Luxturna

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Luxturna 5 x 1012 vectorgenomen/ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

2.1 Algemene
beschrijving
Voretigene neparvovec is een gentransfervector die gebruikmaakt van een capside van de adeno-
geassocieerde virale vector serotype 2 (AAV2) als afgiftesysteem voor het cDNA van het humane
retinapigmentepitheel-specifieke eiwit 65 kDa (hRPE65) aan de retina. Voretigene neparvovec is
afgeleid van het natuurlijk voorkomend AAV met behulp van DNA- recombinatietechnieken.
2.2 Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

Elke ml concentraat bevat 5 x 1012 vectorgenomen (vg).
Elke 2 ml-injectieflacon Luxturna met een enkelvoudige dosis bevat 0,5 extraheerbaar ml concentraat
dat vóór toediening 1:10 moet worden verdund, zie rubriek 6.6.
Na verdunning bevat elke dosis Luxturna 1,5 x 1011 vg in een toe te dienen volume van 0,3 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE
VORM
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Na ontdooien is zowel het concentraat als het oplosmiddel een heldere, kleurloze vloeistof met een pH
van 7,3.

4. KLINISCHE
GEGEVENS

4.1 Therapeutische
indicaties
Luxturna is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met visusverlies
door erfelijke retinale dystrofie veroorzaakt door bevestigde bi-allelische RPE65-mutaties en die
voldoende levensvatbare retinacellen hebben.
4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden ingesteld en toegediend door een retinachirurg met ervaring in het
uitvoeren van maculachirurgie.


Pre- en postoperatieve immunomodulatoire behandeling voor elk oog
Prednison (of equivalent)
3 dagen vóór toediening van
Preoperatief
1 mg/kg/dag
Luxturna
(maximaal 40 mg/dag)
4 dagen
Prednison (of equivalent)
(inclusief de dag van
1 mg/kg/dag
toediening)
(maximaal 40 mg/dag)
Prednison (of equivalent)
Postoperatief
Gevolgd door 5 dagen
0,5 mg/kg/dag
(maximaal 20 mg/dag)
Prednison (of equivalent)
Gevolgd door 5 dagen van één
0,5 mg/kg om de dag
dosis om de dag
(maximaal 20 mg/dag)
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
De veiligheid en werkzaamheid van voretigene neparvovec bij patiënten 65 jaar zijn niet vastgesteld.
Voor oudere patiënten is echter geen dosisaanpassing nodig.
Lever- en nierfunctiestoornis
De veiligheid en werkzaamheid van voretigene neparvovec bij patiënten met een lever- of
nierfunctiestoornis zijn niet vastgesteld. Bij deze patiënten is geen dosisaanpassing vereist (zie
rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van voretigene neparvovec bij kinderen in de leeftijd tot 4 jaar zijn
niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Voor pediatrische patiënten is geen
dosisaanpassing nodig.
Wijze van toediening
Subretinaal gebruik.
Luxturna is een steriele concentraatoplossing voor subretinale injectie die voor toediening moet
worden ontdooid en verdund (zie rubriek 6.6).
Dit geneesmiddel mag niet door intravitreale injectie worden toegediend.
De toediening van voretigene neparvovec moet worden uitgevoerd in de operatiekamer onder
gecontroleerde aseptische omstandigheden. Voorafgaand aan de procedure moet aan de patiënt
adequate anesthesie worden toegediend. De pupil van het oog waarin wordt geïnjecteerd, moet
gedilateerd zijn en voorafgaand aan de operatie moet topisch een breedspectrumantibioticum worden
toegediend volgens de standaard medische praktijkvoering.
Te nemen voorzorgen voorafgaand aan bewerking of toediening van het geneesmiddel
Dit geneesmiddel bevat genetisch gemodificeerde organismen. Tijdens bereiding of toediening van
voretigene neparvovec moet persoonlijke beschermende uitrusting worden gedragen (waaronder
laboratoriumjas, veiligheidsbril en handschoenen) (zie rubriek 6.6).
Voor instructies over bereiding, accidentele blootstelling aan en verwijdering van Luxturna, zie
rubriek 6.6.
Toediening
Volg onderstaande stappen voor toediening van voretigene neparvovec aan patiënten:
Verdunde Luxturna moet vóór toediening visueel worden geïnspecteerd. Als er deeltjes,
troebeling of verkleuring zichtbaar zijn, mag het geneesmiddel niet worden gebruikt.
Sluit de injectiespuit met het verdunde product aan op het slangetje en de microcanule. Het
product wordt langzaam geïnjecteerd door het slangetje en de microcanule om eventuele
luchtbellen in het systeem te verwijderen.
Het voor injectie beschikbare volume van het product wordt bevestigd in de injectiespuit door
de punt van de zuiger op één lijn te brengen met de lijn die 0,3 ml markeert.
Na voltooiing van de vitrectomie wordt Luxturna toegediend door subretinale injectie met
behulp van een subretinale injectiecanule ingebracht via de pars plana (Afbeelding 1A).
Onder directe visualisatie wordt de punt van de subretinale injectiecanule geplaatst tegen het
retinaoppervlak. De aanbevolen injectieplaats moet gelegen zijn langs de bovenste vasculaire
arcade, ten minste 2 mm distaal van het centrum van de fovea (Afbeelding 1B). Er wordt een
kleine hoeveelheid van het product langzaam geïnjecteerd tot er een initieel subretinaal blaasje
wordt waargenomen, waarna vervolgens de resterende hoeveelheid langzaam wordt geïnjecteerd
tot de totale 0,3 ml is toegediend.
Afbeelding 1A
Subretinale injectiecanule ingebracht via de pars plana
Trocart voor
vitrectomie
Subretinale
injectiecanule
Aanbevolen
injectiegebied
injectieplaats (beeld dat de chirurg ziet)
Onder
Nasaal
Temporaal
Subretinale
injectiecanule
Aanbevolen
Boven
injectiegebied

Na voltooiing van de injectie wordt de subretinale injectiecanule uit het oog verwijderd.
Na injectie moet eventueel ongebruikt product worden afgevoerd. De reserve-injectiespuit mag
niet worden bewaard. Raadpleeg lokale voorschriften voor bioveiligheid voor afvoeren van het
product.
Er vindt uitwisseling plaats tussen vloeistof en lucht, waarbij zorgvuldig wordt vermeden dat er
vloeistof lekt vlakbij de retinotomie die is gecreëerd voor de subretinale injectie.
In de postoperatieve periode wordt de patiënt onmiddellijk met het hoofd achterover
gepositioneerd en moet na ontslag gedurende 24 uur in deze houding blijven liggen.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Oculaire of perioculaire infectie.
Actieve intraoculaire ontsteking.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Voor de bereiding en toediening van Luxturna moeten altijd de juiste aseptische technieken worden
toegepast.
Bij de toedieningsprocedure zijn de volgende bijwerkingen waargenomen:
Oogontsteking (waaronder endoftalmitis), retinascheur en retinaloslating. Patiënten moeten
worden geïnstrueerd zo snel mogelijk eventuele symptomen te melden die duiden op
endoftalmitis of retinaloslating en moeten adequaat worden behandeld.
Retinale aandoening (dunner worden van de fovea, functieverlies van de fovea), maculagat,
maculopathie (epiretinale membraan, macula pucker) en oogaandoening (dehiscentie van de
fovea).
Stijging van de intraoculaire druk. De intraoculaire druk moet voor en na toediening van het
geneesmiddel worden gecontroleerd en op passende wijze worden beheerd. Patiënten moeten
worden geïnstrueerd vliegreizen of andere reizen naar grote hoogte te vermijden tot de luchtbel
die door de toediening van Luxturna is ontstaan, volledig uit het oog is verdwenen. Het kan tot
wel één week of langer na de injectie duren voor de luchtbel is verdwenen; dit moet door
oogheelkundig onderzoek worden geverifieerd. Snel naar grote hoogten gaan terwijl de luchtbel
nog aanwezig is, kan leiden tot een toename van de oogdruk en onomkeerbaar visusverlies.
Luxturna is niet onderzocht bij vrouwen die borstvoeding geven. Het is niet bekend of voretigene
neparvovec in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet
worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat
behandeling met voretigene neparvovec moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld,
waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw
in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het effect van het geneesmiddel op de
vruchtbaarheid. Er is geen dieronderzoek uitgevoerd naar de effecten op de mannelijke en vrouwelijke
vruchtbaarheid.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Voretigene neparvovec heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten kunnen na toediening van de subretinale injectie van Luxturna tijdelijk last hebben
van visusstoornissen. Patiënten dienen, afhankelijk van het oordeel van hun oogarts, geen voertuig te
besturen of zware machines te bedienen tot het gezichtsvermogen voldoende hersteld is.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bij drie van de 41 (7%) proefpersonen hebben zich drie niet-ernstige bijwerkingen voorgedaan van
afzettingen in de retina waarvan werd aangenomen dat ze verband hielden met voretigene neparvovec.
Alle drie deze voorvallen betroffen een tijdelijk optreden van asymptomatische subretinale
precipitaten aan de onderkant van de injectieplaats in de retina, 1-6 dagen na de injectie en verdwenen
zonder restverschijnselen.
Gedurende het klinische programma zijn bij drie proefpersonen ernstige bijwerkingen gerelateerd aan
de toedieningsprocedure gemeld. Een van de 41 (2%) proefpersonen meldde een ernstig voorval van
verhoogde intraoculaire druk (secundair aan toediening van een depo-steroïd) dat samenhing met de
behandeling voor endoftalmitis gerelateerd aan de toedieningsprocedure en resulteerde in
opticusatrofie, en een van de 41 (2%) proefpersonen meldde een ernstige retina-aandoening
(functieverlies van de fovea) die als gerelateerd aan de toedieningsprocedure werd beoordeeld. Een
van de 41 (2%) proefpersonen meldde een ernstig voorval van retinaloslating dat als gerelateerd aan
de toedieningsprocedure werd beoordeeld.
De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie 5%) gerelateerd aan de toedieningsprocedure
waren hyperemie van de conjunctiva, cataract, verhoogde intraoculaire druk, retinascheur, dellen,
maculagat, subretinale afzettingen, oogontsteking, oogirritatie, oogpijn en maculopathie (rimpeling op
het oppervlak van de macula).
Bijwerkingen gerelateerd aan voretigene neparvovec

Systeem/orgaanklasse /
Bijwerkingen
Frequentie
Oogaandoeningen
Vaak Retina-afzettingen

Tabel 3
Bijwerkingen gerelateerd aan de toedieningsprocedure

Systeem/orgaanklasse /
Bijwerkingen
Frequentie
Psychische stoornissen
Vaak Angstgevoelens
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Hoofdpijn,
duizeligheid
Oogaandoeningen
Zeer vaak
Hyperemie van de conjunctiva, cataract
Retinascheur, dellen, maculagat, oogontsteking, oogirritatie, oogpijn,
maculopathie, choroïdale bloeding, conjunctivacyste, oogaandoening,
Vaak
oogzwelling, gevoel van vreemd lichaam in de ogen,
maculadegeneratie, endoftalmitis, retinaloslating, retina-aandoening,
retinabloeding
Niet bekend*
Glasvochttroebelingen, chorioretinale atrofie**
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Misselijkheid, braken, pijn in de bovenbuik, lippijn
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Rash, zwelling van aangezicht
Onderzoeken
Zeer vaak
Intra-oculaire druk verhoogd
Vaak
Elektrocardiogram T-golf omkering
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak
Complicatie t.g.v. endotracheale intubatie, wonddehiscentie
*Deze bijwerking is gemeld tijdens postmarketingervaring.
**Omvat retinadegeneratie, retinale depigmentatie en injectieplaatsatrofie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Chorioretinale atrofie
Chorioretinale atrofie werd bij sommige patiënten gemeld als progressief. Voorvallen hadden een
temporeel verband met de behandeling en traden op in het geschatte behandelde gebied van het
blaasje. Bij gerapporteerde retinale atrofieën na injectie was er geen bewijs van foveale betrokkenheid
of significante visuele functionele stoornis bij patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Ophthalmologica, andere ophthalmologica, ATC-code: S01XA27.
Werkingsmechanisme
Het retinapigmentepitheel-specifieke eiwit 65 kilodalton (RPE65) bevindt zich in de cellen van het
retinapigmentepitheel en zet all-trans-retinol om in 11-cis-retinol, dat vervolgens tijdens de visuele
(retinoïde) cyclus het chromofoor 11-cis-retinal vormt. Deze stappen zijn essentieel bij de biologische
omzetting van een lichtfoton in een elektrisch signaal binnen de retina. Mutaties in het RPE65-gen
leiden tot verminderde of afwezige activiteit van RPE65 all
-trans-retinylisomerase, waardoor de
visuele cyclus blokkeert met visusverlies als gevolg. In de loop van de tijd leidt ophoping van toxische
precursors tot celdood van cellen van het retinapigmentepitheel en vervolgens tot progressieve celdood
van fotoreceptorcellen. Personen met bi-allelische aan RPE65-mutaties gerelateerde retinale dystrofie
vertonen vaak op de kinderleeftijd of in de adolescentie visusverlies, waaronder verslechtering van
visuele functieparameters zoals gezichtsscherpte en gezichtsvelden; dit progressieve visusverlies leidt
uiteindelijk tot volledige blindheid.
Injectie van voretigene neparvovec in de subretinale ruimte resulteert in de transductie van
retinapigmentepitheelcellen met een cDNA dat codeert voor het normale humane eiwit RPE65 (gen-
augmentatietherapie), wat het potentieel biedt de visuele cyclus te herstellen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De veiligheid en werkzaamheid van Luxturna op lange termijn werden beoordeeld in een fase 1-
veiligheidsonderzoek met dosisescalatie (101), waarin 12 proefpersonen unilaterale subretinale
injecties van voretigene neparvovec kregen; een vervolgonderzoek (102) waarin voretigene
neparvovec werd toegediend in het contralaterale oog bij 11 van de 12 proefpersonen die aan het
dosisescalatieonderzoek deelnamen; een één jaar durend open-label gecontroleerd fase 3-onderzoek
(301) waarin 31 proefpersonen op twee locaties werden gerandomiseerd; en het vervolg van het fase
3-onderzoek, waarin de 9 controlepersonen werden overgezet en de behandeling kregen toegediend. In
totaal namen aan het klinische programma 41 proefpersonen deel (81 geïnjecteerde ogen [één
proefpersoon in fase 1 voldeed niet aan de criteria om voor een tweede injectie in aanmerking te
komen]). Alle deelnemers hadden een klinische diagnose congenitale amaurose van Leber en bij
sommigen waren mogelijk ook eerdere of bijkomende klinische diagnoses gesteld, waaronder retinitis
pigmentosa. Bevestigde bi-allelische RPE65-mutaties en de aanwezigheid van voldoende
levensvatbare retinacellen (een gebied van de retina binnen de achterpool met een dikte van > 100
micron, zoals bepaald door optische coherentietomografie [OCT]) werden bij alle deelnemers
vastgesteld.
Fase 3-onderzoek
Onderzoek 301 was een open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek. In het onderzoek
werden 31 proefpersonen opgenomen, 13 mannen en 18 vrouwen. De gemiddelde leeftijd was 15 jaar
(spreiding van 4 tot 44 jaar), waaronder 64% pediatrische patiënten (n = 20, leeftijd van 4 tot 17 jaar)
en 36% volwassenen (n = 11). Alle proefpersonen hadden een diagnose van congenitale amaurose van
Leber als gevolg van RPE65-mutaties bevestigd door genetische analyse in een gecertificeerd
laboratorium.
Het primaire eindpunt van het fase 3-onderzoek was de gemiddelde verandering ten opzichte van
baseline tot één jaar gemeten met de binoculaire 'multi-luminance mobility'-test (MLMT) tussen de
groep met interventie en de controlegroep. De MLMT werd ontwikkeld om veranderingen te meten in
het functionele gezichtsvermogen, en specifiek het vermogen van een persoon om nauwkeurig een
bepaald parcours af te leggen in een redelijk tempo bij verschillende niveaus van
omgevingsverlichting. Dit vermogen is afhankelijk van de gezichtsscherpte en het gezichtsveld van de
persoon en de mate van nyctalopie (verminderd vermogen om in schemerlicht waar te nemen en/of te
zien), allen functies die specifiek worden aangetast door de retina-aandoening gerelateerd aan RPE65-
mutaties. In het fase 3-onderzoek werden voor de MLMT zeven niveaus van verlichting gebruikt,
uiteenlopend van 400 lux tot 1 lux (overeenkomend met bijvoorbeeld een helder verlicht kantoor tot
een maanloze zomernacht). Het onderzoek van elke persoon werd op video vastgelegd en door
onafhankelijke waarnemers beoordeeld. Een positieve scoreverandering geeft aan dat de vereiste score
voor de MLMT bij minder licht wordt bereikt en een luxscore van 6 weerspiegelt de maximaal
mogelijke verbetering in de MLMT. Er werden ook drie secundaire eindpunten getest: de
lichtgevoeligheidsdrempel van het hele gezichtsveld (`full-field light sensitivity threshold'-test; FST-
test) met gebruikmaking van wit licht, de verandering in de MLMT-score voor het eerste aangewezen
oog en bepaling van de gezichtsscherpte.
Bij baseline bereikten de proefpersonen de vereiste score voor de mobiliteitstest bij een
omgevingslichtsterkte tussen 4 en 400 lux.
Tabel 4
Veranderingen in MLMT-score: jaar 1, vergeleken met baseline (ITT-populatie:
n = 21 interventie, n = 10 controle)
Verschil
Verandering in MLMT-score
(95%-BI)
p-waarde
Interventie-Controle
met binoculair zien
1,6 (0,72; 2,41)
0,001
met alleen het eerste aangewezen oog
1,7 (0,89; 2,52)
0,001
met alleen het tweede aangewezen oog
2,0 (1,14; 2,85)
<0,001
De verandering in de monoculaire MLMT-score verbeterde significant in de behandelde groep en
kwam overeen met de resultaten voor de binoculaire MLMT (zie tabel 4).
Afbeelding 2 geeft het effect weer van het geneesmiddel gedurende de driejarige periode in de groep
behandeld met voretigene neparvovec, evenals het effect in de controlegroep na overschakelen op
behandeling met een subretinale injectie van voretigene neparvovec. Significante verschillen in de
binoculaire MLMT-prestaties werden waargenomen voor de groep behandeld met voretigene
neparvovec op dag 30 en deze bleven gehandhaafd bij de overige follow-upbezoeken gedurende de
gehele periode van drie jaar ten opzichte van geen verandering in de controlegroep. Na overschakelen
op subretinale injectie van voretigene neparvovec vertoonden de proefpersonen in de controlegroep
echter een vergelijkbare respons op voretigene neparvovec als de proefpersonen in de groep behandeld
met voretigene neparvovec.
blootstelling aan voretigene neparvovec

Controle/Interventie (N=9)
Oorspronkelijke interventie (N=20)

Verandering
in bilaterale
MLMT-
score


BL
D30
D90
D180
J1
J2
J3
XBL XD30 XD90 XD180
XJ1
XJ2
Bezoek in kader van het onderzoek
Elk staafje vertegenwoordigt de middelste 50%-verdeling van de verandering in de MLMT-score. Verticale
stippellijnen geven 25% extra boven en onder het staafje weer. Het horizontale balkje binnen elk staafje geeft de
mediaan weer. De stip binnen elk staafje vertegenwoordigt het gemiddelde. De ononderbroken lijn verbindt de
gemiddelde MLMT-scoreveranderingen in de loop van de bezoeken voor de behandelde groep. De stippellijn
verbindt de gemiddelde MLMT-scoreveranderingen in de loop van de bezoeken voor de controlegroep,
waaronder ook de vijf bezoeken in het eerste jaar zonder behandeling met voretigene neparvovec. De
controlegroep kreeg voretigene neparvovec na 1 jaar observatie toegediend.
BL: baseline;
D30, D90, D180: 30, 90 en 180 dagen na aanvang van het onderzoek;
J1, J2, J3: een, twee en drie jaar na aanvang van het onderzoek.
XBL; XD30; XD90; XD180: baseline, 30, 90 en 180 dagen na aanvang van het onderzoek voor de controlegroep
met cross-over;
XJ1; XJ2: een en twee jaar na aanvang van het onderzoek voor de controlegroep met cross-over.
De resultaten van 'full-field light sensitivity'-test na het eerste onderzoeksjaar: wit licht
[Log10(cd.s/m2)] staan vermeld in tabel 5 hieronder.
'Full-field light sensitivity'-test

'Full-field light sensitivity'-test ­ Eerste aangewezen oog (ITT)

Interventie, N = 21
Baseline Jaar
1 Verandering
N
20 20 19
Gemiddeld (SE)
-1,23 (0,10)
-3,44 (0,30)
-2,21 (0,30)


Controle, N = 10
N
9 9 9
Gemiddeld (SE)
-1,65 (0,14)
-1,54 (0,44)
0,12 (0,45)

Verschil (95%-BI) (Interventie-Controle)
-2,33 (-3,44; -1,22), p <0,001
'Full-field light sensitivity'-test ­ Tweede aangewezen oog (ITT)

Interventie, N = 21
Baseline Jaar
1 Verandering
N
20 20 19
Gemiddeld (SE)
-1,35 (0,09)
-3,28 (0,29)
-1,93 (0,31)


Controle, N = 10
N
9 9 9
Gemiddeld (SE)
-1,64 (0,14)
-1,69 (0,44)
0,04 (0,46)

Verschil (95%-BI) (Interventie-Controle)
-1,89 (-3,03; -0,75), p=0,002
'Full field light sensitivity'-test - gemiddeld voor beide ogen (ITT)
Verschil (95%-BI) (Interventie-Controle): -2,11 (-3,19; -1,04), p <0,001
De verbetering in 'full-field light sensitivity' bleef tot 3 jaar gehandhaafd na blootstelling aan
voretigene neparvovec.
Bij één jaar na blootstelling aan voretigene neparvovec was bij 11/20 (55%) van de eerst behandelde
ogen sprake van een verbetering in de gezichtsscherpte van ten minste 0,3 LogMAR en bij 4/20 (20%)
van de als tweede behandelde ogen in de groep met interventie; bij niemand in de controlegroep werd
een dergelijke verbetering in de gezichtsscherpte in het eerste of tweede oog waargenomen.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Naar verwachting wordt voretigene neparvovec door de cellen opgenomen door
heparinesulfaatproteoglycaanreceptoren en afgebroken door endogene eiwitten en langs DNA
afbrekende routes.
Niet-klinische biodistributie
De biodistributie van Luxturna werd beoordeeld op drie maanden na subretinale toediening bij niet-
humane primaten. De hoogste waarden voor DNA-sequenties van de vector werden waargenomen in
intraoculair vocht (kamerwater van voorste oogkamer en glasvocht) van met de vector geïnjecteerde
ogen. Lage waarden voor DNA-sequenties van de vector werden gemeten in de nervus opticus van het
met de vector geïnjecteerde oog, chiasma opticum, milt en lever, en sporadisch in de maag en
lymfeklieren. Bij één dier dat Luxturna in een dosis van 7,5 x 1011 vg (5 keer de aanbevolen dosis per
oog) toegediend had gekregen, werden DNA-sequenties van de vector waargenomen in colon,
duodenum en trachea. In de gonaden werden geen DNA-sequenties van de vector aangetroffen.

De shedding en biodistributie van de vector werden beoordeeld in het traanvocht van beide ogen,
serum en volbloed van proefpersonen in het klinische fase 3-onderzoek. Bij 13/29 (45%) van de
proefpersonen met bilaterale toedieningen werden DNA-sequenties van de vector uit Luxturna
waargenomen in traanvochtmonsters. De meeste van deze proefpersonen waren negatief bij het bezoek
van dag 1 na de injectie. Echter, bij vier van deze proefpersonen waren de traanvochtmonsters ook na
de eerste dag nog positief en bij één proefpersoon tot wel 14 dagen na de injectie in het tweede oog.
Bij 3/29 (10%) van de proefpersonen werden DNA-sequenties van de vector in serum aangetoond,
waaronder twee met positieve traanvochtmonsters, en slechts tot maximaal dag 3 na elke injectie. Over
het algemeen werden er tijdelijke en lage waarden van vector-DNA gemeten in traanvocht en
sporadisch in serummonsters van 14/29 (48%) van de proefpersonen in het fase 3-onderzoek.
Farmacokinetiek in speciale populaties
Er is geen onderzoek uitgevoerd met voretigene neparvovec in speciale populaties.
Lever- en nierfunctiestoornis
Luxturna wordt rechtstreeks in het oog geïnjecteerd. Lever- en nierfunctie, cytochroom-P450-
polymorfismen en veroudering hebben naar verwachting geen invloed op de klinische werkzaamheid
of veiligheid van het product. Voor patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis is dan ook geen
dosisaanpassing noodzakelijk.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Oculair histopathologisch onderzoek van ogen van honden en niet-humane primaten die waren
blootgesteld aan voretigene neparvovec, toonde slechts lichte veranderingen die grotendeels
gerelateerd waren aan genezing van chirurgisch letsel. In een eerder toxicologisch onderzoek
resulteerde de subretinale toediening van een vergelijkbare AAV2-vector bij honden bij een dosis van
10 keer de aanbevolen dosis, in focale retinale toxiciteit en infiltraten van ontstekingscellen
histologisch in regio's blootgesteld aan de vector. Andere bevindingen van niet-klinische onderzoeken
met voretigene neparvovec waren onder meer sporadische en geïsoleerde ontstekingscellen in de
retina, zonder duidelijke retinadegeneratie. Na enkelvoudige toediening van een vector ontwikkelden
honden antilichamen tegen de capside van de AAV2-vector die niet voorkwamen bij naïeve niet-
humane primaten.
6.
FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Concentraat
Natriumchloride
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat (voor aanpassing pH)
Dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat (voor aanpassing pH)
Poloxameer 188
Water voor injecties
Oplosmiddel
Natriumchloride
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat (voor aanpassing pH)
Dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat (voor aanpassing pH)
Poloxameer 188
Water voor injecties
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende bevroren injectieflacons
3 jaar
Na ontdooien en verdunnen
Na ontdooien mag het geneesmiddel niet opnieuw worden ingevroren en moet het bij
kamertemperatuur blijven staan (beneden 25°C).
Na verdunning onder aseptische omstandigheden moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.
Indien deze niet onmiddellijk wordt gebruikt, mag de bewaartijd bij kamertemperatuur (beneden
25°C) niet langer dan 4 uur zijn.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Concentraat en oplosmiddel moeten bevroren worden bewaard en getransporteerd bij -65ºC.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na ontdooiing en verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml extraheerbaar volume van concentraat in een injectieflacon van 2 ml van cyclo-olefine-
polymeer met een chlorobutylrubberen stopper afgedicht met een aluminium flip-off verzegeling.
1,7 ml extraheerbaar volume van oplosmiddel in een injectieflacon van 2 ml van cyclo-olefine-
polymeer met een chlorobutylrubberen stopper afgedicht met een aluminium flip-off verzegeling.
Elke foliezak bevat een doos met 1 injectieflacon met concentraat en 2 injectieflacons met
oplosmiddel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Elke doos met 1 injectieflacon met concentraat en 2 injectieflacons met oplosmiddel is uitsluitend
bedoeld voor eenmalig gebruik.
Luxturna moet vóór toediening visueel worden geïnspecteerd. Als er deeltjes, troebeling of
verkleuring zichtbaar zijn, mag de injectieflacon met enkelvoudige dosis niet worden gebruikt.
Accidentele blootstelling moet worden vermeden. Voor bereiding, toediening en hantering van
voretigene neparvovec moeten lokale voorschriften voor bioveiligheid in acht worden genomen.
Tijdens bereiding of toediening van voretigene neparvovec moet persoonlijke beschermende
uitrusting worden gedragen (waaronder laboratoriumjas, veiligheidsbril en handschoenen).
Accidentele blootstelling aan voretigene neparvovec, waaronder aanraking met huid, ogen en
slijmvliezen, moet worden vermeden. Eventuele blootliggende verwondingen moeten voor
hantering van het product worden afgedekt.
Al het gemorste voretigene neparvovec moet worden behandeld met een virusdodend middel zoals
1%-natriumhypochloriet en drooggedept met absorberende materialen.
Alle materialen die mogelijk in aanraking zijn geweest met voretigene neparvovec (bijv.
injectieflacon, injectiespuit, naald, katoenen gaasjes, handschoenen, maskers of verbandmateriaal)
dienen te worden afgevoerd overeenkomstig lokale voorschriften voor bioveiligheid.
In geval van accidentele beroepsmatige blootstelling (bijv. door spatten in de ogen of op
slijmvliezen) spoelen met schoon water gedurende ten minste 5 minuten.
In geval van blootstelling van beschadigde huid of prikletsel het betreffende gebied grondig
reinigen met water en zeep en/of een desinfecterend middel.
Dit geneesmiddel bevat genetisch gemodificeerde organismen. Al het ongebruikte geneesmiddel dient
te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor bioveiligheid.
Bereiding
De bereiding van Luxturna moet worden uitgevoerd binnen 4 uur voor starten van de
toedieningsprocedure, overeenkomstig de volgende aanbevolen procedure uitgevoerd onder aseptische
omstandigheden.
Ontdooi één injectieflacon met concentraat met een enkelvoudige dosis en twee injectieflacons met
oplosmiddel bij kamertemperatuur. Keer de injectieflacons voorzichtig vijf keer om om de inhoud te
mengen.
Controleer op zichtbare deeltjes of andere onregelmatigheden. Eventuele onregelmatigheden of
zichtbare deeltjes moeten worden gemeld aan de houder van de vergunning voor het in de handel
brengen en het product dient dan niet te worden gebruikt.
Breng met een 3 ml-injectiespuit 2,7 ml oplosmiddel uit de twee ontdooide injectieflacons over in een
steriele lege glazen injectieflacon van 10 ml.
Zuig voor verdunning 0,3 ml ontdooid concentraat op in een 1 ml-injectiespuit en voeg dit toe aan de
steriele injectieflacon van 10 ml met daarin het oplosmiddel. Keer de injectieflacon voorzichtig ten
minste vijf keer om om de inhoud goed te mengen. Controleer op zichtbare deeltjes. De verdunde
oplossing moet helder tot licht opaalachtig zijn. Label de glazen injectieflacon van 10 ml met het
verdunde concentraat als volgt: `Verdunde Luxturna'.
De spuiten voor injectie niet gereedmaken als de injectieflacon beschadigd is of als er deeltjes
zichtbaar zijn. Maak de spuit voor injectie gereed door 0,8 ml van de verdunde oplossing op te zuigen
in een steriele injectiespuit van 1 ml. Herhaal dezelfde procedure voor het gereedmaken van een
reservespuit. De met het product gevulde injectiespuiten moeten vervolgens in een daarvoor bestemde
transportdoos naar de operatiekamer worden gebracht.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1331/001
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
22 november 2018

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.


BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF
EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Spark Therapeutics Inc.
3737 Market Street, Suite 1300
Philadelphia
PA19104
Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan de lancering van LUXTURNA moet de vergunninghouder in elke lidstaat
overeenstemming bereiken met de nationale bevoegde autoriteit over de inhoud en vorm van het
educatieprogramma, inclusief communicatiemiddelen, distributiemodaliteiten en alle andere aspecten
van het programma.
De vergunninghouder dient ervoor te zorgen dat in elke lidstaat waar LUXTURNA op de markt wordt
gebracht, het product wordt gedistribueerd via behandelingscentra waar gekwalificeerd personeel
(d.w.z. vitreoretinale chirurgen en apothekers) hebben deelgenomen aan het verplichte
educatieprogramma over het gebruik van het product en de training voor de apotheek, om ervoor te
zorgen dat LUXTURNA correct wordt gebruikt en de risico's verbonden aan de toediening en/of de
toedieningsprocedure te minimaliseren (verhoogde intraoculaire druk, retinascheur, macula-
aandoeningen, cataract, intraoculaire ontsteking en/of infectie gerelateerd aan de procedure en retinale
loslating, externe transmissie).
Criteria voor onderzoeklocaties/behandelingscentra moeten het volgende omvatten:
1.
Aanwezigheid van een gespecialiseerde oogarts met expertise in zorg en behandeling van
patiënten met erfelijke retinale dystrofie (IRD);
2.
Aanwezigheid van of aansluiting bij een retinale chirurg die ervaring heeft met subretinale
chirurgie en die LUXTURNA kan toedienen;
3.
Aanwezigheid van een klinische apotheek die in staat is AAV vector-gebaseerde
gentherapieproducten te hanteren en te bereiden;
Training en instructies voor veilige hantering en verwijdering van aangetaste materialen gedurende
14 dagen na toediening van het product moeten eveneens worden verstrekt, samen met informatie over
uitsluiting van donatie van bloed, organen, weefsels en cellen voor transplantatie na toediening van
LUXTURNA.
Het gekwalificeerd personeel (d.w.z. vitreoretinale chirurgen en apothekers) in de behandelingscentra
dient educatieve materialen te ontvangen, waaronder:
Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC);
Chirurgische educatie voor toediening van LUXTURNA, inclusief beschrijving van materialen
en procedures die nodig zijn om subretinale injectie met LUXTURNA uit te voeren
of
Handboek voor apotheektraining, inclusief informatie over voorbereiding en opslag van
LUXTURNA;
Patiënten en hun zorgverleners dienen het patiënteninformatiepakket te ontvangen, inclusief:
Patiëntenbijsluiter (PIL), die ook beschikbaar dient te zijn in alternatieve formaten (waaronder
grote druk en als audiobestand);
Een patiëntenkaart
o
Benadrukt het belang van vervolgbezoeken en het melden van bijwerkingen aan de arts
van de patiënt.
o
Informeert zorgverleners dat de patiënt gentherapie heeft ontvangen, en het belang van
het melden van bijwerkingen.
o
Contactgegevens voor meldingen van bijwerkingen.
o
Patiëntenkaart zal beschikbaar zijn in alternatieve formaten, inclusief grote druk en als
een audiobestand. Informatie over het verkrijgen van de speciale formaten zal worden
vermeld op de patiëntenkaart.

Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving Uiterste
datum
SPKRPE-EUPASS: Studie naar de veiligheid uitgevoerd na verlening van de
30 juni 2030
handelsvergunning waarbij het geneesmiddel wordt gebruikt zoals vastgesteld
bij verlening van de handelsvergunning (Non-interventional post-
authorisation safety study, PASS): Om de veiligheid, inclusief de veiligheid
op lange termijn, van Luxturna verder te karakteriseren, moet de aanvrager
een onderzoek uitvoeren en indienen gebaseerd op gegevens van een
ziekteregister bij patiënten met verlies van het gezichtsvermogen als gevolg
van erfelijke retinale dystrofie veroorzaakt door bevestigde bi-allelische
RPE65-mutaties.
AAV2-hRPE65v2-LTFU-01: Om de werkzaamheid en veiligheid op lange
31 december 2031
termijn van Luxturna verder te evalueren bij volwassen en pediatrische
patiënten met verlies van het gezichtsvermogen als gevolg van erfelijke
retinale dystrofie veroorzaakt door bevestigde bi-allelische RPE65-mutaties,
dient de aanvrager de follow-up in te dienen van de werkzaamheid en
veiligheid op lange termijn van studiedeelnemers die Luxturna kregen in het
klinische programma (follow-up van 15 jaar).


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Luxturna 5 x 1012 vectorgenomen/ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
voretigene neparvovec

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml concentraat bevat 5 x 1012 vectorgenomen van voretigene neparvovec.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumchloride, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat, poloxameer 188, water voor injecties.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon concentraat
2 injectieflacons oplosmiddel

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor enkelvoudige toediening door subretinale injectie in één (1) oog.
Voor gebruik verdunnen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subretinaal gebruik na verdunning.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8. UITERSTE
GEBRUIKSDATUM
EXP

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de vriezer en bevroren transporteren bij -65ºC.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikt product afvoeren.
Dit geneesmiddel bevat genetisch gemodificeerde organismen.
Al het ongebruikte geneesmiddel dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor
bioveiligheid.

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/18/1331/001

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.


NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Luxturna 5 x 1012 vectorgenomen/ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
voretigene neparvovec

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml concentraat bevat 5 x 1012 vectorgenomen van voretigene neparvovec.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumchloride, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat, poloxameer 188, water voor injecties.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon concentraat
2 injectieflacons oplosmiddel

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor enkelvoudige toediening door subretinale injectie in één (1) oog.
Voor gebruik verdunnen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subretinaal gebruik na verdunning.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8. UITERSTE
GEBRUIKSDATUM
EXP

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de vriezer en bevroren transporteren bij -65ºC.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikt product afvoeren.
Dit geneesmiddel bevat genetisch gemodificeerde organismen.
Al het ongebruikte geneesmiddel dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor
bioveiligheid.

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/18/1331/001

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Luxturna 5 x 1012 vectorgenomen/ml concentraat voor oplossing voor injectie
voretigene neparvovec
Subretinaal gebruik.

2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3. UITERSTE
GEBRUIKSDATUM
EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Injectieflacon met enkelvoudige dosis, 0,5 ml extraheerbaar volume

6. OVERIGE

Voor gebruik verdunnen.
Ongebruikt product afvoeren.
Bewaren bij -65ºC.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor Luxturna

2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3. UITERSTE
GEBRUIKSDATUM
EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1,7 ml extraheerbaar volume

6. OVERIGE

Bewaren bij -65ºC.


B. BIJSLUITER

Luxturna 5 x 1012 vectorgenomen/ml
concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
voretigene neparvovec
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Luxturna en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel aan u toegediend?
4. Mogelijke
bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Luxturna en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Luxturna is een product voor gentherapie dat de werkzame stof voretigene neparvovec bevat.
Luxturna wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen met verlies van het
gezichtsvermogen als gevolg van erfelijke retinale dystrofie veroorzaakt door mutaties
(veranderingen) in het RPE65-gen. Deze mutaties voorkomen dat het lichaam een eiwit produceert dat
nodig is om te kunnen zien en leiden zo dus tot verlies van het gezichtsvermogen en uiteindelijk tot
blindheid.
De werkzame stof in Luxturna, voretigene neparvovec, is een gewijzigd virus dat een werkende kopie
van het RPE65-gen bevat. Na injectie geeft het dit gen af in de cellen van het netvlies (retina), de laag
aan de achterkant van het oog die licht waarneemt. Hierdoor kan het netvlies de eiwitten maken die
nodig zijn om te kunnen zien. Het virus dat wordt gebruikt om het gen af te geven, veroorzaakt bij de
mens geen ziekte.
U krijgt Luxturna alleen toegediend als uit genetisch onderzoek blijkt dat uw verlies van het
gezichtsvermogen wordt veroorzaakt door mutaties in het RPE65-gen.

2. Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft een ooginfectie.
U heeft een oogontsteking.
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, of als u hierover twijfelt, neem dan
contact op met uw arts voordat Luxturna aan u wordt toegediend.
Neem contact op met uw arts als u tekenen van een ooginfectie of oogontsteking heeft,
bijvoorbeeld als uw ogen rood, gevoelig voor licht, gezwollen of pijnlijk zijn.
Neem contact op met uw arts als u een actieve infectie heeft, ongeacht welke. Uw arts stelt dan
mogelijk uw behandeling uit tot uw infectie is verdwenen omdat door dit geneesmiddel een
infectie mogelijk lastiger te bestrijden is. Zie ook rubriek 3.
Na toediening van Luxturna geldt het volgende:
U moet onmiddellijk uw arts raadplegen als uw oog of ogen rood, pijnlijk of gevoelig voor licht
worden, als u lichtflitsen of zwevende deeltjes ('floaters') in uw gezichtsveld ziet, of als u merkt
dat uw gezichtsvermogen verslechtert of wazig wordt.
U mag geen vliegreizen maken of op andere manieren naar grote hoogten reizen tot uw arts zegt
dat het kan. Tijdens de behandeling met dit geneesmiddel brengt de arts een luchtbel in het oog
in, die langzaam door uw lichaam wordt geabsorbeerd. Tot de bel volledig is geabsorbeerd, kan
deze door vliegreizen of op andere manieren naar grote hoogte reizen groter worden en leiden
tot oogbeschadiging, waaronder verlies van het gezichtsvermogen. Overleg met uw arts voor u
op reis gaat.
U mag niet zwemmen vanwege een verhoogd risico op infectie in het oog. Overleg met uw arts
voordat u gaat zwemmen na behandeling met Luxturna.
U mag geen zware lichamelijke inspanning leveren vanwege een verhoogd risico op oogletsel.
Overleg met uw arts voor u zware lichamelijk inspanning gaat doen na behandeling met
Luxturna.
Bij sommige mensen ontwikkelt zich cataract (staar). Cataract is vertroebeling van de
natuurlijke lens in het oog waardoor u minder goed helder kunt zien. De ontwikkeling of
verergering van cataract is een bekende complicatie van de oogoperatie die nodig is alvorens
Luxturna aan u wordt toegediend. Er is sprake van een extra risico van cataract als de lens in het
oog beschadigd wordt door de naald die wordt gebruikt om het geneesmiddel in de achterkant
van het oog te injecteren.
U kunt tijdelijke problemen met het gezichtsvermogen krijgen, zoals overgevoeligheid voor
licht en wazig zien. Vertel uw arts over eventuele problemen met het gezichtsvermogen die u
ervaart. Uw arts kan helpen het ongemak te verminderen dat door deze tijdelijke problemen
wordt veroorzaakt.
Er kan wat geneesmiddel in uw traanvocht aanwezig zijn. U en uw zorgverlener moeten
gebruikt verbandmateriaal en afval met traan- en neusvocht in afgesloten zakken doen alvorens
deze af te voeren. U moet deze voorzorgsmaatregelen gedurende 14 dagen naleven.
U en uw zorgverlener moeten, in het bijzonder in geval van zwangerschap, het geven van
borstvoeding of bij een onderdrukt immuunsysteem (afweersysteem), handschoenen dragen
tijdens verbandwisselingen evenals bij het afvoeren van het verband en ander afvalmateriaal. U
moet deze voorzorgsmaatregelen gedurende 14 dagen na de behandeling naleven.
Na behandeling met Luxturna mag u geen bloed, organen, weefsels en cellen voor transplantatie
afstaan.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Luxturna is niet onderzocht bij kinderen jonger dan 4 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Luxturna nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u wordt behandeld met dit middel.


Hoe wordt dit middel aan u toegediend?
Luxturna wordt aan u toegediend in een operatiekamer door chirurgen die ervaren zijn in het uitvoeren
van oogoperaties.
Luxturna wordt onder verdoving toegediend. Uw arts zal met u de verdoving bespreken en hoe die aan
u wordt toegediend.
Uw arts zal een oogoperatie uitvoeren om de heldere gel binnen in uw oog te verwijderen, en
vervolgens Luxturna inspuiten rechtstreeks onder uw netvlies, de dunne lichtgevoelige laag aan de
achterkant van dat oog. Dit wordt ten minste 6 dagen later herhaald aan uw andere oog. Na elke
ingreep moet u enkele uren blijven voor postoperatieve observatie om uw herstel te controleren en te
letten op eventuele bijwerkingen van de operatie of de verdoving.
Voordat de behandeling met Luxturna wordt gestart, kan uw arts een geneesmiddel voorschrijven dat
uw immuunsysteem (de natuurlijke afweer van het lichaam) zal onderdrukken, zodat het niet zal
proberen de Luxturna te bestrijden wanneer het wordt toegediend. Het is belangrijk dat u dit
geneesmiddel volgens de gegeven aanwijzingen gebruikt. Stop niet met het gebruik van het
geneesmiddel zonder eerst met uw arts te overleggen.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Aangezien dit geneesmiddel door een arts aan u wordt gegeven, is het onwaarschijnlijk dat u er te veel
van krijgt. Als dit toch gebeurt, behandelt uw arts de symptomen zoals noodzakelijk is. Zeg het tegen
uw arts of verpleegkundige als u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of verpleegkundige.

4. Mogelijke
bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De volgende bijwerkingen kunnen zich met Luxturna voordoen:
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)

Afzettingen onder het netvlies
Roodheid van het oog
Cataract (staar, troebel worden van de lens)
Verhoogde druk in het oog

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)

Scheur in het netvlies
Oogpijn
Zwelling van het oog
Loslaten van het netvlies
Misselijkheid, braken, buikpijn, pijnlijke lippen
Verandering van de elektrische activiteit van het hart
Hoofdpijn, duizeligheid
Huiduitslag, zwelling van het aangezicht
Angstgevoelens
Klachten die samenhangen met het inbrengen van een beademingsbuis in de luchtpijp
Opengaan van de operatiewond

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Vertroebeling in de geleiachtige substantie in het oog (glasvochttroebelingen)
Verzwakking van het (vaatvlies en) netvlies
Beschadiging van de weefsels van het oog kan gepaard gaan met bloeding en zwelling en een
verhoogd risico op infectie. In de dagen na de operatie is het gezichtsvermogen verminderd; dit
verbetert gewoonlijk. Zeg het tegen uw arts als uw gezichtsvermogen zich niet herstelt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?
Luxturna wordt bewaard door zorgverleners in uw zorginstelling.
Concentraat en oplosmiddel moeten bevroren worden bewaard en getransporteerd bij -65ºC. Eenmaal
ontdooid mag het geneesmiddel niet opnieuw worden ingevroren en moet het bij kamertemperatuur
blijven staan (beneden 25°C).
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en de
doos na EXP.



Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is voretigene neparvovec. Elke ml concentraat bevat 5 x 1012
vectorgenomen (vg). Het concentraat (0,5 ml extraheerbaar volume in een injectieflacon van
2 ml met een enkelvoudige dosis) moet vóór toediening 1:10 worden verdund.
Elke dosis van de verdunde oplossing bevat 1,5 x 1011 vectorgenomen van voretigene
neparvovec in een toe te dienen volume van 0,3 ml.
De andere stoffen van het concentraat zijn natriumchloride (zie onderaan rubriek 2),
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat (voor aanpassing pH),
dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat (voor aanpassing pH), poloxameer 188 en water voor
injecties.
Het oplosmiddel bevat natriumchloride (zie onderaan rubriek 2),
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat (voor aanpassing pH),
dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat (voor aanpassing pH), poloxameer 188 en water voor
injecties.

Hoe ziet Luxturna eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Luxturna is een helder, kleurloos concentraat voor oplossing voor subretinale injectie, geleverd in een
heldere plastic injectieflacon. Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof, geleverd in een
heldere plastic injectieflacon.
Elke foliezak bevat een doos met 1 injectieflacon met concentraat en 2 injectieflacons met
oplosmiddel.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50


Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11


Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872

Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 111

Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00


Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570

España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888

France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01

Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439

Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Deze bijsluiter is beschikbaar als een audiobestand en in een groteletteruitvoering op de website:
http://www.voretigeneneparvovec.support
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Tijdens bereiding of toediening van voretigene neparvovec moet persoonlijke beschermende
uitrusting worden gedragen (waaronder laboratoriumjas, veiligheidsbril en handschoenen).
-
Accidentele blootstelling aan voretigene neparvovec, waaronder aanraking met huid, ogen en
slijmvliezen, moet worden vermeden. Eventuele blootliggende verwondingen moeten voor
hantering van het product worden afgedekt.
-
Al het gemorste Luxturna moet worden behandeld met een virusdodend middel zoals 1%-
natriumhypochloriet en drooggedept met absorberende materialen.
-
Alle materialen die mogelijk in aanraking zijn geweest met Luxturna (bijv. injectieflacon,
injectiespuit, naald, katoenen gaasjes, handschoenen, maskers of verbandmateriaal) moeten
worden afgevoerd overeenkomstig lokale voorschriften voor bioveiligheid.
Accidentele blootstelling
-
In geval van accidentele beroepsmatige blootstelling (bijv. door spatten in de ogen of op
slijmvliezen) spoelen met schoon water gedurende ten minste 5 minuten.
-
In geval van blootstelling van beschadigde huid of prikletsel het betreffende gebied grondig
reinigen met water en zeep en/of een desinfecterend middel.
Dit geneesmiddel bevat genetisch gemodificeerde organismen. Al het ongebruikte geneesmiddel dient
te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor bioveiligheid.
Bereiding
De bereiding van Luxturna moet worden uitgevoerd binnen 4 uur voor starten van de
toedieningsprocedure, overeenkomstig de volgende aanbevolen procedures uitgevoerd onder
aseptische omstandigheden.
Ontdooi één injectieflacon met concentraat met een enkelvoudige dosis en twee injectieflacons met
oplosmiddel voor eenmalig gebruik bij kamertemperatuur. Keer de ontdooide injectieflacons met
oplosmiddel voorzichtig vijf keer om om de inhoud te mengen.
Controleer op zichtbare deeltjes. Eventuele onregelmatigheden of zichtbare deeltjes moeten worden
gemeld aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en het product mag dan niet
worden gebruikt.
Breng met een 3 ml-injectiespuit 2,7 ml oplosmiddel uit de twee ontdooide injectieflacons over in een
steriele lege glazen injectieflacon van 10 ml.
Breng voor verdunning 0,3 ml ontdooid concentraat over in een injectiespuit van 1 ml en voeg dit toe
aan de steriele injectieflacon van 10 ml met daarin het oplosmiddel. Keer de glazen 10 ml
injectieflacon voorzichtig ten minste vijf keer om om de inhoud goed te mengen. Label de glazen
injectieflacon van 10 ml met het verdunde concentraat als volgt: `Verdunde Luxturna'.


Pre- en postoperatieve immunomodulatoire behandeling voor elk oog
Prednison (of equivalent)
3 dagen vóór toediening van
Preoperatief
1 mg/kg/dag
Luxturna
(maximaal 40 mg/dag)
4 dagen
Prednison (of equivalent)
(inclusief de dag van
1 mg/kg/dag
toediening)
(maximaal 40 mg/dag)
Prednison (of equivalent)
Postoperatief
Gevolgd door 5 dagen
0,5 mg/kg/dag
(maximaal 20 mg/dag)
Prednison (of equivalent)
Gevolgd door 5 dagen van één
0,5 mg/kg om de dag
dosis om de dag
(maximaal 20 mg/dag)
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
De veiligheid en werkzaamheid van voretigene neparvovec bij patiënten 65 jaar zijn niet vastgesteld.
Voor oudere patiënten is echter geen dosisaanpassing nodig.
Lever- en nierfunctiestoornis
De veiligheid en werkzaamheid van voretigene neparvovec bij patiënten met een lever- of
nierfunctiestoornis zijn niet vastgesteld. Bij deze patiënten is geen dosisaanpassing vereist (zie
rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van voretigene neparvovec bij kinderen in de leeftijd tot 4 jaar zijn
niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Voor pediatrische patiënten is geen
dosisaanpassing nodig.
Verdunde Luxturna moet vóór toediening visueel worden geïnspecteerd. Als er deeltjes,
troebeling of verkleuring zichtbaar zijn, mag het product niet worden gebruikt.
Sluit de injectiespuit met het verdunde product aan op het verlengslangetje en de subretinale
injectiecanule. Het product wordt langzaam geïnjecteerd door het verlengslangetje en de
subretinale injectiecanule om eventuele luchtbellen te verwijderen.
Het voor injectie beschikbare volume van het product wordt bevestigd in de injectiespuit door
de punt van de zuiger op één lijn te brengen met de lijn die 0,3 ml markeert.
Na voltooiing van de vitrectomie wordt Luxturna toegediend door subretinale injectie met
behulp van een commercieel beschikbare subretinale injectiecanule ingebracht via de pars plana.
Onder directe visualisatie wordt de punt van de subretinale injectiecanule geplaatst tegen het
retinaoppervlak. De aanbevolen injectieplaats moet gelegen zijn langs de bovenste vasculaire
arcade, ten minste 2 mm distaal van het centrum van de fovea. Er wordt een kleine hoeveelheid
van het product langzaam geïnjecteerd tot er een initieel subretinaal blaasje wordt
waargenomen, waarna vervolgens de resterende hoeveelheid langzaam wordt geïnjecteerd tot de
totale 0,3 ml is toegediend (Afbeelding 1).

injectieplaats (beeld dat de chirurg ziet)
Onder
Nasaal
Temporaal
Subretinale
injectiecanule
Aanbevolen
Boven
injectiegebied

Na voltooiing van de injectie wordt de subretinale injectiecanule uit het oog verwijderd.
Er vindt uitwisseling plaats tussen vloeistof en lucht, waarbij zorgvuldig wordt vermeden dat er
vloeistof lekt vlakbij de retinotomie die is gecreëerd voor de subretinale injectie.
In de postoperatieve periode wordt de patiënt onmiddellijk met het hoofd achterover
gepositioneerd; de patiënt moet worden geadviseerd om na ontslag zoveel mogelijk gedurende
24 uur in rugligging te blijven liggen.
Na injectie moet eventueel ongebruikt product worden afgevoerd. De reserve-injectiespuit mag
niet worden bewaard. Raadpleeg lokale voorschriften voor bioveiligheid voor afvoeren van het
product.