Nubeqa 300 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NUBEQA 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg darolutamide.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 186 mg lactosemonohydraat (zie rubriek 4.4).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Witte tot gebroken witte, ovale tabletten met een lengte van 16 mm en een breedte van 8 mm, waarop
aan één kant '300' en aan de andere kant 'BAYER' is aangebracht.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
NUBEQA is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen mannen voor de behandeling van niet-
gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (nmCRPC) met een hoog risico op het ontwikkelen
van gemetastaseerde ziekte (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart en gemonitord door een gespecialiseerde arts die ervaring heeft
met de behandeling van prostaatkanker.
Dosering
De aanbevolen dosis is 600 mg darolutamide (twee tabletten van 300 mg) die tweemaal daags moet
worden ingenomen, wat overeenkomt met een totale dagelijkse dosis van 1200 mg (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet de chemische castratie tijdens de behandeling
worden voorgezet met een luteinising hormone-releasing hormone (LHRH)-analoog.
Vergeten dosis
Als er een dosis is vergeten, moet de dosis worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt vóór de
volgende geplande dosis. De patiënt mag geen dubbele dosis nemen om een vergeten dosis in te halen.
Als een patiënt last krijgt van een graad 3 toxiciteit of een onverdraagbare bijwerking (zie
rubriek 4.8), dient de toediening te worden onderbroken of dient de dosis te worden verlaagd tot
300 mg tweemaal daags tot de symptomen verbeteren. De behandeling kan vervolgens worden hervat
met een dosis van 600 mg tweemaal daags.
Een dosisverlaging onder 300 mg tweemaal daags wordt niet aanbevolen, omdat de werkzaamheid
hiervan niet is vastgesteld.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) die geen hemodialyse
krijgen, is de aanbevolen startdosering 300 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met lichte leverinsufficiëntie.
De beschikbare gegevens over de farmacokinetiek van darolutamide bij matige leverinsufficiëntie zijn
beperkt. Darolutamide is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Bij patiënten met matige en ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse B en C) is de aanbevolen
startdosering 300 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van darolutamide bij pediatrische patiënten voor de indicatie van de
behandeling van nmCRPC.
Wijze van toediening
NUBEQA is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen in hun geheel met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Vrouwen die zwanger zijn of kunnen worden (zie rubriek 4.6).

Nierinsufficiëntie
De beschikbare gegevens over patiënten met ernstige nierinsufficiëntie zijn beperkt.
Aangezien de blootstelling verhoogd kan zijn, dienen deze patiënten nauwlettend te worden
gecontroleerd op bijwerkingen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
De beschikbare gegevens over patiënten met matige leverinsufficiëntie zijn beperkt, en darolutamide
is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Aangezien de blootstelling verhoogd kan zijn, dienen deze patiënten nauwlettend te worden
gecontroleerd op bijwerkingen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Recente cardiovasculaire ziekte
Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire ziekte in de afgelopen 6 maanden, waaronder
beroerte, myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, coronaire/perifere arteriële bypass en
symptomatisch congestief hartfalen werden van de klinische studies uitgesloten. Hierdoor is de
veiligheid van darolutamide bij deze patiënten niet vastgesteld.
Als NUBEQA wordt voorgeschreven, dienen patiënten met klinisch significante cardiovasculaire
ziekte te worden behandeld voor deze aandoeningen volgens de vastgestelde behandelrichtlijnen.
Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen
Het gebruik van sterke CYP3A4- en P-glycoproteïne (P-gp)-inductoren tijdens de behandeling met
darolutamide kan de plasmaconcentratie van darolutamide verlagen en wordt niet aanbevolen, tenzij er
geen therapeutisch alternatief is. De keuze voor een ander gelijktijdig te gebruiken geneesmiddel met
minder potentieel om CYP3A4 of P-gp te induceren, dient te worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op bijwerkingen van BCRP-, OATP1B1- en OATP1B3-
substraten, aangezien gelijktijdige toediening met darolutamide de plasmaconcentraties van deze
substraten kan verhogen.
Gelijktijdige toediening met rosuvastatine dient te worden vermeden, tenzij er geen therapeutisch
alternatief is (zie rubriek 4.5).
Androgeendeprivatietherapie kan het QT-interval verlengen
Bij patiënten met een voorgeschiedenis van risicofactoren voor QT-verlenging en bij patiënten die
gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die het QT-interval zouden kunnen verlengen (zie rubriek 4.5),
dienen artsen alvorens te beginnen met NUBEQA de verhouding tussen voordelen en risico's te
beoordelen, met inbegrip van de mogelijkheid van torsade de pointes.
Informatie over hulpstoffen
NUBEQA bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.

Effecten van andere geneesmiddelen op darolutamide
CYP3A4- en P-gp-inductoren
Darolutamide is een substraat van CYP3A4 en P-glycoproteïne (P-gp).
Gebruik van sterke en matige CYP3A4-inductoren en P-gp-inductoren (bijv. carbamazepine,
fenobarbital, sint-janskruid, fenytoïne en rifampicine) tijdens de behandeling met darolutamide wordt
niet aanbevolen, tenzij er geen therapeutisch alternatief is. Er dient te worden gekeken of er een ander
gelijktijdig toegediend geneesmiddel kan worden gekozen, met geen of een zwak potentieel om
CYP3A4 of P-gp te induceren.
Herhaalde toediening van rifampicine (600 mg), een sterke CYP3A4- en P-gp-inductor, in combinatie
met een enkelvoudige dosis darolutamide (600 mg) samen met voedsel, resulteerde in een afname van
72% in de gemiddelde blootstelling (AUC0-72) en een afname van 52% in de Cmax van darolutamide.
CYP3A4-, P-gp- en BCRP-remmers
Darolutamide is een substraat van CYP3A4, P-gp en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).
Er wordt geen klinisch relevante geneesmiddelinteractie verwacht bij toediening van CYP3A4-, P-gp-
of BCRP-remmers. Darolutamide mag gelijktijdig worden toegediend met CYP3A4-, P-gp- of BCRP-
remmers.
Gelijktijdig gebruik van darolutamide met een gecombineerde P-gp en een sterke CYP3A4-remmer
verhoogt de blootstelling aan darolutamide, wat het risico op bijwerkingen met darolutamide kan
verhogen. Het wordt aanbevolen om patiënten vaker te controleren op bijwerkingen van darolutamide
en indien nodig de dosis darolutamide aan te passen.
Toediening van itraconazol (200 mg tweemaal daags op dag 1 en eenmaal daags op de volgende
7 dagen), een sterke CYP3A4-, P-gp- en BCRP-remmer, in combinatie met een enkelvoudige dosis
darolutamide (600 mg op dag 5 samen met voedsel) resulteerde in een 1,7-voudige toename in de
gemiddelde blootstelling (AUC0-72) en een 1,4-voudige toename van de Cmax van darolutamide.
UGT1A9-remmers
Darolutamide is een substraat van UGT1A9.
Er wordt geen klinisch relevante geneesmiddelinteractie verwacht bij toediening van UGT1A9-
remmers.
Darolutamide kan gelijktijdig worden toegediend met UGT1A9-remmers.
Een farmacokinetische populatieanalyse toonde aan dat de gelijktijdige toediening van UGT1A9-
remmers met darolutamide resulteerde in een 1,2-voudige toename van de blootstelling (AUC0-72) van
darolutamide.
Effecten van darolutamide op andere geneesmiddelen
BCRP-, OATP1B1- en OATP1B3-substraten
Darolutamide is een remmer van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) en de organisch-
aniontransportpolypeptiden (OATP) 1B1 en 1B3.
Gelijktijdige toediening van rosuvastatine dient te worden vermeden, tenzij er geen therapeutisch
alternatief is. De keuze voor een ander gelijktijdig te gebruiken geneesmiddel met minder potentieel
om BCRP, OATP1B1 en OATP1B3 te remmen, dient te worden overwogen.
Toediening van darolutamide (600 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen) voorafgaand aan
gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis rosuvastatine (5 mg) samen met voedsel
resulteerde in een ongeveer 5-voudige toename in de gemiddelde blootstelling (AUC) en Cmax van
rosuvastatine.
Gelijktijdige toediening van darolutamide met andere BCRP-substraten dient waar mogelijk vermeden
te worden.
Gelijktijdige toediening van darolutamide kan de plasmaconcentraties van andere gelijktijdig
toegediende BCRP-, OATP1B1- en OATP1B3-substraten (bijv. methotrexaat, sulfasalazine,
fluvastatine, atorvastatine, pitavastatine) verhogen. Om die reden wordt aanbevolen patiënten te
controleren op bijwerkingen van BCRP-, OATP1B1- en OATP1B3-substraten. Daarnaast dient de
worden wanneer ze gelijktijdig met darolutamide worden toegediend.
P-gp-substraten
Er wordt geen klinisch relevante geneesmiddelinteractie verwacht bij toediening van P-gp-substraten.
Darolutamide mag gelijktijdig met P-gp-substraten (bijv. digoxine, verapamil of nifedipine) worden
toegediend. Gelijktijdige toediening van darolutamide en het gevoelige P-gp-substraat
dabigatranetexilaat liet geen verhoging in de blootstelling (AUC en Cmax) van dabigatran zien.
CYP3A4-substraten
Darolutamide is een lichte inductor van CYP3A4.
Er wordt geen klinisch relevante geneesmiddelinteractie verwacht bij toediening van CYP-substraten.
Darolutamide mag gelijktijdig met CYP-substraten (bijv. warfarine, L-thyroxine, omeprazol) worden
toegediend.
Toediening van darolutamide (600 mg tweemaal daags gedurende 9 dagen) vóór gelijktijdige
toediening van een enkelvoudige dosis van het gevoelige CYP3A4-substraat midazolam (1 mg) samen
met voedsel, verlaagde de gemiddelde blootstelling (AUC) en Cmax van midazolam met respectievelijk
29% en 32%.
Darolutamide had in vitro geen remmende werking op het metabolisme van geselecteerde CYP-
substraten bij klinisch relevante concentraties.
Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen
Aangezien androgeendeprivatietherapie het QT-interval kan verlengen, dient de gelijktijdige
toediening met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of
geneesmiddelen die torsade de pointes kunnen induceren, zorgvuldig geëvalueerd te worden. Dit
betreft geneesmiddelen als antiaritmica van klasse IA (bijv. kinidine, disopyramide) of klasse III (bijv.
amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), methadon, moxifloxacine en antipsychotica (bijv.
haloperidol).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Dit geneesmiddel is niet geïndiceerd voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Het mag
niet gebruikt worden bij vrouwen die zwanger zijn of kunnen zijn, of die borstvoeding geven (zie
rubriek 4.1 en 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Het is niet bekend of darolutamide of de metabolieten ervan in sperma aanwezig zijn. Als de patiënt
geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden, dient tijdens de behandeling met
NUBEQA en gedurende 1 week na afloop van de behandeling met NUBEQA een zeer effectieve
anticonceptiemethode (<1% faalpercentage per jaar) te worden gebruikt om zwangerschap te
voorkomen.
Zwangerschap
Op basis van het werkingsmechanisme kan darolutamide schade aan de foetus veroorzaken. Er zijn
geen niet-klinische onderzoeken naar reproductietoxiciteit uitgevoerd (zie rubriek 5.3).
Het is niet bekend of darolutamide of de metabolieten ervan in sperma aanwezig zijn. Als de patiënt
geslachtsgemeenschap heeft met een zwangere vrouw, dient tijdens de behandeling met NUBEQA en
gedurende 1 week na afloop van de behandeling met NUBEQA een condoom te worden gebruikt.
Blootstelling van de foetus aan een remmer van de androgeenreceptor via spermaoverdracht aan de
zwangere vrouw dient te worden vermeden, aangezien dit de ontwikkeling van de foetus kan
beïnvloeden.

Het is niet bekend of darolutamide of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden.
Er zijn geen dieronderzoeken uitgevoerd om de uitscheiding van darolutamide of de metabolieten
ervan in melk te evalueren (zie rubriek 5.3). Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darolutamide op de vruchtbaarheid bij de mens.
Gebaseerd op dieronderzoek kan NUBEQA de vruchtbaarheid bij mannen met reproductief potentieel
aantasten (zie rubriek 5.3).


4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NUBEQA heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.

4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerking is vermoeidheid/asthenie-aandoeningen (15,8%).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen die zijn waargenomen staan vermeld in tabel 1 hieronder. Ze zijn ingedeeld volgens
systeem/orgaanklasse.
Bijwerkingen zijn gegroepeerd op basis van hun frequentie. De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd
op basis van de volgende conventie: zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000,
<1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt op afnemende ernst.

Tabel 1: Bijwerkingen die in de ARAMIS-studie zijn gemeld
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
(MedDRA)
Hartaandoeningen
Ischemische hartziekteb
Hartfalenc
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Skeletspierstelsel- en
Pijn in de ledematen
bindweefselaandoeningen
Skeletspierstelselpijn
Fracturen
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid/asthenie-
toedieningsplaatsstoornissen
aandoeningena
Onderzoekend
Neutrofielentelling verlaagd
Bilirubine verhoogd
ASAT verhoogd
a
Inclusief vermoeidheid en asthenie, lethargie en malaise.
b
Inclusief kransslagaderarteriosclerose, kransslagaderaandoening, kransslagaderocclusie,
kransslagaderstenose, acuut coronair syndroom, acuut myocardinfarct, angina pectoris, angina instabiel,
myocardinfarct, myocardischemie.
c
Inclusief hartfalen, hartfalen acuut, hartfalen chronisch, hartfalen congestief, cardiogene shock.
d
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.03.

Vermoeidheid
Vermoeidheid/asthenie-aandoeningen werden gemeld bij 15,8% van de patiënten die met
darolutamide werden behandeld en bij 11,4% van de patiënten die met placebo werden behandeld.
Voorvallen waarvan graad 3 de ergste graad was, werden gemeld bij 0,6% van de patiënten die met
darolutamide werden behandeld en bij 1,1% van de patiënten die met placebo werden behandeld.
Vermoeidheid (exclusief asthenie, lethargie of malaise) deed zich voor bij de meeste patiënten (12,1%
van de patiënten behandeld met darolutamide en 8,7% van de patiënten behandeld met placebo).
Fracturen
Fracturen deden zich voor bij 4,2% van de patiënten die met darolutamide werden behandeld en bij
3,6% van de patiënten die met placebo werden behandeld.
Ischemische hartziekte en hartfalen
Ischemische hartziekte deed zich voor bij 3,2% van de patiënten die met darolutamide werden
behandeld en bij 2,5% van de patiënten die met placebo werden behandeld. Graad 5-voorvallen deden
zich voor bij 0,3% van de patiënten die met darolutamide werden behandeld en bij 0,2% van de
patiënten die met placebo werden behandeld. Hartfalen deed zich voor bij 1,9% van de patiënten die
met darolutamide werden behandeld en bij 0,9% van de patiënten die met placebo werden behandeld.
Neutrofielentelling verlaagd
Een verlaagde neutrofielentelling werd gemeld als laboratoriumafwijking bij 19,6% van de patiënten
die met darolutamide werden behandeld en bij 9,4% van de patiënten die met placebo werden
behandeld. De mediane tijd tot de nadir bedroeg 256 dagen. De afwijkende uitslagen in
laboratoriumtests manifesteerden zich hoofdzakelijk met een intensiteit van graad 1 of 2. Een
verlaagde neutrofielentelling van graad 3 en 4 werd gemeld bij respectievelijk 3,5% en 0,5% van de
patiënten. Slechts één patiënt staakte de behandeling met darolutamide definitief vanwege
neutropenie. Neutropenie was ofwel voorbijgaand ofwel reversibel (88% van de patiënten) en ging
niet gepaard met klinisch relevante tekenen of symptomen.
Bilirubine verhoogd
Een verhoogd bilirubinegehalte werd gemeld als laboratoriumafwijking bij 16,4% van de patiënten die
met darolutamide werden behandeld en bij 6,9% van de patiënten die met placebo werden behandeld.
De episodes waren hoofdzakelijk van een intensiteit van graad 1 of 2, gingen niet gepaard met klinisch
relevante tekenen of symptomen en bleken reversibel nadat de behandeling met darolutamide werd
gestaakt. Een verhoogd bilirubinegehalte van graad 3 werd gemeld bij 0,1% van de patiënten die met
darolutamide werden behandeld en bij 0% van de patiënten die met placebo werden behandeld. In de
darolutamide-arm was de gemiddelde tijd tot aanvang van verhoogd bilirubine 153 dagen en de
gemiddelde duur van de eerste episode was 183 dagen. Er waren geen patiënten die de behandeling
moesten staken vanwege een verhoogd bilirubinegehalte.
ASAT verhoogd
Een verhoogde ASAT-concentratie werd gemeld als laboratoriumafwijking bij 22,5% van de patiënten
die met darolutamide werden behandeld en bij 13,6% van de patiënten die met placebo werden
behandeld. De episodes waren hoofdzakelijk van een intensiteit van graad 1 of 2, gingen niet gepaard
met klinisch relevante tekenen of symptomen en bleken reversibel nadat de behandeling met
darolutamide werd gestaakt. Een verhoogde ASAT-concentratie van graad 3 werd gemeld bij 0,5%
van de patiënten die met darolutamide werden behandeld en bij 0,2% van de patiënten die met placebo
werden behandeld. In de darolutamide-arm was de gemiddelde tijd tot aanvang van verhoogd ASAT
258 dagen en de gemiddelde duur van de eerste episode was 118 dagen. Er waren geen patiënten die
de behandeling moesten staken vanwege een verhoogde ASAT-concentratie.

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
De hoogste dosis darolutamide die klinisch werd onderzocht was 900 mg tweemaal daags,
overeenkomend met een totale dagelijkse dosis van 1800 mg. Er werden bij deze dosis geen
dosisbeperkende toxiciteiten waargenomen.
Gezien de verzadigbare absorptie (zie rubriek 5.2) en de afwezigheid van bewijs voor acute toxiciteit,
wordt niet verwacht dat een hogere inname dan de aanbevolen dosis darolutamide tot toxiciteit leidt.
In geval van een hogere inname dan de aanbevolen dosis kan de behandeling met darolutamide
worden voortgezet en kan de volgende dosis worden ingenomen zoals gepland.
Er bestaat geen specifiek antidotum voor darolutamide en de symptomen van overdosering zijn niet
vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: endocriene therapie, antiandrogenen; ATC-code: L02BB06
Werkingsmechanisme
Darolutamide is een remmer van de androgeenreceptor (AR) met een flexibele polair gesubstitueerde
pyrazoolstructuur die met een hoge affiniteit direct aan het ligandbindende domein van de AR bindt.
Darolutamide remt competitief de androgeenbinding, de nucleaire translocatie van de AR en de door
AR gemedieerde transcriptie. Een belangrijke metaboliet, ketodarolutamide, vertoonde vergelijkbare
in-vitroactiviteit als darolutamide. Behandeling met darolutamide doet de proliferatie van
prostaattumorcellen afnemen, wat leidt tot een krachtige antitumoractiviteit.
Farmacodynamische effecten
Er werd geen verlenging van het gemiddelde QTcF-interval (d.w.z. groter dan 10 ms) waargenomen
na orale toediening van 600 mg darolutamide tweemaal daags in vergelijking met placebo.

De werkzaamheid en veiligheid van darolutamide werden beoordeeld in een gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde multicentrische fase III-studie (ARAMIS) bij patiënten met niet-
gemetastaseerde (zoals beoordeeld door traditionele beeldvorming: CT, botscan, MRI)
castratieresistente prostaatkanker met een verdubbelingstijd van prostaatspecifiek antigeen (PSADT)
van 10 maanden.
Patiënten werden in de studie geïncludeerd als ze 3 stijgende prostaatspecifieke antigeenspiegels
(PSA-spiegels) na de nadir hadden die ten minste 1 week na elkaar werden gemeten tijdens
androgeendeprivatietherapie, een PSA 2 ng/ml bij screening en een castraatniveau van testosteron in
serum <1,7 nmol/l.
Patiënten met een medische voorgeschiedenis van epileptische aanvallen (insulten) mochten aan de
studie deelnemen. Er werden 12 patiënten (0,21%) in de darolutamide-arm opgenomen met een
voorgeschiedenis van insulten.
Patiënten met ongecontroleerde hypertensie of recente (in de afgelopen 6 maanden) beroerte,
myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, coronaire/perifere arteriële bypass, congestief
hartfalen NYHA-klasse (New York Heart Association) III of IV werden van de studie uitgesloten.
Patiënten die eerder waren behandeld met AR-remmers van de tweede generatie, zoals enzalutamide,
apalutamide en darolutamide, of CYP17-enzymremmers, zoals abirateronacetaat, alsook patiënten die
systemische corticosteroïden kregen in hogere doses dan het equivalent van 10 mg prednison/dag
binnen 28 dagen voor randomisatie, werden van de studie uitgesloten.
In totaal werden er 1509 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar ofwel 600 mg
darolutamide oraal tweemaal daags (n=955) ofwel overeenkomend placebo (n=554).
Alle patiënten kregen gelijktijdig een gonadotropine-`releasing'-hormoonanaloog (GnRH-analoog) of
hadden een bilaterale orchidectomie gehad. Patiënten met lymfeklieren in het bekken van <2 cm op de
korte as onder de aortabifurcatie mochten tot de studie worden toegelaten. De afwezigheid of
aanwezigheid van metastasen werd beoordeeld door een onafhankelijke centrale radiologische
beoordeling. In deze analyses werden 89 patiënten opgenomen bij wie achteraf werd vastgesteld dat er
sprake was van metastase bij baseline. De randomisatie werd gestratificeerd op grond van PSADT
(6 maanden of >6 maanden) en gebruik van osteoclastgerichte therapie bij opname in de studie (ja of
nee).
De volgende demografische gegevens en ziektekenmerken werden evenwichtig over de
behandelingsarmen verdeeld. De mediane leeftijd was 74 jaar (spreiding 48-95) en 9% van de
patiënten was 85 jaar of ouder. De raciale verdeling was 79% blank, 13% Aziatisch en 3% zwart. Een
meerderheid van de patiënten had op het moment van de diagnose een Gleason-score van 7 of hoger
(73%). De mediane PSADT was 4,5 maand. Negen procent (9%) van de patiënten had een eerdere
orchidectomie ondergaan, 25% van de patiënten had een eerdere prostatectomie ondergaan en 50%
van de patiënten had ten minste één eerdere bestraling ondergaan. Zesenzeventig procent (76%) van
de patiënten had meer dan één eerdere antihormoonbehandeling gekregen. Bij opname in de studie
hadden patiënten een Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS)-score
van 0 (69%) of 1 (31%).
De behandeling met darolutamide werd voortgezet tot radiologische ziekteprogressie, zoals
beoordeeld door traditionele beeldvorming (CT, botscan, MRI) door een geblindeerde centrale
beoordeling, onaanvaardbare toxiciteit of terugtrekking.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was metastasevrije overleving (MFS). Secundaire eindpunten
waren totale overleving (OS), tijd tot pijnprogressie, tijd tot aanvang van eerste cytotoxische
chemotherapie voor prostaatkanker en tijd tot eerste symptomatische skeletgerelateerde voorvallen
(gedefinieerd als het optreden van een van de volgende zaken: uitwendige bestraling om skeletale
symptomen te verlichten, nieuwe symptomatische pathologische botfractuur, ruggenmergcompressie
of tumorgerelateerde orthopedische chirurgische ingreep).
Behandeling met darolutamide resulteerde in een verbetering in de MFS in vergelijking met placebo
(zie tabel 2 en figuur 1).
De MFS-resultaten waren consistent in alle subgroepen van patiënten ongeacht PSADT, eerder
gebruik van botgerichte middelen of locoregionale ziekte. Bijkomende subgroepen met consistente
ECOG PS bij baseline, ras en aantal eerdere hormoonbehandelingen.
Na de primaire analyse van MFS, zodra het onderzoek was gedeblindeerd, kregen patiënten die
placebo ontvingen een behandeling met open-label darolutamide (cross-over-optie) aangeboden. Van
de 554 placebo gerandomiseerde patiënten zijn er 170 (31%) overgestapt om een behandeling met
darolutamide te krijgen. De OS-analyse werd niet gecorrigeerd voor confounding (verstorende)
effecten van cross-over.
Op het moment van de eindanalyse resulteerde behandeling met darolutamide tot een statistisch
significante verbetering in de totale overleving in vergelijking met placebo (de mediaan werd in geen
van beide armen bereikt, zie tabel 2 en figuur 2).
Behandeling met darolutamide resulteerde ook tot statistisch significante vertraging in de tijd tot
pijnprogressie), de tijd tot aanvang van de eerste cytotoxische chemotherapie en de tijd tot het eerste
symptomatische skeletgerelateerde voorval in vergelijking met placebo (zie tabel 2).
Alle analyses zijn uitgevoerd met de volledige analyse-set.

Tabel 2: Werkzaamheidsresultaten uit de ARAMIS-studie
Aantal voorvallen (%)
Mediaan (95%-BI)
Hazardratiob
(95%-
Werkzaamheids
betrouwbaarheidsinterval
-parameterc
Darolutamide
Placeboa

Darolutamide
Placeboa

[BI])
(n=955)
(n=554)
(n=955)
(n=554)
p-waarde
(tweezijdig)
Metastasevrije
221 (23,1%)
216 (39,0%)
40,4 maanden 18,4 maanden
0,413
overlevingc
(34,3; NB)
(15,5; 22,3)
(0,341; 0,500)
<0,000001
Totale
148 (15,5%)
106 (19,1%)
NB
NB
0,685
overleving
(56,1; NB)
(46,9; NB)
(0,533; 0,881)
0,003048
Tijd tot
251 (26,3%)
178 (32,1%)
40,3 maanden 25,4 maanden
0,647
pijnprogressiec,d
(33,2; 41,2)
(19,1; 29,6)
(0,533; 0,785)
0,000008
Tijd tot aanvang 127 (13,3%)
98 (17,7%)
NB
NB
van eerste
(NB; NB)
(NB; NB)
0,579
cytotoxische
(0,444; 0,755)
chemotherapie
0,000044
Tijd tot eerste
29 (3,0%)
28 (5,1%)
NB
NB
symptomatische
(NB; NB)
(NB; NB)
0,484
skeletgerelateer-
(0,287; 0,815)
de voorval
0,005294b
a
Waaronder 170 patiënten die zijn overgestapt op open-label darolutamide
b
Hazardratio <1 ten gunste van darolutamide
c
Voor MFS en de tijd tot pijnprogressie wordt de uitgevoerde analyse op het moment van de primaire
beëindiging beschouwd als de eindanalyse
d
Door de patiënt gemelde resultaten, zoals beoordeeld aan de hand van de Brief Pain Inventory-Short
Form-vragenlijst
NB: Niet bereikt.
Behandeling met darolutamide resulteerde in een langere progressievrije overleving (PFS, mediaan
36,8 vs. 14,8 maanden, HR = 0,380, nominale p <0,000001) en tijd tot PSA-progressie (mediaan
29,5 vs. 7,2 maanden, HR = 0,164, nominale p <0,000001). Consistentie van het effect werd
waargenomen bij alle overlevingsmaten (MFS, OS en PFS).

Darolutamide (n=955)

Placebo (n=554)
)

n
g
(
%
l
evi
ver
i
j
e o
vr
t
ase
as
et
n
m
d
va
ei
i
j
n
l
i
j
kh
sch
aar
W
Patiënten met risico
Maanden na randomisatie
Darolutamide
Placebo

Figuur 2: Kaplan-Meiercurves van totale overleving

Darolutamide (n= 955)

Placebo (n= 554)

e
n
t
o
t
al
)

d
va
ei ng (%
l
evi
i
j
n
l
i
j
kh
o
ver
sch
aar
W
Maanden na randomisatie
Patiënten met risico
Darolutamide
Placebo

Patiënten die darolutamide kregen in de ARAMIS-studie (dubbelblinde periode) vertoonden een
significant hoger bevestigd PSA-responspercentage (gedefinieerd als een afname van 50% ten
opzichte van baseline), in vergelijking met patiënten die placebo kregen, zijnde 84,0% vs. 7,9%
(verschil = 76.1%, p <0,000001 (nominale p-waarde, alleen ter informatie)).

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met darolutamide in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met prostaatkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Algemene inleiding
Darolutamide bestaat uit twee diastereomeren [(S,R)-darolutamide en (S,S)-darolutamide] die
onderling uitwisselbaar zijn via de belangrijkste circulerende metaboliet die ketodarolutamide wordt
genoemd. In vitro vertonen alle drie de stoffen een vergelijkbare farmacologische activiteit.
Darolutamide is slecht oplosbaar in waterige oplosmiddelen over een groot pH-bereik en is meestal
beter oplosbaar in organische oplosmiddelen.
Absorptie
Na orale toediening van 600 mg (2 tabletten van 300 mg) worden doorgaans piekplasmaconcentraties
van darolutamide van 4,79 mg/l (variatiecoëfficiënt: 30,9%) bereikt rond 4 uur na toediening. De
verhouding van de twee diastereomeren, (S,R)-darolutamide tot (S,S)-darolutamide, veranderde van
een 1:1 verhouding in de tablet tot een verhouding van ongeveer 1:9 in het plasma gebaseerd op
AUC0-12-gegevens bij steady state. Na orale toediening samen met voedsel wordt de steady state
bereikt na 2-5 dagen herhaalde tweemaal daagse toediening.
De absolute biologische beschikbaarheid in vergelijking met een intraveneuze injectie is ongeveer
30% na orale toediening van een NUBEQA-tablet met 300 mg darolutamide onder nuchtere condities.
De biologische beschikbaarheid van darolutamide werd 2,0 tot 2,5 keer versterkt wanneer het met
voedsel werd ingenomen. Een vergelijkbare toename van de blootstelling werd waargenomen voor de
belangrijkste metaboliet ketodarolutamide.
Distributie
Het schijnbare verdelingsvolume van darolutamide na intraveneuze toediening is 119 l, wat erop wijst
dat darolutamide in hoge mate door het hele lichaam wordt gedistribueerd naar zowel de intracellulaire
als de extracellulaire vloeistofruimten.
Darolutamide wordt matig (92%) gebonden aan menselijke plasma-eiwitten zonder enig verschil
tussen de twee diastereomeren. De belangrijkste metaboliet van darolutamide, ketodarolutamide,
wordt in hoge mate (99,8%) aan plasma-eiwitten gebonden.
Passage van darolutamide door de bloed-hersenbarrière is niet klinisch onderzocht. De blootstellingen
van de hersenen aan darolutamide in termen van AUC 0-24 zijn echter zeer laag met 4,5%
plasmablootstelling na een enkelvoudige dosis bij ratten en 1,9%-3,9% na herhaalde dosering bij
muizen. Dit wijst op een lage passage van darolutamide door de intacte bloed-hersenbarrière bij ratten
en muizen en een lage waarschijnlijkheid dat darolutamide de intacte bloed-hersenbarrière in klinisch
relevante mate passeert bij mensen.
Biotransformatie
De diastereomeren (S,R)-darolutamide en (S,S)-darolutamide kunnen in elkaar worden omgezet via de
metaboliet ketodarolutamide met een voorkeur voor (S,S)-darolutamide.
Na enkelvoudige orale toediening van 300 mg 14 C-darolutamide, toegediend als drank, is
ketodarolutamide de enige belangrijke metaboliet met een ongeveer 2 keer zo hoge totale blootstelling
in plasma als darolutamide. Darolutamide en ketodarolutamide waren samen goed voor 87,4% van de
14 C-radioactiviteit in het plasma, wat erop wijst dat alle andere metabolieten van minder groot belang
zijn.
Darolutamide wordt primair gemetaboliseerd door het oxidatieve metabolisme dat hoofdzakelijk wordt
gemedieerd door CYP3A4, alsook door directe glucuronidering die preferentieel wordt gemedieerd
te treden voor de reductie van ketodarolutamide tot de diastereomeren van het middel.
Eliminatie
De effectieve halfwaardetijd van darolutamide en ketodarolutamide in plasma van patiënten is
ongeveer 20 uur. Van de twee diastereomeren in darolutamide, heeft (S,R)-darolutamide een kortere
effectieve halfwaardetijd van 9 uur vergeleken met (S,S)-darolutamide met een effectieve
halfwaardetijd van 22 uur. De klaring van darolutamide na intraveneuze toediening was 116 ml/min
(CV: 39,7%). In totaal wordt 63,4% van het middelgerelateerde materiaal uitgescheiden in de urine
(ongeveer 7% onveranderd) en wordt 32,4% uitgescheiden in de feces. Meer dan 95% van de dosis
werd binnen 7 dagen na toediening teruggevonden.
Lineariteit/non-lineariteit
Binnen het dosisbereik van 100 tot 700 mg (na enkelvoudige dosis en bij steady state), stijgt de
blootstelling aan de twee diastereomeren en de belangrijkste metaboliet ketodarolutamide lineair op
een nagenoeg dosisgerelateerde manier. Op basis van een verzadigde absorptie werd er geen verdere
toename in de blootstelling aan darolutamide waargenomen bij tweemaal daags 900 mg.
Speciale populaties
Ouderen
Er werden geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van darolutamide waargenomen
(65-95 jaar).
Nierinsufficiëntie
In een klinische farmacokinetische studie waren de AUC en Cmax voor darolutamide 2,5 en 1,6 maal
hoger bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [estimated
glomerular filtration rate: eGFR] van 15 tot 29 ml/min/1,73 m2) in vergelijking met gezonde
vrijwilligers.
Uit een farmacokinetische populatieanalyse kwam een 1,1, 1,3 en een ongeveer 1,5 maal hogere
blootstelling (AUC) van darolutamide naar voren bij patiënten met lichte, matige of ernstige
nierinsufficiëntie (eGFR 15 tot 89 ml/min/1,73 m2) in vergelijking met patiënten met een normale
nierfunctie.
De farmacokinetiek van darolutamide is niet onderzocht bij patiënten met terminale nierziekte die
dialyse krijgen (eGFR <15 ml/min/1,73 m2).
Leverinsufficiëntie
In een klinische farmacokinetische studie waren de Cmax en AUC van darolutamide 1,5 en 1,9 maal
hoger bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) in vergelijking met gezonde
vrijwilligers. Er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh C).
Etnische verschillen
Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van darolutamide waargenomen op
basis van etniciteit (blank, Japans, niet-Japans Aziatisch, zwart of Afro-Amerikaans). Een
farmacokinetische populatieanalyse wees op een 1,4-voudige toename van de blootstelling (AUC) bij
Japanse patiënten in vergelijking met patiënten uit alle andere regio's.

Systemische toxiciteit
In onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten en honden waren de
belangrijkste bevindingen veranderingen in de mannelijke voortplantingsorganen (afname in
orgaangewicht met atrofie van de prostaat en epididymides). Deze effecten traden op bij systemische
blootstellingen binnen het bereik van of onder de verwachte humane blootstelling (gebaseerd op AUC-
vergelijking). Andere veranderingen aan weefsels van het voortplantingsstelsel omvatten een
minimale toename van de vacuolisatie van de hypofyse, atrofie en secretoire reductie in zaadblaasjes
en borstklieren bij ratten, alsook testiculaire hypospermie, dilatatie en degeneratie van de zaadbuisjes
bij honden. De veranderingen in de mannelijke voortplantingsorganen bij beide soorten kwamen
overeen met de farmacologische activiteit van darolutamide en gingen over of namen gedeeltelijk af
na een herstelperiode van 4 tot 8 weken.
Embryotoxiciteit/teratogeniciteit
Er zijn geen onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd.
Reproductietoxiciteit
Er zijn geen onderzoeken naar reproductietoxiciteit uitgevoerd. De vruchtbaarheid van de man zal
echter waarschijnlijk worden aangetast op basis van de bevindingen in onderzoeken op het gebied van
toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten en honden, die overeenkomen met de farmacologische
activiteit van darolutamide.
Genotoxiciteit en carcinogeniciteit
Darolutamide induceerde geen mutaties in de microbiële mutagenesetest (Ames-test). Bij hoge
concentraties induceerde darolutamide in vitro wel structurele chromosoomafwijkingen in culturen
van menselijke lymfocyten. In de in vivo gecombineerde beenmerg-micronucleustest en de Comet-test
in de lever en het duodenum van de rat werd echter geen genotoxiciteit waargenomen bij
blootstellingen boven de maximale menselijke blootstelling. Langetermijnonderzoeken naar het
carcinogeen potentieel van darolutamide bij dieren zijn niet uitgevoerd.
Veiligheidsfarmacologie
In vitro was darolutamide een zwakke remmer van de hERG-kaliumstroom en het L-type-
calciumkanaal. In vivo deed darolutamide bij verdoofde honden de duur van het QT-interval iets
afnemen, maar dit effect werd niet waargenomen bij honden die bij bewustzijn waren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Calciumwaterstoffosfaat (E 341)
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat (E 470b)
Povidon (E 1201)
Hypromellose
Lactosemonohydraat
Macrogol (E 1521)
Titaniumdioxide (E 171)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/aluminiumfolie blisterverpakkingen met daarin 16 filmomhulde tabletten.
Elke verpakking bevat 96 of 112 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1432/001
112 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1432/002
96 filmomhulde tabletten
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 maart 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Orion Corporation, Orion Pharma
24100 Salo
Finland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING


OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NUBEQA 300 mg filmomhulde tabletten
darolutamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg darolutamide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
96 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1432/001
112 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1432/002
96 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
NUBEQA 300 mg
17. UNIEK INDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

NUBEQA 300 mg tabletten
darolutamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE


B. BIJSLUITER

NUBEQA 300 mg filmomhulde tabletten
darolutamide
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is NUBEQA en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is NUBEQA en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
NUBEQA bevat de werkzame stof darolutamide. Het wordt gebruikt voor de behandeling van
volwassen mannen met prostaatkanker bij wie de prostaatkanker zich niet naar andere delen van het
lichaam heeft verspreid en bij wie de prostaatkanker niet meer reageert op medicamenteuze of
chirurgische behandeling die het testosterongehalte verlaagt (dit wordt ook castratieresistente
prostaatkanker genoemd).

Hoe werkt NUBEQA?
NUBEQA blokkeert de activiteit van de mannelijke geslachtshormonen, genaamd androgenen, zoals
testosteron. Door het blokkeren van deze hormonen zorgt darolutamide ervoor dat
prostaatkankercellen niet meer groeien en delen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent een vrouw die zwanger is of zwanger kan worden.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt als:
-
u problemen heeft met uw nieren
-
u problemen heeft met uw lever
-
u hartaandoeningen heeft, waaronder problemen met het hartritme, of als u geneesmiddelen
voor deze aandoeningen gebruikt
-
u een operatie heeft gehad voor aandoeningen aan uw bloedvaten.
Dit geneesmiddel is niet voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Prostaatkanker komt in
deze leeftijdsgroep niet voor.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neemt u naast NUBEQA nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
De volgende geneesmiddelen kunnen de werking van NUBEQA beïnvloeden of NUBEQA kan de
werking beïnvloeden van deze geneesmiddelen voor de behandeling van:
-
bacteriële infecties, zoals
rifampicine
-
epilepsie, zoals
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne
-
klachten van een licht neerslachtige stemming en milde angst:
sint-janskruid (een
kruidengeneesmiddel)
-
een hoog cholesterol, zoals
rosuvastatine, fluvastatine, atorvastatine, pitavastatine
-
ernstige gewrichtsontsteking, ernstige gevallen van de huidziekte psoriasis en kanker:
methotrexaat
-
inflammatoire darmziekten:
sulfasalazine

Uw arts kan om die reden de dosis aanpassen van de geneesmiddelen die u gebruikt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
NUBEQA is niet bestemd voor gebruik bij vrouwen.
Dit geneesmiddel heeft mogelijk invloed op de mannelijke vruchtbaarheid.
Volg tijdens uw behandeling en gedurende 1 week na stopzetting van de behandeling de volgende
adviezen op:
-
gebruik een zeer effectief voorbehoedsmiddel om zwangerschap te voorkomen als u
geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden.
-
gebruik een condoom om het ongeboren kind te beschermen als u geslachtsgemeenschap heeft
met een zwangere vrouw.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is onwaarschijnlijk dat dit geneesmiddel een negatieve invloed heeft op uw rijvaardigheid of uw
vermogen om machines te bedienen.

NUBEQA bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

De aanbevolen dosering is
Tweemaal daags 2 tabletten.
Uw arts kan uw dosis verlagen tot tweemaal daags 1 tablet als u problemen met uw lever of nieren
heeft.

Innemen van NUBEQA
Slik de tabletten in hun geheel door met voedsel en een glas water.
Uw arts kan u ook andere geneesmiddelen voorschrijven terwijl u NUBEQA inneemt.
Ga door met de behandeling en neem de volgende dosis zoals gepland.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem uw overgeslagen dosis in zodra u eraan denkt vóór de volgende geplande dosis. Neem geen
dubbele dosis om één of meer vergeten tabletten in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel, tenzij uw arts u dit heeft verteld.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Bijwerkingen van NUBEQA met de volgende frequenties:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
vermoeidheid

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
blokkade van de slagaders in het hart
-
hartfalen
-
huiduitslag
-
pijn in armen en benen
-
pijn in spieren en botten
-
botbreuken

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen zijn in bloedtests:
-
verlaagd aantal van een bepaald soort witte bloedcellen die neutrofielen worden genoemd
-
hogere spiegels in het bloed van stoffen die door de lever worden aangemaakt: bilirubine,
aspartaat-transaminase

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
elke blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is darolutamide. Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg darolutamide.
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
calciumwaterstoffosfaat (E 341)
-
croscarmellosenatrium
-
hypromellose
-
lactosemonohydraat
-
macrogol (E 1521)
-
magnesiumstearaat (E 470b)
-
povidon (E 1201)
-
titaniumdioxide (E 171)
Zie 'NUBEQA bevat lactose' in rubriek 2 voor meer informatie.

Hoe ziet NUBEQA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tabletten (tabletten) zijn witte tot gebroken witte, ovale tabletten met een lengte van
16 mm en een breedte van 8 mm, waarop aan één kant '300' en aan de andere kant 'BAYER' is
aangebracht.
Elk doosje bevat:
-
96 filmomhulde tabletten en bestaat uit 6 blisterverpakkingen of
-
112 filmomhulde tabletten en bestaat uit 7 blisterverpakkingen
Elke blisterverpakking bevat 16 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland

Fabrikant
Orion Corporation, Orion Pharma
24100 Salo
Finland
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-5356311
Tel. +37 05 23 36 868

Luxembourg/Luxemburg
Bayer SA-NV
T.: +359 02 424 72 80
Tél/Tel: +32(0)2 -535 63 11
Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária KFT
Tel: +420 266 101 111
Tel:+36 14 87-41 00
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45 45 23 50 00
Tel: +35 621 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49 (0)214-30 513 48
Tel: +31-(0)297-28 06 66
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372 655 8565
Tlf: +47 24 11 18 00

Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges.m.b.H.
: +30 210-618 75 00
Tel: +43-(0)1-711 46-0
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. z.o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48 22 572 35 00

France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351 21 416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer s.r.l.
Tel: +385-(0)1-6599 900
Tel: +40 21 529 59 00
Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353 1 216 3300
Tel: +386 1 58 14 400

Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer spol. s r.o.
Sími: +354 540 8000
Tel. +421 2 59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39 02 397 81
Puh/Tel: +358 20 785 21

Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
T: +357 22 48 38 58
Tel: +46 (0) 8 580 223 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Bayer
Bayer AG
Tel: +371 67 84 55 63
Tel: +44-(0)118 206 3000


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.