale infecties
urineweginfectie
schimmelinfecties
gewrichtsinfecties
goedaardige gezwellen
huidkanker
allergische reacties (waaronder hooikoorts)
uitdroging
stemmingswisselingen (waaronder depressie)
angst
moeite hebben met slapen
gevoelsstoornissen zoals tintelingen, prikkelingen of verdoofdheid
migraine
zenuwwortelcompressie (waaronder lage rugpijn en pijn in de benen)
gezichtsstoornissen
oogontsteking
ontsteking van het ooglid en zwelling van het oog
draaiduizeligheid met stoornis in het evenwicht (vertigo)
gevoel van snelle hartslag
hoge bloeddruk
blozen
hematoom (bloeduitstorting)
hoesten
astma
kortademigheid
maag-darmbloeding
dyspepsie (spijsverteringsmoeilijkheden, opgeblazen gevoel, brandend maagzuur)
oprispingen
siccasyndroom (waaronder droge ogen en droge mond)
jeuk
jeukende huiduitslag
blauwe plekken
ontsteking van de huid (zoals eczeem)
breken van vingernagels en teennagels
overmatig zweten
haaruitval
opnieuw voorkomen of verslechteren van psoriasis
spierspasmen
bloed in de urine
nierfunctiestoornissen
pijn op de borst
zwelling (oedeem)
koorts
vermindering van het aantal bloedplaatjes wat het risico op bloedingen of blauwe plekken
vergroot
vertraagd herstel
Soms
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 100 mensen)
•
opportunistische infecties (waaronder tuberculose en andere infecties die voorkomen wanneer
de weerstand tegen ziekte verlaagd is)
•
infecties van het zenuwstelsel (waaronder virale meningitis)
181
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ooginfecties
bacteriële infecties
diverticulitis (ontsteking en infectie van de dikke darm)
kanker
kanker van het lymfesysteem
melanoom
aandoeningen aan het afweersysteem die de longen, huid en lymfeklieren aan kunnen tasten
(meestal uit zich dit als een ontstekingsziekte, ook wel sarcoïdose genoemd)
vasculitis (ontsteking van een bloedvat)
trillen of beven
neuropathie (zenuwaandoening)
beroerte
gehoorverlies, oorsuizen
gevoel van onregelmatige hartslag zoals het overslaan van een hartslag
hartproblemen die kortademigheid of gezwollen enkels kunnen veroorzaken
hartaanval
een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, ontsteking en dichtslibben van een
ader, blokkade van een bloedvat
longziekten die kortademigheid veroorzaken (waaronder ontsteking)
longembolie (afsluiting van een longslagader)
pleurale effusie (abnormale vochtophoping tussen de borstvliezen)
ontsteking van de alvleesklier wat een hevige pijn in de buik en rug veroorzaakt
moeilijkheden met slikken
zwelling van het gezicht
galblaasontsteking, galstenen
leververvetting
nachtzweten
litteken
abnormale afbraak van spieren
systemische lupus erythematodes (met ontstekingen van huid, hart, longen, gewrichten en
andere orgaansystemen)
onderbrekingen van de slaap
impotentie
ontstekingen
Zelden
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 1.000 mensen)
•
leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast)
•
ernstige allergische reactie met shock
•
multipele sclerose
•
zenuwstoornissen (zoals oogzenuwontsteking en Guillain-Barré-syndroom dat spierzwakte,
abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam kan veroorzaken
•
hartstilstand
•
longfibrose (vorming van littekenweefsel in de long)
•
darmperforatie (gat in de darm)
•
hepatitis
•
reactivatie van hepatitis B
•
auto-immuun hepatitis (ontsteking van de lever die wordt veroorzaakt door het eigen
immuunsysteem van het lichaam)
•
cutane vasculitis (ontsteking van bloedvaten in de huid)
•
Stevens-Johnson-syndroom (vroege symptomen zijn onder andere algeheel ongemak, koorts,
hoofdpijn en huiduitslag)
•
zwelling van het gezicht gecombineerd met allergische reacties
•
erythema multiforme (ontstoken huiduitslag)
•
lupus-achtig syndroom
182
•
•
angio-oedeem (plaatselijke zwelling van de huid)
lichenoïde huidreactie (jeukende, rood-paarse huiduitslag)
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
•
hepatosplenisch T-cellymfoom (een zeldzame kanker in het bloed die vaak dodelijk is)
•
Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker)
•
Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade
•
leverfalen
•
verergering van een aandoening genaamd dermatomyositis (zich uitend als huiduitslag samen
met spierzwakte)
•
gewichtstoename (bij de meeste patiënten was sprake van een kleine gewichtstoename)
Sommige bijwerkingen die waargenomen werden met adalimumab hebben geen symptomen en
kunnen alleen waargenomen worden door middel van bloedonderzoek.
Hieronder vallen:
Zeer vaak
(kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10 mensen)
•
verlaagd aantal witte bloedcellen
•
verlaagd aantal rode bloedcellen
•
verhoogde concentratie vetten in het bloed
•
verhoogde leverenzymen
Vaak
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 10 mensen)
•
verhoogd aantal witte bloedcellen
•
verlaagd aantal bloedplaatjes
•
toegenomen hoeveelheid urinezuur in het bloed
•
afwijkende bloedwaarden voor natrium
•
lage bloedwaarden voor calcium
•
lage bloedwaarden voor fosfaat
•
hoge bloedsuiker
•
hoge bloedwaarden voor lactaatdehydrogenase
•
aanwezigheid van autoantilichamen in het bloed
•
lage bloedwaarden kalium
Soms
(kan voorkomen bij maximaal 1 tot 100 mensen)
•
verhoogde bloedwaarden voor bilirubine (met dit bloedonderzoek wordt gekeken hoe goed de
lever werkt)
Zelden
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 1.000 mensen)
•
verlaagd aantal witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket/de
blisterverpakking/de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
183
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Alternatieve bewaring:
Wanneer nodig (bijvoorbeeld als u op reis bent), mag een enkele Libmyris voorgevulde spuit
bewaard worden bij 20°C tot 25°C gedurende maximaal 14 dagen – zorg ervoor dat de spuit
beschermd wordt tegen licht. Eenmaal uit de koelkast gehaald voor bewaring bij 20°C tot 25°C,
moet de spuit binnen de 14 dagen gebruikt worden of worden afgevoerd,
ook als deze in de
koelkast wordt teruggelegd.
Schrijf de datum waarop de spuit voor de eerste keer uit de koelkast wordt gehaald op en de datum
waarna de spuit moet worden afgevoerd.
Gebruik dit geneesmiddel niet als de vloeistof troebel is, verkleurd is of vlokken of deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op
de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is adalimumab.
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, sucrose, polysorbaat 80, water voor injecties,
zoutzuur (voor pH aanpassing) en natriumhydroxide (voor pH aanpassing).
Hoe ziet Libmyris eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Libmyris 80 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit wordt geleverd als een steriele
oplossing van 80 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml conserveringsmiddelvrij oplosmiddel.
De Libmyris voorgevulde spuit is een glazen spuit die een oplossing van adalimumab bevat.
Elke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit verpakt in een blisterverpakking, met 1 alcoholdoekje.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2–18
61118 Bad Vilbel
Duitsland
Fabrikant
Ivers-Lee CSM
Marie-Curie-Str.8
79539 Lörrach,
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
EG (Eurogenerics) NV
Tél/Tel: +32 24797878
Lietuva
UAB „STADA Baltics“
Tel: +370 52603926
184
България
STADA Bulgaria EOOD
Teл.: +359 29624626
Česká republika
STADA PHARMA CZ s.r.o.
Tel: +420 257888111
Danmark
STADA Nordic ApS
Tlf: +45 44859999
Deutschland
STADAPHARM GmbH
Tel: +49 61016030
Eesti
UAB „STADA Baltics“
Tel: +370 52603926
Ελλάδα
STADA Arzneimittel AG
Τηλ: +30 2106664667
España
Laboratorio STADA, S.L.
Tel: +34 934738889
France
Biogaran SAS
Tél: +33 155724100
Hrvatska
STADA d.o.o.
Tel: +385 13764111
Ireland
Clonmel Healthcare Ltd.
Tel: +353 526177777
Ísland
STADA Arzneimittel AG
Sími: +49 61016030
Italia
EG SpA
Tel: +39 028310371
Κύπρος
STADA Arzneimittel AG
Τηλ: +30 2106664667
Latvija
UAB „STADA Baltics“
Tel: +370 52603926
Luxembourg/Luxemburg
EG (Eurogenerics) NV
Tél/Tel: +32 4797878
Magyarország
STADA Hungary Kft
Tel.: +36 18009747
Malta
Pharma.MT Ltd
Tel: +356 21337008
Nederland
Centrafarm B.V.
Tel.: +31 765081000
Norge
STADA Nordic ApS
Tlf: +45 44859999
Österreich
STADA Arzneimittel GmbH
Tel: +43 136785850
Polska
STADA Poland Sp. z.o o.
Tel: +48 227377920
Portugal
Stada, Lda.
Tel: +351 211209870
România
STADA M&D SRL
Tel: +40 213160640
Slovenija
Stada d.o.o.
Tel: +386 15896710
Slovenská republika
STADA PHARMA Slovakia, s.r.o.
Tel: +421 252621933
Suomi/Finland
STADA Nordic ApS, Suomen sivuliike
Puh/Tel: +358 207416888
Sverige
STADA Nordic ApS
Tel: +45 44859999
United Kingdom (Northern Ireland)
STADA Arzneimittel AG
Tel: +49 61016030
185
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
186
7.
Gebruiksaanwijzing
GEBRUIKSAANWIJZING
Libmyris (adalimumab) voorgevulde spuit
80 mg/0,8 ml oplossing voor injectie, voor subcutaan gebruik
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig door voordat u de Libmyris voorgevulde spuit voor
eenmalig gebruik gebruikt
Libmyris voorgevulde spuit
Vingergreep
Naalddop
Zuiger
Belangrijke informatie die u moet weten voordat u Libmyris voorgevulde spuit voor eenmalig
gebruik injecteert
Belangrijke informatie:
•
Alleen voor subcutane injectie
•
Gebruik de spuit
niet
en bel uw zorgverlener of apotheker als de:
o
oplossing troebel of verkleurd is of als er vlokken of deeltjes zichtbaar zijn
o
uiterste houdbaarheidsdatum (EXP) is verstreken
o
vloeistof bevroren is geweest (zelfs niet als deze weer ontdooid is) of in direct zonlicht
heeft gelegen
o
voorgevulde spuit is gevallen of bekneld is geweest
•
Laat de naalddop zitten tot vlak voor het injecteren. Houd Libmyris buiten het zicht en bereik
van kinderen.
•
Zie rubriek 5 van de bijsluiter voor de instructie hoe u Libmyris voorgevulde spuit voor
eenmalig gebruik moet bewaren.
Voor het injecteren:
Uw zorgverlener moet u laten zien hoe u Libmyris voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik kunt
gebruiken voordat u deze voor het eerst gebruikt.
Gebruik van deze adalimumab spuit:
Zelfs als u in het verleden andere adalimumab-spuiten die op de markt zijn hebt gebruikt, lees dan de
instructies volledig door, zodat u begrijpt hoe u dit apparaat op de juiste manier kunt gebruiken
voordat u gaat injecteren.
Heeft u vragen over het gebruik van de Libmyris voorgevulde spuit?
Neem contact op met uw zorgverlener als u vragen heeft.
Voorbereiding voor het injecteren van Libmyris voorgevulde spuit
STAP 1: Haal de spuit uit de koelkast en laat de spuit gedurende 15-30 minuten opwarmen tot
20°C - 25°C
1.1 Haal Libmyris uit de koelkast (zie figuur A).
187
1.2 Laat Libmyris vóór het injecteren 15 tot 30 minuten opwarmen tot 20°C tot 25°C (zie figuur B).
o
o
o
Verwijder de grijze naalddop
niet
totdat Libmyris 20°C tot 25°C heeft bereikt.
Verwarm Libmyris
niet
op een andere manier. Verwarm het bijvoorbeeld
niet
in een magnetron of in
heet water.
Gebruik de voorgevulde spuit
niet
als de vloeistof bevroren is geweest (zelfs niet als deze weer
ontdooid is).
Figuur A
15–30
Min.
Figuur B
STAP 2: Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum en de injectievloeistof
2.1 Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (zie figuur C).
o
Gebruik de voorgevulde spuit
niet
als de uiterste houdbaarheidsdatum (EXP) is
verstreken.
2.2 Controleer de vloeistof in de spuit om er zeker van te zijn dat die helder en kleurloos is (figuur C).
o
Gebruik de spuit
niet
en bel uw zorgverlener of apotheker als: de vloeistof troebel is,
verkleurd is of als er vlokken of deeltjes in zitten.
Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum en
de injectievloeistof
EXP: MM/JJJJ
Figuur C
STAP 3: Leg alle artikelen klaar en was de handen
3.1 Plaats het volgende op een schoon, plat oppervlak (zie figuur D):
o
1 voorgevulde spuit en alcoholdoekje voor eenmalig gebruik.
o
1 wattenbolletje of gaasje (niet inbegrepen).
o
Veilige naaldencontainer (niet inbegrepen). Zie stap 9.
3.2 Was en droog uw handen (zie figuur E).
188
Alcohol
doekje
Figuur D
Figuur E
Het injecteren met Libmyris voorgevulde spuit
STAP 4: Kies en reinig de injectieplaats
4.1 Kies een injectieplaats (zie figuur F):
o
o
o
Aan de voorkant van uw bovenbeen of
Uw buik op tenminste 5 cm van uw navel.
Op een andere plaats dan uw laatste injectieplaats (ten minste 3 cm van de laatste
injectieplaats).
4.2 Veeg de injectieplaats in een draaiende beweging schoon met het alcoholdoekje (zie figuur G).
o
o
Injecteer niet door kleding heen.
Injecteer niet in een gebied waar de huid zeer doet, blauwe plekken vertoont, rood
gekleurd is, hard is, littekens heeft, striae heeft of gebieden met psoriasis heeft.
Figuur F
Figuur G
189
STAP 5: Verwijder de naalddop
5.1 Houd de voorgevulde spuit in één hand (zie figuur H).
5.2 Trek de naalddop voorzichtig recht eraf met de andere hand (zie figuur H).
Gooi de naalddop weg.
Plaats de dop niet opnieuw op de naald.
Raak de naald niet aan met uw vingers en laat de naald nergens mee in aanraking komen.
Houd de voorgevulde spuit met de naald naar boven gericht. Mogelijk ziet u lucht in de
voorgevulde spuit. Duw de zuiger langzaam naar binnen om de lucht door de naald naar
buiten te duwen.
o
U kunt een druppel vloeistof aan het einde van de naald zien. Dit is normaal.
o
o
o
o
Figuur H
STAP 6: Pak de spuit vast en knijp in de huid
6.1 Houd de voorgevulde spuit in één hand tussen duim en wijsvinger, als een potlood (zie figuur I).
Trek de zuiger op geen enkel moment terug.
6.2 Knijp voorzichtig met uw andere hand in het gebied van de gereinigde huid van uw injectieplaats
(buik of bovenbeen) (zie figuur J). Houd de huid stevig vast.
Figuur I
190
Figuur J
STAP 7: Injecteer het geneesmiddel
7.1 Steek de naald met een snelle, dartachtige beweging in een hoek van ongeveer 45 graden in de
samengeknepen huid (zie figuur K).
o
Als de naald erin zit, laat u de huid los.
7.2 Duw de zuiger langzaam helemaal naar beneden totdat alle vloeistof is geïnjecteerd en de
voorgevulde spuit leeg is (zie figuur L).
buik
Figuur K
of
bovenbeen
Figuur L
STAP 8: Laat de voorgevulde spuit naald uit de huid komen
8.1 Laat de zuiger langzaam los. De zuiger beweegt met uw vinger omhoog en trekt de naald vanuit de
injectieplaats in de naaldbeschermer (zie figuur M).
191
o
De naald wordt niet ingetrokken tenzij alle vloeistof is geïnjecteerd. Neem contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige als u denkt dat u geen volledige dosis heeft
gegeven.
o
Het is normaal om een veer rond de zuigerstang te zien als de naald is ingetrokken.
8.2 Druk na het voltooien van de injectie het wattenbolletje of gaasje op de huid op de injectieplaats.
o
Niet
wrijven.
o
Een kleine bloeding op de injectieplaats is normaal.
Figuur M
Het weggooien van Libmyris voorgevulde spuit
STAP 9: Gooi de gebruikte spuit in een naaldencontainer
9.1 Plaats uw gebruikte naalden, spuiten en scherpe voorwerpen direct na gebruik in een
naaldencontainer (zie figuur N).
o
Gooi losse naalden en spuiten
niet
in de vuilnisbak
9.2 De naalddop, het alcoholdoekje, het wattenbolletje of gaasje en de verpakking kunnen in de
vuilnisbak worden gegooid.
Figuur N
192
Aanvullende informatie voor verwijderen
•
Als u geen speciale container voor scherpe artikelen heeft, kunt u een huishoudelijke container
gebruiken die:
o
gemaakt is van een stevig kunststof,
o
kan worden gesloten met een nauwsluitende, lekbestendige deksel, waar scherpe artikelen
niet doorheen kunnen steken
o
rechtop en stabiel staat tijdens gebruik,
o
lekbestendig is, en
o
correct geëtiketteerd om te waarschuwen voor gevaarlijk afval in de container.
Wanneer uw naaldencontainer bijna vol is, moet u uw lokale voorschriften volgen om op de juiste
manier uw naaldencontainer te vernietigen.
Gooi uw gebruikte naaldencontainer
niet
in de vuilnisbak. Gebruik uw gebruikte naaldencontainer
niet
opnieuw.
Als u vragen heeft, neem dan contact op met uw zorgverlener voor hulp.
193
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
Eén voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Eén voorgevulde pen van 0,4 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.
Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt in Chinese
Hamster Ovariumcellen.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere en kleurloze oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Libmyris is in combinatie met methotrexaat geïndiceerd voor:
-
de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis
wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen (DMARD's), waaronder methotrexaat,
ontoereikend is gebleken.
-
de behandeling van volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve reumatoïde
artritis die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Libmyris kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of
wanneer voortzetting van de behandeling met methotrexaat ongewenst is.
Het is aangetoond dat adalimumab de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door
middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in
combinatie met methotrexaat.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Libmyris is in combinatie met methotrexaat geïndiceerd voor de behandeling van actieve
polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, bij patiënten vanaf de leeftijd van 2 jaar die een
ontoereikende respons hebben gehad op één of meerdere DMARD's. Libmyris kan als monotherapie
worden gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortzetting van de
behandeling met methotrexaat ongewenst is (voor de werkzaamheid van monotherapie zie
rubriek 5.1). Het gebruik van adalimumab is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 2 jaar.
Enthesitis-gerelateerde artritis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van actieve enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten
vanaf 6 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie of die
conventionele therapie niet verdragen (zie rubriek 5.1).
Axiale spondylartritis
Spondylitis ankylopoetica (AS)
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige actieve AS bij volwassenen die onvoldoende
gereageerd hebben op conventionele therapie.
Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met ernstige axiale spondylartritis
zonder röntgenologisch bewijs van AS, maar met objectieve tekenen van ontsteking door verhoogde
CRP en/of MRI, die een inadequate respons hebben gehad op, of die intolerant zijn voor, niet-steroïde
anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's).
Artritis psoriatica
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij
volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met DMARD's ontoereikend is gebleken.
Het is aangetoond dat adalimumab de mate van progressie van perifere gewrichtsschade remt zoals
gemeten door middel van röntgenonderzoek bij patiënten met het polyarticulaire symmetrische
subtype van de aandoening (zie rubriek 5.1) en dat adalimumab het lichamelijk functioneren verbetert.
Psoriasis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij
volwassen patiënten die in aanmerking komen voor systemische therapie.
Juveniele plaque psoriasis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige chronische plaque psoriasis bij kinderen en
adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of niet geschikt zijn voor,
topicale therapie en lichttherapieën.
Hidradenitis suppurativa (HS)
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige HS (acne inversa) bij
volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar met ontoereikende respons op een conventionele
systemische HS-behandeling (zie rubriek 5.1 en 5.2).
De ziekte van Crohn
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn, bij
volwassen patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een
wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele ziekte van Crohn
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn bij
kinderen (vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling
waaronder primaire voedingstherapie en een corticosteroïde en/of een immuunmodulerend middel, of
die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Colitis ulcerosa
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij
volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie,
waaronder corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele colitis ulcerosa
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij kinderen
(vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder
corticosteroïden en/of 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Uveïtis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van niet-infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior
en panuveïtis bij volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op
corticosteroïden, bij patiënten die minder corticosteroïden moeten gebruiken of voor wie een
corticosteroïde behandeling niet geschikt is.
Juveniele uveïtis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van juveniele chronische niet-infectieuze uveitis anterior
bij patiënten vanaf twee jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele
behandeling of deze niet verdragen, of voor wie conventionele behandeling niet geschikt is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Libmyris-behandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische
specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van de aandoeningen waarvoor Libmyris
is geïndiceerd. Oogartsen wordt geadviseerd om te overleggen met een geschikte specialist voor
aanvang van de behandeling met Libmyris (zie rubriek 4.4). Patiënten die behandeld worden met
Libmyris dient een speciale veiligheidsinformatiekaart voor patiënten (patiëntenkaart) gegeven te
worden.
Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Libmyris injecteren als hun arts
beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.
Gedurende de behandeling met Libmyris moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv.
corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.
Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Als een alternatieve dosis nodig is, moeten andere
adalimumab-producten die een dergelijke mogelijkheid bieden, worden gebruikt.
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis Libmyris voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab
eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie. Methotrexaat wordt
voortgezet tijdens de behandeling met Libmyris.
Glucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of analgetica kunnen
gedurende de behandeling met Libmyris worden gecontinueerd. Aangaande de combinatie met andere
antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubrieken 4.4 en 5.1.
Bij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben op Libmyris
40 mg eenmaal per twee weken baat hebben bij een verhoging van de dosis adalimumab tot 40 mg
eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken behandeling wordt
bereikt. Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het
geneesmiddel, dient heroverwogen te worden.
Onderbreking van de toediening
Het kan nodig zijn de toediening te onderbreken, bijvoorbeeld voor een operatie of wanneer een
ernstige infectie optreedt.
Beschikbare gegevens suggereren dat het opnieuw starten met adalimumab na stopzetting voor
70 dagen of langer, resulteerde in een even grote klinische respons en een vergelijkbaar
veiligheidsprofiel als voor de onderbreking.
Spondylitis ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS en artritis
psoriatica
De aanbevolen dosis Libmyris voor patiënten met AS, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch
bewijs van AS en voor patiënten met artritis psoriatica is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken
toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken behandeling wordt
bereikt. Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het
geneesmiddel, dient heroverwogen te worden.
Psoriasis
De aanbevolen dosering Libmyris voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg,
subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de
aanvangsdosis.
Als een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie
zorgvuldig te worden heroverwogen.
Na 16 weken kunnen patiënten die onvoldoende reageren op Libmyris 40 mg eenmaal per twee weken
baat hebben bij een verhoging van de dosis naar 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee
weken. Bij patiënten met onvoldoende respons op Libmyris dienen de voordelen en risico's van
voortgezette wekelijkse 40 mg of 80 mg eenmaal per twee weken zorgvuldig te worden afgewogen
nadat de dosis is verhoogd (zie rubriek 5.1). Als de respons voldoende is met 40 mg eenmaal per week
of 80 mg eenmaal per twee weken, kan de dosis vervolgens weer naar 40 mg eenmaal per twee weken
verlaagd worden.
Hidradenitis suppurativa (HS)
Het aanbevolen Libmyris-doseringsschema voor volwassen patiënten met HS start met 160 mg op dag
1 (dosis kan worden toegediend als vier injecties van 40 mg op één dag of als twee injecties van 40 mg
per dag op twee achtereenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg twee weken later op dag 15 (dosis
therapie voortgezet met een dosis van 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken
(toegediend als twee 40 mg injecties op één dag). Behandelingen met antibiotica mogen indien nodig
tijdens de behandeling met Libmyris worden voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de
behandeling met Libmyris dagelijks een lokaal antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Als de behandeling moet worden onderbroken, kan er opnieuw worden gestart met 40 mg Libmyris
per week of 80 mg eenmaal per twee weken (zie rubriek 5.1).
De verhouding tussen voordelen en risico's van aanhoudende langetermijnbehandeling moet
regelmatig geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
De ziekte van Crohn
Het aanbevolen Libmyris inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matig tot ernstig
actieve ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2. Indien er een snellere
respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (toegediend als vier 40 mg injecties
op één dag of als twee 40 mg injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg
in week 2 worden gebruikt (toegediend als twee 40 mg injecties op één dag), waarbij men zich ervan
bewust moet zijn dat het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.
Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane
injectie. Eventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Libmyris en symptomen van de ziekte
terugkeren, Libmyris opnieuw worden toegediend. Er is weinig ervaring met opnieuw toedienen na
meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.
Gedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd,
overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren op Libmyris 40 mg eenmaal per twee weken,
kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosis naar eenmaal per week Libmyris 40 mg of 80 mg
eenmaal per twee weken.
Sommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette
onderhoudsbehandeling tot en met week 12. Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te
worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.
Colitis ulcerosa
Het aanbevolen Libmyris inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matige tot ernstige
colitis ulcerosa is 160 mg in week 0 (toegediend als vier 40 mg injecties op één dag of als twee 40 mg
injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen) en 80 mg in week 2 (toegediend als twee 40 mg
injecties op één dag). Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee
weken via subcutane injectie.
Gedurende de onderhoudsbehandeling kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd,
overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren op 40 mg eenmaal per twee weken, kunnen
baat hebben bij een verhoging van de dosis naar eenmaal per week 40 mg Libmyris of 80 mg eenmaal
per twee weken.
Beschikbare gegevens tonen aan dat een klinische respons gewoonlijk binnen 2-8 weken behandeling
is bereikt. Behandeling met Libmyris dient niet te worden voortgezet bij patiënten die binnen deze
periode geen respons ervaren.
De aanbevolen dosering Libmyris voor volwassen patiënten met uveïtis bestaat uit een aanvangsdosis
van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis. Er is
beperkte ervaring met de start van behandeling met uitsluitend adalimumab. Behandeling met
Libmyris kan gestart worden in combinatie met corticosteroïden en/of andere niet-biologische
immuunmodulerende middelen. Corticosteroïden die gelijktijdig worden gebruikt kunnen worden
afgebouwd overeenkomstig de klinische praktijk, te beginnen twee weken na aanvang van de
behandeling met Libmyris.
De verhouding tussen voordelen en risico's van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Speciale populaties
Ouderen
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Nier- en/of leverfunctiestoornis
Adalimumab is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Er kan geen doseringsadvies worden
gegeven.
Pediatrische patiënten
Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Als een alternatieve dosis nodig is, moeten andere
adalimumab-producten die een dergelijke mogelijkheid bieden, worden gebruikt.
Juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf de leeftijd van 2 jaar
De aanbevolen dosis Libmyris voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de
leeftijd vanaf 2 jaar is gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 1). Libmyris wordt eenmaal per twee
weken toegediend via subcutane injectie.
Tabel 1 Libmyris dosis voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
10 kg tot < 30 kg
-
30 kg
40 mg eenmaal per twee weken
Beschikbare data geven aan dat klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen
respons ervaart binnen deze periode.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij patiënten jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
Enthesitis-gerelateerde artritis
De aanbevolen dosis Libmyris voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis met een leeftijd van 6
jaar of ouder is gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 2). Libmyris wordt eenmaal per twee weken
toegediend via subcutane injectie.
Tabel 2 Libmyris dosis voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
15 kg tot < 30 kg
-
30 kg
40 mg eenmaal per twee weken
dan 6 jaar.
Artritis psoriatica en axiale spondylartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij pediatrische patiënten voor de indicaties AS en
artritis psoriatica.
Juveniele plaque psoriasis
De aanbevolen dosis Libmyris voor patiënten met plaque psoriasis van 4 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 3). Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 3 Adalimumab dosis voor kinderen met plaque psoriasis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
15 kg tot < 30 kg
-
30 kg
Aanvangsdosis van 40 mg, gevolgd
door 40 mg eenmaal per twee weken
vanaf één week na de aanvangsdosis
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen
respons ervaart binnen 16 weken.
Als herbehandeling met adalimumab geïndiceerd is, dient bovenstaande aanbeveling over de dosering
en de behandelingsduur gevolgd te worden.
De veiligheid van adalimumab bij kinderen met plaque psoriasis is beoordeeld gedurende gemiddeld
13 maanden.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 4 jaar voor deze indicatie.
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten (vanaf 12 jaar, met een gewicht van minstens 30 kg)
Er zijn geen klinische studies met adalimumab in adolescente patiënten met HS gedaan. De dosering
van adalimumab bij deze patiënten is bepaald met farmacokinetische modellen en simulatie (zie
rubriek 5.2).
De aanbevolen dosis Libmyris is 80 mg in week 0 gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf
week 1 via subcutane injectie.
Bij adolescente patiënten die onvoldoende reageren op Libmyris 40 mg eenmaal per twee weken, kan
verhoging van de dosis naar 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken worden
overwogen.
Behandelingen met antibiotica kunnen indien nodig tijdens de behandeling met Libmyris worden
voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met Libmyris dagelijks een lokaal
antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Als de behandeling wordt onderbroken, kan er indien nodig opnieuw worden gestart met Libmyris.
De verhouding tussen voordelen en risico's van aanhoudende langetermijnbehandeling moet
regelmatig geëvalueerd worden (zie de gegevens voor volwassenen in rubriek 5.1).
Juveniele ziekte van Crohn
De aanbevolen dosis Libmyris voor patiënten met de ziekte van Crohn van 6 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 4). Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 4 Adalimumab dosis voor kinderen met de ziekte van Crohn
Patiëntgewicht
Inductiedosering
Onderhoudsdosering
vanaf week 4
< 40 kg
· 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2*
-
Indien een snellere respons op de therapie nodig
is, kan de volgende dosering worden gebruikt,
waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het
risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer
de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
·
80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
40 kg
· 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
40 mg eenmaal per twee
weken
Indien een snellere respons op de therapie nodig
is, kan de volgende dosering worden gebruikt,
waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het
risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer
de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
· 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2
* Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben.
Patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosis:
· < 40 kg: 20 mg eenmaal per week
· 40 kg: 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden overwogen wanneer een patiënt in week
12 nog geen respons vertoont.
Er is geen relevante toepassing van Libmyris bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Juveniele colitis ulcerosa
De aanbevolen dosis adalimumab voor patiënten van 6 tot en met 17 jaar met colitis ulcerosa is
gebaseerd op het lichaamsgewicht (tabel 5). Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie.
Patiëntgewicht
Inductiedosering
Onderhoudsdosering
vanaf week 4*
< 40 kg
· 80 mg in week 0 (gegeven als twee injecties
· 40 mg eenmaal per
met 40 mg op één dag) en
twee weken
· 40 mg in week 2 (gegeven als één injectie met
40 mg)
40 kg
· 160 mg in week 0 (gegeven als vier injecties
· 80 mg eenmaal per
met 40 mg op één dag of twee injecties met
twee weken
40 mg per dag op twee opeenvolgende dagen)
en
· 80 mg in week 2 (gegeven als twee injectie
met 40 mg op één dag)
* Pediatrische patiënten die 18 jaar worden tijdens behandeling met Libmyris dienen door te gaan met
de hun voorgeschreven onderhoudsdosis
Voortzetting van de behandeling na 8 weken dient zorgvuldig te worden overwogen bij patiënten die
geen tekenen van een respons vertonen binnen deze tijdsperiode.
Er is geen relevante toepassing van Libmyris bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Juveniele uveïtis
De aanbevolen dosis Libmyris voor kinderen met uveïtis vanaf 2 jaar is gebaseerd op lichaamsgewicht
(tabel 6). Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie.
Voor juveniele uveïtis is er geen ervaring met de behandeling van adalimumab zonder gelijktijdig
gebruik van methotrexaat.
Tabel 6 Adalimumab dosis voor kinderen met uveïtis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
< 30 kg
-
30 kg
40 mg eenmaal per twee weken in
combinatie met methotrexaat
Bij initiatie van de Libmyris-behandeling kan één week voor aanvang van de onderhoudsbehandeling
een oplaaddosis van 40 mg worden toegediend voor patiënten < 30 kg of 80 mg voor patiënten
30 kg. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van een oplaaddosis
adalimumab bij kinderen jonger dan 6 jaar (zie rubriek 5.2).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
De verhouding tussen voordelen en risico's van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie. Een volledige gebruiksaanwijzing is te vinden in de
bijsluiter.
Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg en voorgevulde pen van 40 mg en als
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Als een alternatieve dosis nodig is, moeten andere
adalimumab-producten die een dergelijke mogelijkheid bieden, worden gebruikt.
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
- Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties
(zie rubriek 4.4).
- Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties. Een verminderde
longfunctie kan het risico op het ontwikkelen van infecties vergroten. Patiënten moeten daarom
zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de
behandeling met Libmyris. Omdat de eliminatie van adalimumab 4 maanden kan duren, dienen de
controles gedurende deze periode door te gaan.
De behandeling met Libmyris mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties,
waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht. Bij
patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een
hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioïdomycose of
blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Libmyris te worden afgewogen
alvorens de therapie te initiëren (zie Andere opportunistische infecties).
Patiënten, bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Libmyris, dienen zorgvuldig
te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan. Toediening van
Libmyris dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt
en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie
onder controle is gebracht. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het
gebruik van adalimumab overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of
met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het
gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.
Ernstige infecties
Bij patiënten die werden behandeld met adalimumab zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder
sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, parasitaire, virale of andere
opportunistische infecties, zoals listeriose, legionellose en pneumocystose.
Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie,
pyelonefritis, septische artritis en septikemie. Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop
geassocieerd met infecties zijn gemeld.
Tuberculose
Zowel reactivering als het ontstaan van tuberculose is gemeld bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Meldingen betroffen gevallen van pulmonale en extrapulmonale (d.w.z. gedissemineerde) tuberculose.
Vóór initiatie van de behandeling met Libmyris moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel
actieve als inactieve ('latente') tuberculose-infectie. Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische
beoordeling te omvatten van de patiëntgeschiedenis betreffende tuberculose of mogelijke eerdere
blootstelling aan mensen met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met
immunosuppressiva. Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname
van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).
aangegeven in de patiëntenkaart van de patiënt. De voorschrijvers worden herinnerd aan de risico's
van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral in ernstig zieke en
immuunincompetente patiënten.
Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Libmyris-behandeling niet worden geïnitieerd
(zie rubriek 4.3).
In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling zorgvuldig te worden
afgewogen tegen de risico's ervan.
Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de
tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.
Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Libmyris
gestart worden met antituberculeuze behandeling volgens de plaatselijke richtlijnen.
Het gebruik van antituberculeuze profylaxe behandeling dient ook te worden overwogen vóór het
begin van de behandeling met Libmyris bij patiënten met meerdere of significante risicofactoren voor
tuberculose ondanks een negatieve tuberculosetest en bij patiënten met latente of actieve tuberculose
in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.
Ondanks tuberculose profylaxe behandeling, zijn er gevallen van gereactiveerde tuberculose geweest
onder patiënten die met adalimumab werden behandeld. Bij sommige patiënten die met succes waren
behandeld voor actieve tuberculose, trad tuberculose opnieuw op tijdens behandeling met
adalimumab.
Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met
Libmyris tekenen/symptomen optreden die wijzen op een tuberculose-infectie (bijvoorbeeld
aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts, lusteloosheid).
Andere opportunistische infecties
Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten
die werden behandeld met adalimumab. Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF-
antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate
behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten,
hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard
gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van
Libmyris dient onmiddellijk te worden gestaakt. Bij deze patiënten dient de diagnose te worden
gesteld en toediening van een empirische antischimmeltherapie te worden gestart in overleg met een
arts met expertise op het gebied van de zorg voor patiënten met invasieve schimmelinfecties.
Hepatitis B reactivering
Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist
zoals adalimumab en die chronisch drager zijn van dit virus (d.w.z. oppervlakte-antigeen positief).
Sommige gevallen waren fataal. Patiënten dienen getest te worden op hepatitis B-infectie voordat met
de behandeling met Libmyris begonnen wordt. Voor patiënten die positief voor hepatitis B-infectie
worden getest, wordt consultatie met een arts met ervaring met de behandeling van hepatitis B
aanbevolen.
Dragers van het hepatitis B-virus die behandeling met Libmyris nodig hebben dienen zorgvuldig te
worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B-virus gedurende de
behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling. Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over het behandelen van patiënten die drager zijn van het hepatitis
virus reactivering te voorkomen. Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient
Libmyris te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende
behandeling te worden gestart.
Neurologische complicaties
TNF-antagonisten, waaronder adalimumab, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het
ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor
demyeliniserende aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, waaronder multipele sclerose en
optische neuritis, en perifere demyeliniserende aandoeningen, waaronder Guillain-Barré-syndroom.
Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Libmyris wordt
overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen
van het centrale of perifere zenuwstelsel; stopzetten van het gebruik van Libmyris dient overwogen te
worden indien een van deze aandoeningen zich ontwikkelt. Er is een bekende associatie tussen
intermediaire uveïtis en centrale demyeliniserende aandoeningen. In patiënten met niet-infectieuze
intermediaire uveïtis moet een neurologische beoordeling worden uitgevoerd voor aanvang van de
Libmyris-behandeling en regelmatig tijdens de behandeling om reeds bestaande of zich ontwikkelende
centrale demyeliniserende aandoeningen vast te stellen.
Allergische reacties
Tijdens klinische onderzoeken traden zelden ernstige allergische reacties geassocieerd met
adalimumab op. Niet-ernstige allergische reacties op adalimumab traden tijdens klinische onderzoeken
soms op. Na het toedienen van adalimumab zijn meldingen van ernstige allergische reacties,
waaronder anafylaxie, ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking
optreedt, dient de toediening van Libmyris onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste
behandeling te worden geïnitieerd.
Immunosuppressie
Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met adalimumab
waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde
immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen,
monocyten/macrofagen en neutrofielen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben
gekregen vergeleken met de controlepatiënten. Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam. In
postmarketingverband zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld waren met een
TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie voor reumatoïde
artritis patiënten met langdurige, zeer actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert. Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen,
leukemie en andere maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet
worden uitgesloten.
Maligniteiten, waarvan sommige fataal, zijn in postmarketingverband gemeld bij kinderen,
adolescenten en jongvolwassenen (tot 22 jaar) die werden behandeld met TNF-antagonisten (start van
de behandeling bij een leeftijd 18 jaar), waaronder adalimumab. Ongeveer de helft van de gevallen
betrof lymfomen. De andere gemelde gevallen betroffen een variëteit van verschillende maligniteiten,
waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie.
Een risico op het ontwikkelen van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die behandeld worden
met TNF-antagonisten kan niet worden uitgesloten.
die behandeld werden met adalimumab. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief
ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens
adalimumab-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor inflammatoire
darmziekte gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Het mogelijke risico
van de combinatie van azathioprine of 6-mercaptopurine en Libmyris moet zorgvuldig worden
overwogen. Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die
worden behandeld met Libmyris kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten
geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met adalimumab werd voortgezet nadat er
zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld. Voorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze
patiënten met Libmyris te behandelen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva
zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en
tijdens de behandeling met Libmyris te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom
huidkanker. Er zijn ook meldingen van melanoom en Merkelcelcarcinoom bij patiënten die werden
behandeld met TNF-antagonisten waaronder adalimumab (zie rubriek 4.8).
In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist, infliximab,
werd geëvalueerd bij patiënten met matig ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten,
meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij
controlepatiënten. Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Daarom moet
voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten,
evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.
Op basis van de huidige gegevens is het niet bekend of behandeling met adalimumab het risico op de
ontwikkeling van dysplasie of colonkanker beïnvloedt. Alle patiënten met colitis ulcerosa die een
verhoogd risico hebben op dysplasie of coloncarcinoom (bijvoorbeeld patiënten met langdurige colitis
ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis) of die een voorgeschiedenis hebben van dysplasie of
coloncarcinoom, dienen voorafgaand aan de behandeling en gedurende hun ziekteverloop met
regelmaat te worden onderzocht op dysplasie. Deze controle dient overeenkomstig de lokale
richtlijnen te bestaan uit o.a. colonoscopie en biopten.
Hematologische reacties
Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF-
antagonisten. Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv.
trombocytopenie, leukopenie) zijn gemeld in samenhang met adalimumab. Patiënten die Libmyris
gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en
symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken,
bloedingen, bleekheid). Stopzetten van het gebruik van Libmyris dient overwogen te worden bij
patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.
Vaccinaties
Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza
trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde
artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo. Er zijn geen gegevens bekend over de
secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Het wordt aanbevolen om kinderen, indien mogelijk, vóór het starten met de behandeling met
Libmyris alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde
vaccinatierichtlijnen.
van levende vaccins. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan zuigelingen die
in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 5 maanden na de laatste
adalimumabinjectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Congestief hartfalen
In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen
en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Gevallen van
verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met adalimumab behandelde patiënten. Bij
het gebruik van Libmyris bij patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I/II) is voorzichtigheid
geboden. Libmyris is gecontra-indiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). De
behandeling met Libmyris moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende
symptomen van congestief hartfalen optreden.
Auto-immuunprocessen
De behandeling met Libmyris kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen. De invloed
van langdurige behandeling met adalimumab op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is
onbekend. Als een patiënt na behandeling met Libmyris symptomen ontwikkelt die wijzen op een
lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen
dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Libmyris niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van biologische DMARD's of TNF-antagonisten
In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een
andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.
Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,
kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.
Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van adalimumab met andere biologische DMARD's (bijv. anakinra en
abatacept) of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijk toegenomen
risico van infecties, waaronder ernstige infecties en andere potentiële farmacologische interacties (zie
rubriek 4.5).
Chirurgische ingrepen
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij patiënten die behandeld
worden met adalimumab. Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van
adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt. Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl
hij of zij nog Libmyris gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties
dienen ondernomen te worden. Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die
adalimumab gebruiken en artroplastiek ondergaan.
Dunnedarmobstructie
Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de
aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling
noodzakelijk is. Beschikbare gegevens wijzen erop dat adalimumab vernauwingen niet verergert of
veroorzaakt.
Ouderen
De frequentie van ernstige infecties tijdens adalimumab-behandeling was hoger bij patiënten ouder
dan 65 jaar (3,7%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (1,5%). Enkele hadden een fatale uitkomst.
van ouderen.
Pediatrische patiënten
Zie 'Vaccinaties' hierboven.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,4 ml, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Adalimumab is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis en artritis psoriatica die adalimumab als monotherapie gebruikten en bij patiënten
die gelijktijdig methotrexaat gebruikten. De aanmaak van antilichamen was lager wanneer
adalimumab samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie. Toediening
van adalimumab zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een
verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).
De combinatie van adalimumab en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 'Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD's of TNF-antagonisten').
De combinatie van adalimumab en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 'Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD's of TNF-antagonisten').
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te overwegen een betrouwbare anticonceptiemethode te
gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden
na de laatste Libmyris-behandeling voort te zetten.
Zwangerschap
Prospectief verzamelde gegevens van een groot aantal (ongeveer 2100) aan adalimumab blootgestelde
zwangerschappen die leidden tot een levende geboorte met bekende uitkomsten, waaronder meer dan
1500 die in het eerste trimester waren blootgesteld, wijzen niet op een toename van het aantal
misvormingen bij de pasgeborene.
In een prospectief cohortregister waren 257 vrouwen geïncludeerd met reumatoïde artritis (RA) of de
ziekte van Crohn (CD) die tenminste tijdens het eerste trimester met adalimumab waren behandeld, en
120 vrouwen met RA of CD die niet met adalimumab waren behandeld. Het primaire eindpunt was de
prevalentie van ernstige geboorteafwijkingen. Het percentage zwangerschappen dat eindigde met de
geboorte van minstens één levend geboren kind met een ernstige geboorteafwijking was 6/69 (8,7%)
bij de met adalimumab behandelde vrouwen met RA en 5/74 (6,8%) bij de onbehandelde vrouwen met
RA (niet-gecorrigeerde OR 1,31; 95% CI 0,38-4,52) en 16/152 (10,5%) bij de met adalimumab
behandelde vrouwen met CD en 3/32 (9,4%) bij de onbehandelde vrouwen met CD (niet-
gecorrigeerde OR 1,14; 95% CI 0,31-4,16). De gecorrigeerde OR (rekening houdend met verschillen
in baselinekarakteristieken) was 1,10 (95% CI 0,45-2,73) met RA en CD gecombineerd. Er waren
geen duidelijke verschillen tussen de met adalimumab behandelde vrouwen en de onbehandelde
vrouwen voor de secundaire eindpunten spontane abortussen, geringe geboorteafwijkingen,
vroeggeboortes, lengte van de baby bij de geboorte en ernstige of opportunistische infecties. Er
werden geen doodgeboortes of maligniteiten gemeld. De interpretatie van de gegevens kan zijn
en niet-gerandomiseerde opzet.
Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit
voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar
over de postnatale toxiciteit van adalimumab (zie rubriek 5.3).
Doordat adalimumab remmend werkt op TNF, kan toediening van het middel tijdens de
zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene. Adalimumab mag
alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als daar een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Adalimumab kan de placenta passeren naar het serum van kinderen van vrouwen die tijdens hun
zwangerschap met adalimumab worden behandeld. Als gevolg hiervan kunnen deze kinderen een
verhoogd risico op infectie hebben. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen voor 5 maanden na
de laatste injectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Beperkte gegevens uit de gepubliceerde literatuur wijzen erop dat adalimumab in zeer lage
concentraties in de moedermelk wordt uitgescheiden: de concentratie adalimumab in moedermelk is
0,1% tot 1% van de serumconcentratie van de moeder. Oraal toegediende immunoglobuline G-
eiwitten ondergaan intestinale proteolyse en hebben een beperkte biologische beschikbaarheid. Er
worden geen effecten verwacht voor met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen. Libmyris
kan dan ook tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de invloed van adalimumab op de
vruchtbaarheid.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Libmyris kan geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Vertigo en verslechtering van het gezichtsvermogen kunnen optreden na toediening van
Libmyris (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Adalimumab is tot 60 maanden of langer onderzocht bij 9.506 patiënten in de belangrijkste
gecontroleerde en open label onderzoeken. Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort
bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis) en met axiale spondylartritis (AS en
axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS), artritis psoriatica, de ziekte van Crohn,
colitis ulcerosa, psoriasis, HS en uveïtis. In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken kregen 6.089
patiënten adalimumab en 3.801 patiënten een placebo of active comparator tijdens de gecontroleerde
periode.
Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het
dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 5,9% voor de patiënten
die adalimumab gebruikten en 5,4% voor met controle behandelde patiënten.
De meest gemelde bijwerkingen zijn infecties (zoals nasofaryngitis, infectie van de bovenste
luchtwegen en sinusitis), reacties op de injectieplaats (erytheem, jeuk, bloeding, pijn of zwelling),
hoofdpijn en skeletspierpijn.
adalimumab hebben een effect op het immuunsysteem en het gebruik ervan kan de afweer van het
lichaam tegen infecties en kanker beïnvloeden. Fatale en levensbedreigende infecties (waaronder
sepsis, opportunistische infecties en TB), HBV-reactivatie en verscheidene maligniteiten (waaronder
leukemie, lymfomen en HSTCL) zijn ook gemeld bij gebruik van adalimumab.
Ook zijn meldingen gedaan van ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties. Deze
omvatten zeldzame gevallen van pancytopenie, aplastische anemie, centrale en perifere
demyeliniserende aandoeningen en meldingen van lupus, lupus-gerelateerde aandoeningen en Stevens-
Johnson-syndroom.
Pediatrische patiënten
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij
volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De vermelde lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en op
postmarketingervaring en is weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie hieronder in tabel 7:
zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000)
en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De hoogste frequentie die werd
waargenomen bij de verschillende indicaties is opgenomen. Een asterisk (*) in de
`Systeem/orgaanklasse'-kolom betekent dat aanvullende informatie elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8
gevonden kan worden.
Tabel 7 Bijwerkingen
Systeem-/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Infecties en parasitaire
Zeer vaak
Luchtweginfecties (waaronder lagere en
aandoeningen*
hogere luchtweginfecties, pneumonie,
sinusitis, faryngitis, nasofaryngitis en virale
herpes pneumonie)
Vaak
Systemische infecties (waaronder sepsis,
candidiasis en influenza),
Intestinale infecties (waaronder virale gastro-
enteritis),
Huid- en onderhuidinfecties (waaronder
paronychia, cellulitis, impetigo, fasciitis
necroticans en herpes zoster),
Oorontstekingen,
Orale infecties (waaronder herpes simplex,
orale herpes en tandinfecties),
Genitale infecties (waaronder vulvovaginale
schimmelinfectie),
Urineweginfecties (waaronder pyelonefritis),
Schimmelinfecties,
Gewrichtsinfecties
Frequentie
Bijwerking
Soms
Neurologische infecties (waaronder virale
meningitis),
Opportunistische infecties en tuberculose
(waaronder coccidioïdomycose,
histoplasmose en MAC-infectie
(Mycobacterium avium complex)),
Bacteriële infecties,
Ooginfecties,
Diverticulitis1)
Neoplasmata, benigne, maligne Vaak
Huidkanker met uitzondering van melanoom
en niet-gespecificeerd
(waaronder basaalcelcarcinoom en
(inclusief cysten en poliepen)*
epitheelcelcarcinoom),
Benigne neoplasma
Soms
Lymfoom**,
Solide tumoren (waaronder borstkanker,
longkanker en schildklierkanker),
Melanoom**
Zelden
Leukemie1)
Niet bekend
Hepatosplenisch T-cel lymfoom1)
Merkelcelcarcinoom (neuro-endocrien
carcinoom van de huid)1),
Kaposi-sarcoom
Bloed- en
Zeer vaak
Leukopenie (waaronder neutropenie en
lymfestelselaandoeningen*
agranulocytose),
Anemie
Vaak
Leukocytose,
Trombocytopenie
Soms
Idiopathische trombocytopenische purpura
Zelden
Pancytopenie
Immuunsysteemaandoeningen* Vaak
Hypersensitiviteit,
Allergieën (waaronder hooikoorts)
Soms
Sarcoïdose1),
Vasculitis
Zelden
Anafylaxie1)
Voedings- en
Zeer vaak
Verhoogde lipiden
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypokaliëmie,
Verhoogd urinezuur,
Afwijkend bloednatrium,
Hypocalciëmie,
Hyperglykemie,
Hypofosfatemie,
Dehydratie
Psychische stoornissen
Vaak
Stemmingswisselingen (waaronder
depressie),
Angst,
Slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen*
Zeer vaak
Hoofdpijn
Vaak
Paresthesieën (waaronder hypo-esthesie),
Migraine,
Zenuwwortelcompressie
Soms
Cerebrovasculair accident1),
Tremor,
Neuropathie
Frequentie
Bijwerking
Zelden
Multipele sclerose,
Demyeliniserende aandoeningen (bijv.
optische neuritis, Guillain-Barré-syndroom)1)
Oogaandoeningen
Vaak
Visusstoornis,
Conjunctivitis,
Blefaritis,
Zwelling van het oog
Soms
Dubbelzien
Evenwichtsorgaan- en
Vaak
Draaiduizeligheid
ooraandoeningen
Soms
Doofheid,
Tinnitus
Hartaandoeningen*
Vaak
Tachycardie
Soms
Myocardinfarct1),
Aritmieën,
Congestief hartfalen
Zelden
Hartstilstand
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hypertensie,
Blozen,
Hematoom
Soms
Aneurysma aortae,
Bloedvatafsluiting,
Tromboflebitis
Ademhalingsstelsel-, borstkast- Vaak
Astma,
en mediastinumaandoeningen*
Dyspneu,
Hoesten
Soms
Longembolie1),
Interstitiële longaandoening,
COPD (chronic obstructive pulmonary
disease),
Pneumonitis,
Pleurale effusie1)
Zelden
Pulmonale fibrose1)
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Buikpijn,
Misselijkheid en braken
Vaak
Maag-darmbloeding,
Dyspepsie,
Refluxoesofagitis,
Siccasyndroom
Soms
Pancreatitis,
Slikklachten,
Zwelling van het gezicht
Zelden
Intestinale perforatie1)
Lever- en galaandoeningen*
Zeer vaak
Verhoogde leverenzymen
Soms
Cholecystitis en cholelithiase,
Hepatische steatose,
Verhoogd bilirubine
Zelden
Hepatitis
Reactivatie van hepatitis B1)
Auto-immuun hepatitis1)
Niet bekend
Leverfalen1)
Frequentie
Bijwerking
Huid- en
Zeer vaak
Uitslag (waaronder schilferende uitslag)
onderhuidaandoeningen
Vaak
Verergering of het ontstaan van psoriasis
(inclusief psoriasis pustulosa
palmoplantaris)1),
Urticaria,
Blauwe plekken (waaronder purpura),
Dermatitis (waaronder eczeem),
Breken van de nagels,
Overmatig zweten,
Alopecia1),
Pruritus
Soms
Nachtzweten,
Litteken
Zelden
Erythema multiforme1),
Stevens-Johnson-syndroom1),
Angio-oedeem1),
Cutane vasculitis1),
Lichenoïde huidreactie1)
Niet bekend
Verergering van symptomen van
dermatomyositis1)
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Skeletspierpijn
bindweefselaandoeningen
Vaak
Spierspasmen (waaronder verhoging van de
hoeveelheid creatinekinase in het bloed)
Soms
Rabdomyolyse,
Systemische lupus erythematodes
Zelden
Lupus-achtig syndroom1)
Nier- en
Vaak
Nierfunctiestoornissen,
urinewegaandoeningen
Hematurie
Soms
Nycturie
Voortplantingsstelsel- en
Soms
Erectiestoornissen
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Reacties op de injectieplaats (waaronder
toedieningsplaatsstoornissen*
erytheem op de injectieplaats)
Vaak
Pijn op de borst,
Oedeem,
Koorts1)
Soms
Ontsteking
Onderzoeken*
Vaak
Stollings- en bloedingsstoornissen
(waaronder verlengde geactiveerde partiële
tromboplastinetijd),
Positieve test op autoantilichamen
(waaronder antilichamen tegen dubbelstrengs
DNA),
Verhoogd lactaatdehydrogenase in het bloed
Niet bekend
Gewichtstoename2)
Letsels, intoxicaties en
Vaak
Vertraagd herstel
verrichtingscomplicaties
* nadere informatie is elders in rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8 te vinden
** inclusief aanvullende open label onderzoeken
1) inclusief spontane meldingen
2) De gemiddelde gewichtsverandering vanaf baseline voor adalimumab varieerde van 0,3 kg tot
1,0 kg voor de verschillende indicaties voor volwassenen ten opzichte van (minus) -0,4 kg tot
0,4 kg voor placebo gedurende een behandelperiode van 4-6 maanden. Er werd ook een
gewichtstoename van
5-6 kg waargenomen in langlopende verlengingsonderzoeken met een gemiddelde blootstelling van
ulcerosa. Het mechanisme achter dit effect is onduidelijk, maar zou verband kunnen houden met
het ontstekingsremmende effect van adalimumab.
Hidradenitis suppurativa
Het veiligheidsprofiel voor HS-patiënten die eenmaal per week met adalimumab werden behandeld,
kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Uveïtis
Het veiligheidsprofiel voor patiënten met uveïtis die eenmaal per twee weken met adalimumab werden
behandeld, kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Reacties op de injectieplaats
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen traden bij 12,9% van de
met adalimumab behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding,
pijn of zwelling), in vergelijking met 7,2% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.
Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.
Infecties
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen bedroeg het
incidentiecijfer voor infectie 1,51 per patiëntjaar bij de met adalimumab behandelde patiënten en 1,46
per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten. De infecties bestonden
hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis. De meeste patiënten bleven
op adalimumab na het verdwijnen van de infectie.
De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met adalimumab behandelde
patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
In gecontroleerde en open label onderzoeken met adalimumab bij volwassenen en kinderen zijn
ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose
(inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a.
gedissemineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose,
pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose). De meeste gevallen van tuberculose traden op
in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidief van een latente
ziekte.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 249 pediatrische patiënten met een blootstelling van 655,6
patiëntjaren tijdens onderzoeken met adalimumab bij patiënten met juveniele idiopathische artritis
(polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis). Daarnaast zijn er
geen maligniteiten waargenomen bij 192 kinderen met een blootstelling van 498,1 patiëntjaren tijdens
onderzoeken met adalimumab in kinderen met de ziekte van Crohn. Er zijn geen maligniteiten
waargenomen bij 77 pediatrische patiënten met een blootstelling van 80,0 patiëntjaren tijdens een
onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met chronische plaque psoriasis. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 93 pediatrische patiënten met een blootstel ing van 65,3 patiëntjaren
tijdens een adalimumab-onderzoek bij pediatrische patiënten met colitis ulcerosa. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 60 pediatrische patiënten met een blootstelling van 58,4 patiëntjaren
tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met uveïtis.
Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke adalimumab onderzoeken bij volwassenen die ten
minste 12 weken duurden bij patiënten met matig ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, AS,
axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS, artritis psoriatica, psoriasis, HS, de
ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis werden maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-
10,5) per 1.000 patiëntjaren bij 5.291 met adalimumab behandelde patiënten versus een incidentie van
6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 patiëntjaren bij 3.444 controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was
4,0 maanden voor adalimumab en 3,8 maanden voor de controlepatiënten). De incidentie (95%
betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom huidcarcinomen was 8,8 (6,0; 13,0) per 1.000
patiëntjaren bij de met adalimumab behandelde patiënten en 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 patiëntjaren bij de
controlepatiënten. Van deze huidcarcinomen, bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval)
van plaveiselcelcarcinoom 2,7 (1,4; 5,4) per 1.000 patiëntjaren bij met adalimumab behandelde
patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. De incidentie (95%
betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,7 (0,2; 2,7) per 1.000 patiëntjaren bij met
adalimumab behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende en afgeronde
open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 3,3 jaar waarin 6.427
patiënten geïncludeerd waren en meer dan 26.439 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal
maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 8,5 per 1.000
patiëntjaren. De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,6
per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,3 per 1.000 patiëntjaren.
Tijdens postmarketing ervaringen van januari 2003 tot december 2010, voornamelijk bij patiënten met
reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten ongeveer 2,7 per 1.000 patiëntbehandeljaren.
De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk
ongeveer 0,2 en 0,3 per 1.000 patiëntbehandeljaren (zie rubriek 4.4).
Zeldzame postmarketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).
Autoantilichamen
Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van
de patiënten getest op autoantilichamen. In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met
adalimumab behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde
patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden,
positieve titers gemeld in week 24. Twee van de 3.441 met adalimumab behandelde patiënten in alle
reumatoïde artritis en artritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op
recent opgetreden lupusachtig syndroom. De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de
behandeling. Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale
zenuwstelsel optraden.
Lever- en galaandoeningen
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met reumatoïde
artritis en artritis psoriatica met een controleperiode met een duur variërend van 4 tot 104 weken,
kwamen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij 3,7% van de patiënten die werden behandeld met
adalimumab en bij 1,6% van de patiënten in de controle-arm.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar en enthesitis-gerelateerde artritis
in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, kwamen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij 6,1% van
de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,3% van de patiënten in de controle-arm.
De meeste ALAT-verhogingen kwamen voor tijdens gelijktijdig gebruik van methotrexaat. In het fase
3 klinische onderzoek met adalimumab kwamen geen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij
patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot 4 jaar.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met de ziekte van
Crohn en colitis ulcerosa waarbij de controleperiode varieerde van 4 tot 52 weken, kwamen ALAT-
verhogingen van 3 x ULN voor bij 0,9 % van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en
bij 0,9% van de patiënten in de controle-arm.
werkzaamheid en veiligheid tot 52 weken behandeling beoordeeld van twee op lichaamsgewicht
aangepaste onderhoudsdoseringregimes na een op lichaamsgewicht aangepaste inductietherapie.
Hierbij kwamen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij 2,6% (5/192) van de patiënten van wie er
4 in de uitgangssituatie gelijktijdig immunosuppressiva toegediend kregen.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met plaque psoriasis
waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 24 weken, kwamen ALAT-verhogingen van 3 x
ULN voor bij 1,8% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,8% van de
patiënten in de controle-arm.
Er kwamen geen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor in het fase 3 onderzoek met adalimumab bij
pediatrische patiënten met plaque psoriasis.
In gecontroleerde onderzoeken kregen patiënten met HS adalimumab (toegediend in initiële doses van
160 mg in week 0 en 80 mg in week 2, gevolgd door wekelijkse doses van 40 mg vanaf week 4)
waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 16 weken. ALAT-verhogingen van 3 x ULN
kwamen voor bij 0,3% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 0,6% van de
patiënten in de controle-arm.
In gecontroleerde onderzoeken kregen volwassen patiënten met uveïtis adalimumab (initiële doses van
80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1) tot 80 weken met een
mediane blootstelling van 166,5 dagen en 105,0 dagen in respectievelijk patiënten die werden
behandeld met adalimumab en patiënten in de controle-arm. ALAT-verhogingen van 3 x ULN
kwamen hierbij voor bij 2,4% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 2,4%
van de patiënten in de controle-arm.
In het gecontroleerde fase 3-onderzoek van adalimumab bij patiënten met juveniele colitis ulcerosa
(N = 93) waarin de werkzaamheid en veiligheid werden beoordeeld van een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken (N = 31) en een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week (N =32), volgend op een voor lichaamsgewicht
gecorrigeerde inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2 (N = 63), of een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in
week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 (N = 30), kwamen ALT-
verhogingen van 3 x ULN voor bij 1,1% (1/93) van de patiënten.
Bij de klinische onderzoeken van alle indicaties waren patiënten met een verhoogd ALAT klachtenvrij
en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand van aard en verdwenen gedurende de
voortzetting van de behandeling. Er zijn echter ook postmarketingmeldingen van leverfalen, evenals
minder ernstige leveraandoeningen die kunnen voorafgaan aan leverfalen, zoals hepatitis waaronder
auto-immuun hepatitis bij patiënten die adalimumab kregen.
Gelijktijdige behandeling met azathioprine/6-mercaptopurine
Tijdens onderzoeken bij volwassenen met de ziekte van Crohn werden hogere incidenties van maligne
en ernstige infectiegerelateerde bijwerkingen gezien bij de combinatie van adalimumab en
azathioprine/6-mercaptopurine in vergelijking met alleen adalimumab.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken. De hoogste
geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer
overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa (TNF-)
remmers. ATC-code: L04AB04
Libmyris is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Werkingsmechanisme
Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de
interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.
Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF,
waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor
leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).
Farmacodynamische effecten
Na behandeling met adalimumab werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau
vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief
proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate)
en serumcytokinen (IL-6) bij patiënten met reumatoïde artritis. De serumwaarden van
matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat
leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van adalimumab. Met
adalimumab behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische
tekenen van chronische ontsteking.
Een snelle afname van de CRP-spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en HS na behandeling met
adalimumab. Bij patiënten met de ziekte van Crohn werd een afname van het aantal cellen dat
ontstekingsmarkers in de dikke darm tot expressie brengt waargenomen, waaronder een significante
afname van de expressie van TNF. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies hebben mucosale
genezing aangetoond bij patiënten die met adalimumab worden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
Adalimumab is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar
reumatoïde artritis. De werkzaamheid en veiligheid van adalimumab werden beoordeeld in vijf
gerandomiseerde, dubbelblinde en goed gecontroleerde onderzoeken. Sommige patiënten werden tot
maximaal 120 maanden behandeld. Pijn op de injectieplaats met adalimumab 40 mg/0,4 ml werd
vastgesteld in twee gerandomiseerde, enkel-blinde, uit twee periodes bestaande cross-over-
onderzoeken met actief controlemiddel.
In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd
die 18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien
methotrexaatdosering constant bleef op eenmaal per week 10 tot 25 mg. Er werd gedurende 24 weken
eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg adalimumab of placebo gegeven.
In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
die 18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was. Doses van 20 mg of 40 mg adalimumab werden gedurende 26 weken eenmaal per week,
of eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie;
placebo werd gedurende dezelfde periode eenmaal per week gegeven. Er waren geen andere
antireumatische middelen toegelaten.
In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
geëvalueerd die 18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot
25 mg methotrexaat of intolerant waren voor eenmaal per week 10 mg methotrexaat. In dit onderzoek
waren er drie groepen. De eerste kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week placebo-injecties. De
tweede kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week 20 mg adalimumab. De derde groep kreeg
eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab en de andere weken placebo-injecties. Na voltooiing van
de eerste 52 weken werden 457 patiënten opgenomen in een openlabel extensiefase waarin 40 mg
adalimumab/MTX eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 10 jaar.
In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van 18 jaar
met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis. De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische
middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de
behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef. Deze behandelingen omvatten methotrexaat,
leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten. De patiënten werden
gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab of placebo gedurende een periode
van 24 weken.
RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig
actieve kort bestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden). Deze studie
evalueerde de doelmatigheid van adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat
combinatie therapie, adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat
monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij
reumatoïde artritis gedurende 104 weken. Na voltooiing van de eerste 104 weken werden 497
patiënten opgenomen in een openlabel extensiefase waarin 40 mg adalimumab eenmaal per twee
weken werd toegediend tot 10 jaar.
RA onderzoeken VI en VII evalueerden elk 60 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde
artritis in de leeftijd 18 jaar. Deelnemende patiënten waren huidige gebruikers van adalimumab
40 mg/0,8 ml die hun gemiddelde pijn op de injectieplaats beoordeelden met minstens 3 cm (op een 0-
10 cm VAS) of biological-naïeve patiënten die startten met adalimumab 40 mg/0,8 ml. De patiënten
werden gerandomiseerd naar een enkele dosis adalimumab 40 mg/0,8 ml of adalimumab
40 mg/0,4 ml, gevolgd door een enkele injectie van de andere behandeling bij de volgende dosering.
Het primaire eindpunt in RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV
was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde. Het primaire
eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons
vertoonde. RA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging
van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek). RA
onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven. Het primaire
eindpunt in RA onderzoeken VI en VII was pijn op de injectieplaats onmiddellijk na de injectie, zoals
gemeten op een 0-10 cm VAS.
ACR-respons
Het percentage met adalimumab behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in de
RA onderzoeken I, II en III onderling consistent. Tabel 8 vermeldt de resultaten voor de dosering van
eenmaal per twee weken 40 mg.
Tabel 8 ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)
Respons
RA onderzoek Ia**
RA onderzoek IIa**
RA onderzoek IIIa**
Placebo/
Adalimu-
Placebo
Adalimu-
Placebo/
Adalimu-
MTXc
mabb/
N = 110
mabb
MTXc
mabb/
N = 60
MXTc
N = 113
N = 200
MTXc
N = 63
N = 207
ACR 20
6
13,3%
65,1%
19,1%
46,0%
29,5%
63,3%
maanden
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
24,0%.
58,9%.
12
maanden
ACR 50
6
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39,1%
maanden
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
9,5%.
41,5%
12
maanden
ACR 70
6
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
maanden
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
4,5%
23,2%
12
maanden
a RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken
b 40 mg adalimumab, eenmaal per twee weken toegediend
c MTX = methotrexaat
**p < 0,01, adalimumab versus placebo
In RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria
(aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en
pijn, `disability index' (HAQ)-scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in
vergelijking met placebo. In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken
gehandhaafd.
In de open-label extensie van het RA onderzoek III bleven de responsen bij de meeste patiënten die
ACR-responders waren gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. 114 van de 207 patiënten
die gerandomiseerd werden naar adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken zetten de behandeling
met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 5 jaar. Hiervan hadden 86 patiënten
(75,4%) een ACR-respons van 20; 72 patiënten (63,2%) hadden een ACR-respons van 50; en 41
patiënten (36%) hadden een ACR-respons van 70. 81 van de 207 patiënten zetten de behandeling met
adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 64 patiënten
(79,0%) een ACR-respons van 20; 56 patiënten (69,1%) hadden een ACR-respons van 50; en 43
patiënten (53,1%) hadden een ACR-respons van 70.
In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met adalimumab plus
standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus
standaardbehandeling (p < 0,001).
In RA onderzoeken I-IV behaalden met adalimumab behandelde patiënten reeds een tot twee weken
na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met
placebo.
In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren,
leidde de combinatie therapie van adalimumab met methotrexaat tot een sneller en significant hogere
ACR-respons dan met methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52 en de
respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 9).
Respons
MTX
Adalimu-
Adalimu-
p-waardea
p-waardeb
p-waardec
N = 257
mab
mab/
N = 274
MTX
N = 268
ACR 20
week 52
62,6%
54,4%
72,8%
0,013
< 0,001
0,043
week
56,0%
49,3%
69,4%
0,002
< 0,001
0,140
104
ACR 50
week 52
45,9%
41,2%
61,6%
< 0,001
< 0,001
0,317
week
42,8%
36,9%
59,0%
< 0,001
< 0,001
0,162
104
ACR 70
week 52
27,2%
25,9%
45,5%
< 0,001
< 0,001
0,656
week
28,4%
28,1%
46,6%
< 0,001
< 0,001
0,864
104
a p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
In de open-label extensie van RA onderzoek V, bleven de ACR-responsen gehandhaafd wanneer zij
tot 10 jaar werden gevolgd. Van de 542 patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken gingen 170 patiënten door met adalimumab 40 mg een maal per twee weken
gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 154 patiënten (90,6%) een ACR-respons van 20; 127 patiënten
(74,7%) hadden een ACR-respons van 50; en 102 patiënten (60,0%) hadden een ACR-respons van 70.
In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met adalimumab/methotrexaat
combinatietherapie klinische remissie (DAS28 (CRP) < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten
behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met adalimumab
monotherapie. De combinatietherapie adalimumab/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur
aan de methotrexaat (p < 0,001) en adalimumab monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van
lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matige tot ernstige reumatoïde
artritis. De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447). Van
de 342 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar adalimumab monotherapie of
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie en in de open-label extensiestudie kwamen, voltooiden
171 patiënten 10 jaar behandeling met adalimumab. Van deze patiënten werd bij 109 patiënten (63,7
%) klinische remissie gemeld na 10 jaar.
Radiografische respons
In RA onderzoek III, waarin de met adalimumab behandelde patiënten een gemiddelde duur van
reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch
bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de
componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN).
Adalimumab/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden
dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 10).
In de open-label extensie van RA onderzoek III werd de remming van de progressie van structurele
schade in een subgroep van patiënten gedurende 8 en 10 jaar gehandhaafd. 81 van de 207 patiënten die
aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab, werden na 8 jaar
radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 48 geen progressie van structurele schade,
gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline. 79 van de
207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab,
structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van
baseline.
Tabel 10 Gemiddelde radiografische verandering over 12 maanden in RA onderzoek III
Placbo/ Adalimumab/MTX
Placebo/MTX-
p-waarde
MTXa
40 mg eenmaal
Adalimumab/MTX (95%
per twee weken
betrouwbaarheidsintervalb)
Totale Sharp Score
2,7
0,1
2,6 (1,4, 3,8)
< 0,001c
Erosiescore
1,6
0,0
1,6 (0,9, 2,2)
< 0,001
JSN-scored
1,0
0,1
0,9 (0,3, 1,4)
< 0,002
a methotrexaat
b 95% betrouwbaarheidsinterval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en
adalimumab.
c Gebaseerd op rank analyse
d gewrichtsruimte-vernauwingsscore
In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als
verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 11).
Tabel 11 Gemiddelde radiografische verandering in week 52 in RA onderzoek V
MTX
Adalimumab
Adalimumab/
p-
p-
p-
MTX
waardea waardeb waardec
N = 257
N = 274
N = 268
(95% betrouw-
(95% betrouw-
(95% betrouw-
baarheids-
baarheids-
baarheids-
interval)
interval)
interval)
Totale
5,7 (4,2-7,3)
3,0 (1,7-4,3)
1,3 (0,5-2,1)
< 0,001 0,0020 < 0,001
Sharp
Score
Erosie
3,7 (2,7-4,7)
1,7 (1,0-2,4)
0,8 (0,4-1,2)
< 0,001 0,0082 < 0,001
-score
JSN-
2,0 (1,2-2,8)
1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001 0,0037
0,151
scored
a p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering
vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score 0,5) significant hoger met
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met
methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en adalimumab monotherapie
(50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).
In de open-label extensie van RA onderzoek V, was na jaar 10 de gemiddelde verandering in de
aangepaste Total Sharp score bij oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten met methotrexaat
monotherapie, adalimumab monotherapie en de adalimumab/methotrexaat combinatietherapie
respectievelijk 10,8, 9,2 en 3,9. Het bijbehorende percentage patiënten zonder radiografische
progressie was respectievelijk 31,3%, 23,7% en 36,7%.
De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld
met behulp van de `disability index' op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier
oorspronkelijke adequate en goed gecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd
primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III. Alle adalimumab-doses/schema's in alle vier de
onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-`disability index'
vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde
vastgesteld op Week 52. De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle
adalimumab-doses/schema's in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met
statistisch significante `physical component summary' (PCS)-scores, evenals statistisch significante
`pain and vitality domain'-scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg. Er werd een
statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de
`functional assessment of chronic illness therapy' (FACIT)-scores in alle drie onderzoeken waarin de
vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).
In RA onderzoek III bleef de verbetering bij de meeste patiënten die verbetering in fysieke functie
bereikten en hun behandeling voortzetten gehandhaafd gedurende 520 weken (120 maanden) open-
label behandeling. De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156
(36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.
In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de
SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor adalimumab/methotrexaat combinatietherapie versus
methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52, die behouden werd tot week
104. Van de 250 patiënten die de open-label extensiestudie voltooiden, bleven de verbeteringen in
fysieke functie gehandhaafd gedurende 10 jaar behandeling.
Pijn op de injectieplaats
In de samengevoegde cross-over RA onderzoeken VI en VII werd direct na de dosering een statistisch
significant verschil in pijn op de injectieplaats waargenomen tussen adalimumab 40 mg/0,8 ml en
adalimumab 40 mg/0,4 ml (gemiddelde VAS van 3,7 cm versus 1,2 cm, op een schaal van 0-10 cm, P
< 0,001). Dit duidde op een mediane vermindering van 84% van pijn op de injectieplaats.
Axiale spondylartritis
Spondylitis ankylopoetica (AS)
Adalimumab, 40 mg eenmaal per twee weken werd onderzocht bij 393 patiënten met AS die
onvoldoende reageerden op conventionele therapie, in twee gerandomiseerde, 24 weken durende
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (de gemiddelde basisscore van de activiteit van de
ziekte [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,3 in alle groepen).
Negenenzeventig (20,1%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met antireumatica die de ziekte
beïnvloeden, en 37 (9,4%) patiënten met glucocorticoïden. De blinde periode werd gevolgd door een
open-label periode waarin de patiënten adalimumab 40 mg eenmaal in de twee weken subcutaan
kregen toegediend voor nog eens 28 weken. Personen (n = 215, 54,7%) die ASAS 20 niet binnen 12,
16 of 20 weken bereikten, kregen kortdurend open-label adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken
subcutaan en werden verder behandeld als non-responders in de dubbelblinde statistische analyses.
In het grotere AS onderzoek I met 315 patiënten, toonden de resultaten statistisch significante
verbetering van de tekenen en symptomen van AS bij patiënten die met adalimumab werden
behandeld in vergelijking tot placebo. Een eerste significante reactie werd in Week 2 waargenomen en
hield gedurende 24 weken aan (tabel 12).
Vermindering van tekenen en symptomen
Respons
Placebo
Adalimumab
N = 107
N = 208
ASASa 20
Week 2
16%
42%***
Week 12
21%
58%***
Week 24
19%
51%***
ASAS 50
Week 2
3%
16%***
Week 12
10%
38%***
Week 24
11%
35%***
ASAS 70
Week 2
0%
7%**
Week 12
5%
23%***
Week 24
8%
24%***
BASDAIb 50
Week 2
4%
20%***
Week 12
16%
45%***
Week 24
15%
42%***
***,** Statistisch significant bij p < 0,001, < 0,01 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en
placebo in week 2, 12 en 24
a Onderzoek naar AS
b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
Met adalimumab behandelde patiënten hadden een significante verbetering in week 12 die tot in week
24 aanhield in zowel de SF36 als de Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).
Vergelijkbare trends (niet alle statistisch significant) werden waargenomen in het kleinere
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde AS onderzoek II bij 82 volwassen patiënten
met actieve AS.
Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab zijn beoordeeld in twee gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met axiale spondylartritis zonder
röntgenologisch bewijs van AS (nr-axSpA). In het nr-axSpA I-onderzoek werden patiënten met
actieve nr-axSpA onderzocht. In het nr-axSpA II-onderzoek kregen patiënten met actieve nr-axSpA
die tijdens open-label behandeling met adalimumab remissie hadden bereikt, een placebo behandeling
of werd de behandeling met adalimumab voortgezet.
Nr-axSpA I-onderzoek
In het nr-axSpA I-onderzoek werd adalimumab, 40 mg eenmaal per twee weken, onderzocht bij 185
patiënten in een gerandomiseerd, 12 weken durend dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij
patiënten met actieve nr-axSpA (gemiddelde baselinescore van ziekteactiviteit [Bath Ankylosing
Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,4 voor patiënten die met adalimumab werden
behandeld en 6,5 voor diegenen die met placebo werden behandeld) die een inadequate response
hadden op of intolerantie voor 1 NSAID's of een contra-indicatie voor NSAID's.
Drieëndertig (18%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met ziektemodificerende antireumatische
geneesmiddelen (DMARD's) en 146 (79%) patiënten met NSAID's bij baseline. De dubbelblinde
periode werd gevolgd door een open-label periode waarin patiënten tot 144 additionele weken
adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan kregen. Resultaten van week 12 toonden een
statistisch significante verbetering van de tekenen en symptomen van actieve nr-axSpA bij patiënten
behandeld met adalimumab ten opzichte van placebo (tabel 13).
Tabel 13 Effectiviteitsrespons in placebogecontroleerd nr-axSpA Ionderzoek I
Dubbelblind
Placebo
Adalimumab
Respons op week 12
N = 94
N = 91
ASASa 40
15%
36%***
ASAS 20
31%
52%**
ASAS 5/6
6%
31%***
ASAS partiële remissie
5%
16%*
BASDAIb 50
15%
35%**
ASDASc,d,e
-0,3
-1,0***
ASDAS inactieve ziekte
4%
24%***
hs-CRPd,f,g
-0,3
-4,7***
SPARCCh MRI sacro-iliacale gewrichtend,i
-0,6
-3,2**
SPARCC MRI wervelkolomd,j
-0,2
-1,8**
a Onderzoek door spondylartritis internationale gemeenschap (Assessments in SpondyloArthritis
international Society)
b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
d gemiddelde verandering van baseline
e n = 91 placebo en n = 87 adalimumab
f high sensitivity C-Reactive Protein (mg/l)
g n = 73 placebo en n = 70 adalimumab
h Spondyloarthritis Research Consortium of Canada
i n = 84 placebo en adalimumab
j n = 82 placebo en n = 85 adalimumab
***, **, * Statistisch significant bij respectievelijk p < 0,001, < 0,01, en
< 0,05 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en placebo.
De verbetering van tekenen en symptomen hield aan gedurende de open-label extensie van de
adalimumab-behandeling tot en met week 156.
Remmen van ontstekingen
In met adalimumab behandelde patiënten hield een significante verbetering aan van tekenen van
ontsteking, zoals gemeten door hs-CRP en MRI van zowel sacro-iliacale gewrichten als de
wervelkolom respectievelijk tot en met week 156 en week 104.
Kwaliteit van leven en fysiek functioneren
Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysiek functioneren werden beoordeeld aan de hand
van de HAQ-S en de SF-36 vragenlijsten. Adalimumab toonde een statistisch significant grotere
verbetering in de HAQ-S totaalscore en de SF-36 fysieke componenten score (PCS) van baseline tot
week 12 vergeleken met placebo. Verbeteringen in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en
fysiek functioneren bleven gehandhaafd gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met week
156.
Nr-axSpA II-onderzoek
673 patiënten met actieve nr-axSpA (gemiddelde ziekteactiviteit bij baseline [BASDAI] was 7,0) die
een inadequate respons hadden op 2 NSAID's, intolerant waren of met een contra-indicatie voor
NSAID's, namen deel aan de open-label periode van het nr-axSpA II-onderzoek waarin ze gedurende
28 weken adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken kregen.
Deze patiënten vertoonden ook objectief bewijs van ontsteking in de sacro-iliacale gewrichten of de
wervelkolom op MRI of een verhoogd hs-CRP. Patiënten die tijdens de open-label periode
aanhoudende remissie bereikten gedurende minimaal 12 weken (N = 305) (ASDAS < 1,3 op week 16,
adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken (N = 152) of placebo (N = 153) voor 40 additionele
weken in een dubbelblinde, placebogecontroleerde periode (totale onderzoeksduur 68 weken).
Proefpersonen die tijdens de dubbelblinde periode een opvlamming kregen, mochten tenminste
12 weken lang adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken als rescue medicatie gebruiken.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het percentage patiënten zonder opvlamming in
week 68 van het onderzoek. Een opvlamming werd gedefinieerd als ASDAS 2,1 tijdens twee
opeenvolgende bezoeken met vier weken ertussen. Gedurende de dubbelblinde periode kreeg een
hoger percentage van de patiënten die adalimumab kregen geen opvlamming van de ziekte in
vergelijking met patiënten die placebo kregen (70,4% vs. 47,1%, p<0,001) (figuur 1).
Figuur 1: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting
van de tijd tot opvlamming in nr-axSpA onderzoek II
NB: P = Placebo (aantal met risico (met opvlamming)); A = Adalimumab (aantal met risico (met
opvlamming)).
Van de 68 patiënten die een opvlamming kregen in de placebogroep, voltooiden 65 patiënten een
periode van 12 weken met adalimumab als rescue medicatie. Van hen bereikten 37 patiënten (56,9%)
opnieuw remissie 12 weken nadat ze opnieuw begonnen waren met de open-label behandeling
(ASDAS < 1,3).
In week 68 vertoonden patiënten die onafgebroken met adalimumab behandeld waren een statistisch
significant grotere verbetering in de tekenen en symptomen van actieve nr-axSpA in vergelijking met
patiënten die waren toegewezen aan de placebogroep gedurende de dubbelblinde periode van het
onderzoek (tabel 14).
Tabel 14 Werkzaamheidsrespons in placebogecontroleerde periode van nr-axSpA II-onderzoek
Dubbelblind
Placebo
Adalimumab
Respons in
N = 153
N = 152
ASASa,b 20
47,1%
70,4%***
ASASa,b 40
45,8%
65,8%***
ASASa Partiële remissie
26,8%
42,1%**
ASDASc Inactieve ziekte
33,3%
57,2%***
Partiële opvlammingd
64,1%
40,8%***
b Baseline is gedefinieerd als open label baseline wanneer patiënten actieve ziekte hebben.
c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
d Partiële opvlamming is gedefinieerd als ASDAS 1,3 maar < 2,1 tijdens twee opeenvolgende
bezoeken.
***, ** Statistisch significant bij respectievelijk p < 0,001, < 0,01, voor alle vergelijkingen tussen
adalimumab en placebo.
Artritis psoriatica
Adalimumab, 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig
actieve artritis psoriatica in twee placebogecontroleerde onderzoeken, PsA onderzoeken I en II. In PsA
onderzoek I werden gedurende 24 weken 313 volwassen patiënten behandeld die een onvoldoende
respons op NSAID-therapie hadden en van welke groep ongeveer 50% methotrexaat gebruikten. In
PsA onderzoek II, met een duur van 12 weken, werden 100 patiënten behandeld die een onvoldoende
respons hadden op DMARD-therapie. Na beëindiging van beide onderzoeken werden 383 patiënten
geïncludeerd in een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab
werd toegediend.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van adalimumab bij patiënten met AS-achtige artritis
psoriatica door het geringe aantal patiënten dat onderzocht is.
Tabel 15 ACR-respons in placebogecontroleerde onderzoeken bij artritis psoriatica
(percentage patiënten)
PsA onderzoek I
PsA onderzoek II
Respons
Placebo
Adalimumab
Placebo
Adalimumab
N = 162
N = 151
N = 49
N = 51
ACR 20
Week 12
14%
58%***
16%
39%*
Week 24
15%
57%***
Nvt
Nvt
ACR 50
Week 12
4%
36%***
2%
25%***
Week 24
6%
39%***
Nvt
Nvt
ACR 70
Week 12
1%
20%***
0%
14%*
Week 24
1%
23%***
Nvt
Nvt
*** p < 0,001 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en placebo
* p < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en placebo
Nvt: Niet van toepassing
ACR-responsen in PsA onderzoek I waren vergelijkbaar, met en zonder gelijktijdige methotrexaat
therapie. ACR-responsen werden behouden in het open-label extensieonderzoek tot 136 weken.
Radiologische veranderingen werden beoordeeld in de onderzoeken bij artritis psoriatica.
Röntgenfoto's van handen, polsen en voeten werden gemaakt in de uitgangssituatie en in week 24
gedurende de dubbelblinde periode toen de patiënten adalimumab of placebo kregen en in week 48
toen alle patiënten open-label adalimumab kregen. Er werd gebruik gemaakt van een gemodificeerde
Total Sharp Score (mTSS), waarbij de distale interfalangeale gewrichten werden meegenomen (d.w.z.
niet precies dezelfde als de TSS die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis).
Behandeling met adalimumab remde de progressie van perifere gewrichtsschade in vergelijking met
placebobehandeling, gemeten als verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de mTSS
(gemiddelde ± standaarddeviatie) 0,8 ± 2,5 in de placebogroep (in week 24) in vergelijking met 0,0 ±
1,9 (p< 0,001) in de adalimumabgroep (in week 48).
Bij patiënten die behandeld werden met adalimumab en die geen radiografische progressie ten
opzichte van de uitgangssituatie hadden in week 48 (N = 102), had 84% in de periode tot en met
144 weken behandeling nog steeds geen radiografische progressie.
lichamelijk functioneren geconstateerd in vergelijking met placebo zoals beoordeeld d.m.v. HAQ en
Short Form Health Survey (SF 36). Het verbeterde lichamelijk functioneren hield aan gedurende het
open-label extensieonderzoek tot en met week 136.
Psoriasis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden in gerandomiseerde, dubbelblinde
onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque psoriasis ( 10% aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA) en Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 12 of 10) die in
aanmerking kwamen voor systemische therapie of lichttherapie. 73% van de patiënten die waren
geïncludeerd in Psoriasisonderzoeken I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of
lichttherapie. De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden ook bestudeerd in een
gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (Psoriasis Onderzoek III) bij volwassen patiënten met matige
tot ernstige chronische plaque psoriasis met gelijktijdige hand- en/of voetpsoriasis die in aanmerking
kwamen voor systemische therapie.
In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.
In behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Na 16 weken
behandeling gingen patiënten die ten minste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI-
score van ten minste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en
kregen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab (open-label). Patiënten die in week 33 nog steeds
PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in
behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg
adalimumab eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken. In alle behandelgroepen
was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de Physician's Global
Assessment (PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van 'matig' (53% van de
geïncludeerde proefpersonen) tot 'ernstig' (41%) tot 'zeer ernstig' (6%).
In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten. Patiënten kregen gedurende
16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen tot aan
week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis). Er zijn geen
gegevens beschikbaar van vergelijking van adalimumab met MTX na meer dan 16 weken
behandeling. Patiënten die MTX kregen en een PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12
kregen geen verdere dosisverhogingen. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de
gemiddelde PASI-score 19,7 en de PGA-score varieerde van 'licht' (<1%) tot 'matig' (48%) tot
'ernstig' (46%) tot 'zeer ernstig' (6%).
Alle patiënten die hadden deelgenomen aan fase 2 en fase 3 psoriasisonderzoeken kwamen in
aanmerking om deel te nemen aan een open-label extensieonderzoek, waarin adalimumab gedurende
nog minimaal 108 additionele weken werd gegeven.
Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoeken I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een
PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 16 en 17).
Placebo
Adalimumab 40 mg
N = 398
eenmaal per twee weken
n (%)
N = 814
n (%)
>PASI 75a
26 (6,5)
578 (70,9)b
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)b
PGA: Schoon/minimaal
17 (4,3)
506 (62,2)b
a Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte, werd bij de berekening naar het midden
afgerond
b p<0,001, adalimumab versus placebo
Tabel 17 Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
MTX
Adalimumab 40 mg
N=53
N=110
eenmaal per twee
n (%)
n (%)
weken
N = 108
n (%)
>PASI 75
10 (18,9)
39 (35,5)
86 (79,6)a,b
PASI 100
1 (1,9)
8 (7,3)
18 (16,7)c,d
PGA:
6 (11,3)
33 (30,0)
79 (73,1)a,b
Schoon/minimaal
a p<0,001 adalimumab versus placebo
b p<0,001 adalimumab versus methotrexaat
c p<0,01 adalimumab versus placebo
d p<0,05 adalimumab versus methotrexaat
In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw
gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in week
33 adalimumab bleven krijgen (p<0,001) 'verlies van adequate respons' (PASI-score na week 33 en
in of voor week 52 die resulteerde in een <PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van het
onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33). Van de
patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die
vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55%
(36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.
In totaal 233 PASI 75 responders in week 16 en week 33 werden gedurende 52 weken onafgebroken
met adalimumab behandeld in Psoriasisonderzoek I en vervolgden het gebruik van adalimumab in het
openlabel extensieonderzoek. PASI 75 en PGA schoon of minimaal responspercentages waren bij
deze patiënten 74,7% respectievelijk 59,0% na een additionele 108 weken open-label behandeling
(totaal van 160 weken). In een analyse waarin alle patiënten die stopten met het onderzoek vanwege
bijwerkingen of gebrek aan werkzaamheid, of bij wie de dosering werd verhoogd, werden beschouwd
als non-responders, waren de responspercentages van PASI 75 en PGA schoon of minimaal bij deze
patiënten 69,6% respectievelijk 55,7% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal
van 160 weken).
In totaal namen 347 stabiele responders deel aan een open-label extensieonderzoek waarin de
behandeling werd onderbroken en vervolgens opnieuw werd gestart. Tijdens de onderbreking keerden
de symptomen van psoriasis in de loop van de tijd terug met een mediane tijd tot terugkeer
(verslechtering naar PGA 'matig' of slechter) van ongeveer 5 maanden. Geen van deze patiënten
ervoer rebound gedurende de onderbreking. In totaal had 76,5% (218/285) van de patiënten die
opnieuw werden behandeld een respons van PGA 'schoon' of 'minimaal' na 16 weken van
herbehandeling, ongeacht of zij terugkeer van symptomen hadden ervaren gedurende de onderbreking
(69,1%[123/178] en 88,8% [95/107] voor patiënten die wel respectievelijk geen terugkeer van
herbehandeling was vergelijkbaar met dat van vóór de onderbreking.
In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology Life Quality
Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II)
en MTX (Onderzoek II). In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische
samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.
In een open-label extensiestudie voor patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50%
een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar eenmaal per week 40 mg,
behaalde 26,4% (92/349) en 37,8% (132/349) een PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken.
Psoriasis Onderzoek III (REACH) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab versus
placebo bij 72 patiënten met matige tot ernstige chronische plaque psoriasis en hand- en/of
voetpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg
eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 16 weken. Op
week 16 bereikte een statistisch significant hoger percentage van de patiënten die adalimumab kregen
een PGA van 'schoon' of 'bijna schoon' voor handen en/of voeten in vergelijking met patiënten die
placebo ontvingen (respectievelijk 30,6% versus 4,3% [p = 0,014]).
Psoriasisonderzoek IV vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab versus placebo bij
217 volwassen patiënten met matige tot ernstige nagelpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis
van 80 mg adalimumab, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de
aanvangsdosis) of placebo gedurende 26 weken, gevolgd door open- label behandeling met
adalimumab voor 26 additionele weken. Het nagelpsoriasis onderzoek bevatte de Modified Nail
Psoriasis Severity Index (mNAPSI), de Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-
F) en de Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) (zie tabel 18). Behandeling met adalimumab toonde
een voordeel aan bij patiënten met nagelpsoriasis met verschillende mate van aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA10% (60% van de patiënten) en BSA <10% en 5% (40% van de
patiënten)).
Tabel 18 Resultaten psoriasisonderzoek IV t.a.v. werkzaamheid in week 16, 26 en 52
Eindpunt
Week 16
Week 26
Week 52
Placebogecontroleerd
Placebogecontroleerd
Open-label
Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab
N = 108
40 mg
N = 108
40 mg
40 mg
eenmaal per
eenmaal per eenmaal per
2 weken
2 weken
2 weken
N = 109
N = 109
N = 80
mNAPSI 75 (%)
2,9
26,0a
3,4
46,6a
65,0
PGA-F Schoon/minimaal
2,9
29,7a
6,9
48,9a
61,3
en 2-gradaties verbetering
(%)
Veranderingspercentage in
-7,8
-44,2a
-11,5
-56,2a
-72,2
totale vingernagel NAPSI
(%)
a p<0.001, adalimumab vs. placebo
Met adalimumab behandelde patiënten vertoonden statistisch significante verbeteringen in week 26 in
vergelijking met placebo in de DLQI.
Hidradenitis suppurativa
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en in een open-label onderzoek bij volwassen
patiënten met matige tot ernstige HS die intolerant waren voor, een contra-indicatie hadden voor of
een ontoereikende respons hadden op een ten minste 3 maanden durende onderzoeksbehandeling met
3 abcessen of inflammatoire noduli.
In het HS-I (PIONEER I)-onderzoek werden 307 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en eenmaal per week 40 mg van week 4 tot week 11. Gelijktijdig gebruik van
antibiotica was tijdens het onderzoek niet toegestaan. Na 12 weken behandeling werden de patiënten
die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A, opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode
B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken
adalimumab 40 mg of placebo van week 12 tot week 35). Patiënten die in behandelperiode A in de
placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B eenmaal per week 40 mg adalimumab.
In het HS-II (PIONEER II)-onderzoek werden 326 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en eenmaal per week 40 mg van week 4 tot week 11. 19,3% van de patiënten zette
tijdens het onderzoek de behandeling met de baseline orale antibiotica voort. Na 12 weken
behandeling werden de patiënten die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A opnieuw
gerandomiseerd in behandelperiode B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week
adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken adalimumab 40 mg of placebo van Week 12 tot Week
35). Patiënten die in behandelperiode A in de placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B
eveneens placebo.
Patiënten die aan de HS-I- en HS-II-onderzoeken deelnamen, kwamen in aanmerking voor deelname
aan een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per week 40 mg adalimumab werd toegediend.
De gemiddelde blootstelling in de totale adalimumab-populatie was 762 dagen. In alle 3 de studies
gebruikten de patiënten dagelijks een lokaal antiseptisch middel.
Klinische respons
Er werd een afname van de inflammatoire laesies en preventie van een verslechtering van de abcessen
en drainerende fistels vastgesteld met behulp van de Hidradenitis Suppurativa Clinical Response
(HiSCR; minimaal 50% afname in het totale aantal abcessen en inflammatoire noduli en geen stijging
in aantal abcessen en aantal drainerende fistels ten opzichte van baseline). Er werd met een numerieke
beoordelingsschaal een afname van de HS-gerelateerde huidpijn beoordeeld bij patiënten die in de
studie kwamen met een aanvankelijke baselinescore van 3 of hoger op een 11-puntsschaal.
In week 12 was het aantal met adalimumab behandelde patiënten dat HiSCR bereikte significant hoger
dan het aantal placebopatiënten dat HiSCR bereikte. In week 12 ervaarde een significant hoger aantal
patiënten in het HS-II-onderzoek een klinisch relevante afname van HS-gerelateerde huidpijn (zie
tabel 19). Patiënten die met adalimumab werden behandeld, hadden gedurende de eerste 12 weken van
de behandeling een significant lager risico op opvlamming van de ziekte.
Tabel 19 Werkzaamheidsresultaten na 12 weken, HS-I- en HS-II-onderzoek
HS-I-onderzoek
HS-II-onderzoek
Placebo
Adalimumab
Placebo
Adalimumab
40 mg
40 mg
wekelijks
wekelijks
Hidradenitis
N = 154
N = 153
N = 163
N = 163
Suppurativa
40 (26,0%)
64 (41,8%)*
45 (27,6%)
96 (58,9%)***
Clinical Response
(HiSCR)a
30% afname
N = 109
N = 122
N = 111
N = 105
van huidpijnb
27 (24,8%)
34 (27,9%)
23 (20,7%)
48 (45,7%)***
*P < 0,05, ***P < 0,001, adalimumab versus placebo
a. Onder alle gerandomiseerde patiënten.
b. Onder patiënten met een HS-gerelateerde huidpijnbeoordeling bij baseline van 3, gebaseerd op
numerieke beoordelingsschaal 0-10; 0 = geen huidpijn, 10 =ondragelijke pijn of ergst denkbare pijn.
verergering van abcessen en drainerende fistels. In de eerste 12 weken van onderzoeken HS-I en HS-II
ervaarden ongeveer tweemaal zoveel patiënten in de placebogroep verergering van de abcessen
(respectievelijk 23,0% en 11,4%) en drainerende fistels (respectievelijk 30,0% en 13,9%) vergeleken
met de adalimumabgroep.
Er werden in week 12 ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo grotere verbeteringen
aangetoond in huidspecifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten door de
Dermatology Life Quality Index (DLQI; HS-I- en HS-II-onderzoek), algehele patiënttevredenheid met
de geneesmiddelbehandeling, zoals gemeten door de Treatment Satisfaction Questionnaire
geneesmiddelen (TSQM; HS-I- en HS-II-onderzoek) en lichamelijke gezondheid, zoals gemeten door
de samenvattingsscore van de lichamelijke component van de SF-36 (HS-I-onderzoek).
Bij patiënten die in week 12 minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab
40 mg vertoonden, was op week 36 de HiSCR-score hoger bij patiënten die doorgingen met eenmaal
per week adalimumab dan bij patiënten bij wie de doseringsfrequentie was verlaagd naar eenmaal per
twee weken of bij wie de behandeling was gestaakt (zie tabel 20).
Tabel 20 Deel van patiëntena die HiSCRb bereikten op week 24 en 36 nadat na adalimumab op
week 12 de wekelijkse behandeling opnieuw was toegewezen
Placebo
Adalimumab 40 mg
Adalimumab 40 mg
(behandeling
eenmaal per twee
eenmaal per week
gestaakt)
weken
N = 70
N = 73
N = 70
Week 24
24 (32,9%)
36 (51,4%)
40 (57,1%)
Week 36
22 (30,1%)
28 (40,0%)
39 (55,7%)
a Patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab 40 mg na
12 weken behandeling.
b Patiënten die voldeden aan protocolspecifieke criteria voor het verliezen van de respons of geen
verbetering moesten de onderzoeken verlaten en werden gerekend onder de non-responders.
Onder de patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op week 12 en met voortzetting van de
wekelijkse dosering van adalimumab, was het HiSCR-percentage in week 48 68,3% en in week 96
65,1%. Langere-termijnbehandeling met adalimumab 40 mg eenmaal per week gedurende 96 weken
resulteerde niet in nieuwe veiligheidsbevindingen.
Onder patiënten bij wie de adalimumab-behandeling op week 12 was gestaakt in onderzoeken HS-I en
HSII, was 12 weken na herintroductie van eenmaal per week adalimumab 40 mg het HiSCR-
percentage terug op het niveau vergelijkbaar met het niveau dat werd gezien voor het staken (56,0%).
De ziekte van Crohn
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij meer dan 1.500 patiënten met
matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (`Crohn's Disease Activity Index' (CDAI) 220 en 450)
in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Gelijktijdige vaste doses
aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 80% van
de patiënten bleef ten minste één van deze geneesmiddelen krijgen.
Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken,
CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN). In CD onderzoek I werden 299 TNF-
antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in week 0 en
week 2, 160 mg adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2, en
40 mg in week 0 en 20 mg in week 2. In CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen respons meer
hadden op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg
adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2. De primaire nonresponders
werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder geëvalueerd.
onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2. In week 4
werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg eenmaal per week, of
placebo met een totale studieduur van 56 weken. Patiënten met een klinische respons (verlaging van
CDAI 70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische
respons in week 4. Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.
CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden
weergegeven in tabel 21.
Tabel 21 Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
CD onderzoek I: Infliximab naïeve
CD onderzoek II:
patiënten
Infliximab-ervaren
patiënten
Placebo
Adalimumab Adalimumab
Placebo
Adalimumab
N = 74
80/40 mg
160/80 mg
N = 166
160/80 mg
N = 75
N = 76
N = 159
Week 4
Klinische remissie
12%
24%
36%*
7%
21%*
Klinische respons
24%
37%
49%*
25%
38%**
(CR-100)
Alle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
* p < 0,001
** p < 0,01
Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg
inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.
In CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd
geanalyseerd in de primaire analyse. Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was
48% eerder blootgesteld aan andere TNF-antagonisten. Handhaving van remissie en
responspercentages worden weergegeven in tabel 22. Klinische remissieresultaten bleven relatief
constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.
Een statistisch significante daling van ziektegerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen
werd waargenomen bij adalimumab in vergelijking met placebo in week 56.
Placebo
40 mg
40 mg
Adalimumab
Adalimumab
eenmaal per
eenmaal per
twee weken
weken
Week 26
N = 170
N = 172
N = 157
Klinische remissie
17%
40%*
47%*
Klinische respons (CR-100)
27%
52%*
52%*
patiënten met steroïdvrije remissie
3%
19%
15%
voor 90 dagena
(2/66)
(11/58)**
(11/74)**
Week 56
N = 170
N = 172
N = 157
Klinische remissie
12%
36%*
41%*
Klinische respons (CR-100)
17%
41%*
48%
patiënten met steroïdvrije remissie
5%
29%
20%
voor 90 dagena
(3/66)
(17/58)**
(15/74)**
* p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
** p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
a Van degenen die op baseline corticosteroïden kregen
Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de
onderhoudsdosering adalimumab een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op
de onderhoudsdosering placebo. Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog
geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met
week 12. Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie
rubriek 4.2).
117 van de 276 patiënten uit CD onderzoek I en 272 van de 777 patiënten uit CD onderzoeken II en III
werden gevolgd gedurende minimaal 3 jaar open-label adalimumab-behandeling. Klinische remissie
werd gehandhaafd bij respectievelijk 88 en 189 patiënten. Klinische respons (CR-100) werd behouden
bij respectievelijk 102 en 233 patiënten.
Kwaliteit van leven
In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt
in de totale score van de ziektespecifieke `inflammatory bowel disease questionnaire' (IBDQ) bij
patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met
placebo. Deze verbetering werd ook in week 26 en week 56 van CD onderzoek III gezien bij de
adalimumabbehandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.
Colitis ulcerosa
De veiligheid en werkzaamheid van meerdere doses adalimumab werden beoordeeld bij volwassen
patiënten met matig ernstige tot ernstige actieve colitis ulcerosa (Mayo score 6 tot 12 met een
endoscopie subscore van 2 tot 3) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
onderzoeken.
In onderzoek UC-I werden 390 patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten gerandomiseerd om
of in week 0 en in week 2 placebo te krijgen, of in week 0 160 mg adalimumab gevolgd door 80 mg in
week 2, of in week 0 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg in week 2. Na week 2 kregen de
patiënten in beide adalimumab groepen 40 mg eenmaal per twee weken. Klinische remissie
(gedefinieerd als Mayo score 2 met geen subscore van > 1) werd bepaald in week 8.
In onderzoek UC-II kregen 248 patiënten 160 mg adalimumab in week 0, 80 mg in week 2 en daarna
40 mg eenmaal per twee weken en 246 patiënten kregen placebo. Klinische resultaten werden
beoordeeld op inductie van remissie in week 8 en voor handhaving van remissie in week 52.
Patiënten die met 160/80 mg adalimumab waren geïnduceerd, bereikten met statistisch significant
grotere percentages klinische remissie in week 8 dan met placebo in onderzoek UC-I (respectievelijk
die in onderzoek UC-II met adalimumab waren behandeld en in week 8 in remissie waren, waren
21/41 (51%) in week 52 in remissie. Resultaten van de totale UC-II onderzoekspopulatie zijn
weergegeven in tabel 23.
Tabel 23 Respons, remissie en mucosale genezing in onderzoek UC-II (percentage patiënten)
Placebo
Adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken
Week 52
N = 246
N = 248
Klinische respons
18%
30%*
Klinische remissie
9%
17%*
Mucosale genezing
15%
25%*
Steroïde-vrije remissie voor 90
6%
13%*
dagena
(N = 140)
(N = 150)
Week 8 en 52
Aanhoudende respons
12%
24%**
Aanhoudende remissie
4%
8%*
Aanhoudende mucosale genezing
11%
19%*
Klinische remissie is Mayo score 2 met geen subscore > 1;
Klinische respons is een daling ten opzichte van baseline in Mayo score 3punten en 30% plus een
daling 1 in de rectale bloedingssubscore [RBS] of een absolute RBS van 0 of 1;
*p<0,05 voor adalimumab vs. placebo paarsgewijze vergelijking van proporties
**p<0,001 voor adalimumab vs. placebo paarsgewijze vergelijking van proporties
a Van degenen die bij aanvang corticosteroïden kregen
Van de patiënten met een respons op week 8 had 47% een respons, was 29% in remissie, had 41%
mucosale genezing en was 20% in steroïdvrije remissie voor 90 dagen in week 52.
Ongeveer 40% van de patiënten in onderzoek UC-II had gefaald op voorafgaande anti-TNF
behandeling met infliximab. De werkzaamheid van adalimumab was bij deze patiënten verminderd
vergeleken met die bij patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten. Van de patiënten die hadden
gefaald op voorafgaande anti-TNF-behandeling, werd in week 52 bij 3% op placebo en bij 10% op
adalimumab remissie bereikt.
Patiënten uit de onderzoeken UC-I en UC-II hadden de mogelijkheid om naar een open-label
langetermijn extensie-onderzoek (UC-III) over te stappen. Na 3 jaar behandeling met adalimumab
bleef 75% (301/402) in klinische remissie op basis van partiële Mayo score.
Ziekenhuisopnames
In studie UC-I en UC-II werden gedurende 52 weken minder ziekenhuisopnames voor alle oorzaken
en ziekenhuisopnames gerelateerd aan UC waargenomen in de groep behandeld met adalimumab in
vergelijking met de placebo-arm. Het aantal ziekenhuisopnames voor alle oorzaken in de groep
behandeld met adalimumab was 0,18 per patiëntjaar versus 0,26 per patiëntjaar in de placebogroep en
de overeenkomstige cijfers voor UC-gerelateerde ziekenhuisopnames waren 0,12 per patiëntjaar
versus 0,22 per patiëntjaar.
Kwaliteit van leven
In studie UC-II resulteerde behandeling met adalimumab tot verbeteringen in de Inflammatory Bowel
Disease Questionnaire (IBDQ) score.
Uveïtis
De veiligheid en de werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij volwassen patiënten met
niet infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior en panuveïtis, in twee gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (UV I en II), met uitzondering van patiënten met
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Gelijktijdige
vaste doses van een niet-biologisch immunosuppressivum werden toegestaan.
In studie UV I werden 217 patiënten geëvalueerd met actieve uveïtis ondanks behandeling met
corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 60 mg/dag). Alle patiënten kregen
gedurende 2 weken een gestandaardiseerde dosis prednison van 60 mg/dag bij de aanvang van de
studie gevolgd door een verplicht afbouwschema, met volledige stopzetting van de corticosteroïden in
week 15.
In studie UV II werden 226 patiënten geëvalueerd met inactieve uveïtis die een chronische
behandeling met corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 35 mg/dag) nodig hadden
op baseline om hun ziekte onder controle te houden. Vervolgens volgden de patiënten een verplicht
afbouwschema met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 19.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide studies ´tijd tot falen van de behandeling´.
Falen van de behandeling werd gedefinieerd door een multi-component resultaat gebaseerd op
inflammatoire chorioretinale en/of inflammatoire retinale vasculaire laesies, classificatie van het aantal
cellen in de voorste oogkamer, mate van vertroebeling van het glasvocht (`vitreous haze' of VH) en
best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA).
Patiënten die de studies UV I en UV II voltooid hadden, kwamen in aanmerking voor deelname aan
een ongecontroleerd aanvullend langetermijnonderzoek met een oorspronkelijk geplande duur van
78 weken. Patiënten mochten doorgaan met de studiemedicatie na week 78 totdat adalimumab voor
hen beschikbaar was.
Klinische respons
Resultaten van beide onderzoeken toonden een statistisch significante vermindering van het risico op
falen van de behandeling bij patiënten behandeld met adalimumab ten opzichte van patiënten die
placebo kregen (zie tabel 24). Beide studies toonden een vroeg en aanhoudend effect van adalimumab
aan op het percentage falen van de behandeling in vergelijking met placebo (zie figuur 2).
Tabel 24 Tijd tot falen van de behandeling in onderzoeken UV I en UV II
Analyse behandeling N
Falen
Mediane tijd tot
HR*
CI 95%
p-
N (%)
falen (maanden)
voor HRa waardeb
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV I
Primaire analyse (ITT)
Placebo
107
84 (78,5)
3,0
--
--
--
Adalimumab
110
660 (54,5)
5,6
0,50
0,36, 0,70 < 0,001
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV II
Primaire analyse (ITT)
Placebo
111
61 (55,0)
8,3
--
--
--
Adalimumab
115
45 (39,1)
NEc
0,57
0,39, 0,84
0,004
N.B.: falen van de behandeling op of na week 6 (studie UV I), of op of na week 2 (studie UV II) werd
geteld als een gebeurtenis. Drop-outs om redenen anders dan falen op de behandeling werden
geschrapt op het moment van uitvallen.
a HR van adalimumab versus placebo uit proportionele risicoregressie met behandeling als factor.
b 2-zijdige p-waarde uit de log-rank test.
c NE = niet te schatten. Een gebeurtenis trad op bij minder dan de helft van de at-risk patiënten.
behandeling op of na week 6 (studie UV I) of week 2 (studie UV II)
N.B.: P# = Placebo (aantal gebeurtenissen/aantal met risico); A# = Adalimumab (aantal
gebeurtenissen/aantal met risico).
In studie UV I werden statistisch significante verschillen ten gunste van adalimumab in vergelijking
met placebo waargenomen voor elk onderdeel van falen van de behandeling. In studie UV II werden
statistisch significante verschillen alleen waargenomen voor gezichtsscherpte, maar waren de andere
onderdelen getalsmatig in het voordeel van adalimumab.
Van de 424 proefpersonen die aan de ongecontroleerde langetermijnextensie van de studies UV I en
UV II deelnamen, kwamen 60 proefpersonen niet in aanmerking (bijvoorbeeld door afwijkingen of
door complicaties secundair aan diabetische retinopathie, door een staaroperatie of vitrectomie); zij
werden uitgesloten van de primaire effectiviteitsanalyse. Van de 364 resterende patiënten bereikten
269 (74%) evalueerbare patiënten 78 weken open-label adalimumab behandeling. Op basis van de
waargenomen gegevens waren 216 (80,3%) patiënten in een latente fase (geen actieve
ontstekingslaesies, classificatie van het aantal cellen in de voorste oogkamer 0,5+, mate van
vertroebeling van het glasvocht (`vitreous haze' of VH) 0,5+) met een gelijktijdig toegediende dosis
steroïd 7,5 mg per dag; bij 178 (66,2%) proefpersonen was de ziekte zonder steroïden latent. De
beste gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) was bij 88,6% van de ogen verbeterd of gehandhaafd
(< 5 letters achteruitgang) in week 78. De gegevens na week 78 waren in het algemeen consistent met
deze resultaten, maar het aantal deelnemende proefpersonen nam na deze tijd af. Van de patiënten die
behandeling met adalimumab.
Kwaliteit van leven
In beide klinische studies werden door de patiënt gemelde resultaten met betrekking tot
gezichtsvermogen-gerelateerd functioneren gemeten op basis van de NEI VFQ-25. Adalimumab was
getalsmatig in het voordeel voor het merendeel van de subscores, met statistisch significante
gemiddelde verschillen voor algeheel gezichtsvermogen, pijn in het oog, dichtbij zien, geestelijke
gezondheid en totaalscore in studie UV I en voor algeheel gezichtsvermogen en de geestelijke
gezondheid in studie UV II. Gezichtsvermogen-gerelateerde effecten waren niet getalsmatig in het
voordeel van adalimumab met betrekking tot kleurwaarneming in studie UV I en met betrekking tot
kleurwaarneming, perifeer zicht en dichtbij zien in studie UV II.
Immunogeniciteit
Tijdens de behandeling met adalimumab kunnen anti-adalimumab antilichamen ontstaan. Vorming
van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een verminderde
werkzaamheid van adalimumab. Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van anti-
adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.
Pediatrische patiënten
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA)
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in twee onderzoeken (pJIA I en
II) bij kinderen met actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele idiopathische
artritis met een polyarticulair verloop, met een variëteit aan JIA aanvangstypes (meestal reumafactor
negatieve of positieve polyartritis en uitgebreide oligoartritis).
pJIA I
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek met parallelle groepen in meerdere centra waaraan 171 kinderen (van 4-17
jaar) met polyarticulaire JIA deelnamen. In de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in
twee groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld. Patiënten in het niet-
MTX deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was ten minste twee weken voor toediening van de
onderzoeksmedicatie gediscontinueerd. De doseringen NSAID's en/of prednison ( 0,2 mg /kg/dag of
maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen bleven gelijk. In de OL LI fase kregen alle patiënten
gedurende 16 weken eenmaal per twee weken 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg adalimumab. De
verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale, mediane en maximale dosering tijdens de OL LI
fase worden weergegeven in tabel 25.
Tabel 25 Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase
ontvangen dosering adalimumab
Leeftijdsgroep
Aantal patiënten in de uitgangssituatie
Minimale, mediane en
n (%)
maximale dosering
4 tot en met 7 jaar
31 (18,1)
10, 20 en 25 mg
8 tot en met 12 jaar
71 (41,5)
20, 25 en 40 mg
13 tot en met 17 jaar
69 (40,4)
25, 40 en 40 mg
Patiënten met een ACR Pedi 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie naar de
dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna nog gedurende 32 weken of tot opvlamming van de ziekte
eenmaal per twee weken ofwel adalimumab 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg ofwel placebo. Criteria
voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van 30% ten opzichte van de
> 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria. Na 32 weken of bij opvlamming van de ziekte, kwamen
patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.
Tabel 26 ACR Pedi 30 responsen in het JIA onderzoek
Groep
MTX
Zonder MTX
Periode
OL-LI 16 weken
ACR Pedi 30
94,1% (80/85)
74,4% (64/86)
respons (n/N)
Resultaten v.w.b. werkzaamheid
Dubbelblind 32 weken
Adalimumab/
Placebo/
Adalimumab
Placebo
MTX
MTX
(N = 30)
(N = 28)
(N = 38)
(N = 37)
Opvlammingen van
36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c
de ziekte aan het
einde van de 32
wekena (n/N)
Mediane tijd tot
> 32 weken
20 weken
> 32 weken
14 weken
opvlamming van de
ziekte
a ACR Pedi 30/50/70 responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde
patiënten
b p = 0,015
c p = 0,031
Onder degenen die een respons hadden in week 16 (N = 144) bleven de ACR Pedi 30/50/70/90
responsen tot een periode van zes jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die
adalimumab kregen gedurende het gehele onderzoek. In totaal werden 19 deelnemers, waarvan 11 uit
de leeftijdsgroep die in de uitgangssituatie 4 tot en met 12 jaar waren en 8 uit de leeftijdsgroep die in
de uitgangssituatie 13 tot en met 17 jaar waren, 6 jaar of langer behandeld.
In het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling
met de combinatie van adalimumab en MTX in vergelijking met alleen adalimumab. Op basis van
deze resultaten wordt aanbevolen om adalimumab in combinatie met MTX te gebruiken en als
monotherapie bij patiënten voor wie MTX-gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).
pJIA II
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een open-label, multicenter
onderzoek bij 32 kinderen (in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een lichaamsgewicht
van minder dan 15 kg) met matig tot ernstig actieve polyarticulaire JIA. De patiënten kregen 24 mg/m2
lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van 20 mg eenmaal per twee weken als een
enkele dosis via subcutane injectie gedurende tenminste 24 weken. Tijdens het onderzoek gebruikten
de meeste kinderen gelijktijdig MTX; het gebruik van corticosteroïden of NSAID's werd minder
gerapporteerd.
In week 12 en week 24 was de ACR Pedi 30 respons respectievelijk 93,5% en 90,0%, gebruikmakend
van de benadering van de waargenomen data. De verhouding kinderen met ACR Pedi 50/70/90 in
week 12 en week 24 was respectievelijk 90,3%/61,3%/38,7% en 83,3%/73,3%/36,7%. Onder degenen
die een respons hadden (ACR Pedi 30) in week 24 (N = 27 van de 30 patiënten), werd de ACR Pedi 30
respons behouden tot 60 weken tijdens de OLE fase bij patiënten die adalimumab kregen gedurende
deze periode. In totaal werden 20 kinderen behandeld gedurende 60 weken of langer.
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij 46 pediatrische patiënten (6 tot en met 17 jaar oud) met
matige enthesitis gerelateerde artritis. De patiënten werden gerandomiseerd om gedurende 12 weken
eenmaal per 2 weken óf 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van
40 mg óf placebo te ontvangen. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label (OL)
periode van maximaal 192 extra weken waarin patiënten subcutaan 24 mg/m2 BSA adalimumab tot
een maximum van 40 mg eenmaal per 2 weken ontvingen. Het primaire eindpunt was de procentuele
verandering vanaf baseline tot week 12 in het aantal actieve gewrichten met artritis (zwelling niet te
wijten aan misvorming of gewrichten met verlies van beweging met pijn en/of gevoeligheid), die werd
bereikt met een gemiddelde procentuele daling van -62,6% (mediane procentuele verandering -88,9%)
in patiënten in de adalimumabgroep ten opzichte van -11,6% (mediane procentuele verandering -
50.0%) in patiënten in de placebogroep. Gedurende de OL periode werd tot en met week 156 van het
onderzoek de verbetering in het aantal actieve gewrichten met artritis behouden voor 26 van de 31
(84%) patiënten in de adalimumab groep die nog deel uitmaakten van de studie. Hoewel niet
statistisch significant, vertoonde de meerderheid van de patiënten klinische verbetering in secundaire
eindpunten zoals aantal plaatsen met enthesitis, aantal pijnlijke gewrichten (TJC), aantal gezwollen
gewrichten (SJC), ACR Pedi 50-respons en ACR Pedi 70-respons.
Juveniele plaque psoriasis
De werkzaamheid van adalimumab werd beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind
gecontroleerd onderzoek bij 114 pediatrische patiënten vanaf 4 jaar met ernstige chronische plaque
psoriasis (gedefinieerd als PGA 4 of > 20% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) of > 10%
aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) met erg dikke laesies of PASI 20 of 10 met klinisch relevant
aangedaan gezicht, aangedane genitaliën, of aangedane handen/voeten), die onvoldoende onder
controle waren gebracht met topicale therapie en heliotherapie of lichttherapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken (tot 40 mg), 0,4 mg/kg adalimumab
eenmaal per twee weken (tot 20 mg), of eenmaal per week 0,1 0,4 mg/kg methotrexaat (tot 25 mg).
In week 16 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 0,8 mg/kg eenmaal per
twee weken een positieve werkzaamheidsrespons (bijv. PASI 75) dan patiënten gerandomiseerd naar
0,4 mg/kg eenmaal per twee weken of MTX.
Tabel 27 Juveniele plaque psoriasis Resultaten werkzaamheid na 16 weken
MTXa
Adalimumab 0,8 mg/kg
N = 37
eenmaal per twee weken
N = 38
PASI 75b
12 (32,4%)
22 (57,9%)
PGA: Schoon/minimaalc
15 (40,5%)
23 (60,5%)
a MTX = methotrexaat
b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
Bij patiënten die een PASI 75 of PGA van 'schoon' of 'minimaal' hadden bereikt, werd de
behandeling gestaakt tot maximaal 36 weken en zij werden gemonitord op verlies van ziektecontrole
(d.w.z. verergering van PGA met minimaal 2 gradaties). Patiënten werden vervolgens opnieuw
behandeld met 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken gedurende 16 additionele weken. De
waargenomen responspercentages tijdens herbehandeling waren vergelijkbaar met die tijdens de
voorafgaande dubbelblinde periode: PASI 75 respons van 78,9% (15 van de 19 patiënten) en PGA
'schoon' of 'minimaal' van 52,6% (10 van de 19 patiënten).
In de open-labelperiode van het onderzoek werden de PASI 75 en PGA 'schoon' of 'minimaal'
responsen gehandhaafd gedurende maximaal 52 extra weken zonder nieuwe veiligheidsbevindingen.
Er zijn geen klinische studies met adalimumab bij adolescente patiënten met HS gedaan. De
werkzaamheid van adalimumab voor de behandeling van adolescente patiënten met HS is voorspeld
op basis van de aangetoonde werkzaamheid en de relatie tussen blootstelling en respons bij volwassen
HS-patiënten en de waarschijnlijkheid dat het ziekteverloop, de pathofysiologie en de effecten van de
werkzame stof wezenlijk vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen bij dezelfde blootstelling. De
veiligheid van de aanbevolen dosis adalimumab in de adolescente HS-populatie is gebaseerd op het
cross-indicatie veiligheidsprofiel van adalimumab bij zowel volwassenen als kinderen bij
vergelijkbare of frequentere doseringen (zie rubriek 5.2).
Juveniele ziekte van Crohn
Adalimumab is onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek dat
was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van inductie en onderhoudsbehandeling met
doseringen afhankelijk van het lichaamsgewicht (< 40 kg of 40 kg) te beoordelen bij 192 kinderen in
de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, met matig ernstige tot ernstige ziekte van Crohn gedefinieerd als
Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI) score > 30. Patiënten dienden een ontoereikende
respons te hebben gehad op conventionele behandeling voor de ziekte van Crohn (waaronder een
corticosteroïde en/of een immuunmodulerend middel). Patiënten konden ook eerder geen respons meer
hebben op of intolerant zijn geworden voor infliximab.
Alle patiënten kregen open-label inductiebehandeling met een dosering gebaseerd op hun
lichaamsgewicht bij baseline: 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2 voor patiënten 40 kg en
respectievelijk 80 mg en 40 mg voor patiënten < 40 kg.
In week 4 werden patiënten op basis van het lichaamsgewicht dat zij op dat moment hadden 1:1
gerandomiseerd naar ofwel het lage ofwel het standaard onderhoudsdoseringsschema zoals te zien in
tabel 28.
Tabel 28 Onderhoudsdoseringsschema
Gewicht patiënt
Lage dosering
Standaard dosering
< 40 kg
10 mg eenmaal per 2 weken
20 mg eenmaal per 2 weken
40 kg
20 mg eenmaal per 2 weken
40 mg eenmaal per 2 weken
Werkzaamheidsresultaten
Het primaire eindpunt van het onderzoek was klinische remissie in week 26, gedefinieerd als PCDAI
score 10.
Percentages klinische remissie en klinische respons (gedefinieerd als reductie in PCDAI score van ten
minste 15 punten ten opzichte van baseline) zijn weergegeven in tabel 29. Percentages van
discontinuering van corticosteroïden of immuunmodulerende middelen zijn weergegeven in tabel 30.
PCDAI klinische remissie en respons
Standaard dosering
Lage dosering
p-waarde*
40/20 mg
20/10 mg
eenmaal per 2 weken
eenmaal per 2 weken
N = 93
N = 95
Week 26
Klinische
38,7%
28,4%
0,075
remissie
Klinische respons
59,1%
48,4%
0,073
Week 52
Klinische
33,3%
23,2%
0,100
remissie
Klinische respons
41,9%
28,4%
0,038
* p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.
Tabel 30 Onderzoek juviniele ziekte van Crohn
Discontinuering van corticosteroïden of immuunmodulerende middelen en fistelremissie
Standaard dosering
Lage dosering
p-waarde1
40/20 mg
20/10 mg
eenmaal per 2 weken eenmaal per 2 weken
Discontinuering corticosteroïden
N = 33
N = 38
Week 26
84,8%
65,8%
0,066
Week 52
69,7%
60,5%
0,420
Discontinuering van
immuunmodulerende middelen2
N = 60
N = 57
Week 52
30,0%
29,8%
0,983
Fistelremissie3
N = 15
N = 21
Week 26
46.7%
38,1%
0,608
Week 52
40,0%
23,8%
0,303
1p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.
2 Immunosuppressieve behandeling kon alleen worden gediscontinueerd op of na week 26 naar het
oordeel van de onderzoeker wanneer de patiënt voldeed aan het klinische responscriterium
3 gedefinieerd als het sluiten van alle fistels die vanaf baseline gedurende ten minste 2 opeenvolgende
bezoeken na baseline draineerden
In beide behandelgroepen werden statistisch significante toenames (verbeteringen) in Body Mass
Index en groeisnelheid vanaf baseline tot week 26 en week 52 waargenomen.
In beide behandelgroepen werden ook statistisch en klinisch significante verbeteringen in de
parameters voor de kwaliteit van leven vanaf baseline waargenomen (waaronder IMPACT III).
Honderd patiënten (n = 100) uit het onderzoek bij pediatrische patiënten met de ziekte van Crohn
namen verder deel aan een open-label langetermijnextensiestudie. Na 5 jaar adalimumabtherapie bleef
74,0% (37/50) van de 50 patiënten die nog in de studie zaten in klinische remissie en 92,0% (46/50)
van de patiënten hielden een klinische respons per PCDAI.
Juveniele colitis ulcerosa
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek in meerdere centra bij 93 pediatrische patiënten van 5 tot en met 17 jaar met
matige tot ernstige colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12 met endoscopische subscore van 2 tot 3
punten, bevestigd door centraal afgelezen endoscopie) die een ontoereikende respons hadden op
conventionele behandeling of deze niet verdroegen. Bij ongeveer 16% van de patiënten in het
inclusie corticosteroïden kregen konden hun corticosteroïdenbehandeling afbouwen na week 4.
Tijdens de inductieperiode van het onderzoek werden 77 patiënten gerandomiseerd 3:2 naar een
dubbelblinde behandeling met adalimumab met een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal
160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 of een inductiedosering van
2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week
2. Beide groepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6. Na een aanpassing in de
opzet van het onderzoek kregen de overgebleven 16 patiënten die werden geïncludeerd in de
inductieperiode een open-labelbehandeling met adalimumab met de inductiedosering van 2,4 mg/kg
(maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2.
In week 8 werden 62 patiënten met een aangetoonde klinische respons volgens partiële Mayo-score
(Partial Mayo Score (PMS) gedefinieerd als een afname in PMS 2 punten en 30% ten opzichte van
de uitgangssituatie) gerandomiseerd naar gelijke groepen om een dubbelblinde
onderhoudsbehandeling met adalimumab te krijgen in een dosering van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg)
eenmaal per week of een onderhoudsbehandeling van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee
weken. Voorafgaand aan een wijziging in de opzet van het onderzoek werden 12 extra patiënten met
een aangetoonde klinische respons volgens PMS gerandomiseerd naar placebo, maar deze werden niet
opgenomen in de bevestigende analyse van de werkzaamheid.
Opvlamming van ziekte werd gedefinieerd als een toename in PMS van ten minste 3 punten (voor
patiënten met een PMS van 0 tot 2 in week 8), ten minste 2 punten (voor patiënten met een PMS van
3 tot 4 in week 8) of ten minste 1 punt (voor patiënten met een PMS van 5 tot 6 in week 8).
Patiënten die voldeden aan de criteria voor opvlamming van ziekte in of na week 12, werden
gerandomiseerd naar het ontvangen van een herinductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) of
een dosis van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) en bleven daarna hun respectievelijke onderhoudsdosering
ontvangen.
Werkzaamheidsresultaten
De co-primaire eindpunten van het onderzoek waren klinische remissie volgens PMS (gedefinieerd als
PMS 2 en afwezigheid van individuele subscore > 1) in week 8, en klinische remissie volgens FMS
(Full Mayo Score, volledige Mayo-score) (gedefinieerd als een Mayo-score 2 en afwezigheid van
individuele subscore > 1) in week 52 bij patiënten met een klinische respons volgens PMS in week 8.
Klinische remissiepercentages volgens PMS in week 8 voor patiënten in elk van de adalimumab
dubbelblinde inductiegroepen worden weergegeven in tabel 31.
Tabel 31 Klinische remissie volgens PMS na 8 weken
Adalimumaba
Adalimumabb,c
Maximaal 160 mg in week 0
Maximaal 160 mg in week 0
/ placebo in week 1
en week 1
N = 30
N = 47
Klinische remissie
13/30 (43,3%)
28/47 (59,6%)
a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal
80 mg) in week 2
b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in
week 2
c Exclusief open-label inductiedosering van adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en
week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht het eindpunt niet te
hebben bereikt
volgens FMS (gedefinieerd als een afname in Mayo-score 3 punten en 30% ten opzichte van
uitgangssituatie) bij responders in week 8, mucosale genezing (gedefinieerd als Mayo-
endoscopiesubscore 1) bij responders in week 8, klinische remissie volgens FMS bij patiënten in
remissie in week 8, en het aandeel van proefpersonen met een corticosteroïde-vrije remissie volgens
FMS bij responders in week 8 beoordeeld bij patiënten die adalimumab kregen in het dubbelblinde
maximum van 40 mg eenmaal per twee weken (0,6 mg/kg) en maximaal 40 mg eenmaal per week
(0,6 mg/kg) als onderhoudsdosering (tabel 32).
Tabel 32 Werkzaamheidsresultaten na 52 weken
Adalimumaba
Adalimumabb
Maximaal 40 mg eenmaal
Maximaal 40 mg eenmaal
per twee weken
per week
N = 31
N = 31
Klinische remissie bij PMS-
responders in week 8
9/31 (29,0%)
14/31 (45,2%)
Klinische respons bij PMS-
responders in week 8
19/31 (61,3%)
21/31 (67,7%)
Mucosale genezing bij PMS-
responders in week 8
12/31 (38,7%)
16/31 (51,6%)
Klinische remissie bij
patiënten met een PMS-
9/21 (42,9%)
10/22 (45,5%)
remissie in week 8
Corticosteroïde-vrije remissie
bij PMS-responders in week 8c
4/13 (30,8%)
5/16 (31,3%)
a Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
b Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
c Bij patiënten die bij uitgangssituatie gelijktijdig corticosteroïden gebruikten
Opmerking: patiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden gerandomiseerd om een
herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden beschouwd als non-responders voor de
eindpunten van week 52
Extra verkennende werkzaamheidseindpunten zijn onder andere klinische respons volgens de
Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) (gedefinieerd als een afname in PUCAI
20 punten ten opzichte van uitgangssituatie) en klinische remissie volgens PUCAI (gedefinieerd als
PUCAI < 10) in week 8 en week 52 (tabel 33).
Week 8
Adalimumaba
Adalimumabb,c
Maximaal 160 mg in week 0
Maximaal 160 mg in week 0
/ placebo in week 1
en week 1
N = 30
N = 47
Klinische remissie volgens
10/30 (33,3%)
22/47 (46,8%)
PUCAI
Klinische respons volgens
15/30 (50,0%)
32/47 (68,1%)
PUCAI
Week 52
Adalimumabd
Adalimumabe
Maximaal 40 mg eenmaal
Maximaal 40 mg eenmaal
per twee weken
per week
N = 31
N = 31
Klinische remissie volgens
14/31 (45,2%)
18/31 (58,1%)
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
Klinische respons volgens
18/31 (58,1%)
16/31 (51,6%)
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2
b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg)
in week 2
c Exclusief open-label inductiedosering van adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0
en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
e Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht het eindpunt niet te
hebben bereikt
Opmerking 3: patiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden gerandomiseerd om
een herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden beschouwd als non-responders voor
de eindpunten van week 52
Van de met adalimumab behandelde patiënten die herinductiebehandeling kregen tijdens de
onderhoudsperiode, bereikten 2/6 (33%) een klinische respons volgens FMS in week 52.
Kwaliteit van leven
Klinisch belangrijke verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie zijn waargenomen in de
IMPACT III- en WPAI-scores (Work Productivity and Activity Impairment voor verzorgers) bij de
groepen die behandeld zijn met adalimumab.
Klinisch belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in
lengtegroeisnelheid zijn waargenomen in de groepen die werden behandeld met adalimumab. Klinisch
belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in BMI (Body Mass Index)
zijn waargenomen bij proefpersonen die de hoge onderhoudsdosering kregen van maximaal 40 mg
(0,6 mg/kg) eenmaal per week.
Juveniele uveïtis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, gecontroleerd onderzoek bij 90 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar met
actieve JIA-geassocieerde niet-infectieuze uveitis anterior die ongevoelig waren voor ten minste
12 weken behandeling met methotrexaat. Patiënten kregen ofwel placebo of 20 mg adalimumab
hun baselinedosis methotrexaat.
Het primaire eindpunt was `tijd tot falen van de behandeling'. De criteria voor falen van de
behandeling waren verergering of aanhoudend uitblijven van verbetering van de oogontsteking,
gedeeltelijke verbetering met optreden van aanhoudende oculaire comorbiditeiten of verergering van
oculaire comorbiditeiten, niet-toegestaan gebruik van gelijktijdige geneesmiddelen, en langdurige
opschorting van de behandeling.
Klinische respons
Adalimumab vertraagde de tijd tot falen van de behandeling significant in vergelijking met placebo
(zie figuur 3, p < 0,0001 op basis van log-rank test). De mediane tijd tot falen van de behandeling was
24,1 weken voor met placebo behandelde proefpersonen, terwijl de mediane tijd tot falen van de
behandeling voor met adalimumab behandelde proefpersonen niet kon worden bepaald omdat de
behandeling bij minder dan de helft van deze proefpersonen faalde. Adalimumab toonde een
significante vermindering van het risico op falen van de behandeling van 75% ten opzichte van
placebo, zoals blijkt uit de hazard ratio (HR = 0,25 [95%-BI: 0,12, 0,49]).
Figuur 3: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot falen van de behandeling
in de studie naar pediatrische uveïtis
NB: P = placebo (aantal met risico); H = adalimumab (aantal met risico)
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en distributie
Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van
adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.
subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken uitgevoerd met het referentieproduct bedroeg
64%. Na een enkele intraveneuze dosis van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk.
Na doseringen van 0,5 mg/kg (~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het
verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot 6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg
circa twee weken. De adalimumab-concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met
reumatoïde artritis varieerden van 31 tot 96% van die in serum.
Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa 5
µg/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 µg/ml (met gelijktijdig methotrexaat). De
dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening
van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en eenmaal per week bij benadering evenredig met de
dosering toe.
Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten
met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar was de
gemiddelde steady-state (waarden gemeten van week 20 tot week 48) dalconcentratie van adalimumab
in serum 5,6 ± 5,6 g/ml (102% CV) voor adalimumab zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat
en 10,9 ± 5,2 g/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.
Bij patiënten met polyarticulaire JIA in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg die 24 mg/m2 adalimumab kregen, waren de gemiddelde
steady-state dalconcentraties van adalimumab 6,0 ± 6,1 g/ml (101% CV) bij adalimumab zonder
gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 7,9 ± 5,6 g/ml (71,2% CV) bij gebruik in combinatie met
methotrexaat.
Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten
met enthesitis-gerelateerde artritis in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar waren de gemiddelde steady-
state dalconcentraties (waarden gemeten op week 24) van adalimumab in serum 8,8 ± 6,6 g/ml bij
adalimumab zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 11,8 ± 4,3 g/ml voor gebruik in
combinatie met methotrexaat.
Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken aan volwassen patiënten
met axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS was de gemiddelde (±SD) steady-
state dalconcentratie in week 68, 8,0 ± 4,6 g/ml.
Bij volwassen patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 g/ml
gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.
Na subcutane toediening van 0,8 mg/kg (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan
pediatrische patiënten met chronische plaque psoriasis was de gemiddelde ± SD steady-state
dalconcentratie adalimumab ongeveer 7,4 ± 5,8 g/ml (79% CV).
Bij volwassen patiënten met HS werden bij een dosis van 160 mg adalimumab in week 0, gevolgd
door 80 mg in week 2 dalconcentraties adalimumab in serum bereikt van ongeveer 7 tot 8 g/ml in
week 2 en week 4. De gemiddelde steady-state dalconcentraties van week 12 tot en met week 36
bedroegen ongeveer 8 tot 10 g/ml bij een wekelijkse behandeling met 40 mg adalimumab.
De blootstelling aan adalimumab bij adolescente HS-patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij pediatrische patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis,
juveniele ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Het aanbevolen doseringsschema voor
HS bij adolescenten is 40 mg eenmaal per twee weken. Omdat de lichaamsgrootte invloed kan hebben
op de blootstelling aan adalimumab, kunnen adolescenten met een hoger lichaamsgewicht en
onvoldoende respons baat hebben bij de aanbevolen dosering voor volwassenen van eenmaal per week
40 mg.
gevolgd door 40 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 5,5 µg/ml gedurende de inductieperiode. Bij een oplaaddosis van 160 mg adalimumab in
week 0 gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum
bereikt van ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state
dalconcentraties van ongeveer 7 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn
die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Bij pediatrische patiënten met matig ernstige tot ernstige ziekte van Crohn was de open-label
adalimumab inductiedosering respectievelijk 160/80 mg of 80/40 mg in week 0 en week 2, afhankelijk
van of het lichaamsgewicht meer of minder dan 40 kg was. In week 4 werden patiënten op basis van
hun lichaamsgewicht 1:1 gerandomiseerd naar ofwel de standaarddosering (40/20 mg eenmaal per
twee weken) ofwel de lage dosering (20/10 mg eenmaal per twee weken)
onderhoudsbehandelingsgroep. De gemiddelde (±SD) serum adalimumab dalconcentraties bereikt in
week 4 waren 15,7±6,6 µg/ml voor patiënten 40 kg (160/80 mg) en 10,6±6,1 µg/ml voor patiënten
< 40 kg (80/40 mg).
Bij patiënten die hun gerandomiseerde behandeling voortzetten, was de gemiddelde (±SD)
adalimumab dalconcentratie in week 52 voor de groep met standaarddosering 9,5±5,6 µg/ml en voor
de groep met lage dosering 3,5±2,2 µg/ml. De gemiddelde dalconcentraties werden gedurende
52 weken gehandhaafd bij patiënten die een voortzetting van de behandeling met adalimumab eenmaal
per twee weken kregen. Bij patiënten voor wie de dosering werd verhoogd van eenmaal per twee
weken naar een wekelijkse dosering waren de gemiddelde (±SD) serumconcentraties van adalimumab
in week 52 15,3±11,4 g/ml (40/20 mg, wekelijks) en 6,7±3,5 g/ml (20/10 mg, wekelijks).
Bij patiënten met colitis ulcerosa worden bij de oplaaddosis van 160 mg adalimumab in week 0
gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state dalconcentraties van
ongeveer 8 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met colitis ulcerosa die eenmaal per twee weken
een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Na de subcutane toediening van een op lichaamsgewicht gebaseerde dosering van 0,6 mg/kg
(maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische patiënten met colitis ulcerosa was de
gemiddelde steady-state dalconcentratie van adalimumab in serum 5,01±3,28 g/ml in week 52. Bij
patiënten die eenmaal per week 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) kregen, was de gemiddelde (±SD)
steady-state dalconcentratie van adalimumab in serum 15,7±5,60 g/ml in week 52.
Bij volwassen patiënten met uveïtis, resulteerde een oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0,
gevolgd door 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken vanaf week 1, in een gemiddelde steady-
state concentratie van ongeveer 8 tot 10 g/ml.
De blootstelling aan adalimumab bij juveniele uveïtis patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij pediatrische patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis,
juveniele ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Er zijn geen klinische
blootstellingsgegevens beschikbaar betreffende het gebruik van de oplaaddosis bij kinderen jonger dan
6 jaar. De voorspelde blootstellingen duiden erop dat in de afwezigheid van methotrexaat een
oplaaddosis kan leiden tot een initiële toename in de systemische blootstelling.
Populatie-farmacokinetische en farmacokinetische/farmacodynamische modellering en simulatie
voorspelden een vergelijkbare blootstelling aan en effectiviteit van adalimumab bij patiënten die
behandeld werden met 80 mg eenmaal per twee weken in vergelijking met 40 mg eenmaal per week
(inclusief volwassen patiënten met RA, HS, UC, CD of PsO, adolescente patiënten met HS en
pediatrische patiënten 40 kg met CD en UC).
Op basis van gegevens uit klinisch onderzoek bij patiënten met JIA (pJIA en ERA) is een relatie
tussen blootstelling en respons vastgesteld tussen plasmaconcentraties en ACR Pedi 50-respons. De
schijnbare plasmaconcentratie van adalimumab die de helft van de maximale waarschijnlijkheid van
een ACR Pedi 50-respons (EC50) geeft, was 3 g/ml (95% CI: 16 g/ml).
Relaties tussen blootstelling en respons voor de adalimumabconcentratie en effectiviteit bij
pediatrische patiënten met ernstige chronische plaque psoriasis werden vastgesteld voor PASI 75
respectievelijk PGA schoon of minimaal. PASI 75 en PGA schoon of minimaal namen toe bij
toenemende adalimumabconcentraties, beide met een vergelijkbare schijnbare EC50 van ongeveer
4,5 g/ml (95% CI 0,4-47,6 en 1,9-10,5 respectievelijk).
Eliminatie
Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend
te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend
lichaamsgewicht. Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect
te hebben op de adalimumab-klaring. Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet
gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAA's.
Lever- of nierinsufficiëntie
Adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van
de toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.
Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale
ontwikkeling bij cynomolgus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen
aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab. Er werden noch
carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale
toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een
antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van
neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Sucrose
Polysorbaat 80
Water voor injecties
Zoutzuur (voor instellen van de pH)
Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Gezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden
gemengd met andere geneesmiddelen.
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C). Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit of voorgevulde
pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Een enkele voorgevulde spuit of voorgevulde pen mag bewaard worden bij een temperatuur tot
maximaal 25°C gedurende maximaal 14 dagen. De voorgevulde spuit of de voorgevulde pen moet
worden afgevoerd als deze niet binnen de periode van 14 dagen wordt gebruikt.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
0,4 ml conserveringsmiddelvrije oplossing voor injectie in een voorgevulde type I glazen injectiespuit
met een vaste 29-gauge naald, verlengde vingergrepen en naaldbeschermer en een plunjerstop
(latexvrij broombutyl rubber).
Verpakkingsgrootten: 1, 2 of 6 voorgevulde spuiten verpakt in een PVC/PE blisterverpakking, met 1,
2 of 6 alcoholdoekjes.
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
0,4 ml conserveringsmiddelvrije oplossing voor injectie in een voorgevuld naald-injectiesysteem
(auto-injector) met een voorgevulde type I glazen spuit met een vaste 29-gauge naald en een
plunjerstopper (latexvrij broombutyl rubber). De wegwerppen is een handmatig mechanisch
injectieapparaat voor eenmalig gebruik.
Verpakkingsgrootten: 1, 2 of 6 voorgevulde pennen verpakt in een PVC/PE blisterverpakking, met 1,
2 of 6 alcoholdoekjes
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
EU/1/21/1590/001
EU/1/21/1590/002
EU/1/21/1590/003
EU/1/21/1590/004
EU/1/21/1590/005
EU/1/21/1590/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 80 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 80 mg adalimumab.
Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt in Chinese
Hamster Ovariumcellen.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere en kleurloze oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Libmyris is in combinatie met methotrexaat geïndiceerd voor:
- de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis
wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen (DMARD's), waaronder methotrexaat,
ontoereikend is gebleken.
- de behandeling van volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis
die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Libmyris kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of
wanneer voortzetting van de behandeling met methotrexaat ongewenst is.
Het is aangetoond dat adalimumab de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door
middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in
combinatie met methotrexaat.
Psoriasis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij
volwassen patiënten die in aanmerking komen voor systemische therapie.
Hidradenitis suppurativa (HS)
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige HS (acne inversa) bij
volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar met ontoereikende respons op een conventionele
systemische HS-behandeling (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn, bij
volwassen patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een
corticosteroïd en/of een immunosuppressivum, of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij
wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele ziekte van Crohn
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn bij
kinderen (vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling
waaronder primaire voedingstherapie en een corticosteroïde en/of een immuunmodulerend middel, of
die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Colitis ulcerosa
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij
volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie,
waaronder corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele colitis ulcerosa
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij kinderen
(vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder
corticosteroïden en/of 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Uveïtis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van niet-infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior
en panuveïtis bij volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op
corticosteroïden, bij patiënten die minder corticosteroïden moeten gebruiken of voor wie een
corticosteroïde behandeling niet geschikt is.
Juveniele uveïtis
Libmyris is geïndiceerd voor de behandeling van juveniele chronische niet-infectieuze uveitis anterior
bij patiënten vanaf twee jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele
behandeling of deze niet verdragen, of voor wie conventionele behandeling niet geschikt is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Libmyris-behandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische
specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van de aandoeningen waarvoor Libmyris
is geïndiceerd. Oogartsen wordt geadviseerd om te overleggen met een geschikte specialist voor
aanvang van de behandeling met Libmyris (zie rubriek 4.4). Patiënten die behandeld worden met
Libmyris dient een speciale veiligheidsinformatiekaart voor patiënten (patiëntenkaart) gegeven te
worden.
Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Libmyris injecteren als hun arts
beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.
Gedurende de behandeling met Libmyris moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv.
corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Als een alternatieve dosis nodig is, moeten andere
adalimumab-producten die een dergelijke mogelijkheid bieden, worden gebruikt.
Dosering
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis Libmyris voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab
eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie. Methotrexaat wordt
voortgezet tijdens de behandeling met Libmyris.
Glucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) of
analgetica kunnen gedurende de behandeling met Libmyris worden gecontinueerd. Aangaande de
combinatie met andere antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubrieken 4.4 en
5.1.
Bij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben op Libmyris
40 mg eenmaal per twee weken baat hebben bij een verhoging van de dosis adalimumab tot 40 mg
eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken behandeling wordt
bereikt. Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het
geneesmiddel, dient heroverwogen te worden.
Psoriasis
De aanbevolen dosering Libmyris voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg,
subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de
aanvangsdosis. Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit en/of voorgevulde pen is
beschikbaar voor de onderhoudsdosering.
Als een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie
zorgvuldig te worden heroverwogen.
Na 16 weken kunnen patiënten die onvoldoende reageren op Libmyris 40 mg eenmaal per twee weken
baat hebben bij een verhoging van de dosis naar 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee
weken. Bij patiënten met onvoldoende respons op de behandeling met 40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken dienen de voordelen en risico's zorgvuldig te worden afgewogen
nadat de dosis is verhoogd (zie rubriek 5.1). Als de respons voldoende is bij 40 mg eenmaal per week
of 80 mg eenmaal per twee weken, kan de dosis vervolgens weer naar 40 mg eenmaal per twee weken
verlaagd worden.
Hidradenitis suppurativa
Het aanbevolen Libmyris-doseringsschema voor volwassen patiënten met HS (HS) start met 160 mg
op dag 1 (dosis kan worden toegediend als twee injecties van 80 mg op één dag of als één injectie van
80 mg per dag op twee achtereenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg twee weken later op dag 15.
Twee weken later (dag 29) wordt de therapie voortgezet met een dosis van 40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken. Behandelingen met antibiotica mogen indien nodig tijdens de
behandeling met Libmyris worden voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met
Libmyris dagelijks een lokaal antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Als de behandeling moet worden onderbroken, kan er opnieuw worden gestart met 40 mg Libmyris
per week of 80 mg eenmaal per twee weken (zie rubriek 5.1).
regelmatig geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
De ziekte van Crohn
Het aanbevolen Libmyris inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matig tot ernstig
actieve ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2. Indien er een snellere
respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als
twee injecties van 80 mg op één dag of als één injectie van 80 mg per dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat
het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.
Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane
injectie. Eventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Libmyris en symptomen van de ziekte
terugkeren, Libmyris opnieuw worden toegediend. Er is weinig ervaring met opnieuw toedienen na
meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.
Gedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd,
overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren op Libmyris 40 mg eenmaal per twee weken,
kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosis naar eenmaal per week 40 mg of 80 mg eenmaal
per twee weken.
Sommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette
onderhoudsbehandeling tot en met week 12. Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te
worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.
Colitis ulcerosa
Het aanbevolen Libmyris inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matige tot ernstige
colitis ulcerosa is 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als twee injecties van 80 mg op één
dag of als één injectie van 80 mg per dag op twee opeenvolgende dagen) en 80 mg in week 2. Na de
inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie.
Gedurende de onderhoudsbehandeling kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd,
overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren op 40 mg eenmaal per twee weken, kunnen
baat hebben bij een verhoging van de dosis naar eenmaal per week 40 mg Libmyris of 80 mg eenmaal
per twee weken.
Beschikbare gegevens tonen aan dat een klinische respons gewoonlijk binnen 2-8 weken behandeling
is bereikt. Behandeling met Libmyris dient niet te worden voortgezet bij patiënten die binnen deze
periode geen respons ervaren.
Uveïtis
De aanbevolen dosering Libmyris voor volwassen patiënten met uveïtis bestaat uit een aanvangsdosis
van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis.
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit en/of voorgevulde pen is beschikbaar
voor de onderhoudsdosering. Er is beperkte ervaring met de start van behandeling met uitsluitend
adalimumab. Behandeling met Libmyris kan gestart worden in combinatie met corticosteroïden en/of
andere niet-biologische immuunmodulerende middelen. Corticosteroïden die gelijktijdig worden
gebruikt kunnen worden afgebouwd overeenkomstig de klinische praktijk, te beginnen twee weken na
aanvang van de behandeling met Libmyris.
De verhouding tussen voordelen en risico's van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Ouderen
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Nier- en/of leverfunctiestoornis
Adalimumab is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Er kan geen doseringsadvies worden
gegeven.
Pediatrische patiënten
Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Als een alternatieve dosis nodig is, moeten andere
adalimumab-producten die een dergelijke mogelijkheid bieden, worden gebruikt.
Juveniele plaque psoriasis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab bij kinderen in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar
zijn vastgesteld voor plaque psoriasis. De aanbevolen dosis Libmyris is tot een maximum van 40 mg
per dosering.
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten (vanaf 12 jaar, met een gewicht van minstens 30 kg)
Er zijn geen klinische studies met adalimumab in adolescente patiënten met HS gedaan. De dosering
van adalimumab bij deze patiënten is bepaald met farmacokinetische modellen en simulatie (zie
rubriek 5.2).
De aanbevolen dosis Libmyris is 80 mg in week 0 gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf
week 1 via subcutane injectie.
Bij adolescente patiënten die onvoldoende reageren op Libmyris 40 mg eenmaal per twee weken, kan
verhoging van de dosis naar 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken worden
overwogen.
Behandelingen met antibiotica kunnen indien nodig tijdens de behandeling met Libmyris worden
voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met Libmyris dagelijks een lokaal
antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Als de behandeling wordt onderbroken, kan er indien nodig opnieuw worden gestart met Libmyris.
De verhouding tussen voordelen en risico's van aanhoudende langetermijnbehandeling moet
regelmatig geëvalueerd worden (zie de gegevens voor volwassenen in rubriek 5.1).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 12 jaar met deze indicatie.
Juveniele ziekte van Crohn
De aanbevolen dosis Libmyris voor patiënten met de ziekte van Crohn van 6 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 1). Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie.
Patiëntgewicht
Inductiedosering
Onderhoudsdosering
vanaf week 4
< 40 kg
· 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2*
-
Indien een snellere respons op de therapie nodig
is, kan de volgende dosering worden gebruikt,
waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het
risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer
de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
·
80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
40 kg
· 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
40 mg eenmaal per twee
weken
Indien een snellere respons op de therapie nodig
is, kan de volgende dosering worden gebruikt,
waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het
risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer
de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
· 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2
* Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben.
Patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosis:
· 40 kg: 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden overwogen wanneer een patiënt in week
12 nog geen respons vertoont.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan pediatrische
patiënten die minder dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Als een alternatieve dosis
nodig is, moeten andere adalimumab-producten die een dergelijke mogelijkheid bieden, worden
gebruikt.
Juveniele colitis ulcerosa
De aanbevolen dosis Libmyris voor patiënten van 6 tot en met 17 jaar met colitis ulcerosa is gebaseerd
op het lichaamsgewicht (tabel 2). Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 2 Adalimumab dosis voor pediatrische patiënten met colitis ulcerosa
Patiëntgewicht
Inductiedosering
Onderhoudsdosering
vanaf week 4*
< 40 kg
· 80 mg in week 0 (gegeven als twee injecties
· 40 mg eenmaal per
met 40 mg op één dag) en
twee weken
· 40 mg in week 2 (gegeven als één injectie met
40 mg)
40 kg
· 160 mg in week 0 (gegeven als twee injecties
· 80 mg eenmaal per
met 80 mg op één dag of één injectie met
twee weken
80 mg per dag op twee opeenvolgende dagen)
en
· 80 mg in week 2 (gegeven als één injectie met
80 mg op één dag)
de hun voorgeschreven onderhoudsdosis
Voortzetting van de behandeling na 8 weken dient zorgvuldig te worden overwogen bij patiënten die
geen tekenen van een respons vertonen binnen deze tijdsperiode.
Er is geen relevante toepassing van Libmyris bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Juveniele uveïtis
De aanbevolen dosis Libmyris voor kinderen met uveïtis vanaf 2 jaar is gebaseerd op lichaamsgewicht
(tabel 3). Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie.
Voor juveniele uveïtis is er geen ervaring met de behandeling van adalimumab zonder gelijktijdig
gebruik van methotrexaat.
Tabel 3 Adalimumab dosis voor kinderen met uveïtis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
< 30 kg
-
30 kg
40 mg eenmaal per twee weken in
combinatie met methotrexaat
Bij initiatie van de Libmyris-behandeling kan één week voor aanvang van de onderhoudsbehandeling
een oplaaddosis van 40 mg worden toegediend voor patiënten < 30 kg of 80 mg voor patiënten
30 kg. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van een oplaaddosis
adalimumab bij kinderen jonger dan 6 jaar (zie rubriek 5.2).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
De verhouding tussen voordelen en risico's van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Libmyris wordt toegediend via subcutane injectie. Een volledige gebruiksaanwijzing is te vinden in de
bijsluiter.
Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Als een alternatieve dosis nodig is, moeten andere
adalimumab-producten die een dergelijke mogelijkheid bieden, worden gebruikt.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
- Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties
(zie rubriek 4.4).
- Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties. Een verminderde
longfunctie kan het risico op het ontwikkelen van infecties vergroten. Patiënten moeten daarom
zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de
behandeling met Libmyris. Omdat de eliminatie van adalimumab 4 maanden kan duren, dienen de
controles gedurende deze periode door te gaan.
De behandeling met Libmyris mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties,
waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht. Bij
patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een
hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioïdomycose of
blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Libmyris te worden afgewogen
alvorens de therapie te initiëren (zie Andere opportunistische infecties).
Patiënten, bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Libmyris, dienen zorgvuldig
te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan. Toediening van
Libmyris dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt
en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie
onder controle is gebracht. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het
gebruik van adalimumab overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of
met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het
gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.
Ernstige infecties
Bij patiënten die werden behandeld met adalimumab zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder
sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, parasitaire, virale of andere
opportunistische infecties, zoals listeriose, legionellose en pneumocystose.
Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie,
pyelonefritis, septische artritis en septikemie. Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop
geassocieerd met infecties zijn gemeld.
Tuberculose
Zowel reactivering als het ontstaan van tuberculose is gemeld bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Meldingen betroffen gevallen van pulmonale en extrapulmonale (d.w.z. gedissemineerde) tuberculose.
Vóór initiatie van de behandeling met Libmyris moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel
actieve als inactieve ('latente') tuberculose-infectie. Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische
beoordeling te omvatten van de patiëntgeschiedenis betreffende tuberculose of mogelijke eerdere
blootstelling aan mensen met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met
immunosuppressiva. Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname
van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).
Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen zijn uitgevoerd en de resultaten ervan worden
aangegeven in de patiëntenkaart van de patiënt. De voorschrijvers worden herinnerd aan de risico's
van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral in ernstig zieke en
immuunincompetente patiënten.
Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Libmyris-behandeling niet worden geïnitieerd
(zie rubriek 4.3).
In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling zorgvuldig te worden
afgewogen tegen de risico's ervan.
Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de
tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.
gestart worden met antituberculeuze behandeling volgens de plaatselijke richtlijnen.
Het gebruik van antituberculeuze profylaxe behandeling dient ook te worden overwogen vóór het
begin van de behandeling met Libmyris bij patiënten met meerdere of significante risicofactoren voor
tuberculose ondanks een negatieve tuberculosetest en bij patiënten met latente of actieve tuberculose
in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.
Ondanks tuberculose profylaxe behandeling, zijn er gevallen van gereactiveerde tuberculose geweest
onder patiënten die met adalimumab werden behandeld. Bij sommige patiënten die met succes waren
behandeld voor actieve tuberculose, trad tuberculose opnieuw op tijdens behandeling met
adalimumab.
Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met
Libmyris tekenen/symptomen optreden die wijzen op een tuberculose-infectie (bijvoorbeeld
aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts, lusteloosheid).
Andere opportunistische infecties
Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten
die werden behandeld met adalimumab. Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF-
antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate
behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten,
hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard
gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van
Libmyris dient onmiddellijk te worden gestaakt. Bij deze patiënten dient de diagnose te worden
gesteld en toediening van een empirische antischimmeltherapie te worden gestart in overleg met een
arts met expertise op het gebied van de zorg voor patiënten met invasieve schimmelinfecties.
Hepatitis B reactivering
Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist
zoals adalimumab en die chronisch drager zijn van dit virus (d.w.z. oppervlakte-antigeen positief).
Sommige gevallen waren fataal. Patiënten dienen getest te worden op hepatitis B-infectie voordat met
de behandeling met Libmyris begonnen wordt. Voor patiënten die positief voor hepatitis B-infectie
worden getest, wordt consultatie met een arts met ervaring met de behandeling van hepatitis B
aanbevolen.
Dragers van het hepatitis B-virus die behandeling met Libmyris nodig hebben dienen zorgvuldig te
worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B-virus gedurende de
behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling. Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over het behandelen van patiënten die drager zijn van het hepatitis
B-virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B-
virus reactivering te voorkomen. Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient
Libmyris te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende
behandeling te worden gestart.
Neurologische complicaties
TNF-antagonisten, waaronder adalimumab, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het
ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor
demyeliniserende aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, waaronder multipele sclerose en
optische neuritis, en perifere demyeliniserende aandoeningen, waaronder Guillain-Barré-syndroom.
Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Libmyris wordt
overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen
van het centrale of perifere zenuwstelsel; stopzetten van het gebruik van Libmyris dient overwogen te
intermediaire uveïtis en centrale demyeliniserende aandoeningen. In patiënten met niet-infectieuze
intermediaire uveïtis moet een neurologische beoordeling worden uitgevoerd voor aanvang van de
Libmyris-behandeling en regelmatig tijdens de behandeling om reeds bestaande of zich ontwikkelende
centrale demyeliniserende aandoeningen vast te stellen.
Allergische reacties
Tijdens klinische onderzoeken traden zelden ernstige allergische reacties geassocieerd met
adalimumab op. Niet-ernstige allergische reacties op adalimumab traden tijdens klinische onderzoeken
soms op. Na het toedienen van adalimumab zijn meldingen van ernstige allergische reacties,
waaronder anafylaxie, ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking
optreedt, dient de toediening van Libmyris onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste
behandeling te worden geïnitieerd.
Immunosuppressie
Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met adalimumab
waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde
immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen,
monocyten/macrofagen en neutrofielen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben
gekregen vergeleken met de controlepatiënten. Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam. In
postmarketingverband zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld waren met een
TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie voor reumatoïde
artritis patiënten met langdurige, zeer actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert. Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen,
leukemie en andere maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet
worden uitgesloten.
Maligniteiten, waarvan sommige fataal, zijn in postmarketingverband gemeld bij kinderen,
adolescenten en jongvolwassenen (tot 22 jaar) die werden behandeld met TNF-antagonisten (start van
de behandeling bij een leeftijd 18 jaar), waaronder adalimumab. Ongeveer de helft van de gevallen
betrof lymfomen. De andere gemelde gevallen betroffen een variëteit van verschillende maligniteiten,
waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie.
Een risico op het ontwikkelen van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die behandeld worden
met TNF-antagonisten kan niet worden uitgesloten.
Er zijn zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief
ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens
adalimumab-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor inflammatoire
darmziekte gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Het mogelijke risico
van de combinatie van azathioprine of 6-mercaptopurine en Libmyris moet zorgvuldig worden
overwogen. Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die
worden behandeld met Libmyris kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten
geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met adalimumab werd voortgezet nadat er
zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld. Voorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze
patiënten met Libmyris te behandelen (zie rubriek 4.8).
zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en
tijdens de behandeling met Libmyris te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom
huidkanker. Er zijn ook meldingen van melanoom en Merkelcelcarcinoom bij patiënten die werden
behandeld met TNF-antagonisten waaronder adalimumab (zie rubriek 4.8).
In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist, infliximab,
werd geëvalueerd bij patiënten met matig ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten,
meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij
controlepatiënten. Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Daarom moet
voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten,
evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.
Op basis van de huidige gegevens is het niet bekend of behandeling met adalimumab het risico op de
ontwikkeling van dysplasie of colonkanker beïnvloedt. Alle patiënten met colitis ulcerosa die een
verhoogd risico hebben op dysplasie of coloncarcinoom (bijvoorbeeld patiënten met langdurige colitis
ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis) of die een voorgeschiedenis hebben van dysplasie of
coloncarcinoom, dienen voorafgaand aan de behandeling en gedurende hun ziekteverloop met
regelmaat te worden onderzocht op dysplasie. Deze controle dient overeenkomstig de lokale
richtlijnen te bestaan uit o.a. colonoscopie en biopten.
Hematologische reacties
Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF-
antagonisten. Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv.
trombocytopenie, leukopenie) zijn gemeld in samenhang met adalimumab. Patiënten die Libmyris
gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en
symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken,
bloedingen, bleekheid). Stopzetten van het gebruik van Libmyris dient overwogen te worden bij
patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.
Vaccinaties
Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza
trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde
artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo. Er zijn geen gegevens bekend over de
secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Het wordt aanbevolen om kinderen, indien mogelijk, vóór het starten met de behandeling met
Libmyris alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde
vaccinatierichtlijnen.
Patiënten die Libmyris gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering
van levende vaccins. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan zuigelingen die
in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 5 maanden na de laatste
adalimumabinjectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Congestief hartfalen
In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen
en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Gevallen van
verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met adalimumab behandelde patiënten. Bij
het gebruik van Libmyris bij patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I/II) is voorzichtigheid
geboden. Libmyris is gecontra-indiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). De
behandeling met Libmyris moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende
symptomen van congestief hartfalen optreden.
De behandeling met Libmyris kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen. De invloed
van langdurige behandeling met adalimumab op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is
onbekend. Als een patiënt na behandeling met Libmyris symptomen ontwikkelt die wijzen op een
lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen
dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Libmyris niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van biologische DMARD's of TNF-antagonisten
In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een
andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.
Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,
kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.
Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van adalimumab met andere biologische DMARD's (bijv. anakinra en
abatacept) of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijk toegenomen
risico van infecties, waaronder ernstige infecties en andere potentiële farmacologische interacties (zie
rubriek 4.5).
Chirurgische ingrepen
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij patiënten die behandeld
worden met adalimumab. Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van
adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt. Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl
hij of zij nog Libmyris gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties
dienen ondernomen te worden. Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die
adalimumab gebruiken en artroplastiek ondergaan.
Dunnedarmobstructie
Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de
aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling
noodzakelijk is. Beschikbare gegevens wijzen erop dat adalimumab vernauwingen niet verergert of
veroorzaakt.
Ouderen
De frequentie van ernstige infecties tijdens adalimumab-behandeling was hoger bij patiënten ouder
dan 65 jaar (3,7%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (1,5%). Enkele hadden een fatale uitkomst.
Bijzondere aandacht voor het risico op infecties dient in acht genomen te worden bij de behandeling
van ouderen.
Pediatrische patiënten
Zie 'Vaccinaties' hierboven.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,8 ml, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Adalimumab is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis en artritis psoriatica die adalimumab als monotherapie gebruikten en bij patiënten
adalimumab samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie. Toediening
van adalimumab zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een
verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).
De combinatie van adalimumab en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 'Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD's of TNF-antagonisten').
De combinatie van adalimumab en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 'Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD's of TNF-antagonisten').
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te overwegen een betrouwbare anticonceptiemethode te
gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden
na de laatste Libmyris-behandeling voort te zetten.
Zwangerschap
Prospectief verzamelde gegevens van een groot aantal (ongeveer 2100) aan adalimumab blootgestelde
zwangerschappen die leidden tot een levende geboorte met bekende uitkomsten, waaronder meer dan
1500 die in het eerste trimester waren blootgesteld, wijzen niet op een toename van het aantal
misvormingen bij de pasgeborene.
In een prospectief cohortregister waren 257 vrouwen geïncludeerd met reumatoïde artritis (RA) of de
ziekte van Crohn (CD) die tenminste tijdens het eerste trimester met adalimumab waren behandeld, en
120 vrouwen met RA of CD die niet met adalimumab waren behandeld. Het primaire eindpunt was de
prevalentie van ernstige geboorteafwijkingen. Het percentage zwangerschappen dat eindigde met de
geboorte van minstens één levend geboren kind met een ernstige geboorteafwijking was 6/69 (8,7%)
bij de met adalimumab behandelde vrouwen met RA en 5/74 (6,8%) bij de onbehandelde vrouwen met
RA (niet-gecorrigeerde OR 1,31; 95% CI 0,38-4,52) en 16/152 (10,5%) bij de met adalimumab
behandelde vrouwen met CD en 3/32 (9,4%) bij de onbehandelde vrouwen met CD (niet-
gecorrigeerde OR 1,14; 95% CI 0,31-4,16). De gecorrigeerde OR (rekening houdend met verschillen
in baselinekarakteristieken) was 1,10 (95% CI 0,45-2,73) met RA en CD gecombineerd. Er waren
geen duidelijke verschillen tussen de met adalimumab behandelde vrouwen en de onbehandelde
vrouwen voor de secundaire eindpunten spontane abortussen, geringe geboorteafwijkingen,
vroeggeboortes, lengte van de baby bij de geboorte en ernstige of opportunistische infecties. Er
werden geen doodgeboortes of maligniteiten gemeld. De interpretatie van de gegevens kan zijn
beïnvloed door methodologische beperkingen van de studie, waaronder de geringe steekproefgrootte
en niet-gerandomiseerde opzet.
Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit
voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar
over de postnatale toxiciteit van adalimumab (zie rubriek 5.3).
Doordat adalimumab remmend werkt op TNF, kan toediening van het middel tijdens de
zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene. Adalimumab mag
alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als daar een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Adalimumab kan de placenta passeren naar het serum van kinderen van vrouwen die tijdens hun
zwangerschap met adalimumab worden behandeld. Als gevolg hiervan kunnen deze kinderen een
verhoogd risico op infectie hebben. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen voor 5 maanden na
de laatste injectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Beperkte gegevens uit de gepubliceerde literatuur wijzen erop dat adalimumab in zeer lage
concentraties in de moedermelk wordt uitgescheiden: de concentratie adalimumab in moedermelk is
0,1% tot 1% van de serumconcentratie van de moeder. Oraal toegediende immunoglobuline G-
eiwitten ondergaan intestinale proteolyse en hebben een beperkte biologische beschikbaarheid. Er
worden geen effecten verwacht voor met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen. Libmyris
kan dan ook tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de invloed van adalimumab op de
vruchtbaarheid.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Libmyris kan geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Vertigo en verslechtering van het gezichtsvermogen kunnen optreden na toediening van
Libmyris (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Adalimumab is tot 60 maanden of langer onderzocht bij 9.506 patiënten in de belangrijkste
gecontroleerde en open label onderzoeken. Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort
bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis) en met axiale spondylartritis (AS en
axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS), artritis psoriatica, de ziekte van Crohn,
colitis ulcerosa, psoriasis, HS en uveïtis. In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken kregen 6.089
patiënten adalimumab en 3.801 patiënten een placebo of active-comparator tijdens de gecontroleerde
periode.
Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het
dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 5,9% voor de patiënten
die adalimumab gebruikten en 5,4% voor met controle behandelde patiënten.
De meest gemelde bijwerkingen zijn infecties (zoals nasofaryngitis, infectie van de bovenste
luchtwegen en sinusitis), reacties op de injectieplaats (erytheem, jeuk, bloeding, pijn of zwelling),
hoofdpijn en skeletspierpijn.
Voor adalimumab zijn meldingen van ernstige bijwerkingen gedaan. TNF-antagonisten zoals
adalimumab hebben een effect op het immuunsysteem en het gebruik ervan kan de afweer van het
lichaam tegen infecties en kanker beïnvloeden. Fatale en levensbedreigende infecties (waaronder
sepsis, opportunistische infecties en TB), HBV-reactivatie en verscheidene maligniteiten (waaronder
leukemie, lymfomen en HSTCL) zijn ook gemeld bij gebruik van adalimumab.
Ook zijn meldingen gedaan van ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties. Deze
omvatten zeldzame gevallen van pancytopenie, aplastische anemie, centrale en perifere
demyeliniserende aandoeningen en meldingen van lupus, lupus-gerelateerde aandoeningen en Stevens-
Johnson-syndroom.
Pediatrische patiënten
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij
volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.
De vermelde lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en op
postmarketingervaring en is weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie hieronder in tabel 4:
zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000)
en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De hoogste frequentie die werd
waargenomen bij de verschillende indicaties is opgenomen. Een asterisk (*) in de
`Systeem/orgaanklasse'-kolom betekent dat aanvullende informatie elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8
gevonden kan worden.
Tabel 4 Bijwerkingen
Systeem-/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Infecties en parasitaire
Zeer vaak
Luchtweginfecties (waaronder lagere en
aandoeningen*
hogere luchtweginfecties, pneumonie,
sinusitis, faryngitis, nasofaryngitis en virale
herpes pneumonie)
Vaak
Systemische infecties (waaronder sepsis,
candidiasis en influenza),
Intestinale infecties (waaronder virale gastro-
enteritis),
Huid- en onderhuidinfecties (waaronder
paronychia, cellulitis, impetigo, fasciitis
necroticans en herpes zoster),
Oorontstekingen,
Orale infecties (waaronder herpes simplex,
orale herpes en tandinfecties),
Genitale infecties (waaronder vulvovaginale
schimmelinfectie),
Urineweginfecties (waaronder pyelonefritis),
Schimmelinfecties,
Gewrichtsinfecties
Soms
Neurologische infecties (waaronder virale
meningitis),
Opportunistische infecties en tuberculose
(waaronder coccidioïdomycose,
histoplasmose en MAC-infectie
(Mycobacterium avium complex)),
Bacteriële infecties,
Ooginfecties,
Diverticulitis1)
Neoplasmata, benigne, maligne Vaak
Huidkanker met uitzondering van melanoom
en niet-gespecificeerd
(waaronder basaalcelcarcinoom en
(inclusief cysten en poliepen)*
epitheelcelcarcinoom),
Benigne neoplasma
Soms
Lymfoom**,
Solide tumoren (waaronder borstkanker,
longkanker en schildklierkanker),
Melanoom**
Zelden
Leukemie1)
Niet bekend
Hepatosplenisch T-cel lymfoom1)
Merkelcelcarcinoom (neuro-endocrien
carcinoom van de huid)1),
Kaposi-sarcoom
Frequentie
Bijwerking
Bloed- en
Zeer vaak
Leukopenie (waaronder neutropenie en
lymfestelselaandoeningen*
agranulocytose),
Anemie
Vaak
Leukocytose,
Trombocytopenie
Soms
Idiopathische trombocytopenische purpura
Zelden
Pancytopenie
Immuunsysteemaandoeningen* Vaak
Hypersensitiviteit,
Allergieën (waaronder hooikoorts)
Soms
Sarcoïdose1),
Vasculitis
Zelden
Anafylaxie1)
Voedings- en
Zeer vaak
Verhoogde lipiden
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypokaliëmie,
Verhoogd urinezuur,
Afwijkend bloednatrium,
Hypocalciëmie,
Hyperglykemie,
Hypofosfatemie,
Dehydratie
Psychische stoornissen
Vaak
Stemmingswisselingen (waaronder
depressie),
Angst,
Slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen*
Zeer vaak
Hoofdpijn
Vaak
Paresthesieën (waaronder hypo-esthesie),
Migraine,
Zenuwwortelcompressie
Soms
Cerebrovasculair accident1),
Tremor,
Neuropathie
Zelden
Multipele sclerose,
Demyeliniserende aandoeningen (bijv.
optische neuritis, Guillain-Barré-syndroom)1)
Oogaandoeningen
Vaak
Visusstoornis,
Conjunctivitis,
Blefaritis,
Zwelling van het oog
Soms
Dubbelzien
Evenwichtsorgaan- en
Vaak
Draaiduizeligheid
ooraandoeningen
Soms
Doofheid,
Tinnitus
Hartaandoeningen*
Vaak
Tachycardie
Soms
Myocardinfarct1),
Aritmieën,
Congestief hartfalen
Zelden
Hartstilstand
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hypertensie,
Blozen,
Hematoom
Soms
Aneurysma aortae,
Bloedvatafsluiting,
Tromboflebitis
Frequentie
Bijwerking
Ademhalingsstelsel-, borstkast- Vaak
Astma,
en mediastinumaandoeningen*
Dyspneu,
Hoesten
Soms
Longembolie1),
Interstitiële longaandoening,
COPD (chronic obstructive pulmonary
disease),
Pneumonitis,
Pleurale effusie1)
Zelden
Pulmonale fibrose1)
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Buikpijn,
Misselijkheid en braken
Vaak
Maag-darmbloeding,
Dyspepsie,
Refluxoesofagitis,
Siccasyndroom
Soms
Pancreatitis,
Slikklachten,
Zwelling van het gezicht
Zelden
Intestinale perforatie1)
Lever- en galaandoeningen*
Zeer vaak
Verhoogde leverenzymen
Soms
Cholecystitis en cholelithiase,
Hepatische steatose,
Verhoogd bilirubine
Zelden
Hepatitis
Reactivatie van hepatitis B1)
Auto-immuun hepatitis1)
Niet bekend
Leverfalen1)
Huid- en
Zeer vaak
Uitslag (waaronder schilferende uitslag)
onderhuidaandoeningen
Vaak
Verergering of het ontstaan van psoriasis
(inclusief psoriasis pustulosa
palmoplantaris)1),
Urticaria,
Blauwe plekken (waaronder purpura),
Dermatitis (waaronder eczeem),
Breken van de nagels,
Overmatig zweten,
Alopecia1),
Pruritus
Soms
Nachtzweten,
Litteken
Zelden
Erythema multiforme1),
Stevens-Johnson-syndroom1),
Angio-oedeem1),
Cutane vasculitis1),
Lichenoïde huidreactie1)
Niet bekend
Verergering van symptomen van
dermatomyositis1)
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Skeletspierpijn
bindweefselaandoeningen
Vaak
Spierspasmen (waaronder verhoging van de
hoeveelheid creatinekinase in het bloed)
Soms
Rabdomyolyse,
Systemische lupus erythematodes
Zelden
Lupus-achtig syndroom1)
Frequentie
Bijwerking
Nier- en
Vaak
Nierfunctiestoornissen,
urinewegaandoeningen
Hematurie
Soms
Nycturie
Voortplantingsstelsel- en
Soms
Erectiestoornissen
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Reacties op de injectieplaats (waaronder
toedieningsplaatsstoornissen*
erytheem op de injectieplaats)
Vaak
Pijn op de borst,
Oedeem,
Koorts1)
Soms
Ontsteking
Onderzoeken*
Vaak
Stollings- en bloedingsstoornissen
(waaronder verlengde geactiveerde partiële
tromboplastinetijd),
Positieve test op autoantilichamen
(waaronder antilichamen tegen dubbelstrengs
DNA),
Verhoogd lactaatdehydrogenase in het bloed
Niet bekend
Gewichtstoename2)
Letsels, intoxicaties en
Vaak
Vertraagd herstel
verrichtingscomplicaties
* nadere informatie is elders in rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8 te vinden
** inclusief aanvullende open label onderzoeken
1) inclusief spontane meldingen
2) De gemiddelde gewichtsverandering vanaf baseline voor adalimumab varieerde van 0,3 kg tot
1,0 kg voor de verschillende indicaties voor volwassenen ten opzichte van (minus) -0,4 kg tot
0,4 kg voor placebo gedurende een behandelperiode van 4-6 maanden. Er werd ook een
gewichtstoename van
5-6 kg waargenomen in langlopende verlengingsonderzoeken met een gemiddelde blootstelling van
ongeveer 1-2 jaar zonder controlegroep, met name bij patiënten met ziekte van Crohn en colitis
ulcerosa. Het mechanisme achter dit effect is onduidelijk, maar zou verband kunnen houden met
het ontstekingsremmende effect van adalimumab.
Hidradenitis suppurativa
Het veiligheidsprofiel voor HS-patiënten die eenmaal per week met adalimumab werden behandeld,
kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Uveïtis
Het veiligheidsprofiel voor patiënten met uveïtis die eenmaal per twee weken met adalimumab werden
behandeld, kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Reacties op de injectieplaats
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen traden bij 12,9% van de
met adalimumab behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding,
pijn of zwelling), in vergelijking met 7,2% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.
Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.
Infecties
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen bedroeg het
incidentiecijfer voor infectie 1,51 per patiëntjaar bij de met adalimumab behandelde patiënten en 1,46
per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten. De infecties bestonden
op adalimumab na het verdwijnen van de infectie.
De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met adalimumab behandelde
patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
In gecontroleerde en open label onderzoeken met adalimumab bij volwassenen en kinderen zijn
ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose
(inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a.
gedissemineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose,
pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose). De meeste gevallen van tuberculose traden op
in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidief van een latente
ziekte.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 249 pediatrische patiënten met een blootstelling van 655,6
patiëntjaren tijdens onderzoeken met adalimumab bij patiënten met juveniele idiopathische artritis
(polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis). Daarnaast zijn er
geen maligniteiten waargenomen bij 192 kinderen met een blootstelling van 498,1 patiëntjaren tijdens
onderzoeken met adalimumab in kinderen met de ziekte van Crohn. Er zijn geen maligniteiten
waargenomen bij 77 pediatrische patiënten met een blootstelling van 80,0 patiëntjaren tijdens een
onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met chronische plaque psoriasis. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 93 pediatrische patiënten met een blootstelling van 65,3 patiëntjaren
tijdens een adalimumab-onderzoek bij pediatrische patiënten met colitis ulcerosa. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 60 pediatrische patiënten met een blootstelling van 58,4 patiëntjaren
tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met uveïtis.
Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke adalimumab onderzoeken bij volwassenen die ten
minste 12 weken duurden bij patiënten met matig ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, AS,
axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS, artritis psoriatica, psoriasis, HS, de
ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis werden maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-
melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van 6,8 (4,4;
10,5) per 1.000 patiëntjaren bij 5.291 met adalimumab behandelde patiënten versus een incidentie van
6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 patiëntjaren bij 3.444 controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was
4,0 maanden voor adalimumab en 3,8 maanden voor de controlepatiënten). De incidentie (95%
betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom huidcarcinomen was 8,8 (6,0; 13,0) per 1.000
patiëntjaren bij de met adalimumab behandelde patiënten en 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 patiëntjaren bij de
controlepatiënten. Van deze huidcarcinomen, bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval)
van plaveiselcelcarcinoom 2,7 (1,4; 5,4) per 1.000 patiëntjaren bij met adalimumab behandelde
patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. De incidentie (95%
betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,7 (0,2; 2,7) per 1.000 patiëntjaren bij met
adalimumab behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende en afgeronde
open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 3,3 jaar waarin 6.427
patiënten geïncludeerd waren en meer dan 26.439 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal
maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 8,5 per 1.000
patiëntjaren. De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,6
per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,3 per 1.000 patiëntjaren.
Tijdens postmarketing ervaringen van januari 2003 tot december 2010, voornamelijk bij patiënten met
reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten ongeveer 2,7 per 1.000 patiëntbehandeljaren.
De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk
ongeveer 0,2 en 0,3 per 1.000 patiëntbehandeljaren (zie rubriek 4.4).
Zeldzame postmarketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).
Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van
de patiënten getest op autoantilichamen. In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met
adalimumab behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde
patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden,
positieve titers gemeld in week 24. Twee van de 3.441 met adalimumab behandelde patiënten in alle
reumatoïde artritis en artritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op
recent opgetreden lupusachtig syndroom. De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de
behandeling. Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale
zenuwstelsel optraden.
Lever- en galaandoeningen
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met reumatoïde
artritis en artritis psoriatica met een controleperiode met een duur variërend van 4 tot 104 weken,
kwamen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij 3,7% van de patiënten die werden behandeld met
adalimumab en bij 1,6% van de patiënten in de controle-arm.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar en enthesitis-gerelateerde artritis
in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, kwamen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij 6,1% van
de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,3% van de patiënten in de controle-arm.
De meeste ALAT-verhogingen kwamen voor tijdens gelijktijdig gebruik van methotrexaat. In het fase
3 klinische onderzoek met adalimumab kwamen geen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij
patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot 4 jaar.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met de ziekte van
Crohn en colitis ulcerosa waarbij de controleperiode varieerde van 4 tot 52 weken, kwamen ALAT-
verhogingen van 3 x ULN voor bij 0,9 % van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en
bij 0,9% van de patiënten in de controle-arm.
In het fase 3 onderzoek met adalimumab werden bij patiënten met juveniele ziekte van Crohn de
werkzaamheid en veiligheid tot 52 weken behandeling beoordeeld van twee op lichaamsgewicht
aangepaste onderhoudsdoseringregimes na een op lichaamsgewicht aangepaste inductietherapie.
Hierbij kwamen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij 2,6% (5/192) van de patiënten van wie er
4 in de uitgangssituatie gelijktijdig immunosuppressiva toegediend kregen.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met plaque psoriasis
waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 24 weken, kwamen ALAT-verhogingen van 3 x
ULN voor bij 1,8% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,8% van de
patiënten in de controle-arm.
Er kwamen geen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor in het fase 3 onderzoek met adalimumab bij
pediatrische patiënten met plaque psoriasis.
In gecontroleerde onderzoeken kregen patiënten met HS adalimumab (toegediend in initiële doses van
160 mg in week 0 en 80 mg in week 2, gevolgd door wekelijkse doses van 40 mg vanaf week 4)
waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 16 weken. ALAT-verhogingen van 3 x ULN
kwamen voor bij 0,3% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 0,6% van de
patiënten in de controle-arm.
In gecontroleerde onderzoeken kregen volwassen patiënten met uveïtis adalimumab (initiële doses van
80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1) tot 80 weken met een
mediane blootstelling van 166,5 dagen en 105,0 dagen in respectievelijk patiënten die werden
behandeld met adalimumab en patiënten in de controle-arm. ALAT-verhogingen van 3 x ULN
kwamen hierbij voor bij 2,4% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 2,4%
van de patiënten in de controle-arm.
(N = 93) waarin de werkzaamheid en veiligheid werden beoordeeld van een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken (N = 31) en een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week (N =32), volgend op een voor lichaamsgewicht
gecorrigeerde inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2 (N = 63), of een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in
week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 (N = 30), kwamen ALT-
verhogingen van 3 x ULN voor bij 1,1% (1/93) van de patiënten.
Bij de klinische onderzoeken van alle indicaties waren patiënten met een verhoogd ALAT klachtenvrij
en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand van aard en verdwenen gedurende de
voortzetting van de behandeling. Er zijn echter ook postmarketingmeldingen van leverfalen, evenals
minder ernstige leveraandoeningen die kunnen voorafgaan aan leverfalen, zoals hepatitis waaronder
auto-immuun hepatitis bij patiënten die adalimumab kregen.
Gelijktijdige behandeling met azathioprine/6-mercaptopurine
Tijdens onderzoeken bij volwassenen met de ziekte van Crohn werden hogere incidenties van maligne
en ernstige infectiegerelateerde bijwerkingen gezien bij de combinatie van adalimumab en
azathioprine/6-mercaptopurine in vergelijking met alleen adalimumab.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken. De hoogste
geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer
overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa (TNF-)
remmers. ATC-code: L04AB04
Libmyris is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Werkingsmechanisme
Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de
interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.
Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF,
waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor
leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).
Na behandeling met adalimumab werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau
vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief
proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate)
en serumcytokinen (IL-6) bij patiënten met reumatoïde artritis. De serumwaarden van
matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat
leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van adalimumab. Met
adalimumab behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische
tekenen van chronische ontsteking.
Een snelle afname van de CRP-spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en HS na behandeling met
adalimumab. Bij patiënten met de ziekte van Crohn werd een afname van het aantal cellen dat
ontstekingsmarkers in de dikke darm tot expressie brengt waargenomen, waaronder een significante
afname van de expressie van TNF. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies hebben mucosale
genezing aangetoond bij patiënten die met adalimumab worden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
Adalimumab is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar
reumatoïde artritis. De werkzaamheid en veiligheid van adalimumab werden beoordeeld in vijf
gerandomiseerde, dubbelblinde en goed gecontroleerde onderzoeken. Sommige patiënten werden tot
maximaal 120 maanden behandeld. Pijn op de injectieplaats met adalimumab 40 mg/0,4 ml werd
vastgesteld in twee gerandomiseerde, enkel-blinde, uit twee periodes bestaande cross-over-
onderzoeken met actief controlemiddel.
In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd
die 18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien
intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de
methotrexaatdosering constant bleef op eenmaal per week 10 tot 25 mg. Er werd gedurende 24 weken
eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg adalimumab of placebo gegeven.
In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
die 18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was. Doses van 20 mg of 40 mg adalimumab werden gedurende 26 weken eenmaal per week,
of eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie;
placebo werd gedurende dezelfde periode eenmaal per week gegeven. Er waren geen andere
antireumatische middelen toegelaten.
In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
geëvalueerd die 18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot
25 mg methotrexaat of intolerant waren voor eenmaal per week 10 mg methotrexaat. In dit onderzoek
waren er drie groepen. De eerste kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week placebo-injecties. De
tweede kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week 20 mg adalimumab. De derde groep kreeg
eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab en de andere weken placebo-injecties. Na voltooiing van
de eerste 52 weken werden 457 patiënten opgenomen in een openlabel extensiefase waarin 40 mg
adalimumab/MTX eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 10 jaar.
In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van 18 jaar
met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis. De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische
middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de
behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef. Deze behandelingen omvatten methotrexaat,
leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten. De patiënten werden
van 24 weken.
RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig
actieve kort bestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden). Deze studie
evalueerde de doelmatigheid van adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat
combinatie therapie, adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat
monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij
reumatoïde artritis gedurende 104 weken. Na voltooiing van de eerste 104 weken werden 497
patiënten opgenomen in een openlabel extensiefase waarin 40 mg adalimumab eenmaal per twee
weken werd toegediend tot 10 jaar.
RA onderzoeken VI en VII evalueerden elk 60 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde
artritis in de leeftijd 18 jaar. Deelnemende patiënten waren huidige gebruikers van adalimumab
40 mg/0,8 ml die hun gemiddelde pijn op de injectieplaats beoordeelden met minstens 3 cm (op een 0-
10 cm VAS) of biological-naïeve patiënten die startten met adalimumab 40 mg/0,8 ml. De patiënten
werden gerandomiseerd naar een enkele dosis adalimumab 40 mg/0,8 ml of adalimumab
40 mg/0,4 ml, gevolgd door een enkele injectie van de andere behandeling bij de volgende dosering.
Het primaire eindpunt in RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV
was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde. Het primaire
eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons
vertoonde. RA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging
van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek). RA
onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven. Het primaire
eindpunt in RA onderzoeken VI en VII was pijn op de injectieplaats onmiddellijk na de injectie, zoals
gemeten op een 0-10 cm VAS.
ACR-respons
Het percentage met adalimumab behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in de
RA onderzoeken I, II en III onderling consistent. Tabel 5 vermeldt de resultaten voor de dosering van
eenmaal per twee weken 40 mg.
Tabel 5 ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)
Respons
RA onderzoek Ia**
RA onderzoek IIa**
RA onderzoek IIIa**
Placebo/
Adalimu-
Placebo
Adalimu-
Placebo/
Adalimu-
MTXc
mabb/
N = 110
mabb
MTXc
mabb/
N = 60
MXTc
N = 113
N = 200
MTXc
N = 63
N = 207
ACR 20
6
13,3%
65,1%
19,1%
46,0%
29,5%
63,3%
maanden
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
24,0%.
58,9%.
12
maanden
ACR 50
6
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39,1%
maanden
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
9,5%.
41,5%
12
maanden
ACR 70
6
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
maanden
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
4,5%
23,2%
12
maanden
a RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken
b 40 mg adalimumab, eenmaal per twee weken toegediend
**p < 0,01, adalimumab versus placebo
In RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria
(aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en
pijn, `disability index' (HAQ)-scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in
vergelijking met placebo. In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken
gehandhaafd.
In de open-label extensie van het RA onderzoek III bleven de responsen bij de meeste patiënten die
ACR-responders waren gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. 114 van de 207 patiënten
die gerandomiseerd werden naar adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken zetten de behandeling
met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 5 jaar. Hiervan hadden 86 patiënten
(75,4%) een ACR-respons van 20; 72 patiënten (63,2%) hadden een ACR-respons van 50; en 41
patiënten (36%) hadden een ACR-respons van 70. 81 van de 207 patiënten zetten de behandeling met
adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 64 patiënten
(79,0%) een ACR-respons van 20; 56 patiënten (69,1%) hadden een ACR-respons van 50; en 43
patiënten (53,1%) hadden een ACR-respons van 70.
In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met adalimumab plus
standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus
standaardbehandeling (p < 0,001).
In RA onderzoeken I-IV behaalden met adalimumab behandelde patiënten reeds een tot twee weken
na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met
placebo.
In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren,
leidde de combinatie therapie van adalimumab met methotrexaat tot een sneller en significant hogere
ACR-respons dan met methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52 en de
respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 6).
Tabel 6 ACR-respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)
Respons
MTX
Adalimu-
Adalimu-
p-waardea
p-waardeb
p-waardec
N = 257
mab
mab/
N = 274
MTX
N = 268
ACR 20
week 52
62,6%
54,4%
72,8%
0,013
< 0,001
0,043
week
56,0%
49,3%
69,4%
0,002
< 0,001
0,140
104
ACR 50
week 52
45,9%
41,2%
61,6%
< 0,001
< 0,001
0,317
week
42,8%
36,9%
59,0%
< 0,001
< 0,001
0,162
104
ACR 70
week 52
27,2%
25,9%
45,5%
< 0,001
< 0,001
0,656
week
28,4%
28,1%
46,6%
< 0,001
< 0,001
0,864
104
a p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
tot 10 jaar werden gevolgd. Van de 542 patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken gingen 170 patiënten door met adalimumab 40 mg een maal per twee weken
gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 154 patiënten (90,6%) een ACR-respons van 20; 127 patiënten
(74,7%) hadden een ACR-respons van 50; en 102 patiënten (60,0%) hadden een ACR-respons van 70.
In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met adalimumab/methotrexaat
combinatietherapie klinische remissie (DAS28 (CRP) < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten
behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met adalimumab
monotherapie. De combinatietherapie adalimumab/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur
aan de methotrexaat (p < 0,001) en adalimumab monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van
lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matige tot ernstige reumatoïde
artritis. De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447). Van
de 342 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar adalimumab monotherapie of
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie en in de open-label extensiestudie kwamen, voltooiden
171 patiënten 10 jaar behandeling met adalimumab. Van deze patiënten werd bij 109 patiënten (63,7
%) klinische remissie gemeld na 10 jaar.
Radiografische respons
In RA onderzoek III, waarin de met adalimumab behandelde patiënten een gemiddelde duur van
reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch
bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de
componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN).
Adalimumab/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden
dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 7).
In de open-label extensie van RA onderzoek III werd de remming van de progressie van structurele
schade in een subgroep van patiënten gedurende 8 en 10 jaar gehandhaafd. 81 van de 207 patiënten die
aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab, werden na 8 jaar
radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 48 geen progressie van structurele schade,
gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline. 79 van de
207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab,
werden na 10 jaar radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 40 geen progressie van
structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van
baseline.
Tabel 7 Gemiddelde radiografische verandering over 12 maanden in RA onderzoek III
Placbo/ Adalimumab/MTX
Placebo/MTX-
p-waarde
MTXa
40 mg eenmaal
Adalimumab/MTX (95%
per twee weken
betrouwbaarheidsintervalb)
Totale Sharp Score
2,7
0,1
2,6 (1,4, 3,8)
< 0,001c
Erosiescore
1,6
0,0
1,6 (0,9, 2,2)
< 0,001
JSN-scored
1,0
0,1
0,9 (0,3, 1,4)
< 0,002
a methotrexaat
b 95% betrouwbaarheidsinterval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en
adalimumab.
c Gebaseerd op rank analyse
d gewrichtsruimte-vernauwingsscore
In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als
verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 8).
MTX
Adalimumab
Adalimumab/
p-
p-
p-
MTX
waardea waardeb waardec
N = 257
N = 274
N = 268
(95% betrouw-
(95% betrouw-
(95% betrouw-
baarheids-
baarheids-
baarheids-
interval)
interval)
interval)
Totale
5,7 (4,2-7,3)
3,0 (1,7-4,3)
1,3 (0,5-2,1)
< 0,001 0,0020 < 0,001
Sharp
Score
Erosie
3,7 (2,7-4,7)
1,7 (1,0-2,4)
0,8 (0,4-1,2)
< 0,001 0,0082 < 0,001
-score
JSN-
2,0 (1,2-2,8)
1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001 0,0037
0,151
scored
a p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitneytoets.
Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering
vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score 0,5) significant hoger met
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met
methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en adalimumab monotherapie
(50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).
In de open-label extensie van RA onderzoek V, was na jaar 10 de gemiddelde verandering in de
aangepaste Total Sharp score bij oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten met methotrexaat
monotherapie, adalimumab monotherapie en de adalimumab/methotrexaat combinatietherapie
respectievelijk 10,8, 9,2 en 3,9. Het bijbehorende percentage patiënten zonder radiografische
progressie was respectievelijk 31,3%, 23,7% en 36,7%.
Kwaliteit van leven en fysiek functioneren
De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld
met behulp van de `disability index' op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier
oorspronkelijke adequate en goed gecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd
primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III. Alle adalimumab-doses/schema's in alle vier de
onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-`disability index'
vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde
vastgesteld op Week 52. De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle
adalimumab-doses/schema's in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met
statistisch significante `physical component summary' (PCS)-scores, evenals statistisch significante
`pain and vitality domain'-scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg. Er werd een
statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de
`functional assessment of chronic illness therapy' (FACIT)-scores in alle drie onderzoeken waarin de
vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).
In RA onderzoek III bleef de verbetering bij de meeste patiënten die verbetering in fysieke functie
bereikten en hun behandeling voortzetten gehandhaafd gedurende 520 weken (120 maanden) open-
label behandeling. De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156
(36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.
In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de
SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor adalimumab/methotrexaat combinatietherapie versus
methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52, die behouden werd tot week
fysieke functie gehandhaafd gedurende 10 jaar behandeling.
Pijn op de injectieplaats
In de samengevoegde cross-over RA onderzoeken VI en VII werd direct na de dosering een statistisch
significant verschil in pijn op de injectieplaats waargenomen tussen adalimumab 40 mg/0,8 ml en
adalimumab 40 mg/0,4 ml (gemiddelde VAS van 3,7 cm versus 1,2 cm, op een schaal van 0-10 cm, P
< 0,001). Dit duidde op een mediane vermindering van 84% van pijn op de injectieplaats.
Psoriasis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden in gerandomiseerde, dubbelblinde
onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque psoriasis ( 10% aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA) en Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 12 of 10) die in
aanmerking kwamen voor systemische therapie of lichttherapie. 73% van de patiënten die waren
geïncludeerd in Psoriasisonderzoeken I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of
lichttherapie. De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden ook bestudeerd in een
gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (Psoriasis Onderzoek III) bij volwassen patiënten met matige
tot ernstige chronische plaque psoriasis met gelijktijdige hand- en/of voetpsoriasis die in aanmerking
kwamen voor systemische therapie.
In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.
In behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Na 16 weken
behandeling gingen patiënten die ten minste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI-
score van ten minste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en
kregen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab (open-label). Patiënten die in week 33 nog steeds
PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in
behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg
adalimumab eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken. In alle behandelgroepen
was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de Physician's Global
Assessment (PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van 'matig' (53% van de
geïncludeerde proefpersonen) tot 'ernstig' (41%) tot 'zeer ernstig' (6%).
In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten. Patiënten kregen gedurende
16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen tot aan
week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis). Er zijn geen
gegevens beschikbaar van vergelijking van adalimumab met MTX na meer dan 16 weken
behandeling. Patiënten die MTX kregen en een PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12
kregen geen verdere dosisverhogingen. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de
gemiddelde PASI-score 19,7 en de PGA-score varieerde van 'licht' (<1%) tot 'matig' (48%) tot
'ernstig' (46%) tot 'zeer ernstig' (6%).
Alle patiënten die hadden deelgenomen aan fase 2 en fase 3 psoriasisonderzoeken kwamen in
aanmerking om deel te nemen aan een open-label extensieonderzoek, waarin adalimumab gedurende
nog minimaal 108 additionele weken werd gegeven.
Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoeken I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een
PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 9 en 10).
Placebo
Adalimumab 40 mg
N = 398
eenmaal per twee weken
n (%)
N = 814
n (%)
>PASI 75a
26 (6,5)
578 (70,9)b
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)b
PGA: Schoon/minimaal
17 (4,3)
506 (62,2)b
a Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte, werd bij de berekening naar het midden
afgerond
b p<0,001, adalimumab versus placebo
Tabel 10 Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
MTX
Adalimumab 40 mg
N=53
N=110
eenmaal per twee
n (%)
n (%)
weken
N = 108
n (%)
>PASI 75
10 (18,9)
39 (35,5)
86 (79,6)a,b
PASI 100
1 (1,9)
8 (7,3)
18 (16,7)c,d
PGA:
6 (11,3)
33 (30,0)
79 (73,1)a,b
Schoon/minimaal
a p<0,001 adalimumab versus placebo
b p<0,001 adalimumab versus methotrexaat
c p<0,01 adalimumab versus placebo
d p<0,05 adalimumab versus methotrexaat
In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw
gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in week
33 adalimumab bleven krijgen (p<0,001) 'verlies van adequate respons' (PASI-score na week 33 en
in of voor week 52 die resulteerde in een <PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van het
onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33). Van de
patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die
vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55%
(36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.
In totaal 233 PASI 75 responders in week 16 en week 33 werden gedurende 52 weken onafgebroken
met adalimumab behandeld in Psoriasisonderzoek I en vervolgden het gebruik van adalimumab in het
openlabel extensieonderzoek. PASI 75 en PGA schoon of minimaal responspercentages waren bij
deze patiënten 74,7% respectievelijk 59,0% na een additionele 108 weken open-label behandeling
(totaal van 160 weken). In een analyse waarin alle patiënten die stopten met het onderzoek vanwege
bijwerkingen of gebrek aan werkzaamheid, of bij wie de dosering werd verhoogd, werden beschouwd
als non-responders, waren de responspercentages van PASI 75 en PGA schoon of minimaal bij deze
patiënten 69,6% respectievelijk 55,7% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal
van 160 weken).
In totaal namen 347 stabiele responders deel aan een open-label extensieonderzoek waarin de
behandeling werd onderbroken en vervolgens opnieuw werd gestart. Tijdens de onderbreking keerden
de symptomen van psoriasis in de loop van de tijd terug met een mediane tijd tot terugkeer
(verslechtering naar PGA 'matig' of slechter) van ongeveer 5 maanden. Geen van deze patiënten
ervoer rebound gedurende de onderbreking. In totaal had 76,5% (218/285) van de patiënten die
opnieuw werden behandeld een respons van PGA 'schoon' of 'minimaal' na 16 weken van
herbehandeling, ongeacht of zij terugkeer van symptomen hadden ervaren gedurende de onderbreking
(69,1% [123/178] en 88,8% [95/107] voor patiënten die wel respectievelijk geen terugkeer van
herbehandeling was vergelijkbaar met dat van vóór de onderbreking.
In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology Life Quality
Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II)
en MTX (Onderzoek II). In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische
samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.
In een open-label extensiestudie voor patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50%
een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar eenmaal per week 40 mg,
behaalde 26,4% (92/349) en 37,8% (132/349) een PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken.
Psoriasis Onderzoek III (REACH) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab versus
placebo bij 72 patiënten met matige tot ernstige chronische plaque psoriasis en hand- en/of
voetpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg
eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 16 weken. Op
week 16 bereikte een statistisch significant hoger percentage van de patiënten die adalimumab kregen
een PGA van 'schoon' of 'bijna schoon' voor handen en/of voeten in vergelijking met patiënten die
placebo ontvingen (respectievelijk 30,6% versus 4,3% [p = 0,014]).
Psoriasisonderzoek IV vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab versus placebo bij
217 volwassen patiënten met matige tot ernstige nagelpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis
van 80 mg adalimumab, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de
aanvangsdosis) of placebo gedurende 26 weken, gevolgd door open- label behandeling met
adalimumab voor 26 additionele weken. Het nagelpsoriasis onderzoek bevatte de Modified Nail
Psoriasis Severity Index (mNAPSI), de Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-
F) en de Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) (zie tabel 11). Behandeling met adalimumab toonde
een voordeel aan bij patiënten met nagelpsoriasis met verschillende mate van aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA10% (60% van de patiënten) en BSA <10% en 5% (40% van de
patiënten)).
Tabel 11 Resultaten psoriasisonderzoek IV t.a.v. werkzaamheid in week 16, 26 en 52
Eindpunt
Week 16
Week 26
Week 52
Placebogecontroleerd
Placebogeontroleerd
Open-label
Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab
N = 108
40 mg
N = 108
40 mg
40 mg
eenmaal per
eenmaal per eenmaal per
2 weken
2 weken
2 weken
N = 109
N = 109
N = 80
mNAPSI 75 (%)
2,9
26,0a
3,4
46,6a
65,0
PGA-F Schoon/minimaal
2,9
29,7a
6,9
48,9a
61,3
en 2-gradaties verbetering
(%)
Veranderingspercentage in
-7,8
-44,2a
-11,5
-56,2a
-72,2
totale vingernagel NAPSI
(%)
a p<0.001, adalimumab vs. placebo
Met adalimumab behandelde patiënten vertoonden statistisch significante verbeteringen in week 26 in
vergelijking met placebo in de DLQI.
Hidradenitis suppurativa
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en in een open-label onderzoek bij volwassen
patiënten met matige tot ernstige HS die intolerant waren voor, een contra-indicatie hadden voor of
een ontoereikende respons hadden op een ten minste 3 maanden durende onderzoeksbehandeling met
3 abcessen of inflammatoire noduli.
In het HS-I (PIONEER I)-onderzoek werden 307 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en eenmaal per week 40 mg van week 4 tot week 11. Gelijktijdig gebruik van
antibiotica was tijdens het onderzoek niet toegestaan. Na 12 weken behandeling werden de patiënten
die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A, opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode
B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken
adalimumab 40 mg of placebo van week 12 tot week 35). Patiënten die in behandelperiode A in de
placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B eenmaal per week 40 mg adalimumab.
In het HS-II (PIONEER II)-onderzoek werden 326 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en eenmaal per week 40 mg van week 4 tot week 11. 19,3% van de patiënten zette
tijdens het onderzoek de behandeling met de baseline orale antibiotica voort. Na 12 weken
behandeling werden de patiënten die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A opnieuw
gerandomiseerd in behandelperiode B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week
adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken adalimumab 40 mg of placebo van Week 12 tot Week
35). Patiënten die in behandelperiode A in de placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B
eveneens placebo.
Patiënten die aan de HS-I- en HS-II-onderzoeken deelnamen, kwamen in aanmerking voor deelname
aan een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per week 40 mg adalimumab werd toegediend.
De gemiddelde blootstelling in de totale adalimumab-populatie was 762 dagen. In alle 3 de studies
gebruikten de patiënten dagelijks een lokaal antiseptisch middel.
Klinische respons
Er werd een afname van de inflammatoire laesies en preventie van een verslechtering van de abcessen
en drainerende fistels vastgesteld met behulp van de Hidradenitis Suppurativa Clinical Response
(HiSCR; minimaal 50% afname in het totale aantal abcessen en inflammatoire noduli en geen stijging
in aantal abcessen en aantal drainerende fistels ten opzichte van baseline). Er werd met een numerieke
beoordelingsschaal een afname van de HS-gerelateerde huidpijn beoordeeld bij patiënten die in de
studie kwamen met een aanvankelijke baselinescore van 3 of hoger op een 11-puntsschaal.
In week 12 was het aantal met adalimumab behandelde patiënten dat HiSCR bereikte significant hoger
dan het aantal placebopatiënten dat HiSCR bereikte. In week 12 ervaarde een significant hoger aantal
patiënten in het HS-II-onderzoek een klinisch relevante afname van HS-gerelateerde huidpijn (zie
tabel 12). Patiënten die met adalimumab werden behandeld, hadden gedurende de eerste 12 weken van
de behandeling een significant lager risico op opvlamming van de ziekte.
Tabel 12 Werkzaamheidsresultaten na 12 weken, HS-I- en HS-II-onderzoek
HS-I-onderzoek
HS-II-onderzoek
Placebo
Adalimumab
Placebo
Adalimumab
40 mg
40 mg
wekelijks
wekelijks
Hidradenitis
N = 154
N = 153
N = 163
N = 163
Suppurativa
40 (26,0%)
64 (41,8%)*
45 (27,6%)
96 (58,9%)***
Clinical Response
(HiSCR)a
30% afname
N = 109
N = 122
N = 111
N = 105
van huidpijnb
27 (24,8%)
34 (27,9%)
23 (20,7%)
48 (45,7%)***
*P < 0,05, ***P < 0,001, adalimumab versus placebo
a. Onder alle gerandomiseerde patiënten.
b. Onder patiënten met een HS-gerelateerde huidpijnbeoordeling bij baseline van 3, gebaseerd op
numerieke beoordelingsschaal 0-10; 0 = geen huidpijn, 10 =ondragelijke pijn of ergst denkbare pijn.
verergering van abcessen en drainerende fistels. In de eerste 12 weken van onderzoeken HS-I en HS-II
ervaarden ongeveer tweemaal zoveel patiënten in de placebogroep verergering van de abcessen
(respectievelijk 23,0% en 11,4%) en drainerende fistels (respectievelijk 30,0% en 13,9%) vergeleken
met de adalimumabgroep.
Er werden in week 12 ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo grotere verbeteringen
aangetoond in huidspecifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten door de
Dermatology Life Quality Index (DLQI; HS-I- en HS-II-onderzoek), algehele patiënttevredenheid met
de geneesmiddelbehandeling, zoals gemeten door de Treatment Satisfaction Questionnaire
geneesmiddelen (TSQM; HS-I- en HS-II-onderzoek) en lichamelijke gezondheid, zoals gemeten door
de samenvattingsscore van de lichamelijke component van de SF-36 (HS-I-onderzoek).
Bij patiënten die in week 12 minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab
40 mg vertoonden, was op week 36 de HiSCR-score hoger bij patiënten die doorgingen met eenmaal
per week adalimumab dan bij patiënten bij wie de doseringsfrequentie was verlaagd naar eenmaal per
twee weken of bij wie de behandeling was gestaakt (zie tabel 13).
Tabel 13 Deel van patiëntena die HiSCRb bereikten op week 24 en 36 nadat na adalimumab op
week 12 de wekelijkse behandeling opnieuw was toegewezen
Placebo
Adalimumab 40 mg
Adalimumab 40 mg
(behandeling
eenmaal per twee
eenmaal per week
gestaakt)
weken
N = 70
N = 73
N = 70
Week 24
24 (32,9%)
36 (51,4%)
40 (57,1%)
Week 36
22 (30,1%)
28 (40,0%)
39 (55,7%)
a Patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab 40 mg na
12 weken behandeling.
b Patiënten die voldeden aan protocolspecifieke criteria voor het verliezen van de respons of geen
verbetering moesten de onderzoeken verlaten en werden gerekend onder de non-responders.
Onder de patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op week 12 en met voortzetting van de
wekelijkse dosering van adalimumab, was het HiSCR-percentage in week 48 68,3% en in week 96
65,1%. Langere-termijnbehandeling met adalimumab 40 mg eenmaal per week gedurende 96 weken
resulteerde niet in nieuwe veiligheidsbevindingen.
Onder patiënten bij wie de adalimumab-behandeling op week 12 was gestaakt in onderzoeken HS-I en
HSII, was 12 weken na herintroductie van eenmaal per week adalimumab 40 mg het HiSCR-
percentage terug op het niveau vergelijkbaar met het niveau dat werd gezien voor het staken (56,0%).
De ziekte van Crohn
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij meer dan 1.500 patiënten met
matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (`Crohn's Disease Activity Index' (CDAI) 220 en 450)
in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Gelijktijdige vaste doses
aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 80% van
de patiënten bleef ten minste één van deze geneesmiddelen krijgen.
Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken,
CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN). In CD onderzoek I werden 299 TNF-
antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in week 0 en
week 2, 160 mg adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2, en
40 mg in week 0 en 20 mg in week 2. In CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen respons meer
hadden op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg
adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2. De primaire nonresponders
werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder geëvalueerd.
onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2. In week 4
werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg eenmaal per week, of
placebo met een totale studieduur van 56 weken. Patiënten met een klinische respons (verlaging van
CDAI 70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische
respons in week 4. Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.
CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden
weergegeven in tabel 14.
Tabel 14 Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
CD onderzoek I: Infliximab naïeve
CD onderzoek II:
patiënten
Infliximab-ervaren
patiënten
Placebo
Adalimumab Adalimumab
Placebo
Adalimumab
N = 74
80/40 mg
160/80 mg
N = 166
160/80 mg
N = 75
N = 76
N = 159
Week 4
Klinische remissie
12%
24%
36%*
7%
21%*
Klinische respons
24%
37%
49%*
25%
38%**
(CR-100)
Alle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
* p < 0,001
** p < 0,01
Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg
inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.
In CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd
geanalyseerd in de primaire analyse. Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was
48% eerder blootgesteld aan andere TNF-antagonisten. Handhaving van remissie en
responspercentages worden weergegeven in tabel 15. Klinische remissieresultaten bleven relatief
constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.
Een statistisch significante daling van ziektegerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen
werd waargenomen bij adalimumab in vergelijking met placebo in week 56.
Tabel 15 Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
Placebo
40 mg
40 mg
Adalimumab
Adalimumab
eenmaal per
eenmaal per
twee weken
weken
Week 26
N = 170
N = 172
N = 157
Klinische remissie
17%
40%*
47%*
Klinische respons (CR-100)
27%
52%*
52%*
patiënten met steroïdvrije remissie
3%
19%
15%
voor 90 dagena
(2/66)
(11/58)**
(11/74)**
Week 56
N = 170
N = 172
N = 157
Klinische remissie
12%
36%*
41%*
Klinische respons (CR-100)
17%
41%*
48%
patiënten met steroïdvrije remissie
5%
29%
20%
voor 90 dagena
(3/66)
(17/58)**
(15/74)**
* p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
a Van degenen die op baseline corticosteroïden kregen
Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de
onderhoudsdosering adalimumab een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op
de onderhoudsdosering placebo. Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog
geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met
week 12. Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie
rubriek 4.2).
117 van de 276 patiënten uit CD onderzoek I en 272 van de 777 patiënten uit CD onderzoeken II en III
werden gevolgd gedurende minimaal 3 jaar open-label adalimumab-behandeling. Klinische remissie
werd gehandhaafd bij respectievelijk 88 en 189 patiënten. Klinische respons (CR-100) werd behouden
bij respectievelijk 102 en 233 patiënten.
Kwaliteit van leven
In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt
in de totale score van de ziektespecifieke `inflammatory bowel disease questionnaire' (IBDQ) bij
patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met
placebo. Deze verbetering werd ook in week 26 en week 56 van CD onderzoek III gezien bij de
adalimumabbehandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.
Colitis ulcerosa
De veiligheid en werkzaamheid van meerdere doses adalimumab werden beoordeeld bij volwassen
patiënten met matig ernstige tot ernstige actieve colitis ulcerosa (Mayo score 6 tot 12 met een
endoscopie subscore van 2 tot 3) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
onderzoeken.
In onderzoek UC-I werden 390 patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten gerandomiseerd om
of in week 0 en in week 2 placebo te krijgen, of in week 0 160 mg adalimumab gevolgd door 80 mg in
week 2, of in week 0 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg in week 2. Na week 2 kregen de
patiënten in beide adalimumab groepen 40 mg eenmaal per twee weken. Klinische remissie
(gedefinieerd als Mayo score 2 met geen subscore van > 1) werd bepaald in week 8.
In onderzoek UC-II kregen 248 patiënten 160 mg adalimumab in week 0, 80 mg in week 2 en daarna
40 mg eenmaal per twee weken en 246 patiënten kregen placebo. Klinische resultaten werden
beoordeeld op inductie van remissie in week 8 en voor handhaving van remissie in week 52.
Patiënten die met 160/80 mg adalimumab waren geïnduceerd, bereikten met statistisch significant
grotere percentages klinische remissie in week 8 dan met placebo in onderzoek UC-I (respectievelijk
18% vs. 9 %, p=0,031) en in onderzoek UC-II (respectievelijk 17% vs. 9%, p=0,019). Van degenen
die in onderzoek UC-II met adalimumab waren behandeld en in week 8 in remissie waren, waren
21/41 (51%) in week 52 in remissie. Resultaten van de totale UC-II onderzoekspopulatie zijn
weergegeven in tabel 16.
Placebo
Adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken
Week 52
N = 246
N = 248
Klinische respons
18%
30%*
Klinische remissie
9%
17%*
Mucosale genezing
15%
25%*
Steroïde-vrije remissie voor 90
6%
13%*
dagena
(N = 140)
(N = 150)
Week 8 en 52
Aanhoudende respons
12%
24%**
Aanhoudende remissie
4%
8%*
Aanhoudende mucosale genezing
11%
19%*
Klinische remissie is Mayo score 2 met geen subscore > 1;
Klinische respons is een daling ten opzichte van baseline in Mayo score 3punten en 30% plus een
daling 1 in de rectale bloedingssubscore [RBS] of een absolute RBS van 0 of 1;
*p<0,05 voor adalimumab vs. placebo paarsgewijze vergelijking van proporties
**p<0,001 voor adalimumab vs. placebo paarsgewijze vergelijking van proporties
a Van degenen die bij aanvang corticosteroïden kregen
Van de patiënten met een respons op week 8 had 47% een respons, was 29% in remissie, had 41%
mucosale genezing en was 20% in steroïdvrije remissie voor 90 dagen in week 52.
Ongeveer 40% van de patiënten in onderzoek UC-II had gefaald op voorafgaande anti-TNF
behandeling met infliximab. De werkzaamheid van adalimumab was bij deze patiënten verminderd
vergeleken met die bij patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten. Van de patiënten die hadden
gefaald op voorafgaande anti-TNF-behandeling, werd in week 52 bij 3% op placebo en bij 10% op
adalimumab remissie bereikt.
Patiënten uit de onderzoeken UC-I en UC-II hadden de mogelijkheid om naar een open-label
langetermijn extensie-onderzoek (UC-III) over te stappen. Na 3 jaar behandeling met adalimumab
bleef 75% (301/402) in klinische remissie op basis van partiële Mayo score.
Ziekenhuisopnames
In studie UC-I en UC-II werden gedurende 52 weken minder ziekenhuisopnames voor alle oorzaken
en ziekenhuisopnames gerelateerd aan UC waargenomen in de groep behandeld met adalimumab in
vergelijking met de placebo-arm. Het aantal ziekenhuisopnames voor alle oorzaken in de groep
behandeld met adalimumab was 0,18 per patiëntjaar versus 0,26 per patiëntjaar in de placebogroep en
de overeenkomstige cijfers voor UC-gerelateerde ziekenhuisopnames waren 0,12 per patiëntjaar
versus 0,22 per patiëntjaar.
Kwaliteit van leven
In studie UC-II resulteerde behandeling met adalimumab tot verbeteringen in de Inflammatory Bowel
Disease Questionnaire (IBDQ) score.
Uveïtis
De veiligheid en de werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij volwassen patiënten met
niet infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior en panuveïtis, in twee gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (UV I en II), met uitzondering van patiënten met
geïsoleerde uveitis anterior. Patiënten kregen placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Gelijktijdige
vaste doses van een niet-biologisch immunosuppressivum werden toegestaan.
corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 60 mg/dag). Alle patiënten kregen
gedurende 2 weken een gestandaardiseerde dosis prednison van 60 mg/dag bij de aanvang van de
studie gevolgd door een verplicht afbouwschema, met volledige stopzetting van de corticosteroïden in
week 15.
In studie UV II werden 226 patiënten geëvalueerd met inactieve uveïtis die een chronische
behandeling met corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 35 mg/dag) nodig hadden
op baseline om hun ziekte onder controle te houden. Vervolgens volgden de patiënten een verplicht
afbouwschema met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 19.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide studies ´tijd tot falen van de behandeling´.
Falen van de behandeling werd gedefinieerd door een multi-component resultaat gebaseerd op
inflammatoire chorioretinale en/of inflammatoire retinale vasculaire laesies, anterior chamber (AC)
cell score, vertroebeling glasvocht (vitrous haze - VH) score en best gecorrigeerde gezichtsscherpte
(best corrected visual acuity - BCVA).
Patiënten die de studies UV I en UV II voltooid hadden, kwamen in aanmerking voor deelname aan
een ongecontroleerd aanvullend langetermijnonderzoek met een oorspronkelijk geplande duur van
78 weken. Patiënten mochten doorgaan met de studiemedicatie na week 78 totdat adalimumab voor
hen beschikbaar was.
Klinische respons
Resultaten van beide onderzoeken toonden een statistisch significante vermindering van het risico op
falen van de behandeling bij patiënten behandeld met adalimumab ten opzichte van patiënten die
placebo kregen (zie tabel 17). Beide studies toonden een vroeg en aanhoudend effect van adalimumab
aan op het percentage falen van de behandeling in vergelijking met placebo (zie figuur 1).
Tabel 17 Tijd tot falen van de behandeling in onderzoeken UV I en UV II
Analyse behandeling N
Falen
Mediane tijd tot
HR*
CI 95%
p-
N (%)
falen (maanden)
voor HRa waardeb
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV I
Primaire analyse (ITT)
Placebo
107
84 (78,5)
3,0
--
--
--
Adalimumab
110
660 (54,5)
5,6
0,50
0,36, 0,70 < 0,001
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV II
Primaire analyse (ITT)
Placebo
111
61 (55,0)
8,3
--
--
--
Adalimumab
115
45 (39,1)
NEc
0,57
0,39, 0,84
0,004
N.B.: falen van de behandeling op of na week 6 (studie UV I), of op of na week 2 (studie UV II) werd
geteld als een gebeurtenis. Drop-outs om redenen anders dan falen op de behandeling werden
geschrapt op het moment van uitvallen.
a HR van adalimumab versus placebo uit proportionele risicoregressie met behandeling als factor.
b 2-zijdige p-waarde uit de log-rank test.
c NE = niet te schatten. Een gebeurtenis trad op bij minder dan de helft van de at-risk patiënten.
behandeling op of na week 6 (studie UV I) of week 2 (studie UV II)
N.B.: P# = Placebo (aantal gebeurtenissen/aantal met risico); A# = Adalimumab (aantal
gebeurtenissen/aantal met risico).
In studie UV I werden statistisch significante verschillen ten gunste van adalimumab in vergelijking
met placebo waargenomen voor elk onderdeel van falen van de behandeling. In studie UV II werden
statistisch significante verschillen alleen waargenomen voor gezichtsscherpte, maar waren de andere
onderdelen getalsmatig in het voordeel van adalimumab.
Van de 424 proefpersonen die aan de ongecontroleerde langetermijnextensie van de studies UV I en
UV II deelnamen, kwamen 60 proefpersonen niet in aanmerking (bijvoorbeeld door afwijkingen of
door complicaties secundair aan diabetische retinopathie, door een staaroperatie of vitrectomie); zij
werden uitgesloten van de primaire effectiviteitsanalyse. Van de 364 resterende patiënten bereikten
269 (74%) evalueerbare patiënten 78 weken open-label adalimumab behandeling. Op basis van de
waargenomen gegevens waren 216 (80,3%) patiënten in een latente fase (geen actieve
ontstekingslaesies, classificatie van het aantal cellen in de voorste oogkamer 0,5+, mate van
vertroebeling van het glasvocht (`vitreous haze' of VH) 0,5+) met een gelijktijdig toegediende dosis
steroïd 7,5 mg per dag; bij 178 (66,2%) proefpersonen was de ziekte zonder steroïden latent. De
beste gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) was bij 88,6% van de ogen verbeterd of gehandhaafd
(< 5 letters achteruitgang) in week 78. De gegevens na week 78 waren in het algemeen consistent met
deze resultaten, maar het aantal deelnemende proefpersonen nam na deze tijd af. Van de patiënten die
behandeling met adalimumab.
Kwaliteit van leven
In beide klinische studies werden door de patiënt gemelde resultaten met betrekking tot
gezichtsvermogen-gerelateerd functioneren gemeten op basis van de NEI VFQ-25. Adalimumab was
getalsmatig in het voordeel voor het merendeel van de subscores, met statistisch significante
gemiddelde verschillen voor algeheel gezichtsvermogen, pijn in het oog, dichtbij zien, geestelijke
gezondheid en totaalscore in studie UV I en voor algeheel gezichtsvermogen en de geestelijke
gezondheid in studie UV II. Gezichtsvermogen-gerelateerde effecten waren niet getalsmatig in het
voordeel van adalimumab met betrekking tot kleurwaarneming in studie UV I en met betrekking tot
kleurwaarneming, perifeer zicht en dichtbij zien in studie UV II.
Immunogeniciteit
Tijdens de behandeling met adalimumab kunnen anti-adalimumab antilichamen ontstaan. Vorming
van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een verminderde
werkzaamheid van adalimumab. Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van anti-
adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.
Pediatrische patiënten
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten
Er zijn geen klinische studies met adalimumab bij adolescente patiënten met HS gedaan. De
werkzaamheid van adalimumab voor de behandeling van adolescente patiënten met HS is voorspeld
op basis van de aangetoonde werkzaamheid en de relatie tussen blootstelling en respons bij volwassen
HS-patiënten en de waarschijnlijkheid dat het ziekteverloop, de pathofysiologie en de effecten van de
werkzame stof wezenlijk vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen bij dezelfde blootstelling. De
veiligheid van de aanbevolen dosis adalimumab in de adolescente HS-populatie is gebaseerd op het
cross-indicatie veiligheidsprofiel van adalimumab bij zowel volwassenen als kinderen bij
vergelijkbare of frequentere doseringen (zie rubriek 5.2).
Juveniele ziekte van Crohn
Adalimumab is onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek dat
was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van inductie en onderhoudsbehandeling met
doseringen afhankelijk van het lichaamsgewicht (< 40 kg of 40 kg) te beoordelen bij 192 kinderen in
de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, met matig ernstige tot ernstige ziekte van Crohn gedefinieerd als
Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI) score > 30. Patiënten dienden een ontoereikende
respons te hebben gehad op conventionele behandeling voor de ziekte van Crohn (waaronder een
corticosteroïde en/of een immuunmodulerend middel). Patiënten konden ook eerder geen respons meer
hebben op of intolerant zijn geworden voor infliximab.
Alle patiënten kregen open-label inductiebehandeling met een dosering gebaseerd op hun
lichaamsgewicht bij baseline: 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2 voor patiënten 40 kg en
respectievelijk 80 mg en 40 mg voor patiënten < 40 kg.
In week 4 werden patiënten op basis van het lichaamsgewicht dat zij op dat moment hadden 1:1
gerandomiseerd naar ofwel het lage ofwel het standaard onderhoudsdoseringsschema zoals te zien in
tabel 18.
Tabel 18 Onderhoudsdoseringsschema
Gewicht patiënt
Lage dosering
Standaard dosering
< 40 kg
10 mg eenmaal per 2 weken
20 mg eenmaal per 2 weken
40 kg
20 mg eenmaal per 2 weken
40 mg eenmaal per 2 weken
Het primaire eindpunt van het onderzoek was klinische remissie in week 26, gedefinieerd als PCDAI
score 10.
Percentages klinische remissie en klinische respons (gedefinieerd als reductie in PCDAI score van ten
minste 15 punten ten opzichte van baseline) zijn weergegeven in tabel 19. Percentages van
discontinuering van corticosteroïden of immuunmodulerende middelen zijn weergegeven in tabel 20.
Tabel 19 Onderzoek juveniele ziekte van Crohn
PCDAI klinische remissie en respons
Standaard dosering
Lage dosering
p-waarde*
40/20 mg
20/10 mg
eenmaal per 2 weken
eenmaal per 2 weken
N = 93
N = 95
Week 26
Klinische
38,7%
28,4%
0,075
remissie
Klinische respons
59,1%
48,4%
0,073
Week 52
Klinische
33,3%
23,2%
0,100
remissie
Klinische respons
41,9%
28,4%
0,038
* p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.
Tabel 20 Onderzoek juviniele ziekte van Crohn
Discontinuering van corticosteroïden of immuunmodulerende middelen en fistelremissie
Standaard dosering
Lage dosering
p-waarde1
40/20 mg
20/10 mg
eenmaal per 2 weken eenmaal per 2 weken
Discontinuering corticosteroïden
N = 33
N = 38
Week 26
84,8%
65,8%
0,066
Week 52
69,7%
60,5%
0,420
Discontinuering van
immuunmodulerende middelen2
N = 60
N = 57
Week 52
30,0%
29,8%
0,983
Fistelremissie3
N = 15
N = 21
Week 26
46.7%
38,1%
0,608
Week 52
40,0%
23,8%
0,303
1p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering
2 Immunosuppressieve behandeling kon alleen worden gediscontinueerd op of na week 26 naar het
oordeel van de onderzoeker wanneer de patiënt voldeed aan het klinische responscriterium
3 gedefinieerd als het sluiten van alle fistels die vanaf baseline gedurende ten minste 2 opeenvolgende
bezoeken na baseline draineerden
In beide behandelgroepen werden statistisch significante toenames (verbeteringen) in Body Mass
Index en groeisnelheid vanaf baseline tot week 26 en week 52 waargenomen.
In beide behandelgroepen werden ook statistisch en klinisch significante verbeteringen in de
parameters voor de kwaliteit van leven vanaf baseline waargenomen (waaronder IMPACT III).
Honderd patiënten (n = 100) uit het onderzoek bij pediatrische patiënten met de ziekte van Crohn
namen verder deel aan een open-label langetermijnextensiestudie. Na 5 jaar adalimumabtherapie bleef
74,0% (37/50) van de 50 patiënten die nog in de studie zaten in klinische remissie en 92,0% (46/50)
van de patiënten hielden een klinische respons per PCDAI.
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek in meerdere centra bij 93 pediatrische patiënten van 5 tot en met 17 jaar met
matige tot ernstige colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12 met endoscopische subscore van 2 tot 3
punten, bevestigd door centraal afgelezen endoscopie) die een ontoereikende respons hadden op
conventionele behandeling of deze niet verdroegen. Bij ongeveer 16% van de patiënten in het
onderzoek was een eerdere anti-TNF-behandeling niet geslaagd. Patiënten die op het moment van
inclusie corticosteroïden kregen konden hun corticosteroïdenbehandeling afbouwen na week 4.
Tijdens de inductieperiode van het onderzoek werden 77 patiënten gerandomiseerd 3:2 naar een
dubbelblinde behandeling met adalimumab met een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal
160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 of een inductiedosering van
2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week
2. Beide groepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6. Na een aanpassing in de
opzet van het onderzoek kregen de overgebleven 16 patiënten die werden geïncludeerd in de
inductieperiode een open-labelbehandeling met adalimumab met de inductiedosering van 2,4 mg/kg
(maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2.
In week 8 werden 62 patiënten met een aangetoonde klinische respons volgens partiële Mayo-score
(Partial Mayo Score (PMS) gedefinieerd als een afname in PMS 2 punten en 30% ten opzichte van
de uitgangssituatie) gerandomiseerd naar gelijke groepen om een dubbelblinde
onderhoudsbehandeling met adalimumab te krijgen in een dosering van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg)
eenmaal per week of een onderhoudsbehandeling van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee
weken. Voorafgaand aan een wijziging in de opzet van het onderzoek werden 12 extra patiënten met
een aangetoonde klinische respons volgens PMS gerandomiseerd naar placebo, maar deze werden niet
opgenomen in de bevestigende analyse van de werkzaamheid.
Opvlamming van ziekte werd gedefinieerd als een toename in PMS van ten minste 3 punten (voor
patiënten met een PMS van 0 tot 2 in week 8), ten minste 2 punten (voor patiënten met een PMS van
3 tot 4 in week 8) of ten minste 1 punt (voor patiënten met een PMS van 5 tot 6 in week 8).
Patiënten die voldeden aan de criteria voor opvlamming van ziekte in of na week 12, werden
gerandomiseerd naar het ontvangen van een herinductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) of
een dosis van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) en bleven daarna hun respectievelijke onderhoudsdosering
ontvangen.
Werkzaamheidsresultaten
De co-primaire eindpunten van het onderzoek waren klinische remissie volgens PMS (gedefinieerd als
PMS 2 en afwezigheid van individuele subscore > 1) in week 8, en klinische remissie volgens FMS
(Full Mayo Score, volledige Mayo-score) (gedefinieerd als een Mayo-score 2 en afwezigheid van
individuele subscore > 1) in week 52 bij patiënten met een klinische respons volgens PMS in week 8.
Klinische remissiepercentages volgens PMS in week 8 voor patiënten in elk van de adalimumab
dubbelblinde inductiegroepen worden weergegeven in tabel 21.
Adalimumaba
Adalimumabb,c
Maximaal 160 mg in week 0
Maximaal 160 mg in week 0
/ placebo in week 1
en week 1
N = 30
N = 47
Klinische remissie
13/30 (43,3%)
28/47 (59,6%)
a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal
80 mg) in week 2
b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in
week 2
c Exclusief open-label inductiedosering van adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en
week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht het eindpunt niet te
hebben bereikt
In week 52 werden de klinische remissie bij responders in week 8 volgens FMS, klinische respons
volgens FMS (gedefinieerd als een afname in Mayo-score 3 punten en 30% ten opzichte van
uitgangssituatie) bij responders in week 8, mucosale genezing (gedefinieerd als Mayo-
endoscopiesubscore 1) bij responders in week 8, klinische remissie volgens FMS bij patiënten in
remissie in week 8, en het aandeel van proefpersonen met een corticosteroïde-vrije remissie volgens
FMS bij responders in week 8 beoordeeld bij patiënten die adalimumab kregen in het dubbelblinde
maximum van 40 mg eenmaal per twee weken (0,6 mg/kg) en maximaal 40 mg eenmaal per week
(0,6 mg/kg) als onderhoudsdosering (tabel 22).
Tabel 22 Werkzaamheidsresultaten na 52 weken
Adalimumaba
Adalimumabb
Maximaal 40 mg eenmaal
Maximaal 40 mg eenmaal
per twee weken
per week
N = 31
N = 31
Klinische remissie bij PMS-
responders in week 8
9/31 (29,0%)
14/31 (45,2%)
Klinische respons bij PMS-
responders in week 8
19/31 (61,3%)
21/31 (67,7%)
Mucosale genezing bij PMS-
responders in week 8
12/31 (38,7%)
16/31 (51,6%)
Klinische remissie bij
patiënten met een PMS-
9/21 (42,9%)
10/22 (45,5%)
remissie in week 8
Corticosteroïde-vrije remissie
bij PMS-responders in week 8c
4/13 (30,8%)
5/16 (31,3%)
a Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
b Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
c Bij patiënten die bij uitgangssituatie gelijktijdig corticosteroïden gebruikten
Opmerking: patiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden gerandomiseerd om een
herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden beschouwd als non-responders voor de
eindpunten van week 52
Extra verkennende werkzaamheidseindpunten zijn onder andere klinische respons volgens de
Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) (gedefinieerd als een afname in PUCAI 20
punten ten opzichte van uitgangssituatie) en klinische remissie volgens PUCAI (gedefinieerd als
PUCAI < 10) in week 8 en week 52 (tabel 23).
Week 8
Adalimumaba
Adalimumabb,c
Maximaal 160 mg in week 0
Maximaal 160 mg in week 0
/ placebo in week 1
en week 1
N = 30
N = 47
Klinische remissie volgens
10/30 (33,3%)
22/47 (46,8%)
PUCAI
Klinische respons volgens
15/30 (50,0%)
32/47 (68,1%)
PUCAI
Week 52
Adalimumabd
Adalimumabe
Maximaal 40 mg eenmaal
Maximaal 40 mg eenmaal
per twee weken
per week
N = 31
N = 31
Klinische remissie volgens
14/31 (45,2%)
18/31 (58,1%)
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
Klinische respons volgens
18/31 (58,1%)
16/31 (51,6%)
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2
b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg)
in week 2
c Exclusief open-label inductiedosering van adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0
en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
e Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht het eindpunt niet te
hebben bereikt
Opmerking 3: patiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden gerandomiseerd om
een herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden beschouwd als non-responders voor
de eindpunten van week 52
Van de met adalimumab behandelde patiënten die herinductiebehandeling kregen tijdens de
onderhoudsperiode, bereikten 2/6 (33%) een klinische respons volgens FMS in week 52.
Kwaliteit van leven
Klinisch belangrijke verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie zijn waargenomen in de
IMPACT III- en WPAI-scores (Work Productivity and Activity Impairment voor verzorgers) bij de
groepen die behandeld zijn met adalimumab.
Klinisch belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in
lengtegroeisnelheid zijn waargenomen in de groepen die werden behandeld met adalimumab. Klinisch
belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in BMI (Body Mass Index)
zijn waargenomen bij proefpersonen die de hoge onderhoudsdosering kregen van maximaal 40 mg
(0,6 mg/kg) eenmaal per week.
Juveniele uveïtis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, gecontroleerd onderzoek bij 90 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar met
actieve JIA-geassocieerde niet-infectieuze uveitis anterior die ongevoelig waren voor ten minste
12 weken behandeling met methotrexaat. Patiënten kregen ofwel placebo of 20 mg adalimumab
hun baselinedosis methotrexaat.
Het primaire eindpunt was `tijd tot falen van de behandeling'. De criteria voor falen van de
behandeling waren verergering of aanhoudend uitblijven van verbetering van de oogontsteking,
gedeeltelijke verbetering met optreden van aanhoudende oculaire comorbiditeiten of verergering van
oculaire comorbiditeiten, niet-toegestaan gebruik van gelijktijdige geneesmiddelen, en langdurige
opschorting van de behandeling.
Klinische respons
Adalimumab vertraagde de tijd tot falen van de behandeling significant in vergelijking met placebo
(zie figuur 2, p < 0,0001 op basis van log-rank test). De mediane tijd tot falen van de behandeling was
24,1 weken voor met placebo behandelde proefpersonen, terwijl de mediane tijd tot falen van de
behandeling voor met adalimumab behandelde proefpersonen niet kon worden bepaald omdat de
behandeling bij minder dan de helft van deze proefpersonen faalde. Adalimumab toonde een
significante vermindering van het risico op falen van de behandeling van 75% ten opzichte van
placebo, zoals blijkt uit de hazard ratio (HR = 0,25 [95%-BI: 0,12, 0,49]).
Figuur 2: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot falen van de behandeling
in de studie naar pediatrische uveïtis
NB: P = placebo (aantal met risico); H = adalimumab (aantal met risico)
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en distributie
Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van
adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.
subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken uitgevoerd met het referentieproduct bedroeg
64%. Na een enkele intraveneuze dosis van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk.
Na doseringen van 0,5 mg/kg (~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het
verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot 6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg
circa twee weken. De adalimumab-concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met
reumatoïde artritis varieerden van 31 tot 96% van die in serum.
Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa 5
µg/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 µg/ml (met gelijktijdig methotrexaat). De
dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening
van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en eenmaal per week bij benadering evenredig met de
dosering toe.
Bij volwassen patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 g/ml
gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.
Bij volwassen patiënten met HS werden bij een dosis van 160 mg adalimumab in week 0, gevolgd
door 80 mg in week 2 dalconcentraties adalimumab in serum bereikt van ongeveer 7 tot 8 g/ml in
week 2 en week 4. De gemiddelde steady-state dalconcentraties van week 12 tot en met week 36
bedroegen ongeveer 8 tot 10 g/ml bij een wekelijkse behandeling met 40 mg adalimumab.
De blootstelling aan adalimumab bij adolescente HS-patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij pediatrische patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis,
juveniele ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Het aanbevolen doseringsschema voor
HS bij adolescenten is 40 mg eenmaal per twee weken. Omdat de lichaamsgrootte invloed kan hebben
op de blootstelling aan adalimumab, kunnen adolescenten met een hoger lichaamsgewicht en
onvoldoende respons baat hebben bij de aanbevolen dosering voor volwassenen van eenmaal per week
40 mg.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0
gevolgd door 40 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 5,5 µg/ml gedurende de inductieperiode. Bij een oplaaddosis van 160 mg adalimumab in
week 0 gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum
bereikt van ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state
dalconcentraties van ongeveer 7 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn
die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Bij pediatrische patiënten met matig ernstige tot ernstige ziekte van Crohn was de open-label
adalimumab inductiedosering respectievelijk 160/80 mg of 80/40 mg in week 0 en week 2, afhankelijk
van of het lichaamsgewicht meer of minder dan 40 kg was. In week 4 werden patiënten op basis van
hun lichaamsgewicht 1:1 gerandomiseerd naar ofwel de standaarddosering (40/20 mg eenmaal per
twee weken) ofwel de lage dosering (20/10 mg eenmaal per twee weken)
onderhoudsbehandelingsgroep. De gemiddelde (±SD) serum adalimumab dalconcentraties bereikt in
week 4 waren 15,7±6,6 µg/ml voor patiënten 40 kg (160/80 mg) en 10,6±6,1 µg/ml voor patiënten
< 40 kg (80/40 mg).
Bij patiënten die hun gerandomiseerde behandeling voortzetten, was de gemiddelde (±SD)
adalimumab dalconcentratie in week 52 voor de groep met standaarddosering 9,5±5,6 µg/ml en voor
de groep met lage dosering 3,5±2,2 µg/ml. De gemiddelde dalconcentraties werden gedurende
52 weken gehandhaafd bij patiënten die een voortzetting van de behandeling met adalimumab eenmaal
per twee weken kregen. Bij patiënten voor wie de dosering werd verhoogd van eenmaal per twee
weken naar een wekelijkse dosering waren de gemiddelde (±SD) serumconcentraties van adalimumab
in week 52 15,3±11,4 g/ml (40/20 mg, wekelijks) en 6,7±3,5 g/ml (20/10 mg, wekelijks).
gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state dalconcentraties van
ongeveer 8 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met colitis ulcerosa die eenmaal per twee weken
een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Na de subcutane toediening van een op lichaamsgewicht gebaseerde dosering van 0,6 mg/kg
(maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische patiënten met colitis ulcerosa was de
gemiddelde steady-state dalconcentratie van adalimumab in serum 5,01±3,28 g/ml in week 52. Bij
patiënten die eenmaal per week 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) kregen, was de gemiddelde (±SD)
steady-state dalconcentratie van adalimumab in serum 15,7±5,60 g/ml in week 52.
Bij volwassen patiënten met uveïtis, resulteerde een oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0,
gevolgd door 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken vanaf week 1, in een gemiddelde steady-
state concentratie van ongeveer 8 tot 10 g/ml.
De blootstelling aan adalimumab bij juveniele uveïtis patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij pediatrische patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis,
juveniele ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Er zijn geen klinische
blootstellingsgegevens beschikbaar betreffende het gebruik van de oplaaddosis bij kinderen jonger dan
6 jaar. De voorspelde blootstellingen duiden erop dat in de afwezigheid van methotrexaat een
oplaaddosis kan leiden tot een initiële toename in de systemische blootstelling.
Populatie-farmacokinetische en farmacokinetische/farmacodynamische modellering en simulatie
voorspelden een vergelijkbare blootstelling aan en effectiviteit van adalimumab bij patiënten die
behandeld werden met 80 mg eenmaal per twee weken in vergelijking met 40 mg eenmaal per week
(inclusief volwassen patiënten met RA, HS, UC, CD of PsO, adolescente patiënten met HS en
pediatrische patiënten 40 kg met CD en UC).
Relatie tussen blootstelling en respons bij pediatrische patiënten
Op basis van gegevens uit klinisch onderzoek bij patiënten met JIA (pJIA en ERA) is een relatie
tussen blootstelling en respons vastgesteld tussen plasmaconcentraties en ACR Pedi 50-respons. De
schijnbare plasmaconcentratie van adalimumab die de helft van de maximale waarschijnlijkheid van
een ACR Pedi 50-respons (EC50) geeft, was 3 g/ml (95% CI: 16 g/ml).
Relaties tussen blootstelling en respons voor de adalimumabconcentratie en effectiviteit bij
pediatrische patiënten met ernstige chronische plaque psoriasis werden vastgesteld voor PASI 75
respectievelijk PGA schoon of minimaal. PASI 75 en PGA schoon of minimaal namen toe bij
toenemende adalimumabconcentraties, beide met een vergelijkbare schijnbare EC50 van ongeveer
4,5 g/ml (95% CI 0,4-47,6 en 1,9-10,5 respectievelijk).
Eliminatie
Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend
te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend
lichaamsgewicht. Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect
te hebben op de adalimumab-klaring. Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet
gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAA's.
Lever- of nierinsufficiëntie
Adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van
de toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.
Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale
ontwikkeling bij cynomolgus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen
aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab. Er werden noch
carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale
toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een
antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van
neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Sucrose
Polysorbaat 80
Water voor injecties
Zoutzuur (voor instellen van de pH)
Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Gezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden
gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C). Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit of voorgevulde
pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Een enkele voorgevulde spuit mag bewaard worden bij een temperatuur tot maximaal 25°C gedurende
maximaal 14 dagen. De voorgevulde spuit moet worden afgevoerd als deze niet binnen de periode van
14 dagen wordt gebruikt.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,8 ml conserveringsmiddelvrije oplossing voor injectie in een voorgevulde type I glazen injectiespuit
met een vaste 29-gauge naald, verlengde vingergrepen en naaldbeschermer en een plunjerstop
(latexvrij broombutyl rubber).
Verpakkingsgrootten: 1 voorgevulde spuit verpakt in een PVC/PE blisterverpakking, met 1
alcoholdoekje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1590/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Alvotech Hf,
Sæmundargata 15-19
Reykjavik, 101
IJsland
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Ivers-Lee CSM
Marie-Curie-Str.8
79539 Lörrach
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in de
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
De veiligheidsinformatiekaart voor patiënten (volwassenen en kinderen) bevat belangrijke informatie
over:
-
infecties, inclusief tuberculose
-
kanker
-
problemen met het zenuwstelsel
-
vaccinaties
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
KARTONNEN DOOS VOOR VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 40 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, sucrose, polysorbaat 80, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit
1 alcoholdoekje
2 voorgevulde spuiten
2 alcoholdoekjes
6 voorgevulde spuiten
6 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1590/001
EU/1/21/1590/002
EU/1/21/1590/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Libmyris 40 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
TEKST BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Raadpleeg de bijsluiter voor bewaarinstructies,
40 mg/0,4 ml
WORDEN VERMELD
INJECTIESPUIT ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Libmyris 40 mg injectievloeistof
adalimumab
s.c.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
40 mg/0,4 ml
6.
OVERIGE
KARTONNEN DOOS VOOR VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde pen van 0,4 ml bevat 40 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, sucrose, polysorbaat 80, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde pen
1 alcoholdoekje
2 voorgevulde pennen
2 alcoholdoekjes
6 voorgevulde pennen
6 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1590/004
EU/1/21/1590/005
EU/1/21/1590/006
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Libmyris 40 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
TEKST BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Raadpleeg de bijsluiter voor bewaarinstructies,
40 mg/0,4 ml
WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Libmyris 40 mg injectievloeistof
adalimumab
s.c.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
40 mg/0,4 ml
6.
OVERIGE
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 80 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 80 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, sucrose, polysorbaat 80, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit
1 alcoholdoekje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1590/007
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Libmyris 80 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
TEKST BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Libmyris 80 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
STADA Arzneimittel AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Raadpleeg de bijsluiter voor bewaarinstructies,
80 mg/0,8 ml
WORDEN VERMELD
INJECTIESPUIT ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Libmyris 80 mg injectievloeistof
adalimumab
s.c.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
80 mg/0,8 ml
6.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit
adalimumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Uw arts zal u ook een
patiëntenkaart geven, deze bevat belangrijke veiligheidsinformatie
waar u zich bewust van moet zijn voordat u Libmyris gaat gebruiken en tijdens de therapie met
Libmyris. Houd deze
patiëntenkaart bij u
tijdens de behandeling en tot 4 maanden nadat u
de laatste Libmyris-injectie heeft gehad.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Libmyris en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Gebruiksaanwijzing
1. Wat is Libmyris en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Libmyris bevat de werkzame stof adalimumab.
Libmyris is bedoeld voor het behandelen van
· Reumatoïde artritis
· Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
· Enthesitis-gerelateerde artritis
· Spondylitis ankylopoetica
· Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
· Artritis psoriatica
· Plaque psoriasis
· Hidradenitis suppurativa
· Ziekte van Crohn
· Colitis ulcerosa
· Niet-infectieuze uveïtis
De werkzame stof in Libmyris, adalimumab, is een humaan monoklonaal antilichaam. Monoklonale
antilichamen zijn eiwitten die zich binden aan een specifiek doeleiwit.
Het doeleiwit van adalimumab is een eiwit genaamd tumor necrose factor (TNF), dat een rol speelt
bij het immuunsysteem (afweersysteem) en dat in verhoogde mate aanwezig is bij de bovenstaand
genoemde ontstekingsziekten. Door te binden aan TNF, zorgt Libmyris voor een afname van het
ontstekingsproces in genoemde ziekten.
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van matige tot ernstige reumatoïde artritis bij
volwassenen. U zult waarschijnlijk eerst andere geneesmiddelen hebben ontvangen, zoals
bijvoorbeeld methotrexaat. Wanneer u onvoldoende heeft gereageerd op deze geneesmiddelen, zult u
Libmyris krijgen.
Libmyris kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve
reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaatbehandeling.
Libmyris kan de, door ontstekingsziekte veroorzaakte, schade aan de gewrichten remmen en helpen
om de gewrichten vrijer te kunnen bewegen.
Uw arts zal besluiten of Libmyris alleen of Libmyris in combinatie met methotrexaat gebruikt moet
worden.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij
patiënten vanaf 2 jaar. Het is mogelijk dat u eerst andere antireumatische geneesmiddelen krijgt,
zoals methotrexaat. Als u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Libmyris
krijgen.
Uw arts zal besluiten of Libmyris alleen of Libmyris in combinatie met methotrexaat gebruikt moet
worden.
Enthesitis gerelateerde artritis
Enthesitis gerelateerde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten en de aanhechtingsplaatsen
van pezen aan de botten.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van enthesitis gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 6
jaar. Het is mogelijk dat patiënten eerst andere anti-reumatische geneesmiddelen krijgen, zoals
methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zullen patiënten Libmyris krijgen.
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica zijn ontstekingsziektes van de wervelkolom.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van ernstige spondylitis ankylopoetica en axiale
spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica bij volwassenen. Het is
mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen heeft gekregen. Wanneer u onvoldoende gereageerd
heeft op deze geneesmiddelen, heeft u Libmyris gekregen.
Artritis psoriatica
Artritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten die meestal geassocieerd wordt met
psoriasis.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van artritis psoriatica bij volwassenen.
de gewrichten vrijer te kunnen bewegen. Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als
u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
Plaque psoriasis
Plaque psoriasis is een huidaandoening die rode, schilferige, korstige plekken op de huid
veroorzaakt, die bedekt zijn met zilverachtige schubben. Plaque psoriasis kan ook een effect hebben
op de nagels, waardoor deze afbrokkelen, dik worden en van het nagelbed loskomen, wat pijnlijk kan
zijn.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
· matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassenen en
· ernstige chronische plaque psoriasis bij kinderen en jongeren in de leeftijd van 4 tot en met
17 jaar bij wie lokale therapie en lichttherapieën niet goed werkten of die hier niet voor in
aanmerking kwamen.
Hidradenitis suppurativa
Hidradenitis suppurativa (ook wel acne inversa genoemd) is een chronische, vaak pijnlijke
huidaandoening met ontstekingen. De symptomen kunnen bestaan uit pijnlijke zwellingen (abcessen)
waar pus uit kan komen. Er zijn bepaalde gebieden van de huid die het vaakst aangetast worden,
zoals onder de borsten, de oksels, de binnenkant van de dijen, de liezen en de billen. Op de
aangedane gebieden kunnen littekens ontstaan.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
· matige tot ernstige hidradenitis suppurativa bij volwassenen en
· matige tot ernstige hidradenitis suppurativa bij jongeren van 12 tot en met 17 jaar.
Libmyris kan het aantal zwellingen (abcessen) veroorzaakt door de ziekte verminderen en ook de
pijn die vaak met de aandoening gepaard gaat. Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen
krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
· matige tot ernstige ziekte van Crohn bij volwassenen en
· matige tot ernstige ziekte van Crohn bij kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar.
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de dikke darm.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
· matige tot ernstige colitis ulcerosa bij volwassenen en
· matige tot ernstige colitis ulcerosa bij kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
Niet-infectieuze uveïtis is een ontstekingsziekte die effect heeft op bepaalde delen van het oog.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
· volwassenen met niet-infectieuze uveïtis die een ontsteking hebben die de achterkant van het
oog treft.
· kinderen met chronische niet-infectieuze uveïtis vanaf 2 jaar die een ontsteking hebben die
de voorkant van het oog treft.
Deze ontsteking kan leiden tot een afname van het gezichtsvermogen en/of de aanwezigheid van
vlekjes in het oog (zwarte puntjes of slierten die bewegen in het gezichtsveld, ook wel `mouches
volantes' genoemd). Libmyris werkt om deze ontsteking te verminderen.
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft actieve tuberculose of een andere ernstige infectie (zie ook 'Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?'). Het is belangrijk dat u uw arts symptomen van een infectie
vertelt, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
·
U lijdt aan matig tot ernstig hartfalen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u
een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook 'Wanneer moet u extra voorzichtig
zijn met dit middel?').
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties
·
Als u allergische reacties met symptomen als benauwdheid, piepende ademhaling, duizeligheid,
zwelling of uitslag krijgt, injecteer dan geen Libmyris meer, maar neem direct contact op met
uw arts aangezien, in zeldzame gevallen, deze reacties levensbedreigend kunnen zijn.
Infecties
·
Als u een infectie heeft, zoals een langdurige infectie of een infectie in een deel van het
lichaam (bijvoorbeeld een open been), neem dan altijd contact op met uw arts voor u start met
het gebruik van Libmyris. Neem bij twijfel contact op met uw arts.
·
Door het gebruik van Libmyris kunt u makkelijker infecties oplopen. Dit risico kan groter zijn
wanneer u problemen heeft met uw longen. Deze infecties kunnen ernstig zijn. Voorbeelden
van dergelijke infecties zijn:
o tuberculose
o infecties veroorzaakt door virussen, schimmels, parasieten of bacteriën
o bloedvergiftiging
In zeldzame gevallen zouden deze infecties tot de dood kunnen leiden. Het is daarom
belangrijk om uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te
geven.
Mogelijk zal uw arts besluiten de behandeling met Libmyris tijdelijk stop te zetten.
·
Informeer uw arts als u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties (zoals
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose) vaak voorkomen.
Informeer uw arts als u infecties heeft gehad die steeds terugkomen, of andere aandoeningen
die het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
·
Als u ouder dan 65 jaar bent, kunt u vatbaarder zijn voor infecties terwijl u Libmyris gebruikt.
U en uw arts moeten extra letten op verschijnselen van een infectie terwijl u met Libmyris
behandeld wordt. Het is belangrijk om uw arts in te lichten als u verschijnselen van een
infectie krijgt zoals koorts, wondjes, moeheid of gebitsproblemen.
Tuberculose
·
Het is heel belangrijk dat u het uw arts vertelt als u ooit tuberculose heeft gehad, of als u in het
verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad. Als u actieve
tuberculose heeft, gebruik Libmyris dan niet.
o Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met adalimumab, zal
uw arts u onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat u wordt behandeld met
Libmyris. Dit zal een grondige medische evaluatie omvatten, waarbij uw medische
geschiedenis zal worden doorgenomen en gepaste screening tests zullen worden
uitgevoerd (bijvoorbeeld een röntgenfoto van uw borst (thorax) zal worden gemaakt en
een tuberculine test zal worden uitgevoerd). De wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd en
resultaten moeten op uw
patiëntenkaart worden aangegeven.
o Het kan zijn dat tuberculose zich ontwikkelt tijdens de behandeling met Libmyris, zelfs
wanneer u bent behandeld ter preventie van tuberculose.
o Wanneer u tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose
(bijvoorbeeld hoest die niet overgaat, gewichtsverlies, gebrek aan energie, lichte koorts),
of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
Hepatitis B
·
Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B-virus (HBV), als u een actieve HBV
infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op HBV.
o Uw arts dient u op HBV te testen. Bij mensen die drager zijn van HBV, kan adalimumab
ervoor zorgen dat het virus weer actief wordt.
o In sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het
immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV levensbedreigend zijn.
Chirurgische of tandheelkundige ingrepen
·
Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u
Libmyris gebruikt. Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met
Libmyris aanbevelen.
Demyeliniserende aandoeningen
·
Als u een demyeliniserende aandoening heeft of ontwikkelt (een ziekte die de isolerende lagen
rondom de zenuwen aantast, zoals multipele sclerose) zal uw arts beslissen of u Libmyris kunt
gebruiken of kan blijven gebruiken. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
symptomen krijgt zoals veranderingen in gezichtsvermogen, zwakte in armen of benen of
gevoelloosheid of tinteling in een deel van het lichaam.
Vaccinaties
·
Bepaalde vaccinaties kunnen infecties veroorzaken en mogen niet gegeven worden tijdens de
Libmyris-therapie.
o Vraag uw arts om advies, voordat u een vaccinatie krijgt.
o Het wordt aanbevolen dat kinderen, indien mogelijk, alle geplande vaccinaties behorend
bij hun leeftijd krijgen voordat gestart wordt met Libmyris.
o Wanneer u met Libmyris werd behandeld tijdens uw zwangerschap, kan uw kind tot
ongeveer vijf maanden na de laatste dosis Libmyris die u tijdens uw zwangerschap
krijgen. Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de
hoogte stelt wanneer u tijdens uw zwangerschap Libmyris heeft gebruikt, zodat zij kunnen
beslissen wanneer uw kind een vaccin zou moeten krijgen.
Hartfalen
·
Als u lijdt aan licht hartfalen en wordt behandeld met Libmyris dan moet het verloop van uw
hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte
brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad. Als u nieuwe symptomen van
hartfalen ontwikkelt of als bestaande symptomen verergeren (zoals kortademigheid of
gezwollen voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Uw arts beslist dan of u
Libmyris moet gebruiken.
Koorts, kneuzingen, bloedingen of bleek zien
·
Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt
die helpen om infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen. Uw
arts kan besluiten de therapie te stoppen. Als u merkt dat u koorts heeft die niet overgaat, u
snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg bleek ziet, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts.
Kanker
·
Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij kinderen en
volwassen patiënten die adalimumab of andere TNF-blokkers gebruikten.
o Mensen met een ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben
zouden een hoger dan gemiddeld risico kunnen lopen om een lymfoom (kanker die het
lymfesysteem aantast) en leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast) te krijgen.
o Als u Libmyris gebruikt, kan het risico op het krijgen van een lymfoom, leukemie of een
andere vorm van kanker toenemen. In zeldzame gevallen is een ongebruikelijk en ernstig
type lymfoom waargenomen bij patiënten die adalimumab gebruikten. Sommige van deze
patiënten werden ook behandeld met azathioprine of 6-mercaptopurine.
o Informeer uw arts wanneer u azathioprine of 6-mercaptopurine met Libmyris gebruikt.
o Gevallen van niet-melanoom huidkanker zijn voorgekomen bij patiënten die adalimumab
gebruiken.
o Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als bestaande
huidlaesies van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
·
Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, geweest bij patiënten met een specifiek
soort longziekte, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) die behandeld worden met
een andere TNF-blokker. Als u lijdt aan COPD, of als u veel rookt, dan moet u met uw arts
bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u geschikt is.
Auto-immuunziekte
·
In zeldzame gevallen, kan Libmyris-behandeling leiden tot een lupus-achtig syndroom. Neem
contact op met uw arts als zich symptomen voordoen zoals aanhoudende onverklaarbare
huiduitslag, koorts, gewrichtspijn of vermoeidheid.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
·
Vaccinaties: indien mogelijk zou uw kind alle vaccinaties gekregen moeten hebben voordat
gestart wordt met de Libmyris-behandeling.
Gebruikt u naast Libmyris nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan uw arts of
apotheker.
Gebruik Libmyris niet samen met geneesmiddelen die de volgende werkzame stoffen bevatten in
verband met een verhoogd risico op ernstige infectie:
· anakinra
· abatacept.
Libmyris kan worden gebruikt in combinatie met:
· methotrexaat
· bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide
en injecteerbare goudpreparaten)
·
steroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's).
Neem bij vragen contact op met uw arts.
Zwangerschap en borstvoeding
· U dient het gebruik van een goed voorbehoedsmiddel te overwegen om zwangerschap te
voorkomen en het gebruik ervan voort te zetten tot minimaal 5 maanden na de laatste
Libmyris- behandeling.
· Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op
met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
· Libmyris mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat noodzakelijk is.
· Volgens een studie bij zwangere vrouwen was er geen hoger risico op geboorteafwijkingen
bij moeders die tijdens de zwangerschap adalimumab hadden gebruikt in vergelijking met
moeders met dezelfde ziekte die geen adalimumab hadden gebruikt.
· Libmyris kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
· Wanneer u tijdens uw zwangerschap Libmyris gebruikt, kan uw kind een verhoogd risico
hebben om een infectie te krijgen.
· Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de hoogte stelt
van uw gebruik van Libmyris tijdens uw zwangerschap voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Voor meer informatie over vaccinaties, zie de rubriek 'Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?'.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Libmyris kan een gering effect hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om te fietsen of
machines te bedienen. Het gevoel dat de kamer draait en stoornissen met het gezichtsvermogen
kunnen optreden na gebruik van Libmyris.
Libmyris bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,4 ml, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering Libmyris voor alle goedgekeurde indicaties staan beschreven in de
onderstaande tabel. Uw arts kan een andere sterkte van Libmyris voorschrijven als u een andere dosis
nodig heeft.
zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
40 mg eenmaal per twee weken. Bij reumatoïde artritis wordt
methotrexaat voortgezet terwijl
u Libmyris gebruikt. Als uw arts
besluit dat methotrexaat niet
geschikt is, kan Libmyris alleen
worden gegeven.
Als u reumatoïde artritis heeft en
geen methotrexaat krijgt tijdens
uw behandeling met Libmyris,
kan uw arts beslissen om
eenmaal per week 40 mg
Libmyris voor te schrijven of
80 mg eenmaal per twee weken.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Kinderen, jongeren en
40 mg eenmaal per twee weken Niet van toepassing
volwassenen vanaf 2 jaar die
30 kg of meer wegen
Enthesitis-gerelateerde artritis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Kinderen, jongeren en
40 mg eenmaal per twee weken Niet van toepassing
volwassenen vanaf 6 jaar die
30 kg of meer wegen
Plaque psoriasis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
Startdosis van 80 mg (twee
Als u onvoldoende heeft
injecties van 40 mg op één dag), gereageerd, kan uw arts de dosis
gevolgd door 40 mg eenmaal
verhogen naar 40 mg eenmaal
per twee weken, vanaf één week per week of 80 mg eenmaal per
na de startdosering.
twee weken.
Kinderen en jongeren van 4 tot Startdosis van 40 mg, gevolgd Niet van toepassing
en met 17 jaar die 30 kg of meer door 40 mg een week later.
wegen
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
Startdosis van 160 mg (vier
Het wordt aanbevolen om
injecties van 40 mg op één dag dagelijks een antiseptisch
of twee injecties van 40 mg per middel te gebruiken op de
dag op twee opeenvolgende
aangedane gebieden.
dagen), gevolgd door een dosis
van 80 mg (twee injecties van
40 mg op één dag) twee weken
later. Na nog eens twee weken
wordt de behandeling voortgezet
met een dosis van 40 mg
eenmaal per week of 80 mg
eenmaal per twee weken, zoals
voorgeschreven door uw arts.
Jongeren van 12 tot en met 17
Startdosis van 80 mg (twee
Als u onvoldoende heeft
jaar met een gewicht van 30 kg injecties van 40 mg op één dag), gereageerd op Libmyris 40 mg
of meer
gevolgd door 40 mg eenmaal per eenmaal per twee weken, kan
twee weken, vanaf één week
uw arts de dosis verhogen naar
daarna.
40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen om
dagelijks een antiseptisch
middel te gebruiken op de
aangedane gebieden.
Ziekte van Crohn
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Kinderen, jongeren en
Startdosis van 80 mg (twee
Uw arts kan de dosis verhogen
volwassenen vanaf 6 jaar met
injecties van 40 mg op één dag), naar 40 mg eenmaal per week of
een gewicht van 40 kg of meer gevolgd door 40 mg eenmaal
80 mg eenmaal per twee weken.
per twee weken, vanaf twee
weken daarna.
Als een snellere respons nodig
is, kan uw arts u een startdosis
van 160 mg voorschrijven (als 4
injecties van 40 mg op één dag
of twee injecties van 40 mg per
dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg
(twee injecties van 40 mg op één
dag) twee weken later.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
en met 17 jaar die minder dan
door 20 mg twee weken later.
doseringsfrequentie verhogen
40 kg wegen
naar 20 mg eenmaal per week.*
Als een snellere respons nodig
is, kan uw arts een startdosis van
80 mg voorschrijven (twee
injecties van 40 mg op één dag),
gevolgd door 40 mg twee weken
later.
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 20 mg eenmaal per
twee weken.*
* Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben.
Colitis ulcerosa
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
Startdosis van 160 mg (vier
Uw arts kan de dosis verhogen
injecties van 40 mg op één dag naar 40 mg eenmaal per week of
of twee injecties van 40 mg per 80 mg eenmaal per twee weken.
dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg
(twee injecties van 40 mg op één
dag) twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Kinderen en jongeren vanaf 6
Eerste dosering van 80 mg (twee U dient door te gaan met het
jaar die minder dan 40 kg wegen injecties met 40 mg op één dag), toedienen van adalimumab in
gevolgd door 40 mg (één
uw gebruikelijke dosering, zelfs
injectie met 40 mg) twee weken als u 18 jaar bent geworden.
later.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Kinderen en jongeren vanaf 6
Eerste dosering van 160 mg
U dient door te gaan met het
jaar die meer dan 40 kg wegen (vier injecties met 40 mg op één toedienen van adalimumab in
dag of twee injecties met 40 mg uw gebruikelijke dosering, zelfs
per dag op twee opeenvolgende als u 18 jaar bent geworden.
dagen), gevolgd door 80 mg
(twee injecties met 40 mg) twee
weken later.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 80 mg eenmaal per
twee weken.
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
Startdosis van 80 mg (twee
Corticosteroïden of andere
injecties van 40 mg op één dag), geneesmiddelen die het
gevolgd door 40 mg eenmaal
immuunsysteem beïnvloeden
per twee weken vanaf één week kunnen worden voortgezet naast
na de startdosis.
het gebruik van Libmyris.
Libmyris kan ook alleen worden
gebruikt.
Kinderen en jongeren vanaf 2
40 mg eenmaal per twee weken Uw arts kan een startdosis van
jaar die 30 kg of meer wegen
80 mg voorschrijven om toe te
dienen één week voor aanvang
van de gebruikelijke dosis van
40 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen Libmyris
te gebruiken in combinatie met
methotrexaat
Hoe en waar dient u Libmyris toe?
Libmyris wordt toegediend via een injectie onder de huid (door subcutane injectie).
Gedetail eerde instructies over hoe u Libmyris moet injecteren vindt u in rubriek 7
'Gebruiksaanwijzing'.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u Libmyris per ongeluk vaker heeft geïnjecteerd dan uw arts of apotheker u heeft verteld,
neem dan meteen contact op met uw arts of apotheker en vertel hun dat u te veel heeft gebruikt.
Houd altijd de buitenverpakking van het geneesmiddel bij de hand, ook al is deze leeg.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u uzelf bent vergeten te injecteren, zult u de eerstvolgende injectie Libmyris moeten nemen
zodra u het zich weer herinnert. De volgende injectie zult u moeten nemen op de dag dat u volgens
uw originele schema ook uw volgende injectie had moeten nemen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
De beslissing om te stoppen met het gebruik van Libmyris moet worden besproken met uw arts. Uw
symptomen kunnen terugkeren als u stopt met het gebruik van Libmyris.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd. Sommige bijwerkingen kunnen
echter ernstig zijn en behandeling vereisen. Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 4 maanden
na de laatste Libmyris injectie.
Informeer uw arts meteen wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont:
·
ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie
·
opgezwollen gezicht, handen of voeten
·
ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken
kortademigheid bij lichamelijke inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de
voeten
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont:
·
tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend
gevoel bij urineren
·
verzwakt of moe voelen
·
hoesten
·
tintelingen
·
gevoelloosheid
·
dubbelzien
·
verzwakte armen of benen
·
een bult of open zweer die niet geneest
·
tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals
aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid
De hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven
bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met adalimumab:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10 mensen)
·
reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk)
·
infecties van de ademhalingswegen (waaronder verkoudheid, loopneus, ontsteking van de
neusbijholten, longontsteking)
·
hoofdpijn
·
buikpijn
·
misselijkheid en braken
·
huiduitslag
·
pijn in de spieren, gewrichtsbanden, pezen en botten
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 10 mensen)
·
ernstige infecties (waaronder bloedvergiftiging en influenza)
·
darminfecties (waaronder gastro-enteritis)
·
huidinfecties (waaronder cellulitis en gordelroos)
·
oorontstekingen
·
mondinfecties (waaronder gebitsinfecties en koortslip)
·
genitale infecties
·
urineweginfectie
·
schimmelinfecties
·
gewrichtsinfecties
·
goedaardige gezwellen
·
huidkanker
·
allergische reacties (waaronder hooikoorts)
·
uitdroging
·
stemmingswisselingen (waaronder depressie)
·
angst
·
moeite hebben met slapen
·
gevoelsstoornissen zoals tintelingen, prikkelingen of verdoofdheid
·
migraine
·
zenuwwortelcompressie (waaronder lage rugpijn en pijn in de benen)
·
gezichtsstoornissen
·
oogontsteking
·
ontsteking van het ooglid en zwelling van het oog
·
draaiduizeligheid met stoornis in het evenwicht (vertigo)
·
gevoel van snelle hartslag
hoge bloeddruk
·
blozen
·
hematoom (bloeduitstorting)
·
hoesten
·
astma
·
kortademigheid
·
maag-darmbloeding
·
dyspepsie (spijsverteringsmoeilijkheden, opgeblazen gevoel, brandend maagzuur)
·
oprispingen
·
siccasyndroom (waaronder droge ogen en droge mond)
·
jeuk
·
jeukende huiduitslag
·
blauwe plekken
·
ontsteking van de huid (zoals eczeem)
·
breken van vingernagels en teennagels
·
overmatig zweten
·
haaruitval
·
opnieuw voorkomen of verslechteren van psoriasis
·
spierspasmen
·
bloed in de urine
·
nierfunctiestoornissen
·
pijn op de borst
·
zwelling (oedeem)
·
koorts
·
vermindering van het aantal bloedplaatjes wat het risico op bloedingen of blauwe plekken
vergroot
·
vertraagd herstel
Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 100 mensen)
·
opportunistische infecties (waaronder tuberculose en andere infecties die voorkomen wanneer
de weerstand tegen ziekte verlaagd is)
·
infecties van het zenuwstelsel (waaronder virale meningitis)
·
ooginfecties
·
bacteriële infecties
·
diverticulitis (ontsteking en infectie van de dikke darm)
·
kanker
·
kanker van het lymfesysteem
·
melanoom
·
aandoeningen aan het afweersysteem die de longen, huid en lymfeklieren aan kunnen tasten
(meestal uit zich dit als een ontstekingsziekte, ook wel sarcoïdose genoemd)
·
vasculitis (ontsteking van een bloedvat)
·
trillen of beven
·
neuropathie (zenuwaandoening)
·
beroerte
·
gehoorverlies, oorsuizen
·
gevoel van onregelmatige hartslag zoals het overslaan van een hartslag
·
hartproblemen die kortademigheid of gezwollen enkels kunnen veroorzaken
·
hartaanval
·
een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, ontsteking en dichtslibben van een
ader, blokkade van een bloedvat
·
longziekten die kortademigheid veroorzaken (waaronder ontsteking)
·
longembolie (afsluiting van een longslagader)
·
pleurale effusie (abnormale vochtophoping tussen de borstvliezen)
·
ontsteking van de alvleesklier wat een hevige pijn in de buik en rug veroorzaakt
moeilijkheden met slikken
·
zwelling van het gezicht
·
galblaasontsteking, galstenen
·
leververvetting
·
nachtzweten
·
litteken
·
abnormale afbraak van spieren
·
systemische lupus erythematodes (met ontstekingen van huid, hart, longen, gewrichten en
andere orgaansystemen)
·
onderbrekingen van de slaap
·
impotentie
·
ontstekingen
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 1.000 mensen)
·
leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast)
·
ernstige allergische reactie met shock
·
multipele sclerose
·
zenuwstoornissen (zoals oogzenuwontsteking en Guillain-Barré-syndroom dat spierzwakte,
abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam kan veroorzaken
·
hartstilstand
·
longfibrose (vorming van littekenweefsel in de long)
·
darmperforatie (gat in de darm)
·
hepatitis
·
reactivatie van hepatitis B
·
auto-immuun hepatitis (ontsteking van de lever die wordt veroorzaakt door het eigen
immuunsysteem van het lichaam)
·
cutane vasculitis (ontsteking van bloedvaten in de huid)
·
Stevens-Johnson-syndroom (vroege symptomen zijn onder andere algeheel ongemak, koorts,
hoofdpijn en huiduitslag)
·
zwelling van het gezicht gecombineerd met allergische reacties
·
erythema multiforme (ontstoken huiduitslag)
·
lupus-achtig syndroom
·
angio-oedeem (plaatselijke zwelling van de huid)
·
lichenoïde huidreactie (jeukende, rood-paarse huiduitslag)
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
·
hepatosplenisch T-cellymfoom (een zeldzame kanker in het bloed die vaak dodelijk is)
·
Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker)
·
Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade
·
leverfalen
·
verergering van een aandoening genaamd dermatomyositis (zich uitend als huiduitslag samen
met spierzwakte)
·
gewichtstoename (bij de meeste patiënten was sprake van een kleine gewichtstoename)
Sommige bijwerkingen die waargenomen werden met adalimumab hebben geen symptomen en
kunnen alleen waargenomen worden door middel van bloedonderzoek.
Hieronder vallen:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10 mensen)
·
verlaagd aantal witte bloedcellen
·
verlaagd aantal rode bloedcellen
·
verhoogde concentratie vetten in het bloed
·
verhoogde leverenzymen
·
verhoogd aantal witte bloedcellen
·
verlaagd aantal bloedplaatjes
·
toegenomen hoeveelheid urinezuur in het bloed
·
afwijkende bloedwaarden voor natrium
·
lage bloedwaarden voor calcium
·
lage bloedwaarden voor fosfaat
·
hoge bloedsuiker
·
hoge bloedwaarden voor lactaatdehydrogenase
·
aanwezigheid van autoantilichamen in het bloed
·
lage bloedwaarden kalium
Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 tot 100 mensen)
·
verhoogde bloedwaarden voor bilirubine (met dit bloedonderzoek wordt gekeken hoe goed de
lever werkt)
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 1.000 mensen)
· verlaagd aantal witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket/de
blisterverpakking/de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Alternatieve bewaring:
Wanneer nodig (bijvoorbeeld als u op reis bent), mag een enkele Libmyris voorgevulde spuit
bewaard worden bij 20°C tot 25°C gedurende maximaal 14 dagen zorg ervoor dat de spuit
beschermd wordt tegen licht. Eenmaal uit de koelkast gehaald voor bewaring bij 20°C tot 25°C,
moet de spuit binnen de 14 dagen gebruikt worden of worden afgevoerd, ook als deze in de
koelkast wordt teruggelegd.
Schrijf de datum waarop de spuit voor de eerste keer uit de koelkast wordt gehaald op en de datum
waarna de spuit moet worden afgevoerd.
Gebruik dit geneesmiddel niet als de vloeistof troebel is, verkleurd is of vlokken of deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op
de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is adalimumab.
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, sucrose, polysorbaat 80, water voor injecties,
zoutzuur (voor pH aanpassing) en natriumhydroxide (voor pH aanpassing).
Hoe ziet Libmyris eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit met naaldbeschermer wordt geleverd als
een steriele oplossing van 40 mg adalimumab opgelost in 0,4 ml conserveringsmiddelvrije
oplosmiddel.
De Libmyris voorgevulde spuit is een glazen spuit die een oplossing van adalimumab bevat.
Elke verpakking bevat 1, 2 of 6 voorgevulde spuiten verpakt in een blisterverpakking, met
respectievelijk 1, 2 of 6 alcoholdoekjes.
Niet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.
Libmyris kan verkrijgbaar zijn als voorgevulde spuit en/of als voorgevulde pen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 218
61118 Bad Vilbel
Duitsland
Fabrikant
Ivers-Lee CSM
Marie-Curie-Str.8
79539 Lörrach,
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
EG (Eurogenerics) NV
UAB ,,STADA Baltics'
Tél/Tel: +32 24797878
Tel: +370 52603926
Luxembourg/Luxemburg
STADA Bulgaria EOOD
EG (Eurogenerics) NV
Te.: +359 29624626
Tél/Tel: +32 4797878
Ceská republika
Magyarország
STADA PHARMA CZ s.r.o.
STADA Hungary Kft
Tel: +420 257888111
Tel.: +36 18009747
Danmark
Malta
STADA Nordic ApS
Pharma.MT Ltd
Tlf: +45 44859999
Tel: +356 21337008
Deutschland
Nederland
STADAPHARM GmbH
Centrafarm B.V.
Tel: +49 61016030
Tel.: +31 765081000
Norge
UAB ,,STADA Baltics'
STADA Nordic ApS
Tel: +370 52603926
Tlf: +45 44859999
Österreich
STADA Arzneimittel AG
STADA Arzneimittel GmbH
: +30 2106664667
Tel: +43 136785850
España
Polska
Laboratorio STADA, S.L.
STADA Poland Sp. z.o o.
Tel: +34 934738889
Tel: +48 227377920
France
Portugal
Biogaran SAS
Stada, Lda.
Tél: +33 155724100
Tel: +351 211209870
Hrvatska
România
STADA d.o.o.
STADA M&D SRL
Tel: +385 13764111
Tel: +40 213160640
Ireland
Slovenija
Clonmel Healthcare Ltd.
Stada d.o.o.
Tel: +353 526177777
Tel: +386 15896710
Ísland
Slovenská republika
STADA Arzneimittel AG
STADA PHARMA Slovakia, s.r.o.
Sími: +49 61016030
Tel: +421 252621933
Italia
Suomi/Finland
EG SpA
STADA Nordic ApS, Suomen sivuliike
Tel: +39 028310371
Puh/Tel: +358 207416888
Sverige
STADA Arzneimittel AG
STADA Nordic ApS
: +30 2106664667
Tel: +45 44859999
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB ,,STADA Baltics'
STADA Arzneimittel AG
Tel: +370 52603926
Tel: +49 61016030
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Gebruiksaanwijzing
GEBRUIKSAANWIJZING
Libmyris (adalimumab) voorgevulde spuit
40 mg/0,4 ml oplossing voor injectie, voor subcutaan gebruik
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig door voordat u de Libmyris voorgevulde spuit voor
eenmalig gebruik gebruikt
Libmyris voorgevulde spuit
Vingergreep
Naalddop
Zuiger
Belangrijke informatie die u moet weten voordat u Libmyris voorgevulde spuit voor eenmalig
gebruik injecteert
Belangrijke informatie:
· Alleen voor subcutane injectie
· Gebruik de spuit
niet en bel uw zorgverlener of apotheker als de:
o oplossing troebel of verkleurd is of als er vlokken of deeltjes zichtbaar zijn
o uiterste houdbaarheidsdatum (EXP) is verstreken
o vloeistof bevroren is geweest (zelfs niet als deze weer ontdooid is) of in direct zonlicht
heeft gelegen
o voorgevulde spuit is gevallen of bekneld is geweest
· Laat de naalddop zitten tot vlak voor het injecteren. Houd Libmyris buiten het zicht en bereik
van kinderen.
· Zie rubriek 5 van de bijsluiter voor de instructie hoe u Libmyris voorgevulde spuit voor
eenmalig gebruik moet bewaren.
Voor het injecteren:
Uw zorgverlener moet u laten zien hoe u Libmyris voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik kunt
gebruiken voordat u deze voor het eerst gebruikt.
Gebruik van deze adalimumab spuit:
Zelfs als u in het verleden andere adalimumab-spuiten die op de markt zijn hebt gebruikt, lees dan de
instructies volledig door, zodat u begrijpt hoe u dit apparaat op de juiste manier kunt gebruiken
voordat u gaat injecteren.
Heeft u vragen over het gebruik van de Libmyris voorgevulde spuit?
Neem contact op met uw zorgverlener als u vragen heeft.
Voorbereiding voor het injecteren van Libmyris voorgevulde spuit
STAP 1: Haal de spuit uit de koelkast en laat de spuit gedurende 15-30 minuten opwarmen tot
20°C - 25°C
1.1 Haal Libmyris uit de koelkast (zie figuur A).
o Verwijder de grijze naalddop
niet totdat Libmyris 20°C tot 25°C heeft bereikt.
o Verwarm Libmyris
niet op een andere manier. Verwarm het bijvoorbeeld
niet in een
magnetron of in heet water.
o Gebruik
de voorgevulde spuit
niet als de vloeistof bevroren is geweest (zelfs niet als
deze weer ontdooid is).
Figuur A
1530
Min.
Figuur B
STAP 2: Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum en de injectievloeistof
2.1 Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (zie figuur C).
o Gebruik de voorgevulde spuit
niet als de uiterste houdbaarheidsdatum (EXP) is
verstreken.
2.2 Controleer de injectievloeistof in de spuit om er zeker van te zijn dat die helder en kleurloos is
(Figuur C).
o Gebruik de spuit
niet en bel uw zorgverlener of apotheker als: de vloeistof troebel is,
verkleurd is of als er vlokken of deeltjes in zitten.
Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum en
de injectievloeistof
EXP: MM/JJJJ
Figuur C
STAP 3: Leg alle artikelen klaar en was de handen
3.1 Plaats het volgende op een schoon, plat oppervlak (zie figuur D):
o 1 voorgevulde spuit en alcoholdoekje voor eenmalig gebruik.
o 1 wattenbolletje of gaasje (niet inbegrepen).
o Veilige naaldencontainer (niet inbegrepen). Zie stap 9.
3.2 Was en droog uw handen (zie figuur E).
Alcohol
doekje
Figuur D
Figuur E
Het injecteren met Libmyris voorgevulde spuit
STAP 4: Kies en reinig de injectieplaats
4.1 Kies een injectieplaats (zie figuur F):
o Aan de voorkant van uw bovenbeen of,
o Uw buik op tenminste 5 cm van uw navel.
o Op een andere plaats dan uw laatste injectieplaats (ten minste 3 cm van de laatste
injectieplaats).
4.2 Veeg de injectieplaats in een draaiende beweging schoon met het alcoholdoekje (zie figuur G).
o Injecteer niet door kleding heen.
o Injecteer niet in een gebied waar de huid zeer doet, blauwe plekken vertoont, rood
gekleurd is, hard is, littekens heeft, striae heeft of gebieden met psoriasis heeft.
Figuur F
Figuur G
STAP 5: Verwijder de naalddop
5.1 Houd de voorgevulde spuit in één hand (zie figuur H).
5.2 Trek de naalddop voorzichtig recht eraf met de andere hand (zie figuur H).
o Gooi de naalddop weg.
o Plaats de dop niet opnieuw op de naald.
o Raak de naald niet aan met uw vingers en laat de naald nergens mee in aanraking komen.
o Houd de voorgevulde spuit met de naald naar boven gericht. Mogelijk ziet u lucht in de
voorgevulde spuit. Duw de zuiger langzaam naar binnen om de lucht door de naald naar
buiten te duwen.
o U kunt een druppel vloeistof aan het einde van de naald zien. Dit is normaal.
Figuur H
STAP 6: Pak de spuit vast en knijp in de huid
6.1 Houd de voorgevulde spuit in één hand tussen duim en wijsvinger, als een potlood (zie figuur I).
Trek de zuiger op geen enkel moment terug.
6.2 Knijp voorzichtig met uw andere hand in het gebied van de gereinigde huid van uw injectieplaats
(buik of bovenbeen) (zie figuur J). Houd de huid stevig vast.
Figuur I
Figuur J
STAP 7: Injecteer het geneesmiddel
7.1 Steek de naald met een snelle, dartachtige beweging in een hoek van ongeveer 45 graden in de
samengeknepen huid (zie figuur K).
o Als de naald erin zit, laat u de huid los.
7.2 Duw de zuiger langzaam helemaal naar beneden totdat alle vloeistof is geïnjecteerd en de
voorgevulde spuit leeg is (zie figuur L).
buik
of
bovenbeen
Figuur K
Figuur L
STAP 8: Laat de voorgevulde spuit naald uit de huid komen
injectieplaats in de naaldbeschermer (zie figuur M).
o De naald wordt niet ingetrokken tenzij alle vloeistof is geïnjecteerd. Neem contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige als u denkt dat u geen volledige dosis heeft
gegeven.
o Het is normaal om een veer rond de zuigerstang te zien als de naald is ingetrokken.
8.2 Druk na het voltooien van de injectie het wattenbolletje of gaasje op de huid op de injectieplaats.
o
Niet wrijven.
o Een kleine bloeding op de injectieplaats is normaal.
Figuur M
Het weggooien van Libmyris voorgevulde spuit
STAP 9: Gooi de gebruikte spuit in een naaldencontainer
9.1 Plaats uw gebruikte naalden, spuiten en scherpe voorwerpen direct na gebruik in een
naaldencontainer (zie figuur N).
o Gooi losse naalden en spuiten
niet in de vuilnisbak.
9.2 De naalddop, het alcoholdoekje, het wattenbolletje of gaasje en de verpakking kunnen in de
vuilnisbak worden gegooid.
Figuur N
Aanvullende informatie voor verwijderen
· Als u geen speciale container voor scherpe artikelen heeft, kunt u een huishoudelijke container
gebruiken die:
o gemaakt is van een stevig kunststof,
o kan worden gesloten met een nauwsluitende, lekbestendige deksel, waar scherpe artikelen
niet doorheen kunnen steken
o rechtop en stabiel staat tijdens gebruik,
o lekbestendig is, en
o correct geëtiketteerd om te waarschuwen voor gevaarlijk afval in de container.
Wanneer uw naaldencontainer bijna vol is, moet u uw lokale voorschriften volgen om op de juiste
manier uw naaldencontainer te vernietigen.
Gooi uw gebruikte naaldencontainer
niet in de vuilnisbak. Gebruik uw gebruikte naaldencontainer
niet opnieuw.
Als u vragen heeft, neem dan contact op met uw zorgverlener voor hulp.
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
adalimumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Uw arts zal u ook een
patiëntenkaart geven, deze bevat belangrijke veiligheidsinformatie
waar u zich bewust van moet zijn voordat u Libmyris gaat gebruiken en tijdens de therapie met
Libmyris. Houd deze
patiëntenkaart bij u
tijdens de behandeling en tot 4 maanden nadat u
de laatste Libmyris-injectie heeft gehad.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Libmyris en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Gebruiksaanwijzing
1. Wat is Libmyris en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Libmyris bevat de werkzame stof adalimumab.
Libmyris is bedoeld voor het behandelen van
· Reumatoïde artritis
· Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
· Enthesitis-gerelateerde artritis
· Spondylitis ankylopoetica
· Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
· Artritis psoriatica
· Plaque psoriasis
· Hidradenitis suppurativa
· Ziekte van Crohn
· Colitis ulcerosa
· Niet-infectieuze uveïtis
De werkzame stof in Libmyris, adalimumab, is een humaan monoklonaal antilichaam. Monoklonale
antilichamen zijn eiwitten die zich binden aan een specifiek doeleiwit.
Het doeleiwit van adalimumab is een eiwit genaamd tumor necrose factor (TNF), dat een rol speelt
bij het immuunsysteem (afweersysteem) en dat in verhoogde mate aanwezig is bij de bovenstaand
genoemde ontstekingsziekten. Door te binden aan TNF, zorgt Libmyris voor een afname van het
ontstekingsproces in genoemde ziekten.
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van matige tot ernstige reumatoïde artritis bij
volwassenen. U zult waarschijnlijk eerst andere geneesmiddelen hebben ontvangen, zoals
bijvoorbeeld methotrexaat. Wanneer u onvoldoende heeft gereageerd op deze geneesmiddelen, zult u
Libmyris krijgen.
Libmyris kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve
reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaatbehandeling.
Libmyris kan de, door ontstekingsziekte veroorzaakte, schade aan de gewrichten remmen en helpen
om de gewrichten vrijer te kunnen bewegen.
Uw arts zal besluiten of Libmyris alleen of Libmyris in combinatie met methotrexaat gebruikt moet
worden.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij
patiënten vanaf 2 jaar. Het is mogelijk dat u eerst andere antireumatische geneesmiddelen krijgt,
zoals methotrexaat. Als u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Libmyris
krijgen.
Uw arts zal besluiten of Libmyris alleen of Libmyris in combinatie met methotrexaat gebruikt moet
worden.
Enthesitis gerelateerde artritis
Enthesitis gerelateerde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten en de aanhechtingsplaatsen
van pezen aan de botten.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van enthesitis gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 6
jaar. Het is mogelijk dat patiënten eerst andere anti-reumatische geneesmiddelen krijgen, zoals
methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zullen patiënten Libmyris krijgen.
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica zijn ontstekingsziektes van de wervelkolom.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van ernstige spondylitis ankylopoetica en axiale
spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica bij volwassenen. Het is
mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen heeft gekregen. Wanneer u onvoldoende gereageerd
heeft op deze geneesmiddelen, heeft u Libmyris gekregen.
Artritis psoriatica
Artritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten die meestal geassocieerd wordt met
psoriasis.
door de aandoening veroorzaakte schade aan de gewrichten vertragen en helpen om de gewrichten
vrijer te kunnen bewegen. Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed
genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
Plaque psoriasis
Plaque psoriasis is een huidaandoening die rode, schilferige, korstige plekken op de huid
veroorzaakt, die bedekt zijn met zilverachtige schubben. Plaque psoriasis kan ook een effect hebben
op de nagels, waardoor deze afbrokkelen, dik worden en van het nagelbed loskomen, wat pijnlijk kan
zijn.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
· matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassenen en
· ernstige chronische plaque psoriasis bij kinderen en jongeren in de leeftijd van 4 tot en met
17 jaar bij wie lokale therapie en lichttherapieën niet goed werkten of die hier niet voor in
aanmerking kwamen.
Hidradenitis suppurativa
Hidradenitis suppurativa (ook wel acne inversa genoemd) is een chronische, vaak pijnlijke
huidaandoening met ontstekingen. De symptomen kunnen bestaan uit pijnlijke zwellingen (abcessen)
waar pus uit kan komen. Er zijn bepaalde gebieden van de huid die het vaakst aangetast worden,
zoals onder de borsten, de oksels, de binnenkant van de dijen, de liezen en de billen. Op de
aangedane gebieden kunnen littekens ontstaan.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
· matige tot ernstige hidradenitis suppurativa bij volwassenen en
· matige tot ernstige hidradenitis suppurativa bij jongeren van 12 tot en met 17 jaar.
Libmyris kan het aantal zwellingen (abcessen) veroorzaakt door de ziekte verminderen en ook de
pijn die vaak met de aandoening gepaard gaat. Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen
krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
· matige tot ernstige ziekte van Crohn bij volwassenen en
· matige tot ernstige ziekte van Crohn bij kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar.
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de dikke darm.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
· matige tot ernstige colitis ulcerosa bij volwassenen en
· matige tot ernstige colitis ulcerosa bij kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
Niet-infectieuze uveïtis is een ontstekingsziekte die effect heeft op bepaalde delen van het oog.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
· volwassenen met niet-infectieuze uveïtis die een ontsteking hebben die de achterkant van het
oog treft.
· kinderen met chronische niet-infectieuze uveïtis vanaf 2 jaar die een ontsteking hebben die
de voorkant van het oog treft.
Deze ontsteking kan leiden tot een afname van het gezichtsvermogen en/of de aanwezigheid van
vlekjes in het oog (zwarte puntjes of slierten die bewegen in het gezichtsveld, ook wel `mouches
volantes' genoemd). Libmyris werkt om deze ontsteking te verminderen.
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft actieve tuberculose of een andere ernstige infectie (zie ook 'Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?'). Het is belangrijk dat u uw arts symptomen van een infectie
vertelt, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
·
U lijdt aan matig tot ernstig hartfalen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u
een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook 'Wanneer moet u extra voorzichtig
zijn met dit middel?').
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties
·
Als u allergische reacties met symptomen als benauwdheid, piepende ademhaling, duizeligheid,
zwelling of uitslag krijgt, injecteer dan geen Libmyris meer, maar neem direct contact op met
uw arts aangezien, in zeldzame gevallen, deze reacties levensbedreigend kunnen zijn.
Infecties
·
Als u een infectie heeft, zoals een langdurige infectie of een infectie in een deel van het
lichaam (bijvoorbeeld een open been), neem dan altijd contact op met uw arts voor u start met
het gebruik van Libmyris. Neem bij twijfel contact op met uw arts.
·
Door het gebruik van Libmyris kunt u makkelijker infecties oplopen. Dit risico kan groter zijn
wanneer u problemen heeft met uw longen. Deze infecties kunnen ernstig zijn. Voorbeelden
van dergelijke infecties zijn:
o tuberculose
o infecties veroorzaakt door virussen, schimmels, parasieten of bacteriën
o bloedvergiftiging
In zeldzame gevallen zouden deze infecties tot de dood kunnen leiden. Het is daarom
belangrijk om uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te
geven.
Mogelijk zal uw arts besluiten de behandeling met Libmyris tijdelijk stop te zetten.
·
Informeer uw arts als u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties (zoals
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose) vaak voorkomen.
Informeer uw arts als u infecties heeft gehad die steeds terugkomen, of andere aandoeningen
die het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
·
Als u ouder dan 65 jaar bent, kunt u vatbaarder zijn voor infecties terwijl u Libmyris gebruikt.
U en uw arts moeten extra letten op verschijnselen van een infectie terwijl u met Libmyris
behandeld wordt. Het is belangrijk om uw arts in te lichten als u verschijnselen van een
infectie krijgt zoals koorts, wondjes, moeheid of gebitsproblemen.
Tuberculose
·
Het is heel belangrijk dat u het uw arts vertelt als u ooit tuberculose heeft gehad, of als u in het
verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad. Als u actieve
tuberculose heeft, gebruik Libmyris dan niet.
o Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met adalimumab, zal
uw arts u onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat u wordt behandeld met
Libmyris. Dit zal een grondige medische evaluatie omvatten, waarbij uw medische
geschiedenis zal worden doorgenomen en gepaste screening tests zullen worden
uitgevoerd (bijvoorbeeld een röntgenfoto van uw borst (thorax) zal worden gemaakt en
een tuberculine test zal worden uitgevoerd). De wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd en
resultaten moeten op uw
patiëntenkaart worden aangegeven.
o Het kan zijn dat tuberculose zich ontwikkelt tijdens de behandeling met Libmyris, zelfs
wanneer u bent behandeld ter preventie van tuberculose.
o Wanneer u tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose
(bijvoorbeeld hoest die niet overgaat, gewichtsverlies, gebrek aan energie, lichte koorts),
of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
Hepatitis B
·
Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B-virus (HBV), als u een actieve HBV
infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op HBV.
o Uw arts dient u op HBV te testen. Bij mensen die drager zijn van HBV, kan adalimumab
ervoor zorgen dat het virus weer actief wordt.
o In sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het
immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV levensbedreigend zijn.
Chirurgische of tandheelkundige ingrepen
·
Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u
Libmyris gebruikt. Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met
Libmyris aanbevelen.
Demyeliniserende aandoeningen
·
Als u een demyeliniserende aandoening heeft of ontwikkelt (een ziekte die de isolerende lagen
rondom de zenuwen aantast, zoals multipele sclerose) zal uw arts beslissen of u Libmyris kunt
gebruiken of kan blijven gebruiken. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
symptomen krijgt zoals veranderingen in gezichtsvermogen, zwakte in armen of benen of
gevoelloosheid of tinteling in een deel van het lichaam.
Vaccinaties
·
Bepaalde vaccinaties kunnen infecties veroorzaken en mogen niet gegeven worden tijdens de
Libmyris-therapie.
o Vraag uw arts om advies, voordat u een vaccinatie krijgt.
o Het wordt aanbevolen dat kinderen, indien mogelijk, alle geplande vaccinaties behorend
bij hun leeftijd krijgen voordat gestart wordt met Libmyris.
o Wanneer u met Libmyris werd behandeld tijdens uw zwangerschap, kan uw kind tot
ongeveer vijf maanden na de laatste dosis Libmyris die u tijdens uw zwangerschap
krijgen. Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de
hoogte stelt wanneer u tijdens uw zwangerschap Libmyris heeft gebruikt, zodat zij kunnen
beslissen wanneer uw kind een vaccin zou moeten krijgen.
Hartfalen
·
Als u lijdt aan licht hartfalen en wordt behandeld met Libmyris dan moet het verloop van uw
hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte
brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad. Als u nieuwe symptomen van
hartfalen ontwikkelt of als bestaande symptomen verergeren (zoals kortademigheid of
gezwollen voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Uw arts beslist dan of u
Libmyris moet gebruiken.
Koorts, kneuzingen, bloedingen of bleek zien
·
Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt
die helpen om infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen. Uw
arts kan besluiten de therapie te stoppen. Als u merkt dat u koorts heeft die niet overgaat, u
snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg bleek ziet, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts.
Kanker
·
Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij kinderen en
volwassen patiënten die adalimumab of andere TNF-blokkers gebruikten.
o Mensen met een ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben
zouden een hoger dan gemiddeld risico kunnen lopen om een lymfoom (kanker die het
lymfesysteem aantast) en leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast) te krijgen.
o Als u Libmyris gebruikt, kan het risico op het krijgen van een lymfoom, leukemie of een
andere vorm van kanker toenemen. In zeldzame gevallen is een ongebruikelijk en ernstig
type lymfoom waargenomen bij patiënten die adalimumab gebruikten. Sommige van deze
patiënten werden ook behandeld met azathioprine of 6-mercaptopurine.
o Informeer uw arts wanneer u azathioprine of 6-mercaptopurine met Libmyris gebruikt.
o Gevallen van niet-melanoom huidkanker zijn voorgekomen bij patiënten die adalimumab
gebruiken.
o Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als bestaande
huidlaesies van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
·
Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, geweest bij patiënten met een specifiek
soort longziekte, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) die behandeld worden met
een andere TNF-blokker. Als u lijdt aan COPD, of als u veel rookt, dan moet u met uw arts
bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u geschikt is.
Auto-immuunziekte
·
In zeldzame gevallen, kan Libmyris-behandeling leiden tot een lupus-achtig syndroom. Neem
contact op met uw arts als zich symptomen voordoen zoals aanhoudende onverklaarbare
huiduitslag, koorts, gewrichtspijn of vermoeidheid.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
·
Vaccinaties: indien mogelijk zou uw kind alle vaccinaties gekregen moeten hebben voordat
gestart wordt met de Libmyris-behandeling.
Gebruikt u naast Libmyris nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan uw arts of
apotheker.
Gebruik Libmyris niet samen met geneesmiddelen die de volgende werkzame stoffen bevatten in
verband met een verhoogd risico op ernstige infectie:
· anakinra
· abatacept.
Libmyris kan worden gebruikt in combinatie met:
· methotrexaat
· bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide
en injecteerbare goudpreparaten)
·
steroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's).
Neem bij vragen contact op met uw arts.
Zwangerschap en borstvoeding
· U dient het gebruik van een goed voorbehoedsmiddel te overwegen om zwangerschap te
voorkomen en het gebruik ervan voort te zetten tot minimaal 5 maanden na de laatste
Libmyris-behandeling.
· Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op
met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
· Libmyris mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat noodzakelijk is.
· Volgens een studie bij zwangere vrouwen was er geen hoger risico op geboorteafwijkingen
bij moeders die tijdens de zwangerschap adalimumab hadden gebruikt in vergelijking met
moeders met dezelfde ziekte die geen adalimumab hadden gebruikt.
· Libmyris kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
· Wanneer u tijdens uw zwangerschap Libmyris gebruikt, kan uw kind een verhoogd risico
hebben om een infectie te krijgen.
· Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de hoogte stelt
van uw gebruik van Libmyris tijdens uw zwangerschap voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Voor meer informatie over vaccinaties, zie de rubriek 'Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?'.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Libmyris kan een gering effect hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om te fietsen of
machines te bedienen. Het gevoel dat de kamer draait en stoornissen met het gezichtsvermogen
kunnen optreden na gebruik van Libmyris.
Libmyris bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,4 ml, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering Libmyris voor alle goedgekeurde indicaties staan beschreven in de
onderstaande tabel. Uw arts kan een andere sterkte van Libmyris voorschrijven als u een andere dosis
nodig heeft.
zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
40 mg eenmaal per twee weken. Bij reumatoïde artritis wordt
methotrexaat voortgezet terwijl
u Libmyris gebruikt. Als uw arts
besluit dat methotrexaat niet
geschikt is, kan Libmyris alleen
worden gegeven.
Als u reumatoïde artritis heeft en
geen methotrexaat krijgt tijdens
uw behandeling met Libmyris,
kan uw arts beslissen om
eenmaal per week 40 mg
Libmyris voor te schrijven of
80 mg eenmaal per twee weken.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Kinderen, jongeren en
40 mg eenmaal per twee weken Niet van toepassing
volwassenen vanaf 2 jaar die
30 kg of meer wegen
Enthesitis-gerelateerde artritis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Kinderen, jongeren en
40 mg eenmaal per twee weken Niet van toepassing
volwassenen vanaf 6 jaar die
30 kg of meer wegen
Plaque psoriasis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
Startdosis van 80 mg (twee
Als u onvoldoende heeft
injecties van 40 mg op één dag), gereageerd, kan uw arts de dosis
gevolgd door 40 mg eenmaal
verhogen naar 40 mg eenmaal
per twee weken, vanaf één week per week of 80 mg eenmaal per
na de startdosering.
twee weken.
Kinderen en jongeren van 4 tot Startdosis van 40 mg, gevolgd Niet van toepassing
en met 17 jaar die 30 kg of meer door 40 mg een week later.
wegen
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
Startdosis van 160 mg (vier
Het wordt aanbevolen om
injecties van 40 mg op één dag dagelijks een antiseptisch
of twee injecties van 40 mg per middel te gebruiken op de
dag op twee opeenvolgende
aangedane gebieden.
dagen), gevolgd door een dosis
van 80 mg (twee injecties van
40 mg op één dag) twee weken
later. Na nog eens twee weken
wordt de behandeling voortgezet
met een dosis van 40 mg
eenmaal per week of 80 mg
eenmaal per twee weken, zoals
voorgeschreven door uw arts.
Jongeren van 12 tot en met 17
Startdosis van 80 mg (twee
Als u onvoldoende heeft
jaar met een gewicht van 30 kg injecties van 40 mg op één dag), gereageerd op Libmyris 40 mg
of meer
gevolgd door 40 mg eenmaal per eenmaal per twee weken, kan
twee weken, vanaf één week
uw arts de dosis verhogen naar
daarna.
40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen om
dagelijks een antiseptisch
middel te gebruiken op de
aangedane gebieden.
Ziekte van Crohn
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Kinderen, jongeren en
Startdosis van 80 mg (twee
Uw arts kan de dosis verhogen
volwassenen vanaf 6 jaar met
injecties van 40 mg op één dag), naar 40 mg eenmaal per week of
een gewicht van 40 kg of meer gevolgd door 40 mg eenmaal
80 mg eenmaal per twee weken.
per twee weken, vanaf twee
weken daarna.
Als een snellere respons nodig
is, kan uw arts u een startdosis
van 160 mg voorschrijven (als 4
injecties van 40 mg op één dag
of twee injecties van 40 mg per
dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg
(twee injecties van 40 mg op één
dag) twee weken later.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
en met 17 jaar die minder dan
door 20 mg twee weken later.
doseringsfrequentie verhogen
40 kg wegen
naar 20 mg eenmaal per week.*
Als een snellere respons nodig
is, kan uw arts een startdosis van
80 mg voorschrijven (twee
injecties van 40 mg op één dag),
gevolgd door 40 mg twee weken
later.
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 20 mg eenmaal per
twee weken.*
* Libmyris is alleen verkrijgbaar als voorgevulde spuit van 40 mg, voorgevulde pen van 40 mg en
voorgevulde spuit van 80 mg. Het is dus niet mogelijk Libmyris toe te dienen aan patiënten die minder
dan een volledige dosis van 40 mg nodig hebben.
Colitis ulcerosa
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
Startdosis van 160 mg (vier
Uw arts kan de dosis verhogen
injecties van 40 mg op één dag naar 40 mg eenmaal per week of
of twee injecties van 40 mg per 80 mg eenmaal per twee weken.
dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg
(twee injecties van 40 mg op één
dag) twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Kinderen en jongeren vanaf 6
Eerste dosering van 80 mg (twee U dient door te gaan met het
jaar die minder dan 40 kg wegen injecties met 40 mg op één dag), toedienen van adalimumab in
gevolgd door 40 mg (één
uw gebruikelijke dosering, zelfs
injectie met 40 mg) twee weken als u 18 jaar bent geworden.
later.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Kinderen en jongeren vanaf 6
Eerste dosering van 160 mg
U dient door te gaan met het
jaar die meer dan 40 kg wegen (vier injecties met 40 mg op één toedienen van adalimumab in
dag of twee injecties met 40 mg uw gebruikelijke dosering, zelfs
per dag op twee opeenvolgende als u 18 jaar bent geworden.
dagen), gevolgd door 80 mg
(twee injecties met 40 mg) twee
weken later.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 80 mg eenmaal per
twee weken.
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
Startdosis van 80 mg (twee
Corticosteroïden of andere
injecties van 40 mg op één dag), geneesmiddelen die het
gevolgd door 40 mg eenmaal
immuunsysteem beïnvloeden
per twee weken vanaf één week kunnen worden voortgezet naast
na de startdosis.
het gebruik van Libmyris.
Libmyris kan ook alleen worden
gebruikt.
Kinderen en jongeren vanaf 2
40 mg eenmaal per twee weken Uw arts kan een startdosis van
jaar die 30 kg of meer wegen
80 mg voorschrijven om toe te
dienen één week voor aanvang
van de gebruikelijke dosis van
40 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen Libmyris
te gebruiken in combinatie met
methotrexaat
Hoe en waar dient u Libmyris toe?
Libmyris wordt toegediend via een injectie onder de huid (door subcutane injectie).
Gedetail eerde instructies over hoe u Libmyris moet injecteren vindt u in rubriek 7
'Gebruiksaanwijzing'.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u Libmyris per ongeluk vaker heeft geïnjecteerd dan uw arts of apotheker u heeft verteld,
neem dan meteen contact op met uw arts of apotheker en vertel hun dat u te veel heeft gebruikt.
Houd altijd de buitenverpakking van het geneesmiddel bij de hand, ook al is deze leeg.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u uzelf bent vergeten te injecteren, zult u de eerstvolgende injectie Libmyris moeten nemen
zodra u het zich weer herinnert. De volgende injectie zult u moeten nemen op de dag dat u volgens
uw originele schema ook uw volgende injectie had moeten nemen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
De beslissing om te stoppen met het gebruik van Libmyris moet worden besproken met uw arts. Uw
symptomen kunnen terugkeren als u stopt met het gebruik van Libmyris.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd. Sommige bijwerkingen kunnen
echter ernstig zijn en behandeling vereisen. Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 4 maanden
na de laatste Libmyris injectie.
Informeer uw arts meteen wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont:
·
ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie
·
opgezwollen gezicht, handen of voeten
·
ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken
kortademigheid bij lichamelijke inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de
voeten
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont:
·
tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend
gevoel bij urineren
·
verzwakt of moe voelen
·
hoesten
·
tintelingen
·
gevoelloosheid
·
dubbelzien
·
verzwakte armen of benen
·
een bult of open zweer die niet geneest
·
tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals
aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid
De hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven
bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met adalimumab:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10 mensen)
·
reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk)
·
infecties van de ademhalingswegen (waaronder verkoudheid, loopneus, ontsteking van de
neusbijholten, longontsteking)
·
hoofdpijn
·
buikpijn
·
misselijkheid en braken
·
huiduitslag
·
pijn in de spieren, gewrichtsbanden, pezen en botten
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 10 mensen)
·
ernstige infecties (waaronder bloedvergiftiging en influenza)
·
darminfecties (waaronder gastro-enteritis)
·
huidinfecties (waaronder cellulitis en gordelroos)
·
oorontstekingen
·
mondinfecties (waaronder gebitsinfecties en koortslip)
·
genitale infecties
·
urineweginfectie
·
schimmelinfecties
·
gewrichtsinfecties
·
goedaardige gezwellen
·
huidkanker
·
allergische reacties (waaronder hooikoorts)
·
uitdroging
·
stemmingswisselingen (waaronder depressie)
·
angst
·
moeite hebben met slapen
·
gevoelsstoornissen zoals tintelingen, prikkelingen of verdoofdheid
·
migraine
·
zenuwwortelcompressie (waaronder lage rugpijn en pijn in de benen)
·
gezichtsstoornissen
·
oogontsteking
·
ontsteking van het ooglid en zwelling van het oog
·
draaiduizeligheid met stoornis in het evenwicht (vertigo)
·
gevoel van snelle hartslag
hoge bloeddruk
·
blozen
·
hematoom (bloeduitstorting)
·
hoesten
·
astma
·
kortademigheid
·
maag-darmbloeding
·
dyspepsie (spijsverteringsmoeilijkheden, opgeblazen gevoel, brandend maagzuur)
·
oprispingen
·
siccasyndroom (waaronder droge ogen en droge mond)
·
jeuk
·
jeukende huiduitslag
·
blauwe plekken
·
ontsteking van de huid (zoals eczeem)
·
breken van vingernagels en teennagels
·
overmatig zweten
·
haaruitval
·
opnieuw voorkomen of verslechteren van psoriasis
·
spierspasmen
·
bloed in de urine
·
nierfunctiestoornissen
·
pijn op de borst
·
zwelling (oedeem)
·
koorts
·
vermindering van het aantal bloedplaatjes wat het risico op bloedingen of blauwe plekken
vergroot
·
vertraagd herstel
Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 100 mensen)
·
opportunistische infecties (waaronder tuberculose en andere infecties die voorkomen wanneer
de weerstand tegen ziekte verlaagd is)
·
infecties van het zenuwstelsel (waaronder virale meningitis)
·
ooginfecties
·
bacteriële infecties
·
diverticulitis (ontsteking en infectie van de dikke darm)
·
kanker
·
kanker van het lymfesysteem
·
melanoom
·
aandoeningen aan het afweersysteem die de longen, huid en lymfeklieren aan kunnen tasten
(meestal uit zich dit als een ontstekingsziekte, ook wel sarcoïdose genoemd)
·
vasculitis (ontsteking van een bloedvat)
·
trillen of beven
·
neuropathie (zenuwaandoening)
·
beroerte
·
gehoorverlies, oorsuizen
·
gevoel van onregelmatige hartslag zoals het overslaan van een hartslag
·
hartproblemen die kortademigheid of gezwollen enkels kunnen veroorzaken
·
hartaanval
·
een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, ontsteking en dichtslibben van een
ader, blokkade van een bloedvat
·
longziekten die kortademigheid veroorzaken (waaronder ontsteking)
·
longembolie (afsluiting van een longslagader)
·
pleurale effusie (abnormale vochtophoping tussen de borstvliezen)
·
ontsteking van de alvleesklier wat een hevige pijn in de buik en rug veroorzaakt
moeilijkheden met slikken
·
zwelling van het gezicht
·
galblaasontsteking, galstenen
·
leververvetting
·
nachtzweten
·
litteken
·
abnormale afbraak van spieren
·
systemische lupus erythematodes (met ontstekingen van huid, hart, longen, gewrichten en
andere orgaansystemen)
·
onderbrekingen van de slaap
·
impotentie
·
ontstekingen
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 1.000 mensen)
·
leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast)
·
ernstige allergische reactie met shock
·
multipele sclerose
·
zenuwstoornissen (zoals oogzenuwontsteking en Guillain-Barré-syndroom dat spierzwakte,
abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam kan veroorzaken
·
hartstilstand
·
longfibrose (vorming van littekenweefsel in de long)
·
darmperforatie (gat in de darm)
·
hepatitis
·
reactivatie van hepatitis B
·
auto-immuun hepatitis (ontsteking van de lever die wordt veroorzaakt door het eigen
immuunsysteem van het lichaam)
·
cutane vasculitis (ontsteking van bloedvaten in de huid)
·
Stevens-Johnson-syndroom (vroege symptomen zijn onder andere algeheel ongemak, koorts,
hoofdpijn en huiduitslag)
·
zwelling van het gezicht gecombineerd met allergische reacties
·
erythema multiforme (ontstoken huiduitslag)
·
lupus-achtig syndroom
·
angio-oedeem (plaatselijke zwelling van de huid)
·
lichenoïde huidreactie (jeukende, rood-paarse huiduitslag)
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
·
hepatosplenisch T-cellymfoom (een zeldzame kanker in het bloed die vaak dodelijk is)
·
Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker)
·
Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade
·
leverfalen
·
verergering van een aandoening genaamd dermatomyositis (zich uitend als huiduitslag samen
met spierzwakte)
·
gewichtstoename (bij de meeste patiënten was sprake van een kleine gewichtstoename)
Sommige bijwerkingen die waargenomen werden met adalimumab hebben geen symptomen en
kunnen alleen waargenomen worden door middel van bloedonderzoek.
Hieronder vallen:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10 mensen)
·
verlaagd aantal witte bloedcellen
·
verlaagd aantal rode bloedcellen
·
verhoogde concentratie vetten in het bloed
·
verhoogde leverenzymen
·
verhoogd aantal witte bloedcellen
·
verlaagd aantal bloedplaatjes
·
toegenomen hoeveelheid urinezuur in het bloed
·
afwijkende bloedwaarden voor natrium
·
lage bloedwaarden voor calcium
·
lage bloedwaarden voor fosfaat
·
hoge bloedsuiker
·
hoge bloedwaarden voor lactaatdehydrogenase
·
aanwezigheid van autoantilichamen in het bloed
·
lage bloedwaarden kalium
Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 tot 100 mensen)
·
verhoogde bloedwaarden voor bilirubine (met dit bloedonderzoek wordt gekeken hoe goed de
lever werkt)
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 1.000 mensen)
· verlaagd aantal witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket/de
blisterverpakking/de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Alternatieve bewaring:
Wanneer nodig (bijvoorbeeld als u op reis bent), mag een enkele Libmyris voorgevulde pen bewaard
worden bij 20°C tot 25°C gedurende maximaal 14 dagen zorg ervoor dat deze beschermd wordt
tegen licht. Eenmaal uit de koelkast gehaald voor bewaring bij 20°C tot 25°C,
moet de pen binnen
de 14 dagen gebruikt worden of worden afgevoerd, ook als deze in de koelkast wordt teruggelegd.
Schrijf de datum waarop de pen voor de eerste keer uit de koelkast wordt gehaald op en de datum
waarna de pen moet worden afgevoerd.
Gebruik dit geneesmiddel niet als de vloeistof troebel is, verkleurd is of vlokken of deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op
de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is adalimumab.
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, sucrose, polysorbaat 80, water voor injecties,
zoutzuur (voor pH aanpassing) en natriumhydroxide (voor pH aanpassing).
Hoe ziet Libmyris eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Libmyris 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen wordt geleverd als 0,4 ml
conserveringsmiddelvrije oplossing voor injectie in een voorgevuld naald-injectiesysteem (auto-
injector) met een voorgevulde glazen spuit met een vaste naald en een plunjerstopper (latexvrij
broombutyl rubber). De wegwerppen is een handmatig mechanisch injectieapparaat voor eenmalig
gebruik.
Elke verpakking bevat 1, 2 of 6 voorgevulde pennen verpakt in een blisterverpakking, met
respectievelijk 1, 2 of 6 alcoholdoekjes.
Niet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.
Libmyris kan verkrijgbaar zijn als voorgevulde spuit en/of als voorgevulde pen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 218
61118 Bad Vilbel
Duitsland
Fabrikant
Ivers-Lee CSM
Marie-Curie-Str.8
79539 Lörrach,
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
EG (Eurogenerics) NV
UAB ,,STADA Baltics'
Tél/Tel: +32 24797878
Tel: +370 52603926
Luxembourg/Luxemburg
STADA Bulgaria EOOD
EG (Eurogenerics) NV
Te.: +359 29624626
Tél/Tel: +32 4797878
Ceská republika
Magyarország
STADA PHARMA CZ s.r.o.
STADA Hungary Kft
Tel: +420 257888111
Tel.: +36 18009747
Danmark
Malta
STADA Nordic ApS
Pharma.MT Ltd
Tlf: +45 44859999
Tel: +356 21337008
Deutschland
Nederland
STADAPHARM GmbH
Centrafarm B.V.
Tel: +49 61016030
Tel.: +31 765081000
Norge
UAB ,,STADA Baltics'
STADA Nordic ApS
Tel: +370 52603926
Tlf: +45 44859999
Österreich
STADA Arzneimittel AG
STADA Arzneimittel GmbH
: +30 2106664667
Tel: +43 136785850
España
Polska
Laboratorio STADA, S.L.
STADA Poland Sp. z.o o.
Tel: +34 934738889
Tel: +48 227377920
France
Portugal
Biogaran SAS
Stada, Lda.
Tél: +33 155724100
Tel: +351 211209870
Hrvatska
România
STADA d.o.o.
STADA M&D SRL
Tel: +385 13764111
Tel: +40 213160640
Ireland
Slovenija
Clonmel Healthcare Ltd.
Stada d.o.o.
Tel: +353 526177777
Tel: +386 15896710
Ísland
Slovenská republika
STADA Arzneimittel AG
STADA PHARMA Slovakia, s.r.o.
Sími: +49 61016030
Tel: +421 252621933
Italia
Suomi/Finland
EG SpA
STADA Nordic ApS, Suomen sivuliike
Tel: +39 028310371
Puh/Tel: +358 207416888
Sverige
STADA Arzneimittel AG
STADA Nordic ApS
: +30 2106664667
Tel: +45 44859999
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB ,,STADA Baltics'
STADA Arzneimittel AG
Tel: +370 52603926
Tel: +49 61016030
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Gebruiksaanwijzing
GEBRUIKSAANWIJZING
Libmyris (adalimumab) voorgevulde pen
40 mg/0,4 ml oplossing voor injectie, voor subcutaan gebruik
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig door voordat u de Libmyris voorgevulde pen voor
eenmalig gebruik gebruikt
Voor het injecteren
Uw zorgverlener moet u laten zien hoe u Libmyris voorgevulde pen voor eenmalig gebruik kunt
gebruiken voordat u deze voor het eerst gebruikt.
Als u in het verleden een andere adalimumab-pen die op de markt is hebt gebruikt, dan wekte die pen
op een andere manier. Lees deze instructies volledig door, zodat u begrijpt hoe u de Libmyris
voorgevulde pen op de juiste manier kunt gebruiken voordat u gaat injecteren.
Belangrijke informatie:
Gebruik de pen
niet en bel uw zorgverlener of apotheker als de:
o oplossing troebel of verkleurd is of als er vlokken of deeltjes zichtbaar zijn
o uiterste houdbaarheidsdatum (EXP) is verstreken
o pen in direct zonlicht heeft gelegen
o pen is gevallen of bekneld is geweest
Laat de doorzichtige dop zitten tot vlak voor het injecteren. Houd de Libmyris voorgevulde pen voor
eenmalig gebruik buiten het zicht en bereik van kinderen.
Lees alle pagina's van deze gebruiksaanwijzing voordat u de Libmyris voorgevulde pen voor eenmalig
gebruik gaat gebruiken
Onderdelen van Libmyris voorgevulde pen
Grijs gebied om vast te
houden
Controlevenster
Oranje naaldhuls
Doorzichtige dop
Bewaar de Libmyris voorgevulde pen voor eenmalig gebruik in de oorspronkelijke doos in de koelkast
tussen 2°C en 8°C. Indien nodig, bijvoorbeeld wanneer u op reis bent, kunt u de Libmyris voorgevulde
pen maximaal
14 dagen bewaren bij 20°C tot 25°C.
Zie rubriek 5 van de bijsluiter voor meer details.
STAP 1: Haal de Libmyris voorgevulde pen uit de koelkast en laat deze gedurende 15-30
minuten opwarmen tot 20°C - 25°C
Stap 1.a Haal de Libmyris voorgevulde pen uit de koelkast (zie figuur A).
Stap 1b. Laat de Libmyris voorgevulde pen vóór het injecteren 15 tot 30 minuten opwarmen tot 20°C
tot 25°C (zie figuur B).
o Verwijder de doorzichtige dop
niet totdat de Libmyris voorgevulde pen 20°C tot 25°C
heeft bereikt.
o Verwarm de Libmyris voorgevulde pen
niet op een andere manier. Verwarm het
bijvoorbeeld
niet in een magnetron of in heet water.
o Gebruik
de voorgevulde pen
niet als de vloeistof bevroren is geweest (zelfs niet als deze
weer ontdooid is).
Figuur A
1530
Min.
Figuur B
STAP 2: Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum, leg al e artikelen klaar en was de handen
Stap 2a. Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum op het etiket van de Libmyris voorgevulde pen
(zie figuur C).
Gebruik de Libmyris voorgevulde pen
niet als de uiterste houdbaarheidsdatum is verstreken.
EXP: MM/JJJJ
Figuur C
Stap 2b. Plaats het volgende op een schoon, plat oppervlak (zie figuur D):
o 1 Libmyris voorgevulde pen en alcoholdoekje.
o 1 wattenbolletje of gaasje (niet inbegrepen).
o Veilige naaldencontainer (niet inbegrepen). Zie stap 9 aan het einde van deze
gebruiksaanwijzing over het bewaren (en verwijderen) van uw Libmyris voorgevulde
pen.
Stap 2c. Was en droog uw handen (zie figuur E).
Alcohol
doekje
Figuur D
Figuur E
STAP 3: Kies en reinig de injectieplaats
Stap 3a.
Kies een injectieplaats (zie figuur F):
o Aan de voorkant van uw bovenbeen of,
o Uw buik op tenminste 5 cm van uw navel.
o Ten minste 3 cm van de laatste injectieplaats.
Stap 3b.
Veeg de injectieplaats in een draaiende beweging schoon met het alcoholdoekje (zie
figuur G).
Injecteer
niet door kleding heen.
Injecteer
niet in een gebied waar de huid zeer doet, blauwe plekken vertoont, rood gekleurd is, hard is,
littekens heeft, striae heeft of gebieden met psoriasis plaques.
Figuur F
Figuur G
STAP 4: Controleer het controlevenster
Stap 4a. Houd de Libmyris voorgevulde pen met het grijze gebied om vast te houden naar boven
gericht. Controleer het controlevenster (figuur H).
o De aanwezigheid van één of meer belletjes in het venster is normaal
o Let erop dat de oplossing helder en kleurloos is
Gebruik de Libmyris voorgevulde pen
niet als de oplossing troebel of verkleurd is of als er vlokken of
deeltjes zichtbaar zijn.
Gebruik de Libmyris voorgevulde pen
niet als hij is gevallen of bekneld is geweest.
Figuur H
STAP 5: Verwijder de doorzichtige dop
Stap 5a. Trek de doorzichtige dop er recht af (zie figuur I).
Het is normaal dat er een paar kleine druppeltjes vloeistof uit de naald komen.
Stap 5b. Gooi de doorzichtige dop weg.
Plaats de doorzichtige dop
niet opnieuw op de pen. Dit kan de naald beschadigen. Nadat de
doorzichtige dop is verwijderd, is de pen klaar voor gebruik.
Stap 5c. Draai de Libmyris voorgevulde spuit zo dat de oranje naaldhuls naar de injectieplaats wijst.
Figuur I
STAP 6: Knijp in de huid en plaats de Libmyris voorgevulde pen op de injectieplaats
Stap 6a. Knijp in de huid op de injectieplaats zodat de huid omhoog komt en houd dit stevig vast.
Stap 6b. Plaats de oranje naaldhuls in een rechte hoek (90 graden) op de injectieplaats (zie figuur J).
Houd de pen zo dat u het controlevenster kunt zien.
Figuur J
STAP 7: Injecteer
Stap 7a. Duw de pen stevig tegen de injectieplaats en blijf duwen (zie figuur K).
o De eerste 'klik' geeft de start van de injectie aan (zie figuur K). Het kan tot 10 seconden
duren na de eerste 'klik' om te voltooien.
o Blijf de pen naar beneden duwen tegen de injectieplaats.
o De injectie is voltooid wanneer de oranje indicator niet meer beweegt en u een tweede
'klik' hoort (zie figuur L).
Trek de pen
niet omhoog en blijf tegen de injectieplaats duwen totdat is bevestigd dat de injectie is
voltooid.
10 sec.
1ste
2de
klik
klik
Figuur K Figuur L
STAP 8: Haal de Libmyris voorgevulde pen uit de huid en verzorg
Stap 8a. Als de injectie is voltooid, trekt u de Libmyris voorgevulde pen langzaam van de huid af. De
oranje naaldhuls zal de punt van de naald bedekken (zie figuur M).
Als er meer dan een paar druppeltjes vloeistof op de injectieplaats te zien zijn, neem dan contact op
met uw zorgverlener.
Stap 8b. Druk na de injectie een wattenbolletje of een stukje gaas op de huid van de injectieplaats.
Niet wrijven.
Een kleine bloeding op de injectieplaats is normaal.
Figuur M
STAP 9: Hoe moet ik de gebruikte Libmyris voorgevulde pen weggooien?
Stap 9a. Plaats uw gebruikte naalden, pennen en scherpe voorwerpen direct na gebruik in een
naaldencontainer (zie figuur N).
Gooi de pen niet in de vuilnisbak.
Stap 9b. De doorzichtige naalddop, het alcoholdoekje, het wattenbolletje of gaasje en de verpakking
kunnen in de vuilnisbak worden gegooid
Als u geen speciale container voor scherpe artikelen heeft, kunt u een huishoudelijke container
gebruiken die:
o gemaakt is van een stevig kunststof,
o kan worden gesloten met een nauwsluitende, lekbestendige deksel, waar scherpe
artikelen niet doorheen kunnen steken,
o rechtop en stabiel staat tijdens gebruik,
o lekbestendig is, en
o correct geëtiketteerd om te waarschuwen voor gevaarlijk afval in de container.
Wanneer uw naaldencontainer bijna vol is, moet u uw lokale voorschriften volgen om op de juiste
manier uw naaldencontainer te vernietigen.
Gooi uw gebruikte naaldencontainer
niet in de vuilnisbak.
Gebruik uw gebruikte naaldencontainer
niet opnieuw.
Figuur N
Libmyris 80 mg oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit
adalimumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Uw arts zal u ook een
patiëntenkaart geven, deze bevat belangrijke veiligheidsinformatie
waar u zich bewust van moet zijn voordat u Libmyris gaat gebruiken en tijdens de therapie met
Libmyris. Houd deze
patiëntenkaart bij u
tijdens de behandeling en tot 4 maanden nadat u
de laatste Libmyris-injectie heeft gehad.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Libmyris en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Gebruiksaanwijzing
1. Wat is Libmyris en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Libmyris bevat de werkzame stof adalimumab.
Libmyris is bedoeld voor het behandelen van
· Reumatoïde artritis
· Plaque psoriasis
· Hidradenitis suppurativa
· Ziekte van Crohn
· Colitis ulcerosa
· Niet-infectieuze uveïtis
De werkzame stof in Libmyris, adalimumab, is een humaan monoklonaal antilichaam. Monoklonale
antilichamen zijn eiwitten die zich binden aan een specifiek doeleiwit.
Het doeleiwit van adalimumab is een eiwit genaamd tumor necrose factor (TNF), dat een rol speelt
bij het immuunsysteem (afweersysteem) en dat in verhoogde mate aanwezig is bij de bovenstaand
genoemde ontstekingsziekten. Door te binden aan TNF, zorgt Libmyris voor een afname van het
ontstekingsproces in genoemde ziekten.
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
volwassenen. U zult waarschijnlijk eerst andere geneesmiddelen hebben ontvangen, zoals
bijvoorbeeld methotrexaat. Wanneer u onvoldoende heeft gereageerd op deze geneesmiddelen, zult u
Libmyris krijgen.
Libmyris kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve
reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaatbehandeling.
Libmyris kan de, door ontstekingsziekte veroorzaakte, schade aan de gewrichten remmen en helpen
om de gewrichten vrijer te kunnen bewegen.
Uw arts zal besluiten of Libmyris alleen of Libmyris in combinatie met methotrexaat gebruikt moet
worden.
Plaque psoriasis
Plaque psoriasis is een huidaandoening die rode, schilferige, korstige plekken op de huid
veroorzaakt, die bedekt zijn met zilverachtige schubben. Plaque psoriasis kan ook een effect hebben
op de nagels, waardoor deze afbrokkelen, dik worden en van het nagelbed loskomen, wat pijnlijk kan
zijn.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij
volwassenen.
Hidradenitis suppurativa
Hidradenitis suppurativa (ook wel acne inversa genoemd) is een chronische, vaak pijnlijke
huidaandoening met ontstekingen. De symptomen kunnen bestaan uit pijnlijke zwellingen (abcessen)
waar pus uit kan komen. Er zijn bepaalde gebieden van de huid die het vaakst aangetast worden,
zoals onder de borsten, de oksels, de binnenkant van de dijen, de liezen en de billen. Op de
aangedane gebieden kunnen littekens ontstaan.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
· matige tot ernstige hidradenitis suppurativa bij volwassenen en
· matige tot ernstige hidradenitis suppurativa bij jongeren van 12 tot en met 17 jaar.
Libmyris kan het aantal zwellingen (abcessen) veroorzaakt door de ziekte verminderen en ook de
pijn die vaak met de aandoening gepaard gaat. Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen
krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
· matige tot ernstige ziekte van Crohn bij volwassenen en
· matige tot ernstige ziekte van Crohn bij kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar.
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de dikke darm.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
· matige tot ernstige colitis ulcerosa bij volwassenen en
Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die
geneesmiddelen, zult u Libmyris krijgen.
Niet-infectieuze uveïtis
Niet-infectieuze uveïtis is een ontstekingsziekte die effect heeft op bepaalde delen van het oog.
Libmyris wordt gebruikt voor het behandelen van
· volwassenen met niet-infectieuze uveïtis die een ontsteking hebben die de achterkant van het
oog treft
· kinderen met chronische niet-infectieuze uveïtis vanaf 2 jaar die een ontsteking hebben die
de voorkant van het oog treft.
Deze ontsteking kan leiden tot een afname van het gezichtsvermogen en/of de aanwezigheid van
vlekjes in het oog (zwarte puntjes of slierten die bewegen in het gezichtsveld, ook wel `mouches
volantes' genoemd). Libmyris werkt om deze ontsteking te verminderen. Het is mogelijk dat u eerst
andere geneesmiddelen krijgt. Als u niet goed genoeg reageert op die geneesmiddelen, zult u Libmyris
krijgen.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft actieve tuberculose of een andere ernstige infectie (zie ook 'Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?'). Het is belangrijk dat u uw arts symptomen van een infectie
vertelt, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
·
U lijdt aan matig tot ernstig hartfalen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u
een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook 'Wanneer moet u extra voorzichtig
zijn met dit middel?').
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties
·
Als u allergische reacties met symptomen als benauwdheid, piepende ademhaling, duizeligheid,
zwelling of uitslag krijgt, injecteer dan geen Libmyris meer, maar neem direct contact op met
uw arts aangezien, in zeldzame gevallen, deze reacties levensbedreigend kunnen zijn.
Infecties
·
Als u een infectie heeft, zoals een langdurige infectie of een infectie in een deel van het
lichaam (bijvoorbeeld een open been), neem dan altijd contact op met uw arts voor u start met
het gebruik van Libmyris. Neem bij twijfel contact op met uw arts.
·
Door het gebruik van Libmyris kunt u makkelijker infecties oplopen. Dit risico kan groter zijn
wanneer u problemen heeft met uw longen. Deze infecties kunnen ernstig zijn. Voorbeelden
van dergelijke infecties zijn:
o tuberculose
o infecties veroorzaakt door virussen, schimmels, parasieten of bacteriën
o bloedvergiftiging
In zeldzame gevallen zouden deze infecties tot de dood kunnen leiden. Het is daarom
belangrijk om uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te
geven.
·
Informeer uw arts als u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties (zoals
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose) vaak voorkomen.
·
Informeer uw arts als u infecties heeft gehad die steeds terugkomen, of andere aandoeningen
die het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
·
Als u ouder dan 65 jaar bent, kunt u vatbaarder zijn voor infecties terwijl u Libmyris gebruikt.
U en uw arts moeten extra letten op verschijnselen van een infectie terwijl u met Libmyris
behandeld wordt. Het is belangrijk om uw arts in te lichten als u verschijnselen van een
infectie krijgt zoals koorts, wondjes, moeheid of gebitsproblemen.
Tuberculose
·
Het is heel belangrijk dat u het uw arts vertelt als u ooit tuberculose heeft gehad, of als u in het
verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad. Als u actieve
tuberculose heeft, gebruik Libmyris dan niet.
o Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met adalimumab, zal
uw arts u onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat u wordt behandeld met
Libmyris. Dit zal een grondige medische evaluatie omvatten, waarbij uw medische
geschiedenis zal worden doorgenomen en gepaste screening tests zullen worden
uitgevoerd (bijvoorbeeld een röntgenfoto van uw borst (thorax) zal worden gemaakt en
een tuberculine test zal worden uitgevoerd). De wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd en
resultaten moeten op uw
patiëntenkaart worden aangegeven.
o Het kan zijn dat tuberculose zich ontwikkelt tijdens de behandeling met Libmyris, zelfs
wanneer u bent behandeld ter preventie van tuberculose.
o Wanneer u tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose
(bijvoorbeeld hoest die niet overgaat, gewichtsverlies, gebrek aan energie, lichte koorts),
of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
Hepatitis B
·
Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B-virus (HBV), als u een actieve HBV
infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op HBV.
o Uw arts dient u op HBV te testen. Bij mensen die drager zijn van HBV, kan adalimumab
ervoor zorgen dat het virus weer actief wordt.
o In sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het
immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV levensbedreigend zijn.
Chirurgische of tandheelkundige ingrepen
·
Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u
Libmyris gebruikt. Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met
Libmyris aanbevelen.
Demyeliniserende aandoeningen
·
Als u een demyeliniserende aandoening heeft of ontwikkelt (een ziekte die de isolerende lagen
rondom de zenuwen aantast, zoals multipele sclerose) zal uw arts beslissen of u Libmyris kunt
gebruiken of kan blijven gebruiken. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
symptomen krijgt zoals veranderingen in gezichtsvermogen, zwakte in armen of benen of
gevoelloosheid of tinteling in een deel van het lichaam.
Vaccinaties
·
Bepaalde vaccinaties kunnen infecties veroorzaken en mogen niet gegeven worden tijdens de
Libmyris-therapie.
o Vraag uw arts om advies, voordat u een vaccinatie krijgt.
bij hun leeftijd krijgen voordat gestart wordt met Libmyris.
o Wanneer u met Libmyris werd behandeld tijdens uw zwangerschap, kan uw kind tot
ongeveer vijf maanden na de laatste dosis Libmyris die u tijdens uw zwangerschap
toegediend heeft gekregen een verhoogd risico hebben om een dergelijke infectie te
krijgen. Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de
hoogte stelt wanneer u tijdens uw zwangerschap Libmyris heeft gebruikt, zodat zij kunnen
beslissen wanneer uw kind een vaccin zou moeten krijgen.
Hartfalen
·
Als u lijdt aan licht hartfalen en wordt behandeld met Libmyris dan moet het verloop van uw
hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte
brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad. Als u nieuwe symptomen van
hartfalen ontwikkelt of als bestaande symptomen verergeren (zoals kortademigheid of
gezwollen voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Uw arts beslist dan of u
Libmyris moet gebruiken.
Koorts, kneuzingen, bloedingen of bleek zien
·
Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt
die helpen om infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen. Uw
arts kan besluiten de therapie te stoppen. Als u merkt dat u koorts heeft die niet overgaat, u
snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg bleek ziet, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts.
Kanker
·
Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij kinderen en
volwassen patiënten die adalimumab of andere TNF-blokkers gebruikten.
o Mensen met een ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben
zouden een hoger dan gemiddeld risico kunnen lopen om een lymfoom (kanker die het
lymfesysteem aantast) en leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast) te krijgen.
o Als u Libmyris gebruikt, kan het risico op het krijgen van een lymfoom, leukemie of een
andere vorm van kanker toenemen. In zeldzame gevallen is een ongebruikelijk en ernstig
type lymfoom waargenomen bij patiënten die adalimumab gebruikten. Sommige van deze
patiënten werden ook behandeld met azathioprine of 6-mercaptopurine.
o Informeer uw arts wanneer u azathioprine of 6-mercaptopurine met Libmyris gebruikt.
o Gevallen van niet-melanoom huidkanker zijn voorgekomen bij patiënten die adalimumab
gebruiken.
o Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als bestaande
huidlaesies van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
·
Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, geweest bij patiënten met een specifiek
soort longziekte, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) die behandeld worden met
een andere TNF-blokker. Als u lijdt aan COPD, of als u veel rookt, dan moet u met uw arts
bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u geschikt is.
Auto-immuunziekte
·
In zeldzame gevallen, kan Libmyris-behandeling leiden tot een lupus-achtig syndroom. Neem
contact op met uw arts als zich symptomen voordoen zoals aanhoudende onverklaarbare
huiduitslag, koorts, gewrichtspijn of vermoeidheid.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
·
Vaccinaties: indien mogelijk zou uw kind alle vaccinaties gekregen moeten hebben voordat
gestart wordt met de Libmyris-behandeling.
Gebruikt u naast Libmyris nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan uw arts of
apotheker.
Gebruik Libmyris niet samen met geneesmiddelen die de volgende werkzame stoffen bevatten in
verband met een verhoogd risico op ernstige infectie:
· anakinra
· abatacept.
Libmyris kan worden gebruikt in combinatie met:
· methotrexaat
· bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide
en injecteerbare goudpreparaten)
·
steroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's).
Neem bij vragen contact op met uw arts.
Zwangerschap en borstvoeding
· U dient het gebruik van een goed voorbehoedsmiddel te overwegen om zwangerschap te
voorkomen en het gebruik ervan voort te zetten tot minimaal 5 maanden na de laatste
Libmyris-behandeling.
· Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op
met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
· Libmyris mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat noodzakelijk is.
· Volgens een studie bij zwangere vrouwen was er geen hoger risico op geboorteafwijkingen
bij moeders die tijdens de zwangerschap adalimumab hadden gebruikt in vergelijking met
moeders met dezelfde ziekte die geen adalimumab hadden gebruikt.
· Libmyris kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
· Wanneer u tijdens uw zwangerschap Libmyris gebruikt, kan uw kind een verhoogd risico
hebben om een infectie te krijgen.
· Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de hoogte stelt
van uw gebruik van Libmyris tijdens uw zwangerschap voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Voor meer informatie over vaccinaties, zie de rubriek 'Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?'.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Libmyris kan een gering effect hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om te fietsen of
machines te bedienen. Het gevoel dat de kamer draait en stoornissen met het gezichtsvermogen
kunnen optreden na gebruik van Libmyris.
Libmyris bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,8 ml, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering Libmyris voor alle goedgekeurde indicaties staan beschreven in de
onderstaande tabel. Uw arts kan een andere sterkte van Libmyris voorschrijven als u een andere dosis
nodig heeft.
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
40 mg eenmaal per twee weken. Bij reumatoïde artritis wordt
methotrexaat voortgezet terwijl
u Libmyris gebruikt. Als uw arts
besluit dat methotrexaat niet
geschikt is, kan Libmyris alleen
worden gegeven.
Als u reumatoïde artritis heeft en
geen methotrexaat krijgt tijdens
uw behandeling met Libmyris,
kan uw arts beslissen om
eenmaal per week 40 mg
Libmyris voor te schrijven of
80 mg eenmaal per twee weken.
Plaque psoriasis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
Startdosis van 80 mg (één
Als u onvoldoende heeft
injectie van 80 mg), gevolgd
gereageerd, kan uw arts de dosis
door 40 mg eenmaal per twee
verhogen naar 40 mg eenmaal
weken, vanaf één week na de
per week of 80 mg eenmaal per
startdosering.
twee weken.
Hidradenitis suppurativa
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
Startdosis van 160 mg (twee
Het wordt aanbevolen om
injecties van 80 mg op één dag dagelijks een antiseptisch
of één injectie van 80 mg per
middel te gebruiken op de
dag op twee opeenvolgende
aangedane gebieden.
dagen), gevolgd door een dosis
van 80 mg (één injectie van
80 mg) twee weken later. Na
nog eens twee weken wordt de
behandeling voortgezet met een
dosis van 40 mg eenmaal per
week of 80 mg eenmaal per
twee weken, zoals
voorgeschreven door uw arts.
Startdosis van 80 mg (één
Als u onvoldoende heeft
jaar met een gewicht van 30 kg injectie van 80 mg), gevolgd
gereageerd op Libmyris 40 mg
of meer
door 40 mg eenmaal per twee
eenmaal per twee weken, kan
weken, vanaf één week daarna. uw arts de dosis verhogen naar
40 mg eenmaal per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen om
dagelijks een antiseptisch
middel te gebruiken op de
aangedane gebieden.
Ziekte van Crohn
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Kinderen, jongeren en
Startdosis van 80 mg (één
Uw arts kan de dosis verhogen
volwassenen vanaf 6 jaar met
injectie van 80 mg), gevolgd
naar 40 mg eenmaal per week of
een gewicht van 40 kg of meer door 40 mg twee weken later.
80 mg eenmaal per twee weken.
Als een snellere respons nodig
is, kan uw arts een startdosis van
160 mg voorschrijven (twee
injecties van 80 mg op één dag
of één injectie van 80 mg per
dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg
(één injectie van 80 mg) twee
weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Kinderen en jongeren van 6 tot De Libmyris 80 mg voorgevulde spuit mag niet worden gebruikt
en met 17 jaar die minder dan
bij kinderen of jongeren met de ziekte van Crohn die minder dan
40 kg wegen
40 kg wegen, aangezien het niet mogelijk is om doses van minder
dan 80 mg toe te dienen.
Colitis ulcerosa
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
Startdosis van 160 mg (twee
Uw arts kan de dosis verhogen
injecties van 80 mg op één dag naar 40 mg eenmaal per week of
of één injectie van 80 mg per
80 mg eenmaal per twee weken.
dag op twee opeenvolgende
dagen), gevolgd door 80 mg
(één injectie van 80 mg) twee
weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Eerste dosering van 80 mg (één U dient door te gaan met het
jaar die minder dan 40 kg wegen injectie met 80 mg), gevolgd
toedienen van adalimumab in
door 40 mg (één injectie met
uw gebruikelijke dosering, zelfs
40 mg) twee weken later.
als u 18 jaar bent geworden.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 40 mg eenmaal per
twee weken.
Kinderen en jongeren vanaf 6
Eerste dosering van 160 mg
U dient door te gaan met het
jaar die meer dan 40 kg wegen (twee injecties met 80 mg op
toedienen van adalimumab in
één dag of één injectie met
uw gebruikelijke dosering, zelfs
80 mg per dag op twee
als u 18 jaar bent geworden.
opeenvolgende dagen), gevolgd
door 80 mg (één injectie met
80 mg) twee weken later.
Daarna is de gebruikelijke
dosering 80 mg eenmaal per
twee weken.
Niet-infectieuze uveïtis
Leeftijd of lichaamsgewicht
Hoeveel en hoe vaak te
Opmerkingen
gebruiken?
Volwassenen
Startdosis van 80 mg (één
Corticosteroïden of andere
injectie van 80 mg), gevolgd
geneesmiddelen die het
door 40 mg eenmaal per twee
immuunsysteem beïnvloeden
weken vanaf één week na de
kunnen worden voortgezet naast
startdosis.
het gebruik van Libmyris.
Libmyris kan ook alleen worden
gebruikt.
Kinderen en jongeren vanaf 2
40 mg eenmaal per twee weken Uw arts kan een startdosis van
jaar die 30 kg of meer wegen
80 mg voorschrijven om toe te
dienen één week voor aanvang
van de gebruikelijke dosis van
40 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen Libmyris
te gebruiken in combinatie met
methotrexaat
Hoe en waar dient u Libmyris toe?
Libmyris wordt toegediend via een injectie onder de huid (door subcutane injectie).
Gedetail eerde instructies over hoe u Libmyris moet injecteren vindt u in rubriek 7
'Gebruiksaanwijzing'.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u Libmyris per ongeluk vaker heeft geïnjecteerd dan uw arts of apotheker u heeft verteld,
neem dan meteen contact op met uw arts of apotheker en vertel hun dat u te veel heeft gebruikt.
Houd altijd de buitenverpakking van het geneesmiddel bij de hand, ook al is deze leeg.
Wanneer u uzelf bent vergeten te injecteren, zult u de eerstvolgende injectie Libmyris moeten nemen
zodra u het zich weer herinnert. De volgende injectie zult u moeten nemen op de dag dat u volgens
uw originele schema ook uw volgende injectie had moeten nemen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
De beslissing om te stoppen met het gebruik van Libmyris moet worden besproken met uw arts. Uw
symptomen kunnen terugkeren als u stopt met het gebruik van Libmyris.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd. Sommige bijwerkingen kunnen
echter ernstig zijn en behandeling vereisen. Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 4 maanden
na de laatste Libmyris injectie.
Informeer uw arts meteen wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont:
·
ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie
·
opgezwollen gezicht, handen of voeten
·
ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken
·
kortademigheid bij lichamelijke inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de
voeten
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont:
·
tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend
gevoel bij urineren
·
verzwakt of moe voelen
·
hoesten
·
tintelingen
·
gevoelloosheid
·
dubbelzien
·
verzwakte armen of benen
·
een bult of open zweer die niet geneest
·
tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals
aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid
De hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven
bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met adalimumab:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10 mensen)
·
reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk)
·
infecties van de ademhalingswegen (waaronder verkoudheid, loopneus, ontsteking van de
neusbijholten, longontsteking)
·
hoofdpijn
·
buikpijn
·
misselijkheid en braken
·
huiduitslag
·
pijn in de spieren, gewrichtsbanden, pezen en botten
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 10 mensen)
·
ernstige infecties (waaronder bloedvergiftiging en influenza)
·
darminfecties (waaronder gastro-enteritis)
huidinfecties (waaronder cellulitis en gordelroos)
·
oorontstekingen
·
mondinfecties (waaronder gebitsinfecties en koortslip)
·
genitale infecties
·
urineweginfectie
·
schimmelinfecties
·
gewrichtsinfecties
·
goedaardige gezwellen
·
huidkanker
·
allergische reacties (waaronder hooikoorts)
·
uitdroging
·
stemmingswisselingen (waaronder depressie)
·
angst
·
moeite hebben met slapen
·
gevoelsstoornissen zoals tintelingen, prikkelingen of verdoofdheid
·
migraine
·
zenuwwortelcompressie (waaronder lage rugpijn en pijn in de benen)
·
gezichtsstoornissen
·
oogontsteking
·
ontsteking van het ooglid en zwelling van het oog
·
draaiduizeligheid met stoornis in het evenwicht (vertigo)
·
gevoel van snelle hartslag
·
hoge bloeddruk
·
blozen
·
hematoom (bloeduitstorting)
·
hoesten
·
astma
·
kortademigheid
·
maag-darmbloeding
·
dyspepsie (spijsverteringsmoeilijkheden, opgeblazen gevoel, brandend maagzuur)
·
oprispingen
·
siccasyndroom (waaronder droge ogen en droge mond)
·
jeuk
·
jeukende huiduitslag
·
blauwe plekken
·
ontsteking van de huid (zoals eczeem)
·
breken van vingernagels en teennagels
·
overmatig zweten
·
haaruitval
·
opnieuw voorkomen of verslechteren van psoriasis
·
spierspasmen
·
bloed in de urine
·
nierfunctiestoornissen
·
pijn op de borst
·
zwelling (oedeem)
·
koorts
·
vermindering van het aantal bloedplaatjes wat het risico op bloedingen of blauwe plekken
vergroot
·
vertraagd herstel
Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 100 mensen)
·
opportunistische infecties (waaronder tuberculose en andere infecties die voorkomen wanneer
de weerstand tegen ziekte verlaagd is)
·
infecties van het zenuwstelsel (waaronder virale meningitis)
ooginfecties
·
bacteriële infecties
·
diverticulitis (ontsteking en infectie van de dikke darm)
·
kanker
·
kanker van het lymfesysteem
·
melanoom
·
aandoeningen aan het afweersysteem die de longen, huid en lymfeklieren aan kunnen tasten
(meestal uit zich dit als een ontstekingsziekte, ook wel sarcoïdose genoemd)
·
vasculitis (ontsteking van een bloedvat)
·
trillen of beven
·
neuropathie (zenuwaandoening)
·
beroerte
·
gehoorverlies, oorsuizen
·
gevoel van onregelmatige hartslag zoals het overslaan van een hartslag
·
hartproblemen die kortademigheid of gezwollen enkels kunnen veroorzaken
·
hartaanval
·
een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, ontsteking en dichtslibben van een
ader, blokkade van een bloedvat
·
longziekten die kortademigheid veroorzaken (waaronder ontsteking)
·
longembolie (afsluiting van een longslagader)
·
pleurale effusie (abnormale vochtophoping tussen de borstvliezen)
·
ontsteking van de alvleesklier wat een hevige pijn in de buik en rug veroorzaakt
·
moeilijkheden met slikken
·
zwelling van het gezicht
·
galblaasontsteking, galstenen
·
leververvetting
·
nachtzweten
·
litteken
·
abnormale afbraak van spieren
·
systemische lupus erythematodes (met ontstekingen van huid, hart, longen, gewrichten en
andere orgaansystemen)
·
onderbrekingen van de slaap
·
impotentie
·
ontstekingen
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 1.000 mensen)
·
leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast)
·
ernstige allergische reactie met shock
·
multipele sclerose
·
zenuwstoornissen (zoals oogzenuwontsteking en Guillain-Barré-syndroom dat spierzwakte,
abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam kan veroorzaken
·
hartstilstand
·
longfibrose (vorming van littekenweefsel in de long)
·
darmperforatie (gat in de darm)
·
hepatitis
·
reactivatie van hepatitis B
·
auto-immuun hepatitis (ontsteking van de lever die wordt veroorzaakt door het eigen
immuunsysteem van het lichaam)
·
cutane vasculitis (ontsteking van bloedvaten in de huid)
·
Stevens-Johnson-syndroom (vroege symptomen zijn onder andere algeheel ongemak, koorts,
hoofdpijn en huiduitslag)
·
zwelling van het gezicht gecombineerd met allergische reacties
·
erythema multiforme (ontstoken huiduitslag)
·
lupus-achtig syndroom
angio-oedeem (plaatselijke zwelling van de huid)
·
lichenoïde huidreactie (jeukende, rood-paarse huiduitslag)
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
·
hepatosplenisch T-cellymfoom (een zeldzame kanker in het bloed die vaak dodelijk is)
·
Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker)
·
Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade
·
leverfalen
·
verergering van een aandoening genaamd dermatomyositis (zich uitend als huiduitslag samen
met spierzwakte)
·
gewichtstoename (bij de meeste patiënten was sprake van een kleine gewichtstoename)
Sommige bijwerkingen die waargenomen werden met adalimumab hebben geen symptomen en
kunnen alleen waargenomen worden door middel van bloedonderzoek.
Hieronder vallen:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10 mensen)
·
verlaagd aantal witte bloedcellen
·
verlaagd aantal rode bloedcellen
·
verhoogde concentratie vetten in het bloed
·
verhoogde leverenzymen
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 10 mensen)
·
verhoogd aantal witte bloedcellen
·
verlaagd aantal bloedplaatjes
·
toegenomen hoeveelheid urinezuur in het bloed
·
afwijkende bloedwaarden voor natrium
·
lage bloedwaarden voor calcium
·
lage bloedwaarden voor fosfaat
·
hoge bloedsuiker
·
hoge bloedwaarden voor lactaatdehydrogenase
·
aanwezigheid van autoantilichamen in het bloed
·
lage bloedwaarden kalium
Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 tot 100 mensen)
·
verhoogde bloedwaarden voor bilirubine (met dit bloedonderzoek wordt gekeken hoe goed de
lever werkt)
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 1.000 mensen)
· verlaagd aantal witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket/de
blisterverpakking/de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Alternatieve bewaring:
Wanneer nodig (bijvoorbeeld als u op reis bent), mag een enkele Libmyris voorgevulde spuit
bewaard worden bij 20°C tot 25°C gedurende maximaal 14 dagen zorg ervoor dat de spuit
beschermd wordt tegen licht. Eenmaal uit de koelkast gehaald voor bewaring bij 20°C tot 25°C,
moet de spuit binnen de 14 dagen gebruikt worden of worden afgevoerd, ook als deze in de
koelkast wordt teruggelegd.
Schrijf de datum waarop de spuit voor de eerste keer uit de koelkast wordt gehaald op en de datum
waarna de spuit moet worden afgevoerd.
Gebruik dit geneesmiddel niet als de vloeistof troebel is, verkleurd is of vlokken of deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op
de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is adalimumab.
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, sucrose, polysorbaat 80, water voor injecties,
zoutzuur (voor pH aanpassing) en natriumhydroxide (voor pH aanpassing).
Hoe ziet Libmyris eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Libmyris 80 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit wordt geleverd als een steriele
oplossing van 80 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml conserveringsmiddelvrij oplosmiddel.
De Libmyris voorgevulde spuit is een glazen spuit die een oplossing van adalimumab bevat.
Elke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit verpakt in een blisterverpakking, met 1 alcoholdoekje.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 218
61118 Bad Vilbel
Duitsland
Fabrikant
Ivers-Lee CSM
Marie-Curie-Str.8
79539 Lörrach,
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
EG (Eurogenerics) NV
UAB ,,STADA Baltics'
Tél/Tel: +32 24797878
Tel: +370 52603926
Luxembourg/Luxemburg
STADA Bulgaria EOOD
EG (Eurogenerics) NV
Te.: +359 29624626
Tél/Tel: +32 4797878
Ceská republika
Magyarország
STADA PHARMA CZ s.r.o.
STADA Hungary Kft
Tel: +420 257888111
Tel.: +36 18009747
Danmark
Malta
STADA Nordic ApS
Pharma.MT Ltd
Tlf: +45 44859999
Tel: +356 21337008
Deutschland
Nederland
STADAPHARM GmbH
Centrafarm B.V.
Tel: +49 61016030
Tel.: +31 765081000
Eesti
Norge
UAB ,,STADA Baltics'
STADA Nordic ApS
Tel: +370 52603926
Tlf: +45 44859999
Österreich
STADA Arzneimittel AG
STADA Arzneimittel GmbH
: +30 2106664667
Tel: +43 136785850
España
Polska
Laboratorio STADA, S.L.
STADA Poland Sp. z.o o.
Tel: +34 934738889
Tel: +48 227377920
France
Portugal
Biogaran SAS
Stada, Lda.
Tél: +33 155724100
Tel: +351 211209870
Hrvatska
România
STADA d.o.o.
STADA M&D SRL
Tel: +385 13764111
Tel: +40 213160640
Ireland
Slovenija
Clonmel Healthcare Ltd.
Stada d.o.o.
Tel: +353 526177777
Tel: +386 15896710
Ísland
Slovenská republika
STADA Arzneimittel AG
STADA PHARMA Slovakia, s.r.o.
Sími: +49 61016030
Tel: +421 252621933
Italia
Suomi/Finland
EG SpA
STADA Nordic ApS, Suomen sivuliike
Tel: +39 028310371
Puh/Tel: +358 207416888
Sverige
STADA Arzneimittel AG
STADA Nordic ApS
: +30 2106664667
Tel: +45 44859999
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB ,,STADA Baltics'
STADA Arzneimittel AG
Tel: +370 52603926
Tel: +49 61016030
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Gebruiksaanwijzing
GEBRUIKSAANWIJZING
Libmyris (adalimumab) voorgevulde spuit
80 mg/0,8 ml oplossing voor injectie, voor subcutaan gebruik
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig door voordat u de Libmyris voorgevulde spuit voor
eenmalig gebruik gebruikt
Libmyris voorgevulde spuit
Vingergreep
Naalddop
Zuiger
Belangrijke informatie die u moet weten voordat u Libmyris voorgevulde spuit voor eenmalig
gebruik injecteert
Belangrijke informatie:
· Alleen voor subcutane injectie
· Gebruik de spuit
niet en bel uw zorgverlener of apotheker als de:
o oplossing troebel of verkleurd is of als er vlokken of deeltjes zichtbaar zijn
o uiterste houdbaarheidsdatum (EXP) is verstreken
o vloeistof bevroren is geweest (zelfs niet als deze weer ontdooid is) of in direct zonlicht
heeft gelegen
o voorgevulde spuit is gevallen of bekneld is geweest
· Laat de naalddop zitten tot vlak voor het injecteren. Houd Libmyris buiten het zicht en bereik
van kinderen.
· Zie rubriek 5 van de bijsluiter voor de instructie hoe u Libmyris voorgevulde spuit voor
eenmalig gebruik moet bewaren.
Voor het injecteren:
Uw zorgverlener moet u laten zien hoe u Libmyris voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik kunt
gebruiken voordat u deze voor het eerst gebruikt.
Gebruik van deze adalimumab spuit:
Zelfs als u in het verleden andere adalimumab-spuiten die op de markt zijn hebt gebruikt, lees dan de
instructies volledig door, zodat u begrijpt hoe u dit apparaat op de juiste manier kunt gebruiken
voordat u gaat injecteren.
Heeft u vragen over het gebruik van de Libmyris voorgevulde spuit?
Neem contact op met uw zorgverlener als u vragen heeft.
Voorbereiding voor het injecteren van Libmyris voorgevulde spuit
STAP 1: Haal de spuit uit de koelkast en laat de spuit gedurende 15-30 minuten opwarmen tot
20°C - 25°C
1.1 Haal Libmyris uit de koelkast (zie figuur A).
o Verwijder de grijze naalddop
niet totdat Libmyris 20°C tot 25°C heeft bereikt.
o Verwarm Libmyris
niet op een andere manier. Verwarm het bijvoorbeeld
niet in een magnetron of in
heet water.
o Gebruik
de voorgevulde spuit
niet als de vloeistof bevroren is geweest (zelfs niet als deze weer
ontdooid is).
Figuur A
1530
Min.
Figuur B
STAP 2: Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum en de injectievloeistof
2.1 Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (zie figuur C).
o Gebruik de voorgevulde spuit
niet als de uiterste houdbaarheidsdatum (EXP) is
verstreken.
2.2 Controleer de vloeistof in de spuit om er zeker van te zijn dat die helder en kleurloos is (figuur C).
o Gebruik de spuit
niet en bel uw zorgverlener of apotheker als: de vloeistof troebel is,
verkleurd is of als er vlokken of deeltjes in zitten.
Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum en
de injectievloeistof
EXP: MM/JJJJ
Figuur C
STAP 3: Leg alle artikelen klaar en was de handen
3.1 Plaats het volgende op een schoon, plat oppervlak (zie figuur D):
o 1 voorgevulde spuit en alcoholdoekje voor eenmalig gebruik.
o 1 wattenbolletje of gaasje (niet inbegrepen).
o Veilige naaldencontainer (niet inbegrepen). Zie stap 9.
3.2 Was en droog uw handen (zie figuur E).
Alcohol
doekje
Figuur D
Figuur E
Het injecteren met Libmyris voorgevulde spuit
STAP 4: Kies en reinig de injectieplaats
4.1 Kies een injectieplaats (zie figuur F):
o Aan de voorkant van uw bovenbeen of
o Uw buik op tenminste 5 cm van uw navel.
o Op een andere plaats dan uw laatste injectieplaats (ten minste 3 cm van de laatste
injectieplaats).
4.2 Veeg de injectieplaats in een draaiende beweging schoon met het alcoholdoekje (zie figuur G).
o Injecteer niet door kleding heen.
o Injecteer niet in een gebied waar de huid zeer doet, blauwe plekken vertoont, rood
gekleurd is, hard is, littekens heeft, striae heeft of gebieden met psoriasis heeft.
Figuur F
Figuur G
5.1 Houd de voorgevulde spuit in één hand (zie figuur H).
5.2 Trek de naalddop voorzichtig recht eraf met de andere hand (zie figuur H).
o Gooi de naalddop weg.
o Plaats de dop niet opnieuw op de naald.
o Raak de naald niet aan met uw vingers en laat de naald nergens mee in aanraking komen.
o Houd de voorgevulde spuit met de naald naar boven gericht. Mogelijk ziet u lucht in de
voorgevulde spuit. Duw de zuiger langzaam naar binnen om de lucht door de naald naar
buiten te duwen.
o U kunt een druppel vloeistof aan het einde van de naald zien. Dit is normaal.
Figuur H
STAP 6: Pak de spuit vast en knijp in de huid
6.1 Houd de voorgevulde spuit in één hand tussen duim en wijsvinger, als een potlood (zie figuur I).
Trek de zuiger op geen enkel moment terug.
6.2 Knijp voorzichtig met uw andere hand in het gebied van de gereinigde huid van uw injectieplaats
(buik of bovenbeen) (zie figuur J). Houd de huid stevig vast.
Figuur I
Figuur J
STAP 7: Injecteer het geneesmiddel
7.1 Steek de naald met een snelle, dartachtige beweging in een hoek van ongeveer 45 graden in de
samengeknepen huid (zie figuur K).
o Als de naald erin zit, laat u de huid los.
7.2 Duw de zuiger langzaam helemaal naar beneden totdat alle vloeistof is geïnjecteerd en de
voorgevulde spuit leeg is (zie figuur L).
buik
of
bovenbeen
Figuur K
Figuur L
STAP 8: Laat de voorgevulde spuit naald uit de huid komen
8.1 Laat de zuiger langzaam los. De zuiger beweegt met uw vinger omhoog en trekt de naald vanuit de
injectieplaats in de naaldbeschermer (zie figuur M).
uw arts, apotheker of verpleegkundige als u denkt dat u geen volledige dosis heeft
gegeven.
o Het is normaal om een veer rond de zuigerstang te zien als de naald is ingetrokken.
8.2 Druk na het voltooien van de injectie het wattenbolletje of gaasje op de huid op de injectieplaats.
o
Niet wrijven.
o Een kleine bloeding op de injectieplaats is normaal.
Figuur M
Het weggooien van Libmyris voorgevulde spuit
STAP 9: Gooi de gebruikte spuit in een naaldencontainer
9.1 Plaats uw gebruikte naalden, spuiten en scherpe voorwerpen direct na gebruik in een
naaldencontainer (zie figuur N).
o Gooi losse naalden en spuiten
niet in de vuilnisbak
9.2 De naalddop, het alcoholdoekje, het wattenbolletje of gaasje en de verpakking kunnen in de
vuilnisbak worden gegooid.
Figuur N
· Als u geen speciale container voor scherpe artikelen heeft, kunt u een huishoudelijke container
gebruiken die:
o gemaakt is van een stevig kunststof,
o kan worden gesloten met een nauwsluitende, lekbestendige deksel, waar scherpe artikelen
niet doorheen kunnen steken
o rechtop en stabiel staat tijdens gebruik,
o lekbestendig is, en
o correct geëtiketteerd om te waarschuwen voor gevaarlijk afval in de container.
Wanneer uw naaldencontainer bijna vol is, moet u uw lokale voorschriften volgen om op de juiste
manier uw naaldencontainer te vernietigen.
Gooi uw gebruikte naaldencontainer
niet in de vuilnisbak. Gebruik uw gebruikte naaldencontainer
niet opnieuw.
Als u vragen heeft, neem dan contact op met uw zorgverlener voor hulp.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
