Mepsevii 2 mg/ml

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mepsevii 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 2 mg vestronidase alfa*. Elke injectieflacon van 5 ml concentraat bevat
10 mg vestronidase alfa.
*Vestronidase alfa is een recombinante vorm van humaan bèta-glucuronidase (rhGUS) en wordt
geproduceerd met behulp van recombinante DNA-technologie in een cultuur van ovariumcellen van
de Chinese hamster.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke injectieflacon bevat 17,8 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Mepsevii is geïndiceerd voor de behandeling van niet-neurologische verschijnselen van
mucopolysacharidose VII (MPS VII; slysyndroom).

4.2
Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet plaatsvinden onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg
met ervaring in de behandeling van patiënten met MPS VII of andere erfelijke
stofwisselingsstoornissen. Vestronidase alfa moet worden toegediend door een goed opgeleide
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die om kan gaan met medische noodgevallen.
Dosering
De aanbevolen dosis vestronidase alfa is 4 mg/kg lichaamsgewicht, die elke twee weken wordt
toegediend via een intraveneuze infusie.
Om het risico van overgevoeligheidsreacties te beperken, moet 30-60 minuten vóór aanvang van de
infusie een niet-sederend antihistaminicum met of zonder antipyreticum worden toegediend (zie
rubriek 4.4). Als de patiënt op dat moment een acute febriele of respiratoire ziekte heeft, moet een
infusie worden vermeden.

Ouderen
De veiligheid en werkzaamheid van vestronidase alfa bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet
vastgesteld. Voor deze patiënten wordt geen alternatief doseringsschema aanbevolen (zie rubriek 5.1).
Nier- en leverfunctiestoornis
De veiligheid en werkzaamheid van vestronidase alfa bij patiënten met een nier- of
leverfunctiestoornis zijn niet geëvalueerd. Voor deze patiënten wordt geen alternatief doseringsschema
aanbevolen.
Pediatrische patiënten
De dosering voor pediatrische patiënten is dezelfde als voor volwassenen. De momenteel beschikbare
gegevens worden beschreven in rubriek 4.8 en rubriek 5.1.

Wijze van toediening
Uitsluitend voor intraveneus gebruik.
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
Het totale verdunde volume van de oplossing voor infusie moet over een periode van ongeveer 4 uur
worden toegediend met behulp van een schema voor infusiesnelheid.
De infusiesnelheid moet als volgt zijn: in het eerste uur wordt 2,5% van het totale volume
geïnfundeerd, waarna de rest over de daaropvolgende drie uur wordt geïnfundeerd. Er moet rekening
worden gehouden met dode ruimte in de lijnen om ervoor te zorgen dat 2,5% van het totale
infusievolume tijdens het eerste uur van de infusie aan de bloedstroom van de patiënt wordt
afgegeven. De laagste aan de patiënt toegediende snelheid in het klinische ontwikkelingsprogramma
was 0,5 ml/uur tijdens de eerste 30 minuten van de infusie, gevolgd door 1 ml/uur over de volgende
30 minuten; tijdens het eerste uur was het kleinste totale volume dus gelijk aan 0,75 ml.
Spoel de lijn met vestronidase alfa niet door om te voorkomen dat een snelle enzymbolus wordt
geïnfundeerd. Door de lage infusiesnelheid mag aanvullend natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor infusie worden toegevoegd via een afzonderlijke lijn (piggyback of Y-slang) om voldoende
intraveneuze flow in stand te houden. Na het eerste uur kan de snelheid worden verhoogd om de rest
van de oplossing voor infusie volgens de aanbevolen snelheidsrichtlijnen in tabel 2 over een periode
van 3 uur te infunderen, zoals verdragen wordt.
De infusiesnelheid kan in geval van overgevoeligheidsreacties worden verlaagd, tijdelijk onderbroken
of stopgezet (zie rubriek 4.4).
Infundeer Mepsevii niet met andere geneesmiddelen in de infusieslang. De compatibiliteit met andere
geneesmiddelen is niet geëvalueerd.

4.3 Contra-indicaties
Levensbedreigende overgevoeligheid (anafylactische reactie) voor de werkzame stof of voor een van
de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De effecten van behandeling met vestronidase alfa moeten regelmatig worden geëvalueerd en in
gevallen waarbij geen duidelijke voordelen (waaronder stabilisatie van de verschijnselen van de
ziekte) worden waargenomen, moet overwogen worden de behandeling te staken. Stopzetting van de
behandeling kan leiden tot aanzienlijke verslechtering van de klinische toestand van de patiënt.
moeilijker de schade om te keren of tot verbeteringen te leiden. De behandelend arts moet erop letten
dat de toediening van vestronidase alfa geen nadelige invloed heeft op de onomkeerbare complicaties
(bijvoorbeeld misvormingen van het skelet).
Bij de blootstelling waargenomen bij de mens, wordt niet verwacht dat vestronidase alfa de
bloed-hersenbarrière passeert en bijgevolg is het niet waarschijnlijk dat het invloed heeft op de
neurologische verschijnselen van de ziekte.
Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie
Met vestronidase alfa is melding gemaakt van ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder
anafylaxie. Daarom moet gepaste medische ondersteuning bij de hand zijn wanneer vestronidase alfa
wordt toegediend.
Als de patiënt op dat moment een acute febriele of respiratoire ziekte heeft, moet een infusie worden
vermeden.
Het wordt aanbevolen om 30-60 minuten vóór aanvang van de infusie premedicatie met
niet-sederende antihistaminica met of zonder antipyretica toe te dienen (zie rubriek 4.2).
Het is belangrijk dat vestronidase alfa wordt toegediend volgens het aanbevolen schema voor
infusiesnelheid (zie tabel 2 in rubriek 6.6).
Als ernstige overgevoeligheidsreacties optreden, moet de infusie van vestronidase alfa onmiddellijk
worden gestaakt en moet een gepaste behandeling worden ingesteld. De behandeling van
overgevoeligheidsreacties moet gebaseerd worden op de ernst van de reactie en omvat een tijdelijke
onderbreking of stopzetting van de infusie en/of toediening van aanvullende antihistaminica,
antipyretica en/of corticosteroïden voor lichte tot matige reacties. Overwogen dient te worden om snel
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie toe te dienen bij een verlaagde bloeddruk en
zuurstof bij hypoxie. Patiënten moeten gedurende ten minste 60 minuten na afloop van de infusie van
vestronidase alfa worden geobserveerd.
Patiënten moeten op de hoogte worden gebracht van de tekenen en symptomen van
overgevoeligheidsreacties en geïnstrueerd om onmiddellijk medische hulp in te roepen als dergelijke
tekenen en symptomen optreden. De risico's en voordelen van het opnieuw toedienen van
vestronidase alfa na een ernstige overgevoeligheidsreactie moeten tegen elkaar worden afgewogen.
Ruggenmergcompressie/cervicale ruggenmergcompressie
Ruggenmergcompressie of cervicale ruggenmergcompressie is een bekende en ernstige complicatie
van MPS VII. Tijdens enzymvervangende therapie kan ruggenmergletsel optreden door de verbeterde
mobiliteit van de hals en wervelkolom. Patiënten met MPS VII die vestronidase alfa krijgen, moeten
gecontroleerd worden op tekenen en symptomen van ruggenmergcompressie of instabiliteit van de
hals, met inbegrip van nek- of rugpijn, zwakte in ledematen, veranderingen in reflexen, of urine- en
fecale incontinentie. Onmiddellijke instelling van een gepaste klinische behandeling is geboden.
Natriumarm dieet
Dit geneesmiddel bevat 17,8 mg natrium per injectieflacon en wordt toegediend in natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie (zie rubriek 6.6). Voor elke toegediende injectieflacon, met
inbegrip van het overeenkomende volume verdunningsmiddel, bedraagt de inname van natrium
35,5 mg. Deze hoeveelheid komt overeen met 1,8% van de door de WHO aanbevolen maximale
dagelijkse inname voor natrium (2 g). Geoordeeld wordt dat Mepsevii een hoog natriumgehalte heeft.
Hiermee moet tijdens de verdunning van het geneesmiddel rekening worden gehouden voor patiënten
met een zoutarm dieet of voor patiënten met congestief hartfalen die het gebruik van natrium en hun
totale waterinname moeten beperken.
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.


4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Aangezien het een recombinant humaan eiwit betreft
en de enzymatische werking binnen het lysosoom plaatsvindt, wordt niet verwacht dat
vestronidase alfa interacties vertoont met andere geneesmiddelen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van vestronidase alfa bij zwangere vrouwen. De
resultaten van dieronderzoek met vestronidase alfa duiden niet op directe of indirecte schadelijke
effecten wat betreft zwangerschap, de embryofoetale ontwikkeling of de prenatale en postnatale
ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van vestronidase alfa te vermijden tijdens de
zwangerschap, tenzij het potentiële voordeel voor de moeder opweegt tegen de potentiële theoretische
risico's voor de foetus.
Borstvoeding
Er zijn geen gegevens van onderzoeken bij vrouwen die borstvoeding geven. Het is niet bekend of
vestronidase alfa in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar systemische blootstelling via de
moedermelk wordt niet verwacht. Door het ontbreken van gegevens bij de mens, mag
vestronidase alfa alleen worden toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft als het potentiële
voordeel van vestronidase alfa voor de vrouw en het voordeel van borstvoeding voor het kind
opwegen tegen de potentiële, theoretische risico's voor de zuigeling.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens bij mensen beschikbaar over het effect van vestronidase alfa op de
vruchtbaarheid. De resultaten van dieronderzoek met vestronidase alfa duiden niet op een invloed op
de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).


4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Mepsevii heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.

4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De evaluatie van bijwerkingen was gebaseerd op de blootstelling van 23 patiënten in 4 klinische
onderzoeken, in de leeftijd van 5 maanden tot 25 jaar, die elke twee weken tot maximaal 187 weken
vestronidase alfa kregen in doses van maximaal 4 mg/kg. Negentien patiënten waren jonger dan
18 jaar.
De vaakst voorkomende bijwerkingen in 4 klinische onderzoeken bij 23 patiënten die behandeld
werden met vestronidase alfa, waren rash (17,4%), urticaria (17,4%), extravasatie op de infusieplaats
(17,4%), anafylactische reactie (13%), zwelling op de infusieplaats (8,7%%), pruritus (8,7%) en
diarree (8,7%). De meeste bijwerkingen waren licht of matig ernstig van aard. Er is een enkele
gevolgen.
Bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 1 geeft de bijwerkingen weer die gemeld zijn in 4 klinische onderzoeken bij 23 patiënten die
behandeld werden met Mepsevii.
De bijwerkingen worden vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden
gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden
( 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000).

Tabel 1 Bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met Mepsevii
Systeem/orgaanklasse volgens MEDRA
Voorkeursterm (PT)
Frequentie
volgens MedDRA
Immuunsysteemaandoeningen
Anafylactoïde reactie
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Koortsstuip*
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria
Zeer vaak
Rash**
Zeer vaak
Pruritus
Vaak
Algemene aandoeningen en
Extravasatie op de
Zeer vaak
toedieningsplaatsstoornissen
infusieplaats***
Zwelling op de
Vaak
infusieplaats****
* Raadpleeg de beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor meer informatie over de koortsstuip, gemeld
bij 1 op de 23 patiënten uit de onderzoeken.
** Rash betreft een groep voorkeurstermen voor huiduitslag: papulaire uitslag, pruritische uitslag,
maculopapuleuse uitslag, papulae en maculae.
*** Extravasatie op de infusieplaats betreft één voorkeursterm voor extravasatie.
**** Eén bijwerking van perifere zwelling is opgenomen in de frequentie van zwelling van infuusplaats,
aangezien het voorval werd geclassificeerd als een probleem met een intraveneuze katheter.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Koortsstuip
Eén patiënt die een dosis vestronidase alfa van 4 mg/kg ontving, kreeg een koortsstuip tijdens de
behandeling in week 66, binnen 3 dagen na de vaccinatie tegen difterie, tetanus en pertussis. De
infusie werd stopgezet, de patiënt kreeg anticonvulsiva, antipyretica en antibiotica, en de koortsstuip
verdween. De patiënt kreeg vervolgens vestronidase alfa opnieuw toegediend, zonder recidief, en de
behandeling met vestronidase alfa werd voortgezet. Dit voorval werd beoordeeld als mogelijk verband
houdend met vestronidase alfa vanwege de tijdsrelatie met de infusie.
Immunogeniciteit

Achttien van de 23 patiënten (78%) in 4 klinische onderzoeken ontwikkelden antilichamen (ADA)
tegen recombinante humane bèta-glucuronidase (rhGUS), van wie er tien bij ten minste één
gelegenheid verdere neutraliserende antilichamen (NAb) ontwikkelden, maar dat gebeurde niet
consistent in de tijd. Er is geen definitieve correlatie tussen de antilichaamtiter en de ontwikkeling van
neutraliserende antilichamen. Bij de meeste patiënten met chronische blootstelling werd een patroon
van verzwakte immunogeniciteit gesuggereerd doordat antilichaamtiters bij voortzetting van de
behandeling op den duur afnamen. De aanwezigheid van ADA (non-NAb en NAb) lijkt geen invloed
te hebben op de afname in de farmacodynamische marker, glycosaminoglycanen in urine (uGAG's) en
op de ontwikkeling van overgevoeligheidsreacties, waaronder infusiegerelateerde reacties.

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering van vestronidase alfa. Voor de behandeling van bijwerkingen,
zie rubriek 4.4 en 4.8.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Andere spijsverterings- en stofwisselingsmiddelen, enzymen,
ATC-code: A16AB18
Werkingsmechanisme
Mucopolysacharidose VII is een lysosomale stapelingsziekte die wordt gekenmerkt door een tekort
aan bèta-glucuronidase (GUS), hetgeen leidt tot een opeenhoping van glycosaminoglycanen (GAG's)
in cellen in het hele lichaam, waardoor weefsels en organen in meerdere systemen beschadigd raken.
Vestronidase alfa is een recombinante vorm van humaan GUS en is bedoeld om exogeen GUS-enzym
te verstrekken dat in cellulaire lysosomen kan worden opgenomen, waarna de opgehoopte GAG's in de
aangetaste weefsels kunnen worden afgebroken.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het klinische programma voor vestronidase alfa omvatte 23 niet eerder behandelde patiënten met
MPS VII in 4 klinische onderzoeken, in de leeftijd van 5 maanden tot 25 jaar, die elke twee weken tot
maximaal 187 weken vestronidase alfa kregen in doses van maximaal 4 mg/kg. Negentien patiënten
waren jonger dan 18 jaar.
Onderzoek 301 en 202
In een multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, fase 3-onderzoek met blinde start en één
cross-over (onderzoek UX003-CL301, onderzoek 301 genoemd) kregen 12 patiënten met MPS VII
gedurende 24 tot 48 weken elke twee weken 4 mg/kg vestronidase alfa. De patiënten werden op
geblindeerde wijze naar 4 groepen gerandomiseerd: 3 patiënten kregen onmiddellijk vestronidase alfa
gedurende 48 weken (groep A), 3 patiënten kregen een placebo gedurende 8 weken en vervolgens
vestronidase alfa gedurende 40 weken (groep B), 3 patiënten kregen een placebo gedurende 16 weken
en vervolgens vestronidase alfa gedurende 32 weken (groep C), en 3 patiënten kregen een placebo
gedurende 24 weken en vervolgens vestronidase alfa gedurende 24 weken (groep D). Patiënten die
waren opgenomen in onderzoek 301, kwamen in aanmerking voor overschakeling naar
onderzoek UX003-CL202 (onderzoek 202 genoemd), een open-label verlengingsonderzoek waarin
patiënten om de twee weken gedurende maximaal 144 weken aanvullende intraveneuze doses van
4 mg/kg vestronidase alfa kregen. Tien patiënten gingen onmiddellijk van het einde van
onderzoek 301 door naar week 0 van onderzoek 202, terwijl de behandeling bij 2 patiënten (17%) is
onderbroken voordat ze in onderzoek 202 werden opgenomen.
Van de 12 patiënten die in onderzoek CL301 waren opgenomen, waren er 4 mannelijk en
8 vrouwelijk. Hun leeftijd varieerde van 8 tot 25 jaar (mediaan 14 jaar). Negen patiënten waren jonger
dan 18 jaar. De diagnose MPS VII werd bevestigd door een GUS-enzymactiviteitsassay voor
5 patiënten, door genotypering voor 3 patiënten en via zowel de enzymassay als genotypering voor
werden van dit onderzoek uitgesloten. De wereldwijd extreem kleine populatie van patiënten met
MPS VII maakte noodzakelijk dat alle patiënten die konden deelnemen aan dit klinische onderzoek
werden opgenomen, waardoor de samenstelling van de groep in hoge mate variabel was. De klinische
eindpunten waren bij sommige patiënten niet evalueerbaar vanwege de omvang van hun ziekte, hun
leeftijd of hun cognitieve niveau (23 van de 72 evaluaties [~32%] in 6 domeinen waren voor
12 patiënten bij baseline niet-evalueerbaar).
Het primaire eindpunt was de percentuele afname in uitscheiding van GAG in de urine
(dermatansulfaat, DS) vóór en na een behandeling met vestronidase alfa gedurende 24 weken. Het
belangrijkste secundaire eindpunt was de score op de Multi-Domain Clinical Responder Index
(MDRI), die uit zes domeinen bestaat [looptest van zes minuten (6MWT), geforceerde vitale capaciteit
(FVC), schouderflexie, visuele scherpte, Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency (BOT-2) voor
evaluatie van het functioneren van de fijne en grove motoriek], na een behandeling gedurende
24 weken en de totale vermoeidheidsscore zoals gemeten met de Pediatric Quality of Life
Multidimensional Fatigue Scale (PedsQL).
Minimale belangrijke verschillen (minimal important differences, MID's) werden vooraf
gespecificeerd voor de zes MDRI-domeinen plus vermoeidheid, te weten: 6MWT ( 23 meter en
10% verandering ten opzichte van baseline), FVC (5% absolute verandering of 10% relatieve
verandering ten opzichte van baseline in FVC%pred), schouderflexie (verandering van 20 graden in
bewegingsbereik voor beide schouders), visuele scherpte (3 lijnen (gecorrigeerd, beide ogen)), BOT-2
fijne motoriek (precisie van fijne motoriek: verandering van 0,72; en handvaardigheid: verandering
van 1,47), BOT-2 grove motoriek (evenwicht: 0,57, en rensnelheid en behendigheid: 0,59) en
vermoeidheid (10 punten van de totaalscore).
Primair eindpunt: vermindering van uGAG

Na een behandeling van 24 weken met vestronidase alfa, werd een snelle en aanhoudende, in hoge
mate significante afname in de uitscheiding van uGAG (DS) bereikt met een gemiddelde (gecorrigeerd
en ± SE) procentuele verandering van -64,82% (± 2,468%) (p < 0,0001). Alle 12 patiënten waren
responders, vooraf gespecificeerd als een afname in uGAG van 50% bij ten minste één bezoek
gedurende de eerste 24 weken van behandeling. Bovendien vertoonde de uGAG-respons (%
verandering ten opzichte van onderzoeksweek 0) in alle groepen een vergelijkbare afname in uGAG
na de cross-over naar de werkzame behandeling. De vermindering van uGAG (DS) die in onderzoek
301 was waargenomen, bleef behouden toen de patiënten (n=12) doorgingen naar
verlengingsonderzoek 202 en, verdeeld over de twee onderzoeken, in totaal tot 3,6 jaar met
vestronidase alfa werden behandeld. Er werd een vermindering van de uitscheiding van uGAG (DS)
bereikt met een gemiddelde (gecorrigeerd en ± SE) procentuele verandering van -62% (± 4,9%) in
week 0 van onderzoek 202 en van -58% (± 7,2%) in week 48 (n=10) van onderzoek 202. Bij patiënten
die na week 48 van onderzoek 202 nog in het onderzoek zaten, was de gemiddelde procentuele
vermindering van uGAG (DS) meer dan 70% tijdens alle volgende beoordelingsbezoeken tot en met
week 144 van onderzoek 202 (n=4).
Belangrijkste secundaire eindpunt: Multi-Domain Clinical Responder Index (MDRI) en 6-
minutenwandeltest (6MWT)
Voor de klinische (secundaire) eindpunten werden gunstige responsen waargenomen, hoewel niet bij
alle patiënten. Na een behandeling met vestronidase alfa gedurende 24 weken in onderzoek 301 waren
de algemene MDRI-resultaten, van zowel vooraf gespecificeerde als post-hocanalyses
(6 MDRI-domeinen plus vermoeidheidsdomein), positief met een toename van respectievelijk
+0,5 over de domeinen (p = 0,0527) en +0,8 over de domeinen (p = 0,0433), waaronder vermoeidheid
(t-test). Voor de patiënten die doorgingen naar onderzoek 202 is over de MDRI-domeinen een
gemiddelde (SD) verbetering waargenomen van +0,7 [1,01] bij week 24 en +0,9 [1,30] bij week 48.
Voor de 6MWT nam in onderzoek 301 de afstand vanaf de baseline tot behandelingsweek 24 toe met
gemiddeld (gecorrigeerd en ±SE) 20,8 m (± 16,75 m), bij 9 patiënten die de test konden doen bij de
een 6WMT-resultaat beschikbaar. Drie van deze patiënten (50%) voldeden aan de vooraf
gedefinieerde MID voor behandelingsweek 24 en lieten een consistente verbetering van het lopen zien
met waarden van 65 meter, 80 meter en 83 meter. Van de patiënten die doorgingen naar onderzoek
202 waren 8 patiënten in staat om de 6MWT bij week 48 te doen. Er werden blijvende 6MWT-
verbeteringen waargenomen, met een gemiddelde afstand van 308,4 m (bereik: 80-556) bij een
gemiddelde (SE) toename van 19,0 m (16,4 m) vanaf de baseline van onderzoek 301.
Andere onderzoeken
Onderzoek UX003-CL201 (onderzoek 201 genoemd) was een open-label, dosisverkennend onderzoek
met één groep waarin drie patiënten met MPS VII, in de leeftijd van 5 tot 25 jaar, werden opgenomen.
Na een blootstelling aan vestronidase alfa van 120 weken vertoonde één patiënt een verbetering van
21% ten opzichte van baseline in geforceerde vitale capaciteit (FVC% voorspeld) op een
longfunctietest naast een verbetering van 105 meter op de 6MWT. Twee andere patiënten met
hepatosplenomegalie bij baseline hadden na 36 weken behandeling een afname in levervolume (24%
en 53%) en miltvolume (28% en 47%).


Onderzoek UX003-CL203 (onderzoek 203 genoemd) was een lopend open-label, niet-gecontroleerd
onderzoek met één groep waarin acht patiënten jonger dan 5 jaar die vestronidase alfa toegediend
kregen werden opgenomen, die elke twee weken een dosis van 4 mg/kg kregen gedurende een
behandelperiode van 48 weken en maximaal 240 aanvullende weken tijdens een optionele
voortzettingsperiode. Tijdens de studie werden de afname in uitscheiding van GAG in de urine, de
groeisnelheid en hepatosplenomegalie geëvalueerd.
uGAG-vermindering
De behandeling met vestronidase alfa resulteerde in een snelle en aanhoudende, significante
(p < 0,0001) vermindering van de uitscheiding van uGAG DS, met een LS-gemiddelde (SE)
procentverandering van -60% (6,6) bij week 4, die aanhield en -61% (6,4) bedroeg bij week 48. De
patiënten die de voortzettingsperiode tot week 132 zijn ingegaan, hebben een verdere vermindering
van de uGAG DS ervaren.
Groei
Bij de baseline hadden alle 8 patiënten een verminderde groei. De gemiddelde (SD) z-score van lengte
verbeterde ten opzichte van de baseline met +0,196 (0,30) bij week 48. Een niet-significante trend in
de richting van verhoogde groeisnelheid is waargenomen na behandeling met vestronidase alfa, van
een gemiddelde (SD) z-score van -2,59 (1,49) bij de baseline naar -0,392 (2,10) post-baseline
(p=0,27).
Hepatomegalie
Alle patiënten met hepatomegalie, vastgesteld door middel van een echografie bij de baseline (n=3/8),
hadden een afname van de leveromvang tot binnen het normale omvangsbereik voor leeftijd en
geslacht, voorafgaand aan de beëindiging van het onderzoek.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder `uitzonderlijke voorwaarden'. Dit betekent dat vanwege de
zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te
verkrijgen.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal alle nieuwe informatie die beschikbaar kan komen, ieder jaar
beoordelen en deze SmPC zal zo nodig aangepast worden met de beschikbare informatie van het
referentiegeneesmiddel.

Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van vestronidase alfa werd geëvalueerd bij in totaal 23 patiënten met MPS VII,
waaronder 19 pediatrische patiënten en 4 volwassenen uit 3 klinische onderzoeken. Na herhaalde
dosering van 4 mg/kg om de andere week, bedroeg de maximale serumconcentratie (Cmax)
17,3 ± 9,6 µg/ml (gemiddelde ± standaarddeviatie; bereik: 4,7 tot 35,7 µg/ml) en het oppervlak onder
de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul tot de laatste meetbare concentratie (AUC0-t) was
50,9 ± 32,2 µg*u/ml (gemiddelde ± standaarddeviatie; bereik: 17,4 tot 153 µg*u/ml). De
farmacokinetiek van vestronidase alfa is met herhaalde dosering tijdsonafhankelijk. De beperkte
farmacokinetische gegevens bij steady state suggereren een met de dosis proportionele toename in de
blootstelling aan vestronidase alfa over het dosisbereik van 1-4 mg/kg om de andere week.
Distributie
Na herhaalde dosering van 4 mg/kg om de andere week aan patiënten met MPS VII, bedroeg het
gemiddelde ± standaarddeviatie van het totale distributievolume (Vss) 0,26 ± 0,13 l/kg (bereik: 0,10 tot
0,60 l/kg).
Biotransformatie
Vestronidase alfa is een recombinant humaan enzym en wordt dus geëlimineerd door proteolytische
degradatie in kleine peptiden en aminozuren.
Eliminatie
Na herhaalde dosering van 4 mg/kg om de andere week aan patiënten met MPS VII, bedroeg het
gemiddelde ± standaarddeviatie van de totale klaring (CL) 0,079 ± 0,045 l/u/kg (bereik: 0,038 tot
0,20 l/u/kg); het gemiddelde ± standaarddeviatie van de eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) was
2,6 ± 0,6 uur (bereik: 0,9 tot 3,6 uur).
Uitscheiding
Bij mensen is er geen onderzoek naar uitscheiding uitgevoerd. Er wordt niet verwacht dat
vestronidase alfa via renale of fecale uitscheiding geëlimineerd wordt.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij ratten na één
dosis, toxiciteit bij herhaalde dosering bij muizen en jonge apen met MPS VII, de vruchtbaarheid en
embryofoetale ontwikkeling bij ratten of konijnen, en de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten.
Er is met vestronidase alfa geen onderzoek naar genotoxiciteit en carcinogeniciteit uitgevoerd. Op
basis van het werkingsmechanisme wordt niet verwacht dat rhGUS carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat
Natriumchloride
Histidine
Polysorbaat 20
Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
36 maanden
Na verdunning: er is aangetoond dat het verdunde geneesmiddel maximaal 36 uur chemisch en fysisch
stabiel is bij bewaring in de koelkast bij 2 °C­8 °C en vervolgens maximaal 6 uur bij
kamertemperatuur van maximaal 25 °C.
Vanuit een microbiologisch veiligheidsoogpunt moet het verdunde product onmiddellijk worden
gebruikt. Als het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en
bewaaromstandigheden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker, en
mogen normaal niet langer zijn dan 36 uur bij 2 °C­8 °C gevolgd door maximaal 6 uur bij
kamertemperatuur van maximaal 25 °C.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C­8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Kleurloze glazen injectieflacon (Ph. Eur. Type I) met een rubber stop met een coating van fluorhars,
en een aluminium verzegeling met een kunststof flip-off-dop.
Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon met 5 ml concentraat voor oplossing voor infusie.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Elke injectieflacon met Mepsevii is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Mepsevii moet
worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, waarbij gebruik wordt
gemaakt van een aseptische techniek in overeenstemming met de stappen die hieronder worden
beschreven. De verdunde oplossing voor infusie moet aan patiënten worden toegediend met
gebruikmaking van een laag-eiwitbindende infusiezak en -set (een zak zonder bis(2-ethylhexyl)ftalaat
[DEHP] kan worden gebruikt), en het gebruik van een infusieset die is uitgerust met een inline,
laag-eiwitbindend filter van 0,2 m wordt aanbevolen.
1. Bepaal het aantal injectieflacons dat moet worden verdund op basis van het huidige gewicht
van de patiënt en de aanbevolen dosis van 4 mg/kg. Gebruik hiervoor de volgende
berekeningen (a-b):
a. Totale dosis (mg) = Gewicht van de patiënt (kg) x 4 mg/kg (aanbevolen dosis)
b. Totaal aantal injectieflacons = Totale dosis (mg) gedeeld door 10 mg/injectieflacon
2. Rond af naar de volgende hele injectieflacon en neem het vereiste aantal injectieflacons
(raadpleeg tabel 2) uit de koelkast zodat ze op kamertemperatuur kunnen komen tot maximaal
25 °C. De injectieflacons niet verwarmen, in de magnetron opwarmen of schudden.
a. Volume (ml) van de berekende dosis = Totale dosis (mg) gedeeld door de concentratie
van 2 mg/ml
3. Verdun de berekende dosis in een verhouding van 1:1 met een gelijk volume aan
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie voor intraveneuze infusie. Het totale
infusievolume is gebaseerd op de totale dosis en het totale volume Mepsevii (zie tabel 2). De
hierboven berekende dosis die in een verhouding van 1:1 is verdund met natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie moet aan een nieuwe, lege infusiezak worden
toegevoegd. De verdunning moet bij kamertemperatuur worden bereid.
geïnspecteerd op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring. Het Mepsevii concentraat voor
oplossing voor infusie moet kleurloos tot lichtgeel zijn. Gebruik de oplossing niet als deze
verkleurd is of deeltjes bevat.
5. Trek Mepsevii langzaam uit het benodigde aantal injectieflacons op; daarbij moet overmatig
schudden en lucht of schuimvorming worden vermeden. Een voldoende grote naald (18 G)
moet worden gebruikt om bellen in de oplossing tot een minimum te beperken.
6. Voeg Mepsevii langzaam toe aan de infusiezak, waarbij schudden vermeden moet worden om
ervoor te zorgen dat de vloeistoffen zonder belvorming of turbulentie met elkaar in contact
komen.
7. Beweeg de infusiezak voorzichtig heen en weer om te zorgen dat Mepsevii goed wordt
verdeeld. De oplossing niet schudden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.

Tabel 2. Aanbevolen infusiesnelheid per patiëntgewicht voor toediening van Mepsevi bij de
aanbevolen dosis van 4 mg/kg
Patiënt
Totaal
Totaal
Totaal
Totaal
Infusie-
Infusiesnelheid
gewichts-
Mepsevi
Mepsevi -
aantal
infusievolume snelheid voor
voor de
bereik
dosisbereik
volume
Mepsevi -
(geïnfundeerd 1e uur (2,5%)
daarop-
(kg)
(mg)
(afgerond)
injectie-
over 4 uur)
(ml/uur)
volgende 3 uur
(ml)
flacons
(ml)
(97,5%/3)
(ml/uur)
3,5-5,9
14-23,6
10
2
20
0,5
6,5
6-8,4
24-33,6
15
3
30
0,75
9,75
8,5-10,9
34-43,6
20
4
40
1
13
11-13,4
44-53,6
25
5
50
1,25
16,25
13,5-15,9
54-63,6
30
6
60
1,5
19,5
16-18,4
64-73,6
35
7
70
1,75
22,75
18,5-20,9
74-83,6
40
8
80
2
26
21-23,4
84-93,6
45
9
90
2,25
29,25
23,5-25,9
94-103,6
50
10
100
2,5
32,5
26-28,4
104-113,6
55
11
110
2,75
35,75
28,5-30,9
114-123,6
60
12
120
3
39
31-33,4
124-133,6
65
13
130
3,25
42,25
33,5-35,9
134-143,6
70
14
140
3,5
45,5
36-38,4
144-153,6
75
15
150
3,75
48,75
38,5-40,9
154-163,6
80
16
160
4
52
41-43,4
164-173,6
85
17
170
4,25
55,25
43,5-45,9
174-183,6
90
18
180
4,5
58,5
46-48,4
184-193,6
95
19
190
4,75
61,75
48,5-50,9
194-203,6
100
20
200
5
65
51-53,4
204-213,6
105
21
210
5,25
68,25
53,5-55,9
214-223,6
110
22
220
5,5
71,5
56-58,4
224-233,6
115
23
230
5,75
74,75
58,5-60,9
234-243,6
120
24
240
6
78
61-63,4
244-253,6
125
25
250
6,25
81,25
63,5-65,9
254-263,6
130
26
260
6,5
84,5
66-68,4
264-273,6
135
27
270
6,75
87,75
68,5-70,9
274-283,6
140
28
280
7
91


HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ultragenyx Germany GmbH
Rahel-Hirsch-Str. 10
10557 Berlijn
Duitsland

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1301/001


9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 augustus 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.







BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VERGUNNING ONDER UITZONDERLIJKE VOORWAARDEN MOET WORDEN
VOLDAAN

FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Rentschler Biopharma SE
Erwin-Rentschler-Strasse 21
88471 Laupheim
Duitsland
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Ultragenyx Netherlands B. V.
Evert van de Beekstraat 1, Unit 104
1118 CL Schiphol
Nederland
Millmount Healthcare Ltd.
Block-7, City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath,
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VERGUNNING ONDER UITZONDERLIJKE VOORWAARDEN MOET WORDEN
VOLDAAN
Dit is een vergunning onder uitzonderlijke voorwaarden en overeenkomstig artikel 14, lid 8 van
Verordening (EG) nr. 726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de
volgende verplichtingen nakomen:

Beschrijving
Uiterste datum
Voor het verkrijgen van langetermijngegevens over de doeltreffendheid en
Verslagen
veiligheid van een behandeling met Mepsevii en om alle kenmerken van
moeten
mucopolysacharidose VII te verkrijgen, inclusief variatie in klinische
ingediend
verschijnselen, progressie en natuurlijk verloop, wordt de vergunninghouder
worden als
verzocht om de resultaten van een onderzoek gebaseerd op voldoende gegevens
onderdeel van de
afgeleid van een ziektebewakingsprogramma voor patiënten met
jaarlijkse
mucopolysacharidose VII in te dienen.
herbeoordeling


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING


DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mepsevii 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
vestronidase alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml steriel concentraat bevat 2 mg vestronidase alfa. Elke injectieflacon van 5 ml concentraat
bevat 10 mg vestronidase alfa (10 mg/5 ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat
Natriumchloride
Histidine
Polysorbaat 20
Water voor injectie
Bevat natrium; zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon (5 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Intraveneus gebruik na verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Ultragenyx Germany GmbH
Rahel-Hirsch-Str. 10
10557 Berlijn
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1301/001
13.
PARTIJNUMMER

Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.


18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:


WORDEN VERMELD

5 ml INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Mepsevii 2 mg/ml steriel concentraat
vestronidase alfa
IV gebruik na verdunning
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 mg/5 ml
6.
OVERIGE

B. BIJSLUITER

Mepsevi 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
vestronidase alfa
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Mepsevii en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe krijgt u dit middel toegediend?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Mepsevi en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wat is Mepsevii?
Mepsevii bevat een enzym met de naam vestronidase alfa. Het behoort tot een groep geneesmiddelen
die enzymvervangende therapieën worden genoemd. Het wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen
van alle leeftijden met MPS VII voor de behandeling van niet-neurologische verschijnselen van de
ziekte (mucopolysacharidose VII, ook slysyndroom genoemd).

Wat is MPS VII?
MPS VII is een ziekte die in families voorkomt, waarbij het lichaam niet voldoende van een enzym
produceert dat bèta-glucuronidase wordt genoemd.
-
Dit enzym helpt bij de afbraak van suikers in het lichaam die mucopolysachariden worden
genoemd.
-
Mucopolysachariden worden in het lichaam aangemaakt en helpen bij de opbouw van botten,
kraakbeen, huid en pezen.
-
Deze suikers worden voortdurend gerecycled ­ nieuwe worden gemaakt en oude worden
afgebroken.
-
Als er niet voldoende bèta-glucuronidase aanwezig is, hopen delen van deze suikers zich op in
cellen, waardoor schade in het lichaam ontstaat.

Hoe werkt Mepsevi ?
Dit geneesmiddel vervangt bèta-glucuronidase, wat helpt bij het afbreken van de suikers die zich
verzamelen in de weefsels van mensen met MPS VII.
-
Door de behandeling kunnen verschillende verschijnselen en symptomen van de ziekte
verbeteren, zoals problemen met lopen en vermoeidheid.
Wanneer de behandeling vroeg bij kinderen wordt gestart, wordt mogelijk voorkomen dat de ziekte
erger wordt en kan blijvende schade worden beperkt.

Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?


Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
-
U heeft ooit een ernstige allergische reactie gehad op een van de stoffen in dit geneesmiddel.
Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend krijgt.
De effecten van behandeling met vestronidase alfa moeten regelmatig worden beoordeeld. In gevallen
waarbij geen duidelijke voordelen (waaronder stabilisatie van de verschijnselen van de ziekte) worden
waargenomen, moet overwogen worden de behandeling te stoppen. Stopzetting van de behandeling
kan leiden tot aanzienlijke verslechtering van de medische toestand.
Er dient te worden opgelet dat de toediening van vestronidase alfa geen nadelige invloed heeft op de
onomkeerbare complicaties (bijvoorbeeld misvormingen van het skelet).

Wees alert op bijwerkingen
-
U kunt bijwerkingen hebben terwijl u Mepsevii toegediend krijgt of tot een dag erna. Deze
bijwerkingen worden reacties op de infusie genoemd, omdat ze worden veroorzaakt door de
infusie (het druppelinfuus) van het geneesmiddel. Deze kunnen bestaan uit een allergische
reactie (zie rubriek 4). Als u een infusiereactie heeft,
neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
-
Als u tijdens uw infusie een allergische reactie heeft, is het mogelijk dat uw arts uw infusie
langzamer laat verlopen of stopzet. Uw arts kan u ook andere geneesmiddelen geven (of laten
geven) om de allergische reactie onder controle te brengen, zoals een antihistaminicum, een
corticosteroïd of een geneesmiddel om koorts tegen te gaan.

Andere verschijnselen waarop u moet letten
-
Als u pijn heeft in uw nek of rug, last heeft van gevoelloosheid in uw armen of benen, of de
controle over uw urine of ontlasting verliest,
neem dan onmiddel ijk contact op met uw arts.
Deze problemen kunnen tekenen zijn van de ziekte en kunnen worden veroorzaakt door druk op
uw ruggenmerg.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Mepsevii nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
U zult Mepsevii niet toegediend krijgen als u zwanger bent, tenzij behandeling duidelijk noodzakelijk
is. Bespreek met uw arts of de voordelen van het gebruik van Mepsevii groter zijn dan de mogelijke
risico's voor uw ongeboren baby. De reden hiervoor is dat er geen ervaring is met het gebruik van
Mepsevii tijdens de zwangerschap.
Het is niet bekend of Mepsevii in de moedermelk terechtkomt, maar het wordt niet verwacht dat het
geneesmiddel aan uw baby wordt doorgegeven. Bespreek met uw arts of de voordelen van het gebruik
van Mepsevii groter zijn dan de mogelijke risico's voor uw baby tijdens de borstvoeding.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Mepsevii heeft waarschijnlijk geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen.
Dit geneesmiddel bevat 17,8 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon van 5 ml, en wordt toegediend met natriumchloride 9 mg/ml als verdunningsmiddel.
Elke toegediende injectieflacon bevat dan ook 1,8% van de aanbevolen maximale dagelijkse
hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene. Houd hiermee rekening als u een zoutarm
dieet volgt.
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
De behandeling met Mepsevii moet door uw arts worden gestart en bewaakt.
-
Uw arts of verpleegkundige dient Mepsevii via een infusie (druppelinfuus) in een ader aan u toe.
-
Het geneesmiddel moet vóór toediening worden verdund.
-
Uw arts kan u bepaalde geneesmiddelen geven (of laten geven) om de allergische reactie onder
controle te brengen, zoals een antihistaminicum, een corticosteroïd of een geneesmiddel om
koorts tegen te gaan.

Dosis
De dosis die u krijgt, hangt af van hoeveel u weegt.
-
De aanbevolen dosis is 4 mg voor elke kilogram lichaamsgewicht.
-
De dosis wordt om de twee weken toegediend via een druppelinfuus in een ader (intraveneuze
infusie).
-
Elke infusie wordt over een periode van ongeveer 4 uur toegediend.

Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Uw arts dient Mepsevii aan u toe en houdt toezicht op het beloop ervan. Hij of zij controleert of de
juiste dosis is toegediend en neemt zo nodig maatregelen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Bijwerkingen werden voornamelijk waargenomen terwijl patiënten het geneesmiddel toegediend
kregen of binnen een dag na de infusie (`infusiereacties').

Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt; u heeft
dan dringend medische behandeling nodig.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 personen):
-
Ernstige allergische reactie (anafylactoïde reactie) ­ verschijnselen van een ernstige allergische
reactie kunnen bestaan uit kortademigheid, piepende ademhaling, ademhalingsproblemen en
zwelling van het gezicht en de tong. Uw arts kan u andere geneesmiddelen geven (of laten
geven) om de allergische reactie onder controle te brengen, zoals een antihistaminicum, een
corticosteroïd of een geneesmiddel om koorts te laten zakken.
-
Netelroos (urticaria)
-
Huiduitslag
-
Zwelling op de plaats van infusie, met inbegrip van lekken van vloeistof in het weefsel rond de
ader (zwelling op de plaats van infusie of uit het bloedvat lopen van het middel op de plaats van
de infusie)

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 personen):
-
Jeukende huid (pruritus)
-
Dunne stoelgang (diarree)
Koorts met onvrijwillige samentrekkingen van de spieren van het gezicht of armen of benen
(koortsstuip)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos na
`EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.

Ongeopende injectieflacons:
-
Bewaren in de koelkast (2 °C­8 °C).
-
Niet in de vriezer bewaren.
-
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er deeltjes aanwezig zijn.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is vestronidase alfa. Elke ml concentraat bevat 2 mg
vestronidase alfa. Elke injectieflacon van 5 ml concentraat bevat 10 mg vestronidase alfa.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, natriumchloride,
histidine, polysorbaat 20 en water voor injectie (voor natrium, zie rubriek 2 bij `Mepsevii bevat
natrium').

Hoe ziet Mepsevi eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Mepsevii wordt geleverd als een concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat). Het
kleurloze tot lichtgele concentraat mag geen zichtbare deeltjes bevatten. Het wordt geleverd in een
doorzichtige glazen injectieflacon met een rubber stop en een aluminium verzegeling met een
kunststof dop.
Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon van 5 ml

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Ultragenyx Germany GmbH
Rahel-Hirsch-Str. 10
10557 Berlijn
Duitsland



Ultragenyx Netherlands B. V.
Evert van de Beekstraat 1, Unit 104
1118 CL Schiphol
Nederland
Millmount Healthcare Ltd.
Block-7, City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath,
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

BE, BG, CZ, DK, DE, EE, IE, EL, ES, HR, IT, CY, LV, LT, LU, HU, MT, NL, AT, PL, PT, RO,
SI, SK, FI, SE, XI
Ultragenyx Germany GmbH, DE
Tel/Tél/Te./Tlf//Puh/Sími: + 49 30 20179810

FR
Ultragenyx France SAS, FR
Tél: + 33 185 653761 ou 0800 91 79 24 (numéro vert)

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ.
Dit geneesmiddel is geregistreerd met als kanttekening dat er uitzonderlijke voorwaarden waren. Het
was tijdens de registratie niet mogelijk om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen
vanwege de zeldzaamheid van de ziekte waar het voor bedoeld is.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over het
geneesmiddel beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden aangepast.

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------