Nilemdo 180 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nilemdo 180 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 180 mg bempedoïnezuur.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke 180 mg filmomhulde tablet bevat 28,5 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Witte tot gebroken witte, ovale, filmomhulde tablet van ongeveer 13,97 × 6,60 × 4,80 mm, met de
inscriptie '180' aan één kant en 'ESP' aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Nilemdo is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met primaire hypercholesterolemie
(heterozygoot familiair en niet-familiair) of gemengde dyslipidemie als aanvulling op een dieet:
·
in combinatie met een statine of een statine samen met andere lipidenverlagende therapieën bij
patiënten die niet in staat zijn hun doelen voor `low-density lipoprotein'-cholesterol (LDL-C) te
bereiken met de maximaal tolereerbare dosis van een statine (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4) of,
·
alleen of in combinatie met andere lipidenverlagende therapieën bij patiënten die statine-
intolerant zijn of voor wie een statine gecontra-indiceerd is.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering van Nilemdo is eenmaal daags één filmomhulde tablet van 180 mg.
Gelijktijdige simvastatinetherapie
Wanneer Nilemdo samen met simvastatine wordt toegediend, moet de dosis simvastatine worden
beperkt tot 20 mg per dag (of 40 mg per dag voor patiënten met ernstige hypercholesterolemie en een
hoog risico op cardiovasculaire complicaties, die hun behandeldoel met een lagere dosis niet hebben
bereikt en wanneer de voordelen naar verwachting opwegen tegen de potentiële risico's) (zie
rubriek 4.4 en 4.5).
Bijzondere populaties
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn
beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (gedefinieerd als
geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2), en patiënten met
nieraandoeningen in het eindstadium (end-stage renal disease, ESRD) die dialyse ondergaan, zijn niet
onderzocht. Extra monitoring van bijwerkingen kan bij deze patiënten gerechtvaardigd zijn wanneer
Nilemdo wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh A of B) is geen
dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Periodieke leverfunctietests moeten worden overwogen bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Nilemdo bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Elke filmomhulde tablet moet oraal worden ingenomen met of zonder voedsel. De tablet moet in zijn
geheel worden ingeslikt.

4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
·
Zwangerschap (zie rubriek 4.6).
·
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
·
Gelijktijdig gebruik met simvastatine > 40 mg per dag (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Potentieel risico op myopathie bij gelijktijdig gebruik van statines
Bempedoïnezuur verhoogt de plasmaconcentraties van statines (zie rubriek 4.5). Patiënten die
Nilemdo als aanvullende therapie bij een statine krijgen, moeten worden gecontroleerd op
bijwerkingen die gepaard gaan met het gebruik van hoge doses statines. Statines veroorzaken soms
myopathie. In zeldzame gevallen kan myopathie de vorm aannemen van rabdomyolyse met of zonder
acuut nierfalen secundair aan myoglobinurie, en kan dit leiden tot een dodelijke afloop. Alle patiënten
die Nilemdo in aanvulling op een statine krijgen, moeten worden geïnformeerd over het potentieel
verhoogde risico op myopathie en moeten eventuele onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte
onmiddellijk melden. Als dergelijke symptomen zich voordoen terwijl een patiënt een behandeling
ondergaat met Nilemdo en een statine, moet een lagere dosering van dezelfde statine of een
alternatieve statine, of beëindiging van Nilemdo en het opstarten van een alternatieve
lipidenverlagende behandeling worden overwogen onder nauwlettende monitoring van het
lipidengehalte en de bijwerkingen. Als de myopathie wordt bevestigd door een creatinefosfokinase
(CPK)-spiegel > 10 × bovengrens van normaal (ULN), moeten Nilemdo en eventuele statines die de
patiënt gelijktijdig inneemt onmiddellijk worden stopgezet.
Myositis met een CPK-spiegel > 10 × ULN werd zelden gemeld met bempedoïnezuur en
achtergrondtherapie met simvastatine 40 mg. Er mag geen gebruik worden gemaakt van doses
simvastatine > 40 mg gelijktijdig met Nilemdo (zie rubriek 4.2 en 4.3).

Bempedoïnezuur kan het gehalte aan urinezuur in het serum verhogen door remming van de
organische aniontransporter (OAT) 2 in de niertubuli en kan hyperurikemie veroorzaken of verergeren
en jicht teweegbrengen bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van jicht of met aanleg voor
jicht (zie rubriek 4.8). De behandeling met Nilemdo moet worden stopgezet als zich hyperurikemie
voordoet die gepaard gaat met symptomen van jicht.
Verhoogde concentratie leverenzymen
In klinisch onderzoek zijn verhogingen > 3 × ULN in de leverenzymen alanineaminotransferase
(ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) gemeld met bempedoïnezuur. Deze verhogingen waren
asymptomatisch en gingen niet gepaard met verhogingen 2 × ULN in bilirubine of met cholestase en
keerden terug naar baseline bij voortgezette behandeling of na stopzetting van de behandeling. Bij het
starten van de therapie moeten leverfunctietests worden uitgevoerd. De behandeling met Nilemdo
moet worden stopgezet als een toename van transaminasen van > 3 × ULN aanhoudt (zie rubriek 4.8).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (gedefinieerd als eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) is er
beperkte ervaring met bempedoïnezuur, en patiënten met ESRD die dialyse ondergaan, zijn niet
onderzocht (zie rubriek 5.2). Extra monitoring van bijwerkingen kan bij deze patiënten
gerechtvaardigd zijn wanneer Nilemdo wordt toegediend.
Leverfunctiestoornis
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) zijn niet onderzocht (zie rubriek 5.2).
Periodieke leverfunctietests moeten worden overwogen voor patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis.
Anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptie
gebruiken. Patiënten moet worden geadviseerd te stoppen met het innemen van Nilemdo voordat zij
anticonceptiemaatregelen stopzetten als zij zwanger willen worden.
Hulpstoffen
Nilemdo bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet van 180 mg
(dagelijkse dosis), dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.
Effecten van andere geneesmiddelen op bempedoïnezuur

Transportergemedieerde geneesmiddelinteracties
In onderzoeken naar de interactie met geneesmiddelen in vitro wordt gesuggereerd dat
bempedoïnezuur, evenals de actieve metaboliet en de glucuronidevorm ervan, geen substraat zijn van
algemeen gekarakteriseerde geneesmiddeltransporters, met uitzondering van
bempedoïnezuurglucuronide, wat een OAT3-substraat is.
Probenecide
Probenecide, een remmer van glucuronideconjugatie, werd onderzocht om het potentiële effect van
deze remmers op de farmacokinetiek van bempedoïnezuur te beoordelen. Toediening van 180 mg
bempedoïnezuur met probenecide in steady-stateconcentratie resulteerde in een 1,7-voudige toename
in de oppervlakte onder de curve (AUC) van bempedoïnezuur en een 1,9-voudige toename in de AUC
van de actieve metaboliet (ESP15228) van bempedoïnezuur. Deze verhogingen zijn niet klinisch
relevant en hebben geen invloed op het doseringsadvies.
Effecten van bempedoïnezuur op andere geneesmiddelen
Statines
De farmacokinetische interacties tussen bempedoïnezuur 180 mg en simvastatine 40 mg, atorvastatine
80 mg, pravastatine 80 mg en rosuvastatine 40 mg zijn in klinisch onderzoek beoordeeld. Toediening
van een enkelvoudige dosis simvastatine 40 mg met bempedoïnezuur 180 mg in
steady-stateconcentratie leidde tot een toename van de simvastatinezuurblootstelling met een factor 2.
Verhogingen van 1,4 tot 1,5 maal in de AUC van atorvastatine, pravastatine en rosuvastatine
(toegediend in de vorm van een enkelvoudige dosis) en/of de belangrijkste metabolieten daarvan
werden waargenomen bij de gelijktijdige toediening van bempedoïnezuur 180 mg. Er zijn hogere
waarden waargenomen wanneer deze statines werden toegediend met een supratherapeutische dosis
van 240 mg bempedoïnezuur (zie rubriek 4.4).
Transportergemedieerde geneesmiddelinteracties
Bempedoïnezuur en de glucuronide ervan zijn zwakke remmers van de organische
aniontransporterende polypeptiden (OATP) 1B1 en 1B3 in klinisch relevante concentraties. De
gelijktijdige toediening van bempedoïnezuur met geneesmiddelen die een substraat zijn van
OATP1B1 of OATP1B3 (d.w.z. bosentan, fimasartan, asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir,
voxilaprevir en statines zoals atorvastatine, pravastatine, fluvastatine, pitavastatine, rosuvastatine en
simvastatine [zie rubriek 4.4]) kunnen leiden tot hogere plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen.
Bempedoïnezuur remt OAT2 in vitro, wat mogelijk het mechanisme is dat verantwoordelijk is voor
kleine verhogingen in serumcreatinine- en urinezuurconcentraties (zie rubriek 4.8). Remming van
OAT2 door bempedoïnezuur kan ook potentieel de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen
die substraten van OAT2 zijn. Bempedoïnezuur kan ook een zwakke remmer zijn van OAT3 in
klinisch relevante concentraties.
Ezetimibe
De totale ezetimibeconcentratie (ezetimibe en de glucuronidevorm) en de AUC en Cmax van
ezetimibeglucuronide namen respectievelijk ongeveer 1,6- en 1,8-voudig toe wanneer een
enkelvoudige dosis ezetimibe werd ingenomen met bempedoïnezuur in steady-stateconcentratie. Deze
toename is waarschijnlijk te wijten aan remming van OATP1B1 door bempedoïnezuur, wat resulteert
in verminderde opname door de lever en vervolgens verminderde eliminatie van
ezetimibeglucuronide. De verhogingen van de AUC en Cmax voor ezetimibe waren minder dan 20%.
Deze verhogingen zijn niet klinisch relevant en hebben geen invloed op het doseringsadvies.

Bempedoïnezuur had geen invloed op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van metformine of de
farmacokinetiek van oraal anticonceptiemiddel norethisteron/ethinylestradiol.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Nilemdo is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van bempedoïnezuur bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek met bempedoïnezuur is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Aangezien bempedoïnezuur de cholesterolsynthese vermindert en mogelijk ook de synthese van
andere cholesterolderivaten die voor de normale foetale ontwikkeling nodig zijn, kan Nilemdo schade
aan de foetus veroorzaken wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend. Nilemdo moet
worden stopgezet vóór de conceptie of zodra de zwangerschap is vastgesteld (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of bempedoïnezuur/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen mogen vrouwen die Nilemdo gebruiken, hun
zuigeling geen borstvoeding geven. Nilemdo is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie
rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Nilemdo op de vruchtbaarheid bij mensen. Op
basis van dieronderzoek wordt geen effect op de voortplanting of de vruchtbaarheid verwacht bij
gebruik van Nilemdo (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Nilemdo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel van bempedoïnezuur is onderzocht in 4 gecontroleerde klinische
fase III-onderzoeken (N=3.621) met patiënten met hypercholesterolemie bij maximaal getolereerde
statinedosering (2 onderzoeken; n=3.008) en patiënten zonder of op lage doseringen statine
(2 onderzoeken; n=613). De vaakst gerapporteerde bijwerkingen van bempedoïnezuur tijdens de
hoofdonderzoeken waren hyperurikemie (3,8%), pijn in de extremiteiten (3,1%) en anemie (2,5%).
Meer patiënten stopten met de behandeling met bempedoïnezuur vergeleken met placebo als gevolg
van spierspasmen (0,7% versus 0,3%), diarree (0,5% versus < 0,1%), pijn in de extremiteiten (0,4%
versus 0) en nausea (0,3% versus 0,2%), hoewel de verschillen tussen bempedoïnezuur en placebo niet
significant waren.
De bijwerkingen die met bempedoïnezuur zijn gemeld, worden weergegeven volgens
systeem/orgaanklasse en frequentie in tabel 1
De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000,
< 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Bijwerkingen

Frequentie-
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
categorieën
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Vaak
Verlaagd hemoglobine
Soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Jicht
Vaak
Hyperurikemiea
Vaak
Lever- en galaandoeningen
Aspartaataminotransferase
Vaak
verhoogd
Alanineaminotransferase
Soms
verhoogd
Leverfunctietest verhoogd
Soms
Skeletspierstelsel- en
Pijn in de extremiteiten
Vaak
bindweefselaandoeningen
Nier- en urinewegaandoeningen
Bloed creatinine verhoogd
Soms
Bloed ureum verhoogd
Soms
Glomerulaire filtratiesnelheid
Soms
verlaagd
a. Hyperurikemie omvat hyperurikemie en bloedurinezuur verhoogd
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Verhoogde leverenzymwaarden
Verhogingen van serumtransaminasen (ASAT en/of ALAT) zijn gemeld met bempedoïnezuur. In
gecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van verhogingen ( 3 × ULN) in
levertransaminasewaarden 0,7% voor patiënten die werden behandeld met bempedoïnezuur en 0,3%
voor placebo. Deze verhogingen in transaminasen waren niet geassocieerd met ander bewijs van
leverdisfunctie (zie rubriek 4.4).
Verhoogde concentratie urinezuur in het serum
Verhogingen in urinezuur in het serum werden waargenomen in klinische onderzoeken met
bempedoïnezuur, mogelijk als gevolg van remming van OAT2 in de niertubuli (zie rubriek 4.5). In de
gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken werd een gemiddelde toename van 0,8 mg/dl
(47,6 micromol/l) in urinezuur waargenomen ten opzichte van baseline met bempedoïnezuur in
week 12. De verhogingen in serumurinezuur traden gewoonlijk binnen de eerste 4 weken van de
behandeling op en keerden na stopzetting van de behandeling weer terug naar baseline. Jicht werd
gemeld bij 1,4% van de patiënten die werden behandeld met bempedoïnezuur en bij 0,4% van de
patiënten die met placebo werden behandeld (zie rubriek 4.4). In beide behandelingsgroepen was de
kans groter dat de patiënten die jicht meldden een medische voorgeschiedenis van jicht en/of een
urinezuurgehalte boven de ULN bij baseline hadden.
Effecten op serumcreatinine en bloedureumstikstof
Van bempedoïnezuur is aangetoond dat het serumcreatinine en bloedureumstikstof (BUN) verhoogt.
In de gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken werd een gemiddelde toename van 0,05 mg/dl
(4,4 micromol/l) in serumcreatinine en een gemiddelde toename van 1,7 mg/dl (0,61 mmol/l) in BUN
ten opzichte van baseline waargenomen met bempedoïnezuur in week 12. De verhogingen in
stabiel en keerden na stopzetting van de behandeling weer terug naar baseline.
De waargenomen verhogingen in serumcreatinine kunnen in verband worden gebracht met de door
bempedoïnezuur veroorzaakte remming van de OAT2-afhankelijke creatininesecretie in de niertubuli
(zie rubriek 4.5), een interactie tussen het geneesmiddel en een endogeen substraat, wat niet lijkt te
wijzen op een verslechtering van de nierfunctie. Dit effect moet in aanmerking worden genomen bij
het interpreteren van veranderingen in de geschatte creatinineklaring bij patiënten die behandeld
worden met Nilemdo, met name bij patiënten met medische aandoeningen of die geneesmiddelen
ontvangen waarvoor controle van de geschatte creatinineklaring vereist is.
Verlaagde hemoglobineconcentratie
Dalingen van de hemoglobineconcentratie zijn waargenomen in klinische onderzoeken met
bempedoïnezuur. In de gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken werd een daling van de
hemoglobineconcentratie ten opzichte van baseline van 20 g/l en < ondergrens van normaal (LLN)
waargenomen bij 4,6% van de patiënten in de bempedoïnezuurgroep, vergeleken met 1,9% van de
patiënten die placebo kregen toegediend. Dalingen in de hemoglobineconcentratie van meer dan 50 g/l
en < LLN werden in vergelijkbare percentages gemeld in de bempedoïnezuur- en placebogroepen
(respectievelijk 0,2% versus 0,2%). De dalingen in de hemoglobineconcentratie traden gewoonlijk op
in de eerste 4 weken van de behandeling en keerden na stopzetting van de behandeling weer terug naar
baseline. Van de patiënten met normale hemoglobinewaarden bij baseline kreeg 1,4% in de
bempedoïnezuurgroep en 0,4% in de placebogroep hemoglobinewaarden lager dan LLN tijdens de
behandeling. Bij 2,5% van de met bempedoïnezuur behandelde patiënten en 1,6% van de met placebo
behandelde patiënten werd anemie gemeld.
Oudere populatie
Van de 3.621 patiënten die in de placebogecontroleerde onderzoeken met bempedoïnezuur werden
behandeld, waren 2.098 (58%) > 65 jaar. Er werd algemeen genomen geen verschil in veiligheid
waargenomen tussen ouderen en de jongere populatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Doses tot 240 mg/dag (1,3 maal de goedgekeurde aanbevolen dosis) zijn toegediend in klinische
onderzoeken zonder aanwijzingen voor dosisbeperkende toxiciteit.
Er werden geen bijwerkingen waargenomen in dieronderzoek bij blootstellingen tot 14 maal hoger dan
die bij patiënten die eenmaal daags werden behandeld met bempedoïnezuur 180 mg.
Er is geen specifieke behandeling voor een overdosis Nilemdo. In geval van een overdosis moet de
patiënt symptomatisch worden behandeld en moeten, indien nodig, ondersteunende maatregelen
worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: lipidemodificerende middelen, andere lipidemodificerende
middelen, ATC-code: C10AX15
Bempedoïnezuur is een adenosinetrifosfaat-citraatlyase (ACL)-remmer die `low-density
lipoprotein'-cholesterol (LDL-C) verlaagt door remming van de cholesterolsynthese in de lever. ACL
is een enzym dat zich vóór 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A (HMG-CoA)-reductase bevindt
in de route voor de biosynthese van cholesterol. Bempedoïnezuur vereist de activering van het
co-enzym A (CoA) via `very long-chain'-acyl-CoA-synthetase 1 (ACSVL1) tot ETC-1002-CoA.
ACSVL1 wordt voornamelijk tot expressie gebracht in de lever en niet in de skeletspieren. Remming
van ACL door ETC-1002-CoA leidt tot vermindering van de cholesterolsynthese in de lever en
verlaagt LDL-C in het bloed door de 'upregulatie' van LDL-receptoren. Bovendien leidt remming van
ACL door ETC-1002-CoA tot gelijktijdige onderdrukking van de biosynthese van vetzuren in de
lever.
Farmacodynamische effecten
Toediening van bempedoïnezuur alleen en in combinatie met andere lipidemodificerende
geneesmiddelen vermindert LDL-C, `non-high-density lipoprotein'-cholesterol (non-HDL-C),
apolipoproteïne B (apo-B) en totaal cholesterol (TC) bij patiënten met hypercholesterolemie of
gemengde dyslipidemie.
Omdat patiënten met diabetes een verhoogd risico op atherosclerotische cardiovasculaire
aandoeningen lopen, werden in de klinische onderzoeken met bempedoïnezuur patiënten met diabetes
mellitus opgenomen. Van de subgroep patiënten met diabetes werden lagere HbA1c-spiegels
waargenomen in vergelijking met placebo (gemiddeld 0,2%). Bij patiënten zonder diabetes werd geen
verschil in HbA1c waargenomen tussen bempedoïnezuur en placebo en waren er geen verschillen in
de percentages van hypoglykemie.
Elektrofysiologie van het hart
Bij een dosis van 240 mg (1,3 maal de goedgekeurde aanbevolen dosis) verlengt bempedoïnezuur het
QT-interval niet zodanig dat het klinisch relevant is.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het effect van Nilemdo op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet vastgesteld.
De werkzaamheid van Nilemdo werd onderzocht in 4 multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken met 3.623 volwassen patiënten met hypercholesterolemie of
gemengde dyslipidemie, met 2.425 patiënten gerandomiseerd naar bempedoïnezuur. Alle patiënten
ontvingen eenmaal daags 180 mg bempedoïnezuur of placebo via orale toediening. In twee
onderzoeken gebruikten patiënten daarnaast lipidenverlagende therapieën bestaande uit een maximaal
getolereerde dosis statine, met of zonder andere lipidenverlagende therapieën. Twee onderzoeken
werden uitgevoerd bij patiënten met gedocumenteerde statine-intolerantie. Het primaire eindpunt voor
de werkzaamheid in alle fase III-onderzoeken was de gemiddelde procentuele verlaging ten opzichte
van de uitgangswaarde in LDL-C in week 12 in vergelijking met placebo.
Combinatietherapie met statines
Onderzoek 1002-047 was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek van 52 weken bij patiënten met hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie. De
werkzaamheid van Nilemdo werd geëvalueerd in week 12. In het onderzoek werden 779 patiënten
opgenomen die gerandomiseerd werden in een verhouding van 2:1 naar ofwel bempedoïnezuur
(n=522) ofwel placebo (n=257) als aanvulling op een maximaal getolereerde lipidenverlagende
therapie. Maximaal getolereerde lipidenverlagende therapie werd gedefinieerd als een maximaal
getolereerde dagelijkse statinedosis (inclusief niet-dagelijkse dosering en geen statine of zeer lage
dosis statine) alleen of in combinatie met andere lipidenverlagende therapieën. Patiënten die
simvastatine 40 mg/dag of meer gebruikten, werden uitgesloten van het onderzoek.
51% was 65 jaar, 36% was een vrouw, 94% was blank, 5% was donker getint en 1% was Aziatisch.
De gemiddelde uitgangswaarde voor LDL-C was 120,4 mg/dl (3,1 mmol/l). Op het moment van
randomisatie ontving 91% van de patiënten een statinebehandeling waarvan 53% een
statinebehandeling met hoge intensiteit ontving. Bempedoïnezuur verminderde de LDL-C aanzienlijk
van baseline tot week 12 in vergelijking met placebo (p < 0,001). Bempedoïnezuur verminderde ook
de non-HDL-C, apo-B en TC significant.
Onderzoek 1002-040 was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek van 52 weken waarin de veiligheid en werkzaamheid van bempedoïnezuur werden
geëvalueerd bij patiënten met hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie. De werkzaamheid van
Nilemdo werd geëvalueerd in week 12. In het onderzoek werden 2.230 patiënten opgenomen die
gerandomiseerd werden in een verhouding van 2:1 naar ofwel bempedoïnezuur (n=1.488) ofwel
placebo (n=742) als aanvulling op een maximaal getolereerde lipidenverlagende therapie. Maximaal
getolereerde lipidenverlagende therapie werd gedefinieerd als een maximale getolereerde dagelijkse
statinedosis (inclusief niet-dagelijkse dosering of zeer lage dosis statine) alleen of in combinatie met
andere lipidenverlagende therapieën. Patiënten met 40 mg of meer simvastatine per dag en patiënten
met PCSK9-remmers werden uitgesloten van het onderzoek.
Over het algemeen was de gemiddelde leeftijd bij aanvang 66 jaar (spreiding: 24 tot 88 jaar), 61% was
65 jaar, 27% was een vrouw, 96% was blank, 3% was donker getint en 1% was Aziatisch. De
gemiddelde uitgangswaarde voor LDL-C was 103,2 mg/dl (2,7 mmol/l). Op het moment van
randomisatie ontvingen alle patiënten statinetherapie en kreeg 50% een hoge-intensiteit
statinetherapie. Bempedoïnezuur verlaagde de LDL-C significant van baseline tot week 12 vergeleken
met placebo (p < 0,001). Een significant hoger percentage patiënten bereikte een LDL-C van
70 mg/dl ( 1,81 mmol/l) in de groep van bempedoïnezuur in vergelijking met placebo in week 12
(32% versus 9%, p < 0,001), bempedoïnezuur verminderde ook de non-HDL-C, apo-B en TC
significant (zie tabel 2).

Tabel 2: Behandelingseffecten van Nilemdo in vergelijking met placebo bij patiënten met
primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie ­ gemiddelde procentuele verandering
van baseline tot week 12

Onderzoek 1002-047
Onderzoek 1002-040
(N=779)
(N=2.230)
Nilemdo
Placebo
Nilemdo
Placebo
n=522
n=257
n=1.488
n=742
LDL-Ca, n
498
253
1.488
742
Gemiddelde LS
-15,1
2,4
-16,5
1,6
non-HDL-Ca, n
498
253
1.488
742
Gemiddelde LS
-10,8
2,3
-11,9
1,5
apo-Ba, n
479
245
1.485
736
Gemiddelde LS
-9,3
3,7
-8,6
3,3
TCa, n
499
253
1.488
742
Gemiddelde LS
-9,9
1,3
-10,3
0,8
apo-B=apolipoproteïne B; HDL-C=cholesterol met hoge dichtheid, LDL-C=cholesterol met lage dichtheid; LS=kleinste
kwadraten; TC=totaal cholesterol.
Achtergrondstatine (1002 047): atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine, pitavastatine en
lovastatine.
Achtergrondstatine (1002-040): atorvastatine, simvastatine, pravastatine.
a. De procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd geanalyseerd met behulp van een
covariantieanalyse (ANCOVA), met behandeling en randomisatiestrata als factoren en lipidenparameter bij baseline als
covariabele
.
Statine-intolerante patiënten
Onderzoek 1002-048 was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
12 weken durend onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid van Nilemdo versus placebo bij het
LDL-C die een voorgeschiedenis van statine-intolerantie hadden en niet meer konden verdragen dan
de laagste goedgekeurde aanvangsdosis van een statine. In het onderzoek werden 269 patiënten
opgenomen die gerandomiseerd werden in een verhouding van 2:1 naar ofwel bempedoïnezuur
(n=181) ofwel placebo (n=88) als aanvulling op ezetimibe 10 mg per dag gedurende 12 weken.
Over het geheel genomen was de gemiddelde leeftijd bij aanvang 64 jaar (spreiding: 30 tot 86 jaar),
55% was 65 jaar, 61% was een vrouw, 89% was blank, 8% was donker getint 2% was Aziatisch en
1% overig. De gemiddelde uitgangswaarde voor LDL-C was 127,6 mg/dl (3,3 mmol/l). Op het
moment van de randomisatie ontving 33% van de patiënten die bempedoïnezuur kregen versus 28%
van de patiënten die placebo kregen een statinetherapie in een dosis die lager was dan of gelijk was
aan de laagste goedgekeurde doses. Bempedoïnezuur verminderde de LDL-C aanzienlijk van baseline
tot week 12 in vergelijking met placebo (p < 0,001). Bempedoïnezuur verminderde ook de
non-HDL-C, apo-B en TC significant (zie tabel 3).
Onderzoek 1002-046 was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
24 weken durend onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid van Nilemdo versus placebo bij
patiënten met een verhoogde LDL-C die statine-intolerant waren of niet in staat waren om twee of
meer statines te verdragen, waarvan één in de laagste dosis. Patiënten die een dosis konden verdragen
die lager was dan de goedgekeurde startdosis van een statine, mochten tijdens het onderzoek op die
dosis blijven. De werkzaamheid van bempedoïnezuur werd geëvalueerd in week 12. In het onderzoek
werden 345 patiënten opgenomen die gerandomiseerd werden in een verhouding van 2:1 naar ofwel
bempedoïnezuur (n=234) ofwel placebo (n=111) gedurende 24 weken. Op het moment van
randomisatie kreeg 8% van de patiënten die bempedoïnezuur kregen versus 10% van de patiënten met
placebo een statinetherapie in een lagere dosis dan de laagste goedgekeurde doses en 36% van de
patiënten die bempedoïnezuur kregen versus 30% van de patiënten die placebo kregen, kregen andere
niet-statine-lipidenverlagende therapieën.
Over het algemeen was de gemiddelde leeftijd bij aanvang 65 jaar (spreiding: 26 tot 88 jaar), 58% was
65 jaar, 56% was een vrouw, 89% was blank, 8% was donker getint 2% was Aziatisch en 1% overig.
De gemiddelde uitgangswaarde voor LDL-C was 157,6 mg/dl (4,1 mmol/l).
Bempedoïnezuur verminderde de LDL-C significant vanaf baseline tot week 12 vergeleken met
placebo (p < 0,001). Bempedoïnezuur verminderde ook de non-HDL-C, apo-B en TC significant (zie
tabel 3).
Behandeling zonder lipidenverlagende therapieën
In onderzoek 1002-046 kregen 133 patiënten in de bempedoïnezuurgroep en 67 patiënten in de
placebogroep geen lipidenverlagende therapieën. Bempedoïnezuur verlaagde LDL-C aanzienlijk van
baseline tot week 12 vergeleken met placebo in deze subgroep. Het verschil tussen bempedoïnezuur en
placebo in gemiddelde procentuele verandering in LDL-C van baseline tot week 12 was -22,1%
(BI: -26,8%, -17,4%; p < 0,001).

intolerantie ­ gemiddelde procentuele verandering van baseline tot week 12

Onderzoek 1002-048
Onderzoek 1002-046
(N=269)
(N=345)
Nilemdo
Placebo
Nilemdo
Placebo
n=181
n=88
n=234
n=111
LDL-Ca, n
175
82
224
107
Gemiddelde LS
-23,5
5,0
-22,6
-1,2
non-HDL-Ca, n
175
82
224
107
Gemiddelde LS
-18,4
5,2
-18,1
-0,1
apo-Ba, n
174
81
218
104
Gemiddelde LS
-14,6
4,7
-14,7
0,3
TCa, n
176
82
224
107
Gemiddelde LS
-15,1
2,9
-15,4
-0,6
apo-B=apolipoproteïne B; HDL-C=cholesterol met hoge dichtheid, LDL-C=cholesterol met lage dichtheid; LS=kleinste
kwadraten; TC=totaal cholesterol.
Achtergrondstatine (1002-048): atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine, pravastatine, lovastatine
Achtergrondstatine (1002-046): atorvastatine, simvastatine, pitavastatine, rosuvastatine, pravastatine, lovastatine
a. De procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd geanalyseerd met behulp van een
covariantieanalyse (ANCOVA), met behandeling en randomisatiestrata als factoren en lipidenparameter bij baseline als
covariabele.
In alle vier de onderzoeken werden de maximale LDL-C-verlagende effecten al in week 4
waargenomen en de werkzaamheid bleef gedurende de onderzoeken behouden. Deze resultaten waren
consistent in alle subgroepen die in elk van de onderzoeken waren onderzocht, waaronder leeftijd,
geslacht, ras, etniciteit, regio, voorgeschiedenis van diabetes, uitgangswaarden voor LDL-C, body
mass index (BMI), HeFH-status en achtergrondtherapieën.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met bempedoïnezuur bij pediatrische patiënten in de
leeftijd van 4 tot 18 jaar voor de behandeling van een verhoogde cholesterol (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Farmacokinetische gegevens wijzen erop dat bempedoïnezuur geabsorbeerd wordt met een mediane
tijd tot maximale concentratie van 3,5 uur wanneer het wordt toegediend als Nilemdo 180 mg
tabletten. Tenzij anders aangegeven worden de farmacokinetische parameters van bempedoïnezuur
weergegeven als het gemiddelde [standaarddeviatie (SD)]. Bempedoïnezuur kan worden beschouwd
als een prodrug die intracellulair door ACSVL1 tot ETC-1002-CoA geactiveerd wordt. De Cmax en
AUC bij steady state na toediening van meerdere doses bij patiënten met hypercholesterolemie waren
respectievelijk 24,8 (6,9) microgram/ml en 348 (120) microgramuur/ml. De farmacokinetiek van
bempedoïnezuur in stabiele toestand was over het algemeen lineair over een bereik van 120 tot
220 mg. Na herhaalde toediening van de aanbevolen dosis waren er geen tijdsafhankelijke
veranderingen in de farmacokinetiek van bempedoïnezuur en na 7 dagen werd een
steady-stateconcentratie voor bempedoïnezuur bereikt. De gemiddelde accumulatieratio van
bempedoïnezuur was ongeveer een factor 2,3.
Gelijktijdige toediening van voedsel had geen effect op de orale biologische beschikbaarheid van
bempedoïnezuur bij toediening als Nilemdo 180 mg tabletten. Voedsel vertraagt de absorptiesnelheid
van bempedoïnezuur; de absorptiesnelheidsconstante met voedsel is 0,32/uur.

Het schijnbare distributievolume (V/F) van bempedoïnezuur was 18 l. De plasma-eiwitbinding van
bempedoïnezuur, het glucuronide en de actieve metaboliet ervan, ESP15228, was respectievelijk
99,3%, 98,8% en 99,2%. Bempedoïnezuur komt niet in de rode bloedcellen terecht.
Biotransformatie
Onderzoek naar metabole interactie in vitro duidt erop dat bempedoïnezuur, evenals de actieve
metaboliet en glucuronidevormen ervan, niet worden gemetaboliseerd door en geen remming of
inductie vormen voor cytochroom P450-enzymen.
De primaire eliminatieroute voor bempedoïnezuur is via de stofwisseling naar het acylglucuronide.
Bempedoïnezuur wordt ook omkeerbaar omgezet in een actieve metaboliet (ESP15228) op basis van
de aldo-ketoreductasewerking die in vitro is waargenomen in de menselijke levercellen. Voor
ESP15228 bedroeg de gemiddelde plasma-AUC-verhouding tussen de metaboliet en het geneesmiddel
na herhaalde toediening 18% en deze bleef in de loop van de tijd constant. In vitro worden beide
verbindingen door UGT2B7 omgezet in inactieve glucuronideconjugaten. Bempedoïnezuur,
ESP15228 en hun respectieve geconjugeerde vormen werden in plasma gedetecteerd waarbij
bempedoïnezuur het grootste deel (46%) van de AUC0-48u vormde en het glucuronide daarna het meest
voorkwam (30%). ESP15228 en het glucuronide ervan vertegenwoordigden respectievelijk 10% en
11% van de plasma-AUC0-48u.
De Cmax en AUC bij steady state van de equipotente actieve metaboliet (ESP15228) van
bempedoïnezuur bij patiënten met hypercholesterolemie waren respectievelijk 3,0 (1,4) microgram/ml
en 54,1 (26,4) microgramuur/ml. ESP15228 leverde waarschijnlijk een geringe bijdrage aan de
algehele klinische activiteit van bempedoïnezuur op basis van systemische blootstelling en
farmacokinetische eigenschappen.
Eliminatie
De steady-stateklaring (CL/F) van bempedoïnezuur, bepaald op basis van een farmacokinetische
populatieanalyse bij patiënten met hypercholesterolemie, was 12,1 ml/min na eenmaal daagse
toediening; de renale klaring van ongewijzigd bempedoïnezuur was minder dan 2% van de totale
klaring. De gemiddelde (SD) halveringstijd voor bempedoïnezuur bij de mens bedroeg 19 (10) uur in
steady-stateconcentratie.
Na een enkelvoudige orale toediening van 240 mg bempedoïnezuur (1,3 maal de goedgekeurde
aanbevolen dosis) werd 62,1% van de totale dosis (bempedoïnezuur en de metabolieten daarvan) in de
urine teruggevonden, voornamelijk als acylglucuronideconjugaat van bempedoïnezuur, en 25,4% werd
teruggevonden in de feces. Minder dan 5% van de toegediende dosis werd uitgescheiden als
onveranderd bempedoïnezuur in feces en urine.
Bijzondere populaties
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van bempedoïnezuur werd beoordeeld in een farmacokinetische populatieanalyse
die werd uitgevoerd op de gepoolde gegevens van alle klinische onderzoeken (n=2.261) voor de
beoordeling van de nierfunctie bij de AUC van bempedoïnezuur bij steady state en in een
farmacokinetisch onderzoek met eenmalige toediening bij proefpersonen met variërende gradaties in
nierfunctie. In vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie waren de gemiddelde
blootstellingen aan bempedoïnezuur hoger bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis,
namelijk met een factor 1,4 (90%-PI: 1,3; 1,4) en een factor 1,9 (90%-PI: 1,7; 2,0) (zie rubriek 4.4).
Er is beperkte informatie bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis; in een onderzoek met
eenmalige toediening nam de AUC van bempedoïnezuur met een factor 2,4 toe bij patiënten (n=5) met
een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) in vergelijking met patiënten met een
opgenomen die dialyse ondergingen (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van bempedoïnezuur en de metaboliet ervan (ESP15228) werd onderzocht bij
patiënten met een normale leverfunctie of een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh A
of B) na een enkelvoudige dosis (n=8/groep). In vergelijking met patiënten met een normale
leverfunctie waren de gemiddelde Cmax en AUC van bempedoïnezuur afgenomen met respectievelijk
11% en 22% bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis en met respectievelijk 14% en 16% bij
patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Dit zal naar verwachting niet leiden tot een lagere
werkzaamheid. Daarom is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte of matige
leverfunctiestoornis.
Bempedoïnezuur werd niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh C).
Andere bijzondere populaties
De farmacokinetiek van bempedoïnezuur werd niet beïnvloed door leeftijd, geslacht of ras. Het
lichaamsgewicht was een statistisch significante covariant. Het laagste kwartiel lichaamsgewicht
(< 73 kg) werd in verband gebracht met een blootstelling die ongeveer 30% hoger was. De toename
van de blootstelling was niet klinisch significant en er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen op
basis van gewicht.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de standaardreeks genotoxiciteitsstudies is geen mutageen of clastogeen potentieel van
bempedoïnezuur gevonden. In levenslange carcinogeniteitstudies bij knaagdieren verhoogde
bempedoïnezuur de incidentie van hepatocellulaire en folliculaire tumoren van de schildklier bij
mannetjesratten en hepatocellulaire tumoren bij mannetjesmuizen. Omdat dit veel voorkomende
tumoren zijn die in levenslange bioassays met knaagdieren worden waargenomen en het mechanisme
voor tumorgenese ondergeschikt is aan een knaagdierspecifieke PPAR-alfa-activering, worden deze
tumoren niet beschouwd als vertaalbaar naar een risico voor de mens.
Een verhoogd levergewicht en hepatocellulaire hypertrofie werden alleen bij ratten waargenomen en
bleken na het herstel van 1 maand bij 30 mg/kg/dag of 4 maal de blootstelling van mensen bij
180 mg gedeeltelijk omkeerbaar. Reversibele, niet-nadelige veranderingen in de
laboratoriumparameters die indicatief zijn voor deze levereffecten, een daling van de rode bloedcel- en
stollingsparameters, en een toename van ureumstikstof en creatinine werden bij beide soorten bij te
verdragen doses waargenomen. Het NOAEL (no observed adverse effect level) voor een bijwerking in
de chronische onderzoeken was 10 mg/kg/dag en 60 mg/kg/dag bij respectievelijk ratten en apen,
geassocieerd met blootstellingen van 15 maal de blootstelling van de mens bij 180 mg.
Bempedoïnezuur was niet teratogeen of toxisch voor embryo's of foetussen van drachtige konijnen in
doses tot 80 mg/kg/dag of 12 maal de systemische blootstelling van de mens bij 180 mg. Drachtige
ratten die 10, 30 en 60 mg/kg/dag bempedoïnezuur kregen tijdens de organogenese hadden minder
levensvatbare foetussen en het lichaamsgewicht van de foetussen was lager bij 30 mg/kg/dag of
4 maal de systemische blootstelling van de mens bij 180 mg. Bij alle doses werd bij blootstelling
beneden de systemische blootstelling van de mens bij 180 mg een toegenomen incidentie van foetale
skeletbevindingen (gebogen scapula en ribben) waargenomen. In een onderzoek naar pre- en
postnatale ontwikkeling hadden ratten die tijdens de dracht en zoogperiode 5, 10, 20 en 30 mg/kg/dag
bempedoïnezuur kregen toegediend, ongunstige maternale effecten bij 20 mg/kg/dag en een afname
van het aantal levende jongen, de overleving, de groei, het leren en het geheugen van de jongen bij
10 mg/kg/dag, terwijl de blootstelling van de moederdieren bij 10 mg/kg/dag lager was dan de
blootstelling van de mens bij 180 mg.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Nilemdo op de vruchtbaarheid van de mens.
Toediening van bempedoïnezuur aan mannetjes- en vrouwtjesratten vóór de paring en tot en met dag 7
van het aantal corpora lutea en innestelingen bij 30 mg/kg/dag zonder effecten op de mannelijke of
vrouwelijke vruchtbaarheid of de spermaparameters bij 60 mg/kg/dag (respectievelijk 4 en 9 maal de
systemische blootstelling van de mens bij 180 mg).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Magnesiumstearaat (E470b)
Siliciumdioxide, colloïdaal, watervrij (E551)
Filmomhulling
Gedeeltelijk gehydrolyseerd poly(vinylalcohol) (E1203)
Talk (E553b)
Titaandioxide (E171)
Macrogol/PEG (E1521)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid
36 maanden

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC)/aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootten van 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 of 100 filmomhulde tabletten.
Polyvinylchloride (PVC)/aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootten van 10 x 1, 50 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 München
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1425/001 - 011
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 01/04/2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Luitpoldstrasse 1
85276 Pfaffenhofen
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING

OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nilemdo 180 mg filmomhulde tabletten
bempedoïnezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 180 mg bempedoïnezuur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tablet
50 x 1 filmomhulde tablet
100 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH
81366 München,
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1425/001 10 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1425/007 14 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1425/002 28 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1425/003 30 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1425/008 84 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1425/004 90 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1425/005 98 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1425/006 100 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1425/009 10 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/20/1425/010 50 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/20/1425/011 100 x 1 filmomhulde tablet
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Nilemdo 180 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Nilemdo 180 mg filmomhulde tabletten
bempedoïnezuur
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
B. BIJSLUITER

Nilemdo 180 mg filmomhulde tabletten
bempedoïnezuur

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Nilemdo en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Nilemdo en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wat is Nilemdo en hoe werkt het?
Nilemdo is een geneesmiddel dat het gehalte 'slechte' cholesterol (ook wel 'LDL-cholesterol'
genoemd), een soort vet, in het bloed verlaagt.
Nilemdo bevat de werkzame stof bempedoïnezuur. Bempedoïnezuur is inactief totdat het de lever
binnenkomt, waar het in zijn actieve vorm wordt veranderd. Bempedoïnezuur vermindert de aanmaak
van cholesterol in de lever en verhoogt de verwijdering van LDL-cholesterol uit het bloed, door een
enzym (ATP-citraatlyase) te blokkeren dat nodig is voor de aanmaak van cholesterol.

Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Nilemdo wordt gegeven aan volwassenen met primaire hypercholesterolemie of gemengde
dyslipidemie, aandoeningen die een hoog cholesterolgehalte in het bloed veroorzaken. Het wordt
gegeven in aanvulling op een cholesterolverlagend dieet.
Nilemdo wordt gegeven:
·
als u een statine heeft gebruikt (zoals simvastatine, een veelgebruikt geneesmiddel dat een hoog
cholesterolgehalte behandelt) en dit middel uw LDL-cholesterol niet voldoende verlaagt;
·
alleen of samen met andere cholesterolverlagende medicijnen wanneer statines niet worden
verdragen of niet kunnen worden gebruikt.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6;
·
U bent zwanger;
·
U geeft borstvoeding;
·
U neemt meer dan 40 mg simvastatine per dag in (een ander geneesmiddel dat wordt gebruikt
om cholesterol te verlagen).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
· als u ooit jicht heeft gehad,
· als u ernstige nierproblemen heeft,
· als u ernstige leverproblemen heeft.
Uw arts kan een bloedtest doen voordat u Nilemdo begint in te nemen. Dit is om te controleren hoe
goed uw lever werkt.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef Nilemdo niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar. Het gebruik van Nilemdo is in deze
leeftijdsgroep niet onderzocht.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neemt u naast Nilemdo nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Vertel het uw arts met name als u geneesmiddelen inneemt met een of meer van de
volgende werkzame stoffen:
·
atorvastatine, fluvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine (gebruikt om
cholesterol te verlagen en bekend als 'statines').
Het risico op spierziekte kan toenemen wanneer zowel een statine als Nilemdo worden gebruikt.
Vertel uw arts onmiddellijk over onverklaarbare spierpijn, spiergevoeligheid of spierzwakte;
·
bosentan (gebruikt voor de behandeling van een aandoening die pulmonale arteriële hypertensie
wordt genoemd);
·
fimasartan (gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en hartfalen);
·
asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir (gebruikt voor de behandeling van
hepatitis C).

Zwangerschap en borstvoeding
Neem dit middel niet in als u zwanger bent, zwanger probeert te worden of denkt dat u zwanger bent,
omdat dit een ongeboren baby kan schaden. Wordt u zwanger tijdens het gebruik van dit
geneesmiddel? Bel dan onmiddellijk uw arts en stop met het innemen van Nilemdo.
·
Zwangerschap
Alvorens met de behandeling te beginnen, moet u bevestigen dat u niet zwanger bent en gebruik
maakt van effectieve voorbehoedsmiddelen, zoals aanbevolen door uw arts. Als u
anticonceptiepillen gebruikt en lijdt aan een aanval van diarree of braken die meer dan 2 dagen
duurt, moet u gedurende 7 dagen na het verdwijnen van de klachten gebruik maken van een
alternatief voorbehoedsmiddel (bijvoorbeeld condooms, pessarium).
worden, vertel het uw arts, omdat uw behandeling moet worden gewijzigd.
·
Borstvoeding
U mag dit middel niet gebruiken als u borstvoeding geeft, omdat niet bekend is of Nilemdo in de
moedermelk terechtkomt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Nilemdo heeft geen of weinig invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
gebruiken.

Nilemdo bevat lactose en natrium
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet.
Slik de tablet in zijn geheel door met voedsel of tussen de maaltijden door.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.


Bent u vergeten dit middel in te nemen?
·
Als u laat op de dag merkt dat u een dosis bent vergeten, neem dan de gemiste dosis in en neem
de volgende dosis in op het normale tijdstip de volgende dag.
·
Als u merkt dat u de vorige dag uw dosis bent vergeten, neem uw tablet dan op het normale
tijdstip in. Neem geen dubbele dosis om de vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Nilemdo zonder toestemming van uw arts, aangezien uw cholesterol
weer kan stijgen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Bijwerkingen kunnen zich voordoen met de volgende frequenties:
·
minder rode bloedcellen (bloedarmoede of anemie)
·
te veel urinezuur in uw bloed, jicht
·
pijn in schouders, benen of armen
·
resultaten van bloedonderzoek die wijzen op leverafwijkingen

Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
·
verlaagde hemoglobineconcentratie (een eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof vervoert)
·
verhoogde concentraties creatinine en ureumstikstof in het bloed (laboratoriumtests van de
nierfunctie)
·
verminderde glomerulaire filtratiesnelheid (een maat voor de werking van uw nieren)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is bempedoïnezuur. Elke filmomhulde tablet bevat 180 mg
bempedoïnezuur.
·
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
lactosemonohydraat (zie einde van rubriek 2 onder 'Nilemdo bevat lactose en natrium')
-
microkristallijne cellulose (E460)
-
natriumzetmeelglycolaat (type A) (zie einde van rubriek 2 onder 'Nilemdo bevat lactose en
natrium')
-
hydroxypropylcellulose (E463)
-
magnesiumstearaat (E470b)
-
siliciumdioxide, colloïdaal, watervrij (E551)
-
gedeeltelijk gehydrolyseerd poly(vinylalcohol) (E1203), talk (E553b), titaandioxide
(E171), macrogol/PEG (E1521)

De filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, ovaal, met de inscriptie '180' aan één kant en
'ESP' aan de andere kant. Afmetingen van de tablet: 13,97 mm × 6,60 mm × 4,80 mm.
Nilemdo wordt geleverd in plastic/aluminium blisterverpakkingen in dozen van 10, 14, 28, 30, 84, 90,
98 of 100 filmomhulde tabletten of eenheidsdosisblisterverpakkingen in dozen van 10 x 1, 50 x 1 of
100 x 1 filmomhulde tabletten.

Mogelijk worden in uw land niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 München
Duitsland

Fabrikant
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Luitpoldstrasse 1
85276 Pfaffenhofen
Duitsland
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80
Tel: +49-(0) 89 7808 0

Luxembourg/Luxemburg
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A
.: +49-(0) 89 7808 0
Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80
Ceská republika
Magyarország
Zentiva, k.s.
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +420 267 241 111
Tel.: +49-(0) 89 7808 0
Danmark
Malta
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tlf: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Deutschland
Nederland
Daiichi Sankyo Deutschland GmbH
Daiichi Sankyo Nederland B.V.
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +31-(0) 20 4 07 20 72
Eesti
Norge
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Tlf: +49-(0) 89 7808 0

Österreich
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Austria GmbH
: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +43 (0) 1 485 86 42 0
España
Polska
Daiichi Sankyo España, S.A.
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +34 91 539 99 11
Tel.: +49-(0) 89 7808 0
France
Portugal
Daiichi Sankyo France S.A.S.
Daiichi Sankyo Portugal, Unip. LDA
Tél: +33 (0) 1 55 62 14 60
Tel: +351 21 4232010
Hrvatska
România
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +49-(0) 89 7808 0

Ireland
Slovenija
Daiichi Sankyo Ireland Ltd
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +353-(0) 1 489 3000
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Ísland
Slovenská republika
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zentiva, a.s.
Sími: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +421 2 3918 3010

Italia
Suomi/Finland
Daiichi Sankyo Italia S.p.A.
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +39-06 85 2551
Puh/Tel: +49-(0) 89 7808 0

Sverige
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Europe GmbH
: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +49-(0) 89 7808 0

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +49-(0) 89 7808 0

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}.

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.