Mekinist 0,5 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mekinist 0,5 mg filmomhulde tabletten
Mekinist 2 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Mekinist 0,5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat trametinib-dimethylsulfoxide overeenkomend met 0,5 mg trametinib.
Mekinist 2 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat trametinib-dimethylsulfoxide overeenkomend met 2 mg trametinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Mekinist 0,5 mg filmomhulde tabletten
Gele, niet zuiver ovale, biconvexe, filmomhulde tabletten, van ongeveer 5,0 x 9,0 mm, met het
bedrijfslogo gemarkeerd aan één kant en ‘TT’ aan de andere kant.
Mekinist 2 mg filmomhulde tabletten
Roze, ronde, biconvexe, filmomhulde tabletten, van ongeveer 7,6 mm, met het bedrijfslogo
gemarkeerd aan één kant en ‘LL’ aan de andere kant.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Melanoom
Trametinib is als monotherapie of in combinatie met dabrafenib geïndiceerd voor de behandeling van
volwassen patiënten met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie
(zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Trametinibmonotherapie heeft geen klinische activiteit laten zien bij patiënten bij wie progressie was
opgetreden tijdens een eerdere BRAF-remmende behandeling (zie rubriek 5.1).
Adjuvante behandeling van melanoom
Trametinib in combinatie met dabrafenib is geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van volwassen
patiënten met melanoom in stadium III met een BRAF V600-mutatie, na complete resectie.
Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
Trametinib in combinatie met dabrafenib is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten
met gevorderde niet-kleincellige longkanker met een BRAF V600-mutatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met trametinib mag alleen geïnitieerd worden door en moet plaatsvinden onder
toezicht van een arts die ervaren is in het gebruik van oncologische geneesmiddelen.
2
Voordat trametinib wordt gebruikt, moet door middel van een gevalideerde test bevestigd zijn dat de
patiënten positief zijn voor de BRAF V600-mutatie.
Dosering
De aanbevolen dosering van trametinib, ofwel gebruikt als monotherapie ofwel in combinatie met
dabrafenib, is 2 mg eenmaal daags. De aanbevolen dosering van dabrafenib bij gebruik in combinatie
met trametinib is 150 mg tweemaal daags.
Duur van de behandeling
Het wordt aanbevolen dat de patiënt de behandeling met trametinib voortzet tot de patiënt er niet
langer baat bij heeft of tot het optreden van onacceptabele toxiciteit (zie Tabel 2). In de adjuvante
melanoomsetting dienen patiënten te worden behandeld gedurende een periode van 12 maanden, tenzij
sprake is van ziekterecidief of onaanvaardbare toxiciteit.
Gemiste doses
Als er een dosis trametinib wordt gemist, moet deze alleen worden ingenomen als er meer dan 12 uur
rest tot de volgende geplande dosis.
Als een dosis dabrafenib wordt gemist, indien trametinib wordt gegeven in combinatie met dabrafenib,
moet de dosis dabrafenib alleen worden ingenomen als het langer dan 6 uur duurt tot de eerstvolgende
geplande dosis.
Dosisaanpassing
Voor het behandelen van bijwerkingen kan het nodig zijn de dosis te verlagen, de behandeling te
onderbreken of de behandeling te staken (zie Tabellen 1 en 2).
Dosisaanpassingen worden niet aanbevolen bij bijwerkingen van plaveiselcelcarcinoom van de huid
(cuSCC) of nieuw primair melanoom (raadpleeg de SPC van dabrafenib voor meer details).
Tabel 1
Aanbevolen verlagingen van het dosisniveau
Trametinib dosis
Gebruikt als monotherapie of in
combinatie met dabrafenib
2 mg eenmaal daags
1,5 mg eenmaal daags
1 mg eenmaal daags
Dabrafenib dosis*
Alleen als gebruikt in combinatie met
trametinib
150 mg tweemaal daags
100 mg tweemaal daags
75 mg tweemaal daags
Dosisniveau
Startdosis
1
e
dosisverlaging
2
e
dosisverlaging
3
e
dosisverlaging
1 mg eenmaal daags
50 mg tweemaal daags
(alleen combinatie)
Dosisaanpassing van trametinib naar minder dan 1 mg eenmaal daags wordt niet aanbevolen, zowel
bij gebruik als monotherapie als bij gebruik in combinatie met dabrafenib. Dosisaanpassing van
dabrafenib naar minder dan 50 mg tweemaal daags wordt niet aanbevolen bij gebruik in combinatie
met trametinib.
*Raadpleeg de SPC van dabrafenib, Dosering en wijze van toediening, voor de doseringsinstructies voor de
behandeling met dabrafenibmonotherapie
3
Tabel 2
Aanpassing van het toedieningsschema op basis van de ernstgraad van eventuele
bijwerkingen (met uitzondering van pyrexie)
Aanbevolen aanpassingen van het toedieningsschema van
trametinib
Gebruikt als monotherapie of in combinatie met dabrafenib
Zet behandeling voort en controleer zoals klinisch geïndiceerd.
Onderbreek de behandeling tot verbetering van de toxiciteit naar
Graad 0 tot 1 en verlaag met één dosisniveau wanneer u de behandeling
hervat.
Staak de behandeling definitief of onderbreek de behandeling tot
verbetering naar Graad 0 tot 1 en verlaag met één dosisniveau wanneer u
de behandeling hervat.
Graad (CTC-AE)*
Graad 1 of Graad 2
(draaglijk)
Graad 2 (ondraaglijk) of
Graad 3
Graad 4
* De hevigheid van klinische bijwerkingen zoals gegradeerd door de ‘Common Terminology Criteria for
Adverse Events’ v4.0 (CTC-AE).
Als de bijwerkingen van een patiënt effectief onder controle zijn, kan het weer verhogen van de dosis
worden overwogen, met dezelfde dosisstappen als bij het verlagen van de dosis. De dosis trametinib
mag niet hoger zijn dan 2 mg per dag.
Pyrexie
Als de temperatuur van een patiënt ≥38
o
C is, moet de behandeling worden onderbroken (trametinib bij
gebruik als monotherapie en zowel trametinib als dabrafenib bij gebruik in combinatie). In geval van
opnieuw optredende koorts kan de behandeling ook worden onderbroken bij het eerste symptoom van
pyrexie. Behandeling met antipyretica zoals ibuprofen of acetaminofen/paracetamol moet worden
gestart. Het gebruik van orale corticosteroïden moet worden overwogen in die gevallen waarin
antipyretica onvoldoende werkzaam zijn. Patiënten moeten worden beoordeeld op tekenen en
symptomen van infectie en zo nodig worden behandeld volgens de lokaal geldende medische praktijk
(zie rubriek 4.4). Trametinib, of zowel trametinib als dabrafenib bij gebruik in combinatie, moet(en)
opnieuw worden gestart als de patiënt gedurende ten minste 24 uur symptoomvrij is, ofwel (1) op
hetzelfde dosisniveau, ofwel (2) op één dosisniveau lager, als koorts opnieuw optreedt en/of gepaard
ging met andere ernstige symptomen, waaronder uitdroging, hypotensie of nierfalen.
Als behandelinggerelateerde toxiciteit optreedt bij gebruik van trametinib in combinatie met
dabrafenib, dan moeten beide behandelingen gelijktijdig worden gereduceerd, onderbroken of
stopgezet. Uitzonderingen waarbij dosisaanpassingen alleen noodzakelijk zijn voor een van de twee
behandelingen staan hieronder beschreven voor uveïtis, RAS-mutatiepositieve niet-cutane
maligniteiten (primair gerelateerd aan dabrafenib), linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) verlaging,
retinale vene-occlusie (RVO), loslating van retina pigmentepitheel (RPED) en interstitiële
longziekte/pneumonitis (primair gerelateerd aan trametinib).
Uitzonderingen voor dosisaanpassing (waarbij de dosis van slechts een van de twee behandelingen
wordt gereduceerd) bij specifieke bijwerkingen
Uveïtis
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig bij uveïtis mits effectieve lokale behandelingen de
oogontsteking onder controle houden. Als de uveïtis niet reageert op lokale oogbehandeling, stop dan
met dabrafenib totdat de oogontsteking is verdwenen en herstart de behandeling met dabrafenib dan
met één dosisverlaging. Er is geen dosisaanpassing voor trametinib nodig als het wordt ingenomen in
combinatie met dabrafenib (zie rubriek 4.4).
RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten
De baten en risico’s moeten worden afgewogen voordat de behandeling met dabrafenib wordt
voortgezet bij patiënten met een RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteit. Er is geen
dosisaanpassing voor trametinib nodig als het wordt ingenomen in combinatie met dabrafenib.
4
Verlaging van de ejectiefractie van het linkerventrikel (LVEF)/linkerventrikeldisfunctie
Trametinib moet worden onderbroken bij patiënten die een asymptomatische, absolute afname van
meer dan 10% van de LVEF hebben ten opzichte van baseline en bij wie de ejectiefractie beneden de
in de instelling gehanteerde ondergrens van normaal (LLN) komt (zie rubriek 4.4). Er is geen
dosisaanpassing voor dabrafenib nodig als het wordt ingenomen in combinatie met trametinib. Als de
LVEF herstelt, kan de behandeling met trametinib opnieuw worden gestart, maar de dosis moet
verlaagd worden met één dosisniveau en de patiënt moet onder nauwlettend toezicht komen te staan
(zie rubriek 4.4).
Trametinib moet permanent worden gestaakt bij patiënten met een linkerventrikeldisfunctie van
Graad 3 of 4 of een klinisch significant verlaging van de LVEF die niet verbetert binnen 4 weken (zie
rubriek 4.4).
Retinale vene-occlusie (RVO) en loslating van retina pigmentepitheel (RPED)
Als patiënten op welk moment dan ook tijdens de behandeling met trametinib nieuwe visuele
stoornissen melden, zoals verminderd centraal gezichtsveld, wazig zien of verlies van
gezichtsvermogen, wordt een onmiddellijke oogheelkundige beoordeling aanbevolen. Bij patiënten bij
wie de diagnose RVO is gesteld, bij zowel gebruik als monotherapie als in combinatie met dabrafenib,
moet de behandeling met trametinib permanent gestaakt worden. Er is geen dosisaanpassing voor
dabrafenib nodig als het wordt ingenomen in combinatie met trametinib. Als de diagnose RPED wordt
gesteld, volg dan de aanpassingen van het toedieningsschema in Tabel 3 hieronder voor trametinib (zie
rubriek 4.4).
Tabel 3 Aanbevolen aanpassingen van het trametinib-toedieningsschema voor RPED
RPED Graad 1
Ga door met de behandeling, met een
maandelijkse beoordeling van het netvlies tot
herstel. Als RPED verslechtert, volg dan de
instructies hieronder en laat trametinib gedurende
maximaal 3 weken achterwege
Laat trametinib gedurende maximaal 3 weken
achterwege
Hervat trametinib in een lagere dosis
(verminderd met 0,5 mg) of staak trametinib bij
patiënten die trametinib 1 mg per dag gebruiken
Staak de trametinib-behandeling permanent
RPED Graad 2-3
RPED Graad 2-3 die binnen 3 weken verbetert
tot Graad 0-1
RPED Graad 2-3 die binnen 3 weken niet
verbetert tot Graad 1
Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis
Trametinib moet achterwege worden gelaten bij patiënten met vermoede ILD of pneumonitis, inclusief
patiënten met nieuwe of progressieve pulmonaire symptomen en bevindingen, waaronder hoesten,
dyspneu, hypoxie, pleurale effusie of infiltraten, in afwachting van klinische onderzoeken. Trametinib
moet permanent worden gestaakt bij patiënten met de diagnose behandelingsgerelateerde ILD of
pneumonitis. Er is geen dosisaanpassing voor dabrafenib nodig als het wordt ingenomen in combinatie
met trametinib bij gevallen van ILD of pneumonitis.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig (zie
rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens bekend over gebruik van trametinib bij patiënten met een ernstig
verminderde nierfunctie; om die reden kan de mogelijke noodzaak tot aanpassing van de
begindosering niet worden vastgesteld. Trametinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij
patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie wanneer het wordt toegediend als monotherapie of
in combinatie met dabrafenib.
5
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Beschikbare
gegevens van een klinisch farmacologisch onderzoek wijzen op een beperkte impact van matig tot
ernstig verminderde leverfunctie op de blootstelling aan trametinib (zie rubriek 5.2). Trametinib dient
met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een matig of ernstig verminderde
leverfunctie wanneer het wordt toegediend als monotherapie of in combinatie met dabrafenib.
Niet-Kaukasische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van trametinib bij niet-Kaukasische patiënten zijn niet vastgesteld. Er
zijn geen gegevens beschikbaar.
Ouderen
Er is geen aanpassing van de begindosering nodig bij patiënten > 65 jaar. Bij patiënten > 65 jaar zijn
mogelijk vaker dosisaanpassingen (zieTabellen 1 en 2 hierboven) nodig (zie rubriek 4.8).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van trametinib bij kinderen en adolescenten (tot 18 jaar) zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Onderzoeken bij jonge dieren hebben bijwerkingen
van trametinib aangetoond die niet bij volwassen dieren waren waargenomen (zie rubriek 5.3).
Wijze van toediening
Trametinib moet oraal worden ingenomen met een vol glas water. De tabletten mogen niet worden
gekauwd of fijngemaakt en ze moeten zonder voedsel worden ingenomen, ten minste 1 uur voor of
2 uur na een maaltijd.
Het wordt aanbevolen dat de trametinib-dosis iedere dag op ongeveer dezelfde tijd wordt ingenomen.
Als trametinib en dabrafenib in combinatie worden ingenomen, moet de dagelijkse dosis trametinib
elke dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen, met ofwel de ochtenddosis ofwel de avonddosis van
dabrafenib.
Als een patiënt braakt na trametinib te hebben ingenomen, moet de patiënt de dosis niet opnieuw
innemen, maar gewoon verdergaan met de volgende geplande dosis.
Raadpleeg de SPC van dabrafenib voor informatie over de toedieningswijze als het wordt gegeven in
combinatie met trametinib.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Als trametinib in combinatie met dabrafenib wordt gegeven, moet de SPC van dabrafenib worden
geraadpleegd vóór de start van de behandeling. Raadpleeg de SPC van dabrafenib voor aanvullende
informatie over bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik geassocieerd met de
behandeling met dabrafenib.
BRAF V600-test
De werkzaamheid en veiligheid van trametinib zijn niet vastgesteld bij patiënten bij wie het melanoom
negatief testte voor de BRAF V600-mutatie.
6
Trametinibmonotherapie vergeleken met BRAF-remmers
De monotherapie met trametinib is niet vergeleken met een BRAF-remmer in een klinisch onderzoek
bij patiënten met BRAF V600-mutatiepositief inoperabel of gemetastaseerd melanoom. Op basis van
vergelijkingen tussen verschillende onderzoeken lijken de gegevens met betrekking tot algehele
overleving en progressievrije overleving een vergelijkbare werkzaamheid aan te tonen voor trametinib
en BRAF-remmers; de algehele responspercentages waren echter lager bij patiënten die werden
behandeld met trametinib dan bij patiënten die met BRAF-remmers werden behandeld.
Trametinib in combinatie met dabrafenib bij patiënten met melanoom die progressie vertonen op een
BRAF-remmer
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten die behandeld werden met de combinatie van trametinib en
dabrafenib na progressie op een voorafgaande BRAF-remmer. Deze gegevens laten zien dat de
werkzaamheid van de combinatie lager zal zijn bij deze patiënten (zie rubriek 5.1). Daarom moeten
vóór het starten van deze combinatiebehandeling andere behandelingsopties worden overwogen in
deze met voorafgaande BRAF-remmer behandelde populatie. De volgorde van behandelingen na
progressie op een BRAF-remmer is niet vastgesteld.
Nieuwe maligniteiten
Nieuwe maligniteiten, cutane en niet-cutane, kunnen voorkomen wanneer trametinib wordt gebruikt in
combinatie met dabrafenib.
Cutane maligniteiten
Plaveiselcelcarcinoom van de huid (cuSCC)
Gevallen van cuSCC (inclusief keratoacanthomen) zijn gemeld bij patiënten behandeld met trametinib
in combinatie met dabrafenib. Gevallen van cuSCC kunnen worden behandeld door excisie en de
behandeling hoeft verder niet te worden aangepast. Raadpleeg de SPC van dabrafenib (rubriek 4.4).
Nieuw primair melanoom
Nieuw primair melanoom is gemeld bij patiënten die behandeld werden met trametinib in combinatie
met dabrafenib. Gevallen van nieuw primair melanoom kunnen worden behandeld door excisie en de
behandeling hoeft verder niet te worden aangepast. Raadpleeg de SPC van dabrafenib (rubriek 4.4).
Niet-cutane maligniteiten
Op basis van het werkingsmechanisme kan dabrafenib het risico op niet-cutane maligniteiten verhogen
als RAS-mutaties aanwezig zijn. Als trametinib wordt gebruikt in combinatie met dabrafenib,
raadpleeg dan de SPC van dabrafenib (rubriek 4.4). Er is geen dosisaanpassing van trametinib nodig
voor RAS-mutatiepositieve maligniteiten als het wordt ingenomen in combinatie met dabrafenib.
Hemorragie
Hemorragische voorvallen, inclusief grote bloedingen en fatale bloedingen, zijn voorgekomen bij
patiënten die werden behandeld met trametinib als monotherapie en in combinatie met dabrafenib (zie
rubriek 4.8). Het potentieel voor deze gebeurtenissen bij patiënten met een laag aantal bloedplaatjes
(<75.000) is niet vastgesteld omdat dergelijke patiënten werden uitgesloten van klinische
onderzoeken. Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik van anti-aggregantia
of anticoagulantia. Bij het optreden van bloedingen moeten patiënten worden behandeld zoals klinisch
geïndiceerd.
7
Verlaging van de LVEF/linkerventrikeldisfunctie
Van trametinib is gemeld dat het de LVEF kan verlagen, bij gebruik als monotherapie of in combinatie
met dabrafenib (zie rubriek 4.8). Tijdens klinische onderzoeken was de mediane tijd tot het eerste
optreden van linkerventrikeldisfunctie, hartfalen en verlaging van de LVEF tussen de 2 en 5 maanden.
Trametinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verminderde
linkerventrikelfunctie. Patiënten met een linkerventrikeldisfunctie, hartfalen klasse II, III of IV
volgens de New York Heart Association, acuut coronair syndroom in de afgelopen 6 maanden,
klinisch significante oncontroleerbare aritmieën en oncontroleerbare hypertensie werden uitgesloten
van klinische onderzoeken; de veiligheid van gebruik in deze populatie is daarom onbekend. De LVEF
moet bij alle patiënten beoordeeld worden vóór de start van de behandeling met trametinib, een maand
na de start van de behandeling, en vervolgens met tussenpozen van ongeveer 3 maanden tijdens de
behandeling (zie rubriek 4.2 over dosisaanpassingen).
Bij patiënten behandeld met trametinib in combinatie met dabrafenib, zijn er af en toe meldingen van
acute, ernstige linkerventrikeldisfunctie als gevolg van myocarditis geweest. Volledig herstel werd
waargenomen na het stoppen van de behandeling. Artsen moeten alert zijn op de mogelijkheid van
myocarditis bij patiënten, die nieuwe of verergerende cardiale tekenen of symptomen ontwikkelen.
Pyrexie
Koorts is gemeld in klinische onderzoeken met trametinib als monotherapie en in combinatie met
dabrafenib (zie rubriek 4.8). De incidentie en de ernst van pyrexie zijn verhoogd bij de
combinatietherapie (zie dabrafenib SPC rubriek 4.4). Bij patiënten die worden behandeld met
trametinib in combinatie met dabrafenib kan pyrexie gepaard gaan met ernstige rigor, dehydratie en
hypotensie, die in sommige gevallen kunnen leiden tot acute nierinsufficiëntie.
De behandeling (trametinib bij gebruik als monotherapie en zowel trametinib als dabrafenib bij
gebruik in combinatie) moet worden onderbroken als de temperatuur van de patiënt ≥38 °C is (zie
rubriek 5.1) In geval van opnieuw optredende koorts kan de behandeling ook worden onderbroken bij
het eerste symptoom van pyrexie. Behandeling met antipyretica zoals ibuprofen of
acetaminofen/paracetamol moet worden gestart. Het gebruik van orale corticosteroïden moet worden
overwogen in die gevallen waarin antipyretica onvoldoende werkzaam zijn. Patiënten moeten worden
beoordeeld op tekenen en symptomen van infectie. De behandeling kan worden hervat zodra de koorts
is verdwenen. Als koorts gepaard gaat met andere hevige tekenen of symptomen, moet de behandeling
worden hervat met een verlaagde dosis zodra de koorts is verdwenen en zoals klinisch relevant (zie
rubriek 4.2)
Hypertensie
Verhogingen van de bloeddruk zijn gemeld in verband met trametinib als monotherapie en in
combinatie met dabrafenib, bij patiënten met of zonder bestaande hypertensie ( zie rubriek 4.8). De
bloeddruk moet gemeten worden op baseline en gecontroleerd worden tijdens de behandeling met
trametinib, waarbij hypertensie waar nodig met standaardbehandeling onder controle wordt gebracht.
Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis
In een Fase III-onderzoek ontwikkelde 2,4% (5/211) van de patiënten die werden behandeld met
trametinibmonotherapie ILD of pneumonitis; alle vijf patiënten moesten in het ziekenhuis worden
opgenomen. De mediane tijd tot eerste manifestatie van ILD of pneumonitis was 160 dagen
(spreiding: 60 tot 172 dagen). In onderzoeken MEK115306 en MEK116513 ontwikkelden
respectievelijk <1% (2/209) en 1% (4/350) van de patiënten behandeld met trametinib in combinatie
met dabrafenib pneumonitis of ILD (zie rubriek 4.8).
8
Gebruik van trametinib moet worden onthouden bij patiënten met vermoede ILD of pneumonitis,
inclusief patiënten met nieuwe of progressieve pulmonaire symptomen en bevindingen, waaronder
hoesten, dyspneu, hypoxie, pleurale effusie of infiltraten, in afwachting van klinische onderzoeken.
Trametinib moet permanent worden gestaakt bij patiënten met de diagnose behandelingsgerelateerde
ILD of pneumonitis (zie rubriek 4.2). Als trametinib wordt gebruikt in combinatie met dabrafenib dan
kan de behandeling met dabrafenib met dezelfde dosis worden voortgezet.
Afgenomen gezichtsvermogen
Aandoeningen die verband houden met een visuele stoornis, waaronder RPED en RVO, kunnen
voorkomen bij trametinib als monotherapie en in combinatie met dabrafenib. Symptomen zoals wazig
zien, verminderde gezichtsscherpte en andere visuele fenomenen zijn gemeld tijdens de klinische
onderzoeken met trametinib (zie rubriek 4.8). In klinische onderzoeken zijn uveïtis en iridocyclitis
gemeld bij patiënten die werden behandeld met trametinib in combinatie met dabrafenib.
Trametinib wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van RVO. De veiligheid van
trametinib bij proefpersonen met predisponerende factoren voor RVO, waaronder niet onder controle
gebracht glaucoom of oculaire hypertensie, niet onder controle gebrachte hypertensie, niet onder
controle gebrachte diabetes mellitus of een voorgeschiedenis van hyperviscositeits- of
hypercoagulabiliteitssyndroom, is niet vastgesteld.
Als patiënten op welk moment dan ook tijdens de behandeling met trametinib nieuwe visuele
stoornissen melden, zoals verminderd centraal gezichtsveld, wazig zien of verlies van
gezichtsvermogen, wordt een onmiddellijke oogheelkundige beoordeling aanbevolen. Als de diagnose
RPED wordt gesteld, moeten de aanpassingen van het toedieningsschema in tabel 3 gevolgd worden
(zie rubriek 4.2); als uveïtis is gediagnosticeerd, raadpleeg dan rubriek 4.4 van de SPC van dabrafenib.
Bij patiënten bij wie de diagnose RVO wordt gesteld, moet de behandeling met trametinib permanent
gestaakt worden. Na de diagnose van RVO of RPED is er geen dosisaanpassing van dabrafenib nodig
als het wordt gebruikt in combinatie met trametinib. Na de diagnose van uveïtis is er geen
dosisaanpassing van trametinib nodig als het wordt gebruikt in combinatie met dabrafenib.
Rash
Rash werd gezien bij ongeveer 60% van de patiënten in onderzoeken met trametinibmonotherapie en
bij ongeveer 24% van de patiënten wanneer trametinib wordt gebruikt in combinatie met dabrafenib
(zie rubriek 4.8). De meerderheid van de gevallen was van graad 1 of 2 en vereiste geen
dosisonderbrekingen of dosisverlagingen.
Rabdomyolyse
Rabdomyolyse is gemeld bij patiënten die werden behandeld met trametinibmonotherapie of in
combinatie met dabrafenib (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen konden de patiënten de behandeling
met trametinib voortzetten. In ernstigere gevallen was ziekenhuisopname, onderbreking of permanent
stopzetten van trametinib of de combinatie van trametinib en dabrafenib noodzakelijk. Tekenen en
symptomen van rabdomyolyse vereisen een geschikte klinische beoordeling en behandeling zoals
geïndiceerd.
Nierfalen
Nierfalen is in klinisch onderzoek waargenomen bij patiënten die werden behandeld met trametinib in
combinatie met dabrafenib. Raadpleeg de SPC van dabrafenib (rubriek 4.4).
Pancreatitis
Pancreatitis is in klinisch onderzoek waargenomen bij patiënten die werden behandeld met trametinib
in combinatie met dabrafenib. Raadpleeg de SPC van dabrafenib (rubriek 4.4).
9
Leverbijwerkingen
In klinisch onderzoek met trametinib als monotherapie en in combinatie met dabrafenib (zie
rubriek 4.8) zijn leverbijwerkingen gerapporteerd. Het wordt aanbevolen dat de leverfunctie van
patiënten die trametinib als monotherapie of in combinatie met dabrafenib krijgen om de vier weken
wordt gecontroleerd gedurende 6 maanden na het begin van de behandeling met trametinib (zie
rubriek 4.8). Het monitoren van de lever kan daarna worden voortgezet indien klinisch geïndiceerd.
Verminderde leverfunctie
Omdat metabolisering in de lever en uitscheiding via de gal de primaire eliminatieroutes van
trametinib zijn, dient trametinib met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met een
matig tot ernstig verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Diepe veneuze trombose (DVT)/ longembolie (PE)
Longembolie of diepe veneuze trombose kunnen optreden als trametinib wordt gebruikt als
monotherapie of in combinatie met dabrafenib. Als patiënten klachten van longembolie of diepe
veneuze trombose ontwikkelen, zoals kortademigheid, pijn op de borst, zwelling van armen of benen,
dan moeten zij meteen medische hulp zoeken. Bij levensbedreigende longembolie moet de
behandeling met trametinib en dabrafenib permanent worden stopgezet.
Ernstige huidreacties
Gevallen van ernstige huidreacties (SCAR’s:
severe cutaneous adverse reactions),
waaronder het
Stevens-Johnson-syndroom en geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS:
drug rash with eosinophilia and systemic symptoms),
die levensbedreigend of fataal kunnen
zijn, zijn gemeld tijdens de behandeling met combinatietherapie van dabrafenib en trametinib.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over deze tekenen en symptomen voordat de behandeling
wordt gestart en moeten nauwlettend worden gemonitord op huidreacties. Wanneer tekenen en
symptomen zich voordoen die wijzen op SCAR’s, zal behandeling met dabrafenib en trametinib
moeten worden gestaakt.
Maagdarmstelselaandoeningen
Colitis en gastro-intestinale perforatie, inclusief fatale uitkomst, zijn gerapporteerd bij patiënten die
trametinib als monotherapie gebruikten en in combinatie met dabrafenib (zie rubriek 4.8). Behandeling
met trametinibmonotherapie of in combinatie met dabrafenib dient met voorzichtigheid te worden
toegepast bij patiënten met risicofactoren voor gastro-intestinale perforatie, zoals een
voorgeschiedenis van diverticulitis, metastasen naar het maag-darmkanaal en gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen met een erkend risico op gastro-intestinale perforatie.
Sarcoïdose
Gevallen van sarcoïdose voornamelijk met betrekking tot de huid, longen, ogen en lymfeklieren, zijn
gemeld bij patiënten die werden behandeld met trametinib in combinatie met dabrafenib. In de meeste
gevallen werd de behandeling met trametinib en dabrafenib voortgezet. Als sarcoïdose is vastgesteld,
moet een relevante behandeling worden overwogen. Het is belangrijk dat sarcoïdose niet verkeerd
wordt geïnterpreteerd als ziekteprogressie.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen
dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
10
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van andere geneesmiddelen op trametinib
Omdat trametinib voornamelijk wordt gemetaboliseerd via door hydrolytische enzymen gemedieerde
deacetylering (bijv. carboxylesterasen), is het niet waarschijnlijk dat de farmacokinetiek door andere
middelen via metabole interacties wordt beïnvloed (zie rubriek 5.2). Interacties met andere
geneesmiddelen via deze hydrolytische enzymen kunnen niet worden uitgesloten en kunnen de
blootstelling aan trametinib beïnvloeden.
Trametinib is een
in-vitro
substraat van de effluxtransporter Pgp. Omdat het niet kan worden
uitgesloten dat sterke remming van hepatisch Pgp tot verhoogde concentraties van trametinib kan
leiden, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van trametinib met geneesmiddelen die
sterke remmers van Pgp zijn (zoals verapamil, ciclosporine, ritonavir, kinidine, itraconazol).
Effect van trametinib op andere geneesmiddelen
Gebaseerd op
in-vitro-
en
in-vivogegevens
is het niet waarschijnlijk dat trametinib de farmacokinetiek
van andere geneesmiddelen aanmerkelijk beïnvloedt via interactie met CYP-enzymen of transporters
(zie rubriek 5.2). Trametinib kan leiden tot een tijdelijke remming van BCRP-substraten (bijv.
pitavastatine) in het darmstelsel, wat kan worden geminimaliseerd met een gespreide toediening (2 uur
na elkaar) van deze middelen en trametinib.
Op basis van klinische gegevens wordt geen verlies van werkzaamheid van hormonale anticonceptiva
verwacht bij gelijktijdige toediening met trametinib als monotherapie (zie rubriek 5.2).
Combinatie met dabrafenib
Als trametinib wordt gebruikt in combinatie met dabrafenib, raadpleeg dan rubrieken 4.4 en 4.5 van de
SPC van dabrafenib voor de interacties.
Effect van voedsel op trametinib
Patiënten moeten trametinib als monotherapie of in combinatie met dabrafenib ten minste één uur voor
of twee uur na een maaltijd innemen vanwege het effect van voedsel op de absorptie van trametinib
(zie rubrieken 4.2 en 5.2).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen
Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten geadviseerd worden om effectieve
anticonceptiemethodes te gebruiken gedurende de behandeling met trametinib en gedurende 16 weken
na het stoppen van de behandeling.
Gebruik van dabrafenib kan er voor zorgen dat hormonale anticonceptiva minder werkzaam zijn en
daarom moet een alternatieve methode voor anticonceptie, zoals een barrièremethode, worden
gebruikt als trametinib wordt gebruikt in combinatie met dabrafenib. Raadpleeg de SPC van
dabrafenib voor verdere informatie.
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goed gecontroleerde onderzoeken naar trametinib uitgevoerd bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Trametinib mag niet
worden toegediend aan zwangere vrouwen. Als trametinib tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of
als de patiënt zwanger raakt tijdens het gebruik van trametinib, moet de patiënt worden ingelicht over
het mogelijke gevaar voor de foetus.
11
Borstvoeding
Het is niet bekend of trametinib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat veel geneesmiddelen
in de moedermelk worden uitgescheiden, kan een risico voor een zuigeling die borstvoeding krijgt,
niet worden uitgesloten. Trametinib mag niet worden toegediend aan moeders die borstvoeding geven.
Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met trametinib
moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van
behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van trametinib als monotherapie of in combinatie met
dabrafenib bij mensen. Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd bij dieren, maar er zijn
bijwerkingen met betrekking tot vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen (zie rubriek 5.3).
Trametinib kan de vruchtbaarheid bij mensen verminderen.
Mannen die trametinib gebruiken in combinatie met dabrafenib
Effecten op de spermatogenese zijn waargenomen bij dieren die dabrafenib kregen. Mannelijke
patiënten die trametinib krijgen in combinatie met dabrafenib moeten worden geïnformeerd over het
potentiële risico van verminderde spermatogenese, die mogelijk irreversibel is. Raadpleeg de SPC van
dabrafenib voor verdere informatie.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Trametinib heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er moet rekening worden gehouden met de klinische toestand van de patiënt en het
bijwerkingenprofiel bij het inschatten van het vermogen van de patiënt om taken uit te voeren
waarvoor oordeelsvermogen, motoriek of cognitieve vaardigheden nodig zijn. Patiënten moeten
bewust gemaakt worden van de kans op vermoeidheid, duizeligheid of oogproblemen die deze
activiteiten kunnen beïnvloeden.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van trametinibmonotherapie is beoordeeld in een samengevoegde veiligheidspopulatie
van 329 patiënten met een BRAF V600-gemuteerd inoperabel of gemetastaseerd melanoom die
behandeld werden met trametinib 2 mg eenmaal daags in de onderzoeken MEK114267, MEK113583
en MEK111054. Van deze patiënten werden er 211 behandeld met trametinib voor BRAF
V600-gemuteerd melanoom in het gerandomiseerd open-label Fase III-onderzoek MEK114267
(METRIC) (zie rubriek 5.1). De vaakst voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥ 20%) voor trametinib
waren rash, diarree, vermoeidheid, oedeem perifeer, nausea en acneïforme dermatitis.
De veiligheid van trametinib in combinatie met dabrafenib is onderzocht in de samengevoegde
veiligheidspopulatie van 1076 patiënten met een BRAF V600-gemuteerd inoperabel of gemetastaseerd
melanoom, BRAF V600-gemuteerd melanoom in stadium III na complete resectie (adjuvante
behandeling) en gevorderd NSCLC die behandeld werden met trametinib 2 mg eenmaal daags en
dabrafenib 150 mg tweemaal daags. Van deze patiënten werden 559 behandeld met de combinatie
voor BRAF V600-gemuteerd melanoom in twee gerandomiseerde Fase III-onderzoeken, MEK115306
(COMBI-d) en MEK116513 (COMBI-v), 435 werden behandeld met de combinatie als adjuvante
behandeling van BRAF V600-gemuteerd melanoom in stadium III na complete resectie in een
gerandomiseerd Fase III-onderzoek, BRF115532 (COMBI-AD), en 82 patiënten werden behandeld
met de combinatie voor BRAF V600-gemuteerd NSCLC in een multi-cohort, niet-gerandomiseerd
Fase II-onderzoek, BRF113928 (zie rubriek 5.1).
12
De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥20%) voor trametinib in combinatie met dabrafenib
waren: pyrexie, vermoeidheid, nausea, koude rillingen, hoofdpijn, diarree, braken, gewrichtspijn en
rash.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn hieronder weergegeven naar systeem/orgaanklassen volgens MedDRA.
De volgende termen zijn gebruikt voor de classificatie van frequentie:
Zeer vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100, <1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥ 1/10.000, < 1/1.000
Niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
De categorieën zijn toegewezen op basis van absolute frequenties in de klinische onderzoeksgegevens.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4
Bijwerkingen die gemeld werden in de samengevoegde veiligheidspopulatie van
trametinibmonotherapie (n=329)
Frequentie (alle
graden)
Vaak
Bijwerkingen
Folliculitis
Paronychia
Cellulitis
Pustuleuze rash
Anemie
Overgevoeligheid
a
Dehydratie
Gezichtsvermogen wazig
Periorbitaal oedeem
Gezichtsvermogen afgenomen
Chorioretinopathie
Papiloedeem
Retinaloslating
Retinale vene-occlusie
Linkerventrikeldisfunctie
Ejectiefractie verlaagd
Bradycardie
Hartfalen
Hypertensie
Hemorragie
b
Lymfoedeem
Hoesten
Dyspneu
Pneumonitis
Interstitiële longziekte
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Oogaandoeningen
Soms
Hartaandoeningen
Vaak
Soms
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Soms
13
Zeer vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Soms
Zeer vaak
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Vaak
Diarree
Nausea
Braken
Constipatie
Abdominale pijn
Droge mond
Stomatitis
Gastro-intestinale perforatie
Colitis
Rash
Acneïforme dermatitis
Droge huid
Pruritus
Alopecia
Erytheem
Palmoplantair
erytrodysesthesiesyndroom
Huidkloven
Gebarsten huid
Rabdomyolyse
Vermoeidheid
Oedeem perifeer
Pyrexie
Gezichtsoedeem
Slijmvliesontsteking
Asthenie
Aspartaataminotransferase verhoogd
Alanineaminotransferase verhoogd
Alkalische fosfatase in bloed verhoogd
Creatinefosfokinase in bloed verhoogd
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Soms
Zeer vaak
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Zeer vaak
Onderzoeken
a
Vaak
Kan tot uiting komen in symptomen als koorts, rash, verhoogde levertransaminasen en visuele stoornissen.
Voorvallen bestaande uit maar niet beperkt tot: bloedneus, bloederige feces, gingivabloeding, hematurie en
rectale, hemorroïdale, vaginale en conjunctivale hemorragie, intracraniale- en postprocedurebloeding.
b
14
Tabel 5
Bijwerkingen die gemeld werden in de samengevoegde veiligheidspopulatie van
trametinib in combinatie met dabrafenib in de onderzoeken MEK115306,
MEK116513
a
, BRF113928 en BRF115532 (n = 1076)
Frequentie (alle graden)
Zeer vaak
Bijwerkingen
Nasofaryngitis
Urineweginfecties
Cellulitis
Folliculitis
Paronychia
Pustulaire rash
Plaveiselcelcarcinoom van de huid
b
Papilloom
c
Seborrhoïsche keratose
Nieuw primair melanoom
d
Acrochordon (skin tags)
Neutropenie
Anemie
Trombocytopenie
Leukopenie
Overgevoeligheid
e
Sarcoïdose
Afgenomen eetlust
Dehydratie
Hyponatriëmie
Hypofosfatemie
Hyperglykemie
Hoofdpijn
Duizeligheid
Wazig zien
Visusstoornis
Uveïtis
Chorioretinopathie
Retinaloslating
Periorbitaal oedeem
Ejectiefractie afname
Bradycardie
Myocarditis
Hypertensie
Hemorragie
f
Hypotensie
Lymfoedeem
Hoest
Dyspneu
Pneumonitis
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Vaak
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en poliepen)
Vaak
Soms
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Soms
Zeer vaak
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Oogaandoeningen
Soms
Vaak
Soms
Niet bekend
Zeer vaak
Bloedvataandoeningen
Vaak
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Hartaandoeningen
15
Zeer vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Zeer vaak
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Vaak
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Nier- en
urinewegaandoeningen
Zeer vaak
Soms
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Vaak
Buikpijn
g
Constipatie
Diarree
Nausea
Braken
Droge mond
Stomatitis
Pancreatitis
Colitis
Gastro-intestinale perforatie
Droge huid
Pruritus
Rash
Erytheem
h
Acneïforme dermatitis
Actinische keratosen
Nachtzweten
Hyperkeratose
Alopecia
Palmoplantair
erytrodysesthesiesyndroom
Huidlaesie
Hyperhidrose
Panniculitis
Fissuren in de huid
Fotosensitiviteit
Stevens-Johnson-syndroom
Geneesmiddelexantheem met
eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS)
Gegeneraliseerde exfoliatieve
dermatitis
Artralgie
Myalgie
Pijn in ledemaat
Spierspasmen
i
Nierfalen
Nefritis
Vermoeidheid
Koude rillingen
Asthenie
Perifeer oedeem
Pyrexie
Influenza-achtige ziekte
Slijmvliesontsteking
Gezichtsoedeem
16
Zeer vaak
Onderzoeken
Vaak
a
Alanineaminotransferase verhoogd
Aspartaataminotransferase verhoogd
Bloed alkalinefosfatase verhoogd
Gammaglutamyltransferase verhoogd
Bloed creatinefosfokinase verhoogd
Het veiligheidsprofiel van MEK116513 is over het algemeen vergelijkbaar met dat van MEK115306, met de
volgende uitzonderingen: 1) De volgende bijwerkingen hebben in vergelijking met MEK115306 een hogere
frequentiecategorie: spierspasme (zeer vaak); nierfalen en lymfoedeem (vaak); acuut nierfalen (soms); 2) De
volgende bijwerkingen zijn opgetreden in MEK116513, maar niet in MEK115306: hartfalen,
linkerventrikeldysfunctie, interstitiële longziekte (soms). 3) De volgende bijwerking is opgetreden in
MEK116513 en BRF115532, maar niet in MEK115306 en BRF113928: rabdomyolyse (soms)
b
Cutaan plaveiselcelcarcinoom (cuSCC): SCC, SCC van de huid, SCC
in situ
(ziekte van Bowen) en
keratoacanthoom
c
Papilloom, huidpapilloom
d
Maligne melanoom, gemetastaseerd maligne melanoom en oppervlakkig zich verspreidend melanoom in
Stadium III
e
Waaronder geneesmiddelenovergevoeligheid
f
Bloeding uit verschillende plekken, waaronder intracraniële bloedingen en fatale bloedingen
g
Pijn in bovenbuik en pijn in onderbuik
h
Erytheem, gegeneraliseerd erytheem
i
Spierspasmen, musculoskeletale stijfheid
Omschrijving van specifieke bijwerkingen
Nieuwe maligniteiten
Nieuwe maligniteiten, cutane en niet-cutane, kunnen voorkomen wanneer trametinib wordt gebruikt in
combinatie met dabrafenib. Raadpleeg de SPC van dabrafenib.
Hemorragie
Hemorragische voorvallen, inclusief grote bloedingen en fatale bloedingen, zijn voorgekomen bij
patiënten die werden behandeld met trametinib als monotherapie en in combinatie met dabrafenib. De
meerderheid van de bloedingsgevallen waren mild. Fatale intracraniële bloedingen zijn opgetreden in
de samengevoegde veiligheidspopulatie van trametinib in combinatie met dabrafenib bij <1% (8/1076)
van de patiënten. De mediane tijd tot het eerste optreden van hemorragische voorvallen voor de
combinatie van trametinib en dabrafenib was 94 dagen in de Fase III melanoom-onderzoeken en
75 dagen in het NSCLC-onderzoek bij patiënten die al eerder een behandeling tegen kanker hadden
gekregen.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik van anti-aggregantia of bij
behandeling met anticoagulantia. Bij het optreden van bloedingen moeten patiënten worden behandeld
zoals klinisch geïndiceerd (zie rubriek 4.4).
Verlaging van de LVEF/linkerventrikeldisfunctie
Van trametinib is gemeld dat het de LVEF verlaagt als het wordt gebruikt als monotherapie of in
combinatie met dabrafenib. Tijdens klinische onderzoeken was de mediane tijd tot het eerste optreden
van linkerventrikeldisfunctie, hartfalen en verlaging van de LVEF tussen de 2 en 5 maanden. In de
samengevoegde veiligheidspopulatie van trametinib in combinatie met dabrafenib is een verlaagde
LVEF gemeld bij 6% (65/1076) van de patiënten; de meeste gevallen waren asymptomatisch en
reversibel. Patiënten met een LVEF lager dan de institutionele ondergrens van normaal werden niet
opgenomen in het klinisch onderzoek met trametinib. Trametinib dient met voorzichtigheid te worden
gebruikt bij patiënten met aandoeningen die de linkerventrikelfunctie zouden kunnen verzwakken (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
17
Pyrexie
Koorts is gerapporteerd in klinische onderzoeken met trametinib als monotherapie en in combinatie
met dabrafenib; de incidentie en de ernst van pyrexie zijn echter verhoogd bij de combinatietherapie.
Raadpleeg de rubrieken 4.4 en 4.8 van de SPC van dabrafenib.
Leverbijwerkingen
In klinisch onderzoek met trametinib als monotherapie en in combinatie met dabrafenib zijn
leverbijwerkingen gemeld. Bij de leverbijwerkingen waren verhogingen van ALAT en ASAT de
meest voorkomende bijwerkingen en de meerderheid was van Graad 1 of 2. Bij
trametinibmonotherapie trad meer dan 90% van de leverbijwerkingen op binnen de eerste 6 maanden
van de behandeling. Leverbijwerkingen werden vastgesteld in klinische onderzoeken met controle om
de vier weken. Het wordt aanbevolen om de leverfunctie van patiënten die trametinib krijgen om de
vier weken te controleren gedurende 6 maanden. Levercontrole kan daarna worden voortgezet indien
klinisch aangewezen (zie rubriek 4.4).
Hypertensie
Verhogingen van de bloeddruk geassocieerd met trametinib als monotherapie en in combinatie met
dabrafenib zijn gerapporteerd bij patiënten met of zonder al bestaande hypertensie. De bloeddruk moet
worden gemeten op baseline en worden gecontroleerd gedurende de behandeling en hypertensie moet
door middel van een standaardbehandeling onder controle worden gehouden.
Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis
Patiënten die worden behandeld met trametinib of in combinatie met dabrafenib kunnen ILD of
pneumonitis ontwikkelen. Laat trametinib achterwege bij patiënten met vermoede ILD of pneumonitis,
inclusief patiënten met nieuwe of progressieve pulmonaire symptomen en bevindingen, waaronder
hoesten, dyspneu, hypoxie, pleurale effusie of infiltraten, in afwachting van klinische onderzoeken.
Staak bij patiënten met de diagnose behandelingsgerelateerde ILD of pneumonitis de
trametinib-behandeling permanent (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Verminderd gezichtsvermogen
Aandoeningen die verband houden met visuele stoornissen, waaronder RPED en RVO, zijn gezien bij
trametinib. Symptomen zoals wazig zien, verminderde gezichtsscherpte en andere visuele stoornissen
zijn gemeld tijdens de klinische onderzoeken met trametinib (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Rash
Rash werd gezien bij ongeveer 60% van de patiënten die behandeld werden met monotherapie en bij
ongeveer 24% van de patiënten in de samengevoegde veiligheidspopulatie van de trametinib en
dabrafenib combinatieonderzoeken. De meerderheid van de gevallen was van graad 1 of 2 en vereiste
geen dosisonderbrekingen of dosisverlagingen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Rabdomyolyse
Rabdomyolyse is gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met alleen trametinib of in
combinatie met dabrafenib. Tekenen of symptomen van rabdomyolyse zijn een indicatie voor een
grondige klinische evaluatie en behandeling volgens de richtlijnen (zie rubriek 4.4).
Pancreatitis
Pancreatitis werd gemeld bij behandeling met dabrafenib in combinatie met trametinib. Raadpleeg de
SPC van dabrafenib.
18
Nierfalen
Nierfalen werd gemeld bij behandeling met dabrafenib in combinatie met trametinib. Raadpleeg de
SPC van dabrafenib.
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
In het Fase III-onderzoek naar trametinib bij patiënten met een inoperabel of gemetastaseerd
melanoom (n=211) waren 49 patiënten (23%) 65 jaar of ouder, en 9 patiënten (4%) 75 jaar of ouder.
Het percentage proefpersonen dat bijwerkingen en ernstige bijwerkingen kreeg was vergelijkbaar voor
de proefpersonen jonger dan 65 jaar en die van 65 jaar of ouder. Patiënten van 65 jaar of ouder hadden
een grotere kans op bijwerkingen die leidden tot permanente staking van het geneesmiddel,
dosisverlaging en dosisonderbreking dan patiënten jonger dan 65 jaar.
In de samengevoegde veiligheidspopulatie van trametinib in combinatie met dabrafenib (n = 1076)
waren 265 patiënten (25%) ≥65 jaar oud; 62 patiënten (6%) waren ≥75 jaar oud. In alle onderzoeken
was het aandeel van patiënten met bijwerkingen vergelijkbaar in de leeftijdsgroep <65 jaar en die
≥65 jaar. Patiënten ≥65 jaar hadden meer kans op ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die leiden tot
het permanent stoppen van het geneesmiddel, dosisreductie en dosisonderbreking dan patiënten
<65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie is dosisaanpassing niet nodig (zie
rubriek 5.2). Trametinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een ernstig
verminderde nierfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie is dosisaanpassing niet nodig (zie rubriek 5.2).
Trametinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een matig of ernstig
verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Trametinib in combinatie met dabrafenib bij patiënten met hersenmetastasen
De veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van trametinib en dabrafenib zijn beoordeeld in een
multi-cohort, open-label, Fase II-onderzoek bij patiënten met een BRAF V600-gemuteerd melanoom
dat uitgezaaid is naar de hersenen. Het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij deze patiënten
lijkt in overeenstemming te zijn met het samengevoegde veiligheidsprofiel van de combinatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In klinische onderzoeken naar trametinibmonotherapie werd één geval van een onbedoelde
overdosering gemeld: een enkele dosis van 4 mg. Er werden geen bijwerkingen gemeld na dit geval
van overdosering met trametinib. In klinische onderzoeken met de combinatie van trametinib en
dabrafenib werd een trametinib overdosis (4 mg) gerapporteerd bij 11 patiënten; er werden geen
ernstige bijwerkingen gemeld. Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering. In geval van
overdosering moet de patiënt, indien nodig, ondersteunend worden behandeld, met passende controle.
19
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, mitogeen-
geactiveerde proteïnekinase (MEK)-remmers, ATC-code: L01EE01
Werkingsmechanisme
Trametinib is een reversibele, uiterst selectieve, allosterische remmer van door mitogeen-geactiveerde
extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (MEK1) - en MEK2-activering en -kinase-activiteit.
MEK-eiwitten zijn bestanddelen van de extracellulair signaalgereguleerd kinase (ERK) -route. Bij
melanomen en andere vormen van kanker wordt deze route vaak geactiveerd door gemuteerde vormen
van BRAF, waardoor MEK geactiveerd wordt. Trametinib remt MEK-activering door BRAF en remt
de MEK-kinase-activiteit. Trametinib remt de celgroei van BRAF V600-gemuteerde
melanoomcellijnen en vertoont antitumorale effecten bij diermodellen van BRAF V600-gemuteerd
melanoom.
Combinatie met dabrafenib
Dabrafenib is een remmer van RAF-kinases. Oncogene mutaties in BRAF leiden tot constitutieve
activering van de RAS-/RAF-/MEK-/ERK-route. Trametinib en dabrafenib remmen dus twee kinasen
in deze route, MEK en RAF, en de combinatie zorgt daardoor voor gelijktijdige remming van deze
route. De combinatie van trametinib en dabrafenib heeft antitumor activiteit laten zien in BRAF
V600-mutatiepositieve melanoom cellijnen
in vitro
en vertraagt het ontstaan van resistentie
in vivo
bij
BRAF V600-mutatiepositieve melanoom xenotransplantaten.
Bepaling van de BRAF-mutatiestatus
Alvorens trametinib of de combinatie met dabrafenib, toe te passen, moet door middel van een
gevalideerde test bevestigd zijn dat de tumor van de patiënt positief is voor de BRAF V600-mutatie.
In de klinische onderzoeken werd een centraal uitgevoerde test op aanwezigheid van de BRAF
V600-mutatie uitgevoerd door middel van een BRAF-mutatieassay die werd uitgevoerd op het
recentste beschikbare tumormonster. Een primaire tumor of tumor van een metastaselocatie werd
getest met een gevalideerde polymerasekettingreactie-assay (PCR-assay) die ontwikkeld is door
Response Genetics Inc. De assay werd specifiek ontworpen om de V600E- en V600K-mutaties te
onderscheiden. Alleen patiënten met tumoren die positief waren voor de BRAF V600E- of
V600K-mutatie konden meedoen met het onderzoek.
Vervolgens werden alle patiëntmonsters opnieuw getest met behulp van de gevalideerde THxID
BRAF-assay van bioMerieux (bMx), die een CE-markering heeft. De bMx THxID BRAF-assay is een
allelspecifieke PCR die wordt uitgevoerd op DNA dat is geïsoleerd uit FFPE-tumorweefsel. De assay
werd ontworpen om met een hoge mate van gevoeligheid de BRAF V600E- en V600K-mutaties te
detecteren (tot 5% V600E- en V600K-sequentie in een achtergrond van wild-typesequentie van uit
FFPE-weefsel afkomstig DNA). Niet-klinisch en klinisch onderzoek met retrospectieve bidirectionele
Sanger-sequentieanalyses heeft aangetoond dat de test, met een lagere mate van gevoeligheid, ook de
minder vaak voorkomende BRAF V600D-mutatie en V600E-/K601E-mutatie detecteert. Bij de
monsters uit het niet-klinisch en klinisch onderzoek (n=876) die bij de THxID BRAF-assay positief
voor de mutatie bleken te zijn en die vervolgens geanalyseerd werden door middel van sequencing met
de referentiemethode, was de specificiteit van de assay 94%.
20
Farmacodynamische effecten
Trametinib onderdrukte de niveaus van gefosforyleerd ERK in BRAF-gemuteerde
melanoomtumorcellijnen en melanoomxenotransplantaatmodellen.
Bij patiënten met BRAF- en NRAS-mutatiepositief melanoom leidde de toediening van trametinib tot
dosisafhankelijke veranderingen in tumorbiomarkers, waaronder in remming van gefosforyleerd ERK,
remming van Ki67 (een marker van celproliferatie) en verhogingen van p27 (een marker van
apoptose). De gemiddelde trametinib-concentraties die werden gezien na herhaalde toediening van
2 mg eenmaal daags overtreffen de preklinische doelconcentratie gedurende het doseringsinterval van
24 uur en biedt dus aanhoudende remming van de MEK-route.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Inoperabel of gemetastaseerd melanoom
In klinische onderzoeken zijn alleen patiënten met huidmelanoom bestudeerd. De werkzaamheid bij
patiënten met oog- of slijmvliesmelanoom is niet beoordeeld.
•
Trametinib in combinatie met dabrafenib
Behandelingsnaïeve patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van de aanbevolen dosis van trametinib (2 mg eenmaal daags) in
combinatie met dabrafenib (150 mg tweemaal daags) voor de behandeling van volwassen patiënten
met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie werd onderzocht in
twee Fase III-onderzoeken en een ondersteunend Fase I/II-onderzoek.
MEK115306 (COMBI-d):
MEK115306 was een gerandomiseerd, dubbelblind Fase III-onderzoek ter vergelijking van de
combinatie van dabrafenib en trametinib met dabrafenib en placebo in de eerstelijnstherapie voor
patiënten met inoperabel (stadium IIIC) of gemetastaseerd (stadium IV) BRAF V600E/K
mutatiepositief cutaan melanoom. Het primaire eindpunt van het onderzoek was progressievrije
overleving (PFS), met algehele overleving (OS) als belangrijk secundair eindpunt. De proefpersonen
werden gestratificeerd naar lactaatdehydrogenase (LDH)-niveau (> de bovengrens van normaal (ULN)
versus
ULN) en BRAF mutatie (V600E versus V600K).
In totaal werden 423 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar ofwel combinatie (N = 211) ofwel dabrafenib
(N = 212). De meeste proefpersonen waren Kaukasisch (> 99%) en mannelijk (53%), met een mediane
leeftijd van 56 jaar (28% ≥65 jaar). De meerderheid van de patiënten had stadium IVM1c ziekte
(67%). De meeste patiënten hadden LDH ≤ULN (65%), Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG) performance status van 0 (72%) en viscerale ziekte (73%) op baseline. De meeste patiënten
hadden een BRAF V600E-mutatie (85%). Patiënten met hersenmetastasen werden niet opgenomen in
het onderzoek.
De mediane OS en geschatte 1, 2, 3, 4 en 5-jaarsoverlevingspercentages worden weergegeven in
tabel 6. De mediane OS voor de combinatiearm was ongeveer 7 maanden langer dan die voor
dabrafenibmonotherapie (25,8 maanden versus 18,7 maanden) met een 5-jaarsoverlevingspercentage
van 32% voor de combinatietherapie versus 27% voor de dabrafenibmonotherapie (tabel 6, figuur 1),
bleek uit een OS-analyse na 5 jaar. De Kaplan-Meier-OS-curve lijkt zich te stabiliseren van 3 tot 5 jaar
(zie figuur 1). Het algehele 5-jaarsoverlevingspercentage was 40% (95%-BI: 31,2, 48,4) in de
combinatiearm versus 33% (95%-BI: 25,0, 41,0) in de dabrafenibmonotherapiearm voor patiënten met
een normaal lactaatdehydrogenaseniveau op baseline en 16% (95%-BI: 8,4, 26,0) in de combinatiearm
versus 14% (95%-BI: 6,8, 23,1) in de dabrafenibmonotherapiearm voor patiënten met een verhoogd
lactaatdehydrogenaseniveau op baseline.
21
Tabel 6
Resultaten voor algeheel overlevingspercentage van onderzoek MEK115306
(COMBI-d)
OS-analyse
(cut-offdatum: 12 januari 2015)
Dabrafenib +
Dabrafenib +
Trametinib
Placebo
(n=211)
(n=212)
5-jaars-OS-analyse
(cut-offdatum: 10 december 2018)
Dabrafenib +
Dabrafenib+
Trametinib
Placebo
(n=211)
(n=212)
135 (64)
25,8
(19,2, 38,2)
151 (71)
18,7
(15,2, 23,1)
Aantal patiënten
Dood (incident),
99 (47)
123 (58)
n (%)
Schattingen van OS (maanden)
Mediaan
25,1
18.7
(95%-BI)
(19,2, NR)
(15,2, 23,7)
Hazardratio
0,71
(95%-BI)
(0,55, 0,92)
p-waarde
0,011
Algehele geschatte
Dabrafenib + Trametinib
overleving, %
(n=211)
(95%-BI)
Na 1 jaar
74 (66,8, 79,0)
Na 2 jaar
52 (44,7, 58,6)
Na 3 jaar
43 (36,2, 50,1)
Na 4 jaar
35 (28,2, 41,8)
Na 5 jaar
32 (25,1, 38,3)
NR =
niet bereikt (‘not reached’), n.v.t. = niet van toepassing
Figuur 1
0,80
(0,63, 1,01)
n.v.t.
Dabrafenib + Placebo
(n=212)
68 (60,8, 73,5)
42 (35,4, 48,9)
31 (25,1, 37,9)
29 (22,7, 35,2)
27 (20,7, 33,0)
Kaplan-Meier-curven algehele overleving van onderzoek MEK115306 (ITT
Populatie)
1,0
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Trametinib
Geschatte overlevingsfunctie
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
Proefpersonen “at risk”
Dabrafenib + Trametinib
211
212
Dabrafenib + Placebo
188
175
145
137
113
104
Tijd sinds randomisatie (maanden)
98
84
86
69
79
60
71
56
63
54
60
51
57
50
54
46
12
10
0
0
22
Verbeteringen voor het primaire eindpunt PFS bleven bestendig over een periode van 5 jaar in de
combinatiearm in vergelijking met dabrafenibmonotherapie. Verbeteringen werden ook waargenomen
voor het algehele responspercentage (ORR) en een langere responsduur (DoR) werd ook
waargenomen in de combinatiearm vergeleken met dabrafenibmonotherapie (Tabel 7).
Tabel 7
Werkzaamheidsresultaten van onderzoek MEK115306 (COMBI-d)
Primaire analyse (cut-
offdatum: 26 augustus
2013)
Dabrafenib Dabrafenib
+
+
Trametinib
Placebo
(n=211)
(n=212)
Bijgewerkte analyse (cut-
offdatum: 12 januari 2015)
Dabrafenib
+
Trametinib
(n=211)
Dabrafenib
+
Placebo
(n=212)
5-jaars analyse (cut-
offdatum 10 december
2018)
Dabrafenib Dabrafenib
+
+
Trametinib
Placebo
(n=211)
(n=212)
Eindpunt
PFS
a
Progressieve
102 (48)
109 (51)
139 (66)
162 (76)
160 (76)
166 (78)
ziekte of
overlijden, n (%)
Mediane PFS
9,3
8,8
11,0
8,8
10,2
8,8
(maanden)
(7,7, 11,1)
(5,9, 10,9)
(8,0, 13,9)
(5,9, 9,3)
8,1, 12,8)
(5,9, 9,3)
(95 %-BI)
Hazardratio
0,75
0,67
0,73
(95 %-BI)
(0,57, 0,99)
(0,53, 0,84)
(0,59, 0,91)
f
P-waarde
0,035
<0,001
n.v.t.
b
ORR
67
51
69
53
69
54
% (95 %-BI)
(59,9, 73,0)
(44,5, 58,4)
(61,8,74,8)
(46,3, 60,2)
(62,5, 75,4) (46,8, 60,6)
e
e
ORR verschil
15
15
n.v.t.
(95 %-BI)
(5,9, 24,5)
(6,0, 24,5)
P-waarde
0,0015
0,0014
f
n.v.t.
c
DoR
(maanden)
9,2
d
10,2
d
12,9
10,6
12,9
10,2
Mediaan
(7,4, NR)
(7,5, NR)
(9,4,19,5)
(9,1, 13,8)
(9,3, 18,4)
(8,3, 13,8)
(95 %-BI)
a – Progressievrije overleving (door onderzoeker beoordeeld)
b – Algeheel responspercentage = Complete respons + Partiële respons
c – Responsduur
d – Ten tijde van het opstellen van het rapport van het onderzoek was de meerderheid (≥ 59%) van de door de
onderzoeker beoordeelde responses nog steeds gaande.
e – ORR verschil berekend op basis van het onafgeronde ORR resultaat
f – Bijgewerkte analyse was niet vooraf gepland en de p-waarde was niet aangepast voor meerdere testen
NR = Niet bereikt
n.v.t. = niet van toepassing
23
MEK116513 (COMBI-v):
Onderzoek MEK116513 was een 2-armig, gerandomiseerd, open-label, Fase III-onderzoek ter
vergelijking van dabrafenib en trametinib combinatietherapie met vemurafenibmonotherapie in BRAF
V600-mutatie-positieve inoperabele of gemetastaseerde melanomen. Het primaire eindpunt van het
onderzoek was OS, met PFS als belangrijk secundair eindpunt. De proefpersonen werden
gestratificeerd naar lactaatdehydrogenaseniveau (> de bovengrens van normaal (ULN) versus
ULN)
en BRAF mutatie (V600E versus V600K).
In totaal werden 704 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar combinatietherapie of vemurafenib. De
meeste proefpersonen waren Kaukasisch (> 96%) en mannelijk (55%), met een mediane leeftijd van
55 jaar (24% ≥ 65 jaar). De meerderheid van de patiënten had stadium IV M1c ziekte (61% in totaal).
De meeste patiënten hadden LDH
ULN (67%), ECOG performance status van 0 (70%) en viscerale
ziekte (78%) op baseline. In totaal had 54% van de proefpersonen < 3 tumorlocaties op baseline. De
meeste patiënten hadden BRAF V600E-mutatiepositieve melanoom (89%). Patiënten met
hersenmetastasen werden niet opgenomen in het onderzoek.
De mediane OS en geschatte 1, 2, 3, 4 en 5-jaarsoverlevingspercentages worden weergegeven in
tabel 8. De mediane OS voor de combinatiearm was ongeveer 8 maanden langer dan de mediane OS
voor vemurafenibmonotherapie (26,0 maanden versus 17,8 maanden) met een 5-jaarsoverlevings-
percentage van 36% voor de combinatietherapie versus 23% voor de vemurafenibmonotherapie
(tabel 8, figuur 2), bleek uit een OS-analyse na 5 jaar. De Kaplan-Meier-OS-curve lijkt zich te
stabiliseren van 3 tot 5 jaar (zie figuur 2). Het algehele 5-jaarsoverlevingspercentage was 46%
(95%-BI: 38,8, 52,0) in de combinatiearm versus 28% (95%-BI: 22,5, 34,6) in de vemurafenib
monotherapiearm voor patiënten met een normaal lactaatdehydrogenaseniveau op baseline en 16%
(95%-BI: 9,3, 23,3) in de combinatiearm versus 10% (95%-BI: 5,1, 17,4) in de vemurafenib-
monotherapiearm voor patiënten met een verhoogd lactaatdehydrogenaseniveau op baseline.
Tabel 8
Resultaten voor algeheel overlevingspercentage van onderzoek MEK116513
(COMBI-v)
OS-analyse
(cut-offdatum: 13 maart 2015)
Dabrafenib +
Trametinib
(n=352)
Aantal patiënten
Dood (incident),
155 (44)
n (%)
Schattingen van OS (maanden)
Mediaan
25,6
(95%-BI)
(22,6, NR)
Aangepast
hazardratio
(95%-BI)
p-waarde
Algehele geschatte
overleving, %
(95%-BI)
Na 1 jaar
Na 2 jaar
Na 3 jaar
Na 4 jaar
Na 5 jaar
Vemurafenib
(n=352)
5-jaars OS-analyse
(cut-offdatum: 08 oktober 2018)
Dabrafenib +
Trametinib
(n=352)
216 (61)
Vemurafenib
(n=352)
194 (55)
246 (70)
18,0
(15,6, 20,7)
26,0
(22,1, 33,8)
17,8
(15,6, 20,7)
0,66
(0,53, 0,81)
<0,001
Dabrafenib + Trametinib
(n=352)
72 (67, 77)
53 (47,1, 57,8)
44 (38,8, 49,4)
39 (33,4, 44,0)
36 (30,5, 40,9)
0,70
(0,58, 0,84)
n.v.t.
Vemurafenib
(n=352)
65 (59, 70)
39 (33,8, 44,5)
31 (25,9, 36,2)
26 (21,3, 31,0)
23 (18,1, 27,4)
NR = niet bereikt (‘not reached’), n.v.t. = niet van toepassing
24
Figuur 2
Kaplan-Meier curven geüpdatete OS analyse van onderzoek MEK116513
1,0
Dabrafenib + Trametinib
Vemurafenib
Geschatte overlevingsfunctie
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
Tijd sinds randomisatie (maanden)
Proefpersonen “at risk”:
Dabrafenib + Trametinib
352
311
246
201
287
201
154
Vemurafenib 352
171
120
151
104
140
94
130
86
118
78
109
72
104
65
49
30
4
1
0
0
25
Verbeteringen voor het secundaire eindpunt PFS bleven bestendig over een periode van 5 jaar in de
combinatiearm in vergelijking met vemurafenibmonotherapie. Verbeteringen werden ook
waargenomen voor ORR en een langere DoR werd ook waargenomen in de combinatiearm vergeleken
met vemurafenibmonotherapie (Tabel 9).
Tabel 9
Werkzaamheidsresultaten van onderzoek MEK116513 (COMBI-v)
Primaire analyse (Cut-offdatum:
17 april 2014)
Dabrafenib +
Vemurafenib
Trametinib
(n=352)
(n=352)
166 (47)
217 (62)
5-jaars analyse (Cut-offdatum: 08
oktober 2018)
Dabrafenib +
Vemurafenib
Trametinib
(n=352)
(n=352)
257 (73)
259 (74)
Eindpunt
PFS
a
Progressieve ziekte
of overlijden,
n (%)
Mediane PFS
(maanden)
(95 %-BI)
Hazardratio
(95 %-BI)
P-waarde
ORR
b
%
(95 %-BI)
ORR verschil
(95 %-BI)
P-waarde
c
DoR (maand)
Mediaan
(95 %-BI)
11,4
(9,9, 14,9)
7,3
(5,8, 7,8)
12,1
(9,7, 14,7)
0,62
(0,52, 0,74)
n.v.t.
67
(62,2, 72,2)
n.v.t.
n.v.t.
13,8
(11,3, 18,6)
7,3
(6,0, 8,1)
0,56
(0,46, 0,69)
<0,001
64
(59,1, 69,4)
51
(46,1, 56,8)
53
(47,2, 57,9)
13
(5,7, 20,2)
0,0005
13,8
d
(11,0, NR)
7,5
d
(7,3, 9,3)
8,5
(7,4, 9,3)
a – Progressievrije overleving (door onderzoeker beoordeeld)
b – Algeheel responspercentage = Complete respons + Partiële respons
c – Responsduur
d – Ten tijde van het opstellen van het rapport van het onderzoek was de meerderheid (59% van dabrafenib +
trametinib en 42% van vemarufenib) van de door de onderzoeker beoordeelde responses nog steeds gaande.
NR = Niet bereikt
n.v.t. = niet van toepassing
Voorafgaande behandeling met een BRAF-remmer
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten die behandeld worden met de combinatie van trametinib met
dabrafenib die progressief zijn geworden op een voorafgaande BRAF-remmer.
Deel B van onderzoek BRF113220 bevatte een cohort van 26 patiënten die op een BRAF-remmer
progressief waren geworden. De combinatietherapie van trametinib 2 mg eenmaal daags en dabrafenib
150 mg tweemaal daags liet beperkte klinische activiteit zien bij patiënten bij wie de ziekte progressief
was geworden ondanks behandeling met een BRAF-remmer (zie rubriek 4.4). De door de onderzoeker
beoordeelde bevestigde respons was 15% (95%-BI: 4,4, 34,9) en de mediane PFS was 3,6 maanden
(95%-BI: 1,9, 5,2). Vergelijkbare resultaten werden gezien in deel C van dit onderzoek bij de
45 patiënten die overgezet werden van dabrafenibmonotherapie naar de combinatietherapie van
trametinib 2 mg eenmaal daags en dabrafenib 150 mg tweemaal daags. Bij deze patiënten werd een
bevestigde respons van 13% (95%-BI: 5,0, 27,0) waargenomen met een mediane PFS van
3,6 maanden (95%-BI: 2,4).
26
Patiënten met hersenmetastasen
De werkzaamheid en veiligheid van trametinib in combinatie met dabrafenib bij patiënten met een
BRAF mutatiepositief melanoom dat uitgezaaid is naar de hersenen is onderzocht in een niet-
gerandomiseerd, open-label, multicenter, Fase II-onderzoek (COMBI-MB onderzoek). In totaal
werden 125 patiënten opgenomen in 4 cohorten:
•
Cohort A: patiënten met BRAFV600E gemuteerd melanoom met asymptomatische
hersenmetastasen zonder voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG
performance status van 0 of 1.
•
Cohort B: patiënten met BRAFV600E gemuteerd melanoom met asymptomatische
hersenmetastasen met voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG performance
status van 0 of 1.
•
Cohort C: patiënten met BRAFV600D/K/R gemuteerd melanoom met asymptomatische
hersenmetastasen met of zonder voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG
performance status van 0 of 1.
•
Cohort D: patiënten met BRAFV600D/E/K/R gemuteerd melanoom met asymptomatische
hersenmetastasen met of zonder voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG
performance status van 0 of 1 of 2.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was de intracraniële respons in cohort A, gedefinieerd als het
percentage patiënten met een bevestigde intracraniële respons beoordeeld door de onderzoeker met
behulp van aangepaste Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.
Intracraniële respons beoordeeld door de onderzoeker in Cohorten B, C en D waren secundaire
eindpunten van het onderzoek. Vanwege de kleine steekproefomvang weerspiegeld door brede
95%-BI's, moeten de resultaten in de Cohorten B, C en D voorzichtig worden geïnterpreteerd. De
resultaten van de werkzaamheid zijn samengevat in tabel 10.
Tabel 10
Gegevens over werkzaamheid door beoordeling van de onderzoekers uit het
COMBI-MB-onderzoek
Populatie van alle behandelde patiënten
Eindpunten/
Cohort A
Cohort B
Cohort C
beoordeling
N=76
N=16
N=16
Intracraniële responspercentage, % (95 %-BI)
59%
56%
44%
(47,3, 70,4)
(29,9, 80,2)
(19,8, 70,1)
Duur van intracraniële respons, mediaan, maanden (95%-BI)
6,5
7,3
8,3
(4,9, 8,6)
(3,6, 12,6)
(1,3, 15,0)
Algeheel responspercentage (ORR), % (95%-BI)
59%
56%
44%
(47,3, 70,4)
(29,9, 80,2)
(19,8, 70,1)
Progressievrije overleving, mediaan, maanden (95%-BI)
5,7
7,2
3,7
(5,3, 7,3)
(4,7, 14,6)
(1,7, 6,5)
Algehele overleving, mediaan, maanden (95%-BI)
10,8
24,3
10,1
(8,7, 17,9)
(7,9, NR)
(4,6, 17,6)
BI = betrouwbaarheidsinterval
NR = Niet bereikt (‘not reached’)
Cohort D
N=17
59%
(32,9, 81,6)
4,5
(2,8, 5,9)
65%
(38,3, 85,8)
5,5
(3,7, 11,6)
11,5
(6,8, 22,4)
27
•
Trametinibmonotherapie
Behandelingsnaïeve patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van trametinib bij patiënten met BRAF-gemuteerd inoperabel of
gemetastaseerd melanoom (V600E en V600K) werden beoordeeld in een gerandomiseerd open-label
Fase III-onderzoek (MEK114267 [METRIC]). Bepaling van de BRAF V600-mutatiestatus van
patiënten was vereist.
Patiënten (N=322) die behandelingsnaïef waren of mogelijk één eerdere chemotherapeutische
behandeling hadden gekregen in het kader van metastasering [intentie tot behandelen
(ITT) -populatie], werden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd voor het krijgen van trametinib
2 mg eenmaal daags of chemotherapie (dacarbazine 1000 mg/m
2
om de drie weken of paclitaxel
175 mg/m
2
om de drie weken). De behandeling ging bij alle patiënten door tot ziekteprogressie,
overlijden of terugtrekking.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was beoordeling van de werkzaamheid van trametinib in
vergelijking met chemotherapie met betrekking tot PFS bij patiënten met gevorderd/gemetastaseerd
BRAF V600E/K-mutatiepositief melanoom zonder voorgeschiedenis van hersenmetastasen (N=273),
die worden beschouwd als de populatie voor beoordeling van de primaire werkzaamheid. De
secundaire eindpunten waren PFS in de ITT-populatie en OS, ORR en DoR in de populatie voor
beoordeling van de primaire werkzaamheid en de ITT-populatie. Patiënten in de chemotherapiearm
mochten overstappen op de trametinibarm na onafhankelijke bevestiging van progressie. Van de
patiënten met een bevestigde ziekteprogressie in de chemotherapiearm stapten er in totaal 51 (47%)
over op behandeling met trametinib.
Kenmerken bij baseline waren evenwichtig verdeeld over de behandelgroepen in de populatie voor
beoordeling van de primaire werkzaamheid en de ITT-populatie. In de ITT-populatie was 54% van de
patiënten man en waren alle patiënten Kaukasisch. De mediane leeftijd was 54 jaar (22% was 65 jaar
of ouder); alle patiënten hadden een ECOG-performancescore van 0 of 1; en 3% van de patiënten had
een voorgeschiedenis van hersenmetastasen. De meeste patiënten (87%) in de ITT-populatie hadden
een BRAF V600E-mutatie en 12% van de patiënten had een BRAF V600K-mutatie. De meeste
patiënten (66%) hadden geen eerdere chemotherapie ondergaan voor gevorderde of gemetastaseerde
ziekte.
De werkzaamheidsresultaten in de populatie voor beoordeling van de primaire werkzaamheid waren
consistent met die in de ITT-populatie; daarom worden alleen de werkzaamheidsgegevens voor de
ITT-populatie weergegeven in tabel 11. De Kaplan-Meier-curven van door de onderzoeker
vastgestelde OS (post-hocanalyse 20 mei 2013) worden weergegeven in figuur 3.
Tabel 11
Door de onderzoeker beoordeelde werkzaamheidsresultaten (ITT-populatie)
Trametinib
(N=214)
4,8
(4,3, 4,9)
Chemotherapie
a
(N=108)
1,5
(1,4, 2,7)
Eindpunt
Progressievrije overleving
Mediane PFS (in maanden)
(95%-BI)
Hazardratio
(95%-BI)
P-waarde
Algeheleresponspercentage (ORR)
0,45
(0,33, 0,63)
<0,0001
22
8
ITT = intentie tot behandelen (‘intent to treat’); PFS = progressievrije overleving;
BI = betrouwbaarheidsinterval.
a
Chemotherapie betrof patiënten op dacarbazine (DTIC) 1000 mg/m
2
om de 3 weken, of op paclitaxel
175 mg/m
2
om de 3 weken.
Het PFS-resultaat was consistent in de subgroep patiënten met V600K-mutatiepositief melanoom
(HR = 0,50; [95 %-BI: 0,18, 1,35], p=0,0788).
28
Een aanvullende OS-analyse werd uitgevoerd op basis van de tot 20 mei 2013 verzamelde gegevens,
zie tabel 12. Tot oktober 2011 was 47% van de proefpersonen overgestapt, terwijl tot mei 2013 65%
van de proefpersonen was overgestapt.
Tabel 12
Overlevingsgegevens uit de primaire en post-hocanalyses
Aantal
Mediaan
sterfgevallen maanden
(%)
(95%-BI)
29 (27)
35 (16)
67 (62)
137 (64)
NR
NR
11,3 (7,2,
14,8)
15,6 (14,0,
17,4)
0,54 (0,32, 0,92)
Hazardratio
(95%-BI)
Percentage
nog in leven
in maand 12
(95%-BI)
NR
NR
50 (39, 59)
0,78 (0,57, 1,06)
61 (54, 67)
Sluitingsdatum Behandeling
26 oktober
2011
20 mei 2013
Chemotherapie
(n=108)
Trametinib
(n=214)
Chemotherapie
(n=108)
Trametinib
(n=214)
NR = niet bereikt (‘not reached’)
Figuur 3
Kaplan-Meier-curven van algehele overleving (OS – ad-hocanalyse 20 mei 2013
Trametinib
Chemotherapie
deel nog in leven
Trametinib
Chemotherapie
aantal met risico
tijd sinds randomisatie (maanden)
29
Voorafgaande behandeling met een BRAF-remmer
In een enkelarmig Fase II-onderzoek dat was opgezet om het objectieveresponspercentage, de
veiligheid en de farmacokinetiek na toediening van trametinib 2 mg eenmaal daags te beoordelen bij
patiënten met BRAF V600E-, V600K- of V600D-mutatiepositief gemetastaseerd melanoom
(MEK113583), werden twee afzonderlijke cohorten opgenomen: cohort A: patiënten die eerder waren
behandeld met een BRAF-remmer met of zonder andere eerdere behandeling, en cohort B: patiënten
met ten minste 1 eerdere chemotherapie of immuuntherapie, zonder eerdere behandeling met een
BRAF-remmer.
In cohort A van dit onderzoek vertoonde trametinib geen klinische activiteit bij patiënten bij wie
progressie was opgetreden tijdens een eerdere BRAF-remmende behandeling.
Adjuvante behandeling van melanoom in stadium III
BRF115532 (COMBI-AD)
De werkzaamheid en veiligheid van trametinib in combinatie met dabrafenib werden onderzocht in
een Fase III, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten
met cutaan melanoom in stadium III (stadium IIIA [lymfeklier metastase >1 mm], IIIB of IIIC) met
een BRAF V600 E/K-mutatie, na complete resectie.
Patiënten werden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar behandeling met combinatietherapie
(dabrafenib 150 mg tweemaal daags en trametinib 2 mg eenmaal daags) of twee placebo’s gedurende
een periode van 12 maanden. Includering vereiste complete resectie van het melanoom met complete
lymfadenectomie in de 12 weken voorafgaand aan randomisatie. Voorafgaande systemische
antikankerbehandeling, inclusief bestraling, was niet toegestaan. Patiënten met een voorgeschiedenis
van eerdere maligniteiten kwamen in aanmerking als ze gedurende ten minste 5 jaar ziektevrij waren.
Patiënten met maligniteiten met bevestigde activerende RAS-mutaties kwamen niet in aanmerking.
Patiënten werden gestratificeerd op basis van BRAF-mutatiestatus (V600E versus V600K) en
ziektestadium voorafgaand aan chirurgie met behulp van het American Joint Committee on Cancer
(AJCC) 7
e
editie Melanoma Staging System (op basis van stadium III-sub-stadium, duidend op
verschillende niveaus van lymfeklierbetrokkenheid en primaire tumorgrootte en ulceratie). Het
primaire eindpunt was door de onderzoeker beoordeelde recidiefvrije overleving (RFS), gedefinieerd
als de tijd vanaf randomisatie tot ziekterecidief of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Radiologische tumorbeoordeling werd gedurende de eerste 2 jaar elke 3 maanden en daarna elke
6 maanden uitgevoerd, totdat het eerste recidief werd waargenomen. Secundaire eindpunten omvatten
algehele overleving (OS; belangrijk secundair eindpunt), afwezigheid van recidief (FFR) en
afstandsmetastasevrije overleving (DMFS).
Er werden in totaal 870 patiënten gerandomiseerd naar de arm met de combinatietherapie (n=438) en
de arm met placebo (n=432). De meeste patiënten waren Kaukasisch (99%) en man (55%), met een
mediane leeftijd van 51 jaar (18% was ≥65 jaar). Het onderzoek omvatte patiënten met alle sub-stadia
van de ziekte in stadium III voorafgaand aan resectie; 18% van deze patiënten had
lymfeklierbetrokkenheid die alleen microscopisch identificeerbaar was en geen primaire
tumorulceratie. De meerderheid van de patiënten had een BRAF V600E-mutatie (91%). Op het
moment van de primaire analyse was de mediane follow-upduur (tijd vanaf randomisatie tot laatste
contact of overlijden) 2,83 jaar in de arm met de combinatie dabrafenib en trametinib en 2,75 jaar in
de placeboarm.
Resultaten voor de primaire analyse van RFS worden weergegeven in Tabel 13. Het onderzoek liet
voor de primaire uitkomst van RFS een statistisch significant verschil zien tussen de behandelarmen,
met een mediane RFS van 16,6 maanden voor de placeboarm en nog niet bereikt voor de
combinatiearm (HR: 0,47; 95%-betrouwbaarheidsinterval: (0,39, 0,58); p=1,53×10
-14
). Het
waargenomen RFS-voordeel werd consistent aangetoond in subgroepen van patiënten, inclusief
leeftijd, geslacht en ras. Resultaten waren ook consistent bij stratificatiefactoren voor ziektestadium en
BRAF V600-mutatietype.
30
Tabel 13
Door onderzoeker beoordeelde RFS-resultaten voor onderzoek BRF115532
(COMBI-AD primaire analyse)
Dabrafenib + Trametinib
Placebo
RFS-parameter
N=438
N=432
Aantal voorvallen, n (%)
166 (38%)
248 (57%)
Recidief
163 (37%)
247 (57%)
Gerecidiveerd met afstandsmetastase
103 (24%)
133 (31%)
Overlijden
3 (<1%)
1 (<1%)
Mediaan (maanden)
NR
16,6
(95%-BI)
(44,5, NR)
(12,7, 22,1)
[1]
Hazardratio
0,47
(95%-BI)
(0,39, 0,58)
[2]
p-waarde
1,53×10
-14
1-jaarspercentage (95%-BI)
0,88 (0,85, 0,91)
0,56 (0,51, 0,61)
2-jaarspercentage (95%-BI)
0,67 (0,63, 0,72)
0,44 (0,40, 0,49)
3-jaarspercentage (95%-BI)
0,58 (0,54, 0,64)
0,39 (0,35, 0,44)
[1]
Hazardratio wordt verkregen via het gestratificeerde Pike-model.
[2]
P-waarde wordt verkregen via de tweezijdig gestratificeerde logrank-test (stratificatiefactoren waren
ziektestadium – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – en BRAF V600-mutatietype – V600E vs. V600K)
NR =
niet bereikt (‘not reached’)
Op basis van bijgewerkte gegevens met een extra follow-up van 29 maanden in vergelijking met de
primaire analyse (minimale follow-up van 59 maanden), werd het RFS-voordeel gehandhaafd met een
geschatte HR van 0,51 (95%-BI: (0,42, 0,61) (Figuur 4). Het 5-jaars RFS-percentage was 52% (95%-
BI: 48, 58) in de combinatie-arm vergeleken met 36% (95%-BI: 32, 41) in de placebo-arm.
Figuur 4
Kaplan-Meier-curven van RFS voor onderzoek BRF115532 (ITT population,
bijgewerkte resultaten)
1.0
0.9
0.8
Percentage in leven en recidiefvrij
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Groep
Dabrafenib + trametinib
Placebo
N
438
432
Voorvallen
190
262
Mediaan, maanden (95%-BI)
n.v.t. (47,9, n.v.t.)
16,6 (12,7, 22,1)
0.1
HR voor recidief = 0,51
0.0
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20
22 24
95%-BI (0,42, 0,61)
26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54
56 58 60 62 64 66 68 70 72 74
76 78 80
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
Proefpersonen met risico
Dabrafenib Trametinib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109
+
Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80
92
69
80
56
45
35
38
26
17
13
8
1
6
1
2
2
0
0
31
Op basis van 153 voorvallen (60 [14%] in de combinatiearm en 93 [22%] in de placeboarm)
overeenkomend met een informatiefractie van 26% van het totale streefaantal van 597 OS-voorvallen,
was de geschatte hazardratio voor OS 0,57 (95%-BI: 0,42, 0,79; p=0,0006). Deze resultaten voldeden
niet aan de vooraf vastgestelde grens om statistische significantie te claimen bij deze eerste
tussentijdse OS-analyse (HR=0,50; p=0,000019). Overlevingsschattingen na 1 en 2 jaar vanaf
randomisatie waren respectievelijk 97% en 91% in de combinatiearm en 94% en 83% in de
placeboarm.
Niet-kleincellige longkanker
Onderzoek BRF113928
De werkzaamheid en veiligheid van trametinib in combinatie met dabrafenib werd onderzocht in een
Fase II, drie-cohort, multicenter, niet-gerandomiseerd, open-label onderzoek bij patiënten met
Stadium IV BRAF V600E-gemuteerd NSCLC. Het primaire eindpunt was ORR, beoordeeld door de
onderzoeker met gebruik van RECIST 1.1. Secundaire eindpunten waren onder meer DoR, PFS, OS,
veiligheid en populatiefarmacokinetiek. ORR, DoR en PFS werden ook beoordeeld door een
Independent Review Committee (IRC) als gevoeligheidsanalyse.
Cohorten werden achtereenvolgens opgenomen:
•
Cohort A: Monotherapie (dabrafenib 150 mg tweemaal daags), 84 patiënten opgenomen.
78 patiënten hadden een eerdere systemische behandeling gekregen voor hun gemetastaseerde
ziekte.
•
Cohort B: Combinatietherapie (dabrafenib 150 mg tweemaal daags en trametinib 2 mg eenmaal
daags), 59 patiënten opgenomen. 57 patiënten hadden 1-3 eerdere systemische
behandelingslijnen gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte. 2 patiënten hadden geen eerdere
systemische behandeling gekregen en werden opgenomen in de analyse van patiënten in
Cohort C.
•
Cohort C: Combinatietherapie (dabrafenib 150 mg tweemaal daags en trametinib 2 mg eenmaal
daags), 34 patiënten. Alle patiënten kregen de studiemedicatie als eerstelijnsbehandeling van
hun gemetastaseerde ziekte.
Van alle 93 patiënten die opgenomen werden in de combinatietherapie cohorten B en C, waren de
meeste patiënten Kaukasisch (>90%), met een vergelijkbare verhouding tussen vrouwen en mannen
(54% versus 46%) en een mediane leeftijd van 64 jaar bij patiënten die een tweede- of
meerderelijnsbehandeling kregen en 68 jaar bij de eerstelijnspatiënten. De meeste patiënten (94%) die
opgenomen werden in de combinatietherapie-cohorten hadden een ECOG performance status van 0
of 1. 26 (28%) hadden nooit gerookt. De meerderheid van de patiënten hadden een niet-squameuze
histologie. In de eerder behandelde populatie hadden 38 patiënten (67%) een enkele systemische
behandeling tegen kanker gekregen voor gemetastaseerde ziekte.
Op het moment van de primaire analyse, was het primaire eindpunt van ORR beoordeeld door de
onderzoeker 61,1% (95%-BI, 43,5%, 76,9%) bij de eerstelijnspopulatie en 66,7% (95%-BI, 52,9%,
78,6%) bij de eerder behandelde populatie. Deze waarden bereikten het statistische significantieniveau
om de nulhypothese, dat de ORR van dabrafenib in combinatie met trametinib voor deze
NSCLC-populatie kleiner dan of gelijk was aan 30%, te verwerpen. De IRC beoordeling van de
ORR-resultaten kwam overeen met de beoordeling van de onderzoekers. De uiteindelijke analyse van
de werkzaamheid die 5 jaar na de eerste dosis van de laatste patiënt is uitgevoerd, wordt weergegeven
in tabel 14
32
Tabel 14
Samenvatting van werkzaamheid in de combinatietherapie-cohorten op basis van
beoordeling door onderzoekers en onafhankelijke radiologische beoordeling
Analyse
Door onderzoeker
Door IRC
Combinatie 1
e
Lijn
N=36
1
23 (63,9%)
(46,2, 79,2)
23 (63,9%)
(46,2, 79,2)
10,2 (8,3, 15,2)
15,2 (7,8, 23,5)
10,8 (7,0, 14,5)
14,6 (7,0, 22,1)
17,3 (12,3, 40,2)
Combinatie 2
e
Lijn Plus
N=57
1
39 (68,4%)
(54,8, 80,1)
36 (63,2%)
(49,3, 75,6)
9,8 (6,9, 18,3)
12,6 (5,8, 26,2)
10,2 (6,9, 16,7)
8,6 (5,2, 16,8)
18,2 (14,3, 28,6)
Eindpunt
Algehele bevestigde
respons n (%)
(95%-BI)
Mediane DoR
Maanden (95%-BI)
Mediane PFS
Maanden (95%-BI)
Door onderzoeker
Door IRC
Door onderzoeker
Door IRC
-
Mediane OS
Maanden (95%-BI)
1
Cut
-
off datum: 7 januari 2021
Andere studies – pyrexie management analyse
Onderzoek CPDR001F2301 (COMBI-i) en onderzoek CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)
Pyrexie wordt waargenomen bij patiënten die worden behandeld met een combinatietherapie van
dabrafenib en trametinib. De initiële registratiestudies voor de combinatietherapie in de inoperabele of
gemetastaseerde melanoomsetting (COMBI-d en COMBI-v;totaal n=559) en in de adjuvante
melanoomsetting (COMBI-AD, n=435) hebben aanbevolen om alleen dabrafenib te onderbreken in
geval van pyrexie (koorts
≥38,5°C).
In twee vervolgonderzoeken bij inoperabel of gemetastaseerd
melanoom (COMBI-i controlearm, n=264) en in de adjuvante melanoomsetting (COMBI-Aplus,
n=552) werd geadviseerd om beide geneesmiddelen te onderbreken bij een temperatuur van de patiënt
≥38°C (COMBI-Aplus) of bij het eerste symptoom van pyrexie (COMBI-i; COMBI-Aplus bij
opnieuw optredende koorts). In COMBI-i en COMBI-Aplus was er een lagere incidentie pyrexie
graad 3/4, gecompliceerde pyrexie, ziekenhuisopname als gevolg van ernstige pyrexie-bijwerkingen
van speciaal belang (AESI’s), de tijd met pyrexie-AESI’s en permanente stopzetting van beide
geneesmiddelen vanwege pyrexie-AESI’s (de laatste alleen in de adjuvante setting) vergeleken met
COMBI-d, COMBI-v en COMBI-AD. Het COMBI-Aplus onderzoek bereikte zijn primaire eindpunt
met een samengesteld percentage van 8,0% (95%-BI:5,9;10,6) voor pyrexie graad 3/4,
ziekenhuisopname vanwege pyrexie, of permanente stopzetting van de behandeling vanwege pyrexie
vergeleken met 20,0% (95%-BI: 16,3;24,1) voor de historische controle (COMBI-AD).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met trametinib in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met melanoom en kwaadaardige tumoren (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
33
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Trametinib wordt oraal geabsorbeerd met een mediane tijd tot maximale concentraties van 1,5 uur na
toediening. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van een enkele tabletdosis van 2 mg
is 72% ten opzichte van een intraveneuze (iv) microdosis. De toename in blootstelling (C
max
en AUC)
was dosisproportioneel na herhaalde toediening. Na toediening van 2 mg eenmaal daags waren de
geometrisch gemiddelde C
max
, AUC
(0-τ)
en concentratie voorafgaand aan toediening bij steady state
respectievelijk 22,2 ng/ml, 370 ng*uur/ml en 12,1 ng/ml met een lage piek-dalverhouding (1,8). De
variabiliteit tussen proefpersonen bij steadystate was laag (< 28%).
Trametinib hoopt zich op bij herhaalde dagelijkse toediening met een gemiddelde accumulatieratio
van 6,0 bij de dosis van 2 mg eenmaal daags. Steady state werd bereikt op dag 15.
Toediening van een enkelvoudige dosis trametinib met een vetrijke, calorierijke maaltijd leidde tot een
verlaging met 70% en 10% van respectievelijk C
max
en AUC in vergelijking met nuchtere
omstandigheden (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Distributie
De binding van trametinib aan humaan plasma-eiwit is 97,4%. Trametinib heeft een verdelingsvolume
van ongeveer 1200 l, vastgesteld na intraveneuze toediening van een microdosis van 5 μg.
Biotransformatie
In-vitro-
en
in-vivo-onderzoeken
toonden aan dat trametinib voornamelijk wordt gemetaboliseerd via
deacetylering alleen of in combinatie met mono-oxygenatie. De gedeacetyleerde metaboliet werd
verder gemetaboliseerd door glucuronidatie. CYP3A4-oxidatie wordt beschouwd als een minder
belangrijke metabolisatieroute. De deacetylering wordt gemedieerd door de carboxylesterasen 1b, 1c
en 2, met een mogelijke bijdrage door andere hydrolytische enzymen.
Na enkele en herhaalde doses trametinib is trametinib als moederstof de belangrijkste circulerende
component in plasma.
Eliminatie
De gemiddelde terminale halfwaardetijd is 127 uur (5,3 dagen) na toediening van een enkele dosis. De
iv-plasmaklaring van trametinib is 3,21 l/uur.
Er werd slechts weinig van de totale dosis teruggevonden na een verzamelperiode van 10 dagen
(< 50%) na toediening van een enkele orale dosis radioactief gelabeld trametinib als een oplossing,
vanwege de lange eliminatiehalfwaardetijd. Geneesmiddelgerelateerd materiaal werd voornamelijk
uitgescheiden via de feces (>80% van de teruggevonden radioactiviteit) en in geringe mate via de
urine (<19%). Minder dan 0,1% van de uitgescheiden dosis werd als moederstof in de urine
teruggevonden.
Speciale patiëntengroepen
Verminderde leverfunctie
Populatiefarmacokinetische analyses en gegevens van een klinisch farmacologisch onderzoek in
patiënten met normale leverfunctie of met licht, matig of ernstig verhoogde bilirubine- en/of ASAT-
niveaus (op basis van de classificatie van het ‘National Cancer Institute’ [NCI]) geven aan dat
leverfunctie geen significante invloed heeft op de orale klaring van trametinib.
34
Verminderde nierfunctie
Een verminderde nierfunctie heeft waarschijnlijk geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek
van trametinib vanwege de lage mate van renale uitscheiding van trametinib. De farmacokinetiek van
trametinib werd getypeerd bij 223 patiënten die meededen aan klinische onderzoeken met trametinib
en een licht verminderde nierfunctie hadden en 35 patiënten met een matig verminderde nierfunctie,
met behulp van een populatiefarmacokinetische analyse. Een licht en matig verminderde nierfunctie
had geen invloed op de blootstelling aan trametinib (< 6% voor beide groepen). Er zijn geen gegevens
beschikbaar van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Ouderen
Op basis van de populatiefarmacokinetische analyse (bereik 19 tot 92 jaar) bleek leeftijd geen relevant
klinisch effect te hebben op de farmacokinetiek van trametinib. De veiligheidsgegevens voor patiënten
van 75 jaar of ouder zijn beperkt (zie rubriek 4.8).
Ras
Er zijn onvoldoende gegevens om het mogelijke effect van ras op de farmacokinetiek van trametinib te
beoordelen, aangezien de klinische ervaring beperkt is tot het Kaukasische ras.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van trametinib bij pediatrische patiënten te
onderzoeken.
Lichaamsgewicht en geslacht
Op basis van een populatiefarmacokinetische analyse bleken geslacht en lichaamsgewicht de orale
klaring van trametinib te beïnvloeden. Hoewel voor kleinere vrouwelijke proefpersonen wordt
voorspeld dat ze een hogere blootstelling hebben dan zwaardere mannelijke proefpersonen, zijn deze
verschillen waarschijnlijk niet klinisch relevant en is er geen dosisaanpassing nodig.
Geneesmiddelinteracties
Effecten van trametinib op geneesmiddelmetaboliserende enzymen en geneesmiddeltransporters:
in-vitro-
en
in-vivogegevens
wijzen erop dat het niet waarschijnlijk is dat trametinib de
farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloedt. Gebaseerd op
in-vitro-onderzoeken
is
trametinib geen CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2D6- en CYP3A4-remmer. Trametinib bleek
een
in-vitroremmer
te zijn van CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19, een inductor van CYP3A4 en een
remmer van de transporters OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp en BCRP.
Gebaseerd op de lage dosis en lage klinische systemische blootstelling in verhouding tot de
in-vitro
potentie van remming of inductiewaarden wordt trametinib echter niet beschouwd als een
in-vivoremmer
of -inductor van deze enzymen of transporters, hoewel een tijdelijke remming van
BCRP-substraten in de darmen kan voorkomen (zie rubriek 4.5).
Effecten van andere geneesmiddelen op trametinib:
in-vivo-
en
in-vitrogegevens
wijzen erop dat het
niet waarschijnlijk is dat de farmacokinetiek van trametinib wordt beïnvloed door andere
geneesmiddelen. Trametinib is geen substraat van CYP-enzymen of de transporters BCRP, OATP1B1,
OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 en MATE1. Trametinib is een
in-vitro
substraat van BSEP en de
effluxtransporter Pgp. Hoewel het niet waarschijnlijk is dat blootstelling aan trametinib beïnvloed
wordt door remming van BSEP, kunnen verhoogde concentraties van trametinib na sterke remming
van hepatisch Pgp niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.5).
35
Effecten van trametinib op andere geneesmiddelen: het effect van herhaalde doses trametinib op de
farmacokinetiek in steady state van orale combinatieanticonceptiva, norethisteron en ethinylestradiol,
werd beoordeeld in een klinisch onderzoek bij 19 vrouwelijke patiënten met solide tumoren. De
blootstelling aan norethisteron nam toe met 20% en de blootstelling aan ethinylestradiol was
vergelijkbaar bij gelijktijdige toediening met trametinib. Op basis van deze resultaten wordt geen
verlies van werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verwacht bij gelijktijdige toediening met
trametinib als monotherapie.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen onderzoeken naar de carcinogeniteit van trametinib uitgevoerd. In onderzoeken waarin
beoordeling plaatsvond van terugmutaties bij bacteriën, chromosomale afwijkingen in zoogdiercellen
en micronucleï in het beenmerg van ratten, bleek trametinib niet genotoxisch te zijn.
Trametinib zou de vrouwelijke vruchtbaarheid bij mensen kunnen verminderen, aangezien in
onderzoeken met herhaalde doseringen toenames van follikelcysten en afnames van corpora lutea bij
vrouwelijke ratten werden waargenomen bij blootstellingen die lager waren dan de humane klinische
blootstelling op basis van AUC.
Daarnaast werden er verlaagde eierstokgewichten, lichte vertragingen van de kenmerken van
vrouwelijke geslachtsrijping (vaginale opening en verhoogde incidentie van uitstekende terminale
eindknoppen van de borstklier) en lichte hypertrofie van het oppervlakte-epitheel van de baarmoeder
waargenomen bij jonge ratten die trametinib kregen. Al deze effecten waren reversibel na een
behandelvrije periode en toe te schrijven aan farmacologie. Tijdens tot 13 weken durende
toxiciteitsonderzoeken bij ratten en honden werden echter geen effecten van de behandeling
waargenomen in mannelijke voortplantingsweefsels.
Tijdens embryo-foetale ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken bij ratten en konijnen induceerde
trametinib maternale en ontwikkelingstoxiciteit. Bij ratten werden verlaagde foetale gewichten en
verhoogd postimplantatieverlies gezien bij blootstellingen onder of net boven de klinische
blootstellingen op basis van AUC. In een embryo-foetale ontwikkelingstoxiciteitsonderzoek bij
konijnen werden verlaagd foetaal lichaamsgewicht, toename van miskramen, verhoogde frequentie
van onvolledige botvorming en skeletmisvormingen gezien bij subklinische blootstellingen op basis
van AUC.
Tijdens onderzoeken met herhaalde dosering worden de effecten gezien na blootstelling aan trametinib
meestal gevonden in de huid, het maag-darmstelsel, het hematologisch systeem, de botten en de lever.
De meeste bevindingen zijn reversibel na herstel zonder geneesmiddelen. Bij ratten werden
hepatocellulaire necrose en transaminaseverhogingen gezien na 8 weken bij ≥ 0,062 mg/kg/dag
(ongeveer 0,8 keer de humane klinische blootstelling op basis van AUC).
Bij muizen werden een lager(e) hartslag, hartgewicht en linkerventrikelfunctie waargenomen zonder
cardiale histopathologie na 3 weken bij ≥ 0,25 mg/kg/dag trametinib (ongeveer 3 keer de humane
klinische blootstelling op basis van AUC) gedurende maximaal 3 weken. Bij volwassen ratten ging
mineralisatie van meerdere organen gepaard met verhoogd serumfosfor en ging dit nauw gepaard met
necrose in hart, lever en nieren en met longbloedingen bij blootstellingen vergelijkbaar met de humane
klinische blootstelling. Bij ratten werden hypertrofie van de groeischijf en verhoogde botturnover
waargenomen, maar het wordt niet verwacht dat de epifysaire hypertrofie klinisch relevant is voor
volwassen mensen. Bij ratten en honden die trametinib in of onder klinische blootstellingsniveaus
kregen, werden beenmergnecrose, lymfoïde atrofie in thymus en darmgeassocieerd lymfoïd weefsel
(GALT) en lymfoïde necrose in de lymfeklieren, milt en thymus waargenomen, die in staat zijn de
immuunfunctie te hinderen. Bij jonge ratten werd een toegenomen hartgewicht zonder histopathologie
waargenomen bij 0,35 mg/kg/dag (ongeveer 2 keer de humane klinische blootstelling op basis van
AUC).
36
Trametinib was fototoxisch in een
in vitro
muis fibroblast 3T3 neutraalroodopname
(NRU-)fototoxiciteitstest bij significant hogere concentraties dan waaraan klinisch blootgesteld wordt
(IC
50
bij 2,92 µg/ml, dit is ≥ 130 keer de klinische blootstelling gebaseerd op C
max
). Dit geeft aan dat
er een laag risico op fototoxiciteit bestaat bij patiënten die trametinib gebruiken.
Combinatie met dabrafenib
In een onderzoek bij honden waarbij trametinib en dabrafenib gedurende 4 weken in combinatie
werden gegeven, werden tekenen van gastro-intestinale toxiciteit en afgenomen lymfoïde cellulariteit
van de thymus waargenomen bij lagere blootstellingen dan bij honden die alleen trametinib kregen.
Verder werd gelijke toxiciteit als in vergelijkbare monotherapie onderzoeken waargenomen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mekinist 0,5 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose (E460)
Hypromellose (E464)
Croscarmellosenatrium (E468)
Magnesiumstearaat (E470b)
Natriumlaurylsulfaat
Colloïdaal siliciumdioxide (E551)
Filmomhulling tablet
Hypromellose (E464)
Titaniumdioxide (E171)
Polyethyleenglycol
Geel ijzeroxide (E172)
Mekinist 2 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose (E460)
Hypromellose (E464)
Croscarmellosenatrium (E468)
Magnesiumstearaat (E470b)
Natriumlaurylsulfaat
Colloïdaal siliciumdioxide (E551)
Filmomhulling tablet
Hypromellose (E464)
Titaniumdioxide (E171)
Polyethyleenglycol
Polysorbaat 80 (E433)
Rood ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
37
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende fles
3 jaar
Geopende fles
30 dagen beneden 30ºC
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met kindveilige sluiting van polypropyleen. De fles bevat
een droogmiddel.
Verpakkingsgrootten: een fles bevat 7 of 30 tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mekinist 0,5 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/931/001
EU/1/14/931/002
Mekinist 2 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/931/005
EU/1/14/931/006
38
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 juni 2014
Datum van laatste verlenging: 14 februari 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
39
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
40
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova ulica 57
1526, Ljubljana
Slovenië
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
09400, Aranda de Duero
Burgos
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
41
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
42
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
43
A. ETIKETTERING
44
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mekinist 0,5 mg filmomhulde tabletten
trametinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat trametinib-dimethylsulfoxide overeenkomend met 0,5 mg trametinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
7 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Bevat een droogmiddel, niet verwijderen en niet innemen.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. De fles zorgvuldig
gesloten houden.
45
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/931/001 7 filmomhulde tabletten
EU/1/14/931/002 30 filmomhulde tabletten
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mekinist 0,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK
-
2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK
-
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
46
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mekinist 0,5 mg tabletten
trametinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat trametinib-dimethylsulfoxide overeenkomend met 0,5 mg trametinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
7 tabletten
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles. De fles zorgvuldig gesloten houden.
47
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/931/001 7 filmomhulde tabletten
EU/1/14/931/002 30 filmomhulde tabletten
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK
-
2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK
-
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
48
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mekinist 2 mg filmomhulde tabletten
trametinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat trametinib-dimethylsulfoxide overeenkomend met 2 mg trametinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
7 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Bevat een droogmiddel, niet verwijderen en niet innemen.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
49
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. De fles zorgvuldig
gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/931/005 7 filmomhulde tabletten
EU/1/14/931/006 30 filmomhulde tabletten
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mekinist 2 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK
-
2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK
-
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
50
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mekinist 2 mg tabletten
trametinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat trametinib-dimethylsulfoxide overeenkomend met 2 mg trametinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
7 tabletten
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles. De fles zorgvuldig gesloten houden.
51
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/931/005 7 filmomhulde tabletten
EU/1/14/931/006 30 filmomhulde tabletten
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK
-
2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK
-
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
52
B. BIJSLUITER
53
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Mekinist 0,5 mg filmomhulde tabletten
Mekinist 2 mg filmomhulde tabletten
trametinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Mekinist en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Mekinist en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Mekinist is een geneesmiddel dat de werkzame stof trametinib bevat. Het wordt ofwel alleen ofwel in
combinatie met een ander dabrafenib-bevattend geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van een
bepaald type huidkanker, dat ‘melanoom’ wordt genoemd, die zich heeft verspreid naar andere delen
van het lichaam of niet te verwijderen is via een operatie.
Mekinist in combinatie met dabrafenib wordt ook gebruikt om te voorkomen dat melanoom terugkomt
nadat het operatief is verwijderd.
Mekinist in combinatie met dabrafenib wordt ook gebruikt voor de behandeling van een type
longkanker dat niet-kleincellige longkanker (NSCLC) wordt genoemd.
Beide typen kanker hebben een bepaalde verandering (mutatie) in de V600-positie van een gen dat het
BRAF-gen wordt genoemd. Deze mutatie in het gen kan ervoor gezorgd hebben dat de kanker zich
heeft ontwikkeld. Uw geneesmiddel richt zich op eiwitten die door dit gemuteerde gen worden
gemaakt, en remt of stopt de ontwikkeling van uw kanker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Mekinist mag alleen worden gebruikt voor de behandeling van melanomen en NSCLC met de
BRAF-mutatie. Daarom zal deze mutatie worden getest door uw arts voordat uw behandeling wordt
gestart.
Als uw arts besluit dat u een behandeling met de combinatie van Mekinist en dabrafenib zal krijgen,
lees dan zowel de bijsluiter van dabrafenib als deze bijsluiter zorgvuldig door.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
verpleegkundige of apotheker.
54
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Neem contact op met uw arts als u denkt dat dit op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt. Het is nodig dat uw arts het weet als u:
•
leverproblemen
heeft. Uw arts kan bloedmonsters nemen om uw leverfunctie te controleren in
de periode dat u dit geneesmiddel inneemt;
•
nierproblemen
heeft of heeft gehad;
•
long- of ademhalingsproblemen
heeft of heeft gehad;
•
hartproblemen heeft, zoals hartfalen (dat kortademigheid, moeite met ademhalen bij het liggen,
zwelling van de voeten of benen kan veroorzaken) of problemen met uw hartslag. Uw arts moet
uw hartfunctie checken vóór en tijdens uw behandeling;
•
oogproblemen heeft, waaronder verstopping van de ader die voor de bloedafvoer vanuit het oog
zorgt (retinale veneuze occlusie) of zwelling in het oog die veroorzaakt kan worden door
vochtophoping (chorioretinopathie).
Voordat u Mekinist in combinatie met dabrafenib inneemt,
moet uw arts weten of u:
•
een andere vorm van kanker dan een melanoom of NSCLC heeft gehad,
omdat u een groter
risico kunt hebben om een andere vorm van kanker dan huidkanker te ontwikkelen wanneer u
Mekinist inneemt.
Neem contact op met uw arts als u denkt dat een van deze zaken misschien op u van toepassing is.
Aandoeningen waar u alert op moet zijn
Sommige mensen die Mekinist innemen, ontwikkelen andere aandoeningen, en deze kunnen ernstig
zijn. U moet weten op welke belangrijke klachten en symptomen u alert moet zijn.
Bloeding
Het gebruik van Mekinist of de combinatie van Mekinist en dabrafenib kan ernstige bloeding
veroorzaken, onder andere in uw hersenen, in het spijsverteringskanaal (zoals maag, endeldarm
(rectum) of darmen), in de longen en in andere organen en kan tot de dood leiden. Verschijnselen
hiervan kunnen zijn:
•
hoofdpijn, duizeligheid of zich zwak voelen
•
bloed in de ontlasting of zwarte ontlasting
•
bloed in de urine
•
buikpijn
•
bloed hoesten of bloed braken
Vertel het uw arts
zo snel mogelijk als u een van deze verschijnselen krijgt.
Koorts
Het gebruik van Mekinist of de combinatie van Mekinist en dabrafenib kan koorts veroorzaken,
hoewel de kans hierop groter is als u de combinatie van deze middelen inneemt (zie ook rubriek 4). In
sommige gevallen kunnen mensen met koorts lage bloeddruk, duizeligheid of andere klachten
ontwikkelen.
Vertel het direct aan uw arts
als uw lichaamstemperatuur boven 38°C stijgt of als u koorts voelt
opkomen tijdens het gebruik van dit geneesmiddel.
55
Hartaandoeningen
Mekinist kan hartproblemen veroorzaken of bestaande hartproblemen erger maken (zie ook
‘Hartaandoeningen’ in rubriek 4) bij mensen die Mekinist gebruiken in combinatie met dabrafenib.
Vertel het uw arts als u een hartaandoening heeft.
Uw arts voert dan tests uit om te controleren of
uw hart op de juiste manier werkt vóór en tijdens uw behandeling met dit geneesmiddel. Licht uw arts
onmiddellijk in als het voelt alsof: u hartkloppingen heeft of dat uw hart sneller of onregelmatig slaat,
of als u last heeft van duizeligheid, moeheid, een licht gevoel in het hoofd, kortademigheid of zwelling
in de benen. Indien nodig kan uw arts besluiten uw behandeling te onderbreken of die helemaal stop te
zetten.
Veranderingen van uw huid die op nieuwe huidkanker kunnen wijzen
Uw arts controleert uw huid voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, en herhaalt dit
regelmatig in de periode dat u het inneemt.
Neem direct contact op met uw arts
als u veranderingen
van uw huid opmerkt tijdens het gebruik van dit middel of na de behandeling (zie ook rubriek 4).
Oogproblemen
Uw ogen moeten door uw arts gecontroleerd worden wanneer u dit geneesmiddel inneemt.
Vertel het direct aan uw arts
als u tijdens uw behandeling roodheid en irritatie van het oog, wazig
zien, oogpijn of andere veranderingen van het gezichtsvermogen ervaart (zie ook rubriek 4).
Mekinist kan oogproblemen, waaronder blindheid, veroorzaken. Mekinist wordt niet aanbevolen als u
ooit een bloedvatafsluiting van het oog heeft gehad (retinale vene-occlusie). Vertel het direct aan uw
arts als u tijdens uw behandeling de volgende symptomen van oogproblemen ervaart: wazig zien,
verlies van gezichtsvermogen, andere veranderingen van het gezichtsvermogen, gekleurde stippen in
het zicht of halo’s (een wazige omtrek rond voorwerpen). Indien nodig kan uw arts besluiten uw
behandeling te onderbreken of die helemaal stop te zetten.
Leverproblemen
Mekinist of de combinatie met dabrafenib kan leverproblemen veroorzaken die zich kunnen
ontwikkelen tot ernstige aandoeningen, zoals leverontsteking (hepatitis) en leverfalen, die fataal
kunnen zijn. Uw arts zal u regelmatig controleren. Verschijnselen die erop wijzen dat uw lever
mogelijk niet goed werkt, kunnen zijn:
•
verlies van eetlust
•
misselijkheid
•
overgeven
•
pijn in uw buik (abdomen)
•
gele verkleuring van uw huid of oogwit (geelzucht)
•
donkergekleurde urine
•
jeuken van uw huid
Vertel het uw arts zo snel mogelijk
als u een van deze verschijnselen krijgt.
Long- of ademhalingsproblemen
Vertel het uw arts als u long- of ademhalingsproblemen heeft,
zoals moeite met ademen, wat vaak
vergezeld gaat van een droge keel, kortademigheid en vermoeidheid. Uw arts kan voor u regelen dat
uw longfunctie wordt onderzocht voordat u begint met het gebruik van uw geneesmiddel.
Spierpijn
Mekinist kan leiden tot de afbraak van spieren (rabdomyolyse).
Vertel het uw arts
zo snel mogelijk
als u een van de volgende verschijnselen krijgt:
•
spierpijn
•
donkergekleurde urine als gevolg van nierschade
Uw arts kan zo nodig besluiten om uw behandeling te onderbreken of deze helemaal stop te zetten.
→
Lees de informatie onder ‘Mogelijke ernstige bijwerkingen’ in rubriek 4 van deze
bijsluiter.
56
Gat in de maag of darm (perforatie)
Gebruik van Mekinist of de combinatie van Mekinist en dabrafenib verhoogt mogelijk het risico op de
ontwikkeling van gaten in de darmwand. Neem zo spoedig mogelijk contact op met uw arts als u
ernstige buikpijn heeft.
Ernstige huidreacties
Ernstige huidreacties zijn gemeld bij gebruik van Mekinist in combinatie met dabrafenib. Breng uw
arts onmiddellijk op de hoogte als u veranderingen in uw huid opmerkt (zie rubriek 4 voor
verschijnselen waar u op moet letten).
Ontstekingsziekte die voornamelijk de huid, longen, ogen en lymfeklieren aantast
Een ontstekingsziekte die voornamelijk de huid, longen, ogen en lymfeklieren aantast (sarcoïdose).
Vaak voorkomende symptomen van sarcoïdose zijn hoesten, kortademigheid, gezwollen lymfeklieren,
stoornissen van het gezichtsvermogen, koorts, vermoeidheid, pijn en zwelling in de gewrichten en
gevoelige knobbels op de huid. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van deze
symptomen krijgt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Mekinist wordt niet aangeraden voor kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat de effecten van Mekinist
bij mensen jonger dan 18 jaar oud niet bekend zijn.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Mekinist nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
verpleegkundige of apotheker voorafgaand aan de behandeling. Dat geldt ook voor geneesmiddelen
waar u geen voorschrift voor nodig heeft.
Houd een lijst bij van de geneesmiddelen die u gebruikt, zodat u die u aan uw arts, verpleegkundige of
apotheker kunt laten zien wanneer u een nieuw geneesmiddel krijgt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Het is belangrijk om Mekinist in te nemen op een lege maag,
omdat eten de manier beïnvloedt
waarop het geneesmiddel in uw lichaam wordt opgenomen (zie rubriek 3).
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Mekinist wordt niet aangeraden voor gebruik tijdens de zwangerschap.
•
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Mekinist kan schadelijk zijn voor de ongeboren
baby.
•
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u een betrouwbare anticonceptiemethode
toepassen tijdens de periode dat u Mekinist inneemt en gedurende ten minste 16 weken nadat u
bent gestopt met het innemen ervan.
•
Anticonceptiemiddelen die hormonen bevatten (zoals pillen, injecties of pleisters) werken
misschien minder goed wanneer u Mekinist in combinatie met dabrafenib inneemt. U moet
daarom een andere effectieve anticonceptiemethode toepassen, zodat u niet zwanger wordt in de
periode dat u deze combinatie van geneesmiddelen inneemt. Vraag uw arts, verpleegkundige of
apotheker om advies.
•
Licht uw arts onmiddellijk in als u zwanger raakt in de periode dat u Mekinist inneemt.
Mekinist wordt niet aangeraden tijdens het geven van borstvoeding
Het is niet bekend of de stoffen in Mekinist in de moedermelk terecht kunnen komen.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft of borstvoeding wilt gaan geven. Het wordt aangeraden dat
u geen borstvoeding geeft in de periode waarin u Mekinist inneemt. U moet samen met uw arts
besluiten of u Mekinist gaat innemen of dat u borstvoeding gaat geven.
57
Vruchtbaarheid – zowel bij mannen als vrouwen
Mekinist kan de vruchtbaarheid bij zowel mannen als vrouwen verminderen.
Het gebruik van Mekinist met dabrafenib:
Dabrafenib kan het vermogen om kinderen te krijgen bij
mannen voor altijd verminderen. Daarnaast hebben mannen die dabrafenib gebruiken mogelijk een
verminderde hoeveelheid spermacellen en het aantal spermacellen keert na het stoppen van de
behandeling mogelijk niet meer terug naar het normale aantal.
Bespreek voordat u begint met de behandeling met dabrafenib met uw arts over uw mogelijkheden
voor het verhogen van uw kansen om in de nabije toekomst kinderen te krijgen.
Heeft u nog andere vragen over het effect van dit geneesmiddel op de vruchtbaarheid? Neem dan
contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Mekinist kan bijwerkingen hebben die van invloed kunnen zijn op uw rijvaardigheid of het vermogen
om machines te gebruiken. Vermijd het besturen van een motorvoertuig en het gebruik van machines
als u zich moe of zwak voelt, als u problemen heeft met uw gezichtsvermogen of als uw energieniveau
laag is.
Beschrijvingen van deze bijwerkingen kunt u vinden in andere rubrieken (zie rubrieken 2 en 4).
Lees alle informatie in deze bijsluiter als leidraad.
Neem bij twijfel contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker. Uw ziekte, symptomen en
behandelsituatie kunnen ook van invloed zijn op uw rijvaardigheid of het vermogen om machines te
gebruiken.
Mekinist bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts, verpleegkundige of apotheker u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of
apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De gebruikelijke dosis Mekinist die ofwel alleen of in combinatie met dabrafenib wordt ingenomen, is
één tablet van 2 mg eenmaal per dag. De aanbevolen dosis van dabrafenib is 150 mg tweemaal daags,
wanneer u dit in combinatie met Mekinist voorgeschreven heeft gekregen.
Uw arts kan beslissen om uw dosis te verlagen als u bijwerkingen krijgt.
Neem niet meer Mekinist in dan uw arts u heeft aanbevolen,
omdat dit het risico op bijwerkingen
kan verhogen.
Hoe neemt u dit middel in?
Slik de tablet in zijn geheel in, met een vol glas water.
Neem Mekinist eenmaal per dag op een lege maag in (ten minste 1 uur voor een maaltijd of 2 uur na
een maaltijd). Dit houdt het volgende in:
•
nadat u Mekinist inneemt, moet u ten minste 1 uur wachten voor u gaat eten of
•
nadat u heeft gegeten, moet u ten minste 2 uur wachten voor u Mekinist inneemt.
Neem Mekinist iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in.
58
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Vraag uw arts, verpleegkundige of apotheker om advies als u te veel tabletten Mekinist heeft
ingenomen. Laat, indien mogelijk, de verpakking van Mekinist en deze bijsluiter zien.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u de gemiste dosis minder dan 12 uur geleden had moeten innemen, neem de dosis dan alsnog in
zodra u eraan denkt.
Als u de gemiste dosis meer dan 12 uur geleden had moeten innemen, sla die dosis dan over en neem
uw volgende dosis in op het normale tijdstip. Blijf uw tablet daarna innemen op regelmatige
tijdstippen zoals gebruikelijk.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Neem Mekinist zolang als uw arts dit aanraadt. Stop niet met het innemen van Mekinist, tenzij uw arts
dit adviseert.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
verpleegkundige of apotheker.
Hoe moet u Mekinist innemen in combinatie met dabrafenib?
•
Neem Mekinist in combinatie met dabrafenib in precies zoals uw arts, verpleegkundige of
apotheker u dat heeft verteld. U mag niet zomaar uw dosis veranderen of met het gebruik van
Mekinist of dabrafenib stoppen, tenzij uw arts, verpleegkundige of apotheker u dat heeft verteld.
•
Neem
Mekinist eenmaal daags
en
dabrafenib tweemaal daags
in. Het zou het beste voor u
zijn om beide geneesmiddelen iedere dag telkens op dezelfde tijdstippen in te nemen. Mekinist
moet
of
in de ochtend met dabrafenib
of
in de avond met dabrafenib worden ingenomen. Tussen
het innemen van de dabrafenib doses moet ongeveer 12 uur zitten.
•
Neem Mekinist en dabrafenib in op een lege maag, ten minste één uur voor of twee uur na een
maaltijd. Slik de geneesmiddelen in zijn geheel door met behulp van een vol glas water.
•
Als u een dosis Mekinist of dabrafenib heeft gemist, neem de dosis dan alsnog in zodra u eraan
denkt: Haal gemiste doses niet in en neem uw volgende dosis pas op het normale tijdstip in:
o
als het minder dan 12 uur duurt tot uw volgende geplande dosis Mekinist die eenmaal
daags wordt ingenomen.
o
als het minder dan 6 uur duurt tot uw volgende geplande dosis dabrafenib die tweemaal
daags wordt ingenomen.
•
Als u te veel van Mekinist of dabrafenib heeft ingenomen, neem direct contact op met uw arts,
verpleegkundige of apotheker. Neem, indien mogelijk, de Mekinist tabletten en dabrafenib
capsules mee. Laat hen, indien mogelijk, de verpakking en de bijsluiter van Mekinist en
dabrafenib zien.
•
Als u bijwerkingen krijgt, kan uw arts besluiten dat u lagere doses van Mekinist en dabrafenib
moet innemen. Neem de doses van Mekinist en dabrafenib in precies zoals uw arts,
verpleegkundige of apotheker u dat heeft verteld.
59
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Mogelijke ernstige bijwerkingen
Hartaandoeningen
Mekinist kan invloed hebben op hoe goed uw hart uw bloed pompt. De kans hierop is groter bij
mensen die een bestaand hartprobleem hebben. U wordt gecontroleerd op hartproblemen in de periode
dat u Mekinist inneemt. Klachten en symptomen van hartproblemen zijn onder meer:
•
het gevoel van hartkloppingen of een snelle of onregelmatige hartslag
•
duizeligheid
•
moeheid
•
licht gevoel in hoofd
•
kortademigheid
•
zwelling in de benen
Vertel het uw arts
zo snel mogelijk als u voor het eerst een van deze symptomen krijgt of als een van
deze symptomen verergert.
Hoge bloeddruk
Mekinist kan hoge bloeddruk (hypertensie) veroorzaken of verergeren. Uw arts of verpleegkundige
moet uw bloeddruk controleren gedurende de behandeling met Mekinist. Waarschuw uw arts of
verpleegkundige meteen indien u een hoge bloeddruk krijgt, uw hoge bloeddruk verergert of als u
ernstige hoofdpijn krijgt, u licht in uw hoofd of duizelig bent.
Bloedingen
Mekinist kan ernstige bloedingen veroorzaken, met name in uw hersenen of buik. Waarschuw meteen
uw arts of verpleegkundige voor medische hulp wanneer u ongebruikelijke symptomen van een
bloeding heeft, waaronder:
•
hoofdpijn, duizeligheid of zwakte
•
ophoesten van bloed of bloedstolsels
•
braaksel dat bloed bevat of dat eruitziet als ‘koffiedik’
•
rode of zwarte ontlasting die eruitziet als teer
Oog(zicht)problemen
Mekinist kan oogproblemen veroorzaken. Mekinist wordt niet aanbevolen als u ooit last heeft gehad
van een verstopping van de ader die de bloedafvoer vanuit het oog verzorgt (retinale vene-occlusie).
Uw arts kan een oogonderzoek adviseren voordat u Mekinist gaat innemen en in de periode dat u het
inneemt. Uw arts kan u ook vragen om te stoppen met het innemen van Mekinist of u doorverwijzen
naar een specialist als u klachten en symptomen met uw gezichtsvermogen krijgt, waaronder:
•
verlies van gezichtsvermogen
•
roodheid van het oog en oogirritatie
•
gekleurde stippen in uw zicht
•
zien van een halo (een wazige omtrek rond voorwerpen)
•
wazig zien
60
Veranderingen van uw huid
Ernstige huidreacties zijn gemeld bij mensen die Mekinist gebruikten in combinatie met dabrafenib
(frequentie niet bekend). Indien u één van de volgende dingen opmerkt:
•
roodachtige vlekken op de romp die cirkelvormig of doelvormig zijn, met centrale blaren.
Loslaten van de huid. Zweren op mond, keel, neus, geslachtsorganen en ogen. Deze ernstige
huiduitslag kan worden voorafgegaan door koorts en griepachtige verschijnselen (Stevens-
Johnson-syndroom).
•
wijdverspreide huiduitslag, koorts en vergrote lymfeklieren (DRESS-syndroom of
geneesmiddel-overgevoeligheidssyndroom).
➔
stop met het gebruik van dit geneesmiddel en zoek onmiddellijk medische hulp.
Maximaal 3 op de 100 mensen die Mekinist in combinatie met dabrafenib gebruiken, kunnen een
ander type huidkanker ontwikkelen dat cutaan plaveiselcelcarcinoom wordt genoemd. Anderen
kunnen een type huidkanker ontwikkelen dat basaalcelcarcinoom wordt genoemd. Meestal blijft het
bij plaatselijke huidveranderingen die operatief verwijderd kunnen worden en kan de behandeling met
Mekinist en dabrafenib zonder onderbreking voortgezet worden.
Sommige mensen die Mekinist in combinatie met dabrafenib gebruiken, kunnen ook merken dat er
nieuwe melanomen verschijnen. Deze melanomen worden meestal operatief verwijderd en de
behandeling met Mekinist en dabrafenib kan zonder onderbreking voortgezet worden.
Uw arts controleert uw huid voordat u begint met het innemen van dabrafenib en daarna elke maand
opnieuw tijdens het gebruik van dabrafenib en gedurende 6 maanden nadat u bent gestopt bent met het
innemen ervan. Dit wordt gedaan om te controleren op eventuele nieuwe huidkanker.
Uw arts controleert ook uw hoofd, nek, mond en lymfeklieren en er worden regelmatig scans van uw
borst en buikgebied (die CT-scans worden genoemd) gemaakt. Er kunnen ook bloedonderzoeken
worden gedaan. Deze controles zijn nodig om te onderzoeken of er zich andere kanker, waaronder
plaveiselcelcarcinoom, ontwikkelt in uw lichaam. Onderzoeken van het bekken (voor vrouwen) en
anus worden ook aanbevolen voorafgaand aan en aan het eind van uw behandeling.
Mekinist als monotherapie of in combinatie met dabrafenib kan uitslag of acne-achtige uitslag
veroorzaken. Volg de instructies van uw arts op over wat u moet doen om uitslag te voorkomen.
Vertel het zo snel mogelijk aan uw arts of verpleegkundige als u een van deze symptomen de eerste
keer krijgt of als ze erger worden.
Neem direct contact op met uw arts
als u ernstige huiduitslag krijgt met een van de volgende
symptomen: blaren op uw huid, blaren of zweren in uw mond, vervellen van uw huid, koorts, roodheid
of zwelling van uw gezicht of voetzolen.
Vertel het zo snel mogelijk aan uw arts of verpleegkundige
als u huiduitslag krijgt of als u uitslag
heeft die erger wordt.
Spierpijn
Mekinist kan mogelijk uw spierweefsel afbreken (rabdomyolyse). Vertel het uw arts of
verpleegkundige wanneer u nieuwe of ergere klachten heeft, waaronder:
•
spierpijn
•
donkere urine als gevolg van nierschade
Long- of ademhalingsproblemen
Mekinist kan ontstekingen van de longen veroorzaken (longontsteking of interstitiële longziekte).
Vertel het uw arts of apotheker wanneer u long- of ademhalingsproblemen krijgt of uw symptomen
verergeren zoals:
•
kortademigheid
•
hoesten
•
vermoeidheid
61
Mogelijke bijwerkingen bij patiënten die alleen Mekinist innemen
De bijwerkingen die u kunt krijgen als u alleen Mekinist inneemt zijn als volgt:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
•
Hoge bloeddruk (hypertensie)
•
Bloeding, op verschillende plaatsen in het lichaam, die licht of ernstig kan zijn
•
Hoesten
•
Kortademigheid
•
Diarree
•
Misselijkheid, braken
•
Verstopping (obstipatie)
•
Maagpijn
•
Droge mond
•
Huiduitslag, acne-achtige uitslag, roodheid van het gezicht, droge of jeukende huid (zie ook
‘Veranderingen van uw huid’, eerder in rubriek 4)
•
Ongebruikelijk haarverlies of dunner worden van het haar
•
Gebrek aan energie of gevoel van zwakte of moeheid
•
Zwelling van de handen of voeten (perifeer oedeem)
•
Koorts
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in uw bloedonderzoeken
•
Afwijkende resultaten van het bloedonderzoek met betrekking tot de lever
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
•
Ontsteking van haarzakjes in de huid
•
Nagelafwijkingen zoals nagelbedveranderingen, nagelpijn en infectie en zwelling van de
nagelriemen
•
Infectie van de huid (cellulitis)
•
Huiduitslag met blaren gevuld met pus (zie ook ‘Veranderingen van uw huid’, eerder in
rubriek 4)
•
Allergische reactie (overgevoeligheid)
•
Uitdroging (dehydratie (te weinig water of vocht))
•
Wazig zien
•
Zwelling rond de ogen
•
Problemen met het gezichtsvermogen (zie ook ‘Oog(zicht)problemen’, eerder in rubriek 4)
•
Veranderingen in de manier waarop het hart pompt (linkerventrikeldisfunctie) (zie ook
‘Hartaandoeningen’, eerder in rubriek 4)
•
Hartslag die lager is dan het normale bereik en/of een verlaging van de hartfrequentie
•
Plaatselijke zwelling van weefsel
•
Ontsteking van de longen (pneumonitis of interstitiële longziekte)
•
Zere mond of zweertjes in de mond, ontsteking van het slijmvlies
•
Rood worden, barsten of kloven van de huid
•
Rode, pijnlijke handen en voeten
•
Zwelling van het gezicht
•
Ontsteking van het slijmvlies
•
Zich zwak voelen
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in uw bloedonderzoeken
•
Verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie), abnormale testuitslag met betrekking tot
creatinefosfokinase, een enzym dat vooral wordt aangetroffen in het hart, de hersenen en
skeletspieren
62
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
•
Zwelling in het oog veroorzaakt door lekkage van vocht (chorioretinopathie) (zie ook
‘Oog(zicht)problemen’, eerder in rubriek 4)
•
Zwellingen van zenuwen aan de achterkant van het oog (papiloedeem) (zie ook
‘Oog(zicht)problemen’, eerder in rubriek 4)
•
Loslating van het lichtgevoelige membraan achter in het oog (de retina) van de ondersteunende
lagen (retinaloslating) (zie ook ‘Oog(zicht)problemen’, eerder in rubriek 4)
•
Verstopping van de ader die de bloedafvoer vanuit het oog verzorgt (retinale vene-occlusie) (zie
ook ‘Oog(zicht)problemen’, eerder in rubriek 4)
•
Het hart dat minder doeltreffend pompt, waardoor kortademigheid, extreme moeheid en
zwelling van de enkels en benen wordt veroorzaakt (hartfalen)
•
Een gat (perforatie) in de maag of darmen
•
Ontsteking van de darmen (colitis)
•
Afbraak van spieren, waardoor spierpijn en nierbeschadiging (rabdomyolyse) veroorzaakt kan
worden
Bijwerkingen die kunnen optreden wanneer Mekinist en dabrafenib samen worden gebruikt
Wanneer u Mekinist en dabrafenib samen inneemt, kunt u een van de bijwerkingen krijgen die in de
bovenstaande lijsten zijn vermeld, hoewel het aantal malen dat een bijwerking zich voordoet kan
afwijken (toenemen of afnemen).
U kunt
meer bijwerkingen krijgen vanwege de gelijktijdige inname van dabrafenib
met Mekinist,
deze bijwerkingen staan in de onderstaande lijst.
Vertel uw arts zo snel mogelijk als u een van deze klachten krijgt, ofwel voor de eerste keer of als ze
erger worden.
Lees de bijsluiter van dabrafenib voor informatie over de bijwerkingen die u kunt krijgen
tijdens het gebruik ervan.
De bijwerkingen die u kunt ervaren wanneer u Mekinist in combinatie met dabrafenib inneemt zijn de
volgende:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
•
Neus- en keelontsteking
•
Verminderde eetlust
•
Hoofdpijn
•
Duizeligheid
•
Hoge bloeddruk (hypertensie)
•
Bloeding, op verschillende plaatsen in het lichaam, die licht of ernstig kan zijn (hemorragie)
•
Hoesten
•
Buikpijn
•
Verstopping (obstipatie)
•
Diarree
•
Misselijkheid, braken
•
Uitslag, droge huid, jeuk, rood worden van de huid
•
Gewrichtspijn, spierpijn of pijnlijke handen of voeten
•
Spierspasmen
•
Gebrek aan energie of zich zwak voelen
•
Koude rillingen
•
Zwelling van de handen of voeten (perifeer oedeem)
•
Koorts
•
Griepachtige aandoening
63
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in uw bloedonderzoeken
•
Afwijkende resultaten van het bloedonderzoek met betrekking tot de lever
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
•
Urineweginfecties
•
Huidaandoeningen, waaronder infectie van de huid (cellulitis), ontsteking van de haarzakjes in
de huid, nagelafwijkingen zoals nagelbedveranderingen, nagelpijn, infectie en zwelling van de
nagelriemen, huiduitslag met blaren gevuld met pus, cutaan plaveiselcelcarcinoom (een bepaald
type huidkanker), papilloom (een type huidtumor dat meestal niet kwaadaardig is), wratachtige
groeisels, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht (zie ook ‘Veranderingen van uw
huid’, eerder in rubriek 4)
•
Uitdroging (te weinig water of vocht)
•
Wazig zien, problemen met het gezichtsvermogen, oogontsteking (uveïtis)
•
Het minder goed pompen van het hart
•
Lage bloeddruk (hypotensie)
•
Plaatselijke zwelling van weefsel
•
Kortademigheid
•
Droge mond
•
Zere mond of zweertjes in de mond, ontsteking van het slijmvlies
•
Acne-achtige problemen
•
Verdikking van de bovenste laag van de huid (hyperkeratose), dikke, schilferige of korstige
plekken op de huid (actinische keratose), barsten of kloven van de huid
•
Toegenomen zweten, nachtzweten
•
Ongebruikelijk haarverlies of dunner worden van het haar
•
Rode, pijnlijke handen en voeten
•
Ontsteking van de vetlaag onder de huid (panniculitis)
•
Ontsteking van het slijmvlies
•
Zwelling van het gezicht
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in uw bloedonderzoeken
•
Lage aantallen witte bloedcellen
•
Verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie), bloedplaatjes (cellen die zorgen voor bloedstolling)
en een type witte bloedcellen (leukopenie)
•
Lage hoeveelheid van natrium (hyponatriëmie) of fosfaat (hypofosfatemie) in het bloed
•
Toename van de hoeveelheid bloedsuiker
•
Verhoogde hoeveelheid van creatinefosfokinase, een enzym dat vooral wordt aangetroffen in
het hart, de hersenen en skeletspieren
•
Verhoogde hoeveelheid van bepaalde stoffen (enzymen) die door de lever worden geproduceerd
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
•
Ontstaan van nieuwe huidkanker (melanoom)
•
Huidflapjes (skin tags)
•
Allergische reactie (overgevoeligheid)
•
Veranderingen aan het oog, zoals zwelling in het oog veroorzaakt door lekkage van vocht
(chorioretinopathie), loslating van het lichtgevoelige membraan achter in het oog (het netvlies)
van de ondersteunende lagen (netvliesloslating) en zwelling rond de ogen
•
Hartslag die lager is dan het normale bereik en/of een verlaging van de hartfrequentie
•
Longontsteking (pneumonitis)
•
Ontsteking van de alvleesklier (pancreas)
•
Ontsteking van de darmen (colitis)
•
Nierfalen
•
Ontsteking van de nieren
•
Ontstekingsziekte die voornamelijk de huid, longen, ogen en lymfeklieren aantast (sarcoïdose)
64
Zelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
•
Een gat (perforatie) in de maag of darmen
Niet bekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens):
•
Ontsteking van de hartspier (myocarditis), wat kan leiden tot kortademigheid, koorts,
hartkloppingen en pijn op de borst
•
Ontstoken, schilferige huid (exfoliatieve dermatitis)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het flesetiket
en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden met het droogmiddel erin (kleine cilindervormige verpakking).
Eenmaal geopend kan de fles gedurende 30 dagen worden bewaard beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is trametinib. Elke filmomhulde tablet bevat
trametinib-dimethylsulfoxide overeenkomend met 0,5 mg of 2 mg trametinib
-
De andere stoffen in dit middel zijn
-
Tablet: mannitol (E421), microkristallijne cellulose (E460), hypromellose (E464),
croscarmellosenatrium (E468), magnesiumstearaat (E470b), natriumlaurylsulfaat en
colloïdaal siliciumdioxide (E551).
-
Filmomhulling: hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), polyethyleenglycol, geel
ijzeroxide (E172) (voor tabletten van 0,5 mg), polysorbaat 80 (E433) en rood ijzeroxide
(E172) (voor tabletten van 2 mg).
Hoe ziet Mekinist eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde Mekinist-tabletten 0,5 mg zijn geel, niet zuiver ovaal, bolrond, met het bedrijfslogo
gemarkeerd op één kant en ‘TT’ op de andere kant.
De filmomhulde Mekinist-tabletten 2 mg zijn roze, rond, bolrond, met het bedrijfslogo gemarkeerd op
één kant en ‘LL’ op de andere kant.
De filmomhulde tabletten zitten in ondoorzichtige witte plastic flessen met een plastic schroefsluiting.
Een fles bevat 7 of 30 tabletten.
In de flessen zit ook silicagel als droogmiddel in een kleine cilindervormige verpakking. Het
droogmiddel moet in de fles blijven en mag niet ingenomen worden.
65
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova ulica 57
1526, Ljubljana
Slovenië
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
09400, Aranda de Duero
Burgos
Spanje
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
66
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
67
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mekinist 0,5 mg filmomhulde tabletten
Mekinist 2 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Mekinist 0,5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat trametinib-dimethylsulfoxide overeenkomend met 0,5 mg trametinib.
Mekinist 2 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat trametinib-dimethylsulfoxide overeenkomend met 2 mg trametinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Mekinist 0,5 mg filmomhulde tabletten
Gele, niet zuiver ovale, biconvexe, filmomhulde tabletten, van ongeveer 5,0 x 9,0 mm, met het
bedrijfslogo gemarkeerd aan één kant en `TT' aan de andere kant.
Mekinist 2 mg filmomhulde tabletten
Roze, ronde, biconvexe, filmomhulde tabletten, van ongeveer 7,6 mm, met het bedrijfslogo
gemarkeerd aan één kant en `LL' aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Melanoom
Trametinib is als monotherapie of in combinatie met dabrafenib geïndiceerd voor de behandeling van
volwassen patiënten met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie
(zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Trametinibmonotherapie heeft geen klinische activiteit laten zien bij patiënten bij wie progressie was
opgetreden tijdens een eerdere BRAF-remmende behandeling (zie rubriek 5.1).
Adjuvante behandeling van melanoom
Trametinib in combinatie met dabrafenib is geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van volwassen
patiënten met melanoom in stadium III met een BRAF V600-mutatie, na complete resectie.
Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
Trametinib in combinatie met dabrafenib is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten
met gevorderde niet-kleincellige longkanker met een BRAF V600-mutatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met trametinib mag alleen geïnitieerd worden door en moet plaatsvinden onder
toezicht van een arts die ervaren is in het gebruik van oncologische geneesmiddelen.
Aanbevolen verlagingen van het dosisniveau
Dosisniveau
Trametinib dosis
Dabrafenib dosis*
Gebruikt als monotherapie of in
Alleen als gebruikt in combinatie met
combinatie met dabrafenib
trametinib
Startdosis
2 mg eenmaal daags
150 mg tweemaal daags
1e dosisverlaging
1,5 mg eenmaal daags
100 mg tweemaal daags
2e dosisverlaging
1 mg eenmaal daags
75 mg tweemaal daags
3e dosisverlaging
1 mg eenmaal daags
50 mg tweemaal daags
(alleen combinatie)
Dosisaanpassing van trametinib naar minder dan 1 mg eenmaal daags wordt niet aanbevolen, zowel
bij gebruik als monotherapie als bij gebruik in combinatie met dabrafenib. Dosisaanpassing van
dabrafenib naar minder dan 50 mg tweemaal daags wordt niet aanbevolen bij gebruik in combinatie
met trametinib.
*Raadpleeg de SPC van dabrafenib, Dosering en wijze van toediening, voor de doseringsinstructies voor de
behandeling met dabrafenibmonotherapie
Aanpassing van het toedieningsschema op basis van de ernstgraad van eventuele
bijwerkingen (met uitzondering van pyrexie)
Graad (CTC-AE)*
Aanbevolen aanpassingen van het toedieningsschema van
trametinib
Gebruikt als monotherapie of in combinatie met dabrafenib
Graad 1 of Graad 2
Zet behandeling voort en controleer zoals klinisch geïndiceerd.
(draaglijk)
Graad 2 (ondraaglijk) of Onderbreek de behandeling tot verbetering van de toxiciteit naar
Graad 3
Graad 0 tot 1 en verlaag met één dosisniveau wanneer u de behandeling
hervat.
Graad 4
Staak de behandeling definitief of onderbreek de behandeling tot
verbetering naar Graad 0 tot 1 en verlaag met één dosisniveau wanneer u
de behandeling hervat.
* De hevigheid van klinische bijwerkingen zoals gegradeerd door de `Common Terminology Criteria for
Adverse Events' v4.0 (CTC-AE).
Als de bijwerkingen van een patiënt effectief onder controle zijn, kan het weer verhogen van de dosis
worden overwogen, met dezelfde dosisstappen als bij het verlagen van de dosis. De dosis trametinib
mag niet hoger zijn dan 2 mg per dag.
Pyrexie
Als de temperatuur van een patiënt 38oC is, moet de behandeling worden onderbroken (trametinib bij
gebruik als monotherapie en zowel trametinib als dabrafenib bij gebruik in combinatie). In geval van
opnieuw optredende koorts kan de behandeling ook worden onderbroken bij het eerste symptoom van
pyrexie. Behandeling met antipyretica zoals ibuprofen of acetaminofen/paracetamol moet worden
gestart. Het gebruik van orale corticosteroïden moet worden overwogen in die gevallen waarin
antipyretica onvoldoende werkzaam zijn. Patiënten moeten worden beoordeeld op tekenen en
symptomen van infectie en zo nodig worden behandeld volgens de lokaal geldende medische praktijk
(zie rubriek 4.4). Trametinib, of zowel trametinib als dabrafenib bij gebruik in combinatie, moet(en)
opnieuw worden gestart als de patiënt gedurende ten minste 24 uur symptoomvrij is, ofwel (1) op
hetzelfde dosisniveau, ofwel (2) op één dosisniveau lager, als koorts opnieuw optreedt en/of gepaard
ging met andere ernstige symptomen, waaronder uitdroging, hypotensie of nierfalen.
Als behandelinggerelateerde toxiciteit optreedt bij gebruik van trametinib in combinatie met
dabrafenib, dan moeten beide behandelingen gelijktijdig worden gereduceerd, onderbroken of
stopgezet. Uitzonderingen waarbij dosisaanpassingen alleen noodzakelijk zijn voor een van de twee
behandelingen staan hieronder beschreven voor uveïtis, RAS-mutatiepositieve niet-cutane
maligniteiten (primair gerelateerd aan dabrafenib), linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) verlaging,
retinale vene-occlusie (RVO), loslating van retina pigmentepitheel (RPED) en interstitiële
longziekte/pneumonitis (primair gerelateerd aan trametinib).
Uitzonderingen voor dosisaanpassing (waarbij de dosis van slechts een van de twee behandelingen
wordt gereduceerd) bij specifieke bijwerkingen
Uveïtis
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig bij uveïtis mits effectieve lokale behandelingen de
oogontsteking onder controle houden. Als de uveïtis niet reageert op lokale oogbehandeling, stop dan
met dabrafenib totdat de oogontsteking is verdwenen en herstart de behandeling met dabrafenib dan
met één dosisverlaging. Er is geen dosisaanpassing voor trametinib nodig als het wordt ingenomen in
combinatie met dabrafenib (zie rubriek 4.4).
RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten
De baten en risico's moeten worden afgewogen voordat de behandeling met dabrafenib wordt
voortgezet bij patiënten met een RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteit. Er is geen
dosisaanpassing voor trametinib nodig als het wordt ingenomen in combinatie met dabrafenib.
RPED Graad 1
Ga door met de behandeling, met een
maandelijkse beoordeling van het netvlies tot
herstel. Als RPED verslechtert, volg dan de
instructies hieronder en laat trametinib gedurende
maximaal 3 weken achterwege
RPED Graad 2-3
Laat trametinib gedurende maximaal 3 weken
achterwege
RPED Graad 2-3 die binnen 3 weken verbetert
Hervat trametinib in een lagere dosis
tot Graad 0-1
(verminderd met 0,5 mg) of staak trametinib bij
patiënten die trametinib 1 mg per dag gebruiken
RPED Graad 2-3 die binnen 3 weken niet
Staak de trametinib-behandeling permanent
verbetert tot Graad 1
Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis
Trametinib moet achterwege worden gelaten bij patiënten met vermoede ILD of pneumonitis, inclusief
patiënten met nieuwe of progressieve pulmonaire symptomen en bevindingen, waaronder hoesten,
dyspneu, hypoxie, pleurale effusie of infiltraten, in afwachting van klinische onderzoeken. Trametinib
moet permanent worden gestaakt bij patiënten met de diagnose behandelingsgerelateerde ILD of
pneumonitis. Er is geen dosisaanpassing voor dabrafenib nodig als het wordt ingenomen in combinatie
met trametinib bij gevallen van ILD of pneumonitis.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig (zie
rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens bekend over gebruik van trametinib bij patiënten met een ernstig
verminderde nierfunctie; om die reden kan de mogelijke noodzaak tot aanpassing van de
begindosering niet worden vastgesteld. Trametinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij
patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie wanneer het wordt toegediend als monotherapie of
in combinatie met dabrafenib.
1/10
Vaak
1/100, <1/10
Soms
1/1.000, <1/100
Zelden
1/10.000, < 1/1.000
Niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
De categorieën zijn toegewezen op basis van absolute frequenties in de klinische onderzoeksgegevens.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4
Bijwerkingen die gemeld werden in de samengevoegde veiligheidspopulatie van
trametinibmonotherapie (n=329)
Systeem/orgaanklasse
Frequentie (alle
Bijwerkingen
graden)
Folliculitis
Infecties en parasitaire
Paronychia
Vaak
aandoeningen
Cellulitis
Pustuleuze rash
Bloed- en
Vaak
Anemie
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheida
Voedings- en
Vaak
Dehydratie
stofwisselingsstoornissen
Gezichtsvermogen wazig
Vaak
Periorbitaal oedeem
Gezichtsvermogen afgenomen
Oogaandoeningen
Chorioretinopathie
Papiloedeem
Soms
Retinaloslating
Retinale vene-occlusie
Linkerventrikeldisfunctie
Vaak
Ejectiefractie verlaagd
Hartaandoeningen
Bradycardie
Soms
Hartfalen
Hypertensie
Zeer vaak
Bloedvataandoeningen
Hemorragieb
Vaak
Lymfoedeem
Hoesten
Ademhalingsstelsel-,
Zeer vaak
Dyspneu
borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak
Pneumonitis
Soms
Interstitiële longziekte
Zeer vaak
Constipatie
Maagdarmstelselaandoeningen
Abdominale pijn
Droge mond
Vaak
Stomatitis
Soms
Gastro-intestinale perforatie
Colitis
Rash
Acneïforme dermatitis
Zeer vaak
Droge huid
Pruritus
Huid- en
Alopecia
onderhuidaandoeningen
Erytheem
Palmoplantair
Vaak
erytrodysesthesiesyndroom
Huidkloven
Gebarsten huid
Skeletspierstelsel- en
Soms
Rabdomyolyse
bindweefselaandoeningen
Vermoeidheid
Zeer vaak
Oedeem perifeer
Algemene aandoeningen en
Pyrexie
toedieningsplaatsstoornissen
Gezichtsoedeem
Vaak
Slijmvliesontsteking
Asthenie
Zeer vaak
Aspartaataminotransferase verhoogd
Alanineaminotransferase verhoogd
Onderzoeken
Vaak
Alkalische fosfatase in bloed verhoogd
Creatinefosfokinase in bloed verhoogd
a Kan tot uiting komen in symptomen als koorts, rash, verhoogde levertransaminasen en visuele stoornissen.
b Voorvallen bestaande uit maar niet beperkt tot: bloedneus, bloederige feces, gingivabloeding, hematurie en
rectale, hemorroïdale, vaginale en conjunctivale hemorragie, intracraniale- en postprocedurebloeding.
Bijwerkingen die gemeld werden in de samengevoegde veiligheidspopulatie van
trametinib in combinatie met dabrafenib in de onderzoeken MEK115306,
MEK116513a, BRF113928 en BRF115532 (n = 1076)
Systeem/orgaanklasse
Frequentie (alle graden)
Bijwerkingen
Zeer vaak
Nasofaryngitis
Urineweginfecties
Infecties en parasitaire
Cellulitis
aandoeningen
Vaak
Folliculitis
Paronychia
Pustulaire rash
Plaveiselcelcarcinoom van de huidb
Neoplasmata, benigne,
Vaak
Papilloomc
maligne en niet-gespecificeerd
Seborrhoïsche keratose
(inclusief cysten en poliepen)
Nieuw primair melanoomd
Soms
Acrochordon (skin tags)
Neutropenie
Bloed- en
Anemie
Vaak
lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie
Leukopenie
Overgevoeligheide
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Sarcoïdose
Zeer vaak
Afgenomen eetlust
Dehydratie
Voedings- en
Hyponatriëmie
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypofosfatemie
Hyperglykemie
Hoofdpijn
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Duizeligheid
Wazig zien
Vaak
Visusstoornis
Uveïtis
Oogaandoeningen
Chorioretinopathie
Soms
Retinaloslating
Periorbitaal oedeem
Vaak
Ejectiefractie afname
Hartaandoeningen
Soms
Bradycardie
Niet bekend
Myocarditis
Hypertensie
Zeer vaak
Hemorragief
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Vaak
Lymfoedeem
Ademhalingsstelsel-,
Zeer vaak
Hoest
borstkas- en
Vaak
Dyspneu
mediastinumaandoeningen
Soms
Pneumonitis
Zeer vaak
Diarree
Nausea
Braken
Maagdarmstelselaandoeningen
Droge mond
Vaak
Stomatitis
Pancreatitis
Soms
Colitis
Zelden
Gastro-intestinale perforatie
Droge huid
Pruritus
Zeer vaak
Rash
Erytheemh
Acneïforme dermatitis
Actinische keratosen
Nachtzweten
Hyperkeratose
Alopecia
Palmoplantair
Huid- en
Vaak
erytrodysesthesiesyndroom
onderhuidaandoeningen
Huidlaesie
Hyperhidrose
Panniculitis
Fissuren in de huid
Fotosensitiviteit
Stevens-Johnson-syndroom
Geneesmiddelexantheem met
eosinofilie en systemische symptomen
Niet bekend
(DRESS)
Gegeneraliseerde exfoliatieve
dermatitis
Artralgie
Skeletspierstelsel- en
Myalgie
Zeer vaak
bindweefselaandoeningen
Pijn in ledemaat
Spierspasmeni
Nier- en
Nierfalen
Soms
urinewegaandoeningen
Nefritis
Vermoeidheid
Koude rillingen
Asthenie
Zeer vaak
Algemene aandoeningen en
Perifeer oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie
Influenza-achtige ziekte
Slijmvliesontsteking
Vaak
Gezichtsoedeem
Zeer vaak
Aspartaataminotransferase verhoogd
Onderzoeken
Bloed alkalinefosfatase verhoogd
Vaak
Gammaglutamyltransferase verhoogd
Bloed creatinefosfokinase verhoogd
a Het veiligheidsprofiel van MEK116513 is over het algemeen vergelijkbaar met dat van MEK115306, met de
volgende uitzonderingen: 1) De volgende bijwerkingen hebben in vergelijking met MEK115306 een hogere
frequentiecategorie: spierspasme (zeer vaak); nierfalen en lymfoedeem (vaak); acuut nierfalen (soms); 2) De
volgende bijwerkingen zijn opgetreden in MEK116513, maar niet in MEK115306: hartfalen,
linkerventrikeldysfunctie, interstitiële longziekte (soms). 3) De volgende bijwerking is opgetreden in
MEK116513 en BRF115532, maar niet in MEK115306 en BRF113928: rabdomyolyse (soms)
b Cutaan plaveiselcelcarcinoom (cuSCC): SCC, SCC van de huid, SCC in situ (ziekte van Bowen) en
keratoacanthoom
c Papilloom, huidpapilloom
d Maligne melanoom, gemetastaseerd maligne melanoom en oppervlakkig zich verspreidend melanoom in
Stadium III
e Waaronder geneesmiddelenovergevoeligheid
f Bloeding uit verschillende plekken, waaronder intracraniële bloedingen en fatale bloedingen
g Pijn in bovenbuik en pijn in onderbuik
h Erytheem, gegeneraliseerd erytheem
i Spierspasmen, musculoskeletale stijfheid
Omschrijving van specifieke bijwerkingen
Nieuwe maligniteiten
Nieuwe maligniteiten, cutane en niet-cutane, kunnen voorkomen wanneer trametinib wordt gebruikt in
combinatie met dabrafenib. Raadpleeg de SPC van dabrafenib.
Hemorragie
Hemorragische voorvallen, inclusief grote bloedingen en fatale bloedingen, zijn voorgekomen bij
patiënten die werden behandeld met trametinib als monotherapie en in combinatie met dabrafenib. De
meerderheid van de bloedingsgevallen waren mild. Fatale intracraniële bloedingen zijn opgetreden in
de samengevoegde veiligheidspopulatie van trametinib in combinatie met dabrafenib bij <1% (8/1076)
van de patiënten. De mediane tijd tot het eerste optreden van hemorragische voorvallen voor de
combinatie van trametinib en dabrafenib was 94 dagen in de Fase III melanoom-onderzoeken en
75 dagen in het NSCLC-onderzoek bij patiënten die al eerder een behandeling tegen kanker hadden
gekregen.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik van anti-aggregantia of bij
behandeling met anticoagulantia. Bij het optreden van bloedingen moeten patiënten worden behandeld
zoals klinisch geïndiceerd (zie rubriek 4.4).
Verlaging van de LVEF/linkerventrikeldisfunctie
Van trametinib is gemeld dat het de LVEF verlaagt als het wordt gebruikt als monotherapie of in
combinatie met dabrafenib. Tijdens klinische onderzoeken was de mediane tijd tot het eerste optreden
van linkerventrikeldisfunctie, hartfalen en verlaging van de LVEF tussen de 2 en 5 maanden. In de
samengevoegde veiligheidspopulatie van trametinib in combinatie met dabrafenib is een verlaagde
LVEF gemeld bij 6% (65/1076) van de patiënten; de meeste gevallen waren asymptomatisch en
reversibel. Patiënten met een LVEF lager dan de institutionele ondergrens van normaal werden niet
opgenomen in het klinisch onderzoek met trametinib. Trametinib dient met voorzichtigheid te worden
gebruikt bij patiënten met aandoeningen die de linkerventrikelfunctie zouden kunnen verzwakken (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, mitogeen-
geactiveerde proteïnekinase (MEK)-remmers, ATC-code: L01EE01
Werkingsmechanisme
Trametinib is een reversibele, uiterst selectieve, allosterische remmer van door mitogeen-geactiveerde
extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (MEK1) - en MEK2-activering en -kinase-activiteit.
MEK-eiwitten zijn bestanddelen van de extracellulair signaalgereguleerd kinase (ERK) -route. Bij
melanomen en andere vormen van kanker wordt deze route vaak geactiveerd door gemuteerde vormen
van BRAF, waardoor MEK geactiveerd wordt. Trametinib remt MEK-activering door BRAF en remt
de MEK-kinase-activiteit. Trametinib remt de celgroei van BRAF V600-gemuteerde
melanoomcellijnen en vertoont antitumorale effecten bij diermodellen van BRAF V600-gemuteerd
melanoom.
Combinatie met dabrafenib
Dabrafenib is een remmer van RAF-kinases. Oncogene mutaties in BRAF leiden tot constitutieve
activering van de RAS-/RAF-/MEK-/ERK-route. Trametinib en dabrafenib remmen dus twee kinasen
in deze route, MEK en RAF, en de combinatie zorgt daardoor voor gelijktijdige remming van deze
route. De combinatie van trametinib en dabrafenib heeft antitumor activiteit laten zien in BRAF
V600-mutatiepositieve melanoom cellijnen in vitro en vertraagt het ontstaan van resistentie in vivo bij
BRAF V600-mutatiepositieve melanoom xenotransplantaten.
Bepaling van de BRAF-mutatiestatus
Alvorens trametinib of de combinatie met dabrafenib, toe te passen, moet door middel van een
gevalideerde test bevestigd zijn dat de tumor van de patiënt positief is voor de BRAF V600-mutatie.
In de klinische onderzoeken werd een centraal uitgevoerde test op aanwezigheid van de BRAF
V600-mutatie uitgevoerd door middel van een BRAF-mutatieassay die werd uitgevoerd op het
recentste beschikbare tumormonster. Een primaire tumor of tumor van een metastaselocatie werd
getest met een gevalideerde polymerasekettingreactie-assay (PCR-assay) die ontwikkeld is door
Response Genetics Inc. De assay werd specifiek ontworpen om de V600E- en V600K-mutaties te
onderscheiden. Alleen patiënten met tumoren die positief waren voor de BRAF V600E- of
V600K-mutatie konden meedoen met het onderzoek.
Vervolgens werden alle patiëntmonsters opnieuw getest met behulp van de gevalideerde THxID
BRAF-assay van bioMerieux (bMx), die een CE-markering heeft. De bMx THxID BRAF-assay is een
allelspecifieke PCR die wordt uitgevoerd op DNA dat is geïsoleerd uit FFPE-tumorweefsel. De assay
werd ontworpen om met een hoge mate van gevoeligheid de BRAF V600E- en V600K-mutaties te
detecteren (tot 5% V600E- en V600K-sequentie in een achtergrond van wild-typesequentie van uit
FFPE-weefsel afkomstig DNA). Niet-klinisch en klinisch onderzoek met retrospectieve bidirectionele
Sanger-sequentieanalyses heeft aangetoond dat de test, met een lagere mate van gevoeligheid, ook de
minder vaak voorkomende BRAF V600D-mutatie en V600E-/K601E-mutatie detecteert. Bij de
monsters uit het niet-klinisch en klinisch onderzoek (n=876) die bij de THxID BRAF-assay positief
voor de mutatie bleken te zijn en die vervolgens geanalyseerd werden door middel van sequencing met
de referentiemethode, was de specificiteit van de assay 94%.
Trametinib in combinatie met dabrafenib
Behandelingsnaïeve patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van de aanbevolen dosis van trametinib (2 mg eenmaal daags) in
combinatie met dabrafenib (150 mg tweemaal daags) voor de behandeling van volwassen patiënten
met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie werd onderzocht in
twee Fase III-onderzoeken en een ondersteunend Fase I/II-onderzoek.
MEK115306 (COMBI-d):
MEK115306 was een gerandomiseerd, dubbelblind Fase III-onderzoek ter vergelijking van de
combinatie van dabrafenib en trametinib met dabrafenib en placebo in de eerstelijnstherapie voor
patiënten met inoperabel (stadium IIIC) of gemetastaseerd (stadium IV) BRAF V600E/K
mutatiepositief cutaan melanoom. Het primaire eindpunt van het onderzoek was progressievrije
overleving (PFS), met algehele overleving (OS) als belangrijk secundair eindpunt. De proefpersonen
werden gestratificeerd naar lactaatdehydrogenase (LDH)-niveau (> de bovengrens van normaal (ULN)
versus ULN) en BRAF mutatie (V600E versus V600K).
In totaal werden 423 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar ofwel combinatie (N = 211) ofwel dabrafenib
(N = 212). De meeste proefpersonen waren Kaukasisch (> 99%) en mannelijk (53%), met een mediane
leeftijd van 56 jaar (28% 65 jaar). De meerderheid van de patiënten had stadium IVM1c ziekte
(67%). De meeste patiënten hadden LDH ULN (65%), Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG) performance status van 0 (72%) en viscerale ziekte (73%) op baseline. De meeste patiënten
hadden een BRAF V600E-mutatie (85%). Patiënten met hersenmetastasen werden niet opgenomen in
het onderzoek.
De mediane OS en geschatte 1, 2, 3, 4 en 5-jaarsoverlevingspercentages worden weergegeven in
tabel 6. De mediane OS voor de combinatiearm was ongeveer 7 maanden langer dan die voor
dabrafenibmonotherapie (25,8 maanden versus 18,7 maanden) met een 5-jaarsoverlevingspercentage
van 32% voor de combinatietherapie versus 27% voor de dabrafenibmonotherapie (tabel 6, figuur 1),
bleek uit een OS-analyse na 5 jaar. De Kaplan-Meier-OS-curve lijkt zich te stabiliseren van 3 tot 5 jaar
(zie figuur 1). Het algehele 5-jaarsoverlevingspercentage was 40% (95%-BI: 31,2, 48,4) in de
combinatiearm versus 33% (95%-BI: 25,0, 41,0) in de dabrafenibmonotherapiearm voor patiënten met
een normaal lactaatdehydrogenaseniveau op baseline en 16% (95%-BI: 8,4, 26,0) in de combinatiearm
versus 14% (95%-BI: 6,8, 23,1) in de dabrafenibmonotherapiearm voor patiënten met een verhoogd
lactaatdehydrogenaseniveau op baseline.
Resultaten voor algeheel overlevingspercentage van onderzoek MEK115306
(COMBI-d)
OS-analyse
5-jaars-OS-analyse
(cut-offdatum: 12 januari 2015)
(cut-offdatum: 10 december 2018)
Dabrafenib +
Dabrafenib +
Dabrafenib +
Dabrafenib+
Trametinib
Placebo
Trametinib
Placebo
(n=211)
(n=212)
(n=211)
(n=212)
Aantal patiënten
Dood (incident),
99 (47)
123 (58)
135 (64)
151 (71)
n (%)
Schattingen van OS (maanden)
Mediaan
25,1
18.7
25,8
18,7
(95%-BI)
(19,2, NR)
(15,2, 23,7)
(19,2, 38,2)
(15,2, 23,1)
Hazardratio
0,71
0,80
(95%-BI)
(0,55, 0,92)
(0,63, 1,01)
p-waarde
0,011
n.v.t.
Algehele geschatte
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
overleving, %
(n=211)
(n=212)
(95%-BI)
Na 1 jaar
74 (66,8, 79,0)
68 (60,8, 73,5)
Na 2 jaar
52 (44,7, 58,6)
42 (35,4, 48,9)
Na 3 jaar
43 (36,2, 50,1)
31 (25,1, 37,9)
Na 4 jaar
35 (28,2, 41,8)
29 (22,7, 35,2)
Na 5 jaar
32 (25,1, 38,3)
27 (20,7, 33,0)
NR = niet bereikt (`not reached'), n.v.t. = niet van toepassing
Figuur 1
Kaplan-Meier-curven algehele overleving van onderzoek MEK115306 (ITT
Populatie)
1,0
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Trametinib
ctie
n 0,8
sfu
ing 0,6
ev
l
er
e ov 0,4
t
chat 0,2
es
G
0,0
0
6
1 2
1 8
2 4
3 0
3 6
4 2
4 8
5 4
6 0
6 6
7 2
78
Tijd sinds randomisatie (maanden)
Proefpersonen 'at risk'
Dabrafenib + Trametinib 211 188 145 113 98
86
79
71
63
60
57
54
12
0
Dabrafenib + Placebo
212
175
137
104
84
69
60
56
54
51
50
46
10
0
Werkzaamheidsresultaten van onderzoek MEK115306 (COMBI-d)
Primaire analyse (cut-
Bijgewerkte analyse (cut-
5-jaars analyse (cut-
offdatum: 26 augustus
offdatum: 12 januari 2015)
offdatum 10 december
2013)
2018)
Eindpunt
Dabrafenib
Dabrafenib
Dabrafenib
Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib
+
+
+
+
+
+
Trametinib
Placebo
Trametinib
Placebo
Trametinib
Placebo
(n=211)
(n=212)
(n=211)
(n=212)
(n=211)
(n=212)
PFSa
Progressieve
102 (48)
109 (51)
139 (66)
162 (76)
160 (76)
166 (78)
ziekte of
overlijden, n (%)
Mediane PFS
9,3
8,8
11,0
8,8
10,2
8,8
(maanden)
(7,7, 11,1)
(5,9, 10,9)
(8,0, 13,9)
(5,9, 9,3)
8,1, 12,8)
(5,9, 9,3)
(95 %-BI)
Hazardratio
0,75
0,67
0,73
(95 %-BI)
(0,57, 0,99)
(0,53, 0,84)
(0,59, 0,91)
P-waarde
0,035
<0,001f
n.v.t.
ORRb
67
51
69
53
69
54
% (95 %-BI)
(59,9, 73,0)
(44,5, 58,4)
(61,8,74,8)
(46,3, 60,2)
(62,5, 75,4) (46,8, 60,6)
ORR verschil
15e
15e
n.v.t.
(95 %-BI)
(5,9, 24,5)
(6,0, 24,5)
P-waarde
0,0015
0,0014f
n.v.t.
DoRc
(maanden)
9,2d
10,2d
12,9
10,6
12,9
10,2
Mediaan
(7,4, NR)
(7,5, NR)
(9,4,19,5)
(9,1, 13,8)
(9,3, 18,4)
(8,3, 13,8)
(95 %-BI)
a Progressievrije overleving (door onderzoeker beoordeeld)
b Algeheel responspercentage = Complete respons + Partiële respons
c Responsduur
d Ten tijde van het opstellen van het rapport van het onderzoek was de meerderheid ( 59%) van de door de
onderzoeker beoordeelde responses nog steeds gaande.
e ORR verschil berekend op basis van het onafgeronde ORR resultaat
f Bijgewerkte analyse was niet vooraf gepland en de p-waarde was niet aangepast voor meerdere testen
NR = Niet bereikt
n.v.t. = niet van toepassing
Resultaten voor algeheel overlevingspercentage van onderzoek MEK116513
(COMBI-v)
OS-analyse
5-jaars OS-analyse
(cut-offdatum: 13 maart 2015)
(cut-offdatum: 08 oktober 2018)
Dabrafenib +
Dabrafenib +
Vemurafenib
Vemurafenib
Trametinib
Trametinib
(n=352)
(n=352)
(n=352)
(n=352)
Aantal patiënten
Dood (incident),
155 (44)
194 (55)
216 (61)
246 (70)
n (%)
Schattingen van OS (maanden)
Mediaan
25,6
18,0
26,0
17,8
(95%-BI)
(22,6, NR)
(15,6, 20,7)
(22,1, 33,8)
(15,6, 20,7)
Aangepast
0,66
0,70
hazardratio
(0,53, 0,81)
(0,58, 0,84)
(95%-BI)
p-waarde
<0,001
n.v.t.
Algehele geschatte
Dabrafenib + Trametinib
Vemurafenib
overleving, %
(n=352)
(n=352)
(95%-BI)
Na 1 jaar
72 (67, 77)
65 (59, 70)
Na 2 jaar
53 (47,1, 57,8)
39 (33,8, 44,5)
Na 3 jaar
44 (38,8, 49,4)
31 (25,9, 36,2)
Na 4 jaar
39 (33,4, 44,0)
26 (21,3, 31,0)
Na 5 jaar
36 (30,5, 40,9)
23 (18,1, 27,4)
NR = niet bereikt (`not reached'), n.v.t. = niet van toepassing
Kaplan-Meier curven geüpdatete OS analyse van onderzoek MEK116513
1,0
Dabrafenib + Trametinib
V
emurafenib
0,8
ctie
n
sfu 0,6
ing
ev
l
er 0,4
e ov
t
0,2
chat
es
G
0,0
0
6
1 2
1 8
2 4
3 0
3 6
4 2
4 8
5 4
6 0
6 6
7 2
78
Tijd sinds randomisatie (maanden)
Proefpersonen 'at risk':
Dabrafenib + Trametinib 352
311
246
201
171
151
140
130
118
109
104
49
4
0
Vemurafenib 352
287
201
154
120
104
94
86
78
72
65
30
1
0
Werkzaamheidsresultaten van onderzoek MEK116513 (COMBI-v)
Primaire analyse (Cut-offdatum:
5-jaars analyse (Cut-offdatum: 08
17 april 2014)
oktober 2018)
Eindpunt
Dabrafenib +
Vemurafenib
Dabrafenib +
Vemurafenib
Trametinib
(n=352)
Trametinib
(n=352)
(n=352)
(n=352)
PFSa
Progressieve ziekte
166 (47)
217 (62)
257 (73)
259 (74)
of overlijden,
n (%)
Mediane PFS
11,4
7,3
12,1
7,3
(maanden)
(9,9, 14,9)
(5,8, 7,8)
(9,7, 14,7)
(6,0, 8,1)
(95 %-BI)
Hazardratio
0,56
0,62
(95 %-BI)
(0,46, 0,69)
(0,52, 0,74)
P-waarde
<0,001
n.v.t.
ORRb %
64
51
67
53
(95 %-BI)
(59,1, 69,4)
(46,1, 56,8)
(62,2, 72,2)
(47,2, 57,9)
ORR verschil
13
n.v.t.
(95 %-BI)
(5,7, 20,2)
P-waarde
0,0005
n.v.t.
DoRc (maand)
Mediaan
13,8d
7,5d
13,8
8,5
(95 %-BI)
(11,0, NR)
(7,3, 9,3)
(11,3, 18,6)
(7,4, 9,3)
a Progressievrije overleving (door onderzoeker beoordeeld)
b Algeheel responspercentage = Complete respons + Partiële respons
c Responsduur
d Ten tijde van het opstellen van het rapport van het onderzoek was de meerderheid (59% van dabrafenib +
trametinib en 42% van vemarufenib) van de door de onderzoeker beoordeelde responses nog steeds gaande.
NR = Niet bereikt
n.v.t. = niet van toepassing
Voorafgaande behandeling met een BRAF-remmer
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten die behandeld worden met de combinatie van trametinib met
dabrafenib die progressief zijn geworden op een voorafgaande BRAF-remmer.
Deel B van onderzoek BRF113220 bevatte een cohort van 26 patiënten die op een BRAF-remmer
progressief waren geworden. De combinatietherapie van trametinib 2 mg eenmaal daags en dabrafenib
150 mg tweemaal daags liet beperkte klinische activiteit zien bij patiënten bij wie de ziekte progressief
was geworden ondanks behandeling met een BRAF-remmer (zie rubriek 4.4). De door de onderzoeker
beoordeelde bevestigde respons was 15% (95%-BI: 4,4, 34,9) en de mediane PFS was 3,6 maanden
(95%-BI: 1,9, 5,2). Vergelijkbare resultaten werden gezien in deel C van dit onderzoek bij de
45 patiënten die overgezet werden van dabrafenibmonotherapie naar de combinatietherapie van
trametinib 2 mg eenmaal daags en dabrafenib 150 mg tweemaal daags. Bij deze patiënten werd een
bevestigde respons van 13% (95%-BI: 5,0, 27,0) waargenomen met een mediane PFS van
3,6 maanden (95%-BI: 2,4).
Cohort A: patiënten met BRAFV600E gemuteerd melanoom met asymptomatische
hersenmetastasen zonder voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG
performance status van 0 of 1.
·
Cohort B: patiënten met BRAFV600E gemuteerd melanoom met asymptomatische
hersenmetastasen met voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG performance
status van 0 of 1.
·
Cohort C: patiënten met BRAFV600D/K/R gemuteerd melanoom met asymptomatische
hersenmetastasen met of zonder voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG
performance status van 0 of 1.
·
Cohort D: patiënten met BRAFV600D/E/K/R gemuteerd melanoom met asymptomatische
hersenmetastasen met of zonder voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG
performance status van 0 of 1 of 2.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was de intracraniële respons in cohort A, gedefinieerd als het
percentage patiënten met een bevestigde intracraniële respons beoordeeld door de onderzoeker met
behulp van aangepaste Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.
Intracraniële respons beoordeeld door de onderzoeker in Cohorten B, C en D waren secundaire
eindpunten van het onderzoek. Vanwege de kleine steekproefomvang weerspiegeld door brede
95%-BI's, moeten de resultaten in de Cohorten B, C en D voorzichtig worden geïnterpreteerd. De
resultaten van de werkzaamheid zijn samengevat in tabel 10.
Tabel 10
Gegevens over werkzaamheid door beoordeling van de onderzoekers uit het
COMBI-MB-onderzoek
Populatie van alle behandelde patiënten
Eindpunten/
Cohort A
Cohort B
Cohort C
Cohort D
beoordeling
N=76
N=16
N=16
N=17
Intracraniële responspercentage, % (95 %-BI)
59%
56%
44%
59%
(47,3, 70,4)
(29,9, 80,2)
(19,8, 70,1)
(32,9, 81,6)
Duur van intracraniële respons, mediaan, maanden (95%-BI)
6,5
7,3
8,3
4,5
(4,9, 8,6)
(3,6, 12,6)
(1,3, 15,0)
(2,8, 5,9)
Algeheel responspercentage (ORR), % (95%-BI)
59%
56%
44%
65%
(47,3, 70,4)
(29,9, 80,2)
(19,8, 70,1)
(38,3, 85,8)
Progressievrije overleving, mediaan, maanden (95%-BI)
5,7
7,2
3,7
5,5
(5,3, 7,3)
(4,7, 14,6)
(1,7, 6,5)
(3,7, 11,6)
Algehele overleving, mediaan, maanden (95%-BI)
10,8
24,3
10,1
11,5
(8,7, 17,9)
(7,9, NR)
(4,6, 17,6)
(6,8, 22,4)
BI = betrouwbaarheidsinterval
NR = Niet bereikt (`not reached')
Trametinibmonotherapie
Behandelingsnaïeve patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van trametinib bij patiënten met BRAF-gemuteerd inoperabel of
gemetastaseerd melanoom (V600E en V600K) werden beoordeeld in een gerandomiseerd open-label
Fase III-onderzoek (MEK114267 [METRIC]). Bepaling van de BRAF V600-mutatiestatus van
patiënten was vereist.
Patiënten (N=322) die behandelingsnaïef waren of mogelijk één eerdere chemotherapeutische
behandeling hadden gekregen in het kader van metastasering [intentie tot behandelen
(ITT) -populatie], werden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd voor het krijgen van trametinib
2 mg eenmaal daags of chemotherapie (dacarbazine 1000 mg/m2 om de drie weken of paclitaxel
175 mg/m2 om de drie weken). De behandeling ging bij alle patiënten door tot ziekteprogressie,
overlijden of terugtrekking.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was beoordeling van de werkzaamheid van trametinib in
vergelijking met chemotherapie met betrekking tot PFS bij patiënten met gevorderd/gemetastaseerd
BRAF V600E/K-mutatiepositief melanoom zonder voorgeschiedenis van hersenmetastasen (N=273),
die worden beschouwd als de populatie voor beoordeling van de primaire werkzaamheid. De
secundaire eindpunten waren PFS in de ITT-populatie en OS, ORR en DoR in de populatie voor
beoordeling van de primaire werkzaamheid en de ITT-populatie. Patiënten in de chemotherapiearm
mochten overstappen op de trametinibarm na onafhankelijke bevestiging van progressie. Van de
patiënten met een bevestigde ziekteprogressie in de chemotherapiearm stapten er in totaal 51 (47%)
over op behandeling met trametinib.
Kenmerken bij baseline waren evenwichtig verdeeld over de behandelgroepen in de populatie voor
beoordeling van de primaire werkzaamheid en de ITT-populatie. In de ITT-populatie was 54% van de
patiënten man en waren alle patiënten Kaukasisch. De mediane leeftijd was 54 jaar (22% was 65 jaar
of ouder); alle patiënten hadden een ECOG-performancescore van 0 of 1; en 3% van de patiënten had
een voorgeschiedenis van hersenmetastasen. De meeste patiënten (87%) in de ITT-populatie hadden
een BRAF V600E-mutatie en 12% van de patiënten had een BRAF V600K-mutatie. De meeste
patiënten (66%) hadden geen eerdere chemotherapie ondergaan voor gevorderde of gemetastaseerde
ziekte.
De werkzaamheidsresultaten in de populatie voor beoordeling van de primaire werkzaamheid waren
consistent met die in de ITT-populatie; daarom worden alleen de werkzaamheidsgegevens voor de
ITT-populatie weergegeven in tabel 11. De Kaplan-Meier-curven van door de onderzoeker
vastgestelde OS (post-hocanalyse 20 mei 2013) worden weergegeven in figuur 3.
Tabel 11
Door de onderzoeker beoordeelde werkzaamheidsresultaten (ITT-populatie)
Eindpunt
Trametinib
Chemotherapiea
Progressievrije overleving
(N=214)
(N=108)
Mediane PFS (in maanden)
4,8
1,5
(95%-BI)
(4,3, 4,9)
(1,4, 2,7)
Hazardratio
0,45
(95%-BI)
(0,33, 0,63)
P-waarde
<0,0001
Algeheleresponspercentage (ORR)
22
8
ITT = intentie tot behandelen (`intent to treat'); PFS = progressievrije overleving;
BI = betrouwbaarheidsinterval.
a Chemotherapie betrof patiënten op dacarbazine (DTIC) 1000 mg/m2 om de 3 weken, of op paclitaxel
175 mg/m2 om de 3 weken.
Het PFS-resultaat was consistent in de subgroep patiënten met V600K-mutatiepositief melanoom
(HR = 0,50; [95 %-BI: 0,18, 1,35], p=0,0788).
Overlevingsgegevens uit de primaire en post-hocanalyses
Sluitingsdatum
Behandeling
Aantal
Mediaan
Hazardratio
Percentage
sterfgevallen maanden
(95%-BI)
nog in leven
(%)
(95%-BI)
in maand 12
(95%-BI)
26 oktober
Chemotherapie
29 (27)
NR
NR
2011
(n=108)
0,54 (0,32, 0,92)
Trametinib
35 (16)
NR
NR
(n=214)
20 mei 2013
Chemotherapie
67 (62)
11,3 (7,2,
50 (39, 59)
(n=108)
14,8)
0,78 (0,57, 1,06)
Trametinib
137 (64)
15,6 (14,0,
61 (54, 67)
(n=214)
17,4)
NR = niet bereikt (`not reached')
Figuur 3
Kaplan-Meier-curven van algehele overleving (OS ad-hocanalyse 20 mei 2013
Trametinib
Chemotherapie
n
e
lev
n
i
g
o
n
eel
d
aantal met risico
Trametinib
Chemotherapie
tijd sinds randomisatie (maanden)
Door onderzoeker beoordeelde RFS-resultaten voor onderzoek BRF115532
(COMBI-AD primaire analyse)
Dabrafenib + Trametinib
Placebo
RFS-parameter
N=438
N=432
Aantal voorvallen, n (%)
166 (38%)
248 (57%)
Recidief
163 (37%)
247 (57%)
Gerecidiveerd met afstandsmetastase
103 (24%)
133 (31%)
Overlijden
3 (<1%)
1 (<1%)
Mediaan (maanden)
NR
16,6
(95%-BI)
(44,5, NR)
(12,7, 22,1)
Hazardratio[1]
0,47
(95%-BI)
(0,39, 0,58)
p-waarde[2]
1,53×10-14
1-jaarspercentage (95%-BI)
0,88 (0,85, 0,91)
0,56 (0,51, 0,61)
2-jaarspercentage (95%-BI)
0,67 (0,63, 0,72)
0,44 (0,40, 0,49)
3-jaarspercentage (95%-BI)
0,58 (0,54, 0,64)
0,39 (0,35, 0,44)
[1] Hazardratio wordt verkregen via het gestratificeerde Pike-model.
[2] P-waarde wordt verkregen via de tweezijdig gestratificeerde logrank-test (stratificatiefactoren waren
ziektestadium IIIA vs. IIIB vs. IIIC en BRAF V600-mutatietype V600E vs. V600K)
NR = niet bereikt (`not reached')
Op basis van bijgewerkte gegevens met een extra follow-up van 29 maanden in vergelijking met de
primaire analyse (minimale follow-up van 59 maanden), werd het RFS-voordeel gehandhaafd met een
geschatte HR van 0,51 (95%-BI: (0,42, 0,61) (Figuur 4). Het 5-jaars RFS-percentage was 52% (95%-
BI: 48, 58) in de combinatie-arm vergeleken met 36% (95%-BI: 32, 41) in de placebo-arm.
Figuur 4
Kaplan-Meier-curven van RFS voor onderzoek BRF115532 (ITT population,
bijgewerkte resultaten)
1.0
0.9
0.8
ij
r
v
f 0.7
ie
d
i
c
e
r 0.6
n
e
n
e
v 0.5
e
l
n
i
e
g 0.4
a
t
n
e
c
r 0.3
e
P
0.2
Groep
N Voorvallen Mediaan, maanden (95%-BI)
Dabrafenib + trametinib 438 190 n.v.t. (47,9, n.v.t.)
0.1
Placebo
432 262 16,6 (12,7, 22,1)
HR voor recidief = 0,51
0.0
95%-BI (0,42, 0,61)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
Pro
ef
personen
met risico
Dabrafenib+ Trametinib
199 195 176
156
133 109 92
80
45
38
256 249 242
236
233 229 228
221 217 213
438 413 405
391
381 372 354
335 324 298
281 275 262
210 204 202
17
8
6
2
0
Placebo
133 132 121
115
99
80
69
56
35
26
166 164 158
157
151 147 146
143 140 139
432 387 322
280
263 243 219
204 199 185
178 175 168
137 136 133
13
1
1
2
0
·
Cohort A: Monotherapie (dabrafenib 150 mg tweemaal daags), 84 patiënten opgenomen.
78 patiënten hadden een eerdere systemische behandeling gekregen voor hun gemetastaseerde
ziekte.
·
Cohort B: Combinatietherapie (dabrafenib 150 mg tweemaal daags en trametinib 2 mg eenmaal
daags), 59 patiënten opgenomen. 57 patiënten hadden 1-3 eerdere systemische
behandelingslijnen gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte. 2 patiënten hadden geen eerdere
systemische behandeling gekregen en werden opgenomen in de analyse van patiënten in
Cohort C.
·
Cohort C: Combinatietherapie (dabrafenib 150 mg tweemaal daags en trametinib 2 mg eenmaal
daags), 34 patiënten. Alle patiënten kregen de studiemedicatie als eerstelijnsbehandeling van
hun gemetastaseerde ziekte.
Van alle 93 patiënten die opgenomen werden in de combinatietherapie cohorten B en C, waren de
meeste patiënten Kaukasisch (>90%), met een vergelijkbare verhouding tussen vrouwen en mannen
(54% versus 46%) en een mediane leeftijd van 64 jaar bij patiënten die een tweede- of
meerderelijnsbehandeling kregen en 68 jaar bij de eerstelijnspatiënten. De meeste patiënten (94%) die
opgenomen werden in de combinatietherapie-cohorten hadden een ECOG performance status van 0
of 1. 26 (28%) hadden nooit gerookt. De meerderheid van de patiënten hadden een niet-squameuze
histologie. In de eerder behandelde populatie hadden 38 patiënten (67%) een enkele systemische
behandeling tegen kanker gekregen voor gemetastaseerde ziekte.
Op het moment van de primaire analyse, was het primaire eindpunt van ORR beoordeeld door de
onderzoeker 61,1% (95%-BI, 43,5%, 76,9%) bij de eerstelijnspopulatie en 66,7% (95%-BI, 52,9%,
78,6%) bij de eerder behandelde populatie. Deze waarden bereikten het statistische significantieniveau
om de nulhypothese, dat de ORR van dabrafenib in combinatie met trametinib voor deze
NSCLC-populatie kleiner dan of gelijk was aan 30%, te verwerpen. De IRC beoordeling van de
ORR-resultaten kwam overeen met de beoordeling van de onderzoekers. De uiteindelijke analyse van
de werkzaamheid die 5 jaar na de eerste dosis van de laatste patiënt is uitgevoerd, wordt weergegeven
in tabel 14
Samenvatting van werkzaamheid in de combinatietherapie-cohorten op basis van
beoordeling door onderzoekers en onafhankelijke radiologische beoordeling
Eindpunt
Analyse
Combinatie 1e Lijn
Combinatie 2e Lijn Plus
N=361
N=571
Algehele bevestigde
Door onderzoeker
23 (63,9%)
39 (68,4%)
respons n (%)
(46,2, 79,2)
(54,8, 80,1)
(95%-BI)
Door IRC
23 (63,9%)
36 (63,2%)
(46,2, 79,2)
(49,3, 75,6)
Mediane DoR
Door onderzoeker
10,2 (8,3, 15,2)
9,8 (6,9, 18,3)
Maanden (95%-BI)
Door IRC
15,2 (7,8, 23,5)
12,6 (5,8, 26,2)
Mediane PFS
Door onderzoeker
10,8 (7,0, 14,5)
10,2 (6,9, 16,7)
Maanden (95%-BI)
Door IRC
14,6 (7,0, 22,1)
8,6 (5,2, 16,8)
Mediane OS
-
17,3 (12,3, 40,2)
18,2 (14,3, 28,6)
Maanden (95%-BI)
1 Cut-off datum: 7 januari 2021
Andere studies pyrexie management analyse
Onderzoek CPDR001F2301 (COMBI-i) en onderzoek CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)
Pyrexie wordt waargenomen bij patiënten die worden behandeld met een combinatietherapie van
dabrafenib en trametinib. De initiële registratiestudies voor de combinatietherapie in de inoperabele of
gemetastaseerde melanoomsetting (COMBI-d en COMBI-v;totaal n=559) en in de adjuvante
melanoomsetting (COMBI-AD, n=435) hebben aanbevolen om alleen dabrafenib te onderbreken in
geval van pyrexie (koorts 38,5°C). In twee vervolgonderzoeken bij inoperabel of gemetastaseerd
melanoom (COMBI-i controlearm, n=264) en in de adjuvante melanoomsetting (COMBI-Aplus,
n=552) werd geadviseerd om beide geneesmiddelen te onderbreken bij een temperatuur van de patiënt
38°C (COMBI-Aplus) of bij het eerste symptoom van pyrexie (COMBI-i; COMBI-Aplus bij
opnieuw optredende koorts). In COMBI-i en COMBI-Aplus was er een lagere incidentie pyrexie
graad 3/4, gecompliceerde pyrexie, ziekenhuisopname als gevolg van ernstige pyrexie-bijwerkingen
van speciaal belang (AESI's), de tijd met pyrexie-AESI's en permanente stopzetting van beide
geneesmiddelen vanwege pyrexie-AESI's (de laatste alleen in de adjuvante setting) vergeleken met
COMBI-d, COMBI-v en COMBI-AD. Het COMBI-Aplus onderzoek bereikte zijn primaire eindpunt
met een samengesteld percentage van 8,0% (95%-BI:5,9;10,6) voor pyrexie graad 3/4,
ziekenhuisopname vanwege pyrexie, of permanente stopzetting van de behandeling vanwege pyrexie
vergeleken met 20,0% (95%-BI: 16,3;24,1) voor de historische controle (COMBI-AD).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met trametinib in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met melanoom en kwaadaardige tumoren (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mekinist 0,5 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose (E460)
Hypromellose (E464)
Croscarmellosenatrium (E468)
Magnesiumstearaat (E470b)
Natriumlaurylsulfaat
Colloïdaal siliciumdioxide (E551)
Filmomhulling tablet
Hypromellose (E464)
Titaniumdioxide (E171)
Polyethyleenglycol
Geel ijzeroxide (E172)
Mekinist 2 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose (E460)
Hypromellose (E464)
Croscarmellosenatrium (E468)
Magnesiumstearaat (E470b)
Natriumlaurylsulfaat
Colloïdaal siliciumdioxide (E551)
Filmomhulling tablet
Hypromellose (E464)
Titaniumdioxide (E171)
Polyethyleenglycol
Polysorbaat 80 (E433)
Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
Ongeopende fles
3 jaar
Geopende fles
30 dagen beneden 30ºC
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met kindveilige sluiting van polypropyleen. De fles bevat
een droogmiddel.
Verpakkingsgrootten: een fles bevat 7 of 30 tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mekinist 0,5 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/931/001
EU/1/14/931/002
Mekinist 2 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/931/005
EU/1/14/931/006
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 juni 2014
Datum van laatste verlenging: 14 februari 2019
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova ulica 57
1526, Ljubljana
Slovenië
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
09400, Aranda de Duero
Burgos
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mekinist 0,5 mg filmomhulde tabletten
trametinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat trametinib-dimethylsulfoxide overeenkomend met 0,5 mg trametinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
7 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Bevat een droogmiddel, niet verwijderen en niet innemen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. De fles zorgvuldig
gesloten houden.
NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/931/001 7 filmomhulde tabletten
EU/1/14/931/002 30 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
mekinist 0,5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK -
2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK -
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mekinist 0,5 mg tabletten
trametinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat trametinib-dimethylsulfoxide overeenkomend met 0,5 mg trametinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
7 tabletten
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles. De fles zorgvuldig gesloten houden.
NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/931/001 7 filmomhulde tabletten
EU/1/14/931/002 30 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK -
2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK -
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mekinist 2 mg filmomhulde tabletten
trametinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat trametinib-dimethylsulfoxide overeenkomend met 2 mg trametinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
7 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Bevat een droogmiddel, niet verwijderen en niet innemen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. De fles zorgvuldig
gesloten houden.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/931/005 7 filmomhulde tabletten
EU/1/14/931/006 30 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
mekinist 2 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK -
2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK -
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mekinist 2 mg tabletten
trametinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat trametinib-dimethylsulfoxide overeenkomend met 2 mg trametinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
7 tabletten
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles. De fles zorgvuldig gesloten houden.
NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/931/005 7 filmomhulde tabletten
EU/1/14/931/006 30 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK -
2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK -
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
B. BIJSLUITER
Mekinist 0,5 mg filmomhulde tabletten
Mekinist 2 mg filmomhulde tabletten
trametinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Mekinist en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Mekinist en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Mekinist is een geneesmiddel dat de werkzame stof trametinib bevat. Het wordt ofwel alleen ofwel in
combinatie met een ander dabrafenib-bevattend geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van een
bepaald type huidkanker, dat `melanoom' wordt genoemd, die zich heeft verspreid naar andere delen
van het lichaam of niet te verwijderen is via een operatie.
Mekinist in combinatie met dabrafenib wordt ook gebruikt om te voorkomen dat melanoom terugkomt
nadat het operatief is verwijderd.
Mekinist in combinatie met dabrafenib wordt ook gebruikt voor de behandeling van een type
longkanker dat niet-kleincellige longkanker (NSCLC) wordt genoemd.
Beide typen kanker hebben een bepaalde verandering (mutatie) in de V600-positie van een gen dat het
BRAF-gen wordt genoemd. Deze mutatie in het gen kan ervoor gezorgd hebben dat de kanker zich
heeft ontwikkeld. Uw geneesmiddel richt zich op eiwitten die door dit gemuteerde gen worden
gemaakt, en remt of stopt de ontwikkeling van uw kanker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Mekinist mag alleen worden gebruikt voor de behandeling van melanomen en NSCLC met de
BRAF-mutatie. Daarom zal deze mutatie worden getest door uw arts voordat uw behandeling wordt
gestart.
Als uw arts besluit dat u een behandeling met de combinatie van Mekinist en dabrafenib zal krijgen,
lees dan zowel de bijsluiter van dabrafenib als deze bijsluiter zorgvuldig door.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
verpleegkundige of apotheker.
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Neem contact op met uw arts als u denkt dat dit op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt. Het is nodig dat uw arts het weet als u:
·
leverproblemen heeft. Uw arts kan bloedmonsters nemen om uw leverfunctie te controleren in
de periode dat u dit geneesmiddel inneemt;
·
nierproblemen heeft of heeft gehad;
·
long- of ademhalingsproblemen heeft of heeft gehad;
·
hartproblemen heeft, zoals hartfalen (dat kortademigheid, moeite met ademhalen bij het liggen,
zwelling van de voeten of benen kan veroorzaken) of problemen met uw hartslag. Uw arts moet
uw hartfunctie checken vóór en tijdens uw behandeling;
·
oogproblemen heeft, waaronder verstopping van de ader die voor de bloedafvoer vanuit het oog
zorgt (retinale veneuze occlusie) of zwelling in het oog die veroorzaakt kan worden door
vochtophoping (chorioretinopathie).
Voordat u Mekinist in combinatie met dabrafenib inneemt, moet uw arts weten of u:
·
een andere vorm van kanker dan een melanoom of NSCLC heeft gehad, omdat u een groter
risico kunt hebben om een andere vorm van kanker dan huidkanker te ontwikkelen wanneer u
Mekinist inneemt.
Neem contact op met uw arts als u denkt dat een van deze zaken misschien op u van toepassing is.
Aandoeningen waar u alert op moet zijn
Sommige mensen die Mekinist innemen, ontwikkelen andere aandoeningen, en deze kunnen ernstig
zijn. U moet weten op welke belangrijke klachten en symptomen u alert moet zijn.
Bloeding
Het gebruik van Mekinist of de combinatie van Mekinist en dabrafenib kan ernstige bloeding
veroorzaken, onder andere in uw hersenen, in het spijsverteringskanaal (zoals maag, endeldarm
(rectum) of darmen), in de longen en in andere organen en kan tot de dood leiden. Verschijnselen
hiervan kunnen zijn:
·
hoofdpijn, duizeligheid of zich zwak voelen
·
bloed in de ontlasting of zwarte ontlasting
·
bloed in de urine
·
buikpijn
·
bloed hoesten of bloed braken
Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u een van deze verschijnselen krijgt.
Koorts
Het gebruik van Mekinist of de combinatie van Mekinist en dabrafenib kan koorts veroorzaken,
hoewel de kans hierop groter is als u de combinatie van deze middelen inneemt (zie ook rubriek 4). In
sommige gevallen kunnen mensen met koorts lage bloeddruk, duizeligheid of andere klachten
ontwikkelen.
Vertel het direct aan uw arts als uw lichaamstemperatuur boven 38°C stijgt of als u koorts voelt
opkomen tijdens het gebruik van dit geneesmiddel.
·
verlies van eetlust
·
misselijkheid
·
overgeven
·
pijn in uw buik (abdomen)
·
gele verkleuring van uw huid of oogwit (geelzucht)
·
donkergekleurde urine
·
jeuken van uw huid
Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u een van deze verschijnselen krijgt.
Long- of ademhalingsproblemen
Vertel het uw arts als u long- of ademhalingsproblemen heeft, zoals moeite met ademen, wat vaak
vergezeld gaat van een droge keel, kortademigheid en vermoeidheid. Uw arts kan voor u regelen dat
uw longfunctie wordt onderzocht voordat u begint met het gebruik van uw geneesmiddel.
Spierpijn
Mekinist kan leiden tot de afbraak van spieren (rabdomyolyse).
Vertel het uw arts zo snel mogelijk
als u een van de volgende verschijnselen krijgt:
·
spierpijn
·
donkergekleurde urine als gevolg van nierschade
Uw arts kan zo nodig besluiten om uw behandeling te onderbreken of deze helemaal stop te zetten.
Lees de informatie onder `Mogelijke ernstige bijwerkingen' in rubriek 4 van deze
bijsluiter.
·
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Mekinist kan schadelijk zijn voor de ongeboren
baby.
·
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u een betrouwbare anticonceptiemethode
toepassen tijdens de periode dat u Mekinist inneemt en gedurende ten minste 16 weken nadat u
bent gestopt met het innemen ervan.
·
Anticonceptiemiddelen die hormonen bevatten (zoals pillen, injecties of pleisters) werken
misschien minder goed wanneer u Mekinist in combinatie met dabrafenib inneemt. U moet
daarom een andere effectieve anticonceptiemethode toepassen, zodat u niet zwanger wordt in de
periode dat u deze combinatie van geneesmiddelen inneemt. Vraag uw arts, verpleegkundige of
apotheker om advies.
·
Licht uw arts onmiddellijk in als u zwanger raakt in de periode dat u Mekinist inneemt.
Mekinist wordt niet aangeraden tijdens het geven van borstvoeding
Het is niet bekend of de stoffen in Mekinist in de moedermelk terecht kunnen komen.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft of borstvoeding wilt gaan geven. Het wordt aangeraden dat
u geen borstvoeding geeft in de periode waarin u Mekinist inneemt. U moet samen met uw arts
besluiten of u Mekinist gaat innemen of dat u borstvoeding gaat geven.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts, verpleegkundige of apotheker u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of
apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De gebruikelijke dosis Mekinist die ofwel alleen of in combinatie met dabrafenib wordt ingenomen, is
één tablet van 2 mg eenmaal per dag. De aanbevolen dosis van dabrafenib is 150 mg tweemaal daags,
wanneer u dit in combinatie met Mekinist voorgeschreven heeft gekregen.
Uw arts kan beslissen om uw dosis te verlagen als u bijwerkingen krijgt.
Neem niet meer Mekinist in dan uw arts u heeft aanbevolen, omdat dit het risico op bijwerkingen
kan verhogen
.
Hoe neemt u dit middel in?
Slik de tablet in zijn geheel in, met een vol glas water.
Neem Mekinist eenmaal per dag op een lege maag in (ten minste 1 uur voor een maaltijd of 2 uur na
een maaltijd). Dit houdt het volgende in:
·
nadat u Mekinist inneemt, moet u ten minste 1 uur wachten voor u gaat eten of
·
nadat u heeft gegeten, moet u ten minste 2 uur wachten voor u Mekinist inneemt.
Neem Mekinist iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in.
Neem Mekinist in combinatie met dabrafenib in precies zoals uw arts, verpleegkundige of
apotheker u dat heeft verteld. U mag niet zomaar uw dosis veranderen of met het gebruik van
Mekinist of dabrafenib stoppen, tenzij uw arts, verpleegkundige of apotheker u dat heeft verteld.
·
Neem
Mekinist eenmaal daags en
dabrafenib tweemaal daags in. Het zou het beste voor u
zijn om beide geneesmiddelen iedere dag telkens op dezelfde tijdstippen in te nemen. Mekinist
moet
of in de ochtend met dabrafenib
of in de avond met dabrafenib worden ingenomen. Tussen
het innemen van de dabrafenib doses moet ongeveer 12 uur zitten.
·
Neem Mekinist en dabrafenib in op een lege maag, ten minste één uur voor of twee uur na een
maaltijd. Slik de geneesmiddelen in zijn geheel door met behulp van een vol glas water.
·
Als u een dosis Mekinist of dabrafenib heeft gemist, neem de dosis dan alsnog in zodra u eraan
denkt: Haal gemiste doses niet in en neem uw volgende dosis pas op het normale tijdstip in:
o
als het minder dan 12 uur duurt tot uw volgende geplande dosis Mekinist die eenmaal
daags wordt ingenomen.
o
als het minder dan 6 uur duurt tot uw volgende geplande dosis dabrafenib die tweemaal
daags wordt ingenomen.
·
Als u te veel van Mekinist of dabrafenib heeft ingenomen, neem direct contact op met uw arts,
verpleegkundige of apotheker. Neem, indien mogelijk, de Mekinist tabletten en dabrafenib
capsules mee. Laat hen, indien mogelijk, de verpakking en de bijsluiter van Mekinist en
dabrafenib zien.
·
Als u bijwerkingen krijgt, kan uw arts besluiten dat u lagere doses van Mekinist en dabrafenib
moet innemen. Neem de doses van Mekinist en dabrafenib in precies zoals uw arts,
verpleegkundige of apotheker u dat heeft verteld.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Mogelijke ernstige bijwerkingen
Hartaandoeningen
Mekinist kan invloed hebben op hoe goed uw hart uw bloed pompt. De kans hierop is groter bij
mensen die een bestaand hartprobleem hebben. U wordt gecontroleerd op hartproblemen in de periode
dat u Mekinist inneemt. Klachten en symptomen van hartproblemen zijn onder meer:
·
het gevoel van hartkloppingen of een snelle of onregelmatige hartslag
·
duizeligheid
·
moeheid
·
licht gevoel in hoofd
·
kortademigheid
·
zwelling in de benen
Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u voor het eerst een van deze symptomen krijgt of als een van
deze symptomen verergert.
Hoge bloeddruk
Mekinist kan hoge bloeddruk (hypertensie) veroorzaken of verergeren. Uw arts of verpleegkundige
moet uw bloeddruk controleren gedurende de behandeling met Mekinist. Waarschuw uw arts of
verpleegkundige meteen indien u een hoge bloeddruk krijgt, uw hoge bloeddruk verergert of als u
ernstige hoofdpijn krijgt, u licht in uw hoofd of duizelig bent.
Bloedingen
Mekinist kan ernstige bloedingen veroorzaken, met name in uw hersenen of buik. Waarschuw meteen
uw arts of verpleegkundige voor medische hulp wanneer u ongebruikelijke symptomen van een
bloeding heeft, waaronder:
·
hoofdpijn, duizeligheid of zwakte
·
ophoesten van bloed of bloedstolsels
·
braaksel dat bloed bevat of dat eruitziet als `koffiedik'
·
rode of zwarte ontlasting die eruitziet als teer
Oog(zicht)problemen
Mekinist kan oogproblemen veroorzaken. Mekinist wordt niet aanbevolen als u ooit last heeft gehad
van een verstopping van de ader die de bloedafvoer vanuit het oog verzorgt (retinale vene-occlusie).
Uw arts kan een oogonderzoek adviseren voordat u Mekinist gaat innemen en in de periode dat u het
inneemt. Uw arts kan u ook vragen om te stoppen met het innemen van Mekinist of u doorverwijzen
naar een specialist als u klachten en symptomen met uw gezichtsvermogen krijgt, waaronder:
·
verlies van gezichtsvermogen
·
roodheid van het oog en oogirritatie
·
gekleurde stippen in uw zicht
·
zien van een halo (een wazige omtrek rond voorwerpen)
·
wazig zien
roodachtige vlekken op de romp die cirkelvormig of doelvormig zijn, met centrale blaren.
Loslaten van de huid. Zweren op mond, keel, neus, geslachtsorganen en ogen. Deze ernstige
huiduitslag kan worden voorafgegaan door koorts en griepachtige verschijnselen (Stevens-
Johnson-syndroom).
·
wijdverspreide huiduitslag, koorts en vergrote lymfeklieren (DRESS-syndroom of
geneesmiddel-overgevoeligheidssyndroom).
stop met het gebruik van dit geneesmiddel en zoek onmiddellijk medische hulp.
Maximaal 3 op de 100 mensen die Mekinist in combinatie met dabrafenib gebruiken, kunnen een
ander type huidkanker ontwikkelen dat cutaan plaveiselcelcarcinoom wordt genoemd. Anderen
kunnen een type huidkanker ontwikkelen dat basaalcelcarcinoom wordt genoemd. Meestal blijft het
bij plaatselijke huidveranderingen die operatief verwijderd kunnen worden en kan de behandeling met
Mekinist en dabrafenib zonder onderbreking voortgezet worden.
Sommige mensen die Mekinist in combinatie met dabrafenib gebruiken, kunnen ook merken dat er
nieuwe melanomen verschijnen. Deze melanomen worden meestal operatief verwijderd en de
behandeling met Mekinist en dabrafenib kan zonder onderbreking voortgezet worden.
Uw arts controleert uw huid voordat u begint met het innemen van dabrafenib en daarna elke maand
opnieuw tijdens het gebruik van dabrafenib en gedurende 6 maanden nadat u bent gestopt bent met het
innemen ervan. Dit wordt gedaan om te controleren op eventuele nieuwe huidkanker.
Uw arts controleert ook uw hoofd, nek, mond en lymfeklieren en er worden regelmatig scans van uw
borst en buikgebied (die CT-scans worden genoemd) gemaakt. Er kunnen ook bloedonderzoeken
worden gedaan. Deze controles zijn nodig om te onderzoeken of er zich andere kanker, waaronder
plaveiselcelcarcinoom, ontwikkelt in uw lichaam. Onderzoeken van het bekken (voor vrouwen) en
anus worden ook aanbevolen voorafgaand aan en aan het eind van uw behandeling.
Mekinist als monotherapie of in combinatie met dabrafenib kan uitslag of acne-achtige uitslag
veroorzaken. Volg de instructies van uw arts op over wat u moet doen om uitslag te voorkomen.
Vertel het zo snel mogelijk aan uw arts of verpleegkundige als u een van deze symptomen de eerste
keer krijgt of als ze erger worden.
Neem direct contact op met uw arts als u ernstige huiduitslag krijgt met een van de volgende
symptomen: blaren op uw huid, blaren of zweren in uw mond, vervellen van uw huid, koorts, roodheid
of zwelling van uw gezicht of voetzolen.
Vertel het zo snel mogelijk aan uw arts of verpleegkundige als u huiduitslag krijgt of als u uitslag
heeft die erger wordt.
Spierpijn
Mekinist kan mogelijk uw spierweefsel afbreken (rabdomyolyse). Vertel het uw arts of
verpleegkundige wanneer u nieuwe of ergere klachten heeft, waaronder:
·
spierpijn
·
donkere urine als gevolg van nierschade
Long- of ademhalingsproblemen
Mekinist kan ontstekingen van de longen veroorzaken (longontsteking of interstitiële longziekte).
Vertel het uw arts of apotheker wanneer u long- of ademhalingsproblemen krijgt of uw symptomen
verergeren zoals:
·
kortademigheid
·
hoesten
·
vermoeidheid
Hoge bloeddruk (hypertensie)
·
Bloeding, op verschillende plaatsen in het lichaam, die licht of ernstig kan zijn
·
Hoesten
·
Kortademigheid
·
Diarree
·
Misselijkheid, braken
·
Verstopping (obstipatie)
·
Maagpijn
·
Droge mond
·
Huiduitslag, acne-achtige uitslag, roodheid van het gezicht, droge of jeukende huid (zie ook
`Veranderingen van uw huid', eerder in rubriek 4)
·
Ongebruikelijk haarverlies of dunner worden van het haar
·
Gebrek aan energie of gevoel van zwakte of moeheid
·
Zwelling van de handen of voeten (perifeer oedeem)
·
Koorts
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in uw bloedonderzoeken
·
Afwijkende resultaten van het bloedonderzoek met betrekking tot de lever
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
·
Ontsteking van haarzakjes in de huid
·
Nagelafwijkingen zoals nagelbedveranderingen, nagelpijn en infectie en zwelling van de
nagelriemen
·
Infectie van de huid (cellulitis)
·
Huiduitslag met blaren gevuld met pus (zie ook `Veranderingen van uw huid', eerder in
rubriek 4)
·
Allergische reactie (overgevoeligheid)
·
Uitdroging (dehydratie (te weinig water of vocht))
·
Wazig zien
·
Zwelling rond de ogen
·
Problemen met het gezichtsvermogen (zie ook `Oog(zicht)problemen', eerder in rubriek 4)
·
Veranderingen in de manier waarop het hart pompt (linkerventrikeldisfunctie) (zie ook
`Hartaandoeningen', eerder in rubriek 4)
·
Hartslag die lager is dan het normale bereik en/of een verlaging van de hartfrequentie
·
Plaatselijke zwelling van weefsel
·
Ontsteking van de longen (pneumonitis of interstitiële longziekte)
·
Zere mond of zweertjes in de mond, ontsteking van het slijmvlies
·
Rood worden, barsten of kloven van de huid
·
Rode, pijnlijke handen en voeten
·
Zwelling van het gezicht
·
Ontsteking van het slijmvlies
·
Zich zwak voelen
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in uw bloedonderzoeken
·
Verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie), abnormale testuitslag met betrekking tot
creatinefosfokinase, een enzym dat vooral wordt aangetroffen in het hart, de hersenen en
skeletspieren
·
Zwelling in het oog veroorzaakt door lekkage van vocht (chorioretinopathie) (zie ook
`Oog(zicht)problemen', eerder in rubriek 4)
·
Zwellingen van zenuwen aan de achterkant van het oog (papiloedeem) (zie ook
`Oog(zicht)problemen', eerder in rubriek 4)
·
Loslating van het lichtgevoelige membraan achter in het oog (de retina) van de ondersteunende
lagen (retinaloslating) (zie ook `Oog(zicht)problemen', eerder in rubriek 4)
·
Verstopping van de ader die de bloedafvoer vanuit het oog verzorgt (retinale vene-occlusie) (zie
ook `Oog(zicht)problemen', eerder in rubriek 4)
·
Het hart dat minder doeltreffend pompt, waardoor kortademigheid, extreme moeheid en
zwelling van de enkels en benen wordt veroorzaakt (hartfalen)
·
Een gat (perforatie) in de maag of darmen
·
Ontsteking van de darmen (colitis)
·
Afbraak van spieren, waardoor spierpijn en nierbeschadiging (rabdomyolyse) veroorzaakt kan
worden
Bijwerkingen die kunnen optreden wanneer Mekinist en dabrafenib samen worden gebruikt
Wanneer u Mekinist en dabrafenib samen inneemt, kunt u een van de bijwerkingen krijgen die in de
bovenstaande lijsten zijn vermeld, hoewel het aantal malen dat een bijwerking zich voordoet kan
afwijken (toenemen of afnemen).
U kunt
meer bijwerkingen krijgen vanwege de gelijktijdige inname van dabrafenib met Mekinist,
deze bijwerkingen staan in de onderstaande lijst.
Vertel uw arts zo snel mogelijk als u een van deze klachten krijgt, ofwel voor de eerste keer of als ze
erger worden.
Lees de bijsluiter van dabrafenib voor informatie over de bijwerkingen die u kunt krijgen
tijdens het gebruik ervan.
De bijwerkingen die u kunt ervaren wanneer u Mekinist in combinatie met dabrafenib inneemt zijn de
volgende:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
·
Neus- en keelontsteking
·
Verminderde eetlust
·
Hoofdpijn
·
Duizeligheid
·
Hoge bloeddruk (hypertensie)
·
Bloeding, op verschillende plaatsen in het lichaam, die licht of ernstig kan zijn (hemorragie)
·
Hoesten
·
Buikpijn
·
Verstopping (obstipatie)
·
Diarree
·
Misselijkheid, braken
·
Uitslag, droge huid, jeuk, rood worden van de huid
·
Gewrichtspijn, spierpijn of pijnlijke handen of voeten
·
Spierspasmen
·
Gebrek aan energie of zich zwak voelen
·
Koude rillingen
·
Zwelling van de handen of voeten (perifeer oedeem)
·
Koorts
·
Griepachtige aandoening
·
Afwijkende resultaten van het bloedonderzoek met betrekking tot de lever
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
·
Urineweginfecties
·
Huidaandoeningen, waaronder infectie van de huid (cellulitis), ontsteking van de haarzakjes in
de huid, nagelafwijkingen zoals nagelbedveranderingen, nagelpijn, infectie en zwelling van de
nagelriemen, huiduitslag met blaren gevuld met pus, cutaan plaveiselcelcarcinoom (een bepaald
type huidkanker), papilloom (een type huidtumor dat meestal niet kwaadaardig is), wratachtige
groeisels, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht (zie ook `Veranderingen van uw
huid', eerder in rubriek 4)
·
Uitdroging (te weinig water of vocht)
·
Wazig zien, problemen met het gezichtsvermogen, oogontsteking (uveïtis)
·
Het minder goed pompen van het hart
·
Lage bloeddruk (hypotensie)
·
Plaatselijke zwelling van weefsel
·
Kortademigheid
·
Droge mond
·
Zere mond of zweertjes in de mond, ontsteking van het slijmvlies
·
Acne-achtige problemen
·
Verdikking van de bovenste laag van de huid (hyperkeratose), dikke, schilferige of korstige
plekken op de huid (actinische keratose), barsten of kloven van de huid
·
Toegenomen zweten, nachtzweten
·
Ongebruikelijk haarverlies of dunner worden van het haar
·
Rode, pijnlijke handen en voeten
·
Ontsteking van de vetlaag onder de huid (panniculitis)
·
Ontsteking van het slijmvlies
·
Zwelling van het gezicht
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in uw bloedonderzoeken
·
Lage aantallen witte bloedcellen
·
Verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie), bloedplaatjes (cellen die zorgen voor bloedstolling)
en een type witte bloedcellen (leukopenie)
·
Lage hoeveelheid van natrium (hyponatriëmie) of fosfaat (hypofosfatemie) in het bloed
·
Toename van de hoeveelheid bloedsuiker
·
Verhoogde hoeveelheid van creatinefosfokinase, een enzym dat vooral wordt aangetroffen in
het hart, de hersenen en skeletspieren
·
Verhoogde hoeveelheid van bepaalde stoffen (enzymen) die door de lever worden geproduceerd
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
·
Ontstaan van nieuwe huidkanker (melanoom)
·
Huidflapjes (skin tags)
·
Allergische reactie (overgevoeligheid)
·
Veranderingen aan het oog, zoals zwelling in het oog veroorzaakt door lekkage van vocht
(chorioretinopathie), loslating van het lichtgevoelige membraan achter in het oog (het netvlies)
van de ondersteunende lagen (netvliesloslating) en zwelling rond de ogen
·
Hartslag die lager is dan het normale bereik en/of een verlaging van de hartfrequentie
·
Longontsteking (pneumonitis)
·
Ontsteking van de alvleesklier (pancreas)
·
Ontsteking van de darmen (colitis)
·
Nierfalen
·
Ontsteking van de nieren
·
Ontstekingsziekte die voornamelijk de huid, longen, ogen en lymfeklieren aantast (sarcoïdose)
Een gat (perforatie) in de maag of darmen
Niet bekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens):
·
Ontsteking van de hartspier (myocarditis), wat kan leiden tot kortademigheid, koorts,
hartkloppingen en pijn op de borst
·
Ontstoken, schilferige huid (exfoliatieve dermatitis)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het flesetiket
en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden met het droogmiddel erin (kleine cilindervormige verpakking).
Eenmaal geopend kan de fles gedurende 30 dagen worden bewaard beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is trametinib. Elke filmomhulde tablet bevat
trametinib-dimethylsulfoxide overeenkomend met 0,5 mg of 2 mg trametinib
-
De andere stoffen in dit middel zijn
-
Tablet: mannitol (E421), microkristallijne cellulose (E460), hypromellose (E464),
croscarmellosenatrium (E468), magnesiumstearaat (E470b), natriumlaurylsulfaat en
colloïdaal siliciumdioxide (E551).
-
Filmomhulling: hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), polyethyleenglycol, geel
ijzeroxide (E172) (voor tabletten van 0,5 mg), polysorbaat 80 (E433) en rood ijzeroxide
(E172) (voor tabletten van 2 mg).
Hoe ziet Mekinist eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde Mekinist-tabletten 0,5 mg zijn geel, niet zuiver ovaal, bolrond, met het bedrijfslogo
gemarkeerd op één kant en `TT' op de andere kant.
De filmomhulde Mekinist-tabletten 2 mg zijn roze, rond, bolrond, met het bedrijfslogo gemarkeerd op
één kant en `LL' op de andere kant.
De filmomhulde tabletten zitten in ondoorzichtige witte plastic flessen met een plastic schroefsluiting.
Een fles bevat 7 of 30 tabletten.
In de flessen zit ook silicagel als droogmiddel in een kleine cilindervormige verpakking. Het
droogmiddel moet in de fles blijven en mag niet ingenomen worden.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
