Nulojix 250 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NULOJIX 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 250 mg belatacept.
Na reconstitutie bevat elke ml concentraat 25 mg belatacept.
Belatacept is een fusie-eiwit geproduceerd in ovariumcellen van Chinese hamsters door recombinante
DNA-technologie.
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat 0,55 mmol natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).
Het poeder is een witte tot gebroken witte, hele of gefragmenteerde koek.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
NULOJIX, in combinatie met corticosteroïden en een mycofenolzuur (MPA), is geïndiceerd voor de
profylaxe van transplantaat-afstoting bij volwassenen die een niertransplantatie hebben ondergaan (zie
rubriek 5.1 voor gegevens over nierfunctie).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling moet worden voorgeschreven door en onder toezicht staan van medisch specialisten met
ervaring op het gebied van immunosuppressieve therapie en de behandeling van patiënten die een
niertransplantatie hebben ondergaan.
Belatacept is niet onderzocht bij patiënten met een Panel Reactive Antibody (PRA) > 30% (die vaak
verhoogde immunosuppressie nodig hebben). Vanwege het risico op een hoge totale belasting van
immunosuppressie dient belatacept bij deze patiënten uitsluitend gebruikt te worden na het overwegen
van alternatieve therapie (zie rubriek 4.4).
Dosering
Initiatie op het moment van transplantatie
Voor transplantaatontvangers die behandeld worden met NULOJIX vanaf het moment van
transplantatie (“nieuw-getransplanteerde patiënten”) wordt de toevoeging van een interleukine-2 (IL-2)
-receptorantagonist aanbevolen.
De aanbevolen dosis is gebaseerd op het lichaamsgewicht van de patiënt (kg). De dosis en
behandelingsfrequentie worden hieronder aangegeven.
2
Tabel 1:
Eerste fase
Dosis belatacept voor niertransplantaatontvangers
Dosis
10 mg/kg
10 mg/kg
10 mg/kg
Dosis
6 mg/kg
Dag van transplantatie, voorafgaand aan implantatie (Dag 1)
Dag 5, Dag 14 en Dag 28
Einde van Week 8 en Week 12 na transplantatie
Onderhoudsfase
Om de 4 weken (± 3 dagen), vanaf het eind van week 16 na transplantatie
Voor meer gegevens over de berekening van de dosis, zie rubriek 6.6.
Patiënten hoeven geen premedicatie te gebruiken voorafgaand aan toediening van belatacept.
Ten tijde van de transplantatie moet NULOJIX worden toegediend in combinatie met basiliximab-
inductie, mycofenolaatmofetil en corticosteroïden. Het geleidelijk afbouwen van corticosteroïden bij
patiënten die belatacept gebruiken dient met voorzichtigheid te worden doorgevoerd, met name bij
patiënten met 4 tot 6 humane leukocytantigeen (HLA)-mismatches (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Omzetting van een calcineurineremmer (CNI) -gebaseerd regime ten minste 6 maanden na
transplantatie.
Voor de omzetting van een op een CNI -gebaseerd naar een op NULOIJIX gebaseerd
onderhoudsregime bij patiënten ten minste 6 maanden na transplantatie, wordt toediening van een
dosis van 6 mg/kg NULOJIX elke 2 weken aanbevolen voor de eerste 8 weken, gevolgd door dezelfde
dosis elke 4 weken daarna. Na aanvang van de behandeling met NULOJIX moet de
calcineurineremmer worden voorgezet, in afbouwende doses, voor ten minste 4 weken na de infusie
van de initiële dosis NULOJIX (zie rubriek 5.1). Frequentere controle op acute afstoting wordt
aanbevolen, volgens de lokale zorgstandaard, voor ten minste 6 maanden na omzetting op NULOJIX
(zie rubriek 4.4).
Infusiegerelateerde reacties zijn gemeld met toediening van belatacept in klinische studies. Indien
ernstige allergische of anafylactische reacties optreden, moet de behandeling met belatacept
onmiddellijk worden gestaakt en een adequate behandeling worden ingesteld (zie rubriek 4.4).
Therapeutische monitoring van belatacept is niet vereist.
Tijdens klinische studies was er geen dosisverandering van belatacept voor een verandering in
lichaamsgewicht van minder dan 10%.
Speciale populaties
Oudere patiënten
Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een nierfunctiestoornis of patiënten die
gedialyseerd worden (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen
Er werden geen patiënten met een leverfunctiestoornis bestudeerd in niertransplantatieprotocollen,
daarom kan wijziging van de dosis van belatacept bij leverfunctiestoornissen niet worden aanbevolen.
3
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van belatacept bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0 tot
18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
NULOJIX is uitsluitend bestemd voor intraveneus gebruik.
De verdunde oplossing moet worden toegediend als intraveneuze infusie met een relatief constante
snelheid gedurende 30 minuten. Infusie van de eerste dosis moet worden gegeven in de periode
onmiddellijk voorafgaand aan de operatie of tijdens de operatie, maar vóór het voltooien van de
vasculaire anastomosen van het transplantaat.
Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening,
zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Transplantaatontvangers die Epstein-Barr-virus (EBV)-seronegatief zijn of van wie de serostatus
onbekend is.
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie
rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Posttransplantatie lymfoproliferatieve ziekte (PTLD)
In de fase 2- en 3-studies (3 studies) bij nieuw-getransplanteerde patiënten was de incidentie van
PTLD hoger bij de met belatacept behandelde patiënten dan bij de met ciclosporine behandelde
patiënten (zie rubriek 4.8). Met belatacept behandelde transplantaatontvangers die EBV-seronegatief
zijn, hebben een verhoogd risico op PTLD vergeleken met degenen die EBV-positief zijn (zie
rubriek 4.8). De EBV-serostatus moet worden vastgesteld voorafgaand aan de start van de toediening
van belatacept. Transplantaatontvangers die EBV-seronegatief zijn of van wie de serostatus onbekend
is, mogen belatacept niet toegediend krijgen (zie rubriek 4.3).
Naast een EBV-seronegatieve status zijn ook andere risicofactoren bekend voor PTLD, waaronder
infectie met cytomegalovirus (CMV) en T-celdepletietherapie, die vaker werd gebruikt voor de
behandeling van acute afstoting bij met belatacept behandelde patiënten in klinische fase 3-studies (zie
rubriek 5.1).
PTLD bij met belatacept behandelde patiënten werd het vaakst vastgesteld in het centrale zenuwstelsel
(CZS). Artsen moeten PTLD overwegen in de differentiaaldiagnose bij patiënten met nieuwe of
verslechterende neurologische en cognitieve klachten of verschijnselen of bij wie
gedragsveranderingen optreden.
Infecties
Gebruik van immunosuppressiva, waaronder belatacept, kan de gevoeligheid voor infectie verhogen,
waaronder fatale infecties, opportunistische infecties, tuberculose en herpes (zie de waarschuwing
voor progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) hieronder en ook rubriek 4.8).
4
CMV-profylaxe wordt aanbevolen voor ten minste 3 maanden na transplantatie, met name voor
patiënten met een verhoogd risico op CMV-infectie. Profylaxe tegen pneumocystose wordt
aanbevolen voor ten minste 6 maanden na transplantatie.
Tuberculose werd in klinische studies vaker waargenomen bij patiënten die belatacept kregen dan bij
patiënten die cyclosporine kregen (zie rubriek 4.8). De meeste gevallen van tuberculose traden op bij
patiënten die wonen of gewoond hebben in landen met een hoge prevalentie van tuberculose. Patiënten
moeten worden beoordeeld op tuberculose en worden getest op latente infectie voorafgaand aan het
starten van behandeling met belatacept. Adequate behandeling van een latente tuberculose-infectie
moet worden ingesteld voorafgaand aan belatacept-gebruik.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
PML is een zeldzame, vaak snel progressieve en fatale opportunistische infectie van het CZS die
wordt veroorzaakt door het John Cunnigham (JC)-virus. In klinische studies met belatacept werden
2 gevallen van PML gemeld bij patiënten die belatacept kregen in hogere doses dan het aanbevolen
regime. In de niertransplantatiestudies naar belatacept, werd één geval van PML gemeld bij een patiënt
die een IL-2-receptorantagonist, mycofenolaatmofetil (MMF), kreeg en corticosteroïden als
gelijktijdige behandeling. In de levertransplantatiestudie kreeg de patiënt MMF en corticosteroïden als
gelijktijdige behandeling. Omdat een verhoogd risico op PML en op andere infecties is geassocieerd
met hoge mate van algehele immunosuppressie, moeten de aanbevolen doses belatacept en
gelijktijdige immunosuppressiva, waaronder MMF of MPA, niet worden overschreden (zie
rubriek 4.5).
Vroege diagnose en behandeling kan de impact van PML verminderen. Artsen moeten PML
overwegen in de differentiaaldiagnose bij patiënten met nieuwe of verslechterende neurologische en
cognitieve klachten of verschijnselen of bij wie gedragsveranderingen optreden. PML wordt meestal
gediagnosticeerd via beeldvorming van de hersenen, waaronder MRI-scans (magnetic resonance
imaging) of CT-scans (computertomografie), en onderzoek van cerebrospinaal vocht (CSF) op JC-
virus-DNA door polymeraseketenreactie (PCR). Als de klinische verdenking op PML hoog is, moet
een hersenbiopsie worden overwogen bij proefpersonen als de diagnose PML niet kan worden gesteld
via PCR op CSF en neurologische beeldvorming. Overleg met een neuroloog wordt aanbevolen voor
vermoede of bevestigde gevallen van PML.
Als PML wordt gediagnosticeerd, wordt vermindering of staking van immunosuppressie aanbevolen,
rekening houdend met het risico voor het transplantaat. Plasmaferese kan de verwijdering van
belatacept versnellen.
Maligniteiten
Naast PTLD hebben patiënten die immunosuppressivaregimes krijgen, waaronder belatacept, een
verhoogd risico op maligniteiten, waaronder huidkanker (zie rubriek 4.8). Blootstelling aan zonlicht en
ultraviolet (UV)-licht moet worden beperkt door het dragen van beschermende kleding en het gebruik
van een zonnebrandproduct met een hoge beschermingsfactor.
Transplantaattrombose
Bij klinische onderzoeken is in de posttransplantatieperiode een toegenomen incidentie van
transplantaattrombose waargenomen bij ontvangers van transplantaten van extended-criteria-donoren
(ECD). Bij postmarketingervaring is niertransplantaattrombose voorgekomen bij patiënten met andere
predisponerende risicofactoren voor trombose van het niertransplantaat wanneer de initiële dosis
antithymocytenglobuline, als immunosuppresieve inductie, gelijktijdig of rond dezelfde tijd was
toegediend met de eerste dosis belatacept (zie rubriek 4.8).
Omzetting van een CNI-gebaseerd onderhoudsregime
5
Omzetting van klinisch stabiele patiënten die een CNI-gebaseerd onderhoudsregime krijgen naar een
op belatacept gebaseerd regime kan aanvankelijk het risico op acute afstoting vergroten. Nauwere
controle op acute afstoting wordt aanbevolen voor ten minste 6 maanden na de omzetting op
belatacept, volgens de lokale zorgstandaard. Er zijn geen gegevens over omzetting bij patiënten van
wie wordt aangenomen dat ze een hoger immunologisch risico lopen, aangezien deze werden
uitgesloten van de conversiestudies op basis van de in het protocol gedefinieerde criteria met
betrekking op hun eerdere geschiedenis met afstoting (zie rubriek 5.1). Dergelijke patiënten hebben
mogelijk aanvankelijk een hoger risico op acute afstoting na omzetting op belatacept dan degenen die
daadwerkelijk werden onderzocht. Bij personen met een hoog immunologisch risico mag omzetting
alleen worden overwogen wanneer verwacht wordt dat de mogelijke voordelen opwegen tegen de
risico's.
Levertransplantatie
De veiligheid en werkzaamheid van belatacept zijn niet vastgesteld bij levertransplantatiepatiënten,
waardoor dergelijk gebruik niet wordt aanbevolen. In 1 klinisch fase 2-onderzoek bij patiënten
met een
eerste levertransplantatie,
is een toename van het aantal sterfgevallen waargenomen bij 2 van de 3
onderzochte belataceptbevattende behandelregimes. Deze belataceptdoseringregimes verschilden van
die zoals onderzocht bij niertransplantaatontvangers (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdig gebruik met andere immunosuppressiva
Belatacept is in klinische onderzoeken toegediend samen met de volgende immunosuppressieve
middelen: basiliximab, een MPA (mycofenolzuur) en corticosteroïden.
Lymfocytdepletiebehandelingen en MPA: Omdat de totale belasting van immunosuppressie een
risicofactor is voor maligniteiten en opportunistische infecties, moeten doses hoger dan de aanbevolen
doses van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva worden vermeden.
Lymfocytdepletiebehandelingen voor de behandeling van acute afstoting moeten met voorzichtigheid
worden gebruikt.
Patiënten met hoge PRA hebben vaak hogere immunosuppressie nodig. Belatacept is niet onderzocht
bij patiënten met PRA > 30% (zie rubriek 4.2).
Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden: Het geleidelijk afbouwen van corticosteroïden bij
patiënten die belatacept gebruiken dient met voorzichtigheid te worden doorgevoerd, met name bij
patiënten met hoog immunologisch risico, zoals patiënten met 4 tot 6 humane leukocytantigeen
(HLA)-mismatches (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Uit postmarketingervaring is gebleken dat het
gelijktijdig gebruik van belatacept met basiliximab-inductie, mycofenolaatmofetil en het geleidelijk
afbouwen van corticosteroïden naar 5 mg/dag in week 6 na de transplantatie geassocieerd werd met
een toename van het aantal acute afstotingen, met name Graad III afstoting. Deze graad III afstotingen
traden met name op bij patiënten met 4 tot 6 HLA mismatches (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Artsen moeten zich bewust zijn van de halfwaardetijd van 9-10 dagen van belatacept bij patiënten die
van belatacept worden overgeschakeld op een ander immunosuppressivum om mogelijke te hoge of te
lage immunosuppressie na het staken van belatacept te vermijden.
Allergische reacties
In de klinische studies zijn infusiegerelateerde reacties gemeld bij toediening van belatacept. Patiënten
hoeven niet te worden voorbehandeld om allergische reacties te voorkomen (zie rubriek 4.8).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties
op belatacept of een van de hulpstoffen. Tijdens de postmarketingbewaking is anafylaxie gemeld (zie
rubriek 4.8). Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, moet de behandeling met
NULOJIX onmiddellijk worden gestaakt en een adequate behandeling worden ingesteld.
6
Vaccinaties
Immunosuppressieve behandeling kan van invloed zijn op de reactie op vaccinatie. Daarom kunnen
vaccinaties tijdens behandeling met belatacept minder effectief zijn, hoewel dit niet is bestudeerd in
klinisch onderzoek. Het gebruik van levende vaccins moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Auto-immuunproces
Er is een theoretische bezorgdheid dat behandeling met belatacept het risico op auto-immuunprocessen
kan verhogen (zie rubriek 4.8).
Immunogeniciteit
Hoewel er een paar patiënten waren die antilichamen ontwikkelden en er geen schijnbare correlatie
was van antilichaamontwikkeling met klinische respons of bijwerkingen, zijn de gegevens te beperkt
om een definitieve beoordeling te kunnen geven (zie rubriek 4.8).
De veiligheid en werkzaamheid van herbehandeling met belatacept is niet onderzocht. Bij het
overwegen van herbehandeling met belatacept na langdurige stopzetting van de behandeling dient het
mogelijke effect van reeds bestaande antistoffen tegen belatacept in overweging genomen te worden,
in het bijzonder bij patiënten die geen continue immunosuppressie hebben gekregen.
Natrium inhoud
Dit geneesmiddel bevat 0,55 mmol of 13 mg natrium per injectieflacon, equivalent aan 0,64% van de
door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor volwassenen. Dit dient in
overweging te worden genomen bij de behandeling van patiënten op een natriumarm dieet.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Belatacept is een fusie-eiwit waarvan niet wordt verwacht dat het wordt gemetaboliseerd door de
cytochroom P450-enzymen (CYP) en UDP-glucuronosyltransferasen (UGT). Belatacept lijkt geen
relevant direct effect te hebben op cytokinespiegels bij patiënten die een levertransplantatie hebben
ondergaan of bij gezonde vrijwilligers. Van belatacept wordt daarom niet verwacht dat het de
cytochroom P450-enzymen beïnvloed via effecten op cytokines.
Van belatacept wordt niet verwacht dat het de enterohepatische recirculatie van MPA onderbreekt. Bij
een gegeven dosis MMF is de MPA-blootstelling circa 40% hoger met gelijktijdige toediening van
belatacept dan met gelijktijdige toediening van ciclosporine.
Immunosuppressieve behandeling kan de reactie op vaccinatie beïnvloeden. Daarom kunnen
vaccinaties minder werkzaam zijn gedurende de behandeling met belatacept, hoewel dit niet is
onderzocht in klinisch onderzoek. Het gebruik van levende vaccins dient vermeden te worden (zie
rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens behandeling
met belatacept en tot 8 weken na de laatste behandelingsdosis, omdat het mogelijke risico op de
ontwikkeling van foetus/embryo onbekend is.
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens bekend over gebruik van belatacept bij zwangere vrouwen. De
resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de
embryonale/foetale ontwikkeling bij doses tot 16 maal en 19 maal hoger dan de dosis van 10 mg/kg bij
7
de mens gebaseerd op AUC. In een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten werden beperkte
veranderingen in de immuunfunctie waargenomen bij 19 maal de dosis van 10 mg/kg bij de mens,
gebaseerd op AUC (zie rubriek 5.3). Belatacept mag niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen,
tenzij dat duidelijk noodzakelijk is.
Borstvoeding
Studies bij ratten hebben excretie van belatacept in de moedermelk laten zien. Het is niet bekend of
belatacept in de moedermelk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Vrouwen mogen geen
borstvoeding geven gedurende de periode waarin zij worden behandeld met een op belatacept
gebaseerd regime.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van belatacept en het effect op de vruchtbaarheid bij de
mens. Bij ratten had belatacept geen ongewenste effecten op de mannelijke of de vrouwelijke
vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Belatacept heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen,
aangezien dit middel vermoeidheid, malaise en/of misselijkheid kan veroorzaken. Patiënten moeten
worden geïnstrueerd dat als zij deze symptomen ervaren, zij mogelijk gevaarlijke taken, zoals
voertuigen besturen of machines bedienen, moeten vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het bijwerkingenprofiel dat is geassocieerd met immunosuppressiva is vaak moeilijk te bepalen, als
gevolg van de onderliggende ziekte en het gelijktijdig gebruik van meerdere geneesmiddelen.
In de studies ter ondersteuning van het gebruik bij nieuw-getransplanteerde patiënten waren de meest
voorkomende ernstige bijwerkingen (≥ 2%) die werden gemeld met belatacept in beide regimes (meer
intensief [MI] en minder intensief [LI]) cumulatief tot aan Jaar 3 urineweginfectie, CMV-infectie,
pyrexie, verhoogd creatininegehalte in het bloed, pyelonefritis, diarree, gastro-enteritis, dysfunctie van
transplantaat, leukopenie, pneumonie, basaalcelcarcinoom, anemie, dehydratie.
De meest gemelde bijwerkingen (≥ 20%) onder patiënten behandeld met beide op belatacept
gebaseerde regimes (MI en LI) tot aan Jaar 3 zijn diarree, anemie, urineweginfectie, perifeer oedeem,
obstipatie, hypertensie, pyrexie, misselijkheid, dysfunctie van transplantaat, hoesten, braken,
leukopenie, hypofosfatemie en hoofdpijn.
Bijwerkingen die leidden tot onderbreken of staken van belatacept bij ≥ 1% van de patiënten tot aan
Jaar 3 waren niervenentrombose en CMV-infectie.
Tabel met de lijst van bijwerkingen
Weergegeven in Tabel 2, naar systeem/orgaanklassen en frequentie, is de lijst van bijwerkingen met
ten minste een vermoeden van oorzakelijk verband, die gerapporteerd zijn bij nieuw-getransplanteerde
patiënten in klinische onderzoeken cumulatief tot aan Jaar 3 en samengevoegd voor beide
belataceptregimes (MI en LI).
De frequentiecategorieën worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10);
soms (≥ 1/1.000, < 1/100). Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
8
Tabel 2:
Bijwerkingen bij nieuw-getransplanteerde patiënten in klinische onderzoeken
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
urineweginfectie, bovenste luchtweginfectie, cytomegalovirusinfectie*,
bronchitis
Vaak
sepsis, pneumonie, griep, gastro-enteritis, herpes zoster, sinusitis, herpes
simplex, orale candidiasis, pyelonefritis, onychomycose, BK-virusinfectie,
ademhalingsweginfectie, candidiasis, rhinitis, cellulitis, wondinfectie,
gelokaliseerde infectie, herpesvirusinfectie, schimmelinfectie, huidinfectie door
schimmels
Soms
progressieve multifocale leuko-encefalopathie*, herseninfectie door schimmels,
cytomegalovirus (CMV)-colitis, met polyomavirus geassocieerde nefropathie,
herpes genitalis, stafylokokkeninfectie, endocarditis, tuberculose*,
bronchiëctasie, osteomyelitis, strongyloidiasis, blastocystis-infectie, giardiasis,
lymfangitis
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)*
Vaak
squameuscelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom, huidpapilloom
Soms
EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve stoornis**, longkanker, rectaalkanker,
borstkanker, sarcoom, kaposi-sarcoom, prostaatkanker, carcinoom cervix,
laryngeale kanker, lymfoom, multipel myeloom, overgangscelcarcinoom
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
anemie, leukopenie
Vaak
trombocytopenie, neutropenie, leukocytose, polycytemie, lymfopenie
Soms
monocytopenie, zuivere erytrocytaire aplasie, agranulocytose, hemolyse,
hypercoagulatie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
bloed immunoglobuline G verlaagd, bloed immunoglobuline M verlaagd
Soms
hypogammaglobulinemie, seizoensgebonden allergie
Endocriene aandoeningen
Vaak
cushingoïd
Soms
bijnierschorsinsufficiëntie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
hypofosfatemie, hypokaliëmie, dyslipidemie, hyperkaliëmie, hyperglykemie,
hypocalciëmie
Vaak
gewichtsstijging, diabetes mellitus, dehydratie, gewicht verlaagd, acidose,
vochtretentie, hypercalciëmie, hypoproteïnemie
Soms
diabetische ketoacidose, diabetische voet, alkalose, verminderde eetlust,
vitamine-D-deficïentie
Psychische stoornissen
Zeer vaak
insomnia, angst
Vaak
depressie
Soms
abnormale dromen, stemmingswisselingen, aandachtstekortstoornis met
hyperactiviteit, verhoogd libido
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
tremor, paresthesie, accident cerebrovasculair, duizeligheid, syncope, lethargie,
perifere neuropathie
Soms
encefalitis, Guillain-Barré-syndroom*, hersenoedeem, intracraniale druk
verhoogd, encefalopathie, convulsies, hemiparese, demyelinisatie, facialis
9
verlamming, dysgeusie, cognitieve aandoening, geheugenvermindering,
migraine, branderig gevoel, diabetische neuropathie, restless legs syndroom
Oogaandoeningen
Vaak
cataract, oculaire hyperemie, gezichtsvermogen wazig
Soms
retinitis, conjunctivitis, oogontsteking, keratitis, fotofobie, ooglidoedeem
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
vertigo, oorpijn, tinnitus
Soms
hypoacusis
Hartaandoeningen
Vaak
tachycardie, bradycardie, atriale fibrillatie, hartfalen, angina pectoris,
linkerventrikelhypertrofie
Soms
acuut coronair syndroom, atrioventriculair blok tweedegraads,
aortaklepaandoening, supraventriculaire aritmie
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
hypertensie, hypotensie
Vaak
shock, infarcering, hematoom, lymfokèle, angiopathie, arteriële fibrose
Soms
veneuze trombose, arteriële trombose, tromboflebitis, arteriële stenose,
intermitterende claudicatio, overmatig blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
dyspneu, hoesten
Vaak
pulmonaal oedeem, piepen, hypocapnie, orthopneu, epistaxis, orofaryngeale pijn
Soms
acuut ademhalingsnoodsyndroom (ARDS), pulmonaire hypertensie,
pneumonitis, haemoptysis, bronchopneumopathie, pijnlijke ademhaling, pleurale
effusie, slaapapneusyndroom, dysfonie, orofaryngeale blaarvorming
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, constipatie, nausea, braken, abdominale pijn
Vaak
dyspepsie, aftoïde stomatitis, abdominale hernia
Soms
maagdarmstelselaandoening, pancreatitis, dikke darmulcus, melaena,
gastroduodenale ulcus, rectale hemorragie, dunne darmobstructie, cheilitis,
gingiva-hyperplasie, speekselklierpijn, verkleurde feces
Lever- en galaandoeningen
Vaak
cytolytische galblaas, leverfunctietest abnormaal
Soms
cholelithiase, levercyste, hepatische steatose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
acne, pruritis, alopecia, huidexfoliatie, rash, nachtzweet, hyperhidrose
Soms
psoriasis, haargroei abnormaal. onychoclasis, peniele ulceratie, zwelling
aangezicht, trichorrhexis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
artralgie, rugpijn, pijn in de extremiteit
Vaak
myalgie, spierzwakte, botpijn, gewrichtszwelling, tussenwervelschijfaandoening,
gewrichtsblokkering, spierspasmen, osteoarthritis
Soms
botmetabolismestoornis, osteïtis, osteolysis, synovitis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak
proteïnurie, bloed creatinine verhoogd, dysurie, hematurie
10
Vaak
Soms
tubulaire niernecrose, niervene trombose*, nierarterie stenose, glycosurie,
hydronefrose, vesico-ureter reflux, urine-incontinentie, urineretentie, nachtelijke
mictie
nierarterie trombose*, nefritis, nefrosclerose, niertubulus atrofie, bloederige
cystitis, nierfibrose
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
epididymitis, priapisme, cervicale dysplasie, borstgezwel, testiculaire pijn,
vulvale ulceratie, atrofische vulvovaginitis, infertiliteit, scrotaaloedeem
Congenitale, familiale en genetische aandoeningen
Vaak
hydrokèle
Soms
hypofosfatasemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
oedeem perifeer, pyrexie
Vaak
borstkaspijn, vermoeidheid, malaise, afgenomen genezing
Soms
infusiegerelateerde reactie*, prikkelbaarheid, fibrose, ontsteking, ziekte
terugkering, het heet hebben, ulcus
Onderzoeken
Vaak
Soms
c-reactief proteïne verhoogd, bloed parathyroïdhormoon verhoogd
pancreatische enzymen verhoogd, troponine verhoogd,
elektrolytevenwichtstoornis, prostaatspecifiek antigeen verhoogd, bloed
urinezuur verhoogd, urine output verlaagd, bloed glucose verlaagd, CD4-
lymfocyten verlaagd
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Zeer vaak
disfunctie van transplantaat
Vaak
chronische allograft nefropathie (CAN), incisie hernia
Soms
falen van transplantaat, transfusiereactie, wonddehiscentie, breuk, peesbreuk,
hypotensie t.g.v. een verrichting, hypertensie t.g.v. een verrichting, hematoom na
verrichting, procedurepijn, hoofdpijn ten gevolge van verrichting, kneuzing
*Zie rubriek "Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen".
** Omvat alle voorvallen gemeld over een mediaan van 3,3 jaar in de bij nieuw-getransplanteerde patiënten fase 3-studies, en een mediaan
van circa 7 jaar in de bij nieuw-getransplanteerde patiënten fase 2-studie.
Langetermijn extensie in Studie 1 en Studie 2
Van de 1209 patiënten die waren gerandomiseerd en nieuw-getransplanteerd in de twee fase 3-studies
(zie rubriek 5.1) werden 761 patiënten na jaar 3 verder behandeld in een langetermijn extensieperiode
tot een additionele periode van 4 jaar. Zij werden verder behandeld met de onderzoeksmedicatie
volgens hun originele behandelplan. In vergelijking met de resultaten van de initiële 3 jaar, werden er
geen nieuwe bijwerkingen of toename in incidentie van bijwerkingen (zoals hierboven weergegeven
van de initiële 3-jaars periode) gevonden tijdens de 4-jaars langetermijn open label extensieperiode.
Conversiestudies 1 en 2
Het algehele veiligheidsprofiel van belatacept in de twee conversiestudies was consistent met het
bekende veiligheidsprofiel in de bestaande klinische populatie uit de studies bij nieuw-
getransplanteerde patiënten, gepresenteerd in tabel 2 hierboven.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maligniteiten en posttransplantatie lymfoproliferatieve ziekte
De frequenties van maligniteiten voor Jaar 1 en 3 in de studies met nieuw-getransplanteerde patiënten
worden weergegeven in Tabel 3, behalve voor gevallen van PTLD die zich voordoen na 1 jaar en > 3
jaar (mediane dagen follow-up: 1199 dagen voor belatacept MI, 1206 dagen voor belatacept LI en
1139 dagen voor ciclosporine). De frequentie van maligne neoplasmata in Jaar 3, exclusief niet-
11
melanoom huidcarcinomen, was vergelijkbaar in de belatacept LI- en de ciclosporinegroep en hoger in
de belatacept MI-groep. PTLD trad vaker op in beide belatacept behandelingsgroepen versus
ciclosporine (zie rubriek 4.4). Niet-melanoom huidcarcinomen traden minder frequent op met het
belatacept LI-regime dan met het ciclosporine of het belatacept MI-regime.
Tabel 3:
Maligniteiten optredend per behandelingsgroep (%)
Tot Jaar 1
Tot Jaar 3*
,
**
Belatacept Ciclosporine Belatacept Belatacept Ciclosporine
LI
N= 476
MI
LI
N= 476
N= 472
N= 477
N= 472
1,9
0,2
1,7
3,4
1,5
1,9
8,6
4,2
4,4
5,7
1,5
4,2
7,1
3,6
3,6
Belatacept
MI
N= 477
Elk maligne
neoplasma
Niet-melanoom
huidkanker
Maligne
neoplasmata
exclusief niet-
melanoom
huidcarcinomen
PTLD
Maligniteiten
exclusief niet-
melanoom
huidcarcinomen
en PTLD
3,4
1,0
2,3
0,8
1,5
0,8
0,8
0,2
1,7
1,7
2,7
1,3
3,2
0,6
3,4
*Mediane follow-up exclusief PTLD voor gepoolde studies is 1092 dagen voor elke behandelingsgroep.
**Mediane follow-up voor PTLD voor gepoolde studies is 1199 dagen voor MI, 1206 dagen voor LI en 1139 dagen voor ciclosporine.
In de 3 studies met nieuw-getransplanteerde patiënten (één fase 2- en twee fase 3-studies, Studie 1 en
Studie 2) was de cumulatieve frequentie van PTLD hoger bij met belatacept behandelde patiënten bij
het aanbevolen doseringsregime (LI) (1,3%; 6/472) dan bij de ciclosporinegroep (0,6%; 3/476), en was
het hoogst in de belatacept MI-groep (1,7%; 8/477). Negen van de 14 gevallen van PTLD bij met
belatacept behandelde patiënten betroffen het CZS; binnen de observatieperiode waren 8 van de
14 gevallen fataal (6 van de fatale gevallen betroffen het CZS). Van de 6 PTLD-gevallen in het LI-
regime betroffen er 3 het CZS en waren fataal.
Met name EBV-seronegatieve patiënten die immunosuppressiva krijgen, hebben een verhoogd risico
op PTLD (zie rubrieken 4.3 en 4.4). In klinische studies hadden met belatacept behandelde
transplantaatontvangers met EBV-seronegatieve status een verhoogd risico op PTLD vergeleken met
degenen die EBV-positief waren (respectievelijk 7,7%; 7/91 versus 0,7%; 6/810). Bij het aanbevolen
doseringsregime van belatacept waren er 404 EBV-positieve ontvangers en traden 4 gevallen van
PTLD op (1,0%); twee daarvan betroffen het CZS.
Tijdens de langetermijn extensieperiode werden maligniteiten (incl. PTLD) gemeld bij 10,3%, 8.4%
en 14,7% van de patiënten in respectievelijk de belatacept MI-, belatacept LI- en ciclosporine-groepen
in Studie 1; en in 19,2%, 13,3% en 16,1% van de patiënten in respectievelijk de belatacept MI-,
belatacept LI- en ciclosporine-groepen in Studie 2. Gevallen van PTLD varieerden per serostatus. In
Studie 1 werd er één melding van PTLD meer in de ciclosporine-groep, dit was bij een patiënt die
EBV seropositief was op het moment van de transplantatie. In Studie 2, bij patiënten die EBV
seropositief waren op het moment van transplantatie, was er één geval van PTLD in ieder van de drie
behandelgroepen. Onder de patiënten in Studie 2 die EBV seronegatief waren op het moment van
transplantatie (en waarvoor het gebruik van belatacept wordt afgeraden), waren er drie meldingen van
PTLD in de belatacept LI-groep en géén in de belatacept MI- en ciclosporine-groepen.
12
Infecties
De frequenties van infecties voor Jaar 1 en Jaar 3 die optraden per behandelingsgroep in de studies
met nieuw-getransplanteerde patiënten zijn weergegeven in Tabel 4. Het totale optreden van
tuberculose-infecties en niet-ernstige herpesinfecties was hoger voor belataceptregimes dan voor het
ciclosporineregime. De meeste gevallen van tuberculose traden op bij patiënten die op dat moment of
eerder in landen woonden met een hoge prevalentie van tuberculose (zie rubriek 4.4). Het totale aantal
polyomavirusinfecties en schimmelinfecties was numeriek lager in de belatacept LI-groep vergeleken
met de belatacept MI- en de ciclosporinegroep.
Binnen het belatacept klinische programma werden 2 patiënten gediagnosticeerd met PML. Eén fataal
geval van PML werd gemeld bij een niertransplantaatontvanger die gedurende 2 jaar in een fase 3-
onderzoek behandeld werd met belatacept MI-regime, een IL-2-receptorantagonist, MMF en
corticosteroïden. Het andere geval van PML werd gemeld bij een levertransplantaatontvanger in een
fase 2-onderzoek, die 6 maanden behandeling kreeg met een geaugmenteerd belatacept MI-regime,
MMF in doses hoger dan de aanbevolen dosis en corticosteroïden (zie rubriek 4.4).
Infecties waarbij het CZS betrokken was, kwamen vaker voor in de belatacept MI-groep (8 gevallen,
waaronder het hierboven besproken geval van PML; 1,7%) dan in de belatacept LI- (2 gevallen, 0,4%)
en in de ciclosporinegroep (één geval; 0,2%). De vaakst optredende CZS-infectie was
cryptokokkenmeningitis.
Tabel 4:
Infecties die optraden per behandelingsgroep in de studies met nieuw-
getransplanteerde patiënten (%)
Tot Jaar 1
Tot Jaar3 *
Belatacept Belatacept Ciclosporine Belatacept Belatacept Ciclosporine
N= 476
LI
N= 476
MI
LI
MI
N= 472
N= 477
N= 472
N= 477
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Ernstige infecties
Virale infecties
CMV
Polyomavirus
Herpes
Schimmelinfecties
Tuberculose
70,7
26,8
26,4
11,1
4,8
8,0
13,8
0,4
71,8
23,3
25,0
11,9
2,3
6,6
11,0
0,4
73,7
27,3
27,7
13,7
4,8
6,1
15,1
0,2
79,2
35,8
38,8
13,8
6,3
15,5
22,9
1,3
82,0
33,5
39,0
13,8
3,8
14,2
16,7
1,3
80,6
37,8
36,1
14,7
5,7
10,7
20,6
0,2
*De mediane blootstelling voor gepoolde studies is 1092 dagen voor elke behandelingsgroep.
Tijdens de langetermijn extensieperiode in de studies met nieuw-getransplanteerde patiënten kwamen
ernstige infecties voor bij respectievelijk 30,3% en 23,5% van de patiënten in de belatacept MI- en LI-
groepen en bij 27,2% van de patiënten in de ciclosporine-groep in Studie 1; in respectievelijk 35,6%
en 38,1% van de patiënten in de belatacept MI- en LI-groepen en bij 37,9% van de patiënten in de
ciclosporine-groep in Studie 2. Er was één melding van PML (Studie 1) in de ciclosporine-groep, dit
was 82 maanden na transplantatie (meer dan 56 dagen na staken van de behandeling).
Transplantaattrombose
In een fase 3-studie bij nieuw-getransplanteerde ontvangers van nieren van extended-criteria-donoren
(ECD) (Studie 2) trad transplantaattrombose vaker op in de belataceptgroepen (4,3% en 5,1% voor
respectievelijk het MI- en het LI-regime), versus 2,2% voor ciclosporine. In een andere fase 3-studie
bij nieuw-getransplanteerde ontvangers van een nier van een levende donor of van een overleden
donor volgens de standaardcriteria (Studie 1), was de incidentie van transplantaattrombose 2,3% en
0,4% voor respectievelijk het MI- en het LI-regime, versus 1,8% voor ciclosporine. In een fase 2-
studie bij nieuw-getransplanteerde patiënten waren er 2 gevallen van transplantaattrombose, 1 elk in
de MI- en de LI-groep (incidentie van 1,4% voor beide) versus 0 in de ciclosporinegroep. In het
13
algemeen traden deze voorvallen vroeg op en de meeste leidden tot verlies van het transplantaat. Bij
postmarketingervaring is niertransplantaattrombose gemeld bij patiënten met andere predisponerende
risicofactoren voor trombose van het niertransplantaat wanneer de initiële dosis
antithymocytenglobuline gelijktijdig of rond dezelfde tijd was toegediend met de eerste dosis
belatacept (zie rubriek 4.4).
Infusiegerelateerde reacties
Tijdens de postmarketingbewaking is anafylaxie gemeld (zie rubriek 4.4).
Bij nieuw-getransplanteerde patiënten traden acute infusiegerelateerde reacties (reacties optredend
binnen één uur na infusie) op bij 5,5% van de patiënten in de belatacept MI-groep en 4,4% van de
patiënten in de belatacept LI-groep tot Jaar 3. De vaakst gemelde acute infusiegerelateerde reacties in
gecombineerde belataceptregimes waren hypotensie, hypertensie, overmatig blozen en hoofdpijn. De
meeste voorvallen waren niet ernstig, waren licht tot matig van aard en traden niet opnieuw op. Bij
vergelijking van belatacept met placebo-infusies waren er geen verschillen in het percentage
voorvallen (placebo-infusies werden toegediend in de Weken 6 en 10 van het belatacept LI-regime om
het MI- en LI-regime te blinderen).
Immunogeniciteit
Antilichamen gericht tegen het belataceptmolecuul werden bepaald bij
796 niertransplantaatontvangers (551 van hen werden ten minste 3 jaar behandeld) in de twee fase 3-
studies bij nieuw-getransplanteerde patiënten. Nog eens 51 patiënten werden behandeld gedurende
gemiddeld 7 jaar in de langetermijnextensie van een fase 2-studie bij nieuw-getransplanteerde
patiënten. Aanmaak van antilichamen gericht tegen belatacept werd niet in verband gebracht met een
veranderde klaring van belatacept.
Een totaal van 45 van de 847 patiënten (5,3%) maakte antilichamen aan tijdens behandeling met
belatacept. In de afzonderlijke studies varieerde het percentage patiënten met antilichamen van 4,5%
en 5,2% in de fase 3-studies tot 11,8% in de langetermijnextensie van de fase 2-studie. Het
immunogeniciteitspercentage genormaliseerd voor de duur van de blootstelling was echter consistent
op 2,0 tot 2,1 per 100 patiëntjaren in de drie studies. Bij 153 patiënten beoordeeld op antilichamen ten
minste 56 dagen (circa 6 halfwaardetijden) na staken van belatacept, maakten nog eens 10 patiënten
(6,5%) antilichamen aan. In het algemeen waren de antilichaamtiters laag, meestal niet persisterend en
werden zij vaak ondetecteerbaar bij voortgezette behandeling.
Om de aanwezigheid van neutraliserende antilichamen vast te stellen werden monsters van
29 patiënten met bevestigde bindingsactiviteit aan het gemodificeerde cytotoxische T-lymfocyt-
geassocieerde antigeen 4 (CTLA-4) gebied van de molecule beoordeeld door een invitroassay;
8 (27,6%) patiënten bleken neutraliserende antilichamen te bezitten. De klinische relevantie van
dergelijke antilichamen is onduidelijk.
Auto-immuniteit
Het optreden van auto-immunitaire voorvallen in de klinische kernstudies bij nieuw-getransplanteerde
patiënten was infrequent, met de percentages 1,7%, 1,7%, en 1,9% in Jaar 3 voor respectievelijk de
MI-, de LI-, en de ciclosporinegroep. Eén patiënt op een belatacept MI-regime ontwikkelde Guillian-
Barré-syndroom, wat leidde tot het staken van de behandeling, waarna het syndroom verdween. Over
het geheel genomen suggereert het geringe aantal meldingen in klinische studies dat langdurige
blootstelling aan belatacept patiënten niet predisponeert voor een verhoogd risico op de ontwikkeling
van auto-immunitaire voorvallen.
Tijdens de langetermijn extensieperiode kwamen ernstige infecties voor bij respectievelijk 2,6% en
3,0% van de patiënten in de belatacept MI- en LI-groepen en bij 3,7% van de patiënten in de
ciclosporine-groep in Studie 1; in respectievelijk 5,8% en 3,5% van de patiënten in de belatacept MI-
en LI-groepen en bij 0% van de patiënten in de ciclosporine-groep in Studie 2.
14
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Enkelvoudige doses tot 20 mg/kg zijn toegediend zonder klaarblijkelijk toxisch effect. In het geval van
een overdosering wordt aanbevolen de patiënt te monitoren op klachten en verschijnselen van
bijwerkingen en moet, als dat het geval is, een passende symptomatische behandeling worden
ingesteld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA28.
Belatacept, een selectieve costimulatieblokker, is een oplosbaar fusie-eiwit bestaande uit een
gemodificeerd extracellulair domein van humaan cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4
(CTLA-4) gefuseerd aan een deel (hinge-CH2-CH3 domeinen) van het Fc domein van een humaan
immunoglobuline G1-antilichaam. Belatacept wordt geproduceerd door recombinant-DNA-
technologie in een zoogdiercelexpressiesysteem. Twee aminozuursubstituties (L104 aan E; A29 aan
Y) werden gemaakt in het ligandbindend gebied van CTLA-4.
Werkingsmechanisme
Belatacept bindt aan CD80 en CD86 op antigeenpresenterende cellen. Daardoor blokkeert belatacept
door CD28 gemedieerde co-stimulatie van T-cellen en remt daardoor hun activatie. Geactiveerde T-
cellen zijn de voornaamste mediators van een immunologische respons op de getransplanteerde nier.
Belatacept, een gemodificeerde vorm van CTLA4-Ig, bindt CD80 en CD86 sterker dan de
moedermolecule CTLA4-Ig waarvan het is afgeleid. Deze verhoogde aviditeit biedt een niveau van
immunosuppressie dat noodzakelijk is voor de preventie van immuungemedieerd
allotransplantaatfalen en -dysfunctie.
Farmacodynamische effecten
In een klinische studie werd een saturatie van ongeveer 90% van de CD86-receptoren op het
oppervlak van antigeenpresenterende cellen in het perifere bloed gevonden, na de eerste toediening
van belatacept. Tijdens de eerste maand posttransplantatie bleef een saturatie van CD86 van 85%
gehandhaafd. Tot maand 3 posttransplantatie met het aanbevolen doseringsregime bleef het niveau van
CD86-saturatie gehandhaafd op circa 70% en op maand 12 op circa 65%.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Studie 1 en 2: Fase 3-studies bij nieuw-getransplanteerde patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van belatacept als onderdeel van een immunosuppressief regime na
niertransplantatie werden beoordeeld in twee gerandomiseerde, gedeeltelijk geblindeerde, multicenter,
3 jaar durende studies waarbij het primaire eindpunt was gespecificeerd na jaar 1. Deze studies
vergeleken twee dosisregimes van belatacept (MI en LI) met cyclosporine bij ontvangers van organen
van standaardcriteria-donoren (studie 1) of extended-criteria-donoren (studie 2). Alle patiënten kregen
basiliximab, MMF en corticosteroïden. Het intensievere (MI)-regime, wat hogere en frequentere
dosering omvatte tijdens de eerste 6 maanden na de transplantatie, resulteerde in een tweemaal hogere
15
blootstelling aan belatacept dan het minder intensieve (LI)-regime tijdens maanden 2 tot en met 7 na
de transplantatie. De werkzaamheid was gelijk tussen MI en LI terwijl het totale veiligheidsprofiel
beter was voor het LI-regime. Daarom is de aanbevolen dosis belatacept het LI-doseringsregime.
Studie 1: Ontvangers van een nier van een levende donor of van een overleden donor volgens de
standaardcriteria
Standaardcriteria-donororganen werden gedefinieerd als organen van een levende donor of van een
overleden donor met een verwachte koude ischemietijd van < 24 uur en die niet voldoet aan de
definitie van extended-criteria-donororganen. Studie 1 excludeerde (1) ontvangers die een eerste
transplantatie ondergingen en van wie de huidige PRA ≥50% waren; (2) ontvangers die een
hertransplantatie ondergingen en van wie de huidige PRA ≥30% waren; (3) ontvangers bij wie een
eerdere transplantatie was mislukt als gevolg van acute afstoting en in geval van een positieve T-cel-
lymfocytotoxische crossmatch.
In deze studie werden 666 patiënten geïncludeerd, gerandomiseerd en ondergingen een transplantatie;
219 werden gerandomiseerd naar belatacept MI, 226 naar belatacept LI en 221 naar ciclosporine. De
mediane leeftijd was 45 jaar; 58% van de donororganen kwam van levende patiënten; 3% werd
opnieuw getransplanteerd; 69% van de studiepopulatie was man; 61% van de patiënten was blank, 8%
was zwart/Afro-Amerikaans, 31% werd gecategoriseerd als een ander ras; 16% had PRA≥ 10%; en
41% had 4 tot 6 HLA-mismatches.
De dosis corticosteroïden die in alle behandelarmen werd gebruikt, werd afgebouwd gedurende de
eerste 6 maanden na transplantatie. De mediane doses corticosteroïden die toegediend werden bij het
aanbevolen belataceptregime tot maand 1, 3 en 6 waren respectievelijk 20 mg, 12 mg en 10 mg.
Studie 2: Ontvangers van een extended-criteria-donornier
Extended-criteria-donoren werden gedefinieerd als overleden donoren met ten minste één van de
volgende kenmerken: (1) leeftijd donor ≥ 60 jaar; (2) leeftijd donor ≥ 50 jaar en andere
comorbiditeiten bij de donor (≥ 2 van de volgende: beroerte, hypertensie, serumcreatinine
> 1,5 mg/dl); (3) donatie na cardiaal overlijden of (4) verwachte koude ischemietijd van ≥ 24 uur.
Studie 2 excludeerde ontvangers met een huidige PRA≥ 30%, opnieuw getransplanteerde patiënten en
gevallen van positieve T-cellymfocytotoxische crossmatch.
In deze studie werden 543 patiënten geïncludeerd, gerandomiseerd en ondergingen een transplantatie.
184 Werden gerandomiseerd naar belatacept MI, 175 naar belatacept LI en 184 naar ciclosporine. De
mediane leeftijd was 58 jaar; 67% van de studiepopulatie was man; 75% van de patiënten was blank,
13% was zwart/Afro-Amerikaans, 12% werd gecategoriseerd als een ander ras; 3% had PRA≥ 10%;
en 41% had 4 tot 6 HLA mismatches.
De dosis corticosteroïden die in alle behandelarmen werd gebruikt, werd afgebouwd gedurende de
eerste 6 maanden na transplantatie. De mediane doses corticosteroïden die toegediend werden bij het
aanbevolen belataceptregime tot maand 1, 3 en 6 waren respectievelijk 21 mg, 13 mg en 10 mg.
Tabel 5 geeft een samenvatting van de resultaten voor belatacept LI vergeleken met ciclosporine voor
de co-primaire werkzaamheidseindpunten van overlijden en transplantaatverlies, in combinatie met
een nierfunctiestoornis en acute afstoting (gedefinieerd als klinisch vermoede, door biopsie
aangetoonde acute afstoting). Patiënt- en transplantaatoverleving waren vergelijkbaar tussen belatacept
en ciclosporine. Minder patiënten voldeden aan het samengestelde nierfunctiestoornis-eindpunt en de
gemiddelde GFR was hoger met belatacept vergeleken met ciclosporine.
Acute afstoting (AR) trad vaker op met belatacept dan met ciclosporine in studie 1 en met een
vergelijkbare frequentie met belatacept versus ciclosporine in studie 2. Circa 80% van de acute
afstotingsepisoden trad op in Maand 3 en was infrequent na Maand 6. In studie 1 waren in Jaar 3
11/39 acute afstotingen op belatacept en 3/21 acute afstotingen op ciclosporine ≥ graad IIb volgens de
Banff 97-score. In studie 2 waren in Jaar 3 9/33 acute afstotingen op belatacept en 5/29 acute
afstotingen op ciclosporine ≥ graad IIb volgens de Banff 97-score. AR werd vaker behandeld met
lymfocytendepletie (een risicofactor voor PTLD; zie rubriek 4.4) in de belataceptgroep dan in de
16
ciclosporinegroep. In beide studies waren bij patiënten met AR in Jaar 2 donorspecifieke antilichamen,
één van de criteria voor diagnose van antilichaamgemedieerde afstoting, aanwezig in respectievelijk
6% (2/32, Studie 2)-8% (3/39, Studie 1) en 20% (4/20, Studie 1)-26% (7/27, Studie 2) van de
belatacept- en de ciclosporinegroep in Jaar 3. In Jaar 3 was recidiverende AR vergelijkbaar tussen de
groepen (< 3%) en de subklinische AR bepaald bij de protocolbiopsie na 1 jaar was 5% in beide
groepen. In studie 1 was bij 5/39 belataceptpatiënten versus 1/21 ciclosporinepatiënten met AR
transplantaatverlies opgetreden en waren 5/39 belataceptpatiënten en geen ciclosporinepatiënten met
AR in Jaar 3 overleden. In studie 2 was bij 5/33 belataceptpatiënten versus 6/29 ciclosporinepatiënten
met AR transplantaatverlies opgetreden en waren 5/33 belataceptpatiënten versus
5/29 ciclosporinepatiënten met AR in Jaar 3 overleden. In beide studies was de gemiddelde GFR na
AR vergelijkbaar bij de met belatacept en de met ciclosporine-behandelde patiënten.
Belangrijkste werkzaamheidsuitkomsten na Jaren 1 en 3
Studie 1: levende en
Studie 2: extended-criteria-
postmortale
donoren
standaardcriteria-donoren
Parameter
Belatacept Ciclosporine Belatacept
Ciclosporine
LI
LI
N = 226
Patiënt- en
transplantaatoverleving (%)
Jaar 1
[95% CI]
Jaar 3
[95% CI]
Overlijden (%)
Jaar 1
Jaar3
Transplantaatverlies (%)
Jaar 1
Jaar3
% patiënten dat voldeed aan het
samengestelde
nierfunctiestoornis-eindpunt in
Jaar 1
a
P-waarde
AR (%)
Jaar 1 (%)
[95% CI]
Jaar 3 (%)
[95% CI]
Gemiddelde gemeten
GFR
b
ml/min/1,73 m
2
Jaar 1
Jaar 2
Gemiddelde berekende GFR
c
ml/min/1,73 m
2
Maand 1
Jaar 1
Jaar 2
Jaar3
a
Tabel 5:
N = 221
93,2
[89,9-96,5]
88,7
[84,5-92,9]
3,2
6,8
3,6
4,5
77,9
-
7,2
[3,8-10,7]
9,5
[5,6-13,4]
50,4
50,5
48,1
50,1
47,9
44,4
N = 175
88,6
[83,9-93,3]
82,3
[76,6-87,9]
2,9
8,6
9,1
12,0
76,6
< 0,07
17,7
[12,1-23,4]
18,9
[13,1-24,7]
49,6
49,7
39,6
44,5
42,8
42,2
N = 184
85,3
[80,2-90,4]
79,9
[74,1-85,7]
4,3
9,2
10,9
12,5
84,8
-
14,1
[9,1-19,2]
15,8
[10,5-21,0]
45,2
45,0
31,8
36,5
34,9
31,5
96,5
[94,1-98,9]
92,0
[88,5-95,6]
1,8
4,4
2,2
4,0
54,2
< 0,0001
17,3
[12,3-22,2]
17,3
[12,3-22,2]
63,4
67,9
61,5
65,4
65,4
65,8
Proportie patiënten met gemeten GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
of met een afname van gemeten GFR ≥ 10 ml/min/1,73 m
2
van Maand 3 tot
Maand 12.
b
De gemeten GFR werd bepaald door middel van iothalamaat, alleen in Jaar 1 en 2
c
De berekende GFR werd bepaald door middel van de MDRD formule in Maand 1, Jaar 1, 2 en 3
17
Progressie van stadiëring van chronische nierziekte (CKD)
In studie 1 was in Jaar 3 de gemiddelde berekende GFR 21 ml/min/1,73 m
2
hoger met belatacept en
bereikte respectievelijk 10% en 20% van de patiënten CKD-stadium 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m
2
)
met belatacept versus ciclosporine. In studie 2 was in Jaar 3 de gemiddelde berekende GFR
11 ml/min/1,73 m
2
hoger met belatacept en bereikte respectievelijk 27% en 44% van de patiënten
CKD-stadium 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m
2
) met belatacept versus ciclosporine.
Chronische allograftnefropathie/Interstitiële fibrose en tubulaire atrofie (IFTA)
De prevalentie van CAN/IFTA na Jaar 1 in studies 1 en 2 was in aantal lager met belatacept dan met
ciclosporine (respectievelijk ~ 9,4% en 5%).
Voor het eerst optredende diabetes mellitus en bloeddruk
In een voorgespecificeerde, gepoolde analyse van studies 1 en 2 na Jaar 1 was de incidentie van
zogenoemde new-onset diabetes mellitus (NODM), gedefinieerd als gebruik van een antidiabeticum
gedurende ≥ 30 dagen of ≥ 2 nuchtere plasmaglucosewaarden > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) na
transplantatie, 5% met belatacept en 10% met ciclosporine. In Jaar 3 was de incidentie van NODM 8%
met belatacept en 10% met ciclosporine.
Voor studies 1 en 2 in Jaar 1 en 3 werd belatacept geassocieerd met een 6 tot 9 mmHg lagere
gemiddelde systolische bloeddruk, een ongeveer 2 tot 4 mmHg lagere gemiddelde diastolische
bloeddruk en minder gebruik van antihypertensiva dan bij ciclosporine.
Langetermijn extensie in Studie 1 en Studie 2
In totaal voltooiden 321 belatacept- (MI: 155 en LI: 166) en 136 ciclosporine-patiënten de 3 jaar van
behandeling in Studie 1 en zij startten in de 4-jaars langetermijn extensieperiode (tot 7 jaar in totaal).
Er waren meer patiënten in de ciclosporine-groep (32,4%) die de de behandeling moesten staken
versus iedere belatacept-groep (17,4% en 18,1% in respectievelijk de MI- en LI-groepen) tijdens de
langetermijn extensieperiode. In totaal voltooiden 217 belatacept- (MI: 104 en LI: 113) en 87
ciclosporine-patiënten de 3 jaar van behandeling in Studie 2 en zij startten in de 4-jaars langetermijn
extensieperiode (tot 7 jaar in totaal). Er waren meer patiënten in de ciclosporine-groep (34,5%) die de
de behandeling moesten staken versus iedere belatacept-groep (28,8% en 25,7% in respectievelijk de
MI- en LI-groepen) tijdens de langetermijn extensieperiode.
In vergelijking met ciclosporine en beoordeeld volgens hazard ratio (HR) schattingen (voor overlijden
of verlies van transplantaat) van een ad hoc Cox regressie-analyse, was de totale patiënt- en
transplantaat-overleving hoger voor de met belatacept behandelde patiënten in Studie 1, HR 0,588
(95%-CI: 0,356-0,972) voor de MI-groep en HR 0,585 (95%-CI: 0,356-0,961) voor de LI-groep en
vergelijkbaar tussen de behandelgroepen in Studie 2, HR 0,932 (95%-CI: 0,635-1,367) voor de MI-
groep en HR 0,944 (95%-CI: 0,644-1,383) voor de LI-groep. Het totale deel van patiënten dat was
overleden of transplantaat had verloren was lager in de met belatacept behandelde patiënten (MI:
11,4%, LI: 11,9%) in vergelijking met de met ciclosporine-behandelde patiënten (17,6%) in Studie 1.
Het totale deel van de patiënten dat was overleden of transplantaat had verloren was vergelijkbaar
tussen de behandelgroepen (29,3%, 30,9%, en 28,3% voor respectievelijk MI, LI en ciclosporine) in
Studie 2. In Studie 1, in de MI-, LI- en ciclosporine-groepen, werd overlijden gemeld bij
respectievelijk 7,8%, 7,5% en 11,3% van de patiënten en verlies van transplantaat kwam voor bij
4,6%, 4,9% en 7,7% van de patiënten. In Studie 2, in de MI-, LI- en ciclosporine-groepen, werd
overlijden gemeld bij respectievelijk 20,1%, 21,1% en 15,8% van de patiënten en verlies van
transplantaat kwam voor bij 11,4%, 13,1% en 15,8% van de patiënten. Het hogere aantal melding van
overlijden in de LI-groep in Studie 2 was met name te weiden aan neoplasmen (MI: 3,8%, LI: 7,1%,
ciclosporine: 2,3%)
Het hogere aantal meldingen van GFR dat werd gezien in de met belatacept behandelde patiënten in
vergelijking met de met ciclosporine behandelde patiënten gedurende de eerste 3 jaar werd ook gezien
in de langetermijn extensieperiode. In Studie 1 was de gemiddelde berekende GFR na 7 jaar 74,0, 77,9
en 50,7 ml/min/1,73 m² in respectievelijk de belatacept MI-, belatacept LI- en ciclosporine- groepen.
In Studie 2 was de gemiddelde berekende GFR na 7 jaar 57,6, 59,1 en 44,6 ml/min/1,73 m², in
18
respectievelijk de zelfde groepen. De tijd tot overlijden, verlies van transplantaat of GFR <30
ml/min/1,73 m2 werd geanalyseerd gedurende de periode van 7 jaar: in Studie 1 was er ongeveer 60%
vermindering in het risico op overlijden, verlies van transplantaat of GFR <30 ml/min/1,73 m² in de
belatacept-groep in vergelijking met de ciclosporine-groep. In Studie 2 was er ongeveer 40%
vermindering in dit risico bij de patiënten in de belatacept-groep in vergelijking met de ciclosporine-
groep.
Omzetting van een calcineurineremmer (CNI)-gebaseerd naar een belataceptgebaseerd regime
Conversiestudie 1:
In totaal 173 ontvangers van een niertransplantaat met een op CNI-gebaseerd onderhoudsregime
(ciclosporine; CsA: 76 patiënten of tacrolimus; TAC: 97 patiënten), die 6 tot 36 maanden voorafgaand
aan studiedeelname een niertransplantaat hadden ontvangen van een levende of overleden donor,
werden ingeschreven in een multicenter, prospectieve, gerandomiseerde, open-label studie. Patiënten
met een voorgeschiedenis van behandeling voor door biopsie bewezen acute afstoting (BPAR) binnen
3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, recidief van BPAR, Banff graad IIA of
hogere cellulaire afstoting, of antilichaamgemedieerde afstoting met het huidige transplantaat; verlies
van een eerder transplantaat als gevolg van BPAR; of een positieve T-cel-lymfocytotoxische
crossmatch op het moment van de huidige transplantatie werden geacht een hoger immunologisch
risico te hebben en werden uitgesloten van de studie. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel
door te gaan met hun CNI-gebaseerde regime of over te schakelen naar een op belatacept gebaseerd
regime. Tijdens de omzettingsfase werd een onderhoudsdosis van belatacept toegediend op Dag 1 en
iedere twee weken gedurende de eerste 8 weken. (zie rubriek 4.2). De CNI-dosis werd geleidelijk
afgebouwd tussen Dag 1 en Dag 29: op Dag 1 kregen de patiënten 100% van de CNI-dosis, gevolgd
door 40-60% op Dag 15, 20-30% op Dag 23, en geen op Dag 29. Na de initiële, 8 weken durende
omzettingsfase werd elke 4 weken daarna een onderhoudsdosis van belatacept toegediend, beginnend
12 weken na de eerste dosis (zie rubriek 4.2). De studieduur was 12 maanden, met een langetermijn
extensieperiode (LTE) van Maand 12 tot Maand 36. Het primaire (beschrijvende) eindpunt was de
nierfunctie (verandering in eGFR vanaf baseline) na 12 maanden.
In Maand 12 hadden alle 84 patiënten (100%) in de belatacept-omzettingsgroep en 98,9% (88/89) van
de patiënten in de CNI-vervolggroep overleefd met een functionerend transplantaat. BPAR werd
gemeld bij 7,1% (6/84) van de patiënten in de belatacept-omzettingsgroep en geen in de CNI-
vervolggroep. Van de 81 patiënten in elke groep die in de LTE-periode kwamen (ITT-LT
subpopulatie), had 97% (79/81) in de belatacept-omzettingsgroep en 98,8% in de CNI-vervolggroep
overleefd met een functionerend transplantaat in Maand 36. Eén geval van BPAR was gemeld in de
belatacept-omzettingsgroep en drie gevallen van BPAR werden gemeld in de CNI-vervolggroep
tijdens de LTE periode; in de ITT-LT subpopulatie tot 36 maanden werd BPAR gemeld in
respectievelijk 6,2% (5/81) versus 3,7% (3/81) van de patiënten in de belatacept-omzettingsgroep
versus de CNI-vervolggroep. Geen van de BPAR-voorvallen was van Banff graad III-ernst. Eén
patiënt uit elke groep met BPAR ondervond daaropvolgend transplantaatverlies. Op maand 12 was de
gemiddelde (SD) verandering in berekende GFR ten opzichte van de baseline +7,0 (12,0) ml/min/1,73
m
2
in de belatacept-omzettingsgroep (N=84) in vergelijking met +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m
2
in de
CNI-vervolggroep (N=89). In Maand 36 was de gemiddelde verandering in berekende GFR ten
opzichte van baseline +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m
2
in de belatacept-omzettingsgroep (N=72) en +1,4
(16,9) ml/min/1,73 m
2
in de CNI-vervolggroep (N=69).
Conversiestudie 2:
In totaal 446 niertransplantatiepatiënten met een CNI-gebaseerd onderhoudsregime (CsA: 48 patiënten
of TAC: 398 patiënten), die 6 tot 60 maanden voorafgaand aan studiedeelname een niertransplantaat
hadden ontvangen van een levende of overleden donor, werden ingeschreven in een multicenter,
prospectieve, gerandomiseerde, open-label studie. Patiënten met een voorgeschiedenis van
behandeling voor door biopsie bewezen acute afstoting (BPAR) binnen 3 maanden voorafgaand aan
deelname aan het onderzoek, Banff graad IIA of hogere cellulaire afstoting, of
antilichaamgemedieerde afstoting met het huidige transplantaat; verlies van een eerder transplantaat
als gevolg van BPAR; of een positieve T-cel-lymfocytotoxische crossmatch op het moment van de
huidige transplantatie werden geacht een hoger immunologisch risico te hebben en werden uitgesloten
van de studie. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel door te gaan met hun CNI-gebaseerde
19
regime of over te schakelen naar een op belatacept gebaseerd regime. De CNI-afbouw en belatacept-
overzettingsfase volgden een vergelijkbaar regime als Conversiestudie 1 (zie hierboven). De
studieduur was 24 maanden. Het primaire (beschrijvende) samengestelde eindpunt was het deel van de
proefpersonen dat overleefden met een functionerend transplantaat in Maand 24.
Het deel van de patiënten dat overleefde met een functionerend transplantaat was vergelijkbaar in de
belatacept-omzettingsgroep (98,2%; 219/223) en de CNI-vervolggroep (97,3%; 217/223) in Maand 24.
Vier patiënten (1,8%) uit elke groep waren overleden en twee (0,9%) in de CNI-vervolggroep hadden
een transplantaat verloren. In Maand 12 werd BRAR gemeld voor 18/223 patiënten (8,1%) in de
belatacept-omzettingsgroep en 4/223 patiënten (1,8%) in de CNI-vervolggroep. In Maand 24 waren er
geen verdere gevallen van BPAR in de belatacept-omzettingsgroep, maar werden 5 bijkomende
gevallen gemeld in de CNI-vervolggroep (totaal 9/223 (4%) in Maand 24). De meerderheid van de
BPAR-gevallen gemeld in de belatacept-omzettingsgroep deden zich voor tijdens de eerste 6 maanden;
alle werden met succes behandeld zonder verlies van het transplantaat als gevolg. De algehele ernst
van BPAR-voorvallen was groter na de belataceptomzetting in vergelijking met die in de CNI-
vervolggroep. Bij analyse met imputatie van nul voor overlijden en transplantaatverlies, waren de
waarden voor de gecorrigeerde gemiddelde berekende GFR in Maand 24 respectievelijk 55,5 en 48,5
ml/min/1,73 m
2
in de belatacept-omzettinggroep en de CNI-vervolggroep. De overeenkomstige
aangepaste verandering ten opzichte van baseline berekende GFR-baseline waarden waren
respectievelijk +5,2 en -1,9 ml/min/1,73 m
2
.
Fase 2-levertransplantatieonderzoek
Er is 1 gerandomiseerd, multicenter, gecontroleerd fase 2-onderzoek met belatacept uitgevoerd bij
nieuwe
orthotope levertransplantaatontvangers. In totaal 250 proefpersonen werden gerandomiseerd
naar 1 van 5 behandelgroepen (3 belatacept- en 2 tacrolimusgroepen). De belataceptdosering die werd
gebruikt in deze leverstudie was hoger in alle 3 de belatacept-armen dan de belataceptdosering
gebruikt in de fase 2- en 3- niertransplantatiestudies.
In de belatacept LI + MMF groep werd een duidelijke toename in mortaliteit en transplantaatverlies
waargenomen en in de belatacept MI + MMF groep een duidelijke toename in mortaliteit. Er is geen
patroon in de oorzaken van het overlijden geïdentificeerd. Er was een toename in virus- en
schimmelinfecties in de belataceptgroepen versus de tacrolimusgroepen. De totale frequentie van
ernstige infecties verschilde echter niet tussen alle behandelgroepen (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Tweehonderdzeventien (217) patiënten van 65 jaar en ouder kregen belatacept gedurende één fase 2-
en twee fase 3-nierstudies.
Oudere patiënten vertoonden consistentie met de totale studiepopulatie wat betreft veiligheid en
werkzaamheid zoals beoordeeld door middel van patiënt- en transplantaatoverleving, nierfunctie en
acute afstoting.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met belatacept in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij niertransplantatie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De farmacokinetische eigenschappen van belatacept bij niertransplantatiepatiënten en gezonde
proefpersonen lijken vergelijkbaar te zijn. De farmacokinetische eigenschappen van belatacept waren
lineair en de blootstelling aan belatacept steeg evenredig bij gezonde proefpersonen na een enkele
intraveneuze infusiedosis van 1 tot 20 mg/kg. De geometrisch gemiddelde (CV%) farmacokinetische
parameters van belatacept na meerdere intraveneuze infusies bij doses van 6 mg/kg bij
20
niertransplantaatproefpersonen gesimuleerd op basis van het farmacokinetische populatiemodel waren:
terminale halfwaardetijd 9,6 (27) dagen; systemische klaring 0,59 (22) ml/h/kg; en distributievolume
bij steady state, 0,15 (21) l/kg. Bij het aanbevolen doseringsregime bereikte de serumconcentratie in
het algemeen de steady-state na week 8 in de eerste fase na transplantatie en in Maand 6 tijdens de
onderhoudsfase. In Maand 1, 4, en 6 na transplantatie waren de geometrisch gemiddelde (CV%) van
de voorspelde dalconcentraties van belatacept respectievelijk 24 (31), 5,3 (50) en 3,1 (49) μg/ml.
Distributie
Gebaseerd op een farmacokinetische populatieanalyse van 944 niertransplantatiepatiënten tot 1 jaar na
transplantatie waren de farmacokinetische eigenschappen van belatacept vergelijkbaar op
verschillende tijdstippen na transplantatie. De dalconcentratie van belatacept werd consistent
gehandhaafd tot 5 jaar na transplantatie. Farmacokinetische populatieanalyse van
niertransplantatiepatiënten werd gebruikt om systemische accumulatie van belatacept te bepalen bij
meerdere infusies bij een dosis van 6 of 10 mg/kg om de 4 weken. Er trad een minimale systemische
accumulatie op, met een accumulatie-index bij steady state is 1,1.
Eliminatie
Uit farmacokinetische populatieanalyses bij niertransplantatiepatiënten bleek dat er een trend was in
de richting van een hogere klaring van belatacept met toename van het lichaamsgewicht. Er zijn geen
klinisch relevante effecten van leeftijd, geslacht, ras, nierfunctie (berekende GFR), diabetes of
gelijktijdige dialyse op de klaring van belatacept geïdentificeerd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met leverfunctiestoornissen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Belatacept heeft minder activiteit bij knaagdieren dan abatacept, een fusie-eiwit dat verschilt van
belatacept op twee aminozuren in de CD80/86-bindende domeinen. Vanwege de overeenkomst van
abatacept en belatacept in structuur en werkingsmechanisme en de hogere activiteit ervan bij
knaagdieren, werd abatacept gebruikt als een actievere homoloog voor belatacept bij knaagdieren.
Daarom zijn preklinische studies uitgevoerd met abatacept gebruikt ter ondersteuning van de
veiligheid van belatacept naast de studies uitgevoerd met belatacept.
Er werd geen mutageniciteit of clastogeniciteit waargenomen met abatacept in een groot aantal
in-
vitrostudies.
In een carcinogeniciteitsstudie bij de muis traden stijgingen op in de incidentie van
maligne lymfomen en mammatumoren (bij vrouwtjes). De verhoogde incidentie van lymfomen en
mammatumoren waargenomen bij muizen behandeld met abatacept kan geassocieerd zijn geweest met
een afnemende beheersing van respectievelijk murien leukemievirus en mammatumorvirus bij de
muis, in aanwezigheid van langdurige immunomodulatie. In een zes maanden en één jaar durende
toxiciteitsstudie bij cynomolgus-apen met respectievelijk belatacept en abatacept werd geen
significante toxiciteit waargenomen. Reversibele farmacologische effecten bestonden uit minimale
dalingen in serum-IgG en minimale tot ernstige lymfoïde depletie van kiemcentra in de milt en/of
lymfeklieren. In geen van beide studies werd bewijs waargenomen voor lymfomen of preneoplastische
morfologische veranderingen. Dit ondanks de aanwezigheid in de abataceptstudie van een virus,
lymfocryptovirus, waarvan bekend is dat het deze laesies veroorzaakt bij immunosuppressieve apen
binnen het tijdvak van deze studies. De virale status werd niet bepaald in de belataceptstudie, maar,
omdat dit virus prevalent is bij apen, was het waarschijnlijk dat het ook aanwezig was bij deze apen.
Bij ratten had belatacept geen negatieve invloed op de vruchtbaarheid van zowel mannetjes als
vrouwtjes. Belatacept was niet teratogeen indien toegediend aan drachtige ratten en konijnen in
doseringen respectievelijk tot 200 mg/kg en 100 mg/kg per dag, wat circa 16 en 19 maal de
blootstelling vertegenwoordigt die is geassocieerd met de maximale aanbevolen dosis bij de mens
(MRHD) van 10 mg/kg gebaseerd op de AUC. Belatacept dagelijks toegediend aan vrouwtjesratten
tijdens de dracht en gedurende de gehele lactatieperiode werd geassocieerd met infecties bij een gering
percentage moederdieren bij alle doses (≥ 20 mg/kg, ≥ 3 maal de MRHD-blootstelling gebaseerd op de
AUC) en veroorzaakte geen bijwerkingen bij de nakomelingen bij doses tot 200 mg/kg, wat 19 maal
21
de MRHD-blootstelling gebaseerd op de AUC vertegenwoordigt. Aangetoond werd dat belatacept bij
ratten en konijnen de placenta passeert. Abatacept om de drie dagen toegediend aan vrouwtjesratten
tijdens de dracht en gedurende de gehele lactatieperiode veroorzaakte geen bijwerkingen bij de
nakomelingen bij doses tot 45 mg/kg, wat 3 maal de blootstelling vertegenwoordigt die is geassocieerd
met de MRHD van 10 mg/kg gebaseerd op de AUC. Bij 200 mg/kg, 11 maal de MRHD-blootstelling,
werden veranderingen in immuunfunctie waargenomen, bestaande uit een 9-voudige stijging in T-cel-
afhankelijke antilichaamrespons bij vrouwtjespups en schildklierontsteking bij één vrouwtjespup. Het
is niet bekend of deze bevindingen een risico aangeven voor de ontwikkeling van auto-immuunziekten
bij mensen die
in utero
aan abatacept of belatacept zijn blootgesteld.
Uit studies bij ratten blootgesteld aan abatacept zijn immuunsysteemafwijkingen gebleken, waaronder
een lage incidentie van infecties met de dood tot gevolg (jonge ratten) evenals ontsteking van
schildklier en pancreas (bij zowel jonge als volwassen ratten). Studies bij volwassen muizen en apen
hebben geen vergelijkbare bevindingen opgeleverd. Het is waarschijnlijk dat de verhoogde
gevoeligheid voor opportunistische infecties waargenomen bij jonge ratten is geassocieerd met de
blootstelling aan abatacept voor de ontwikkeling van geheugenresponsen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Natriumchloride
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
NULOJIX mag niet worden gebruikt met gesiliconiseerde spuiten, om aggregaatvorming te
voorkomen (zie rubriek 6.6).
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacons
3 jaar
Na reconstitutie
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk overgebracht te worden van de injectieflacon naar
de infuuszak of -fles.
Na verdunning
Chemische en fysische ‘in-use’-stabiliteit van de oplossing voor infusie is aangetoond gedurende
24 uur, mits in de koelkast bewaard (2°C – 8°C). Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product
onmiddellijk gebruikt te worden. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, kan de oplossing voor
infusie in de koelkast worden bewaard (2°C – 8°C) gedurende maximaal 24 uur. Binnen deze 24 uur
mag de oplossing voor infusie maximaal 4 uur onder de 25°C worden bewaard. Niet in de vriezer
bewaren.
De NULOJIX-infusie moet worden voltooid binnen 24 uur na reconstitutie van het poeder.
22
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie of verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
NULOJIX wordt geleverd in een type I flintglas injectieflacon met een stopper (grijs butylrubber) en
een flip-off sluiting (aluminium). Bij elke injectieflacon is een polypropyleen wegwerpspuit
bijgesloten.
Verpakkingsgrootten: 1 injectieflacon en 1 spuit of 2 injectieflacons en 2 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Werk aseptisch bij het reconstitueren van de injectieflacons en verdun de oplossing voorafgaand
aan toediening.
Gebruik de siliconenvrije wegwerpspuit die wordt meegeleverd om de oplossing gereed te maken
en aan de infusie toe te voegen. Dat voorkomt aggregaatvorming (zie rubriek 6.2).
De injectieflacons niet schudden. Dat voorkomt schuimvorming.
De oplossing voor infusie moet worden gebruikt in combinatie met een steriel, niet-pyrogeen,
laag-eiwitbindend filter (poriegrootte van 0,2 µm tot 1,2 µm).
Dosisselectie en reconstitutie van de injectieflacons
Bereken de dosis en het aantal benodigde NULOJIX-injectieflacons. Elke NULOJIX-injectieflacon
levert 250 mg belatacept.
De totale dosis belatacept in mg is gelijk aan het gewicht van de patiënt in kg vermenigvuldigd
met de dosis belatacept in mg/kg (6 of 10 mg/kg, zie rubriek 4.2).
Dosisverandering van NULOJIX wordt niet aanbevolen voor een verandering in lichaamsgewicht
van minder dan 10%.
Het aantal injectieflacons dat nodig is, is gelijk aan de belataceptdosis in mg gedeeld door 250, en
afgerond naar het eerste hele aantal injectieflacons.
Maak elke injectieflacon aan met 10,5 ml oplossing voor reconstitutie.
Het volume van de benodigde gereconstitueerde oplossing (ml) is gelijk aan de totale dosis
belatacept in mg gedeeld door 25.
Praktische details voor de reconstitutie van de injectieflacons
Maak aseptisch elke injectieflacon gereed met 10,5 ml van één van de volgende oplosmiddelen (steriel
water voor injecties, natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucoseoplossing
voorinjectie), met gebruikmaking van de meeverpakte wegwerpspuit (nodig om aggregaatvorming te
voorkomen) en een naald van 18-21 gauge. De spuiten zijn van een maatstreepje voorzien in eenheden
van 0,5 ml; daarom moet de berekende dosis worden afgerond op de dichtstbijzijnde 0,5 ml.
Verwijder de flip-off dop van de injectieflacon en veeg de bovenkant af met een alcoholdoekje. Steek
de naald in de injectieflacon via het midden van de rubberen stopper. Richt de stroming van de
vloeistof naar de glazen wand van de injectieflacon en niet in de richting van het poeder. Verwijder de
spuit en naald nadat 10,5 ml reconstitutievloeistof aan de injectieflacon is toegevoegd.
Om de vorming van schuim zoveel mogelijk te beperken, moet u de injectieflacon voorzichtig heen en
weer bewegen en omkeren gedurende ten minste 30 seconden of tot het poeder geheel is opgelost. Niet
schudden. Hoewel er wat schuim kan achterblijven op het oppervlak van de gereconstitueerde
oplossing, bevat elke injectieflacon voldoende extra belatacept om verlies bij het optrekken te
23
compenseren. Zo kan 10 ml van een 25 mg/ml belataceptoplossing uit elke injectieflacon worden
opgetrokken.
De gereconstitueerde oplossing moet helder tot enigszins opalescent en kleurloos tot lichtgeel worden.
Niet gebruiken bij aanwezigheid van ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes.
Het wordt aanbevolen om de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk uit de injectieflacon naar de
infuuszak of -fles over te brengen.
Praktische details voor de bereiding van de oplossing voor infusie
Verdun na reconstitutie het product tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie of 5% glucoseoplossing voor injectie. Trek vanuit een 100 ml infuuszak of -fles (normaal is
een infusievolume van 100 ml voldoende voor de meeste patiënten en doses, maar een infusievolume
variërend van 50 ml tot 250 ml kan worden gebruikt) een volume van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie of 5% glucoseoplossing voor injectie op gelijk aan het volume (ml gelijk aan
totale dosis in mg gedeeld door 25) van de gereconstitueerde belataceptoplossing vereist voor het
leveren van de dosis en gooi deze weg. Voeg langzaam de vereiste hoeveelheid gereconstitueerde
belataceptoplossing uit elke injectieflacon toe aan de infuuszak of -fles met gebruikmaking van
dezelfde wegwerpspuit die is gebruikt voor de reconstitutie van het poeder. Meng voorzichtig de
infusiecontainer. De concentratie belatacept in de infusie moet tussen 2 mg en 10 mg belatacept per ml
oplossing zijn.
Alle ongebruikte inhoud van de injectieflacons moet worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Toediening
Wanneer reconstitutie en verdunning zijn uitgevoerd onder aseptische condities, moet de NULOJIX-
infusie onmiddellijk gestart worden of voltooid zijn binnen 24 uur na reconstitutie van het poeder. Als
de oplossing voor infusie niet onmiddellijk wordt gebruikt, kan deze worden bewaard in de koelkast
(2°C – 8°C) gedurende maximaal 24 uur. Niet in de vriezer bewaren. De oplossing voor infusie mag
maximaal 4 van de in totaal 24 uur onder de 25°C bewaard worden. De infusie moet worden voltooid
binnen 24 uur na reconstitutie van het poeder. Voorafgaand aan toediening moet de oplossing voor
infusie visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring. Gooi de oplossing weg als deeltjes of
verkleuring worden waargenomen. De gehele, volledig verdunde infusie moet worden toegediend over
een periode van 30 minuten en moet worden toegediend met een infusieset en een steriel, niet-
pyrogeen, laag-eiwitbindend filter (poriegrootte van 0,2 μm tot 1,2 μm). Na toediening wordt
aanbevolen om de intraveneuze lijn door te spoelen met infusievloeistof om ervoor te zorgen dat de
gehele dosis wordt toegediend.
Niets van de oplossing voor infusie bewaren voor hergebruik.
NULOJIX moet niet gelijktijdig worden toegediend in dezelfde intraveneuze lijn met andere
middelen. Er zijn geen fysische of biochemische verenigbaarheidsstudies uitgevoerd om de co-
administratie van NULOJIX met andere middelen te evalueren.
Verwijdering
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
24
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/694/001-002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 juni 2011
Datum van laatste verlenging: 18 februari 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
25
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
26
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Bristol-Myers Squibb Company
6000 Thompson Road, East Syracuse
New York 13057 – VS
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15 - D15 H6EF
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
27
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
28
A. ETIKETTERING
29
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NULOJIX 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
belatacept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 250 mg belatacept.
Na oplossen bevat elke ml concentraat 25 mg belatacept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, natriumchloride, en natriumhydroxide
en zoutzuur voor pH-aanpassing. Voor gebruik de bijsluiter lezen.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
1 spuit
2 injectieflacons
2 spuiten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen de ingesloten spuit voor oplossen en verdunnen.
BELANGRIJKE INFORMATIE
Nieuwe onderhoudsdosis, zie de bijsluiter
30
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid na reconstitutie en verdunning.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
Niet gebruikte oplossing weggooien.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/694/001
EU/1/11/694/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
31
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
PC:
SN:
<NN:>
32
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET OP DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NULOJIX 250 mg poeder voor concentraat
belatacept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 250 mg belatacept.
Na oplossen bevat elke ml concentraat 25 mg belatacept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, natriumchloride, en natriumhydroxide
en zoutzuur voor pH-aanpassing. Voor gebruik de bijsluiter lezen.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat
250 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen de ingesloten spuit voor oplossen en verdunnen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
33
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
Niet gebruikte oplossing weggooien.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/694/001
EU/1/11/694/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
34
B. BIJSLUITER
35
Bijsluiter: Informatie voor de gebruiker
NULOJIX 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
belatacept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die iin rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is NULOJIX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is NULOJIX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
NULOJIX bevat de werkzame stof belatacept die behoort tot de groep geneesmiddelen die
immunosuppressiva worden genoemd. Dit zijn geneesmiddelen die de werking van uw
immuunsysteem, de natuurlijk verdediging van het lichaam, verminderen.
NULOJIX wordt gebruikt bij volwassenen om te voorkomen dat het immuunsysteem de
getransplanteerde nier aanvalt en afstoot. Het wordt gelijktijdig gebruikt met andere
immunosuppressieve geneesmiddelen, waaronder mycofenolzuur en corticosteroïden.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch
een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
In klinische onderzoeken zijn allergische reacties gemeld die te maken hebben met het gebruik van
belatacept.
Als u nooit bent blootgesteld aan het Epstein-Barr-virus
(EBV) of niet zeker weet of u ooit
bent blootgesteld, mag u niet behandeld worden met NULOJIX. EBV is het virus dat klierkoorts
veroorzaakt. Als u er niet aan blootgesteld bent, heeft u een hoger risico om een vorm van kanker
te krijgen, genaamd post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte (PTLD). Als u niet zeker weet
of u al eerder geïnfecteerd bent geweest met het virus, vraag het dan aan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte
De behandeling met NULOJIX verhoogt de kans op het krijgen van een vorm van kanker, genaamd
post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte (PTLD). Bij behandeling met NULOJIX ontstaat deze
vaker in de hersenen en dit kan leiden tot de dood. In de volgende gevallen kan men een hoger risico
hebben op het ontwikkelen van PTLD:
Als u nog nooit bent blootgesteld aan EBV voorafgaand aan uw transplantatie
Als u bent geïnfecteerd bent met een virus genaamd cytomegalovirus (CMV)
Als u een therapie heeft ondergaan voor de behandeling van acute afstoting, zoals
antithymocytenglobulines om T-cellen te verminderen. T-cellen zijn cellen die verantwoordelijk
zijn voor het vermogen van uw lichaam om ziekte en infecties te weerstaan. Ze kunnen afstoting
van uw getransplanteerde nier veroorzaken.
36
Als u niet zeker bent van een van deze voorwaarden, vraag het dan aan uw arts.
Ernstige infecties
Ernstige infecties kunnen voorkomen tijdens de behandeling met NULOJIX en kunnen leiden tot de
dood.
NULOJIX verzwakt het vermogen van uw lichaam om infecties te bestrijden. Ernstige infecties
kunnen onder andere zijn
Tuberculose
Cytomegalie, veroorzaakt door het cytomegalovirus (CMV), een virus dat ernstige weefsel- en
bloedinfecties kan veroorzaken
Gordelroos
Andere herpesvirusinfecties
Er zijn gevallen gemeld van een zeldzame vorm van herseninfectie, genaamd progressieve multifocale
leuko-encefalopathie (PML), die zich heeft voorgedaan bij patiënten die NULOJIX toegediend kregen.
PML leidt vaak tot ernstige invaliditeit of overlijden.
Vertel uw familie of verzorgers over uw behandeling.
U zou verschijnselen kunnen krijgen waarvan
u zich zelf niet bewust bent. Uw arts kan het nodig vinden om uw verschijnselen te onderzoeken om
PML, PTLD of andere infecties uit te sluiten. Voor een lijst van verschijnselen, zie rubriek 4,
"Mogelijke bijwerkingen".
Huidkanker
Beperk uw blootstelling aan zonlicht en ultraviolet (uv)-licht zolang u NULOJIX gebruikt. Draag
beschermende kleding en gebruik een zonnebrandproduct met een hoge beschermingsfactor. Mensen
die NULOJIX gebruiken hebben een grotere kans om bepaalde andere vormen van kanker te krijgen,
in het bijzonder huidkanker.
Bloedstolling in uw getransplanteerde nier
Afhankelijk van het type niertransplantatie dat u heeft gehad kunt u een hoger risico op bloedstolling
hebben in uw getransplanteerde nier.
Gebruik bij overstap van een ander type onderhoudsbehandeling met een afweeronderdrukkend middel
Als uw zorgverlener uw onderhoudsbehandeling verandert naar een op NULOJIX gebaseerde
behandeling om te zorgen dat de afweer van uw lichaam minder hard werkt, kan hij/zij uw nierfunctie
gedurende een bepaalde periode na de verandering vaker controleren, om te controleren op afstoting.
Gebruik bij levertransplantaties
Het gebruik van NULOJIX wordt niet aanbevolen als u een levertransplantatie heeft gehad.
Gebruik met andere immunosuppressieve geneesmiddelen
Nulojix wordt gewoonlijk samen met steroïden gegeven. Als de hoeveelheid steroïden te snel wordt
verlaagd, kan het risico toenemen dat uw lichaam de getransplanteerde nier afstoot. Neem de exacte
dosis steroïden zoals door uw arts is voorgeschreven.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
NULOJIX is niet onderzocht bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Daarom wordt het niet aanbevolen
in deze leeftijdscategorie.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast NULOJIX nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u andere geneesmiddelen gaat gebruiken terwijl u
NULOJIX gebruikt.
37
Het gebruik van levende vaccins moet worden vermeden bij het gebruik van NULOJIX. Vertel het uw
arts als u gevaccineerd moet worden. Uw arts kan u daarover het beste verder adviseren.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met NULOJIX, vertel het aan uw arts.
Gebruik NULOJIX niet wanneer u zwanger bent, tenzij uw arts dit specifiek adviseert. De effecten
van NULOJIX bij zwangere vrouwen zijn onbekend. U mag niet zwanger worden tijdens de
behandeling met NULOJIX. Als u vruchtbaar bent dient u effectieve voorbehoedsmiddelen te
gebruiken tijdens de behandeling met NULOJIX en tot 8 weken na de laatste behandelingsdosis,
omdat niet bekend is wat het mogelijke risico is voor de ontwikkeling van het embryo/de foetus. Uw
arts zal u adviseren over het gebruik van een betrouwbaar voorbehoedsmiddel.
U dient met borstvoeding te stoppen als u behandeld wordt met NULOJIX. Het is onbekend of
belatacept, de werkzame stof, overgaat in de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Belatacept heeft kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bestuur echter geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines als u zich moe of onwel voelt na
toediening van NULOJIX.
NULOJIX bevat natrium
Vertel het uw arts als u een natriumarm (zoutarm) dieet volgt, voordat u wordt behandeld met
NULOJIX.
Dit geneesmiddel bevat 0,55 mmol (of 13 mg) natrium per injectieflacon. Dit komt overeen met 0,64%
van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid natrium via de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
De behandeling met NULOJIX zal worden voorgeschreven en onder toezicht staan van een specialist
in niertransplantaties.
NULOJIX zal u worden toegediend door een zorgverlener.
Dit zal door middel van een infuus (in de vorm van een druppelinfuus) worden toegediend in een van
uw aderen gedurende een periode van ongeveer 30 minuten.
De gebruikelijke dosering is gebaseerd op uw lichaamsgewicht (in kg) en zal worden uitgerekend door
een zorgverlener. De dosis en behandelingsfrequentie worden hieronder aangegeven.
Initiële fase
Dag van transplantatie voorafgaand aan implantatie (Dag 1)
Dag 5, Dag 14 en Dag 28
Eind van Week 8 en Week 12 na transplantatie
Onderhoudsfase
Elke 4 weken (± 3 dagen) beginnend aan het eind van Week 16 na transplantatie
Dosering
10 mg/kg
Dosis
6 mg/kg
Op het moment van uw niertransplantatie kunt u NULOJIX krijgen in combinatie met andere soorten
afweeronderdrukkende middelen om te helpen voorkomen dat uw lichaam de getransplanteerde nier
afstoot.
Uw arts kan besluiten om uw afweeronderdrukkende behandeling om te zetten in een behandeling met
NULOJIX tijdens de onderhoudsfase na uw niertransplantatie.
Informatie voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg over dosisberekening,
bereiding en toediening van NULOJIX staan aan het einde van de bijsluiter.
38
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Als dit gebeurt zal uw arts u nauwlettend in de gaten houden voor klachten of verschijnselen van
bijwerkingen en zal deze zo nodig behandelen.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Het is erg belangrijk dat u alle afspraken nakomt voor het ontvangen van NULOJIX. Indien u een
geplande NULOJIX-toediening mist, vraag dan uw arts wanneer de volgende dosering kan worden
toegediend.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw lichaam kan de getransplanteerde nier afstoten als u stopt met het gebruik van NULOJIX. Het
besluit om het gebruik van NULOJIX te stoppen dient te worden besproken met uw arts. Over het
algemeen zal een andere behandeling worden gestart.
Als u stopt met de behandeling met NULOJIX voor een langere periode zonder het gebruik van andere
geneesmiddelen om afstoting te voorkomen, en daarna opnieuw start, is het niet bekend of belatacept
hetzelfde effect heeft als daarvoor.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Vertel uw familie of verzorgers over uw behandeling omdat u verschijnselen zou kunnen krijgen
waarvan u zich zelf niet van bewust bent.
Vertel uw arts onmiddellijk als u of uw familie een van de volgende verschijnselen opmerkt:
Symptomen van het zenuwstelsel kunnen bestaan uit vergeetachtigheid; spraak- en
communicatieproblemen; een verandering in uw stemming of gedrag; verwardheid of onvermogen om
uw spieren te beheersen; zwakte aan een kant van het lichaam; veranderingen in uw
gezichtsvermogen; of hoofdpijn.
Symptomen van infecties kunnen bestaan uit koorts; onverklaarbaar gewichtsverlies; opgezwollen
klieren; verkoudheidsverschijnselen zoals een loopneus of keelpijn; hoesten met slijm; bloed in uw
slijm; oorpijn; snij- of schaafwonden die rood zijn; warm en sijpelend pus.
Symptomen van nier- of blaasaandoeningen kunnen bestaan uit gevoeligheid op de plaats van uw
getransplanteerde nier; plasproblemen; veranderingen in de hoeveelheid urine; bloed in de urine; pijn
of een branderig gevoel tijdens het plassen.
Symptomen van het maagdarmkanaal kunnen bestaan uit pijn tijdens het slikken; pijnlijke aften in de
mond; witte vlekken in de mond of keel; maagklachten; maagpijn; braken; of diarree.
Huidveranderingen kunnen bestaan uit onverwachte bloeduitstortingen of bloedingen; bruine of zwarte
huidbeschadigingen met onregelmatige randen, of waarbij de ene kant van de beschadiging niet lijkt
op de andere kant; verandering in de grootte en kleur van een moedervlek; of een nieuwe
huidbeschadiging of knobbel.
Allergische reacties kunnen bestaan uit, maar zijn niet beperkt tot, huiduitslag; roodheid van de huid;
netelroos; jeuk; gezwollen lippen; gezwollen tong; gezwollen gezicht; zwellingen over het hele
lichaam; borstkaspijn; kortademigheid; piepen; of duizeligheid.
39
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan
bij meer dan 1 op de 10 mensen voorkomen) zijn:
Blaas- of nierinfectie, bovensteluchtweginfectie, CMV-infectie (kan ernstige bloed- en
weefselinfectie veroorzaken), koorts, hoesten en ontsteking van de luchtwegen gekenmerkt door
hoesten en het opgeven van slijm (bronchitis).
Kortademigheid
Verstopping (obstipatie), diarree, misselijkheid, braken, buikpijn
Verhoogde bloeddruk of verlaagde bloeddruk
Hoofdpijn, slaapproblemen, zich nerveus of angstig voelen, zwelling van handen en voeten
Gewrichtspijn, rugpijn, pijn in de ledematen
Pijn tijdens het plassen, bloed in de urine
Uit testen kan het volgende naar voren komen:
Laag aantal rode bloedcellen in het bloed of bloedarmoede, en laag aantal witte bloedcellen in het
bloed
Verhoogde hoeveelheden creatinine in uw bloed (bloedonderzoek dat de nierfunctie meet),
verhoogde hoeveelheden eiwit in uw urine
Veranderingen in bloedspiegels van verschillende zouten of elektrolyten
Verhoogde hoeveelheden cholesterol en triglyceriden (vetten in het bloed)
Verhoogd suikergehalte in het bloed
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kan bij minder dan 1 top de 10 mensen voorkomen) zijn:
Kanker en goedaardige huidgezwellen
Gevaarlijke verlaging van bloeddruk die, als deze niet wordt behandeld, kan leiden tot
bewustzijnsverlies, coma en dood
Beroerte
Weefseldood door blokkering van de bloedtoevoer
Ontsteking van de lever (cytolytische hepatitis)
Schade aan de nier
Vocht in de longen, piepen, pijn op de borst of angina pectoris, vergrote hartspier (onderzijde van
het hart)
Infectie van het bloed of weefsels, luchtweginfecties, longontsteking, griep, sinusontsteking,
loopneus, keelpijn, pijn in mond- en keelgebied, herpesvirusinfecties, gordelroos en andere virale
infecties, pijnlijke zweertjes (aften) in de mond, spruw, nierinfectie, schimmelinfectie van de huid,
schimmelinfectie van de nagels en andere schimmelinfecties, huidinfectie, wekedeleninfectie,
wondinfectie, infectie beperkt tot één gebied, trage wondgenezing, bloedige kneuzing,
opeenhoping van lymfevloeistof rond de getransplanteerde nier
Snelle hartslag, trage hartslag, abnormale en onregelmatige hartslag, zwak hart
Diabetes
Uitdroging
Ontsteking van de maag en darmen, meestal veroorzaakt door een virus
Maag van streek
Ongebruikelijk spelden- en naaldenprikgevoel, verdoofd gevoel of zwakheid van de armen en
benen
Uitslag, jeuk
Spierpijn, spierzwakte, botpijn, gewrichtszwelling, abnormaal kraakbeen tussen ruggenwervels,
plotseling onvermogen om gewricht te buigen, spierkrampen, artritis
Verstopping van nierbloedvaten, vergrote nier veroorzaakt door blokkering van urinestroom uit de
nier, terugvloeien van urine vanuit de blaas naar de urineleiders, onvermogen om urine op te
houden, onvolledige blaaslediging, nachtelijk plassen, suiker in de urine
Toename in lichaamsgewicht, afname in lichaamsgewicht
Cataract (grauwe staar), verhoogde bloedophoping in het oog, wazig zien
Rillen of trillen, duizeligheid, flauwvallen, oorpijn, zoemend, suizend of ander blijvend geluid in
de oren
(Jeugd)puistjes (acne), haarverlies, abnormale veranderingen aan de huid, overmatig zweten,
nachtzweten
Zwakte/gat in buikspieren, en uitstulping van de huid boven het (incisie)litteken, buikwandbreuk
Depressie, moeheid, gevoel van vermoeidheid, slaperigheid of gebrek aan energie, algeheel gevoel
van onbehagen, moeite met ademhalen in liggende positie, bloedneus
40
Typisch uiterlijk van een persoon met hoge steroïdspiegels, zoals vollemaansgezicht, bochel,
vetzucht van het bovenlichaam
Abnormale vochtophoping
Uit testen kan het volgende naar voren komen:
Laag aantal bloedplaatjes in uw bloed, te veel witte bloedcellen, te veel rode bloedcellen
Veranderingen in bloedwaarden van koolstofdioxide, vocht vasthouden, lage concentratie eiwitten
in het bloed
Afwijkende leverfunctiewaarden, parathormoon in het bloed verhoogd
Verhoogde concentratie eiwitten (c-reactief proteïne) in bloed die duidt op ontsteking
Een afname van antilichamen (eiwitten die infectie bestrijden) in uw bloed
Soms voorkomende bijwerkingen
(kan bij minder dan 1 op de 100 mensen voorkomen) zijn:
Longkanker, rectumkanker, borstkanker, een vorm van kanker van de botten, spieren of het
vetweefsel, tumor van de huid en darmkanaal veroorzaakt door een herpesvirus en gezien bij
patiënten met een verzwakt immuunsysteem, prostaatkanker, baarmoederhalskanker, keelkanker,
kanker van de lymfeklieren, kanker van het beenmerg, kanker van de nier, urineleiders of blaas
Schimmelinfectie van de hersenen, ontsteking van de hersenen, ernstige herseninfectie genaamd
PML (progressieve multifocale leuko-encefalopathie)
Abnormale zwelling van de hersenen, toegenomen druk in de schedel en hersenen, toeval/stuip
(convulsie), zwakte die bewegingsarmoede aan één kant van het lichaam veroorzaakt, verlies van
de omhulling van de zenuwen, onvermogen de spieren in het gezicht te bewegen.
Elke hersenaandoening die hoofdpijn, koorts, waarnemingen van dingen die er niet zijn
(hallucinaties), verwardheid, abnormale spraak en beweging van het lichaam veroorzaakt
Slechte bloedtoevoer naar het hart, hartblokkade, abnormale aortaklep, abnormaal snelle hartslag
Plotselinge problemen met ademhaling met longschade als gevolg, toegenomen bloeddruk in de
longen, longontsteking, bloed ophoesten, afwijking van longen en de luchtwegen die lucht van en
naar de longen brengen, vocht in de zak om de longen, ademhaling die tijdelijk stopt tijdens de
slaap, abnormaal spreekgeluid
Genitale herpes
Infecties van de dikke darm (colon) veroorzaakt door het cytomegalovirus, ontsteking van de
alvleesklier (pancreas), zweer in de maag, dunne darm of dikke darm, verstopping van de dunne
darm, zwarte, teerachtige ontlasting, rectale bloeding, abnormale kleur van de ontlasting
Bacteriële infecties, ontsteking of infectie van de binnenste laag van het hart, tuberculose,
botinfectie, ontsteking van de lymfeklieren, chronische verwijding van de luchtwegen in de longen
met frequente longinfecties
Infectie met de Strongyloides-worm, diarree door infectie met de Giardia-parasiet
Nierziekte die wordt veroorzaakt door een virus (polyomavirus geassocieerde nefropathie),
ontsteking van de nieren, verlittekening van de nieren, krimpen van de kleine buizen in de nier,
ontsteking van de blaas met bloedingen
Bloedstolling in nierslagader
Guillain-Barré-syndroom (een aandoening dat die spierzwakte of verlamming veroorzaakt)
Door EBV (Epstein-Barr-virus) veroorzaakte lymfoproliferatieve ziekte
Bloedstolling in de aderen, ontstoken aderen, periodieke beenkrampen
Abnormale slagaderen, verlittekening van slagaderen, stolling in de slagaderen, vernauwing van
de slagaderen, tijdelijke roodheid van het gezicht/huid, zwelling van het gezicht
Galstenen, met vocht gevulde holte in de lever, vette lever
Huidziekte met verdikte plekjes rode huid, vaak met zilverachtige huidschilfers, abnormale
haargroei, overmatige haarbreuk, breekbare nagels, zweer op de penis
Abnormale balans van mineralen in het lichaam met botproblemen als gevolg, botontsteking,
abnormale verzwakking van het bot met botproblemen als gevolg, ontsteking van de bekleding
van de gewrichten, zeldzame botaandoening
Ontsteking van de zaadballen, een abnormaal langere erectie van de penis, abnormale
baarmoederhalscellen, borstgezwel, pijn in de zaadballen, zweer in het vrouwelijke genitale
gebied, verdunde vaginawand, onvruchtbaarheid of onvermogen om zwanger te worden, zwelling
van het scrotum
Seizoensallergie
Verminderde eetlust, verlies van smaakvermogen, verminderd gehoor
41
Abnormale dromen, stemmingswisselingen, abnormaal onvermogen om zich te concentreren en
stil te zitten, moeite met begrijpen of denken, slecht geheugen, migraine, prikkelbaarheid
Gevoelloosheid of zwakte door slecht gereguleerde suikerziekte (diabetes), veranderingen in de
voet door suikerziekte (diabetes), onvermogen om benen stil te houden
Zwelling van de achterkant van het oog met veranderingen in het gezichtsvermogen als gevolg,
ontstoken oog, vervelend gevoel/toegenomen gevoeligheid voor licht, zwelling van het ooglid
Kapotte mondhoeken, gezwollen tandvlees, pijn in de speekselklieren
Toegenomen zin in seks
Brandend gevoel
Reactie op een infusie, littekenweefsel, ontsteking, terugkerende ziekte, verhit gevoel, zweer
Onvoldoende urine aanmaken
Falen van het getransplanteerde orgaan, problemen tijdens of na een transfusie, wijken van de
wondranden voordat de wond geneest, botbreuk, totale uitrekking of afscheuring van pees, lage
bloeddruk tijdens of na een ingreep, hoge bloeddruk tijdens of na een ingreep,
bloeduitstorting/ophoping van bloed in de weke delen na een ingreep, pijn gerelateerd aan een
ingreep, hoofdpijn gerelateerd aan een ingreep, kneuzing in de weke delen
Uit testen kan het volgende naar voren komen:
Gevaarlijk laag aantal rode bloedcellen, gevaarlijk verlaagd aantal witte bloedcellen, afbraak van
rode bloedcellen, bloedstollingsproblemen, zuur in het bloed door suikerziekte (diabetes), gebrek
aan zuur in het bloed
Onjuiste productie van hormonen door de bijnieren
Lage vitamine-D-spiegels
Verhoogde concentratie alvleesklierenzymen in het bloed, verhoogde troponinespiegels in het
bloed, prostaatspecifiek antigeen (PSA) verhoogd, hoge urinezuurspiegels in het bloed, verlaagd
aantal CD4-lymfocyten, lage bloedsuikerspiegel
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het
injectieflaconetiket en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Dit geneesmiddel zal worden bewaard in de gezondheidszorginstelling waar het wordt toegediend.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde oplossing dient na reconstitutie onmiddellijk overgebracht te worden van de
injectieflacon naar de infusiezak of -fles.
Na verdunning, en vanuit microbiologisch oogpunt, dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, kan de oplossing voor infusie in de koelkast worden bewaard
(2°C – 8°C) gedurende maximaal 24 uur. De oplossing voor infusie mag maximaal 4 van de in totaal
24 uur onder de 25°C bewaard worden. Niet in de vriezer bewaren.
De NULOJIX-infusie moet worden voltooid binnen 24 uur na reconstitutie van het poeder.
42
Gebruik NULOJIX niet als u deeltjes of verkleuring opmerkt in de gereconstitueerde of verdunde
oplossing.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is belatacept. Elke injectieflacon bevat 250 mg belatacept. Na
reconstitutie bevat elke ml concentraat 25 mg belatacept.
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
sucrose, natriumhydroxide (voor pH-aanpassing) en zoutzuur (voor pH-aanpassing). (Zie rubriek
2)
Hoe ziet NULOJIX eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
NULOJIX poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat) is een wit
tot gebroken wit poeder dat stevig kan zijn of gebroken in stukjes.
Elke injectieflacon bevat 250 mg belatacept.
Verpakkingen van ofwel 1 glazen injectieflacon met 1 spuit of 2 glazen injectieflacons en 2 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant:
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Ierland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Werk aseptisch bij het gereedmaken van de injectieflacons en verdun de oplossing voorafgaand
aan toediening.
Gebruik de siliconenvrije wegwerpspuit die wordt meegeleverd om de oplossing gereed te maken
en aan de infusie toe te voegen. Dat voorkomt aggregaatvorming.
De injectieflacons niet schudden. Dat voorkomt schuimvorming.
De oplossing voor infusie moet worden gebruikt in combinatie met een steriel, niet-pyrogeen,
laag-eiwitbindend filter (poriegrootte van 0,2 µm tot 1,2 µm).
43
Dosisselectie en reconstitutie van de injectieflacons
Bereken de dosis en het aantal benodigde NULOJIX-injectieflacons. Elke NULOJIX injectieflacon
levert 250 mg belatacept.
De totale dosis belatacept in mg is gelijk aan het gewicht van de patiënt in kg vermenigvuldigd
met de dosis belatacept in mg/kg (6 of 10 mg/kg, zie rubriek 3).
Dosisverandering van NULOJIX wordt niet aanbevolen voor een verandering in lichaamsgewicht
van minder dan 10%.
Het aantal injectieflacons dat nodig is, is gelijk aan de belataceptdosis in mg gedeeld door 250, en
afgerond naar het eerste hele aantal injectieflacons.
Maak elke injectieflacon aan met 10,5 ml oplossing voor reconstitutie.
Het volume van de benodigde gereconstitueerde oplossing (ml) is gelijk aan de totale dosis
belatacept in mg gedeeld door 25.
Praktische details voor de reconstitutie van de injectieflacons
Maak aseptisch elke injectieflacon gereed met 10,5 ml van één van de volgende oplosmiddelen (steriel
water voor injecties, natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucoseoplossing
voor injectie), met gebruikmaking van de meeverpakte wegwerpspuit (nodig om aggregaatvorming te
voorkomen) en een naald van 18-21 gauge. De spuiten zijn van een maatstreepje voorzien in eenheden
van 0,5 ml; daarom moet de berekende dosis worden afgerond op de dichtstbijzijnde 0,5 ml.
Verwijder de flip-off dop van de injectieflacon en veeg de bovenkant af met een alcoholdoekje. Steek
de naald in de injectieflacon via het midden van de rubberen stopper. Richt de stroming van de
vloeistof naar de glazen wand van de injectieflacon en niet in de richting van het poeder. Verwijder de
spuit en naald nadat 10,5 ml reconstitutievloeistof aan de injectieflacon is toegevoegd.
Om de vorming van schuim zoveel mogelijk te beperken, moet u de injectieflacon voorzichtig heen en
weer bewegen en omkeren gedurende ten minste 30 seconden of tot het poeder geheel is opgelost. Niet
schudden. Hoewel er wat schuim kan achterblijven op het oppervlak van de gereconstitueerde
oplossing, bevat elke injectieflacon voldoende extra belatacept om verlies bij het optrekken te
compenseren. Zo kan 10 ml van een 25 mg/ml belataceptoplossing uit elke injectieflacon worden
opgetrokken.
De gereconstitueerde oplossing moet helder tot enigszins opalescent en kleurloos tot lichtgeel worden.
Niet gebruiken bij aanwezigheid van ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes.
Het wordt aanbevolen om de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk uit de injectieflacon naar de
infuuszak of -fles over te brengen.
Praktische details voor het bereiden van de oplossing voor infusie
Verdun na reconstitutie het product tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
infusie of 5% glucoseoplossing voor injectie. Trek vanuit een 100 ml infuuszak of -fles (normaal is
een infusievolume van 100 ml voldoende voor de meeste patiënten en doses, maar een infusievolume
variërend van 50 ml tot 250 ml kan worden gebruikt) een volume van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor infusie of 5% glucoseoplossing voor injectie op gelijk aan het volume (ml gelijk aan
totale dosis in mg gedeeld door 25) van de gereconstitueerde NULOJIX-oplossing vereist voor het
leveren van de dosis en gooi dit weg. Voeg langzaam de vereiste hoeveelheid gereconstitueerde
NULOJIX-oplossing uit elke injectieflacon toe aan de infuuszak of -fles met gebruikmaking van
dezelfde wegwerpspuit die is gebruikt voor de reconstitutie van het poeder. Meng voorzichtig de
infusiecontainer. De concentratie belatacept in de infusie moet tussen 2 mg en 10 mg belatacept per ml
oplossing zijn.
Alle ongebruikte inhoud van de injectieflacons moet worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Toediening
Wanneer reconstitutie en verdunning zijn uitgevoerd onder aseptische condities, moet de NULOJIX-
infusie onmiddellijk gestart worden of voltooid zijn binnen 24 uur na reconstitutie van het poeder. Als
44
de oplossing voor infusie niet onmiddellijk wordt gebruikt, kan deze worden bewaard in de koelkast
(2°C – 8°C) gedurende maximaal 24 uur. Niet in de vriezer bewaren. De oplossing voor infusie mag
maximaal 4 van de in totaal 24 uur onder de 25°C bewaard worden. De infusie moet worden voltooid
binnen 24 uur na reconstitutie van het poeder. Voorafgaand aan toediening moet de oplossing voor
infusie visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring. Gooi de oplossing weg als deeltjes of
verkleuring worden waargenomen. De gehele, volledig verdunde infusie moet worden toegediend over
een periode van 30 minuten en moet worden toegediend met een infusieset en een steriel, niet-
pyrogeen, laag-eiwitbindend filter (poriegrootte van 0,2 μm tot 1,2 μm). Na toediening wordt
aanbevolen om de intraveneuze lijn door te spoelen met infusievloeistof om ervoor te zorgen dat de
gehele dosis wordt toegediend.
NULOJIX moet niet gelijktijdig worden toegediend in dezelfde intraveneuze lijn met andere
middelen. Er zijn geen fysische of biochemische verenigbaarheidsstudies uitgevoerd om de co-
administratie van NULOJIX met andere middelen te evalueren.
Niets van de oplossing voor infusie bewaren voor hergebruik.
Verwijdering
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
45
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NULOJIX 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 250 mg belatacept.
Na reconstitutie bevat elke ml concentraat 25 mg belatacept.
Belatacept is een fusie-eiwit geproduceerd in ovariumcellen van Chinese hamsters door recombinante
DNA-technologie.
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat 0,55 mmol natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).
Het poeder is een witte tot gebroken witte, hele of gefragmenteerde koek.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
NULOJIX, in combinatie met corticosteroïden en een mycofenolzuur (MPA), is geïndiceerd voor de
profylaxe van transplantaat-afstoting bij volwassenen die een niertransplantatie hebben ondergaan (zie
rubriek 5.1 voor gegevens over nierfunctie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling moet worden voorgeschreven door en onder toezicht staan van medisch specialisten met
ervaring op het gebied van immunosuppressieve therapie en de behandeling van patiënten die een
niertransplantatie hebben ondergaan.
Belatacept is niet onderzocht bij patiënten met een Panel Reactive Antibody (PRA) > 30% (die vaak
verhoogde immunosuppressie nodig hebben). Vanwege het risico op een hoge totale belasting van
immunosuppressie dient belatacept bij deze patiënten uitsluitend gebruikt te worden na het overwegen
van alternatieve therapie (zie rubriek 4.4).
Dosering
Initiatie op het moment van transplantatie
Voor transplantaatontvangers die behandeld worden met NULOJIX vanaf het moment van
transplantatie ('nieuw-getransplanteerde patiënten') wordt de toevoeging van een interleukine-2 (IL-2)
-receptorantagonist aanbevolen.
De aanbevolen dosis is gebaseerd op het lichaamsgewicht van de patiënt (kg). De dosis en
behandelingsfrequentie worden hieronder aangegeven.
Dosis belatacept voor niertransplantaatontvangers
Eerste fase
Dosis
Dag van transplantatie, voorafgaand aan implantatie (Dag 1)
10 mg/kg
Dag 5, Dag 14 en Dag 28
10 mg/kg
Einde van Week 8 en Week 12 na transplantatie
10 mg/kg
Onderhoudsfase
Dosis
Om de 4 weken (± 3 dagen), vanaf het eind van week 16 na transplantatie
6 mg/kg
Voor meer gegevens over de berekening van de dosis, zie rubriek 6.6.
Patiënten hoeven geen premedicatie te gebruiken voorafgaand aan toediening van belatacept.
Ten tijde van de transplantatie moet NULOJIX worden toegediend in combinatie met basiliximab-
inductie, mycofenolaatmofetil en corticosteroïden. Het geleidelijk afbouwen van corticosteroïden bij
patiënten die belatacept gebruiken dient met voorzichtigheid te worden doorgevoerd, met name bij
patiënten met 4 tot 6 humane leukocytantigeen (HLA)-mismatches (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Omzetting van een calcineurineremmer (CNI) -gebaseerd regime ten minste 6 maanden na
transplantatie.
Voor de omzetting van een op een CNI -gebaseerd naar een op NULOIJIX gebaseerd
onderhoudsregime bij patiënten ten minste 6 maanden na transplantatie, wordt toediening van een
dosis van 6 mg/kg NULOJIX elke 2 weken aanbevolen voor de eerste 8 weken, gevolgd door dezelfde
dosis elke 4 weken daarna. Na aanvang van de behandeling met NULOJIX moet de
calcineurineremmer worden voorgezet, in afbouwende doses, voor ten minste 4 weken na de infusie
van de initiële dosis NULOJIX (zie rubriek 5.1). Frequentere controle op acute afstoting wordt
aanbevolen, volgens de lokale zorgstandaard, voor ten minste 6 maanden na omzetting op NULOJIX
(zie rubriek 4.4).
Infusiegerelateerde reacties zijn gemeld met toediening van belatacept in klinische studies. Indien
ernstige allergische of anafylactische reacties optreden, moet de behandeling met belatacept
onmiddellijk worden gestaakt en een adequate behandeling worden ingesteld (zie rubriek 4.4).
Therapeutische monitoring van belatacept is niet vereist.
Tijdens klinische studies was er geen dosisverandering van belatacept voor een verandering in
lichaamsgewicht van minder dan 10%.
Speciale populaties
Oudere patiënten
Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een nierfunctiestoornis of patiënten die
gedialyseerd worden (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen
Er werden geen patiënten met een leverfunctiestoornis bestudeerd in niertransplantatieprotocollen,
daarom kan wijziging van de dosis van belatacept bij leverfunctiestoornissen niet worden aanbevolen.
Bijwerkingen bij nieuw-getransplanteerde patiënten in klinische onderzoeken
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
urineweginfectie, bovenste luchtweginfectie, cytomegalovirusinfectie*,
bronchitis
Vaak
sepsis, pneumonie, griep, gastro-enteritis, herpes zoster, sinusitis, herpes
simplex, orale candidiasis, pyelonefritis, onychomycose, BK-virusinfectie,
ademhalingsweginfectie, candidiasis, rhinitis, cellulitis, wondinfectie,
gelokaliseerde infectie, herpesvirusinfectie, schimmelinfectie, huidinfectie door
schimmels
Soms
progressieve multifocale leuko-encefalopathie*, herseninfectie door schimmels,
cytomegalovirus (CMV)-colitis, met polyomavirus geassocieerde nefropathie,
herpes genitalis, stafylokokkeninfectie, endocarditis, tuberculose*,
bronchiëctasie, osteomyelitis, strongyloidiasis, blastocystis-infectie, giardiasis,
lymfangitis
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)*
Vaak
squameuscelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom, huidpapilloom
Soms
EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve stoornis**, longkanker, rectaalkanker,
borstkanker, sarcoom, kaposi-sarcoom, prostaatkanker, carcinoom cervix,
laryngeale kanker, lymfoom, multipel myeloom, overgangscelcarcinoom
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
anemie, leukopenie
Vaak
trombocytopenie, neutropenie, leukocytose, polycytemie, lymfopenie
Soms
monocytopenie, zuivere erytrocytaire aplasie, agranulocytose, hemolyse,
hypercoagulatie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
bloed immunoglobuline G verlaagd, bloed immunoglobuline M verlaagd
Soms
hypogammaglobulinemie, seizoensgebonden allergie
Endocriene aandoeningen
Vaak
cushingoïd
Soms
bijnierschorsinsufficiëntie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
hypofosfatemie, hypokaliëmie, dyslipidemie, hyperkaliëmie, hyperglykemie,
hypocalciëmie
Vaak
gewichtsstijging, diabetes mellitus, dehydratie, gewicht verlaagd, acidose,
vochtretentie, hypercalciëmie, hypoproteïnemie
Soms
diabetische ketoacidose, diabetische voet, alkalose, verminderde eetlust,
vitamine-D-deficïentie
Psychische stoornissen
Zeer vaak
insomnia, angst
Vaak
depressie
Soms
abnormale dromen, stemmingswisselingen, aandachtstekortstoornis met
hyperactiviteit, verhoogd libido
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
tremor, paresthesie, accident cerebrovasculair, duizeligheid, syncope, lethargie,
perifere neuropathie
Soms
encefalitis, Guillain-Barré-syndroom*, hersenoedeem, intracraniale druk
verhoogd, encefalopathie, convulsies, hemiparese, demyelinisatie, facialis
Oogaandoeningen
Vaak
cataract, oculaire hyperemie, gezichtsvermogen wazig
Soms
retinitis, conjunctivitis, oogontsteking, keratitis, fotofobie, ooglidoedeem
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
vertigo, oorpijn, tinnitus
Soms
hypoacusis
Hartaandoeningen
Vaak
tachycardie, bradycardie, atriale fibrillatie, hartfalen, angina pectoris,
linkerventrikelhypertrofie
Soms
acuut coronair syndroom, atrioventriculair blok tweedegraads,
aortaklepaandoening, supraventriculaire aritmie
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
hypertensie, hypotensie
Vaak
shock, infarcering, hematoom, lymfokèle, angiopathie, arteriële fibrose
Soms
veneuze trombose, arteriële trombose, tromboflebitis, arteriële stenose,
intermitterende claudicatio, overmatig blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
dyspneu, hoesten
Vaak
pulmonaal oedeem, piepen, hypocapnie, orthopneu, epistaxis, orofaryngeale pijn
Soms
acuut ademhalingsnoodsyndroom (ARDS), pulmonaire hypertensie,
pneumonitis, haemoptysis, bronchopneumopathie, pijnlijke ademhaling, pleurale
effusie, slaapapneusyndroom, dysfonie, orofaryngeale blaarvorming
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, constipatie, nausea, braken, abdominale pijn
Vaak
dyspepsie, aftoïde stomatitis, abdominale hernia
Soms
maagdarmstelselaandoening, pancreatitis, dikke darmulcus, melaena,
gastroduodenale ulcus, rectale hemorragie, dunne darmobstructie, cheilitis,
gingiva-hyperplasie, speekselklierpijn, verkleurde feces
Lever- en galaandoeningen
Vaak
cytolytische galblaas, leverfunctietest abnormaal
Soms
cholelithiase, levercyste, hepatische steatose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
acne, pruritis, alopecia, huidexfoliatie, rash, nachtzweet, hyperhidrose
Soms
psoriasis, haargroei abnormaal. onychoclasis, peniele ulceratie, zwelling
aangezicht, trichorrhexis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
artralgie, rugpijn, pijn in de extremiteit
Vaak
myalgie, spierzwakte, botpijn, gewrichtszwelling, tussenwervelschijfaandoening,
gewrichtsblokkering, spierspasmen, osteoarthritis
Soms
botmetabolismestoornis, osteïtis, osteolysis, synovitis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak
proteïnurie, bloed creatinine verhoogd, dysurie, hematurie
tubulaire niernecrose, niervene trombose*, nierarterie stenose, glycosurie,
hydronefrose, vesico-ureter reflux, urine-incontinentie, urineretentie, nachtelijke
mictie
Soms
nierarterie trombose*, nefritis, nefrosclerose, niertubulus atrofie, bloederige
cystitis, nierfibrose
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
epididymitis, priapisme, cervicale dysplasie, borstgezwel, testiculaire pijn,
vulvale ulceratie, atrofische vulvovaginitis, infertiliteit, scrotaaloedeem
Congenitale, familiale en genetische aandoeningen
Vaak
hydrokèle
Soms
hypofosfatasemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
oedeem perifeer, pyrexie
Vaak
borstkaspijn, vermoeidheid, malaise, afgenomen genezing
Soms
infusiegerelateerde reactie*, prikkelbaarheid, fibrose, ontsteking, ziekte
terugkering, het heet hebben, ulcus
Onderzoeken
Vaak
c-reactief proteïne verhoogd, bloed parathyroïdhormoon verhoogd
Soms
pancreatische enzymen verhoogd, troponine verhoogd,
elektrolytevenwichtstoornis, prostaatspecifiek antigeen verhoogd, bloed
urinezuur verhoogd, urine output verlaagd, bloed glucose verlaagd, CD4-
lymfocyten verlaagd
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Zeer vaak
disfunctie van transplantaat
Vaak
chronische allograft nefropathie (CAN), incisie hernia
Soms
falen van transplantaat, transfusiereactie, wonddehiscentie, breuk, peesbreuk,
hypotensie t.g.v. een verrichting, hypertensie t.g.v. een verrichting, hematoom na
verrichting, procedurepijn, hoofdpijn ten gevolge van verrichting, kneuzing
*Zie rubriek "Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen".
** Omvat alle voorvallen gemeld over een mediaan van 3,3 jaar in de bij nieuw-getransplanteerde patiënten fase 3-studies, en een mediaan
van circa 7 jaar in de bij nieuw-getransplanteerde patiënten fase 2-studie.
Langetermijn extensie in Studie 1 en Studie 2
Van de 1209 patiënten die waren gerandomiseerd en nieuw-getransplanteerd in de twee fase 3-studies
(zie rubriek 5.1) werden 761 patiënten na jaar 3 verder behandeld in een langetermijn extensieperiode
tot een additionele periode van 4 jaar. Zij werden verder behandeld met de onderzoeksmedicatie
volgens hun originele behandelplan. In vergelijking met de resultaten van de initiële 3 jaar, werden er
geen nieuwe bijwerkingen of toename in incidentie van bijwerkingen (zoals hierboven weergegeven
van de initiële 3-jaars periode) gevonden tijdens de 4-jaars langetermijn open label extensieperiode.
Conversiestudies 1 en 2
Het algehele veiligheidsprofiel van belatacept in de twee conversiestudies was consistent met het
bekende veiligheidsprofiel in de bestaande klinische populatie uit de studies bij nieuw-
getransplanteerde patiënten, gepresenteerd in tabel 2 hierboven.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maligniteiten en posttransplantatie lymfoproliferatieve ziekte
De frequenties van maligniteiten voor Jaar 1 en 3 in de studies met nieuw-getransplanteerde patiënten
worden weergegeven in Tabel 3, behalve voor gevallen van PTLD die zich voordoen na 1 jaar en > 3
jaar (mediane dagen follow-up: 1199 dagen voor belatacept MI, 1206 dagen voor belatacept LI en
1139 dagen voor ciclosporine). De frequentie van maligne neoplasmata in Jaar 3, exclusief niet-
Tabel 3:
Maligniteiten optredend per behandelingsgroep (%)
Tot Jaar 1
Tot Jaar 3*,**
Belatacept Belatacept Ciclosporine Belatacept Belatacept Ciclosporine
MI
LI
N= 476
MI
LI
N= 476
N= 477
N= 472
N= 477
N= 472
Elk maligne
3,4
1,9
3,4
8,6
5,7
7,1
neoplasma
Niet-melanoom
1,0
0,2
1,5
4,2
1,5
3,6
huidkanker
Maligne
2,3
1,7
1,9
4,4
4,2
3,6
neoplasmata
exclusief niet-
melanoom
huidcarcinomen
PTLD
0,8
0,8
0,2
1,7
1,3
0,6
Maligniteiten
1,5
0,8
1,7
2,7
3,2
3,4
exclusief niet-
melanoom
huidcarcinomen
en PTLD
*Mediane follow-up exclusief PTLD voor gepoolde studies is 1092 dagen voor elke behandelingsgroep.
**Mediane follow-up voor PTLD voor gepoolde studies is 1199 dagen voor MI, 1206 dagen voor LI en 1139 dagen voor ciclosporine.
In de 3 studies met nieuw-getransplanteerde patiënten (één fase 2- en twee fase 3-studies, Studie 1 en
Studie 2) was de cumulatieve frequentie van PTLD hoger bij met belatacept behandelde patiënten bij
het aanbevolen doseringsregime (LI) (1,3%; 6/472) dan bij de ciclosporinegroep (0,6%; 3/476), en was
het hoogst in de belatacept MI-groep (1,7%; 8/477). Negen van de 14 gevallen van PTLD bij met
belatacept behandelde patiënten betroffen het CZS; binnen de observatieperiode waren 8 van de
14 gevallen fataal (6 van de fatale gevallen betroffen het CZS). Van de 6 PTLD-gevallen in het LI-
regime betroffen er 3 het CZS en waren fataal.
Met name EBV-seronegatieve patiënten die immunosuppressiva krijgen, hebben een verhoogd risico
op PTLD (zie rubrieken 4.3 en 4.4). In klinische studies hadden met belatacept behandelde
transplantaatontvangers met EBV-seronegatieve status een verhoogd risico op PTLD vergeleken met
degenen die EBV-positief waren (respectievelijk 7,7%; 7/91 versus 0,7%; 6/810). Bij het aanbevolen
doseringsregime van belatacept waren er 404 EBV-positieve ontvangers en traden 4 gevallen van
PTLD op (1,0%); twee daarvan betroffen het CZS.
Tijdens de langetermijn extensieperiode werden maligniteiten (incl. PTLD) gemeld bij 10,3%, 8.4%
en 14,7% van de patiënten in respectievelijk de belatacept MI-, belatacept LI- en ciclosporine-groepen
in Studie 1; en in 19,2%, 13,3% en 16,1% van de patiënten in respectievelijk de belatacept MI-,
belatacept LI- en ciclosporine-groepen in Studie 2. Gevallen van PTLD varieerden per serostatus. In
Studie 1 werd er één melding van PTLD meer in de ciclosporine-groep, dit was bij een patiënt die
EBV seropositief was op het moment van de transplantatie. In Studie 2, bij patiënten die EBV
seropositief waren op het moment van transplantatie, was er één geval van PTLD in ieder van de drie
behandelgroepen. Onder de patiënten in Studie 2 die EBV seronegatief waren op het moment van
transplantatie (en waarvoor het gebruik van belatacept wordt afgeraden), waren er drie meldingen van
PTLD in de belatacept LI-groep en géén in de belatacept MI- en ciclosporine-groepen.
Tabel 4:
Infecties die optraden per behandelingsgroep in de studies met nieuw-
getransplanteerde patiënten (%)
Tot Jaar 1
Tot Jaar3 *
Belatacept Belatacept Ciclosporine Belatacept Belatacept Ciclosporine
MI
LI
N= 476
MI
LI
N= 476
N= 477
N= 472
N= 477
N= 472
Infecties en
70,7
71,8
73,7
79,2
82,0
80,6
parasitaire
aandoeningen
Ernstige infecties
26,8
23,3
27,3
35,8
33,5
37,8
Virale infecties
26,4
25,0
27,7
38,8
39,0
36,1
CMV
11,1
11,9
13,7
13,8
13,8
14,7
Polyomavirus
4,8
2,3
4,8
6,3
3,8
5,7
Herpes
8,0
6,6
6,1
15,5
14,2
10,7
Schimmelinfecties
13,8
11,0
15,1
22,9
16,7
20,6
Tuberculose
0,4
0,4
0,2
1,3
1,3
0,2
*De mediane blootstelling voor gepoolde studies is 1092 dagen voor elke behandelingsgroep.
Tijdens de langetermijn extensieperiode in de studies met nieuw-getransplanteerde patiënten kwamen
ernstige infecties voor bij respectievelijk 30,3% en 23,5% van de patiënten in de belatacept MI- en LI-
groepen en bij 27,2% van de patiënten in de ciclosporine-groep in Studie 1; in respectievelijk 35,6%
en 38,1% van de patiënten in de belatacept MI- en LI-groepen en bij 37,9% van de patiënten in de
ciclosporine-groep in Studie 2. Er was één melding van PML (Studie 1) in de ciclosporine-groep, dit
was 82 maanden na transplantatie (meer dan 56 dagen na staken van de behandeling).
Transplantaattrombose
In een fase 3-studie bij nieuw-getransplanteerde ontvangers van nieren van extended-criteria-donoren
(ECD) (Studie 2) trad transplantaattrombose vaker op in de belataceptgroepen (4,3% en 5,1% voor
respectievelijk het MI- en het LI-regime), versus 2,2% voor ciclosporine. In een andere fase 3-studie
bij nieuw-getransplanteerde ontvangers van een nier van een levende donor of van een overleden
donor volgens de standaardcriteria (Studie 1), was de incidentie van transplantaattrombose 2,3% en
0,4% voor respectievelijk het MI- en het LI-regime, versus 1,8% voor ciclosporine. In een fase 2-
studie bij nieuw-getransplanteerde patiënten waren er 2 gevallen van transplantaattrombose, 1 elk in
de MI- en de LI-groep (incidentie van 1,4% voor beide) versus 0 in de ciclosporinegroep. In het
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA28.
Belatacept, een selectieve costimulatieblokker, is een oplosbaar fusie-eiwit bestaande uit een
gemodificeerd extracellulair domein van humaan cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4
(CTLA-4) gefuseerd aan een deel (hinge-CH2-CH3 domeinen) van het Fc domein van een humaan
immunoglobuline G1-antilichaam. Belatacept wordt geproduceerd door recombinant-DNA-
technologie in een zoogdiercelexpressiesysteem. Twee aminozuursubstituties (L104 aan E; A29 aan
Y) werden gemaakt in het ligandbindend gebied van CTLA-4.
Werkingsmechanisme
Belatacept bindt aan CD80 en CD86 op antigeenpresenterende cellen. Daardoor blokkeert belatacept
door CD28 gemedieerde co-stimulatie van T-cellen en remt daardoor hun activatie. Geactiveerde T-
cellen zijn de voornaamste mediators van een immunologische respons op de getransplanteerde nier.
Belatacept, een gemodificeerde vorm van CTLA4-Ig, bindt CD80 en CD86 sterker dan de
moedermolecule CTLA4-Ig waarvan het is afgeleid. Deze verhoogde aviditeit biedt een niveau van
immunosuppressie dat noodzakelijk is voor de preventie van immuungemedieerd
allotransplantaatfalen en -dysfunctie.
Farmacodynamische effecten
In een klinische studie werd een saturatie van ongeveer 90% van de CD86-receptoren op het
oppervlak van antigeenpresenterende cellen in het perifere bloed gevonden, na de eerste toediening
van belatacept. Tijdens de eerste maand posttransplantatie bleef een saturatie van CD86 van 85%
gehandhaafd. Tot maand 3 posttransplantatie met het aanbevolen doseringsregime bleef het niveau van
CD86-saturatie gehandhaafd op circa 70% en op maand 12 op circa 65%.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Studie 1 en 2: Fase 3-studies bij nieuw-getransplanteerde patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van belatacept als onderdeel van een immunosuppressief regime na
niertransplantatie werden beoordeeld in twee gerandomiseerde, gedeeltelijk geblindeerde, multicenter,
3 jaar durende studies waarbij het primaire eindpunt was gespecificeerd na jaar 1. Deze studies
vergeleken twee dosisregimes van belatacept (MI en LI) met cyclosporine bij ontvangers van organen
van standaardcriteria-donoren (studie 1) of extended-criteria-donoren (studie 2). Alle patiënten kregen
basiliximab, MMF en corticosteroïden. Het intensievere (MI)-regime, wat hogere en frequentere
dosering omvatte tijdens de eerste 6 maanden na de transplantatie, resulteerde in een tweemaal hogere
Tabel 5:
Belangrijkste werkzaamheidsuitkomsten na Jaren 1 en 3
Studie 1: levende en
Studie 2: extended-criteria-
postmortale
donoren
standaardcriteria-donoren
Parameter
Belatacept
Ciclosporine
Belatacept
Ciclosporine
LI
LI
N = 226
N = 221
N = 175
N = 184
Patiënt- en
transplantaatoverleving (%)
96,5
93,2
88,6
85,3
Jaar 1
[94,1-98,9]
[89,9-96,5]
[83,9-93,3]
[80,2-90,4]
[95% CI]
Jaar 3
92,0
88,7
82,3
79,9
[95% CI]
[88,5-95,6]
[84,5-92,9]
[76,6-87,9]
[74,1-85,7]
Overlijden (%)
Jaar 1
1,8
3,2
2,9
4,3
Jaar3
4,4
6,8
8,6
9,2
Transplantaatverlies (%)
Jaar 1
2,2
3,6
9,1
10,9
Jaar3
4,0
4,5
12,0
12,5
% patiënten dat voldeed aan het
samengestelde
54,2
77,9
76,6
84,8
nierfunctiestoornis-eindpunt in
Jaar 1a
P-waarde
< 0,0001
-
< 0,07
-
AR (%)
Jaar 1 (%)
17,3
7,2
17,7
14,1
[95% CI]
[12,3-22,2]
[3,8-10,7]
[12,1-23,4]
[9,1-19,2]
Jaar 3 (%)
17,3
9,5
18,9
15,8
[95% CI]
[12,3-22,2]
[5,6-13,4]
[13,1-24,7]
[10,5-21,0]
Gemiddelde gemeten
GFRb ml/min/1,73 m2
Jaar 1
63,4
50,4
49,6
45,2
Jaar 2
67,9
50,5
49,7
45,0
Gemiddelde berekende GFRc
ml/min/1,73 m2
Maand 1
61,5
48,1
39,6
31,8
Jaar 1
65,4
50,1
44,5
36,5
Jaar 2
65,4
47,9
42,8
34,9
Jaar3
65,8
44,4
42,2
31,5
aProportie patiënten met gemeten GFR < 60 ml/min/1,73 m2 of met een afname van gemeten GFR 10 ml/min/1,73 m2 van Maand 3 tot
Maand 12.
b De gemeten GFR werd bepaald door middel van iothalamaat, alleen in Jaar 1 en 2
c De berekende GFR werd bepaald door middel van de MDRD formule in Maand 1, Jaar 1, 2 en 3
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Natriumchloride
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
NULOJIX mag niet worden gebruikt met gesiliconiseerde spuiten, om aggregaatvorming te
voorkomen (zie rubriek 6.6).
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacons
3 jaar
Na reconstitutie
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk overgebracht te worden van de injectieflacon naar
de infuuszak of -fles.
Na verdunning
Chemische en fysische `in-use'-stabiliteit van de oplossing voor infusie is aangetoond gedurende
24 uur, mits in de koelkast bewaard (2°C 8°C). Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product
onmiddellijk gebruikt te worden. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, kan de oplossing voor
infusie in de koelkast worden bewaard (2°C 8°C) gedurende maximaal 24 uur. Binnen deze 24 uur
mag de oplossing voor infusie maximaal 4 uur onder de 25°C worden bewaard. Niet in de vriezer
bewaren.
De NULOJIX-infusie moet worden voltooid binnen 24 uur na reconstitutie van het poeder.
aan toediening.
Gebruik de siliconenvrije wegwerpspuit die wordt meegeleverd om de oplossing gereed te maken
en aan de infusie toe te voegen. Dat voorkomt aggregaatvorming (zie rubriek 6.2).
De injectieflacons niet schudden. Dat voorkomt schuimvorming.
De oplossing voor infusie moet worden gebruikt in combinatie met een steriel, niet-pyrogeen,
laag-eiwitbindend filter (poriegrootte van 0,2 µm tot 1,2 µm).
Dosisselectie en reconstitutie van de injectieflacons
Bereken de dosis en het aantal benodigde NULOJIX-injectieflacons. Elke NULOJIX-injectieflacon
levert 250 mg belatacept.
De totale dosis belatacept in mg is gelijk aan het gewicht van de patiënt in kg vermenigvuldigd
met de dosis belatacept in mg/kg (6 of 10 mg/kg, zie rubriek 4.2).
Dosisverandering van NULOJIX wordt niet aanbevolen voor een verandering in lichaamsgewicht
van minder dan 10%.
Het aantal injectieflacons dat nodig is, is gelijk aan de belataceptdosis in mg gedeeld door 250, en
afgerond naar het eerste hele aantal injectieflacons.
Maak elke injectieflacon aan met 10,5 ml oplossing voor reconstitutie.
Het volume van de benodigde gereconstitueerde oplossing (ml) is gelijk aan de totale dosis
belatacept in mg gedeeld door 25.
Praktische details voor de reconstitutie van de injectieflacons
Maak aseptisch elke injectieflacon gereed met 10,5 ml van één van de volgende oplosmiddelen (steriel
water voor injecties, natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucoseoplossing
voorinjectie), met gebruikmaking van de meeverpakte wegwerpspuit (nodig om aggregaatvorming te
voorkomen) en een naald van 18-21 gauge. De spuiten zijn van een maatstreepje voorzien in eenheden
van 0,5 ml; daarom moet de berekende dosis worden afgerond op de dichtstbijzijnde 0,5 ml.
Verwijder de flip-off dop van de injectieflacon en veeg de bovenkant af met een alcoholdoekje. Steek
de naald in de injectieflacon via het midden van de rubberen stopper. Richt de stroming van de
vloeistof naar de glazen wand van de injectieflacon en niet in de richting van het poeder. Verwijder de
spuit en naald nadat 10,5 ml reconstitutievloeistof aan de injectieflacon is toegevoegd.
Om de vorming van schuim zoveel mogelijk te beperken, moet u de injectieflacon voorzichtig heen en
weer bewegen en omkeren gedurende ten minste 30 seconden of tot het poeder geheel is opgelost. Niet
schudden. Hoewel er wat schuim kan achterblijven op het oppervlak van de gereconstitueerde
oplossing, bevat elke injectieflacon voldoende extra belatacept om verlies bij het optrekken te
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/694/001-002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 juni 2011
Datum van laatste verlenging: 18 februari 2016
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Bristol-Myers Squibb Company
6000 Thompson Road, East Syracuse
New York 13057 VS
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15 - D15 H6EF
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NULOJIX 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
belatacept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 250 mg belatacept.
Na oplossen bevat elke ml concentraat 25 mg belatacept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, natriumchloride, en natriumhydroxide
en zoutzuur voor pH-aanpassing. Voor gebruik de bijsluiter lezen.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
1 spuit
2 injectieflacons
2 spuiten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen de ingesloten spuit voor oplossen en verdunnen.
BELANGRIJKE INFORMATIE
Nieuwe onderhoudsdosis, zie de bijsluiter
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid na reconstitutie en verdunning.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
Niet gebruikte oplossing weggooien.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/694/001
EU/1/11/694/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE
GEGEVENS
PC:
SN:
<NN:>
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NULOJIX 250 mg poeder voor concentraat
belatacept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 250 mg belatacept.
Na oplossen bevat elke ml concentraat 25 mg belatacept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, natriumchloride, en natriumhydroxide
en zoutzuur voor pH-aanpassing. Voor gebruik de bijsluiter lezen.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat
250 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen de ingesloten spuit voor oplossen en verdunnen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
B. BIJSLUITER
NULOJIX 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
belatacept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die iin rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is NULOJIX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is NULOJIX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
NULOJIX bevat de werkzame stof belatacept die behoort tot de groep geneesmiddelen die
immunosuppressiva worden genoemd. Dit zijn geneesmiddelen die de werking van uw
immuunsysteem, de natuurlijk verdediging van het lichaam, verminderen.
NULOJIX wordt gebruikt bij volwassenen om te voorkomen dat het immuunsysteem de
getransplanteerde nier aanvalt en afstoot. Het wordt gelijktijdig gebruikt met andere
immunosuppressieve geneesmiddelen, waaronder mycofenolzuur en corticosteroïden.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
In klinische onderzoeken zijn allergische reacties gemeld die te maken hebben met het gebruik van
belatacept.
Als u nooit bent blootgesteld aan het Epstein-Barr-virus (EBV) of niet zeker weet of u ooit
bent blootgesteld, mag u niet behandeld worden met NULOJIX. EBV is het virus dat klierkoorts
veroorzaakt. Als u er niet aan blootgesteld bent, heeft u een hoger risico om een vorm van kanker
te krijgen, genaamd post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte (PTLD). Als u niet zeker weet
of u al eerder geïnfecteerd bent geweest met het virus, vraag het dan aan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte
De behandeling met NULOJIX verhoogt de kans op het krijgen van een vorm van kanker, genaamd
post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte (PTLD). Bij behandeling met NULOJIX ontstaat deze
vaker in de hersenen en dit kan leiden tot de dood. In de volgende gevallen kan men een hoger risico
hebben op het ontwikkelen van PTLD:
Als u nog nooit bent blootgesteld aan EBV voorafgaand aan uw transplantatie
Als u bent geïnfecteerd bent met een virus genaamd cytomegalovirus (CMV)
Als u een therapie heeft ondergaan voor de behandeling van acute afstoting, zoals
antithymocytenglobulines om T-cellen te verminderen. T-cellen zijn cellen die verantwoordelijk
zijn voor het vermogen van uw lichaam om ziekte en infecties te weerstaan. Ze kunnen afstoting
van uw getransplanteerde nier veroorzaken.
bloedinfecties kan veroorzaken
Gordelroos
Andere herpesvirusinfecties
Er zijn gevallen gemeld van een zeldzame vorm van herseninfectie, genaamd progressieve multifocale
leuko-encefalopathie (PML), die zich heeft voorgedaan bij patiënten die NULOJIX toegediend kregen.
PML leidt vaak tot ernstige invaliditeit of overlijden.
Vertel uw familie of verzorgers over uw behandeling. U zou verschijnselen kunnen krijgen waarvan
u zich zelf niet bewust bent. Uw arts kan het nodig vinden om uw verschijnselen te onderzoeken om
PML, PTLD of andere infecties uit te sluiten. Voor een lijst van verschijnselen, zie rubriek 4,
"Mogelijke bijwerkingen".
Huidkanker
Beperk uw blootstelling aan zonlicht en ultraviolet (uv)-licht zolang u NULOJIX gebruikt. Draag
beschermende kleding en gebruik een zonnebrandproduct met een hoge beschermingsfactor. Mensen
die NULOJIX gebruiken hebben een grotere kans om bepaalde andere vormen van kanker te krijgen,
in het bijzonder huidkanker.
Bloedstolling in uw getransplanteerde nier
Afhankelijk van het type niertransplantatie dat u heeft gehad kunt u een hoger risico op bloedstolling
hebben in uw getransplanteerde nier.
Gebruik bij overstap van een ander type onderhoudsbehandeling met een afweeronderdrukkend middel
Als uw zorgverlener uw onderhoudsbehandeling verandert naar een op NULOJIX gebaseerde
behandeling om te zorgen dat de afweer van uw lichaam minder hard werkt, kan hij/zij uw nierfunctie
gedurende een bepaalde periode na de verandering vaker controleren, om te controleren op afstoting.
Gebruik bij levertransplantaties
Het gebruik van NULOJIX wordt niet aanbevolen als u een levertransplantatie heeft gehad.
Gebruik met andere immunosuppressieve geneesmiddelen
Nulojix wordt gewoonlijk samen met steroïden gegeven. Als de hoeveelheid steroïden te snel wordt
verlaagd, kan het risico toenemen dat uw lichaam de getransplanteerde nier afstoot. Neem de exacte
dosis steroïden zoals door uw arts is voorgeschreven.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
NULOJIX is niet onderzocht bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Daarom wordt het niet aanbevolen
in deze leeftijdscategorie.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast NULOJIX nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u andere geneesmiddelen gaat gebruiken terwijl u
NULOJIX gebruikt.
Hoe gebruikt u dit middel?
De behandeling met NULOJIX zal worden voorgeschreven en onder toezicht staan van een specialist
in niertransplantaties.
NULOJIX zal u worden toegediend door een zorgverlener.
Dit zal door middel van een infuus (in de vorm van een druppelinfuus) worden toegediend in een van
uw aderen gedurende een periode van ongeveer 30 minuten.
De gebruikelijke dosering is gebaseerd op uw lichaamsgewicht (in kg) en zal worden uitgerekend door
een zorgverlener. De dosis en behandelingsfrequentie worden hieronder aangegeven.
Initiële fase
Dosering
Dag van transplantatie voorafgaand aan implantatie (Dag 1)
Dag 5, Dag 14 en Dag 28
10 mg/kg
Eind van Week 8 en Week 12 na transplantatie
Onderhoudsfase
Dosis
Elke 4 weken (± 3 dagen) beginnend aan het eind van Week 16 na transplantatie
6 mg/kg
Op het moment van uw niertransplantatie kunt u NULOJIX krijgen in combinatie met andere soorten
afweeronderdrukkende middelen om te helpen voorkomen dat uw lichaam de getransplanteerde nier
afstoot.
Uw arts kan besluiten om uw afweeronderdrukkende behandeling om te zetten in een behandeling met
NULOJIX tijdens de onderhoudsfase na uw niertransplantatie.
Informatie voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg over dosisberekening,
bereiding en toediening van NULOJIX staan aan het einde van de bijsluiter.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Vertel uw familie of verzorgers over uw behandeling omdat u verschijnselen zou kunnen krijgen
waarvan u zich zelf niet van bewust bent.
Vertel uw arts onmiddellijk als u of uw familie een van de volgende verschijnselen opmerkt:
Symptomen van het zenuwstelsel kunnen bestaan uit vergeetachtigheid; spraak- en
communicatieproblemen; een verandering in uw stemming of gedrag; verwardheid of onvermogen om
uw spieren te beheersen; zwakte aan een kant van het lichaam; veranderingen in uw
gezichtsvermogen; of hoofdpijn.
Symptomen van infecties kunnen bestaan uit koorts; onverklaarbaar gewichtsverlies; opgezwollen
klieren; verkoudheidsverschijnselen zoals een loopneus of keelpijn; hoesten met slijm; bloed in uw
slijm; oorpijn; snij- of schaafwonden die rood zijn; warm en sijpelend pus.
Symptomen van nier- of blaasaandoeningen kunnen bestaan uit gevoeligheid op de plaats van uw
getransplanteerde nier; plasproblemen; veranderingen in de hoeveelheid urine; bloed in de urine; pijn
of een branderig gevoel tijdens het plassen.
Symptomen van het maagdarmkanaal kunnen bestaan uit pijn tijdens het slikken; pijnlijke aften in de
mond; witte vlekken in de mond of keel; maagklachten; maagpijn; braken; of diarree.
Huidveranderingen kunnen bestaan uit onverwachte bloeduitstortingen of bloedingen; bruine of zwarte
huidbeschadigingen met onregelmatige randen, of waarbij de ene kant van de beschadiging niet lijkt
op de andere kant; verandering in de grootte en kleur van een moedervlek; of een nieuwe
huidbeschadiging of knobbel.
Allergische reacties kunnen bestaan uit, maar zijn niet beperkt tot, huiduitslag; roodheid van de huid;
netelroos; jeuk; gezwollen lippen; gezwollen tong; gezwollen gezicht; zwellingen over het hele
lichaam; borstkaspijn; kortademigheid; piepen; of duizeligheid.
weefselinfectie veroorzaken), koorts, hoesten en ontsteking van de luchtwegen gekenmerkt door
hoesten en het opgeven van slijm (bronchitis).
Kortademigheid
Verstopping (obstipatie), diarree, misselijkheid, braken, buikpijn
Verhoogde bloeddruk of verlaagde bloeddruk
Hoofdpijn, slaapproblemen, zich nerveus of angstig voelen, zwelling van handen en voeten
Gewrichtspijn, rugpijn, pijn in de ledematen
Pijn tijdens het plassen, bloed in de urine
Uit testen kan het volgende naar voren komen:
Laag aantal rode bloedcellen in het bloed of bloedarmoede, en laag aantal witte bloedcellen in het
bloed
Verhoogde hoeveelheden creatinine in uw bloed (bloedonderzoek dat de nierfunctie meet),
verhoogde hoeveelheden eiwit in uw urine
Veranderingen in bloedspiegels van verschillende zouten of elektrolyten
Verhoogde hoeveelheden cholesterol en triglyceriden (vetten in het bloed)
Verhoogd suikergehalte in het bloed
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan bij minder dan 1 top de 10 mensen voorkomen) zijn:
Kanker en goedaardige huidgezwellen
Gevaarlijke verlaging van bloeddruk die, als deze niet wordt behandeld, kan leiden tot
bewustzijnsverlies, coma en dood
Beroerte
Weefseldood door blokkering van de bloedtoevoer
Ontsteking van de lever (cytolytische hepatitis)
Schade aan de nier
Vocht in de longen, piepen, pijn op de borst of angina pectoris, vergrote hartspier (onderzijde van
het hart)
Infectie van het bloed of weefsels, luchtweginfecties, longontsteking, griep, sinusontsteking,
loopneus, keelpijn, pijn in mond- en keelgebied, herpesvirusinfecties, gordelroos en andere virale
infecties, pijnlijke zweertjes (aften) in de mond, spruw, nierinfectie, schimmelinfectie van de huid,
schimmelinfectie van de nagels en andere schimmelinfecties, huidinfectie, wekedeleninfectie,
wondinfectie, infectie beperkt tot één gebied, trage wondgenezing, bloedige kneuzing,
opeenhoping van lymfevloeistof rond de getransplanteerde nier
Snelle hartslag, trage hartslag, abnormale en onregelmatige hartslag, zwak hart
Diabetes
Uitdroging
Ontsteking van de maag en darmen, meestal veroorzaakt door een virus
Maag van streek
Ongebruikelijk spelden- en naaldenprikgevoel, verdoofd gevoel of zwakheid van de armen en
benen
Uitslag, jeuk
Spierpijn, spierzwakte, botpijn, gewrichtszwelling, abnormaal kraakbeen tussen ruggenwervels,
plotseling onvermogen om gewricht te buigen, spierkrampen, artritis
Verstopping van nierbloedvaten, vergrote nier veroorzaakt door blokkering van urinestroom uit de
nier, terugvloeien van urine vanuit de blaas naar de urineleiders, onvermogen om urine op te
houden, onvolledige blaaslediging, nachtelijk plassen, suiker in de urine
Toename in lichaamsgewicht, afname in lichaamsgewicht
Cataract (grauwe staar), verhoogde bloedophoping in het oog, wazig zien
Rillen of trillen, duizeligheid, flauwvallen, oorpijn, zoemend, suizend of ander blijvend geluid in
de oren
(Jeugd)puistjes (acne), haarverlies, abnormale veranderingen aan de huid, overmatig zweten,
nachtzweten
Zwakte/gat in buikspieren, en uitstulping van de huid boven het (incisie)litteken, buikwandbreuk
Depressie, moeheid, gevoel van vermoeidheid, slaperigheid of gebrek aan energie, algeheel gevoel
van onbehagen, moeite met ademhalen in liggende positie, bloedneus
vetzucht van het bovenlichaam
Abnormale vochtophoping
Uit testen kan het volgende naar voren komen:
Laag aantal bloedplaatjes in uw bloed, te veel witte bloedcellen, te veel rode bloedcellen
Veranderingen in bloedwaarden van koolstofdioxide, vocht vasthouden, lage concentratie eiwitten
in het bloed
Afwijkende leverfunctiewaarden, parathormoon in het bloed verhoogd
Verhoogde concentratie eiwitten (c-reactief proteïne) in bloed die duidt op ontsteking
Een afname van antilichamen (eiwitten die infectie bestrijden) in uw bloed
Soms voorkomende bijwerkingen (kan bij minder dan 1 op de 100 mensen voorkomen) zijn:
Longkanker, rectumkanker, borstkanker, een vorm van kanker van de botten, spieren of het
vetweefsel, tumor van de huid en darmkanaal veroorzaakt door een herpesvirus en gezien bij
patiënten met een verzwakt immuunsysteem, prostaatkanker, baarmoederhalskanker, keelkanker,
kanker van de lymfeklieren, kanker van het beenmerg, kanker van de nier, urineleiders of blaas
Schimmelinfectie van de hersenen, ontsteking van de hersenen, ernstige herseninfectie genaamd
PML (progressieve multifocale leuko-encefalopathie)
Abnormale zwelling van de hersenen, toegenomen druk in de schedel en hersenen, toeval/stuip
(convulsie), zwakte die bewegingsarmoede aan één kant van het lichaam veroorzaakt, verlies van
de omhulling van de zenuwen, onvermogen de spieren in het gezicht te bewegen.
Elke hersenaandoening die hoofdpijn, koorts, waarnemingen van dingen die er niet zijn
(hallucinaties), verwardheid, abnormale spraak en beweging van het lichaam veroorzaakt
Slechte bloedtoevoer naar het hart, hartblokkade, abnormale aortaklep, abnormaal snelle hartslag
Plotselinge problemen met ademhaling met longschade als gevolg, toegenomen bloeddruk in de
longen, longontsteking, bloed ophoesten, afwijking van longen en de luchtwegen die lucht van en
naar de longen brengen, vocht in de zak om de longen, ademhaling die tijdelijk stopt tijdens de
slaap, abnormaal spreekgeluid
Genitale herpes
Infecties van de dikke darm (colon) veroorzaakt door het cytomegalovirus, ontsteking van de
alvleesklier (pancreas), zweer in de maag, dunne darm of dikke darm, verstopping van de dunne
darm, zwarte, teerachtige ontlasting, rectale bloeding, abnormale kleur van de ontlasting
Bacteriële infecties, ontsteking of infectie van de binnenste laag van het hart, tuberculose,
botinfectie, ontsteking van de lymfeklieren, chronische verwijding van de luchtwegen in de longen
met frequente longinfecties
Infectie met de Strongyloides-worm, diarree door infectie met de Giardia-parasiet
Nierziekte die wordt veroorzaakt door een virus (polyomavirus geassocieerde nefropathie),
ontsteking van de nieren, verlittekening van de nieren, krimpen van de kleine buizen in de nier,
ontsteking van de blaas met bloedingen
Bloedstolling in nierslagader
Guillain-Barré-syndroom (een aandoening dat die spierzwakte of verlamming veroorzaakt)
Door EBV (Epstein-Barr-virus) veroorzaakte lymfoproliferatieve ziekte
Bloedstolling in de aderen, ontstoken aderen, periodieke beenkrampen
Abnormale slagaderen, verlittekening van slagaderen, stolling in de slagaderen, vernauwing van
de slagaderen, tijdelijke roodheid van het gezicht/huid, zwelling van het gezicht
Galstenen, met vocht gevulde holte in de lever, vette lever
Huidziekte met verdikte plekjes rode huid, vaak met zilverachtige huidschilfers, abnormale
haargroei, overmatige haarbreuk, breekbare nagels, zweer op de penis
Abnormale balans van mineralen in het lichaam met botproblemen als gevolg, botontsteking,
abnormale verzwakking van het bot met botproblemen als gevolg, ontsteking van de bekleding
van de gewrichten, zeldzame botaandoening
Ontsteking van de zaadballen, een abnormaal langere erectie van de penis, abnormale
baarmoederhalscellen, borstgezwel, pijn in de zaadballen, zweer in het vrouwelijke genitale
gebied, verdunde vaginawand, onvruchtbaarheid of onvermogen om zwanger te worden, zwelling
van het scrotum
Seizoensallergie
Verminderde eetlust, verlies van smaakvermogen, verminderd gehoor
stil te zitten, moeite met begrijpen of denken, slecht geheugen, migraine, prikkelbaarheid
Gevoelloosheid of zwakte door slecht gereguleerde suikerziekte (diabetes), veranderingen in de
voet door suikerziekte (diabetes), onvermogen om benen stil te houden
Zwelling van de achterkant van het oog met veranderingen in het gezichtsvermogen als gevolg,
ontstoken oog, vervelend gevoel/toegenomen gevoeligheid voor licht, zwelling van het ooglid
Kapotte mondhoeken, gezwollen tandvlees, pijn in de speekselklieren
Toegenomen zin in seks
Brandend gevoel
Reactie op een infusie, littekenweefsel, ontsteking, terugkerende ziekte, verhit gevoel, zweer
Onvoldoende urine aanmaken
Falen van het getransplanteerde orgaan, problemen tijdens of na een transfusie, wijken van de
wondranden voordat de wond geneest, botbreuk, totale uitrekking of afscheuring van pees, lage
bloeddruk tijdens of na een ingreep, hoge bloeddruk tijdens of na een ingreep,
bloeduitstorting/ophoping van bloed in de weke delen na een ingreep, pijn gerelateerd aan een
ingreep, hoofdpijn gerelateerd aan een ingreep, kneuzing in de weke delen
Uit testen kan het volgende naar voren komen:
Gevaarlijk laag aantal rode bloedcellen, gevaarlijk verlaagd aantal witte bloedcellen, afbraak van
rode bloedcellen, bloedstollingsproblemen, zuur in het bloed door suikerziekte (diabetes), gebrek
aan zuur in het bloed
Onjuiste productie van hormonen door de bijnieren
Lage vitamine-D-spiegels
Verhoogde concentratie alvleesklierenzymen in het bloed, verhoogde troponinespiegels in het
bloed, prostaatspecifiek antigeen (PSA) verhoogd, hoge urinezuurspiegels in het bloed, verlaagd
aantal CD4-lymfocyten, lage bloedsuikerspiegel
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het
injectieflaconetiket en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Dit geneesmiddel zal worden bewaard in de gezondheidszorginstelling waar het wordt toegediend.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde oplossing dient na reconstitutie onmiddellijk overgebracht te worden van de
injectieflacon naar de infusiezak of -fles.
Na verdunning, en vanuit microbiologisch oogpunt, dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, kan de oplossing voor infusie in de koelkast worden bewaard
(2°C 8°C) gedurende maximaal 24 uur. De oplossing voor infusie mag maximaal 4 van de in totaal
24 uur onder de 25°C bewaard worden. Niet in de vriezer bewaren.
De NULOJIX-infusie moet worden voltooid binnen 24 uur na reconstitutie van het poeder.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is belatacept. Elke injectieflacon bevat 250 mg belatacept. Na
reconstitutie bevat elke ml concentraat 25 mg belatacept.
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
sucrose, natriumhydroxide (voor pH-aanpassing) en zoutzuur (voor pH-aanpassing). (Zie rubriek
2)
Hoe ziet NULOJIX eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
NULOJIX poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat) is een wit
tot gebroken wit poeder dat stevig kan zijn of gebroken in stukjes.
Elke injectieflacon bevat 250 mg belatacept.
Verpakkingen van ofwel 1 glazen injectieflacon met 1 spuit of 2 glazen injectieflacons en 2 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant:
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Ierland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Werk aseptisch bij het gereedmaken van de injectieflacons en verdun de oplossing voorafgaand
aan toediening.
Gebruik de siliconenvrije wegwerpspuit die wordt meegeleverd om de oplossing gereed te maken
en aan de infusie toe te voegen. Dat voorkomt aggregaatvorming.
De injectieflacons niet schudden. Dat voorkomt schuimvorming.
De oplossing voor infusie moet worden gebruikt in combinatie met een steriel, niet-pyrogeen,
laag-eiwitbindend filter (poriegrootte van 0,2 µm tot 1,2 µm).
met de dosis belatacept in mg/kg (6 of 10 mg/kg, zie rubriek 3).
Dosisverandering van NULOJIX wordt niet aanbevolen voor een verandering in lichaamsgewicht
van minder dan 10%.
Het aantal injectieflacons dat nodig is, is gelijk aan de belataceptdosis in mg gedeeld door 250, en
afgerond naar het eerste hele aantal injectieflacons.
Maak elke injectieflacon aan met 10,5 ml oplossing voor reconstitutie.
Het volume van de benodigde gereconstitueerde oplossing (ml) is gelijk aan de totale dosis
belatacept in mg gedeeld door 25.
Praktische details voor de reconstitutie van de injectieflacons
Maak aseptisch elke injectieflacon gereed met 10,5 ml van één van de volgende oplosmiddelen (steriel
water voor injecties, natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% glucoseoplossing
voor injectie), met gebruikmaking van de meeverpakte wegwerpspuit (nodig om aggregaatvorming te
voorkomen) en een naald van 18-21 gauge. De spuiten zijn van een maatstreepje voorzien in eenheden
van 0,5 ml; daarom moet de berekende dosis worden afgerond op de dichtstbijzijnde 0,5 ml.
Verwijder de flip-off dop van de injectieflacon en veeg de bovenkant af met een alcoholdoekje. Steek
de naald in de injectieflacon via het midden van de rubberen stopper. Richt de stroming van de
vloeistof naar de glazen wand van de injectieflacon en niet in de richting van het poeder. Verwijder de
spuit en naald nadat 10,5 ml reconstitutievloeistof aan de injectieflacon is toegevoegd.
Om de vorming van schuim zoveel mogelijk te beperken, moet u de injectieflacon voorzichtig heen en
weer bewegen en omkeren gedurende ten minste 30 seconden of tot het poeder geheel is opgelost. Niet
schudden. Hoewel er wat schuim kan achterblijven op het oppervlak van de gereconstitueerde
oplossing, bevat elke injectieflacon voldoende extra belatacept om verlies bij het optrekken te
compenseren. Zo kan 10 ml van een 25 mg/ml belataceptoplossing uit elke injectieflacon worden
opgetrokken.
De gereconstitueerde oplossing moet helder tot enigszins opalescent en kleurloos tot lichtgeel worden.
Niet gebruiken bij aanwezigheid van ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes.
Het wordt aanbevolen om de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk uit de injectieflacon naar de
infuuszak of -fles over te brengen.
Praktische details voor het bereiden van de oplossing voor infusie
Verdun na reconstitutie het product tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
infusie of 5% glucoseoplossing voor injectie. Trek vanuit een 100 ml infuuszak of -fles (normaal is
een infusievolume van 100 ml voldoende voor de meeste patiënten en doses, maar een infusievolume
variërend van 50 ml tot 250 ml kan worden gebruikt) een volume van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor infusie of 5% glucoseoplossing voor injectie op gelijk aan het volume (ml gelijk aan
totale dosis in mg gedeeld door 25) van de gereconstitueerde NULOJIX-oplossing vereist voor het
leveren van de dosis en gooi dit weg. Voeg langzaam de vereiste hoeveelheid gereconstitueerde
NULOJIX-oplossing uit elke injectieflacon toe aan de infuuszak of -fles met gebruikmaking van
dezelfde wegwerpspuit die is gebruikt voor de reconstitutie van het poeder. Meng voorzichtig de
infusiecontainer. De concentratie belatacept in de infusie moet tussen 2 mg en 10 mg belatacept per ml
oplossing zijn.
Alle ongebruikte inhoud van de injectieflacons moet worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Toediening
Wanneer reconstitutie en verdunning zijn uitgevoerd onder aseptische condities, moet de NULOJIX-
infusie onmiddellijk gestart worden of voltooid zijn binnen 24 uur na reconstitutie van het poeder. Als
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
