Mozobil 20 mg/ml

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mozobil 20 mg/ml oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml oplossing bevat 20 mg plerixafor.
Elke flacon bevat 24
mg plerixafor in 1,2
ml oplossing.
Hulpstof met bekend effect:
Elke ml bevat ongeveer 5 mg (0,2 mmol)
natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing, met een pH van 6,0-7,5 en een osmolaliteit van
260-320 mOsm/kg.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen
Mozobil is, in combinatie met granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), geïndiceerd voor het
stimuleren van de mobilisatie van hematopoëtische stamcellen naar het perifere bloed, ten einde deze
te verzamelen en vervolgens te gebruiken voor autologe transplantatie bij volwassen patiënten met een
lymfoom of multipel myeloom waarbij hematopoëtische stamcellen niet goed zijn te mobiliseren (zie
rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten (1 tot 18 jaar)
Mozobil is, in combinatie met G-CSF, geïndiceerd voor het stimuleren van de mobilisatie van
hematopoëtische stamcellen naar het perifere bloed, teneinde deze te verzamelen en vervolgens te
gebruiken voor autologe transplantatie bij pediatrische patiënten met lymfoom of solide maligne
tumoren, te weten:
- preventief, wanneer verwacht wordt dat de circulerende stamcellen op de voorspelde dag van
oogsten na adequate mobilisatie met G-CSF (met of zonder chemotherapie) te weinig zijn met
betrekking tot de gewenste opbrengst aan hematopoëtische stamcellen, of
- degenen bij wie het eerder niet is gelukt voldoende hematopoëtische stamcellen te oogsten (zie
rubriek 4.2).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Een behandeling met Mozobil dient te worden geïnitieerd en te worden begeleid door een arts met
ervaring op het gebied van oncologie en/of hematologie. De procedures voor mobilisatie en aferese
dienen te worden uitgevoerd in samenwerking met een hematologisch-oncologisch centrum met
acceptabele ervaring op dit gebied, en waar hematopoëtische progenitorcellen op de juiste wijze
kunnen worden gemonitord.

Een leeftijd boven de 60 jaar en/of voorafgaande myelosuppressieve chemotherapie en/of uitgebreide
voorafgaande chemotherapie en/of een piekwaarde van circulerende stamcellen van minder dan 20
stamcellen/microliter werden geïdentificeerd als voorspellers van een slechte mobilisatie.
Volwassenen
De aanbevolen dagelijkse dosis plerixafor voor subcutane injectie is:
· 20 mg vaste dosis of 0,24 mg/kg lichaamsgewicht voor patiënten met een gewicht 83 kg (zie
rubriek 5.2).
· 0,24 mg/kg lichaamsgewicht voor patiënten met een gewicht >83 kg.
Pediatrische patiënten (1 tot 18 jaar)
De aanbevolen dagelijkse dosis plerixafor voor subcutane injectie is:
· 0,24 mg/kg lichaamsgewicht (zie rubriek 5.1).
Elke flacon plerixafor is gevuld om 1,2 ml van 20 mg/ml plerixafor-oplossing voor injectie af te
leveren welke 24 mg plerixafor bevat.
Plerixafor dient opgetrokken te worden in een spuit waarvan de grootte is geselecteerd op basis van het
gewicht van de patiënt.
Voor patiënten met een laag gewicht, tot aan 45 kg lichaamsgewicht, kunnen 1ml-spuiten gebruikt
worden voor gebruik bij jonge kinderen. Dit type spuit heeft een grote gradaties per 0,1 ml en kleine
gradaties per 0,01 ml en is daardoor geschikt voor het toedienen van plerixafor in een dosis van
240 µg/kg aan kinderen met ten minste 9 kg lichaamsgewicht.
Voor patiënten met een gewicht van meer dan 45 kg, kan een 1ml- of 2ml-spuit gebruikt worden met
graderingen waarbij een toediening van 0,1 ml afgemeten kan worden.
Plerixafor dient 6 tot 11 uur vóór aanvang van elke aferese te worden toegediend door middel van een
subcutane injectie, na een voorbehandeling van 4 dagen met G-CSF. Bij klinische onderzoeken werd
Mozobil meestal gedurende 2 tot 4 (en tot maximaal 7) opeenvolgende dagen gebruikt.

Het lichaamsgewicht waarop de dosis plerixafor wordt afgestemd, dient binnen één week vóór
toediening van de eerste dosis plerixafor te zijn gemeten. Bij klinische onderzoeken is de dosis
plerixafor bepaald aan de hand van het lichaamsgewicht bij patiënten met een gewicht dat maximaal
175% van het ideale lichaamsgewicht bedroeg. Bij patiënten met een gewicht dat meer dan 175% van
het ideale lichaamsgewicht bedraagt, zijn de dosis en behandeling met plerixafor niet onderzocht. Het
ideale lichaamsgewicht kan met de onderstaande vergelijkingen worden berekend:
man (kg):
50 + 2,3 x ((lengte (cm) x 0,394) ­ 60)
vrouw (kg):
45,5 + 2,3 x ((lengte (cm) x 0,394) ­ 60)
Bij een hoger gewicht neemt de blootstelling aan plerixafor toe, maar de dosis mag niet meer dan
40 mg/dag bedragen.
Aanbevolen en gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen
In de voornaamste klinische onderzoeken met Mozobil kregen alle patiënten elke ochtend een dosis
van 10 µg/kg G-CSF gedurende 4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de eerste dosis plerixafor, en
elke ochtend voorafgaand aan de aferese.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met creatinineklaring 20-50 ml/min dient de dosis plerixafor met een derde te worden
verlaagd tot 0,16 mg/kg/dag (zie rubriek 5.2) Er zijn weinig klinische gegevens bekend over deze
dosisaanpassing. Er is onvoldoende klinische ervaring opgedaan om aanbevelingen te kunnen doen
met betrekking tot een aangepaste dosering voor patiënten met een creatinineklaring van < 20 ml/min,
net zo min als voor patiënten bij wie hemodialyse wordt toegepast.

Bij een hoger lichaamsgewicht neemt de blootstelling aan plerixafor toe, maar de dosis mag niet meer
dan 27 mg/dag bedragen als de creatinineklaring lager is dan 50 ml/min.

Pediatrische patiënten
label multicenter gecontroleerde studie (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen (> 65 jaar oud)
Dosisaanpassingen zijn niet noodzakelijk bij ouderen met een normale nierfunctie. Bij ouderen met
een creatinineklaring van 50 ml/min wordt een dosisaanpassing wel aanbevolen (zie
Nierinsufficiëntie hierboven). Over het algemeen dient de dosering voor ouderen zorgvuldig te worden
bepaald, aangezien bij ouderen vaker sprake is van een verminderde nierfunctie.
Wijze van toediening
Mozobil is voor subcutane injectie. Elke flacon l is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Flacons dienen vóór toediening zorgvuldig te worden bekeken en als de vloeistof deeltjes bevat of
verkleurd is, mag de flacon niet worden gebruikt. Aangezien Mozobil wordt geleverd als een steriele
formulering zonder conserveringsmiddelen, dient een aseptische techniek te worden gebruikt wanneer
de inhoud van de flacon in een geschikte injectiespuit wordt overgebracht voor subcutane toediening
(zie rubriek 6.3).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Mobilisatie van tumorcellen bij patiënten met een lymfoom of multipel myeloom
Als Mozobil in combinatie met G-CSF wordt gebruikt voor de mobilisatie van hematopoëtische
stamcellen bij patiënten met een lymfoom of multipel myeloom, is het mogelijk dat tumorcellen
vrijkomen uit het beenmerg en vervolgens terechtkomen in het product van de leukaferese. Resultaten
hebben aangetoond dat bij het mobiliseren van tumorcellen, het aantal gemobiliseerde tumorcellen niet
verhoogd is bij het gebruik van Mozobil plus G-CSF in vergelijking met gebruik van G-CSF alleen.
Mobilisatie van tumorcellen bij patiënten met leukemie
In het kader van een `compassionate use'-programma is Mozobil en G-CSF toegediend aan patiënten
met acute myeloïde leukemie en plasmacelleukemie. In sommige gevallen was er bij deze patiënten
sprake van een toename van het aantal circulerende leukemiecellen. Als plerixafor wordt gebruikt voor
de mobilisatie van hematopoëtische stamcellen, kunnen er leukemiecellen worden gemobiliseerd die
het product van de aferese vervolgens contamineren. Het gebruik van plerixafor voor de mobilisatie en
het verzamelen van hematopoëtische stamcellen wordt daarom afgeraden bij patiënten met leukemie.
Hematologische effecten
Hyperleukocytose
Toediening van Mozobil in combinatie met G-CSF zorgt naast een toename van hematopoëtische
stamcelpopulaties voor een toename van het aantal circulerende leukocyten. Het aantal witte
bloedcellen dient gedurende een behandeling met Mozobil voortdurend te worden gecontroleerd. Er
dient een klinische afweging te worden gemaakt als Mozobil wordt toegediend aan patiënten bij wie
het aantal neutrofiele granulocyten in het perifere bloed meer dan 50 x 109/l bedraagt.
Trombocytopenie
Trombocytopenie is een bekende complicatie van aferese en is geconstateerd bij patiënten die met
Mozobil werden behandeld. Het aantal bloedplaatjes dient regelmatig te worden gecontroleerd bij
patiënten die met Mozobil worden behandeld en aferese ondergaan.
Allergische reacties
Het gebruik van Mozobil is soms in verband gebracht met aan subcutane injectie gerelateerde
systemische reacties zoals urticaria, periorbitale zwelling, dyspneu of hypoxie (zie rubriek 4.8). De
symptomen konden goed worden behandeld (bijv. met antihistaminica, corticosteroïden, hydratatie of
toediening van extra zuurstof) of ze verdwenen vanzelf. Gevallen van anafylactische reacties, met
risico op dergelijke reacties dienen er geschikte voorzorgsmaatregelen te worden genomen.
Vasovagale reacties
Vasovagale reacties, orthostatische hypotensie en/of syncope kunnen optreden na subcutane injecties
(zie rubriek 4.8). Gezien het risico op dergelijke reacties dienen er geschikte voorzorgsmaatregelen te
worden genomen.

Effect op de milt
Bij preklinische onderzoeken werd een hoger absoluut en relatief gewicht van de milt waargenomen,
gerelateerd aan extramedullaire hematopoëse, na langdurige (2 tot 4 weken) dagelijkse subcutane
toediening van plerixafor bij ratten in doseringen die ongeveer 4 keer zo hoog waren als de aanbevolen
dosis voor mensen.

Het effect van plerixafor op de omvang van de milt bij patiënten is niet speciaal onderzocht in
klinische onderzoeken. Er zijn gevallen gemeld van vergroting en/of ruptuur van de milt als gevolg
van toediening van Mozobil in combinatie met groeifactor G-CSF. De milt dient te worden onderzocht
bij personen die worden behandeld met Mozobil in combinatie met G-CSF en die melden dat ze links
in de bovenbuik en/of in de schouderbladen of de schouders pijn hebben.
Natrium
Mozobil bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is dus nagenoeg `natriumvrij'.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Uit in vitro-onderzoek is gebleken dat plerixafor niet
wordt gemetaboliseerd door P450 CYP-enzymen en dat het deze enzymen ook niet remt of stimuleert.
Plerixafor werkte tijdens een in vitro-onderzoek niet als substraat of remmer van P-glycoproteïne.
Bij klinische onderzoeken met patiënten met een non-hodgkinlymfoom had toevoeging van rituximab
aan een behandeling met plerixafor en G-CSF geen effect op de patiëntveiligheid of de opbrengst van
CD34+-cellen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling.
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkt aantal gegevens over het gebruik van plerixafor bij zwangere vrouwen.
Op basis van het farmacodynamische werkingsmechanisme, is het aannemelijk dat plerixafor
congenitale misvormingen veroorzaakt als het tijdens de zwangerschap wordt toegediend.
Onderzoeken met dieren hebben teratogeniciteit uitgewezen (zie rubriek 5.3). Mozobil dient niet te
worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij een behandeling met plerixafor noodzakelijk is
vanwege de klinische toestand van de vrouw.
Borstvoeding
Het is niet bekend of plerixafor/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Risico's
voor een kind dat borstvoeding krijgt, kunnen niet worden uitgesloten. Het geven van borstvoeding
moet daarom worden onderbroken gedurende een behandeling met Mozobil.

Vruchtbaarheid
De effecten van plerixafor op de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen zijn niet bekend (zie
rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Sommige patiënten kregen last van duizeligheid, vermoeidheid of vasovagale reacties.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij het rijden en het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Uit 2 placebogecontroleerde fase III-onderzoeken (301 patiënten) en 10 ongecontroleerde fase II-
onderzoeken (242 patiënten) zijn veiligheidsgegevens verkregen over het gebruik van Mozobil in
combinatie met G-CSF bij kankerpatiënten met een lymfoom of multipel myeloom. Patiënten werden
in eerste instantie behandeld met een dagelijkse dosis van 0,24 mg/kg plerixafor, toegediend door
middel van een subcutane injectie. De blootstelling aan plerixafor varieerde bij deze onderzoeken van
1 tot 7 opeenvolgende dagen (mediaan = 2 dagen).

In de twee fase III-onderzoeken met patiënten met een non-hodgkinlymfoom of multipel myeloom
(respectievelijk AMD3100-3101 en AMD3100-3102) werden in totaal 301 patiënten met Mozobil en
G-CSF behandeld en 292 met een placebo en G-CSF. Patiënten kregen elke ochtend gedurende 4
dagen vóór de eerste dosis plerixafor of een placebo, en elke ochtend voorafgaand aan de aferese een
dosis G-CSF van 10 µg/kg. In tabel 1 staan alle bijwerkingen vermeld die vaker optraden bij het
gebruik van Mozobil en G-CSF dan bij een placebo en G-CSF, en waarvan bij 1% van de patiënten
die met Mozobil werden behandeld werd gerapporteerd dat ze gerelateerd waren aan het gebruik van
Mozobil. Ze traden op tijdens de mobilisatie van hematopoëtische stamcellen en aferese en
voorafgaand aan chemotherapie/ablatieve behandeling ter voorbereiding op de transplantatie.
Vanaf chemotherapie/ablatieve behandeling ter voorbereiding op de transplantatie tot 12 maanden na
de transplantatie werden er voor alle behandelingsgroepen geen significante verschillen waargenomen
in de incidentie van bijwerkingen.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequentie is
gebaseerd op de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000,
< 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1.
Bijwerkingen die vaker optraden bij gebruik van Mozobil dan een placebo en die
naar men aannam waren gerelateerd aan het gebruik van Mozobil tijdens
mobilisatie en aferese in fase III-onderzoeken

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend Splenomegalie, miltruptuur (zie rubriek 4.4.) **





Immuunsysteemaandoeningen
Soms Allergische reacties*
Anafylactische reacties, met inbegrip van anafylactische
shock (zie rubriek 4.4)**
Psychische stoornissen
Vaak Insomnia
Soms Abnormale dromen, nachtmerries
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Duizeligheid, hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak Diarree, misselijkheid
Vaak Braken, buikpijn, last van de maag, dyspepsie, gezwollen
buik, constipatie, flatulentie, orale hypo-esthesie, droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak Hyperhidrose, erytheem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak Artralgie, pijn in het skeletspierstelsel
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak Reacties op de injectie- en infusieplaats
Vaak Vermoeidheid, malaise
* De frequentie van de genoemde allergische reacties is gebaseerd op bijwerkingen die optraden in de oncologische
onderzoeken (679 patiënten). De voorvallen omvatten een of meer van de onderstaande aandoeningen: urticaria (n =
2), periorbitale zwelling (n = 2), dyspneu (n = 1) of hypoxie (n = 1). Deze voorvallen waren over het algemeen licht
tot matig van ernst en traden binnen ongeveer 30 minuten na toediening van Mozobil op.
** Uit postmarketingervaring


Bij patiënten met een lymfoom of multipel myeloom die met Mozobil werden behandeld in het kader
van de gecontroleerde fase III-onderzoeken en ongecontroleerde onderzoeken, waaronder een
fase II-onderzoek naar Mozobil als monotherapie voor de mobilisatie van hematopoëtische stamcellen,
traden vergelijkbare bijwerkingen op. Er werden geen significante verschillen waargenomen in de
incidentie van bijwerkingen bij kankerpatiënten op basis van ziekte, leeftijd of geslacht.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Myocardinfarct
van hematopoëtische stamcellen door middel van plerixafor en G-CSF. Alle voorvallen vonden ten
minste 14 dagen na de laatste toediening van Mozobil plaats. Daarnaast trad bij twee vrouwelijke
kankerpatiënten die deelnamen aan het `compassionate use'-programma een myocardinfarct op na
mobilisatie van hematopoëtische stamcellen door middel van plerixafor en G-CSF. Eén van deze
vrouwen kreeg 4 dagen na toediening van de laatste dosis Mozobil een myocardinfarct. Gezien het feit
dat er bij 8 van de 9 patiënten geen sprake was van een temporeel verband en gezien het risicoprofiel
van patiënten die een myocardinfarct kregen, wordt er niet vanuit gegaan dat het gebruik van Mozobil
een onafhankelijk risico op een myocardinfarct met zich meebrengt voor patiënten die ook met G-CSF
worden behandeld.
Hyperleukocytose
Bij 7% van de patiënten die met Mozobil werden behandeld en bij 1% van de patiënten die een
placebo kregen in het kader van de fase III-onderzoeken bedroeg het aantal witte bloedcellen
100 x 109/l of meer op de dag vóór de aferese of op enige dag tijdens de aferese. Er werden geen
complicaties of klinische symptomen van leukostase waargenomen.

Vasovagale reacties
In klinische onderzoeken met Mozobil onder kankerpatiënten en gezonde vrijwilligers trad bij minder
dan 1% van de deelnemers een vasovagale reactie op (orthostatische hypotensie en/of syncope) na
subcutane toediening van plerixafor in doses van 0,24 mg/kg. Het merendeel van deze reacties trad
op binnen één uur na toediening van Mozobil.
Maagdarmstelselaandoeningen
In klinische onderzoeken met Mozobil onder kankerpatiënten werden zelden gevallen gerapporteerd
van ernstige bijwerkingen op het gebied van maagdarmstelselaandoeningen, waaronder diarree,
misselijkheid, braken en buikpijn.


Paresthesie
Paresthesie wordt vaak waargenomen bij kankerpatiënten die na meerdere behandelingen te hebben
gehad een autologe transplantatie ondergaan. In de placebogecontroleerde fase III-onderzoeken
bedroeg de incidentie van paresthesie respectievelijk 20,6% en 21,2% in de plerixafor- en de
placebogroep.


Ouderen
24% van de patiënten die deelnamen aan de twee placebogecontroleerde klinische onderzoeken met
plerixafor was 65 jaar of ouder. Er werden geen noemenswaardige verschillen waargenomen in de
incidentie van bijwerkingen bij deze ouderen in vergelijking met de jongere patiënten.
Pediatrische patiënten
Dertig patiënten werden behandeld met 0,24 mg/kg lichaamsgewicht Mozobil in een open label,
multicenter gecontroleerde studie (DFI 12860) (zie rubriek 5.1). Het veiligheidsprofiel in deze
pediatrische studie was consistent met wat was waargenomen bij volwassenen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Op basis van beperkte gegevens over doses
boven de aanbevolen dosis en tot maximaal 0,48 mg/kg, is het mogelijk dat
maagdarmstelselaandoeningen, vasovagale reacties, orthostatische hypotensie en/of syncope vaker
optreden.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie:
overige immunostimulantia, ATC-code: L03AX16
Werkingsmechanisme
Plerixafor is een bicyclamderivaat, een selectieve reversibele antagonist van de
CXCR4-chemokinereceptor, en blokkeert de binding van zijn verwante ligand SDF-1 (stromal
cell-derived factor-1), ook wel CXCL12 genoemd. Men gaat ervan uit dat door plerixafor
veroorzaakte leukocytose en een toename van het aantal hematopoëtische progenitorcellen het gevolg
zijn van een verstoring van de binding van CXCR4 aan zijn verwante ligand, waardoor er zowel
volwassen als pluripotente cellen in de systemische circulatie voorkomen. CD34+-cellen die door
plerixafor zijn gemobiliseerd zijn functioneel en in staat tot engraftment met langdurige
hematopoëtische repopulatie.
Farmacodynamische effecten
Bij farmacodynamische onderzoeken met gezonde vrijwilligers die alleen met plerixafor werden
behandeld, werd tussen 6 en 9 uur na toediening van plerixafor een piek in de mobilisatie van CD34+-
cellen waargenomen. Bij farmacodynamische onderzoeken met gezonde vrijwilligers die met
plerixafor in combinatie met G-CSF werden behandeld, volgens hetzelfde doseringsschema als bij
onderzoeken met patiënten, werd tussen 4 en 18 uur na toediening van plerixafor een blijvende stijging
van het aantal CD34+-cellen in het perifere bloed waargenomen, waarbij de piekrespons tussen 10 en
14 uur na toediening optrad.
Om de farmacokinetiek en farmacodynamiek van plerixafor te vergelijken na op 0,24 mg/kg
gebaseerde en vaste (20 mg) doses, werd een studie uitgevoerd bij volwassenen met NHL (N=61) die
werden behandeld met 0,24 mg/kg of 20 mg plerixafor. De studie werd uitgevoerd bij patiënten die
70 kg of minder wogen (mediaan: 63,7 kg, min: 34,2 kg, max: 70 kg). De vaste 20mg-dosis toonde een
1,43-voudige hogere blootstelling (AUC0-10h) dan de 0,24 mg/kg dosis (tabel 2). De vaste 20mg-dosis
toonde tevens een numerieke hoger responspercentage (5,2% [60,0% vs. 54,8%] gebaseerd op lokale
laboratoriumwaarden en 11,7% [63,3% vs. 51,6%] gebaseerd op centrale laboratoriumwaarden) in het
bereiken van de beoogde waarde van 5 × 106 CD34+ cellen/kg dan de op mg/kg gebaseerde dosis.
De mediane tijd om 5 × 106 CD34+ cellen/kg te bereiken was 3 dagen voor beide behandelgroepen
en het veiligheidsprofiel tussen de twee groepen was vergelijkbaar. Een lichaamsgewicht van 83 kg
was geselecteerd als `cut off'-punt om patiënten om te zetten van vaste dosis naar
gewichtsafhankelijke toediening (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).

Tabel 2. Vergelijking van systemische blootstelling (AUC0-10u) tussen vaste en
gewichtsafhankelijke regimes
Regime
Geometrische gemiddelde AUC
Vast 20 mg (n=30)
3991,2
0,24 mg/kg (n=31)
2792,7
Ratio (90% BI)
1,43 (1,32, 1,54)
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In twee gerandomiseerde, gecontroleerde fase III-onderzoeken kregen patiënten met een
non-hodgkinlymfoom of multipel myeloom elke avond voorafgaand aan de aferese een dosis Mozobil
van 0,24 mg/kg of een placebo toegediend. Patiënten kregen gedurende 4 dagen vóór de eerste dosis
plerixafor of een placebo, en elke ochtend voorafgaand aan de aferese een dosis G-CSF van 10 g/kg.
Optimale (5 of 6 x 106 cellen/kg) en minimale (2 x 106 cellen/kg) aantallen CD34+-cellen/kg binnen
een bepaald aantal dagen, evenals de primaire samengestelde eindpunten, die succesvolle engraftment
omvatten, zijn weergegeven in tabel 3 en 5. Het percentage patiënten per aferesedag bij wie het aantal
CD34+-cellen/kg optimaal was, is weergegeven in tabel 4 en 6.
Werkzaamheidsresultaten voor onderzoek AMD3100-3101 ­ Mobilisatie van
CD34+-cellen bij patiënten met een non-hodgkinlymfoom

Mozobil en
Placebo en
Werkzaamheidseindpuntb
G-CSF
G-CSF
p-waardea
(n = 150)
(n = 148)
Patiënten bij wie het aantal CD34+-cellen
86 (57,3%)
28 (18,9%)
< 0,001
5 x 106 cellen/kg bedroeg in 4 aferesedagen
en de engraftment succesvol was
Patiënten bij wie het aantal CD34+-cellen
2 x 106 cellen/kg bedroeg in 4 aferesedagen
126 (84,0%)
64 (43,2%)
< 0,001
en de engraftment succesvol was
a De p-waarde werd berekend op basis van de Chikwadraattoets van Pearson.
b Er waren statistisch gezien significant meer patiënten bij wie het aantal CD34+-cellen 5 x 106 cellen/kg bedroeg in
4 aferesedagen in de groep die met Mozobil en G-CSF was behandeld (n=89; 59,3%), dan in de groep die met een
placebo en G-CSF was behandeld (n=29; 19,6%), p < 0,001. Er waren statistisch significant meer patiënten bij wie het
aantal CD34+-cellen 2 x 106 cellen/kg bedroeg in 4 aferesedagen in de groep die met Mozobil en G-CSF was
behandeld (n=130; 86,7%), dan in de groep die met een placebo en G-CSF was behandeld (n=70; 47,3%), p < 0,001.

Tabel 4. Onderzoek AMD3100-3101 ­ Percentage patiënten met een non-hodgkinlymfoom bij
wie het aantal CD34+-cel en 5 x 106 cellen/kg bedroeg per aferesedag

Percentagea
Percentagea
Dagen
voor Mozobil en G-CSF
voor placebo en G-CSF
(n=147b)
(n=147b)
1
27,9%
4,2%
2
49,1%
14,2%
3
57,7%
21,6%
4
65,6%
24,2%
a Percentage berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
b n omvat alle patiënten die ten minste één aferesedag hebben gehad.

Tabel 5.
Werkzaamheidsresultaten voor onderzoek AMD3100-3102 ­ Mobilisatie van
CD34+-cellen bij patiënten met multipel myeloom

Mozobil en
Placebo en
Werkzaamheidseindpuntb
G-CSF
G-CSF
p-waardea
(n = 148)
(n = 154)
Patiënt bij wie het aantal CD34+-cellen
104 (70,3%)
53 (34,4%)
< 0,001
6 x 106 cellen/kg bedroeg in 2 aferesedagen
en de engraftment succesvol was
a De p-waarde werd berekend met behulp van de Cochran-Mantel-Haenszel-test met blokkering op basis van het aantal
bloedplaatjes in de uitgangssituatie.
b Er waren statistisch gezien significant meer patiënten bij wie het aantal CD34+-cellen 6 x 106 cellen/kg bedroeg in
2 aferesedagen in de groep die met Mozobil en G-CSF was behandeld (n=106; 71,6%), dan in de groep die met een
placebo en G-CSF was behandeld (n=53; 34,4%), p < 0,001. Er waren statistisch significant meer patiënten bij wie het
aantal CD34+-cellen 6 x 106 cellen/kg bedroeg in 4 aferesedagen in de groep die met Mozobil en G-CSF was
behandeld (n=112; 75,7%), dan in de groep die met een placebo en G-CSF was behandeld (n=79; 51,3%), p < 0,001. Er
waren statistisch gezien significant meer patiënten bij wie het aantal CD34+-cellen 2 x 106 cellen/kg bedroeg in 4
aferesedagen in de groep die met Mozobil en G-CSF was behandeld (n=141; 95,3%), dan in de groep die met een placebo
en G-CSF was behandeld (n=136; 88,3%), p=0,031.

Tabel 6. Onderzoek AMD3100-3102 ­ Percentage patiënten met multipel myeloom bij wie
het aantal CD34+-cellen 6 x 106 cellen/kg bedroeg per aferesedag

Dagen
Percentagea
Percentagea
voor placebo en G-CSF
(n=144b)
(n=150b)
1
54,2%
17,3%
2
77,9%
35,3%
3
86,8%
48,9%
4
86,8%
55,9%
a Percentage berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
b n omvat alle patiënten die ten minste één aferesedag hebben gehad.

Rescuepatiënten
62 patiënten (10 patiënten kregen Mozobil + G-CSF en 52 een placebo + G-CSF) die deelnamen aan
onderzoek AMD3100-3101 en bij wie onvoldoende CD34+-cellen konden worden gemobiliseerd
waardoor er geen transplantatie kon worden uitgevoerd, ondergingen een open-label
rescuebehandeling met Mozobil en G-CSF. Bij 55% (34 van de 62) van deze patiënten werden
2 x106/kg CD34+-cellen gemobiliseerd en was engraftment succesvol. Zeven patiënten die
deelnamen aan onderzoek AMD3100-3102 (zij kregen allemaal een placebo + G-CSF) ondergingen
eveneens de rescue-behandeling. Bij 100% (7 van de 7) van deze patiënten werden 2 x106/kg
CD34+-cellen gemobiliseerd en was engraftment succesvol.
De onderzoeker bepaalde de hoeveelheid hematopoëtische stamcellen die voor elke transplantatie werd
gebruikt. Niet alle verzamelde cellen werden per definitie getransplanteerd. Voor getransplanteerde
patiënten die deelnamen aan de fase III-onderzoeken was de mediane tijd tot het engraftment van
neutrofiele granulocyten (10-11 dagen), de mediane tijd tot het aanslaan van bloedplaatjes
(18-20 dagen) en de duurzaamheid van het transplantaat (maximaal 12 maanden na de transplantatie)
vergelijkbaar voor de Mozobil- en de placebogroep.
Mobilisatie- en engraftmentgegevens uit ondersteunende fase II-onderzoeken (plerixafor 0,24 mg/kg,
toegediend op de avond of ochtend vóór de aferese) onder patiënten met een non-hodgkinlymfoom, de
ziekte van Hodgkin of multipel myeloom waren vergelijkbaar met de gegevens uit de
fase III-onderzoeken.
Bij de placebogecontroleerde onderzoeken werd de toename (in veelvouden) van het aantal
CD34+-cellen in het perifere bloed (cellen/µl) onderzocht gedurende de periode van 24 uur vanaf de
dag voorafgaand aan de eerste aferese tot vlak voor de eerste aferese (
tabel 7). Gedurende deze
periode van 24 uur werd de eerste dosis plerixafor van 0,24 mg/kg of een placebo 10-11 uur
voorafgaand aan de aferese toegediend.

Tabel 7. Toename (in veelvouden) van het aantal CD34+-cel en na toediening van Mozobil

Mozobil en G-CSF
Placebo en G-CSF
Onderzoek
Mediaan Gemiddeld
(SD)
Mediaan Gemiddeld
(SD)
AMD3100-3101
5,0
6,1 (5,4)
1,4
1,9 (1,5)
AMD3100-3102
4,8
6,4 (6,8)
1,7
2,4 (7,3)
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Mozobil bij kinderen tussen 0 en 1 jaar met
myelosuppressie veroorzaakt door chemotherapie ter behandeling van kwaadaardige stoornissen,
waarvoor een autologe hematopoëtische stamceltransplantatie nodig is (zie rubriek 4.2 voor informatie
over pediatrisch gebruik).
De werkzaamheid en veiligheid van Mozobil zijn geëvalueerd in een open label, multicenter
gecontroleerde studie bij pediatrische patiënten met solide tumoren (inclusief neuroblastoom, sarcoom,
Ewing-sarcoom) of lymfoom die in aanmerking kwamen voor autologe hematopoëtische
stamceltransplantatie (DFI12860). Patiënten met leukemie, persistent hoge percentage aantasting van
het beenmerg voorafgaand aan mobilisatie of eerdere stamceltransplantatie werden geëxcludeerd.
Vijfenveertig pediatrische patiënten (1 tot 18 jaar) werden gerandomiseerd, 2:1, naar 0,24 mg/kg
Mozobil plus standaard mobilisatie (G-CSF met of zonder chemotherapie) versus controle (alleen
standaard mobilisatie). De mediane leeftijd was 5,3 jaar (min: max 1:18) in de Mozobil-arm versus
4,7 jaar (min: max 1:17) in de controlearm.
Maar één patiënt jonger dan 2 jaar oud werd gerandomiseerd naar de plerixaforarm. Er was een
disbalans tussen de behandelarmen wat betreft de CD34+ aantallen in perifeer bloed op de dag voor de
eerste aferese (d.w.z. voor toediening van plerixafor), met minder circulerende PB CD34+ in de
plerixaforarm. De mediane PB CD34+ celtelling bij baseline was 15 cellen/µl in de Mozobilarm
versus 35 cellen/µl in de controle arm. De eerste analyse toonde aan dat bij 80% van patiënten in de
Mozobilarm sprake was van ten minste een verdubbeling van de PB CD34+ telling, waargenomen
vanaf de ochtend van de dag voorafgaand aan de eerste geplande aferese, tot aan de ochtend voor de
aferese, versus 28,6% van de patiënten in de controle arm (p=0,0019). De mediane toename in PB
CD34+ celtelling van baseline tot de dag van de aferese was 3,2-voudig in de Mozobilarm versus 1,4-
voudig in de controlearm.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van plerixafor is onderzocht bij patiënten met een lymfoom of multipel myeloom
in de klinische dosering van 0,24 mg/kg na een voorbehandeling met G-CSF (10 µg/kg eenmaal daags
gedurende 4 achtereenvolgende dagen).
Absorptie
Plerixafor wordt snel opgenomen na subcutane injectie, en piekconcentraties worden binnen ongeveer
30-60 minuten (tmax) bereikt. Na subcutane toediening van een dosis van 0,24 mg/kg, na een
voorbehandeling van 4 dagen met G-CSF, waren de maximale plasmaconcentratie (Cmax) en
systemische blootstelling (AUC0-24) van plerixafor respectievelijk 887 ± 217 ng/ml en 4337 ±
922 ng.uur/ml.

Distributie
Plerixafor is in redelijke mate gebonden aan plasma-eiwitten tot maximaal 58%. Het schijnbare
distributievolume van plerixafor bij mensen bedraagt 0,3 l/kg, waaruit blijkt dat plerixafor grotendeels,
maar niet uitsluitend, beperkt blijft tot het extravasculaire vloeistofcompartiment.
Biotransformatie
Plerixafor wordt in vitro niet gemetaboliseerd bij gebruik van menselijke levermicrosomen of
menselijke primaire hepatocyten. Het vertoont in vitro ook geen remmende werking op de
belangrijkste CYP450-enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen (1A2,
2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, en 3A4/5). Uit in vitro-onderzoeken met menselijke
hepatocyten is gebleken dat plerixafor geen inducerend effect heeft op de CYP1A2-, CYP2B6- en
CYP3A4-enzymen. Deze bevindingen doen vermoeden dat plerixafor geen belangrijke rol speelt in
P450-afhankelijke interacties tussen geneesmiddelen.
Eliminatie
0,24 mg/kg bij gezonde vrijwilligers met een normale nierfunctie werd ongeveer 70% van de dosis in
de eerste 24 uur na toediening onveranderd met de urine uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd
(t1/2) in plasma bedroeg 3-5 uur. Plerixafor werkte tijdens een in vitro-onderzoek niet als substraat of
remmer van P-glycoproteïne bij MDCKII- en MDCKII-MDR1-celmodellen.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Na toediening van een enkele dosis van 0,24 mg/kg plerixafor nam de klaring af bij proefpersonen met
nierinsufficiëntie van wisselende ernst. Er was een positieve correlatie met de creatinineklaring (CrCl).
De gemiddelde AUC0-24-waarden van plerixafor bij proefpersonen met milde (CrCl 51-80 ml/min),
matige (CrCl 31-50 ml/min) en ernstige (CrCl 30 ml/min) nierinsufficiëntie waren respectievelijk
5410, 6780 en 6990 ng.uur/ml. Deze waarden lagen hoger dan de waargenomen blootstelling bij
gezonde proefpersonen met een normale nierfunctie (5070 ng uur/ml). Nierinsufficiëntie had geen
invloed op Cmax.
Geslacht
Uit een farmacokinetische populatieanalyse bleek dat het geslacht niet van invloed is op de
farmacokinetiek van plerixafor.
Ouderen
Uit een farmacokinetische populatieanalyse bleek dat leeftijd niet van invloed is op de farmacokinetiek
van plerixafor.

Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van plerixafor werden geëvalueerd bij 48 pediatrische patiënten (1 tot 18 jaar) met
solide tumoren bij subcutane doses van 0,16, 0,24 en 0,32mg/kg met standaard mobilisatie (G-CSF
met of zonder chemotherapie). Gebaseerd op populatie farmacokinetische modellering en
vergelijkbaar met volwassenen, resulteerde een op µg/kg gebaseerde dosering in een toename van de
blootstelling aan plerixafor met toenemend lichaamsgewicht bij pediatrische patiënten. Bij hetzelfde
gewichtsafhankelijke doseringsregime van 240 µg/kg is de gemiddelde blootstelling aan plerixafor
(AUC0-24uur) lager bij pediatrische patiënten in de leeftijd 2 tot < 6 jaar (1410 ng.uur/ml), 6 tot < 12 jaar
(2318 ng.uur/ml), en 12 tot < 18 jaar (2981 ng.uur/ml) dan bij volwassenen (4337 ng.uur/ml).
Gebaseerd op populatie farmacokinetische modellering ligt de gemiddelde blootstelling aan plerixafor
(AUC0-24uur) bij pediatrische patiënten in de leeftijd 2 tot < 6 jaar (1905 ng.uur/ml), 6 tot < 12 jaar
(3063 ng.uur/ml), en 12 tot < 18 jaar (4015 ng.uur/ml) bij een dosis van 320 µg/kg dichter bij de
blootstelling van volwassenen die 240 µg/kg ontvingen.
Echter, mobilisatie van de PB CD34+ telling werd waargenomen in fase 2 van de trial.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit onderzoeken met ratten en muizen die een enkele dosis plerixafor subcutaan kregen toegediend
bleek dat plerixafor neuromusculaire effecten van weliswaar voorbijgaande, maar ernstige aard
(ongecoördineerde bewegingen), sedatieve effecten (hypoactiviteit), dyspneu, buik- of zijligging en/of
spierspasmen kan veroorzaken. Overige bijwerkingen die herhaaldelijk werden gerapporteerd in
onderzoeken met dieren die meerdere doses kregen toegediend waren o.a. een toename van het aantal
circulerende witte bloedcellen, een toename van de uitscheiding van calcium en magnesium met de
urine bij ratten en honden, een lichte toename van het gewicht van de milt bij ratten, en diarree en
tachycardie bij honden. Histopathologische bevindingen van extramedullaire hematopoëse werden
waargenomen in de lever en milt van ratten en/of honden. Een of meerdere van deze bevindingen
werden meestal waargenomen bij vergelijkbare of enigszins hogere systemische blootstellingen dan de
klinische blootstelling bij mensen.
en definitieve onderzoeken bij juveniele ratten waren vergelijkbaar met die waargenomen bij
volwassen muizen, ratten en honden. De blootstellingsmarges in het onderzoek met juveniele ratten bij
de maximaal verdragen dosis (MTD) waren 18-voudig vergeleken met de hoogste klinische
pediatrische dosis bij kinderen tot 18 jaar.
Een screening van algemene receptor-activiteit in vitro heeft aangetoond dat plerixafor bij een
concentratie van 5 µg/ml, een aantal malen hoger dan het maximale niveau in het menselijk systeem,
redelijke of sterke bindingsaffiniteit heeft voor verschillende receptoren, voornamelijk in pre-
synaptische zenuwuiteinden in het centraal zenuwstelsel (CZS) en/of het perifeer zenuwstelsel (PZS)
(calciumkanaal type N, kaliumkanaal SKCA en receptoren voor histamine H3, acetylcholine/muscarine
M1 en M2, adrenergisch 1B en 2C, neuropeptide Y/Y1 en glutamaat NMDA polyamine receptors). De
klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Veiligheidsonderzoeken naar de farmacologie van intraveneus toegediend plerixafor bij ratten wees uit
dat er bij systemische blootstellingen die enigszins boven de klinische blootstelling bij mensen lagen,
ademhalings- en hartproblemen ontstaan. Na subcutane toediening ontstonden respiratoire en
cardiovasculaire effecten alleen bij hogere systemische concentraties.
SDF-1 en CXCR4 spelen een belangrijke rol bij de embryonale/foetale ontwikkeling. Er is gebleken
dat plerixafor kan zorgen voor een toename van de resorptie, afname van het gewicht van de foetus,
achtergebleven skeletontwikkeling en een toename van foetale afwijkingen bij ratten en konijnen.
Gegevens van diermodellen duiden ook op modulatie van foetale hematopoëse, vascularisatie en
cerebellaire ontwikkeling door SDF-1 en CXCR4. De systemische blootstelling op NOAEL (No
Observed Adverse Effect Level) voor teratogeniciteit bij ratten en konijnen was even groot of lager in
vergelijking met de waarden voor therapeutische doses bij patiënten. Deze teratogene werking is
waarschijnlijk toe te schrijven aan het farmacodynamische werkingsmechanisme van plerixafor.
In distributieonderzoeken met ratten werden twee weken na eenmalige toediening of dagelijkse
toediening gedurende 7 dagen bij mannelijke ratten en twee weken na dagelijkse toediening gedurende
7 dagen bij vrouwelijke ratten concentraties radiogelabeld plerixafor aangetroffen in de
voortplantingsorganen (testikels, eierstokken, baarmoeder). De eliminatiesnelheid uit weefsel was laag.
De mogelijke effecten van plerixafor op mannelijke vruchtbaarheid en postnatale ontwikkeling zijn
niet onderzocht in niet-klinische onderzoeken.


In in vivo-modellen van een non-hodgkinlymfoom, glioblastoma multiforme, medulloblastoom en
acute lymfatische leukemie remde plerixafor de tumorgroei wanneer het intermitterend werd
gedoseerd. Na voortdurende toediening van plerixafor gedurende 28 dagen werd een toename van de
groei van non-hodgkinlymfomen waargenomen. Men gaat ervan uit dat het mogelijke risico dat dit
effect met zich meebrengt klein is, gezien de voorziene korte duur van de behandeling met plerixafor
bij mensen.


6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride
Zoutzuur, geconcentreerd (pH-aanpassing)
Natriumhydroxide (pH-aanpassing)
Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.

Ongeopende flacon
3 jaar.


Na openen
Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien het product niet
onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en de omstandigheden vóór gebruik onder de
verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacons van helder type I-glas met een inhoud van 2 ml en een stop van chloorbutyl/butylrubber en een
aluminium verzegeling met een plastic `flip-off'-dop. Elke flacon bevat 1,2 ml oplossing.
Eén flacon per verpakking.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.


7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Nederland.
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/537/001
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 31 juli 2009
Datum van laatste verlenging: 11 april 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
BIJLAGE II

A. FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Genzyme Ireland Ltd.
IDA Industrial Park
Old Kilmeaden Road
Waterford
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING

OMVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mozobil 20 mg/ml oplossing voor injectie
Plerixafor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke ml bevat 20
mg plerixafor.
Elke flacon bevat 24 mg plerixafor in 1,2 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumchloride, zoutzuur (geconcentreerd) en natriumhydroxide voor pH-aanpassing en
water voor injecties. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 flacon
24 mg/1,2 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG

Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor subcutaan gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Eventueel resterende oplossing dient te worden weggegooid.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Nederland
12. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/537/001
13. BATCHNUMMER
Partij:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van Braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD

FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Mozobil 20 mg/ml oplossing voor injectie
Plerixafor
Voor subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Partij:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
24 mg/1,2 ml
6.
OVERIGE











B. BIJSLUITER


Mozobil 20 mg/ml oplossing voor injectie
plerixafor

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Mozobil en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Mozobil en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Mozobil bevat het werkzame bestanddeel plerixafor dat een eiwit op het oppervlak van
bloedstamcellen remt. Dit eiwit `bindt' bloedstamcellen aan het beenmerg. Plerixafor stimuleert het
vrijkomen van stamcellen die vervolgens in de bloedbaan terechtkomen (mobilisatie). De stamcellen
kunnen daarna worden verzameld met behulp van een apparaat dat bloedcomponenten van elkaar
scheidt (aferese-apparaat), worden ingevroren en bewaard totdat de transplantatie bij u plaatsvindt.
Als de mobilisatie niet goed lukt, wordt Mozobil gebruikt om bloedstamcellen bij de patiënt te helpen
verzamelen, te bewaren en om terug toe te dienen (transplantatie),
- bij volwassenen met een lymfoom (een vorm van kanker van de witte bloedcellen) of multipel
myeloom (een vorm van kanker van plasmacellen in het beenmerg);
- bij kinderen van 1-18 jaar met lymfoom of vaste (solide) tumoren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt
· als u hartproblemen heeft of gehad heeft.
· als u nierproblemen heeft. Uw arts past de dosis eventueel aan.
· als het aantal witte bloedcellen bij u erg hoog is.
· als het aantal bloedplaatjes bij u erg laag is.
· als u bij het opstaan of gaan zitten snel last hebt van duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd,
of als u wel eens bent flauwgevallen toen u een injectie kreeg.
Uw arts neemt eventueel
regelmatig een bloedtest af om uw bloedbeeld te controleren.
Het gebruik van Mozobil voor de mobilisatie van stamcellen wordt afgeraden als u leukemie (een
vorm van kanker van het bloed of het beenmerg) hebt.

Gebruikt u naast Mozobil nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.

Zwangerschap en borstvoeding
U mag Mozobil niet gebruiken als u zwanger bent, want er is geen ervaring met het gebruik van
Mozobil bij zwangere vrouwen. Het is belangrijk dat u uw arts inlicht als u zwanger bent, denkt dat u
zwanger bent of als u van plan bent om zwanger te worden. Het gebruik van contraceptie wordt
aanbevolen als u in staat bent om kinderen te krijgen.
U mag geen borstvoeding geven als u Mozobil gebruikt, aangezien niet bekend is of Mozobil in
moedermelk wordt uitgescheiden.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Mozobil kan duizeligheid en vermoeidheid veroorzaken. U kunt daarom beter niet rijden als u zich
duizelig, moe of niet goed voelt.

Mozobil bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, het is nagenoeg 'natriumvrij'.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Uw geneesmiddel wordt door een arts of een verpleegkundige geïnjecteerd.

U krijgt eerst G-CSF en daarna Mozobil toegediend
De mobilisatie wordt op gang gebracht door u eerst een ander geneesmiddel met de naam G-CSF toe te
dienen (granulocyte-colony stimulating factor). G-CSF is een ondersteunend middel dat ervoor zorgt
dat Mozobil goed werkt in uw lichaam. Als u meer wilt weten over G-CSF, raadpleeg dan uw arts en
lees de bijbehorende bijsluiter.

Hoeveel Mozobil krijg ik toegediend?
De aanbevolen dosis plerixafor voor volwassenen is of 20 mg (vaste dosis) of 0,24 mg/kg
lichaamsgewicht/dag.
De aanbevolen dosis voor kinderen van 1 tot 18 jaar is 0,24 mg/kg lichaamsgewicht/dag.
Welke dosis u krijgt, hangt af van uw lichaamsgewicht. U wordt de week voordat u uw eerste dosis
krijgt toegediend gewogen. Als u matige of ernstige nierproblemen hebt, zal uw arts de dosis verlagen.

Hoe wordt Mozobil toegediend?
Mozobil wordt door middel van een subcutane (onderhuidse) injectie toegediend.

Wanneer krijg ik de eerste dosis Mozobil?
U krijgt uw eerste dosis 6 tot 11 uur voorafgaand aan de aferese (verzamelen van uw bloedstamcellen).

Hoe lang word ik met Mozobil behandeld?
De behandeling duurt 2 tot 4 opeenvolgende dagen (in sommige gevallen tot maximaal 7 dagen),
totdat er voldoende stamcellen zijn verzameld voor uw transplantatie. In enkele gevallen zouden er
onvoldoende stamcellen kunnen worden verzameld en worden de pogingen gestaakt.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
· u kort na toediening van Mozobil last krijgt van huiduitslag, zwellingen rondom uw ogen,
kortademigheid of zuurstofgebrek, een licht gevoel in uw hoofd als u opstaat of gaat zitten,
duizeligheid of flauwvallen.
· u links in uw bovenbuik of in uw linker schouder pijn krijgt.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op 10 personen)
· diarree, misselijkheid, roodheid of irritatie op de injectieplaats.
· lage aantallen rode bloedcellen, waargenomen door laboratoriumonderzoek (bloedarmoede bij
kinderen).

Vaak voorkomende bijwerkingen (bij maximaal 1 op 10 personen)
· hoofdpijn
· duizeligheid, zich moe of niet goed voelen
· slaapproblemen
· winderigheid (flatulentie), verstopping (obstipatie), verstoorde spijsvertering (indigestie), braken
· maagproblemen zoals pijn, zwelling of een onaangenaam gevoel
· droge mond, verdoofd gevoel rond de mond
· zweten, gegeneraliseerde roodheid van de huid, gewrichtspijn, pijn in spieren en botten.
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij maximaal 1 op 100 personen)
· allergische reacties zoals huiduitslag, zwellingen rond de ogen, kortademigheid
· ernstige, levensbedreigende allergische reacties (anafylactische reacties), met inbegrip van
anafylactische shock (sterke daling van de bloeddruk, bleekheid, onrust, zwakke, snelle pols,
klamme huid en verminderd bewustzijn als gevolg van een plotselinge, sterke vaatverwijding).
· abnormale dromen, nachtmerries.
In zeldzame gevallen zijn bijwerkingen op het gebied van het maagdarmstelsel ernstig (diarree, braken,
buikpijn en misselijkheid).

Hartaanvallen
Enkele patiënten met een verhoogd risico op een hartaanval die deelnamen aan een klinisch onderzoek
kregen na toediening van Mozobil en G-CSF een hartaanval. Licht uw arts onmiddellijk in als u last
krijgt van een onaangenaam gevoel op de borst.

Tintelingen en een verdoofd gevoel
Tintelingen en een verdoofd gevoel komen vaak voor bij patiënten die voor kanker worden behandeld.
Ongeveer één op de vijf patiënten had hier last van. Deze bijwerkingen lijken echter niet vaker voor te
komen bij gebruik van Mozobil.
Bij bloedonderzoek kan ook blijken dat u een verhoogd aantal witte bloedcellen heeft (leukocytose).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de flacon.

Na openen van de flacon dient Mozobil onmiddellijk te worden gebruikt.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is plerixafor. Elke ml oplossing voor injectie bevat 20 mg
plerixafor. Elke flacon bevat 24 mg plerixafor in 1,2 ml oplossing.
-
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, zoutzuur (geconcentreerd) en
natriumhydroxide voor pH-aanpassing en water voor injecties.

Hoe ziet Mozobil eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Mozobil wordt geleverd als een heldere, kleurloze of lichtgele oplossing voor injectie in een glazen
flacon met een latexvrije rubberen stop. Elke flacon bevat 1,2 ml oplossing.

Elke verpakking bevat 1 flacon.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Genzyme Europe B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Nederland.

Fabrikant
Genzyme Ireland Ltd., IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ierland
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien/
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma UAB
Sanofi Belgium
Tel: +370 5 236 91 40
Tél/Tel: + 32 2 710 54 00



Magyarország
Swixx Biopharma EOOD
SANOFI-AVENTIS Zrt.
.: +359 (0)2 4942 480
Tel: +36 1 505 0050

Ceská republika
Malta
sanofi-aventis, s.r.o.
Sanofi S.r.l.
Tel: +420 233 086 111
Tel: +39 02 39394275

Danmark
Nederland
sanofi A/S
Genzyme Europe B.V.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +31 20 245 4000

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Norge
Tel: +49 (0)180 2 222010
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: + 47 67 10 71 00

Eesti
Österreich
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis GmbH
Tel: +372 640 10 30
Tel: + 43 1 80 185 - 0


Polska
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis Sp. z o.o.
: +30 210 900 1600
Tel.: +48 22 280 00 00

España
Portugal
sanofi-aventis, S.A.
Sanofi ­ Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel: +351 21 35 89 400

France
România
sanofi-aventis France
Sanofi Romania SRL
Tél : 0 800 222 555
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23

Hrvatska
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +386 1 235 51 00


Ireland
Slovenská republika
sanofi-aventis Ireland Ltd T/A SANOFI
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +353 (0) 1 4035 600
Tel: +421 2 208 33 600


Ísland
Suomi/Finland
Vistor hf.
Sanofi Oy
Sími: +354 535 7000
Puh/Tel: + 358 201 200 300


Italia
Sverige
Sanofi S.r.l.
Sanofi AB
Tel: 800536389
Tel: +46 (0)8 634 50 00


United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525




C.A. Papaellinas Ltd.
: +357 22 741741
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).