Novonorm 2 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoNorm 0,5 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 0,5 mg repaglinide.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Repaglinidetabletten zijn wit, rond en convex, gegraveerd met het Novo Nordisk logo (Apisstier).
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Repaglinide is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met diabetes mellitus type 2 bij wie de
hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden
gereguleerd. Repaglinide is ook geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met diabetes mellitus type
2 in combinatie met metformine indien het bloedglucosegehalte niet voldoende kan worden
gereguleerd met metformine alleen.
De behandeling moet worden aangevangen samen met dieet en lichaamsbeweging om het
bloedglucosegehalte in relatie tot maaltijden te verlagen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
Repaglinide wordt voor de maaltijd (preprandiaal) toegediend en wordt individueel getitreerd om de
glykemische regulatie te optimaliseren. Naast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiënt van het
bloedglucosegehalte en/of glucosegehalte in de urine, moet het bloedglucosegehalte van de patiënt
van tijd tot tijd worden gecontroleerd door de arts om te kunnen vaststellen wat de minimale
werkzame dosis voor de patiënt is. Het geglycosyleerde hemoglobinegehalte is ook van nut bij de
controle van de reactie van de patiënt op de therapie. Periodieke controle is nodig om onvoldoende
verlaging van het bloedglucosegehalte bij de aanbevolen maximumdosis te kunnen opsporen (primair
falen) en om een verminderde werkzaamheid na een aanvankelijke periode van goede werkzaamheid
te kunnen opsporen (secundair falen).
Kortstondige toediening van repaglinide kan voldoende zijn in geval van tijdelijk verminderde
regulatie bij patiënten met diabetes type 2 die doorgaans goed gereguleerd zijn met een dieet.
Aanvangsdosis
De dosering dient te worden vastgesteld door de arts in overeenstemming met de behoefte van de
patiënt.
De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg. Tussen elke titratiestap dient een tussenpoos te worden
aangehouden van een tot twee weken (volgens de bloedglucoserespons).
Wanneer patiënten worden overgeschakeld van een ander oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel,
Onderhoudsdosis
De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 4 mg bij hoofdmaaltijden.
De totale maximale dosis per dag mag niet hoger zijn dan 16 mg.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Ouderen
Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Nierfunctiestoornis
Repaglinide wordt niet beïnvloed door nieraandoeningen (zie rubriek 5.2).
Acht procent van een enkelvoudige dosis repaglinide wordt uitgescheiden door de nieren en de totale
plasmaklaring van het middel is afgenomen bij patiënten met nieraandoeningen. Omdat de
insulinegevoeligheid bij diabetespatiënten met nieraandoeningen is toegenomen, wordt extra
voorzichtigheid aanbevolen bij het titreren van deze patiënten.
Leverfunctiestoornis
Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Verzwakte of ondervoede patiënten
Bij verzwakte of ondervoede patiënten dient de aanvangs- en onderhoudsdosis laag te zijn en
zorgvuldige titratie is vereist ter voorkoming van hypoglykemische reacties.
Patiënten die andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen gebruiken
Patiënten kunnen direct van andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen worden
overgeschakeld naar repaglinide. Er bestaat echter geen exacte doseringsrelatie tussen repaglinide en
andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen. De aanbevolen maximale aanvangsdosis van
patiënten die zijn overgegaan op repaglinide is 1 mg, in te nemen voorafgaand aan hoofdmaaltijden.
Repaglinide kan worden gegeven in combinatie met metformine wanneer het bloedglucosegehalte
onvoldoende wordt gereguleerd met metformine alleen. In dit geval dient de dosering van metformine
ongewijzigd te blijven en dient repaglinide tegelijkertijd te worden toegediend. De aanvangsdosis van
repaglinide is 0,5 mg in te nemen voor hoofdmaaltijden; verhoging van de dosis is afhankelijk van de
bloedglucoserespons, net zoals bij monotherapie.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van repaglinide bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Repaglinide dient voor hoofdmaaltijden te worden ingenomen (preprandiaal).
De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van
inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd (d.w.z. voorafgaande aan de 2, 3
of 4 maaltijden per dag). Patiënten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moet
geadviseerd worden om voor die maaltijd een dosis over te slaan (of toe te voegen).
Voor gelijktijdig gebruik met andere werkzame bestanddelen, zie rubrieken 4.4 en 4.5 om de dosering
te bepalen.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
·
Diabetes mellitus type 1, C-peptide negatief.
·
Diabetische ketoacidose, al dan niet comateus.
·
Ernstige leverfunctiestoornissen.
·
Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen
Repaglinide mag alleen worden voorgeschreven als slechte bloedglucoseregulatie en
diabetessymptomen aanhouden ondanks adequate pogingen tot het volgen van een dieet,
lichaamsbeweging en gewichtsafname.
Wanneer een patiënt die goed is gereguleerd met een oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel te
maken krijgt met stress, zoals koorts, een trauma, een infectie of een operatie, kan er een verminderde
bloedglucoseregulatie optreden. Het kan in dergelijke gevallen noodzakelijk zijn te stoppen met
repaglinide en tijdelijk insuline toe te dienen.
Hypoglykemie
Repaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik met andere insulinesecretagogen
Het bloedglucoseverlagend effect van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen neemt bij veel
patiënten in de loop der tijd af. Dit kan te wijten zijn aan een toename van de ernst van de diabetes of
aan een afname van de respons op het geneesmiddel. Dit fenomeen is bekend als 'secundair falen',
om het te kunnen onderscheiden van 'primair falen', waar het geneesmiddel niet werkzaam is bij een
individuele patiënt wanneer het voor het eerst wordt toegediend. Voordat men vaststelt of er bij een
bepaalde patiënt sprake is van een secundair falen, dient te worden nagegaan of aanpassing van de
dosering heeft plaatsgevonden en de patiënt zich houdt aan het dieet en lichaamsbeweging.
Repaglinide werkt op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de -cellen. Het gebruik
van repaglinide bij secundair falen op insulinesecretagogen is niet onderzocht in klinische studies. Er
zijn geen studies uitgevoerd van repaglinide in combinatie met andere insulinesecretagogen.
Gelijktijdig gebruik met Neutral Protamine Hagedorn (NPH)-insuline of thiazolidinedionen
Er zijn studies uitgevoerd naar combinatietherapie met NPH-insuline of thiazolidinedionen. Het
voordeel-risico profiel dient echter nog verder vastgesteld te worden in vergelijking met andere
combinatietherapieën.
Gelijktijdig gebruik met metformine
Combinatiebehandeling met metformine is geassocieerd aan een verhoogd risico op hypoglykemie.
Acuut coronair syndroom
Het gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair
syndroom (bijv. myocardinfarct), zie rubrieken 4.8 en 5.1.
Gelijktijdig gebruik
Repaglinide moet met voorzichtigheid gebruikt worden of vermeden worden bij patiënten die
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige
klinische controle worden uitgevoerd.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het repaglinidemetabolisme beïnvloeden. De arts
dient daarom rekening te houden met mogelijke interacties:
In vitro-gegevens tonen aan dat repaglinide vooral door CYP2C8, maar ook door CYP3A4
gemetaboliseerd wordt. Klinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen dat CYP2C8 het
belangrijkste enzym is bij het metabolisme van repaglinide, waarbij CYP3A4 een minder belangrijke
rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen indien CYP2C8 geremd wordt. Het
gevolg daarvan is dat het metabolisme, en dus ook de klaring van repaglinide, veranderd kan worden
door stoffen die deze cytochroom P-450 enzymen remmen of induceren. Men dient bijzondere
aandacht te schenken wanneer remmers van zowel CYP2C8 als CYP3A4 gelijktijdig toegediend
worden met repaglinide.
Uit in vitro-gegevens blijkt dat repaglinide een substraat is voor actieve opname door de lever
(organisch anion-transporterend proteïne OATP1B1). Stoffen die OATP1B1 remmen, kunnen
eveneens plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals aangetoond voor ciclosporine (zie
hieronder).
De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide versterken en/of verlengen:
gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, deferasirox,
clopidogrel, andere bloedglucoseverlagende stoffen, monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers),
niet-selectieve bètablokkers, angiotensine converting enzym (ACE)-remmers, salicylaten, NSAIDs,
octreotide, alcohol en anabole steroïden.
Bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag), een CYP2C8-remmer, en
repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam bij gezonde vrijwilligers de oppervlakte onder de
curve ('area under the curve' of AUC) van repaglinide met een factor 8,1 en Cmax met een factor 2,4
toe. De halfwaardetijd nam toe van 1,3 naar 3,7 uur wat kan leiden tot een toegenomen en verlengd
bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide 7 uur na
toediening nam door gemfibrozil toe met factor 28,6. Het gelijktijdige gebruik van gemfibrozil en
repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bij gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal per dag), een middelmatige CYP2C8-
remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam de AUC, Cmax en t1/2 van repaglinide
toe (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significant effect op de
bloedglucosewaarden. Dit gebrek aan farmacodynamisch effect werd met een subtherapeutische dosis
van repaglinide waargenomen. Aangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd
vastgesteld met doses hoger dan 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, dient de gelijktijdige
toediening van trimethoprim en repaglinide vermeden te worden. Indien gelijktijdig gebruik
noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische controle
worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Rifampicine, een krachtige CYP3A4-induceerder, maar ook een CYP2C8-induceerder, werkt als
induceerder maar ook als remmer van het metabolisme van repaglinide. Een voorbehandeling van
zeven dagen met rifampicine (600 mg) gevolgd door een gelijktijdige toediening van repaglinide op
dag zeven (een eenmalige dosis van 4 mg) resulteerde in een 50% lagere AUC (gecombineerd effect
van inductie en remming samen). Wanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis van rifampicine
werd gegeven, werd een reductie van de AUC van repaglinide waargenomen van 80% (effect van de
inductie alleen). Bij gelijktijdige toediening van rifampicine en repaglinide kan derhalve een
aanpassing van de dosis van repaglinide nodig zijn die dient te worden gebaseerd op een nauwkeurige
bloedglucosecontrole zowel bij de aanvang van de behandeling met rifampicine (acute remming) als
als tot ongeveer twee weken na de stopzetting van de behandeling met rifampicine wanneer het
inducerend effect van rifampicine niet meer aanwezig is. Het kan niet uitgesloten worden dat andere
induceerders, bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St. Janskruid, een gelijkaardig effect
kunnen vertonen.
Het effect van ketoconazol, een prototype van een sterke competitieve CYP3A4-remmer, op de
farmacokinetiek van repaglinide werd onderzocht bij gezonde personen. Bij gelijktijdige toediening
van 200 mg ketoconazol (met een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide) steeg de AUC en Cmax van
repaglinide met een factor 1,2, terwijl het profiel van de bloedglucoseconcentratie minder dan 8%
veranderd was. Gelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een CYP3A4-remmer, werd
eveneens onderzocht bij gezonde vrijwilligers en leidde tot een toename van de AUC met een factor
1,4. Er werd geen significant effect op de glykemie waargenomen bij gezonde vrijwilligers. Tijdens
interactie-onderzoek bij gezonde vrijwilligers steeg de AUC van repaglinide lichtjes met een factor
1,4 en Cmax met een factor 1,7 bij gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige
remmer van het CYP3A4 werkingsmechanisme. De gemiddelde stapsgewijze toename van de AUC
van insuline in het plasma steeg met een factor 1,5 en de maximale concentratie steeg met een factor
1,6. Het precieze mechanisme van deze interactie is niet duidelijk.
In een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van
repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (een herhaalde dosis van 100 mg),
de repaglinide AUC en Cmax met respectievelijk factor 2,5 en 1,8. Aangezien de interactie niet is
vastgesteld bij doses hoger dan 0,25 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van ciclosporine
en repaglinide vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een
zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).
In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van deferasirox
(30 mg/kg/dag, 4 dagen), een matige remmer van CYP2C8 en CYP3A4, en repaglinide (enkelvoudige
dosis, 0,5 mg) in een verhoging in systemische blootstelling (AUC) van repaglinide met factor 2,3
(90% CI [2,03-2,63]) ten opzichte van de controlegroep, een verhoging met factor 1,6 (90% CI [1,42-
1,84]) van de Cmax, en een kleine, significante verlaging van de bloedglucosewaarden. Aangezien de
interactie niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,5 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening
van deferasirox en repaglinide vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet
er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).
In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers verhoogde clopidogrel, een CYP2C8-remmer, bij
gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 300 mg de blootstelling (AUC0­) aan repaglinide
met factor 5,1. Continue toediening van een dagelijkse dosis van 75 mg clopidogrel verhoogde de
blootstelling (AUC0­) aan repaglinide met factor 3,9. Een kleine, significante verlaging van de
bloedglucosewaarden werd waargenomen. Aangezien het veiligheidsprofiel van gelijktijdige
behandeling niet werd vastgesteld bij deze patiënten dient gelijktijdig gebruik van clopidogrel en
repaglinide vermeden te worden. Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet nauwkeurige
bloedglucosecontrole en zorgvuldige klinische controle worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Bètablokkers kunnen de symptomen van een hypoglykemie maskeren.
Gelijktijdige toediening van repaglinide met cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine, allen
substraten van CYP3A4, hebben de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant
beïnvloed.
Repaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine,
theofylline of warfarine in 'steady state' situaties, bij toediening aan gezonde vrijwilligers.
Aanpassing van de dosering van deze middelen is dan ook niet noodzakelijk wanneer deze middelen
samen met repaglinide worden toegediend.
De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide verminderen:
schildklierhormonen en sympathicomimetica.
Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of wanneer de behandeling wordt gestaakt bij een
patiënt die repaglinide krijgt, moet de patiënt nauwkeurig worden opgevolgd teneinde veranderingen
in de glykemische regulatie op te sporen.
Wanneer repaglinide wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die, net als repaglinide,
voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet rekening gehouden worden met een mogelijke
interactie.
Pediatrische patiënten
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen studies gedaan met repaglinide bij zwangere vrouwen. Repaglinide moet vermeden
worden gedurende de zwangerschap.
Borstvoeding
Er zijn geen studies gedaan met repaglinide bij vrouwen die borstvoeding geven. Repaglinide mag
niet gebruikt worden door vrouwen die borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Gegevens uit dieronderzoek waarin zowel de effecten op de embryo-foetale ontwikkeling en de
ontwikkeling van nakomelingen als de uitscheiding in de moedermelk werden onderzocht, staan
beschreven in rubriek 5.3.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NovoNorm heeft geen directe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Het kan echter hypoglykemie veroorzaken.
Patiënten dienen te worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te treffen om hypoglykemie tijdens het
rijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk bij patiënten die zich niet of onvoldoende bewust zijn
van de waarschuwingssignalen van hypoglykemie of regelmatig een hypoglykemie hebben. In deze
gevallen dient te worden overwogen of het raadzaam is te rijden.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn veranderingen in bloedglucosewaarden, namelijk
hypoglykemie. Het optreden van deze bijwerkingen hangt af van individuele factoren, zoals
voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress.
Tabel met een lijst van de bijwerkingen
De praktijk met repaglinide en andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen laat zien dat de
volgende bijwerkingen zijn opgetreden: Frequenties zijn gedefinieerd als volgt: vaak (1/100, <1/10),
soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische reacties*
Zeer zelden
Voedings- en
Hypoglykemie
Vaak
stofwisselingsstoornissen
Hypoglykemisch coma en
Niet bekend
hypoglykemische
bewusteloosheid
Oogaandoeningen
Refractie stoornis*
Zeer zelden
Hartaandoeningen
Cardiovasculaire ziekte
Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
Buikpijn, diarree
Vaak
Braken, constipatie
Zeer zelden
Misselijkheid
Niet bekend
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie,
Zeer zelden
toename van leverenzymen
*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Overgevoeligheid*
Niet bekend
*Zie de rubriek Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen hieronder.
Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen

Allergische reacties
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties (bijv. anafylactische reactie), of immunologische reacties
zoals vasculitis.
Refractie stoornissen
Veranderingen in het bloedglucosegehalte kunnen leiden tot gezichtsstoornissen van voorbijgaande
aard, met name in het begin van de behandeling. Er zijn slechts zeer weinig gevallen bekend van
dergelijke stoornissen na de start van de behandeling met repaglinide. In klinisch onderzoek hebben
geen van deze gevallen ertoe geleid dat de behandeling met repaglinide werd gestaakt.
Abnormale leverfunctie, toename van leverenzymen
Tijdens de behandeling met repaglinide is melding gemaakt van een aantal geïsoleerde gevallen van
toename van de leverenzymen. In de meeste gevallen betrof het een lichte toename van voorbijgaande
aard. Slechts enkele patiënten staakten de behandeling vanwege de toename van leverenzymen. In
zeer zeldzame gevallen werd ernstige leverdysfunctie gemeld.
Overgevoeligheid

Er kunnen overgevoeligheidsreacties van de huid optreden zoals erytheem, jeuk, uitslag en urticaria.
Gezien het verschil in de chemische structuur, is er geen reden om aan te nemen dat er
kruisovergevoeligheid bestaat met sulfonylurea.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Repaglinide werd gedurende 6 weken toegediend, waarbij per week de dosis geleidelijk werd
verhoogd van 4 naar 20 mg, 4 x per dag. Dit gaf geen aanleiding tot problemen voor wat betreft de
inname, zou een relatieve overdosering kunnen resulteren in een te sterk glucoseverlagend effect
waarbij symptomen van hypoglykemie kunnen optreden (duizeligheid, transpiratie, tremor, hoofdpijn,
enz.). Bij het optreden van deze symptomen dienen adequate maatregelen te worden ondernomen ter
correctie van het lage bloedglucosegehalte (met oraal toe te dienen koolhydraten). Ernstigere vormen
van hypoglykemie die gepaard gaan met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dienen te
worden behandeld met intraveneus toe te dienen glucose.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, overige
bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, met uitzondering van insulines, ATC-code: A10BX02.

Werkingsmechanisme
Repaglinide is een kortwerkende orale secretagoog. Repaglinide zorgt voor een acute verlaging van de
bloedglucosewaarden door stimulering van de afgifte van insuline door de pancreas, een effect dat
afhankelijk is van functionerende -cellen in de pancreaseilandjes.
Repaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het -celmembraan via een doeleiwit dat
verschilt van andere secretagogen. Dit leidt tot depolarisatie van de -cel en opening van de
calciumkanalen. De hieruit resulterende verhoogde calciuminflux veroorzaakt secretie van insuline
vanuit de -cel.
Farmacodynamische effecten
Bij patiënten met diabetes type 2 vond de insulinetrope respons op een maaltijd plaats binnen
30 minuten na orale toediening van repaglinide. Dit resulteerde in een verlaging van het
bloedglucosegehalte gedurende de gehele maaltijd. De verhoging van het insulinegehalte hield niet
aan nadat de maaltijd was beëindigd. De plasmarepaglinideconcentratie nam snel af, terwijl er 4 uur
na de toediening lage concentraties werden aangetroffen in het plasma van patiënten met diabetes type
2.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Bij toediening van 0,5 tot 4 mg repaglinide werd een dosisafhankelijke afname van het
bloedglucosegehalte aangetoond bij patiënten met diabetes type 2.
Uit klinisch onderzoek is gebleken dat repaglinide het best kan worden toegediend vlak voor
hoofdmaaltijden (preprandiaal).
De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van
inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd.
Eén epidemiologische studie duidde op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiënten
behandeld met repaglinide in vergelijking met patiënten behandeld met sulfonylurea (zie rubrieken
4.4 en 4.8).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Repaglinide wordt snel geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, hetgeen leidt tot een snelle toename
van de plasmaconcentratie van het werkzame bestanddeel. Het plasmaniveau bereikt zijn maximum
binnen een uur na toediening. Na het bereiken van een maximum daalt de plasmaspiegel snel.
beschikbaarheid van 63% (variatiecoëfficïent 11%).
Er werden geen klinisch relevante verschillen gezien in de farmacokinetiek van repaglinide, wanneer
repaglinide 0, 15 of 30 minuten voor een maaltijd of in nuchtere toestand werd toegediend.
In klinische studies is er een grote interindividuele variabiliteit (60%) van plasmaconcentraties van
repaglinide vastgesteld. Intra-individuele variabiliteit is laag tot matig (35%) en aangezien repaglinide
dient te worden getitreerd volgens de klinische respons, wordt de werkzaamheid niet beïnvloed door
interindividuele variabiliteit.
Distributie
De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekarakteriseerd door een laag distributievolume, 30 l
(overeenkomend met distributie in intracellulaire vloeistof) en een hoge mate van binding aan
menselijke plasma-eiwitten (meer dan 98%).
Eliminatie
Repaglinide wordt snel binnen 4-6 uur uit het bloed verwijderd. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd
is ongeveer een uur.
Repaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch
relevant hypoglykemisch effect geïdentificeerd.
Repaglinide metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal. Een klein deel (minder dan
8%) van de toegediende dosis komt in de urine terecht, voornamelijk als metabolieten. Minder dan
1% van repaglinide wordt teruggevonden in de feces.
Bijzondere patiëntengroepen
De blootstelling aan repaglinide is verhoogd bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij oudere
patiënten met diabetes type 2. De AUC (SD) na een enkelvoudige dosis van 2 mg (4 mg bij patiënten
met leverinsufficiëntie) was 31,4 ng/ml x uur (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x uur
(228,0) bij patiënten met leverinsufficiëntie en 117,9 ng/ml x uur (83,8) bij oudere patiënten met
diabetes type 2.
Na 5 dagen behandeling met repaglinide (3 maal daags 2 mg) bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis (creatinineklaring: 20-39 ml/min) werd een tweemaal zo grote toename van de
blootstelling (AUC) en van de halfwaardetijd (t1/2) gezien in vergelijking met patiënten met een
normale nierfunctie.

Pediatrische patiënten
Geen gegevens beschikbaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Repaglinide werd niet teratogeen bevonden in dieronderzoek. Embryotoxiciteit en abnormale
ledemaatontwikkeling bij foetussen van ratten en pasgeboren jongen werden waargenomen bij
vrouwelijke ratten die in de laatste fase van de zwangerschap en tijdens de lactatieperiode werden
blootgesteld aan hoge doses. Repaglinide werd waargenomen in de melk van dieren.


FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Microkristallijne cellulose (E460)
Watervrij calciumwaterstoffosfaat
Maïszetmeel
Polacrilinekalium
Povidon (polyvidon)
Glycerol 85%
Magnesiumstearaat
Meglumine
Poloxameer

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
5 jaar.


6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De blisterverpakking (aluminium/aluminium) bevat respectievelijk 30, 90, 120 of 270 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/076/004-006, EU/1/98/076/023
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 augustus 1998
Datum van laatste verlenging: 23 juli 2008
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu, en de website van {naam van het nationaal bureau
(link)}.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoNorm 1 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 1 mg repaglinide.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Repaglinidetabletten zijn geel, rond en convex, gegraveerd met het Novo Nordisk logo (Apisstier).
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Repaglinide is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met diabetes mellitus type 2 bij wie de
hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden
gereguleerd. Repaglinide is ook geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met diabetes mellitus type
2 in combinatie met metformine indien het bloedglucosegehalte niet voldoende kan worden
gereguleerd met metformine alleen.
De behandeling moet worden aangevangen samen met dieet en lichaamsbeweging om het
bloedglucosegehalte in relatie tot maaltijden te verlagen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
Repaglinide wordt voor de maaltijd (preprandiaal) toegediend en wordt individueel getitreerd om de
glykemische regulatie te optimaliseren. Naast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiënt van het
bloedglucosegehalte en/of glucosegehalte in de urine, moet het bloedglucosegehalte van de patiënt
van tijd tot tijd worden gecontroleerd door de arts om te kunnen vaststellen wat de minimale
werkzame dosis voor de patiënt is. Het geglycosyleerde hemoglobinegehalte is ook van nut bij de
controle van de reactie van de patiënt op de therapie. Periodieke controle is nodig om onvoldoende
verlaging van het bloedglucosegehalte bij de aanbevolen maximumdosis te kunnen opsporen (primair
falen) en om een verminderde werkzaamheid na een aanvankelijke periode van goede werkzaamheid
te kunnen opsporen (secundair falen).
Kortstondige toediening van repaglinide kan voldoende zijn in geval van tijdelijk verminderde
regulatie bij patiënten met diabetes type 2 die doorgaans goed gereguleerd zijn met een dieet.
Aanvangsdosis
De dosering dient te worden vastgesteld door de arts in overeenstemming met de behoefte van de
patiënt.
De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg. Tussen elke titratiestap dient een tussenpoos te worden
aangehouden van een tot twee weken (volgens de bloedglucoserespons).
Wanneer patiënten worden overgeschakeld van een ander oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel,
Onderhoudsdosis
De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 4 mg bij hoofdmaaltijden.
De totale maximale dosis per dag mag niet hoger zijn dan 16 mg.
Bijzondere patiëntenpopulaties

Ouderen
Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Nierfunctiestoornis
Repaglinide wordt niet beïnvloed door nieraandoeningen (zie rubriek 5.2).
Acht procent van een enkelvoudige dosis repaglinide wordt uitgescheiden door de nieren en de totale
plasmaklaring van het middel is afgenomen bij patiënten met nieraandoeningen. Omdat de
insulinegevoeligheid bij diabetespatiënten met nieraandoeningen is toegenomen, wordt extra
voorzichtigheid aanbevolen bij het titreren van deze patiënten.
Leverfunctiestoornis
Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Verzwakte of ondervoede patiënten
Bij verzwakte of ondervoede patiënten dient de aanvangs- en onderhoudsdosis laag te zijn en
zorgvuldige titratie is vereist ter voorkoming van hypoglykemische reacties.
Patiënten die andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen gebruiken
Patiënten kunnen direct van andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen worden
overgeschakeld naar repaglinide. Er bestaat echter geen exacte doseringsrelatie tussen repaglinide en
andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen. De aanbevolen maximale aanvangsdosis van
patiënten die zijn overgegaan op repaglinide is 1 mg, in te nemen voorafgaand aan hoofdmaaltijden.
Repaglinide kan worden gegeven in combinatie met metformine wanneer het bloedglucosegehalte
onvoldoende wordt gereguleerd met metformine alleen. In dit geval dient de dosering van metformine
ongewijzigd te blijven en dient repaglinide tegelijkertijd te worden toegediend. De aanvangsdosis van
repaglinide is 0,5 mg in te nemen voor hoofdmaaltijden; verhoging van de dosis is afhankelijk van de
bloedglucoserespons, net zoals bij monotherapie.

Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van repaglinide bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Repaglinide dient voor hoofdmaaltijden te worden ingenomen (preprandiaal).
De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van
inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd (d.w.z. voorafgaande aan de 2, 3
of 4 maaltijden per dag). Patiënten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moet
geadviseerd worden om voor die maaltijd een dosis over te slaan (of toe te voegen).
Voor gelijktijdig gebruik met andere werkzame bestanddelen, zie rubrieken 4.4 en 4.5 om de dosering
te bepalen.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
·
Diabetes mellitus type 1, C-peptide negatief.
·
Diabetische ketoacidose, al dan niet comateus.
·
Ernstige leverfunctiestoornissen.
·
Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen
Repaglinide mag alleen worden voorgeschreven als slechte bloedglucoseregulatie en
diabetessymptomen aanhouden ondanks adequate pogingen tot het volgen van een dieet,
lichaamsbeweging en gewichtsafname.
Wanneer een patiënt die goed is gereguleerd met een oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel te
maken krijgt met stress, zoals koorts, een trauma, een infectie of een operatie, kan er een verminderde
bloedglucoseregulatie optreden. Het kan in dergelijke gevallen noodzakelijk zijn te stoppen met
repaglinide en tijdelijk insuline toe te dienen.
Hypoglykemie
Repaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik met andere insulinesecretagogen
Het bloedglucoseverlagend effect van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen neemt bij veel
patiënten in de loop der tijd af. Dit kan te wijten zijn aan een toename van de ernst van de diabetes of
aan een afname van de respons op het geneesmiddel. Dit fenomeen is bekend als 'secundair falen',
om het te kunnen onderscheiden van 'primair falen', waar het geneesmiddel niet werkzaam is bij een
individuele patiënt wanneer het voor het eerst wordt toegediend. Voordat men vaststelt of er bij een
bepaalde patiënt sprake is van een secundair falen, dient te worden nagegaan of aanpassing van de
dosering heeft plaatsgevonden en de patiënt zich houdt aan het dieet en lichaamsbeweging.
Repaglinide werkt op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de -cellen. Het gebruik
van repaglinide bij secundair falen op insulinesecretagogen is niet onderzocht in klinische studies. Er
zijn geen studies uitgevoerd van repaglinide in combinatie met andere insulinesecretagogen.
Gelijktijdig gebruik met Neutral Protamine Hagedorn (NPH)-insuline of thiazolidinedionen
Er zijn studies uitgevoerd naar combinatietherapie met NPH-insuline of thiazolidinedionen. Het
voordeel-risico profiel dient echter nog verder vastgesteld te worden in vergelijking met andere
combinatietherapieën.
Gelijktijdig gebruik met metformine
Combinatiebehandeling met metformine is geassocieerd aan een verhoogd risico op hypoglykemie.
Acuut coronair syndroom
Het gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair
syndroom (bijv. myocardinfarct), zie rubrieken 4.8 en 5.1.
Gelijktijdig gebruik
Repaglinide moet met voorzichtigheid gebruikt worden of vermeden worden bij patiënten die
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige
klinische controle worden uitgevoerd.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het repaglinidemetabolisme beïnvloeden. De arts
dient daarom rekening te houden met mogelijke interacties:
In vitro-gegevens tonen aan dat repaglinide vooral door CYP2C8, maar ook door CYP3A4
gemetaboliseerd wordt. Klinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen dat CYP2C8 het
belangrijkste enzym is bij het metabolisme van repaglinide, waarbij CYP3A4 een minder belangrijke
rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen indien CYP2C8 geremd wordt. Het
gevolg daarvan is dat het metabolisme, en dus ook de klaring van repaglinide, veranderd kan worden
door stoffen die deze cytochroom P-450 enzymen remmen of induceren. Men dient bijzondere
aandacht te schenken wanneer remmers van zowel CYP2C8 als CYP3A4 gelijktijdig toegediend
worden met repaglinide.
Uit in vitro-gegevens blijkt dat repaglinide een substraat is voor actieve opname door de lever
(organisch anion-transporterend proteïne OATP1B1). Stoffen die OATP1B1 remmen, kunnen
eveneens plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals aangetoond voor ciclosporine (zie
hieronder).
De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide versterken en/of verlengen:
gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, deferasirox,
clopidogrel, andere bloedglucoseverlagende stoffen, monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers),
niet-selectieve bètablokkers, angiotensine converting enzym (ACE)-remmers, salicylaten, NSAIDs,
octreotide, alcohol en anabole steroïden.
Bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag), een CYP2C8-remmer, en
repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam bij gezonde vrijwilligers de oppervlakte onder de
curve ('area under the curve' of AUC) van repaglinide met een factor 8,1 en Cmax met een factor 2,4
toe. De halfwaardetijd nam toe van 1,3 naar 3,7 uur wat kan leiden tot een toegenomen en verlengd
bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide 7 uur na
toediening nam door gemfibrozil toe met factor 28,6. Het gelijktijdige gebruik van gemfibrozil en
repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bij gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal per dag), een middelmatige CYP2C8-
remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam de AUC, Cmax en t1/2 van repaglinide
toe (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significant effect op de
bloedglucosewaarden. Dit gebrek aan farmacodynamisch effect werd met een subtherapeutische dosis
van repaglinide waargenomen. Aangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd
vastgesteld met doses hoger dan 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, dient de gelijktijdige
toediening van trimethoprim en repaglinide vermeden te worden. Indien gelijktijdig gebruik
noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische controle
worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Rifampicine, een krachtige CYP3A4-induceerder, maar ook een CYP2C8-induceerder, werkt als
induceerder maar ook als remmer van het metabolisme van repaglinide. Een voorbehandeling van
zeven dagen met rifampicine (600 mg) gevolgd door een gelijktijdige toediening van repaglinide op
dag zeven (een eenmalige dosis van 4 mg) resulteerde in een 50% lagere AUC (gecombineerd effect
van inductie en remming samen). Wanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis van rifampicine
werd gegeven, werd een reductie van de AUC van repaglinide waargenomen van 80% (effect van de
inductie alleen). Bij gelijktijdige toediening van rifampicine en repaglinide kan derhalve een
aanpassing van de dosis van repaglinide nodig zijn die dient te worden gebaseerd op een nauwkeurige
bloedglucosecontrole zowel bij de aanvang van de behandeling met rifampicine (acute remming) als
als tot ongeveer twee weken na de stopzetting van de behandeling met rifampicine wanneer het
inducerend effect van rifampicine niet meer aanwezig is. Het kan niet uitgesloten worden dat andere
induceerders, bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St. Janskruid, een gelijkaardig effect
kunnen vertonen.
Het effect van ketoconazol, een prototype van een sterke competitieve CYP3A4-remmer, op de
farmacokinetiek van repaglinide werd onderzocht bij gezonde personen. Bij gelijktijdige toediening
van 200 mg ketoconazol (met een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide) steeg de AUC en Cmax van
repaglinide met een factor 1,2, terwijl het profiel van de bloedglucoseconcentratie minder dan 8%
veranderd was. Gelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een CYP3A4-remmer, werd
eveneens onderzocht bij gezonde vrijwilligers en leidde tot een toename van de AUC met een factor
1,4. Er werd geen significant effect op de glykemie waargenomen bij gezonde vrijwilligers. Tijdens
interactie-onderzoek bij gezonde vrijwilligers steeg de AUC van repaglinide lichtjes met een factor
1,4 en Cmax met een factor 1,7 bij gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige
remmer van het CYP3A4 werkingsmechanisme. De gemiddelde stapsgewijze toename van de AUC
van insuline in het plasma steeg met een factor 1,5 en de maximale concentratie steeg met een factor
1,6. Het precieze mechanisme van deze interactie is niet duidelijk.
In een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van
repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (een herhaalde dosis van 100 mg),
de repaglinide AUC en Cmax met respectievelijk factor 2,5 en 1,8. Aangezien de interactie niet is
vastgesteld bij doses hoger dan 0,25 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van ciclosporine
en repaglinide vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een
zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).
In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van deferasirox
(30 mg/kg/dag, 4 dagen), een matige remmer van CYP2C8 en CYP3A4, en repaglinide (enkelvoudige
dosis, 0,5 mg) in een verhoging in systemische blootstelling (AUC) van repaglinide met factor 2,3
(90% CI [2,03-2,63]) ten opzichte van de controlegroep, een verhoging met factor 1,6 (90% CI [1,42-
1,84]) van de Cmax, en een kleine, significante verlaging van de bloedglucosewaarden. Aangezien de
interactie niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,5 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening
van deferasirox en repaglinide vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet
er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).
In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers verhoogde clopidogrel, een CYP2C8-remmer, bij
gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 300 mg de blootstelling (AUC0­) aan repaglinide
met factor 5,1. Continue toediening van een dagelijkse dosis van 75 mg clopidogrel verhoogde de
blootstelling (AUC0­) aan repaglinide met factor 3,9. Een kleine, significante verlaging van de
bloedglucosewaarden werd waargenomen. Aangezien het veiligheidsprofiel van gelijktijdige
behandeling niet werd vastgesteld bij deze patiënten dient gelijktijdig gebruik van clopidogrel en
repaglinide vermeden te worden. Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet nauwkeurige
bloedglucosecontrole en zorgvuldige klinische controle worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Bètablokkers kunnen de symptomen van een hypoglykemie maskeren.
Gelijktijdige toediening van repaglinide met cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine, allen
substraten van CYP3A4, hebben de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant
beïnvloed.
Repaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine,
theofylline of warfarine in 'steady state' situaties, bij toediening aan gezonde vrijwilligers.
Aanpassing van de dosering van deze middelen is dan ook niet noodzakelijk wanneer deze middelen
samen met repaglinide worden toegediend.
De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide verminderen:
schildklierhormonen en sympathicomimetica.
Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of wanneer de behandeling wordt gestaakt bij een
patiënt die repaglinide krijgt, moet de patiënt nauwkeurig worden opgevolgd teneinde veranderingen
in de glykemische regulatie op te sporen.
Wanneer repaglinide wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die, net als repaglinide,
voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet rekening gehouden worden met een mogelijke
interactie.
Pediatrische patiënten
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen studies gedaan met repaglinide bij zwangere vrouwen. Repaglinide moet vermeden
worden gedurende de zwangerschap.
Borstvoeding
Er zijn geen studies gedaan met repaglinide bij vrouwen die borstvoeding geven. Repaglinide mag
niet gebruikt worden door vrouwen die borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Gegevens uit dieronderzoek waarin zowel de effecten op de embryo-foetale ontwikkeling en de
ontwikkeling van nakomelingen als de uitscheiding in de moedermelk werden onderzocht, staan
beschreven in rubriek 5.3.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NovoNorm heeft geen directe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Het kan echter hypoglykemie veroorzaken.
Patiënten dienen te worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te treffen om hypoglykemie tijdens het
rijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk bij patiënten die zich niet of onvoldoende bewust zijn
van de waarschuwingssignalen van hypoglykemie of regelmatig een hypoglykemie hebben. In deze
gevallen dient te worden overwogen of het raadzaam is te rijden.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn veranderingen in bloedglucosewaarden, namelijk
hypoglykemie. Het optreden van deze bijwerkingen hangt af van individuele factoren, zoals
voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress.
Tabel met een lijst van de bijwerkingen
De praktijk met repaglinide en andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen laat zien dat de
volgende bijwerkingen zijn opgetreden: Frequenties zijn gedefinieerd als volgt: vaak (1/100, <1/10),
soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische reacties*
Zeer zelden
Voedings- en
Hypoglykemie
Vaak
stofwisselingsstoornissen
Hypoglykemisch coma en
Niet bekend
hypoglykemische
bewusteloosheid
Oogaandoeningen
Refractie stoornis*
Zeer zelden
Hartaandoeningen
Cardiovasculaire ziekte
Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
Buikpijn, diarree
Vaak
Braken, constipatie
Zeer zelden
Misselijkheid
Niet bekend
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie,
Zeer zelden
toename van leverenzymen
*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Overgevoeligheid*
Niet bekend
*Zie de rubriek Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen hieronder.
Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen

Allergische reacties
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties (bijv. anafylactische reactie), of immunologische reacties
zoals vasculitis.
Refractie stoornissen
Veranderingen in het bloedglucosegehalte kunnen leiden tot gezichtsstoornissen van voorbijgaande
aard, met name in het begin van de behandeling. Er zijn slechts zeer weinig gevallen bekend van
dergelijke stoornissen na de start van de behandeling met repaglinide. In klinisch onderzoek hebben
geen van deze gevallen ertoe geleid dat de behandeling met repaglinide werd gestaakt.
Abnormale leverfunctie, toename van leverenzymen
Tijdens de behandeling met repaglinide is melding gemaakt van een aantal geïsoleerde gevallen van
toename van de leverenzymen. In de meeste gevallen betrof het een lichte toename van voorbijgaande
aard. Slechts enkele patiënten staakten de behandeling vanwege de toename van leverenzymen. In
zeer zeldzame gevallen werd ernstige leverdysfunctie gemeld.
Overgevoeligheid

Er kunnen overgevoeligheidsreacties van de huid optreden zoals erytheem, jeuk, uitslag en urticaria.
Gezien het verschil in de chemische structuur, is er geen reden om aan te nemen dat er
kruisovergevoeligheid bestaat met sulfonylurea.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Repaglinide werd gedurende 6 weken toegediend, waarbij per week de dosis geleidelijk werd
verhoogd van 4 naar 20 mg, 4 x per dag. Dit gaf geen aanleiding tot problemen voor wat betreft de
inname, zou een relatieve overdosering kunnen resulteren in een te sterk glucoseverlagend effect
waarbij symptomen van hypoglykemie kunnen optreden (duizeligheid, transpiratie, tremor, hoofdpijn,
enz.). Bij het optreden van deze symptomen dienen adequate maatregelen te worden ondernomen ter
correctie van het lage bloedglucosegehalte (met oraal toe te dienen koolhydraten). Ernstigere vormen
van hypoglykemie die gepaard gaan met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dienen te
worden behandeld met intraveneus toe te dienen glucose.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, overige
bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, met uitzondering van insulines, ATC-code: A10BX02.

Werkingsmechanisme
Repaglinide is een kortwerkende orale secretagoog. Repaglinide zorgt voor een acute verlaging van de
bloedglucosewaarden door stimulering van de afgifte van insuline door de pancreas, een effect dat
afhankelijk is van functionerende -cellen in de pancreaseilandjes.
Repaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het -celmembraan via een doeleiwit dat
verschilt van andere secretagogen. Dit leidt tot depolarisatie van de -cel en opening van de
calciumkanalen. De hieruit resulterende verhoogde calciuminflux veroorzaakt secretie van insuline
vanuit de -cel.
Farmacodynamische effecten
Bij patiënten met diabetes type 2 vond de insulinetrope respons op een maaltijd plaats binnen
30 minuten na orale toediening van repaglinide. Dit resulteerde in een verlaging van het
bloedglucosegehalte gedurende de gehele maaltijd. De verhoging van het insulinegehalte hield niet
aan nadat de maaltijd was beëindigd. De plasmarepaglinideconcentratie nam snel af, terwijl er 4 uur
na de toediening lage concentraties werden aangetroffen in het plasma van patiënten met diabetes type
2.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Bij toediening van 0,5 tot 4 mg repaglinide werd een dosisafhankelijke afname van het
bloedglucosegehalte aangetoond bij patiënten met diabetes type 2.
Uit klinisch onderzoek is gebleken dat repaglinide het best kan worden toegediend vlak voor
hoofdmaaltijden (preprandiaal).
De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van
inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd.
Eén epidemiologische studie duidde op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiënten
behandeld met repaglinide in vergelijking met patiënten behandeld met sulfonylurea (zie rubrieken
4.4 en 4.8).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Repaglinide wordt snel geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, hetgeen leidt tot een snelle toename
van de plasmaconcentratie van het werkzame bestanddeel. Het plasmaniveau bereikt zijn maximum
binnen een uur na toediening. Na het bereiken van een maximum daalt de plasmaspiegel snel.
beschikbaarheid van 63% (variatiecoëfficïent 11%).
Er werden geen klinisch relevante verschillen gezien in de farmacokinetiek van repaglinide, wanneer
repaglinide 0, 15 of 30 minuten voor een maaltijd of in nuchtere toestand werd toegediend.
In klinische studies is er een grote interindividuele variabiliteit (60%) van plasmaconcentraties van
repaglinide vastgesteld. Intra-individuele variabiliteit is laag tot matig (35%) en aangezien repaglinide
dient te worden getitreerd volgens de klinische respons, wordt de werkzaamheid niet beïnvloed door
interindividuele variabiliteit.
Distributie
De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekarakteriseerd door een laag distributievolume, 30 l
(overeenkomend met distributie in intracellulaire vloeistof) en een hoge mate van binding aan
menselijke plasma-eiwitten (meer dan 98%).
Eliminatie
Repaglinide wordt snel binnen 4-6 uur uit het bloed verwijderd. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd
is ongeveer een uur.
Repaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch
relevant hypoglykemisch effect geïdentificeerd.
Repaglinide metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal. Een klein deel (minder dan
8%) van de toegediende dosis komt in de urine terecht, voornamelijk als metabolieten. Minder dan
1% van repaglinide wordt teruggevonden in de feces.
Bijzondere patiëntengroepen
De blootstelling aan repaglinide is verhoogd bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij oudere
patiënten met diabetes type 2. De AUC (SD) na een enkelvoudige dosis van 2 mg (4 mg bij patiënten
met leverinsufficiëntie) was 31,4 ng/ml x uur (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x uur
(228,0) bij patiënten met leverinsufficiëntie en 117,9 ng/ml x uur (83,8) bij oudere patiënten met
diabetes type 2.
Na 5 dagen behandeling met repaglinide (3 maal daags 2 mg) bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis (creatinineklaring: 20-39 ml/min) werd een tweemaal zo grote toename van de
blootstelling (AUC) en van de halfwaardetijd (t1/2) gezien in vergelijking met patiënten met een
normale nierfunctie.
Pediatrische patiënten
Geen gegevens beschikbaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Repaglinide werd niet teratogeen bevonden in dieronderzoek. Embryotoxiciteit en abnormale
ledemaatontwikkeling bij foetussen van ratten en pasgeboren jongen werden waargenomen bij
vrouwelijke ratten die in de laatste fase van de zwangerschap en tijdens de lactatieperiode werden
blootgesteld aan hoge doses. Repaglinide werd waargenomen in de melk van dieren.


FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Microkristallijne cellulose (E460)
Watervrij calciumwaterstoffosfaat
Maïszetmeel
Polacrilinekalium
Povidon (polyvidon)
Glycerol 85%
Magnesiumstearaat
Meglumine
Poloxameer
IJzeroxide, geel (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
5 jaar.


6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De blisterverpakking (aluminium/aluminium) bevat respectievelijk 30, 90, 120 of 270 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/076/011-013, EU/1/98/076/024
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 augustus 1998
Datum van laatste verlenging: 23 juli 2008

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu, en de website van {naam van het nationaal bureau
(link)}.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoNorm 2 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 2 mg repaglinide.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Repaglinidetabletten zijn perzikkleurig, rond en convex, gegraveerd met het Novo Nordisk logo
(Apisstier).
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Repaglinide is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met diabetes mellitus type 2 bij wie de
hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden
gereguleerd. Repaglinide is ook geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met diabetes mellitus type
2 in combinatie met metformine indien het bloedglucosegehalte niet voldoende kan worden
gereguleerd met metformine alleen.
De behandeling moet worden aangevangen samen met dieet en lichaamsbeweging om het
bloedglucosegehalte in relatie tot maaltijden te verlagen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
Repaglinide wordt voor de maaltijd (preprandiaal) toegediend en wordt individueel getitreerd om de
glykemische regulatie te optimaliseren. Naast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiënt van het
bloedglucosegehalte en/of glucosegehalte in de urine, moet het bloedglucosegehalte van de patiënt
van tijd tot tijd worden gecontroleerd door de arts om te kunnen vaststellen wat de minimale
werkzame dosis voor de patiënt is. Het geglycosyleerde hemoglobinegehalte is ook van nut bij de
controle van de reactie van de patiënt op de therapie. Periodieke controle is nodig om onvoldoende
verlaging van het bloedglucosegehalte bij de aanbevolen maximumdosis te kunnen opsporen (primair
falen) en om een verminderde werkzaamheid na een aanvankelijke periode van goede werkzaamheid
te kunnen opsporen (secundair falen).
Kortstondige toediening van repaglinide kan voldoende zijn in geval van tijdelijk verminderde
regulatie bij patiënten met diabetes type 2 die doorgaans goed gereguleerd zijn met een dieet.
Aanvangsdosis
De dosering dient te worden vastgesteld door de arts in overeenstemming met de behoefte van de
patiënt.
De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg. Tussen elke titratiestap dient een tussenpoos te worden
aangehouden van een tot twee weken (volgens de bloedglucoserespons).
is de aanbevolen aanvangsdosis 1 mg.
Onderhoudsdosis
De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 4 mg bij hoofdmaaltijden.
De totale maximale dosis per dag mag niet hoger zijn dan 16 mg.
Bijzondere patiëntenpopulaties

Ouderen
Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Nierfunctiestoornis
Repaglinide wordt niet beïnvloed door nieraandoeningen (zie rubriek 5.2).
Acht procent van een enkelvoudige dosis repaglinide wordt uitgescheiden door de nieren en de totale
plasmaklaring van het middel is afgenomen bij patiënten met nieraandoeningen. Omdat de
insulinegevoeligheid bij diabetespatiënten met nieraandoeningen is toegenomen, wordt extra
voorzichtigheid aanbevolen bij het titreren van deze patiënten.
Leverfunctiestoornis
Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Verzwakte of ondervoede patiënten
Bij verzwakte of ondervoede patiënten dient de aanvangs- en onderhoudsdosis laag te zijn en
zorgvuldige titratie is vereist ter voorkoming van hypoglykemische reacties.
Patiënten die andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen gebruiken
Patiënten kunnen direct van andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen worden
overgeschakeld naar repaglinide. Er bestaat echter geen exacte doseringsrelatie tussen repaglinide en
andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen. De aanbevolen maximale aanvangsdosis van
patiënten die zijn overgegaan op repaglinide is 1 mg, in te nemen voorafgaand aan hoofdmaaltijden.
Repaglinide kan worden gegeven in combinatie met metformine wanneer het bloedglucosegehalte
onvoldoende wordt gereguleerd met metformine alleen. In dit geval dient de dosering van metformine
ongewijzigd te blijven en dient repaglinide tegelijkertijd te worden toegediend. De aanvangsdosis van
repaglinide is 0,5 mg in te nemen voor hoofdmaaltijden; verhoging van de dosis is afhankelijk van de
bloedglucoserespons, net zoals bij monotherapie.

Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van repaglinide bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Repaglinide dient voor hoofdmaaltijden te worden ingenomen (preprandiaal).
De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van
inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd (d.w.z. voorafgaande aan de 2, 3
of 4 maaltijden per dag). Patiënten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moet
geadviseerd worden om voor die maaltijd een dosis over te slaan (of toe te voegen).
Voor gelijktijdig gebruik met andere werkzame bestanddelen, zie rubrieken 4.4 en 4.5 om de dosering
te bepalen.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
·
Diabetes mellitus type 1, C-peptide negatief.
·
Diabetische ketoacidose, al dan niet comateus.
·
Ernstige leverfunctiestoornissen.
·
Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen
Repaglinide mag alleen worden voorgeschreven als slechte bloedglucoseregulatie en
diabetessymptomen aanhouden ondanks adequate pogingen tot het volgen van een dieet,
lichaamsbeweging en gewichtsafname.
Wanneer een patiënt die goed is gereguleerd met een oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel te
maken krijgt met stress, zoals koorts, een trauma, een infectie of een operatie, kan er een verminderde
bloedglucoseregulatie optreden. Het kan in dergelijke gevallen noodzakelijk zijn te stoppen met
repaglinide en tijdelijk insuline toe te dienen.
Hypoglykemie
Repaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik met andere insulinesecretagogen
Het bloedglucoseverlagend effect van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen neemt bij veel
patiënten in de loop der tijd af. Dit kan te wijten zijn aan een toename van de ernst van de diabetes of
aan een afname van de respons op het geneesmiddel. Dit fenomeen is bekend als 'secundair falen',
om het te kunnen onderscheiden van 'primair falen', waar het geneesmiddel niet werkzaam is bij een
individuele patiënt wanneer het voor het eerst wordt toegediend. Voordat men vaststelt of er bij een
bepaalde patiënt sprake is van een secundair falen, dient te worden nagegaan of aanpassing van de
dosering heeft plaatsgevonden en de patiënt zich houdt aan het dieet en lichaamsbeweging.
Repaglinide werkt op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de -cellen. Het gebruik
van repaglinide bij secundair falen op insulinesecretagogen is niet onderzocht in klinische studies. Er
zijn geen studies uitgevoerd van repaglinide in combinatie met andere insulinesecretagogen.
Gelijktijdig gebruik met Neutral Protamine Hagedorn (NPH)-insuline of thiazolidinedionen
Er zijn studies uitgevoerd naar combinatietherapie met NPH-insuline of thiazolidinedionen. Het
voordeel-risico profiel dient echter nog verder vastgesteld te worden in vergelijking met andere
combinatietherapieën.
Gelijktijdig gebruik met metformine
Combinatiebehandeling met metformine is geassocieerd aan een verhoogd risico op hypoglykemie.
Acuut coronair syndroom
Het gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair
syndroom (bijv. myocardinfarct), zie rubrieken 4.8 en 5.1.
Gelijktijdig gebruik
geneesmiddelen gebruiken die invloed hebben op het repaglinidemetabolisme (zie rubriek 4.5). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige
klinische controle worden uitgevoerd.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het repaglinidemetabolisme beïnvloeden. De arts
dient daarom rekening te houden met mogelijke interacties:
In vitro-gegevens tonen aan dat repaglinide vooral door CYP2C8, maar ook door CYP3A4
gemetaboliseerd wordt. Klinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen dat CYP2C8 het
belangrijkste enzym is bij het metabolisme van repaglinide, waarbij CYP3A4 een minder belangrijke
rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen indien CYP2C8 geremd wordt. Het
gevolg daarvan is dat het metabolisme, en dus ook de klaring van repaglinide, veranderd kan worden
door stoffen die deze cytochroom P-450 enzymen remmen of induceren. Men dient bijzondere
aandacht te schenken wanneer remmers van zowel CYP2C8 als CYP3A4 gelijktijdig toegediend
worden met repaglinide.
Uit in vitro-gegevens blijkt dat repaglinide een substraat is voor actieve opname door de lever
(organisch anion-transporterend proteïne OATP1B1). Stoffen die OATP1B1 remmen, kunnen
eveneens plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals aangetoond voor ciclosporine (zie
hieronder).
De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide versterken en/of verlengen:
gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, deferasirox,
clopidogrel, andere bloedglucoseverlagende stoffen, monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers),
niet-selectieve bètablokkers, angiotensine converting enzym (ACE)-remmers, salicylaten, NSAIDs,
octreotide, alcohol en anabole steroïden.
Bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag), een CYP2C8-remmer, en
repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam bij gezonde vrijwilligers de oppervlakte onder de
curve ('area under the curve' of AUC) van repaglinide met een factor 8,1 en Cmax met een factor 2,4
toe. De halfwaardetijd nam toe van 1,3 naar 3,7 uur wat kan leiden tot een toegenomen en verlengd
bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide 7 uur na
toediening nam door gemfibrozil toe met factor 28,6. Het gelijktijdige gebruik van gemfibrozil en
repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bij gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal per dag), een middelmatige CYP2C8-
remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam de AUC, Cmax en t1/2 van repaglinide
toe (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significant effect op de
bloedglucosewaarden. Dit gebrek aan farmacodynamisch effect werd met een subtherapeutische dosis
van repaglinide waargenomen. Aangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd
vastgesteld met doses hoger dan 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, dient de gelijktijdige
toediening van trimethoprim en repaglinide vermeden te worden. Indien gelijktijdig gebruik
noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging
worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Rifampicine, een krachtige CYP3A4-induceerder, maar ook een CYP2C8-induceerder, werkt als
induceerder maar ook als remmer van het metabolisme van repaglinide. Een voorbehandeling van
zeven dagen met rifampicine (600 mg) gevolgd door een gelijktijdige toediening van repaglinide op
dag zeven (een eenmalige dosis van 4 mg) resulteerde in een 50% lagere AUC (gecombineerd effect
van inductie en remming samen). Wanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis van rifampicine
werd gegeven, werd een reductie van de AUC van repaglinide waargenomen van 80% (effect van de
inductie alleen). Bij gelijktijdige toediening van rifampicine en repaglinide kan derhalve een
aanpassing van de dosis van repaglinide nodig zijn die dient te worden gebaseerd op een nauwkeurige
bij volgende toedieningen (combinatie van remming en inductie) als bij stopzetting (inductie alleen)
als tot ongeveer twee weken na de stopzetting van de behandeling met rifampicine wanneer het
inducerend effect van rifampicine niet meer aanwezig is. Het kan niet uitgesloten worden dat andere
induceerders, bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St. Janskruid, een gelijkaardig effect
kunnen vertonen.
Het effect van ketoconazol, een prototype van een sterke competitieve CYP3A4-remmer, op de
farmacokinetiek van repaglinide werd onderzocht bij gezonde personen. Bij gelijktijdige toediening
van 200 mg ketoconazol (met een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide) steeg de AUC en Cmax van
repaglinide met een factor 1,2, terwijl het profiel van de bloedglucoseconcentratie minder dan 8%
veranderd was. Gelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een CYP3A4-remmer, werd
eveneens onderzocht bij gezonde vrijwilligers en leidde tot een toename van de AUC met een factor
1,4. Er werd geen significant effect op de glykemie waargenomen bij gezonde vrijwilligers. Tijdens
interactie-onderzoek bij gezonde vrijwilligers steeg de AUC van repaglinide lichtjes met een factor
1,4 en Cmax met een factor 1,7 bij gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige
remmer van het CYP3A4 werkingsmechanisme. De gemiddelde stapsgewijze toename van de AUC
van insuline in het plasma steeg met een factor 1,5 en de maximale concentratie steeg met een factor
1,6. Het precieze mechanisme van deze interactie is niet duidelijk.
In een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van
repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (een herhaalde dosis van 100 mg),
de repaglinide AUC en Cmax met respectievelijk factor 2,5 en 1,8. Aangezien de interactie niet is
vastgesteld bij doses hoger dan 0,25 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van ciclosporine
en repaglinide vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een
zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).
In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van deferasirox
(30 mg/kg/dag, 4 dagen), een matige remmer van CYP2C8 en CYP3A4, en repaglinide (enkelvoudige
dosis, 0,5 mg) in een verhoging in systemische blootstelling (AUC) van repaglinide met factor 2,3
(90% CI [2,03-2,63]) ten opzichte van de controlegroep, een verhoging met factor 1,6 (90% CI [1,42-
1,84]) van de Cmax, en een kleine, significante verlaging van de bloedglucosewaarden. Aangezien de
interactie niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,5 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening
van deferasirox en repaglinide vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet
er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).
In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers verhoogde clopidogrel, een CYP2C8-remmer, bij
gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 300 mg de blootstelling (AUC0­) aan repaglinide
met factor 5,1. Continue toediening van een dagelijkse dosis van 75 mg clopidogrel verhoogde de
blootstelling (AUC0­) aan repaglinide met factor 3,9. Een kleine, significante verlaging van de
bloedglucosewaarden werd waargenomen. Aangezien het veiligheidsprofiel van gelijktijdige
behandeling niet werd vastgesteld bij deze patiënten dient gelijktijdig gebruik van clopidogrel en
repaglinide vermeden te worden. Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet nauwkeurige
bloedglucosecontrole en zorgvuldige klinische controle worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Bètablokkers kunnen de symptomen van een hypoglykemie maskeren.
Gelijktijdige toediening van repaglinide met cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine, allen
substraten van CYP3A4, hebben de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant
beïnvloed.
Repaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine,
theofylline of warfarine in 'steady state' situaties, bij toediening aan gezonde vrijwilligers.
Aanpassing van de dosering van deze middelen is dan ook niet noodzakelijk wanneer deze middelen
samen met repaglinide worden toegediend.
orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroïden, danazol,
schildklierhormonen en sympathicomimetica.
Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of wanneer de behandeling wordt gestaakt bij een
patiënt die repaglinide krijgt, moet de patiënt nauwkeurig worden opgevolgd teneinde veranderingen
in de glykemische regulatie op te sporen.
Wanneer repaglinide wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die, net als repaglinide,
voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet rekening gehouden worden met een mogelijke
interactie.
Pediatrische patiënten
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen studies gedaan met repaglinide bij zwangere vrouwen. Repaglinide moet vermeden
worden gedurende de zwangerschap.
Borstvoeding
Er zijn geen studies gedaan met repaglinide bij vrouwen die borstvoeding geven. Repaglinide mag
niet gebruikt worden door vrouwen die borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Gegevens uit dieronderzoek waarin zowel de effecten op de embryo-foetale ontwikkeling en de
ontwikkeling van nakomelingen als de uitscheiding in de moedermelk werden onderzocht, staan
beschreven in rubriek 5.3.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NovoNorm heeft geen directe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Het kan echter hypoglykemie veroorzaken.
Patiënten dienen te worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te treffen om hypoglykemie tijdens het
rijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk bij patiënten die zich niet of onvoldoende bewust zijn
van de waarschuwingssignalen van hypoglykemie of regelmatig een hypoglykemie hebben. In deze
gevallen dient te worden overwogen of het raadzaam is te rijden.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn veranderingen in bloedglucosewaarden, namelijk
hypoglykemie. Het optreden van deze bijwerkingen hangt af van individuele factoren, zoals
voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress.
Tabel met een lijst van de bijwerkingen
De praktijk met repaglinide en andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen laat zien dat de
volgende bijwerkingen zijn opgetreden: Frequenties zijn gedefinieerd als volgt: vaak (1/100, <1/10),
met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische reacties*
Zeer zelden
Voedings- en
Hypoglykemie
Vaak
stofwisselingsstoornissen
Hypoglykemisch coma en
Niet bekend
hypoglykemische
bewusteloosheid
Oogaandoeningen
Refractie stoornis*
Zeer zelden
Hartaandoeningen
Cardiovasculaire ziekte
Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
Buikpijn, diarree
Vaak
Braken, constipatie
Zeer zelden
Misselijkheid
Niet bekend
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie,
Zeer zelden
toename van leverenzymen
*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Overgevoeligheid*
Niet bekend
*Zie de rubriek Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen hieronder.
Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen

Allergische reacties
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties (bijv. anafylactische reactie), of immunologische reacties
zoals vasculitis.
Refractie stoornissen
Veranderingen in het bloedglucosegehalte kunnen leiden tot gezichtsstoornissen van voorbijgaande
aard, met name in het begin van de behandeling. Er zijn slechts zeer weinig gevallen bekend van
dergelijke stoornissen na de start van de behandeling met repaglinide. In klinisch onderzoek hebben
geen van deze gevallen ertoe geleid dat de behandeling met repaglinide werd gestaakt.
Abnormale leverfunctie, toename van leverenzymen
Tijdens de behandeling met repaglinide is melding gemaakt van een aantal geïsoleerde gevallen van
toename van de leverenzymen. In de meeste gevallen betrof het een lichte toename van voorbijgaande
aard. Slechts enkele patiënten staakten de behandeling vanwege de toename van leverenzymen. In
zeer zeldzame gevallen werd ernstige leverdysfunctie gemeld.
Overgevoeligheid

Er kunnen overgevoeligheidsreacties van de huid optreden zoals erytheem, jeuk, uitslag en urticaria.
Gezien het verschil in de chemische structuur, is er geen reden om aan te nemen dat er
kruisovergevoeligheid bestaat met sulfonylurea.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Repaglinide werd gedurende 6 weken toegediend, waarbij per week de dosis geleidelijk werd
veiligheid van het middel. Omdat hypoglykemie in deze studie werd tegengegaan door hogere calorie-
inname, zou een relatieve overdosering kunnen resulteren in een te sterk glucoseverlagend effect
waarbij symptomen van hypoglykemie kunnen optreden (duizeligheid, transpiratie, tremor, hoofdpijn,
enz.). Bij het optreden van deze symptomen dienen adequate maatregelen te worden ondernomen ter
correctie van het lage bloedglucosegehalte (met oraal toe te dienen koolhydraten). Ernstigere vormen
van hypoglykemie die gepaard gaan met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dienen te
worden behandeld met intraveneus toe te dienen glucose.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, overige
bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, met uitzondering van insulines, ATC-code: A10BX02.

Werkingsmechanisme
Repaglinide is een kortwerkende orale secretagoog. Repaglinide zorgt voor een acute verlaging van de
bloedglucosewaarden door stimulering van de afgifte van insuline door de pancreas, een effect dat
afhankelijk is van functionerende -cellen in de pancreaseilandjes.
Repaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het -celmembraan via een doeleiwit dat
verschilt van andere secretagogen. Dit leidt tot depolarisatie van de -cel en opening van de
calciumkanalen. De hieruit resulterende verhoogde calciuminflux veroorzaakt secretie van insuline
vanuit de -cel.
Farmacodynamische effecten
Bij patiënten met diabetes type 2 vond de insulinetrope respons op een maaltijd plaats binnen
30 minuten na orale toediening van repaglinide. Dit resulteerde in een verlaging van het
bloedglucosegehalte gedurende de gehele maaltijd. De verhoging van het insulinegehalte hield niet
aan nadat de maaltijd was beëindigd. De plasmarepaglinideconcentratie nam snel af, terwijl er 4 uur
na de toediening lage concentraties werden aangetroffen in het plasma van patiënten met diabetes type
2.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Bij toediening van 0,5 tot 4 mg repaglinide werd een dosisafhankelijke afname van het
bloedglucosegehalte aangetoond bij patiënten met diabetes type 2.
Uit klinisch onderzoek is gebleken dat repaglinide het best kan worden toegediend vlak voor
hoofdmaaltijden (preprandiaal).
De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van
inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd.
Eén epidemiologische studie duidde op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiënten
behandeld met repaglinide in vergelijking met patiënten behandeld met sulfonylurea (zie rubrieken
4.4 en 4.8).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Repaglinide wordt snel geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, hetgeen leidt tot een snelle toename
van de plasmaconcentratie van het werkzame bestanddeel. Het plasmaniveau bereikt zijn maximum
De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekenmerkt door een gemiddelde absolute biologische
beschikbaarheid van 63% (variatiecoëfficïent 11%).
Er werden geen klinisch relevante verschillen gezien in de farmacokinetiek van repaglinide, wanneer
repaglinide 0, 15 of 30 minuten voor een maaltijd of in nuchtere toestand werd toegediend.
In klinische studies is er een grote interindividuele variabiliteit (60%) van plasmaconcentraties van
repaglinide vastgesteld. Intra-individuele variabiliteit is laag tot matig (35%) en aangezien repaglinide
dient te worden getitreerd volgens de klinische respons, wordt de werkzaamheid niet beïnvloed door
interindividuele variabiliteit.
Distributie
De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekarakteriseerd door een laag distributievolume, 30
l(overeenkomend met distributie in intracellulaire vloeistof) en een hoge mate van binding aan
menselijke plasma-eiwitten (meer dan 98%).
Eliminatie
Repaglinide wordt snel binnen 4-6 uur uit het bloed verwijderd. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd
is ongeveer een uur.
Repaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch
relevant hypoglykemisch effect geïdentificeerd.
Repaglinide metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal. Een klein deel (minder dan
8%) van de toegediende dosis komt in de urine terecht, voornamelijk als metabolieten. Minder dan
1% van repaglinide wordt teruggevonden in de feces.
Bijzondere patiëntengroepen
De blootstelling aan repaglinide is verhoogd bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij oudere
patiënten met diabetes type 2. De AUC (SD) na een enkelvoudige dosis van 2 mg (4 mg bij patiënten
met leverinsufficiëntie) was 31,4 ng/ml x uur (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x uur
(228,0) bij patiënten met leverinsufficiëntie en 117,9 ng/ml x uur (83,8) bij oudere patiënten met
diabetes type 2.
Na 5 dagen behandeling met repaglinide (3 maal daags 2 mg) bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis (creatinineklaring: 20-39 ml/min) werd een tweemaal zo grote toename van de
blootstelling (AUC) en van de halfwaardetijd (t1/2) gezien in vergelijking met patiënten met een
normale nierfunctie.
Pediatrische patiënten
Geen gegevens beschikbaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Repaglinide werd niet teratogeen bevonden in dieronderzoek. Embryotoxiciteit en abnormale
ledemaatontwikkeling bij foetussen van ratten en pasgeboren jongen werden waargenomen bij
vrouwelijke ratten die in de laatste fase van de zwangerschap en tijdens de lactatieperiode werden
blootgesteld aan hoge doses. Repaglinide werd waargenomen in de melk van dieren.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Microkristallijne cellulose (E460)
Watervrij calciumwaterstoffosfaat
Maïszetmeel
Polacrilinekalium
Povidon (polyvidon)
Glycerol 85%
Magnesiumstearaat
Meglumine
Poloxameer
IJzeroxide, rood (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
5 jaar.


6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De blisterverpakking (aluminium/aluminium) bevat respectievelijk 30, 90, 120 of 270 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/076/018-020, EU/1/98/076/022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 augustus 1998
Datum van laatste verlenging: 23 juli 2008
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu, en de website van {naam van het nationaal bureau
(link)}.
BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL


FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Denemarken
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
Niet van toepassing.
·
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:

Beschrijving
Uiterste
datum
Indien een Risk Management Plan is ingediend bij enige registratie-autoriteit moet N/A
de vergunninghouder de rapporteur informeren.
BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING

BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoNorm 0,5 mg tabletten
Repaglinide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg repaglinide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
90 tabletten
120 tabletten
270 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Denemarken
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/076/004 30 tabletten
EU/1/98/076/005 90 tabletten
EU/1/98/076/006 120 tabletten
EU/1/98/076/023 270 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
novonorm 0,5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD

BLISTERFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

NovoNorm 0,5 mg tabletten
Repaglinide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novo Nordisk A/S
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5. OVERIGE

BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoNorm 1 mg tabletten
Repaglinide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 1 mg repaglinide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
90 tabletten
120 tabletten
270 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG


8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Denemarken
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/076/011 30 tabletten
EU/1/98/076/012 90 tabletten
EU/1/98/076/013 120 tabletten
EU/1/98/076/024 270 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
novonorm 1 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD

BLISTERFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

NovoNorm 1 mg tabletten
Repaglinide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novo Nordisk A/S
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5. OVERIGE

BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoNorm 2 mg tabletten
Repaglinide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 2 mg repaglinide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
90 tabletten
120 tabletten
270 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG


8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Denemarken
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/076/018 30 tabletten
EU/1/98/076/019 90 tabletten
EU/1/98/076/020 120 tabletten
EU/1/98/076/022 270 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
novonorm 2 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD

BLISTERFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

NovoNorm 2 mg tabletten
Repaglinide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novo Nordisk A/S
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5. OVERIGE
B. BIJSLUITER


NovoNorm 0,5 mg tabletten
NovoNorm 1 mg tabletten
NovoNorm 2 mg tabletten
Repaglinide

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
­
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
­
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
­
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
­
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter

1.
Wat is NovoNorm en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

1.
Wat is NovoNorm en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
NovoNorm is een via de mond in te nemen middel voor diabetes dat repaglinide bevat, dat helpt uw
alvleesklier meer insuline aan te maken en daardoor uw gehalte aan suiker (glucose) in het bloed
verlaagt
.


Diabetes type 2 is een ziekte waarbij uw alvleesklier niet genoeg insuline aanmaakt om de suiker in
uw bloed te reguleren of waarbij uw lichaam niet normaal reageert op de insuline die het aanmaakt.
NovoNorm wordt gebruikt om diabetes type 2 bij volwassenen te reguleren als aanvulling op
dieetmaatregelen en lichaamsbeweging: de behandeling wordt gewoonlijk gestart indien een dieet,
lichaamsbeweging en gewichtsafname alleen niet voldoende uw bloedsuiker kunnen reguleren (of
verlagen). NovoNorm kan ook met metformine, een ander geneesmiddel voor diabetes, worden
gegeven.
Van NovoNorm is aangetoond dat het de bloedsuikerspiegel verlaagt, wat helpt om complicaties van
uw diabetes te voorkomen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft
diabetes
type 1.
·
Het zuurgehalte in uw bloed is verhoogd
(ketoacidose ten gevolge van diabetes).
·
U heeft een
ernstige leveraandoening.
·
U neemt
gemfibrozil in (een geneesmiddel om verhoogd bloedvetgehalte te verlagen).
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:

·
Als u een
leveraandoening heeft. NovoNorm wordt niet aanbevolen voor patiënten met een
matige leveraandoening. NovoNorm mag niet ingenomen worden bij een ernstige
leveraandoening (zie Wanneer mag u dit middel niet innemen?).
·
Als u een
nieraandoening heeft. NovoNorm moet voorzichtig worden gebruikt.
·
Als u binnenkort een
grote operatie moet ondergaan of nog niet zo lang geleden
ernstig ziek
bent geweest of een flinke
ontsteking heeft gehad. Op zulke ogenblikken kan de regulatie van
uw diabetes ontregeld raken.
·
Als u
jonger dan 18 jaar of
ouder dan 75 jaar bent, wordt het gebruik van NovoNorm niet
aangeraden. NovoNorm werd niet onderzocht bij deze leeftijdsgroepen.

Vertel het uw arts als één van de bovenstaande situaties op u van toepassing is. Het kan zijn dat
NovoNorm niet geschikt is voor u. Overleg met uw arts.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Neem dit geneesmiddel niet in wanneer u jonger dan 18 jaar bent.

Wanneer u een hypo (lage bloedsuiker) krijgt
U kunt een hypo (verkorte term voor hypoglykemie) krijgen als uw bloedsuikerspiegel te laag wordt.
Dit kan gebeuren:
·
als u te veel NovoNorm inneemt.
·
als u meer lichaamsbeweging heeft dan gewoonlijk.
·
als u andere geneesmiddelen inneemt of als u lever- of nierproblemen heeft (zie andere secties
in rubriek 2. Wanneer mag u dit geneesmiddel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?).

De waarschuwingsverschijnselen van een hypo kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder
andere:
koud zweet, een koele bleke huid, hoofdpijn, snelle hartslag, misselijkheid, erg hongerig zijn,
tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte,
zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens hebben, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als uw bloedsuikerspiegel laag is of als u een hypo voelt opkomen: eet druivensuikertabletten of
een tussendoortje of een drank met hoog suikergehalte en ga daarna rusten.
Wanneer de verschijnselen van hypoglykemie verdwenen zijn of wanneer uw bloedsuikerspiegel
stabiel is geworden, ga verder met uw NovoNorm-behandeling.
Vertel de mensen in uw omgeving dat u diabetes heeft en dat zij, als u flauwvalt (het bewustzijn
verliest) door een hypo, u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze
mogen u niets te eten of te drinken geven. U zou kunnen stikken.
·
Wanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot
hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben.
·
Bespreek met uw arts
wanneer u een hypo heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of
indien u vaak hypo's heeft. Misschien moet u de dosis van NovoNorm, de hoeveelheid voedsel
die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.

Als uw bloedsuikerspiegel te hoog wordt

Uw bloedsuikerspiegel kan te hoog worden (hyperglykemie). Dit kan gebeuren:
·
als u te weinig NovoNorm heeft ingenomen
·
als u een infectie of koorts heeft
·
als u meer dan normaal eet
·
als u minder lichaamsbeweging heeft dan gewoonlijk.
onder andere: vaak plassen, dorst, een droge huid en een droge mond. Overleg met uw arts. Misschien
moet u de dosis van NovoNorm, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke
inspanning aanpassen.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast NovoNorm nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan
uw arts of apotheker.
U kunt NovoNorm innemen met metformine, een ander geneesmiddel voor diabetes, als uw arts dit
heeft voorgeschreven. Als u gemfibrozil (om het verhoogde bloedvetgehalte te verlagen) inneemt mag
u NovoNorm niet innemen.
Uw lichamelijke reactie op NovoNorm kan veranderen als u andere geneesmiddelen gebruikt, in het
bijzonder:
·
Monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers) (voor de behandeling van depressie)
·
Bètablokkers (voor de behandeling van hoge bloeddruk of hartklachten)
·
ACE-remmers (voor de behandeling van hartklachten)
·
Salicylaten (bijv. aspirine)
·
Octreotide (voor de behandeling van kanker)
·
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID) (een soort pijnstiller)
·
Steroïden (anabole steroïden en corticosteroïden ­ gebruikt bij bloedarmoede of voor de
behandeling van ontsteking)
·
Orale anticonceptiemiddelen ('de pil')
·
Thiaziden (diureticum of 'plaspil')
·
Danazol (voor de behandeling van borstcysten en endometriose)
·
Schildklierproducten (voor de behandeling van een te laag schildklierhormoongehalte)
·
Sympathicomimetica (voor de behandeling van astma)
·
Clarithromycine, trimethoprim, rifampicine (antibiotica)
·
Itraconazol, ketoconazol (geneesmiddel ter bestrijding van schimmelinfecties)
·
Gemfibrozil (voor de behandeling van verhoogde bloedvetwaarden)
·
Ciclosporine (gebruikt om het immuunsysteem te onderdrukken)
·
Deferasirox (voor de verlaging van het ijzergehalte bij een langdurig te hoog gehalte)
·
Clopidogrel (voorkomt bloedstolsels)
·
Fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital (voor de behandeling van epilepsie)
·
St. Janskruid (kruidengeneesmiddel).

Waarop moet u letten met alcohol?
Alcohol kan het vermogen van NovoNorm om de bloedsuikerspiegel te verlagen, veranderen. Wees
alert op waarschuwingsverschijnselen van een hypo.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
U mag NovoNorm niet innemen wanneer u zwanger bent of probeert zwanger te worden.
U mag NovoNorm niet innemen als u borstvoeding geeft.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen kan afnemen als uw bloedsuikerspiegel te
of u kunt rijden of machines mag bedienen:
·
als u vaak een hypo heeft
·
als u weinig of geen waarschuwingsverschijnselen van een hypo heeft.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Uw arts zal uw dosis bepalen.
·
De normale aanvangsdosis is 0,5 mg voor elke hoofdmaaltijd. Neem de tabletten in met een
glas water direct voor of tot 30 minuten voor elke hoofdmaaltijd.
·
De dosis kan door uw arts verhoogd worden tot maximaal 4 mg, in te nemen direct voor of tot
30 minuten voor iedere hoofdmaaltijd. De aanbevolen maximale dosis per dag is 16 mg.
Neem nooit meer NovoNorm in dan is voorgeschreven door uw arts.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen ?
Als u te veel tabletten inneemt kan dit leiden tot een te lage bloedsuiker, waardoor een hypo optreedt.
Zie Wanneer u een hypo (lage bloedsuiker) krijgt om te weten wat een hypo is en hoe deze te
behandelen.

Bent u vergeten dit middel in te nemen ?
Wanneer u een dosis bent vergeten, neem de volgende dosis zoals gebruikelijk. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Besef dat het gewenste effect niet bereikt wordt als u stopt met het innemen van NovoNorm. Uw
diabetes kan verergeren. Als een verandering van uw behandeling nodig is, neem eerst contact op met
uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Hypoglykemie
De meest voorkomende bijwerking is hypoglykemie die tot 1 op de 10 gebruikers kan treffen (zie
Wanneer u een hypo (lage bloedsuiker) krijgt in rubriek 2). Hypoglykemische bijwerkingen zijn in het
algemeen mild tot matig, maar kunnen soms leiden tot een hypoglykemische bewusteloosheid of een
coma. Als dit gebeurt, is er onmiddellijk medische hulp nodig.
Allergie
Allergie komt zeer zelden voor (bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers). Verschijnselen zoals
zwelling, ademhalingsmoeilijkheden, snelle hartslag, duizeligheid en zweten kunnen wijzen op een
anafylactische reactie. Neem direct contact op met uw arts.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op 10 gebruikers)
·
Buikpijn
·
Diarree.

Zelden (komen voor bij minder dan 1 op 1.000 gebruikers)
·
Acuut coronair syndroom (maar de relatie met het geneesmiddel is onduidelijk).

Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers)
·
Braken
·
Verstopping
·
Stoornissen in het zicht
·
Ernstige leveraandoeningen, abnormale leverfunctie zoals toename van de leverenzymen in uw
bloed.

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
·
Overgevoeligheid (zoals uitslag, jeuk, roodheid, zwelling van de huid)
·
Misselijkheid.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos
en de blisterverpakking na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.


6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
­
De werkzame stof in dit middel is repaglinide.
­
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose (E460), watervrij
calciumwaterstoffosfaat, maïszetmeel, polacrilinekalium, povidon (polyvidon), glycerol 85%,
magnesiumstearaat, meglumine, poloxameer, geel ijzeroxide (E172) alleen in de tabletten van
1 mg en rood ijzeroxide (E172) alleen in de tabletten van 2 mg.

Hoe ziet NovoNorm eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
NovoNorm tabletten zijn rond en bol en gegraveerd met het Novo Nordisk logo (Apisstier). De
sterkten zijn 0,5 mg, 1 mg en 2 mg. Tabletten van 0,5 mg zijn wit, de tabletten van 1 mg zijn geel en
de tabletten van 2 mg zijn perzikkleurig. Er zijn vier verpakkingsgrootten verkrijgbaar. Elke
verpakking bevat 30, 90, 120 of 270 tabletten.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Novo Nordisk A/S
Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Denemarken.

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu, en de website van {naam van het nationaal
bureau (link)}.