Mylotarg 5 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MYLOTARG 5 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat 5 mg gemtuzumab
ozogamicine.
Na reconstitutie (zie rubriek 6.6) bevat de geconcentreerde oplossing 1 mg/ml gemtuzumab
ozogamicine.
Gemtuzumab ozogamicine is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC, antibody-drug
conjugate) dat is samengesteld uit het tegen CD33 gerichte monoklonale antilichaam (hP67.6;
recombinant gehumaniseerd immunoglobuline [Ig] G4, kappa-antilichaam, geproduceerd door
celkweek in NS0-zoogdiercellen), covalent gebonden aan het cytotoxische middel N-acetyl-gamma-
calicheamicine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).
Witte tot gebroken witte koek of poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
MYLOTARG is geïndiceerd voor combinatiebehandeling met daunorubicine (DNR) en cytarabine
(AraC) voor de behandeling van patiënten van 15 jaar en ouder met niet eerder behandelde de novo
CD33-positieve acute myeloïde leukemie (AML), met uitzondering van acute promyelocytaire
leukemie (APL) (zie rubriek 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
MYLOTARG dient te worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van
geneesmiddelen tegen kanker en in een omgeving waar onmiddellijk volledige
reanimatievoorzieningen beschikbaar zijn.
MYLOTARG dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die in aanmerking komen voor behandeling
met intensieve inductie-chemotherapie.
Premedicatie met een corticosteroïd, antihistaminicum en acetaminofen (of paracetamol), 1 uur
voorafgaand aan de toediening, wordt aanbevolen om infusiegerelateerde symptomen te verminderen
(zie rubriek 4.4).
Dosering
Inductie
De aanbevolen dosering van MYLOTARG is 3 mg/m2/dosis (tot maximaal één injectieflacon van
5 mg), via een infusie toegediend over een periode van 2 uur op dag 1, 4 en 7, in combinatie met DNR
60 mg/m2/dag, via een infusie toegediend gedurende 30 minuten op dag 1 tot en met dag 3, en AraC
200 mg/m2/dag, via een continue infusie op dag 1 tot en met dag 7.
Als een tweede inductie nodig is, dient MYLOTARG niet te worden toegediend tijdens een tweede
inductiebehandeling. Alleen DNR en AraC dienen te worden toegediend tijdens de tweede
inductiecylus in de volgende aanbevolen dosering: DNR 35 mg/m2/dag op dag 1 en 2, en AraC 1 g/m2
om de 12 uur op dag 1 tot en met dag 3.
Consolidatie
Voor patiënten die na inductie complete remissie (CR) vertonen, gedefinieerd als minder dan 5%
blasten in een normocellulair beenmerg en een absolute neutrofielentelling (ANC) van meer dan
1,0×109 cellen/l, met een plaatjestelling van 100×109/l of hoger in het perifere bloed zonder transfusie,
wordt het volgende aanbevolen: maximaal 2 consolidatiekuren van intraveneus DNR (60 mg/m2
gedurende 1 dag [eerste kuur] of 2 dagen [tweede kuur]), in combinatie met intraveneus AraC (1 g/m2
per 12 uur, via een infusie toegediend gedurende 2 uur op dag 1 tot en met dag 4) met intraveneus
MYLOTARG (3 mg/m2/dosis, via een infusie toegediend gedurende 2 uur tot een maximale dosis van
één injectieflacon van 5 mg op dag 1).
Tabel 1.
Doseringsregimes voor MYLOTARG in combinatie met chemotherapie
Behandelingskuur
MYLOTARG
daunorubicine
cytarabine
3 mg/m2/dosis (tot
maximaal één
60 mg/m2/dag op dag 1
200 mg/m2/dag op dag 1
Inductiea
injectieflacon van 5 mg)
tot en met dag 3
tot en met dag 7
op dag 1, 4 en 7
MYLOTARG dient niet
Tweede inductie
te worden toegediend
35 mg/m2/dag op dag 1
1 g/m2/om de 12 uur op
(indien nodig)
tijdens een tweede
tot en met dag 2
dag 1 tot en met dag 3
inductie.
3 mg/m2/dosis (tot
maximaal één
1 g/m2/om de 12 uur op
Consolidatiekuur 1a,b
60 mg/m2/dag op dag 1
injectieflacon van 5 mg)
dag 1 tot en met dag 4
op dag 1
3 mg/m2/dosis (tot
maximaal één
60 mg/m2/dag op dag 1
1 g/m2/om de 12 uur op
Consolidatiekuur 2a,b injectieflacon van 5 mg) tot en met dag 2
dag 1 tot en met dag 4
op dag 1
a. Zie tabel 3 en tabel 4 voor informatie over dosisaanpassingen.
b. Voor patiënten die complete remissie (CR) vertonen na inductie.
Schema-aanpassingen voor hyperleukocytose
Bij patiënten met hyperleukocytaire (leukocytentelling 30.000/mm3) AML wordt 48 uur vóór
toediening van MYLOTARG cytoreductie aanbevolen met leukaferese, oraal hydroxyureum of AraC
met of zonder hydroxyureum, om de perifere leukocytentelling (white blood cell count-WBC) te
verlagen.
Als AraC met of zonder hydroxyureum wordt gebruikt voor leukoreductie bij patiënten met niet eerder
behandelde, de novo hyperleukocytaire AML die MYLOTARG in combinatiebehandeling krijgen, dan
dient het volgende aangepaste schema te worden toegepast (tabel 2):
Tabel 2.
Schema-aanpassing voor de behandeling van hyperleukocytose met cytarabine
Behandelingskuur
MYLOTARG
daunorubicine
cytarabine
hydroxyureum
3 mg/m2/dosis (tot
Dag 1 (volgens
maximaal één
60 mg/m2/dag op
200 mg/m2/dag op standaard
Inductiea
injectieflacon van
dag 3 tot en met
dag 1 tot en met
medische
5 mg) op dag 3, 6
dag 5
dag 7
praktijk)
en 9
Zie tabel 1 voor doseringsadviezen voor de consolidatiekuur.
a. Zie tabel 3 en tabel 4 voor aanvullende informatie over dosisaanpassingen.
Dosisaanpassingen vanwege bijwerkingen
Het wordt aanbevolen om de dosis MYLOTARG aan te passen op basis van individuele veiligheid en
verdraagbaarheid (zie rubriek 4.4). Voor de behandeling van sommige bijwerkingen kunnen
onderbrekingen van de toediening of definitieve stopzetting van MYLOTARG nodig zijn (zie
rubriek 4.4 en 4.8).
In tabellen 3 en 4 staan de richtlijnen voor dosisaanpassingen voor respectievelijk hematologische en
niet-hematologische toxiciteiten vermeld.
Tabel 3.
Dosisaanpassingen voor hematologische toxiciteiten
Hematologische toxiciteiten
Dosisaanpassingen
Persistente trombocytopenie
Stel de start van de consolidatiekuur uit.
(bloedplaatjes <100.000/mm3 op
de geplande startdatum van de
Indien de plaatjestelling binnen 14 dagen na de geplande
consolidatiekuur)
startdatum van de consolidatiekuur herstelt tot
100.000/mm3: start met de consolidatiebehandeling (zie
de beschrijving in tabel 1).
Indien de plaatjestelling binnen 14 dagen na de geplande
startdatum van de consolidatiekuur herstelt tot
<100.000/mm3 en 50.000/mm3: MYLOTARG dient niet
opnieuw te worden geïntroduceerd en de
consolidatiebehandeling dient te bestaan uit alleen DNR
en AraC.
Indien het herstel van de plaatjestelling langer dan
14 dagen <50.000/mm3 blijft, dient de
consolidatiebehandeling opnieuw te worden geëvalueerd
en dient een BMA te worden uitgevoerd om de status van
de patiënt opnieuw te beoordelen.
Dosisaanpassingen
Persisterende neutropenie
Indien de neutrofielentelling niet binnen 14 dagen na de
geplande startdatum van de consolidatiekuur (14 dagen na
hematologisch herstel volgend op de vorige kuur) herstelt
tot meer dan 500/mm3, stop de behandeling met
MYLOTARG (dien MYLOTARG niet toe in de
consolidatiekuren).
Afkortingen: AraC=cytarabine; BMA=beenmergaspiraat, DNR=daunorubicine.
Tabel 4.
Dosisaanpassingen voor niet-hematologische toxiciteiten
Niet-hematologische
Dosisaanpassingen
toxiciteiten
VOD/SOS
Stop met MYLOTARG (zie rubriek 4.4).
Totaal bilirubine >2×ULN en
Stel de behandeling met MYLOTARG uit tot de totale
ASAT en/of ALAT >2,5×ULN bilirubinegwaarde vóór elke dosis is hersteld tot 2×ULN en
ASAT en ALAT tot 2,5×ULN.
Overweeg de geplande dosis over te slaan indien deze meer dan 2
dagen tussen opeenvolgende infusies uitgesteld is.
Infusiegerelateerde reacties
Onderbreek de infusie en start een geschikte medische
behandeling, gebaseerd op de ernst van de symptomen. Patiënten
dienen te worden gecontroleerd totdat de klachten en
verschijnselen volledig zijn verdwenen. De infusie mag dan
worden hervat.
Overweeg bij ernstige of levensbedreigende infusiereacties de
behandeling definitief te staken (zie rubriek 4.4).
Andere ernstige of
Stel de behandeling met MYLOTARG uit tot het herstel is
levensbedreigende niet-
gevorderd tot niet meer dan lichte ernst.
hematologische toxiciteiten
Overweeg de geplande dosis over te slaan indien deze meer dan 2
dagen tussen opeenvolgende infusies uitgesteld is.
Afkortingen: ALAT=alanineaminotransferase; ASAT=aspartaataminotransferase; SOS=sinusoïde
obstructiesyndroom; ULN=upper limit of normal (bovengrens van de normaalwaarde); VOD=veno-occlusieve
ziekte.
Speciale patiëntengroepen
Gebruik bij patiënten met leverinsufficiëntie
Er is geen aanpassing van de startdosering nodig bij patiënten met leverinsufficiëntie, gedefinieerd als
totaal bilirubine 2× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) en aspartaataminotransferase
(ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) 2,5×ULN. Stel de behandeling met MYLOTARG uit tot
de totale bilirubinewaarde vóór elke dosis is hersteld tot 2×ULN en ASAT en ALAT tot 2,5×ULN
(zie tabel 4, rubriek 4.4 en 5.2).
Gebruik bij patiënten met nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie. MYLOTARG is
niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. MYLOTARG ondergaat geen nierklaring,
de farmacokinetiek bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is niet bekend (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten
Er is geen dosisaanpassing nodig bij oudere patiënten ( 65 jaar) (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van MYLOTARG bij patiënten jonger dan 15 jaar zijn niet
Wijze van toediening
MYLOTARG is voor intraveneus gebruik en moet vóór toediening worden gereconstitueerd en
verdund (zie rubriek 6.6). Wanneer het geneesmiddel is gereconstitueerd tot een concentratie van
1 mg/ml is de extraheerbare inhoud van één injectieflacon 4,5 mg (4,5 ml). De gereconstitueerde en
verdunde oplossing dient te worden toegediend via een infusie gedurende een periode van 2 uur, onder
nauwlettende klinische bewaking, onder andere van de hartslag, bloeddruk en temperatuur.
MYLOTARG dient niet als snelle intraveneuze injectie of intraveneuze bolus te worden toegediend
(zie rubriek 6.6).
Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening,
zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren dienen de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Hepatotoxiciteit, waaronder hepatische veno-occlusieve ziekte/sinusoïdaal obstructiesyndroom
(VOD/SOS)
Hepatotoxiciteit, waaronder levensbedreigend en soms fataal leverfalen en VOD/SOS, zijn gemeld bij
met MYLOTARG behandelde patiënten (zie rubriek 4.8).
Gebaseerd op een analyse van potentiële risicofactoren hebben volwassen patiënten die vóór of na een
hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) MYLOTARG als monotherapie kregen, en patiënten
met een matige of ernstige leverinsufficiëntie, een verhoogde kans op het ontwikkelen van VOD (zie
rubriek 4.8).
Vanwege het risico op VOD/SOS dient er nauwlettend te worden gecontroleerd op klachten en
verschijnselen van VOD/SOS. Deze kunnen onder andere bestaan uit: verhogingen van ALAT, ASAT,
totaal bilirubine en alkalische fosfatase, die vóór elke dosis MYLOTARG gecontroleerd dienen te
worden, hepatomegalie (wat pijnlijk kan zijn), snelle gewichtstoename en ascites. Controleren van
alleen totaal bilirubine identificeert mogelijk niet alle patiënten met een risico op VOD/SOS. Voor
patiënten die abnormale uitslagen bij de levertests ontwikkelen, wordt frequentere controle van
levertests en klinische klachten en verschijnselen van hepatotoxiciteit aanbevolen. Voor patiënten die
overgaan op HSCT wordt tijdens de post-HSCT-periode nauwlettende controle van levertests
aanbevolen, voor zover nodig. Er is geen definitief verband waargenomen tussen VOD en de
tijdspanne tot de HSCT in relatie tot hogere MYLOTARG-monotherapiedoses. Het ALFA-0701-
onderzoek beval echter een interval van 2 maanden aan tussen de laatste dosis MYLOTARG en
HSCT.
Voor de behandeling van klachten of verschijnselen van hepatotoxiciteit kan het nodig zijn de dosis
tijdelijk te onderbreken of MYLOTARG stop te zetten (zie rubriek 4.2). Bij patiënten die VOD/SOS
krijgen, dient MYLOTARG te worden stopgezet en dienen patiënten te worden behandeld volgens de
standaard medische praktijk.
In klinische onderzoeken werden infusiegerelateerde reacties, waaronder anafylaxie, gemeld (zie
rubriek 4.8). Er zijn meldingen geweest van fatale infusiereacties in de postmarketing-setting.
Klachten en verschijnselen van infusiegerelateerde reacties kunnen zijn: koorts en koude rillingen, en
minder vaak hypotensie, tachycardie en respiratoire symptomen die in de eerste 24 uur na toediening
kunnen optreden. De infusie met MYLOTARG dient te worden uitgevoerd onder nauwlettende
klinische bewaking, onder andere van de hartslag, bloeddruk en temperatuur. Aanbevolen wordt om
1 uur voor de toediening van MYLOTARG premedicatie met een corticosteroïd, antihistaminicum en
acetaminofen (of paracetamol) toe te dienen (zie rubriek 4.2). De infusie dient onmiddellijk te worden
onderbroken bij patiënten die tekenen van ernstige reacties ontwikkelen, met name dyspneu,
bronchospasme of klinisch significante hypotensie. Patiënten dienen te worden bewaakt totdat de
klachten en verschijnselen volledig zijn verdwenen. Stopzetten van de behandeling dient sterk te
worden overwogen bij patiënten die klachten of verschijnselen van anafylaxie ontwikkelen, waaronder
ernstige respiratoire symptomen of klinisch significante hypotensie (zie rubriek 4.2).
Myelosuppressie
In klinische onderzoeken werden neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie, febriele
neutropenie, lymfopenie en pancytopenie gemeld, waarvan sommige levensbedreigend of fataal waren
(zie rubriek 4.8). Complicaties die verband houden met neutropenie en trombocytopenie kunnen
respectievelijk infecties en bloedingen/hemorragische reacties zijn. Er zijn infecties en
bloedingen/hemorragische reacties gemeld, waarvan sommige levensbedreigend of fataal waren.
Complete bloedceltellingen dienen vóór elke dosis MYLOTARG te worden gecontroleerd. Tijdens de
behandeling dienen patiënten te worden gecontroleerd op klachten en verschijnselen van infectie,
bloedingen/hemorragie of andere effecten van myelosuppressie. Routinematige klinische testen en
laboratoriumtesten ter bewaking zijn tijdens en na de behandeling aangewezen.
Voor de behandeling van patiënten met ernstige infectie, bloedingen/hemorragie of andere effecten
van myelosuppressie, waaronder ernstige neutropenie of persistente trombocytopenie, kan het nodig
zijn de dosistoediening van MYLOTARG uit te stellen of permanent te staken (zie rubriek 4.2).
Tumorlysissyndroom (TLS)
In klinische onderzoeken is TLS gemeld (zie rubriek 4.8). Er zijn gevallen van fatale TLS,
gecompliceerd door acuut nierfalen, gemeld in de postmarketing-setting. Bij patiënten met
hyperleukocytaire AML dient leukoreductie met hydroxyureum of leukaferese te worden overwogen
om vóór toediening van MYLOTARG de perifere leukocytentelling (WBC) te verlagen tot onder
30.000/mm3, om het risico op het induceren van TLS te verkleinen (zie rubriek 4.2).
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op klachten en verschijnselen van TLS en te worden
behandeld volgens de standaard medische praktijk. Er dienen gepaste maatregelen te worden genomen
om de ontwikkeling van tumorlysis-gerelateerde hyperurikemie te helpen voorkomen, zoals hydratatie,
toediening van antihyperurikemiemiddelen (bijv. allopurinol) of andere middelen voor de behandeling
van hyperurikemie (bijv. rasburicase).
AML met ongunstige cytogenetische risicokenmerken
De werkzaamheid van MYLOTARG is aangetoond bij AML-patiënten met gunstige en intermediaire
cytogenetische risicokenmerken, met onzekerheid wat betreft de grootte van het effect bij patiënten
met ongunstige cytogenetische kenmerken (zie rubriek 5.1). Bij patiënten die worden behandeld met
MYLOTARG in combinatie met daunorubicine en cytarabine voor nieuw gediagnosticeerde de novo
AML dient, wanneer resultaten van cytogenetische testen beschikbaar komen, te worden overwogen of
het potentiële voordeel van het voortzetten van de behandeling met MYLOTARG opweegt tegen de
risico's voor de individuele patiënt (zie rubriek 5.1).
Vrouwen die zwanger kunnen worden of partners van vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen
het advies te krijgen om 2 methoden voor effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling
met MYLOTARG en gedurende ten minste 7 maanden (vrouwen) of 4 maanden (mannen) na de
laatste dosis (zie rubriek 4.6).
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
Dit geneesmiddel kan verder worden bereid voor toediening met oplossingen die natrium bevatten (zie
rubriek 4.2 en 6.6) en hiermee dient rekening te worden gehouden in verband met de totale
hoeveelheid natrium van alle bronnen die aan de patiënt zullen worden toegediend.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen klinisch onderzoek naar interacties uitgevoerd met MYLOTARG. Zie rubriek 5.2 voor
beschikbare gegevens uit in vitro-onderzoeken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen het advies te krijgen om zwangerschap te vermijden in
de periode dat ze MYLOTARG krijgen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden of partners van vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen
het advies te krijgen om 2 methoden voor effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling
met MYLOTARG en gedurende ten minste 7 maanden (vrouwen) of 4 maanden (mannen) na de
laatste dosis.
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van gemtuzumab ozogamicine bij
zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
MYLOTARG mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel voor
de moeder opweegt tegen de mogelijke risico's voor de foetus. Zwangere vrouwen of patiënten die
zwanger worden in de periode dat ze gemtuzumab ozogamicine krijgen, of behandelde mannelijke
patiënten als partners van zwangere vrouwen, moeten worden ingelicht over het mogelijke gevaar voor
de foetus.
Borstvoeding
Er is geen informatie over de aanwezigheid van gemtuzumab ozogamicine of de metabolieten ervan in
moedermelk, de effecten op kinderen die borstvoeding krijgen of de effecten op de melkproductie.
Vanwege de kans op bijwerkingen bij kinderen die borstvoeding krijgen, dienen vrouwen geen
borstvoeding te geven tijdens de behandeling met MYLOTARG en gedurende ten minste 1 maand na
de laatste dosis (zie rubriek 5.3).
Vruchtbaarheid
Er is geen informatie over de vruchtbaarheid bij patiënten. Gebaseerd op niet-klinische bevindingen
kan behandeling met gemtuzumab ozogamicine de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen verstoren
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MYLOTARG heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat zij tijdens de behandeling met MYLOTARG
last kunnen krijgen van vermoeidheid, duizeligheid en hoofdpijn (zie rubriek 4.8). Daarom is
voorzichtigheid geboden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algehele veiligheidsprofiel van MYLOTARG is gebaseerd op gegevens van patiënten met acute
myeloïde leukemie uit het combinatiebehandelingsonderzoek ALFA-0701, monotherapieonderzoeken
en ervaring in de postmarketingfase. In het combinatiebehandelingsonderzoek bestonden de
veiligheidsgegevens van geselecteerde, tijdens de behandeling voor het eerst opgetreden bijwerkingen
(TEAE's, treatment emergent adverse events), die als het belangrijkst werden beschouwd voor het
begrijpen van het veiligheidsprofiel van MYLOTARG, uit hemorragie in alle graden, VOD in alle
graden en ernstige infecties. Al deze TEAE's werden als bijwerkingen beschouwd. Vanwege deze
beperkte gegevensverzameling worden laboratoriumgegevens van het
combinatiebehandelingsonderzoek opgenomen in tabel 5. Informatie over bijwerkingen uit
monotherapieonderzoeken en postmarketingervaring wordt gepresenteerd in tabel 6, om een volledige
karakterisering van bijwerkingen te geven.
In het combinatiebehandelingsonderzoek ALFA-0701 waren klinisch relevante ernstige bijwerkingen
hepatotoxiciteit, waaronder VOD/SOS (3,8%), hemorragie (9,9%), ernstige infectie (41,2%) en
tumorlysissyndroom (1,5%). In monotherapieonderzoeken kwamen daarnaast ook infusiegerelateerde
reacties (2,5%), trombocytopenie (21,7%) en neutropenie (34,3%) als klinisch relevante ernstige
bijwerkingen voor.
De vaakst voorkomende bijwerkingen (>30%) in het combinatiebehandelingsonderzoek waren
hemorragie en infectie. In monotherapieonderzoeken waren de vaakst voorkomende bijwerkingen
(>30%) pyrexie, nausea, infectie, koude rillingen, hemorragie, braken, trombocytopenie,
vermoeidheid, hoofdpijn, stomatitis, diarree, abdominale pijn en neutropenie.
De vaakst voorkomende (1%) bijwerkingen die leidden tot permanente stopzetting in het
combinatiebehandelingsonderzoek waren trombocytopenie, VOD, hemorragie en infectie. De vaakst
voorkomende (1%) bijwerkingen die leidden tot permanente stopzetting in monotherapieonderzoeken
waren infectie, hemorragie, multi-orgaanfalen en VOD.
Getabuleerde lijst met bijwerkingen
De bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentiecategorie,
gedefinieerd met de volgende conventie: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000,
<1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in
volgorde van afnemende ernst.
Geselecteerde** bijwerkingen bij patiënten die MYLOTARG kregen in
combinatiebehandelingsonderzoek (ALFA-
0701)
MYLOTARG + daunorubicine
daunorubicine
Systeem/orgaanklasse
+ cytarabine (N=131)
+ cytarabine (N=137)

Frequentie
Alle graden
Graad 3/4
Alle graden
Graad 3/4
Voorkeursterm
%
%
%
%
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Infectie*a
77,9
76,3
77,4
74,4
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hemorragie*b
90,1
20,6
78,1
8,8
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Veno-occlusieve leverziekte*c
4,6
2,3
1,5
1,5
Onderzoeken ***
Zeer vaak
Hemoglobine verlaagd
100
86,2
100
89,7
Bloedplaatjes verlaagd
100
100
100
100
Leukocyten verlaagd
100
100
99,3
99,3
Lymfocyten (absolute)
98,5
90,7
97,8
89,6
verlaagd
Neutrofielen verlaagd
97,7
96,1
98,5
97,0
Hyperglykemie
92,0
19,2
91,1
17,8
Aspartaataminotransferase
89,2
14,0
73,9
9,0
(ASAT) verhoogd
Protrombinetijd verhoogd
84,8
3,3
89,1
0
Geactiveerde partiële
80,0
6,4
57,5
5,5
tromboplastinetijd verlengd
Alkalische fosfatase verhoogd
79,7
13,3
68,9
5,3
Alanineaminotransferase
78,3
10,9
81,3
15,7
(ALAT) verhoogd
Bloedbilirubine verhoogd
51,6
7,1
50,8
3,8
Hyperurikemie
32,5
2,6
28,5
0
Afkortingen: N=aantal patiënten; PT=voorkeursterm (preferred term)
*Inclusief gevallen met fatale afloop.
**In dit onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde AML werden alleen geselecteerde veiligheidsgegevens verzameld.
***De frequentie is gebaseerd op laboratoriumwaarden (graad conform NCI CTCAE v4.03).
a. Onder infectie vallen sepsis en bacteriëmie (53,4%), schimmelinfectie (15,3%), onderste-luchtweginfectie (5,3%),
bacteriële infectie (9,2%), maag-darmstelselinfectie (8,4%), huidinfectie (2,3%) en andere infecties (28,4%).
b. Onder hemorragie vallen centraal-zenuwstelselhemorragie (3,1%), bloeding van bovenste deel van maag-darmkanaal
(33,6%), bloeding van onderste deel van maag-darmkanaal (17,6%), subcutane bloeding (60,3%), overige bloeding
(64,9%) en bloedneus (62,6%).
c. Onder veno-occlusieve leverziekte vallen de volgende gemelde PT's: veno-occlusieve ziekte en veno-occlusieve
leverziekte*.
Tabel 6.
Bijwerkingen bij patiënten die MYLOTARG kregen in
monotherapieonderzoeken*** en in de postmarketingfase
Systeem/orgaanklasse
Alle graden
Graad 3/4
Frequentie
%
%
Voorkeursterm
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Infectie*a
68,2
32,8
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Febriele neutropenie
19,1
11,6
Trombocytopenieb
48,4
48,0
Neutropeniec
30,3
29,2
Anemied
27,1
24,2
Leukopeniee
26,7
26,7
Vaak
Pancytopenief
5,0
4,3
Alle graden
Graad 3/4
Frequentie
%
%
Voorkeursterm
Lymfopenieg
3,6
3,2
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Infusiegerelateerde reactieh
7,6
3,6
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Hyperglykemiei
11,2
6,9
Verminderde eetlust
27,1
6,1
Vaak
Tumorlysissyndroom**
2,5
1,8
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
38,3
12,3
Hartaandoeningen
Zeer vaak
Tachycardiej
13,0
4,3
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hemorragie*k
67,1
23,8
Hypotensiel
20,2
14,8
Hypertensiem
17,3
10,5
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Dyspneun
27,4
12,6
Niet bekend
Interstitiële pneumonie*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Braken
60,6
33,6
Diarree
33,9
14,8
Abdominale pijno
33,2
7,2
Nausea
71,1
39,3
Stomatitisp
36,1
12,3
Constipatie
25,3
5,0
Vaak
Ascites
2,9
0,4
Dyspepsie
8,7
1,1
Oesofagitis
1,8
0,7
Niet bekend
Neutropene colitis*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Transaminasen verhoogdq
24,5
18,8
Hyperbilirubinemier
13,0
10,5
Vaak
Veno-occlusieve leverziekte*
2,9
1,1
Hepatomegalie
2,5
0,7
Geelzucht
2,2
1,1
Leverfunctie afwijkendt
2,5
1,4
Gammaglutamyltransferase verhoogd
1,8
0,7
Soms
Leverfalen*#
0,4
0,4
Budd-Chiari-syndroom#
0,4
0,4
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Rashu
19,9
5,8
Vaak
Erytheemv
9,4
2,2
Pruritus
5,4
0,4
Alle graden
Graad 3/4
Frequentie
%
%
Voorkeursterm
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend
Hemorragische cystitis*
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Pyrexiew
82,7
52,3
Oedeemx
21,3
3,2
Vermoeidheidy
41,2
11,2
Koude rillingen
67,9
17,3
Vaak
Multi-orgaanfalen**
2,2
1,8
Onderzoeken
Zeer vaak
Bloedlactaatdehydrogenase verhoogd
16,6
7,2
Vaak
Bloedalkalische fosfatase verhoogd
8,7
6,1
*Inclusief gevallen met fatale afloop.
**Inclusief bijwerkingen met fatale afloop in de postmarketing-setting.
***MYLOTARG bij de behandeling van gerecidiveerde AML (9 mg/m2).
#Afzonderlijke gevallen.
Afkorting: PT=voorkeursterm.
a.
Onder infectie vallen sepsis en bacteriëmie (25,6%), schimmelinfectie (10,5%), onderste-luchtweginfectie (13,0%),
bovenste-luchtweginfectie (4,3%), bacteriële infectie (3,6%), virale infectie (24,2%), maag-darmstelselinfectie
(3,3%), huidinfectie (7,9%) en andere infecties (19,5%). Postmarketing (frequentie niet bekend) schimmelinfecties
van de longen, waaronder longmycose en Pneumocystis jiroveci-pneumonie*; en bacteriële infecties waaronder
Stenotrophomonas-infectie, werden ook gemeld.
b. Onder trombocytopenie vallen de volgende gemelde PT's: plaatjestelling verlaagd en trombocytopenie*.
c.
Onder neutropenie vallen de volgende gemelde PT's: neutropenie, granulocytopenie en neutrofielentelling verlaagd.
d. Onder anemie vallen de volgende gemelde PT's: anemie en hemoglobine verlaagd.
e.
Onder leukopenie vallen de volgende gemelde PT's: leukopenie en leukocytentelling verlaagd.
f.
Onder pancytopenie vallen de volgende gemelde PT's: pancytopenie en beenmergfalen.
g. Onder lymfopenie vallen de volgende gemelde PT's: lymfopenie en lymfocytentelling verlaagd.
h. Onder infusiegerelateerde reacties vallen de volgende gemelde PT's: infusiegerelateerde reactie, urticaria,
overgevoeligheid, bronchospasme, geneesmiddelenovergevoeligheid en urticaria op de injectieplaats#.
i.
Onder hyperglykemie vallen de volgende gemelde PT's: hyperglykemie en bloedglucose verhoogd#.
j.
Onder tachycardie vallen de volgende gemelde PT's: tachycardie, sinustachycardie, hartfrequentie verhoogd# en
supraventriculaire tachycardie#.
k. Onder hemorragie vallen centraal-zenuwstelselhemorragie (5,1%), bloeding van bovenste deel van maag-darmkanaal
(21,3%), bloeding van onderste deel van maag-darmkanaal (15,2%), subcutane bloeding (28,5%), overige bloeding
(32,9%) en bloedneus (28,5%).
l.
Onder hypotensie vallen de volgende gemelde PT's: hypotensie en bloeddruk verlaagd.
m. Onder hypertensie vallen de volgende gemelde PT's: hypertensie en bloeddruk verhoogd.
n. Onder dyspneu vallen de volgende gemelde PT's: dyspneu en inspanningskortademigheid.
o. Onder abdominale pijn vallen de volgende gemelde PT's: abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn,
abdominaal ongemak en buikgevoeligheid.
p. Onder stomatitis vallen de volgende gemelde PT's: slijmvliesontsteking, orofaryngeale pijn, stomatitis,
mondulceratie, orale pijn, orale mucosa-blaarvorming, afteuze stomatitis, tongulceratie, glossodynie, erytheem van
mondslijmvlies, glossitis# en orofaryngeale blaarvorming#.
q. Onder transaminasen verhoogd vallen de volgende gemelde PT's: transaminasen verhoogd, hepatocellulair letsel,
verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase en leverenzym verhoogd.
r.
Onder hyperbilirubinemie vallen de volgende gemelde PT's: bloedbilirubine verhoogd en hyperbilirubinemie.
s.
Onder veno-occlusieve leverziekte vallen de volgende gemelde PT's: veno-occlusieve ziekte en veno-occlusieve
leverziekte*#.
t.
Onder leverfunctie afwijkend vallen de volgende gemelde PT's: leverfunctietests abnormaal en leverfunctie
afwijkend.
u. Onder rash vallen de volgende gemelde PT's: rash, dermatitis#, dermatitis allergisch#, bulleuze dermatitis,
contactdermatitis, exfoliatieve dermatitis#, geneesmiddeleneruptie, pruritus allergisch# en rash erythemateus#, rash
vlekkerig#, rash maculo-papuleus, rash papuleus, rash pruritus, rash vesiculair#.
v. Onder erytheem vallen de volgende gemelde PT's: erytheem op de katheterplaats, erytheem en infuusplaatserytheem#.
w. Onder pyrexie vallen de volgende gemelde PT's: pyrexie, lichaamstemperatuur verhoogd en hyperthermie.
x. Onder oedeem vallen de volgende gemelde PT's: oedeem, gezichtsoedeem, oedeem perifeer, zwelling aangezicht,
gegeneraliseerd oedeem en periorbitaal oedeem.
y. Onder vermoeidheid vallen de volgende gemelde PT's: vermoeidheid, asthenie, lethargie en malaise.
Hepatotoxiciteit, waaronder hepatische VOD/SOS
In het combinatiebehandelingsonderzoek werden gegevens over VOD en afwijkende
leverlaboratoriumwaarden verzameld. Aanvullende karakterisering van hepatotoxische bijwerkingen
wordt geleverd door de monotherapieonderzoeken.
In het combinatiebehandelingsonderzoek (N=131) werd VOD tijdens of na de behandeling gemeld bij
6 (4,6%) van de patiënten, 2 (1,5%) van deze reacties waren fataal (zie tabel 5). Vijf (3,8%) van deze
VOD-reacties traden op binnen 28 dagen na een dosis gemtuzumab ozogamicine. Eén VOD-voorval
trad meer dan 28 dagen na de laatste dosis gemtuzumab ozogamicine op. Een van deze voorvallen trad
enkele dagen na de start van een HSCT-conditioneringsregime op. De mediane tijd van de laatste dosis
gemtuzumab ozogamicine tot het ontstaan van VOD bedroeg 9 dagen (spreiding: 2-298 dagen). VOD
werd ook gemeld bij 2 patiënten die MYLOTARG kregen als follow-upbehandeling na recidief van
AML na chemotherapiebehandeling in de controlegroep van het combinatiebehandelingsonderzoek.
Beide patiënten kregen VOD meer dan 28 dagen na de laatste dosis gemtuzumab ozogamicine. Eén
van deze patiënten kreeg VOD 25 dagen na de daaropvolgende HSCT.
Gebaseerd op een analyse van potentiële risicofactoren, bij de volwassen patiënten die MYLOTARG
als monotherapie kregen, hadden patiënten die vóór blootstelling aan gemtuzumab ozogamicine een
HSCT hadden gekregen een 2,6 maal zo hoge kans (95% BI: 1,448; 4,769) op VOD als patiënten die
vóór de behandeling met gemtuzumab ozogamicine geen HSCT hadden gekregen; patiënten die na de
behandeling met gemtuzumab ozogamicine een HSCT hadden gekregen, hadden een 2,9 maal zo hoge
kans (95% BI: 1,502; 5,636) om VOD te ontwikkelen als patiënten die na de behandeling met
gemtuzumab ozogamicine geen HSCT hadden gekregen; en patiënten die volgens de uitgangswaarden
matige/ernstige leverinsufficiëntie hadden, hadden een 8,7 maal zo hoge kans (95% BI: 1,879; 39,862)
om VOD te ontwikkelen als patiënten die volgens de uitgangswaarden geen matige/ernstige
leverinsufficiëntie hadden.
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op hepatotoxiciteit zoals aanbevolen in rubriek 4.4. Voor de
behandeling van klachten of verschijnselen van hepatotoxiciteit kan het nodig zijn de dosis tijdelijk te
onderbreken of MYLOTARG stop te zetten (zie rubriek 4.2).
Myelosuppressie
In het combinatiebehandelingsonderzoek bij patiënten met niet eerder behandelde de novo AML, die
werden behandeld met gefractioneerde doses gemtuzumab ozogamicine in combinatie met
chemotherapie, werden dalingen van graad 3/4 in leukocyten, neutrofielen en bloedplaatjes
waargenomen bij respectievelijk 131 (100%), 124 (96,1%) en 131 (100%) patiënten.
Tijdens de inductiefase herstelde het aantal bloedplaatjes bij 109 (83,2%) en 99 (75,6%) patiënten tot
tellingen van respectievelijk 50.000/mm3 en 100.000/mm3. De mediane tijd tot herstel van het aantal
bloedplaatjes tot tellingen van 50.000/mm3 en 100.000/mm3 was respectievelijk 34 en 35 dagen.
Tijdens consolidatiefase 1 herstelde het aantal bloedplaatjes bij 92 (94,8%) en 71 (73,2%) patiënten tot
tellingen van respectievelijk 50.000/mm3 en 100.000/mm3. De mediane tijd tot herstel van het aantal
bloedplaatjes tot tellingen van 50.000/mm3 en 100.000/mm3 was respectievelijk 32 en 35 dagen.
Tijdens consolidatiefase 2 herstelde het aantal bloedplaatjes bij 80 (97,6%) en 70 (85,4%) patiënten tot
tellingen van respectievelijk 50.000/mm3 en 100.000/mm3. De mediane tijd tot herstel van het aantal
bloedplaatjes tot tellingen van 50.000/mm3 en 100.000/mm3 was respectievelijk 36,5 en 43 dagen.
Trombocytopenie met plaatjestellingen <50.000/mm3 die 45 dagen na de start van de behandeling
aanhield bij patiënten met een respons (CR en onvolledig herstel van het aantal bloedplaatjes [CRp])
kwam voor bij 22 (20,4%) patiënten. Het aantal patiënten met persistente trombocytopenie bleef over
de behandelingskuren ongeveer gelijk (8 [7,4%] patiënten in de inductiefase en 8 [8,5%] patiënten in
consolidatiefase 1 en 10 [13,2%] patiënten in consolidatiefase 2).
In het combinatiebehandelingsonderzoek bij patiënten met niet eerder behandelde de novo AML, die
werden behandeld met gefractioneerde doses gemtuzumab ozogamicine in combinatie met
chemotherapie (N=131), hadden 102 (77,9%) patiënten ernstige infecties (graad 3) door alle
oorzaken. Overlijden door septische shock in verband met de behandeling werd gemeld bij
1 (0,8%) patiënt. Fatale ernstige infectie werd gemeld bij 2 (1,53%) patiënten in de MYLOTARG-
groep en 4 (2,92%) patiënten in de controlegroep.
In het combinatiebehandelingsonderzoek (N=131) werden bloedingen/hemorragische reacties van alle
graden en graad 3/4 gemeld bij respectievelijk 118 (90,1%) en 27 (20,6%) patiënten. De vaakst
voorkomende bloedingen/hemorragische reacties van graad 3 waren hematemese (3,1%), hemoptysis
(3,1%) en hematurie (2,3%). Bloedingen/hemorragische reacties van graad 4 werden gemeld bij
4 (3,1%) patiënten (gastro-intestinale bloeding, hemorragie en alveolaire hemorragie [2 patiënten]).
Fatale bloedingen/hemorragische reacties werden gemeld bij 3 (2,3%) patiënten (cerebraal hematoom,
intracraniaal hematoom en subduraal hematoom).
Voor de behandeling van patiënten met ernstige infectie, bloedingen/hemorragie of andere effecten
van myelosuppressie, waaronder ernstige neutropenie of persistente trombocytopenie, kan het nodig
zijn de dosistoediening van MYLOTARG uit te stellen of permanent te staken (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Immunogeniciteit
Net als bij alle therapeutische eiwitten bestaat er een mogelijkheid van immunogeniciteit.
In klinische onderzoeken van MYLOTARG bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire AML werd
de immunogeniciteit van MYLOTARG geëvalueerd met behulp van 2 ELISA's (enzyme-linked
immunosorbent assays).
Patiënten in de fase 2-onderzoeken ontwikkelden geen antilichamen tegen het geneesmiddel (ADA's,
Anti-Drug Antibodies) en slechts 2 patiënten in een fase 1-onderzoek ontwikkelden antilichamen tegen
het calicheamicine-linker-complex, waarbij een van hen verlaagde plasmaconcentraties hP67.6 had.
Over het geheel genomen was het incidentiepercentage van ontwikkeling van ADA na MYLOTARG-
behandeling <1% over de 4 klinische onderzoeken met ADA-gegevens. Er kunnen geen definitieve
conclusies worden getrokken over de aanwezigheid van antilichamen en hun potentiële impact op de
werkzaamheid en veiligheid vanwege het beperkte aantal patiënten met positieve ADA's.
De detectie van ADA's is sterk afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de test. De
incidentie van antilichaam-positiviteit in een test kan door verschillende factoren worden beïnvloed,
waaronder de testmethode, de concentratie gemtuzumab ozogamicine in het bloed, monsterbewerking,
timing van de monsterafname, gelijktijdig gebruikte behandelingen en onderliggende ziekte. Daarom
kan een vergelijking van de incidentie van antilichamen tegen gemtuzumab ozogamicine met de
incidentie van antilichamen tegen andere producten misleidend zijn.
Niet eerder behandelde AML
De veiligheid en werkzaamheid van MYLOTARG bij kinderen en adolescenten jonger dan 15 jaar met
niet eerder behandelde AML zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).
In het voltooide gerandomiseerde pediatrische fase 3-onderzoek AAML0531 (zie rubriek 5.1) van
gemtuzumab ozogamicine gecombineerd met intensieve eerstelijnsbehandeling bij 1.063 nieuw
gediagnosticeerde kinderen (93,7% van de patiënten <18 jaar) en jongvolwassenen (6,3% van de
patiënten) met de novo AML in de leeftijd van 0 tot 29 jaar, was het veiligheidsprofiel ongeveer gelijk
aan het profiel dat werd waargenomen in de andere onderzoeken met gemtuzumab ozogamicine
gecombineerd met intensieve chemotherapie bij volwassen patiënten met de novo AML. De optimale
dosis gemtuzumab ozogamicine voor kinderen is echter niet vastgesteld, omdat in onderzoek
AAML0531 tijdens de tweede intensiveringsperiode na de tweede dosis gemtuzumab ozogamicine een
grotere proportie patiënten in de groep met gemtuzumab ozogamicine een verlengde hersteltijd voor
neutrofielen had (>59 dagen) dan in de comparatorgroep (21,0% versus 11,5%) en meer patiënten
tijdens remissie overleden (5,5% versus 2,8%).
Gerecidiveerde of refractaire AML
De veiligheid en werkzaamheid van MYLOTARG bij kinderen met gerecidiveerde of refractaire AML
zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.1 en 4.2).
De veiligheidsresultaten die werden waargenomen bij een systematische literatuurreview van
onderzoeken waarin MYLOTARG werd geëvalueerd bij kinderen (zie rubriek 5.1), worden
weergegeven in tabel 7.
Tabel 7.
Veiligheidsresultaten van een systematische literatuurreview bij kinderen met
gerecidiveerde of refractaire AML die MYLOTARG kregen
Monotherapie
Combinatiea
Gefractioneerdeb
Niet-gefractioneerdeb
Gefractioneerdeb
Niet-gefractioneerdeb
MYLOTARG
MYLOTARG
MYLOTARG
MYLOTARG
Aantal
N per
Percen
Aantal
N per
Percen
Aantal N per
Percen
Aantal N per
Perc
onder-
onder-
-tagec
onder-
onde-
tage
onder-
onder-
-tage
onder-
onder-
enta
zoeken
zoek
(%)
zoeken
rzoek
(%)
zoeke
zoek
(%)
zoeke
zoek
ge
(sprei
(sprei-
n
(sprei-
n
(sprei-
(%)
d-ing)
ding)
ding)
ding)
VOD
1
6
0
10
5; 30
6,8
2
3; 17
0
5
5; 84
4,4
VOD post-
5
4; 14
19,1
2
3; 8
0
2
12; 28
14,7
Niet gerapporteerd
HSCT
Overlijdend
1
6
0
4
6; 29
10,8
Niet gerapporteerd
3
5; 45
6,5
Infectie
5 onderzoeken; N per onderzoek (spreiding) 12-30; 28,4%
4 onderzoeken; N per onderzoek (spreiding) 12-84;
42,2%
Myelosupp
Bijna alle patiënten (>90%) kregen myelosuppressie in de onderzoeken
ressiee
a: Wanneer MYLOTARG in combinatie werd gegeven, maakte cytarabine in 8 van de 9 onderzoeken deel uit van de onderzochte
combinatie.
b: Gefractioneerde toediening betreft een dosis MYLOTARG van 3 mg/m2 op dag 1, 4, 7. Niet-gefractioneerde toediening betreft
MYLOTARG (totale dosis 1,8 mg/m2 ­ 9 mg/m2) 2 maal gedurende een cyclus met ten minste 14 dagen ertussen.
c: De percentages in de onderzoeken werden geschat met behulp van weging van de omgekeerde variant met vaste effecten. De
proporties werden omgezet met Freeman-Tukey dubbele boogsinus transformatie alvorens de onderzoeken te combineren en het
geschatte gecombineerde percentage werd terug omgezet met het harmonische gemiddelde van de steekproefgroottes van de
onderzoeken.
d: Binnen 30 dagen na de laatste dosis MYLOTARG.
e: Daar waar er een analyse werd uitgevoerd varieerde het mediane herstel (gedefinieerd als 20 x 109/l of 50 x 109/l voor
bloedplaatjes en 0,5 x 109/l voor neutrofielen) van 42-48 dagen voor bloedplaatjes en 30-37 dagen voor neutrofielen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
4.9
Overdosering
Er werden geen gevallen van overdosering met MYLOTARG gemeld in de klinische praktijk.
Enkelvoudige doses hoger dan 9 mg/m2 bij volwassenen werden niet getest. Behandeling van
overdosering met MYLOTARG dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code:
L01XC05
Werkingsmechanisme
Gemtuzumab ozogamicine is een tegen CD33 gericht ADC. Gemtuzumab is een gehumaniseerd
antilichaam van immunoglobuline klasse G, subtype 4 (IgG4) dat specifiek humaan CD33 herkent.
Het antilichaamgedeelte bindt specifiek aan het CD33-antigeen, een sialinezuur-afhankelijk adhesie-
eiwit dat zich op het oppervlak van myeloïde leukemische blastcellen en onrijpe normale cellen van de
myelomonocytaire cellijn bevindt, maar niet op normale hematopoëtische stamcellen. Het kleine
molecuul, N-acetyl-gamma-calicheamicine, is een cytotoxisch, semisynthetisch natuurlijk product.
N-acetyl-gamma-calicheamicine is covalent gebonden aan het antilichaam, via een
AcBut (4-(4-acetylfenoxy)butaanzuur)-linker. Niet-klinische gegevens wijzen erop dat de
antikankeractiviteit van gemtuzumab ozogamicine het gevolg is van de binding van het ADC aan
kankercellen die CD33 tot expressie brengen, gevolgd door internalisatie van het ADC-CD33-complex
en de intracellulaire afgifte van N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide via hydrolytische
klieving van de linker. Activatie van N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide induceert
breuken in dubbelstrengs DNA, waardoor vervolgens stilstand van de celcyclus en apoptotische
celdood worden geïnduceerd.
Men neemt aan dat een hoog percentage CD33-antigene sites verzadigd moet zijn voor een maximale
afgifte van calicheamicine aan leukemische blastcellen. In verschillende onderzoeken naar
enkelvoudige middelen is de CD33-verzadiging na toediening van een dosis MYLOTARG gemeten
bij patiënten met gerecidiveerde en refractaire AML. Over alle onderzoeken werd bijna maximale
perifere verzadiging van CD33 waargenomen na toediening van een dosis MYLOTARG bij alle
dosisniveaus van 2 mg/m² en hoger, hetgeen erop wijst dat een lagere dosis gemtuzumab ozogamicine
voldoende is om alle beschikbare CD33-sites te binden.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
ALFA-0701-onderzoek naar niet eerder behandelde patiënten met de novo AML
De werkzaamheid en veiligheid van MYLOTARG werden geëvalueerd in een multicenter,
gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek waarin de toevoeging van MYLOTARG aan een
standaard chemotherapie-inductieregime van daunorubicine en cytarabine (DA) werd vergeleken met
alleen DA. Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname waren tussen 50 en 70 jaar oud en
hadden niet eerder behandelde de novo AML (onderzoek ALFA-0701). Patiënten met acute
promyelocytaire leukemie (APL, AML3) en patiënten met AML voortkomend uit myelodysplastisch
syndroom (MDS) of secundaire AML werden uitgesloten van het onderzoek.
Het primaire eindpunt was voorvalvrije overleving (EFS, event-free survival). De secundaire
eindpunten waren CR- en CRp-percentages, recidiefvrije overleving (RFS, relapse-free survival) en
veiligheid van de combinatie DA met of zonder MYLOTARG.
Patiënten met CR of CRp kregen een consolidatiebehandeling met 2 behandelingskuren met DNR en
AraC met of zonder MYLOTARG, volgens hun initiële randomisatie. Patiënten die remissie
vertoonden, kwamen ook in aanmerking voor allogene transplantatie. Een interval van ten minste
2 maanden tussen de laatste dosis MYLOTARG en transplantatie werd aanbevolen.
Over het geheel genomen was de mediane leeftijd van patiënten 62 jaar (spreiding 50 tot 70 jaar) en de
meeste patiënten (87,8%) hadden een ECOG-prestatiestatus (ECOG PS, Eastern Cooperative
Oncology Group performance status) van 0 tot 1 als uitgangswaarde. De uitgangskarakteristieken
waren evenwichtig tussen de behandelingsgroepen verdeeld, met als uitzondering het geslacht, omdat
in de MYLOTARG-groep een hoger percentage mannen werd opgenomen (54,8%) dan in de `alleen
DA'-groep (44,1%). Over het geheel genomen hadden 59,0% en 65,3% van de patiënten een
gedocumenteerde ziekte met gunstig/intermediair risico volgens de risicoclassificaties uit 2010 van
respectievelijk het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en het European LeukaemiaNet
(ELN). CD33-expressie op AML-blastcellen, gemeten met behulp van flowcytometrie waarbij de
lokale laboratoriumresultaten werden geharmoniseerd, werd bepaald bij 194/271 (71,6%) patiënten uit
het gehele onderzoek. Weinig patiënten (13,7%) hadden een lage CD33-expressie (minder dan 30%
blastcellen).
Het onderzoek behaalde zijn primaire doelstelling, het aantonen dat wanneer MYLOTARG in
gefractioneerde doses (3 mg/m2×3) wordt toegevoegd aan standaard inductie-chemotherapie voor
patiënten met niet eerder behandelde de novo AML dit leidt tot een statistisch significante en klinisch
belangrijke verbetering in de EFS. De mediane EFS was 17,3 maanden (95%-BI: 13,4; 30,0) in de
MYLOTARG-groep versus 9,5 maanden (95%-BI: 8,1; 12,0) in de `alleen DA'-groep; hazard ratio
(HR) 0,562 (95%-BI: 0,415; 0,762); 2-zijdige p=0,0002 volgens log-ranktoets.
Werkzaamheidsgegevens van het ALFA-0701-onderzoek worden samengevat in tabel 8 en de Kaplan-
Meier-plot voor de EFS is weergegeven in figuur 1.
Tabel 8.
Werkzaamheidsresultaten van onderzoek ALFA-
0701 (mITT populatie)
MYLOTARG +
daunorubicine +
daunorubicine +
cytarabine
cytarabine
Voorvalvrije overleving (door
onderzoeker)
N=135
N=136
Aantal voorvallen, n (%)
73 (54,1)
102 (75,0)
Mediane EFS in maanden [95%-BI]a
17,3 [13,4; 30,0]
9,5 [8,1; 12,0]
2-jaarlijkse EFS-probabiliteit [95%-
42,1 [32,9; 51,0]
18,2 [11,1; 26,7]
BI]b
3-jaarlijkse EFS-probabiliteit [95%-
39,8 [30,2; 49,3]
13,6 [5,8; 24,8]
BI]b
Hazard ratio [95%-BI]c
0,562 [0,415; 0,762]
p-waarded
0,0002
Recidiefvrije overleving (door
onderzoeker)
N=110
N=100
Aantal voorvallen, n (%)
49 (44,5)
66 (66,0)
Mediane RFS in maanden [95%-BI]a
28,0 (16,3; NG)
11,4 (10,0; 14,4)
Hazard ratio [95%-BI]c
0,526 [0,362; 0,764]
p-waarded
0,0006
daunorubicine +
daunorubicine +
cytarabine
cytarabine
Totale overleving
N=135
N=136
Aantal overlijdensgevallen, n (%)
80 (59,3)
88 (64,7)
Mediane OS in maanden [95%-BI]a
27,5 [21,4; 45,6]
21,8 [15,5; 27,4]
Hazard ratio [95%-BI]c
0,807 [0,596; 1,093]
p-waarded
0,1646
Responspercentage (door onderzoeker)
N=135
N=136
Totale respons % [95%-BI]e
81,5 [73,89; 87,64]
73,5 (65,28; 80,72)
CR
70,4
69.9
CRp
11,1
3.7
Risicoverschil [95%-BI]f
7,95 [-3,79; 19,85]
p-waardeg
0,1457
Gebaseerd op de primaire definitie van EFS: gegevens van voorvallen (falen van de inductie, recidief of overlijden)
vastgesteld door beoordeling door de onderzoeker.
In de mITT-populatie zaten alle patiënten die gerandomiseerd waren, tenzij de toestemming vóór de start van de
behandeling werd ingetrokken. Deze populatie werd geanalyseerd volgens de initiële randomisatiegroep.
Afkortingen: CR=complete remissie; CRp=complete remissie met incompleet herstel van aantal bloedplaatjes;
BI=betrouwbaarheidsinterval; EFS=event-free survival, voorvalvrije overleving; mITT=modified intent-to-treat,
gemodificeerde intent-to-treat; n=aantal; N=aantal; NG= kan niet worden geschat; OS=overall survival, totale
overleving; RFS=relapse-free survival, recidiefvrije overleving.
a.
Mediaan geschat met de Kaplan-Meier-methode; BI gebaseerd op de Brookmeyer-Crowley-methode met log-log-
transformatie.
b. Geschat met de Kaplan-Meier-curve. Probabiliteit (%) berekend met de product-limietmethode; BI berekend uit de
log-log-transformatie van de probabiliteit van overleving, met toepassing van een normale benadering en de
Greenwood-formule.
c.
Gebaseerd op het `Cox proportional hazards'-model versus daunorubicine + cytarabine.
d. 2-zijdige p-waarde van de log-ranktoets.
e.
Respons gedefinieerd als CR+CRp.
f.
Totaal responsverschil; BI gebaseerd op de methode van Santner en Snell.
g. Gebaseerd op Fisher's exacte toets.
Figuur 1.
Kaplan-Meier-plot van voorvalvrije overleving volgens beoordeling van de
onderzoeker, uit onderzoek ALFA-
0701 (mITT-populatie)
1.0
GO + daunorubicine + cytarabine
0.9
Daunorubicine + cytarabine
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
r
o
b
a
b
i
l
i
t
e
i
t
v
a
n
o
v
e
r
l
e
v
i
n
g
0.2
P
0.1
0.0
Opm.: Cirkels geven gecensureerde waarnemingen aan
#Verhoogd risico
Overlevingstijd (maanden)
D + C staat voor Daunorubicine + cytarabine
GO + D+ C
D + C
Afkortingen: C=cytarabine; D=daunorubicine; GO=gemtuzumab ozogamicine; mITT=modified intent-to-treat,
gemodificeerde intent-to-treat.
In analyses van subgroepen in ALFA-0701 verbeterde de toevoeging van MYLOTARG aan standaard
combinatie-chemotherapie de EFS niet in de subgroep van patiënten met ongunstige cytogenetische
risicokenmerken (HR 1,11; 95%-BI: 0,63; 1,95). EFS en OS, geanalyseerd naar cytogenetische
risicoclassificatie en cytogenetische/moleculaire risicoclassificatie, worden weergegeven in tabel 9 en
tabel 10 hieronder.
Tabel 9.
Voorvalvrije overleving (EFS) volgens beoordeling van de onderzoeker per AML-
risicoclassificatie, uit onderzoek ALFA-
0701 (mITT-populatie)
MYLOTARG +
daunorubicine +
daunorubicine +
cytarabine
cytarabine
Cytogenetica (gunstig/intermediair), N
94
95
Aantal voorvallen, n (%)
44 (46,8)
68 (71,6)
Mediane EFS in maanden [95%-BI]a
22,5 [15,5; NG]
11,6 [8,3; 13,7]
Hazard ratio [95%-BI]b
0,460 [0,313; 0,676]
p-waardec
<0,0001
Cytogenetica (ongunstig), N
27
30
Aantal voorvallen, n (%)
23 (85,2)
26 (86,7)
Mediane EFS in maanden [95%-BI]a
4,5 [1,1; 7,4]
2,8 [1,6; 8,7]
Hazard ratio [95%-BI]b
1,111 [0,633; 1,949]
p-waardec
0,7151
ELN (gunstig/intermediair), N
86
91
Aantal voorvallen, n (%)
40 (46,5)
63 (69,2)
Mediane EFS in maanden [95%-BI]a
22,5 [15,5; NG]
12,2 [8,5; 14,3]
Hazard ratio [95%-BI]b
0,485 [0,325; 0,724]
p-waardec
0,0003
ELN (slecht/ongunstig), N
37
36
Aantal voorvallen, n (%)
27 (73,0)
32 (88,9)
Mediane EFS in maanden [95%-BI]a
7,4 [3,7; 14,3]
4,0 [1,7; 8,6]
Hazard ratio [95%-BI]b
0,720 [0,430; 1,205]
p-waardec
0,2091
Het ALFA-0701-onderzoek was niet opgezet om de voordelen van MYLOTARG prospectief in subgroepen te evalueren:
de analyses worden uitsluitend voor beschrijvende doeleinden weergegeven.
Gebaseerd op de primaire definitie van EFS: gegevens van voorvallen (falen van de inductie, recidief of overlijden)
vastgesteld door beoordeling door de onderzoeker.
In de mITT-populatie zaten alle patiënten die gerandomiseerd waren, tenzij de toestemming vóór de start van de
behandeling werd ingetrokken. Deze populatie werd geanalyseerd volgens de initiële randomisatiegroep.
Afkortingen: AML=acute myeloïde leukemie; BI=betrouwbaarheidsinterval; EFS=event-free survival, voorvalvrije
overleving; ELN=European LeukaemiaNet; mITT=modified intent-to-treat, gemodificeerde intent-to-treat; n=aantal;
N=aantal; NG=kan niet worden geschat.
a. Mediaan geschat met de Kaplan-Meier-methode; BI gebaseerd op de Brookmeyer-Crowley-methode met
log-log-transformatie.
b. Gebaseerd op het `Cox proportional hazards'-model versus daunorubicine + cytarabine.
c. 2-zijdige p-waarde van de log-ranktoets.
Totale overleving (OS) per AML-risicoclassificatie uit onderzoek ALFA-0701
(mITT-populatie)
MYLOTARG +
daunorubicine +
daunorubicine +
cytarabine
cytarabine
Cytogenetica (gunstig/intermediair), N
94
95
Aantal overlijdensgevallen, n (%)
51 (54,3)
57 (60,0)
Mediane OS in maanden [95%-BI]a
38,6 [24,4; NG]
26,0 [18,9; 39,7]
Hazard ratio [95%-BI]b
0,747 [0,511; 1,091]
p-waardec
0,1288
Cytogenetica (ongunstig), N
27
30
Aantal overlijdensgevallen, n (%)
24 (88,9)
24 (80,0)
Mediane OS in maanden [95%-BI]a
12,0 [4,2; 14,2]
13,5 [9,4; 27,3]
Hazard ratio [95%-BI]b
1,553 [0,878; 2,748]
p-waardec
0,1267
ELN (gunstig/intermediair), N
86
91
Aantal overlijdensgevallen, n (%)
44 (51,2)
53 (58,2)
Mediane OS in maanden [95%-BI]a
45,6 [25,5; NG]
26,9 [19,3; 46,5]
Hazard ratio [95%-BI]b
0,730 [0,489; 1,089]
p-waardec
0,1216
ELN (slecht/ongunstig), N
37
36
Aantal overlijdensgevallen, n (%)
31 (83,8)
29 (80,6)
Mediane OS in maanden [95%-BI]a
13,2 [7,0; 18,5]
13,5 [10,8; 19,8]
Hazard ratio [95%-BI]b
1,124 [0,677; 1,867]
p-waardec
0,6487
Het ALFA-0701-onderzoek was niet opgezet om de voordelen van MYLOTARG prospectief in subgroepen te evalueren:
de analyses worden uitsluitend voor beschrijvende doeleinden weergegeven.
In de mITT-populatie zaten alle patiënten die gerandomiseerd waren, tenzij de toestemming vóór de start van de
behandeling werd ingetrokken. Deze populatie werd geanalyseerd volgens de initiële randomisatiegroep.
Afkortingen: AML=acute myeloïde leukemie; BI=betrouwbaarheidsinterval; ELN=European LeukaemiaNet;
mITT=modified intent-to-treat, gemodificeerde intent-to-treat; n=aantal; N=aantal; NG=kan niet worden geschat;
OS=overall survival, totale overleving.
a. Mediaan geschat met de Kaplan-Meier-methode; BI gebaseerd op de Brookmeyer-Crowley-methode met
log-log-transformatie.
b. Gebaseerd op het `Cox proportional hazards'-model versus daunorubicine + cytarabine.
c. 2-zijdige p-waarde van de log-ranktoets.
Pediatrische patiënten
Eerder onbehandelde AML
In een gerandomiseerd onderzoek (COG AAML0531) waarin standaard chemotherapie alleen of
gecombineerd met MYLOTARG werd beoordeeld bij 1.063 nieuw gediagnosticeerde kinderen met
AML (93,7% van de patiënten <18 jaar) en jongvolwassenen (6,3% van de patiënten), met een
gemiddelde leeftijd van 8,9 jaar (spreiding: 0-29 jaar), werden patiënten met de novo AML willekeurig
toegewezen aan ofwel standaard 5 kuren alleen chemotherapie of dezelfde chemotherapie met 2 doses
MYLOTARG (3 mg/m2/dosis) eenmaal toegediend in inductiekuur 1 en eenmaal in
intensiveringskuur 2. Het onderzoek liet zien dat toevoeging van MYLOTARG aan intensieve
chemotherapie de EFS verbeterde (3 jaar: 50,6% versus 44,0%; HR 0,838; 95%-BI: 0,706; 0,995;
p=0,0431) bij de novo AML dankzij een verlaagd risico op recidief, met een trend naar een langere OS
in de MYLOTARG-groep die niet statistisch significant was (3 jaar: 72,4% versus 67,6%; HR 0,904;
95%-BI: 0,721; 1,133; p=0,3799). Er werd echter ook verhoogde toxiciteit (postremissie-toxische
mortaliteit) waargenomen bij patiënten met laag-risico-AML, wat toe te schrijven was aan de
verlengde neutropenie die optrad na het krijgen van gemtuzumab ozogamicine tijdens
intensiveringskuur 2 (zie rubriek 4.2 en 4.8). In totaal overleden 29 (5,5%) patiënten in de
MYLOTARG-groep en 15 (2,8%) patiënten in de comparatorgroep tijdens de remissie. De optimale
dosis gemtuzumab ozogamicine voor kinderen werd daarom niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).
Een systematische literatuurreview van onderzoeken werd uitgevoerd waarin MYLOTARG werd
geëvalueerd bij kinderen met gerecidiveerde of refractaire AML. De literatuurreview omvatte
454 patiënten die MYLOTARG kregen als monotherapie (enkelvoudige of gefractioneerde toediening)
of combinatiebehandeling, uit 16 gepubliceerde artikelen en de US Expanded Access Study (zie
rubriek 4.8). De mediane onderzoeksgrootte was 15 patiënten, met een spreiding van 5-105 patiënten.
De algehele minimale en maximale leeftijden lagen tussen de 0 jaar en 22,3 jaar, met een algehele
mediane leeftijd van 8,7 jaar op het moment van de behandeling.
De meeste onderzoeken werden uitgevoerd in een `compassionate use'-setting (70,6%). MYLOTARG
werd gegeven als monotherapie in 47,1% van de onderzoeken, als onderdeel van een combinatie in
23,5% van de onderzoeken en in beide settings in 29,4% van de onderzoeken. De totale dosering van
MYLOTARG varieerde van 1,8 mg/m2 tot 9 mg/m2. Wanneer MYLOTARG in combinatie werd
gegeven, werd in 8 van de 9 onderzoeken een regime op basis van cytarabine gebruikt. In 23,5% van
de onderzoeken kregen de meeste patiënten gefractioneerde doses MYLOTARG (3 mg/m2 op dag 1, 4,
7), terwijl in 35,3% van de onderzoeken doses hoger dan 3 mg/m2 werden gegeven. MYLOTARG
werd in de meeste onderzoeken (82,4%) gegeven als inductiebehandeling.
Met MYLOTARG als monotherapie bedroeg het responspercentage (CR/CRp/CRi; gewogen
gemiddelde in onderzoeken) 33,3% bij gefractioneerde toediening (1 onderzoek) en 24,3% bij niet-
gefractioneerde toediening (9 onderzoeken). In de combinatiesetting bedroeg het responspercentage
49,0% bij niet-gefractioneerd MYLOTARG (3 onderzoeken) en 38,8% bij gefractioneerd
MYLOTARG (2 onderzoeken).
De veiligheidsinformatie over myelosuppressie, infecties, algehele VOD, VOD post-HSCT en
overlijden, hetgeen bekende bijwerkingen zijn voor MYLOTARG (zie rubriek 4.8 en tabel 7), werd
verkregen uit de literatuur.
Beperkingen van deze analyse zijn de kleine steekproefgrootte van sommige onderzoeken, de
heterogeniteit van de onderzoeken en het gebrek aan controlegegevens in deze setting.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Gemtuzumab ozogamicine is een antilichaam-geneesmiddel-conjugaat (ADC) dat is samengesteld uit
een tegen CD33 gericht monoklonaal antilichaam (hP67.6) dat covalent gebonden is aan het
cytotoxische middel N-acetyl-gamma-calicheamicine. De farmacokinetiek van gemtuzumab
ozogamicine wordt beschreven door het meten van de farmacokinetische kenmerken van het
antilichaam (hP67.6) en van de totale en niet-geconjugeerde calicheamicine-derivaten. Gezien het feit
dat het hP67.6-gedeelte de selectiviteit voor het doel op het intacte molecuul bepaalt en dat de
dosering van gemtuzumab ozogamicine wordt vermeld in milligrammen eiwit (hP67.6), worden de
concentraties hP67.6 als de primaire farmacokinetische metingen vermeld. Nadat gemtuzumab
ozogamicine aan het doel is gebonden, wordt het geïnternaliseerd en komt N-acetylcalicheamicine vrij
door hydrolytische klieving. De bepaling van farmacokinetische parameters voor niet-geconjugeerd
calicheamicine was beperkt vanwege de lage systemische concentratieniveaus.
Er zijn geen klinische farmacokinetische gegevens verzameld met het gefractioneerde regime; de PK
is echter gesimuleerd met gebruik van het farmacokinetische populatiemodel. Hoewel de totale dosis
van het gefractioneerde doseringsregime de helft is van die van het oorspronkelijke doseringsregime (9
versus 18 mg/m2) is de voorspelde totale AUC van hP67.6 over de behandelingskuur 25% en de Cmax
24% van de waarden voor het oorspronkelijke 9 mg/m2-doseringsregime, aangezien de
farmacokinetiek niet-lineair is. Wanneer gemtuzumab ozogamicine wordt toegediend met 3 mg/m2 op
dag 1, 4 en 7, is de voorspelde Cmax van hP67.6 aan het einde van de infusie 0,38 mg/l na de eerste
dosis en is deze na de derde dosis gestegen tot 0,63 mg/l.
In vitro is N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide voor ongeveer 97% gebonden aan
humane plasma-eiwitten. In vitro is N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide een substraat
van P-glycoproteïne (P-gp). Bij patiënten was het totale distributievolume van hP67.6-antilichaam (de
som van V1 [10 l] en V2 [15 l]) ongeveer 25 l.
Biotransformatie
De primaire metabole route van gemtuzumab ozogamicine is waarschijnlijk de hydrolytische
vrijmaking van N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide. In-vitro-onderzoeken hebben laten
zien dat N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide extensief gemetaboliseerd wordt, vooral
via niet-enzymatische reductie van de disulfidecomponent. De activiteit (cytotoxiciteit) van de
resulterende metabolieten is naar verwachting significant verzwakt. Bij patiënten waren de
plasmaconcentraties van niet-geconjugeerd calicheamicine meestal laag, met een voorspelde
gemiddelde Cmax van 1,5 ng/ml na de derde dosis.
Interacties met andere geneesmiddelen
Effect van andere geneesmiddelen op gemtuzumab ozogamicine
In vitro wordt N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide voornamelijk gemetaboliseerd via
niet-enzymatische reductie. Daarom is het onwaarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van
gemtuzumab ozogamicine met remmers of inductoren van cytochroom P450- (CYP-) of
uridinedifosfaatglucuronosyltransferase- (UGT-) geneesmiddelmetaboliserende enzymen de
blootstelling aan N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide verandert.
Gebaseerd op farmacokinetische populatieanalyses wordt niet verwacht dat de combinatie van
gemtuzumab ozogamicine met hydroxyureum, DNR en AraC klinisch belangrijke veranderingen in de
farmacokinetiek van hP67.6 of niet-geconjugeerd calicheamicine veroorzaakt.
Effect van gemtuzumab ozogamicine op andere geneesmiddelen
Effect op CYP-substraten
In vitro hadden N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide en gemtuzumab ozogamicine een
laag potentieel om de activiteit van CYP1A2, CYP2A6 (alleen getest met gemtuzumab ozogamicine),
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4/5 te remmen in klinisch relevante
concentraties. In vitro hadden N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide en gemtuzumab
ozogamicine een laag potentieel om de activiteit van CYP1A2, CYP2B6 en CYP3A4 te induceren in
klinisch relevante concentraties.
Effect op UGT-substraten
In vitro had N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide een laag potentieel om de activiteit
van UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 en UGT2B7 te remmen in klinisch relevante
concentraties.
Effect op substraten van geneesmiddeltransportereiwitten
Invitro had N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide een laag potentieel om in klinisch
relevante concentraties de activiteit te remmen van P-gp, het borstkankerresistentieeiwit (breast
cancer resistance protein, BCRP), de galzuuruitscheidingspomp (bile salt export pump, BSEP),
multidrug-resistentie-eiwit (multidrug resistance associated protein, MRP) 2, multidrug en toxine-
extrusietransporteiwit (multidrug and toxin extrusion protein, MATE)1 en MATE2K, organische-
anionentransporteiwit (OAT)1 en OAT3, organische-kationentransporteiwit (OCT)1 en OCT2 en
organische-anionentransporterend polypeptide (OATP)1B1 en OATP1B3.
Gebaseerd op farmacokinetische populatieanalyses wordt niet verwacht dat de combinatie van
gemtuzumab ozogamicine met DNR en AraC klinisch belangrijke veranderingen in de
farmacokinetiek van deze middelen veroorzaakt.
Eliminatie
Gebaseerd op farmacokinetische populatieanalyses is de voorspelde waarde voor de klaring (CL) van
hP67.6 uit plasma 3 l/uur onmiddellijk na de eerste dosis en daarna 0,3 l/uur. De voorspelde terminale
plasmahalfwaardetijd (t½) voor hP67.6 was ongeveer 160 uur voor een typische patiënt bij het
aanbevolen dosisniveau (3 mg/m2) van MYLOTARG.
Farmacokinetiek in specifieke groepen proefpersonen of patiënten
Leeftijd, ras en geslacht
Gebaseerd op een farmacokinetische populatieanalyse hadden leeftijd, ras en geslacht geen
significante invloed op de beschikbaarheid van gemtuzumab ozogamicine.
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen formele onderzoeken naar de farmacokinetiek van gemtuzumab ozogamicine uitgevoerd
bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Gebaseerd op een farmacokinetische populatieanalyse wordt niet verwacht dat de klaring van
gemtuzumab ozogamicine (hP67.6-antilichaam en niet-geconjugeerd calicheamicine) beïnvloed wordt
door een status van lichte leverinsufficiëntie, zoals gedefinieerd door de National Cancer Institute
Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG). In de analyse waren 405 patiënten opgenomen in
de volgende NCI ODWG-categorieën voor de leverinsufficiëntiestatus: licht (B1, n=58 en B2, n=19),
matig (C, n=6) en normale leverfunctie (n=322) (zie rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen formele onderzoeken naar de farmacokinetiek van gemtuzumab ozogamicine uitgevoerd
bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Gebaseerd op een farmacokinetische populatieanalyse met 406 patiënten was de klaring van
gemtuzumab ozogamicine bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CLcr]
60-89 ml/min; n=149) of matige nierinsufficiëntie (CLcr 30-59 ml/min; n=47) ongeveer gelijk aan de
klaring bij patiënten met een normale nierfunctie (CLcr 90 ml/min; n=209). De farmacokinetiek van
gemtuzumab ozogamicine is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Pediatrische patiënten
De resultaten van de populatiemodellering lieten zien dat het farmacokinetische gedrag van
gemtuzumab ozogamicine (hP67.6-antilichaam en niet-geconjugeerd calicheamicine) bij volwassen en
pediatrische AML-patiënten vergelijkbaar is na het doseringsregime van 9 mg/m2.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteit bij herhaalde dosis
De belangrijkste toxiciteiten traden op in de lever, het beenmerg en lymfoïde organen, hematologische
parameters (verlaagde massa rode bloedcellen en leukocytentellingen, vooral lymfocyten), nieren,
ogen en mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen. Effecten op de lever, nieren en mannelijke
Genotoxiciteit
Gemtuzumab ozogamicine is clastogeen gebleken. Dit is consistent met de bekende inductie van
DNA-breuken door calicheamicine en andere enediynen-antitumorantibiotica. N-acetyl-gamma-
calicheamicine-DMH (het vrijgemaakte cytotoxine) is mutageen en clastogeen gebleken.
Carcinogeniciteit
Er zijn geen formele onderzoeken naar carcinogeniciteit uitgevoerd met gemtuzumab ozogamicine. In
onderzoeken naar toxiciteiten ontwikkelden ratten preneoplastische laesies (minimale tot licht-ovale
celhyperplasie) in de lever bij ongeveer 54 maal de klinische blootstelling bij mensen na de derde
humane dosis van 3 mg/m2, gebaseerd op de AUC168. Er werden geen preneoplastische of
neoplastische laesies waargenomen bij apen tot ongeveer 115 maal de klinische blootstelling bij
mensen na de derde humane dosis van 3 mg/m2, gebaseerd op de AUC168. De relevantie van deze
bevindingen bij dieren voor de mens is onduidelijk.
Reproductietoxiciteit
In een onderzoek naar de vruchtbaarheid van vrouwtjesratten werden iets lagere aantallen corpora
lutea en verhoogde embryoletaliteit waargenomen in aanwezigheid van maternale toxiciteit (ongeveer
9,7 maal de klinische blootstelling bij mensen na de derde humane dosis van 3 mg/m2, gebaseerd op de
AUC168). Er werden effecten op het voortplantingsstelsel van vrouwelijke apen waargenomen in een
12 weken durend onderzoek (atrofie van de eierstokken, eileiders, uterus en cervix; ongeveer 193 maal
de klinische blootstelling bij mensen na de derde humane dosis van 3 mg/m2).
In een onderzoek naar de mannelijke vruchtbaarheid van mannetjesratten waren de effecten op de
mannelijke reproductie lagere aantallen spermatogonia en spermatocyten, afnames van testiculaire
spermatiden en epididymaal sperma, vacuolisering van de nucleus in spermatiden en/of het
verschijnen van reuscellen. Aanvullende bevindingen waren effecten op de testes, epididymides en
borstklier, en op de vruchtbaarheid. Wanneer mannetjesratten na een periode van 9 weken zonder
toediening weer paarden, waren de effecten op sperma en vruchtbaarheid erger, maar er was een
gedeeltelijk herstel van de lagere aantallen spermatogonia en spermatocyten in de testes. Effecten op
de voortplantingsorganen van mannetjesratten waren gedeeltelijk reversibel of niet reversibel (zie
rubriek 4.6). Er werden effecten op de mannelijke voortplantingsorganen (testes, epididymides,
vesiculae seminales) waargenomen bij apen bij ongeveer 66 maal de klinische blootstelling bij mensen
na de derde humane dosis van 3 mg/m2.
In een onderzoek naar embryo-foetale toxiciteit werden een lager foetaal lichaamsgewicht, hogere
incidentie van foetale golvende ribben en een lagere incidentie van foetale skeletossificatie
waargenomen. Verhoogde embryoletaliteit en foetale morfologische afwijkingen waren misvormingen
van de vingers, afwezigheid van de aortaboog, afwijkingen in de lange botten in de voorpoten,
misvormde scapula, afwezigheid van een vertebraal centrum en aan elkaar vastgegroeide sternebrae.
Verhoogde embryoletaliteit werd ook waargenomen in aanwezigheid van maternale toxiciteit. De
laagste dosis met embryo-foetale effecten kwam overeen met 9,7 maal de klinische blootstelling bij
mensen na de derde humane dosis van 3 mg/m2, gebaseerd op de AUC168 (zie rubriek 4.6).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Dextran 40
Sucrose
Natriumchloride
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat
Dinatriumwaterstoffosfaat watervrij
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
5 jaar
Gereconstitueerde en verdunde oplossing
Bescherm de gereconstitueerde en verdunde MYLOTARG-oplossingen tegen licht. De oplossingen
dienen onmiddellijk te worden gebruikt. De gereconstitueerde of verdunde oplossing niet in de vriezer
bewaren.
Indien het product niet onmiddellijk gebruikt kan worden:
Na reconstitutie kan de oorspronkelijke injectieflacon gedurende maximaal 16 uur worden
bewaard in een koelkast (2°C-8°C) of gedurende maximaal 3 uur bij kamertemperatuur (beneden
30°C).
De verdunde oplossing kan gedurende maximaal 18 uur worden bewaard in een koelkast
(2°C-8°C) en gedurende maximaal 6 uur bij kamertemperatuur (beneden 30°C). De toegestane tijd
bij kamertemperatuur (beneden 30°C) is inclusief de tijd die nodig is voor het bereiden van de
verdunde oplossing, het op kamertemperatuur laten komen, indien nodig, en de toediening aan de
patiënt. De maximale tijd vanaf het bereiden van de verdunde oplossing tot en met de toediening
mag niet langer zijn dan 24 uur.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon bewaren in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Amberkleurige injectieflacon van type 1-glas, met butylrubberen stop en krimpzegel met flip-off dop,
met daarin 5 mg gemtuzumab ozogamicine.
Elke doos bevat 1 injectieflacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gebruik een geschikte aseptische techniek voor reconstitutie en verdunning. MYLOTARG is
lichtgevoelig en dient tijdens de reconstitutie, verdunning en toediening te worden beschermd tegen
Reconstitutie
Bereken de benodigde dosis (mg) MYLOTARG.
Laat de injectieflacon vóór reconstitutie in ongeveer 5 minuten op kamertemperatuur (beneden
30°C) komen. Reconstitueer elke injectieflacon van 5 mg met 5 ml water voor injecties, zodat u
een oplossing van 1 mg/ml gemtuzumab ozogamicine voor eenmalig gebruik verkrijgt.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond om het oplossen te bevorderen. Niet schudden.
Inspecteer de gereconstitueerde oplossing op deeltjes en verkleuring. De gereconstitueerde
oplossing kan kleine, witte tot gebroken witte, ondoorzichtige tot doorzichtige, en amorfe tot
vezelachtige deeltjes bevatten.
MYLOTARG bevat geen bacteriostatische conserveringsmiddelen.
Indien de gereconstitueerde oplossing niet onmiddellijk gebruikt kan worden, kan hij gedurende
maximaal 16 uur in de oorspronkelijke injectieflacon worden bewaard in een koelkast (2°C-8°C)
of gedurende maximaal 3 uur bij kamertemperatuur (beneden 30°C). Beschermen tegen licht en
niet in de vriezer bewaren.
Verdunning
Bereken het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing dat nodig is om de juiste dosis
in overeenstemming met de lichaamsoppervlakte van de patiënt te verkrijgen. Trek deze
hoeveelheid op uit de injectieflacon met een injectiespuit. MYLOTARG-injectieflacons bevatten
5 mg geneesmiddel zonder overmaat. Wanneer het geneesmiddel is gereconstitueerd tot een
concentratie van 1 mg/ml zoals voorgeschreven, is de extraheerbare inhoud van de injectieflacon
4,5 mg (4,5 ml). Beschermen tegen licht. Gooi ongebruikte, in de injectieflacon achtergebleven
gereconstitueerde oplossing weg.
Doses moeten worden gemengd tot een concentratie tussen 0,075 mg/ml en 0,234 mg/ml conform
de volgende instructies:
o Doses van minder dan 3,9 mg moeten worden klaargemaakt voor toediening per
injectiespuit. Voeg de gereconstitueerde MYLOTARG-oplossing toe aan een injectiespuit
met 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie tot een uiteindelijke
concentratie tussen 0,075 mg/ml en 0,234 mg/ml. Beschermen tegen licht.
o Doses van meer dan of gelijk aan 3,9 mg moeten worden verdund in een injectiespuit of
infuuszak in een passende hoeveelheid 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor
injectie zodat een uiteindelijke concentratie tussen 0,075 mg/ml en 0,234 mg/ml wordt
bereikt. Beschermen tegen licht.
Keer de infusiecontainer voorzichtig om, om de verdunde oplossing te mengen. Niet schudden.
Na verdunning met 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie dient de
MYLOTARG-oplossing onmiddellijk via een infusie te worden toegediend. Als het product niet
onmiddellijk gebruikt wordt, kan de verdunde oplossing gedurende maximaal 18 uur worden
bewaard in een koelkast (2°C-8°C) en gedurende maximaal 6 uur bij kamertemperatuur (beneden
30°C). De toegestane tijd bij kamertemperatuur (beneden 30°C) is inclusief de tijd die nodig is
voor het bereiden van de verdunde oplossing, het op kamertemperatuur laten komen, indien nodig,
en de toediening aan de patiënt. De maximale tijd vanaf het bereiden van de verdunde oplossing
tot en met de toediening mag niet langer zijn dan 24 uur. Beschermen tegen licht en niet in de
vriezer bewaren.
Het wordt aanbevolen dat de infusiecontainer is gemaakt van polyvinylchloride (pvc) met DEHP,
ethyleenvinylacetaat (EVA) of polyolefine (polypropyleen en/of polyethyleen).
Toediening
De verdunde oplossing moet gefiltreerd worden. Voor de infusie van MYLOTARG moet een
0,2 micron polyethersulfon (PES) inlinefilter met lage eiwitbinding worden gebruikt.
Voor doses die met een injectiespuit worden toegediend, moeten dunne infusielijnen (microbore-
lijnen) met een 0,2 micron polyethersulfon (PES) inlinefilter met lage eiwitbinding worden
gebruikt.
Tijdens de infusie moeten de infusiezak of spuiten tegen licht (inclusief ultraviolet licht) worden
beschermd met een lichtdichte afdekking. De infusielijn hoeft niet te worden beschermd tegen
licht.
Infundeer de verdunde oplossing gedurende 2 uur. De infusie moet worden voltooid vóór het
einde van de toegestane bewaartijd van 6 uur voor de verdunde oplossing bij kamertemperatuur
(beneden 30°C).
Infusielijnen gemaakt van pvc (wel of niet DEHP-houdend), polyurethaan of polyethyleen
worden aanbevolen.
Meng MYLOTARG niet met andere geneesmiddelen en dien het niet toe als een infusie met andere
geneesmiddelen.
Zie voor informatie over verdunning, bewaring en infusie ook rubriek 6.3.
Verwijdering
Procedures voor de verwijdering van toxisch afval die zijn voorgeschreven voor geneesmiddelen tegen
kanker moeten worden gebruikt.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1277/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 april 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF
EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Wyeth Pharmaceutical Division of Wyeth Holdings LLC,
401 North Middletown Road,
Pearl River, New York 10965
Verenigde Staten van Amerika (VS)
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Service Company BV
Hoge Wei 10
1930, Zaventem
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen 6
maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MYLOTARG 5 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
gemtuzumab ozogamicine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 5 mg gemtuzumab ozogamicine.
Na reconstitutie bevat elke injectieflacon 1 mg/ml gemtuzumab ozogamicine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dextran 40, sucrose, natriumchloride, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat,
dinatriumwaterstoffosfaat watervrij.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1277/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
MYLOTARG 5 mg poeder voor concentraat
gemtuzumab ozogamicine
Voor IV infusie na reconstitutie en verdunning
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 mg
6.
OVERIGE
MYLOTARG 5 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
gemtuzumab ozogamicine
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is MYLOTARG en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel aan u toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is MYLOTARG en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
MYLOTARG bevat de werkzame stof gemtuzumab ozogamicine, een geneesmiddel tegen kanker. Het
geneesmiddel is gemaakt van een monoklonaal antilichaam dat is gekoppeld aan een stof die
kankercellen moet doden. Deze stof wordt door het monoklonale antilichaam naar de kankercellen
gebracht. Het monoklonale antilichaam is een eiwit dat bepaalde kankercellen herkent.
MYLOTARG wordt gebruikt voor de behandeling van een bepaalde soort kanker, die acute myeloïde
leukemie (AML) wordt genoemd, waarbij het beenmerg abnormale witte bloedcellen aanmaakt.
MYLOTARG is bedoeld voor de behandeling van AML bij patiënten van 15 jaar en ouder die nog
geen andere behandelingen hebben geprobeerd. MYLOTARG is niet geschikt voor gebruik bij
patiënten met een soort kanker die acute promyelocytaire leukemie (APL) wordt genoemd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Wanneer u dit geneesmiddel voor het eerst krijgt toegediend en tijdens het verloop van de
behandeling, vertel het uw arts of verpleegkundige als u:

leverproblemen heeft, of die ooit heeft gehad: MYLOTARG kan, tijdens of na de
behandeling, een mogelijk levensbedreigende aandoening veroorzaken die veno-occlusieve
leverziekte wordt genoemd, waarbij de bloedvaten in de lever beschadigd en verstopt raken door
bloedklonters, met als mogelijke symptomen: vocht vasthouden, snelle gewichtstoename,
vergrote lever (dit kan pijnlijk zijn) en ascites (overmatige ophoping van vocht in de buikholte).
een
allergische reactie heeft: als u een hoge fluittoon hoort tijdens het ademen (piepend
ademhalen), moeite heeft met ademen, kortademig bent of hoest met of zonder slijm, als u
een
infectie heeft: als u een infectie heeft of denkt dat u een infectie heeft, koude rillingen of
rillingen heeft, het warm heeft of koorts heeft. Sommige infecties kunnen ernstig en
levensbedreigend zijn.

bloedingen heeft: als u een ongewone bloeding, bloedend tandvlees, snel blauwe plekken of
regelmatig een bloedneus heeft.

bloedarmoede heeft: als u hoofdpijn heeft, zich vermoeid voelt, duizelig bent of bleek ziet.
een
infusiereactie heeft: als u tijdens of kort na de infusie met MYLOTARG symptomen heeft
zoals duizeligheid, minder plassen, verwardheid, braken, misselijkheid, zwelling,
kortademigheid of hartritmestoornissen (dit kan een levensbedreigende complicatie zijn die
tumorlysissyndroom wordt genoemd).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
MYLOTARG mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 15 jaar omdat er voor deze
leeftijdsgroep beperkte gegevens beschikbaar zijn.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast MYLOTARG nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en
kruidengeneesmiddelen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend.
U moet vermijden dat u zwanger wordt of een kind verwekt. Vrouwen moeten 2 methoden voor
effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 maanden na de
laatste dosis van de behandeling. Mannen moeten 2 methoden voor effectieve anticonceptie gebruiken
tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis van de behandeling.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u of uw partner zwanger wordt in de periode dat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Win vóór de behandeling advies in over behoud van de vruchtbaarheid.
Indien u met MYLOTARG behandeld moet worden, moet u stoppen met het geven van borstvoeding
tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de behandeling. Overleg met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich ongewoon vermoeid of duizelig voelt of als u hoofdpijn heeft (dit zijn zeer vaak
voorkomende bijwerkingen van MYLOTARG), moet u geen voertuigen besturen of machines
bedienen.
MYLOTARG bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe wordt dit middel aan u toegediend?
Een arts of verpleegkundige zal u MYLOTARG geleidelijk toedienen via een druppelinfuus in
uw ader (intraveneuze [IV] infusie) gedurende een periode van 2 uur.
Uw arts of verpleegkundige zal de juiste dosis voor u bepalen.
Als u bepaalde bijwerkingen krijgt, kan uw arts uw dosis veranderen of uw behandeling met
MYLOTARG onderbreken of volledig stopzetten.
Uw arts kan uw dosis verlagen, gebaseerd op uw respons op de behandeling.
Tijdens de behandeling zal uw arts bloedonderzoek uitvoeren om te controleren op bijwerkingen
en de respons op de behandeling.
Voordat u MYLOTARG krijgt toegediend, krijgt u bepaalde geneesmiddelen om symptomen
zoals koorts en koude rillingen, bekend als infusiereacties, tijdens of kort na de infusie van
MYLOTARG te helpen verminderen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en kunnen tijdens of na de behandeling met
MYLOTARG optreden. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende ernstige
bijwerkingen krijgt (zie ook rubriek 2 `Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er
extra voorzichtig mee zijn?'):

Leverproblemen
Vertel het uw arts onmiddellijk als uw gewicht snel toeneemt, als u pijn voelt rechtsboven in uw
buik of als u een opgezwollen buik heeft door vochtophoping. Uw arts kan bloedonderzoek laten
doen en daarbij afwijkingen vinden in de leverwaarden, wat kan wijzen op een mogelijk
levensbedreigende aandoening die veno-occlusieve leverziekte wordt genoemd.

Bloedingen (tekenen van een laag aantal van bepaalde bloedcellen die bloedplaatjes
worden genoemd)
Vertel het uw arts onmiddellijk als u snel blauwe plekken krijgt of regelmatig een bloedneus
heeft of als u zwarte, teerachtige ontlasting heeft, bloed of bloederig slijm ophoest, of als uw
gemoedstoestand verandert.

Infecties (tekenen van een laag aantal van bepaalde witte bloedcellen die neutrofielen
worden genoemd)
Sommige infecties kunnen ernstig zijn en kunnen worden veroorzaakt door virussen, bacteriën
of andere oorzaken die levensbedreigend kunnen zijn.

Complicatie die bekend staat als tumorlysissyndroom
Vertel het uw arts onmiddellijk als u last krijgt van duizeligheid, minder plassen, verwardheid,
braken, misselijkheid, zwelling, kortademigheid of hartritmestoornissen.

Infusiereacties
Dit type geneesmiddelen (monoklonale antilichamen) kan infusiereacties veroorzaken, zoals
huiduitslag, kortademigheid, moeite met ademen, een beklemmend gevoel op de borst, koude
rillingen of koorts, rugpijn.
Andere bijwerkingen kunnen zijn:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):

Infecties (waaronder ernstige infecties)
Afname van het aantal bloedplaatjes (cellen die helpen bij de bloedstolling)
Afname van het aantal witte bloedcellen (leukocyten), hetgeen kan leiden tot algemene zwakte
en een neiging om infecties te ontwikkelen
Afname van het aantal rode bloedcellen (bloedarmoede) hetgeen kan leiden tot vermoeidheid en
kortademigheid
Hoog bloedsuikergehalte
Verminderde eetlust
Hoofdpijn
Snelle hartslag
Bloedingen
Lage bloeddruk
Hoge bloeddruk
Kortademigheid
Braken
Diarree
Buikpijn
Misselijkheid
Ontsteking in de mond
Verstopping (obstipatie)
Afwijkende uitslagen van leverwaarden bij bloedonderzoek (dit kan wijzen op schade aan de
lever)
Huiduitslag
Koorts
Oedeem (vochtophoping in weefsel, waardoor de handen en voeten opzwellen)
Vermoeidheid
Koude rillingen
Veranderingen in de gehaltes van verschillende enzymen in het bloed (dit kan uit uw
bloedonderzoek blijken)
Verlengde stollingstijd
Hoog urinezuurgehalte in het bloed
Vaak (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
Tekenen van een infusiereactie, zoals huiduitslag, kortademigheid, moeite met ademen, een
beklemmend gevoel op de borst, koude rillingen of koorts, rugpijn, tijdens of na de infusie met
MYLOTARG
Tekenen van een vergrote lever (hepatomegalie), zoals een dikkere buik
Afwijkende leverfunctie
Overmatige ophoping van vocht in de buik/maag
Verstoorde spijsvertering (indigestie)
Ontsteking van de oesofagus (slokdarm)
Veno-occlusieve leverziekte (VOD), die tekenen van een vergrote lever, pijn in de rechter
bovenbuik, geelverkleuring van de huid en het oogwit, vochtophoping in de buik,
gewichtstoename, afwijkende uitslagen van leverwaarden bij bloedonderzoek omvat
Geelverkleuring van de huid of het oogwit, veroorzaakt door problemen van de lever of het
bloed (geelzucht)
Roodheid van de huid
Jeukende huid
Orgaanfalen
Soms (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):

Leverfalen
Syndroom van Budd-Chiari, een complex van symptomen waaronder pijn in de rechter
bovenbuik, een abnormaal grote lever en/of vochtophoping in de buik bij bloedklonters in de
lever. Andere symptomen zijn bijvoorbeeld misselijkheid en/of braken
Frequentie niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):

Interstitiële pneumonie (longontsteking die hoesten en moeite met ademhalen veroorzaakt)
Ontsteking van de darmen bij een laag aantal witte bloedcellen
Ontsteking van de urineblaas die leidt tot bloeding uit de blaas
5.
Hoe bewaart u dit middel?
MYLOTARG wordt bewaard door de beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg in het ziekenhuis of
de kliniek.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket van
de injectieflacon en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Ongeopende injectieflacon: Bewaren in de koelkast (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren. De
injectieflacon bewaren in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.
Gereconstitueerde en verdunde oplossing: Bescherm de gereconstitueerde en verdunde
MYLOTARG-oplossingen tegen licht. De oplossingen moeten onmiddellijk worden gebruikt. De
gereconstitueerde of verdunde oplossing niet in de vriezer bewaren.
Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt:
Na reconstitutie kan de oorspronkelijke injectieflacon gedurende maximaal 16 uur worden
bewaard in een koelkast (2°C-8°C) of gedurende maximaal 3 uur bij kamertemperatuur
(beneden 30°C).
De verdunde oplossing kan gedurende maximaal 18 uur worden bewaard in een koelkast
(2°C-8°C) en gedurende maximaal 6 uur bij kamertemperatuur (beneden 30°C). De toegestane
tijd bij kamertemperatuur (beneden 30°C) is inclusief de tijd die nodig is voor het bereiden van
de verdunde oplossing, het op kamertemperatuur laten komen, indien nodig, en de toediening.
De maximale tijd vanaf het bereiden van de verdunde oplossing tot en met de toediening mag
niet langer zijn dan 24 uur.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u vóór de toediening merkt dat er deeltjes in zitten of dat de
oplossing verkleurd is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw arts
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste
manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is gemtuzumab ozogamicine.
Elke injectieflacon bevat 5 mg gemtuzumab ozogamicine.
Na reconstitutie bevat elke ml geconcentreerde oplossing 1 mg gemtuzumab ozogamicine.
De andere stoffen in dit middel zijn dextran 40, sucrose, natriumchloride,
natriumdiwaterstoffosfaat als monohydraat, watervrij dinatriumwaterstoffosfaat. Zie rubriek 2
`MYLOTARG bevat natrium'.
MYLOTARG is een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. Het wordt geleverd als een
witte tot gebroken witte koek of poeder.
Elke doos bevat 1 injectieflacon van amberkleurig glas met een rubberen stop en een krimpzegel met
flip-off dop.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Service Company BV
Hoge Wei 10
1930, Zaventem
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer NV/SA
Tel: + 370 52 51 4000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Magyarország
,
Pfizer Kft.
Tel: +36-1-488-37-00
.: +359 2 970 4333
Ceská republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420 283 004 111
Tel: + 35621 344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland
Norge
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)30 550055 51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska
Pfizer A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
: +30 210 6785 800
Tel: +48 22 335 61 00
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: + 385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Tel: + 421 2 3355 5500
+44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550-520 00

United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer .. (Cyprus Branch)
Pfizer Limited
: +357 22 817690
Tel: +44 (0) 1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel: + 371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Gebruik een geschikte aseptische techniek voor de reconstitutie- en verdunningsprocedures.
MYLOTARG is lichtgevoelig en dient tijdens de reconstitutie, verdunning en toediening te worden
beschermd tegen ultraviolet licht.
Reconstitutie

Bereken de benodigde dosis (mg) MYLOTARG.
Laat de injectieflacon vóór reconstitutie in ongeveer 5 minuten op kamertemperatuur (beneden
30°C) komen. Reconstitueer elke injectieflacon van 5 mg met 5 ml water voor injecties, zodat u
een oplossing van 1 mg/ml gemtuzumab ozogamicine voor eenmalig gebruik verkrijgt.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond om het oplossen te bevorderen. Niet schudden.
Inspecteer de gereconstitueerde oplossing op deeltjes en verkleuring. De gereconstitueerde
oplossing kan kleine, witte tot gebroken witte, ondoorzichtige tot doorzichtige, en amorfe tot
vezelachtige deeltjes bevatten.
MYLOTARG bevat geen bacteriostatische conserveringsmiddelen.
Indien de gereconstitueerde oplossing niet onmiddellijk gebruikt kan worden, kan hij gedurende
maximaal 16 uur in de oorspronkelijke injectieflacon worden bewaard in een koelkast
(2°C-8°C) of gedurende maximaal 3 uur bij kamertemperatuur (beneden 30°C). Beschermen
tegen licht en niet in de vriezer bewaren.
Verdunning
Bereken het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing dat nodig is om de juiste
dosis in overeenstemming met de lichaamsoppervlakte van de patiënt te verkrijgen. Trek deze
hoeveelheid op uit de injectieflacon met een injectiespuit. MYLOTARG-injectieflacons
bevatten 5 mg geneesmiddel zonder overmaat. Wanneer het geneesmiddel is gereconstitueerd
tot een concentratie van 1 mg/ml zoals voorgeschreven, is de extraheerbare inhoud van de
injectieflacon 4,5 mg (4,5 ml). Beschermen tegen licht. Gooi ongebruikte, in de injectieflacon
achtergebleven gereconstitueerde oplossing weg.
Doses moeten worden gemengd tot een concentratie tussen 0,075 mg/ml en 0,234 mg/ml
conform de volgende instructies:
o Doses van minder dan 3,9 mg moeten worden klaargemaakt voor toediening per
injectiespuit. Voeg de gereconstitueerde MYLOTARG-oplossing toe aan een injectiespuit
met 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie tot een uiteindelijke
concentratie tussen 0,075 mg/ml en 0,234 mg/ml. Beschermen tegen licht.
o Doses van meer dan of gelijk aan 3,9 mg moeten worden verdund in een injectiespuit of
infuuszak in een passende hoeveelheid 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor
injectie zodat een uiteindelijke concentratie tussen 0,075 mg/ml en 0,234 mg/ml wordt
bereikt. Beschermen tegen licht.
Keer de infusiecontainer voorzichtig om, om de verdunde oplossing te mengen. Niet schudden.
Na verdunning met 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie dient de
MYLOTARG-oplossing onmiddellijk via een infusie te worden toegediend. Als het product niet
onmiddellijk gebruikt wordt, kan de verdunde oplossing gedurende maximaal 18 uur worden
bewaard in een koelkast (2°C-8°C) en gedurende maximaal 6 uur bij kamertemperatuur
(beneden 30°C). De toegestane tijd bij kamertemperatuur (beneden 30°C) is inclusief de tijd die
nodig is voor het bereiden van de verdunde oplossing, het op temperatuur laten komen, indien
nodig, en de toediening aan de patiënt. De maximale tijd vanaf het bereiden van de verdunde
oplossing tot en met de toediening mag niet langer zijn dan 24 uur. Beschermen tegen licht en
niet in de vriezer bewaren.
Het wordt aanbevolen dat de infusiecontainer is gemaakt van polyvinylchloride (pvc) met
DEHP, ethyleenvinylacetaat (EVA) of polyolefine (polypropyleen en/of polyethyleen).
Toediening

De verdunde oplossing moet gefiltreerd worden. Voor de infusie van MYLOTARG moet een
0,2 micron polyethersulfon (PES) inlinefilter met lage eiwitbinding worden gebruikt.
Voor doses die met een injectiespuit worden toegediend, moeten dunne infusielijnen
(microbore-lijnen) met een 0,2 micron polyethersulfon (PES) inlinefilter met lage eiwitbinding
worden gebruikt.
Tijdens de infusie moeten de intraveneuze zak of spuiten tegen licht (inclusief ultraviolet licht)
worden beschermd met een lichtdichte afdekking. De infusielijn hoeft niet te worden beschermd
tegen licht.
Infundeer de verdunde oplossing gedurende 2 uur. De infusie moet worden voltooid vóór het
einde van de toegestane bewaartijd van 6 uur voor de verdunde oplossing bij kamertemperatuur
(beneden 30°C).
Infusielijnen gemaakt van pvc (wel of niet DEHP-houdend), polyurethaan of polyethyleen
worden aanbevolen.
Verwijdering
Procedures voor de verwijdering van toxisch afval die zijn voorgeschreven voor geneesmiddelen tegen
kanker moeten worden gebruikt.