Neparvis 49 mg - 51 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Neparvis 24 mg/26 mg filmomhulde tabletten
Neparvis 49 mg/51 mg filmomhulde tabletten
Neparvis 97 mg/103 mg filmomhulde tabletten

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Neparvis 24 mg/26 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 24,3 mg sacubitril en 25,7 mg valsartan (als sacubitril valsartan
natriumzoutcomplex).
Neparvis 49 mg/51 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 48,6 mg sacubitril en 51,4 mg valsartan (als sacubitril valsartan
natriumzoutcomplex).
Neparvis 97 mg/103 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 97,2 mg sacubitril en 102,8 mg valsartan (als sacubitril valsartan
natriumzoutcomplex).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Neparvis 24 mg/26 mg filmomhulde tabletten
Paarswitte ovale biconvexe filmomhulde tablet met schuine rand, zonder breukstreep, met de inscriptie
`NVR' op de ene zijde en `LZ' op de andere zijde. Geschatte tabletafmetingen 13,1 mm x 5,2 mm.
Neparvis 49 mg/51 mg filmomhulde tabletten
Lichtgele ovale biconvexe filmomhulde tablet met schuine rand, zonder breukstreep, met de inscriptie
`NVR' op de ene zijde en `L1' op de andere zijde. Geschatte tabletafmetingen 13,1 mm x 5,2 mm.
Neparvis 97 mg/103 mg filmomhulde tabletten
Lichtroze ovale biconvexe filmomhulde tablet met schuine rand, zonder breukstreep, met de inscriptie
`NVR' op de ene zijde en `L11' op de andere zijde. Geschatte tabletafmetingen 15,1 mm x 6,0 mm.



4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Neparvis is geïndiceerd bij volwassen patiënten voor de behandeling van symptomatisch chronisch
hartfalen met verminderde ejectiefractie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
De aanbevolen startdosis is één tablet van 49 mg/51 mg tweemaal daags, behalve in de situaties zoals
hieronder beschreven. De dosis dient na 2 tot 4 weken verdubbeld te worden tot de doeldosering van
97 mg/103 mg tweemaal daags, indien verdragen door de patiënt (zie rubriek 5.1).
Als patiënten verdraagbaarheidsproblemen (systolische bloeddruk [SBD] 95 mmHg,
symptomatische hypotensie, hyperkaliëmie, nierdisfunctie) krijgen, wordt aanpassing van gelijktijdig
gebruikte geneesmiddelen, tijdelijke dosisverlaging of stopzetting van behandeling aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
In de PARADIGM-HF-studie werd Neparvis toegediend in combinatie met andere therapieën voor
hartfalen, in plaats van een angiotensine-converterend enzyme remmer (ACE-remmer) of andere
angiotensine II-receptorblokker (ARB) (zie rubriek 5.1). Er is beperkte ervaring bij patiënten die
momenteel geen ACE-remmer of een ARB gebruiken, of lage doses van ACE-remmers of ARB's
gebruiken. Daarom wordt een startdosis van 24 mg/26 mg tweemaal daags en langzame dosistitratie
(verdubbeling iedere 3-4 weken) aanbevolen bij deze patiënten (zie 'TITRATION' in rubriek 5.1).
De behandeling dient niet te worden gestart bij patiënten met een serumkaliumniveau > 5,4 mmol/l of
met een SBD < 100 mmHg (zie rubriek 4.4). Een startdosis van 24 mg/26 mg tweemaal daags moet
overwogen worden voor patiënten met een SBD 100 tot 110 mmHg.
Neparvis moet niet tegelijk met een ACE-remmer of een ARB worden gebruikt. Vanwege het
mogelijke risico op angio-oedeem bij gelijktijdig gebruik met een ACE-remmer, mag het niet worden
gestart gedurende tenminste 36 uur na het stopzetten van de behandeling met een ACE-remmer (zie
rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).
Het valsartan aanwezig in Neparvis heeft een hogere biologische beschikbaarheid dan het valsartan in
andere tabletformuleringen die op de markt zijn (zie rubriek 5.2).
Als een dosis wordt vergeten, moet de patiënt de volgende dosis innemen op het geplande tijdstip. Het
wordt niet aanbevolen de tabletten te breken of fijn te maken.
Speciale patiëntengroepen

Ouderen
De dosis moet in overeenstemming zijn met de nierfunctie van de oudere patiënt.
Verminderde nierfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
(Estimated Glomerular Filtration Rate) [eGFR] 60-90 ml/min/1,73 m2) verminderde nierfunctie. Een
startdosis van 24 mg/26 mg tweemaal daags moet overwogen worden voor patiënten met een matig
verminderde nierfunctie (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) Aangezien er zeer beperkte klinische ervaring
is bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (zie rubriek 5.1)
moet Neparvis met voorzichtigheid worden gebruikt en wordt een startdosis van 24 mg/26 mg
tweemaal daags aanbevolen. Er is geen ervaring bij patiënten met eindstadium nierfalen en gebruik
van Neparvis wordt niet aanbevolen.
Verminderde leverfunctie
Er is geen dosisaanpassing vereist bij het toedienen van Neparvis aan patiënten met een licht
verminderde leverfunctie (Child-Pugh-klasse A). Er is beperkte klinische ervaring bij patiënten met
een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-klasse B) of met ASAT/ALAT-waardes meer dan
tweemaal de bovenlimiet van het normale bereik. Neparvis moet met voorzichtigheid worden gebruikt
bij deze patiënten en de aanbevolen startdosis is 24 mg/26 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Neparvis is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie, biliaire cirrose
of cholestase (Child-Pugh-klasse C) (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Neparvis bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar is niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Neparvis kan met of zonder voedsel worden toegediend (zie rubriek 5.2). De tabletten moeten met een
glas water worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties

·
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
·
Gelijktijdig gebruik met ACE-remmers (zie rubriek 4.4 en 4.5). Neparvis mag pas 36 uur na
stopzetting van de behandeling met een ACE-remmer worden toegediend.
·
Bekende voorgeschiedenis van angio-oedeem die verband houdt met eerdere behandeling met
een ACE-remmer of ARB (zie rubriek 4.4).
·
Erfelijk of idiopathisch angio-oedeem (zie rubriek 4.4)
·
Gelijktijdig gebruik met aliskiren-bevattende geneesmiddelen bij patiënten met diabetes
mellitus of bij patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie
rubriek 4.4 en 4.5).
·
Ernstig verminderde leverfunctie, biliaire cirrose of cholestase (zie rubriek 4.2).
·
Tweede en derde trimesters van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
·
De combinatie van sacubitril/valsartan met een ACE-remmer is gecontra-indiceerd vanwege het
toegenomen risico op angio-oedeem (zie rubriek 4.3). Sacubitril/valsartan mag pas 36 uur na het
innemen van de laatste dosis van de behandeling met een ACE-remmer worden gestart. Als de
behandeling met sacubitril/valsartan wordt gestopt, mag de behandeling met een ACE-remmer
pas 36 uur na de laatste dosis sacubitril/valsartan worden gestart (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.5).
·
De combinatie van sacubitril/valsartan met directe renineremmers zoals aliskiren wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5). De combinatie van sacubitril/valsartan met aliskiren-bevattende
geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of bij patiënten met
een verminderde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubriek 4.3 en 4.5).
·
Neparvis bevat valsartan en moet daarom niet gelijk met een ander ARB-bevattend
geneesmiddel worden toegediend (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Hypotensie
De behandeling mag alleen worden gestart als de SBD 100 mmHg is. Patiënten met een SBD
< 100 mmHg zijn niet onderzocht (zie rubriek 5.1) Er zijn gevallen gemeld van symptomatische
hypotensie bij patiënten die tijdens klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8) met sacubitril/valsartan
werden behandeld, voornamelijk bij patiënten 65 jaar, patiënten met nierziekte en patiënten met een
lage SBD (< 112 mmHg). Als de behandeling met sacubitril/valsartan wordt gestart, of bij
dosistitratie, moet de bloeddruk routinematig worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt, wordt
een tijdelijke dosisverlaging of stopzetting van sacubitril/valsartan aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Dosisaanpassing van diuretica, gelijktijdig gebruik van antihypertensiva en behandeling van andere
oorzaken van hypotensie (bijv. hypovolemie) moeten overwogen worden. Symptomatische hypotensie
treedt waarschijnlijk eerder op als het een patiënt met volumedepletie betreft, bijv. door behandeling
met diuretica, zoutarm dieet, diarree of braken. Natrium- en/of volumedepletie moet gecorrigeerd
worden voor het starten van de behandeling met sacubitril/valsartan; een dergelijke corrigerende
maatregel moet echter zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico op volumeoverbelasting.
Verminderde nierfunctie
De evaluatie van patiënten met hartfalen moet altijd een beoordeling van de nierfunctie bevatten.
Patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie lopen meer risico hypotensie te krijgen (zie
rubriek 4.2). Er is zeer beperkte klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde
nierfunctie (geschatte eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) en deze patiënten lopen het grootste risico op
hypotensie (zie rubriek 4.2). Er is geen ervaring bij patiënten met eindstadium nierfalen en het gebruik
van sacubitril/valsartan wordt niet aanbevolen.
Verslechtering van de nierfunctie
Het gebruik van sacubitril/valsartan kan gepaard gaan met een verminderde nierfunctie. Het risico kan
verder toenemen door dehydratatie of gelijktijdig gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire
middelen (NSAID's) (zie rubriek 4.5). Dosisverlaging moet overwogen worden bij patiënten die een
klinisch significante vermindering van de nierfunctie ontwikkelen.
Hyperkaliëmie
De behandeling moet niet worden gestart als het serumkaliumniveau > 5,4 mmol/l is. Het gebruik van
sacubitril/valsartan kan gepaard gaan met een verhoogd risico van hyperkaliëmie, hoewel
hypokaliëmie ook kan voorkomen (zie rubriek 4.8). Controle van kalium in het serum wordt
aanbevolen, met name bij patiënten met risicofactoren, zoals een verminderde nierfunctie, diabetes
mellitus of hypoaldosteronisme of patiënten die een kaliumrijk dieet volgen of
mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA's) gebruiken (zie rubriek 4.2). Als patiënten klinisch
significante hyperkaliëmie ervaren, wordt aanpassing van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen of
tijdelijke dosisverlaging of stopzetting aanbevolen. Als het serumkaliumniveau > 5,4 mmol/l is, moet
stopzetting van Neparvis overwogen worden.
Angio-oedeem
Angio-oedeem is gemeld bij patiënten die behandeld werden met sacubitril/valsartan (zie rubriek 4.8).
Als angio-oedeem optreedt, moet sacubitril/valsartan onmiddellijk worden stopgezet en moet passende
behandeling en controle worden geboden tot verschijnselen en klachten volledig en aanhoudend zijn
verdwenen. Het mag niet opnieuw worden toegediend. In gevallen van bevestigd angio-oedeem
waarbij de zwelling beperkt is gebleven tot het gezicht en de lippen, is de aandoening over het
algemeen zonder behandeling verdwenen, hoewel antihistaminica nuttig zijn geweest bij het verlichten
van klachten.
Angio-oedeem geassocieerd met larynxoedeem kan dodelijk zijn. Wanneer er sprake is van
betrokkenheid van de tong, glottis of larynx waardoor waarschijnlijk een luchtwegobstructie wordt
veroorzaakt, moet snel een passende behandeling, bijv. adrenalineoplossing 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml)
worden toegediend en/of dienen maatregelen te worden genomen om vrije luchtwegen te garanderen.
Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem zijn niet onderzocht. Aangezien zij een hoger
risico kunnen hebben op angio-oedeem, is voorzichtigheid geboden als sacubitril/valsartan bij deze
patiënten wordt gebruikt. Sacubitril/valsartan is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende
voorgeschiedenis van angio-oedeem die verband houdt met eerdere behandeling met een ACE-remmer
of ARB of met erfelijk of idiopathisch angio-oedeem (zie rubriek 4.3).
Negroïde patiënten hebben een verhoogde gevoeligheid voor het ontwikkelen van angio-oedeem (zie
rubriek 4.8).
Patiënten met een stenose van de nierarterie
Sacubitril/valsartan kan de concentraties bloedureum en serumcreatinine verhogen bij patiënten met
een bilaterale of unilaterale stenose van de nierarterie. Voorzichtigheid is vereist bij patiënten met een
stenose van de nierarterie en controle van de nierfunctie wordt aanbevolen.
Patiënten met NYHA functionele klasse IV
Voorzichtigheid is geboden als de behandeling met sacubitril/valsartan wordt gestart bij patiënten met
NYHA functionele klasse IV wegens beperkte klinische ervaring bij deze populatie.
B-type-natriuretisch peptide (BNP)
BNP is geen geschikte biomarker voor hartfalen bij patiënten die met sacubitril/valsartan worden
behandeld aangezien het een neprilysinesubstraat is (zie rubriek 5.1).
Patiënten met verminderde leverfunctie
Er is beperkte klinische ervaring bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie
(Child-Pugh-klasse B) of met ASAT/ALAT-waardes meer dan tweemaal de bovenlimiet van het
normale bereik. Bij deze patiënten kan de blootstelling verhoogd zijn en de veiligheid is niet
vastgesteld. Voorzichtigheid is daarom aanbevolen bij het gebruik bij deze patiënten (zie rubriek 4.2
en 5.2). Sacubitril/valsartan is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde
leverfunctie, biliaire cirrose of cholestase (Child-Pugh klasse C) (zie rubriek 4.3).
Psychische stoornissen
Psychiatrische voorvallen zoals hallucinaties, paranoia en slaapstoornissen, in de context van
psychotische voorvallen, zijn in verband gebracht met het gebruik van sacubitril/valsartan. Als een
patiënt dergelijke voorvallen ervaart, dient stopzetting van de behandeling met sacubitril/valsartan te
worden overwogen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interacties die leiden tot een contra-indicatie
ACE-remmers
Het gelijktijdig gebruik van sacubitril/valsartan met ACE-remmers is gecontra-indiceerd, omdat
gelijktijdige remming van neprilysine (NEP) en ACE het risico van angio-oedeem kan verhogen.
Sacubitril/valsartan mag pas 36 uur na het innemen van de laatste dosis van de behandeling met een
ACE-remmer worden gestart. De behandeling met een ACE-remmer mag pas 36 uur na de laatste
dosis sacubitril/valsartan worden gestart (zie rubriek 4.2 en 4.3).
Aliskiren
Het gelijktijdige gebruik van sacubitril/valsartan met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is
gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus en bij patiënten met een verminderde nierfunctie
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubriek 4.3). De combinatie van sacubitril/valsartan met directe
renineremmers zoals aliskiren wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Combinatie van
sacubitril/valsartan met aliskiren is mogelijk geassocieerd met een hogere frequentie van bijwerkingen
zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (waaronder acuut nierfalen) (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Interacties die ertoe leiden dat gelijktijdig gebruik niet wordt aanbevolen
Sacubitril/valsartan bevat valsartan en moet daarom niet gelijktijdig met een ander ARB-bevattend
geneesmiddel worden toegediend (zie rubriek 4.4).
Interacties die voorzorgen vereisen
OATP1B1- en OATP1B3-substraten, bijv. statines
In-vitro-gegevens duiden erop dat sacubitril OATP1B1- en OATP1B3-transporters remt. Neparvis kan
daarom mogelijk de systemische blootstelling verhogen van OATP1B1- en OATP1B3-substraten,
zoals statines. Gelijktijdige toediening van sacubitril/valsartan verhoogde de Cmax van atorvastatine en
zijn metabolieten maximaal 2 maal en de AUC maximaal 1,3 maal. Voorzichtigheid is geboden
wanneer sacubitril/valsartan gelijktijdig met statines wordt toegediend. Er werd geen klinisch
relevante interactie waargenomen bij gelijktijdige toediening van simvastatine met Neparvis.
PDE5-remmers waaronder sildenafil
Toevoeging van een enkele dosis sildenafil aan sacubitril/valsartan bij steady state bij patiënten met
hypertensie ging gepaard met een significant grotere bloeddrukverlaging in vergelijking met de
toediening van alleen sacubitril/valsartan. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer sildenafil of
een andere PDE-5-remmer wordt gestart bij patiënten die worden behandeld met sacubitril/valsartan.
Kalium
Gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica (triamtereen, amiloride),
mineralocorticoïdreceptorantagonisten (bijv. spironolacton, eplerenon), kaliumsupplementen,
zoutvervangers met kalium of andere stoffen (zoals heparine) kan leiden tot verhoogde
serumkaliumconcentraties en verhoogde serumcreatinineconcentraties. Controle van kalium in het
serum wordt aanbevolen als sacubitril/valsartan gelijktijdig met deze middelen wordt toegediend (zie
rubriek 4.4).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's), inclusief selectieve cyclo-oxygenase-2-remmers
(COX-2-remmers)
Bij oudere patiënten, patiënten met volumedepletie (inclusief patiënten op een behandeling met
diuretica) of patiënten met een verstoorde nierfunctie kan het gelijktijdige gebruik van
sacubitril/valsartan en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op een verslechtering van de
nierfunctie. Om die reden wordt de controle van de nierfunctie aanbevolen wanneer de behandeling
wordt gestart of veranderd bij patiënten op sacubitril/valsartan die gelijktijdig NSAID's nemen (zie
rubriek 4.4).
Lithium
Omkeerbare stijgingen in de serumlithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig
gebruik van lithium met ACE-remmers of angiotensine II-receptorantagonisten, waaronder
sacubitril/valsartan. Daarom wordt deze combinatie niet aanbevolen. Als de combinatie nodig blijkt te
zijn, wordt nauwkeurige controle van serumlithiumniveaus aanbevolen. Als ook een diureticum wordt
gebruikt, kan het risico op lithiumtoxiciteit mogelijk verder worden verhoogd.
Furosemide
Gelijktijdige toediening van sacubitril/valsartan en furosemide had geen effect op de farmacokinetiek
van sacubitril/valsartan maar verminderde de Cmax en de AUC van furosemide met respectievelijk 50%
en 28%. Hoewel er geen relevante wijziging was van het urinevolume, was de uitscheiding van
natrium in de urine binnen 4 uur en 24 uur na gelijktijdige toediening verminderd. De gemiddelde
dagelijkse dosis furosemide was onveranderd ten opzichte van baseline tot het einde van de
PARADIGM-HF-studie bij patiënten die behandeld werden met sacubitril/valsartan.
Nitraten, bijv. nitroglycerine
Er was geen interactie tussen sacubitril/valsartan en intraveneus toegediende nitroglycerine wat betreft
bloeddrukverlaging. Er was een verschil van 5 hartslagen per minuut bij behandeling met gelijktijdige
toediening van nitroglycerine en sacubitril/valsartan vergeleken met de toediening van alleen
nitroglycerine. Een vergelijkbaar effect op de hartslag kan zich voordoen als sacubitril/valsartan
gelijktijdig wordt toegediend met sublinguale, orale of transdermale nitraten. Over het algemeen is
geen dosisaanpassing nodig.
OATP en MRP-transporters
De actieve metabolieten van sacubitril (LBQ657) en valsartan zijn OATP1B1-, OATP1B3-, OAT1- en
OAT3-substraten; valsartan is ook een MRP2-substraat. Daarom kan de gelijktijdige toediening van
sacubitril/valsartan met remmers van OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (bijv. rifampicine, ciclosporine),
OAT1 (bijv. tenofovir, cidofovir) of MRP2 (bijv. ritonavir) de systemische blootstelling aan LBQ657
of valsartan verhogen. Passende voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het starten of
stoppen van de gelijktijdige behandeling met dergelijke geneesmiddelen.
Metformine
Gelijktijdige toediening van sacubitril/valsartan met metformine verminderde zowel de Cmax als de
AUC van metformine met 23%. De klinische relevantie van deze resultaten is onbekend. Daarom moet
de klinische status van patiënten die metformine krijgen, worden geëvalueerd als behandeling met
sacubitril/valsartan wordt gestart.
Geen significante interactie
Er werd geen klinisch betekenisvolle interactie waargenomen bij de gelijktijdige toediening van
sacubitril/valsartan met digoxine, warfarine, hydrochloorthiazide, amlodipine, omeprazol, carvedilol
of een combinatie van levonorgestrel/ethinylestradiol.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van sacubitril/valsartan wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de
zwangerschap en is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3).
Valsartan
Epidemiologisch bewijs voor het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens
het eerste trimester van de zwangerschap is niet eenduidig; een kleine verhoging van het risico kan
echter niet uitgesloten worden. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over
het risico met ARB's, kan het risico bij deze klasse van geneesmiddelen vergelijkbaar zijn. Tenzij
voortzetting van ARB-therapie essentieel wordt geacht, moeten patiënten die een zwangerschap
plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend
veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap. Als zwangerschap wordt vastgesteld, moet
de behandeling met ARB's onmiddellijk worden stopgezet en, indien nodig, een andere behandeling
worden gestart. Van blootstelling aan ARB-therapie tijdens het tweede en derde trimester is bekend
dat het humane foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie, oligohydramnion, vertraagde ossificatie van
de schedel) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceert.
Als blootstelling aan ARB's heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap,
dan wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Baby's van wie de moeder
ARB's hebben genomen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3).
Sacubitril
Er zijn geen gegevens over het gebruik van sacubitril bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft
reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Sacubitril/valsartan
Er zijn geen gegevens over het gebruik van sacubitril/valsartan bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek
met sacubitril/valsartan heeft reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of sacubitril/valsartan in de moedermelk wordt uitgescheiden. De bestanddelen van
Neparvis, sacubitril en valsartan, werden uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie
rubriek 5.3). Vanwege het mogelijke risico van bijwerkingen bij met moedermelk gevoede
pasgeborenen/zuigelingen, wordt het niet aanbevolen tijdens borstvoeding. Er moet worden besloten
of borstvoeding moet worden gestopt of dat behandeling met sacubitril/valsartan moet worden gestopt
dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van behandeling met sacubitril/valsartan
voor de moeder in overweging moet worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van sacubitril/valsartan op de menselijke
vruchtbaarheid. In onderzoeken ermee werd geen stoornis van de vruchtbaarheid aangetoond bij
mannelijke en vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Sacubitril/valsartan heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Bij het rijden of het bedienen van machines moet rekening gehouden worden met het feit dat
soms duizeligheid of vermoeidheid optreedt.
4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met sacubitril/valsartan waren hypotensie
(17,6%), hyperkaliëmie (11,6%) en nierfunctiestoornissen (10,1%) (zie rubriek 4.4). Angio-oedeem
werd gemeld bij patiënten behandeld met sacubitril/valsartan (0,5%) (zie beschrijving van
geselecteerde bijwerkingen).
Overzicht van de bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen worden gerangschikt volgens systeem/orgaanklasse waarbij de frequentst voorkomende
eerst worden genoemd volgens de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10),
soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000). Binnen elke
frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 1
Lijst van bijwerkingen

Systeem/orgaanklasse
Voorkeursterm
Frequentiecategorie
Bloed- en
Anemie
Vaak
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid
Soms
Voedings- en
Hyperkaliëmie*
Zeer vaak
stofwisselingsstoornissen
Hypokaliëmie
Vaak
Hypoglykemie
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid
Vaak
Hoofdpijn
Vaak
Syncope
Vaak
Duizeligheid
Soms
houdingsafhankelijk
Evenwichtsorgaan- en
Vertigo
Vaak
ooraandoeningen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie*
Zeer vaak
Orthostatische hypotensie
Vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Hoesten
Vaak
mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Vaak
Misselijkheid
Vaak
Gastritis
Vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen Pruritus
Soms
Huiduitslag
Soms
Angio-oedeem*
Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Verminderde nierfunctie*
Zeer vaak
Nierfalen (nierfalen, acuut
Vaak
nierfalen)
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid
Vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Vaak
Psychische stoornissen
Hallucinaties**
Zelden
Slaapstoornissen
Zelden
Paranoia
Zeer zelden
*Zie beschrijving van geselecteerde bijwerkingen.
** Inclusief auditieve en visuele hallucinaties
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Angio-oedeem
Angio-oedeem is gemeld bij patiënten die behandeld werden met sacubitril/valsartan. In PARADIGM-
HF werd angio-oedeem gemeld bij 0,5% van de patiënten die behandeld werden met
sacubitril/valsartan, tegen 0,2% van de patiënten die behandeld werden met enalapril. Een hogere
incidentie van angio-oedeem werd waargenomen bij negroïde patiënten die behandeld werden met
sacubitril/valsartan (2,4%) en enalapril (0,5%) (zie rubriek 4.4).
Hyperkaliëmie en serumkalium
In PARADIGM-HF werden hyperkaliëmie en serumkaliumconcentraties > 5,4 mmol/l gemeld bij
respectievelijk 11,6% en 19,7% van de patiënten die behandeld werden met sacubitril/valsartan en
14,0% en 21,1% van de patiënten die behandeld werden met enalapril.
Bloeddruk
In PARADIGM-HF werden hypotensie en klinisch relevante lage systolische bloeddruk (< 90 mmHg
en daling vanaf baseline van > 20 mmHg) gemeld bij respectievelijk 17,6% en 4,76% van de patiënten
die behandeld werden met sacubitril/valsartan en 11,9% en 2,67% van de patiënten die behandeld
werden met enalapril.
Verminderde nierfunctie
In PARADIGM-HF werd verminderde nierfunctie gemeld bij 10,1% van de patiënten die behandeld
werden met sacubitril/valsartan en 11,5% van de patiënten die behandeld werden met enalapril.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot overdosering bij mensen. Een enkele dosis
van 583 mg sacubitril/617 mg valsartan en meerdere doses van 437 mg sacubitril/463 mg valsartan
(14 dagen) werden onderzocht bij gezonde vrijwilligers en werden goed verdragen.
Hypotensie is het waarschijnlijkste symptoom van overdosering vanwege de bloeddrukverlagende
effecten van sacubitril/valsartan. Een symptomatische behandeling moet worden toegepast.
Vanwege de sterke eiwitbinding wordt het geneesmiddel waarschijnlijk niet uit het lichaam verwijderd
door hemodialyse (zie rubriek 5.2).

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: middelen aangrijpend op het renine-angiotensinesysteem;
angiotensinereceptorblokkers (ARB's), overige combinatiepreparaten, ATC-code: C09DX04.
Werkingsmechanisme
Sacubitril/valsartan vertoont het werkingsmechanisme van een
angiotensinereceptor-neprilysine-remmer door tegelijk neprilysine (neutrale endopeptidase, NEP) te
remmen via LBQ657, de werkzame metaboliet van de prodrug sacubitril, en door de angiotensine II
type 1-receptor (AT1-receptor) te blokkeren via valsartan. De aanvullende cardiovasculaire voordelen
van sacubitril/valsartan bij patiënten met hartfalen worden toegeschreven aan de versterking van de
peptiden die worden afgebroken door neprilysine, zoals natriuretische peptiden (NP), door LBQ657 en
de gelijktijdige remming van de effecten van angiotensine II door valsartan. NP's werken door het
activeren van membraangebonden, aan guanylylcyclase gekoppelde receptoren, die leiden tot
verhoogde concentraties van de tweede boodschapper cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP), die
kunnen leiden tot vaatverwijding, natriurese en diurese, verhoogde glomerulaire filtratiesnelheid en
renale doorbloeding, remming van de renine- en aldosteronafgifte, verlaging van de sympathische
activiteit en antihypertrofe en antifibrotische effecten.
Valsartan remt de schadelijke cardiovasculaire en renale effecten van angiotensine II door de
AT1-receptor selectief te blokkeren en remt daarnaast de angiotensine II-afhankelijke
aldosteronafgifte. Dit voorkomt aanhoudende activering van het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem dat zou leiden tot vasoconstrictie, natrium- en vochtretentie in de nieren, activatie
van celgroei en -proliferatie en daaropvolgende maladaptieve cardiovasculaire remodelling.
Farmacodynamische effecten
De farmacodynamische effecten van sacubitril/valsartan werden beoordeeld na toedieningen van
enkelvoudige en meervoudige doses bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met hartfalen en zijn
consistent met gelijktijdige neprilysineremming en RAAS-blokkade. In een valsartan-gecontroleerd
onderzoek van 7 dagen bij patiënten met een verminderde ejectiefractie (HFrEF) leidde de toediening
van sacubitril/valsartan tot een initiële toename van natriurese, verhoogde cGMP in urine en verlaagde
plasmaniveaus van midregionaal proatriaal natriuretisch peptide (MR-proANP) en N-terminaal
prohormoon breinnatriuretisch peptide (NT-proBNP) in vergelijking met valsartan. In een onderzoek
van 21 dagen bij patiënten met HFrEF verhoogde sacubitril/valsartan significant het ANP en cGMP in
urine en het cGMP in plasma en verlaagde het NT-proBNP, aldosteron en endotheline-1 in plasma in
vergelijking met baseline. De AT1-receptor werd ook geblokkeerd zoals blijkt uit de verhoogde
plasmarenineactiviteit en de plasmarenineconcentraties. In het PARADIGM-HF-onderzoek verlaagde
sacubitril/valsartan het NT-proBNP in plasma en verhoogde het BNP in plasma en cGMP in urine in
vergelijking met enalapril. BNP is geen geschikte biomarker voor hartfalen bij patiënten die met
sacubitril/valsartan worden behandeld omdat BNP een neprilysinesubstraat is (zie rubriek 4.4).
NT-proBNP is geen neprilysinesubstraat en is daarom een geschiktere biomarker.
In een degelijk klinisch onderzoek naar QTc bij gezonde mannelijke proefpersonen hadden
enkelvoudige doses van sacubitril/valsartan 194 mg sacubitril/206 mg valsartan en 583 mg
sacubitril/617 mg valsartan geen effect op cardiale repolarisatie.
Neprilysine is een van meerdere enzymen die betrokken zijn bij de klaring van -amyloïd (A) uit de
hersenen en cerebrospinale vloeistof (cerebrospinal fluid, CSF). Toediening van sacubitril/valsartan
194 mg sacubitril/206 mg valsartan eenmaal daags gedurende twee weken aan gezonde proefpersonen
ging gepaard met een toename van A1-38 in CSF in vergelijking met placebo; er waren geen
veranderingen in de concentraties van A1-40 en 1-42 in CSF. Het is niet bekend wat de klinische
relevantie van deze bevinding is (zie rubriek 5.3).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Aan de 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg en 97 mg/103 mg sterktes worden in sommige publicaties
gerefereerd als 50 mg, 100 mg en 200 mg.
PARADIGM-HF
PARADIGM-HF, het fase 3-hoofdonderzoek, was een multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind
onderzoek met 8442 patiënten waarin sacubitril/valsartan werd vergeleken met enalapril, beide
toegediend aan volwassen patiënten met chronisch hartfalen, NYHA-klasse II-IV en verminderde
ejectiefractie (linkerventrikel-ejectiefractie [LVEF] 40%, later gewijzigd in 35%) naast een andere
behandeling voor hartfalen. Het primaire eindpunt was het samengestelde eindpunt van overlijden
door cardiovasculaire oorzaak of ziekenhuisopname vanwege hartfalen (HF). Patiënten met een SBD
< 100 mmHg, ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) en ernstig verminderde
leverfunctie werden uitgesloten bij de screening en daarom niet prospectief onderzocht.
Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek werden patiënten goed behandeld met
standaardbehandeling die onder andere bestond uit ACE-remmers/ARB's (> 99%), bètablokkers
(94%), mineralocorticoïdreceptorantagonisten (58%) en diuretica (82%). De mediane duur van de
follow-up was 27 maanden en patiënten werden gedurende maximaal 4,3 jaar behandeld.
Patiënten moesten hun bestaande behandeling met ACE-remmer of ARB-therapie stopzetten en
meedoen aan een sequentiële enkelblinde inloopperiode. Tijdens die periode werden ze behandeld met
tweemaal daags enalapril 10 mg, gevolgd door een enkelblinde behandeling met sacubitril/valsartan
100 mg tweemaal daags, die werd verhoogd tot 200 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.8 voor
stopzettingen gedurende deze periode). Vervolgens werden ze gerandomiseerd naar de dubbelblinde
periode van het onderzoek. Tijdens die periode kregen ze tweemaal daags sacubitril/valsartan 200 mg
of enalapril 10 mg [sacubitril/valsartan (n = 4209); enalapril (n = 4233)].
De gemiddelde leeftijd van de onderzochte populatie was 64 jaar en 19% was 75 jaar of ouder. Bij
randomisatie had 70% van de patiënten NYHA-klasse II, 24% klasse III en 0,7% klasse IV. De
gemiddelde LVEF was 29% en er waren 963 (11,4%) patiënten met een baseline LVEF > 35% en
40%.
In de sacubitril/valsartan-groep gebruikte 76% van de patiënten nog de doeldosering van 200 mg
tweemaal daags aan het eind van het onderzoek (gemiddelde dagelijkse dosis van 375 mg). In de
enalaprilgroep bleef 75% van de patiënten op de doeldosering van 10 mg tweemaal daags aan het eind
van het onderzoek (gemiddelde dagelijkse dosis van 18,9 mg).
Sacubitril/valsartan was superieur ten opzichte van enalapril door vermindering van overlijden door
cardiovasculaire oorzaak of ziekenhuisopnames vanwege hartfalen tot 21,8% vergeleken met 26,5%
voor patiënten die behandeld werden met enalapril. De absolute risicoreducties waren 4,7% voor het
samengestelde eindpunt van overlijden door cardiovasculaire oorzaak of ziekenhuisopname vanwege
hartfalen (HF), 3,1% voor alleen overlijden door cardiovasculaire oorzaak en 2,8% voor alleen eerste
ziekenhuisopname vanwege hartfalen (HF). De relatieve risicoreductie was 20% versus enalapril (zie
tabel 2). Dit effect werd vroeg waargenomen en hield tijdens het gehele onderzoek aan (zie
afbeelding 1). Beide componenten droegen bij aan de risicoreductie. Plotseling overlijden was
verantwoordelijk voor 45% van de gevallen van overlijden door cardiovasculaire oorzaak en was
verminderd met 20% bij met sacubitril/valsartan behandelde patiënten in vergelijking met patiënten
die met enalapril werden behandeld (HR 0,80; p = 0,0082). Pompfalen was verantwoordelijk voor
26% van de gevallen van overlijden door cardiovasculaire oorzaak en was verminderd met 21% bij
met sacubitril/valsartan behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die met enalapril werden
behandeld (HR 0,79; p = 0,0338).
Deze risicoreductie werd consistent waargenomen bij verschillende subgroepen, waaronder geslacht,
leeftijd, ras, geografie, NYHA-klasse (II/III), ejectiefractie, nierfunctie, geschiedenis van diabetes of
hypertensie, eerdere behandeling voor hartfalen en atriumfibrilleren.
Sacubitril/valsartan verbeterde de overleving met een significante vermindering van overlijden
ongeacht de oorzaak met 2,8% (sacubitril/valsartan: 17%, enalapril 19,8%). De relatieve risicoreductie
was 16% in vergelijking met enalapril (zie tabel 2).
Tabel 2
Behandeleffect voor het primaire samengestelde eindpunt, de onderdelen ervan en
overlijden ongeacht de oorzaak gedurende een mediane opvolging van 27 maanden.

Sacubitril/
Enalapril
Hazardratio
Relatieve
p-waarde
valsartan
N = 4.212
(95% BI)
risico-
***
N = 4.187
n (%)
reductie
n (%)
Primair samengesteld 914 (21,83)
1.117 (26,52) 0,80 (0,73-0,87) 20%
0,0000002
eindpunt van
overlijden door
cardiovasculaire
oorzaak en
ziekenhuisopnames
vanwege hartfalen*
Individuele onderdelen van het primaire samengestelde eindpunt
Overlijden door
558 (13,33)
693 (16,45)
0,80 (0,71-0,89) 20%
0,00004
cardiovasculaire
oorzaak**
Eerste
537 (12,83)
658 (15,62)
0,79 (0,71-0,89) 21%
0,00004
ziekenhuisopname
vanwege hartfalen
Secundair eindpunt
Overlijden ongeacht
711 (16,98)
835 (19,82)
0,84 (0,76-0,93) 16%
0,0005
de oorzaak
*Het primaire eindpunt werd gedefinieerd als de tijd tot het eerste voorval van overlijden door
cardiovasculaire oorzaak of ziekenhuisopname vanwege hartfalen (HF).
**Overlijden door cardiovasculaire oorzaak omvat alle patiënten die overleden tot de sluitingsdatum,
ongeacht eerdere ziekenhuisopname.
***Eenzijdige p-waarde
Volledige analyseset
Afbeelding 1
Kaplan-Meiercurves voor het primaire samengestelde eindpunt en voor het
onderdeel overlijden door cardiovasculaire oorzaak

Tijd tot eerste optreden van overlijden door cardiovasculaire
Tijd tot optreden van overlijden door cardiovasculaire oorzaak in
oorzaak of ziekenhuisopnames vanwege hartfalen in
PARADIGM-HF

PARADIGM-HF
e
40
40
e
g
t
a
g
P<0,0001
e
t
t
ta
h
n
e
n
HR (95% BI):
h
ce
30
Enalapril (N=4212)
n
e
30
Enalapril (N=4212)
r
n
c
r
0,799 (0,715, 0,893)
va
e
Neparvis (N=4187)
a
p
e
Neparvis (N=4187)
g
l
v
p
l
n
a
g
i
a
%) 20
a
t
n
%) 20
t
f
n
i
fa
a
i
(
P<0,0001
tt
n
i
ve
a
e
(
e
HR (95% BI):
h
v
sch
i
t
10
c
e
- s
ti
10
a
l
0,798 (0,731, 0,871)
- a
l
KM
u
u
m
KM
0
m
cu
u
0
c
0
180
360
540
720
900
1080
1260
0
180
360
540
720
900
1080
1260
Tijd vanaf randomisatie (in dagen)
Tijd vanaf randomisatie (in dagen)
Aantal dat risico loopt
Aantal dat risico loopt
Neparvis 4187
3922
3663
3018
2257
1544
896
249
Neparvis 4187
4056
3891
3282
2478
1716
1005
280
Enalapril 4212
3883
3579
2922
2123
1488
853
236
Enalapril 4212
4051
3860
3231
2410
1726
994
279



TITRATION
TITRATION was een veiligheids- en verdraagbaarheidsonderzoek van 12 weken bij 538 patiënten met
chronisch hartfalen (NYHA klasse II-IV) en systolische dysfunctie (linkerventrikel-ejectiefractie
35%) die naïef waren voor behandeling met een ACE-remmer of ARB of die verschillende doses
ACE-remmers of ARB's gebruikten voor ze aan het onderzoek gingen meedoen. Patiënten kregen een
startdosis sacubitril/valsartan van 50 mg tweemaal daags die werd verhoogd tot 100 mg tweemaal
daags en vervolgens tot de doeldosering van 200 mg tweemaal daags, in een schema van 3 of 6 weken.
Meer patiënten die naïef waren voor eerdere behandeling met een ACE-remmer of ARB of die een
behandeling met een lage dosis kregen (overeenkomend met < 10 mg enalapril/dag) waren in staat om
sacubitril/valsartan 200 mg te bereiken en te handhaven wanneer de dosis werd verhoogd gedurende
een periode van 6 weken (84,8%) in vergelijking met een periode van 3 weken (73,6%). Over het
geheel genomen werd de doeldosering sacubitril/valsartan van 200 mg tweemaal daags zonder
dosisonderbreking of -verlaging door 76% van de patiënten bereikt en gehandhaafd gedurende
12 weken.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met sacubitril/valsartan in een of meerdere subgroepen
van pediatrische patiënten met hartfalen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Het valsartan in sacubitril/valsartan heeft een hogere biologische beschikbaarheid dan het valsartan in
andere tabletformuleringen die op de markt zijn: 26 mg, 51 mg en 103 mg valsartan in
sacubitril/valsartan komt overeen met respectievelijk 40 mg, 80 mg en 160 mg valsartan in andere
tabletformuleringen die op de markt zijn.
Absorptie
Na orale toediening valt sacubitril/valsartan uiteen in valsartan en de prodrug sacubitril. Sacubitril
wordt verder gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet LBQ657. Deze bereiken
piekplasmaconcentraties in respectievelijk 2 uur, 1 uur en 2 uur. De absolute orale biologische
beschikbaarheid van sacubitril en valsartan wordt geschat op respectievelijk meer dan 60% en 23%.
Na tweemaaldaagse toediening van sacubitril/valsartan worden steady-state-niveaus van sacubitril,
LBQ657 en valsartan in drie dagen bereikt. Sacubitril en valsartan accumuleren niet significant in
steady state, LBQ657 accumuleert 1,6 maal. Toediening met voedsel heeft geen klinisch significante
invloed op de systemische blootstelling aan sacubitril, LBQ657 en valsartan. Sacubitril/valsartan kan
worden toegediend met of zonder voedsel.
Distributie
Sacubitril, LBQ657 en valsartan binden sterk aan plasma-eiwitten (94-97%). Gebaseerd op de
vergelijking van blootstelling in plasma en CSF passeert LBQ657 de bloed-hersenbarrière in beperkte
mate (0,28%). Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume van valsartan en sacubitril was
respectievelijk 75 en 103 liter.
Biotransformatie
Sacubitril wordt gemakkelijk omgezet naar LBQ657 door carboxylesterases 1b en 1c; LBQ657 wordt
verder niet in significante mate gemetaboliseerd. Valsartan wordt minimaal gemetaboliseerd,
aangezien slechts 20% van de dosis als metabolieten wordt teruggevonden. Een hydroxylmetaboliet
van valsartan is in lage concentraties (< 10%) in plasma gevonden.
Omdat CYP450-enzymgemedieerde metabolisering van sacubitril en valsartan minimaal is, wordt niet
verwacht dat de gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die CYP450-enzymen beïnvloeden,
effect heeft op de farmacokinetiek.
In-vitro-metabolismeonderzoeken wijzen erop dat de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties op
basis van CYP450 laag is, aangezien sacubitril/valsartan in beperkte mate wordt gemetaboliseerd via
CYP450-enzymen. Sacubitril/valsartan induceert of remt CYP450-enzymen niet.
Eliminatie
Na orale toediening wordt 52-68% sacubitril (voornamelijk als LBQ657) en ~13% valsartan en de
metabolieten ervan uitgescheiden in urine; 37-48% sacubitril (voornamelijk als LBQ657) en 86%
valsartan en de metabolieten ervan worden uitgescheiden in feces.
Sacubitril, LBQ657 en valsartan worden geëlimineerd uit plasma met een gemiddelde
eliminatiehalfwaardetijd (T½) van respectievelijk ongeveer 1,43 uur, 11,48 uur en 9,90 uur.
Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van sacubitril, LBQ657 en valsartan was ongeveer lineair over een
sacubitril/valsartan-dosisbereik van 24 mg sacubitril/26 mg valsartan tot 97 mg sacubitril/103 mg
valsartan.
Speciale patiëntengroepen
Oudere patiënten
De blootstelling aan LBQ657 en valsartan is bij proefpersonen ouder dan 65 jaar verhoogd met
respectievelijk 42% en 30% in vergelijking met jongere proefpersonen.
Verminderde nierfunctie
Er werd een correlatie waargenomen tussen nierfunctie en systemische blootstelling aan LBQ657 bij
patiënten met licht tot ernstig verminderde nierfunctie. De blootstelling aan LBQ657 bij patiënten met
een matig (30 ml/min/1,73 m2 eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) en ernstig verminderde nierfunctie
(15 ml/min/1,73 m2 eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) was 1,4 maal en 2,2 maal hoger vergeleken met
patiënten met een licht verminderde nierfunctie (60 ml/min/1,73 m2 eGFR < 90 ml/min/1,73 m2), de
grootste groep patiënten die deelnam aan PARADIGM-HF. De blootstelling aan valsartan was bij
patiënten met een matig en ernstig verminderde nierfunctie vergelijkbaar met die bij patiënten met een
licht verminderde nierfunctie. Er werden geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gedialyseerd
worden. LBQ657 en valsartan binden echter sterk aan plasma-eiwitten en worden daardoor
waarschijnlijk niet effectief verwijderd met dialyse.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie nam de blootstelling aan sacubitril
respectievelijk met een factor 1,5 en 3,4 toe, aan LBQ657 met een factor 1,5 en 1,9 en aan valsartan
met een factor 1,2 en 2,1 in vergelijking met matchende gezonde proefpersonen. Bij patiënten met
licht tot matig verminderde leverfunctie nam de blootstelling van vrije concentraties LBQ657
echter met een factor van respectievelijk 1,47 en 3,08 toe en de blootstelling aan vrije concentraties
valsartan nam met een factor van respectievelijk 1,09 en 2,20 toe, in vergelijking met matchende
gezonde proefpersonen. Sacubitril/valsartan is niet onderzocht bij patiënten met een ernstig
verminderde leverfunctie, biliaire cirrose of cholestase (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Effect van geslacht
De farmacokinetiek van sacubitril/valsartan (sacubitril, LBQ657 en valsartan) is vergelijkbaar bij
mannelijke en vrouwelijke proefpersonen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens (waaronder onderzoeken met sacubitril- en valsartancomponenten en/of
sacubitril/valsartan) duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering,
genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en vruchtbaarheid.
Vruchtbaarheid, reproductie en ontwikkeling
De behandeling met sacubitril/valsartan tijdens de organogenese leidde tot een toegenomen
embryofoetale letaliteit bij ratten in doses 49 mg sacubitril/51 mg valsartan/kg/dag ( 0,72 maal de
maximaal aanbevolen dosis bij mensen (maximum recommended human dose), [MRHD] op basis van
de AUC) en konijnen in doses 4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg/dag (2 maal en 0,03 maal de
MRHD op basis van de AUC van respectievelijk valsartan en LBQ657). Het is teratogeen gebaseerd
op een lage incidentie van foetale hydrocefalie bij maternaal toxische doses die werd waargenomen bij
konijnen bij een dosis sacubitril/valsartan van 4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg/dag.
Cardiovasculaire afwijkingen (voornamelijk cardiomegalie) werden waargenomen bij
konijnenfoetussen bij een maternaal niet-toxische dosis (1,46 mg sacubitril/1,54 mg valsartan/kg/dag).
Een lichte stijging van twee foetale skeletafwijkingen (misvormde sternebra, tweedelige ossificatie
van sternebra) werd waargenomen bij konijnen bij een sacubitril/valsartan-dosis van 4,9 mg
sacubitril/5,1 mg valsartan/kg/dag. De embryofoetale bijwerkingen van sacubitril/valsartan worden
toegeschreven aan de angiotensinereceptorblokkerende werking (zie rubriek 4.6).
Behandeling met sacubitril tijdens de organogenese leidde tot embryofoetale letaliteit en
embryofoetale toxiciteit (lager foetaal lichaamsgewicht en skeletmisvormingen) bij konijnen bij
doseringen die geassocieerd werden met maternale toxiciteit (500 mg/kg/dag; 5,7 maal de MRHD
gebaseerd op de AUC van LBQ657). Een lichte algehele vertraging in botvorming werd waargenomen
bij doses > 50 mg/kg/dag. Deze bevinding wordt niet beschouwd als bijwerking. Er werd geen bewijs
van embryofoetale toxiciteit of teratogeniciteit waargenomen bij ratten die behandeld werden met
sacubitril. Het embryofoetale no-observed adverse effect level (NOAEL) voor sacubitril was ten
minste 750 mg/kg/dag bij ratten en 200 mg/kg/dag bij konijnen (2,2 maal de MRHD gebaseerd op de
AUC van LBQ657).
Pre- en postnatale ontwikkelingsstudies bij ratten die werden uitgevoerd met sacubitril in hoge doses
tot 750 mg/kg/dag (2,2 maal de MRHD op basis van de AUC) en valsartan in doses tot 600 mg/kg/dag
(0,86 maal de MRHD op basis van de AUC) wijzen erop dat behandeling met sacubitril/valsartan
tijdens de organogenese, dracht en lactatie de ontwikkeling en overleving van de jongen kan
beïnvloeden.
Andere preklinische bevindingen
Sacubitril/valsartan
De effecten van sacubitril/valsartan op -amyloïdconcentraties in CSF en hersenweefsel werden
beoordeeld bij jonge cynomolgusapen (2-4 jaar oud) die gedurende twee weken werden behandeld met
sacubitril/valsartan (24 mg sacubitril/26 mg valsartan/kg/dag). In dit onderzoek was de klaring van
-amyloïd (A) in CSF bij cynomolgusapen verminderd, met een toename van de niveaus van
A1-40, -1-42 en -1-38 in CSF; er was geen overeenkomende toename in de A-niveaus in de
hersenen. Toenames van de A1-40 en -1-42 in CSF werden niet waargenomen tijdens een onderzoek
met gezonde vrijwilligers van twee weken bij mensen (zie rubriek 5.1). Verder was er in een
toxicologisch onderzoek bij cynomolgusapen die behandeld werden met sacubitril/valsartan in een
dosis van146 mg sacubitril/154 mg valsartan/kg/dag gedurende 39 weken geen bewijs voor de
aanwezigheid van amyloïdplaques in de hersenen. De hoeveelheid amyloïd werd echter niet
kwantitatief gemeten in dit onderzoek.
Sacubitril
Bij jonge ratten die behandeld werden met sacubitril (postnatale dagen 7 tot 70), was er een
verminderde leeftijdgebonden botmassaontwikkeling en botverlenging. Een onderzoek bij volwassen
ratten toonde slechts een minimaal voorbijgaand remmend effect op de botmineraaldichtheid maar niet
op andere parameters die relevant zijn voor botgroei, wat suggereert dat er geen relevant effect van
sacubitril op het bot is bij volwassen patiëntenpopulaties onder normale omstandigheden. Een lichte
voorbijgaande verstoring door sacubitril van de vroege fase van fractuurgenezing bij volwassenen kan
echter niet worden uitgesloten.
Valsartan
Bij jonge ratten die behandeld werden met valsartan (postnatale dagen 7 tot 70), veroorzaakten doses
van slechts 1 mg/kg/dag aanhoudende onomkeerbare veranderingen van de nieren, bestaande uit
tubulaire nefropathie (soms vergezeld van necrose van tubulusepitheel) en dilatatie van het
nierbekken. Deze veranderingen van de nier geven een verwacht versterkt farmacologisch effect weer
van ACE-remmers en angiotensine II type 1-blokkers; dergelijke effecten worden waargenomen als
ratten gedurende de eerste 13 dagen van het leven worden behandeld. Deze periode komt overeen met
36 weken zwangerschap bij de mens, die soms kan voortduren tot 44 weken na de bevruchting bij de
mens.

6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Laag-gesubstitueerd hydroxypropylcellulose
Crospovidon, type A
Magnesiumstearaat
Talk
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Filmomhulling
Neparvis 24 mg/26 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose, substitutietype 2910 (3 mPa·s)
Titaandioxide (E171)
Macrogol (4000)
Talk
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
Neparvis 49 mg/51 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose, substitutietype 2910 (3 mPa·s)
Titaandioxide (E171)
Macrogol (4000)
Talk
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Neparvis 97 mg/103 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose, substitutietype 2910 (3 mPa·s)
Titaandioxide (E171)
Macrogol (4000)
Talk
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakkingen van PVC/PVDC.
Neparvis 24 mg/26 mg filmomhulde tabletten
Verpakkingsgrootten: 14, 20, 28 of 56 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen met
196 (7 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten.
Neparvis 49 mg/51 mg filmomhulde tabletten
Verpakkingsgrootten: 14, 20, 28 of 56 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen met
168 (3 verpakkingen van 56) of 196 (7 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten.
Neparvis 97 mg/103 mg filmomhulde tabletten
Verpakkingsgrootten: 14, 20, 28 of 56 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen met
168 (3 verpakkingen van 56) of 196 (7 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.



7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Neparvis 24 mg/26 mg filmomhulde tabletten
EU/1/16/1103/001
EU/1/16/1103/008-010
EU/1/16/1103/017
Neparvis 49 mg/51 mg filmomhulde tabletten
EU/1/16/1103/002-004
EU/1/16/1103/011-013
Neparvis 97 mg/103 mg filmomhulde tabletten
EU/1/16/1103/005-007
EU/1/16/1103/014-016

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 mei 2016
Datum van laatste verlenging: 11 februari 2021

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.













BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Farma S.p.A
Via Provinciale Schito 131
80058 Torre Annunziata (NA)
Italië
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
90429 Nürnberg
Duitsland
LEK farmacevtska druzba d. d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava 9220
Slovenië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.












BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER













A. ETIKETTERING


GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

OMDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Neparvis 24 mg/26 mg filmomhulde tabletten
sacubitril/valsartan

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke 24 mg/26 mg-tablet bevat 24,3 mg sacubitril en 25,7 mg valsartan (als sacubitril valsartan
natriumzoutcomplex).

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
14 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1103/001
28 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1103/008
14 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1103/009
20 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1103/010
56 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Neparvis 24 mg/26 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC
SN
NN

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (INCLUSIEF `BLUE BOX')

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Neparvis 24 mg/26 mg filmomhulde tabletten
sacubitril/valsartan

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke 24 mg/26 mg-tablet bevat 24,3 mg sacubitril en 25,7 mg valsartan (als sacubitril valsartan
natriumzoutcomplex).

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
Multiverpakking: 196 (7 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1103/017
196 filmomhulde tabletten (7 verpakkingen van 28)
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Neparvis 24 mg/26 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC
SN
NN

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

TUSSENVERPAKKING VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER `BLUE BOX')

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Neparvis 24 mg/26 mg filmomhulde tabletten
sacubitril/valsartan

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke 24 mg/26 mg-tablet bevat 24,3 mg sacubitril en 25,7 mg valsartan (als sacubitril valsartan
natriumzoutcomplex).

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
28 filmomhulde tabletten. Deel van een multiverpakking. Mag niet afzonderlijk worden verkocht.

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1103/017
196 filmomhulde tabletten (7 verpakkingen van 28)
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Neparvis 24 mg/26 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS



GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKINGEN

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Neparvis 24 mg/26 mg tabletten
sacubitril/valsartan

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
OVERIGE

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

OMDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Neparvis 49 mg/51 mg filmomhulde tabletten
sacubitril/valsartan

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke 49 mg/51 mg-tablet bevat 48,6 mg sacubitril en 51,4 mg valsartan (als sacubitril valsartan
natriumzoutcomplex).

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
14 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1103/002
28 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1103/003
56 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1103/011
14 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1103/012
20 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Neparvis 49 mg/51 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC
SN
NN

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (INCLUSIEF `BLUE BOX')

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Neparvis 49 mg/51 mg filmomhulde tabletten
sacubitril/valsartan

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke 49 mg/51 mg-tablet bevat 48,6 mg sacubitril en 51,4 mg valsartan (als sacubitril valsartan
natriumzoutcomplex).

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
Multiverpakking: 168 (3 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten.
Multiverpakking: 196 (7 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1103/004
168 filmomhulde tabletten (3 verpakkingen van 56)
EU/1/16/1103/013
196 filmomhulde tabletten (7 verpakkingen van 28)
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Neparvis 49 mg/51 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC
SN
NN

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

TUSSENVERPAKKING VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER `BLUE BOX')

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Neparvis 49 mg/51 mg filmomhulde tabletten
sacubitril/valsartan

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke 49 mg/51 mg-tablet bevat 48,6 mg sacubitril en 51,4 mg valsartan (als sacubitril valsartan
natriumzoutcomplex).

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
28 filmomhulde tabletten. Deel van een multiverpakking. Mag niet afzonderlijk worden verkocht.
56 filmomhulde tabletten. Deel van een multiverpakking. Mag niet afzonderlijk worden verkocht.

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1103/004
168 filmomhulde tabletten (3 verpakkingen van 56)
EU/1/16/1103/013
196 filmomhulde tabletten (7 verpakkingen van 28)
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Neparvis 49 mg/51 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS



GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKINGEN

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Neparvis 49 mg/51 mg tabletten
sacubitril/valsartan

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
OVERIGE

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

OMDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Neparvis 97 mg/103 mg filmomhulde tabletten
sacubitril/valsartan

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke 97 mg/103 mg-tablet bevat 97,2 mg sacubitril en 102,8 mg valsartan (als sacubitril valsartan
natriumzoutcomplex).

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
14 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1103/005
28 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1103/006
56 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1103/014
14 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1103/015
20 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Neparvis 97 mg/103 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC
SN
NN

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (INCLUSIEF `BLUE BOX')

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Neparvis 97 mg/103 mg filmomhulde tabletten
sacubitril/valsartan

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke 97 mg/103-mg tablet bevat 97,2 mg sacubitril en 102,8 mg valsartan (als sacubitril valsartan
natriumzoutcomplex).

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
Multiverpakking: 168 (3 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten.
Multiverpakking: 196 (7 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1103/007
168 filmomhulde tabletten (3 verpakkingen van 56)
EU/1/16/1103/016
196 filmomhulde tabletten (7 verpakkingen van 28)
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Neparvis 97 mg/103 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC
SN
NN

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

TUSSENVERPAKKING VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER `BLUE BOX')

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Neparvis 97 mg/103 mg filmomhulde tabletten
sacubitril/valsartan

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke 97 mg/103 mg-tablet bevat 97,2 mg sacubitril en 102,8 mg valsartan (als sacubitril valsartan
natriumzoutcomplex).

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
28 filmomhulde tabletten. Deel van een multiverpakking. Mag niet afzonderlijk worden verkocht.
56 filmomhulde tabletten. Deel van een multiverpakking. Mag niet afzonderlijk worden verkocht.

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1103/007
168 filmomhulde tabletten (3 verpakkingen van 56)
EU/1/16/1103/016
196 filmomhulde tabletten (7 verpakkingen van 28)
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Neparvis 97 mg/103 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS



GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKINGEN

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Neparvis 97 mg/103 mg tabletten
sacubitril/valsartan

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
OVERIGE












B. BIJSLUITER
Bijsluiter:
informatie voor de patiënt

Neparvis 24 mg/26 mg filmomhulde tabletten
Neparvis 49 mg/51 mg filmomhulde tabletten
Neparvis 97 mg/103 mg filmomhulde tabletten
sacubitril/valsartan

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Neparvis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Neparvis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Neparvis is een geneesmiddel dat een angiotensinereceptor-neprilysineremmer bevat. Het levert twee
werkzame stoffen op, sacubitril en valsartan.
Neparvis wordt gebruikt voor het behandelen van een vorm van langdurig hartfalen bij volwassenen.
Deze vorm van hartfalen treedt op wanneer het hart zwak is en niet genoeg bloed kan rondpompen
naar de longen en de rest van het lichaam. De meest voorkomende klachten bij hartfalen zijn
kortademigheid, vermoeidheid, moeheid en zwelling van de enkels.



2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U neemt een ander geneesmiddel in dat een angiotensineconverterend-enzymremmer (ACE-
remmer) wordt genoemd (bijvoorbeeld enalapril, lisinopril of ramipril). ACE-remmers worden
gebruikt voor de behandeling van een hoge bloeddruk of hartfalen. Als u een ACE-remmer
heeft ingenomen, moet u 36 uur wachten na inname van de laatste dosis ervan voor u begint met
het innemen van Neparvis (zie `Neemt u nog andere geneesmiddelen in?').
·
U of een familielid heeft ooit een reactie gehad die angio-oedeem wordt genoemd (zwelling van
gezicht, lippen, tong en/of keel, moeite met ademhalen) bij het gebruik van een ACE-remmer of
een angiotensinereceptorblokker (ARB) (zoals valsartan, telmisartan of irbesartan).
·
U heeft diabetes of een verminderde nierfunctie en u wordt behandeld met een
bloeddrukverlagend geneesmiddel dat aliskiren bevat (zie `Neemt u nog andere geneesmiddelen
in?').
·
U heeft een ernstige leverziekte.
·
U bent meer dan 3 maanden zwanger (het is ook beter dit geneesmiddel vroeg in uw
zwangerschap niet te gebruiken, zie `Zwangerschap en borstvoeding').
Als een van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Neparvis dan niet
in en raadpleeg uw arts.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat of wanneer u dit middel inneemt:
·
als u wordt behandeld met een angiotensinereceptorblokker (ARB) of aliskiren (zie `Wanneer
mag u dit middel niet innemen?');
·
als u ooit angio-oedeem heeft gehad (zie `Wanneer mag u dit middel niet innemen?' en
rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen');
·
als u een lage bloeddruk heeft of als u andere geneesmiddelen inneemt die uw bloeddruk
verlagen (bijvoorbeeld een plasmiddel) of als u last heeft van braken of diarree, vooral als u
65 jaar of ouder bent, of als u een nierziekte heeft en lage bloeddruk;
·
als u een ernstige nierziekte heeft;
·
als u lijdt aan uitdroging;
·
als uw nierslagader vernauwd is;
·
als u leverziekte heeft.
·
als u dingen ziet, voelt of hoort die er niet zijn (hallucinaties), als u mensen veel minder
vertrouwt zonder dat daar een goede reden voor is (paranoia) of als u veranderingen in uw
slaappatroon ervaart.

Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige voordat u Neparvis inneemt.

Uw arts kan de hoeveelheid kalium in uw bloed regelmatig controleren tijdens de behandeling met
Neparvis.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen (jonger dan 18 jaar), omdat het niet onderzocht is in deze
leeftijdsgroep.


Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Neparvis nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige. Het kan nodig zijn de dosis te veranderen, andere
voorzorgsmaatregelen te nemen of zelfs te stoppen met een van de geneesmiddelen. Dit is vooral
belangrijk voor de volgende geneesmiddelen:
·
ACE-remmers. Neem Neparvis niet in met ACE-remmers. Als u een ACE-remmer heeft
ingenomen, moet u 36 uur wachten na inname van de laatste dosis van de ACE-remmer voor u
begint met het innemen van Neparvis (zie `Wanneer mag u dit middel niet innemen?'). Als u
stopt met de inname van Neparvis, wacht dan 36 uur na uw laatste dosis Neparvis voordat u
begint met het innemen van een ACE-remmer;
·
andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hartfalen of het verlagen
van de bloeddruk, zoals angiotensinereceptorblokkers of aliskiren (zie `Wanneer mag u dit
middel niet innemen?');
·
een aantal geneesmiddelen die statines worden genoemd en die worden gebruikt voor het
verlagen van een te hoog cholesterolgehalte (bijvoorbeeld atorvastatine);
·
sildenafil, een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van een erectiestoornis of
een te hoge bloeddruk in de longslagader;
·
geneesmiddelen die de hoeveelheid kalium in het bloed verhogen. Dit zijn onder andere
kaliumsupplementen, zoutvervangers met kalium, kaliumsparende geneesmiddelen en heparine;
·
pijnstillers van het soort dat niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's) wordt genoemd of
selectieve cyclo-oxygenase-2-remmers (Cox-2-remmers). Als u een van deze geneesmiddelen
gebruikt, wil uw arts misschien uw nierfunctie controleren bij het starten of het aanpassen van
de behandeling (zie `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?');
·
lithium, een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van bepaalde soorten
psychische ziektes;
·
furosemide, een geneesmiddel dat behoort tot een groep geneesmiddelen, diuretica genaamd, die
worden gebruikt om de hoeveelheid urine die u produceert te vergroten;
·
nitroglycerine, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om een beklemmend, pijnlijk gevoel op de
borst (angina pectoris) te behandelen;
·
bepaalde soorten antibiotica (rifamycinegroep), ciclosporine (gebruikt om het afstoten van
getransplanteerde organen te voorkomen) of antivirale geneesmiddelen zoals ritonavir (gebruikt
voor de behandeling van hiv/aids);
·
metformine, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om diabetes te behandelen.
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u Neparvis gaat innemen.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Zwangerschap
Vertel het uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zwanger zou kunnen worden). Uw arts zal u
normaalgesproken adviseren te stoppen met het innemen van dit geneesmiddel voordat u zwanger
wordt of zodra u weet dat u zwanger bent, en zal u adviseren om een ander geneesmiddel in plaats van
Neparvis te nemen.
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen in het begin van de zwangerschap en mag niet worden
ingenomen als u meer dan 3 maanden zwanger bent, omdat het ernstige schade kan veroorzaken bij
uw baby als het gebruikt wordt na de derde maand van de zwangerschap.
Borstvoeding
Neparvis wordt niet aanbevolen voor moeders die borstvoeding geven. Laat het uw arts weten als u
borstvoeding geeft of binnenkort borstvoeding gaat geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zorg ervoor dat u weet welke invloed Neparvis op u heeft voordat u een voertuig bestuurt,
gereedschap gebruikt of machines bedient of andere activiteiten onderneemt die concentratie vereisen.
Als u zich duizelig of erg moe voelt wanneer u dit geneesmiddel inneemt, mag u geen voertuig
besturen, fietsen of gereedschap of machines gebruiken.

3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
U zult meestal beginnen met het innemen van 24 mg/26 mg of 49 mg/51 mg tweemaal per dag (één
tablet 's ochtends en één tablet 's avonds). Uw arts bepaalt uw precieze startdosis op basis van de
geneesmiddelen die u eerder heeft gebruikt. Uw arts past vervolgens de dosis aan, afhankelijk van hoe
u reageert op de behandeling totdat de beste dosis voor u is bereikt.
De gebruikelijke aanbevolen doeldosering is 97 mg/103 mg tweemaal per dag (één tablet 's ochtends
en één tablet 's avonds).
Patiënten die Neparvis gebruiken kunnen een lage bloeddruk krijgen (duizeligheid, licht gevoel in het
hoofd), een hoog kaliumgehalte in het bloed (dat zou worden vastgesteld wanneer uw arts een
bloedtest uitvoert) of een verminderde nierfunctie. Als dit gebeurt, kan uw arts de dosis van andere
geneesmiddelen die u neemt verminderen, tijdelijk uw dosis Neparvis verminderen of volledig stoppen
met uw behandeling met Neparvis.
Neem de tabletten in met een glas water. U kunt Neparvis met of zonder voedsel innemen. Het wordt
niet aanbevolen de tabletten te breken of fijn te maken.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem direct contact op met uw arts als u per ongeluk te veel Neparvis-tabletten heeft ingenomen of als
iemand anders uw tabletten heeft ingenomen. Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u heel erg
duizelig wordt en/of flauwvalt en ga liggen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het wordt aangeraden uw geneesmiddel elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. Als u echter een
dosis vergeet te nemen, neemt u eenvoudigweg de volgende op het geplande tijdstip in. Neem geen
dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Door te stoppen met de behandeling met Neparvis kan uw aandoening erger worden. Stop niet met het
innemen van uw geneesmiddel, behalve als uw arts u dit vertelt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.



4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Sommige klachten kunnen ernstig zijn.
·
Stop met het innemen van Neparvis en roep onmiddellijk medische hulp in als u zwelling van
gezicht, lippen, tong en/of keel opmerkt, waardoor u misschien moeite krijgt met ademhalen of
slikken. Dit kunnen verschijnselen zijn van een allergische reactie, angio-oedeem genaamd (een
bijwerking die soms voorkomt bij maximaal 1 op de 100 mensen).

Andere mogelijke bijwerkingen:
Laat het uw arts of apotheker weten als een van de onderstaande bijwerkingen ernstig wordt.
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
·
lage bloeddruk (duizeligheid, licht gevoel in het hoofd)
·
hoge kaliumconcentratie in het bloed (aangetoond in een bloedonderzoek)
·
verminderde werking van de nieren (verminderde nierfunctie)

Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
·
hoesten
·
duizeligheid
·
diarree
·
laag aantal rode bloedcellen (aangetoond in een bloedtest)
·
vermoeidheid
·
(acuut) nierfalen (ernstige nierfunctiestoornis)
·
lage kaliumconcentratie in het bloed (aangetoond in een bloedonderzoek)
·
hoofdpijn
·
flauwvallen
·
zwakte
·
misselijkheid
·
lage bloeddruk (duizeligheid, licht gevoel in het hoofd) bij het opstaan uit een zittende of
liggende houding
·
gastritis (pijn in de maag, misselijkheid)
·
draaierig gevoel
·
laag bloedsuikerniveau (aangetoond in een bloedtest)

Soms (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
·
allergische reactie met huiduitslag en jeuk
·
duizeligheid bij het opstaan uit een zittende houding

Zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
·
u ziet, voelt of hoort dingen die er niet zijn (hallucinaties)
·
veranderingen in uw slaappatroon

Zeer zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen)
·
u vertrouwt mensen veel minder zonder dat daar een goede reden voor is (paranoia)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of dat hiermee is geknoeid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stoffen in dit middel zijn sacubitril en valsartan.
o
Elke filmomhulde tablet van 24 mg/26 mg bevat 24,3 mg sacubitril en 25,7 mg valsartan
(als sacubitril valsartan natriumzoutcomplex).
o
Elke filmomhulde tablet van 49 mg/51 mg bevat 48,6 mg sacubitril en 51,4 mg valsartan
(als sacubitril valsartan natriumzoutcomplex).
o
Elke filmomhulde tablet van 97 mg/103 mg bevat 97,2 mg sacubitril en 102,8 mg
valsartan (als sacubitril valsartan natriumzoutcomplex).
·
De andere stoffen in de tabletkern zijn microkristallijne cellulose, laag-gesubstitueerd
hydroxypropylcellulose, crospovidon, magnesiumstearaat, talk en watervrij colloïdaal
siliciumdioxide.
·
De omhulling van de tabletten van 24 mg/26 mg en 97 mg/103 mg bevat hypromellose,
titaandioxide (E171), macrogol (4000), talk, rood ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide (E172).
·
De omhulling van de tabletten van 49 mg/51 mg bevat hypromellose, titaandioxide (E171),
macrogol (4000), talk, rood ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172).

Hoe ziet Neparvis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Neparvis 24 mg/26 mg filmomhulde tabletten zijn paarswitte ovale tabletten met de inscriptie `NVR'
op de ene zijde en `LZ' op de andere zijde. Geschatte tabletafmetingen 13,1 mm x 5,2 mm.
Neparvis 49 mg/51 mg filmomhulde tabletten zijn lichtgele ovale tabletten met de inscriptie `NVR' op
de ene zijde en `L1' op de andere zijde. Geschatte tabletafmetingen 13,1 mm x 5,2 mm.
Neparvis 97 mg/103 mg filmomhulde tabletten zijn lichtroze ovale tabletten met de inscriptie `NVR'
op de ene zijde en `L11' op de andere zijde. Geschatte tabletafmetingen 15,1 mm x 6,0 mm.
De tabletten worden geleverd in verpakkingen die 14, 20, 28 of 56 tabletten bevatten en in
multiverpakkingen met 7 dozen, die elk 28 tabletten bevatten. De 49 mg/51 mg en 97 mg/103 mg
tabletten worden ook geleverd in multiverpakkingen met 3 dozen, die elk 56 tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.


Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Farma S.p.A
Via Provinciale Schito 131
80058 Torre Annunziata (NA)
Italië
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
90429 Nürnberg
Duitsland
LEK farmacevtska druzba d. d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava 9220
Slovenië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50


Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11


Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872

Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 111

Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00


Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570

España
Polska
Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 375 62 30
Tel.: +48 22 375 4888

France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Servier Portugal - Especialidades Farmacêuticas,
Tél: +33 1 55 47 66 00
Lda.

Tel: +351 21 312 2000
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01

Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439

Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.