Je bent hier:

Lifmior 50 mg

Lees de ervaringen met Lifmior 50 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

tre

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe

veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden

verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van

bijwerkingen.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

LIFMIOR 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 25 mg etanercept.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie).

Het poeder is wit. Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof.

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

4.1

Reumatoïde artritis

LIFMIOR in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met

matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op ‘disease-modifying

antirheumatic drugs’, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.

LIFMIOR kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten

opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt

ervaren.

LIFMIOR is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde

artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.

Het is gebleken dat LIFMIOR, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de

progressiesnelheid van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgenonderzoek gemeten

wordt, reduceert en het lichamelijk functioneren verbetert.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Etanercept is een humaan tumornecrosefactorreceptor-p75 Fc-fusie-eiwit geproduceerd met

recombinant-DNA-techniek in een zoogdierexpressiesysteem van het Chinese hamsterovarium.

Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat via genetische manipulatie tot stand komt door

fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humane tumornecrosefactorreceptor-2

(TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1. Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel,

- en CH

-regionen, maar niet de CH

-regio van IgG1. Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft

een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton. De specifieke activiteit van etanercept is

1,7 x 10

eenheden/mg.

tre

Juveniele idiopathische artritis

Behandeling van polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij kinderen

en adolescenten vanaf 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op methotrexaat of

methotrexaat niet verdroegen.

Behandeling van arthritis psoriatica bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende respons

hebben gehad op methotrexaat of die methotrexaat niet verdroegen.

Behandeling van enthesitis-gerelateerde artritis bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende

respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele therapie niet verdroegen.

LIFMIOR is niet bestudeerd bij kinderen jonger dan 2 jaar.

Axiale spondyloartritis

Spondylitis ankylopoetica (SA)

Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op

conventionele therapie ontoereikend was.

Niet-radiografische axiale spondyloartritis

Behandeling van volwassenen met ernstige niet-radiografische axiale spondyloartritis met objectieve

verschijnselen van ontsteking zoals aangegeven door een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of

met magnetische kernspinresonantie (MRI), die een ontoereikende respons hebben gehad op niet-

steroïdale ontstekingsremmers (non-steroidal

anti-inflammatory drugs

- NSAID’s).

Plaque psoriasis

Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of

een intolerantie of een contra-indicatie voor, andere systemische therapie waaronder ciclosporine,

methotrexaat of psoralenen en ultraviolet-A licht (PUVA) (zie rubriek 5.1).

Plaque psoriasis bij kinderen

Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar met

onvoldoende controle door, of intolerantie voor, andere systemische therapieën of fototherapieën.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Behandeling met LIFMIOR dient te worden begonnen door en onder de begeleiding te blijven van

artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische

artritis, arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, niet-radiografische axiale spondyloartritis,

plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen. Aan met LIFMIOR behandelde patiënten dient een

‘Patiëntenwaarschuwingskaart’ te worden gegeven.

LIFMIOR is beschikbaar in sterktes van 10, 25 en 50 mg.

Dosering

Reumatoïde artritis

De aanbevolen dosering is 25 mg LIFMIOR, tweemaal per week toegediend. Ook 50 mg LIFMIOR,

eenmaal per week toegediend, is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).

Arthritis psoriatica

Behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassenen bij wie de respons op

eerdere ‘disease-modifying antirheumatic drug’-therapie onvoldoende is gebleken. LIFMIOR heeft

laten zien dat het het lichamelijk functioneren van patiënten met arthritis psoriatica verbetert en de

snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgenonderzoek,

vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.

tre

Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en niet-radiografische axiale spondyloartritis

De aanbevolen dosering is 25 mg LIFMIOR, tweemaal per week toegediend, of 50 mg LIFMIOR

eenmaal per week toegediend.

Beschikbare gegevens suggereren dat voor alle bovengenoemde indicaties een klinische respons

gewoonlijk binnen 12 behandelweken wordt bereikt. Indien een patiënt niet reageert binnen dit

tijdsbestek dient een vervolgbehandeling zorgvuldig te worden overwogen.

Plaque psoriasis

De aanbevolen dosering is 25 mg LIFMIOR, tweemaal per week toegediend, of 50 mg, eenmaal per

week toegediend. Als alternatief kan voor maximaal 12 weken tweemaal per week 50 mg gebruikt

worden, indien nodig gevolgd door een dosering van 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per

week. De behandeling met LIFMIOR dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot

maximaal 24 weken. Voortdurende behandeling na 24 weken kan geschikt zijn voor sommige

volwassen patiënten (zie rubriek 5.1). De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12

weken geen respons vertonen. Als herhalingsbehandeling met LIFMIOR geïndiceerd is, dient de

bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden. De dosis dient 25 mg tweemaal

per week of 50 mg eenmaal per week te zijn.

Bijzondere populaties

Nier- en leverfunctiestoornissen

Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk.

Ouderen

Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als

voor volwassenen in de leeftijd van 18 – 64 jaar.

Pediatrische patiënten

Juveniele idiopathische artritis (JIA)

De aanbevolen dosering is 0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis), tweemaal per week

gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses, of 0,8 mg/kg (tot een

maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week gegeven.

Het stoppen van de behandeling dient overwogen te worden bij patiënten die geen respons laten zien

na 4 maanden.

De injectieflacon met 10 mg kan geschikter zijn voor toediening aan kinderen met JIA die een

lichaamsgewicht van minder dan 25 kg hebben.

Er zijn geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen van 2 en 3 jaar oud. Beperkte

veiligheidsdata uit een patiëntenregister suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij kinderen van

2 en 3 jaar oud, die eenmaal per week 0,8 mg/kg subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met

dat bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).

Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van LIFMIOR bij kinderen jonger dan 2 jaar in de

indicatie juveniele idiopathische artritis.

Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 6 jaar en ouder)

De aanbevolen dosering is 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week

gedurende maximaal 24 weken. De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12

weken geen respons vertonen.

Wanneer een herhalingsbehandeling met LIFMIOR geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn

voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden. De dosering dient 0,8 mg/kg (tot een

maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week te zijn.

tre

Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van LIFMIOR bij kinderen jonger dan 6 jaar in de

indicatie plaque psoriasis.

Wijze van toediening

LIFMIOR wordt toegediend door middel van een subcutane injectie. LIFMIOR poeder voor oplossing

dient vóór gebruik gereconstitueerd te worden in 1 ml oplosmiddel (zie rubriek 6.6).

4.3

Contra-indicaties

Sepsis of een risico op sepsis.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve

schimmelinfecties, listeriosis en legionellose, zijn bij gebruik van LIFMIOR gemeld (zie rubriek 4.8).

Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels, virussen en parasieten

(inclusief

Protozoa).

In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische

infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden. Bij het

evalueren van patiënten voor infecties dient rekening te worden gehouden met het risico van de

patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycose).

Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met

LIFMIOR dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden. De toediening van LIFMIOR dient gestaakt te

worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt. De veiligheid en werkzaamheid

van LIFMIOR bij patiënten met chronische infecties zijn niet geëvalueerd. Artsen dienen

voorzichtigheid in acht te nemen als zij het gebruik van LIFMIOR overwegen bij patiënten met een

voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een

predispositie kunnen vormen voor infecties, zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.

Tuberculose

Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extrapulmonaire tuberculose

gemeld bij patiënten die met LIFMIOR werden behandeld.

Voor aanvang van de behandeling met LIFMIOR dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op

zowel actieve als inactieve (‘latente’) tuberculose. Deze controle dient een gedetailleerde anamnese

met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en

Infecties

Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met LIFMIOR op infecties te worden

gecontroleerd, met inachtneming van de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept die

ongeveer 70 uur is (bereik: 7 tot 300 uur).

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verhogen, dienen de merknaam en het

partijnummer van het toegediende product duidelijk te worden gedocumenteerd (of vermeld) in het

patiëntendossier.

Behandeling met LIFMIOR mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met

inbegrip van chronische of gelokaliseerde infecties.

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

tre

Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde LIFMIOR-

injectieflacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, ‘Instructies voor het klaarmaken en het

toedienen van een LIFMIOR-injectie’.

eerdere en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten. Bij alle patiënten dienen de

geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals de tuberculinehuidtest en een borstkasröntgenfoto

(lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen de uitslag van deze

onderzoeken op de ‘Patiëntenwaarschuwingskaart’ te noteren. Voorschrijvers worden herinnerd aan

de kans op valsnegatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of

immuungecompromitteerde patiënten.

Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met LIFMIOR niet begonnen worden.

Als inactieve (‘latente’) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculosebehandeling voor

latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met LIFMIOR te beginnen, en in

overeenstemming met lokale aanbevelingen. In deze situatie dient de voordeel/risicobalans van

LIFMIOR-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.

Verergering van hepatitis C

Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die LIFMIOR kregen. LIFMIOR dient

met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C.

Gelijktijdige behandeling met anakinra

Gelijktijdige toediening van LIFMIOR en anakinra is in verband gebracht met een groter risico op

ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen LIFMIOR. Er is geen klinisch

voordeel aangetoond van deze combinatie. Daarom wordt gecombineerd gebruik van LIFMIOR en

anakinra afgeraden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Gelijktijdige behandeling met abatacept

In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en LIFMIOR tot een toename van

de incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;

dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Allergische reacties

Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van LIFMIOR zijn vaak gemeld. De

allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden. Als

een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de behandeling met LIFMIOR

onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.

Immunosuppressie

Bij TNF-antagonisten, waaronder LIFMIOR, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer

tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de

Hepatitis B-reactivering

Bij patiënten die eerder met het hepatitis B-virus (HBV) geïnfecteerd zijn en gelijktijdig TNF-

antagonisten hadden gekregen, inclusief LIFMIOR, is reactivering van hepatitis B gemeld. Hieronder

vallen meldingen van reactivering van hepatitis B bij patiënten die anti-HBc-positief waren maar

HBsAg-negatief. Patiënten moeten worden getest op een HBV-infectie voordat de therapie met

LIFMIOR wordt gestart. Bij patiënten die positief getest zijn voor een HBV-infectie, wordt

aanbevolen om een arts met ervaring in de behandeling van hepatitis B te raadplegen.Voorzichtigheid

dient te worden betracht bij het toedienen van LIFMIOR bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met

HBV. Deze patiënten moeten gecontroleerd worden op verschijnselen en symptomen van actieve

HBV-infectie, gedurende de gehele therapie en gedurende een aantal weken na beëindiging van de

therapie. Adequate gegevens van de behandeling van patiënten met HBV met antivirale therapie in

combinatie met therapie met TNF-antagonisten zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die een HBV-

infectie ontwikkelen, moet LIFMIOR worden gestopt en effectieve antivirale therapie met geschikte

ondersteunende behandeling worden gestart.

Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als

verschijnselen/symptomen duidend op tuberculose (bijv. aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies,

lage koorts) optreden tijdens of na LIFMIOR-behandeling.

tre

cellulaire immuunrespons moduleert. In een onderzoek van 49 volwassen patiënten met reumatoïde

artritis die behandeld werden met LIFMIOR was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type

overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van

effectorcelpopulaties.

Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella en verschijnselen en

symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen. Patiënten met een significante

blootstelling aan varicellavirus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van LIFMIOR en

profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobuline dient voor hen te worden

overwogen.

De veiligheid en werkzaamheid van LIFMIOR voor patiënten met immunosuppressie zijn niet

geëvalueerd.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

Vaste en hematopoëtische maligniteiten (huidkankers uitgezonderd)

Tijdens de postmarketingperiode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder

borst- en longcarcinomen en lymfomen) (zie rubriek 4.8).

In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen

van lymfomen waargenomen bij de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met

de controlepatiënten. Het voorkomen hiervan was echter zeldzaam en de follow-upperiode van de

placebopatiënten was korter dan die van patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist. Er

zijn postmarketinggevallen gemeld van leukemie bij patiënten die werden behandeld met TNF-

antagonisten. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie bij patiënten met

reumatoïde artritis met langdurende, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico

compliceert.

Gebaseerd op de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie

of andere hematopoëtische of vaste maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met een TNF-

antagonist niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer een

behandeling met TNF-antagonisten wordt overwogen voor patiënten met een voorgeschiedenis van

maligniteiten of wanneer voortzetting van de behandeling wordt overwogen bij patiënten die een

maligniteit ontwikkelen.

Postmarketing zijn er maligniteiten, enkele fataal, gemeld bij kinderen, adolescenten en jonge

volwassenen (tot een leeftijd van 22 jaar) die zijn behandeld met TNF-antagonisten (bij de start van

de behandeling ≤ 18 jaar oud), waaronder LIFMIOR. Ongeveer de helft van de gevallen betrof

lymfomen. De andere gevallen representeerden een variëteit van verschillende maligniteiten

waaronder zeldzame maligniteiten die vooral geassocieerd worden met immunosuppressie. Een risico

van de ontwikkeling van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die zijn behandeld met TNF-

antagonisten kan niet worden uitgesloten.

Huidkankers

Melanoom en niet-melanoma huidkanker (NMHK) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld

met TNF-antagonisten, waaronder LIFMIOR. Postmarketinggevallen van Merkelcelcarcinoom zijn

zeer zelden gemeld bij patiënten die behandeld worden met LIFMIOR. Het wordt aanbevolen om

periodiek huidonderzoek te verrichten bij alle patiënten, in het bijzonder bij hen die een verhoogd

risico hebben op huidkanker.

Bij de gecombineerde resultaten van gecontroleerde klinische onderzoeken, werden meer gevallen van

NMHK waargenomen bij patiënten die LIFMIOR kregen vergeleken met de controlepatiënten, vooral

bij patiënten met psoriasis.

tre

Neurologische aandoeningen

Er zijn zelden meldingen geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS bij patiënten die

behandeld zijn met LIFMIOR (zie rubriek 4.8). Daarnaast zijn er zeldzame meldingen geweest van

perifere demyeliniserende polyneuropathieën (inclusief Guillain-Barré-syndroom, chronische

inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, demyeliniserende polyneuropathie en multifocale

motorische neuropathie). Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn gedaan naar het effect van

LIFMIOR-therapie bij patiënten met multipele sclerose, hebben klinische onderzoeken met andere

TNF-antagonisten bij patiënten met multipele sclerose een verhoogde activiteit van de ziekte laten

zien. Een zorgvuldige afweging, inclusief een neurologische beoordeling, van de voordelen van

behandeling tegen de risico’s wordt aanbevolen indien LIFMIOR wordt voorgeschreven aan patiënten

met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte, of aan patiënten waarvan wordt gedacht

dat ze een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.

Combinatietherapie

In een twee jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis,

resulteerde de combinatie van LIFMIOR met methotrexaat niet in onverwachte

veiligheidsbevindingen en het veiligheidsprofiel van LIFMIOR in combinatie met methotrexaat was

gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in onderzoeken met alleen LIFMIOR of alleen

methotrexaat. Langetermijnonderzoeken om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de

gang. De veiligheid van LIFMIOR op lange termijn in combinatie met andere ‘disease-modifying

antirheumatic drugs’ (DMARD’s) is niet vastgesteld.

Het gebruik van LIFMIOR in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de

behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.

Nier- en leverfunctiestoornissen

Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten

met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk. De klinische ervaring bij zulke patiënten is

beperkt.

Hematologische reacties

Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met

een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met LIFMIOR. Voorzichtigheid

dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met LIFMIOR die een voorgeschiedenis

hebben van bloeddyscrasieën. Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat zij

onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen als de patiënt verschijnselen en symptomen

ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasieën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe

plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij LIFMIOR gebruiken. Deze patiënten dienen dringend

onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasieën worden bevestigd,

dient het gebruik van LIFMIOR te worden beëindigd.

tre

Vorming van auto-antilichamen

Behandeling met LIFMIOR zou kunnen resulteren in de vorming van auto-immuunantilichamen (zie

rubriek 4.8).

Vaccinaties

Levende vaccins dienen niet samen met LIFMIOR te worden gegeven. Er zijn geen gegevens

beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die

LIFMIOR krijgen. In een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij

volwassen patiënten met arthritis psoriatica kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken

polysacharidevaccin in week 4. In dit onderzoek waren de meeste patiënten met arthritis psoriatica die

LIFMIOR kregen in staat om een effectieve B-celimmuunrespons tegen

pneumokokkenpolysacharidevaccin te genereren, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en

enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen

LIFMIOR kregen. De klinische significantie hiervan is onbekend.

Speciale patiëntgroepen

Ouderen

In de fase III-onderzoeken met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica

werden er geen verschillen waargenomen met betrekking tot bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en

ernstige infecties tussen patiënten van 65 jaar of ouder die LIFMIOR kregen en jongere patiënten.

Voorzichtigheid dient echter in acht genomen te worden bij het behandelen van ouderen en er dient in

het bijzonder gelet te worden op het optreden van infecties.

Pediatrische patiënten

Vaccinaties

Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, pediatrische patiënten alle immunisaties zoals die

overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met

LIFMIOR-therapie (zie ‘Vaccinaties’ hierboven).

Inflammatoire darmziekten (IBD) en uveïtis bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (JIA)

Er zijn meldingen geweest van IBD en uveïtis bij JIA-patiënten tijdens de behandeling met LIFMIOR

(zie rubriek 4.8).

Hypoglykemie bij patiënten die worden behandeld voor diabetes

Er zijn meldingen geweest van hypoglykemie na initiatie van LIFMIOR bij patiënten die medicatie

voor diabetes krijgen met als gevolg daarvan een noodzakelijke vermindering van anti-diabetische

medicatie bij enkele van deze patiënten.

Wegener-granulomatose

Een placebogecontroleerd onderzoek, waarin 89 volwassen patiënten met LIFMIOR werden

behandeld naast de standaardtherapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en

glucocorticoïden) voor een mediane duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat LIFMIOR een

effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatose. De incidentie van verscheidene typen van

non-cutane maligniteiten was significant hoger bij patiënten die met LIFMIOR behandeld werden dan

in de controlegroep. LIFMIOR wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-

granulomatose.

Alcoholische hepatitis

In een gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase II-onderzoek met 48 gehospitaliseerde patiënten die

werden behandeld met LIFMIOR of placebo voor matige tot ernstige alcoholische hepatitis, was

LIFMIOR niet effectief en de mortaliteit bij patiënten die werden behandeld met LIFMIOR was

significant hoger na 6 maanden. Dientengevolge dient LIFMIOR niet gebruikt te worden bij patiënten

voor de behandeling van alcoholische hepatitis. Artsen dienen zorgvuldigheid te betrachten wanneer

zij LIFMIOR gebruiken bij patiënten die ook matige tot ernstige alcoholische hepatitis hebben.

tre

Congestief hartfalen

Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer LIFMIOR wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief

hartfalen (CHF) lijden. Er zijn postmarketingmeldingen geweest van verergering van CHF, met en

zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die LIFMIOR gebruikten. Er zijn ook

zeldzame (< 0,1%) meldingen geweest van nieuw optreden van CHF, waaronder CHF bij patiënten

zonder reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Sommige van deze patiënten waren onder de

50 jaar. Twee grote klinische trials waarin het gebruik van LIFMIOR bij de behandeling van CHF

werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid. Hoewel er

geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een

mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die behandeling met LIFMIOR was

toegewezen.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddelinteracties

waargenomen in onderzoek met methotrexaat, digoxine of warfarine.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen het gebruik van geschikte anticonceptie te overwegen om

zwangerschap te voorkomen tijdens behandeling met LIFMIOR en gedurende drie weken na het

stoppen van de behandeling.

Zwangerschap

Ontwikkelingstoxiciteitonderzoeken die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen

van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept. De effecten

van etanercept op de zwangerschapsuitkomsten zijn onderzocht in twee observationele

cohortonderzoeken. Een hoger percentage ernstige geboorteafwijkingen werd waargenomen in één

observationeel onderzoek dat zwangerschappen vergeleek waarin de vrouw in het eerste trimester was

blootgesteld aan etanercept (n=370), met zwangerschappen waarin de vrouw niet was blootgesteld aan

etanercept of andere TNF-antagonisten (n=164) (aangepaste oddsratio 2,4, 95%-BI: 1,0-5,5). De typen

ernstige geboorteafwijkingen kwamen overeen met de meest gemelde in de algemene populatie en er

is geen specifiek patroon van afwijkingen geconstateerd. Er werd geen verandering waargenomen in

de mate van voorkomen van miskramen, doodgeboorten of kleine misvormingen. In een

observationeel registeronderzoek dat uitgevoerd werd in meerdere landen, werd het risico van

nadelige zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die in de eerste 90 dagen van hun zwangerschap

waren blootgesteld aan etanercept (n=425) vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan

niet-biologische geneesmiddelen (n=3497). In dit onderzoek werd geen verhoogd risico op ernstige

Non-interacties

Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van LIFMIOR samen met

glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïdale ontstekingsremmers (non-

steroidal anti-inflammatory drugs

- NSAID’s), analgetica of methotrexaat. Zie rubriek 4.4 voor

vaccinatieadvies.

Gelijktijdige behandeling met sulfasalazine

In een klinische onderzoek van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen,

waaraan LIFMIOR was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatiegroep een statistisch

significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld

werden met alleen LIFMIOR of sulfasalazine. De klinische significantie van deze interactie in

onbekend. Artsen dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij een combinatietherapie met

sulfasalazine overwegen.

Gelijktijdige behandeling met abatacept

In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en LIFMIOR tot een toename van

de incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;

dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

tre

Gelijktijdige behandeling met anakinra

Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met LIFMIOR en anakinra werd een hoger

percentage ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met LIFMIOR, of

alleen met anakinra behandeld werden (historische data).

Bovendien werd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten die al

methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met LIFMIOR en anakinra, een hoger aantal

ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen

behandeld werden met LIFMIOR (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Er is geen klinisch voordeel aangetoond

van de combinatie LIFMIOR en anakinra en deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen.

geboorteafwijkingen waargenomen (ongecorrigeerde oddsratio [OR] = 1,22, 95%-BI: 0,79-1,90;

gecorrigeerde OR = 0,96, 95%-BI: 0,58-1,60 na correctie voor land, aandoening van de moeder,

vergeleken met vergelijkbare controlepopulatie, leeftijd van de moeder en roken tijdens de vroege

zwangerschap). Dit onderzoek toonde ook geen verhoogde risico’s op kleine geboorteafwijkingen,

vroeggeboorten, doodgeboorten of infecties in het eerste levensjaar bij zuigelingen van vrouwen die

waren blootgesteld aan etanercept tijdens de zwangerschap. LIFMIOR dient alleen te worden gebruikt

tijdens de zwangerschap als dit echt noodzakelijk is.

Etanercept passeert de placenta en is gedetecteerd in het serum van zuigelingen van vrouwelijke

patiënten behandeld met LIFMIOR tijdens de zwangerschap. De klinische impact hiervan is

onbekend. Bij zuigelingen kan het risico op infectie echter verhoogd zijn. Toediening van levende

vaccins aan zuigelingen gedurende 16 weken nadat de moeder de laatste dosis LIFMIOR toegediend

heeft gekregen, wordt over het algemeen niet aanbevolen.

Vruchtbaarheid

Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op

vruchtbaarheid en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het bijwerkingenprofiel

De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling,

jeuk, rood worden en bloeding op de punctieplaats), infecties (waaronder bovensteluchtweginfecties,

bronchitis, blaasontsteking en huidinfecties), allergische reacties, vorming van auto-antilichamen,

jeuk en koorts.

Ernstige bijwerkingen zijn ook gerapporteerd voor LIFMIOR. TNF-antagonisten, zoals LIFMIOR,

hebben effect op het immuunsysteem en hun gebruik kan de afweer van het lichaam tegen infecties en

kanker beïnvloeden. Ernstige infecties komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten behandeld met

LIFMIOR. Meldingen betroffen ook fatale en levensbedreigende infecties en sepsis. Verschillende

maligniteiten zijn ook gerapporteerd tijdens het gebruik van LIFMIOR, waaronder borstkanker,

longkanker, huidkanker en lymfeklierkanker (lymfoom).

Ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties zijn ook gerapporteerd. Deze

omvatten zeldzame meldingen van pancytopenie en zeer zeldzame meldingen van aplastische anemie.

Centrale en perifere demyeliniserende aandoeningen zijn zelden, respectievelijk zeer zelden

waargenomen tijdens het gebruik van LIFMIOR. Er zijn zeldzame meldingen geweest van lupus,

lupus-gerelateerde aandoeningen en vasculitis.

Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm

De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische

onderzoeken met volwassenen en op post-marketingervaring.

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen

om machines te bedienen.

Borstvoeding

Het is gerapporteerd dat etanercept wordt uitgescheiden in de moedermelk na subcutane toediening. In

zogende ratten, na subcutane toediening, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het

serum van de rattenjongen. Omdat immunoglobulinen, evenals vele andere geneesmiddelen, in de

moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf

de behandeling met LIFMIOR te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor

het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.

tre

Binnen de systeem/orgaanklassen zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (aantal patiënten dat

wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën:

zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000);

zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Systeem/orgaan

klasse

Zeer vaak

≥ 1/10

Vaak

≥ 1/100,

< 1/10

Soms

≥ 1/1.000, < 1/100

Zelden

≥ 1/10.000,

< 1/1.000

Zeer

zelden

< 1/10.000

Frequentie niet

bekend

(kan met de

beschikbare

gegevens niet

worden

bepaald)

Hepatitis B-

reactivering,

listeria

Immuunsysteem

aandoeningen

Oogaandoeninge

Zenuwstelselaan

doeningen

Allergische

reacties (zie

Huid- en

onderhuidaan

doeningen),

auto-

antilichaamvo

rming*

Vasculitis

(waaronder

antineutrofielen-

cytoplasma-

antilichaamgeassoci

eerde vasculitis)

Uveïtis, scleritis

Neoplasmata,

benigne,

maligne en niet-

gespecificeerd

(inclusief cysten

en poliepen)

Bloed- en

lymfestelselaand

oeningen

Trombocytopenie,

anemie, leukopenie,

neutropenie

Pancytopenie*

Ernstige

allergische/anafylacti

sche reacties

(waaronder angio-

oedeem,

bronchospasme),

sarcoïdose

Demyelinisatie van

het CZS wijzend op

multipele sclerose of

gelokaliseerde

demyeliniserende

aandoeningen, zoals

neuritis optica en

myelitis transversa

(zie rubriek 4.4),

perifere

demyelinisatie,

waaronder Guillain-

Barré-syndroom,

chronische

inflammatoire

demyeliniserende

polyneuropathie,

demyeliniserende

polyneuropathie en

multifocale

motorische

neuropathie (zie

rubriek 4.4),

epileptische aanval

Niet-melanome

huidkankers* (zie

rubriek 4.4)

Aplastische

anemie*

tre

Infecties en

parasitaire

aandoeningen

Infectie

(waaronder

bovenstelu

chtweginfe

ctie,

bronchitis,

cystitis,

huidinfecti

e)*

Ernstige infecties

(waaronder

pneumonie,

cellulitis, artritis

bacterieel, sepsis en

parasitaire infectie)*

Tuberculose,

opportunistische

infectie (waaronder

invasieve schimmel-,

Protozoa-,

bacteriële,

atypische

mycobacteriële,

virale infecties en

Legionella)*

Maligne melanoom

(zie rubriek 4.4),

lymfoom, leukemie

Merkelcelcarcin

oom (zie

rubriek 4.4)

Histiocytose

hematofaag

(macrofaagactiv

atiesyndroom)*

Verergering van

symptomen van

dermatomyositis

Systeem/orgaan

klasse

Zeer vaak

≥ 1/10

Vaak

≥ 1/100,

< 1/10

Soms

≥ 1/1.000, < 1/100

Zelden

≥ 1/10.000,

< 1/1.000

Zeer

zelden

< 1/10.000

Frequentie niet

bekend

(kan met de

beschikbare

gegevens niet

worden

bepaald)

Hartaandoeninge

Ademhalingsstel

sel-, borstkas- en

mediastinumaan

doeningen

Lever- en

galaandoeningen

Huid- en

onderhuidaando

eningen

Verergering van

congestief hartfalen

(zie rubriek 4.4)

Reacties

Pyrexie

op de

injectiepla

ats

(waaronder

bloeding,

blauwe

plekken,

erytheem,

jeuk, pijn,

zwelling)*

*Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen hieronder

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

Honderdnegenentwintig (129) nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij

4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met LIFMIOR

gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met LIFMIOR

in combinatie met methotrexaat tijdens het 2 jaar durend actief-gecontroleerd onderzoek. De

waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting

voor de bestudeerde populatie. Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische

onderzoeken die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met LIFMIOR behandelde patiënten met arthritis

psoriatica omvatten. In klinische onderzoeken die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met

351 patiënten met spondylitis ankylopoetica werden 6 maligniteiten gemeld onder de met LIFMIOR

behandelde patiënten. In een groep van 2711 patiënten met plaque psoriasis die met LIFMIOR

behandeld werden in dubbelblinde en open-labelonderzoeken van maximaal 2,5 jaar werden 30

maligniteiten en 43 niet-melanoma huidkankers gemeld.

Algemene

aandoeningen en

toedieningsplaat

sstoornissen

Skeletspierstelse

l- en

bindweefselaand

oeningen

Cutane lupus

erythematosus,

subacute cutane

lupus erythematosus,

lupusachtig

syndroom

Pruritus,uitsla

Verhoogde

leverenzymen*

Angio-oedeem,

psoriasis

(waaronder nieuwe

of erger wordende

pustuleuze,

voornamelijk op de

handpalmen en de

voetzolen),

urticaria,

psoriasiforme

huiduitslag

Nieuw ontstaan van

congestief hartfalen

(zie rubriek 4.4)

Interstitiële

longaandoening

(waaronder

pneumonitis en

longfibrose)*

Auto-

immuunhepatitis*

Stevens-Johnson-

syndroom, cutane

vasculitis (waaronder

overgevoeligheidsvas

culitis), erythema

multiforme,

lichenoïde reacties

Toxische

epidermale

necrolyse

tre

In een groep van 7416 met LIFMIOR behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis,

arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en psoriasis werden 18 lymfomen gemeld.

Tijdens de postmarketingperiode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten

(waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).

Reacties op de plaats van injectie

Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische aandoeningen die met LIFMIOR werden

behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% vs. 9%).

Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand. De gemiddelde duur

was ongeveer 3 tot 5 dagen. Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met

LIFMIOR behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die

wel behandeld werden, kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden of orale antihistaminica.

Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die

werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, tezamen met

een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties. Deze reacties waren in

het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.

Ernstige infecties

In placebogecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties

(fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica)

waargenomen. Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met

LIFMIOR behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden. Deze bestonden uit abces (op

verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis,

endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenzweer, mondinfectie,

osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis,

huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie. In het twee jaar durend actief

gecontroleerd onderzoek waarin patiënten werden behandeld met alleen LIFMIOR, of alleen

methotrexaat of met LIFMIOR in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties

gelijk in de verschillende behandelingsgroepen. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de

combinatie van LIFMIOR en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd percentage

infecties.

Er waren geen verschillen in infectiepercentages tussen patiënten die behandeld werden met

LIFMIOR en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebogecontroleerde

onderzoeken die tot 24 weken duurden. Ernstige infecties die de met LIFMIOR behandelde patiënten

ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis,

appendicitis, streptokokkenfasciitis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces. In de

dubbelblinde en open-label arthritis psoriatica-onderzoeken meldde 1 patiënt een ernstige infectie

(pneumonie).

Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van LIFMIOR; gemelde pathogenen

waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder

M. tuberculosis),

virussen en schimmels.

Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met

LIFMIOR bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een

voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis (zie

rubriek 4.4). Behandeling met LIFMIOR zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met

vastgestelde sepsis.

Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met LIFMIOR, inclusief invasieve schimmel-,

parasitaire (inclusief protozoale), virale (waaronder herpes zoster), bacteriële (inclusief

Listeria

Legionella)

en atypische mycobacteriële infecties. In een gepoolde dataset van klinische onderzoeken

In gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met plaque psoriasis ontwikkelde ongeveer 13,6% van de

met LIFMIOR behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 3,4% van de

met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.

tre

was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die LIFMIOR

kregen. De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100

patiëntjaren. In postmarketingervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports

van opportunistische infecties uit invasieve schimmelinfecties. De meest voorkomende gerapporteerde

invasieve schimmelinfecties omvatten

Candida, Pneumocystis, Aspergillus

Histoplasma.

Invasieve

schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die

opportunistische infecties ontwikkelden. De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst

was bij patiënten met

Pneumocystis

pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en

aspergillose (zie rubriek 4.4).

Auto-antilichamen

Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen. Van de

patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA) was

het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (1:40) hoger bij de met LIFMIOR

behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo behandelde patiënten (5%). Het percentage

patiënten dat nieuwe positieve anti-ds-DNA-antilichamen ontwikkelde was ook groter met radio-

immuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met LIFMIOR vergeleken met 4% van

de met placebo behandelde patiënten) en met de

Crithidia lucida-test

(3% van de met LIFMIOR

behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten). Van de

patiënten die behandeld werden met LIFMIOR was de proportie die anti-cardiolipineantilichamen

ontwikkelde vergelijkbaar verhoogd vergeleken met de met placebo behandelde patiënten. De invloed

van langdurige behandeling met LIFMIOR op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.

Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactorpositieve patiënten, die

andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupusachtig syndroom of uitslag

welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huidlupus of discoïde

lupus.

Pancytopenie en aplastische anemie

Er waren postmarketingmeldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een

fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).

Interstitiële longaandoening

In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie

(incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening bij patiënten die etanercept kregen, zonder

dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,06% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische

onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de

frequentie (incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening 0,47% (frequentie soms). Er

waren postmarketingmeldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en

longfibrose) waarvan sommige een fatale afloop hadden.

Gelijktijdige behandeling met anakinra

In onderzoeken waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met LIFMIOR en anakinra,

werd een hoger percentage ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met LIFMIOR

behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal

neutrofielen < 1.000 / mm³). Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na

ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Verhoogde leverenzymen

In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle

indicaties, bedroeg de frequentie (incidentie als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen

bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,54%

(frequentie soms). In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken die

gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de frequentie

(incidentie als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen 4,18% (frequentie vaak).

tre

Auto-immuunhepatitis

In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie

(incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze

gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,02% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische

onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de

frequentie (incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis 0,24% (frequentie soms).

Pediatrische patiënten

Bijwerkingen bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis

In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis

overeenkomstig in frequentie en type met de bijwerkingen die gezien werden bij volwassenen.

Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende

paragrafen.

In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis liepen 43

van de 69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze LIFMIOR kregen gedurende 3 maanden van het

onderzoek (deel 1, open-label). De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58

patiënten die de 12 maanden durende open-label extensietherapie afgerond hadden. De typen en

proportie van bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan die

gezien werden in onderzoeken met LIFMIOR bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis en

waren merendeels licht. Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met

juveniele idiopathische artritis die gedurende 3 maanden LIFMIOR kregen dan bij de 349 volwassen

patiënten met reumatoïde artritis. Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen

per patiëntjaar), misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntjaar), buikpijn (19%, 0,74

gebeurtenissen per patiëntjaar) en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar).

In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van

macrofaagactivatiesyndroom gemeld.

Er zijn, afkomstig uit postmarketingbronnen, meldingen geweest van inflammatoire darmziekten en

uveïtis bij JIA-patiënten tijdens de behandeling met LIFMIOR, waaronder een zeer klein aantal

gevallen van terugkerende klachten na wedertoediening (zie rubriek 4.4).

Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis

In een 48 weken durend onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque

psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere

onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met

juveniele idiopathische artritis waren meestal licht tot matig en kwamen overeen met de typen

infecties die vaak gezien worden bij poliklinische pediatrische patiënten. Ernstige bijwerkingen die

werden gerapporteerd, omvatten varicella met verschijnselen en symptomen van aseptische meningitis

die zonder sequela verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastro-enteritis,

depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, septische shock door groep A-

streptokokken, diabetes mellitus type I en infectie van weke delen en postoperatieve wonden.

tre

4.9

Overdosering

Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van patiënten

met reumatoïde artritis. De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32

mg/m

, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m

, tweemaal per week toegediend. Een patiënt met

reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken tweemaal per week 62 mg

LIFMIOR subcutaan toe zonder bijwerkingen te ervaren.

Er is geen antidotum bekend voor LIFMIOR.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit

afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlakgebonden TNFR’s. Dimere oplosbare receptoren

zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk

sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor. Daarenboven

zorgt het gebruik van een immunoglobuline-Fc-regio als fusie-element in de constructie van een

dimere receptor voor een langere serumhalfwaardetijd.

Werkingsmechanisme

Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de

huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met

elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF. Het werkingsmechanisme

van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de

celoppervlakgebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons

voorkomen door TNF biologisch inactief te maken. Mogelijk kan etanercept ook biologische

responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces

werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden

geïnduceerd of gereguleerd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met

volwassenen met reumatoïde artritis, één onderzoek met volwassenen met arthritis psoriatica, één

onderzoek met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, één onderzoek met volwassenen met niet-

radiografische axiale spondyloartritis, 4 onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis, drie

onderzoeken met juveniele idiopathische artritis en één onderzoek met kinderen met plaque psoriasis.

Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en

remt daarmee de biologische activiteit van TNF. TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire

cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55)

en 75-kilodalton (p75) tumornecrosefactorreceptoren (TNFR’s). Beide TNFR’s bestaan van nature in

membraangebonden en oplosbare vormen. Van oplosbare TNFR’s wordt verondersteld dat zij de

biologische activiteit van TNF reguleren.

Tumornecrosefactor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.

Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van

patiënten met arthritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis

ankylopoetica. Bij plaque psoriasis leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot

verhoogde TNF-spiegels in psoriatische laesies vergeleken met spiegels in onaangetaste huid.

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa-(TNF-α-)

remmers, ATC code: L04AB01

tre

Volwassen patiënten met reumatoïde artritis

De werkzaamheid van LIFMIOR werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind,

placebogecontroleerd onderzoek. Het onderzoek evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve

reumatoïde artritis (RA) die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer

dan vier ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s). Doses van 10 mg of 25 mg LIFMIOR

of placebo werden tweemaal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.

De resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in

reumatoïde artritis volgens responscriteria van het

American College of Rheumatology

(ACR).

ACR 20- en 50-responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met LIFMIOR na 3

en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20: LIFMIOR 62% en 59%,

placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50: LIFMIOR 41% en 40%, placebo

8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p≤0,01 LIFMIOR versus placebo op alle tijdstippen

voor zowel ACR 20- als ACR 50-responsen).

De werkzaamheid van LIFMIOR werd vergeleken met methotrexaat in een derde gerandomiseerd

actief-gecontroleerd onderzoek met geblindeerde radiografische evaluaties als primair eindpunt bij

632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met

methotrexaat behandeld waren. Doses van 10 mg of 25 mg LIFMIOR werden tweemaal per week

gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend. De doses methotrexaat werden verhoogd van

7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en

voortgezet tot maximaal 24 maanden. De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen

2 weken, die gezien werd met 25 mg LIFMIOR was vergelijkbaar met de vorige twee onderzoeken en

bleef in stand tot 24 maanden. Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met

gemiddelde HAQ-scores van 1,4 tot 1,5. Behandeling met 25 mg LIFMIOR resulteerde in een

substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ-

score (lager dan 0,5) bereikte. Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van dit onderzoek.

In dit onderzoek werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als

verandering in de

Total Sharp Score

(TSS) en zijn componenten de

Erosion Score

en de

Joint Space

Narrowing Score

(JSN). Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en

na 6, 12 en 24 maanden. De dosis van 10 mg LIFMIOR had consequent minder effect op structurele

schade dan 25 mg. LIFMIOR 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot

Erosion Scores

zowel na 12 maanden als na 24 maanden. De verschillen tussen methotrexaat en

LIFMIOR in TSS en JSN waren niet statistisch significant. De resultaten zijn weergegeven in de

onderstaande afbeelding.

Na het beëindigen van de behandeling met LIFMIOR kwamen de symptomen van artritis over het

algemeen binnen een maand terug. Uit resultaten van open-labelonderzoeken bleek dat het opnieuw

starten van de behandeling met LIFMIOR na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde

in gelijke omvang van de respons als bij patiënten die LIFMIOR kregen zonder onderbreking van de

therapie. In open-label verlengde behandelingsonderzoeken waarin patiënten LIFMIOR kregen

toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 10 jaar.

Ongeveer 15% van de patiënten die LIFMIOR kregen bereikte een ACR 70-respons in maand 3 en

maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placeboarm. Onder patiënten die LIFMIOR kregen,

verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna

altijd binnen 3 maanden. Een dosisrespons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en

25 mg in. LIFMIOR was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR-criteria

als andere maten voor RA-ziekteactiviteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR-responscriteria, zoals

ochtendstijfheid. Een

Health Assessment Questionnaire

(HAQ), inclusief invaliditeit, vitaliteit,

mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en subdomeinen van artritisgerelateerde

gezondheidstoestand werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek. Alle subdomeinen

van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met LIFMIOR vergeleken met

controlepatiënten na 3 en 6 maanden.

tre

Radiografische progressie: vergelijking van LIFMIOR vs. methotrexaat bij patiënten met RA

die <3 jaar voortduurt

2.5

12 Months

2.5

2.0

Change from Baseline

2.2

24 Months

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0

1.3

0.8

0.9

0.4*

0.4 0.4

1.5

1.0

1.2

1.3

0.6*

0.5

0.0

0.6

TSS

Erosions

JSN

MTX

LIFMIOR 25 mg

*p < 0.05

TSS

Erosions

Patiënten in de therapiegroep die LIFMIOR in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant

hogere ACR 20-, ACR 50- en ACR 70-responsen en verbetering van DAS- en HAQ-scores na zowel

24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in

de onderstaande tabel). Significante voordelen van LIFMIOR in combinatie met methotrexaat in

vergelijking met monotherapie van LIFMIOR of van methotrexaat werden ook na 24 maanden

waargenomen.

In een ander actief-gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werden klinische

werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA-patiënten die behandeld werden met

LIFMIOR alleen (tweemaal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane

dosis 20 mg) en de combinatie van LIFMIOR en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682

volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5

jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 ‘disease-modifying

antirheumatic drug’ (DMARD) anders dan methotrexaat.

tre

JSN

0.9

Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de LIFMIOR-groep dan in de

methotrexaatgroep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën wat betreft

vertraging van radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).

a: Patiënten die het onderzoek van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders

beschouwd.

b: Waarden voor

Disease Activity Score

(DAS) zijn gemiddelden.

c: Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6

Paarsgewijze vergelijking p-waarden: † = p < 0,05 voor vergelijkingen van LIFMIOR +

methotrexaat vs. methotrexaat en



= p < 0,05 voor vergelijkingen van LIFMIOR +

methotrexaat vs. LIFMIOR

HAQ

Uitgangswaarde

Week 52

1,7

1,1

1,7

1,0

1,8

0,8

†,

DAS

Aanvangsscore

Week 52-score

Remissie

5,5

3,0

14%

5,7

3,0

18%

5,5

2,3

†,

37%

†,

tre

Klinische werkzaamheidsresultaten bij 12 maanden: vergelijking van LIFMIOR vs.

methotrexaat vs. LIFMIOR in combinatie met methotrexaat bij patiënten met RA die 6

maanden tot 20 jaar voortduurt

LIFMIOR +

Methotrexaat

LIFMIOR

methotrexaat

Eindpunt

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR-responsen

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5%

†,

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%

†,

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%

†,

Radiografische progressie: vergelijking van LIFMIOR vs. methotrexaat vs. LIFMIOR in

combinatie met methotrexaat bij patiënten met RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt

(resultaten na 12 maanden)

Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van LIFMIOR met methotrexaat in

vergelijking met de LIFMIOR-monotherapie of methotrexaatmonotherapie geobserveerd na 24

maanden. Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van LIFMIOR-monotherapie in

vergelijking met methotrexaatmonotherapie ook na 24 maanden geobserveerd.

In een analyse waarin alle patiënten als progressief werden beschouwd die om welke reden dan ook

met het onderzoek waren gestopt, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS-verandering ≤

0,5) na 24 maanden hoger in de groep die LIFMIOR in combinatie met methotrexaat kreeg dan in de

groepen die alleen LIFMIOR of alleen methotrexaat kregen (respectievelijk 62%, 50% and 36%;

p<0,05). Het verschil tussen alleen LIFMIOR en alleen methotrexaat was ook significant (p<0,005).

Onder de patiënten die de volledige 24 maanden van de therapie in het onderzoek hadden afgemaakt,

waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.

De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg LIFMIOR (twee subcutane injecties van 25 mg), eenmaal

per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met

420 patiënten met actieve RA. In dit onderzoek kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen

eenmaal per week 50 mg LIFMIOR en 153 patiënten kregen tweemaal per week 25 mg LIFMIOR. De

veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van de twee LIFMIOR-behandelingsregimes waren na 8

weken vergelijkbaar in hun effect op verschijnselen en symptomen van RA; data na 16 weken

vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.

Volwassen patiënten met arthritis psoriatica

De werkzaamheid van LIFMIOR was vastgesteld in een gerandomiseerd dubbelblind

placebogecontroleerd onderzoek bij 205 patiënten met arthritis psoriatica. Patiënten hadden een

leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve arthritis psoriatica ( 3 gezwollen gewrichten en



Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p<0,05 voor vergelijkingen van LIFMIOR vs.

methotrexaat, † = p<0,05 voor vergelijkingen van LIFMIOR + methotrexaat vs.

methotrexaat en



= p<0,05 voor vergelijkingen van LIFMIOR + methotrexaat vs.

LIFMIOR

tre

Responsen van patiënten met arthritis psoriatica in een

placebogecontroleerde trial

Percentage van patiënten

Placebo

LIFMIOR

Arthritis psoriatica-respons

ACR 20

Maand 3

Maand 6

ACR 50

Maand 3

Maand 6

ACR 70

Maand 3

Maand 6

PsARC

Maand 3

Maand 6

n = 104

n = 101

a: 25 mg LIFMIOR subcutaan tweemaal per week

b: p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo

c: p < 0,01, LIFMIOR vs. placebo

Bij de patiënten met arthritis psoriatica die LIFMIOR kregen waren de klinische responsen duidelijk

bij de eerste controle (na 4 weken) en bleven gehandhaafd gedurende 6 maanden van behandeling.

LIFMIOR was significant beter dan placebo in alle maten van ziekteactiviteit (p<0,001) en de

responsen waren vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaattherapie. De kwaliteit van

leven bij patiënten met arthritis psoriatica werd op ieder tijdspunt bepaald met behulp van de

invaliditeitsindex van de HAQ. De invaliditeitsindexscore was significant verbeterd op alle

tijdspunten bij patiënten met arthritis psoriatica die behandeld werden met LIFMIOR, in vergelijking

met placebo (p<0,001).

Radiografische veranderingen werden in het arthritis psoriatica onderzoek geëvalueerd.

Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24

tre

Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20-, 50- en 70-

respons bereikten en percentages met verbetering van

Psoriatic Artritis Respons Criteria

(PsARC).

De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.

gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen: (1) distale interfalangeale (DIP)

betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van

psoriasis); (3) arthritis mutilans; (4) asymmetrische arthritis psoriatica; of (5) spondylitisachtige

ankylose. De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een kwalificerende doellaesie



2 cm in

diameter. De patiënten werden eerder behandeld met NSAID’s (86%), DMARD’s (80%), en

corticosteroïden (24%). Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel

gedurende



2 maanden) konden een stabiele dosis methotrexaat



25 mg/week blijven gebruiken.

Gedurende 6 maanden werden tweemaal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg LIFMIOR

(gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis). Aan het eind van het

dubbelblinde onderzoek konden de patiënten deelnemen aan een langetermijn open-label

verlengingsonderzoek voor een totale duur van maximaal 2 jaar.

maanden. De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel. In een

analyse, waarin van alle patiënten uit het onderzoek die om welke reden dan ook uitvielen werd

aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering



0,5) na 12 maanden groter in de LIFMIOR-groep vergeleken met de placebogroep (73% vs. 47%

respectievelijk, p



0,001). Het effect van LIFMIOR op radiografische progressie werd gehandhaafd

bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar. De vertraging van

perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische

gewrichtsaandoeningen.

Gemiddelde (SF) verandering in totale

Sharp-Score

op jaarbasis ten opzichte van de

uitgangswaarde

Placebo

Etanercept

Tijd

(n = 104)

(n = 101)

Maand 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)

SF = standaardfout.

a. p = 0,0001.

Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van LIFMIOR bij patiënten met spondylitis

ankylopoetica-achtige en arthritis mutilans psoriatische artropathieën vanwege het kleine aantal

patiënten dat werd bestudeerd.

Er is geen onderzoek uitgevoerd onder patiënten met arthritis psoriatica waarbij gebruik werd

gemaakt van het doseringsregime van 50 mg eenmaal per week. Bewijs van werkzaamheid van het

doseringsregime van eenmaal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit het

onderzoek bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.

Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica

De werkzaamheid van LIFMIOR bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3

gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken die de toediening van tweemaal per week 25 mg

LIFMIOR vergeleken met placebo. In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203

werden behandeld met LIFMIOR. In de grootste van deze onderzoeken (n=277) werden patiënten

geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als

scores op een visuele analoge schaal (VAS) van



30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van

ochtendstijfheid plus VAS-scores van



30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: algemene

beoordeling van de patiënt; gemiddelde van VAS-waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale

pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen over de

Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index

(BASFI). Patiënten die DMARD’s, NSAID’s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee

doorgaan met stabiele doses. Patiënten met algehele ankylopoetica van de wervelkolom werden niet

geïncludeerd in het onderzoek. Doses van 25 mg LIFMIOR (gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken

bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week

subcutaan toegediend bij 138 patiënten.

De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 20) was een

20%

verbetering op ten minste 3 van de 4

Assessment in Ankylosing Spondylitis-(ASAS-)gebieden

(algemene beoordeling van de patiënt, pijn in

de rug, BASFI en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied. ASAS 50- en

ASAS 70-responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een verbetering van 50% en een

verbetering van 70%. Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met LIFMIOR al vanaf 2

weken na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS

70.

Behandeling met LIFMIOR resulteerde in verbetering van lichamelijk functioneren gedurende de

dubbelblinde periode en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de blootstelling op langere termijn

van maximaal 2 jaar.

tre

Responsen van patiënten met spondylitis ankylopoetica in

een placebogecontroleerd onderzoek

Percentage van patiënten

Placebo

LIFMIOR

n = 139

n = 138

In een vierde onderzoek werden de veiligheid en werkzaamheid van 50 mg LIFMIOR (twee 25 mg

subcutane injecties) eenmaal per week toegediend versus 25 mg LIFMIOR tweemaal per week

toegediend geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek onder 356 patiënten met

actieve spondylitis ankylopoetica. De veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van het eenmaal per

week 50 mg doseringsregime en het tweemaal per week 25 mg doseringsregime waren vergelijkbaar.

Volwassen patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis

De werkzaamheid van LIFMIOR bij patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis (nr-

AxSpa) werd onderzocht in een gerandomiseerd, 12 weken durend, dubbelblind,

placebogecontroleerd onderzoek. In het onderzoek werden 215 volwassen patiënten geëvalueerd

(aangepaste

intent-to-treat-populatie)

met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud), gedefinieerd als die

patiënten die voldeden aan de ASAS-classificatiecriteria voor axiale spondyloartritis, maar die niet

voldeden aan de gewijzigde New York criteria voor AS. Patiënten dienden ook een ontoereikende

respons op of intolerantie voor twee of meer NSAID’s te hebben. In de dubbelblinde periode kregen

patiënten gedurende 12 weken wekelijks 50 mg LIFMIOR of placebo. De primaire maat voor

werkzaamheid (ASAS 40) was een verbetering van 40% op minstens drie van de vier ASAS-gebieden

en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied. De dubbelblinde periode werd gevolgd door

een open-label periode waarin alle patiënten gedurende nog eens 92 weken wekelijks 50 mg

LIFMIOR kregen. De ontsteking werd bij aanvang van het onderzoek (uitgangswaarde) en in week 12

en in week 104 beoordeeld aan de hand van MRI’s van het sacro-iliacaal gewricht en de wervelkolom.

Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met LIFMIOR in een statistisch significante

verbetering van de ASAS 40, ASAS 20 en ASAS 5/6. Er werd ook een significante verbetering

waargenomen voor de ASAS gedeeltelijke remissie en voor BASDAI 50. Onderstaande tabel geeft de

resultaten van week 12 weer.

Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere onderzoeken van spondylitis ankylopoetica.

Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die LIFMIOR toegediend kregen waren de klinische

responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden therapie

gehandhaafd. Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie

kregen bij aanvang.

Spondylitis ankylopoetica-

respons

ASAS 20

2 weken

3 maanden

6 maanden

ASAS 50

2 weken

3 maanden

6 maanden

ASAS 70

2 weken

3 maanden

6 maanden

a: p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo

b: p = 0,002, LIFMIOR vs. placebo

24ª

45ª

42ª

tre

46ª

60ª

58ª

Patiënten met nr-AxSpa die LIFMIOR kregen, hadden een duidelijke klinische respons bij het eerste

bezoek (2 weken). Deze bleef gehandhaafd tijdens de 2 jaar durende therapie. De verbeteringen in

gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysieke functie bleven ook gehandhaafd tijdens de 2

jaar durende therapie. De gegevens van deze 2-jarige periode lieten geen nieuwe

veiligheidsbevindingen zien. In week 104 waren 8 patiënten gevorderd tot een bilaterale graad 2-

score. Deze score is vastgesteld met behulp van spinale radiografie volgens de gewijzigde New York

radiologische criteria, wat een indicatie is voor axiale spondylartropathie.

Volwassen patiënten met plaque psoriasis

LIFMIOR wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1. Patiënten

met “onvoldoende respons” in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI

<50 of PGA minder dan goed) of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat

gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met ten minste

elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.

De werkzaamheid van LIFMIOR versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot

ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in onderzoeken

met een directe vergelijking tussen LIFMIOR met andere systemische therapieën. In plaats daarvan

zijn de veiligheid en werkzaamheid van LIFMIOR onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde,

placebogecontroleerde onderzoeken. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in alle vier de

onderzoeken was de proportie van de patiënten per behandelgroep dat PASI 75 bereikt had (ten

minste een verbetering van 75% in de

Psoriasis Area and Severity Index-score

vanaf aanvang) na 12

weken.

Onderzoek 1 was een fase II-onderzoek bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele

plaque psoriasis waar ≥10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was. Honderdtwaalf (112)

LIFMIOR vertoonde een statistisch significante grotere verbetering in week 12 ten opzichte van de

uitgangswaarde in vergelijking met placebo bij de meeste vragenlijsten over gezondheidsgerelateerde

levenskwaliteit en fysieke functie, waaronder BASFI (Bath

Ankylosing Spondylitis Functional Index),

score voor EuroQol 5D algemene gezondheidstoestand en score voor SF-36 fysieke component.

In week 12 werd er een statistisch significante verbetering waargenomen in de SPARCC

(Spondyloarthritis

Research Consortium of Canada)-score

voor het sacro-iliacaal (SI-) gewricht zoals

gemeten aan de hand van MRI bij patiënten die LIFMIOR kregen. De gecorrigeerde gemiddelde

verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was 3,8 voor patiënten behandeld met LIFMIOR

(n=95) versus 0,8 voor patiënten behandeld met placebo (n=105) (p<0,001). In week 104 was de

gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de SPARCC-score, zoals gemeten aan

de hand van MRI bij alle met LIFMIOR behandelde patiënten, 4,64 voor het SI-gewricht (n=153) en

1,40 voor de wervelkolom (n=154).

tre

Werkzaamheidsrespons in placebogecontroleerd onderzoek naar nr-AxSpa: percentage

patiënten dat de eindpunten bereikte

Dubbelblinde klinische responsen in

Placebo

LIFMIOR

week 12

n = 106 tot 109*

n = 103 tot 105*

ASAS** 40

15,7

32,4

ASAS 20

36,1

52,4

ASAS 5/6

10,4

33,0

ASAS gedeeltelijke remissie

11,9

24,8

BASDAI***50

23,9

43,8

*Van sommige patiënten werden de volledige gegevens voor elk eindpunt niet ontvangen

**ASAS =

Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath

Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p <0,001; b:<0,01 en c:<0,05; respectievelijk tussen LIFMIOR en placebo

patiënten werden gerandomiseerd en kregen tweemaal per week een dosis van 25 mg LIFMIOR

(n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.

Onderzoek 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde

inclusiecriteria als in onderzoek 1 met de toevoeging van een minimale

Psoriasis Area and Severity

Index

(PASI) van 10 bij de screening. LIFMIOR werd toegediend in doseringen van eenmaal per

week 25 mg, tweemaal per week 25 mg of tweemaal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende

maanden. Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de

patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde LIFMIOR-doseringen. Na 12 weken van

behandeling begonnen de patiënten in de placebogroep een geblindeerde behandeling met LIFMIOR

(25 mg tweemaal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24

de dosis waarvoor zij oorspronkelijk gerandomiseerd waren.

Respons

(%)

PASI 50

PASI 75

DSGA

schoon

of bijna

schoon

34* 39 49* 55

39*

57*

39*



0,0001 vergeleken met placebo

Er zijn in onderzoeken 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt in week 24 omdat de

oorspronkelijke placebogroep vanaf week 13 tot week 24 25 mg LIFMIOR 2x/week of 50 mg eenmaal per

week kreeg.

Dermatologist Static Global Assessment.

Schoon of bijna schoon gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal

van 0 tot 5.

Onder de patiënten met plaque psoriasis die LIFMIOR kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2

weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende

24 weken van therapie.

Responsen van patiënten met psoriasis in onderzoeken 2, 3 en 4

---------------Onderzoek 2------------- -------------Onderzoek 3------------ --------------Onderzoek 4-------------

----------LIFMIOR-------

--------LIFMIOR-----

-------LIFMIOR------

25 mg

50 mg

25 mg

50 mg

50 mg 50 mg

Placebo 2x/week

2x/week Placebo 2x/week 2x/week Placebo 1x/week 1x/week

n = 96

n = 90

n = 166 n = n = n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46

wk 12

wk 24

wk 12 162 162 164 164 wk 12

wk wk wk wk

12 24

58* 70 74* 77

64*

77*

69*

34* 44 49* 59

34*

49*

38*

Bij onderzoek 1 bereikte van de met LIFMIOR behandelde groep patiënten een significant grotere

proportie patiënten een PASI 75-respons na 12 weken (30%) vergeleken met de placebogroep (2%)

(p< 0,0001). Na 24 weken, had 56% van de patiënten in de met LIFMIOR behandelde groep de PASI

75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten. De belangrijkste resultaten

uit onderzoek 2, 3 en 4 staan hieronder vermeld.

Onderzoek 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusiecriteria als onderzoeken 2 en 3.

Patiënten in dit onderzoek kregen een dosis van 50 mg LIFMIOR of placebo eenmaal per week

gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg LIFMIOR eenmaal per week

gedurende 12 additionele weken.

Onderzoek 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusiecriteria als onderzoek 2. Patiënten in

dit onderzoek kregen een dosis van 25 mg of 50 mg LIFMIOR of placebo tweemaal per week

gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label tweemaal per week 25 mg LIFMIOR

voor nog eens 24 weken.

tre

Onderzoek 2 had ook een geneesmiddelvrije periode gedurende welke bij patiënten die na 24 weken

een PASI-verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt. Patiënten werden

geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI



150% van de basis) en

voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt

tussen het begin en week 24). Gedurende de geneesmiddelvrije periode keerden de symptomen van

psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.

Er werden geen opvlamming als reboundeffect en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige

bijwerkingen waargenomen. Er was enig bewijs om een goed effect van LIFMIOR te ondersteunen

van herhalingsbehandeling met LIFMIOR van patiënten met initiële respons op de behandeling.

In open-label langetermijnonderzoeken (tot 34 maanden) waarin LIFMIOR werd gegeven zonder

onderbreking hielden de klinische responsen aan en de veiligheid was vergelijkbaar met die gevonden

in kortetermijnonderzoeken.

Uit een analyse van klinische studiegegevens bleek dat er geen ‘baseline’ ziektekarakteristieken zijn

die artsen zouden kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte doseringmogelijkheid

(onderbroken of continue). Dientengevolge dient de keuze voor onderbroken of continue behandeling

te zijn gebaseerd op het oordeel van de arts en de individuele behoeften van de patiënt.

Antilichamen tegen LIFMIOR

In het serum van een aantal met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept

aangetoond. Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van

voorbijgaande aard. Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of

bijwerkingen.

In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met toegelaten doses etanercept werden

behandeld, waren de cumulatieve percentages van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de

personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met arthritis psoriatica, 2,0% van de personen

met spondylitis ankylopoetica, 7% van de personen met psoriasis, 9,7% van de kinderen met psoriasis

en 4,8% van de personen met juveniele idiopathische artritis.

Zoals verwacht neemt in langetermijnonderzoeken (tot 3,5 jaar) het aandeel van personen die

antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe. Vanwege hun voorbijgaande aard was de

incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald echter gewoonlijk minder dan 7% bij

personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.

In een langetermijnonderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende

96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot

ongeveer 9%.

Pediatrische patiënten

Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis

De veiligheid en werkzaamheid van LIFMIOR zijn vastgesteld in een tweedelig onderzoek met 69

kinderen met polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele

In onderzoek 4 bereikte in de met LIFMIOR behandelde groep een grotere proportie patiënten PASI

75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p<0,0001). Voor patiënten die

gedurende het hele onderzoek 50 mg eenmaal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen

verbeteren: 71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.

tre

Bij onderzoek 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op

50 mg tweemaal per week en waarvan de dosis in week 12 tot 25 mg tweemaal per week verlaagd

werd hun PASI 75-respons tot week 36. Voor patiënten die 25 mg tweemaal per week kregen

gedurende het hele onderzoek zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.

Langetermijnveiligheid van LIFMIOR-monotherapie (n=103), LIFMIOR plus methotrexaat (n=294),

of methotrexaatmonotherapie (n=197) is beoordeeld tot 3 jaar in een register van 594 kinderen van 2

tot 18 jaar oud met juveniele idiopathische artritis, van wie 39 kinderen 2 tot 3 jaar oud waren. Alles

beschouwd werden infecties vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld zijn met etanercept in

vergelijking met methotrexaat alleen (3,8 versus 2%), en de met etanercept geassocieerde infecties

waren ernstiger van aard.

In een ander open-label, eenarmig onderzoek zijn 60 patiënten met uitgebreide oligoartritis (15

patiënten van 2 tot 4 jaar, 23 patiënten van 5 tot 11 jaar en 22 patiënten van 12 tot 17 jaar), 38

patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis (12 tot 17 jaar) en 29 patiënten met arthritis psoriatica

(12 tot 17 jaar) behandeld met LIFMIOR in een wekelijkse dosering van 0,8 mg/kg (tot een maximum

van 50 mg per dosis) gedurende 12 weken. Bij ieder van de JIA-subtypes bereikte het merendeel van

de patiënten de ACR Pedi 30-criteria en liet klinische verbetering zien op de secundaire eindpunten

zoals aantal gevoelige gewrichten en globale beoordeling door de arts. Het veiligheidsprofiel was

consistent met hetgeen in andere JIA-onderzoeken was waargenomen.

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met juveniele idiopathische artritis om de effecten

van voortgezette therapie met LIFMIOR vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na

het starten van de therapie met LIFMIOR een respons laten zien. Bovendien zijn er geen onderzoeken

uitgevoerd om de effecten van discontinuering of verlaging van de aanbevolen dosering van

LIFMIOR te bestuderen na langdurig gebruik bij patiënten met JIA.

Pediatrische patiënten met plaque psoriasis

De werkzaamheid van LIFMIOR werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind,

placebogecontroleerd onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot

ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ≥ 3, betrekking hebbend op ≥ 10% van het

BSA, en PASI ≥ 12). Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een voorgeschiedenis van

In een open-label veiligheidsextensieonderzoek hebben 58 pediatrische patiënten uit het

bovengenoemd onderzoek (vanaf de leeftijd van 4 jaar bij start van inclusie) de toediening van

LIFMIOR gecontinueerd voor een periode tot 10 jaar. Het percentage ernstige bijwerkingen en

ernstige infecties nam niet toe tijdens langdurige blootstelling.

In deel 1 van het onderzoek lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden

ingesloten in deel 2. In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op LIFMIOR bleven opvlamming

van de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0,007). Vanaf de start

van deel 2 was de mediane tijd tot het plotseling opkomen van de ziekte



116 dagen voor patiënten

die LIFMIOR kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen. Van de patiënten die een

klinische respons na 90 dagen lieten zien en in deel 2 van het onderzoek werden opgenomen,

verbeterden enkele patiënten die op LIFMIOR bleven verder van maand drie tot maand 7, terwijl

degenen die placebo kregen niet verbeterden.

tre

idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen (polyartritis, pauciartritis, systemisch

begin). Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulair-verlopende juveniele

idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of methotrexaat niet verdroegen, werden

geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van één niet-steroïdaal, ontstekingsremmend

geneesmiddel en/of prednison (<0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal). In deel 1 kregen alle patiënten

0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) LIFMIOR subcutaan tweemaal per week. In deel 2 werden de

patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd naar continuering van LIFMIOR of

placebo gedurende 4 maanden en beoordeeld op opvlamming van de ziekte. De respons werd gemeten

met behulp van de ACR Pedi 30, gedefinieerd als



30% verbetering in ten minste drie uit zes en



30% verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA-kerncriteria, waaronder het aantal actieve

gewrichten, bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele

beoordeling en bezinkingssnelheid erytrocyten (BSE). Opvlamming van de ziekte werd gedefinieerd

als



30% verslechtering in drie uit zes JCA- kerncriteria en



30% verbetering in niet meer dan één

uit zes JCA-kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.

behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt

met lokale therapie.

Patiënten kregen 0,8 mg/kg LIFMIOR (tot maximaal 50 mg) of placebo eenmaal per week gedurende

12 weken. In week 12 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar LIFMIOR een positieve

werkzaamheidsrespons (d.w.z. PASI 75) dan degenen die gerandomiseerd waren naar placebo.

Plaque psoriasis bij pediatrische patiënten, uitkomsten na 12 weken

LIFMIOR

0,8 mg/kg eenmaal

per week

(n = 106)

60 (57%)

79 (75%)

PASI 75, n (%)

PASI 50, n (%)

sPGA “schoon” of “minimaal”, n (%)

56 (53%)

Afkorting: sPGA -

static Physician Global Assessment.

a. p < 0,0001 vergeleken met placebo.

Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten eenmaal per week

0,8 mg/kg LIFMIOR (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken. Responsen die werden

waargenomen gedurende de open-labelperiode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in

de dubbelblinde periode.

Langetermijnveiligheid en -effectiviteit van LIFMIOR 0,8 mg/kg (tot maximaal 50 mg) eenmaal per

week zijn bepaald in een open-label extensieonderzoek met 181 pediatrische patiënten met plaque

psoriasis tot maximaal 2 jaar bovenop het 48 weken durend onderzoek hierboven besproken.

Langetermijnervaring met LIFMIOR was in het algemeen vergelijkbaar met het oorspronkelijke 48

weken durend onderzoek en liet geen nieuwe veiligheidsbevindingen zien.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Etanercept-serumwaarden werden bepaald door een “Enzyme-Linked Immunosorbent Assay”

(ELISA)-methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan

detecteren.

Absorptie

Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd. Circa 48 uur na een

enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid

is 76%. Bij twee doses per week zijn de concentraties bij een

steady state

naar verwachting ongeveer

twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses. Na een enkelvoudige subcutane

dosis van 25 mg LIFMIOR was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde

vrijwilligers 1,65



0,66

g/ml

en was de oppervlakte onder de curve 235



96,6

gu/ml.

Gemiddelde serumconcentratieprofielen bij een

steady state

bij RA-patiënten, die behandeld waren

met eenmaal per week 50 mg LIFMIOR (n=21) vs. tweemaal per week 25 mg LIFMIOR (n=16),

waren respectievelijk C

max

van 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, C

min

van 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l en gedeeltelijke

AUC van 297 mgu/l vs. 316 mgu/l). In een open-label

cross-over-onderzoek

met een enkelvoudige

dosis en tweevoudige behandeling bij gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als

enkelvoudige injectie van 50 mg/ml, bio-equivalent is aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.

Gedurende een gerandomiseerde geneesmiddelvrije periode hadden significant meer patiënten die

opnieuw waren gerandomiseerd naar placebo een terugval (verlies van PASI 75-respons) vergeleken

met patiënten die opnieuw waren gerandomiseerd naar LIFMIOR. Bij voortgezette behandeling

werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.

14 (13%)

tre

Placebo

(n = 105)

12 (11%)

24 (23%)

In een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de

AUC’s van etanercept bij een

steady state

466 μgu/ml en 474 μgu/ml voor respectievelijk 50 mg

LIFMIOR eenmaal per week (N= 154) en 25 mg tweemaal per week (N = 148).

Distributie

Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdscurve van etanercept te beschrijven. Het

centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een

steady state

is 10,4 l.

Eliminatie

Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard. De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur. De

klaring is ongeveer 0,066 l/u bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/u

gemeten bij gezonde vrijwilligers. Verder is de farmacokinetiek van LIFMIOR vergelijkbaar bij

patiënten met reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque

psoriasis.

Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.

Bijzondere populaties

Ouderen

Het effect van gevorderde leeftijd is bestudeerd middels farmacokinetische populatieanalyse van

serumconcentraties van etanercept. Er werden geen verschillen gevonden in berekeningen van klaring

en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan

65 jaar.

Pediatrische patiënten

Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis

In een onderzoek naar polyarticulairverlopende juveniele idiopathische artritis met LIFMIOR kregen

69 patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg LIFMIOR/kg toegediend

gedurende drie maanden. De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen

patiënten met reumatoïde artritis. De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde

klaring (verhoogde klaring wanneer genormaliseerd voor gewicht) in vergelijking met oudere

kinderen (van 12 jaar oud) en volwassenen. Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere

kinderen (van 10-17 jaar oud) serumspiegels zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen,

jongere kinderen duidelijk lagere spiegels zullen hebben.

Pediatrische patiënten met plaque psoriasis

Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50

mg per week) etanercept eenmaal per week gedurende maximaal 48 weken. De gemiddelde

dalconcentraties in serum bij een

steady state

varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48

Leverinsufficiëntie

Er werden geen verhoogde etanerceptconcentraties gemeten bij patiënten met acuut leverfalen. Bij

leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden gewijzigd.

Nierinsufficiëntie

Ofschoon er na toediening van radioactief gelabeld etanercept bij zowel patiënten als vrijwilligers

radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanerceptconcentraties

gemeten bij patiënten met acuut nierfalen. Bij nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden

gewijzigd.

Lineariteit

Dosisproportionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de

klaring over het dosisbereik.

tre

weken. Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de

concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld

met 0,4 mg/kg etanercept tweemaal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week). Deze

gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen

patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept tweemaal per week.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Oplosmiddel

Water voor injecties

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere

geneesmiddelen gemengd worden.

6.3

Houdbaarheid

4 jaar

Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik zijn aangetoond voor 6 uur bij temperaturen tot

maximaal 25

C na reconstitutie. Uit microbiologisch oogpunt moet het gereconstitueerde

geneesmiddel onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaartijden en de

bewaarcondities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze normaal niet

langer zijn dan 6 uur bij temperaturen tot maximaal 25

C, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden

onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

LIFMIOR kan opgeslagen worden bij temperaturen tot maximaal 25

C gedurende één periode van

maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. LIFMIOR dient afgevoerd te

Poeder

Mannitol (E421)

Sucrose

Trometamol

LIFMIOR induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een

enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000

mg/kg. LIFMIOR lokte geen dosisbeperkende of doelorgaantoxiciteit uit in cynomolgusapen na

subcutane toediening, tweemaal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering

(15 mg/kg) die resulteerde in AUC-gebaseerde geneesmiddelconcentraties in serum die meer dan 27

keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten bij de aanbevolen dosering van 25 mg.

tre

In de toxicologische onderzoeken met LIFMIOR was er geen duidelijke dosislimiterende of

doelorgaantoxiciteit. LIFMIOR wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij

in-

vitro-

in-vivo-onderzoeken.

Carcinogeniciteitsonderzoeken en standaardbeoordelingen van

fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met LIFMIOR vanwege de vorming van

neutraliserende antilichamen in knaagdieren.

worden indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Injectieflacon van kleurloos glas (4 ml, type-I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en

plastic flip-off-dopjes. LIFMIOR wordt geleverd met voorgevulde spuiten die water voor injecties

bevatten. De spuiten zijn van type-I-glas.

Dozen bevatten 4, 8 of 24 injectieflacons LIFMIOR met 4, 8 of 24 voorgevulde spuiten, 4, 8 of 24

naalden, 4, 8 of 24 hulpstukken voor op de injectieflacon en 8, 16 of 48 alcoholdoekjes.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussel

België

NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/16/1165/002

EU/1/16/1165/003

EU/1/16/1165/004

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 februari 2017

Datum van laatste verlenging:

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde LIFMIOR-

injectieflacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, ‘INSTRUCTIES VOOR HET

KLAARMAKEN EN HET TOEDIENEN VAN EEN LIFMIOR-INJECTIE’.

Instructies voor gebruik en verwerking

LIFMIOR wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend

door middel van een subcutane injectie. LIFMIOR bevat geen antibacterieel bewaarmiddel. Een met

water voor injecties aangemaakte oplossing moet daarom zo snel mogelijk en binnen zes uur na

reconstitutie worden toegediend. De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin te

zijn, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes. Wat wit schuim kan in de injectieflacon achterblijven –

dit is normaal. LIFMIOR dient niet te worden gebruikt als al het poeder in de injectieflacon niet

binnen 10 minuten is opgelost. Als dit het geval is, begin dan opnieuw met een andere injectieflacon.

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

tre

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

tre

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe

veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden

verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van

bijwerkingen.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Elke voorgevulde spuit bevat 50 mg etanercept.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

De oplossing is helder, en kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin.

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

4.1

Reumatoïde artritis

LIFMIOR in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met

matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op ‘disease-modifying

antirheumatic drugs’, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.

LIFMIOR kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten

opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt

ervaren.

LIFMIOR is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde

artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.

Etanercept is een humaan tumornecrosefactorreceptor-p75 Fc-fusie-eiwit geproduceerd met

recombinant-DNA-techniek in een zoogdierexpressiesysteem van het Chinese hamsterovarium.

Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat via genetische manipulatie tot stand komt door

fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humane tumornecrosefactorreceptor-2

(TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1. Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel,

- en CH

-regionen, maar niet de CH

-regio van IgG1. Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft

een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton. De specifieke activiteit van etanercept is

1,7 x 10

eenheden/mg.

25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Elke voorgevulde spuit bevat 25 mg etanercept.

tre

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

LIFMIOR 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.

LIFMIOR 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.

Het is gebleken dat LIFMIOR, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de

progressiesnelheid van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgenonderzoek gemeten

wordt, reduceert en het lichamelijk functioneren verbetert.

Juveniele idiopathische artritis

Behandeling van polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij kinderen

en adolescenten vanaf 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op methotrexaat of

methotrexaat niet verdroegen.

Axiale spondyloartritis

Niet-radiografische axiale spondyloartritis

Behandeling van volwassenen met ernstige niet-radiografische axiale spondyloartritis met objectieve

verschijnselen van ontsteking zoals aangegeven door een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of

met magnetische kernspinresonantie (MRI), die een ontoereikende respons hebben gehad op niet-

steroïdale ontstekingsremmers (non-steroidal

anti-inflammatory drugs

- NSAID’s).

Plaque psoriasis

Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of

een intolerantie of een contra-indicatie voor, andere systemische therapie waaronder ciclosporine,

methotrexaat of psoralenen en ultraviolet-A licht (PUVA) (zie rubriek 5.1).

Plaque psoriasis bij kinderen

Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar met

onvoldoende controle door, of intolerantie voor, andere systemische therapieën of fototherapieën.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Behandeling met LIFMIOR dient te worden begonnen door en onder de begeleiding te blijven van

artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische

artritis, arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica of psoriasis, niet-radiografische axiale

spondyloartritis, plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen. Aan met LIFMIOR behandelde

patiënten dient een ‘Patiëntenwaarschuwingskaart’ te worden gegeven.

LIFMIOR is beschikbaar in sterktes van 10, 25 en 50 mg.

Spondylitis ankylopoetica (SA)

Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op

conventionele therapie ontoereikend was.

Arthritis psoriatica

Behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassenen bij wie de respons op

eerdere ‘disease-modifying antirheumatic drug’-therapie onvoldoende is gebleken. LIFMIOR heeft

laten zien dat het het lichamelijk functioneren van patiënten met arthritis psoriatica verbetert en de

snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgenonderzoek,

vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.

LIFMIOR is niet bestudeerd bij kinderen jonger dan 2 jaar.

tre

Behandeling van enthesitis-gerelateerde artritis bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende

respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele therapie niet verdroegen.

Behandeling van arthritis psoriatica bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende respons

hebben gehad op methotrexaat of die methotrexaat niet verdroegen.

Dosering

Reumatoïde artritis

De aanbevolen dosering is 25 mg LIFMIOR, tweemaal per week toegediend. Ook 50 mg LIFMIOR,

eenmaal per week toegediend is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).

Arthritis psoriatica spondylitis ankylopoetica en niet-radiografische axiale spondyloartritis

De aanbevolen dosering is 25 mg LIFMIOR, tweemaal per week toegediend, of 50 mg LIFMIOR

eenmaal per week toegediend.

Beschikbare gegevens suggereren dat voor alle bovengenoemde indicaties een klinische respons

gewoonlijk binnen 12 behandelweken wordt bereikt. Indien een patiënt niet reageert binnen dit

tijdsbestek dient een vervolgbehandeling zorgvuldig te worden overwogen.

Bijzondere populaties

Pediatrische patiënten

De dosering van LIFMIOR is gebaseerd op het lichaamsgewicht van kinderen. Patiënten die minder

dan 62,5 kg wegen, moeten nauwkeurig gedoseerd worden op basis van mg/kg gebruikmakend van het

poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of het poeder voor oplossing voor injectie (zie

hieronder de dosering voor specifieke indicaties). Patiënten die 62,5 kg of meer wegen kunnen met

een voorgevulde spuit of voorgevulde pen met vaste dosis worden gedoseerd.

Juveniele idiopathische artritis (JIA)

De aanbevolen dosering is 0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) tweemaal per week

gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses, of 0,8 mg/kg (tot een

maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week gegeven.

Het stoppen van de behandeling dient overwogen te worden bij patiënten die geen respons laten zien

na 4 maanden.

De injectieflacon met 10 mg kan geschikter zijn voor toediening aan kinderen met JIA die een

lichaamsgewicht van minder dan 25 kg hebben.

Er zijn geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen van 2 en 3 jaar oud. Beperkte

veiligheidsdata uit een patiëntenregister suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij kinderen van

2 en 3 jaar oud, die eenmaal per week 0,8 mg/kg subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met

dat bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).

Ouderen

Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als

voor volwassenen in de leeftijd van 18 – 64 jaar.

Nier- en leverfunctiestoornissen

Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.

Plaque psoriasis

De aanbevolen dosering is 25 mg LIFMIOR, tweemaal per week toegediend, of 50 mg eenmaal per

week toegediend. Als alternatief kan voor maximaal 12 weken tweemaal per week 50 mg gebruikt

worden, indien nodig gevolgd door een dosering van 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per

week. De behandeling met LIFMIOR dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot

maximaal 24 weken. Voortdurende behandeling na 24 weken kan geschikt zijn voor sommige

volwassen patiënten (zie rubriek 5.1). De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12

weken geen respons vertonen. Als herhalingsbehandeling met LIFMIOR geïndiceerd is, dient de

bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden. De dosis dient 25 mg tweemaal

per week of 50 mg eenmaal per week te zijn.

tre

Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van LIFMIOR bij kinderen jonger dan 2 jaar in de

indicatie juveniele idiopathische artritis.

Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 6 jaar en ouder)

De aanbevolen dosering is 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week

gedurende maximaal 24 weken. De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12

weken geen respons vertonen.

Wanneer een herhalingsbehandeling met LIFMIOR geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn

voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden. De dosering dient 0,8 mg/kg (tot een

maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week te zijn.

Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van LIFMIOR bij kinderen jonger dan 6 jaar in de

indicatie plaque psoriasis.

LIFMIOR wordt toegediend door middel van een subcutane injectie (zie rubriek 6.6).