Miglustat dipharma 100 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN



1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Miglustat Dipharma 100 mg harde capsules


2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 100 mg miglustat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Witte, ondoorzichtige capsules (maat 4, 14.3 ± 0.3 mm) met 'DPH02' in zwart gedrukt op het kapje
en '100' in zwart gedrukt op het omhulsel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1
Therapeutische indicaties
Miglustat Dipharma is geïndiceerd voor orale behandeling van volwassenen met een milde tot matige
vorm van de ziekte van Gaucher type 1.
Miglustat Dipharma mag alleen worden gebruikt voor de behandeling van patiënten die ongeschikt
zijn voor een enzymvervangende therapie (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Miglustat Dipharma is geïndiceerd voor de behandeling van progressieve neurologische manifestaties
bij volwassenen en kinderen met de ziekte van Niemann-Pick type C (zie rubriek 4.4. en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De therapie moet plaatsvinden onder begeleiding van artsen die bekend zijn met de behandeling van
de ziekte van Gaucher of de ziekte van Niemann-Pick type C.
Dosering
Dosering bij de ziekte van Gaucher type 1
Volwassenen
De aanbevolen begindosis voor de behandeling van volwassenen met de ziekte van Gaucher type 1 is
100 mg driemaal daags.
Tijdelijke verlaging van de dosis naar 100 mg één- of tweemaal daags kan bij sommige patiënten
nodig zijn vanwege diarree.

Pediatrische patiënten
De werkzaamheid van miglustat bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0 tot 17 jaar met de
ziekte van Gaucher type 1 is niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Dosering bij de ziekte van Niemann-Pick type C

Volwassenen
De aanbevolen dosis voor de behandeling van volwassenen met de ziekte van Niemann-Pick type C is

Pediatrische patiënten
De aanbevolen dosis voor de behandeling van adolescenten (in de leeftijd van 12 jaar en ouder) met de
ziekte van Niemann-Pick type C is driemaal daags 200 mg.
De dosering bij patiënten die jonger zijn dan 12 jaar dient op onderstaande wijze te worden aangepast
op basis van het lichaamsoppervlak:

Lichaamsoppervlak (m2)
Aanbevolen dosis
> 1,25
200 mg driemaal daags
> 0,88-1,25
200 mg tweemaal daags
> 0,73-0,88
100 mg driemaal daags
> 0,47-0,73
100 mg tweemaal daags
0,47
100 mg eenmaal daags
Tijdelijke verlaging van de dosis kan bij sommige patiënten nodig zijn vanwege diarree.
Er dient regelmatig te worden gecontroleerd of de patiënt baat heeft bij de behandeling met miglustat
(zie rubriek 4.4).
De ervaring met het gebruik van miglustat bij patiënten met de ziekte van Niemann-Pick type C die
jonger zijn dan 4 jaar is beperkt.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen ervaring met het gebruik van miglustat bij patiënten ouder dan 70 jaar.
Nierfunctiestoornis

Farmacokinetische gegevens wijzen op een toegenomen systemische blootstelling aan miglustat bij
patiënten met een verminderde nierfunctie. Bij patiënten met een gewijzigde creatinineklaring van 50-
70 ml/min/1.73 m2 moet de toediening beginnen met een dosis van 100 mg tweemaal daags in het
geval van patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 en met een dosis van 200 mg tweemaal daags
(aangepast op basis van het lichaamsoppervlak bij patiënten jonger dan 12 jaar) in het geval van
patiënten met de ziekte van Niemann-Pick type C.
Bij patiënten met een gewijzigde creatinineklaring van 30-50 ml/min/1.73 m2 moet de toediening
beginnen met een dosis van 100 mg per dag in het geval van patiënten met de ziekte van Gaucher type
1 en met een dosis van 100 mg tweemaal daags (aangepast op basis van het lichaamsoppervlak bij
patiënten jonger dan 12 jaar) in het geval van patiënten met de ziekte van Niemann-Pick type C.
Gebruik bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min/1.73 m2)
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Miglustat Dipharma is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Miglustat Dipharma kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3
Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.


Tremor
Ongeveer 37% van de patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 en 58% van de patiënten met de
ziekte van Niemann-Pick type C in klinische trials meldde tremoren tijdens de behandeling. Deze
tremoren werden omschreven als een versterkte fysiologische tremor van de handen. De tremoren
begonnen gewoonlijk in de eerste maand en verdwenen in veel gevallen na 1 tot 3 maanden
behandeling. Dosisverlaging kan gewoonlijk binnen een paar dagen een gunstig effect op de tremor
hebben, maar soms kan het nodig zijn de behandeling te staken.
Gastro-intestinale stoornissen
Bij meer dan 80% van de patiënten werden effecten op het maagdarmstelsel, met name diarree,
waargenomen, aan het begin van de behandeling of periodiek tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8).
Het mechanisme betreft zeer waarschijnlijk remming van intestinale disaccharidasen zoals sucrase-
isomaltase in het maagdarmkanaal, waardoor de absorptie van disacchariden uit voedsel wordt
verminderd. In de klinische praktijk is gebleken dat de door miglustat geïnduceerde effecten op het
maagdarmstelsel reageren op geïndividualiseerde dieetverandering (bijvoorbeeld vermindering van de
inname van sucrose, lactose en andere koolhydraten), op het tussen de maaltijden innemen van
miglustat en/of op geneesmiddelen tegen diarree, zoals loperamide. Bij sommige patiënten kan een
tijdelijke dosisverlaging noodzakelijk zijn. Patiënten met chronische diarree of andere aanhoudende
klachten van het maagdarmstelsel die niet reageren op deze maatregelen, moeten worden onderzocht
overeenkomstig klinische praktijken. Miglustat is niet onderzocht bij patiënten die een ernstige
aandoening van het maagdarmstelsel hebben gehad, zoals inflammatoire darmziekte.
Effecten op de spermatogenese
Mannelijke patiënten moeten een betrouwbare anticonceptiemethode toepassen als zij Miglustat
Dipharma gebruiken. Onderzoek bij ratten heeft aangetoond dat miglustat een ongunstige invloed
heeft op de spermatogenese en de spermaparameters, en de vruchtbaarheid vermindert (zie rubrieken
4.6 en 5.3). Totdat nieuwe informatie beschikbaar is, moeten mannelijke patiënten met Miglustat
Dipharma stoppen en daarna nog 3 maanden betrouwbare anticonceptie toepassen voordat ze proberen
een zwangerschap tot stand te brengen.
Speciale populaties
Vanwege de beperkte ervaring dient miglustat met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten
met een nier- of leverfunctiestoornis. Er bestaat een nauw verband tussen de nierfunctie en de klaring
van miglustat, en de blootstelling aan miglustat is bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis
sterk verhoogd (zie rubriek 5.2). Op dit moment is er nog onvoldoende klinische ervaring met deze
patiënten om dosisaanbevelingen te kunnen doen. Gebruik van Miglustat Dipharma bij patiënten met
een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73 m2) wordt niet aanbevolen.
Ziekte van Gaucher type 1
Hoewel er geen rechtstreekse vergelijkende onderzoeken zijn uitgevoerd met enzymvervangende
therapie (Enzyme Replacement Therapy, ERT) bij patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 die nog
niet eerder zijn behandeld, zijn er geen bewijzen dat miglustat wat werkzaamheid of veiligheid betreft
voordelen heeft ten opzichte van ERT. ERT is de standaardtherapie voor patiënten die moeten worden
behandeld voor type 1 van de ziekte van Gaucher (zie rubriek 5.1). Er is geen specifiek onderzoek
verricht naar de werkzaamheid en veiligheid van miglustat bij patiënten met een ernstige vorm van de
ziekte van Gaucher.
Het verdient aanbeveling regelmatig de vitamine B12-spiegel te controleren vanwege de hoge
prevalentie van vitamine B12-deficiëntie onder patiënten met de ziekte van Gaucher type 1.
Er zijn gevallen van perifere neuropathie gerapporteerd bij patiënten die met miglustat werden
behandeld en die al dan niet gelijktijdig een stoornis als vitamine B12-deficiëntie of monoklonale
gammopathie hadden. Perifere neuropathie lijkt vaker voor te komen bij patiënten met de ziekte van
Gaucher type 1 in vergelijking met de algemene populatie. Bij alle patiënten moet voor aanvang van
de behandeling en periodiek daarna neurologisch onderzoek plaatsvinden.
te controleren. Bij patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 die van enzymvervangende therapie
(ERT) zijn overgegaan op miglustat werd een lichte afname van het aantal bloedplaatjes waargenomen
zonder dat er een verband was met bloedingen.
Ziekte van Niemann-Pick type C
Er dient regelmatig (bijv. om de 6 maanden) te worden gecontroleerd of de behandeling met miglustat
een positief effect heeft op neurologische manifestaties bij patiënten met de ziekte van Niemann-Pick
type C. Na een behandeling met miglustat van ten minste één jaar dient opnieuw te worden beoordeeld
of de therapie moet worden voortgezet.
Bij sommige patiënten met de ziekte van Niemann-Pick type C die met miglustat werden behandeld
werd een lichte afname van het aantal bloedplaatjes waargenomen zonder dat er een verband was met
bloedingen. Bij 40%-50% van de patiënten die aan het klinisch onderzoek deelnamen werd in de
uitgangssituatie vastgesteld dat het aantal bloedplaatjes onder de benedengrens van de
referentiewaarden lag. Er wordt aangeraden het aantal bloedplaatjes regelmatig te controleren bij deze
patiënten.
Pediatrische patiënten
Bij sommige kinderen met de ziekte van Niemann-Pick type C is melding gemaakt van een
verminderde groei in een vroeg stadium van een behandeling met miglustat, waarbij de in eerste
instantie verminderde gewichtstoename gepaard kan gaan met of gevolgd kan worden door een
verminderde lengtegroei. De groei moet tijdens de behandeling met miglustat goed worden
gecontroleerd bij kinderen en adolescenten; voor elke afzonderlijke patiënt moet opnieuw worden
beoordeeld of de voordelen van de therapie opwegen tegen de risico's en of de therapie moet worden
voortgezet.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De beperkte gegevens suggereren dat gelijktijdige toediening van miglustat en enzymvervangende
therapie met imiglucerase bij patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 kan leiden tot een
verminderde blootstelling aan miglustat (een kleine studie met parallelgroepen liet zien dat de Cmax
met ongeveer 22% en de AUC met ongeveer 14% verminderde). Dit onderzoek wees er tevens op dat
miglustat geen of slechts een beperkt effect op de farmacokinetiek van imiglucerase heeft.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van miglustat bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken, waaronder dystokie (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico voor de mens is niet bekend. Miglustat passeert de placenta en mag niet worden gebruikt tijdens
de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of miglustat in de moedermelk wordt uitgescheiden. Miglustat Dipharma mag niet
worden ingenomen in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Onderzoek bij ratten heeft aangetoond dat miglustat een ongunstige invloed heeft op de
spermaparameters (motiliteit en morfologie), waardoor de vruchtbaarheid vermindert (zie rubrieken
4.4 en 5.3). Totdat nieuwe informatie beschikbaar is, wordt aanbevolen dat mannelijke patiënten met
Miglustat Dipharma stoppen en daarna nog 3 maanden betrouwbare anticonceptie toepassen voordat
ze proberen een zwangerschap tot stand te brengen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken. Mannelijke
patiënten moeten een betrouwbare anticonceptiemethode toepassen tijdens het gebruik van Miglustat

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Miglustat Dipharma heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Duizeligheid is gerapporteerd als een vaak voorkomende bijwerking. Patiënten
die last hebben van duizeligheid mogen geen voertuig besturen of machines gebruiken.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bijwerkingen die in klinische onderzoeken met miglustat het vaakst optraden, waren diarree,
flatulentie, abdominale pijn, gewichtsverlies en tremoren (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken
was perifere neuropathie de vaakst optredende ernstige bijwerking tijdens de behandeling met
miglustat (zie rubriek 4.4).
Bij 11 klinische onderzoeken voor verschillende indicaties zijn 247 patiënten behandeld met miglustat
in doseringen van 50­200 mg t.i.d. gedurende een gemiddelde periode van 2.1 jaar. Van deze
patiënten leden er 132 aan de ziekte van Gaucher type 1 en 40 aan de ziekte van Niemann-Pick type C.
De bijwerkingen waren over het algemeen mild tot matig van ernst en traden met vergelijkbare
frequentie op bij verschillende indicaties en onderzochte doseringen.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en spontane meldingen die bij meer dan 1% van de patiënten
optreden, zijn in de onderstaande tabel weergegeven en geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse en
frequentie (zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100, < 1/10; soms: 1/1.000, < 1/100; zelden: 1/10.000,
< 1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt
naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Thrombocytopenia

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Gewichtsverlies, verminderde eetlust

Psychische stoornissen
Vaak
Depressie, slapeloosheid, afgenomen libido

Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Tremoren
Vaak
Perifere neuropathie, ataxie, amnesie, paresthesie, hypo-esthesie,
hoofdpijn, duizeligheid

Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Diarree, flatulentie, abdominale pijn
Vaak
Misselijkheid, braken, abdominale distentie/abdominaal
ongemak, constipatie, dyspepsie

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Spierspasmen, spierzwakte

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Vermoeidheid, asthenie, rillingen en malaise

Onderzoeken
Vaak
Afwijkende zenuwgeleidingtest

Gewichtsverlies is gemeld bij 55% van de patiënten. De grootste prevalentie werd waargenomen na 6
tot 12 maanden.
Miglustat is onderzocht voor indicaties waarbij bepaalde effecten als bijwerkingen van de behandeling
zijn gemeld, zoals neurologische en neuropsychologische symptomen/verschijnselen, cognitieve
disfunctie en trombocytopenie, die ook als gevolg van de onderliggende aandoeningen zouden kunnen
zijn opgetreden.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen
Er zijn geen acute symptomen van overdosering vastgesteld. Miglustat is in klinische trials gedurende
maximaal 6 maanden aan HIV-positieve patiënten toegediend in doses tot 3000 mg per dag. De
waargenomen bijwerkingen waren onder meer granulocytopenie, duizeligheid en paresthesie.
Leukopenie en neutropenie zijn ook waargenomen bij een vergelijkbare groep patiënten die een
dagelijkse dosis van 800 mg per dag of meer kregen.
Behandeling
In geval van overdosering wordt algemene medische zorg aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige producten voor spijsverteringskanaal en metabolisme.
ATC-code: A16AX06
De ziekte van Gaucher type 1
De ziekte van Gaucher is een erfelijke stofwisselingsstoornis, die wordt veroorzaakt door een
onvermogen om glucosylceramide af te breken. Dit leidt tot lysosomale stapeling van deze stof en een
uitgebreide pathologie. Miglustat is remmer van glucosylceramidesynthase, het enzym dat
verantwoordelijk is voor de eerste stap in de synthese van de meeste glycolipiden. In vitro remt
miglustat glucosylceramidesynthase met een IC50 van 20-37 µM. Daarnaast is in vitro op
experimentele basis aangetoond dat miglustat een remmende werking heeft op niet-lysosomaal
glycosylceramidase. De remmende werking op glucosylceramidesynthase vormt de basis voor
substraatreductietherapie bij de ziekte van Gaucher.
Het centrale onderzoek met miglustat is uitgevoerd bij patiënten die niet in staat of niet bereid waren
ERT te ondergaan. De redenen dat zij geen ERT ontvingen, waren onder meer de belasting die
intraveneuze infusies met zich meebrengen en problemen met de toegang tot de veneuze bloedvaten.
Er werden 28 patiënten met een milde tot matige vorm van de ziekte van Gaucher type 1 toegelaten tot
dit 12 maanden durend niet-vergelijkend onderzoek en 22 patiënten hebben het onderzoek voltooid.
Na 12 maanden was het volume van de lever en de milt afgenomen met gemiddeld 12.1%
respectievelijk 19.0%. Tevens werd een gemiddelde stijging van het hemoglobinegehalte met 0.26 g/dl
en een gemiddelde toename van het aantal bloedplaatjes met 8.29 × 109/1 waargenomen. 18 Patiënten
bleven daarna miglustat gebruiken conform het protocol van een optionele verlenging van de
behandeling. Het klinisch effect werd na 24 en 36 maanden beoordeeld bij 13 patiënten. Na 3 jaar
onafgebroken behandeling met miglustat was het volume van de lever en de milt gemiddeld
afgenomen met respectievelijk 17.5% en 29.6%. Er was een gemiddelde stijging van het aantal

Bij een tweede, open, gecontroleerd onderzoek werden 36 patiënten die minimaal 2 jaar met ERT
waren behandeld, gerandomiseerd in drie behandelgroepen: voortzetting met imiglucerase,
imiglucerase in combinatie met miglustat of switch naar miglustat. Het onderzoek, met een
gerandomiseerde, vergelijkende opzet, werd verricht gedurende 6 maanden, gevolgd door een 18
maanden durend vervolgonderzoek waarbij alle patiënten uitsluitend met miglustat werden behandeld.
Bij patiënten die op miglustat waren overgestapt, traden gedurende de eerste 6 maanden geen
veranderingen op in lever- en miltorgaanvolume en in de concentratie van hemoglobine. Bij enkele
patiënten was er een daling van het aantal bloedplaatjes en een toename van de
chitotriosidase-activiteit. Dit vormt een aanwijzing dat de ziekte niet bij alle patiënten in dezelfde mate
onder controle zou kunnen worden gehouden met een behandeling met uitsluitend miglustat. Er namen
29 patiënten deel aan het vervolgonderzoek. Vergeleken met de metingen na 6 maanden was er na een
behandeling van 18 en 24 maanden met uitsluitend miglustat geen verandering opgetreden in de mate
waarin de ziekte onder controle kon worden gehouden (respectievelijk 20 en 6 patiënten). Bij geen
enkele patiënt was er sprake van een snelle verergering van de ziekte van Gaucher type 1 na te zijn
overgestapt op een behandeling met uitsluitend miglustat.
Bij de bovengenoemde twee onderzoeken is een totale dagelijkse dosis miglustat van 300 mg,
verdeeld over drie doses, toegediend. Een aanvullend monotherapie-onderzoek is gedaan bij
18 patiënten, die elk een totale dosis van 150 mg per dag ontvingen. Uit de resultaten bleek dat de
werkzaamheid bij deze dosis lager was dan bij een totale dagelijkse dosis van 300 mg.
Aan een open-label, niet-vergelijkend onderzoek van 2 jaar namen 42 patiënten deel met de ziekte van
Gaucher type 1 die minimaal 3 jaar met ERT waren behandeld en die gedurende ten minste 2 jaar
voldeden aan de criteria voor stabiele ziekte. De patiënten werden overgezet op monotherapie met
driemaal daags 100 mg miglustat. Het volume van de lever (primaire werkzaamheidsvariabele) bleef
tot het einde van de behandeling onveranderd ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij zes patiënten
werd de behandeling met miglustat voortijdig gestaakt vanwege mogelijke verergering van de
aandoening, zoals gedefinieerd in het onderzoek. Dertien patiënten staakten de behandeling vanwege
een bijwerking. Tussen het begin en het einde van het onderzoek werden lichte gemiddelde afnames
van hemoglobine [­0.95 g/dl (95% CI: ­1.38, ­0.53)] en het aantal bloedplaatjes [-44.1 × 109/l (95%
CI: ­57.6, ­30.7)] waargenomen. Eenentwintig patiënten voltooiden 24 maanden behandeling met
miglustat. Van deze patiënten waren er 18 aan het begin van het onderzoek binnen de vastgestelde
therapeutische doelen voor het volume van de lever en de milt, de concentratie van hemoglobine, en
het aantal bloedplaatjes, en 16 patiënten bleven na 24 maanden binnen al deze therapeutische doelen.
Bij 3 open-label klinische onderzoeken is aantasting van de botten als gevolg van de ziekte van
Gaucher type 1 onderzocht bij patiënten die gedurende maximaal 2 jaar werden behandeld met
driemaal daags miglustat 100 mg (n = 72). Uit een gecombineerde analyse van niet-gecontroleerde
gegevens bleek dat de Z-scores voor botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom en de femurhals
ten opzichte van de uitgangswaarden waren toegenomen met meer dan 0.1 eenheden bij 27 (57%) en
28 (65%) patiënten bij wie longitudinale metingen van de botdichtheid waren uitgevoerd. Er waren
geen gevallen van botcrisis, avasculaire necrose of breuken tijdens de behandelingsperiode.
Ziekte van Niemann-Pick type C
De ziekte van Niemann-Pick type C is een zeer zeldzame, in alle gevallen progressieve en uiteindelijk
fatale neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door een stoornis in het intracellulaire
transport van lipiden. De neurologische manifestaties worden als secundair beschouwd aan de
abnormale stapeling van glycosfingolipiden in neuronale cellen en gliacellen.
Uit een prospectief, open-label klinische studie en een retrospectief onderzoek zijn gegevens
verkregen die uitwijzen dat miglustat veilig en werkzaam is als behandeling van de ziekte van
Niemann-Pick type C. Er deden 29 volwassenen en jongeren aan het klinisch onderzoek mee
gedurende een gecontroleerde periode van 12 maanden. Deze studie werd vervolgd met een
gemiddelde periode van 3,9 jaar tot maximaal 5,6 jaar. Daarnaast deden 12 kinderen mee aan een
de 41 patiënten die aan het onderzoek deelnamen werden er 14 gedurende meer dan 3 jaar met
miglustat behandeld. Het retrospectieve onderzoek omvatte casussen van 66 patiënten die buiten het
kader van het klinisch onderzoek gedurende een gemiddelde periode van 1,5 jaar met miglustat
warden behandeld. Aan beide onderzoeken deden kinderen, adolescenten en volwassenen mee, in
leeftijd variërend van 1 t/m 43 jaar. De gebruikelijke dosis miglustat bij volwassen patiënten bedroeg
200 mg driemaal daags en werd aangepast op basis van het lichaamsoppervlak bij kinderen.
Over het geheel genomen tonen de gegevens aan dat miglustat de progressie van klinisch relevante
neurologische symptomen bij patiënten met de ziekte van Niemann-Pick type C kan verminderen.
Er dient regelmatig (bijv. om de 6 maanden) te worden gecontroleerd of de behandeling met miglustat
een positief effect heeft op neurologische manifestaties bij patiënten met de ziekte van Niemann-Pick
type C. Na een behandeling met miglustat van ten minste één jaar dient opnieuw te worden beoordeeld
of de therapie moet worden voortgezet (zie rubriek 4.4).

5.2 Farmacokinetische gegevens

De farmacokinetische parameters van miglustat zijn vastgesteld bij gezonde personen, een klein aantal
patiënten met de ziekte van Gaucher type 1, patiënten met de ziekte van Fabry, met HIV-geïnfecteerde
patiënten en bij volwassenen, adolescenten en kinderen met de ziekte van Niemann-Pick type C of de
ziekte van Gaucher type 3.
De kinetiek van miglustat is dosislineair en tijdonafhankelijk. In gezonde personen wordt miglustat
snel opgenomen. De maximale plasmaconcentraties worden ongeveer 2 uur na toediening bereikt. De
absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld. Gelijktijdige toediening met voedsel
vermindert de absorptiesnelheid (Cmax was verminderd met 36% en tmax vertraagd met 2 uur), maar
heeft geen statistisch significant effect op de mate van de absorptie van miglustat (AUC was
verminderd met 14%).
Het schijnbare distributievolume van miglustat is 83 L. Miglustat bindt niet aan plasma-eiwitten.
Miglustat wordt voornamelijk uitgescheiden via de nieren, waarbij niet gemetaboliseerd geneesmiddel
in de urine 70-80% van de dosis bedraagt. De schijnbare orale klaring (CL/F) is 230 ± 39 ml/min. De
gemiddelde halfwaardetijd is 6-7 uur.
Na toediening van een enkele dosis van 100 mg 14C-miglustat aan gezonde vrijwilligers werd 83% van
de radioactief gelabelde miglustat met de urine uitgescheiden en 12% met de feces. Er werden
verschillende metabolieten aangetroffen in de urine en feces. De metaboliet miglustatglucuronide
kwam het veelvuldigst voor en maakte 5% van de dosis uit. De terminale halfwaardetijd van de
radioactiviteit in plasma bedroeg 150 uur, wat duidt op de aanwezigheid van een of meerdere
metabolieten met een zeer lange halfwaardetijd. De metaboliet die hiervan de oorzaak is, is nog niet
ontdekt, maar zou zich kunnen ophopen en concentraties kunnen bereiken die die van miglustat
zouden kunnen overschrijden bij steady state.
De farmacokinetiek van miglustat bij volwassen patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 en
patiënten met de ziekte van Niemann-Pick type C is vergelijkbaar met de farmacokinetiek van
miglustat bij gezonde personen.
Pediatrische patiënten
Er werden farmacokinetische gegevens verkregen voor pediatrische patiënten van 3 t/m 15 jaar met de
ziekte van Gaucher type 3 en patiënten van 5 t/m 16 jaar met de ziekte van Niemann-Pick type C. Een
dosis van 200 mg driemaal daags bij kinderen, aangepast op basis van het lichaamsoppervlak,
resulteerde in Cmax- en AUC-waarden die ongeveer twee keer zo hoog waren als de waarden na
toediening van 100 mg driemaal daags bij patiënten met de ziekte van Gaucher type 1, wat consistent
is met de farmacokinetiek van miglustat wat betreft dosis lineariteit. Bij steady state bedroeg de
concentratie miglustat in de cerebrospinale vloeistof bij zes patiënten met de ziekte van Gaucher type

De beperkte gegevens over patiënten met de ziekte van Fabry en een gestoorde nierfunctie tonen aan
dat de CL/F afneemt met verminderende nierfunctie. Hoewel het aantal personen met een milde tot
matige nierfunctiestoornis zeer gering was, suggereren de gegevens een vermindering van de CL/F
met ongeveer 40% respectievelijk 60% in geval van een milde en matige nierfunctiestoornis (zie
rubriek 4.2). Met betrekking tot ernstige nierfunctiestoornissen zijn slechts gegevens beschikbaar van
twee patiënten met een creatinineklaring in de bandbreedte van 18 - 29 ml/min. Deze gegevens kunnen
niet worden geëxtrapoleerd naar waarden beneden deze bandbreedte. De gegevens suggereren een
afname van de CL/F van minstens 70% bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.
In de gehele reeks beschikbare gegevens zijn geen opvallende relaties of trends waargenomen tussen
de farmacokinetische parameters van miglustat en demografische variabelen (leeftijd, BMI, geslacht
of ras).
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten met een verminderde
leverfunctie, over kinderen of adoloscenten met de ziekte van Gaucher type 1 of over ouderen (ouder
dan 70 jaar).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De belangrijkste effecten die bij alle soorten proefdieren zijn aangetroffen, waren gewichtsverlies en
diarree en, bij hogere doses, beschadiging van het maagslijmvlies (erosie en ulceratie). Daarnaast zijn
bij dieren verschillende effecten geconstateerd bij doses die leiden tot blootstellingsniveaus die
vergelijkbaar zijn met of enigszins hoger zijn dan de klinische blootstellingsniveaus: veranderingen in
de lymfatische organen bij alle proefdieren, gewijzigde transaminase, vacuolenvorming in de
schildklier en de alvleesklier, cataracten, nefropathie en myocardiale stoornissen bij ratten. Deze
bevindingen werden minder belangrijk geacht dan verzwakking.
Toediening van miglustat aan mannelijke en vrouwelijke Sprague-Dawley-ratten via orale
sondevoeding gedurende 2 jaar bij dosisniveaus van 30, 60 en 180 mg/kg/dag leidde bij mannelijke
ratten op alle dosisniveaus tot een toegenomen incidentie van testiculaire interstitiële (Leydig-)
celhyperplasie en adenomen. De systemische blootstelling bij de laagste dosis was lager dan of
vergelijkbaar met de blootstelling die werd gezien bij mensen (op basis van AUC0-) bij de
aanbevolen dosis voor mensen. Er werd geen No Observed Effect Level (NOEL) vastgesteld en het
effect was niet dosisafhankelijk. Noch bij mannelijke, noch bij vrouwelijke ratten werd er een
medicijngerelateerde toename van het aantal tumoren in andere organen gezien. Uit onderzoeken naar
het hieraan ten grondslag liggende mechanisme bleek dat er bij ratten sprake is van een speciaal
mechanisme dat als nauwelijks relevant voor mensen wordt beschouwd.
Toediening van miglustat aan mannelijke en vrouwelijke CD1-muizen via orale sondevoeding bij
dosisniveaus van 210, 420 en 840/500 mg/kg/dag (dosisvermindering na een half jaar) gedurende 2
jaar leidde bij beide geslachten tot een toegenomen incidentie van inflammatoire en hyperplastische
aandoeningen in de dikke darm. Gebaseerd op mg/kg/dag en gecorrigeerd voor verschillen in fecale
excretie kwamen de doses overeen met 8-, 16- en 33/19-maal de hoogste aanbevolen dosis voor
mensen (200 mg driemaal daags). Carcinomen in de dikke darm kwamen bij alle doses incidenteel
voor, met een statistisch significante toename in de groep die een hoge dosis kreeg toegediend. Het
kan niet worden uitgesloten dat deze bevindingen ook voor mensen relevant zijn. Er was geen
medicijngerelateerde toename van het aantal tumoren in andere organen.
In de standaardreeks genotoxiciteitstests toonde miglustat geen enkel potentieel voor mutagene of
clastogene effecten.
Studies naar toxiciteit bij herhaalde dosering in ratten toonden effecten op het epitheel van de
zaadbuisjes van de testes aan. Ander onderzoek toonde veranderingen van de spermaparameters
(motiliteit en morfologie) aan, consistent met een waargenomen vermindering van de vruchtbaarheid.
Deze effecten deden zich voor bij blootstellingsniveaus die gelijk waren aan die bij patiënten, maar
konijnen, er zijn gevallen van dystokie gerapporteerd, er waren verhoogde postimplantatie-verliezen
en bij konijnen was er een verhoogde incidentie van vasculaire afwijkingen. Deze effecten zijn
misschien deels gerelateerd aan de maternale toxiciteit.
Tijdens een onderzoek van 1 jaar werden veranderingen van de lactatie gezien bij vrouwelijke ratten.
Het mechanisme van dit effect is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
Magnesiumstearaat
Onmhulsel van de capsule
elatina
Titaandioxide (E171)
Drukinkt
Zwart ijzeroxide (E172)
Kaliumhydroxide
Schellak
Propyleenglycol (E1520)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
4 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen special bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PCTFE/PVC en aluminium blister met 12 (geperforeerde eenheidsdosis) of 21 (niet-geperforeerde)
capsules.
Verpakkingsgrootte van 84 capsules in niet-geperforeerde blisters.
Verpakkingsgrootte van 84x1 capsules in geperforeerde eenheidsblisterverpakking.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dipharma B.V.
Prins Bernhardplein 200
1097JB Amsterdam
Nederland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1346/001
EU/1/18/1346/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 februari 2019
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.


BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL



Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Doppel Farmaceutici Srl
Via Volturno 48
Quinto dé Stampi
Rozzano (MI)
20089
Italië

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).


C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.



BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER



A. ETIKETTERING



BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Miglustat Dipharma 100 mg harde capsules
miglustat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke capsule bevat 100 mg miglustat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
84 capsules
84x1 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

HANDEL BRENGEN
Dipharma B.V.
Prins Bernhardplein 200
1097JB Amsterdam
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1346/001
EU/1/18/1346/002

13.
PARTIJNUMMER

Partij
4.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Miglustat Dipharma
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Miglustat Dipharma 100 mg harde capsules
miglustat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Dipharm B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
OVERIGE


B. BIJSLUITER


Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Miglustat Dipharma 100 mg harde capsules
miglustat

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Zie rubriek 4.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Miglustat Dipharma en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Miglustat Dipharma en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Miglustat Dipharma bevat de werkzame stof miglustat, die behoort tot een groep geneesmiddelen die
het metabolisme beïnvloeden. Het wordt gebruikt voor de behandeling van twee aandoeningen:
·
Miglustat Dipharma wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van een milde
tot matige vorm van de ziekte van Gaucher type 1.
Bij de ziekte van Gaucher type 1 wordt een stof, glucosylceramide, niet uit uw lichaam verwijderd.
Deze stof hoopt zich op in bepaalde cellen van het immuunsysteem van het lichaam. Dit kan leiden tot
lever- en miltvergroting, veranderingen in het bloed en botziekte.
De gebruikelijke behandeling van de ziekte van Gaucher type 1 is enzymvervangende therapie
(Enzyme Replacement Therapy, ERT). Miglustat Dipharma wordt uitsluitend gebruikt in gevallen
waarin de patiënt niet geschikt wordt geacht voor ERT.
·
Miglustat Dipharma wordt ook gebruikt bij volwassenen en kinderen voor de behandeling
van progressieve neurologische symptomen van de ziekte van Niemann-Pick type C.
Als u aan de ziekte van Niemann-Pick type C lijdt, hopen vetten zoals glycosfingolipiden zich op in de
cellen van uw hersenen. Dit kan leiden tot stoornissen in neurologische functies zoals langzame
oogbewegingen, balans, slikken en geheugen en epileptische aanvallen.
De werking van Miglustat Dipharma is gebaseerd op het remmen van het enzym
glucosylceramidesynthase dat verantwoordelijk is voor de eerste stap in de synthese van de meeste
glycosfingolipiden.

2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt
·
als u lijdt aan een nieraandoening
·
als u lijdt aan een leveraandoening
Aangezien sommige patiënten tintelingen of een doof gevoel in de handen en voeten hebben gehad, of
een afname van het lichaamsgewicht, tijdens het gebruik van Miglustat Dipharma, zal uw arts de
volgende tests uitvoeren vóór de behandeling en tijdens de behandeling met Miglustat Dipharma:
·
een onderzoek van de zenuwen in uw armen en benen
·
bepaling van de vitamine B12-spiegel
·
regelmatige controle van de groei bij kinderen of jongeren met de ziekte van Niemann-Pick type
C
·
regelmatige controle van het aantal bloedplaatjes
Met behulp van de tests kan de arts vaststellen of deze effecten het gevolg zijn van uw ziekte of andere
aandoeningen die u al heeft of moeten worden toegeschreven aan bijwerkingen van Miglustat
Dipharma (zie rubriek 4 voor meer informatie).
Als u last heeft van diarree, kan uw arts u vragen uw dieet zo te veranderen dat u minder lactose en
koolhydraten zoals sucrose (rietsuiker) binnenkrijgt of om Miglustat Dipharma niet tegelijkertijd met
voedsel in te nemen. Ook kan uw arts de dosis tijdelijk verlagen. In enkele gevallen kan de arts
medicijnen tegen diarree voorschrijven zoals loperamide. Als de diarree na deze maatregelen niet
verdwijnt of als u andere buikklachten heeft, moet u uw arts raadplegen. In dergelijke gevallen kan uw
arts besluiten u nader te onderzoeken.
Mannelijke patiënten moeten een betrouwbare anticonceptiemethode toepassen tijdens de behandeling
met Miglustat Dipharma en gedurende drie maanden na beëindiging van de behandeling.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren (jonger dan 18 jaar) met de ziekte van Gaucher
type 1, want het is niet bekend of het bij hen werkzaam is bij deze ziekte.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Miglustat Dipharma nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan uw arts of apotheker.
Indien u naast Miglustat Dipharma geneesmiddelen gebruikt die imiglucerase bevatten, dient u uw arts
hierover in te lichten. Dit kan namelijk de hoeveelheid Miglustat Dipharma in uw lichaam verlagen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
U mag Miglustat Dipharma niet gebruiken als u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Uw arts
kan u meer informatie geven. Zorg voor doeltreffende anticonceptie als u Miglustat Dipharma
gebruikt. Geef geen borstvoeding als u Miglustat Dipharma gebruikt.
Mannelijke patiënten moeten een betrouwbare anticonceptiemethode toepassen tijdens de behandeling
met Miglustat Dipharma en tot 3 maanden na beëindigen van de behandeling.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Miglustat Dipharma kan duizeligheid veroorzaken. Rijd niet, gebruik geen gereedschap en gebruik

3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Voor de ziekte van Gaucher type 1: Voor volwassenen is de gebruikelijke dosis één capsule
(100 mg) driemaal daags ('s ochtends, 's middags en 's avonds). Dit betekent dat de maximale
dagelijkse dosis drie capsules bedraagt (300 mg).
·
Voor de ziekte van Niemann-Pick type C: Voor volwassenen en jongeren (van 12 jaar en
ouder) is de gebruikelijke dosis twee capsules (200 mg) driemaal daags ('s ochtends, 's middags
en 's avonds). Dit betekent dat de maximale dagelijkse dosis zes capsules bedraagt (600 mg).
Bij kinderen
jonger dan 12 jaar met de ziekte van Niemann-Pick type C zal de arts de dosis
Aanpassen



Als u nierproblemen heeft, kunt u een lagere startdosering krijgen. Uw arts kan de dosis verlagen tot
bijvoorbeeld één capsule (100 mg) éénmaal of tweemaal daags als u last heeft van diarree tijdens het
gebruik van Miglustat Dipharma (zie rubriek 4). Uw arts zal u laten weten hoe lang de behandeling
gaat duren.
Miglustat Dipharma kan met of zonder voedsel worden ingenomen. U dient de capsule in zijn geheel
door te slikken met een glas water.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer capsules heeft gebruikt dan voorgeschreven, moet u direct uw arts raadplegen.
Miglustat Dipharma is in klinische onderzoeken toegediend in doses die tienmaal hoger waren dan de
aanbevolen dosis. Dit leidde tot een afname van het aantal witte bloedcellen en andere bijwerkingen
die identiek waren aan de bijwerkingen die worden beschreven in rubriek 4.

Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Slik de volgende capsule op het gebruikelijke tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis
in te halen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet zomaar met het gebruik van Miglustat Dipharma zonder uw arts te raadplegen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De ernstigste bijwerkingen zijn:
Enkele patiënten hadden tintelingen of gevoelloosheid in handen en voeten (dit trad vaak op).
Dit kunnen verschijnselen zijn van perifere neuropathie. Deze verschijnselen kunnen bijverschijnselen
zijn van Miglustat Dipharma maar kunnen ook het gevolg zijn van bestaande aandoeningen. Uw arts
zal vóór en tijdens de behandeling met Miglustat Dipharma een aantal tests uitvoeren om dit te
onderzoeken (zie rubriek 2).


Als u last krijgt van lichte tremoren, meestal
bevende handen, raadpleeg dan uw arts zo spoedig
mogelijk. De bevingen verdwijnen meestal zonder dat de behandeling moet worden beëindigd. In
sommige gevallen kan het noodzakelijk zijn dat uw arts de dosis verlaagt of de behandeling met
Miglustat Dipharma staakt om een einde te maken aan de tremoren.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen - kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
De meest voorkomende bijwerkingen zijn diarree, flatulentie (winderigheid), abdominale pijn
(buikpijn), gewichtsverlies en afname van de eetlust.

Indien u wat gewicht verliest als u gestart bent met het gebruik van Miglustat Dipharma, hoeft u zich
geen zorgen te maken. Meestal stopt het verlies van gewicht naarmate de behandeling wordt
voortgezet.

Vaak voorkomende bijwerkingen - kunnen optreden bij hooguit 1 op de 10 gebruikers
Vaak voorkomende bijwerkingen tijdens de behandeling zijn hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie
(prikkelingen of doofheid), abnormale coördinatie, hypo-esthesie (verminderde gevoeligheid voor
aanraking), dyspepsie (brandend maagzuur), misselijkheid, constipatie en braken, opgeblazen of
ongemakkelijk gevoel in het abdomen (de buik) en trombocytopenie (afname van het aantal
bloedplaatjes). De neurologische symptomen en de trombocytopenie kunnen het gevolg zijn van de
onderliggende ziekte.

Andere mogelijke bijwerkingen zijn spierspasmen of -verslapping, vermoeidheid, rillingen en
malaise, neerslachtigheid, slaapproblemen, vergeetachtigheid en afgenomen libido (minder zin in
seks).
De meeste patiënten krijgen een of meer van deze bijwerkingen, meestal in het begin van de
behandeling of zo nu en dan tijdens de behandeling. In de meeste gevallen zijn ze mild en gaan ze snel
over. Als deze bijwerkingen aanleiding geven tot bezorgdheid of ongemak, kunt u zich wenden tot uw
arts. Deze kan de dosis verminderen of andere middelen voorschrijven om de bijwerkingen onder
controle te houden.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter
staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blaar en
doos na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof is miglustat. Elke harde capsule bevat 100 mg miglustat.
-
De andere stoffen zijn magnesiumstearaat, gelatine, titaandioxide (E171), drukinkt (bestaande
uit zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol (E1520) kaliumhydroxide, schellak).

Hoe ziet Miglustat Dipharma eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Miglustat Dipharma is een witte ondoorzichtige capsule (maat 4, 14.3 ± 0.3 mm) met 'DPH02' in
zwart gedrukt op het kapje en '100' in zwart gedrukt op het omhulsel. De capsules worden geleverd in
PCTFE/PVC en aluminium blister in verpakkingsgrootte van 84 capsules in niet-geperforeerde blisters
en 84x1 capsules in geperforeerde eenheidsblisterverpakking.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Dipharma B.V.
Prins Bernhardplein 200
1097JB Amsterdam
Nederland

Fabrikant:
Doppel Farmaceutici S.r.l
Via Volturno 48
20089 Quinto dè Stampi - Rozzano (MI)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.