Je bent hier:

Bijsluiters
Matever 1000 mg

Matever 1000 mg

Lees de ervaringen met Matever 1000 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Matever 250 mg filmomhulde tabletten

Matever 500 mg filmomhulde tabletten

Matever 750 mg filmomhulde tabletten

Matever 1000 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Matever 250 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam.

Hulpstof met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 0,0025 mg zonnegeel FCF aluminium verflak (E110).

Matever 500 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg levetiracetam.

Matever 750 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam.

Hulpstof met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 0,08 mg zonnegeel FCF aluminium verflak (E110).

Matever 1000 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg levetiracetam.

Hulpstof met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 3,8 mg lactose monohydraat.

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Matever 250 mg filmomhulde tabletten

Blauwe, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten.

Matever 500 mg filmomhulde tabletten

Gele, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten

Matever 750 mg filmomhulde tabletten

Roze, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten.

Matever 1000 mg filmomhulde tabletten

Witte, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Matever is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met

of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar met nieuw

gediagnosticeerde epilepsie.

Matever is geïndiceerd als adjuvante therapie

•

voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie

bij volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen vanaf 1 maand met epilepsie.

•

voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en

ouder met juveniele myoclonische epilepsie.

•

voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij

volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

Partieel beginnende epilepsieaanvallen

De aanbevolen dosis in monotherapie (vanaf 16 jaar) en adjuvante therapie is dezelfde; zie hieronder.

Alle indicaties

Volwassenen (≥ 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer

De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de

eerste dag van de behandeling worden begonnen. Een lagere begindosis van 250 mg tweemaal daags

kan echter worden gegeven op basis van de beoordeling door de arts van vermindering van de

aanvallen in vergelijking met mogelijke bijwerkingen. Deze dosis kan worden verhoogd tot 500 mg

tweemaal daags na twee weken.

Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden

verhoogd tot tweemaal daags 1 500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of

verlaagd met tweemaal daags 250 mg of 500 mg.

Adolescenten (12 tot 17 jaar) die minder dan 50 kg wegen, en kinderen vanaf 1 maand

De arts moet de meest geschikte farmaceutische vorm, leveringsvorm en sterkte voorschrijven op basis

van gewicht, leeftijd en dosis. Zie de rubriek

Pediatrische patiënten

voor dosisaanpassingen op basis

van het gewicht.

Stopzetting

Het wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met levetiracetam

moet worden stopgezet (bijv. bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van meer dan 50 kg:

iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij zuigelingen

ouder dan 6 maanden, bij kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg: verlaging

van de dosering dient de stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet

te overschrijden; bij zuigelingen jonger dan 6 maanden: verlaging van de dosering dient de

stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 7 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden).

Speciale populaties

Ouderen (65 jaar en ouder)

Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie

“Nierfunctiestoornis” hieronder).

Nierfunctiestoornis

De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.

Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om

van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine (CL

) in

ml/min van de patiënt. De CL

in ml/min bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van 50 kg

of meer, kan worden berekend door bepaling van het serumcreatinine (mg/dl) met gebruikmaking van

de volgende formule:

[140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg)

(ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen)

72 x serumcreatinine (mg/dl)

Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CL

als volgt aangepast:

) =

(ml/min)

---------------------------- x 1.73

BSA patiënt (m

)

(ml/min/1.73

Dosisaanpassing bij volwassen en adolescente patiënten met een gewicht van meer dan 50 kg en met

een nierfunctiestoornis:

Groep

Creatinineklaring

(ml/min/1,73m

)

≥

50-79

30-49

< 30

Dosis en frequentie

Normaal

500 tot 1 500 mg tweemaal daags

Mild

500 tot 1 000 mg tweemaal daags

Matig

250 tot 750 mg tweemaal daags

Ernstig

250 tot 500 mg tweemaal daags

Patiënten met een nierziekte in

500 tot 1 000 mg eenmaal daags

(2)

het eindstadium die dialyse

ondergaan

(1)

Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg

aanbevolen.

(2)

Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.

Bij kinderen met een nierfunctiestoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op

basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze

aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis.

De CL

in ml/min/1,73m

bij jonge adolescenten, kinderen en zuigelingen, kan worden berekend door

bepaling van het serumcreatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule (Schwartz

formule):

(ml/min/1,73

) =

lengte (cm) x ks

--------------------------------------

serumcreatinine (mg/dl)

ks= 0,45 voor à terme geboren zuigelingen tot 1 jaar; ks=0,55 voor kinderen jonger dan 13 jaar en

voor adolescente vrouwen; ks=0,7 voor adolescente mannen

Dosisaanpassing bij zuigelingen, kinderen en adolescente patiënten met een gewicht van minder dan

50 kg en met een nierfunctiestoornis:

Groep

Creatinine-

Dosis en frequentie

(1)

klaring

Zuigelingen van 1 tot 6

Zuigelingen van 6 tot 23

(ml/min/1,73m

) maanden

maanden, kinderen en

adolescenten met een gewicht

van minder dan 50 kg

≥ 80

7 tot 21 mg/kg (0,07 tot

0,21 ml/kg) tweemaal

daags

7 tot 14 mg/kg (0,07 tot

0,14 ml/kg) tweemaal

daags

3,5 tot 10,5 mg/kg (0,035

tot 0,105 ml/kg) tweemaal

daags

3,5 tot 7 mg/kg (0,035 tot

0,07 ml/kg) tweemaal

daags

7 tot 14 mg/kg (0,07 tot

0,14 ml/kg) éénmaal

daags

(2) (4)

10 tot 30 mg/kg (0,10 tot 0,30

ml/kg) tweemaal daags

10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20

ml/kg) tweemaal daags

5 tot 15 mg/kg (0,05 tot 0,15

ml/kg) tweemaal daags

5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10

ml/kg) tweemaal daags

Normaal

Mild

50-79

Matig

30-49

Ernstig

< 30

Patiënten met een

10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20

nierziekte in het

ml/kg) éénmaal daags

(3) (54)

eindstadium die

dialyse ondergaan

(1)

Levetiracetam oplossing voor oraal gebruik dient te worden gebruikt bij doses lager dan 250 mg,

bij

doses die

niet een veelvoud van 250 mg zijn, wanneer de aanbevolen dosering niet haalbaar is met het

innemen van meerdere tabletten en bij patiënten die niet in staat zijn tabletten te slikken.

(2)

Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 10,5 mg/kg

(0,105 ml/kg) aanbevolen.

(3)

Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,15

ml/kg) aanbevolen.

(4)

Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 3,5 tot 7 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml/kg) aanbevolen.

(54)

Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen.

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij

patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinineklaring de mate van nierinsufficiëntie

onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinineklaring < 60 ml/min/1,73m

de dagelijkse

onderhoudsdosering met 50 % te verminderen.

Pediatrische patiënten

De arts dient, in overeenstemming met leeftijd, gewicht en dosis, de meest geschikte farmaceutische

toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven.

De tablet is niet geschikt voor gebruik bij baby's en kinderen jonger dan 6 jaar. Bij deze populatie

wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van een oplossing voor oraal gebruik. Daarnaast zijn de

beschikbare dosissterktes van de tabletten niet geschikt voor de initiële behandeling bij kinderen met

een gewicht van minder dan 25 kg, bij patiënten die niet in staat zijn tabletten te slikken of bij

toedieningen van doses lager dan 250 mg. In alle bovengenoemde gevallen dient een oplossing voor

oraal gebruik te worden gebruikt.

Monotherapie

Bij kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar is de veiligheid en werkzaamheid van Matever als

monotherapie niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Adolescenten (16 en 17 jaar oud) met een gewicht van 50 kg of meer en met partieel beginnende

aanvallen met of zonder secundaire generalisatie met recent vastgestelde epilepsie.

Raadpleeg de bovenstaande subrubriek over

Volwassenen (18 jaar en ouder) en adolescenten (12 tot

17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer.

Add-on therapie bij zuigelingen van 6 tot 23 maanden, kinderen (2 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot

17 jaar) met een gewicht van minder dan 50 kg

Voor gebruik bij zuigelingen en kinderen jonger dan 6 jaar heeft een oplossing voor oraal gebruik de

voorkeur.

Voor kinderen van 6 jaar en ouder dient Matever drank te worden gebruikt bij doses lager dan 250 mg,

bij doses die niet een veelvoud van 250 mg zijn, wanneer de aanbevolen dosering niet haalbaar is met

het innemen van meerdere tabletten en bij patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken.

Voor alle indicaties moet de laagste effectieve dosis worden gebruikt. De aanvangsdosering voor

kinderen of jongeren van 25 kg dient 250 mg tweemaal daags te zijn, met een maximale dosis van 750

mg tweemaal daags.

Bij alle indicaties is de dosis voor kinderen van 50 kg of meer dezelfde als voor volwassenen.

Raadpleeg voor alle indicaties de bovenstaande subrubriek over

Volwassenen (18 jaar en ouder) en

adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer.

Add-on therapie bij zuigelingen in de leeftijd van 1 tot minder dan 6 maanden

Bij zuigelingen dient de oplossing voor oraal gebruik te worden gebruikt.

Wijze van toediening

De filmomhulde tabletten moeten oraal, met voldoende vloeistof worden ingenomen, al dan niet met

voedsel. Na orale toediening kan de bittere smaak van levetiracetam worden ervaren. De dagelijkse

dosering wordt in twee gelijke giften toegediend.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of andere pyrrolidonderivaten of voor één van de in rubriek

6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Nierfunctiestoornis

Bij toediening van levetiracetam aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de

dosis noodzakelijk zijn. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de

nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2).

Acuut nierletsel

Het gebruik van levetiracetam is zeer zelden met acuut nierletsel geassocieerd. Het tijdstip van

aanvang varieert van enkele dagen tot meerdere maanden.

Aantal bloedcellen

Zeldzame gevallen van een verminderd aantal bloedcellen (neutropenie, agranulocytose, leukopenie,

trombocytopenie en pancytopenie) zijn beschreven in verband met de toediening van levetiracetam, in

het algemeen bij aanvang van de behandeling. Een volledige telling van het aantal bloedcellen wordt

aangeraden bij patiënten met een aanzienlijke zwakte, pyrexie, recidieve infecties of

stollingsstoornissen (rubriek 4.8).

Zelfmoord

Zelfmoord, zelfmoordpoging, zelfmoordgedachtenen zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten

die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van

gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen

risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet

bekend.

Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of

zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen.

Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen

wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag voordoen.

Abnormale en agressieve gedragingen

Levetiracetam kan leiden tot psychotische symptomen en gedragsmatige afwijkingen, zoals

prikkelbaarheid en agressiviteit. Patiënten die worden behandeld met levetiracetam moeten worden

gecontroleerd op het ontwikkelen van psychiatrische symptomen die duiden op belangrijke

veranderingen in stemming en/of persoonlijkheid. Als dergelijke gedragingen worden waargenomen,

dient aanpassen van de behandeling of geleidelijke stopzetting overwogen te worden. Indien stoppen

met de behandeling wordt overwogen, raadpleeg rubriek 4.2.

Verergering van aanvallen

Zoals met andere soorten anti-epileptica, kan levetiracetam in zeldzame gevallen de frequentie en ernst

van aanvallen doen verergeren. Dit paradoxale effect werd meestal gemeld binnen de eerste maand na

het begin van het gebruik van levetiracetam of verhoging van de dosis. Het was omkeerbaar na

stopzetting van het geneesmiddel of verlaging van de dosis. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om

onmiddellijk hun arts te raadplegen in het geval van een verergering van epilepsie.

Verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram

Zeldzame gevallen van verlenging van het QT-interval op het ecg zijn waargenomen tijdens de

postmarketingsurveillance. Levetiracetam moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met

een verlenging van het QTc-interval, bij patiënten gelijktijdig behandeld met geneesmiddelen die

invloed hebben op het QTc-interval of bij patiënten met reeds bestaande hartziekte of verstoringen van

de elektrolytenbalans.

Pediatrische patiënten

De tablet is niet geschikt voor gebruik bij baby's en kinderen jonger dan 6 jaar.

Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen

blijven langetermijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en de

vruchtbaarheid echter onbekend.

Hulpstoffen

Matever 250 mg, 750mg filmomhulde tabletten bevatten de kleurstof E110 die allergische reacties kan

veroorzaken.

Matever 1000 mg filmomhulde tabletten bevatten lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke

aandoeningen galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,

dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Anti-epileptica

Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat

levetiracetam de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine,

valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-

epileptica de farmacokinetiek van levetiracetam niet beïnvloeden.

Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag

ontvingen, geen bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties.

Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot

17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady-

state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde.

Gegevens suggereren echter een 20 % hogere klaring van levetiracetam bij kinderen die enzym-

inducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosis is niet vereist.

Probenecide

Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is

aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam.

Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag.

Methotrexaat

Van gelijktijdige toediening van levetiracetam en methotrexaat is gerapporteerd dat dit de klaring van

methotrexaat verminderde. Het resulteerde in een verhoogde/verlengde methotrexaatbloedspiegel tot

potentieel toxische niveaus. De gehaltes methotrexaat en levetiracetam moeten nauwkeurig

gecontroleerd worden bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met beide geneesmiddelen.

Orale contraceptiva en andere farmacokinetische interacties

Levetiracetam in een dosering van 1 000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale

contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en

progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2 000 mg per dag had geen

invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet

veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de

farmacokinetiek van levetiracetam niet.

Laxeermiddelen

Er zijn geïsoleerde meldingen van verminderde werkzaamheid van levetiracetam wanneer het

osmotisch laxeermiddel macrogol gelijktijdig toegediend werd met orale levetiracetam. Daarom mag

macrogol niet oraal worden ingenomen één uur voor en één uur na het innemen van levetiracetam.

Voedsel en alcohol

De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid

was licht verminderd.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen advies van een specialist te krijgen. Behandeling met

levetiracetam moet worden herzien wanneer een vrouw zwanger wil worden. Zoals met alle anti-

epileptica moet plotseling staken van de behandeling met levetiracetam worden vermeden, aangezien

dit kan leiden tot doorbraakaanvallen die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de vrouw en het

ongeboren kind. Indien mogelijk dient de voorkeur te worden gegeven aan monotherapie, omdat

behandeling met meerdere anti-epileptica gepaard kan gaan met een hoger risico op aangeboren

afwijkingen dan monotherapie, afhankelijk van de gelijktijdig gebruikte anti-epileptica.

Zwangerschap

Een grote hoeveelheid postmarketinggegevens van zwangere vrouwen die blootgesteld werden aan

levetiracetam als monotherapie (meer dan 1 800 vrouwen, van wie er meer dan 1 500 blootgesteld

werden in het eerste trimester) duidt niet op een verhoging van het risico op ernstige aangeboren

afwijkingen. Er is slechts beperkt bewijs beschikbaar over de neurologische ontwikkeling van

kinderen die

in utero

blootgesteld werden aan levetiracetam als monotherapie. Recente

epidemiologische onderzoeken (met ongeveer 100 kinderen) duiden echter niet op een verhoogd risico

van neurologische ontwikkelingsstoornissen of -vertragingen.

Levetiracetam kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt, indien het na zorgvuldige beoordeling

klinisch noodzakelijk wordt geacht. In dat geval wordt de laagste effectieve dosis aanbevolen.

Fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap zijn van invloed zijn op de concentratie van

levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam

waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de

concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met

levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling.

Borstvoeding

Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet

aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met

levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen

het belang van het geven van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

In dierstudies werd geen invloed op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3). Er zijn geen

klinische gegevens beschikbaar. Het potentiële risico bij de mens is onbekend.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Levetiracetam heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om

machines te bedienen.

Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten

voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of

andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat

patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen

van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. Patiënten wordt aangeraden niet te rijden of

machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren

niet is aangetast.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren nasofaryngitis, somnolentie, hoofdpijn,

vermoeidheid en duizeligheid. Het hieronder vermelde bijwerkingenprofiel is gebaseerd op de analyse

van het geheel aan gegevens verkregen uit placebogecontroleerde onderzoeken waarin alle indicaties

werden onderzocht, waarbij in totaal 3 416 patiënten werden behandeld met levetiracetam. Deze

gegevens zijn aangevuld met het gebruik van levetiracetam in corresponderende open-label

extensieonderzoeken, alsmede de ervaring in de periode na marktintroductie. Het veiligheidsprofiel

van levetiracetam is in het algemeen gelijk voor de verschillende leeftijdsgroepen (volwassenen en

pediatrische patiënten) en voor de verschillende goedgekeurde epilepsie-indicaties.

Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen

Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen >1

maand ) en uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in

onderstaande tabel. Bijwerkingen worden gerangschikt naar afnemende ernst en hun frequentie wordt

als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥1/10; vaak: ≥1/100, <1/10; soms: ≥1/1 000, <1/100; zelden:

≥1/10 000, <1/1 000en zeer zelden: <1/10 000.

Systeem/orgaanklassen

volgens gegevensbank

MedDRA

Infecties en parasitaire

aandoeningen

Bloed- en

lymfestelselaandoeningen

Immuunsysteemaandoeninge

Zeer vaak

Nasofaryngitis

Frequentie volgens MedDRA

Vaak

Soms

Zelden

Infectie

Trombocytopenie,

leukopenie

Voedings- en

stofwisselingsstoornissen

Psychische stoornissen

Anorexie

Depressie,

vijandigheid/agressie,

angst,

insomnia,

nervositeit/irritatie

Zenuwstelselaandoeningen

Somnolentie,

hoofdpijn

Convulsie, evenwichts-

stoornis, duizeligheid,

lethargie, tremor

Gewichtsafname,

gewichtstoename

Zelfmoordpoging,

zelfmoordgedachten,

psychotische

stoornis,

afwijkendgedrag,

hallucinatie,

boosheid,

verwardheids-

toestand,

paniekaanval,

emotionele labiliteit /

stemmingswisselinge

agitatie

Amnesie,

geheugenstoornis,

afwijkende

coördinatie/ataxie,

paresthesie,

aandachtsstoornis

Pancytopenie,

neutropenie,

agranulocytose

Geneesmiddelgerel

ateerde eosinofilie

en systemische

symptomen

(DRESS),

Overgevoeligheid

(waaronder angio-

oedeem en

anafylaxie)

Hyponatriëmie

Zelfmoord,

persoonlijk-

heidsstoornis,

abnormaal denken,

delirium

Choreo-athetose,

dyskinesie,

hyperkinesie,

loopstoornis,

encefalopathie,

verergering van de

aanvallen, maligne

neuroleptica-

syndroom*

Oogaandoeningen

Evenwichtsorgaan-

en ooraandoeningen

Hartaandoeningen

Ademhalingsstelsel-,

borstkas- en mediastinum-

aandoeningen

Maagdarmstelsel-

aandoeningen

Lever- en galaandoeningen

Huid- en onderhuid-

aandoeningen

Diplopie,wazig zien

Vertigo

Elektrocardiogram

verlengd QT-

interval

Hoest

Abdominale pijn, dia rree,

dyspepsie, braken,

nausea

Rash

Afwijkende

leverfunctietest

Alopecia , eczeem,

pruritus

Pancreatitis

Leverfalen,

hepatitis

Toxische

epidermale

necrolyse,

Stevens-Johnson-

syndroom,

Skeletspierstelsel- en

bindweefsel-

aandoeningen

Nier- en

urinewegaandoeningen

Algemene aandoeningen en

toedieningsplaats-

stoornissen

Letsels, intoxicaties

en verrichtings-

complicaties

Spierzwakte, myalgie

erythema

multiforme

Rabdomyolyse en

bloed

creatinefosfokinase

verhoogd*

Acuut nierletsel

Asthenie/vermoeidheid

Verwonding

* Prevalentie is beduidend hoger bij Japanse patiënten in vergelijking met niet-Japanse patiënten.

Omschrijving bijzondere bijwerkingen

Het risico op anorexia is hoger wanneer levetiracetam gelijktijdig wordt toegediend met topiramaat.

In een aantal gevallen van alopecia werd herstel waargenomen nadat levetiracetam werd gestaakt. In

sommige gevallen van pancytopenie werd beenmergdepressie vastgesteld.

Gevallen van encefalopathie kwamen in het algemeen bij aanvang van de behandeling voor (enkele

dagen tot enkele maanden) en waren omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.

Pediatrische patiënten

In placebogecontroleerde en open-label extensieonderzoeken bij patiënten van 1 maand tot 4 jaar

werden in totaal 190 patiënten behandeld met levetiracetam. Van deze patiënten werden er zestig in

placebogecontroleerde onderzoeken behandeld met levetiracetam. In placebogecontroleerde en open-

label extensieonderzoeken bij patiënten van 4 tot 16 jaar werden in totaal 645 patiënten behandeld met

levetiracetam. 233 van deze patiënten werden in placebogecontroleerde onderzoeken behandeld met

levetiracetam. In beide pediatrische leeftijdsgroepen werden deze gegevens aangevuld met de ervaring

van het gebruik van levetiracetam in de periode na marktintroductie.

Bovendien werden 101 zuigelingen jonger dan 12 maanden blootgesteld tijdens een post authorization

safety studie (PASS). Voor levetiracetam werden geen nieuwe veiligheidsrisico’s geïdentificeerd voor

zuigelingen jonger dan 12 maanden met epilepsie.

Het veiligheidsprofiel van levetiracetam is in het algemeen gelijk voor de verschillende

leeftijdsgroepen en de verschillende goedgekeurde epilepsie-indicaties. Bij pediatrische patiënten

waren in placebogecontroleerde onderzoeken de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het

veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen, met uitzondering van gedrags- en psychiatrische

bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Bij kinderen en adolescenten

in de leeftijd van 4 tot 16 jaar werden overgeven (zeer vaak, 11,2 %), agitatie (vaak, 3,4 %),

stemmingswisselingen (vaak, 2,1 %), emotionele labiliteit (vaak, 1,7 %), agressie (vaak, 8,2 %),

afwijkend gedrag (vaak, 5,6 %) en lethargie (vaak, 3,9 %) frequenter gerapporteerd dan in andere

leeftijdsgroepen of in het algemene veiligheidsprofiel. Bij baby’s en kinderen van 1 maand tot jonger

dan 4 jaar werden irritatie (zeer vaak, 11,7 %) en afwijkende coördinatie (vaak, 3,3%) frequenter

gerapporteerd dan in andere leeftijdsgroepen of in het algemene veiligheidsprofiel.

In een dubbelblind, placebogecontroleerde pediatrische veiligheidsstudie met een "non-inferiority"

opzet werden bij kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar met partieel beginnende aanvallen de

cognitieve en neuropsychologische effecten van levetiracetam bepaald. Geconcludeerd werd dat

levetiracetam in de per protocol behandelde populatie niet verschilde ("non-inferior") van placebo met

betrekking tot de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de Leiter-R Attention en

Memory, Memory Screen Composite score. Bij met levetiracetam behandelde patiënten duidden de

uitkomsten met betrekking tot gedrag en emotioneel functioneren op een verergering van agressief

gedrag, zoals gemeten op een gestandaardiseerde en systematische manier, waarbij gebruik werd

gemaakt van een gevalideerd instrument (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Echter,

proefpersonen die levetiracetam namen tijdens een langetermijn open label vervolgonderzoek ervoeren

in het algemeen geen verslechtering in hun gedrag en emotioneel functioneren; met name de mate van

agressief gedrag was niet erger dan tijdens de uitgangssituatie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Symptomen

Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma

werden waargenomen na een overdosering van Matever.

Behandeling van overdosering

Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het

opwekken van braken. Er is geen specifiek antidotum voor levetiracetam. De behandeling van een

overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie

rendement bedraagt 60 % voor levetiracetam en 74 % voor de primaire metaboliet.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie:anti-epileptica, andere anti-epileptica, ATC code: N03AX14.

Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-

oxo-1-pyrrolidine-acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende

stoffen.

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd.

In vitro

in vivo

experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele

karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie.

In vitro

studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca

concentratie beïnvloedt door een

gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca

kanalen en door een vermindering van de afgifte van

intraneuronaal Ca

. Daarnaast heeft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde

verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in

in vitro

studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van

knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat

het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van

levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de

potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische

muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam

en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme

van het geneesmiddel.

Farmacodynamische effecten

Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van

zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit.

De primaire metaboliet is inactief. De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als

gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft

het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire

generalisatie bij volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen vanaf 1 maand met epilepsie:

De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo-

gecontroleerde onderzoeken waarin 1 000 mg, 2 000 mg of 3 000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over

2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat

het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van

50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken)

respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1 000, 2 000 of 3 000 mg

levetiracetam kregen en 12,6% voor patiënten die placebo kregen.

Pediatrische patiënten

Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een

dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14

weken. In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld

over twee doses per dag.

Bij 44,6 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6 % van de patiënten

die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50 % of meer ten

opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4 % van de patiënten ten

minste 6 maanden, en 7,2 % ten minste 1 jaar vrij van aanvallen.

Bij pediatrische patiënten (1 maand tot 4 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een

dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 116 patiënten en met een behandelingsduur van 5

dagen. In dit onderzoek kregen de patiënten 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg of 50 mg/kg per dag van

de oplossing voor oraal gebruik gebaseerd op het titratieschema behorend bij hun leeftijd. In deze

studie werd bij zuigelingen in de leeftijd van 1 tot 6 maanden een dosis van 20 mg/kg/dag tot 40

mg/kg/dag gebruikt; bij zuigelingen vanaf 6 maanden en kinderen tot 4 jaar werd een dosis van 25

mg/kg/dag tot 50 mg/kg/dag gebruikt. De totale dagelijks dosis werd verdeeld over twee doses per

dag.

De primaire maat voor effectiviteit was de responder rate (percentage patiënten met ≥ 50%

vermindering van de gemiddelde dagelijkse frequentie van de partieel beginnende aanvallen ten

opzichte van de uitgangssituatie) beoordeeld door een centrale geblindeerde lezer en waarbij gebruik

werd gemaakt van een 48-uurs video EEG. De effectiviteitsanalyse was gebaseerd op 109 patiënten bij

wie zowel in de aanloopperiode als tijdens de evaluatieperioden tenminste een 24-uurs video EEG was

gemaakt. 43,6% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 19,6% van de met placebo

behandelde patiënten werden als responders beschouwd. Over de gehele leeftijdsgroep waren de

resultaten consistent. Bij een voortgezette langetermijnbehandeling was 8,6% van de patiënten

tenminste 6 maanden aanvalsvrij en 7,8% was tenminste 1 jaar aanvalsvrij.

35 zuigelingen jonger dan 1 jaar met partieel beginnende aanvallen, van wie slechts 13 kinderen jonger

dan 6 maanden, werden blootgesteld in placebogecontroleerde klinische onderzoeken.

Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire

generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.

De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non-

inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine

met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent

gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben

ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiënten werden willekeurig ingedeeld

in een groep die 400 – 1 200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1 000 – 3 000 mg

levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121

weken.

Bij 73,0 % van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8 % van de met carbamazepine-CR

behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde

absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2 % (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de

proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6 % en 58,5 % van de personen

die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen).

In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal

patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen

patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt.

Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten

van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie.

Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische

aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een

dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiënten

hadden juveniele myoclonische epilepsie.

In dit onderzoek werd 3 000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses.

Bij 58,3 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3 % van de patiënten

die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50 % of meer.

Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6 % van de patiënten gedurende tenminste 6

maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0 % gedurende tenminste 1 jaar vrij van

myoclonische aanvallen.

Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij

volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.

Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde

epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende

syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met

absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam

vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek

werd aan volwassenen en adolescenten 3 000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60

mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses.

Bij 72,2 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2 % van de patiënten

die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij

voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4 % van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden

vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5 % gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch-

clonische aanvallen.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met

weinig

intra-

interindividuele

proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen

wijziging van de klaring. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of

circadiaanse verschillen.Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het

farmacokinetische profiel vergelijkbaar.

Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt

in mg/kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld. Daarom is het niet noodzakelijk de

plasmaspiegel van levetiracetam te controleren.

Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma

concentraties (ratio speeksel/plasma concentraties voor de orale tablet en 4 uur na toediening van de

orale oplossing liggen tussen 1 en 1,7).

Volwassenen en adolescenten

Absorptie

Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale absolute biologische

beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100 %.

De piekplasmaconcentratie(C

max

) wordt 1,3 uur na toediening bereikt. Na een tweemaal daagse

toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt.

Na toediening van een eenmalige dosis van 1 000 mg en een herhaalde dosis van 1 000 mg tweemaal

daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie (C

max

) respectievelijk 31 en 43 µg/ml.

De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel.

Distributie

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de weefselverdeling bij de mens.

Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-

eiwitten (< 10 %).Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg. Deze

waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam.

Biotransformatie

Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute

(24 % van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van

de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P

450

-iso-enzymen. In

een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar.

De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief.

Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering

van de pyrrolidine-ring (1,6 % van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring

(0,9 % van de dosis). Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6 % deel uit van de

dosis.

Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was

in vivo

sprake van een enantiomere

interconversie.

In vitro

is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de

belangrijkste menselijke levercytochroom-P

450

-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en

1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 enUGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase.

Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de

in vitro

glucuronidatie van valproïnezuur.

In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig tot geen effect op CYP1A2,

SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4.

Data uitin

vitro

onderzoek en

in vivointeractiedatabij

orale contraceptiva, digoxine en warfarine geven

aan dat

in vivo

geen significante enzyminductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Matever

met andere middelen of

vice versa

onwaarschijnlijk.

Eliminatie

De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de

toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg

0,96 ml/min/kg.

De belangrijkste excretieroute was

via

de urine en bedroeg gemiddeld 95 % van de dosis (ongeveer

93 % van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie

via

de feces bedroeg slechts 0,3 %

van de dosis.

De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg

respectievelijk 66 % en 24 % van de dosis gedurende de eerste 48 uur.

De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit

duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli

wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire

secretie én glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine-

klaring.

Ouderen

Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40 % hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname

van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2).

Nierfunctiestoornis

De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met

de creatinineklaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met matige of ernstige nierfunctiestoornis

op basis van de creatinineklaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Matever aan te passen (zie

rubriek 4.2).

Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd

tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur.

Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor

levetiracetam 51 %.

Leverfunctiestoornis

Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de

klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring

van levetiracetam met meer dan 50 % verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis

(zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten

Kinderen (4 tot 12 jaar)

Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot12 jaar) met epilepsie bedroeg de

halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30 % hoger dan

bij volwassen epileptici.

Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd

levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1,0 uur na toediening

waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma

concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur.

De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/min/kg.

Zuigelingen en kinderen (1 maand tot 4 jaar)

Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) van een 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik aan

epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma

concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen. Farmacokinetische resultaten

wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de

schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/min/kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/min/kg).

In de farmacokinetische populatie analyse, uitgevoerd bij patiënten in de leeftijd vanaf 1 maand tot 16

jaar, was er een significante correlatie tussen het lichaamsgewicht, de schijnbare klaring (met het

stijgen van het lichaamsgewicht nam de klaring toe) en het schijnbare distributievolume. De leeftijd

had ook een invloed op beide parameters. Dit effect was meer uitgesproken voor de jongere

zuigelingen en nam af bij het stijgen van de leeftijd; rondom de leeftijd van 4 jaar was dit effect

verwaarloosbaar.

In beide farmacokinetische populatie analyses was sprake van een stijging van de schijnbare klaring

van levetiracetam met ongeveer 20 % wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enzym

inducerend anti-epilepticum.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn verkregen

middels conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde

dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en

in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met

mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie

reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen

leverenzymen in het plasma.

Er werden bij ratten bij ouderdieren en F1 generatie geen bijwerkingen waargenomen op de

mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid of het vermogen op voortplanting met doses tot 1800

mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m

of op basis van

blootstelling).

Twee embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 400, 1 200 en

3 600 mg/kg/dag. In slechts één van deze twee studies was bij 3 600 mg/kg/dag sprake van een lichte

afname in het foetale gewicht die samenging met een marginale toename van skeletveranderingen/

kleine anomalieën. Er was geen effect op de embryonale mortaliteit en geen toename in de incidentie

van malformaties. De NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) was bij

drachtigevrouwelijkeratten 3 600 mg/kg/dag (12 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis

van mg/m

) en bij foetussen 1 200 mg/kg/dag.

Vier embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij konijnen met doses van 200, 600,

800, 1 200 en 1 800 mg/kg/dag. De dosis van 1 800 mg/kg/dag veroorzaakte een duidelijke maternale

toxiciteit en een afname van het foetale gewicht die samenging met een toegenomen incidentie van

foetussen met cardiovasculaire anomalieën/skelet veranderingen. De NOAEL bedroeg <200

mg/kg/dag voor de moederdieren en 200 mg/kg/dag voor de foetussen(gelijk aan de maximaal

aanbevolen humane dosis op basis van mg/m

Met levetiracetam werd een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij ratten met doses

van 70, 350 en 1 800 mg/kg/dag. Voor de F0 wijfjes en voor de overleving, groei en ontwikkeling

vande F1 nakomelingen tot aan het spenen bedroeg de NOAEL ≥ 1 800 mg/kg/dag (6 keer de

maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m

Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1 800

mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m

) geen

bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of

geslachtsrijp worden.

Environmental Risk Assessment (ERA)

Het is niet waarschijnlijk dat het gebruik van Matever in overeenstemming met de productinformatie

zal resulteren in een onaanvaardbare invloed op het milieu (zie rubriek 6.6).

6.1

Kern

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Calciumwaterstoffosfaatdihydraat

Microkristallijne cellulose

Crospovidon (type A)

Hydroxypropylcellulose (L)

Tabletomhulling

Matever 250 mg filmomhulde tabletten

Bekledingsmiddel (blauw), bestaande uit:

Omhulling: Opadry 02H20569 (Blauw):

Hypromellose (E464)

Titaniumdioxide (E171)

Talk

Propyleenglycol (E1520)

Indigokarmijn aluminium lak (E132)

Zonnegeel FCF aluminium lak (E110)

Chinoline geel aluminium lak (E104)

Matever 500 mg filmomhulde tabletten

Bekledingsmiddel (geel), bestaande uit:

Hydroxypropylcellulose (E463)

Hypromellose (E464)

Propyleenglycol (E1520)

Chinoline geel aluminium verflak (E104)

Sorbinezuur (E200)

Sorbitan mono-oleaat (E494)

Titaniumdioxide (E171)

Vanilline

Matever 750 mg filmomhulde tabletten

Bekledingsmiddel (oranje) bestaande uit:

Hypromellose (E464)

Indigokarmijn aluminium verflak (E132)

Zonnegeel FCF aluminium verflak (E110)

Rood ijzeroxide (E172)

Macrogol/PEG 4000

Titaniumdioxide (E 171)

Matever 1000 mg filmomhulde tabletten

Bekledingsmiddel (wit), bestaande uit:

Hypromellose (E464)

Lactose monohydraat

Macrogol/PEG 4000

Titaniumdioxide (E171)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Matever 250 mg filmomhulde tabletten

Aluminium/PVC/PE/PVDC-blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 20, 30, 50, 60, 100 of

meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van 100)filmomhulde tabletten bevatten.

Matever 500 mg filmomhulde tabletten

Aluminium/PVC/PE/PVDC-blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120

of meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten bevatten.

Matever 750 mg filmomhulde tabletten

Aluminium/PVC/PE/PVDC-blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120

of meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten bevatten.

Matever 1000 mg filmomhulde tabletten

Aluminium/PVC/PE/PVDC-blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 10, 20, 30, 50, 60, 100 of

meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion str.,

153 51 Pallini

Attiki, Griekenland

Tel.: +30 210 66 04 300

Fax: +30 210 66 66 749

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Matever 250 mg filmomhulde tabletten

EU/1/11/711/001

EU/1/11/711/002

EU/1/11/711/003

EU/1/11/711/004

EU/1/11/711/005

EU/1/11/711/006

Matever 500 mg filmomhulde tabletten

EU/1/11/711/007

EU/1/11/711/008

EU/1/11/711/009

EU/1/11/711/010

EU/1/11/711/011

EU/1/11/711/012

EU/1/11/711/013

EU/1/11/711/014

Matever 750 mg filmomhulde tabletten

EU/1/11/711/015

EU/1/11/711/016

EU/1/11/711/017

EU/1/11/711/018

EU/1/11/711/019

EU/1/11/711/020

EU/1/11/711/021

EU/1/11/711/022

Matever 1000 mg filmomhulde tabletten

EU/1/11/711/023

EU/1/11/711/024

EU/1/11/711/025

EU/1/11/711/026

EU/1/11/711/027

EU/1/11/711/028

EU/1/11/711/029

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 oktober 2011

Datum van laatste verlenging: 29 juni 2016

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese

Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Matever 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml bevat 100 mg levetiracetam. Elke 5 ml injectieflacon bevat 500 mg levetiracetam.

Hulpstof met bekend effect

Elke ml bevat 3,81 mg natrium.

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).

Helder, kleurloos concentraat.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Matever is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met

of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar met nieuw

gediagnosticeerde epilepsie.

Matever is geïndiceerd als adjuvante therapie

•

voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie

bij volwassenen adolescenten en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie.

•

voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en

ouder met juveniele myoclonische epilepsie.

•

voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij

volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie.

Matever concentraat is een alternatief voor patiënten wanneer orale toediening tijdelijk niet

uitvoerbaar is.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

De behandeling met Matever kan worden gestart met intraveneuze of orale toediening.

Omschakeling naar of van orale naar intraveneuze toediening kan zonder titreren direct plaatsvinden.

De totale dagelijkse dosis en toedieningsfrequentie dienen te worden gehandhaafd.

Partieel beginnende epilepsieaanvallen

De aanbevolen dosis in een monotherapie (vanaf 16 jaar) en een adjuvante therapie is dezelfde; zie

hieronder.

Alle indicaties

Volwassenen (≥ 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer

De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de

eerste dag van de behandeling worden begonnen. Een lagere begindosis van 250 mg tweemaal daags

kan echter worden gegeven op basis van de beoordeling door de arts van vermindering van de

aanvallen in vergelijking met mogelijke bijwerkingen. Deze dosis kan worden verhoogd tot 500 mg

tweemaal daags na twee weken.

Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden

verhoogd tot tweemaal daags 1 500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of

verlaagd met tweemaal daags 250 mg of 500 mg.

Adolescenten (12 tot 17 jaar) die minder dan 50 kg wegen, en kinderen vanaf 4 jaar

De arts moet de meest geschikte farmaceutische vorm, leveringsvorm en sterkte voorschrijven op basis

van gewicht, leeftijd en dosis. Zie de rubriek

Pediatrische patiënten

voor dosisaanpassingen op basis

van het gewicht.

Duur van de behandeling

Er is geen ervaring met intraveneuze toediening van levetiracetam over een langere periode dan 4

dagen.

Stopzetting

Het wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met levetiracetam

moet worden stopgezet (bijv. bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van meer dan 50 kg:

iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen en

adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg: verlaging van de dosering dient de stapsgewijze

verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden).

Speciale populaties

Ouderen (65 jaar en ouder)

Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie:

“Nierfunctiestoornis” hieronder).

Nierfunctiestoornis

De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.

Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om

van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de

creatinineklaring(CL

) in ml/min van de patiënt. De CL

in ml/min bij volwassenen en adolescenten

met een gewicht van 50 kg of meer kan worden berekend door bepaling van het serumcreatinine

(mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule:

[140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg)

(ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen)

72 x serumcreatinine (mg/dl)

Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CL

als volgt aangepast:

(ml/min)

(ml/min/1,73m

) = -------------------------------- x 1,73

BSA patiënt (m

)

Dosisaanpassing bij volwassen en adolescente patiënten met een gewicht van meer dan 50 kg en met

een nierfunctiestoornis:

Groep

Creatinineklaring

(ml/min/1,73m

)

≥ 80

50-79

30-49

< 30

Dosis en frequentie

Normaal

500 tot 1 500 mg tweemaal daags

Mild

500 tot 1 000 mg tweemaal daags

Matig

250 tot 750 mg tweemaal daags

Ernstig

250 tot 500 mg tweemaal daags

Patiënten met een nierziekte in

500 tot 1 000 mg eenmaal daags

(2)

het eindstadium die dialyse

ondergaan

(1)

Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg

aanbevolen.

(2)

Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.

Bij kinderen met een nierfunctiestoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op

basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze

aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis.

De CL

in ml/min/1,73m

bij jonge adolescenten en kinderen kan worden berekend door bepaling van

het serumcreatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule (Schwartz formule):

lengte (cm) x ks

) = --------------------------------------

(ml/min/1,73 m

serumcreatinine (mg/dl)

ks=0,55 voor kinderen jonger dan 13 jaar en voor adolescente vrouwen; ks=0,7 voor adolescente

mannen

Dosisaanpassing bij kinderen en adolescente patiënten met een gewicht van minder dan 50 kg en met

een nierfunctiestoornis:

Groep

Creatinine

klaring

(ml/min/1,73m

)

≥ 80

50-79

30-49

< 30

Dosis en frequentie

Kinderen vanaf 4 jaar en adolescenten met een gewicht

van minder dan 50 kg

10 tot 30 mg/kg (0,10 tot 0,30 ml/kg) tweemaal daags

10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) tweemaal daags

5 tot 15 mg/kg (0,05 tot 0,15 ml/kg) tweemaal daags

5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 mg/ml) tweemaal daags

10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) eenmaal daags

(1) (2)

Normaal

Mild

Matig

Ernstig

Patiënten met een

nierziekte in het

eindstadium die

dialyse ondergaan

(1)

Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,15

ml/kg) aanbevolen.

(2)

Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen.

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij

patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinineklaring de mate van nierinsufficiëntie

onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinineklaring < 60 ml/min/1,73 m

de dagelijkse

onderhoudsdosering met 50 % te verminderen.

Pediatrische patiënten

De arts dient, in overeenstemming met leeftijd, gewicht en dosis, de meest geschikte farmaceutische

toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven.

Monotherapie

Bij kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar is de veiligheid en werkzaamheid van Matever als

monotherapie niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Adolescenten (16 en 17 jaar oud) met een gewicht van 50 kg of meer en met partieel beginnende

aanvallen met of zonder secundaire generalisatie met recent vastgestelde epilepsie.

Raadpleeg de bovenstaande subrubriek over

Volwassenen (18 jaar en ouder) en adolescenten (12 tot

17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer.

Add-on therapie bij kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van

minder dan 50 kg

De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/kg.

Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot

tweemaal daags 30 mg/kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze

verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/kg niet te overschrijden. Voor alle indicaties

moet de laagste effectieve dosis worden gebruikt.

Bij alle indicaties is de dosis voor kinderen van 50 kg of meer dezelfde als voor volwassenen.

Raadpleeg voor alle indicaties de bovenstaande subrubriek over

Volwassenen (18 jaar en ouder) en

adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer.

Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten:

Gewicht

Aanvangsdosering:

Maximale dosering:

10 mg/kg tweemaal daags

30 mg/kg tweemaal daags

(1)

15 kg

150 mg tweemaal daags

450 mg tweemaal daags

20 kg

(1)

200 mg tweemaal daags

600 mg tweemaal daags

25 kg

250 mg tweemaal daags

750 mg tweemaal daags

Vanaf 50 kg

(2)

500 mg tweemaal daags

1 500 mg tweemaal daags

(1)

Kinderen met een gewicht van 20 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen

met levetiracetam 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik.

(2)

De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij

volwassenen.

Add-on therapie bij kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar

Bij kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar is de veiligheid en werkzaamheid van Matever

concentraat voor oplossing voor infusie niet vastgesteld.

Op dit moment beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar

aanbevelingen voor een dosering kunnen niet worden gedaan.

Wijze van toediening

Matever concentraat is alleen bestemd voor intraveneus gebruik en de aanbevolen dosis dient te

worden verdund in tenminste 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en dient intraveneus te

worden toegediend als een 15 minuten intraveneus infuus (zie rubriek 6.6).

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of andere pyrrolidonderivaten of voor één van de in rubriek

6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Nierfunctiestoornis

Bij toediening van levetiracetam aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de

dosis noodzakelijk zijn. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de

nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2).

Acuut nierletsel

Het gebruik van levetiracetam is zeer zelden met acuut nierletsel geassocieerd. Het tijdstip van

aanvang varieert van enkele dagen tot meerdere maanden.

Aantal bloedcellen

Zeldzame gevallen van een verminderd aantal bloedcellen (neutropenie, agranulocytose, leukopenie,

trombocytopenie en pancytopenie) zijn beschreven in verband met de toediening van levetiracetam, in

het algemeen bij aanvang van de behandeling. Een volledige telling van het aantal bloedcellen wordt

aangeraden bij patiënten met een aanzienlijke zwakte, pyrexie, recidieve infecties of

stollingsstoornissen (rubriek 4.8).

Zelfmoord

Zelfmoord, zelfmoordpoging, zelfmoordgedachtenen zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten

die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van

gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen

risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet

bekend.

Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of

zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen.

Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen

wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag voordoen.

Abnormale en agressieve gedragingen

Levetiracetam kan leiden tot psychotische symptomen en gedragsmatige afwijkingen, zoals

prikkelbaarheid en agressiviteit. Patiënten die worden behandeld met levetiracetam moeten worden

gecontroleerd op het ontwikkelen van psychiatrische symptomen die duiden op belangrijke

veranderingen in stemming en/of persoonlijkheid. Als dergelijke gedragingen worden waargenomen,

dient aanpassen van de behandeling of geleidelijke stopzetting overwogen te worden. Indien stoppen

met de behandeling wordt overwogen, raadpleeg rubriek 4.2.

Verergering van aanvallen

Zoals met andere soorten anti-epileptica, kan levetiracetam in zeldzame gevallen de frequentie en ernst

van aanvallen doen verergeren. Dit paradoxale effect werd meestal gemeld binnen de eerste maand na

het begin van het gebruik van levetiracetam of verhoging van de dosis. Het was omkeerbaar na

stopzetting van het geneesmiddel of verlaging van de dosis. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om

onmiddellijk hun arts te raadplegen in het geval van een verergering van epilepsie.

Verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram

Zeldzame gevallen van verlenging van het QT-interval op het ecg zijn waargenomen tijdens de

postmarketingsurveillance. Levetiracetam moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met

een verlenging van het QTc-interval, bij patiënten gelijktijdig behandeld met geneesmiddelen die

invloed hebben op het QTc-interval of bij patiënten met reeds bestaande hartziekte of verstoringen van

de elektrolytenbalans.

Pediatrische patiënten

Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen

blijven langetermijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en de

vruchtbaarheid echter onbekend.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat 57.21 mg natrium per maximale eenmalige dosis, overeenkomend met 2.86 %

van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene..