Lorviqua 25 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lorviqua 25 mg filmomhulde tabletten
Lorviqua 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Lorviqua 25 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg lorlatinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 1,58 mg lactosemonohydraat.
Lorviqua 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lorlatinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 4,20 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Lorviqua 25 mg filmomhulde tabletten
Ronde (8 mm), lichtroze, filmomhulde tablet met onmiddellijke afgifte, met aan de ene zijde de
inscriptie 'Pfizer' en aan de andere zijde '25' en 'LLN'.
Lorviqua 100 mg filmomhulde tabletten
Ovale (8,5 x 17 mm), donkerroze, filmomhulde tablet met onmiddellijke afgifte, met aan de ene zijde
de inscriptie 'Pfizer' en aan de andere zijde 'LLN 100'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Lorviqua als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-positief, gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig
longcarcinoom (NSCLC) die niet eerder zijn behandeld met een ALK-remmer.
Lorviqua als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
ALK-positief, gevorderd of gemetastaseerd, NSCLC bij wie ziekteprogressie optrad na:
alectinib of ceritinib als de eerste behandeling met ALK-tyrosinekinaseremmer (TKI); of
crizotinib en ten minste één andere ALK-TKI.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met lorlatinib dient te worden ingezet door en te worden uitgevoerd onder toezicht van
een arts met ervaring in het gebruik van antikankergeneesmiddelen.
Detectie van ALK-positief NSCLC is nodig voor de selectie van patiënten voor behandeling met
lorlatinib, omdat dit de enige patiënten zijn bij wie voordeel is aangetoond. Beoordeling voor
ALK-positief NSCLC dient te worden uitgevoerd door laboratoria met aangetoonde vakbekwaamheid
in de specifieke technologie die wordt toegepast. Onjuiste uitvoering van assays kan leiden tot
onbetrouwbare testresultaten.
Dosering
De aanbevolen dosis is 100 mg lorlatinib eenmaal daags oraal ingenomen.
Behandelduur
De behandeling met lorlatinib dient te worden voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare
toxiciteit.
Uitgestelde of gemiste doses
Als een dosis Lorviqua wordt gemist, dient deze zo spoedig mogelijk nadat de patiënt eraan denkt te
worden ingenomen, tenzij het minder dan 4 uur is vóór de volgende dosis; in dat geval dient de patiënt
de gemiste dosis niet alsnog te nemen. Patiënten dienen geen 2 doses tegelijk te nemen om een
gemiste dosis in te halen.
Dosisaanpassingen
Dosisonderbrekingen of dosisverlagingen kunnen nodig zijn op basis van de individuele veiligheid en
verdraagbaarheid. Dosisverlagingen voor lorlatinib worden hieronder samengevat:
Eerste dosisverlaging: 75 mg eenmaal daags oraal ingenomen
Tweede dosisverlaging: 50 mg eenmaal daags oraal ingenomen
Het gebruik van lorlatinib dient permanent gestaakt te worden als de patiënt de eenmaaldaagse orale
dosis van 50 mg niet kan verdragen.
Aanbevelingen voor aanpassing van de dosis vanwege toxiciteiten en voor patiënten die een
atrioventriculair (AV) blok krijgen, staan in tabel 1.
Tabel 1. Aanbevolen dosisaanpassingen van lorlatinib wegens bijwerkingen
Bijwerkingena
Lorlatinib-dosering
Hypercholesterolemie of hypertriglyceridemie
Lichte hypercholesterolemie
(cholesterol tussen ULN en 300 mg/dl of
tussen ULN en 7,75 mmol/l)
OF
Matige hypercholesterolemie
Introduceer of wijzig een lipidenverlagende
(cholesterol tussen 301 en 400 mg/dl of
behandelingb in overeenstemming met de
tussen 7,76 en 10,34 mmol/l)
desbetreffende voorschrijfinformatie; zet het gebruik
van lorlatinib voort met dezelfde dosis.
OF
Lichte hypertriglyceridemie
(triglyceriden tussen 150 en 300 mg/dl of
tussen 1,71 en 3,42 mmol/l)
Lorlatinib-dosering
OF
Matige hypertriglyceridemie
(triglyceriden tussen 301 en 500 mg/dl of
tussen 3,43 en 5,7 mmol/l)
Ernstige hypercholesterolemie
Introduceer het gebruik van een lipidenverlagende
(cholesterol tussen 401 en 500 mg/dl of
behandelingb; als de patiënt momenteel een
tussen 10,35 en 12,92 mmol/l)
lipidenverlagende behandeling krijgt, verhoog de dosis
van deze behandelingb in overeenstemming met de
OF
desbetreffende voorschrijfinformatie of schakel over
op een nieuwe lipidenverlagende behandelingb. Zet het
Ernstige hypertriglyceridemie
gebruik van lorlatinib zonder onderbreking met
(triglyceriden tussen 501 en 1.000 mg/dl of dezelfde dosis voort.
tussen 5,71 en 11,4 mmol/l)
Introduceer het gebruik van een lipidenverlagende
behandelingb of verhoog de dosis van deze
behandelingb in overeenstemming met de
desbetreffende voorschrijfinformatie of schakel over
op een nieuwe lipidenverlagende behandelingb. Staak
het gebruik van lorlatinib tot herstel van de
Levensbedreigende hypercholesterolemie
hypercholesterolemie en/of hypertriglyceridemie tot
(cholesterol hoger dan 500 mg/dl of meer
matige of lichte ernstgraad.
dan 12,92 mmol/l)
Hervat het gebruik van lorlatinib met dezelfde dosis
OF
tegelijk met een maximale lipidenverlagende
behandelingb in overeenstemming met de
Levensbedreigende hypertriglyceridemie
desbetreffende voorschrijfinformatie.
(triglyceriden hoger dan 1.000 mg/dl of
meer dan 11,4 mmol/l)
Indien ernstige hypercholesterolemie en/of
hypertriglyceridemie terugkomen ondanks de
maximale lipidenverlagende behandelingb in
overeenstemming met de desbetreffende
voorschrijfinformatie, verlaag lorlatinib met
1 dosisniveau.
Effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS) (omvat psychotische effecten en veranderingen in
cognitie, stemming, psychische gesteldheid of spraak)
Graad 2: matig
Staak de dosis tot de toxiciteit graad 1 of minder is.
OF
Hervat lorlatinib vervolgens op 1 dosisniveau lager.
Graad 3: ernstig
Graad 4: levensbedreigend/urgente
Staak lorlatinib permanent.
interventie geïndiceerd
Verhoogde lipase/amylase
Graad 3: ernstig
OF
Staak lorlatinib tot lipase of amylase tot baseline
terugkeert. Hervat lorlatinib vervolgens op
Graad 4: levensbedreigend/urgente
1 dosisniveau lager.
interventie geïndiceerd
Interstitiële longaandoening (ILD)/pneumonitis
Lorlatinib-dosering
Staak lorlatinib tot symptomen tot baseline zijn
teruggekeerd en overweeg het inzetten van
Graad 1: licht
corticosteroïden. Hervat lorlatinib op 1 dosisniveau
lager.
OF
Staak lorlatinib permanent als ILD/pneumonitis
Graad 2: matig
terugkeert of niet herstelt 6 weken na het staken van
de behandeling met lorlatinib en inzetten van een
behandeling met steroïden.
Graad 3: ernstig
OF
Staak lorlatinib permanent.
Graad 4: levensbedreigend/urgente
interventie geïndiceerd
Verlenging PR-interval/atrioventriculair (AV) blok
Zet het gebruik van lorlatinib zonder onderbreking met
dezelfde dosis voort. Overweeg de effecten van
gelijktijdige geneesmiddelen en evalueer en corrigeer
Eerstegraads AV-blok:
de verstoorde elektrolytenhuishouding die het
asymptomatisch
PR-interval mogelijk verlengt. Bewaak nauwgezet het
ECG/de symptomen die mogelijk gerelateerd zijn aan
het AV-blok.
Staak het gebruik van lorlatinib. Overweeg de effecten
van gelijktijdige geneesmiddelen en evalueer en
corrigeer de verstoorde elektrolytenhuishouding die
Eerstegraads AV-blok:
het PR-interval mogelijk verlengt. Bewaak nauwgezet
symptomatisch
het ECG/de symptomen die mogelijk gerelateerd zijn
aan het AV-blok. Als de symptomen verdwijnen, dient
lorlatinib op 1 dosisniveau lager te worden hervat.
Staak het gebruik van lorlatinib. Overweeg de effecten
van gelijktijdige geneesmiddelen en evalueer en
corrigeer de verstoorde elektrolytenhuishouding die
Tweedegraads AV-blok
het PR-interval mogelijk verlengt. Bewaak nauwgezet
asymptomatisch
het ECG/de symptomen die mogelijk gerelateerd zijn
aan het AV-blok. Als een daaropvolgend ECG geen
tweedegraads AV-blok vertoont, dient lorlatinib op
1 dosisniveau lager te worden hervat.
Staak het gebruik van lorlatinib. Overweeg de effecten
van gelijktijdige geneesmiddelen en evalueer en
corrigeer de verstoorde elektrolytenhuishouding die
het PR-interval mogelijk verlengt. Verwijs voor
Tweedegraads AV-blok
hartobservatie en -bewaking. Overweeg plaatsing van
symptomatisch
een pacemaker als het symptomatische AV-blok
aanhoudt. Als de symptomen en het tweedegraads
AV-blok verdwijnen of als de patiënt terugvalt in een
asymptomatisch eerstegraads AV-blok dient lorlatinib
op 1 dosisniveau lager te worden hervat.
Lorlatinib-dosering
Staak het gebruik van lorlatinib. Overweeg de effecten
van gelijktijdige geneesmiddelen en evalueer en
corrigeer de verstoorde elektrolytenhuishouding die
het PR-interval mogelijk verlengt. Verwijs voor
hartobservatie en -bewaking. Plaatsing van een
pacemaker kan geïndiceerd zijn voor ernstige
symptomen die gepaard gaan met een AV-blok. Als
Volledig AV-blok
het AV-blok niet verdwijnt, kan plaatsing van een
permanente pacemaker worden overwogen.
Indien een pacemaker is geplaatst, dient lorlatinib met
de volledige dosis te worden hervat. Indien geen
pacemaker is geplaatst, dient lorlatinib alleen op
1 dosisniveau lager te worden hervat wanneer de
symptomen verdwijnen en het PR-interval minder is
dan 200 msec.
Hypertensie
Graad 3 (SBP groter dan of gelijk aan
Staak lorlatinib totdat hypertensie is hersteld tot
160 mmHg of DBP groter dan of gelijk aan
graad 1 of minder (SBP minder dan 140 mmHg en
100 mmHg; medische interventie
DBP minder dan 90 mmHg), hervat lorlatinib
geïndiceerd; meer dan één
vervolgens met dezelfde dosis.
antihypertensivum, of indicatie voor
intensievere behandeling dan eerder
Indien hypertensie graad 3 terugkomt, staak lorlatinib
gebruikt)
tot herstel tot graad 1 of minder en hervat het gebruik
met een verlaagde dosis.
Indien hypertensie niet voldoende onder controle kan
worden gebracht met optimale medische behandeling,
staak lorlatinib permanent.
Graad 4 (levensbedreigende gevolgen,
Staak lorlatinib tot herstel tot graad 1 of minder en
urgente interventie geïndiceerd)
hervat het gebruik met een verlaagde dosis of staak
lorlatinib permanent.
Indien hypertensie graad 4 terugkomt, staak lorlatinib
permanent.
Hyperglykemie
Graad 3
Staak lorlatinib totdat hyperglykemie voldoende onder
controle is gebracht, hervat lorlatinib vervolgens op
OF
1 dosisniveau lager.
Graad 4 (persistente hyperglykemie hoger
Indien hyperglykemie niet voldoende onder controle
dan 250 mg/dl, ondanks optimale
kan worden gebracht met optimale medische
behandeling tegen hyperglykemie)
behandeling, staak lorlatinib permanent.
Andere bijwerkingen
Graad 1: licht
Overweeg geen dosisaanpassing of verlaag met
OF
1 dosisniveau, zoals klinisch aangewezen.
Graad 2: matig
Staak lorlatinib tot de symptomen verdwijnen tot
Graad 3 of hoger: ernstig
graad 2 of lager of tot baseline. Hervat lorlatinib
vervolgens op 1 dosisniveau lager.
Afkortingen: CZS=centraal zenuwstelsel; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events;
DBP=diastolic blood pressure (diastolische bloeddruk); ECG=elektrocardiogram;
ethylesters van omega 3-vetzuren.
Sterke cytochroom-P-450 (CYP) 3A4/5-remmers
Gelijktijdig gebruik van lorlatinib met geneesmiddelen die sterke CYP3A4/5-remmers zijn en met
grapefruitsapproducten kunnen de plasmaconcentraties van lorlatinib verhogen. Een alternatief
gelijktijdig geneesmiddel dat CYP3A4/5 in mindere mate kan remmen, dient te worden overwogen
(zie rubriek 4.5). Als gelijktijdig een sterke CYP3A4/5-remmer moet worden toegediend, dient de
startdosis van eenmaal daags 100 mg lorlatinib te worden verlaagd tot een dosis van eenmaal daags
75 mg (zie rubriek 4.5 en 5.2). Als het gelijktijdige gebruik van de sterke CYP3A4/5-remmer wordt
gestaakt, dient lorlatinib te worden hervat met de dosis die werd gebruikt vóór inzetten van de sterke
CYP3A4/5-remmer en na een washout-periode van 3 tot 5 halfwaardetijden van de sterke CYP3A4/5-
remmer.
Speciale patiëntengroepen
Ouderen ( 65 jaar)
Vanwege de beperkte gegevens over deze populatie kan geen dosisaanbeveling worden gegeven voor
patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een normale nierfunctie en een licht of matig
verminderde nierfunctie [absolute geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 30 ml/min]. Bij
patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (absolute eGFR < 30 ml/min) wordt een lagere dosis
lorlatinib aanbevolen, bijv. een eenmaal daagse orale startdosering van 75 mg (zie rubriek 5.2). Er is
geen informatie beschikbaar voor nierdialysepatiënten.
Verminderde leverfunctie
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie. Er is
geen informatie beschikbaar over het gebruik van lorlatinib bij patiënten met een matig of ernstig
verminderde leverfunctie. Daarom wordt lorlatinib niet aanbevolen bij patiënten met een matig tot
ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van lorlatinib bij kinderen in de leeftijd tot 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Lorviqua is voor oraal gebruik.
Patiënten dienen te worden aangespoord om hun dosis lorlatinib elke dag ongeveer op hetzelfde
tijdstip met of zonder voedsel in te nemen (zie rubriek 5.2). De tabletten dienen in hun geheel te
worden doorgeslikt (tabletten dienen niet gekauwd, verpulverd of verdeeld te worden voordat ze
worden doorgeslikt). Een tablet dient niet te worden ingenomen als hij gebroken, gebarsten of
anderszins beschadigd is.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4/5-inductoren (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hyperlipidemie
Het gebruik van lorlatinib is in verband gebracht met een toename in de serumwaarden voor
cholesterol en triglyceriden (zie rubriek 4.8). De mediane tijd tot het optreden van een ernstige
verhoging van cholesterol en triglyceriden in het serum is respectievelijk 104 dagen (spreiding: 29 tot
518 dagen) en 120 dagen (spreiding: 15 tot 780 dagen). De serumwaarden voor cholesterol en
triglyceriden dienen vóór het inzetten van lorlatinib, 2, 4 en 8 weken na het inzetten van lorlatinib en
regelmatig daarna te worden gecontroleerd. Start of verhoog de dosis lipidenverlagende
geneesmiddelen indien dit is aangewezen (zie rubriek 4.2).
Effecten op het centrale zenuwstelsel
Bij patiënten die lorlatinib kregen, zijn effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS) waargenomen,
waaronder psychotische effecten en veranderingen in de cognitieve functie, stemming, psychische
gesteldheid of spraak (zie rubriek 4.8). Bij patiënten die CZS-effecten krijgen, dient de dosis mogelijk
te worden aangepast of gestopt (zie rubriek 4.2).
Atrioventriculair blok
Lorlatinib werd onderzocht bij een patiëntenpopulatie met uitsluiting van patiënten met een tweede- of
derdegraads AV-blok (tenzij gestimuleerd) of enig AV-blok met een PR-interval van > 220 msec. Bij
patiënten die lorlatinib kregen, is melding gemaakt van verlenging van het PR-interval en AV-blok
(zie rubriek 5.2). Controleer het elektrocardiogram (ECG) voordat lorlatinib wordt ingezet en
maandelijks daarna, met name bij patiënten met predisponerende aandoeningen voor het optreden van
klinisch significante cardiale voorvallen. Bij patiënten die een AV-blok krijgen, dient de dosis
mogelijk te worden aangepast (zie rubriek 4.2).
Afname in linkerventrikelejectiefractie
Er is een afname van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) gemeld bij patiënten die lorlatinib kregen
en die een beoordeling bij baseline en ten minste één vervolgbeoordeling van de LVEF hadden.
Gebaseerd op de beschikbare gegevens van klinische onderzoeken is het niet mogelijk om een
oorzakelijk verband vast te stellen tussen effecten op veranderingen in de contractiliteit van het hart en
lorlatinib. Bij patiënten met cardiale risicofactoren en patiënten met aandoeningen die de LVEF
kunnen aantasten, dient bewaking van het hart, inclusief beoordeling van de LVEF bij baseline en
tijdens de behandeling, te worden overwogen. Bij patiënten die relevante cardiale klachten/symptomen
krijgen tijdens de behandeling dient bewaking van het hart, inclusief beoordeling van de LVEF, te
worden overwogen.
Verhoogde lipase en amylase
Bij patiënten die lorlatinib kregen, is een verhoging van lipase en/of amylase waargenomen (zie
rubriek 4.8). De mediane tijd tot het optreden van een verhoging van lipase en amylase in het serum is
respectievelijk 141 dagen (spreiding: 1 tot 1.091 dagen) en 138 dagen (spreiding: 1 tot 1.112 dagen).
Er dient rekening te worden gehouden met pancreatitis bij patiënten die lorlatinib krijgen, vanwege
gelijktijdige hypertriglyceridemie en/of een mogelijk intrinsiek mechanisme. Patiënten dienen vóór
aanvang van de behandeling met lorlatinib en regelmatig daarna, zoals klinisch aangewezen,
gecontroleerd te worden op een verhoogde lipase en amylase (zie rubriek 4.2).
Interstitiële longaandoening/pneumonitis
Ernstige of levensbedreigende pulmonale bijwerkingen, die consistent zijn met ILD/pneumonitis, zijn
opgetreden bij het gebruik van lorlatinib (zie rubriek 4.8). Patiënten met verslechterende respiratoire
symptomen die op ILD/pneumonitis duiden (bijv. dyspneu, hoest en koorts), dienen onmiddellijk
Hypertensie
Hypertensie is gemeld bij patiënten die lorlatinib kregen (zie rubriek 4.8). De bloeddruk dient onder
controle te zijn voor aanvang van de behandeling met lorlatinib. De bloeddruk dient na 2 weken en
daarna minimaal eenmaal per maand te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met lorlatinib.
Het gebruik van lorlatinib dient te worden gestaakt en, afhankelijk van de ernst, ofwel met een
verlaagde dosis te worden hervat of permanent te worden gestopt (zie rubriek 4.2).
Hyperglykemie
Hyperglykemie is voorgekomen bij patiënten die lorlatinib kregen (zie rubriek 4.8). Voor aanvang van
het gebruik van lorlatinib dienen nuchtere serumglucosewaarden te worden bepaald en deze waarden
dienen vervolgens periodiek te worden gecontroleerd volgens nationale richtlijnen. Het gebruik van
lorlatinib dient te worden gestaakt en, afhankelijk van de ernst, ofwel met een verlaagde dosis te
worden hervat of permanent te worden gestopt (zie rubriek 4.2).
Interacties tussen geneesmiddelen
In een onderzoek onder gezonde vrijwilligers werd het gelijktijdige gebruik van lorlatinib en
rifampicine, een sterke CYP3A4/5-inductor, in verband gebracht met een toename in
alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) zonder toename in
totaalbilirubine en alkalische fosfatase (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van een sterke
CYP3A4/5-inductor is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3 en 4.5). Bij gezonde vrijwilligers zijn geen
klinisch relevante veranderingen in de leverfunctietests waargenomen nadat zij een combinatie van
lorlatinib en de matige CYP3A4/5-inductor modafinil hadden gekregen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van lorlatinib met CYP3A4/5-substraten met een smalle therapeutische index,
waaronder alfentanil, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, hormonale
anticonceptiva, pimozide, kinidine, sirolimus en tacrolimus, dient vermeden te worden aangezien de
concentratie van deze geneesmiddelen door lorlatinib verlaagd kan worden (zie rubriek 4.5).
Vruchtbaarheid en zwangerschap
Tijdens de behandeling met lorlatinib en gedurende ten minste 14 weken na de laatste dosis moeten
mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie
gebruiken, met inbegrip van een condoom, en moeten mannelijke patiënten met zwangere partners
condooms gebruiken (zie rubriek 4.6). De vruchtbaarheid van mannen kan tijdens een behandeling met
lorlatinib aangetast worden (zie rubriek 5.3). Mannen dienen vóór de behandeling advies in te winnen
over effectief behoud van hun vruchtbaarheid. Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen het advies
te krijgen om een zwangerschap te vermijden terwijl ze lorlatinib krijgen. Vrouwelijke patiënten
dienen tijdens de behandeling met lorlatinib een uiterst effectieve niet-hormonale
anticonceptiemethode te gebruiken, omdat lorlatinib hormonale anticonceptiva ineffectief kan maken
(zie rubriek 4.5 en 4.6). Als hormonale anticonceptie niet kan worden vermeden, moet samen met de
hormonale methode een condoom worden gebruikt. De effectieve anticonceptie moet gedurende ten
minste 35 dagen na afronding van de behandeling worden voortgezet (zie rubriek 4.6). Het is niet
bekend of lorlatinib invloed heeft op de vruchtbaarheid van vrouwen.
Lactose-intolerantie
Dit geneesmiddel bevat lactose als hulpstof. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet van 25 mg of 100 mg. Patiënten die
een zoutarm dieet volgen dienen te worden geïnformeerd dat dit product in wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacokinetische interacties
In-vitro-gegevens duiden erop dat lorlatinib hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 en
uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase (UGT)1A4, met kleine bijdragen van CYP2C8, CYP2C19,
CYP3A5 en UGT1A3.
Effect van geneesmiddelen op lorlatinib
CYP3A4/5-inductoren
Bij toediening gedurende 12 dagen van eenmaaldaagse orale doses van 600 mg aan gezonde
vrijwilligers verlaagde rifampicine, een sterke CYP3A4/5-inductor, de gemiddelde oppervlakte onder
de curve (area under the curve ­ AUCinf) en Cmax van een enkelvoudige orale dosis van 100 mg
lorlatinib met respectievelijk 85% en 76%; toenames van ASAT en ALAT werden ook waargenomen.
Gelijktijdige toediening van lorlatinib en sterke CYP3A4/5-inductoren (bijv. rifampicine,
carbamazepine, enzalutamide, mitotaan, fenytoïne en sint-janskruid) kan tot een daling van de
plasmaconcentraties van lorlatinib leiden. Het gebruik van een sterke CYP3A4/5-inductor met
lorlatinib is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3 en 4.4). Bij gezonde vrijwilligers zijn geen klinisch
relevante veranderingen in leverfunctietests waargenomen na toediening van de combinatie van een
enkelvoudige orale dosis van 100 mg lorlatinib met de matige CYP3A4/5-inductor modafinil (eenmaal
daags 400 mg gedurende 19 dagen). Gelijktijdig gebruik van modafinil had geen klinisch relevant
effect op de farmacokinetiek van lorlatinib.
CYP3A4/5-remmers
Bij toediening gedurende 5 dagen van eenmaaldaagse orale doses van 200 mg aan gezonde
vrijwilligers verhoogde itraconazol, een sterke CYP3A4/5-remmer, de gemiddelde AUCinf en de Cmax
van een enkelvoudige orale dosis van 100 mg lorlatinib met respectievelijk 42% en 24%. Gelijktijdige
toediening van lorlatinib met sterke CYP3A4/5-remmers (bijv. boceprevir, cobicistat, itraconazol,
ketoconazol, posaconazol, troleandomycine, voriconazol, ritonavir, paritaprevir in combinatie met
ritonavir en ombitasvir en/of dasabuvir, en ritonavir in combinatie met hetzij elvitegravir, indinavir,
lopinavir of tipranavir) kan tot verhoogde plasmaconcentraties van lorlatinib leiden.
Grapefruitproducten kunnen de plasmaconcentraties van lorlatinib ook verhogen en dienen te worden
vermeden. Een alternatief gelijktijdig geneesmiddel dat CYP3A4/5 minder sterk remt, dient te worden
overwogen. Als een sterke CYP3A4/5-remmer gelijktijdig moet worden toegediend, wordt een
dosisverlaging van lorlatinib aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Effect van lorlatinib op andere geneesmiddelen
CYP3A4/5-substraten
In-vitro-onderzoeken gaven aan dat lorlatinib een tijdsafhankelijke remmer alsook een inductor van
CYP3A4/5 is. Een eenmaaldaagse orale toediening van 150 mg lorlatinib gedurende 15 dagen
verlaagde de AUCinf en Cmax van een enkelvoudige orale dosis van 2 mg midazolam (een gevoelig
CYP3A-substraat) met respectievelijk 61% en 50%; daarom is lorlatinib een matige CYP3A-inductor.
Gelijktijdige toediening van lorlatinib met CYP3A4/5-substraten met een smalle therapeutische index,
waaronder alfentanil, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, hormonale
anticonceptiva, pimozide, kinidine, sirolimus en tacrolimus, dient daarom vermeden te worden
aangezien de concentratie van deze geneesmiddelen door lorlatinib verlaagd kan worden (zie
rubriek 4.4).
Een eenmaaldaagse toediening van 100 mg lorlatinib gedurende 15 dagen verlaagde de AUCinf en Cmax
van een enkelvoudige orale dosis van 100 mg bupropion (een gecombineerd CYP2B6- en CYP3A4-
substraat) met respectievelijk 49,5% en 53%; daarom is lorlatinib een zwakke inductor van CYP2B6
en is er geen dosisaanpassing nodig wanneer lorlatinib wordt gebruikt in combinatie met
geneesmiddelen die hoofdzakelijk door CYP2B6 worden gemetaboliseerd.
CYP2C9-substraten
Een eenmaaldaagse toediening van 100 mg lorlatinib gedurende 15 dagen verlaagde de AUCinf en Cmax
van een enkelvoudige orale dosis van 500 mg tolbutamide (een gevoelig CYP2C9-substraat) met
respectievelijk 43% en 15%; daarom is lorlatinib een zwakke inductor van CYP2C9 en is er geen
dosisaanpassing nodig voor geneesmiddelen die hoofdzakelijk door CYP2C9 worden gemetaboliseerd.
Patiënten dienen echter te worden gecontroleerd bij gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen met
een smalle therapeutische index die door CYP2C9 worden gemetaboliseerd (bijv. coumarines).
UGT-substraten
Een eenmaaldaagse toediening van 100 mg lorlatinib gedurende 15 dagen verlaagde de AUCinf en Cmax
van een enkelvoudige orale dosis van 500 mg paracetamol (een UGT-, SULT-, CYP1A2-, 2A6-, 2D6-
en 3A4-substraat) met respectievelijk 45% en 28%; daarom is lorlatinib een zwakke inductor van UGT
en is er geen dosisaanpassing nodig voor geneesmiddelen die hoofdzakelijk door UGT worden
gemetaboliseerd. Patiënten dienen echter te worden gecontroleerd bij gelijktijdige behandeling met
geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die door UGT worden gemetaboliseerd.
P-glycoproteïnesubstraten
Een eenmaaldaagse toediening van 100 mg lorlatinib gedurende 15 dagen verlaagde de AUCinf en Cmax
van een enkelvoudige orale dosis van 60 mg fexofenadine (een gevoelig P-glycoproteïne- [P-gp-]
substraat) met respectievelijk 67% en 63%; daarom is lorlatinib een matige inductor van P-gp.
Geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die P-gp-substraten zijn (bijv. digoxine,
dabigatran etexilaat) dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met lorlatinib
vanwege de waarschijnlijkheid van verlaagde plasmaconcentraties van deze substraten.
In-vitro-remmings- en inductieonderzoeken van andere CYP-enzymen
In-vitro heeft lorlatinib een klein potentieel om geneesmiddelinteracties te veroorzaken door inductie
van CYP1A2.
In-vitro-onderzoeken met geneesmiddeltransporteiwitten anders dan P-gp
In-vitro-onderzoeken hebben aangegeven dat lorlatinib BCRP (maagdarmkanaal), OATP1B1,
OATP1B3, OCT1, MATE1 en OAT3 in klinisch relevante concentraties kan remmen. Lorlatinib dient
met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met substraten van BCRP, OATP1B1,
OATP1B3, OCT1, MATE1 en OAT3, aangezien klinisch relevante veranderingen in de
plasmablootstelling van deze substraten niet kunnen worden uitgesloten.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen het advies te krijgen om een zwangerschap te vermijden
terwijl ze lorlatinib krijgen. Vrouwelijke patiënten dienen tijdens de behandeling met lorlatinib een
uiterst effectieve, niet-hormonale anticonceptiemethode te gebruiken omdat lorlatinib hormonale
anticonceptiva ineffectief kan maken (zie rubriek 4.4 en 4.5). Als hormonale anticonceptie niet kan
Tijdens de behandeling met lorlatinib en gedurende ten minste 14 weken na de laatste dosis moeten
mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie
gebruiken, met inbegrip van een condoom, en moeten mannelijke patiënten met zwangere partners
condooms gebruiken.
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is embryofoetale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens over
het gebruik van lorlatinib bij zwangere vrouwen. Lorlatinib kan schade aan de foetus berokkenen
wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen.
Lorlatinib wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of lorlatinib en de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden.
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Lorlatinib mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Borstvoeding
moet worden gestaakt tijdens behandeling met Lorviqua en gedurende 7 dagen na de laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Gebaseerd op niet-klinische veiligheidsbevindingen kan de vruchtbaarheid van mannen tijdens een
behandeling met lorlatinib worden aangetast (zie rubriek 5.3). Het is niet bekend of lorlatinib invloed
heeft op de vruchtbaarheid van vrouwen. Mannen dienen vóór de behandeling advies in te winnen
over effectief behoud van hun vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lorlatinib heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Voorzichtigheid is geboden bij het autorijden of bedienen van machines, aangezien patiënten last
kunnen hebben van effecten op het CZS (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen waren hypercholesterolemie (81,1%), hypertriglyceridemie (67,2%),
oedeem (55,7%), perifere neuropathie (43,7%), gewichtstoename (30,9%), cognitieve effecten
(27,7%), vermoeidheid (27,3%), artralgie (23,5%), diarree (22,9%) en stemmingseffecten (21,0%).
Ernstige bijwerkingen werden gemeld bij 7,4% van de patiënten die werden behandeld met lorlatinib.
De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen waren cognitieve effecten en pneumonitis.
Bij 20,0% van de patiënten die lorlatinib kregen, werd de dosis vanwege een bijwerking verlaagd. De
vaakst voorkomende bijwerkingen die tot een dosisverlaging leidden waren oedeem en perifere
neuropathie. Bij 3,2% van de patiënten die lorlatinib kregen, werd de behandeling vanwege een
bijwerking permanent gestopt. De vaakst voorkomende bijwerkingen die tot permanente stopzetting
leidden waren cognitieve effecten, perifere neuropathie, pneumonitis en psychotische effecten.
In tabel 2 staan de bijwerkingen die optraden bij 476 volwassen patiënten die werden behandeld met
eenmaal daags 100 mg lorlatinib, met gevorderde NSCLC in onderzoek A (N=327) en het
CROWN-onderzoek (N=149).
De bijwerkingen die worden vermeld in tabel 2 worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en
frequentiecategorie, gedefinieerd aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (1/10), vaak
(1/100 tot <1/10), soms (1/1.000 tot <1/100), zelden (1/10.000 tot <1/1.000), zeer zelden
(<1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van
afnemende medische ernst.
Tabel 2. Bijwerkingen
Systeem/orgaanklasse en bijwerking
Frequentiecategorie
Alle graden
Graad 3-
4
%
%
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Zeer vaak
18,5
4,2
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypercholesterolemiea
Zeer vaak
81,1
18,3
Hypertriglyceridemieb
Zeer vaak
67,2
19,3
Hyperglykemie
Vaak
9,2
3,2
Psychische stoornissen
Stemmingseffectenc
Zeer vaak
21,0
1,5
Psychotische effectend
Vaak
6,5
0,4
Psychische toestandsveranderingen
Vaak
2,0
1,7
Zenuwstelselaandoeningen
Cognitieve effectene
Zeer vaak
27,7
2,9
Perifere neuropathief
Zeer vaak
43,7
2,7
Hoofdpijn
Zeer vaak
17,9
0,6
Spraakeffecteng
Vaak
8,2
0,6
Oogaandoeningen
Visusstoornish
Zeer vaak
17,2
0,2
Bloedvataandoeningen
Hypertensie
Zeer vaak
13,0
6,1
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Pneumonitisi
Vaak
1,9
0,6
Maag-darmstelselaandoeningen
Diarree
Zeer vaak
22,9
1,5
Misselijkheid
Zeer vaak
17,6
0,6
Constipatie
Zeer vaak
17,4
0,2
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslagj
Zeer vaak
13,7
0,2
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Artralgie
Zeer vaak
23,5
0,8
Myalgiek
Zeer vaak
19,3
0,2
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Oedeeml
Zeer vaak
55,7
2,7
Vermoeidheidm
Zeer vaak
27,3
1,3
Onderzoeken
Gewicht verhoogd
Zeer vaak
30,9
10,1
Lipase verhoogd
Zeer vaak
12,4
6,9
Amylase verhoogd
Zeer vaak
11,3
2,7
PR-verlenging op elektrocardiogram
Soms
0,8
0
Hypercholesterolemie (waaronder verhoogde bloedcholesterol, hypercholesterolemie).
b
Hypertriglyceridemie (waaronder bloedtriglyceriden verhoogd, hypertriglyceridemie).
c
Stemmingseffecten (waaronder affectieve stoornis, affectlabiliteit, agressie, agitatie, woede, angst,
bipolaire I stoornis, sombere stemming, depressie, symptoom van depressie, euforische stemming,
prikkelbaarheid, manie, veranderde stemming, stemmingswisselingen, paniekaanval,
persoonlijkheidsverandering, stress).
d
Psychotische effecten (waaronder auditieve hallucinaties, hallucinaties, visuele hallucinaties).
e
Cognitieve effecten (waaronder voorvallen van de systeem/orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen:
amnesie, cognitieve stoornis, dementie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, verstandelijke beperking; en
waaronder ook voorvallen van de systeem/orgaanklasse Psychische stoornissen: aandachtstekortstoornis met
hyperactiviteit, toestand van verwardheid, delirium, desoriëntatie, leesstoornis). Binnen deze effecten werden
termen van de systeem/orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen vaker gemeld dan termen van de
systeem/orgaanklasse Psychische stoornissen.
f
Perifere neuropathie (waaronder een brandend gevoel, dysesthesie, formicatie, loopstoornis, hypesthesie,
motore disfunctie, spierzwakte, neuralgie, perifere neuropathie, neurotoxiciteit, paresthesie, perifere
motorische neuropathie, perifere sensorische neuropathie, verlamming van de peroneale zenuw, sensorische
stoornis).
g
Spraakeffecten (dysartrie, langzame spraak, spraakstoornis).
h
Visusstoornis (waaronder diplopie, fotofobie, fotopsie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte, afgenomen
gezichtsvermogen, myodesopsie).
i
Pneumonitis (waaronder interstitiële longaandoening, longopaciteit, pneumonitis).
j
Huiduitslag (waaronder acneïforme dermatitis, maculopapuleuze huiduitslag, pruritische huiduitslag,
huiduitslag).
k
Myalgie (waaronder pijn in het skeletspierstelsel, myalgie).
l
Oedeem (waaronder gegeneraliseerd oedeem, oedeem, perifeer oedeem, perifere zwelling, zwelling).
m
Vermoeidheid (waaronder asthenie, vermoeidheid).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hypercholesterolemie/hypertriglyceridemie
Een toename in serumcholesterol of -triglyceriden werd als bijwerking gemeld bij respectievelijk
81,1% en 67,2% van de patiënten. Van deze bijwerkingen traden de lichte of matige bijwerkingen
hypercholesterolemie of hypertriglyceridemie op bij respectievelijk 62,8% en 47,9% van de patiënten
(zie rubriek 4.4). De mediane tijd tot optreden van zowel hypercholesterolemie als
hypertriglyceridemie was 15 dagen (hypercholesterolemiespreiding: 1 tot 784 dagen;
hypertriglyceridemiespreiding: 1 tot 796 dagen). De mediane duur van hypercholesterolemie en
hypertriglyceridemie was respectievelijk 451 en 427 dagen.
Effecten op het centrale zenuwstelsel
CZS-bijwerkingen waren voornamelijk cognitieve effecten (27,7%), stemmingseffecten (21,0%),
spraakeffecten (8,2%) en psychotische effecten (6,5%) en waren over het geheel genomen licht en van
voorbijgaande aard en spontaan omkeerbaar na uitstel van de dosis en/of een dosisverlaging (zie
rubriek 4.2 en 4.4). Het vaakst voorkomende cognitieve effect van elke graad was een
geheugenstoornis (11,3%) en de vaakst voorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4 waren toestand
van verwardheid en cognitieve aandoening (respectievelijk 1,7% en 0,8%). Het vaakst voorkomende
stemmingseffect van elke graad was angst (6,5%) en de vaakst voorkomende bijwerkingen van graad 3
en 4 waren prikkelbaarheid en depressie (respectievelijk 0,8% en 0,4%). Het vaakst voorkomende
spraakeffect van elke graad was dysartrie (4,0%) en de bijwerkingen van graad 3 of 4 waren dysartrie,
langzame spraak en spraakstoornis (elk 0,2%). Het vaakst voorkomende psychotische effect van elke
graad was hallucinaties (3,7%) en de vaakst voorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4 waren
hallucinaties, auditieve hallucinaties en visuele hallucinaties (elk 0,3%). De mediane tijd tot aanvang
van de cognitieve, stemmings-, spraak- en psychotische effecten was respectievelijk 109, 43, 49 en
23 dagen. De mediane duur van de cognitieve, stemmings-, spraak- en psychotische effecten was
respectievelijk 223, 143, 147 en 74 dagen.
Hyperglykemie
Hyperglykemie werd als bijwerking gemeld bij 9,2% van de patiënten van onderzoek A en CROWN
(B7461006). Van deze bijwerkingen trad lichte of matige hyperglykemie op bij 6,1% van de patiënten
(zie rubriek 4.4). De mediane tijd tot optreden van hyperglykemie was 145 dagen (spreiding:
1 tot 1.058 dagen). De mediane duur van hyperglykemie was 113 dagen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De behandeling van een overdosering van het geneesmiddel bestaat uit algemene ondersteunende
maatregelen. Gezien het dosisafhankelijke effect op het PR-interval wordt controle van het ECG
aanbevolen. Er is geen antidotum bekend voor lorlatinib.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-neoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code:
L01ED05
Werkingsmechanisme
Lorlatinib is een selectieve, adenosinetrifosfaat (ATP)-competitieve remmer van ALK en c-ros
oncogeen 1 (ROS1)-tyrosinekinases.
In niet-klinische onderzoeken vertoonde lorlatinib een remming van katalytische activiteiten van
niet-gemuteerde ALK en klinisch relevante ALK-mutante kinases in recombinante enzym- en
celassays. Lorlatinib vertoonde aanzienlijke antitumoractiviteit bij muizen met tumorxenograften die
echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4)-fusies met ALK-variant 1 (v1) tot
expressie brengen, waaronder ALK-mutaties L1196M, G1269A, G1202R en I1171T. Van twee van
deze ALK-mutanten, G1202R en I1171T, is bekend dat ze resistentie bieden tegen alectinib,
brigatinib, ceritinib en crizotinib. Lorlatinib kon ook de bloed-hersenbarrière penetreren. Lorlatinib
vertoonde activiteit bij muizen met orthotope EML4-ALK- of EML4-ALKL1196M-
hersentumorimplantaten.
Klinische werkzaamheid
Eerder onbehandeld ALK-positief gevorderd NSCLC (CROWN-onderzoek)
De werkzaamheid van lorlatinib voor de behandeling van patiënten met ALK-positief NSCLC die niet
eerder systemische therapie hebben gehad voor gemetastaseerde ziekte, werd vastgesteld in een open-
label, gerandomiseerd, actief-gecontroleerd, multicenter onderzoek B7461006 (CROWN-onderzoek).
Patiënten moesten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performancestatus van 0-2
hebben en ALK-positief NSCLC, zoals vastgesteld aan de hand van de VENTANA ALK (D5F3)
Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar een eenmaaldaagse orale toediening van 100 mg lorlatinib
of tweemaaldaagse orale toediening van crizotinib 250 mg. Randomisatie werd gestratificeerd naar
etnische herkomst (Aziatisch vs. niet-Aziatisch) en de aanwezigheid of afwezigheid van
CZS-metastasen bij baseline. Behandeling in beide groepen werd voortgezet tot ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit. Het belangrijkste werkzaamheidseindpunt was progressievrije overleving
(PFS) zoals beoordeeld volgens een blinde onafhankelijke centrale review (BICR, Blinded
Independent Central Review) volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST),
versie 1.1 (v1.1). Aanvullende werkzaamheidseindpunten waren algehele overleving (OS), PFS
volgens de beoordeling van de onderzoeker, PFS2 (Second Progression Free Survival) en gegevens
met betrekking tot tumorbeoordeling volgens BICR, waaronder objectief responspercentage (ORR),
responsduur (DOR) en tijd-tot-intracraniële progressie (IC-TTP). Bij patiënten met CSZ-metastasen
bij baseline waren aanvullende eindpunten intracranieel objectief responspercentage (IC-ORR) en
intracraniële responsduur (IC-DOR), allemaal volgens BICR.
In totaal werden 296 patiënten gerandomiseerd naar lorlatinib (n=149) of crizotinib (n=147). De
demografische kenmerken van de algehele onderzoekspopulatie waren: mediane leeftijd van 59 jaar
(spreiding: 26 tot 90 jaar), leeftijd 65 jaar (35%), 59% vrouw, 49% Kaukasisch, 44% Aziatisch en
0,3% met een donkere huidskleur. De meerderheid van de patiënten had adenocarcinoom (95%) en
had nooit gerookt (59%). Metastasen in het centraal zenuwstelsel, zoals vastgesteld volgens
BICR-neuroradiologen, waren aanwezig bij 26% (n=78) van de patiënten; van hen hadden
30 patiënten meetbare CZS-laesies.
Resultaten uit het CROWN-onderzoek zijn samengevat in tabel 3. Op de cut-off datum van de
gegevens waren de OS- en PFS2-gegevens nog niet volledig.
Tabel 3. Algehele werkzaamheidsresultaten in het CROWN-onderzoek
Lorlatinib
Crizotinib
Werkzaamheidsparameter
N=149
N=147
Mediane duur van follow-up, maanden
18
15
(95%-BI)a
(16; 20)
(13; 18)
Progressievrije overleving volgens BICR
Aantal patiënten met voorval, n (%)
41 (28%)
86 (59%)
Progressieve ziekte, n (%)
32 (22%)
82 (56%)
Overlijden, n (%)
9 (6%)
4 (3%)
Mediaan, maanden (95%-BI)a
NI (NI; NI)
9 (8; 11)
Hazard ratio (95%-BI)b
0,28 (0,19; 0,41)
p-waarde*
< 0,0001
Algehele overleving
Aantal patiënten met voorval, n (%)
23 (15%)
28 (19%)
Mediaan, maanden (95%-BI)a
NI (NI; NI)
NI (NI; NI)
Hazard ratio (95%-BI)b
0,72 (0,41; 1,25)
Progressievrije overleving volgens INV
Aantal patiënten met voorval, n (%)
40 (27%)
104 (71%)
Progressieve ziekte, n (%)
34 (23%)
99 (67%)
Overlijden, n (%)
6 (4%)
5 (3%)
Mediaan, maanden (95-BI) a
NI (NI; NI)
9 (7; 11)
Hazard ratio (95%-BI)b
0,21 (0,14; 0,31)
p-waarde*
< 0,0001
Crizotinib
Werkzaamheidsparameter
N=149
N=147
Algehele respons volgens BICR
Algeheel responspercentage, n (%)
113 (76%)
85 (58%)
(95%-BI)c
(68; 83)
(49; 66)
Tijd-tot-intracraniële progressie
Mediaan, maanden (95%-BI)a
NI (NI; NI)
16,6 (11; NI)
Hazard ratio (95%-BI)b
0,07 (0,03; 0,17)
Responsduur
Aantal responders
113
85
Mediaan, maanden (95%-BI)a
NI (NI; NI)
11 (9; 13)
Intracraniële algehele respons bij patiënten
met meetbare CZS-laesies bij baseline
N=17
N=13
Intracranieel responspercentage, n (%)
14 (82%)
3 (23%)
(95%-BI)c
(57; 96)
(5; 54)
Compleet responspercentage
71%
8%
Responsduur
Aantal responders
14
3
Mediaan, maanden (95%-BI)a
NI (NI; NI)
10 (9; 11)
Intracraniële algehele respons bij patiënten
met meetbare of niet-meetbare CZS-laesies
bij baseline
N=38
N=40
Intracranieel responspercentage, n (%)
25 (66%)
8 (20%)
(95%-BI)c
(49; 80)
(9; 36)
Compleet responspercentage
61%
15%
Responsduur
Aantal responders
25
8
Mediaan, maanden (95%-BI)a
NI (NI; NI)
9 (6; 11)
Afkortingen: BICR=blinde onafhankelijke centrale review; BI=betrouwbaarheidsinterval; CZS=centraal
zenuwstelsel; INV=beoordeling onderzoeker; N/n=aantal patiënten; NI=niet inschatbaar.
* p-waarde op basis van gestratificeerde 1-zijdige log-rank test.
a Op basis van de Brookmeyer en Crowley-methode.
b Hazard ratio op basis van proportioneel hazards model van Cox; onder proportionele hazards, hazard ratio < 1 wijst
op een verlaging van hazardfrequentie ten gunste van lorlatinib.
c Met behulp van exacte methode op basis van binomiale distributie.
Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval; N=aantal patiënten.
Het voordeel van behandeling met lorlatinib was vergelijkbaar bij subgroepen van kenmerken van
patiënten en ziekte bij baseline, waaronder patiënten met CZS-metastasen bij baseline (n=38,
HR=0,2; 95%-BI: 0,10-0,43) en patiënten zonder metastasen in het CZS bij baseline (n=111,
HR=0,32; 95%-BI: 0,20-0,49).
ALK-positieve gevorderde NSCLC die eerder is behandeld met een ALK-kinaseremmer
Het gebruik van lorlatinib bij de behandeling van ALK-positief gevorderd NSCLC na behandeling met
ten minste één ALK-TKI van de tweede generatie werd onderzocht in onderzoek A, een multicenter
fase 1/2-onderzoek met één groep. In totaal werden 139 patiënten met ALK-positieve gevorderde
NSCLC na behandeling met ten minste één ALK-TKI van de tweede generatie geïncludeerd in het
fase 2-gedeelte van het onderzoek. Patiënten kregen orale lorlatinib in de aanbevolen dosis van continu
eenmaal daags 100 mg.
Het primaire werkzaamheidseindpunt van het fase 2-gedeelte van het onderzoek was ORR, met
inbegrip van het intracraniële (IC)-ORR, overeenkomstig de onafhankelijke centrale review (ICR)
volgens de gemodificeerde RECIST 1.1. De secundaire eindpunten waren DOR, IC-DOR,
tijd-tot-tumorrespons (TTR) en PFS.
De demografische gegevens van de 139 patiënten met ALK-positief gevorderd NSCLC na
behandeling met ten minste één ALK-TKI van de tweede generatie waren als volgt: 56% was vrouw,
48% Kaukasisch, 38% Aziatisch en de mediane leeftijd was 53 jaar (spreiding: 29-83 jaar) waarbij
16% van de patiënten 65 jaar was. De ECOG-performancestatus bij baseline was 0 of 1 bij 96% van
de patiënten. Bij baseline had 67% van de patiënten een hersenmetastase. Van de 139 patiënten kreeg
20% 1 eerdere ALK-TKI, met uitzondering van crizotinib, 47% kreeg 2 eerdere ALK-TKI's en 33%
kreeg 3 of meer eerdere ALK-TKI's.
De belangrijkste werkzaamheidsresultaten voor onderzoek A staan in tabel 4 en 5.
Eén eerdere ALK-TKIa
Twee of meer eerdere ALK-
met of zonder
TKI's met of zonder eerdere
Werkzaamheidsparameter
eerdere chemotherapie
chemotherapie
(N=28)
(N=111)
Objectief responspercentageb
(95%-BI)
42,9%
39,6%
Volledige respons, n
(24,5; 62,8)
(30,5; 49,4)
Partiële respons, n
1
2
11
42
Responsduur
Mediaan, maanden
5,6
9,9
(95%-BI)
(4,2; NB)
(5,7; 24,4)
Progressievrije overleving
Mediaan, maanden
5,5
6,9
(95%-BI)
(2,9; 8,2)
(5,4; 9,5)
Afkortingen: ALK=anaplastisch lymfoomkinase; BI=betrouwbaarheidsinterval; ICR=onafhankelijke centrale
review; N/n=aantal patiënten; NB=niet bereikt; TKI=tyrosinekinaseremmer.
a Alectinib, brigatinib of ceritinib
b Volgens ICR.
Tabel 5. Intracraniële* werkzaamheidsresultaten in onderzoek A per eerdere behandeling
Eén eerdere ALK-TKIa
Twee of meer eerdere ALK-
met of zonder
TKI's met of zonder eerdere
Werkzaamheidsparameter
eerdere chemotherapie
chemotherapie
(N=9)
(N=48)
Objectief responspercentageb
(95%-BI)
66,7%
52,1%
Volledige respons, n
(29,9; 92,5)
(37,2; 66,7)
Partiële respons, n
2
10
4
15
Duur van de intracraniële
respons
Mediaan, maanden
NB
12,4
(95%-BI)
(4,1; NB)
(6,0; NB)
Afkortingen: ALK=anaplastisch lymfoomkinase; BI=betrouwbaarheidsinterval; ICR=onafhankelijke centrale
review; N/n=aantal patiënten; NB=niet bereikt; TKI=tyrosinekinaseremmer.
* Bij patiënten met ten minste één meetbare hersenmetastase bij baseline
a Alectinib, brigatinib of ceritinib.
b Volgens ICR
In de totale werkzaamheidspopulatie van 139 patiënten hadden 56 patiënten een bevestigde objectieve
respons volgens ICR, met een mediane TTR van 1,4 maanden (spreiding: 1,2 tot 16,6 maanden). De
ORR was voor Aziaten 49,1% (95%-BI: 35,1; 63,2) en voor niet-Aziaten 31,5% (95%-BI: 21,1; 43,4).
Onder de 31 patiënten met een bevestigde intracraniële (IC) objectieve tumorrespons en ten minste één
meetbare hersenmetastase bij baseline volgens ICR bedroeg de mediane IC-TTR 1,4 maanden
(spreiding: 1,2 tot 16,2 maanden). De IC-ORR was voor Aziaten 54,5% (95%-BI: 32,2; 75,6) en voor
niet-Aziaten 46,4% (95%-BI: 27,5; 66,1).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met lorlatinib in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met longcarcinoom (kleincellig en niet-kleincellig) (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten 'voorwaardelijke toelating'.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Piekconcentraties van lorlatinib in plasma worden snel bereikt met een mediane Tmax van 1,2 uur na
een enkelvoudige dosis van 100 mg en 2,0 uur na een meervoudige eenmaaldaagse dosering van
100 mg.
Na orale toediening van lorlatinib-tabletten is de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid
80,8% (90%-BI: 75,7, 86,2) vergeleken met intraveneuze toediening.
Toediening van lorlatinib met een vetrijke, calorierijke maaltijd resulteerde in een blootstelling die 5%
hoger was dan onder nuchtere omstandigheden. Lorlatinib kan met of zonder voedsel worden
toegediend.
Bij een dosis van eenmaal daags 100 mg bedroeg de geometrische gemiddelde (% variatiecoëfficiënt
[CV]) piekplasmaconcentratie 577 (42) ng/ml en was de AUC24 5.650 (39) ng u/ml bij patiënten met
kanker. De geometrische gemiddelde (% CV) orale klaring was 17,7 (39) l/u.
Distributie
De in-vitro-binding van lorlatinib aan humane plasma-eiwitten is 66% met matige binding aan
albumine of 1-zuur-glycoproteïne.
Biotransformatie
De primaire metabole routes van lorlatinib bij mensen zijn oxidatie en glucuronidatie. Uit in-
vitro-gegevens blijkt dat lorlatinib hoofdzakelijk wordt omgezet door CYP3A4 en UGT1A4, met een
geringe bijdrage van CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 en UGT1A3.
In plasma werd een benzoëzuurmetaboliet van lorlatinib als gevolg van oxidatieve splitsing van de
amide en de aromatische etherverbindingen van lorlatinib aangetroffen als belangrijkste metaboliet die
21% van de circulerende radioactiviteit voor zijn rekening nam. De oxidatieve-splitsingsmetaboliet is
farmacologisch inactief.
Eliminatie
De plasmahalfwaardetijd van lorlatinib na een enkelvoudige dosis van 100 mg was 23,6 uur. De
geschatte effectieve plasmahalfwaardetijd van lorlatinib in steady-state bedroeg 14,83 uur na
voltooiing van auto-inductie. Na orale toediening van een radioactief gemerkte dosis lorlatinib van
100 mg werd gemiddeld 47,7% van de radioactiviteit teruggevonden in urine en werd 40,9% van de
radioactiviteit teruggevonden in feces, met een algemene gemiddelde totale terugwinning van 88,6%.
Onveranderde lorlatinib was de belangrijkste component in humaan plasma en feces, met
respectievelijk 44% en 9,1% van de totale radioactiviteit. Minder dan 1% van het onveranderde
lorlatinib werd in urine teruggevonden.
Voorts is lorlatinib een inductor via de humane pregnaan-X-receptor (PXR) en de humane
constitutieve androstaan receptor (CAR).
Lineariteit/non-lineariteit
Na een enkelvoudige dosis nam de systemische blootstelling (AUCinf en Cmax) van lorlatinib toe op een
Na meervoudige eenmaaldaagse toediening van lorlatinib nam de Cmax dosisproportioneel toe en nam
de AUCtau iets minder dan proportioneel toe over het dosisbereik van 10 tot 200 mg eenmaal daags.
Daarnaast was in steady-state de plasmablootstelling aan lorlatinib lager dan die verwacht van de
farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis, hetgeen duidt op een netto tijdsafhankelijk auto-inductie-
effect.
Verminderde leverfunctie
Aangezien lorlatinib in de lever wordt omgezet, leidt een verminderde leverfunctie waarschijnlijk tot
hogere lorlatinibconcentraties in plasma. In de klinische onderzoeken die werden uitgevoerd werden
patiënten met een ASAT of ALAT van > 2,5 × ULN, of indien als gevolg van een onderliggende
maligniteit, van > 5,0 × ULN of met een totaalbilirubine van > 1,5 × ULN uitgesloten.
Farmacokinetische populatieanalyses hebben aangetoond dat de blootstelling aan lorlatinib niet
klinisch relevant veranderde bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (n = 50). Er worden
geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie. Er is geen
informatie beschikbaar voor patiënten met een matig of ernstig verminderde leverfunctie.
Verminderde nierfunctie
Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt als onveranderde lorlatinib in urine aangetroffen.
Farmacokinetische populatieanalyses hebben aangetoond dat in steady-state de plasmablootstelling
aan lorlatinib en Cmax-waarden enigszins toenemen bij verslechterende nierfunctie bij baseline .
Gebaseerd op een onderzoek met verminderde nierfunctie worden geen aanpassingen van de
startdosering aanbevolen bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie [eGFR,
gebaseerd op de van de MDRD (Modification of Diet in Renal Disease, dieetaanpassing bij nierziekte)
afgeleide eGFR (in ml/min/1,73 m2) × gemeten lichaamsoppervlak/1,73 30 ml/min]. In dit
onderzoek nam de AUCinf voor lorlatinib bij proefpersonen met een ernstig verminderde nierfunctie
(absolute eGFR < 30 ml/min) met 41% toe vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie
(absolute eGFR 90 ml/min). Voor patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie wordt een
lagere dosis lorlatinib aanbevolen, bijv. een eenmaal daagse orale startdosering van 75 mg (zie
rubriek 4.2). Er is geen informatie beschikbaar voor nierdialysepatiënten.
Leeftijd, geslacht, etnische herkomst, lichaamsgewicht en fenotype
Farmacokinetische populatieanalyses bij patiënten met gevorderde NSCLC en gezonde vrijwilligers
hebben aangetoond dat er geen klinisch relevante effecten zijn van leeftijd, geslacht, etnische
herkomst, lichaamsgewicht en fenotypes voor CYP3A5 en CYP2C19.
Cardiale elektrofysiologie
In onderzoek A hadden 2 patiënten (0,7%) absolute volgens Fridericia gecorrigeerde QTc (QTcF)-
waarden van >500 msec en hadden 5 patiënten (1,8%) een verandering in QTcF ten opzichte van
baseline van >60 msec.
Bovendien werd het effect van een enkelvoudige orale dosis lorlatinib (50 mg, 75 mg en 100 mg) met
en zonder eenmaal daags 200 mg itraconazol geëvalueerd in een 2-wegs crossover-onderzoek bij
16 gezonde vrijwilligers. In dit onderzoek werden geen toenames in de gemiddelde QTc geobserveerd
bij de gemiddelde waargenomen lorlatinibconcentraties.
Bij 295 patiënten die lorlatinib in de aanbevolen dosis van eenmaal daags 100 mg kregen en bij wie in
onderzoek A een ECG was gemaakt, is lorlatinib onderzocht bij een populatie patiënten met uitsluiting
van degenen met een QTc-interval >470 msec. In de onderzochte populatie bedroeg de maximale
Bij patiënten van wie het PR-interval langer wordt, kan de dosis worden aangepast (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteit bij herhaalde dosis
De belangrijkste waargenomen toxiciteiten waren ontsteking in meerdere weefsels (huid en cervix van
ratten en longen, trachea, huid, lymfeklieren en/of de mondholte met inbegrip van het kaakbot van
honden; gepaard gaande met toenames in witte bloedcellen, fibrinogeen en/of globuline en afnames in
albumine) en veranderingen in de alvleesklier (met toenames in amylase en lipase), hepatobiliair
systeem (met toenames in leverenzymen), mannelijk voortplantingssysteem, cardiovasculair systeem,
nieren en maag-darmkanaal, perifere zenuwen en het CZS (potentieel voor cognitieve functiestoornis)
in een dosis die gelijkwaardig is aan de humane klinische blootstelling in de aanbevolen dosering.
Veranderingen in de bloeddruk en hartslag en in het QRS-complex en PR-interval werden ook
waargenomen bij dieren na een acute dosering (ongeveer 2,6 keer de humane klinische blootstelling na
een enkelvoudige dosis van 100 mg op basis van Cmax). Alle bevindingen met betrekking tot
doelorganen, met uitzondering van hyperplasie van de hepatische galgang, waren gedeeltelijk tot
volledig omkeerbaar.
Genotoxiciteit
Lorlatinib is niet mutageen maar is aneugeen in vitro en in vivo met een NOEL (no observed effect
level) voor aneugeniciteit van ongeveer 16,5 keer de humane klinische blootstelling van 100 mg op
basis van de AUC.
Carcinogeniteit
Er zijn geen onderzoeken naar carcinogeniteit uitgevoerd met lorlatinib.
Reproductietoxiciteit
Bij de rat en de hond werden seminifereuze tubulaire degeneratie en/of atrofie in de testes en
epididymale veranderingen (ontsteking en/of vacuolatie) waargenomen. In de prostaat werd een
minimale tot lichte glandulaire atrofie waargenomen bij honden bij een dosis die gelijkwaardig was
aan de humane klinische blootstelling in de aanbevolen dosering). De effecten op de mannelijke
voortplantingsorganen waren gedeeltelijk tot volledig omkeerbaar.
In onderzoeken naar embryofoetale toxiciteit die bij ratten en konijnen werden uitgevoerd, werden
respectievelijk een verhoogde embryoletaliteit en lager foetaal lichaamsgewicht en misvormingen
waargenomen. Foetale morfologische afwijkingen omvatten gedraaide ledematen, polydactylie,
gastroschisis, misvormde nieren, koepelvormig hoofd, hooggewelfd gehemelte en verwijde
hersenventrikels. De blootstelling aan de laagste doses met embryofoetale effecten bij dieren was
gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling van 100 mg op basis van de AUC.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Calciumwaterstoffosfaat
Natriumzetmeelglycolaat
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Hypromellose
Lactosemonohydraat
Macrogol
Triacetine
Titaandioxide (E171)
Zwart ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen van OPA/Al/PVC met schutvel van aluminiumfolie met 10 filmomhulde
tabletten.
Lorviqua 25 mg filmomhulde tabletten
Elke verpakking bevat 90 filmomhulde tabletten in 9 blisterverpakkingen.
Lorviqua 100 mg filmomhulde tabletten
Elke verpakking bevat 30 filmomhulde tabletten in 3 blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1355/002
EU/1/19/1355/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 6 mei 2019
Datum van laatste verlenging: 31 maart 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA
TOEKENNING VAN EEN VOORWAARDELJKE
VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Uiterste
datum
Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de handelsvergunning (Post- 30 juni 2025
authorisation efficacy study, PAES): Om de werkzaamheid van lorlatinib bij
patiënten met ALK-positief gevorderd NSCLC die niet eerder zijn behandeld met
een ALK-remmer nader te beschrijven, dient de vergunninghouder de resultaten in,
waaronder gegevens over algehele overleving (OS), van het
fase III-CROWN-onderzoek (B7461006) waarin lorlatinib wordt vergeleken met
crizotinib in diezelfde setting. Het klinisch-onderzoeksrapport zal worden ingediend
op:
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VOORWAARDELIJKE VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
Dit is een voorwaardelijke vergunning en overeenkomstig artikel 14-a van Verordening (EG)
nr. 726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de volgende
verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste
datum
Om de werkzaamheid van lorlatinib bij patiënten die ziekteprogressie hadden op
30 juni 2024
alectinib of ceritinib als de eerste ALK-TKI-behandeling te bevestigen dient de
vergunninghouder een eenarmig onderzoek naar de werkzaamheid bij patiënten in
diezelfde setting (B7461027) uit te voeren. Het klinisch onderzoeksrapport zal
worden ingediend op:
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lorviqua 25 mg filmomhulde tabletten
lorlatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg lorlatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose (zie bijsluiter voor meer informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1355/003
90 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lorviqua 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK -
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lorviqua 25 mg tabletten
lorlatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer (als logo van de vergunninghouder)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lorviqua 100 mg filmomhulde tabletten
lorlatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lorlatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose (zie bijsluiter voor meer informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1355/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lorviqua 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK -
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lorviqua 100 mg tabletten
lorlatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer (als logo van de vergunninghouder)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Lorviqua 25 mg filmomhulde tabletten
Lorviqua 100 mg filmomhulde tabletten
lorlatinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Lorviqua en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Lorviqua en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Lorviqua?
Lorviqua bevat de werkzame stof lorlatinib, een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling
van volwassenen met gevorderde stadia van een vorm van longkanker die 'niet-kleincellige
longkanker' (NSCLC) wordt genoemd. Lorviqua behoort tot de groep geneesmiddelen die een enzym
remmen met de naam anaplastisch-lymfoomkinase (ALK). Lorviqua wordt alleen gegeven aan
patiënten die een verandering in het ALK-gen hebben, zie `
Hoe Lorviqua werkt' hieronder.
Waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Lorviqua wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met een type longkanker die `niet-
kleincellige longkanker' (NSCLC) wordt genoemd. Het wordt gebruikt als uw longkanker:
-
ALK-positief is; dat houdt in dat uw kankercellen een fout in een gen hebben dat een enzym
aanmaakt dat ALK (anaplastisch lymfoomkinase) wordt genoemd. Zie
Hoe Lorviqua werkt
hieronder; en
- in een gevorderd stadium is.
Lorviqua kan aan u worden voorgeschreven als:
-
u niet eerder behandeld bent met een ALK-remmer; of
- u eerder behandeld bent met een geneesmiddel met de naam alectinib of ceritinib, dit zijn ALK-
remmers; of
- u eerder behandeld bent met crizotinib en daarna met een andere ALK-remmer.
Hoe Lorviqua werkt
Lorviqua remt een soort enzym, dat tyrosinekinase wordt genoemd, en veroorzaakt de dood van
kankercellen bij patiënten met veranderingen in de genen voor ALK. Lorviqua wordt alleen gegeven
aan patiënten van wie de ziekte het gevolg is van een verandering in een gen voor ALK-
tyrosinekinase.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U gebruikt een van deze geneesmiddelen:
rifampicine (voor de behandeling van tuberculose)
carbamazepine, fenytoïne (voor de behandeling van epilepsie)
enzalutamide (voor de behandeling van prostaatkanker)
mitotaan (voor de behandeling van bijnierkanker)
geneesmiddelen die sint-janskruid (Hypericum perforatum, een kruidenpreparaat) bevatten
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
-
als u hoge bloedwaarden heeft voor cholesterol of triglyceriden;
- als u hoge bloedwaarden heeft voor de enzymen die amylase of lipase worden genoemd of een
aandoening zoals alvleesklierontsteking (pancreatitis) die de concentraties van deze enzymen kan
doen stijgen;
- als u problemen heeft met uw hart, zoals onvoldoende pompkracht van het hart (hartfalen), een
trage hartslag, of als de resultaten van een elektrocardiogram (ECG) aantonen dat u een afwijking
heeft in de elektrische activiteit van uw hart, die bekend staat als een verlengd PR-interval of een
AV-blok;
- als u moet hoesten, pijn op de borst, kortademigheid of verslechterende ademhalingsproblemen
heeft of ooit een longaandoening heeft gehad die pneumonitis wordt genoemd;
- als u een hoge bloeddruk heeft;
- als u een hoge bloedsuikerspiegel heeft.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige
voordat u Lorviqua gaat innemen.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u last krijgt van:
-
Hartproblemen. Vertel uw arts onmiddellijk over veranderingen in uw hartslag (snel of
langzaam), een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen, duizeligheid of kortademigheid. Deze
verschijnselen kunnen tekenen zijn van hartproblemen. Uw arts kan tijdens de behandeling met
Lorviqua controleren of er problemen zijn met uw hart. Als de resultaten afwijken, kan uw arts
beslissen om de Lorviqua-dosis te verlagen of uw behandeling te stoppen.
- Spraakproblemen, moeite met praten, zoals onduidelijk of langzaam praten. Uw arts kan verder
onderzoek doen en beslist mogelijk om uw Lorviqua-dosis te verlagen of uw behandeling te
stoppen.
- Veranderingen in de psychische gesteldheid, stemmings- of geheugenproblemen, zoals een
verandering van uw humeur (zoals depressie, euforie en stemmingswisselingen), prikkelbaarheid,
agressie, onrust (agitatie), angst of een verandering in uw persoonlijkheid en momenten van
verwardheid of verlies van contact met de werkelijkheid, zoals dingen geloven, zien of horen die
er in werkelijkheid niet zijn. Uw arts kan verder onderzoek doen en beslist mogelijk om uw
Lorviqua-dosis te verlagen of uw behandeling te stoppen.
- Pijn in de rug of de buik, geel worden van de huid en ogen (geelzucht), misselijkheid of braken.
Deze verschijnselen kunnen tekenen zijn van een alvleesklierontsteking. Uw arts kan verder
onderzoek doen en kan beslissen om de Lorviqua-dosis te verlagen.
- Hoest, pijn op de borst of verslechtering van bestaande ademhalingsverschijnselen. Uw arts kan
verder onderzoek doen en u behandelen met andere geneesmiddelen zoals antibiotica en
steroïden. Uw arts beslist mogelijk om uw Lorviqua-dosis te verlagen of uw behandeling te
stoppen.
- Hoofdpijn, duizeligheid, wazig zien, pijn op de borst of kortademigheid. Deze klachten kunnen
- Veel dorst hebben, vaker moeten plassen dan gewoonlijk, veel honger hebben, u misselijk voelen,
zwakheid of vermoeidheid, of verwardheid. Deze klachten kunnen tekenen zijn van een hoge
bloedsuikerspiegel. Uw arts zal u misschien verder onderzoeken en u behandelen met
geneesmiddelen om uw bloedsuikerspiegel onder controle te brengen. Uw arts kan beslissen om
uw Lorviqua-dosis te verlagen of om uw behandeling te stoppen.
Uw arts kan verdere onderzoeken doen en kan beslissen om de Lorviqua-dosis te verlagen of uw
behandeling te stoppen als u:
-
last krijgt van leverproblemen. Vertel het uw arts onmiddellijk als u vermoeider bent dan
normaal, uw huid en oogwit geel worden, uw urine donker of bruin (theekleurig) wordt, u
misselijk bent, moet braken of een gebrek aan eetlust heeft, als u pijn heeft aan de rechterkant van
uw maag, jeuk heeft of als u gemakkelijker blauwe plekken krijgt dan normaal. Uw arts kan
bloedonderzoek doen om uw leverfunctie te controleren.
- nierproblemen heeft.
Zie
Mogelijke bijwerkingen in rubriek 4 voor meer informatie.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel is uitsluitend bedoeld voor volwassenen en mag niet aan kinderen en jongeren tot
18 jaar worden gegeven.
Tests en controles
Uw bloed wordt onderzocht voordat u met de behandeling begint en tijdens uw behandeling. Met dit
onderzoek wordt de hoeveelheid cholesterol, triglyceriden en de enzymen amylase of lipase in uw
bloed gecontroleerd voordat u met de behandeling met Lorviqua begint en regelmatig gedurende de
behandeling.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Lorviqua nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor kruidenmiddelen en geneesmiddelen die u zonder
recept kunt krijgen. De reden dat u dit aan uw arts moet vertellen is dat Lorviqua invloed kan hebben
op de manier waarop sommige andere geneesmiddelen werken. Ook kunnen sommige geneesmiddelen
invloed hebben op de manier waarop Lorviqua werkt.
U mag Lorviqua niet samen met bepaalde geneesmiddelen gebruiken. Deze staan vermeld onder
`
Wanneer mag u dit middel niet innemen?' aan het begin van rubriek 2.
Laat het uw arts, apotheker of verpleegkundige met name weten als u een van de volgende
geneesmiddelen gebruikt:
-
boceprevir ­ een geneesmiddel voor de behandeling van hepatitis C;
- buproprion ­ een geneesmiddel voor de behandeling van depressie of om te stoppen met roken;
- dihydroergotamine, ergotamine ­geneesmiddelen voor de behandeling van migraine hoofdpijn;
- efavirenz, cobicistat, ritonavir, paritaprevir in combinatie met ritonavir en ombitasvir en/of
dasabuvir, en ritonavir in combinatie met elvitegravir, indinavir, lopinavir of tipranavir ­
geneesmiddelen voor de behandeling van aids/hiv;
- ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol ­ geneesmiddelen voor de behandeling van
schimmelinfecties. Eveneens troleandomycine, een geneesmiddel voor de behandeling van
bacteriële infecties;
- kinidine ­ een geneesmiddel voor de behandeling van een onregelmatige hartslag en andere
hartproblemen;
- pimozide ­ een geneesmiddel voor de behandeling van psychische problemen;
- alfentanil en fentanyl ­ geneesmiddelen voor de behandeling van hevige pijn;
- ciclosporine, sirolimus en tacrolimus ­ geneesmiddelen die worden gebruikt bij
Waarop moet u letten met eten en drinken?
U mag geen grapefruitsap drinken of grapefruit eten tijdens uw behandeling met Lorviqua, omdat de
hoeveelheid Lorviqua in uw lichaam hierdoor kan veranderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
-
Voorbehoedsmiddelen ­ informatie voor vrouwen
U mag niet zwanger worden terwijl u dit geneesmiddel gebruikt. Als u kinderen kunt krijgen,
moet u tijdens de behandeling en gedurende ten minste 5 weken na het stoppen van de
behandeling uiterst effectieve voorbehoedsmiddelen gebruiken (bijv. dubbele barrièremethode,
zoals een condoom en een pessarium). Lorlatinib kan de effectiviteit van hormonale
voorbehoedsmiddelen (bijv. de pil) verminderen; daarom wordt een hormonaal
voorbehoedsmiddel niet als uiterst effectief beschouwd. Als hormonale voorbehoedsmiddelen
niet vermeden kunnen worden, moeten die samen met een condoom worden gebruikt. Praat met
uw arts over de juiste voorbehoedsmiddelen voor u en uw partner.
-
Voorbehoedsmiddelen ­ informatie voor mannen
U mag geen kind verwekken tijdens de behandeling met Lorviqua, omdat dit geneesmiddel
schade aan de baby zou kunnen toebrengen. Als de kans bestaat dat u een kind verwekt terwijl u
dit geneesmiddel inneemt, moet u een condoom gebruiken tijdens de behandeling en gedurende
ten minste 14 weken na voltooiing van de behandeling. Praat met uw arts over de juiste
voorbehoedsmiddelen voor u en uw partner.
-
Zwangerschap
Neem Lorviqua niet in als u zwanger bent. Dit is omdat het schade kan toebrengen aan uw
baby.
Als uw mannelijke partner met Lorviqua wordt behandeld, moet hij een condoom gebruiken
tijdens de behandeling en gedurende ten minste 14 weken na voltooiing van de behandeling.
Als u zwanger wordt terwijl u het geneesmiddel gebruikt of gedurende de 5 weken na inname
van uw laatste dosis, moet u dat onmiddellijk aan uw arts vertellen.
-
Borstvoeding
Geef geen borstvoeding tijdens het gebruik van dit geneesmiddel en gedurende 7 dagen na de
laatste dosis. Dit is omdat het niet bekend is of Lorviqua wordt uitgescheiden in de moedermelk
en op die manier schade kan toebrengen aan uw baby.
-
Vruchtbaarheid
Lorviqua kan invloed hebben op de vruchtbaarheid van mannen. Praat met uw arts over behoud
van uw vruchtbaarheid voordat u Lorviqua gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U moet extra voorzichtig zijn wanneer u voertuigen bestuurt en machines bedient wanneer u Lorviqua
inneemt, vanwege mogelijke effecten op uw geestelijke toestand.
Lorviqua bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Lorviqua bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet van 25 mg of 100 mg. Dat wil
zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
De aanbevolen dosering is één tablet van 100 mg die eenmaal per dag via de mond wordt
ingenomen.
- Neem de dosis elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip in.
- U kunt de tabletten met voedsel of tussen maaltijden door innemen, waarbij u grapefruit en
grapefruitsap altijd moet vermijden.
- Slik de tabletten in hun geheel door. U mag de tabletten niet verpulveren of oplossen en er niet op
kauwen.
- Soms kan uw arts uw dosis verlagen, uw behandeling voor korte tijd stopzetten of uw
behandeling volledig stopzetten als u zich niet goed voelt.
Als u braakt nadat u dit middel heeft ingenomen
Als u braakt nadat u een Lorviqua-dosis heeft ingenomen, neem dan geen extra dosis; neem uw
volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts, apotheker
of verpleegkundige. U heeft mogelijk medische hulp nodig.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wat u moet doen als u bent vergeten een tablet in te nemen, hangt af van hoe lang het nog duurt tot uw
volgende dosis.
-
Als uw volgende dosis 4 of meer uur later moet worden ingenomen, neemt u de gemiste dosis in
zodra u eraan denkt. Neem de volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in.
- Als u uw volgende dosis minder dan 4 uur later moet innemen, slaat u de gemiste tablet over.
Neem de volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Lorviqua elke dag inneemt, zolang uw arts u vraagt dat te doen. Als u het
geneesmiddel niet volgens het voorschrift van uw arts kan innemen of als u denkt dat u het niet meer
nodig heeft, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende bijwerkingen heeft (zie ook rubriek 2
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?)
. Uw arts kan
uw dosis verlagen, uw behandeling voor korte tijd stopzetten of uw behandeling volledig stopzetten:
-
hoest, kortademigheid, pijn op de borst of erger wordende ademhalingsproblemen
- langzame polsslag (50 of minder slagen per minuut), vermoeidheid, duizeligheid of flauw gevoel
of bewustzijnsverlies
- pijn in de buik, rugpijn, misselijkheid, braken, jeuk of geel worden van de huid en ogen
- veranderingen in de psychische gesteldheid; verandering in de cognitie, waaronder verwardheid,
geheugenverlies, verminderd concentratievermogen; veranderingen in de stemming, waaronder
prikkelbaarheid en stemmingswisselingen; veranderingen in de spraak, met inbegrip van moeite
met praten, waaronder onduidelijke of langzame spraak; of verlies van contact met de
Andere bijwerkingen van Lorviqua kunnen zijn:
Zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
-
toename in cholesterol en triglyceriden (vetten in uw bloed; dit wordt bij bloedonderzoek ontdekt)
- zwelling van ledematen of de huid
- problemen met uw ogen, zoals moeite om met één oog of met beide ogen te zien, dubbelzien of
lichtflitsen zien
- problemen met de zenuwen in uw armen en benen, zoals pijn, verdoofd gevoel, ongebruikelijke
gewaarwordingen zoals een brandend of `slapend' arm of been, moeite met lopen, of moeite met
dagelijkse activiteiten, zoals schrijven
- toename in het bloed van enzymen die lipase en/of amylase worden genoemd. Dit wordt bij
bloedonderzoek ontdekt.
- laag aantal rode bloedcellen (anemie). Dit wordt bij bloedonderzoek ontdekt.
- diarree
- verstopping (obstipatie)
- pijn in uw gewrichten
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- huiduitslag
- spierpijn
- stijging van de bloeddruk
Vaak: komt voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
-
stijging van de bloedsuikerspiegel
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het folie van de
blisterverpakking en de doos na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen vertoont dat
ermee geknoeid is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is lorlatinib.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose, calciumwaterstoffosfaat, natriumzetmeelglycolaat,
magnesiumstearaat.
Filmomhulling: hypermellose, lactosemonohydraat, macrogol, triacetine, titaandioxide (E171),
zwart ijzeroxide (E172) en rood ijzeroxide (E172).
Zie
Lorviqua bevat lactose en
Lorviqua bevat natrium in rubriek 2.
Hoe ziet Lorviqua eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Lorviqua 25 mg wordt geleverd als ronde, lichtroze, filmomhulde tabletten met aan de ene zijde de
inscriptie 'Pfizer' en aan de andere zijde '25' en 'LLN'.
Lorviqua 25 mg wordt geleverd in blisterverpakkingen van 10 tabletten, die verkrijgbaar zijn in
verpakkingen met 90 tabletten (9 blisterverpakkingen).
Lorviqua 100 mg wordt geleverd als ovale, donkerroze, filmomhulde tabletten met aan de ene zijde de
inscriptie 'Pfizer' en aan de andere zijde 'LLN 100'.
Lorviqua 100 mg wordt geleverd in blisterverpakkingen van 10 tabletten, die verkrijgbaar zijn in
verpakkingen met 30 tabletten (3 blisterverpakkingen).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebssttte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer NV/SA
Tel: +370 5 251 4000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Magyarország
,
Pfizer Kft.
.: + 359 2 970 4333
Tel.: +36-1-488-37-00
Ceská republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420 283 004 111
Tel: +356 21344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Norge
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska
Pfizer A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
: +30 210 6785800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
K
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer .. (Cyprus Branch)
Pfizer Limited
: +357 22817690
Tel: +44 (0) 1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel: +371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {
MM/JJJJ}.
Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar
nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden
aangepast.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees