Lixiana 60 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lixiana 15 mg filmomhulde tabletten
Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten
Lixiana 60 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Lixiana 15 mg filmomhulde tabletten
Iedere filmomhulde tablet van 15 mg bevat 15 mg edoxaban (als tosilaat).
Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten
Iedere filmomhulde tablet van 30 mg bevat 30 mg edoxaban (als tosilaat).
Lixiana 60 mg filmomhulde tabletten
Iedere filmomhulde tablet van 60 mg bevat 60 mg edoxaban (als tosilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Lixiana 15 mg filmomhulde tabletten
Oranje, ronde, filmomhulde tabletten (6,7 mm diameter) met 'DSC L15' gegraveerd.
Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten
Roze, ronde filmomhulde tabletten (8,5 mm diameter)
met
'DSC L30' gegraveerd.
Lixiana 60 mg filmomhulde tabletten
Gele, ronde filmomhulde tabletten (10,5 mm diameter) met 'DSC L60' gegraveerd.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Lixiana is geïndiceerd voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten
met niet-valvulair atriumfibrilleren (nvAF) met een of meer risicofactoren, zoals congestief hartfalen,
hypertensie, leeftijd 75 jaar, diabetes mellitus, eerdere beroerte of transiënte ischemische aanval
(TIA).
Lixiana is geïndiceerd voor de behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie
(PE), en voor de preventie van herhaalde DVT en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor
hemodynamisch onstabiele patiënten met PE).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Preventie van beroerte en systemische embolie
De aanbevolen dosis is eenmaal daags 60 mg edoxaban.
Behandeling met edoxaban bij patiënten met nvAF dient over een langere termijn te worden
voortgezet.
De aanbevolen dosis is eenmaal daags 60 mg edoxaban na aanvankelijk gebruik van parenteraal
antistollingsmiddel gedurende ten minste 5 dagen (zie rubriek 5.1). Edoxaban en initiële parenterale
anticoagulantia mogen niet gelijktijdig worden toegediend.
De duur van de therapie voor de behandeling van DVT en PE (veneuze trombo-embolie (VTE)), en
preventie van herhaalde VTE dient per individu te worden bepaald na zorgvuldig afwegen van het
behandelvoordeel tegen het risico op bloedingen (zie rubriek 4.4). Kortdurende therapie (ten minste
3 maanden) dient te worden gebaseerd op risicofactoren van tijdelijke aard (bijv. recente chirurgische
ingreep, trauma, immobilisatie) en langere duur dient te zijn gebaseerd op permanente risicofactoren
of idiopathische DVT of PE.
Voor nvAF en VTE is de aanbevolen dosis 30 mg edoxaban eenmaal daags bij patiënten met één of
meerdere van de volgende klinische factoren:
· Matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring (CrCl) 15 - 50 ml/min)
· Laag lichaamsgewicht 60 kg
· Gelijktijdig gebruik van de volgende P-glycoproteïne (P-gp)-remmers: ciclosporine, dronedarone,
erytromycine of ketoconazol.

Tabel 1: Samenvatting van dosering bij nvAF en VTE (DVT en PE)
Samenvattende leidraad voor dosering
Aanbevolen dosis
eenmaal daags 60 mg
edoxaban
Dosisaanbeveling voor patiënten met een of meer van de volgende klinische factoren:
Nierfunctiestoornis
Matig-ernstige of ernstige (CrCl
15 - 50 ml/min)
eenmaal daags 30 mg
Laag lichaamsgewicht
60 kg
edoxaban
P-gp-remmers
Ciclosporine, dronedarone, erytromycine,
ketoconazol
Gemiste dosis
Wanneer een dosis edoxaban niet op het voorziene tijdstip werd ingenomen, moet de dosis
onmiddellijk genomen worden en wordt de volgende dag doorgegaan met de aanbevolen eenmaal
daagse inname. De patiënt mag niet het dubbele van de voorgeschreven dosis op dezelfde dag nemen
om de overgeslagen dosis in te halen.
Overschakelen naar en van edoxaban
Voortzetting van de antistollingstherapie is belangrijk bij patiënten met nvAF en VTE. Er kunnen zich
situaties voordoen die een verandering in de antistollingstherapie rechtvaardigen (Tabel 2).

Overschakelen naar edoxaban
Van
Naar
Aanbeveling
Vitamine K-antagonist
Stop met de VKA en start met edoxaban wanneer
(VKA)
Edoxaban
de internationale genormaliseerde ratio (INR) 2,5
is.
Orale
antistollingsmiddelen
Stop met dabigatran, rivaroxaban of apixaban en
anders dan VKA
start met edoxaban op het moment van de volgende
· dabigatran
Edoxaban
dosis van het orale antistollingsmiddel (zie
· rivaroxaban
rubriek 5.1).
· apixaban
Deze geneesmiddelen dienen niet gelijktijdig te
worden toegediend.
Subcutaan antistollingsmiddel (d.w.z.
laagmoleculairgewichtheparine (low molecular
weight heparin, LMWH), zoals fondaparinux):
Parenterale
Stop met het subcutane antistollingsmiddel en start
antistollingsmiddelen
Edoxaban
met edoxaban op het tijdstip van de volgende
geplande subcutane dosis van het
antistollingsmiddel.
Intraveneuze niet-gefractioneerde heparine (UFH):
Stop met de infusie en start 4 uur later met
edoxaban.

Van
Naar
Aanbeveling
Het kan gebeuren dat de anticoagulatie tijdens de
overschakeling van edoxaban naar VKA inadequaat is.
Tijdens elke overschakeling naar een alternatief
antistollingsmiddel moet een adequate anticoagulatie
continu verzekerd zijn.

Orale optie: Dien voor patiënten die op dit moment op
een dosis van 60 mg staan, een dosis van eenmaal
daags 30 mg edoxaban samen met een geschikte
VKA-dosis toe.
Dien voor patiënten die nu op een dosis van 30 mg
staan (voor een of meer van de volgende klinische
factoren: matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis
(CrCl 15 - 50 ml/min), laag lichaamsgewicht of
gebruik met bepaalde P-gp-remmers), een eenmaal
daagse dosis van 15 mg edoxaban samen met een
geschikte VKA-dosis toe.
Patiënten dienen geen oplaaddosis van VKA te nemen
om snel een stabiele INR tussen 2 en 3 te bereiken.
Men wordt geadviseerd rekening te houden met de
onderhoudsdosis van VKA en als de patiënt voorheen
een VKA nam of een geldig INR-gestuurd
Edoxaban
VKA
VKA-behandelingsalgoritme te gebruiken, conform de
lokale praktijk.
Zodra een INR van 2,0 is bereikt, dient te worden
gestopt met edoxaban. De meeste patiënten (85%)
zouden binnen de 14 dagen na gelijktijdige toediening
van edoxaban en VKA een INR van 2,0 moeten
kunnen bereiken. Na 14 dagen wordt geadviseerd te
stoppen met edoxaban en de VKA voort te zetten en te
titreren om een INR tussen 2 en 3 te bereiken.
Het is raadzaam tijdens de eerste 14 dagen van
gelijktijdige therapie de INR ten minste 3 keer te
meten kort vóór inname van de dagelijkse dosis van
edoxaban om de invloed van edoxaban op de
INR-metingen tot een minimum te beperken. Bij
gelijktijdige therapie met edoxaban en VKA, kan de
INR tot maximaal 46% verhogen na de dosis van
edoxaban.
Parenterale optie: Stop met edoxaban en dien een
parenteraal antistollingsmiddel en VKA toe op het
tijdstip van de volgende geplande dosis edoxaban.
Zodra een stabiele INR van 2,0 is bereikt, wordt de
toediening van het parenterale antistollingsmiddel
gestopt en de VKA-therapie wordt voortgezet.
Van
Naar
Aanbeveling
Orale
Stop met edoxaban en start met het niet-VKA
Edoxaban
antistollingsmiddelen antistollingsmiddel op het tijdstip van de volgende
anders dan VKA
geplande dosis edoxaban.
Deze geneesmiddelen mogen niet gelijktijdig
Edoxaban
Parenterale
toegediend worden. Stop met edoxaban en start met
antistollingsmiddelen het parenterale antistollingsmiddel op het tijdstip van
de volgende geplande dosis edoxaban.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen dosisverlaging nodig (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
De nierfunctie moet bij alle patiënten worden beoordeeld door de CrCl te berekenen voordat
behandeling met edoxaban wordt ingesteld om patiënten met terminale nierziekte (d.w.z. CrCl
< 15 ml/min) uit te sluiten, om de juiste dosis edoxaban te gebruiken bij patiënten met CrCl
15 - 50 ml/min (30 mg eenmaal daags), bij patiënten met CrCl > 50 ml/min (60 mg eenmaal daags) en
wanneer een beslissing wordt genomen over het gebruik van edoxaban bij patiënten met een
verhoogde CrCl (zie rubriek 4.4).
De nierfunctie moet ook worden beoordeeld wanneer een verandering in de nierfunctie wordt vermoed
tijdens behandeling (bijv. hypovolemie, dehydratie en in geval van gelijktijdig gebruik van bepaalde
geneesmiddelen).
De methode die werd gebruikt voor het schatten van de nierfunctie (CrCl in ml/min) tijdens de
klinische ontwikkeling van edoxaban was de Cockcroft-Gault-methode. De formule is als volgt:
·
Voor creatinine in µmol/l:
1,23 × (140-leeftijd [jaar]) × gewicht [kg] (× 0,85 voor vrouwen)
serumcreatinine [µmol/l]
· Voor creatinine in mg/dl:
(140-leeftijd [jaar]) × gewicht [kg] (× 0,85 voor vrouwen)
72 × serumcreatinine [mg/dl]
Deze methode wordt aanbevolen voor de beoordeling van de CrCl van patiënten vóór en tijdens
behandeling met edoxaban.
Bij patiënten met lichte nierfunctiestoornis (CrCl > 50 - 80 ml/min) is de aanbevolen dosis eenmaal
daags 60 mg edoxaban.
Bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis (CrCl 15 - 50 ml/min) is de
aanbevolen dosis eenmaal daags 30 mg edoxaban (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten met terminale nierziekte (ESRD) (CrCl < 15 ml/min) of dialysepatiënten, wordt het
gebruik van edoxaban niet aangeraden (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Edoxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met
coagulopathie en een klinisch relevant risico op bloedingen (zie rubriek 4.3).
en 5.2).
Bij patiënten met lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis is de aanbevolen dosis eenmaal daags
60 mg edoxaban (zie rubriek 5.2). Bij patiënten met lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis dient
men voorzichtig te zijn met het gebruik van edoxaban (zie rubriek 4.4).
Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden (alanineaminotransferase (ALAT) of
aspartaataminotransaminase (ASAT) > 2 x de bovengrens van de normaalwaarde (upper limit of
normal, ULN)) of totaal bilirubine 1,5 x ULN werden uitgesloten in klinische onderzoeken. Daarom
dient men bij deze patiëntengroep voorzichtig te zijn met het gebruik van edoxaban (zie rubriek 4.4
en 5.2). Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd voordat edoxaban mag worden toegediend.
Lichaamsgewicht
Voor patiënten met een lichaamsgewicht 60 kg, is de aanbevolen dosis eenmaal daags 30 mg
edoxaban (zie rubriek 5.2).

Geslacht
Er is geen dosisverlaging vereist (zie rubriek 5.2).

Gelijktijdig gebruik van Lixiana met P-glycoproteïne (P-gp)-remmers
Bij patiënten die Lixiana en de volgende P-gp-remmers gelijktijdig nemen: ciclosporine, dronedarone,
erytromycine of ketoconazol, is de aanbevolen dosis eenmaal daags 30 mg Lixiana (zie rubriek 4.5).
Voor gelijktijdig gebruik van amiodaron, kinidine of verapamil is geen dosisverlaging nodig (zie
rubriek 4.5).
Het gebruik van Lixiana met andere P-gp-remmers, inclusief humaan immunodeficiëntievirus
(HIV)-proteaseremmers, werd niet onderzocht.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van edoxaban bij kinderen en adolescenten onder de leeftijd van
18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Patiënten die cardioversie ondergaan
Lixiana kan worden ingesteld of voortgezet bij patiënten die mogelijk cardioversie nodig hebben.
Voor met een transoesofageaal echocardiogram (TEE) geleide cardioversie bij patiënten die niet
eerder zijn behandeld met anticoagulantia, moet behandeling met Lixiana ten minste
2 uur vóór
cardioversie worden gestart om adequate anticoagulatie te garanderen (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Cardioversie moet uiterlijk 12 uur na de dosis Lixiana op de dag van de procedure worden uitgevoerd.
Voor alle patiënten die cardioversie ondergaan: Voorafgaand aan cardioversie moet zijn bevestigd
dat de patiënt Lixiana volgens voorschrift heeft ingenomen. Beslissingen over het instellen en de duur
van behandeling moeten de vastgelegde richtlijnen volgen voor behandeling met anticoagulantia bij
patiënten die cardioversie ondergaan.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Edoxaban kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

Voor patiënten die niet in staat zijn om de tabletten in hun geheel door te slikken, kunnen de Lixiana
tabletten worden fijngemaakt en met water of appelmoes worden gemengd en onmiddellijk oraal
worden toegediend (zie rubriek 5.2).
Lixiana tabletten kunnen ook worden fijngemaakt en in een kleine hoeveelheid water worden
gesuspendeerd en onmiddellijk worden toegediend via een maagsonde, die nadien met water moet
worden doorgespoeld (zie rubriek 5.2). Fijngemaakte Lixiana tabletten zijn maximaal 4 uur stabiel in
water en appelmoes.

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Klinisch significante actieve bloeding.
Leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant risico op bloedingen.
Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding.
Hierbij kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maagdarmkanaal, aanwezigheid van
maligne neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaal letsel, recente
hersenoperatie of een spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of
vermoede slokdarmspataders, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige
intraspinale of intracerebrale vaatafwijkingen.
Ernstige hypertensie die niet onder controle is.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen zoals UFH, LMWH (enoxaparine,
dalteparine, enz.), heparinederivaten (fondaparinux, enz.), orale antistollingsmiddelen (warfarine,
dabigatran etexilaat, rivaroxaban, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in het specifieke geval
dat er van oraal antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt gegeven in een
dosis die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden (zie rubriek 4.5).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Edoxaban 15 mg is niet geïndiceerd als monotherapie, omdat het kan leiden tot een verminderde
werkzaamheid. Het is uitsluitend geïndiceerd in het overschakelingsproces van edoxaban 30 mg
(patiënten met één of meerdere klinische factoren voor verhoogde blootstelling; zie tabel 1) naar
VKA, in combinatie met een geschikte VKA-dosis (zie tabel 2, rubriek 4.2).
Risico op bloedingen
Edoxaban verhoogt het risico op bloeding en kan ernstige, mogelijk fatale bloeding veroorzaken. Voor
edoxaban wordt, net als voor andere antistollingsmiddelen, aanbevolen het bij patiënten met een
verhoogd risico op bloeding met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van edoxaban dient
gestaakt te worden als ernstige bloedingen optreden (zie rubriek 4.8 en 4.9).
In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijv. epistaxis, gastro-intestinaal,
urogenitaal) en anemie vaker gezien tijdens langdurige behandeling met edoxaban in vergelijking met
behandeling met VKA. Daarom kan, naast adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van
hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies, indien dit
geschikt wordt geacht.
Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op
bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd
op klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8).
Bij elke onverklaarbare daling in hemoglobine of bloeddruk dient gezocht te worden naar een
bloedingslocatie.
Het antistollingseffect van edoxaban kan met standaardlaboratoriumtests niet op betrouwbare wijze
worden gecontroleerd.
Een specifiek antistollingsonderdrukkend middel voor edoxaban is niet beschikbaar (zie rubriek 4.9).
Hemodialyse draagt niet significant bij aan de klaring van edoxaban (zie rubriek 5.2).

In verband met een mogelijk hoger risico op bloedingen dient men voorzichtig te zijn met de
gelijktijdige toediening van edoxaban met acetylsalicylzuur (ASA) bij oudere patiënten (zie
rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis
De oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (area under the curve, AUC) voor
proefpersonen met lichte (CrCl > 50 - 80 ml/min), matig-ernstige (CrCl 30 - 50 ml/min) en ernstige
(CrCl < 30 ml/min maar zonder dialyse te ondergaan) nierfunctiestoornis was met respectievelijk 32%,
74% en 72% verhoogd in relatie tot proefpersonen met normale nierfunctie (zie rubriek 4.2 voor
dosisverlaging).
Bij patiënten met terminale nierziekte of dialysepatiënten wordt Lixiana niet aangeraden (zie
rubriek 4.2 en 5.2).
Nierfunctie bij nvAF
In vergelijking met een goede beheersing met warfarine is voor edoxaban een neiging tot verminderde
werkzaamheid waargenomen bij een verhoogde CrCl (zie rubriek 5.1 voor ENGAGE AF-TIMI 48 en
aanvullende gegevens afkomstig van E314 en ETNA-AF).
Edoxaban mag alleen worden gebruikt bij patiënten met nvAF en een hoge CrCl na een zorgvuldige
evaluatie van het individuele trombo-embolische en bloedingsrisico.
Beoordeling van nierfunctie: CrCl moet bij alle patiënten worden gecontroleerd bij het begin van de
behandeling en nadien wanneer dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis
Edoxaban wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2
en 5.2).
Bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn met het
gebruik van edoxaban (zie rubriek 4.2).
Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden (ALAT/ASAT > 2 x ULN) of totaal bilirubine
1,5 x ULN werden uitgesloten in klinische onderzoeken. Daarom dient men bij deze patiëntengroep
voorzichtig te zijn met het gebruik van edoxaban (zie rubriek 4.2 en 5.2). Voorafgaand aan het starten
met edoxaban dienen leverfunctietests te worden uitgevoerd.
Voor patiënten die langer dan 1 jaar worden behandeld met edoxaban wordt periodieke controle van
de leverfunctie geadviseerd.
Stoppen voor een chirurgische ingreep en andere interventies
Wanneer moet worden gestopt met anticoagulatie voor het verminderen van het risico op bloeding bij
een chirurgische ingreep of andere procedures, dient zo snel mogelijk en bij voorkeur ten minste
24 uur vóór de procedure te worden gestopt met edoxaban.
Bij de beslissing of een procedure uitgesteld zou moeten worden tot 24 uur na de laatste dosis
edoxaban, dient het verhoogde risico op bloeding te worden afgewogen tegen de urgentie van de
interventie. Edoxaban dient zodra adequate hemostase is vastgesteld na de chirurgische of andere
procedures opnieuw te worden gestart, erop gelet dat de tijd tot begin van het therapeutische
antistollingseffect van edoxaban 1 ­ 2 uur is. Overweeg de toediening van een parenteraal
antistollingsmiddel wanneer er tijdens of na chirurgische interventie geen orale geneesmiddelen
kunnen worden genomen en schakel vervolgens over op orale dagelijkse edoxaban (zie rubriek 4.2).

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op hemostase kunnen het risico op
bloeding verhogen. Deze omvatten ASA, P2Y12-bloedplaatjesremmers, andere antitrombotica,
fibrinolytische therapie, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of
serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's) en chronische niet-steroïde anti-inflammatoire
geneesmiddelen (NSAID's) (zie rubriek 4.5).

Prothetische hartkleppen en matig-ernstige tot ernstige mitralisstenose
Edoxaban is niet bestudeerd bij patiënten met mechanische hartkleppen, bij patiënten tijdens de eerste
3 maanden na implantatie van een bioprothetische hartklep, met of zonder atriumfibrilleren, of bij
patiënten met matig-ernstige tot ernstige mitralisstenose. Gebruik van edoxaban bij deze patiënten
wordt daarom niet aangeraden.
Hemodynamisch onstabiele patiënten met PE, of patiënten bij wie trombolyse of pulmonale
embolectomie noodzakelijk is
Edoxaban wordt niet aanbevolen als een alternatief voor UFH bij patiënten met pulmonaire embolie
die hemodynamisch onstabiel zijn of mogelijk trombolyse of pulmonale embolectomie ondergaan,
aangezien de veiligheid en werkzaamheid van edoxaban niet zijn vastgesteld in deze klinische
situaties.
Patiënten met actieve kanker
De werkzaamheid en veiligheid van edoxaban bij de behandeling en/of preventie van VTE bij
patiënten met actieve kanker zijn niet vastgesteld.
Patiënten met antifosfolipidesyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals edoxaban worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het
bijzonder zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij
patiënten die drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-
bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal
recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Laboratorium coagulatieparameters
Hoewel voor de behandeling met edoxaban geen routinematige controle nodig is, kan het effect op
anticoagulatie worden geschat door een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa
(anti-FXa) -bepaling. Deze evaluatie kan bijdragen aan het nemen van klinische beslissingen in
specifieke situaties zoals bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie ook rubriek 5.2).
Edoxaban verlengt standaardstollingstests, zoals protrombinetijd (PT), INR, en geactiveerde partiële
tromboplastinetijd (aPTT) als gevolg van Factor Xa (FXa) -remming. De veranderingen die worden
waargenomen in deze stollingstests bij de verwachte therapeutische dosis zijn echter gering, kunnen
sterk variëren en kunnen niet als parameter gebruikt worden bij het controleren van het anticoagulatie-
effect van edoxaban.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Edoxaban wordt voornamelijk geabsorbeerd in het bovenste deel van het maagdarmkanaal.
Geneesmiddelen of aandoeningen die de maaglediging of de darmmotiliteit verhogen kunnen hierdoor
de desintegratie en absorptie van edoxaban verlagen.

Edoxaban is een substraat voor de effluxtransporter P-gp. In farmacokinetische (PK) onderzoeken
resulteerde gelijktijdige toediening van edoxaban met de P-gp-remmers ciclosporine, dronedarone,
erytromycine, ketoconazol, kinidine of verapamil in verhoogde plasmaconcentraties van edoxaban.
Bij gelijktijdig gebruik van edoxaban met ciclosporine, dronedarone, erytromycine of ketoconazol is
dosisverlaging tot eenmaal daags 30 mg nodig. Bij gelijktijdig gebruik van edoxaban met kinidine,
verapamil of amiodaron is verlaging van de dosis op basis van klinische gegevens niet nodig (zie
rubriek 4.2).
Het gebruik van edoxaban met andere P-gp-remmers, inclusief HIV-proteaseremmers, is niet
onderzocht.
Edoxaban eenmaal daags 30 mg moet worden toegediend tijdens gelijktijdig gebruik met de volgende
P-gp-remmers:
· Ciclosporine: Gelijktijdige toediening van een enkele dosis ciclosporine 500 mg met een enkele
dosis edoxaban 60 mg verhoogde de AUC en de maximale serumconcentratie (Cmax) van edoxaban
respectievelijk met 73% en 74%.
· Dronedarone: Tweemaal daags dronedarone 400 mg gedurende 7 dagen met een enkele
gelijktijdige dosis edoxaban 60 mg op dag 5 verhoogde de AUC en Cmax van edoxaban
respectievelijk met 85% en 46%.
· Erytromycine: Viermaal daags erytromycine 500 mg gedurende 8 dagen met een enkele
gelijktijdige dosis edoxaban 60 mg op dag 7 verhoogde de AUC en Cmax van edoxaban
respectievelijk met 85% en 68%.
· Ketoconazol: Eenmaal daags ketoconazol 400 mg gedurende 7 dagen met een enkele gelijktijdige
dosis edoxaban 60 mg op dag 4 verhoogde de AUC en Cmax van edoxaban respectievelijk met 87%
en 89%.
Edoxaban eenmaal daags 60 mg wordt aanbevolen tijdens gelijktijdig gebruik met de volgende
P-gp-remmers:
· Kinidine: Eenmaal daags kinidine 300 mg op dag 1 en 4 en driemaal daags op dag 2 en 3, met een
enkele gelijktijdige dosis edoxaban 60 mg op dag 3, verhoogde respectievelijk de AUC van
edoxaban gedurende 24 uur met 77% en Cmax met 85%.
· Verapamil: Eenmaal daags verapamil 240 mg gedurende 11 dagen met een enkele gelijktijdige
dosis edoxaban 60 mg op dag 10 verhoogde de AUC en Cmax van edoxaban met ongeveer 53%.
· Amiodaron: Gelijktijdige toediening van eenmaal daags amiodaron 400 mg met eenmaal daags
edoxaban 60 mg verhoogde de AUC met 40% en de Cmax met 66%. Dit werd niet beschouwd als
zijnde klinisch significant. In het ENGAGE AF-TIMI 48 onderzoek bij nvAF, kwamen de
werkzaamheids- en veiligheidsresultaten overeen voor proefpersonen met en zonder gelijktijdig
gebruik van amiodaron.
P-gp-inductoren
Gelijktijdige toediening van edoxaban met de P-gp-inductor rifampicine leidde tot een afname van de
gemiddelde AUC-waarde voor edoxaban en een kortere halfwaardetijd, met mogelijke afname van de
farmacodynamische effecten ervan. Het gelijktijdige gebruik van edoxaban met andere
P-gp-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid) kan leiden tot lagere
plasmaconcentraties van edoxaban. Bij gelijktijdige toediening met P-gp-inductoren dient men
voorzichtig te zijn met het gebruik van edoxaban.

Digoxine: Eenmaal daags edoxaban 60 mg op de dagen 1 tot 14 met gelijktijdige toediening van
meerdere dagelijkse doses van tweemaal daags digoxine 0,25 mg (dag 8 en 9) en eenmaal daags
0,25 mg (dagen 10 tot 14) verhoogde de Cmax van edoxaban met 17%, zonder enig significant effect op
de AUC of nierklaring bij steady state. Wanneer de effecten van edoxaban op de PK van digoxine ook
werden onderzocht, steeg de Cmax van digoxine met ongeveer 28% en AUC met 7%. Dit werd niet
gezien als klinisch relevant. Wanneer edoxaban wordt toegediend met digoxine is dosisaanpassing niet
nodig.
Antistollingsmiddelen, plaatjesaggregatieremmers, NSAID's en SSRI's/SNRI's
Antistollingsmiddelen: Gelijktijdige toediening van edoxaban met andere antistollingsmiddelen is
gecontra-indiceerd als gevolg van een verhoogd risico op bloeding (zie rubriek 4.3).
ASA: Gelijktijdige toediening van ASA (100 mg of 325 mg) en edoxaban verhoogde de bloedingstijd
in relatie tot ieder geneesmiddel op zich. Gelijktijdige toediening van ASA in een hoge dosis (325 mg)
verhoogde de steady state Cmax en de AUC van edoxaban respectievelijk met 35% en 32%. Het
gelijktijdige chronische gebruik van ASA in een hoge dosis (325 mg) met edoxaban wordt niet
aangeraden. Gelijktijdige toediening van hogere doses dan 100 mg ASA dient uitsluitend onder
medisch toezicht te worden uitgevoerd.
In klinische onderzoeken was gelijktijdig gebruik van ASA (lage dosis 100 mg/dag), andere
antibloedplaatjesmiddelen en thienopyridines toegestaan en dit resulteerde in een ongeveer 2-voudige
verhoging in ernstige bloedingen in vergelijking met geen gelijktijdig gebruik, hoewel in een
soortgelijke mate in de edoxaban- en warfarinegroepen (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening van
ASA in een lage dosis ( 100 mg) had geen invloed op de piek- of totale blootstelling van edoxaban
hetzij na een enkele dosis of op steady state.
Edoxaban kan gelijktijdig met ASA in lage dosis ( 100 mg/dag) worden toegediend.
Bloedplaatjesremmers: In ENGAGE AF-TIMI 48 was gelijktijdig gebruik van thienopyridines (bijv.
clopidogrel) monotherapie toegestaan en resulteerde in verhoogde klinisch relevante bloeding hoewel
met een lager risico op bloeding voor edoxaban in vergelijking met warfarine (zie rubriek 4.4).
Er is zeer beperkte ervaring met het gebruik van edoxaban met duale antibloedplaatjestherapie of
fibrinolytica.
NSAID's: Gelijktijdige toediening van naproxen en edoxaban verhoogde de bloedingstijd in relatie tot
ieder geneesmiddel op zich. Naproxen had geen effect op de Cmax en AUC van edoxaban. In klinische
onderzoeken resulteerde gelijktijdige toediening van NSAID's in verhoogde klinisch relevante
bloeding. Chronisch gebruik van NSAID's met edoxaban wordt niet aangeraden.
SSRI's/SNRI's: Net als bij andere anticoagulantia kan de mogelijkheid bestaan dat patiënten verhoogd
risico lopen op bloedingen in geval van gelijktijdig gebruik met SSRI's of SNRI's als gevolg van het
gemelde effect daarvan op bloedplaatjes (zie rubriek 4.4).
Effect van edoxaban op andere geneesmiddelen
Edoxaban verhoogde de Cmax van gelijktijdig toegediende digoxine met 28%; de AUC werd echter niet
beïnvloed. Edoxaban had geen effect op de Cmax en AUC van kinidine.
Edoxaban verlaagde de Cmax en AUC van gelijktijdig toegediend verapamil respectievelijk met 14% en
16%.

Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zwangerschap vermijden tijdens de behandeling
met edoxaban.
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van edoxaban zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke
reproductietoxiciteit, het inherente risico van bloedingen en aangezien edoxaban de placenta passeert,
is Lixiana gecontra-indiceerd bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Borstvoeding
De veiligheid en werkzaamheid van edoxaban zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding
geven. Uit gegevens bij dieren blijkt dat edoxaban in melk wordt uitgescheiden. Daarom is Lixiana
gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Er moet worden besloten of borstvoeding
moet worden gestaakt of dat behandeling met Lixiana moet worden gestaakt dan wel niet moet worden
ingesteld.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd met edoxaban om de effecten op de vruchtbaarheid bij
mensen te onderzoeken. In een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten
werden geen effecten gezien (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lixiana heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel van edoxaban is gebaseerd op twee fase 3-onderzoeken (21.105 patiënten met
nvAF en 8.292 patiënten met VTE (DVT en PE)) en op ervaring na verlening van de
handelsvergunning.
De bijwerkingen die het vaakst gemeld zijn bij behandeling met edoxaban zijn epistaxis (7,7%),
hematurie (6,9%) en anemie (5,3%).
Bloeding kan zich op elke plek voordoen, en kan ernstig en zelfs fataal zijn (zie rubriek 4.4).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 3 geeft de lijst weer van bijwerkingen uit de twee centrale fase 3-onderzoeken bij patiënten met
VTE en nvAF gecombineerd voor beide indicaties en bijwerkingen die zijn vastgesteld sinds het
geneesmiddel in de handel is gebracht. De bijwerkingen worden gerangschikt op MedDRA
systeem/orgaanklasse (system organ class, SOC) en frequentie met behulp van de volgende conventie:
zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000),
zeer zelden (< 1/10.000).

Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Anemie
Vaak
Trombocytopenie
Soms
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid
Soms
Anafylactische reactie
Zelden
Allergisch oedeem
Zelden
Zenuwstelselaandoeningen

Duizeligheid
Vaak
Hoofdpijn
Vaak
Intracraniale bloeding (ICH)
Soms
Subarachnoïdale bloeding
Zelden
Oogaandoeningen

Conjunctiva/sclerabloeding
Soms
Intra-oculaire hemorragie
Soms
Hartaandoeningen

Pericardhemorragie
Zelden
Bloedvataandoeningen

Overige hemorragie
Soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Bloedneus
Vaak
Haemoptysis
Soms
Maagdarmstelselaandoeningen

Abdominale pijn
Vaak
Bloeding in het onderste deel van het maagdarmkanaal
Vaak
Bloeding in het bovenste deel van het maagdarmkanaal
Vaak
Orale/farynxbloeding
Vaak
Misselijkheid
Vaak
Retroperitoneale hemorragie
Zelden
Lever- en galaandoeningen
Bilirubine in bloed verhoogd
Vaak
Gammaglutamyltransferase verhoogd
Vaak
Alkalische fosfatase in bloed verhoogd
Soms
Transaminasen verhoogd
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen

Cutane wekedelenbloeding
Vaak
Rash
Vaak
Pruritus
Vaak
Urticaria
Soms
Frequentie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Intramusculaire bloeding (geen compartimentsyndroom)
Zelden
Intra-articulaire hemorragie
Zelden
Nier- en urinewegaandoeningen

Macroscopische hematurie/uretrale bloeding
Vaak
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Vaginale bloeding1
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Bloeding op een injectieplaats
Vaak
Onderzoeken

Leverfunctietest abnormaal
Vaak
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties

Bloeding op de plaats van de chirurgische ingreep
Soms
Subdurale hemorragie
Zelden
Bloedverlies tijdens ingrepen
Zelden
1 Rapportagepercentages zijn gebaseerd op de vrouwelijke populatie in klinische onderzoeken.
Vaginale bloedingen werden vaak gemeld bij vrouwen onder de leeftijd van 50 jaar, terwijl het
soms voorkwam bij vrouwen ouder dan 50 jaar.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hemorragische anemie
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van edoxaban geassocieerd zijn
met een verhoogd risico op occulte of duidelijke bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen
leiden tot posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop)
variëren afhankelijk van de locatie en mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie
rubriek 4.9). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijv. epistaxis,
gastro-intestinaal, urogenitaal) en anemie vaker gezien tijdens langdurige behandeling met edoxaban
in vergelijking met behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht,
laboratoriumonderzoek van hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult
bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht. Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde
patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle
is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de hemostase beïnvloedt (zie rubriek 4.4).
Menstruele bloedingen kunnen intensiever worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen
zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspneu en
onverklaarde shock.
Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding, zoals compartimentsyndroom en nierfalen
als gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld voor edoxaban. Daarom moet bij de beoordeling van de
conditie van patiënten die worden behandeld met anticoagulantia de mogelijkheid van een bloeding
worden overwogen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Overdosering met edoxaban kan leiden tot hemorragie. Ervaring met gevallen van overdosering is zeer
beperkt.
Een specifiek antidotum dat de farmacodynamische effecten van edoxaban tegengaat, is niet
beschikbaar.
In geval van overdosering van edoxaban kan voor het verminderen van absorptie vroegtijdige
toediening van actieve kool worden overwogen. Deze aanbeveling is gebaseerd op
standaardbehandeling van overdosering van geneesmiddelen en beschikbare gegevens over
gelijksoortige verbindingen daar het gebruik van actieve kool om absorptie van edoxaban te
verminderen niet specifiek is bestudeerd in het klinische programma van edoxaban.
Behandeling van een bloeding
Mocht een bloedingcomplicatie optreden bij een patiënt die edoxaban krijgt, dan dient de volgende
inname van edoxaban te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt, naargelang wat
passend wordt geacht. Edoxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 10 tot 14 uur (zie rubriek 5.2).
Behandeling dient per patiënt te worden afgestemd op basis van de ernst en locatie van de hemorragie.
Gepaste symptomatische behandeling kan naar behoefte worden gegeven, zoals mechanische
compressie (bijv. voor ernstige epistaxis), chirurgische hemostase met procedures voor het onder
controle brengen van bloedingen, suppletie van vocht en hemodynamische ondersteuning,
bloedproducten (erytrocytenconcentraat of 'fresh frozen' plasma, afhankelijk van de geassocieerde
anemie of coagulopathie) of bloedplaatjes.
Voor een levensbedreigende bloeding die niet onder controle gebracht kan worden met de maatregelen
zoals transfusie of hemostase, heeft de toediening van een 4-factor protrombinecomplex-concentraat
(PCC) van 50 IE/kg aangetoond dat de effecten van edoxaban 30 minuten na voltooiing van de infusie
worden tegengegaan.
Recombinant-factor VIIa (r-FVIIa) kan ook worden overwogen. Er is echter beperkte klinische
ervaring met het gebruik van dit product bij personen die edoxaban ontvangen.
Bij ernstige bloedingen moet overleg met een stollingsexpert worden overwogen, indien deze op de
locatie aanwezig is.
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van
edoxaban.
Er is geen ervaring met antifibrinolytische middelen (tranexaminezuur, aminocapronzuur) bij personen
die edoxaban krijgen. Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid van, noch ervaring
met het gebruik van systemische hemostatica (desmopressine, aprotinine) bij personen die edoxaban
krijgen. Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is edoxaban naar verwachting niet
dialyseerbaar.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotica, directe factor Xa-remmers, ATC-code: B01AF03.
Werkingsmechanisme
Edoxaban is een zeer selectieve, directe en reversibele remmer van FXa, het serineprotease in het
gemeenschappelijke deel van de coagulatiecascade. Edoxaban remt vrije FXa en
protrombinaseactiviteit. Remming van FXa in de coagulatiecascade vermindert het genereren van
trombine, verlengt de stollingstijd en vermindert het risico op trombusvorming.
Farmacodynamische effecten
Edoxaban produceert een snel begin van de farmacodynamische effecten binnen 1 - 2 uur, wat overeen
komt met piekblootstelling van edoxaban (Cmax). De farmacodynamische effecten die worden gemeten
door middel van anti-FXa-assay zijn voorspelbaar, en correleren met de dosis en de concentratie van
edoxaban. Als gevolg van FXa-remming, verlengt edoxaban ook de stollingstijd in tests, zoals PT en
aPTT. Veranderingen die worden waargenomen in deze stollingstests zijn te verwachten bij de
therapeutische dosis; deze veranderingen zijn echter klein, onderhevig aan een hoge mate van
variabiliteit en niet bruikbaar bij het controleren van het antistollingseffect van edoxaban.
Effecten van coagulatiemarkers bij het overschakelen van rivaroxaban, dabigatran of apixaban naar
edoxaban
In klinische farmacologieonderzoeken, hebben gezonde proefpersonen eenmaal daags 20 mg
rivaroxaban, tweemaal daags 150 mg dabigatran of tweemaal daags 5 mg apixaban ontvangen,
gevolgd door een enkele dosis van 60 mg edoxaban op dag 4. Het effect op de PT en andere
coagulatiebiomarkers (bijv. anti-FXa, aPTT) werd gemeten. Na de overschakeling op edoxaban op
dag 4 kwam de PT overeen met dag 3 van rivaroxaban en apixaban. Voor dabigatran werd hogere
aPTT-activiteit waargenomen na toediening van edoxaban met eerdere behandeling met dabigatran ten
opzichte van die na behandeling met alleen edoxaban. Dit wordt gezien als het gevolg van het
overdrachteffect van de behandeling met dabigatran; dit heeft echter niet geleid tot een verlenging van
de bloedingstijd.
Op basis van deze gegevens, bij het overschakelen van deze antistollingsmiddelen op edoxaban, kan
de eerste dosis edoxaban worden geïnitieerd op het tijdstip van de volgende geplande dosis van het
vorige antistollingsmiddel (zie rubriek 4.2).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preventie van beroerte en systemische embolie
Het klinische programma van edoxaban voor atriumfibrilleren werd ontworpen om de werkzaamheid
en veiligheid van twee dosisgroepen edoxaban aan te tonen in vergelijking met warfarine ter preventie
van beroerte en systemische embolie bij proefpersonen met nvAF en bij een matig tot hoog risico op
beroerte en systemische embolische voorvallen (SEE).
In het centrale ENGAGE AF-TIMI 48 onderzoek (een voorvalgestuurd, fase 3, multicentrisch,
gerandomiseerd, dubbelblind, dubbeldummy onderzoek met parallelle groepen) werden
21.105 proefpersonen, met een gemiddelde score voor congestief hartfalen, hypertensie,
leeftijd 75 jaar, diabetes mellitus en beroerte (CHADS2-score) van 2,8, gerandomiseerd naar de
behandelingsgroep van ofwel eenmaal daags 30 mg edoxaban of eenmaal daags 60 mg edoxaban of
warfarine. Bij proefpersonen in beide behandelingsgroepen met edoxaban werd hun dosis gehalveerd
wanneer een of meer van de volgende klinische factoren aanwezig waren: matig-ernstige
nierfunctiestoornis (CrCl 30 - 50 ml/min), laag lichaamsgewicht ( 60 kg) of gelijktijdig gebruik van
specifieke P-gp-remmers (verapamil, kinidine, dronedarone).
Het primaire werkzaamheidseindpunt was de samenstelling van beroerte en SEE.
(CV) mortaliteit; ernstige cardiovasculaire bijwerking (MACE), wat de samenstelling is van niet-fataal
myocardinfarct (MI), niet-fatale beroerte, niet-fataal SEE en overlijden als gevolg van een CV oorzaak
of bloeding; samenstelling van beroerte, SEE en mortaliteit als gevolg van ongeacht welke oorzaak.
De mediane blootstelling van onderzoeksgeneesmiddel voor zowel de edoxaban 60 mg als 30 mg
behandelingsgroepen was 2,5 jaar. De mediane onderzoeksfollow-up voor zowel de edoxaban 60 mg
als 30 mg behandelingsgroepen was 2,8 jaar. De mediane blootstelling van proefpersonen was
15.471 proefpersoonjaren en 15.840 proefpersoonjaren voor de behandelingsgroepen van
respectievelijk 60 mg en 30 mg; en de mediane proefpersoon follow-up was 19.191 proefpersoonjaren
en 19.216 proefpersoonjaren voor de behandelingsgroepen van respectievelijk 60 mg en 30 mg.
In de warfarinegroep was de mediane TTR (tijd in therapeutisch bereik; INR 2,0 tot 3,0) 68,4%.
De hoofdanalyse van de werkzaamheid was gericht op het aantonen van de niet-inferioriteit van
edoxaban versus warfarine bij eerste beroerte of SEE die optrad tijdens behandeling of binnen 3 dagen
na inname van de laatste dosis in de gemodificeerde intent-to-treat (mITT)-populatie. Edoxaban
60 mg was niet-inferieur ten opzichte van warfarine voor het primaire werkzaamheidseindpunt van
beroerte of SEE (bovengrens van de 97,5% BI van de hazardratio (HR) was onder de vooraf
gespecificeerde niet-inferioriteitsmarge van 1,38) (Tabel 4).

Tabel 4: Beroertes en SEE in het ENGAGE AF-TIMI 48 onderzoek (mITT, bij behandeling)
Edoxaban 60 mg
Primair eindpunt
(30 mg dosis verlaagd)
Warfarine
(N = 7.012)
(N = 7.012)
Eerste beroerte/SEEa


n
182
232
Voorvalpercentage (%/jr)b
1,18
1,50
HR (97,5% BI)
0,79 (0,63; 0,99)
p-waarde voor niet-inferioriteitc
< 0,0001

Eerste ischemische beroerte

n
135
144
Voorvalpercentage (%/jr)b
0,87
0,93
HR (95% BI)
0,94 (0,75; 1,19)

Eerste hemorragische beroerte

n
40
76
Voorvalpercentage (%/jr)b
0,26
0,49
HR (95% BI)
0,53 (0,36; 0,78)

Eerste SEE

n (%/jr)a
8 (0,05)
13 (0,08)
HR (95% BI)
0,62 (0,26; 1,50)
Afkortingen: HR = hazardratio versus warfarine, BI = betrouwbaarheidsinterval, n = aantal
voorvallen, mITT = gemodificeerde intent-to-treat, N = aantal proefpersonen in mITT-populatie,
SEE = systemic embolic event (systemisch embolisch voorval), jr = jaar.
a Een proefpersoon kan in meerdere rijen zijn vertegenwoordigd.
b Het voorvalpercentage (%/jr) wordt berekend als aantal voorvallen/proefpersoonjaren
blootstelling.
c De tweezijdige p-waarde is gebaseerd op de niet-inferioriteitsmarge van 1,38.
superioriteit) kwamen beoordeelde beroerte of SEE voor bij 296 proefpersonen in de groep van
edoxaban 60 mg (1,57% per jaar) en 337 proefpersonen in de warfarinegroep (1,80% per jaar). In
vergelijking met proefpersonen behandeld met warfarine was de HR in de groep van edoxaban 60 mg
0,87 (99% BI: 0,71; 1,07; p = 0,08 voor superioriteit).
In subgroepanalyses, voor proefpersonen in de 60 mg behandelingsgroep van wie de dosis werd
verlaagd tot 30 mg in het ENGAGE AF-TIMI 48 onderzoek (voor lichaamsgewicht 60 kg,
matig-ernstige nierfunctiestoornis of gelijktijdig gebruik van P-gp-remmers), was het
voorvalpercentage: 2,29% per jaar voor het primaire eindpunt, in vergelijking met het
voorvalpercentage van 2,66% per jaar voor de overeenkomende proefpersonen in de warfarinegroep
[HR (95% BI): 0,86 (0,66; 1,13)].
De werkzaamheidsresultaten voor vooraf gespecificeerde grote subgroepen (met de benodigde
dosisverlaging), waaronder leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, nierfunctiestatus, eerdere beroerte of
TIA, diabetes en P-gp-remmers kwamen over het algemeen overeen met de primaire
werkzaamheidsresultaten voor de totale tijdens de studie bestudeerde populatie.
De HR (edoxaban 60 mg versus warfarine) voor het primaire eindpunt in de centra met een lagere
gemiddelde INR-tijd in de therapeutische breedte (INR TTR) voor warfarine was 0,73 ­ 0,80 voor de
laagste 3 kwartielen (INR TTR 57,7% tot 73,9%). Het was 1,07 in centra met de beste controle
van behandeling met warfarine (4de kwartiel met > 73,9% van INR-waarden in het therapeutische
bereik).
Er was een statistisch significante interactie tussen het effect van edoxaban versus warfarine op het
resultaat van de hoofdstudie (beroerte/SEE) en de nierfunctie (p-waarde 0,0042; mITT, totale
onderzoeksperiode).
Tabel 5 geeft ischemische beroertes/SEE weer volgens categorie van CrCl bij patiënten met nvAF in
ENGAGE AF-TIMI 48. In beide behandelingsgroepen is er een afnemend percentage voorvallen bij
toenemende CrCl.

Tabel 5: Aantal ischemische beroertes/SEE volgens categorie van CrCl in
ENGAGE AF-TIMI 48, totale onderzoeksperiode van mITT-analyseset
CrCl-
Edoxaban 60 mg
Warfarine

subgroep
(N = 7.012)
(N = 7.012)
(ml/min)
n
Aantal
Voorval
n
Aantal
Voorval
HR (95% BI)
voorvallen percenta
voorvallen percenta
ge
ge
(%/jaar)
(%/jaar)
30 tot 50
1.302
63
1,89
1.30
67
2,05
0,93 (0,66; 1,31)
5
> 50 tot 70
2.093
85
1,51
2.10
95
1,70
0,88 (0,66; 1,18)
6
> 70 tot 90
1.661
45
0,99
1.70
50
1,08
0,92 (0,61; 1,37)
3
> 90 tot 110
927
27
1,08
960
26
0,98
1,10 (0,64; 1,89)
> 110 tot
497
14
1,01
469
10
0,78
1,27 (0,57; 2,85)
130
> 130
462
10
0,78
418
3
0,25
--*
Afkortingen: CrCl = creatinineklaring; N = aantal proefpersonen in de mITT-populatie van de totale
onderzoeksperiode; mITT = gemodificeerde intent-to-treat; n = aantal patiënten in subgroep;
HR = hazardratio versus warfarine; BI = betrouwbaarheidsinterval.
*HR niet berekend indien het aantal voorvallen < 5 in één behandelingsgroep.
werkzaamheidseindpunten overeen met die voor het primaire eindpunt.
Over de totale onderzoeksperiode van ITT werd een superioriteitstest uitgevoerd.
Beroerte en SEE traden bij minder proefpersonen in de behandelingsgroep met 60 mg edoxaban dan
bij de warfarinegroep op (respectievelijk 1,57% en 1,80% per jaar), met een HR van 0,87
(99% BI: 0,71; 1,07; p = 0,0807 voor superioriteit).
De voorgespecificeerde samengestelde eindpunten voor de vergelijking van de behandelingsgroep van
60 mg edoxaban met warfarine voor beroerte, SEE en CV-mortaliteit was HR (99% BI) 0,87
(0,76; 0,99), MACE 0,89 (0,78; 1,00), en beroerte, SEE en mortaliteit als gevolg van ongeacht welke
oorzaak 0,90 (0,80; 1,01).
De resultaten voor mortaliteit als gevolg van ongeacht welke oorzaak (beoordeelde gevallen van
overlijden) in het ENGAGE AF-TIMI 48 onderzoek waren 769 (3,99% per jaar) voor proefpersonen
die 60 mg edoxaban (30 mg dosis verlaagd) gebruikten ten opzichte van 836 (4,35% per jaar) voor
warfarine [HR (95% BI): 0,91 (0,83; 1,01)].
Mortaliteit als gevolg van ongeacht welke oorzaak (beoordeelde gevallen van overlijden) per subgroep
van nierfunctie (edoxaban versus warfarine): CrCl 30 tot 50 ml/min [HR (95% BI): 0,81 (0,68;
0,97)]; CrCl > 50 tot < 80 ml/min [HR (95% BI): 0,87 (0,75; 1,02)]; CrCl 80 ml/min [HR (95% BI):
1,15 (0,95; 1,40)].
60 mg edoxaban (30 mg dosis verlaagd) resulteerde in een lager percentage van cardiovasculaire
mortaliteit in vergelijking met warfarine [HR (95% BI): 0,86 (0,77; 0,97)].
Beoordeelde werkzaamheidsgegevens voor cardiovasculaire mortaliteit per subgroep van nierfunctie
(edoxaban versus warfarine): CrCl 30 tot 50 ml/min [HR (95% BI): 0,80 (0,65; 0,99)]; CrCl > 50 tot
< 80 ml/min [HR (95% BI): 0,75 (0,62; 0,90)]; CrCl 80 ml/min [HR (95% BI): 1,16 (0,92; 1,46)].
Het primaire veiligheidseindpunt was ernstige bloeding.
In vergelijking met de warfarinegroep was er een aanzienlijke risicovermindering bij ernstige bloeding
in de behandelingsgroep met 60 mg edoxaban (respectievelijk 2,75% en 3,43% per jaar) [HR
(95% BI): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], ICH (respectievelijk 0,39% en 0,85% per jaar) [HR
(95% BI): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] en andere bloedingstypes (Tabel 6).
De vermindering in fatale bloedingen was ook significant voor de behandelingsgroep met 60 mg
edoxaban in vergelijking met de warfarinegroep (0,21% en 0,38%) [HR (95% BI): 0,55 (0,36; 0,84);
p = 0,0059 voor superioriteit], voornamelijk in verband met de vermindering van fatale
ICH-bloedingen [HR (95% BI): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

behandeling

Edoxaban 60 mg
(30 mg dosis verlaagd)
Warfarine
(N = 7.012)
(N = 7.012)
Ernstige bloeding

n
418
524
Voorvalpercentage (%/jr)a
2,75
3,43
HR (95% BI)
0,80 (0,71; 0,91)
p-waarde
0,0009
ICHb

n
61
132
Voorvalpercentage (%/jr)a
0,39
0,85
HR (95% BI)
0,47 (0,34; 0,63)

Fatale bloeding

n
32
59
Voorvalpercentage (%/jr)a
0,21
0,38
HR (95% BI)
0,55 (0,36; 0,84)

CRNM bloeding

n
1.214
1.396
Voorvalpercentage (%/jr)a
8,67
10,15
HR (95% BI)
0,86 (0,80; 0,93)

Elke bevestigde bloedingc

n
1.865
2.114
Voorvalpercentage (%/jr)a
14,15
16,40
HR (95% BI)
0,87 (0,82; 0,92)
Afkortingen: ICH = intracraniale hemorragie, HR = hazardratio versus warfarine,
BI = betrouwbaarheidsinterval, CRNM = clinically relevant non-major (klinisch relevant niet-ernstig),
n = aantal proefpersonen met voorvallen, N = aantal proefpersonen in veiligheidspopulatie, jr = jaar.
a Het voorvalpercentage (%/jr) wordt berekend als aantal voorvallen/proefpersoonjaren blootstelling.
b ICH omvat primaire hemorragische beroerte, subarachnoïdale bloeding, epi-/subdurale bloeding en
ischemische beroerte met ernstige hemorragische conversie. Alle ICH's die werden gerapporteerd op de
'electronic case report' (eCRF)-formulieren voor beoordeelde cerebrovasculaire en niet-intracraniale bloeding
die werden bevestigd door de beoordelaars zijn opgenomen in de ICH-tellingen.
c 'Elke bevestigde bloeding' omvat de bloedingen die door de beoordelaar werden gedefinieerd als klinisch
manifest.
NB: Een proefpersoon kan in meerdere subcategorieën worden opgenomen als hij/zij een voorval heeft gehad
voor deze categorieën. Het eerste voorval van elke categorie is opgenomen in de analyse.
Tabellen 7, 8 en 9 geven ernstige bloedingen, fatale bloedingen en intracraniale bloedingen volgens
categorie van CrCl bij patiënten met nvAF in ENGAGE AF-TIMI 48. In beide behandelingsgroepen is
er een afnemend percentage voorvallen bij toenemende CrCl.

ENGAGE AF-TIMI 48, veiligheidsanalyse bij behandelinga
CrCl-
Edoxaban 60 mg
Warfarine

subgroep
(N = 7.012)
(N = 7.012)
(ml/min)
n
Aantal
Voorval
n
Aantal
Voorval
HR (95% BI)
voorvalle percenta
voorvallen percenta
n
ge
ge
(%/jaar)
(%/jaar)
30 tot 50
1.302
96
3,91
1.305
128
5,23
0,75 (0,58; 0,98)
> 50 tot 70
2.093
148
3,31
2.106
171
3,77
0,88 (0,71; 1,10)
> 70 tot 90
1.661
108
2,88
1.703
119
3,08
0,93 (0,72; 1,21)
> 90 tot 110
927
29
1,33
960
56
2,48
0,54 (0,34; 0,84)
> 110 tot
497
20
1,70
469
24
2,14
0,79 (0,44; 1,42)
130
> 130
462
13
1,18
418
21
2,08
0,58 (0,29; 1,15)

Tabel 8: Aantal gevallen van fatale bloeding volgens categorie van CrCl in
ENGAGE AF-TIMI 48, veiligheidsanalyse bij behandelinga
CrCl-
Edoxaban 60 mg
Warfarine

subgroep
(N = 7.012)
(N = 7.012)
(ml/min)
n
Aantal
Voorval
n
Aantal
Voorval
HR (95% BI)
voorvalle percenta
voorvallen percenta
n
ge
ge
(%/jaar)
(%/jaar)
30 tot 50
1.302
9
0,36
1.305
18
0,72
0,51 (0,23; 1,14)
> 50 tot 70
2.093
8
0,18
2.106
23
0,50
0,35 (0,16; 0,79)
> 70 tot 90
1.661
10
0,26
1.703
9
0,23
1,14 (0,46; 2,82)
> 90 tot 110
927
2
0,09
960
3
0,13
--*
> 110 tot
497
1
0,08
469
5
0,44
--*
130
> 130
462
2
0,18
418
0
0,00
--*

ENGAGE AF-TIMI 48, veiligheidsanalyse bij behandelinga
CrCl-
Edoxaban 60 mg
Warfarine

subgroep
(N = 7.012)
(N = 7.012)
(ml/min)
n
Aantal
Voorval
n
Aantal
Voorval
HR (95% BI)
voorvalle percenta
voorvallen percenta
n
ge
ge
(%/jaar)
(%/jaar)
30 tot 50
1.302
16
0,64
1.305
35
1,40
0,45 (0,25; 0,81)
> 50 tot 70
2.093
19
0,42
2.106
51
1,10
0,38 (0,22; 0,64)
> 70 tot 90
1.661
17
0,44
1.703
35
0,89
0,50 (0,28; 0,89)
> 90 tot 110
927
5
0,23
960
6
0,26
0,87 (0,27; 2,86)
> 110 tot
497
2
0,17
469
3
0,26
--*
130
> 130
462
1
0,09
418
1
0,10
--*
Afkortingen: N = aantal proefpersonen in de mITT-populatie van de totale onderzoeksperiode;
mITT = gemodificeerde intent-to-treat; n = aantal patiënten in subgroep; HR = hazardratio versus
warfarine; BI = betrouwbaarheidsinterval.
*HR niet berekend indien het aantal voorvallen < 5 in één behandelingsgroep.
a Bij behandeling: Tijd vanaf de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot de laatste dosis plus
3 dagen.
In subgroepanalyses, voor proefpersonen in de 60 mg behandelingsgroep van wie de dosis werd
verminderd tot 30 mg in het ENGAGE AF-TIMI 48 onderzoek voor lichaamsgewicht 60 kg,
matig-ernstige nierfunctiestoornis of gelijktijdig gebruik van P-gp-remmers, hadden 104 (3,05% per
jaar) proefpersonen op een verminderde dosis van 30 mg edoxaban en 166 (4,85% per jaar)
proefpersonen met een verminderde warfarinedosis een ernstige bloeding [HR (95% BI): 0,63 (0,50;
0,81)].
In het ENGAGE AF-TIMI 48 onderzoek was er een significante verbetering in het netto klinische
resultaat (eerste beroerte, SEE, ernstige bloeding, of mortaliteit als gevolg van ongeacht welke
oorzaak; mITT-populatie, totale onderzoeksperiode) ten gunste van edoxaban, HR (95% BI):
0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024, wanneer 60 mg edoxaban behandelingsgroep werd vergeleken met
warfarine.
Behandeling van DVT, behandeling van PE en de preventie van herhaalde DVT en PE (VTE)
Het klinische programma met edoxaban voor veneuze trombo-embolie (VTE) werd ontworpen om de
werkzaamheid en veiligheid van edoxaban aan te tonen bij de behandeling van DVT en PE, en de
preventie van herhaalde DVT en PE.
In het centrale Hokusai-VTE onderzoek werden 8.292 proefpersonen gerandomiseerd. Eerste werden
ze behandeld met heparine (enoxaparine of niet-gefractioneerde heparine) en dan met eenmaal daags
60 mg edoxaban of het vergelijkende geneesmiddel. In de groep met het vergelijkende geneesmiddel
hebben proefpersonen de eerste behandeling met heparine gelijktijdig met warfarine ontvangen,
getitreerd tot een beoogde INR van 2,0 tot 3,0, gevolgd door alleen warfarine. De duur van de
behandeling was 3 tot maximaal 12 maanden, bepaald door de onderzoeker op basis van de klinische
kenmerken van de patiënt.
De meerderheid van de met edoxaban behandelde patiënten was blank (69,6%) en Aziatisch (21,0%);
3,8% was zwart en 5,3% was gecategoriseerd als ander ras.
edoxaban versus 3.727 (91,4%) proefpersonen op warfarine; ten minste 6 maanden voor
3.495 (86,1%) proefpersonen op edoxaban versus 3.491 (85,6%) proefpersonen op warfarine; en
12 maanden voor 1.643 (40,5%) proefpersonen op edoxaban versus 1.659 (40,4%) proefpersonen op
warfarine.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was het recidief van symptomatische VTE, gedefinieerd als de
samenstelling van herhaalde symptomatische DVT, niet-fatale symptomatische PE en fatale PE bij
proefpersonen tijdens de onderzoeksperiode van 12 maanden. Secundaire werkzaamheidsresultaten
omvatten het samengestelde klinische resultaat van recidiverende VTE en mortaliteit als gevolg van
ongeacht welke oorzaak.
Eenmaal daags 30 mg edoxaban werd gebruikt voor proefpersonen met een of meer van de volgende
klinische factoren: matig-ernstige nierfunctiestoornis (CrCl 30 - 50 ml/min), lichaamsgewicht 60 kg;
gelijktijdig gebruik van specifieke P-gp-remmers.
In het Hokusai-VTE onderzoek (Tabel 10) werd aangetoond dat edoxaban niet-inferieur was ten
opzichte van warfarine voor het primaire werkzaamheidsresultaat, herhaalde VTE, wat zich voordeed
bij 130 van 4.118 proefpersonen (3,2%) in de edoxabangroep versus 146 van 4.122 proefpersonen
(3,5%) in de warfarinegroep [HR (95% BI): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 voor niet-inferioriteit]. In de
warfarinegroep was de mediane TTR (INR 2,0 tot 3,0) 65,6%. Voor proefpersonen die PE vertoonden
(met of zonder DVT), hadden 47 (2,8%) proefpersonen op edoxaban en 65 (3,9%) proefpersonen op
warfarine een herhaalde VTE [HR (95% BI): 0,73 (0,50; 1,06)].

Tabel 10: Werkzaamheidsresultaten uit het Hokusai-VTE onderzoek - mITT-populatie, totale
onderzoeksperiode
Primair eindpunta
Edoxaban 60 mg
Edoxaban versus
(30 mg dosis verlaagd)
Warfarine
warfarine
(N = 4.118)
(N = 4.122)
HR (95% BI) b
p-waardec
Alle proefpersonen met
130 (3,2)
146 (3,5)
0,89 (0,70; 1,13)
symptomatische herhaalde
p-waarde < 0,0001
VTE
c, n (%)
(niet-inferioriteit)
PE met of zonder DVT
73 (1,8)
83 (2,0)
Fatale PE of overlijden
24 (0,6)
24 (0,6)
waar PE niet uitgesloten
kan worden
Niet-fatale PE
49 (1,2)
59 (1,4)
Alleen DVT
57 (1,4)
63 (1,5)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; DVT = diepveneuze trombose; mITT = gemodificeerde
intent-to-treat; HR = hazardratio versus warfarine; n = aantal proefpersonen met voorvallen;
N = aantal proefpersonen in mITT-populatie; PE = pulmonaire embolie; VTE = voorvallen van
veneuze trombo-embolie.
a
Het primaire werkzaamheidseindpunt is beoordeelde symptomatische herhaalde VTE (d.w.z. het
samengestelde eindpunt van DVT, niet-fatale PE en fatale PE).
b
HR, tweezijdig BI zijn gebaseerd op het proportionele risico-regressiemodel van Cox, met
inbegrip van behandeling en de volgende randomisatie-stratificatiefactoren als covariaten:
diagnose gesteld (PE met of zonder DVT, alleen DVT), risicofactoren bij aanvang (tijdelijke
factoren, alle overige) en de noodzaak van een dosis van 30 mg edoxaban/edoxabanplacebo bij de
randomisatie (ja/nee).
c
De p-waarde is voor de vooraf gedefinieerde niet-inferioriteitsmarge van 1,5.
Voor de proefpersonen van wie de dosis werd verminderd tot 30 mg (voornamelijk laag
lichaamsgewicht of nierfunctie) hadden 15 proefpersonen (2,1%) op edoxaban en 22 (3,1%) op
warfarine een herhaalde VTE [HR (95% BI): 0,69 (0,36; 1,34)].
welke oorzaak trad op bij 138 proefpersonen (3,4%) in de edoxabangroep en 158 proefpersonen
(3,9%) in de warfarinegroep [HR (95% BI): 0,87 (0,70; 1,10)].
De resultaten voor mortaliteit als gevolg van ongeacht welke oorzaak (beoordeelde gevallen van
overlijden) bij Hokusai-VTE waren 136 (3,3%) voor proefpersonen die 60 mg edoxaban namen
(30 mg dosis verminderd) ten opzichte van 130 (3,2%) voor warfarine.
In een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse van PE-proefpersonen werden 447 (30,6%) en
483 (32,2%) van respectievelijk met edoxaban en warfarine behandelde proefpersonen geïdentificeerd
als PE en N-terminaal pro-B-type-natriuretisch peptide (NT-proBNP) 500 pg/ml hebbend. Het
primaire werkzaamheidsresultaat trad op bij 14 (3,1%) en 30 (6,2%) van proefpersonen op
respectievelijk edoxaban en warfarine, [HR (95% BI): 0,50 (0,26; 0,94)].
De werkzaamheidsresultaten voor vooraf gespecificeerde grote subgroepen (met de benodigde
dosisverlaging), waaronder leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht en nierfunctiestatus, kwamen overeen
met de primaire werkzaamheidsresultaten voor de totale tijdens de studie bestudeerde populatie.
Het primaire veiligheidseindpunt was klinisch relevante bloeding (ernstig of klinisch relevant
niet-ernstig).
Tabel 11 geeft een overzicht van de beoordeelde gevallen van bloedingen voor de veiligheidsanalyse
tijdens de periode van behandelen.
Er was een significante risicovermindering in de edoxabangroep in vergelijking met warfarine voor
het primaire veiligheidseindpunt van klinisch relevante bloeding, een samenstelling van ernstige
bloeding of klinisch relevante niet-ernstige (CRNM) bloeding, die zich bij 349 van
4.118 proefpersonen (8,5%) in de edoxabangroep en bij 423 van 4.122 proefpersonen (10,3%) in de
warfarinegroep [HR (95% BI): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 voor superioriteit] voordeden.

behandelperiodea

Edoxaban 60 mg
(30 mg dosis verminderd)
Warfarine
(N = 4.118)
(N = 4.122)
Klinisch relevante bloeding

(ernstig en CRNM)
b, n (%)
n
349 (8,5)
423 (10,3)
HR (95% BI)
0,81 (0,71; 0,94)
p-waarde
0,004 (voor superioriteit)

Ernstige bloeding n (%)

n
56 (1,4)
66 (1,6)
HR (95% BI)
0,84 (0,59; 1,21)
ICH fataal
0
6 (0,1)
ICH niet-fataal
5 (0,1)
12 (0,3)
CRNM bloeding

n
298 (7,2)
368 (8,9)
HR (95% BI)
0,80 (0,68; 0,93)

Alle bloeding

n
895 (21,7)
1.056 (25,6)
HR (95% BI)
0,82 (0,75; 0,90)
Afkortingen: ICH = intracraniale hemorragie, HR = hazardratio versus warfarine;
BI = betrouwbaarheidsinterval; N = aantal proefpersonen in veiligheidspopulatie; n = aantal voorvallen;
CRNM = clinically relevant non-major (klinisch relevant niet-ernstig)
a Periode van behandelen: tijd vanaf eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot laatste dosis plus 3 dagen.
b Primaire veiligheidseindpunten: klinisch relevante bloeding (samenstelling van ernstige en klinisch
relevante niet-ernstige bloeding).
In subgroepanalyses, voor proefpersonen van wie de dosis werd verminderd tot 30 mg in het Hokusai-
VTE onderzoek voor lichaamsgewicht 60 kg, matig-ernstige nierfunctiestoornis of gelijktijdig
gebruik van P-gp-remmers, hadden 58 (7,9% per jaar) proefpersonen op een verminderde dosis van
30 mg edoxaban en 92 (12,8% per jaar) proefpersonen met warfarine een ernstig bloedingsvoorval of
CRNM-voorval [HR (95% BI): 0,62 (0,44; 0,86)].
In het Hokusai-VTE onderzoek was het netto klinische resultaat (herhaalde VTE, ernstige bloeding of
mortaliteit als gevolg van ongeacht welke oorzaak; mITT-populatie, totale onderzoeksperiode) HR
(95% BI) 1,00 (0,85; 1,18) wanneer edoxaban werd vergeleken met warfarine.
Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF en een hoge CrCl
(CrCl > 100 ml/min)
Er is een gericht, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (E314) uitgevoerd bij 607 patiënten met
nvAF en een hoge CrCl (CrCl > 100 ml/min, gemeten met behulp van de Cockcroft-Gault-formule)
met als hoofddoel het beoordelen van de farmacokinetiek/farmacodynamiek van een
behandelingsschema met edoxaban 60 mg eenmaal daags ten opzichte van 75 mg eenmaal daags.
Naast het primaire farmacokinetische/farmacodynamische eindpunt werden er in het onderzoek ook
klinische eindpunten van beroerte en bloeding beoordeeld gedurende een behandelingsperiode van
12 maanden.
Een dosis edoxaban van 75 mg eenmaal daags in de subgroep met een hoge CrCl (> 100 ml/min)
resulteerde in een stijging van de blootstelling met ~25% vergeleken met een dosis edoxaban van
60 mg eenmaal daags, zoals verwacht werd.
Het aantal proefpersonen dat een voorval van het voorgespecificeerde samengestelde
werkzaamheidseindpunt beroerte/transiënte ischemische aanval (TIA)/systemisch embolisch voorval
(0,7%; 95% BI: 0,1% tot 2,4%) en 3 beroertes in de groep van edoxaban 75 mg (1%; 95% BI: 0,2% tot
2,9%).
Er traden voorgespecificeerde ernstige bloedingsvoorvallen op bij 2 proefpersonen (0,7%;
95% BI: 0,1% tot 2,4%) in de groep van edoxaban 60 mg in vergelijking met 3 proefpersonen (1,0%;
95% BI: 0,2% tot 2,9%) in de groep van edoxaban 75 mg. Van de 2 ernstige bloedingen in de groep
van edoxaban 60 mg vond er één plaats in een kritisch gebied/orgaan (intra-oculair) en de andere
ernstige bloeding was een intramusculaire bloeding. Van de 3 ernstige bloedingen in de groep van
edoxaban 75 mg vonden er 2 plaats in een kritisch gebied/orgaan (intracerebraal/1 fatale afloop) en
vond er 1 bloeding in de bovenbuik plaats (levensbedreigend). Er traden ook 9 (3%) klinisch relevante
niet-ernstige (CRNM) bloedingen op in de groep van edoxaban 60 mg en 7 (2,3%) CRNM bloedingen
in de groep van edoxaban 75 mg.
Naast klinisch onderzoek E314 is er na verlening van de handelsvergunning een prospectief,
multinationaal, multicentrisch, observationeel onderzoek (ETNA-AF) uitgevoerd in 10 Europese
landen, waarin 13.980 proefpersonen werden opgenomen. In deze populatie hadden
1.826 proefpersonen een CrCl > 100 ml/min. Zij kregen edoxaban 60 mg in overeenstemming met de
doseringscriteria die beschreven staan in de SPC. Het percentage op jaarbasis voor het samengestelde
eindpunt van ischemische beroerte of systemische embolie bedroeg 0,39%/jr, en dat voor ernstige
bloedingsvoorvallen bedroeg 0,73%/jr.
Gezien de volledigheid van de gegevens afkomstig van ENGAGE AF, E314 en ETNA-AF bedraagt
het percentage op jaarbasis voor ischemische beroerte/systemische embolie naar verwachting 1% bij
patiënten met nvAF en een hoge CrCl die behandeld worden met edoxaban 60 mg. Verwacht wordt
dat een verhoging van de dosis boven 60 mg bij patiënten met nvAF en een hoge CrCl (> 100 ml/min)
niet meer bescherming tegen beroerte biedt en dit gepaard kan gaan met een verhoogde kans op
bijwerkingen. Zodoende wordt een behandelingsschema van edoxaban 60 mg eenmaal daags
aanbevolen voor deze patiënten na een zorgvuldige evaluatie van het individuele trombo-embolische
en bloedingsrisico (zie rubriek 4.4.).
Patiënten die cardioversie ondergaan
Er is een multicentrisch, prospectief, gerandomiseerd, open-label onderzoek met geblindeerde
eindpuntevaluatie (ENSURE-AF) uitgevoerd, waarbij 2.199 proefpersonen (niet eerder behandeld met
orale anticoagulantia en ermee voorbehandeld) met nvAF voor wie cardioversie was gepland, werden
gerandomiseerd. Edoxaban 60 mg eenmaal daags werd vergeleken met enoxaparine/warfarine ter
handhaving van een therapeutische INR van 2,0 - 3,0 (randomisatie 1:1); gemiddelde TTR op
warfarine was 70,8%. In totaal werden 2.149 proefpersonen behandeld met ofwel edoxaban
(N = 1.067) ofwel enoxaparine/warfarine (N = 1.082). Proefpersonen in de behandelingsgroep van
edoxaban kregen 30 mg eenmaal daags als een of meer van de volgende klinische factoren aanwezig
waren: matig-ernstige nierfunctiestoornis (CrCl 30 ­ 50 ml/min), laag lichaamsgewicht ( 60 kg) of
gelijktijdig gebruik van specifieke P-gp-remmers. De meerderheid van de proefpersonen in de groepen
met edoxaban en warfarine onderging cardioversie (respectievelijk 83,7% en 78,9%) of onderging
autoconversie (respectievelijk 6,6% en 8,6%). TEE-geleide (binnen de 3 dagen na het instellen) of
conventionele cardioversie (ten minste 21 dagen met voorafgaande behandeling) werd toegepast.
Proefpersonen werden verder behandeld gedurende 28 dagen na cardioversie.
Het primaire werkzaamheidsresultaat bestond uit een samenstelling van alle gevallen van beroerte,
SEE, MI en CV-mortaliteit. In totaal deden zich 5 (0,5%; 95% BI 0,15% - 1,06%) voorvallen voor bij
proefpersonen in de groep met edoxaban (N = 1.095) en 11 (1,0%; 95% BI 0,50% - 1,78%) voorvallen
in de groep met warfarine (N = 1.104); oddsratio (OR) 0,46 (95% BI 0,12 - 1,43); ITT-analyse
ingestelde totale onderzoeksperiode met een gemiddelde duur van 66 dagen.
Het primaire veiligheidsresultaat was een samenstelling van ernstige bloeding en CRNM bloeding. In
totaal deden zich 16 (1,5%; 95% BI 0,86% - 2,42%) voorvallen voor bij proefpersonen in de groep
met edoxaban (N = 1.067) en 11 (1,0%; 95% BI 0,51 - 1,81%) voorvallen in de groep met warfarine
(N = 1.082); oddsratio 1,48 (95% BI 0,64 - 3,55); veiligheidsanalyse ingesteld tijdens de
behandelingsperiode.
trombo-embolie in de twee behandelingsgroepen op het terrein van cardioversie.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met edoxaban in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten ter preventie van arteriële trombose, behandeling van trombo-embolie en
preventie van trombo-embolie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Edoxaban wordt geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties binnen 1 - 2 uur. De absolute biologische
beschikbaarheid is ongeveer 62%. Voedsel verhoogt piekblootstelling in verschillende mate, maar
heeft een minimaal effect op totale blootstelling. Edoxaban werd met of zonder voedsel toegediend in
de ENGAGE AF-TIMI 48 en Hokusai-VTE onderzoeken. Edoxaban is slecht oplosbaar bij een pH
van 6,0 of hoger. Gelijktijdige toediening van protonpompremmers had geen relevante invloed op
blootstelling van edoxaban.
In een onderzoek met 30 gezonde proefpersonen waren de gemiddelde AUC- en Cmax-waarden voor
60 mg edoxaban, oraal toegediend als een fijngemaakte tablet gemengd met appelmoes of
gesuspendeerd in water toegediend via een neussonde, bio-equivalent aan de intacte tablet. Gezien het
voorspelbare, dosisproportionele farmacokinetische profiel van edoxaban zijn de resultaten van dit
onderzoek wat betreft de biologische beschikbaarheid waarschijnlijk toepasbaar op lagere doses
edoxaban.
Distributie
De dispositie is bifasisch. Het distributievolume is 107 (19,9) l gemiddeld (SD).
De in-vitrobinding aan plasma-eiwit is ongeveer 55%. Er is geen klinisch relevante accumulatie van
edoxaban (accumulatieverhouding 1,14) met eenmaal daagse dosering. Steady state concentraties
worden binnen 3 dagen bereikt.
Biotransformatie
Onveranderd edoxaban is de belangrijkste vorm in plasma. Edoxaban wordt gemetaboliseerd via
hydrolyse (gemedieerd door carboxylesterase 1), conjugatie of oxidatie door CYP3A4/5 (< 10%).
Edoxaban heeft drie actieve metabolieten; de voornaamste metaboliet (M-4), gevormd door hydrolyse,
is actief en bereikt minder dan 10% van de blootstelling van de moedermolecule bij gezonde
proefpersonen. Blootstelling aan de andere metabolieten is minder dan 5%. Edoxaban is een substraat
voor de effluxtransporter P-gp, maar geen substraat voor opnametransporters, zoals organische
aniontransporter polypeptide OATP1B1, organische aniontransporters OAT1 of OAT3, of organische
kationtransporter OCT2. De actieve metaboliet ervan is een substraat voor OATP1B1.
Eliminatie
Bij gezonde proefpersonen wordt de totale klaring geraamd op 22 (± 3) l/uur; 50% wordt renaal
geklaard (11 l/uur). Renale klaring neemt ongeveer 35% van de toegediende dosis voor zijn rekening.
Metabolisme en gal-/intestinale uitscheiding nemen de resterende klaring voor hun rekening. De t½
voor orale toediening is 10 - 14 uur.
Lineariteit/non-lineariteit
Edoxaban vertoont ongeveer dosis-proportionele farmacokinetiek voor doses van 15 mg tot 60 mg bij
gezonde proefpersonen.
Ouderen
Na rekening te hebben gehouden met de nierfunctie en het lichaamsgewicht, had de leeftijd geen extra
klinisch significant effect op de farmacokinetiek van edoxaban in een farmacokinetische analyse van
de populatie van het centrale fase 3-onderzoek bij nvAF (ENGAGE AF-TIMI 48).
Nierfunctiestoornis
De AUC's van plasma voor proefpersonen met lichte (CrCl > 50 - 80 ml/min), matig-ernstige
(CrCl 30 - 50 ml/min) en ernstige (CrCl < 30 ml/min maar geen dialyse ondergaand)
nierfunctiestoornis waren met respectievelijk 32%, 74% en 72% verhoogd in relatie tot proefpersonen
met een normale nierfunctie. Bij patiënten met een nierfunctiestoornis wijzigt het metabolietenprofiel
en wordt een grotere kwantiteit van actieve metabolieten gevormd.
Er is een lineair verband tussen plasmaconcentratie van edoxaban en anti-FXa-activiteit, ongeacht de
nierfunctie.
Proefpersonen met ESRD die peritoneale dialyse ondergingen, hadden 93% hogere totale blootstelling
in vergelijking met gezonde proefpersonen.
Populatie PK-modellering geeft aan dat blootstelling ongeveer verdubbelt bij patiënten met ernstige
nierfunctiestoornis (CrCl 15 - 29 ml/min) in relatie tot patiënten met een normale nierfunctie.

Tabel 12 hieronder geeft voor elke indicatie de anti-FXa-activiteit van edoxaban volgens categorie van
CrCl.

Dosis
CrCl
Anti-FXa-activiteit
Anti-FXa-activiteit
edoxaban
(ml/min)
van edoxaban
van edoxaban
na de dosis (IE/ml)1
vóór de dosis (IE/ml)2
Mediaan [2,5 - 97,5% bereik]
Preventie van beroerte en systemische embolie: nvAF
30 mg eenmaal daags 30 tot 50
2,92
0,53
[0,33 - 5,88]
[0,11 - 2,06]
60 mg eenmaal daags* > 50 tot 70
4,52
0,83
[0,38 - 7,64]
[0,16 - 2,61]
> 70 tot 90
4,12
0,68
[0,19 - 7,55]
[0,05 - 2,33]
> 90 tot 110
3,82
0,60
[0,36 - 7,39]
[0,14 - 3,57]
> 110 tot 130
3,16
0,41
[0,28 - 6,71]
[0,15 - 1,51]
> 130
2,76
0,45
[0,12 - 6,10]
[0,00 - 3,10]
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTE)
30 mg eenmaal daags 30 tot 50
2,21
0,22
[0,14 - 4,47]
[0,00 - 1,09]
60 mg eenmaal daags* > 50 tot 70
3,42
0,34
[0,19 - 6,13]
[0,00 - 3,10]
> 70 tot 90
2,97
0,24
[0,24 - 5,82]
[0,00 - 1,77]
> 90 tot 110
2,82
0,20
[0,14 - 5,31]
[0,00 - 2,52]
> 110 tot 130
2,64
0,17
[0,13 - 5,57]
[0,00 - 1,86]
> 130
2,39
0,13
[0,10 - 4,92]
[0,00 - 2,43]
*Dosisverlaging tot 30 mg voor laag lichaamsgewicht 60 kg of specifieke gelijktijdige P-gp-remmers
1 Na de dosis komt overeen met Cmax (na de dosis werden monsters 1 - 3 uur na toediening van
edoxaban afgenomen)
2 Vóór de dosis komt overeen met Cmin
Hoewel voor de behandeling met edoxaban geen routinematige controle nodig is, kan het effect op
anticoagulatie worden geschat door een gekalibreerde kwantitatieve anti-FXa-bepaling. Deze evaluatie
kan zinvol zijn in uitzonderlijke situaties, waarbij kennis van blootstelling aan edoxaban kan bijdragen
aan het nemen van klinische beslissingen, zoals bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie ook
rubriek 4.4).
Een 4 uur durende hemodialysesessie verminderde de totale blootstellingen aan edoxaban met minder
dan 9%.
Leverfunctiestoornis
Patiënten met lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis vertoonden vergelijkbare farmacokinetiek
en farmacodynamica ten opzichte van hun overeenkomende gezonde controlegroep. Edoxaban is niet
bestudeerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Na rekening te hebben gehouden met het lichaamsgewicht, had het geslacht geen extra klinisch
significant effect op de farmacokinetiek van edoxaban in een farmacokinetische analyse van de
populatie van het centrale fase 3-onderzoek bij nvAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Etnische origine
In een farmacokinetische analyse van de populatie van het ENGAGE AF-TIMI 48 onderzoek, waren
piek- en totale blootstelling bij Aziatische patiënten en niet-Aziatische patiënten vergelijkbaar.

Lichaamsgewicht
Bij een farmacokinetische analyse van de populatie van het ENGAGE AF-TIMI 48 onderzoek bij
nvAF waren Cmax en AUC bij patiënten met een mediaan laag lichaamsgewicht (55 kg) respectievelijk
verhoogd met 40% en 13% in vergelijking met patiënten met een mediaan hoog lichaamsgewicht
(84 kg). In fase 3 klinische onderzoeken (zowel nvAF- als VTE-indicaties) hadden patiënten met een
lichaamsgewicht 60 kg een 50% edoxabandosisvermindering, en hadden een soortgelijke
werkzaamheid en minder bloeding in vergelijking met warfarine.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
PT, INR, aPTT en anti-FXa correleren lineair met edoxabanconcentraties.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en fototoxiciteit.
Reproductietoxicologie
Edoxaban vertoonde vaginale bloeding bij hogere doses bij ratten en konijnen maar had geen invloed
op de reproductieve prestatie van moeder-/vaderratten.
Bij ratten werden geen effecten op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen.
Bij reproductieonderzoeken bij dieren, vertoonden konijnen verhoogde incidentie van
galblaasverschillen bij een dosering van 200 mg/kg die ongeveer 65 keer de maximaal aanbevolen
humane dosis (MRHD) van 60 mg/dag op basis van totaal lichaamsoppervlakte in mg/m2 is.
Verhoogde postimplantatiezwangerschapsverliezen deden zich voor bij ratten bij respectievelijk
300 mg/kg/dag (ongeveer 49 keer de MRHD) en bij konijnen bij 200 mg/kg/dag (ongeveer 65 keer de
MRHD).
Edoxaban werd in de moedermelk van lacterende ratten uitgescheiden.
Environmental Risk Assessment (ERA)
De werkzame stof edoxabantosilaat is persistent in het milieu (voor instructies met betrekking tot het
verwijderen zie rubriek 6.6).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:
Mannitol (E421)
Voorgegelatiniseerd zetmeel
Crospovidon (E1202)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Magnesiumstearaat (E470b)
Hypromellose (E464)
Macrogol (8000)
Titaandioxide (E171)
Talk (E553b)
Carnaubawas
Lixiana 15 mg filmomhulde tabletten
IJzeroxide geel (E172)
IJzeroxide rood (E172)
Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten
IJzeroxide rood (E172)
Lixiana 60 mg filmomhulde tabletten
IJzeroxide geel (E172)


6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Lixiana 15 mg filmomhulde tabletten
PVC/aluminium blisterverpakkingen in dozen van 10 filmomhulde tabletten.
PVC/aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen in dozen van 10 x 1 filmomhulde
tabletten.
Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten
PVC/aluminium blisterverpakkingen in dozen van 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmomhulde
tabletten.
PVC/aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen in dozen van 10 x 1, 50 x 1 en
100 x 1 filmomhulde tabletten.
HDPE flessen met een schroefdop van PP met 90 filmomhulde tabletten.
Lixiana 60 mg filmomhulde tabletten
PVC/aluminium blisterverpakkingen in dozen van 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmomhulde
tabletten.
PVC/aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen in dozen van 10 x 1, 50 x 1 en
100 x 1 filmomhulde tabletten.
HDPE flessen met een schroefdop van PP met 90 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 München
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lixiana 15 mg filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/001, EU/1/15/993/016
Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/002, EU/1/15/993/004-015, EU/1/15/993/029
Lixiana 60 mg filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/003, EU/1/15/993/017-028, EU/1/15/993/030
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 juni 2015
Datum van laatste verlenging: 24 februari 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Luitpoldstrasse 1
85276 Pfaffenhofen, Bayern
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van
de geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan het in de handel brengen van Lixiana in elke lidstaat dient de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen (vergunninghouder) de inhoud en lay-out van het
voorlichtingsprogramma, met inbegrip van communicatiemedia, distributiemodaliteiten en eventuele
andere aspecten van het programma, overeen te komen met de nationale bevoegde instantie (national
competent authority, NCA).
Het voorlichtingsprogramma is bedoeld om het risico van ernstige bloedingen of hemorragieën te
beperken bij patiënten die worden behandeld met Lixiana, door ervoor te zorgen dat de voorschrijver
op de hoogte is en door richtlijnen te geven over de juiste selectie van patiënten, correcte dosering
alsook het onder controle houden van het risico.
die Lixiana willen voorschrijven, op de hoogte zijn van de patiëntenwaarschuwingskaart, en dat de
kaart wordt gegeven aan en doorgenomen met alle patiënten die met Lixiana worden behandeld.
De vergunninghouder dient ervoor te zorgen dat in elke lidstaat waar Lixiana in de handel wordt
gebracht alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg van wie wordt verwacht dat ze Lixiana
gebruiken het volgende voorlichtingsmateriaal krijgen:
· De Samenvatting van de productkenmerken (SmPC)
· Gids met betrekking tot het voorschrijven voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
· Patiëntenwaarschuwingskaart
De gids met betrekking tot het voorschrijven voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dient de
volgende essentiële elementen te bevatten:
· Relevante informatie over het risico van bloedingen
· Gedetailleerde informatie van de populatie die mogelijk een groter risico op bloedingen loopt
· Contra-indicaties
· Aanbevelingen voor dosisaanpassing bij risicopopulaties, waaronder patiënten met nier- of
leverfunctiestoornis, laag lichaamsgewicht en gelijktijdig gebruik van sommige P-gp-remmers
· Richtlijnen voor het overschakelen van of naar behandeling met Lixiana
· Richtlijnen over chirurgische of invasieve procedures, en het tijdelijk stopzetten van een
behandeling
· Behandeling van gevallen van overdosering en hemorragie
· Gebruik van coagulatietests en de interpretatie ervan
· Dat alle patiënten een patiëntenwaarschuwingskaart moeten ontvangen en advies moeten
krijgen over:
De tekenen of symptomen van bloedingen en wanneer advies moet worden ingewonnen
van een gezondheidszorgverlener
Belang van therapietrouw
Noodzaak om de patiëntenwaarschuwingskaart altijd bij zich te hebben
De noodzaak om beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg te informeren dat men Lixiana
inneemt als men een chirurgische of invasieve procedure moet ondergaan
De patiëntenwaarschuwingskaart dient de volgende belangrijke veiligheidsmededelingen te bevatten:
· De tekenen of symptomen van bloedingen en wanneer medisch advies moet worden
ingewonnen
· Belang van therapietrouw
· Noodzaak om de patiëntenwaarschuwingskaart altijd bij zich te hebben
· De noodzaak om beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg te informeren dat men Lixiana
inneemt als men een chirurgische of invasieve procedure moet ondergaan


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING

OMDOOS VOOR 15 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lixiana 15 mg filmomhulde tabletten
edoxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat 15 mg edoxaban (als tosilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH
81366 München
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/993/001 10 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/016 10 x 1 filmomhulde tablet
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Lixiana 15 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
__________________________________________________________________________________
Een QR-code en de volgende tekst kunnen op de binnenkant van de flap van de doos worden gedrukt:
Lixiana moet eenmaal daags en bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen
In te nemen zoals aanbevolen door uw arts:
Ofwel 's ochtends Ofwel 's middags Ofwel 's avonds
Raadpleeg voor meer informatie:
Of scan de QR-code in met uw smartphone:
QR-code toe te voegen
Dit zijn uw laatste tabletten.
Raadpleeg uw arts om een nieuw voorschrift voor Lixiana te verkrijgen.
Niet stoppen met de inname van Lixiana, tenzij op advies van uw arts.
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING VAN 10 FILMOMHULDE TABLETTEN VOOR 15 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lixiana 15 mg filmomhulde tabletten
edoxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Daiichi-Sankyo (logo)

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
OVERIGE


WORDEN VERMELD

EENHEIDSDOSISBLISTERVERPAKKING MET 10 x 1 FILMOMHULDE TABLETTEN
VOOR 15 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lixiana 15 mg filmomhulde tabletten
edoxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Daiichi-Sankyo (logo)

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE



OMDOOS VOOR 30 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten
edoxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat 30 mg edoxaban (als tosilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tablet
50 x 1 filmomhulde tablet
100 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH
81366 München
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/993/002 10 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/004 14 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/005 28 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/006 30 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/007 56 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/008 60 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/009 84 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/010 90 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/011 98 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/012 100 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/013 10 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/15/993/014 50 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/15/993/015 100 x 1 filmomhulde tablet
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Lixiana 30 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
__________________________________________________________________________________
Een QR-code en de volgende tekst kunnen op de binnenkant van de flap van de doos worden gedrukt:
Lixiana moet eenmaal daags en bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen
In te nemen zoals aanbevolen door uw arts:
Ofwel 's ochtends Ofwel 's middags Ofwel 's avonds
Raadpleeg voor meer informatie:
www.dspatient.eu
Of scan de QR-code in met uw smartphone:
QR-code toe te voegen
Dit zijn uw laatste tabletten.
Raadpleeg uw arts om een nieuw voorschrift voor Lixiana te verkrijgen.
Niet stoppen met de inname van Lixiana, tenzij op advies van uw arts.

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING VAN 10 FILMOMHULDE TABLETTEN VOOR 30 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten
edoxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING VAN 14 FILMOMHULDE TABLETTEN VOOR 30 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten
edoxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
MA, DI, WOE, DON, VRIJ, ZAT, ZON
WORDEN VERMELD

EENHEIDSDOSISBLISTERVERPAKKING MET 10 x 1 FILMOMHULDE TABLETTEN
VOOR 30 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten
edoxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE


MOETEN WORDEN VERMELD

OMDOOS EN ETIKET VOOR HDPE FLES VOOR 30 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten
edoxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat 30 mg edoxaban (als tosilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH
81366 München
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/993/029
90 filmomhulde tabletten
(HDPE fles)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift. (alleen van toepassing op etiket voor fles)
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Lixiana 30 mg (alleen van toepassing op omdoos, niet van toepassing op etiket voor fles)
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. (alleen van toepassing op omdoos, niet van
toepassing op etiket voor fles)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC (alleen van toepassing op omdoos, niet van toepassing op etiket voor fles)
SN (alleen van toepassing op omdoos, niet van toepassing op etiket voor fles)
NN (alleen van toepassing op omdoos, niet van toepassing op etiket voor fles)

OMDOOS VOOR 60 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lixiana 60 mg filmomhulde tabletten
edoxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat 60 mg edoxaban (als tosilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tablet
50 x 1 filmomhulde tablet
100 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH
81366 München
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/993/003 10 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/017 14 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/018 28 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/019 30 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/020 56 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/021 60 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/022 84 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/023 90 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/024 98 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/025 100 filmomhulde tabletten
EU/1/15/993/026 10 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/15/993/027 50 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/15/993/028 100 x 1 filmomhulde tablet
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Lixiana 60 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

PC
SN
NN
__________________________________________________________________________________
Een QR-code en de volgende tekst kunnen op de binnenkant van de flap van de doos worden gedrukt:
Lixiana moet eenmaal daags en bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen
In te nemen zoals aanbevolen door uw arts:
Ofwel 's ochtends Ofwel 's middags Ofwel 's avonds
Raadpleeg voor meer informatie:
www.dspatient.eu
Of scan de QR-code in met uw smartphone:
QR-code toe te voegen
Dit zijn uw laatste tabletten.
Raadpleeg uw arts om een nieuw voorschrift voor Lixiana te verkrijgen.
Niet stoppen met de inname van Lixiana, tenzij op advies van uw arts.

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING VAN 10 FILMOMHULDE TABLETTEN VOOR 60 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lixiana 60 mg filmomhulde tabletten
edoxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING VAN 14 FILMOMHULDE TABLETTEN VOOR 60 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lixiana 60 mg filmomhulde tabletten
edoxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
MA, DI, WOE, DON, VRIJ, ZAT, ZON
WORDEN VERMELD

EENHEIDSDOSISBLISTERVERPAKKING MET 10 x 1 FILMOMHULDE TABLETTEN
VOOR 60 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lixiana 60 mg filmomhulde tabletten
edoxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
MOETEN WORDEN VERMELD

OMDOOS EN ETIKET VOOR HDPE FLES VOOR 60 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lixiana 60 mg filmomhulde tabletten
edoxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat 60 mg edoxaban (als tosilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH
81366 München
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/993/030
90 filmomhulde tabletten
(HDPE fles)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift. (alleen van toepassing op etiket voor fles)
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Lixiana 60 mg (alleen van toepassing op omdoos, niet van toepassing op etiket voor fles)
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. (alleen van toepassing op omdoos, niet van
toepassing op etiket voor fles)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC (alleen van toepassing op omdoos, niet van toepassing op etiket voor fles)
SN (alleen van toepassing op omdoos, niet van toepassing op etiket voor fles)
NN (alleen van toepassing op omdoos, niet van toepassing op etiket voor fles)


PATIËNTENWAARSCHUWINGSKAART

Lixiana
filmomhulde tabletten

edoxaban

Zorg dat u deze kaart altijd bij u hebt.
Toon deze kaart vóór elke medische behandeling of ingreep aan uw beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg, apotheker, chirurg of tandarts.
PATIËNTENINFORMATIE

Naam van de patiënt:
Geboortedatum:
In een noodgeval verzoeken wij u contact op te nemen met:
Naam:
Telefoonnr.:
BEHANDELINGSINFORMATIE
(in te vullen door de arts)
Lixiana is voorgeschreven op een eenmaal daagse dosis van:
mg
Gestart op:
/
(mm/jj)
Bloedtype:
Andere geneesmiddelen/aandoeningen:
INFORMATIE OVER DE VOORSCHRIJVER
Voor meer informatie of in geval van nood kunt u contact opnemen met:
Naam van de arts:
Telefoonnummer, praktijkstempel:
Handtekening van de arts:
INFORMATIE VOOR BEROEPSBEOEFENAREN IN DE GEZONDHEIDSZORG
· Lixiana is een orale antistollingsfactor Xa-remmer.
· Wanneer een invasieve ingreep nodig is, dient ten minste 24 uur van tevoren te worden gestopt
met Lixiana en dient men zeer voorzichtig te zijn.
· Lixiana kan het risico op bloedingen verhogen. In geval van klinisch significante bloeding, stop
onmiddellijk met de behandeling.
partiële tromboplastinetijd (aPTT) zijn geen nuttige meting van het effect van Lixiana. Een
gekalibreerde anti-factor-Xa-assay kan echter bijdragen tot meer geïnformeerde klinische
beslissingen.
Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) voor meer informatie.
Daiichi Sankyo [LOGO]
OVER UW BEHANDELING
Men heeft u Lixiana voorgeschreven, een antistollingsmiddel dat uw bloed verdunt en helpt
voorkomen dat u bloedstolsels krijgt. Het is belangrijk dat u uw geneesmiddel precies volgens de
instructies van uw arts inneemt.
· Als u een dosis bent vergeten, neem hem dan onmiddellijk in en ga dan de volgende dag normaal
door ­ neem niet het dubbele van de voorgeschreven dosis op een enkele dag in.
· Start niet met andere geneesmiddelen (inclusief zonder voorschrift verkrijgbare) zonder uw arts te
raadplegen.
· Stop niet met het innemen van Lixiana zonder uw arts te raadplegen daar dit uw risico op het
ontwikkelen van een bloedstolsel kan verhogen.
· Lees de Patiëntenbijsluiter die u in elke verpakking van Lixiana vindt.
WANNEER MOET U MEDISCH ADVIES VRAGEN?
RISICO OP BLOEDING
De inname van een antistollingsmiddel zoals Lixiana kan uw risico op bloedingen verhogen. Het is
daarom belangrijk zich bewust te zijn van de mogelijke verschijnselen en symptomen van bloedingen
en
onmiddellijk met uw arts te praten als u een van de volgende zaken ondervindt:
· Bloeduitstorting of bloeding onder de huid
· Bloed in de urine
· Ophoesten van bloed
· Braken van bloed of substantie die lijkt op gemalen koffie
· Neusbloedingen of snijwonden die lang blijven bloeden
· Teerkleurige ontlasting
· Duizeligheid of plotselinge hoofdpijn
· Onverklaarde vermoeidheid
· Abnormale vaginale bloeding, waaronder zwaardere of langdurige menstruatie
Praat met uw arts als u ongewone symptomen ondervindt.



B. BIJSLUITER
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Lixiana 15 mg filmomhulde tabletten
Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten
Lixiana 60 mg filmomhulde tabletten
edoxaban
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Lixiana en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Lixiana en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Lixiana bevat de werkzame stof edoxaban en behoort tot een groep geneesmiddelen die
antistollingsmiddelen (anticoagulantia) worden genoemd. Dit geneesmiddel helpt om de vorming van
bloedstolsels te voorkomen. Het werkt door de activiteit van factor Xa te blokkeren, dat een belangrijk
onderdeel is van de bloedstolling.
Lixiana wordt bij volwassenen gebruikt om:
-
bloedstolsels in de hersenen (beroerte)
en andere bloedvaten in het lichaam te voorkomen als
ze een vorm van onregelmatig hartritme hebben die niet-valvulair atriumfibrilleren wordt genoemd
en minstens één bijkomende risicofactor, zoals hartfalen, eerdere beroerte of hoge bloeddruk;
-
bloedstolsels in de aderen van de benen (diepveneuze trombose)
en in de bloedvaten in de
longen (longembolie)
te behandelen en om
het opnieuw optreden van bloedstolsels in de
bloedvaten in de benen en/of longen
te voorkomen.

2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6;
- U heeft een actieve bloeding;
- U heeft een ziekte of aandoening waardoor het risico op ernstige bloeding verhoogd is (bijv.
maagzweer, hersenletsel of hersenbloeding, of een recente hersen- of oogoperatie);
- U gebruikt andere geneesmiddelen om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran,
rivaroxaban, apixaban of heparine), behalve wanneer uw antistollingsbehandeling verandert of
wanneer u heparine krijgt via een infuus in een ader of slagader om deze open te houden;
- U heeft een leverziekte en daardoor een verhoogde kans op bloedingen;
- U heeft hoge bloeddruk die niet onder controle is;
- U bent zwanger of geeft borstvoeding.
- als u een verhoogd risico op bloeding heeft, wat het geval kan zijn als u een van de volgende
aandoeningen heeft:
·
terminale nierziekte of bij nierdialyse;
·
ernstige leverziekte;
·
bloedingsstoornissen;
·
een probleem met de bloedvaten achterin uw ogen
(retinopathie);
·
recente bloeding in uw hersenen
(intracraniale of intracerebrale bloeding);
·
problemen met de bloedvaten in uw hersenen of wervelkolom;
- als u een mechanische hartklep heeft.
Lixiana 15 mg mag alleen worden gebruikt wanneer wordt overgeschakeld van Lixiana 30 mg naar
een vitamine K-antagonist (bijv. warfarine) (zie rubriek 3. Hoe neemt u dit middel in?).
Wees bijzonder voorzichtig met het gebruik van dit middel,
-
als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidesyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat
een verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt), vertel dit dan aan uw behandelend arts. Hij
of zij zal besluiten of de behandeling wellicht moet worden aangepast.
Als u een operatie moet ondergaan,
-
het is heel belangrijk dat u vóór en na de operatie Lixiana precies op de tijdstippen inneemt die
uw arts u heeft verteld. Indien mogelijk dient ten minste 24 uur vóór een operatie te worden
gestopt met Lixiana. Uw arts zal bepalen wanneer u weer kunt beginnen met Lixiana.
In noodgevallen zal uw arts helpen bepalen welke maatregelen u moet nemen in verband met
Lixiana.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Lixiana wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Er is geen informatie over het
gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Lixiana nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Als u een van de volgende gebruikt:
·
bepaalde geneesmiddelen tegen schimmelinfecties
(bijv. ketoconazol);
·
geneesmiddelen voor het behandelen van een abnormale hartslag (bijv. dronedarone, kinidine,
verapamil);
·
andere geneesmiddelen voor het verminderen van bloedstolling
(bijv. heparine, clopidogrel of
vitamine K-antagonisten, zoals warfarine, acenocoumarol, fenprocoumon of dabigatran,
rivaroxaban, apixaban);
·
antibiotica (bijv. erytromycine);
·
geneesmiddelen voor het voorkomen van orgaanafstoting na transplantatie (bijv. ciclosporine);
·
ontstekingsremmers en pijnstillers
(bijv. naproxen of acetylsalicylzuur);
·
middelen tegen depressie, die selectieve serotonineheropnameremmers of
serotonine-noradrenalineheropnameremmers worden genoemd.

Als een van de bovenstaande op u van toepassing is, vertel het dan uw arts voordat u Lixiana
inneemt, daar deze geneesmiddelen de effecten van Lixiana en de kans op een ongewenste bloeding
kunnen verhogen. Uw arts zal beoordelen of u een behandeling met Lixiana moet krijgen en of u van
nabij gevolgd moet worden.
·
bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. fenytoïne, carbamazepine,
fenobarbital);
·
sint-janskruid, een kruidenmiddel dat gebruikt wordt voor angst en een lichte vorm van depressie;
·
rifampicine, een antibioticum.

Als een van de bovenstaande op u van toepassing is, vertel het dan uw arts voordat u Lixiana
gebruikt, omdat het effect van Lixiana verminderd kan worden. Uw arts zal beslissen of u behandeld
dient te worden met Lixiana en of u van nabij gevolgd moet worden.

Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, mag u
Lixiana niet innemen. Wanneer er een kans bestaat
dat u zwanger zou kunnen raken, dient u een betrouwbaar anticonceptiemiddel te gebruiken terwijl u
Lixiana inneemt. Informeer onmiddellijk uw arts als u zwanger raakt terwijl u Lixiana inneemt. De
arts zal beslissen hoe u behandeld moet worden.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Lixiana heeft geen of een verwaarloosbare invloed op uw rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Hoeveel innemen?
De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet van
60 mg.
-
Als u een gestoorde nierfunctie heeft, kan de dosis door uw arts worden verlaagd tot eenmaal
daags één tablet van
30 mg;
-
als uw lichaamsgewicht 60 kg of lager is, is de aanbevolen dosering eenmaal daags één tablet
van
30 mg;
-
als uw arts u een geneesmiddel heeft voorgeschreven uit de groep van geneesmiddelen die P-
gp-remmers worden genoemd: ciclosporine, dronedarone, erytromycine of ketoconazol, is de
aanbevolen dosering eenmaal daags één tablet van
30 mg.

Hoe wordt de tablet ingenomen?
Slik de tablet door, bij voorkeur met water.
Lixiana kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Als u moeite heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, bespreek dan met uw arts hoe u Lixiana
op een andere manier kunt innemen. De tablet kan onmiddellijk vóór inname worden fijngemaakt en
met water of appelmoes worden gemengd. Indien nodig, kan uw arts u de fijngemaakte Lixiana tablet
ook via een maagsonde toedienen.

Uw arts kan uw behandeling met antistollingsmiddelen als volgt veranderen:
Overstappen van vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op Lixiana
Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist (bijv. warfarine). Uw arts zal bloedmetingen
moeten doen en zal u vertellen wanneer u moet beginnen met het innemen van Lixiana.
Overstappen van niet-VKA orale antistollingsmiddelen (dabigatran, rivaroxaban of apixaban) op
Lixiana
Stop met het nemen van de vorige geneesmiddelen (bijv. dabigatran, rivaroxaban of apixaban) en
begin met Lixiana op het tijdstip van de volgende geplande inname.
Stop met het nemen van het antistollingsmiddel (bijv. heparine) en begin met Lixiana op het tijdstip
van de volgende geplande dosis antistollingsmiddel.

Overstappen van Lixiana op vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine)
Als u op dit moment 60 mg Lixiana neemt:
Zal uw arts u vertellen uw dosis Lixiana te verlagen tot eenmaal daags een tablet van 30 mg en hem
samen met een vitamine K-antagonist te nemen
(bijv. warfarine).
Uw arts zal uw bloed laten
onderzoeken en zal u vertellen wanneer u moet stoppen met het innemen van Lixiana.
Als u op dit moment 30 mg (verminderde dosis) Lixiana neemt:
Zal uw arts u vertellen uw dosis Lixiana te verlagen tot eenmaal daags een tablet van 15 mg en hem
samen met een vitamine K-antagonist te nemen
(bijv. warfarine).
Uw arts zal uw bloed laten
onderzoeken en zal u vertellen wanneer u moet stoppen met het innemen van Lixiana.

Overstappen van Lixiana op niet-VKA orale antistollingsmiddelen (dabigatran, rivaroxaban of
apixaban)
Stop met het innemen van Lixiana en start met het niet-VKA antistollingsmiddel (bijv. dabigatran,
rivaroxaban of apixaban) op het tijdstip van de volgende geplande dosis Lixiana.
Overstappen van Lixiana op parenterale antistollingsmiddelen (bijv. heparine)
Stop met het innemen van Lixiana en start met het parenterale antistollingsmiddel (bijv. heparine) op
het tijdstip van de volgende geplande dosis Lixiana.

Patiënten die cardioversie ondergaan:
Als uw afwijkende hartslag moet worden hersteld tot een normale hartslag met een procedure die
cardioversie wordt genoemd, neem dan Lixiana in op de tijdstippen die uw arts u meedeelt om
bloedstolsels in de hersenen en andere bloedvaten in uw lichaam te voorkomen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Informeer onmiddellijk uw arts als u
te veel Lixiana-tabletten heeft ingenomen.
Als u meer Lixiana inneemt dan is aanbevolen, kunt u een verhoogd risico op bloeding hebben.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
U dient de tablet onmiddellijk in te nemen en vervolgens de volgende dag zoals gebruikelijk door te
gaan met de eenmaal daagse tablet. Neem geen dubbele dosis op dezelfde dag om een vergeten dosis
in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit middel zonder eerst met uw arts te praten, omdat Lixiana ernstige
aandoeningen behandelt en voorkomt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Zoals andere soortgelijke geneesmiddelen (geneesmiddelen voor het verminderen van bloedstolling),
kan Lixiana bloeding veroorzaken, die mogelijk levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen is de
bloeding mogelijk niet merkbaar.
Als u een bloeding ondervindt die niet vanzelf stopt of als u tekenen van excessieve bloeding
(uitzonderlijke zwakte, vermoeidheid, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare zwelling)
ondervindt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.

Totale lijst van mogelijke bijwerkingen:

Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 personen optreden):
·
buikpijn;
·
abnormale leverbloedtestwaarden;
·
bloeding uit de huid of onder de huid;
·
anemie (laag aantal rode bloedcellen);
·
neusbloeding;
·
vaginale bloeding;
·
huiduitslag;
·
bloeding in de darmen;
·
bloeding in de mond en/of de keel;
·
bloed in uw urine;
·
bloeding na letsel (punctie);
·
maagbloeding;
·
duizeligheid;
·
misselijk zijn;
·
hoofdpijn;
·
jeuk.

Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 personen optreden):
·
bloeding in de ogen;
·
bloeding uit een chirurgische wond na een operatie;
·
bloed in speeksel bij het hoesten;
·
bloeding in de hersenen;
·
andere types bloeding;
·
verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (dit kan invloed hebben op de stolling);
·
allergische reactie;
·
netelroos.

Zelden (kan bij maximaal 1 op de 1.000 personen optreden):
·
bloeding in de spieren;
·
bloeding in gewrichten;
·
bloeding in de buik;
·
bloeding in het hart;
·
bloeding in de schedel;
·
bloeding na een chirurgische procedure;
·
allergische shock;
·
zwelling van een deel van het lichaam als gevolg van een allergische reactie.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kan bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationaal meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
elke blisterverpakking of fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is edoxaban (als tosilaat).
Lixiana 15 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 15 mg edoxaban (als tosilaat).

Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 30 mg edoxaban (als tosilaat).

Lixiana 60 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 60 mg edoxaban (als tosilaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Lixiana 15 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern: mannitol (E421), voorgegelatiniseerd zetmeel, crospovidon (E1202),
hydroxypropylcellulose (E463), magnesiumstearaat (E470b).
Filmomhulling: hypromellose (E464), macrogol (8000), titaandioxide (E171), talk (E553b),
carnaubawas, ijzeroxiderood (E172), ijzeroxidegeel (E172).

Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern: mannitol (E421), voorgegelatiniseerd zetmeel, crospovidon (E1202),
hydroxypropylcellulose (E463), magnesiumstearaat (E470b).
Filmomhulling: hypromellose (E464), macrogol (8000), titaandioxide (E171), talk (E553b),
carnaubawas, ijzeroxiderood (E172).
Lixiana 60 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern: mannitol (E421), voorgegelatiniseerd zetmeel, crospovidon (E1202),
hydroxypropylcellulose (E463), magnesiumstearaat (E470b).
Filmomhulling: hypromellose (E464), macrogol (8000), titaandioxide (E171), talk (E553b),
carnaubawas, ijzeroxidegeel (E172).

Hoe ziet Lixiana eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Lixiana 15 mg filmomhulde tabletten zijn oranje, rond van vorm (6,7 mm diameter) en ingedrukt met
'DSC L15' aan één kant.
Zij worden geleverd in blisterverpakkingen in dozen van 10 filmomhulde tabletten of
eenheidsdosisblisterverpakkingen in dozen van 10 x 1 filmomhulde tabletten.
Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten zijn roze, rond van vorm (8,5 mm diameter) en ingedrukt met
'DSC L30' aan één kant.
Zij worden geleverd in blisterverpakkingen in dozen van 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 of
100 filmomhulde tabletten of eenheidsdosisblisterverpakkingen in dozen van 10 x 1, 50 x 1 of
100 x 1 filmomhulde tabletten of in flessen van 90 filmomhulde tabletten.
'DSC L60' aan één kant.
Zij worden geleverd in blisterverpakkingen in dozen van 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 of
100 filmomhulde tabletten of eenheidsdosisblisterverpakkingen in dozen van 10 x 1, 50 x 1 of
100 x 1 filmomhulde tabletten of in flessen van 90 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 München
Duitsland

Fabrikant
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Luitpoldstrasse 1
85276 Pfaffenhofen
Duitsland
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A
UAB 'SERVIER PHARMA'
Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80
Tel: +370 (5) 2 63 86 28

Luxembourg/Luxemburg
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80
Ceská republika
Magyarország
Organon Czech Republic s.r.o.
Organon Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 300
Tel.: +36 30 553 7713
Danmark
Malta
Organon Denmark ApS
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tlf: +45 4484 6800
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Deutschland
Nederland
Daiichi Sankyo Deutschland GmbH
Daiichi Sankyo Nederland B.V.
Tel. +49-(0) 89 7808 0
Tel: +31-(0) 20 4 07 20 72
Eesti
Norge
Servier Laboratories OÜ
Organon Norway AS
Tel: +372 664 5040
Tlf: +47 24 14 56 60

Österreich
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Austria GmbH
: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +43-(0) 1 485 86 42 0
España
Polska
Daiichi Sankyo España, S.A.
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +34 91 539 99 11
Tel: +49-(0) 89 7808 0
France
Portugal
Daiichi Sankyo France S.A.S.
Daiichi Sankyo Portugal, Unip. LDA
Tél: +33-(0) 1 55 62 14 60
Tel: +351 21 4232010
Hrvatska
România
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Ireland
Slovenija
Daiichi Sankyo Ireland Ltd
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +353-(0) 1 489 3000
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Organon Slovakia s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 44 88 98 88
Italia
Suomi/Finland
Daiichi Sankyo Italia S.p.A.
Organon Finland Oy
Tel: +39-06 85 2551
Puh/Tel: +358 (0) 29 170 3520

Sverige
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Organon Sweden AB
: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +46 8 502 597 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Servier Latvia
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +371 67502039
Tel: +49-(0) 89 7808 0

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar door het scannen van onderstaande QR-code
met een smartphone.
Dezelfde informatie is ook verkrijgbaar op de volgende URL: www.dspatient.eu.
QR-code toe te voegen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.