Nexavar 200 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN



NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nexavar 200 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg sorafenib (als tosylaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Rode, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten, waarop het Bayer kruis aan de ene zijde en `200' aan
de andere zijde is weergegeven.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Hepatocellulair carcinoom
Nexavar is geïndiceerd voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom (zie rubriek 5.1).
Niercelcarcinoom
Nexavar is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom, bij wie
eerdere therapie gebaseerd op interferon-alfa of interleukine-2 faalde of die ongeschikt geacht worden
voor deze therapie.
Gedifferentieerd schildkliercarcinoom
Nexavar is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met progressief, lokaal gevorderd of
gemetastaseerd, gedifferentieerd (papillair/folliculair/Hürthle-cel) voor radioactief jodium refractair
schildkliercarcinoom.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Nexavar dient te worden begeleid door een arts die ervaren is met het gebruik van
therapieën tegen kanker.
Dosering
De aanbevolen dosis bij volwassenen is 400 mg sorafenib (twee tabletten van 200 mg) tweemaal daags
(equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 800 mg).
De behandeling dient te worden voortgezet zolang er medisch voordeel wordt waargenomen of totdat
zich onacceptabele toxiciteit voordoet.

Behandeling van vermoedelijke bijwerkingen kan vereisen, dat de behandeling met sorafenib tijdelijk
wordt onderbroken of dat de dosis wordt verlaagd.
Wanneer dosisverlaging noodzakelijk is tijdens de behandeling van hepatocellulair carcinoom (HCC)
en gevorderd niercelcarcinoom (RCC), dient de dosis verlaagd te worden tot twee tabletten van
200 mg sorafenib eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Wanneer dosisverlaging noodzakelijk is tijdens de behandeling van gedifferentieerd
schildkliercarcinoom (DTC, differentiated thyroid cancer), dient de dosis verlaagd te worden tot
600 mg sorafenib per dag, verdeeld over meerdere doses (twee tabletten van 200 mg en één tablet van
200 mg, met een interval van twaalf uur).
Indien verdere dosisverlaging noodzakelijk is, kan de dosis worden verlaagd tot 400 mg sorafenib per
dag, verdeeld over meerdere doses (twee keer een tablet van 200 mg, met een interval van twaalf uur),
en vervolgens zo nodig tot één tablet van 200 mg, eenmaal daags. Na verbetering van niet-
hematologische bijwerkingen kan de dosis Nexavar worden verhoogd.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Nexavar bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog
niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Oudere patiënten
Bij ouderen hoeft de dosis niet te worden aangepast (patiënten boven de 65 jaar).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik bij nierdialysepatiënten (zie rubriek 5.2).
Het controleren van de vocht- en elektrolytenbalans bij patiënten met risico op nierfunctiestoornis
wordt aanbevolen.

Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met Child Pugh A of B (lichte tot matig ernstige) leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet
te worden aangepast. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik bij patiënten met Child Pugh C
(ernstige) leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Het wordt aanbevolen sorafenib zonder voedsel toe te dienen of met een maaltijd die weinig of een
middelmatige hoeveelheid vet bevat. Wanneer de patiënt van plan is een vetrijke maaltijd te
gebruiken, dienen de sorafenibtabletten ten minste 1 uur vóór of 2 uur na de maaltijd te worden
ingenomen. De tabletten dienen te worden ingenomen met een glas water.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Dermatologische toxiciteit
Hand-voethuidreactie (palmar plantar erythrodysaesthesia) en huiduitslag zijn de meest algemeen
voorkomende bijwerkingen van sorafenib. Huiduitslag en hand-voethuidreactie zijn gewoonlijk graad
1 of 2 volgens CTC (Common Toxicity Criteria) en treden in het algemeen op gedurende de eerste zes
weken van de behandeling met sorafenib. Tot behandeling van dermatologische toxiciteit kan behoren
plaatselijke behandeling ter verlichting van de symptomen, tijdelijk onderbreken van de therapie en/of
het aanpassen van de sorafenib dosis, of bij ernstige of aanhoudende gevallen permanent stopzetten
van de behandeling met sorafenib (zie rubriek 4.8).
Hypertensie
Een verhoogde incidentie van arteriële hypertensie werd waargenomen bij patiënten die behandeld
werden met sorafenib. De hypertensie was gewoonlijk mild tot matig ernstig, trad op vroeg in de
behandelperiode en was goed behandelbaar met standaardbehandeling met antihypertensiva. De
bloeddruk dient regelmatig gecontroleerd en, indien nodig, behandeld te worden volgens de gangbare
medische praktijk. Bij ernstige of aanhoudende hypertensie, of bij hypertensieve crisis ondanks
behandeling met antihypertensiva, dient overwogen te worden de behandeling met sorafenib
permanent stop te zetten (zie rubriek 4.8).
Aneurysma's en arteriële dissecties
Het gebruik van remmers van de VEGF-route bij patiënten met of zonder hypertensie kan de vorming
van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen. Voordat een behandeling met sorafenib wordt
gestart, moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen bij patiënten met risicofactoren zoals
hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.
Hypoglykemie
Verlagingen van de bloedglucosespiegel, in enkele gevallen klinisch symptomatisch en met
hospitalisatie vanwege het verlies van bewustzijn, zijn gemeld gedurende behandeling met sorafenib.
In geval van symptomatische hypoglykemie moet de behandeling met sorafenib tijdelijk worden
onderbroken. Bloedglucosespiegels van diabetespatiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd
om te bepalen of de dosis van de antidiabetica moet worden aangepast.
Bloedingen
Na toediening van sorafenib kan de kans op bloedingen verhoogd zijn. Indien wegens bloedingen
medisch ingrijpen noodzakelijk is, verdient het aanbeveling om te overwegen de behandeling met
sorafenib permanent stop te zetten (zie rubriek 4.8).
Myocardischemie en/of ­infarct
In een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde studie (studie 1, zie rubriek 5.1) was de
incidentie van door behandeling ontstane myocardischemie/-infarct hoger in de sorafenib-groep
(4,9%) vergeleken met placebo (0,4%). In studie 3 (zie rubriek 5.1) was de incidentie van door
behandeling ontstane myocardischemie/-infarct 2,7% bij sorafenib patiënten tegen 1,3% in de
placebogroep. Patiënten met instabiele kransslagaderaandoeningen of die pas een myocardinfarct
hadden gehad, werden van deze studies uitgesloten. Tijdelijk of permanent stopzetten van de
behandeling met sorafenib dient te worden overwogen bij patiënten die myocardischemie en/of -
infarct ontwikkelen (zie rubriek 4.8).

Er is aangetoond dat sorafenib het QT/QTc-interval verlengt (zie rubriek 5.1), wat kan leiden tot een
verhoogd risico op ventriculaire aritmieën. Gebruik sorafenib voorzichtig bij patiënten die verlengd
QTc hebben of kunnen ontwikkelen, zoals patiënten met een congenitaal lange-QT-tijdsyndroom,
patiënten die behandeld worden met een hoge cumulatieve dosis antracycline, patiënten die bepaalde
antiaritmica gebruiken of geneesmiddelen die leiden tot QT-tijdverlenging, en patiënten met verstoring
van de elektrolytenbalans zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie of hypomagnesiëmie.Wanneer sorafenib
bij deze patiënten wordt gebruikt, dient tijdens de behandeling periodieke controle door middel van
elektrocardiogrammen en elektrolytenbepaling (magnesium, kalium, calcium) te worden overwogen.
Gastro-intestinale perforatie
Gastro-intestinale perforatie is een soms voorkomende bijwerking die is gemeld bij minder dan 1%
van de patiënten die sorafenib gebruiken. In enkele gevallen werd dit niet geassocieerd met manifeste
intra-abdominale tumor. De behandeling met sorafenib dient te worden stopgezet (zie rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom (TLS)
Er zijn gevallen van TLS gemeld, waarvan een aantal fataal was, tijdens postmarketing gebruik bij
patiënten die met sorafenib werden behandeld. Risicofactoren voor TLS zijn onder andere een hoge
tumorlast, reeds bestaande chronische nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine.
Deze patiënten moeten nauwlettend worden gemonitord en onmiddellijk worden behandeld zoals
klinisch geïndiceerd, waarbij profylactische hydratie moet worden overwogen.
Leverfunctiestoornis
Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met Child Pugh C (ernstige) leverfunctiestoornis.
Omdat sorafenib voornamelijk via de lever wordt uitgescheiden, kan de blootstelling verhoogd zijn bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Gelijktijdige behandeling met warfarine
Bij sommige patiënten die tijdens behandeling met sorafenib ook behandeld werden met warfarine,
zijn zelden bloedingen of verhoging van de International Normalised Ratio (INR) gerapporteerd.
Patiënten die gelijktijdig warfarine of fenprocoumon gebruiken, dienen regelmatig te worden
gecontroleerd op veranderingen in protrombinetijd, INR of episodes van klinische bloedingen
(zie rubriek 4.5 en 4.8).
Complicaties bij wondgenezing
Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar het effect van sorafenib op wondgenezing. Indien
patiënten een grote operatie zullen ondergaan, wordt voorzichtigheidshalve aanbevolen de
behandeling met sorafenib tijdelijk te onderbreken. Er is weinig klinische ervaring met het tijdstip van
hervatten van de therapie na een grote operatie. De beslissing om de behandeling met sorafenib na een
grote operatie te hervatten dient derhalve te zijn gebaseerd op klinische beoordeling van voldoende
wondgenezing.
Oudere patiënten
Gevallen van nierfalen zijn gemeld. Controle van de nierfunctie dient overwogen te worden.

Voorzichtigheid wordt aanbevolen wanneer sorafenib toegediend wordt met stoffen die voornamelijk
gemetaboliseerd/geëlimineerd worden via de UGT1A1 route (bijv. irinotecan) of de UGT1A9 route
(zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdige toediening van sorafenib en docetaxel wordt voorzichtigheid aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van neomycine of van andere antibiotica die in grote mate het ecologische
evenwicht van de gastro-intestinale microflora verstoren, kunnen leiden tot een vermindering van de
biologische beschikbaarheid van sorafenib (zie rubriek 4.5). Het risico op verlaagde
plasmaconcentraties van sorafenib moet worden overwogen voordat met een behandelkuur met
antibiotica wordt gestart.
Er is een hogere mortaliteit gerapporteerd bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de long die
werden behandeld met sorafenib in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie. In twee
gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom was de HR voor de
totale overleving in de subgroep van patiënten met plaveiselcelcarcinoom behandeld met sorafenib als
toevoeging aan paclitaxel/carboplatine 1,81 (95% CI 1,19; 2,74) en als toevoeging aan
gemcitabine/cisplatine 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Geen van de doodsoorzaken overheerste, maar er
werd een hogere incidentie van respiratoire insufficiëntie, bloedingen en infectieuze bijwerkingen
waargenomen bij patiënten die werden behandeld met sorafenib als toevoeging aan op platina
gebaseerde chemotherapie.
Ziektespecifieke waarschuwingen
Gedifferentieerd schildklierkanker (DTC)
Artsen wordt aanbevolen om vóór het starten van de behandeling de prognose van de individuele
patiënt zorgvuldig te beoordelen, rekening houdend met de maximale grootte van de laesies (zie
rubriek 5.1), de ziektegerelateerde symptomen (zie rubriek 5.1) en de progressiesnelheid.
Behandeling van vermoedelijke bijwerkingen kan vereisen, dat de behandeling met sorafenib tijdelijk
wordt onderbroken of dat de dosis tijdelijk wordt verlaagd. In studie 5 (zie rubriek 5.1) werd de dosis
onderbroken bij 37% van de patiënten en bij 35% werd de dosis al verlaagd in cyclus 1 van de
behandeling met sorafenib.
Dosisverlagingen waren slechts gedeeltelijk succesvol in het verlichten van bijwerkingen. Daarom
wordt aanbevolen om regelmatig de voordelen en risico's tegen elkaar af te wegen, waarbij rekening
moet worden gehouden met de antitumoractiviteit en de verdraagbaarheid.
Hemorragie bij DTC
Vanwege het potentiële risico op bloedingen dienen tracheale, bronchiale en oesofageale infiltratie
met lokale therapie te worden behandeld voordat sorafenib wordt toegediend aan patiënten met DTC.

Hypocalciëmie bij DTC
Wanneer sorafenib wordt gebruikt bij patiënten met DTC, wordt aanbevolen om de
bloedcalciumspiegel nauwlettend te controleren. In klinische studies kwam hypocalciëmie vaker en in
ernstiger mate voor bij patiënten met DTC, vooral met hypoparathyreoïdie in de anamnese, vergeleken
bij patiënten met niercelcarcinoom of hepatocellulair carcinoom. Hypocalciëmie graad 3 en 4 kwam
voor bij respectievelijk 6,8% en 3,4% van de patiënten met DTC die werden behandeld met sorafenib
(zie rubriek 4.8). Ernstige hypocalciëmie dient te worden gecorrigeerd om complicaties zoals QT-
tijdverlenging of torsade de pointes te voorkomen (zie paragraaf QT-intervalverlenging).
TSH-suppressie bij DTC
bij patiënten die werden behandeld met sorafenib. Wanneer sorafenib wordt gebruikt bij patiënten met
DTC wordt aanbevolen om de TSH-spiegels nauwlettend te controleren.
Niercelcarcinoom
Patiënten met hoog risico, volgens de MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) indeling in
prognostische groepen, werden niet in de klinische fase III-studie opgenomen bij niercelcarcinoom
(zie studie 1 in rubriek 5.1) en risk-benefit bij deze patiënten is niet beoordeeld.
Informatie over hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen 'natriumvrij'.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Inductoren van metabolische enzymen
Toediening van rifampicine gedurende 5 dagen vóór de toediening van een enkelvoudige dosis
sorafenib resulteerde in een gemiddelde vermindering van de AUC van sorafenib met 37%. Andere
inductoren van CYP3A4-activiteit en/of glucuronidering (bijv. Hypericum perforatum ook bekend als
sint-janskruid, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en dexamethason) kunnen eveneens het
metabolisme van sorafenib verhogen en aldus de sorafenibconcentratie verlagen.
CYP3A4 remmers
Bij toediening van ketoconazol, een krachtige remmer van CYP3A4, eenmaal daags gedurende
7 dagen aan gezonde mannelijke vrijwilligers, veranderde de gemiddelde AUC van een enkelvoudige
dosis van 50 mg sorafenib niet. Dit wijst erop dat een klinisch farmacokinetische interactie tussen
sorafenib en CYP3A4 remmers onwaarschijnlijk is.
CYP2B6-, CYP2C8- en CYP2C9-substraten
In vitro remt sorafenib CYP2B6, CYP2C8 en CYP2C9 met een vergelijkbare potentie. Echter, in
klinisch-farmacokinetische studies resulteerde gelijktijdige toediening van sorafenib 400 mg tweemaal
daags met cyclofosfamide, een CYP2B6-substraat, of paclitaxel, een CYP2C8-substraat, niet in een
klinisch relevante inhibitie. Deze gegevens suggereren dat sorafenib bij de aanbevolen dosis van 400
mg tweemaal daags mogelijk geen in vivo-remmer is van CYP2B6 of CYP2C8.
Bovendien resulteerde gelijktijdige behandeling met sorafenib en warfarine, een CYP2C9-substraat,
niet in verandering van de gemiddelde PT-INR ten opzichte van placebo. Daarom is te verwachten dat
het risico op klinisch relevante in vivo inhibitie van CYP2C9 door sorafenib laag is. Echter, patiënten
die warfarine of fenprocoumon gebruiken, dienen hun INR regelmatig te laten controleren
(zie rubriek 4.4).
CYP3A4-, CYP2D6- en CYP2C19-substraten
Gelijktijdige toediening van sorafenib met midazolam, dextrometorfan of omeprazol, die substraten
zijn voor respectievelijk cytochroom CYP3A4, CYP2D6 en CYP2C19, veranderde de blootstelling
aan deze stoffen niet. Dit duidt erop dat sorafenib noch een remmer noch een inductor is voor deze
cytochroom P450-isoenzymen. Daarom zijn klinisch farmacokinetische interacties van sorafenib met
substraten van deze enzymen onwaarschijnlijk.
UGT1A1- en UGT1A9-substraten
In vitro remt sorafenib glucuronidering via UGT1A1 en UGT1A9. De klinische relevantie van deze
bevinding is niet bekend (zie hieronder en rubriek 4.4).

De activiteit van CYP1A2 en CYP3A4 veranderde niet na behandeling van gekweekte humane
hepatocyten met sorafenib. Dit duidt erop dat sorafenib waarschijnlijk geen inducerende werking heeft
op CYP1A2 en CYP3A4.

P-gp-substraten
In vitro heeft sorafenib laten zien het transporteiwit p-glycoproteïne (P-gp) te remmen. Verhoging van
plasmaconcentraties van P-gp substraten zoals digoxine kan niet worden uitgesloten bij gelijktijdige
behandeling met sorafenib.
Combinatie met andere antineoplastische geneesmiddelen
In klinische onderzoeken is sorafenib toegediend met verscheidene andere antineoplastische
geneesmiddelen bij hun gebruikelijke dosering, zoals gemcitabine, cisplatine, oxaliplatine, paclitaxel,
carboplatine, capecitabine, doxorubicine, irinotecan, docetaxel en cyclofosfamide. Sorafenib had geen
klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van gemcitabine, cisplatine, carboplatine, oxaliplatine
of cyclofosfamide.
Paclitaxel/carboplatine
· Toediening van paclitaxel (225 mg/m2) en carboplatine (AUC = 6) met sorafenib (
400 mg
tweemaal daags), toegediend met een onderbreking van 3 dagen in het toedieningsschema van
sorafenib (twee dagen vóór en op de dag van de toediening van paclitaxel/carboplatine), resulteerde
niet in een significant effect op de farmacokinetiek van paclitaxel.
· Gelijktijdige toediening van paclitaxel (225 mg/m2, eenmaal per drie weken) en carboplatine
(AUC = 6) en sorafenib (400 mg tweemaal daags, zonder een onderbreking in het
toedieningsschema van sorafenib) resulteerde in een toename van 47% van de blootstelling aan
sorafenib, een toename van 29% van de blootstelling aan paclitaxel en een toename van 50% van
de blootstelling aan 6-OH-paclitaxel. De farmacokinetiek van carboplatine werd niet beïnvloed.
Deze gegevens wijzen erop dat er geen noodzaak is voor een dosisaanpassing als paclitaxel en
carboplatine gelijktijdig worden toegediend met sorafenib met een onderbreking van 3 dagen in het
toedieningsschema van sorafenib (twee dagen vóór en op de dag van de toediening van
paclitaxel/carboplatine). De klinische relevantie van de verhoging van de blootstelling aan sorafenib
en paclitaxel bij gelijktijdige toediening met sorafenib, zonder onderbreking in het toedieningsschema,
is niet bekend.
Capecitabine
Gelijktijdige toediening van capecitabine (750-1050 mg/m2 tweemaal daags, op dag 1 tot 14 van een
21 daags regime) en sorafenib (200 of 400 mg tweemaal daags, continue ononderbroken toediening)
resulteerde niet in een significante verandering in de blootstelling aan sorafenib, maar wel in een
toename van 15-50% in de blootstelling aan capecitabine en een toename van 0-52% in de
blootstelling aan 5-FU. De klinische relevantie van deze kleine tot matige verhogingen in de
blootstelling aan capecitabine en 5-FU, wanneer gelijktijdig toegediend met sorafenib, is niet bekend.
Doxorubicine/irinotecan
Gelijktijdige toediening met sorafenib resulteerde in een vergroting met 21% van de AUC van
doxorubicine. Indien sorafenib werd toegediend met irinotecan, waarvan de actieve metaboliet SN-38
verder wordt gemetaboliseerd via de UGT1A1 route, was er een vergroting van de AUC van SN-38
van 67 ­ 120% en een vergroting van de AUC van irinotecan van 26 ­ 42%. De klinische relevantie
van deze gegevens is niet bekend (zie rubriek 4.4).

Docetaxel (75 of 100 mg/m2 om de 21 dagen toegediend) in combinatie met sorafenib (200 mg
tweemaal daags of 400 mg tweemaal daags toegediend op dag 2 t/m 19 van een 21-daagse cyclus met
een doseringsstop van 3 dagen rond de toediening van docetaxel) resulteerde in een toename van 36%-
80% van de AUC van docetaxel en een toename van 16% - 32% van de Cmax van docetaxel. Bij
gelijktijdige toediening van sorafenib en docetaxel is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).
Combinatie met andere middelen
Neomycine
Gelijktijdige toediening van neomycine, een niet-systemisch antimicrobieel middel dat gebruikt wordt
voor de uitroeiing van gastro-intestinale flora, interfereert met de enterohepatische kringloop van
sorafenib (zie rubriek 5.2, Metabolisme en eliminatie), wat resulteert in een verlaagde blootstelling aan
sorafenib. Bij gezonde vrijwilligers die behandeld werden met een 5-dagen regime met neomycine
was de gemiddelde blootstelling aan sorafenib met 54% verlaagd. Effecten van andere antibiotica zijn
niet onderzocht, maar het is waarschijnlijk dat dit afhangt van het vermogen van deze antibiotica om
met micro-organismen met glucuronidase-activiteit te interfereren.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van sorafenib bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken, waaronder misvormingen (zie rubriek 5.3). Bij ratten is aangetoond dat
sorafenib en zijn metabolieten de placenta passeren en verwacht wordt dat sorafenib schadelijke
effecten bij de foetus veroorzaakt. Sorafenib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij
dit duidelijk noodzakelijk is, en nadat een zorgvuldige afweging is gemaakt van de noodzaak voor de
moeder en het risico voor de foetus.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling.
Borstvoeding
Het is niet bekend of sorafenib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij dieren worden sorafenib
en/of zijn metabolieten in melk uitgescheiden. Aangezien sorafenib de groei en ontwikkeling van de
zuigeling kan schaden (zie rubriek 5.3), moeten vrouwen geen borstvoeding geven tijdens behandeling
met sorafenib.
Vruchtbaarheid
De resultaten van dieronderzoek duiden erop dat sorafenib de mannelijke en vrouwelijke
vruchtbaarheid kan schaden (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen. Er is geen bewijs dat sorafenib de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen nadelig beïnvloedt.

4.8 Bijwerkingen
De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren myocardinfarct/-ischemie, gastro-intestinale perforatie,
door geneesmiddelen veroorzaakte hepatitis, bloedingen en hypertensie/hypertensieve crisis.
voethuidreactie (komt overeen met `palmar plantar erythrodysaesthesia syndrome' in MedDRA) en
huiduitslag.
De bijwerkingen die zijn gerapporteerd in verscheidene klinische studies of tijdens
postmarketinggebruik zijn opgesomd in Tabel 1, geordend op systeem/orgaanklasse (in MedDRA) en
frequentie. Frequenties zijn gedefiniëerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms
( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende
ernst.

Tabel 1: Alle bijwerkingen waargenomen bij patiënten in verscheidene klinische studies
of
tijdens postmarketinggebruik
Systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
orgaanklassen
Infecties en
infectie
haarfollikel-

parasitaire
ontsteking
aandoeningen
Bloed- en
lymfopenie
leukopenie

lymfestelsel-
neutropenie
aandoeningen
anemie
trombocytopenie
Immuun-

overgevoeligheid angio-oedeem
systeem-
sreacties (incl.
aandoeningen
huidreacties en
urticaria)
anafylactische
reactie
Endocriene
hypothyreoïdie
hyperthyreoïdie

aandoeningen
Voedings- en
anorexie
hypocalciëmie
uitdroging
tumorlysissyn-
stofwisselings- hypofosfatiëmie
hypokaliëmie
droom
stoornissen
hyponatriëmie
hypoglykemie
Psychische
depressie

stoornissen
Zenuwstelsel-
perifeer
reversibele
encefalopathie°
aandoeningen
sensorische
posterieure leuko-
neuropathie
encefalopathie*
dysgeusie
Evenwichts-
tinnitus

orgaan- en
ooraan-
doeningen
Hartaan-
congestief
QT-verlenging
doeningen
hartfalen*
myocardischemie
en
myocardinfarct*
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
orgaanklassen
Bloedvataan-
bloedingen (incl.
blozen
hypertensieve
aneurysma's en
doeningen
maagdarmstelsel-*,
crisis*
arteriële
ademhalings-
dissecties
stelsel-* en hersen-
bloedingen*)
hypertensie
Ademhalings-
rinorroe
interstitiële

stelsel-,
dysfonie
longziekte-
borstkas- en
achtige
mediastinumaa
aandoeningen*
ndoeningen
(pneumonitis,
radiatiepneumo-
nitis, ARDS, etc.)
Maagdarm-
diarree
stomatitis
pancreatitis

stelsel-
misselijkheid
(inclusief droge
gastritis
aandoeningen braken
mond en
gastro-intestinale
obstipatie
glossodynie)
perforaties*
dyspepsie
dysfagie
gastro-
oesofageale
refluxziekte
Lever- en gal-
verhoogd
door genees-
aandoeningen
bilirubine en
middelen
geelzucht,
veroorzaakte
cholecystitis,
hepatitis*
cholangitis
Huid- en
droge huid
keratoacanthoom/ eczeem
radiation-
onderhuid-
huiduitslag
plaveiselcel-
erythema
recall-
aandoeningen alopecia
carcinoom van de multiforme
dermatitis
hand-voethuid-
huid
Stevens-
reactie**
exfoliatieve
Johnsonsyn-
erytheem
dermatitis
droom
pruritus
acne
leukocytoclas-
schilferige huid
tische
hyperkeratose
vasculitis
toxische
epidermale
necrolyse*
Skeletspier-
artralgie
myalgie
rabdomyolyse
stelsel- en
spierspasmen
bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en
nierfalen
nefrotisch
urinewegaan-
proteïnurie
syndroom
doeningen
Voortplantings-
erectiele
gynaecomastie

stelsel- en
disfunctie
borstaandoen-
ingen
Algemene
vermoeidheid
asthenie

aandoeningen pijn (inclusief
influenza-achtige
en toedienings- mond-, buik-, bot-, ziekte
plaats-
tumor- en
ontsteking van de
stoornissen
hoofdpijn)
slijmvliezen
koorts
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
orgaanklassen
Onderzoeken gewichtsafname
voorbijgaande
voorbijgaande

verhoogd amylase verhoging van
verhoging van
verhoogd lipase
transaminasen
alkalische
fosfatase in het
bloed
abnormale INR
abnormale pro-
trombinewaarden
* De bijwerkingen kunnen levensbedreigend of fataal zijn. Deze bijwerkingen komen soms of
minder vaak dan soms voor.
** Hand-voethuidreactie komt overeen met `palmar plantar erythrodysaesthesia syndrome' in
MedDRA.
° De gevallen zijn gemeld in de postmarketingsetting.
Verdere informatie over bepaalde bijwerkingen

Congestief hartfalen
In bedrijfsgesponsorde klinische studies werd congestief hartfalen gerapporteerd als bijwerking bij
1,9% van de patiënten die met sorafenib werden behandeld (N=2276). In studie 11213 (RCC) werden
bijwerkingen overeenkomend met congestief hartfalen gemeld bij 1,7% van de patiënten die werden
behandeld met sorafenib en bij 0,7% die placebo kregen. In studie 100554 (HCC) werden deze
bijwerkingen gemeld bij 0,99% van de patiënten die werden behandeld met sorafenib en bij 1,1% die
placebo kregen.
Aanvullende informatie over speciale patiëntengroepen
In klinische studies traden bepaalde bijwerkingen, zoals hand-voethuidreactie, diarree, alopecia,
gewichtsafname, hypertensie, hypocalciëmie, en keratoacanthoom/plaveiselcelcarcinoom van de huid,
substantieel vaker op bij patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom dan bij patiënten in de
onderzoeken naar niercelcarcinoom of hepatocellulair carcinoom.
Afwijkingen in laboratoriumtesten bij patiënten met HCC (studie 3) en RCC (studie 1)
Verhoogd lipase en amylase werden zeer vaak gemeld. CTCAE graad 3 of 4 verhogingen in lipase
traden op bij 11% en 9% van de patiënten in de sorafenib-groep in respectievelijk studie 1
(niercelcarcinoom, RCC) en studie 3 (hepatocellulair carcinoom, HCC) vergeleken met 7% en 9% van
de patiënten in de placebogroep. CTCAE graad 3 of 4 verhoogd amylase werd gemeld in 1% en 2%
van de patiënten in de sorafenib-groep in respectievelijk studie 1 en studie 3, vergeleken met 3% van
de patiënten in elke placebogroep. Klinische pancreatitis trad op bij 2 van de 451 met sorafenib
behandelde patiënten (CTCAE graad 4) in studie 1, en bij 1 van de 297 met sorafenib behandelde
patiënten in studie 3 (CTCAE graad 2), en 1 van de 451 patiënten (CTCAE graad 2) in de
placebogroep in studie 1.
Hypofosfatemie was een zeer vaak gerapporteerde laboratoriummelding, waargenomen in 45% en
35% van de met sorafenib behandelde patiënten vergeleken met 12% en 11% van de placebopatiënten
in respectievelijk studie 1 en studie 3. CTCAE graad 3 hypofosfatemie (1 ­ 2 mg/dl) trad in studie 1
op bij 13% van de met sorafenib behandelde patiënten en 3% van de patiënten in de placebogroep, en
in studie 3 bij 11% van de met sorafenib behandelde patiënten en 2% van de patiënten in de
placebogroep. Er werden geen gevallen van CTCAE graad 4 hypofosfatemie (< 1 mg/dl) gemeld, noch
in de sorafenib-groep, noch in de placebogroep van studie 1, en 1 geval in de placebogroep van
studie 3. De etiologie van de met sorafenib geassocieerde hypofosfatemie is niet bekend.
CTCAE graad 3 of 4 afwijkingen bij laboratoriumtesten, waaronder lymfopenie en neutropenie, traden
op bij 5% van de met sorafenib behandelde patiënten.
vergeleken met 7,5% en 14,8% van de patiënten in de placebogroep, in respectievelijk onderzoek 1 en
onderzoek 3. De meeste meldingen betroffen een lage graad (CTCAE graad 1 en 2) hypocalciëmie.
Hypocalciëmie met CTCAE graad 3 (6,0 ­ 7,0 mg/dl) kwam voor bij 1,1% en 1,8% van de patiënten
die werden behandeld met sorafenib en bij 0,2% en 1,1% van de patiënten in de placebogroep, en
hypocalciëmie met CTCAE graad 4 (< 6,0 mg/dl) kwam voor bij 1,1% en 0,4% van de patiënten die
werden behandeld met sorafenib en bij 0,5% en 0% van de patiënten in de placebogroep, in
respectievelijk onderzoek 1 en onderzoek 3. De etiologie van de met sorafenib geassocieerde
hypocalciëmie is niet bekend.
In onderzoeken 1 en 3 werden verlaagde kaliumgehaltes waargenomen bij respectievelijk 5,4% en
9,5% van de patiënten die werden behandeld met sorafenib, vergeleken met 0,7% en 5,9% van de
patiënten in de placebogroep. De meeste meldingen betroffen een lage graad (CTCAE graad 1)
hypokaliëmie. In deze onderzoeken trad CTCAE graad 3 hypokaliëmie op bij respectievelijk 1,1% en
0,4% van de patiënten die werden behandeld met sorafenib en bij 0,2% en 0,7% van de patiënten in de
placebogroep. Er waren geen meldingen van CTCAE graad 4 hypokaliëmie.
Afwijkingen in laboratoriumtesten bij patiënten met DTC (studie 5)
Hypocalciëmie is gemeld bij 35,7% van de patiënten die werden behandeld met sorafenib, vergeleken
met 11,0% van de patiënten in de placebogroep. De meeste meldingen betroffen een lage graad
hypocalciëmie. Hypocalciëmie met CTCAE graad 3 kwam voor bij 6,8% van de patiënten die werden
behandeld met sorafenib en bij 1,9% van de patiënten in de placebogroep, en hypocalciëmie met
CTCAE graad 4 kwam voor bij 3,4% van de patiënten die werden behandeld met sorafenib en bij
1,0% van de patiënten in de placebogroep.
Andere klinisch relevante afwijkingen in laboratoriumtesten die werden waargenomen in studie 5
worden weergegeven in Tabel 2.

bij patiënten met DTC (studie 5) in de dubbelblinde periode
Laboratoriumparameter
Sorafenib N=207
Placebo N=209
(in % van de onderzochte
Alle
Graad Graad
Alle
Graad Graad
monsters)
graden*
3*
4*
graden*
3*
4*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
30,9
0,5
0
23,4
0,5
0
Trombocytopenie
18,4
0
0
9,6
0
0
Neutropenie
19,8
0,5
0,5
12
0
0
Lymfopenie
42
9,7
0,5
25,8
5,3
0
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypokaliëmie
17,9
1,9
0
2,4
0
0
Hypofosfatemie**
19,3
12,6
0
2,4
1,4
0
Lever- en galaandoeningen
Verhoogd bilirubine
8,7
0
0
4,8
0
0
Verhoogd ALAT
58,9
3,4
1,0
24,4
0
0
Verhoogd ASAT
53,6
1,0
1,0
14,8
0
0
Onderzoeken
Verhoogd amylase
12,6
2,4
1,4
6,2
0
1,0
Verhoogd lipase
11,1
2,4
0
2,9
0,5
0
* Algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen (Common Terminology Criteria for Adverse
Events (CTCAE)), versie 3.0
** De etiologie van hypofosfatemie in verband met sorafenib is niet bekend.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er is geen specifieke behandeling voor overdosering met sorafenib. De hoogste dosis sorafenib die
klinisch is onderzocht is 800 mg tweemaal daags. De bijwerkingen bij deze dosis waren voornamelijk
diarree en dermatologische bijwerkingen. Bij het vermoeden van een overdosering dient sorafenib te
worden onthouden en, waar nodig, ondersteunende zorg te worden verleend.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-
code: L01EX02.
Sorafenib is een multikinaseremmer, met zowel antiproliferatieve als antiangiogene eigenschappen in
vitro en in vivo.

Sorafenib is een multikinaseremmer die tumorcelproliferatie in vitro vermindert. Sorafenib remt
tumorgroei in een breed spectrum van humane heterologe tumortransplantaten in athymische muizen,
waarbij tevens de tumorangiogenese verminderd wordt. Sorafenib remt de activiteit van verschillende
kinases die aanwezig zijn in de tumorcel (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT en FLT-3) en in de
vasculatuur van de tumor (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-). RAF-kinases zijn
serine/threonine-kinases, terwijl c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR- receptortyrosine-
kinases zijn.
Klinische werkzaamheid
De klinische veiligheid en werkzaamheid van sorafenib zijn onderzocht bij patiënten met
hepatocellulair carcinoom (HCC), bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (renal cell carcinoma,
RCC) en bij patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC).
Hepatocellulair carcinoom
Studie 3 (studie 100554) was een internationale, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebo-gecontroleerde fase III studie met 602 patiënten met hepatocellulair carcinoom. Demografie
en basiskenmerken van de ziekte waren vergelijkbaar voor de sorafenib-groep en de placebogroep wat
betreft ECOG-status (status 0: 54% vs. 54%; status 1: 38% vs. 39%; status 2: 8% vs. 7%), TNM
stadium (stadium I: < 1% vs. < 1%; stadium II: 10,4% vs. 8,3%; stadium III: 37,8% vs. 43,6%;
stadium IV: 50,8% vs. 46,9%), en BCLC stadium (stadium B: 18,1% vs. 16,8%; stadium C: 81,6%
vs. 83,2%; stadium D: < 1% vs. 0%).
De studie werd beëindigd nadat een geplande interimanalyse van de OS (overall survival) de vooraf
bepaalde werkzaamheidsgrens had overschreden. Deze OS-analyse liet een statistisch signifcant
voordeel van sorafenib ten opzichte van placebo zien voor OS (HR: 0,69, p = 0.00058, zie Tabel 3).
Er zijn beperkte gegevens uit deze studie over patiënten met Child-Pugh B gestoorde leverfunctie en
slechts één patiënt met Child-Pugh C was geïncludeerd.

Tabel 3: Werkzaamheidsgegevens uit studie
3 (studie
100554) bij hepatocellulair carcinoom
Werkzaamheids-
Sorafenib
Placebo
P-waarde
HR
parameter
(N=299)
(N=303)
(95% CI)
Overall Survival (OS) 46,3
34,4
0,00058*
0,69
[mediaan, weken
(40,9; 57,9)
(29,4; 39,4)
(0,55; 0,87)
(95% CI)]
Time to Progression
24,0
12,3
0,000007
0,58
(TTP) [mediaan,
(18,0; 30,0)
(11,7; 17,1)
(0,45; 0,74)
weken (95% CI)]**
CI=Confidence interval, betrouwbaarheidsinterval; HR=Hazard ratio (sorafenib tegen placebo)
* statistisch significant, aangezien de p-waarde lager was dan de vooraf bepaalde O'Brien Fleming
grenswaarde van 0,0077
** onafhankelijke radiologische beoordeling
Een tweede internationale, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde
fase III studie (studie 4, 11849) evalueerde de klinische waarde van sorafenib bij 226 patiënten met
gevorderd hepatocellulair carcinoom. Deze studie, uitgevoerd in China, Korea en Taiwan, bevestigde
de bevindingen uit studie 3 wat betreft het positieve benefit-risk profiel van sorafenib (HR (OS): 0,68;
p = 0,01414).
vasculaire invasie en/of extrahepatische tumorverspreiding) van beide studies (3 en 4), viel de HR
consequent voordelig uit voor sorafenib vergeleken met placebo. Exploratieve subgroep analyse doet
vermoeden dat bij patiënten met metastasen op afstand bij aanvang van de studie een minder
uitgesproken effect van de behandeling wordt verkregen.
Niercelcarcinoom
De veiligheid en werkzaamheid van sorafenib bij de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom
(niercelcarcinoom; RCC) zijn onderzocht in twee klinische studies.
Studie 1 (studie 11213) was een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-
gecontroleerde fase III studie met 903 patiënten. Alleen patiënten met clear cell niercelcarcinoom en
met een laag tot gemiddeld risico volgens MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) werden
geïncludeerd. Primaire eindpunten waren overleving (overall survival, OS) en progressievrije
overleving (Progression Free Survival, PFS). Ongeveer de helft van de patiënten had een ECOG
performance status van 0 en de helft van de patiënten bevond zich in de lage MSKCC prognostische
risicogroep.
De PFS werd beoordeeld door geblindeerde, onafhankelijk radiologische beoordeling met behulp van
RECIST-criteria. De PFS analyse werd uitgevoerd op 342 gebeurtenissen bij 769 patiënten. De
mediane PFS was 167 dagen voor patiënten die gerandomiseerd waren op sorafenib vergeleken met
84 dagen voor placebopatiënten (HR = 0,44; 95% CI: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Leeftijd, MSKCC
prognostische groep, ECOG PS en eerdere therapie beïnvloedden de grootte van het
behandelingseffect niet.
Een interimanalyse (tweede interimanalyse) naar overleving werd uitgevoerd bij 367 doden op
903 patiënten. De nominale alfa-waarde voor deze analyse was 0,0094. De mediane overleving was
19,3 maanden voor patiënten gerandomiseerd op sorafenib vergeleken met 15,9 maanden voor
placebo-patiënten (HR = 0,77; 95% CI: 0,63 - 0,95; p = 0,015). Ten tijde van deze analyse waren
ongeveer 200 patiënten van placebo overgegaan op sorafenib.
Studie 2 was een fase II discontinueringsstudie bij patiënten met gemetastaseerde tumoren, waaronder
RCC. Patiënten met een stabiel ziektebeeld bij behandeling met sorafenib werden gerandomiseerd op
placebo of zetten de sorafenibbehandeling voort. Progression Free Survival bij patiënten met RCC was
significant groter in de sorafenib-groep (163 dagen) dan in de placebogroep (41 dagen) (p = 0,0001,
HR = 0,29).
Gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC)
Studie 5 (studie 14295) was een internationale, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebo-gecontroleerde fase III studie met 417 patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd DTC
dat voor radioactief jodium refractair was. De progressievrije overleving (PFS), vastgesteld met een
geblindeerde, onafhankelijke radiologische beoordeling op basis van de RECIST-criteria, was het
primaire eindpunt van de studie. Secundaire eindpunten waren de totale overleving (OS),
tumorrespons-percentage en duur van de respons. Na progressie konden patiënten open-label sorafenib
krijgen.
Patiënten werden meegenomen in de studie als zij binnen 14 maanden na inclusie in de studie
progressie vertoonden en DTC hadden dat voor radioactief jodium refractair was (RAI, radioactive
iodine). DTC refractair tegen RAI was gedefinieerd als het hebben van een laesie zonder opname van
jodium op een RAI-scan, of het ontvangen van cumulatief RAI 22,2 GBq, of het vertonen van
progressie na een RAI-behandeling binnen 16 maanden na inclusie in de studie, of na twee RAI-
behandelingen binnen 16 maanden na elkaar.
De demografische gegevens en patiëntkenmerken bij aanvang van de studie waren goed in evenwicht
voor beide behandelgroepen. Metastasen waren bij 86% van de patiënten aanwezig in de longen, bij
jodiumactiviteit vóór inclusie in de studie bedroeg ongeveer 14,8 GBq. De meerderheid van de
patiënten had papillair carcinoom (56,8%), gevolgd door folliculair (25,4%) en weinig gedifferentieerd
carcinoom (9,6%).
De mediane PFS-tijd bedroeg 10,8 maanden in de sorafenib-groep, vergeleken met 5,8 maanden in de
placebogroep (HR = 0,587; 95% betrouwbaarheidsinterval (CI): 0,454; 0,758; eenzijdige p-waarde:
< 0,0001).
Het effect van sorafenib op de PFS was consistent onafhankelijk van geografisch gebied, leeftijd
boven of onder de 60 jaar, geslacht, histologisch subtype en aan- of afwezigheid van botmetastasen.
In een analyse van de totale overleving, uitgevoerd 9 maanden na de cut-offdatum voor de finale PFS-
analyse, was er geen statistisch significant verschil in totale overleving tussen de behandelgroepen
(HR=0,884; 95% CI: 0,633; 1,236; eenzijdige p-waarde: 0,236). De mediane OS werd niet bereikt
voor de sorafenib-groep en was 36,5 maand in de placebogroep. Honderdzevenvijftig patiënten (75%)
die waren gerandomiseerd naar placebo en 61 patiënten (30%) die waren gerandomiseerd naar
sorafenib ontvingen open-label sorafenib.
De mediane behandelduur in de dubbelblinde periode bedroeg voor patiënten die sorafenib kregen
46 weken (spreidingsbreedte 0,3 - 135) en voor patiënten die placebo kregen 28 weken
(spreidingsbreedte 1,7 - 132).
Er werd geen complete respons (CR, complete response) volgens de RECIST-criteria waargenomen.
Het totale responspercentage (CR + partiële respons (PR)) was, op basis van onafhankelijke
radiologische beoordeling, in de sorafenib-groep (24 patiënten, 12,2%) hoger dan in de placebogroep
(1 patiënt, 0,5%); eenzijdige p-waarde < 0,0001. De mediane duur van de respons bedroeg bij de met
sorafenib behandelde patiënten die een PR vertoonden 309 dagen (95% CI: 226; 505).
Een post-hoc subgroepanalyse voor de maximale tumorgrootte toonde een behandeleffect voor de PSF
in het voordeel van sorafenib in vergelijking met placebo voor patiënten met een maximale
tumorgrootte van 1,5 cm of groter (HR 0,54 [95% CI: 0,41 - 0,71]), terwijl een numeriek lager effect
werd gemeld voor patiënten met een maximale tumorgrootte kleiner dan 1,5 cm (HR 0,87 [95% CI:
0,40 - 1,89]).
Een post-hoc subgroepanalyse voor de symptomen van schildkliercarcinoom bij aanvang van de studie
toonde een behandeleffect voor PFS in het voordeel van sorafenib in vergelijking met placebo bij
zowel symptomatische als asymptomatische patiënten. De HR van progressievrije overleving was 0,39
(95% CI: 0,21 ­ 0,72) voor patiënten met symptomen bij aanvang van de studie en 0,60 (95% CI: 0,45
­ 0,81) voor patiënten die bij aanvang van de studie geen symptomen hadden.
QT-interval verlenging
In een klinisch-farmacologische studie werden QT/QTc-metingen gedaan bij 31 patiënten voor het
begin van de behandeling (op baseline) en na de behandeling. Na één 28-daagse behandelingscyclus,
op het moment waarop de sorafenib-concentratie maximaal was, was QTcB verlengd met 4 ± 19 msec
en QTcF met 9 ± 18 msec vergeleken met placebobehandeling bij baseline. Bij geen van de patiënten
werd een QTcB of QTcF > 500 msec gezien tijdens ECG-controle na de behandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met sorafenib in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met nier- en nierbekkencarcinomen (exclusief nefroblastomen, nefroblastomatose, clear cell
sarcomen, mesoblastische nefromen, niermergcarcinomen en rhabdoïde tumoren van de nier), lever-
en intrahepatische galbuiscarcinomen (exclusief hepatoblastomen) en gedifferentieerd
schildkliercarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Absorptie en distributie
Na toediening van sorafenib tabletten is de gemiddelde relatieve biologische beschikbaarheid
38 - 49% vergeleken met een orale oplossing. De absolute biologische beschikbaarheid is niet bekend.
Na orale toediening bereikt sorafenib piekwaarden in het plasma na ongeveer 3 uur. Wanneer
toegediend met een vetrijke maaltijd, was de absorptie van sorafenib 30% verminderd in vergelijking
met toediening zonder voedsel.
De gemiddelde Cmax en AUC namen in verhouding minder toe boven doses van 400 mg tweemaal
daags. In vitro binding van sorafenib aan humane plasma-eiwitten is 99,5%.
Veelvoudige toediening van sorafenib gedurende 7 dagen resulteerde in een 2,5 tot 7-voudige
accumulatie in vergelijking met enkelvoudige toediening. Steady-state sorafenib plasmaconcentraties
worden bereikt binnen 7 dagen, met een piek tot dal ratio voor gemiddelde concentraties van minder
dan 2.
De steady-state-concentraties sorafenib, wanneer tweemaal daags 400 mg werd toegediend, zijn
geëvalueerd bij patiënten met DTC, RCC en HCC. De hoogste gemiddelde concentratie werd
waargenomen bij patiënten met DTC (ongeveer tweemaal de concentratie die werd waargenomen bij
patiënten met RCC en HCC), hoewel de variabiliteit voor alle typen tumoren hoog was. De reden voor
de verhoogde concentratie bij patiënten met DTC, is niet bekend.
Biotransformatie en eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd van sorafenib is ongeveer 25 - 48 uur. Sorafenib wordt primair oxidatief
gemetaboliseerd in de lever via CYP3A4 en geglucuronideerd via UGT1A9. Geconjugeerd sorafenib
kan mogelijk in het gastro-intestinale kanaal worden gesplitst door bacteriële glucuronidase-activiteit,
wat de reabsorptie van ongeconjugeerde werkzame stof mogelijk maakt. Het is aangetoond dat
gelijktijdige toediening van neomycine interfereert met dit proces, wat de biologische beschikbaarheid
van sorafenib met 54% verlaagt.
Onder steady-state omstandigheden bestaat ongeveer 70 - 85% van de vrij circulerende stoffen in het
plasma uit sorafenib. Acht metabolieten van sorafenib zijn geïdentificeerd, waarvan 5 bepaald in
plasma. De belangrijkste vrije metaboliet van sorafenib in plasma, het pyridine N-oxide, toont in vitro
activiteit vergelijkbaar met die van sorafenib. Deze metaboliet omvat ongeveer 9 - 16% van de vrij
circulerende stoffen in steady-state omstandigheden.
Na orale toediening van een 100 mg dosis van een sorafeniboplossing werd 96% van de dosis
teruggevonden binnen 14 dagen, waarbij 77% van de dosis werd uitgescheiden in de faeces en 19%
van de dosis in de urine als geglucuronideerde metabolieten. Onveranderd sorafenib (51% van de
dosis) werd gevonden in de faeces, maar niet in de urine, wat aangeeft dat uitscheiding van
onveranderde werkzame stof via de gal kan bijdragen aan de eliminatie van sorafenib.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntgroepen

Analyses van demografische data geven aan dat er geen relatie is tussen farmacokinetiek en leeftijd
(tot 65 jaar), geslacht of lichaamsgewicht.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van sorafenib bij pediatrische patiënten te
onderzoeken.

Er zijn geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek tussen blanke en Aziatische patiënten.
Nierfunctiestoornis
In vier klinische fase I-studies was de steady-state blootstelling aan sorafenib bij patiënten met lichte
tot matig ernstige nierfunctiestoornis vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale nierfunctie.
In een klinisch-farmacologische studie (eenmalige dosis van 400 mg sorafenib) werd geen verband
gezien tussen blootstelling aan sorafenib en nierfunctie bij patiënten met normale nierfunctie, lichte,
matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over
nierdialysepatiënten.

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) met Child Pugh A of B (lichte tot matig ernstige)
leverfunctiestoornis waren de blootstellingswaarden vergelijkbaar en in dezelfde orde van grootte als
waargenomen bij patiënten zonder leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek van sorafenib bij Child
Pugh A en B patiënten zonder HCC was vergelijkbaar met de farmacokinetiek van gezonde
vrijwilligers. Er zijn geen gegevens van patiënten met Child-Pugh C (ernstige) leverfunctiestoornis
beschikbaar. Sorafenib wordt voornamelijk uitgescheiden via de lever en blootstelling kan verhoogd
zijn in deze patiëntenpopulatie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinische veiligheidsprofiel van sorafenib werd onderzocht in muizen, ratten, honden en
konijnen.
In onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering werden veranderingen (degeneraties
en regeneraties) in verscheidene organen waargenomen bij blootstelling beneden de verwachte
klinische blootstelling (gebaseerd op AUC-vergelijkingen).
Bij herhaalde toediening aan jonge, opgroeiende honden, werden effecten op botten en tanden
waargenomen bij blootstelling beneden de klinische blootstelling. Veranderingen bestonden uit
onregelmatige verdikking van de femorale groeischijf, hypocellulariteit van het beenmerg naast de
veranderde groeischijf en veranderingen van de dentinesamenstelling. Vergelijkbare effecten werden
niet in volwassen honden gevonden.
Het standaardprogramma van onderzoek op het gebied van genotoxiciteit werd uitgevoerd en er
werden positieve resultaten gevonden, omdat in een in vitro bepaling in zoogdiercellen (ovariumcellen
van de chinese hamster) voor clastogeniciteit in aanwezigheid van metabole activatie een toename in
structurele chromosoomafwijkingen werd waargenomen. Sorafenib was niet genotoxisch in de
Amestest of de in vivo micronucleustest bij muizen. Eén tussenproduct in het productieproces, dat ook
aanwezig is in de uiteindelijke werkzame stof (< 0,15%), werd positief bevonden voor mutagenese in
een in vitro bacteriecelbepaling (Amestest). Bovendien bevatte de sorafenibbatch die getest werd in de
standaardonderzoeken op genotoxiciteit, 0,34% PAPE.
Er is geen onderzoek naar carcinogeniciteit uitgevoerd met sorafenib.
Er is geen specifiek dieronderzoek met sorafenib uitgevoerd om het effect op de vruchtbaarheid te
evalueren. Een nadelig effect op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan echter worden
verwacht, omdat studies waarbij herhaalde doses aan dieren werden gegeven, veranderingen in de
mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen hebben laten zien bij blootstelling beneden de
verwachte klinische blootstelling (gebaseerd op AUC). Typische veranderingen bestonden uit tekenen
van degeneratie en retardatie in testes, epididymides, prostaat en zaadblaasjes van de rat.
ovariumfollikels. Honden vertoonden tubulaire degeneratie in de testes en oligosperma.
Sorafenib blijkt embryotoxisch en teratogeen te zijn wanneer het wordt toegediend aan ratten en
konijnen bij blootstelling beneden de klinische blootstelling. Waargenomen effecten omvatten afname
in lichaamsgewicht van moeder en foetus, een toegenomen aantal foetale resorpties en een
toegenomen aantal externe en viscerale misvormingen.
Uit onderzoek met betrekking tot milieu- en effectbeoordeling is gebleken dat sorafenibtosylaat het
potentieel heeft om persistent, bioaccumulatief en toxisch te zijn voor het milieu. Informatie met
betrekking tot de milieu- en effectbeoordeling is beschikbaar in het EPAR van dit geneesmiddel (zie
rubriek 6.6).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Croscarmellosenatrium
Microkristallijne cellulose
Hypromellose
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling:
Hypromellose
Macrogol (3350)
Titaandioxide (E 171)
Rood ijzeroxide (E 172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
112 filmomhulde tabletten (4 x 28) in transparante (PP/Aluminium) blisterverpakking.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Dit geneesmiddel vormt een potentieel risico voor het milieu. Al het ongebruikte geneesmiddel of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/342/001
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING /VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 juli 2006
Datum van laatste verlenging: 29 juni 2011
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.


BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
Bayer HealthCare Manufacturing Srl.
Via delle Groane, 126
20024 Garbagnate Milanese
Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van
de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal
(voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is
bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING


BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nexavar 200 mg filmomhulde tabletten
sorafenib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere tablet bevat 200 mg sorafenib (als tosylaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/342/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
nexavar 200 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nexavar 200 mg tabletten
sorafenib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (Logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon


B. BIJSLUITER



Nexavar 200 mg filmomhulde tabletten
sorafenib

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Nexavar en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Nexavar en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Nexavar wordt gebruikt voor de behandeling van leverkanker (hepatocellulair carcinoom).
Nexavar wordt ook gebruikt voor de behandeling van nierkanker in een gevorderd stadium (gevorderd
niercelcarcinoom) wanneer de standaardtherapie niet heeft geholpen de ziekte te stoppen of ongeschikt
wordt geacht.
Nexavar wordt gebruikt voor de behandeling van schildklierkanker (gedifferentieerd
schildkliercarcinoom).
Nexavar is een zogenaamde multikinaseremmer. Het werkt door de groeisnelheid van kankercellen te
verlagen en de bloedvoorziening, die de kankercellen doet blijven groeien af te snijden.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.

Wees extra voorzichtig met dit middel
-
als u huidproblemen heeft. Nexavar kan huiduitslag en huidreacties veroorzaken, in het
bijzonder op handen en voeten. Deze kunnen gewoonlijk behandeld worden door uw arts. Als dat
niet het geval is, kan uw arts de behandeling onderbreken of helemaal stopzetten.
-
als u een hoge bloeddruk heeft. Nexavar kan de bloeddruk verhogen. Uw arts zal doorgaans uw
bloeddruk controleren en kan u een medicijn geven om uw hoge bloeddruk te behandelen.
-
als u een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma)
of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie)
heeft of heeft gehad.
gecontroleerd worden om te bepalen of de dosering van middelen die worden gebruikt bij de
behandeling van diabetes moet worden aangepast om het risico op lage bloedsuiker te verlagen.
-
als u bloedingsproblemen heeft, of warfarine of fenprocoumon gebruikt. Behandeling met
Nexavar kan de kans op bloedingen verhogen. Als u warfarine of fenprocoumon gebruikt,
geneesmiddelen die het bloed verdunnen om bloedstolsels te voorkomen, kan er een verhoogde
kans op bloedingen zijn.
-
als u pijn op uw borst of hartproblemen krijgt. Uw arts kan besluiten om de behandeling te
onderbreken of helemaal stop te zetten.
-
als u hartproblemen heeft,
zoals een bepaalde afwijking op het hartfilmpje genaamd `verlenging
van het QT-interval'.
-
als u een operatie moet ondergaan, of als u kort geleden een operatie heeft ondergaan.
Nexavar kan het proces van wondheling beïnvloeden. Indien u een operatie moet ondergaan zult u
gewoonlijk van de Nexavar worden afgehaald. Uw arts zal beslissen wanneer u weer met Nexavar
kunt beginnen.
-
wanneer u irinotecan of docetaxel gebruikt;
ook dit zijn geneesmiddelen tegen kanker. Nexavar
kan de werking en in het bijzonder de bijwerkingen van deze geneesmiddelen versterken.
-
wanneer u neomycine of andere antibiotica gebruikt. De werking van Nexavar kan hierdoor
worden verminderd.
-
wanneer u een ernstige leverbeschadiging hebt. U kunt last krijgen van ernstigere bijwerkingen
wanneer u dit geneesmiddel gebruikt.
-
wanneer u een slechte nierfunctie hebt. Uw arts zal uw vocht- en zoutbalans controleren.
-
vruchtbaarheid. Nexavar kan de vruchtbaarheid verminderen bij zowel mannen als vrouwen.
Wanneer u bezorgd bent, raadpleeg dan een arts.
-
gaten in de darmwand (gastro-intestinale perforaties) kunnen ontstaan tijdens de behandeling
(zie rubriek 4: Mogelijke bijwerkingen). In dit geval zal uw arts de behandeling onderbreken.
-
als u schildklierkanker heeft. Uw arts zal de hoeveelheden calcium en schildklierhormoon in uw
bloed regelmatig controleren.
-
neem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende klachten krijgt, want dit kan
levensbedreigend zijn: misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, spierkrampen,
verkrampen van spieren en schokken door hele lichaam (convulsie), vertroebeling van de urine en
vermoeidheid. Deze symptomen kunnen worden veroorzaakt door een groep
stofwisselingsproblemen (metabole complicaties) die kunnen optreden tijdens de behandeling van
kanker. Deze problemen worden veroorzaakt door de afbraakproducten van stervende
kankercellen (tumorlysissyndroom ­ TLS). Dit kan leiden tot veranderingen in de nierfunctie en
acuut nierfalen (zie ook rubriek 4: Mogelijke bijwerkingen).

Neem contact op met uw arts wanneer één of meer van deze punten voor u van toepassing zijn.
Het kan zijn dat u ervoor behandeld moet worden; of uw arts kan besluiten de Nexavar dosis te
veranderen of helemaal te stoppen met de behandeling (zie ook rubriek 4: Mogelijke bijwerkingen).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Nexavar is nog niet onderzocht bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Sommige geneesmiddelen kunnen invloed hebben op Nexavar of beïnvloed worden door Nexavar.
Neemt u naast Nexavar nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt voor alle geneesmiddelen, ook middelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, en
in het bijzonder voor de volgende geneesmiddelen:
- rifampicine, neomycine of andere geneesmiddelen die worden gebruikt om infecties te bestrijden
(
antibiotica)
- sint-janskruid, een kruid voor de behandeling van
depressie
- fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital, voor de behandeling van
epilepsie en andere
aandoeningen
- dexametason, een
corticosteroïde gebruikt voor verschillende aandoeningen
- warfarine of fenprocoumon, bloedverdunners gebruikt om
bloedstolsels te voorkomen
kanker
- digoxine, voor de behandeling van licht of matig ernstig
hartfalen.

Zwangerschap en borstvoeding
Voorkom een zwangerschap wanneer u met Nexavar wordt behandeld. Als u zwanger zou kunnen
worden, gebruik dan afdoende voorbehoedsmiddelen tijdens de behandeling. Mocht u toch zwanger
worden tijdens de behandeling met Nexavar, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts; die zal
bepalen of u met de behandeling door kan gaan.

U mag uw baby geen borstvoeding geven tijdens behandeling met Nexavar, omdat dit
geneesmiddel de groei en ontwikkeling van uw baby kan beïnvloeden.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet aangetoond dat Nexavar de rijvaardigheid en het gebruik van machines beïnvloedt.

Nexavar bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
'natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?

De aanbevolen dosering van Nexavar bij volwassenen is twee 200 mg tabletten tweemaal per
dag. Dit komt overeen met een dagelijkse dosis van 800 mg of 4 tabletten per dag.

Slik de Nexavar tabletten door met een glas water; óf zonder eten óf met een maaltijd met een laag
tot middelmatig vetgehalte. Neem dit geneesmiddel niet in met een vetrijke maaltijd, omdat Nexavar
hierdoor minder werkzaam kan worden. Wanneer u van plan bent een vetrijke maaltijd te gebruiken,
neem de tabletten dan ten minste 1 uur vóór of 2 uur na de maaltijd in. Neem dit geneesmiddel altijd in
precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts of apotheker.
Het is belangrijk dit middel elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in te nemen, zodat de hoeveelheid
in de bloedstroom constant is.
U zult gewoonlijk doorgaan met het innemen van dit middel zolang u er medisch baat bij heeft en
zolang u geen last heeft van onacceptabele bijwerkingen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Vertel het direct aan uw arts als u (of iemand anders) meer dan de voorgeschreven dosis heeft
ingenomen. Door het innemen van te veel Nexavar kunnen bijwerkingen eerder optreden of kunnen ze
ernstiger zijn, in het bijzonder diarree en huidreacties. Uw arts kan zeggen dat u moet stoppen met dit
middel.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u een dosis hebt overgeslagen, neem deze dan in zodra u het zich herinnert. Sla de vergeten
dosis over wanneer het bijna tijd is voor de volgende dosis en ga door als normaal. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Dit geneesmiddel kan ook invloed hebben op het resultaat van sommige
bloedtesten.
kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen
- diarree
- misselijkheid
- zich zwak of vermoeid voelen
- pijn (ook pijn in de mond, buikpijn, hoofdpijn, pijn in het bot, tumorpijn)
- haarverlies (alopecia)
- rode of pijnlijke handpalmen of voetzolen (hand-voethuidreactie)
- jeuk of huiduitslag
- overgeven (braken)
- bloedingen (inclusief bloedingen in de hersenen, darmwand of het ademhalingsstelsel)
- hoge bloeddruk, of toename in bloeddruk (hypertensie)
- infecties
- verlies van eetlust (anorexie)
- verstopping (obstipatie)
- gewrichtspijn (artralgie)
- koorts
- gewichtsverlies
- droge huid.

Vaak:
kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
- griepachtige ziekte
- spijsverteringsklachten (indigestie/dyspepsie)
- moeilijk slikken (dysfagie)
- ontstoken of droge mond, pijnlijke tong (stomatitis en slijmvliesontsteking)
- verlaagd calciumgehalte in het bloed (hypocalciëmie)
- verlaagd kaliumgehalte in het bloed (hypokaliëmie)
- verlaagde bloedsuikerspiegel (hypoglykemie)
- spierpijn (myalgie)
- verstoord gevoel in vingers en tenen, inclusief tintelingen en gevoelloosheid (perifere sensorische
neuropathie)
- depressie
- erectieproblemen (impotentie)
- stemverandering (dysfonie)
- acne
- ontstoken, droge of schrale huid met schilfering (dermatitis
- hartfalen
- hartaanval (myocardinfarct) of pijn op de borst
- oorsuizen (tinnitus)
- nierfalen
- ongewoon hoge eiwitgehaltes in de urine (proteïnurie)
- algehele zwakte of krachtsverlies (asthenie)
- afname van het aantal witte bloedcellen (leukopenie en neutropenie)
- afname van het aantal rode bloedcellen (anemie)
- laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie)
- ontsteking van de haarzakjes (folliculitis)
- te trage werking van de schildklier (hypothyreoïdie)
- laag natriumgehalte in het bloed (hyponatriëmie)
- verandering van de smaak (dysgeusie)
- rood in het gezicht en vaak op andere plaatsen van de huid (blozen)
- loopneus (rinorroe)
- brandend maagzuur (gastro-oesofageale refluxziekte)
- huidkanker (keratoacanthoom/plaveiselcelcarcinoom van de huid)
- een verdikking van de bovenste laag van de huid (hyperkeratose)
- een plotselinge, onvrijwillige samentrekking van een spier (spierspasmen).
kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen
- ontstoken maagwand (gastritis)
- pijn in de buik (abdomen) veroorzaakt door ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
ontsteking van de galblaas en/of galwegen
- gele huid of ogen (geelzucht) veroorzaakt door hoge spiegels galkleurstof (hyperbilirubinemie)
- allergie-achtige reacties (inclusief huidreacties en urticaria)
- uitdroging
- borstontwikkeling (gynaecomastie)
- ademhalingsmoeilijkheden (longaandoening)
- eczeem
- overactieve schildklier (hyperthyreoïdie)
- veelvuldige huiderupties (erythema multiforme)
- abnormaal hoge bloeddruk
- gaten in de darmwand (gastro-intestinale perforatie)
- voorbijgaande zwelling in het achterste gedeelte van de hersenen die in verband gebracht kan
worden met hoofdpijn, veranderd bewustzijn, stuipen en klachten over het gezichtsvermogen
waaronder zichtverlies (reversibele posterieure leuko-encefalopathie)
- een plotselinge, ernstige allergische reactie (anafylactische reactie).

Zelden:
kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
- allergische reactie met opzwellen van de huid (bv. gezicht, tong) wat moeilijkheden kan
veroorzaken bij het ademhalen of slikken (angio-oedeem)
- afwijkend hartritme (QT-verlenging)
- ontsteking van de lever, die kan leiden tot misselijkheid, braken, buikpijn en geelzucht (door
geneesmiddelen veroorzaakte hepatitis)
- huiduitslag die lijkt op verbranding door de zon en die ernstig kan zijn, kan zich voordoen op de
huid die eerder is blootgesteld aan radiotherapie (radiation-recall-dermatitis)
- ernstige reacties van de huid en/of slijmvliezen met mogelijk pijnlijke blaren op de huid en koorts,
en eventueel vervelling van grote delen van de huid (Stevens-Johnsonsyndroom en toxische
epidermale necrolyse)
- abnormale afbraak van spierweefsel die kan leiden tot nierproblemen (rabdomyolyse)
- nierschade, waardoor grote hoeveelheden eiwitten weglekken (nefrotisch syndroom)
- ontsteking van de vaten in de huid die kan leiden tot huiduitslag (leukocytoclastische vasculitis).

Niet bekend:
frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
- beschadiging van de hersenfunctie die in verband gebracht kan worden met bijv. slaperigheid,
gedragsveranderingen of verwardheid (encefalopathie).
- Een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie).
- misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, spierkrampen, verkrampen van spieren en
schokken door hele lichaam (convulsie), vertroebeling van urine en vermoeidheid
(tumorlysissyndroom (TLS)) (zie rubriek 2).

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
elke blisterverpakking na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25ºC.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De
werkzame stof in dit middel is sorafenib. Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg sorafenib
(als tosylaat).
-
De
andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: croscarmellosenatrium, microkristallijne cellulose, hypromellose,
natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Tabletomhulling: hypromellose, macrogol, titaandioxide (E 171), rood ijzeroxide (E 172).

Hoe ziet Nexavar eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Nexavar 200 mg filmomhulde tabletten zijn rood en rond, met aan de ene kant het Bayerkruis en aan
de andere kant `200'. Ze zijn verkrijgbaar in maandverpakkingen van 112 tabletten: vier transparante
blisterverpakkingen met elk 28 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
Fabrikant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
Bayer HealthCare Manufacturing Srl.
Via delle Groane, 126
20024 Garbagnate Milanese
Italië
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel. +37 05 23 36 868

Luxembourg/Luxemburg
Bayer SA-NV
. +359 02-424 72 80
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária KFT
Tel: +420 266 101 111
Tel:+36 14 87-41 00
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45 45 23 50 00
Tel: +35 621 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49 (0)214-30 513 48
Tel: +31-(0)297-28 06 66
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372 655 8565
Tlf: +47 24 11 18 00

Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges.m.b.H.
: +30 210 61 87 500
Tel: +43-(0)1-711 46-0
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48 22 572 35 00
France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351 21 416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: +385-(0)1-6599 900
Tel: +40 21 529 59 00
Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353 1 216 3300
Tel: +386 (1) 58 14 400
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer spol. s r.o.
Sími: +354 540 8000
Tel. +421 2 59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39 02 397 81
Puh/Tel: +358 20 785 21

Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
: +357 22 48 38 58
Tel: +46 (0) 8 580 223 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Bayer
Bayer AG
Tel: +371 67 84 55 63
Tel: +44-(0)118 206 3000

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.