Norvir 100 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Norvir 100 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk sachet met poeder voor suspensie voor oraal gebruik bevat 100 mg ritonavir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor suspensie voor oraal gebruik.
Beige/lichtgele tot gele poeder
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Ritonavir is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van
hiv-1 geïnfecteerde patiënten (volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Ritonavir moet worden toegediend door artsen die ervaren zijn in de behandeling van hiv-infectie.
Dosering
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker.
Wanneer ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker met andere proteaseremmers moet
de Samenvatting van de Productkenmerken van de betreffende proteaseremmer worden geraadpleegd.
De volgende hiv-1 proteaseremmers zijn goedgekeurd voor gebruik met ritonavir als
farmacokinetische versterker in de aangegeven doseringen.
Gebruik bij volwassenen
Amprenavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags
Atazanavir 300 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags
Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags
Lopinavir in coformulering met ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg of 800 mg/200 mg
Saquinavir 1000 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags bij ART-ervaren patiënten.
Start bij ART-naïeve patiënten de behandeling met saquinavir 500 mg tweemaal daags met ritonavir
100 mg tweemaal daags gedurende de eerste 7 dagen, daarna saquinavir 1000 mg tweemaal daags met
ritonavir 100 mg tweemaal daags.
Tipranavir 500 mg tweemaal daags met ritonavir 200 mg tweemaal daags (tipranavir met ritonavir
dient niet te worden gebruikt bij behandelings-naïeve patiënten).
Darunavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags bij antiretrovirale
behandeling (ART)-ervaren patiënten. Darunavir 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg
eenmaal daags kan gebruikt worden bij sommige ART-ervaren patiënten. Zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van darunavir voor meer informatie over eenmaal daagse dosering bij ART-
ervaren patiënten.
Darunavir 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags bij ART-naïeve patiënten.
2
Kinderen en adolescenten
Ritonavir wordt aanbevolen voor kinderen van twee jaar en ouder. Zie voor verdere
dosisaanbevelingen de productinformatie van andere proteaseremmers die goedgekeurd zijn voor
gelijktijdige toediening met ritonavir.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornissen
Omdat ritonavir primair wordt gemetaboliseerd door de lever kan ritonavir geschikt zijn voor
voorzichtig gebruik als farmacokinetische versterker bij patiënten met nierinsufficiëntie afhankelijk
van de specifieke proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt toegediend. Omdat echter de renale
klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt de afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht
bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Zie voor specifieke doseringsinformatie bij patiënten met een
nierfunctiestoornis de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende
proteaseremmer.
Leverfunctiestoornissen
Ritonavir moet niet worden gegeven als farmacokinetische versterker aan patiënten met
gedecompenseerde leverziekte (zie rubriek 4.3). In afwezigheid van farmacokinetisch onderzoek bij
patiënten met stabiele ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Grade C) zonder decompensatie is
voorzichtigheid geboden als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker, omdat
verhoogde spiegels van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer kunnen optreden. Specifieke
aanbevelingen voor gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker bij patiënten met een
leverfunctiestoornis zijn afhankelijk van de proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt
toegediend. De Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende
proteaseremmer moet worden bestudeerd op specifieke doseringsinformatie in deze
patiëntenpopulatie.
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel
Volwassenen
De aanbevolen dosering van Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik is tweemaal daags
600 mg (zes sachets). De poeder moet oraal en met voedsel worden ingenomen.
Het geleidelijk verhogen van de dosis ritonavir gedurende het begin van de therapie kan helpen om de
tolerantie te verbeteren.
De behandeling dient te worden gestart met 300 mg (drie sachets) tweemaal daags voor een periode
van 3 dagen en verhoogd te worden met stappen van 100 mg (één sachet) tot 600 mg tweemaal daags
binnen een periode van hoogstens 14 dagen. Patiënten dienen niet langer dan 3 dagen tweemaal daags
300 mg te krijgen.
Zie de rubriek “Wijze van toediening” hieronder en rubriek 6.6 voor meer informatie over de
bereiding van de doseringen.
Kinderen en adolescenten (2 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering van Norvir poeder voor suspensie bij kinderen is 350 mg/m² tweemaal daags
oraal en dient niet meer te bedragen dan 600 mg tweemaal daags. Norvir dient te worden gestart met
250 mg/m² en te worden verhoogd met intervallen van 2 tot 3 dagen met 50 mg/m² tweemaal daags.
Doseringsrichtlijnen voor Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik voor kinderen
3
(bereid als 100 mg/10 ml)*†
Lichaamsopper-
vlakte* (m²)
0,25
0,50
0,75
1,00
1,25
1,50
Tweemaaldaagse dosis
250 mg/m²
6,4 ml (62,5 mg)
12,6 ml (126 mg)
18,8 ml (188 mg)
25,0 ml (250 mg)
31,4 ml (312,5 mg)
37,6 ml (376 mg)
Tweemaaldaagse
dosis 300 mg/m²
7,6 ml (76 mg)
15,0 ml (150 mg)
22,6 ml (226 mg)
30,0 ml (300 mg)
37,6 ml (376 mg)
45,0 ml (450 mg)
Tweemaaldaagse dosis
350 mg/m²
8,8 ml (88 mg)
17,6 ml (176 mg)
26,4 ml (262,5 mg)
35,0 ml (350 mg)
43,8 ml (438 mg)
52,6 ml (526 mg)
* Indien de poeder wordt gemengd met 9,4 ml vloeistof, is de concentratie van de suspensie 10 mg/ml.
†In sommige gevallen zijn de volumes en/of doseringen aangepast om de aanbevolen uiteindelijke dosis en
doseerhoeveelheid te kunnen garanderen.
Het lichaamsoppervlak kan worden berekend aan de hand van de volgende formule: BSA (m
2
) =
√
(lengte (cm)
X gewicht (kg)
/
3600)
Om het volume (in ml) te berekenen dat toegediend moet worden voor lichaamsoppervlakken die niet
in bovenstaande tabel zijn opgenomen, moet het lichaamsoppervlak vermenigvuldigd worden met een
factor: 25 voor een dosis van 250 mg/m²; 30 voor een dosis van 300 mg/m² en 35 voor 350 mg/m².
Zie de rubriek ‘Wijze van toediening’ hieronder en rubriek 6.6 voor meer informatie over de bereiding
van de doseringen.
Speciale populaties
Ouderen
Uit farmacokinetische gegevens blijkt dat er geen doseringsaanpassing nodig is voor oudere patiënten
(zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Momenteel zijn er geen specifieke gegevens over deze patiëntenpopulatie en daarom kunnen er geen
specifieke doseringen aanbevolen worden. De renale klaring van ritonavir is te verwaarlozen; daarom
wordt een afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Omdat ritonavir zich sterk bindt aan eiwitten, is het niet te verwachten dat het in
belangrijke mate verwijderd zal worden door hemodialyse of peritoneale dialyse.
Leverfunctiestoornissen
Ritonavir wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd en verwijderd.
Uit farmacokinetische gegevens blijkt dat er geen aanpassing van de dosering nodig is bij patiënten
met lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Ritonavir mag niet aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie gegeven worden (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Norvir bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gedaan.
Wijze van toediening:
Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik wordt oraal toegediend. De poeder kan over zacht
voedsel (appelmoes of vanillevla) worden geschonken of worden vermengd met een vloeistof (water,
chocolademelk of flesvoeding). Voor meer informatie over de bereiding en toediening van de Norvir
poeder voor suspensie voor oraal gebruik, zie rubriek 6.6. Het vermengen van de poeder met andere
stoffen dan de stoffen in de aanbevelingen valt onder de verantwoordelijkheid van de zorgverlener of
de gebruiker.
4
Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik dient met voedsel te worden ingenomen. De bittere
nasmaak van Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik kan verminderd worden door direct na
de toediening pindakaas, hazelnootchocopasta of zwartebessensiroop te gebruiken.
De voorgeschreven dosis Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik kan worden toegediend via
een sonde na vermenging met water zoals omschreven in rubriek 6.6. Volg de instructies voor de
sonde om het geneesmiddel toe te dienen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers moet u de
Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer raadplegen
voor contra-indicaties.
Ritonavir dient niet te worden gegeven als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel
aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte.
Uit
in vitro
en
in vivo
onderzoek is gebleken dat ritonavir een krachtige remmer is van
biotransformaties die tot stand komen via CYP3A en CYP2D6. De volgende geneesmiddelen zijn
gecontra-indiceerd bij gebruik met ritonavir en tenzij anders aangegeven is de contra-indicatie
gebaseerd op de mogelijkheid van ritonavir om het metabolisme van het gelijktijdig toegediende
geneesmiddel te remmen, wat leidt tot een verhoogde blootstelling aan het gelijktijdig toegediende
geneesmiddel en een risico op klinisch significante bijwerkingen.
Het enzym-modulerend effect van ritonavir kan dosisafhankelijk zijn. Voor sommige producten
kunnen de contra-indicaties relevanter zijn als ritonavir gebruikt wordt als antiretroviraal middel dan
wanneer ritonavir gebruikt wordt als een farmacokinetische versterker (bijv. rifabutine en
voriconazol):
Geneesmiddelklasse
Geneesmiddelen in de
klasse
Rationale
Spiegels gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verhoogd of verlaagd
1
-Adrenoreceptor
Antagonist
Analgetica
Alfuzosine
Verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosine
die kunnen leiden tot ernstige hypotensie (zie
rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
norpethidine, piroxicam en propoxyfeen.
Daarbij is sprake van een verhoogd risico van
ernstige ademhalingsdepressie of
hematologische afwijkingen of andere ernstige
bijwerkingen van deze middelen.
Verhoogde plasmaconcentraties van ranolazine
wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen (zie
rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van neratinib
wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties, inclusief
hepatotoxiciteit kan verhogen (zie rubriek 4.5).
5
Pethidine, piroxicam,
propoxyfeen
Anti-angineus
Ranolazine
Oncolytica
Neratinib
Venetoclax
Anti-aritmica
Amiodaron, bepridil,
dronedarone,
encaïnide, flecaïnide,
propafenon, kinidine
Fusidinezuur
Voriconazol
Verhoogde plasmaconcentraties van venetoclax.
Verhoogd risico op tumorlysissyndroom bij de
startdosering en tijdens de titratiefase (zie
rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron,
bepridil, dronedarone, encaïnide, flecaïnide,
propafenon, kinidine. Daarbij is sprake van
verhoging van het risico van aritmieën of andere
ernstige bijwerkingen van deze middelen.
Verhoogde plasmaconcentraties van
fusidinezuur en ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van ritonavir (400 mg
tweemaal daags en meer) en voriconazol is
gecontra-indiceerd als gevolg van een
vermindering van de
voriconazolplasmaconcentraties en een
mogelijk verlies van effect (zie rubriek 4.5)
Kans op ernstige en/of levensbedreigende
reacties bij patiënten met een nier- en/of
leverstoornis (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van astemizol
en terfenadine. Daarbij is sprake van verhoging
van het risico van ernstige aritmieën als gevolg
van het gebruik van deze middelen.
Gelijktijdig gebruik van ritonavir (500 mg
tweemaal daags) gedoseerd als een
antiretroviraal middel en rifabutine als gevolg
van een toename van de rifabutine
serumconcentraties en van het risico van
bijwerkingen waaronder uveïtis (zie rubriek
4.4). De aanbevelingen betreffende het gebruik
van ritonavir gedoseerd als farmacokinetische
versterker met rifabutine worden genoemd in
rubriek 4.5
Verhoogde plasmaconcentraties van lurasidon
wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen (zie
rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van clozapine
en pimozide. Daarbij is sprake van verhoging
van het risico van ernstige hematologische
afwijkingen of andere ernstige bijwerkingen van
deze middelen.
Verhoogde plasmaconcentraties van quetiapine,
welke kunnen leiden tot coma. Gelijktijdige
toediening met quetiapine is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.5).
Antibiotica
Antimycotica
Anti-jicht
Antihistaminica
Colchicine
Astemizol, terfenadine
Antimycobacteriële
middelen
Rifabutine
Antipsychotica/
Neuroleptica
Lurasidon
Clozapine, pimozide
Quetiapine
6
Ergotderivaten
GI-motiliteitagens
Dihydro-ergotamine,
ergonovine,
ergotamine,
methylergonovine
Cisapride
Verhoogde plasmaconcentraties van
ergotderivaten, leidend tot acute ergottoxiciteit,
waaronder vasospasme en ischemie.
Verhoogde plasmaconcentraties van cisapride.
Daarbij is sprake van verhoging van het risico
van ernstige aritmieën als gevolg van het
gebruik van dit middel.
Lipide-modificerende middelen
HMG Co-A
Reductaseremmers
Lovastatine,
simvastatine
Verhoogde plasmaconcentraties van lovastatine
en simvastatine; daarbij is sprake van verhoging
van het risico van myopathie, waaronder
rabdomyolyse (zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van lomitapide
(zie rubriek 4.5).
Microsomale
transferproteïne
(MTP)-remmer
PDE5-remmer
Lomitapide
Avanafil
Sedativa/hypnotica
Verhoogde plasmaconcentraties van avanafil
(zie rubriek 4.4 en 4.5).
Sildenafil
Alleen gecontra-indiceerd bij gebruik voor de
behandeling van pulmonale arteriële hypertensie
(PAH). Verhoogde plasmaconcentraties van
sildenafil. Daardoor wordt de kans op met
sildenafil samenhangende bijwerkingen
(waaronder hypotensie en syncope) verhoogd.
Zie rubrieken 4.4 en 4.5 voor gelijktijdige
toediening van sildenafil bij patiënten met
erectiele disfunctie.
Vardenafil
Verhoogde plasmaconcentraties van vardenafil
(zie rubriek 4.4 en 4.5).
Clorazepaat, diazepam, Verhoogde plasmaconcentraties van
estazolam, flurazepam, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam,
oraal midazolam en
oraal midazolam en triazolam. Daarbij is sprake
triazolam
van verhoging van het risico van extreme
sedatie en ademhalingsdepressie als gevolg van
het gebruik van deze middelen. (Voor
waarschuwing met betrekking tot parenterale
toediening van midazolam, zie rubriek 4.5).
sint-janskruid
Kruidenpreparaten die sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
bevatten, als gevolg
van het risico van verlaagde
plasmaconcentraties en verminderde klinische
effecten van ritonavir (zie rubriek 4.5).
Ritonavir geneesmiddelspiegel verlaagd
Kruidenpreparaat
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Ritonavir is geen geneesmiddel voor hiv-1 infectie of aids. Patiënten die ritonavir of een andere
antiretrovirale behandeling krijgen kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van hiv-1
infectie blijven ontwikkelen.
Als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker met andere proteaseremmers moeten de
volledige details inzake de waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die relevant zijn voor die
specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de Samenvatting van de
7
productkenmerken voor die specifieke proteaseremmer worden geraadpleegd.
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker
Patiënten met chronische diarree of slechte opname
Extra controle wordt aanbevolen als diarree optreedt. De relatief hoge frequentie van diarree tijdens de
behandeling met ritonavir kan de absorptie en de werkzaamheid van ritonavir of andere gebruikte
geneesmiddelen in gevaar brengen (door afname van de compliance). Ernstig aanhoudend braken
en/of diarree geassocieerd met ritonavirgebruik zou ook de nierfunctie in gevaar kunnen brengen. Het
is aan te raden om de nierfunctie te monitoren bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Hemofilie
Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de
huid en hemartrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met
proteaseremmers. Aan een aantal patiënten werd meer Factor VIII gegeven. In meer dan de helft van
de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de
behandeling was onderbroken. Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme
niet is opgehelderd. Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een
mogelijke toename van bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Pancreatitis
Pancreatitis moet overwogen worden wanneer klinische verschijnselen (misselijkheid, overgeven,
buikpijn) of abnormale labwaarden (zoals verhoogde serumlipase- of amylasewaarden) zich voordoen
die op pancreatitis kunnen duiden. Patiënten waarbij zich deze symptomen voordoen, dienen
onderzocht te worden en de behandeling met Norvir dient te worden beëindigd wanneer de diagnose
pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
Pneumocystis jiroveci
pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te
worden ingesteld.
Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn gerapporteerd bij het
ontstaan van immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten
kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen.
Leverziekte
Ritonavir moet niet worden gegeven aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte (zie rubriek
4.2). Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met een antiretrovirale
combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen van de
leverfunctie. Bij gelijktijdig toedienen van antiretrovirale therapie voor hepatitis B of C, verwijzen we
u naar de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
8
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder actieve chronische hepatitis hebben
een verhoogd aantal leverfunctieafwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten
onder toezicht gehouden worden volgens de normale praktijk. Als er bewijs is van verslechtering van
de leverziekte bij zulke patiënten, moet onderbreking of beëindiging van de behandeling worden
overwogen.
Nierziekte
Omdat de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt geen daling van de totale
lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie ook rubriek 4.2).
Bij klinische toepassingen met gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) is nierfalen,
verslechtering van de nierfunctie, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie
(waaronder het syndroom van Fanconi) gemeld (zie rubriek 4.8).
Medicatiefout
Bijzondere aandacht moet worden besteed aan het nauwkeurig berekenen van de dosis Norvir,
transcriptie van de medicatiebestelling, afleverinformatie en doseringsinstructies om het risico op
medicatiefouten en onderdosering te beperken. Dit is met name belangrijk bij kleuters en jonge
kinderen.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om
een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk
kunnen bewegen.
Verlenging van het PR-interval
Van ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassenen een bescheiden asymptomatische
verlenging van het PR interval veroorzaakt. Bij patiënten die ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen
gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met onderliggende structurele
hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiënten die geneesmiddelen
kregen waarvan bekend is dat zij het PR interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir). Norvir
dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1).
Interacties met andere geneesmiddelen
Ritonavir gedoseerd als een antiretroviraal middel
De volgende waarschuwingen en voorzorgen moeten in acht worden genomen wanneer ritonavir als
antiretroviraal middel wordt gebruikt. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische
versterker op het 100 mg en 200 mg niveau kan niet worden aangenomen dat de volgende
waarschuwingen en voorzorgen ook van toepassing zullen zijn. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als
farmacokinetische versterker, moeten de volledige gegevens inzake de waarschuwingen en voorzorgen
die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de
samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.4, voor die specifieke proteaseremmer worden
geraadpleegd om te bepalen of de onderstaande informatie van toepassing is.
PDE5-remmers
Speciale voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het voorschrijven van sildenafil of
tadalafil voor de behandeling van erectiele disfunctie aan patiënten die ritonavir gebruiken.
Gelijktijdige toediening van ritonavir met deze geneesmiddelen zal naar verwachting hun
concentraties aanzienlijk verhogen en kan leiden tot met het gebruik samenhangende bijwerkingen
zoals hypotensie en langdurige erectie (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van avanafil of vardenafil
met ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir is
gecontra-indiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3).
9
HMG-CoA-reductaseremmers
De HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn in hoge mate afhankelijk van
CYP3A voor het metabolisme en daarom wordt gelijktijdig gebruik van ritonavir met simvastatine of
lovastatine niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op myopathie waaronder
rabdomyolyse. Voorzichtigheid is ook geboden en dosisverlaging moet worden overwogen als
ritonavir gelijktijdig wordt gebruikt met atorvastatine, dat in mindere mate wordt gemetaboliseerd
door CYP3A. Hoewel rosuvastatine-eliminatie niet afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde
blootstelling aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik met ritonavir. Het mechanisme
van deze interactie is niet duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een transportereiwit.
Bij gebruik met ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als een antiretroviraal middel,
dient de laagste dosis van atorvastatine of rosuvastatine te worden gegeven. Het metabolisme van
pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A en interacties met ritonavir worden niet
verwacht. Indien behandeling met een HMG-CoA-reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine
of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Colchicine
Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld
waren met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Digoxine
Speciale voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan
patiënten die digoxine gebruiken omdat verwacht wordt dat gelijktijdige toediening van ritonavir met
digoxine de digoxinespiegels verhoogt. De verhoogde digoxinespiegels kunnen in de loop van de tijd
dalen (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten die reeds digoxine gebruiken wanneer met het gebruik van ritonavir wordt begonnen
moet de dosis digoxine worden verminderd tot de helft van de normale dosering van de patiënt en
moet de patiënt nauwgezetter gevolgd worden dan gebruikelijk gedurende een aantal weken na het
initiëren van de gelijktijdige toediening van ritonavir en digoxine.
Bij patiënten die reeds ritonavir gebruiken wanneer met het gebruik van digoxine wordt begonnen,
moet met de digoxine geleidelijker worden gestart dan gebruikelijk. De digoxinespiegels moeten
intensiever worden gemonitord dan gebruikelijk gedurende deze periode, waarbij
doseringsaanpassingen worden gedaan als dat nodig is, op basis van klinische en
elektrocardiografische bevindingen en bevindingen inzake de digoxinespiegel.
Ethinylestradiol
Barrière of niet-hormonale anticonceptiemethoden moeten worden overwogen bij het toedienen van
ritonavir in therapeutische of lage doseringen omdat het waarschijnlijk is dat ritonavir het effect
vermindert en het uteriene bloedingsprofiel verandert wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met
estradiolbevattende anticonceptiva.
Glucocorticoïden
Gelijktijdig gebruik van ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden
door CYP3A4 wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële profijt van de behandeling opweegt tegen
het risico van de effecten van systemische corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en
adrenale suppressie (zie rubriek 4.5).
Trazodon
Specifieke voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan
patiënten die trazodon gebruiken. Trazodon is een CYP3A4-substraat en gelijktijdige toediening van
ritonavir zal naar verwachting de trazodonspiegels verhogen. De bijwerkingen misselijkheid,
duizeligheid, hypotensie en syncope zijn waargenomen bij enkele dosis interactie-onderzoek onder
gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.5).
10
Rivaroxaban
Het wordt niet aanbevolen ritonavir te gebruiken bij patiënten die behandeld worden met rivaroxaban,
omdat dit het risico op bloeding kan verhogen (zie rubriek 4.5).
Riociguat
Gelijktijdig gebruik van ritonavir wordt niet aanbevolen als gevolg van een potentiële toename in
riociguatblootstelling (zie rubriek 4.5).
Vorapaxar
Gelijktijdig gebruik van ritonavir wordt niet aanbevolen als gevolg van een potentiële toename in
vorapaxarblootstelling (zie rubriek 4.5).
Bedaquiline
Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen
waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden
dient de combinatie van bedaquiline met ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter
opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met ritonavir met
voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-monitoring en controle van de transaminasewaarden
worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
bedaquiline).
Delamanid
Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (ritonavir) kan de blootstelling aan de
delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als co-administratie
van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer regelmatige
ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie rubriek 4.5
en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van delamanid).
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker
De interactieprofielen van hiv-proteaseremmers, gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir,
zijn afhankelijk van de specifieke gelijktijdig toegediende proteaseremmer.
Zie voor een beschrijving van de mechanismen en potentiële mechanismen die bijdragen aan het
interactieprofiel van de proteaseremmers rubriek 4.5. Bestudeer ook de Samenvatting van de
Productkenmerken voor de specifieke versterkte proteaseremmer.
Saquinavir
Doses ritonavir die hoger zijn dan 100 mg tweemaal daags mogen niet worden gebruikt. Hogere doses
ritonavir blijken geassocieerd te zijn met een verhoogde incidentie van bijwerkingen. Gelijktijdige
toediening van saquinavir en ritonavir heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, voornamelijk diabetische
ketoacidose en leveraandoeningen, met name bij patiënten met een reeds bestaande leverziekte.
Saquinavir/ritonavir dient niet in combinatie met rifampicine te worden gegeven, vanwege het risico
van ernstige levertoxiciteit (zich openbarend als verhoogde levertransaminases) wanneer de drie
geneesmiddelen samen worden gegeven (zie rubriek 4.5).
Tipranavir
Gelijktijdige toediening met 200 mg ritonavir is geassocieerd met meldingen van klinische hepatitis en
leverdecompensatie, waaronder een aantal sterfgevallen. Extra oplettendheid is geboden bij patiënten
met chronische hepatitis B of hepatitis C co-infectie, omdat deze patiënten een verhoogd risico hebben
op hepatotoxiciteit.
Doseringen ritonavir die lager zijn dan tweemaal daags 200 mg moeten niet worden gebruikt, omdat
deze het werkzaamheidsprofiel van de combinatie zouden kunnen veranderen.
11
Fosamprenavir
Gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir bij doseringen hoger dan tweemaal daags 100
mg is niet klinisch beoordeeld. Het gebruik van hogere doseringen tweemaal daags ritonavir kan het
veiligheidsprofiel van de combinatie veranderen en wordt daarom niet aanbevolen.
Atazanavir
Gelijktijdige toediening van atazanavir met ritonavir bij doseringen hoger dan eenmaal daags 100 mg
is niet klinisch beoordeeld. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir zou het veiligheidsprofiel van
atazanavir kunnen veranderen (cardiale effecten, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet
aanbevolen. Alleen als atazanavir met ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz, kan een
dosisverhoging van ritonavir naar 200 mg eenmaal daags worden overwogen. In dit geval wordt
nauwkeurig toezicht dringend aanbevolen. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
atazanavir voor verdere informatie.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel
Ritonavir heeft een hoge affiniteit voor verscheidene isovormen van cytochroom P450 (CYP) en remt
mogelijk oxidatie met de volgende rangorde: CYP3A4>CYP2D6. Gelijktijdig gebruik van ritonavir en
geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A kan resulteren in een
verhoogde plasmaconcentratie van het andere geneesmiddel, wat het therapeutisch effect en de
bijwerkingen van dit geneesmiddel zou kunnen versterken of verlengen. Voor bepaalde
geneesmiddelen (bijv. alprazolam) kunnen de remmende effecten van ritonavir op CYP3A4 in de loop
van de tijd afnemen. Ritonavir heeft ook een hoge affiniteit voor P-glycoproteïne en kan deze
transporter remmen. Het remmend effect van ritonavir (met of zonder andere proteaseremmers) op de
P-gp-activiteit kan in de loop van de tijd afnemen (bijv. digoxine en fexofenadine – zie onderstaande
tabel “De effecten van ritonavir op niet-antiretrovirale geneesmiddelen”). Ritonavir kan de
glucoronidatie en oxidatie door CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 induceren, waardoor de
biotransformatie van sommige geneesmiddelen die door deze pathways worden gemetaboliseerd wordt
verhoogd, wat weer kan resulteren in een verminderde systemische blootstelling aan zulke
geneesmiddelen, wat het therapeutisch effect kan verminderen of verkorten.
Belangrijke informatie inzake geneesmiddelinteracties wanneer ritonavir gebruikt wordt als een
farmacokinetische versterker is ook opgenomen in de Samenvatting van de Productkenmerken van de
gelijktijdig toegediende proteaseremmer.
Geneesmiddelen die de ritonavirconcentraties beïnvloeden
Door gelijktijdig gebruik met kruidenpreparaten die sint-janskruid
(Hypericum perforatum)
bevatten,
kan de serumconcentratie van ritonavir afnemen. Dit wordt veroorzaakt door inductie van
geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het sint-janskruid. Kruidenpreparaten met sint-janskruid
mogen daarom niet met ritonavir worden gecombineerd.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, moet het gebruik van sint-janskruid worden gestaakt en de
virusconcentratie zo mogelijk worden gecontroleerd.
Bij beëindiging van sint-janskruid kan de ritonavirspiegel stijgen. Mogelijk moet de dosis ritonavir
worden aangepast. Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot ten minste 2 weken na
beëindiging ervan aanhouden (zie rubriek 4.3).
De serumconcentraties van ritonavir kunnen beïnvloed worden door bepaalde gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen (bijv. delavirdine, efavirenz, fenytoïne en rifampicine). Deze interacties worden
aangegeven in de onderstaande geneesmiddelinteractietabellen.
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door het gebruik van ritonavir
Interacties tussen ritonavir en proteaseremmers, antiretrovirale middelen anders dan proteaseremmers
en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn aangegeven in de onderstaande tabellen. Deze lijst
12
is niet bedoeld als allesomvattend of volledig. Raadpleeg de specifieke Samenvatting van de
Productkenmerken.
Geneesmiddelinteracties – Ritonavir met proteaseremmers
Gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Amprenavir
Dosis
Beoordeeld
AUC C
min
NORVIR
geneesmiddel
(mg)
100 elke 12
Amprenavir
1
↑ 64% ↑ 5-voudig
uur
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir als gevolg van
CYP3A4 remming. Klinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid
bevestigd van 600 mg amprenavir tweemaal daags met ritonavir 100 mg
tweemaal daags. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de
Productkenmerken van amprenavir raadplegen.
300 elke 24 uur
100 elke 24
Atazanavir
↑ 86%
↑ 11-
uur
voudig
Atazanavir
2
↑ 2-
↑ 3-7-
voudig
voudig
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van atazanavir als gevolg van CYP3A4
remming. Klinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid bevestigd van
300 mg atazanavir eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags bij eerder
behandelde patiënten. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting
van de Productkenmerken van atazanavir raadplegen.
600, enkelvoudig
100 elke 12
Darunavir
↑ 14-
uur
voudig
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van darunavir als gevolg van CYP3A
remming. Darunavir moet gegeven worden met ritonavir om het therapeutisch
effect te verzekeren. Ritonavir doses hoger dan 100 mg tweemaal daags zijn niet
onderzocht met darunavir. Voor nadere informatie wordt verwezen naar de
Samenvatting van de Productkenmerken van darunavir.
700 elke 12 uur
100 elke 12
Amprenavir ↑ 2,4-
↑ 11-
uur
voudig
voudig
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir (uit fosamprenavir) als
gevolg van CYP3A4 remming. Fosamprenavir moet worden gegeven met
ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren. Klinisch onderzoek heeft de
veiligheid en werkzaamheid bevestigd van fosamprenavir 700 mg tweemaal
daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags. Ritonavir doses hoger dan 100 mg
tweemaal daags zijn niet bestudeerd met fosamprenavir. Voor nadere informatie
moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van fosamprenavir
raadplegen.
800 elke 12 uur
100 elke 12
Indinavir
3
↑ 178%
NB
uur
Ritonavir
↑ 72%
NB
3
400 elke 12 uur
400 elke 12
Indinavir
↔
↑ 4-
uur
voudig
Ritonavir
↔
↔
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van indinavir als gevolg van CYP3A4
remming. De juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot
werkzaamheid en veiligheid, zijn niet bepaald. Minimaal profijt van ritonavir-
gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan
100 mg tweemaal daags. In gevallen van gelijktijdige toediening van ritonavir
(100 mg tweemaal daags) en indinavir (800 mg tweemaal daags) is
voorzichtigheid geboden omdat het risico van nefrolithiase kan zijn verhoogd.
13
Dosis van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel (mg)
600 elke 12 uur
Atazanavir
Darunavir
Fosamprenavi
r
Indinavir
Nelfinavir
1250 elke 12 uur
750, enkelvoudig
100 elke 12
uur
500 elke 12
uur
Nelfinavir
Nelfinavir
↑ 20-
39%
↑ 152%
NB
NB
Saquinavir
Ritonavir
↔
↔
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van nelfinavir als gevolg van CYP3A4
remming. De juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot
werkzaamheid en veiligheid, zijn niet vastgesteld. Minimaal profijt van ritonavir-
gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan
100 mg tweemaal daags.
1000 elke 12 uur
100 elke 12
Saquinavir
4
↑ 15-
↑ 5-
uur
voudig
voudig
Ritonavir
↔
↔
4
400 elke 12 uur
400 elke 12
Saquinavir
↑ 17-
NB
uur
voudig
Ritonavir
↔
↔
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van saquinavir als gevolg van CYP3A4
remming. Saquinavir mag alleen worden gegeven in combinatie met ritonavir.
Ritonavir 100 mg tweemaal daags met saquinavir 1000 mg tweemaal daags biedt
systemische blootstelling aan saquinavir over 24 uur, vergelijkbaar met of groter
dan de blootstelling die bereikt wordt met saquinavir 1200 mg driemaal daags
zonder ritonavir.
In een klinisch onderzoek waarin bij gezonde vrijwilligers de interactie van
rifampicine 600 mg eenmaal daags en saquinavir 1000 mg met ritonavir 100 mg
tweemaal daags werd onderzocht, werd ernstige hepatocellulaire toxiciteit
waargenomen met transaminaseverhogingen tot >20 maal de bovengrens van de
normaalwaarde na 1 tot 5 dagen van gelijktijdige toediening. Vanwege het risico
van ernstige levertoxiciteit, dient saquinavir/ritonavir niet in combinatie met
rifampicine te worden gegeven.
Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de
Productkenmerken van saquinavir raadplegen.
500 elke 12 uur
200 elke 12
Tipranavir
↑ 11-
↑ 29-
uur
voudig
voudig
Ritonavir
↓ 40%
NB
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van tipranavir als gevolg van CYP3A
remming. Tipranavir moet worden gegeven met een lage dosering ritonavir om
het therapeutisch effect te verzekeren. Doses ritonavir lager dan 200 mg
tweemaal daags mogen niet gebruikt worden met tipranavir omdat deze de
werkzaamheid van de combinatie kunnen veranderen. Voor nadere informatie
moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van tipranavir
raadplegen.
NB: Niet bepaald.
1. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 1200 mg amprenavir
tweemaal daags alleen.
2. Gebaseerd op cross-study vergelijking 400 mg atazanavir eenmaal daags
alleen.
3. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 800 mg indinavir driemaal
daags alleen.
4. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 600 mg saquinavir driemaal
daags alleen.
Tipranavir
14
Geneesmiddelinteracties – Ritonavir met andere antiretrovirale middelen dan
proteaseremmers
Gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
200 elke 12 uur
Dosis NORVIR
(mg)
Beoordeeld
geneesmiddel
AUC
C
min
Didanosine
Delavirdine
Efavirenz
Maraviroc
Nevirapine
600 elke 12 uur
Didanosine
↓ 13%
↔
2 uur later
Omdat wordt aanbevolen om ritonavir in te nemen met voedsel en didanosine op
de lege maag moet worden ingenomen, moet 2,5 uur liggen tussen de doseringen.
Dosisveranderingen zullen waarschijnlijk niet noodzakelijk zijn.
400 elke 8 uur
600 elke 12 uur
Delavirdine
1
↔
↔
Ritonavir
↑ 50%
↑ 75%
Gebaseerd op vergelijking met historische gegevens leken de farmacokinetische
gegevens van delavirdine niet te worden beïnvloed door ritonavir. Wanneer
gebruikt in combinatie met delavirdine kan dosisvermindering van ritonavir
worden overwogen.
600 elke 24 uur
500 elke 12 uur
Efavirenz
↑ 21%
Ritonavir
↑ 17%
Een hogere frequentie van bijwerkingen (bijv. duizeligheid, misselijkheid,
paresthesie) en afwijkende laboratoriumwaarden (verhoogde leverenzymen) zijn
waargenomen bij gelijktijdige toediening van efavirenz met ritonavir gedoseerd
als antiretrovirale middel.
100 elke 12 uur
100 elke 12 uur
Maraviroc
↑ 161%
↑
28%
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van maraviroc als gevolg van CYP3A
remming. Maraviroc kan met ritonavir gegeven worden om de blootstelling aan
maraviroc te verhogen. Voor nadere informatie wordt verwezen naar de
Samenvatting van de Productkenmerken van maraviroc.
200 elke 12 uur
600 elke 12 uur
Nevirapine
↔
↔
Ritonavir
↔
↔
Gelijktijdige toediening van ritonavir met nevirapine leidt niet tot klinisch
relevante veranderingen in de farmacokinetiek van nevirapine of ritonavir.
400 eenmalig
100 elke 12 uur Raltegravir
↓ 16%
↓ 1%
Gelijktijdige toediening van ritonavir en raltegravir resulteert in een lichte daling
van de raltegravirspiegels
200 elke 8 uur
300 elke 6 uur
Zidovudine ↓ 25%
NB
Ritonavir kan de glucuronidatie van zidovudine induceren, wat leidt tot licht
verlaagde concentraties zidovudine. Dosisveranderingen behoren niet nodig te zijn.
NB: Niet bepaald
1. Gebaseerd op parallelgroepvergelijking.
Raltegravir
Zidovudine
15
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
Alfa
1
-Adrenoreceptor-
antagonist
Alfuzosine
Gelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk tot
verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosine en is daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Amfetaminederivaten
Amfetamine
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel remt
waarschijnlijk CYP2D6 en wordt daardoor verwacht de
concentraties amfetamine en de derivaten daarvan te verhogen.
Nauwgezette monitoring van therapeutische effecten en
bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen
gelijktijdig worden toegediend met antiretrovirale doses
ritonavir (zie rubriek 4.4).
Analgetica
Buprenorfine
Norbuprenorfine
Glucuronidemetabolieten
↑ 57% ↑ 77%
↑ 33% ↑ 108%
De toename in de plasmaspiegels van buprenorfine en zijn
actieve metaboliet leidde niet tot klinisch significante
farmacodynamische veranderingen in een populatie van
opioïd-tolerante patiënten. Het is daarom mogelijk dat het niet
nodig is om de dosis buprenorfine of ritonavir aan te passen,
wanneer deze gelijktijdig gebruikt worden. Wanneer ritonavir
gelijktijdig gebruikt wordt met een andere proteaseremmer en
buprenorfine, moet de SPC van de gelijktijdig toegediende
proteaseremmer geraadpleegd worden voor specifieke
doseringsinformatie.
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van norpethidine,
piroxicam en propoxyfeen en het is daarom
gecontra-
indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daarom wordt
verwacht dat het de plasmaconcentraties fentanyl verhoogd.
Nauwgezette monitoring van therapeutische effecten en
bijwerkingen (waaronder ademhalingsdepressie) wordt
aanbevolen wanneer fentanyl gelijktijdig worden toegediend
met ritonavir.
16, elke 24 uur,
100, elke 12 uur,
Pethidine, piroxicam,
propoxyfeen
Fentanyl
16
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
C
max
van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
5, enkele dosis
500 elke 12 uur,
↓ 36%
↓ 38%
Een verhoogde dosis methadon kan noodzakelijk zijn wanneer
gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker door
de inductie van glucuronidatie. Dosisaanpassing moet worden
overwogen op basis van de klinische reactie van de patiënt op
de methadonbehandeling.
De morfinespiegels kunnen verlaagd worden als gevolg van
inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediende
ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als
farmacokinetische versterker.
Methadon
1
Morfine
Anti-angineus
Ranolazine
Wegens remming van CYP3A door ritonavir wordt verwacht
dat de concentratie van ranolazine toeneemt. Gelijktijdige
toediening met ranolazine is gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Antiaritmisch
Amiodaron, bepridil,
dronedarone,
encaïnide, flecaïnide, propafenon,
kinidine
Gelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk tot
verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron, bepridil,
dronedarone, encaïnide, flecaïnide, propafenon en kinidine en
is daarom gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
17
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
C
max
van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
0,5 enkelvoudige
300, elke 12 uur,
↑ 86%
NB
IV dosis
3 dagen
0,4 enkelvoudige
200 elke 12 uur,
↑ 22%
orale dosis
13 dagen
Deze interactie kan het gevolg zijn van verandering van P-
glycoproteïnegemedieerde digoxine-efflux door ritonavir
gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische
versterker. Verhoogde digoxinespiegels waargenomen bij
patiënten die ritonavir krijgen kunnen in de loop van de tijd
dalen naarmate de inductie vordert (zie rubriek 4.4).
Digoxine
Antiastmamiddelen
Theofylline
1
3 mg/kg elke 8
500 elke
↓ 43%
↓ 32%
uur
12 uur
Een verhoogde dosis theofylline kan vereist zijn wanneer
gelijktijdig toegediende met ritonavir, door de inductie van
CYP1A2.
Cytostatica en kinaseremmers
Afatinib
20 mg,
200 elke 12
↑ 48%
↑ 39%
enkelvoudige uur/1 uur van te
dosis
voren
40 mg,
200 elke 12
↑ 19%
↑ 4%
enkelvoudige uur/ gelijktijdig
dosis
toedienen
40 mg,
200 elke 12
↑ 11%
↑ 5%
enkelvoudige uur/6 uren later
dosis
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) en acute P-gp
remming door ritonavir. De mate van de toename van de AUC
en C
max
is afhankelijk van het innamemoment van ritonavir.
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van afatinib met
Norvir (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
afatinib). Controleer nauwlettend op afatinib gerelateerde
bijwerkingen.
18
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
C
max
van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Serumconcentraties kunnen toenemen vanwege CYP3A4-
remming door ritonavir.
Gelijktijdige toediening van abemaciclib en Norvir moet
vermeden worden. Als deze gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld, raadpleeg dan de
Samenvatting van de Productkenmerken van abemaciclib voor
de aanbevolen dosisaanpassing. Controleer nauwlettend op
abemaciclib-gerelateerde bijwerkingen.
Apalutamide
Apalutamide is een matige tot sterke CYP3A4-inductor en dit
kan leiden tot een verminderde blootstelling aan ritonavir en
een mogelijk verlies van virologische respons. Bovendien
kunnen serumconcentraties verhoogd zijn bij gelijktijdige
toediening met ritonavir, wat kan leiden tot ernstige
bijwerkingen, zoals insulten.
Gelijktijdig gebruik van ritonavir en apalutamide wordt niet
aanbevolen.
Ceritinib
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
CYP3A en P-gp remming door ritonavir. Voorzichtigheid is
geboden bij toediening van ceritinib met Norvir. Zie voor
aanbevelingen m.b.t. dosisaanpassing de Samenvatting van de
Productkenmerken van ceritinib. Controleer nauwlettend op
ceritinib gerelateerde bijwerkingen.
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdig
gebruik met ritonavir, wat resulteert in de mogelijkheid van
een toegenomen incidentie van bijwerkingen.
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdige
toediening met ritonavir, wat het risico op toxiciteit kan
verhogen inclusief het risico op ernstige bijwerkingen, zoals
verlenging van het QT-interval. Gelijktijdige toediening van
encorafenib en ritonavir moet vermeden te worden. Als het
voordeel opweegt tegen het risico en ritonavir moet worden
gebruikt, moet de patiënt voor de veiligheid nauwlettend te
worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van fostamatinib en ritonavir kan de
blootstelling aan de fostamatinib metaboliet R406 verhogen,
wat leidt tot dosisgerelateerde bijwerkingen zoals
hepatotoxiciteit, neutropenie, hypertensie of diarree.
Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken van
fostamatinib voor aanbevelingen voor dosisverlaging als
dergelijke voorvallen optreden.
Abemaciclib
Dasatinib, nilotinib, vincristine,
vinblastine
Encorafenib
Fostamatinib
19
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
C
max
van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Ibrutinib serumconcentraties kunnen verhoogd zijn vanwege
CYP3A remming door ritonavir, waardoor het risico op
toxiciteit toeneemt, inclusief het risico op
tumorlysissyndroom. Gelijktijdige toediening van ibrutinib en
ritonavir dient vermeden te worden. Als het voordeel opweegt
tegen het risico en ritonavir moet gebruikt worden, dient de
dosis ibrutinib te worden verlaagd tot 140 mg en de patiënt
nauwlettend te worden gecontroleerd op toxiciteit.
Serumconcentraties kunnen toenemen vanwege CYP3A4-
remming door ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van Norvir met neratinib is gecontra-
indiceerd vanwege mogelijke ernstige en/of levensbedreigende
reacties waaronder hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.3).
Venetoclax
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
CYP3A-remming door ritonavir. Dit resulteert in een
verhoogd risico op tumorlysissyndroom bij het starten van de
dosering en tijdens de dosisopbouwfase (zie rubriek 4.3 en de
Samenvatting van de Productkenmerken van venetoclax).
Voor patiënten die de dosisopbouwfase hebben afgerond en
een stabiele dagelijkse venetoclax dosering krijgen, dient de
venetoclax dosering te worden verlaagd met minimaal 75%
wanneer ook sterke CYP3A-remmers worden gebruikt (zie
doseringsinstructies in de Samenvatting van de
Productkenmerken van venetoclax).
Anticoagulantia
Rivaroxaban
10, enkelvoudige 600 elke 12 ↑ 153%
↑ 55%
dosis
uur
Remming van CYP3A en P-gp leidt tot verhoogde
plasmaspiegels en farmacodynamisch effecten van
rivaroxaban, wat het risico op bloeding kan verhogen. Daarom
wordt het gebruik van ritonavir bij patiënten die behandeld
worden met rivaroxaban niet aanbevolen.
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
CYP3A remming door ritonavir. Gelijktijdige toediening van
vorapaxar met Norvir wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4
en de Samenvatting van de Productkenmerken van vorapaxar).
5, enkelvoudige
dosis
400 elke
12 uur
↑ 9%
↓ 33%
↓ 9%
↔
Ibrutinib
Neratinib
Vorapaxar
Warfarine
S-warfarine
R-warfarine
20
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
C
max
van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Inductie van CYP1A2 en CYP2C9 leidt tot afgenomen
spiegels van R-warfarine, terwijl weinig farmacokinetisch
effect wordt opgemerkt op S-warfarine wanneer gelijktijdig
toegediend met ritonavir. Gedaalde R-warfarinespiegels
kunnen leiden tot verminderde anticoagulantie; daarom wordt
aanbevolen dat de anticoagulantieparameters gemonitord
worden wanneer warfarine gelijktijdig wordt toegediend met
ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker.
Anti-epileptica
Carbamazepine
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als
antiretroviraal middel remt CYP3A4 en wordt daarom
verwacht de plasmaconcentraties van carbamazepine te
verhogen. Nauwgezette monitoring van therapeutische
effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen indien
carbamazepine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel induceert oxidatie door CYP2C9 en
glucuronidatie en de verwachting is daarom dat het de
plasmaconcentraties van anti-epileptica verlaagt. Nauwgezette
monitoring van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden
toegediend met ritonavir. Fenytoïne kan de serumspiegels van
ritonavir verlagen.
Divalproex, lamotrigine,
fenytoïne
Antidepressiva
Amitriptyline, fluoxetine,
imipramine, nortriptyline,
paroxetine, sertraline
Het is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als antiretroviraal
middel CYP2D6 remt en de verwachting is daarom dat het de
concentraties van imipramine, amitriptyline, nortriptyline,
fluoxetine, paroxetine of sertraline verhoogt. Nauwgezette
monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen
wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig
worden toegediend met antiretroviral doses van ritonavir (zie
rubriek 4.4).
100 enkelvoudige
500 elke 12 ↑ 145%
↑ 22%
orale dosis
uur
De AUC en de C
max
van de 2-hydroxymetaboliet werden met
respectievelijk 15 en 67% verlaagd. Dosisvermindering van
desipramine wordt aanbevolen wanneer gelijktijdig toegediend
met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel.
50, enkelvoudige
dosis
21
Desipramine
Trazodon
200 elke
12 uur
↑ 2,4-voudig
↑ 34%
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
C
max
van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Een stijging in de incidentie van trazodongerelateerde
bijwerkingen werd waargenomen bij gelijktijdige toediening
met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker. Indien trazodon gelijktijdig
wordt toegediend met ritonavir, moet bij gebruik van de
combinatie voorzichtigheid worden betracht; trazodon initiëren
in de laagste dosering en monitoren van de klinische respons
en de verdraagbaarheid.
Verwacht wordt dat de colchicineconcentraties stijgen
wanneer het gelijktijdig met ritonavir wordt toegediend.
Bij patiënten met een nier en/of leverstoornis die behandeld
werden met colchicine en ritonavir (CYP3A4 en P-gp
remming) zijn levensbedreigende en dodelijke
geneesmiddelinteracties gemeld (zie rubriek 4.3 en 4.4). Zie de
voorschrijfinformatie van colchicine.
Anti-jicht behandelingen
Colchicine
Antihistaminica
Astemizol, terfenadine
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van astemizol en
terfenadine en het is daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek
4.3).
Ritonavir kan de P-glycoproteïnegemedieerde fexofenadine-
efflux wijzigen wanneer gedoseerd als antiretroviraal middel
of als een farmacokinetische versterker, wat leidt tot
verhoogde concentraties fexofenadine. Verhoogde
fexofenadinespiegels kunnen in de loop van de tijd dalen
naarmate de inductie zich ontwikkelt.
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van loratadine
verhoogt. Nauwgezette monitoring van de therapeutische
effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer
loratidine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
Fexofenadine
Loratadine
Anti-infectiemiddelen
Fusidinezuur
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van zowel
fusidinezuur als ritonavir en het is daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
22
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
(mg)
150 dagelijks
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
500 elke 12
↑ 4-voudig
uur,
↑ 38-voudig
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
↑ 2,5-
voudig
↑ 16-
voudig
Door de sterke stijging van de AUC van rifabutine is
gelijktijdig gebruik van rifabutine met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
De verlaging van de dosis rifabutine tot 150 mg 3 maal per
week kan geïndiceerd zijn voor bepaalde proteaseremmers
wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir als een
farmacokinetische versterker. De Samenvatting van de
Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende
proteaseremmer moet worden geraadpleegd voor specifieke
aanbevelingen. Officiële richtlijnen inzake de juiste
behandeling van tuberculose bij hiv-geïnfecteerde patiënten
moeten in de overweging worden meegenomen.
Rifampicine
Hoewel rifampicine het metabolisme van ritonavir kan
induceren, wijzen beperkte gegevens erop dat, wanneer hoge
doses ritonavir (600 mg tweemaal daags) gelijktijdig worden
toegediend met rifampicine, het additionele inducerende effect
van rifampicine (naast dat van ritonavir zelf) klein is en
mogelijk geen klinisch relevant effect heeft op de
ritonavirconcentraties bij hoog gedoseerde ritonavirtherapie.
Het effect van ritonavir op rifampicine is niet bekend.
200 elke 12 uur 400 elke 12
↓ 82%
↓ 66%
uur
200 elke 12 uur 100 elke 12
↓ 39%
↓ 24%
uur
Gelijktijdig gebruik van ritonavir gedoseerd als antiretroviraal
middel en voriconazol is
gecontra-indiceerd
als gevolg van
verlaging van de voriconazolconcentraties (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van voriconazol en ritonavir
gedoseerd als een farmacokinetische versterker moet worden
vermeden, tenzij een beoordeling van voordeel/risico-ratio
voor de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.
Rifabutine
1
25-O-desacetyl-rifabutine-
metaboliet
Voriconazol
23
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
C
max
van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel induceert glucuronidatie en daarom
wordt verwacht dat het de plasmaconcentraties van atovaquone
verlaagt. Nauwgezette monitoring van de serumspiegels of het
therapeutisch effect wordt aanbevolen wanneer atovaquone
gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
Er is geen interactiestudie met alleen ritonavir beschikbaar. In
een interactiestudie met enkelvoudige dosis bedaquiline en
meervoudige doses lopinavir/ritonavir, steeg de AUC van
bedaquiline met 22 %. Deze stijging is waarschijnlijk te wijten
aan ritonavir. Langer gelijktijdig toedienen kan tot een
duidelijker effect leiden. Vanwege het risico op
bedaquilinegerelateerde bijwerkingen dient gelijktijdige
toediening te worden vermeden. Als het voordeel opweegt
tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van
bedaquiline met ritonavir met voorzichtigheid te gebeuren.
Frequentere ECG-monitoring en controle van de
transaminasewaarden worden aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
bedaquiline).
500 elke 12 uur,
200 elke 8
uur
↑ 77%
↑ 31%
Atovaquone
Bedaquiline
Claritromycine
14-OH claritromycinemetaboliet
↓ 100%
↓ 99%
Als gevolg van het grote therapeutisch venster van
claritromycine zou geen dosisverlaging nodig moeten zijn bij
patiënten met een normale nierfunctie. Claritromycinedoses
hoger dan 1 g per dag mogen niet gelijktijdig worden
toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel
of als een farmacokinetische versterker. Voor patiënten met
een verminderde nierfunctie moet een vermindering van de
dosis claritromycine worden overwogen: voor patiënten met
een creatinineklaring van 30 tot 60 ml/min moet de dosis
worden verminderd met 50%, voor patiënten met een
creatinineklaring lager dan 30 ml/min moet de dosis worden
verminderd met 75%.
24
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
C
max
van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Er is geen interactiestudie met alleen ritonavir beschikbaar. In
een geneesmiddelinteractiestudie in gezonde vrijwilligers met
tweemaal daags 100 mg delamanid en tweemaal daags
400/100 mg lopinavir/ritonavir gedurende 14 dagen, was de
blootstelling van de delamanid metaboliet DM-6705 30%
verhoogd. Als co-administratie van delamanid met ritonavir
noodzakelijk wordt geacht, dan wordt vanwege het risico op
QTc-verlenging welke door DM-6705 kan optreden, zeer
regelmatige ECG-monitoring gedurende de volledige
behandelperiode met delamanid aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
delamanid).
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daardoor verhoogt
het naar verwachting de plasmaconcentraties van erytromycine
en itraconazol. Nauwgezette controle van de therapeutische
effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer
erytromycine of itraconazol gelijktijdig wordt toegediend met
ritonavir.
200 dagelijks
500 elke
↑ 3,4-voudig
↑ 55%
12 uur
Ritonavir remt het CYP3A-gemedieerde metabolisme van
ketoconazol. Als gevolg van een verhoogde incidentie van
gastro-intestinale en hepatische bijwerkingen moet een
dosisvermindering van ketoconazol worden overwogen
wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker.
800/160,
500 elke
↓ 20% / ↑ 20%
↔
enkelvoudige
12 uur
dosis
Dosisverandering van sulfamethoxazol/trimethoprim tijdens
gelijktijdige ritonavirbehandeling zou niet noodzakelijk
moeten zijn.
Delamanid
Erytromycine, itraconazol
Ketoconazol
Sulfamethoxazol/Trimethoprim
2
Antipsychotica/Neuroleptica
Clozapine, pimozide
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening met ritonavir
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van clozapine of
pimozide en dit is daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek
4.3).
25
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
C
max
van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Het is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als antiretroviraal
middel CYP2D6 remt en de verwachting is daarom dat het de
concentraties haloperidol, risperidon en thioridazine verhoogt.
Nauwgezette controle van de therapeutische effecten en de
bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen
gelijktijdig worden toegediend met antiretrovirale doses
ritonavir.
Wegens remming van CYP3A door ritonavir wordt verwacht
dat de concentratie van lurasidon toeneemt. Gelijktijdige
toediening met lurasidon is gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Wegens remming van CYP3A door ritonavir wordt verwacht
dat de concentratie van quetiapine toeneemt. Gelijktijdige
toediening van Norvir en quetiapine is gecontra-indiceerd
omdat het quetiapinegerelateerde toxiciteit kan verhogen (zie
rubriek 4.3).
Ritonavir remt CYP3A4 en als gevolg hiervan is een
uitgesproken verhoging van de plasmaconcentratie van
salmeterol te verwachten. Daarom wordt gelijktijdig gebruik
niet aanbevolen.
Haloperidol, risperidon,
thioridazine
Lurasidon
Quetiapine
2-agonisten
(langwerkende)
Salmeterol
Calciumkanaalantagonisten
Amlodipine, diltiazem, nifedipine
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van
calciumkanaalblokkers verhoogt. Nauwgezette controle van de
therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen
wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend
met ritonavir.
Gelijktijdige toediening van bosentan en ritonavir kan zorgen
voor een stijging van de steady-state maximumconcentratie
(Cmax) en oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve
(AUC) van bosentan.
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
CYP3A en P-gp remming door ritonavir. Gelijktijdige
toediening van riociguat met Norvir wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4 en zie de Samenvatting van de Productkenmerken
van riociguat).
Endotheline-antagonisten
Bosentan
Riociguat
26
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
Ergotderivaten
Dihydro-ergotamine, ergonovine,
ergotamine, methylergonovine
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van ergotderivaten en
dit is daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
GI-motiliteitagens
Cisapride
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van cisapride en dit is
daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
HCV direct werkende antivirale middelen
Glecaprevir/pibrentasvir
Serumconcentraties kunnen toenemen vanwege P-gp-, BCRP-
en OATP1B-remming door ritonavir
Gelijktijdige toediening van glecaprevir/pibrentasvir en Norvir
wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd risico op
ALAT-verhogingen geassocieerd met verhoogde blootstelling
aan glecaprevir.
27
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
HCV-proteaseremmers
Simeprevir
200 per dag
100 elke 12
↑ 7,2-voudig
↑ 4,7-
uur
voudig
Ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van simeprevir als
gevolg van CYP3A4-remming. Gelijktijdige toediening van
ritonavir en simeprevir wordt niet aanbevolen.
HMG-Co-A-reductaseremmers
Atorvastatine, fluvastatine,
lovastatine, pravastatine,
rosuvastatine, simvastatine
De verwachting is dat HMG-CoA-reductaseremmers die sterk
afhankelijk zijn van het CYP3A-metabolisme, zoals
lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde
plasmaconcentraties hebben wanneer gelijktijdig toegediend
met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker. Omdat verhoogde concentraties
lovastatine en simvastatine patiënten kunnen predisponeren
voor myopathieën, waaronder rabdomyolyse, is de combinatie
van deze geneesmiddelen met ritonavir
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3). Atorvastatine is minder afhankelijk van
CYP3A voor zijn metabolisme. Hoewel rosuvastatine-
eliminatie niet afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde
blootstelling aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig
gebruik met ritonavir. Het mechanisme van deze interactie is
niet duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een
transportereiwit. Bij gebruik met ritonavir gedoseerd als een
farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel,
moeten de laagst mogelijke doses atorvastatine of
rosuvastatine worden toegediend. Het metabolisme van
pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A en
interacties worden niet verwacht met ritonavir. Indien
behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd
is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen.
Hormonale
anticonceptiemiddelen
Ethinylestradiol
50 µg
500 elke 12 ↓ 40%
↓ 32%
enkelvoudige
uur
dosis
Als gevolg van verlagingen van de
ethinylestradiolconcentraties moeten barrière- of andere niet-
hormonale methoden van anticonceptie worden overwogen bij
gelijktijdig gebruik van ritonavir wanneer gedoseerd als
antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker. Het
is waarschijnlijk dat ritonavir het uteriene bloedingsprofiel
verandert en de effectiviteit van estradiol bevattende
anticonceptiemiddelen vermindert (zie rubriek 4.4).
28
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
Immunosuppressiva
Ciclosporine, tacrolimus,
everolimus
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van ciclosporine,
tacrolimus of everolimus verhoogt. Nauwgezette monitoring
van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden
toegediend met ritonavir.
Lipide-modificerende middelen
Lomitapide
CYP3A4-remmers verhogen de blootstelling aan lomitapide,
waarbij sterke remmers de blootstelling ongeveer 27 maal
verhogen. Vanwege CYP3A-remming door ritonavir wordt
verwacht dat de concentraties van lomitapide toenemen.
Gelijktijdig gebruik van Norvir met lomitapide is gecontra-
indiceerd (zie Samenvatting van de Productkenmerken van
lomitapide) (zie rubriek 4.3).
Fosfodiësteraseremmers
(PDE5)
Avanafil
50, enkelvoudige
600 elke 12 ↑ 13-voudig ↑2.4-
dosis
uur
voudig
Gelijktijdig gebruik van avanafil met ritonavir is gecontra-
indiceerd (zie sectie 4.3).
100, enkelvoudige 500 elke 12 ↑ 11-voudig ↑ 4-voudig
dosis
uur
Gelijktijdig gebruik van sildenafil voor de behandeling van
erectiele disfunctie met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal
middel of als een farmacokinetische versterker dient met
voorzichtigheid te gebeuren en in geen geval moeten
doseringen sildenafil hoger zijn dan 25 mg in 48 uur (zie ook
rubriek 4.4). Gelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir is
gecontra-indiceerd
bij patiënten met pulmonale arteriële
hypertensie (zie rubriek 4.3).
Sildenafil
29
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
C
max
van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
20, enkelvoudige
200 elke 12 ↑ 124%
↔
dosis
uur
Gelijktijdig gebruik van tadalafil voor de behandeling van
erectiele disfunctie met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal
middel of als een farmacokinetische versterker moet
voorzichtig geschieden met verlaagde doses van niet meer dan
10 mg tadalafil elke 72 uur met extra controle op bijwerkingen
(zie rubriek 4.4).
Wanneer naast ritonavir ook tadalafil gebruikt wordt bij
patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, controleer dan
de Samenvatting van de Productkenmerken van tadalafil.
Vardenafil
5, enkelvoudige
600 elke
↑ 49-voudig
↑ 13-voudig
dosis
12 uur
Gelijktijdig gebruik van vardenafil met ritonavir is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Tadalafil
Sedativa/hypnotica
Clorazepaat, diazepam,
estazolam, flurazepam, oraal en
parenteraal midazolam
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van clorazepaat,
diazepam, estazolam en flurazepam en dit is daarom
gecontra-
indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Midazolam wordt uitgebreid door CYP3A4 gemetaboliseerd.
Gelijktijdige toediening van Norvir kan een hoge toename in
de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken. Er is
geen geneesmiddelinteractiestudie uitgevoerd naar
gelijktijdige toediening van Norvir met benzodiazepines.
Gebaseerd op gegevens met betrekking tot andere CYP3A4-
remmers, is de verwachting dat
midazolamplasmaconcentraties significant hoger zijn als
midazolam oraal gegeven wordt. Daarom dient Norvir niet
gelijktijdig met midazolam oraal te worden toegediend (zie
rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid moet worden betracht bij
gelijktijdige toediening van Norvir met parenteraal midazolam.
Gegevens van gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam
met andere proteaseremmers suggereren een mogelijke 3-4-
voudige toename van midazolamplasmaspiegels. Als Norvir
gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, dient
dit op een Intensive Care afdeling (IC) te gebeuren of in een
vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische
controle binnen handbereik en geschikte medische
behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie. Met name als meer dan één enkelvoudige
dosis midazolam wordt toegediend, dient dosisaanpassing van
midazolam in overweging te worden genomen.
30
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
C
max
van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
0,125
200, 4
↑ >20-
↑ 87%
enkelvoudige
doses
voudige
dosis
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van triazolam en dit is
daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
50 enkelvoudige
dosis oraal
500 elke 12
uur
↓ 62%
↓ 59%
Triazolam
Pethidine
Norpethidinemetaboliet
↑ 47%
↑ 87%
Het gebruik van pethidine en ritonavir is
gecontra-indiceerd
als gevolg van de verhoogde concentraties van de metaboliet
norpethidine, die zowel analgetische als CZS-stimulerende
activiteit bezit. Verhoogde norpethidineconcentraties kunnen
het risico van CZS-effecten (bijv. insulten) verhogen, zie
rubriek 4.3.
200 elke 12 ↑ 2,5-voudig
↔
uur, 2
dagen
500 elke 12 ↓ 12%
↓ 16%
uur, 10
dagen
Het alprazolammetabolisme werd geremd na het starten van
ritonavir. Na 10 dagen gebruik van ritonavir werd geen
remmend effect van ritonavir waargenomen. Voorzichtigheid
is geboden gedurende de eerste paar dagen wanneer
alprazolam gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir
gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker, voordat de inductie van het
alprazolammetabolisme zich ontwikkelt.
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van buspiron verhoogt.
Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de
bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer buspiron gelijktijdig
wordt toegediend met ritonavir.
1, enkelvoudige
dosis
Alprazolam
Buspiron
Slaapmiddelen
Zolpidem
200, 4
↑ 28%
↑ 22%
doses
Zolpidem en ritonavir kunnen gelijktijdig worden toegediend
met nauwgezette monitoring op excessieve sedatieve effecten.
5
31
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediende
genees-
middelen
Stoppen met roken
Bupropion
100 elke 12
↓ 22%
↓ 21%
uur
150
600 elke 12
↓ 66%
↓ 62%
uur
Bupropion wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door
CYP2B6. Gelijktijdig gebruik van bupropion met herhaalde
doses ritonavir verlaagt waarschijnlijk de
bupropionconcentraties. Van deze effecten wordt gedacht dat
ze het gevolg zijn van inductie van het metabolisme van
bupropion. Echter, omdat van ritonavir
in vitro
is aangetoond
dat het CYP2B6 remt, dient de aanbevolen dosis bupropion
niet overschreden te worden. In tegenstelling tot na
langetermijngebruik van ritonavir, was er geen significante
interactie met bupropion na kortetermijngebruik van lage
doses ritonavir (200 mg tweemaal daags gedurende 2 dagen).
Dit suggereert dat de vermindering in bupropionconcentraties
mogelijk pas enkele dagen na het begin van het gelijktijdige
gebruik van ritonavir optreden.
150
Steroïden
Geïnhaleerde, injecteerbare of
intranasale fluticasonpropionaat,
budesonide, triamcinolon
Systemische corticosteroïde effecten zijn gemeld waaronder
syndroom van Cushing en adrenale suppressie (in het
bovengenoemde onderzoek was sprake van een daling van
86% van de plasmacortisolspiegels) bij patiënten die ritonavir
kregen en inhalatie- of intranasaal fluticasonpropionaat;
soortgelijke effecten zouden ook kunnen optreden met andere
corticosteroïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A
zoals bijv. Budesonide en triamcinolon. Daarom wordt
gelijktijdige toediening van ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker
en deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële
profijt van de behandeling opweegt tegen het risico van de
systemische effecten van corticosteroïden (zie rubriek 4.4).
Een dosisvermindering van het glucocorticoïd moet worden
overwogen met nauwgezette monitoring van de lokale en
systemische effecten of een overstap naar een glucocorticoïd
dat geen substraat is voor CYP3A4 (bijv. beclomethason).
Bovendien kan in het geval van staken van de behandeling met
glucocorticoïden progressieve dosisvermindering over een
langere periode vereist zijn.
32
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
C
max
van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van dexamethason zal
verhogen. Nauwgezette monitoring van de therapeutische
effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer
dexamethason gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
20
200 elke 12 uur ↑ 28%
↑ 9%
Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de
bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer prednisolon
gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. De AUC van de
metaboliet prednisolon steeg met 37 en 28% na
respectievelijk 4 en 14 dagen ritonavir.
Dexamethason
Prednisolon
Schildklierhormoon
vervangende behandeling
Levothyroxine
Postmarketing zijn er gevallen gemeld die wijzen op een
mogelijke interactie tussen ritonavir-bevattende producten en
levothyroxine.
Schildklierstimulerend hormoon (TSH) moet bij patiënten die
behandeld worden met levothyroxine in ieder geval de eerste
maand na het starten en/of stoppen van de lopinavir/ritonavir
behandeling worden gecontroleerd.
NB: Niet bepaald
1. Gebaseerd op een parallelgroepvergelijking
2. Sulfamethoxazol werd gelijktijdig toegediend met
trimethoprim.
Cardiale en neurologische voorvallen zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van ritonavir met
disopyramide, mexiletine of nefazodon. De mogelijkheid van een geneesmiddelinteractie kan niet
worden uitgesloten.
Naast de bovengenoemde interacties dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van
toegenomen toxische en therapeutische effecten als gevolg van verdringing uit de eiwitbinding van
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, aangezien ritonavir in sterke mate gebonden is aan eiwitten.
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker
Belangrijke informatie met betrekking tot geneesmiddelinteracties bij gebruik van ritonavir als
farmacokinetische versterker wordt ook beschreven in de samenvatting van de productkenmerken van
de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.
Protonpompremmers en H
2
-receptor antagonisten
Protonpompremmers en H
2
-receptor antagonisten (bijv. omeprazol of ranitidine) kunnen de
concentraties van gelijktijdig gebruikte proteaseremmers verminderen. Voor specifieke informatie
betreffende invloed van gelijktijdig gebruik van maagzuurremmende middelen wordt verwezen naar
de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig gebruikte proteaseremmer. Uit
interactie-onderzoeken met door ritonavir versterkte proteaseremmers (lopinavir/ritonavir, atazanavir)
33
blijkt dat gelijktijdig gebruik van omeprazol of rantinidine het effect van ritonavir als
farmacokinetische versterker niet significant beïnvloedt, ondanks een kleine verandering in de
blootstelling (ongeveer 6 - 18%).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een groot aantal (6100 levendgeborenen) zwangere vrouwen is blootgesteld aan ritonavir tijdens de
zwangerschap, waarbij 2800 levendgeborenen werden blootgesteld gedurende het eerste trimester.
Deze gegevens hebben voornamelijk betrekking op blootstellingen waarbij ritonavir als onderdeel van
combinatietherapie werd gebruikt en niet in therapeutische doseringen, maar in lagere doseringen als
farmacokinetische versterker voor andere proteaseremmers. Deze gegevens geven geen aanwijzingen
voor een toename in de frequentie van aangeboren afwijkingen in vergelijking met waargenomen
frequenties in bewakingssystemen voor aangeboren afwijkingen voor de hele populatie. Uit
diergegevens is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Norvir kan tijdens zwangerschap gebruikt
worden wanneer dit klinisch nodig is.
Ritonavir heeft een ongunstige interactie met orale anticonceptiva (Oaks). Daarom dient gedurende de
behandeling een alternatieve, effectieve en veilige methode van anticonceptie te worden gebruikt.
Borstvoeding
Beperkte gepubliceerde gegevens geven aan dat ritonavir in de moedermelk aanwezig is.
Er is geen informatie over het effect van ritonavir op de zuigeling die borstvoeding krijgt en de
effecten van het geneesmiddel op de melkproductie. Vanwege de mogelijkheid voor (1) HIV-
overdracht (bij HIV-negatieve zuigelingen), (2) het ontwikkelen van virale resistentie (bij HIV-
positieve zuigelingen) en (3) ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dienen
vrouwen met HIV geen borstvoeding te geven aan hun kinderen gedurende de behandeling met Norvir
om transmissie van HIV te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van ritonavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Dierproeven wijzen niet op schadelijke effecten van ritonavir op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3)
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Duizeligheid is een bekend ongewenst effect waarmee men rekening moet
houden bij het autorijden of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker
Bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van ritonavir als farmacokinetische
versterker zijn afhankelijk van de betreffende PI (proteaseremmer) die gelijktijdig wordt toegediend.
Meer informatie over bijwerkingen vindt u in de SPC van de betreffende gelijktijdig toegediende PI.
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel
Bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring bij volwassen patiënten
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die ritonavir alleen of in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen kregen, waren maagdarmstelselaandoeningen (waaronder diarree,
misselijkheid, braken, buikpijn (boven en onder)), neurologische stoornissen (waaronder paresthesie
34
en orale paresthesie) en moeheid/asthenie.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen van een gemiddelde tot ernstige intensiteit en die mogelijk of
waarschijnlijk verband houden met ritonavir, zijn gemeld. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 en < 1/10); soms
( 1/1000 en < 1/100); zelden ( 1/10.000 en < 1/1.000); niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Voorvallen met als frequentie niet bekend werden geconstateerd bij post-marketing surveillance.
Bijwerkingen uit klinisch onderzoek en post-marketing bij volwassen patiënten
Systeem/orgaanklasse
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Frequentie
Vaak
Bijwerking
Verlaagd aantal witte bloedcellen, verlaagd
hemoglobine, verlaagd aantal neutrofielen,
verhoogd aantal eosinofielen,
trombocytopenie
Verhoogd aantal neutrofielen
Overgevoeligheid, waaronder urticaria en
gezichtsoedeem
Anafylaxie
Hypercholesterolemie,
hypertriglyceridemie, jicht, oedeem en
perifeer oedeem, dehydratie (gewoonlijk
samengaand met
maagdarmstelselsymptomen)
Diabetes mellitus
Hyperglykemie
Dysgeusie, orale en perifere paresthesie,
hoofdpijn, duizeligheid, perifere
neuropathie
Slapeloosheid, angst, verwarring,
aandachtsstoornis, syncope, attaque
Wazig zien
Myocardinfarct
Hypertensie, hypotensie waaronder
orthostatische hypotensie, perifere kou
Soms
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Zelden
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Soms
Zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Vaak
Soms
Vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Faryngitis, orofaryngeale pijn, hoesten
35
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Buikpijn (boven en onder), misselijkheid,
diarree (waaronder ernstige diarree met een
verstoorde elektrolytenbalans), braken,
dyspepsie
Anorexie, flatulentie, mondzweren, gastro-
intestinale bloedingen, gastro-oesofageale
refluxziekte, pancreatitis
Hepatitis (waaronder verhoogd ASAT,
ALAT, GGT), verhoogd bilirubine in het
bloed (waaronder geelzucht)
Pruritus, huiduitslag (waaronder
erythemateuze en maculopapulaire uitslag)
Acne
Stevens-Johnson syndroom, toxische
epidermale necrolyse (TEN)
Artralgie en rugpijn
Myositis, rabdomyolyse, myalgie,
myopathie/verhoogd CPK
Vaker plassen, verslechtering van de
nierfunctie (bijv. oligurie, verhoogd
creatinine)
Acuut nierfalen
Nefrolithiase
Menorragie
Moeheid waaronder asthenie, blozen, het
warm hebben
Koorts, gewichtsverlies
Verhoogd amylase, verlaagd vrij en totaal
thyroxine
Verhoogd glucose, verhoogd magnesium,
verhoogd alkalische fosfatase
Vaak
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Zelden
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Soms
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Niet bekend
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Onderzoeken
Vaak
Soms
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Meer dan vijfvoudige verhogingen ten opzichte van de bovengrens van de normaalwaarden van lever
transaminasen, klinische hepatitis en geelzucht zijn voorgekomen bij patiënten die met ritonavir alleen
of in combinatie met andere antiretrovirale middelen werden behandeld.
36
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde latentietijd
is echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling
voordoen (zie rubriek 4.4).
Pancreatitis is waargenomen bij patiënten die met ritonavir worden behandeld, waaronder degenen die
hypertriglyceridemie ontwikkelen. In sommige gevallen is dit fataal gebleken. Patiënten in een
gevorderd stadium van hiv-ziekte lopen mogelijk risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis (zie
rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Het veiligheidsprofiel van Norvir bij kinderen van 2 jaar en ouder is vergelijkbaar met dat van
volwassenen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Ervaringen bij mensen met acute overdosering van ritonavir zijn beperkt. Bij klinische onderzoeken
werden paresthesieën geconstateerd bij één patiënt die gedurende twee dagen 1500 mg/dag ritonavir
innam. De klachten verdwenen na een verlaging van de dosering. Een geval van nierfalen met
eosinofilie is gerapporteerd.
De waargenomen symptomen van toxiciteit bij dieren (muizen en ratten) waren onder andere een
verminderde activiteit, ataxie, dyspneu en tremoren.
Behandeling
Er is geen specifiek antidotum voor een overdosering van ritonavir. De behandeling van een
overdosering van ritonavir moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het
monitoren van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt. Gezien het
oplosbaarheidspatroon en de mogelijkheid van transintestinale eliminatie, zouden maagspoeling en
toediening van geactiveerd houtskool deel kunnen uitmaken van de behandeling van een overdosering.
Doordat ritonavir op grote schaal gemetaboliseerd wordt door de lever en sterk gebonden wordt aan
eiwitten, is het niet te verwachten dat dialyse in belangrijke mate zal bijdragen aan de verwijdering
van het geneesmiddel.
37
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antiviraal middel voor systemisch gebruik, proteaseremmers. ATC-
code: J05AE03
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker
Farmacokinetische versterking door ritonavir is gebaseerd op de activiteit van ritonavir als krachtige
remmer van het CYP3A-gemedieerde metabolisme. De mate van versterking hangt af van de
stofwisselingsroute van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer en de impact van de gelijktijdig
toegediende proteaseremmer op het metabolisme van ritonavir. De maximale remming van het
metabolisme van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer wordt in het algemeen bereikt door
middel van een dosering van ritonavir van dagelijks 100 mg tot 200 mg tweemaal daags en is
afhankelijk van de proteaseremmer die gelijktijdig wordt toegediend. Zie rubriek 4.5 en de
samenvatting van de productkenmerken van de betreffende proteaseremmers die gelijktijdig worden
toegediend voor meer informatie over het effect van ritonavir op het metabolisme van de gelijktijdig
toegediende proteaseremmer.
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel
Ritonavir is een oraal werkzame peptidomimetische remmer van de hiv-1 en hiv-2 aspartylproteasen.
De remming van hiv-protease zorgt ervoor dat het enzym niet meer in staat is de
gag-pol-
polyproteïneprecursor te verwerken, wat leidt tot de productie van hiv-deeltjes met een onrijpe
morfologie, die geen nieuwe serie infecties teweeg kunnen brengen. Ritonavir heeft een selectieve
affiniteit voor hiv-protease en heeft een geringe remmende werking op humane aspartylproteasen.
Ritonavir was de eerste proteaseremmer (goedgekeurd in 1996) waarvan het effect werd aangetoond in
een onderzoek met klinische eindpunten. Vanwege de metabolisme remmende eigenschappen van
ritonavir is het gebruik als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers echter het meest
gangbaar in de klinische praktijk (zie rubriek 4.2).
Effecten op het elektrocardiogram
Het QTcF-interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, met placebo en actieve stof (moxifloxacine
400 mg eenmaal daags) gecontroleerd cross-overonderzoek bij 45 gezonde vrijwilligers, met 10
metingen over 12 uur op dag 3. Het maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95%
betrouwbaarheidsinterval) verschil in QTcF t.o.v. placebo was 5,5 (7,6) voor 400 mg ritonavir
tweemaal daags. De blootstelling aan ritonavir op dag 3 was ongeveer 1,5 keer hoger dan de
blootstelling die werd waargenomen met 600 mg tweemaal daags in de steady state. Geen van de
proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van
60 msec t.o.v. baseline of een QTcF interval
dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed.
Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die ritonavir kregen in
hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval t.o.v. baseline
varieerden van 11,0 tot 24,0 msec in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR interval was 252 msec
en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Resistentie
Tegen ritonavir resistente isolaten van hiv-1 zijn
in vitro
geselecteerd en geïsoleerd bij patiënten die
zijn behandeld met therapeutische doses van ritonavir.
Vermindering van de antiretrovirale activiteit van ritonavir is voornamelijk geassocieerd met de
proteasemutaties V82A/F/T/S en I84V. Ophoping van andere mutaties in het proteasegen (waaronder
op de posities 20, 33, 36, 46, 54, 71 en 90) kan ook bijdragen aan de ritonavirresistentie. In het
38
algemeen geldt dat wanneer de mutaties die geassocieerd zijn met ritonavirresistentie zich ophopen, de
gevoeligheid voor het selecteren van andere proteaseremmers kan afnemen vanwege kruisresistentie.
U dient de Samenvatting van de productkenmerken van de andere proteaseremmers of de officiële
voortdurend bijgewerkte updates te raadplegen voor de specifieke informatie met betrekking tot
proteasemutaties die geassocieerd zijn met de verminderde respons op deze middelen.
Klinische farmacodynamische gegevens
De werking van ritonavir (alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische
markers van de ziekte, zoals het aantal CD4-cellen en viraal RNA, werd onderzocht in meerdere
onderzoeken waarbij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten betrokken waren. De volgende onderzoeken
zijn het meest van belang.
Gebruik bij volwassenen
Uit een vergelijkend onderzoek, voltooid in 1996, met ritonavir als toegevoegde therapie bij met hiv-1
geïnfecteerde patiënten die eerder intensief met nucleosideanalogen waren behandeld en een baseline
CD4-celtelling ≤ 100 cellen/l hadden, bleek een afname van de sterfte en de aids defining events. De
gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline gezien over 16 weken voor hiv RNA-waarden
was -0,79 log
10
(maximale gemiddelde afname: 1,29 log
10
) in de ritonavirgroep, tegenover -0,01 log
10
bij de controlegroep. De nucleosiden die het meest in dit onderzoek gebruikt zijn waren zidovudine,
stavudine, didanosine en zalcitabine.
In een onderzoek, voltooid in 1996, bij patiënten met hiv-1 infectie in een minder vergevorderd
stadium (met een CD4 van 200-500 cellen/l) die niet eerder behandeld waren met een antiretroviraal
middel, resulteerde het gebruik van ritonavir alleen of in combinatie met zidovudine in een afname
van de viral load in bloedplasma en een verhoogde CD4-telling. De gemiddelde verandering ten
opzichte van baseline gezien over 48 weken voor de hiv RNA-waarden was -0,88 log
10
in de
ritonavirgroep, tegenover -0,66 log
10
bij de ritonavir+zidovudine-groep en -0,42 log
10
bij de
zidovudinegroep.
Voortzetting van de therapie met ritonavir dient te worden geëvalueerd op geleide van de viral load,
vanwege de kans op het ontstaan van resistentie zoals beschreven in rubriek 4.1.
Gebruik bij kinderen
Bij een open onderzoek, voltooid in 1998, bij hiv-geïnfecteerde, klinisch stabiele kinderen was er een
significant verschil (p = 0,03) in de aantoonbare RNA-spiegels ten gunste van triple therapie
(ritonavir, zidovudine en lamivudine) na een behandeling van 48 weken.
Bij een onderzoek dat werd voltooid in 2003, kregen 50 met hiv-1 geïnfecteerde, proteaseremmer- en
lamivudine-naïeve kinderen met een leeftijd tussen 4 weken en 2 jaar, ritonavir 350 of 450 mg/m
2
elke
12 uur, tegelijk toegediend met zidovudine 160 mg/m
2
elke 8 uur en lamivudine 4 mg/kg elke 12 uur.
In intent-to-treat-analyses, bereikten 72% en 36% van de patiënten een reductie van plasma hiv-1
RNA van
400 kopieën/ml in respectievelijk de weken 16 en 104. De respons was vergelijkbaar voor
beide doseringsregimes en voor het gehele leeftijdsbereik.
Bij een onderzoek dat werd voltooid in 2000, kregen 76 met hiv-1 geïnfecteerde kinderen met een
leeftijd tussen 6 maanden en 12 jaar, die proteaseremmer- en lamivudine- en/of stavudine-naïef waren,
elke 12 uur 350 of 450 mg/m
2
ritonavir tegelijk toegediend met lamivudine en stavudine. In intent-to-
treat-analyses bereikten respectievelijk 50% en 57% van de patiënten in de 350 en 450 mg/m
2
groepen
een reductie van plasma hiv-1 RNA tot
400 kopieën/ml in week 48.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Er bestaat geen parenterale formulering van ritonavir. Daarom zijn de mate van absorptie en de
39
absolute biologische beschikbaarheid niet vastgesteld. De farmacokinetiek van ritonavir tijdens een
therapie met meervoudige doses zijn onderzocht bij niet-nuchtere hiv-positieve volwassen
vrijwilligers. Bij meervoudige dosering is de accumulatie van ritonavir iets minder dan voorspeld aan
de hand van één enkele dosis ten gevolge van een tijd- en dosis-gerelateerde toename van de
schijnbare klaring (Cl/F). De minimale concentraties van ritonavir nemen af met het verstrijken van de
tijd, mogelijk vanwege enzyminductie, maar bleken zich na twee weken te stabiliseren. De tijd tot de
maximale concentratie (T
max
) bleef constant op ongeveer 4 uur, bij een stijgende dosis. De nierklaring
was gemiddeld minder dan 0,1 l/uur en bleef relatief constant in het hele doseringsbereik.
In onderstaande tabel worden de farmacokinetische parameters die zijn waargenomen bij verschillende
doseringsschema’s van alleen ritonavir weergegeven.
100 mg 1x
per dag
0,84
0,39
0,08
0,04
6,6
2,4
Doseringsschema Ritonavir
100 mg 2x
200 mg 1 x
1
per dag
per dag
0,89
3,4
1,3
0,22
0,16
0,10
6,2
20,0
5,6
200 mg 2x
per dag
4,5
1,3
0,6
0,2
21,92
6,48
600 mg 2x
per dag
11,2
3,6
3,7
2,6
77,5
31,5
C
max
(g/ml)
C
trough
(g/ml)
AUC
12 or 24
(gh/ml)
t
½
(h)
~5
~5
~4
~8
~3 to 5
Cl/F (l/u)
16,1
17,2
6,6
10,8
3,1
10,0
3,2
8,8
3,2
1
De waarden worden als geometrische gemiddelden weergegeven. Opmerking: ritonavir werd na de
maaltijd toegediend bij alle doseringsschema’s.
De effecten van voedsel op de orale absorptie
Toediening van één enkele dosis ritonavir 100 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik met een
matig vette maaltijd (617 kcal, waarvan 29% uit vet) werd in verband gebracht met een gemiddelde
daling van 23 en 39% in respectievelijk de AUC
inf
en C
max
van ritonavir, ten opzichte van inname
onder nuchtere omstandigheden. Toediening met een vetrijke maaltijd (917 kcal, waarvan 60% uit vet)
werd in verband gebracht met een gemiddelde daling van 32 en 49% in respectievelijk de AUC
inf
en
C
max
van ritonavir, ten opzichte van inname onder nuchtere omstandigheden.
Distributie
Het schijnbare verdelingsvolume (V
B
/F) van ritonavir is ongeveer 20-40 liter na één enkele dosis van
600 mg. De eiwitbinding van ritonavir in menselijk plasma is ongeveer 98-99% en is constant over de
concentratiereeks van 1,0 - 100 µg/ml. Ritonavir bindt zowel aan menselijk alfa 1-zuur-glycoproteïne
(AAG) als aan humaan serumalbumine (HSA) met een vergelijkbare affiniteit.
Weefselverdelingsonderzoek met
14
C-gemerkt ritonavir bij ratten toonde aan dat de lever, de bijnieren,
de pancreas, de nieren en de schildklier de hoogste ritonavirconcentraties vertonen. De verhouding
weefsel/plasma van ongeveer 1 die gemeten is in lymfeklieren van ratten doet veronderstellen dat
ritonavir zich over het lymfatisch weefsel verdeelt. De penetratie van ritonavir in de hersenen is
minimaal.
Biotransformatie
Ritonavir blijkt door het cytochroom P450-systeem in de lever uitgebreid gemetaboliseerd te worden,
hoofdzakelijk door de CYP3A-isozymfamilie en in mindere mate door CYP2D6. Onderzoek bij dieren
en
in-vitro-experimenten
met menselijke levermicrosomen wezen erop dat ritonavir hoofdzakelijk een
oxidatief metabolisme onderging. Vier ritonavirmetabolieten zijn geïdentificeerd bij mensen. De
isopropylthiazoloxidatiemetaboliet (M-2) is de hoofdmetaboliet en heeft een antivirale activiteit die
vergelijkbaar is met die van de moederverbinding. De AUC van de M-2-metaboliet was echter
ongeveer 3% van de AUC van de moederverbinding.
Lage doseringen ritonavir bleken sterke effecten te hebben op de farmacokinetiek van andere
proteaseremmers (en andere producten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden) en andere
proteaseremmers kunnen de farmacokinetiek van ritonavir beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
40
Eliminatie
Onderzoek bij mensen met radioactief gemerkt ritonavir toonde aan dat de uitscheiding van ritonavir
hoofdzakelijk via het hepatobiliare systeem plaatsvindt; ongeveer 86% van de radioactieve stof werd
teruggevonden in de feces, waarvan naar verwachting een gedeelte niet-opgenomen ritonavir is. In
deze onderzoeken bleek de uitscheiding via de nieren geen belangrijke uitscheidingsroute te zijn. Dit
kwam overeen met de waarnemingen bij dierproeven.
Speciale populaties
Er zijn geen klinisch significante verschillen in AUC of C
max
opgemerkt tussen mannen en vrouwen.
De farmacokinetische parameters van ritonavir waren niet statistisch significant geassocieerd met
lichaamsgewicht of lean body mass. Ritonavir plasmablootstellingen bij patiënten van 50-70 jaar oud
bij gebruik van een 100 mg dosis in combinatie met lopinavir of hogere doses in afwezigheid van
andere proteaseremmers zijn vergelijkbaar met de blootstellingen die zijn geobserveerd bij jongere
volwassenen.
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Na veelvoudige dosering met ritonavir bij gezonde vrijwilligers (tweemaal daags 500 mg) en patiënten
met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Class A en B, tweemaal daags
400 mg) was de blootstelling aan ritonavir na normalisering van de dosis niet significant verschillend
tussen de twee groepen.
Patiënten met een nierfunctiestoornis
De farmacokinetische eigenschappen van ritonavir zijn niet bestudeerd bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Omdat echter de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, worden geen
veranderingen in de totale lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetische parameters in steady state werden geëvalueerd bij met hiv geïnfecteerde
kinderen ouder dan twee jaar die doses kregen toegediend vanaf 250 mg/m² tweemaal daags tot
400 mg/m² tweemaal daags. De ritonavirconcentraties verkregen na 350 tot 400 mg/m² tweemaal
daags bij kinderen waren vergelijkbaar met verkregen concentraties bij volwassenen die 600 mg
(ongeveer 330 mg/m²) tweemaal daags kregen toegediend. Over de doseringsgroepen was de orale
klaring (CL/F/m
2
) van ritonavir circa 1,5 tot 1,7 maal sneller bij kinderen boven de 2 jaar dan bij
volwassen proefpersonen.
De farmacokinetische parameters van ritonavir in steady state werden beoordeeld bij met hiv
geïnfecteerde kinderen jonger dan 2 jaar die doses kregen die varieerden van 350 tot 450 mg/m
2
tweemaal daags. De ritonavirconcentraties in dit onderzoek waren uiterst variabel en iets lager dan die
verkregen bij volwassenen die 600 mg (circa 330 mg/m
2
) tweemaal daags kregen. Over de
doseringsgroepen nam de orale klaring van ritonavir (CL/F/m
2
) af met de leeftijd, met mediane
waarden van 9,0 l/u/m
2
bij kinderen jonger dan 3 maanden, 7,8 l/u/m
2
bij kinderen tussen de 3 en 6
maanden en 4,4 l/u/m
2
bij kinderen tussen de 6 en 24 maanden.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doseringen bij dieren is vastgesteld dat de belangrijkste
doelorganen de lever, de retina, de schildklier en de nieren zijn. De leverafwijkingen betroffen
hepatocellulaire, biliaire en fagocytaire elementen en gingen gepaard met een stijging van de
leverenzymen. Hyperplasie van het pigmentepitheel van de retina (RPE) en retinadegeneratie zijn
waargenomen in alle knaagdierstudies die zijn uitgevoerd met ritonavir, maar niet bij honden.
Ultrastructureel bewijs suggereert dat deze retina-afwijkingen een gevolg kunnen zijn van
fosfolipidose. Klinische onderzoeken hebben echter geen bewijs opgeleverd voor door het
geneesmiddel veroorzaakte oogafwijkingen bij mensen. Alle schildklierafwijkingen waren na het
staken van de toediening van ritonavir reversibel. Klinisch onderzoek bij mensen heeft geen klinisch
belangrijke veranderingen in de schildklierfunctieproeven aan het licht gebracht. Nierafwijkingen,
waaronder degeneratie van de tubuli, chronische ontstekingen en proteïnurie, zijn waargenomen bij
ratten en zijn waarschijnlijk toe te schrijven aan een soort-specifieke spontane ziekte. Bovendien
41
werden bij klinisch onderzoek geen klinisch belangrijke nierafwijkingen waargenomen.
Bij ratten waargenomen toxische effecten op de ontwikkeling (embryosterfte, verminderd gewicht van
de foetussen, vertraagde beenvorming en viscerale veranderingen, waaronder vertraagde
testikelindaling) traden voornamelijk op bij een voor het moederdier toxische dosering. Toxische
effecten op de ontwikkeling van konijnen (embryosterfte, kleinere worpen en een verminderd gewicht
van de foetussen) traden op bij een voor het moederdier toxische dosis.
Ritonavir is noch mutageen, noch clastogeen gebleken in een serie van
in vitro
en
in vivo
proeven,
waaronder de Ames bacterieel reverse mutatieproef waarbij gebruik wordt gemaakt van
S.
typhimurium
en
E. coli,
de muis-lymfomaproef, de muis-micronucleusproef en
chromosoomverstoringproeven in menselijke lymfocyten.
Uit langetermijnonderzoeken naar kankerverwekkende eigenschappen van ritonavir bij muizen en
ratten is gebleken dat ritonavir mogelijk tumorverwekkend is bij deze dieren. Dit wordt niet relevant
geacht voor mensen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
copovidon
sorbitanlauraat
watervrij colloïdaal siliciumdioxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
36 maanden.
Na vermenging met voedsel of vloeistoffen zoals beschreven in rubriek 4.2: binnen 2 uur gebruiken.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Sachet van polyethyleen/aluminium/polyethyleentereftalaatfolie. 30 sachets per doos. In de
verpakking zijn een mengbeker en twee gekalibreerde orale doseerspuiten van 10 ml meegeleverd.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Voor meer informatie over de bereiding en toediening van Norvir poeder voor suspensie voor oraal
gebruik, wordt de patiënt of zorgverlener verwezen naar rubriek 3 van de bijsluiter.
Toediening met voedsel
Schenk de volledige inhoud van elk sachet over een kleine hoeveelheid zacht voedsel heen,
(zoals appelmoes of vanillevla). Eet al het vermengde zachte voedsel binnen 2 uur op.
Toediening met vloeistof
De volledige inhoud van elk sachet moet worden opgelost in 9,4 ml vloeistof (water, chocolademelk
of flesvoeding) zodat een uiteindelijke concentratie van 10 mg per ml wordt bereikt. De
patiënt/zorgverlener dient te worden geïnstrueerd om onderstaande aanwijzingen op te volgen:
42
De orale doseerspuit en mengbeker moeten vóór het eerste gebruik worden gewassen met
warm water en afwasmiddel, met water worden afgespoeld en vervolgens aan de lucht worden
gedroogd.
Zuig met de meegeleverde orale doseerspuit de 9,4 ml vloeistof op, verwijder de luchtbelletjes
en breng de vloeistof over in de mengbeker. De hoeveelheden moeten in ml worden gemeten
met behulp van de doseerspuit.
Giet de volledige inhoud van 1 sachet (100 mg) in de mengbeker.
Sluit het deksel en schud gedurende minimaal 90 seconden flink tot alle klontjes zijn
verdwenen.
Laat de vloeistof 10 minuten staan om de meeste belletjes te laten verdwijnen.
Gebruik de meegeleverde orale doseerspuit om het voorgeschreven aantal ml te meten en toe
te dienen (zie rubriek 4.2). Zorg ervoor dat u de luchtbelletjes verwijdert voordat u de dosis
toedient.
Als de poeder is gemengd, dient u de bereide suspensie binnen 2 uur te gebruiken.
Gooi het mengsel dat eventueel in de mengbeker is achtergebleven weg.
De orale doseerspuit en mengbeker moeten onmiddellijk na gebruik met warm water en
afwasmiddel worden schoongemaakt.
Als de doseerspuit breekt of moeilijker te gebruiken wordt, gooi de spuit dan weg en gebruik
een nieuwe.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7.
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/016/009
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 augustus 1996
Datum van laatste verlenging: 26 augustus 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
43
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Norvir 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat 100 mg ritonavir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit, ovaal en bedrukt met “NK” aan één zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Ritonavir is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van
HIV-1 geïnfecteerde patiënten (volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Ritonavir moet worden toegediend door artsen die ervaren zijn in de behandeling van HIV-infectie.
Ritonavir filmomhulde tabletten worden oraal toegediend en dienen met voedsel te worden ingenomen
(zie rubriek 5.2).
Norvir filmomhulde tabletten dienen in hun geheel te worden ingenomen en niet gekauwd, gebroken
of vermalen te worden.
Dosering
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker.
Wanneer ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker met andere proteaseremmers moet
de Samenvatting van de Productkenmerken van de betreffende proteaseremmer worden geraadpleegd.
De volgende HIV-1 proteaseremmers zijn goedgekeurd voor gebruik met ritonavir als
farmacokinetische versterker in de aangegeven doseringen.
Volwassenen
Amprenavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags
Atazanavir 300 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags
Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags
Lopinavir mg in coformulering met ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg of 800 mg/200 mg
Saquinavir 1000 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags bij ART-ervaren patiënten.
Start bij ART-naïeve patiënten de behandeling met saquinavir 500 mg tweemaal daags met ritonavir
100 mg tweemaal daags gedurende de eerste 7 dagen, daarna saquinavir 1000 mg tweemaal daags met
ritonavir 100 mg tweemaal daags.
44
Tipranavir 500 mg tweemaal daags met ritonavir 200 mg tweemaal daags (tipranavir met ritonavir
dient niet te worden gebruikt bij behandelings-naïeve patiënten).
Darunavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags bij antiretrovirale
behandeling (ART)-ervaren patiënten. Darunavir 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg
eenmaal daags kan gebruikt worden bij sommige ART-ervaren patiënten. Zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van darunavir voor meer informatie over eenmaal daagse dosering bij ART-
ervaren patiënten.
Darunavir 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags bij ART-naïeve patiënten.
Kinderen en adolescenten
Ritonavir wordt aanbevolen voor kinderen van twee jaar en ouder. Zie voor verdere
dosisaanbevelingen de productinformatie van andere proteaseremmers die goedgekeurd zijn voor
gelijktijdige toediening met ritonavir.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornissen
Omdat ritonavir primair wordt gemetaboliseerd door de lever kan ritonavir geschikt zijn voor
voorzichtig gebruik als farmacokinetische versterker bij patiënten met nierinsufficiëntie afhankelijk
van de specifieke proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt toegediend. Omdat echter de renale
klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt de afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht
bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Zie voor specifieke doseringsinformatie bij patiënten met een
nierfunctiestoornis de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende
proteaseremmer.
Leverfunctiestoornissen
Ritonavir moet niet worden gegeven als farmacokinetische versterker aan patiënten met
gedecompenseerde leverziekte, (zie rubriek 4.3). In afwezigheid van farmacokinetisch onderzoek bij
patiënten met stabiele ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Grade C) zonder decompensatie is
voorzichtigheid geboden als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker, omdat
verhoogde spiegels van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer kunnen optreden. Specifieke
aanbevelingen voor gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker bij patiënten met een
leverfunctiestoornis zijn afhankelijk van de proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt
toegediend. De Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende
proteaseremmer moet worden bestudeerd op specifieke doseringsinformatie voor deze
patiëntenpopulatie.
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel
Volwassenen
De aanbevolen dosis van Norvir filmomhulde tabletten is tweemaal daags 600 mg (6 tabletten, in
totaal 1200 mg per dag) oraal.
Het geleidelijk verhogen van de dosis ritonavir gedurende het begin van de therapie kan helpen om de
tolerantie te verbeteren.
De behandeling dient te worden gestart met 300 mg (3 tabletten) tweemaal daags voor een periode van
3 dagen en verhoogd te worden met stappen van 100 mg (1 tablet) tweemaal daags tot 600 mg
tweemaal daags binnen een periode van hoogstens 14 dagen. Patiënten dienen niet langer dan 3 dagen
tweemaal daags 300 mg te krijgen.
Kinderen en adolescenten (2 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering van Norvir bij kinderen is 350 mg/m² oraal tweemaal daags en dient niet meer
te bedragen dan 600 mg tweemaal daags. Norvir dient te worden gestart met 250 mg/m² en te worden
verhoogd in intervallen van 2 tot 3 dagen met 50 mg/m² tweemaal daags (zie de samenvatting van de
productkenmerken van de Norvir 100 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik).
45
Voor oudere kinderen kan het mogelijk zijn om de onderhoudsdosering van de poeder voor suspensie
voor oraal gebruik te vervangen door de tabletten.
Doseringsconversie van de poeder voor suspensie voor oraal gebruik naar tabletten voor kinderen
Poeder voor suspensie voor oraal gebruik
176 mg (17,6 ml) tweemaal daags
262,5 mg (26,4 ml) tweemaal daags
350 mg (35,0 ml) tweemaal daags
438 mg (43,8 ml) tweemaal daags
526 mg (52,6 ml) tweemaal daags
Dosering tabletten
200 mg ‘s morgens en 200 mg ‘s avonds
300 mg ‘s morgens en 300 mg ‘s avonds
400 mg ‘s morgens en 300 mg ‘s avonds
500 mg ‘s morgens en 400 mg ‘s avonds
500 mg ‘s morgens en 500 mg ‘s avonds
Norvir wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege het gebrek aan
gegevens omtrent de veiligheid en werkzaamheid.
Speciale populaties
Ouderen
Uit farmacokinetische gegevens blijkt dat er geen doseringsaanpassing nodig is voor oudere patiënten
(zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Momenteel zijn er geen specifieke gegevens over deze patiëntenpopulatie en daarom kunnen er geen
specifieke doseringen aanbevolen worden. De renale klaring van ritonavir is te verwaarlozen; daarom
wordt een afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Omdat ritonavir zich sterk bindt aan eiwitten, is het niet te verwachten dat het in
belangrijke mate verwijderd zal worden door hemodialyse of peritoneale dialyse.
Leverfunctiestoornissen
Ritonavir wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd en verwijderd.
Uit farmacokinetische gegevens blijkt dat er geen aanpassing van de dosering nodig is bij patiënten
met lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Ritonavir mag niet aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie gegeven worden (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Norvir bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gegeven.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers moet u de
Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer raadplegen
voor contra-indicaties.
Ritonavir dient niet te worden gegeven als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel
aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte.
Uit
in vitro
en
in vivo
onderzoek is gebleken dat ritonavir een krachtige remmer is van
biotransformaties die tot stand komen via CYP3A en CYP2D6. De volgende geneesmiddelen zijn
gecontra-indiceerd bij gebruik met ritonavir en tenzij anders aangegeven is de contra-indicatie
gebaseerd op de mogelijkheid van ritonavir om het metabolisme van het gelijktijdig toegediende
geneesmiddel te remmen, wat leidt tot een verhoogde blootstelling aan het gelijktijdig toegediende
geneesmiddel en een risico op klinisch significante bijwerkingen.
46
Het enzym-modulerend effect van ritonavir kan dosisafhankelijk zijn. Voor sommige producten
kunnen de contra-indicaties relevanter zijn als ritonavir gebruikt wordt als antiretroviraal middel dan
wanneer ritonavir gebruikt wordt als een farmacokinetische versterker (bijv. rifabutine en
voriconazol):
Geneesmiddelklasse
Geneesmiddelen in de
klasse
Rationale
Spiegels van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verhoogd of verlaagd
1
-Adrenoreceptor
Antagonist
Analgetica
Alfuzosin
Verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosin
die kunnen leiden tot ernstige hypotensie (zie
rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
norpethidine, piroxicam en propoxyfeen.
Daarbij is sprake van een verhoogd risico op
ernstige ademhalingsdepressie of
hematologische afwijkingen of andere ernstige
bijwerkingen van deze middelen.
Verhoogde plasmaconcentraties van ranolazine
wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen (zie
rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van neratinib
wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties, inclusief
hepatotoxiciteit kan verhogen (zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van venetoclax.
Verhoogd risico op tumorlysissyndroom bij de
startdosering en tijdens de titratiefase (zie
rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron,
bepridil, dronedarone, encaïnide, flecaïnide,
propafenon, kinidine. Daarbij is sprake van
verhoging van het risico van aritmieën of
andere ernstige bijwerkingen van deze
middelen.
Verhoogde plasmaconcentraties van
fusidinezuur en ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van ritonavir (400 mg
tweemaal daags en meer) en voriconazol is
gecontra-indiceerd als gevolg van een
vermindering van de
voriconazolplasmaconcentraties en een
mogelijk verlies van effect (zie rubriek 4.5)
Pethidine, piroxicam,
propoxyfeen
Anti-angineus
Ranolazine
Oncolytica
Neratinib
Venetoclax
Anti-aritmica
Amiodaron, bepridil,
dronedarone,
encaïnide, flecaïnide,
propafenon, kinidine
Antibiotica
Antimycotica
Fusidinezuur
Voriconazol
47
Antihistaminica
Astemizol, terfenadine
Verhoogde plasmaconcentraties van astemizol
en terfenadine. Daarbij is sprake van verhoging
van het risico van ernstige aritmieën als gevolg
van het gebruik van deze middelen.
Kans op ernstige en/of levensbedreigende
reacties bij patiënten met een nier- en/of
leverstoornis (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Gelijktijdig gebruik van ritonavir (500 mg
tweemaal daags) gedoseerd als antiretroviraal
middel en rifabutine als gevolg van een
toename van de rifabutine serumconcentraties
en van het risico van bijwerkingen waaronder
uveïtis (zie rubriek 4.4). De aanbevelingen
betreffende het gebruik van ritonavir gedoseerd
als farmacokinetische versterker met rifabutine
worden genoemd in rubriek 4.5
Verhoogde plasmaconcentraties van lurasidon
wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen (zie
rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van clozapine
en pimozide. Daarbij is sprake van verhoging
van het risico van ernstige hematologische
afwijkingen of andere ernstige bijwerkingen
van deze middelen.
Verhoogde plasmaconcentraties van quetiapine,
welke kunnen leiden tot coma. Gelijktijdige
toediening met quetiapine is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
ergotderivaten, leidend tot acute ergottoxiciteit,
waaronder vasospasme en ischemie.
Verhoogde plasmaconcentraties van cisapride.
Daarbij is sprake van verhoging van het risico
van ernstige aritmieën als gevolg van het
gebruik van dit middel.
Anti-jicht
Antimycobacteriële
middelen
Colchicine
Rifabutine
Antipsychotica/
Neuroleptica
Lurasidon
Clozapine, pimozide
Quetiapine
Ergotderivaten
GI-motiliteit agens
Dihydroergotamine,
ergonovine,
ergotamine,
methylergonovine
Cisapride
Lipide-modificerende middelen
HMG Co-A
Reductaseremmers
Lovastatine,
simvastatine
Verhoogde plasmaconcentraties van lovastatine
en simvastatine; daarbij is sprake van verhoging
van het risico van myopathie, waaronder
rhabdomyolyse (zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van lomitapide
(zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van avanafil
(zie rubriek 4.4 en 4.5).
Microsomale
transferproteïne
(MTP)-remmer
PDE5-remmer
Lomitapide
Avanafil
48
Sildenafil
Vardenafil
Sedativa/hypnotica
Clorazepaat, diazepam,
estazolam, flurazepam,
oraal midazolam en
triazolam
Alleen gecontra-indiceerd bij gebruik voor de
behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie (PAH). Verhoogde
plasmaconcentraties van sildenafil. Daardoor
wordt de kans op met sildenafil samenhangende
bijwerkingen (waaronder hypotensie en
syncope) verhoogd. Zie rubrieken 4.4 en 4.5
voor gelijktijdige toediening van sildenafil bij
patiënten met erectiele disfunctie.
Verhoogde plasmaconcentraties van vardenafil
(zie rubriek 4.4 en 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van
clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam,
oraal midazolam en triazolam. Daarbij is sprake
van verhoging van het risico van extreme
sedatie en ademhalingsdepressie als gevolg van
het gebruik van deze middelen. (Voor
waarschuwing met betrekking tot parenterale
toediening van midazolam, zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten die sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
bevatten, als gevolg
van het risico van verlaagde
plasmaconcentraties en verminderde klinische
effecten van ritonavir (zie rubriek 4.5).
Ritonavir geneesmiddelspiegel verlaagd
Kruidenpreparaat
sint-janskruid
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Ritonavir is geen geneesmiddel voor HIV-1 infectie of AIDS. Patiënten die ritonavir of een andere
antiretrovirale behandeling krijgen kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-
1 infectie blijven ontwikkelen.
Als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker met andere proteaseremmers moeten de
volledige details inzake de waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die relevant zijn voor die
specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de Samenvatting van de
productkenmerken voor die specifieke proteaseremmer worden geraadpleegd.
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker
Patiënten met chronische diarree of slechte opname
Extra controle wordt aanbevolen als diarree optreedt. De relatief hoge frequentie van diarree tijdens de
behandeling met ritonavir kan de absorptie en de werkzaamheid van ritonavir of andere gebruikte
geneesmiddelen in gevaar brengen (door afname van de compliance). Ernstig aanhoudend braken
en/of diarree geassocieerd met ritonavirgebruik zou ook de nierfunctie in gevaar kunnen brengen. Het
is aan te raden om de nierfunctie te monitoren bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Hemofilie
Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de
huid en hemarthosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met
proteaseremmers. Aan een aantal patiënten werd meer Factor VIII gegeven. In meer dan de helft van
de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de
behandeling was onderbroken. Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme
niet is opgehelderd. Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een
mogelijke toename van bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
49
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Pancreatitis
Pancreatitis moet overwogen worden wanneer klinische verschijnselen (misselijkheid, overgeven,
buikpijn) of abnormale labwaarden (zoals verhoogde serumlipase- of amylase-waarden) zich voordoen
die op pancreatitis kunnen duiden. Patiënten waarbij zich deze symptomen voordoen, dienen
onderzocht te worden en de behandeling met Norvir dient te worden beëindigd wanneer de diagnose
pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
Pneumocystis jiroveci
pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te
worden ingesteld.
Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn gerapporteerd bij het
ontstaan van immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten
kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen.
Leverziekte
Ritonavir dient niet te worden gegeven aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte(zie rubriek
4.2). Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met een antiretrovirale
combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen van de
leverfunctie. Bij gelijktijdig toedienen van antiretrovirale therapie voor hepatitis B of C, verwijzen we
u naar de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder actieve chronische hepatitis hebben
een verhoogd aantal leverfunctie afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten
onder toezicht gehouden worden volgens de normale praktijk. Als er bewijs is van verslechtering van
de leverziekte bij zulke patiënten, moet onderbreking of beëindiging van de behandeling worden
overwogen.
Nierziekte
Omdat de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt geen daling van de totale
lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis(zie ook rubriek 4.2).
Bij klinische toepassingen met gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) is nierfalen,
verslechtering van de nierfunctie, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie
(waaronder het syndroom van Fanconi) gemeld (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige
blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om
een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk
kunnen bewegen.
50
PR interval verlenging
Van ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassenen een bescheiden asymptomatische
verlenging van het PR interval veroorzaakt. Bij patiënten die ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen
gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met onderliggende structurele
hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiënten die geneesmiddelen
kregen waarvan bekend is dat zij het PR interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir). Norvir
dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1).
Interacties met andere geneesmiddelen
Ritonavir gedoseerd als een antiretroviraal middel
De volgende waarschuwingen en voorzorgen moeten in acht worden genomen wanneer ritonavir als
antiretroviraal middel wordt gebruikt. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische
versterker op het 100 mg en 200 mg niveau kan niet worden aangenomen dat de volgende
waarschuwingen en voorzorgen ook van toepassing zullen zijn. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als
farmacokinetische versterker, moeten de volledige gegevens inzake de waarschuwingen en voorzorgen
die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de
samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.4, voor die specifieke proteaseremmer worden
geraadpleegd om te bepalen of de onderstaande informatie van toepassing is.
PDE5-remmers
Speciale voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het voorschrijven van sildenafil of
tadalafil voor de behandeling van erectiele disfunctie aan patiënten die ritonavir gebruiken.
Gelijktijdige toediening van ritonavir met deze geneesmiddelen zal naar verwachting hun
concentraties aanzienlijk verhogen en kan leiden tot met het gebruik samenhangende bijwerkingen
zoals hypotensie en langdurige erectie (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van avanafil of vardenafil
met ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir is
gecontra-indiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3).
HMG-CoA reductaseremmers
De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn in hoge mate afhankelijk van
CYP3A voor het metabolisme en daarom wordt gelijktijdig gebruik van ritonavir met simvastatine of
lovastatine niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op myopathie waaronder
rhabdomyolysis. Voorzichtigheid is ook geboden en dosisverlaging moet worden overwogen als
ritonavir gelijktijdig wordt gebruikt met atorvastatine, dat in mindere mate wordt gemetaboliseerd
door CYP3A. Hoewel rosuvastatine-eliminatie niet afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde
blootstelling aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik met ritonavir. Het mechanisme
van deze interactie is niet duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een transportereiwit.
Bij gebruik met ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als een antiretroviraal middel,
dient de laagste dosis van atorvastatine of rosuvastatine te worden gegeven. Het metabolisme van
pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A en interacties met ritonavir worden niet
verwacht. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine
of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Colchicine
Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld
waren met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Digoxine
Speciale voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan
patiënten die digoxine gebruiken, omdat verwacht wordt dat gelijktijdige toediening van ritonavir met
digoxine de digoxinespiegels verhoogt. De verhoogde digoxinespiegels kunnen in de loop van de tijd
dalen (zie rubriek 4.5).
51
Bij patiënten die reeds digoxine gebruiken wanneer met het gebruik van ritonavir wordt begonnen
moet de dosis digoxine worden verminderd tot de helft van de normale dosering van de patiënt en
moet de patiënt nauwgezetter gevolgd worden dan gebruikelijk gedurende een aantal weken na het
initiëren van de gelijktijdige toediening van ritonavir en digoxine.
Bij patiënten die reeds ritonavir gebruiken wanneer met het gebruik van digoxine wordt begonnen,
moet met de digoxine geleidelijker worden gestart dan gebruikelijk. De digoxinespiegels moeten
intensiever worden gemonitord dan gebruikelijk gedurende deze periode, waarbij
doseringsaanpassingen worden gedaan als dat nodig is, op basis van klinische en
elektrocardiografische bevindingen en bevindingen inzake de digoxinespiegel.
Ethinyl estradiol
Barrière of niet-hormonale anticonceptiemethoden moeten worden overwogen bij het toedienen van
ritonavir in therapeutische of lage doseringen omdat het waarschijnlijk is dat ritonavir het effect
vermindert en het uteriene bloedingsprofiel verandert wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met
estradiolbevattende anticonceptiva.
Glucocorticoiden
Gelijktijdig gebruik van ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden
door CYP3A4 wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële profijt van de behandeling opweegt tegen
het risico van de effecten van systemische corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en
adrenale suppressie (zie rubriek 4.5).
Trazodon
Specifieke voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan
patiënten die trazodon gebruiken. Trazodon is een CYP3A4 substraat en gelijktijdige toediening van
ritonavir zal naar verwachting de trazodonspiegels verhogen. De bijwerkingen misselijkheid,
duizeligheid, hypotensie en syncope zijn waargenomen bij enkele dosis interactie-onderzoek onder
gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.5).
Rivaroxaban
Het wordt niet aanbevolen ritonavir te gebruiken bij patiënten die behandeld worden met rivaroxaban,
omdat dit het risico op bloeding kan verhogen (zie rubriek 4.5).
Riociguat
Gelijktijdig gebruik van ritonavir wordt niet aanbevolen als gevolg van een potentiële toename in
riociguatblootstelling (zie rubriek 4.5).
Vorapaxar
Gelijktijdig gebruik van ritonavir wordt niet aanbevolen als gevolg van een potentiële toename in
vorapaxarblootstelling (zie rubriek 4.5).
Bedaquiline
Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen
waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden
dient de combinatie van bedaquiline met ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter
opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met ritonavir met
voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-monitoring en controle van de transaminasewaarden
worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
bedaquiline).
Delamanid
Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (ritonavir) kan de blootstelling aan de
delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als co-administratie
van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer regelmatige
ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie rubriek 4.5
en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van delamanid).
52
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker
De interactieprofielen van HIV-proteaseremmers, gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir,
zijn afhankelijk van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.
Zie voor een beschrijving van de mechanismen en potentiële mechanismen die bijdragen aan het
interactieprofiel van de proteaseremmers rubriek 4.5. Bestudeer ook de Samenvatting van de
Productkenmerken voor de specifieke versterkte proteaseremmer.
Saquinavir
Doses ritonavir die hoger zijn dan 100 mg tweemaal daags mogen niet worden gebruikt. Hogere doses
ritonavir blijken geassocieerd te zijn met een verhoogde incidentie van bijwerkingen. Gelijktijdige
toediening van saquinavir en ritonavir heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, voornamelijk diabetische
ketoacidose en leveraandoeningen, met name bij patiënten met een reeds bestaande leverziekte.
Saquinavir/ritonavir dient niet in combinatie met rifampicine te worden gegeven, vanwege het risico
van ernstige levertoxiciteit (zich openbarend als verhoogde levertransaminases) wanneer de drie
geneesmiddelen samen worden gegeven (zie rubriek 4.5).
Tipranavir
Gelijktijdige toediening van tipranavir met 200 mg ritonavir is geassocieerd met meldingen van
klinische hepatitis en leverdecompensatie, waaronder een aantal sterfgevallen. Extra oplettendheid is
geboden bij patiënten met chronische hepatitis B of hepatitis C co-infectie, omdat deze patiënten een
verhoogd risico hebben op hepatotoxiciteit.
Doseringen ritonavir die lager zijn dan tweemaal daags 200 mg moeten niet worden gebruikt, omdat
deze het werkzaamheidsprofiel van de combinatie zouden kunnen veranderen.
Fosamprenavir
Gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir bij doseringen hoger dan tweemaal daags 100
mg is niet klinisch beoordeeld. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir kan het veiligheidsprofiel
van de combinatie veranderen en wordt daarom niet aanbevolen.
Atazanavir:
Gelijktijdige toediening van atazanavir met ritonavir bij doseringen hoger dan eenmaal
daags 100 mg is niet klinisch beoordeeld. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir zou het
veiligheidsprofiel van atazanavir kunnen veranderen (cardiale effecten, hyperbilirubinemie) en wordt
daarom niet aanbevolen. Alleen als atazanavir met ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met
efavirenz, kan een dosisverhoging van ritonavir naar 200 mg eenmaal daags worden overwogen. In dit
geval wordt nauwkeurig toezicht dringend aanbevolen. Raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van atazanavir voor verdere informatie.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
"natriumvrij" is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel
Ritonavir heeft een hoge affiniteit voor verscheidene isovormen van cytochroom P450 (CYP) en remt
mogelijk oxidatie met de volgende rangorde: CYP3A4>CYP2D6. Gelijktijdig gebruik van ritonavir en
geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A kan resulteren in een
verhoogde plasmaconcentratie van het andere geneesmiddel, wat het therapeutisch effect en de
bijwerkingen van dit geneesmiddel zou kunnen versterken of verlengen. Voor bepaalde
geneesmiddelen (bijv. alprazolam) kunnen de remmende effecten van ritonavir op CYP3A4 in de loop
van de tijd afnemen. Ritonavir heeft ook een hoge affiniteit voor P-glycoproteïne en kan deze
transporter remmen. Het remmend effect van ritonavir (met of zonder andere proteaseremmers) op de
53
P-gp activiteit kan in de loop van de tijd afnemen (bijv. digoxine en fexofenadine – zie onderstaande
tabel “De effecten van ritonavir op niet-antiretrovirale geneesmiddelen”). Ritonavir kan de
glucoronidatie en oxidatie door CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 induceren, waardoor de
biotransformatie van sommige geneesmiddelen die door deze pathways worden gemetaboliseerd wordt
verhoogd, wat weer kan resulteren in een verminderde systemische blootstelling aan zulke
geneesmiddelen, wat het therapeutisch effect kan verminderen of verkorten.
Belangrijke informatie inzake geneesmiddelinteracties wanneer ritonavir gebruikt wordt als een
farmacokinetische versterker is ook opgenomen in de Samenvatting van de Productkenmerken van de
gelijktijdig toegediende proteaseremmer.
Geneesmiddelen die de ritonavirconcentraties beïnvloeden
Door gelijktijdig gebruik met kruidenpreparaten die sint-janskruid
(Hypericum perforatum)
bevatten,
kan de serumconcentratie van ritonavir afnemen. Dit wordt veroorzaakt door inductie van
geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het sint-janskruid. Kruidenpreparaten met sint-janskruid
mogen daarom niet met ritonavir worden gecombineerd.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, moet het gebruik van sint-janskruid worden gestaakt en de
virusconcentratie zo mogelijk worden gecontroleerd.
Bij beëindiging van sint-janskruid kan de ritonavirspiegel stijgen. Mogelijk moet de dosis ritonavir
worden aangepast. Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot ten minste 2 weken na
beëindiging ervan aanhouden (zie rubriek 4.3).
De serumconcentraties van ritonavir kunnen beïnvloed worden door bepaalde gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen (bijv. delavirdine, efavirenz, fenytoïne en rifampicine). Deze interacties worden
aangegeven in de onderstaande geneesmiddelinteractietabellen.
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door het gebruik van ritonavir
Interacties tussen ritonavir en proteaseremmers, antiretrovirale middelen anders dan proteaseremmers
en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn aangegeven in de onderstaande tabellen. Deze lijst
is niet bedoeld als allesomvattend of volledig. Raadpleeg de specifieke Samenvatting van de
Productkenmerken.
Geneesmiddelinteracties – Ritonavir met proteaseremmers
Gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Amprenavir
Dosis van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel (mg)
600 elke 12 uur
Dosis
Beoordeelde
AUC
C
min
NORVIR
geneesmiddel
(mg)
100 elke 12
Amprenavir
1
↑ 64%
↑5
uur
voudig
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir als gevolg van
CYP3A4 remming. Klinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid
bevestigd van 600 mg amprenavir tweemaal daags met ritonavir 100 mg
tweemaal daags. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de
Productkenmerken van amprenavir raadplegen.
300 elke 24 uur
100 elke 24
Atazanavir
↑ 86%
↑ 11
uur
voudig
2
Atazanavir
↑2
↑ 3-7
voudig
voudig
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van atazanavir als gevolg van
CYP3A4 remming. Klinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid
bevestigd van 300 mg atazanavir eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal
daags bij eerder behandelde patiënten. Voor nadere informatie moeten artsen de
Samenvatting van de Productkenmerken van atazanavir raadplegen.
Atazanavir
54
Darunavir
Fosamprenavir
Indinavir
Nelfinavir
Saquinavir
100 elke 12
Darunavir
↑ 14
uur
voudig
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van darunavir als gevolg van CYP3A
remming. Darunavir moet gegeven worden met ritonavir om het therapeutisch
effect te verzekeren. Ritonavir doses hoger dan 100 mg tweemaal daags zijn niet
onderzocht met darunavir. Voor nadere informatie wordt verwezen naar de
Samenvatting van de Productkenmerken van darunavir.
700 elke12 uur
100 elke 12
Amprenavir
↑ 2,4
↑ 11
uur
voudig
voudig
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir (uit fosamprenavir) als
gevolg van CYP3A4 remming. Fosamprenavir moet worden gegeven met
ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren. Klinisch onderzoek heeft de
veiligheid en werkzaamheid bevestigd van fosamprenavir 700 mg tweemaal
daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags. Ritonavir doses hoger dan 100 mg
tweemaal daags zijn niet bestudeerd met fosamprenavir. Voor nadere informatie
moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van fosamprenavir
raadplegen.
800 elke 12 uur
100 elke 12
Indinavir
3
↑ 178%
NB
uur
Ritonavir
↑ 72%
NB
3
400 elke 12 uur
400 elke 12
Indinavir
↔
↑4
uur
voudig
Ritonavir
↔
↔
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van indinavir als gevolg van CYP3A4
remming. De juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot
werkzaamheid en veiligheid, zijn niet bepaald. Minimaal profijt van ritonavir-
gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan
100 mg tweemaal daags. In gevallen van gelijktijdige toediening van ritonavir
(100 mg tweemaal daags) en indinavir (800 mg tweemaal daags) is
voorzichtigheid geboden omdat het risico van nefrolithiase kan zijn verhoogd.
1250 elke 12 uur
100 elke 12
Nelfinavir
↑ 20-
NB
uur
39%
750, enkelvoudig
500 elke 12
Nelfinavir
↑ 152%
NB
uur
Ritonavir
↔
↔
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van nelfinavir als gevolg van CYP3A4
remming. De juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot
werkzaamheid en veiligheid, zijn niet vastgesteld. Minimaal profijt van ritonavir-
gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan
100 mg tweemaal daags.
1000 elke 12 uur
100 elke 12
Saquinavir
4
↑ 15-
↑ 5-
uur
voudig
voudig
Ritonavir
↔
↔
4
400 elke 12 uur
400 elke12 uur
Saquinavir
↑ 17-
NB
voudig
Ritonavir
↔
↔
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van saquinavir als gevolg van
CYP3A4 remming. Saquinavir mag alleen worden gegeven in combinatie met
ritonavir. Ritonavir 100 mg tweemaal daags met saquinavir 1000 mg tweemaal
daags biedt systemische blootstelling aan saquinavir over 24 uur, vergelijkbaar
met of groter dan de blootstelling die bereikt wordt met saquinavir 1200 mg
driemaal daags zonder ritonavir.
In een klinisch onderzoek waarin bij gezonde vrijwilligers de interactie van
rifampicine 600 mg eenmaal daags en saquinavir 1000 mg met ritonavir 100 mg
55
600, enkelvoudig
tweemaal daags werd onderzocht, werd ernstige hepatocellulaire toxiciteit
waargenomen met transaminaseverhogingen tot >20 maal de bovengrens van de
normaalwaarde na 1 tot 5 dagen van gelijktijdige toediening. Vanwege het risico
van ernstige levertoxiciteit, dient saquinavir/ritonavir niet in combinatie met
rifampicine te worden gegeven.
Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de
Productkenmerken van saquinavir raadplegen.
500 elke 12 uur
200 elke 12
Tipranavir
↑ 11
↑ 29
uur
voudig
voudig
Ritonavir
↓ 40%
NB
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van tipranavir als gevolg van CYP3A
remming. Tipranavir moet worden gegeven met een lage dosering ritonavir om
het therapeutisch effect te verzekeren. Doses ritonavir lager dan 200 mg
tweemaal daags mogen niet gebruikt worden met tipranavir omdat deze de
werkzaamheid van de combinatie kunnen veranderen. Voor nadere informatie
moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van tipranavir
raadplegen.
NB: Niet bepaald.
1. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 1200 mg amprenavir
tweemaal daags alleen.
2. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 400 mg atazanavir eenmaal
daags alleen.
3. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 800 mg indinavir driemaal
daags alleen.
4. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 600 mg saquinavir driemaal
daags alleen.
Tipranavir
Geneesmiddelinteracties – Ritonavir met andere antiretrovirale middelen dan
proteaseremmers
Gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
200 elke 12 uur
Dosis
NORVIR
(mg)
Beoordeeld
geneesmiddel
AUC
C
min
Didanosine
Delavirdine
Efavirenz
600 elke 12
Didanosine
↓ 13%
↔
uur 2 uur
later
Omdat wordt aanbevolen om ritonavir in te nemen met voedsel en didanosine op
de lege maag moet worden ingenomen, moet 2,5 uur liggen tussen de doseringen.
Dosisveranderingen zullen waarschijnlijk niet noodzakelijk zijn.
400 elke 8 uur
600 elke 12
Delavirdine
1
↔
↔
uur
Ritonavir
↑ 50%
↑
75%
Gebaseerd op vergelijking met historische gegevens leken de farmacokinetische
gegevens van delavirdine niet te worden beïnvloed door ritonavir. Wanneer
gebruikt in combinatie met delavirdine kan dosisvermindering van ritonavir
worden overwogen.
600 elke 24 uur
500 elke 12
Efavirenz
↑ 21%
uur
Ritonavir
↑ 17%
Een hogere frequentie van bijwerkingen (bijv. duizeligheid, misselijkheid,
paresthesie) en afwijkende laboratoriumwaarden (verhoogde leverenzymen) zijn
56
Maraviroc
Nevirapine
Raltegravir
waargenomen bij gelijktijdige toediening van efavirenz met ritonavir gedoseerd
als antiretroviraal middel.
100 elke 12 uur
100 elke 12
Maraviroc
↑ 161%
↑
uur
28%
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van maraviroc als gevolg van CYP3A
remming. Maraviroc kan met ritonavir gegeven worden om de blootstelling aan
maraviroc te verhogen. Voor nadere informatie wordt verwezen naar de
Samenvatting van de Productkenmerken van maraviroc.
200 elke 12 uur
600 elke 12
Nevirapine
↔
↔
uur
Ritonavir
↔
↔
Gelijktijdige toediening van ritonavir met nevirapine leidt niet tot klinisch
relevante veranderingen in de farmacokinetica van nevirapine of ritonavir.
400 eenmalig
100 elke 12
Raltegravir
↓ 16%
↓
uur
1%
Gelijktijdige toediening van ritonavir en raltegravir resulteert in een lichte daling
van de raltegravirspiegels
300 elke 6
Zidovudine
↓ 25%
NB
uur
Ritonavir kan de glucuronidatie van zidovudine induceren, wat leidt tot licht
verlaagde concentraties zidovudine. Dosisveranderingen behoren niet nodig te
zijn.
NB: Niet bepaald
1. Gebaseerd op parallelgroepvergelijking.
200 elke 8 uur
Zidovudine
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
Alfa
1
-Adrenoreceptor-antagonist
Alfuzosine
Gelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk tot
verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosine en is daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Amfetaminederivaten
Amfetamine
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel remt
waarschijnlijk CYP2D6 en wordt daardoor verwacht de
concentraties amfetamine en de derivaten daarvan te
verhogen. Nauwgezette monitoring van therapeutische
effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze
geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met
antiretrovirale doses ritonavir (zie rubriek 4.4).
Analgetica
Buprenorfine
Norbuprenorfine
16, elke 24
uur,
57
100, elke 12 ↑ 57%
uur
↑ 33%
↑ 77%
↑ 108%
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
De toename in de plasmaspiegels van buprenorfine en zijn
actieve metaboliet leidde niet tot klinisch significante
farmacodynamische veranderingen in een populatie van
opioïd-tolerante patiënten. Het is daarom mogelijk dat het
niet nodig is om de dosis buprenorfine of ritonavir aan te
passen, wanneer deze gelijktijdig gebruikt worden. Wanneer
ritonavir gelijktijdig gebruikt wordt met een andere
proteaseremmer en buprenorfine, moet de SPC van de
gelijktijdig toegediende proteaseremmer geraadpleegd
worden voor specifieke doseringsinformatie.
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van
norpethidine, piroxicam en propoxyfeen en dit is daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als een antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daarom
wordt verwacht dat het de plasmaconcentraties fentanyl
verhoogt. Nauwgezette monitoring van therapeutische
effecten en bijwerkingen (waaronder ademhalingsdepressie)
wordt aanbevolen wanneer fentanyl gelijktijdig worden
toegediend met ritonavir.
5, enkele dosis
500 elke 12 uur,
↓ 36%
↓ 38%
Een verhoogde dosis methadon kan noodzakelijk zijn
wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker
door de inductie van glucuronidatie. Dosisaanpassing moet
worden overwogen op basis van de klinische reactie van de
patiënt op de methadonbehandeling.
De morfinespiegels kunnen verlaagd worden als gevolg van
inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediende
ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als
farmacokinetische versterker.
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Glucuronidemetabolieten
Pethidine, piroxicam, propoxyfeen
Fentanyl
Methadon
1
Morfine
58
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
Anti-angineus
Ranolazine
Wegens remming van CYP3A door ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van ranolazine toeneemt.
Gelijktijdige toediening met ranolazine is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Anti-aritmica
Amiodaron, bepridil, dronedarone,
encaïnide, flecaïnide, propafenon,
kinidine
Digoxine
Gelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk tot
verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron, bepridil,
dronedarone, encaïnide, flecaïnide, propafenon en kinidine
en is daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
0,5
300, elke 12 uur,
↑ 86%
NB
enkelvoudige IV 3 dagen
dosis
0,4
200, elke 12 uur,
↑ 22%
enkelvoudige
13 dagen
orale dosis
Deze interactie kan het gevolg zijn van verandering van P-
glycoproteïnegemedieerde digoxine efflux door ritonavir
gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker. Verhoogde digoxinespiegels
waargenomen bij patiënten die ritonavir krijgen kunnen in
de loop van de tijd dalen naarmate de inductie vordert (zie
rubriek 4.4).
Anti-astmamiddelen
Theofylline
1
3 mg/kg elke
500 elke
↓ 43%
↓ 32%
8 uur
12 uur
Een verhoogde dosis theofylline kan vereist zijn wanneer
gelijktijdig toegediende met ritonavir, door de inductie van
CYP1A2.
59
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
Cytostatica en kinaseremmers
Afatinib
20 mg,
200 elke 12
↑ 48%
↑ 39%
enkelvoudig uur/1 uur van
e dosis
te voren
40 mg,
200 elke 12
↑ 19%
↑ 4%
enkelvoudig uur/
e dosis
gelijktijdig
40 mg,
toedienen
↑ 11%
↑ 5%
enkelvoudig 200 elke 12
e dosis
uur/6 uren later
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) en acute P-gp
remming door ritonavir. De mate van de toename van de
AUC en C
max
is afhankelijk van het innamemoment van
ritonavir. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van
afatinib met Norvir (zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van afatinib). Controleer nauwlettend op
afatinib gerelateerde bijwerkingen.
Serumconcentraties kunnen toenemen vanwege CYP3A4 -
remming door ritonavir.
Gelijktijdige toediening van abemaciclib en Norvir moet
vermeden worden. Als deze gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld, raadpleeg dan de
Samenvatting van de Productkenmerken van abemaciclib
voor de aanbevolen dosisaanpassing. Controleer
nauwlettend op abemaciclib-gerelateerde bijwerkingen.
Apalutamide
Apalutamide is een matige tot sterke CYP3A4-inductor en
dit kan leiden tot een verminderde blootstelling aan ritonavir
en een mogelijk verlies van virologische respons.
Bovendien kunnen serumconcentraties verhoogd zijn bij
gelijktijdige toediening met ritonavir, wat kan leiden tot
ernstige bijwerkingen, zoals insulten.
Gelijktijdig gebruik van ritonavir en apalutamide wordt niet
aanbevolen.
Ceritinib
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
CYP3A en P-gp remming door ritonavir. Voorzichtigheid is
geboden bij toediening van ceritinib met Norvir. Zie voor
aanbevelingen m.b.t. dosisaanpassing de Samenvatting van
de Productkenmerken van ceritinib. Controleer nauwlettend
op ceritinib gerelateerde bijwerkingen.
Abemaciclib
60
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdig
gebruik met ritonavir, wat resulteert in de mogelijkheid van
een toegenomen incidentie van bijwerkingen.
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdige
toediening met ritonavir, wat het risico op toxiciteit kan
verhogen inclusief het risico op ernstige bijwerkingen, zoals
verlenging van het QT-interval. Gelijktijdige toediening van
encorafenib en ritonavir moet vermeden te worden. Als het
voordeel opweegt tegen het risico en ritonavir moet worden
gebruikt, moet de patiënt voor de veiligheid nauwlettend te
worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van fostamatinib en ritonavir kan de
blootstelling aan de fostamatinib metaboliet R406 verhogen,
wat leidt tot dosisgerelateerde bijwerkingen zoals
hepatotoxiciteit, neutropenie, hypertensie of diarree.
Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken van
fostamatinib voor aanbevelingen voor dosisverlaging als
dergelijke voorvallen optreden.
Ibrutinib serumconcentraties kunnen verhoogd zijn vanwege
CYP3A remming door ritonavir, waardoor het risico op
toxiciteit toeneemt, inclusief het risico op
tumorlysissyndroom. Gelijktijdige toediening van ibrutinib
en ritonavir dient vermeden te worden. Als het voordeel
opweegt tegen het risico en ritonavir moet gebruikt worden,
dient de dosis ibrutinib te worden verlaagd tot 140 mg en de
patiënt nauwlettend te worden gecontroleerd op toxiciteit.
Serumconcentraties kunnen toenemen vanwege CYP3A4-
remming door ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van Norvir met neratinib is gecontra-
indiceerd vanwege mogelijke ernstige en/of
levensbedreigende reacties waaronder hepatotoxiciteit (zie
rubriek 4.3).
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Dasatinib, nilotinib, vincristine,
vinblastine
Encorafenib
Fostamatinib
Ibrutinib
Neratinib
61
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
CYP3A-remming door ritonavir. Dit resulteert in een
verhoogd risico op tumorlysissyndroom bij het starten van
de dosering en tijdens de dosisopbouwfase (zie rubriek 4.3
en de Samenvatting van de Productkenmerken van
venetoclax).
Voor patiënten die de dosisopbouwfase hebben afgerond en
een stabiele dagelijkse venetoclax dosering krijgen, dient de
venetoclax dosering te worden verlaagd met minimaal 75%
wanneer ook sterke CYP3A-remmers worden gebruikt (zie
doseringsinstructies in de Samenvatting van de
Productkenmerken van venetoclax).
Anticoagulantia
Rivaroxaban
10,
600 elke
↑ 153%
↑ 55%
enkelvoudige 12 uur
dosis
Remming van CYP3A en P-gp leidt tot verhoogde
plasmaspiegels en farmacodynamische effecten van
rivaroxaban wat het risico op bloeding kan verhogen.
Daarom wordt het gebruik van ritonavir bij patiënten die
behandeld worden met rivaroxaban niet aanbevolen.
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
CYP3A remming door ritonavir. Gelijktijdige toediening
van vorapaxar met Norvir wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4 en de Samenvatting van de Productkenmerken
van vorapaxar).
5, enkele
dosis
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Venetoclax
Vorapaxar
Warfarine
S-Warfarine
R-Warfarine
400 elke
12 uur
↑ 9%
↓ 33%
↓ 9%
↔
Inductie van CYP1A2 en CYP2C9 leidt tot afgenomen
spiegels van R-warfarine, terwijl weinig farmacokinetisch
effect wordt opgemerkt op S- Warfarine wanneer
gelijktijdig toegediend met ritonavir. Gedaalde R-
warfarinespiegels kunnen leiden tot verminderde
anticoagulantie; daarom wordt aanbevolen dat de
anticoagulantieparameters gemonitord worden wanneer
warfarine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir
gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker.
62
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
Anti-epileptica
Carbamazepine
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als
antiretroviraal middel remt CYP3A4 en wordt daarom
verwacht de plasmaconcentraties van carbamazepine te
verhogen. Nauwgezette controle van therapeutische effecten
en bijwerkingen wordt aanbevolen indien carbamazepine
gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel induceert oxidatie door CYP2C9
en glucuronidatie en de verwachting is daarom dat het de
concentraties van anti-epileptica verlaagt. Nauwgezette
monitoring van serumspiegels of therapeutische effecten
wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig
worden toegediend met ritonavir. Fenytoïne kan de
serumspiegels van ritonavir verlagen.
Divalproex, lamotrigine, fenytoïne
Antidepressiva
Amitriptyline, fluoxetine,
imipramine, nortriptyline,
paroxetine, sertraline
Het is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel CYP2D6 remt en de verwachting is
daarom dat het de concentraties van imipramine,
amitriptyline, nortriptyline, fluoxetine, paroxetine of
sertraline verhoogt. Nauwgezette monitoring van de
therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig
worden toegediend met antiretrovirale doses van ritonavir
(zie rubriek 4.4).
100 enkelvoudige 500 elke 12 ↑ 145%
↑ 22%
orale dosis
uur
De AUC en de C
max
van de 2-hydroxy metaboliet werden
met respectievelijk 15 en 67% verlaagd. Dosisvermindering
van desipramine wordt aanbevolen wanneer gelijktijdig
toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal
middel.
50,
enkelvoudige
dosis
200 elke
12 uur
↑ 2,4-voudig
↑ 34%
Desipramine
Trazodon
63
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
Een stijging in de incidentie van trazodongerelateerde
bijwerkingen werd waargenomen bij gelijktijdige
toediending met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal
middel of als een farmacokinetische versterker. Indien
trazodon gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, moet
bij gebruik van de combinatie voorzichtigheid worden
betracht; trazodon initiëren in de laagste dosering en
monitoren van de klinische respons en de verdraagbaarheid.
Verwacht wordt dat de colchicineconcentraties stijgen
wanneer het gelijktijdig met ritonavir wordt toegediend.
Bij patiënten met een nier en/of leverstoornis die behandeld
werden met colchicine en ritonavir (CYP3A4 en P-gp
remming) zijn levensbedreigende en dodelijke
geneesmiddelinteracties gemeld (zie rubriek 4.3 en 4.4). Zie
de voorschrijfinformatie van colchicine.
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Anti-jicht behandelingen
Colchicine
Antihistaminica
Astemizol, terfenadine
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van
astemizol en terfenadine en het is daarom
gecontra-
indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Ritonavir kan de P-glycoproteïnegemedieerde fexofenadine
efflux wijzigen wanneer gedoseerd als antiretroviraal
middel of als een farmacokinetische versterker, wat leidt tot
verhoogde concentraties fexofenadine. Verhoogde
fexofenadinespiegels kunnen in de loop van de tijd dalen
naarmate de inductie zich ontwikkelt.
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van loratadine
verhoogt. Nauwgezette monitoring van de therapeutische
effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer
loratidine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
Fexofenadine
Loratadine
Anti-infectiemiddelen
Fusidinezuur
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van zowel
fusidinezuur als ritonavir en het is daarom
gecontra-
indiceerd
(zie rubriek 4.3).
150
dagelijks
64
Rifabutine
1
25-O-desacetyl rifabutine metaboliet
500 elke 12
uur
↑ 4-voudig
↑ 38-voudig
↑ 2,5-
voudig
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
↑ 16-
voudig
Door de sterke stijging va de AUC van rifabutine is
gelijktijdig gebruik van rifabutine met ritonavir gedoseerd
als antiretroviraal middel
gecontra-indiceerd
(zie rubriek
4.3). De verlaging van de dosis rifabutine tot 150 mg 3 maal
per week kan geïndiceerd zijn voor bepaalde
proteaseremmers wanneer gelijktijdig toegediend met
ritonavir als een farmacokinetische versterker. De
Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig
toegediende proteaseremmer moet worden geraadpleegd
voor specifieke aanbevelingen. Officiële richtlijnen inzake
de juiste behandeling van tuberculose bij HIV-geïnfecteerde
patiënten moeten in de overweging worden meegenomen.
Hoewel rifampicine het metabolisme van ritonavir kan
induceren, wijzen beperkte gegevens erop dat, wanneer
hoge doses ritonavir (600 mg tweemaal daags) gelijktijdig
worden toegediend met rifampicine, het additionele
inducerende effect van rifampicine (naast dat van ritonavir
zelf) klein is en mogelijk geen klinisch relevant effect heeft
op de ritonavirconcentraties bij hoge-dosering
ritonavirtherapie. Het effect van ritonavir op rifampicine is
niet bekend.
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Rifampicine
65
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
200 elke 12 uur 400 elke 12 uur
↓ 82%
↓ 66%
200 elke 12 uur 100 elke 12 uur
↓ 39%
↓ 24%
Gelijktijdig gebruik van ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel en voriconazol is
gecontra-indiceerd
als gevolg van verlaging van de voriconazolconcentraties
(zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van voriconazol
en ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker
moet worden vermeden, tenzij een beoordeling van
voordeel/risico-ratio voor de patiënt het gebruik van
voriconazol rechtvaardigt.
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel induceert glucuronidatie en
daarom wordt verwacht dat het de plasmaconcentraties van
atovaquone verlaagt. Nauwgezette monitoring van de
serumspiegels of het therapeutisch effect wordt aanbevolen
indien atovaquone gelijktijdig wordt toegediend met
ritonavir.
Er is geen interactiestudie met alleen ritonavir beschikbaar.
In een interactiestudie met enkelvoudige dosis bedaquiline
en meervoudige doses lopinavir/ritonavir, steeg de AUC van
bedaquiline met 22 %. Deze stijging is waarschijnlijk te
wijten aan ritonavir. Langer gelijktijdig toedienen kan tot
een duidelijker effect leiden. Vanwege het risico op
bedaquilinegerelateerde bijwerkingen dient gelijktijdige
toediening te worden vermeden. Als het voordeel opweegt
tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van
bedaquiline met ritonavir met voorzichtigheid te gebeuren.
Frequentere ECG-monitoring en controle van de
transaminasewaarden worden aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
bedaquiline).
500 elke 12
200 elke 8 ↑ 77%
↑ 31%
uur
uur
↓ 100%
↓ 99%
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Voriconazol
Atovaquone
Bedaquiline
Clarithromycine
14-OH clarithromycinemetaboliet
66
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
Als gevolg van het grote therapeutisch venster van
clarithromycine zou geen dosisverlaging nodig moeten zijn
bij patiënten met een normale nierfunctie.
Clarithromycinedoses hoger dan 1 g per dag mogen niet
gelijktijdig worden toegediend met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als een farmacokinetische
versterker. Voor patiënten met een verminderde nierfunctie
moet een vermindering van de dosis clarithromycine
worden overwogen. Voor patiënten met een
creatinineklaring van 30 tot 60 ml/min moet de dosis
worden verminderd met 50%, voor patiënten met een
creatinineklaring lager dan 30 ml/min moet de dosis worden
verminderd met 75%.
Er is geen interactiestudie met alleen ritonavir beschikbaar.
In een geneesmiddelinteractiestudie in gezonde vrijwilligers
met tweemaal daags 100 mg delamanid en tweemaal daags
400/100 mg lopinavir/ritonavir gedurende 14 dagen, was de
blootstelling van de delamanid metaboliet DM-6705 30%
verhoogd. Als co-administratie van delamanid met ritonavir
noodzakelijk wordt geacht, dan wordt vanwege het risico op
QTc-verlenging welke door DM-6705 kan optreden, zeer
regelmatige ECG-monitoring gedurende de volledige
behandelperiode met delamanid aanbevolen (zie rubriek 4.4
en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
delamanid).
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daardoor
verhoogt het naar verwachting de plasmaconcentraties van
erythromycine en itraconazol. Nauwgezette controle van de
therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer erythromycine of itraconazol
gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
500 elke
↑ 3,4-voudig
↑ 55%
12 uur
Ritonavir remt het CYP3A-gemedieerde metabolisme van
ketoconazol. Als gevolg van een verhoogde incidentie van
gastroïntestinale en hepatische bijwerkingen moet een
dosisvermindering van ketoconazol worden overwogen
wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als een farmacokinetische
versterker.
800/160,
enkelvoudige
dosis
500 elke
12 uur
↓ 20% /
↑ 20%
↔
200 dagelijks
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Delamanid
Erythromycine, itraconazol
Ketoconazol
Sulfamethoxazol/Trimethoprim
2
67
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
Dosisverandering van sulfamethoxazol/trimethoprim tijdens
gelijktijdige ritonavirbehandeling zou niet noodzakelijk
moeten zijn.
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Antipsychotica/Neuroleptica
Clozapine, pimozide
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening met
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van
clozapine of pimozide en dit is daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Het is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel CYP2D6 remt en de verwachting is
daarom dat het de concentraties haloperidol, risperidon en
thioridazine verhoogt. Nauwgezette controle van de
therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig
worden toegediend met antiretrovirale doses ritonavir.
Wegens remming van CYP3A door ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van lurasidon toeneemt.
Gelijktijdige toediening met lurasidon is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Wegens remming van CYP3A door ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van quetiapine toeneemt.
Gelijktijdige toediening van Norvir en quetiapine is
gecontra-indiceerd omdat het quetiapine-gerelateerde
toxiciteit kan verhogen (zie rubriek 4.3).
Haloperidol, risperidon, thioridazine
Lurasidon
Quetiapine
2-agonisten
(langwerkende)
Salmeterol
Ritonavir remt CYP3A4 en als gevolg hiervan is een
uitgesproken verhoging van de plasmaconcentratie van
salmeterol te verwachten. Daarom wordt gelijktijdig gebruik
niet aanbevolen.
Calciumkanaalantagonisten
Amlodipine, diltiazem, nifedipine
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting
is daarom dat het de plasmaconcentraties van
calciumkanaalblokkers verhoogt. Nauwgezette monitoring
van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig
worden toegediend met ritonavir.
Endotheline antagonisten
68
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
Gelijktijdige toediening van bosentan en ritonavir kan
zorgen voor een stijging van de steady state
maximumconcentratie (Cmax) en oppervlakte onder de
plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC) van bosentan.
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
CYP3A en P-gp remming door ritonavir. Gelijktijdige
toediening van riociguat met Norvir wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4 en zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van riociguat).
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Bosentan
Riociguat
Ergotderivaten
Dihydroergotamine, ergonovine,
ergotamine, methylergonovine
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van
ergotderivaten en dit is daarom
gecontra-indiceerd
(zie
rubriek 4.3).
GI motiliteit agens
Cisapride
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van
cisapride en dit is daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek
4.3).
HCV direct werkende antivirale middelen
Glecaprevir/pibrentasvir
Serumconcentraties kunnen toenemen vanwege P-gp-, BCRP-
en OATP1B-remming door ritonavir.
Gelijktijdige toediening van glecaprevir/pibrentasvir en Norvir
wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd risico op
ALAT-verhogingen geassocieerd met verhoogde blootstelling
aan glecaprevir.
HCV-proteaseremmers
Simeprevir
200 per dag
↑ 4,7-
voudig
Ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van simeprevir
als gevolg van CYP3A4-remming. Gelijktijdige toediening
van ritonavir en simeprevir wordt niet aanbevolen.
100 elke 12 uur
↑ 7,2-voudig
69
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
HMG Co-A reductaseremmers
Atorvastatine, Fluvastatine,
Lovastatine, Pravastatine,
Rosuvastatine, Simvastatine
De verwachting is dat HMG-CoA reductaseremmers die
sterk afhankelijk zijn van het CYP3A metabolisme, zoals
lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde
plasmaconcentraties hebben wanneer gelijktijdig toegediend
met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker. Omdat verhoogde
concentraties lovastatine en simvastatine patiënten kunnen
predisponeren voor myopathieën, waaronder
rhabdomyolyse, is de combinatie van deze geneesmiddelen
met ritonavir
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A voor zijn
metabolisme. Hoewel rosuvastatine-eliminatie niet
afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde blootstelling
aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik met
ritonavir. Het mechanisme van deze interactie is niet
duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een
transportereiwit. Bij gebruik met ritonavir gedoseerd als een
farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel
moeten de laagst mogelijke doses atorvastatine of
rosuvastatine worden toegediend. Het metabolisme van
pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A
en interacties worden niet verwacht met ritonavir. Indien
behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer
geïndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine
aanbevolen.
Hormonale anticonceptiemiddelen
Ethinylestradiol
50 µg
500 elke 12 ↓ 40%
↓ 32%
enkelvoudige
uur
dosis
Als gevolg van verlagingen van de
ethinylestradiolconcentraties moeten barrière- of andere
niet-hormonale methoden van anticonceptie worden
overwogen bij gelijktijdig gebruik van ritonavir wanneer
gedoseerd als antiretroviraal middel of als
farmacokinetische versterker. Het is waarschijnlijk dat
ritonavir het uteriene bloedingsprofiel verandert en de
effectiviteit van estradiol bevattende anticonceptiemiddelen
vermindert (zie rubriek 4.4).
70
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
Immunosuppressiva
Ciclosporine, tacrolimus, everolimus
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting
is daarom dat het de plasmaconcentraties van ciclosporine,
tacrolimus of everolimus verhoogt. Nauwgezette monitoring
van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig
worden toegediend met ritonavir.
Lipide-modificerende middelen
Lomitapide
CYP3A4-remmers verhogen de blootstelling aan
lomitapide, waarbij sterke remmers de blootstelling
ongeveer 27 maal verhogen. Vanwege CYP3A-remming
door ritonavir wordt verwacht dat de concentraties van
lomitapide toenemen. Gelijktijdig gebruik van Norvir met
lomitapide is gecontra-indiceerd (zie Samenvatting van de
Productkenmerken van lomitapide) (zie rubriek 4.3)
Fosfodiësteraseremmers PDE5
Avanafil
50, enkelvoudige
600 elke12 ↑ 13-voudig ↑2.4-
dosis
uur
voudig
Gelijktijdig gebruik van avanafil met ritonavir is gecontra-
indiceerd (zie sectie 4.3).
100,
enkelvoudige
500 elke 12 ↑ 11-voudig
↑ 4-
dosis
uur
voudig
Gelijktijdig gebruik van sildenafil voor de behandeling van
erectiele disfunctie met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als een farmacokinetische
versterker dient met voorzichtigheid te gebeuren en in geen
geval moeten doseringen sildenafil hoger zijn dan 25 mg in
48 uur (zie ook rubriek 4.4). Gelijktijdig gebruik van
sildenafil met ritonavir is
gecontra-indiceerd
bij patiënten
met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3).
Sildenafil
71
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
↔
Tadalafil
20,
200 elke 12 ↑ 124%
enkelvoudige
uur
dosis
Gelijktijdig gebruik van tadalafil voor de behandeling van
erectiele disfunctie met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als een farmacokinetische
versterker moet voorzichtig geschieden met verlaagde doses
van niet meer dan 10 mg tadalafil elke 72 uur met extra
controle op bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Wanneer naast ritonavir ook tadalafil gebruikt wordt bij
patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, controleer
dan de Samenvatting van de Productkenmerken van
tadalafil.
Vardenafil
5,
600 elke 12 ↑ 49-voudig
↑ 13-
enkelvoudige
uur
voudig
dosis
Gelijktijdig gebruik van vardenafil met ritonavir is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
72
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
Sedativa/hypnotica
Clorazepaat, diazepam, estazolam,
flurazepam, oraal en parenteraal
midazolam
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van
clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam en dit is
daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Midazolam wordt uitgebreid door CYP3A4
gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening van Norvir kan
een hoge toename in de concentratie van deze
benzodiazepine veroorzaken. Er is geen
geneesmiddelinteractiestudie uitgevoerd naar gelijktijdige
toediening van Norvir met benzodiazepines. Gebaseerd op
gegevens met betrekking tot andere CYP3A4-remmers, is
de verwachting dat midazolamplasma-concentraties
significant hoger zijn als midazolam oraal gegeven wordt.
Daarom dient Norvir niet gelijktijdig met midazolam oraal
te worden toegediend (zie rubriek 4.3), terwijl
voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige
toediening van Norvir met parenteraal midazolam.
Gegevens van gelijktijdig gebruik van parenteraal
midazolam met andere proteaseremmers suggereren een
mogelijke 3-4-voudige toename van
midazolamplasmaspiegels. Als Norvir gelijktijdig wordt
toegediend met parenteraal midazolam, dient dit op een
Intensive Care afdeling (IC) te gebeuren of in een
vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische
controle binnen handbereik en geschikte medische
behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie. Met name als meer dan één
enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend, dient
dosisaanpassing van midazolam in overweging te worden
genomen.
0,125
200, 4
↑ >20
↑ 87%
enkelvoudige
doses
voudige
dosis
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van
triazolam en dit is daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek
4.3).
50 orale
enkelvoudige
dosis
500 elke 12
uur
↓ 62%
↑ 47%
↓ 59%
↑ 87%
Triazolam
Pethidine
Norpethidine metaboliet
73
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
Het gebruik van pethidine en ritonavir is
gecontra-
indiceerd
als gevolg van de verhoogde concentraties van de
metaboliet norpethidine, die zowel analgetische als CZS-
stimulerende activiteit bezit. Verhoogde
norpethidineconcentraties kunnen het risico van CZS-
effecten (bijv. insulten) verhogen, zie rubriek 4.3.
200 elke 12 ↑ 2,5 voudig
↔
uur, 2
dagen
500 elke 12 ↓ 12%
↓ 16%
uur, 10
dagen
Het alprazolammetabolisme was geremd na het starten van
ritonavir. Na 10 dagen gebruik van ritonavir werd geen
remmend effect van ritonavir waargenomen.
Voorzichtigheid is geboden gedurende de eerste paar dagen
wanneer alprazolam gelijktijdig wordt toegediend met
ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker, voordat de inductie van het
alprazolammetabolisme.
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van buspiron
verhoogt. Nauwgezette monitoring van de therapeutische
effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer
buspiron gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
1,
enkelvoudige
dosis
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Alprazolam
Buspiron
Slaapmiddelen
Zolpidem
5
200, 4
↑ 28%
↑ 22%
doses
Zolpidem en ritonavir kunnen gelijktijdig worden
toegediend met nauwgezette monitoring op excessieve
sedatieve effecten.
Stoppen met roken
Bupropion
150
150
100 elke 12
uur
600 elke 12
uur
↓ 22%
↓ 66%
↓ 21%
↓ 62%
74
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
Bupropion wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door
CYP2B6. Gelijktijdig gebruik van bupropion met herhaalde
doses ritonavir verlaagt waarschijnlijk de
bupropionconcentraties. Van deze effecten wordt gedacht
dat ze het gevolg zijn van inductie van het metabolisme van
bupropion. Echter, omdat van ritonavir
in vitro
is
aangetoond dat het CYP2B6 remt, dient de aanbevolen
dosis bupropion niet overschreden te worden. In
tegenstelling tot na langetermijngebruik van ritonavir, was
er geen significante interactie met bupropion na
kortetermijngebruik van lage doses ritonavir (200 mg
tweemaal daags gedurende 2 dagen). Dit suggereert dat de
vermindering in bupropionconcentraties mogelijk pas
enkele dagen na het begin van het gelijktijdige gebruik van
ritonavir optreden.
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Steroïden
Geïnhaleerde, injecteerbare of
intranasale fluticasonpropionaat,
budesonide, triamcinolon
Systemische corticosteroïde effecten zijn gemeld waaronder
syndroom van Cushing en adrenale suppressie (in het
bovengenoemde onderzoek was sprake van een daling van
86% van de plasmacortisolspiegels) bij patiënten die
ritonavir kregen in combinatie met inhalatie- of intranasaal
fluticasonpropionaat; soortgelijke effecten zouden ook
kunnen optreden met andere corticosteroïden die
gemetaboliseerd worden door CYP3A zoals bijv.
Budesonide en triamcinolon. Daarom wordt gelijktijdige
toediening van ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel
of als een farmacokinetische versterker en deze
glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële
profijt van de behandeling opweegt tegen het risico van de
effecten van systemische corticosteroïden (zie rubriek 4.4).
Een dosisvermindering van het glucocorticoïd moet worden
overwogen met nauwgezette monitoring van de lokale en
systemische effecten of een overstap naar een
glucocorticoïd dat geen substraat is voor CYP3A4 (bijv.
beclomethason). Bovendien kan in het geval van staken van
de behandeling met glucocorticoïden progressieve
dosisvermindering over een langere periode vereist zijn.
75
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel
Effect op
C
max
van
gelijktijdig
toegediend
geneesmid-
del
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van dexamethason
zal verhogen. Nauwgezette monitoring van de
therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer dexamethason gelijktijdig wordt
toegediend met ritonavir.
20
200 elke 12 uur ↑ 28%
↑ 9%
Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en
de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer prednisolon
gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. De AUC van de
metaboliet prednisolon steeg met 37 en 28% na
respectievelijk 4 en 14 dagen ritonavir.
Dosis
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Dosis
NORVIR
(mg)
Effect op
AUC van
gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel
Dexamethason
Prednisolon
Schildklierhormoon vervangende
behandeling
Levothyroxine
Postmarketing zijn er gevallen gemeld die wijzen op een
mogelijke interactie tussen ritonavir-bevattende producten
en levothyroxine.
Schildklierstimulerend hormoon (TSH) moet bij patiënten
die behandeld worden met levothyroxine in ieder geval de
eerste maand na het starten en/of stoppen van de
lopinavir/ritonavir behandeling worden gecontroleerd.
NB: Niet bepaald
1. Gebaseerd op een parallelgroepvergelijking
2. Sulfamethoxazol werd gelijktijdig toegediend met
trimethoprim.
Cardiale en neurologische voorvallen zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van ritonavir met
disopyramide, mexiletine of nefazodon. De mogelijkheid van een geneesmiddelinteractie kan niet
worden uitgesloten.
Naast de bovengenoemde interacties dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van
toegenomen toxische en therapeutische effecten als gevolg van verdringing uit de eiwitbinding van
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, aangezien ritonavir in sterke mate gebonden is aan eiwitten.
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker
Belangrijke informatie met betrekking tot geneesmiddelinteracties bij gebruik van ritonavir als
farmacokinetische versterker wordt ook beschreven in de samenvatting van de productkenmerken van
de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.
Protonpompremmers en H
2
-receptor antagonisten
Protonpompremmers en H
2
-receptor antagonisten (bijv. omeprazol of ranitidine) kunnen de
concentraties van gelijktijdig gebruikte proteaseremmers verminderen. Voor specifieke informatie
betreffende invloed van gelijktijdig gebruik van maagzuurremmende middelen wordt verwezen naar
de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig gebruikte proteaseremmer. Uit
76
interactie-onderzoeken met door ritonavir versterkte proteaseremmers (lopinavir/ritonavir, atazanavir)
blijkt dat gelijktijdig gebruik van omeprazol of rantinidine het effect van ritonavir als
farmacokinetische versterker niet significant beïnvloedt, ondanks een kleine verandering in de
blootstelling (ongeveer 6 - 18%).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een groot aantal (6100 levendgeborenen) zwangere vrouwen is blootgesteld aan ritonavir tijdens de
zwangerschap, waarbij 2800 levendgeborenen werden blootgesteld gedurende het eerste trimester.
Deze gegevens hebben voornamelijk betrekking op blootstellingen waarbij ritonavir als onderdeel van
combinatietherapie werd gebruikt en niet in therapeutische doseringen, maar in lagere doseringen als
farmacokinetische versterker voor andere proteaseremmers. Deze beperkte gegevens geven geen
aanwijzingen voor een toename in de frequentie van aangeboren afwijkingen in vergelijking met
waargenomen frequenties in bewakingssystemen voor aangeboren afwijkingen voor de hele populatie.
Uit diergegevens is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Norvir kan tijdens zwangerschap gebruikt
worden wanneer dit klinisch nodig is.
Ritonavir heeft een ongunstige interactie met orale anticonceptiva (Oaks). Daarom dient gedurende de
behandeling een alternatieve, effectieve en veilige methode van anticonceptie te worden gebruikt.
Borstvoeding
Beperkte gepubliceerde gegevens geven aan dat ritonavir in de moedermelk aanwezig is.
Er is geen informatie over het effect van ritonavir op de zuigeling die borstvoeding krijgt en de
effecten van het geneesmiddel op de melkproductie. Vanwege de mogelijkheid voor (1) HIV-
overdracht (bij HIV-negatieve zuigelingen), (2) het ontwikkelen van virale resistentie (bij HIV-
positieve zuigelingen) en (3) ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dienen
vrouwen met HIV geen borstvoeding te geven aan hun kinderen gedurende de behandeling met
Norvir om transmissie van HIV te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van ritonavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Dierproeven wijzen niet op schadelijke effecten van ritonavir op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3)
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Duizeligheid is een bekend ongewenst effect waarmee men rekening moet
houden bij het autorijden of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker
Bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van ritonavir als farmacokinetische
versterker zijn afhankelijk van de betreffende PI (proteaseremmer) die gelijktijdig wordt toegediend.
Meer informatie over bijwerkingen vindt u in de SPC van de betreffende gelijktijdig toegediende PI.
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel
Bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring bij volwassen patiënten
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die ritonavir alleen of in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen kregen, waren maagdarmstelselaandoeningen (waaronder diarree,
77
misselijkheid, braken, buikpijn (boven en onder)), neurologische stoornissen (waaronder paresthesie
en orale paresthesie) en moeheid/asthenie.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen van een gemiddelde tot ernstige intensiteit en die mogelijk of
waarschijnlijk verband houden met ritonavir, zijn gemeld. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 en < 1/10); soms
( 1/1000 en < 1/100); zelden ( 1/10.000 en < 1/1.000); niet bekend (kan niet worden bepaald met de
beschikbare gegevens).
Bijwerkingen waarvoor als frequentie ‘Niet bekend’ is aangegeven, zijn bij post-marketing
surveillance waargenomen.
Bijwerkingen uit klinisch onderzoek en post-marketing bij volwassen patiënten
Systeem/orgaanklasse
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Frequentie
Vaak
Bijwerking
Verlaagd aantal witte bloedcellen, verlaagd
hemoglobine, verlaagd aantal neutrofielen,
verhoogd aantal eosinofielen,
trombocytopenie
Verhoogd aantal neutrofielen
Overgevoeligheid, inclusief urticaria en
gezichtsoedeem
Anafylaxie
Hypercholesterolemie,
hypertriglyceridemie, jicht, oedeem en
perifeer oedeem, dehydratie (gewoonlijk
samengaand met
maagdarmstelselsymptomen)
Diabetes mellitus
Hyperglykemie
Dysgeusie, orale en perifere paresthesie,
hoofdpijn, duizeligheid, perifere
neuropathie
Slapeloosheid, angst, verwarring,
aandachtsstoornis, syncope, attaque
Wazig zien
Myocardinfarct
Hypertensie, hypotensie waaronder
orthostatische hypotensie, perifere kou
Faryngitis, orofaryngeale pijn, hoesten
Soms
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Zelden
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Soms
Zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak
Soms
Vaak
Zeer vaak
78
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Buikpijn (boven en onder), misselijkheid,
diarree (waaronder ernstige diarree met een
verstoorde elektrolytenbalans), braken,
dyspepsie
Anorexie, flatulentie, mondzweren, gastro-
intestinale bloedingen, gastro-oesofageale
refluxziekte, pancreatitis
Hepatitis (waaronder verhoogd ASAT,
ALAT, GGT), verhoogd bilirubine in het
bloed (waaronder geelzucht)
Pruritus, huiduitslag (waaronder
erythemateuze en maculopapulaire uitslag)
Acne
Stevens-Johnson syndroom, toxische
epidermale necrolyse (TEN)
Artralgie en rugpijn
Myositis, rhabdomyolyse, myalgie,
myopathie/verhoogd CPK
Vaker plassen, verslechtering van de
nierfunctie (bijv. oligurie, verhoogd
creatinine)
Acuut nierfalen
Nefrolithiase
Menorragie
Moeheid waaronder asthenie, blozen, het
warm hebben
Koorts, gewichtsverlies
Verhoogd amylase, verlaagd vrij en totaal
thyroxine
Verhoogd glucose, verhoogd magnesium,
verhoogde alkalische fosfatase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Zelden
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Soms
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Niet bekend
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Onderzoeken
Vaak
Soms
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Meer dan vijfvoudige verhogingen ten opzichte van de bovengrens van de normaalwaarden van lever
transaminasen, klinische hepatitis en geelzucht zijn voorgekomen bij patiënten die met ritonavir alleen
of in combinatie met andere antiretrovirale middelen werden behandeld.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
79
Bij met HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie door
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde latentietijd
is echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling
voordoen (zie rubriek 4.4).
Pancreatitis is waargenomen bij patiënten die met ritonavir worden behandeld, waaronder degenen die
hypertriglyceridemie ontwikkelen. In sommige gevallen is dit fataal gebleken. Patiënten in een
gevorderd stadium van HIV-ziekte lopen mogelijk risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis
(zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Het veiligheidsprofiel van Norvir bij kinderen van 2 jaar en ouder is vergelijkbaar met dat van
volwassenen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Ervaringen bij mensen met acute overdosering van ritonavir zijn beperkt. Bij klinische onderzoeken
werden paresthesieën geconstateerd bij één patiënt die gedurende twee dagen 1500 mg/dag ritonavir
innam. De klachten verdwenen na een verlaging van de dosering. Een geval van nierfalen met
eosinofilie is gerapporteerd.
De waargenomen symptomen van toxiciteit bij dieren (muizen en ratten) waren onder andere een
verminderde activiteit, ataxie, dyspneu en tremoren.
Behandeling
Er is geen specifiek antidotum voor een overdosering van ritonavir. De behandeling van een
overdosering van ritonavir moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het
monitoren van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt. Gezien het
oplosbaarheidspatroon en de mogelijkheid van transintestinale eliminatie, zouden maagspoeling en
toediening van geactiveerd houtskool deel kunnen uitmaken van de behandeling van een overdosering.
Omdat ritonavir op grote schaal gemetaboliseerd wordt door de lever en sterk gebonden is aan
eiwitten, is het niet te verwachten dat dialyse in belangrijke mate zal bijdragen aan de verwijdering
van het geneesmiddel.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antiviraal middel voor systemisch gebruik, proteaseremmers.
ATC code: J05AE03
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker
80
Farmacokinetische versterking door ritonavir is gebaseerd op de activiteit van ritonavir als krachtige
remmer van het CYP3A-gemedieerde metabolisme. De mate van versterking hangt af van de
stofwisselingsroute van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer en de impact van de gelijktijdig
toegediende proteaseremmer op het metabolisme van ritonavir. Maximale remming van het
metabolisme van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer wordt in het algemeen bereikt door
middel van een ritonavir dosering van dagelijks 100 mg tot 200 mg tweemaal daags en is afhankelijk
van de proteaseremmer die gelijktijdig wordt toegediend. Zie rubriek 4.5 en de samenvatting van de
productkenmerken van de betreffende proteaseremmers die gelijktijdig worden toegediend voor meer
informatie over het effect van ritonavir op het metabolisme van de gelijktijdig toegediende
proteaseremmer.
Ritonavir gedoseerd als antiretroviral middel
Ritonavir is een oraal werkzame peptidomimetische remmer van de HIV-1 en HIV-2
aspartylproteasen. De remming van HIV-protease zorgt ervoor dat het enzym niet meer in staat is de
gag-pol-polyproteïneprecursor
te verwerken, wat leidt tot de productie van HIV-deeltjes met een
onrijpe morfologie, die geen nieuwe serie infecties teweeg kunnen brengen. Ritonavir heeft een
selectieve affiniteit voor HIV-protease en heeft een geringe remmende werking op humane
aspartylproteasen.
Ritonavir was de eerste proteaseremmer (goedgekeurd in 1996) waarvan het effect werd aangetoond in
een onderzoek met klinische eindpunten. Vanwege de metabolisme remmende eigenschappen van
ritonavir is het gebruik als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers echter prevalent
in de klinische praktijk (zie rubriek 4.2).
Effecten op het elektrocardiogram
Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg
eenmaal daags) gecontroleerd cross-overonderzoek bij 45 gezonde vrijwilligers, met 10 metingen over
12 uur op dag 3. Het maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95%
betrouwbaarheidsinterval) verschil in QTcF t.o.v. placebo was 5,5 (7,6) voor 400 mg ritonavir
tweemaal daags. De blootstelling aan ritonavir op dag 3 was ongeveer 1,5 keer hoger dan de
blootstelling, die werd waargenomen met 600 mg tweemaal daags in de steady state. Geen van de
proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van
60 msec t.o.v. baseline of een QTcF interval
dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed.
Een kleine verlenging van het PR interval werd ook gezien bij proefpersonen die ritonavir kregen in
hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR interval t.o.v. baseline
varieerden van 11,0 tot 24,0 msec in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR interval was 252 msec
en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Resistentie
Tegen ritonavir resistente isolaten van HIV-1 zijn
in vitro
geselecteerd en geïsoleerd bij patiënten die
zijn behandeld met therapeutische doses van ritonavir.
Vermindering van de antiretrovirale activiteit van ritonavir is voornamelijk geassocieerd met de
proteasemutaties V82A/F/T/S en I84V. Ophoping van andere mutaties in het protease-gen (waaronder
op de posities 20, 33, 36, 46, 54, 71 en 90) kan ook bijdragen aan de ritonavir-resistentie. In het
algemeen geldt dat wanneer de mutaties die geassocieerd zijn met ritonavirresistentie zich ophopen, de
gevoeligheid voor het selecteren van andere proteaseremmers kan afnemen vanwege kruisresistentie.
U dient de Samenvatting van de productkenmerken van de andere proteaseremmers of de officiële
voortdurend bijgewerkte updates te raadplegen voor de specifieke informatie met betrekking tot
proteasemutaties die geassocieerd zijn met de verminderde respons op deze middelen.
81
Klinische farmacodynamische gegevens
De werking van ritonavir (alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische
markers van de ziekte, zoals het aantal CD4-cellen en viraal RNA, werd onderzocht in meerdere
onderzoeken waarbij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten betrokken waren. De volgende onderzoeken
zijn het meest van belang.
Gebruik bij volwassenen
Uit een vergelijkend onderzoek, voltooid in 1996, met ritonavir als toegevoegde therapie bij met
HIV-1 geïnfecteerde patiënten die eerder intensief met nucleoside analogen waren behandeld en een
baseline CD4-celtelling ≤ 100 cellen/l hadden, bleek een afname van de sterfte en de AIDS defining
events. De gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline gezien over 16 weken voor HIV
RNA-waarden was -0,79 log
10
(maximale gemiddelde afname: 1,29 log
10
) in de ritonavirgroep,
tegenover -0,01 log
10
bij de controlegroep. De nucleosiden die het meest in dit onderzoek gebruikt zijn
waren zidovudine, stavudine, didanosine en zalcitabine.
In een onderzoek, voltooid in 1996, bij patiënten met HIV-1 infectie in een minder vergevorderd
stadium, (met een CD4 van 200-500 cellen/l) die niet eerder behandeld waren met een antiretroviraal
middel, resulteerde het gebruik van ritonavir alleen of in combinatie met zidovudine in een afname
van de viral load in bloedplasma en een verhoogde CD4-telling. De gemiddelde verandering ten
opzichte van baseline gezien over 48 weken voor de HIV RNA-waarden was -0,88 log
10
in de
ritonavir-groep, tegenover -0,66 log
10
bij de ritonavir+zidovudine-groep en -0,42 log
10
bij de
zidovudine-groep.
Voortzetting van de therapie met ritonavir dient te worden geëvalueerd op geleide van de viral load,
vanwege de mogelijkheid van het ontstaan van resistentie zoals beschreven in rubriek 4.1.
Gebruik bij kinderen
Bij een open onderzoek, voltooid in 1998, bij HIV-geïnfecteerde, klinisch stabiele kinderen was er een
significant verschil (p = 0,03) in de aantoonbare RNA spiegels ten gunste van triple therapie (ritonavir,
zidovudine en lamivudine) na een behandeling van 48 weken.
Bij een onderzoek dat werd voltooid in 2003, kregen 50 met HIV-1 geïnfecteerde, proteaseremmer- en
lamivudine-naïeve kinderen met een leeftijd tussen 4 weken en 2 jaar, ritonavir 350 of 450 mg/m
2
elke
12 uur, tegelijk toegediend met zidovudine 160 mg/m
2
elke 8 uur en lamivudine 4 mg/kg elke 12 uur.
In intent-to-treat-analyses, bereikten 72% en 36% van de patiënten een reductie van plasma HIV-1
RNA van
400 kopieën/ml in respectievelijk de weken 16 en 104. De respons was vergelijkbaar voor
beide doseringsregimes en voor het gehele leeftijdsbereik.
Bij een onderzoek dat werd voltooid in 2000, kregen 76 met HIV-1 geïnfecteerde kinderen met een
leeftijd tussen 6 maanden en 12 jaar, die proteaseremmer- en lamivudine- en/of stavudine-naïef waren,
elke 12 uur 350 of 450 mg/m
2
ritonavir tegelijk toegediend met lamivudine en stavudine. In intent-to-
treat-analyses, bereikten respectievelijk 50% en 57% van de patiënten in de 350 en 450 mg/m
2
groepen een reductie van plasma HIV-1 RNA tot
400 kopieën/ml in week 48.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Er bestaat geen parenterale formulering van ritonavir. Daarom zijn de mate van absorptie en de
absolute biologische beschikbaarheid niet vastgesteld. De farmacokinetiek van ritonavir tijdens een
therapie met meervoudige doses zijn onderzocht bij niet-nuchtere HIV-positieve volwassen
vrijwilligers. Bij meervoudige dosering is de accumulatie van ritonavir iets minder dan voorspeld aan
de hand van één enkele dosis ten gevolge van een tijd- en dosis-gerelateerde toename van de
schijnbare klaring (Cl/F). De minimale concentraties van ritonavir nemen af met het verstrijken van de
tijd, mogelijk vanwege enzyminductie, maar leken zich na twee weken te stabiliseren. De tijd tot de
82
maximale concentratie (T
max
) bleef constant op ongeveer 4 uur, bij een stijgende dosis. De nierklaring
was gemiddeld minder dan 0,1 l/uur en bleef relatief constant in het hele doseringsbereik.
In onderstaande tabel worden de farmacokinetische parameters die zijn waargenomen bij verschillende
doseringsschema’s van alleen ritonavir weergegeven. De plasmaconcentraties van ritonavir na
toediening van één 100 mg tablet zijn vergelijkbaar met die van de 100 mg zachte gelatine capsule
onder niet-nuchtere omstandigheden.
Doseringsschema Ritonavir
100 mg 1x
100 mg 2x
200 mg 1 x
200 mg 2x
600 mg 2x
1
per dag
per dag
per dag
per dag
per dag
0,89
C
max
(g/ml)
0,84
0,39
3,4
1,3
4,5
1,3
11,2
3,6
0,22
C
trough
(g/ml)
0,08
0,04
0,16
0,10
0,6
0,2
3,7
2,6
AUC
12 or 24
6,2
6,6
2,4
20,0
5,6
21,92
6,48
77,5
31,5
(gh/ml)
t
½
(h)
~5
~5
~4
~8
~3 to 5
Cl/F (l/u)
16,1
17,2
6,6
10,8
3,1
10,0
3,2
8,8
3,2
1
De waarden worden als geometrische gemiddelden weergegeven. Opmerking: ritonavir werd na de
maaltijd toegediend bij alle doseringsschema’s.
De effecten van voedsel op de orale absorptie
De biologische beschikbaarheid van de Norvir tablet wordt door voedsel lichtelijk verminderd.
Toediening van een enkele dosis van 100 mg Norvir per tablet tijdens een maaltijd met gemiddeld
vetgehalte (857 kcal, 31% calorieën uit vet) of een hoog vetgehalte (907 kcal, 52% calorieën uit vet)
werd geassocieerd met een gemiddelde afname van de AUC en C
max
van ritonavir met 20-23%.
Distributie
Het schijnbare verdelingsvolume (V
B
/F) van ritonavir is ongeveer 20-40 liter na één enkele dosis van
600 mg. De eiwitbinding van ritonavir in menselijk plasma is ongeveer 98-99% en is constant over de
concentratiereeks van 1,0 - 100 µg/ml. Ritonavir bindt zowel aan menselijk alfa 1-zuur-glycoproteïne
(AAG) als aan humaan serumalbumine (HSA) met een vergelijkbare affiniteit.
Weefselverdelingsonderzoek met
14
C-gemerkt ritonavir bij ratten toonde aan dat de lever, de bijnieren,
de pancreas, de nieren en de schildklier de hoogste ritonavirconcentraties vertonen. De verhouding
weefsel/plasma van ongeveer 1 die gemeten is in lymfeklieren van ratten doet veronderstellen dat
ritonavir zich over het lymfatisch weefsel verdeelt. De penetratie van ritonavir in de hersenen is
minimaal.
Biotransformatie
Ritonavir blijkt door het cytochroom P450-systeem in de lever uitgebreid gemetaboliseerd te worden,
hoofdzakelijk door de CYP3A-isozym familie en in mindere mate door CYP2D6. Onderzoek bij
dieren en
in vitro
experimenten met menselijke levermicrosomen wezen erop dat ritonavir
hoofdzakelijk een oxidatief metabolisme onderging. Vier ritonavirmetabolieten zijn geïdentificeerd bij
mensen. De isopropylthiazoloxidatiemetaboliet (M-2) is de hoofdmetaboliet en heeft een antivirale
activiteit die vergelijkbaar is met die van de moederverbinding. De AUC van de M-2-metaboliet was
echter ongeveer 3% van de AUC van de moederverbinding.
Lage doseringen ritonavir bleken sterke effecten te hebben op de farmacokinetiek van andere
proteaseremmers (en andere producten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden) en andere
proteaseremmers kunnen de farmacokinetiek van ritonavir beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
Onderzoek bij mensen met radioactief gemerkt ritonavir toonde aan dat de uitscheiding van ritonavir
hoofdzakelijk via het hepatobiliare systeem plaatsvindt; ongeveer 86% van de radioactieve stof werd
teruggevonden in de feces, waarvan naar verwachting een gedeelte niet-opgenomen ritonavir is. In
deze onderzoeken bleek de uitscheiding via de nierengeen belangrijke uitscheidingsroute te zijn. Dit
kwam overeen met de waarnemingen bij dierproeven.
83
Speciale populaties
Er zijn geen klinisch significante verschillen in AUC of C
max
opgemerkt tussen mannen en vrouwen.
De farmacokinetische parameters van ritonavir waren niet statistisch significant geassocieerd met
lichaamsgewicht of lean body mass. Ritonavir plasmablootstellingen bij patiënten van 50-70 jaar oud
bij gebruik van een 100 mg dosis in combinatie met lopinavir of hogere doses in afwezigheid van
andere proteaseremmers zijn vergelijkbaar met de blootstellingen die zijn geobserveerd bij jongere
volwassenen.
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Na veelvoudige dosering met ritonavir bij gezonde vrijwilligers (tweemaal daags 500 mg) en patiënten
met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Class A en B, tweemaal daags
400 mg) was de blootstelling aan ritonavir na normalisering van de dosis niet significant verschillend
tussen de twee groepen.
Patiënten met een nierfunctiestoornis
De farmacokinetische parameters van ritonavir zijn niet bestudeerd bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Omdat echter de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, worden geen
veranderingen in de totale lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetische parameters in steady state werden geëvalueerd bij met HIV geïnfecteerde
kinderen ouder dan twee jaar die doses kregen toegediend vanaf 250 mg/m² tweemaal daags tot
400 mg/m² tweemaal daags. De ritonavirconcentraties verkregen na 350 tot 400 mg/m² tweemaal
daags bij kinderen waren vergelijkbaar met verkregen concentraties bij volwassenen die 600 mg
(ongeveer 330 mg/m²) tweemaal daags kregen toegediend. Over de doseringsgroepen was de orale
klaring (CL/F/m
2
) van ritonavir circa 1,5 tot 1,7 maal sneller bij kinderen boven de 2 jaar dan bij
volwassen proefpersonen.
De farmacokinetische parameters van ritonavir in steady state werden beoordeeld bij met HIV
geïnfecteerde kinderen jonger dan 2 jaar die doses kregen die varieerden van 350 tot 450 mg/m
2
tweemaal daags. De ritonavirconcentraties in dit onderzoek waren uiterst variabel en iets lager dan die
verkregen bij volwassenen die 600 mg (circa 330 mg/m
2
) tweemaal daags kregen. Over de
doseringsgroepen nam de orale klaring van ritonavir (CL/F/m
2
) af met de leeftijd, met mediane
waarden van 9,0 l/u/m
2
bij kinderen jonger dan 3 maanden, 7,8 l/u/m
2
bij kinderen tussen de 3 en 6
maanden en 4,4 l/u/m
2
bij kinderen tussen de 6 en 24 maanden.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doseringen bij dieren is vastgesteld dat de belangrijkste
doelorganen de lever, de retina, de schildklier en de nieren zijn. De leverafwijkingen betroffen
hepatocellulaire, biliaire en fagocytaire elementen en gingen gepaard met een stijging van de
leverenzymen. Hyperplasie van het pigmentepitheel van de retina (RPE) en retinadegeneratie zijn
waargenomen in alle knaagdierstudies die zijn uitgevoerd met ritonavir, maar niet bij honden.
Ultrastructureel bewijs suggereert dat deze retina-afwijkingen een gevolg kunnen zijn van
fosfolipidose. Klinische onderzoeken hebben echter geen bewijs opgeleverd voor door het
geneesmiddel veroorzaakte oogafwijkingen bij mensen. Alle schildklierafwijkingen waren na het
staken van de toediening van ritonavir reversibel. Klinisch onderzoek bij mensen heeft geen klinisch
belangrijke veranderingen in de schildklierfunctieproeven aan het licht gebracht. Nierafwijkingen,
waaronder degeneratie van de tubuli, chronische ontstekingen en proteïnurie, zijn waargenomen bij
ratten en zijn waarschijnlijk toe te schrijven aan een soort-specifieke spontane ziekte. Bovendien
werden bij klinisch onderzoek geen klinisch belangrijke nierafwijkingen waargenomen.
Bij ratten waargenomen toxische effecten op de ontwikkeling (embryosterfte, verminderd gewicht van
de foetussen, vertraagde beenvorming en viscerale veranderingen, waaronder vertraagde
testikelindaling) traden voornamelijk op bij een voor het moederdier toxische dosering. Toxische
effecten op de ontwikkeling van konijnen (embryosterfte, kleinere worpen en een verminderd gewicht
84
van de foetussen) traden op bij een voor het moederdier toxische dosis.
Ritonavir is noch mutageen, noch clastogeen gebleken in een serie van
in vitro
en
in vivo
proeven,
waaronder de Ames bacterieel reverse mutatie proef waarbij gebruik wordt gemaakt van
S.
typhimurium
en
E. coli,
de muis-lymfoma proef, de muis-micronucleus proef en
chromosoomverstoring proeven in menselijke lymfocyten.
Uit lange-termijn onderzoeken naar kankerverwekkende eigenschappen van ritonavir bij muizen en
ratten is gebleken dat ritonavir mogelijk tumorverwekkend is bij deze dieren. Dit wordt niet relevant
geacht voor mensen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tablet:
Copovidon
Sorbitanlauraat
Calciumwaterstoffosfaat, anhydraat
Colloïdaal siliciumdioxide, anhydraat
Natriumstearylfumaraat
Filmomhulling:
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Macrogolen
Hydroxypropylcellulose
Talk
Colloïdaal siliciumdioxide, anhydraat
Polysorbaat 80
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Geen bekend.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities. Bewaren in de oorspronkelijke fles ter
bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Norvir tabletten worden geleverd in witte flessen van hoge dichtheid polyethyleen (HDPE), afgesloten
met polypropyleen doppen.
Norvir tabletten worden in drie verpakkingsgrootten geleverd:
-
1 fles met 30 tabletten
-
1 fles met 60 tabletten
-
multipack met 90 (3 flessen met 30) filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
85
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen speciale instructies.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/016/0005-0007
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 augustus 1996
Datum van laatste verlenging: 26 augustus 2006
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
86
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
87
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten en poeder voor suspensie voor oraal gebruik
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland.
Poeder voor suspensie voor oraal gebruik
AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Nederland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
•
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
88
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
89
A. ETIKETTERING
90
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
NORVIR POEDER VOOR SUSPENSIE VOOR ORAAL GEBRUIK– Buitenverpakking met 30
sachets die elk 100 mg ritonavir bevatten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Norvir 100 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik
ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke sachet bevat 100 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 sachets poeder voor suspensie voor oraal gebruik
Buitenverpakking bevat ook 1 mengbeker en 2 doseerspuiten voor oraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
91
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/016/009
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Norvir 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
92
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
NORVIR POEDER VOOR SUSPENSIE VOOR ORAAL GEBRUIK- Tekst voor sachetetiket
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Norvir 100 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik
ritonavir
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
Lot
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
93
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
NORVIR FILMOMHULDE TABLETTEN – Buitenverpakking met blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Norvir 100 mg filmomhulde tabletten
ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Norvir tabletten dienen met wat voedsel te worden ingenomen.
De tabletten dienen in hun geheel te worden ingenomen en niet gekauwd, gebroken of fijngemalen te
worden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Kindveilige dop
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
94
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/016/0005
EU/1/96/016/0006
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Norvir 100 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
95
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
NORVIR FILMOMHULDE TABLETTEN - Tekst voor flesetiket
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Norvir 100 mg filmomhulde tabletten
ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
96
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/016/0005
EU/1/96/016/0006
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
97
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
NORVIR FILMOMHULDE TABLETTEN– Multipack van 90 (3 flessen van 30) filmomhulde
tabletten met blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Norvir 100 mg filmomhulde tabletten
ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack: 90 (3 flessen met 30) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Norvir tabletten dienen met wat voedsel te worden ingenomen.
De tabletten dienen in hun geheel te worden ingenomen en niet gekauwd, gebroken of fijngemalen te
worden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Kindveilige dop
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
98
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/016/007
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Norvir 100 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
99
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
NORVIR FILMOMHULDE TABLETTEN TEKST VOOR FLESETIKET – 3 FLESSEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Norvir 100 mg filmomhulde tabletten
ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
100
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/016/007
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
101
B. BIJSLUITER
102
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Norvir 100 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik
ritonavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u of uw kind.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter:
1. Wat is Norvir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Norvir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Norvir bevat de werkzame stof ritonavir. Norvir is een proteaseremmer die gebruikt wordt om een hiv-
infectie onder controle te krijgen/houden. Norvir wordt gebruikt in combinatie met andere anti-hiv-
geneesmiddelen (antiretrovirale middelen) om uw hiv-infectie onder controle te houden. Uw arts zal
met u bespreken welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is.
Norvir wordt gebruikt door kinderen van 2 jaar of ouder, jongeren tot 18 jaar en volwassenen die
geïnfecteerd zijn met hiv, het virus dat aids veroorzaakt.
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
-
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft een ernstige leveraandoening.
U gebruikt op dit moment één van onderstaande geneesmiddelen:
- astemizol of terfenadine (vaak gebruikt om allergische verschijnselen te behandelen – deze
geneesmiddelen zijn mogelijk zonder recept verkrijgbaar);
- amiodaron, bepridil, dronedarone, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine (gebruikt om
onregelmatige hartslag te corrigeren);
- dihydro-ergotamine, ergotamine (gebruikt voor de behandeling van migraine);
- ergonovine, methylergonovine (gebruikt voor het stoppen van overmatige bloeding die kan
optreden na een bevalling of een abortus);
- clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam of oraal (in te nemen door de mond)
midazolam (gebruikt om te helpen bij slapen en/of voor het verlichten van angst);
- clozapine, pimozide (gebruikt om abnormale gedachten of gevoelens te behandelen);
- quetiapine (gebruikt om schizofrenie, bipolaire stoornis en depressie te behandelen);
- lurasidon (gebruikt om depressie te behandelen);
103
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
ranolazine (gebruikt om chronische pijn op de borst [angina pectoris] te behandelen);
pethidine, piroxicam, propoxyfeen (gebruikt voor het verlichten van pijn);
cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten);
rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te voorkomen/behandelen)*;
voriconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen)*;
simvastatine, lovastatine (gebruikt voor het verlagen van het cholesterol in het bloed);
neratinib (gebruikt voor het behandelen van borstkanker);
lomitapide (gebruikt voor het verlagen van het cholesterol in het bloed);
alfusozine (gebruikt voor het behandelen van een vergrote prostaat);
fusidinezuur (gebruikt voor het behandelen van bacteriële infecties);
sildenafil als u lijdt aan een longziekte die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd, die
het ademen moeilijk maakt. Patiënten zonder deze ziekte kunnen sildenafil gebruiken voor
impotentie (erectiestoornis) onder toezicht van hun arts (zie rubriek “Gebruikt
u nog andere
geneesmiddelen?”);
avanafil of vardenafil (gebruikt om erectiestoornis te behandelen);
colchicine (gebruikt voor het behandelen van jicht) als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie
rubriek “Gebruikt
u nog andere geneesmiddelen?”;
producten die sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten, omdat dit ervoor kan zorgen
dat Norvir niet meer goed werkt. Sint-janskruid wordt vaak gebruikt in
kruidengeneesmiddelen die u zelf kunt kopen.
*
Uw arts kan besluiten dat u rifabutine en/of voriconazol kunt gebruiken met een boosterdosis
(lagere dosis) Norvir, maar een volledige dosis Norvir moet niet in combinatie met deze twee
geneesmiddelen gebruikt worden.
Indien u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, vraag dan uw arts naar de mogelijkheid
om over te stappen naar een ander geneesmiddel terwijl u Norvir gebruikt.
Lees ook de lijst met geneesmiddelen onder “Gebruikt u nog andere geneesmiddelen” voor het gebruik
met bepaalde andere geneesmiddelen die extra voorzichtigheid vereisen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Belangrijke informatie
-
Wanneer Norvir in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen wordt ingenomen, is het
belangrijk dat u ook de met deze andere geneesmiddelen meegeleverde bijsluiters goed leest. Er
kan aanvullende informatie in deze bijsluiters staan over situaties waarin Norvir niet gebruikt mag
worden. Raadpleeg uw arts of apotheker als u vragen hebt over Norvir (ritonavir) of de andere
voorgeschreven geneesmiddelen.
Norvir geneest hiv-infectie of aids niet.
Mensen die Norvir innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen
krijgen die verband houden met hiv-infectie of aids. Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht
van uw arts blijft terwijl u Norvir gebruikt.
-
-
Vertel het uw arts als u één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad:
-
-
Een voorgeschiedenis van
leverziekte.
Hepatitis B of C
en als u behandeld bent met een combinatie van antiretrovirale middelen, omdat
u dan een grotere kans heeft op ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties door het effect op
de lever. Het kan nodig zijn om regelmatig bloedtests uit te voeren om te controleren of uw lever
nog goed werkt.
Hemofilie,
omdat verhoogde bloeding is gerapporteerd bij patiënten met hemofilie die dit type
geneesmiddelen (proteaseremmers) innamen. De reden hiervan is niet bekend. Het kan nodig zijn
-
104
-
-
-
dat u extra geneesmiddelen nodig heeft om uw bloed te laten stollen (factor VIII), om eventuele
bloedingen onder controle te krijgen/houden.
Erectiestoornis,
omdat geneesmiddelen om erectiestoornis te behandelen verlaagde bloeddruk en
langdurige erectie kunnen veroorzaken.
Diabetes,
omdat er bij sommige patiënten die proteaseremmers gebruiken meldingen zijn geweest
van verslechtering of ontwikkeling van diabetes (diabetes mellitus).
Nierziekte,
omdat uw arts mogelijk de dosis van uw andere geneesmiddelen (zoals
proteaseremmers) wil nakijken.
Vertel het uw arts als u last krijgt van:
-
-
Diarree of overgeven
die niet verbetert (aanhoudend), omdat dit de werking van de
geneesmiddelen die u slikt kan verminderen.
Zich ziek voelen
(misselijkheid),
overgeven
of
buikpijn
hebben, omdat dat tekenen kunnen zijn
van ontsteking van de alvleesklier (alvleesklierontsteking). Sommige patiënten die Norvir
innemen krijgen ernstige problemen met hun alvleesklier. Vertel het uw arts zo snel mogelijk als
dit op u van toepassing is.
Symptomen van infectie
– vertel het uw arts onmiddellijk. Sommige patiënten met gevorderde
hiv-infectie (aids) die dan anti-hiv-therapie starten kunnen symptomen ontwikkelen van infecties
die zij in het verleden hebben gehad, zelfs als zij niet weten dat ze die gehad hebben. Men denkt
dat dit gebeurt omdat de immuunrespons (afweerreactie) van het lichaam verbetert en het lichaam
helpt om deze infecties te bestrijden.
Naast opportunistische infecties, kunnen auto-immuunziekten (een conditie die optreedt wanneer
het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) zich voordoen nadat u begonnen bent met
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten
kunnen opkomen vele maanden nadat u begonnen bent met de behandeling. Wanneer u enig
symptoom van infectie waarneemt of wanneer u andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
beginnend aan de handen en voeten die uitstraalt naar de romp van het lichaam, hartkloppingen,
tremor of hyperactiviteit opmerkt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor de
benodigde behandeling.
Stijfheid en pijn in de gewrichten
(met name in de heup, knie en schouder) en moeilijkheden bij
bewegen. Vertel het uw arts omdat dit een teken kan zijn van een ziekte die botten kan afbreken
(osteonecrose). Sommige patiënten die meerdere antiretrovirale middelen gebruiken, kunnen deze
ziekte ontwikkelen.
Spierpijn, gevoeligheid of zwakte,
met name in combinatie met antiretrovirale therapie met
proteaseremmers en nucleoside-analogen. In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen
ernstig. (Zie rubriek 4.
Mogelijke bijwerkingen).
Duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, flauwvallen of abnormale hartslag.
Sommige patiënten
die Norvir innemen, kunnen veranderingen ervaren in het elektrocardiogram (ECG). Informeer uw
arts als u een hartafwijking of een geleidingsstoornis heeft.
Als u enige andere gezondheidsproblemen heeft, bespreek dit dan zo snel mogelijk met uw arts.
-
-
-
-
-
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Norvir wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Norvir nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Een aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir. Deze zijn
genoemd in rubriek 2, onder “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”. Er zijn ook
geneesmiddelen die alleen gebruikt kunnen worden onder bepaalde omstandigheden zoals hieronder
beschreven.
105
De volgende waarschuwingen zijn van toepassing wanneer Norvir als volledige dosis wordt
ingenomen. Deze waarschuwingen kunnen ook van toepassing zijn wanneer Norvir wordt gebruikt in
een lagere dosis (als booster) in combinatie met andere geneesmiddelen.
Vertel het uw arts als u één van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, omdat extra
voorzichtigheid moet worden betracht.
-
Sildenafil of tadalafil
voor impotentie (erectiestoornis). De dosis en/of frequentie van gebruik van
deze geneesmiddelen zouden mogelijk verlaagd moeten worden om bloeddrukverlaging en
langdurige erectie te vermijden. U moet Norvir niet in combinatie met sildenafil innemen als u
lijdt aan pulmonale arteriële hypertensie (zie ook rubriek 2.
Wanneer mag u of uw kind dit
middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?).
Vertel het uw arts wanneer u
tadalafil neemt tegen pulmonale arteriële hypertensie.
Colchicine
(voor jicht), omdat Norvir de concentratie van dit middel in het bloed kan verhogen. U
moet Norvir niet in combinatie met colchicine innemen als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie
ook “Wanneer
mag u dit middel niet gebruiken?”
hierboven).
Digoxine
(een geneesmiddel voor het hart). Het is mogelijk dat uw arts de dosis van digoxine
moet aanpassen en u extra zal controleren terwijl u digoxine in combinatie met Norvir gebruikt om
hartproblemen te voorkomen.
Hormonale anticonceptie
die ethinylestradiol bevat, omdat Norvir de werking van deze
geneesmiddelen kan verminderen. Het wordt aanbevolen om een condoom of een andere niet-
hormonale methode van anticonceptie te gebruiken. U kunt ook onregelmatige bloedingen krijgen
wanneer u dit type hormonale anticonceptie gebruikt in combinatie met Norvir.
Atorvastatine of rosuvastatine
(voor een hoog cholesterol) omdat Norvir de concentraties van
deze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen. Bespreek het met uw arts voordat u een
cholesterolverlagend middel gaat innemen in combinatie met Norvir (zie ook “Wanneer
mag u
dit middel niet gebruiken?”
hierboven).
Steroïden
(bijv. dexamethason, fluticasonpropionaat, prednisolon, triamcinolon) omdat Norvir de
concentraties van deze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen, wat kan leiden tot het
syndroom van Cushing (ontwikkeling van een vollemaansgezicht) en tot verminderde productie
van het hormoon cortisol. Uw arts kan besluiten de dosis steroïden te verlagen of u nauwlettender
te controleren op bijwerkingen.
Trazodon
(een geneesmiddel voor depressie) omdat bijwerkingen zoals misselijkheid,
duizeligheid, lage bloeddruk en flauwvallen voor kunnen komen bij gelijktijdig gebruik met
Norvir.
Rifampicine en saquinavir
(gebruikt voor respectievelijk tuberculose en hiv) omdat ernstige
leverschade kan voorkomen bij gelijktijdig gebruik met Norvir.
Bosentan, riociguat
(gebruikt tegen pulmonale arteriële hypertensie) omdat Norvir het gehalte
van dit geneesmiddel in uw bloed kan verhogen.
-
-
-
-
-
-
-
-
Er zijn geneesmiddelen die niet gecombineerd mogen worden met Norvir omdat hun effecten versterkt
of verminderd kunnen worden als ze tegelijk gebruikt worden. In sommige gevallen zal uw arts
bepaalde onderzoeken moeten uitvoeren, uw dosis moeten veranderen of u regelmatig controleren.
Daarom moet u het uw arts vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt. Dit geldt ook voor
geneesmiddelen die u zelf heeft gekocht of voor kruidengeneesmiddelen, maar het is zeker belangrijk
om de volgende geneesmiddelen te vermelden:
-
-
-
-
-
-
-
-
amfetamine of amfetaminederivaten;
antibiotica (bijv. erytromycine, claritromycine);
middelen tegen kanker (bijv. abemaciclib, afatinib, apalutamide, ceritinib, encorafenib, dasatinib,
ibrutinib, nilotinib, venetoclax, vincristine, vinblastine);
geneesmiddelen voor de behandeling van een laag aantal bloedplaatjes (bijv. fostamatinib);
antistollingsmiddelen (bijv. rivaroxaban, vorapaxar, warfarine);
antidepressiva (bijv. amitriptyline, desipramine, fluoxetine, imipramine, nefazodon, nortriptyline,
paroxetine, sertraline, trazodon);
antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol);
antihistaminica (bijv. loratidine, fexofenadine);
106
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
antiretrovirale geneesmiddelen waaronder hiv-proteaseremmers (amprenavir, atazanavir,
darunavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir), niet-nucleoside reverse
transcriptaseremmers (NNRTI) (delavirdine, efavirenz, nevirapine) en andere (didanosine,
maraviroc, raltegravir, zidovudine);
geneesmiddelen tegen tuberculose (bedaquiline en delamanid);
antiviraal geneesmiddel gebruikt om een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij
volwassenen te behandelen (bijv. glecaprevir/pibrentasvir en simeprevir);
geneesmiddel tegen angst, buspiron;
geneesmiddel bij astma, theofylline, salmeterol;
atovaquon, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een bepaald type longontsteking en malaria te
behandelen;
buprenorfine, een geneesmiddel voor de behandeling van chronische pijn;
bupropion, een geneesmiddel dat helpt bij het stoppen met roken;
geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. carbamazepine, divalproex, lamotrigine,
fenytoïne);
hartgeneesmiddelen (bijv. disopyramide, mexiletine en calciumkanaalantagonisten zoals
amlodipine, diltiazem en nifedipine);
geneesmiddelen die het immuunsysteem remmen (bijv. ciclosporine, tacrolimus, everolimus);
levothyroxine (gebruikt voor de behandeling van schildklierproblemen);
morfine en morfine-achtige geneesmiddelen gebruikt om ernstige/hevige pijn te behandelen (bijv.
methadon, fentanyl);
slaapmiddelen (bijv. alprazolam, zolpidem) en ook midazolam toegediend per injectie;
kalmeringsmiddelen (bijv. haloperidol, risperidon, thioridazine);
colchicine, een behandeling tegen jicht.
Een aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir. Deze zijn
genoemd in rubriek 2, onder “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er is een grote hoeveelheid informatie over het gebruik van ritonavir (het werkzame bestanddeel van
Norvir) tijdens de zwangerschap. Over het algemeen kregen de zwangere vrouwen ritonavir na de
eerste drie maanden van de zwangerschap als een lagere dosis (booster) samen met andere
proteaseremmers. Van Norvir is niet gebleken dat het de kans op aangeboren afwijkingen vergroot in
vergelijking met de rest van de populatie.
Heeft u HIV? Geef dan geen borstvoeding. Het HIV-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby
kan daardoor ook HIV krijgen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven? Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Norvir kan duizeligheid veroorzaken. Als dit bij u het geval is, bestuur dan geen voertuig en bedien
geen machines.
107
3.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Neem dit geneesmiddel elke dag
een- of tweemaal daags in met voedsel.
Voor doseringen van hele honderdtallen (100, 200, 300, 400, 500 of 600 mg) schenkt u de volledige
inhoud van elk sachet over zacht voedsel (appelmoes of vanillevla) heen of mengt u met een kleine
hoeveelheid vloeistof (water, chocolademelk of flesvoeding) en eet of drinkt u de volledige bereiding
op.
Voor doseringen van minder dan 100 mg of doseringen tussen de hele honderdtallen in, moet de
inhoud van het hele sachet met een vloeistof worden vermengd en vervolgens met behulp van de
doseerspuit in het juiste aantal ml worden gedoseerd. Uw arts zal u uitleggen hoe u dit moet
doen.
Voor toediening met een sonde volgt u de instructies in rubriek ‘Hoe meet ik de juiste dosis Norvir
poeder voor suspensie voor oraal gebruik af als ik het poeder vermeng met een vloeistof?’
Gebruik
water voor het mengen met een vloeistof
en volg de instructies voor de sonde om het geneesmiddel
toe te dienen.
De aanbevolen doseringen Norvir zijn:
Als Norvir gebruikt wordt voor het versterken van de effecten van andere anti-hiv-
geneesmiddelen is de gebruikelijke dosis voor volwassenen één of tweemaal daags 1 of 2
sachets. Zie voor meer gedetailleerde doseringsaanbevelingen, waaronder die voor kinderen, de
bijsluiter van de andere anti-hiv-geneesmiddelen in combinatie waarmee Norvir wordt gegeven.
Als uw arts een volledige dosis voorschrijft kunnen volwassenen beginnen met een dosis van 3
sachets, in de ochtend en 3 sachets 12 uur later, waarbij de dosis geleidelijk wordt verhoogd
over een periode van maximaal 14 dagen tot de volledige dosis van tweemaal daags 6 sachets.
Kinderen (2-12 jaar) beginnen met een dosis die kleiner is dan deze en gaan door tot de dosis die
maximaal is toegestaan voor hun omvang.
Uw arts zal u adviseren over de te nemen dosering.
Norvir moet elke dag ingenomen worden om te helpen uw hiv-infectie onder controle te houden,
ongeacht hoeveel beter u zich voelt. Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Norvir in te nemen,
vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts. Wanneer u een periode lang diarree heeft, kan uw arts
besluiten dat extra controle nodig is.
Zorg dat u altijd voldoende Norvir op voorraad hebt. Als u op reis gaat of in het ziekenhuis moet
verblijven, zorg dan dat u over voldoende Norvir beschikt totdat u een nieuwe voorraad kunt krijgen.
Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik heeft een lang aanhoudende nasmaak. Als u direct na
het innemen van het middel pindakaas, hazelnootchocopasta of zwartebessensiroop gebruikt, dan kan
dit helpen de nasmaak uit uw mond te verwijderen.
Bereid slechts één dosis tegelijk met het juiste aantal sachets. Als u het poeder eenmaal met voedsel of
een vloeistof heeft vermengd, moet u de volledige dosis binnen 2 uur innemen. Meng Norvir niet met
iets anders zonder eerst met uw arts of apotheker te overleggen.
Hoe meet ik de juiste dosis poeder voor suspensie voor oraal gebruik af als ik het poeder
vermeng met voedsel (volledig sachet)?
Volg de onderstaande instructies:
108
Stap 1. Verzamel vóór het mengen van de
dosis Novir de volgende benodigdheden: zie
Figuur 1.
Stap 2. Kijk na hoeveel sachets er zijn
voorgeschreven of neem contact op met uw
arts of apotheker.Stap 3. Was de beker vóór
het eerste gebruik met warm water en
afwasmiddel. Spoel de beker met water en
laat deze aan de lucht drogen.
Figuur 1
Stap 4. Doe een kleine hoeveelheid zacht
voedsel (appelmoes of vanillevla) in een
bakje (zie Figuur 2).
Figuur 2
Stap 5. Trek het sachet open (zie Figuur 3).
Figuur 3
Stap 6. Giet ALLE poeder uit het sachet op
het voedsel (zie Figuur 4).
Figuur 4
109
Stap 7. Goed mengen (zie Figuur 5).
Figuur 5
Stap 8. Geef de patiënt het voedsel.
Stap 9. Zorg dat ALLES wordt opgegeten
(zie Figuur 6). Als er
poederrestanten
overblijven, voeg dan een paar lepels voedsel
toe en laat de patiënt het bakje leegeten.
Binnen 2 uur gebruiken.
Figuur 6
Stap 10. Gooi het lege sachet weg. Reinig en
droog de bereidingsplaats. Was de lepel en
het bakje direct af met warm water en
afwasmiddel (zie Figuur 7). Afspoelen en aan
de lucht laten drogen.
Figuur 7
Hoe meet ik de juiste dosis Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik af als ik het poeder
vermeng met een vloeistof?
Volg de onderstaande instructies:
110
Benodigdheden
Verzamel vóór het mengen van een dosis Novir
de benodigdheden die worden getoond in
Figuur 1.
Het is mogelijk dat u voor elke dosis meer dan
1 sachet nodig heeft. Controleer het
voorschriftetiket op de buitenverpakking of
neem contact op met uw arts of apotheker als u
niet zeker bent van de dosis. Als u meer dan 1
sachet nodig heeft, herhaal alle stappen dan met
elk sachet.
Figuur 1
Gebruik van de doseerspuit
Was de doseerspuit vóór het eerste gebruik met
warm water en afwasmiddel. Spoel de
doseerspuit met water en laat deze aan de lucht
drogen.
Aflezen van de schaalverdeling
a. Elke milliliter (ml) wordt weergegeven
als een getal met een dikke lijn.
b. Elke 0,2 ml wordt weergegeven als een
dunnere lijn tussen de getallen.
Controleer de doseerspuit voor elk gebruik
U moet een nieuwe doseerspuit gebruiken als:
u de doseerspuit niet schoon krijgt
u de schaalverdeling niet meer kunt
lezen
u de zuigerstang niet meer kunt
bewegen
de doseerspuit beschadigd is of lekt.
Stap 1. Vul de doseerspuit
a. Duw de zuigerstang helemaal in de
doseerspuit.
b. Houd de punt van de doseerspuit in de
vloeistof.
c. Trek de zuigerstang langzaam terug tot de
10 ml-markering op de doseerspuit
(zie Figuur
2).
Figuur 2
111
Stap 2. Laat luchtbelletjes zich naar de punt
van de doseerspuit verplaatsen
a. Houd de doseerspuit met de punt omhoog.
b. Tik met uw andere hand tegen de spuit.
Hierdoor verplaatsen eventuele belletjes zich
naar de punt.
c. Trek de zuigerstang naar beneden. Let erop
dat u de zuigerstang er niet uittrekt.
d. Tik opnieuw tegen de spuit. Op deze manier
maakt u de belletjes kleiner en verplaatsen ze
zich allemaal naar de punt (zie Figuur 3).
Figuur 3
Stap 3. Meet de vloeistof af
a. Houd de doseerspuit met de punt naar
boven.
b. Duw de zuigerstang langzaam omhoog tot
het uiteinde van de zuigerstang zich op 9,4 ml
bevindt – op deze manier verwijdert u alle
luchtbelletjes uit de spuit (zie Figuur 4).
Stap 4. Leeg de spuit
a. Duw de zuigerstang langzaam in om de
vloeistof uit de doseerspuit in de mengbeker te
spuiten (zie Figuur 5).
Figuur 4
Figuur 5
Stap 5. Giet het poeder in de mengbeker
a. Trek het sachet open.
b. Giet alle poeder in de mengbeker.
c. Controleer of het sachet leeg is.
Let op dat u geen poeder naast de
mengbeker morst
(zie Figuur 6).
Figuur 6
112
Stap 6. Meng het poeder en de vloeistof
a. Draai het deksel stevig aan en schud de
mengbeker gedurende minimaal 90 seconden
flink tot alle klontjes verdwenen zijn.
b. Controleer of er nog klontjes poeder in de
vloeistof zitten. Als er nog klontjes over zijn,
blijf dan schudden tot alle klontjes weg zijn.
c. De vloeistof kan er troebel uitzien – dit is
niet erg.
d. Laat de vloeistof 10 minuten staan; de
meeste belletjes zullen verdwijnen.
e. Het is mogelijk dat u nog wat kleine
belletjes aan de bovenkant van de vloeistof ziet
– ook dit is niet erg (zie Figuur 7).
Figuur 7
Stap 7. Vul de spuit
a. Duw de zuigerstang helemaal in de
doseerspuit.
b. Zet de punt van de doseerspuit op de bodem
van de mengbeker.
c. Trek de zuigerstang langzaam terug tot de
10 ml-markering – probeer geen belletjes in de
spuit te trekken (zie Figuur 8).
Figuur 8
Stap 8. Verwijder eventuele belletjes
a. Houd de doseerspuit met de punt omhoog.
b. Tik met uw andere hand tegen de spuit.
Hierdoor verplaatsen eventuele belletjes zich
naar de punt.
c. Trek de zuigerstang naar beneden.
Let op dat u de zuigerstang er niet uittrekt.
d. Tik opnieuw tegen de spuit om de belletjes
kleiner te maken zodat ze zich naar de punt
kunnen verplaatsen (zie Figuur 9).
e. Duw de zuigerstang langzaam in tot u een
klein beetje vloeistof ziet op de punt van de
doseerspuit.
f. Als er sprake is van grote luchtbellen, spuit
de vloeistof dan weer uit de doseerspuit in de
mengbeker en begin opnieuw vanaf Stap 7.
Figuur 9
113
Stap 9. Meet de juiste dosis af
a. Controleer het voorschriftetiket op de
buitenverpakking voor de dosis in ml. Als u
niet zeker bent van de dosis, neem dan contact
op met uw arts of apotheker.
b. Steek de doseerspuit in de mengbeker en
duw de zuigerstang langzaam naar het juiste
aantal ml voor de dosis (zie Figuur 10).
c.
Als u te veel vloeistof uit de spuit heeft
geduwd, begin dan opnieuw bij Stap 7.
Let op
dat u geen vloeistof naast de mengbeker morst.
Figuur 10
Stap 10. Geef het geneesmiddel aan de
patiënt
a. Zet de punt van de doseerspuit tegen de
binnenkant van de wang van de patiënt.
b. Duw de zuigerstang langzaam in om de hele
dosis toe te dienen (zie Figuur 11).
c. Geef de patiënt de volledige dosis binnen 2
uur na opening van het sachet.
Figuur 11
Stap 11. (Indien nodig)
Als u meer dan één sachet moet gebruiken,
herhaal het proces dan vanaf het begin.
Stap 12. Als u klaar bent
a. Gooi het lege sachet en eventuele restanten
van het geneesmiddel in de mengbeker weg in
de vuilnisbak.
b. Haal de zuigerstang uit de doseerspuit.
c. Was de doseerspuit, de zuigerstang en
mengbeker en deksel met warm water en
afwasmiddel af. Spoel alles met water af en
laat het aan de lucht drogen. Was deze
onderdelen niet in de vaatwasser.
d. Was en droog de plek waar u het
geneesmiddel heeft gemengd.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Gevoelloosheid of een gevoel van kriebelingen, jeuk of tintelingen kan voorkomen als u te veel Norvir
hebt ingenomen. Als u beseft dat u meer Norvir hebt ingenomen dan u zou moeten, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts of met de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
114
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u een dosis vergeet, neem deze dan alsnog zo spoedig mogelijk. Als het bijna tijd is voor de
volgende dosis, neem dan alleen die dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Norvir zonder met uw arts te overleggen, ook al voelt u zich beter. Als
u Norvir inneemt zoals aanbevolen is, heeft u de grootste kans om het opbouwen van resistentie tegen
de geneesmiddelen te vertragen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Ook zijn de bijwerkingen van Norvir bij gebruik in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen afhankelijk van die andere geneesmiddelen. Het is dus belangrijk dat u
de rubriek bijwerkingen in de bijsluiter van deze andere geneesmiddelen goed doorleest.
Zeer vaak:
kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen
buikpijn, boven of onder
overgeven
diarree (kan ernstig zijn)
misselijkheid
blozen, het warm hebben
hoofdpijn
duizeligheid
keelpijn
hoesten
maag van streek of
spijsverteringsmoeilijkheden
een tintelend gevoel of gevoelloosheid in de
handen, voeten of rond de lippen en de
mond
zich zwak/moe voelen
vieze smaak in de mond
schade aan zenuwen wat kan lijden tot
zwakte en pijn
jeuk
huiduitslag
gewrichtspijn en rugpijn
Vaak:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
allergische reacties waaronder huiduitslag
(kan rood, opgezet of jeukend zijn), ernstige
zwelling van de huid en andere weefsels
verhoging van cholesterol
niet kunnen slapen (slapeloosheid)
verhoging van triglyceriden
angst
jicht
maagbloeding
ontsteking van de lever en gele verkleuring
van de huid of het oogwit
vaker moeten plassen
verminderde werking van de nieren
toevallen (stuip)
lage concentratie bloedplaatjes
115
winderigheid (flatulentie)
verlies van eetlust
aften
spierpijn, spierzwakte of gevoeligheid van
spieren
koorts
gewichtsverlies
laboratoriumonderzoeksresultaten:
veranderingen in bloedonderzoeksresultaten
(zoals bloedchemie en bloedtelling)
verwardheid
moeite hebben met opletten
flauwvallen
wazig zien
opzwellen van handen en voeten
dorst (uitdroging)
abnormaal zware menstruatie
hoge bloeddruk
lage bloeddruk en flauw voelen bij het
opstaan
koude handen en voeten hebben
acne
Soms:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen
hartaanval
diabetes (suikerziekte)
nierfalen
Zelden:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
ernstige of levensbedreigende huidreactie
met blaasvorming (Stevens Johnson
syndroom, toxische epidermale necrolyse)
ernstige allergische reactie (anafylaxie)
hoge suikerspiegels in het bloed
Niet bekend:
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
nierstenen
Vertel het uw arts als u last heeft van ziek voelen (misselijkheid), overgeven, of buikpijn omdat dit
tekenen kunnen zijn van een ontstoken alvleesklier. Vertel het ook aan uw arts als u last heeft van
stijfheid en pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie en schouder) en moeilijkheden bij het
bewegen, omdat dit tekenen kunnen zijn van osteonecrose. Zie ook rubriek 2
Wanneer mag u of uw
kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Bij patiënten met hemofilie type A en B is melding gemaakt van een toename van bloedingen tijdens
een behandeling met dit product of met een andere proteaseremmer. Als dit bij u gebeurt, raadpleeg
dan onmiddellijk uw arts.
Abnormale leverfunctie onderzoeken, hepatitis (ontsteking van de lever), en zelden geelzucht zijn
gemeld bij patiënten die Norvir gebruiken. Sommige mensen hadden andere ziekten of gebruikten
andere geneesmiddelen. Patiënten met reeds bestaande leverziekte of hepatitis kunnen een verergering
van de leverziekte krijgen.
Er zijn meldingen geweest van spierpijn, gevoeligheid van spieren of spierzwakte, vooral bij inname
van cholesterolverlagende geneesmiddelen in combinatie met antiretrovirale behandeling waaronder
proteaseremmers en nucleoside-analoga. In zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig
(rabdomyolyse). In het geval van onverklaarbare of continue spierpijn, gevoeligheid van de spieren,
spierzwakte of kramp, stop dan met het innemen van het geneesmiddel en neem zo snel mogelijk
contact op met uw arts of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u na het innemen van Norvir symptomen opmerkt die op een
allergische reactie kunnen wijzen zoals huiduitslag, netelroos of ademhalingsproblemen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, apotheker, eerstehulpafdeling of zoek als
het ernstig is onmiddellijk medische hulp.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
116
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het sachet en
het doosje. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik dient bij een temperatuur onder de 30°C bewaard te
worden.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u ziet dat het poeder niet beige/lichtgeel tot geel is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is ritonavir. Elk sachet Norvir bevat 100 mg ritonavir.
De andere stoffen in dit middel zijn copovidon, sorbitanlauraat en watervrij colloïdaal
siliciumdioxide
Hoe ziet Norvir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in losse sachets (zakjes) die elk
100 mg ritonavir bevatten. Een verpakking bevat 30 sachets, 1 mengbeker en 2 orale doseerspuiten.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar.
Norvir wordt ook geleverd als een filmomhulde tablet met 100 mg ritonavir.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Fabrikant
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
AbbVie Logistics B.V.,
Zuiderzeelaan 53,
8017 JV Zwolle
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
117
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
България
АбВи ЕООД
Тел.: +359 2 90 30 430
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111
Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-28
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
AbbVie OÜ
Tel: +372 623 1011
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 555
España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tel: +34 9 1 384 0910
France
AbbVie
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Hrvatska
AbbVie d.o.o.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Ireland
AbbVie Limited
Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Italia
AbbVie S.r.l.
Tel: +39 06 928921
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: +357 22 34 74 40
118
Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Magyarország
AbbVie Kft.
Tel.: +36 1 455 8600
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: +356 22983201
Nederland
AbbVie B.V.
Tel: +31 (0)88 322 2843
Norge
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie GmbH
Tel: +43 1 20589-0
Polska
AbbVie Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 372 78 00
Portugal
AbbVie, Lda.
Tel: +351 (0)21 1908400
România
AbbVie S.R.L.
Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland
AbbVie Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Sverige
AbbVie AB
Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
AbbVie SIA
Tel: +371 67605000
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 (0)1628 561090
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/YYYY}
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
119
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Norvir 100 mg filmomhulde tabletten
ritonavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u of uw kind.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat
is Norvir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Norvir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Norvir bevat de werkzame stof ritonavir. Norvir is een proteaseremmer die gebruikt wordt om een
HIV-infectie onder controle te krijgen/houden. Norvir wordt gebruikt in combinatie met andere anti-
HIV-geneesmiddelen (antiretrovirale middelen) om uw HIV-infectie onder controle te houden. Uw
arts zal met u bespreken welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is.
Norvir wordt gebruikt door kinderen van 2 jaar of ouder, jongeren tot 18 jaar en volwassenen die
geïnfecteerd zijn met HIV, het virus dat AIDS veroorzaakt.
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
-
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft een ernstige leveraandoening.
U gebruikt op dit moment één van onderstaande geneesmiddelen:
- astemizol of terfenadine (vaak gebruikt om allergische verschijnselen te behandelen – deze
geneesmiddelen zijn mogelijk zonder recept verkrijgbaar);
- amiodaron, bepridil, dronedarone, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine (gebruikt om
onregelmatige hartslag te corrigeren);
- dihydro-ergotamine, ergotamine (gebruikt voor de behandeling van migraine);
- ergonovine, methylergonovine (gebruikt voor het stoppen van overmatige bloeding die kan
optreden na een bevalling of een abortus);
- clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam of oraal (in te nemen door de mond)
midazolam (gebruikt om te helpen bij slapen en/of voor het verlichten van angst);
- clozapine, pimozide (gebruikt om abnormale gedachten of gevoelens te behandelen);
- quetiapine (gebruikt om schizofrenie, bipolaire stoornis en depressie te behandelen);
- lurasidon (gebruikt om depressie te behandelen);
120
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
ranolazine (gebruikt om chronische pijn op de borst [angina pectoris] te behandelen);
pethidine, piroxicam, propoxyfeen (gebruikt voor het verlichten van pijn);
cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten);
rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te voorkomen/behandelen)*;
voriconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen)*;
simvastatine, lovastatine (gebruikt voor het verlagen van het cholesterol in het bloed);
neratinib (gebruikt voor het behandelen van borstkanker);
lomitapide (gebruikt voor het verlagen van het cholesterol in het bloed);
alfusozine (gebruikt voor het behandelen van een vergrote prostaat);
fusidinezuur (gebruikt voor het behandelen van bacteriële infecties);
sildenafil als u lijdt aan een longziekte die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd, die
het ademen moeilijk maakt. Patiënten zonder deze ziekte kunnen sildenafil voor impotentie
(erectiestoornis) gebruiken onder toezicht van hun arts (zie rubriek “Gebruikt
u nog andere
geneesmiddelen?”);
avanafil of vardenafil (gebruikt om erectiestoornis te behandelen);
colchicine (gebruikt voor het behandelen van jicht) als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie
rubriek “Gebruikt
u nog andere geneesmiddelen?”;
producten die sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten, omdat dit ervoor kan zorgen
dat Norvir niet meer goed werkt. Sint-janskruid wordt vaak gebruikt in
kruidengeneesmiddelen die u zelf kunt kopen.
*
Uw arts kan besluiten dat u rifabutine en/of voriconazol kunt gebruiken met een booster-dosis
(lagere dosis) Norvir, maar een volledige dosis Norvir moet niet in combinatie met deze twee
geneesmiddelen gebruikt worden.
Indien u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, vraag dan uw arts naar de mogelijkheid
om over te stappen naar een ander geneesmiddel terwijl u Norvir gebruikt.
Lees ook de lijst met geneesmiddelen onder “Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?” voor het
gebruik met bepaalde andere geneesmiddelen die extra voorzichtigheid vereisen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Belangrijke informatie
-
Wanneer Norvir in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen wordt ingenomen, is het
belangrijk dat u ook de bijsluiters die bij deze andere geneesmiddelen meegeleverd zijn goed leest.
Er kan aanvullende informatie in deze bijsluiters staan over situaties waarin Norvir niet gebruikt
mag worden. Als u nog andere vragen heeft over Norvir (ritonavir) of de andere voorgeschreven
geneesmiddelen, vraag dan uw arts of apotheker.
Norvir geneest HIV-infectie of AIDS niet.
Mensen die Norvir innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen
krijgen die verband houden met HIV-infectie of AIDS. Het is daarom belangrijk dat u onder
toezicht van uw arts blijft terwijl u Norvir gebruikt.
-
-
Vertel het uw arts als u één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad:
-
-
Een voorgeschiedenis van
leverziekte.
Hepatitis B of C
en als u behandeld bent met een combinatie van antiretrovirale middelen, omdat
u dan een grotere kans heeft op ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties door het effect op
de lever. Het kan nodig zijn om regelmatig bloedtests uit te voeren om te controleren of uw lever
nog goed werkt.
Hemofilie,
omdat verhoogde bloeding is gerapporteerd bij patiënten met hemofilie die dit type
geneesmiddelen (proteaseremmers) innamen. De reden hiervan is niet bekend. Het kan nodig zijn
-
121
-
-
-
dat u extra geneesmiddelen nodig heeft om uw bloed te laten stollen (factor VIII), om eventuele
bloedingen onder controle te krijgen/houden.
Erectiestoornis, omdat geneesmiddelen om erectiestoornis te behandelen verlaagde
bloeddruk en langdurige erectie kunnen veroorzaken.
Diabetes,
omdat er bij sommige patiënten die proteaseremmers gebruiken meldingen zijn geweest
van verslechtering of ontwikkeling van diabetes (diabetes mellitus).
Nierziekte,
omdat uw arts mogelijk de dosis van uw andere geneesmiddelen (zoals
proteaseremmers) wil nakijken.
Vertel het uw arts als u last krijgt van:
-
-
Diarree of overgeven
die niet verbetert (aanhoudend), omdat dit de werking van de
geneesmiddelen die u slikt kan verminderen.
Zich ziek voelen
(misselijkheid),
overgeven
of
buikpijn
hebben, omdat dat tekenen kunnen zijn
van ontsteking van de alvleesklier (alvleesklierontsteking). Sommige patiënten die Norvir
innemen krijgen ernstige problemen met hun alvleesklier. Vertel het uw arts zo snel mogelijk als
dit op u van toepassing is.
Symptomen van infectie
– vertel het uw arts onmiddellijk. Sommige patiënten met gevorderde
HIV-infectie (AIDS) die dan anti-HIV therapie starten kunnen symptomen ontwikkelen van
infecties die zij in het verleden hebben gehad, zelfs als zij niet weten dat ze die gehad hebben.
Men denkt dat dit gebeurt omdat de immuunrespons (afweerreactie) van het lichaam verbetert en
het lichaam helpt om deze infecties te bestrijden.
Naast opportunistische infecties, kunnen auto-immuunziekten (een conditie die optreedt wanneer
het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) zich voordoen nadat u begonnen bent met
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten
kunnen opkomen vele maanden nadat u begonnen bent met de behandeling. Wanneer u enig
symptoom van infectie waarneemt of wanneer u andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
beginnend aan de handen en voeten die uitstraalt naar de romp van het lichaam, hartkloppingen,
tremor of hyperactiviteit opmerkt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor de
benodigde behandeling.
Stijfheid en pijn in de gewrichten
(met name in de heup, knie en schouder) en moeilijkheden bij
bewegen. Vertel het uw arts omdat dit een teken kan zijn van een ziekte die botten kan afbreken
(osteonecrose). Sommige patiënten die meerdere antiretrovirale middelen gebruiken, kunnen deze
ziekte ontwikkelen.
Spierpijn, gevoeligheid of zwakte,
met name in combinatie met antiretrovirale therapie met
proteaseremmers en nucleoside-analogen. In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen
ernstig. (Zie rubriek 4.
Mogelijke bijwerkingen).
Duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, flauwvallen of abnormale hartslag.
Sommige patiënten
die Norvir innemen, kunnen veranderingen ervaren in het elektrocardiogram (ECG). Informeer uw
arts als u een hartafwijking of een geleidingsstoornis heeft.
Als u enige andere gezondheidsproblemen heeft, bespreek dit dan zo snel mogelijk met uw arts.
-
-
-
-
-
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Norvir wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Norvir nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Een aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir. Deze zijn
genoemd in rubriek 2, onder “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”. Er zijn ook
geneesmiddelen die alleen gebruikt kunnen worden onder bepaalde omstandigheden zoals hieronder
beschreven.
122
De volgende waarschuwingen zijn van toepassing wanneer Norvir als volledige dosis wordt
ingenomen. Deze waarschuwingen kunnen ook van toepassing zijn wanneer Norvir wordt gebruikt in
een lagere dosis (als booster) in combinatie met andere geneesmiddelen.
Vertel het uw arts als u één van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, omdat extra
voorzichtigheid moet worden betracht.
-
Sildenafil of tadalafil
voor impotentie (erectiestoornis). De dosis en/of frequentie van gebruik van
deze geneesmiddelen zouden mogelijk verlaagd moeten worden om bloeddrukverlaging en
langdurige erectie te vermijden. U moet Norvir niet in combinatie met sildenafil innemen als u
lijdt aan pulmonale arteriële hypertensie (zie ook rubriek 2.
Wanneer mag u of uw kind dit
middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?)
Vertel het uw arts wanneer u
tadalafil neemt tegen pulmonale arteriële hypertensie.
Colchicine
(voor jicht), omdat Norvir de concentratie van dit middel in het bloed kan verhogen. U
moet Norvir niet in combinatie met colchicine innemen als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie
ook “Wanneer
mag u dit middel niet gebruiken?”
hierboven).
Digoxine
(een geneesmiddel voor het hart). Het is mogelijk dat uw arts de dosis van digoxine
moet aanpassen en u extra zal controleren terwijl u digoxine in combinatie met Norvir gebruikt om
hartproblemen te voorkomen.
Hormonale anticonceptie
die ethinylestradiol bevat, omdat Norvir de werking van deze
geneesmiddelen kan verminderen. Het wordt aanbevolen om een condoom of een andere niet-
hormonale methode van anticonceptie te gebruiken. U kunt ook onregelmatige bloedingen krijgen
wanneer u dit type hormonale anticonceptie gebruikt in combinatie met Norvir.
Atorvastatine of rosuvastatine
(voor een hoog cholesterol) omdat Norvir de concentraties van
deze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen. Bespreek het met uw arts voordat u een
cholesterolverlagend middel gaat innemen in combinatie met Norvir (zie ook “Wanneer
mag u
dit middel niet gebruiken?”
hierboven).
Steroïden
(bijv. dexamethason, fluticasonpropionaat, prednisolon, triamcinolon) omdat Norvir de
concentraties van deze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen, wat kan leiden tot het
syndroom van Cushing (ontwikkeling van een vollemaansgezicht) en tot verminderde productie
van het hormoon cortisol. Uw arts kan besluiten de dosis steroïden te verlagen of u nauwlettender
te controleren op bijwerkingen.
Trazodon
(een geneesmiddel voor depressie) omdat bijwerkingen zoals misselijkheid,
duizeligheid, lage bloeddruk en flauwvallen voor kunnen komen bij gelijktijdig gebruik met
Norvir.
Rifampicine en saquinavir
(gebruikt voor respectievelijk tuberculose en HIV) omdat ernstige
leverschade kan voorkomen bij gelijktijdig gebruik met Norvir.
Bosentan, riociguat
(gebruikt tegen pulmonale arteriële hypertensie) omdat Norvir het gehalte
van dit geneesmiddel in uw bloed kan verhogen.
-
-
-
-
-
-
-
-
Er zijn geneesmiddelen die niet gecombineerd mogen worden met Norvir omdat hun effecten versterkt
of verminderd kunnen worden als ze tegelijk gebruikt worden. In sommige gevallen zal uw arts
bepaalde onderzoeken moeten uitvoeren, uw dosis moeten veranderen of u regelmatig controleren.
Daarom moet u het uw arts vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt. Dit geldt ook voor
geneesmiddelen die u zelf heeft gekocht of voor kruidengeneesmiddelen, maar het is zeker belangrijk
om de volgende geneesmiddelen te vermelden:
-
-
-
-
-
-
-
-
amfetamine of amfetaminederivaten;
antibiotica (bijv. erythromycine, claritromycine);
middelen tegen kanker (bijv. abemaciclib, afatinib, apalutamide, ceritinib, encorafenib, dasatinib,
ibrutinib, nilotinib, venetoclax, vincristine, vinblastine);
geneesmiddelen voor de behandeling van een laag aantal bloedplaatjes (bijv. fostamatinib);
antistollingsmiddelen (bijv. rivaroxaban, voraparax, warfarine);
antidepressiva (bijv. amitriptyline, desipramine, fluoxetine, imipramine, nefazodon, nortriptyline,
paroxetine, sertraline, trazodon);
antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol);
antihistaminica (bijv. loratidine, fexofenadine);
123
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
antiretrovirale geneesmiddelen waaronder HIV-proteaseremmers (amprenavir, atazanavir,
darunavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir) en niet-nucleoside reverse
transcriptaseremmers (NNRTI) (delavirdine, efavirenz, nevirapine) en andere (didanosine,
maraviroc, raltegravir, zidovudine);
geneesmiddelen tegen tuberculose (bedaquiline en delamanid);
antiviraal geneesmiddel gebruikt om een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij
volwassenen te behandelen (bijv. glecaprevir/pibrentasvir en simeprevir);
geneesmiddel tegen angst, buspiron;
geneesmiddel bij astma, theofylline, salmeterol;
atovaquon, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een bepaald type longontsteking en malaria te
behandelen;
buprenorfine, een geneesmiddel voor de behandeling van chronische pijn;
bupropion, een geneesmiddel dat helpt bij het stoppen met roken;
geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. carbamazepine, divalproex, lamotrigine,
fenytoïne);
hartgeneesmiddelen (bijv. disopyramide, mexiletine en calciumkanaalantagonisten zoals
amlodipine, diltiazem en nifedipine);
geneesmiddelen die het immuunsysteem remmen (bijv. ciclosporine, tacrolimus, everolimus);
levothyroxine (gebruikt voor de behandeling van schildklierproblemen);
morfine en morfine-achtige geneesmiddelen gebruikt om ernstige/hevige pijn te behandelen (bijv.
methadon, fentanyl);
slaapmiddelen (bijv. alprazolam, zolpidem) en ook midazolam toegediend per injectie;
kalmeringsmiddelen (bijv. haloperidol, risperidon, thioridazine);
colchicine, een behandeling tegen jicht.
Een aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir. Deze zijn
genoemd in rubriek 2, onder “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken”.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Norvir tabletten dienen met voedsel ingenomen te worden.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er is een grote hoeveelheid informatie over het gebruik van ritonavir (het werkzame bestanddeel van
Norvir) tijdens de zwangerschap. Over het algemeen kregen de zwangere vrouwen ritonavir na de
eerste drie maanden van de zwangerschap als een lagere dosis (booster) samen met andere
proteaseremmers. Van Norvir is niet gebleken dat het de kans op aangeboren afwijkingen vergroot in
vergelijking met de rest van de populatie.
Heeft u HIV? Geef dan geen borstvoeding. Het HIV-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby
kan daardoor ook HIV krijgen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven? Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Norvir kan duizeligheid veroorzaken. Als dit bij u het geval is, bestuur dan geen voertuig en bedien
geen machines.
Norvir bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
124
"natriumvrij" is.
3.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Neem dit geneesmiddel elke dag
een- of tweemaal daags in met voedsel.
Het is belangrijk dat Norvir tabletten in hun geheel worden doorgeslikt en niet gekauwd, gebroken
of vermalen worden.
De aanbevolen doseringen Norvir zijn:
Als Norvir gebruikt wordt voor het versterken van de effecten van bepaalde andere anti-HIV-
geneesmiddelen is de gebruikelijke dosis voor volwassenen 1 of 2 tabletten één of tweemaal
daags. Zie voor meer gedetailleerde doseringsaanbevelingen, waaronder die voor kinderen, de
bijsluiter van de andere anti-HIV-geneesmiddelen in combinatie waarmee Norvir wordt
gegeven.
Als uw arts een volledige dosis voorschrijft kunnen volwassenen beginnen met een dosis van
3 tabletten in de ochtend en 3 tabletten 12 uur later, waarbij de dosis geleidelijk wordt verhoogd
over een periode van maximaal 14 dagen tot de volledige dosis van 6 tabletten tweemaal daags
(in totaal 1.200 mg per dag). Kinderen (2-12 jaar) beginnen met een dosis die kleiner is dan deze
en gaan door tot de dosis die maximaal is toegestaan voor hun omvang.
Uw arts zal u adviseren over de te nemen dosering.
Norvir moet elke dag ingenomen worden om te helpen uw HIV-infectie onder controle te houden,
ongeacht hoeveel beter u zich voelt. Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Norvir in te nemen
zoals voorgeschreven, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts. Wanneer u een periode lang diarree
heeft, kan uw arts besluiten dat extra controle nodig is.
Zorg dat u altijd voldoende Norvir op voorraad hebt. Als u op reis gaat of in het ziekenhuis moet
verblijven, zorg dan dat u over voldoende Norvir beschikt totdat u een nieuwe voorraad kunt krijgen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Gevoelloosheid of een gevoel van kriebelingen, jeuk of tintelingen kan voorkomen als u te veel Norvir
hebt ingenomen. Als u beseft dat u meer Norvir hebt ingenomen dan u zou moeten, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts of met de eerste-hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u een dosis vergeet, neem deze dan alsnog zo spoedig mogelijk. Als het bijna tijd is voor de
volgende dosis, neem dan alleen die dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Norvir zonder met uw arts te overleggen, ook al voelt u zich beter. Als
u Norvir inneemt zoals aanbevolen is, heeft u de grootste kans om het opbouwen van resistentie tegen
de geneesmiddelen te vertragen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
125
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Ook zijn de bijwerkingen van Norvir bij gebruik in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen afhankelijk van die andere geneesmiddelen. Het is dus belangrijk dat u
de rubriek bijwerkingen in de bijsluiter van deze andere geneesmiddelen goed doorleest.
Zeer vaak:
kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen
buikpijn, boven of onder
overgeven
diarree (kan ernstig zijn)
misselijkheid
blozen, het warm hebben
hoofdpijn
duizeligheid
keelpijn
hoesten
maag van streek of
spijsverteringsmoeilijkheden
een tintelend gevoel of gevoelloosheid in de
handen, voeten of rond de lippen en de
mond
zich zwak/moe voelen
vieze smaak in de mond
schade aan zenuwen wat kan lijden tot
zwakte en pijn
jeuk
huiduitslag
gewrichtspijn en rugpijn
Vaak:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
allergische reacties waaronder huiduitslag
(kan rood, opgezet of jeukend zijn), ernstige
zwelling van de huid en andere weefsels
verhoging van cholesterol
niet kunnen slapen (slapeloosheid)
verhoging van triglyceriden
angst
jicht
maagbloeding
ontsteking van de lever en gele verkleuring
van de huid of het oogwit
vaker moeten plassen
verminderde werking van de nieren
toevallen (stuip)
lage concentratie bloedplaatjes
dorst (uitdroging)
abnormaal zware menstruatie
winderigheid (flatulentie)
verlies van eetlust
aften
spierpijn, spierzwakte of gevoeligheid van
spieren
koorts
gewichtsverlies
laboratoriumonderzoeksresultaten:
veranderingen in bloedonderzoeksresultaten
(zoals bloedchemie en bloedtelling)
verwardheid
moeite hebben met opletten
flauwvallen
wazig zien
opzwellen van handen en voeten
hoge bloeddruk
lage bloeddruk en flauw voelen bij het
opstaan
koude handen en voeten hebben
acne
Soms:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen
hartaanval
diabetes (suikerziekte)
nierfalen
Zelden:
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
ernstige of levensbedreigende huidreactie
met blaasvorming (Stevens Johnson
syndroom, toxische epidermale necrolyse)
ernstige allergische reactie (anafylaxie)
hoge suikerspiegels in het bloed
126
Niet bekend:
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
nierstenen
Vertel het uw arts als u last heeft van ziek voelen (misselijkheid), overgeven, of buikpijn omdat dit
tekenen kunnen zijn van een ontstoken alvleesklier. Vertel het ook aan uw arts als u last heeft van
stijfheid en pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie en schouder) en moeilijkheden bij het
bewegen, omdat dit tekenen kunnen zijn van osteonecrose. Zie ook rubriek 2
Wanneer mag u of uw
kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Bij patiënten met hemofilie type A en B is melding gemaakt van een toename van bloedingen tijdens
een behandeling met dit product of met een andere proteaseremmer. Als dit bij u gebeurt, raadpleeg
dan onmiddellijk uw arts.
Abnormale leverfunctie onderzoeken, hepatitis (ontsteking van de lever), en zelden geelzucht zijn
gemeld bij patiënten die Norvir gebruiken. Sommige mensen hadden andere ziekten of gebruikten
andere geneesmiddelen. Patiënten met reeds bestaande leverziekte of hepatitis kunnen een verergering
van de leverziekte krijgen.
Er zijn meldingen geweest van spierpijn, gevoeligheid van spieren of spierzwakte, vooral bij inname
van cholesterolverlagende geneesmiddelen in combinatie met antiretrovirale behandeling waaronder
proteaseremmers en nucleoside-analoga. In zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig
(rhabdomyolyse). In het geval van onverklaarbare of continue spierpijn, gevoeligheid van de spieren,
spierzwakte of kramp, stop dan met het innemen van het geneesmiddel en neem zo snel mogelijk
contact op met uw arts of ga naar de eerste-hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u na het innemen van Norvir symptomen opmerkt die op een
allergische reactie kunnen wijzen zoals huiduitslag, netelroos of ademhalingsproblemen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, apotheker, eerste-hulpafdeling of zoek als
het ernstig is onmiddellijk medische hulp.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik Norvir niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket. Daar staat een
maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities. Bewaren in de oorspronkelijke fles ter
bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u ziet dat het geneesmiddel verkleurd is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
127
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
Het werkzame stof in dit middel is ritonavir. Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg ritonavir.
De andere stoffen in dit middel van de tablet zijn copovidon, sorbitanlauraat,
calciumwaterstoffosfaat anhydraat, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat,
natriumstearylfumaraat.
De componenten van de tabletomhulling zijn: hypromellose, titaniumdioxide, macrogolen,
hydroxypropylcellulose, talk, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat, polysorbaat 80.
-
Hoe ziet Norvir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Norvir filmomhulde tabletten zijn wit met een opdruk van de code “NK” aan één zijde.
Norvir tabletten zijn verkrijgbaar in drie verpakkingsgrootten:
- 1 fles met 30 tabletten
- 1 fles met 60 tabletten
- Multipack met 3 flessen die elk 30 filmomhulde tabletten bevatten (90 tabletten).
Mogelijk zijn niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar.
Norvir wordt ook geleverd als een poeder voor suspensie die 100 mg ritonavir bevat.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Fabrikanten
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
България
АбВи ЕООД
Тел.: +359 2 90 30 430
Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
128
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111
Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-28
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
AbbVie OÜ
Tel: +372 623 1011
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 555
España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tel: +34 9 1 384 0910
France
AbbVie
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Hrvatska
AbbVie d.o.o.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Ireland
AbbVie Limited
Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Italia
AbbVie S.r.l.
Tel: +39 06 928921
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija
AbbVie SIA
Tel: +371 67605000
Magyarország
AbbVie Kft.
Tel.: +36 1 455 8600
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: +356 22983201
Nederland
AbbVie B.V.
Tel: +31 (0)88 322 2843
Norge
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie GmbH
Tel: +43 1 20589-0
Polska
AbbVie Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 372 78 00
Portugal
AbbVie, Lda.
Tel: +351 (0)21 1908400
România
AbbVie S.R.L.
Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland
AbbVie Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Sverige
AbbVie AB
Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 (0)1628 561090
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/YYYY}
129
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
130
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Norvir 100 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk sachet met poeder voor suspensie voor oraal gebruik bevat 100 mg ritonavir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor suspensie voor oraal gebruik.
Beige/lichtgele tot gele poeder
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Ritonavir is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van
hiv-1 geïnfecteerde patiënten (volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Ritonavir moet worden toegediend door artsen die ervaren zijn in de behandeling van hiv-infectie.
Dosering
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker.
Wanneer ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker met andere proteaseremmers moet
de Samenvatting van de Productkenmerken van de betreffende proteaseremmer worden geraadpleegd.
De volgende hiv-1 proteaseremmers zijn goedgekeurd voor gebruik met ritonavir als
farmacokinetische versterker in de aangegeven doseringen.
Gebruik bij volwassenen
Amprenavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags
Atazanavir 300 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags
Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags
Lopinavir in coformulering met ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg of 800 mg/200 mg
Saquinavir 1000 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags bij ART-ervaren patiënten.
Start bij ART-naïeve patiënten de behandeling met saquinavir 500 mg tweemaal daags met ritonavir
100 mg tweemaal daags gedurende de eerste 7 dagen, daarna saquinavir 1000 mg tweemaal daags met
ritonavir 100 mg tweemaal daags.
Tipranavir 500 mg tweemaal daags met ritonavir 200 mg tweemaal daags (tipranavir met ritonavir
dient niet te worden gebruikt bij behandelings-naïeve patiënten).
Darunavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags bij antiretrovirale
behandeling (ART)-ervaren patiënten. Darunavir 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg
eenmaal daags kan gebruikt worden bij sommige ART-ervaren patiënten. Zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van darunavir voor meer informatie over eenmaal daagse dosering bij ART-
ervaren patiënten.
Darunavir 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags bij ART-naïeve patiënten.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornissen
Omdat ritonavir primair wordt gemetaboliseerd door de lever kan ritonavir geschikt zijn voor
voorzichtig gebruik als farmacokinetische versterker bij patiënten met nierinsufficiëntie afhankelijk
van de specifieke proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt toegediend. Omdat echter de renale
klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt de afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht
bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Zie voor specifieke doseringsinformatie bij patiënten met een
nierfunctiestoornis de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende
proteaseremmer.
Leverfunctiestoornissen
Ritonavir moet niet worden gegeven als farmacokinetische versterker aan patiënten met
gedecompenseerde leverziekte (zie rubriek 4.3). In afwezigheid van farmacokinetisch onderzoek bij
patiënten met stabiele ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Grade C) zonder decompensatie is
voorzichtigheid geboden als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker, omdat
verhoogde spiegels van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer kunnen optreden. Specifieke
aanbevelingen voor gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker bij patiënten met een
leverfunctiestoornis zijn afhankelijk van de proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt
toegediend. De Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende
proteaseremmer moet worden bestudeerd op specifieke doseringsinformatie in deze
patiëntenpopulatie.
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel
Volwassenen
De aanbevolen dosering van Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik is tweemaal daags
600 mg (zes sachets). De poeder moet oraal en met voedsel worden ingenomen.
Het geleidelijk verhogen van de dosis ritonavir gedurende het begin van de therapie kan helpen om de
tolerantie te verbeteren.
De behandeling dient te worden gestart met 300 mg (drie sachets) tweemaal daags voor een periode
van 3 dagen en verhoogd te worden met stappen van 100 mg (één sachet) tot 600 mg tweemaal daags
binnen een periode van hoogstens 14 dagen. Patiënten dienen niet langer dan 3 dagen tweemaal daags
300 mg te krijgen.
Zie de rubriek 'Wijze van toediening' hieronder en rubriek 6.6 voor meer informatie over de
bereiding van de doseringen.
Kinderen en adolescenten (2 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering van Norvir poeder voor suspensie bij kinderen is 350 mg/m² tweemaal daags
oraal en dient niet meer te bedragen dan 600 mg tweemaal daags. Norvir dient te worden gestart met
250 mg/m² en te worden verhoogd met intervallen van 2 tot 3 dagen met 50 mg/m² tweemaal daags.
Doseringsrichtlijnen voor Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik voor kinderen
Lichaamsopper-
Tweemaaldaagse dosis
Tweemaaldaagse
Tweemaaldaagse dosis
vlakte* (m²)
250 mg/m²
dosis 300 mg/m²
350 mg/m²
0,25
6,4 ml (62,5 mg)
7,6 ml (76 mg)
8,8 ml (88 mg)
0,50
12,6 ml (126 mg)
15,0 ml (150 mg)
17,6 ml (176 mg)
0,75
18,8 ml (188 mg)
22,6 ml (226 mg)
26,4 ml (262,5 mg)
1,00
25,0 ml (250 mg)
30,0 ml (300 mg)
35,0 ml (350 mg)
1,25
31,4 ml (312,5 mg)
37,6 ml (376 mg)
43,8 ml (438 mg)
1,50
37,6 ml (376 mg)
45,0 ml (450 mg)
52,6 ml (526 mg)
* Indien de poeder wordt gemengd met 9,4 ml vloeistof, is de concentratie van de suspensie 10 mg/ml.
In sommige gevallen zijn de volumes en/of doseringen aangepast om de aanbevolen uiteindelijke dosis en
doseerhoeveelheid te kunnen garanderen.
Het lichaamsoppervlak kan worden berekend aan de hand van de volgende formule: BSA (m2) =
(lengte (cm)
X gewicht (kg)
/ 3600)
Om het volume (in ml) te berekenen dat toegediend moet worden voor lichaamsoppervlakken die niet
in bovenstaande tabel zijn opgenomen, moet het lichaamsoppervlak vermenigvuldigd worden met een
factor: 25 voor een dosis van 250 mg/m²; 30 voor een dosis van 300 mg/m² en 35 voor 350 mg/m².
Zie de rubriek `Wijze van toediening' hieronder en rubriek 6.6 voor meer informatie over de bereiding
van de doseringen.
Speciale populaties
Ouderen
Uit farmacokinetische gegevens blijkt dat er geen doseringsaanpassing nodig is voor oudere patiënten
(zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Momenteel zijn er geen specifieke gegevens over deze patiëntenpopulatie en daarom kunnen er geen
specifieke doseringen aanbevolen worden. De renale klaring van ritonavir is te verwaarlozen; daarom
wordt een afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Omdat ritonavir zich sterk bindt aan eiwitten, is het niet te verwachten dat het in
belangrijke mate verwijderd zal worden door hemodialyse of peritoneale dialyse.
Leverfunctiestoornissen
Ritonavir wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd en verwijderd.
Uit farmacokinetische gegevens blijkt dat er geen aanpassing van de dosering nodig is bij patiënten
met lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Ritonavir mag niet aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie gegeven worden (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Norvir bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gedaan.
Wijze van toediening:
Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik wordt oraal toegediend. De poeder kan over zacht
voedsel (appelmoes of vanillevla) worden geschonken of worden vermengd met een vloeistof (water,
chocolademelk of flesvoeding). Voor meer informatie over de bereiding en toediening van de Norvir
poeder voor suspensie voor oraal gebruik, zie rubriek 6.6. Het vermengen van de poeder met andere
stoffen dan de stoffen in de aanbevelingen valt onder de verantwoordelijkheid van de zorgverlener of
de gebruiker.
De voorgeschreven dosis Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik kan worden toegediend via
een sonde na vermenging met water zoals omschreven in rubriek 6.6. Volg de instructies voor de
sonde om het geneesmiddel toe te dienen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers moet u de
Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer raadplegen
voor contra-indicaties.
Ritonavir dient niet te worden gegeven als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel
aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte.
Uit in vitro en in vivo onderzoek is gebleken dat ritonavir een krachtige remmer is van
biotransformaties die tot stand komen via CYP3A en CYP2D6. De volgende geneesmiddelen zijn
gecontra-indiceerd bij gebruik met ritonavir en tenzij anders aangegeven is de contra-indicatie
gebaseerd op de mogelijkheid van ritonavir om het metabolisme van het gelijktijdig toegediende
geneesmiddel te remmen, wat leidt tot een verhoogde blootstelling aan het gelijktijdig toegediende
geneesmiddel en een risico op klinisch significante bijwerkingen.
Het enzym-modulerend effect van ritonavir kan dosisafhankelijk zijn. Voor sommige producten
kunnen de contra-indicaties relevanter zijn als ritonavir gebruikt wordt als antiretroviraal middel dan
wanneer ritonavir gebruikt wordt als een farmacokinetische versterker (bijv. rifabutine en
voriconazol):
Geneesmiddelklasse
Geneesmiddelen in de
Rationale
klasse
Spiegels gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verhoogd of verlaagd
1-Adrenoreceptor
Alfuzosine
Verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosine
Antagonist
die kunnen leiden tot ernstige hypotensie (zie
rubriek 4.5).
Analgetica
Pethidine, piroxicam,
Verhoogde plasmaconcentraties van
propoxyfeen
norpethidine, piroxicam en propoxyfeen.
Daarbij is sprake van een verhoogd risico van
ernstige ademhalingsdepressie of
hematologische afwijkingen of andere ernstige
bijwerkingen van deze middelen.
Anti-angineus
Ranolazine
Verhoogde plasmaconcentraties van ranolazine
wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen (zie
rubriek 4.5).
Oncolytica
Neratinib
Verhoogde plasmaconcentraties van neratinib
wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties, inclusief
hepatotoxiciteit kan verhogen (zie rubriek 4.5).
Verhoogde plasmaconcentraties van venetoclax.
Verhoogd risico op tumorlysissyndroom bij de
startdosering en tijdens de titratiefase (zie
rubriek 4.5).
Anti-aritmica
Amiodaron, bepridil,
Verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron,
dronedarone,
bepridil, dronedarone, encaïnide, flecaïnide,
encaïnide, flecaïnide,
propafenon, kinidine. Daarbij is sprake van
propafenon, kinidine
verhoging van het risico van aritmieën of andere
ernstige bijwerkingen van deze middelen.
Antibiotica
Fusidinezuur
Verhoogde plasmaconcentraties van
fusidinezuur en ritonavir.
Antimycotica
Voriconazol
Gelijktijdig gebruik van ritonavir (400 mg
tweemaal daags en meer) en voriconazol is
gecontra-indiceerd als gevolg van een
vermindering van de
voriconazolplasmaconcentraties en een
mogelijk verlies van effect (zie rubriek 4.5)
Anti-jicht
Colchicine
Kans op ernstige en/of levensbedreigende
reacties bij patiënten met een nier- en/of
leverstoornis (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Antihistaminica
Astemizol, terfenadine
Verhoogde plasmaconcentraties van astemizol
en terfenadine. Daarbij is sprake van verhoging
van het risico van ernstige aritmieën als gevolg
van het gebruik van deze middelen.
Antimycobacteriële
Rifabutine
Gelijktijdig gebruik van ritonavir (500 mg
middelen
tweemaal daags) gedoseerd als een
antiretroviraal middel en rifabutine als gevolg
van een toename van de rifabutine
serumconcentraties en van het risico van
bijwerkingen waaronder uveïtis (zie rubriek
4.4). De aanbevelingen betreffende het gebruik
van ritonavir gedoseerd als farmacokinetische
versterker met rifabutine worden genoemd in
rubriek 4.5
Antipsychotica/
Lurasidon
Verhoogde plasmaconcentraties van lurasidon
Neuroleptica
wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen (zie
rubriek 4.5).
Clozapine, pimozide
Verhoogde plasmaconcentraties van clozapine
en pimozide. Daarbij is sprake van verhoging
van het risico van ernstige hematologische
afwijkingen of andere ernstige bijwerkingen van
deze middelen.
Quetiapine
Verhoogde plasmaconcentraties van quetiapine,
welke kunnen leiden tot coma. Gelijktijdige
toediening met quetiapine is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.5).
Dihydro-ergotamine,
Verhoogde plasmaconcentraties van
ergonovine,
ergotderivaten, leidend tot acute ergottoxiciteit,
ergotamine,
waaronder vasospasme en ischemie.
methylergonovine
GI-motiliteitagens
Cisapride
Verhoogde plasmaconcentraties van cisapride.
Daarbij is sprake van verhoging van het risico
van ernstige aritmieën als gevolg van het
gebruik van dit middel.
Lipide-modificerende middelen
HMG Co-A
Lovastatine,
Verhoogde plasmaconcentraties van lovastatine
Reductaseremmers
simvastatine
en simvastatine; daarbij is sprake van verhoging
van het risico van myopathie, waaronder
rabdomyolyse (zie rubriek 4.5).
Microsomale
Lomitapide
Verhoogde plasmaconcentraties van lomitapide
transferproteïne
(zie rubriek 4.5).
(MTP)-remmer
PDE5-remmer
Avanafil
Verhoogde plasmaconcentraties van avanafil
(zie rubriek 4.4 en 4.5).
Sildenafil
Alleen gecontra-indiceerd bij gebruik voor de
behandeling van pulmonale arteriële hypertensie
(PAH). Verhoogde plasmaconcentraties van
sildenafil. Daardoor wordt de kans op met
sildenafil samenhangende bijwerkingen
(waaronder hypotensie en syncope) verhoogd.
Zie rubrieken 4.4 en 4.5 voor gelijktijdige
toediening van sildenafil bij patiënten met
erectiele disfunctie.
Vardenafil
Verhoogde plasmaconcentraties van vardenafil
(zie rubriek 4.4 en 4.5).
Sedativa/hypnotica
Clorazepaat, diazepam, Verhoogde plasmaconcentraties van
estazolam, flurazepam, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam,
oraal midazolam en
oraal midazolam en triazolam. Daarbij is sprake
triazolam
van verhoging van het risico van extreme
sedatie en ademhalingsdepressie als gevolg van
het gebruik van deze middelen. (Voor
waarschuwing met betrekking tot parenterale
toediening van midazolam, zie rubriek 4.5).
Ritonavir geneesmiddelspiegel verlaagd
Kruidenpreparaat
sint-janskruid
Kruidenpreparaten die sint-janskruid
(Hypericum perforatum) bevatten, als gevolg
van het risico van verlaagde
plasmaconcentraties en verminderde klinische
effecten van ritonavir (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Ritonavir is geen geneesmiddel voor hiv-1 infectie of aids. Patiënten die ritonavir of een andere
antiretrovirale behandeling krijgen kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van hiv-1
infectie blijven ontwikkelen.
Als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker met andere proteaseremmers moeten de
volledige details inzake de waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die relevant zijn voor die
specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de Samenvatting van de
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker
Patiënten met chronische diarree of slechte opname
Extra controle wordt aanbevolen als diarree optreedt. De relatief hoge frequentie van diarree tijdens de
behandeling met ritonavir kan de absorptie en de werkzaamheid van ritonavir of andere gebruikte
geneesmiddelen in gevaar brengen (door afname van de compliance). Ernstig aanhoudend braken
en/of diarree geassocieerd met ritonavirgebruik zou ook de nierfunctie in gevaar kunnen brengen. Het
is aan te raden om de nierfunctie te monitoren bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Hemofilie
Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de
huid en hemartrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met
proteaseremmers. Aan een aantal patiënten werd meer Factor VIII gegeven. In meer dan de helft van
de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de
behandeling was onderbroken. Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme
niet is opgehelderd. Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een
mogelijke toename van bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Pancreatitis
Pancreatitis moet overwogen worden wanneer klinische verschijnselen (misselijkheid, overgeven,
buikpijn) of abnormale labwaarden (zoals verhoogde serumlipase- of amylasewaarden) zich voordoen
die op pancreatitis kunnen duiden. Patiënten waarbij zich deze symptomen voordoen, dienen
onderzocht te worden en de behandeling met Norvir dient te worden beëindigd wanneer de diagnose
pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te
worden ingesteld.
Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn gerapporteerd bij het
ontstaan van immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten
kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen.
Leverziekte
Ritonavir moet niet worden gegeven aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte (zie rubriek
4.2). Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met een antiretrovirale
combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen van de
leverfunctie. Bij gelijktijdig toedienen van antiretrovirale therapie voor hepatitis B of C, verwijzen we
u naar de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Nierziekte
Omdat de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt geen daling van de totale
lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie ook rubriek 4.2).
Bij klinische toepassingen met gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) is nierfalen,
verslechtering van de nierfunctie, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie
(waaronder het syndroom van Fanconi) gemeld (zie rubriek 4.8).
Medicatiefout
Bijzondere aandacht moet worden besteed aan het nauwkeurig berekenen van de dosis Norvir,
transcriptie van de medicatiebestelling, afleverinformatie en doseringsinstructies om het risico op
medicatiefouten en onderdosering te beperken. Dit is met name belangrijk bij kleuters en jonge
kinderen.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om
een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk
kunnen bewegen.
Verlenging van het PR-interval
Van ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassenen een bescheiden asymptomatische
verlenging van het PR interval veroorzaakt. Bij patiënten die ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen
gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met onderliggende structurele
hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiënten die geneesmiddelen
kregen waarvan bekend is dat zij het PR interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir). Norvir
dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1).
Interacties met andere geneesmiddelen
Ritonavir gedoseerd als een antiretroviraal middel
De volgende waarschuwingen en voorzorgen moeten in acht worden genomen wanneer ritonavir als
antiretroviraal middel wordt gebruikt. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische
versterker op het 100 mg en 200 mg niveau kan niet worden aangenomen dat de volgende
waarschuwingen en voorzorgen ook van toepassing zullen zijn. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als
farmacokinetische versterker, moeten de volledige gegevens inzake de waarschuwingen en voorzorgen
die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de
samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.4, voor die specifieke proteaseremmer worden
geraadpleegd om te bepalen of de onderstaande informatie van toepassing is.
PDE5-remmers
Speciale voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het voorschrijven van sildenafil of
tadalafil voor de behandeling van erectiele disfunctie aan patiënten die ritonavir gebruiken.
Gelijktijdige toediening van ritonavir met deze geneesmiddelen zal naar verwachting hun
concentraties aanzienlijk verhogen en kan leiden tot met het gebruik samenhangende bijwerkingen
zoals hypotensie en langdurige erectie (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van avanafil of vardenafil
met ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir is
gecontra-indiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3).
Colchicine
Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld
waren met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Digoxine
Speciale voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan
patiënten die digoxine gebruiken omdat verwacht wordt dat gelijktijdige toediening van ritonavir met
digoxine de digoxinespiegels verhoogt. De verhoogde digoxinespiegels kunnen in de loop van de tijd
dalen (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten die reeds digoxine gebruiken wanneer met het gebruik van ritonavir wordt begonnen
moet de dosis digoxine worden verminderd tot de helft van de normale dosering van de patiënt en
moet de patiënt nauwgezetter gevolgd worden dan gebruikelijk gedurende een aantal weken na het
initiëren van de gelijktijdige toediening van ritonavir en digoxine.
Bij patiënten die reeds ritonavir gebruiken wanneer met het gebruik van digoxine wordt begonnen,
moet met de digoxine geleidelijker worden gestart dan gebruikelijk. De digoxinespiegels moeten
intensiever worden gemonitord dan gebruikelijk gedurende deze periode, waarbij
doseringsaanpassingen worden gedaan als dat nodig is, op basis van klinische en
elektrocardiografische bevindingen en bevindingen inzake de digoxinespiegel.
Ethinylestradiol
Barrière of niet-hormonale anticonceptiemethoden moeten worden overwogen bij het toedienen van
ritonavir in therapeutische of lage doseringen omdat het waarschijnlijk is dat ritonavir het effect
vermindert en het uteriene bloedingsprofiel verandert wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met
estradiolbevattende anticonceptiva.
Glucocorticoïden
Gelijktijdig gebruik van ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden
door CYP3A4 wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële profijt van de behandeling opweegt tegen
het risico van de effecten van systemische corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en
adrenale suppressie (zie rubriek 4.5).
Trazodon
Specifieke voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan
patiënten die trazodon gebruiken. Trazodon is een CYP3A4-substraat en gelijktijdige toediening van
ritonavir zal naar verwachting de trazodonspiegels verhogen. De bijwerkingen misselijkheid,
duizeligheid, hypotensie en syncope zijn waargenomen bij enkele dosis interactie-onderzoek onder
gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.5).
Riociguat
Gelijktijdig gebruik van ritonavir wordt niet aanbevolen als gevolg van een potentiële toename in
riociguatblootstelling (zie rubriek 4.5).
Vorapaxar
Gelijktijdig gebruik van ritonavir wordt niet aanbevolen als gevolg van een potentiële toename in
vorapaxarblootstelling (zie rubriek 4.5).
Bedaquiline
Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen
waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden
dient de combinatie van bedaquiline met ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter
opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met ritonavir met
voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-monitoring en controle van de transaminasewaarden
worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
bedaquiline).
Delamanid
Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (ritonavir) kan de blootstelling aan de
delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als co-administratie
van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer regelmatige
ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie rubriek 4.5
en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van delamanid).
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker
De interactieprofielen van hiv-proteaseremmers, gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir,
zijn afhankelijk van de specifieke gelijktijdig toegediende proteaseremmer.
Zie voor een beschrijving van de mechanismen en potentiële mechanismen die bijdragen aan het
interactieprofiel van de proteaseremmers rubriek 4.5. Bestudeer ook de Samenvatting van de
Productkenmerken voor de specifieke versterkte proteaseremmer.
Saquinavir
Doses ritonavir die hoger zijn dan 100 mg tweemaal daags mogen niet worden gebruikt. Hogere doses
ritonavir blijken geassocieerd te zijn met een verhoogde incidentie van bijwerkingen. Gelijktijdige
toediening van saquinavir en ritonavir heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, voornamelijk diabetische
ketoacidose en leveraandoeningen, met name bij patiënten met een reeds bestaande leverziekte.
Saquinavir/ritonavir dient niet in combinatie met rifampicine te worden gegeven, vanwege het risico
van ernstige levertoxiciteit (zich openbarend als verhoogde levertransaminases) wanneer de drie
geneesmiddelen samen worden gegeven (zie rubriek 4.5).
Tipranavir
Gelijktijdige toediening met 200 mg ritonavir is geassocieerd met meldingen van klinische hepatitis en
leverdecompensatie, waaronder een aantal sterfgevallen. Extra oplettendheid is geboden bij patiënten
met chronische hepatitis B of hepatitis C co-infectie, omdat deze patiënten een verhoogd risico hebben
op hepatotoxiciteit.
Doseringen ritonavir die lager zijn dan tweemaal daags 200 mg moeten niet worden gebruikt, omdat
deze het werkzaamheidsprofiel van de combinatie zouden kunnen veranderen.
Atazanavir
Gelijktijdige toediening van atazanavir met ritonavir bij doseringen hoger dan eenmaal daags 100 mg
is niet klinisch beoordeeld. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir zou het veiligheidsprofiel van
atazanavir kunnen veranderen (cardiale effecten, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet
aanbevolen. Alleen als atazanavir met ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz, kan een
dosisverhoging van ritonavir naar 200 mg eenmaal daags worden overwogen. In dit geval wordt
nauwkeurig toezicht dringend aanbevolen. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
atazanavir voor verdere informatie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel
Ritonavir heeft een hoge affiniteit voor verscheidene isovormen van cytochroom P450 (CYP) en remt
mogelijk oxidatie met de volgende rangorde: CYP3A4>CYP2D6. Gelijktijdig gebruik van ritonavir en
geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A kan resulteren in een
verhoogde plasmaconcentratie van het andere geneesmiddel, wat het therapeutisch effect en de
bijwerkingen van dit geneesmiddel zou kunnen versterken of verlengen. Voor bepaalde
geneesmiddelen (bijv. alprazolam) kunnen de remmende effecten van ritonavir op CYP3A4 in de loop
van de tijd afnemen. Ritonavir heeft ook een hoge affiniteit voor P-glycoproteïne en kan deze
transporter remmen. Het remmend effect van ritonavir (met of zonder andere proteaseremmers) op de
P-gp-activiteit kan in de loop van de tijd afnemen (bijv. digoxine en fexofenadine zie onderstaande
tabel 'De effecten van ritonavir op niet-antiretrovirale geneesmiddelen'). Ritonavir kan de
glucoronidatie en oxidatie door CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 induceren, waardoor de
biotransformatie van sommige geneesmiddelen die door deze pathways worden gemetaboliseerd wordt
verhoogd, wat weer kan resulteren in een verminderde systemische blootstelling aan zulke
geneesmiddelen, wat het therapeutisch effect kan verminderen of verkorten.
Belangrijke informatie inzake geneesmiddelinteracties wanneer ritonavir gebruikt wordt als een
farmacokinetische versterker is ook opgenomen in de Samenvatting van de Productkenmerken van de
gelijktijdig toegediende proteaseremmer.
Geneesmiddelen die de ritonavirconcentraties beïnvloeden
Door gelijktijdig gebruik met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten,
kan de serumconcentratie van ritonavir afnemen. Dit wordt veroorzaakt door inductie van
geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het sint-janskruid. Kruidenpreparaten met sint-janskruid
mogen daarom niet met ritonavir worden gecombineerd.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, moet het gebruik van sint-janskruid worden gestaakt en de
virusconcentratie zo mogelijk worden gecontroleerd.
Bij beëindiging van sint-janskruid kan de ritonavirspiegel stijgen. Mogelijk moet de dosis ritonavir
worden aangepast. Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot ten minste 2 weken na
beëindiging ervan aanhouden (zie rubriek 4.3).
De serumconcentraties van ritonavir kunnen beïnvloed worden door bepaalde gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen (bijv. delavirdine, efavirenz, fenytoïne en rifampicine). Deze interacties worden
aangegeven in de onderstaande geneesmiddelinteractietabellen.
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door het gebruik van ritonavir
Interacties tussen ritonavir en proteaseremmers, antiretrovirale middelen anders dan proteaseremmers
en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn aangegeven in de onderstaande tabellen. Deze lijst
Geneesmiddelinteracties Ritonavir met proteaseremmers
Gelijktijdig
Dosis van gelijktijdig
Dosis
Beoordeeld
AUC
Cmin
toegediend
toegediend
NORVIR
geneesmiddel
geneesmiddel
geneesmiddel (mg)
(mg)
Amprenavir
600 elke 12 uur
100 elke 12
Amprenavir1
64%
5-voudig
uur
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir als gevolg van
CYP3A4 remming. Klinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid
bevestigd van 600 mg amprenavir tweemaal daags met ritonavir 100 mg
tweemaal daags. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de
Productkenmerken van amprenavir raadplegen.
Atazanavir
300 elke 24 uur
100 elke 24
Atazanavir
86%
11-
uur
voudig
Atazanavir2
2-
3-7-
voudig
voudig
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van atazanavir als gevolg van CYP3A4
remming. Klinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid bevestigd van
300 mg atazanavir eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags bij eerder
behandelde patiënten. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting
van de Productkenmerken van atazanavir raadplegen.
Darunavir
600, enkelvoudig
100 elke 12
Darunavir
14-
uur
voudig
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van darunavir als gevolg van CYP3A
remming. Darunavir moet gegeven worden met ritonavir om het therapeutisch
effect te verzekeren. Ritonavir doses hoger dan 100 mg tweemaal daags zijn niet
onderzocht met darunavir. Voor nadere informatie wordt verwezen naar de
Samenvatting van de Productkenmerken van darunavir.
Fosamprenavi
700 elke 12 uur
100 elke 12
Amprenavir
2,4-
11-
r
uur
voudig
voudig
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir (uit fosamprenavir) als
gevolg van CYP3A4 remming. Fosamprenavir moet worden gegeven met
ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren. Klinisch onderzoek heeft de
veiligheid en werkzaamheid bevestigd van fosamprenavir 700 mg tweemaal
daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags. Ritonavir doses hoger dan 100 mg
tweemaal daags zijn niet bestudeerd met fosamprenavir. Voor nadere informatie
moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van fosamprenavir
raadplegen.
Indinavir
800 elke 12 uur
100 elke 12
Indinavir3
178%
NB
uur
Ritonavir
72%
NB
400 elke 12 uur
400 elke 12
Indinavir3
4-
uur
voudig
Ritonavir
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van indinavir als gevolg van CYP3A4
remming. De juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot
werkzaamheid en veiligheid, zijn niet bepaald. Minimaal profijt van ritonavir-
gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan
100 mg tweemaal daags. In gevallen van gelijktijdige toediening van ritonavir
(100 mg tweemaal daags) en indinavir (800 mg tweemaal daags) is
voorzichtigheid geboden omdat het risico van nefrolithiase kan zijn verhoogd.
1250 elke 12 uur
100 elke 12
Nelfinavir
20-
NB
uur
39%
750, enkelvoudig
500 elke 12
Nelfinavir
152%
NB
uur
Ritonavir
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van nelfinavir als gevolg van CYP3A4
remming. De juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot
werkzaamheid en veiligheid, zijn niet vastgesteld. Minimaal profijt van ritonavir-
gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan
100 mg tweemaal daags.
Saquinavir
1000 elke 12 uur
100 elke 12
Saquinavir4
15-
5-
uur
voudig
voudig
Ritonavir
400 elke 12 uur
400 elke 12
Saquinavir4
17-
NB
uur
voudig
Ritonavir
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van saquinavir als gevolg van CYP3A4
remming. Saquinavir mag alleen worden gegeven in combinatie met ritonavir.
Ritonavir 100 mg tweemaal daags met saquinavir 1000 mg tweemaal daags biedt
systemische blootstelling aan saquinavir over 24 uur, vergelijkbaar met of groter
dan de blootstelling die bereikt wordt met saquinavir 1200 mg driemaal daags
zonder ritonavir.
In een klinisch onderzoek waarin bij gezonde vrijwilligers de interactie van
rifampicine 600 mg eenmaal daags en saquinavir 1000 mg met ritonavir 100 mg
tweemaal daags werd onderzocht, werd ernstige hepatocellulaire toxiciteit
waargenomen met transaminaseverhogingen tot >20 maal de bovengrens van de
normaalwaarde na 1 tot 5 dagen van gelijktijdige toediening. Vanwege het risico
van ernstige levertoxiciteit, dient saquinavir/ritonavir niet in combinatie met
rifampicine te worden gegeven.
Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de
Productkenmerken van saquinavir raadplegen.
Tipranavir
500 elke 12 uur
200 elke 12
Tipranavir
11-
29-
uur
voudig
voudig
Ritonavir
40%
NB
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van tipranavir als gevolg van CYP3A
remming. Tipranavir moet worden gegeven met een lage dosering ritonavir om
het therapeutisch effect te verzekeren. Doses ritonavir lager dan 200 mg
tweemaal daags mogen niet gebruikt worden met tipranavir omdat deze de
werkzaamheid van de combinatie kunnen veranderen. Voor nadere informatie
moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van tipranavir
raadplegen.
NB: Niet bepaald.
1. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 1200 mg amprenavir
tweemaal daags alleen.
2. Gebaseerd op cross-study vergelijking 400 mg atazanavir eenmaal daags
alleen.
3. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 800 mg indinavir driemaal
daags alleen.
4. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 600 mg saquinavir driemaal
daags alleen.
proteaseremmers
Gelijktijdig
Dosis
Dosis NORVIR
Beoordeeld
AUC
Cmin
toegediend
gelijktijdig
(mg)
geneesmiddel
geneesmiddel
toegediend
geneesmiddel
(mg)
Didanosine
200 elke 12 uur
600 elke 12 uur
Didanosine
13%
2 uur later
Omdat wordt aanbevolen om ritonavir in te nemen met voedsel en didanosine op
de lege maag moet worden ingenomen, moet 2,5 uur liggen tussen de doseringen.
Dosisveranderingen zullen waarschijnlijk niet noodzakelijk zijn.
Delavirdine
400 elke 8 uur
600 elke 12 uur
Delavirdine1
Ritonavir
50%
75%
Gebaseerd op vergelijking met historische gegevens leken de farmacokinetische
gegevens van delavirdine niet te worden beïnvloed door ritonavir. Wanneer
gebruikt in combinatie met delavirdine kan dosisvermindering van ritonavir
worden overwogen.
Efavirenz
600 elke 24 uur
500 elke 12 uur
Efavirenz
21%
Ritonavir
17%
Een hogere frequentie van bijwerkingen (bijv. duizeligheid, misselijkheid,
paresthesie) en afwijkende laboratoriumwaarden (verhoogde leverenzymen) zijn
waargenomen bij gelijktijdige toediening van efavirenz met ritonavir gedoseerd
als antiretrovirale middel.
Maraviroc
100 elke 12 uur
100 elke 12 uur
Maraviroc
161%
28%
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van maraviroc als gevolg van CYP3A
remming. Maraviroc kan met ritonavir gegeven worden om de blootstelling aan
maraviroc te verhogen. Voor nadere informatie wordt verwezen naar de
Samenvatting van de Productkenmerken van maraviroc.
Nevirapine
200 elke 12 uur
600 elke 12 uur
Nevirapine
Ritonavir
Gelijktijdige toediening van ritonavir met nevirapine leidt niet tot klinisch
relevante veranderingen in de farmacokinetiek van nevirapine of ritonavir.
Raltegravir
400 eenmalig
100 elke 12 uur Raltegravir
16%
1%
Gelijktijdige toediening van ritonavir en raltegravir resulteert in een lichte daling
van de raltegravirspiegels
Zidovudine
200 elke 8 uur
300 elke 6 uur
Zidovudine 25%
NB
Ritonavir kan de glucuronidatie van zidovudine induceren, wat leidt tot licht
verlaagde concentraties zidovudine. Dosisveranderingen behoren niet nodig te zijn.
NB: Niet bepaald
1. Gebaseerd op parallelgroepvergelijking.
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Alfa1-Adrenoreceptor-
antagonist
Alfuzosine
Gelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk tot
verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosine en is daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Amfetaminederivaten
Amfetamine
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel remt
waarschijnlijk CYP2D6 en wordt daardoor verwacht de
concentraties amfetamine en de derivaten daarvan te verhogen.
Nauwgezette monitoring van therapeutische effecten en
bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen
gelijktijdig worden toegediend met antiretrovirale doses
ritonavir (zie rubriek 4.4).
Analgetica
Buprenorfine
16, elke 24 uur,
100, elke 12 uur,
57%
77%
Norbuprenorfine
33%
108%
Glucuronidemetabolieten
De toename in de plasmaspiegels van buprenorfine en zijn
actieve metaboliet leidde niet tot klinisch significante
farmacodynamische veranderingen in een populatie van
opioïd-tolerante patiënten. Het is daarom mogelijk dat het niet
nodig is om de dosis buprenorfine of ritonavir aan te passen,
wanneer deze gelijktijdig gebruikt worden. Wanneer ritonavir
gelijktijdig gebruikt wordt met een andere proteaseremmer en
buprenorfine, moet de SPC van de gelijktijdig toegediende
proteaseremmer geraadpleegd worden voor specifieke
doseringsinformatie.
Pethidine, piroxicam,
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir
propoxyfeen
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van norpethidine,
piroxicam en propoxyfeen en het is daarom
gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Fentanyl
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daarom wordt
verwacht dat het de plasmaconcentraties fentanyl verhoogd.
Nauwgezette monitoring van therapeutische effecten en
bijwerkingen (waaronder ademhalingsdepressie) wordt
aanbevolen wanneer fentanyl gelijktijdig worden toegediend
met ritonavir.
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Methadon1
5, enkele dosis
500 elke 12 uur,
36%
38%
Een verhoogde dosis methadon kan noodzakelijk zijn wanneer
gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker door
de inductie van glucuronidatie. Dosisaanpassing moet worden
overwogen op basis van de klinische reactie van de patiënt op
de methadonbehandeling.
Morfine
De morfinespiegels kunnen verlaagd worden als gevolg van
inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediende
ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als
farmacokinetische versterker.
Anti-angineus
Ranolazine
Wegens remming van CYP3A door ritonavir wordt verwacht
dat de concentratie van ranolazine toeneemt. Gelijktijdige
toediening met ranolazine is gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Antiaritmisch
Amiodaron, bepridil,
Gelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk tot
dronedarone,
verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron, bepridil,
encaïnide, flecaïnide, propafenon, dronedarone, encaïnide, flecaïnide, propafenon en kinidine en
kinidine
is daarom gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Digoxine
0,5 enkelvoudige
300, elke 12 uur,
86%
NB
IV dosis
3 dagen
0,4 enkelvoudige
200 elke 12 uur,
22%
orale dosis
13 dagen
Deze interactie kan het gevolg zijn van verandering van P-
glycoproteïnegemedieerde digoxine-efflux door ritonavir
gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische
versterker. Verhoogde digoxinespiegels waargenomen bij
patiënten die ritonavir krijgen kunnen in de loop van de tijd
dalen naarmate de inductie vordert (zie rubriek 4.4).
Antiastmamiddelen
Theofylline1
3 mg/kg elke 8
500 elke
43%
32%
uur
12 uur
Een verhoogde dosis theofylline kan vereist zijn wanneer
gelijktijdig toegediende met ritonavir, door de inductie van
CYP1A2.
Cytostatica en kinaseremmers
Afatinib
20 mg,
200 elke 12
48%
39%
enkelvoudige uur/1 uur van te
dosis
voren
40 mg,
200 elke 12
19%
4%
enkelvoudige uur/ gelijktijdig
dosis
toedienen
40 mg,
200 elke 12
11%
5%
enkelvoudige uur/6 uren later
dosis
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) en acute P-gp
remming door ritonavir. De mate van de toename van de AUC
en Cmax is afhankelijk van het innamemoment van ritonavir.
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van afatinib met
Norvir (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
afatinib). Controleer nauwlettend op afatinib gerelateerde
bijwerkingen.
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Abemaciclib
Serumconcentraties kunnen toenemen vanwege CYP3A4-
remming door ritonavir.
Gelijktijdige toediening van abemaciclib en Norvir moet
vermeden worden. Als deze gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld, raadpleeg dan de
Samenvatting van de Productkenmerken van abemaciclib voor
de aanbevolen dosisaanpassing. Controleer nauwlettend op
abemaciclib-gerelateerde bijwerkingen.
Apalutamide
Apalutamide is een matige tot sterke CYP3A4-inductor en dit
kan leiden tot een verminderde blootstelling aan ritonavir en
een mogelijk verlies van virologische respons. Bovendien
kunnen serumconcentraties verhoogd zijn bij gelijktijdige
toediening met ritonavir, wat kan leiden tot ernstige
bijwerkingen, zoals insulten.
Gelijktijdig gebruik van ritonavir en apalutamide wordt niet
aanbevolen.
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
Ceritinib
CYP3A en P-gp remming door ritonavir. Voorzichtigheid is
geboden bij toediening van ceritinib met Norvir. Zie voor
aanbevelingen m.b.t. dosisaanpassing de Samenvatting van de
Productkenmerken van ceritinib. Controleer nauwlettend op
ceritinib gerelateerde bijwerkingen.
Dasatinib, nilotinib, vincristine,
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdig
vinblastine
gebruik met ritonavir, wat resulteert in de mogelijkheid van
een toegenomen incidentie van bijwerkingen.
Encorafenib
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdige
toediening met ritonavir, wat het risico op toxiciteit kan
verhogen inclusief het risico op ernstige bijwerkingen, zoals
verlenging van het QT-interval. Gelijktijdige toediening van
encorafenib en ritonavir moet vermeden te worden. Als het
voordeel opweegt tegen het risico en ritonavir moet worden
gebruikt, moet de patiënt voor de veiligheid nauwlettend te
worden gecontroleerd.
Fostamatinib
Gelijktijdige toediening van fostamatinib en ritonavir kan de
blootstelling aan de fostamatinib metaboliet R406 verhogen,
wat leidt tot dosisgerelateerde bijwerkingen zoals
hepatotoxiciteit, neutropenie, hypertensie of diarree.
Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken van
fostamatinib voor aanbevelingen voor dosisverlaging als
dergelijke voorvallen optreden.
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Ibrutinib
Ibrutinib serumconcentraties kunnen verhoogd zijn vanwege
CYP3A remming door ritonavir, waardoor het risico op
toxiciteit toeneemt, inclusief het risico op
tumorlysissyndroom. Gelijktijdige toediening van ibrutinib en
ritonavir dient vermeden te worden. Als het voordeel opweegt
tegen het risico en ritonavir moet gebruikt worden, dient de
dosis ibrutinib te worden verlaagd tot 140 mg en de patiënt
nauwlettend te worden gecontroleerd op toxiciteit.
Neratinib
Serumconcentraties kunnen toenemen vanwege CYP3A4-
remming door ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van Norvir met neratinib is gecontra-
indiceerd vanwege mogelijke ernstige en/of levensbedreigende
reacties waaronder hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.3).
Venetoclax
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
CYP3A-remming door ritonavir. Dit resulteert in een
verhoogd risico op tumorlysissyndroom bij het starten van de
dosering en tijdens de dosisopbouwfase (zie rubriek 4.3 en de
Samenvatting van de Productkenmerken van venetoclax).
Voor patiënten die de dosisopbouwfase hebben afgerond en
een stabiele dagelijkse venetoclax dosering krijgen, dient de
venetoclax dosering te worden verlaagd met minimaal 75%
wanneer ook sterke CYP3A-remmers worden gebruikt (zie
doseringsinstructies in de Samenvatting van de
Productkenmerken van venetoclax).
Anticoagulantia
Rivaroxaban
10, enkelvoudige 600 elke 12 153%
55%
dosis
uur
Remming van CYP3A en P-gp leidt tot verhoogde
plasmaspiegels en farmacodynamisch effecten van
rivaroxaban, wat het risico op bloeding kan verhogen. Daarom
wordt het gebruik van ritonavir bij patiënten die behandeld
worden met rivaroxaban niet aanbevolen.
Vorapaxar
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
CYP3A remming door ritonavir. Gelijktijdige toediening van
vorapaxar met Norvir wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4
en de Samenvatting van de Productkenmerken van vorapaxar).
Warfarine
5, enkelvoudige
400 elke
S-warfarine
dosis
12 uur
9%
9%
R-warfarine
33%
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Inductie van CYP1A2 en CYP2C9 leidt tot afgenomen
spiegels van R-warfarine, terwijl weinig farmacokinetisch
effect wordt opgemerkt op S-warfarine wanneer gelijktijdig
toegediend met ritonavir. Gedaalde R-warfarinespiegels
kunnen leiden tot verminderde anticoagulantie; daarom wordt
aanbevolen dat de anticoagulantieparameters gemonitord
worden wanneer warfarine gelijktijdig wordt toegediend met
ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker.
Anti-epileptica
Carbamazepine
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als
antiretroviraal middel remt CYP3A4 en wordt daarom
verwacht de plasmaconcentraties van carbamazepine te
verhogen. Nauwgezette monitoring van therapeutische
effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen indien
carbamazepine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
Divalproex, lamotrigine,
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
fenytoïne
als antiretroviraal middel induceert oxidatie door CYP2C9 en
glucuronidatie en de verwachting is daarom dat het de
plasmaconcentraties van anti-epileptica verlaagt. Nauwgezette
monitoring van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden
toegediend met ritonavir. Fenytoïne kan de serumspiegels van
ritonavir verlagen.
Antidepressiva
Amitriptyline, fluoxetine,
Het is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als antiretroviraal
imipramine, nortriptyline,
middel CYP2D6 remt en de verwachting is daarom dat het de
paroxetine, sertraline
concentraties van imipramine, amitriptyline, nortriptyline,
fluoxetine, paroxetine of sertraline verhoogt. Nauwgezette
monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen
wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig
worden toegediend met antiretroviral doses van ritonavir (zie
rubriek 4.4).
Desipramine
100 enkelvoudige
500 elke 12 145%
22%
orale dosis
uur
De AUC en de Cmax van de 2-hydroxymetaboliet werden met
respectievelijk 15 en 67% verlaagd. Dosisvermindering van
desipramine wordt aanbevolen wanneer gelijktijdig toegediend
met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel.
Trazodon
50, enkelvoudige 200 elke
2,4-voudig
34%
dosis
12 uur
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Een stijging in de incidentie van trazodongerelateerde
bijwerkingen werd waargenomen bij gelijktijdige toediening
met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker. Indien trazodon gelijktijdig
wordt toegediend met ritonavir, moet bij gebruik van de
combinatie voorzichtigheid worden betracht; trazodon initiëren
in de laagste dosering en monitoren van de klinische respons
en de verdraagbaarheid.
Anti-jicht behandelingen
Colchicine
Verwacht wordt dat de colchicineconcentraties stijgen
wanneer het gelijktijdig met ritonavir wordt toegediend.
Bij patiënten met een nier en/of leverstoornis die behandeld
werden met colchicine en ritonavir (CYP3A4 en P-gp
remming) zijn levensbedreigende en dodelijke
geneesmiddelinteracties gemeld (zie rubriek 4.3 en 4.4). Zie de
voorschrijfinformatie van colchicine.
Antihistaminica
Astemizol, terfenadine
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van astemizol en
terfenadine en het is daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Fexofenadine
Ritonavir kan de P-glycoproteïnegemedieerde fexofenadine-
efflux wijzigen wanneer gedoseerd als antiretroviraal middel
of als een farmacokinetische versterker, wat leidt tot
verhoogde concentraties fexofenadine. Verhoogde
fexofenadinespiegels kunnen in de loop van de tijd dalen
naarmate de inductie zich ontwikkelt.
Loratadine
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van loratadine
verhoogt. Nauwgezette monitoring van de therapeutische
effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer
loratidine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
Anti-infectiemiddelen
Fusidinezuur
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van zowel
fusidinezuur als ritonavir en het is daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Rifabutine1
150 dagelijks
500 elke 12
4-voudig
2,5-
uur,
voudig
25-O-desacetyl-rifabutine-
38-voudig
metaboliet
16-
voudig
Door de sterke stijging van de AUC van rifabutine is
gelijktijdig gebruik van rifabutine met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
De verlaging van de dosis rifabutine tot 150 mg 3 maal per
week kan geïndiceerd zijn voor bepaalde proteaseremmers
wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir als een
farmacokinetische versterker. De Samenvatting van de
Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende
proteaseremmer moet worden geraadpleegd voor specifieke
aanbevelingen. Officiële richtlijnen inzake de juiste
behandeling van tuberculose bij hiv-geïnfecteerde patiënten
moeten in de overweging worden meegenomen.
Rifampicine
Hoewel rifampicine het metabolisme van ritonavir kan
induceren, wijzen beperkte gegevens erop dat, wanneer hoge
doses ritonavir (600 mg tweemaal daags) gelijktijdig worden
toegediend met rifampicine, het additionele inducerende effect
van rifampicine (naast dat van ritonavir zelf) klein is en
mogelijk geen klinisch relevant effect heeft op de
ritonavirconcentraties bij hoog gedoseerde ritonavirtherapie.
Het effect van ritonavir op rifampicine is niet bekend.
Voriconazol
200 elke 12 uur
400 elke 12
82%
66%
uur
200 elke 12 uur
100 elke 12
39%
24%
uur
Gelijktijdig gebruik van ritonavir gedoseerd als antiretroviraal
middel en voriconazol is
gecontra-indiceerd als gevolg van
verlaging van de voriconazolconcentraties (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van voriconazol en ritonavir
gedoseerd als een farmacokinetische versterker moet worden
vermeden, tenzij een beoordeling van voordeel/risico-ratio
voor de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Atovaquone
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel induceert glucuronidatie en daarom
wordt verwacht dat het de plasmaconcentraties van atovaquone
verlaagt. Nauwgezette monitoring van de serumspiegels of het
therapeutisch effect wordt aanbevolen wanneer atovaquone
gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
Bedaquiline
Er is geen interactiestudie met alleen ritonavir beschikbaar. In
een interactiestudie met enkelvoudige dosis bedaquiline en
meervoudige doses lopinavir/ritonavir, steeg de AUC van
bedaquiline met 22 %. Deze stijging is waarschijnlijk te wijten
aan ritonavir. Langer gelijktijdig toedienen kan tot een
duidelijker effect leiden. Vanwege het risico op
bedaquilinegerelateerde bijwerkingen dient gelijktijdige
toediening te worden vermeden. Als het voordeel opweegt
tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van
bedaquiline met ritonavir met voorzichtigheid te gebeuren.
Frequentere ECG-monitoring en controle van de
transaminasewaarden worden aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
bedaquiline).
Claritromycine
500 elke 12 uur,
200 elke 8 77%
31%
uur
14-OH claritromycinemetaboliet
100%
99%
Als gevolg van het grote therapeutisch venster van
claritromycine zou geen dosisverlaging nodig moeten zijn bij
patiënten met een normale nierfunctie. Claritromycinedoses
hoger dan 1 g per dag mogen niet gelijktijdig worden
toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel
of als een farmacokinetische versterker. Voor patiënten met
een verminderde nierfunctie moet een vermindering van de
dosis claritromycine worden overwogen: voor patiënten met
een creatinineklaring van 30 tot 60 ml/min moet de dosis
worden verminderd met 50%, voor patiënten met een
creatinineklaring lager dan 30 ml/min moet de dosis worden
verminderd met 75%.
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Delamanid
Er is geen interactiestudie met alleen ritonavir beschikbaar. In
een geneesmiddelinteractiestudie in gezonde vrijwilligers met
tweemaal daags 100 mg delamanid en tweemaal daags
400/100 mg lopinavir/ritonavir gedurende 14 dagen, was de
blootstelling van de delamanid metaboliet DM-6705 30%
verhoogd. Als co-administratie van delamanid met ritonavir
noodzakelijk wordt geacht, dan wordt vanwege het risico op
QTc-verlenging welke door DM-6705 kan optreden, zeer
regelmatige ECG-monitoring gedurende de volledige
behandelperiode met delamanid aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
delamanid).
Erytromycine, itraconazol
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daardoor verhoogt
het naar verwachting de plasmaconcentraties van erytromycine
en itraconazol. Nauwgezette controle van de therapeutische
effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer
erytromycine of itraconazol gelijktijdig wordt toegediend met
ritonavir.
Ketoconazol
200 dagelijks
500 elke
3,4-voudig
55%
12 uur
Ritonavir remt het CYP3A-gemedieerde metabolisme van
ketoconazol. Als gevolg van een verhoogde incidentie van
gastro-intestinale en hepatische bijwerkingen moet een
dosisvermindering van ketoconazol worden overwogen
wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker.
Sulfamethoxazol/Trimethoprim2
800/160,
500 elke
20% / 20%
enkelvoudige
12 uur
dosis
Dosisverandering van sulfamethoxazol/trimethoprim tijdens
gelijktijdige ritonavirbehandeling zou niet noodzakelijk
moeten zijn.
Antipsychotica/Neuroleptica
Clozapine, pimozide
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening met ritonavir
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van clozapine of
pimozide en dit is daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Haloperidol, risperidon,
Het is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als antiretroviraal
thioridazine
middel CYP2D6 remt en de verwachting is daarom dat het de
concentraties haloperidol, risperidon en thioridazine verhoogt.
Nauwgezette controle van de therapeutische effecten en de
bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen
gelijktijdig worden toegediend met antiretrovirale doses
ritonavir.
Lurasidon
Wegens remming van CYP3A door ritonavir wordt verwacht
dat de concentratie van lurasidon toeneemt. Gelijktijdige
toediening met lurasidon is gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Quetiapine
Wegens remming van CYP3A door ritonavir wordt verwacht
dat de concentratie van quetiapine toeneemt. Gelijktijdige
toediening van Norvir en quetiapine is gecontra-indiceerd
omdat het quetiapinegerelateerde toxiciteit kan verhogen (zie
rubriek 4.3).
2-agonisten (langwerkende)
Salmeterol
Ritonavir remt CYP3A4 en als gevolg hiervan is een
uitgesproken verhoging van de plasmaconcentratie van
salmeterol te verwachten. Daarom wordt gelijktijdig gebruik
niet aanbevolen.
Calciumkanaalantagonisten
Amlodipine, diltiazem, nifedipine
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van
calciumkanaalblokkers verhoogt. Nauwgezette controle van de
therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen
wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend
met ritonavir.
Endotheline-antagonisten
Bosentan
Gelijktijdige toediening van bosentan en ritonavir kan zorgen
voor een stijging van de steady-state maximumconcentratie
(Cmax) en oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve
(AUC) van bosentan.
Riociguat
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
CYP3A en P-gp remming door ritonavir. Gelijktijdige
toediening van riociguat met Norvir wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4 en zie de Samenvatting van de Productkenmerken
van riociguat).
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Ergotderivaten
Dihydro-ergotamine, ergonovine,
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir
ergotamine, methylergonovine
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van ergotderivaten en
dit is daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
GI-motiliteitagens
Cisapride
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van cisapride en dit is
daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
HCV direct werkende antivirale middelen
Glecaprevir/pibrentasvir
Serumconcentraties kunnen toenemen vanwege P-gp-, BCRP-
en OATP1B-remming door ritonavir
Gelijktijdige toediening van glecaprevir/pibrentasvir en Norvir
wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd risico op
ALAT-verhogingen geassocieerd met verhoogde blootstelling
aan glecaprevir.
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
HCV-proteaseremmers
Simeprevir
200 per dag
100 elke 12
7,2-voudig
4,7-
uur
voudig
Ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van simeprevir als
gevolg van CYP3A4-remming. Gelijktijdige toediening van
ritonavir en simeprevir wordt niet aanbevolen.
HMG-Co-A-reductaseremmers
Atorvastatine, fluvastatine,
De verwachting is dat HMG-CoA-reductaseremmers die sterk
lovastatine, pravastatine,
afhankelijk zijn van het CYP3A-metabolisme, zoals
rosuvastatine, simvastatine
lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde
plasmaconcentraties hebben wanneer gelijktijdig toegediend
met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker. Omdat verhoogde concentraties
lovastatine en simvastatine patiënten kunnen predisponeren
voor myopathieën, waaronder rabdomyolyse, is de combinatie
van deze geneesmiddelen met ritonavir
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3). Atorvastatine is minder afhankelijk van
CYP3A voor zijn metabolisme. Hoewel rosuvastatine-
eliminatie niet afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde
blootstelling aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig
gebruik met ritonavir. Het mechanisme van deze interactie is
niet duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een
transportereiwit. Bij gebruik met ritonavir gedoseerd als een
farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel,
moeten de laagst mogelijke doses atorvastatine of
rosuvastatine worden toegediend. Het metabolisme van
pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A en
interacties worden niet verwacht met ritonavir. Indien
behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd
is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen.
Hormonale
anticonceptiemiddelen
Ethinylestradiol
50 µg
500 elke 12 40%
32%
enkelvoudige
uur
dosis
Als gevolg van verlagingen van de
ethinylestradiolconcentraties moeten barrière- of andere niet-
hormonale methoden van anticonceptie worden overwogen bij
gelijktijdig gebruik van ritonavir wanneer gedoseerd als
antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker. Het
is waarschijnlijk dat ritonavir het uteriene bloedingsprofiel
verandert en de effectiviteit van estradiol bevattende
anticonceptiemiddelen vermindert (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Immunosuppressiva
Ciclosporine, tacrolimus,
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
everolimus
als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van ciclosporine,
tacrolimus of everolimus verhoogt. Nauwgezette monitoring
van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden
toegediend met ritonavir.
Lipide-modificerende middelen
Lomitapide
CYP3A4-remmers verhogen de blootstelling aan lomitapide,
waarbij sterke remmers de blootstelling ongeveer 27 maal
verhogen. Vanwege CYP3A-remming door ritonavir wordt
verwacht dat de concentraties van lomitapide toenemen.
Gelijktijdig gebruik van Norvir met lomitapide is gecontra-
indiceerd (zie Samenvatting van de Productkenmerken van
lomitapide) (zie rubriek 4.3).
Fosfodiësteraseremmers
(PDE5)
Avanafil
50, enkelvoudige
600 elke 12 13-voudig
2.4-
dosis
uur
voudig
Gelijktijdig gebruik van avanafil met ritonavir is gecontra-
indiceerd (zie sectie 4.3).
Sildenafil
100, enkelvoudige 500 elke 12 11-voudig
4-voudig
dosis
uur
Gelijktijdig gebruik van sildenafil voor de behandeling van
erectiele disfunctie met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal
middel of als een farmacokinetische versterker dient met
voorzichtigheid te gebeuren en in geen geval moeten
doseringen sildenafil hoger zijn dan 25 mg in 48 uur (zie ook
rubriek 4.4). Gelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir is
gecontra-indiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële
hypertensie (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Tadalafil
20, enkelvoudige
200 elke 12 124%
dosis
uur
Gelijktijdig gebruik van tadalafil voor de behandeling van
erectiele disfunctie met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal
middel of als een farmacokinetische versterker moet
voorzichtig geschieden met verlaagde doses van niet meer dan
10 mg tadalafil elke 72 uur met extra controle op bijwerkingen
(zie rubriek 4.4).
Wanneer naast ritonavir ook tadalafil gebruikt wordt bij
patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, controleer dan
de Samenvatting van de Productkenmerken van tadalafil.
Vardenafil
5, enkelvoudige
600 elke
49-voudig
13-voudig
dosis
12 uur
Gelijktijdig gebruik van vardenafil met ritonavir is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Sedativa/hypnotica
Clorazepaat, diazepam,
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir
estazolam, flurazepam, oraal en
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van clorazepaat,
parenteraal midazolam
diazepam, estazolam en flurazepam en dit is daarom
gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Midazolam wordt uitgebreid door CYP3A4 gemetaboliseerd.
Gelijktijdige toediening van Norvir kan een hoge toename in
de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken. Er is
geen geneesmiddelinteractiestudie uitgevoerd naar
gelijktijdige toediening van Norvir met benzodiazepines.
Gebaseerd op gegevens met betrekking tot andere CYP3A4-
remmers, is de verwachting dat
midazolamplasmaconcentraties significant hoger zijn als
midazolam oraal gegeven wordt. Daarom dient Norvir niet
gelijktijdig met midazolam oraal te worden toegediend (zie
rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid moet worden betracht bij
gelijktijdige toediening van Norvir met parenteraal midazolam.
Gegevens van gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam
met andere proteaseremmers suggereren een mogelijke 3-4-
voudige toename van midazolamplasmaspiegels. Als Norvir
gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, dient
dit op een Intensive Care afdeling (IC) te gebeuren of in een
vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische
controle binnen handbereik en geschikte medische
behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie. Met name als meer dan één enkelvoudige
dosis midazolam wordt toegediend, dient dosisaanpassing van
midazolam in overweging te worden genomen.
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Triazolam
0,125
200, 4
>20-
87%
enkelvoudige
doses
voudige
dosis
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir
leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van triazolam en dit is
daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Pethidine
50 enkelvoudige
500 elke 12 62%
59%
dosis oraal
uur
Norpethidinemetaboliet
47%
87%
Het gebruik van pethidine en ritonavir is
gecontra-indiceerd
als gevolg van de verhoogde concentraties van de metaboliet
norpethidine, die zowel analgetische als CZS-stimulerende
activiteit bezit. Verhoogde norpethidineconcentraties kunnen
het risico van CZS-effecten (bijv. insulten) verhogen, zie
rubriek 4.3.
Alprazolam
1, enkelvoudige
200 elke 12 2,5-voudig
dosis
uur, 2
dagen
500 elke 12 12%
16%
uur, 10
dagen
Het alprazolammetabolisme werd geremd na het starten van
ritonavir. Na 10 dagen gebruik van ritonavir werd geen
remmend effect van ritonavir waargenomen. Voorzichtigheid
is geboden gedurende de eerste paar dagen wanneer
alprazolam gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir
gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker, voordat de inductie van het
alprazolammetabolisme zich ontwikkelt.
Buspiron
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van buspiron verhoogt.
Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de
bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer buspiron gelijktijdig
wordt toegediend met ritonavir.
Slaapmiddelen
Zolpidem
5
200, 4
28%
22%
doses
Zolpidem en ritonavir kunnen gelijktijdig worden toegediend
met nauwgezette monitoring op excessieve sedatieve effecten.
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Stoppen met roken
Bupropion
150
100 elke 12
22%
21%
uur
150
600 elke 12
66%
62%
uur
Bupropion wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door
CYP2B6. Gelijktijdig gebruik van bupropion met herhaalde
doses ritonavir verlaagt waarschijnlijk de
bupropionconcentraties. Van deze effecten wordt gedacht dat
ze het gevolg zijn van inductie van het metabolisme van
bupropion. Echter, omdat van ritonavir in vitro is aangetoond
dat het CYP2B6 remt, dient de aanbevolen dosis bupropion
niet overschreden te worden. In tegenstelling tot na
langetermijngebruik van ritonavir, was er geen significante
interactie met bupropion na kortetermijngebruik van lage
doses ritonavir (200 mg tweemaal daags gedurende 2 dagen).
Dit suggereert dat de vermindering in bupropionconcentraties
mogelijk pas enkele dagen na het begin van het gelijktijdige
gebruik van ritonavir optreden.
Steroïden
Geïnhaleerde, injecteerbare of
intranasale fluticasonpropionaat,
budesonide, triamcinolon
Systemische corticosteroïde effecten zijn gemeld waaronder
syndroom van Cushing en adrenale suppressie (in het
bovengenoemde onderzoek was sprake van een daling van
86% van de plasmacortisolspiegels) bij patiënten die ritonavir
kregen en inhalatie- of intranasaal fluticasonpropionaat;
soortgelijke effecten zouden ook kunnen optreden met andere
corticosteroïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A
zoals bijv. Budesonide en triamcinolon. Daarom wordt
gelijktijdige toediening van ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker
en deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële
profijt van de behandeling opweegt tegen het risico van de
systemische effecten van corticosteroïden (zie rubriek 4.4).
Een dosisvermindering van het glucocorticoïd moet worden
overwogen met nauwgezette monitoring van de lokale en
systemische effecten of een overstap naar een glucocorticoïd
dat geen substraat is voor CYP3A4 (bijv. beclomethason).
Bovendien kan in het geval van staken van de behandeling met
glucocorticoïden progressieve dosisvermindering over een
langere periode vereist zijn.
Gelijktijdig toegediende
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddelen
gelijktijdig
NORVIR
AUC van
Cmax van
toegediende
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
genees-
toegediende
toegediende
middelen
genees-
genees-
(mg)
middelen
middelen
Dexamethason
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van dexamethason zal
verhogen. Nauwgezette monitoring van de therapeutische
effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer
dexamethason gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
Prednisolon
20
200 elke 12 uur 28%
9%
Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de
bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer prednisolon
gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. De AUC van de
metaboliet prednisolon steeg met 37 en 28% na
respectievelijk 4 en 14 dagen ritonavir.
Schildklierhormoon
vervangende behandeling
Levothyroxine
Postmarketing zijn er gevallen gemeld die wijzen op een
mogelijke interactie tussen ritonavir-bevattende producten en
levothyroxine.
Schildklierstimulerend hormoon (TSH) moet bij patiënten die
behandeld worden met levothyroxine in ieder geval de eerste
maand na het starten en/of stoppen van de lopinavir/ritonavir
behandeling worden gecontroleerd.
NB: Niet bepaald
1. Gebaseerd op een parallelgroepvergelijking
2. Sulfamethoxazol werd gelijktijdig toegediend met
trimethoprim.
Cardiale en neurologische voorvallen zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van ritonavir met
disopyramide, mexiletine of nefazodon. De mogelijkheid van een geneesmiddelinteractie kan niet
worden uitgesloten.
Naast de bovengenoemde interacties dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van
toegenomen toxische en therapeutische effecten als gevolg van verdringing uit de eiwitbinding van
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, aangezien ritonavir in sterke mate gebonden is aan eiwitten.
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker
Belangrijke informatie met betrekking tot geneesmiddelinteracties bij gebruik van ritonavir als
farmacokinetische versterker wordt ook beschreven in de samenvatting van de productkenmerken van
de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.
Protonpompremmers en H2-receptor antagonisten
Protonpompremmers en H2-receptor antagonisten (bijv. omeprazol of ranitidine) kunnen de
concentraties van gelijktijdig gebruikte proteaseremmers verminderen. Voor specifieke informatie
betreffende invloed van gelijktijdig gebruik van maagzuurremmende middelen wordt verwezen naar
de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig gebruikte proteaseremmer. Uit
interactie-onderzoeken met door ritonavir versterkte proteaseremmers (lopinavir/ritonavir, atazanavir)
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een groot aantal (6100 levendgeborenen) zwangere vrouwen is blootgesteld aan ritonavir tijdens de
zwangerschap, waarbij 2800 levendgeborenen werden blootgesteld gedurende het eerste trimester.
Deze gegevens hebben voornamelijk betrekking op blootstellingen waarbij ritonavir als onderdeel van
combinatietherapie werd gebruikt en niet in therapeutische doseringen, maar in lagere doseringen als
farmacokinetische versterker voor andere proteaseremmers. Deze gegevens geven geen aanwijzingen
voor een toename in de frequentie van aangeboren afwijkingen in vergelijking met waargenomen
frequenties in bewakingssystemen voor aangeboren afwijkingen voor de hele populatie. Uit
diergegevens is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Norvir kan tijdens zwangerschap gebruikt
worden wanneer dit klinisch nodig is.
Ritonavir heeft een ongunstige interactie met orale anticonceptiva (Oaks). Daarom dient gedurende de
behandeling een alternatieve, effectieve en veilige methode van anticonceptie te worden gebruikt.
Borstvoeding
Beperkte gepubliceerde gegevens geven aan dat ritonavir in de moedermelk aanwezig is.
Er is geen informatie over het effect van ritonavir op de zuigeling die borstvoeding krijgt en de
effecten van het geneesmiddel op de melkproductie. Vanwege de mogelijkheid voor (1) HIV-
overdracht (bij HIV-negatieve zuigelingen), (2) het ontwikkelen van virale resistentie (bij HIV-
positieve zuigelingen) en (3) ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dienen
vrouwen met HIV geen borstvoeding te geven aan hun kinderen gedurende de behandeling met Norvir
om transmissie van HIV te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van ritonavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Dierproeven wijzen niet op schadelijke effecten van ritonavir op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3)
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Duizeligheid is een bekend ongewenst effect waarmee men rekening moet
houden bij het autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker
Bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van ritonavir als farmacokinetische
versterker zijn afhankelijk van de betreffende PI (proteaseremmer) die gelijktijdig wordt toegediend.
Meer informatie over bijwerkingen vindt u in de SPC van de betreffende gelijktijdig toegediende PI.
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel
Bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring bij volwassen patiënten
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die ritonavir alleen of in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen kregen, waren maagdarmstelselaandoeningen (waaronder diarree,
misselijkheid, braken, buikpijn (boven en onder)), neurologische stoornissen (waaronder paresthesie
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen van een gemiddelde tot ernstige intensiteit en die mogelijk of
waarschijnlijk verband houden met ritonavir, zijn gemeld. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 en < 1/10); soms
( 1/1000 en < 1/100); zelden ( 1/10.000 en < 1/1.000); niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Voorvallen met als frequentie niet bekend werden geconstateerd bij post-marketing surveillance.
Bijwerkingen uit klinisch onderzoek en post-marketing bij volwassen patiënten
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Bloed- en
Vaak
Verlaagd aantal witte bloedcellen, verlaagd
lymfestelselaandoeningen
hemoglobine, verlaagd aantal neutrofielen,
verhoogd aantal eosinofielen,
trombocytopenie
Soms
Verhoogd aantal neutrofielen
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheid, waaronder urticaria en
gezichtsoedeem
Zelden
Anafylaxie
Voedings- en
Vaak
Hypercholesterolemie,
stofwisselingsstoornissen
hypertriglyceridemie, jicht, oedeem en
perifeer oedeem, dehydratie (gewoonlijk
samengaand met
maagdarmstelselsymptomen)
Soms
Diabetes mellitus
Zelden
Hyperglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Dysgeusie, orale en perifere paresthesie,
hoofdpijn, duizeligheid, perifere
neuropathie
Vaak
Slapeloosheid, angst, verwarring,
aandachtsstoornis, syncope, attaque
Oogaandoeningen
Vaak
Wazig zien
Hartaandoeningen
Soms
Myocardinfarct
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hypertensie, hypotensie waaronder
orthostatische hypotensie, perifere kou
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Zeer vaak
Faryngitis, orofaryngeale pijn, hoesten
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Buikpijn (boven en onder), misselijkheid,
diarree (waaronder ernstige diarree met een
verstoorde elektrolytenbalans), braken,
dyspepsie
Vaak
Anorexie, flatulentie, mondzweren, gastro-
intestinale bloedingen, gastro-oesofageale
refluxziekte, pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Hepatitis (waaronder verhoogd ASAT,
ALAT, GGT), verhoogd bilirubine in het
bloed (waaronder geelzucht)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Pruritus, huiduitslag (waaronder
erythemateuze en maculopapulaire uitslag)
Vaak
Acne
Zelden
Stevens-Johnson syndroom, toxische
epidermale necrolyse (TEN)
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Artralgie en rugpijn
bindweefselaandoeningen
Vaak
Myositis, rabdomyolyse, myalgie,
myopathie/verhoogd CPK
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Vaker plassen, verslechtering van de
nierfunctie (bijv. oligurie, verhoogd
creatinine)
Soms
Acuut nierfalen
Niet bekend
Nefrolithiase
Voortplantingsstelsel- en
Vaak
Menorragie
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Moeheid waaronder asthenie, blozen, het
toedieningsplaatsstoornissen
warm hebben
Vaak
Koorts, gewichtsverlies
Onderzoeken
Vaak
Verhoogd amylase, verlaagd vrij en totaal
thyroxine
Soms
Verhoogd glucose, verhoogd magnesium,
verhoogd alkalische fosfatase
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Meer dan vijfvoudige verhogingen ten opzichte van de bovengrens van de normaalwaarden van lever
transaminasen, klinische hepatitis en geelzucht zijn voorgekomen bij patiënten die met ritonavir alleen
of in combinatie met andere antiretrovirale middelen werden behandeld.
Bij met hiv-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde latentietijd
is echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling
voordoen (zie rubriek 4.4).
Pancreatitis is waargenomen bij patiënten die met ritonavir worden behandeld, waaronder degenen die
hypertriglyceridemie ontwikkelen. In sommige gevallen is dit fataal gebleken. Patiënten in een
gevorderd stadium van hiv-ziekte lopen mogelijk risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis (zie
rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Het veiligheidsprofiel van Norvir bij kinderen van 2 jaar en ouder is vergelijkbaar met dat van
volwassenen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Symptomen
Ervaringen bij mensen met acute overdosering van ritonavir zijn beperkt. Bij klinische onderzoeken
werden paresthesieën geconstateerd bij één patiënt die gedurende twee dagen 1500 mg/dag ritonavir
innam. De klachten verdwenen na een verlaging van de dosering. Een geval van nierfalen met
eosinofilie is gerapporteerd.
De waargenomen symptomen van toxiciteit bij dieren (muizen en ratten) waren onder andere een
verminderde activiteit, ataxie, dyspneu en tremoren.
Behandeling
Er is geen specifiek antidotum voor een overdosering van ritonavir. De behandeling van een
overdosering van ritonavir moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het
monitoren van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt. Gezien het
oplosbaarheidspatroon en de mogelijkheid van transintestinale eliminatie, zouden maagspoeling en
toediening van geactiveerd houtskool deel kunnen uitmaken van de behandeling van een overdosering.
Doordat ritonavir op grote schaal gemetaboliseerd wordt door de lever en sterk gebonden wordt aan
eiwitten, is het niet te verwachten dat dialyse in belangrijke mate zal bijdragen aan de verwijdering
van het geneesmiddel.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antiviraal middel voor systemisch gebruik, proteaseremmers. ATC-
code: J05AE03
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker
Farmacokinetische versterking door ritonavir is gebaseerd op de activiteit van ritonavir als krachtige
remmer van het CYP3A-gemedieerde metabolisme. De mate van versterking hangt af van de
stofwisselingsroute van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer en de impact van de gelijktijdig
toegediende proteaseremmer op het metabolisme van ritonavir. De maximale remming van het
metabolisme van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer wordt in het algemeen bereikt door
middel van een dosering van ritonavir van dagelijks 100 mg tot 200 mg tweemaal daags en is
afhankelijk van de proteaseremmer die gelijktijdig wordt toegediend. Zie rubriek 4.5 en de
samenvatting van de productkenmerken van de betreffende proteaseremmers die gelijktijdig worden
toegediend voor meer informatie over het effect van ritonavir op het metabolisme van de gelijktijdig
toegediende proteaseremmer.
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel
Ritonavir is een oraal werkzame peptidomimetische remmer van de hiv-1 en hiv-2 aspartylproteasen.
De remming van hiv-protease zorgt ervoor dat het enzym niet meer in staat is de gag-pol-
polyproteïneprecursor te verwerken, wat leidt tot de productie van hiv-deeltjes met een onrijpe
morfologie, die geen nieuwe serie infecties teweeg kunnen brengen. Ritonavir heeft een selectieve
affiniteit voor hiv-protease en heeft een geringe remmende werking op humane aspartylproteasen.
Ritonavir was de eerste proteaseremmer (goedgekeurd in 1996) waarvan het effect werd aangetoond in
een onderzoek met klinische eindpunten. Vanwege de metabolisme remmende eigenschappen van
ritonavir is het gebruik als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers echter het meest
gangbaar in de klinische praktijk (zie rubriek 4.2).
Effecten op het elektrocardiogram
Het QTcF-interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, met placebo en actieve stof (moxifloxacine
400 mg eenmaal daags) gecontroleerd cross-overonderzoek bij 45 gezonde vrijwilligers, met 10
metingen over 12 uur op dag 3. Het maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95%
betrouwbaarheidsinterval) verschil in QTcF t.o.v. placebo was 5,5 (7,6) voor 400 mg ritonavir
tweemaal daags. De blootstelling aan ritonavir op dag 3 was ongeveer 1,5 keer hoger dan de
blootstelling die werd waargenomen met 600 mg tweemaal daags in de steady state. Geen van de
proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van 60 msec t.o.v. baseline of een QTcF interval
dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed.
Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die ritonavir kregen in
hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval t.o.v. baseline
varieerden van 11,0 tot 24,0 msec in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR interval was 252 msec
en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Resistentie
Tegen ritonavir resistente isolaten van hiv-1 zijn in vitro geselecteerd en geïsoleerd bij patiënten die
zijn behandeld met therapeutische doses van ritonavir.
Vermindering van de antiretrovirale activiteit van ritonavir is voornamelijk geassocieerd met de
proteasemutaties V82A/F/T/S en I84V. Ophoping van andere mutaties in het proteasegen (waaronder
op de posities 20, 33, 36, 46, 54, 71 en 90) kan ook bijdragen aan de ritonavirresistentie. In het
Klinische farmacodynamische gegevens
De werking van ritonavir (alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische
markers van de ziekte, zoals het aantal CD4-cellen en viraal RNA, werd onderzocht in meerdere
onderzoeken waarbij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten betrokken waren. De volgende onderzoeken
zijn het meest van belang.
Gebruik bij volwassenen
Uit een vergelijkend onderzoek, voltooid in 1996, met ritonavir als toegevoegde therapie bij met hiv-1
geïnfecteerde patiënten die eerder intensief met nucleosideanalogen waren behandeld en een baseline
CD4-celtelling 100 cellen/l hadden, bleek een afname van de sterfte en de aids defining events. De
gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline gezien over 16 weken voor hiv RNA-waarden
was -0,79 log10 (maximale gemiddelde afname: 1,29 log10) in de ritonavirgroep, tegenover -0,01 log10
bij de controlegroep. De nucleosiden die het meest in dit onderzoek gebruikt zijn waren zidovudine,
stavudine, didanosine en zalcitabine.
In een onderzoek, voltooid in 1996, bij patiënten met hiv-1 infectie in een minder vergevorderd
stadium (met een CD4 van 200-500 cellen/l) die niet eerder behandeld waren met een antiretroviraal
middel, resulteerde het gebruik van ritonavir alleen of in combinatie met zidovudine in een afname
van de viral load in bloedplasma en een verhoogde CD4-telling. De gemiddelde verandering ten
opzichte van baseline gezien over 48 weken voor de hiv RNA-waarden was -0,88 log10 in de
ritonavirgroep, tegenover -0,66 log10 bij de ritonavir+zidovudine-groep en -0,42 log10 bij de
zidovudinegroep.
Voortzetting van de therapie met ritonavir dient te worden geëvalueerd op geleide van de viral load,
vanwege de kans op het ontstaan van resistentie zoals beschreven in rubriek 4.1.
Gebruik bij kinderen
Bij een open onderzoek, voltooid in 1998, bij hiv-geïnfecteerde, klinisch stabiele kinderen was er een
significant verschil (p = 0,03) in de aantoonbare RNA-spiegels ten gunste van triple therapie
(ritonavir, zidovudine en lamivudine) na een behandeling van 48 weken.
Bij een onderzoek dat werd voltooid in 2003, kregen 50 met hiv-1 geïnfecteerde, proteaseremmer- en
lamivudine-naïeve kinderen met een leeftijd tussen 4 weken en 2 jaar, ritonavir 350 of 450 mg/m2 elke
12 uur, tegelijk toegediend met zidovudine 160 mg/m2 elke 8 uur en lamivudine 4 mg/kg elke 12 uur.
In intent-to-treat-analyses, bereikten 72% en 36% van de patiënten een reductie van plasma hiv-1
RNA van 400 kopieën/ml in respectievelijk de weken 16 en 104. De respons was vergelijkbaar voor
beide doseringsregimes en voor het gehele leeftijdsbereik.
Bij een onderzoek dat werd voltooid in 2000, kregen 76 met hiv-1 geïnfecteerde kinderen met een
leeftijd tussen 6 maanden en 12 jaar, die proteaseremmer- en lamivudine- en/of stavudine-naïef waren,
elke 12 uur 350 of 450 mg/m2 ritonavir tegelijk toegediend met lamivudine en stavudine. In intent-to-
treat-analyses bereikten respectievelijk 50% en 57% van de patiënten in de 350 en 450 mg/m2 groepen
een reductie van plasma hiv-1 RNA tot 400 kopieën/ml in week 48.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Er bestaat geen parenterale formulering van ritonavir. Daarom zijn de mate van absorptie en de
In onderstaande tabel worden de farmacokinetische parameters die zijn waargenomen bij verschillende
doseringsschema's van alleen ritonavir weergegeven.
Doseringsschema Ritonavir
100 mg 1x
100 mg 2x
200 mg 1 x
200 mg 2x
600 mg 2x
per dag
per dag1
per dag
per dag
per dag
Cmax (g/ml)
0,84 0,39
0,89
3,4 1,3
4,5 1,3
11,2 3,6
Ctrough (g/ml)
0,08 0,04
0,22
0,16 0,10
0,6 0,2
3,7 2,6
AUC12 or 24
6,6 2,4
6,2
20,0 5,6
21,92 6,48
77,5 31,5
(gh/ml)
t½ (h)
~5
~5
~4
~8
~3 to 5
Cl/F (l/u)
17,2 6,6
16,1
10,8 3,1
10,0 3,2
8,8 3,2
1 De waarden worden als geometrische gemiddelden weergegeven. Opmerking: ritonavir werd na de
maaltijd toegediend bij alle doseringsschema's.
De effecten van voedsel op de orale absorptie
Toediening van één enkele dosis ritonavir 100 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik met een
matig vette maaltijd (617 kcal, waarvan 29% uit vet) werd in verband gebracht met een gemiddelde
daling van 23 en 39% in respectievelijk de AUC
inf en Cmax van ritonavir, ten opzichte van inname
onder nuchtere omstandigheden. Toediening met een vetrijke maaltijd (917 kcal, waarvan 60% uit vet)
werd in verband gebracht met een gemiddelde daling van 32 en 49% in respectievelijk de AUC
inf en
Cmax van ritonavir, ten opzichte van inname onder nuchtere omstandigheden.
Distributie
Het schijnbare verdelingsvolume (VB/F) van ritonavir is ongeveer 20-40 liter na één enkele dosis van
600 mg. De eiwitbinding van ritonavir in menselijk plasma is ongeveer 98-99% en is constant over de
concentratiereeks van 1,0 - 100 µg/ml. Ritonavir bindt zowel aan menselijk alfa 1-zuur-glycoproteïne
(AAG) als aan humaan serumalbumine (HSA) met een vergelijkbare affiniteit.
Weefselverdelingsonderzoek met 14C-gemerkt ritonavir bij ratten toonde aan dat de lever, de bijnieren,
de pancreas, de nieren en de schildklier de hoogste ritonavirconcentraties vertonen. De verhouding
weefsel/plasma van ongeveer 1 die gemeten is in lymfeklieren van ratten doet veronderstellen dat
ritonavir zich over het lymfatisch weefsel verdeelt. De penetratie van ritonavir in de hersenen is
minimaal.
Biotransformatie
Ritonavir blijkt door het cytochroom P450-systeem in de lever uitgebreid gemetaboliseerd te worden,
hoofdzakelijk door de CYP3A-isozymfamilie en in mindere mate door CYP2D6. Onderzoek bij dieren
en in-vitro-experimenten met menselijke levermicrosomen wezen erop dat ritonavir hoofdzakelijk een
oxidatief metabolisme onderging. Vier ritonavirmetabolieten zijn geïdentificeerd bij mensen. De
isopropylthiazoloxidatiemetaboliet (M-2) is de hoofdmetaboliet en heeft een antivirale activiteit die
vergelijkbaar is met die van de moederverbinding. De AUC van de M-2-metaboliet was echter
ongeveer 3% van de AUC van de moederverbinding.
Lage doseringen ritonavir bleken sterke effecten te hebben op de farmacokinetiek van andere
proteaseremmers (en andere producten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden) en andere
proteaseremmers kunnen de farmacokinetiek van ritonavir beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties
Er zijn geen klinisch significante verschillen in AUC of Cmax opgemerkt tussen mannen en vrouwen.
De farmacokinetische parameters van ritonavir waren niet statistisch significant geassocieerd met
lichaamsgewicht of lean body mass. Ritonavir plasmablootstellingen bij patiënten van 50-70 jaar oud
bij gebruik van een 100 mg dosis in combinatie met lopinavir of hogere doses in afwezigheid van
andere proteaseremmers zijn vergelijkbaar met de blootstellingen die zijn geobserveerd bij jongere
volwassenen.
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Na veelvoudige dosering met ritonavir bij gezonde vrijwilligers (tweemaal daags 500 mg) en patiënten
met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Class A en B, tweemaal daags
400 mg) was de blootstelling aan ritonavir na normalisering van de dosis niet significant verschillend
tussen de twee groepen.
Patiënten met een nierfunctiestoornis
De farmacokinetische eigenschappen van ritonavir zijn niet bestudeerd bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Omdat echter de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, worden geen
veranderingen in de totale lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetische parameters in steady state werden geëvalueerd bij met hiv geïnfecteerde
kinderen ouder dan twee jaar die doses kregen toegediend vanaf 250 mg/m² tweemaal daags tot
400 mg/m² tweemaal daags. De ritonavirconcentraties verkregen na 350 tot 400 mg/m² tweemaal
daags bij kinderen waren vergelijkbaar met verkregen concentraties bij volwassenen die 600 mg
(ongeveer 330 mg/m²) tweemaal daags kregen toegediend. Over de doseringsgroepen was de orale
klaring (CL/F/m2) van ritonavir circa 1,5 tot 1,7 maal sneller bij kinderen boven de 2 jaar dan bij
volwassen proefpersonen.
De farmacokinetische parameters van ritonavir in steady state werden beoordeeld bij met hiv
geïnfecteerde kinderen jonger dan 2 jaar die doses kregen die varieerden van 350 tot 450 mg/m2
tweemaal daags. De ritonavirconcentraties in dit onderzoek waren uiterst variabel en iets lager dan die
verkregen bij volwassenen die 600 mg (circa 330 mg/m2) tweemaal daags kregen. Over de
doseringsgroepen nam de orale klaring van ritonavir (CL/F/m2) af met de leeftijd, met mediane
waarden van 9,0 l/u/m2 bij kinderen jonger dan 3 maanden, 7,8 l/u/m2 bij kinderen tussen de 3 en 6
maanden en 4,4 l/u/m2 bij kinderen tussen de 6 en 24 maanden.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doseringen bij dieren is vastgesteld dat de belangrijkste
doelorganen de lever, de retina, de schildklier en de nieren zijn. De leverafwijkingen betroffen
hepatocellulaire, biliaire en fagocytaire elementen en gingen gepaard met een stijging van de
leverenzymen. Hyperplasie van het pigmentepitheel van de retina (RPE) en retinadegeneratie zijn
waargenomen in alle knaagdierstudies die zijn uitgevoerd met ritonavir, maar niet bij honden.
Ultrastructureel bewijs suggereert dat deze retina-afwijkingen een gevolg kunnen zijn van
fosfolipidose. Klinische onderzoeken hebben echter geen bewijs opgeleverd voor door het
geneesmiddel veroorzaakte oogafwijkingen bij mensen. Alle schildklierafwijkingen waren na het
staken van de toediening van ritonavir reversibel. Klinisch onderzoek bij mensen heeft geen klinisch
belangrijke veranderingen in de schildklierfunctieproeven aan het licht gebracht. Nierafwijkingen,
waaronder degeneratie van de tubuli, chronische ontstekingen en proteïnurie, zijn waargenomen bij
ratten en zijn waarschijnlijk toe te schrijven aan een soort-specifieke spontane ziekte. Bovendien
Bij ratten waargenomen toxische effecten op de ontwikkeling (embryosterfte, verminderd gewicht van
de foetussen, vertraagde beenvorming en viscerale veranderingen, waaronder vertraagde
testikelindaling) traden voornamelijk op bij een voor het moederdier toxische dosering. Toxische
effecten op de ontwikkeling van konijnen (embryosterfte, kleinere worpen en een verminderd gewicht
van de foetussen) traden op bij een voor het moederdier toxische dosis.
Ritonavir is noch mutageen, noch clastogeen gebleken in een serie van in vitro en in vivo proeven,
waaronder de Ames bacterieel reverse mutatieproef waarbij gebruik wordt gemaakt van S.
typhimurium en E. coli, de muis-lymfomaproef, de muis-micronucleusproef en
chromosoomverstoringproeven in menselijke lymfocyten.
Uit langetermijnonderzoeken naar kankerverwekkende eigenschappen van ritonavir bij muizen en
ratten is gebleken dat ritonavir mogelijk tumorverwekkend is bij deze dieren. Dit wordt niet relevant
geacht voor mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
copovidon
sorbitanlauraat
watervrij colloïdaal siliciumdioxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
36 maanden.
Na vermenging met voedsel of vloeistoffen zoals beschreven in rubriek 4.2: binnen 2 uur gebruiken.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Sachet van polyethyleen/aluminium/polyethyleentereftalaatfolie. 30 sachets per doos. In de
verpakking zijn een mengbeker en twee gekalibreerde orale doseerspuiten van 10 ml meegeleverd.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Voor meer informatie over de bereiding en toediening van Norvir poeder voor suspensie voor oraal
gebruik, wordt de patiënt of zorgverlener verwezen naar rubriek 3 van de bijsluiter.
Toediening met voedsel
Schenk de volledige inhoud van elk sachet over een kleine hoeveelheid zacht voedsel heen,
(zoals appelmoes of vanillevla). Eet al het vermengde zachte voedsel binnen 2 uur op.
Toediening met vloeistof
De volledige inhoud van elk sachet moet worden opgelost in 9,4 ml vloeistof (water, chocolademelk
of flesvoeding) zodat een uiteindelijke concentratie van 10 mg per ml wordt bereikt. De
patiënt/zorgverlener dient te worden geïnstrueerd om onderstaande aanwijzingen op te volgen:
warm water en afwasmiddel, met water worden afgespoeld en vervolgens aan de lucht worden
gedroogd.
Zuig met de meegeleverde orale doseerspuit de 9,4 ml vloeistof op, verwijder de luchtbelletjes
en breng de vloeistof over in de mengbeker. De hoeveelheden moeten in ml worden gemeten
met behulp van de doseerspuit.
Giet de volledige inhoud van 1 sachet (100 mg) in de mengbeker.
Sluit het deksel en schud gedurende minimaal 90 seconden flink tot alle klontjes zijn
verdwenen.
Laat de vloeistof 10 minuten staan om de meeste belletjes te laten verdwijnen.
Gebruik de meegeleverde orale doseerspuit om het voorgeschreven aantal ml te meten en toe
te dienen (zie rubriek 4.2). Zorg ervoor dat u de luchtbelletjes verwijdert voordat u de dosis
toedient.
Als de poeder is gemengd, dient u de bereide suspensie binnen 2 uur te gebruiken.
Gooi het mengsel dat eventueel in de mengbeker is achtergebleven weg.
De orale doseerspuit en mengbeker moeten onmiddellijk na gebruik met warm water en
afwasmiddel worden schoongemaakt.
Als de doseerspuit breekt of moeilijker te gebruiken wordt, gooi de spuit dan weg en gebruik
een nieuwe.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/016/009
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 augustus 1996
Datum van laatste verlenging: 26 augustus 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Norvir 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat 100 mg ritonavir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit, ovaal en bedrukt met 'NK' aan één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Ritonavir is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van
HIV-1 geïnfecteerde patiënten (volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Ritonavir moet worden toegediend door artsen die ervaren zijn in de behandeling van HIV-infectie.
Ritonavir filmomhulde tabletten worden oraal toegediend en dienen met voedsel te worden ingenomen
(zie rubriek 5.2).
Norvir filmomhulde tabletten dienen in hun geheel te worden ingenomen en niet gekauwd, gebroken
of vermalen te worden.
Dosering
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker.
Wanneer ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker met andere proteaseremmers moet
de Samenvatting van de Productkenmerken van de betreffende proteaseremmer worden geraadpleegd.
De volgende HIV-1 proteaseremmers zijn goedgekeurd voor gebruik met ritonavir als
farmacokinetische versterker in de aangegeven doseringen.
Volwassenen
Amprenavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags
Atazanavir 300 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags
Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags
Lopinavir mg in coformulering met ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg of 800 mg/200 mg
Saquinavir 1000 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags bij ART-ervaren patiënten.
Start bij ART-naïeve patiënten de behandeling met saquinavir 500 mg tweemaal daags met ritonavir
100 mg tweemaal daags gedurende de eerste 7 dagen, daarna saquinavir 1000 mg tweemaal daags met
ritonavir 100 mg tweemaal daags.
Kinderen en adolescenten
Ritonavir wordt aanbevolen voor kinderen van twee jaar en ouder. Zie voor verdere
dosisaanbevelingen de productinformatie van andere proteaseremmers die goedgekeurd zijn voor
gelijktijdige toediening met ritonavir.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornissen
Omdat ritonavir primair wordt gemetaboliseerd door de lever kan ritonavir geschikt zijn voor
voorzichtig gebruik als farmacokinetische versterker bij patiënten met nierinsufficiëntie afhankelijk
van de specifieke proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt toegediend. Omdat echter de renale
klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt de afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht
bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Zie voor specifieke doseringsinformatie bij patiënten met een
nierfunctiestoornis de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende
proteaseremmer.
Leverfunctiestoornissen
Ritonavir moet niet worden gegeven als farmacokinetische versterker aan patiënten met
gedecompenseerde leverziekte, (zie rubriek 4.3). In afwezigheid van farmacokinetisch onderzoek bij
patiënten met stabiele ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Grade C) zonder decompensatie is
voorzichtigheid geboden als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker, omdat
verhoogde spiegels van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer kunnen optreden. Specifieke
aanbevelingen voor gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker bij patiënten met een
leverfunctiestoornis zijn afhankelijk van de proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt
toegediend. De Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende
proteaseremmer moet worden bestudeerd op specifieke doseringsinformatie voor deze
patiëntenpopulatie.
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel
Volwassenen
De aanbevolen dosis van Norvir filmomhulde tabletten is tweemaal daags 600 mg (6 tabletten, in
totaal 1200 mg per dag) oraal.
Het geleidelijk verhogen van de dosis ritonavir gedurende het begin van de therapie kan helpen om de
tolerantie te verbeteren.
De behandeling dient te worden gestart met 300 mg (3 tabletten) tweemaal daags voor een periode van
3 dagen en verhoogd te worden met stappen van 100 mg (1 tablet) tweemaal daags tot 600 mg
tweemaal daags binnen een periode van hoogstens 14 dagen. Patiënten dienen niet langer dan 3 dagen
tweemaal daags 300 mg te krijgen.
Kinderen en adolescenten (2 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering van Norvir bij kinderen is 350 mg/m² oraal tweemaal daags en dient niet meer
te bedragen dan 600 mg tweemaal daags. Norvir dient te worden gestart met 250 mg/m² en te worden
verhoogd in intervallen van 2 tot 3 dagen met 50 mg/m² tweemaal daags (zie de samenvatting van de
productkenmerken van de Norvir 100 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik).
Doseringsconversie van de poeder voor suspensie voor oraal gebruik naar tabletten voor kinderen
Poeder voor suspensie voor oraal gebruik
Dosering tabletten
176 mg (17,6 ml) tweemaal daags
200 mg `s morgens en 200 mg `s avonds
262,5 mg (26,4 ml) tweemaal daags
300 mg `s morgens en 300 mg `s avonds
350 mg (35,0 ml) tweemaal daags
400 mg `s morgens en 300 mg `s avonds
438 mg (43,8 ml) tweemaal daags
500 mg `s morgens en 400 mg `s avonds
526 mg (52,6 ml) tweemaal daags
500 mg `s morgens en 500 mg `s avonds
Norvir wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege het gebrek aan
gegevens omtrent de veiligheid en werkzaamheid.
Speciale populaties
Ouderen
Uit farmacokinetische gegevens blijkt dat er geen doseringsaanpassing nodig is voor oudere patiënten
(zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Momenteel zijn er geen specifieke gegevens over deze patiëntenpopulatie en daarom kunnen er geen
specifieke doseringen aanbevolen worden. De renale klaring van ritonavir is te verwaarlozen; daarom
wordt een afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Omdat ritonavir zich sterk bindt aan eiwitten, is het niet te verwachten dat het in
belangrijke mate verwijderd zal worden door hemodialyse of peritoneale dialyse.
Leverfunctiestoornissen
Ritonavir wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd en verwijderd.
Uit farmacokinetische gegevens blijkt dat er geen aanpassing van de dosering nodig is bij patiënten
met lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Ritonavir mag niet aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie gegeven worden (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Norvir bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gegeven.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers moet u de
Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer raadplegen
voor contra-indicaties.
Ritonavir dient niet te worden gegeven als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel
aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte.
Uit in vitro en in vivo onderzoek is gebleken dat ritonavir een krachtige remmer is van
biotransformaties die tot stand komen via CYP3A en CYP2D6. De volgende geneesmiddelen zijn
gecontra-indiceerd bij gebruik met ritonavir en tenzij anders aangegeven is de contra-indicatie
gebaseerd op de mogelijkheid van ritonavir om het metabolisme van het gelijktijdig toegediende
geneesmiddel te remmen, wat leidt tot een verhoogde blootstelling aan het gelijktijdig toegediende
geneesmiddel en een risico op klinisch significante bijwerkingen.
Geneesmiddelklasse
Geneesmiddelen in de
Rationale
klasse
Spiegels van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verhoogd of verlaagd
1-Adrenoreceptor
Alfuzosin
Verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosin
Antagonist
die kunnen leiden tot ernstige hypotensie (zie
rubriek 4.5).
Analgetica
Pethidine, piroxicam,
Verhoogde plasmaconcentraties van
propoxyfeen
norpethidine, piroxicam en propoxyfeen.
Daarbij is sprake van een verhoogd risico op
ernstige ademhalingsdepressie of
hematologische afwijkingen of andere ernstige
bijwerkingen van deze middelen.
Anti-angineus
Ranolazine
Verhoogde plasmaconcentraties van ranolazine
wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen (zie
rubriek 4.5).
Oncolytica
Neratinib
Verhoogde plasmaconcentraties van neratinib
wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties, inclusief
hepatotoxiciteit kan verhogen (zie rubriek 4.5).
Venetoclax
Verhoogde plasmaconcentraties van venetoclax.
Verhoogd risico op tumorlysissyndroom bij de
startdosering en tijdens de titratiefase (zie
rubriek 4.5).
Anti-aritmica
Amiodaron, bepridil,
Verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron,
dronedarone,
bepridil, dronedarone, encaïnide, flecaïnide,
encaïnide, flecaïnide,
propafenon, kinidine. Daarbij is sprake van
propafenon, kinidine
verhoging van het risico van aritmieën of
andere ernstige bijwerkingen van deze
middelen.
Antibiotica
Fusidinezuur
Verhoogde plasmaconcentraties van
fusidinezuur en ritonavir.
Antimycotica
Voriconazol
Gelijktijdig gebruik van ritonavir (400 mg
tweemaal daags en meer) en voriconazol is
gecontra-indiceerd als gevolg van een
vermindering van de
voriconazolplasmaconcentraties en een
mogelijk verlies van effect (zie rubriek 4.5)
Astemizol, terfenadine
Verhoogde plasmaconcentraties van astemizol
en terfenadine. Daarbij is sprake van verhoging
van het risico van ernstige aritmieën als gevolg
van het gebruik van deze middelen.
Anti-jicht
Colchicine
Kans op ernstige en/of levensbedreigende
reacties bij patiënten met een nier- en/of
leverstoornis (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Antimycobacteriële
Rifabutine
Gelijktijdig gebruik van ritonavir (500 mg
middelen
tweemaal daags) gedoseerd als antiretroviraal
middel en rifabutine als gevolg van een
toename van de rifabutine serumconcentraties
en van het risico van bijwerkingen waaronder
uveïtis (zie rubriek 4.4). De aanbevelingen
betreffende het gebruik van ritonavir gedoseerd
als farmacokinetische versterker met rifabutine
worden genoemd in rubriek 4.5
Antipsychotica/
Lurasidon
Verhoogde plasmaconcentraties van lurasidon
Neuroleptica
wat het risico op ernstige en/of
levensbedreigende reacties kan verhogen (zie
rubriek 4.5).
Clozapine, pimozide
Verhoogde plasmaconcentraties van clozapine
en pimozide. Daarbij is sprake van verhoging
van het risico van ernstige hematologische
afwijkingen of andere ernstige bijwerkingen
van deze middelen.
Quetiapine
Verhoogde plasmaconcentraties van quetiapine,
welke kunnen leiden tot coma. Gelijktijdige
toediening met quetiapine is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.5).
Ergotderivaten
Dihydroergotamine,
Verhoogde plasmaconcentraties van
ergonovine,
ergotderivaten, leidend tot acute ergottoxiciteit,
ergotamine,
waaronder vasospasme en ischemie.
methylergonovine
GI-motiliteit agens
Cisapride
Verhoogde plasmaconcentraties van cisapride.
Daarbij is sprake van verhoging van het risico
van ernstige aritmieën als gevolg van het
gebruik van dit middel.
Lipide-modificerende middelen
HMG Co-A
Lovastatine,
Verhoogde plasmaconcentraties van lovastatine
Reductaseremmers
simvastatine
en simvastatine; daarbij is sprake van verhoging
van het risico van myopathie, waaronder
rhabdomyolyse (zie rubriek 4.5).
Microsomale
Lomitapide
Verhoogde plasmaconcentraties van lomitapide
transferproteïne
(zie rubriek 4.5).
(MTP)-remmer
PDE5-remmer
Avanafil
Verhoogde plasmaconcentraties van avanafil
(zie rubriek 4.4 en 4.5).
Alleen gecontra-indiceerd bij gebruik voor de
behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie (PAH). Verhoogde
plasmaconcentraties van sildenafil. Daardoor
wordt de kans op met sildenafil samenhangende
bijwerkingen (waaronder hypotensie en
syncope) verhoogd. Zie rubrieken 4.4 en 4.5
voor gelijktijdige toediening van sildenafil bij
patiënten met erectiele disfunctie.
Vardenafil
Verhoogde plasmaconcentraties van vardenafil
(zie rubriek 4.4 en 4.5).
Sedativa/hypnotica
Clorazepaat, diazepam, Verhoogde plasmaconcentraties van
estazolam, flurazepam, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam,
oraal midazolam en
oraal midazolam en triazolam. Daarbij is sprake
triazolam
van verhoging van het risico van extreme
sedatie en ademhalingsdepressie als gevolg van
het gebruik van deze middelen. (Voor
waarschuwing met betrekking tot parenterale
toediening van midazolam, zie rubriek 4.5).
Ritonavir geneesmiddelspiegel verlaagd
Kruidenpreparaat
sint-janskruid
Kruidenpreparaten die sint-janskruid
(Hypericum perforatum) bevatten, als gevolg
van het risico van verlaagde
plasmaconcentraties en verminderde klinische
effecten van ritonavir (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Ritonavir is geen geneesmiddel voor HIV-1 infectie of AIDS. Patiënten die ritonavir of een andere
antiretrovirale behandeling krijgen kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-
1 infectie blijven ontwikkelen.
Als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker met andere proteaseremmers moeten de
volledige details inzake de waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die relevant zijn voor die
specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de Samenvatting van de
productkenmerken voor die specifieke proteaseremmer worden geraadpleegd.
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker
Patiënten met chronische diarree of slechte opname
Extra controle wordt aanbevolen als diarree optreedt. De relatief hoge frequentie van diarree tijdens de
behandeling met ritonavir kan de absorptie en de werkzaamheid van ritonavir of andere gebruikte
geneesmiddelen in gevaar brengen (door afname van de compliance). Ernstig aanhoudend braken
en/of diarree geassocieerd met ritonavirgebruik zou ook de nierfunctie in gevaar kunnen brengen. Het
is aan te raden om de nierfunctie te monitoren bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Hemofilie
Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de
huid en hemarthosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met
proteaseremmers. Aan een aantal patiënten werd meer Factor VIII gegeven. In meer dan de helft van
de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de
behandeling was onderbroken. Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme
niet is opgehelderd. Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een
mogelijke toename van bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Pancreatitis
Pancreatitis moet overwogen worden wanneer klinische verschijnselen (misselijkheid, overgeven,
buikpijn) of abnormale labwaarden (zoals verhoogde serumlipase- of amylase-waarden) zich voordoen
die op pancreatitis kunnen duiden. Patiënten waarbij zich deze symptomen voordoen, dienen
onderzocht te worden en de behandeling met Norvir dient te worden beëindigd wanneer de diagnose
pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te
worden ingesteld.
Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn gerapporteerd bij het
ontstaan van immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten
kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen.
Leverziekte
Ritonavir dient niet te worden gegeven aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte(zie rubriek
4.2). Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met een antiretrovirale
combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen van de
leverfunctie. Bij gelijktijdig toedienen van antiretrovirale therapie voor hepatitis B of C, verwijzen we
u naar de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder actieve chronische hepatitis hebben
een verhoogd aantal leverfunctie afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten
onder toezicht gehouden worden volgens de normale praktijk. Als er bewijs is van verslechtering van
de leverziekte bij zulke patiënten, moet onderbreking of beëindiging van de behandeling worden
overwogen.
Nierziekte
Omdat de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt geen daling van de totale
lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis(zie ook rubriek 4.2).
Bij klinische toepassingen met gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) is nierfalen,
verslechtering van de nierfunctie, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie
(waaronder het syndroom van Fanconi) gemeld (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige
blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om
een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk
kunnen bewegen.
Interacties met andere geneesmiddelen
Ritonavir gedoseerd als een antiretroviraal middel
De volgende waarschuwingen en voorzorgen moeten in acht worden genomen wanneer ritonavir als
antiretroviraal middel wordt gebruikt. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische
versterker op het 100 mg en 200 mg niveau kan niet worden aangenomen dat de volgende
waarschuwingen en voorzorgen ook van toepassing zullen zijn. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als
farmacokinetische versterker, moeten de volledige gegevens inzake de waarschuwingen en voorzorgen
die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de
samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.4, voor die specifieke proteaseremmer worden
geraadpleegd om te bepalen of de onderstaande informatie van toepassing is.
PDE5-remmers
Speciale voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het voorschrijven van sildenafil of
tadalafil voor de behandeling van erectiele disfunctie aan patiënten die ritonavir gebruiken.
Gelijktijdige toediening van ritonavir met deze geneesmiddelen zal naar verwachting hun
concentraties aanzienlijk verhogen en kan leiden tot met het gebruik samenhangende bijwerkingen
zoals hypotensie en langdurige erectie (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van avanafil of vardenafil
met ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir is
gecontra-indiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3).
HMG-CoA reductaseremmers
De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn in hoge mate afhankelijk van
CYP3A voor het metabolisme en daarom wordt gelijktijdig gebruik van ritonavir met simvastatine of
lovastatine niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op myopathie waaronder
rhabdomyolysis. Voorzichtigheid is ook geboden en dosisverlaging moet worden overwogen als
ritonavir gelijktijdig wordt gebruikt met atorvastatine, dat in mindere mate wordt gemetaboliseerd
door CYP3A. Hoewel rosuvastatine-eliminatie niet afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde
blootstelling aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik met ritonavir. Het mechanisme
van deze interactie is niet duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een transportereiwit.
Bij gebruik met ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als een antiretroviraal middel,
dient de laagste dosis van atorvastatine of rosuvastatine te worden gegeven. Het metabolisme van
pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A en interacties met ritonavir worden niet
verwacht. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine
of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Colchicine
Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld
waren met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Digoxine
Speciale voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan
patiënten die digoxine gebruiken, omdat verwacht wordt dat gelijktijdige toediening van ritonavir met
digoxine de digoxinespiegels verhoogt. De verhoogde digoxinespiegels kunnen in de loop van de tijd
dalen (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten die reeds ritonavir gebruiken wanneer met het gebruik van digoxine wordt begonnen,
moet met de digoxine geleidelijker worden gestart dan gebruikelijk. De digoxinespiegels moeten
intensiever worden gemonitord dan gebruikelijk gedurende deze periode, waarbij
doseringsaanpassingen worden gedaan als dat nodig is, op basis van klinische en
elektrocardiografische bevindingen en bevindingen inzake de digoxinespiegel.
Ethinyl estradiol
Barrière of niet-hormonale anticonceptiemethoden moeten worden overwogen bij het toedienen van
ritonavir in therapeutische of lage doseringen omdat het waarschijnlijk is dat ritonavir het effect
vermindert en het uteriene bloedingsprofiel verandert wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met
estradiolbevattende anticonceptiva.
Glucocorticoiden
Gelijktijdig gebruik van ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden
door CYP3A4 wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële profijt van de behandeling opweegt tegen
het risico van de effecten van systemische corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en
adrenale suppressie (zie rubriek 4.5).
Trazodon
Specifieke voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan
patiënten die trazodon gebruiken. Trazodon is een CYP3A4 substraat en gelijktijdige toediening van
ritonavir zal naar verwachting de trazodonspiegels verhogen. De bijwerkingen misselijkheid,
duizeligheid, hypotensie en syncope zijn waargenomen bij enkele dosis interactie-onderzoek onder
gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.5).
Rivaroxaban
Het wordt niet aanbevolen ritonavir te gebruiken bij patiënten die behandeld worden met rivaroxaban,
omdat dit het risico op bloeding kan verhogen (zie rubriek 4.5).
Riociguat
Gelijktijdig gebruik van ritonavir wordt niet aanbevolen als gevolg van een potentiële toename in
riociguatblootstelling (zie rubriek 4.5).
Vorapaxar
Gelijktijdig gebruik van ritonavir wordt niet aanbevolen als gevolg van een potentiële toename in
vorapaxarblootstelling (zie rubriek 4.5).
Bedaquiline
Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen
waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden
dient de combinatie van bedaquiline met ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter
opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met ritonavir met
voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-monitoring en controle van de transaminasewaarden
worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
bedaquiline).
Delamanid
Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (ritonavir) kan de blootstelling aan de
delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als co-administratie
van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer regelmatige
ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie rubriek 4.5
en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van delamanid).
Zie voor een beschrijving van de mechanismen en potentiële mechanismen die bijdragen aan het
interactieprofiel van de proteaseremmers rubriek 4.5. Bestudeer ook de Samenvatting van de
Productkenmerken voor de specifieke versterkte proteaseremmer.
Saquinavir
Doses ritonavir die hoger zijn dan 100 mg tweemaal daags mogen niet worden gebruikt. Hogere doses
ritonavir blijken geassocieerd te zijn met een verhoogde incidentie van bijwerkingen. Gelijktijdige
toediening van saquinavir en ritonavir heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, voornamelijk diabetische
ketoacidose en leveraandoeningen, met name bij patiënten met een reeds bestaande leverziekte.
Saquinavir/ritonavir dient niet in combinatie met rifampicine te worden gegeven, vanwege het risico
van ernstige levertoxiciteit (zich openbarend als verhoogde levertransaminases) wanneer de drie
geneesmiddelen samen worden gegeven (zie rubriek 4.5).
Tipranavir
Gelijktijdige toediening van tipranavir met 200 mg ritonavir is geassocieerd met meldingen van
klinische hepatitis en leverdecompensatie, waaronder een aantal sterfgevallen. Extra oplettendheid is
geboden bij patiënten met chronische hepatitis B of hepatitis C co-infectie, omdat deze patiënten een
verhoogd risico hebben op hepatotoxiciteit.
Doseringen ritonavir die lager zijn dan tweemaal daags 200 mg moeten niet worden gebruikt, omdat
deze het werkzaamheidsprofiel van de combinatie zouden kunnen veranderen.
Fosamprenavir
Gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir bij doseringen hoger dan tweemaal daags 100
mg is niet klinisch beoordeeld. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir kan het veiligheidsprofiel
van de combinatie veranderen en wordt daarom niet aanbevolen.
Atazanavir: Gelijktijdige toediening van atazanavir met ritonavir bij doseringen hoger dan eenmaal
daags 100 mg is niet klinisch beoordeeld. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir zou het
veiligheidsprofiel van atazanavir kunnen veranderen (cardiale effecten, hyperbilirubinemie) en wordt
daarom niet aanbevolen. Alleen als atazanavir met ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met
efavirenz, kan een dosisverhoging van ritonavir naar 200 mg eenmaal daags worden overwogen. In dit
geval wordt nauwkeurig toezicht dringend aanbevolen. Raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van atazanavir voor verdere informatie.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
"natriumvrij" is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel
Ritonavir heeft een hoge affiniteit voor verscheidene isovormen van cytochroom P450 (CYP) en remt
mogelijk oxidatie met de volgende rangorde: CYP3A4>CYP2D6. Gelijktijdig gebruik van ritonavir en
geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A kan resulteren in een
verhoogde plasmaconcentratie van het andere geneesmiddel, wat het therapeutisch effect en de
bijwerkingen van dit geneesmiddel zou kunnen versterken of verlengen. Voor bepaalde
geneesmiddelen (bijv. alprazolam) kunnen de remmende effecten van ritonavir op CYP3A4 in de loop
van de tijd afnemen. Ritonavir heeft ook een hoge affiniteit voor P-glycoproteïne en kan deze
transporter remmen. Het remmend effect van ritonavir (met of zonder andere proteaseremmers) op de
Belangrijke informatie inzake geneesmiddelinteracties wanneer ritonavir gebruikt wordt als een
farmacokinetische versterker is ook opgenomen in de Samenvatting van de Productkenmerken van de
gelijktijdig toegediende proteaseremmer.
Geneesmiddelen die de ritonavirconcentraties beïnvloeden
Door gelijktijdig gebruik met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten,
kan de serumconcentratie van ritonavir afnemen. Dit wordt veroorzaakt door inductie van
geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het sint-janskruid. Kruidenpreparaten met sint-janskruid
mogen daarom niet met ritonavir worden gecombineerd.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, moet het gebruik van sint-janskruid worden gestaakt en de
virusconcentratie zo mogelijk worden gecontroleerd.
Bij beëindiging van sint-janskruid kan de ritonavirspiegel stijgen. Mogelijk moet de dosis ritonavir
worden aangepast. Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot ten minste 2 weken na
beëindiging ervan aanhouden (zie rubriek 4.3).
De serumconcentraties van ritonavir kunnen beïnvloed worden door bepaalde gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen (bijv. delavirdine, efavirenz, fenytoïne en rifampicine). Deze interacties worden
aangegeven in de onderstaande geneesmiddelinteractietabellen.
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door het gebruik van ritonavir
Interacties tussen ritonavir en proteaseremmers, antiretrovirale middelen anders dan proteaseremmers
en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn aangegeven in de onderstaande tabellen. Deze lijst
is niet bedoeld als allesomvattend of volledig. Raadpleeg de specifieke Samenvatting van de
Productkenmerken.
Geneesmiddelinteracties Ritonavir met proteaseremmers
Gelijktijdig
Dosis van gelijktijdig
Dosis
Beoordeelde
AUC
Cmin
toegediend
toegediend
NORVIR
geneesmiddel
geneesmiddel
geneesmiddel (mg)
(mg)
Amprenavir
600 elke 12 uur
100 elke 12
Amprenavir1
64%
5
uur
voudig
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir als gevolg van
CYP3A4 remming. Klinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid
bevestigd van 600 mg amprenavir tweemaal daags met ritonavir 100 mg
tweemaal daags. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de
Productkenmerken van amprenavir raadplegen.
Atazanavir
300 elke 24 uur
100 elke 24
Atazanavir
86%
11
uur
voudig
Atazanavir2
2
3-7
voudig
voudig
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van atazanavir als gevolg van
CYP3A4 remming. Klinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid
bevestigd van 300 mg atazanavir eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal
daags bij eerder behandelde patiënten. Voor nadere informatie moeten artsen de
Samenvatting van de Productkenmerken van atazanavir raadplegen.
600, enkelvoudig
100 elke 12
Darunavir
14
uur
voudig
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van darunavir als gevolg van CYP3A
remming. Darunavir moet gegeven worden met ritonavir om het therapeutisch
effect te verzekeren. Ritonavir doses hoger dan 100 mg tweemaal daags zijn niet
onderzocht met darunavir. Voor nadere informatie wordt verwezen naar de
Samenvatting van de Productkenmerken van darunavir.
Fosamprenavir 700 elke12 uur
100 elke 12
Amprenavir
2,4
11
uur
voudig
voudig
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir (uit fosamprenavir) als
gevolg van CYP3A4 remming. Fosamprenavir moet worden gegeven met
ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren. Klinisch onderzoek heeft de
veiligheid en werkzaamheid bevestigd van fosamprenavir 700 mg tweemaal
daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags. Ritonavir doses hoger dan 100 mg
tweemaal daags zijn niet bestudeerd met fosamprenavir. Voor nadere informatie
moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van fosamprenavir
raadplegen.
Indinavir
800 elke 12 uur
100 elke 12
Indinavir3
178%
NB
uur
Ritonavir
72%
NB
400 elke 12 uur
400 elke 12
Indinavir3
4
uur
voudig
Ritonavir
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van indinavir als gevolg van CYP3A4
remming. De juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot
werkzaamheid en veiligheid, zijn niet bepaald. Minimaal profijt van ritonavir-
gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan
100 mg tweemaal daags. In gevallen van gelijktijdige toediening van ritonavir
(100 mg tweemaal daags) en indinavir (800 mg tweemaal daags) is
voorzichtigheid geboden omdat het risico van nefrolithiase kan zijn verhoogd.
Nelfinavir
1250 elke 12 uur
100 elke 12
Nelfinavir
20-
NB
uur
39%
750, enkelvoudig
500 elke 12
Nelfinavir
152%
NB
uur
Ritonavir
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van nelfinavir als gevolg van CYP3A4
remming. De juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot
werkzaamheid en veiligheid, zijn niet vastgesteld. Minimaal profijt van ritonavir-
gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan
100 mg tweemaal daags.
Saquinavir
1000 elke 12 uur
100 elke 12
Saquinavir4
15-
5-
uur
voudig
voudig
Ritonavir
400 elke 12 uur
400 elke12 uur
Saquinavir4
17-
NB
voudig
Ritonavir
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van saquinavir als gevolg van
CYP3A4 remming. Saquinavir mag alleen worden gegeven in combinatie met
ritonavir. Ritonavir 100 mg tweemaal daags met saquinavir 1000 mg tweemaal
daags biedt systemische blootstelling aan saquinavir over 24 uur, vergelijkbaar
met of groter dan de blootstelling die bereikt wordt met saquinavir 1200 mg
driemaal daags zonder ritonavir.
In een klinisch onderzoek waarin bij gezonde vrijwilligers de interactie van
rifampicine 600 mg eenmaal daags en saquinavir 1000 mg met ritonavir 100 mg
Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de
Productkenmerken van saquinavir raadplegen.
Tipranavir
500 elke 12 uur
200 elke 12
Tipranavir
11
29
uur
voudig
voudig
Ritonavir
40%
NB
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van tipranavir als gevolg van CYP3A
remming. Tipranavir moet worden gegeven met een lage dosering ritonavir om
het therapeutisch effect te verzekeren. Doses ritonavir lager dan 200 mg
tweemaal daags mogen niet gebruikt worden met tipranavir omdat deze de
werkzaamheid van de combinatie kunnen veranderen. Voor nadere informatie
moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van tipranavir
raadplegen.
NB: Niet bepaald.
1. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 1200 mg amprenavir
tweemaal daags alleen.
2. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 400 mg atazanavir eenmaal
daags alleen.
3. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 800 mg indinavir driemaal
daags alleen.
4. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 600 mg saquinavir driemaal
daags alleen.
Geneesmiddelinteracties Ritonavir met andere antiretrovirale middelen dan
proteaseremmers
Gelijktijdig
Dosis
Dosis
Beoordeeld
AUC
Cmin
toegediend
gelijktijdig
NORVIR
geneesmiddel
geneesmiddel
toegediend
(mg)
geneesmiddel
(mg)
Didanosine
200 elke 12 uur
600 elke 12
Didanosine
13%
uur 2 uur
later
Omdat wordt aanbevolen om ritonavir in te nemen met voedsel en didanosine op
de lege maag moet worden ingenomen, moet 2,5 uur liggen tussen de doseringen.
Dosisveranderingen zullen waarschijnlijk niet noodzakelijk zijn.
Delavirdine
400 elke 8 uur
600 elke 12
Delavirdine1
uur
Ritonavir
50%
75%
Gebaseerd op vergelijking met historische gegevens leken de farmacokinetische
gegevens van delavirdine niet te worden beïnvloed door ritonavir. Wanneer
gebruikt in combinatie met delavirdine kan dosisvermindering van ritonavir
worden overwogen.
Efavirenz
600 elke 24 uur
500 elke 12
Efavirenz
21%
uur
Ritonavir
17%
Een hogere frequentie van bijwerkingen (bijv. duizeligheid, misselijkheid,
paresthesie) en afwijkende laboratoriumwaarden (verhoogde leverenzymen) zijn
Maraviroc
100 elke 12 uur
100 elke 12
Maraviroc
161%
uur
28%
Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van maraviroc als gevolg van CYP3A
remming. Maraviroc kan met ritonavir gegeven worden om de blootstelling aan
maraviroc te verhogen. Voor nadere informatie wordt verwezen naar de
Samenvatting van de Productkenmerken van maraviroc.
Nevirapine
200 elke 12 uur
600 elke 12
Nevirapine
uur
Ritonavir
Gelijktijdige toediening van ritonavir met nevirapine leidt niet tot klinisch
relevante veranderingen in de farmacokinetica van nevirapine of ritonavir.
Raltegravir
400 eenmalig
100 elke 12
Raltegravir
16%
uur
1%
Gelijktijdige toediening van ritonavir en raltegravir resulteert in een lichte daling
van de raltegravirspiegels
Zidovudine
200 elke 8 uur
300 elke 6
Zidovudine
25%
NB
uur
Ritonavir kan de glucuronidatie van zidovudine induceren, wat leidt tot licht
verlaagde concentraties zidovudine. Dosisveranderingen behoren niet nodig te
zijn.
NB: Niet bepaald
1. Gebaseerd op parallelgroepvergelijking.
De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Alfa1-Adrenoreceptor-antagonist
Alfuzosine
Gelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk tot
verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosine en is daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Amfetaminederivaten
Amfetamine
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel remt
waarschijnlijk CYP2D6 en wordt daardoor verwacht de
concentraties amfetamine en de derivaten daarvan te
verhogen. Nauwgezette monitoring van therapeutische
effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze
geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met
antiretrovirale doses ritonavir (zie rubriek 4.4).
Analgetica
Buprenorfine
16, elke 24
100, elke 12 57%
77%
Norbuprenorfine
uur,
uur
33%
108%
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Glucuronidemetabolieten
De toename in de plasmaspiegels van buprenorfine en zijn
actieve metaboliet leidde niet tot klinisch significante
farmacodynamische veranderingen in een populatie van
opioïd-tolerante patiënten. Het is daarom mogelijk dat het
niet nodig is om de dosis buprenorfine of ritonavir aan te
passen, wanneer deze gelijktijdig gebruikt worden. Wanneer
ritonavir gelijktijdig gebruikt wordt met een andere
proteaseremmer en buprenorfine, moet de SPC van de
gelijktijdig toegediende proteaseremmer geraadpleegd
worden voor specifieke doseringsinformatie.
Pethidine, piroxicam, propoxyfeen
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van
norpethidine, piroxicam en propoxyfeen en dit is daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Fentanyl
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als een antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daarom
wordt verwacht dat het de plasmaconcentraties fentanyl
verhoogt. Nauwgezette monitoring van therapeutische
effecten en bijwerkingen (waaronder ademhalingsdepressie)
wordt aanbevolen wanneer fentanyl gelijktijdig worden
toegediend met ritonavir.
Methadon1
5, enkele dosis
500 elke 12 uur,
36%
38%
Een verhoogde dosis methadon kan noodzakelijk zijn
wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker
door de inductie van glucuronidatie. Dosisaanpassing moet
worden overwogen op basis van de klinische reactie van de
patiënt op de methadonbehandeling.
Morfine
De morfinespiegels kunnen verlaagd worden als gevolg van
inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediende
ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als
farmacokinetische versterker.
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Anti-angineus
Ranolazine
Wegens remming van CYP3A door ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van ranolazine toeneemt.
Gelijktijdige toediening met ranolazine is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Anti-aritmica
Amiodaron, bepridil, dronedarone,
Gelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk tot
encaïnide, flecaïnide, propafenon,
verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron, bepridil,
kinidine
dronedarone, encaïnide, flecaïnide, propafenon en kinidine
en is daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Digoxine
0,5
300, elke 12 uur,
86%
NB
enkelvoudige IV 3 dagen
dosis
0,4
200, elke 12 uur,
22%
enkelvoudige
13 dagen
orale dosis
Deze interactie kan het gevolg zijn van verandering van P-
glycoproteïnegemedieerde digoxine efflux door ritonavir
gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker. Verhoogde digoxinespiegels
waargenomen bij patiënten die ritonavir krijgen kunnen in
de loop van de tijd dalen naarmate de inductie vordert (zie
rubriek 4.4).
Anti-astmamiddelen
Theofylline1
3 mg/kg elke
500 elke
43%
32%
8 uur
12 uur
Een verhoogde dosis theofylline kan vereist zijn wanneer
gelijktijdig toegediende met ritonavir, door de inductie van
CYP1A2.
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Cytostatica en kinaseremmers
Afatinib
20 mg,
200 elke 12
48%
39%
enkelvoudig uur/1 uur van
e dosis
te voren
40 mg,
200 elke 12
19%
4%
enkelvoudig uur/
e dosis
gelijktijdig
40 mg,
toedienen
11%
5%
enkelvoudig 200 elke 12
e dosis
uur/6 uren later
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) en acute P-gp
remming door ritonavir. De mate van de toename van de
AUC en Cmax is afhankelijk van het innamemoment van
ritonavir. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van
afatinib met Norvir (zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van afatinib). Controleer nauwlettend op
afatinib gerelateerde bijwerkingen.
Abemaciclib
Serumconcentraties kunnen toenemen vanwege CYP3A4 -
remming door ritonavir.
Gelijktijdige toediening van abemaciclib en Norvir moet
vermeden worden. Als deze gelijktijdige toediening als
onvermijdelijk wordt beoordeeld, raadpleeg dan de
Samenvatting van de Productkenmerken van abemaciclib
voor de aanbevolen dosisaanpassing. Controleer
nauwlettend op abemaciclib-gerelateerde bijwerkingen.
Apalutamide is een matige tot sterke CYP3A4-inductor en
Apalutamide
dit kan leiden tot een verminderde blootstelling aan ritonavir
en een mogelijk verlies van virologische respons.
Bovendien kunnen serumconcentraties verhoogd zijn bij
gelijktijdige toediening met ritonavir, wat kan leiden tot
ernstige bijwerkingen, zoals insulten.
Gelijktijdig gebruik van ritonavir en apalutamide wordt niet
aanbevolen.
Ceritinib
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
CYP3A en P-gp remming door ritonavir. Voorzichtigheid is
geboden bij toediening van ceritinib met Norvir. Zie voor
aanbevelingen m.b.t. dosisaanpassing de Samenvatting van
de Productkenmerken van ceritinib. Controleer nauwlettend
op ceritinib gerelateerde bijwerkingen.
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Dasatinib, nilotinib, vincristine,
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdig
vinblastine
gebruik met ritonavir, wat resulteert in de mogelijkheid van
een toegenomen incidentie van bijwerkingen.
Encorafenib
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdige
toediening met ritonavir, wat het risico op toxiciteit kan
verhogen inclusief het risico op ernstige bijwerkingen, zoals
verlenging van het QT-interval. Gelijktijdige toediening van
encorafenib en ritonavir moet vermeden te worden. Als het
voordeel opweegt tegen het risico en ritonavir moet worden
gebruikt, moet de patiënt voor de veiligheid nauwlettend te
worden gecontroleerd.
Fostamatinib
Gelijktijdige toediening van fostamatinib en ritonavir kan de
blootstelling aan de fostamatinib metaboliet R406 verhogen,
wat leidt tot dosisgerelateerde bijwerkingen zoals
hepatotoxiciteit, neutropenie, hypertensie of diarree.
Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken van
fostamatinib voor aanbevelingen voor dosisverlaging als
dergelijke voorvallen optreden.
Ibrutinib
Ibrutinib serumconcentraties kunnen verhoogd zijn vanwege
CYP3A remming door ritonavir, waardoor het risico op
toxiciteit toeneemt, inclusief het risico op
tumorlysissyndroom. Gelijktijdige toediening van ibrutinib
en ritonavir dient vermeden te worden. Als het voordeel
opweegt tegen het risico en ritonavir moet gebruikt worden,
dient de dosis ibrutinib te worden verlaagd tot 140 mg en de
patiënt nauwlettend te worden gecontroleerd op toxiciteit.
Neratinib
Serumconcentraties kunnen toenemen vanwege CYP3A4-
remming door ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van Norvir met neratinib is gecontra-
indiceerd vanwege mogelijke ernstige en/of
levensbedreigende reacties waaronder hepatotoxiciteit (zie
rubriek 4.3).
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Venetoclax
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
CYP3A-remming door ritonavir. Dit resulteert in een
verhoogd risico op tumorlysissyndroom bij het starten van
de dosering en tijdens de dosisopbouwfase (zie rubriek 4.3
en de Samenvatting van de Productkenmerken van
venetoclax).
Voor patiënten die de dosisopbouwfase hebben afgerond en
een stabiele dagelijkse venetoclax dosering krijgen, dient de
venetoclax dosering te worden verlaagd met minimaal 75%
wanneer ook sterke CYP3A-remmers worden gebruikt (zie
doseringsinstructies in de Samenvatting van de
Productkenmerken van venetoclax).
Anticoagulantia
Rivaroxaban
10,
600 elke
153%
55%
enkelvoudige
12 uur
dosis
Remming van CYP3A en P-gp leidt tot verhoogde
plasmaspiegels en farmacodynamische effecten van
rivaroxaban wat het risico op bloeding kan verhogen.
Daarom wordt het gebruik van ritonavir bij patiënten die
behandeld worden met rivaroxaban niet aanbevolen.
Vorapaxar
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
CYP3A remming door ritonavir. Gelijktijdige toediening
van vorapaxar met Norvir wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4 en de Samenvatting van de Productkenmerken
van vorapaxar).
Warfarine
S-Warfarine
5, enkele
R-Warfarine
dosis
400 elke
9%
9%
12 uur
33%
Inductie van CYP1A2 en CYP2C9 leidt tot afgenomen
spiegels van R-warfarine, terwijl weinig farmacokinetisch
effect wordt opgemerkt op S- Warfarine wanneer
gelijktijdig toegediend met ritonavir. Gedaalde R-
warfarinespiegels kunnen leiden tot verminderde
anticoagulantie; daarom wordt aanbevolen dat de
anticoagulantieparameters gemonitord worden wanneer
warfarine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir
gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker.
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Anti-epileptica
Carbamazepine
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als
antiretroviraal middel remt CYP3A4 en wordt daarom
verwacht de plasmaconcentraties van carbamazepine te
verhogen. Nauwgezette controle van therapeutische effecten
en bijwerkingen wordt aanbevolen indien carbamazepine
gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
Divalproex, lamotrigine, fenytoïne
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel induceert oxidatie door CYP2C9
en glucuronidatie en de verwachting is daarom dat het de
concentraties van anti-epileptica verlaagt. Nauwgezette
monitoring van serumspiegels of therapeutische effecten
wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig
worden toegediend met ritonavir. Fenytoïne kan de
serumspiegels van ritonavir verlagen.
Antidepressiva
Amitriptyline, fluoxetine,
Het is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als
imipramine, nortriptyline,
antiretroviraal middel CYP2D6 remt en de verwachting is
paroxetine, sertraline
daarom dat het de concentraties van imipramine,
amitriptyline, nortriptyline, fluoxetine, paroxetine of
sertraline verhoogt. Nauwgezette monitoring van de
therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig
worden toegediend met antiretrovirale doses van ritonavir
(zie rubriek 4.4).
Desipramine
100 enkelvoudige 500 elke 12 145%
22%
orale dosis
uur
De AUC en de Cmax van de 2-hydroxy metaboliet werden
met respectievelijk 15 en 67% verlaagd. Dosisvermindering
van desipramine wordt aanbevolen wanneer gelijktijdig
toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal
middel.
Trazodon
50,
200 elke
2,4-voudig
34%
enkelvoudige
12 uur
dosis
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Een stijging in de incidentie van trazodongerelateerde
bijwerkingen werd waargenomen bij gelijktijdige
toediending met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal
middel of als een farmacokinetische versterker. Indien
trazodon gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, moet
bij gebruik van de combinatie voorzichtigheid worden
betracht; trazodon initiëren in de laagste dosering en
monitoren van de klinische respons en de verdraagbaarheid.
Anti-jicht behandelingen
Colchicine
Verwacht wordt dat de colchicineconcentraties stijgen
wanneer het gelijktijdig met ritonavir wordt toegediend.
Bij patiënten met een nier en/of leverstoornis die behandeld
werden met colchicine en ritonavir (CYP3A4 en P-gp
remming) zijn levensbedreigende en dodelijke
geneesmiddelinteracties gemeld (zie rubriek 4.3 en 4.4). Zie
de voorschrijfinformatie van colchicine.
Antihistaminica
Astemizol, terfenadine
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van
astemizol en terfenadine en het is daarom
gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Fexofenadine
Ritonavir kan de P-glycoproteïnegemedieerde fexofenadine
efflux wijzigen wanneer gedoseerd als antiretroviraal
middel of als een farmacokinetische versterker, wat leidt tot
verhoogde concentraties fexofenadine. Verhoogde
fexofenadinespiegels kunnen in de loop van de tijd dalen
naarmate de inductie zich ontwikkelt.
Loratadine
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van loratadine
verhoogt. Nauwgezette monitoring van de therapeutische
effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer
loratidine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
Anti-infectiemiddelen
Fusidinezuur
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van zowel
fusidinezuur als ritonavir en het is daarom
gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Rifabutine1
150
500 elke 12
4-voudig
2,5-
dagelijks
uur
voudig
25-O-desacetyl rifabutine metaboliet
38-voudig
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
16-
voudig
Door de sterke stijging va de AUC van rifabutine is
gelijktijdig gebruik van rifabutine met ritonavir gedoseerd
als antiretroviraal middel
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3). De verlaging van de dosis rifabutine tot 150 mg 3 maal
per week kan geïndiceerd zijn voor bepaalde
proteaseremmers wanneer gelijktijdig toegediend met
ritonavir als een farmacokinetische versterker. De
Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig
toegediende proteaseremmer moet worden geraadpleegd
voor specifieke aanbevelingen. Officiële richtlijnen inzake
de juiste behandeling van tuberculose bij HIV-geïnfecteerde
patiënten moeten in de overweging worden meegenomen.
Rifampicine
Hoewel rifampicine het metabolisme van ritonavir kan
induceren, wijzen beperkte gegevens erop dat, wanneer
hoge doses ritonavir (600 mg tweemaal daags) gelijktijdig
worden toegediend met rifampicine, het additionele
inducerende effect van rifampicine (naast dat van ritonavir
zelf) klein is en mogelijk geen klinisch relevant effect heeft
op de ritonavirconcentraties bij hoge-dosering
ritonavirtherapie. Het effect van ritonavir op rifampicine is
niet bekend.
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Voriconazol
200 elke 12 uur
400 elke 12 uur
82%
66%
200 elke 12 uur
100 elke 12 uur
39%
24%
Gelijktijdig gebruik van ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel en voriconazol is
gecontra-indiceerd
als gevolg van verlaging van de voriconazolconcentraties
(zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van voriconazol
en ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker
moet worden vermeden, tenzij een beoordeling van
voordeel/risico-ratio voor de patiënt het gebruik van
voriconazol rechtvaardigt.
Atovaquone
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel induceert glucuronidatie en
daarom wordt verwacht dat het de plasmaconcentraties van
atovaquone verlaagt. Nauwgezette monitoring van de
serumspiegels of het therapeutisch effect wordt aanbevolen
indien atovaquone gelijktijdig wordt toegediend met
ritonavir.
Bedaquiline
Er is geen interactiestudie met alleen ritonavir beschikbaar.
In een interactiestudie met enkelvoudige dosis bedaquiline
en meervoudige doses lopinavir/ritonavir, steeg de AUC van
bedaquiline met 22 %. Deze stijging is waarschijnlijk te
wijten aan ritonavir. Langer gelijktijdig toedienen kan tot
een duidelijker effect leiden. Vanwege het risico op
bedaquilinegerelateerde bijwerkingen dient gelijktijdige
toediening te worden vermeden. Als het voordeel opweegt
tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van
bedaquiline met ritonavir met voorzichtigheid te gebeuren.
Frequentere ECG-monitoring en controle van de
transaminasewaarden worden aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
bedaquiline).
Clarithromycine
500 elke 12
200 elke 8 77%
31%
uur
uur
14-OH clarithromycinemetaboliet
100%
99%
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Als gevolg van het grote therapeutisch venster van
clarithromycine zou geen dosisverlaging nodig moeten zijn
bij patiënten met een normale nierfunctie.
Clarithromycinedoses hoger dan 1 g per dag mogen niet
gelijktijdig worden toegediend met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als een farmacokinetische
versterker. Voor patiënten met een verminderde nierfunctie
moet een vermindering van de dosis clarithromycine
worden overwogen. Voor patiënten met een
creatinineklaring van 30 tot 60 ml/min moet de dosis
worden verminderd met 50%, voor patiënten met een
creatinineklaring lager dan 30 ml/min moet de dosis worden
verminderd met 75%.
Delamanid
Er is geen interactiestudie met alleen ritonavir beschikbaar.
In een geneesmiddelinteractiestudie in gezonde vrijwilligers
met tweemaal daags 100 mg delamanid en tweemaal daags
400/100 mg lopinavir/ritonavir gedurende 14 dagen, was de
blootstelling van de delamanid metaboliet DM-6705 30%
verhoogd. Als co-administratie van delamanid met ritonavir
noodzakelijk wordt geacht, dan wordt vanwege het risico op
QTc-verlenging welke door DM-6705 kan optreden, zeer
regelmatige ECG-monitoring gedurende de volledige
behandelperiode met delamanid aanbevolen (zie rubriek 4.4
en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
delamanid).
Erythromycine, itraconazol
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daardoor
verhoogt het naar verwachting de plasmaconcentraties van
erythromycine en itraconazol. Nauwgezette controle van de
therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer erythromycine of itraconazol
gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
Ketoconazol
200 dagelijks
500 elke
3,4-voudig
55%
12 uur
Ritonavir remt het CYP3A-gemedieerde metabolisme van
ketoconazol. Als gevolg van een verhoogde incidentie van
gastroïntestinale en hepatische bijwerkingen moet een
dosisvermindering van ketoconazol worden overwogen
wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als een farmacokinetische
versterker.
Sulfamethoxazol/Trimethoprim2
800/160,
500 elke
20% /
enkelvoudige
12 uur
20%
dosis
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Dosisverandering van sulfamethoxazol/trimethoprim tijdens
gelijktijdige ritonavirbehandeling zou niet noodzakelijk
moeten zijn.
Antipsychotica/Neuroleptica
Clozapine, pimozide
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening met
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van
clozapine of pimozide en dit is daarom
gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Haloperidol, risperidon, thioridazine
Het is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel CYP2D6 remt en de verwachting is
daarom dat het de concentraties haloperidol, risperidon en
thioridazine verhoogt. Nauwgezette controle van de
therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig
worden toegediend met antiretrovirale doses ritonavir.
Lurasidon
Wegens remming van CYP3A door ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van lurasidon toeneemt.
Gelijktijdige toediening met lurasidon is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Quetiapine
Wegens remming van CYP3A door ritonavir wordt
verwacht dat de concentratie van quetiapine toeneemt.
Gelijktijdige toediening van Norvir en quetiapine is
gecontra-indiceerd omdat het quetiapine-gerelateerde
toxiciteit kan verhogen (zie rubriek 4.3).
2-agonisten (langwerkende)
Salmeterol
Ritonavir remt CYP3A4 en als gevolg hiervan is een
uitgesproken verhoging van de plasmaconcentratie van
salmeterol te verwachten. Daarom wordt gelijktijdig gebruik
niet aanbevolen.
Calciumkanaalantagonisten
Amlodipine, diltiazem, nifedipine
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting
is daarom dat het de plasmaconcentraties van
calciumkanaalblokkers verhoogt. Nauwgezette monitoring
van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig
worden toegediend met ritonavir.
Endotheline antagonisten
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Bosentan
Gelijktijdige toediening van bosentan en ritonavir kan
zorgen voor een stijging van de steady state
maximumconcentratie (Cmax) en oppervlakte onder de
plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC) van bosentan.
Riociguat
Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn als gevolg van
CYP3A en P-gp remming door ritonavir. Gelijktijdige
toediening van riociguat met Norvir wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4 en zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van riociguat).
Ergotderivaten
Dihydroergotamine, ergonovine,
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van
ergotamine, methylergonovine
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van
ergotderivaten en dit is daarom
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
GI motiliteit agens
Cisapride
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van
cisapride en dit is daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
HCV direct werkende antivirale middelen
Glecaprevir/pibrentasvir
Serumconcentraties kunnen toenemen vanwege P-gp-, BCRP-
en OATP1B-remming door ritonavir.
Gelijktijdige toediening van glecaprevir/pibrentasvir en Norvir
wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd risico op
ALAT-verhogingen geassocieerd met verhoogde blootstelling
aan glecaprevir.
HCV-proteaseremmers
Simeprevir
200 per dag
100 elke 12 uur 7,2-voudig
4,7-
voudig
Ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van simeprevir
als gevolg van CYP3A4-remming. Gelijktijdige toediening
van ritonavir en simeprevir wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
HMG Co-A reductaseremmers
Atorvastatine, Fluvastatine,
De verwachting is dat HMG-CoA reductaseremmers die
Lovastatine, Pravastatine,
sterk afhankelijk zijn van het CYP3A metabolisme, zoals
Rosuvastatine, Simvastatine
lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde
plasmaconcentraties hebben wanneer gelijktijdig toegediend
met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker. Omdat verhoogde
concentraties lovastatine en simvastatine patiënten kunnen
predisponeren voor myopathieën, waaronder
rhabdomyolyse, is de combinatie van deze geneesmiddelen
met ritonavir
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A voor zijn
metabolisme. Hoewel rosuvastatine-eliminatie niet
afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde blootstelling
aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik met
ritonavir. Het mechanisme van deze interactie is niet
duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een
transportereiwit. Bij gebruik met ritonavir gedoseerd als een
farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel
moeten de laagst mogelijke doses atorvastatine of
rosuvastatine worden toegediend. Het metabolisme van
pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A
en interacties worden niet verwacht met ritonavir. Indien
behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer
geïndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine
aanbevolen.
Hormonale anticonceptiemiddelen
Ethinylestradiol
50 µg
500 elke 12 40%
32%
enkelvoudige
uur
dosis
Als gevolg van verlagingen van de
ethinylestradiolconcentraties moeten barrière- of andere
niet-hormonale methoden van anticonceptie worden
overwogen bij gelijktijdig gebruik van ritonavir wanneer
gedoseerd als antiretroviraal middel of als
farmacokinetische versterker. Het is waarschijnlijk dat
ritonavir het uteriene bloedingsprofiel verandert en de
effectiviteit van estradiol bevattende anticonceptiemiddelen
vermindert (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Immunosuppressiva
Ciclosporine, tacrolimus, everolimus
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting
is daarom dat het de plasmaconcentraties van ciclosporine,
tacrolimus of everolimus verhoogt. Nauwgezette monitoring
van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig
worden toegediend met ritonavir.
Lipide-modificerende middelen
Lomitapide
CYP3A4-remmers verhogen de blootstelling aan
lomitapide, waarbij sterke remmers de blootstelling
ongeveer 27 maal verhogen. Vanwege CYP3A-remming
door ritonavir wordt verwacht dat de concentraties van
lomitapide toenemen. Gelijktijdig gebruik van Norvir met
lomitapide is gecontra-indiceerd (zie Samenvatting van de
Productkenmerken van lomitapide) (zie rubriek 4.3)
Fosfodiësteraseremmers PDE5
Avanafil
50, enkelvoudige
600 elke12
13-voudig
2.4-
dosis
uur
voudig
Gelijktijdig gebruik van avanafil met ritonavir is gecontra-
indiceerd (zie sectie 4.3).
100,
Sildenafil
enkelvoudige
500 elke 12 11-voudig
4-
dosis
uur
voudig
Gelijktijdig gebruik van sildenafil voor de behandeling van
erectiele disfunctie met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als een farmacokinetische
versterker dient met voorzichtigheid te gebeuren en in geen
geval moeten doseringen sildenafil hoger zijn dan 25 mg in
48 uur (zie ook rubriek 4.4). Gelijktijdig gebruik van
sildenafil met ritonavir is
gecontra-indiceerd bij patiënten
met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Tadalafil
20,
200 elke 12 124%
enkelvoudige
uur
dosis
Gelijktijdig gebruik van tadalafil voor de behandeling van
erectiele disfunctie met ritonavir gedoseerd als
antiretroviraal middel of als een farmacokinetische
versterker moet voorzichtig geschieden met verlaagde doses
van niet meer dan 10 mg tadalafil elke 72 uur met extra
controle op bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Wanneer naast ritonavir ook tadalafil gebruikt wordt bij
patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, controleer
dan de Samenvatting van de Productkenmerken van
tadalafil.
Vardenafil
5,
600 elke 12 49-voudig
13-
enkelvoudige
uur
voudig
dosis
Gelijktijdig gebruik van vardenafil met ritonavir is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Sedativa/hypnotica
Clorazepaat, diazepam, estazolam,
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van
flurazepam, oraal en parenteraal
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van
midazolam
clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam en dit is
daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Midazolam wordt uitgebreid door CYP3A4
gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening van Norvir kan
een hoge toename in de concentratie van deze
benzodiazepine veroorzaken. Er is geen
geneesmiddelinteractiestudie uitgevoerd naar gelijktijdige
toediening van Norvir met benzodiazepines. Gebaseerd op
gegevens met betrekking tot andere CYP3A4-remmers, is
de verwachting dat midazolamplasma-concentraties
significant hoger zijn als midazolam oraal gegeven wordt.
Daarom dient Norvir niet gelijktijdig met midazolam oraal
te worden toegediend (zie rubriek 4.3), terwijl
voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige
toediening van Norvir met parenteraal midazolam.
Gegevens van gelijktijdig gebruik van parenteraal
midazolam met andere proteaseremmers suggereren een
mogelijke 3-4-voudige toename van
midazolamplasmaspiegels. Als Norvir gelijktijdig wordt
toegediend met parenteraal midazolam, dient dit op een
Intensive Care afdeling (IC) te gebeuren of in een
vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische
controle binnen handbereik en geschikte medische
behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie. Met name als meer dan één
enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend, dient
dosisaanpassing van midazolam in overweging te worden
genomen.
Triazolam
0,125
200, 4
>20
87%
enkelvoudige
doses
voudige
dosis
Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van
ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van
triazolam en dit is daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Pethidine
50 orale
500 elke 12 62%
59%
enkelvoudige
uur
Norpethidine metaboliet
dosis
47%
87%
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Het gebruik van pethidine en ritonavir is
gecontra-
indiceerd als gevolg van de verhoogde concentraties van de
metaboliet norpethidine, die zowel analgetische als CZS-
stimulerende activiteit bezit. Verhoogde
norpethidineconcentraties kunnen het risico van CZS-
effecten (bijv. insulten) verhogen, zie rubriek 4.3.
Alprazolam
1,
200 elke 12 2,5 voudig
enkelvoudige
uur, 2
dosis
dagen
500 elke 12 12%
16%
uur, 10
dagen
Het alprazolammetabolisme was geremd na het starten van
ritonavir. Na 10 dagen gebruik van ritonavir werd geen
remmend effect van ritonavir waargenomen.
Voorzichtigheid is geboden gedurende de eerste paar dagen
wanneer alprazolam gelijktijdig wordt toegediend met
ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een
farmacokinetische versterker, voordat de inductie van het
alprazolammetabolisme.
Buspiron
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van buspiron
verhoogt. Nauwgezette monitoring van de therapeutische
effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer
buspiron gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.
Slaapmiddelen
Zolpidem
5
200, 4
28%
22%
doses
Zolpidem en ritonavir kunnen gelijktijdig worden
toegediend met nauwgezette monitoring op excessieve
sedatieve effecten.
Stoppen met roken
Bupropion
150
100 elke 12 22%
21%
uur
150
600 elke 12 66%
62%
uur
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Bupropion wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door
CYP2B6. Gelijktijdig gebruik van bupropion met herhaalde
doses ritonavir verlaagt waarschijnlijk de
bupropionconcentraties. Van deze effecten wordt gedacht
dat ze het gevolg zijn van inductie van het metabolisme van
bupropion. Echter, omdat van ritonavir in vitro is
aangetoond dat het CYP2B6 remt, dient de aanbevolen
dosis bupropion niet overschreden te worden. In
tegenstelling tot na langetermijngebruik van ritonavir, was
er geen significante interactie met bupropion na
kortetermijngebruik van lage doses ritonavir (200 mg
tweemaal daags gedurende 2 dagen). Dit suggereert dat de
vermindering in bupropionconcentraties mogelijk pas
enkele dagen na het begin van het gelijktijdige gebruik van
ritonavir optreden.
Steroïden
Geïnhaleerde, injecteerbare of
intranasale fluticasonpropionaat,
budesonide, triamcinolon
Systemische corticosteroïde effecten zijn gemeld waaronder
syndroom van Cushing en adrenale suppressie (in het
bovengenoemde onderzoek was sprake van een daling van
86% van de plasmacortisolspiegels) bij patiënten die
ritonavir kregen in combinatie met inhalatie- of intranasaal
fluticasonpropionaat; soortgelijke effecten zouden ook
kunnen optreden met andere corticosteroïden die
gemetaboliseerd worden door CYP3A zoals bijv.
Budesonide en triamcinolon. Daarom wordt gelijktijdige
toediening van ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel
of als een farmacokinetische versterker en deze
glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële
profijt van de behandeling opweegt tegen het risico van de
effecten van systemische corticosteroïden (zie rubriek 4.4).
Een dosisvermindering van het glucocorticoïd moet worden
overwogen met nauwgezette monitoring van de lokale en
systemische effecten of een overstap naar een
glucocorticoïd dat geen substraat is voor CYP3A4 (bijv.
beclomethason). Bovendien kan in het geval van staken van
de behandeling met glucocorticoïden progressieve
dosisvermindering over een langere periode vereist zijn.
Gelijktijdig toegediend
Dosis
Dosis
Effect op
Effect op
geneesmiddel
gelijktijdig
NORVIR AUC van
Cmax van
toegediend
(mg)
gelijktijdig
gelijktijdig
geneesmiddel
toegediend
toegediend
(mg)
geneesmiddel geneesmid-
del
Dexamethason
Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of
als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is
daarom dat het de plasmaconcentraties van dexamethason
zal verhogen. Nauwgezette monitoring van de
therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt
aanbevolen wanneer dexamethason gelijktijdig wordt
toegediend met ritonavir.
Prednisolon
20
200 elke 12 uur 28%
9%
Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en
de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer prednisolon
gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. De AUC van de
metaboliet prednisolon steeg met 37 en 28% na
respectievelijk 4 en 14 dagen ritonavir.
Schildklierhormoon vervangende
behandeling
Levothyroxine
Postmarketing zijn er gevallen gemeld die wijzen op een
mogelijke interactie tussen ritonavir-bevattende producten
en levothyroxine.
Schildklierstimulerend hormoon (TSH) moet bij patiënten
die behandeld worden met levothyroxine in ieder geval de
eerste maand na het starten en/of stoppen van de
lopinavir/ritonavir behandeling worden gecontroleerd.
NB: Niet bepaald
1. Gebaseerd op een parallelgroepvergelijking
2. Sulfamethoxazol werd gelijktijdig toegediend met
trimethoprim.
Cardiale en neurologische voorvallen zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van ritonavir met
disopyramide, mexiletine of nefazodon. De mogelijkheid van een geneesmiddelinteractie kan niet
worden uitgesloten.
Naast de bovengenoemde interacties dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van
toegenomen toxische en therapeutische effecten als gevolg van verdringing uit de eiwitbinding van
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, aangezien ritonavir in sterke mate gebonden is aan eiwitten.
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker
Belangrijke informatie met betrekking tot geneesmiddelinteracties bij gebruik van ritonavir als
farmacokinetische versterker wordt ook beschreven in de samenvatting van de productkenmerken van
de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.
Protonpompremmers en H2-receptor antagonisten
Protonpompremmers en H2-receptor antagonisten (bijv. omeprazol of ranitidine) kunnen de
concentraties van gelijktijdig gebruikte proteaseremmers verminderen. Voor specifieke informatie
betreffende invloed van gelijktijdig gebruik van maagzuurremmende middelen wordt verwezen naar
de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig gebruikte proteaseremmer. Uit
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een groot aantal (6100 levendgeborenen) zwangere vrouwen is blootgesteld aan ritonavir tijdens de
zwangerschap, waarbij 2800 levendgeborenen werden blootgesteld gedurende het eerste trimester.
Deze gegevens hebben voornamelijk betrekking op blootstellingen waarbij ritonavir als onderdeel van
combinatietherapie werd gebruikt en niet in therapeutische doseringen, maar in lagere doseringen als
farmacokinetische versterker voor andere proteaseremmers. Deze beperkte gegevens geven geen
aanwijzingen voor een toename in de frequentie van aangeboren afwijkingen in vergelijking met
waargenomen frequenties in bewakingssystemen voor aangeboren afwijkingen voor de hele populatie.
Uit diergegevens is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Norvir kan tijdens zwangerschap gebruikt
worden wanneer dit klinisch nodig is.
Ritonavir heeft een ongunstige interactie met orale anticonceptiva (Oaks). Daarom dient gedurende de
behandeling een alternatieve, effectieve en veilige methode van anticonceptie te worden gebruikt.
Borstvoeding
Beperkte gepubliceerde gegevens geven aan dat ritonavir in de moedermelk aanwezig is.
Er is geen informatie over het effect van ritonavir op de zuigeling die borstvoeding krijgt en de
effecten van het geneesmiddel op de melkproductie. Vanwege de mogelijkheid voor (1) HIV-
overdracht (bij HIV-negatieve zuigelingen), (2) het ontwikkelen van virale resistentie (bij HIV-
positieve zuigelingen) en (3) ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dienen
vrouwen met HIV geen borstvoeding te geven aan hun kinderen gedurende de behandeling met
Norvir om transmissie van HIV te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van ritonavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Dierproeven wijzen niet op schadelijke effecten van ritonavir op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3)
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Duizeligheid is een bekend ongewenst effect waarmee men rekening moet
houden bij het autorijden of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker
Bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van ritonavir als farmacokinetische
versterker zijn afhankelijk van de betreffende PI (proteaseremmer) die gelijktijdig wordt toegediend.
Meer informatie over bijwerkingen vindt u in de SPC van de betreffende gelijktijdig toegediende PI.
Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel
Bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring bij volwassen patiënten
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die ritonavir alleen of in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen kregen, waren maagdarmstelselaandoeningen (waaronder diarree,
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen van een gemiddelde tot ernstige intensiteit en die mogelijk of
waarschijnlijk verband houden met ritonavir, zijn gemeld. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 en < 1/10); soms
( 1/1000 en < 1/100); zelden ( 1/10.000 en < 1/1.000); niet bekend (kan niet worden bepaald met de
beschikbare gegevens).
Bijwerkingen waarvoor als frequentie `Niet bekend' is aangegeven, zijn bij post-marketing
surveillance waargenomen.
Bijwerkingen uit klinisch onderzoek en post-marketing bij volwassen patiënten
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Bloed- en
Vaak
Verlaagd aantal witte bloedcellen, verlaagd
lymfestelselaandoeningen
hemoglobine, verlaagd aantal neutrofielen,
verhoogd aantal eosinofielen,
trombocytopenie
Soms
Verhoogd aantal neutrofielen
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheid, inclusief urticaria en
gezichtsoedeem
Zelden
Anafylaxie
Voedings- en
Vaak
Hypercholesterolemie,
stofwisselingsstoornissen
hypertriglyceridemie, jicht, oedeem en
perifeer oedeem, dehydratie (gewoonlijk
samengaand met
maagdarmstelselsymptomen)
Soms
Diabetes mellitus
Zelden
Hyperglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Dysgeusie, orale en perifere paresthesie,
hoofdpijn, duizeligheid, perifere
neuropathie
Vaak
Slapeloosheid, angst, verwarring,
aandachtsstoornis, syncope, attaque
Oogaandoeningen
Vaak
Wazig zien
Hartaandoeningen
Soms
Myocardinfarct
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hypertensie, hypotensie waaronder
orthostatische hypotensie, perifere kou
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Zeer vaak
Faryngitis, orofaryngeale pijn, hoesten
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Buikpijn (boven en onder), misselijkheid,
diarree (waaronder ernstige diarree met een
verstoorde elektrolytenbalans), braken,
dyspepsie
Vaak
Anorexie, flatulentie, mondzweren, gastro-
intestinale bloedingen, gastro-oesofageale
refluxziekte, pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Hepatitis (waaronder verhoogd ASAT,
ALAT, GGT), verhoogd bilirubine in het
bloed (waaronder geelzucht)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Pruritus, huiduitslag (waaronder
erythemateuze en maculopapulaire uitslag)
Vaak
Acne
Zelden
Stevens-Johnson syndroom, toxische
epidermale necrolyse (TEN)
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Artralgie en rugpijn
bindweefselaandoeningen
Vaak
Myositis, rhabdomyolyse, myalgie,
myopathie/verhoogd CPK
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Vaker plassen, verslechtering van de
nierfunctie (bijv. oligurie, verhoogd
creatinine)
Soms
Acuut nierfalen
Niet bekend
Nefrolithiase
Voortplantingsstelsel- en
Vaak
Menorragie
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Moeheid waaronder asthenie, blozen, het
toedieningsplaatsstoornissen
warm hebben
Vaak
Koorts, gewichtsverlies
Onderzoeken
Vaak
Verhoogd amylase, verlaagd vrij en totaal
thyroxine
Soms
Verhoogd glucose, verhoogd magnesium,
verhoogde alkalische fosfatase
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Meer dan vijfvoudige verhogingen ten opzichte van de bovengrens van de normaalwaarden van lever
transaminasen, klinische hepatitis en geelzucht zijn voorgekomen bij patiënten die met ritonavir alleen
of in combinatie met andere antiretrovirale middelen werden behandeld.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Pancreatitis is waargenomen bij patiënten die met ritonavir worden behandeld, waaronder degenen die
hypertriglyceridemie ontwikkelen. In sommige gevallen is dit fataal gebleken. Patiënten in een
gevorderd stadium van HIV-ziekte lopen mogelijk risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis
(zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Het veiligheidsprofiel van Norvir bij kinderen van 2 jaar en ouder is vergelijkbaar met dat van
volwassenen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Ervaringen bij mensen met acute overdosering van ritonavir zijn beperkt. Bij klinische onderzoeken
werden paresthesieën geconstateerd bij één patiënt die gedurende twee dagen 1500 mg/dag ritonavir
innam. De klachten verdwenen na een verlaging van de dosering. Een geval van nierfalen met
eosinofilie is gerapporteerd.
De waargenomen symptomen van toxiciteit bij dieren (muizen en ratten) waren onder andere een
verminderde activiteit, ataxie, dyspneu en tremoren.
Behandeling
Er is geen specifiek antidotum voor een overdosering van ritonavir. De behandeling van een
overdosering van ritonavir moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het
monitoren van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt. Gezien het
oplosbaarheidspatroon en de mogelijkheid van transintestinale eliminatie, zouden maagspoeling en
toediening van geactiveerd houtskool deel kunnen uitmaken van de behandeling van een overdosering.
Omdat ritonavir op grote schaal gemetaboliseerd wordt door de lever en sterk gebonden is aan
eiwitten, is het niet te verwachten dat dialyse in belangrijke mate zal bijdragen aan de verwijdering
van het geneesmiddel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antiviraal middel voor systemisch gebruik, proteaseremmers.
ATC code: J05AE03
Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker
Ritonavir gedoseerd als antiretroviral middel
Ritonavir is een oraal werkzame peptidomimetische remmer van de HIV-1 en HIV-2
aspartylproteasen. De remming van HIV-protease zorgt ervoor dat het enzym niet meer in staat is de
gag-pol-polyproteïneprecursor te verwerken, wat leidt tot de productie van HIV-deeltjes met een
onrijpe morfologie, die geen nieuwe serie infecties teweeg kunnen brengen. Ritonavir heeft een
selectieve affiniteit voor HIV-protease en heeft een geringe remmende werking op humane
aspartylproteasen.
Ritonavir was de eerste proteaseremmer (goedgekeurd in 1996) waarvan het effect werd aangetoond in
een onderzoek met klinische eindpunten. Vanwege de metabolisme remmende eigenschappen van
ritonavir is het gebruik als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers echter prevalent
in de klinische praktijk (zie rubriek 4.2).
Effecten op het elektrocardiogram
Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg
eenmaal daags) gecontroleerd cross-overonderzoek bij 45 gezonde vrijwilligers, met 10 metingen over
12 uur op dag 3. Het maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95%
betrouwbaarheidsinterval) verschil in QTcF t.o.v. placebo was 5,5 (7,6) voor 400 mg ritonavir
tweemaal daags. De blootstelling aan ritonavir op dag 3 was ongeveer 1,5 keer hoger dan de
blootstelling, die werd waargenomen met 600 mg tweemaal daags in de steady state. Geen van de
proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van 60 msec t.o.v. baseline of een QTcF interval
dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed.
Een kleine verlenging van het PR interval werd ook gezien bij proefpersonen die ritonavir kregen in
hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR interval t.o.v. baseline
varieerden van 11,0 tot 24,0 msec in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR interval was 252 msec
en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Resistentie
Tegen ritonavir resistente isolaten van HIV-1 zijn in vitro geselecteerd en geïsoleerd bij patiënten die
zijn behandeld met therapeutische doses van ritonavir.
Vermindering van de antiretrovirale activiteit van ritonavir is voornamelijk geassocieerd met de
proteasemutaties V82A/F/T/S en I84V. Ophoping van andere mutaties in het protease-gen (waaronder
op de posities 20, 33, 36, 46, 54, 71 en 90) kan ook bijdragen aan de ritonavir-resistentie. In het
algemeen geldt dat wanneer de mutaties die geassocieerd zijn met ritonavirresistentie zich ophopen, de
gevoeligheid voor het selecteren van andere proteaseremmers kan afnemen vanwege kruisresistentie.
U dient de Samenvatting van de productkenmerken van de andere proteaseremmers of de officiële
voortdurend bijgewerkte updates te raadplegen voor de specifieke informatie met betrekking tot
proteasemutaties die geassocieerd zijn met de verminderde respons op deze middelen.
De werking van ritonavir (alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische
markers van de ziekte, zoals het aantal CD4-cellen en viraal RNA, werd onderzocht in meerdere
onderzoeken waarbij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten betrokken waren. De volgende onderzoeken
zijn het meest van belang.
Gebruik bij volwassenen
Uit een vergelijkend onderzoek, voltooid in 1996, met ritonavir als toegevoegde therapie bij met
HIV-1 geïnfecteerde patiënten die eerder intensief met nucleoside analogen waren behandeld en een
baseline CD4-celtelling 100 cellen/l hadden, bleek een afname van de sterfte en de AIDS defining
events. De gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline gezien over 16 weken voor HIV
RNA-waarden was -0,79 log10 (maximale gemiddelde afname: 1,29 log10) in de ritonavirgroep,
tegenover -0,01 log10 bij de controlegroep. De nucleosiden die het meest in dit onderzoek gebruikt zijn
waren zidovudine, stavudine, didanosine en zalcitabine.
In een onderzoek, voltooid in 1996, bij patiënten met HIV-1 infectie in een minder vergevorderd
stadium, (met een CD4 van 200-500 cellen/l) die niet eerder behandeld waren met een antiretroviraal
middel, resulteerde het gebruik van ritonavir alleen of in combinatie met zidovudine in een afname
van de viral load in bloedplasma en een verhoogde CD4-telling. De gemiddelde verandering ten
opzichte van baseline gezien over 48 weken voor de HIV RNA-waarden was -0,88 log10 in de
ritonavir-groep, tegenover -0,66 log10 bij de ritonavir+zidovudine-groep en -0,42 log10 bij de
zidovudine-groep.
Voortzetting van de therapie met ritonavir dient te worden geëvalueerd op geleide van de viral load,
vanwege de mogelijkheid van het ontstaan van resistentie zoals beschreven in rubriek 4.1.
Gebruik bij kinderen
Bij een open onderzoek, voltooid in 1998, bij HIV-geïnfecteerde, klinisch stabiele kinderen was er een
significant verschil (p = 0,03) in de aantoonbare RNA spiegels ten gunste van triple therapie (ritonavir,
zidovudine en lamivudine) na een behandeling van 48 weken.
Bij een onderzoek dat werd voltooid in 2003, kregen 50 met HIV-1 geïnfecteerde, proteaseremmer- en
lamivudine-naïeve kinderen met een leeftijd tussen 4 weken en 2 jaar, ritonavir 350 of 450 mg/m2 elke
12 uur, tegelijk toegediend met zidovudine 160 mg/m2 elke 8 uur en lamivudine 4 mg/kg elke 12 uur.
In intent-to-treat-analyses, bereikten 72% en 36% van de patiënten een reductie van plasma HIV-1
RNA van 400 kopieën/ml in respectievelijk de weken 16 en 104. De respons was vergelijkbaar voor
beide doseringsregimes en voor het gehele leeftijdsbereik.
Bij een onderzoek dat werd voltooid in 2000, kregen 76 met HIV-1 geïnfecteerde kinderen met een
leeftijd tussen 6 maanden en 12 jaar, die proteaseremmer- en lamivudine- en/of stavudine-naïef waren,
elke 12 uur 350 of 450 mg/m2 ritonavir tegelijk toegediend met lamivudine en stavudine. In intent-to-
treat-analyses, bereikten respectievelijk 50% en 57% van de patiënten in de 350 en 450 mg/m2
groepen een reductie van plasma HIV-1 RNA tot 400 kopieën/ml in week 48.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Er bestaat geen parenterale formulering van ritonavir. Daarom zijn de mate van absorptie en de
absolute biologische beschikbaarheid niet vastgesteld. De farmacokinetiek van ritonavir tijdens een
therapie met meervoudige doses zijn onderzocht bij niet-nuchtere HIV-positieve volwassen
vrijwilligers. Bij meervoudige dosering is de accumulatie van ritonavir iets minder dan voorspeld aan
de hand van één enkele dosis ten gevolge van een tijd- en dosis-gerelateerde toename van de
schijnbare klaring (Cl/F). De minimale concentraties van ritonavir nemen af met het verstrijken van de
tijd, mogelijk vanwege enzyminductie, maar leken zich na twee weken te stabiliseren. De tijd tot de
In onderstaande tabel worden de farmacokinetische parameters die zijn waargenomen bij verschillende
doseringsschema's van alleen ritonavir weergegeven. De plasmaconcentraties van ritonavir na
toediening van één 100 mg tablet zijn vergelijkbaar met die van de 100 mg zachte gelatine capsule
onder niet-nuchtere omstandigheden.
Doseringsschema Ritonavir
100 mg 1x
100 mg 2x
200 mg 1 x
200 mg 2x
600 mg 2x
per dag
per dag1
per dag
per dag
per dag
Cmax (g/ml)
0,84 0,39
0,89
3,4 1,3
4,5 1,3
11,2 3,6
Ctrough (g/ml)
0,08 0,04
0,22
0,16 0,10
0,6 0,2
3,7 2,6
AUC12 or 24
6,6 2,4
6,2
20,0 5,6
21,92 6,48
77,5 31,5
(gh/ml)
t½ (h)
~5
~5
~4
~8
~3 to 5
Cl/F (l/u)
17,2 6,6
16,1
10,8 3,1
10,0 3,2
8,8 3,2
1 De waarden worden als geometrische gemiddelden weergegeven. Opmerking: ritonavir werd na de
maaltijd toegediend bij alle doseringsschema's.
De effecten van voedsel op de orale absorptie
De biologische beschikbaarheid van de Norvir tablet wordt door voedsel lichtelijk verminderd.
Toediening van een enkele dosis van 100 mg Norvir per tablet tijdens een maaltijd met gemiddeld
vetgehalte (857 kcal, 31% calorieën uit vet) of een hoog vetgehalte (907 kcal, 52% calorieën uit vet)
werd geassocieerd met een gemiddelde afname van de AUC en Cmax van ritonavir met 20-23%.
Distributie
Het schijnbare verdelingsvolume (VB/F) van ritonavir is ongeveer 20-40 liter na één enkele dosis van
600 mg. De eiwitbinding van ritonavir in menselijk plasma is ongeveer 98-99% en is constant over de
concentratiereeks van 1,0 - 100 µg/ml. Ritonavir bindt zowel aan menselijk alfa 1-zuur-glycoproteïne
(AAG) als aan humaan serumalbumine (HSA) met een vergelijkbare affiniteit.
Weefselverdelingsonderzoek met 14C-gemerkt ritonavir bij ratten toonde aan dat de lever, de bijnieren,
de pancreas, de nieren en de schildklier de hoogste ritonavirconcentraties vertonen. De verhouding
weefsel/plasma van ongeveer 1 die gemeten is in lymfeklieren van ratten doet veronderstellen dat
ritonavir zich over het lymfatisch weefsel verdeelt. De penetratie van ritonavir in de hersenen is
minimaal.
Biotransformatie
Ritonavir blijkt door het cytochroom P450-systeem in de lever uitgebreid gemetaboliseerd te worden,
hoofdzakelijk door de CYP3A-isozym familie en in mindere mate door CYP2D6. Onderzoek bij
dieren en in vitro experimenten met menselijke levermicrosomen wezen erop dat ritonavir
hoofdzakelijk een oxidatief metabolisme onderging. Vier ritonavirmetabolieten zijn geïdentificeerd bij
mensen. De isopropylthiazoloxidatiemetaboliet (M-2) is de hoofdmetaboliet en heeft een antivirale
activiteit die vergelijkbaar is met die van de moederverbinding. De AUC van de M-2-metaboliet was
echter ongeveer 3% van de AUC van de moederverbinding.
Lage doseringen ritonavir bleken sterke effecten te hebben op de farmacokinetiek van andere
proteaseremmers (en andere producten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden) en andere
proteaseremmers kunnen de farmacokinetiek van ritonavir beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
Onderzoek bij mensen met radioactief gemerkt ritonavir toonde aan dat de uitscheiding van ritonavir
hoofdzakelijk via het hepatobiliare systeem plaatsvindt; ongeveer 86% van de radioactieve stof werd
teruggevonden in de feces, waarvan naar verwachting een gedeelte niet-opgenomen ritonavir is. In
deze onderzoeken bleek de uitscheiding via de nierengeen belangrijke uitscheidingsroute te zijn. Dit
kwam overeen met de waarnemingen bij dierproeven.
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Na veelvoudige dosering met ritonavir bij gezonde vrijwilligers (tweemaal daags 500 mg) en patiënten
met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Class A en B, tweemaal daags
400 mg) was de blootstelling aan ritonavir na normalisering van de dosis niet significant verschillend
tussen de twee groepen.
Patiënten met een nierfunctiestoornis
De farmacokinetische parameters van ritonavir zijn niet bestudeerd bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Omdat echter de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, worden geen
veranderingen in de totale lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetische parameters in steady state werden geëvalueerd bij met HIV geïnfecteerde
kinderen ouder dan twee jaar die doses kregen toegediend vanaf 250 mg/m² tweemaal daags tot
400 mg/m² tweemaal daags. De ritonavirconcentraties verkregen na 350 tot 400 mg/m² tweemaal
daags bij kinderen waren vergelijkbaar met verkregen concentraties bij volwassenen die 600 mg
(ongeveer 330 mg/m²) tweemaal daags kregen toegediend. Over de doseringsgroepen was de orale
klaring (CL/F/m2) van ritonavir circa 1,5 tot 1,7 maal sneller bij kinderen boven de 2 jaar dan bij
volwassen proefpersonen.
De farmacokinetische parameters van ritonavir in steady state werden beoordeeld bij met HIV
geïnfecteerde kinderen jonger dan 2 jaar die doses kregen die varieerden van 350 tot 450 mg/m2
tweemaal daags. De ritonavirconcentraties in dit onderzoek waren uiterst variabel en iets lager dan die
verkregen bij volwassenen die 600 mg (circa 330 mg/m2) tweemaal daags kregen. Over de
doseringsgroepen nam de orale klaring van ritonavir (CL/F/m2) af met de leeftijd, met mediane
waarden van 9,0 l/u/m2 bij kinderen jonger dan 3 maanden, 7,8 l/u/m2 bij kinderen tussen de 3 en 6
maanden en 4,4 l/u/m2 bij kinderen tussen de 6 en 24 maanden.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doseringen bij dieren is vastgesteld dat de belangrijkste
doelorganen de lever, de retina, de schildklier en de nieren zijn. De leverafwijkingen betroffen
hepatocellulaire, biliaire en fagocytaire elementen en gingen gepaard met een stijging van de
leverenzymen. Hyperplasie van het pigmentepitheel van de retina (RPE) en retinadegeneratie zijn
waargenomen in alle knaagdierstudies die zijn uitgevoerd met ritonavir, maar niet bij honden.
Ultrastructureel bewijs suggereert dat deze retina-afwijkingen een gevolg kunnen zijn van
fosfolipidose. Klinische onderzoeken hebben echter geen bewijs opgeleverd voor door het
geneesmiddel veroorzaakte oogafwijkingen bij mensen. Alle schildklierafwijkingen waren na het
staken van de toediening van ritonavir reversibel. Klinisch onderzoek bij mensen heeft geen klinisch
belangrijke veranderingen in de schildklierfunctieproeven aan het licht gebracht. Nierafwijkingen,
waaronder degeneratie van de tubuli, chronische ontstekingen en proteïnurie, zijn waargenomen bij
ratten en zijn waarschijnlijk toe te schrijven aan een soort-specifieke spontane ziekte. Bovendien
werden bij klinisch onderzoek geen klinisch belangrijke nierafwijkingen waargenomen.
Bij ratten waargenomen toxische effecten op de ontwikkeling (embryosterfte, verminderd gewicht van
de foetussen, vertraagde beenvorming en viscerale veranderingen, waaronder vertraagde
testikelindaling) traden voornamelijk op bij een voor het moederdier toxische dosering. Toxische
effecten op de ontwikkeling van konijnen (embryosterfte, kleinere worpen en een verminderd gewicht
Ritonavir is noch mutageen, noch clastogeen gebleken in een serie van in vitro en in vivo proeven,
waaronder de Ames bacterieel reverse mutatie proef waarbij gebruik wordt gemaakt van S.
typhimurium en E. coli, de muis-lymfoma proef, de muis-micronucleus proef en
chromosoomverstoring proeven in menselijke lymfocyten.
Uit lange-termijn onderzoeken naar kankerverwekkende eigenschappen van ritonavir bij muizen en
ratten is gebleken dat ritonavir mogelijk tumorverwekkend is bij deze dieren. Dit wordt niet relevant
geacht voor mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tablet:
Copovidon
Sorbitanlauraat
Calciumwaterstoffosfaat, anhydraat
Colloïdaal siliciumdioxide, anhydraat
Natriumstearylfumaraat
Filmomhulling:
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Macrogolen
Hydroxypropylcellulose
Talk
Colloïdaal siliciumdioxide, anhydraat
Polysorbaat 80
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Geen bekend.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities. Bewaren in de oorspronkelijke fles ter
bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Norvir tabletten worden geleverd in witte flessen van hoge dichtheid polyethyleen (HDPE), afgesloten
met polypropyleen doppen.
Norvir tabletten worden in drie verpakkingsgrootten geleverd:
-
1 fles met 30 tabletten
- 1 fles met 60 tabletten
- multipack met 90 (3 flessen met 30) filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen speciale instructies.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/016/0005-0007
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 augustus 1996
Datum van laatste verlenging: 26 augustus 2006
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten en poeder voor suspensie voor oraal gebruik
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland.
Poeder voor suspensie voor oraal gebruik
AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Nederland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
- Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
-
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
NORVIR POEDER VOOR SUSPENSIE VOOR ORAAL GEBRUIK Buitenverpakking met 30
sachets die elk 100 mg ritonavir bevatten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Norvir 100 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik
ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke sachet bevat 100 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 sachets poeder voor suspensie voor oraal gebruik
Buitenverpakking bevat ook 1 mengbeker en 2 doseerspuiten voor oraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/016/009
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Norvir 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NORVIR POEDER VOOR SUSPENSIE VOOR ORAAL GEBRUIK- Tekst voor sachetetiket
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Norvir 100 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik
ritonavir
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
NORVIR FILMOMHULDE TABLETTEN Buitenverpakking met blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Norvir 100 mg filmomhulde tabletten
ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Norvir tabletten dienen met wat voedsel te worden ingenomen.
De tabletten dienen in hun geheel te worden ingenomen en niet gekauwd, gebroken of fijngemalen te
worden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Kindveilige dop
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/016/0005
EU/1/96/016/0006
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Norvir 100 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NORVIR FILMOMHULDE TABLETTEN - Tekst voor flesetiket
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Norvir 100 mg filmomhulde tabletten
ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/016/0005
EU/1/96/016/0006
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Norvir 100 mg filmomhulde tabletten
ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack: 90 (3 flessen met 30) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Norvir tabletten dienen met wat voedsel te worden ingenomen.
De tabletten dienen in hun geheel te worden ingenomen en niet gekauwd, gebroken of fijngemalen te
worden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Kindveilige dop
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/016/007
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Norvir 100 mg tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NORVIR FILMOMHULDE TABLETTEN TEKST VOOR FLESETIKET 3 FLESSEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Norvir 100 mg filmomhulde tabletten
ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg ritonavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/016/007
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
Norvir 100 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik
ritonavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u of uw kind.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter:
1. Wat is Norvir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Norvir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Norvir bevat de werkzame stof ritonavir. Norvir is een proteaseremmer die gebruikt wordt om een hiv-
infectie onder controle te krijgen/houden. Norvir wordt gebruikt in combinatie met andere anti-hiv-
geneesmiddelen (antiretrovirale middelen) om uw hiv-infectie onder controle te houden. Uw arts zal
met u bespreken welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is.
Norvir wordt gebruikt door kinderen van 2 jaar of ouder, jongeren tot 18 jaar en volwassenen die
geïnfecteerd zijn met hiv, het virus dat aids veroorzaakt.
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft een ernstige leveraandoening.
- U gebruikt op dit moment één van onderstaande geneesmiddelen:
-
astemizol of terfenadine (vaak gebruikt om allergische verschijnselen te behandelen deze
geneesmiddelen zijn mogelijk zonder recept verkrijgbaar);
- amiodaron, bepridil, dronedarone, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine (gebruikt om
onregelmatige hartslag te corrigeren);
- dihydro-ergotamine, ergotamine (gebruikt voor de behandeling van migraine);
- ergonovine, methylergonovine (gebruikt voor het stoppen van overmatige bloeding die kan
optreden na een bevalling of een abortus);
- clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam of oraal (in te nemen door de mond)
midazolam (gebruikt om te helpen bij slapen en/of voor het verlichten van angst);
- clozapine, pimozide (gebruikt om abnormale gedachten of gevoelens te behandelen);
- quetiapine (gebruikt om schizofrenie, bipolaire stoornis en depressie te behandelen);
- lurasidon (gebruikt om depressie te behandelen);
ranolazine (gebruikt om chronische pijn op de borst [angina pectoris] te behandelen);
- pethidine, piroxicam, propoxyfeen (gebruikt voor het verlichten van pijn);
- cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten);
- rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te voorkomen/behandelen)*;
- voriconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen)*;
- simvastatine, lovastatine (gebruikt voor het verlagen van het cholesterol in het bloed);
- neratinib (gebruikt voor het behandelen van borstkanker);
- lomitapide (gebruikt voor het verlagen van het cholesterol in het bloed);
- alfusozine (gebruikt voor het behandelen van een vergrote prostaat);
- fusidinezuur (gebruikt voor het behandelen van bacteriële infecties);
- sildenafil als u lijdt aan een longziekte die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd, die
het ademen moeilijk maakt. Patiënten zonder deze ziekte kunnen sildenafil gebruiken voor
impotentie (erectiestoornis) onder toezicht van hun arts (zie rubriek '
Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?');
- avanafil of vardenafil (gebruikt om erectiestoornis te behandelen);
- colchicine (gebruikt voor het behandelen van jicht) als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie
rubriek '
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?';
- producten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, omdat dit ervoor kan zorgen
dat Norvir niet meer goed werkt. Sint-janskruid wordt vaak gebruikt in
kruidengeneesmiddelen die u zelf kunt kopen.
*
Uw arts kan besluiten dat u rifabutine en/of voriconazol kunt gebruiken met een boosterdosis
(lagere dosis) Norvir, maar een volledige dosis Norvir moet niet in combinatie met deze twee
geneesmiddelen gebruikt worden.
Indien u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, vraag dan uw arts naar de mogelijkheid
om over te stappen naar een ander geneesmiddel terwijl u Norvir gebruikt.
Lees ook de lijst met geneesmiddelen onder 'Gebruikt u nog andere geneesmiddelen' voor het gebruik
met bepaalde andere geneesmiddelen die extra voorzichtigheid vereisen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Belangrijke informatie
- Wanneer Norvir in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen wordt ingenomen, is het
belangrijk dat u ook de met deze andere geneesmiddelen meegeleverde bijsluiters goed leest. Er
kan aanvullende informatie in deze bijsluiters staan over situaties waarin Norvir niet gebruikt mag
worden. Raadpleeg uw arts of apotheker als u vragen hebt over Norvir (ritonavir) of de andere
voorgeschreven geneesmiddelen.
- Norvir geneest hiv-infectie of aids niet.
- Mensen die Norvir innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen
krijgen die verband houden met hiv-infectie of aids. Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht
van uw arts blijft terwijl u Norvir gebruikt.
Vertel het uw arts als u één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad:
- Een voorgeschiedenis van
leverziekte.
-
Hepatitis B of C en als u behandeld bent met een combinatie van antiretrovirale middelen, omdat
u dan een grotere kans heeft op ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties door het effect op
de lever. Het kan nodig zijn om regelmatig bloedtests uit te voeren om te controleren of uw lever
nog goed werkt.
-
Hemofilie, omdat verhoogde bloeding is gerapporteerd bij patiënten met hemofilie die dit type
geneesmiddelen (proteaseremmers) innamen. De reden hiervan is niet bekend. Het kan nodig zijn
-
Erectiestoornis, omdat geneesmiddelen om erectiestoornis te behandelen verlaagde bloeddruk en
langdurige erectie kunnen veroorzaken.
-
Diabetes, omdat er bij sommige patiënten die proteaseremmers gebruiken meldingen zijn geweest
van verslechtering of ontwikkeling van diabetes (diabetes mellitus).
-
Nierziekte, omdat uw arts mogelijk de dosis van uw andere geneesmiddelen (zoals
proteaseremmers) wil nakijken.
Vertel het uw arts als u last krijgt van:
-
Diarree of overgeven die niet verbetert (aanhoudend), omdat dit de werking van de
geneesmiddelen die u slikt kan verminderen.
-
Zich ziek voelen (misselijkheid),
overgeven of
buikpijn hebben, omdat dat tekenen kunnen zijn
van ontsteking van de alvleesklier (alvleesklierontsteking). Sommige patiënten die Norvir
innemen krijgen ernstige problemen met hun alvleesklier. Vertel het uw arts zo snel mogelijk als
dit op u van toepassing is.
-
Symptomen van infectie vertel het uw arts onmiddellijk. Sommige patiënten met gevorderde
hiv-infectie (aids) die dan anti-hiv-therapie starten kunnen symptomen ontwikkelen van infecties
die zij in het verleden hebben gehad, zelfs als zij niet weten dat ze die gehad hebben. Men denkt
dat dit gebeurt omdat de immuunrespons (afweerreactie) van het lichaam verbetert en het lichaam
helpt om deze infecties te bestrijden.
Naast opportunistische infecties, kunnen auto-immuunziekten (een conditie die optreedt wanneer
het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) zich voordoen nadat u begonnen bent met
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten
kunnen opkomen vele maanden nadat u begonnen bent met de behandeling. Wanneer u enig
symptoom van infectie waarneemt of wanneer u andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
beginnend aan de handen en voeten die uitstraalt naar de romp van het lichaam, hartkloppingen,
tremor of hyperactiviteit opmerkt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor de
benodigde behandeling.
-
Stijfheid en pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie en schouder) en moeilijkheden bij
bewegen. Vertel het uw arts omdat dit een teken kan zijn van een ziekte die botten kan afbreken
(osteonecrose). Sommige patiënten die meerdere antiretrovirale middelen gebruiken, kunnen deze
ziekte ontwikkelen.
-
Spierpijn, gevoeligheid of zwakte, met name in combinatie met antiretrovirale therapie met
proteaseremmers en nucleoside-analogen. In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen
ernstig. (Zie rubriek 4.
Mogelijke bijwerkingen).
-
Duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, flauwvallen of abnormale hartslag. Sommige patiënten
die Norvir innemen, kunnen veranderingen ervaren in het elektrocardiogram (ECG). Informeer uw
arts als u een hartafwijking of een geleidingsstoornis heeft.
- Als u enige andere gezondheidsproblemen heeft, bespreek dit dan zo snel mogelijk met uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Norvir wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Norvir nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Een aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir. Deze zijn
genoemd in rubriek 2, onder 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'. Er zijn ook
geneesmiddelen die alleen gebruikt kunnen worden onder bepaalde omstandigheden zoals hieronder
beschreven.
Vertel het uw arts als u één van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, omdat extra
voorzichtigheid moet worden betracht.
-
Sildenafil of tadalafil voor impotentie (erectiestoornis). De dosis en/of frequentie van gebruik van
deze geneesmiddelen zouden mogelijk verlaagd moeten worden om bloeddrukverlaging en
langdurige erectie te vermijden. U moet Norvir niet in combinatie met sildenafil innemen als u
lijdt aan pulmonale arteriële hypertensie (zie ook rubriek 2.
Wanneer mag u of uw kind dit
middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?). Vertel het uw arts wanneer u
tadalafil neemt tegen pulmonale arteriële hypertensie.
-
Colchicine (voor jicht), omdat Norvir de concentratie van dit middel in het bloed kan verhogen. U
moet Norvir niet in combinatie met colchicine innemen als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie
ook '
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?' hierboven).
-
Digoxine (een geneesmiddel voor het hart). Het is mogelijk dat uw arts de dosis van digoxine
moet aanpassen en u extra zal controleren terwijl u digoxine in combinatie met Norvir gebruikt om
hartproblemen te voorkomen.
-
Hormonale anticonceptie die ethinylestradiol bevat, omdat Norvir de werking van deze
geneesmiddelen kan verminderen. Het wordt aanbevolen om een condoom of een andere niet-
hormonale methode van anticonceptie te gebruiken. U kunt ook onregelmatige bloedingen krijgen
wanneer u dit type hormonale anticonceptie gebruikt in combinatie met Norvir.
-
Atorvastatine of rosuvastatine (voor een hoog cholesterol) omdat Norvir de concentraties van
deze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen. Bespreek het met uw arts voordat u een
cholesterolverlagend middel gaat innemen in combinatie met Norvir (zie ook '
Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?' hierboven).
-
Steroïden (bijv. dexamethason, fluticasonpropionaat, prednisolon, triamcinolon) omdat Norvir de
concentraties van deze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen, wat kan leiden tot het
syndroom van Cushing (ontwikkeling van een vollemaansgezicht) en tot verminderde productie
van het hormoon cortisol. Uw arts kan besluiten de dosis steroïden te verlagen of u nauwlettender
te controleren op bijwerkingen.
-
Trazodon (een geneesmiddel voor depressie) omdat bijwerkingen zoals misselijkheid,
duizeligheid, lage bloeddruk en flauwvallen voor kunnen komen bij gelijktijdig gebruik met
Norvir.
-
Rifampicine en saquinavir (gebruikt voor respectievelijk tuberculose en hiv) omdat ernstige
leverschade kan voorkomen bij gelijktijdig gebruik met Norvir.
-
Bosentan, riociguat (gebruikt tegen pulmonale arteriële hypertensie) omdat Norvir het gehalte
van dit geneesmiddel in uw bloed kan verhogen.
Er zijn geneesmiddelen die niet gecombineerd mogen worden met Norvir omdat hun effecten versterkt
of verminderd kunnen worden als ze tegelijk gebruikt worden. In sommige gevallen zal uw arts
bepaalde onderzoeken moeten uitvoeren, uw dosis moeten veranderen of u regelmatig controleren.
Daarom moet u het uw arts vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt. Dit geldt ook voor
geneesmiddelen die u zelf heeft gekocht of voor kruidengeneesmiddelen, maar het is zeker belangrijk
om de volgende geneesmiddelen te vermelden:
- amfetamine of amfetaminederivaten;
- antibiotica (bijv. erytromycine, claritromycine);
- middelen tegen kanker (bijv. abemaciclib, afatinib, apalutamide, ceritinib, encorafenib, dasatinib,
ibrutinib, nilotinib, venetoclax, vincristine, vinblastine);
- geneesmiddelen voor de behandeling van een laag aantal bloedplaatjes (bijv. fostamatinib);
- antistollingsmiddelen (bijv. rivaroxaban, vorapaxar, warfarine);
- antidepressiva (bijv. amitriptyline, desipramine, fluoxetine, imipramine, nefazodon, nortriptyline,
paroxetine, sertraline, trazodon);
- antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol);
- antihistaminica (bijv. loratidine, fexofenadine);
antiretrovirale geneesmiddelen waaronder hiv-proteaseremmers (amprenavir, atazanavir,
darunavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir), niet-nucleoside reverse
transcriptaseremmers (NNRTI) (delavirdine, efavirenz, nevirapine) en andere (didanosine,
maraviroc, raltegravir, zidovudine);
- geneesmiddelen tegen tuberculose (bedaquiline en delamanid);
- antiviraal geneesmiddel gebruikt om een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij
volwassenen te behandelen (bijv. glecaprevir/pibrentasvir en simeprevir);
- geneesmiddel tegen angst, buspiron;
- geneesmiddel bij astma, theofylline, salmeterol;
- atovaquon, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een bepaald type longontsteking en malaria te
behandelen;
- buprenorfine, een geneesmiddel voor de behandeling van chronische pijn;
- bupropion, een geneesmiddel dat helpt bij het stoppen met roken;
- geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. carbamazepine, divalproex, lamotrigine,
fenytoïne);
- hartgeneesmiddelen (bijv. disopyramide, mexiletine en calciumkanaalantagonisten zoals
amlodipine, diltiazem en nifedipine);
- geneesmiddelen die het immuunsysteem remmen (bijv. ciclosporine, tacrolimus, everolimus);
- levothyroxine (gebruikt voor de behandeling van schildklierproblemen);
- morfine en morfine-achtige geneesmiddelen gebruikt om ernstige/hevige pijn te behandelen (bijv.
methadon, fentanyl);
- slaapmiddelen (bijv. alprazolam, zolpidem) en ook midazolam toegediend per injectie;
- kalmeringsmiddelen (bijv. haloperidol, risperidon, thioridazine);
- colchicine, een behandeling tegen jicht.
Een aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir. Deze zijn
genoemd in rubriek 2, onder 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er is een grote hoeveelheid informatie over het gebruik van ritonavir (het werkzame bestanddeel van
Norvir) tijdens de zwangerschap. Over het algemeen kregen de zwangere vrouwen ritonavir na de
eerste drie maanden van de zwangerschap als een lagere dosis (booster) samen met andere
proteaseremmers. Van Norvir is niet gebleken dat het de kans op aangeboren afwijkingen vergroot in
vergelijking met de rest van de populatie.
Heeft u HIV? Geef dan geen borstvoeding. Het HIV-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby
kan daardoor ook HIV krijgen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven? Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Norvir kan duizeligheid veroorzaken. Als dit bij u het geval is, bestuur dan geen voertuig en bedien
geen machines.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Neem dit geneesmiddel elke dag
een- of tweemaal daags in met voedsel.
Voor doseringen van hele honderdtallen (100, 200, 300, 400, 500 of 600 mg) schenkt u de volledige
inhoud van elk sachet over zacht voedsel (appelmoes of vanillevla) heen of mengt u met een kleine
hoeveelheid vloeistof (water, chocolademelk of flesvoeding) en eet of drinkt u de volledige bereiding
op.
Voor doseringen van minder dan 100 mg of doseringen tussen de hele honderdtallen in, moet de
inhoud van het hele sachet met een vloeistof worden vermengd en vervolgens met behulp van de
doseerspuit in het juiste aantal ml worden gedoseerd. Uw arts zal u uitleggen hoe u dit moet
doen.
Voor toediening met een sonde volgt u de instructies in rubriek `Hoe meet ik de juiste dosis Norvir
poeder voor suspensie voor oraal gebruik af als ik het poeder vermeng met een vloeistof?'
Gebruik
water voor het mengen met een vloeistof en volg de instructies voor de sonde om het geneesmiddel
toe te dienen.
De aanbevolen doseringen Norvir zijn:
Als Norvir gebruikt wordt voor het versterken van de effecten van andere anti-hiv-
geneesmiddelen is de gebruikelijke dosis voor volwassenen één of tweemaal daags 1 of 2
sachets. Zie voor meer gedetailleerde doseringsaanbevelingen, waaronder die voor kinderen, de
bijsluiter van de andere anti-hiv-geneesmiddelen in combinatie waarmee Norvir wordt gegeven.
Als uw arts een volledige dosis voorschrijft kunnen volwassenen beginnen met een dosis van 3
sachets, in de ochtend en 3 sachets 12 uur later, waarbij de dosis geleidelijk wordt verhoogd
over een periode van maximaal 14 dagen tot de volledige dosis van tweemaal daags 6 sachets.
Kinderen (2-12 jaar) beginnen met een dosis die kleiner is dan deze en gaan door tot de dosis die
maximaal is toegestaan voor hun omvang.
Uw arts zal u adviseren over de te nemen dosering.
Norvir moet elke dag ingenomen worden om te helpen uw hiv-infectie onder controle te houden,
ongeacht hoeveel beter u zich voelt. Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Norvir in te nemen,
vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts. Wanneer u een periode lang diarree heeft, kan uw arts
besluiten dat extra controle nodig is.
Zorg dat u altijd voldoende Norvir op voorraad hebt. Als u op reis gaat of in het ziekenhuis moet
verblijven, zorg dan dat u over voldoende Norvir beschikt totdat u een nieuwe voorraad kunt krijgen.
Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik heeft een lang aanhoudende nasmaak. Als u direct na
het innemen van het middel pindakaas, hazelnootchocopasta of zwartebessensiroop gebruikt, dan kan
dit helpen de nasmaak uit uw mond te verwijderen.
Bereid slechts één dosis tegelijk met het juiste aantal sachets. Als u het poeder eenmaal met voedsel of
een vloeistof heeft vermengd, moet u de volledige dosis binnen 2 uur innemen. Meng Norvir niet met
iets anders zonder eerst met uw arts of apotheker te overleggen.
Hoe meet ik de juiste dosis poeder voor suspensie voor oraal gebruik af als ik het poeder
vermeng met voedsel (volledig sachet)?
Volg de onderstaande instructies:
Stap 2. Kijk na hoeveel sachets er zijn
voorgeschreven of neem contact op met uw
arts of apotheker.Stap 3. Was de beker vóór
het eerste gebruik met warm water en
afwasmiddel. Spoel de beker met water en
laat deze aan de lucht drogen.
Figuur 1
Stap 4. Doe een kleine hoeveelheid zacht
voedsel (appelmoes of vanillevla) in een
bakje (zie Figuur 2).
Figuur 2
Stap 5. Trek het sachet open (zie Figuur 3).
Figuur 3
Stap 6. Giet ALLE poeder uit het sachet op
het voedsel (zie Figuur 4).
Figuur 4
Figuur 5
Stap 8. Geef de patiënt het voedsel.
Stap 9. Zorg dat ALLES wordt opgegeten
(zie Figuur 6). Als er
poederrestanten
overblijven, voeg dan een paar lepels voedsel
toe en laat de patiënt het bakje leegeten.
Binnen 2 uur gebruiken.
Figuur 6
Stap 10. Gooi het lege sachet weg. Reinig en
droog de bereidingsplaats. Was de lepel en
het bakje direct af met warm water en
afwasmiddel (zie Figuur 7). Afspoelen en aan
de lucht laten drogen.
Figuur 7
Hoe meet ik de juiste dosis Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik af als ik het poeder
vermeng met een vloeistof?
Volg de onderstaande instructies:
Benodigdheden
Verzamel vóór het mengen van een dosis Novir
de benodigdheden die worden getoond in
Figuur 1.
Het is mogelijk dat u voor elke dosis meer dan
1 sachet nodig heeft. Controleer het
voorschriftetiket op de buitenverpakking of
neem contact op met uw arts of apotheker als u
niet zeker bent van de dosis. Als u meer dan 1
Figuur 1
sachet nodig heeft, herhaal alle stappen dan met
elk sachet.
Gebruik van de doseerspuit
Was de doseerspuit vóór het eerste gebruik met
warm water en afwasmiddel. Spoel de
doseerspuit met water en laat deze aan de lucht
drogen.
Aflezen van de schaalverdeling
a. Elke milliliter (ml) wordt weergegeven
als een getal met een dikke lijn.
b. Elke 0,2 ml wordt weergegeven als een
dunnere lijn tussen de getallen.
Controleer de doseerspuit voor elk gebruik
U moet een nieuwe doseerspuit gebruiken als:
u de doseerspuit niet schoon krijgt
u de schaalverdeling niet meer kunt
lezen
u de zuigerstang niet meer kunt
bewegen
de doseerspuit beschadigd is of lekt.
Stap 1. Vul de doseerspuit
a. Duw de zuigerstang helemaal in de
doseerspuit.
b. Houd de punt van de doseerspuit in de
vloeistof.
c. Trek de zuigerstang langzaam terug tot de
10 ml-markering op de doseerspuit (zie Figuur
Figuur 2
2).
Stap 2. Laat luchtbelletjes zich naar de punt
van de doseerspuit verplaatsen
a. Houd de doseerspuit met de punt omhoog.
b. Tik met uw andere hand tegen de spuit.
Hierdoor verplaatsen eventuele belletjes zich
naar de punt.
c. Trek de zuigerstang naar beneden. Let erop
dat u de zuigerstang er niet uittrekt.
d. Tik opnieuw tegen de spuit. Op deze manier
maakt u de belletjes kleiner en verplaatsen ze
zich allemaal naar de punt (zie Figuur 3).
Figuur 3
Stap 3. Meet de vloeistof af
a. Houd de doseerspuit met de punt naar
boven.
b. Duw de zuigerstang langzaam omhoog tot
het uiteinde van de zuigerstang zich op 9,4 ml
bevindt op deze manier verwijdert u alle
Figuur 4
luchtbelletjes uit de spuit (zie Figuur 4).
Stap 4. Leeg de spuit
a. Duw de zuigerstang langzaam in om de
vloeistof uit de doseerspuit in de mengbeker te
spuiten (zie Figuur 5).
Figuur 5
Stap 5. Giet het poeder in de mengbeker
a. Trek het sachet open.
b. Giet alle poeder in de mengbeker.
c. Controleer of het sachet leeg is.
Let op dat u geen poeder naast de
mengbeker morst (zie Figuur 6).
Figuur 6
Stap 6. Meng het poeder en de vloeistof
a. Draai het deksel stevig aan en schud de
mengbeker gedurende minimaal 90 seconden
flink tot alle klontjes verdwenen zijn.
b. Controleer of er nog klontjes poeder in de
vloeistof zitten. Als er nog klontjes over zijn,
blijf dan schudden tot alle klontjes weg zijn.
c. De vloeistof kan er troebel uitzien dit is
niet erg.
d. Laat de vloeistof 10 minuten staan; de
meeste belletjes zullen verdwijnen.
e. Het is mogelijk dat u nog wat kleine
belletjes aan de bovenkant van de vloeistof ziet
Figuur 7
ook dit is niet erg (zie Figuur 7).
Stap 7. Vul de spuit
a. Duw de zuigerstang helemaal in de
doseerspuit.
b. Zet de punt van de doseerspuit op de bodem
van de mengbeker.
c. Trek de zuigerstang langzaam terug tot de
10 ml-markering probeer geen belletjes in de
spuit te trekken (zie Figuur 8).
Figuur 8
Stap 8. Verwijder eventuele belletjes
a. Houd de doseerspuit met de punt omhoog.
b. Tik met uw andere hand tegen de spuit.
Hierdoor verplaatsen eventuele belletjes zich
naar de punt.
c. Trek de zuigerstang naar beneden.
Let op dat u de zuigerstang er niet uittrekt.
d. Tik opnieuw tegen de spuit om de belletjes
kleiner te maken zodat ze zich naar de punt
kunnen verplaatsen (zie Figuur 9).
e. Duw de zuigerstang langzaam in tot u een
klein beetje vloeistof ziet op de punt van de
Figuur 9
doseerspuit.
f. Als er sprake is van grote luchtbellen, spuit
de vloeistof dan weer uit de doseerspuit in de
mengbeker en begin opnieuw vanaf Stap 7.
a. Controleer het voorschriftetiket op de
buitenverpakking voor de dosis in ml. Als u
niet zeker bent van de dosis, neem dan contact
op met uw arts of apotheker.
b. Steek de doseerspuit in de mengbeker en
duw de zuigerstang langzaam naar het juiste
Figuur 10
aantal ml voor de dosis (zie Figuur 10).
c. Als u te veel vloeistof uit de spuit heeft
geduwd, begin dan opnieuw bij Stap 7. Let op
dat u geen vloeistof naast de mengbeker morst.
Stap 10. Geef het geneesmiddel aan de
patiënt
a. Zet de punt van de doseerspuit tegen de
binnenkant van de wang van de patiënt.
b. Duw de zuigerstang langzaam in om de hele
dosis toe te dienen (zie Figuur 11).
c. Geef de patiënt de volledige dosis binnen 2
uur na opening van het sachet.
Figuur 11
Stap 11. (Indien nodig)
Als u meer dan één sachet moet gebruiken,
herhaal het proces dan vanaf het begin.
Stap 12. Als u klaar bent
a. Gooi het lege sachet en eventuele restanten
van het geneesmiddel in de mengbeker weg in
de vuilnisbak.
b. Haal de zuigerstang uit de doseerspuit.
c. Was de doseerspuit, de zuigerstang en
mengbeker en deksel met warm water en
afwasmiddel af. Spoel alles met water af en
laat het aan de lucht drogen. Was deze
onderdelen niet in de vaatwasser.
d. Was en droog de plek waar u het
geneesmiddel heeft gemengd.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Gevoelloosheid of een gevoel van kriebelingen, jeuk of tintelingen kan voorkomen als u te veel Norvir
hebt ingenomen. Als u beseft dat u meer Norvir hebt ingenomen dan u zou moeten, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts of met de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Norvir zonder met uw arts te overleggen, ook al voelt u zich beter. Als
u Norvir inneemt zoals aanbevolen is, heeft u de grootste kans om het opbouwen van resistentie tegen
de geneesmiddelen te vertragen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Ook zijn de bijwerkingen van Norvir bij gebruik in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen afhankelijk van die andere geneesmiddelen. Het is dus belangrijk dat u
de rubriek bijwerkingen in de bijsluiter van deze andere geneesmiddelen goed doorleest.
Zeer vaak: kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen
buikpijn, boven of onder
een tintelend gevoel of gevoelloosheid in de
overgeven
handen, voeten of rond de lippen en de
diarree (kan ernstig zijn)
mond
misselijkheid
zich zwak/moe voelen
blozen, het warm hebben
vieze smaak in de mond
hoofdpijn
schade aan zenuwen wat kan lijden tot
duizeligheid
zwakte en pijn
keelpijn
jeuk
hoesten
huiduitslag
maag van streek of
gewrichtspijn en rugpijn
spijsverteringsmoeilijkheden
Vaak: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
allergische reacties waaronder huiduitslag
winderigheid (flatulentie)
(kan rood, opgezet of jeukend zijn), ernstige verlies van eetlust
zwelling van de huid en andere weefsels
aften
verhoging van cholesterol
spierpijn, spierzwakte of gevoeligheid van
niet kunnen slapen (slapeloosheid)
spieren
verhoging van triglyceriden
koorts
angst
gewichtsverlies
jicht
laboratoriumonderzoeksresultaten:
maagbloeding
veranderingen in bloedonderzoeksresultaten
ontsteking van de lever en gele verkleuring
(zoals bloedchemie en bloedtelling)
van de huid of het oogwit
verwardheid
vaker moeten plassen
moeite hebben met opletten
verminderde werking van de nieren
flauwvallen
toevallen (stuip)
wazig zien
lage concentratie bloedplaatjes
opzwellen van handen en voeten
hoge bloeddruk
abnormaal zware menstruatie
lage bloeddruk en flauw voelen bij het
opstaan
koude handen en voeten hebben
acne
Soms: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen
hartaanval
nierfalen
diabetes (suikerziekte)
Zelden: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
ernstige of levensbedreigende huidreactie
ernstige allergische reactie (anafylaxie)
met blaasvorming (Stevens Johnson
hoge suikerspiegels in het bloed
syndroom, toxische epidermale necrolyse)
Niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
nierstenen
Vertel het uw arts als u last heeft van ziek voelen (misselijkheid), overgeven, of buikpijn omdat dit
tekenen kunnen zijn van een ontstoken alvleesklier. Vertel het ook aan uw arts als u last heeft van
stijfheid en pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie en schouder) en moeilijkheden bij het
bewegen, omdat dit tekenen kunnen zijn van osteonecrose. Zie ook rubriek 2
Wanneer mag u of uw
kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Bij patiënten met hemofilie type A en B is melding gemaakt van een toename van bloedingen tijdens
een behandeling met dit product of met een andere proteaseremmer. Als dit bij u gebeurt, raadpleeg
dan onmiddellijk uw arts.
Abnormale leverfunctie onderzoeken, hepatitis (ontsteking van de lever), en zelden geelzucht zijn
gemeld bij patiënten die Norvir gebruiken. Sommige mensen hadden andere ziekten of gebruikten
andere geneesmiddelen. Patiënten met reeds bestaande leverziekte of hepatitis kunnen een verergering
van de leverziekte krijgen.
Er zijn meldingen geweest van spierpijn, gevoeligheid van spieren of spierzwakte, vooral bij inname
van cholesterolverlagende geneesmiddelen in combinatie met antiretrovirale behandeling waaronder
proteaseremmers en nucleoside-analoga. In zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig
(rabdomyolyse). In het geval van onverklaarbare of continue spierpijn, gevoeligheid van de spieren,
spierzwakte of kramp, stop dan met het innemen van het geneesmiddel en neem zo snel mogelijk
contact op met uw arts of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u na het innemen van Norvir symptomen opmerkt die op een
allergische reactie kunnen wijzen zoals huiduitslag, netelroos of ademhalingsproblemen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, apotheker, eerstehulpafdeling of zoek als
het ernstig is onmiddellijk medische hulp.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het sachet en
het doosje. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik dient bij een temperatuur onder de 30°C bewaard te
worden.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u ziet dat het poeder niet beige/lichtgeel tot geel is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is ritonavir. Elk sachet Norvir bevat 100 mg ritonavir.
De andere stoffen in dit middel zijn copovidon, sorbitanlauraat en watervrij colloïdaal
siliciumdioxide
Hoe ziet Norvir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Norvir poeder voor suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in losse sachets (zakjes) die elk
100 mg ritonavir bevatten. Een verpakking bevat 30 sachets, 1 mengbeker en 2 orale doseerspuiten.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar.
Norvir wordt ook geleverd als een filmomhulde tablet met 100 mg ritonavir.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Fabrikant
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
AbbVie Logistics B.V.,
Zuiderzeelaan 53,
8017 JV Zwolle
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Lietuva
AbbVie SA
AbbVie UAB
Tél/Tel: +32 10 477811
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
.: +359 2 90 30 430
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Ceská republika
Magyarország
AbbVie s.r.o.
AbbVie Kft.
Tel: +420 233 098 111
Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
Malta
AbbVie A/S
V.J.Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 72 30-20-28
Tel: +356 22983201
Deutschland
Nederland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
AbbVie B.V.
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +31 (0)88 322 2843
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
Norge
AbbVie OÜ
AbbVie AS
Tel: +372 623 1011
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie ..
AbbVie GmbH
: +30 214 4165 555
Tel: +43 1 20589-0
España
Polska
AbbVie Spain, S.L.U.
AbbVie Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 9 1 384 0910
Tel.: +48 22 372 78 00
France
Portugal
AbbVie
AbbVie, Lda.
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
România
AbbVie d.o.o.
AbbVie S.R.L.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
Slovenija
AbbVie Limited
AbbVie Biofarmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0)1 4287900
Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AbbVie s.r.o.
Tel: +354 535 7000
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
Suomi/Finland
AbbVie S.r.l.
AbbVie Oy
Tel: +39 06 928921
Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Sverige
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
AbbVie AB
: +357 22 34 74 40
Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie SIA
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +371 67605000
Tel: +44 (0)1628 561090
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/YYYY}
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Norvir 100 mg filmomhulde tabletten
ritonavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u of uw kind.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat
is Norvir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Norvir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Norvir bevat de werkzame stof ritonavir. Norvir is een proteaseremmer die gebruikt wordt om een
HIV-infectie onder controle te krijgen/houden. Norvir wordt gebruikt in combinatie met andere anti-
HIV-geneesmiddelen (antiretrovirale middelen) om uw HIV-infectie onder controle te houden. Uw
arts zal met u bespreken welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is.
Norvir wordt gebruikt door kinderen van 2 jaar of ouder, jongeren tot 18 jaar en volwassenen die
geïnfecteerd zijn met HIV, het virus dat AIDS veroorzaakt.
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft een ernstige leveraandoening.
- U gebruikt op dit moment één van onderstaande geneesmiddelen:
-
astemizol of terfenadine (vaak gebruikt om allergische verschijnselen te behandelen deze
geneesmiddelen zijn mogelijk zonder recept verkrijgbaar);
- amiodaron, bepridil, dronedarone, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine (gebruikt om
onregelmatige hartslag te corrigeren);
- dihydro-ergotamine, ergotamine (gebruikt voor de behandeling van migraine);
- ergonovine, methylergonovine (gebruikt voor het stoppen van overmatige bloeding die kan
optreden na een bevalling of een abortus);
- clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam of oraal (in te nemen door de mond)
midazolam (gebruikt om te helpen bij slapen en/of voor het verlichten van angst);
- clozapine, pimozide (gebruikt om abnormale gedachten of gevoelens te behandelen);
- quetiapine (gebruikt om schizofrenie, bipolaire stoornis en depressie te behandelen);
- lurasidon (gebruikt om depressie te behandelen);
ranolazine (gebruikt om chronische pijn op de borst [angina pectoris] te behandelen);
- pethidine, piroxicam, propoxyfeen (gebruikt voor het verlichten van pijn);
- cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten);
- rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te voorkomen/behandelen)*;
- voriconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen)*;
- simvastatine, lovastatine (gebruikt voor het verlagen van het cholesterol in het bloed);
- neratinib (gebruikt voor het behandelen van borstkanker);
- lomitapide (gebruikt voor het verlagen van het cholesterol in het bloed);
- alfusozine (gebruikt voor het behandelen van een vergrote prostaat);
- fusidinezuur (gebruikt voor het behandelen van bacteriële infecties);
- sildenafil als u lijdt aan een longziekte die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd, die
het ademen moeilijk maakt. Patiënten zonder deze ziekte kunnen sildenafil voor impotentie
(erectiestoornis) gebruiken onder toezicht van hun arts (zie rubriek '
Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?');
- avanafil of vardenafil (gebruikt om erectiestoornis te behandelen);
- colchicine (gebruikt voor het behandelen van jicht) als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie
rubriek '
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?';
- producten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, omdat dit ervoor kan zorgen
dat Norvir niet meer goed werkt. Sint-janskruid wordt vaak gebruikt in
kruidengeneesmiddelen die u zelf kunt kopen.
*
Uw arts kan besluiten dat u rifabutine en/of voriconazol kunt gebruiken met een booster-dosis
(lagere dosis) Norvir, maar een volledige dosis Norvir moet niet in combinatie met deze twee
geneesmiddelen gebruikt worden.
Indien u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, vraag dan uw arts naar de mogelijkheid
om over te stappen naar een ander geneesmiddel terwijl u Norvir gebruikt.
Lees ook de lijst met geneesmiddelen onder 'Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?' voor het
gebruik met bepaalde andere geneesmiddelen die extra voorzichtigheid vereisen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Belangrijke informatie
- Wanneer Norvir in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen wordt ingenomen, is het
belangrijk dat u ook de bijsluiters die bij deze andere geneesmiddelen meegeleverd zijn goed leest.
Er kan aanvullende informatie in deze bijsluiters staan over situaties waarin Norvir niet gebruikt
mag worden. Als u nog andere vragen heeft over Norvir (ritonavir) of de andere voorgeschreven
geneesmiddelen, vraag dan uw arts of apotheker.
- Norvir geneest HIV-infectie of AIDS niet.
- Mensen die Norvir innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen
krijgen die verband houden met HIV-infectie of AIDS. Het is daarom belangrijk dat u onder
toezicht van uw arts blijft terwijl u Norvir gebruikt.
Vertel het uw arts als u één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad:
- Een voorgeschiedenis van
leverziekte.
-
Hepatitis B of C en als u behandeld bent met een combinatie van antiretrovirale middelen, omdat
u dan een grotere kans heeft op ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties door het effect op
de lever. Het kan nodig zijn om regelmatig bloedtests uit te voeren om te controleren of uw lever
nog goed werkt.
-
Hemofilie, omdat verhoogde bloeding is gerapporteerd bij patiënten met hemofilie die dit type
geneesmiddelen (proteaseremmers) innamen. De reden hiervan is niet bekend. Het kan nodig zijn
-
Erectiestoornis, omdat geneesmiddelen om erectiestoornis te behandelen verlaagde
bloeddruk en langdurige erectie kunnen veroorzaken.
-
Diabetes, omdat er bij sommige patiënten die proteaseremmers gebruiken meldingen zijn geweest
van verslechtering of ontwikkeling van diabetes (diabetes mellitus).
-
Nierziekte, omdat uw arts mogelijk de dosis van uw andere geneesmiddelen (zoals
proteaseremmers) wil nakijken.
Vertel het uw arts als u last krijgt van:
-
Diarree of overgeven die niet verbetert (aanhoudend), omdat dit de werking van de
geneesmiddelen die u slikt kan verminderen.
-
Zich ziek voelen (misselijkheid),
overgeven of
buikpijn hebben, omdat dat tekenen kunnen zijn
van ontsteking van de alvleesklier (alvleesklierontsteking). Sommige patiënten die Norvir
innemen krijgen ernstige problemen met hun alvleesklier. Vertel het uw arts zo snel mogelijk als
dit op u van toepassing is.
-
Symptomen van infectie vertel het uw arts onmiddellijk. Sommige patiënten met gevorderde
HIV-infectie (AIDS) die dan anti-HIV therapie starten kunnen symptomen ontwikkelen van
infecties die zij in het verleden hebben gehad, zelfs als zij niet weten dat ze die gehad hebben.
Men denkt dat dit gebeurt omdat de immuunrespons (afweerreactie) van het lichaam verbetert en
het lichaam helpt om deze infecties te bestrijden.
Naast opportunistische infecties, kunnen auto-immuunziekten (een conditie die optreedt wanneer
het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) zich voordoen nadat u begonnen bent met
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten
kunnen opkomen vele maanden nadat u begonnen bent met de behandeling. Wanneer u enig
symptoom van infectie waarneemt of wanneer u andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
beginnend aan de handen en voeten die uitstraalt naar de romp van het lichaam, hartkloppingen,
tremor of hyperactiviteit opmerkt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor de
benodigde behandeling.
-
Stijfheid en pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie en schouder) en moeilijkheden bij
bewegen. Vertel het uw arts omdat dit een teken kan zijn van een ziekte die botten kan afbreken
(osteonecrose). Sommige patiënten die meerdere antiretrovirale middelen gebruiken, kunnen deze
ziekte ontwikkelen.
-
Spierpijn, gevoeligheid of zwakte, met name in combinatie met antiretrovirale therapie met
proteaseremmers en nucleoside-analogen. In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen
ernstig. (Zie rubriek 4.
Mogelijke bijwerkingen).
-
Duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, flauwvallen of abnormale hartslag. Sommige patiënten
die Norvir innemen, kunnen veranderingen ervaren in het elektrocardiogram (ECG). Informeer uw
arts als u een hartafwijking of een geleidingsstoornis heeft.
- Als u enige andere gezondheidsproblemen heeft, bespreek dit dan zo snel mogelijk met uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Norvir wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Norvir nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Een aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir. Deze zijn
genoemd in rubriek 2, onder 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'. Er zijn ook
geneesmiddelen die alleen gebruikt kunnen worden onder bepaalde omstandigheden zoals hieronder
beschreven.
Vertel het uw arts als u één van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, omdat extra
voorzichtigheid moet worden betracht.
-
Sildenafil of tadalafil voor impotentie (erectiestoornis). De dosis en/of frequentie van gebruik van
deze geneesmiddelen zouden mogelijk verlaagd moeten worden om bloeddrukverlaging en
langdurige erectie te vermijden. U moet Norvir niet in combinatie met sildenafil innemen als u
lijdt aan pulmonale arteriële hypertensie (zie ook rubriek 2.
Wanneer mag u of uw kind dit
middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?) Vertel het uw arts wanneer u
tadalafil neemt tegen pulmonale arteriële hypertensie.
-
Colchicine (voor jicht), omdat Norvir de concentratie van dit middel in het bloed kan verhogen. U
moet Norvir niet in combinatie met colchicine innemen als u nier- en/of leverproblemen heeft (zie
ook '
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?' hierboven).
-
Digoxine (een geneesmiddel voor het hart). Het is mogelijk dat uw arts de dosis van digoxine
moet aanpassen en u extra zal controleren terwijl u digoxine in combinatie met Norvir gebruikt om
hartproblemen te voorkomen.
-
Hormonale anticonceptie die ethinylestradiol bevat, omdat Norvir de werking van deze
geneesmiddelen kan verminderen. Het wordt aanbevolen om een condoom of een andere niet-
hormonale methode van anticonceptie te gebruiken. U kunt ook onregelmatige bloedingen krijgen
wanneer u dit type hormonale anticonceptie gebruikt in combinatie met Norvir.
-
Atorvastatine of rosuvastatine (voor een hoog cholesterol) omdat Norvir de concentraties van
deze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen. Bespreek het met uw arts voordat u een
cholesterolverlagend middel gaat innemen in combinatie met Norvir (zie ook '
Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?' hierboven).
-
Steroïden (bijv. dexamethason, fluticasonpropionaat, prednisolon, triamcinolon) omdat Norvir de
concentraties van deze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen, wat kan leiden tot het
syndroom van Cushing (ontwikkeling van een vollemaansgezicht) en tot verminderde productie
van het hormoon cortisol. Uw arts kan besluiten de dosis steroïden te verlagen of u nauwlettender
te controleren op bijwerkingen.
-
Trazodon (een geneesmiddel voor depressie) omdat bijwerkingen zoals misselijkheid,
duizeligheid, lage bloeddruk en flauwvallen voor kunnen komen bij gelijktijdig gebruik met
Norvir.
-
Rifampicine en saquinavir (gebruikt voor respectievelijk tuberculose en HIV) omdat ernstige
leverschade kan voorkomen bij gelijktijdig gebruik met Norvir.
-
Bosentan, riociguat (gebruikt tegen pulmonale arteriële hypertensie) omdat Norvir het gehalte
van dit geneesmiddel in uw bloed kan verhogen.
Er zijn geneesmiddelen die niet gecombineerd mogen worden met Norvir omdat hun effecten versterkt
of verminderd kunnen worden als ze tegelijk gebruikt worden. In sommige gevallen zal uw arts
bepaalde onderzoeken moeten uitvoeren, uw dosis moeten veranderen of u regelmatig controleren.
Daarom moet u het uw arts vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt. Dit geldt ook voor
geneesmiddelen die u zelf heeft gekocht of voor kruidengeneesmiddelen, maar het is zeker belangrijk
om de volgende geneesmiddelen te vermelden:
- amfetamine of amfetaminederivaten;
- antibiotica (bijv. erythromycine, claritromycine);
- middelen tegen kanker (bijv. abemaciclib, afatinib, apalutamide, ceritinib, encorafenib, dasatinib,
ibrutinib, nilotinib, venetoclax, vincristine, vinblastine);
- geneesmiddelen voor de behandeling van een laag aantal bloedplaatjes (bijv. fostamatinib);
- antistollingsmiddelen (bijv. rivaroxaban, voraparax, warfarine);
- antidepressiva (bijv. amitriptyline, desipramine, fluoxetine, imipramine, nefazodon, nortriptyline,
paroxetine, sertraline, trazodon);
- antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol);
- antihistaminica (bijv. loratidine, fexofenadine);
antiretrovirale geneesmiddelen waaronder HIV-proteaseremmers (amprenavir, atazanavir,
darunavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir) en niet-nucleoside reverse
transcriptaseremmers (NNRTI) (delavirdine, efavirenz, nevirapine) en andere (didanosine,
maraviroc, raltegravir, zidovudine);
- geneesmiddelen tegen tuberculose (bedaquiline en delamanid);
- antiviraal geneesmiddel gebruikt om een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij
volwassenen te behandelen (bijv. glecaprevir/pibrentasvir en simeprevir);
- geneesmiddel tegen angst, buspiron;
- geneesmiddel bij astma, theofylline, salmeterol;
- atovaquon, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een bepaald type longontsteking en malaria te
behandelen;
- buprenorfine, een geneesmiddel voor de behandeling van chronische pijn;
- bupropion, een geneesmiddel dat helpt bij het stoppen met roken;
- geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. carbamazepine, divalproex, lamotrigine,
fenytoïne);
- hartgeneesmiddelen (bijv. disopyramide, mexiletine en calciumkanaalantagonisten zoals
amlodipine, diltiazem en nifedipine);
- geneesmiddelen die het immuunsysteem remmen (bijv. ciclosporine, tacrolimus, everolimus);
- levothyroxine (gebruikt voor de behandeling van schildklierproblemen);
- morfine en morfine-achtige geneesmiddelen gebruikt om ernstige/hevige pijn te behandelen (bijv.
methadon, fentanyl);
- slaapmiddelen (bijv. alprazolam, zolpidem) en ook midazolam toegediend per injectie;
- kalmeringsmiddelen (bijv. haloperidol, risperidon, thioridazine);
- colchicine, een behandeling tegen jicht.
Een aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir. Deze zijn
genoemd in rubriek 2, onder 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken'.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Norvir tabletten dienen met voedsel ingenomen te worden.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er is een grote hoeveelheid informatie over het gebruik van ritonavir (het werkzame bestanddeel van
Norvir) tijdens de zwangerschap. Over het algemeen kregen de zwangere vrouwen ritonavir na de
eerste drie maanden van de zwangerschap als een lagere dosis (booster) samen met andere
proteaseremmers. Van Norvir is niet gebleken dat het de kans op aangeboren afwijkingen vergroot in
vergelijking met de rest van de populatie.
Heeft u HIV? Geef dan geen borstvoeding. Het HIV-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby
kan daardoor ook HIV krijgen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven? Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Norvir kan duizeligheid veroorzaken. Als dit bij u het geval is, bestuur dan geen voertuig en bedien
geen machines.
Norvir bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
3.
Hoe neemt u of uw kind dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Neem dit geneesmiddel elke dag
een- of tweemaal daags in met voedsel.
Het is belangrijk dat Norvir tabletten in hun geheel worden doorgeslikt en niet gekauwd, gebroken
of vermalen worden.
De aanbevolen doseringen Norvir zijn:
Als Norvir gebruikt wordt voor het versterken van de effecten van bepaalde andere anti-HIV-
geneesmiddelen is de gebruikelijke dosis voor volwassenen 1 of 2 tabletten één of tweemaal
daags. Zie voor meer gedetailleerde doseringsaanbevelingen, waaronder die voor kinderen, de
bijsluiter van de andere anti-HIV-geneesmiddelen in combinatie waarmee Norvir wordt
gegeven.
Als uw arts een volledige dosis voorschrijft kunnen volwassenen beginnen met een dosis van
3 tabletten in de ochtend en 3 tabletten 12 uur later, waarbij de dosis geleidelijk wordt verhoogd
over een periode van maximaal 14 dagen tot de volledige dosis van 6 tabletten tweemaal daags
(in totaal 1.200 mg per dag). Kinderen (2-12 jaar) beginnen met een dosis die kleiner is dan deze
en gaan door tot de dosis die maximaal is toegestaan voor hun omvang.
Uw arts zal u adviseren over de te nemen dosering.
Norvir moet elke dag ingenomen worden om te helpen uw HIV-infectie onder controle te houden,
ongeacht hoeveel beter u zich voelt. Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Norvir in te nemen
zoals voorgeschreven, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts. Wanneer u een periode lang diarree
heeft, kan uw arts besluiten dat extra controle nodig is.
Zorg dat u altijd voldoende Norvir op voorraad hebt. Als u op reis gaat of in het ziekenhuis moet
verblijven, zorg dan dat u over voldoende Norvir beschikt totdat u een nieuwe voorraad kunt krijgen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Gevoelloosheid of een gevoel van kriebelingen, jeuk of tintelingen kan voorkomen als u te veel Norvir
hebt ingenomen. Als u beseft dat u meer Norvir hebt ingenomen dan u zou moeten, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts of met de eerste-hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u een dosis vergeet, neem deze dan alsnog zo spoedig mogelijk. Als het bijna tijd is voor de
volgende dosis, neem dan alleen die dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Norvir zonder met uw arts te overleggen, ook al voelt u zich beter. Als
u Norvir inneemt zoals aanbevolen is, heeft u de grootste kans om het opbouwen van resistentie tegen
de geneesmiddelen te vertragen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Ook zijn de bijwerkingen van Norvir bij gebruik in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen afhankelijk van die andere geneesmiddelen. Het is dus belangrijk dat u
de rubriek bijwerkingen in de bijsluiter van deze andere geneesmiddelen goed doorleest.
Zeer vaak: kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen
buikpijn, boven of onder
een tintelend gevoel of gevoelloosheid in de
overgeven
handen, voeten of rond de lippen en de
diarree (kan ernstig zijn)
mond
misselijkheid
zich zwak/moe voelen
blozen, het warm hebben
vieze smaak in de mond
hoofdpijn
schade aan zenuwen wat kan lijden tot
duizeligheid
zwakte en pijn
keelpijn
jeuk
hoesten
huiduitslag
maag van streek of
gewrichtspijn en rugpijn
spijsverteringsmoeilijkheden
Vaak: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
allergische reacties waaronder huiduitslag
winderigheid (flatulentie)
(kan rood, opgezet of jeukend zijn), ernstige verlies van eetlust
zwelling van de huid en andere weefsels
aften
verhoging van cholesterol
spierpijn, spierzwakte of gevoeligheid van
niet kunnen slapen (slapeloosheid)
spieren
verhoging van triglyceriden
koorts
angst
gewichtsverlies
jicht
laboratoriumonderzoeksresultaten:
maagbloeding
veranderingen in bloedonderzoeksresultaten
ontsteking van de lever en gele verkleuring
(zoals bloedchemie en bloedtelling)
van de huid of het oogwit
verwardheid
vaker moeten plassen
moeite hebben met opletten
verminderde werking van de nieren
flauwvallen
toevallen (stuip)
wazig zien
lage concentratie bloedplaatjes
opzwellen van handen en voeten
dorst (uitdroging)
hoge bloeddruk
abnormaal zware menstruatie
lage bloeddruk en flauw voelen bij het
opstaan
koude handen en voeten hebben
acne
Soms: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen
hartaanval
nierfalen
diabetes (suikerziekte)
Zelden: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
ernstige of levensbedreigende huidreactie
ernstige allergische reactie (anafylaxie)
met blaasvorming (Stevens Johnson
hoge suikerspiegels in het bloed
syndroom, toxische epidermale necrolyse)
nierstenen
Vertel het uw arts als u last heeft van ziek voelen (misselijkheid), overgeven, of buikpijn omdat dit
tekenen kunnen zijn van een ontstoken alvleesklier. Vertel het ook aan uw arts als u last heeft van
stijfheid en pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie en schouder) en moeilijkheden bij het
bewegen, omdat dit tekenen kunnen zijn van osteonecrose. Zie ook rubriek 2
Wanneer mag u of uw
kind dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Bij patiënten met hemofilie type A en B is melding gemaakt van een toename van bloedingen tijdens
een behandeling met dit product of met een andere proteaseremmer. Als dit bij u gebeurt, raadpleeg
dan onmiddellijk uw arts.
Abnormale leverfunctie onderzoeken, hepatitis (ontsteking van de lever), en zelden geelzucht zijn
gemeld bij patiënten die Norvir gebruiken. Sommige mensen hadden andere ziekten of gebruikten
andere geneesmiddelen. Patiënten met reeds bestaande leverziekte of hepatitis kunnen een verergering
van de leverziekte krijgen.
Er zijn meldingen geweest van spierpijn, gevoeligheid van spieren of spierzwakte, vooral bij inname
van cholesterolverlagende geneesmiddelen in combinatie met antiretrovirale behandeling waaronder
proteaseremmers en nucleoside-analoga. In zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig
(rhabdomyolyse). In het geval van onverklaarbare of continue spierpijn, gevoeligheid van de spieren,
spierzwakte of kramp, stop dan met het innemen van het geneesmiddel en neem zo snel mogelijk
contact op met uw arts of ga naar de eerste-hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u na het innemen van Norvir symptomen opmerkt die op een
allergische reactie kunnen wijzen zoals huiduitslag, netelroos of ademhalingsproblemen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, apotheker, eerste-hulpafdeling of zoek als
het ernstig is onmiddellijk medische hulp.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik Norvir niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket. Daar staat een
maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities. Bewaren in de oorspronkelijke fles ter
bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u ziet dat het geneesmiddel verkleurd is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Het werkzame stof in dit middel is ritonavir. Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg ritonavir.
- De andere stoffen in dit middel van de tablet zijn copovidon, sorbitanlauraat,
calciumwaterstoffosfaat anhydraat, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat,
natriumstearylfumaraat.
- De componenten van de tabletomhulling zijn: hypromellose, titaniumdioxide, macrogolen,
hydroxypropylcellulose, talk, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat, polysorbaat 80.
Hoe ziet Norvir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Norvir filmomhulde tabletten zijn wit met een opdruk van de code 'NK' aan één zijde.
Norvir tabletten zijn verkrijgbaar in drie verpakkingsgrootten:
-
1 fles met 30 tabletten
- 1 fles met 60 tabletten
- Multipack met 3 flessen die elk 30 filmomhulde tabletten bevatten (90 tabletten).
Mogelijk zijn niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar.
Norvir wordt ook geleverd als een poeder voor suspensie die 100 mg ritonavir bevat.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
Fabrikanten
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AbbVie SA
AbbVie UAB
Tél/Tel: +32 10 477811
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
.: +359 2 90 30 430
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Magyarország
AbbVie s.r.o.
AbbVie Kft.
Tel: +420 233 098 111
Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
Malta
AbbVie A/S
V.J.Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 72 30-20-28
Tel: +356 22983201
Deutschland
Nederland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
AbbVie B.V.
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +31 (0)88 322 2843
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
Norge
AbbVie OÜ
AbbVie AS
Tel: +372 623 1011
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie ..
AbbVie GmbH
: +30 214 4165 555
Tel: +43 1 20589-0
España
Polska
AbbVie Spain, S.L.U.
AbbVie Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 9 1 384 0910
Tel.: +48 22 372 78 00
France
Portugal
AbbVie
AbbVie, Lda.
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
România
AbbVie d.o.o.
AbbVie S.R.L.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
Slovenija
AbbVie Limited
AbbVie Biofarmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0)1 4287900
Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AbbVie s.r.o.
Tel: +354 535 7000
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
Suomi/Finland
AbbVie S.r.l.
AbbVie Oy
Tel: +39 06 928921
Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Sverige
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
AbbVie AB
: +357 22 34 74 40
Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie SIA
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +371 67605000
Tel: +44 (0)1628 561090
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/YYYY}
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
