Noxafil 300 mg (gastro-resist. pwdr. + solv.) sachet
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 40 mg posaconazol.
Hulpstoffen met bekend effect
Dit geneesmiddel bevat ongeveer 1,75 g glucose per 5 ml suspensie.
Dit geneesmiddel bevat 10 mg natriumbenzoaat (E211) per 5 ml suspensie.
Dit geneesmiddel bevat tot 1,25 mg benzylalcohol per 5 ml suspensie.
Dit geneesmiddel bevat tot 24,75 mg propyleenglycol (E1520) per 5 ml suspensie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor oraal gebruik
Witte suspensie
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Noxafil suspensie voor oraal gebruik is geïndiceerd voor gebruik bij de behandeling van de volgende
schimmelinfecties bij volwassenen (zie rubriek 5.1):
-
-
-
-
-
Invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of
itraconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen
Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die
amfotericine B niet verdragen
Chromoblastomycose en mycetoom bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor
itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen
Coccidioïdomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B,
itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen
Orofaryngeale candidiasis: als eerstelijnsbehandeling bij patiënten die een ernstige ziekte
hebben of die immuungecompromitteerd zijn, bij wie verwacht wordt dat de respons op lokale
therapie zwak is.
Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na
een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.
Noxafil suspensie voor oraal gebruik is ook geïndiceerd voor profylaxe van invasieve
schimmelinfecties bij de volgende patiënten:
-
Patiënten die remissie-inductiechemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of
myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende
neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties
-
Patiënten die hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) ontvangen hebben en die een
hooggedoseerde immunosuppressieve therapie ondergaan voor graft-versus-host-ziekte
(GVHD) en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.
2
Lees de Samenvatting van de Productkenmerken van Noxafil-concentraat voor oplossing voor infusie
en de maagsapresistente Noxafil-tabletten voor gebruik als primaire behandeling van invasieve
aspergillose.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van
schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol
geïndiceerd is als profylaxe.
Niet-uitwisselbaarheid tussen Noxafil suspensie voor oraal gebruik en Noxafil tabletten of
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
Noxafil suspensie voor oraal gebruik is uitsluitend geïndiceerd voor volwassenen
(≥
18 jaar). Noxafil
maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is beschikbaar voor
patiënten vanaf 2 jaar tot 18 jaar.
De suspensie voor oraal gebruik mag niet door elkaar worden gebruikt met de tablet of het
maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik wegens de verschillen
tussen deze twee formuleringen in frequentie van dosering, toediening met voedsel en bereikte
plasmaconcentratie van het geneesmiddel. Daarom moeten de specifieke dosisaanbevelingen voor
elke formulering opgevolgd worden.
Dosering
Noxafil is ook beschikbaar als een 100 mg maagsapresistente tablet, 300 mg concentraat voor
oplossing voor infusie en 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik. Noxafil tabletten bieden over het algemeen een hogere blootstelling aan het geneesmiddel in
het plasma dan Noxafil suspensie voor oraal gebruik, in zowel nuchtere als niet-nuchtere toestand.
Daarom hebben Noxafil tabletten de voorkeur boven suspensie voor oraal gebruik om de
plasmaconcentraties te optimaliseren.
De aanbevolen dosering wordt getoond in tabel 1.
Tabel 1
. Aanbevolen dosering bij volwassenen volgens indicatie
Indicatie
Ongevoelige, invasieve
schimmelinfecties/patiënten met
invasieve schimmelinfecties
intolerant voor
eerstelijnsbehandeling
Dosis en behandelingsduur
(Zie rubriek 5.2)
200 mg (5 ml) viermaal daags. Alternatief: patiënten die voedsel of
een voedingssupplement verdragen, kunnen tweemaal daags
400 mg (10 ml) tijdens of onmiddellijk na een maaltijd of
voedingssupplement nemen.
De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op de ernst van de
onderliggende ziekte, het herstel van immunosuppressie en de
klinische respons.
Orofaryngeale candidiasis
Oplaaddosis van 200 mg (5 ml) eenmaal daags op de eerste dag,
daarna 100 mg (2,5 ml) eenmaal daags gedurende 13 dagen. Elke
Noxafil dosis moet toegediend worden tijdens of direct na een
maaltijd of voedingssupplement bij patiënten die geen voedsel
verdragen om de orale resorptie te verhogen en om een adequate
blootstelling te garanderen.
3
Indicatie
Profylaxe van invasieve
schimmelinfecties
Dosis en behandelingsduur
(Zie rubriek 5.2)
200 mg (5 ml) driemaal daags. Elke Noxafil dosis moet toegediend
worden tijdens of direct na een maaltijd of voedingssupplement bij
patiënten die geen voedsel verdragen om de orale resorptie te
verhogen en om een adequate blootstelling te garanderen. De
behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op het herstel van
neutropenie of immunosuppressie.
Voor patiënten met acute myelogene leukemie of
myelodysplastische syndromen moet profylaxe met Noxafil gestart
worden enkele dagen voor het verwachte optreden van neutropenie
en voortgezet worden gedurende 7 dagen nadat de
neutrofielentelling boven 500 cellen per mm
3
stijgt.
Bijzondere populaties
Nierfunctiestoornis
Een effect van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol wordt
niet verwacht en een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Beperkte gegevens over het effect van een leverfunctiestoornis (waaronder de Child-Pugh C-klasse
van chronische leverziekte) op de farmacokinetiek van posaconazol tonen een verhoging van de
plasmablootstelling aan in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie, maar suggereren
niet dat een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het wordt aanbevolen om
voorzichtigheid te betrachten in verband met de mogelijkheid op een hogere plasmablootstelling.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik bij kinderen en
jongeren tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in
de rubrieken 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven. Er zijn twee andere orale
formuleringen beschikbaar voor pediatrische patiënten. Dit zijn Noxafil maagsapresistente poeder en
oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik en Noxafil tabletten.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik
De suspensie voor oraal gebruik moet goed geschud worden voor gebruik.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide,
halofantrine of kinidine, aangezien dit kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen resulterend in verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen
optreden van
torsade de pointes
(zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met de HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine, lovastatine en
atorvastatine (zie rubriek 4.5).
4
Gelijktijdige toediening tijdens de start- en dosistitratiefase van venetoclax bij patiënten met
chronische lymfatische leukemie (CLL) (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale
middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van
posaconazol aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.
Levertoxiciteit
Leverreacties (bijv. lichte tot matige verhoging van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, totaal
bilirubine en/of klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol. Verhoogde
waarden bij leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in
sommige gevallen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Zelden zijn
ernstiger leverreacties met fatale afloop gemeld.
Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis
in verband met beperkte klinische ervaring en de mogelijkheid van verhoogde plasmaspiegels van
posaconazol bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Controle van de leverfunctie
Bij de start en tijdens de behandeling met posaconazol moeten de leverfunctietests worden
geëvalueerd. Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een
behandeling met posaconazol moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een
ernstiger leverbeschadiging. Het therapeutische beleid van de patiënt moet een
laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (in het bijzonder leverfunctietesten en bilirubine)
omvatten. Stopzetting van posaconazol moet overwogen worden indien klinische tekenen en
symptomen ontstaan die overeenkomen met de ontwikkeling van een leveraandoening.
Verlenging van het QTc-interval
Sommige azolen zijn in verband gebracht met een verlenging van het QTc-interval. Posaconazol mag
niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is
dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Posaconazol dient met voorzichtigheid te
worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische aandoeningen zoals:
Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval
Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen
Sinusbradycardie
Bestaande symptomatische aritmieën
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen
(andere dan die vermeld in rubriek 4.3).
Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met betrekking tot kalium-, magnesium- of
calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens
de behandeling met posaconazol.
Geneesmiddelinteracties
Posaconazol is een CYP3A4-remmer en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden
tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie
rubriek 4.5).
Midazolam en andere benzodiazepines
In verband met het risico op een verlengde sedatie en mogelijke respiratoire depressie dient
gelijktijdige toediening van posaconazol met een benzodiazepine die door CYP3A4 gemetaboliseerd
wordt (bijv. midazolam, triazolam, alprazolam) alleen te worden overwogen wanneer dit strikt
noodzakelijk is. Aanpassing van de dosis benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden
moet worden overwogen (zie rubriek 4.5).
5
Vincristinetoxiciteit
Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is
in verband gebracht met neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen, waaronder convulsies,
perifere neuropathie, antidiuretisch hormoon-secretiedeficiëntiesyndroom en paralytische ileus.
Reserveer azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, voor patiënten die een vinca-alkaloïd
ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met
antischimmelmiddelen (zie rubriek 4.5).
Venetoclaxtoxiciteit
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A-remmers, waaronder posaconazol, met het CYP3A4-
substraat venetoclax kan venetoclaxtoxiciteiten verhogen, waaronder het risico op
tumorlysissyndroom (TLS) en neutropenie (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Lees de SmPC van venetoclax
voor meer informatie.
Rifamycine-antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), sommige anticonvulsiva (fenytoïne,
carbamazepine, fenobarbital, primidon), efavirenz en cimetidine
Posaconazolconcentraties kunnen bij combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik met
posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het
risico (zie rubriek 4.5).
Gastro-intestinale stoornis
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen
(zoals hevige diarree). Patiënten die hevige diarree hebben of braken, moeten zorgvuldig worden
gecontroleerd op schimmel-doorbraakinfecties.
Glucose
Dit middel bevat ongeveer 1,75 g glucose per 5 ml suspensie. Patiënten met de zeldzame aandoening
glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘n
atr
iumvrij’ is.
Natriumbenzoaat
Dit middel bevat 10 mg natriumbenzoaat (E211) per 5 ml suspensie.
Benzylalcohol
Dit middel bevat tot 1,25 mg benzylalcohol per 5 ml suspensie. Benzylalcohol kan anafylactoïde
reacties veroorzaken.
Propyleenglycol
Dit middel bevat tot 24,75 mg propyleenglycol (E1520) per 5 ml suspensie.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol
Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering (fase 2-enzymen) en is een substraat
voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro. Remmers (bijv. verapamil, ciclosporine, kinidine,
claritromycine, erytromycine, enz.) of inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, bepaalde
anticonvulsiva, enz.) van deze klaringsroutes kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van
posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.
Rifabutine
Rifabutine (300 mg eenmaal daags) deed de C
max
(maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied
onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen tot respectievelijk 57 % en 51 %.
6
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bijv. rifampicine)
dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Zie ook
hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg eenmaal daags) deed de C
max
en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
45 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het
voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
Fosamprenavir
De combinatie van fosamprenavir met posaconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties
van posaconazol. Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt aanbevolen om zorgvuldig te
controleren op schimmel-doorbraakinfecties. Herhaalde toediening van fosamprenavir (700 mg
tweemaal daags x 10 dagen) leidde tot een vermindering met respectievelijk 21 % en 23 % van de
C
max
en AUC van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags op de eerste dag,
200 mg tweemaal daags op de tweede dag, en daarna 400 mg tweemaal daags x 8 dagen). Het effect
van posaconazol op de fosamprenavirspiegels wanneer fosamprenavir toegediend wordt in combinatie
met ritonavir, is niet bekend.
Fenytoïne
Fenytoïne (200 mg eenmaal daags) deed de C
max
en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
41 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bijv.
carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt
opweegt tegen het risico.
H
2
-receptorantagonisten en protonpompremmers
De plasmaconcentraties van posaconazol (C
max
en AUC) werden verminderd met 39 % wanneer
posaconazol werd toegediend met cimetidine (400 mg tweemaal daags) wegens een verminderde
absorptie die mogelijk te wijten is aan een verlaging van zuurproductie in de maag. Gelijktijdige
toediening van posaconazol met H
2
-receptorantagonisten dient, indien mogelijk, te worden vermeden.
Op dezelfde manier verminderde toediening van 400 mg posaconazol met esomeprazol (40 mg
dagelijks) de gemiddelde C
max
en AUC met respectievelijk 46 % en 32 %, in vergelijking met
toediening van 400 mg posaconazol alleen. Gelijktijdige toediening van posaconazol met
protonpompremmers dient, indien mogelijk, te worden vermeden.
Voedsel
De absorptie van posaconazol neemt significant toe door voedsel (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen
Posaconazol is een krachtige CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van posaconazol en
CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten
zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir
en midazolam. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van posaconazol en
intraveneus toegediende CYP3A4-substraten en de dosis van het CYP3A4-substraat moet mogelijk
worden verlaagd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal
worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties gepaard kan gaan met
onaanvaardbare bijwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of de
bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig.
Verscheidene van de interactieonderzoeken werden uitgevoerd onder gezonde vrijwilligers die een
hogere blootstelling aan posaconazol vertoonden in vergelijking met patiënten die dezelfde dosis
kregen toegediend. Het effect van posaconazol op CYP3A4-substraten bij patiënten kan mogelijk wat
kleiner zijn dan het effect dat bij gezonde vrijwilligers wordt waargenomen en varieert naar
verwachting tussen patiënten onderling vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan
posaconazol. Het effect van gelijktijdige toediening van posaconazol op plasmaspiegels van CYP3A4-
substraten kan ook variabel zijn bij één en dezelfde patiënt, tenzij posaconazol wordt toegediend op
7
strikt gestandaardiseerde wijze met voedsel, gezien het aanzienlijke effect van voedsel op de
blootstelling aan posaconazol (zie rubriek 5.2).
Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten)
Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine
of kinidine is gecontra-indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen
kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van
torsade de pointes
(zie rubriek 4.3).
Ergotalkaloïden
Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotalkaloïden (ergotamine en dihydro-ergotamine) doen
stijgen, wat tot ergotisme kan leiden. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotalkaloïden is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. simvastatine,
lovastatine en atorvastatine)
Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA-
reductaseremmers dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien
verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Vinca-alkaloïden
De meeste vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) zijn substraten van CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is
in verband gebracht met ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Posaconazol kan de
plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit en andere
ernstige bijwerkingen. Daarom moet men azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol,
reserveren voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere
mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen.
Rifabutine
Posaconazol deed de C
max
en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31 % en 72 %.
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor
de patiënt opweegt tegen het risico (zie ook hierboven betreffende het effect van rifabutine op de
plasmaspiegels van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een
zorgvuldige controle van het volledige bloedbeeld en van bijwerkingen in samenhang met verhoogde
rifabutinespiegels (bijv. uveïtis) aanbevolen.
Sirolimus
Toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags
gedurende 16 dagen) deed de C
max
en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) gemiddeld
respectievelijk 6,7-voudig en 8,9-voudig (interval tussen 3,1- en 17,5-voudig) toenemen bij gezonde
personen. Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar
verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Gelijktijdige
toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet waar mogelijk worden
vermeden. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de dosis
sirolimus sterk te verlagen op het moment dat de behandeling met posaconazol gestart wordt en de
dalconcentraties van sirolimus in volbloed zeer vaak te controleren. De sirolimusconcentraties moeten
worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de
behandeling met posaconazol en de dosis sirolimus dient zoveel als nodig te worden aangepast.
Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC
verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol. Als gevolg daarvan kunnen sirolimus-
dalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutisch bereik vallen, resulteren in
subtherapeutische spiegels. Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke
therapeutisch bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden
besteed aan klinische klachten en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopten.
8
Ciclosporine
Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine kregen, deed posaconazol suspensie
voor oraal gebruik 200 mg eenmaal daags de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor
dosisreducties vereist waren. Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige
bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld
tijdens klinische onderzoeken naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met
posaconazol bij patiënten die al ciclosporine toegediend krijgen, moet de dosis ciclosporine worden
verlaagd (bijv. tot ongeveer driekwart van de actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van
ciclosporine zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van
de behandeling met posaconazol, en de dosis ciclosporine dient te worden aangepast zoveel als nodig.
Tacrolimus
Posaconazol deed de C
max
en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis)
stijgen met respectievelijk 121 % en 358 %. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of
stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische onderzoeken naar de
werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al tacrolimus
toegediend krijgen, moet de dosis tacrolimus worden verlaagd (bijv. tot ongeveer één derde van de
actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden gecontroleerd
tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de dosis tacrolimus dient te
worden aangepast zoveel als nodig.
Hiv-proteaseremmers
Aangezien hiv-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de
plasmaspiegels van deze antiretrovirale stoffen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van
posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir (300 mg eenmaal
daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C
max
en AUC van atazanavir gemiddeld
respectievelijk 2,6-voudig en 3,7-voudig (interval tussen 1,2- en 26-voudig) toenemen. Gelijktijdige
toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir plus
ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C
max
en AUC
van atazanavir gemiddeld respectievelijk 1,5-voudig en 2,5-voudig (interval tussen 0,9- en 4,1-voudig)
toenemen. De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir
ging gepaard met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op
bijwerkingen en toxiciteit gerelateerd aan antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn, wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.
Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden
Tijdens een onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik
(200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan intraveneus midazolam
(0,05 mg/kg) stijgen met 83 %. Tijdens een ander onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed de
toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg tweemaal daags
gedurende 7 dagen) de C
max
en AUC van intraveneus midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis)
gemiddeld respectievelijk 1,3-voudig en 4,6-voudig (interval tussen 1,7- en 6,4-voudig) toenemen; de
toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik 400 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen
deed de C
max
en AUC van intraveneus midazolam stijgen met respectievelijk een 1,6-voudig en 6,2-
voudig (interval tussen 1,6- en 7,6-voudig). Beide doses posaconazol deden de C
max
en AUC van oraal
midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) respectievelijk 2,2-voudig en 4,5-voudig toenemen.
Bovendien verlengde posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg of 400 mg) de gemiddelde
terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur naar 8-10 uur tijdens gelijktijdige
toediening.
Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen te overwegen wanneer
posaconazol gelijktijdig wordt toegediend met benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd
worden (o.a. midazolam, triazolam, alprazolam) (zie rubriek 4.4).
9
Calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. diltiazem, verapamil,
nifedipine, nisoldipine)
Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit in samenhang met calciumantagonisten wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol. Dosisaanpassing van
calciumantagonisten kan vereist zijn.
Digoxine
Toediening van andere azolen is in verband gebracht met verhogingen van digoxinespiegels.
Posaconazol kan daarom de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen
te worden gecontroleerd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.
Sulfonylureumderivaten
Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd
toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.
All-trans-retinoïnezuur (ATRA) of tretinoïne
Aangezien ATRA wordt gemetaboliseerd door de CYP450-leverenzymen, met name CYP3A4, kan
gelijktijdige toediening met posaconazol, een sterke remmer van CYP3A4, leiden tot een verhoogde
blootstelling aan tretinoïne. Dit resulteert in een verhoogde toxiciteit (met name hypercalciëmie). De
serumcalciumspiegels moeten worden gecontroleerd en indien nodig moeten passende
dosisaanpassingen van tretinoïne worden overwogen tijdens de behandeling met posaconazol en
gedurende de dagen na de behandeling.
Venetoclax
Vergeleken met het toedienen van alleen 400 mg venetoclax leidde gelijktijdige toediening van
300 mg posaconazol, een krachtige CYP3A-remmer, samen met 50 mg en 100 mg venetoclax
gedurende 7 dagen bij 12 patiënten tot een verhoging van de C
max
van venetoclax met respectievelijk
een factor 1,6 en een factor 1,9 en een verhoging van de AUC met respectievelijk een factor 1,9 en
een factor 2,4.
Zie de SmPC van venetoclax.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is
niet bekend.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling. Posaconazol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de voordelen voor
de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Posaconazol wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De uitscheiding van
posaconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het
opstarten van de behandeling met posaconazol.
Vruchtbaarheid
Posaconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij doses tot 180 mg/kg
(1,7 maal het tweemaal daags 400 mg regime gebaseerd op
steady state-plasmaconcentraties
bij
gezonde vrijwilligers) of vrouwtjesratten bij een dosering tot 45 mg/kg (2,2 keer het tweemaal daags
400 mg regime). Er is geen klinische ervaring die het effect van posaconazol op de vruchtbaarheid bij
de mens vaststelt.
10
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Omdat bepaalde bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen
beïnvloeden (bijv. duizeligheid, slaperigheid, etc) zijn gemeld na gebruik van posaconazol, dient
voorzichtigheid te worden betracht.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik is onderzocht bij > 2400 patiënten en
gezonde vrijwilligers die deelnamen aan klinische onderzoeken en uit postmarketingervaring. De
meest frequent gemelde ernstige, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn onder meer
misselijkheid, braken, diarree, pyrexie en verhoogde bilirubinewaarden.
Tabel met bijwerkingen
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met
gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaa
k (≥ 1/10);
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
vaak (≥
1/100, < 1/10); soms
(≥
1/1000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
Tabel 2.
Bijwerkingen per lichaamsstelsel en frequentie gemeld in klinische onderzoeken en/of bij
postmarketinggebruik*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
neutropenie
Soms:
trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,
lymfadenopathie, miltinfarct
Zelden:
hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische
trombocytopenische purpura, pancytopenie, coagulopathie,
hemorragie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Zelden:
Endocriene aandoeningen
Zelden:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Soms:
allergische reactie
overgevoeligheidsreactie
bijnierinsufficiëntie, verlaagde gonadotropineconcentratie in
het bloed, pseudoaldosteronisme
verstoring van elektrolytenbalans, anorexie, verminderde
eetlust, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie
hyperglykemie, hypoglykemie
abnormale dromen, verwarde toestand, slaapstoornis
psychotische stoornis, depressie
paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn, dysgeusie
convulsies, neuropathie, hypo-esthesie, tremor, afasie,
slapeloosheid
cerebrovasculair accident, encefalopathie, perifere
neuropathie, syncope
Psychische stoornissen
Soms:
Zelden:
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Oogaandoeningen
Soms:
Zelden:
wazig zien, fotofobie, verminderde gezichtsscherpte
diplopie, scotoom
11
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Zelden:
Hartaandoeningen
Soms:
beschadigd gehoor
lange-QT-syndroom
§
, abnormaal elektrocardiogram
§
,
palpitaties, bradycardie, supraventriculaire extrasystolen,
tachycardie
Zelden:
torsade de pointes, plotselinge dood, ventriculaire tachycardie,
hart- en ademhalingsstilstand, hartfalen, myocardinfarct
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Soms:
Zelden:
hypertensie
hypotensie, vasculitis
longembolie, diepe veneuze trombose
hoesten, bloedneus, de hik, verstopte neus, pijnlijke pleuritis,
tachypneu
pulmonale hypertensie, interstitiële pneumonie, pneumonitis
misselijkheid
braken, abdominale pijn, diarree, dyspepsie, droge mond,
flatulentie, constipatie, anorectaal ongemak
pancreatitis, abdominale distensie, enteritis,
epigastrisch ongemak, oprisping, gastro-oesofageale
refluxziekte, mondoedeem
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
gastro-intestinale bloeding, ileus
verhoogde leverfunctietestwaarden (verhoogde ALAT,
verhoogde ASAT, verhoogde bilirubine, verhoogde alkalische
fosfatase, verhoogde GGT)
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
hepatocellulaire schade, hepatitis, geelzucht, hepatomegalie,
cholestase, levertoxiciteit, abnormale leverfunctie
leverfalen, cholestatische hepatitis, hepatosplenomegalie,
levergevoeligheid, asterixis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Soms:
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Zelden:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Soms:
Zelden:
huiduitslag, pruritus
mondulceratie, alopecia, dermatitis, erytheem, petechiën
Stevens-Johnson-syndroom, vesiculaire rash
rugpijn, nekpijn, musculoskeletale pijn, pijn in extremiteit
acuut nierfalen, nierfalen, verhoogde bloedcreatinine
renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis
menstruatiestoornis
borstpijn
12
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Soms:
pyrexie (koorts), asthenie, vermoeidheid
oedeem, pijn, koude rillingen, malaise, pijn op de borst,
geneesmiddelenintolerantie, zich zenuwachtig voelen,
slijmvliesontsteking
Zelden:
tongoedeem, gezichtsoedeem
veranderde geneesmiddelspiegels, bloedfosfor verlaagd,
afwijkende röntgenfoto van de borst
Onderzoeken
Soms:
*Gebaseerd op bijwerkingen waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik, de maagsapresistente tabletten, het
concentraat voor oplossing voor infusie en de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.
§
Zie rubriek 4.4.
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Lever- en galaandoeningen
Tijdens postmarketing surveillance van posaconazol suspensie voor oraal gebruik is ernstige
leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de
verhouding tussen voordelen en risico’s van het
geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tijdens klinische onderzoeken ondervonden patiënten die posaconazol suspensie voor oraal gebruik
kregen toegediend in doses tot 1600 mg/dag, geen bijwerkingen die verschillend waren van die
gemeld bij patiënten bij lagere doses. Accidentele overdosering werd waargenomen bij één patiënt die
posaconazol suspensie voor oraal gebruik 1200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er
werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.
Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen speciale behandeling beschikbaar in
het geval van overdosering met posaconazol. Ondersteunende zorg kan worden overwogen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten,
ATC-code: J02AC04.
Werkingsmechanisme
Posaconazol remt het enzym lanos
terol 14α
-demethylase (CYP51), dat een essentiële stap in de
biosynthese van ergosterol katalyseert.
Microbiologie
Bij posaconazol werd in vitro werkzaamheid waargenomen tegen de volgende micro-organismen:
Aspergillus
species (Aspergillus
fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus),
Candida
species (Candida
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis,
C.
dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis),
Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi,
en species van
Fusarium, Rhizomucor, Mucor
en
Rhizopus.
De microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen
Rhizomucor,
13
Mucor
en
Rhizopus;
de klinische gegevens zijn echter tot op heden te beperkt om de werkzaamheid
van posaconazol tegen deze ziekteverwekkers aan te tonen.
De volgende in-vitrogegevens zijn beschikbaar, maar de klinische significatie hiervan is onbekend. In
een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten van 2010-2018, vertoonde 90 %
van non-Aspergillus-schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro:
Mucorales
spp (n=81) 2 mg/l;
Scedosporium apiospermum/S. boydii
(n=65) 2 mg/l;
Exophiala dermatiditis
(n=15) 0,5 mg/l en
Purpureocillium lilacinum
(n=21) 1 mg/l.
Resistentie
Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol zijn geïdentificeerd. Het
voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doeleiwit, CYP51.
Epidemiologische cut-offwaarden (ECOFF) van
Aspergillus spp.
De ECOFF-waarden van posaconazol, die de wildtypepopulatie onderscheiden van isolaten met
verkregen resistentie, zijn vastgesteld door EUCAST-methodologie.
EUCAST ECOFF-waarden:
Aspergillus flavus:
0,5 mg/l
Aspergillus fumigatus:
0,5 mg/l
Aspergillus nidulans:
0,5 mg/l
Aspergillus niger:
0,5 mg/l
Aspergillus terreus:
0,25 mg/l
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor
Aspergillus
spp. vast te
leggen. ECOFF-waarden komen niet overeen met klinische breekpunten.
Breekpunten
EUCAST MIC-breekpunten van posaconazol [gevoelig (G); resistent (R)]:
Candida albicans:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida tropicalis:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida parapsilosis:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida dubliniensis:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor andere
Candida-species
vast te leggen.
Combinatie met andere antischimmelmiddelen
Het gecombineerd gebruik van antifungale behandelingen zal normaal gezien de werkzaamheid niet
verminderen, noch van posaconazol noch van de andere behandelingen; er zijn momenteel echter geen
klinische aanwijzingen dat een combinatietherapie een bijkomend voordeel zal opleveren.
Farmacokinetische / Farmacodynamische relaties
Een correlatie tussen de totale blootstelling aan het geneesmiddel gedeeld door MIC (AUC/MIC) en
klinische afloop werd waargenomen. De kritische verhouding voor patiënten met
Aspergillus-infecties
was ~ 200. Het is van bijzonder belang om te proberen te verzekeren dat de maximale plasmaspiegels
bereikt worden bij patiënten die geïnfecteerd zijn met
Aspergillus
(zie rubrieken 4.2 en 5.2
betreffende de dosisschema’s en de effecten van voedsel op absorptie).
14
Klinische ervaring
Samenvatting van studies met posaconazol suspensie voor oraal gebruik
Invasieve aspergillose
Posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses werd geëvalueerd voor de
behandeling van invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor
amfotericine B (inclusief liposomale formuleringen) of itraconazol, of bij patiënten die deze
geneesmiddelen niet verdroegen in een niet-vergelijkend
‘
bridging study
’
(Studie 0041). Klinische
resultaten werden vergeleken met die van een externe controlegroep afgeleid van een retrospectieve
beoordeling van medische verslagen. De externe controlegroep bestond uit 86 patiënten die behandeld
werden met een beschikbare therapie (zoals hierboven) meestal op hetzelfde tijdstip en op dezelfde
plaatsen als de patiënten die met posaconazol behandeld werden. De meeste gevallen van aspergillose
werden beschouwd als ongevoelig voor voorafgaande therapie bij zowel de posaconazolgroep (88 %)
als de externe controlegroep (79 %).
Zoals getoond in Tabel 3, werd een succesvolle respons (volledige of gedeeltelijke verdwijning) aan
het einde van de behandeling vastgesteld bij 42 % van de met posaconazol behandelde patiënten
versus 26 % van de patiënten uit de externe groep. Dit was echter geen prospectief, gerandomiseerd
gecontroleerd onderzoek en dus moeten alle vergelijkingen met de externe controlegroep met
voorzichtigheid worden beschouwd.
Tabel 3
. Algehele werkzaamheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan het einde van de
behandeling voor invasieve aspergillose in vergelijking met een externe controlegroep
Posaconazol suspensie voor
oraal gebruik
Totale respons
45/107 (42 %)
22/86 (26 %)
Externe controlegroep
Succes per Species
Alle bevestigd door
mycologisch onderzoek
Aspergillus
spp.
1
A. fumigatus
A. flavus
A. terreus
A. niger
Fusarium
spp.
34/76
12/29
10/19
4/14
3/5
(45 %)
(41 %)
(53 %)
(29 %)
(60 %)
19/74
12/34
3/16
2/13
2/7
(26 %)
(35 %)
(19 %)
(15 %)
(29 %)
11 van 24 patiënten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, werden succesvol behandeld
met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane
behandelingsduur van 124 dagen en tot 212 dagen. Van de achttien patiënten die intolerant waren of
infecties hadden die ongevoelig waren voor amfotericine B of itraconazol, werden zeven patiënten
aangemerkt als responders.
Chromoblastomycose/Mycetoom
9 van 11 patiënten werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik
800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 268 dagen en tot 377 dagen.
Vijf van deze patiënten hadden chromoblastomycose veroorzaakt door
Fonsecaea pedrosoi
en 4
hadden mycetoom, voornamelijk veroorzaakt door
Madurella
species.
Coccidioïdomycose
11 van 16 patiënten werden succesvol behandeld (aan het einde van de behandeling complete of
partiële verdwijning van tekenen en symptomen die aanwezig waren bij aanvang) met posaconazol
1
Omvat andere minder voorkomende species of onbekende species
15
suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van
296 dagen en tot 460 dagen.
Behandeling van azole-gevoelige Orofaryngeale Candidiasis (OPC)
Een gerandomiseerd, beoordelaar-blind, gecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij hiv-
geïnfecteerde patiënten met azole-gevoelige orofaryngeale candidiasis (de meeste patiënten die
geëvalueerd werden hadden
C. albicans
geïsoleerd bij aanvang). De primaire werkzaamheidsvariabele
was het klinische succespercentage (gedefinieerd als genezing of verbetering) na 14 dagen
behandeling. De patiënten werden behandeld met posaconazol- of fluconazol suspensie voor oraal
gebruik (zowel posaconazol als fluconazol werden als volgt gegeven: 100 mg tweemaal daags
gedurende 1 dag gevolgd door 100 mg eenmaal daags gedurende 13 dagen).
De klinische responspercentages van het bovenvermelde onderzoek worden weergegeven in
onderstaande Tabel 4.
Posaconazol bleek non-inferieur te zijn aan fluconazol voor de klinische succespercentages zowel op
Dag 14 als 4 weken na het einde van de behandeling.
Tabel 4.
Klinische succespercentages bij Orofaryngeale candidiasis
Eindpunt
Posaconazol
Fluconazol
Klinisch succespercentage op Dag 14
91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160)
Klinisch succespercentage 4 weken na einde van behandeling
68,5 % (98/143)
61,8 % (84/136)
Het klinisch succespercentage werd gedefinieerd als het aantal gevallen waarvan beoordeeld werd dat ze een klinische
respons hadden (genezing of verbetering) gedeeld door het totaal aantal gevallen dat in aanmerking komt voor analyse.
Profylaxe van invasieve schimmelinfecties (Studies 316 en 1899)
Twee gerandomiseerde, gecontroleerde profylaxe-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met
een hoog risico op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.
Studie 316 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal
gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazolcapsules (400 mg eenmaal daags) in allogene
HSCT-ontvangers met graft-versus-host-ziekte (GVHD). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid
was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties op 16 weken na
randomisatie, zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen. Een
belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve
schimmelinfecties gedurende de
on-treatment
periode (eerste dosis tot laatste dosis van
onderzoeksgeneesmiddel + 7 dagen). De meerderheid (377/600, [63 %]) van de patiënten die
geïncludeerd waren, had Acute Graad 2 of 3 of chronische uitgebreide GVHD (195/600, [32,5 %]) bij
de start van het onderzoek. De gemiddelde behandelingsduur was 80 dagen voor posaconazol en
77 dagen voor fluconazol.
Studie 1899 was een gerandomiseerd, beoordelaar-blind onderzoek naar posaconazol suspensie voor
oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazol suspensie (400 mg eenmaal daags) of
itraconazol drank (200 mg tweemaal daags) in neutropenische patiënten die cytotoxische
chemotherapie kregen voor acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen. Het
primaire werkzaamheidseindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve
schimmelinfecties zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen
tijdens de
on-treatment
periode. Een belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van
bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties 100 dagen na randomisatie. Nieuw
gediagnosticeerde AML was de meest voorkomende onderliggende aandoening (435/602, [72 %]). De
gemiddelde behandelingsduur was 29 dagen voor posaconazol en 25 dagen voor
fluconazol/itraconazol.
In beide profylaxe-onderzoeken was aspergillose de meest voorkomende doorbraakinfectie. Zie
Tabel 5 en 6 voor de resultaten van beide onderzoeken. Er werden minder
Aspergillus-
16
doorbraakinfecties vastgesteld bij patiënten die posaconazolprofylaxe kregen, in vergelijking met
controlepatiënten.
Tabel 5.
Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties.
Studie
Posaconazol suspensie
voor oraal gebruik
Controlegroep
a
P-waarde
Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties
On-treatment
periode
b
1899
d
316
e
1899
d
316
d
a:
b:
c:
d:
e:
FLU/ITZ (1899); FLU (316).
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in
Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in Studie 316 was dit de
periode van de dag baseline tot 111 dagen post-baseline.
Alle gerandomiseerd
Alle behandeld
7/304 (2)
7/291 (2)
14/304 (5)
16/301 (5)
25/298 (8)
22/288 (8)
33/298 (11)
27/299 (9)
0,0009
0,0038
0,0031
0,0740
Fixed-time
periode
c
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
Tabel 6.
Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties.
Studie
Posaconazol
suspensie voor oraal
gebruik
Controlegroep
a
Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke Aspergillose
On-treatment
periode
b
1899
d
316
e
1899
d
316
d
a:
b:
c:
d:
e:
FLU/ITZ (1899); FLU (316).
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in
Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in Studie 316 was dit de
periode van de dag vanaf baseline tot 111 dagen post-baseline.
Alle gerandomiseerd
Alle behandeld
2/304 (1)
3/291 (1)
20/298 (7)
17/288 (6)
26/298 (9)
21/299 (7)
Fixed-time
periode
c
4/304 (1)
7/301 (2)
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
In Studie 1899 werd een significante daling van de mortaliteit door alle oorzaken waargenomen in het
voordeel van posaconazol [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Op basis van
Kaplan-Meierschattingen was de kans op overleving tot dag 100 na randomisatie significant hoger
voor proefpersonen die posaconazol kregen; dit voordeel in overleving werd aangetoond wanneer de
analyse zowel alle doodsoorzaken (P= 0,0354) als invasieve schimmelinfectiegerelateerde
sterftegevallen (P= 0,0209) in aanmerking nam.
17
In Studie 316 was de algehele mortaliteit vergelijkbaar (POS, 25 %; FLU, 28 %); het percentage
invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterfgevallen was echter significant lager in de POS-
groep (4/301) in vergelijking met de FLU-groep (12/299; P = 0,0413).
Pediatrische patiënten
Geen enkele dosis van posaconazol suspensie voor oraal gebruik kon worden aanbevolen voor
pediatrische patiënten. De veiligheid en werkzaamheid van andere formuleringen van posaconazol
(Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik en Noxafil
concentraat voor oplossing voor infusie) zijn wel vastgesteld bij pediatrische patiënten vanaf 2 tot 18
jaar. Lees voor aanvullende informatie de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken.
Beoordeling elektrocardiogram
Ecg
’s,
meermaals en op dezelf
de tijdstippen genomen over een periode van 12 uur, werden uitgevoerd
vóór en tijdens de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags
met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van 18 tot 85 jaar. Er
werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia)-
interval ten opzichte van baseline.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Posaconazol wordt geabsorbeerd met een mediane T
max
van 3 uur (gevoede patiënten). De
farmacokinetische eigenschappen van posaconazol zijn lineair na toediening van enkelvoudige en
meervoudige doses tot 800 mg samen met een vetrijke maaltijd. Er werden geen verdere verhogingen
in de blootstelling waargenomen wanneer doses boven 800 mg per dag werden toegediend aan
patiënten en gezonde vrijwilligers. In nuchtere toestand verhoogde de AUC minder dan in verhouding
tot de dosis boven 200 mg. In gezonde vrijwilligers in nuchtere toestand, waarbij de totale dagelijkse
dosis (800 mg) verdeeld werd in 200 mg viermaal per dag vergeleken met 400 mg tweemaal per dag,
bleek de blootstelling aan posaconazol 2,6 keer verhoogd te zijn.
Effect van voedsel op orale absorptie in gezonde vrijwilligers
De absorptie van posaconazol werd significant verhoogd wanneer posaconazol 400 mg (eenmaal
daags) werd toegediend tijdens en onmiddellijk na de consumptie van een vetrijke maaltijd
(~ 50 gram vet) in vergelijking met toediening vóór een maaltijd, met C
max
en AUC toenemend met
respectievelijk ongeveer 330 % en 360 %. De AUC van posaconazol is 4 keer groter wanneer
toegediend met een vetrijke maaltijd (~ 50 gram vet) en ongeveer 2,6 keer groter wanneer toegediend
tijdens een vetarme maaltijd of met een voedingssupplement (14 gram vet) in vergelijking met
toediening op de nuchtere maag (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Distributie
Posaconazol wordt langzaam geabsorbeerd en geëlimineerd met een uitgebreid schijnbaar
verdelingsvolume (1774 liter) en is sterk gebonden aan proteïnen (> 98 %), voornamelijk aan serum
albumine.
Biotransformatie
Posaconazol heeft geen belangrijke circulerende metabolieten en het is onwaarschijnlijk dat de
concentraties ervan gewijzigd worden door remmers van CYP450-enzymen. De meerderheid van de
circulerende metabolieten zijn glucuronideconjugaten van posaconazol waarbij slechts kleine
hoeveelheden oxidatieve (door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen. De
uitgescheiden metabolieten in de urine en feces bedragen ongeveer 17 % van de toegediende
radioactief gemerkte dosis.
18
Eliminatie
Posaconazol wordt langzaam geëlimineerd met een halfwaardetijd (t
½
) van 35 uur (tussen 20 en
66 uur). Na toediening van
14
C-posaconazol werd de radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in de
feces (77 % van de radioactief gemerkte dosis) waarvan de belangrijkste component de
moederverbinding was (66 % van de radioactief gemerkte dosis). Renale klaring is een minder
belangrijke eliminatieroute, met 14 % van de radioactief gemerkte dosis uitgescheiden in de urine
(< 0,2 % van de radioactief gemerkte dosis is de moederverbinding).
Steady state
wordt bereikt na 7
tot 10 dagen toediening met meervoudige doses.
Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties
Kinderen (< 18 jaar)
Na toediening van 800 mg posaconazol per dag als een verdeelde dosis voor de behandeling van
invasieve schimmelinfecties, waren de gemiddelde laagste plasmaconcentraties van 12 patiënten van
8-17 jaar (776 ng/ml) vergelijkbaar met de concentraties van 194 patiënten van 18-64 jaar
(817 ng/ml). Op een vergelijkbare manier was in de profylaxe-onderzoeken de gemiddelde
posaconazol concentratie (C
gem
) bij de doorsnee
steady state
vergelijkbaar bij tien adolescenten
(13-17 jaar) met de C
gem
die verkregen werd bij
volwassenen (≥
18 jaar). Bij een studie onder
136 neutropene pediatrische patiënten van 11 maanden
–
17 jaar die met posaconazol suspensie voor
oraal gebruik zijn behandeld, met doses tot en met 18 mg/kg/dag driemaal daags verdeeld, bereikte
ongeveer 50 % het vooraf vastgestelde doel (C
gem
tussen 500 ng/ml
patiënten (2 tot < 7 jaar).
Geslacht
De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ouderen
Een verhoging in de C
max
(26 %) en AUC (29 %) werd waargenomen bij oudere patiënten
(24 patiënten van
–
2500 ng/ml op Dag 7). In het
algemeen neigden blootstellingen hoger te zijn bij oudere patiënten (7 tot < 18 jaar) dan bij jongere
65 jaar) in vergelijking met jongere patiënten (24 patiënten van 18-45 jaar). In
klinische onderzoeken naar de werkzaamheid was het veiligheidsprofiel van posaconazol nochtans
vergelijkbaar bij jonge en oudere patiënten.
Ras
Er was een lichte daling (16 %) in de AUC en C
max
van posaconazol suspensie voor oraal gebruik bij
zwarte patiënten in vergelijking met witte patiënten. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij zwarte
en witte patiënten was echter vergelijkbaar.
Gewicht
Het populatiefarmacokinetische model van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -
tabletten wijst erop dat de posaconazolklaring gerelateerd is aan het gewicht. Bij patiënten > 120 kg is
de C
gem
met 25 % verlaagd en bij patiënten < 50 kg is de C
gem
met 19 % verhoogd.
Daarom wordt nauw toezicht op schimmeldoorbraakinfecties aanbevolen bij patiënten die meer
wegen dan 120 kg.
Nierfunctiestoornis
Na toediening van een enkelvoudige dosis posaconazol suspensie voor oraal gebruik was er geen
effect van lichte en matige nierfunctiestoornis (n=18, Cl
cr
≥
20 ml/min/1,73 m
2
) op de
farmacokinetische eigenschappen van posaconazol; dosisaanpassing is bijgevolg niet vereist. Bij
patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (n=6, Cl
cr
< 20 ml/min/1,73 m
2
), had de AUC van
posaconazol een hoge variabiliteit [> 96 % CV (variatiecoëfficiënt)] in vergelijking met andere renale
groepen [< 40 % CV]. Aangezien posaconazol echter niet significant geëlimineerd wordt in de nieren,
wordt een effect van ernstige nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van
posaconazol niet verwacht en wordt een dosisaanpassing niet aanbevolen. Posaconazol wordt niet
verwijderd door hemodialyse.
19
Leverfunctiestoornis
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 400 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik
aan patiënten met een lichte (Child-Pugh klasse A), matig ernstige (Child-Pugh klasse B) of ernstige
(Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis (zes per groep), was de gemiddelde AUC 1,3 tot 1,6 keer
hoger in vergelijking met overeenstemmende controlepatiënten met een normale leverfunctie.
Ongebonden concentraties werden niet bepaald en het kan niet worden uitgesloten dat er een grotere
toename is van blootstelling aan ongebonden posaconazol dan de waargenomen toename van 60 %
van de totale AUC. De eliminatiehalfwaardetijd (t
½
) was toegenomen van ongeveer 27 uur tot ~43 uur
in de respectievelijke groepen. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een
lichte tot ernstige leverfunctiestoornis, maar voorzichtigheid moet worden betracht in verband met de
mogelijk hogere plasmablootstelling.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Zoals waargenomen met andere antischimmelmiddelen uit de groep van de azolen, werden effecten
met betrekking tot de remming van de synthese van steroïdhormonen waargenomen in onderzoek naar
toxiciteit bij herhaalde dosering van posaconazol. Bijnierschorsonderdrukkende effecten werden
waargenomen bij toxiciteitsonderzoeken in ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn
met of groter zijn dan die bij de mens bereikte met therapeutische doses.
Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die
3 maanden behandeld werden bij lagere
systemische blootstellingen dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses. Deze
bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden. In
neurotoxiciteitsonderzoeken van 12 maanden in honden en apen werden geen functionele effecten
waargenomen op het centrale of perifere zenuwstelsel bij systemische blootstellingen groter dan de
blootstellingen die therapeutisch bereikt werden.
Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in
het 2-jaar durend onderzoek in ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel
voor functionele veranderingen bij de mens.
Er werden geen effecten op elektrocardiogrammen waargenomen, waaronder QT- en QTc-intervallen,
in een onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering bij apen bij
systemische blootstellingen die 4,6 maal hoger waren dan de concentraties die bij de mens werden
bereikt met therapeutische doses. Echocardiografie wees niet op cardiale decompensatie in een
onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering in ratten bij een
systemische blootstelling die 1,4 maal groter was dan de blootstelling die therapeutisch verkregen
werd. Verhoogde systolische en arteriële bloeddruk (tot 29 mm -Hg) werden waargenomen in ratten
en apen bij systemische blootstellingen die respectievelijk 1,4 en 4,6 maal groter waren dan die
bereikt met therapeutische doses bij de mens.
Bij ratten is reproductieonderzoek en onderzoek naar peri- en postnatale ontwikkeling uitgevoerd. Bij
blootstellingen lager dan die bij de mens bereikt met therapeutische doses, veroorzaakte posaconazol
afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een vermindering van het
gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale levensvatbaarheid. Bij konijnen was posaconazol
embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die bereikt met therapeutische doses. Zoals
waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen, werden deze effecten op
de voortplanting beschouwd als het gevolg van een behandelingsgerelateerd effect op de
steroidogenese.
Posaconazol was niet genotoxisch in onderzoeken in vitro en in vivo. Carcinogeniciteitsonderzoeken
brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht.
20
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 80
Simeticon
Natriumbenzoaat (E211)
Natriumcitraatdihydraat
Citroenzuurmonohydraat
Glycerol
Xanthaangom
Vloeibare glucose
Titaniumdioxide (E171)
Kersensmaakstof die benzylalcohol en propyleenglycol (E1520) bevat
Gezuiverd water
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende verpakking: 3 jaar.
Na eerste opening van de verpakking: 4 weken
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
105 ml suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in een fles (amberkleurig glas type IV) afgedicht
met een plastic dop (polypropyleen) die moeilijk te openen is door kinderen en een maatlepeltje
(polystyreen) voorzien van 2 dosisaanduidingen: 2,5 ml en 5 ml.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/001
21
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005
Datum van laatste verlenging: 25 oktober 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
22
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 100 mg maagsapresistente tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke maagsapresistente tablet bevat 100 mg posaconazol.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Maagsapresistente tablet (tablet)
Gele omhulde, capsulevormige tablet van 17,5
mm lengte met aan één zijde ‘100’ ingeslagen.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Noxafil maagsapresistente tabletten zijn geïndiceerd voor gebruik bij de behandeling van de volgende
schimmelinfecties bij volwassenen (zie rubrieken 4.2 en 5.1):
-
Invasieve aspergillose
Noxafil maagsapresistente tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van de volgende
schimmelinfecties bij pediatrische patiënten vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van meer dan 40 kg
en bij volwassenen (zie rubrieken 4.2 en 5.1):
-
-
-
-
Invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of
itraconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen
Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die
amfotericine B niet verdragen
Chromoblastomycose en mycetoom bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor
itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen
Coccidioïdomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B,
itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen.
Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na
een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.
Noxafil maagsapresistente tabletten zijn ook geïndiceerd voor profylaxe van invasieve
schimmelinfecties bij de volgende pediatrische patiënten vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van
meer dan 40 kg en bij volwassenen (zie rubrieken 4.2 en 5.1):
-
Patiënten die remissie-inductiechemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of
myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende
neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties
-
Patiënten die hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) ontvangen hebben en die een
hooggedoseerde immunosuppressieve therapie ondergaan voor graft-versus-host-ziekte
(GVHD) en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.
Lees de Samenvatting van de Productkenmerken van Noxafil suspensie voor oraal gebruik voor
gebruik bij orofaryngeale candidiasis.
23
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van
schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol
geïndiceerd is als profylaxe.
Niet-uitwisselbaarheid tussen Noxafil tabletten en Noxafil suspensie voor oraal gebruik
De tablet mag niet door elkaar worden gebruikt met de suspensie voor oraal gebruik wegens de
verschillen tussen deze twee formuleringen in frequentie van dosering, toediening met voedsel en
bereikte plasmaconcentratie van het geneesmiddel. Daarom moeten de specifieke dosisaanbevelingen
voor elke formulering opgevolgd worden.
Dosering
Noxafil is ook beschikbaar als een 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik, 300 mg concentraat voor
oplossing voor infusie en 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik. Noxafil tabletten bieden over het algemeen een hogere blootstelling aan het geneesmiddel in
het plasma dan Noxafil suspensie voor oraal gebruik, in zowel nuchtere als niet-nuchtere toestand.
Daarom hebben Noxafil tabletten de voorkeur om de plasmaconcentraties te optimaliseren.
De aanbevolen dosering bij pediatrische patiënten vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van meer dan
40 kg en bij volwassenen staat vermeld in tabel 1.
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor orale suspensie wordt aanbevolen voor oraal
gebruik bij pediatrische patiënten vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van maximaal 40 kg. Lees
voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken van de maagsapresistente
poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.
Tabel 1
. Aanbevolen dosering bij pediatrische patiënten vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van
meer dan 40 kg en bij volwassenen volgens indicatie
Indicatie
Behandeling van invasieve
aspergillose (alleen voor
volwassenen)
Dosis en behandelingsduur
(Zie rubriek 5.2)
Oplaaddosis van 300 mg (drie tabletten van 100 mg of 300 mg
concentraat voor oplossing voor infusie) tweemaal daags op de
eerste dag. Daarna 300 mg (drie tabletten van 100 mg of 300 mg
concentraat voor oplossing voor infusie) eenmaal daags.
De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
De aanbevolen totale behandelingsduur is 6-12 weken.
Als dit klinisch geïndiceerd is, kan gewisseld worden tussen
intraveneuze en orale toediening.
Ongevoelige, invasieve
schimmelinfecties/patiënten met
invasieve schimmelinfecties
intolerant voor
eerstelijnsbehandeling
Oplaaddosis van 300 mg (drie tabletten van 100 mg) tweemaal
daags op de eerste dag en daarna 300 mg (drie tabletten van
100 mg) eenmaal daags. Elke dosis kan met of zonder voedsel
worden ingenomen. De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn
op de ernst van de onderliggende ziekte, het herstel van
immunosuppressie en de klinische respons.
24
Indicatie
Profylaxe van invasieve
schimmelinfecties
Dosis en behandelingsduur
(Zie rubriek 5.2)
Oplaaddosis van 300 mg (drie tabletten van 100 mg) tweemaal
daags op de eerste dag, en daarna 300 mg (drie tabletten van
100 mg) eenmaal daags. Elke dosis kan met of zonder voedsel
worden ingenomen. De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn
op het herstel van neutropenie of immunosuppressie. Voor
patiënten met acute myelogene leukemie of myelodysplastische
syndromen moet profylaxe met Noxafil gestart worden enkele
dagen voor het verwachte optreden van neutropenie en voortgezet
worden gedurende 7 dagen nadat de neutrofielentelling boven
500 cellen per mm
3
stijgt.
Bijzondere populaties
Nierfunctiestoornis
Een effect van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol wordt
niet verwacht en een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Beperkte gegevens over het effect van een leverfunctiestoornis (waaronder de Child-Pugh C-klasse
van chronische leverziekte) op de farmacokinetiek van posaconazol tonen een verhoging van de
plasmablootstelling aan in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie, maar suggereren
niet dat een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het wordt aanbevolen om
voorzichtigheid te betrachten in verband met de mogelijkheid op een hogere plasmablootstelling.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol bij kinderen tot 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik
Noxafil maagsapresistente tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie
rubriek 5.2). De tabletten moeten in hun geheel worden ingeslikt met water en mogen niet worden
verpulverd, gekauwd of gebroken.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide,
halofantrine of kinidine, aangezien dit kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen resulterend in verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen
optreden van
torsade de pointes
(zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met de HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine, lovastatine en
atorvastatine (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening tijdens de start- en dosistitratiefase van venetoclax bij patiënten met
chronische lymfatische leukemie (CLL) (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
25
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale
middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van
posaconazol aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.
Levertoxiciteit
Leverreacties (bijv. lichte tot matige verhoging van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, totaal
bilirubine en/of klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol. Verhoogde
waarden bij leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in
sommige gevallen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Zelden zijn
ernstiger leverreacties met fatale afloop gemeld.
Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis
in verband met beperkte klinische ervaring en de mogelijkheid van verhoogde plasmaspiegels van
posaconazol bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Controle van de leverfunctie
Bij de start en tijdens de behandeling met posaconazol moeten de leverfunctietests worden
geëvalueerd. Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een
behandeling met posaconazol moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een
ernstiger leverbeschadiging. Het therapeutische beleid van de patiënt moet een
laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (in het bijzonder leverfunctietesten en bilirubine)
omvatten. Stopzetting van posaconazol moet overwogen worden indien klinische tekenen en
symptomen ontstaan die overeenkomen met de ontwikkeling van een leveraandoening.
Verlenging van het QTc-interval
Sommige azolen zijn in verband gebracht met een verlenging van het QTc-interval. Posaconazol mag
niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is
dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Posaconazol dient met voorzichtigheid te
worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische aandoeningen zoals:
Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval
Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen
Sinusbradycardie
Bestaande symptomatische aritmieën
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen
(andere dan die vermeld in rubriek 4.3).
Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met betrekking tot kalium-, magnesium- of
calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens
de behandeling met posaconazol.
Geneesmiddelinteracties
Posaconazol is een CYP3A4-remmer en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden
tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie
rubriek 4.5).
Midazolam en andere benzodiazepines
In verband met het risico op een verlengde sedatie en mogelijke respiratoire depressie dient
gelijktijdige toediening van posaconazol met een benzodiazepine die door CYP3A4 gemetaboliseerd
wordt (bijv. midazolam, triazolam, alprazolam) alleen te worden overwogen wanneer dit strikt
noodzakelijk is. Aanpassing van de dosis benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden
moet worden overwogen (zie rubriek 4.5).
26
Vincristinetoxiciteit
Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is
in verband gebracht met neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen, waaronder convulsies,
perifere neuropathie, antidiuretisch hormoon-secretiedeficiëntiesyndroom en paralytische ileus.
Reserveer azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, voor patiënten die een vinca-alkaloïd
ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met
antischimmelmiddelen (zie rubriek 4.5).
Venetoclaxtoxiciteit
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A-remmers, waaronder posaconazol, met het CYP3A4-
substraat venetoclax kan venetoclaxtoxiciteiten verhogen, waaronder het risico op
tumorlysissyndroom (TLS) en neutropenie (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Lees de SmPC van venetoclax
voor meer informatie.
Rifamycine-antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), sommige anticonvulsiva (fenytoïne,
carbamazepine, fenobarbital, primidon) en efavirenz
Posaconazolconcentraties kunnen bij combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik met
posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het
risico (zie rubriek 4.5).
Plasmablootstelling
Na toediening van posaconazol tabletten zijn de plasmaconcentraties van posaconazol over het
algemeen hoger dan die verkregen met posaconazol suspensie voor oraal gebruik. Na toediening van
posaconazol tabletten kunnen de plasmaconcentraties in de loop der tijd hoger worden bij sommige
patiënten (zie rubriek 5.2).
Gastro-intestinale stoornis
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen
(zoals hevige diarree). Patiënten die hevige diarree hebben of braken, moeten zorgvuldig worden
gecontroleerd op schimmel-doorbraakinfecties.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol
Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering (fase 2-enzymen) en is een substraat
voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro. Remmers (bijv. verapamil, ciclosporine, kinidine,
claritromycine, erytromycine, enz.) of inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, bepaalde
anticonvulsiva, enz.) van deze klaringsroutes kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van
posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.
Rifabutine
Rifabutine (300 mg eenmaal daags) deed de C
max
(maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied
onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen tot respectievelijk 57 % en 51 %.
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bijv. rifampicine)
dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Zie ook
hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg eenmaal daags) deed de C
max
en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
45 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het
voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
27
Fosamprenavir
De combinatie van fosamprenavir met posaconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties
van posaconazol. Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt aanbevolen om zorgvuldig te
controleren op schimmel-doorbraakinfecties. Herhaalde toediening van fosamprenavir (700 mg
tweemaal daags x 10 dagen) leidde tot een vermindering met respectievelijk 21 % en 23 % van de
C
max
en AUC van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags op de eerste dag,
200 mg tweemaal daags op de tweede dag, en daarna 400 mg tweemaal daags x 8 dagen). Het effect
van posaconazol op de fosamprenavirspiegels wanneer fosamprenavir toegediend wordt in combinatie
met ritonavir, is niet bekend.
Fenytoïne
Fenytoïne (200 mg eenmaal daags) deed de C
max
en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
41 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bijv.
carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt
opweegt tegen het risico.
H
2
-receptorantagonisten en protonpompremmers
Er werden geen klinische effecten waargenomen wanneer posaconazol-tabletten gelijktijdig gebruikt
werden met antacida, H
2
-receptorantagonisten en protonpompremmers. Er is geen dosisaanpassing
van posaconazol-tabletten nodig wanneer posaconazol-tabletten gelijktijdig gebruikt worden met
antacida, H
2
-receptorantagonisten en protonpompremmers.
Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen
Posaconazol is een krachtige CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van posaconazol en
CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten
zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir
en midazolam. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van posaconazol en
intraveneus toegediende CYP3A4-substraten en de dosis van het CYP3A4-substraat moet mogelijk
worden verlaagd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal
worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties gepaard kan gaan met
onaanvaardbare bijwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of de
bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig.
Verscheidene van de interactieonderzoeken werden uitgevoerd onder gezonde vrijwilligers die een
hogere blootstelling aan posaconazol vertoonden in vergelijking met patiënten die dezelfde dosis
kregen toegediend. Het effect van posaconazol op CYP3A4-substraten bij patiënten kan mogelijk wat
kleiner zijn dan het effect dat bij gezonde vrijwilligers wordt waargenomen en varieert naar
verwachting tussen patiënten onderling vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan
posaconazol. Het effect van gelijktijdige toediening van posaconazol op plasmaspiegels van CYP3A4-
substraten kan ook variabel zijn bij één en dezelfde patiënt.
Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten)
Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine
of kinidine is gecontra-indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen
kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van
torsade de pointes
(zie rubriek 4.3).
28
Ergotalkaloïden
Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotalkaloïden (ergotamine en dihydro-ergotamine) doen
stijgen, wat tot ergotisme kan leiden. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotalkaloïden is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. simvastatine,
lovastatine en atorvastatine)
Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA-
reductaseremmers dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien
verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Vinca-alkaloïden
De meeste vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) zijn substraten van CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is
in verband gebracht met ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Posaconazol kan de
plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit en andere
ernstige bijwerkingen. Daarom moet men azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol,
reserveren voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere
mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen.
Rifabutine
Posaconazol deed de C
max
en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31 % en 72 %.
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor
de patiënt opweegt tegen het risico (zie ook hierboven betreffende het effect van rifabutine op de
plasmaspiegels van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een
zorgvuldige controle van het volledige bloedbeeld en van bijwerkingen in samenhang met verhoogde
rifabutinespiegels (bijv. uveïtis) aanbevolen.
Sirolimus
Toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags
gedurende 16 dagen) deed de C
max
en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) gemiddeld
respectievelijk 6,7-voudig en 8,9-voudig (interval tussen 3,1- en 17,5-voudig) toenemen bij gezonde
personen. Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar
verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Gelijktijdige
toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet waar mogelijk worden
vermeden. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de dosis
sirolimus sterk te verlagen op het moment dat de behandeling met posaconazol gestart wordt en de
dalconcentraties van sirolimus in volbloed zeer vaak te controleren. De sirolimusconcentraties moeten
worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de
behandeling met posaconazol en de dosis sirolimus dient zoveel als nodig te worden aangepast.
Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC
verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol. Als gevolg daarvan kunnen
sirolimusdalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutisch bereik vallen, resulteren in
subtherapeutische spiegels. Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke
therapeutisch bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden
besteed aan klinische klachten en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopten.
Ciclosporine
Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine kregen, deed posaconazol suspensie
voor oraal gebruik 200 mg eenmaal daags de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor
dosisreducties vereist waren. Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige
bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld
tijdens klinische onderzoeken naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met
posaconazol bij patiënten die al ciclosporine toegediend krijgen, moet de dosis ciclosporine worden
verlaagd (bijv. tot ongeveer driekwart van de actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van
29
ciclosporine zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van
de behandeling met posaconazol, en de dosis ciclosporine dient te worden aangepast zoveel als nodig.
Tacrolimus
Posaconazol deed de C
max
en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis)
stijgen met respectievelijk 121 % en 358 %. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of
stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische onderzoeken naar de
werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al tacrolimus
toegediend krijgen, moet de dosis tacrolimus worden verlaagd (bijv. tot ongeveer één derde van de
actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden gecontroleerd
tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de dosis tacrolimus dient te
worden aangepast zoveel als nodig.
Hiv-proteaseremmers
Aangezien hiv-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de
plasmaspiegels van deze antiretrovirale stoffen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van
posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir (300 mg eenmaal
daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C
max
en AUC van atazanavir gemiddeld
respectievelijk 2,6-voudig en 3,7-voudig (interval tussen 1,2- en 26-voudig) toenemen. Gelijktijdige
toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir plus
ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C
max
en AUC
van atazanavir gemiddeld respectievelijk 1,5-voudig en 2,5-voudig (interval tussen 0,9- en 4,1-voudig)
toenemen. De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir
ging gepaard met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op
bijwerkingen en toxiciteit gerelateerd aan antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn, wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.
Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden
Tijdens een onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik
(200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan intraveneus midazolam
(0,05 mg/kg) stijgen met 83 %. Tijdens een ander onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed de
toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg tweemaal daags
gedurende 7 dagen) de C
max
en AUC van intraveneus midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis)
gemiddeld respectievelijk 1,3-voudig en 4,6-voudig (interval tussen 1,7- en 6,4-voudig) toenemen; de
toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik 400 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen
deed de C
max
en AUC van intraveneus midazolam respectievelijk 1,6-voudig en 6,2-voudig (interval
tussen 1,6- en 7,6-voudig) toenemen. Beide doses posaconazol deden de C
max
en AUC van oraal
midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) respectievelijk 2,2-voudig en 4,5-voudig toenemen.
Bovendien verlengde posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg of 400 mg) de gemiddelde
terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur naar 8-10 uur tijdens gelijktijdige
toediening.
Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen te overwegen wanneer
posaconazol gelijktijdig wordt toegediend met benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd
worden (o.a. midazolam, triazolam, alprazolam) (zie rubriek 4.4).
Calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. diltiazem, verapamil,
nifedipine, nisoldipine)
Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit in samenhang met calciumantagonisten wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol. Dosisaanpassing van
calciumantagonisten kan vereist zijn.
30
Digoxine
Toediening van andere azolen is in verband gebracht met verhogingen van digoxinespiegels.
Posaconazol kan daarom de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen
te worden gecontroleerd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.
Sulfonylureumderivaten
Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd
toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.
All-trans-retinoïnezuur (ATRA) of tretinoïne
Aangezien ATRA wordt gemetaboliseerd door de CYP450-leverenzymen, met name CYP3A4, kan
gelijktijdige toediening met posaconazol, een sterke remmer van CYP3A4, leiden tot een verhoogde
blootstelling aan tretinoïne. Dit resulteert in een verhoogde toxiciteit (met name hypercalciëmie). De
serumcalciumspiegels moeten worden gecontroleerd en indien nodig moeten passende
dosisaanpassingen van tretinoïne worden overwogen tijdens de behandeling met posaconazol en
gedurende de dagen na de behandeling.
Venetoclax
Vergeleken met het toedienen van alleen 400 mg venetoclax leidde gelijktijdige toediening van
300 mg posaconazol, een krachtige CYP3A-remmer, samen met 50 mg en 100 mg venetoclax
gedurende 7 dagen bij 12 patiënten tot een verhoging van de C
max
van venetoclax met respectievelijk
een factor 1,6 en een factor 1,9 en een verhoging van de AUC met respectievelijk een factor 1,9 en
een factor 2,4.
Zie de SmPC van venetoclax.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is
niet bekend.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling. Posaconazol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de voordelen voor
de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Posaconazol wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De uitscheiding van
posaconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het
opstarten van de behandeling met posaconazol.
Vruchtbaarheid
Posaconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij doses tot 180 mg/kg
(3,4 maal de 300 mg dosering gebaseerd op
steady-state
plasmaconcentraties bij patiënten) of
vrouwtjesratten bij een dosis tot 45 mg/kg (2,6 maal de 300 mg dosering gebaseerd op
steady-state-
plasmaconcentraties bij patiënten). Er is geen klinische ervaring die het effect van posaconazol op de
vruchtbaarheid bij de mens vaststelt.
31
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Omdat bepaalde bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen
beïnvloeden (bijv. duizeligheid, slaperigheid, etc.) zijn gemeld na gebruik van posaconazol, dient
voorzichtigheid te worden betracht.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Veiligheidsgegevens komen hoofdzakelijk uit onderzoeken met de suspensie voor oraal gebruik.
De veiligheid van de posaconazol-suspensie voor oraal gebruik is onderzocht bij > 2400 patiënten en
gezonde vrijwilligers die deelnamen aan klinische onderzoeken en afgeleid uit postmarketingervaring.
De vaakst gemelde ernstige, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn onder meer
misselijkheid, braken, diarree, pyrexie en verhoogde bilirubinewaarden.
Posaconazol-tabletten
De veiligheid van posaconazol-tabletten is onderzocht bij 104 gezonde vrijwilligers en 230 patiënten
die meededen aan een klinisch onderzoek naar de profylaxe van schimmelinfecties.
De veiligheid van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -tabletten is onderzocht bij
288 patiënten die meededen aan een klinisch onderzoek naar de behandeling van invasieve
aspergillose. Hierbij kregen 161 patiënten het concentraat voor oplossing voor infusie en
127 patiënten kregen de tabletten.
Het tabletpreparaat werd alleen onderzocht bij patiënten met AML en MDS en patiënten na HSCT
met graft-versus-host-ziekte (GVHD) of een risico op GVHD. De maximale blootstellingsduur aan het
tabletpreparaat was korter dan die aan de suspensie voor oraal gebruik. Plasmablootstelling met het
tabletpreparaat was hoger dan die werd waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik.
De veiligheid van posaconazol tabletten is beoordeeld bij 230 patiënten die meededen aan het
klinische kernonderzoek. De patiënten werden ingeschreven in een niet-vergelijkend farmacokinetisch
en veiligheidsonderzoek naar posaconazol tabletten, toegediend als antifungale profylaxe. De
patiënten waren immuungecompromitteerd met onderliggende aandoeningen zoals hematologische
maligniteit, neutropenie na chemotherapie, GVHD, en na HSCT. De mediane duur van de
behandeling met posaconazol was 28 dagen. Twintig patiënten kregen een dagelijkse dosis van
200 mg en 210 patiënten kregen een dagelijkse dosis van 300 mg (na toediening tweemaal daags op
dag 1 in elk cohort).
De veiligheid van posaconazol-tabletten en -concentraat voor oplossing voor infusie is ook onderzocht
in een gecontroleerd onderzoek naar de behandeling van invasieve aspergillose. De maximale
behandelingsduur van invasieve aspergillose was vergelijkbaar met die werd onderzocht met de
suspensie voor oraal gebruik als salvagebehandeling, en was langer dan die met de tabletten of
concentraat voor oplossing voor infusie bij profylaxe.
Tabel met bijwerkingen
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met
gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100, < 1/10); soms
(≥
1/1000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 2.
Bijwerkingen per lichaamsstelsel en frequentie gemeld in klinische onderzoeken en/of bij
postmarketinggebruik*
32
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
neutropenie
trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,
Soms:
lymfadenopathie, miltinfarct
Zelden:
hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische
trombocytopenische purpura, pancytopenie, coagulopathie,
hemorragie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Zelden:
Endocriene aandoeningen
Zelden:
bijnierinsufficiëntie, verlaagde gonadotropineconcentratie in
het bloed, pseudoaldosteronisme
allergische reactie
overgevoeligheidsreactie
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Soms:
verstoring van elektrolytenbalans, anorexie, verminderde
eetlust, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie
hyperglykemie, hypoglykemie
abnormale dromen, verwarde toestand, slaapstoornis
psychotische stoornis, depressie
paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn, dysgeusie
convulsies, neuropathie, hypo-esthesie, tremor, afasie,
slapeloosheid
cerebrovasculair accident, encefalopathie, perifere
neuropathie, syncope
Psychische stoornissen
Soms:
Zelden:
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Oogaandoeningen
Soms:
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Zelden:
Hartaandoeningen
Soms:
wazig zien, fotofobie, verminderde gezichtsscherpte
diplopie, scotoom
beschadigd gehoor
lange-QT-syndroom
§
, abnormaal elektrocardiogram
§
,
palpitaties, bradycardie, supraventriculaire extrasystolen,
tachycardie
Zelden:
torsade de pointes, plotselinge dood, ventriculaire tachycardie,
hart- en ademhalingsstilstand, hartfalen, myocardinfarct
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Soms:
Zelden:
hypertensie
hypotensie, vasculitis
longembolie, diepe veneuze trombose
hoesten, bloedneus, de hik, verstopte neus, pijnlijke pleuritis,
tachypneu
pulmonale hypertensie, interstitiële pneumonie, pneumonitis
33
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
misselijkheid
braken, abdominale pijn, diarree, dyspepsie, droge mond,
flatulentie, constipatie, anorectaal ongemak
pancreatitis, abdominale distensie, enteritis,
epigastrisch ongemak, oprisping, gastro-oesofageale
refluxziekte, mondoedeem
Zelden:
gastro-intestinale bloeding, ileus
verhoogde leverfunctietestwaarden (verhoogde ALAT,
verhoogde ASAT, verhoogde bilirubine, verhoogde alkalische
fosfatase, verhoogde GGT)
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
hepatocellulaire schade, hepatitis, geelzucht, hepatomegalie,
cholestase, levertoxiciteit, abnormale leverfunctie
leverfalen, cholestatische hepatitis, hepatosplenomegalie,
levergevoeligheid, asterixis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Soms:
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Zelden:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Soms:
Zelden:
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Soms:
huiduitslag, pruritus
mondulceratie, alopecia, dermatitis, erytheem, petechiën
Stevens-Johnson-syndroom, vesiculaire rash
rugpijn, nekpijn, musculoskeletale pijn, pijn in extremiteit
acuut nierfalen, nierfalen, verhoogde bloedcreatinine
renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis
menstruatiestoornis
borstpijn
pyrexie (koorts), asthenie, vermoeidheid
oedeem, pijn, koude rillingen, malaise, pijn op de borst,
geneesmiddelenintolerantie, zich zenuwachtig voelen,
slijmvliesontsteking
Zelden:
tongoedeem, gezichtsoedeem
veranderde geneesmiddelspiegels, bloedfosfor verlaagd,
afwijkende röntgenfoto van de borst
Onderzoeken
Soms:
*Gebaseerd op bijwerkingen waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik, de maagsapresistente tabletten, het
concentraat voor oplossing voor infusie en de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.
§
Zie rubriek 4.4.
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Lever- en galaandoeningen
Tijdens postmarketing surveillance van posaconazol suspensie voor oraal gebruik is ernstige
leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.4).
34
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding
tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend wor
den
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering van posaconazol tabletten.
Tijdens klinische onderzoeken ondervonden patiënten, die posaconazol suspensie voor oraal gebruik
kregen toegediend in doses tot 1600 mg/dag, geen bijwerkingen die verschillend waren van die
gemeld bij patiënten bij lagere doses. Accidentele overdosering werd waargenomen bij één patiënt die
posaconazol suspensie voor oraal gebruik 1200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er
werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.
Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen speciale behandeling beschikbaar in
het geval van overdosering met posaconazol. Ondersteunende zorg kan worden overwogen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten,
ATC-code: J02AC04.
Werkingsmechanisme
Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α
-demethylase (CYP51), dat een essentiële stap in de
biosynthese van ergosterol katalyseert.
Microbiologie
Bij posaconazol werd in vitro werkzaamheid waargenomen tegen de volgende micro-organismen:
Aspergillus
species (Aspergillus
fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus),
Candida
species (Candida
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis,
C.
dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis),
Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi,
en species van
Fusarium, Rhizomucor, Mucor
en
Rhizopus.
De microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen
Rhizomucor,
Mucor
en
Rhizopus;
de klinische gegevens zijn echter tot op heden te beperkt om de werkzaamheid
van posaconazol tegen deze ziekteverwekkers aan te tonen.
De volgende in-vitrogegevens zijn beschikbaar, maar de klinische significatie hiervan is onbekend. In
een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten van 2010-2018, vertoonde 90 %
van non-Aspergillus-schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro:
Mucorales
spp (n=81) 2 mg/l;
Scedosporium apiospermum/S. boydii
(n=65) 2 mg/l;
Exophiala dermatiditis
(n=15) 0,5 mg/l en
Purpureocillium lilacinum
(n=21) 1 mg/l.
Resistentie
Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol zijn geïdentificeerd. Het
voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doeleiwit, CYP51.
Epidemiologische cut-offwaarden (ECOFF) van
Aspergillus spp.
De ECOFF-waarden van posaconazol, die de wildtypepopulatie onderscheiden van isolaten met
verkregen resistentie, zijn vastgesteld door de EUCAST-methodologie.
EUCAST ECOFF-waarden:
35
Aspergillus flavus:
0,5 mg/l
Aspergillus fumigatus:
0,5 mg/l
Aspergillus nidulans:
0,5 mg/l
Aspergillus niger:
0,5 mg/l
Aspergillus terreus:
0,25 mg/l
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor
Aspergillus
spp. vast te
leggen. ECOFF-waarden komen niet overeen met klinische breekpunten.
Breekpunten
EUCAST MIC-breekpunten van posaconazol [gevoelig (G); resistent (R)]:
Candida albicans:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida tropicalis:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida parapsilosis:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida dubliniensis:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor andere
Candida-species
vast te leggen.
Combinatie met andere antischimmelmiddelen
Het gecombineerd gebruik van antifungale behandelingen zal normaal gezien de werkzaamheid niet
verminderen, noch van posaconazol noch van de andere behandelingen; er zijn momenteel echter geen
klinische aanwijzingen dat een combinatietherapie een bijkomend voordeel zal opleveren.
Klinische ervaring
Samenvatting van het onderzoek met posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -
tabletten bij invasieve aspergillose
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol voor de behandeling van patiënten met invasieve
aspergillose werd onderzocht in een dubbelblind gecontroleerd onderzoek (studie 69) bij
575 patiënten met bewezen, waarschijnlijke of mogelijke invasieve schimmelinfecties volgens
EORTC/MSG-criteria.
Patiënten werden behandeld met posaconazol (n=288), concentraat voor oplossing voor infusie of
tabletten, in een dosering van 300 mg eenmaal daags (tweemaal daags op dag 1). Patiënten in de
comparator-groep
werden behandeld met voriconazol (n=287). Zij kregen een intraveneuze dosering
van 6 mg/kg tweemaal daags op dag 1 gevolgd door 4 mg/kg tweemaal daags, of een orale dosering
van 300 mg tweemaal daags op dag 1 gevolgd door 200 mg tweemaal daags. De mediane
behandelingsduur was 67 dagen (posaconazol) en 64 dagen (voriconazol).
In de
intent-to-treat-populatie
(ITT-populatie, alle patiënten die minimaal één dosis van het
studiegeneesmiddel kregen) kregen 288 patiënten posaconazol en 287 patiënten voriconazol. De
volledige analysesetpopulatie (FAS) is de subgroep van alle proefpersonen binnen de ITT-populatie
met bewezen of waarschijnlijke invasieve aspergillose die door onafhankelijke beoordeling werden
geclassificeerd: 163 proefpersonen voor posaconazol en 171 proefpersonen voor voriconazol.
Overlijden door alle oorzaken en de algemene klinische respons in deze twee populaties zijn
respectievelijk weergegeven in tabel 3 en 4.
Tabel 3.
Posaconazol-behandelingsonderzoek 1 bij invasieve aspergillose: overlijden door welke
oorzaak dan ook bij dag 42 en dag 84, in de ITT- en FAS-populaties
Posaconazol
Populatie
Overlijden in ITT bij
dag 42
N
288
n (%)
44 (15,3)
N
287
Voriconazol
n (%)
59 (20,6)
Verschil* (95%-BI)
-5,3 % (-11,6, 1,0)
36
Posaconazol
Populatie
Overlijden in ITT bij
dag 84
Overlijden in FAS bij
dag 42
Overlijden in FAS bij
dag 84
N
288
163
163
n (%)
81 (28,1)
31 (19,0)
56 (34,4)
N
287
171
171
Voriconazol
n (%)
88 (30,7)
32 (18,7)
53 (31,0)
Verschil* (95%-BI)
-2,5 % (-9,9, 4,9)
0,3 % (-8,2, 8,8)
3,1 % (-6,9, 13,1)
* Aangepast behandelingsverschil op basis van de methode van Miettinen en Nurminen, gestratificeerd naar randomisatiefactor
(risico op overlijden/slechte uitkomst), met behulp van het Cochran-Mantel-Haenszel-wegingsschema.
Tabel 4.
Posaconazol-behandelingsonderzoek 1 bij invasieve aspergillose: algehele klinische respons
bij week 6 en week 12 in de FAS-populatie
Posaconazol
Populatie
Algehele klinische
respons in de FAS bij
week 6
Algehele klinische
respons in de FAS bij
week 12
* Succesvolle algehele klinische respons werd gedefinieerd als overleving met een gedeeltelijke of volledige respons.
Aangepast behandelingsverschil op basis van de methode van Miettinen en Nurminen, gestratificeerd naar randomisatiefactor (risico
op overlijden/slechte uitkomst), met behulp van het Cochran-Mantel-Haenszel-wegingsschema.
Voriconazol
N
171
Succes (%)
78 (45,6)
Verschil* (95%-BI)
-0,6 % (-11,2, 10,1)
N
163
Succes (%)
73 (44,8)
163
69 (42,3)
171
79 (46,2)
-3,4 % (-13,9, 7,1)
Samenvatting van het overbruggingsonderzoek met posaconazol-tabletten
Studie 5615 was een niet-vergelijkend multicenter onderzoek ter evaluatie van de farmacokinetische
eigenschappen, de veiligheid en verdraagbaarheid van posaconazol tabletten. Studie 5615 werd
uitgevoerd bij een vergelijkbare patiëntenpopulatie als die eerder werd bestudeerd in het klinische
kernprogramma met posaconazol suspensie voor oraal gebruik. De farmacokinetische en
veiligheidsgegevens uit Studie 5615 werden overgebracht naar de bestaande gegevens (inclusief
werkzaamheidsgegevens) over de suspensie voor oraal gebruik.
De onderzoekspopulatie bestond uit: 1) patiënten met AML of MDS die recentelijk chemotherapie
hadden gekregen en een aanzienlijke neutropenie hadden ontwikkeld, of vermoedelijk zouden
ontwikkelen, of 2) patiënten die een HSCT hadden ondergaan en immunosuppressieve behandeling
kregen ter preventie of behandeling van GVHD. Er werden twee verschillende doseringsgroepen
geëvalueerd: 200 mg tweemaal daags op dag 1, gevolgd door 200 mg eenmaal daags (Deel IA) en
300 mg tweemaal daags op dag 1, gevolgd door 300 mg eenmaal daags (Deel 1B en Deel 2).
Er werden seriële FK-monsters afgenomen op dag 1 en in
steady state
op dag 8 voor alle
proefpersonen in Deel 1 en voor een deel van de proefpersonen in Deel 2. Verder werden FK-
monsters via schaarse bemonstering bij een grotere proefpersonenpopulatie afgenomen op
verschillende dagen tijdens de
steady state
vóór de volgende dosis (C
min
). Op basis van gemiddelde
C
min
-concentraties kon een voorspelde gemiddelde concentratie (C
gem
) worden berekend voor
186 proefpersonen die een dosis van 300 mg hadden gekregen. De FK-analyse bij C
gem
-patiënten liet
zien dat 81 % van de proefpersonen die met de dosis van 300 mg eenmaal daags waren behandeld, een
voorspelde
steady-state-C
gem
tussen 500-2500 ng/ml bereikte. Eén proefpersoon (< 1 %) had een
voorspelde C
gem
lager dan 500 ng/ml en 19 % van de proefpersonen had een voorspelde C
gem
hoger
dan 2500 ng/ml. Gemiddeld bereikten de proefpersonen een voorspelde C
gem
in
steady state
van
1970 ng/ml.
Tabel 5 toont een vergelijking van de blootstelling (C
gem
) na toediening van posaconazol tabletten en
posaconazol suspensie voor oraal gebruik in therapeutische doses aan patiënten, weergegeven als
kwartielanalyse. Blootstellingen na toediening van tabletten waren over het algemeen hoger dan, maar
overlappend met, blootstellingen na toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik.
37
Tabel 5.
C
gem
kwartielanalyse van kernonderzoeken met patiënten met posaconazol tabletten en
suspensie voor oraal gebruik
Posaconazol
tabletten
Profylaxe bij
AML en HSCT
Studie 5615
300 mg eenmaal
daags (dag 1
300 mg tweemaal
daags)*
Kwartiel
K1
K2
K3
K4
pC
gem
-spreiding
(ng/ml)
442 - 1223
1240 - 1710
1719 - 2291
2304 - 9523
Posaconazol suspensie voor oraal gebruik
Profylaxe bij
GVHD
Studie 316
200 mg
driemaal
daags
Profylaxe bij
neutropenie
Studie 1899
200 mg
driemaal
daags
Behandeling -
invasieve
aspergillose
Studie 0041
200 mg viermaal
daags
(gehospitaliseerd)
daarna 400 mg
tweemaal daags
C
gem
-spreiding
(ng/ml)
55 - 277
290 - 544
550 - 861
877 - 2010
C
gem
-spreiding
(ng/ml)
22 - 557
557 - 915
915 - 1563
1563 - 3650
C
gem
-spreiding
(ng/ml)
90 - 322
322 - 490
490 - 734
734 - 2200
pC
gem
: voorspelde C
gem
C
gem
= de gemiddelde concentratie gemeten in
steady state
*20 patiënten kregen 200 mg eenmaal daags (200 mg tweemaal daags op dag 1)
Samenvatting van studies met posaconazol suspensie voor oraal gebruik
Invasieve aspergillose
Posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses werd geëvalueerd voor de
behandeling van invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor
amfotericine B (inclusief liposomale formuleringen) of itraconazol, of bij patiënten die deze
geneesmiddelen niet verdroegen in een niet-
vergelijkend ‘reddingstherapie
-
onderzoek’
(Studie
0041).
Klinische resultaten werden vergeleken met die van een externe controlegroep afgeleid van een
retrospectieve beoordeling van medische verslagen. De externe controlegroep bestond uit 86 patiënten
die behandeld werden met een beschikbare therapie (zoals hierboven) meestal op hetzelfde tijdstip en
op dezelfde plaatsen als de patiënten die met posaconazol behandeld werden. De meeste gevallen van
aspergillose werden beschouwd als ongevoelig voor voorafgaande therapie bij zowel de
posaconazolgroep (88 %) als de externe controlegroep (79 %).
Zoals getoond in Tabel 6, werd een succesvolle respons (volledige of gedeeltelijke verdwijning) aan
het einde van de behandeling vastgesteld bij 42 % van de met posaconazol behandelde patiënten
versus 26 % van de patiënten uit de externe groep. Dit was echter geen prospectief, gerandomiseerd
gecontroleerd onderzoek en dus moeten alle vergelijkingen met de externe controlegroep met
voorzichtigheid worden beschouwd.
38
Tabel 6
. Algehele werkzaamheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan het einde van de
behandeling voor invasieve aspergillose in vergelijking met een externe controlegroep
Posaconazol suspensie voor
oraal gebruik
Totale respons
45/107 (42 %)
22/86 (26 %)
Externe controlegroep
Succes per Species
Alle bevestigd door
mycologisch onderzoek
Aspergillus
spp.
2
A. fumigatus
A. flavus
A. terreus
A. niger
Fusarium
spp.
34/76
12/29
10/19
4/14
3/5
(45 %)
(41 %)
(53 %)
(29 %)
(60 %)
19/74
12/34
3/16
2/13
2/7
(26 %)
(35 %)
(19 %)
(15 %)
(29 %)
11 van 24 patiënten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, werden succesvol behandeld
met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane
behandelingsduur van 124 dagen en tot 212 dagen. Van de achttien patiënten die intolerant waren of
infecties hadden die ongevoelig waren voor amfotericine B of itraconazol, werden zeven patiënten
aangemerkt als responders.
Chromoblastomycose/Mycetoom
9 van 11 patiënten werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik
800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 268 dagen en tot 377 dagen.
Vijf van deze patiënten hadden chromoblastomycose veroorzaakt door
Fonsecaea pedrosoi
en 4
hadden mycetoom, voornamelijk veroorzaakt door
Madurella
species.
Coccidioïdomycose
11 van 16 patiënten werden succesvol behandeld (aan het einde van de behandeling complete of
partiële verdwijning van tekenen en symptomen die aanwezig waren bij aanvang) met posaconazol
suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van
296 dagen en tot 460 dagen.
Profylaxe van invasieve schimmelinfecties (Studies 316 en 1899)
Twee gerandomiseerde, gecontroleerde profylaxe-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met
een hoog risico op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.
Studie 316 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal
gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazolcapsules (400 mg eenmaal daags) in allogene
HSCT-ontvangers met graft-versus-host-ziekte (GVHD). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid
was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties op 16 weken na
randomisatie, zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen. Een
belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve
schimmelinfecties gedurende de
on-treatment
periode (eerste dosis tot laatste dosis van
onderzoeksgeneesmiddel + 7 dagen). De meerderheid (377/600, [63 %]) van de patiënten die
geïncludeerd waren, had Acute Graad 2 of 3 of chronische uitgebreide GVHD (195/600, [32,5 %]) bij
de start van het onderzoek. De gemiddelde behandelingsduur was 80 dagen voor posaconazol en
77 dagen voor fluconazol.
Studie 1899 was een gerandomiseerd, beoordelaar-blind onderzoek naar posaconazol suspensie voor
oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazol suspensie (400 mg eenmaal daags) of
itraconazol drank (200 mg tweemaal daags) in neutropenische patiënten die cytotoxische
chemotherapie kregen voor acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen. Het
2
Omvat andere minder voorkomende species of onbekende species
39
primaire werkzaamheidseindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve
schimmelinfecties zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen
tijdens de
on-treatment
periode. Een belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van
bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties 100 dagen na randomisatie. Nieuw
gediagnosticeerde AML was de meest voorkomende onderliggende aandoening (435/602, [72 %]). De
gemiddelde behandelingsduur was 29 dagen voor posaconazol en 25 dagen voor
fluconazol/itraconazol.
In beide profylaxe-onderzoeken was aspergillose de meest voorkomende doorbraakinfectie. Zie
Tabel 7 en 8 voor de resultaten van beide onderzoeken. Er werden minder
Aspergillus-
doorbraakinfecties vastgesteld bij patiënten die posaconazolprofylaxe kregen, in vergelijking met
controlepatiënten.
Tabel 7.
Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties
Studie
Posaconazol suspensie
voor oraal gebruik
Controlegroep
a
P-waarde
Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties
On-treatment periode
b
1899
d
316
e
1899
d
316
d
a:
b:
c:
d:
e:
FLU/ITZ (1899); FLU (316).
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot 100 dagen post-randomisatie; in Studie 316 was dit de
Alle gerandomiseerd
Alle behandeld
7/304 (2)
7/291 (2)
14/304 (5)
16/301 (5)
25/298 (8)
22/288 (8)
33/298 (11)
27/299 (9)
0,0009
0,0038
0,0031
0,0740
Fixed-time periode
c
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.
periode van de baseline-dag tot 111 dagen post-baseline.
Tabel 8.
Resultaten van klinische onderzoeken naar profylaxe van invasieve schimmelinfecties
Studie
Posaconazol
Suspensie voor oraal gebruik
Controlegroep
a
Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke Aspergillose
On-treatment periode
b
1899
d
316
e
2/304 (1)
3/291 (1)
c
20/298 (7)
17/288 (6)
26/298 (9)
21/299 (7)
Fixed-time periode
1899
d
316
a:
b:
c:
d:
e:
d
4/304 (1)
7/301 (2)
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
FLU/ITZ (1899); FLU (316).
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot 100 dagen post-randomisatie; in Studie 316 was dit de
Alle gerandomiseerd
Alle behandeld
Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.
periode van de baseline-dag tot 111 dagen post-baseline.
40
In Studie 1899 werd een significante daling van de mortaliteit door alle oorzaken waargenomen in het
voordeel van posaconazol [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Op basis van
Kaplan-Meierschattingen was de kans op overleving tot dag 100 na randomisatie significant hoger
voor proefpersonen die posaconazol kregen; dit voordeel in overleving werd aangetoond wanneer de
analyse zowel alle doodsoorzaken (P = 0,0354) als invasieve schimmelinfectiegerelateerde
sterfgevallen (P = 0,0209) in aanmerking nam.
In Studie 316 was de algehele mortaliteit vergelijkbaar (POS, 25 %; FLU, 28 %); het percentage
invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterfgevallen was echter significant lager in de POS-groep
(4/301) in vergelijking met de FLU-groep (12/299; P = 0,0413).
Pediatrische patiënten
Er is beperkte ervaring met posaconazol tabletten bij pediatrische patiënten.
Drie patiënten van 14-17 jaar werden behandeld met posaconazol concentraat voor oplossing voor
infusie en tabletten, 300 mg/dag (tweemaal daags op dag 1, daarna eenmaal daags), in het onderzoek
naar de behandeling van invasieve aspergillose.
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol (Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel
voor suspensie voor oraal gebruik en Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie) zijn vastgesteld
bij pediatrische patiënten vanaf 2 tot 18 jaar. Het gebruik van posaconazol in deze leeftijdsgroep
wordt ondersteund door bewijzen afkomstig van adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar
posaconazol bij volwassenen en door farmacokinetische en veiligheidsgegevens afkomstig van
pediatrische onderzoeken (zie rubriek 5.2). In de pediatrische onderzoeken werden geen nieuwe
veiligheidssignalen vastgesteld die geassocieerd werden met het gebruik van posaconazol bij
pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8).
De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Beoordeling elektrocardiogram
Ecg
’s,
meermaals en op dezelfde tijdstippen genomen over een periode van 12
uur, werden uitgevoerd
vóór en tijdens de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags
met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van 18 tot 85 jaar. Er
werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia)-
interval ten opzichte van baseline.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetische/farmacodynamische relaties
Er werd een correlatie waargenomen tussen totale blootstelling aan het geneesmiddel gedeeld door
MIC (AUC/MIC) en de klinische uitkomst. De kritische verhouding voor proefpersonen met
Aspergillus-infecties
was ~200. Het is bijzonder belangrijk ervoor te zorgen dat maximale
plasmaconcentraties worden bereikt bij patiënten geïnfecteerd met
Aspergillus
(zie rubrieken 4.2 en
5.2 wat betreft de aanbevolen doseringss
chema’s).
Absorptie
Posaconazol tabletten worden geabsorbeerd met een mediane T
max
van 4 tot 5 uur en vertonen
dosisproportionele farmacokinetische eigenschappen na toediening van enkelvoudige en meervoudige
doses tot 300 mg.
Na een enkelvoudige toediening van 300 mg posaconazol tabletten aan gezonde vrijwilligers na een
vetrijke maaltijd, waren de AUC
0-72 uur
en C
max
hoger in vergelijking met toediening in nuchtere
toestand (respectievelijk 51 % en 16 % voor AUC
0-72 uur
en C
max
). Gebaseerd op een
41
populatiefarmacokinetisch model, neemt de C
gem
van posaconazol met 20 % toe als het gegeven wordt
met een maaltijd in vergelijking met nuchtere toestand.
Na toediening van posaconazol tabletten kunnen de plasmaconcentraties van posaconazol in de loop
der tijd hoger worden bij sommige patiënten. De reden voor deze tijdsafhankelijkheid is niet volledig
bekend.
Distributie
Na toediening van de tablet heeft posaconazol een gemiddeld schijnbaar verdelingsvolume van 394 l
(42 %), met een spreiding van 294-583 l in de onderzoeken met gezonde vrijwilligers.
Posaconazol is sterk gebonden aan eiwitten (> 98 %), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie
Posaconazol heeft geen belangrijke circulerende metabolieten en het is onwaarschijnlijk dat de
concentraties ervan gewijzigd worden door remmers van CYP450-enzymen. De meerderheid van de
circulerende metabolieten zijn glucuronideconjugaten van posaconazol waarbij slechts kleine
hoeveelheden oxidatieve (door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen. De
uitgescheiden metabolieten in de urine en feces bedragen ongeveer 17 % van de toegediende
radioactief gemerkte dosis.
Eliminatie
Na toediening van de tabletten wordt posaconazol langzaam geëlimineerd met een gemiddelde
halfwaardetijd (t
½
) van 29 uur (tussen 26 en 31 uur) en een gemiddelde schijnbare klaring tussen 7,5
en 11 l/uur. Na toediening van
14
C-posaconazol werd de radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in
de feces (77 % van de radioactief gemerkte dosis) waarvan de belangrijkste component de
moederverbinding was (66 % van de radioactief gemerkte dosis). Renale klaring is een minder
belangrijke eliminatieroute, met 14 % van de radioactief gemerkte dosis uitgescheiden in de urine
(< 0,2 % van de radioactief gemerkte dosis is de moederverbinding). Bij een dosis van 300 mg
(eenmaal daags na een oplaaddosis van tweemaal daags op dag 1) worden
steady-state-
plasmaconcentraties bereikt op dag 6.
Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties
Gebaseerd op een populatiefarmacokinetisch model dat de farmacokinetiek van posaconazol
evalueert, werden
steady-state-posaconazolconcentraties
voorspeld bij patiënten die posaconazol
kregen toegediend, concentraat voor oplossing voor infusie of tabletten, 300 mg eenmaal daags, na
een tweemaaldaagse dosering op dag 1 voor de behandeling van invasieve aspergillose en de
profylaxe van invasieve schimmelinfecties.
Tabel 9.
Voorspelde populatie-mediane (10
e
percentiel, 90
e
percentiel) plasmaconcentraties van
posaconazol in
steady state
bij patiënten na toediening van posaconazol, concentraat voor oplossing
voor infusie of tabletten, 300 mg eenmaal daags (tweemaal daags op dag 1)
Regime
Populatie
Profylaxe
Behandeling van
invasieve
aspergillose
Profylaxe
Concentraat voor
oplossing voor
infusie
Behandeling van
invasieve
aspergillose
2240
(1230; 4160)
1780
(874; 3620)
1780
(879; 3540)
1890
(1100; 3150)
1490
(663; 3230)
1500
(745; 2660)
C
gem
(ng/ml)
1550
(874; 2690)
C
min
(ng/ml)
1330
(667; 2400)
Tablet (nuchter)
42
De populatiefarmacokinetische analyse van posaconazol bij patiënten wijst uit dat ras, geslacht,
nierfunctiestoornis en ziekte (profylaxe of behandeling) geen klinisch betekenisvol effect hebben op
de farmacokinetiek van posaconazol.
Kinderen (< 18 jaar)
Er is beperkte (n=3) ervaring met posaconazol-tabletten bij pediatrische patiënten.
De farmacokinetische eigenschappen van de posaconazol suspensie voor oraal gebruik zijn
geëvalueerd bij pediatrische patiënten.
Na toediening van 800 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik per dag als een verdeelde dosis
voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties, waren de gemiddelde dalplasmaconcentraties
van 12 patiënten van 8-17 jaar (776 ng/ml) vergelijkbaar met de concentraties van 194 patiënten van
18-64 jaar (817 ng/ml). Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van pediatrische
patiënten jonger dan 8 jaar. Evenzo was in de profylaxe-onderzoeken de gemiddelde posaconazol
concentratie (C
gem
) bij
steady state
bij tien adolescenten (13-17 jaar) vergelijkbaar met de C
gem
die
verkregen we
rd bij
Geslacht
De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol tabletten zijn vergelijkbaar bij mannen en
vrouwen.
Ouderen
Er werden in het algemeen geen verschillen in veiligheid waargenomen tussen geriatrische en jongere
patiënten.
Het populatiefarmacokinetische model van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -
tabletten geeft aan dat de klaring van posaconazol gerelateerd is aan de leeftijd. De C
gem
van
posaconazol is over het algemeen vergelijkbaar tussen jonge en oudere patiënten
volwassenen (≥
18 jaar).
(≥
65 jaar). De C
gem
stijgt echter met 11 % bij zeer oude personen
(≥
80 jaar). Daarom wordt voorgesteld om zeer oude
patiënten (≥
80 jaar) nauwlettend te controleren op bijwerkingen.
De farmacokinetiek van posaconazol-tabletten is vergelijkbaar bij jonge en oudere
proefpersonen.
Farmacokinetische verschillen op basis van leeftijd worden niet als klinisch relevant beschouwd.
Daarom is geen dosisaanpassing vereist.
Ras
Er zijn onvoldoende gegevens over posaconazol tabletten bij verschillende rassen.
Er was een lichte daling (16 %) in de AUC en C
max
van posaconazol suspensie voor oraal gebruik bij
zwarte patiënten in vergelijking met witte patiënten. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij zwarte
en witte patiënten was echter vergelijkbaar.
Gewicht
Het populatiefarmacokinetische model van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -
tabletten geeft aan dat de klaring van posaconazol gerelateerd is aan het gewicht. Bij patiënten
> 120 kg daalt de C
gem
met 25 % en bij patiënten < 50 kg stijgt de C
gem
met 19 %.
Daarom wordt zorgvuldige controle aanbevolen op schimmel-doorbraakinfecties bij patiënten
zwaarder dan 120 kg.
Nierfunctiestoornis
Na toediening van een enkelvoudige dosis posaconazol suspensie voor oraal gebruik was er geen
effect van een lichte en matige nierfunctiestoornis (n = 18, Cl
patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (n = 6, Cl
cr
<
cr
(≥
65 jaar)
≥
20 ml/min/1,73 m
2
) op de
farmacokinetische eigenschappen van posaconazol; dosisaanpassing is bijgevolg niet vereist. Bij
20 ml/min/1,73 m
2
), had de AUC van
posaconazol een hoge variabiliteit [> 96 % CV (variatiecoëfficiënt)] in vergelijking met andere renale
43
groepen [< 40 % CV]. Aangezien posaconazol echter niet significant geëlimineerd wordt in de nieren,
wordt een effect van een ernstige nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van
posaconazol niet verwacht en wordt een dosisaanpassing niet aanbevolen. Posaconazol wordt niet
verwijderd door hemodialyse.
Vergelijkbare aanbevelingen gelden voor posaconazol tabletten; er werd echter geen specifiek
onderzoek verricht met posaconazol tabletten.
Leverfunctiestoornis
Na toediening van een enkelvoudige dosis van 400 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan
patiënten met een lichte (Child-Pugh klasse A), matig ernstige (Child-Pugh klasse B) of ernstige
(Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis (zes per groep), was de gemiddelde AUC 1,3 tot 1,6 keer
hoger in vergelijking met overeenstemmende controlepatiënten met een normale leverfunctie.
Ongebonden concentraties werden niet bepaald en het kan niet worden uitgesloten dat er een grotere
toename is van blootstelling aan ongebonden posaconazol dan de waargenomen toename van 60 %
van de totale AUC. De eliminatiehalfwaardetijd (t
½
) was toegenomen van ongeveer 27 uur tot ~43 uur
in de respectievelijke groepen. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een
lichte tot ernstige leverfunctiestoornis, maar voorzichtigheid moet worden betracht in verband met de
mogelijk hogere plasmablootstelling.
Vergelijkbare aanbevelingen gelden voor posaconazol tabletten; er werd echter geen specifiek
onderzoek verricht met posaconazol tabletten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Zoals waargenomen met andere antischimmelmiddelen uit de groep van de azolen, werden effecten
met betrekking tot de remming van de synthese van steroïdhormonen waargenomen in onderzoek naar
toxiciteit bij herhaalde dosering van posaconazol. Bijnierschorsonderdrukkende effecten werden
waargenomen bij toxiciteitsonderzoeken in ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn
met of groter zijn dan die bij de mens bereikt met therapeutische doses.
Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die
3 maanden behandeld werden bij lagere
systemische blootstellingen dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses. Deze
bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden. In
neurotoxiciteitsonderzoeken van 12 maanden in honden en apen werden geen functionele effecten
waargenomen op het centrale of perifere zenuwstelsel bij systemische blootstellingen groter dan de
blootstellingen die therapeutisch bereikt werden.
Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in
het 2-jaar durend onderzoek in ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel
voor functionele veranderingen bij de mens.
Er werden geen effecten op elektrocardiogrammen waargenomen, waaronder QT- en QTc-intervallen,
in een farmacologisch veiligheidsonderzoek met herhaalde doses in apen bij maximale
plasmaconcentraties die 8,5 maal hoger waren dan de concentraties die bij de mens worden verkregen
met therapeutische doses. Echocardiografie wees niet op cardiale decompensatie in een
farmacologisch veiligheidsonderzoek met herhaalde doses in ratten bij een systemische blootstelling
die 2,1 maal groter was dan de blootstelling die therapeutisch verkregen wordt. Verhoogde systolische
en arteriële bloeddruk (tot 29 mm Hg) werd waargenomen in ratten en apen bij systemische
blootstellingen die respectievelijk 2,1 en 8,5 maal groter waren dan die verkregen met therapeutische
doses bij de mens.
Studies naar de voortplanting en peri- en postnatale ontwikkeling werden uitgevoerd bij ratten. Bij
blootstellingen lager dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses, veroorzaakte
posaconazol afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een
vermindering van het gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale levensvatbaarheid. Bij
44
konijnen was posaconazol embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die verkregen met
therapeutische doses. Zoals waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de
azolen, werden deze effecten op de voortplanting beschouwd als het gevolg van een
behandelingsgerelateerd effect op de steroïdgenese.
Posaconazol was niet genotoxisch in
in vitro-
en
in vivo-studies.
Carcinogeniteitsonderzoeken
brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht.
In een niet-klinisch onderzoek met intraveneuze toediening van posaconazol bij zeer jonge honden (2-
8 weken oud) werd een hogere incidentie van vergroting van de hersenventrikels waargenomen bij
behandelde dieren in vergelijking met de overeenkomende controledieren. Er werd geen verschil
waargenomen in de incidentie van vergroting van de hersenventrikels tussen de controledieren en de
behandelde dieren in de erop volgende behandelingsvrije periode van 5 maanden. Er waren geen
neurologische, gedrags- of ontwikkelingsafwijkingen bij de honden met deze bevinding. Er werd geen
vergelijkbare bevinding waargenomen bij orale toediening van posaconazol aan jonge honden
(4 dagen tot 9 maanden oud) of intraveneuze toediening van posaconazol aan jonge honden (10 weken
tot 23 weken oud). De klinische significantie van deze bevinding is niet bekend.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Hypromelloseacetaatsuccinaat
Microkristallijne cellulose
Hydroxypropylcellulose (E463)
Siliciumdioxide (Dental Type)
Natriumcroscarmellose
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling
Polyvinylalcohol
Macrogol 3350
Titaandioxide (E171)
Talk
Geel ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
Houdbaarheid
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Noxafil 100 mg maagsapresistente tabletten zijn verpakt in een PVC/
polychloortrifluorethyleenlaminaat blisterverpakking met aluminium doordrukafsluiting.
Noxafil maagsapresistente tabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen in doosjes van 24 (2x12) of 96
(8x12) tabletten.
45
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
24 tabletten
96 tabletten
EU/1/05/320/002
EU/1/05/320/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005
Datum van laatste verlenging: 25 oktober 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
46
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 300 mg posaconazol.
Elke ml bevat 18 mg posaconazol.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke injectieflacon bevat 462 mg (20 mmol) natrium.
Elke injectieflacon bevat 6680 mg cyclodextrine (als betadexsulfobutylethernatrium (SBECD)).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Heldere, kleurloze tot gele vloeistof.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie is geïndiceerd voor gebruik bij de behandeling van de
volgende schimmelinfecties bij volwassenen (zie rubrieken 4.2 en 5.1):
-
Invasieve aspergillose
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende
schimmelinfecties bij volwassenen en pediatrische patiënten vanaf 2 jaar (zie rubrieken 4.2 en 5.1):
-
-
-
-
Invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of
itraconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen
Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die
amfotericine B niet verdragen
Chromoblastomycose en mycetoom bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor
itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen
Coccidioïdomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B,
itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen.
Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na
een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie is ook geïndiceerd voor profylaxe van invasieve
schimmelinfecties bij de volgende volwassenen en pediatrische patiënten vanaf 2 jaar (zie
rubrieken 4.2 en 5.1):
-
Patiënten die remissie-inductiechemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of
myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende
neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties
-
Patiënten die hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) ontvangen hebben en die een
hooggedoseerde immunosuppressieve therapie ondergaan voor graft-versus-host-ziekte
(GVHD) en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.
Lees de Samenvatting van de Productkenmerken van Noxafil suspensie voor oraal gebruik bij
47
orofaryngeale candidiasis.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van
schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol
geïndiceerd is als profylaxe.
Dosering
Noxafil is ook beschikbaar als orale toediening (Noxafil 100 mg maagsapresistente tablet, 40 mg/ml
suspensie voor oraal gebruik en 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor
oraal gebruik). Overschakelen naar orale toediening is aanbevolen zodra de aandoening van de patiënt
dit toelaat (zie rubriek 4.4).
De aanbevolen dosering wordt getoond in tabel 1.
Tabel 1:
Aanbevolen dosering volgens indicatie
Indicatie
Behandeling van invasieve
aspergillose (alleen voor
volwassenen)
Dosis en behandelingsduur
(zie rubriek 5.2)
Oplaaddosis van 300 mg (300 mg concentraat voor oplossing voor
infusie of drie tabletten van 100 mg) tweemaal daags op de eerste
dag. Daarna 300 mg (300 mg concentraat voor oplossing voor
infusie of drie tabletten van 100 mg) eenmaal daags.
De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
De aanbevolen totale behandelingsduur is 6-12 weken.
Als dit klinisch geïndiceerd is, kan gewisseld worden tussen
intraveneuze en orale toediening.
Ongevoelige, invasieve
schimmelinfecties/patiënten met
invasieve schimmelinfecties
intolerant voor
eerstelijnsbehandeling
Volwassenen:
Oplaaddosis van 300 mg Noxafil tweemaal daags op de eerste dag,
daarna 300 mg eenmaal daags. De behandelingsduur dient
gebaseerd te zijn op de ernst van de onderliggende ziekte, het
herstel van immunosuppressie en de klinische respons.
Pediatrische patiënten vanaf 2 tot 18 jaar:
Oplaaddosis van 6 mg/kg (tot maximaal 300 mg) tweemaal daags
op de eerste dag, daarna 6 mg/kg (tot maximaal 300 mg) eenmaal
daags. De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op de ernst van
de onderliggende ziekte, het herstel van immunosuppressie en de
klinische respons.
Profylaxe van invasieve
schimmelinfecties
Volwassenen:
Oplaaddosis van 300 mg Noxafil tweemaal daags op de eerste dag,
daarna 300 mg eenmaal daags. De behandelingsduur dient
gebaseerd te zijn op het herstel van neutropenie of
immunosuppressie. Voor patiënten met AML of MDS moet
profylaxe met Noxafil gestart worden enkele dagen voor het
verwachte optreden van neutropenie en voortgezet worden
gedurende 7 dagen nadat de neutrofielentelling boven 500 cellen
per mm
3
stijgt.
48
Indicatie
Dosis en behandelingsduur
(zie rubriek 5.2)
Pediatrische patiënten vanaf 2 tot 18 jaar:
Oplaaddosis van 6 mg/kg (tot maximaal 300 mg) tweemaal daags
op de eerste dag, daarna 6 mg/kg (tot maximaal 300 mg) eenmaal
daags. De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op het herstel
van neutropenie of immunosuppressie. Voor patiënten met acute
myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen moet
profylaxe met Noxafil gestart worden enkele dagen voor het
verwachte optreden van neutropenie en voortgezet worden
gedurende 7 dagen nadat de neutrofielentelling boven 500 cellen
per mm
3
stijgt.
Noxafil moet via een centrale veneuze lijn worden toegediend, inclusief een centrale veneuze katheter
of perifeer ingebrachte centrale katheter (Peripherally
Inserted Central Catheter,
PICC), met een
langzame intraveneuze infusie gedurende ongeveer 90 minuten. Noxafil concentraat voor oplossing
voor infusie mag niet als bolus worden toegediend. Als een centrale veneuze katheter niet beschikbaar
is, kan een enkelvoudige infusie toegediend worden door middel van een perifeer veneuze katheter.
De infusie moet gedurende ongeveer 30 minuten toegediend worden indien deze wordt toegediend via
een perifeer veneuze katheter (zie rubrieken 4.8 en 6.6).
Bijzondere populaties
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min),
wordt accumulatie van het intraveneuze vehikel, Betadex sulfobutylethernatrium
(natriumsulfobutylether
ß-cyclodextrine,
SBECD) verwacht. Orale toedieningsvormen van Noxafil
moeten worden gebruikt bij deze patiënten, tenzij de evaluatie van de voordelen/risico
’
s voor de
patiënt het gebruik van Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie rechtvaardigt. Bij deze
patiënten moet de concentratie van serumcreatinine onder nauw toezicht worden gehouden (zie
rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis
Beperkte gegevens over het effect van een leverfunctiestoornis (waaronder de Child-Pugh C-klasse
van chronische leverziekte) op de farmacokinetiek van posaconazol tonen een verhoging van de
plasmablootstelling aan in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie, maar suggereren
niet dat een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het wordt aanbevolen om
voorzichtigheid te betrachten in verband met de mogelijkheid op een hogere plasmablootstelling.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol bij kinderen tot 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie mag niet worden gebruikt bij kinderen tot 2 jaar
wegens zorgen om de preklinische veiligheid (zie rubriek 5.3).
Wijze van toediening
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie moet worden verdund (zie rubriek 6.6) vóór
toediening.
Noxafil moet via een centrale veneuze lijn worden toegediend, inclusief een centrale veneuze katheter
of perifeer ingebrachte centrale katheter (Peripherally
Inserted Central Catheter,
PICC), met een
langzame intraveneuze (IV) infusie gedurende ongeveer 90 minuten (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie mag niet als een bolus worden toegediend.
49
Indien geen centrale veneuze katheter beschikbaar is, kan een enkele infusie via een perifere veneuze
katheter worden toegediend. Bij toediening via een perifere veneuze katheter moet de infusie
gedurende ongeveer 30 minuten worden toegediend om de kans op infusieplaatsreacties te beperken
(zie rubriek 4.8).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide,
halofantrine of kinidine, aangezien dit kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen resulterend in verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen
optreden van
torsade de pointes
(zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met de HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine, lovastatine en
atorvastatine (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening tijdens de start- en dosistitratiefase van venetoclax bij patiënten met
chronische lymfatische leukemie (CLL) (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale
middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van
posaconazol aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.
Levertoxiciteit
Leverreacties (bijv. verhoging van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine en/of
klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol. Verhoogde waarden bij
leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in sommige gevallen
normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Zelden zijn ernstiger
leverreacties met fatale afloop gemeld.
Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis
in verband met beperkte klinische ervaring en de mogelijkheid van verhoogde plasmaspiegels van
posaconazol bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Controle van patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis
Wegens de variabiliteit in blootstelling, moeten patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis onder
nauw toezicht worden gehouden voor schimmel-doorbraakinfecties (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Controle van de leverfunctie
Bij de start en tijdens de behandeling met posaconazol moeten de leverfunctietests worden
geëvalueerd. Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een
behandeling met posaconazol moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een
ernstiger leverbeschadiging. Het therapeutische beleid van de patiënt moet een
laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (in het bijzonder leverfunctietesten en bilirubine)
omvatten. Stopzetting van posaconazol moet overwogen worden indien klinische tekenen en
symptomen ontstaan die overeenkomen met de ontwikkeling van een leveraandoening.
50
Verlenging van het QTc-interval
Sommige azolen zijn in verband gebracht met een verlenging van het QTc-interval. Posaconazol mag
niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is
dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Posaconazol dient met voorzichtigheid te
worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische aandoeningen zoals:
Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval
Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen
Sinusbradycardie
Bestaande symptomatische aritmieën
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen
(anders dan vermeld in rubriek 4.3).
Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met betrekking tot kalium-, magnesium- of
calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens
de behandeling met posaconazol.
Bij patiënten zijn de gemiddelde maximum plasmaconcentraties (C
max
) na posaconazol concentraat
voor oplossing voor infusie 4-voudig toegenomen in vergelijking met toediening van suspensie voor
oraal gebruik. Een toegenomen effect op het QTc-interval kan niet uitgesloten worden. Bijzondere
voorzichtigheid wordt geadviseerd in die gevallen wanneer posaconazol perifeer wordt toegediend
aangezien de aanbevolen infusietijd van 30 minuten C
max
nog verder kan stijgen.
Geneesmiddelinteracties
Posaconazol is een CYP3A4-remmer en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden
tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie
rubriek 4.5).
Midazolam en andere benzodiazepines
In verband met het risico op een verlengde sedatie en mogelijke respiratoire depressie dient
gelijktijdige toediening van posaconazol met een benzodiazepine die door CYP3A4 gemetaboliseerd
wordt (bijv.d midazolam, triazolam, alprazolam) alleen te worden overwogen wanneer dit strikt
noodzakelijk is. Aanpassing van de dosis benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden
moet worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Vincristinetoxiciteit
Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is
in verband gebracht met neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen, waaronder convulsies,
perifere neuropathie, antidiuretisch hormoon-secretiedeficiëntiesyndroom en paralytische ileus.
Reserveer azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, voor patiënten die een vinca-alkaloïd
ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met
antischimmelmiddelen (zie rubriek 4.5).
Venetoclaxtoxiciteit
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A-remmers, waaronder posaconazol, met het CYP3A4-
substraat venetoclax kan venetoclaxtoxiciteiten verhogen, waaronder het risico op
tumorlysissyndroom (TLS) en neutropenie (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Lees de SmPC van venetoclax
voor meer informatie.
Rifamycine-antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), sommige anticonvulsiva (fenytoïne,
carbamazepine, fenobarbital, primidon) en efavirenz
Posaconazolconcentraties kunnen bij combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik met
posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het
risico (zie rubriek 4.5).
Plasmablootstelling
Na toediening van posaconazol intraveneus concentraat voor oplossing voor infusie zijn
plasmaconcentraties in het algemeen hoger dan die verkregen met posaconazol suspensie voor oraal
51
gebruik. Posaconazol plasmaconcentraties kunnen na toediening van posaconazol bij sommige
patiënten na verloop van tijd toenemen (zie rubriek 5.2).
Trombo-embolische voorvallen
Trombo-embolische voorvallen zijn geïdentificeerd als een potentieel risico bij posaconazol
intraveneus concentraat voor oplossing voor infusie, maar zijn niet waargenomen tijdens de klinische
onderzoeken. Tromboflebitis is waargenomen in klinische onderzoeken. Bij elke klacht of elk
symptoom van tromboflebitis is voorzichtigheid geboden (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Natrium
Dit middel bevat 462 mg (20 mmol) natrium per injectieflacon, overeenkomend met 23 % van de door
de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van natrium.
De maximale dagelijkse dosis van dit middel is gelijk aan 46 % van de door de WHO aanbevolen
maximale dagelijkse inname van natrium.
Noxafil 300 mg concentraat voor
oplossing voor infusie en wordt beschouwd als
dieet volgen.
Cyclodextrine
Dit middel bevat 6680 mg cyclodextrine per injectieflacon.
een ‘hoog’
natriumgehalte. Hier moet speciaal rekening mee gehouden worden bij patiënten die een natriumarm
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De volgende informatie werd afgeleid van gegevens met posaconazol suspensie voor oraal gebruik of
met een vroege tabletformulering. Alle geneesmiddeleninteracties met posaconazol suspensie voor
oraal gebruik, met uitzondering van de interacties die de absorptie van posaconazol beïnvloeden (via
maagzuur en motiliteit), worden ook voor posaconazol intraveneuze oplossing als relevant
beschouwd.
Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol
Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering (fase 2-enzymen) en is een substraat
voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro. Remmers (bijv. verapamil, ciclosporine, kinidine,
claritromycine, erytromycine, enz.) of inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, bepaalde
anticonvulsiva, enz.) van deze klaringsroutes kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van
posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.
Rifabutine
Rifabutine (300 mg eenmaal daags) deed de C
max
(maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied
onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen tot respectievelijk 57 % en 51 %.
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bijv. rifampicine)
dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Zie ook
hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg eenmaal daags) deed de C
max
en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
45 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het
voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
Fosamprenavir
De combinatie van fosamprenavir met posaconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties
van posaconazol. Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt aanbevolen om zorgvuldig te
controleren op schimmel-doorbraakinfecties. Herhaalde toediening van fosamprenavir (700 mg
tweemaal daags x 10 dagen) leidde tot een vermindering met respectievelijk 21 % en 23 % van de
C
max
en AUC van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags op de eerste dag,
200 mg tweemaal daags op de tweede dag, en daarna 400 mg tweemaal daags x 8 dagen). Het effect
52
van posaconazol op de fosamprenavirspiegels wanneer fosamprenavir toegediend wordt in combinatie
met ritonavir, is niet bekend.
Fenytoïne
Fenytoïne (200 mg eenmaal daags) deed de C
max
en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
41 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bijv.
carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt
opweegt tegen het risico.
Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen
Posaconazol is een krachtige CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van posaconazol en
CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten
zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir
en midazolam. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van posaconazol en
intraveneus toegediende CYP3A4-substraten en de dosis van het CYP3A4-substraat moet mogelijk
worden verlaagd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal
worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties gepaard kan gaan met
onaanvaardbare bijwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of de
bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig.
Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten)
Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine
of kinidine is gecontra-indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen
kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van
torsade de pointes
(zie rubriek 4.3).
Ergotalkaloïden
Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotalkaloïden (ergotamine en dihydro-ergotamine) doen
stijgen, wat tot ergotisme kan leiden. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotalkaloïden is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. simvastatine,
lovastatine en atorvastatine)
Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA-
reductaseremmers dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien
verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Vinca-alkaloïden
De meeste vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) zijn substraten van CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is
in verband gebracht met ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Posaconazol kan de
plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit en andere
ernstige bijwerkingen. Daarom moet men azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol,
reserveren voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere
mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen.
Rifabutine
Na orale toediening deed posaconazol de C
max
en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31 %
en 72 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het
voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie ook hierboven betreffende het effect van
rifabutine op de plasmaspiegels van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden
toegediend, wordt een zorgvuldige controle van het volledige bloedbeeld en van bijwerkingen in
samenhang met verhoogde rifabutinespiegels (bijv. uveïtis) aanbevolen.
53
Sirolimus
Toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags
gedurende 16 dagen) deed de C
max
en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) gemiddeld
respectievelijk 6,7-voudig en 8,9-voudig (interval tussen 3,1- en 17,5-voudig) toenemen bij gezonde
personen. Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar
verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Gelijktijdige
toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet waar mogelijk worden
vermeden. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de dosis
sirolimus sterk te verlagen op het moment dat de behandeling met posaconazol gestart wordt en de
dalconcentraties van sirolimus in volbloed zeer vaak te controleren. De sirolimusconcentraties moeten
worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de
behandeling met posaconazol en de dosis sirolimus dient zoveel als nodig te worden aangepast.
Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC
verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol. Als gevolg daarvan kunnen sirolimus-
dalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutisch bereik vallen, resulteren in
subtherapeutische spiegels. Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke
therapeutisch bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden
besteed aan klinische tekenen en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopten.
Ciclosporine
Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine kregen, deed posaconazol suspensie
voor oraal gebruik 200 mg eenmaal daags de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor
dosisreducties vereist waren. Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige
bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld
tijdens klinische onderzoeken naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met
posaconazol bij patiënten die al ciclosporine toegediend krijgen, moet de dosis ciclosporine worden
verlaagd (bijv. tot ongeveer driekwart van de actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van
ciclosporine zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van
de behandeling met posaconazol, en de dosis ciclosporine dient te worden aangepast zoveel als nodig.
Tacrolimus
Posaconazol deed de C
max
en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis)
stijgen met respectievelijk 121 % en 358 %. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of
stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische onderzoeken naar de
werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al tacrolimus
toegediend krijgen, moet de dosis tacrolimus worden verlaagd (bijv. tot ongeveer één derde van de
actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden gecontroleerd
tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de dosis tacrolimus dient te
worden aangepast zoveel als nodig.
Hiv-proteaseremmers
Aangezien hiv-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de
plasmaspiegels van deze antiretrovirale middelen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van
posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir (300 mg eenmaal
daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C
max
en AUC van atazanavir gemiddeld
respectievelijk 2,6-voudig en 3,7-voudig (interval tussen 1,2- en 26-voudig) toenemen. Gelijktijdige
toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir plus
ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C
max
en AUC
van atazanavir gemiddeld respectievelijk 1,5-voudig en 2,5-voudig (interval tussen 0,9- en 4,1-voudig)
toenemen. De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir
ging gepaard met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op
bijwerkingen en toxiciteit gerelateerd aan antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn, wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.
54
Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden
Tijdens een onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik
(200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan intraveneus midazolam
(0,05 mg/kg) stijgen met 83 %. Tijdens een ander onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed de
toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg tweemaal daags
gedurende 7 dagen) de C
max
en AUC van intraveneus midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis)
gemiddeld respectievelijk 1,3-voudig en 4,6-voudig (interval tussen 1,7- en 6,4-voudig) toenemen; de
toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik 400 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen
deed de C
max
en AUC van intraveneus midazolam respectievelijk 1,6-voudig en 6,2-voudig (interval
tussen 1,6- en 7,6-voudig) toenemen. Beide doses posaconazol deden de C
max
en AUC van oraal
midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) srespectievelijk 2,2-voudig en 4,5-voudig toenemen.
Bovendien verlengde posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg of 400 mg) de gemiddelde
terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur naar 8-10 uur tijdens gelijktijdige
toediening.
Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen te overwegen wanneer
posaconazol gelijktijdig wordt toegediend met benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd
worden (o.a. midazolam, triazolam, alprazolam) (zie rubriek 4.4).
Calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. diltiazem, verapamil,
nifedipine, nisoldipine)
Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit in samenhang met calciumantagonisten wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol. Dosisaanpassing van
calciumantagonisten kan vereist zijn.
Digoxine
Toediening van andere azolen is in verband gebracht met verhogingen van digoxinespiegels.
Posaconazol kan daarom de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen
te worden gecontroleerd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.
Sulfonylureumderivaten
Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd
toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.
All-trans-retinoïnezuur (ATRA) of tretinoïne
Aangezien ATRA wordt gemetaboliseerd door de CYP450-leverenzymen, met name CYP3A4, kan
gelijktijdige toediening met posaconazol, een sterke remmer van CYP3A4, leiden tot een verhoogde
blootstelling aan tretinoïne. Dit resulteert in een verhoogde toxiciteit (met name hypercalciëmie). De
serumcalciumspiegels moeten worden gecontroleerd en indien nodig moeten passende
dosisaanpassingen van tretinoïne worden overwogen tijdens de behandeling met posaconazol en
gedurende de dagen na de behandeling.
Venetoclax
Vergeleken met het toedienen van alleen 400 mg venetoclax leidde gelijktijdige toediening van
300 mg posaconazol, een krachtige CYP3A-remmer, samen met 50 mg en 100 mg venetoclax
gedurende 7 dagen bij 12 patiënten tot een verhoging van de C
max
van venetoclax met respectievelijk
een factor 1,6 en een factor 1,9 en een verhoging van de AUC met respectievelijk een factor 1,9 en
een factor 2,4.
Zie de SmPC van venetoclax.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
55
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is
niet bekend.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling. Posaconazol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de voordelen voor
de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Posaconazol wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De uitscheiding van
posaconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het
opstarten van de behandeling met posaconazol.
Vruchtbaarheid
Posaconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij doses tot 180 mg/kg
(2,8 maal de blootstelling die bij de mens wordt bereikt met een intraveneuze dosis van 300 mg) of
vrouwtjesratten bij een dosis tot 45 mg/kg (3,4 maal de blootstelling van een intraveneuze dosis van
300 mg bij de mens). Er is geen klinische ervaring die het effect van posaconazol op de
vruchtbaarheid bij de mens vaststelt.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Omdat bepaalde bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen
beïnvloeden (bijv. duizeligheid, slaperigheid, etc.) zijn gemeld na het gebruik van posaconazol, dient
voorzichtigheid te worden betracht.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheidsgegevens zijn voornamelijk afkomstig uit onderzoeken met de suspensie voor oraal
gebruik.
De veiligheid van de posaconazol-suspensie voor oraal gebruik is onderzocht bij > 2400 patiënten en
gezonde vrijwilligers die deelnamen aan klinische onderzoeken en afgeleid uit postmarketingervaring.
De vaakst gemelde ernstige, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn onder meer
misselijkheid, braken, diarree, pyrexie en verhoogde bilirubinewaarden.
Posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie
De veiligheid van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie is onderzocht bij 72 gezonde
vrijwilligers en 268 patiënten die meededen aan een klinisch onderzoek naar de profylaxe van
schimmelinfecties.
De veiligheid van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -tabletten is onderzocht bij
288 patiënten die meededen aan een klinisch onderzoek naar de behandeling van invasieve
aspergillose. Hierbij kregen 161 patiënten het concentraat voor oplossing voor infusie en
127 patiënten kregen de tabletten.
Posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie werd alleen onderzocht bij patiënten met AML
en MDS en patiënten na HSCT met, of met een risico op, GVHD. De maximale blootstellingsduur aan
het concentraat voor oplossing voor infusie was korter dan met de suspensie voor oraal gebruik. De
plasmablootstelling met de oplossing voor infusie was hoger dan die werd waargenomen met de
suspensie voor oraal gebruik.
56
In initiële onderzoeken met gezonde vrijwilligers werd de toediening van een enkelvoudige dosis
posaconazol, geïnfuseerd gedurende 30 minuten via een perifere veneuze katheter, geassocieerd met
een incidentie van 12 % van infusieplaatsreacties (4 % incidentie van tromboflebitis). Meervoudige
doses posaconazol toegediend via een perifere veneuze katheter werden geassocieerd met
tromboflebitis (incidentie van 60 %). Daarom werd posaconazol in daarna volgende onderzoeken
toegediend via een centrale veneuze katheter. Indien geen centrale veneuze katheter beschikbaar was,
konden de patiënten een enkele infusie gedurende 30 minuten krijgen via een perifere veneuze
katheter. Perifere infusie die langer duurt dan 30 minuten leidt tot een hogere incidentie van
infusieplaatsreacties en tromboflebitis.
De veiligheid van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie is in klinische onderzoeken
beoordeeld bij 268 patiënten. De patiënten werden ingeschreven in een niet-vergelijkend
farmacokinetisch en veiligheidsonderzoek naar posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie
wanneer toegediend als antischimmelprofylaxe (Onderzoek 5520). Elf patiënten kregen een
enkelvoudige dosis van 200 mg posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie, 21 patiënten
kregen een dagelijkse dosis van 200 mg gedurende een mediane periode van 14 dagen, en
237 patiënten kregen een dagelijkse dosis van 300 mg gedurende een mediane periode van 9 dagen. Er
zijn geen gegevens met betrekking tot de veiligheid beschikbaar voor toediening > 28 dagen.
Gegevens met betrekking tot de veiligheid bij ouderen is beperkt.
De vaakst gemelde bijwerking (> 25 %) waarvan de eerste symptomen optraden tijdens de
intraveneuze fase van toediening van 300 mg posaconazol eenmaal daags, was diarree (32 %).
De meest voorkomende bijwerking (> 1 %) die leidde tot stopzetting van posaconazol concentraat
voor oplossing voor infusie 300 mg eenmaal daags leidde, was AML (1 %).
De veiligheid van posaconazol, tabletten en concentraat voor oplossing voor infusie, is ook
onderzocht in een gecontroleerd onderzoek naar de behandeling van invasieve aspergillose. De
maximale behandelingsduur van invasieve aspergillose was vergelijkbaar met die werd onderzocht
met de suspensie voor oraal gebruik als salvagebehandeling, en was langer dan die met de tabletten of
concentraat voor oplossing voor infusie bij profylaxe.
Veiligheid van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik en concentraat voor oplossing voor infusie
De veiligheid van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik en concentraat voor oplossing voor infusie is voor profylactisch gebruik beoordeeld bij
115 pediatrische patiënten vanaf 2 tot 18 jaar . Immuungecompromitteerde pediatrische patiënten met
bekende of verwachte neutropenie kregen posaconazol in een dosis van 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg of
6 mg/kg.
De gemelde bijwerkingen kwamen over het algemeen overeen met de bijwerkingen die men verwacht
bij pediatrische oncologiepatiënten die behandeld worden voor een maligniteit of met het
veiligheidsprofiel van posaconazol bij volwassenen.
De vaakst gemelde bijwerkingen (> 2 %) tijdens behandeling waren verhoogde alanine-
aminotransferase (2,6 %), verhoogde aspartaataminotransferase (3,5 %) en huiduitslag (2,6 %).
Tabel met bijwerkingen
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met
gebruikmaking van de vo
lgende categorieën:
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100, < 1/10); soms
(≥
1/1000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
57
Tabel 2.
Bijwerkingen naar lichaamsstelsel en frequentie gemeld in klinische onderzoeken en/of bij
postmarketinggebruik*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
neutropenie
trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,
lymfadenopathie, miltinfarct
hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische
trombocytopenische purpura, pancytopenie, coagulopathie,
hemorragie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Zelden:
Endocriene aandoeningen
Zelden:
allergische reactie
overgevoeligheidsreactie
bijnierinsufficiëntie, verlaagde gonadotropineconcentratie in
het bloed, pseudoaldosteronisme
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Soms:
verstoring van elektrolytenbalans, anorexie, verminderde
eetlust, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie
hyperglykemie, hypoglykemie
abnormale dromen, verwarde toestand, slaapstoornis
psychotische stoornis, depressie
paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn, dysgeusie
convulsies, neuropathie, hypo-esthesie, tremor, afasie,
slapeloosheid
cerebrovasculair accident, encefalopathie, perifere
neuropathie, syncope
Psychische stoornissen
Soms:
Zelden:
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Oogaandoeningen
Soms:
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Zelden:
Hartaandoeningen
Soms:
wazig zien, fotofobie, verminderde gezichtsscherpte
diplopie, scotoom
beschadigd gehoor
lange-QT-syndroom
§
, abnormaal elektrocardiogram
§
,
palpitaties, bradycardie, supraventriculaire extrasystolen,
tachycardie
Zelden:
torsade de pointes, plotselinge dood, ventriculaire
tachycardie, hart- en ademhalingsstilstand, hartfalen,
myocardinfarct
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Soms:
Zelden:
hypertensie
hypotensie, tromboflebitis, vasculitis
longembolie, diepe veneuze trombose
hoesten, bloedneus, de hik, verstopte neus, pijnlijke pleuritis,
tachypneu
pulmonale hypertensie, interstitiële pneumonie, pneumonitis
58
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
misselijkheid
braken, abdominale pijn, diarree, dyspepsie, droge mond,
flatulentie, constipatie, anorectaal ongemak
pancreatitis, abdominale distensie, enteritis,
epigastrisch ongemak, oprisping, gastro-oesofageale
refluxziekte, mondoedeem
Zelden:
gastro-intestinale bloeding, ileus
verhoogde leverfunctietestwaarden (verhoogde ALAT,
verhoogde ASAT, verhoogde bilirubine, verhoogde alkalische
fosfatase, verhoogde GGT)
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
hepatocellulaire schade, hepatitis, geelzucht, hepatomegalie,
cholestase, levertoxiciteit, abnormale leverfunctie
leverfalen, cholestatische hepatitis, hepatosplenomegalie,
levergevoeligheid, asterixis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Soms:
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Zelden:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Soms:
Zelden:
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Soms:
huiduitslag, pruritus
mondulceratie, alopecia, dermatitis, erytheem, petechiën
Stevens-Johnsonsyndroom, vesiculaire rash
rugpijn, nekpijn, musculoskeletale pijn, pijn in extremiteit
acuut nierfalen, nierfalen, verhoogde bloedcreatinine
renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis
menstruatiestoornis
borstpijn
pyrexie (koorts), asthenie, vermoeidheid
oedeem, pijn, koude rillingen, malaise, pijn op de borst,
geneesmiddelenintolerantie, zich zenuwachtig voelen, pijn op
infusieplaats, flebitis op infusieplaats, trombose op
infusieplaats, slijmvliesontsteking
Zelden:
tongoedeem, gezichtsoedeem
veranderde geneesmiddelspiegels, bloedfosfor verlaagd,
afwijkende röntgenfoto van de borst
Onderzoeken
Soms:
*Gebaseerd op bijwerkingen waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik, de maagsapresistente tabletten, het
concentraat voor oplossing voor infusie en de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.
§
Zie rubriek 4.4.
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Lever- en galaandoeningen
Tijdens postmarketingsurveillance is ernstige leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie
rubriek 4.4).
59
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s va
n het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie.
Tijdens klinische onderzoeken ondervonden patiënten die posaconazol suspensie voor oraal gebruik
kregen toegediend in doses tot 1600 mg/dag, geen bijwerkingen die verschillend waren van die
gemeld bij patiënten bij lagere doses. Accidentele overdosering werd waargenomen bij één patiënt die
posaconazol suspensie voor oraal gebruik 1200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er
werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.
Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen speciale behandeling beschikbaar in
het geval van overdosering met posaconazol. Ondersteunende zorg kan worden overwogen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten,
ATC-code: J02A C04.
Werkingsmechanisme
Posaconazol remt het enzym lanoster
ol 14α
-demethylase (CYP51), dat een essentiële stap in de
biosynthese van ergosterol katalyseert.
Microbiologie
Bij posaconazol werd in vitro werkzaamheid waargenomen tegen de volgende micro-organismen:
Aspergillus
species (Aspergillus
fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus),
Candida
species (Candida
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis,
C.
dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis),
Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi,
en species van
Fusarium, Rhizomucor, Mucor
en
Rhizopus.
De microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen
Rhizomucor,
Mucor
en
Rhizopus;
de klinische gegevens zijn echter tot op heden te beperkt om de werkzaamheid
van posaconazol tegen deze ziekteverwekkers aan te tonen.
De volgende in-vitrogegevens zijn beschikbaar, maar de klinische significatie hiervan is onbekend. In
een surveillance-onderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten van 2010-2018, vertoonde 90 %
van non-Aspergillus-schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC)
in vitro:
Mucorales
spp (n=81) 2 mg/l;
Scedosporium apiospermum/S. boydii
(n=65) 2 mg/l;
Exophiala dermatiditis
(n=15) 0,5 mg/l en
Purpureocillium lilacinum
(n=21) 1 mg/l.
Resistentie
Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol zijn geïdentificeerd. Het
voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doeleiwit, CYP51.
Epidemiologische cut-offwaarden (ECOFF) van
Aspergillus spp.
De ECOFF-waarden van posaconazol, die de wildtypepopulatie onderscheiden van isolaten met
verkregen resistentie, zijn vastgesteld door de EUCAST-methodologie.
60
EUCAST ECOFF-waarden:
Aspergillus flavus:
0,5 mg/l
Aspergillus fumigatus:
0,5 mg/l
Aspergillus nidulans:
0,5 mg/l
Aspergillus niger:
0,5 mg/l
Aspergillus terreus:
0,25 mg/l
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor
Aspergillus
spp. vast te
leggen. ECOFF-waarden komen niet overeen met klinische breekpunten.
Breekpunten
EUCAST MIC-breekpunten van posaconazol [gevoelig (G); resistent (R)]:
Candida albicans:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida tropicalis:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida parapsilosis:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida dubliniensis:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor andere
Candida-species
vast te leggen.
Combinatie met andere antischimmelmiddelen
Het gecombineerd gebruik van antifungale behandelingen zal normaal gezien de werkzaamheid niet
verminderen, noch van posaconazol noch van de andere behandelingen; er is momenteel echter geen
klinische aanwijzing dat een combinatietherapie een bijkomend voordeel zal opleveren.
Klinische ervaring
Samenvatting van de
’
bridging study
’
van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie
Onderzoek 5520 was een niet-vergelijkend multicenter onderzoek ter evaluatie van de
farmacokinetische eigenschappen, veiligheid, en verdraagbaarheid van posaconazol concentraat voor
oplossing voor infusie.
In onderzoek 5520 werden in totaal 279 proefpersonen ingeschreven, waarvan er 268 ten minste één
dosis posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie kregen. Cohort 0 werd opgezet voor het
evalueren van de verdraagbaarheid van een enkelvoudige dosis posaconazol concentraat voor
oplossing voor infusie wanneer toegediend via een centrale lijn.
De populatie proefpersonen voor Cohorten 1 en 2 omvatte proefpersonen met AML of MDS die
recentelijk chemotherapie hadden gekregen en die een significante neutropenie hadden ontwikkeld of
bij wie dit werd verwacht. Er werden twee verschillende doseringsgroepen geëvalueerd in Cohorten 1
en 2: 200 mg tweemaal daags op dag 1, daarna gevolgd door 200 mg eenmaal daags (Cohort 1) en
300 mg tweemaal daags op dag 1, daarna gevolgd door 300 mg eenmaal daags (Cohort 2).
De populatie proefpersonen in Cohort 3 omvatte: 1) patiënten met AML of MDS die recentelijk
chemotherapie hadden gekregen en een significante neutropenie hadden ontwikkeld of bij wie dit
werd verwacht, of 2) patiënten die HSCT hadden ondergaan en een immuunonderdrukkende
behandeling kregen voor preventie of behandeling van GVHD. Deze typen patiënten werden eerder
bestudeerd in een belangrijk gecontroleerd hoofdonderzoek van posaconazol suspensie voor oraal
gebruik. Op basis van de farmacokinetiek en de veiligheidsresultaten van Cohorten 1 en 2 kregen alle
proefpersonen in Cohort 3 300 mg tweemaal daags op dag 1, daarna gevolgd door 300 mg eenmaal
daags.
De totale populatie proefpersonen had een gemiddelde leeftijd van 51 jaar (bereik = 18-82 jaar), 95 %
was blank, de belangrijkste etnische groep was niet Latijns-Amerikaans/Latino (92 %), en 55 %
bestond uit mannen. Het onderzoek behandelde 155 (65 %) proefpersonen met AML of MDS en 82
(35 %) proefpersonen met HSCT als primaire ziekten bij opname in het onderzoek.
61
Er werden seriële farmacokinetische monsters afgenomen op dag 1 en bij
steady state
op dag 14 voor
alle proefpersonen in Cohort 1 en 2 en op dag 10 voor een subgroep van proefpersonen in Cohort 3.
Deze seriële farmacokinetische analyse toonde aan dat 94 % van de proefpersonen die werden
behandeld met de dosis van 300 mg eenmaal daags een
steady-state-C
gem
bereikten tussen
500-2500 ng/ml. [C
gem
was de gemiddelde concentratie van posaconazol bij
steady state,
berekend als
AUC/dosisinterval (24 uur).] Deze blootstelling werd geselecteerd op basis van
farmacokinetische/farmacodynamische overwegingen met posaconazol suspensie voor oraal gebruik.
Proefpersonen die 300 mg eenmaal daags kregen, bereikten een gemiddelde C
gem
bij
steady state
van
1500 ng/ml.
Samenvatting van het onderzoek met posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -
tabletten bij invasieve aspergillose
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol voor de behandeling van patiënten met invasieve
aspergillose werd onderzocht in een dubbelblind gecontroleerd onderzoek (studie 69) bij
575 patiënten met bewezen, waarschijnlijke of mogelijke invasieve schimmelinfectie volgens
EORTC/MSG criteria.
Patiënten werden behandeld met posaconazol (n=288), concentraat voor oplossing voor infusie of
tabletten, in een dosering van 300 mg eenmaal daags (tweemaal daags op dag 1). Patiënten in de
comparator-groep werden behandeld met voriconazol (n=287). Zij kregen een intraveneuze dosering
van 6 mg/kg tweemaal daags op dag 1 gevolgd door 4 mg/kg tweemaal daags, of een orale dosering
van 300 mg tweemaal daags op dag 1 gevolgd door 200 mg tweemaal daags. De mediane
behandelingsduur was 67 dagen (posaconazol) en 64 dagen (voriconazol).
In de
intent-to-treat-populatie
(ITT-populatie, alle patiënten die minimaal één dosis van het
studiegeneesmiddel kregen) kregen 288 patiënten posaconazol en 287 patiënten voriconazol. De
volledige analysesetpopulatie (FAS) is de subgroep van alle proefpersonen binnen de ITT-populatie
met bewezen of waarschijnlijke invasieve aspergillose die door onafhankelijke beoordeling werden
geclassificeerd: 163 proefpersonen voor posaconazol en 171 proefpersonen voor voriconazol.
Overlijden door alle oorzaken en de algemene klinische respons in deze twee populaties zijn
respectievelijk weergegeven in tabel 3 en 4.
Tabel 3.
Posaconazol-behandelingsonderzoek 1 bij invasieve aspergillose: overlijden door welke
oorzaak dan ook bij dag 42 en dag 84, in de ITT- en FAS-populaties
Posaconazol
Populatie
Overlijden in ITT bij
dag 42
Overlijden in ITT bij
dag 84
Overlijden in FAS bij
dag 42
Overlijden in FAS bij
dag 84
N
288
288
163
163
n (%)
44 (15,3)
81 (28,1)
31 (19,0)
56 (34,4)
N
287
287
171
171
Voriconazol
n (%)
59 (20,6)
88 (30,7)
32 (18,7)
53 (31,0)
Verschil* (95%-BI)
-5,3 % (-11,6, 1,0)
-2,5 % (-9,9, 4,9)
0,3 % (-8,2, 8,8)
3,1 % (-6,9, 13,1)
* Aangepast behandelingsverschil op basis van de methode van Miettinen en Nurminen, gestratificeerd naar randomisatiefactor
(risico op overlijden/slechte uitkomst), met behulp van het Cochran-Mantel-Haenszel-wegingsschema.
62
Tabel 4.
Posaconazol-behandelingsonderzoek 1 bij invasieve aspergillose: algehele klinische respons
bij week 6 en week 12 in de FAS-populatie
Posaconazol
Populatie
Algehele klinische
respons in de FAS bij
week 6
Algehele klinische
respons in de FAS bij
week 12
* Succesvolle algehele klinische respons werd gedefinieerd als overleving met een gedeeltelijke of volledige respons.
Aangepast behandelingsverschil op basis van de methode van Miettinen en Nurminen, gestratificeerd naar randomisatiefactor (risico
op overlijden/slechte uitkomst), met behulp van Cochran-Mantel-Haenszel-wegingsschema.
Voriconazol
N
171
Succes (%)
78 (45,6)
Verschil* (95%-BI)
-0,6 % (-11,2, 10,1)
N
163
Succes (%)
73 (44,8)
163
69 (42,3)
171
79 (46,2)
-3,4 % (-13,9, 7,1)
Samenvatting van
een ‘bridging study’
met maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie
voor oraal gebruik en concentraat voor oplossing voor infusie
De farmacokinetiek en veiligheid van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en
maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik zijn beoordeeld bij
115 pediatrische proefpersonen vanaf 2 tot 18 jaar in een niet-gerandomiseerd, multicenter, open-
label, sequentieel dosisescalatieonderzoek (Studie 097). Immuungecompromitteerde pediatrische
proefpersonen met bekende of verwachte neutropenie kregen posaconazol in een dosis van 3,5 mg/kg,
4,5 mg/kg of 6,0 mg/kg per dag (tweemaal daags op dag 1). Alle 115 proefpersonen kregen eerst
minimaal 7 dagen posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie, 63 proefpersonen werden
daarna overgezet op maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. De
gemiddelde totale behandelingsduur (posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en
maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik) van alle behandelde
proefpersonen was 20,6 dagen (zie rubriek 5.2).
Samenvatting van de onderzoeken met posaconazol suspensie voor oraal gebruik
Invasieve aspergillose
Posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses werd geëvalueerd voor de
behandeling van invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor
amfotericine B (inclusief liposomale formuleringen) of itraconazol, of bij patiënten die deze
geneesmiddelen niet verdroegen in een niet-vergelijkend
‘
reddingstherapie-onderzoek
’
. Klinische
resultaten werden vergeleken met die van een externe controlegroep afgeleid van een retrospectieve
beoordeling van medische verslagen. De externe controlegroep bestond uit 86 patiënten die behandeld
werden met een beschikbare therapie (zoals hierboven) meestal op hetzelfde tijdstip en op dezelfde
plaatsen als de patiënten die met posaconazol behandeld werden. De meeste gevallen van aspergillose
werden beschouwd als ongevoelig voor voorafgaande therapie bij zowel de posaconazolgroep (88 %)
als de externe controlegroep (79 %).
Zoals aangetoond in Tabel 5, werd een succesvolle respons (volledige of gedeeltelijke verdwijning)
aan het einde van de behandeling vastgesteld bij 42 % van de met posaconazol behandelde patiënten
versus 26 % van de patiënten uit de externe groep. Dit was echter geen prospectief, gerandomiseerd
gecontroleerd onderzoek en dus moeten alle vergelijkingen met de externe controlegroep met
voorzichtigheid worden beschouwd.
63
Tabel 5
. Algehele werkzaamheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan het einde van de
behandeling voor invasieve aspergillose in vergelijking met een externe controlegroep
Posaconazol suspensie voor
oraal gebruik
Totale respons
45/107 (42 %)
22/86 (26 %)
Externe controlegroep
Succes per Species
Alle bevestigd door
mycologisch onderzoek
Aspergillus
spp.
3
A. fumigatus
A. flavus
A. terreus
A. niger
Fusarium
spp.
34/76
12/29
10/19
4/14
3/5
(45 %)
(41 %)
(53 %)
(29 %)
(60 %)
19/74
12/34
3/16
2/13
2/7
(26 %)
(35 %)
(19 %)
(15 %)
(29 %)
11 van 24 patiënten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, werden succesvol behandeld
met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane
behandelingsduur van 124 dagen en tot 212 dagen. Van de achttien patiënten die intolerant waren of
infecties hadden die ongevoelig waren voor amfotericine B of itraconazol, werden zeven patiënten
aangemerkt als responders.
Chromoblastomycose/Mycetoom
9 van 11 patiënten werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik
800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 268 dagen en tot 377 dagen.
Vijf van deze patiënten hadden chromoblastomycose veroorzaakt door
Fonsecaea pedrosoi
en 4
hadden mycetoom, voornamelijk veroorzaakt door
Madurella
species.
Coccidioïdomycose
11 van 16 patiënten werden succesvol behandeld (aan het einde van de behandeling complete of
partiële verdwijning van tekenen en symptomen die aanwezig waren bij aanvang) met posaconazol
suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van
296 dagen en tot 460 dagen.
Profylaxe van invasieve schimmelinfecties (Studies 316 en 1899)
Twee gerandomiseerde, gecontroleerde profylaxe-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met
een hoog risico op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.
Onderzoek 316 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar posaconazol suspensie voor
oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazolcapsules (400 mg eenmaal daags) in allogene
HSCT-ontvangers met graft-versus-host-ziekte (GVHD). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid
was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties op 16 weken na
randomisatie, zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen. Een
belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve
schimmelinfecties gedurende de
on-treatment
periode (eerste dosis tot laatste dosis van
onderzoeksgeneesmiddel + 7 dagen). De meerderheid (377/600, [63 %]) van de patiënten die
geïncludeerd waren, had Acute Graad 2 of 3 of chronische uitgebreide GVHD (195/600, [32,5 %]) bij
de start van het onderzoek. De gemiddelde behandelingsduur was 80 dagen voor posaconazol en
77 dagen voor fluconazol.
Studie 1899 was een gerandomiseerd, beoordelaar-blind onderzoek naar posaconazol suspensie voor
oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazol suspensie (400 mg eenmaal daags) of
itraconazol drank (200 mg tweemaal daags) in neutropenische patiënten die cytotoxische
chemotherapie kregen voor acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen. Het
3
Omvat andere minder voorkomende species of onbekende species
64
primaire werkzaamheidseindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve
schimmelinfecties zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen
tijdens de
on-treatment
periode. Een belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van
bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties 100 dagen na randomisatie. Nieuw
gediagnosticeerde AML was de meest voorkomende onderliggende aandoening (435/602, [72 %]). De
gemiddelde behandelingsduur was 29 dagen voor posaconazol en 25 dagen voor
fluconazol/itraconazol.
In beide profylaxe-onderzoeken was aspergillose de meest voorkomende doorbraakinfectie. Zie
Tabel 6 en 7 voor de resultaten van beide onderzoeken. Er werden minder
Aspergillus-
doorbraakinfecties vastgesteld bij patiënten die posaconazolprofylaxe kregen, in vergelijking met
controlepatiënten.
Tabel 6.
Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties
Studie
Posaconazol suspensie
voor oraal gebruik
Controlegroep
a
P-waarde
Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties
On-treatment
periode
b
1899
d
316
e
1899
d
316
d
a:
b:
c:
d:
e:
FLU/ITZ (1899); FLU (316).
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in Studie
316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in Studie 316 was dit de
periode van de dag baseline tot 111 dagen post-baseline.
Alle gerandomiseerd
Alle behandeld
7/304 (2)
7/291 (2)
14/304 (5)
16/301 (5)
25/298 (8)
22/288 (8)
33/298 (11)
27/299 (9)
0,0009
0,0038
0,0031
0,0740
Fixed-time
periode
c
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
Tabel 7.
Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties
Studie
Posaconazol suspensie voor
oraal gebruik
Controlegroep
a
Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke aspergillose
On-treatment
periode
b
1899
d
316
e
1899
d
316
d
a:
b:
c:
d:
e:
FLU/ITZ (1899); FLU (316).
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in
Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in Studie 316 was dit de
periode van de dag vanaf baseline tot 111 dagen post-baseline.
Alle gerandomiseerd
Alle behandeld
2/304 (1)
3/291 (1)
20/298 (7)
17/288 (6)
26/298 (9)
21/299 (7)
Fixed-time
periode
c
4/304 (1)
7/301 (2)
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
65
In Studie 1899 werd een significante daling van de mortaliteit door alle oorzaken waargenomen in het
voordeel van posaconazol [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Op basis van
Kaplan-Meierschattingen was de kans op overleving tot dag 100 na randomisatie significant hoger
voor proefpersonen die posaconazol kregen; dit voordeel in overleving werd aangetoond wanneer de
analyse zowel alle doodsoorzaken (P = 0,0354) als invasieve schimmelinfectiegerelateerde
sterfgevallen (P = 0,0209) in aanmerking nam.
In Studie 316 was de algehele mortaliteit vergelijkbaar (POS, 25 %; FLU, 28 %); het percentage
invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterftegevallen was echter significant lager in de POS-
groep (4/301) in vergelijking met de FLU-groep (12/299; P = 0,0413).
Pediatrische patiënten
Er is beperkte ervaring bij kinderen met posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie.
Drie patiënten van 14-17 jaar werden behandeld met posaconazol, concentraat voor oplossing voor
infusie en tabletten, 300 mg/dag (tweemaal daags op dag 1 gevolgd door eenmaal daags daarna), in
het onderzoek naar de behandeling van invasieve aspergillose.
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol (Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel
voor suspensie voor oraal gebruik en Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie) zijn vastgesteld
bij pediatrische patiënten vanaf 2 tot 18 jaar. Het gebruik van posaconazol in deze leeftijdsgroep
wordt ondersteund door bewijzen afkomstig van adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar
posaconazol bij volwassenen en door farmacokinetische en veiligheidsgegevens afkomstig van
pediatrische onderzoeken (zie rubriek 5.2). In de pediatrische onderzoeken werden geen nieuwe
veiligheidssignalen vastgesteld die geassocieerd werden met het gebruik van posaconazol bij
pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8).
De veiligheid en werkzaamheid van Noxafil bij pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar zijn niet
vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Beoordeling elektrocardiogram
Ecg
’s,
meermaals en op dezelfde tijdstippen genomen over een periode van 12
uur, werden uitgevoerd
vóór en tijdens de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags
met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van 18 tot 85 jaar. Er
werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia)-
interval ten opzichte van baseline.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetische / farmacodynamische relaties
Er werd een correlatie waargenomen tussen de totale blootstelling aan het geneesmiddel gedeeld door
MIC (AUC/MIC) en klinische uitkomst. De kritische verhouding voor proefpersonen met
Aspergillus
infecties was ~ 200. Het is bijzonder belangrijk om ervoor te zorgen dat maximale
plasmaconcentraties worden bereikt bij patiënten die zijn geïnfecteerd met
Aspergillus
(zie
rubrieken 4.2 en 5.2 over aanbevolen dosisregimes).
Distributie
Na toediening van 300 mg posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie gedurende 90 minuten
was de gemiddelde piekplasmaconcentratie aan het einde van de infusie 3280 ng/ml (74 % CV).
Posaconazol vertoont dosisproportionele farmacokinetiek na enkelvoudige en meervoudige toediening
in het therapeutisch dosisbereik (200-300 mg).
Posaconazol heeft een verdelingsvolume van 261 l, wat op extravasculaire distributie wijst.
Posaconazol wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden (> 98 %), voornamelijk aan serumalbumine.
66
Biotransformatie
Posaconazol heeft geen belangrijke circulerende metabolieten. De meerderheid van de circulerende
metabolieten zijn glucuronideconjugaten van posaconazol en slechts kleine hoeveelheden oxidatieve
(door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen. De uitgescheiden metabolieten in de
urine en feces bedragen ongeveer 17 % van de toegediende radioactief gemerkte dosis posaconazol
suspensie voor oraal gebruik.
Eliminatie
Posaconazol wordt na toediening van 300 mg posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie
langzaam geëlimineerd met een gemiddelde halfwaardetijd (t
½
) van 27 uur en heeft een gemiddelde
klaring van 7,3l/uur. Na toediening van
14
C-posaconazol als een suspensie voor oraal gebruik werd de
radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in de feces (77 % van de radioactief gemerkte dosis)
waarvan de belangrijkste component de moederverbinding was (66 % van de radioactief gemerkte
dosis). Renale klaring is een minder belangrijke eliminatieroute, met 14 % van de radioactief
gemerkte dosis uitgescheiden in de urine (< 0,2 % van de radioactief gemerkte dosis is de
moederverbinding).
Steady-state-plasmaconcentraties
worden bereikt tegen dag 6 met de dosis van
300 mg (eenmaal daags na een oplaaddosis tweemaal daags op dag 1).
Na toediening van een enkelvoudige toediening van posaconazol concentraat voor oplossing voor
infusie stegen posaconazol plasmaconcentraties in grotere mate dan dosisproportioneel over een
bereik van 50
–
200 mg; ter vergelijking, dosisafhankelijke stijgingen zijn over een bereik van 200
–
300 mg waargenomen.
Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties
Gebaseerd op een populatiefarmacokinetisch model dat de farmacokinetiek van posaconazol
evalueert, werden
steady-state-posaconazolconcentraties
voorspeld bij patiënten die posaconazol
kregen toegediend, concentraat voor oplossing voor infusie of tabletten, 300 mg eenmaal daags na een
tweemaaldaagse dosering op dag 1 voor de behandeling van invasieve aspergillose en de profylaxe
van invasieve schimmelinfecties.
Tabel 8.
Voorspelde populatie-mediane (10
e
percentiel, 90
e
percentiel) plasmaconcentraties van
posaconazol in
steady state
bij patiënten na toediening van posaconazol, concentraat voor oplossing
voor infusie of tabletten, 300 mg eenmaal daags (tweemaal daags op dag 1)
Regime
Populatie
Profylaxe
Behandeling van
invasieve
aspergillose
Profylaxe
Concentraat voor
oplossing voor
infusie
Behandeling van
invasieve
aspergillose
2240
(1230; 4160)
1780
(874; 3620)
1780
(879; 3540)
1890
(1100; 3150)
1490
(663; 3230)
1500
(745; 2660)
C
gem
(ng/ml)
1550
(874; 2690)
C
min
(ng/ml)
1330
(667; 2400)
Tablet (nuchter)
De populatiefarmacokinetische analyse van posaconazol bij patiënten wijst uit dat ras, geslacht,
nierfunctiestoornis en ziekte (profylaxe of behandeling) geen klinisch betekenisvol effect hebben op
de farmacokinetiek van posaconazol.
Kinderen (< 18 jaar)
Er is beperkte (n=3) ervaring bij kinderen met posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie
(zie rubrieken 4.2 en 5.3).
De gemiddelde farmacokinetische parameters na toediening van meerdere doses posaconazol
concentraat voor oplossing voor infusie en posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel
voor suspensie voor oraal gebruik bij pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar met (verwachte)
67
neutropenie staan in tabel 9. Patiënten werden ingedeeld in 2 leeftijdsgroepen en kregen posaconazol
concentraat voor oplossing voor infusie en posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel
voor suspensie voor oraal gebruik in een doseringvan eenmaal daags 6 mg/kg (met een maximum van
300 mg) (tweemaal daags op dag 1) (zie rubriek 5.1).
Tabel 9.
Overzicht van
steady-state
geometrisch gemiddelde farmacokinetische parameters
(% geometrische variatiecoëfficiënt) na toediening van meerdere doses posaconazol concentraat voor
oplossing voor infusie en posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor
oraal gebruik van 6 mg/kg bij pediatrische patiënten met neutropenie of verwachte neutropenie
Leeftijdsgroep
Type
dosis
2 tot < 7 jaar
IV
17
N
AUC
0-24 uur
(ng·uur/ml)
31.100
(48,9)
C
av
*
(ng/ml)
1300
(48,9)
960
(47,3)
1840
(41,5)
1040
(184,3)
C
max
(ng/ml)
3060
(54,1)
1510
(43,4)
3340
(39,4)
1370
(178,5)
C
min
(ng/ml)
626
(104,8)
542
(68,8)
1160
(60,4)
713
(300,6)
T
max
†
(uur)
1,75
(1,57-1,83)
4,00
(2,17-7,92)
1,77
(1,33-6,00)
2,78
(0,00-4,00)
CL/F
‡
(l/uur)
3,27
(49,3)
4,60
(35,2)
4,76
(55,7)
8,39
(190,3)
PVS
7 tot en met
17 jaar
PVS
IV
7
24
12
23.000
(47,3)
44.200
(41,5)
25.000
(184,3)
IV= posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie; PVS = posaconazol maagsapresistente
poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik; AUC
0-24 uur
= gebied onder de
plasmaconcentratietijdscurve vanaf tijdstip nul tot 24 uur; C
max
= maximale waargenomen
concentratie; C
min
= minimale waargenomen plasmaconcentratie; T
max
= tijdstip van maximale
waargenomen concentratie; CL/F = schijnbare totale lichaamsklaring
* C
av
= tijdsgemiddelde concentraties (AUC
0-24 uur
/24 uur)
†
‡
Mediaan (minimum-maximum)
Klaring (CL voor IV en CL/F voor PVS)
Op basis van een populatiefarmacokinetische model waarin de farmacokinetiek van posaconazol werd
geëvalueerd en de blootstellingswaarden bij pediatrische patiënten werden voorspeld, wordt de
blootstellingsstreefwaarde van de gemiddelde concentratie (C
av
) van posaconazol bij
steady-state,
namelijk ongeveer 1200 ng/ml en C
av
≥
500 ng/ml, bij ongeveer 90% van de patiënten bereikt met de
aanbevolen dosis van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en maagsapresistente
poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. Simulaties die gebruikmaken van het
populatiefarmacokinetische model voorspellen een C
av
≥
500 ng/ml bij 90% van pediatrische
patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg na toediening van de volwassenendosis
posaconazol maagsapresistente tabletten (300 mg tweemaal daags op dag 1 en 300 mg eenmaal daags
vanaf dag 2).
De populatiefarmacokinetische analyse van posaconazol bij pediatrische patiënten duidt erop dat
leeftijd, geslacht, nierfunctiestoornis en etnische afkomst geen klinisch relevant effect hebben op de
farmacokinetiek van posaconazol.
Geslacht
De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie zijn
vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ouderen
Er werden geen algehele verschillen in veiligheid waargenomen tussen de geriatrische patiënten en
jongere patiënten.
Het populatiefarmacokinetische model van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -
tabletten geeft aan dat de klaring van posaconazol gerelateerd is aan leeftijd. Posaconazol C
gem
is over
68
het algemeen vergelijkbaar tussen jonge e
n oudere patiënten (≥
65 jaar); de C
gem
stijgt echter met
11
% bij zeer oude personen (≥
80 jaar). Daarom wordt voorgesteld om zeer oude patiënten
(≥
65 jaar)
(≥
80 jaar) nauwlettend te controleren op bijwerkingen.
De farmacokinetiek van posaconazol-tabletten is vergelijkbaar bij jonge en oudere
proefpersonen.
Farmacokinetische verschillen op basis van leeftijd worden niet als klinisch relevant beschouwd.
Daarom is geen dosisaanpassing vereist.
Ras
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar onder de verschillende rassen met posaconazol concentraat
voor oplossing voor infusie.
Er was een lichte daling (16 %) in de AUC en C
max
van posaconazol suspensie voor oraal gebruik bij
zwarte patiënten in vergelijking met witte patiënten. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij zwarte
en witte patiënten was echter vergelijkbaar.
Gewicht
Het populatiefarmacokinetische model van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -
tabletten geeft aan dat de klaring van posaconazol gerelateerd is aan het gewicht. Bij patiënten
> 120 kg daalt de C
gem
met 25 % en bij patiënten < 50 kg stijgt de C
gem
met 19 %.
Daarom wordt nauw toezicht op schimmel-doorbraakinfecties aanbevolen bij patiënten die meer
wegen dan 120 kg.
Nierfunctiestoornis
Na toediening van een enkelvoudige dosis posaconazol suspensie voor oraal gebruik was er geen
effect van een lichte en matig ernstige nierfunctiestoornis (n=18, Cl
cr
≥
20 ml/min/1,73 m
2
) op de
farmacokinetische eigenschappen van posaconazol; dosisaanpassing is bijgevolg niet vereist. Bij
patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (n=6, Cl
cr
< 20 ml/min/1,73 m
2
), had de AUC van
posaconazol een hoge variabiliteit [> 96 % CV (variatiecoëfficiënt)] in vergelijking met andere renale
groepen [< 40 % CV]. Aangezien posaconazol echter niet significant geëlimineerd wordt in de nieren,
wordt een effect van een ernstige nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van
posaconazol niet verwacht en wordt een dosisaanpassing niet aanbevolen. Posaconazol wordt niet
verwijderd door hemodialyse.Door de variabiliteit in blootstelling, moet op patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis nauw toezicht gehouden worden op schimmel-doorbraakinfecties (zie rubriek 4.2).
Vergelijkbare aanbevelingen zijn van toepassing op posaconazol concentraat voor oplossing voor
infusie; er werd echter geen specifiek onderzoek uitgevoerd met posaconazol concentraat voor
oplossing voor infusie.
Leverfunctiestoornis
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 400 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik
aan patiënten met een lichte (Child-Pugh klasse A), matig ernstige (Child-Pugh klasse B) of ernstige
(Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis (zes per groep), was de gemiddelde AUC 1,3 tot 1,6 keer
hoger in vergelijking met overeenstemmende controlepatiënten met een normale leverfunctie.
Ongebonden concentraties werden niet bepaald en het kan niet worden uitgesloten dat er een grotere
toename is van blootstelling aan ongebonden posaconazol dan de waargenomen toename van 60 %
van de totale AUC. De eliminatiehalfwaardetijd (t
½
) was toegenomen van ongeveer 27 uur tot ~43 uur
in de respectievelijke groepen. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een
lichte tot ernstige leverfunctiestoornis, maar voorzichtigheid moet worden betracht in verband met de
mogelijk hogere plasmablootstelling.
Vergelijkbare aanbevelingen zijn van toepassing op posaconazol concentraat voor oplossing voor
infusie; er werd echter geen specifiek onderzoek uitgevoerd met posaconazol concentraat voor
oplossing voor infusie.
69
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Zoals waargenomen met andere antischimmelmiddelen uit de groep van de azolen, werden effecten
met betrekking tot de remming van de synthese van steroïdhormonen waargenomen in onderzoek naar
toxiciteit bij herhaalde dosering van posaconazol. Bijnierschorsonderdrukkende effecten werden
waargenomen bij toxiciteitsonderzoeken in ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn
met of groter zijn dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses.
Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die > 3 maanden behandeld werden bij lagere
systemische blootstellingen dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses. Deze
bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden. In
neurotoxiciteitsonderzoeken van 12 maanden in honden en apen werden geen functionele effecten
waargenomen op het centrale of perifere zenuwstelsel bij systemische blootstellingen groter dan de
blootstellingen die therapeutisch bereikt werden.
Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in
het 2-jaar durend onderzoek in ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel
voor functionele veranderingen bij de mens.
Er werden geen effecten op elektrocardiogrammen waargenomen, waaronder QT- en QTc-intervallen,
in een onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering in apen bij
maximale plasmaconcentraties die 8,9 maal hoger waren dan de concentraties die bij de mens werden
bereikt met therapeutische doses van 300 mg intraveneuze infusies. Echocardiografie wees niet op
cardiale decompensatie in een onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde
dosering in ratten bij een systemische blootstelling die 2,2 maal groter was dan de blootstelling die
therapeutisch verkregen werd. Verhoogde systolische en arteriële bloeddruk (tot 29 mm- Hg) werd
waargenomen in ratten en apen bij systemische blootstellingen die respectievelijk 2,2 en 8,9 maal
groter waren dan de blootstellingen bereikt met therapeutische doses bij de mens.
Een niet-dosisafhankelijk incidentie van trombose/embolie in de long was waargenomen in het
1 maand herhaalde-dosisonderzoek bij de aap. De klinische significantie van deze observatie is niet
bekend.
Studies naar de voortplanting en peri- en postnatale ontwikkeling werden uitgevoerd bij ratten. Bij
blootstellingen lager dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses, veroorzaakte
posaconazol afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een
vermindering van het gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale levensvatbaarheid. Bij
konijnen was posaconazol embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die verkregen met
therapeutische doses. Zoals waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen
werden deze effecten op de voortplanting beschouwd als het gevolg van een behandelingsgerelateerd
effect op de steroïdgenese.
Posaconazol was niet genotoxisch in onderzoeken
in vitro
en
in vivo.
Carcinogeniteitsonderzoeken
brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht.
In een niet-klinisch onderzoek met intraveneuze toediening van posaconazol bij zeer jonge honden
(toediening vanaf leeftijd 2-8 weken) werd een verhoging in de incidentie van vergroting van de
hersenventrikels waargenomen bij behandelde dieren in vergelijking met de overeenkomende
controledieren. Er werd geen verschil waargenomen in de incidentie van vergroting van de
hersenventrikels tussen de controledieren en de behandelde dieren na de erop volgende
behandelingsvrije periode van 5 maanden. Er waren geen neurologische, gedrags- of
ontwikkelingsafwijkingen bij de honden met deze bevinding, en er werd geen vergelijkbare bevinding
waargenomen met ofwel orale toediening van posaconazol aan jonge honden (leeftijd 4 dagen tot
9 maanden) of intraveneuze toediening van posaconazol aan jonge honden (leeftijd 10 weken tot
23 weken). De klinische significantie van deze bevinding is niet bekend.
70
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumsulfobutyletherbèta-cyclodextrine (SBECD)
Dinatriumedetaat
Zoutzuur [voor pH-aanpassing]
Natriumhydroxide [voor pH-aanpassing]
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Noxafil mag niet worden verdund met:
Ringerlactaatoplossing
5 % glucose met Ringerlactaatoplossing
4,2 % natriumbicarbonaat
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3
3 jaar.
Houdbaarheid
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product, nadat het is vermengd, onmiddellijk worden
gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, kan de oplossing tot 24 uur lang worden bewaard in de
koelkast bij 2 °C - 8 °C. Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor eenmalig gebruik.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen injectieflacon, afgesloten met een broombutylrubber stop en aluminium verzegeling,
met 16,7 ml oplossing.
Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor toediening van Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie
Breng de gekoelde injectieflacon Noxafil op kamertemperatuur.
Breng 16,7 ml posaconazol aseptisch over naar een intraveneuze zak (of fles) die een
verenigbaar oplosmiddelmengsel bevat (zie hieronder een lijst met oplosmiddelen),
gebruikmakend van een volume dat varieert van 150 ml tot 283 ml afhankelijk van de
uiteindelijk te bereiken concentratie (minimaal 1 mg/ml en maximaal 2 mg/ml).
71
Dien toe via een centrale veneuze lijn, inclusief een centrale veneuze katheter of een perifeer
ingebrachte centrale katheter (PICC) met een langzame intraveneuze infusie gedurende
ongeveer 90 minuten. Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie mag niet als een bolus
worden toegediend.
Indien geen centrale veneuze katheter beschikbaar is, kan een enkelvoudige infusie worden
toegediend via een perifere veneuze katheter met een volume om een verdunning van ongeveer
2 mg/ml te krijgen. Wanneer toegediend via een perifere veneuze katheter, moet de infusie
gedurende ongeveer 30 minuten worden toegediend.
Opmerking: In klinische onderzoeken leidden meervoudige perifere infusies toegediend
via dezelfde ader tot infusieplaatsreacties (zie rubriek 4.8).
Noxafil is bestemd voor eenmalig gebruik.
De volgende geneesmiddelen kunnen op hetzelfde tijdstip, via dezelfde intraveneuze lijn (of canule)
worden toegediend als Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie:
Amikacinesulfaat
Caspofungine
Ciprofloxacine
Daptomycine
Dobutaminehydrochloride
Famotidine
Filgrastim
Gentamicinesulfaat
Hydromorfonhydrochloride
Levofloxacine
Lorazepam
Meropenem
Micafungine
Morfinesulfaat
Norepinefrinebitartraat
Kaliumchloride
Vancomycinehydrochloride
Producten die niet vermeld staan in de bovenstaande tabel mogen niet samen met Noxafil via dezelfde
intraveneuze lijn (of canule) worden toegediend.
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie moet vóór toediening visueel worden gecontroleerd
op deeltjes. De Noxafil oplossing is kleurloos tot lichtgeel. Variaties in kleur binnen dit bereik hebben
geen invloed op de kwaliteit van het product.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, met uitzondering van de
volgende:
5 % glucose in water
0,9 % natriumchloride
0,45 % natriumchloride
5 % glucose en 0,45 % natriumchloride
5 % glucose en 0,9 % natriumchloride
5 % glucose en 20 mEq kaliumchloride
72
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
1 injectieflacon
EU/1/05/320/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005
Datum van laatste verlenging: 25 oktober 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
73
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk sachet bevat 300 milligram posaconazol. Na reconstitutie heeft de maagsapresistente suspensie
voor oraal gebruik een concentratie van ongeveer 30 mg per ml.
Hulpstoffen met bekend effect
Dit geneesmiddel bevat 0,28 mg/ml methylparahydroxybenzoaat (E218) en 0,04 mg/ml
propylparahydroxybenzoaat.
Dit geneesmiddel bevat 47 mg sorbitol (E420) per ml.
Dit geneesmiddel bevat 7 mg propyleenglycol (E1520) per ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.
Gebroken witte tot gele poeder.
Het oplosmiddel is een troebele, kleurloze vloeistof.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is geïndiceerd
voor de behandeling van de volgende schimmelinfecties bij pediatrische patiënten vanaf 2 jaar (zie
rubrieken 4.2 en 5.1):
-
-
-
-
Invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of
itraconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen
Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die
amfotericine B niet verdragen
Chromoblastomycose en mycetoom bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor
itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen
Coccidioïdomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B,
itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen.
Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na
een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is geïndiceerd
voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij de volgende pediatrische patiënten vanaf 2 jaar:
-
Patiënten die remissie-inductiechemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of
myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende
neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties
-
Patiënten die hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) ontvangen hebben en die een
hooggedoseerde immunosuppressieve therapie ondergaan voor graft-
versus‑host‑ziekte
(GVHD) en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.
Lees de Samenvatting van de Productkenmerken van Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie
en de maagsapresistente tabletten voor gebruik bij primaire behandeling van invasieve aspergillose.
74
Lees de Samenvatting van de Productkenmerken van Noxafil suspensie voor oraal gebruik bij
orofaryngeale candidiasis.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Niet-uitwisselbaarheid tussen Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie
voor oraal gebruik en Noxafil suspensie voor oraal gebruik
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is uitsluitend
geïndiceerd voor pediatrische patiënten (< 18 jaar). Noxafil suspensie voor oraal gebruik is
beschikbaar voor volwassen patiënten ≥
18 jaar.
Het maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik mag niet door elkaar
worden gebruikt met suspensie voor oraal gebruik wegens de verschillen in dosering van elke
formulering. Daarom moeten de specifieke dosisaanbevelingen voor elke formulering opgevolgd
worden.
De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van
schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol
geïndiceerd is als profylaxe.
Dosering
Noxafil is ook beschikbaar als 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik, 100 mg maagsapresistente
tablet en 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie.
De dosering voor pediatrische patiënten van 2 jaar tot 18 jaar staat vermeld in tabel 1.
Het maximale dosisvolume dat met een doseerspuit van 10 ml kan worden toegediend is 8 ml, waarbij
gebruik wordt gemaakt van één in de handel gebracht sachet Noxafil maagsapresistente poeder en
oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. Dit komt overeen met een maximumdosis van 240 mg
(d.w.z. de aanbevolen dosis voor patiënten met een lichaamsgewicht van 40 kg). Bij pediatrische
patiënten met een gewicht > 40 kg wordt aanbevolen posaconazol tabletten te gebruiken als de patiënt
hele tabletten kan doorslikken. Raadpleeg voor aanvullende doseringsinformatie de samenvatting van
de productkenmerken van de tablet.
Tabel 1.
Aanbevolen dosering bij pediatrische patiënten (van 2 tot 18 jaar oud) met een
lichaamsgewicht van 10 tot 40 kg
Gewicht (kg)
10-<12 kg
12-<17 kg
17-21 kg
21-<26 kg
26-<36 kg
36-40 kg
Dosis (volume)
90 mg (3 ml)
120 mg (4 ml)
150 mg (5 ml)
180 mg (6 ml)
210 mg (7 ml)
240 mg (8 ml)
Op dag 1 wordt de aanbevolen dosis tweemaal toegediend.
Na dag 1 wordt de aanbevolen dosis eenmaal daags toegediend.
Behandelingsduur
Bij patiënten met refractaire invasieve schimmelinfecties (IFI) of patiënten met IFI die intolerant zijn
voor eerstelijnsbehandeling moet de behandelingsduur gebaseerd worden op de ernst van de
onderliggende ziekte, het herstel van immunosuppressie en de klinische respons.
Voor patiënten met acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen moet profylaxe van
invasieve schimmelinfecties met Noxafil gestart worden enkele dagen voor het verwachte optreden
van neutropenie en voortgezet worden gedurende 7 dagen nadat de neutrofielentelling boven
75
500 cellen per mm
3
stijgt. De behandelingsduur wordt gebaseerd op het herstel van neutropenie of
immunosuppressie.
Bijzondere populaties
Nierfunctiestoornis
Een effect van nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol wordt niet
verwacht en een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Beperkte gegevens over het effect van leverfunctiestoornis (waaronder de Child-Pugh C-klasse van
chronische leverziekte) op de farmacokinetiek van posaconazol tonen een verhoging van de
plasmablootstelling aan in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie, maar suggereren
niet dat een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het wordt aanbevolen om
voorzichtigheid te betrachten in verband met de mogelijkheid op een hogere plasmablootstelling.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol bij kinderen tot 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik
De dosis moet binnen 30 minuten na mengen oraal toegediend worden.
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik moet worden
toegediend met de meegeleverde spuiten met ingekeepte tip.
Voor nadere informatie over het bereiden en toedienen van de maagsapresistente poeder en
oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik, zie rubriek 6.6 en Uitleg voor gebruik.
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik kan met of
zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide,
halofantrine of kinidine, aangezien dit kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen resulterend in verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen
optreden van
torsade de pointes
(zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met de HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine, lovastatine en
atorvastatine (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening tijdens de start- en dosistitratiefase van venetoclax bij patiënten met
chronische lymfatische leukemie (CLL) (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale
middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van
posaconazol aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.
76
Levertoxiciteit
Leverreacties (bijv. lichte tot matige verhoging van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, totaal
bilirubine en/of klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol. Verhoogde
waarden bij leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in
sommige gevallen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Zelden zijn
ernstiger leverreacties met fatale afloop gemeld.
Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis
in verband met beperkte klinische ervaring en de mogelijkheid van verhoogde plasmaspiegels van
posaconazol bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Controle van de leverfunctie
Bij de start en tijdens de behandeling met posaconazol moeten de leverfunctietests worden
geëvalueerd. Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een
behandeling met posaconazol moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een
ernstiger leverbeschadiging. Het therapeutische beleid van de patiënt moet een
laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (in het bijzonder leverfunctietesten en bilirubine)
omvatten. Stopzetting van posaconazol moet overwogen worden indien klinische tekenen en
symptomen ontstaan die overeenkomen met de ontwikkeling van een leveraandoening.
Verlenging van het QTc-interval
Sommige azolen zijn in verband gebracht met een verlenging van het QTc-interval. Posaconazol mag
niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is
dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Posaconazol dient met voorzichtigheid te
worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische aandoeningen zoals:
Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval
Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen
Sinusbradycardie
Bestaande symptomatische aritmieën
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen
(anders dan vermeld in rubriek 4.3).
Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met betrekking tot kalium-, magnesium- of
calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens
de behandeling met posaconazol.
Geneesmiddelinteracties
Posaconazol is een CYP3A4-remmer en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden
tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie
rubriek 4.5).
Midazolam en andere benzodiazepines
In verband met het risico op een verlengde sedatie en mogelijke respiratoire depressie dient
gelijktijdige toediening van posaconazol met een benzodiazepine die door CYP3A4 gemetaboliseerd
wordt (bijv. midazolam, triazolam, alprazolam) alleen te worden overwogen wanneer dit strikt
noodzakelijk is. Aanpassing van de dosis benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden
moet worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Vincristinetoxiciteit
Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is
in verband gebracht met neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen, waaronder convulsies,
perifere neuropathie, antidiuretisch hormoon-secretiedeficiëntiesyndroom en paralytische ileus.
Reserveer azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, voor patiënten die een vinca-alkaloïd
ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met
antischimmelmiddelen (zie rubriek 4.5).
77
Venetoclaxtoxiciteit
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A-remmers, waaronder posaconazol, met het CYP3A4-
substraat venetoclax kan venetoclaxtoxiciteiten verhogen, waaronder het risico op
tumorlysissyndroom (TLS) en neutropenie (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Lees de SmPC van venetoclax
voor meer informatie.
Rifamycine-antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), sommige anticonvulsiva (fenytoïne,
carbamazepine, fenobarbital, primidon) en efavirenz
Posaconazolconcentraties kunnen bij combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik met
posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het
risico (zie rubriek 4.5).
Plasmablootstelling
Na toediening van posaconazol tabletten zijn de plasmaconcentraties van posaconazol over het
algemeen hoger dan die verkregen met posaconazol suspensie voor oraal gebruik. Na toediening van
posaconazol tabletten kunnen de plasmaconcentraties in de loop der tijd hoger worden bij sommige
patiënten (zie rubriek 5.2).
Gastro-intestinale stoornis
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen
(zoals hevige diarree). Patiënten die hevige diarree hebben of braken, moeten zorgvuldig worden
gecontroleerd op schimmel-doorbraakinfecties.
Methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat
Dit geneesmiddel bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat. Kunnen
allergische reacties veroorzaken (wellicht vertraagd).
Sorbitol
Dit geneesmiddel bevat 47 mg sorbitol (E420) per ml.
Bij geneesmiddelen voor oraal gebruik kan sorbitol invloed hebben op de biologische beschikbaarheid
van gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen voor oraal gebruik.
Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie (HFI) mogen dit geneesmiddel niet innemen/toegediend
krijgen.
Propyleenglycol
Dit geneesmiddel bevat 7 mg propyleenglycol (E1520) per ml.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol
Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering (fase 2-enzymen) en is een substraat
voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux
in vitro.
Remmers (bijv. verapamil, ciclosporine, kinidine,
claritromycine, erytromycine, enz.) of inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, bepaalde
anticonvulsiva, enz.) van deze klaringsroutes kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van
posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.
Rifabutine
Rifabutine (300 mg eenmaal daags) deed de C
max
(maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied
onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen tot respectievelijk 57% en 51%.
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bijv. rifampicine)
78
dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Zie ook
hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg eenmaal daags) deed de C
max
en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
45% en 50%. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het
voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
Fosamprenavir
De combinatie van fosamprenavir met posaconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties
van posaconazol. Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt aanbevolen om zorgvuldig te
controleren op schimmel-doorbraakinfecties. Herhaalde toediening van fosamprenavir (700 mg
tweemaal daags x 10 dagen) leidde tot een vermindering met respectievelijk 21% en 23% van de C
max
en AUC van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags op de eerste dag,
200 mg tweemaal daags op de tweede dag, en daarna 400 mg tweemaal daags x 8 dagen). Het effect
van posaconazol op de fosamprenavirspiegels wanneer fosamprenavir toegediend wordt in combinatie
met ritonavir, is niet bekend.
Fenytoïne
Fenytoïne (200 mg eenmaal daags) deed de C
max
en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
41% en 50%. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bijv.
carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt
opweegt tegen het risico.
H
2
-receptorantagonisten en protonpompremmers
Er werden geen klinische effecten waargenomen wanneer posaconazol-tabletten gelijktijdig gebruikt
werden met antacida, H
2
-receptorantagonisten en protonpompremmers. Er is geen dosisaanpassing
van posaconazol-tabletten nodig wanneer posaconazol-tabletten gelijktijdig gebruikt worden met
antacida, H
2
-receptorantagonisten en protonpompremmers.
Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen
Posaconazol is een krachtige CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van posaconazol en
CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten
zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir
en midazolam. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van posaconazol en
intraveneus toegediende CYP3A4-substraten en de dosis van het CYP3A4-substraat moet mogelijk
worden verlaagd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal
worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties gepaard kan gaan met
onaanvaardbare bijwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of de
bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig.
Verscheidene van de interactiestudies werden uitgevoerd onder gezonde vrijwilligers die een hogere
blootstelling aan posaconazol vertoonden in vergelijking met patiënten die dezelfde dosis kregen
toegediend. Het effect van posaconazol op CYP3A4-substraten bij patiënten kan mogelijk wat kleiner
zijn dan het effect dat bij gezonde vrijwilligers wordt waargenomen en varieert naar verwachting
tussen patiënten onderling vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Het
effect van gelijktijdige toediening van posaconazol op plasmaspiegels van CYP3A4-substraten kan
ook variabel zijn bij één en dezelfde patiënt.
Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten)
Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine
of kinidine is gecontra-indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen
kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van
torsade de pointes
(zie rubriek 4.3).
79
Ergotalkaloïden
Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotalkaloïden (ergotamine en dihydro-ergotamine) doen
stijgen, wat tot ergotisme kan leiden. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotalkaloïden is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. simvastatine,
lovastatine en atorvastatine)
Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA-
reductaseremmers dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien
verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Vinca-alkaloïden
De meeste vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) zijn substraten van CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is
in verband gebracht met ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Posaconazol kan de
plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit en andere
ernstige bijwerkingen. Daarom moet men azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol,
reserveren voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere
mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen.
Rifabutine
Posaconazol deed de C
max
en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31% en 72%. Gelijktijdig
gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt
opweegt tegen het risico (zie ook hierboven betreffende het effect van rifabutine op de plasmaspiegels
van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een zorgvuldige
controle van het volledige bloedbeeld en van bijwerkingen in samenhang met verhoogde
rifabutinespiegels (bijv. uveïtis) aanbevolen.
Sirolimus
Toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags
gedurende 16 dagen) deed de C
max
en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) gemiddeld
respectievelijk 6,7-voudig en 8,9-voudig (interval tussen 3,1- en 17,5-voudig) toenemen bij gezonde
personen. Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar
verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Gelijktijdige
toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet waar mogelijk worden
vermeden. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de dosis
sirolimus sterk te verlagen op het moment dat de behandeling met posaconazol gestart wordt en de
dalconcentraties van sirolimus in volbloed zeer vaak te controleren. De sirolimusconcentraties moeten
worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de
behandeling met posaconazol en de dosis sirolimus dient zoveel als nodig te worden aangepast
.
Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC
verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol. Als gevolg daarvan kunnen
sirolimusdalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutisch bereik vallen, resulteren in
subtherapeutische spiegels. Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke
therapeutisch bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden
besteed aan klinische klachten en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopten.
Ciclosporine
Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine kregen, deed posaconazol suspensie
voor oraal gebruik 200 mg eenmaal daags de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor
dosisreducties vereist waren. Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige
bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld
tijdens klinische studies naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met
posaconazol bij patiënten die al ciclosporine toegediend krijgen, moet de dosis ciclosporine worden
verlaagd (bijv. tot ongeveer driekwart van de actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van
80
ciclosporine zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van
de behandeling met posaconazol, en de dosis ciclosporine dient te worden aangepast zoveel als nodig.
Tacrolimus
Posaconazol deed de C
max
en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis)
stijgen met respectievelijk 121% en 358%. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of
stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische studies naar de
werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al tacrolimus
toegediend krijgen, moet de dosis tacrolimus worden verlaagd (bijv. tot ongeveer één derde van de
actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden gecontroleerd
tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de dosis tacrolimus dient te
worden aangepast zoveel als nodig.
Hiv-proteaseremmers
Aangezien hiv-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de
plasmaspiegels van deze antiretrovirale middelen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van
posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir (300 mg eenmaal
daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C
max
en AUC van atazanavir gemiddeld
respectievelijk 2,6-voudig en 3,7-voudig (interval tussen 1,2- en 26-voudig) toenemen. Gelijktijdige
toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir plus
ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C
max
en AUC
van atazanavir gemiddeld respectievelijk 1,5-voudig en 2,5-voudig (interval tussen 0,9- en 4,1-voudig)
toenemen. De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir
ging gepaard met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op
bijwerkingen en toxiciteit gerelateerd aan antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn, wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.
Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden
Tijdens een studie onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik
(200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan intraveneus midazolam
(0,05 mg/kg) stijgen met 83%. Tijdens een andere studie onder gezonde vrijwilligers deed de
toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg tweemaal daags
gedurende 7 dagen) de C
max
en AUC van intraveneus midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis)
gemiddeld respectievelijk 1,3-voudig en 4,6-voudig (interval tussen 1,7- en 6,4-voudig) toenemen; de
toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik 400 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen
deed de C
max
en AUC van intraveneus midazolam respectievelijk 1,6-voudig en 6,2-voudig (interval
tussen 1,6- en 7,6-voudig) toenemen. Beide doses posaconazol deden de C
max
en AUC van oraal
midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) respectievelijk 2,2-voudig en 4,5-voudig toenemen.
Bovendien verlengde posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg of 400 mg) de gemiddelde
terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur naar 8-10 uur tijdens gelijktijdige
toediening.
Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen te overwegen wanneer
posaconazol gelijktijdig wordt toegediend met benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd
worden (o.a. midazolam, triazolam, alprazolam) (zie rubriek 4.4).
Calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. diltiazem, verapamil,
nifedipine, nisoldipine)
Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit in samenhang met calciumantagonisten wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol. Dosisaanpassing van
calciumantagonisten kan vereist zijn.
Digoxine
Toediening van andere azolen is in verband gebracht met verhogingen van digoxinespiegels.
Posaconazol kan daarom de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen
te worden gecontroleerd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.
81
Sulfonylureumderivaten
Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd
toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.
All-trans-retinoïnezuur (ATRA) of tretinoïne
Aangezien ATRA wordt gemetaboliseerd door de CYP450-leverenzymen, met name CYP3A4, kan
gelijktijdige toediening met posaconazol, een sterke remmer van CYP3A4, leiden tot een verhoogde
blootstelling aan tretinoïne. Dit resulteert in een verhoogde toxiciteit (met name hypercalciëmie). De
serumcalciumspiegels moeten worden gecontroleerd en indien nodig moeten passende
dosisaanpassingen van tretinoïne worden overwogen tijdens de behandeling met posaconazol en
gedurende de dagen na de behandeling.
Venetoclax
Vergeleken met het toedienen van alleen 400 mg venetoclax leidde gelijktijdige toediening van
300 mg posaconazol, een krachtige CYP3A-remmer, samen met 50 mg en 100 mg venetoclax
gedurende 7 dagen bij 12 patiënten tot een verhoging van de C
max
van venetoclax met respectievelijk
een factor 1,6 en een factor 1,9 en een verhoging van de AUC met respectievelijk een factor 1,9 en
een factor 2,4.
Zie de SmPC van venetoclax.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere personen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is
niet bekend.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling. Posaconazol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de voordelen voor
de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Posaconazol wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De uitscheiding van
posaconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het
opstarten van de behandeling met posaconazol.
Vruchtbaarheid
Posaconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij doses tot 180 mg/kg
(3,4 maal de 300 mg tablet gebaseerd op
steady-state
plasmaconcentraties bij patiënten) of
vrouwtjesratten bij een dosis tot 45 mg/kg (2,6 maal de 300 mg tablet gebaseerd op
steady-state
plasmaconcentraties bij patiënten). Er is geen klinische ervaring die het effect van posaconazol op de
vruchtbaarheid bij de mens vaststelt.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Omdat bepaalde bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen
beïnvloeden (bijv. duizeligheid, slaperigheid, etc.) zijn gemeld na het gebruik van posaconazol, dient
voorzichtigheid te worden betracht.
4.8
Bijwerkingen
82
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheidsgegevens zijn voornamelijk afkomstig uit onderzoeken met de suspensie voor oraal
gebruik.
De veiligheid van de posaconazol-suspensie voor oraal gebruik is onderzocht bij > 2400 patiënten en
gezonde vrijwilligers die deelnamen aan klinische onderzoeken en afgeleid uit postmarketingervaring.
De vaakst gemelde ernstige, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn onder meer nausea,
braken, diarree, pyrexie en verhoogde bilirubinewaarden.
Veiligheid van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik en concentraat voor oplossing voor infusie
De veiligheid van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik en concentraat voor oplossing voor infusie is bij 115 pediatrische patiënten vanaf 2 tot 18 jaar
beoordeeld voor profylactisch gebruik.
De vaakst gemelde bijwerkingen tijdens behandeling waren verhoogde alanine-aminotransferase
(3,5 %), verhoogde aspartaataminotransferase (2,6 %) en huiduitslag (2,6 %).
Tabel met bijwerkingen
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met
gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer
vaak (≥ 1/10);
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
vaak (≥
1/100, < 1/10); soms
(≥
1/1000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
Tabel 2.
Bijwerkingen naar lichaamsstelsel en frequentie gemeld in klinische studies en/of bij
postmarketinggebruik*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
neutropenie
trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,
lymfadenopathie, miltinfarct
hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische
trombocytopenische purpura, pancytopenie, coagulopathie,
hemorragie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Zelden:
allergische reactie
overgevoeligheidsreactie
bijnierinsufficiëntie, verlaagde gonadotropineconcentratie in
het bloed,
pseudoaldosteronisme
Endocriene aandoeningen
Zelden:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Soms:
verstoring van elektrolytenbalans, anorexie, verminderde
eetlust, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie
hyperglykemie, hypoglykemie
abnormale dromen, verwarde toestand, slaapstoornis
psychotische stoornis, depressie
paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn, dysgeusie
convulsies, neuropathie, hypo-esthesie, tremor, afasie,
insomnia
Psychische stoornissen
Soms:
Zelden:
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
83
Zelden:
cerebrovasculair accident, encefalopathie, perifere
neuropathie, syncope
Oogaandoeningen
Soms:
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Zelden:
Hartaandoeningen
Soms:
wazig zien, fotofobie, verminderde gezichtsscherpte
diplopie, scotoom
hardhorendheid
lange-QT-syndroom
§
, abnormaal elektrocardiogram
§
,
palpitaties, bradycardie, supraventriculaire extrasystolen,
tachycardie
Zelden:
torsade de pointes, plotselinge dood, ventriculaire tachycardie,
hart- en ademhalingsstilstand, hartfalen, myocardinfarct
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Soms:
Zelden:
hypertensie
hypotensie, vasculitis
longembolie, diepe veneuze trombose
hoesten, bloedneus, de hik, verstopte neus, pijnlijke pleuritis,
tachypneu
pulmonale hypertensie, interstitiële pneumonie, pneumonitis
nausea
braken, abdominale pijn, diarree, dyspepsie, droge mond,
flatulentie, constipatie, anorectaal ongemak
pancreatitis, abdominale distensie, enteritis, epigastrisch
ongemak, oprisping, gastro-oesofageale refluxziekte,
mondoedeem
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
gastro-intestinale bloeding, ileus
verhoogde leverfunctietestwaarden (verhoogde ALAT,
verhoogde ASAT, verhoogde bilirubine, verhoogde alkalische
fosfatase, verhoogde GGT)
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
hepatocellulaire schade, hepatitis, geelzucht, hepatomegalie,
cholestase, levertoxiciteit, abnormale leverfunctie
leverfalen, cholestatische hepatitis, hepatosplenomegalie,
levergevoeligheid, asterixis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
huiduitslag, pruritus
mondulceratie, alopecia, dermatitis, erytheem, petechiën
Stevens-Johnson-syndroom, vesiculaire rash
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Soms:
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Zelden:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Soms:
Zelden:
rugpijn, nekpijn, musculoskeletale pijn, pijn in extremiteit
acuut nierfalen, nierfalen, verhoogde bloedcreatinine
renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis
menstruatiestoornis
borstpijn
84
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Soms:
pyrexie (koorts), asthenie, vermoeidheid
oedeem, pijn, koude rillingen, malaise, borstongemak,
geneesmiddelenintolerantie, zich zenuwachtig voelen,
slijmvliesontsteking
Zelden:
tongoedeem, gezichtsoedeem
veranderde geneesmiddelspiegels, bloedfosfor verlaagd,
afwijkende röntgenfoto van de borst
Onderzoeken
Soms:
* Gebaseerd op bijwerkingen waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik, de maagsapresistente tabletten, het
concentraat voor oplossing voor infusie en de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.
§
Zie rubriek 4.4.
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Lever- en galaandoeningen
Tijdens postmarketing surveillance van posaconazol suspensie voor oraal gebruik is ernstige
leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen
voordelen en risico’s van het geneesmiddel voo
rtdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor
suspensie voor oraal gebruik.
Tijdens klinische studies ondervonden patiënten die posaconazol suspensie voor oraal gebruik kregen
toegediend in doses tot 1600 mg/dag, geen bijwerkingen die verschillend waren van die gemeld bij
patiënten bij lagere doses. Accidentele overdosering werd waargenomen bij één patiënt die
posaconazol suspensie voor oraal gebruik 1200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er
werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.
Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen speciale behandeling beschikbaar in
het geval van overdosering met posaconazol. Ondersteunende zorg kan worden overwogen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten, ATC-
code: J02AC04.
Werkingsmechanisme
Posaconazol r
emt het enzym lanosterol 14α
-demethylase (CYP51), dat een essentiële stap in de
biosynthese van ergosterol katalyseert.
Microbiologie
Bij posaconazol werd
in vitro
werkzaamheid waargenomen tegen de volgende micro-organismen:
Aspergillus
species (Aspergillus
fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus),
Candida
species (Candida
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis,
C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis),
85
Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi,
en species van
Fusarium, Rhizomucor, Mucor
en
Rhizopus.
De microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen
Rhizomucor,
Mucor
en
Rhizopus;
de klinische gegevens zijn echter tot op heden te beperkt om de werkzaamheid
van posaconazol tegen deze ziekteverwekkers aan te tonen.
De volgende
in-vitrogegevens
zijn beschikbaar, maar de klinische significatie hiervan is onbekend. In
een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten van 2010-2018, vertoonde 90%
van non-Aspergillus-schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC)
in vitro:
Mucorales
spp (n=81) 2 mg/l;
Scedosporium apiospermum/S. boydii
(n=65) 2 mg/l;
Exophiala dermatiditis
(n=15) 0,5 mg/l en
Purpureocillium lilacinum
(n=21) 1 mg/l.
Resistentie
Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol zijn geïdentificeerd. Het
voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doeleiwit, CYP51.
Epidemiologische cut-offwaarden (ECOFF) van
Aspergillus spp.
De ECOFF-waarden van posaconazol, die de wildtypepopulatie onderscheiden van isolaten met
verkregen resistentie, zijn vastgesteld door EUCAST-methodologie.
EUCAST ECOFF-waarden:
Aspergillus flavus:
0,5 mg/l
Aspergillus fumigatus:
0,5 mg/l
Aspergillus nidulans:
0,5 mg/l
Aspergillus niger:
0,5 mg/l
Aspergillus terreus:
0,25 mg/l
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor
Aspergillus
spp. vast te
leggen. ECOFF-waarden komen niet overeen met klinische breekpunten.
Breekpunten
EUCAST MIC-breekpunten van posaconazol [gevoelig (G); resistent (R)]:
Candida albicans:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida tropicalis:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida parapsilosis:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida dubliniensis:
G
≤
0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor andere
Candida-species
vast te leggen.
Combinatie met andere antischimmelmiddelen
Het gecombineerd gebruik van antifungale behandelingen zal normaal gezien de werkzaamheid niet
verminderen, noch van posaconazol noch van de andere behandelingen; er zijn momenteel echter geen
klinische aanwijzingen dat een combinatietherapie een bijkomend voordeel zal opleveren.
86
Klinische ervaring
Samenvatting van
’bridging study’
naar maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie
voor oraal gebruik en concentraat voor oplossing voor infusie
De farmacokinetiek en veiligheid van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en
maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik zijn beoordeeld bij
115 pediatrische proefpersonen vanaf 2 tot 18 jaar in een niet-gerandomiseerd, multicenter, open-label
onderzoek met sequentiële dosisescalatie (Studie 097). Immuungecompromitteerde pediatrische
proefpersonen met bekende of verwachte neutropenie werden aan posaconazol blootgesteld in een
dosis van 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg of 6,0 mg/kg per dag (tweemaal daags op dag 1). Alle
115 proefpersonen kregen eerst posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie gedurende ten
minste 7 dagen, en 63 proefpersonen werden overgeschakeld naar maagsapresistente poeder en
oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. De gemiddelde totale behandelingsduur (posaconazol
concentraat voor oplossing voor infusie en maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie
voor oraal gebruik) van alle behandelde proefpersonen was 20,6 dagen (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol zijn vastgesteld bij pediatrische patiënten van 2 tot
18 jaar. Het gebruik van posaconazol in deze leeftijdsgroep wordt ondersteund door bewijzen
afkomstig van adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar posaconazol bij volwassenen en
door farmacokinetische en veiligheidsgegevens afkomstig van pediatrische onderzoeken en door
populatiefarmacokinetische modellering (zie rubriek 5.2). In de pediatrische onderzoeken werden
geen nieuwe veiligheidssignalen vastgesteld die geassocieerd werden met het gebruik van
posaconazol bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8).
De veiligheid en werkzaamheid van Noxafil bij pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar zijn niet
vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Beoordeling elektrocardiogram
Ecg’s
, meermaals en op dezelfde tijdstippen genomen over een periode van 12 uur, werden uitgevoerd
vóór en tijdens de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags
met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van 18 tot 85 jaar. Er
werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia)-
interval ten opzichte van baseline.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor
suspensie voor oraal gebruik is ongeveer 83%. Toediening van posaconazol maagsapresistente poeder
en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik na een vetrijke maaltijd bij volwassenen had geen
significant effect op de AUC en resulteerde in een matige daling (23% tot 41%) van de C
max
. Op basis
van een populatiefarmacokinetisch model werd geen significant effect van een maaltijd op de
biologische beschikbaarheid van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor
suspensie voor oraal gebruik vastgesteld bij pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar. Daarom kan de
maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik worden toegediend
zonder rekening te houden met voedsel.
Gelijktijdige toediening van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie
voor oraal gebruik met geneesmiddelen die invloed hebben op de pH of motiliteit van de maag
resulteert naar verwachting niet in significante effecten op de farmacokinetische blootstelling aan
posaconazol, op basis van overeenkomst met de maagsapresistente tabletten.
87
Distributie
Posaconazol heeft een centraal distributievolume van 112 l (5,2% RSE), op basis van
populatiefarmacokinetische modellen bij pediatrische proefpersonen die IV- of PVS-formuleringen
kregen. Posaconazol wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden (> 98%), voornamelijk aan
serumalbumine.
Biotransformatie
Posaconazol heeft geen belangrijke circulerende metabolieten en het is onwaarschijnlijk dat de
concentraties ervan gewijzigd worden door remmers van CYP450-enzymen. De meerderheid van de
circulerende metabolieten zijn glucuronideconjugaten van posaconazol waarbij slechts kleine
hoeveelheden oxidatieve (door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen. De
uitgescheiden metabolieten in de urine en feces bedragen ongeveer 17% van de toegediende
radioactief gemerkte dosis.
Eliminatie
Posaconazol wordt langzaam geëlimineerd, met een gemiddelde klaring van 4,7 l/uur (3,9% RSE) en
een daarmee overeenstemmende halfwaardetijd (t
½
) van 24 uur, op basis van
populatiefarmacokinetische modellen bij pediatrische proefpersonen die IV of PVS kregen. Na
toediening van
14
C-posaconazol werd de radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in de feces (77%
van de radioactief gemerkte dosis) waarvan de belangrijkste component de moederverbinding was
(66% van de radioactief gemerkte dosis). Renale klaring is een minder belangrijke eliminatieroute,
met 14% van de radioactief gemerkte dosis uitgescheiden in de urine (< 0,2% van de radioactief
gemerkte dosis is de moederverbinding).
Steady-state
plasmaconcentraties worden op Dag 7 bereikt
na eenmaal daagse toediening (tweemaal daags op Dag 1) bij pediatrische patiënten die PVS kregen.
Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties
Kinderen (< 18 jaar)
Op basis van een populatiefarmacokinetisch model waarin de farmacokinetiek van posaconazol werd
geëvalueerd en de blootstellingswaarden bij pediatrische patiënten werden voorspeld, wordt de
blootstellingsstreefwaarde van de gemiddelde concentratie (C
av
) van posaconazol bij
steady-state,
namelijk ongeveer 1200 ng/ml en C
av
≥
500 ng/ml, bij ongeveer 90% van de patiënten bereikt met de
aanbevolen dosis van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en maagsapresistente
poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. Simulaties die gebruikmaken van het
populatiefarmacokinetische model voorspellen een C
av
≥
500 ng/ml bij 90% van de pediatrische
patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg na toediening van de volwassenendosis
posaconazol maagsapresistente tabletten (300 mg tweemaal daags op Dag 1 en 300 mg eenmaal daags
vanaf Dag 2).
De populatiefarmacokinetische analyse van posaconazol bij pediatrische patiënten duidt erop dat
leeftijd, geslacht, nierfunctiestoornis en etnische afkomst geen klinisch relevant effect hebben op de
farmacokinetiek van posaconazol.
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen in geval van een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Zoals waargenomen met andere antischimmelmiddelen uit de groep van de azolen, werden effecten
met betrekking tot de remming van de synthese van steroïdhormonen waargenomen in onderzoek naar
toxiciteit bij herhaalde dosering van posaconazol. Bijnierschorsonderdrukkende effecten werden
waargenomen bij toxiciteitsstudies bij ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn met
of groter zijn dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses.
Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die
3 maanden behandeld werden bij lagere
systemische blootstellingen dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses. Deze
bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden. In
neurotoxiciteitsstudies van 12 maanden bij honden en apen werden geen functionele effecten
88
waargenomen op het centrale of perifere zenuwstelsel bij systemische blootstellingen groter dan de
blootstellingen die therapeutisch bereikt werden.
Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in
de 2-jaar durende studie bij ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel voor
functionele veranderingen bij de mens.
In een niet-klinisch onderzoek met intraveneuze toediening van posaconazol bij zeer jonge honden (
2-8 weken oud) werd een hogere incidentie van vergroting van de hersenventrikels waargenomen bij
behandelde dieren in vergelijking met de overeenkomende controledieren. Er werd geen verschil
waargenomen in de incidentie van vergroting van de hersenventrikels tussen de controledieren en de
behandelde dieren in de erop volgende behandelingsvrije periode van 5 maanden. Er waren geen
neurologische, gedrags- of ontwikkelingsafwijkingen bij de honden met deze bevinding. Er werd geen
vergelijkbare bevinding waargenomen met orale toediening van posaconazol aan jonge honden
(4 dagen tot 9 maanden oud) of intraveneuze toediening van posaconazol aan jonge honden (10 weken
tot 23 weken oud). De klinische significantie van deze bevinding is niet bekend.
Er werden geen effecten op elektrocardiogrammen waargenomen, waaronder QT- en QTc-intervallen,
in een onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering bij apen bij
maximale plasmaconcentraties die 8,5 maal hoger waren dan de concentraties die bij de mens worden
bereikt met therapeutische doses. Echocardiografie wees niet op cardiale decompensatie in een
onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering bij ratten bij een
systemische blootstelling die 2,1 maal groter was dan de blootstelling die therapeutisch bereikt wordt.
Verhoogde systolische en arteriële bloeddruk (tot 29 mm-Hg) werd waargenomen bij ratten en apen
bij systemische blootstellingen die respectievelijk 2,1 en 8,5 maal groter waren dan die bereikt met
therapeutische doses bij de mens.
Bij ratten is reproductieonderzoek en onderzoek naar peri- en postnatale ontwikkeling uitgevoerd. Bij
blootstellingen lager dan die bij de mens bereikt met therapeutische doses, veroorzaakte posaconazol
afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een vermindering van het
gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale levensvatbaarheid. Bij konijnen was posaconazol
embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die bereikt met therapeutische doses. Zoals
waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen werden deze effecten op de
voortplanting beschouwd als het gevolg van een behandelingsgerelateerd effect op de steroïdgenese.
Posaconazol was niet genotoxisch in
in vitro
en
in vivo
studies. Carcinogeniteitsstudies brachten geen
speciaal risico voor de mens aan het licht.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
Hypromelloseacetaatsuccinaat
Oplosmiddel
gezuiverd water
glycerol (E422)
methylparahydroxybenzoaat (E218)
propylparahydroxybenzoaat
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
watervrij citroenzuur (E330)
xanthaangom (E415)
89
natriumcitraat (E331)
sacharinenatrium (E954)
microkristallijne cellulose
carmellosenatrium
carrageen calciumsulfaattrinatriumfosfaat (E407)
sorbitoloplossing (E420)
kaliumsorbaat (E202)
smaakstof ‘
berry citrus sweet
’ met propyleenglycol (E1520), water, natuurlijke en kunstmatige
smaakstoffen
antischuim Af-emulsie met polyethyleenglycol (E1521), octamethylcyclotetrasiloxaan,
decamethylcyclopentasiloxaan en poly(oxy-1,2-ethaandiyl), .alfa.-(1-oxooctadecyl)-.omega.-hydroxy
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
Houdbaarheid
Na reconstitutie: 30 minuten.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in
een verpakking met:
Verpakking 1: de kit bevat 8 sachets voor eenmalig gebruik (PET/aluminium/LLDPE) die moeilijk te
openen zijn door kinderen, twee (groene) spuiten van 3 ml met ingekeepte tip, twee (blauwe) spuiten
van 10 ml met ingekeepte tip, twee mengbekertjes, één fles (HDPE) met 473 ml oplosmiddel met een
dop van polypropyleen (PP) met een door inductie geactiveerde liner van aluminiumfolie, en één
flesopzetstuk voor de fles met oplosmiddel.
Verpakking 2: een doos met zes spuiten van 3 ml (groen) en zes spuiten van 10 ml (blauw), alle met
ingekeepte tip.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Volledige informatie over het bereiden en toedienen van de maagsapresistente poeder en oplosmiddel
voor suspensie voor oraal gebruik staat in het boekje Uitleg voor gebruik dat is bijgesloten in de kit.
Ouders en/of verzorgers moet worden verteld het boekje Uitleg voor gebruik door te lezen voordat ze
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik gaan bereiden en
toedienen.
Elk sachet voor eenmalig gebruik bevat 300 mg posaconazol dat wordt gesuspendeerd in 9 ml
oplosmiddel voor het verkrijgen van in totaal 10 ml suspensie met een eindconcentratie van ongeveer
30 mg per ml.
Opmerking: UITSLUITEND het oplosmiddel in de kit mag worden gebruikt voor het bereiden van
Noxafil.
90
Opmerking: om toediening van de juiste dosis te waarborgen, mogen UITSLUITEND de
meegeleverde spuiten met ingekeepte tip worden gebruikt voor de bereiding en toediening. Het
ontwerp van de spuit met de ingekeepte tip voorkomt aggregatie van de suspensie tijdens de bereiding
en toediening.
De spuit met ingekeepte tip in de kit moet worden gebruikt om Noxafil met een enterale
voedingssonde toe te dienen. De afmeting van de enterale voedingssonde moet worden geselecteerd
op basis van de eigenschappen van de patiënt. Gebruik een enterale voedingssonde gemaakt van het
juiste materiaal zoals in onderstaande tabel staat.
Type
Maagsonde
Nasogastrische
sonde
*PVC
Sondemateriaal
Polyurethaan
Silicone
PVC*
Polyurethaan
Afmeting sonde
Minimaal 16 Fr
Minimaal 14 Fr
Minimaal 12 Fr
Minimaal 12 Fr
–
polyvinylchloride
De sonde moet opnieuw worden gespoeld met minstens 10 ml water om te garanderen dat Noxafil
wordt toegediend en om de sonde schoon te maken.
Na toediening van het vereiste volume kan de overgebleven suspensie in het mengbekertje niet
opnieuw worden gebruikt en moet deze suspensie worden weggegooid.
De dosis moet binnen 30 minuten na menging oraal toegediend worden.
Al het ongebruikte geneesmiddel, oplosmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd
overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005
Datum van laatste verlenging: 25 oktober 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
<{MM/YYYY}>
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
91
BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
92
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Cenexi HSC, 2, rue Louis Pasteur; 14200 Hérouville St Clair, Frankrijk
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of n
adat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een mi
nimum) is bereikt.
93
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
94
A. ETIKETTERING
95
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 40 mg posaconazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook vloeibare glucose, natriumbenzoaat (E211), benzylalcohol en propyleenglycol (E1520).
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén fles van 105 ml suspensie voor oraal gebruik.
Maatlepeltje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Goed schudden voor gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Noxafil suspensie voor oraal gebruik en tabletten zijn onderling NIET uitwisselbaar.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Als er vier weken na opening van de fles suspensie overblijft, moet deze worden weggegooid. Datum
van opening:________
96
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
noxafil suspensie voor oraal gebruik
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
97
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml suspensie bevat 40 mg posaconazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook vloeibare glucose, natriumbenzoaat (E211), benzylalcohol en propyleenglycol (E1520).
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
105 ml
suspensie voor oraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Goed schudden voor gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Na 4 weken weggooien
Datum van opening:________
98
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
99
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 100 mg maagsapresistente tabletten
posaconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk maagsapresistente tablet bevat 100 mg posaconazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
24 maagsapresistente tabletten
96 maagsapresistente tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Noxafil suspensie voor oraal gebruik en tabletten zijn onderling NIET uitwisselbaar.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
100
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
24 tabletten
96 tabletten
EU/1/05/320/002
EU/1/05/320/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
noxafil tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
101
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 100 mg maagsapresistente tabletten
posaconazol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
MSD
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
102
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie
posaconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 300 mg posaconazol.
Elke ml bevat 18 mg posaconazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumsulfobutyletherbèta-cyclodextrine (SBECD), dinatriumedetaat, zoutzuur en
natriumhydroxide (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor intraveneus gebruik na verdunnen.
Injectieflacon voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
103
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
1 injectieflacon
EU/1/05/320/004
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
104
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Noxafil 300 mg steriel concentraat
posaconazol
Voor intraveneus gebruik na verdunnen.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
105
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS (MET BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat 300 milligram posaconazol. Na reconstitutie heeft de maagsapresistente suspensie
voor oraal gebruik een concentratie van ongeveer 30 mg per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Het gereconstitueerde product bevat methylparahydroxybenzoaat (E 218),
propylparahydroxybenzoaat, propyleenglycol (E1520) en sorbitoloplossing (E 420). Lees de bijsluiter
voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
Deze doos bevat een verpakking (verpakking 1) met: 8 sachets, twee spuiten van 3 ml en twee van
10 ml met ingekeepte tip, twee mengbekertjes, één fles met oplosmiddel en één flesopzetstuk; en een
verpakking (verpakking 2) met: extra zes spuiten van 3 ml en zes van 10 ml met ingekeepte tip.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter en het boekje.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is NIET
uitwisselbaar met Noxafil suspensie voor oraal gebruik.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
106
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Na reconstitutie: de maagsapresistente suspensie voor oraal gebruik moet binnen 30 minuten
worden gebruikt.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/005
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
noxafil 300 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
107
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BINNENDOOS
–
Verpakking 1 (van 2) (ZONDER BLUE BOX)
NOXAFIL 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
Verpakking 1 (van 2)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat 300 milligram posaconazol. Na reconstitutie heeft de maagsapresistente suspensie
voor oraal gebruik een concentratie van ongeveer 30 mg per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Het gereconstitueerde product bevat methylparahydroxybenzoaat (E 218),
propylparahydroxybenzoaat, propyleenglycol (E1520) en sorbitoloplossing (E 420). Lees de bijsluiter
voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
Deze verpakking bevat: 8 sachets, twee spuiten van 3 ml en twee van 10 ml met ingekeepte tip, twee
mengbekertjes, één fles met oplosmiddel en één flesopzetstuk.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter en het boekje.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is NIET
uitwisselbaar met Noxafil suspensie voor oraal gebruik.
108
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Na reconstitutie: de maagsapresistente suspensie voor oraal gebruik moet binnen 30 minuten
worden gebruikt.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/005
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
noxafil 300 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
109
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET SACHET voor NOXAFIL 300 mg maagsapresistente poeder voor suspensie voor oraal
gebruik
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder voor suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter en het boekje.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
MSD
OVERIGE
110
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET voor de fles met OPLOSMIDDEL te gebruiken met Noxafil 300 mg maagsapresistente
poeder voor suspensie voor oraal gebruik
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oplosmiddel
voor
Noxafil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat, propyleenglycol (E1520) en
sorbitoloplossing (E420). Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
473 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Goed schudden voor gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter en het boekje.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
111
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/005
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
112
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BINNENDOOS (ZONDER BLUE BOX)
–
Verpakking 2 (van 2)
–
EXTRA SPUITEN te
gebruiken met Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Uitsluitend voor gebruik met de kit
Noxafil 300 mg
maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor
suspensie voor oraal gebruik
Verpakking 2 (van 2)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Deze doos bevat afzonderlijk verpakte spuiten voor orale toediening, met een ingekeepte tip, waarvan
zes spuiten van 3 ml en zes spuiten van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
113
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/005
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Lees het instructieboekje dat is meegeleverd met de Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder en
oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Niet van toepassing.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
114
B. BIJSLUITER
115
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Noxafil bevat het geneesmiddel posaconazol. Dit geneesmiddel behoort tot een groep geneesmiddelen
die ‘antischimmelmiddelen’ worden genoemd. Noxafil wordt gebruikt om een groot aantal
verschillende schimmelinfecties te voorkómen en te behandelen.
Noxafil werkt door sommige soorten schimmels die infecties kunnen veroorzaken te doden of de groei
ervan te stoppen.
Noxafil kan worden gebruikt bij volwassenen om de volgende soorten schimmelinfecties te
behandelen wanneer andere antischimmelmiddelen niet hebben gewerkt of wanneer u met het gebruik
ervan moest stoppen:
infecties veroorzaakt door schimmels van de
Aspergillus-familie,
die niet verbeterden tijdens de
behandeling met de antischimmelgeneesmiddelen amfotericine B of itraconazol of wanneer de
behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet
infecties veroorzaakt door schimmels van de
Fusarium-familie,
die niet verbeterden tijdens de
behandeling met amfotericine B of wanneer de behandeling met amfotericine B moest worden
stopgezet
infecties veroorzaakt door schimmels die de aandoeningen bekend als chromoblastomycose en
mycetoom veroorzaken, die niet verbeterden tijdens de behandeling met itraconazol of wanneer
de behandeling met itraconazol moest worden stopgezet
infecties veroorzaakt door een schimmel die
Coccidioïdes
wordt genoemd, die niet verbeterden
tijdens de behandeling met een of meerdere van de geneesmiddelen amfotericine B, itraconazol
of fluconazol, of wanneer de behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet
infecties in de mond- of keelstreek (bekend als
‘
spruw
’
) veroorzaakt door schimmels die
Candida
worden genoemd, die niet eerder behandeld zijn.
Noxafil kan ook worden gebruikt om schimmelinfecties te voorkomen bij volwassenen die een hoog
risico lopen op een schimmelinfectie zoals:
patiënten met een zwakke afweer door chemotherapie die zij krijgen
voor ‘acute myeloïde
leukemie’ (AML) of ‘myelodysplastische syndromen’ (MDS)
116
patiënten die hoge doses afweeronderdrukkende middelen krijgen na hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT).
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U gebruikt: terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine, kinidine, of
geneesmiddelen die ‘ergotalkaloïden’ bevatten zoals ergotamine of dihydro
-ergotamine, of een
‘statine’ zoals simvastatine, atorvastatine of lovastatine.
U bent net begonnen met venetoclax of uw dosis venetoclax wordt langzaam verhoogd voor de
behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL).
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet zeker
over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u Noxafil gebruikt.
Zie de rubriek
‘
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
’
voor informatie over andere geneesmiddelen
die van invloed kunnen zijn op de werking van Noxafil.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt als u:
een allergische reactie heeft gehad op een ander antischimmelgeneesmiddel zoals ketoconazol,
fluconazol, itraconazol of voriconazol
leverproblemen heeft of ooit heeft gehad. U zult mogelijk bloedonderzoeken moeten ondergaan
terwijl u Noxafil gebruikt.
ernstige diarree krijgt of veel moet braken; hierdoor kan de werkzaamheid van dit middel
verminderen
een abnormaal hartritme (ecg) heeft dat wijst op een probleem dat lang QTc-interval wordt
genoemd
een verzwakking van de hartspier of hartfalen heeft
een zeer trage hartslag heeft
een hartritmestoornis heeft
een probleem heeft met de hoeveelheden kalium, magnesium of calcium in uw bloed
vincristine, vinblastine en andere ‘vinca
-
alkaloïden’ gebruikt (geneesmiddelen
die bij de
behandeling van kanker worden gebruikt)
venetoclax gebruikt (een geneesmiddel dat bij de behandeling van kanker wordt gebruikt).
Als een of meer van de bovengenoemde punten op u van toepassing zijn (of als u daar niet zeker over
bent), bespreek dit dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt.
Als u last heeft van hevige diarree of braken tijdens het gebruik van Noxafil, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige, want dit kan verhinderen dat het middel op de
juiste manier werkt. Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Noxafil suspensie voor oraal gebruik mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren (17 jaar en
jonger).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Noxafil nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
117
Neem Noxafil niet in als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
terfenadine (gebruikt om allergieën te behandelen)
astemizol (gebruikt om allergieën te behandelen)
cisapride (gebruikt om maagklachten te behandelen)
pimozide (gebruikt om verschijnselen van tourettesyndroom en psychische aandoeningen te
behandelen)
halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen)
kinidine (gebruikt om abnormale hartritmes te behandelen).
Noxafil kan de concentratie van deze geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot zeer ernstige
veranderingen in uw hartritme kan leiden.
a
lle geneesmiddelen die ‘ergotalkaloïden’
bevatten zoals ergotamine of dihydro
-ergotamine die
worden gebruikt voor de behandeling van migraine. Noxafil kan de concentratie van deze
geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot een ernstige daling van de bloedstroom naar uw
vingers of tenen kan leiden en deze kan beschadigen.
e
en ‘statine’
zoals simvastatine, atorvas
tatine of lovastatine die worden gebruikt voor de
behandeling van verhoogd cholesterol
venetoclax, als dit aan het begin van de behandeling van chronische lymfatische leukemie
(CLL), een vorm van kanker, wordt gebruikt.
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet zeker
over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Andere geneesmiddelen
Zie de lijst van geneesmiddelen hierboven die niet gebruikt mogen worden terwijl u Noxafil gebruikt.
Behalve de geneesmiddelen die hierboven worden genoemd, zijn er nog andere geneesmiddelen die
een risico op hartritmeproblemen geven dat hoger kan worden wanneer ze gelijktijdig met Noxafil
worden gebruikt. Zorg ervoor dat u uw arts op de hoogte stelt van alle geneesmiddelen die u gebruikt
(al dan niet op recept).
Bepaalde geneesmiddelen kunnen het risico op bijwerkingen van Noxafil verhogen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verhogen.
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Noxafil verlagen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verlagen:
rifabutine en rifampicine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen). Als u al rifabutine
gebruikt, moet u een bloedonderzoek ondergaan en op eventuele bijwerkingen van rifabutine
letten.
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of primidon (gebruikt om stuipen te behandelen of te
voorkomen)
efavirenz en fosamprenavir, gebruikt om een hiv-infectie te behandelen
geneesmiddelen gebruikt om maagzuur te doen afnemen zoals cimetidine en ranitidine of
omeprazol en soortgelijke geneesmiddelen die protonpompremmers worden genoemd.
Noxafil kan mogelijk het risico op bijwerkingen van sommige andere geneesmiddelen verhogen door
het verhogen van de hoeveelheid van deze geneesmiddelen in het bloed. Deze geneesmiddelen zijn
onder meer:
vincristine, vinblastine en andere ‘vinca
-
alkaloïden’ (gebruikt om
kanker te behandelen)
venetoclax (gebruikt om kanker te behandelen)
ciclosporine (gebruikt tijdens of na transplantaties)
tacrolimus en sirolimus (gebruikt tijdens of na transplantaties)
rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen)
geneesmiddelen gebruikt om hiv te behandelen, die proteaseremmers worden genoemd
(waaronder lopinavir en atazanavir, die worden gegeven met ritonavir)
midazolam, triazolam, al
prazolam of andere ‘benzodiazepines’
of spierontspannend middel)
118
(gebruikt als ka
lmerend middel
diltiazem, verapamil, nifed
ipine,
bloeddruk te behandelen)
nisoldipine of andere ‘calciumantagonisten’ (gebruikt om hoge
digoxine (gebruikt om hartfalen te behandelen)
glipizide of andere
behandelen)
all-trans-retinoïnezuur (ATRA). Dit heet ook wel tretinoïne. Het wordt gebruikt om bepaalde
bloedkankers te behandelen.
‘sulfonylureumderivaten’
(gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel te
Als u een van de bovenstaande middelen gebruikt (of als u daar niet zeker van bent), neem dan contact
op met uw arts of apotheker voordat u Noxafil inneemt.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Om de opname van posaconazol te verbeteren, moet dit geneesmiddel indien mogelijk tijdens of
onmiddellijk na voedsel of drinkvoeding worden ingenomen (zie rubriek 3
‘
Hoe neemt u dit middel
in?
’
). Er is geen informatie over het effect van alcohol op posaconazol.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger of denkt u zwanger te zijn? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Noxafil niet tijdens de zwangerschap tenzij op advies van uw arts. U dient doeltreffende
anticonceptie te gebruiken wanneer u Noxafil gebruikt als u zwanger kunt worden. Vertel het uw arts
onmiddellijk als u zwanger bent geworden terwijl u Noxafil gebruikt.
Geef geen borstvoeding wanneer u Noxafil gebruikt, omdat kleine hoeveelheden in de moedermelk
terecht kunnen komen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of last hebben van wazig zien als u Noxafil gebruikt, wat
mogelijk het besturen van een voertuig of het gebruik van gereedschap of machines kan beïnvloeden.
In dit geval mag u geen voertuig besturen of geen gereedschap of machines gebruiken en moet u
contact opnemen met uw arts.
Noxafil bevat glucose
Noxafil bevat ongeveer 1,75 g glucose per 5 ml suspensie. Indien uw arts u heeft verteld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Noxafil bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 5 ml suspensie, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
Noxafil bevat natriumbenzoaat
Dit middel bevat 10 mg natriumbenzoaat (E211) per 5 ml suspensie.
Noxafil bevat benzylalcohol
Dit middel bevat tot 1,25 mg benzylalcohol per 5 ml suspensie. Benzylalcohol kan allergische reacties
veroorzaken.
Noxafil bevat propyleenglycol
Dit middel bevat tot 24,75 mg propyleenglycol (E1520) per 5 ml suspensie.
119
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Wissel niet tussen het gebruik van Noxafil suspensie voor oraal gebruik en Noxafil tabletten of
Noxafil maagsapresistente suspensie voor oraal gebruik zonder overleg met uw arts of apotheker
omdat hierdoor de werkzaamheid kan verminderen of het risico op bijwerkingen hoger kan zijn.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw arts zal uw respons en conditie
controleren om te bepalen hoe lang Noxafil gegeven moet worden en of een verandering van uw
dagelijkse dosis nodig is.
Onderstaande tabel geeft de aanbevolen dosis en duur van de behandeling weer. Deze hangen af van
het type infectie dat u heeft en kunnen per persoon door de arts worden aangepast. Pas uw dosering en
toedieningsschema niet zelf aan zonder overleg met uw arts.
Waar mogelijk moet posaconazol tijdens of onmiddellijk na voedsel of drinkvoeding worden
ingenomen.
Indicatie
Behandeling van moeilijk te
genezen schimmelinfecties
(invasieve
aspergillose,
fusariosis,
chromoblasto-mycose/mycetoom,
coccidioïdomycose)
Eerste behandeling van spruw
Aanbevolen dosis en duur van de behandeling
De aanbevolen dosis is 200 mg (één lepel van 5 ml) viermaal
daags.
Ook kunt u, indien aanbevolen door uw arts, 400 mg (twee lepels
van 5 ml) tweemaal daags nemen als u deze dosering tijdens of
onmiddellijk na een maaltijd of drinkvoeding kunt nemen.
Neem 200 mg (één lepel van 5 ml) op de eerste dag van de
behandeling. Neem 100 mg (2,5 ml) na de eerste dag eenmaal
daags.
Voorkomen van ernstige
schimmelinfecties
Neem 200 mg (één lepel van 5 ml) driemaal daags.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u bezorgd bent dat u mogelijk te veel heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts of verplegend personeel.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis heeft overgeslagen, neem die dan in zodra u eraan denkt en ga door met uw normale
schema. Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem dan uw dosis op het normale
tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen opmerkt
–
het kan zijn dat u spoedeisende medische hulp nodig
heeft:
misselijkheid of braken, diarree
120
verschijnselen van leverproblemen waaronder geel worden van de huid of het wit van de ogen,
ongewoon donkere urine of lichtgekleurde ontlasting, misselijkheid zonder reden,
maagklachten, verminderde eetlust of ongewone vermoeidheid of zwakte, stijging van de
leverenzymen bij bloedonderzoeken
allergische reactie
Andere bijwerkingen
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Vaak: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
een verandering in het zoutgehalte van uw bloed die blijkt uit bloedonderzoeken
verschijnselen hiervan zijn onder andere een verward of zwak gevoel
–
abnormale gewaarwordingen op de huid, zoals een doof, tintelend, jeukend, kriebelend, stekend
of brandend gevoel
hoofdpijn
lage kaliumspiegels
hoge bloeddruk
verminderde eetlust, maagpijn of maagklachten, winderigheid, droge mond, smaakverandering
brandend maagzuur (een brandend gevoel in de borst dat opstijgt tot in de keel)
–
te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
lage magnesiumspiegels
–
te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
lage aantallen ‘neutrofielen’, een type witte bloedcel
(neutropenie)
–
dit kan u vatbaarder
maken voor infecties en wordt aangetoond met bloedonderzoeken
koorts
zwak, duizelig, vermoeid of slaperig gevoel
huiduitslag
jeuk
verstopping
rectaal ongemak
Soms: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
bloedarmoede
–
verschijnselen zijn onder meer hoofdpijn, zich vermoeid of duizelig voelen,
kortademig zijn of bleek zien, en een lage hemoglobinespiegel zoals blijkt uit de resultaten van
bloedonderzoeken
laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) aangetoond met bloedonderzoeken
–
dit kan tot
bloedingen leiden
‘leukocyten’, een type witte bloedcel
(leukopenie) aangetoond met
bloedonderzoeken
–
dit kan u vatbaarder maken voor infecties
hoog aantal
‘eosinofielen’,
een type witte bloedcel (eosinofilie)
–
dit kan gebeuren als u een
ontsteking heeft
ontsteking van de bloedvaten
hartritmeproblemen
stuipen (convulsies)
zenuwschade (neuropathie)
abnormaal hartritme
lage bloeddruk
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
veroorzaken
ernstige nierproblemen
laag aantal
–
aangetoond met een hartfilmpje (ecg), hartkloppingen, trage of snelle
hartslag, hoge of lage bloeddruk
–
dit kan hevige maagpijn veroorzaken
de zuurstoftoevoer naar de milt is onderbroken (miltinfarct)
–
dit kan hevige maagpijn
–
verschijnselen zijn onder meer minder of meer plassen, met urine dat
een andere kleur heeft dan normaal
hoge creatininegehaltes in het bloed
–
aangetoond met bloedonderzoeken
hoest, de hik
121
bloedneuzen
ernstige scherpe pijn op de borst bij het inademen (pijnlijke pleuritis)
zwelling van lymfeklieren (lymfadenopathie)
minder gevoel of gevoeligheid, in het bijzonder op de huid
beven / trillen
hoge of lage bloedsuikerspiegels
wazig zien, gevoeligheid voor licht
haaruitval (alopecia)
mondzweertjes
rillen, een algemeen gevoel van onwel zijn
pijn, rugpijn of nekpijn, pijn in de armen of benen
vochtophoping (oedeem)
menstruatieproblemen (abnormale vaginale bloeding)
niet kunnen slapen (slapeloosheid)
geheel of gedeeltelijk niet in staat om te praten
zwelling van de mond
abnormale dromen of slaapproblemen
problemen met de coördinatie of het evenwicht
slijmvliesontsteking
verstopte neus
ademhalingsproblemen
pijn op de borst
opgeblazen gevoel
lichte tot ernstige misselijkheid, braken, krampen en diarree, doorgaans veroorzaakt door een
virus, maagpijn
oprispingen (boeren)
opgejaagd gevoel
Zelden: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
longontsteking
slijm
–
verschijnselen zijn onder meer kortademigheid en opbrengen van gekleurd
hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale hypertensie) waardoor uw hart en
longen ernstig beschadigd kunnen worden
bloedproblemen zoals ongewone bloedstolling of langdurig bloeden
ernstige allergische reacties, waaronder wijdverspreide huiduitslag met blaren en
huidschilfering
mentale problemen zoals stemmen horen of dingen zien die er niet zijn
flauwvallen
problemen met denken of praten, schokkerige bewegingen maken, vooral met de handen, die u
niet onder controle kunt houden
beroerte
–
verschijnselen zijn onder meer pijn, zwakte, doof of tintelend gevoel in de ledematen
een blinde of donkere vlek in het gezichtsveld
hartfalen of hartaanval, wat kan leiden tot het stoppen van de hartslag en de dood,
hartritmeproblemen, met plotselinge dood
bloedstolsels in de benen (diepe veneuze trombose)
of zwelling in de benen
bloedstolsels in de longen (longembolie)
pijn bij het ademen
bloeding in uw maag of darmen
–
verschijnselen zijn onder meer bloed opspugen of bloed in
uw ontlasting
darmblokkade (intestinale obstructie) met name in de kronkeldarm (
‘
ileum
’
, het laatste deel van
de dunne darm). Door de blokkade kan de darminhoud niet naar het onderste deel van de darm
–
verschijnselen zijn onder meer erge pijn
–
verschijnselen zijn onder meer kortademigheid of
122
opschuiven
–
verschijnselen zijn onder meer een opgeblazen gevoel, braken, ernstige
verstopping, verminderde eetlust en krampen
‘hemolytisch
-uremisch syndr
oom’
, wanneer rode bloedcellen worden afgebroken (hemolyse)
wat al dan niet gepaard kan gaan met nierfalen
‘pancytopenie’
, een laag gehalte aan alle soorten bloedcellen (rode en witte bloedcellen en
bloedplaatjes), aangetoond met bloedonderzoeken
grote paarse verkleuringen op de huid (trombotische trombocytopenische purpura)
zwelling van het gezicht of de tong
depressie
dubbel zien
pijnlijke borsten
bijnieren werken niet goed
–
dit kan zwakte, vermoeidheid, verminderde eetlust of
huidverkleuring veroorzaken
hypofyse werkt niet goed
–
dit kan lage bloedspiegels van bepaalde hormonen veroorzaken die
het functioneren van de mannelijke of vrouwelijke geslachtsorganen beïnvloeden
gehoorproblemen
pseudoaldosteronisme. U krijgt een hoge bloeddruk met een lage hoeveelheid kalium in uw
bloed (bloedonderzoek laat dit zien)
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
sommige patiënten hebben ook een verward gevoel gemeld na gebruik van Noxafil.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige bij het optreden van een van de
hierboven vermelde bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Niet in de vriezer bewaren.
Als u nog wat van de suspensie overhoudt in een fles na meer dan vier weken na de eerste opening,
mag u dit geneesmiddel niet gebruiken. Breng de fles met de resterende suspensie naar uw apotheker.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
123
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is posaconazol. Elke milliliter suspensie voor oraal gebruik
bevat 40 milligram posaconazol.
-
De andere stoffen in dit middel zijn polysorbaat 80, simeticon, natriumbenzoaat (E211),
natriumcitraatdihydraat, citroenzuurmonohydraat, glycerol, xanthaangom, vloeibare glucose,
titaandioxide (E171), kersensmaakstof die benzylalcohol en propyleenglycol (E1520) bevat, en
gezuiverd water.
Hoe ziet Noxafil eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Noxafil is een witte, 105 ml suspensie voor oraal gebruik met kersensmaak, verpakt in amberkleurige
glazen flessen. Bij elke fles zit een maatlepeltje waarmee men een dosis van 2,5 en 5 ml van de
suspensie voor oraal gebruik kan afmeten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
Cenexi HSC
2, rue Louis Pasteur
F-14200 Hérouville St Clair
Frankrijk
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Če
ská republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
124
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 44 82 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: + 372 6144 200
msdeesti@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel.: + 40 21 529 2900
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél. +33 (0) 1 80 46 40 00
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
125
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371-67364224
msd_lv@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
{
maand JJJJ
}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
126
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Noxafil 100 mg maagsapresistente tabletten
posaconazol
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
-
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
-
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Noxafil bevat het geneesmiddel posaconazol. Dit geneesmiddel behoort tot een groep geneesmiddelen
die
‘antischimmelmiddelen’ worden genoemd. Noxafil wordt gebruikt om een groot aantal
verschillende schimmelinfecties te voorkómen en te behandelen.
Noxafil werkt door sommige soorten schimmels die infecties kunnen veroorzaken, te doden of de
groei ervan te stoppen.
Noxafil kan worden gebruikt bij volwassenen om schimmelinfecties te behandelen die veroorzaakt
worden door schimmels van de
Aspergillus-familie.
Noxafil kan worden gebruikt bij volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar die meer dan 40 kg wegen om
de volgende soorten schimmelinfecties te behandelen:
infecties veroorzaakt door schimmels van de
Aspergillus-familie,
die niet verbeterden tijdens de
behandeling met de antischimmelmiddelen amfotericine B of itraconazol of wanneer deze
behandeling moest worden stopgezet
infecties veroorzaakt door schimmels van de
Fusarium-familie,
die niet verbeterden tijdens de
behandeling met amfotericine B of wanneer de behandeling met amfotericine B moest worden
stopgezet
infecties veroorzaakt door schimmels die de aandoeningen bekend als chromoblastomycose en
mycetoom veroorzaken, die niet verbeterden tijdens de behandeling met itraconazol of wanneer
de behandeling met itraconazol moest worden stopgezet
infecties veroorzaakt door een schimmel die
Coccidioïdes
wordt genoemd, die niet verbeterden
tijdens de behandeling met een of meerdere van de geneesmiddelen amfotericine B, itraconazol
of fluconazol, of wanneer de behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet.
Noxafil kan ook worden gebruikt om schimmelinfecties te voorkomen bij volwassenen en kinderen
vanaf 2 jaar die meer dan 40 kg wegen die een hoog risico lopen op een schimmelinfectie, zoals:
patiënten met een zwakke afweer door chemotherapie die zij krijgen vo
or ‘acute myeloïde
leukemie’ (AML) of ‘myelodysplastische syndromen’ (MDS)
127
patiënten die hoge doses afweeronderdrukkende middelen krijgen na hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT).
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U gebruikt: terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine, kinidine of
g
eneesmiddelen die ‘ergotalkaloïden’
bevatten zoals erg
otamine of dihydro-ergotamine, of een
‘statine’ zoals simvastatine, atorvastatine of lovastatine.
U bent net begonnen met venetoclax of uw dosis venetoclax wordt langzaam verhoogd voor de
behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL).
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet zeker
over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u Noxafil gebruikt.
Zie de rubriek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’ voor informatie over ande
re geneesmiddelen
die van invloed kunnen zijn op de werking van Noxafil.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt als u:
een allergische reactie heeft gehad op een ander antischimmelgeneesmiddel zoals ketoconazol,
fluconazol, itraconazol of voriconazol
leverproblemen heeft of ooit heeft gehad. U zult mogelijk bloedonderzoeken moeten ondergaan
terwijl u Noxafil gebruikt.
ernstige diarree krijgt of veel moet braken; hierdoor kan de werkzaamheid van dit middel
verminderen
een abnormaal hartritme (ecg) heeft dat wijst op een probleem dat lang QTc-interval wordt
genoemd
een verzwakking van de hartspier of hartfalen heeft
een zeer trage hartslag heeft
een hartritmestoornis heeft
een probleem heeft met de hoeveelheden kalium, magnesium of calcium in uw bloed
vincristine, vinblastine en andere ‘vinca
-alkaloïd
en’ gebruikt (geneesmiddelen
die bij de
behandeling van kanker worden gebruikt)
venetoclax gebruikt (een geneesmiddel dat bij de behandeling van kanker wordt gebruikt).
Als een of meer van de bovengenoemde punten op u van toepassing zijn (of als u daar niet zeker over
bent), bespreek dit dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt.
Als u last heeft van hevige diarree of braken tijdens het gebruik van Noxafil, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige, want dit kan verhinderen dat het middel op de
juiste manier werkt. Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Kinderen
Noxafil mag niet worden gegeven aan kinderen jonger dan 2 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Noxafil nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
128
Neem Noxafil niet in als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
terfenadine (gebruikt om allergieën te behandelen)
astemizol (gebruikt om allergieën te behandelen)
cisapride (gebruikt om maagklachten te behandelen)
pimozide (gebruikt om verschijnselen van tourettesyndroom en psychische aandoeningen te
behandelen)
halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen)
kinidine (gebruikt om abnormale hartritmes te behandelen).
Noxafil kan de concentratie van deze geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot zeer ernstige
veranderingen in uw hartritme kan leiden.
a
lle geneesmiddelen die ‘ergotalkaloïden’
bevatten zoals ergotamine of dihydro
-ergotamine die
worden gebruikt voor de behandeling van migraine. Noxafil kan de concentratie van deze
geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot een ernstige daling van de bloedstroom naar uw
vingers of tenen kan leiden en deze kan beschadigen.
een
‘statine’
zoals simvastatine, atorvas
tatine of lovastatine die worden gebruikt voor de
behandeling van verhoogd cholesterol
venetoclax, als dit aan het begin van de behandeling van chronische lymfatische leukemie
(CLL), een vorm van kanker, wordt gebruikt.
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet zeker
over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Andere geneesmiddelen
Zie de lijst van geneesmiddelen hierboven die niet gebruikt mogen worden terwijl u Noxafil gebruikt.
Behalve de geneesmiddelen die hierboven worden genoemd, zijn er nog andere geneesmiddelen die
een risico op hartritmeproblemen geven dat hoger kan worden wanneer ze gelijktijdig met Noxafil
worden gebruikt. Zorg ervoor dat u uw arts op de hoogte stelt van alle geneesmiddelen die u gebruikt
(al dan niet op recept).
Bepaalde geneesmiddelen kunnen het risico op bijwerkingen van Noxafil verhogen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verhogen.
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Noxafil verlagen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verlagen:
rifabutine en rifampicine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen). Als u al rifabutine
gebruikt, moet u een bloedonderzoek ondergaan en op eventuele bijwerkingen van rifabutine
letten.
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of primidon (gebruikt om stuipen te behandelen of te
voorkomen)
efavirenz en fosamprenavir, gebruikt om hiv-infectie te behandelen.
Noxafil kan mogelijk het risico op bijwerkingen van sommige andere geneesmiddelen verhogen door
het verhogen van de hoeveelheid van deze geneesmiddelen in het bloed. Deze geneesmiddelen zijn
onder meer:
vincristine, vinblastine en andere
‘
vinca-
alkaloïden’
venetoclax (gebruikt om kanker te behandelen)
ciclosporine (gebruikt tijdens of na transplantaties)
(gebruikt om kanker te behandelen)
tacrolimus en sirolimus (gebruikt tijdens of na transplantaties)
rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen)
geneesmiddelen gebruikt om hiv te behandelen, die proteaseremmers worden genoemd
(waaronder lopinavir en atazanavir, die worden gegeven met ritonavir)
midazolam, triazolam, alprazolam of andere ‘benzodiazepines’ (gebr
uikt als kalmerend middel
of spierontspannend middel)
diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine of ander
e ‘calciumantagonisten’
bloeddruk te behandelen)
129
(geb
ruikt om hoge
digoxine (gebruikt om hartfalen te behandelen)
glipizide of andere ‘sulfonylureumderivaten’ (g
ebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel te
behandelen)
all-trans-retinoïnezuur (ATRA). Dit heet ook wel tretinoïne. Het wordt gebruikt om bepaalde
bloedkankers te behandelen.
Als u een van de bovenstaande middelen gebruikt (of als u daar niet zeker van bent), neem dan contact
op met uw arts of apotheker voordat u Noxafil inneemt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger of denkt u zwanger te zijn? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Noxafil niet tijdens de zwangerschap tenzij op advies van uw arts. U dient doeltreffende
anticonceptie te gebruiken wanneer u Noxafil gebruikt als u zwanger kunt worden. Vertel het uw arts
onmiddellijk als u zwanger bent geworden terwijl u Noxafil gebruikt.
Geef geen borstvoeding wanneer u Noxafil gebruikt, omdat kleine hoeveelheden in de moedermelk
terecht kunnen komen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of last hebben van wazig zien als u Noxafil gebruikt, wat
mogelijk het besturen van een voertuig of het gebruik van gereedschap of machines kan beïnvloeden.
In dit geval mag u geen voertuig besturen of geen gereedschap of machines gebruiken en moet u
contact opnemen met uw arts.
Noxafil bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Wissel niet tussen Noxafil tabletten en Noxafil suspensie voor oraal gebruik zonder overleg met uw
arts of apotheker omdat hierdoor de werkzaamheid kan verminderen of het risico op bijwerkingen
hoger kan zijn.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De aanbevolen dosering is 300 mg (drie tabletten van 100 mg) tweemaal daags op de eerste dag,
daarna 300 mg (drie tabletten van 100 mg) eenmaal daags.
De duur van de behandeling kan afhangen van het type infectie dat u heeft en kan per persoon door de
arts worden aangepast. Pas uw dosering en behandelschema niet zelf aan zonder overleg met uw arts.
Hoe neemt u dit middel in?
Slik de tablet in zijn geheel in met wat water.
De tablet niet fijnmalen, kauwen, breken of oplossen.
De tabletten mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.
130
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u denkt dat u mogelijk te veel Noxafil heeft ingenomen, neem dan direct contact op met uw arts of
ga onmiddellijk naar het ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis bent vergeten, neem die dan in zodra u eraan denkt.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de gemiste dosis dan over en ga verder
met uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen opmerkt
–
het kan zijn dat u spoedeisende medische hulp nodig
heeft:
misselijkheid of braken, diarree
verschijnselen van leverproblemen waaronder geel worden van de huid of het wit van de ogen,
ongewoon donkere urine of lichtgekleurde ontlasting, misselijkheid zonder reden,
maagklachten, verminderde eetlust of ongewone vermoeidheid of zwakte, stijging van de
leverenzymen bij bloedonderzoeken
allergische reactie
Andere bijwerkingen
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Vaak: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
een verandering in het zoutgehalte van uw bloed die blijkt uit bloedonderzoeken
–
verschijnselen hiervan zijn onder andere een verward of zwak gevoel
abnormale gewaarwordingen op de huid, zoals een doof, tintelend, jeukend, kriebelend, stekend
of brandend gevoel
hoofdpijn
lage kaliumspiegels
hoge bloeddruk
verminderde eetlust, maagpijn of maagklachten, winderigheid, droge mond, smaakverandering
brandend maagzuur (een brandend gevoel in de borst dat opstijgt tot in de keel)
–
te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
lage magnesiumspiegels
–
te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
lage aantallen ‘neutrofielen’, e
en type witte bloedcel (neutropenie)
–
dit kan u vatbaarder
maken voor infecties en wordt aangetoond met bloedonderzoeken
koorts
zwak, duizelig, vermoeid of slaperig gevoel
huiduitslag
jeuk
verstopping
rectaal ongemak
131
Soms: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
bloedarmoede
–
verschijnselen zijn onder meer hoofdpijn, zich vermoeid of duizelig voelen,
kortademig zijn of bleek zien, en een lage hemoglobinespiegel zoals blijkt uit de resultaten van
bloedonderzoeken
laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) aangetoond met bloedonderzoeken
bloedingen leiden
laag aantal
–
dit kan tot
‘leukocyten’, een type
witte bloedcel (leukopenie) aangetoond met
bloedonderzoeken
–
dit kan u vatbaarder maken voor infecties
hoog aantal
‘eosinofielen’, een type wi
tte bloedcel (eosinofilie)
–
dit kan gebeuren als u een
ontsteking heeft
ontsteking van de bloedvaten
hartritmeproblemen
stuipen (convulsies)
zenuwschade (neuropathie)
abnormaal hartritme
lage bloeddruk
–
aangetoond met een hartfilmpje (ecg), hartkloppingen, trage of snelle
hartslag, hoge of lage bloeddruk
–
dit kan hevige maagpijn veroorzaken
de zuurstoftoevoer naar de milt is onderbroken (miltinfarct)
–
dit kan hevige maagpijn
veroorzaken
ernstige nierproblemen
–
verschijnselen zijn onder meer minder of meer plassen, met urine dat
een andere kleur heeft dan normaal
hoge creatininegehaltes in het bloed
hoest, de hik
bloedneuzen
ernstige scherpe pijn op de borst bij het inademen (pijnlijke pleuritis)
zwelling van de lymfeklieren (lymfadenopathie)
minder gevoel of gevoeligheid, in het bijzonder op de huid
beven / trillen
hoge of lage bloedsuikerspiegels
wazig zien, gevoeligheid voor licht
haaruitval (alopecia)
mondzweertjes
rillen, een algemeen gevoel van onwel zijn
pijn, rugpijn of nekpijn, pijn in de armen of benen
vochtophoping (oedeem)
menstruatieproblemen (abnormale vaginale bloeding)
niet kunnen slapen (slapeloosheid)
geheel of gedeeltelijk niet in staat om te praten
zwelling van de mond
abnormale dromen of slaapproblemen
problemen met de coördinatie of het evenwicht
slijmvliesontsteking
verstopte neus
ademhalingsproblemen
pijn op de borst
opgeblazen gevoel
lichte tot ernstige misselijkheid, braken, krampen en diarree, doorgaans veroorzaakt door een
virus, maagpijn
oprispingen (boeren)
opgejaagd gevoel
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
–
aangetoond met bloedonderzoeken
Zelden: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
132
longontsteking
slijm
–
verschijnselen zijn onder meer kortademigheid en opbrengen van gekleurd
hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale hypertensie) waardoor uw hart en
longen ernstig beschadigd kunnen worden
bloedproblemen zoals ongewone bloedstolling of langdurig bloeden
ernstige allergische reacties, waaronder wijdverspreide huiduitslag met blaren en
huidschilfering
mentale problemen zoals stemmen horen of dingen zien die er niet zijn
flauwvallen
problemen met denken of praten, schokkerige bewegingen maken, vooral met de handen, die u
niet onder controle kunt houden
beroerte
–
verschijnselen zijn onder meer pijn, zwakte, doof of tintelend gevoel in de ledematen
een blinde of donkere vlek in het gezichtsveld
hartfalen of hartaanval, wat kan leiden tot het stoppen van de hartslag en de dood,
hartritmeproblemen, met plotselinge dood
bloedstolsels in de benen (diepe veneuze trombose)
of zwelling in de benen
bloedstolsels in de longen (longembolie)
pijn bij het ademen
bloeding in uw maag of darmen
uw ontlasting
darmblokkade (intestinale obstructie) met name in de kronkeldarm (
‘
ileum
’
, het laatste deel van
de dunne darm). Door de blokkade kan de darminhoud niet naar het onderste deel van de darm
opschuiven
–
verschijnselen zijn onder meer een opgeblazen gevoel, braken, ernstige
verstopping, verminderde eetlust en krampen
–
verschijnselen zijn onder meer erge pijn
–
verschijnselen zijn onder meer kortademigheid of
–
verschijnselen zijn onder meer bloed opspugen of bloed in
‘h
emolytisch-
uremisch syndroom’
, wanneer rode bloedcellen worden afgebroken (hemolyse)
wat al dan niet gepaard kan gaan met nierfalen
‘pancytop
en
ie’
, een laag gehalte aan alle soorten bloedcellen (rode en witte bloedcellen en
bloedplaatjes), aangetoond met bloedonderzoeken
grote paarse verkleuringen op de huid (trombotische trombocytopenische purpura)
zwelling van het gezicht of de tong
depressie
dubbel zien
pijnlijke borsten
bijnieren werken niet goed
–
dit kan zwakte, vermoeidheid, verminderde eetlust of
huidverkleuring veroorzaken
hypofyse werkt niet goed
–
dit kan lage bloedspiegels van bepaalde hormonen veroorzaken die
het functioneren van de mannelijke of vrouwelijke geslachtsorganen beïnvloeden
gehoorproblemen
pseudoaldosteronisme. U krijgt een hoge bloeddruk met een lage hoeveelheid kalium in uw
bloed (bloedonderzoek laat dit zien)
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
sommige patiënten hebben ook een verward gevoel gemeld na gebruik van Noxafil.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige bij het optreden van een van de
hierboven vermelde bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
133
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is posaconazol. Elke tablet bevat 100 milligram posaconazol.
De andere stoffen in dit middel zijn: hypromelloseacetaatsuccinaat, microkristallijne cellulose,
hydroxypropylcellulose (E463), siliciumdioxide (Dental Type), natriumcroscarmellose,
magnesiumstearaat, polyvinylalcohol, macrogol 3350, titaandioxide (E171), talk, geel
ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Noxafil eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Maagsap
resistente Noxafil tabletten zijn geel omhuld en capsulevorming, met aan één zijde ‘100’
ingeslagen, verpakt in een blisterverpakking in doosjes van 24 (2 x12) of 96 (8 x12) tabletten.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
134
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.
: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel.: + 40 21 529 2900
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 44 82 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: + 372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
MSD
Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ
: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél. +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
135
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371-67364224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
{
maand JJJJ
}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
136
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Noxafil 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie
posaconazol
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Noxafil bevat het geneesmiddel posaconazol. Dit geneesmiddel behoort tot een groep geneesmiddelen
die ‘antischimmelmiddelen’ worden genoemd. Noxafil wordt gebruikt om een groot aantal
verschillende schimmelinfecties te voorkómen en te behandelen.
Noxafil werkt door sommige soorten schimmels die infecties kunnen veroorzaken te doden of de groei
ervan te stoppen.
Noxafil kan worden gebruikt bij volwassenen om schimmelinfecties veroorzaakt door schimmels van
de
Aspergillus-familie
te behandelen.
Noxafil kan worden gebruikt bij volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar om de volgende soorten
schimmelinfecties te behandelen:
infecties veroorzaakt door schimmels van de
Aspergillus-familie,
die niet verbeterden tijdens de
behandeling met de antischimmelmiddelen amfotericine B of itraconazol of wanneer deze
behandeling moest worden stopgezet
infecties veroorzaakt door schimmels van de
Fusarium-familie,
die niet verbeterden tijdens de
behandeling met amfotericine B of wanneer de behandeling met amfotericine B moest worden
stopgezet
infecties veroorzaakt door schimmels die de aandoeningen bekend als chromoblastomycose en
mycetoom veroorzaken, die niet verbeterden tijdens de behandeling met itraconazol of wanneer
de behandeling met itraconazol moest worden stopgezet
infecties veroorzaakt door een schimmel die
Coccidioïdes
wordt genoemd, die niet verbeterden
tijdens de behandeling met een of meerdere van de geneesmiddelen amfotericine B, itraconazol
of fluconazol, of wanneer de behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet.
Noxafil kan ook worden gebruikt om schimmelinfecties te voorkomen bij volwassenen en kinderen
vanaf 2 jaar die een hoog risico lopen op een schimmelinfectie zoals:
patiënten met een zwakke afweer door chemotherapie die zij krijgen
voor ‘acute myeloïde
leukemie’ (AML) of ‘myelodysplastische syndromen’ (MDS)
137
patiënten die hoge doses afweeronderdrukkende middelen krijgen na hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U gebruikt: terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine, kinidine, of
geneesmiddelen die ‘ergotalkaloïden’ beva
tten zoals ergotamine of dihydro-ergotamine, of een
‘statine’ zoals simvastatine, atorvastatine of lovastatine.
U bent net begonnen met venetoclax of uw dosis venetoclax wordt langzaam verhoogd voor de
behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL).
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet zeker
over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u Noxafil gebruikt.
Zie de rub
riek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’
die van invloed kunnen zijn op de werking van Noxafil.
voor informatie over andere geneesmiddelen
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt als u:
een allergische reactie heeft gehad op een ander antischimmelgeneesmiddel zoals ketoconazol,
fluconazol, itraconazol of voriconazol
leverproblemen heeft of ooit heeft gehad. U zult mogelijk bloedonderzoeken moeten ondergaan
terwijl u Noxafil gebruikt.
een abnormaal hartritme (ecg) heeft dat wijst op een probleem dat lang QTc-interval wordt
genoemd
een verzwakking van de hartspier of hartfalen heeft
een zeer trage hartslag heeft
een hartritmestoornis heeft
een probleem heeft met de hoeveelheden kalium, magnesium of calcium in uw bloed
vincristine, vinblastine en andere ‘vinca
-alk
aloïden’ gebruikt (geneesmiddelen
die bij de
behandeling van kanker worden gebruikt)
venetoclax gebruikt (een geneesmiddel dat bij de behandeling van kanker wordt gebruikt).
Als een of meer van de bovengenoemde punten op u van toepassing zijn (of als u daar niet zeker over
bent), bespreek dit dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Kinderen
Noxafil mag niet worden gegeven aan kinderen jonger dan 2 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Noxafil nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Gebruik Noxafil niet als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
terfenadine (gebruikt om allergieën te behandelen)
astemizol (gebruikt om allergieën te behandelen)
cisapride (gebruikt om maagklachten te behandelen)
pimozide (gebruikt om verschijnselen van tourettesyndroom en psychische aandoeningen te
behandelen)
halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen)
138
kinidine (gebruikt om abnormale hartritmes te behandelen).
Noxafil kan de concentratie van deze geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot zeer ernstige
veranderingen in uw hartritme kan leiden.
alle geneesmiddelen die
‘ergotalkaloïden’
bevatten zoals ergotamine of dihydro
-ergotamine die
worden gebruikt voor de behandeling van migraine. Noxafil kan de concentratie van deze
geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot een ernstige daling van de bloedstroom naar uw
vingers of tenen kan leiden en deze kan beschadigen.
e
en ‘statine’
zoals simvastatine,
atorvastatine of lovastatine die worden gebruikt voor de
behandeling van verhoogd cholesterol
venetoclax, als dit aan het begin van de behandeling van chronische lymfatische leukemie
(CLL), een vorm van kanker, wordt gebruikt.
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet zeker
over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Andere geneesmiddelen
Zie de lijst van geneesmiddelen hierboven die niet gebruikt mogen worden terwijl u Noxafil gebruikt.
Behalve de geneesmiddelen die hierboven worden genoemd, zijn er nog andere geneesmiddelen die
een risico op hartritmeproblemen geven dat hoger kan worden wanneer ze gelijktijdig met
posaconazol worden gebruikt. Zorg ervoor dat u uw arts op de hoogte stelt van alle geneesmiddelen
die u gebruikt (al dan niet op recept).
Bepaalde geneesmiddelen kunnen het risico op bijwerkingen van Noxafil verhogen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verhogen.
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Noxafil verlagen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verlagen:
rifabutine en rifampicine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen). Als u al rifabutine
gebruikt, moet u een bloedonderzoek ondergaan en op eventuele bijwerkingen van rifabutine
letten.
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of primidon (gebruikt om stuipen te behandelen of te
voorkomen)
efavirenz en fosamprenavir, gebruikt om een hiv-infectie te behandelen.
Noxafil kan mogelijk het risico op bijwerkingen van sommige andere geneesmiddelen verhogen door
het verhogen van de hoeveelheid van deze geneesmiddelen in het bloed. Deze geneesmiddelen zijn
onder meer:
vincristine, vinblastine en ande
re ‘vinca
-
alkaloïden’
venetoclax (gebruikt om kanker te behandelen)
ciclosporine (gebruikt tijdens of na transplantaties)
(gebruikt om kanker te behandelen)
tacrolimus en sirolimus (gebruikt tijdens of na transplantaties)
rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen)
geneesmiddelen gebruikt om hiv te behandelen, die proteaseremmers worden genoemd
(waaronder lopinavir en atazanavir, die worden gegeven met ritonavir)
midazolam, triazolam, alprazolam of andere ‘benzodi
azepines
’ (gebruikt als kalmer
end middel
of spierontspannend middel)
diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine of andere ‘calciumantagonisten’ (gebruikt om hog
e
bloeddruk te behandelen)
digoxine (gebruikt om hartfalen te behandelen)
glipizide of andere
‘
sulfon
ylureumderivaten’
behandelen)
all-trans-retinoïnezuur (ATRA). Dit heet ook wel tretinoïne. Het wordt gebruikt om bepaalde
bloedkankers te behandelen.
(geb
ruikt om een hoge bloedsuikerspiegel te
139
Als u een van de bovenstaande middelen gebruikt (of als u daar niet zeker van bent), neem dan contact
op met uw arts of apotheker voordat u Noxafil inneemt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger of denkt u zwanger te zijn? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Noxafil niet tijdens de zwangerschap tenzij op advies van uw arts. U dient doeltreffende
anticonceptie te gebruiken wanneer u Noxafil gebruikt als u zwanger kunt worden. Vertel het uw arts
onmiddellijk als u zwanger bent geworden terwijl u Noxafil gebruikt.
Geef geen borstvoeding wanneer u Noxafil gebruikt, omdat kleine hoeveelheden in de moedermelk
terecht kunnen komen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of last hebben van wazig zien als u Noxafil gebruikt, wat
mogelijk het besturen van een voertuig of het gebruik van gereedschap of machines kan beïnvloeden.
In dit geval mag u geen voertuig besturen of geen gereedschap of machines gebruiken en moet u
contact opnemen met uw arts.
Noxafil bevat natrium
De maximale aanbevolen dagelijkse dosis van dit middel bevat 924 mg natrium (bestanddeel van
tafelzout). Dit komt overeen met 46 % van de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid natrium in de
voeding voor een volwassene.
Neem contact op met uw arts of apotheker als u dagelijks 300 mg of meer Noxafil-concentraat voor
oplossing voor infusie nodig heeft voor een langere tijd. Vooral als u geadviseerd bent een zoutarm
dieet te volgen.
Noxafil bevat cyclodextrine
Dit middel bevat 6680 mg cyclodextrine per injectieflacon.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering voor volwassenen is 300 mg tweemaal daags op de eerste dag, daarna 300 mg
eenmaal daags.
De aanbevolen dosering voor kinderen van 2 tot 18 jaar oud is 6 mg/kg (met een maximum van
300 mg) tweemaal daags op de eerste dag, daarna 6 mg/kg (met een maximum van 300 mg) eenmaal
daags.
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie wordt door uw apotheker of verpleegkundige verdund
tot de juiste concentratie.
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie wordt altijd door een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg bereid en aan u toegediend.
U krijgt Noxafil:
door een plastic buisje die in uw ader wordt geplaatst (intraveneuze infusie)
gewoonlijk gedurende 90 minuten
De duur van de behandeling kan afhangen van het type infectie dat u heeft of van de periode dat uw
afweer niet goed werkt en kan per persoon door uw arts worden aangepast. Pas uw dosering en
toedieningsschema niet zelf aan zonder overleg met uw arts.
140
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Omdat u dit geneesmiddel onder nauwlettend medisch toezicht krijgt, is het onwaarschijnlijk dat er
een dosis wordt overgeslagen. Breng uw arts of apotheker echter op de hoogte als u denkt dat een
dosis vergeten is.
Wanneer Noxafil door uw arts wordt stopgezet, ondervindt u hiervan normaal gezien geen
effecten.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen opmerkt
–
het kan zijn dat u spoedeisende medische hulp nodig
heeft:
misselijkheid of braken, diarree
verschijnselen van leverproblemen waaronder geel worden van de huid of het wit van de ogen,
ongewoon donkere urine of lichtgekleurde ontlasting, misselijkheid zonder reden,
maagklachten, verminderde eetlust of ongewone vermoeidheid of zwakte, stijging in de
leverenzymen bij bloedonderzoeken
allergische reactie
Andere bijwerkingen
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Vaak: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
een verandering in het zoutgehalte van uw bloed die blijkt uit bloedonderzoeken
–
verschijnselen hiervan zijn onder andere een verward of zwak gevoel
abnormale gewaarwordingen op de huid, zoals een doof, tintelend, jeukend, kriebelend, stekend
of brandend gevoel
zwelling, roodheid en gevoeligheid langs de ader waarin Noxafil werd toegediend
hoofdpijn
–
te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
lage magnesiumspiegels
–
te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
hoge bloeddruk
verminderde eetlust, maagpijn of maagklachten, winderigheid, droge mond, smaakverandering
brandend maagzuur (een brandend gevoel in de borst dat opstijgt tot in de keel)
lage aanta
llen ‘neutrofielen’,
koorts
zwak, duizelig, vermoeid of slaperig gevoel
huiduitslag
jeuk
verstopping
rectaal ongemak
lage kaliumspiegels
een type
witte bloedcel (neutropenie)
–
dit kan u vatbaarder
maken voor infecties en wordt aangetoond met bloedonderzoeken
141
Soms: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
bloedarmoede
–
verschijnselen zijn onder meer hoofdpijn, zich vermoeid of duizelig voelen,
kortademig zijn of bleek zien, en een lage hemoglobinespiegel zoals blijkt uit de resultaten van
bloedonderzoeken
laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) aangetoond met bloedonderzoeken
bloedingen leiden
laag aantal
–
dit kan tot
‘leukocyten’,
een type witte bloedcel (leukopenie) aangetoond met
bloedonderzoeken
–
dit kan u vatbaarder maken voor infecties
hoog aantal
‘eosinofielen’, een type witte bloe
dcel (eosinofilie)
–
dit kan gebeuren als u een
ontsteking van de bloedvaten
ontsteking heeft
hartritmeproblemen
stuipen (convulsies)
zenuwschade (neuropathie)
abnormaal hartritme
lage bloeddruk
–
aangetoond met een hartfilmpje (ecg), hartkloppingen, trage of snelle
hartslag, hoge of lage bloeddruk
–
dit kan hevige maagpijn veroorzaken
de zuurstoftoevoer naar de milt is onderbroken (miltinfarct)
–
dit kan hevige maagpijn
veroorzaken
ernstige nierproblemen
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
–
verschijnselen zijn onder meer minder of meer plassen met urine dat
een andere kleur heeft dan normaal
hoge creatininegehaltes in het bloed
–
aangetoond met bloedonderzoeken
hoest, de hik
bloedneuzen
ernstige scherpe pijn op de borst bij het inademen (pijnlijke pleuritis)
zwelling van lymfeklieren (lymfadenopathie)
minder gevoel of gevoeligheid, in het bijzonder op de huid
beven/trillen
hoge of lage bloedsuikerspiegels
wazig zien, gevoeligheid voor licht
haaruitval (alopecia)
mondzweertjes
rillen, een algemeen gevoel van onwel zijn
pijn, rugpijn of nekpijn, pijn in de armen of benen
vochtophoping (oedeem)
menstruatieproblemen (abnormale vaginale bloeding)
niet kunnen slapen (slapeloosheid)
geheel of gedeeltelijk niet in staat om te praten
zwelling van de mond
abnormale dromen of slaapproblemen
problemen met de coördinatie of het evenwicht
slijmvliesontsteking
verstopte neus
ademhalingsproblemen
pijn op de borst
opgeblazen gevoel
lichte tot ernstige misselijkheid, braken, krampen en diarree, doorgaans veroorzaakt door een
virus, maagpijn
oprispingen (boeren)
opgejaagd gevoel
ontsteking of pijn op de injectieplaats
142
Zelden: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
longontsteking
slijm
–
verschijnselen zijn onder meer kortademigheid en opbrengen van gekleurd
hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale hypertensie) waardoor uw hart en
longen ernstig beschadigd kunnen worden
bloedproblemen zoals ongewone bloedstolling of langdurig bloeden
ernstige allergische reacties, waaronder wijdverspreide huiduitslag met blaren en
huidschilfering
mentale problemen zoals stemmen horen of dingen zien die er niet zijn
flauwvallen
problemen met denken of praten, schokkerige bewegingen maken, vooral met de handen, die u
niet onder controle kunt houden
beroerte
–
verschijnselen zijn onder meer pijn, zwakte, doof of tintelend gevoel in de ledematen
een blinde of donkere vlek in het gezichtsveld
hartfalen of hartaanval, wat kan leiden tot het stoppen van de hartslag en de dood,
hartritmeproblemen, met plotselinge dood
bloedstolsels in de benen (diepe veneuze trombose)
of zwelling in de benen
bloedstolsels in de longen (longembolie)
pijn bij het ademen
bloeding in uw maag of darmen
–
verschijnselen zijn onder meer bloed opspugen of bloed in
uw ontlasting
darmblokkade (intestinale obstructie) met name in de kronkeldarm (
‘
ileum
’
, het laatste deel van
de dunne darm). Door de blokkade kan de darminhoud niet naar het onderste deel van de darm
opschuiven
–
verschijnselen zijn onder meer een opgeblazen gevoel, braken, ernstige
verstopping, verminderde eetlust en krampen
–
verschijnselen zijn onder meer erge pijn
–
verschijnselen zijn onder meer kortademigheid of
‘hemolytisch
-
uremisch syndroom’, wannee
r rode bloedcellen worden afgebroken (hemolyse)
wat al dan niet gepaard kan gaan met nierfalen
‘pancytopenie’, een laag gehalte aan alle soorten bloedcellen (rode en witte
bloedcellen en
bloedplaatjes), aangetoond met bloedonderzoeken
grote paarse verkleuringen op de huid (trombotische trombocytopenische purpura)
zwelling van het gezicht of de tong
depressie
dubbel zien
pijnlijke borsten
bijnieren werken niet goed
hypofyse werkt niet goed
gehoorproblemen
pseudoaldosteronisme. U krijgt een hoge bloeddruk met een lage hoeveelheid kalium in uw
bloed (bloedonderzoek laat dit zien)
–
dit kan zwakte, vermoeidheid, verminderde eetlust of
huidverkleuring veroorzaken
–
dit kan lage bloedspiegels van bepaalde hormonen veroorzaken die
het functioneren van de mannelijke of vrouwelijke geslachtsorganen beïnvloeden
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
sommige patiënten hebben ook een verward gevoel gemeld na gebruik van Noxafil.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige bij het optreden van een van de
hierboven vermelde bijwerkingen.
143
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
In de koelkast bewaren (2
C
–
8
C).
–
8
C (in de koelkast). Dit geneesmiddel is alleen
Na bereiding moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, kan
de oplossing tot 24 uur worden bewaard bij 2
C
afgevoerd.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
voor eenmalig gebruik bestemd en de ongebruikte hoeveelheid van de oplossing moet worden
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof is posaconazol. Elke injectieflacon bevat 300 mg posaconazol.
De andere stoffen in dit middel zijn: natriumsulfobutyletherbèta-cyclodextrine (SBECD),
dinatriumedetaat, zoutzuur (geconcentreerd), natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Noxafil eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, kleurloze tot gele vloeistof. Variaties
in kleur binnen dit bereik hebben geen invloed op de kwaliteit van het product.
Dit geneesmiddel is beschikbaar in een gesloten glazen injectieflacon voor eenmalig gebruik met een
broombutylrubber stop en aluminium verzegeling.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
144
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel.: + 40 21 529 2900
msdromania@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 44 82 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: + 372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél. +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
145
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371-67364224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
{
maand JJJJ
}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
146
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor toediening van Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie
Breng de gekoelde injectieflacon Noxafil op kamertemperatuur.
Breng 16,7 ml posaconazol aseptisch over naar een intraveneuze zak (of fles) die een
verenigbaar oplosmiddelmengsel bevat (zie hieronder voor een lijst met oplosmiddelen),
gebruikmakend van een volume dat varieert van 150 ml tot 283 ml afhankelijk van de
uiteindelijk te bereiken concentratie (minimaal 1 mg/ml en maximaal 2 mg/ml).
Dien toe via een centrale veneuze lijn, inclusief een centrale veneuze katheter of een perifeer
ingebrachte centrale katheter (PICC), met een langzame intraveneuze infusie gedurende
ongeveer 90 minuten. Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie mag niet als een bolus
worden toegediend.
Indien geen centrale veneuze katheter beschikbaar is, kan een enkelvoudige infusie worden
toegediend via een perifere veneuze katheter met een volume om een verdunning van ongeveer
2 mg/ml te krijgen. Wanneer toegediend via een perifere veneuze katheter, moet de infusie over
ongeveer 30 minuten worden toegediend.
Opmerking: In klinische onderzoeken leidden meervoudige perifere infusies toegediend
via dezelfde ader, tot infusieplaatsreacties (zie rubriek 4.8 van de SmPC).
Noxafil is bestemd voor eenmalig gebruik.
De volgende geneesmiddelen kunnen op hetzelfde tijdstip, via dezelfde intraveneuze lijn (of canule)
worden toegediend als Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie:
Amikacinesulfaat
Caspofungine
Ciprofloxacine
Daptomycine
Dobutaminehydrochloride
Famotidine
Filgrastim
Gentamicinesulfaat
Hydromorfonhydrochloride
Levofloxacine
Lorazepam
Meropenem
Micafungine
Morfinesulfaat
Norepinefrinebitartraat
Kaliumchloride
Vancomycinehydrochloride
Producten die niet vermeld staan in de bovenstaande tabel mogen niet samen met Noxafil via dezelfde
intraveneuze lijn (of canule) worden toegediend.
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie moet vóór toediening visueel worden gecontroleerd
op deeltjes. De Noxafil oplossing is kleurloos tot lichtgeel. Variaties in kleur binnen dit bereik hebben
geen invloed op de kwaliteit van het product.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
147
Noxafil mag niet worden verdund met:
Ringerlactaatoplossing
5 % glucose met Ringerlactaatoplossing
4,2 % natriumbicarbonaat
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, met uitzondering van de
volgende:
5 % glucose in water
0,9 % natriumchloride
0,45 % natriumchloride
5 % glucose en 0,45 % natriumchloride
5 % glucose en 0,9 % natriumchloride
5 % glucose en 20 mEq kaliumchloride
148
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken of aan uw kind gaat
geven want er staat belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind
voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als
u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Noxafil bevat het geneesmiddel posaconazol. Dit geneesmiddel behoort tot een groep geneesmiddelen
die ‘antischimmelmiddelen’ worden genoemd. Noxafil wordt
gebruikt om een groot aantal
verschillende schimmelinfecties te voorkómen en te behandelen.
Noxafil werkt door sommige soorten schimmels die infecties kunnen veroorzaken te doden of de groei
ervan te stoppen.
Noxafil kan worden gebruikt bij volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar om de volgende soorten
schimmelinfecties te behandelen wanneer andere antischimmelmiddelen niet hebben gewerkt of
wanneer u met het gebruik ervan moest stoppen:
infecties veroorzaakt door schimmels van de
Aspergillus-familie,
die niet verbeterden tijdens de
behandeling met de antischimmelgeneesmiddelen amfotericine B of itraconazol of wanneer de
behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet;
infecties veroorzaakt door schimmels van de
Fusarium-familie,
die niet verbeterden tijdens de
behandeling met amfotericine B of wanneer de behandeling met amfotericine B moest worden
stopgezet;
infecties veroorzaakt door schimmels die de aandoeningen bekend als chromoblastomycose en
mycetoom veroorzaken, die niet verbeterden tijdens de behandeling met itraconazol of wanneer
de behandeling met itraconazol moest worden stopgezet;
infecties veroorzaakt door een schimmel die
Coccidioïdes
wordt genoemd, die niet verbeterden
tijdens de behandeling met een of meerdere van de geneesmiddelen amfotericine B, itraconazol
of fluconazol, of wanneer de behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet.
Noxafil kan ook worden gebruikt om schimmelinfecties te voorkomen bij volwassenen en kinderen
vanaf 2 jaar oud die een hoog risico lopen op een schimmelinfectie, zoals:
patiënten met een zwakke afweer door chemotherapie die zij krijgen voor ‘acute myeloïde
leukemie’ (AML) of ‘myelodysplastische syndromen’ (MDS)
;
149
patiënten die hoge doses afweeronderdrukkende middelen krijgen na hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT).
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent of uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
U of uw kind gebruikt: terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine, kinidine of
geneesmiddelen die ‘ergotalkaloïden’ bevatten zoals ergotamine of dihydro
-ergotamine, of een
‘statine’ zoals simvastatine, ato
rvastatine of lovastatine.
U bent net begonnen met venetoclax of uw dosis venetoclax wordt langzaam verhoogd voor de
behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL).
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u of uw kind van toepassing is. Als u
daar niet zeker over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Zie de rubriek ‘Gebruikt u
nog andere geneesmiddele
n?’ voor informatie over andere geneesmiddelen
die van invloed kunnen zijn op de werking van Noxafil.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u of uw kind dit middel gebruikt
als u of uw kind:
een allergische reactie heeft gehad op een ander antischimmelgeneesmiddel zoals ketoconazol,
fluconazol, itraconazol of voriconazol;
leverproblemen heeft of ooit heeft gehad. U zult mogelijk bloedonderzoeken moeten ondergaan
terwijl u Noxafil gebruikt;
ernstige diarree krijgt of veel moet braken; hierdoor kan de werkzaamheid van dit middel
verminderen;
een abnormaal hartritme (ecg) heeft dat wijst op een probleem dat lang QTc-interval wordt
genoemd;
een verzwakking van de hartspier of hartfalen heeft;
een zeer trage hartslag heeft;
een hartritmestoornis heeft;
een probleem heeft met de hoeveelheden kalium, magnesium of calcium in het bloed;
vincristine, vinblastine en andere ‘vinca
-
alkaloïden’ gebruikt (ge
neesmiddelen die bij de
behandeling van kanker worden gebruikt)
venetoclax gebruikt (een geneesmiddel dat bij de behandeling van kanker wordt gebruikt).
Als een of meer van de bovengenoemde punten op u of uw kind van toepassing zijn (of als u daar niet
zeker over bent), bespreek dit dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel
inneemt.
Als u last heeft van hevige diarree of braken tijdens het gebruik van Noxafil, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige, want dit kan verhinderen dat het middel op de
juiste manier werkt. Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Kinderen
Noxafil mag niet worden gegeven aan kinderen die jonger zijn dan 2 jaar.
150
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of uw kind naast Noxafil nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u/uw kind binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan uw arts of apotheker.
Neem Noxafil niet in als u of uw kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
terfenadine (gebruikt om allergieën te behandelen)
astemizol (gebruikt om allergieën te behandelen)
cisapride (gebruikt om maagklachten te behandelen)
pimozide (gebruikt om verschijnselen van tourettesyndroom en psychische aandoeningen te
behandelen)
halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen)
kinidine (gebruikt om abnormale hartritmes te behandelen)
Noxafil kan de concentratie van deze geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot zeer ernstige
veranderingen in uw hartritme kan leiden;
a
lle geneesmiddelen die ‘ergotalkaloïden’
bevatten zoals ergotamine
of dihydro-ergotamine die
worden gebruikt voor de behandeling van migraine. Noxafil kan de concentratie van deze
geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot een ernstige daling van de bloedstroom naar uw
vingers of tenen kan leiden en deze kan beschadigen
e
en ‘statine’
zoals simvastatine, atorvastat
ine of lovastatine die worden gebruikt voor de
behandeling van verhoogd cholesterol
venetoclax, als dit aan het begin van de behandeling van chronische lymfatische leukemie
(CLL), een vorm van kanker, wordt gebruikt.
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u of uw kind van toepassing is. Als u
daar niet zeker over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Andere geneesmiddelen
Zie de lijst van geneesmiddelen hierboven die niet gebruikt mogen worden terwijl u of uw kind
Noxafil gebruikt. Behalve de geneesmiddelen die hierboven worden genoemd, zijn er nog andere
geneesmiddelen die een risico op hartritmeproblemen geven dat hoger kan worden wanneer ze
gelijktijdig met Noxafil worden gebruikt. Zorg ervoor dat u uw arts op de hoogte stelt van alle
geneesmiddelen die u of uw kind gebruikt (al dan niet op recept).
Bepaalde geneesmiddelen kunnen het risico op bijwerkingen van Noxafil verhogen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verhogen.
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Noxafil verlagen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verlagen:
rifabutine en rifampicine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen). Als u al rifabutine
gebruikt,
moet u een bloedonderzoek ondergaan en op eventuele bijwerkingen van rifabutine
letten;
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of primidon (gebruikt om stuipen te behandelen of te
voorkómen);
efavirenz en fosamprenavir, gebruikt om een hiv-infectie te behandelen.
Noxafil kan mogelijk het risico op bijwerkingen van sommige andere geneesmiddelen verhogen door
het verhogen van de hoeveelheid van deze geneesmiddelen in het bloed. Deze geneesmiddelen zijn
onder meer:
vincristine, vinblastine en andere ‘vinca
-
alkaloïden’ (gebruikt om kanker te behandelen)
venetoclax (gebruikt om kanker te behandelen)
ciclosporine (gebruikt tijdens of na transplantaties)
tacrolimus en sirolimus (gebruikt tijdens of na transplantaties)
rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen)
151
geneesmiddelen gebruikt om hiv te behandelen, die proteaseremmers worden genoemd
(waaronder lopinavir en atazanavir, die worden gegeven met ritonavir)
midazolam, triazolam, alprazolam of andere ‘benzodiazepines’ (gebruikt als kalmerend middel
of spierontspannend middel)
diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine of
andere ‘calciumantagonisten’
bloeddruk te behandelen)
digoxine (gebruikt om hartfalen te behandelen)
glipizide of
andere ‘sulfonylureumderivaten’
behandelen)
all-trans-retinoïnezuur (ATRA). Dit heet ook wel tretinoïne. Het wordt gebruikt om bepaalde
bloedkankers te behandelen.
(gebruikt om hoge
(gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel te
Als u of uw kind een van de bovenstaande middelen gebruikt (of als u daar niet zeker van bent), neem
dan contact op met uw arts of apotheker voordat u Noxafil inneemt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger of denkt u zwanger te zijn? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Noxafil niet tijdens de zwangerschap tenzij op advies van uw arts.
U dient doeltreffende anticonceptie te gebruiken wanneer u Noxafil gebruikt als u zwanger kunt
worden. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent geworden terwijl u Noxafil gebruikt.
Geef geen borstvoeding wanneer u Noxafil gebruikt, omdat kleine hoeveelheden in de moedermelk
terecht kunnen komen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of last hebben van wazig zien als u Noxafil gebruikt, wat
mogelijk het besturen van een voertuig of het gebruik van gereedschap of machines kan beïnvloeden.
In dit geval mag u geen voertuig besturen of geen gereedschap of machines gebruiken en moet u
contact opnemen met uw arts.
Noxafil bevat methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat
Dit middel bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat. Kunnen
allergische reacties veroorzaken (misschien vertraagd).
Noxafil bevat sorbitol
Dit middel bevat 47 mg sorbitol (E420) per ml.
Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u heeft meegedeeld dat u (of uw kind) bepaalde suikers
niet verdraagt of als bij u (of uw kind) erfelijke fructose-intolerantie is vastgesteld (een zeldzame
erfelijke aandoening waarbij iemand fructose niet kan afbreken), neem dan contact op met uw arts
voordat u (of uw kind) dit middel krijgt.
Noxafil bevat propyleenglycol
Dit middel bevat 7 mg propyleenglycol (E1520) per ml.
Noxafil bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Wissel niet tussen Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik en Noxafil suspensie voor oraal gebruik.
152
Geef uw kind dit geneesmiddel altijd precies zoals zijn of haar arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind.
Zie de uitleg in het boekje voor informatie over hoe u een dosis Noxafil moet klaarmaken en
toedienen. Bewaar het boekje en volg de instructies telkens wanneer u het geneesmiddel
klaarmaakt. Neem dit boekje mee naar de afspraken van uw kind.
Zorg dat de arts of apotheker aan u uitlegt hoe u de poeder en het oplosmiddel moet mengen en
de juiste dosis aan uw kind geeft.
Vóór gebruik moet de poeder voor suspensie voor oraal gebruik worden gemengd met het
meegeleverde oplosmiddel. Binnen 30 minuten na het mengen moet u het geneesmiddel aan uw
kind geven.
ALLEEN het oplosmiddel in de kit mag worden gebruikt voor het bereiden van Noxafil.
Om toediening van de juiste dosis te waarborgen, mogen ALLEEN de meegeleverde spuiten
met ingekeepte tip worden gebruikt voor de bereiding en toediening.
Volg altijd de aanwijzingen van uw arts. De arts zal het u vertellen als u moet stoppen met de
toediening van Noxafil aan uw kind, en wanneer u moet stoppen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Dit geneesmiddel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Hoeveel moet u innemen?
De aanbevolen dosis voor kinderen van 2 tot 18 jaar met een lichaamsgewicht van 10 tot 40 kg staat in
de tabel hieronder.
Gewicht (kg)
10-< 12 kg
12-< 17 kg
17-< 21 kg
21-< 26 kg
26-< 36 kg
36-40 kg
Dosis (volume)
90 mg (3 ml)
120 mg (4 ml)
150 mg (5 ml)
180 mg (6 ml)
210 mg (7 ml)
240 mg (8 ml)
Op Dag 1 wordt de aanbevolen dosis tweemaal toegediend.
Na Dag 1 wordt de aanbevolen dosis eenmaal daags toegediend.
Bij kinderen die meer dan 40 kg wegen wordt aanbevolen de Noxafil tabletten te gebruiken als ze de
tabletten in hun geheel kunnen doorslikken.
De duur van de behandeling kan afhangen van het type infectie of van de periode dat de afweer niet
goed werkt en kan per persoon door de arts worden aangepast. Verander de dosis of het
toedieningsschema niet zonder overleg met de arts die het geneesmiddel heeft voorgeschreven.
Heeft u of uw kind te veel van dit middel gebruikt?
Als u denkt dat u of uw kind mogelijk te veel Noxafil heeft ingenomen, neem dan direct contact op
met uw arts of ga onmiddellijk naar het ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis bent vergeten, neem die dan in of geef deze aan uw kind zodra u eraan denkt.
Als het echter bijna tijd is voor de volgende dosis, sla de gemiste dosis dan over en ga verder
met het normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
153
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u of uw kind een
van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt
–
het kan zijn dat u of uw kind spoedeisende
medische hulp nodig heeft:
misselijkheid of braken, diarree
verschijnselen van leverproblemen waaronder geel worden van de huid of het wit van de ogen,
ongewoon donkere urine of lichtgekleurde ontlasting, misselijkheid zonder reden,
maagklachten, verminderde eetlust of ongewone vermoeidheid of zwakte, stijging in de
leverenzymen bij bloedonderzoeken
allergische reactie
Andere bijwerkingen
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Vaak: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
een verandering in het zoutgehalte van uw bloed die blijkt uit bloedonderzoeken
verschijnselen hiervan zijn onder andere een verward of zwak gevoel
–
abnormale gewaarwordingen op de huid, zoals een doof, tintelend, jeukend, kriebelend, stekend
of brandend gevoel
hoofdpijn
lage kaliumspiegels
hoge bloeddruk
verminderde eetlust, maagpijn of maagklachten, winderigheid, droge mond, smaakverandering
brandend maagzuur (een brandend gevoel in de borst dat opstijgt tot in de keel)
–
te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
lage magnesiumspiegels
–
te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
lage aantallen ‘neutrofielen’, een type witte bloedcel (neutropenie) –
dit kan u vatbaarder
maken voor infecties en wordt aangetoond met bloedonderzoeken
koorts
zwak, duizelig, vermoeid of slaperig gevoel
huiduitslag
jeuk
verstopping
rectaal ongemak
Soms: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
bloedarmoede
–
verschijnselen zijn onder meer hoofdpijn, zich vermoeid of duizelig voelen,
kortademig zijn of bleek zien, en een lage hemoglobinespiegel zoals blijkt uit de resultaten van
bloedonderzoeken
laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) aangetoond met bloedonderzoeken
bloedingen leiden
laag aantal
–
dit kan tot
‘leukocyten’, een type witte bloedcel (leukopenie
) aangetoond met
bloedonderzoeken
–
dit kan u vatbaarder maken voor infecties
hoog aantal
‘eosinofielen’, een type witte bloedcel (eosinofilie) –
dit kan gebeuren als u een
ontsteking heeft
ontsteking van de bloedvaten
hartritmeproblemen
stuipen (convulsies)
154
zenuwschade (neuropathie)
abnormaal hartritme
lage bloeddruk
–
aangetoond met een hartfilmpje (ecg), hartkloppingen, trage of snelle
hartslag, hoge of lage bloeddruk
–
dit kan hevige maagpijn veroorzaken
de zuurstoftoevoer naar de milt is onderbroken (miltinfarct)
–
dit kan hevige maagpijn
veroorzaken
ernstige nierproblemen
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
–
verschijnselen zijn onder meer minder of meer plassen, met urine die
–
aangetoond met bloedonderzoeken
een andere kleur heeft dan normaal
hoge creatininegehaltes in het bloed
hoest, de hik
bloedneuzen
ernstige scherpe pijn op de borst bij het inademen (pijnlijke pleuritis)
zwelling van lymfeklieren (lymfadenopathie)
minder gevoel of gevoeligheid, in het bijzonder op de huid
beven/trillen
hoge of lage bloedsuikerspiegels
wazig zien, gevoeligheid voor licht
haaruitval (alopecia)
mondzweertjes
rillen, een algemeen gevoel van onwel zijn
pijn, rugpijn of nekpijn, pijn in de armen of benen
vochtophoping (oedeem)
menstruatieproblemen (abnormale vaginale bloeding)
niet kunnen slapen (slapeloosheid)
geheel of gedeeltelijk niet in staat om te praten
zwelling van de mond
abnormale dromen of slaapproblemen
problemen met de coördinatie of het evenwicht
slijmvliesontsteking
verstopte neus
ademhalingsproblemen
pijn op de borst
opgeblazen gevoel
lichte tot ernstige misselijkheid, braken, krampen en diarree, doorgaans veroorzaakt door een
virus, maagpijn
oprispingen (boeren)
opgejaagd gevoel
Zelden: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
longontsteking
slijm
–
verschijnselen zijn onder meer kortademigheid en opbrengen van gekleurd
hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale hypertensie) waardoor uw hart en
longen ernstig beschadigd kunnen worden
bloedproblemen zoals ongewone bloedstolling of langdurig bloeden
ernstige allergische reacties, waaronder wijdverspreide huiduitslag met blaren en
huidschilfering
mentale problemen zoals stemmen horen of dingen zien die er niet zijn
flauwvallen
problemen met denken of praten, schokkerige bewegingen maken, vooral met de handen, die u
niet onder controle kunt houden
beroerte
–
verschijnselen zijn onder meer pijn, zwakte, doof of tintelend gevoel in de ledematen
een blinde of donkere vlek in het gezichtsveld
155
hartfalen of hartaanval, wat kan leiden tot het stoppen van de hartslag en de dood,
hartritmeproblemen, met plotselinge dood
bloedstolsels in de benen (diepe veneuze trombose)
of zwelling in de benen
bloedstolsels in de longen (longembolie)
pijn bij het ademen
bloeding in uw maag of darmen
uw ontlasting
darmblokkade (intestinale obstructie) met name in de kronkeldarm (
‘
ile
um’,
het laatste deel van
de dunne darm). Door de blokkade kan de darminhoud niet naar het onderste deel van de darm
opschuiven
–
verschijnselen zijn onder meer een opgeblazen gevoel, braken, ernstige
verstopping, verminderde eetlust en krampen.
–
verschijnselen zijn onder meer erge pijn
–
verschijnselen zijn onder meer kortademigheid of
–
verschijnselen zijn onder meer bloed opspugen of bloed in
‘h
emolytisch-
uremisch syndroom’, wanneer rode blo
edcellen worden afgebroken (hemolyse)
wat al dan niet gepaard kan gaan met nierfalen
‘pancytopenie’, een laag gehalte aan alle soorten bloedcellen (rode en witte b
loedcellen en
bloedplaatjes), aangetoond met bloedonderzoeken
grote paarse verkleuringen op de huid (trombotische trombocytopenische purpura)
zwelling van het gezicht of de tong
depressie
dubbel zien
borstpijn
bijnieren werken niet goed
hypofyse werkt niet goed
gehoorproblemen
pseudoaldosteronisme. U krijgt een hoge bloeddruk met een lage hoeveelheid kalium in uw
bloed (bloedonderzoek laat dit zien)
–
dit kan zwakte, vermoeidheid, verminderde eetlust of
huidverkleuring veroorzaken
–
dit kan lage bloedspiegels van bepaalde hormonen veroorzaken die
het functioneren van de mannelijke of vrouwelijke geslachtsorganen beïnvloeden
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
sommige patiënten hebben ook een verward gevoel gemeld na gebruik van Noxafil.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige bij het optreden van een van de
hierboven vermelde bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u of uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt
bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van
dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen of oplosmiddel niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
156
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
Zie het boekje met uitleg voor hoe u overgebleven geneesmiddel op de juiste manier weggooit.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof is posaconazol. Elk sachet voor eenmalig gebruik met maagsapresistente poeder
voor suspensie voor oraal gebruik is een gebroken witte tot gele poeder waar 300 mg posaconazol in
zit.
De andere stof in dit middel is hypromelloseacetaatsuccinaat.
Het oplosmiddel bevat de volgende bestanddelen: gezuiverd water, glycerol (E422),
methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, watervrij citroenzuur (E330), xanthaangom (E415),
natriumcitraat (E331), sacharinenatrium (E954), microkristallijne cellulose en carmellosenatrium,
carrageen calciumsulfaattrinatriumfosfaat (E407), sorbitoloplossing (E420), kaliumsorbaat (E202),
smaakstof ‘
berry-citrus sweet
’ (met propyleenglycol (E1520), water, natuurlij
ke en kunstmatige
smaakstoffen), antischuim Af-emulsie (met dimethylsiloxaan (E900), glyceride (E471),
polyethyleenglycolstearaat, polyethyleenglycol (E1521), octamethylcyclotetrasiloxaan,
decamethycyclopentasiloxaan en poly(oxy-1,2-ethanediyl), alfa
–
(1-oxooctadecyl)-omega-hydroxy).
Hoe ziet Noxafil eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd
als een verpakking en bevat:
Verpakking 1: de kit bevat 8 sachets voor eenmalig gebruik (PET/aluminium/LLDPE) die moeilijk te
openen zijn door kinderen, twee (groene) spuiten van 3 ml met ingekeepte tip, twee (blauwe) spuiten
van 10 ml met ingekeepte tip, twee mengbekertjes, één fles (van HDPE) met dop (van PP) met 473 ml
oplosmiddel (de fles is afgesloten met een gesealde folie) en één flesopzetstuk voor de fles met
oplosmiddel.
Verpakking 2: een doos met zes spuiten van 3 ml (groen) en zes spuiten van 10 ml (blauw), alle met
ingekeepte tip.
Elk sachet voor eenmalig gebruik bevat 300 mg posaconazol dat wordt gesuspendeerd in 9 ml
oplosmiddel om in totaal 10 ml suspensie te krijgen met een eindconcentratie van ongeveer 30 mg
per ml.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Nederland
157
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel.: + 40 21 529 2900
msdromania@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 44 82 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: + 372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
MSD
Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ
: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél. +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
158
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371-67364224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
{
maand JJJJ
}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
159
Uitleg voor gebruik
Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
Uitleg voor gebruik
voor verzorgers van peuters en kinderen
Zorg dat u deze uitleg leest en begrijpt.
Neem dit boekje mee naar de afspraken van uw kind.
Voordat u begint
•
Voordat u begint, moet u al deze uitleg
doorlezen en begrijpen. Ze kunnen anders zijn dan de
uitleg voor de medicijnen die u eerder heeft gebruikt.
Afbeelding 1
•
•
Het is belangrijk dat u alle doses heel precies afmeet.
Voordat u Noxafil gaat geven, moet u eerst alle
3 uiterste houdbaarheidsdata controleren.
De uiterste houdbaarheidsdatum staat op de doos
(afbeelding 1), de Noxafil-sachets (afbeelding 2) en
de fles met oplosmiddel (afbeelding 3).
Afbeelding 3
Afbeelding 2
•
Maak een sachet met Noxafil pas open
als u klaar bent om de dosis te mengen.
Opmerking:
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
160
Voordat u begint
•
De hoeveelheid Noxafil die u geeft, hangt af van het lichaamsgewicht
van uw kind. De arts zal u vertellen wat de juiste dosis is om aan
uw kind te geven. Kom steeds naar de afspraken met de arts. U krijgt dan
nieuwe informatie over de hoeveelheid als uw kind zwaarder wordt.
•
In dit boekje staat:
o
o
o
o
Hoe u de Noxafil vloeibaar maakt
Hoe u de juiste dosis afmeet met een spuit voor toediening in de mond
Hoe u de Noxafil aan uw kind geeft
Hoe u alles schoonmaakt en opruimt
Opmerking: z
et uw kind neer op een veilige plek. U heeft namelijk beide
handen nodig om Noxafil klaar te maken. Was uw handen met water en zeep
voordat u Noxafil gaat klaarmaken.
Opmerking voordat u Noxafil toevoegt:
zorg ervoor dat u en uw kind er
klaar voor zijn. Als u Noxafil niet binnen
30 minuten
gebruikt, moet u het
weggooien en opnieuw beginnen.
Inhoud van de kit
Doos
2 mengbekertjes
Uitleg voor gebruik
(dit boekje)
8 sachets
met Noxafil-poeder
Bijsluiter
Fles-opzetstuk
4 spuiten (hieronder afgebeeld)
Fles met oplosmiddel
voor gebruik met Noxafil
2 blauwe spuiten (van 10 ml)
2 groene spuiten (van 3 ml)
De kit bevat een extra bekertje en set spuiten voor het geval dat er eentje kwijt is of beschadigd raakt.
Gebruik geen beschadigde bekertjes of spuiten.
161
Leer de spuiten voor toediening in de mond beter kennen
Bekijk, voordat u een dosis gaat
klaarmaken, de onderdelen van de spuit
en hoe u ze moet gebruiken.
Heeft u nog vragen over het
afmeten met behulp van een spuit? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker.
Zorg dat de zuiger helemaal in de cilinder
is geduwd voordat u de dosis gaat afmeten.
•
Zoek het maatstreepje dat overeenkomt met de hoeveelheid
oplosmiddel of Noxafil die u moet hebben.
•
Volg de aanwijzingen in dit boekje voor het verwijderen
van luchtbellen uit de spuit.
Luchtbellen kunnen invloed hebben
op de hoeveelheid geneesmiddel die het kind krijgt.
Stap 1. Zorg dat het oplosmiddel klaarstaat
Opmerking:
Noxafil moet worden klaargemaakt met het oplosmiddel.
Meng Noxafil
niet
met melk, sap of water.
Wanneer u het oplosmiddel voor de eerste keer gebruikt:
•
•
•
•
•
Maak de fles open en verwijder de veiligheidsverzegeling. Gebruik een schaar als dit nodig is.
Plaats het opzetstuk voor de fles boven op de fles, met de kleine opening naar boven.
Duw het opzetstuk voor de fles helemaal naar beneden.
Wanneer het opzetstuk voor de fles op zijn plaats is, blijft hij in de fles zitten.
Doe de dop weer op de fles.
162
Stap 2. Verzamel alle benodigdheden en leg ze op een schone ondergrond
Opmerking:
Zet uw kind neer op een veilige plek. U heeft namelijk beide handen
nodig om
Noxafil klaar te maken. Was uw handen met water en zeep voordat u Noxafil gaat
klaarmaken.
1 mengbekertje
(Trek aan het lipje
om het deksel van
het mengbekertje
te trekken.)
1 sachet
met Noxafil-
poeder
1 blauwe spuit en
Oplosmiddel
1 groene spuit
(Houd van elke
spuit eentje bij de hand,
maar misschien heeft u er
maar 1 nodig, afhankelijk
van de dosis.)
Schaar
(niet inbegrepen
in de kit:
gebruik een
scherpe huishoud-
of keukenschaar)
In de Noxafil-doos zit een
mengbekerhouder waarmee u het
bekertje kunt kantelen wanneer u de
dosis aan het afmeten bent.
Stap 3. Voeg Noxafil toe aan het mengbekertje
Opmerking voordat u Noxafil toevoegt:
Zorg ervoor dat u en uw kind er klaar voor zijn. Als u Noxafil niet
binnen
30 minuten
gebruikt, moet u het weggooien en opnieuw beginnen.
Neem
1 sachet
met Noxafil
en schud het zakje zodat
de poeder naar de bodem van het
zakje zakt (afbeelding 1).
Afbeelding 1
•
Knip het sachet open
langs de stippellijn en voeg alle
poeder toe aan het mengbekertje.
Zorg dat het sachet
helemaal leeg is (afbeelding 2).
Afbeelding 2
163
Stap 4. Schud de fles met oplosmiddel
Schud het oplosmiddel altijd goed
voordat u Noxafil klaarmaakt.
Stap 5. Vul de blauwe spuit met 9 ml oplossing
Duw de zuiger van de
blauwe
spuit zo ver mogelijk
in de cilinder van
de spuit.
Verwijder de dop van de fles met oplosmiddel.
Duw de ingekeepte tip van de spuit in
het opzetstuk van de fles.
Wanneer de spuit is bevestigd aan de fles,
draait u de fles en spuit ondersteboven. Trek
met uw andere hand de zuiger terug om
het oplosmiddel in de spuit te zuigen.
Stop wanneer u bij het 9 ml-streepje bent.
Draai de fles weer om en verwijder de
spuit om de hoeveelheid te controleren.
164
Stap 6. Controleer op luchtbellen
Houd de spuit met de
ingekeepte tip naar boven. Tik
met een vinger tegen de spuit
om eventuele
luchtbellen te verplaatsen.
Duw de zuiger langzaam in
om de lucht eruit te duwen
(afbeelding 1).
Afbeelding 1
Controleer nogmaals de hoeveelheid
oplosmiddel in de spuit. Als het minder is
dan 9 ml, plaatst u de ingekeepte tip terug in
het oplosmiddel en trekt u de zuiger terug tot
u bij het 9 ml-streepje bent (afbeelding 2).
Afbeelding 2
Stap 7. Voeg de 9 ml oplosmiddel toe aan de Noxafil
•
Voeg de 9 ml oplosmiddel toe aan de Noxafil-poeder in het mengbekertje door de zuiger
helemaal naar beneden te duwen.
165
Stap 8. Meng de Noxafil
•
Doe het deksel van het mengbekertje goed dicht.
•
Schud het mengbekertje heel
hard gedurende 45 seconden
om de Noxafil te mengen (afbeelding 1).
Afbeelding 1
•
Kijk of de poeder
is gemengd. Als de poeder niet
gemengd is, schudt u
het mengbekertje nog wat
langer.
Noxafil hoort er troebel
uit te zien. Er zitten geen
klontjes in. (Afbeelding 2)
Afbeelding 2
Stap 9. Controleer hoeveel u nodig heeft
Gebruik de hoeveelheid in ‘ml’ die door de arts is voorge
schreven.
Opmerking:
de dosis kan bij elk bezoek aan de arts veranderen. Zorg dus dat u over de laatste
informatie beschikt. Ga naar alle afspraken van uw kind met de arts. Zo krijgt uw kind altijd de
juiste dosis.
Stap 10. Kies de spuit die u nodig heeft
Opmerking:
gebruik
alleen
de spuiten die in de kit zitten
.
Kies de juiste spuit voor de dosis voor uw kind:
Voor
1 ml
tot
3 ml
Voor
3 ml
tot
10 ml
Groen
Blauw
Zoek dan op de spuit het ml-streepje waar de dosis voor uw kind staat.
166
Stap 11. Meet de Noxafil af
•
Duw de zuiger zo ver
mogelijk in de
doseerspuit (afbeelding 1).
Afbeelding 1
•
Kantel het bekertje met een hand of
gebruik de mengbekerhouder
in de Noxafil-doos (afbeelding 2).
Afbeelding 2
Plaats de ingekeepte tip van
de doseerspuit in het
laagste deel van het
bekertje met de Noxafil
en trek de zuiger terug (afbeelding 3).
Stop wanneer u bij het streepje
bent dat de voorgeschreven dosis aangeeft.
Afbeelding 3
Opmerking:
u zult niet alle Noxafil gebruiken. Er blijft wat
over in het mengbekertje.
Stap 12. Controleer op luchtbellen
Houd de spuit met de
ingekeepte tip naar boven. Tik
met een vinger tegen de spuit
om luchtbellen te verplaatsen.
Duw de zuiger langzaam in
om de lucht eruit te duwen
(afbeelding 1).
.
Afbeelding 1
Controleer nogmaals de hoeveelheid Noxafil
in de spuit. Als het minder is dan de
voorgeschreven dosis, plaatst u de
ingekeepte tip terug in het mengbekertje met
de Noxafil en trekt u de zuiger terug tot u bij
het juiste maatstreepje bent (afbeelding 2).
Afbeelding 2
167
Stap 13. Hoe u de Noxafil aan uw kind geeft
•
Plaats de spuit voorzichtig
in de mond van uw kind
en zorg dat de ingekeepte tip
de binnenkant van zijn of haar wang raakt.
•
Duw de zuiger langzaam in
om de dosis Noxafil te geven. Het is belangrijk dat uw kind de hele dosis binnenkrijgt
(als er nog een beetje in de ingekeepte tip van de spuit blijft zitten, is dat niet erg).
Opmerking:
Als uw kind binnen 15 minuten na de toediening van de Noxafil moet overgeven of de
hele dosis uitspuugt, mag een dosis eenmaal worden herhaald. Neem contact op met uw
arts of apotheker als dit gebeurt.
Gebruik alleen het oplosmiddel uit de kit. Meng Noxafil niet met melk, sap of water.
Stap 14. Maak het bekertje en de spuiten schoon
Opmerking:
de spuiten en mengbekertjes moeten opnieuw worden gebruikt. Gooi spuiten en
mengbekertjes pas weg wanneer alle sachets met Noxafil zijn gebruikt. Als de spuiten niet gewassen
en hergebruikt kunnen worden, zitten er extra spuiten in verpakking 2.
Giet de overgebleven Noxafil vanuit
het mengbekertje in de vuilnisbak.
Giet het niet in de gootsteen.
Trek de zuigers uit alle spuiten
die u heeft gebruikt.
Maak een sopje van warm water en vloeibaar afwasmiddel
en was de spuiten, de zuigers en het mengbekertje af met de hand.
Doe de spullen niet in de vaatwasser.
•
•
Spoel na met water en laat aan de lucht drogen.
Leg alles op een schone en droge plek neer.
Stap 15. Wanneer alle sachets met Noxafil zijn gebruikt
•
Wanneer u het laatste sachet met Noxafil in deze doos heeft gebruikt, zit er nog een restant
oplosmiddel in de fles. Gooi het overgebleven oplosmiddel en alle bestanddelen van de kit weg.
168
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 40 mg posaconazol.
Hulpstoffen met bekend effect
Dit geneesmiddel bevat ongeveer 1,75 g glucose per 5 ml suspensie.
Dit geneesmiddel bevat 10 mg natriumbenzoaat (E211) per 5 ml suspensie.
Dit geneesmiddel bevat tot 1,25 mg benzylalcohol per 5 ml suspensie.
Dit geneesmiddel bevat tot 24,75 mg propyleenglycol (E1520) per 5 ml suspensie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor oraal gebruik
Witte suspensie
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Noxafil suspensie voor oraal gebruik is geïndiceerd voor gebruik bij de behandeling van de volgende
schimmelinfecties bij volwassenen (zie rubriek 5.1):
-
Invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of
itraconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen
-
Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die
amfotericine B niet verdragen
-
Chromoblastomycose en mycetoom bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor
itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen
-
Coccidioïdomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B,
itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen
-
Orofaryngeale candidiasis: als eerstelijnsbehandeling bij patiënten die een ernstige ziekte
hebben of die immuungecompromitteerd zijn, bij wie verwacht wordt dat de respons op lokale
therapie zwak is.
Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na
een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.
Noxafil suspensie voor oraal gebruik is ook geïndiceerd voor profylaxe van invasieve
schimmelinfecties bij de volgende patiënten:
-
Patiënten die remissie-inductiechemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of
myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende
neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties
-
Patiënten die hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) ontvangen hebben en die een
hooggedoseerde immunosuppressieve therapie ondergaan voor graft-versus-host-ziekte
(GVHD) en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van
schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol
geïndiceerd is als profylaxe.
Niet-uitwisselbaarheid tussen Noxafil suspensie voor oraal gebruik en Noxafil tabletten of
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
Noxafil suspensie voor oraal gebruik is uitsluitend geïndiceerd voor volwassenen ( 18 jaar). Noxafil
maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is beschikbaar voor
patiënten vanaf 2 jaar tot 18 jaar.
De suspensie voor oraal gebruik mag niet door elkaar worden gebruikt met de tablet of het
maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik wegens de verschillen
tussen deze twee formuleringen in frequentie van dosering, toediening met voedsel en bereikte
plasmaconcentratie van het geneesmiddel. Daarom moeten de specifieke dosisaanbevelingen voor
elke formulering opgevolgd worden.
Dosering
Noxafil is ook beschikbaar als een 100 mg maagsapresistente tablet, 300 mg concentraat voor
oplossing voor infusie en 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik. Noxafil tabletten bieden over het algemeen een hogere blootstelling aan het geneesmiddel in
het plasma dan Noxafil suspensie voor oraal gebruik, in zowel nuchtere als niet-nuchtere toestand.
Daarom hebben Noxafil tabletten de voorkeur boven suspensie voor oraal gebruik om de
plasmaconcentraties te optimaliseren.
De aanbevolen dosering wordt getoond in tabel 1.
Tabel 1. Aanbevolen dosering bij volwassenen volgens indicatie
Indicatie
Dosis en behandelingsduur
(Zie rubriek 5.2)
Ongevoelige, invasieve
200 mg (5 ml) viermaal daags. Alternatief: patiënten die voedsel of
schimmelinfecties/patiënten met een voedingssupplement verdragen, kunnen tweemaal daags
invasieve schimmelinfecties
400 mg (10 ml) tijdens of onmiddellijk na een maaltijd of
intolerant voor
voedingssupplement nemen.
eerstelijnsbehandeling
De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op de ernst van de
onderliggende ziekte, het herstel van immunosuppressie en de
klinische respons.
Orofaryngeale candidiasis
Oplaaddosis van 200 mg (5 ml) eenmaal daags op de eerste dag,
daarna 100 mg (2,5 ml) eenmaal daags gedurende 13 dagen. Elke
Noxafil dosis moet toegediend worden tijdens of direct na een
maaltijd of voedingssupplement bij patiënten die geen voedsel
verdragen om de orale resorptie te verhogen en om een adequate
blootstelling te garanderen.
Dosis en behandelingsduur
(Zie rubriek 5.2)
Profylaxe van invasieve
200 mg (5 ml) driemaal daags. Elke Noxafil dosis moet toegediend
schimmelinfecties
worden tijdens of direct na een maaltijd of voedingssupplement bij
patiënten die geen voedsel verdragen om de orale resorptie te
verhogen en om een adequate blootstelling te garanderen. De
behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op het herstel van
neutropenie of immunosuppressie.
Voor patiënten met acute myelogene leukemie of
myelodysplastische syndromen moet profylaxe met Noxafil gestart
worden enkele dagen voor het verwachte optreden van neutropenie
en voortgezet worden gedurende 7 dagen nadat de
neutrofielentelling boven 500 cellen per mm3 stijgt.
Bijzondere populaties
Nierfunctiestoornis
Een effect van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol wordt
niet verwacht en een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Beperkte gegevens over het effect van een leverfunctiestoornis (waaronder de Child-Pugh C-klasse
van chronische leverziekte) op de farmacokinetiek van posaconazol tonen een verhoging van de
plasmablootstelling aan in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie, maar suggereren
niet dat een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het wordt aanbevolen om
voorzichtigheid te betrachten in verband met de mogelijkheid op een hogere plasmablootstelling.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik bij kinderen en
jongeren tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in
de rubrieken 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven. Er zijn twee andere orale
formuleringen beschikbaar voor pediatrische patiënten. Dit zijn Noxafil maagsapresistente poeder en
oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik en Noxafil tabletten.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik
De suspensie voor oraal gebruik moet goed geschud worden voor gebruik.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide,
halofantrine of kinidine, aangezien dit kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen resulterend in verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen
optreden van torsade de pointes (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met de HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine, lovastatine en
atorvastatine (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale
middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van
posaconazol aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.
Levertoxiciteit
Leverreacties (bijv. lichte tot matige verhoging van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, totaal
bilirubine en/of klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol.
Verhoogde
waarden bij leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in
sommige gevallen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Zelden zijn
ernstiger leverreacties met fatale afloop gemeld.
Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis
in verband met beperkte klinische ervaring en de mogelijkheid van verhoogde plasmaspiegels van
posaconazol bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Controle van de leverfunctie
Bij de start en tijdens de behandeling met posaconazol moeten de leverfunctietests worden
geëvalueerd. Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een
behandeling met posaconazol moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een
ernstiger leverbeschadiging. Het therapeutische beleid van de patiënt moet een
laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (in het bijzonder leverfunctietesten en bilirubine)
omvatten. Stopzetting van posaconazol moet overwogen worden indien klinische tekenen en
symptomen ontstaan die overeenkomen met de ontwikkeling van een leveraandoening.
Verlenging van het QTc-interval
Sommige azolen zijn in verband gebracht met een verlenging van het QTc-interval. Posaconazol mag
niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is
dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Posaconazol dient met voorzichtigheid te
worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische aandoeningen zoals:
Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval
Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen
Sinusbradycardie
Bestaande symptomatische aritmieën
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen
(andere dan die vermeld in rubriek 4.3).
Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met betrekking tot kalium-, magnesium- of
calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens
de behandeling met posaconazol.
Geneesmiddelinteracties
Posaconazol is een CYP3A4-remmer en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden
tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie
rubriek 4.5).
Midazolam en andere benzodiazepines
In verband met het risico op een verlengde sedatie en mogelijke respiratoire depressie dient
gelijktijdige toediening van posaconazol met een benzodiazepine die door CYP3A4 gemetaboliseerd
wordt (bijv. midazolam, triazolam, alprazolam) alleen te worden overwogen wanneer dit strikt
noodzakelijk is. Aanpassing van de dosis benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden
moet worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Venetoclaxtoxiciteit
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A-remmers, waaronder posaconazol, met het CYP3A4-
substraat venetoclax kan venetoclaxtoxiciteiten verhogen, waaronder het risico op
tumorlysissyndroom (TLS) en neutropenie (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Lees de SmPC van venetoclax
voor meer informatie.
Rifamycine-antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), sommige anticonvulsiva (fenytoïne,
carbamazepine, fenobarbital, primidon), efavirenz en cimetidine
Posaconazolconcentraties kunnen bij combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik met
posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het
risico (zie rubriek 4.5).
Gastro-intestinale stoornis
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen
(zoals hevige diarree). Patiënten die hevige diarree hebben of braken, moeten zorgvuldig worden
gecontroleerd op schimmel-doorbraakinfecties.
Glucose
Dit middel bevat ongeveer 1,75 g glucose per 5 ml suspensie. Patiënten met de zeldzame aandoening
glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Natriumbenzoaat
Dit middel bevat 10 mg natriumbenzoaat (E211) per 5 ml suspensie.
Benzylalcohol
Dit middel bevat tot 1,25 mg benzylalcohol per 5 ml suspensie. Benzylalcohol kan anafylactoïde
reacties veroorzaken.
Propyleenglycol
Dit middel bevat tot 24,75 mg propyleenglycol (E1520) per 5 ml suspensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol
Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering (fase 2-enzymen) en is een substraat
voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro. Remmers (bijv. verapamil, ciclosporine, kinidine,
claritromycine, erytromycine, enz.)
of inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, bepaalde
anticonvulsiva, enz.) van deze klaringsroutes kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van
posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.
Rifabutine
Rifabutine (300 mg eenmaal daags) deed de Cmax (maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied
onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen tot respectievelijk 57 % en 51 %.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg eenmaal daags) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
45 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het
voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
Fosamprenavir
De combinatie van fosamprenavir met posaconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties
van posaconazol. Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt aanbevolen om zorgvuldig te
controleren op schimmel-doorbraakinfecties. Herhaalde toediening van fosamprenavir (700 mg
tweemaal daags x 10 dagen) leidde tot een vermindering met respectievelijk 21 % en 23 % van de
Cmax en AUC van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags op de eerste dag,
200 mg tweemaal daags op de tweede dag, en daarna 400 mg tweemaal daags x 8 dagen). Het effect
van posaconazol op de fosamprenavirspiegels wanneer fosamprenavir toegediend wordt in combinatie
met ritonavir, is niet bekend.
Fenytoïne
Fenytoïne (200 mg eenmaal daags) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
41 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bijv.
carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt
opweegt tegen het risico.
H2-receptorantagonisten en protonpompremmers
De plasmaconcentraties van posaconazol (Cmax en AUC) werden verminderd met 39 % wanneer
posaconazol werd toegediend met cimetidine (400 mg tweemaal daags) wegens een verminderde
absorptie die mogelijk te wijten is aan een verlaging van zuurproductie in de maag. Gelijktijdige
toediening van posaconazol met H2-receptorantagonisten dient, indien mogelijk, te worden vermeden.
Op dezelfde manier verminderde toediening van 400 mg posaconazol met esomeprazol (40 mg
dagelijks) de gemiddelde Cmax en AUC met respectievelijk 46 % en 32 %, in vergelijking met
toediening van 400 mg posaconazol alleen. Gelijktijdige toediening van posaconazol met
protonpompremmers dient, indien mogelijk, te worden vermeden.
Voedsel
De absorptie van posaconazol neemt significant toe door voedsel (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen
Posaconazol is een krachtige CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van posaconazol en
CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten
zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir
en midazolam. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van posaconazol en
intraveneus toegediende CYP3A4-substraten en de dosis van het CYP3A4-substraat moet mogelijk
worden verlaagd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal
worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties gepaard kan gaan met
onaanvaardbare bijwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of de
bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig.
Verscheidene van de interactieonderzoeken werden uitgevoerd onder gezonde vrijwilligers die een
hogere blootstelling aan posaconazol vertoonden in vergelijking met patiënten die dezelfde dosis
kregen toegediend. Het effect van posaconazol op CYP3A4-substraten bij patiënten kan mogelijk wat
kleiner zijn dan het effect dat bij gezonde vrijwilligers wordt waargenomen en varieert naar
verwachting tussen patiënten onderling vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan
posaconazol. Het effect van gelijktijdige toediening van posaconazol op plasmaspiegels van CYP3A4-
substraten kan ook variabel zijn bij één en dezelfde patiënt, tenzij posaconazol wordt toegediend op
Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten)
Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine
of kinidine is gecontra-indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen
kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van
torsade de pointes (zie rubriek 4.3).
Ergotalkaloïden
Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotalkaloïden (ergotamine en dihydro-ergotamine) doen
stijgen, wat tot ergotisme kan leiden. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotalkaloïden is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. simvastatine,
lovastatine en atorvastatine)
Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA-
reductaseremmers dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien
verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Vinca-alkaloïden
De meeste vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) zijn substraten van CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is
in verband gebracht met ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Posaconazol kan de
plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit en andere
ernstige bijwerkingen. Daarom moet men azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol,
reserveren voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere
mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen.
Rifabutine
Posaconazol deed de Cmax en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31 % en 72 %.
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor
de patiënt opweegt tegen het risico (zie ook hierboven betreffende het effect van rifabutine op de
plasmaspiegels van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een
zorgvuldige controle van het volledige bloedbeeld en van bijwerkingen in samenhang met verhoogde
rifabutinespiegels (bijv. uveïtis) aanbevolen.
Sirolimus
Toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags
gedurende 16 dagen) deed de Cmax en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) gemiddeld
respectievelijk 6,7-voudig en 8,9-voudig (interval tussen 3,1- en 17,5-voudig) toenemen bij gezonde
personen. Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar
verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Gelijktijdige
toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet waar mogelijk worden
vermeden. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de dosis
sirolimus sterk te verlagen op het moment dat de behandeling met posaconazol gestart wordt en de
dalconcentraties van sirolimus in volbloed zeer vaak te controleren. De sirolimusconcentraties moeten
worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de
behandeling met posaconazol en de dosis sirolimus dient zoveel als nodig te worden aangepast.
Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC
verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol. Als gevolg daarvan kunnen sirolimus-
dalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutisch bereik vallen, resulteren in
subtherapeutische spiegels. Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke
therapeutisch bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden
besteed aan klinische klachten en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopten.
Tacrolimus
Posaconazol deed de Cmax en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis)
stijgen met respectievelijk 121 % en 358 %. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of
stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische onderzoeken naar de
werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al tacrolimus
toegediend krijgen, moet de dosis tacrolimus worden verlaagd (bijv. tot ongeveer één derde van de
actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden gecontroleerd
tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de dosis tacrolimus dient te
worden aangepast zoveel als nodig.
Hiv-proteaseremmers
Aangezien hiv-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de
plasmaspiegels van deze antiretrovirale stoffen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van
posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir (300 mg eenmaal
daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de Cmax en AUC van atazanavir gemiddeld
respectievelijk 2,6-voudig en 3,7-voudig (interval tussen 1,2- en 26-voudig) toenemen. Gelijktijdige
toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir plus
ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de Cmax en AUC
van atazanavir gemiddeld respectievelijk 1,5-voudig en 2,5-voudig (interval tussen 0,9- en 4,1-voudig)
toenemen. De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir
ging gepaard met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op
bijwerkingen en toxiciteit gerelateerd aan antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn, wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.
Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden
Tijdens een onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik
(200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan intraveneus midazolam
(0,05 mg/kg) stijgen met 83 %. Tijdens een ander onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed de
toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg tweemaal daags
gedurende 7 dagen) de Cmax en AUC van intraveneus midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis)
gemiddeld respectievelijk 1,3-voudig en 4,6-voudig (interval tussen 1,7- en 6,4-voudig) toenemen; de
toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik 400 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen
deed de Cmax en AUC van intraveneus midazolam stijgen met respectievelijk een 1,6-voudig en 6,2-
voudig (interval tussen 1,6- en 7,6-voudig). Beide doses posaconazol deden de Cmax en AUC van oraal
midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) respectievelijk 2,2-voudig en 4,5-voudig toenemen.
Bovendien verlengde posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg of 400 mg) de gemiddelde
terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur naar 8-10 uur tijdens gelijktijdige
toediening.
Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen te overwegen wanneer
posaconazol gelijktijdig wordt toegediend met benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd
worden (o.a. midazolam, triazolam, alprazolam) (zie rubriek 4.4).
Digoxine
Toediening van andere azolen is in verband gebracht met verhogingen van digoxinespiegels.
Posaconazol kan daarom de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen
te worden gecontroleerd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.
Sulfonylureumderivaten
Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd
toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.
All-trans-retinoïnezuur (ATRA) of tretinoïne
Aangezien ATRA wordt gemetaboliseerd door de CYP450-leverenzymen, met name CYP3A4, kan
gelijktijdige toediening met posaconazol, een sterke remmer van CYP3A4, leiden tot een verhoogde
blootstelling aan tretinoïne. Dit resulteert in een verhoogde toxiciteit (met name hypercalciëmie). De
serumcalciumspiegels moeten worden gecontroleerd en indien nodig moeten passende
dosisaanpassingen van tretinoïne worden overwogen tijdens de behandeling met posaconazol en
gedurende de dagen na de behandeling.
Venetoclax
Vergeleken met het toedienen van alleen 400 mg venetoclax leidde gelijktijdige toediening van
300 mg posaconazol, een krachtige CYP3A-remmer, samen met 50 mg en 100 mg venetoclax
gedurende 7 dagen bij 12 patiënten tot een verhoging van de Cmax van venetoclax met respectievelijk
een factor 1,6 en een factor 1,9 en een verhoging van de AUC met respectievelijk een factor 1,9 en
een factor 2,4.
Zie de SmPC van venetoclax.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is
niet bekend.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling. Posaconazol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de voordelen voor
de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Posaconazol wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De uitscheiding van
posaconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het
opstarten van de behandeling met posaconazol.
Vruchtbaarheid
Posaconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij doses tot 180 mg/kg
(1,7 maal het tweemaal daags 400 mg regime gebaseerd op steady state-plasmaconcentraties bij
gezonde vrijwilligers) of vrouwtjesratten bij een dosering tot 45 mg/kg (2,2 keer het tweemaal daags
400 mg regime). Er is geen klinische ervaring die het effect van posaconazol op de vruchtbaarheid bij
de mens vaststelt.
Omdat bepaalde bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen
beïnvloeden (bijv. duizeligheid, slaperigheid, etc) zijn gemeld na gebruik van posaconazol, dient
voorzichtigheid te worden betracht.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik is onderzocht bij > 2400 patiënten en
gezonde vrijwilligers die deelnamen aan klinische onderzoeken en uit postmarketingervaring. De
meest frequent gemelde ernstige, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn onder meer
misselijkheid, braken, diarree, pyrexie en verhoogde bilirubinewaarden.
Tabel met bijwerkingen
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met
gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms
( 1/1000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 2. Bijwerkingen per lichaamsstelsel en frequentie gemeld in klinische onderzoeken en/of bij
postmarketinggebruik*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
neutropenie
Soms:
trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,
lymfadenopathie, miltinfarct
Zelden:
hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische
trombocytopenische purpura, pancytopenie, coagulopathie,
hemorragie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
allergische reactie
Zelden:
overgevoeligheidsreactie
Endocriene aandoeningen
Zelden:
bijnierinsufficiëntie, verlaagde gonadotropineconcentratie in
het bloed, pseudoaldosteronisme
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak:
verstoring van elektrolytenbalans, anorexie, verminderde
eetlust, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie
Soms:
hyperglykemie, hypoglykemie
Psychische stoornissen
Soms:
abnormale dromen, verwarde toestand, slaapstoornis
Zelden:
psychotische stoornis, depressie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn, dysgeusie
Soms:
convulsies, neuropathie, hypo-esthesie, tremor, afasie,
slapeloosheid
Zelden:
cerebrovasculair accident, encefalopathie, perifere
neuropathie, syncope
Oogaandoeningen
Soms:
wazig zien, fotofobie, verminderde gezichtsscherpte
Zelden:
diplopie, scotoom
beschadigd gehoor
Hartaandoeningen
Soms:
lange-QT-syndroom§, abnormaal elektrocardiogram§,
palpitaties, bradycardie, supraventriculaire extrasystolen,
tachycardie
Zelden:
torsade de pointes, plotselinge dood, ventriculaire tachycardie,
hart- en ademhalingsstilstand, hartfalen, myocardinfarct
Bloedvataandoeningen
Vaak:
hypertensie
Soms:
hypotensie, vasculitis
Zelden:
longembolie, diepe veneuze trombose
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Soms:
hoesten, bloedneus, de hik, verstopte neus, pijnlijke pleuritis,
tachypneu
Zelden:
pulmonale hypertensie, interstitiële pneumonie, pneumonitis
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
misselijkheid
Vaak:
braken, abdominale pijn, diarree, dyspepsie, droge mond,
flatulentie, constipatie, anorectaal ongemak
Soms:
pancreatitis, abdominale distensie, enteritis,
epigastrisch ongemak, oprisping, gastro-oesofageale
refluxziekte, mondoedeem
Zelden:
gastro-intestinale bloeding, ileus
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
verhoogde leverfunctietestwaarden (verhoogde ALAT,
verhoogde ASAT, verhoogde bilirubine, verhoogde alkalische
fosfatase, verhoogde GGT)
Soms:
hepatocellulaire schade, hepatitis, geelzucht, hepatomegalie,
cholestase, levertoxiciteit, abnormale leverfunctie
Zelden:
leverfalen, cholestatische hepatitis, hepatosplenomegalie,
levergevoeligheid, asterixis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
huiduitslag, pruritus
Soms:
mondulceratie, alopecia, dermatitis, erytheem, petechiën
Zelden:
Stevens-Johnson-syndroom, vesiculaire rash
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Soms:
rugpijn, nekpijn, musculoskeletale pijn, pijn in extremiteit
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
acuut nierfalen, nierfalen, verhoogde bloedcreatinine
Zelden:
renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Soms:
menstruatiestoornis
Zelden:
borstpijn
pyrexie (koorts), asthenie, vermoeidheid
Soms:
oedeem, pijn, koude rillingen, malaise, pijn op de borst,
geneesmiddelenintolerantie, zich zenuwachtig voelen,
slijmvliesontsteking
Zelden:
tongoedeem, gezichtsoedeem
Onderzoeken
Soms:
veranderde geneesmiddelspiegels, bloedfosfor verlaagd,
afwijkende röntgenfoto van de borst
*Gebaseerd op bijwerkingen waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik, de maagsapresistente tabletten, het
concentraat voor oplossing voor infusie en de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.
§ Zie rubriek 4.4.
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Lever- en galaandoeningen
Tijdens postmarketing surveillance van posaconazol suspensie voor oraal gebruik is ernstige
leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Tijdens klinische onderzoeken ondervonden patiënten die posaconazol suspensie voor oraal gebruik
kregen toegediend in doses tot 1600 mg/dag, geen bijwerkingen die verschillend waren van die
gemeld bij patiënten bij lagere doses. Accidentele overdosering werd waargenomen bij één patiënt die
posaconazol suspensie voor oraal gebruik 1200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er
werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.
Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen speciale behandeling beschikbaar in
het geval van overdosering met posaconazol. Ondersteunende zorg kan worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten,
ATC-code: J02AC04.
Werkingsmechanisme
Posaconazol remt het enzym lanosterol 14-demethylase (CYP51), dat een essentiële stap in de
biosynthese van ergosterol katalyseert.
Microbiologie
Bij posaconazol werd in vitro werkzaamheid waargenomen tegen de volgende micro-organismen:
Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus),
Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis,
C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis),
Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, en species van Fusarium, Rhizomucor, Mucor en
Rhizopus. De microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor,
De volgende in-vitrogegevens zijn beschikbaar, maar de klinische significatie hiervan is onbekend. In
een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten van 2010-2018, vertoonde 90 %
van non-Aspergillus-schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro:
Mucorales spp (n=81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/l;
Exophiala dermatiditis (n=15) 0,5 mg/l en Purpureocillium lilacinum (n=21) 1 mg/l.
Resistentie
Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol zijn geïdentificeerd. Het
voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doeleiwit, CYP51.
Epidemiologische cut-offwaarden (ECOFF) van Aspergillus spp.
De ECOFF-waarden van posaconazol, die de wildtypepopulatie onderscheiden van isolaten met
verkregen resistentie, zijn vastgesteld door EUCAST-methodologie.
EUCAST ECOFF-waarden:
Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
Aspergillus niger: 0,5 mg/l
Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor Aspergillus spp. vast te
leggen. ECOFF-waarden komen niet overeen met klinische breekpunten.
Breekpunten
EUCAST MIC-breekpunten van posaconazol [gevoelig (G); resistent (R)]:
Candida albicans: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida tropicalis: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida parapsilosis: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida dubliniensis: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor andere Candida-species
vast te leggen.
Combinatie met andere antischimmelmiddelen
Het gecombineerd gebruik van antifungale behandelingen zal normaal gezien de werkzaamheid niet
verminderen, noch van posaconazol noch van de andere behandelingen; er zijn momenteel echter geen
klinische aanwijzingen dat een combinatietherapie een bijkomend voordeel zal opleveren.
Farmacokinetische / Farmacodynamische relaties
Een correlatie tussen de totale blootstelling aan het geneesmiddel gedeeld door MIC (AUC/MIC) en
klinische afloop werd waargenomen. De kritische verhouding voor patiënten met Aspergillus-infecties
was ~ 200. Het is van bijzonder belang om te proberen te verzekeren dat de maximale plasmaspiegels
bereikt worden bij patiënten die geïnfecteerd zijn met Aspergillus (zie rubrieken 4.2 en 5.2
betreffende de dosisschema's en de effecten van voedsel op absorptie).
Samenvatting van studies met posaconazol suspensie voor oraal gebruik
Invasieve aspergillose
Posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses werd geëvalueerd voor de
behandeling van invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor
amfotericine B (inclusief liposomale formuleringen) of itraconazol, of bij patiënten die deze
geneesmiddelen niet verdroegen in een niet-vergelijkend `bridging study' (Studie 0041). Klinische
resultaten werden vergeleken met die van een externe controlegroep afgeleid van een retrospectieve
beoordeling van medische verslagen. De externe controlegroep bestond uit 86 patiënten die behandeld
werden met een beschikbare therapie (zoals hierboven) meestal op hetzelfde tijdstip en op dezelfde
plaatsen als de patiënten die met posaconazol behandeld werden. De meeste gevallen van aspergillose
werden beschouwd als ongevoelig voor voorafgaande therapie bij zowel de posaconazolgroep (88 %)
als de externe controlegroep (79 %).
Zoals getoond in Tabel 3, werd een succesvolle respons (volledige of gedeeltelijke verdwijning) aan
het einde van de behandeling vastgesteld bij 42 % van de met posaconazol behandelde patiënten
versus 26 % van de patiënten uit de externe groep. Dit was echter geen prospectief, gerandomiseerd
gecontroleerd onderzoek en dus moeten alle vergelijkingen met de externe controlegroep met
voorzichtigheid worden beschouwd.
Tabel 3. Algehele werkzaamheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan het einde van de
behandeling voor invasieve aspergillose in vergelijking met een externe controlegroep
Posaconazol suspensie voor Externe controlegroep
oraal gebruik
Totale respons
45/107 (42 %)
22/86 (26 %)
Succes per Species
Alle bevestigd door
mycologisch onderzoek
34/76
(45 %)
19/74
(26 %)
Aspergillus spp.1
A. fumigatus
12/29
(41 %)
12/34
(35 %)
A. flavus
10/19
(53 %)
3/16
(19 %)
A. terreus
4/14
(29 %)
2/13
(15 %)
A. niger
3/5
(60 %)
2/7
(29 %)
Fusarium spp.
11 van 24 patiënten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, werden succesvol behandeld
met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane
behandelingsduur van 124 dagen en tot 212 dagen. Van de achttien patiënten die intolerant waren of
infecties hadden die ongevoelig waren voor amfotericine B of itraconazol, werden zeven patiënten
aangemerkt als responders.
Chromoblastomycose/Mycetoom
9 van 11 patiënten werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik
800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 268 dagen en tot 377 dagen.
Vijf van deze patiënten hadden chromoblastomycose veroorzaakt door Fonsecaea pedrosoi en 4
hadden mycetoom, voornamelijk veroorzaakt door Madurella species.
Coccidioïdomycose
11 van 16 patiënten werden succesvol behandeld (aan het einde van de behandeling complete of
partiële verdwijning van tekenen en symptomen die aanwezig waren bij aanvang) met posaconazol
1 Omvat andere minder voorkomende species of onbekende species
Behandeling van azole-gevoelige Orofaryngeale Candidiasis (OPC)
Een gerandomiseerd, beoordelaar-blind, gecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij hiv-
geïnfecteerde patiënten met azole-gevoelige orofaryngeale candidiasis (de meeste patiënten die
geëvalueerd werden hadden C. albicans geïsoleerd bij aanvang). De primaire werkzaamheidsvariabele
was het klinische succespercentage (gedefinieerd als genezing of verbetering) na 14 dagen
behandeling. De patiënten werden behandeld met posaconazol- of fluconazol suspensie voor oraal
gebruik (zowel posaconazol als fluconazol werden als volgt gegeven: 100 mg tweemaal daags
gedurende 1 dag gevolgd door 100 mg eenmaal daags gedurende 13 dagen).
De klinische responspercentages van het bovenvermelde onderzoek worden weergegeven in
onderstaande Tabel 4.
Posaconazol bleek non-inferieur te zijn aan fluconazol voor de klinische succespercentages zowel op
Dag 14 als 4 weken na het einde van de behandeling.
Tabel 4. Klinische succespercentages bij Orofaryngeale candidiasis
Eindpunt
Posaconazol
Fluconazol
Klinisch succespercentage op Dag 14
91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160)
Klinisch succespercentage 4 weken na einde van behandeling 68,5 % (98/143)
61,8 % (84/136)
Het klinisch succespercentage werd gedefinieerd als het aantal gevallen waarvan beoordeeld werd dat ze een klinische
respons hadden (genezing of verbetering) gedeeld door het totaal aantal gevallen dat in aanmerking komt voor analyse.
Profylaxe van invasieve schimmelinfecties (Studies 316 en 1899)
Twee gerandomiseerde, gecontroleerde profylaxe-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met
een hoog risico op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.
Studie 316 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal
gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazolcapsules (400 mg eenmaal daags) in allogene
HSCT-ontvangers met graft-versus-host-ziekte (GVHD). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid
was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties op 16 weken na
randomisatie, zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen. Een
belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve
schimmelinfecties gedurende de on-treatment periode (eerste dosis tot laatste dosis van
onderzoeksgeneesmiddel + 7 dagen). De meerderheid (377/600, [63 %]) van de patiënten die
geïncludeerd waren, had Acute Graad 2 of 3 of chronische uitgebreide GVHD (195/600, [32,5 %]) bij
de start van het onderzoek.
De gemiddelde behandelingsduur was 80 dagen voor posaconazol en
77 dagen voor fluconazol.
Studie 1899 was een gerandomiseerd, beoordelaar-blind onderzoek naar posaconazol suspensie voor
oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazol suspensie (400 mg eenmaal daags) of
itraconazol drank (200 mg tweemaal daags) in neutropenische patiënten die cytotoxische
chemotherapie kregen voor acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen. Het
primaire werkzaamheidseindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve
schimmelinfecties zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen
tijdens de on-treatment periode. Een belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van
bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties 100 dagen na randomisatie. Nieuw
gediagnosticeerde AML was de meest voorkomende onderliggende aandoening (435/602, [72 %]). De
gemiddelde behandelingsduur was 29 dagen voor posaconazol en 25 dagen voor
fluconazol/itraconazol.
In beide profylaxe-onderzoeken was aspergillose de meest voorkomende doorbraakinfectie. Zie
Tabel 5 en 6
voor de resultaten van beide onderzoeken. Er werden minder Aspergillus-
Tabel 5. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties.
Studie
Posaconazol suspensie
Controlegroep a
P-waarde
voor oraal gebruik
Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties
On-treatment periodeb
1899
d
7/304 (2)
25/298 (8)
0,0009
316
e
7/291 (2)
22/288 (8)
0,0038
Fixed-time periodec
1899
d
14/304 (5)
33/298 (11)
0,0031
316
d
16/301 (5)
27/299 (9)
0,0740
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in
Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.
c: In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in Studie 316 was dit de
periode van de dag baseline tot 111 dagen post-baseline.
d: Alle gerandomiseerd
e: Alle behandeld
Tabel 6. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties.
Studie
Posaconazol
Controlegroepa
suspensie voor oraal
gebruik
Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke Aspergillose
On-treatment periodeb
1899
d
2/304 (1)
20/298 (7)
316
e
3/291 (1)
17/288 (6)
Fixed-time periodec
1899
d
4/304 (1)
26/298 (9)
316
d
7/301 (2)
21/299 (7)
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in
Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.
c: In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in Studie 316 was dit de
periode van de dag vanaf baseline tot 111 dagen post-baseline.
d: Alle gerandomiseerd
e: Alle behandeld
In Studie 1899 werd een significante daling van de mortaliteit door alle oorzaken waargenomen in het
voordeel van posaconazol [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Op basis van
Kaplan-Meierschattingen was de kans op overleving tot dag 100 na randomisatie significant hoger
voor proefpersonen die posaconazol kregen; dit voordeel in overleving werd aangetoond wanneer de
analyse zowel alle doodsoorzaken (P= 0,0354) als invasieve schimmelinfectiegerelateerde
sterftegevallen (P= 0,0209) in aanmerking nam.
Pediatrische patiënten
Geen enkele dosis van posaconazol suspensie voor oraal gebruik kon worden aanbevolen voor
pediatrische patiënten. De veiligheid en werkzaamheid van andere formuleringen van posaconazol
(Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik en Noxafil
concentraat voor oplossing voor infusie) zijn wel vastgesteld bij pediatrische patiënten vanaf 2 tot 18
jaar. Lees voor aanvullende informatie de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken.
Beoordeling elektrocardiogram
Ecg's, meermaals en op dezelfde tijdstippen genomen over een periode van 12 uur, werden uitgevoerd
vóór en tijdens de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags
met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van 18 tot 85 jaar. Er
werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia)-
interval ten opzichte van baseline.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Posaconazol wordt geabsorbeerd met een mediane Tmax van 3 uur (gevoede patiënten). De
farmacokinetische eigenschappen van posaconazol zijn lineair na toediening van enkelvoudige en
meervoudige doses tot 800 mg samen met een vetrijke maaltijd. Er werden geen verdere verhogingen
in de blootstelling waargenomen wanneer doses boven 800 mg per dag werden toegediend aan
patiënten en gezonde vrijwilligers. In nuchtere toestand verhoogde de AUC minder dan in verhouding
tot de dosis boven 200 mg. In gezonde vrijwilligers in nuchtere toestand, waarbij de totale dagelijkse
dosis (800 mg) verdeeld werd in 200 mg viermaal per dag vergeleken met 400 mg tweemaal per dag,
bleek de blootstelling aan posaconazol 2,6 keer verhoogd te zijn.
Effect van voedsel op orale absorptie in gezonde vrijwilligers
De absorptie van posaconazol werd significant verhoogd wanneer posaconazol 400 mg (eenmaal
daags) werd toegediend tijdens en onmiddellijk na de consumptie van een vetrijke maaltijd
(~ 50 gram vet) in vergelijking met toediening vóór een maaltijd, met Cmax en AUC toenemend met
respectievelijk ongeveer 330 % en 360 %. De AUC van posaconazol is 4 keer groter wanneer
toegediend met een vetrijke maaltijd (~ 50 gram vet) en ongeveer 2,6 keer groter wanneer toegediend
tijdens een vetarme maaltijd of met een voedingssupplement (14 gram vet) in vergelijking met
toediening op de nuchtere maag (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Distributie
Posaconazol wordt langzaam geabsorbeerd en geëlimineerd met een uitgebreid schijnbaar
verdelingsvolume (1774 liter) en is sterk gebonden aan proteïnen (> 98 %), voornamelijk aan serum
albumine.
Biotransformatie
Posaconazol heeft geen belangrijke circulerende metabolieten en het is onwaarschijnlijk dat de
concentraties ervan gewijzigd worden door remmers van CYP450-enzymen. De meerderheid van de
circulerende metabolieten zijn glucuronideconjugaten van posaconazol waarbij slechts kleine
hoeveelheden oxidatieve (door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen. De
uitgescheiden metabolieten in de urine en feces bedragen ongeveer 17 % van de toegediende
radioactief gemerkte dosis.
Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties
Kinderen (< 18 jaar)
Na toediening van 800 mg posaconazol per dag als een verdeelde dosis voor de behandeling van
invasieve schimmelinfecties, waren de gemiddelde laagste plasmaconcentraties van 12 patiënten van
8-17 jaar (776 ng/ml) vergelijkbaar met de concentraties van 194 patiënten van 18-64 jaar
(817 ng/ml). Op een vergelijkbare manier was in de profylaxe-onderzoeken de gemiddelde
posaconazol concentratie (Cgem) bij de doorsnee steady state vergelijkbaar bij tien adolescenten
(13-17 jaar) met de Cgem die verkregen werd bij volwassenen ( 18 jaar). Bij een studie onder
136 neutropene pediatrische patiënten van 11 maanden 17 jaar die met posaconazol suspensie voor
oraal gebruik zijn behandeld, met doses tot en met 18 mg/kg/dag driemaal daags verdeeld, bereikte
ongeveer 50 % het vooraf vastgestelde doel (Cgem tussen 500 ng/ml 2500 ng/ml op Dag 7). In het
algemeen neigden blootstellingen hoger te zijn bij oudere patiënten (7 tot < 18 jaar) dan bij jongere
patiënten (2 tot < 7 jaar).
Geslacht
De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ouderen
Een verhoging in de Cmax (26 %) en AUC (29 %) werd waargenomen bij oudere patiënten
(24 patiënten van 65 jaar) in vergelijking met jongere patiënten (24 patiënten van 18-45 jaar). In
klinische onderzoeken naar de werkzaamheid was het veiligheidsprofiel van posaconazol nochtans
vergelijkbaar bij jonge en oudere patiënten.
Ras
Er was een lichte daling (16 %) in de AUC en Cmax van posaconazol suspensie voor oraal gebruik bij
zwarte patiënten in vergelijking met witte patiënten. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij zwarte
en witte patiënten was echter vergelijkbaar.
Gewicht
Het populatiefarmacokinetische model van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -
tabletten wijst erop dat de posaconazolklaring gerelateerd is aan het gewicht. Bij patiënten > 120 kg is
de Cgem met 25 % verlaagd en bij patiënten < 50 kg is de Cgem met 19 % verhoogd.
Daarom wordt nauw toezicht op schimmeldoorbraakinfecties aanbevolen bij patiënten die meer
wegen dan 120 kg.
Nierfunctiestoornis
Na toediening van een enkelvoudige dosis posaconazol suspensie voor oraal gebruik was er geen
effect van lichte en matige nierfunctiestoornis (n=18, Cl cr 20 ml/min/1,73 m2) op de
farmacokinetische eigenschappen van posaconazol; dosisaanpassing is bijgevolg niet vereist. Bij
patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), had de AUC van
posaconazol een hoge variabiliteit [> 96 % CV (variatiecoëfficiënt)] in vergelijking met andere renale
groepen [< 40 % CV]. Aangezien posaconazol echter niet significant geëlimineerd wordt in de nieren,
wordt een effect van ernstige nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van
posaconazol niet verwacht en wordt een dosisaanpassing niet aanbevolen. Posaconazol wordt niet
verwijderd door hemodialyse.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Zoals waargenomen met andere antischimmelmiddelen uit de groep van de azolen, werden effecten
met betrekking tot de remming van de synthese van steroïdhormonen waargenomen in onderzoek naar
toxiciteit bij herhaalde dosering van posaconazol. Bijnierschorsonderdrukkende effecten werden
waargenomen bij toxiciteitsonderzoeken in ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn
met of groter zijn dan die bij de mens bereikte met therapeutische doses.
Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die 3 maanden behandeld werden bij lagere
systemische blootstellingen dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses. Deze
bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden. In
neurotoxiciteitsonderzoeken van 12 maanden in honden en apen werden geen functionele effecten
waargenomen op het centrale of perifere zenuwstelsel bij systemische blootstellingen groter dan de
blootstellingen die therapeutisch bereikt werden.
Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in
het 2-jaar durend onderzoek in ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel
voor functionele veranderingen bij de mens.
Er werden geen effecten op elektrocardiogrammen waargenomen, waaronder QT- en QTc-intervallen,
in een onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering bij apen bij
systemische blootstellingen die 4,6 maal hoger waren dan de concentraties die bij de mens werden
bereikt met therapeutische doses. Echocardiografie wees niet op cardiale decompensatie in een
onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering in ratten bij een
systemische blootstelling die 1,4 maal groter was dan de blootstelling die therapeutisch verkregen
werd. Verhoogde systolische en arteriële bloeddruk (tot 29 mm -Hg) werden waargenomen in ratten
en apen bij systemische blootstellingen die respectievelijk 1,4 en 4,6 maal groter waren dan die
bereikt met therapeutische doses bij de mens.
Bij ratten is reproductieonderzoek en onderzoek naar peri- en postnatale ontwikkeling uitgevoerd. Bij
blootstellingen lager dan die bij de mens bereikt met therapeutische doses, veroorzaakte posaconazol
afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een vermindering van het
gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale levensvatbaarheid. Bij konijnen was posaconazol
embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die bereikt met therapeutische doses. Zoals
waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen, werden deze effecten op
de voortplanting beschouwd als het gevolg van een behandelingsgerelateerd effect op de
steroidogenese.
Posaconazol was niet genotoxisch in onderzoeken in vitro en in vivo. Carcinogeniciteitsonderzoeken
brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 80
Simeticon
Natriumbenzoaat (E211)
Natriumcitraatdihydraat
Citroenzuurmonohydraat
Glycerol
Xanthaangom
Vloeibare glucose
Titaniumdioxide (E171)
Kersensmaakstof die benzylalcohol en propyleenglycol (E1520) bevat
Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende verpakking: 3 jaar.
Na eerste opening van de verpakking: 4 weken
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
105 ml suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in een fles (amberkleurig glas type IV) afgedicht
met een plastic dop (polypropyleen) die moeilijk te openen is door kinderen en een maatlepeltje
(polystyreen) voorzien van 2 dosisaanduidingen: 2,5 ml en 5 ml.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/001
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005
Datum van laatste verlenging: 25 oktober 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 100 mg maagsapresistente tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke maagsapresistente tablet bevat 100 mg posaconazol.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Maagsapresistente tablet (tablet)
Gele omhulde, capsulevormige tablet van 17,5 mm lengte met aan één zijde `100' ingeslagen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Noxafil maagsapresistente tabletten zijn geïndiceerd voor gebruik bij de behandeling van de volgende
schimmelinfecties bij volwassenen (zie rubrieken 4.2 en 5.1):
-
Invasieve aspergillose
Noxafil maagsapresistente tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van de volgende
schimmelinfecties bij pediatrische patiënten vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van meer dan 40 kg
en bij volwassenen (zie rubrieken 4.2 en 5.1):
-
Invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of
itraconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen
-
Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die
amfotericine B niet verdragen
-
Chromoblastomycose en mycetoom bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor
itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen
-
Coccidioïdomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B,
itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen.
Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na
een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.
Noxafil maagsapresistente tabletten zijn ook geïndiceerd voor profylaxe van invasieve
schimmelinfecties bij de volgende pediatrische patiënten vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van
meer dan 40 kg en bij volwassenen (zie rubrieken 4.2 en 5.1):
-
Patiënten die remissie-inductiechemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of
myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende
neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties
-
Patiënten die hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) ontvangen hebben en die een
hooggedoseerde immunosuppressieve therapie ondergaan voor graft-versus-host-ziekte
(GVHD) en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.
Lees de Samenvatting van de Productkenmerken van Noxafil suspensie voor oraal gebruik voor
gebruik bij orofaryngeale candidiasis.
De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van
schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol
geïndiceerd is als profylaxe.
Niet-uitwisselbaarheid tussen Noxafil tabletten en Noxafil suspensie voor oraal gebruik
De tablet mag niet door elkaar worden gebruikt met de suspensie voor oraal gebruik wegens de
verschillen tussen deze twee formuleringen in frequentie van dosering, toediening met voedsel en
bereikte plasmaconcentratie van het geneesmiddel. Daarom moeten de specifieke dosisaanbevelingen
voor elke formulering opgevolgd worden.
Dosering
Noxafil is ook beschikbaar als een 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik, 300 mg concentraat voor
oplossing voor infusie en 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik. Noxafil tabletten bieden over het algemeen een hogere blootstelling aan het geneesmiddel in
het plasma dan Noxafil suspensie voor oraal gebruik, in zowel nuchtere als niet-nuchtere toestand.
Daarom hebben Noxafil tabletten de voorkeur om de plasmaconcentraties te optimaliseren.
De aanbevolen dosering bij pediatrische patiënten vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van meer dan
40 kg en bij volwassenen staat vermeld in tabel 1.
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor orale suspensie wordt aanbevolen voor oraal
gebruik bij pediatrische patiënten vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van maximaal 40 kg. Lees
voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken van de maagsapresistente
poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.
Tabel 1. Aanbevolen dosering bij pediatrische patiënten vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van
meer dan 40 kg en bij volwassenen volgens indicatie
Indicatie
Dosis en behandelingsduur
(Zie rubriek 5.2)
Behandeling van invasieve
Oplaaddosis van 300 mg (drie tabletten van 100 mg of 300 mg
aspergillose (alleen voor
concentraat voor oplossing voor infusie) tweemaal daags op de
volwassenen)
eerste dag. Daarna 300 mg (drie tabletten van 100 mg of 300 mg
concentraat voor oplossing voor infusie) eenmaal daags.
De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
De aanbevolen totale behandelingsduur is 6-12 weken.
Als dit klinisch geïndiceerd is, kan gewisseld worden tussen
intraveneuze en orale toediening.
Ongevoelige, invasieve
Oplaaddosis van 300 mg (drie tabletten van 100 mg) tweemaal
schimmelinfecties/patiënten met daags op de eerste dag en daarna 300 mg (drie tabletten van
invasieve schimmelinfecties
100 mg) eenmaal daags. Elke dosis kan met of zonder voedsel
intolerant voor
worden ingenomen. De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn
eerstelijnsbehandeling
op de ernst van de onderliggende ziekte, het herstel van
immunosuppressie en de klinische respons.
Dosis en behandelingsduur
(Zie rubriek 5.2)
Profylaxe van invasieve
Oplaaddosis van 300 mg (drie tabletten van 100 mg) tweemaal
schimmelinfecties
daags op de eerste dag, en daarna 300 mg (drie tabletten van
100 mg) eenmaal daags. Elke dosis kan met of zonder voedsel
worden ingenomen. De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn
op het herstel van neutropenie of immunosuppressie. Voor
patiënten met acute myelogene leukemie of myelodysplastische
syndromen moet profylaxe met Noxafil gestart worden enkele
dagen voor het verwachte optreden van neutropenie en voortgezet
worden gedurende 7 dagen nadat de neutrofielentelling boven
500 cellen per mm3 stijgt.
Bijzondere populaties
Nierfunctiestoornis
Een effect van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol wordt
niet verwacht en een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Beperkte gegevens over het effect van een leverfunctiestoornis (waaronder de Child-Pugh C-klasse
van chronische leverziekte) op de farmacokinetiek van posaconazol tonen een verhoging van de
plasmablootstelling aan in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie, maar suggereren
niet dat een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het wordt aanbevolen om
voorzichtigheid te betrachten in verband met de mogelijkheid op een hogere plasmablootstelling.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol bij kinderen tot 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik
Noxafil maagsapresistente tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie
rubriek 5.2). De tabletten moeten in hun geheel worden ingeslikt met water en mogen niet worden
verpulverd, gekauwd of gebroken.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide,
halofantrine of kinidine, aangezien dit kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen resulterend in verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen
optreden van torsade de pointes (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met de HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine, lovastatine en
atorvastatine (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening tijdens de start- en dosistitratiefase van venetoclax bij patiënten met
chronische lymfatische leukemie (CLL) (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Overgevoeligheid
Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale
middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van
posaconazol aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.
Levertoxiciteit
Leverreacties (bijv. lichte tot matige verhoging van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, totaal
bilirubine en/of klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol.
Verhoogde
waarden bij leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in
sommige gevallen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Zelden zijn
ernstiger leverreacties met fatale afloop gemeld.
Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis
in verband met beperkte klinische ervaring en de mogelijkheid van verhoogde plasmaspiegels van
posaconazol bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Controle van de leverfunctie
Bij de start en tijdens de behandeling met posaconazol moeten de leverfunctietests worden
geëvalueerd. Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een
behandeling met posaconazol moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een
ernstiger leverbeschadiging. Het therapeutische beleid van de patiënt moet een
laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (in het bijzonder leverfunctietesten en bilirubine)
omvatten. Stopzetting van posaconazol moet overwogen worden indien klinische tekenen en
symptomen ontstaan die overeenkomen met de ontwikkeling van een leveraandoening.
Verlenging van het QTc-interval
Sommige azolen zijn in verband gebracht met een verlenging van het QTc-interval. Posaconazol mag
niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is
dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Posaconazol dient met voorzichtigheid te
worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische aandoeningen zoals:
Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval
Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen
Sinusbradycardie
Bestaande symptomatische aritmieën
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen
(andere dan die vermeld in rubriek 4.3).
Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met betrekking tot kalium-, magnesium- of
calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens
de behandeling met posaconazol.
Geneesmiddelinteracties
Posaconazol is een CYP3A4-remmer en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden
tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie
rubriek 4.5).
Midazolam en andere benzodiazepines
In verband met het risico op een verlengde sedatie en mogelijke respiratoire depressie dient
gelijktijdige toediening van posaconazol met een benzodiazepine die door CYP3A4 gemetaboliseerd
wordt (bijv. midazolam, triazolam, alprazolam) alleen te worden overwogen wanneer dit strikt
noodzakelijk is. Aanpassing van de dosis benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden
moet worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Venetoclaxtoxiciteit
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A-remmers, waaronder posaconazol, met het CYP3A4-
substraat venetoclax kan venetoclaxtoxiciteiten verhogen, waaronder het risico op
tumorlysissyndroom (TLS) en neutropenie (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Lees de SmPC van venetoclax
voor meer informatie.
Rifamycine-antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), sommige anticonvulsiva (fenytoïne,
carbamazepine, fenobarbital, primidon) en efavirenz
Posaconazolconcentraties kunnen bij combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik met
posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het
risico (zie rubriek 4.5).
Plasmablootstelling
Na toediening van posaconazol tabletten zijn de plasmaconcentraties van posaconazol over het
algemeen hoger dan die verkregen met posaconazol suspensie voor oraal gebruik. Na toediening van
posaconazol tabletten kunnen de plasmaconcentraties in de loop der tijd hoger worden bij sommige
patiënten (zie rubriek 5.2).
Gastro-intestinale stoornis
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen
(zoals hevige diarree). Patiënten die hevige diarree hebben of braken, moeten zorgvuldig worden
gecontroleerd op schimmel-doorbraakinfecties.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol
Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering (fase 2-enzymen) en is een substraat
voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro. Remmers (bijv. verapamil, ciclosporine, kinidine,
claritromycine, erytromycine, enz.)
of inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, bepaalde
anticonvulsiva, enz.) van deze klaringsroutes kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van
posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.
Rifabutine
Rifabutine (300 mg eenmaal daags) deed de Cmax (maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied
onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen tot respectievelijk 57 % en 51 %.
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bijv. rifampicine)
dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Zie ook
hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg eenmaal daags) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
45 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het
voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
Fenytoïne
Fenytoïne (200 mg eenmaal daags) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
41 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bijv.
carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt
opweegt tegen het risico.
H2-receptorantagonisten en protonpompremmers
Er werden geen klinische effecten waargenomen wanneer posaconazol-tabletten gelijktijdig gebruikt
werden met antacida, H2-receptorantagonisten en protonpompremmers. Er is geen dosisaanpassing
van posaconazol-tabletten nodig wanneer posaconazol-tabletten gelijktijdig gebruikt worden met
antacida, H2-receptorantagonisten en protonpompremmers.
Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen
Posaconazol is een krachtige CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van posaconazol en
CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten
zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir
en midazolam. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van posaconazol en
intraveneus toegediende CYP3A4-substraten en de dosis van het CYP3A4-substraat moet mogelijk
worden verlaagd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal
worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties gepaard kan gaan met
onaanvaardbare bijwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of de
bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig.
Verscheidene van de interactieonderzoeken werden uitgevoerd onder gezonde vrijwilligers die een
hogere blootstelling aan posaconazol vertoonden in vergelijking met patiënten die dezelfde dosis
kregen toegediend. Het effect van posaconazol op CYP3A4-substraten bij patiënten kan mogelijk wat
kleiner zijn dan het effect dat bij gezonde vrijwilligers wordt waargenomen en varieert naar
verwachting tussen patiënten onderling vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan
posaconazol. Het effect van gelijktijdige toediening van posaconazol op plasmaspiegels van CYP3A4-
substraten kan ook variabel zijn bij één en dezelfde patiënt.
Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten)
Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine
of kinidine is gecontra-indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen
kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van
torsade de pointes (zie rubriek 4.3).
HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. simvastatine,
lovastatine en atorvastatine)
Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA-
reductaseremmers dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien
verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Vinca-alkaloïden
De meeste vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) zijn substraten van CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is
in verband gebracht met ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Posaconazol kan de
plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit en andere
ernstige bijwerkingen. Daarom moet men azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol,
reserveren voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere
mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen.
Rifabutine
Posaconazol deed de Cmax en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31 % en 72 %.
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor
de patiënt opweegt tegen het risico (zie ook hierboven betreffende het effect van rifabutine op de
plasmaspiegels van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een
zorgvuldige controle van het volledige bloedbeeld en van bijwerkingen in samenhang met verhoogde
rifabutinespiegels (bijv. uveïtis) aanbevolen.
Sirolimus
Toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags
gedurende 16 dagen) deed de Cmax en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) gemiddeld
respectievelijk 6,7-voudig en 8,9-voudig (interval tussen 3,1- en 17,5-voudig) toenemen bij gezonde
personen. Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar
verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Gelijktijdige
toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet waar mogelijk worden
vermeden. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de dosis
sirolimus sterk te verlagen op het moment dat de behandeling met posaconazol gestart wordt en de
dalconcentraties van sirolimus in volbloed zeer vaak te controleren. De sirolimusconcentraties moeten
worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de
behandeling met posaconazol en de dosis sirolimus dient zoveel als nodig te worden aangepast.
Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC
verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol. Als gevolg daarvan kunnen
sirolimusdalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutisch bereik vallen, resulteren in
subtherapeutische spiegels. Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke
therapeutisch bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden
besteed aan klinische klachten en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopten.
Ciclosporine
Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine kregen, deed posaconazol suspensie
voor oraal gebruik 200 mg eenmaal daags de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor
dosisreducties vereist waren. Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige
bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld
tijdens klinische onderzoeken naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met
posaconazol bij patiënten die al ciclosporine toegediend krijgen, moet de dosis ciclosporine worden
verlaagd (bijv. tot ongeveer driekwart van de actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van
Tacrolimus
Posaconazol deed de Cmax en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis)
stijgen met respectievelijk 121 % en 358 %. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of
stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische onderzoeken naar de
werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al tacrolimus
toegediend krijgen, moet de dosis tacrolimus worden verlaagd (bijv. tot ongeveer één derde van de
actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden gecontroleerd
tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de dosis tacrolimus dient te
worden aangepast zoveel als nodig.
Hiv-proteaseremmers
Aangezien hiv-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de
plasmaspiegels van deze antiretrovirale stoffen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van
posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir (300 mg eenmaal
daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de Cmax en AUC van atazanavir gemiddeld
respectievelijk 2,6-voudig en 3,7-voudig (interval tussen 1,2- en 26-voudig) toenemen. Gelijktijdige
toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir plus
ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de Cmax en AUC
van atazanavir gemiddeld respectievelijk 1,5-voudig en 2,5-voudig (interval tussen 0,9- en 4,1-voudig)
toenemen. De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir
ging gepaard met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op
bijwerkingen en toxiciteit gerelateerd aan antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn, wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.
Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden
Tijdens een onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik
(200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan intraveneus midazolam
(0,05 mg/kg) stijgen met 83 %. Tijdens een ander onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed de
toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg tweemaal daags
gedurende 7 dagen) de Cmax en AUC van intraveneus midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis)
gemiddeld respectievelijk 1,3-voudig en 4,6-voudig (interval tussen 1,7- en 6,4-voudig) toenemen; de
toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik 400 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen
deed de Cmax en AUC van intraveneus midazolam respectievelijk 1,6-voudig en 6,2-voudig (interval
tussen 1,6- en 7,6-voudig) toenemen. Beide doses posaconazol deden de Cmax en AUC van oraal
midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) respectievelijk 2,2-voudig en 4,5-voudig toenemen.
Bovendien verlengde posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg of 400 mg) de gemiddelde
terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur naar 8-10 uur tijdens gelijktijdige
toediening.
Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen te overwegen wanneer
posaconazol gelijktijdig wordt toegediend met benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd
worden (o.a. midazolam, triazolam, alprazolam) (zie rubriek 4.4).
Calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. diltiazem, verapamil,
nifedipine, nisoldipine)
Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit in samenhang met calciumantagonisten wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol. Dosisaanpassing van
calciumantagonisten kan vereist zijn.
Sulfonylureumderivaten
Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd
toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.
All-trans-retinoïnezuur (ATRA) of tretinoïne
Aangezien ATRA wordt gemetaboliseerd door de CYP450-leverenzymen, met name CYP3A4, kan
gelijktijdige toediening met posaconazol, een sterke remmer van CYP3A4, leiden tot een verhoogde
blootstelling aan tretinoïne. Dit resulteert in een verhoogde toxiciteit (met name hypercalciëmie). De
serumcalciumspiegels moeten worden gecontroleerd en indien nodig moeten passende
dosisaanpassingen van tretinoïne worden overwogen tijdens de behandeling met posaconazol en
gedurende de dagen na de behandeling.
Venetoclax
Vergeleken met het toedienen van alleen 400 mg venetoclax leidde gelijktijdige toediening van
300 mg posaconazol, een krachtige CYP3A-remmer, samen met 50 mg en 100 mg venetoclax
gedurende 7 dagen bij 12 patiënten tot een verhoging van de Cmax van venetoclax met respectievelijk
een factor 1,6 en een factor 1,9 en een verhoging van de AUC met respectievelijk een factor 1,9 en
een factor 2,4.
Zie de SmPC van venetoclax.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is
niet bekend.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling. Posaconazol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de voordelen voor
de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Posaconazol wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De uitscheiding van
posaconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het
opstarten van de behandeling met posaconazol.
Vruchtbaarheid
Posaconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij doses tot 180 mg/kg
(3,4 maal de 300 mg dosering gebaseerd op steady-state plasmaconcentraties bij patiënten) of
vrouwtjesratten bij een dosis tot 45 mg/kg (2,6 maal de 300 mg dosering gebaseerd op steady-state-
plasmaconcentraties bij patiënten). Er is geen klinische ervaring die het effect van posaconazol op de
vruchtbaarheid bij de mens vaststelt.
Omdat bepaalde bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen
beïnvloeden (bijv. duizeligheid, slaperigheid, etc.) zijn gemeld na gebruik van posaconazol, dient
voorzichtigheid te worden betracht.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Veiligheidsgegevens komen hoofdzakelijk uit onderzoeken met de suspensie voor oraal gebruik.
De veiligheid van de posaconazol-suspensie voor oraal gebruik is onderzocht bij > 2400 patiënten en
gezonde vrijwilligers die deelnamen aan klinische onderzoeken en afgeleid uit postmarketingervaring.
De vaakst gemelde ernstige, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn onder meer
misselijkheid, braken, diarree, pyrexie en verhoogde bilirubinewaarden.
Posaconazol-tabletten
De veiligheid van posaconazol-tabletten is onderzocht bij 104 gezonde vrijwilligers en 230 patiënten
die meededen aan een klinisch onderzoek naar de profylaxe van schimmelinfecties.
De veiligheid van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -tabletten is onderzocht bij
288 patiënten die meededen aan een klinisch onderzoek naar de behandeling van invasieve
aspergillose. Hierbij kregen 161 patiënten het concentraat voor oplossing voor infusie en
127 patiënten kregen de tabletten.
Het tabletpreparaat werd alleen onderzocht bij patiënten met AML en MDS en patiënten na HSCT
met graft-versus-host-ziekte (GVHD) of een risico op GVHD. De maximale blootstellingsduur aan het
tabletpreparaat was korter dan die aan de suspensie voor oraal gebruik. Plasmablootstelling met het
tabletpreparaat was hoger dan die werd waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik.
De veiligheid van posaconazol tabletten is beoordeeld bij 230 patiënten die meededen aan het
klinische kernonderzoek. De patiënten werden ingeschreven in een niet-vergelijkend farmacokinetisch
en veiligheidsonderzoek naar posaconazol tabletten, toegediend als antifungale profylaxe. De
patiënten waren immuungecompromitteerd met onderliggende aandoeningen zoals hematologische
maligniteit, neutropenie na chemotherapie, GVHD, en na HSCT. De mediane duur van de
behandeling met posaconazol was 28 dagen. Twintig patiënten kregen een dagelijkse dosis van
200 mg en 210 patiënten kregen een dagelijkse dosis van 300 mg (na toediening tweemaal daags op
dag 1 in elk cohort).
De veiligheid van posaconazol-tabletten en -concentraat voor oplossing voor infusie is ook onderzocht
in een gecontroleerd onderzoek naar de behandeling van invasieve aspergillose. De maximale
behandelingsduur van invasieve aspergillose was vergelijkbaar met die werd onderzocht met de
suspensie voor oraal gebruik als salvagebehandeling, en was langer dan die met de tabletten of
concentraat voor oplossing voor infusie bij profylaxe.
Tabel met bijwerkingen
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met
gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms
( 1/1000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 2. Bijwerkingen per lichaamsstelsel en frequentie gemeld in klinische onderzoeken en/of bij
postmarketinggebruik*
neutropenie
Soms:
trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,
lymfadenopathie, miltinfarct
Zelden:
hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische
trombocytopenische purpura, pancytopenie, coagulopathie,
hemorragie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
allergische reactie
Zelden:
overgevoeligheidsreactie
Endocriene aandoeningen
Zelden:
bijnierinsufficiëntie, verlaagde gonadotropineconcentratie in
het bloed, pseudoaldosteronisme
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak:
verstoring van elektrolytenbalans, anorexie, verminderde
eetlust, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie
Soms:
hyperglykemie, hypoglykemie
Psychische stoornissen
Soms:
abnormale dromen, verwarde toestand, slaapstoornis
Zelden:
psychotische stoornis, depressie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn, dysgeusie
Soms:
convulsies, neuropathie, hypo-esthesie, tremor, afasie,
slapeloosheid
Zelden:
cerebrovasculair accident, encefalopathie, perifere
neuropathie, syncope
Oogaandoeningen
Soms:
wazig zien, fotofobie, verminderde gezichtsscherpte
Zelden:
diplopie, scotoom
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Zelden:
beschadigd gehoor
Hartaandoeningen
Soms:
lange-QT-syndroom§, abnormaal elektrocardiogram§,
palpitaties, bradycardie, supraventriculaire extrasystolen,
tachycardie
Zelden:
torsade de pointes, plotselinge dood, ventriculaire tachycardie,
hart- en ademhalingsstilstand, hartfalen, myocardinfarct
Bloedvataandoeningen
Vaak:
hypertensie
Soms:
hypotensie, vasculitis
Zelden:
longembolie, diepe veneuze trombose
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Soms:
hoesten, bloedneus, de hik, verstopte neus, pijnlijke pleuritis,
tachypneu
Zelden:
pulmonale hypertensie, interstitiële pneumonie, pneumonitis
misselijkheid
Vaak:
braken, abdominale pijn, diarree, dyspepsie, droge mond,
flatulentie, constipatie, anorectaal ongemak
Soms:
pancreatitis, abdominale distensie, enteritis,
epigastrisch ongemak, oprisping, gastro-oesofageale
refluxziekte, mondoedeem
Zelden:
gastro-intestinale bloeding, ileus
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
verhoogde leverfunctietestwaarden (verhoogde ALAT,
verhoogde ASAT, verhoogde bilirubine, verhoogde alkalische
fosfatase, verhoogde GGT)
Soms:
hepatocellulaire schade, hepatitis, geelzucht, hepatomegalie,
cholestase, levertoxiciteit, abnormale leverfunctie
Zelden:
leverfalen, cholestatische hepatitis, hepatosplenomegalie,
levergevoeligheid, asterixis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
huiduitslag, pruritus
Soms:
mondulceratie, alopecia, dermatitis, erytheem, petechiën
Zelden:
Stevens-Johnson-syndroom, vesiculaire rash
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Soms:
rugpijn, nekpijn, musculoskeletale pijn, pijn in extremiteit
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
acuut nierfalen, nierfalen, verhoogde bloedcreatinine
Zelden:
renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Soms:
menstruatiestoornis
Zelden:
borstpijn
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
pyrexie (koorts), asthenie, vermoeidheid
Soms:
oedeem, pijn, koude rillingen, malaise, pijn op de borst,
geneesmiddelenintolerantie, zich zenuwachtig voelen,
slijmvliesontsteking
Zelden:
tongoedeem, gezichtsoedeem
Onderzoeken
Soms:
veranderde geneesmiddelspiegels, bloedfosfor verlaagd,
afwijkende röntgenfoto van de borst
*Gebaseerd op bijwerkingen waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik, de maagsapresistente tabletten, het
concentraat voor oplossing voor infusie en de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.
§ Zie rubriek 4.4.
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Lever- en galaandoeningen
Tijdens postmarketing surveillance van posaconazol suspensie voor oraal gebruik is ernstige
leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering van posaconazol tabletten.
Tijdens klinische onderzoeken ondervonden patiënten, die posaconazol suspensie voor oraal gebruik
kregen toegediend in doses tot 1600 mg/dag, geen bijwerkingen die verschillend waren van die
gemeld bij patiënten bij lagere doses. Accidentele overdosering werd waargenomen bij één patiënt die
posaconazol suspensie voor oraal gebruik 1200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er
werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.
Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen speciale behandeling beschikbaar in
het geval van overdosering met posaconazol. Ondersteunende zorg kan worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten,
ATC-code: J02AC04.
Werkingsmechanisme
Posaconazol remt het enzym lanosterol 14-demethylase (CYP51), dat een essentiële stap in de
biosynthese van ergosterol katalyseert.
Microbiologie
Bij posaconazol werd in vitro werkzaamheid waargenomen tegen de volgende micro-organismen:
Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus),
Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis,
C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis),
Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, en species van Fusarium, Rhizomucor, Mucor en
Rhizopus. De microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor,
Mucor en Rhizopus; de klinische gegevens zijn echter tot op heden te beperkt om de werkzaamheid
van posaconazol tegen deze ziekteverwekkers aan te tonen.
De volgende in-vitrogegevens zijn beschikbaar, maar de klinische significatie hiervan is onbekend. In
een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten van 2010-2018, vertoonde 90 %
van non-Aspergillus-schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro:
Mucorales spp (n=81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/l;
Exophiala dermatiditis (n=15) 0,5 mg/l en Purpureocillium lilacinum (n=21) 1 mg/l.
Resistentie
Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol zijn geïdentificeerd. Het
voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doeleiwit, CYP51.
Epidemiologische cut-offwaarden (ECOFF) van Aspergillus spp.
De ECOFF-waarden van posaconazol, die de wildtypepopulatie onderscheiden van isolaten met
verkregen resistentie, zijn vastgesteld door de EUCAST-methodologie.
EUCAST ECOFF-waarden:
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor Aspergillus spp. vast te
leggen. ECOFF-waarden komen niet overeen met klinische breekpunten.
Breekpunten
EUCAST MIC-breekpunten van posaconazol [gevoelig (G); resistent (R)]:
Candida albicans: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida tropicalis: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida parapsilosis: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida dubliniensis: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor andere Candida-species
vast te leggen.
Combinatie met andere antischimmelmiddelen
Het gecombineerd gebruik van antifungale behandelingen zal normaal gezien de werkzaamheid niet
verminderen, noch van posaconazol noch van de andere behandelingen; er zijn momenteel echter geen
klinische aanwijzingen dat een combinatietherapie een bijkomend voordeel zal opleveren.
Klinische ervaring
Samenvatting van het onderzoek met posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -
tabletten bij invasieve aspergillose
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol voor de behandeling van patiënten met invasieve
aspergillose werd onderzocht in een dubbelblind gecontroleerd onderzoek (studie 69) bij
575 patiënten met bewezen, waarschijnlijke of mogelijke invasieve schimmelinfecties volgens
EORTC/MSG-criteria.
Patiënten werden behandeld met posaconazol (n=288), concentraat voor oplossing voor infusie of
tabletten, in een dosering van 300 mg eenmaal daags (tweemaal daags op dag 1). Patiënten in de
comparator-groep werden behandeld met voriconazol (n=287). Zij kregen een intraveneuze dosering
van 6 mg/kg tweemaal daags op dag 1 gevolgd door 4 mg/kg tweemaal daags, of een orale dosering
van 300 mg tweemaal daags op dag 1 gevolgd door 200 mg tweemaal daags. De mediane
behandelingsduur was 67 dagen (posaconazol) en 64 dagen (voriconazol).
In de intent-to-treat-populatie (ITT-populatie, alle patiënten die minimaal één dosis van het
studiegeneesmiddel kregen) kregen 288 patiënten posaconazol en 287 patiënten voriconazol. De
volledige analysesetpopulatie (FAS) is de subgroep van alle proefpersonen binnen de ITT-populatie
met bewezen of waarschijnlijke invasieve aspergillose die door onafhankelijke beoordeling werden
geclassificeerd: 163 proefpersonen voor posaconazol en 171 proefpersonen voor voriconazol.
Overlijden door alle oorzaken en de algemene klinische respons in deze twee populaties zijn
respectievelijk weergegeven in tabel 3 en 4.
Tabel 3. Posaconazol-behandelingsonderzoek 1 bij invasieve aspergillose: overlijden door welke
oorzaak dan ook bij dag 42 en dag 84, in de ITT- en FAS-populaties
Posaconazol
Voriconazol
Populatie
N
n (%)
N
n (%)
Verschil* (95%-BI)
Overlijden in ITT bij
288
44 (15,3)
287
59 (20,6)
-5,3 % (-11,6, 1,0)
dag 42
Posaconazol
Voriconazol
Populatie
N
n (%)
N
n (%)
Verschil* (95%-BI)
Overlijden in ITT bij
288
81 (28,1)
287
88 (30,7)
-2,5 % (-9,9, 4,9)
dag 84
Overlijden in FAS bij
163
31 (19,0)
171
32 (18,7)
0,3 % (-8,2, 8,8)
dag 42
Overlijden in FAS bij
163
56 (34,4)
171
53 (31,0)
3,1 % (-6,9, 13,1)
dag 84
* Aangepast behandelingsverschil op basis van de methode van Miettinen en Nurminen, gestratificeerd naar randomisatiefactor
(risico op overlijden/slechte uitkomst), met behulp van het Cochran-Mantel-Haenszel-wegingsschema.
Tabel 4. Posaconazol-behandelingsonderzoek 1 bij invasieve aspergillose: algehele klinische respons
bij week 6 en week 12 in de FAS-populatie
Posaconazol
Voriconazol
Populatie
N
Succes (%)
N
Succes (%)
Verschil* (95%-BI)
Algehele klinische
respons in de FAS bij
163
73 (44,8)
171
78 (45,6)
-0,6 % (-11,2, 10,1)
week 6
Algehele klinische
respons in de FAS bij
163
69 (42,3)
171
79 (46,2)
-3,4 % (-13,9, 7,1)
week 12
* Succesvolle algehele klinische respons werd gedefinieerd als overleving met een gedeeltelijke of volledige respons.
Aangepast behandelingsverschil op basis van de methode van Miettinen en Nurminen, gestratificeerd naar randomisatiefactor (risico
op overlijden/slechte uitkomst), met behulp van het Cochran-Mantel-Haenszel-wegingsschema.
Samenvatting van het overbruggingsonderzoek met posaconazol-tabletten
Studie 5615 was een niet-vergelijkend multicenter onderzoek ter evaluatie van de farmacokinetische
eigenschappen, de veiligheid en verdraagbaarheid van posaconazol tabletten. Studie 5615 werd
uitgevoerd bij een vergelijkbare patiëntenpopulatie als die eerder werd bestudeerd in het klinische
kernprogramma met posaconazol suspensie voor oraal gebruik. De farmacokinetische en
veiligheidsgegevens uit Studie 5615 werden overgebracht naar de bestaande gegevens (inclusief
werkzaamheidsgegevens) over de suspensie voor oraal gebruik.
De onderzoekspopulatie bestond uit: 1) patiënten met AML of MDS die recentelijk chemotherapie
hadden gekregen en een aanzienlijke neutropenie hadden ontwikkeld, of vermoedelijk zouden
ontwikkelen, of 2) patiënten die een HSCT hadden ondergaan en immunosuppressieve behandeling
kregen ter preventie of behandeling van GVHD. Er werden twee verschillende doseringsgroepen
geëvalueerd: 200 mg tweemaal daags op dag 1, gevolgd door 200 mg eenmaal daags (Deel IA) en
300 mg tweemaal daags op dag 1, gevolgd door 300 mg eenmaal daags (Deel 1B en Deel 2).
Er werden seriële FK-monsters afgenomen op dag 1 en in steady state op dag 8 voor alle
proefpersonen in Deel 1 en voor een deel van de proefpersonen in Deel 2. Verder werden FK-
monsters via schaarse bemonstering bij een grotere proefpersonenpopulatie afgenomen op
verschillende dagen tijdens de steady state vóór de volgende dosis (Cmin). Op basis van gemiddelde
Cmin-concentraties kon een voorspelde gemiddelde concentratie (Cgem) worden berekend voor
186 proefpersonen die een dosis van 300 mg hadden gekregen. De FK-analyse bij Cgem-patiënten liet
zien dat 81 % van de proefpersonen die met de dosis van 300 mg eenmaal daags waren behandeld, een
voorspelde steady-state-Cgem tussen 500-2500 ng/ml bereikte. Eén proefpersoon (< 1 %) had een
voorspelde Cgem lager dan 500 ng/ml en 19 % van de proefpersonen had een voorspelde Cgem hoger
dan 2500 ng/ml. Gemiddeld bereikten de proefpersonen een voorspelde Cgem in steady state van
1970 ng/ml.
Tabel 5 toont een vergelijking van de blootstelling (Cgem) na toediening van posaconazol tabletten en
posaconazol suspensie voor oraal gebruik in therapeutische doses aan patiënten, weergegeven als
kwartielanalyse. Blootstellingen na toediening van tabletten waren over het algemeen hoger dan, maar
overlappend met, blootstellingen na toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik.
Posaconazol
Posaconazol suspensie voor oraal gebruik
tabletten
Profylaxe bij
Profylaxe bij
Profylaxe bij
Behandeling -
AML en HSCT
GVHD
neutropenie
invasieve
Studie 5615
Studie 316
Studie 1899
aspergillose
Studie 0041
300 mg eenmaal
200 mg
200 mg
200 mg viermaal
daags (dag 1
driemaal
driemaal
daags
300 mg tweemaal
daags
daags
(gehospitaliseerd)
daags)*
daarna 400 mg
tweemaal daags
Kwartiel
pCgem-spreiding
Cgem-spreiding Cgem-spreiding
Cgem-spreiding
(ng/ml)
(ng/ml)
(ng/ml)
(ng/ml)
K1
442 - 1223
22 - 557
90 - 322
55 - 277
K2
1240 - 1710
557 - 915
322 - 490
290 - 544
K3
1719 - 2291
915 - 1563
490 - 734
550 - 861
K4
2304 - 9523
1563 - 3650
734 - 2200
877 - 2010
pCgem: voorspelde Cgem
Cgem = de gemiddelde concentratie gemeten in steady state
*20 patiënten kregen 200 mg eenmaal daags (200 mg tweemaal daags op dag 1)
Samenvatting van studies met posaconazol suspensie voor oraal gebruik
Invasieve aspergillose
Posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses werd geëvalueerd voor de
behandeling van invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor
amfotericine B (inclusief liposomale formuleringen) of itraconazol, of bij patiënten die deze
geneesmiddelen niet verdroegen in een niet-vergelijkend `reddingstherapie-onderzoek' (Studie 0041).
Klinische resultaten werden vergeleken met die van een externe controlegroep afgeleid van een
retrospectieve beoordeling van medische verslagen. De externe controlegroep bestond uit 86 patiënten
die behandeld werden met een beschikbare therapie (zoals hierboven) meestal op hetzelfde tijdstip en
op dezelfde plaatsen als de patiënten die met posaconazol behandeld werden. De meeste gevallen van
aspergillose werden beschouwd als ongevoelig voor voorafgaande therapie bij zowel de
posaconazolgroep (88 %) als de externe controlegroep (79 %).
Zoals getoond in Tabel 6, werd een succesvolle respons (volledige of gedeeltelijke verdwijning) aan
het einde van de behandeling vastgesteld bij 42 % van de met posaconazol behandelde patiënten
versus 26 % van de patiënten uit de externe groep. Dit was echter geen prospectief, gerandomiseerd
gecontroleerd onderzoek en dus moeten alle vergelijkingen met de externe controlegroep met
voorzichtigheid worden beschouwd.
behandeling voor invasieve aspergillose in vergelijking met een externe controlegroep
Posaconazol suspensie voor Externe controlegroep
oraal gebruik
Totale respons
45/107 (42 %)
22/86 (26 %)
Succes per Species
Alle bevestigd door
mycologisch onderzoek
Aspergillus spp. 2
34/76 (45 %)
19/74
(26 %)
A. fumigatus
12/29 (41 %)
12/34
(35 %)
A. flavus
10/19 (53 %)
3/16
(19 %)
A. terreus
4/14
(29 %)
2/13
(15 %)
A. niger
3/5
(60 %)
2/7
(29 %)
Fusarium spp.
11 van 24 patiënten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, werden succesvol behandeld
met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane
behandelingsduur van 124 dagen en tot 212 dagen. Van de achttien patiënten die intolerant waren of
infecties hadden die ongevoelig waren voor amfotericine B of itraconazol, werden zeven patiënten
aangemerkt als responders.
Chromoblastomycose/Mycetoom
9 van 11 patiënten werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik
800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 268 dagen en tot 377 dagen.
Vijf van deze patiënten hadden chromoblastomycose veroorzaakt door Fonsecaea pedrosoi en 4
hadden mycetoom, voornamelijk veroorzaakt door Madurella species.
Coccidioïdomycose
11 van 16 patiënten werden succesvol behandeld (aan het einde van de behandeling complete of
partiële verdwijning van tekenen en symptomen die aanwezig waren bij aanvang) met posaconazol
suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van
296 dagen en tot 460 dagen.
Profylaxe van invasieve schimmelinfecties (Studies 316 en 1899)
Twee gerandomiseerde, gecontroleerde profylaxe-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met
een hoog risico op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.
Studie 316 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal
gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazolcapsules (400 mg eenmaal daags) in allogene
HSCT-ontvangers met graft-versus-host-ziekte (GVHD). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid
was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties op 16 weken na
randomisatie, zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen. Een
belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve
schimmelinfecties gedurende de on-treatment periode (eerste dosis tot laatste dosis van
onderzoeksgeneesmiddel + 7 dagen). De meerderheid (377/600, [63 %]) van de patiënten die
geïncludeerd waren, had Acute Graad 2 of 3 of chronische uitgebreide GVHD (195/600, [32,5 %]) bij
de start van het onderzoek.
De gemiddelde behandelingsduur was 80 dagen voor posaconazol en
77 dagen voor fluconazol.
Studie 1899 was een gerandomiseerd, beoordelaar-blind onderzoek naar posaconazol suspensie voor
oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazol suspensie (400 mg eenmaal daags) of
itraconazol drank (200 mg tweemaal daags) in neutropenische patiënten die cytotoxische
chemotherapie kregen voor acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen. Het
2 Omvat andere minder voorkomende species of onbekende species
In beide profylaxe-onderzoeken was aspergillose de meest voorkomende doorbraakinfectie. Zie
Tabel 7 en 8
voor de resultaten van beide onderzoeken. Er werden minder Aspergillus-
doorbraakinfecties vastgesteld bij patiënten die posaconazolprofylaxe kregen, in vergelijking met
controlepatiënten.
Tabel 7. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties
Studie
Posaconazol suspensie
Controlegroep a
P-waarde
voor oraal gebruik
Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties
On-treatment periodeb
1899
d
7/304 (2)
25/298 (8)
0,0009
316
e
7/291 (2)
22/288 (8)
0,0038
Fixed-time periodec
1899
d
14/304 (5)
33/298 (11)
0,0031
316
d
16/301 (5)
27/299 (9)
0,0740
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
a:
FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b:
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in
Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.
c:
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot 100 dagen post-randomisatie; in Studie 316 was dit de
periode van de baseline-dag tot 111 dagen post-baseline.
d:
Alle gerandomiseerd
e:
Alle behandeld
Tabel 8. Resultaten van klinische onderzoeken naar profylaxe van invasieve schimmelinfecties
Studie
Posaconazol
Controlegroepa
Suspensie voor oraal gebruik
Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke Aspergillose
On-treatment periodeb
1899
d
2/304 (1)
20/298 (7)
316
e
3/291 (1)
17/288 (6)
Fixed-time periodec
1899
d
4/304 (1)
26/298 (9)
316
d
7/301 (2)
21/299 (7)
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
a:
FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b:
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in
Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.
c:
In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot 100 dagen post-randomisatie; in Studie 316 was dit de
periode van de baseline-dag tot 111 dagen post-baseline.
d:
Alle gerandomiseerd
e:
Alle behandeld
In Studie 316 was de algehele mortaliteit vergelijkbaar (POS, 25 %; FLU, 28 %); het percentage
invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterfgevallen was echter significant lager in de POS-groep
(4/301) in vergelijking met de FLU-groep (12/299; P = 0,0413).
Pediatrische patiënten
Er is beperkte ervaring met posaconazol tabletten bij pediatrische patiënten.
Drie patiënten van 14-17 jaar werden behandeld met posaconazol concentraat voor oplossing voor
infusie en tabletten, 300 mg/dag (tweemaal daags op dag 1, daarna eenmaal daags), in het onderzoek
naar de behandeling van invasieve aspergillose.
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol (Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel
voor suspensie voor oraal gebruik en Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie) zijn vastgesteld
bij pediatrische patiënten vanaf 2 tot 18 jaar. Het gebruik van posaconazol in deze leeftijdsgroep
wordt ondersteund door bewijzen afkomstig van adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar
posaconazol bij volwassenen en door farmacokinetische en veiligheidsgegevens afkomstig van
pediatrische onderzoeken (zie rubriek 5.2). In de pediatrische onderzoeken werden geen nieuwe
veiligheidssignalen vastgesteld die geassocieerd werden met het gebruik van posaconazol bij
pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8).
De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Beoordeling elektrocardiogram
Ecg's, meermaals en op dezelfde tijdstippen genomen over een periode van 12 uur, werden uitgevoerd
vóór en tijdens de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags
met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van 18 tot 85 jaar. Er
werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia)-
interval ten opzichte van baseline.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetische/farmacodynamische relaties
Er werd een correlatie waargenomen tussen totale blootstelling aan het geneesmiddel gedeeld door
MIC (AUC/MIC) en de klinische uitkomst. De kritische verhouding voor proefpersonen met
Aspergillus-infecties was ~200. Het is bijzonder belangrijk ervoor te zorgen dat maximale
plasmaconcentraties worden bereikt bij patiënten geïnfecteerd met Aspergillus (zie rubrieken 4.2 en
5.2 wat betreft de aanbevolen doseringsschema's).
Absorptie
Posaconazol tabletten worden geabsorbeerd met een mediane Tmax van 4 tot 5 uur en vertonen
dosisproportionele farmacokinetische eigenschappen na toediening van enkelvoudige en meervoudige
doses tot 300 mg.
Na een enkelvoudige toediening van 300 mg posaconazol tabletten aan gezonde vrijwilligers na een
vetrijke maaltijd, waren de AUC0-72 uur en Cmax hoger in vergelijking met toediening in nuchtere
toestand (respectievelijk 51 % en 16 % voor AUC0-72 uur en Cmax). Gebaseerd op een
Na toediening van posaconazol tabletten kunnen de plasmaconcentraties van posaconazol in de loop
der tijd hoger worden bij sommige patiënten. De reden voor deze tijdsafhankelijkheid is niet volledig
bekend.
Distributie
Na toediening van de tablet heeft posaconazol een gemiddeld schijnbaar verdelingsvolume van 394 l
(42 %), met een spreiding van 294-583 l in de onderzoeken met gezonde vrijwilligers.
Posaconazol is sterk gebonden aan eiwitten (> 98 %), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie
Posaconazol heeft geen belangrijke circulerende metabolieten en het is onwaarschijnlijk dat de
concentraties ervan gewijzigd worden door remmers van CYP450-enzymen. De meerderheid van de
circulerende metabolieten zijn glucuronideconjugaten van posaconazol waarbij slechts kleine
hoeveelheden oxidatieve (door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen. De
uitgescheiden metabolieten in de urine en feces bedragen ongeveer 17 % van de toegediende
radioactief gemerkte dosis.
Eliminatie
Na toediening van de tabletten wordt posaconazol langzaam geëlimineerd met een gemiddelde
halfwaardetijd (t½) van 29 uur (tussen 26 en 31 uur) en een gemiddelde schijnbare klaring tussen 7,5
en 11 l/uur. Na toediening van 14C-posaconazol werd de radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in
de feces (77 % van de radioactief gemerkte dosis) waarvan de belangrijkste component de
moederverbinding was (66 % van de radioactief gemerkte dosis). Renale klaring is een minder
belangrijke eliminatieroute, met 14 % van de radioactief gemerkte dosis uitgescheiden in de urine
(< 0,2 % van de radioactief gemerkte dosis is de moederverbinding). Bij een dosis van 300 mg
(eenmaal daags na een oplaaddosis van tweemaal daags op dag 1) worden steady-state-
plasmaconcentraties bereikt op dag 6.
Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties
Gebaseerd op een populatiefarmacokinetisch model dat de farmacokinetiek van posaconazol
evalueert, werden steady-state-posaconazolconcentraties voorspeld bij patiënten die posaconazol
kregen toegediend, concentraat voor oplossing voor infusie of tabletten, 300 mg eenmaal daags, na
een tweemaaldaagse dosering op dag 1 voor de behandeling van invasieve aspergillose en de
profylaxe van invasieve schimmelinfecties.
Tabel 9. Voorspelde populatie-mediane (10e percentiel, 90e percentiel) plasmaconcentraties van
posaconazol in steady state bij patiënten na toediening van posaconazol, concentraat voor oplossing
voor infusie of tabletten, 300 mg eenmaal daags (tweemaal daags op dag 1)
Regime
Populatie
Cgem (ng/ml)
Cmin (ng/ml)
Profylaxe
1550
1330
(874; 2690)
(667; 2400)
Tablet (nuchter)
Behandeling van
invasieve
1780
1490
aspergillose
(879; 3540)
(663; 3230)
Profylaxe
1890
1500
Concentraat voor
(1100; 3150)
(745; 2660)
oplossing voor
Behandeling van
infusie
invasieve
2240
1780
aspergillose
(1230; 4160)
(874; 3620)
Kinderen (< 18 jaar)
Er is beperkte (n=3) ervaring met posaconazol-tabletten bij pediatrische patiënten.
De farmacokinetische eigenschappen van de posaconazol suspensie voor oraal gebruik zijn
geëvalueerd bij pediatrische patiënten.
Na toediening van 800 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik per dag als een verdeelde dosis
voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties, waren de gemiddelde dalplasmaconcentraties
van 12 patiënten van 8-17 jaar (776 ng/ml) vergelijkbaar met de concentraties van 194 patiënten van
18-64 jaar (817 ng/ml). Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van pediatrische
patiënten jonger dan 8 jaar. Evenzo was in de profylaxe-onderzoeken de gemiddelde posaconazol
concentratie (Cgem) bij steady state bij tien adolescenten (13-17 jaar) vergelijkbaar met de Cgem die
verkregen werd bij volwassenen ( 18 jaar).
Geslacht
De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol tabletten zijn vergelijkbaar bij mannen en
vrouwen.
Ouderen
Er werden in het algemeen geen verschillen in veiligheid waargenomen tussen geriatrische en jongere
patiënten.
Het populatiefarmacokinetische model van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -
tabletten geeft aan dat de klaring van posaconazol gerelateerd is aan de leeftijd. De Cgem van
posaconazol is over het algemeen vergelijkbaar tussen jonge en oudere patiënten ( 65 jaar). De Cgem
stijgt echter met 11 % bij zeer oude personen ( 80 jaar). Daarom wordt voorgesteld om zeer oude
patiënten ( 80 jaar) nauwlettend te controleren op bijwerkingen.
De farmacokinetiek van posaconazol-tabletten is vergelijkbaar bij jonge en oudere ( 65 jaar)
proefpersonen.
Farmacokinetische verschillen op basis van leeftijd worden niet als klinisch relevant beschouwd.
Daarom is geen dosisaanpassing vereist.
Ras
Er zijn onvoldoende gegevens over posaconazol tabletten bij verschillende rassen.
Er was een lichte daling (16 %) in de AUC en Cmax van posaconazol suspensie voor oraal gebruik bij
zwarte patiënten in vergelijking met witte patiënten. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij zwarte
en witte patiënten was echter vergelijkbaar.
Gewicht
Het populatiefarmacokinetische model van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -
tabletten geeft aan dat de klaring van posaconazol gerelateerd is aan het gewicht. Bij patiënten
> 120 kg daalt de Cgem met 25 % en bij patiënten < 50 kg stijgt de Cgem met 19 %.
Daarom wordt zorgvuldige controle aanbevolen op schimmel-doorbraakinfecties bij patiënten
zwaarder dan 120 kg.
Nierfunctiestoornis
Na toediening van een enkelvoudige dosis posaconazol suspensie voor oraal gebruik was er geen
effect van een lichte en matige nierfunctiestoornis (n = 18, Cl cr 20 ml/min/1,73 m2) op de
farmacokinetische eigenschappen van posaconazol; dosisaanpassing is bijgevolg niet vereist. Bij
patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (n = 6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), had de AUC van
posaconazol een hoge variabiliteit [> 96 % CV (variatiecoëfficiënt)] in vergelijking met andere renale
Vergelijkbare aanbevelingen gelden voor posaconazol tabletten; er werd echter geen specifiek
onderzoek verricht met posaconazol tabletten.
Leverfunctiestoornis
Na toediening van een enkelvoudige dosis van 400 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan
patiënten met een lichte (Child-Pugh klasse A), matig ernstige (Child-Pugh klasse B) of ernstige
(Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis (zes per groep), was de gemiddelde AUC 1,3 tot 1,6 keer
hoger in vergelijking met overeenstemmende controlepatiënten met een normale leverfunctie.
Ongebonden concentraties werden niet bepaald en het kan niet worden uitgesloten dat er een grotere
toename is van blootstelling aan ongebonden posaconazol dan de waargenomen toename van 60 %
van de totale AUC. De eliminatiehalfwaardetijd (t½) was toegenomen van ongeveer 27 uur tot ~43 uur
in de respectievelijke groepen. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een
lichte tot ernstige leverfunctiestoornis, maar voorzichtigheid moet worden betracht in verband met de
mogelijk hogere plasmablootstelling.
Vergelijkbare aanbevelingen gelden voor posaconazol tabletten; er werd echter geen specifiek
onderzoek verricht met posaconazol tabletten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Zoals waargenomen met andere antischimmelmiddelen uit de groep van de azolen, werden effecten
met betrekking tot de remming van de synthese van steroïdhormonen waargenomen in onderzoek naar
toxiciteit bij herhaalde dosering van posaconazol. Bijnierschorsonderdrukkende effecten werden
waargenomen bij toxiciteitsonderzoeken in ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn
met of groter zijn dan die bij de mens bereikt met therapeutische doses.
Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die 3 maanden behandeld werden bij lagere
systemische blootstellingen dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses. Deze
bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden. In
neurotoxiciteitsonderzoeken van 12 maanden in honden en apen werden geen functionele effecten
waargenomen op het centrale of perifere zenuwstelsel bij systemische blootstellingen groter dan de
blootstellingen die therapeutisch bereikt werden.
Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in
het 2-jaar durend onderzoek in ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel
voor functionele veranderingen bij de mens.
Er werden geen effecten op elektrocardiogrammen waargenomen, waaronder QT- en QTc-intervallen,
in een farmacologisch veiligheidsonderzoek met herhaalde doses in apen bij maximale
plasmaconcentraties die 8,5 maal hoger waren dan de concentraties die bij de mens worden verkregen
met therapeutische doses. Echocardiografie wees niet op cardiale decompensatie in een
farmacologisch veiligheidsonderzoek met herhaalde doses in ratten bij een systemische blootstelling
die 2,1 maal groter was dan de blootstelling die therapeutisch verkregen wordt. Verhoogde systolische
en arteriële bloeddruk (tot 29 mm Hg) werd waargenomen in ratten en apen bij systemische
blootstellingen die respectievelijk 2,1 en 8,5 maal groter waren dan die verkregen met therapeutische
doses bij de mens.
Studies naar de voortplanting en peri- en postnatale ontwikkeling werden uitgevoerd bij ratten. Bij
blootstellingen lager dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses, veroorzaakte
posaconazol afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een
vermindering van het gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale levensvatbaarheid. Bij
Posaconazol was niet genotoxisch in in vitro- en in vivo-studies. Carcinogeniteitsonderzoeken
brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht.
In een niet-klinisch onderzoek met intraveneuze toediening van posaconazol bij zeer jonge honden (2-
8 weken oud) werd een hogere incidentie van vergroting van de hersenventrikels waargenomen bij
behandelde dieren in vergelijking met de overeenkomende controledieren. Er werd geen verschil
waargenomen in de incidentie van vergroting van de hersenventrikels tussen de controledieren en de
behandelde dieren in de erop volgende behandelingsvrije periode van 5 maanden. Er waren geen
neurologische, gedrags- of ontwikkelingsafwijkingen bij de honden met deze bevinding. Er werd geen
vergelijkbare bevinding waargenomen bij orale toediening van posaconazol aan jonge honden
(4 dagen tot 9 maanden oud) of intraveneuze toediening van posaconazol aan jonge honden (10 weken
tot 23 weken oud). De klinische significantie van deze bevinding is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Hypromelloseacetaatsuccinaat
Microkristallijne cellulose
Hydroxypropylcellulose (E463)
Siliciumdioxide (Dental Type)
Natriumcroscarmellose
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling
Polyvinylalcohol
Macrogol 3350
Titaandioxide (E171)
Talk
Geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Noxafil 100 mg maagsapresistente tabletten zijn verpakt in een PVC/
polychloortrifluorethyleenlaminaat blisterverpakking met aluminium doordrukafsluiting.
Noxafil maagsapresistente tabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen in doosjes van 24 (2x12) of 96
(8x12) tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/002
24 tabletten
EU/1/05/320/003
96 tabletten
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005
Datum van laatste verlenging: 25 oktober 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 300 mg posaconazol.
Elke ml bevat 18 mg posaconazol.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke injectieflacon bevat 462 mg (20 mmol) natrium.
Elke injectieflacon bevat 6680 mg cyclodextrine (als betadexsulfobutylethernatrium (SBECD)).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Heldere, kleurloze tot gele vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie is geïndiceerd voor gebruik bij de behandeling van de
volgende schimmelinfecties bij volwassenen (zie rubrieken 4.2 en 5.1):
-
Invasieve aspergillose
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende
schimmelinfecties bij volwassenen en pediatrische patiënten vanaf 2 jaar (zie rubrieken 4.2 en 5.1):
-
Invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of
itraconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen
-
Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die
amfotericine B niet verdragen
-
Chromoblastomycose en mycetoom bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor
itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen
-
Coccidioïdomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B,
itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen.
Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na
een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie is ook geïndiceerd voor profylaxe van invasieve
schimmelinfecties bij de volgende volwassenen en pediatrische patiënten vanaf 2 jaar (zie
rubrieken 4.2 en 5.1):
-
Patiënten die remissie-inductiechemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of
myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende
neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties
-
Patiënten die hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) ontvangen hebben en die een
hooggedoseerde immunosuppressieve therapie ondergaan voor graft-versus-host-ziekte
(GVHD) en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.
Lees de Samenvatting van de Productkenmerken van Noxafil suspensie voor oraal gebruik bij
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van
schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol
geïndiceerd is als profylaxe.
Dosering
Noxafil is ook beschikbaar als orale toediening (Noxafil 100 mg maagsapresistente tablet, 40 mg/ml
suspensie voor oraal gebruik en 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor
oraal gebruik). Overschakelen naar orale toediening is aanbevolen zodra de aandoening van de patiënt
dit toelaat (zie rubriek 4.4).
De aanbevolen dosering wordt getoond in tabel 1.
Tabel 1: Aanbevolen dosering volgens indicatie
Indicatie
Dosis en behandelingsduur
(zie rubriek 5.2)
Behandeling van invasieve
Oplaaddosis van 300 mg (300 mg concentraat voor oplossing voor
aspergillose (alleen voor
infusie of drie tabletten van 100 mg) tweemaal daags op de eerste
volwassenen)
dag. Daarna 300 mg (300 mg concentraat voor oplossing voor
infusie of drie tabletten van 100 mg) eenmaal daags.
De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
De aanbevolen totale behandelingsduur is 6-12 weken.
Als dit klinisch geïndiceerd is, kan gewisseld worden tussen
intraveneuze en orale toediening.
Ongevoelige, invasieve
Volwassenen:
schimmelinfecties/patiënten met Oplaaddosis van 300 mg Noxafil tweemaal daags op de eerste dag,
invasieve schimmelinfecties
daarna 300 mg eenmaal daags. De behandelingsduur dient
intolerant voor
gebaseerd te zijn op de ernst van de onderliggende ziekte, het
eerstelijnsbehandeling
herstel van immunosuppressie en de klinische respons.
Pediatrische patiënten vanaf 2 tot 18 jaar:
Oplaaddosis van 6 mg/kg (tot maximaal 300 mg) tweemaal daags
op de eerste dag, daarna 6 mg/kg (tot maximaal 300 mg) eenmaal
daags. De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op de ernst van
de onderliggende ziekte, het herstel van immunosuppressie en de
klinische respons.
Profylaxe van invasieve
Volwassenen:
schimmelinfecties
Oplaaddosis van 300 mg Noxafil tweemaal daags op de eerste dag,
daarna 300 mg eenmaal daags. De behandelingsduur dient
gebaseerd te zijn op het herstel van neutropenie of
immunosuppressie. Voor patiënten met AML of MDS moet
profylaxe met Noxafil gestart worden enkele dagen voor het
verwachte optreden van neutropenie en voortgezet worden
gedurende 7 dagen nadat de neutrofielentelling boven 500 cellen
per mm3 stijgt.
Dosis en behandelingsduur
(zie rubriek 5.2)
Pediatrische patiënten vanaf 2 tot 18 jaar:
Oplaaddosis van 6 mg/kg (tot maximaal 300 mg) tweemaal daags
op de eerste dag, daarna 6 mg/kg (tot maximaal 300 mg) eenmaal
daags. De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op het herstel
van neutropenie of immunosuppressie. Voor patiënten met acute
myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen moet
profylaxe met Noxafil gestart worden enkele dagen voor het
verwachte optreden van neutropenie en voortgezet worden
gedurende 7 dagen nadat de neutrofielentelling boven 500 cellen
per mm3 stijgt.
Noxafil moet via een centrale veneuze lijn worden toegediend, inclusief een centrale veneuze katheter
of perifeer ingebrachte centrale katheter (Peripherally Inserted Central Catheter, PICC), met een
langzame intraveneuze infusie gedurende ongeveer 90 minuten. Noxafil concentraat voor oplossing
voor infusie mag niet als bolus worden toegediend. Als een centrale veneuze katheter niet beschikbaar
is, kan een enkelvoudige infusie toegediend worden door middel van een perifeer veneuze katheter.
De infusie moet gedurende ongeveer 30 minuten toegediend worden indien deze wordt toegediend via
een perifeer veneuze katheter (zie rubrieken 4.8 en 6.6).
Bijzondere populaties
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min),
wordt accumulatie van het intraveneuze vehikel, Betadex sulfobutylethernatrium
(natriumsulfobutylether ß-cyclodextrine, SBECD) verwacht. Orale toedieningsvormen van Noxafil
moeten worden gebruikt bij deze patiënten, tenzij de evaluatie van de voordelen/risico's voor de
patiënt het gebruik van Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie rechtvaardigt. Bij deze
patiënten moet de concentratie van serumcreatinine onder nauw toezicht worden gehouden (zie
rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis
Beperkte gegevens over het effect van een leverfunctiestoornis (waaronder de Child-Pugh C-klasse
van chronische leverziekte) op de farmacokinetiek van posaconazol tonen een verhoging van de
plasmablootstelling aan in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie, maar suggereren
niet dat een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het wordt aanbevolen om
voorzichtigheid te betrachten in verband met de mogelijkheid op een hogere plasmablootstelling.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol bij kinderen tot 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie mag niet worden gebruikt bij kinderen tot 2 jaar
wegens zorgen om de preklinische veiligheid (zie rubriek 5.3).
Wijze van toediening
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie moet worden verdund (zie rubriek 6.6) vóór
toediening.
Noxafil moet via een centrale veneuze lijn worden toegediend, inclusief een centrale veneuze katheter
of perifeer ingebrachte centrale katheter (Peripherally Inserted Central Catheter, PICC), met een
langzame intraveneuze (IV) infusie gedurende ongeveer 90 minuten (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie mag niet als een bolus worden toegediend.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide,
halofantrine of kinidine, aangezien dit kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen resulterend in verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen
optreden van torsade de pointes (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met de HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine, lovastatine en
atorvastatine (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening tijdens de start- en dosistitratiefase van venetoclax bij patiënten met
chronische lymfatische leukemie (CLL) (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale
middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van
posaconazol aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.
Levertoxiciteit
Leverreacties (bijv. verhoging van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine en/of
klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol.
Verhoogde waarden bij
leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in sommige gevallen
normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Zelden zijn ernstiger
leverreacties met fatale afloop gemeld.
Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis
in verband met beperkte klinische ervaring en de mogelijkheid van verhoogde plasmaspiegels van
posaconazol bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Controle van patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis
Wegens de variabiliteit in blootstelling, moeten patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis onder
nauw toezicht worden gehouden voor schimmel-doorbraakinfecties (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Controle van de leverfunctie
Bij de start en tijdens de behandeling met posaconazol moeten de leverfunctietests worden
geëvalueerd. Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een
behandeling met posaconazol moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een
ernstiger leverbeschadiging. Het therapeutische beleid van de patiënt moet een
laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (in het bijzonder leverfunctietesten en bilirubine)
omvatten. Stopzetting van posaconazol moet overwogen worden indien klinische tekenen en
symptomen ontstaan die overeenkomen met de ontwikkeling van een leveraandoening.
Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval
Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen
Sinusbradycardie
Bestaande symptomatische aritmieën
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen
(anders dan vermeld in rubriek 4.3).
Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met betrekking tot kalium-, magnesium- of
calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens
de behandeling met posaconazol.
Bij patiënten zijn de gemiddelde maximum plasmaconcentraties (Cmax) na posaconazol concentraat
voor oplossing voor infusie 4-voudig toegenomen in vergelijking met toediening van suspensie voor
oraal gebruik. Een toegenomen effect op het QTc-interval kan niet uitgesloten worden. Bijzondere
voorzichtigheid wordt geadviseerd in die gevallen wanneer posaconazol perifeer wordt toegediend
aangezien de aanbevolen infusietijd van 30 minuten Cmax nog verder kan stijgen.
Geneesmiddelinteracties
Posaconazol is een CYP3A4-remmer en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden
tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie
rubriek 4.5).
Midazolam en andere benzodiazepines
In verband met het risico op een verlengde sedatie en mogelijke respiratoire depressie dient
gelijktijdige toediening van posaconazol met een benzodiazepine die door CYP3A4 gemetaboliseerd
wordt (bijv.d midazolam, triazolam, alprazolam) alleen te worden overwogen wanneer dit strikt
noodzakelijk is. Aanpassing van de dosis benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden
moet worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Vincristinetoxiciteit
Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is
in verband gebracht met neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen, waaronder convulsies,
perifere neuropathie, antidiuretisch hormoon-secretiedeficiëntiesyndroom en paralytische ileus.
Reserveer azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, voor patiënten die een vinca-alkaloïd
ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met
antischimmelmiddelen (zie rubriek 4.5).
Venetoclaxtoxiciteit
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A-remmers, waaronder posaconazol, met het CYP3A4-
substraat venetoclax kan venetoclaxtoxiciteiten verhogen, waaronder het risico op
tumorlysissyndroom (TLS) en neutropenie (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Lees de SmPC van venetoclax
voor meer informatie.
Rifamycine-antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), sommige anticonvulsiva (fenytoïne,
carbamazepine, fenobarbital, primidon) en efavirenz
Posaconazolconcentraties kunnen bij combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik met
posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het
risico (zie rubriek 4.5).
Plasmablootstelling
Na toediening van posaconazol intraveneus concentraat voor oplossing voor infusie zijn
plasmaconcentraties in het algemeen hoger dan die verkregen met posaconazol suspensie voor oraal
Trombo-embolische voorvallen
Trombo-embolische voorvallen zijn geïdentificeerd als een potentieel risico bij posaconazol
intraveneus concentraat voor oplossing voor infusie, maar zijn niet waargenomen tijdens de klinische
onderzoeken. Tromboflebitis is waargenomen in klinische onderzoeken. Bij elke klacht of elk
symptoom van tromboflebitis is voorzichtigheid geboden (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Natrium
Dit middel bevat 462 mg (20 mmol) natrium per injectieflacon, overeenkomend met 23 % van de door
de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van natrium.
De maximale dagelijkse dosis van dit middel is gelijk aan 46 % van de door de WHO aanbevolen
maximale dagelijkse inname van natrium.
Noxafil 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie en wordt beschouwd als een `hoog'
natriumgehalte. Hier moet speciaal rekening mee gehouden worden bij patiënten die een natriumarm
dieet volgen.
Cyclodextrine
Dit middel bevat 6680 mg cyclodextrine per injectieflacon.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De volgende informatie werd afgeleid van gegevens met posaconazol suspensie voor oraal gebruik of
met een vroege tabletformulering. Alle geneesmiddeleninteracties met posaconazol suspensie voor
oraal gebruik, met uitzondering van de interacties die de absorptie van posaconazol beïnvloeden (via
maagzuur en motiliteit), worden ook voor posaconazol intraveneuze oplossing als relevant
beschouwd.
Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol
Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering (fase 2-enzymen) en is een substraat
voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro. Remmers (bijv. verapamil, ciclosporine, kinidine,
claritromycine, erytromycine, enz.)
of inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, bepaalde
anticonvulsiva, enz.) van deze klaringsroutes kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van
posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.
Rifabutine
Rifabutine (300 mg eenmaal daags) deed de Cmax (maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied
onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen tot respectievelijk 57 % en 51 %.
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bijv. rifampicine)
dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Zie ook
hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg eenmaal daags) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
45 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het
voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
Fosamprenavir
De combinatie van fosamprenavir met posaconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties
van posaconazol. Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt aanbevolen om zorgvuldig te
controleren op schimmel-doorbraakinfecties. Herhaalde toediening van fosamprenavir (700 mg
tweemaal daags x 10 dagen) leidde tot een vermindering met respectievelijk 21 % en 23 % van de
Cmax en AUC van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags op de eerste dag,
200 mg tweemaal daags op de tweede dag, en daarna 400 mg tweemaal daags x 8 dagen). Het effect
Fenytoïne
Fenytoïne (200 mg eenmaal daags) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
41 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bijv.
carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt
opweegt tegen het risico.
Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen
Posaconazol is een krachtige CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van posaconazol en
CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten
zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir
en midazolam. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van posaconazol en
intraveneus toegediende CYP3A4-substraten en de dosis van het CYP3A4-substraat moet mogelijk
worden verlaagd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal
worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties gepaard kan gaan met
onaanvaardbare bijwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of de
bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig.
Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten)
Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine
of kinidine is gecontra-indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen
kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van
torsade de pointes (zie rubriek 4.3).
Ergotalkaloïden
Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotalkaloïden (ergotamine en dihydro-ergotamine) doen
stijgen, wat tot ergotisme kan leiden. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotalkaloïden is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. simvastatine,
lovastatine en atorvastatine)
Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA-
reductaseremmers dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien
verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Vinca-alkaloïden
De meeste vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) zijn substraten van CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is
in verband gebracht met ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Posaconazol kan de
plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit en andere
ernstige bijwerkingen. Daarom moet men azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol,
reserveren voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere
mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen.
Rifabutine
Na orale toediening deed posaconazol de Cmax en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31 %
en 72 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het
voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie ook hierboven betreffende het effect van
rifabutine op de plasmaspiegels van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden
toegediend, wordt een zorgvuldige controle van het volledige bloedbeeld en van bijwerkingen in
samenhang met verhoogde rifabutinespiegels (bijv. uveïtis) aanbevolen.
Ciclosporine
Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine kregen, deed posaconazol suspensie
voor oraal gebruik 200 mg eenmaal daags de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor
dosisreducties vereist waren. Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige
bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld
tijdens klinische onderzoeken naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met
posaconazol bij patiënten die al ciclosporine toegediend krijgen, moet de dosis ciclosporine worden
verlaagd (bijv. tot ongeveer driekwart van de actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van
ciclosporine zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van
de behandeling met posaconazol, en de dosis ciclosporine dient te worden aangepast zoveel als nodig.
Tacrolimus
Posaconazol deed de Cmax en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis)
stijgen met respectievelijk 121 % en 358 %. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of
stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische onderzoeken naar de
werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al tacrolimus
toegediend krijgen, moet de dosis tacrolimus worden verlaagd (bijv. tot ongeveer één derde van de
actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden gecontroleerd
tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de dosis tacrolimus dient te
worden aangepast zoveel als nodig.
Hiv-proteaseremmers
Aangezien hiv-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de
plasmaspiegels van deze antiretrovirale middelen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van
posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir (300 mg eenmaal
daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de Cmax en AUC van atazanavir gemiddeld
respectievelijk 2,6-voudig en 3,7-voudig (interval tussen 1,2- en 26-voudig) toenemen. Gelijktijdige
toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir plus
ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de Cmax en AUC
van atazanavir gemiddeld respectievelijk 1,5-voudig en 2,5-voudig (interval tussen 0,9- en 4,1-voudig)
toenemen. De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir
ging gepaard met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op
bijwerkingen en toxiciteit gerelateerd aan antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn, wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.
Calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. diltiazem, verapamil,
nifedipine, nisoldipine)
Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit in samenhang met calciumantagonisten wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol. Dosisaanpassing van
calciumantagonisten kan vereist zijn.
Digoxine
Toediening van andere azolen is in verband gebracht met verhogingen van digoxinespiegels.
Posaconazol kan daarom de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen
te worden gecontroleerd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.
Sulfonylureumderivaten
Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd
toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.
All-trans-retinoïnezuur (ATRA) of tretinoïne
Aangezien ATRA wordt gemetaboliseerd door de CYP450-leverenzymen, met name CYP3A4, kan
gelijktijdige toediening met posaconazol, een sterke remmer van CYP3A4, leiden tot een verhoogde
blootstelling aan tretinoïne. Dit resulteert in een verhoogde toxiciteit (met name hypercalciëmie). De
serumcalciumspiegels moeten worden gecontroleerd en indien nodig moeten passende
dosisaanpassingen van tretinoïne worden overwogen tijdens de behandeling met posaconazol en
gedurende de dagen na de behandeling.
Venetoclax
Vergeleken met het toedienen van alleen 400 mg venetoclax leidde gelijktijdige toediening van
300 mg posaconazol, een krachtige CYP3A-remmer, samen met 50 mg en 100 mg venetoclax
gedurende 7 dagen bij 12 patiënten tot een verhoging van de Cmax van venetoclax met respectievelijk
een factor 1,6 en een factor 1,9 en een verhoging van de AUC met respectievelijk een factor 1,9 en
een factor 2,4.
Zie de SmPC van venetoclax.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is
niet bekend.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling. Posaconazol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de voordelen voor
de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Posaconazol wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De uitscheiding van
posaconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het
opstarten van de behandeling met posaconazol.
Vruchtbaarheid
Posaconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij doses tot 180 mg/kg
(2,8 maal de blootstelling die bij de mens wordt bereikt met een intraveneuze dosis van 300 mg) of
vrouwtjesratten bij een dosis tot 45 mg/kg (3,4 maal de blootstelling van een intraveneuze dosis van
300 mg bij de mens). Er is geen klinische ervaring die het effect van posaconazol op de
vruchtbaarheid bij de mens vaststelt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Omdat bepaalde bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen
beïnvloeden (bijv. duizeligheid, slaperigheid, etc.) zijn gemeld na het gebruik van posaconazol, dient
voorzichtigheid te worden betracht.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheidsgegevens zijn voornamelijk afkomstig uit onderzoeken met de suspensie voor oraal
gebruik.
De veiligheid van de posaconazol-suspensie voor oraal gebruik is onderzocht bij > 2400 patiënten en
gezonde vrijwilligers die deelnamen aan klinische onderzoeken en afgeleid uit postmarketingervaring.
De vaakst gemelde ernstige, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn onder meer
misselijkheid, braken, diarree, pyrexie en verhoogde bilirubinewaarden.
Posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie
De veiligheid van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie is onderzocht bij 72 gezonde
vrijwilligers en 268 patiënten die meededen aan een klinisch onderzoek naar de profylaxe van
schimmelinfecties.
De veiligheid van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -tabletten is onderzocht bij
288 patiënten die meededen aan een klinisch onderzoek naar de behandeling van invasieve
aspergillose. Hierbij kregen 161 patiënten het concentraat voor oplossing voor infusie en
127 patiënten kregen de tabletten.
Posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie werd alleen onderzocht bij patiënten met AML
en MDS en patiënten na HSCT met, of met een risico op, GVHD. De maximale blootstellingsduur aan
het concentraat voor oplossing voor infusie was korter dan met de suspensie voor oraal gebruik. De
plasmablootstelling met de oplossing voor infusie was hoger dan die werd waargenomen met de
suspensie voor oraal gebruik.
De veiligheid van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie is in klinische onderzoeken
beoordeeld bij 268 patiënten. De patiënten werden ingeschreven in een niet-vergelijkend
farmacokinetisch en veiligheidsonderzoek naar posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie
wanneer toegediend als antischimmelprofylaxe (Onderzoek 5520). Elf patiënten kregen een
enkelvoudige dosis van 200 mg posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie, 21 patiënten
kregen een dagelijkse dosis van 200 mg gedurende een mediane periode van 14 dagen, en
237 patiënten kregen een dagelijkse dosis van 300 mg gedurende een mediane periode van 9 dagen. Er
zijn geen gegevens met betrekking tot de veiligheid beschikbaar voor toediening > 28 dagen.
Gegevens met betrekking tot de veiligheid bij ouderen is beperkt.
De vaakst gemelde bijwerking (> 25 %) waarvan de eerste symptomen optraden tijdens de
intraveneuze fase van toediening van 300 mg posaconazol eenmaal daags, was diarree (32 %).
De meest voorkomende bijwerking (> 1 %) die leidde tot stopzetting van posaconazol concentraat
voor oplossing voor infusie 300 mg eenmaal daags leidde, was AML (1 %).
De veiligheid van posaconazol, tabletten en concentraat voor oplossing voor infusie, is ook
onderzocht in een gecontroleerd onderzoek naar de behandeling van invasieve aspergillose. De
maximale behandelingsduur van invasieve aspergillose was vergelijkbaar met die werd onderzocht
met de suspensie voor oraal gebruik als salvagebehandeling, en was langer dan die met de tabletten of
concentraat voor oplossing voor infusie bij profylaxe.
Veiligheid van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik en concentraat voor oplossing voor infusie
De veiligheid van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik en concentraat voor oplossing voor infusie is voor profylactisch gebruik beoordeeld bij
115 pediatrische patiënten vanaf 2 tot 18 jaar . Immuungecompromitteerde pediatrische patiënten met
bekende of verwachte neutropenie kregen posaconazol in een dosis van 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg of
6 mg/kg.
De gemelde bijwerkingen kwamen over het algemeen overeen met de bijwerkingen die men verwacht
bij pediatrische oncologiepatiënten die behandeld worden voor een maligniteit of met het
veiligheidsprofiel van posaconazol bij volwassenen.
De vaakst gemelde bijwerkingen (> 2 %) tijdens behandeling waren verhoogde alanine-
aminotransferase (2,6 %), verhoogde aspartaataminotransferase (3,5 %) en huiduitslag (2,6 %).
Tabel met bijwerkingen
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met
gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms
( 1/1000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
neutropenie
Soms:
trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,
lymfadenopathie, miltinfarct
Zelden:
hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische
trombocytopenische purpura, pancytopenie, coagulopathie,
hemorragie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
allergische reactie
Zelden:
overgevoeligheidsreactie
Endocriene aandoeningen
Zelden:
bijnierinsufficiëntie, verlaagde gonadotropineconcentratie in
het bloed, pseudoaldosteronisme
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak:
verstoring van elektrolytenbalans, anorexie, verminderde
eetlust, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie
Soms:
hyperglykemie, hypoglykemie
Psychische stoornissen
Soms:
abnormale dromen, verwarde toestand, slaapstoornis
Zelden:
psychotische stoornis, depressie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn, dysgeusie
Soms:
convulsies, neuropathie, hypo-esthesie, tremor, afasie,
slapeloosheid
Zelden:
cerebrovasculair accident, encefalopathie, perifere
neuropathie, syncope
Oogaandoeningen
Soms:
wazig zien, fotofobie, verminderde gezichtsscherpte
Zelden:
diplopie, scotoom
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Zelden:
beschadigd gehoor
Hartaandoeningen
Soms:
lange-QT-syndroom§, abnormaal elektrocardiogram§,
palpitaties, bradycardie, supraventriculaire extrasystolen,
tachycardie
Zelden:
torsade de pointes, plotselinge dood, ventriculaire
tachycardie, hart- en ademhalingsstilstand, hartfalen,
myocardinfarct
Bloedvataandoeningen
Vaak:
hypertensie
Soms:
hypotensie, tromboflebitis, vasculitis
Zelden:
longembolie, diepe veneuze trombose
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Soms:
hoesten, bloedneus, de hik, verstopte neus, pijnlijke pleuritis,
tachypneu
Zelden:
pulmonale hypertensie, interstitiële pneumonie, pneumonitis
misselijkheid
Vaak:
braken, abdominale pijn, diarree, dyspepsie, droge mond,
flatulentie, constipatie, anorectaal ongemak
Soms:
pancreatitis, abdominale distensie, enteritis,
epigastrisch ongemak, oprisping, gastro-oesofageale
refluxziekte, mondoedeem
Zelden:
gastro-intestinale bloeding, ileus
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
verhoogde leverfunctietestwaarden (verhoogde ALAT,
verhoogde ASAT, verhoogde bilirubine, verhoogde alkalische
fosfatase, verhoogde GGT)
Soms:
hepatocellulaire schade, hepatitis, geelzucht, hepatomegalie,
cholestase, levertoxiciteit, abnormale leverfunctie
Zelden:
leverfalen, cholestatische hepatitis, hepatosplenomegalie,
levergevoeligheid, asterixis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
huiduitslag, pruritus
Soms:
mondulceratie, alopecia, dermatitis, erytheem, petechiën
Zelden:
Stevens-Johnsonsyndroom, vesiculaire rash
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Soms:
rugpijn, nekpijn, musculoskeletale pijn, pijn in extremiteit
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
acuut nierfalen, nierfalen, verhoogde bloedcreatinine
Zelden:
renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Soms:
menstruatiestoornis
Zelden:
borstpijn
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
pyrexie (koorts), asthenie, vermoeidheid
Soms:
oedeem, pijn, koude rillingen, malaise, pijn op de borst,
geneesmiddelenintolerantie, zich zenuwachtig voelen, pijn op
infusieplaats, flebitis op infusieplaats, trombose op
infusieplaats, slijmvliesontsteking
Zelden:
tongoedeem, gezichtsoedeem
Onderzoeken
Soms:
veranderde geneesmiddelspiegels, bloedfosfor verlaagd,
afwijkende röntgenfoto van de borst
*Gebaseerd op bijwerkingen waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik, de maagsapresistente tabletten, het
concentraat voor oplossing voor infusie en de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.
§ Zie rubriek 4.4.
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Lever- en galaandoeningen
Tijdens postmarketingsurveillance is ernstige leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie
rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie.
Tijdens klinische onderzoeken ondervonden patiënten die posaconazol suspensie voor oraal gebruik
kregen toegediend in doses tot 1600 mg/dag, geen bijwerkingen die verschillend waren van die
gemeld bij patiënten bij lagere doses. Accidentele overdosering werd waargenomen bij één patiënt die
posaconazol suspensie voor oraal gebruik 1200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er
werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.
Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen speciale behandeling beschikbaar in
het geval van overdosering met posaconazol. Ondersteunende zorg kan worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten,
ATC-code: J02A C04.
Werkingsmechanisme
Posaconazol remt het enzym lanosterol 14-demethylase (CYP51), dat een essentiële stap in de
biosynthese van ergosterol katalyseert.
Microbiologie
Bij posaconazol werd in vitro werkzaamheid waargenomen tegen de volgende micro-organismen:
Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus),
Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis,
C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis),
Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, en species van Fusarium, Rhizomucor, Mucor en
Rhizopus. De microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor,
Mucor en Rhizopus; de klinische gegevens zijn echter tot op heden te beperkt om de werkzaamheid
van posaconazol tegen deze ziekteverwekkers aan te tonen.
De volgende in-vitrogegevens zijn beschikbaar, maar de klinische significatie hiervan is onbekend. In
een surveillance-onderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten van 2010-2018, vertoonde 90 %
van non-Aspergillus-schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro:
Mucorales spp (n=81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/l;
Exophiala dermatiditis (n=15) 0,5 mg/l en Purpureocillium lilacinum (n=21) 1 mg/l.
Resistentie
Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol zijn geïdentificeerd. Het
voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doeleiwit, CYP51.
Epidemiologische cut-offwaarden (ECOFF) van Aspergillus spp.
De ECOFF-waarden van posaconazol, die de wildtypepopulatie onderscheiden van isolaten met
verkregen resistentie, zijn vastgesteld door de EUCAST-methodologie.
Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
Aspergillus niger: 0,5 mg/l
Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor Aspergillus spp. vast te
leggen. ECOFF-waarden komen niet overeen met klinische breekpunten.
Breekpunten
EUCAST MIC-breekpunten van posaconazol [gevoelig (G); resistent (R)]:
Candida albicans: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida tropicalis: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida parapsilosis: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida dubliniensis: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor andere Candida-species
vast te leggen.
Combinatie met andere antischimmelmiddelen
Het gecombineerd gebruik van antifungale behandelingen zal normaal gezien de werkzaamheid niet
verminderen, noch van posaconazol noch van de andere behandelingen; er is momenteel echter geen
klinische aanwijzing dat een combinatietherapie een bijkomend voordeel zal opleveren.
Klinische ervaring
Samenvatting van de 'bridging study'
van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie
Onderzoek 5520 was een niet-vergelijkend multicenter onderzoek ter evaluatie van de
farmacokinetische eigenschappen, veiligheid, en verdraagbaarheid van posaconazol concentraat voor
oplossing voor infusie.
In onderzoek 5520 werden in totaal 279 proefpersonen ingeschreven, waarvan er 268 ten minste één
dosis posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie kregen. Cohort 0 werd opgezet voor het
evalueren van de verdraagbaarheid van een enkelvoudige dosis posaconazol concentraat voor
oplossing voor infusie wanneer toegediend via een centrale lijn.
De populatie proefpersonen voor Cohorten 1 en 2 omvatte proefpersonen met AML of MDS die
recentelijk chemotherapie hadden gekregen en die een significante neutropenie hadden ontwikkeld of
bij wie dit werd verwacht. Er werden twee verschillende doseringsgroepen geëvalueerd in Cohorten 1
en 2: 200 mg tweemaal daags op dag 1, daarna gevolgd door 200 mg eenmaal daags (Cohort 1) en
300 mg tweemaal daags op dag 1, daarna gevolgd door 300 mg eenmaal daags (Cohort 2).
De populatie proefpersonen in Cohort 3 omvatte: 1) patiënten met AML of MDS die recentelijk
chemotherapie hadden gekregen en een significante neutropenie hadden ontwikkeld of bij wie dit
werd verwacht, of 2) patiënten die HSCT hadden ondergaan en een immuunonderdrukkende
behandeling kregen voor preventie of behandeling van GVHD. Deze typen patiënten werden eerder
bestudeerd in een belangrijk gecontroleerd hoofdonderzoek van posaconazol suspensie voor oraal
gebruik. Op basis van de farmacokinetiek en de veiligheidsresultaten van Cohorten 1 en 2 kregen alle
proefpersonen in Cohort 3 300 mg tweemaal daags op dag 1, daarna gevolgd door 300 mg eenmaal
daags.
De totale populatie proefpersonen had een gemiddelde leeftijd van 51 jaar (bereik = 18-82 jaar), 95 %
was blank, de belangrijkste etnische groep was niet Latijns-Amerikaans/Latino (92 %), en 55 %
bestond uit mannen. Het onderzoek behandelde 155 (65 %) proefpersonen met AML of MDS en 82
(35 %) proefpersonen met HSCT als primaire ziekten bij opname in het onderzoek.
Samenvatting van het onderzoek met posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -
tabletten bij invasieve aspergillose
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol voor de behandeling van patiënten met invasieve
aspergillose werd onderzocht in een dubbelblind gecontroleerd onderzoek (studie 69) bij
575 patiënten met bewezen, waarschijnlijke of mogelijke invasieve schimmelinfectie volgens
EORTC/MSG criteria.
Patiënten werden behandeld met posaconazol (n=288), concentraat voor oplossing voor infusie of
tabletten, in een dosering van 300 mg eenmaal daags (tweemaal daags op dag 1). Patiënten in de
comparator-groep werden behandeld met voriconazol (n=287). Zij kregen een intraveneuze dosering
van 6 mg/kg tweemaal daags op dag 1 gevolgd door 4 mg/kg tweemaal daags, of een orale dosering
van 300 mg tweemaal daags op dag 1 gevolgd door 200 mg tweemaal daags. De mediane
behandelingsduur was 67 dagen (posaconazol) en 64 dagen (voriconazol).
In de intent-to-treat-populatie (ITT-populatie, alle patiënten die minimaal één dosis van het
studiegeneesmiddel kregen) kregen 288 patiënten posaconazol en 287 patiënten voriconazol. De
volledige analysesetpopulatie (FAS) is de subgroep van alle proefpersonen binnen de ITT-populatie
met bewezen of waarschijnlijke invasieve aspergillose die door onafhankelijke beoordeling werden
geclassificeerd: 163 proefpersonen voor posaconazol en 171 proefpersonen voor voriconazol.
Overlijden door alle oorzaken en de algemene klinische respons in deze twee populaties zijn
respectievelijk weergegeven in tabel 3 en 4.
Tabel 3. Posaconazol-behandelingsonderzoek 1 bij invasieve aspergillose: overlijden door welke
oorzaak dan ook bij dag 42 en dag 84, in de ITT- en FAS-populaties
Posaconazol
Voriconazol
Populatie
N
n (%)
N
n (%)
Verschil* (95%-BI)
Overlijden in ITT bij
288
44 (15,3)
287
59 (20,6)
-5,3 % (-11,6, 1,0)
dag 42
Overlijden in ITT bij
288
81 (28,1)
287
88 (30,7)
-2,5 % (-9,9, 4,9)
dag 84
Overlijden in FAS bij
163
31 (19,0)
171
32 (18,7)
0,3 % (-8,2, 8,8)
dag 42
Overlijden in FAS bij
163
56 (34,4)
171
53 (31,0)
3,1 % (-6,9, 13,1)
dag 84
* Aangepast behandelingsverschil op basis van de methode van Miettinen en Nurminen, gestratificeerd naar randomisatiefactor
(risico op overlijden/slechte uitkomst), met behulp van het Cochran-Mantel-Haenszel-wegingsschema.
Posaconazol
Voriconazol
Populatie
N
Succes (%)
N
Succes (%)
Verschil* (95%-BI)
Algehele klinische
respons in de FAS bij
163
73 (44,8)
171
78 (45,6)
-0,6 % (-11,2, 10,1)
week 6
Algehele klinische
respons in de FAS bij
163
69 (42,3)
171
79 (46,2)
-3,4 % (-13,9, 7,1)
week 12
* Succesvolle algehele klinische respons werd gedefinieerd als overleving met een gedeeltelijke of volledige respons.
Aangepast behandelingsverschil op basis van de methode van Miettinen en Nurminen, gestratificeerd naar randomisatiefactor (risico
op overlijden/slechte uitkomst), met behulp van Cochran-Mantel-Haenszel-wegingsschema.
Samenvatting van een `bridging study' met maagsapresistente poeder en oplosmiddel
voor suspensie
voor oraal gebruik en concentraat voor oplossing voor infusie
De farmacokinetiek en veiligheid van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en
maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik zijn beoordeeld bij
115 pediatrische proefpersonen vanaf 2 tot 18 jaar in een niet-gerandomiseerd, multicenter, open-
label, sequentieel dosisescalatieonderzoek (Studie 097). Immuungecompromitteerde pediatrische
proefpersonen met bekende of verwachte neutropenie kregen posaconazol in een dosis van 3,5 mg/kg,
4,5 mg/kg of 6,0 mg/kg per dag (tweemaal daags op dag 1). Alle 115 proefpersonen kregen eerst
minimaal 7 dagen posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie, 63 proefpersonen werden
daarna overgezet op maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. De
gemiddelde totale behandelingsduur (posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en
maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik) van alle behandelde
proefpersonen was 20,6 dagen (zie rubriek 5.2).
Samenvatting van de onderzoeken met posaconazol suspensie voor oraal gebruik
Invasieve aspergillose
Posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses werd geëvalueerd voor de
behandeling van invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor
amfotericine B (inclusief liposomale formuleringen) of itraconazol, of bij patiënten die deze
geneesmiddelen niet verdroegen in een niet-vergelijkend `reddingstherapie-onderzoek'. Klinische
resultaten werden vergeleken met die van een externe controlegroep afgeleid van een retrospectieve
beoordeling van medische verslagen. De externe controlegroep bestond uit 86 patiënten die behandeld
werden met een beschikbare therapie (zoals hierboven) meestal op hetzelfde tijdstip en op dezelfde
plaatsen als de patiënten die met posaconazol behandeld werden. De meeste gevallen van aspergillose
werden beschouwd als ongevoelig voor voorafgaande therapie bij zowel de posaconazolgroep (88 %)
als de externe controlegroep (79 %).
Zoals aangetoond in Tabel 5, werd een succesvolle respons (volledige of gedeeltelijke verdwijning)
aan het einde van de behandeling vastgesteld bij 42 % van de met posaconazol behandelde patiënten
versus 26 % van de patiënten uit de externe groep. Dit was echter geen prospectief, gerandomiseerd
gecontroleerd onderzoek en dus moeten alle vergelijkingen met de externe controlegroep met
voorzichtigheid worden beschouwd.
behandeling voor invasieve aspergillose in vergelijking met een externe controlegroep
Posaconazol suspensie voor Externe controlegroep
oraal gebruik
Totale respons
45/107 (42 %)
22/86 (26 %)
Succes per Species
Alle bevestigd door
mycologisch onderzoek
34/76
(45 %)
19/74
(26 %)
Aspergillus spp.3
A. fumigatus
12/29
(41 %)
12/34
(35 %)
A. flavus
10/19
(53 %)
3/16
(19 %)
A. terreus
4/14
(29 %)
2/13
(15 %)
A. niger
3/5
(60 %)
2/7
(29 %)
Fusarium spp.
11 van 24 patiënten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, werden succesvol behandeld
met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane
behandelingsduur van 124 dagen en tot 212 dagen. Van de achttien patiënten die intolerant waren of
infecties hadden die ongevoelig waren voor amfotericine B of itraconazol, werden zeven patiënten
aangemerkt als responders.
Chromoblastomycose/Mycetoom
9 van 11 patiënten werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik
800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 268 dagen en tot 377 dagen.
Vijf van deze patiënten hadden chromoblastomycose veroorzaakt door Fonsecaea pedrosoi en 4
hadden mycetoom, voornamelijk veroorzaakt door Madurella species.
Coccidioïdomycose
11 van 16 patiënten werden succesvol behandeld (aan het einde van de behandeling complete of
partiële verdwijning van tekenen en symptomen die aanwezig waren bij aanvang) met posaconazol
suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van
296 dagen en tot 460 dagen.
Profylaxe van invasieve schimmelinfecties (Studies 316 en 1899)
Twee gerandomiseerde, gecontroleerde profylaxe-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met
een hoog risico op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.
Onderzoek 316 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar posaconazol suspensie voor
oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazolcapsules (400 mg eenmaal daags) in allogene
HSCT-ontvangers met graft-versus-host-ziekte (GVHD). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid
was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties op 16 weken na
randomisatie, zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen. Een
belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve
schimmelinfecties gedurende de on-treatment periode (eerste dosis tot laatste dosis van
onderzoeksgeneesmiddel + 7 dagen). De meerderheid (377/600, [63 %]) van de patiënten die
geïncludeerd waren, had Acute Graad 2 of 3 of chronische uitgebreide GVHD (195/600, [32,5 %]) bij
de start van het onderzoek.
De gemiddelde behandelingsduur was 80 dagen voor posaconazol en
77 dagen voor fluconazol.
Studie 1899 was een gerandomiseerd, beoordelaar-blind onderzoek naar posaconazol suspensie voor
oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazol suspensie (400 mg eenmaal daags) of
itraconazol drank (200 mg tweemaal daags) in neutropenische patiënten die cytotoxische
chemotherapie kregen voor acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen. Het
3 Omvat andere minder voorkomende species of onbekende species
In beide profylaxe-onderzoeken was aspergillose de meest voorkomende doorbraakinfectie. Zie
Tabel 6 en 7
voor de resultaten van beide onderzoeken. Er werden minder Aspergillus-
doorbraakinfecties vastgesteld bij patiënten die posaconazolprofylaxe kregen, in vergelijking met
controlepatiënten.
Tabel 6. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties
Studie
Posaconazol suspensie
Controlegroep a
P-waarde
voor oraal gebruik
Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties
On-treatment periodeb
1899
d
7/304 (2)
25/298 (8)
0,0009
316
e
7/291 (2)
22/288 (8)
0,0038
Fixed-time periodec
1899
d
14/304 (5)
33/298 (11)
0,0031
316
d
16/301 (5)
27/299 (9)
0,0740
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in Studie
316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.
c: In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in Studie 316 was dit de
periode van de dag baseline tot 111 dagen post-baseline.
d: Alle gerandomiseerd
e: Alle behandeld
Tabel 7. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties
Studie
Posaconazol suspensie voor
Controlegroepa
oraal gebruik
Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke aspergillose
On-treatment periodeb
1899
d
2/304 (1)
20/298 (7)
316
e
3/291 (1)
17/288 (6)
Fixed-time periodec
1899
d
4/304 (1)
26/298 (9)
316
d
7/301 (2)
21/299 (7)
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in
Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.
c: In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in Studie 316 was dit de
periode van de dag vanaf baseline tot 111 dagen post-baseline.
d: Alle gerandomiseerd
e: Alle behandeld
In Studie 316 was de algehele mortaliteit vergelijkbaar (POS, 25 %; FLU, 28 %); het percentage
invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterftegevallen was echter significant lager in de POS-
groep (4/301) in vergelijking met de FLU-groep (12/299; P = 0,0413).
Pediatrische patiënten
Er is beperkte ervaring bij kinderen met posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie.
Drie patiënten van 14-17 jaar werden behandeld met posaconazol, concentraat voor oplossing voor
infusie en tabletten, 300 mg/dag (tweemaal daags op dag 1 gevolgd door eenmaal daags daarna), in
het onderzoek naar de behandeling van invasieve aspergillose.
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol (Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel
voor suspensie voor oraal gebruik en Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie) zijn vastgesteld
bij pediatrische patiënten vanaf 2 tot 18 jaar. Het gebruik van posaconazol in deze leeftijdsgroep
wordt ondersteund door bewijzen afkomstig van adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar
posaconazol bij volwassenen en door farmacokinetische en veiligheidsgegevens afkomstig van
pediatrische onderzoeken (zie rubriek 5.2). In de pediatrische onderzoeken werden geen nieuwe
veiligheidssignalen vastgesteld die geassocieerd werden met het gebruik van posaconazol bij
pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8).
De veiligheid en werkzaamheid van Noxafil bij pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar zijn niet
vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Beoordeling elektrocardiogram
Ecg's, meermaals en op dezelfde tijdstippen genomen over een periode van 12 uur, werden uitgevoerd
vóór en tijdens de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags
met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van 18 tot 85 jaar. Er
werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia)-
interval ten opzichte van baseline.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetische / farmacodynamische relaties
Er werd een correlatie waargenomen tussen de totale blootstelling aan het geneesmiddel gedeeld door
MIC (AUC/MIC) en klinische uitkomst. De kritische verhouding voor proefpersonen met Aspergillus
infecties was ~ 200. Het is bijzonder belangrijk om ervoor te zorgen dat maximale
plasmaconcentraties worden bereikt bij patiënten die zijn geïnfecteerd met Aspergillus (zie
rubrieken 4.2 en 5.2 over aanbevolen dosisregimes).
Distributie
Na toediening van 300 mg posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie gedurende 90 minuten
was de gemiddelde piekplasmaconcentratie aan het einde van de infusie 3280 ng/ml (74 % CV).
Posaconazol vertoont dosisproportionele farmacokinetiek na enkelvoudige en meervoudige toediening
in het therapeutisch dosisbereik (200-300 mg).
Posaconazol heeft een verdelingsvolume van 261 l, wat op extravasculaire distributie wijst.
Posaconazol wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden (> 98 %), voornamelijk aan serumalbumine.
Eliminatie
Posaconazol wordt na toediening van 300 mg posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie
langzaam geëlimineerd met een gemiddelde halfwaardetijd (t½) van 27 uur en heeft een gemiddelde
klaring van 7,3l/uur. Na toediening van 14C-posaconazol als een suspensie voor oraal gebruik werd de
radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in de feces (77 % van de radioactief gemerkte dosis)
waarvan de belangrijkste component de moederverbinding was (66 % van de radioactief gemerkte
dosis). Renale klaring is een minder belangrijke eliminatieroute, met 14 % van de radioactief
gemerkte dosis uitgescheiden in de urine (< 0,2 % van de radioactief gemerkte dosis is de
moederverbinding). Steady-state-plasmaconcentraties worden bereikt tegen dag 6 met de dosis van
300 mg (eenmaal daags na een oplaaddosis tweemaal daags op dag 1).
Na toediening van een enkelvoudige toediening van posaconazol concentraat voor oplossing voor
infusie stegen posaconazol plasmaconcentraties in grotere mate dan dosisproportioneel over een
bereik van 50 200 mg; ter vergelijking, dosisafhankelijke stijgingen zijn over een bereik van 200
300 mg waargenomen.
Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties
Gebaseerd op een populatiefarmacokinetisch model dat de farmacokinetiek van posaconazol
evalueert, werden steady-state-posaconazolconcentraties voorspeld bij patiënten die posaconazol
kregen toegediend, concentraat voor oplossing voor infusie of tabletten, 300 mg eenmaal daags na een
tweemaaldaagse dosering op dag 1 voor de behandeling van invasieve aspergillose en de profylaxe
van invasieve schimmelinfecties.
Tabel 8. Voorspelde populatie-mediane (10e percentiel, 90e percentiel) plasmaconcentraties van
posaconazol in steady state bij patiënten na toediening van posaconazol, concentraat voor oplossing
voor infusie of tabletten, 300 mg eenmaal daags (tweemaal daags op dag 1)
Regime
Populatie
Cgem (ng/ml)
Cmin (ng/ml)
Profylaxe
1550
1330
(874; 2690)
(667; 2400)
Tablet (nuchter)
Behandeling van
invasieve
1780
1490
aspergillose
(879; 3540)
(663; 3230)
Profylaxe
1890
1500
Concentraat voor
(1100; 3150)
(745; 2660)
oplossing voor
Behandeling van
infusie
invasieve
2240
1780
aspergillose
(1230; 4160)
(874; 3620)
De populatiefarmacokinetische analyse van posaconazol bij patiënten wijst uit dat ras, geslacht,
nierfunctiestoornis en ziekte (profylaxe of behandeling) geen klinisch betekenisvol effect hebben op
de farmacokinetiek van posaconazol.
Kinderen (< 18 jaar)
Er is beperkte (n=3) ervaring bij kinderen met posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie
(zie rubrieken 4.2 en 5.3).
De gemiddelde farmacokinetische parameters na toediening van meerdere doses posaconazol
concentraat voor oplossing voor infusie en posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel
voor suspensie voor oraal gebruik bij pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar met (verwachte)
Tabel 9. Overzicht van steady-state geometrisch gemiddelde farmacokinetische parameters
(% geometrische variatiecoëfficiënt) na toediening van meerdere doses posaconazol concentraat voor
oplossing voor infusie en posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor
oraal gebruik van 6 mg/kg bij pediatrische patiënten met neutropenie of verwachte neutropenie
Leeftijdsgroep Type N
AUC
0-24 uur
Cav
*
Cmax
Cmin
Tmax
CL/F
dosis
(ng·uur/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)
(uur)
(l/uur)
2 tot < 7 jaar
IV
17
31.100
1300
3060
626
1,75
3,27
(48,9)
(48,9)
(54,1)
(104,8)
(1,57-1,83)
(49,3)
PVS
7
23.000
960
1510
542
4,00
4,60
(47,3)
(47,3)
(43,4)
(68,8)
(2,17-7,92)
(35,2)
7 tot en met
IV
24
44.200
1840
3340
1160
1,77
4,76
17 jaar
(41,5)
(41,5)
(39,4)
(60,4)
(1,33-6,00)
(55,7)
PVS
12
25.000
1040
1370
713
2,78
8,39
(184,3)
(184,3)
(178,5)
(300,6)
(0,00-4,00)
(190,3)
IV= posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie; PVS = posaconazol maagsapresistente
poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik; AUC0-24 uur = gebied onder de
plasmaconcentratietijdscurve vanaf tijdstip nul tot 24 uur; Cmax = maximale waargenomen
concentratie; Cmin = minimale waargenomen plasmaconcentratie; Tmax = tijdstip van maximale
waargenomen concentratie; CL/F = schijnbare totale lichaamsklaring
* Cav = tijdsgemiddelde concentraties (AUC0-24 uur/24 uur)
Mediaan (minimum-maximum)
Klaring (CL voor IV en CL/F voor PVS)
Op basis van een populatiefarmacokinetische model waarin de farmacokinetiek van posaconazol werd
geëvalueerd en de blootstellingswaarden bij pediatrische patiënten werden voorspeld, wordt de
blootstellingsstreefwaarde van de gemiddelde concentratie (Cav) van posaconazol bij steady-state,
namelijk ongeveer 1200 ng/ml en Cav 500 ng/ml, bij ongeveer 90% van de patiënten bereikt met de
aanbevolen dosis van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en maagsapresistente
poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. Simulaties die gebruikmaken van het
populatiefarmacokinetische model voorspellen een Cav 500 ng/ml bij 90% van pediatrische
patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg na toediening van de volwassenendosis
posaconazol maagsapresistente tabletten (300 mg tweemaal daags op dag 1 en 300 mg eenmaal daags
vanaf dag 2).
De populatiefarmacokinetische analyse van posaconazol bij pediatrische patiënten duidt erop dat
leeftijd, geslacht, nierfunctiestoornis en etnische afkomst geen klinisch relevant effect hebben op de
farmacokinetiek van posaconazol.
Geslacht
De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie zijn
vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ouderen
Er werden geen algehele verschillen in veiligheid waargenomen tussen de geriatrische patiënten en
jongere patiënten.
Het populatiefarmacokinetische model van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -
tabletten geeft aan dat de klaring van posaconazol gerelateerd is aan leeftijd. Posaconazol Cgem is over
De farmacokinetiek van posaconazol-tabletten is vergelijkbaar bij jonge en oudere ( 65 jaar)
proefpersonen.
Farmacokinetische verschillen op basis van leeftijd worden niet als klinisch relevant beschouwd.
Daarom is geen dosisaanpassing vereist.
Ras
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar onder de verschillende rassen met posaconazol concentraat
voor oplossing voor infusie.
Er was een lichte daling (16 %) in de AUC en Cmax van posaconazol suspensie voor oraal gebruik bij
zwarte patiënten in vergelijking met witte patiënten. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij zwarte
en witte patiënten was echter vergelijkbaar.
Gewicht
Het populatiefarmacokinetische model van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -
tabletten geeft aan dat de klaring van posaconazol gerelateerd is aan het gewicht. Bij patiënten
> 120 kg daalt de Cgem met 25 % en bij patiënten < 50 kg stijgt de Cgem met 19 %.
Daarom wordt nauw toezicht op schimmel-doorbraakinfecties aanbevolen bij patiënten die meer
wegen dan 120 kg.
Nierfunctiestoornis
Na toediening van een enkelvoudige dosis posaconazol suspensie voor oraal gebruik was er geen
effect van een lichte en matig ernstige nierfunctiestoornis (n=18, Cl cr 20 ml/min/1,73 m2) op de
farmacokinetische eigenschappen van posaconazol; dosisaanpassing is bijgevolg niet vereist. Bij
patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), had de AUC van
posaconazol een hoge variabiliteit [> 96 % CV (variatiecoëfficiënt)] in vergelijking met andere renale
groepen [< 40 % CV]. Aangezien posaconazol echter niet significant geëlimineerd wordt in de nieren,
wordt een effect van een ernstige nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van
posaconazol niet verwacht en wordt een dosisaanpassing niet aanbevolen. Posaconazol wordt niet
verwijderd door hemodialyse.Door de variabiliteit in blootstelling, moet op patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis nauw toezicht gehouden worden op schimmel-doorbraakinfecties (zie rubriek 4.2).
Vergelijkbare aanbevelingen zijn van toepassing op posaconazol concentraat voor oplossing voor
infusie; er werd echter geen specifiek onderzoek uitgevoerd met posaconazol concentraat voor
oplossing voor infusie.
Leverfunctiestoornis
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 400 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik
aan patiënten met een lichte (Child-Pugh klasse A), matig ernstige (Child-Pugh klasse B) of ernstige
(Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis (zes per groep), was de gemiddelde AUC 1,3 tot 1,6 keer
hoger in vergelijking met overeenstemmende controlepatiënten met een normale leverfunctie.
Ongebonden concentraties werden niet bepaald en het kan niet worden uitgesloten dat er een grotere
toename is van blootstelling aan ongebonden posaconazol dan de waargenomen toename van 60 %
van de totale AUC. De eliminatiehalfwaardetijd (t½) was toegenomen van ongeveer 27 uur tot ~43 uur
in de respectievelijke groepen. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een
lichte tot ernstige leverfunctiestoornis, maar voorzichtigheid moet worden betracht in verband met de
mogelijk hogere plasmablootstelling.
Vergelijkbare aanbevelingen zijn van toepassing op posaconazol concentraat voor oplossing voor
infusie; er werd echter geen specifiek onderzoek uitgevoerd met posaconazol concentraat voor
oplossing voor infusie.
Zoals waargenomen met andere antischimmelmiddelen uit de groep van de azolen, werden effecten
met betrekking tot de remming van de synthese van steroïdhormonen waargenomen in onderzoek naar
toxiciteit bij herhaalde dosering van posaconazol. Bijnierschorsonderdrukkende effecten werden
waargenomen bij toxiciteitsonderzoeken in ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn
met of groter zijn dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses.
Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die > 3 maanden behandeld werden bij lagere
systemische blootstellingen dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses. Deze
bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden. In
neurotoxiciteitsonderzoeken van 12 maanden in honden en apen werden geen functionele effecten
waargenomen op het centrale of perifere zenuwstelsel bij systemische blootstellingen groter dan de
blootstellingen die therapeutisch bereikt werden.
Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in
het 2-jaar durend onderzoek in ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel
voor functionele veranderingen bij de mens.
Er werden geen effecten op elektrocardiogrammen waargenomen, waaronder QT- en QTc-intervallen,
in een onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering in apen bij
maximale plasmaconcentraties die 8,9 maal hoger waren dan de concentraties die bij de mens werden
bereikt met therapeutische doses van 300 mg intraveneuze infusies. Echocardiografie wees niet op
cardiale decompensatie in een onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde
dosering in ratten bij een systemische blootstelling die 2,2 maal groter was dan de blootstelling die
therapeutisch verkregen werd. Verhoogde systolische en arteriële bloeddruk (tot 29 mm- Hg) werd
waargenomen in ratten en apen bij systemische blootstellingen die respectievelijk 2,2 en 8,9 maal
groter waren dan de blootstellingen bereikt met therapeutische doses bij de mens.
Een niet-dosisafhankelijk incidentie van trombose/embolie in de long was waargenomen in het
1 maand herhaalde-dosisonderzoek bij de aap. De klinische significantie van deze observatie is niet
bekend.
Studies naar de voortplanting en peri- en postnatale ontwikkeling werden uitgevoerd bij ratten. Bij
blootstellingen lager dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses, veroorzaakte
posaconazol afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een
vermindering van het gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale levensvatbaarheid. Bij
konijnen was posaconazol embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die verkregen met
therapeutische doses. Zoals waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen
werden deze effecten op de voortplanting beschouwd als het gevolg van een behandelingsgerelateerd
effect op de steroïdgenese.
Posaconazol was niet genotoxisch in onderzoeken in vitro en in vivo. Carcinogeniteitsonderzoeken
brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht.
In een niet-klinisch onderzoek met intraveneuze toediening van posaconazol bij zeer jonge honden
(toediening vanaf leeftijd 2-8 weken) werd een verhoging in de incidentie van vergroting van de
hersenventrikels waargenomen bij behandelde dieren in vergelijking met de overeenkomende
controledieren. Er werd geen verschil waargenomen in de incidentie van vergroting van de
hersenventrikels tussen de controledieren en de behandelde dieren na de erop volgende
behandelingsvrije periode van 5 maanden. Er waren geen neurologische, gedrags- of
ontwikkelingsafwijkingen bij de honden met deze bevinding, en er werd geen vergelijkbare bevinding
waargenomen met ofwel orale toediening van posaconazol aan jonge honden (leeftijd 4 dagen tot
9 maanden) of intraveneuze toediening van posaconazol aan jonge honden (leeftijd 10 weken tot
23 weken). De klinische significantie van deze bevinding is niet bekend.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumsulfobutyletherbèta-cyclodextrine (SBECD)
Dinatriumedetaat
Zoutzuur [voor pH-aanpassing]
Natriumhydroxide [voor pH-aanpassing]
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Noxafil mag niet worden verdund met:
Ringerlactaatoplossing
5 % glucose met Ringerlactaatoplossing
4,2 % natriumbicarbonaat
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product, nadat het is vermengd, onmiddellijk worden
gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, kan de oplossing tot 24 uur lang worden bewaard in de
koelkast bij 2 °C - 8 °C. Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor eenmalig gebruik.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen injectieflacon, afgesloten met een broombutylrubber stop en aluminium verzegeling,
met 16,7 ml oplossing.
Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor toediening van Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie
Breng de gekoelde injectieflacon Noxafil op kamertemperatuur.
Breng 16,7 ml posaconazol aseptisch over naar een intraveneuze zak (of fles) die een
verenigbaar oplosmiddelmengsel bevat (zie hieronder een lijst met oplosmiddelen),
gebruikmakend van een volume dat varieert van 150 ml tot 283 ml afhankelijk van de
uiteindelijk te bereiken concentratie (minimaal 1 mg/ml en maximaal 2 mg/ml).
Dien toe via een centrale veneuze lijn, inclusief een centrale veneuze katheter of een perifeer
ingebrachte centrale katheter (PICC) met een langzame intraveneuze infusie gedurende
ongeveer 90 minuten. Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie mag niet als een bolus
worden toegediend.
Indien geen centrale veneuze katheter beschikbaar is, kan een enkelvoudige infusie worden
toegediend via een perifere veneuze katheter met een volume om een verdunning van ongeveer
2 mg/ml te krijgen. Wanneer toegediend via een perifere veneuze katheter, moet de infusie
gedurende ongeveer 30 minuten worden toegediend.
Opmerking: In klinische onderzoeken leidden meervoudige perifere infusies toegediend
via dezelfde ader tot infusieplaatsreacties (zie rubriek 4.8).
Noxafil is bestemd voor eenmalig gebruik.
De volgende geneesmiddelen kunnen op hetzelfde tijdstip, via dezelfde intraveneuze lijn (of canule)
worden toegediend als Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie:
Amikacinesulfaat
Caspofungine
Ciprofloxacine
Daptomycine
Dobutaminehydrochloride
Famotidine
Filgrastim
Gentamicinesulfaat
Hydromorfonhydrochloride
Levofloxacine
Lorazepam
Meropenem
Micafungine
Morfinesulfaat
Norepinefrinebitartraat
Kaliumchloride
Vancomycinehydrochloride
Producten die niet vermeld staan in de bovenstaande tabel mogen niet samen met Noxafil via dezelfde
intraveneuze lijn (of canule) worden toegediend.
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie moet vóór toediening visueel worden gecontroleerd
op deeltjes. De Noxafil oplossing is kleurloos tot lichtgeel. Variaties in kleur binnen dit bereik hebben
geen invloed op de kwaliteit van het product.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, met uitzondering van de
volgende:
5 % glucose in water
0,9 % natriumchloride
0,45 % natriumchloride
5 % glucose en 0,45 % natriumchloride
5 % glucose en 0,9 % natriumchloride
5 % glucose en 20 mEq kaliumchloride
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/004
1 injectieflacon
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005
Datum van laatste verlenging: 25 oktober 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk sachet bevat 300 milligram posaconazol. Na reconstitutie heeft de maagsapresistente suspensie
voor oraal gebruik een concentratie van ongeveer 30 mg per ml.
Hulpstoffen met bekend effect
Dit geneesmiddel bevat 0,28 mg/ml methylparahydroxybenzoaat (E218) en 0,04 mg/ml
propylparahydroxybenzoaat.
Dit geneesmiddel bevat 47 mg sorbitol (E420) per ml.
Dit geneesmiddel bevat 7 mg propyleenglycol (E1520) per ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.
Gebroken witte tot gele poeder.
Het oplosmiddel is een troebele, kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is geïndiceerd
voor de behandeling van de volgende schimmelinfecties bij pediatrische patiënten vanaf 2 jaar (zie
rubrieken 4.2 en 5.1):
-
Invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of
itraconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen
-
Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die
amfotericine B niet verdragen
-
Chromoblastomycose en mycetoom bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor
itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen
-
Coccidioïdomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B,
itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen.
Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na
een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is geïndiceerd
voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij de volgende pediatrische patiënten vanaf 2 jaar:
-
Patiënten die remissie-inductiechemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of
myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende
neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties
-
Patiënten die hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) ontvangen hebben en die een
hooggedoseerde immunosuppressieve therapie ondergaan voor graft-versushostziekte
(GVHD) en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.
Lees de Samenvatting van de Productkenmerken van Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie
en de maagsapresistente tabletten voor gebruik bij primaire behandeling van invasieve aspergillose.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Niet-uitwisselbaarheid tussen Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie
voor oraal gebruik en Noxafil suspensie voor oraal gebruik
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is uitsluitend
geïndiceerd voor pediatrische patiënten (< 18 jaar). Noxafil suspensie voor oraal gebruik is
beschikbaar voor volwassen patiënten 18 jaar.
Het maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik mag niet door elkaar
worden gebruikt met suspensie voor oraal gebruik wegens de verschillen in dosering van elke
formulering. Daarom moeten de specifieke dosisaanbevelingen voor elke formulering opgevolgd
worden.
De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van
schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol
geïndiceerd is als profylaxe.
Dosering
Noxafil is ook beschikbaar als 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik, 100 mg maagsapresistente
tablet en 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie.
De dosering voor pediatrische patiënten van 2 jaar tot 18 jaar staat vermeld in tabel 1.
Het maximale dosisvolume dat met een doseerspuit van 10 ml kan worden toegediend is 8 ml, waarbij
gebruik wordt gemaakt van één in de handel gebracht sachet Noxafil maagsapresistente poeder en
oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. Dit komt overeen met een maximumdosis van 240 mg
(d.w.z. de aanbevolen dosis voor patiënten met een lichaamsgewicht van 40 kg). Bij pediatrische
patiënten met een gewicht > 40 kg wordt aanbevolen posaconazol tabletten te gebruiken als de patiënt
hele tabletten kan doorslikken. Raadpleeg voor aanvullende doseringsinformatie de samenvatting van
de productkenmerken van de tablet.
Tabel 1. Aanbevolen dosering bij pediatrische patiënten (van 2 tot 18 jaar oud) met een
lichaamsgewicht van 10 tot 40 kg
Gewicht (kg)
Dosis (volume)
10-<12 kg
90 mg (3 ml)
12-<17 kg
120 mg (4 ml)
17-21 kg
150 mg (5 ml)
21-<26 kg
180 mg (6 ml)
26-<36 kg
210 mg (7 ml)
36-40 kg
240 mg (8 ml)
Op dag 1 wordt de aanbevolen dosis tweemaal toegediend.
Na dag 1 wordt de aanbevolen dosis eenmaal daags toegediend.
Behandelingsduur
Bij patiënten met refractaire invasieve schimmelinfecties (IFI) of patiënten met IFI die intolerant zijn
voor eerstelijnsbehandeling moet de behandelingsduur gebaseerd worden op de ernst van de
onderliggende ziekte, het herstel van immunosuppressie en de klinische respons.
Voor patiënten met acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen moet profylaxe van
invasieve schimmelinfecties met Noxafil gestart worden enkele dagen voor het verwachte optreden
van neutropenie en voortgezet worden gedurende 7 dagen nadat de neutrofielentelling boven
Bijzondere populaties
Nierfunctiestoornis
Een effect van nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol wordt niet
verwacht en een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Beperkte gegevens over het effect van leverfunctiestoornis (waaronder de Child-Pugh C-klasse van
chronische leverziekte) op de farmacokinetiek van posaconazol tonen een verhoging van de
plasmablootstelling aan in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie, maar suggereren
niet dat een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het wordt aanbevolen om
voorzichtigheid te betrachten in verband met de mogelijkheid op een hogere plasmablootstelling.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol bij kinderen tot 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik
De dosis moet binnen 30 minuten na mengen oraal toegediend worden.
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik moet worden
toegediend met de meegeleverde spuiten met ingekeepte tip.
Voor nadere informatie over het bereiden en toedienen van de maagsapresistente poeder en
oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik, zie rubriek 6.6 en Uitleg voor gebruik.
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik kan met of
zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide,
halofantrine of kinidine, aangezien dit kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen resulterend in verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen
optreden van torsade de pointes (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met de HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine, lovastatine en
atorvastatine (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening tijdens de start- en dosistitratiefase van venetoclax bij patiënten met
chronische lymfatische leukemie (CLL) (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale
middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van
posaconazol aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.
Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis
in verband met beperkte klinische ervaring en de mogelijkheid van verhoogde plasmaspiegels van
posaconazol bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Controle van de leverfunctie
Bij de start en tijdens de behandeling met posaconazol moeten de leverfunctietests worden
geëvalueerd. Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een
behandeling met posaconazol moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een
ernstiger leverbeschadiging. Het therapeutische beleid van de patiënt moet een
laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (in het bijzonder leverfunctietesten en bilirubine)
omvatten. Stopzetting van posaconazol moet overwogen worden indien klinische tekenen en
symptomen ontstaan die overeenkomen met de ontwikkeling van een leveraandoening.
Verlenging van het QTc-interval
Sommige azolen zijn in verband gebracht met een verlenging van het QTc-interval. Posaconazol mag
niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is
dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Posaconazol dient met voorzichtigheid te
worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische aandoeningen zoals:
Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval
Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen
Sinusbradycardie
Bestaande symptomatische aritmieën
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen
(anders dan vermeld in rubriek 4.3).
Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met betrekking tot kalium-, magnesium- of
calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens
de behandeling met posaconazol.
Geneesmiddelinteracties
Posaconazol is een CYP3A4-remmer en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden
tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie
rubriek 4.5).
Midazolam en andere benzodiazepines
In verband met het risico op een verlengde sedatie en mogelijke respiratoire depressie dient
gelijktijdige toediening van posaconazol met een benzodiazepine die door CYP3A4 gemetaboliseerd
wordt (bijv. midazolam, triazolam, alprazolam) alleen te worden overwogen wanneer dit strikt
noodzakelijk is. Aanpassing van de dosis benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden
moet worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Vincristinetoxiciteit
Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is
in verband gebracht met neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen, waaronder convulsies,
perifere neuropathie, antidiuretisch hormoon-secretiedeficiëntiesyndroom en paralytische ileus.
Reserveer azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, voor patiënten die een vinca-alkaloïd
ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met
antischimmelmiddelen (zie rubriek 4.5).
Rifamycine-antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), sommige anticonvulsiva (fenytoïne,
carbamazepine, fenobarbital, primidon) en efavirenz
Posaconazolconcentraties kunnen bij combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik met
posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het
risico (zie rubriek 4.5).
Plasmablootstelling
Na toediening van posaconazol tabletten zijn de plasmaconcentraties van posaconazol over het
algemeen hoger dan die verkregen met posaconazol suspensie voor oraal gebruik. Na toediening van
posaconazol tabletten kunnen de plasmaconcentraties in de loop der tijd hoger worden bij sommige
patiënten (zie rubriek 5.2).
Gastro-intestinale stoornis
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen
(zoals hevige diarree). Patiënten die hevige diarree hebben of braken, moeten zorgvuldig worden
gecontroleerd op schimmel-doorbraakinfecties.
Methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat
Dit geneesmiddel bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat. Kunnen
allergische reacties veroorzaken (wellicht vertraagd).
Sorbitol
Dit geneesmiddel bevat 47 mg sorbitol (E420) per ml.
Bij geneesmiddelen voor oraal gebruik kan sorbitol invloed hebben op de biologische beschikbaarheid
van gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen voor oraal gebruik.
Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie (HFI) mogen dit geneesmiddel niet innemen/toegediend
krijgen.
Propyleenglycol
Dit geneesmiddel bevat 7 mg propyleenglycol (E1520) per ml.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol
Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering (fase 2-enzymen) en is een substraat
voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro. Remmers (bijv. verapamil, ciclosporine, kinidine,
claritromycine, erytromycine, enz.) of inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, bepaalde
anticonvulsiva, enz.) van deze klaringsroutes kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van
posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.
Rifabutine
Rifabutine (300 mg eenmaal daags) deed de Cmax (maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied
onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen tot respectievelijk 57% en 51%.
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bijv. rifampicine)
Efavirenz
Efavirenz (400 mg eenmaal daags) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
45% en 50%. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het
voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
Fosamprenavir
De combinatie van fosamprenavir met posaconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties
van posaconazol. Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt aanbevolen om zorgvuldig te
controleren op schimmel-doorbraakinfecties. Herhaalde toediening van fosamprenavir (700 mg
tweemaal daags x 10 dagen) leidde tot een vermindering met respectievelijk 21% en 23% van de Cmax
en AUC van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags op de eerste dag,
200 mg tweemaal daags op de tweede dag, en daarna 400 mg tweemaal daags x 8 dagen). Het effect
van posaconazol op de fosamprenavirspiegels wanneer fosamprenavir toegediend wordt in combinatie
met ritonavir, is niet bekend.
Fenytoïne
Fenytoïne (200 mg eenmaal daags) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk
41% en 50%. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bijv.
carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt
opweegt tegen het risico.
H2-receptorantagonisten en protonpompremmers
Er werden geen klinische effecten waargenomen wanneer posaconazol-tabletten gelijktijdig gebruikt
werden met antacida, H2-receptorantagonisten en protonpompremmers. Er is geen dosisaanpassing
van posaconazol-tabletten nodig wanneer posaconazol-tabletten gelijktijdig gebruikt worden met
antacida, H2-receptorantagonisten en protonpompremmers.
Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen
Posaconazol is een krachtige CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van posaconazol en
CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten
zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir
en midazolam. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van posaconazol en
intraveneus toegediende CYP3A4-substraten en de dosis van het CYP3A4-substraat moet mogelijk
worden verlaagd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal
worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties gepaard kan gaan met
onaanvaardbare bijwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of de
bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig.
Verscheidene van de interactiestudies werden uitgevoerd onder gezonde vrijwilligers die een hogere
blootstelling aan posaconazol vertoonden in vergelijking met patiënten die dezelfde dosis kregen
toegediend. Het effect van posaconazol op CYP3A4-substraten bij patiënten kan mogelijk wat kleiner
zijn dan het effect dat bij gezonde vrijwilligers wordt waargenomen en varieert naar verwachting
tussen patiënten onderling vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Het
effect van gelijktijdige toediening van posaconazol op plasmaspiegels van CYP3A4-substraten kan
ook variabel zijn bij één en dezelfde patiënt.
Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten)
Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine
of kinidine is gecontra-indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen
kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van
torsade de pointes (zie rubriek 4.3).
HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. simvastatine,
lovastatine en atorvastatine)
Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4
gemetaboliseerd worden aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA-
reductaseremmers dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien
verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Vinca-alkaloïden
De meeste vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) zijn substraten van CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is
in verband gebracht met ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Posaconazol kan de
plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit en andere
ernstige bijwerkingen. Daarom moet men azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol,
reserveren voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere
mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen.
Rifabutine
Posaconazol deed de Cmax en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31% en 72%. Gelijktijdig
gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt
opweegt tegen het risico (zie ook hierboven betreffende het effect van rifabutine op de plasmaspiegels
van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een zorgvuldige
controle van het volledige bloedbeeld en van bijwerkingen in samenhang met verhoogde
rifabutinespiegels (bijv. uveïtis) aanbevolen.
Sirolimus
Toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags
gedurende 16 dagen) deed de Cmax en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) gemiddeld
respectievelijk 6,7-voudig en 8,9-voudig (interval tussen 3,1- en 17,5-voudig) toenemen bij gezonde
personen. Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar
verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Gelijktijdige
toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet waar mogelijk worden
vermeden. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de dosis
sirolimus sterk te verlagen op het moment dat de behandeling met posaconazol gestart wordt en de
dalconcentraties van sirolimus in volbloed zeer vaak te controleren. De sirolimusconcentraties moeten
worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de
behandeling met posaconazol en de dosis sirolimus dient zoveel als nodig te worden aangepast
.
Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC
verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol. Als gevolg daarvan kunnen
sirolimusdalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutisch bereik vallen, resulteren in
subtherapeutische spiegels. Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke
therapeutisch bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden
besteed aan klinische klachten en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopten.
Ciclosporine
Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine kregen, deed posaconazol suspensie
voor oraal gebruik 200 mg eenmaal daags de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor
dosisreducties vereist waren. Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige
bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld
tijdens klinische studies naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met
posaconazol bij patiënten die al ciclosporine toegediend krijgen, moet de dosis ciclosporine worden
verlaagd (bijv. tot ongeveer driekwart van de actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van
Tacrolimus
Posaconazol deed de Cmax en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis)
stijgen met respectievelijk 121% en 358%. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of
stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische studies naar de
werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al tacrolimus
toegediend krijgen, moet de dosis tacrolimus worden verlaagd (bijv. tot ongeveer één derde van de
actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden gecontroleerd
tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de dosis tacrolimus dient te
worden aangepast zoveel als nodig.
Hiv-proteaseremmers
Aangezien hiv-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de
plasmaspiegels van deze antiretrovirale middelen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van
posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir (300 mg eenmaal
daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de Cmax en AUC van atazanavir gemiddeld
respectievelijk 2,6-voudig en 3,7-voudig (interval tussen 1,2- en 26-voudig) toenemen. Gelijktijdige
toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir plus
ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de Cmax en AUC
van atazanavir gemiddeld respectievelijk 1,5-voudig en 2,5-voudig (interval tussen 0,9- en 4,1-voudig)
toenemen. De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir
ging gepaard met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op
bijwerkingen en toxiciteit gerelateerd aan antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn, wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.
Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden
Tijdens een studie onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik
(200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan intraveneus midazolam
(0,05 mg/kg) stijgen met 83%. Tijdens een andere studie onder gezonde vrijwilligers deed de
toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg tweemaal daags
gedurende 7 dagen) de Cmax en AUC van intraveneus midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis)
gemiddeld respectievelijk 1,3-voudig en 4,6-voudig (interval tussen 1,7- en 6,4-voudig) toenemen; de
toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik 400 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen
deed de Cmax en AUC van intraveneus midazolam respectievelijk 1,6-voudig en 6,2-voudig (interval
tussen 1,6- en 7,6-voudig) toenemen. Beide doses posaconazol deden de Cmax en AUC van oraal
midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) respectievelijk 2,2-voudig en 4,5-voudig toenemen.
Bovendien verlengde posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg of 400 mg) de gemiddelde
terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur naar 8-10 uur tijdens gelijktijdige
toediening.
Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen te overwegen wanneer
posaconazol gelijktijdig wordt toegediend met benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd
worden (o.a. midazolam, triazolam, alprazolam) (zie rubriek 4.4).
Calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. diltiazem, verapamil,
nifedipine, nisoldipine)
Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit in samenhang met calciumantagonisten wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol. Dosisaanpassing van
calciumantagonisten kan vereist zijn.
Digoxine
Toediening van andere azolen is in verband gebracht met verhogingen van digoxinespiegels.
Posaconazol kan daarom de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen
te worden gecontroleerd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.
All-trans-retinoïnezuur (ATRA) of tretinoïne
Aangezien ATRA wordt gemetaboliseerd door de CYP450-leverenzymen, met name CYP3A4, kan
gelijktijdige toediening met posaconazol, een sterke remmer van CYP3A4, leiden tot een verhoogde
blootstelling aan tretinoïne. Dit resulteert in een verhoogde toxiciteit (met name hypercalciëmie). De
serumcalciumspiegels moeten worden gecontroleerd en indien nodig moeten passende
dosisaanpassingen van tretinoïne worden overwogen tijdens de behandeling met posaconazol en
gedurende de dagen na de behandeling.
Venetoclax
Vergeleken met het toedienen van alleen 400 mg venetoclax leidde gelijktijdige toediening van
300 mg posaconazol, een krachtige CYP3A-remmer, samen met 50 mg en 100 mg venetoclax
gedurende 7 dagen bij 12 patiënten tot een verhoging van de Cmax van venetoclax met respectievelijk
een factor 1,6 en een factor 1,9 en een verhoging van de AUC met respectievelijk een factor 1,9 en
een factor 2,4.
Zie de SmPC van venetoclax.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere personen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is
niet bekend.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling. Posaconazol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de voordelen voor
de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Posaconazol wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De uitscheiding van
posaconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het
opstarten van de behandeling met posaconazol.
Vruchtbaarheid
Posaconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij doses tot 180 mg/kg
(3,4 maal de 300 mg tablet gebaseerd op steady-state plasmaconcentraties bij patiënten) of
vrouwtjesratten bij een dosis tot 45 mg/kg (2,6 maal de 300 mg tablet gebaseerd op steady-state
plasmaconcentraties bij patiënten). Er is geen klinische ervaring die het effect van posaconazol op de
vruchtbaarheid bij de mens vaststelt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Omdat bepaalde bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen
beïnvloeden (bijv. duizeligheid, slaperigheid, etc.) zijn gemeld na het gebruik van posaconazol, dient
voorzichtigheid te worden betracht.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsgegevens zijn voornamelijk afkomstig uit onderzoeken met de suspensie voor oraal
gebruik.
De veiligheid van de posaconazol-suspensie voor oraal gebruik is onderzocht bij > 2400 patiënten en
gezonde vrijwilligers die deelnamen aan klinische onderzoeken en afgeleid uit postmarketingervaring.
De vaakst gemelde ernstige, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn onder meer nausea,
braken, diarree, pyrexie en verhoogde bilirubinewaarden.
Veiligheid van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik en concentraat voor oplossing voor infusie
De veiligheid van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik en concentraat voor oplossing voor infusie is bij 115 pediatrische patiënten vanaf 2 tot 18 jaar
beoordeeld voor profylactisch gebruik.
De vaakst gemelde bijwerkingen tijdens behandeling waren verhoogde alanine-aminotransferase
(3,5 %), verhoogde aspartaataminotransferase (2,6 %) en huiduitslag (2,6 %).
Tabel met bijwerkingen
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met
gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms
( 1/1000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 2. Bijwerkingen naar lichaamsstelsel en frequentie gemeld in klinische studies en/of bij
postmarketinggebruik*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
neutropenie
Soms:
trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,
lymfadenopathie, miltinfarct
Zelden:
hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische
trombocytopenische purpura, pancytopenie, coagulopathie,
hemorragie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
allergische reactie
Zelden:
overgevoeligheidsreactie
Endocriene aandoeningen
Zelden:
bijnierinsufficiëntie, verlaagde gonadotropineconcentratie in
het bloed,
pseudoaldosteronisme
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak:
verstoring van elektrolytenbalans, anorexie, verminderde
eetlust, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie
Soms:
hyperglykemie, hypoglykemie
Psychische stoornissen
Soms:
abnormale dromen, verwarde toestand, slaapstoornis
Zelden:
psychotische stoornis, depressie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn, dysgeusie
Soms:
convulsies, neuropathie, hypo-esthesie, tremor, afasie,
insomnia
cerebrovasculair accident, encefalopathie, perifere
neuropathie, syncope
Oogaandoeningen
Soms:
wazig zien, fotofobie, verminderde gezichtsscherpte
Zelden:
diplopie, scotoom
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Zelden:
hardhorendheid
Hartaandoeningen
Soms:
lange-QT-syndroom§, abnormaal elektrocardiogram§,
palpitaties, bradycardie, supraventriculaire extrasystolen,
tachycardie
Zelden:
torsade de pointes, plotselinge dood, ventriculaire tachycardie,
hart- en ademhalingsstilstand, hartfalen, myocardinfarct
Bloedvataandoeningen
Vaak:
hypertensie
Soms:
hypotensie, vasculitis
Zelden:
longembolie, diepe veneuze trombose
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Soms:
hoesten, bloedneus, de hik, verstopte neus, pijnlijke pleuritis,
tachypneu
Zelden:
pulmonale hypertensie, interstitiële pneumonie, pneumonitis
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
nausea
Vaak:
braken, abdominale pijn, diarree, dyspepsie, droge mond,
flatulentie, constipatie, anorectaal ongemak
Soms:
pancreatitis, abdominale distensie, enteritis, epigastrisch
ongemak, oprisping, gastro-oesofageale refluxziekte,
mondoedeem
Zelden:
gastro-intestinale bloeding, ileus
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
verhoogde leverfunctietestwaarden (verhoogde ALAT,
verhoogde ASAT, verhoogde bilirubine, verhoogde alkalische
fosfatase, verhoogde GGT)
Soms:
hepatocellulaire schade, hepatitis, geelzucht, hepatomegalie,
cholestase, levertoxiciteit, abnormale leverfunctie
Zelden:
leverfalen, cholestatische hepatitis, hepatosplenomegalie,
levergevoeligheid, asterixis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
huiduitslag, pruritus
Soms:
mondulceratie, alopecia, dermatitis, erytheem, petechiën
Zelden:
Stevens-Johnson-syndroom, vesiculaire rash
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Soms:
rugpijn, nekpijn, musculoskeletale pijn, pijn in extremiteit
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
acuut nierfalen, nierfalen, verhoogde bloedcreatinine
Zelden:
renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Soms:
menstruatiestoornis
Zelden:
borstpijn
pyrexie (koorts), asthenie, vermoeidheid
Soms:
oedeem, pijn, koude rillingen, malaise, borstongemak,
geneesmiddelenintolerantie, zich zenuwachtig voelen,
slijmvliesontsteking
Zelden:
tongoedeem, gezichtsoedeem
Onderzoeken
Soms:
veranderde geneesmiddelspiegels, bloedfosfor verlaagd,
afwijkende röntgenfoto van de borst
* Gebaseerd op bijwerkingen waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik, de maagsapresistente tabletten, het
concentraat voor oplossing voor infusie en de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.
§ Zie rubriek 4.4.
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Lever- en galaandoeningen
Tijdens postmarketing surveillance van posaconazol suspensie voor oraal gebruik is ernstige
leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor
suspensie voor oraal gebruik.
Tijdens klinische studies ondervonden patiënten die posaconazol suspensie voor oraal gebruik kregen
toegediend in doses tot 1600 mg/dag, geen bijwerkingen die verschillend waren van die gemeld bij
patiënten bij lagere doses. Accidentele overdosering werd waargenomen bij één patiënt die
posaconazol suspensie voor oraal gebruik 1200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er
werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.
Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen speciale behandeling beschikbaar in
het geval van overdosering met posaconazol. Ondersteunende zorg kan worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten, ATC-
code: J02AC04.
Werkingsmechanisme
Posaconazol remt het enzym lanosterol 14-demethylase (CYP51), dat een essentiële stap in de
biosynthese van ergosterol katalyseert.
Microbiologie
Bij posaconazol werd in vitro werkzaamheid waargenomen tegen de volgende micro-organismen:
Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus),
Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis,
C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis),
De volgende in-vitrogegevens zijn beschikbaar, maar de klinische significatie hiervan is onbekend. In
een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten van 2010-2018, vertoonde 90%
van non-Aspergillus-schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro:
Mucorales spp (n=81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/l;
Exophiala dermatiditis (n=15) 0,5 mg/l en Purpureocillium lilacinum (n=21) 1 mg/l.
Resistentie
Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol zijn geïdentificeerd. Het
voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doeleiwit, CYP51.
Epidemiologische cut-offwaarden (ECOFF) van Aspergillus spp.
De ECOFF-waarden van posaconazol, die de wildtypepopulatie onderscheiden van isolaten met
verkregen resistentie, zijn vastgesteld door EUCAST-methodologie.
EUCAST ECOFF-waarden:
Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
Aspergillus niger: 0,5 mg/l
Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor Aspergillus spp. vast te
leggen. ECOFF-waarden komen niet overeen met klinische breekpunten.
Breekpunten
EUCAST MIC-breekpunten van posaconazol [gevoelig (G); resistent (R)]:
Candida albicans: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida tropicalis: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida parapsilosis: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Candida dubliniensis: G 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor andere Candida-species
vast te leggen.
Combinatie met andere antischimmelmiddelen
Het gecombineerd gebruik van antifungale behandelingen zal normaal gezien de werkzaamheid niet
verminderen, noch van posaconazol noch van de andere behandelingen; er zijn momenteel echter geen
klinische aanwijzingen dat een combinatietherapie een bijkomend voordeel zal opleveren.
Samenvatting van 'bridging study'
naar maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie
voor oraal gebruik en concentraat voor oplossing voor infusie
De farmacokinetiek en veiligheid van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en
maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik zijn beoordeeld bij
115 pediatrische proefpersonen vanaf 2 tot 18 jaar in een niet-gerandomiseerd, multicenter, open-label
onderzoek met sequentiële dosisescalatie (Studie 097). Immuungecompromitteerde pediatrische
proefpersonen met bekende of verwachte neutropenie werden aan posaconazol blootgesteld in een
dosis van 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg of 6,0 mg/kg per dag (tweemaal daags op dag 1). Alle
115 proefpersonen kregen eerst posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie gedurende ten
minste 7 dagen, en 63 proefpersonen werden overgeschakeld naar maagsapresistente poeder en
oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. De gemiddelde totale behandelingsduur (posaconazol
concentraat voor oplossing voor infusie en maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie
voor oraal gebruik) van alle behandelde proefpersonen was 20,6 dagen (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol zijn vastgesteld bij pediatrische patiënten van 2 tot
18 jaar. Het gebruik van posaconazol in deze leeftijdsgroep wordt ondersteund door bewijzen
afkomstig van adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar posaconazol bij volwassenen en
door farmacokinetische en veiligheidsgegevens afkomstig van pediatrische onderzoeken en door
populatiefarmacokinetische modellering (zie rubriek 5.2). In de pediatrische onderzoeken werden
geen nieuwe veiligheidssignalen vastgesteld die geassocieerd werden met het gebruik van
posaconazol bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8).
De veiligheid en werkzaamheid van Noxafil bij pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar zijn niet
vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Beoordeling elektrocardiogram
Ecg's, meermaals en op dezelfde tijdstippen genomen over een periode van 12 uur, werden uitgevoerd
vóór en tijdens de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags
met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van 18 tot 85 jaar. Er
werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia)-
interval ten opzichte van baseline.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor
suspensie voor oraal gebruik is ongeveer 83%. Toediening van posaconazol maagsapresistente poeder
en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik na een vetrijke maaltijd bij volwassenen had geen
significant effect op de AUC en resulteerde in een matige daling (23% tot 41%) van de Cmax. Op basis
van een populatiefarmacokinetisch model werd geen significant effect van een maaltijd op de
biologische beschikbaarheid van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor
suspensie voor oraal gebruik vastgesteld bij pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar. Daarom kan de
maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik worden toegediend
zonder rekening te houden met voedsel.
Gelijktijdige toediening van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie
voor oraal gebruik met geneesmiddelen die invloed hebben op de pH of motiliteit van de maag
resulteert naar verwachting niet in significante effecten op de farmacokinetische blootstelling aan
posaconazol, op basis van overeenkomst met de maagsapresistente tabletten.
Biotransformatie
Posaconazol heeft geen belangrijke circulerende metabolieten en het is onwaarschijnlijk dat de
concentraties ervan gewijzigd worden door remmers van CYP450-enzymen. De meerderheid van de
circulerende metabolieten zijn glucuronideconjugaten van posaconazol waarbij slechts kleine
hoeveelheden oxidatieve (door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen. De
uitgescheiden metabolieten in de urine en feces bedragen ongeveer 17% van de toegediende
radioactief gemerkte dosis.
Eliminatie
Posaconazol wordt langzaam geëlimineerd, met een gemiddelde klaring van 4,7 l/uur (3,9% RSE) en
een daarmee overeenstemmende halfwaardetijd (t½) van 24 uur, op basis van
populatiefarmacokinetische modellen bij pediatrische proefpersonen die IV of PVS kregen. Na
toediening van 14C-posaconazol werd de radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in de feces (77%
van de radioactief gemerkte dosis) waarvan de belangrijkste component de moederverbinding was
(66% van de radioactief gemerkte dosis). Renale klaring is een minder belangrijke eliminatieroute,
met 14% van de radioactief gemerkte dosis uitgescheiden in de urine (< 0,2% van de radioactief
gemerkte dosis is de moederverbinding). Steady-state plasmaconcentraties worden op Dag 7 bereikt
na eenmaal daagse toediening (tweemaal daags op Dag 1) bij pediatrische patiënten die PVS kregen.
Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties
Kinderen (< 18 jaar)
Op basis van een populatiefarmacokinetisch model waarin de farmacokinetiek van posaconazol werd
geëvalueerd en de blootstellingswaarden bij pediatrische patiënten werden voorspeld, wordt de
blootstellingsstreefwaarde van de gemiddelde concentratie (Cav) van posaconazol bij steady-state,
namelijk ongeveer 1200 ng/ml en Cav 500 ng/ml, bij ongeveer 90% van de patiënten bereikt met de
aanbevolen dosis van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en maagsapresistente
poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. Simulaties die gebruikmaken van het
populatiefarmacokinetische model voorspellen een Cav 500 ng/ml bij 90% van de pediatrische
patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg na toediening van de volwassenendosis
posaconazol maagsapresistente tabletten (300 mg tweemaal daags op Dag 1 en 300 mg eenmaal daags
vanaf Dag 2).
De populatiefarmacokinetische analyse van posaconazol bij pediatrische patiënten duidt erop dat
leeftijd, geslacht, nierfunctiestoornis en etnische afkomst geen klinisch relevant effect hebben op de
farmacokinetiek van posaconazol.
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen in geval van een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Zoals waargenomen met andere antischimmelmiddelen uit de groep van de azolen, werden effecten
met betrekking tot de remming van de synthese van steroïdhormonen waargenomen in onderzoek naar
toxiciteit bij herhaalde dosering van posaconazol. Bijnierschorsonderdrukkende effecten werden
waargenomen bij toxiciteitsstudies bij ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn met
of groter zijn dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses.
Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die 3 maanden behandeld werden bij lagere
systemische blootstellingen dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses. Deze
bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden. In
neurotoxiciteitsstudies van 12 maanden bij honden en apen werden geen functionele effecten
Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in
de 2-jaar durende studie bij ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel voor
functionele veranderingen bij de mens.
In een niet-klinisch onderzoek met intraveneuze toediening van posaconazol bij zeer jonge honden (
2-8 weken oud) werd een hogere incidentie van vergroting van de hersenventrikels waargenomen bij
behandelde dieren in vergelijking met de overeenkomende controledieren. Er werd geen verschil
waargenomen in de incidentie van vergroting van de hersenventrikels tussen de controledieren en de
behandelde dieren in de erop volgende behandelingsvrije periode van 5 maanden. Er waren geen
neurologische, gedrags- of ontwikkelingsafwijkingen bij de honden met deze bevinding. Er werd geen
vergelijkbare bevinding waargenomen met orale toediening van posaconazol aan jonge honden
(4 dagen tot 9 maanden oud) of intraveneuze toediening van posaconazol aan jonge honden (10 weken
tot 23 weken oud). De klinische significantie van deze bevinding is niet bekend.
Er werden geen effecten op elektrocardiogrammen waargenomen, waaronder QT- en QTc-intervallen,
in een onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering bij apen bij
maximale plasmaconcentraties die 8,5 maal hoger waren dan de concentraties die bij de mens worden
bereikt met therapeutische doses. Echocardiografie wees niet op cardiale decompensatie in een
onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering bij ratten bij een
systemische blootstelling die 2,1 maal groter was dan de blootstelling die therapeutisch bereikt wordt.
Verhoogde systolische en arteriële bloeddruk (tot 29 mm-Hg) werd waargenomen bij ratten en apen
bij systemische blootstellingen die respectievelijk 2,1 en 8,5 maal groter waren dan die bereikt met
therapeutische doses bij de mens.
Bij ratten is reproductieonderzoek en onderzoek naar peri- en postnatale ontwikkeling uitgevoerd. Bij
blootstellingen lager dan die bij de mens bereikt met therapeutische doses, veroorzaakte posaconazol
afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een vermindering van het
gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale levensvatbaarheid. Bij konijnen was posaconazol
embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die bereikt met therapeutische doses. Zoals
waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen werden deze effecten op de
voortplanting beschouwd als het gevolg van een behandelingsgerelateerd effect op de steroïdgenese.
Posaconazol was niet genotoxisch in in vitro en in vivo studies. Carcinogeniteitsstudies brachten geen
speciaal risico voor de mens aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder
Hypromelloseacetaatsuccinaat
Oplosmiddel
gezuiverd water
glycerol (E422)
methylparahydroxybenzoaat (E218)
propylparahydroxybenzoaat
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
watervrij citroenzuur (E330)
xanthaangom (E415)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na reconstitutie: 30 minuten.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in
een verpakking met:
Verpakking 1: de kit bevat 8 sachets voor eenmalig gebruik (PET/aluminium/LLDPE) die moeilijk te
openen zijn door kinderen, twee (groene) spuiten van 3 ml met ingekeepte tip, twee (blauwe) spuiten
van 10 ml met ingekeepte tip, twee mengbekertjes, één fles (HDPE) met 473 ml oplosmiddel met een
dop van polypropyleen (PP) met een door inductie geactiveerde liner van aluminiumfolie, en één
flesopzetstuk voor de fles met oplosmiddel.
Verpakking 2: een doos met zes spuiten van 3 ml (groen) en zes spuiten van 10 ml (blauw), alle met
ingekeepte tip.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Volledige informatie over het bereiden en toedienen van de maagsapresistente poeder en oplosmiddel
voor suspensie voor oraal gebruik staat in het boekje Uitleg voor gebruik dat is bijgesloten in de kit.
Ouders en/of verzorgers moet worden verteld het boekje Uitleg voor gebruik door te lezen voordat ze
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik gaan bereiden en
toedienen.
Elk sachet voor eenmalig gebruik bevat 300 mg posaconazol dat wordt gesuspendeerd in 9 ml
oplosmiddel voor het verkrijgen van in totaal 10 ml suspensie met een eindconcentratie van ongeveer
30 mg per ml.
Opmerking: UITSLUITEND het oplosmiddel in de kit mag worden gebruikt voor het bereiden van
Noxafil.
De spuit met ingekeepte tip in de kit moet worden gebruikt om Noxafil met een enterale
voedingssonde toe te dienen. De afmeting van de enterale voedingssonde moet worden geselecteerd
op basis van de eigenschappen van de patiënt. Gebruik een enterale voedingssonde gemaakt van het
juiste materiaal zoals in onderstaande tabel staat.
Type
Sondemateriaal
Afmeting sonde
Maagsonde
Polyurethaan
Minimaal 16 Fr
Silicone
Minimaal 14 Fr
Nasogastrische
PVC*
Minimaal 12 Fr
sonde
Polyurethaan
Minimaal 12 Fr
*PVC polyvinylchloride
De sonde moet opnieuw worden gespoeld met minstens 10 ml water om te garanderen dat Noxafil
wordt toegediend en om de sonde schoon te maken.
Na toediening van het vereiste volume kan de overgebleven suspensie in het mengbekertje niet
opnieuw worden gebruikt en moet deze suspensie worden weggegooid.
De dosis moet binnen 30 minuten na menging oraal toegediend worden.
Al het ongebruikte geneesmiddel, oplosmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd
overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005
Datum van laatste verlenging: 25 oktober 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
<{MM/YYYY}>
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Cenexi HSC, 2, rue Louis Pasteur; 14200 Hérouville St Clair, Frankrijk
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 40 mg posaconazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook vloeibare glucose, natriumbenzoaat (E211), benzylalcohol en propyleenglycol (E1520).
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén fles van 105 ml suspensie voor oraal gebruik.
Maatlepeltje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Goed schudden voor gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Noxafil suspensie voor oraal gebruik en tabletten zijn onderling NIET uitwisselbaar.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Als er vier weken na opening van de fles suspensie overblijft, moet deze worden weggegooid. Datum
van opening:________
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
noxafil suspensie voor oraal gebruik
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml suspensie bevat 40 mg posaconazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook vloeibare glucose, natriumbenzoaat (E211), benzylalcohol en propyleenglycol (E1520).
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
105 ml
suspensie voor oraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Goed schudden voor gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na 4 weken weggooien
Datum van opening:________
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 100 mg maagsapresistente tabletten
posaconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk maagsapresistente tablet bevat 100 mg posaconazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
24 maagsapresistente tabletten
96 maagsapresistente tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Noxafil suspensie voor oraal gebruik en tabletten zijn onderling NIET uitwisselbaar.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/002
24 tabletten
EU/1/05/320/003
96 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
noxafil tabletten
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 100 mg maagsapresistente tabletten
posaconazol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie
posaconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 300 mg posaconazol.
Elke ml bevat 18 mg posaconazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumsulfobutyletherbèta-cyclodextrine (SBECD), dinatriumedetaat, zoutzuur en
natriumhydroxide (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor intraveneus gebruik na verdunnen.
Injectieflacon voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/004
1 injectieflacon
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Noxafil 300 mg steriel concentraat
posaconazol
Voor intraveneus gebruik na verdunnen.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
OMDOOS (MET BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat 300 milligram posaconazol. Na reconstitutie heeft de maagsapresistente suspensie
voor oraal gebruik een concentratie van ongeveer 30 mg per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Het gereconstitueerde product bevat methylparahydroxybenzoaat (E 218),
propylparahydroxybenzoaat, propyleenglycol (E1520) en sorbitoloplossing (E 420). Lees de bijsluiter
voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
Deze doos bevat een verpakking (verpakking 1) met: 8 sachets, twee spuiten van 3 ml en twee van
10 ml met ingekeepte tip, twee mengbekertjes, één fles met oplosmiddel en één flesopzetstuk; en een
verpakking (verpakking 2) met: extra zes spuiten van 3 ml en zes van 10 ml met ingekeepte tip.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter en het boekje.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is NIET
uitwisselbaar met Noxafil suspensie voor oraal gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Na reconstitutie: de maagsapresistente suspensie voor oraal gebruik moet binnen 30 minuten
worden gebruikt.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/005
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
noxafil 300 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BINNENDOOS Verpakking 1 (van 2) (ZONDER BLUE BOX)
NOXAFIL 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
Verpakking 1 (van 2)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat 300 milligram posaconazol. Na reconstitutie heeft de maagsapresistente suspensie
voor oraal gebruik een concentratie van ongeveer 30 mg per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Het gereconstitueerde product bevat methylparahydroxybenzoaat (E 218),
propylparahydroxybenzoaat, propyleenglycol (E1520) en sorbitoloplossing (E 420). Lees de bijsluiter
voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
Deze verpakking bevat: 8 sachets, twee spuiten van 3 ml en twee van 10 ml met ingekeepte tip, twee
mengbekertjes, één fles met oplosmiddel en één flesopzetstuk.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter en het boekje.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is NIET
uitwisselbaar met Noxafil suspensie voor oraal gebruik.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Na reconstitutie: de maagsapresistente suspensie voor oraal gebruik moet binnen 30 minuten
worden gebruikt.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/005
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
noxafil 300 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
ETIKET SACHET voor NOXAFIL 300 mg maagsapresistente poeder voor suspensie voor oraal
gebruik
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder voor suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter en het boekje.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
MSD
ETIKET voor de fles met OPLOSMIDDEL te gebruiken met Noxafil 300 mg maagsapresistente
poeder voor suspensie voor oraal gebruik
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oplosmiddel voor
Noxafil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat, propyleenglycol (E1520) en
sorbitoloplossing (E420). Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
473 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Goed schudden voor gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter en het boekje.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/005
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BINNENDOOS (ZONDER BLUE BOX) Verpakking 2 (van 2) EXTRA SPUITEN te
gebruiken met Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Uitsluitend voor gebruik met de kit
Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor
suspensie voor oraal gebruik
Verpakking 2 (van 2)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Deze doos bevat afzonderlijk verpakte spuiten voor orale toediening, met een ingekeepte tip, waarvan
zes spuiten van 3 ml en zes spuiten van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/320/005
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Lees het instructieboekje dat is meegeleverd met de Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder en
oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Niet van toepassing.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Noxafil bevat het geneesmiddel posaconazol. Dit geneesmiddel behoort tot een groep geneesmiddelen
die `antischimmelmiddelen' worden genoemd. Noxafil wordt gebruikt om een groot aantal
verschillende schimmelinfecties te voorkómen en te behandelen.
Noxafil werkt door sommige soorten schimmels die infecties kunnen veroorzaken te doden of de groei
ervan te stoppen.
Noxafil kan worden gebruikt bij volwassenen om de volgende soorten schimmelinfecties te
behandelen wanneer andere antischimmelmiddelen niet hebben gewerkt of wanneer u met het gebruik
ervan moest stoppen:
infecties veroorzaakt door schimmels van de Aspergillus-familie, die niet verbeterden tijdens de
behandeling met de antischimmelgeneesmiddelen amfotericine B of itraconazol of wanneer de
behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet
infecties veroorzaakt door schimmels van de Fusarium-familie, die niet verbeterden tijdens de
behandeling met amfotericine B of wanneer de behandeling met amfotericine B moest worden
stopgezet
infecties veroorzaakt door schimmels die de aandoeningen bekend als chromoblastomycose en
mycetoom veroorzaken, die niet verbeterden tijdens de behandeling met itraconazol of wanneer
de behandeling met itraconazol moest worden stopgezet
infecties veroorzaakt door een schimmel die Coccidioïdes wordt genoemd, die niet verbeterden
tijdens de behandeling met een of meerdere van de geneesmiddelen amfotericine B, itraconazol
of fluconazol, of wanneer de behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet
infecties in de mond- of keelstreek (bekend als `spruw') veroorzaakt door schimmels die
Candida worden genoemd, die niet eerder behandeld zijn.
Noxafil kan ook worden gebruikt om schimmelinfecties te voorkomen bij volwassenen die een hoog
risico lopen op een schimmelinfectie zoals:
patiënten met een zwakke afweer door chemotherapie die zij krijgen voor `acute myeloïde
leukemie' (AML) of `myelodysplastische syndromen' (MDS)
patiënten die hoge doses afweeronderdrukkende middelen krijgen na hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT).
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U gebruikt: terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine, kinidine, of
geneesmiddelen die `ergotalkaloïden' bevatten zoals ergotamine of dihydro-ergotamine, of een
`statine' zoals simvastatine, atorvastatine of lovastatine.
U bent net begonnen met venetoclax of uw dosis venetoclax wordt langzaam verhoogd voor de
behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL).
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet zeker
over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u Noxafil gebruikt.
Zie de rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?' voor informatie over andere geneesmiddelen
die van invloed kunnen zijn op de werking van Noxafil.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt als u:
een allergische reactie heeft gehad op een ander antischimmelgeneesmiddel zoals ketoconazol,
fluconazol, itraconazol of voriconazol
leverproblemen heeft of ooit heeft gehad. U zult mogelijk bloedonderzoeken moeten ondergaan
terwijl u Noxafil gebruikt.
ernstige diarree krijgt of veel moet braken; hierdoor kan de werkzaamheid van dit middel
verminderen
een abnormaal hartritme (ecg) heeft dat wijst op een probleem dat lang QTc-interval wordt
genoemd
een verzwakking van de hartspier of hartfalen heeft
een zeer trage hartslag heeft
een hartritmestoornis heeft
een probleem heeft met de hoeveelheden kalium, magnesium of calcium in uw bloed
vincristine, vinblastine en andere `vinca-alkaloïden' gebruikt (geneesmiddelen die bij de
behandeling van kanker worden gebruikt)
venetoclax gebruikt (een geneesmiddel dat bij de behandeling van kanker wordt gebruikt).
Als een of meer van de bovengenoemde punten op u van toepassing zijn (of als u daar niet zeker over
bent), bespreek dit dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt.
Als u last heeft van hevige diarree of braken tijdens het gebruik van Noxafil, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige, want dit kan verhinderen dat het middel op de
juiste manier werkt. Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Noxafil suspensie voor oraal gebruik mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren (17 jaar en
jonger).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Noxafil nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
terfenadine (gebruikt om allergieën te behandelen)
astemizol (gebruikt om allergieën te behandelen)
cisapride (gebruikt om maagklachten te behandelen)
pimozide (gebruikt om verschijnselen van tourettesyndroom en psychische aandoeningen te
behandelen)
halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen)
kinidine (gebruikt om abnormale hartritmes te behandelen).
Noxafil kan de concentratie van deze geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot zeer ernstige
veranderingen in uw hartritme kan leiden.
alle geneesmiddelen die `ergotalkaloïden' bevatten zoals ergotamine of dihydro-ergotamine die
worden gebruikt voor de behandeling van migraine. Noxafil kan de concentratie van deze
geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot een ernstige daling van de bloedstroom naar uw
vingers of tenen kan leiden en deze kan beschadigen.
een `statine' zoals simvastatine, atorvastatine of lovastatine die worden gebruikt voor de
behandeling van verhoogd cholesterol
venetoclax, als dit aan het begin van de behandeling van chronische lymfatische leukemie
(CLL), een vorm van kanker, wordt gebruikt.
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet zeker
over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Andere geneesmiddelen
Zie de lijst van geneesmiddelen hierboven die niet gebruikt mogen worden terwijl u Noxafil gebruikt.
Behalve de geneesmiddelen die hierboven worden genoemd, zijn er nog andere geneesmiddelen die
een risico op hartritmeproblemen geven dat hoger kan worden wanneer ze gelijktijdig met Noxafil
worden gebruikt. Zorg ervoor dat u uw arts op de hoogte stelt van alle geneesmiddelen die u gebruikt
(al dan niet op recept).
Bepaalde geneesmiddelen kunnen het risico op bijwerkingen van Noxafil verhogen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verhogen.
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Noxafil verlagen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verlagen:
rifabutine en rifampicine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen). Als u al rifabutine
gebruikt, moet u een bloedonderzoek ondergaan en op eventuele bijwerkingen van rifabutine
letten.
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of primidon (gebruikt om stuipen te behandelen of te
voorkomen)
efavirenz en fosamprenavir, gebruikt om een hiv-infectie te behandelen
geneesmiddelen gebruikt om maagzuur te doen afnemen zoals cimetidine en ranitidine of
omeprazol en soortgelijke geneesmiddelen die protonpompremmers worden genoemd.
Noxafil kan mogelijk het risico op bijwerkingen van sommige andere geneesmiddelen verhogen door
het verhogen van de hoeveelheid van deze geneesmiddelen in het bloed. Deze geneesmiddelen zijn
onder meer:
vincristine, vinblastine en andere `vinca-alkaloïden' (gebruikt om kanker te behandelen)
venetoclax (gebruikt om kanker te behandelen)
ciclosporine (gebruikt tijdens of na transplantaties)
tacrolimus en sirolimus (gebruikt tijdens of na transplantaties)
rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen)
geneesmiddelen gebruikt om hiv te behandelen, die proteaseremmers worden genoemd
(waaronder lopinavir en atazanavir, die worden gegeven met ritonavir)
midazolam, triazolam, alprazolam of andere `benzodiazepines' (gebruikt als kalmerend middel
of spierontspannend middel)
diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine of andere `calciumantagonisten' (gebruikt om hoge
bloeddruk te behandelen)
digoxine (gebruikt om hartfalen te behandelen)
glipizide of andere `sulfonylureumderivaten' (gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel te
behandelen)
all-trans-retinoïnezuur (ATRA). Dit heet ook wel tretinoïne. Het wordt gebruikt om bepaalde
bloedkankers te behandelen.
Als u een van de bovenstaande middelen gebruikt (of als u daar niet zeker van bent), neem dan contact
op met uw arts of apotheker voordat u Noxafil inneemt.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Om de opname van posaconazol te verbeteren, moet dit geneesmiddel indien mogelijk tijdens of
onmiddellijk na voedsel of drinkvoeding worden ingenomen (zie rubriek 3 `Hoe neemt u dit middel
in?'). Er is geen informatie over het effect van alcohol op posaconazol.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger of denkt u zwanger te zijn? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Noxafil niet tijdens de zwangerschap tenzij op advies van uw arts. U dient doeltreffende
anticonceptie te gebruiken wanneer u Noxafil gebruikt als u zwanger kunt worden. Vertel het uw arts
onmiddellijk als u zwanger bent geworden terwijl u Noxafil gebruikt.
Geef geen borstvoeding wanneer u Noxafil gebruikt, omdat kleine hoeveelheden in de moedermelk
terecht kunnen komen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of last hebben van wazig zien als u Noxafil gebruikt, wat
mogelijk het besturen van een voertuig of het gebruik van gereedschap of machines kan beïnvloeden.
In dit geval mag u geen voertuig besturen of geen gereedschap of machines gebruiken en moet u
contact opnemen met uw arts.
Noxafil bevat glucose
Noxafil bevat ongeveer 1,75 g glucose per 5 ml suspensie. Indien uw arts u heeft verteld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Noxafil bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 5 ml suspensie, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
Noxafil bevat natriumbenzoaat
Dit middel bevat 10 mg natriumbenzoaat (E211) per 5 ml suspensie.
Noxafil bevat benzylalcohol
Dit middel bevat tot 1,25 mg benzylalcohol per 5 ml suspensie. Benzylalcohol kan allergische reacties
veroorzaken.
Noxafil bevat propyleenglycol
Dit middel bevat tot 24,75 mg propyleenglycol (E1520) per 5 ml suspensie.
Hoe neemt u dit middel in?
Wissel niet tussen het gebruik van Noxafil suspensie voor oraal gebruik en Noxafil tabletten of
Noxafil maagsapresistente suspensie voor oraal gebruik zonder overleg met uw arts of apotheker
omdat hierdoor de werkzaamheid kan verminderen of het risico op bijwerkingen hoger kan zijn.
Neem dit geneesmiddel
altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw arts zal uw respons en conditie
controleren om te bepalen hoe lang Noxafil gegeven moet worden en of een verandering van uw
dagelijkse dosis nodig is.
Onderstaande tabel geeft de aanbevolen dosis en duur van de behandeling weer. Deze hangen af van
het type infectie dat u heeft en kunnen per persoon door de arts worden aangepast. Pas uw dosering en
toedieningsschema niet zelf aan zonder overleg met uw arts.
Waar mogelijk moet posaconazol tijdens of onmiddellijk na voedsel of drinkvoeding worden
ingenomen.
Indicatie
Aanbevolen dosis en duur van de behandeling
Behandeling van moeilijk te
De aanbevolen dosis is 200 mg (één lepel van 5 ml) viermaal
genezen schimmelinfecties
daags.
(invasieve aspergillose,
Ook kunt u, indien aanbevolen door uw arts, 400 mg (twee lepels
fusariosis,
van 5 ml) tweemaal daags nemen als u deze dosering tijdens of
chromoblasto-mycose/mycetoom, onmiddellijk na een maaltijd of drinkvoeding kunt nemen.
coccidioïdomycose)
Eerste behandeling van spruw
Neem 200 mg (één lepel van 5 ml) op de eerste dag van de
behandeling. Neem 100 mg (2,5 ml) na de eerste dag eenmaal
daags.
Voorkomen van ernstige
Neem 200 mg (één lepel van 5 ml) driemaal daags.
schimmelinfecties
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u bezorgd bent dat u mogelijk te veel heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts of verplegend personeel.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis heeft overgeslagen, neem die dan in zodra u eraan denkt en ga door met uw normale
schema. Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem dan uw dosis op het normale
tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen opmerkt het kan zijn dat u spoedeisende medische hulp nodig
heeft:
misselijkheid of braken, diarree
verschijnselen van leverproblemen waaronder geel worden van de huid of het wit van de ogen,
ongewoon donkere urine of lichtgekleurde ontlasting, misselijkheid zonder reden,
maagklachten, verminderde eetlust of ongewone vermoeidheid of zwakte, stijging van de
leverenzymen bij bloedonderzoeken
allergische reactie
Andere bijwerkingen
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Vaak: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
een verandering in het zoutgehalte van uw bloed die blijkt uit bloedonderzoeken
verschijnselen hiervan zijn onder andere een verward of zwak gevoel
abnormale gewaarwordingen op de huid, zoals een doof, tintelend, jeukend, kriebelend, stekend
of brandend gevoel
hoofdpijn
lage kaliumspiegels te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
lage magnesiumspiegels te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
hoge bloeddruk
verminderde eetlust, maagpijn of maagklachten, winderigheid, droge mond, smaakverandering
brandend maagzuur (een brandend gevoel in de borst dat opstijgt tot in de keel)
lage aantallen `neutrofielen', een type witte bloedcel (neutropenie) dit kan u vatbaarder
maken voor infecties en wordt aangetoond met bloedonderzoeken
koorts
zwak, duizelig, vermoeid of slaperig gevoel
huiduitslag
jeuk
verstopping
rectaal ongemak
Soms: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
bloedarmoede verschijnselen zijn onder meer hoofdpijn, zich vermoeid of duizelig voelen,
kortademig zijn of bleek zien, en een lage hemoglobinespiegel zoals blijkt uit de resultaten van
bloedonderzoeken
laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) aangetoond met bloedonderzoeken dit kan tot
bloedingen leiden
laag aantal `leukocyten', een type witte bloedcel (leukopenie) aangetoond met
bloedonderzoeken dit kan u vatbaarder maken voor infecties
hoog aantal `eosinofielen', een type witte bloedcel (eosinofilie) dit kan gebeuren als u een
ontsteking heeft
ontsteking van de bloedvaten
hartritmeproblemen
stuipen (convulsies)
zenuwschade (neuropathie)
abnormaal hartritme aangetoond met een hartfilmpje (ecg), hartkloppingen, trage of snelle
hartslag, hoge of lage bloeddruk
lage bloeddruk
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) dit kan hevige maagpijn veroorzaken
de zuurstoftoevoer naar de milt is onderbroken (miltinfarct) dit kan hevige maagpijn
veroorzaken
ernstige nierproblemen verschijnselen zijn onder meer minder of meer plassen, met urine dat
een andere kleur heeft dan normaal
hoge creatininegehaltes in het bloed aangetoond met bloedonderzoeken
hoest, de hik
bloedneuzen
ernstige scherpe pijn op de borst bij het inademen (pijnlijke pleuritis)
zwelling van lymfeklieren (lymfadenopathie)
minder gevoel of gevoeligheid, in het bijzonder op de huid
beven / trillen
hoge of lage bloedsuikerspiegels
wazig zien, gevoeligheid voor licht
haaruitval (alopecia)
mondzweertjes
rillen, een algemeen gevoel van onwel zijn
pijn, rugpijn of nekpijn, pijn in de armen of benen
vochtophoping (oedeem)
menstruatieproblemen (abnormale vaginale bloeding)
niet kunnen slapen (slapeloosheid)
geheel of gedeeltelijk niet in staat om te praten
zwelling van de mond
abnormale dromen of slaapproblemen
problemen met de coördinatie of het evenwicht
slijmvliesontsteking
verstopte neus
ademhalingsproblemen
pijn op de borst
opgeblazen gevoel
lichte tot ernstige misselijkheid, braken, krampen en diarree, doorgaans veroorzaakt door een
virus, maagpijn
oprispingen (boeren)
opgejaagd gevoel
Zelden: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
longontsteking verschijnselen zijn onder meer kortademigheid en opbrengen van gekleurd
slijm
hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale hypertensie) waardoor uw hart en
longen ernstig beschadigd kunnen worden
bloedproblemen zoals ongewone bloedstolling of langdurig bloeden
ernstige allergische reacties, waaronder wijdverspreide huiduitslag met blaren en
huidschilfering
mentale problemen zoals stemmen horen of dingen zien die er niet zijn
flauwvallen
problemen met denken of praten, schokkerige bewegingen maken, vooral met de handen, die u
niet onder controle kunt houden
beroerte verschijnselen zijn onder meer pijn, zwakte, doof of tintelend gevoel in de ledematen
een blinde of donkere vlek in het gezichtsveld
hartfalen of hartaanval, wat kan leiden tot het stoppen van de hartslag en de dood,
hartritmeproblemen, met plotselinge dood
bloedstolsels in de benen (diepe veneuze trombose) verschijnselen zijn onder meer erge pijn
of zwelling in de benen
bloedstolsels in de longen (longembolie) verschijnselen zijn onder meer kortademigheid of
pijn bij het ademen
bloeding in uw maag of darmen verschijnselen zijn onder meer bloed opspugen of bloed in
uw ontlasting
darmblokkade (intestinale obstructie) met name in de kronkeldarm (`ileum', het laatste deel van
de dunne darm). Door de blokkade kan de darminhoud niet naar het onderste deel van de darm
`hemolytisch-uremisch syndroom', wanneer rode bloedcellen worden afgebroken (hemolyse)
wat al dan niet gepaard kan gaan met nierfalen
`pancytopenie', een laag gehalte aan alle soorten bloedcellen (rode en witte bloedcellen en
bloedplaatjes), aangetoond met bloedonderzoeken
grote paarse verkleuringen op de huid (trombotische trombocytopenische purpura)
zwelling van het gezicht of de tong
depressie
dubbel zien
pijnlijke borsten
bijnieren werken niet goed dit kan zwakte, vermoeidheid, verminderde eetlust of
huidverkleuring veroorzaken
hypofyse werkt niet goed dit kan lage bloedspiegels van bepaalde hormonen veroorzaken die
het functioneren van de mannelijke of vrouwelijke geslachtsorganen beïnvloeden
gehoorproblemen
pseudoaldosteronisme. U krijgt een hoge bloeddruk met een lage hoeveelheid kalium in uw
bloed (bloedonderzoek laat dit zien)
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
sommige patiënten hebben ook een verward gevoel gemeld na gebruik van Noxafil.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige bij het optreden van een van de
hierboven vermelde bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Niet in de vriezer bewaren.
Als u nog wat van de suspensie overhoudt in een fles na meer dan vier weken na de eerste opening,
mag u dit geneesmiddel niet gebruiken. Breng de fles met de resterende suspensie naar uw apotheker.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is posaconazol. Elke milliliter suspensie voor oraal gebruik
bevat 40 milligram posaconazol.
-
De andere stoffen in dit middel zijn polysorbaat 80, simeticon, natriumbenzoaat (E211),
natriumcitraatdihydraat, citroenzuurmonohydraat, glycerol, xanthaangom, vloeibare glucose,
titaandioxide (E171), kersensmaakstof die benzylalcohol en propyleenglycol (E1520) bevat, en
gezuiverd water.
Hoe ziet Noxafil eruit en hoeveel zit er in een
verpakking?
Noxafil is een witte, 105 ml suspensie voor oraal gebruik met kersensmaak, verpakt in amberkleurige
glazen flessen. Bij elke fles zit een maatlepeltje waarmee men een dosis van 2,5 en 5 ml van de
suspensie voor oraal gebruik kan afmeten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
Cenexi HSC
2, rue Louis Pasteur
F-14200 Hérouville St Clair
Frankrijk
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 44 82 4000
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: + 372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél. +33 (0) 1 80 46 40 00
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel.: + 40 21 529 2900
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: +386 1 5204 201
medinfo_ireland@merck.com
msd.slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Tel: + 371-67364224
Health) Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {
maand JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Noxafil 100 mg maagsapresistente tabletten
posaconazol
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Noxafil bevat het geneesmiddel posaconazol. Dit geneesmiddel behoort tot een groep geneesmiddelen
die `antischimmelmiddelen' worden genoemd. Noxafil wordt gebruikt om een groot aantal
verschillende schimmelinfecties te voorkómen en te behandelen.
Noxafil werkt door sommige soorten schimmels die infecties kunnen veroorzaken, te doden of de
groei ervan te stoppen.
Noxafil kan worden gebruikt bij volwassenen om schimmelinfecties te behandelen die veroorzaakt
worden door schimmels van de Aspergillus-familie.
Noxafil kan worden gebruikt bij volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar die meer dan 40 kg wegen om
de volgende soorten schimmelinfecties te behandelen:
infecties veroorzaakt door schimmels van de Aspergillus-familie, die niet verbeterden tijdens de
behandeling met de antischimmelmiddelen amfotericine B of itraconazol of wanneer deze
behandeling moest worden stopgezet
infecties veroorzaakt door schimmels van de Fusarium-familie, die niet verbeterden tijdens de
behandeling met amfotericine B of wanneer de behandeling met amfotericine B moest worden
stopgezet
infecties veroorzaakt door schimmels die de aandoeningen bekend als chromoblastomycose en
mycetoom veroorzaken, die niet verbeterden tijdens de behandeling met itraconazol of wanneer
de behandeling met itraconazol moest worden stopgezet
infecties veroorzaakt door een schimmel die Coccidioïdes wordt genoemd, die niet verbeterden
tijdens de behandeling met een of meerdere van de geneesmiddelen amfotericine B, itraconazol
of fluconazol, of wanneer de behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet.
Noxafil kan ook worden gebruikt om schimmelinfecties te voorkomen bij volwassenen en kinderen
vanaf 2 jaar die meer dan 40 kg wegen die een hoog risico lopen op een schimmelinfectie, zoals:
patiënten met een zwakke afweer door chemotherapie die zij krijgen voor `acute myeloïde
leukemie' (AML) of `myelodysplastische syndromen' (MDS)
patiënten die hoge doses afweeronderdrukkende middelen krijgen na hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT).
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U gebruikt: terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine, kinidine of
geneesmiddelen die `ergotalkaloïden' bevatten zoals ergotamine of dihydro-ergotamine, of een
`statine' zoals simvastatine, atorvastatine of lovastatine.
U bent net begonnen met venetoclax of uw dosis venetoclax wordt langzaam verhoogd voor de
behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL).
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet zeker
over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u Noxafil gebruikt.
Zie de rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?' voor informatie over andere geneesmiddelen
die van invloed kunnen zijn op de werking van Noxafil.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt als u:
een allergische reactie heeft gehad op een ander antischimmelgeneesmiddel zoals ketoconazol,
fluconazol, itraconazol of voriconazol
leverproblemen heeft of ooit heeft gehad. U zult mogelijk bloedonderzoeken moeten ondergaan
terwijl u Noxafil gebruikt.
ernstige diarree krijgt of veel moet braken; hierdoor kan de werkzaamheid van dit middel
verminderen
een abnormaal hartritme (ecg) heeft dat wijst op een probleem dat lang QTc-interval wordt
genoemd
een verzwakking van de hartspier of hartfalen heeft
een zeer trage hartslag heeft
een hartritmestoornis heeft
een probleem heeft met de hoeveelheden kalium, magnesium of calcium in uw bloed
vincristine, vinblastine en andere `vinca-alkaloïden' gebruikt (geneesmiddelen die bij de
behandeling van kanker worden gebruikt)
venetoclax gebruikt (een geneesmiddel dat bij de behandeling van kanker wordt gebruikt).
Als een of meer van de bovengenoemde punten op u van toepassing zijn (of als u daar niet zeker over
bent), bespreek dit dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt.
Als u last heeft van hevige diarree of braken tijdens het gebruik van Noxafil, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige, want dit kan verhinderen dat het middel op de
juiste manier werkt. Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Kinderen
Noxafil mag niet worden gegeven aan kinderen jonger dan 2 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Noxafil nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
terfenadine (gebruikt om allergieën te behandelen)
astemizol (gebruikt om allergieën te behandelen)
cisapride (gebruikt om maagklachten te behandelen)
pimozide (gebruikt om verschijnselen van tourettesyndroom en psychische aandoeningen te
behandelen)
halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen)
kinidine (gebruikt om abnormale hartritmes te behandelen).
Noxafil kan de concentratie van deze geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot zeer ernstige
veranderingen in uw hartritme kan leiden.
alle geneesmiddelen die `ergotalkaloïden' bevatten zoals ergotamine of dihydro-ergotamine die
worden gebruikt voor de behandeling van migraine. Noxafil kan de concentratie van deze
geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot een ernstige daling van de bloedstroom naar uw
vingers of tenen kan leiden en deze kan beschadigen.
een `statine' zoals simvastatine, atorvastatine of lovastatine die worden gebruikt voor de
behandeling van verhoogd cholesterol
venetoclax, als dit aan het begin van de behandeling van chronische lymfatische leukemie
(CLL), een vorm van kanker, wordt gebruikt.
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet zeker
over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Andere geneesmiddelen
Zie de lijst van geneesmiddelen hierboven die niet gebruikt mogen worden terwijl u Noxafil gebruikt.
Behalve de geneesmiddelen die hierboven worden genoemd, zijn er nog andere geneesmiddelen die
een risico op hartritmeproblemen geven dat hoger kan worden wanneer ze gelijktijdig met Noxafil
worden gebruikt. Zorg ervoor dat u uw arts op de hoogte stelt van alle geneesmiddelen die u gebruikt
(al dan niet op recept).
Bepaalde geneesmiddelen kunnen het risico op bijwerkingen van Noxafil verhogen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verhogen.
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Noxafil verlagen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verlagen:
rifabutine en rifampicine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen). Als u al rifabutine
gebruikt, moet u een bloedonderzoek ondergaan en op eventuele bijwerkingen van rifabutine
letten.
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of primidon (gebruikt om stuipen te behandelen of te
voorkomen)
efavirenz en fosamprenavir, gebruikt om hiv-infectie te behandelen.
Noxafil kan mogelijk het risico op bijwerkingen van sommige andere geneesmiddelen verhogen door
het verhogen van de hoeveelheid van deze geneesmiddelen in het bloed. Deze geneesmiddelen zijn
onder meer:
vincristine, vinblastine en andere `vinca-alkaloïden' (gebruikt om kanker te behandelen)
venetoclax (gebruikt om kanker te behandelen)
ciclosporine (gebruikt tijdens of na transplantaties)
tacrolimus en sirolimus (gebruikt tijdens of na transplantaties)
rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen)
geneesmiddelen gebruikt om hiv te behandelen, die proteaseremmers worden genoemd
(waaronder lopinavir en atazanavir, die worden gegeven met ritonavir)
midazolam, triazolam, alprazolam of andere `benzodiazepines' (gebruikt als kalmerend middel
of spierontspannend middel)
diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine of andere `calciumantagonisten' (gebruikt om hoge
bloeddruk te behandelen)
digoxine (gebruikt om hartfalen te behandelen)
glipizide of andere `sulfonylureumderivaten' (gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel te
behandelen)
all-trans-retinoïnezuur (ATRA). Dit heet ook wel tretinoïne. Het wordt gebruikt om bepaalde
bloedkankers te behandelen.
Als u een van de bovenstaande middelen gebruikt (of als u daar niet zeker van bent), neem dan contact
op met uw arts of apotheker voordat u Noxafil inneemt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger of denkt u zwanger te zijn? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Noxafil niet tijdens de zwangerschap tenzij op advies van uw arts. U dient doeltreffende
anticonceptie te gebruiken wanneer u Noxafil gebruikt als u zwanger kunt worden. Vertel het uw arts
onmiddellijk als u zwanger bent geworden terwijl u Noxafil gebruikt.
Geef geen borstvoeding wanneer u Noxafil gebruikt, omdat kleine hoeveelheden in de moedermelk
terecht kunnen komen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of last hebben van wazig zien als u Noxafil gebruikt, wat
mogelijk het besturen van een voertuig of het gebruik van gereedschap of machines kan beïnvloeden.
In dit geval mag u geen voertuig besturen of geen gereedschap of machines gebruiken en moet u
contact opnemen met uw arts.
Noxafil bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Wissel niet tussen Noxafil tabletten en Noxafil suspensie voor oraal gebruik zonder overleg met uw
arts of apotheker omdat hierdoor de werkzaamheid kan verminderen of het risico op bijwerkingen
hoger kan zijn.
Neem dit geneesmiddel
altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De aanbevolen dosering is 300 mg (drie tabletten van 100 mg) tweemaal daags op de eerste dag,
daarna 300 mg (drie tabletten van 100 mg) eenmaal daags.
De duur van de behandeling kan afhangen van het type infectie dat u heeft en kan per persoon door de
arts worden aangepast. Pas uw dosering en behandelschema niet zelf aan zonder overleg met uw arts.
Hoe neemt u dit middel in?
Slik de tablet in zijn geheel in met wat water.
De tablet niet fijnmalen, kauwen, breken of oplossen.
De tabletten mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis bent vergeten, neem die dan in zodra u eraan denkt.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de gemiste dosis dan over en ga verder
met uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen opmerkt het kan zijn dat u spoedeisende medische hulp nodig
heeft:
misselijkheid of braken, diarree
verschijnselen van leverproblemen waaronder geel worden van de huid of het wit van de ogen,
ongewoon donkere urine of lichtgekleurde ontlasting, misselijkheid zonder reden,
maagklachten, verminderde eetlust of ongewone vermoeidheid of zwakte, stijging van de
leverenzymen bij bloedonderzoeken
allergische reactie
Andere bijwerkingen
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Vaak: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
een verandering in het zoutgehalte van uw bloed die blijkt uit bloedonderzoeken
verschijnselen hiervan zijn onder andere een verward of zwak gevoel
abnormale gewaarwordingen op de huid, zoals een doof, tintelend, jeukend, kriebelend, stekend
of brandend gevoel
hoofdpijn
lage kaliumspiegels te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
lage magnesiumspiegels te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
hoge bloeddruk
verminderde eetlust, maagpijn of maagklachten, winderigheid, droge mond, smaakverandering
brandend maagzuur (een brandend gevoel in de borst dat opstijgt tot in de keel)
lage aantallen `neutrofielen', een type witte bloedcel (neutropenie) dit kan u vatbaarder
maken voor infecties en wordt aangetoond met bloedonderzoeken
koorts
zwak, duizelig, vermoeid of slaperig gevoel
huiduitslag
jeuk
verstopping
rectaal ongemak
bloedarmoede verschijnselen zijn onder meer hoofdpijn, zich vermoeid of duizelig voelen,
kortademig zijn of bleek zien, en een lage hemoglobinespiegel zoals blijkt uit de resultaten van
bloedonderzoeken
laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) aangetoond met bloedonderzoeken dit kan tot
bloedingen leiden
laag aantal `leukocyten', een type witte bloedcel (leukopenie) aangetoond met
bloedonderzoeken dit kan u vatbaarder maken voor infecties
hoog aantal `eosinofielen', een type witte bloedcel (eosinofilie) dit kan gebeuren als u een
ontsteking heeft
ontsteking van de bloedvaten
hartritmeproblemen
stuipen (convulsies)
zenuwschade (neuropathie)
abnormaal hartritme aangetoond met een hartfilmpje (ecg), hartkloppingen, trage of snelle
hartslag, hoge of lage bloeddruk
lage bloeddruk
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) dit kan hevige maagpijn veroorzaken
de zuurstoftoevoer naar de milt is onderbroken (miltinfarct) dit kan hevige maagpijn
veroorzaken
ernstige nierproblemen verschijnselen zijn onder meer minder of meer plassen, met urine dat
een andere kleur heeft dan normaal
hoge creatininegehaltes in het bloed aangetoond met bloedonderzoeken
hoest, de hik
bloedneuzen
ernstige scherpe pijn op de borst bij het inademen (pijnlijke pleuritis)
zwelling van de lymfeklieren (lymfadenopathie)
minder gevoel of gevoeligheid, in het bijzonder op de huid
beven / trillen
hoge of lage bloedsuikerspiegels
wazig zien, gevoeligheid voor licht
haaruitval (alopecia)
mondzweertjes
rillen, een algemeen gevoel van onwel zijn
pijn, rugpijn of nekpijn, pijn in de armen of benen
vochtophoping (oedeem)
menstruatieproblemen (abnormale vaginale bloeding)
niet kunnen slapen (slapeloosheid)
geheel of gedeeltelijk niet in staat om te praten
zwelling van de mond
abnormale dromen of slaapproblemen
problemen met de coördinatie of het evenwicht
slijmvliesontsteking
verstopte neus
ademhalingsproblemen
pijn op de borst
opgeblazen gevoel
lichte tot ernstige misselijkheid, braken, krampen en diarree, doorgaans veroorzaakt door een
virus, maagpijn
oprispingen (boeren)
opgejaagd gevoel
Zelden: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
longontsteking verschijnselen zijn onder meer kortademigheid en opbrengen van gekleurd
slijm
hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale hypertensie) waardoor uw hart en
longen ernstig beschadigd kunnen worden
bloedproblemen zoals ongewone bloedstolling of langdurig bloeden
ernstige allergische reacties, waaronder wijdverspreide huiduitslag met blaren en
huidschilfering
mentale problemen zoals stemmen horen of dingen zien die er niet zijn
flauwvallen
problemen met denken of praten, schokkerige bewegingen maken, vooral met de handen, die u
niet onder controle kunt houden
beroerte verschijnselen zijn onder meer pijn, zwakte, doof of tintelend gevoel in de ledematen
een blinde of donkere vlek in het gezichtsveld
hartfalen of hartaanval, wat kan leiden tot het stoppen van de hartslag en de dood,
hartritmeproblemen, met plotselinge dood
bloedstolsels in de benen (diepe veneuze trombose) verschijnselen zijn onder meer erge pijn
of zwelling in de benen
bloedstolsels in de longen (longembolie) verschijnselen zijn onder meer kortademigheid of
pijn bij het ademen
bloeding in uw maag of darmen verschijnselen zijn onder meer bloed opspugen of bloed in
uw ontlasting
darmblokkade (intestinale obstructie) met name in de kronkeldarm (`ileum', het laatste deel van
de dunne darm). Door de blokkade kan de darminhoud niet naar het onderste deel van de darm
opschuiven verschijnselen zijn onder meer een opgeblazen gevoel, braken, ernstige
verstopping, verminderde eetlust en krampen
`hemolytisch-uremisch syndroom', wanneer rode bloedcellen worden afgebroken (hemolyse)
wat al dan niet gepaard kan gaan met nierfalen
`pancytopenie', een laag gehalte aan alle soorten bloedcellen (rode en witte bloedcellen en
bloedplaatjes), aangetoond met bloedonderzoeken
grote paarse verkleuringen op de huid (trombotische trombocytopenische purpura)
zwelling van het gezicht of de tong
depressie
dubbel zien
pijnlijke borsten
bijnieren werken niet goed dit kan zwakte, vermoeidheid, verminderde eetlust of
huidverkleuring veroorzaken
hypofyse werkt niet goed dit kan lage bloedspiegels van bepaalde hormonen veroorzaken die
het functioneren van de mannelijke of vrouwelijke geslachtsorganen beïnvloeden
gehoorproblemen
pseudoaldosteronisme. U krijgt een hoge bloeddruk met een lage hoeveelheid kalium in uw
bloed (bloedonderzoek laat dit zien)
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
sommige patiënten hebben ook een verward gevoel gemeld na gebruik van Noxafil.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige bij het optreden van een van de
hierboven vermelde bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is posaconazol. Elke tablet bevat 100 milligram posaconazol.
De andere stoffen in dit middel zijn: hypromelloseacetaatsuccinaat, microkristallijne cellulose,
hydroxypropylcellulose (E463), siliciumdioxide (Dental Type), natriumcroscarmellose,
magnesiumstearaat, polyvinylalcohol, macrogol 3350, titaandioxide (E171), talk, geel
ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Noxafil eruit en hoeveel zit er in een
verpakking?
Maagsapresistente Noxafil tabletten zijn geel omhuld en capsulevorming, met aan één zijde `100'
ingeslagen, verpakt in een blisterverpakking in doosjes van 24 (2 x12) of 96 (8 x12) tabletten.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 44 82 4000
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: + 372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél. +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel.: + 40 21 529 2900
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: +386 1 5204 201
medinfo_ireland@merck.com
msd.slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Tel: + 371-67364224
Health) Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {
maand JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Noxafil 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie
posaconazol
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Noxafil bevat het geneesmiddel posaconazol. Dit geneesmiddel behoort tot een groep geneesmiddelen
die `antischimmelmiddelen' worden genoemd. Noxafil wordt gebruikt om een groot aantal
verschillende schimmelinfecties te voorkómen en te behandelen.
Noxafil werkt door sommige soorten schimmels die infecties kunnen veroorzaken te doden of de groei
ervan te stoppen.
Noxafil kan worden gebruikt bij volwassenen om schimmelinfecties veroorzaakt door schimmels van
de Aspergillus-familie te behandelen.
Noxafil kan worden gebruikt bij volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar om de volgende soorten
schimmelinfecties te behandelen:
infecties veroorzaakt door schimmels van de Aspergillus-familie, die niet verbeterden tijdens de
behandeling met de antischimmelmiddelen amfotericine B of itraconazol of wanneer deze
behandeling moest worden stopgezet
infecties veroorzaakt door schimmels van de Fusarium-familie, die niet verbeterden tijdens de
behandeling met amfotericine B of wanneer de behandeling met amfotericine B moest worden
stopgezet
infecties veroorzaakt door schimmels die de aandoeningen bekend als chromoblastomycose en
mycetoom veroorzaken, die niet verbeterden tijdens de behandeling met itraconazol of wanneer
de behandeling met itraconazol moest worden stopgezet
infecties veroorzaakt door een schimmel die Coccidioïdes wordt genoemd, die niet verbeterden
tijdens de behandeling met een of meerdere van de geneesmiddelen amfotericine B, itraconazol
of fluconazol, of wanneer de behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet.
Noxafil kan ook worden gebruikt om schimmelinfecties te voorkomen bij volwassenen en kinderen
vanaf 2 jaar die een hoog risico lopen op een schimmelinfectie zoals:
patiënten met een zwakke afweer door chemotherapie die zij krijgen voor `acute myeloïde
leukemie' (AML) of `myelodysplastische syndromen' (MDS)
patiënten die hoge doses afweeronderdrukkende middelen krijgen na hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U gebruikt: terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine, kinidine, of
geneesmiddelen die `ergotalkaloïden' bevatten zoals ergotamine of dihydro-ergotamine, of een
`statine' zoals simvastatine, atorvastatine of lovastatine.
U bent net begonnen met venetoclax of uw dosis venetoclax wordt langzaam verhoogd voor de
behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL).
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet zeker
over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u Noxafil gebruikt.
Zie de rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?' voor informatie over andere geneesmiddelen
die van invloed kunnen zijn op de werking van Noxafil.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt als u:
een allergische reactie heeft gehad op een ander antischimmelgeneesmiddel zoals ketoconazol,
fluconazol, itraconazol of voriconazol
leverproblemen heeft of ooit heeft gehad. U zult mogelijk bloedonderzoeken moeten ondergaan
terwijl u Noxafil gebruikt.
een abnormaal hartritme (ecg) heeft dat wijst op een probleem dat lang QTc-interval wordt
genoemd
een verzwakking van de hartspier of hartfalen heeft
een zeer trage hartslag heeft
een hartritmestoornis heeft
een probleem heeft met de hoeveelheden kalium, magnesium of calcium in uw bloed
vincristine, vinblastine en andere `vinca-alkaloïden' gebruikt (geneesmiddelen die bij de
behandeling van kanker worden gebruikt)
venetoclax gebruikt (een geneesmiddel dat bij de behandeling van kanker wordt gebruikt).
Als een of meer van de bovengenoemde punten op u van toepassing zijn (of als u daar niet zeker over
bent), bespreek dit dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Kinderen
Noxafil mag niet worden gegeven aan kinderen jonger dan 2 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Noxafil nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Gebruik Noxafil niet als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
terfenadine (gebruikt om allergieën te behandelen)
astemizol (gebruikt om allergieën te behandelen)
cisapride (gebruikt om maagklachten te behandelen)
pimozide (gebruikt om verschijnselen van tourettesyndroom en psychische aandoeningen te
behandelen)
halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen)
kinidine (gebruikt om abnormale hartritmes te behandelen).
Noxafil kan de concentratie van deze geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot zeer ernstige
veranderingen in uw hartritme kan leiden.
alle geneesmiddelen die `ergotalkaloïden' bevatten zoals ergotamine of dihydro-ergotamine die
worden gebruikt voor de behandeling van migraine. Noxafil kan de concentratie van deze
geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot een ernstige daling van de bloedstroom naar uw
vingers of tenen kan leiden en deze kan beschadigen.
een `statine' zoals simvastatine, atorvastatine of lovastatine die worden gebruikt voor de
behandeling van verhoogd cholesterol
venetoclax, als dit aan het begin van de behandeling van chronische lymfatische leukemie
(CLL), een vorm van kanker, wordt gebruikt.
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet zeker
over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Andere geneesmiddelen
Zie de lijst van geneesmiddelen hierboven die niet gebruikt mogen worden terwijl u Noxafil gebruikt.
Behalve de geneesmiddelen die hierboven worden genoemd, zijn er nog andere geneesmiddelen die
een risico op hartritmeproblemen geven dat hoger kan worden wanneer ze gelijktijdig met
posaconazol worden gebruikt. Zorg ervoor dat u uw arts op de hoogte stelt van alle geneesmiddelen
die u gebruikt (al dan niet op recept).
Bepaalde geneesmiddelen kunnen het risico op bijwerkingen van Noxafil verhogen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verhogen.
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Noxafil verlagen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verlagen:
rifabutine en rifampicine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen). Als u al rifabutine
gebruikt, moet u een bloedonderzoek ondergaan en op eventuele bijwerkingen van rifabutine
letten.
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of primidon (gebruikt om stuipen te behandelen of te
voorkomen)
efavirenz en fosamprenavir, gebruikt om een hiv-infectie te behandelen.
Noxafil kan mogelijk het risico op bijwerkingen van sommige andere geneesmiddelen verhogen door
het verhogen van de hoeveelheid van deze geneesmiddelen in het bloed. Deze geneesmiddelen zijn
onder meer:
vincristine, vinblastine en andere `vinca-alkaloïden' (gebruikt om kanker te behandelen)
venetoclax (gebruikt om kanker te behandelen)
ciclosporine (gebruikt tijdens of na transplantaties)
tacrolimus en sirolimus (gebruikt tijdens of na transplantaties)
rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen)
geneesmiddelen gebruikt om hiv te behandelen, die proteaseremmers worden genoemd
(waaronder lopinavir en atazanavir, die worden gegeven met ritonavir)
midazolam, triazolam, alprazolam of andere `benzodiazepines' (gebruikt als kalmerend middel
of spierontspannend middel)
diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine of andere `calciumantagonisten' (gebruikt om hoge
bloeddruk te behandelen)
digoxine (gebruikt om hartfalen te behandelen)
glipizide of andere `sulfonylureumderivaten' (gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel te
behandelen)
all-trans-retinoïnezuur (ATRA). Dit heet ook wel tretinoïne. Het wordt gebruikt om bepaalde
bloedkankers te behandelen.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger of denkt u zwanger te zijn? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Noxafil niet tijdens de zwangerschap tenzij op advies van uw arts. U dient doeltreffende
anticonceptie te gebruiken wanneer u Noxafil gebruikt als u zwanger kunt worden. Vertel het uw arts
onmiddellijk als u zwanger bent geworden terwijl u Noxafil gebruikt.
Geef geen borstvoeding wanneer u Noxafil gebruikt, omdat kleine hoeveelheden in de moedermelk
terecht kunnen komen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of last hebben van wazig zien als u Noxafil gebruikt, wat
mogelijk het besturen van een voertuig of het gebruik van gereedschap of machines kan beïnvloeden.
In dit geval mag u geen voertuig besturen of geen gereedschap of machines gebruiken en moet u
contact opnemen met uw arts.
Noxafil bevat natrium
De maximale aanbevolen dagelijkse dosis van dit middel bevat 924 mg natrium (bestanddeel van
tafelzout). Dit komt overeen met 46 % van de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid natrium in de
voeding voor een volwassene.
Neem contact op met uw arts of apotheker als u dagelijks 300 mg of meer Noxafil-concentraat voor
oplossing voor infusie nodig heeft voor een langere tijd. Vooral als u geadviseerd bent een zoutarm
dieet te volgen.
Noxafil bevat cyclodextrine
Dit middel bevat 6680 mg cyclodextrine per injectieflacon.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel
altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering voor volwassenen is 300 mg tweemaal daags op de eerste dag, daarna 300 mg
eenmaal daags.
De aanbevolen dosering voor kinderen van 2 tot 18 jaar oud is 6 mg/kg (met een maximum van
300 mg) tweemaal daags op de eerste dag, daarna 6 mg/kg (met een maximum van 300 mg) eenmaal
daags.
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie wordt door uw apotheker of verpleegkundige verdund
tot de juiste concentratie.
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie wordt altijd door een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg bereid en aan u toegediend.
U krijgt Noxafil:
door een plastic buisje die in uw ader wordt geplaatst (intraveneuze infusie)
gewoonlijk gedurende 90 minuten
De duur van de behandeling kan afhangen van het type infectie dat u heeft of van de periode dat uw
afweer niet goed werkt en kan per persoon door uw arts worden aangepast. Pas uw dosering en
toedieningsschema niet zelf aan zonder overleg met uw arts.
Wanneer Noxafil door uw arts wordt stopgezet, ondervindt u hiervan normaal gezien geen
effecten.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen opmerkt het kan zijn dat u spoedeisende medische hulp nodig
heeft:
misselijkheid of braken, diarree
verschijnselen van leverproblemen waaronder geel worden van de huid of het wit van de ogen,
ongewoon donkere urine of lichtgekleurde ontlasting, misselijkheid zonder reden,
maagklachten, verminderde eetlust of ongewone vermoeidheid of zwakte, stijging in de
leverenzymen bij bloedonderzoeken
allergische reactie
Andere bijwerkingen
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Vaak: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
een verandering in het zoutgehalte van uw bloed die blijkt uit bloedonderzoeken
verschijnselen hiervan zijn onder andere een verward of zwak gevoel
abnormale gewaarwordingen op de huid, zoals een doof, tintelend, jeukend, kriebelend, stekend
of brandend gevoel
zwelling, roodheid en gevoeligheid langs de ader waarin Noxafil werd toegediend
hoofdpijn
lage kaliumspiegels te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
lage magnesiumspiegels te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
hoge bloeddruk
verminderde eetlust, maagpijn of maagklachten, winderigheid, droge mond, smaakverandering
brandend maagzuur (een brandend gevoel in de borst dat opstijgt tot in de keel)
lage aantallen `neutrofielen', een type witte bloedcel (neutropenie) dit kan u vatbaarder
maken voor infecties en wordt aangetoond met bloedonderzoeken
koorts
zwak, duizelig, vermoeid of slaperig gevoel
huiduitslag
jeuk
verstopping
rectaal ongemak
bloedarmoede verschijnselen zijn onder meer hoofdpijn, zich vermoeid of duizelig voelen,
kortademig zijn of bleek zien, en een lage hemoglobinespiegel zoals blijkt uit de resultaten van
bloedonderzoeken
laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) aangetoond met bloedonderzoeken dit kan tot
bloedingen leiden
laag aantal `leukocyten', een type witte bloedcel (leukopenie) aangetoond met
bloedonderzoeken dit kan u vatbaarder maken voor infecties
hoog aantal `eosinofielen', een type witte bloedcel (eosinofilie) dit kan gebeuren als u een
ontsteking heeft
ontsteking van de bloedvaten
hartritmeproblemen
stuipen (convulsies)
zenuwschade (neuropathie)
abnormaal hartritme aangetoond met een hartfilmpje (ecg), hartkloppingen, trage of snelle
hartslag, hoge of lage bloeddruk
lage bloeddruk
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) dit kan hevige maagpijn veroorzaken
de zuurstoftoevoer naar de milt is onderbroken (miltinfarct) dit kan hevige maagpijn
veroorzaken
ernstige nierproblemen verschijnselen zijn onder meer minder of meer plassen met urine dat
een andere kleur heeft dan normaal
hoge creatininegehaltes in het bloed aangetoond met bloedonderzoeken
hoest, de hik
bloedneuzen
ernstige scherpe pijn op de borst bij het inademen (pijnlijke pleuritis)
zwelling van lymfeklieren (lymfadenopathie)
minder gevoel of gevoeligheid, in het bijzonder op de huid
beven/trillen
hoge of lage bloedsuikerspiegels
wazig zien, gevoeligheid voor licht
haaruitval (alopecia)
mondzweertjes
rillen, een algemeen gevoel van onwel zijn
pijn, rugpijn of nekpijn, pijn in de armen of benen
vochtophoping (oedeem)
menstruatieproblemen (abnormale vaginale bloeding)
niet kunnen slapen (slapeloosheid)
geheel of gedeeltelijk niet in staat om te praten
zwelling van de mond
abnormale dromen of slaapproblemen
problemen met de coördinatie of het evenwicht
slijmvliesontsteking
verstopte neus
ademhalingsproblemen
pijn op de borst
opgeblazen gevoel
lichte tot ernstige misselijkheid, braken, krampen en diarree, doorgaans veroorzaakt door een
virus, maagpijn
oprispingen (boeren)
opgejaagd gevoel
ontsteking of pijn op de injectieplaats
longontsteking verschijnselen zijn onder meer kortademigheid en opbrengen van gekleurd
slijm
hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale hypertensie) waardoor uw hart en
longen ernstig beschadigd kunnen worden
bloedproblemen zoals ongewone bloedstolling of langdurig bloeden
ernstige allergische reacties, waaronder wijdverspreide huiduitslag met blaren en
huidschilfering
mentale problemen zoals stemmen horen of dingen zien die er niet zijn
flauwvallen
problemen met denken of praten, schokkerige bewegingen maken, vooral met de handen, die u
niet onder controle kunt houden
beroerte verschijnselen zijn onder meer pijn, zwakte, doof of tintelend gevoel in de ledematen
een blinde of donkere vlek in het gezichtsveld
hartfalen of hartaanval, wat kan leiden tot het stoppen van de hartslag en de dood,
hartritmeproblemen, met plotselinge dood
bloedstolsels in de benen (diepe veneuze trombose) verschijnselen zijn onder meer erge pijn
of zwelling in de benen
bloedstolsels in de longen (longembolie) verschijnselen zijn onder meer kortademigheid of
pijn bij het ademen
bloeding in uw maag of darmen verschijnselen zijn onder meer bloed opspugen of bloed in
uw ontlasting
darmblokkade (intestinale obstructie) met name in de kronkeldarm (`ileum', het laatste deel van
de dunne darm). Door de blokkade kan de darminhoud niet naar het onderste deel van de darm
opschuiven verschijnselen zijn onder meer een opgeblazen gevoel, braken, ernstige
verstopping, verminderde eetlust en krampen
`hemolytisch-uremisch syndroom', wanneer rode bloedcellen worden afgebroken (hemolyse)
wat al dan niet gepaard kan gaan met nierfalen
`pancytopenie', een laag gehalte aan alle soorten bloedcellen (rode en witte bloedcellen en
bloedplaatjes), aangetoond met bloedonderzoeken
grote paarse verkleuringen op de huid (trombotische trombocytopenische purpura)
zwelling van het gezicht of de tong
depressie
dubbel zien
pijnlijke borsten
bijnieren werken niet goed dit kan zwakte, vermoeidheid, verminderde eetlust of
huidverkleuring veroorzaken
hypofyse werkt niet goed dit kan lage bloedspiegels van bepaalde hormonen veroorzaken die
het functioneren van de mannelijke of vrouwelijke geslachtsorganen beïnvloeden
gehoorproblemen
pseudoaldosteronisme. U krijgt een hoge bloeddruk met een lage hoeveelheid kalium in uw
bloed (bloedonderzoek laat dit zien)
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
sommige patiënten hebben ook een verward gevoel gemeld na gebruik van Noxafil.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige bij het optreden van een van de
hierboven vermelde bijwerkingen.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
In de koelkast bewaren (2 C 8 C).
Na bereiding moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, kan
de oplossing tot 24 uur worden bewaard bij 2 C 8 C (in de koelkast). Dit geneesmiddel is alleen
voor eenmalig gebruik bestemd en de ongebruikte hoeveelheid van de oplossing moet worden
afgevoerd.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof is posaconazol. Elke injectieflacon bevat 300 mg posaconazol.
De andere stoffen in dit middel zijn: natriumsulfobutyletherbèta-cyclodextrine (SBECD),
dinatriumedetaat, zoutzuur (geconcentreerd), natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Noxafil eruit en hoeveel zit er in een
verpakking?
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, kleurloze tot gele vloeistof. Variaties
in kleur binnen dit bereik hebben geen invloed op de kwaliteit van het product.
Dit geneesmiddel is beschikbaar in een gesloten glazen injectieflacon voor eenmalig gebruik met een
broombutylrubber stop en aluminium verzegeling.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 44 82 4000
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: + 372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél. +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel.: + 40 21 529 2900
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: +386 1 5204 201
medinfo_ireland@merck.com
msd.slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Tel: + 371-67364224
Health) Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {
maand JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor toediening van Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie
Breng de gekoelde injectieflacon Noxafil op kamertemperatuur.
Breng 16,7 ml posaconazol aseptisch over naar een intraveneuze zak (of fles) die een
verenigbaar oplosmiddelmengsel bevat (zie hieronder voor een lijst met oplosmiddelen),
gebruikmakend van een volume dat varieert van 150 ml tot 283 ml afhankelijk van de
uiteindelijk te bereiken concentratie (minimaal 1 mg/ml en maximaal 2 mg/ml).
Dien toe via een centrale veneuze lijn, inclusief een centrale veneuze katheter of een perifeer
ingebrachte centrale katheter (PICC), met een langzame intraveneuze infusie gedurende
ongeveer 90 minuten. Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie mag niet als een bolus
worden toegediend.
Indien geen centrale veneuze katheter beschikbaar is, kan een enkelvoudige infusie worden
toegediend via een perifere veneuze katheter met een volume om een verdunning van ongeveer
2 mg/ml te krijgen. Wanneer toegediend via een perifere veneuze katheter, moet de infusie over
ongeveer 30 minuten worden toegediend.
Opmerking: In klinische onderzoeken leidden meervoudige perifere infusies toegediend
via dezelfde ader, tot infusieplaatsreacties (zie rubriek 4.8 van de SmPC).
Noxafil is bestemd voor eenmalig gebruik.
De volgende geneesmiddelen kunnen op hetzelfde tijdstip, via dezelfde intraveneuze lijn (of canule)
worden toegediend als Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie:
Amikacinesulfaat
Caspofungine
Ciprofloxacine
Daptomycine
Dobutaminehydrochloride
Famotidine
Filgrastim
Gentamicinesulfaat
Hydromorfonhydrochloride
Levofloxacine
Lorazepam
Meropenem
Micafungine
Morfinesulfaat
Norepinefrinebitartraat
Kaliumchloride
Vancomycinehydrochloride
Producten die niet vermeld staan in de bovenstaande tabel mogen niet samen met Noxafil via dezelfde
intraveneuze lijn (of canule) worden toegediend.
Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie moet vóór toediening visueel worden gecontroleerd
op deeltjes. De Noxafil oplossing is kleurloos tot lichtgeel. Variaties in kleur binnen dit bereik hebben
geen invloed op de kwaliteit van het product.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Ringerlactaatoplossing
5 % glucose met Ringerlactaatoplossing
4,2 % natriumbicarbonaat
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, met uitzondering van de
volgende:
5 % glucose in water
0,9 % natriumchloride
0,45 % natriumchloride
5 % glucose en 0,45 % natriumchloride
5 % glucose en 0,9 % natriumchloride
5 % glucose en 20 mEq kaliumchloride
Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken of aan uw kind gaat
geven want er staat belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind
voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als
u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Noxafil en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Noxafil bevat het geneesmiddel posaconazol. Dit geneesmiddel behoort tot een groep geneesmiddelen
die `antischimmelmiddelen' worden genoemd. Noxafil wordt gebruikt om een groot aantal
verschillende schimmelinfecties te voorkómen en te behandelen.
Noxafil werkt door sommige soorten schimmels die infecties kunnen veroorzaken te doden of de groei
ervan te stoppen.
Noxafil kan worden gebruikt bij volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar om de volgende soorten
schimmelinfecties te behandelen wanneer andere antischimmelmiddelen niet hebben gewerkt of
wanneer u met het gebruik ervan moest stoppen:
infecties veroorzaakt door schimmels van de Aspergillus-familie, die niet verbeterden tijdens de
behandeling met de antischimmelgeneesmiddelen amfotericine B of itraconazol of wanneer de
behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet;
infecties veroorzaakt door schimmels van de Fusarium-familie, die niet verbeterden tijdens de
behandeling met amfotericine B of wanneer de behandeling met amfotericine B moest worden
stopgezet;
infecties veroorzaakt door schimmels die de aandoeningen bekend als chromoblastomycose en
mycetoom veroorzaken, die niet verbeterden tijdens de behandeling met itraconazol of wanneer
de behandeling met itraconazol moest worden stopgezet;
infecties veroorzaakt door een schimmel die Coccidioïdes wordt genoemd, die niet verbeterden
tijdens de behandeling met een of meerdere van de geneesmiddelen amfotericine B, itraconazol
of fluconazol, of wanneer de behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet.
Noxafil kan ook worden gebruikt om schimmelinfecties te voorkomen bij volwassenen en kinderen
vanaf 2 jaar oud die een hoog risico lopen op een schimmelinfectie, zoals:
patiënten met een zwakke afweer door chemotherapie die zij krijgen voor `acute myeloïde
leukemie' (AML) of `myelodysplastische syndromen' (MDS);
patiënten die hoge doses afweeronderdrukkende middelen krijgen na hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT).
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent of uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
U of uw kind gebruikt: terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine, kinidine of
geneesmiddelen die `ergotalkaloïden' bevatten zoals ergotamine of dihydro-ergotamine, of een
`statine' zoals simvastatine, atorvastatine of lovastatine.
U bent net begonnen met venetoclax of uw dosis venetoclax wordt langzaam verhoogd voor de
behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL).
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u of uw kind van toepassing is. Als u
daar niet zeker over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Zie de rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?' voor informatie over andere geneesmiddelen
die van invloed kunnen zijn op de werking van Noxafil.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u of uw kind dit middel gebruikt
als u of uw kind:
een allergische reactie heeft gehad op een ander antischimmelgeneesmiddel zoals ketoconazol,
fluconazol, itraconazol of voriconazol;
leverproblemen heeft of ooit heeft gehad. U zult mogelijk bloedonderzoeken moeten ondergaan
terwijl u Noxafil gebruikt;
ernstige diarree krijgt of veel moet braken; hierdoor kan de werkzaamheid van dit middel
verminderen;
een abnormaal hartritme (ecg) heeft dat wijst op een probleem dat lang QTc-interval wordt
genoemd;
een verzwakking van de hartspier of hartfalen heeft;
een zeer trage hartslag heeft;
een hartritmestoornis heeft;
een probleem heeft met de hoeveelheden kalium, magnesium of calcium in het bloed;
vincristine, vinblastine en andere `vinca-alkaloïden' gebruikt (geneesmiddelen die bij de
behandeling van kanker worden gebruikt)
venetoclax gebruikt (een geneesmiddel dat bij de behandeling van kanker wordt gebruikt).
Als een of meer van de bovengenoemde punten op u of uw kind van toepassing zijn (of als u daar niet
zeker over bent), bespreek dit dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel
inneemt.
Als u last heeft van hevige diarree of braken tijdens het gebruik van Noxafil, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige, want dit kan verhinderen dat het middel op de
juiste manier werkt. Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Kinderen
Noxafil mag niet worden gegeven aan kinderen die jonger zijn dan 2 jaar.
Neem Noxafil niet in als u of uw kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
terfenadine (gebruikt om allergieën te behandelen)
astemizol (gebruikt om allergieën te behandelen)
cisapride (gebruikt om maagklachten te behandelen)
pimozide (gebruikt om verschijnselen van tourettesyndroom en psychische aandoeningen te
behandelen)
halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen)
kinidine (gebruikt om abnormale hartritmes te behandelen)
Noxafil kan de concentratie van deze geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot zeer ernstige
veranderingen in uw hartritme kan leiden;
alle geneesmiddelen die `ergotalkaloïden' bevatten zoals ergotamine of dihydro-ergotamine die
worden gebruikt voor de behandeling van migraine. Noxafil kan de concentratie van deze
geneesmiddelen in het bloed verhogen, wat tot een ernstige daling van de bloedstroom naar uw
vingers of tenen kan leiden en deze kan beschadigen
een `statine' zoals simvastatine, atorvastatine of lovastatine die worden gebruikt voor de
behandeling van verhoogd cholesterol
venetoclax, als dit aan het begin van de behandeling van chronische lymfatische leukemie
(CLL), een vorm van kanker, wordt gebruikt.
Gebruik Noxafil niet als een van de bovenstaande punten op u of uw kind van toepassing is. Als u
daar niet zeker over bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Andere geneesmiddelen
Zie de lijst van geneesmiddelen hierboven die niet gebruikt mogen worden terwijl u of uw kind
Noxafil gebruikt. Behalve de geneesmiddelen die hierboven worden genoemd, zijn er nog andere
geneesmiddelen die een risico op hartritmeproblemen geven dat hoger kan worden wanneer ze
gelijktijdig met Noxafil worden gebruikt. Zorg ervoor dat u uw arts op de hoogte stelt van alle
geneesmiddelen die u of uw kind gebruikt (al dan niet op recept).
Bepaalde geneesmiddelen kunnen het risico op bijwerkingen van Noxafil verhogen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verhogen.
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Noxafil verlagen doordat ze de
hoeveelheid Noxafil in het bloed verlagen:
rifabutine en rifampicine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen). Als u al rifabutine
gebruikt, moet u een bloedonderzoek ondergaan en op eventuele bijwerkingen van rifabutine
letten;
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of primidon (gebruikt om stuipen te behandelen of te
voorkómen);
efavirenz en fosamprenavir, gebruikt om een hiv-infectie te behandelen.
Noxafil kan mogelijk het risico op bijwerkingen van sommige andere geneesmiddelen verhogen door
het verhogen van de hoeveelheid van deze geneesmiddelen in het bloed. Deze geneesmiddelen zijn
onder meer:
vincristine, vinblastine en andere `vinca-alkaloïden' (gebruikt om kanker te behandelen)
venetoclax (gebruikt om kanker te behandelen)
ciclosporine (gebruikt tijdens of na transplantaties)
tacrolimus en sirolimus (gebruikt tijdens of na transplantaties)
rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen)
geneesmiddelen gebruikt om hiv te behandelen, die proteaseremmers worden genoemd
(waaronder lopinavir en atazanavir, die worden gegeven met ritonavir)
midazolam, triazolam, alprazolam of andere `benzodiazepines' (gebruikt als kalmerend middel
of spierontspannend middel)
diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine of andere `calciumantagonisten' (gebruikt om hoge
bloeddruk te behandelen)
digoxine (gebruikt om hartfalen te behandelen)
glipizide of andere `sulfonylureumderivaten' (gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel te
behandelen)
all-trans-retinoïnezuur (ATRA). Dit heet ook wel tretinoïne. Het wordt gebruikt om bepaalde
bloedkankers te behandelen.
Als u of uw kind een van de bovenstaande middelen gebruikt (of als u daar niet zeker van bent), neem
dan contact op met uw arts of apotheker voordat u Noxafil inneemt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger of denkt u zwanger te zijn? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Noxafil niet tijdens de zwangerschap tenzij op advies van uw arts.
U dient doeltreffende anticonceptie te gebruiken wanneer u Noxafil gebruikt als u zwanger kunt
worden. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent geworden terwijl u Noxafil gebruikt.
Geef geen borstvoeding wanneer u Noxafil gebruikt, omdat kleine hoeveelheden in de moedermelk
terecht kunnen komen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of last hebben van wazig zien als u Noxafil gebruikt, wat
mogelijk het besturen van een voertuig of het gebruik van gereedschap of machines kan beïnvloeden.
In dit geval mag u geen voertuig besturen of geen gereedschap of machines gebruiken en moet u
contact opnemen met uw arts.
Noxafil bevat methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat
Dit middel bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat. Kunnen
allergische reacties veroorzaken (misschien vertraagd).
Noxafil bevat sorbitol
Dit middel bevat 47 mg sorbitol (E420) per ml.
Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u heeft meegedeeld dat u (of uw kind) bepaalde suikers
niet verdraagt of als bij u (of uw kind) erfelijke fructose-intolerantie is vastgesteld (een zeldzame
erfelijke aandoening waarbij iemand fructose niet kan afbreken), neem dan contact op met uw arts
voordat u (of uw kind) dit middel krijgt.
Noxafil bevat propyleenglycol
Dit middel bevat 7 mg propyleenglycol (E1520) per ml.
Noxafil bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Wissel niet tussen Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal
gebruik en Noxafil suspensie voor oraal gebruik.
Zie de uitleg in het boekje voor informatie over hoe u een dosis Noxafil moet klaarmaken en
toedienen. Bewaar het boekje en volg de instructies telkens wanneer u het geneesmiddel
klaarmaakt. Neem dit boekje mee naar de afspraken van uw kind.
Zorg dat de arts of apotheker aan u uitlegt hoe u de poeder en het oplosmiddel moet mengen en
de juiste dosis aan uw kind geeft.
Vóór gebruik moet de poeder voor suspensie voor oraal gebruik worden gemengd met het
meegeleverde oplosmiddel. Binnen 30 minuten na het mengen moet u het geneesmiddel aan uw
kind geven.
ALLEEN het oplosmiddel in de kit mag worden gebruikt voor het bereiden van Noxafil.
Om toediening van de juiste dosis te waarborgen, mogen ALLEEN de meegeleverde spuiten
met ingekeepte tip worden gebruikt voor de bereiding en toediening.
Volg altijd de aanwijzingen van uw arts. De arts zal het u vertellen als u moet stoppen met de
toediening van Noxafil aan uw kind, en wanneer u moet stoppen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Dit geneesmiddel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Hoeveel moet u innemen?
De aanbevolen dosis voor kinderen van 2 tot 18 jaar met een lichaamsgewicht van 10 tot 40 kg staat in
de tabel hieronder.
Gewicht (kg)
Dosis (volume)
10-< 12 kg
90 mg (3 ml)
12-< 17 kg
120 mg (4 ml)
17-< 21 kg
150 mg (5 ml)
21-< 26 kg
180 mg (6 ml)
26-< 36 kg
210 mg (7 ml)
36-40 kg
240 mg (8 ml)
Op Dag 1 wordt de aanbevolen dosis tweemaal toegediend.
Na Dag 1 wordt de aanbevolen dosis eenmaal daags toegediend.
Bij kinderen die meer dan 40 kg wegen wordt aanbevolen de Noxafil tabletten te gebruiken als ze de
tabletten in hun geheel kunnen doorslikken.
De duur van de behandeling kan afhangen van het type infectie of van de periode dat de afweer niet
goed werkt en kan per persoon door de arts worden aangepast. Verander de dosis of het
toedieningsschema niet zonder overleg met de arts die het geneesmiddel heeft voorgeschreven.
Heeft u of uw kind te veel van dit middel gebruikt?
Als u denkt dat u of uw kind mogelijk te veel Noxafil heeft ingenomen, neem dan direct contact op
met uw arts of ga onmiddellijk naar het ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis bent vergeten, neem die dan in of geef deze aan uw kind zodra u eraan denkt.
Als het echter bijna tijd is voor de volgende dosis, sla de gemiste dosis dan over en ga verder
met het normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u of uw kind een
van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt het kan zijn dat u of uw kind spoedeisende
medische hulp nodig heeft:
misselijkheid of braken, diarree
verschijnselen van leverproblemen waaronder geel worden van de huid of het wit van de ogen,
ongewoon donkere urine of lichtgekleurde ontlasting, misselijkheid zonder reden,
maagklachten, verminderde eetlust of ongewone vermoeidheid of zwakte, stijging in de
leverenzymen bij bloedonderzoeken
allergische reactie
Andere bijwerkingen
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Vaak: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
een verandering in het zoutgehalte van uw bloed die blijkt uit bloedonderzoeken
verschijnselen hiervan zijn onder andere een verward of zwak gevoel
abnormale gewaarwordingen op de huid, zoals een doof, tintelend, jeukend, kriebelend, stekend
of brandend gevoel
hoofdpijn
lage kaliumspiegels te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
lage magnesiumspiegels te zien in de resultaten van bloedonderzoeken
hoge bloeddruk
verminderde eetlust, maagpijn of maagklachten, winderigheid, droge mond, smaakverandering
brandend maagzuur (een brandend gevoel in de borst dat opstijgt tot in de keel)
lage aantallen `neutrofielen', een type witte bloedcel (neutropenie) dit kan u vatbaarder
maken voor infecties en wordt aangetoond met bloedonderzoeken
koorts
zwak, duizelig, vermoeid of slaperig gevoel
huiduitslag
jeuk
verstopping
rectaal ongemak
Soms: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
bloedarmoede verschijnselen zijn onder meer hoofdpijn, zich vermoeid of duizelig voelen,
kortademig zijn of bleek zien, en een lage hemoglobinespiegel zoals blijkt uit de resultaten van
bloedonderzoeken
laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) aangetoond met bloedonderzoeken dit kan tot
bloedingen leiden
laag aantal `leukocyten', een type witte bloedcel (leukopenie) aangetoond met
bloedonderzoeken dit kan u vatbaarder maken voor infecties
hoog aantal `eosinofielen', een type witte bloedcel (eosinofilie) dit kan gebeuren als u een
ontsteking heeft
ontsteking van de bloedvaten
hartritmeproblemen
stuipen (convulsies)
zenuwschade (neuropathie)
abnormaal hartritme aangetoond met een hartfilmpje (ecg), hartkloppingen, trage of snelle
hartslag, hoge of lage bloeddruk
lage bloeddruk
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) dit kan hevige maagpijn veroorzaken
de zuurstoftoevoer naar de milt is onderbroken (miltinfarct) dit kan hevige maagpijn
veroorzaken
ernstige nierproblemen verschijnselen zijn onder meer minder of meer plassen, met urine die
een andere kleur heeft dan normaal
hoge creatininegehaltes in het bloed aangetoond met bloedonderzoeken
hoest, de hik
bloedneuzen
ernstige scherpe pijn op de borst bij het inademen (pijnlijke pleuritis)
zwelling van lymfeklieren (lymfadenopathie)
minder gevoel of gevoeligheid, in het bijzonder op de huid
beven/trillen
hoge of lage bloedsuikerspiegels
wazig zien, gevoeligheid voor licht
haaruitval (alopecia)
mondzweertjes
rillen, een algemeen gevoel van onwel zijn
pijn, rugpijn of nekpijn, pijn in de armen of benen
vochtophoping (oedeem)
menstruatieproblemen (abnormale vaginale bloeding)
niet kunnen slapen (slapeloosheid)
geheel of gedeeltelijk niet in staat om te praten
zwelling van de mond
abnormale dromen of slaapproblemen
problemen met de coördinatie of het evenwicht
slijmvliesontsteking
verstopte neus
ademhalingsproblemen
pijn op de borst
opgeblazen gevoel
lichte tot ernstige misselijkheid, braken, krampen en diarree, doorgaans veroorzaakt door een
virus, maagpijn
oprispingen (boeren)
opgejaagd gevoel
Zelden: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
longontsteking verschijnselen zijn onder meer kortademigheid en opbrengen van gekleurd
slijm
hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale hypertensie) waardoor uw hart en
longen ernstig beschadigd kunnen worden
bloedproblemen zoals ongewone bloedstolling of langdurig bloeden
ernstige allergische reacties, waaronder wijdverspreide huiduitslag met blaren en
huidschilfering
mentale problemen zoals stemmen horen of dingen zien die er niet zijn
flauwvallen
problemen met denken of praten, schokkerige bewegingen maken, vooral met de handen, die u
niet onder controle kunt houden
beroerte verschijnselen zijn onder meer pijn, zwakte, doof of tintelend gevoel in de ledematen
een blinde of donkere vlek in het gezichtsveld
hartfalen of hartaanval, wat kan leiden tot het stoppen van de hartslag en de dood,
hartritmeproblemen, met plotselinge dood
bloedstolsels in de benen (diepe veneuze trombose) verschijnselen zijn onder meer erge pijn
of zwelling in de benen
bloedstolsels in de longen (longembolie) verschijnselen zijn onder meer kortademigheid of
pijn bij het ademen
bloeding in uw maag of darmen verschijnselen zijn onder meer bloed opspugen of bloed in
uw ontlasting
darmblokkade (intestinale obstructie) met name in de kronkeldarm (`ileum', het laatste deel van
de dunne darm). Door de blokkade kan de darminhoud niet naar het onderste deel van de darm
opschuiven verschijnselen zijn onder meer een opgeblazen gevoel, braken, ernstige
verstopping, verminderde eetlust en krampen.
`hemolytisch-uremisch syndroom', wanneer rode bloedcellen worden afgebroken (hemolyse)
wat al dan niet gepaard kan gaan met nierfalen
`pancytopenie', een laag gehalte aan alle soorten bloedcellen (rode en witte bloedcellen en
bloedplaatjes), aangetoond met bloedonderzoeken
grote paarse verkleuringen op de huid (trombotische trombocytopenische purpura)
zwelling van het gezicht of de tong
depressie
dubbel zien
borstpijn
bijnieren werken niet goed dit kan zwakte, vermoeidheid, verminderde eetlust of
huidverkleuring veroorzaken
hypofyse werkt niet goed dit kan lage bloedspiegels van bepaalde hormonen veroorzaken die
het functioneren van de mannelijke of vrouwelijke geslachtsorganen beïnvloeden
gehoorproblemen
pseudoaldosteronisme. U krijgt een hoge bloeddruk met een lage hoeveelheid kalium in uw
bloed (bloedonderzoek laat dit zien)
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
sommige patiënten hebben ook een verward gevoel gemeld na gebruik van Noxafil.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige bij het optreden van een van de
hierboven vermelde bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u of uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt
bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van
dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen of oplosmiddel niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
Zie het boekje met uitleg voor hoe u overgebleven geneesmiddel op de juiste manier weggooit.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof is posaconazol. Elk sachet voor eenmalig gebruik met maagsapresistente poeder
voor suspensie voor oraal gebruik is een gebroken witte tot gele poeder waar 300 mg posaconazol in
zit.
De andere stof in dit middel is hypromelloseacetaatsuccinaat.
Het
oplosmiddel bevat de volgende bestanddelen: gezuiverd water, glycerol (E422),
methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, watervrij citroenzuur (E330), xanthaangom (E415),
natriumcitraat (E331), sacharinenatrium (E954), microkristallijne cellulose en carmellosenatrium,
carrageen calciumsulfaattrinatriumfosfaat (E407), sorbitoloplossing (E420), kaliumsorbaat (E202),
smaakstof `berry-citrus sweet' (met propyleenglycol (E1520), water, natuurlijke en kunstmatige
smaakstoffen), antischuim Af-emulsie (met dimethylsiloxaan (E900), glyceride (E471),
polyethyleenglycolstearaat, polyethyleenglycol (E1521), octamethylcyclotetrasiloxaan,
decamethycyclopentasiloxaan en poly(oxy-1,2-ethanediyl), alfa(1-oxooctadecyl)-omega-hydroxy).
Hoe ziet Noxafil eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd
als een verpakking en bevat:
Verpakking 1: de kit bevat 8 sachets voor eenmalig gebruik (PET/aluminium/LLDPE) die moeilijk te
openen zijn door kinderen, twee (groene) spuiten van 3 ml met ingekeepte tip, twee (blauwe) spuiten
van 10 ml met ingekeepte tip, twee mengbekertjes, één fles (van HDPE) met dop (van PP) met 473 ml
oplosmiddel (de fles is afgesloten met een gesealde folie) en één flesopzetstuk voor de fles met
oplosmiddel.
Verpakking 2: een doos met zes spuiten van 3 ml (groen) en zes spuiten van 10 ml (blauw), alle met
ingekeepte tip.
Elk sachet voor eenmalig gebruik bevat 300 mg posaconazol dat wordt gesuspendeerd in 9 ml
oplosmiddel om in totaal 10 ml suspensie te krijgen met een eindconcentratie van ongeveer 30 mg
per ml.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Nederland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32 (0)2 776 62 11
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32 (0)2 776 62 11
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 44 82 4000
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: + 372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél. +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel.: + 40 21 529 2900
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: +386 1 5204 201
medinfo_ireland@merck.com
msd.slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Tel: + 371-67364224
Health) Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {
maand JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik
posaconazol
Uitleg voor gebruik
voor verzorgers van peuters en kinderen
Zorg dat u deze uitleg leest en begrijpt.
Neem dit boekje mee naar de afspraken van uw kind.
Voordat u begint
·
Voordat u begint, moet u al deze uitleg
doorlezen en begrijpen. Ze kunnen anders zijn dan de
uitleg voor de medicijnen die u eerder heeft gebruikt.
Afbeelding 1
·
Het is belangrijk dat u alle doses heel precies afmeet.
·
Voordat u Noxafil gaat geven, moet u eerst alle
3 uiterste houdbaarheidsdata controleren.
Afbeelding 2
De uiterste houdbaarheidsdatum staat op de doos
(afbeelding 1), de Noxafil-sachets (afbeelding 2) en
de fles met oplosmiddel (afbeelding 3).
Afbeelding 3
·
Maak een sachet met Noxafil pas open
als u klaar bent om de dosis te mengen.
Opmerking: Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Voordat u begint
·
De hoeveelheid Noxafil die u geeft, hangt af van het lichaamsgewicht
van uw kind. De arts zal u vertellen wat de juiste dosis is om aan
uw kind te geven. Kom steeds naar de afspraken met de arts. U krijgt dan
nieuwe informatie over de hoeveelheid als uw kind zwaarder wordt.
·
In dit boekje staat:
o
Hoe u de Noxafil vloeibaar maakt
o
Hoe u de juiste dosis afmeet met een spuit voor toediening in de mond
o
Hoe u de Noxafil aan uw kind geeft
o
Hoe u alles schoonmaakt en opruimt
Opmerking: zet uw kind neer op een veilige plek. U heeft namelijk beide
handen nodig om Noxafil klaar te maken. Was uw handen met water en zeep
voordat u Noxafil gaat klaarmaken.
Opmerking voordat u Noxafil toevoegt: zorg ervoor dat u en uw kind er
klaar voor zijn. Als u Noxafil niet binnen
30 minuten gebruikt, moet u het
weggooien en opnieuw beginnen.
Inhoud van de kit
Doos
2 mengbekertjes
Uitleg voor gebruik
8 sachets
(dit boekje)
met Noxafil-poeder
Fles-opzetstuk
Bijsluiter
Fles met oplosmiddel
4 spuiten (hieronder afgebeeld)
voor gebruik met Noxafil
2 blauwe spuiten (van 10 ml)
2 groene spuiten (van 3 ml)
De kit bevat een extra bekertje en set spuiten voor het geval dat er eentje kwijt is of beschadigd raakt.
Gebruik geen beschadigde bekertjes of spuiten.
Leer de spuiten voor toediening in de mond beter kennen
Bekijk, voordat u een dosis gaat
klaarmaken, de onderdelen van de spuit
en hoe u ze moet gebruiken.
Heeft u nog vragen over het
afmeten met behulp van een spuit? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker.
Zorg dat de zuiger helemaal in de cilinder
is geduwd voordat u de dosis gaat afmeten.
·
Zoek het maatstreepje dat overeenkomt met de hoeveelheid
oplosmiddel of Noxafil die u moet hebben.
·
Volg de aanwijzingen in dit boekje voor het verwijderen
van luchtbellen uit de spuit.
Luchtbellen kunnen invloed hebben
op de hoeveelheid geneesmiddel die het kind krijgt.
Stap 1. Zorg dat het oplosmiddel klaarstaat
Opmerking: Noxafil moet worden klaargemaakt met het oplosmiddel.
Meng Noxafil
niet met melk, sap of water.
Wanneer u het oplosmiddel voor de eerste keer gebruikt:
·
Maak de fles open en verwijder de veiligheidsverzegeling. Gebruik een schaar als dit nodig is.
·
Plaats het opzetstuk voor de fles boven op de fles, met de kleine opening naar boven.
·
Duw het opzetstuk voor de fles helemaal naar beneden.
·
Wanneer het opzetstuk voor de fles op zijn plaats is, blijft hij in de fles zitten.
·
Doe de dop weer op de fles.
Stap 2. Verzamel alle benodigdheden en leg ze op een schone ondergrond
Opmerking: Zet uw kind neer op een veilige plek. U heeft namelijk beide handen nodig om
Noxafil klaar te maken. Was uw handen met water en zeep voordat u Noxafil gaat
klaarmaken.
1 blauwe spuit en
1 mengbekertje
1 sachet
Schaar
1 groene spuit
Oplosmiddel
(Trek aan het lipje
(niet inbegrepen
met Noxafil-
(Houd van elke
om het deksel van
in de kit:
poeder
spuit eentje bij de hand,
het mengbekertje
gebruik een
maar misschien heeft u er
te trekken.)
scherpe huishoud-
maar 1 nodig, afhankelijk
of keukenschaar)
van de dosis.)
In de Noxafil-doos zit een
mengbekerhouder waarmee u het
bekertje kunt kantelen wanneer u de
dosis aan het afmeten bent.
Stap 3. Voeg Noxafil toe aan het mengbekertje
Opmerking voordat u Noxafil toevoegt:
Zorg ervoor dat u en uw kind er klaar voor zijn. Als u Noxafil niet
binnen
30 minuten gebruikt, moet u het weggooien en opnieuw beginnen.
Neem
1 sachet met
Noxafil
en schud het zakje zodat
de poeder naar de bodem van het
zakje zakt (afbeelding 1).
Afbeelding 1
· Knip het sachet open
langs de stippellijn en voeg alle
poeder toe aan het mengbekertje.
Zorg dat het sachet
helemaal leeg is (afbeelding 2).
Afbeelding 2
Stap 4. Schud de fles met oplosmiddel
Schud het oplosmiddel altijd goed
voordat u Noxafil klaarmaakt.
Stap 5. Vul de blauwe spuit met 9 ml oplossing
Duw de zuiger van de
blauwe spuit zo ver mogelijk
in de cilinder van
de spuit.
Verwijder de dop van de fles met oplosmiddel.
Duw de ingekeepte tip van de spuit in
het opzetstuk van de fles.
Wanneer de spuit is bevestigd aan de fles,
draait u de fles en spuit ondersteboven. Trek
met uw andere hand de zuiger terug om
het oplosmiddel in de spuit te zuigen.
Stop wanneer u bij het 9 ml-streepje bent.
Draai de fles weer om en verwijder de
spuit om de hoeveelheid te controleren.
Stap 6. Controleer op luchtbellen
Houd de spuit met de
ingekeepte tip naar boven. Tik
met een vinger tegen de spuit
om eventuele
luchtbellen te verplaatsen.
Duw de zuiger langzaam in
om de lucht eruit te duwen
(afbeelding 1).
Afbeelding 1
Controleer nogmaals de hoeveelheid
oplosmiddel in de spuit. Als het minder is
dan 9 ml, plaatst u de ingekeepte tip terug in
het oplosmiddel en trekt u de zuiger terug tot
u bij het 9 ml-streepje bent (afbeelding 2).
Afbeelding 2
Stap 7. Voeg de 9 ml oplosmiddel toe aan de Noxafil
·
Voeg de 9 ml oplosmiddel toe aan de Noxafil-poeder in het mengbekertje door de zuiger
helemaal naar beneden te duwen.
Stap 8. Meng de Noxafil
·
Doe het deksel van het mengbekertje goed dicht.
·
Schud het mengbekertje heel
hard gedurende 45 seconden
om de Noxafil te mengen (afbeelding 1).
Afbeelding 1
·
Kijk of de poeder
is gemengd. Als de poeder niet
gemengd is, schudt u
het mengbekertje nog wat
langer.
Noxafil hoort er troebel
uit te zien. Er zitten geen
klontjes in. (Afbeelding 2)
Afbeelding 2
Stap 9. Controleer hoeveel u nodig heeft
Gebruik de hoeveelheid in `ml' die door de arts is voorgeschreven.
Opmerking: de dosis kan bij elk bezoek aan de arts veranderen. Zorg dus dat u over de laatste
informatie beschikt. Ga naar alle afspraken van uw kind met de arts. Zo krijgt uw kind altijd de
juiste dosis.
Stap 10. Kies de spuit die u nodig heeft
Opmerking: gebruik
alleen de spuiten die in de kit zitten.
Kies de juiste spuit voor de dosis voor uw kind:
Voor
1 ml
Voor
3 ml
tot
3 ml
tot
10 ml
Groen
Blauw
Zoek dan op de spuit het ml-streepje waar de dosis voor uw kind staat.
Stap 11. Meet de Noxafil af
·
Duw de zuiger zo ver
mogelijk in de
doseerspuit (afbeelding 1).
Afbeelding 1
·
Kantel het bekertje met een hand of
gebruik de mengbekerhouder
in de Noxafil-doos (afbeelding 2).
Afbeelding 2
Plaats de ingekeepte tip van
de doseerspuit in het
laagste deel van het
bekertje met de Noxafil
en trek de zuiger terug (afbeelding 3).
Stop wanneer u bij het streepje
bent dat de voorgeschreven dosis aangeeft.
Afbeelding 3
Opmerking: u zult niet alle Noxafil gebruiken. Er blijft wat
over in het mengbekertje.
Stap 12. Controleer op luchtbellen
Houd de spuit met de
ingekeepte tip naar boven. Tik
met een vinger tegen de spuit
om luchtbellen te verplaatsen.
Duw de zuiger langzaam in
om de lucht eruit te duwen
(afbeelding 1).
.
Afbeelding 1
Controleer nogmaals de hoeveelheid Noxafil
in de spuit. Als het minder is dan de
voorgeschreven dosis, plaatst u de
ingekeepte tip terug in het mengbekertje met
de Noxafil en trekt u de zuiger terug tot u bij
het juiste maatstreepje bent (afbeelding 2).
Afbeelding 2
Stap 13. Hoe u de Noxafil aan uw kind geeft
·
Plaats de spuit voorzichtig
in de mond van uw kind
en zorg dat de ingekeepte tip
de binnenkant van zijn of haar wang raakt.
·
Duw de zuiger langzaam in
om de dosis Noxafil te geven. Het is belangrijk dat uw kind de hele dosis binnenkrijgt
(als er nog een beetje in de ingekeepte tip van de spuit blijft zitten, is dat niet erg).
Opmerking:
Als uw kind binnen 15 minuten na de toediening van de Noxafil moet overgeven of de
hele dosis uitspuugt, mag een dosis eenmaal worden herhaald. Neem contact op met uw
arts of apotheker als dit gebeurt.
Gebruik alleen het oplosmiddel uit de kit. Meng Noxafil niet met melk, sap of water.
Stap 14. Maak het bekertje en de spuiten schoon
Opmerking: de spuiten en mengbekertjes moeten opnieuw worden gebruikt. Gooi spuiten en
mengbekertjes pas weg wanneer alle sachets met Noxafil zijn gebruikt. Als de spuiten niet gewassen
en hergebruikt kunnen worden, zitten er extra spuiten in verpakking 2.
Giet de overgebleven Noxafil vanuit
het mengbekertje in de vuilnisbak.
Giet het niet in de gootsteen.
Trek de zuigers uit alle spuiten die u heeft gebruikt.
Maak een sopje van warm water en vloeibaar afwasmiddel
en was de spuiten, de zuigers en het mengbekertje af met de hand.
Doe de spullen niet in de vaatwasser.
·
Spoel na met water en laat aan de lucht drogen.
·
Leg alles op een schone en droge plek neer.
Stap 15. Wanneer alle sachets met Noxafil zijn gebruikt
·
Wanneer u het laatste sachet met Noxafil in deze doos heeft gebruikt, zit er nog een restant
oplosmiddel in de fles. Gooi het overgebleven oplosmiddel en alle bestanddelen van de kit weg.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
